TW200914002A - Substituted 6-phenylnicotinic acids and their use - Google Patents

Description

200914002 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本叙明係關於新|員經取代之6笑 其等之製備方法，關於其等 及關於其等於製備用來治療及/或預 ^ = ”用來治療及/或預防心血管疾病，特別為::二 動脈硬化及心臟衰竭。 【先前技術】 1〇雖f有很多成功的治療法，心血管疾病仍然為-嚴 重的大眾健康問題。使用可抑制HMg_CgA還原酶之斯择 ，丁（statins)來治療時，可非常成功白勺降低ldl膽固醇 (LDL_C)血漿’辰度及冒風險患者之致死率；然而，治療具 有不良HDL-C/LDL-C比率及/或高三酸甘油酯血症之患 I5者之方便的治療方針迄今仍不可得。 現今’除了菸酸’纖維酸衍生物(fibra㈣為具有此等 風險之患者的唯一治療方向。其等降低了上昇的三酸甘 油酯濃度達20-50% ’降低LDL-C達10-15%，改變低密度 致動脈粥樣硬化之LDL顆粒尺寸成為正常密度之較不易 20致動脈粥樣硬化之LDL並提高HDL濃度達10-15%。

纖維酸衍生物係作用為過氧化物酶體-增生劑-活化 之受體(PPAR)-a (天然1990，M2,645-50)的弱激動劑。 PPAR-a為核受體，其可藉由結合至此等基因之促進子範 圍中的DNA序列而調節標靶基因之表現[亦請參見PPAR 3 200914002 回應元件(PPRE)]。卩卩反扮業於多種編碼調節脂肪代謝之 蛋白貝的基因中確s忍。PPAR-α係高度表現於肝臟，且其 活化反應因此造成較低的VLDL生成/分泌且降低了載脂 a白CIII (ApoCIII)之合成。相對的’載脂蛋白Ai (Ap〇Al) 5 之合成則提高。 迄今所認知纖維酸衍生物之缺點乃其等與受體之相 互作用很微弱（EC5〇於μΜ範圍），其依序反應出如上所述 相對言微小的藥理效果。 WO 98/45268係請求具有PDE 4D-及TNF-抑制活性

10之於草醯胺衍生物以治療呼吸疾病以及過敏，發炎性及 類風濕性疾病。US 5,217,982中係說明環戊基-經取代之吡 ,σ定用來治療高血壓。WO 2004/043925係說明作為C5a受體 配合子之具有各種取代基之2-芳基π比咬，其係用來治療發 炎，免疫及心血管疾病。WO 2005/030751係說明經取代 15之吡啶衍生物作為DPP-IV抑制劑以治療糖尿病。w〇 2005/049573及WO 2005/049606中係說明經取代之於酸酉旨 作為合成法之中間體而無生物作用。特定2-曱基吡啶衍生 物之製備法係公開於合成法，1997，11 : 1321-1324。1，4-二氫-4-側氧基菸酸衍生物之製備法係公開於雜環類， 2〇 1979 ’ 13(1) : 239-246。WO 2006/103120中係揭示雜環化 合物及其等用來治療老年癡默症之用途。WO 2006/124874中係說明經取代之吡啶用來治療癌症。WO 2006/028958係請求2-芳基吡啶用來治療腫瘤疾病。w〇 2006/097220係請求4-苯氧基-2-苯基嘧啶羧酸且WO 4 200914002 2008/031500及WO 2008/031501 係請求4-苯氧基-及2-苯 氧基菸酸作為PPAR-α調節子以治療脂質異常及動脈硬 化。WO 2008/016643係揭示經取代之2-及4-胺基吡啶以治 療各種疾病。 5 本發明之一目標係提供新穎的化合物，其適用作為 PPAR-α調節子以治療及/或預防，特別為心血管疾病及與 已知技藝化合物相較時較佳之代謝物穩定性。 【發明内容】 10 本發明係關於式（I)化合物， R1 Ο

OH (D. 其中 環員A及D中之一者代表N且另一者代表CR7， 其中 15 R7 代表氫、曱基或乙基， R1 代表(C3-C1())-烷基、（C3-C7)-環烷基、-NRA RB、-ORe 或-SRD， 其中（c3-c10)-烷基可被一個或二個各自獨立選自包 括下列基團之取代基所取代：氟、三氟曱基、羥基、 20 (Ci-CO-烷氧基、三氟曱氧基及(C3-C7)-環烷基， 其中（c3-c7)-環烷基可被一個或二個各自獨立 5 200914002 選自包括下列基圑之取代基所取代：氟、羥基、 侧氧基、（Q-C4)-烷基、三氟曱基、2,2,2-三氟 乙基、（Ci-CzO-烷氧基及三氟曱氧基， 且 5 其中（C3-C7)-環烷基可被一個或二個各自獨立選自包 括下列基團之取代基所取代：氟、羥基、侧氧基、 (匚1-匚4)-烷基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、（(：1-04)-烧氧基及三氟曱氧基， 且 10 其中 RA代表氫或(Ci-Cg)-烷基， RB代表(CrCio)-烷基或(c3-c7)-環烷基， 其中（Ci-Cuo)-烷基可被選自包括下列基團之取代基 所取代：羥基、（Ci-Cd-烷氧基及(C3-C7)-環烷基、 15 其中（c3-c7)-環烷基可被一個或二個各自 獨立選自包括下列基團之取代基所取代： 氟、羥基、側氧基、（Q-C4)-烷基、三氟曱 基、2,2,2-三氟乙基、（CVC4)-烷氧基及三 氟曱氧基， 20 且 其中（c3-c7)-環烷基可被一個或二個各自獨立 選自包括下列基團之取代基所取代：氟、羥基、 側氧基、烷基、三氟曱基、2,2,2-三氟 乙基、（CrC4)-烷氧基及三氟曱氧基， 6 200914002 但如果RA代表氫，則rB不代表曱基， R及RD代表(C2_Cl〇)_烧基或(C3_C7)-環烷基， 其中（C2-C10)-烷基可被選自包括下列基團之取 代基所取代：羥基、（CrC4)_烷氧基及(C3_C7)-環烷基， 其中（c3-c7)-環烷基可被一個或二個各自 獨立選自包括下列基團之取代基所取代： 氟、羥基、側氧基、（Ci-C4)-垸基、三氟甲 基、2,2,2-三氟乙基、（〇1-04)-烷氧基及三 氟甲氧基， 且 其中（CrC7)-環烷基可被一個或二個各自 獨立選自包括下列基團之取代基所取代. 氟、經基、側氧基、（crC4)_燒基、三氣甲 基、2,2,2-三氟乙基、（C1-C4)-垸氧基及： 氟甲氧基， 或 R 代表甲基、乙基、曱氧基或曱硫基， 其中甲基、乙基、甲氧基及曱硫基係被取代義 (C3_C7)-環烷基所取代， 土 其中（C3-C7)-環烷基可被一個或二個各自獨立 ‘自包括下列基團之取代基所取代：氣、輕義 側氧基、（CVC4)-烷基、三氟曱基、2,2厶 ， 一丨― 乙基、（Ci-CzO-烷氧基及三氟甲氧基， 7 200914002 且 其中於所有提及之環烷基中，ch2單位可被氧所代替， R2 代表(CrC3)-烷基或環丙基， 其中（Ci-Cs)-烷基可被1至3個氟取代基所取代， 5 R3 代表氫或氟， R4 代表氫、氟、氯或曱基， R 代表氮、鹵素、确基、鼠基、二氟曱基、曱基、乙 基、三氟甲氧基或曱氧基， R6 代表氫、氟、氯或曱基， ίο其中至少基團R3、R4、R5及R6中之一者不為氫， 及其鹽類、溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。 . 如果下文中提及之式（I)所包含之化合物非呈鹽類， 溶劑合物或該鹽類之溶劑合物，根據本發明之化合物為 式(I)化合物及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物， 15 下文所提及之式（I)所包含之各式化合物及其鹽類，溶劑 合物及該鹽類之溶劑合物以及下文所提及作為具體例之 式⑴所包含之化合物及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶 劑合物。 根據其等之結構，根據本發明之化合物可以其立體 20異構型式(對映體，非對映立體異構物)存在。因此，本發 明包括對映體或非對映立體異構物及其等之個別混合 物。由對映體及/或非對映立體異構物之此等混合物，其 可依照已知之方式單離出立體異構均勻組成。 如果根據本發明之化合物可以互變異構體型式存 8 200914002 在，本發明包括所有的互變異構型式。 於本發明之内文中，較佳之鹽類為根據本發明之化 合物的製藥上可接受的鹽類。本發明亦包括鹽類，其本 身並不適用於製藥應用，但其等可，例如，用來單離或 5 純化根據本發明之化合物。 根據本發明化合物之生理上可接受的鹽類包括無機 酸、竣酸及續酸之酸加成鹽類，例如氫氣酸、氫漠酸、 硫酸、磷酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、曱苯磺酸、苯磺酸、 萘二磺酸、醋酸、三氟醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、羥 10 基丁二酸、擰檬酸、反式丁烯二酸、順式丁烯二酸及苯 曱酸之鹽類。 . 根據本發明化合物之製藥上可接受的鹽類亦包括習 用驗之鹽類，例如，藉由舉例說明及藉由較佳者，驗金 屬鹽類（例如納鹽及釺鹽），驗土金屬鹽類（例如約鹽及鎮 15 鹽）及由氨及具有1至16個碳原子之有機胺所衍生之銨 鹽，例如，藉由舉例說明及藉由較佳者，乙胺、二乙胺、 三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇 胺、二環己胺、二曱基胺基乙醇、普魯卡因、二苄胺、 N-曱基嗎福啉、精胺酸、離胺酸、乙烯二胺及N-曱基六 20 氫咐σ定。 於本發明之内文中，溶劑合物為那些根據本發明化 合物之型式，其，為固態或液態，藉由與溶劑分子結合 形成一錯合物。水合物為與水結合之溶劑合物的特別型 式。於本發明之内文中，較佳之溶劑合物為水合物。 9 200914002 再者，本發明亦包括根據本發明之前藥。，，前羚”一 词係包括化合物，其本身可為生物活性或不活性， =時’係轉化為根據本發明之化合物(例如代謝: 5 15 20 特^，本發明亦包括式(驗酸之可水解的醋類衍 物。應瞭角午的是，作為醋類，其等可於生理介 2且:藉由酵素或化學方法水解為游離 此4 S日類且為直鏈或分支(CrC6)-烷基酯類盆中 烧基基圑可被經基、（Cl_C4)_烧氧基、胺基1 / 烧基胺基及域基胺基所取代^特別4 式（I)化合物之曱基或乙基醋。 馬 於本發明之内文中，除非特別說明，該取 下列意義： 土一有 山於本發明之内文中，魅代表具有於各情況中註明 之碳原子數目的直鏈或分支烧基基團。下列基團係 舉例說明及藉由較佳者而提及：曱基、乙基、正丙^， 異丙基、正丁基、異丁基、丨_曱基丙基、第三丁基、2戊 基、異戊基、1-乙基丙基、丨_甲基丁基、2_甲基丁基、3 甲基丁基、正己基、1-曱基戊基、2_曱基戊基、3_甲基 基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、卜乙基丁基、=基 丁基、1,4-二曱基戊基、4,4-二甲基戊基及ι,4,4-三曱基戊 基。 於本發明之内文中，蓬Μ代表一具有3至7個碳原 子之單環飽和烷基基團。下列基團係藉由舉例說明及藉 10 200914002 由較佳者而提及：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及 環庚基。 於本發明之内文中，.迄1基·代表一直鏈或分支具有工 f 4個碳原子之烷氧基基團。下列基團係藉由舉例說明及 5藉由較佳者而提及：曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。 产於本發明之内文中，ϋ包括氟、氯、溴及碘。宜 為氯或氟。 於本發明之内文中，單烷基胺某代矣一 +有—個包 έ 1至6個碳原子之直鏈或分支烧基取代基之胺基。下列 基團係藉由舉例說明及藉由較佳者而提及：甲基胺基， ' 乙基胺基’正丙基胺基’異丙基胺基及第三丁基胺基。 於本發明之内文中，二烷基胺基代表具有兩個相同 或不同於每一情況中具有1至6個碳原子之直鏈或分支烷 15基取代基的胺基。下列基團係藉由舉例說明及藉由較佳 者而提及：Ν,Ν-二曱基胺基、Ν，Ν-二乙基胺基、乙基·Ν_ 甲基胺基、Ν-曱基-Ν-正丙基胺基、Ν-異丙基正丙基胺 基、Ν-第三丁基_Ν_甲基胺基、Ν_乙基_Ν_正戊基胺基及 Ν_正己基-Ν-曱基胺基。 20 如果根據本發明之化合物的基團係經取代的，除非 另有說明，該基團可被單-或多取代。於本發明之内文中， 出現大於一次之所有基團之意義各自獨立。具有一個、 兩個或二個相同或不同取代基之取代較佳。特別佳者具 有一個取代基之取代。 11 200914002 其中 環員A及D中之一者代表 其中 於本發明之内文中，較佳者為下式⑴化合物， 個代表CR「 r7代表氫或甲基，

RJ 10 15 20 代表(C3-C士烷基、環丙基 其中(c3-c8)-烷基可被 R R或-〇R， 圏之取代基所取代:氟、固:戈：個選自包括下列基 乙氧基及三氣甲L…基、經基、甲氧基、 且 其中環丙基可被選自 抑·知田i 、 下列基團之取代基所取 代.氟、曱基、乙某、二翁田奸 甘& 丞—鼠曱基及曱氧基， 具中 rA代表氫或(CVC3)-烷基， RB代表(Q-C^烧基、環丙基、環戊基或環己基， 其中价⑽烷基可被選自包括下列基團之取 代基所取代：甲氧基、乙氧基、環丙基、環戍 基及環己基， 其中％丙基’ ％戊基及環己基可被選自包 括下列基團之取代基所取代：氟、曱基、 乙基、三氟曱基及甲氧基， 且 其中環丙基’環戊基及環己基可被選自包括下 列基團之取代基所取代：說、曱基、乙基、三 12 200914002 氟甲基及甲氧基， 但如果RA代表氫則RB不代表甲基， rC代表(c：2-C8)-烧基、環丙基、環戊基或環己基， 其中（C2_C8)-烧基可被選自包括下列基團之取 5 代基所取代：曱氧基、乙氧基、環丙基、環戊 基及環己基， 其中壞丙基、壤戊基及環己基可被選自包 括下列基團之取代基所取代：氟、曱基、 乙基、三氟曱基及甲氧基， 10 且 其中環丙基、環戊基及環己基可被選自包括下 列基團之取代基所取代：氟、曱基、乙基、三 氟甲基及甲氧基， 或 15 Rl代表甲基、乙基或甲氧基， 其中甲基、乙基及甲氧基各自被環丙基、環戊基或 環己基所取代， 其中環丙基、環戊基及環己基可被選自包括下 列基團之取代基所取代··氟、曱基、乙基、三 Z〇 氟甲基及曱氧基， 一 且 其中於所有提及之環戊基及環己基中，CH2單位可被氧 所代替， 2 R代表乙基、異丙基或三氟甲基， 13 200914002 R3 代表氫， R4代表氫或氟， R5代表氫、氟、氯、三氟曱基或曱基， R6代表氫或氟， 5 其中基團R4、R5及R6中之至少一個不為氫， 及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。 特別佳者為下式(I)化合物，其中 環員A及D中之一者代表N且另一個代表CH， R1 代表正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-曱基丙基、 ίο -NRARB 或-ORC，其中 RA代表氫、曱基或乙基， . RB代表乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 1-甲基丙基或環丙基， 其中環丙基可被選自包括下列基團之取代基所 15 取代：氟、曱基及三氟甲基，

Re代表正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-曱基 丙基、環丙基、環戊基或環己基， 其中環丙基、環戊基及環己基可被選自包括下 列基團之取代基所取代：氟、曱基及三氟曱基， 20 或 R1代表曱氧基或乙氧基， 其中曱氧基及乙氧基各自被環丙基、環戊基或環己 基所取代， 其中環丙基、環戊基及環己基可被選自包括下 14 200914002 列基團之取代基所取代：氟、曱基及三氟甲基， R2 代表乙基或三氟曱基， R3 代表氫， R4代表氫或氟， 5 R5 代表氫、氯或曱基， R6代表氫或氟， 其中基團R4、R5及R6中之至少一個不為氫， 及其鹽類、溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。 特別佳者亦為下式(I)化合物，其中環員A及D中之 1〇 —者代表N且另一個代表CH， R1 代表正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-曱基丙基 • 或-ORC， 其中

Re代表正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-曱基 15 丙基、環丙基、環戊基或環己基， 其中環丙基、環戊基及環己基可被選自包括下 列基團之取代基所取代：氟、甲基及三氟曱基， 或 R1代表甲氧基或乙氧基， 20 其中曱氧基及乙氧基各自被環丙基、環戊基或環己 基所取代， 其中環丙基、環戊基及環己基可被選自包括下 列基團之取代基所取代：氟、曱基及三氟曱基， R2 代表乙基或三氟曱基， 15 200914002 R3 代表氫， R4代表氫或氟， R5代表氫、氯或曱基， R6代表氫或氟， 5 其中基團R4、R5及R6中之至少一個不為氫， 及其鹽類、溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。 於本發明之内文中，較佳者亦為如下所提及之化合 物： 6-(3-氟-4-曱基苯基)-2-異丁基-4-(三氟曱基)菸酸 ίο 6-(3-氣-4-甲基苯基)-2-異丁基-4-(二亂曱基)终酸納鹽 2-乙基-6-(3-氟-4-曱基苯基)-4-異丁基菸酸 .6-(4-曱基苯基)-4-異丁基-2-(三氟曱基)菸酸鉀鹽 2-(異丙基胺基)-6-(4-曱基苯基)-4-(三氟曱基)菸酸 —6-(4-氯苯基)-2-異丁基-4-(三氟甲基)菸酸 15 2-異丁基-6-(4-曱基苯基)-4-(三氟曱基)菸酸 2-乙氧基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)菸酸 6-(4-氯苯基)-2-乙基-4-異丁基-菸酸 6-(4-氯苯基)-4-乙氧基-2-(1-曱基乙基)於酸 6-(4-氯苯基)-2-異丁基-4-(三氟曱基)菸酸鈉鹽 20 及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。 於本發明之内文中，較佳者亦為下式(I)化合物， 其中 R2代表三氟曱基。 於本發明之内文中，較佳者亦為下式(I)化合物， 16 200914002 其中 R2 代表甲基或乙基。 於本發明之内文中，較佳者亦為下式（I)化合物， 其中 5 R1 代表正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或1-曱基丙基。 於本發明之内文中，較佳者亦為下式（I)化合物， 其中 R1 代表(C3-C8)-烷基或-OR0， 其中（c3-c8)-烷基可被一個或二個選自包括下列基 10 團之取代基所取代：氟、三氟甲基、羥基、曱氧基、 乙氧基及三氟甲氧基，且其中 .RC代表(c2-c8)-烷基、環丙基、環戊基或環己基， 其中（c2-c8)-烷基可被選自包括下列基圑之取代基 所取代：曱氧基、乙氧基、環丙基、環戊基及環己 15 基， 且 其中環丙基，環戊基及環己基可被選自包括下列基 團之取代基所取代：氟、甲基、乙基、三氟甲基及 曱氧基。 20 於本發明之内文中，較佳者亦為下式(I)化合物， 其中 R1代表曱基、乙基或甲氧基， 其中曱基、乙基及曱氧基各自被環丙基、環戊基或 環己基所取代， 17 200914002 其中環丙基、環戊基及環己基可被選自包括下列 基團之取代基所取代：氟、甲基、乙基、三氟曱 基及曱氧基。 該於各別基團組合或較佳基團組合中之各個基團的 5 定義，與特別給定組合基團獨立，亦可被其他組合之基 團定義所代替。 更特別佳者為兩個或多個前述較佳範圍之組合。 本發明又提供製備根據本發明之式（I)化合物的方 法，其特點在於將式(II)化合物

其中A、D、R2、R3、R4、R5及R6各具有上述之意義， X1代表一適當的釋離基，例如，鹵素，特別為氯，且 R8代表(CrQ)-烷基， 亦或 15 [A]於惰性溶劑中於一臉及一適當的把催化劑存在之下 與式(III-A)化合物進行反應

R1A—X 其中

1 A R 代表曱基、乙基、（C3-C10)-烷基或（C3-C7)-環烷 18 20 200914002 其中甲基及乙基係被(CyC7)、環烷基所取代， 其中（C3_C10)-烷基可被一個或二個各自獨立選自 包括下列基團之取代基所取代：氣、三氣甲基、 羥基、（Ci-C4)-烷氧基，三氟曱氧基及(C3_C7)_環 5 烷基， 其中（C；3-C7)-環烧基可被一個或二個各自 獨立選自包括下列基團之取代基所取代： 氟、經基、側氧基、（q-C4)-烧基、三氟甲 基、2,2,2-二氟乙基、（Ci-Q)-烧氧基及三 10 氟甲氧基， 且 其中（C3_C>7)-環烷基可被一個或二個各自獨立 選自包括下列基團之取代基所取代：氟、羥基、 側氧基、（Ci-C4)-烷基、三氣曱基、2,2,2-三氟 15 乙基、（ci-c4)-烷氧基及三氟曱氧基， 且 其中於所有提及之環烷基中，CH2單位可被氧 所代替， 且 20 X代表式_B(〇R9)2或-ZnHal基團， 其中

Hal代表鹵素，特別為氯、溴或碘， 且 R9代表氫或(Ci-C4)-烷基， 19 200914002 或 兩個 R9 — 起形成-C(CH3)2-C(CH3)2 橋， 而得到式(IV-A)化合物， R1A ο

其中 A、D、R1A、R2、R3、r4、r5、r6 及 r8 各具有 上述之意義， 且其等係藉由鹼性或酸性水解反應而轉化為式（I-A) 之羧酸，

ιυ 其中A、D、R1A、R2、R3、R4、R5及R6各具有上述 之意義， 且式(Ι-A)化合物，如果適當，係用適當的⑴溶劑及/ 或（ii)鹼或酸來轉化為其等之溶劑合物，鹽類及/或鹽 類之溶劑合物， 15 或 [B]於惰性溶劑中於一鹼存在之下與式（III-B)化合物進 行反應 20 200914002 R1B — Η (III-B)， 其中 R1B代表曱氧基、曱硫基、-NRARB、-OrC或-SRD， 其中曱氧基及甲硫基係被取代基（c3-c7)-環烷基 5 所取代， 其中（c3-c7)-環烷基可被一個或二個各自獨 立選自包括下列基團之取代基所取代：氟、 羥基、側氧基、（Ci-CzO-烷基、三氟曱基、 2,2,2-三氟乙基、（CVC4)-烷氧基及三氟曱氧 10 基， 且 其中於所有提及之環烷基中，CH2單位可被氧 所代替， 且 15 其中RA、RB、RC及RD具有上述之意義， 而得到式(IV-B)化合物

其中 A、D、R1B、R2、R3、R4、R5、R6 及 R8 各具有 上述之意義， 20 且這些係藉由鹼性或酸性水解反應而轉化為式（I-B) 21 200914002 羧酸 r1b ο ΑΑΛ

其中A、D、R1B、R2、R3、R4、r5及r6各具有上述 之意義， - 並將該式（I-B)化合物，如果適當，用適當的（i)溶劑及 /或(ii)鹼或酸來轉化為其等之溶劑合物，鹽類及/或鹽 類之溶劑合物。 式（III-A)及（III-B)化合物為市售可得者，已知於文獻 或可依類似於文獻中之已知製法來製備。 'ίο 式(II)化合物，其中A代表N且D代表CR7者可藉由 與式(V)化合物偶合而製備

其中R2、R7、R8及X1具有上述之意義，且 X3代表一適當的釋離基，例如，齒素，特別為氣， 15 於一惰性溶劑中於一適當的過渡金屬催化劑且如果適當 於一驗存在之下，與式(VI)化合物進行反應， 22 200914002

其中R3、R4、R5及R6各具有上述之意義，且 X4 代表-B(OR9)2、-ZnHal 或-MgHal 基團， 其中Hal及R9具有上述之意義。 5 式(V)及(VI)化合物為市售可得者，已知於文獻或可依 類似於文獻中之已知製法來製備。 式(II)化合物其中A代表CH且D代表N可藉由將式(VII) 化合物

其中R3、R4、R5及R6各具有上述之意義， 且 R1Q代表(CVC4)-烷基或苄基， 首先於惰性溶劑中於一酸存在之下與式(VIII)化合物進行 反應

其中R"具有上述之意義，且 23 200914002 R 代表(C1-C4)-烧基或卡基5 而得到式（IX)化合物 其中、義，

R2、R3、R4、R5、R6、R!。及 r11 (IX), 各具有上述之意 然後將其於一惰性溶劑令於 到式(X)化合物 驗 存在之下予以環化而得

〇-R11 (X)v

200914002 其中R2、R3、R4、R5、R6及R11各具有上述之意義， 且然後將其藉助於一適當的齒化劑，例如，磷醯氯，而 轉化為式(Π-A)化合物

-其中R2、R3、R4、R5、R6及R11各具有上述之意義。 式(VII)及(VIII)化合物為市售可得者，已知於文獻或 可依類似於文獻中之已知製法來製備。 式(II)化合物，其中A代表01〜且0代表N，其中R7A 代表曱基或乙基，可藉由將式(X)化合物，其中該氮原子 10 係以被保護之型式存在，於一鹼存在之下用式（XII)化合 物 (XII)， 其中R7A具有上述之意義，且 X5 代表一適當的釋離基，例如，鹵素，特別為漠或蛾， 15 予以轉化為式(XIII)化合物

25 200914002 其中R、及3、114、]^5、反6、117八及1111各具有上述之意 義，且 PG代表一暫時保護基，特別為對-甲氧基苄基， 亚將式(XIII)化合物進一步根據類似於製法(χ) — (χι)— 5 (ΙΙ-Α)之標準方法於移除該保護基後進行反應而製備。 本發明亦提供製備根據本發明式⑴化合物的方法，其 中Α代表CH且D代表Ν，其特點在於將式(XI)化合物於 一惰性溶劑中在光延(Mitsun〇bu)條件下與式(m_c)化合 物進行反應 10 Rlc — H (III-C)， 其中

Rie代表曱氧基或-OrC， 其中甲氧基係被取代基(C3_c7)_環烷基所取代， 其中（CyC7)-環烷基可被一個或二個各自獨立選 15 自包括下列基團之取代基所取代：氟、羥基、側 氧基、（Ci-C4)-炫基、三氟曱基、2,2,2_三氟乙基、 (CrC4)-烷氧基及三氟甲氧基， 且 其中於所有提及之環烷基中，CH2單位可被氧 2〇 代替， 汁 且 其中R具有上述之意義， 而得到式(IV-C)化合物 26 200914002

其中R1C、R2、R3、R4、R5、R6及R11各具有上述之意 義， 且其等係藉由鹼性或酸性水解反應而轉化為式(Ι-C)羧酸 R1C Ο 其中Rie

且式(Ι-C)化合物，如果適當，係用適當的（i)溶劑及/或(ii) 鹼或酸來轉化為其等之溶劑合物，鹽類及/或鹽類之溶劑 合物。 10 式（Ιΐΐ-c)化合物為市售可得者，已知於文獻或可依類 似於文獻中之已知製法來製備。 本發明又提供製備根據本發明之式（I)化合物的方 法，其中A代表CR7且D代表N，其特點在於將式(XIV) 化合物 27 200914002

弋表適^的釋離基，例如，鹵素，特別為氯， 於-惰性溶射於—適#的過渡金屬催化劑且如果適當 於一鹼存在之下，與式（vi)化合物進行反應而得到式 (IV-D)化合物，

其中R 之意義 且其4係藉由驗性或酸性水解反應而轉化為式(j_D)叛酸

28 200914002 其中尺1八、尺2、及3、114、尺5、尺6及117各具有上述之意義， 且式(Ι-D)化合物，如果適當，係用適當的（i)溶劑及/或(Η) 鹼或酸來轉化為其等之溶劑合物，鹽類及/或鹽類之溶劑 合物。 5 .10 式(XIV)化合物可藉由將式(XV)化合物

(XV)， 其中R1A、R2、R7及R8具有上述之意義， 於惰性溶劑中用適當的氧化劑，例如，2,3_二氯_5,6_二氣 基-1，4-苯酿’及-適當的4化劑’例如，石粦醯氯進行反應 而製備。 式㈣化合物為市售可得者，已知於文獻或可依類 似於文獻中之已知製法來製備。 式(XD化合物亦可依類似於麥可貝等，於雜環類 ，13(1)，239-246中之方法來製備，如下列合成圖式 15 所示： 圖式1

29 200914002 [a)二曱苯，4A分子篩，迴流溫度] 式⑴化合物，其中A代表N且D代表CR7亦可依 類似於勝山等於合成法，239-246，1997之方法來製備， 如下列合成圖式所示： 圖式2

〇

R〜XI。1 [a)乙腈或乙醇，迴流溫度] 偶合反應(II) + (III-A) — (IV-A)，（V) + (VI) 4 ⑼ 10及(XIV) + (VI) — (IV-D)中之過渡金屬催化劑，催化劑配 合子及輔助鹼係已知於文獻中者[參見，例如，J.翰生 等，化學回顧，1359-1469 (2002)]且為市售可得者。 較佳者為使用把或錄催化劑。 於硼酸偶合反應（II) + (ΠΙ-A) [X2 = -B(OR9)2]— 15 (IV-A) ^ (V) + (Vi) [X4 = _b(〇R9)2] -> (II)A (XIV) + (VI) [X = -B(OR9)2] — (IV-D)時，該反應係在辅助鹼存在之下 且如果適當於另外的催化劑配合子存在之下進行。較佳 者係使用雙(三苯基膦)鈀(π)氯化物作為催化劑，三_(鄰曱 笨基）膦作為其他的配合子及以碳酸鉀水溶液作為輔助 20鹼。於有機鋅化合物之情況時[X2 = -ZnHal於(ΙΠ_Α)及X4 ZnHal於(VI)] ’所使用之催化劑宜為四（三苯基膦）纪 30 200914002 (〇)。 硼酸偶合反應（II) + (III-A) [x2 = -B(OR9)2]— (IV-A) ’（v) + (VI) [X4 = _B(OR9)2] 一 (II)及(XIV) + (VI) [X4 =-B(〇R9)2] — (IV-D)中之惰性溶劑為，例如，醇類， 5例如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁酯或第三丁醇、 醚類，例如，二乙醚、二崎烧、四氫呋喃、乙二醇二曱醚 或二乙浠乙二醇二甲醚、煙類，例如，苯、甲苯、二曱 苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，或其他溶劑，例如二 曱基曱蕴胺、二曱亞石風、]SJ，N’-二曱基丙烯腺(DMPU)、N-10甲基吡咯啶酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。亦可使用所提溶 劑之混合物。宜使用二甲基曱醯胺或二畤炫。 偶合反應(II) + (III-A) [X2 = -B(〇R9)2] — (IV-A)，（V) + (VI) [X4 = _B(OR9)2] — (II)及(XIV) + (VI) [X4 = -B(OR9)2] 4 (IV_D)通常係在由-20°C至+ 150°C之溫度範 15 圍間，宜在由〇。(：至+8〇°C之範圍間進行，如果適當可在 微波爐中進行。該反應可在周遭，上昇或下降之壓力下 進行(例如由0.5至5巴）。 反應步驟(n) + (m-B)〜（IV_B)中之惰性溶劑為，例 如，醚類，例如，二乙醚、二号烧、四氫吱喃、乙二醇二 20曱，或一乙烯乙二醇二甲_、煙類，例如苯、甲苯、二 曱苯、己垸、環己烧或礦物油潑份，或其他溶劑，例如 -曱基甲隨胺、二曱亞硕、N，N，_二曱基丙烯脲(DMpu)、 N-曱基姆_(NMP) ”比咬、丙酉同、2_丁酮或乙赌。亦 可使用所提及溶劑之混合物。宜使用二曱基曱醯胺或四 31 200914002 氫吱喃。 反應步驟⑼+ (ΙΙΙ·Β) — σν-Β)中之適當驗為習用之 無機鹼。這些特別包括鹼金屬氫氧化物，例如，氳氧化 鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀、鹼金屬或鹼土金 5例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸铯f驗金 屬氫化物’例如，氫化納或氫氧化鉀，或有機金屬驗類， 例如正丁基鋰。較佳者為氫化鈉及正丁基鋰。如R1B = -NRARB，亦可使用第三有機胺作為鹼，特別為三乙胺。 於本文中，以1莫耳式(m_B)化合物計，該鹼之使用量為 10由1至5莫耳，使用量宜為由1.2至3莫耳。 反應（II) + (III-B) — (IV-B)通常係在由〇。(：至 + 150°C，宜為在由+2〇。(：至+ 120oC之溫度範圍間進行。該 反應可在周遭’上昇或下降之壓力下進行（例如由0.5至5 巴）。通常，該反應係於周遭壓力下進行。 15 該光延反應(XI) + (III-C) — (IV-C)[參見：a)修赫， D· L·光延反應有機反應；約翰威利父子公司，1992， 第42冊，第 335頁。b)修赫，D. L. /Ve/?. Proceei/. /加· 1996’％，127.]係用三苯基膦，或三-正丁基膦，1，2-雙（二 苯基膦）乙烷(DPPE)，二苯基(2-吡啶基)膦(Ph2P-Py)，（對 2〇 二甲基胺基苯基)二苯基膦(DAP-DP)，三(4-二曱基胺基苯 基)-膦(三-DAP)及適當的二烷基氮雜二羧酸酯，例如，二 乙基氮雜二羧酸酯（DEAD)，二異丙基氮雜二羧酸酯 (DIAD)，二第三丁基氮雜二羧酸酯，Ν,Ν,Ν’,Ν'-四曱基氮 雜二羧醯胺（TMAD)，1,1·-(氮雜二羰基）二六氫吡啶 32 200914002 (ADDP)或 4,7-二曱基-3,5,7-六氫 _ι,2,4,7-四吖辛 (tetrazocine)-3,8-二酮(DHTD)來進行。較佳為使用三苯基 膦及二異丙基氮雜二羧酸酯(DIAD)。 光延反應(XI) + (III-C) — (IV-C)中之惰性溶劑為，例 5 如，醚類，例如，四氫吱喃、二乙趟、烴類，例如苯，曱 苯、二曱苯、鹵化烴類，例如二氯甲烷，二氯乙烷或其 他溶劑，例如乙腈。亦可使用所提及溶劑之混合物。較宜 使用者為THF。

§亥光延反應(XI) + (III-C) —» (IV-C)通常係在由_78°C 10 15 20 至+ 180°C之溫度範圍間，宜在由〇〇c至+5〇〇c間進行，如 果適當可在微波爐中進行。該反應可在周遭，上昇或下 降之壓力下進行（例如由0.5至5巴）。 該烷化反應(X) + (χπ) — (XIII)通常係在由_78〇(：至 +50T，宜在由-7代至+2代之溫度範圍間進行。該反應 可在周遭’上昇或下降之壓力下進行(例如抓5至5巴）。 通苇，該反應係在周遭壓力下進行。 烧化反應(X) + (XII)〜之適#驗為習用之有 機及無機驗。這些包括驗金屬氫化物，例如氫化納或氣 =鉀例如酸胺鈉，雙-(三甲她基)醯 :鋰：異丙基酼胺鋰，或有機金屬化合物，例 烧&I為-異丙絲⑽及雙(三甲基石夕 烷化作用（X) + (χπ) 如，類，例如四氳呋喃、 s (XIII)中之惰性溶劑為，例 —·乙、烴類，例如苯、甲苯、 33 200914002 二甲苯、鹵化烴類，例如，二氯甲烷、二氯乙烷，或其 他溶劑，例如乙腈。其亦可能使用所提及溶劑之混合物。 較宜使用者為THF。 反應步驟(IV-A) — (I_a)、（IV-B) -> (I-B)，（IV-C)-> OC)及(IV-D) -> (Ι-D)令羧酸酯之水解作用係藉由習用方 法來進行，如果適當於微波爐中’藉由將酯類於惰性溶 劑中用酸或鹼處理而進行，其中首先形成之鹽類係藉由 隨即用酸處理而轉化為游離羧酸。於第三丁酯之情況 時，酯裂解反應宜使用酸來進行。 羧酸之水解作用中適當的惰性溶劑為水或習用於酯 裂解作用之有機溶劑。這些宜包括醇類，例如，甲醇、 乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇，或醚類， 例如二乙醚、四氫呋喃、二σ寻烷或乙二醇二甲醚，或其他 溶劑，例如丙酮、乙腈、二氯甲烷、二曱基曱醯胺或二甲 20 15亞砸。其亦可使用所提及溶劑之混合物。於鹼性酯水解作 用之情況時，較佳者係使用水及二喝烷、四氫呋喃、曱醇 及/或乙醇之混合物。於與三氟醋酸進行反應之情況時， 車^者係使用二氯甲⑥，且於與氯化氫進行反應之情況 時’ ^佳者係使用四氫,夫㉝、二乙_、二$烧或水。 、酉Θ ^之水解作用中的適當驗類為習用之無機驗類。 ^宜包括驗金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如，氮氧化 金屬==I f氧?鉀或氫氧化鋇，或驗金屬或鹼土 者為二介列如奴酸鈉、碳酸卸或石炭酸釣。特別佳 耆為使用虱虱化鈉或氫氧化鋰。 34 200914002 酯類裂解中的適當酸類通常為硫酸，氯化氫/氫氯 酸，溴化氫/氫溴酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、曱苯磺酸、 曱烷磺酸或三氟曱烷磺酸，或其混合物，如果適當可添 加水。較佳者，於第三丁酯之情況時為氣化氫或三氟醋 5 酸且於曱酯之情況時為氫氯酸。 於苄酯之情況時，該裂解係於氫化條件下於惰性溶 劑中在一適當催化劑存在之下進行，特別為10%鈀於碳 上。所採用的氫源亦可為甲酸銨。 苄酯之氫化反應中的適當惰性溶劑為水或習用於酯 ίο 裂解中之有機溶劑。這些特別包括醇類，例如，曱醇、 乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇，醚類，例 -如二乙醚、四氫呋喃、二啐烷或乙二醇二甲醚，或其他溶 劑，例如丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲醯胺或二曱亞 颯。亦可使用所提及溶劑之混合物。 15 該酯裂解作用通常係在由0°C至+ 100°C之溫度範圍 間進行，宜在由0°c至+50°C範圍間。該反應可在周遭， 上昇或下降之壓力下進行（例如由0.5至5巴）。 根據本發明化合物之製備法係藉由下列合成圖式來 闡明。 20 圖式3 35 200914002

Cl 〇

[a) Pd(PPh3)2Cl2，三-2-甲苯基膦，水性 K2C03，DMF， RT ; b) R1a-B(OH)2 或 RU-ZnC卜 K2C03，Pd(PPh3)4， 5 DMF，RT ; c) KOH，異丙醇，RT -迴流溫度]。 圖示4

36 200914002

[a)三乙胺，THF，迴流溫度；b) KOH，異丙醇或乙醇， RT至130°C;c)正-BuLi或NaH，THF;RT，然後迴流溫度； 5 d)水性NaOH，乙醇，90°C]。 圖式5

37 200914002

R+

OH

[a)醋酸銨，醋酸，迴流溫度；b) NaH，DMF，對曱氧基

7 A 苄基溴化物，0°c —RT; c)R -1，LHMDS，THF，-78〇C-5 RT ; d):硝酸銨飾，乙月膏，RT ; e) : DDQ，POCl3，苯， 迴流溫度；f) K2C03，（PPh3)2PdCl2，三-2-曱苯基膦加入， 二口号烷，60°C ; g) KOH，異丙醇或乙醇，RT至160°C]。 圖式6 10

38 200914002

[a)醋酸銨，乙醇，迴流溫度；b)醋酸，苯，迴流溫度， 5 水分離器；c) KOtBu，tBuOH，60oC ; d) DDQ ’ 苯；e)

DIAD，三苯基膦；f) P0C13，DMF ; g)於 R1== -NRARB c 時：HNrArB，三乙胺，THF ,迴流溫度，Ri= -OR : HORC ’ NaH，THF，迴流溫度，於 R1: R1 A 時：R1 A-B(〇H)2 或 R1A-Zna，K2C03，Pd(PPh3)4，DMF，RT，h) K〇H， 10 異丙醇或乙醇，RT至160°C]。 根據本發明之化合物具備有用的製藥特性見玎用來 預防及治療人類或動物之疾病。 根據本發明之化合物為咼功效ppAR_a調節劍另 外具有提高的代謝穩定性。其等特別適用於初期及/威/ 15期預防及治療於脂肪酸及葡萄糖代謝之障礙所/造成的心 39 200914002 血官疾病。此等疾病包括血脂異常（高膽固醇血症、高三 酸甘油自旨血症、餐後血漿三酸甘油醋上昇之濃度、低α高 月曰蛋白血症（liP〇proteinaemia)、合併之高脂血症）、動脈硬 2代表性疾病（代謝徵侯群、“糖症、胰島素_依賴性 2病、非騰島素-依賴性糖尿病、缺娠期糖尿病、高膜 二夷島素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖(肥胖病） =尿病後期併發症例如視網膜病變、腎病變及神經病 10 15 20 作為高功效PPAR-α調節劑，根據 別適用於_及/或二_卩錢轉心臟衰竭 寸 於本發明之内文中’心臟衰竭1包括特定及相關 =之疾病兩者，例如，右心衰蝎、左心衰竭、全身性 哀竭、兩血壓誘發之心臟衰竭、缺血性心肌病、擴張型 、肌病、敍性心臟缺損、心臟_㈣、 瓣膜缺損、二尖瓣狹窄、二災瓣功、 τ刀月匕不全、主動脈狹窄、 域脈功能不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣功能不全 2瓣狹窄、肺動脈瓣功能不全之心臟衰竭、合併之心臟 員、心肌發炎(心肌炎）、慢性心心、急性心肌炎、 =性心肌炎、糖尿病性心臟衰竭、酒精性心 贓堆積性疾病，及舒張期及收縮期心臟衰竭。 ，他可藉由根縣發明之化合物來㈣之心血管疾 2向血壓、局部缺血、心肌梗塞、心絞痛、心肌功能 “_“血壓 '纖維蛋白原及低密度咖 之上汁浪度以及血漿素原活化子抑制劑料叫之上昇 40 200914002 濃度。 此外，根據本發明之化合物可用來治療及/或預防痒 症疾病，例如’皮膚癌、乳癌、腦腫瘤、頭/頸腫瘤、脂 肉瘤、眼睛、胃腸道、曱狀腺、肝臟，胰臟、呼吸器官、 5腎臟、輸尿管、前列腺、生殖道及其等之遠端轉移以及 淋巴瘤、肉瘤及白血病（leukemias)之惡性腫瘤。 此外，根據本發明之化合物亦可用來治療及/或預防 微-及大血管傷害（血管炎）、再灌注傷害、動脈及靜脈栓 塞、水腫、中樞神經系統疾病及神經變性疾病（中風、老 1〇 年癌默症、帕金森氏症、癡默、癲癇、憂鬱症、多發性 硬化）、發炎性疾病、免疫疾病（克氏疾病、潰瘍性結腸炎、 紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、氣喘）、慢性阻塞性肺疾 病（慢性支氣管炎、COPD)、腎臟病（血管球性腎炎）、曱 狀腺疾病（曱狀腺機能抗進）、胰臟病（胰腺炎）、肝纖維素、 15皮膚病（牛皮癣、痤瘡、濕療、神經性皮膚炎、皮膚炎、 角膜炎、瘢痕形成、疣形成、凍瘡）、敗血病、 —惡病質、骨質疏鬆、痛風病=病 以及於傷口癒合及血管生成時。 根據本發明化合物的活性可，例如，於 2〇說明於實驗段落之交互活化作用分析來檢測。 根據本發明化合物之生體内活性可，例如 驗段落中說明之測試來檢驗。 猎由貫 本發明亦提供根據本發 疾病，特別是上述疾病之用途月之化5物^療及/或預防 41 200914002 、本舍明亦提供根據本發明化合物於製備用來治療及/ 或預防疾病’特別是上述疾病之賴品的用途。 本电明亦提供制有效量之至少—種根據本發明之 物來〜療及/或預防疾病，特別是上述疾病之醫藥品 的方法。 匕本發明亦提供根據本發明之化合物H療及/或預防 血脂異常，動脈硬化及，衰竭之方法中的用途。 根據本發明之化合物可單獨使用或，如果需要，與 :活1±化合物合併使用。本發明亦提供包括至少一種 本發明之化合物及—種或多種其等活性化合物之醫 樂。σ，特別是用來治療及/或預防上述疾病。 Γ 口中之適當活性化合物，藉由舉例說明及藉由較 佳者為： 15 20 周/月曰肪代5射之物質、抗糖尿病劑、低血壓試劑、灌注_ =進J及/或抗血栓劑以及抗氧化劑、化學激動受體拮抗 ^挪_抑侧、附激動劑、食慾激素(。咖η)激 動=、食慈抑制劑、PAF_ΑΗ抑制劑、消炎藥(⑽抑制劑、 产神4二體括抗劑）、止痛藥(阿斯匹靈）、抗憂繁藥及其他 才月砷治療樂劑。 物及rf日㈣難提供包括至少—種根據本發明之化合 ^及至-種脂肪代謝調節活性化合物，—種抗糖尿病 ^血壓化合物及/或一種抗血栓試劑之組合。 者合^佳者’根據本發明之化合物可與—種或多種下列 42 200914002 • 脂肪代謝調節活性化合物，藉由舉例說明及藉由較 佳者係來自下列者：HMG-CoA還原酶抑制劑、 HMG-CoA還原酶表現抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、 ACAT抑制劑、LDL受體感應子、膽固醇吸收抑制 劑、聚合之膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、 MTP抑制劑、脂肪酶抑制劑、LpL活化劑、纖維酸街 生物、菸酸、CETP抑制劑、ppAR-γ及/或激 動劑、RXR調節劑、FXR調節劑、LXR調節劑、曱狀 腺激素及/或甲狀腺擬物、ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制 劑、Lp(a)拮抗劑、大麻酚受體丨拮抗劑、瘦體素受體 激動劑、蛙皮素受體激動劑、組織胺受體激動劑及 抗氧化劑/基團清除劑， •於R〇te Liste2〇〇4/n，第^章中提及之抗糖尿病劑， 以及，藉由舉例說明及藉由較佳者係來自下列者： 磺醯脲、雙胍、邁亭尼(meglitinide)衍生物、葡糖武酶 抑制劑、啐二唑咬酮、喧唑咬二酮、GLp 1受體激動 劑、咼血糖素拮抗劑、胰島素致敏原、CCK 1受體激 動劑、痩體素受體激動劑、於糖質新生之刺激反應 及/或糖原分解、葡萄糖吸收調節以及鉀道開口中涉 及之肝酵素之抑制劑，例如，那些揭示於W〇 97/26265及WO 99/03861 中者， 低血C化合物，藉由舉例說明及藉由較佳者係來自 下列者：鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ace抑 制劑、β-受體阻斷劑、α_受體阻斷劑、ECE抑制劑及 43 200914002 企管肽酶抑制劑； 2基刻’藉由舉例說明及藉由較佳者絲自下列 者.血小板凝集抑制劑或抗凝結劑； 利尿劑； 5 10 15 · 20 搭固醇及礦物質皮質酮受體拮抗劑； 升壓素受體拮抗劑； 有機硝酸化物及NO提供者； 正向'影響肌縮能的化合物； 抑制裱鳥苷單磷酸鹽（cGMp)及/或環腺苷單磷酸鹽 (cAMP)降解之化合物，例如，構酿_二醋酶(pde) 1， 2 ’ 3 ’ 4及/或5抑制劑’特別為PDE 5抑制劑，例 如昔多芬（sildenafil)、伐地那非（vardenafil)&他達那 非（tadalafil)，以及PDE 3抑制劑，例如米力農 (milrinone)； 促進鈉尿的狀，例如，n心房促進鈉尿的肽"（ANp， 阿那立肽(anaritide)、nB-型促進鈉尿的狀"或”大腦促 進鈉尿的肽Π(ΒΝΡ ’人腦利鈉肽(nesiritide))、"〇_型 促進鈉尿的肽（CNP)以及尿納素(ur〇diiatin); 鈣致敏原，例如’藉由舉例說明及藉由較佳者，左 西孟旦（levosimendan); 鉀補充劑； 鳥苷酸環酶之NO-獨立，但血紅素依賴之刺激劑，例 如，特別為於 wo 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301及WO 03/095451中說明之化合物； 44 200914002 • 鳥苷酸環酶之NO-及血紅素-獨立活化劑，例如，特 別為於 WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778， WO 01/19780、WO 02/070462 及 WO 02/070510 中說 明之化合物； 5 · 人類嗜中性白血球彈性蛋白酶(HNE)抑制劑，例如， 西維來司（sivelestat)及DX-890 (Reltran); • 抑制信號傳導串聯之化合物，例如，酪胺酸-激酶抑 制劑，特別為索拉非尼（orafenib)、伊馬替尼 (imatinib)，吉非替尼（gefitinib)及埃羅替尼 ίο (erlotinib);及/或 • 調節心臟能量代謝之化合物，例如，依脫-目息 (eto-moxir)、二氯醋酸（dichloroacetate)、雷諾口秦 (ranolazine)及曲美他嗪(trimetazidine)。 應瞭解的是脂肪代謝調節活性化合物之意義宜為來 15自下列者：HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制 劑、AC AT抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、MTP抑制劑、 脂肪酶抑制劑、曱狀腺激素及/或曱狀腺擬物、菸酸受體 激動劑、CETP抑制劑、ppAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、 聚合之膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、抗氧化劑/ 2〇基團清除劑以及大麻酚受體1拮抗劑。 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：HMG-CoA還原酶抑制劑，來自斯德 丁種類者’例如藉由舉例說明及藉由較佳者’洛伐他汀 (lovastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、普伐他汀 45 200914002 (pravastatin)、氟伐他汀⑴uvastatin)、阿伐他汀 (atorvastatin)、羅伐他、;丁（r〇suvastatjn)、薛利伐史達丁 (cerivastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物與 5下列者合併給藥：角鯊烯合成抑制劑，例如，藉由舉例 說明及藉由較佳者，BMS-188494或TAK-475。 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：ACAT抑制劑，例如，藉由舉例說明 及藉由較佳者’甲亞油酸胺（melinarnide)、帕替麥布 ίο (Pactimibe)、依魯麥布（efiucimibe)或SMP-797 〇 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：膽固醇吸收抑制劑，例如，藉由舉 例5兒明及藉由較佳者’依澤替米貝（ezetimibe)、替奎安 (tiqueside)或帕馬皆(pamaqueside)。 15 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥.MTP抑制劑，例如，藉由舉例說明 及藉由較佳者，因皮塔派(implitapide)或JTT-130。 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：脂肪酶抑制劑，例如，藉由舉例說明 2〇及藉由較佳者，羅氏纖。 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：曱狀腺激素及/或甲狀腺擬物，例如， 藉由舉例說明及藉由較佳者’ D_甲狀腺素或3,5,3，_三碘曱 狀腺原胺酸(T3)。 46 200914002 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：菸酸受體之激動劑，例如，藉由舉 例α兒月及藉由較佳者，於酸、阿西莫司（acipim〇x)、阿昔 呋喃（acifran)或銳迪可(radecol)。 5 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：CETp抑制劑，例如，藉由舉例說明 及藉由較佳者，托喜措皮（torcetrapib)、JTT-705或CETP 疫苗（Avant)。 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 1〇與下列者合併給藥：ΡΡΑΚ_γ激動劑，例如’藉由舉例說 明及藉由較佳者，吡格列酮或羅格列酮。 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：ΡΡΑΚ_δ激動劑，例如，藉由舉例說 明及藉由較佳者，GW-501516。 15 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：聚合之膽汁酸吸附劑，例如，藉由 舉例5兒明及藉由較佳者，考來烯胺(cholestyramine)、考來 替泊（colestipol)、考來索萬（c〇ies〇ivam)、膽固膠 (Cholesta0el)或考來替蘭(c〇iestimide)。 20 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：膽汁酸吸收抑制劑，例如，藉由舉 例說明及藉由較佳者，ASBT (= IBAT)抑制劑，例如， AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435 或 SC-635。 47 200914002 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：抗氧化劑/基團清除劑，例如，藉由 舉例說明及藉由較佳者，普羅布考(probucol)、AGI-1067、 BO-653或AEOL-1〇150。 5 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥··大麻酚受體丨拮抗劑 ，例如，藉由舉 例》兒明及藉由較佳者，利莫那班（rim〇nabant)或 SR-147778 。 應瞭解的是抗糖尿病劑之意義’宜為，胰島素及胰 1〇島素衍生物，以及口服有效之低血糖活性化合物。於本 文中’胰島素及胰島素衍生物包括動物、人類或生物科 技來源之胰島素兩者以及其混合物。口服有效之低血糖 活性化合物宜包括磺醯脲類、雙胍、邁亭尼衍生物、葡 糖甙酶抑制劑及PPAR-γ激動劑。 15 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：胰島素。 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：磺醯脲，例如，藉由舉例說明及藉由 較佳者’甲苯續胺丁脲（tolbutamide)、格列本腺 20 (glibenclamide)、格列美脲（giimepiride)、格列 π比嗪 (glipizide)或格列齊特(giiciazide)。 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：雙胍，例如，藉由舉例說明及藉由 較佳者為’曱福明（metformin)。 48 200914002 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：邁亭尼衍生物，例如，藉由舉例說 明及藉由較佳者，瑞格列奈（repaglinide)或那格列奈 (nateglinide)。 5 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：葡糖武酶抑制劑，例如，藉由舉例說 明及藉由較仏者’米格列醇(miglitol)或§^^：^(acarbose)。 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：PPAR-γ激動劑，例如來自噻唑啶基 10二酮類者，例如，藉由舉例說明及藉由較佳者，吡格列 酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitaz〇ne)。 應瞭解的是該低血壓試劑之意義宜為來自下列之化 合物：鈣拮抗劑、血管緊張素All拮抗劑、ACE抑制劑、β- 受體阻斷劑、α-受體阻斷劑及利尿劑。 15 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：利尿劑，例如，藉由舉例說明及藉 由較佳者，小管利尿劑，例如呋喃苯胺酸(fur〇semide)、 丁苯氧酸(bumetanide)或托拉塞米（torsemide)，或噻畊利 尿劑或類噻畊利尿劑，例如氯噻啡或氫氯噻畊。 2〇 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥·酸固醇或礦物質皮質自同受體拮抗 劑，例如，藉由舉例說明及藉由較佳者，螺旋内酯或依 普利酉同（eplerenone)。 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物&係 49 200914002 與下列者合併給藥：升壓素受體拮抗劑，例如，藉由舉 例5兒明及藉由較佳者’考尼伐坦(c〇njvaptan)、托伐普坦 0〇^卩{&11)、利伐普坦(1丨心叩加11)或服_121463。 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 5與下列者合併給藥：有機硝酸化物4N〇提供者，例如， 藉由舉例說明及藉由較佳者，硝普鈉（sodium nitropmsside)、硝酸甘油、單硝酸異山梨醇、二硝酸異山 4醇、嗎多敏(molsidomin)或siN-1，或與吸入性no合併 給藥。 ίο 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：正向-影響肌縮能的化合物，例如， 藉由舉例說明及藉由較佳者，強心甙（地高辛（dig〇xin))、 β-月上腺素能的多巴胺能的激動劑，例如異丙基腎上腺素 (isoproterenol)、腎上腺素、去曱腎上腺素、^巴胺或多 15 巴酚丁胺。 於本發明之較佳具體财，根據轉明之化合物係 與下列者合併給藥，拮抗劑，例如，藉由舉例說明及 藉由較佳者，硝苯地平（nifedipine)、氨氯地平 (amlodipme)、維拉帕米（verapamil)或地爾硫卓(出恤沈爪)。 2◦於本發明之較佳具體财，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：血管f張素AII拮抗_，例如，藉由 舉例說明及藉由較佳者，氯沙坦（1〇Samn)、坦 (valsartan)，坎地沙坦(candesartan)、恩布《少坦(_窗㈣ 或替米沙坦(telmisartan)。 50 200914002 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：ACE抑制劑，例如，藉由舉例說明及 藉由較佳者’依那普利（enalapril)、卡托普利（capt〇pril)、 雷米普利（ramipril)、地拉普利（delaprii)、福辛普利 5 (f〇sinopril)、昆諾普利（qUin〇prii)、培吲普利(perind〇pril) 或泉多普利(trandopril)。 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：β-受體阻斷劑，例如，藉由舉例說明 及藉由較佳者，普萘洛爾（pr〇pran〇l〇l)、阿替洛爾 10 (atenolol)、滴目露(tim〇i〇i)、品多洛爾（pin(j〇i〇i)、心得舒 (alprenolol)、鹽酸心得平（oxpren〇1〇1)、環戊丁心安 .(Penbutolol)、氣曱苯心安（bUpran〇i〇i)、三曱苯心安 一 (metipran〇l〇l)、納多洛爾（nadolol) '曱叫丨π朵心安 (mepindolol)、卡洛爾（carazai〇i)、鹽酸曱石黃胺心定 15 (sotalol)、甲氧乙心安（metoprolol)，環丙曱氧心安 (betaxolol)、嗟利洛爾（ceiipr〇i〇i)、比索洛爾（biSOpr〇i〇i)、 卡替洛爾（carteolol)、艾司馬洛爾（esin〇l〇l)、柳氨苄心定 (labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛爾（adapr〇1〇1)、 蘭地洛爾（landiolol)、奈必洛爾（nebivolol)，依泮洛爾 2〇 (epanolol)或布新洛爾（bucindolol) 〇 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：α-受體阻斷劑，例如，藉由舉例說明 及猎由較佳者’旅嗤啡(prazosin)。 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 51 200914002 /、下列者5併給樂：抗交感神經試劑，例如，藉由舉例 兒月及藉由較佳者’血壓平(reserpine)、可樂定（clonidine) 或α-甲基•多巴，或與鉀道激動劑合併，例如，藉由舉例 兒月及藉由較佳者、長壓定(minoxidil)、二氮σ井、雙肼苯 5 酞畊或肼苯酞π井。 應瞭解的是抗血栓劑之意義宜為來自下列者：血小 板凝集抑制劑或抗凝結劑。 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：血小板凝集抑制劑，例如，藉由舉 ίο例說明及藉由較佳者，阿斯匹靈、氯吡多（cl〇pid〇grel)、 二氯匹定(ticlopidine)或嘧達莫(dipyridamol)。 * 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 厂與下列者合併給藥：凝血酶抑制劑，例如，藉由舉例說 明及藉由較佳者，希美加群（ximelagatran)、美加拉群 15 (melagatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克立生（clexane) 〇 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥.GPIIb/IIIa拮抗劑，例如，藉由舉例 δ兒明及藉由較佳者，替羅非班（tir〇fiban)或阿昔單抗 (abciximab) 〇 20 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給樂：因子Xa抑制劑，例如，藉由舉例說 明及藉由較佳者’利伐沙班（rivaroxaban) (BAY 59-7939)、DU-176b、阿普沙班（apixaban)、奥米沙班 (otamixaban)，非德沙班（fidexaban)、雷扎沙班 52 200914002 (razaxaban)、石黃達肝癸納（f〇n(japarinux)、因堆芮内 (idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、 EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。 於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下列者合併給藥：肝精或低分子量（LMW)之肝精衍生 物。 ;本明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係 與下^者合併給藥··維生素Κ括抗劑，例如，藉由舉例說 月及藉由較佳者，香豆素(c〇umaHn)。 ㈣Lt發明之内文中，特別佳之組合為包括至少—種 根據本♦明之化合物以及—種或多種選自包括 他活性化合物：HMG_coA還原酶抑制劑(斯德 二 15 20 劑、β'受體阻斷劑、有機硝酸化物及NO提供者，/ 制劑、緊張素ΑΠ拮抗劑、酸 p 體拮抗劑、升壓素受體拮抗劑、血小板凝^皮質附 剩，以及其等於卿或預防上==及抗 根據本發明之化合物可單獨用來治 ^ 疾病或’如果想要，可與其他抗腫_；^/預防癌症 別係提供至少—種根據本發明之化合物^=、本發明特 包括下列之其他抗腫_之組合：燒基化,選自 由植物所料之抗腫_、制隸2謝物、 拓樸異構•難、喜麟衍生物 匕合物、 藥品’抗體、免疫獅'干擾素 53 200914002 血管生成化合物、反義-RNA及RNA干擾素，及其他抗腫 瘤醫藥品。 下列係藉由舉例說明及藉由較佳者而提及作為組合 中之適當活性化合物： • 烧基化劑’例如，氮芬N-氧化物，環填酿胺，異環 磷醯胺（ifosfamide)、塞替派（thiotepa)、雷莫司汀 (ranimustin)、尼目司丁（nimustin)、替莫唑胺 (temozolomid)、六曱蜜胺（altretamine)、阿帕魁 〇翁 (apaziquone)、布它林辛（brostallicin)、苯達莫司、;丁 (bendamustin)、卡莫司汀（carmustin)、雌二醇氮芬 (estramustin)、夫惕莫司汀（fotemustin)、葡磷醯胺 (glufosfamide)、馬磷醯胺(mafosfamide)及二漠衛矛 醇(mitolactol);鉑-協調之烧基化劑，例如，舉例說 明’順銘、炭翻、依翻（eptaplatin)、洛鈾（lobaplatin)、 奈達翻（nedaplatin)、奥沙利|自（oxaliplatin)及沙翻 (satraplatin)； •抗代謝物’例如，滅殺除癌鍵(methotrexate)、6-疏嗓 呤肌苷（6-mercaptopurin riboside)、魏嘌吟 (mercaptopurin)、5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)單獨或與 下列者合併·亞葉酸(leucovorin)、替加氟((tegafur)、 去氧氣尿普(doxifluridine)、卡莫氣(carmofur)、阿糖 胞苷（cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉 (cytarabine ocfosfate)、依諾他濱（enocitabine)、吉西 他濱（gemcitabine)、氟達拉濱（fludarabine)' 5-阿扎胞 54 200914002 苷（5-azacitidine)、卡培他濱（capecitabine)、克拉屈濱 (cladribine)、克羅拉濱（clofarabine)、地西他濱 (decitabine)、依氟鳥氨酸（eflornithine)、 (ethynylcytidine)、（cytosine arabinoside)、經基腺 (hydroxyurea)、美法侖（melphalan)、奈拉濱 (nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、十八烷基磷酸鈉 (ocfosfat)、二納皮蜜垂散(disodium premetrexed)、平 司他汀（pentostatin)、皮垂散(pelitrexol)、雷替曲塞 (raltitrexed)、參派(triapine)、三曱曲沙（trimetrexate)、 阿糖腺苦（vidarabine)、長春新驗(vincristine)、及長 春瑞濱（vinorelbine); 荷爾蒙療法之活性化合物，例如，艾森美坦 (exemestane)、柳菩林(Lupron)、瑞寧得(anastrozole)、 多西骨化醇（doxercalciferol)、法屈唑（fadrozole)、福 美斯坦(formestane)、ll-β羥基類固醇脫氫酶_丨抑制 劑、17-α經基酶/17,20裂解酶抑制劑，例如阿比特龍 醋酸鹽（abiraterone acetate)、5-α-還原酶抑制劑，例 如’非那雄胺(finasterid)及依皮揚銳(epristerid)，抗 雌激素’例如他摩西芬(tamoxifen)檸檬酸鹽及氟維斯 群（fulvestrant)、曲司達（Trelstar)、托瑞米芬 (toremifene)、雷洛昔芬（ral〇xifen)、拉索昔芬 (lasofoxifen)、雷他唑(letrozole)、抗雄激素，例如比 卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、美服培晒j (mifepristone)、尼魯胺(nilutamide)、康士得（Casodex) 55 200914002 以及抗黃體酮、及其等之組合； • 衍生自植物之抗腫瘤劑，例如，有絲分裂抑制劑， 例如埃博黴素沙構匹隆（epothilones sagopilcme)、伊 沙匹隆（ixabepilone)及埃博黴素B、長春新鹼 5 (vinblastine)、長春氟寧（vinflunine)、多西紫杉醇 (docetaxel)、及紫杉醇(paclitaxel); • 細胞毒性拓樸異構酶(topoisomerase)抑制劑，例如， 阿柔比星(aclarubicin)、多柔比星(doxorubicin)、安那 非（amonafid)、貝洛替康(belotecan)、喜樹驗、10-羥 ίο 基喜樹驗、9-胺基喜樹驗、二氟替康（diflomotecan)、 虹膜素咁(irinotecan)、多帕莰(topotecan)、依迪卡因 • (edotecarin)、表柔比星（epimbicin)、鬼臼乙叉戒 (etoposide)、依喜替康（exatecan)、吉馬替康 (gimatecan)、勒托替康（lurtotecan)、米托沙措 15 (mitoxantron)、0比柔比星（pirambicin)、皮沙措 (pixantron)、魯比替康（rubitecan)、索布散 (sobuzoxan)、它夫夕（tafluposid)，及其等之組合； • 免疫活性化合物，藉由舉例說明及藉由較佳者係來 自下列者：干擾素，例如，干擾素α、干擾素a-2a、 2〇 干擾素a-2b、干擾素β、干擾素γ-la、及干擾素γ-ηΐ、 及其他免疫興奮劑，例如，L19-IL2及其他IL2衍生 物、惠爾血添(filgrastim)、香兹多醣(lentinan)、裂敏 菌素（sizofilan)、希拉細（TheraCys)、烏苯美司 (ubenimex)、重紕白介素（aldesleukin)、阿备單抗 56 200914002 (alemtuzumab)、BAM-002、達卡巴°秦(dacarbazine)、 達克單抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉 妥單抗(gemtuzumab)、奥唑米星(ozogamicin)、伊莫 單抗（ibritumomab)、明欣利迪（imiquimod)、雷諾格 5 拉斯蒂姆(lenograstim)、香菇多醣(lentinan)、（黑色素 瘤）疫苗（Corixa公司）、莫拉司亭(molgramostim)、沙 格司亭（sargramostim)、他索納明（tasonermin)、替西 白介素(teceleukin)、希馬發辛（thymafasin)、托西莫 單抗(tositumomab)、維如利金(Virulizin)、伊杷單抗 ίο (epratuzumab)、米妥莫單抗(mitumomab)、奥革單抗 (oregovomab)、小鼠單抗（pemtumomab)及浦唯奇 (Provenge)； • 免疫調節劑，例如，雲芝多醣K (krestin)、香菇多醣 (lentinan)、西佐糖（sizofiran)、必醫你舒(picibanil)， 15 普目（ProMun)及百士欣(ubenimex); • 抗血管生成化合物，例如，阿曲ί丁 (acitretin)、阿非 博希（aflibercept)、血管抑素（angiostatin)、阿皮丁 (Aplidin)、阿現塔(Asentar)、阿西替尼（axitinib)、芮 西汀(Recentin)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、卑萬尼 20 丙胺酸鹽（brivanib alaninate)、西备吉狀 (cilengitide)、坎貝他汀（combretastatin)、DAST、内 皮抑素（endostatin)、芬維 A 胺（fenretinide)、常山 _ (halofuginone)、帕若帕尼（pazopanib)、雷必單抗 (ranibizumab)、瑞馬司他（rebimastat)、睿幕瓦 57 200914002 (Removab)、雷利米得（Revlimid)、索拉非尼 (sorafenib)、瓦他拉尼（vatalanib)、角鯊胺 (squalamine)、舒尼替尼（sunitinib)、替拉替尼 (telatinib)、沙利竇邁(thalidomide)、烏克蘭（Ukrain) 5 及維它辛(Vitaxin); • VEGF抑制劑，例如，索拉非尼（sorafenib)、DAST、 貝伐珠單抗(bevacizumab)，舒尼替尼（sunitinib)、芮 西汀（Recentin)、阿西替尼（axitinib；)、阿非博希 (aflibercept)、替拉替尼（teiatinib)、卑萬尼丙胺酸鹽 〇 Oivanib alaninate)、瓦他拉尼(vatalanib)、帕若帕尼 (pazopanib)及雷必單抗（ranibiZUmab); • 抗體’例如’曲妥珠單抗（trastuzumab)、希土邁 (cetuximab)、貝伐珠單抗（bevacizumab)、美羅華 (rituximab)、汰萊單抗（ticilimumab)、萊皮單抗 5 (ipiHmumab)、路蜜'单抗（lumiliximab)、戾坦單抗 (catumaxomab)、阿塔希（atacicept)、奥革單抗 (oregovomab)及阿憐土邁（alemtuzu_mab); EGFR (HER )抑制劑’例如，希土邁(cetuximab)、 帕尼單抗(panitmnumab)、維克替比（vectibix)、吉非 〇 替尼（gefitinib)、埃羅替尼（erl〇tinib)及阻替嗎 (zactima)； HER抑制劑’例如’拉帕替尼(iapatinib)、曲妥珠單 抗(tratuzumab)及帕妥珠單抗(pertuzumab); • 虹⑽抑制劑，例如，恬西羅莫司（temsirolimus)、西 58 200914002 羅莫司（sirolimus)/雷帕黴素（rapamycin)及依維莫司 (everolimus)； • cMet抑制劑； • PI3K及AKT抑制劑； 5 · CDK抑制劑，例如，羅可維丁(roscovitine)及費維皮 多（flavopiridol); • 紡錘體組裝檢控點抑制劑及標的之有絲分裂抑制 劑，例如PLK抑制劑，歐若拉(Aurora)抑制劑(例如希 樸丁(hesperadin))，checkpoint激酶抑制劑及KSP抑制 10 劑； • HDAC抑制劑’例如’帕比司他(pan〇bjn〇stat)、伏立 .諾他（vorinostat)、MS275、必林司他（belinostat)及 LBH589 ； •組蛋白曱基轉化酶抑制劑，例如，（Vidaza); 15 · HSP90 及 HSP70 抑制劑； •蛋白酶體抑制劑，例如硼替左米（bortezomib)及卡夫 左米（carfilzomib); •絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如，MEK抑制劑及Raf 抑制劑，例如索拉非尼（s〇rafenib); 20 · >去呢基轉移酶抑制劑，例如，惱發蜜㈣ifamib); •酪胺酸激酶抑制劑，例如，達沙替尼（dasatinib)、尼 羅拜⑽麻b)、DASt、博舒替尼(bGsutinib)、索拉非 尼（腿fenlb)、貝伐珠單抗(bevaclzumab)、舒尼替尼 ' AZD2171、阿西替尼㈣mlb)、阿非博 59 200914002 希(aflibercept)、替拉替尼（telatinib)、伊馬替尼曱石黃 酸鹽（imatinib mesylate)、卑萬尼丙胺酸鹽（brivanib alaninate)、帕若帕尼（pazopanib)、雷必單抗 (ranibizumab)、瓦他拉尼（vatalanib)、希土邁 5 (cetuximab)、帕尼單抗（panitumumab)、維克替比 (vectibix)、吉非替尼（gefitinib)，埃羅替尼（erl〇tinib)、 拉帕替尼（lapatinib)、曲妥珠單抗(tratuzumab)、帕妥 珠單抗(pertuzumab)及c-Kit抑制劑； • 維生素D受體激動劑； 1〇 · 腎上腺類皮質素，例如地塞米松(dexamethasone); • 沙利竇邁或沙利竇邁類似物，例如蘭萊竇邁 . (lenalidomid)； • Bcl-2蛋白質抑制劑，例如，歐貝托蟲（〇batoclax)、歐 臨森鈉（oblimersen sodium)及棉紛(gossypol); 15 · CD20受體拮抗劑，例如，美羅華(rituximab); • 核糖核苷還原酶抑制劑，例如，吉西他濱 (gemcitabin)； • 腫瘤壞死脫噬作用-誘導配子受體1激動劑，例如， 邁倘麥(mapatumumab); 2〇 · 5-羥基色胺受體拮抗劑，例如，rEV598、扎利羅登 (xaliproden)、鹽酸帕洛諾司瓊（palonosetron hydrochloride)、格拉司瓊(granisetron)、辛朵（Zindol) 及 AB-1001 ; • 整合素抑制劑包括α 5-β 1整合素抑制劑，例如 60 200914002 E7820、JSM 6425、富隆單抗(v〇i〇ciximab)及内皮抑 素(endostatin); • 雄性激素受體拮抗劑包括，例如癸酸諾龍(nandrolone decanoate)、氟甲睾酮（fluoxymesterone)、安卓 5 (Android)、普助（Prost-aid)、安卓馬丁 (andromustine) ’ 比卡魯胺、氟他胺（flutamide)、離-塞普特隆（apo-cyproterone)、離-氟他胺 (apo-flutamide)、氯地孕 g同（chlormadinone acetate)、 安卓酷(Androcur)、泰百（tabi)、塞普特隆醋酸鹽及尼 1〇 魯胺(nilutamide); • 芳香酶抑制劑’例如，阿那曲^(anastrozole)、雷他 — σ坐(letrozole)、睾内醋酮（testolactone)、艾森美坦、胺 基苯乙°辰σ定酮（glutethimide)及福美斯坦 (formestane)； 15 · 基質金屬蛋白抑制劑； • 其他於癌症療法中使用之活性化合物包括，例如， 口服 9-順式視黃酸(alitretinoin)、安疲精(Ampligen)、 阿曲生坦（atrasentan)、搭薩羅丁（bexarotene)、删替 左米（bortezomib)、波生坦（bosentan)、骨化三醇 20 (calcitriol)、舒靈酸篆（exisulind)、夫惕莫司汀 (fotemustin)、鄱多内（brondonate)、滅特復星 (miltefosine)、米托蒽醒(mitoxantrone)、I-門冬酿胺 酶(I-asparaginase)、曱基苄肼(procarbazine)、達卡巴 ♦ (dacarbazine)、經基脲(hydroxycarbamide)、培門冬 61 200914002 酶(pegaspargase)、平司他汀(pentostatin)、他扎羅、;丁 (tazaroten)、威凱（Velcade)、硝酸鎵（gallium nitrate)、 坎夫酸胺(canfosfamide)'達两帕辛（darinaparsin)及全 反視黃素(tretinoin)。 5 10 15 20 根據本發明之化合物亦可與放射性治療及/或外科處 置合併來治療癌症疾病。 本Is明亦長：供醫藥品，其包括至少一種根據本發明 之化合物，通常與一種或多種惰性無毒性製藥上適當的 輔助劑一起，及其等為了上述目的之用途。 根據本發明之化合物可全身性及/或局部使用。為此 目3!!，ϊ等可依適當方式給藥，例如，經口給藥、非經 :月、:藥、，肺給藥、經鼻給藥、經舌下給藥、經舌給 二樂、經直腸給藥、經皮膚給藥、經皮給藥、 —樂1局部給藥*作為植人物或支架(stent)。 藥型式藥延’’根據本發明之化合物可依適當的給 係迅速之適當的給藥型式為根據已知技藝運作且 其包括良之型式釋錄據本發日狀化合物且 解的型式^ ’化合物於結晶及/或不μ及/或溶 包埋或可以延、^別（未包埋或包埋錠劑，例如為腸衣 明之化合物的^方式溶解或為不溶性且其控制根據本發 迅速溶解、膜’放）’膜片/糯米紙囊劑或錠劑其可在口腔 糖衣錠兩丨、凍乾藥劑、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊）、 片J 矛貝泳立、才ώ 1 臬丸、粉末、乳化液、懸浮液、氣溶 62 200914002 膠或溶液。 非經腸胃給藥可藉由阻止生物性吸收步驟而進行(例 如經靜脈、經動脈、經心臟、經脊椎或經腰椎給藥），或 合併生物性吸收(例如經肌肉、經皮下、經皮内、經皮或 5 經腹膜）。非經腸胃給藥之適當給藥型式尤其為溶液、懸 浮液、乳化液、）東乾藥劑或無菌粉末型式之注射或灌注 製劑。 其他適當的給藥途徑為，例如，適於吸入給藥之醫 藥品（尤其為粉末吸入體、霧化劑）、鼻滴劑、溶液或漿液、 10 供經舌給藥、舌下給藥或經頰給藥之錠劑、膜片/糯米紙 囊劑、栓劑、給藥至耳朵或眼睛之製劑、陰道膠囊、水 .性懸浮液(洗劑、振盡混合物）、親脂性懸浮液、油膏、乳 液、經皮治療組(例如貼布）、乳劑、漿狀體、泡沫、傾倒 用粉末，植入物或支架。 15 較佳者為經口或非經腸胃給藥，特別為經口給藥或 經靜脈給藥。 根據本發明之化合物可轉化為所提及之給藥型式。 此可於一本身已知之方式藉由與惰性無毒性之製藥上適 當的輔助劑調合而進行。這些辅助劑尤其是包括載體(例 20如微晶纖維素、乳糖、甘露醇）、溶劑（例如液態聚乙烯乙 二醇）、乳化劑及分散劑或可濕性粉末(例如十二烷基硫酸 納，聚氧基山梨糖醇酐油酸化物）、黏合劑（例如聚乙烯σ比 嘻咬_)，合成及天然聚合物（例如白朊）、穩定劑（例如抗 氧化劑，例如，抗壞血酸）、顏料(例如無機染料，例如， 63 200914002 氧化鐵），及香料及/或矯味劑。 通常，經發現於經腸胃外給藥之情況時以約0.001至1 毫克/公斤，宜為約0.01至0.5毫克/公斤體重給藥而得到有 效結果時為最佳。於經口給藥之情況時，該劑量為由約 5 0.01至100毫克/公斤，較佳者為由約0.01至20毫克/公斤且 最佳者為由0.1至10毫克/公斤體重。 除此之外，有時需將所提及之劑量等分，亦即根據 體重，給藥途徑，對於活性化合物之個別回應，製劑之 型式及給藥發生的時間及間隔。因此，於某些情況時投 10服較上述最少劑量為少時即足夠，然而於其他情況時需 超過所提及之較高上限。於較大劑量之給藥情況時，可 預期將其等分為複數個個別劑量而於一天期間給藥。 下列實例係闡明本發明。本發明並非止於實例部分。 除非另有指明，於測試及實例中之百分比係指重量 15 百分比；份為重量份數。於每一情況中，溶劑比例，稀 釋比例及液體/液體溶液濃度係以體積計。 縮寫及頭字詞: abs. 絕對 20 Ac2〇 醋酸酐

AcOH 醋酸 aq. 水性 d 天 TLC 薄層色層分離法 64 200914002 DCI dd DDQ 直接化學電離(於MS) 雙峰再雙峰(於nmr) 2,3--一氣-5,6-«一氧基-1，4-苯酉昆 DIAD 二異丙基氮雜二羧酸酯 5 DMF 二曱基甲醯胺 DMSO 二曱亞砜 dt eq. ESI 三峰再雙峰(於NMR) 當量⑻ 電喷灑電離(於MS) ίο h 小時 HPLC 高壓，高功效液體色層分離法 LHMDS Ν,Ν-雙三曱基矽烷基醯胺鋰 LC-MS 液體色層分離法-偶合之質譜法 min 分鐘 15 MPLC 中壓色層分離法 MS 質譜法 mz n-Bu 複數峰，中心(於NMR) 正丁基 NMR 核磁共振光譜 20 o-Tol 鄰-曱苯基 Ph 苯基 RP 逆相（於HPLC) RT 室溫 Rt 維持時間（於HPLC) 65 200914002 sbr 單峰，廣域(於NMR) sept 七重峰(於NMR) t-Bu 第三丁基 THF 四氫呋喃 tt 三峰再三峰(於NMR) uv 紫外線光譜 v/v 體積比（混合物） LC-MS-及 HPLC 方法: 10 复法 1 (LC-MS) : MS儀器型式：Micromass ZQ ; HPLC儀 器型式.11?1100糸列，^'\^〇八〇;管柱：？}1611〇1116116又

Gemini 3R 30毫米χ 3.00毫米；流動相a: 1升水+0.5 氅升50%強度曱酸，流動相B u升乙腈+ 〇 5毫升5〇%強 度曱酸；梯度：0.0分鐘90% A 2.5分鐘30% A —> 3.0分 I5鐘5% A — 4.5分鐘5% A ;流速：〇·〇分鐘1毫升/分鐘—2.5 分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；烘箱：5〇°c ; UV檢驗： 210毫微米。 友法2 (LC-MS) : MS儀器型式：Micromass ZQ ; HPLC儀 20 器型式.Waters Alliance 2795，管柱：Phenomenex Synergi 2.5pMAX-RP100AMercury20 毫米 χ4 毫米；流動相 A : 1升水+ 0.5毫升50%強度甲酸，流動相B : i升乙腈+ 0.5¾升50%強度曱酸，梯度：〇.〇分鐘9〇% a—» 0.1分鐘 90% A — 3.0分鐘5% A 4.0分鐘5% A 4.01 分鐘90% 66 200914002 A ;流速：2毫升/分鐘；烘箱：50°C ; UV檢驗：210毫 微米。 方法3 (LC-MS】:MS儀器型式：Micromass ZQ ; HPLC儀 5 器型式：Waters Alliance 2795 ;管柱：Merck Chromolith SpeedRODRP-18elOOx4.6 毫米；流動相A:1升水 +0.5 毫升50%強度曱酸；流動相B : 1升乙腈+ 0.5毫升50%強度 曱酸；梯度：〇.〇分鐘10% B 7.0分鐘95% B 9.0 分鐘95% B ;烘箱：35°C ;流速：〇·〇分鐘1.0毫升/分鐘— 10 7.0分鐘2.0毫升/分鐘一> 9.0分鐘2.0毫升/分鐘；UV檢 驗：210毫微米。 方法4 (LC-MS):儀器：Micromass Quattro LCZ及HPLC Agilent系列 1100 ;管柱：Phenomenex Synergi 2.5 μ 15 MAX-RP 100Α Mercury 20 毫米 χ 4 毫米；流動相A : 1 升水+ 0.5毫升50%強度曱酸，流動相B : 1升乙腈+ 0.5毫 升50%強度曱酸；梯度：0.0分鐘90% A — 0.1分鐘90% A -> 3.0分鐘5% A — 4.0分鐘5% A — 4.1 分鐘90% A ;流 速：2毫升/分鐘；烘箱：50〇C ; UV檢驗·· 208- 400毫微 20 米。 方法5 (LC-MSi :儀器：Micromass Platform LCZ及HPLC Agilent 系列 1100 ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 x 4毫米；流動相A: 1升水+0.5毫升50%強度曱酸，流動 67 200914002 相B : 1升乙腈+ 0.5毫升50%強度甲酸；梯度：〇.〇分鐘丨〇〇% A — 0.2分鐘 100% a — 2.9分鐘30% A —>3_1 分鐘 1〇% A —5.5分鐘10% A ;烘箱：50°C ;流速：0.8毫升/分鐘；UV 檢驗：210毫微米。 5 方法6 (LC-MS):儀器：Micromass QuattroPremier及 Waters UPLC Acquity ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1 毫米；流動相A: 1升水+0.5毫升50%強度曱酸，流動相B : 1升乙腈+0.5毫升50%強度甲酸；梯度：〇.〇分鐘9〇〇/0 A — 1〇 〇.1分鐘90%人一>1.5分鐘10%人一>2.2分鐘1〇%人；烘 箱：50°C ;流速：0.33毫升/分鐘；UV檢驗：210毫微米。 方法7 (LC-MS):儀器：Micromass Quattro Micro MS及 HPLC Agilent series 1100 ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 15 3μ2〇χ4毫米；流動相A: 1升水+0.5毫升50%強度曱酸， 流動相B : 1升乙腈+ 〇.5毫升50%強度曱酸；梯度：0.0分 鐘 100% A — 3.0分鐘 1〇% a — 4.0分鐘 10% A — 4.01 分鐘 100% A (流速2.5亳升）—5.00分鐘 100% A烘箱：50°C ; 流速：2毫升/分鐘；UV檢驗：210毫微米。 20 【實施方式】 起始物皙及中間體^ ：

實例1A 2,6-二氯-4-(三氟甲基)菸酸曱酯 68 200914002

將1=升甲醇及437毫升(53.9毫莫耳)於一冰浴中 则克(35·9亳莫耳)含有2,6-二氯冬(三氣 土方、-肌氣[Y. Tsuzuki等，醫藥化學期刊拉，2〇97_21〇9 (2004)]於40宅升一氣甲烧之溶液逐滴力口人。將混合物於 用冰冷卻時攪拌1小時然後於室溫攪拌1小時。將反應 混合物於一旋轉蒸發器上濃縮。將殘質於醋酸乙酯中提 取並用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗然後用飽和氣化鈉水溶 液清洗。將有機相用硫酸鎂乾燥且在減壓下將溶劑藉由 10 蒸德法移除。將殘質藉由管柱色層分離法予以純化（矽 膠：異己烷/醋酸乙酯=95 / 5)。如此得到8.98克(理論值 之91%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : R产 2.62 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 275 [M+H]+ ° 15 iH-NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ [ppm] = 3.97 (s, 3H)， 8.28 (s, 1H)。

實例2 A 2-氯-6-(3-氟-4-曱基苯基)-4-(三氟甲基)菸酸甲酯 69 200914002

5 10 首先將8.50克(31.0毫莫耳）實例丨八及屯”克^ 〇毫莫 耳，氟-4-曱基-苯基’酸加至175毫升二σ号垸中。然J將 93亳升(186毫莫耳)2Μ碳酸钾水溶液加入，並將該混合物 於室溫攪拌10分鐘。將2.18克(3 1〇毫莫耳）雙 σ 把(II)氯化物及0.944克(3.1()毫莫耳)三_2_曱笨基騰加土入。 然後將該混合物於机難錢。冷卻後，將·毫升醋 酸乙醋加人’將含水相分離出來並將該有機相用水及用 飽和氯化鈉水洛液清洗。將有機相用硫酸鎂乾燥並將溶 劑於減壓下藉由蒸餾法移除。將殘質藉由管柱色層分離 法予以純化(矽膠：異己烷/醋酸乙酯=95/5)。將產物由 正戊烷中結晶出來並藉由過濾法單離出來。將其用一點 點正戊烷清洗並於高度真空中乾燥。如此得到8 22克（理 論值之76%)標的化合物。 15 1^-]^(方法2):1^=2.64分鐘；]^(於1?08):111/2 = 348[M+H]+。 i-NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) ·· δ [ppm卜 2.32 (s，3H) ’ 3.98 (s，3H)，7.48 (t，1H)，7.94-8.05 (m，2H)，8.50 (s，1H)。

2〇 實例3A 70 200914002 6-(3-氟-4-曱基苯基)-2-異丁基-4-(三氟曱基)菸酸曱酯

首先將5.00克（14.4毫莫耳）實例2A加至10〇毫升絕對 DMF中。然後迅速的將於THF中之57.5毫升(28.8毫莫耳） 5異丁基溴化辞(0.5M溶液)迅速的逐滴加入，並將〇831克 (0.719毫莫耳）四（三苯基膦）鈀⑴)加入。反應開始後(輕微 放熱反應）’將混合物於室溫再攪拌2小時然後於水及醋酸 乙酯中提取。將反應混合物經由矽藻土過濾。將有機相 分離出來並用水然後用飽和氣化鈉水溶液清洗。用硫酸 鎂乾燥後，將溶劑於減壓下藉由蒸餾法移除。將殘質藉 由管柱色層分離法予以純化（矽膠：環己烷—環己烷/ 醋酸乙S旨二10/ 1)。將於此方式中得到的輕度污染產物餾 份合併起來且於一旋轉蒸發器上移除揮發性成分後，藉 由衣備性HPLC再·^予以純化（流動相：乙赌/水含〇. 1 %曱 is酸，梯度20:80 — 95:5)。於高度真空中乾燥而得到3.14 克(理論值之59%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : R产 3.43 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 370[M+H]+。 71 200914002 i-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ「η… w 〇LPpm] = 0.92 (d, 6Η)， 2.25 (mz，1H) ’ 2.31 (s，3H) ’ 2.71 (d，2H)，3 95 (s 3H)， 7.44 (t，1H)，7.95-8.04 (m，2H)，8.25 (s, 1H)。 ’ 5 實例4 A 6-(3 -氣-4-曱基苯基)-2-異丙氧基-4_(三

氟甲基)菸酸曱酯 • 首先將200毫克(0.575毫莫耳）實例2A加至7毫升四氳 咬喃中，並將0.863毫升（1·76毫莫耳）異丙氧化鐘溶液(施 ίο於THF)加入。然後將該混合物於室溫攪拌過夜。將揮發 性成分於一旋轉蒸發器上移除後，將產物藉由製備性 HPLC予以純化（流動相：乙腈/水含〇1%曱酸，梯度: 80 — 95 : 5)。於高度真空中乾燥而得到172毫克(理論值 之81%)標的化合物。 ° 15 MS (ESIpos) : m/z = 372 [M+H]+。 i-NMR (400 MHz ’ DMS0_d6) : δ [ppm] = 136 (d, 6H), 2.31 (s，3H) ’ 3.88 (s，3H)，5.48 (sept, 1H)，7.45 (t 1H)， 7.94-8.01 (m, 3H)。 ’ 72 200914002

實例5A 4-異丁基-2-甲基-6-側氧基]，4,5,6_四氫吼〇定_3_叛酸乙醋

首先將6.13克(47.1毫莫耳）乙醯醋酸乙酯，6 79克(47j 5笔莫耳）2,2-二曱基-1，3-:σ号烧_4,6_二酮及2 99克（51 8毫 莫耳）醋酸銨加至50毫升醋酸中，並將5 〇53毫升(47丨毫莫 耳)3-曱基丁醛加入。然後將該混合物於溫度為13〇。〇之油 冷中攪拌過夜。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除 後’將殘質於1GG毫相酸乙自旨中提取並將毫升水加 ίο入將含水相用西曰酉夂乙g旨萃取。然後將合併之有機相用 遣碳酸鈉水溶液_用濃氯化#)水歸清洗。用琉酸鎮 乾餘後，將溶劑於1轉蒸發器上移除。將粗產物於25 宅升二異丙基醚中提取並溶解於熱溶劑中。然後先用璉 升正戊烧進<了結H將沉凝的固體藉由魏法單離出 15來然後用2毫升二異丙基_清洗。於高度真空中乾燥而得 到1.4〇克（理論值之12%)標的化合物。 LC-MS (方法3) : Rt= 1.76分鐘； (ESIp〇s) : _ = 24〇 [M+H]+ ° b-NMR (400 MHz，DMS0_d6) ·· δ [ppm] = 〇 84 (d 3H)， 2〇 〇·86 (d, 3H) ^ 1.14 (t,2H)M.2l(t,3H) ^1.52 (sept, 1H)5 2.17 (s，3H) ’ 2.21 (d, 1H)，2.86 (q，1H)，4.07 (mz, 2H)， 73 200914002 9·69 (s, 1H)。

實例6A 6-氯-4-異丁基-2-曱基終酸乙酉旨 4。 rV11"0^ 5 CI^N^CH3 將975¾克（4.07宅莫耳）實例SA , Μ*毫克（4.07亳莫 耳)DDQ及1.90毫升(20.4毫莫耳)碟酿氯溶解於4〇毫升笨 中並於迴起度㈣過夜。冷卻後，將混合物㈣〇毫升 .水中提取並用戦氧化鋼水溶液予讀化且用！⑻毫升 1〇醋酸乙酉旨（3x)萃取。將有機相合併，乾燥並濃縮。藉由管 柱色層分離法進行操作(矽膠：環己烷/醋酸乙酯=7 / 3)。 於尚度真空中乾燥而得到549毫克（理論值之53%)標的化 合物。 LC-MS (方法2) : Rt= 2.31 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 256 15 [M+H]+。 !H-NMR (400 MHz > DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.84 (d, 6H) » 1.32 (t, 3H) ’ 1.84 (sept，1H)，2.42 (s，3H)，2.47 (d, 2H)， 4.37 (q，2H) ’ 7.34 (s, 1H)。

2〇 實例7A 6-(3-氟-4-曱基苯基)_4_異丁基_2_曱基菸酸乙酯 74 200914002

首先將100.0毫克（0.391毫莫耳）實例6A及60.2亳克 (0.391毫莫耳）3-氟-4-曱基-苯基硼酸加至5毫升二。号燒 中。然後將1.17毫升(2.34毫莫耳)2Μ碳酸鉀水溶液加入， 5並將該混合物於室溫攪拌10分鐘。將27.4毫克(0.039毫莫 耳）雙（三苯基膦）鈀(II)氯化物及U9毫克(0,039毫莫耳）三 -2-曱苯基膦加入。然後將該混合物於60°C攪拌過夜。冷 卻後’將20毫升醋酸乙酯及2〇毫升水加入。將含水相用 • 10毫升醋酸乙酯萃取。將有機相合併且用硫酸鎂乾燥。 1〇將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後，將產物藉由製 備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水含〇 1〇/〇甲酸，梯度 20 : 80 — 95 : 5)。如此得到72毫克(理論值之56%)標的化 合物。 1^：-]^(方法1):1^=3.35分鐘；]^(£81卩〇3):111/2 = 330 15 [Μ+Η]+。 1h-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.87 (d，6Η)， 1.33 (t，3H)，1.93 (sept，1H)，2·29 (s, 3H)，3.32 (s，3H)， 4.38 (q，2H)，7.41 (t，1H)，7.77 (s, 1H)，7.85-7.92 (m, 2H)。

2〇 實例8A 75 200914002 6-(3,5-一氟苯基)-4-異丁基-2-曱基於酸乙酉旨

首先將100.0毫克（0_391毫莫耳）實例6入及6〇 2毫 (0.391毫莫耳)3,5-一氟苯基石朋酸加至5毫升二今尸中妙 5後將1.17毫升（2.34毫莫耳)2M碳酸鉀水溶液力並將^ 混合物於室溫攪拌10分鐘。將27.4毫克(〇〇39亳莫耳= (三苯基膦）纪(Π)氯化物及11.9毫克(0.039毫莫耳）:2又 苯基膦加入。然後將該混合物於60cC攪拌過夜。冷卻後， •將20毫升醋酸乙醋及20毫升水加入。將含水相用毫升 10醋酸乙酯萃取。將有機相合併且用硫酸鎂乾燥。將揮發 性成分於一旋轉蒸發器上移除後，將產物藉由製備^ HPLC予以純化（流動相：乙腈/水含〇.ι〇/〇甲酸，梯度: 80 -> 95 : 5)。如此得到90毫克（理論值之69%)標的化合 物。. i5LC_MS(^&l):Rt=3.3々；HLMS(ESIp〇s):m/z = 334 [M+H]+。 H-NMR (400 MHz，DMSOO : δ [ppm] = 0.87 (d，6H)， 1.34 (t，3H) ’ 1.96 (sept, 1H)，4.39 (q，2H)，7.34 (tt，m)， 7-81-7.92 (m，3H)。 76 20 200914002

實例9A 6-(3-氟苯基)_4-異丁基-2-曱基菸酸乙酿

首先將100.0毫克(0.391毫莫耳）實例6八及54 5 (〇·391 t莫耳)3_氟苯基喊加至5毫升二批中。缺後 糾(2.34毫莫耳)2M碳酸钾水雜加人並㈣混 二物於室溫攪拌10分鐘。將27.4毫克(0.039毫莫耳)雙(三 笨基膦)鈀(Π)氯化物及11.9毫克(0.039毫莫耳)三_2_^苯 '基膦加入。然後將該混合物於60°C攪拌過夜。冷卻後， 10將20。亳升醋酸乙酯及20毫升水加入。將有機=用硫酸 鎂乾燥。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後，將產 物藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水含〇.1% 曱酸’梯度20 : 80 — 95 : 5)。如此得到64毫克(理論值 之52%)標的化合物。 15 1^：-]\^(方法1):1^=3.24分鐘；]^3(丑8印〇8):111/2 = 316 [M+H]+。 H-NMR (400 MHz ’ DMSO-d6” δ [ppm] = 0.88 (d，6H)， 134 (t，3H)，1.94 (sept, 1H)，3.32 (s, 3H)，4.39 (q, 2H)， 7.30 (dt，1H) ’ 7.54 (mz, 1H)，7.81 (s, 1H)，7.93 (mz, 1H)， 20 7.98 (d, 1H)。 77 200914002

f 例 10 A 6 (3氟4-曱基本基)_2_(異丙基胺基)_4_(三氟曱基)终酸曱 酯 、

5 首先將150.0毫克(0.431毫莫耳)實例2Α及〇.〇55毫 升(0.647宅莫耳）異丙胺加至3毫升THF中。然後將〇15〇 宅升（1.08宅莫耳）三乙胺加入，並將該混合物於密閉 •槽中反應過夜。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除 後，將產物藉由製備性HPLC予以純化(流動相：乙腈/水 1〇含0.1%曱酸’梯度20: 80 — 95 : 5)。如此得到95毫克（理 論值之59%)標的化合物。 LC-MS (^^2) ： Rt= 2.99^# ； MS (ESIpos) ： m/z = 371 [M+H]+。 b-NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ [ppm] = 1.25 (d, 6H) ’ l5 2.30 (s，3H)，3.88 (s，3H)，4.40 (mz, 1H)，6.67 (d，1H)， 7.41 (d，1H)，7.44 (s, 1H)，7.87-7.95 (m, 2H)。

實例11A 6-(3-氟-4-曱基苯基)-2-[異丙基（曱基)胺基]-4-(三氟曱基） 2〇 菸酸曱酯 78 200914002

首先將150.0毫克(0.431毫莫耳）實例2A及0.067毫 升(0.647毫莫耳)N-曱基丙-2-胺加至3毫升THF中。然後 將0.150毫升（1.08毫莫耳）三乙胺加入，並將該混合物於 5 7 0 °C密閉槽中反應過夜。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上 移除後，將產物藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙 腈/水含0.1%甲酸，梯度20 : 80 -> 95 : 5)。如此得到96 毫克（理論值之58%)標的化合物。 LC-MS (方法2) : Rt= 2.93分鐘；MS (ESIneg) : m/z = 385 ίο [M+H]+。 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 1.20 (d, 6H)， 2·30 (s，3H)，2.79 (s, 3H)，3.87 (s, 3H)，4.71 (sept，1H)， 7.42 (t, 1H)，7.57 (s, 1H)，7.87-7.95 (m, 2H)。

15 實例12A 2-乙基-4 -異丁基-6-側氧基-1，4,5，6 -四鼠吼咬-3-竣酸曱酉旨 79 200914002 CH, Γ Ο

l〇/CH3 1 ch3 首先將500毫克(5.81毫莫耳)3-侧氧基戊酸甲酯，755 毫克（5.81毫莫耳）2,2-二曱基-1,3-二噚烷-4,6-二酮及492 毫克（6.39毫莫耳）醋酸銨加至5毫升醋酸中，並將0.623毫 5 升（5.81毫莫耳)3-甲基丁醛加入。然後將該混合物於室溫 及於130°C各攪拌14小時。將揮發性成分於一旋轉蒸發器 上移除後，將產物藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙 月耷/水含0.1%曱酸，梯度2〇 : 80 — 95 : 5)。於高度真空中 ' 乾燥得到390毫克(理論值之28%)標的化合物。 ίο LC-MS (方法4) : Rt= 1.91 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 238 [M-H]-。 i-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.84 (d, 3Η)， 0.86 (d, 3H)，1·04 (t, 3H)，1.13 (t, 2H)，1.51 (sept, 1H)， 2.21 (d, 1H)，2.38-2.57 (m, 2H)，2.67 (mz, 1H)，2.86 (q, 15 1H)，3.63 (s, 3H)，9.70 (s, 1H)。

實例13 A 6 -氣-2-乙基-4-異丁基於酸曱酉旨 80 200914002

將1100¾克(4.85¾莫耳)實例UA，11〇〇毫克85毫莫 耳)DDQ及2.26宅升(24.2毫莫耳)鱗I氯溶解於4〇毫升苯 中並於迴流溫度攪拌過夜。冷卻後，將該混合物於1〇〇毫 5升水中提取，用1N氫氧化鈉水溶液予以鹼化並用1〇〇毫升 醋酸乙酯（3x)卒取。將有機相合併，用硫酸鎂乾燥並濃 縮。藉由管柱色層分離法操作(矽膠：環己烷/醋酸乙酯=9 / 1)。於咼度真空中乾燥而得到584毫克(理論值之42%)標 . 的化合物90% (LC-MS)。 ίο LC-MS (方法4) : Rt= 2.55分鐘；廳（ESIpos) : m/z = 256 [M+H]+。 H-NMR (400 MHz ’ DMSO-dQ : δ [ppm] = 0.83 (d，6H)， 1.17 (t，3H)，1.83 (sept，1H) ’ 2.45 (d, 2H) ’ 2.66 (q，2H)， 3.89 (s，3H)，7.35 (s，1H)。 ’ 15

實例14A 2-乙基-6-(3-氣-4-甲基苯基)-4-異丁基於酸曱醋 81 200914002

首先將149.0毫克(〇·583毫莫耳）實例13A及89 7毫 克(0.583毫莫耳)3-氟-4-曱基苯基硼酸加至5亳升二σ号烷 中。然後將1.75毫升(3.50毫莫耳)2Μ碳酸鉀水溶液加入 5並將該混合物於室溫攪拌10分鐘。將40.9毫克(〇·〇58毫 莫耳)雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物及17.7毫克(〇.〇58毫莫耳) 三-2-曱苯基膦加入。然後將該混合物於60°C攪拌過夜。 冷卻後，將20毫升醋酸乙酯及20毫升水加入。將有機 相用硫酸鎂乾燥。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除 10 後，將產物藉由製備性HPLC予以純化(流動相：乙腈/水 含0.1%甲酸，梯度20 : 80 — 95 : 5)。如此得到137毫克 (理論值之64%)標的化合物。 LC-MS {^'^2) ： Rt= 2.92^# ； MS (ESIpos) ： m/z = 330 [M+H]+。 15 i-NNIR (400 MHz，DMS0-d6) : δ [ppm] = 0.87 (d, 6H)， 1.26 (t，3H)，1.92 (sept, 1H)，2.29 (s，3H)，2.74 (q，2H)， 3.89 (s, 3H)，7.41 (t, 1H) ’ 7.77 (s，1H) ’ 7.87-7.93 (m, 2H)。

f 例 15A 82 200914002 2-乙基-6-(3-氟苯基)_4_異丁基菸酸甲酯 ?Hs ο

.ch3 首先將100.0毫克(0.352毫莫耳)實例13A及49 2毫 克(0.352晕莫耳)3_氟苯基硼酸加至5毫升二，烷中。然 5後將1.06耄升(2.Π毫莫耳)2M碳酸鉀水溶液加入並將該 混合物於室溫攪拌1〇分鐘。將24 7毫克(〇 〇35毫莫耳) 雙(三苯基膦)鈀(Π)氯化物及10.7毫克(0.035毫莫耳)三_2_ 甲苯基膦加入。然後將該混合物於6〇。(：攪拌過夜。冷卻 後，將20毫升醋酸乙g旨及2〇毫升水加入。將有機相用 10硫酸鎂乾燥。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後， 將產物藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水含 0.1%曱酸，梯度20 : 80 — 95 : 5)。如此得到56毫克(理 論值之50%)標的化合物。 LC-MS (方法4) : Rt= 2.95分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 316 15 [M+H]+。 i-NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.87 (d，6H)， 1.27 (t，3H)，1.93 (sept, 1H)，2.76 (q, 2H)，3.90 (s, 3H)， 7.30 (dt，1H) ’ 7.55 (mz，1H)，7.82 (s，1H)，7.95 (mz，1H)， 8_00 (d, 1H)。 83 20 200914002 實例16A 2-乙基-6-(3,5-二氟苯基)_4_異丁基终酸甲醋

首先將100.0毫克(0.352毫莫耳）實例13八及^ 6真 5克(0.352毫莫耳)3,5-二氟苯基石朋酸加至5毫升二今毛 然後將L06毫升(2·η毫莫耳)2M碳酸鉀水溶液加入^將 該混合物於室溫攪拌10分鐘。將24.7毫克(0·035毫莫耳 雙(三苯基膦)把(Π)氯化物及10.7亳克(0.035毫莫耳)三_2_ 甲苯基膦加入。然後將該混合物於6〇〇c攪拌過夜。冷卻 1〇後，將20毫升醋酸乙酯及20毫升水加入。將有機^用 硫酸鎂乾燥。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後， 將產物藉由製備性HPLC予以純化（流動相··乙腈/水含 0.1 %曱酸’梯度20 . 80 95 : 5)。如此得到73毫克(理 論值之62%)標的化合物。 15 1^-1^(方法1):11严3.37分鐘；]^印31?08):111/2 = 334 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz > DMSO-dg) ： δ [ppm] = 〇.87 (d, 6Η) > 1.26 (t，3Η) ’ 1.95 (sept，1Η)，2.76 (q, 2Η)，3.91 (s，3Η)， 7.35 (tt, 1H)，7.84-7.93 (m, 3H)。 84 200914002

實例17A 氟 氫吡啶-3-竣 甲基)-1，4,5,6-四

4-異丁基-6-側氧基_2_( 酸乙酯 一凡亳莫耳） 一 丁酸酯，3.35克(23.2毫莫^基~4,4,4_三氟-3-侧氧基 二酮及1.97克(25.5 *莫耳广二甲基-1，3·二号烧-4,6-並將2.49毫升(23 2毫莫耳3曰甲夂二安加至2〇毫升醋酸中， io 15 物於迴流溫度_過夜。將揮认。然_混合 上移除後再將8.95克（116 i古莖刀於一鉍轉瘵發器 中，並將該混合物於1〇〇c ^^耳）醋酸銨添加到殘質 Α/ 80 C攪拌過夜。冷卻後，將混人 物=細⑧升醋酸乙g|/水⑽中提取，並將該含水相; 醋酸乙醋(2Χ)萃取。將合併之有機相用硫酸鎂乾燥並將該 溶劑於-旋轉蒸發器上移除。藉由f柱色層分離法操作 (矽膠.環己烷/醋酸乙酯=4 / 1)。於高度真空中乾燥而得 到1.40克(理論值之19%)標的化合物。 LC-MS (方法 5) : R产 3.56 分鐘；MS (ESIneg) : m/z = 292

[M-Η]-。 2〇 實例18A 85 200914002 6-氯-4-異丁基-2-(三氟曱基)菸酸乙酯

將1.4〇克(4.77毫莫耳)實例ΠΑ，1.084克(4.77毫莫 耳)DDQ及2.25毫升(23.87毫莫耳)鱗醯氯溶解於4〇毫升 5苯中並於迴流溫度擾拌過夜。冷卻後，將混合物於1〇〇 毫升水中提取，用1Ν氫氧化鈉水溶液予以驗化並用J00 毫升醋酸己S旨（3χ)萃取。將有機相合併，用硫酸鎂乾燥並 .濃縮。藉由管柱色層分離法進行操作(矽膠：環己烷/醋酸 乙酉旨=9 / 1)。於尚度真空中乾燥得到7〇〇毫克(理論值之 ίο 45%)標的化合物。 1^-1^(方法1):1^=3.08分鐘；廳卬31卩〇3):111/2 = 310 [Μ+Η]+。 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.87 (d，6Η)， 1.31 (t, 3H) ’ 1.93 (sept, 1H)，2·57 (d，2H)，4.41 (q, 2H)， 15 7.95 (s，1H)。

實例19A 6-(3-氟-4-曱基苯基)-4-異丁基三氟曱基)菸酸乙酯 86 200914002

首先將100.0毫克（0.323毫莫耳）實例18A及49.7毫克 (0.323¾:莫耳)3-氟-4-曱基苯基石朋酸加至4毫升二ρ号燒中。 然後將0.969毫升（1.97毫莫耳)2M碳酸鉀水溶液加入，並 5將該混合物於室溫攪拌10分鐘。將22.7亳克(0.032毫莫耳) 雙（三苯基膦)鈀(II)氯化物及9.8毫克(0.032毫莫耳）三_2_甲 苯基膦加入。然後將該混合物於60°C攪拌過夜。冷卻後， 將20毫升醋酸乙酯及20毫升水加入。將有機相用硫酸鎂乾 燥。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後，將產物藉由 1〇製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水含〇1〇/〇甲酸，梯 度20 : 80 — 95 : 5)。如此得到73毫克(理論值之59%)標的 化合物。 LC-MS (方法2) . R「3.00分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 384 [M+H]+。 15 H-lSiMR (400 MHz，DMSO-dg) : δ [ppm] = 0.90 (d，6H)， 1.32 (t，3H) ’ 2.02 (sept, 1H) ’ 2·32 (s, 3H)，2.61 (d, 2H)， 4.41 (q，2H) ’ 7.48 (t，1H)，7.94 (mz, 1H)，7.96 (s, 1H)， 8.32 (s，1H)。 87 200914002

實例20A 6-(3,5-二氟苯基;)_4-異丁基_2-(三氟甲基)菸酸乙酯

首先將100.0亳克（0.323毫莫耳）實例18A及5 i 〇毫克 5 (0.323¾莫耳）3,5-二氟苯基硼酸加至4毫升二噚烷中。然 後將0.969毫升（1·97毫莫耳)2M碳酸鉀水溶液加入，並^ 該混合物於室溫攪拌1〇分鐘。將22·7毫克(〇〇32毫莫耳) 雙（三苯基膦）鈀(Η)氯化物及9.8毫克（0.032毫莫耳）三_2_ 甲苯基膦加入。然後將該混合物於60°C攪拌過夜。冷卻 H)後，將20毫升醋酸乙酯及20毫升水加入。將有機相^硫 酸鎂乾燥。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後，將 產物藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水含 甲酸，梯度20 : 80 — 95 : 5)。如此得到57毫克(理論值之 46%)標的化合物。 15 LC-MS (方法 2) : Rt= 2.94 分鐘；MS (ESIp〇s) : m/z = 388 [M+H]+。 H-NMR (400 MHz ’ DMSO-dg) ·· δ [ppm] = 〇·9〇 (d 6H)， 1.32 (t，3H)，2.05 (sept，1H) ’ 2.62 (d, 2H)，4.42 (q, 2H)， 88 200914002 7.46 (tt，1H)，7.92 (mz，2H)，8.43 (s，1H)。

實例21A 4-異丁基-6-(4-曱基苯基)_2_(三氟甲基)菸酸乙酯

首先將100.0耄克(〇·323毫莫耳)實例18A及43 9毫 克(0.323毫莫耳）4-甲基苯基硼酸加至4毫升二嘮烷中。 然後將0.969宅升（1.97毫莫耳)2M碳酸鉀水溶液加入， 並將該混合物於室溫攪拌1〇分鐘。將22.7毫克(0.032毫 10莫耳)雙(三苯基膦)免(II)氯化物及9.8亳克(0.032亳莫耳) 三-2-曱苯基膦加入。然後將該混合物於6〇t攪拌過夜。 冷卻後’將20毫升醋酸乙酯及20毫升水加入。將有機 相用硫酸鎂乾燥。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除 後，將產物藉由製備性HPLC予以純化(流動相：乙腈/水 I5 含0.1%曱酸，梯度20: 80 — 95: 5)。如此得到54毫克(理 論值之46%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.42分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 366 [M+H]+ ° ^-NMR (400 MHz > DMS0-d6) ： δ [ppm] = 0.90 (d, 6H) > 89 200914002 1.32 (t, 3H)，2.00 (sept, 1H)，2.39 (s，3H) ’ 2.61 (d, 2H)， 4.40 (q, 2H)，7.37 (d, 2H)，8.07 (d，2H)，8.24 (s，1H)。

實例22A 5 4-異丁基-2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟曱基）苯基]菸酸乙酯 ο

首先將100.0毫克(0.323毫莫耳)實例18Α及61.3毫 克(0.323毫莫耳)4-(三氟曱基)-苯基硼酸加至4毫升二。号 烷中。然後將0.969毫升（1.97毫莫耳)2Μ碳酸鉀水溶液 ίο 加入’並將該混合物於室溫攪拌10分鐘。將22.7毫克 (0.032毫莫耳)雙(三苯基膦)鈀(11)氯化物及9.8毫克(0.032 毫莫耳)三-2-甲苯基膦加入。然後將該混合物於6〇°c攪拌 過夜。冷卻後，將20毫升醋酸乙酯及20毫升水加入。 將有機相用硫酸鎂乾燥。將揮發性成分於一旋轉蒸發器 I5上移除後’將產物藉由製備性HPLC予以純化（流動相： 乙腈/水含0.1〇/〇曱酸，梯度20 : 80 — 95 : 5)。如此得到 57毫克(理論值之42%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3 44 分鐘；MS (ESIp〇s广 m/z 二 420 90 200914002 [M+H]+。 i-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.91 (d，6H)， 1.33 (t，3H)，2.03 (sept, 1H)，2.65 (d，2H)，4.42 (q，2H)， 7.94 (d, 2H)，8.39 (d, 2H)，8·42 (s, 1H)。

實例23A 4-異丁基-6-(3-甲基苯基)_2_(三氟甲基)於酸乙酯

首先將100.0毫克(0.323毫莫耳)實例18A及43.9亳 10克(Ο.]2]晕莫耳)3-曱基苯基石朋酸加至4毫升二。号燒中。 然後將0.969毫升（1.97毫莫耳)2M碳酸鉀水溶液加入， 並將該混合物於室溫攪拌10分鐘。將22 7亳克(〇 〇32亳 莫耳）雙(二本基膦)把(Π)氯化物及9.8毫克(0.032毫莫耳) 二-2-甲苯基膦加入。然後將該混合物於6〇它攪 15冷卻後’將20毫升醋酸乙酷及2〇毫升水加入。將有機 相用硫酸鎂乾燥。將揮發性成分於—旋轉蒸發器上移除 後，將產物藉由製備性HPLC予以純化(流動相：乙精/水 含〇.1%曱酸’梯度20:80 — 95:5)。如此得到53毫克(理 論值之45%)標的化合物。 2〇 LC-MS (方法 1) : Rt= 3 42 分鐘；MS (腿㈣：m/z =鳩 91 200914002 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz > DMSO-d6) ： δ [ppm] = 0.90 (d, 6H) ^ 1.32 (t, 3H)，2.01 (sept, 1H)，2.42 (s, 3H)，2.62 (d, 2H)， 4.41 (q，2H)，7.35 (d，1H)，7.45 (t, 1H) ’ 7.96 (d, 1H) ’ 7.99 5 (s，1H)，8.26 (s, 1H)。

實例24A 2-氯-6-(4-氯苯基)-4-(三氟曱基)菸酸曱酯 CI 〇

1〇 首先將3.00克（10·9毫莫耳）實例1A及1.71克（10.9 毫莫耳)4-氯苯基硼酸加至100毫升二啐烷中。然後將32.8 毫升(65.6毫莫耳)2Μ碳酸钟水溶液加入，並將該混合物 於室溫攪拌10分鐘。將〇·768克（1.10毫莫耳)雙(三苯基 膦）鈀(II)氯化物及0.333克（1.10毫莫耳）三-2-曱苯基膦 15 加入。然後將混合物於60°C攪拌1小時。冷卻後，將250 毫升醋酸乙酯/水（1/1)加入，將含水相移除並將該有機相 用水及用飽和氯化鈉水溶液清洗。用硫酸鎂乾燥後，將 溶劑於減壓下藉由蒸餾法移除。然後將殘質藉由製備性 HPLC予以純化（流動相：乙腈/水含0.1%曱酸，梯度20 : 20 80 95 : 5)。如此得到3.29克（理論值之86%)標的化合 92 200914002 物。 LC-MS (方法 2) : Rt= 2.65 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 350 [M+H]+。 iH-NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ [ppm] = 3.97 (s, 3H)， 5 7.64 (d，2H)，8.26 (d，2H)，8.52 (s，1H)。 實例25 A 2-氯-6-(4-曱基苯基)-4-(三氟甲基)菸酸曱酯

10 20 盲先將3.00克（10.9 .七六^^員例ία及1 4 耄莫耳)4-曱基苯基硼酸加至1〇〇毫升二σ号烷中。然 U.8亳升(65.6毫莫耳)2Μ碳酸鉀水溶液加入，並^誃、、曰 ^物於室溫授拌1G分鐘。將G.768克(11()毫莫耳錐= 笨基膦)把(II)氯化物及0.333克（1.1〇毫莫耳）二2 基膦加入。然後將該混合物於60cC攪拌小二^ _甲苯 將咖毫升醋酸乙·_M，冷卻後， :機相用水及用飽和氯化納水溶液清 :::該 =溶劑赚下藉由蒸顧法移除。然後將;= 3性HPLC予以純化（流動相：⑽水含错由 度20:80 - 95 : 5)。如此得到2.卿論值之以 93 200914002 的化合物。 LC-MS (方法2) . Rt= 2.61 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 330 [M+Hf。 'H-NMR (400 MHz ^ DMSO-d6) : δ [ppm] = 2.40 (s, 3H) ^ 5 3.97 (s，3H) ’ 7.38 (d，2H) ’ 8.13 (d，2H)，8.43 (s，1H)。

實例26 A 6-(4-氯本基)-2-異丁基_4_(三氟曱基)於酸甲酯

匕.371宅莫耳）氧化銀(1)’42()毫克(謹丨毫莫耳儿卜雙(二 笨基膦)=茂/絡)鐵師氯化物/二氯甲烧絡合物及撕毫 $(1.71^¾莫耳)碳酸鉀於動態氬氣氛圍中加入。然後將⑺ 笔升四氫吱喃及200.0毫克(〇 571毫莫耳）實例24A加入，然 15後將混^物於迴流溫度擾拌2天。冷卻後，將反應混合物 =由矽凍土過濾並於水及醋酸乙酯之間分佈。將有機相 刀離出來亚用硫酸鎂乾燥。然後將溶劑於減壓下藉由蒸 鶴法移除。將殘質藉由製備性肌c予以純化（流動相：乙 猜/水含0.1%曱酸，梯度20: 80 — 95 : 5)。如此得到106 耄克(理論值之50%)標的化合物。 94 20 200914002 LC-MS (方法 2) : Rt= 2.99 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 372 [M+H]+。 i-NMR (400 MHz ’ DMS0-d6) : δ [ppm] = 0.92 (d, 6H) ’ 2.25 (sept, 1H)，2.71 (d, 2H)，3.94 (s, 3H)，7.62 (d，2H)， 5 8.24-8.30 (m，3H)。

實例27A 2-異丁基-6-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)菸酸曱酯

XH, F 10 15 首先將86.6毫克(0.849毫莫耳)異丁基硼酸，337.4毫 克（1.456毫莫耳）氧化銀(I)，44·6毫克(0.055毫莫耳）！，！，· 雙（二苯基膦）二茂（絡)鐵鈀(II)氣化物/二氯曱烷絡合物及 251耄克（1.820毫莫耳)碳酸鉀於動態氬氣氛圍中加入。然 後將10毫升四氫呋喃及2〇〇〇毫克(〇6〇7毫莫耳)實例 25A加人，然後將該混合物於迴流溫度麟2天。冷 後;^反應混合物經由Μ土過濾並於水及醋酸乙酿之 間:將有機相分離出來並用硫酸鎂乾燥 由蒸餘法移除。將殘質藉由製備性咖 >、、/现相.乙腈/水含0.1%曱酸，梯度20 : 80 — 95 200914002 95 : 5)。如此得到61毫克(理論值之29%)標的化合物。 LC-MS (^>^2) ： Rt= 2.96^# ； MS (ESIpos) ： m/z - 352 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz 5 DMSO-dg) · δ [ppm] = 0.92 (d, 6H) 5 5 2.25 (sept，1H)，2.39 (s, 3H)，2.70 (d, 2H)，3.93 (s, 3H)， 7.36 (d，2H)，8.13 (d，2H)，8.18 (s, 1H)。

實例28 A 2-異丁氧基-6-(4-曱基苯基)-4-(三氟曱基)菸酸甲酯

Η/、 /CH

首先將50.6毫克(〇.682毫莫耳）甲基丙-1-醇加至2 毫升四氫呋喃中，並將27.3毫克(0·682亳莫耳）氫化鈉 (60%於石蠟油）加入。然後將毫克(0.455亳莫耳)實例 25A以含於2毫升四氫呋喃之溶液加入，並將該混合物於 I5迴流溫度攪拌2天。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移 除後，將殘質於水中提取並用醋酸乙酯(2χ1〇亳升）萃取。 將合併之有機相用硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下藉由蒸 餾法移除，然後將該產物藉由製備性HPLC予以純化（流 96 200914002 動相：乙腈/水含0.1%曱酸，梯度20 : 80 95 : 5)。於 高度真空中乾燥而得到29毫克(理論值之17%)標的化合 物。 LC-MS (方法6) : Rt= 1.75分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 368 5 [M+H]+。 H-NMR (400 MHz，DMSO-dg) : δ [ppm] = 0.98 (d，6H)， 2.06 (sept，1H)，2.38 (s, 3H)，3.88 (s, 3H)，4.29 (d, 2H)， 7.35 (d，2H)，7.90 (s，1H) ’ 8.11 (d，2H)。

ίο 實例29 A 6-(4-氯苯基)-2-異丙氧基_4_(三氟甲基)菸酸甲酯

15 ^南先中將ίΓ克(0·643毫莫耳〉两-2-醇加至2毫升四 工 等25·7鼋克(0.643毫莫耳）气化鈉（60。/於石 於2毫升四氫吱喃 "畏斗）只例24八以一 授拌2天。將揮發二二物於迴流溫度 殘質於水中提取並將該混合物“二= 97 200914002 取。將合併之有機相用硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下藉 由蒸餾法移除，然後將該產物藉由製備性HPLC予以純 化(流動相：乙腈/水含0.1%曱酸，梯度20 : 80 -> 95 : 5)。 於高度真空中乾燥而得到49毫克(理論值之31%)標的化 5 合物。 LC-MS (方法 6) : Rt= 1.69 分鐘；]VIS (ESIpos) : m/z = 374 [M+H]+。 i-NMR (400 MHz，DMSO_d6) : δ [ppm] = 1.35 (d, 6H)， 3·88 (s，3H)，5.48 (sept，1H) ’ 7.61 (d, 2H)，7.97 (s, 1H)， 10 8.23 (d，2H)。

Ψ4Π 30A 6-(4-氯苯基)-2-異丁氧基-4-(三氟甲基)菸酸曱酯

首先將47.6毫克(0.643毫莫耳）2-曱基丙-1-醇加至2 毫升四氫呋喃中，並將25.7亳克(0.643毫莫耳）氫化鈉 (60%於石蠟油）力0入。然後將150毫克(〇.428毫莫耳）實例 24A以一含於2毫升四氫呋喃之溶液加入，並將該混合物 於迴流溫度攪拌2天。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上 98 200914002 移除後，將殘質於水中提取並將混合物用醋酸乙醋（2xl0 宅升）卒取。將合併之有機相用硫酸鎮乾燥。將溶劑於減 愿下藉由蒸館法移除，然後將該產物藉由製備性HPLC 予以純化（流動相·乙猜/水含0.1 %甲酸，梯度2〇 : 80 —>· 5 95: 5)。於高度真空中乾燥而得到52毫克(理論值之31%) 標的化合物。 LC-MS (方法6) : Rt= 1.77分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 388 [M+H]+。 H-NMR (400 MHz，DMSO-dg) : δ [ppm] = 0.98 (d, 6H)， ίο 2.06 (sept，1H) ’ 3.89 (s, 3H)，4.29 (d, 2H)，7.61 (d，2H)， 7.99 (s，1H)，8.25 (d, 2H)。

實例31A 2-乙基-4-異丁基-6-(4-甲基苯基)菸酸曱酯

首先將200.0亳克(0.782毫莫耳)實例13A及1〇6毫克 (0.782氅莫耳）4-曱基-苯基硼酸加至6毫升二π号烷中。然 後將2.35毫升(4.69毫莫耳)2Μ碳酸鉀水溶液加入，並^ 99 200914002 該混合物於室溫攪拌10分鐘。將54.9毫克(0.078毫莫耳) 雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物及23.8毫克(0.078毫莫耳)三_2_ 曱苯基膦加入。然後將該混合物於60°C攪拌過夜。冷卻 後’將20毫升醋酸乙酯及20毫升水加入。將有機相用 5硫酸鎂乾燥。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後， 將產物藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水含 0.1%曱酸’梯度20 : 80 — 95 : 5)。如此得到83毫克(理 論值之34%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.15分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 312 ίο [M+H]+。 i-NMR (400 MHz ’ DMS0-d6) : δ [ppm] = 0·87 (d，6H)， .1.26 (t, 3H) ’ 1.90 (sept, 1Η) ’ 2.37 (s，3H)，2·74 (q，2H)， 3.89 (s，3H)，7.31 (d, 2H)，7.68 (s，1H)，8.03 (d，2H)。

15 實例32 A

6-(4-氯苯基)-2-乙基-4-異丁基於酸甲酉旨 CHL

首先將200.0毫克(0.782亳莫耳)實例丨从及122亳克 (0.782毫莫耳)4-氯-苯基蝴酸加至6毫升二畤；)：完中。然後 100 200914002 將2.35毫升(4.69毫莫耳)2M碳酸鉀水溶液加入，並將該 混合物於室溫攪拌10分鐘。將54·9毫克(0 078毫莫耳) 雙(三苯基膦)叙(II)氯化物及23.8毫克(0.078亳莫耳)三_2-甲苯基膦加入。然後將該混合物於6CTC攪拌過夜。冷卻 5後，將20毫升酷酸乙酯及20亳升水加入。將有機相用 硫酸鎂乾燥。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後， 將產物藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水含 0.1%曱酸，梯度20 : 80 — 95 : 5)。如此得到146毫克(理 論值之56%)標的化合物。 10 LC-MS /irl) · Rt~ 3.26^M » MS (ESIpos) i m/z = 332 [M+H]+。 iH-NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ [ppm] = 0.87 (d，6H)， 1.26 (t，3H)，1.92 (sept，1H)，2·75 (q，2H)，3.90 (s, 3H)，

7.57 (d, 2H)，7.77 (s，1H)，8.17 (d，2H)。 實例33 A 4-異丁基-1-(4-曱氧基苄基)-5-曱基-6-侧氧基_2_(三氟甲 基）-1，4,5,6-四氫-吡啶-3-羧酸乙酯

101 200914002 首先將1.60克（5.45毫莫耳）實例17八加至12亳升1)娜 中，並將0.262克(6.54毫莫耳）氫化鈉（6〇%於石蠟油）一次 一點點加入。將混合物冷卻至,然後將丨^克㈡义毫 莫耳）對甲氧基苄基溴化物加入。然後將冰浴移除，並將 5該混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸餾出來並將殘質於 醋酸乙酯及水之間分佈。將有機相用硫酸鎂乾燥並將溶 劑於減壓下藉由蒸餾法移除。將粗產物藉由製備性HpLc 予以純化（流動相：乙腈/水含〇1%曱酸，梯度2〇 : 8〇 — 95 . 5)。於咼度真空中乾燥而得到丨义克（理論值之幻％)冬 1〇異I基-1-(4-甲氧基节基)_6_側氧基_2_(三氣甲基m,4,5,6_ 四氫吡啶-3-羧酸乙酯。中間體係藉*lc_MS{(方法υ : Rt- 3.06分鐘；Ms (ESIp〇s):油=414 巧來確認。 將987¾克(2.39毫莫耳）依此方式得到的化合物於12毫升 =HF中提取並冷卻至。然後將3.58毫升(3.58毫莫耳） 15二:基—矽疊氮化鋰溶液（1M於THF)逐滴加入。攪拌1〇 將曱基峨逐滴加入並將該反應混合物緩緩的於2 丄寺’月門回暖至室溫。將反應物用水來水解並用二乙醚 T取=機相用飽和氯化銨水溶液清洗並用硫酸鎂乾 燥。將⑽於—旋轉蒸發器上移除。將粗產物藉由製備 2〇 =肌=予以純化(流動相：乙腈/水含0.1%曱酸，梯度20: 5)於向度真空中乾燥而得到91〇毫克(理論值 之56%根據貫例17A)為非對映立體異構上純型式之標的 化合物。 ” LC_MS (方法 U : Rt= 2.97分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 428 102 200914002 [M+H]+。 b-NMR (400 MHz，CDC13) : δ [ppm] = 0.65 (d, 3H) ’ 0.72 (d, 3H)，0.85 (m, 1H)，0.95 (m, 1H)，1.22 (d, 3H)，1.32 (t， 3H)，1.47 (mz，1H)，2.44-2.52 (2H)，3.78 (s, 3H)’4.20-4.31 5 (m，3H)，5.28 (d, 1H)，6.83 (d，2H)，7.26 (d, 2H)。

實例34A 4-異丁基-5-甲基-6-側氧基-2-(三氟甲基）-l，4,5,6-四氳吡 咬-3 -竣酸乙酉旨

首先將427毫克（1.00毫莫耳)實例33A加至6毫升乙 月f中。將混合物於冰浴中冷卻，然後將3.19毫升(6.39毫 莫耳）銨硝酸鈽（IV)溶液(2M於THF)逐滴加入。移除冰 浴，然後將該混合物於室溫攪拌過夜。將20毫升水加入， 15 然後將該混合物用25毫升二氯甲烷萃取三次。將合併之 有機相用水清洗並用硫酸鎂乾燥。將溶劑於一旋轉蒸發 器上移除。將粗產物藉由製備性HPLC予以純化（流動 相：乙腈/水含0.1%曱酸，梯度20 : 80 — 95 : 5)。於高 度真空中乾燥而得到170毫克(理論值之55%)標的化合 20 物。 103 200914002 1^-]^(方法1):1^=2.60分鐘；]^职1卩〇8):111/2 = 308 [M.H]+。 H-NMR (400 MHz > CDCI3) : δ [ppm] = 0.86-0.95 (m, 6H)，1.21 (d, 3H) ’ 1.28-1.37 (m, 4H)，1.44 (mz, 1H)，1.68 (sept，1H)，2.58 (q，2H)，2.67 (dd, 2H)，7.13 (sbr, 1H)。

實例35 A 6-氣-4-異丁基-5-曱基-2-(三氟甲基)菸酸乙酯

丄將210毫克（〇.683毫莫耳）實例3仏，1SS毫克（〇 683 笔莫耳)DDQ及0.32亳升(3.42毫莫耳_藍氯溶解於$毫 ^苯中並於迴流溫度攪拌過夜。冷卻後，將混合物於 笔升水中提取’用1N氫氧化#3水減使呈驗性並用1〇 毫升醋酸乙醋㈤予以萃取。將有機相合併，用硫酸鎮乾 15 ^並派細。刼作係藉由管柱色層分離法予以進行(矽膠： ί衣己烧/醋酸乙醋=9/ 1)。於高度真空中乾燥而得到84毫 克(理論值之38%)標的化合物。 LC-MS : Rt= 2.97^|| ； Ms (ESip〇s) ： m/z = 324 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz ^ CDC13) : δ [ppm] = 〇.92 (d, 6H) , L38 104 200914002 (q，2H)。 (t，3H)，1.93 (sept，1H)，2.46 (s，3H)，2.66 (d，2H)，4 4i

實例36A 6-(4-氯苯基)-4-異丁基-5-曱基-2-(三氟甲基)菸酸乙 CH '日

首先將84毫克(0.259毫莫耳)實例35A及43毫 (0.272毫莫耳)4_氯苯基硼酸加至4毫升二啐烷中。= 將〇.778毫升(U毫莫耳卿碳酸鉀水溶液加入^將 10 5亥混合物於室溫擾拌10分鐘。將18.2毫克（〇 〇26毫莫耳) 雙(二本基膦)免(II)氣化物及7·9亳克(〇.〇26毫莫耳）:2 曱苯基膦加入。然後將該混合物於㈧它攪拌過夜。冷卻 後，將20毫升醋酸乙酯及20毫升水加入。將有機;用 硫酸鎂乾燥。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後， I5將產物藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水含 0.1%甲酸’梯度20 . 80 — 95 : 5)。如此得到80毫克(理 論值之77%)標的化合物。 1^-]\>18(方法1).1^=3.26分鐘；]\48(丑81卩〇8):111/^ = 400 [M+H]+。 20 Ifl-NMR (400 MHz，CDC13) : δ [ppm] = 0.96 (d，6H)，1.41 105 200914002 (t，3H) ’ 1.99 (sept，1H)，2.35 (s，3H)，2.70 (d，2H)，4.43 (q，2H)，7.44 (s, 4H)。

實例37A 5 6·(3-氟-4-甲基苯基)-2-異丁氧基-4-(三氟甲基)於酸曱酯

首先將32宅克（0.431毫莫耳）2-甲基丙醇及34毫克 (0.803毫莫耳）氫化鈉（60 %強度分散液於礦物油）力〇至5毫 -升四氫呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌3〇分鐘。然後將 10 1〇0毫克(0.2^莫耳）實例2A以於2毫升四氫呋喃中之溶液 加入。然後將該混合物於迴流溫度攪拌過夜。操作時， 將反應混合物用1N氫氯酸予以調整至pH 1。將揮發性成 分於一旋轉蒸發器上移除後，將產物藉由製備予 以純化（流動相：乙腈/水’梯度1〇 : 9〇 — 9〇 : 。如此 I5得到55毫克(理論值之5〇%)標的化合物。 LC-MS (方法 2) : Rt== 3 16 分鐘；MS (腿㈣·ϋ6 [Μ+Η]+。

實例38A 106 200914002 2-乙乳基-6-(3-氟-4-甲基本基)_4-(三氟甲基)終酸曱酉旨

首先將20毫克(0.431毫莫耳）乙醇及17毫克(〇 431亳莫 耳）氫化鈉（60%強度分散液於礦物油）加至5毫升四氫呋喃 5中。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘。然後將⑽毫克 (0.288莫耳)實例2A以於2毫升四氫呋喃中之溶液加入，並 將该混合物於迴流溫度擾拌過夜。操作時，將水加至反 應混合物中。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後， 將產物藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯 10度10 . 90 — 90 : 10)。如此得到28毫克(理論值之28%)標 的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3·30 分鐘；Ms (ESIp〇s) : m/z = 358 [M+H]+。

15 t例 39A 2-(環戊基胺基)-6-(3-氟-4-曱基苯基)-4-(三氟曱基)於酸曱 S旨 107 200914002 α

將含100毫克((U88毫莫耳)實例2Α及37毫克(0.431 毫莫耳)環戊胺之2毫升1，2-乙二醇於120°C攪拌3天。 未經取進一步操作，將反應混合物藉由製備性HPLC予 。以純化（流動相：乙腈/水，梯度10 : 90 90 : 10)。如此 得到42毫克(理論值之37%)標的化合物。 LC-MS (方法 η : r产 3.59 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 397 [M+H]+。

ι〇 實例40A 2-(二乙基胺基)_6_(3_氟_4_曱基苯基)_4_(三氟曱基)菸酸曱 酯

將含100亳克(〇.288毫莫耳）實例2八及32毫克(0.431毫 15莫耳)二乙胺之2亳升1,2-乙二醇於12〇°C授拌3天。未經取 108 200914002 進一步操作，將反應混合物藉由製備性HPLC予以純化（流 動相：乙腈/水，梯度10 : 90 — 90 : 10)。如此得到32毫 克(理論值之29%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3·44 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 385 5 [M+H]+。

實例41A 6-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(3-曱基丁基)-4-(三氟曱基)菸酸曱

SI

於氬氣氛圍中，首先將100毫克(0.288毫莫耳)實例2A 加至2毫升DMF中。然後將1.15毫升(0.575毫莫耳）異丁基 溴化鋅溶液（0.5M於THF中）逐滴加入。然後將Π毫克 (0_014毫莫耳）四（三苯基膦）鈀(〇)加入，並將該混合物於室 I5 溫攪拌72小時。未經取進一步操作，將反應混合物藉由 製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度10 : 90 — 90 : 10)。如此得到33毫克(理論值之30%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.53 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 384 [M+H]+。 109 200914002

實例42A

cy F F 'CH, 5 中。^毫莫耳)實例M溶解於2毫升響 二二後將U5宅升(〇.575毫莫耳)丁基 於THF)及17毫克_4黑 _ ^ 1 λ ^ θ . 毛莫耳）四（二苯基膦）鈀(0)加 二跡I物於室溫攪拌過夜。然後將醋酸乙醋/水 於、、志r、入-ΐ將'^合物經由石夕藻土過濾並將該有機相 於減壓下洛發至乾。將錄暫 ^ 于殘貝精由製備性HPLC予以純化 2，：乙腈/水’梯度1〇:9“ 。如此得到49 毫克(理論值之46%)標的化合物。 LC MS (方法 1) . Rt：= 3 48 分鐘；μ ▲二 [M+H]。 、 p 7 15 ίϋ_41Α 2 (%、丙基曱氧基)-6-(3备4_曱基苯基⑷三氣曱基)於酸 曱酯 110 200914002

首先將Μ毫克(GAl毫莫耳)環两基曱醇及％毫克 (0.863毫莫耳）氫化鈉(60%強度分散液於礦物油）加至5毫 升四氫呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌3〇分鐘。然後 5將100毫克(0.288莫耳)實例2A以含於2毫升四氳呋喃中 之溶液加入，並將該混合物於迴流溫度攪拌過夜。操作 時，將反應混合物用1N氫氯酸予以調整至pH丨。將揮發 性成分於一旋轉蒸發器上移除後，將產物藉由製備性 • 予以純化（流動相：乙腈/水，梯度10 : 90 4 90 : 10 10)。如此得到37毫克（理論值之34%)標的化合物。 LC-MS (方法 4) : R产 3·〇2 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 384 [M+H]+。

實例44A 15 2_[(環丙基甲基)胺基]-6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基) 於酸甲酯氣化氫 111 200914002

將5〇毫克(0.144毫莫耳)實例2A，15毫克(0.216毫莫 耳）ι-環丙基甲烷胺及37毫克(〇36〇毫莫耳)三乙胺以含 於2宅升THF中之溶液於室溫攪拌72小時。檢驗反應 5物’顯不轉化反應不完全。因此，再將10毫克(0.144毫 莫耳）環丙基甲烷胺及29毫克（〇 288毫莫耳）三乙胺加 入。然後將該溶液於80〇c再次攪拌過夜。操作時，將反 .應混合物用1N氫氣酸予以調整至pH 1。將揮發性成分於 一旋轉蒸發器上移除後，將產物藉由製備性HPLC予以 1〇純化（流動相：乙腈/水，梯度1〇 : 9〇 — 90 : 1〇)。如此得 到定量產量之標的化合物。 LC-MS (方法 6) : Rt= 1.75 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 383 [Μ+Η]+-Ηα。

15 實例45A 6-(3-氟-4-曱基苯基)_2_[(2_曱氧基乙基)（曱基）胺基]_4_(三 氟甲基)終酸曱酉旨 112 200914002

將1毫克(ο」44毫莫耳)實例2a，2〇亳克(〇加毫莫 耳)2-曱氧基-N-曱基乙胺及37毫克(〇 36〇毫莫耳)三乙胺 於室溫時授拌至2毫升THF中達72小時。檢驗反應物， 5顯，轉化反應不完全。因此，再將13毫克(〇144毫莫耳)2_ 甲氧基-N-曱基乙胺及29毫克(〇 288毫莫耳）三乙胺加 入。然後將該混合物於80qC攪拌過夜。操作時，將反應 二合,1N氫氣酸調整至pH1。將揮發性成分於一旋^ 瘵發器上移除後，將產物藉由製備性Ηριχ予以純化（流 10動相.乙腈/水’梯度10 : 90 — 90 : 10)。如此得到30 毫克（理論值之52%)標的化合物。 LC-MS (方法 6) : Rt= } 59 分鐘；廳（ESip〇s) . m/z = 400[M+H]+。 15 實例46A 2-氯-6-(3,5-二氟苯基)_4-(三 鼠1曱基)終酸曱酉旨 113 200914002

首先將4·0克（14.60毫莫耳）實例1A加至8〇毫升二。。一 中。於氬氣中，將2·31克（U.60毫莫耳）（3,5•二氟烷 酸及43.8毫升（87.60毫莫耳)2M碳酸鉀水溶液加 土 s合物攪拌10分鐘。然後將丨犯克（146毫莫耳)雙苯H 鈀(Π)氯化物及〇·44克（1.460毫莫耳）三_2_甲笨基鱗。) 然後將該反應混合物於6〇t加熱過夜。冷卻後，將醋酸乙 醋/水(1/1)添加到該混合物中。將有機相分離出來並用餘 和碳酸氫财溶液然後用飽和氯化財溶液清洗。然後 10將其於硫酸鈉上乾燥。將溶劑於減壓下蒸餘出來，並將 該殘質於石夕膠上進行管柱色層分離(流動相：環己烧/醋酸 -曰30/1)如此得到4.76克(理論值之標的化合物。 LC_MS (方法丨）.Rt= 3.09分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 352 [M+H]+。 15

實例47 A (衣戊基胺基)-6-(3,5_二氟苯基)_4_(三氟曱基)终酸曱酯 114 200914002

於室溫時，將50毫克(0.142毫莫耳）實例46A , 18毫克 (0.213¾莫耳）環戊胺及37毫克(0.360毫莫耳)三乙胺於2毫 升THF中攪拌72小時。檢驗反應物，顯示僅有不完全轉化 5反應。〜因此，再將12毫克(0.142毫莫耳）環戊胺及29毫克 (0.284毛莫耳）二乙胺加入並再次將該混合物於8〇。匸攪拌 36小％。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後，將殘 '質藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度1〇 : 90 -> 90 : 1〇)。如此得到56毫克（理論值之99%)標的化合 10 物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.55分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 401 [M+H]。

實例48 A 15 2_氯_6·(3,4-二氯苯基)_4_(三氟甲基)於酸甲酯 115 200914002

首先將1.0克(3.649毫莫耳)實例1A加至u毫升二0号 烷中。於氬氣中，將〇.70克(3 649毫莫耳）（3,4_二氯苯基） 删酸及10.9毫升(21.896毫莫耳)2M碳酸鉀水溶液加入。 5將該混合物於室溫攪拌1〇分鐘。然後將〇 26克(〇·365毫 莫耳)雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物及0.11毫克(〇·365毫莫耳) 二-2-甲笨基膦加入，並將該反應混合物於6〇它攪拌^小 時。冷卻後，將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後， 將醋酸乙酯/水（1/1)添加到殘質中，將含水相分離出來並 1〇將該有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。用飽和氯化鈉 水溶液清洗後，將有機相用硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓 下藉由蒸餾法移除。然後將該殘質於矽膠上進行管柱色 層分離（流動相：環己烷/醋酸乙酯40/1)。如此得到112 克（理論值之67%)標的化合物。 15 LC-MS (方法 2) : Rt= 2.78 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 386 [M+Hf。

實例49A 2-氣-6-(4-氣、3-氟苯基)_4_(三氟曱基)菸酸甲酯 116 200914002

ch3 首先將3.0克（10.948宅莫耳）實例ία加至32毫升二 σ号燒中。於氬氣中，將1.90克（10.948亳莫耳）（4_氯_3_氟 苯基)硼酸及32.8毫升(65.687毫莫耳)2Μ碳酸鉀水溶液加 5入。將混合物攪拌10分鐘。然後將〇 77克（1〇95亳莫耳） 雙（三苯基膦）鈀(II)氯化物及〇·33克（1.095毫莫耳）三_2_ 曱笨基膦加入。然後將反應混合物於6〇〇c攪拌2小時。 冷卻後，將揮發性成分於—旋轉蒸發器上移除，將4 乙酯/水（1/1)添加到殘質上，並將該含水相分離出來。將 10有機相賴和碳酸氫财溶肢用飽和氣仙水溶液产 ，。於硫_上乾職，將溶劑於__旋轉蒸發器上移除月。 4將該殘質於卿上進行管柱色層分離(流動相 =酸乙醋4〇/1)。如此得到3·卿論值之81%)標： 15 LC-MS (方法 1) : Rt= 3 〇7分鐘 [M+H]+。 ，MS (ESIpos) : m/z = 370

iS50A 2_(二乙基胺基)邻，5_二氟苯基)_4_(三氣甲基谈酸甲酿 117 200914002

.CH, 首先將50亳克(〇142毫莫 毫莫耳)二乙胺及36毫克(〇 3、J)= 列似，16毫克(0.213 2毫升THF中庐娃 '毛莫耳）三乙胺於80°C之 卢於給;5廡私伞過夜然後於6〇〇C再授拌2天。狹而， 當檢驗反應物，僅菸银 八…叩 毫克_亳莫耳反應。因此训 丄、，$ 乙胺及29冤克（〇.248毫莫耳）三乙胺 物於80。。搜拌36小時。_ ΗΡί〇予上雜後，㈣錢料製備性 10 电化（抓動相··乙腈/水，梯度10 ·· 9〇〜9〇 : 1〇) 士此得到21宅克(理論值之39%)標的化合物。 LC-MS+(方法7):Rt=3撕鐘；叫孤㈣：献”奶 [M+H]。

實例51A 15 2_氯_4_(二氣甲基H-[4-(三氟甲基)苯基]菸酸曱醋

200914002 瓦先將l.o克(3.649毫莫耳)實例1A加至n毫升二吟 燒中二然後於氬氣中，將〇.693克(3 649毫莫耳）（4_三氟 甲基苯基)观酸及10.9毫升⑵规毫莫耳)遭碳酸舒水溶 液加入。將混合物攪拌10分鐘。然後將〇 %克(〇 3幻毫 5莫耳)雙(二本基膦)把(11)氣化物及0.11克(0.365毫莫耳） 三-2-甲苯基膦加入。然後將該混合物於⑻它攪拌i小 B守。冷卻後，將反應混合物於一旋轉蒸發器上濃縮。將 醋酉文乙自曰/水（1/1)加至殘質中，並將該含水相分離出來。 然後將有機相用飽和碳酸氫納水溶液及用飽和氯化納水 10溶液清洗。於硫酸鈉上乾燥後，將溶劑於減壓下藉由蒸 餾法移除並將粗產物於矽膠上進行管柱色層分離（流動 相.環己烧/醋酸乙S旨40/1)。如此得到1.46克（理論值之 78%)標的化合物。 LC-MS (方法2) : Rt= 2.65分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 384 15 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz 5 DMSO-dg) · δ [ppm] = 3.99 (s, 3H) > 7.91 (d, 2H)，8.44 (d, 2H)，8.62 (s，1H)。

實例52A 2〇 6-(4-氯苯基)-2-(3-曱氧基-1-甲基丙氧基)-4-(三氟甲基)终 酸甲酯 119 200914002

首先將44毫克(0.440毫莫耳)4-曱氧基丁_2_醇及34毫 克(0.857亳莫耳）氫化鈉（6〇%強度分散液於礦物油）加至5 宅升四氫呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘。然 5後將100亳克(0·286莫耳)實例24A以含於2毫升四氫呋 喃中之溶液加入。將該混合物於肋它攪拌過夜。將溶劑 於一旋轉蒸發器上移除並將混合物藉由製備性HPlc予 以純化（流動相：乙腈/水，梯度1〇 : 90 —> 90 : 10)。如此 得到37毫克(理論值之31%)標的化合物。 10 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.23分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 418 [M+H]+。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) : δ [ppm] = 1.36 (d，3H)， 1.85-1.95 (m, 1H)，3.10 (s, 3H)，3.41 (t, 2H) ’ 3.88 (s, 3H)， 5.41-5.49 (m，1H)，7_61 (d, 2H)，7.98 (s，1H)，8.23 (d， 15 2H)。

實例53 A 4-曱基-3-侧氧基戊酸苄酯 120 200914002 Q Ο

將3克分子篩(4A)於l〇〇W微波爐中活化5分鐘。然 後首先將依此方法所得到的分子篩加入並將200毫升無 水曱苯加入。然後將4.9克(30.97亳莫耳）異丁醯醋酸乙 5酯及4.02克(37.2毫莫耳）苄醇加入。將反應混合物於迴 流溫度加熱6小時。冷卻後，將該分子篩過濾出來並將 溶劑於減壓下蒸餾出來。將殘質於矽膠上進行色層分離 (流動相：環己烧/醋酸乙酯1〇/1)。如此得到4.70克（理論 值之65%)標的化合物。 ίο LC-MS (方法2) : Rt= 1_87分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 221 [M+Hf。 H-NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ [ppm] = 1.02 (d, 6H)， 2.69 (sept, 1H)，3.74 (s, 2H)，5.13 (s，2H)，7.30-7.41 (5H)。

15 實例54 A 3-胺基-3-(4-氯苯基）丙酸乙酉旨

將1〇克(71.1宅莫耳)4-氣节酸，94〇克(711毫莫 亳升乙 乙基丙二動旨及⑽克（142.3毫莫耳）醋酸録於嶋 121 200914002 醇中提取，並將該混合物於迴流時授掉過夜。冷 將50毫升戦氯酸添加關質巾並料混合物用; 酯清洗。將含水相用碳酸鉀予以鹼化然後用二氯甲户 萃取。將有機相用硫酸鎂乾燥並將溶劑於—旋轉^ j 5上移除。將殘質藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙X = 水，梯度Η):90 — 90:10)。如此得到㈣克(理論值之' 標的化合物。 ~ MS (ESIpos) ： m/z = 228 [M+H]+ 〇 LC-MS (方法6) : Rt= 0.66分鐘。 ίο

實例55 A

3-{[l-(4-氯苯基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基]胺基}_4、甲 戊-2-烯酸苄酯 A

15 將丨.80克(7.91毫莫耳）實例54A，1.92克（8.70毫莫耳) 實例53A及0.905亳升（15.8毫莫耳）醋酸於3〇毫升苯中提取 並於水分離器中迴流攪拌過夜。冷卻後，將混合物用飽 和碳酸氫鈉水溶液清洗，將含水相用硫酸鎂乾燥並將溶 劑於減壓下瘵餾出來。將殘質藉由製備性MpLC予以純化 2〇 (Biotage40M筒；流動相：異己烷/醋酸乙酯9/1) 。如此得 122 200914002 到2.06克(理論值之52%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.20 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 43〇 [M+H]+。

5 實例56A 6-(4-氯苯基)-2-( 1 -曱基乙基)·4_側氧基_丨,4,5,6_四氫吡啶 -3-叛酸节酉旨

-將2.00克（4.65宅莫耳）實例μα於15毫升第三丁醇中 10提取，並將0.626克(5.58毫莫耳）第三丁醇鉀一次一點點加 入。將該混合物於室溫攪拌1小時然後於一冰浴中冷卻。 將混合物用15毫升1N氫氯酸予以酸化然後用2〇毫升水稀 釋。然後將該混合物用氣仿(3χ)萃取。將有機相合併且用 硫酸鎂乾燥，並將溶劑於一旋轉蒸發器上移除。將殘質 is藉由製備性MPLC予以純化(Biotage 4〇]V[筒；流動相：異 己烷/醋酸乙酯9/1)。如此得到〇.9〇克（理論值之5〇%)標的 化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 2.42 分鐘；廳（ESIpos) : m/z = 384 [M+H]+。 2〇 H-NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ [ppm] = 1.15 (d, 3H)， 1.19 (d, 3H)，2.66 (dd，1H)，3.07 (sept, 1H)，4.82 (dt, 1H), 123 200914002

5.09 (d, 1H)，5.12 (d, 1H)，7.29 (m，1H)，7.33-7.38 (m, 4H)，7.41 (d, 2H)，7.44 (d, 2H)，8.30 (d, 1H)。 實例57A 5 6-(4-氣苯基)-2-(1-曱基乙基)-4-側氧基-1,4-二氮口比咬-3-竣 酸苄酯 Ο 〇

將276毫克(0.719毫莫耳）實例56A及228毫克（1.007 毫莫耳)DDQ於15毫升苯中提取並於室溫攪拌2小時。 1 〇 將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除並將殘質懸浮於一 點點乙腈中。將該殘質藉由過濾法單離出來並再次用一點 點乙腈提取。將殘質均勻懸浮於超音波浴中並再次藉由過 濾法予以純化。然後於高度真空中乾燥而得到264毫克 (理論值之96%)呈固體之標的化合物。 15 LC-MS (方法 1) : Rt= 2.75分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 382 [M+H]+。 ifi-NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ [ppm] = 1.18 (d，6H)， 2.93 (sept, 1H)，5.35 (s，2H)，7.19 (s, 1H)，7.32-7.49 (m, 5H)，7.56 (d，2H)，8.00 (d，2H)，11.27 (s，1H)。 124 20 200914002

i£L58A 6_(4-氯苯基M-(l-甲基乙氧基H-d —甲基乙基)於酸苄酉旨

首先將90窀克(0.236亳莫耳)實例57A，丨9 (〇·247 5毫莫耳)2_丙醇及64·9毫克(0·247亳莫耳)三苯基膦加至3 笔升THF中。20分鐘後，將4.8 μΐ (0.247毫莫耳)DIAD •逐滴加入。然後將該反應混合物於室溫進行反應過夜。 將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除。將殘質藉由製備 性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度1〇 : 9〇 — 9〇 : 1〇⑺）。如此得到67毫克(理論值之67%)標的化合物。 LC-MS (方法6) : Rt= 1.83分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 424 [M+H]+。 1- NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 1.21 (d，6H)， 1.23(d，6H)’2.91 (sept, 1H)，5.01 (sept, lH)，5.36(s，2H)， 15 7.33-7.48 (m，5H)，7.52 (s，1H)，7.56 (d，2H)，8.18(d，2H)。

實例59 A 2- 氯-4-(三氟曱基)-6-(4-溴苯基)菸酸甲酯 125 200914002

中^將^克(3.649毫莫耳）實例1 A加至10毫升二奸 中於風乳中，然後將〇·733克(3 二， 酸及10.9毫升⑵.896亳莫 毛莫耳)4_溪本基硕 人物㈣1 w 耳)Μ均水溶液加入。將混 口物攪拌心&。_敎26樣3 10 15 入’亚將献應混合物於机麟過夜。冷卻後，將揮發 性成分於-旋轉蒸發器上㈣。將騎乙^水(ι/ι)加至 ，餘，殘質t ’並將含水相分離出來。將有機相用飽和 石厌酸氫鈉水溶液且用飽和氯化鈉水溶液清洗。於硫酸鈉 上乾燥後，將溶劑於減壓下藉由蒸餾法移除。然後將殘 貝於石夕膠上進行管杈色層分離法（流動相：環己炫/醋酸乙 醋40/1)。然後進一步之操作係藉由製備性hPLc予以進行 (流動相：乙腈/水’梯度1〇 : 90 -> 90 : 10)。如此得到271 毫克(理論值之19%)標的化合物。 LC-MS (方法 6) : Rt= 1.59 分鐘；MS (ESlpos) : m/z = 395 [M+H]+。 i-NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ [ppm] = 3.97 (s, 3H)， 7·78 (d，2H)，8.18 (d，2H)，8.53 (s, 1H)。 126 20 200914002

實例60A 3-{[l-(4-氯苯基)-3-曱氧基-3-側氧基丙基]胺基}-4,4,4-三 氟丁-2-烯酸乙酯

5 將9.17克(42.9毫莫耳）3-胺基-3-(4-氯苯基）丙酸曱酯 [藉著由氯化氫中釋放出來而可得，參見Μ· Y.阿希通 等，雜環，2i，1015-1035 (1989)]，6.90毫升(47.2毫莫 耳）4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯及5.04毫升（88.0毫莫耳) - 醋酸於200毫升苯中提取並於一水分離器中迴流攪拌過 ίο 夜。冷卻後，將混合物用飽和碳酸氫納水溶液清洗，將 有機相用硫酸鎂乾燥並將該溶劑於減壓下蒸餾出來。如 此得到14.89克（理論值之82%)純度為90%之標的化合 物。其未經任何進一步純化作用，即使用於隨即之反應 中。 15 LC-MS (方法6) : R产 1‘54分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 380 [M+H]+。

實例61A 6-(4-氯苯基)-4-侧氧基-2-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡啶-Βίο 羧酸乙酯 127 200914002 ο ο

ch3

將14.60克（34.6毫莫耳）實例60Α於100毫升第三丁醇 中提取，並將4.66克(41.5毫莫耳）第三丁醇鉀一次一點點 加入。將該混合物於室溫攪拌2小時然後於一冰浴中冷 -卻。將混合物用120毫升1N氫氣酸予以酸化且然後用20毫 升水稀釋。然後將該混合物用氯仿(3x)萃取。將有機相合 併且用硫酸鎂乾燥，並將溶劑於一旋轉蒸發器上移除。 將殘質藉由管柱色層分離法予以純化(矽膠，流動相：環 己烷/醋酸乙酯=10/1 -> 5/1)。如此得到11.39克(〜理論值 ίο 之70%)餾份，其得到純度為70-80%之標的化合物。此餾 份未經任何進一步純化作用，即使用於隨即之反應中。 LC-MS (方法2) : Rt= 1.82分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 348 [M+H]+。 15 實例62 A 6-(4-氣苯基）-4-側氧基-2-(二鼠曱基)-1，4-二氯^比咬-3 -魏 酸乙酯 128 200914002

將6.41克（18.43毫莫耳)實例61A及5.89克(25.81毫 莫耳)DDQ於230毫升苯中提取並於室溫攪拌過夜。將揮 發性成分於一旋轉蒸發器上移除並將該殘質懸浮於乙腈 '中。將殘質藉由過濾法單離出來並再次於一點點乙腈中提 取。將殘質均勻的懸浮於超音波浴中並再次藉由過濾法 予以純化。於高度真空中乾燥而得到3.86克（理論值之 96%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 2.81 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 346 ίο [M+H]+。 iH-NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ [ppm] = 1.29 (t，3H)， 4·34 (q，2H)，7.58 (s, 1H) ’ 7·62 (d，2H) ’ 8.02 (d，2H)，12.30 (s, 1H)。

15 實例63 A 4-氯-6-(4-氯苯基)-2-(三氟曱基)菸酸乙酯

C! 129 200914002 百先將4〇〇 €克（1.10毫莫耳)實例62A加至Μ毫升 DMF中。將混合物於冰浴中冷卻，然後將2〇毫升填酿 氯逐滴加入。然後將該混合物於迴流溫度攪拌3小時。 冷卻後，將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除並將殘質 5於一氣甲貌中提取。將該混合物用水及2N碳酸鈉水溶液 清洗。用硫酸鎂乾燥後，將溶劑於一旋轉蒸發器上移除 並藉由管柱色層分離法於矽膠上用二氯甲烷予以純化。 如此得到419毫克(理論值之99%)標的化合物。 LC-MS (方法 2) : R产 2.74 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 364 10 [M]+。

iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 1.34 (t, 3H)， 4.46 (q，2H)，7.65 (d，2H)，8.23 (d，2H) ’ 8.71 (s，1H)。 實例64A is 6-(4-氯苯基)-4-[(l-曱基乙基）胺基]-2-(三氟曱基）菸酸乙 酯

首先將117毫克(0.321毫莫耳）實例63A及1ΐ2μΐ (0.803毫莫耳)三乙胺加至3毫升THF中’將1〇9μ1(〇.8〇3 130 200914002 毫莫耳）異丙胺加入並將該混合物於40oC反應12小時。 TLC顯示出不完全轉化。因此，將該混合物於7〇〇c再加 熱24小時。然後將該混合物懸浮於水中，用醋酸乙酯萃 取並用硫酸鎂乾燥，且將該溶劑於一旋轉蒸發器上移 5除。然後將該粗產物藉由製備性HPLC予以純化（流動 相：乙腈/水，梯度1〇 : 90 — 90 : 10)。如此得到56毫克 (理論值之45%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.33 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 387 [M+H]+。 i〇 H-NMR (400 MHz，DMSO-dg) : δ [ppm] = 1.22 (d, 6H)， 1.29 (t，3H)，4.10 (mz，ih) ’ 4.35 (q，2H) ’ 6.43 (d, 1H)， 7.39 (s，1H) ’ 7.58 (d，2H)，8.15 (d，2H)。

實例65A 15 氯苯基)4-乙氧基-3-側氧基丙基]胺基}-4-曱基 戊-2-烯酸曱酯

將5.70 5(25.0亳莫耳）乙基_3_胺基_3_(4_氯苯基）丙酸 酯[V.維尼等，合成法 Μ，2023-2036 (2002)]，3.993 毫 20升(27·5耄莫耳）4-甲基_3·側氧基戊酸甲酯及2 87毫升 131 200914002 (5〇2耄莫耳）醋酸於7〇毫升苯中提取並於一水分離器中 迴流過仪。冷卻後，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液清 洗’將有機相用硫酸鎂乾燥並將該溶劑於減壓下蒸餾出 來。如此得到8·57克（理論值之68%)純度為70%之標的 5化&物°亥館份未經進一步操作即使用於隨即之步驟中。 LC-MS (^-^6) ： Rt= 1.48^|f ； MS (ESlpos) ： m/z = 354 [M+H]+。

實例66 A i〇 6-(4-氯苯基)_2_(1_甲基乙基)_4_侧氧基-四氫吡啶 -3-羧酸曱酯

將8.57克（24.2毫莫耳）實例65A於9〇毫升第三丁醇中 提取’並將3.26克(29.1毫莫耳）第三丁醇鉀一次一點點加 !5入。將該混合物於室溫攪拌2小時然後於一冰浴中冷卻。 將混合物用50毫升水予以水解並用5〇毫升1N氫氯酸予以 酸化。然後將該混合物用氯仿(3χ)萃取。將有機相合併且 用硫I鎂乾燥，並將溶劑於一旋轉蒸發器上移除。如此 得到7·〇7克（理論值之87%)純度為93%(LC_MS)之標的化 20 合物。 LC-MS (方法6) : Rt= 〇 99分鐘；_ (Esipos) : m/z = 38 132 200914002

[M+Hf。 實例67 A =4-氣苯基)许曱基乙基)_4_侧氧基]，4κ咬冬缓 酸甲酉旨

將 10 7·07克(22.97亳莫耳)實例66Α及7.3〇克(32.16毫 莫耳)DDQ於15G ^升笨中提取並於室溫騎過夜。將揮 發性成分於-旋轉蒸發器上移除。將殘f藉由製備性 MPLC予以純化(Biotage 40M筒；流動相：異己烷/醋酸 乙酯4/1)。如此得到2.15克(理論值之23%)純度為90% 之標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt=2.19分鐘；MS(ESIpos) : m/z = 306 [M+H]+ ° 15 2H-NMR (400 MHz > DMS0-d6) ： δ [ppm] = 1.24 (d, 6H) >

2.97 (sept, 1H)，3.84 (s, 3H)，7.21 (s, 1H) ’ 7.56 (d, 2H) ’ 8.02 (d，2H)，11.21 (s，1H)。 實例68 A 20 6-(4-氯苯基)-4-乙氧基-2-(1-曱基乙基)菸酸甲酯 133 200914002

*首先將1.90克(6.21亳莫耳)實例67Α，38〇μ1(6·53毫 莫耳）乙醇及1.71克(6.53毫莫耳)三苯基膦加至毫升 rmr鐘後，將⑶毫升(6.53毫莫耳)_逐 / 口入將該反應混合物於室溫進行反 後將揮發性成分於-旋轉蒸發器上移除。將殘質: 備性MPLC予以純化(Bi〇tage 4_筒；流動相·異日衣 醋酸乙醋4/1)。如此得到1.77克(理論值之85%)標的// 物。 、㈠匕合 ίο LC-MS (方法6) : Rt= 1_83分鐘；MS (ESIpos) : m/z [M+H]+。 24 b-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 1.24 (d，6H) 1.32 (t, 3H)，2.93 (sept, 1H)，3.85 (s，3H)，4.29 (q，2H ’ 7.51 (s，1H) ’ 7.57 (d, 2H)，8·20 (d, 2H)。 15

實例69 A 6-(4-氣本基)-2-(1-曱基乙基)-4-(三氣曱基)終酸甲酉旨 134 200914002

將150毫克(0.599毫莫耳）ι_(4-氯苯基)-4,4,4-三氟丁 烷-1，3-二酮[勝山等，合成法，1321-1324 (1997)]及 171 毫克（1.20亳莫耳)3-胺基-4-甲基戊_2_烯酸甲酯[贺茲等， 5有機化學期刊，M，1701-1707 (2003)]於2毫升乙腈中於 迴流溫度進行反應過夜。然後將揮發性成分於一旋轉蒸 發器上移除。將殘質藉由製備性HPLC予以純化（流動 相：乙腈/水，梯度10 : 90 — 90 : 10)。如此得到34毫克 (理論值之16%)標的化合物。 10 LC-MS (方法 6) : Rt= 1.73 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 358 [M+H]+。 ifl-NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ [ppm] = 1.31 (d, 6H)， 3.11 (sept，1H) ’ 3.95 (s，3H)，7.63 (d，2H)，8.27 (s, 1H)， 8.30 (d，2H)。 15

實例70A 6-(4-氯苯基)-2-乙基-4-側氧基-1，4-二氫10比咬-3-叛酸曱酉旨 135 200914002

將2·00克(8.82毫莫耳)3-(4-氯苯基)-3-側氧基丙酸乙 醋及1.25克(9.71毫莫耳)3_胺基戊_2_烯酸曱酯[皮納等， 美國化學協會期刊，121，14552-14553 (2002)]於12毫升 5 一曱苯中提取’將藉由加熱而乾燥之3.50克分子筛(4人) 並將該混合物於迴流溫度進行反應過夜。將該分子 篩藉由過濾法移除並用甲醇/氣仿（1/1)清洗。將合併之有 機相於一旋轉蒸發器上濃縮並將粗產物藉由製備性 MPLC予以純化㈣tage備筒；流動相：異己烧/醋酸 1〇乙酉旨4/1)。如此得到55〇毫克(理論值之21%)標的化合物。 LC-MS (方法 6) : Rt= 〇 91 分鐘；MS (ESlp〇s) : m/z = 292 [M+H]+ °

實例71A 15 氯苯基乙氧基-2-乙基菸酸甲酯

山首先將180毫克(〇.617毫莫耳）實例7〇Α，38μ1(〇 648 晕莫耳）乙醇及170亳克(Q 648毫莫耳)三苯基膦加至ι〇 136 200914002 毫升THF中。20分鐘後，將125 μΐ (0.648亳莫耳)DIAD 逐滴加入。然後將反應混合物於室溫進行反應過夜。藉 由製備性HPLC進行操作（流動相：乙腈/水，梯度1〇Γ 9〇 -> 90: 10)。如此得到78毫克（理論值之38%)標的化合物。 5 LC-MS (方法 2) : Rt= 2.41 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 320 [M+H]+。 H-NMR (400 MHz ’ DMSO-dg) : δ [ppm] = 1.23 (t, 3H)， 1.32 (t，3H) ’ 2·67 (q，2H) ’ 3.85 (s, 3H)，4·30 (q, 2H)，7.53 (s，1H) ’ 7.57 (d，2H)，8.19 (d, 2H)。 10

實例72A 6-(4-氯苯基)-2-乙基-4-(1-曱基乙氧基)菸酸曱酯

首先將180毫克(0.617毫莫耳)實例70A，50 μ1 (0 648 15毫莫耳）異丙醇及17〇毫克(0.648毫莫耳）三苯基膦加至10 毫升THF中。20分鐘後，將125 μΐ (0.648毫莫耳)DIAD 逐滴加入。然後將反應混合物於室溫進行反應過夜。藉 由製備性HPLC進行操作（流動相：乙腈/水，梯度10 : 9〇 —90:10)。如此得到80毫克(理論值之39%)標的化合物。 20 LC-MS (方法 2) : Rt= 2.52 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 334 137 200914002 [M+H]+。 1- NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 1.23 (t，3H)， 1.29 (d，6H)，2.66 (q，2H)，3.84 (s, 3H)，5.02 (sept, 1H)， 7.54 (s，1H)，7.56 (d，2H)，8.18 (d，2H)。

實例73A 2- 乙基-4-側氧基-6-[4-(三氟曱基）苯基]_i,4_二氫吡啶-3- 羧酸甲酯

將1.00克(3.84毫莫耳)3-側氧基_3_[4_(三氟曱基）苯基] 丙酸甲酯及540毫克(4.23毫莫耳）3-胺基戍-2-烯酸曱酯 [皮納等’美國化學協會期刊，坦，14552-14553 (2002)] 於广毫升二曱苯中提取，將藉由加熱而乾燥之1_50克分 1 ，碎（4人)加入並將該混合物於迴流溫度進行反應過夜。將 5 °亥分子啤藉由過濾法移除並用曱醇/氯仿（1/1)清洗。將合 ~之有機:相於一旋轉蒸發器上濃縮並將粗產物藉由製備 ! 生HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度1〇 : 9〇 — 9〇 : 1〇)。如此得到270亳克(理論值之21%)標的化合物。 LC-MS (方法 2) : Rt= 1.55 分鐘；MS (ESlpos) : m/z = 326 20 [Μ+Η]+。 138 200914002

實例74A 氟甲基)苯基]终酸曱酯 2-乙基-4-(1-曱基乙氧基

,CH, 1且 克（〇,553亳莫耳）實例73A，44離則 以耳)2.及152毫克(G·581毫料)三苯基膦加至10 笔升THF中。20分鐘後，將112 μ1④581毫莫耳)diad 逐滴加入。然後將反應混合物於室溫進行反應過夜。然 而，TLC顯示轉化反應不完全。因此，再將料μ1(〇 58ΐ 宅莫耳)2-丙醇，152毫克(0.581毫莫耳)三苯基膦及112 μ1 (0.581晕莫耳)DIAD計量加入。90分鐘後，則將該反應 混合物直接藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/ 水’梯度10 : 90 90 : 10)。如此得到152毫克(理論值 之70%)標的化合物。 LC-MS (方法6) : Rt= 1.57分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 368 15 [M+H]+。 iH-NMR (400 MHz，DMS0-d6) ·· δ [ppm] = 1.24 (t, 3H)， 1.29 (d, 6H)，2.68 (q，2H)，3.85 (s，3H)，5.05 (sept，ih)， 7.63 (s, 1H)，7.86 (d，2H)，8.36 (d，2H)。 139 200914002

實例75 A

首先將90毫克(0.277亳莫耳)實例73A，32 μ1 (〇 291毫 5莫耳)3_甲基丁-1·醇及76亳克(0.291毫莫耳）三苯基膦加至 5毫升THF中。20分鐘後，將56 μ1(〇 291毫莫耳)mAD逐滴 -加入。然後將該反應混合物於室溫進行反應超過72小 時。然而，TLC顯示轉化反應不完全。因此，再將32 μ1 (0.291毫莫耳)3-甲基丁-1-醇，76毫克(0·291亳莫耳）三苯 1〇基膦及56 μΐ (0.291亳莫耳)〇ΐλϋ計量加入。90分鐘後，則 將該反應混合物直接藉由製備性HPLC予以純化（流動 相·乙腑/水，梯度10 : 90 — 90 : 10)。如此得到60毫克(理 論值之53%)標的化合物。 LC-MS (方法6) : Rt= 1.73分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 396 15 [M+H]+。 h-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.94 (d, 6H)， 1.25 (t，3H)，1.62 (mz, 2H)，1.76 (sept, 1H)，2·7〇 (q，2H)， 3.84 (s，3H)，4.28 (t，2H)，7.64 (s，1H)，7.87 (d, 2H)，8.37 (d，2H)。 140 200914002 實施例: 實例1 (氟4曱基苯基異丁基_4_(三氟甲基)於酸

0 F 將2,92克(7.91毫n杳μ +人 取，並將^ ^莫 〇毫升異丙醇中提 π入&认、、、9.5宅莫耳）氫氧化鉀加入。然後將該 二二：:迴皿度授拌3 *。冷卻後，將揮發性成分於 減[下藉由瘵餾法移除。將殘質於水中提取並將該產生 的此合物用1N氫氣酸予以酸化。將沉澱的產物藉由過濾 10 15 法移除然後用水及用正戊烷清洗。於高度真空中乾燥而 得到2.39克(理論值之81%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.24 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 356 [M+H]+ ° h-NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.93 (d，6H)， 2.23-2.35 (m，4H)，2.77 (d，2H)，7.45 (t, 1H)，7.95-8.04 (m, 2H)，14.17 (s, 1H)。 實例2 6-(3-氟-4-曱基苯基)-2-異丁基-4-(三氟甲基)菸酸鈉鹽 141 200914002

將2.15克(5.81毫莫耳）貫例1於20毫升乙醇中提取，並 將5.81毫升(5.81宅莫耳）1M氫氧化納水溶液加入。於室溫 授拌1小時後，將反應混合物過濾，將濾出物濃縮並將殘 -質於高度真空中乾燥。如此得到2·17克（理論值之95〇/〇)標 的化合物。 H-NMR (400 MHz 5 DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.91 (d, 6H) 5 2.28 (s，3H)，2.35 (mz, 1H)，2.75 (d, 2H)，7.39 (t, 1H)， 7.81-7,90 (m, 3H)。 o 實例3 6-(3-氟-4-曱基苯基)-2-異丙氧基_4_(三氟曱基)菸酸

將150毫克(0.431毫莫耳）實例4A於5毫升異丙醇中提 15取，並將1.29毫升（1.29毫莫耳）im氫氧化鈉水溶液加入。 142 200914002 然後將該混合物於迴流溫度授拌過夜。冷卻後，將揮發 性成分於減壓下藉由蒸誠移除。將殘f於水中提取並 將=生的混合物用氫氯酸予以酸化。將混合物用醋酸 乙=卒取’將萃出物用硫酸鎂乾燥並將該揮發性成分於 5旋轉瘵發裔上移除。將粗產物藉由製備性HPLC予以純 化(f動相：乙腈/水含〇.1%甲酸，梯度2〇:8〇 —95:5)。 於同度真空中乾燥而得到70亳克（理論值之45%)標的化 合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.05 分鐘；Ms (ESIp〇s) : m/z = 358 ίο [M+H]+。 b-NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ [PPm卜 1_37 (d，6H)， 2.31 (s，3H)，5.48 (sept，1H)，7.45 (t，1Η)，7·89_8·00 (m, 3H)，13.80 (s，1H)。 15 實例4 6-(3-氟-4-曱基笨基)-4-異丁基-2-甲基菸酸

將7〇毫克(5.81毫莫耳)實例7A於5毫升甲醇中提 取’並將0.637毫升(0.637毫莫耳）1M氳氧化鈉水溶液加 143 200914002 入。然後將該混合物於70°C之密閉槽中進行反應過夜。 將混合物濃縮，於10毫升水中提取並用1N氫氯酸予以 酸化’並將沉澱的產物單離出來。藉由製備性HPLC進 行最後的純化反應（流動相：乙腈/水含0.1%甲酸，梯度 5 20 : 80 — 95 : 5)。於高度真空中乾燥而得到47毫克(理 論值之45%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 2.24 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 302 [M+H]+。 b-NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ [PPm] = 0.88 (d，6H) ’ i〇 1.99 (sept，1H) ’ 2.30 (s，3H)，2.56 (s, 3H)，2.59 (d，2H)， 7.42 (t，1H)，7.77(s, 1H)，7.82-7.91 (m, 2H)。 實例5 6-(3,5-二氟苯基)-4-異丁基-2-曱基菸酸

15 將90毫克(0.270毫莫耳)實例8A於4毫升曱醇中提 取，並將0.810毫升(0.810毫莫耳）1M氫氧化鈉水溶液加 入。然後將該混合物於M0°C單—型式微波（Emrys Optimizer)中進行反應達45为麵。將混合物滚縮，於 144 200914002 毫升水中提取並用1N氫氯酸予以酸化’並將沉殿的產物 單離出來。於高度真空中乾燥而得到56毫克(理論值之 65%)標的化合物。 LC-MS (方法 4) : Rt= 2.17 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 306 5 [M+H]+。 iH-NMR (400 MHz，DMSO_d6) : δ [ppm] = 0.88 (d，6H)， 2.01 (sept, 1H)，2.57 (d，2H)，7.33 (tt, 1H)，7.81-7.91 (m， 3H)，13.60 (s, 1H)。 ίο 實例6 6-(3-氟苯基)-4-異丁基-2-曱基菸酸

CK

將64毫克(0.203毫莫耳)實例9A於3毫升曱醇中提 取，並將0.609毫升(0.609毫莫耳）1M氫氧化鈉水溶液加 15入。然後將該混合物於140°C單一型式微波（Emrys Optimizer)中進行反應達45分鐘。將混合物濃縮’於ι〇 毫升水中提取並用lN氫氯酸予以酸化，並將沉殿的產物 單離出來。於高度真空中乾燥而得到38毫克(理論值之 65%)標的化合物。 2〇 LC-MS (方法 2) : Rr L55 分鐘；MS (ESIPos) : m/z = 288 145 200914002 [M+H]+。 i-NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.88 (d，6H)， 1.99 (sept, 1H) ’ 2.54 (s，3H)，2·58 (d，2H)，7.27 (dt，1H)， 7.54 (q，1H)，7.76 (s, 1H) ’ 7.91 (mz，1H)，7.96 (d，1H)， 5 13.49 (s,lH)。 實例7 6-(3-氟-4-曱基苯基)-2-(異丙基胺基)_4_(三氟甲基)菸酸

10 將95毫克(0.257毫莫耳)實例l〇A於4毫升甲醇中提 取，並將0.770毫升（0.770毫莫耳）1M氫氧化納水溶液加 入。然後將該混合物於70。(：於一密閉槽中進行反應過 夜。將混合物濃縮，於10毫升水中提取並用1N氫氯酸 予以酸化，並將沉澱的產物單離出來。於高度真空中乾 15燥而得到63毫克(理論值之69%)標的化合物。 LC-MS (方法 4) : Rt= 2.79 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 357 [M+H]+。 h-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 1.25 (d, 6H)， 2.30 (s, 3H) ’ 4.36 (mz, 1H)，6.78 (sbr, 1H)，7.38-7.47 (m， 146 200914002 2H) ’ 7.90 (mz, 1H)，7.92 (s，1H)，13.92 (sbr，1H)。 實例8 6-(3-氟-4-曱基苯基)-2-[異丙基（甲基）胺基]_4_(三氟甲基) 5 於酸

‘將96毫克（0.250毫莫耳）實例11A於4毫升曱醇中提 取，並將0.749毫升（0.749毫莫耳）im氫氧化鈉水溶液加 入。然後將該混合物於120°C單一型式微波（Emrys ίο Optimizer)進行反應達1小時。將混合物濃縮，於1〇毫升水 中提取並用1N氫氯酸予以酸化。將水於減壓下蒸餾出 來。然後藉由製備性HPLC進行最後的操作（流動相：乙腈/ 水含0.1%曱酸，梯度20 : 80 -> 95 : 5)。於高度真空中乾 燥而得到16毫克(理論值之17%)標的化合物。 15 LC-MS (方法 4) : Rt= 2.64 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 371 [M+H]+。 iH-NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ [ppm] = 1.20 (d, 6H)， 2.30 (s，3H)，2.87 (s, 3H)，4.64 (sept，1H)，7.42 (t，1H)， 147 200914002 7.53 (s, 1H)，7.86-7.94 (m，2H)，13.77 (s, 1H)。 實例9 2-乙基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-4-異丁基於酸

將137毫克(0.416毫莫耳)實例14A於8毫升2-丙醇 中提取，並將2.00毫升(4.000毫莫耳)2M氫氧化鉀水溶 •液加入。然後將該混合物於l80〇c單一型式微波(Emrys Optimizer)中進行反應達2小時。將混合物濃縮，於1〇 10宅升水中提取並用2N氫氯酸予以酸化。將混合物用醋酸 乙醋(3x20毫升）萃取’將合併之有機相用硫酸鎂乾燥並將 該溶劑於一旋轉蒸發器上移除。將粗產物藉由製備性 HPLC予以純化（流動相：乙腈/水含0.1%曱酸，梯度2〇 : 80 — 95 : 5)。於高度真空中乾燥而得到77毫克(理論值 I5 之58%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt=2.69 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 316 [M+H]+。 b-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.88 (d, 6H)， 148 200914002 1.28 (t, 3H)，1.99 (sept，1H)，2_30 (s，3H)，2.56 (d, 2H)， 2.82 (q，2H)，7.41 (t，1H)，7.74 (s，1H) ’ 7。85-7.92 (m 2H)。 5 實例10 2-乙基-6-(3-氟苯基)-4-異丁基菸酸

睹=7 / 3) 〇 。將混合物濃 將56毫克（0.178毫莫耳）實例15A於3毫升曱醇中提 -取，並將0.533毫升(0.533毫莫耳）1M氫氧化鈉水溶液加 入。然後將該混合物於140°C單一型式微波（Emrys Optimizer)中進行反應達45分鐘。檢測反應物，顯示出不 完全轉化反應(TLC :矽膠，環己烷/醋酸乙酯=7 / 將該混合物於16 0 °C微波爐中再反應3 〇分鐘 縮，於10毫升水ψ提取並用2N氫氯酸予以酸化。將揮笋 I5性成分於減壓下藉由蒸餾法移除，然後將該產物藉由劁

值之36%)標的化合物。 LC-MS (方法 2) : Rt= 2.00 分鐘；MS (ESIp〇s) : m/z = 3〇2 20 [M+H]。 ΓΛ >Γ I τττ + 149 200914002 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 0·88 (d, 6H)， 1.28 (t, 3H)，2.00 (sept, 1H)，2.56 (d, 2H)，2.82 (q，2H)， 7.29 (dt，1H)，7.54 (mz, 1H)，7.77 (s, 1H)，7.93 (mz, 1H) ’ 7.99 (d, 1H)，13.56 (sbr, 1H)。 實例11 2-乙基-6-(3,5-二氣苯基)-4-異丁基於酸

將73毫克(0.219毫莫耳)實例16A於4毫升曱醇中提 ίο 取，並將0.657毫升(0.657毫莫耳）1M氫氧化鈉水溶液加 入。然後將該混合物於140°C單一型式微波（Emrys Optimizer)中進行反應達45分鐘。檢驗反應物，顯示轉化 反應不完全(TLC :矽膠，環己烷/醋酸乙酯=7/3)。將混 合物於160°C微波爐中再進行反應30分鐘。將混合物濃 15 縮，於10毫升水中提取並用2N氳氯酸予以酸化。將揮 發性成分於減壓下藉由蒸餾法移除然後將該產物藉由製 備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水含0.1%曱酸，梯度 20 : 80 ->95 : 5)。於高度真空中乾燥而得到7毫克(理論 值之10%)標的化合物。 150 200914002 LC-MS (方法 2) : Rt= 2,32 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 320 [M+Hf。 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 0·88 (d，6H)， 1.28 (t，3H)，2.02 (sept, 1H)，2.56 (d, 2H)，2.82 (q, 2H)， 5 7.31 (tt, 1H)，7.80-7.90 (m, 3H)，13.55 (s, 1H)。 實例12 6-(3 -氟-4-曱基苯基)-4-異丁基-2-(三氟曱基)於酸

10 將73.0毫克(0.190毫莫耳）實例19A於4毫升乙醇中 提取’並將0.286毫升(0.571毫莫耳)2M氫氧化鉀水溶液 加入。然後將該混合物於160°C單一型式微波(Emrys Optimizer)中進行反應達60分鐘。幾乎未偵察到任何轉化 反應(TLC)。因此，再加入2.00毫升(4.00亳莫耳)2M氫 I5氧化鉀水溶液。將混合物於180°C微波爐中加熱達3〇分 鐘。然後將該混合物濃縮’於10毫升水中提取並用2N 氫氯酸予以酸化。將混合物用醋酸乙酯萃取並用硫酸鎮 乾燥’並將溶劑於滅壓下藉由蒸顧法移除。然後將該產 物藉由製備性HPLC予以純化(流動相：乙腈/水含01〇/〇 20曱酸’梯度20 : 80 — 95 : 5)。如此得到28毫克(理論值 151 200914002 之39%)標的化合物。 LC-MS (方法 6) : Rt= 1.44 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 356 [M+H]+。 b-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.89 (d, 6H)， 5 2.07 (sept，1H)，2.31 (s，3H)，2.64 (d，2H)，7.47 (t, 1H)， 7.92 (mz，1H)，7.94 (s，1H)，8.25 (s，1H) ’ 14.15 (sbr, 1H)。 實例13 6-(3,5-二氟苯基)-4-異丁基-2-(三氟甲基)菸酸

10 將57.0毫克(0.147毫莫耳)實例20A於4毫升乙醇中 提取，並將0.221毫升(〇·441毫莫耳)2M氫氧化鉀溶液加 入。然後將混合物於16〇°C單一型式微波(Emrys Optimizer) 中進行反應達60分鐘。幾乎未偵察到任何轉化反應 15 (TLC)。因此，再加入2.00毫升(4.00毫莫耳)2M氫氧化 鉀溶液。將混合物於180°C微波爐中加熱達30分鐘。然 後將該混合物濃縮，於毫升水中提取並用2N氫氣酸 予以酸化。將混合物用醋酸乙酿卒取且用硫酸鎮乾燥’ 152 200914002 並將溶劑於減壓下藉由蒸餾法移除。然後將該產物藉由 製備性HPLC予以純化(流動相：乙腈/水含〇.ι〇/〇甲酸，梯 度20 : 80 — 95 : 5)。如此得到Η毫克(理論值之26%) 標的化合物。 5 LC-MS (方法 6) . Rt= 1.39 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 360 [M+H]+。 1- NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.89 (d，6H)， 2- 09 (sept，1H)，2.64 (d, 2H) ’ 7.43 (tt，1H)，7.89 (mz, 2H)， 8.36 (s，1H)，14.23 (sbr，1H)。 10 實例14 6-(4-曱基苯基)-4-異丁基-2-(三氟曱基)菸酸鉀鹽

將54.0毫克(0.148毫莫耳）實例21A於4毫升乙醇中提 15取，並將0.222毫升(0.443毫莫耳)2M氫氧化鉀溶液加入。 然後將該混合物於迴流溫度進行反應過夜。幾乎未偵察 到任何轉化反應(TLC)。因此，再加入2.00毫升(4.〇〇毫莫 耳)2M氫氧化鉀溶液。將混合物於180〇C微波爐中加熱達 153 200914002 3〇分鐘。將該混合物濃縮然後以一鹼性溶液藉由製備性 HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度2〇 : 8〇 — 95 : 5)。 如此得到21毫克(理論值之38%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.15分鐘；MS (ESIneg) : m/z = 336 5 [M-K+]。 ^-NMR (400 MHz > DMSO-d6) ： δ [ppm] = 0.86 (d, 6H) > 2.15 (sept，1H)，2.36 (s，3H)，2.57 (d, 2H)，7.30 (d, 2H)， 7.80 (s, 1H)，7.95 (d，2H)。 ίο 實例15 4-異丁基-2-(三氟甲基)_6_[4_(三氟曱基）苯基]菸酸鉀鹽 CH3 HSC 人^ 〇

K 將57.0毫克(0.136毫莫耳)實例22A於4毫升乙醇中 提取，並將0.204毫升(0.408毫莫耳)2M氫氧化鉀水溶液 I5加入。然後將該混合物於迴流溫度進行反應過夜。幾乎 未偵察到任何轉化反應(TLC)。因此，再加入2〇〇毫升 (4.00宅莫耳)2M氫氧化鉀水溶液。將混合物於18〇。〇微 波爐中加熱達30分鐘。將該混合物濃縮然後以一鹼性溶 154 200914002 液藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度 20 : 80 — 95 : 5)。如此得到38毫克(理論值之65%)標的 化合物。 LC-MS ： Rt= 3.38^# ； MS (ESIneg) ： m/z = 390 5 [M-K+]·。 iH-NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.88 (d，6H)， 2.18 (sept，1H)，2.62 (d, 2H) ’ 7.86 (d, 2H)，7.99 (s，1H)， 8.29 (d, 2H)。 10 實例16 4-異丁基-6-(3-曱基苯基)-2-(三氟曱基)菸酸鉀鹽

將53.0毫克(0.145毫莫耳)實例23A於4毫升乙醇中 提取，並將0.218毫升(0.435毫莫耳)2M氫氧化鉀水溶液 15加入。然後將該混合物於迴流溫度進行反應過夜。幾乎 未债察到任何轉化反應(TLC)。因此，再加入2.00毫升 (4.00毫莫耳)2M氫氧化鉀水溶液。然後將混合物於18〇它 單一型式微波(Emrys Optimizer)中加熱達30分鐘。將該 155 200914002 混合物濃縮然後藉由製備性HPLC而以一鹼性溶液純化 (流動相：乙腈/水’梯度20 : 80 4 95 : 5)。如此得到30 毫克(理論值之55%)標的化合物。 1^：-]^(方法1):1^3.15分鐘；]^阳11^):111/2 = 336 5 [M-K+] 〇 H-NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.86 (d, 6H)， 2.16 (sept，1H)，2.40 (s，3H” 2 58 (d，2H” 7 24 (d，1H)， 7.37 (t，1H) ’ 7.81 (s，1H)，7.83 (d，1H)，7.86 (s, 1H)。 i〇 實例17 6-(4-氯苯基)-2-(異丙基胺基)_4_(三氟甲基)菸酸

首先將150.0毫克(〇 428毫莫耳)實例24A及0.147毫 升（1.714毫莫耳）異丙胺加至3毫升THF中。將0.149毫 15升（1.071耄莫耳）三乙胺加入，並將該混合物於室溫進行 反應達5天。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後。 將依此方式得到的粗物質於4毫升乙醇中提取，並將1〇7 毛升(2.14耄莫耳）2JV[氫氧化鉀溶液加入。然後將混合物 於140 C單一型式微波(EmryS Optimizer)中進行反應達30 156 200914002 分鐘。將混合物加至水中並用IN氫氯酸予以酸化。將該 混合物用醋酸乙酯(2x)萃取，將合併之有機相用硫酸鎂乾 燥然後將該溶劑於減壓下藉由蒸餾法移除。然後將該產 物藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度 5 20 : 80 — 95 : 5)。如此得到20毫克(理論值之13%)標的 化合物。 LC-MS (方法 6) : Rt= 1.56 分鐘；MS (ESIpos) : m/z == 359 [M+H]+。 H-NMR (400 MHz » DMSO-dg) : § [ppm] = 1.25 (d, 6H) > io 4.36 (m，1H)，6·81 (mz, 1H)，7.41 (s，ih)，7.57 (d，2H)， 8.18 (d，2H)，13.97 (sbr, 1H)。 實例18 6-(4-氯苯基)-2-(異丁基胺基)-4-(三氟甲基)於酸

首先將i5〇.〇毫克(0.428毫莫耳)實例24八及〇 17〇矣 升（1.714毫莫耳）異丁胺加至3喜扎, 毛 ^ ^ U.i /〇 ^

157 200914002 依此方法得到的粗物質於4毫升乙醇中提取，並將1.07 毫升(2.14毫莫耳)2M氫氧化鉀水溶液加入。然後將該混 合物於140°C單一型式微波(Emrys 〇ptimizer)中加熱達 30分鐘。將混合物添加到水中並用1N氫氯酸予以酸化。 5將該混合物用醋酸乙酯（2χ)萃取，將合併之有機相用硫酸 鎮乾餘然後將該溶劑於減壓下藉由蒸餾法移除。然後將 該產物藉由製備性HPLC予以純化(流動相：乙腈/水，梯 度20 : 80 — 95 : 5)。如此得到20毫克(理論值之13%) 標的化合物。 10 LC-MS (方法 2) : R尸 2.79 分鐘；MS (ESIP〇s) : m/z = 372 [M+H]+。 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.93 (d, 6H)， 1.98 (sept，1H) ’ 7.17 (mz，1H) ’ 7.40 (s, 1H)，7.57 (d，2H)， 8·17 (d，2H)，13.94 (sbr, 1H)。 15 實例19 2-(異丁基胺基)-6-(4-曱基苯基)-4-(三氟曱基)於酸

首先將150.0毫克(0.455毫莫耳)實例2SA及018i毫 158 200914002 升〇.82G亳財)異丁胺加至3毫升THF中。將Q =.、m毫莫耳)三乙胺加人’並將該混合物於室溫進= 反應達5天。將揮發性成分於—旋轉蒸發器上移除 依此方式得到的物質於4毫升乙醇中提取，並將i⑶意 5升(2.28毫莫耳）2M氫氧化卸水溶液加入。然後將該混ς 物於140C單—型式微波(Emrys 〇ptimizer)加熱達3〇分 鐘。將混合物添加到水中並用1N氫氯酸予以酸化。將該 此合物用醋酸乙酯（2X)卒取，將合併之有機相用硫酸鎂乾 燥然後將該溶劑於減壓下藉由蒸餾法移除。然後將產物 1〇藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度2〇: 80 — 95 : 5)。如此得到30毫克(理論值之19%)標的化合 物。 LC-MS (方法2) : Rt= 2.68分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 353 [M+H]+。 15 H-NMR (400 MHz，DMSO-dg) : δ [ppm] = 0.93 (d, όΗ)， 1.98 (sept, 1H)，2.37 (s, 3H) ’ 7.19 (mz, 1H)，7.32 (d, 2H)， 7.34 (s，1H)，8.03 (d, 2H)，13.85 (sbr, 1H)。 實例20 2〇 2-(異丙基胺基)-6-(4-曱基苯基)-4-(三氟曱基)終酸 159 200914002

首先將mo毫克(〇 455毫莫耳)實例25八及 升(1.82〇 $莫耳)異丙胺加至3毫升ΤΗρ巾 : SC?耳)三乙胺加入，並將該混合物於室溫進; 反應達5天。將揮發性成分於—旋轉蒸發器上移除 依此方式得到的粗物質於4毫升乙醇中提取，然胳 1.138毫升(2.28毫莫耳)2MA氧化鉀水溶液加入。然後將 該混合物於單一型式微波(Emrys 〇ptimizer)中加熱達邛 分鐘。將混合物添加到水中並用1N氫氣酸予以酸化。將 該混合物用醋酸乙酯（2 X)萃取，將合併之有機相用硫釀鎂 乾燥然後將該溶劑於減壓下藉由蒸餾法移除。然後將哕 產物藉由製備性HPLC予以純化(流動相：乙腈/水，梯度 20 : 80 — 95 : 5)。如此得到20毫克(理論值之13%)標的 化合物。 15 LC-MS (方法6) : Rt= 1.52分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 339 [M+H]+。 b-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 1.25 (d，6H)， 2.37 (s，3H)，4·37 (m，1H)，6.83 (mz, 1H)，7.32 (d，2H)， 7.36 (s，1H)，8.04 (d, 2H)，13.87 (sbr, 1H)。 160 20 200914002 實例21 H4-氯苯基)-2-(環丙基胺基)冰(三氟甲基)於酸

首先將150.0亳克(〇·428亳莫耳)實例24八及〇 HQ 5升（1.714毫莫耳)環丙胺加至3毫升THF中。將〇149古 =.0:1毫莫耳)三乙胺加入’並將該混合物於室溫進: 反應達5天。將揮發性成分於—旋轉蒸發器上移除。將 ，依此方式得到的粗物質於4毫升乙醇中提取，並將㈤ 宅升(2·Μ宅莫耳)2M氫氧化鉀水溶液加入。然後將該混 10合物於14〇°C單—型式微波(Emrys 〇ptimizer)中加熱達3〇 分鐘。將混合物添加到水中並用1N氫氣酸予以酸化。將 該混合物用醋酸乙醋(2x)萃取，將合併之有機相用硫酸鎮 乾燥然後將該溶劑於減壓下藉由蒸餾法移除。然後將該 產物藉由製備性HPLC予以純化(流動相：乙腈/水，梯度 I5 20 : 80 — 95 : 5)。如此得到22毫克(理論值之14%)標的 化合物。 LC-MS (方法 2) : Rt= 2.51 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 357 [M+H]+。 H-NMR (400 MHz ’ DMSO-dQ : δ [ppm] = 0.52-0.58 (m, 20 2H)，0.79 (mz，2H)，2.89 (mz, 1H)，7.14 (sbr, 1H)，7.50 (s， 161 200914002 1H) ’ 7.57 (d, 2H)，8.24 (d，2H)，13.88 (sbr，1H)。 實例22 6-(4-氯苯基)-2-[(環丙基曱基)胺基]_4_(三氟曱基)菸酸

首先將150.0毫克(0.428毫莫耳）實例24A及0.147毫升 (1_714毫莫耳)環丙基曱烧胺加至3毫升丁册中。將0.149毫 升（1.071¾莫耳）三乙胺加入’並將該混合物於室溫進行反 .應達5天。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除。將依此 1〇方式得到的粗物質於4毫升乙醇中提取，並將1〇7毫升 (2.14¾莫耳)2M氲氧化卸水溶液加入。然後將該混合物於 140 C單一型式微波(Emrys Optimizer)中加熱達3〇分鐘。 將混合物添加到水中並用1N氫氣酸予以酸化。將該混合 物用醋酸乙酯（2x)萃取，將合併之有機相用硫酸鎂乾燥然 is後將該溶劑於減壓下藉由蒸餾法移除。然後將該產物藉 由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度2〇: 8〇 — 95 : 5)。如此得到62毫克(理論值之39%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) ·· Rt= 3,51 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 371 [M+H]+。 0.28 (mz, 2〇 ^-NMR (400 MHz > DMS0-d6) ： δ [ppm] 162 200914002 2H) ’ 0.45 (mz，2H) ’ l，i9 (mz，1H)，3.38 (d，2H)，7.15 (sbr, 1H)，7.42 (s, 1H)，7.57 (d，2H)，8.18 (d，2H)，13.96 (sbr, 1H)。 5 實例23 2-(環丙基胺基)-6-(4-甲基苯基)_4_(三氟甲基)菸酸

首先將15〇.0宅克(〇.455毫莫耳）實例25八及〇 126毫升 (1.820毫莫耳）環丙胺加至3毫升THF中。將〇159毫升 10 (1.137¾莫耳)二乙胺加入，並將該混合物於室溫進行反應 達5天。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除。將依此方 式得到的粗物質於4毫升乙醇中提取，並將114毫升 4·莫耳）2M鼠氧化钟水溶液加入。然後將該混人物、 140C單一型式微波(Emrys Optimizer)中加熱達八A ; 15將混合物添加到水中並用IN氫氯酸予以酸化。將; 物用醋酸乙酯(2x)萃取，將合併之有機相用硫酸鎂 後將該溶劑於減壓下藉由蒸餾法移除。然後將該^燥， 由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度^ .物藉 95 : 5)。如此得到5毫克(理論值之3%)標的化合物。s 163 200914002 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.23 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 337 [M+H]+。 H-NMR (400 MHz ’ DMSO-dQ ·· δ [ppm] = 0.55 (mz，2H)， 0.79 (mz，2H)，2.38 (s, 3H)，2.91 (mz，1H)，7.13 (sbr，1H)， 5 7.32 (d，2H) ’ 7.42 (s, 1H)，8.11 (d, 2H)，13.82 (sbr，1H)。 實例24 2-[(環丙基曱基)胺基]-6-(4-曱基苯基三氟曱基)菸酸

10 首先將I50.0毫克(0,455毫莫耳)實例25A及0.150毫 升（1.820毫莫耳)環丙基甲烷胺加至3毫升ΤΗρ中。將 0.159笔升（1.137笔莫耳）三乙胺加入，並將該混合物於室 溫進行反應達5天。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移 除。將依此方式得到的粗物質於4毫升乙醇中提取，並 is將1.14毫升(2.28毫莫耳)2M氫氧化鉀水溶液加入。然後 將該混合物於140°C單一型式微波(Emiys 〇ptimizer)中加 熱達30分鐘。將該混合物添加至水中並用1N氫氯酸予 以酸化。將该混合物用醋酸乙g旨（2X)萃取，將合併之有機 相用硫酸鎂乾燥然後將該溶劑於減壓下藉由蒸餾法移 除。然後將該產物藉由製備性HPLC予以純化（流動相f 164 200914002 乙腈/水，梯度20 : 80 — 95 : 5)。如此得到25毫克(理論 值之16%)標的化合物。 LC-MS (方法 2) : Rt= 2_57 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 351 [M+H]+。 5 y.NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ [ppm] = 0.28 (mz，2H)， 0.45 (mz，2H)，1，19 (mz，1H)，2.37 (s，3H)，3.39 (d，2H)， 7.16 (sbr，1H)，7.32 (d，2H)，7.35 (s, 1H)，8.04 (d, 2H)， 13.86 (sbr, 1H)。 ίο 實例25 6-(4-氯苯基)-2-異丁基-4-(三氟曱基)於酸

將100毫克（0.269毫莫耳）實例26A於4毫升乙醇中提 取’並將2.00毫升(4.00毫莫耳)2M氫氧化鉀水溶液加入。 I5將此合物於8〇 C擾拌過夜。然而，由於僅達成部分轉化反 應，將該混合物於160〇C單一型式微波(Emrys Optimizer) 中再進行反應達45分鐘。將混合物濃縮，於1〇毫升水中 提取並用1N氫氯酸予以酸化。將該混合物用醋酸乙酯 (2x10^升）萃取，將合併之有機相用硫酸鎂乾燥並將溶劑 2〇於旋轉蒸發器上移除。將粗產物藉由製備性HpLC予以 165 200914002 純化（流動相：乙腈/水含0.1%曱酸，梯度20 : 80 95 : 5)。於高度真空中乾燥而得到59毫克（理論值之61%)標的 化合物。 LC-MS (方法 6) : Rt= 1.50 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 358 5 [M+H]+。 1- NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ [ppm] = 0.93 (d，6H)， 2.29 (sept，1H)，2.78 (d，2H)，7.61 (d, 2H)，8.21 (s, 1H)， 8.25 (d，2H)，14.18 (sbr, 1H)。 ίο 實例26 2- 異丁基-6-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)菸酸

將60毫克（〇. 171毫莫耳）實例27A於2.4毫升乙醇中提 取，並將2.00亳升(4.00毫莫耳)2M氫氧化鉀水溶液加入。 u將混合物於8(TC攪拌過夜。然而，由於僅達成部分轉化反 應，將該混合物於l60〇C單—型式微波(Emrys 〇ptimizer) 中再進订反應45分鐘。將混合物濃縮，於1()毫升水中提 取並十用1N氫氣酸予以酸化。將混合物用醋酸乙醋(2㈣毫 升t萃t另冬合併之有機相用硫酸鎂乾燥並將溶劑於一旋 2〇轉洛心為上移除。將粗產物藉由製備性肥^予以純化(流 166 200914002 動相：乙腈/水含0.1%曱酸，梯度20 : 80 — 95 : 5)。於高 度真空中乾燥而得到45毫克(理論值之43%)標的化合物。 LC-MS (方法6) ·· Rt= 1.47分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 338 [M+H]+。 5 i-NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ [ppm]二 0.93 (d，6H)， 2.29 (sept, 1H)，2.38 (s，3H)，2.77 (d, 2H)，7.35 (d，2H)， 8.08-8.16 (m, 3H)，14.10 (sbr, 1H)。 實例27 ίο 2-異丁氧基-6-(4- T基苯基)-4-(三氟曱基)菸酸

將29毫克（0.079毫莫耳）實例28A於1.0毫升乙醇中提 取’並將0.50毫升（1.00毫莫耳)2M氫氧化鉀水溶液加入。 將混合物於80°C攪拌過夜。然而，由於僅達成部分轉化反 I5應，將該混合物於16(rc單一型式微波(Emrys 〇ptimizer) 中再進行反應45分鐘。將混合物濃縮，於1〇毫升水中提 取並用1N氫氯酸予以酸化。將混合物用醋酸乙酯（2χ1〇毫 升）萃取’將合併之有機相用硫酸鎂乾燥並將溶劑於一旋 轉蒸發器上移除。將粗產物藉由製備性HPLC予以純化（流 167 200914002 動相：乙腈/水含0.1%曱酸，梯度2〇 : 80 — 95 : 5)。於高 度真空中乾燥而得到14毫克(理論值之5〇%)標的化合物。 LC-MS (方法6) : Rt= 1.50分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 354 [M+H]+。 5 i-NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.99 (d，6H)， 2.07 (sept, 1H) ’ 2.38 (s，3H)，4.27 (d，2H)，7.35 (d，2H)， 7.83 (s, 1H)，8.09 (d，2H)，13.82 (sbr，1H)。 實例28 ίο 6-(4-氯苯基)-2-異丙氧基-4_(三氟曱基)菸酸

將49毫克(0.131毫莫耳)實例29A於2 〇毫升 提取，並將0.5〇毫升(1.00亳莫耳PM氯氧化钟水溶液加 入。將混合物於過夜。將混合物舰，於 15 料中提取抑出氫氯料峨化。將混合物㈣酸乙 酯(2x10*升)卒取’將合併之有機相用硫酸 劑於一旋轉蒸發器上移除。將減物藉由製備性HPrc 予以純化（流動相：乙腈/水含“％甲酸，梯m 度真空中乾燥而得到14毫克(理論— 168 20 200914002 LC-MS (方法 6) : Rt= 1.45 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 360 [M+H]+。 H-NMR (400 MHz » DMSO-dg) ： δ [ppm] = 1.36 (d, 6H) » 5.48 (sept, 1H) ’ 7.60 (d，2H)，7.90 (s, 1H)，8.22 (d, 2H)， 5 13.82 (sbr，1H)。 實例29 6-(4-氯苯基)-2-異丁氧基_4_(三氟甲基)菸酸

10將52毫克（〇·134亳莫耳）實例30A於2.0毫升乙醇中提 取’亚將0.5〇毫升（1·00毫莫耳PM氯氧化钟水溶液加入。 將混合物於80〇C攪拌過夜。將混合物濃縮，於1〇毫升水中 ，取並用1_驗^以酸化。將混合㈣醋酸乙S旨(2x10 :升，取。將口併之有機相用硫酸鎮乾燥並將溶劑於一 15 上私除。將粗產物藉由製備性予以純化 (流動相：乙腈/水含〇.1%曱酸，梯度2〇 : 8〇 — 95 : 5)。 t度真空巾絲而得到28亳克（理論值之56%)標的化 合物。 LC MS (方法 2) . Rt= 2 61 分鐘；Ms (腺neg) : m/z = 372 169 200914002 b-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 〇·99 (d，， 2.07 (sept, 1H)，4.28 (d, 2H)，7.60 (d, 2H)，7,93 (s, ， 8.23 (d, 2H)，13.90 (sbr，1H)。 實例30 6-(3-氟-4-曱基苯基)-2-[(2-曱基環丙基）甲氧基]_4_(三氣 曱基)菸酸

1〇 首先將37毫克(0.431毫莫耳）（2-曱基環丙基）曱醇及17 毫克(0.431毫莫耳）氳化鈉(60%強度分散液於礦物油）加至 5毫升四氫呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌6〇分鐘。然 後將含100毫克（0.288莫耳）2-氣-6-(3-氟_4_甲基^ 基)-4-(三氟曱基）菸酸曱酯（實例2A)之2毫升四氫吱喃加 is入。將混合物於迴流溫度攪拌3小時然後於室溫攪拌過 仪。操作時，將反應混合物用1N氫氯酸予以調整至工。 將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後，將產物藉由製 備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度: : 10)。如此得到20毫克(理論值之18%)標的化合物。 2〇 LC-MS (方法 1) : Rt= 3 25 分鐘；Ms (ESIp〇s) : rn/z = 384 170 200914002 [M+H]+。 h-NMR (400 MHz，DMSO-d6) ·· δ [ppm] = 〇 3ι 〇 % (叫 1H)，0.53-0.57 (m，1H) ’ 0.79-0.85 (m，1H)，丄 〇3 (d 3H)，’ 1.09 (d，1H)，2.31 (s，3H)，4.42 (dd，1H)，4.41 ⑽’，1H)， 5 7.44 (t，1H)，7.91(s，1H)，7.95-7.99 (2H)，13.86 (伽’，1H)。 實例31 6-(3,5-二氟苯基)-2-(3,3-二甲基丁氧基)_4_(三氟曱基）菸

首先將35毫克(0.34!毫莫耳认3_二曱基丁小醇及啦 克(0.3W毫莫耳）氫化鈉（60%強度分散液於礦物油）加至$ 毫升四氳呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌6〇分鐘。然後 將100毫克（0.288莫耳）實例46A以含於2毫升四氫吱喃'之 I5 溶液加入。然後將反應混合物於迴流溫度攪拌3小時並於 室溫攪拌過夜。操作時，將水加入，將反應混合物用2M 氫氧化鈉水溶液予以鹼化並用醋酸乙酯萃取並將含水相 171 200914002 用IN氫氯酸調整至pH 1。將揮發性成分於一旋轉蒸發器 上移除後’將產物藉由製備性HPLC予以純化(流動相：乙 腈/水’梯度10 : 90 90 : 10)。如此得到I2亳克(理論值 之11 %)標的化合物。 5 LC_MS (方法 1) : Rt= 3.42 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 4〇4 [M+H]+。 H-NMR (400 MHz，DMSO-dg) : δ [ppm] = 0.98 (s，9H)， 1.68 (t，2H) ’ 4.58 (t, 2H)，7.42 (t，1H)，7.96 (s，1H)，7.98 (s，1H)，8.05 (s，1H)，13.96 (sbr，1H)。 o 童例32 6-(3-氟-4-曱基苯基)_2_異丁氧基_4_(三氟甲基)菸酸

將114¾克（2.854毫莫耳）氫氧化鈉添加到呈含於2毫 ^乙醇及1毫升水之55亳克(〇14亳莫耳）實例PA之溶液 、/並將混合物於迴流溫度攪拌過夜。操⑽，將反庫 ^氣氯酸予以調整至阳1。將揮發性成分於: 疋τ洛發S上移除後，將產物藉由製備性HpLc予以純化 172 200914002 (流動相：乙腈/水，梯度10 : 90 — 90 : 10)。如此得到20 毫克(理論值之38%)標的化合物。 LC-MS (方法 2) : R产 2.55 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 372 [M+H]+。 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 1.00 (d, 6Η)， 2·30 (s，3H)，4.28 (d，2H)，7.45 (t, 1H)，7.92 (s, 1H)， 7.93-7.95 (m，3H)，13.87 (sbr, 1H)。 實例33 10 6-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(3-甲基丁氧基)-4-(三氟曱基)菸酸

首先將38毫克(0.431毫莫耳)3·曱基小丁醇及17毫克 (0.431毫莫耳）氫化鈉（60%強度分散液於礦物油）加^ 3 耄升四氫呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌6〇分鐘。然 u後將100毫克(0.288莫耳）實例2A以含於2毫升四氫呋= 中之溶液加入。然後將該混合物於迴流溫度攪拌7 且於室溫攪採堝庙。媸从卩主，收c a ^ ^

173 200914002 後，將該混合物藉由製備性hplc予以純化(流動相：乙 腈/水，梯度10 ·· 90 4 90 : 10)。如此得到16毫克(理論 值之15%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rf= 3.35 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 386 5 [M+H]+。 ^-NMR (400 MHz » DMSO-dg) ： 5 [ppm] = 0.94 (d, 6H) » 1.66 (m，2H)，1.78 (m，1H)，2.30 (s, 3H) ’ 4.54 (t，2H)， 7.45.(t, 1H)，7.92 (s，1H)，7.96-8.00 (m，2H)，13.86 (sbr， 1H)。 ’ 實例34 2-乙氧基-6-(3-氟-4-曱基苯基)-4-(三氟甲基)終酸

將克（1.511毫莫耳）氫氧化納添加到含27毫克

174 200914002 相：乙腈/水’梯度10 : 90->9〇 : l〇)。如此得到13毫克 (理論值之78%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 2.99 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 344 [M+H]+。 5 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 1·37 (t，3H)， 2.30 (s，1H)，4.55 (q, 2H)，7.44 (t, 1H)，7.92-7,99 (3H)， 13.85 (sbr, 1H)。 實例35 10 2-(環戊基胺基)-6-(3-氟-4-曱基苯基)_4_(三氟甲基)菸酸氫 氯酸鹽

將Μ亳克（2.12毫莫耳）氫氧化鈉添加到含42毫克 (0.106¾莫耳）實例39A之2毫升乙醇及丨毫升水中，並將該 15混合物於80°C攪拌4小時。操作時，將反應混合物用1N氫 氯酸予以調整至pH丨。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上 移除後’將產物藉由製備性HPLC予以純化(流動相：乙腈/ 水，梯度10 : 90 — 90 : 10)。如此得到35毫克(理論值之 7 8%)標的化合物。 175 200914002 LC-MS (方法 2) : Rt= 2.76 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 383 [M+H-HClf。 i-NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ [ppm] = 1.47-1.73 (m， 6H)，2.04-2.08 (m，2H)，2.29 (s, 3H)，4.42 (m，1H)，6.96 5 (sbr，1H)，7.40-7.43 (m, 2H)，7.90-7.93 (m, 2H)，13.95 (sbr， 1H)。 實例36 2-(二乙基胺基)-6-(3-氟-4-曱基苯基)-4-(三氟甲基)菸酸

將65毫克（1.64毫莫耳）氫氧化納添加到含3丨毫克 (0.082毫莫耳）實例4〇a之2毫升乙醇及1毫升水中，並將該 混合物於80°C攪拌3天。操作時，將反應混合物用1N氫氯 酸予以調整至pH 1。將揮發性成分於-旋轉蒸發器上移 I5除後，將產物藉由製備性HpLC予以純化（流動相：乙腈/ 水’梯度1 〇 : 90 — 90 : 1 〇)。如此得到6毫克（理論值之2〇〇/0) 標的化合物。 LC-MS (方法 6) : R产 i 42 分鐘；祕（ESIp〇s) : m/z = 176 200914002 [M+H]+ H-NMR (400 MHz > DMSO-d6) : r 6 [PPm] =1.71 (t，6H)， 2.29 (s，3H) ’ 3.53 (q，4H)，7.42 (t 1H)，7 u，m)，7 53 ( 1H)， 7.87-7.91 (m, 2H)，13.85 (sbr, 1H)。 實例37 6-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(3-甲基丁基)—4_(三

將62笔克（ι·56爱莫耳）氫氧化鈉添加到含扣毫 H) (0.078毫莫耳)實例41八之2毫升乙醇及ι毫升水中。缺 後將該混合物於眺攪拌過夜。操作時，將反應混合物 用氫氣酸予以調整至pH1。將揮發性成分於一旋轉蒸 發态上移除後，將產物藉由製備性HPLC予以純化（流動 才目：乙腈/水，梯度: 9〇 — 90 : 10)。如此得到14毫克 15 (理論值之48%)標的化合物。 氟甲基)菸酸 LC-MS (方法 6) : Rt= 1.59 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 370 [M+H]+。 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] =0.92 (d，6H)， 1.58-1.69 (印，3H)，2 31 (s，3H)，2 89 (dd, 2H)，7 45 (t, 20 1H) ’ 7.97-8.01 (m，2H)，8.17 (s，1H)，14.19 (sbr, 1H)。 177 200914002 實例38 丁基6 (3氟+曱基苯基)-4_(三氟曱基)於酸

m = 2M氯氧化納水溶液添加到含25毫克 (〇偏以耳）實例42A之15毫升乙醇中。將該混;^ 於迴'肌溫度授拌過夜。操作時，將反應混合物用1N氫氯 酸予以調整至PH 1。將揮發性成分於-旋轉蒸發器上移 除後’將產物藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/ 水’梯度10 : 90 — 90 : 10)。如此得到8毫克(理論值之 35%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) . Rt= 3.36 分鐘；MS (ESlpos) : m/z = 356 [M+H]+。 iH-NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ [ppm] = 0.92 (t，3H)， 1.37 (m, 2H)，1.76 (m，2H)，2.31 (s, 3H)，2.88 (t, 2H)， 15 7.45 (t, 1H)，7.97 (s，1H)，7.99 (d, 1H)，8.17 (s，1H)，14.26 (sbr, 1H)。 實例39 2-(環戊基氧基)-6-(3-氟-4-曱基苯基)-4-(三氟曱基)菸酸 178 200914002

首先將37毫克(〇.431亳莫耳)環戊醇及π毫克((MM 毫莫耳)氫化鈉(60%強度分散液於礦物油)加至3毫升四 氫吱喃中。將反應混合物於室溫攪#6〇分鐘。然後將ι〇〇 5毫克(〇.288料)實例2Α以含於2毫升四氫吱喃中之溶液 加入。然後將該混合物於迴流時攪拌3小時且於室溫攪 拌過夜。操作時，將反應混合物用1Ν氫氯酸予以調整至 pH 1。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後，將粗產 物藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度 1〇 10 . 90 — 90 : 10)。如此得到25毫克(理論值之23%)標 的化合物。 LC-MS (方法 1) : R严 3.23 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 382 [M-H]+。 ^-NMR (400 MHz > DMS0-d6) : δ [ppm] = 1.60-1.80 (m, 15 6H)，1,99-2.02 (m，2H)，2.31 (s，3H)，5.59-5.63 (m, 1H)， 7.45 (t，1H)，7.96 (s，1H) ’ 7.98 (d, 1H)，13.79 (sbr，1H)。 實例40 2-(¼戊基曱氧基)-6-(3-氟-4-曱基苯基)-4-(三氟曱基)於酸 179 200914002

貫先將43毫克（0.431毫莫耳）環戊基甲醇及i7毫克 (〇.4M毫莫耳）氫化鈉（6〇%強度分散液於鑛物油）加至3毫 升四虱吱喃中。將反應混合物於室溫授掉6〇分鐘。缺後將 5 100毫克(0.288莫耳)實例2A以含於2毫升四氣咬味中之溶 液力一认。。將該混合物於迴流時攪拌3小時然後於室温授摔 過仗操作日寸，將反應混合物用丨；^氫氣酸予以調整至 將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後，將該混合物 藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度丨〇 : 10 90 — 90 · 1〇)。如此得到22毫克(理論值之29%)標的化合 物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.36 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 398 [M+H]+。 H-NMR (400 MHz > DMSO-dg) : § [ppm] = 1.33-1.42 (m, 15 2H)，1.53-1.63 (m，4H)，1.71-1.78 (m, 2H)，2.31 (s, 3H)， 2.28-2.36 (m，1H)，4.38 (d, 2H) ’ 7.45 (t，1H)，7.92 (s, 1H)， 7·95-7·99 (m，2H)，13.84 (sbr，1H)。 180 200914002 實例41 2-(壞戊基甲氧基)_6_(3_氟_4_甲基苯基)冰(

ΟΗ F F 氟甲基)於酸 首先將49毫克(0.431亳莫耳}1_環戊基乙 (:仙毫莫耳）氫化摩％強度分散液於礦 二 m中。將反應混合物於室溫攪拌6。分鐘。然後； 含1〇〇笔克(〇.288莫耳)實例认之2毫升四氫吱喃加入。將 该混合物於迴流時攪拌3小時然後於室溫攪拌過夜。操作 時，將反應混合物用1Ν氫氯酸予以調整至ρΗ丨。將揮發 性成分於一旋轉蒸發器上移除後，將粗產物藉由製備性 HPLC予以純化（流動相：乙腈/水’梯度10 :90^90: 10)。 如此得到16毫克(理論值之14%)標的化合物。 10 LC-MS (方法 1) . Rt= 3.39 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 412 [M+H]+。 15 ^-NMR (400 MHz > DMSO-d6) ： δ [ppm] = 1.30-1.73 (m, 11H)，2.10-2.17 (m，1H)，2.31 (s，3H)，5.22-5.27 (m, 1H)， 7.45 (t，1H)，7.89 (s，1H)，7.94 (s, 1H)，7.96 (d，1H)，13.78 (sbr，1H) 〇 181 200914002 實例42 2-(1-環己基乙氧基)-6-(3-氟-4-曱基苯基)_4_(三氟甲基)於 酸

5 首先將55毫克（0.431宅莫耳）1-環己基乙醇及Η毫克 (0.431毫莫耳）氫化鈉（60%強度分散液於礦物油）加至3毫 升四氫呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌60分鐘。然後將 100毫克(0.288莫耳）實例2A以含於2毫升四氫呋喃中之溶 液加入。將該混合物於迴流時攪拌3小時然後於室溫授拌 10過夜。操作時，將反應混合物用1N氫氯酸予以調整至pH 1。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後，將粗產物藉 由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度10:90—> 90 : 10)。如此得到13毫克(理論值之11%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.47 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 426 15 [M+H]+。 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 1.01-1.23 (m， 5H) ; 1.32 (d，3H)，1.53-1.79 (m, 5H)，1.85 (dm, 1H)，2.31 (s，3H)，5.17-5.23 (m, 1H)，7.45 (t，1H)，7.88 (s, 1H) ’ 7.92 (s，1H)，7·95 (d, 1H)，13.81 (sbr，1H)。 182 20 200914002 實例43 2-(環丙基曱氧基)-6-(3-氟-4-曱基苯基)-4-(三氟甲基)菸酸

將77毫克（1.930毫莫耳）氫氧化鈉添加到含有37毫克 5 (0.097毫莫耳）實例43A於1毫升乙醇及0.5毫升水中。然後 將該混合物於迴流溫度攪拌過夜。操作時，將反應混合 物用1N氫氯酸予以調整至pH 1。將揮發性成分於一旋轉 蒸發器上移除後，將粗產物藉由製備性HPLC予以純化（流 動相：乙腈/水，梯度10 : 90 90 : 10)。如此得到8毫克 ίο (理論值之22%)標的化合物。 LC-MS (方法 5) : Rt= 4.07 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 370 [M+H]+。 h-NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ [ppm] = 0.37-0.41 (m， 2H)，0.54-0.59 (m, 2H)，1.25-1.34 (m, 1H)，2.31 (s, 3H)， 15 4.35 (d, 2H)，7.45 (t, 1H) ’ 7.92 (s, 1H)，7.95-7.99 (m, 2H)， 13.88 (sbr, 1H)。 實例44 2-[(環丙基曱基)胺基]-6-(3-氟-4-曱基苯基)-4-(三氟曱基) 20 於酸氫氯酸鹽 183 200914002

將1.33毫升2M氫氧化鈉溶液添加到含料毫克(〇 2〇1毫 莫耳）貫例44A之2.6¾升乙醇中。將該混合物於8〇。〇攪拌 過夜。操作時，將反應混合物用1N氫氣酸予以調整至pH 5 1。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除後，將粗產物藉 由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度1〇 : 9〇 — 90 : 10)。如此得到14毫克(理論值之17%)標的化合物。 LC-MS (方法 6) : Rt= 1.53 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 369[M+H]+。 i〇 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.26-0.30 (m, 2H)，0.43-0.48 (m，2H) ’ 1.16-1.20 (m，1H)，2.30 (s，3H)， 3.37 (d, 2H) ’ 7.14 (s, 1H) ’ 7.39-7.43 (m, 2H)，7.90 (s，1H)， 7.90 (s，1H)，7.92 (2，1H) ’ 13.92 (sbr, 1H)。 15 實例45 6-(3,5-二氟苯基)-2-乙乳基-4-(三氟甲基)於酸 184 200914002

首先將20毫克(0.427毫莫耳）乙醇及34毫克(〇 853毫 莫耳）氫化鈉（60%強度分散液於礦物油）加至3毫升四氫 呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌3〇分鐘。然後將1〇〇 5晕克(0.284莫耳）實例46A於2毫升四氫咬σ南加入。將該 混合物於迴流時攪拌過夜。操作時，將反應混合物用1Ν 氫氯酸調整至pH 1並將產物藉由製備性HPLC予以純化 (流動相：乙腈/水，梯度10 : 90 — 90 : 10)。如此得到22 毫克(理論值之22%)標的化合物。 ίο LC-MS (方法 2) : Rt= 2.24 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 348[M+H]+ 〇 b-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 1.38 (t, 3Η)， 4.56 (q，2H) ’ 7.42 (t, 1H)，7.96-7.99 (m，2H)，8.05 (s，1H)， 13.98 (sbr，1H)。 15 實例46 2-(環戊基硫代)-6-(3,5-二氟苯基)-4-(三氟甲基)菸酸 185 200914002

首先將44毫克(〇·424毫莫耳)環戊基硫醇及π毫克 (0.427毫莫耳）氫化鈉(6〇%強度分散液於礦物油）加至5毫 升四氫呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌6〇分鐘。然後 5將10〇毫克(0.284莫耳）實例46A以含於2毫升四氫呋喃 之溶液加入。將該混合物於迴流時攪拌過夜。操作時， 將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除，將粗產物於醋酸 乙酯/水中提取並將該混合物用1N氫氯酸予以酸化至pH 1並用醋酸乙酯萃取。將合併之有機相連續用飽和氯化鈉 ίο水浴液清洗，於硫酸鎂上乾燥並於減壓下濃縮。將粗產 物藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度 1〇 : 90 — 90 : 1〇)。如此得到33毫克(理論值之29%)^ 的化合物。 LC-MS (方法 2) : Rt= 2.58 分鐘；Ms (ESlp〇s) : m/z = 15 404[M+H]+。 i-NMR (400 MHz ’ DMSO-d6广 δ [ppm] = My 72 ㈣ 6H) ’ 2.17-2.22 (m，2H) ’ 4.04-4.11 (m，ιΗ)，7 32 (t，出）， 7.84 (s，1H)，7.86-7.88 (m, 2H)。 ’ 186 200914002 實例47 6-(3-氟-4-曱基苯基)-2-[(2_曱氧基乙基)（甲基)胺基]_4_( 氟曱基)菸酸氳氯酸鹽

5 將0·75笔升（1.499耄莫耳)2M氫氧化鈉水溶液添加到 含有30宅克（0.075宅莫耳）實例“A於毫升乙醇之溶 液中。將反應混合物於80。(：攪拌30小時。檢驗反應物， 顯示轉化反應不完全。因此，再加入0.75毫升（1.499毫 莫耳)2M碳酸鉀水溶液。將該混合物於90°C攪拌過夜。 10操作時，將乙醇於減壓下蒸餾出來並將反應混合物用1N 氫氯酸予以調整至pH 1。將所形成之結晶藉由過濾法移 除，用水清洗並於高度真空中乾燥。如此得到21毫克(理 論值之66%)標的化合物。 LC-MS (方法 7) : Rt= 2.55 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 387 15 [Μ+Η]+-ΗΠ。 i-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 2.30 (s，3Η)， 3.12 (s, 3H)，3.26 (s, 3H)，3·61 (t，2H) ’ 3.78 (t，3H)，7.42 (t, 1H)，7.53 (s，lH)，7.87 (s，1H)，7.90 (s, 1H)，13,86 (sbr， 1H)。 187 200914002 實例48 2戍基私基>6_(3,5_二氟苯基)_4_(三氟曱基)於酸氫氯 酸鹽

將毫升(5·3〇毫莫耳)氫氧化鈉水溶液添加到 含有53毫克(0·132毫莫耳)實例47八於2 6毫升乙醇之溶 液中。將反應混合物於9(rc· 4小時並於室溫授拌72 ，小時。，驗反應物，顯示轉化反應不完全。因此，再加 入1.3毫升(2·60耄莫耳)2]y[氫氧化鈉水溶液。將該混合 10物於90C攪拌2小時。操作時，將反應混合物用1N氫氣 酸予以調整至pH 1。將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移 除後，將粗產物藉由製備性HPLC予以純化(流動相：乙 月月/水’梯度90 · 10)。如此得到31毫克(理論值之55%) 標的化合物。 15 LC-MS (方法 6) . Rt= 1.57 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 387 [M+H]+-HQ。 H-NMR (400 MHz 5 DMSO-d^) * δ [ppm] =1.48-1.72 (m 6H) ’ 2.01-2.07 (m, 2H)，4.43 (m，1H)，6.91 (sbr，1H)，7.38 (t，1H) ’ 7.54 (s，1H) ’ 7.88-7.92 (m，2H)，14.06 (sbr，1H)。 188 200914002 實例49 6-(3,5-二氟苯基)-2-(3-甲基丁氧基三氟甲基)於酸

首先將37毫克(0.427¾莫耳)3_f基了醇及”毫克 5 (0.427毫莫耳）氫化鈉(60%強度分散液於礦物油）加至3毫 升四氫呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌3〇分鐘。然後 將1〇〇耄克(0.284莫耳)實例47A以含於2毫升四氫呋喃 之溶液加入。將該混合物於迴流溫度攪拌過夜。操作時， 將反應混合物用1N氫氣酸調整至pfj 1並將該產物藉由 UJ製備性HPLC予以純化(流動相：乙腈/水，梯度1〇 : 9〇 — 90 : 10)。如此得到4毫克(理論值之4%)標的化合物。 LC-MS (方法 2) · R「2.60 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 390 [M+Hf。 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.94 (d, 6H)， 15 1.65 (dd, 2H) ’ 1.75-1.82 (m，1H)，4.55 (t, 1H) ’ 7.41 (t， 1H) ’ 7.95-7.98 (m, 2H)，8.05 (s，1H)，13·% (sbr, 1H)。 189 200914002 實例50 2-乙基-4-異丁基-6-(4-曱基苯基)於酸

5 將83毫克(0.267毫莫耳）實例31A於4 〇亳升乙醇中 提取，並將2.00毫升(4.00亳莫耳)2M氫氧化鉀水溶液加 入。然後將該混合物於170°C(壓力控制於18巴）單一型式 微波(Emrys Optimizer)中進行反應達45分鐘。將混合物 濃縮，於10毫升水中提取並用1N氳氣醆予以酸化:將 1〇混合物用醋酸乙酯（3 xlO毫升）萃取，將合併之有機相用 硫酸鎂乾燥並將溶劑於一旋轉蒸發器上移除。將粗產物 藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水含曱 酸，梯度20 : 80 — 95 : 5)。於高度真空中乾燥而得到45 毫克(理論值之57%)標的化合物。 15 LC-MS (方法 1) : Rt= 1.95 分鐘；MS (ESIp〇s) : m/z = 298[M+H]+。 H-NMR (400 MHz 5 DMSO-dg) : δ [ppm] = 0.88 (d, 6H) > 1·27 (t，3H) ’ 1.97 (sept，1H) ’ 2.36 (s, 3H)，2.80 (q, 2H)， 190 200914002 7.30 (d，2H)，7.63 (s，1H)，8.01 (d，2H)，13.45 (sbr，1H)。 實例51 6-(4-氯苯基)-2-乙基-4-異丁基-菸酸 5

將146毫克(0.440毫莫耳)實例32A於4.8毫升乙醇中 提取’並將2.40毫升(4·80毫莫耳)2M氫氧化鉀水溶液加 入。然後將該混合物於170〇C(壓力控制於18巴）單一型式 10微波(Emrys Optimizer)中進行反應達45分鐘。將混合物 濃縮’於10毫升水中提取並用1N氫氣酸予以酸化。將 該混合物用醋酸乙酯（3 X 10毫升）萃取。然後將合併之有 機相用硫酸鎂乾燥並將該溶劑於一旋轉蒸發器上移除。 將粗產物藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水含 I5 0.1%曱酸，梯度20 : 80 —· 95 : 5)。於高度真空中乾燥而 得到62毫克(理論值之44。/。)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 2.52 分鐘；MS (ESIP〇s) : m/z = 318[M+H]+ 〇 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ [ppm] = 0.88 (d，6Η)， 191 200914002 1.28 (t，3H)，1.98 (sept，1H)，2.56 (d，2H) ’ 2.81 (q, 2H)， 7.56 (d，2H)，7.73 (s，1H)，8.15 (d，2H)，13.53 (sbr，1H)。 實例52 5 6-(4_氯苯基)-4-異丁基曱基_2_(三氟甲基)於酸

將52毫克(0.124毫莫耳)實例36A於1.8毫升乙醇中 提取，並將0.31毫升(〇.618毫莫耳)2M氫氧化鉀水溶液 加入。然後將該混合物於160-180T：單一型式微波(Emrys ίο Optimizer)中進行反應達90分鐘。將混合物濃縮，於1〇 毫升水中提取並用1N氫氯酸予以酸化。將混合物用醋酸 乙酯（3 X10毫升）萃取。然後將合併之有機相用硫酸鎂乾燥 並將該溶劑於一旋轉蒸發器上移除。將粗產物藉由製備 性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水含〇1%甲酸，梯度 is 20 : 80 — 95 : 5)。於高度真空中乾燥而得到6毫克(理論 值之13 %)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 2.98 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 372[M+H]+。 H-NMR (400 MHz ’ CDCI3) : δ [ppm] = 0·97 (d, 6H)，2.05 192 200914002 (sept，1H)，2.36 (s，3H)，2.76 (d，2H)，7.45 (s，4H)。 實例53 2-(—乙基胺基)-6-(3,5-二氟笨基)-4-(三氟曱基）於酸氫氯

將20毫克(0.052毫莫耳）實例50A於1毫升乙醇中提 取’並將0.51毫升（1.030毫莫耳)2M氫氧化鈉水溶液加 入。將該混合物於90°C攪拌過夜。然後將42毫克（1.04〇 ίο耄莫耳）氫氧化鈉溶液加入。然後將反應混合物於9〇。匸加 熱4小時。然後將該混合物於15〇t：單一型式微波(Emrys

Optimizer)中進行反應達55分鐘。將混合物用1N氫氯酸 予以酸化，濃縮並於醋酸乙酯中萃取。然後將混合物用 水及飽和氣化鈉水溶液清洗。用硫酸鎂乾燥後將溶劑於 15 一旋轉蒸發器上移除。將殘質於高度真空中乾燥。如此 柃到15毫克（理論值之7〇%)標的化合物。 LC_MS (方法 U : Rt= 2.81 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 375 [M+H]+-HC1。 193 200914002

13.98 (sbr, 1H)。 5 實例54 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,3-二曱基丁氧基)_4彳一一 鼠曱基）菸

首先將37毫克(0.357毫莫耳)3,3-二曱基+ _ ίο毫克(0.713毫莫耳）氫化鈉（60%強度分散液於$ 至4毫升四氣咬π南中。將反應混合物於室溫搜掉 _丁醇及29 ‘礦物油）加 + 45分鐘。 然後將100毫克（〇.238莫耳）實例49A以含於，古 里 ,., 、/愛升四遗 σ夫喃中之浴液加入。將該混合物於迴流時搜掉迅一 時，將反應混合物用1N氫氯酸予以調整 I5於一旋轉蒸發器上移除並將該產物藉由製備性HPL^ = 以純化（流動相：乙腈/水’梯度10 : 90 90 : 10)。如此 得到8毫克(理論值之7%)標的化合物。 1^]\/[8(方法2):化=2.77分鐘；]\48(£81卩〇3):111/2 = 420 194 200914002 [M+H]+-HC 卜 i-NMR _ MHz ’ CDCl3): S 一卜 〇 98 (s 9H)，i 68 (t,2H)，4.57(t，2H)，7.76(t,1H)，8〇1(s,m)，8i〇(d, 1H)，8.26 (d, 1H)，13.92 (sbr, 1H)。 5 實例55 6-(3,4-二氯苯基)_2_(3曱基丁氧基)_4_(三氣甲基)於酸

首先將29毫克(0.221毫莫耳)3_甲基丁醇及27毫克 10 (0.663耄莫耳）氫化鈉（6〇%強度分散液於礦物油）加至々毫 升四氫呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌45分鐘。然後 將⑽毫克(0.221莫耳）實例48A以含於2毫升四氫呋喃 中之溶液加入。將該混合物於迴流時攪拌過夜。操作時， 將反應混合物用1N氫氯酸予以調整至pH丨，將溶劑於一 15旋轉蒸發器上移除並將該產物藉由製備性HPLC予以純 化（流動相：乙腈/水，梯度1〇 : 90 — 90 : 1〇)。如此得到 47毫克(理論值之51%)標的化合物。 LC_MS (方法2) : Rt= 2.80分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 195 200914002 424[M+H]+。 i-NMR (400 MHz ’ CDC13): δ [ppm] = 〇 94 (d，6H)，！ 65 (m, 2H) ’ 1.75-1.82 (m, 1H)，4.54 (t, 2H)，7_80 (d, 1H)， 8·04 (s，1H)，8.21 (d, 1H) ’ 8.47 (s，1H)，13 93 (伽，m)。 實例56

6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-曱基丁氧基)(三氟曱基)菸酸 首先將32毫克（0.357晕莫耳）3_曱基丁醇及29毫克 (0.713毫莫耳）氫化鈉（60%強度分散液於礦物油）加至3毫 升四氫呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌45分鐘。然後將 100毫克（0.238莫耳）實例49A以含於2亳升四氫呋喃中之 >谷液加入。將該混合物於迴流時授拌過夜。操作時，將 反應混合物用1N氫氯酸予以調整至pH 1，將溶劑於一旋 I5轉蒸發器上移除並將該產物藉由製備性HPLC予以純化 (流動相：乙腈/水’梯度10 : 90 90 : 10)。如此得到8 毫克(理論值之8%)標的化合物。 乙(3-]\48(方法2).1^=2.70分鐘；]^18(£81卩〇5):111/2 = 406[M+H]+ ° 196 200914002 iH-NMR (400 MHz ’ CDC13) : δ [ppm] = 0.94 (d, 6H)，1.65 (m, 2H) ’ 1.75-1.82 (m，1H)，4.54 (t，2H)，7.76 (t，1H)， 8.00 (s，1H)，8.10 (d, 1H)，8.26 (d，1H)，13.89 ( sbr, 1H)。 5 實例57 6-(3,4-二氯苯基)-2-(3,3-二曱基丁氧基)_4_(三氟曱基）菸

首先將34¾克(〇.332¾莫耳)3,3-二曱基丁醇及27毫克 ίο (0.663毫莫耳）氫化鈉（60%強度分散液於礦物油）加至3毫 升四氫呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌45分鐘。然後將 1〇〇毫克（0.221吳耳）貫例48A以含於2毫升四氮咬喃中之 溶液加入。將該混合物於迴流時授拌過夜。操作時，將 反應混合物用1N氫氣酸予以調整至1，將溶劑於一旋 15轉蒸發器上移除並將該產物藉由製備性HPLC予以純化 (流動相：乙腈/水’梯度1〇 : 90 — 90 : 10)。如此得到20 宅克（理論'值之21 %)標的化合物。 LC-1VIS (方法 2) . Rt= 2.93 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 197 200914002 338[M+H]+。 h-NMR (400 MHz ’ CDC13) : δ [ppm] = 0.99 (s，9H)，！ 6〇 (t，2H)，4.43 (t，2H)，7.65 (s，1H)，7.72 (d, 1H)，8.09 (dd 1H)，8.35 (s，1H)。 ’ 實例58 6-(3,4--一氮本基)-2-乙氧基-4-(二氣甲基)於酸

首先將15毫克(0.332毫莫耳）乙醇及26毫克(〇 663毫莫 1 〇耳）氳化鈉（6 0 %強度分散液於礦物油）加至4毫升四氫呋喃 中。將反應混合物於室溫攪拌45分鐘。然後將1〇〇亳 (0.221莫耳）實例48A以含於2毫升四氫呋喃中之溶液加 入。將該混合物於8(TC攪拌過夜。操作時，將反應混合物 用1N氫氯酸予以調整至pH丨，將溶劑於一旋轉蒸發器上 I5移除並將該產物藉由製備性111>1^予以純化（流動相：乙 腈/水，梯度10 : 90 — 90 : 1〇)。如此得到18毫克(理論值 之22%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : R尸 3 12 分鐘；MS (ESIp〇s) : * 380[M+H]+。 198 200914002 iH-NMR (400 MHz，CDC13) : δ [ppm] = i.37 (t，3H)，4.55 (q，2H)，7.80 (d，1H)，8.05 (s，1H)，8.21 (d, 1H)，8.47 (s， 1H)，13.97 (sbr, 1H)。 5 實例59 2-(3-曱基丁氧基)-4-(三氟曱基)-6-[4-(三氟甲基）苯基]於 酸

首先將39毫克(0.440毫莫耳)3-甲基小丁醇及36毫克 ίο (0.880毫莫耳）氫化鈉（60%強度分散液於礦物油）加至5毫 升四氫呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌45分鐘。然後 將150亳克(0.293莫耳)實例51A以含於2毫升四氫呋喃 中之溶液加入。將該混合物於80°C攪拌過夜並於室溫進 行反應過周末。操作時，將反應混合物用1N氫氣酸予以 I5調整至pH 1，將溶劑於一旋轉蒸發器上移除並將該產物 藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度. 90 — 90: 10)。如此得到51毫克(理論值之41%)標的化 合物。 199 200914002 LC-MS (方法 1) : Rt= 3·27 分鐘；MS (ESlpos) : m/z = 422[M+H]+。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) : δ [ppm] ：= 0.94 (d，1H)，1.66 (dd, 1H)，1.74-1.83 (m，1H)，4.56 (t, 1H)，7.90 (d，2H)， 5 8.02 (s，1H)，8.41 (d，2H)，13.95 (sbr, 1H) 實例60 2-乙氧基-4-(三氟曱基)-6-[4-(三氟曱基）苯基]终酸

10 首先將2〇毫克(〇.44〇毫莫耳）乙醇及36毫克(〇 88〇 * 莫耳）氫化鈉（60%強度分散液於礦物油）加至5袁 毛 ,., a升四盡 °夫喃中。將反應混合物於室溫攪拌45分鐘。然後將 毫克(0.293莫耳)實例51A以含於2毫升四氫呋喃中 液加入。將該混合物於80°C攪拌過夜並於室溫進行反岭 過周末。操作時，將反應混合物用1N氫氯酸予以調整應 pH 1，將溶劑於一旋轉蒸發器上移除並將該產物藉由^ 9〇: 備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度1〇:9〇 製 10)。如此得到32毫克(理論值之29%)標的化合物 200 15 200914002 LC-MS (方法 7) : Rt= 2.63 分鐘；MS (ESlpos) : m/z = 380[M+H]+。 H-NMR (400 MHz，CDCI3) : δ [ppm] = 1.38 (t，3H)，4.57 (q, 2H)，7.90 (d，2H)，8.03 (s，1H)，8.42 (d，2H)，13.98 (sbr， 5 1H)。 實例61 2_(3,3_二曱基丁氧基)_4_(三氟曱基)_6_[4-(三氟甲基)苯基] 菸酸

一首先將45毫克(0.440毫莫耳)3,3-二甲基+ 丁醇及35 笔克(0.880毫莫耳）氫化鈉（60%強度分散液於礦物油）加 至5亳升四氫呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌45分鐘。 然後將150亳克(0.293莫耳)實例51A以含於2毫升四氫 15 =喃中之溶液加入。將該混合物於8(TC攪拌過夜並於室 溫進行反應過周末。操作時，將反應混合物用1N氫氯酸 予以調整至pH 1，將溶劑於一旋轉蒸發器上移除並將該 產物藉由製備性HPLC予以純化(流動相：乙腈/水，梯度 201 200914002 10 : 90 — 90 : 10)。如此得到34毫克（理論值之26%)標 的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.35 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 436[M+H]+。 5 iH-NMR (400 MHz，CDC13) : δ [ppm] = 〇·98 (s, 9H)，1 7〇 (t，2Η)，4.59 (t, 2Η)，7.90 (d, 2Η)，8.02 (s, 1Η)，8.42 (d 2H)，13.95 (sbr, 1H)。 實例62 ίο 6-(4-氣苯基)-2-(3 -甲氧基-1-甲基丙氧基)-4-(三氟J甲基)蒋_ 酸

h3c^ 3 〇

Cl 將0.846毫升（1.728毫莫耳)2M氫氧化鈉水溶液加至 一含44毫克(0.428毫莫耳）實例52A於2毫升乙醇之溶液 15中。將反應混合物於8〇°C攪拌4小時。操作時，將該乙 醇於減壓時蒸餾出來並將反應混合物用1N氫氯酸予以調 整至pHl且重複用二氯甲燒萃取。將有機相於硫酸納上 乾燥。將揮發性成分於-_蒸發器上移除而得到24毫 202 200914002 克(理論值之68%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 2.94 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 404[M+H]+。 i-NMR (400 MHz，CDC13) : δ [ppm] = 1.38 (d，3H)， 5 1.86-1.96 (m，2H)，3.19 (s，3H)，3.43 (t，2H)，5.42-5.48 (m， 1H)，7.60 (d，2H)，7.92 (s，1H)，8.22 (d，2H)，13.82 (sbr， 1H)。 實例63 i〇 6-(4-氣苯基)_2-[(l,4-二曱基戊基）氧基]-4-(三氟曱基）菸 酸

首先將50毫克(0.428毫莫耳）5-甲基-2-己醇及35毫克 (0·857晕莫耳）鼠化納（60%強度分散液於礦物油）加至3毫 I5升四氫呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌3〇分鐘。然後將 毫克(0.286莫耳）實例ΜΑ以含於2毫升四氫呋喃中之 入。將該混合物於SGt：授拌過夜。將溶劑於一旋轉 洛發器上移除並將該產物藉由製傷性肌〇予以純化（流 203 200914002 動相：乙腈/水’梯度10 : 90 —> 90 : 10)。如此得到55古 克（理論值之46%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.41 分鐘；MS (ESIpos) : m/z 〜 416[M+H]+。 5 iji-NMR (400 MHz ’ CDCI3) : δ [ppm] = 0.85 (d，3H)，〇 % (d，3H)，1.16-1.38 (m，5H) ’ 1.48-1.59 (m，2H)，i.66—l 75 (m，1H)，5.19-5,25 (m，1H)，7.52-7.54 (m, 3H)，8 09 (d 10 實例64 6-(4-氯苯基)-2-(3,3-二甲基丁氧基)-4-(三氟甲基)终酸

首先將43毫克(0.428毫莫耳)3,3_二曱基+ 丁醇及％龙 克(0.857毫莫耳）氫化鈉（60%強度分散液於礦物油）加= I5毫升四氫呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌3〇分鐘。秋/ 將100毫克(0.286莫耳）實例24A以含於2毫升四氮$咬=， 之溶液加入。將該混合物於80°C攪拌過夜。將溶劑於一旋 轉蒸發器上移除並將該產物藉由製備性Hplc予以純化 (流動相：乙腈/水’梯度10 : 90 4 90 : 1〇)。如此得到30 2〇 毫克（理論值之26%)標的化合物。 204 200914002 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.38 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 402[M+H]+。 ^-NMR (400 MHz > CDC13) ·' δ [ppm] = 0.98 (s, 9H) > 1.65 (t，2H)，4.42 (t，2H)，7.52-7.55 (m, 3H)，8.11 (d, 1H)。 5 實例65 6-(4-氣苯基)-4-(1-甲基乙氧基)-2-(1-曱基乙基)菸酸

將67毫克(0.158毫莫耳)實例58A，11.0毫克(0.174 1〇宅莫耳）曱酸銨及16.8亳克鈀（1〇〇/0於碳上)於4毫升甲醇 中提取’將0.1毫升水加入並將該混合物於室溫攪拌過 夜。將反應混合物經由矽藻土過濾並將濾出物於一旋轉 ?务發器上濃縮。將殘質藉由製備性HPLC予以純化(流動 相：乙腈7水’梯度10 : 90 — 90 : 10)。濃縮產物餾份後， I5將水及醋酸乙酸加入，將混合物用1N氫氯酸調整至ρΙί2 亚將有機相分離出來。將混合物用水及飽和氣化鈉水溶 液清洗’於硫酸鎮上乾燥並濃縮，並將殘質於高度真空 中乾燥。如此得到8亳克(理論值之I5%)標的化合物。 LC_MS (方法 2) : Rt= 2.02 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 2〇 334[M+H]+。 205 200914002 H-NMR (400 MHz，DMSO-dg) : δ [ppm] = 1.24 (d，6H)， 1.30 (d, 6H)，3.03 (sept，1H)，5.00 (sept，1H)，7.48 (s，1H)， 7.56 (d，2H)，8,18(d, 2H)。 5 實例66 6-(4-溴苯基)-2-(1-甲基乙氧基)-4-(三氟甲基)菸酸

首先將21毫克(0.342毫莫耳)2-丙醇及28毫克(0 684毫 莫耳）氫化鈉（60%強度分散液於礦物油;)加至2毫升四氫呋 ίο α南中。將反應混合物於室溫授摔45分鐘。然後將9〇毫克 (0.228莫耳）貫例59Α以含於2毫升四氫吱喃之溶液加 入。將该混合物於80 C攪:样過夜。操作時，將反應混合物 用1Ν氫氯酸調整至pH 1，將溶劑於一旋轉蒸發器上移除 並將該產物藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/ I5水，梯度10 : 90 —· 90 : 10)。如此得到24毫克（理論值之 25%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.04 分鐘；MS (ESlpos) : m/z = 404[M+H]+。 b-NMR (400 MHz，CDC13) : δ [ppm]=1.36 (d, 6H)， 2〇 5.43-5.51 (m, 1H)，7.74 (d, 2H)，7.90 (s, ih)，8·14 (d, 206 200914002 2H)。 實例67 6-(4-溴苯基)_2_(3,3_二曱基丁氧基)_4_(三氟甲基)菸酸

首先將35毫克(〇.342毫莫耳)3,3_二甲基丁醇及息 克(〇.684亳莫耳）氫化鈉(60%強度分散液於礦物油）加至$ 笔升四氫呋喃中。然後將反應混合物於室溫授拌45八 鐘。然後將90毫克(0.228莫耳）實例59A以含於2毫升: ίο氫呋喃之溶液加入。將該混合物於8(TC攪拌過夜。操作 時，將反應混合物用1N氳氯酸調整至pH 1，將溶劑於— 旋轉蒸發器上移除並將該產物藉由製備性HPLC予以純 化（流動相：乙腈/水，梯度10 : 90 — 90 : 10)。如此得到 36毫克(理論值之36%)標的化合物。 15 LC-MS (方法 1) : Rt= 3.364 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 446[M+Hf。 i-NMR (400 MHz，CDC13) : δ [ppm]= 0.98 (s，9H)，ι·68 (t，2H)，4.56 (t, 2H)，7.74 (d，2H)，7.92 (s，1H)，8.16 (d， 2H)，13.88 (sbr, 1H)。 207 200914002 實例68 6-(4-氣苯基)-2-乙氧基-4-(三氟甲基)於酸

首先將20毫克(0.428毫莫耳）乙醇及34亳克(〇 817龙 莫耳）氫化納（60%強度分散液於礦物油）加至2毫升四氣 呋喃中。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘。然後將1〇〇 毫克(0.286莫耳）實例24A以含於2毫升四氫吱喃之溶液 加入。將該混合物於80°C攪拌過夜。將反應混合物直接 藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度1〇 : ίο 90 — 90 : 10)。如此得到7毫克(理論值之8%)標的化合 物。 LC-MS (方法 2) · Rt= 2.31 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 346[M+H]+。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) : δ [ppm]= 1.34 (t, 3H)，1.92 15 (q，2H) ’ 7·55 (d，2H)，7·70 (sbr, 1H)，8.16 (d, 2H)。 實例69 6-(4-氯苯基)-4-[(l-曱基乙基)胺基]_2_(三氟曱基)終酸 208 200914002

首先將56毫克(0.M5毫莫耳)實例64A及725 μΐ (1.448 宅莫耳)2Ν虱氧化卸水溶液加至3毫升乙醇中並於16〇。〇 單一型式微波(Emrys 〇ptimizer)中進行反應達3〇分鐘。 5將揮發性成分於一旋轉蒸發器上移除。然後將粗產物藉 由製備性HPLC予以純化（流動相：乙腈/水，梯度1〇 : 9〇 -> 90: 10)。如此得到20毫克(理論值之39%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt= 3·〇4 分鐘；MS (ESIp〇s) : m/z = 359[M+H]+。 ίο iH-NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ [ppm] = 1.22 (d, 6H)， 4.09 (mz，1H)，6.52 (d，1H)，7.38 (s, 1H)，7.57 (d，2H)， 8.15 (d，2H)，13.92 (sbr,lH)。 實例70 15 6-(4-氯苯基)-4-乙氧基_2-(l-曱基乙基)於酸 209 200914002

ρ φ將克(5.31毫莫耳)實例68A溶解於毫升二β ΐ後將克(26.5毫莫耳)粉末狀氫氧化钟加入I 5 10 15 溫；r2小時。將揮發性成分 氫氯酸予以酸化，並::含提取並用m

儿种3水相用醋酸乙酯（2x)萃取。收A ^之有機相用硫魏乾燥，將溶躲—旋科 ^合 :亚將該產物由正戊烷令結晶出來。依此方式心:多 產物仍含有雜質。因此，最後將其#由製備性 勺粗 以純化(流動相：乙腈/水，梯度1〇 m)二予 得到1.46克(理論值之86%)標的化合物。 此 LC-MS (方法 6) : Rt= 1>21 分鐘；°M 320[Μ+Η]+。 J m/z 二 i-NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ [ppm] = h25 ⑷ 1.38 (t，3H)，3,05 (sept，1H) ’ 4.29 (q, 2H)，7.48 (s，m ’ 7.57 (d，2H)，8.19 (d, 2H)，13.23 (Sbr, 1H)。 ，）’ 實例71 6-(4-氣笨基)_4_乙氧基_2-(l-甲基乙基)终酸鈉鹽 210 200914002

字毛克(2.77耄莫耳）實例68A於25毫升乙醇中接 、^ ( ‘ 7笔莫耳）氫氧化鈉水溶液加 ^。於室溫攪拌2小時後，將揮發性成分於—旋轉蒸發 器上^除。然後將殘質於2G毫升甲苯/甲醇(1/1)中提取並 再次濃縮。將此操作再重複^次。然後將殘質於高度真 空中乾煉過仪。如此得到924毫克(理論值之98%)呈固體 之標的化合物。 ^-NMR (400 MHz > DMSO-d6) : δ [ppm] = 1.19 (d, 6H) ^ 10 1.30 (t，3H)，3.24 (sept, 1H) ’ 4.13 (q, 2H)，7.22 (s, 1H)， 7.50 (d, 2H)，8.11 (d, 2H)。 實例72 6-(4-氯笨基)-2-(1-曱基乙基)-4-(三氟曱基)菸酸 0 200914002 將34毫克(0.095亳莫耳)實例69A溶解於2毫升二4 烷中，將37毫克(0.67毫莫耳）氫氧化鉀加入並將該混合 物於迴流溫度進行反應過夜。然後將揮發性成分於一旋 轉蒸發益上移除。將混合物於5毫升水中提取並用5毫 5升1N氫氯酸予以酸化。用醋酸乙酯(2X)萃取後，將合併 之有機相用硫酸鎂乾燥。將溶劑於一旋轉蒸發器上移 除。然後將產物由正戊烷中結晶出來並藉由過濾法單離 出來。如此得到25耄克(理論值之77%)標的化合物。 LC-MS (方法2) ·· Rt= 2.46分鐘；MS (ESlpos) ·· m/z = 10 344[M+H]+。 H-NMR (400 MHz，DMSO-dg) : δ [ppm] = 1.32 (d, 6H)， 3·25 (sept, 1H)，7.62 (d，2H)，8.20 (s，1H)，8.28 (d，2H)。 實例73 15 6-(4-氣本基)-4-乙氧基-2-乙基終酸納鹽

將78晕克(0.244宅莫耳）實例71A溶解於5毫升二〇号 烧中’將68 t克（I.22 t莫耳）氫氧化钾加入並將該混合 物於迴流溫度進行反應過夜。然後將揮發性成分於一旋 20轉蒸發器上移除。將混合物於5毫升水中提取並用5毫 212 200914002 升1N氫氯酸予以酸化。用醋酸乙酯(2χ)萃取後，將合併 之有機相用硫酸鎂乾燥。將溶劑於一旋轉蒸發器上移 除。然後將產物由正戊烷中結晶出來。由於沉澱尹仍然 含有雜質，將其藉由添加1N氫氧化鈉水溶液且最後藉由 5製備性HPLC予以純化而以一鹽溶解（流動相：乙腈/水， 梯度10 . 90 4 90 : 10)。如此得到5毫克(理論值之6〇/〇) 標的化合物。 LC_MS (方法U : 1.41 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 306 [M-Na+2H]+。 i〇 (400 MHz，DMSOO : δ [ppm] = 1.22 (t，3H)， 1.32 (t，3H) ’ 2.65-2.68 (2H)，4.22 (q, 2H)，7.37 (s, 1H)， 7.53 (d, 2H)，8.14 (d，2H)。 74 15 6-(4-氯苯基)-2-乙基-4-(1-曱基乙氧基)菸酸

將80毫克(0.240毫莫耳)實例72A溶解於5毫升二畤 烷中，將67毫克（1.20毫莫耳）氳氧化鉀加入並將混合物 於迴流溫度進行反應過夜。然後將揮發性成分於一旋轉 213 200914002 蒸發益上移除。將混合物於5毫升水中提取並用5亳升 1N氫氯酸予以酸化。用醋酸乙酯（2χ)萃取後，將合併之 有機相用硫酸鎂乾燥。將溶劑於一旋轉蒸發器上移除。 然後將該產物由正戊烷中結晶出來。由於該沉澱中仍含 5有雜質，將該產物藉由製備性HPLC予以純化（流動相： 乙腈/水，梯度10 : 90 — 90 : 10)。如此得到7毫克(理論 值之9%)標的化合物。 LC-MS (方法 1) : R产 1.53 分鐘；MS (ESIp〇s) : m/z = 32〇 [M+H]+。 10 jH-NMR (400 MHz ^ DMSO-d6) ： δ [ppm] = 1.24 (t, 3H) » 1.30 (d，6H)，2.70 (q, 2H)，5.01 (sept，1H)，7.49 (s, 1H)， 7.55 (d，2H) ’ 8.16 (d, 2H)，13.16 (sbr, 1H)。 實例75 15 2_乙基甲基乙氧基)·6·[4-(三氟曱基）笨基]菸酸

將152笔克(〇.414宅莫耳)實例74Α溶解於5毫升二口号 烷中，將116笔克(2.07窀莫耳）氫氧化鉀加入並將該混合 214 200914002 物於迴流溫度進行反應過夜。然後將揮發性成分於一旋 轉蒸發裔上移除。將混合物於5毫升水中提取並用5毫 升1N氫氯酸予以酸化。用醋酸乙酯（2x)萃取後，將合併 之有機相用硫酸鎂乾燥。將溶劑於一旋轉蒸發器上移 5除。然後將產物由正戊烷中結晶出來。由於該沉澱中仍 含有雜質，最後將該產物藉由製備性HPLC予以純化(流 動相：乙腈/水，梯度10 : 90 — 90 : 10)。如此得到76 毫克(理論值之48%)標的化合物。 LC-MS (方法 6) : Rt= 1.05 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = ίο 354[M+H]+。 iH-NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ [ppm] = 1.26 (t，3H)， 1.31 (d，6H)，2.73 (q，2H)，5.04 (sept，1H)，7.60 (s，1H) ’ 7.86 (d, 2H)，8,35 (d，2H)，13.22 (sbr, 1H)。 15 實例76 2-乙基-4-(3-曱基丁氧基)-6-[4-(三氟曱基）苯基]菸酸 CH,

將60毫克(0.152毫莫耳)實例75A溶解於3毫升二呤 215 200914002 烧中，將43冑克(0.759毫升）氫氧化卸加入並將該混合物 於迴流溫度進行反應過夜。然後將揮發性成分於一 蒸發器上移除。將混合物於水中提取並用5毫升'lN气氣 酸予以酸化。用醋酸乙醋㈤萃取兩次後，將合併之^ 5相用硫酸紐燥。將溶劑於-旋轉蒸發器上移除。然後 將產物由正戊烧中結晶出來。由於該沉殿中含有雜質， 最後將產物藉由製備性HPLC予以純化（流動相：乙骑/ 水，梯度10 : 90 — 90: 10)。如此得到39毫克(理論值^ 65%)標的化合物。 ίο LC-MS (方法 6) : Rt= 1.32 分鐘；Ms (ESIp〇s) : = 382[M+H]+。 ~ H-NMR (400 MHz ’ DMSO_d6) : δ [ppm] = 0.94 (d 6H)， 1.26 (t, 3H)，1.63 (mz, 2H) ’ 1.79 (sept, 1H)，2·74 (q，2H)， 4.27 (t，2H) ’ 7.61 (s，1H)，7.86 (d, 2H)，8.36 (d, 2H)， 15 (sbr, 1H)。 . 實例77 6-(4-氯苯基)-2-異丁基-4-(三氟甲基)於酸鈉鹽

216 200914002 將1.15克(3.14亳莫耳、普办， 取，並將3.14亳升(3 14二於15毫升乙醇中提 入。於室溫攪拌2小時後mM氫氧化鈉水溶液加 器上移除。然後將性成分於—旋轉蒸發 了硪殘貝由2Θ耄升甲苯/甲醇（1/1) 出來。然後將產物由丙咐再結晶出來並 =晶 ，過夜。如此得至⑽毫克(理論值之77%)呈:固=中 標的化合物。 題之 lH_NMR _ ΜΗΖ，麵0: δ [ppm] = 〇.91 (d 2.36 (sept, 1H)，2.76 (d，2H)，7 54 (d，2H)，7 83 (s ’ 8.14 (d,2H)。 ）’ B.藥理活性之評估

根據本發明之化合物的藥理活性可藉由下列分折 證明： I B-1 ：細胞的交互活化作用分：^ ： a)測試原則： 使用細胞分析來確認過氧化物酶體增生劑-經活化受 體α (PPAR-α)之活化劑。 20 由於哺乳類細胞中含有不同的内源性核受體，其可將 一不含糊的結果說明變複雜，使用一嵌合系統其中人類 PPARa受體配子體結合結構區係融合至酵母菌轉譯因子 GAL4之DNA結合結構區。該產生的GAL4-PPARa嵌合體 係共轉染並穩定的表現於具有受體構築之CHO細胞。 217 200914002 b)選殖： 该GAL4_PPARa表現構築中含有ppARa之配子體結合 結構區（胺基酸167-468)其係.PCR_放大並選殖至傳介體 pcDNA3.1。此傳介體業已含有傳介體pFC2_dbd 5 (Stmtagene)之GAL4 DNA結合結構區（胺基酸i ! 47)。該報 導構築，其含有胸腺嘧啶激酶促進子上游2GAL4結合位 置的五個附本，表現螢火蟲螢光素酶(北美螢火蟲)接著為 GAL4-PPARa之活化及結合。 ίο c)測試之實施： 於測試之前一天，將平穩的表現上述GAL4-PPARa嵌 合體之CHO(中國倉鼠卵巢）細胞及螢光素酶報導基因構 造彼覆於介質（Optimem，GIBCO)，2%經活化之碳-純化 之死小牛胎兒血清（Hyclone)，1.35 mM丙酮酸納 15 (GIBCO)’0.2%碳酸氫鈉(GIBCO)含有 1 X 1〇3 細胞於96-孔洞微滴定盤並保持於細胞培育室（96%大氣濕度，5% 體積/體積C02’37°C)。於測試當天，將欲測試之物質於 上述介質中（但不添加小牛血清）洗提並添加至細胞。於6 小時之刺激期之後，用攝影機測量螢光素酶活性。該所 2〇測得之有關的光單位，為物質濃度之函數，可得到S型之 刺激曲線。該EC50值係用電腦程式GraphPad PRISM (Version 3.02)來計算。 代表性實例化合物之EC5G值係列於下表中： 218 200914002 表 實例號碼 EC5〇[nM] 2 11 7 83 22 100 34 95 42 120 47 180 49 42 51 24 67 182 71 86 77 13 B-2 ：纖維蛋白原之確認： 為了確定對於血漿纖維蛋白原濃度之功效，將威斯塔 5 雄鼠或NMRI雄鼠用即將檢測之物質藉由用胃管給藥或 藉由添加到飲食中來處理達4-9天期間。於麻醉終了時， 藉由心臟穿刺取得檸檬酸血液。血漿纖維蛋白原濃度係 根據克勞施方法[A.克勞施，血液學報11，237-46 (1957)] 藉由使用人類纖維蛋白原作為標準來測量凝血酶時間而 10 確定。 219 200914002 B"3 ： 基因 OiApoAl)及/或鮫低 酸醋_(jg)轉染之某因韓殖老鼠血清中 i^^^-AUAPMD^jHDL 膽固醢mm,-cv;詹磨 之樂理活性物皙的測就: 5 即將進行生體内測試其等之HDL-C提昇活性的物質 係經口給藥至雄性基因轉殖hAp〇A1老鼠。於起始測試之 天别’將動物隨意分成相同動物數目之組別，通常n = 7 -10。於整個實驗期間，該動物自由飲水及進食。將物質 每日經口給藥一次達7天。為此目的，將測試物質溶解於 1〇含有1 + 1+8比例之Solutol HS 15 +乙醇+食鹽水(0.9%) 溶液中或含有2+8比例之Solutol HS 15 +食鹽水(0.9%)溶 液中。將溶解的物質以每公斤體重10毫升體積之劑量藉 由胃管給藥。以完全相同的方式處理但僅給與溶劑（1()毫 升/公斤體重），而無測試物質之動物當作控制組。 15 於第一次給予物質之前，藉由穿刺各隻老鼠後眼眶靜 脈叢而取得血液樣品，以測定ApoAl，血清膽固醇，HDL-C 及血清甘油三酸酯（TG)(零值）。隨即’使用胃管將測試物 質首度投服至動物體。最後一次投服物質24小時之後(於 開始處理之後第8天）’再次藉由穿刺各隻老鼠後眼眶靜脈 2〇 叢而取得血液樣品’以測定同樣的爹數。將企液樣品離 心並，於獲得血清後，使用Cobas Integra 400 plus儀器 (Cobas Litegra，Roche Diagnostics GmbH，漫漢市，德國） 以各別的套組(TRIGL ’ CHOL2 ’ HDL-C及APOAT)來確 定TG，膽固醇，HDL-C及人類ApoAl。HDL-C係藉由凝 220 200914002 膠過濾法及柱後衍生以MEGA膽固醇試劑（Merck KGaA) 用類似於Garber等之方法[脂肪研究期刊，紅1020-1026 (2000)]來確定。 測試物質於HDL-C，hApoAl及TG濃度之功效係藉由 5 將對於第一個血液樣本（零值）所測得之數值由對於第二 個血液樣本(處理後)所測得之數值扣除來確認。確定一組 中之所有HDL-C，hApoAl及TG值之差異的平均值並與控 制組差異的平均值相較。當變化業經均一化檢驗之後， 用學生的t-測試來進行統計評估。 10 與控制組相較，於統計顯著方式(p<0.05)可提昇經處 理動物之HDL-C至少20%或其於統計顯著方式(p<〇.〇5) 可降低TG至少25%之物質被認為藥理上有效的。 B-4 ： DOCA/鹽掇式丨: 15 於老鼠，給予脫氧皮質酮醋酸鹽（DOCA)以及高鹽飲 食及單側移除腎臟誘發高血壓，其特點為相對低的腎素 濃度。此等内分泌性高血壓p〇CA為醛固醇之直接先 質）’亦即’依據所選擇的DOCA濃度，心肌肥大以及進 一步的終末器官’例如腎臟肥大，特點尤其在於蛋白尿 2〇及腎小動脈血管球硬化。於此老鼠模式中，其因此可能 可以檢驗測試物質之任何抗肥大及終末器官保護作用。 將約8周大（體重在250及3〇〇克之間）Sprague Dawiey (SD)雄鼠的左腎移除。為此目的，將老鼠用1.5-2%強度 含有異氟烷之66% N2〇及33% 02混合物來麻醉並經由侧 221 200914002 ’其未移除腎臟，作為 面切口來移除腎臟。假手術動物 後來的控制組動物。 10 15 20 2移除的SD老鼠於其飲用水中接受1%氯化鈉， ί於母二、：· ’將含有脫氧皮質酮醋酸鹽之皮下注射劑(溶 來自西革馬公司）注射於肩胛之間（高劑量： 皮下錢7公斤/周；—般劑量：皮下3G毫克/公斤/周）。 …即將於生體内檢測其等之賴作用的物質係經由胃 管或經=飲食（來自Ssniff)或飲用水來給藥。於起始測試 之天幻將動物隨意分成相同動物數目之組別，通常η 10於正個貝驗期間，該動物自由飲水及進食。將物質 經由胃管每天給藥，進食或飲水一次達4至6周。對照組 包括以相同方式處理之動物，但其等僅接受溶劑或飲食 或飲水而無測試物質。 測試物質之活性係藉由測量血動力參數來確認[血 壓’脈搏’心臟收縮力（dp/dt)，弛豫時間（tau)，最大左心 室壓力，左心室舒張末壓力（LVEDP)]，測量心臟，腎臟 及肺臟的重量，測量蛋白質排放以及測量生物標記之基 因表現(例如ANP，心房促進鈉尿的肽，及BNP，大腦促 進鈉尿的肽)其係藉由RT/TaqMan-PCR接著為由心臟組織 之RNA單離作用。 於檢測均一性之變化之後，使用學生之t-測試來進行 統計評估。 B-5 ： jj蓮物穩定麿之碹認 222 200914002 為了確定測試化合物之代謝穩定度，將後者於試管内 用肝徵粒體培育或，較宜用各種類動物之原始新鮮肝細 胞（例如來自老鼠及狗者）以及來自人類源頭者以獲得並 儘量比較肝相I及相II代謝之代謝物譜。 5 該測試化合物係於10-20 μΜ濃度培育。為此目的，製 備濃度為1-2 mM之含有物質之乙腈儲備溶液且然後以 1 : 100之稀釋滴定至培育混合物中。將肝微粒體於37°C 時在含有或不含有產生NADPH之系統之含有1 mM NADP+，10 mM葡萄糖6-磷酸鹽及1單位葡萄糖6-磷酸鹽 ίο 脫氫酶之50 mM磷酸鉀缓衝液(pH 7.4)中培育。將原始肝 細胞於37°C時在威廉E介質懸浮液中培育。於0 - 4小時之 培育時間後，將培育混合物用乙腈驟冷（最終濃度為約 30%)並將蛋白質於約15000 X克時離心出來。將依此方式 驟冷之樣品直接進行分析或於-2 0 ° C儲存直到進行分析。 15 用高效液體色層分離法及紫外線和質譜檢定法 (HPLC-UV-MS/MS)進行分析。為此目的，將該培育樣品 之上層清液用適當的C18逆相管柱及可變的流動相之乙 腈及10 mM甲酸銨水溶液之混合物進行色層分離。該UV 色層譜以及質譜MS/MS數據可用來確定該代謝物並闡明 20其等之結構。 C.製藥組成物之實例 根據本發明之化合物可用下列方法轉化為製藥製劑： 鍵劑. 223 200914002 組成物： 100笔克根據本發明之化合物，50毫克乳糖(單水合 物），50毫克玉米澱粉(土生），1〇毫克聚乙烯吡咯啶酮(pvp 25)(來自BASF ’盧特微克斯哈芬市，德國）及2毫克硬 5 脂酸鎂。 錠劑重量212毫克。直徑8亳米，圓弧半徑12毫米。 生產: 將合有根據本發明化合物，乳糖及澱粉之混合物與 強度(m/m)PVP於水之溶液―㈣粒化。將賴粒乾燥然 後與硬脂酸m合達5分鐘。將此混合物用習用之 錠劑壓印機來壓製（參見如上錠劑之尺寸）。使用i5kN 壓製力量作為壓製之準則。 3Γ口服給藥之懸淳液： 15 扭成物： 上100毫克根據本發明化合物，1000毫克乙醇（96%)，4〇〇 耄克羅德膠(Rhodigelf(來自FMC之黃蓍膠，賓洲，us 及99克水。 / 、 1〇耄升相關於100毫克根據本發明化合物之單一劑量 20的口服懸浮液。 ‘生產: 將羅德膠懸浮於乙醇中，並將根據本發明之化合物添 加到.亥懸#液中。於麟時將水加人。將該混合物授掉 約6小時直到羅德膠完全膨脹。 224 200914002 可經口給藥之溶液: 組成物: 500毫克根據本發明之化合物，2.5克聚山梨酸酯及97 克聚乙二醇400。20克相關於100毫克根據本發明化合物 5 之單一劑量的口服溶液。 生產· 將根據本發明之化合物於攪拌時懸浮於含有聚乙二 醇及聚山梨酸酯之混合物中。繼續攪拌直到根據本發明 之化合物完全溶解。 10 經由靜脈之溶液: 將根據本發明之化合物以下列飽和溶解度之濃度溶 解於生理上可接受的溶劑中（例如等滲食鹽水，葡萄糖溶 液5%及/或PEG 400溶液30%)。將溶液予以殺菌過濾並填 15 充至無菌及不含致熱源之注射容器中。 225

Claims (1)

1. 200914002 七、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物 R1 Ο

   (1)， 其中 5 環員A及D中之一者代表N且另一者代表CR7， 其中 R7代表氫、曱基或乙基， R1 代表(C3-C10)-烷基、（C3-C7)-環烷基、-NRARB、-ORC 或-srd， 10 其中（C3-C10)-烷基可被一個或二個各自獨立選自包 括下列基團之取代基所取代：氟、三氟曱基、羥基、 (Ci-CzO-烷氧基、三氟曱氧基及(c3-c7)-環烷基， 其中（c3-c7)-環烷基可被一個或二個各自獨立選 自包括下列基團之取代基所取代：氟、羥基、侧 15 氧基、（CVC4)-烷基、三氟曱基、2,2,2-三氟乙基、 (q-CzO-烷氧基及三氟曱氧基， 且 其中（C3-C7)-環烷基可被一個或二個各自獨立選自包 括下列基圑之取代基所取代：氟、羥基、侧氧基、 20 ((：1-(：4)-烷基、三氟曱基、2,2,2-三氟乙基、（〇1-0：4)- 226 200914002 烧氧基及三氟if氧基’ 且 其中 RA代表氫或(CVC3)-烷基， 5 RB代表(Ci-Cn))-烷基或(c3-c7)-環烷基， 其中（Ci-C10)-烷基可被選自包括下列基團之取代 基所取代：羥基、（Ci-C/O-烷氧基及(c3-c7)-環烷 基， 其中（c3-c7)-環烷基可被一個或二個各自獨立 10 選自包括下列基團之取代基所取代：氟、羥 基、侧氧基、（Ci-CzO-烷基、三氟甲基、2,2,2-• 三氟乙基、（CrC4)-烷氧基及三氟甲氧基， 且 其中（c3-c7)-環烷基可被一個或二個各自獨立選 15 自包括下列基團之取代基所取代：氟、羥基、側 氧基、（Ci-Cd-烷基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、 (q-ao-烷氧基及三氟曱氧基， 但如果RA代表氫，則RB不代表曱基， rC及rd代表(c2-c1())-烷基或(c3-c7)-環烷基， 20 其中（c2-c10)-烷基可被選自包括下列基團之取代 基所取代：羥基、（Ci-Cd-烷氧基及(c3-c7)-環烷 基， 其中（c3-c7)-環烷基可被一個或二個各自獨立 選自包括下列基團之取代基所取代：氟、羥 227 200914002 5 15 20 基—側氣基、（c卜c：4)-烷基、三氟甲基、2,2,2_ —氟乙基、（Ci-C4)-烷氧基及三氟曱氧基， 且 自' :(C3_C7)~環烷基可被一個或二個各自獨立選 ^下列基團之取代基所取代：氣、經基、側 二V(CVC4>燒基、三氣曱基、2,2,2-三氟乙基、 (q-C4)-烷氣基及三氟甲氧基， S甲基、乙基、曱氧基或甲硫基， 環取^基、甲氧基及？硫基係被取代基(㈣)- t(c3'c7)、環烷基可被一個或二個各自獨立選 括下列基團之取代基所取代：氟、羥基、側 =土、（C卜c4)_烧基、三氣甲基、2,2,2_三氣乙基、 1-C4)-烷氣基及三氟甲氧基， ^提及之環絲中’ CH2單位可被氧所代替’ R代表(c^3)-烷基或環丙基，S ίΙίϊϊ?"基可被1至3個氟取代基所取代， 尺5代表氫、氟、氯或曱基， R代表氫、鹵素、硝基# 产 二盡田q 亂基、三氟曱基、曱基、乙基、 6 —虱曱虱基或曱氧基， R代表氫、氟、氯或曱基， 或 R1 且 228 200914002 其中至少基團R3、R4、R5及R6中之一者不為氫， 及其鹽類、溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。 2.如申請專利範圍第1項中所請求之式(I)化合物，其中 環員A及D中之一者代表N且另一個代表CR7， 5 其中 R7代表氫或曱基， R1代表(C3-C8)-烷基、環丙基、-NRARB或-OR0， 其中（c3-c8)-烷基可被一個或二個選自包括下列基團 之取代基所取代：氟、三氟曱基、羥基、曱氧基、乙 10 氧基及三氟甲氧基， 且 其中環丙基可被選自包括下列基團之取代基所取 . 代：氟、曱基、乙基、三氟甲基及曱氧基， 其中 15 RA代表氫或(Q-C3)-烷基， RB代表(CrCs)-烷基、環丙基、環戊基或環己基， 其中（Ci-Cs)-烷基可被選自包括下列基團之取代 基所取代：曱氧基、乙氧基、環丙基、環戊基及 環己基， 20 其中環丙基、環戊基及環己基可被選自包括下 列基團之取代基所取代：氟、甲基、乙基、三 氟曱基及甲氧基， 且 其中環丙基、環戊基及環己基可被選自包括下列 229 200914002 基團之取代基所取代：氟、甲基、乙基、三氣甲 基及曱氧基， 但如果ra代表氫則rb不代表甲基， RC代表(CyC：8)-烷基、環丙基、環戊基或環已基， 其中（CrC8)-烷基可被選自包括下列基團^取代 基所取代：曱氧基、乙氧基、環丙基、環戊基及 環己基， 其中環丙基、環戊基及環己基可被選自包括下 列基團之取代基所取代：氟、曱基、乙美、二 氟曱基及甲氧基， 且 其中環丙基、環戊基及環己基可被選自包括下 列基團之取代基所取代：氟、甲基、^A _ 氟甲基及甲氧基， 基、二 15 或 R1代表甲基、乙基或曱氧基， 其中甲基、乙基及曱氧基各自被環丙基、環戊基或产 己基所取代， < 长 其中環丙基，環戊基及環已基可被選自包括下列 20 基團之取代基所取代：氟、甲基、乙基、三氟甲 基及甲氧基， CH2單位可被氧 其中於所有提及之壤戊基及環己基中， 所代替， 230 200914002 R2代表乙基、異丙基或三氟曱基， R3代表氫， R4代表氫或氟， R5代表氫、氟、氯、三氟曱基或甲基， 5 R6代表氫或氟， 其中基團R4、R5及R6中之至少一個不為氫， 及其鹽類、溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。 3.如申請專利範圍第1或2項中所請求之式(I)化合物， 其中 ίο 環員A及D中之一者代表N且另一個代表CH， R1代表正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-曱基丙基、 -NRARB 或-OR0，其中 RA代表氫、曱基或乙基， RB代表乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 15 1-曱基丙基或環丙基， 其中環丙基可被選自包括下列基團之取代基所取 代：氟、曱基及三氟曱基， Re代表正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-曱基丙 基、環丙基、環戊基或環己基， 20 其中環丙基、環戊基及環己基可被選自包括下列 基團之取代基所取代：氟、曱基及三氟曱基， 或 R1代表曱氧基或乙氧基， 其中曱氧基及乙氧基各自被環丙基、環戊基或環己基 231 200914002 所取代， R2 R3 R4 R5 R6 5 ，、中壞丙基、環戊基及¥己騎被選自包括下列 基團之取代基所取代：氟、曱基及三氟甲基， 代表乙基或三氟曱基， & 代表氫， 代表氫或氟， 代表氫、氯或曱基， 代表氫或氟1， 10 15 20 其中基團R4、R5及R6中之至少—個不為氫， 及其鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。 4·如申請專利第丨或2項中所請求之式(1)化合物， ^員A及D中之一者代表N且另—個代表ch， R代表正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、卜曱基丙基 或·0#， 其中 代表正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、^甲基丙 基、環丙基、環戊基或環己基， 其中環丙基、環戊基及環己基可被選自包括下列 基團之取代基所取代.氟、曱基及三氟曱基， 或 土 Rl代表曱氧基或乙氧基， 環戊基或環己基 其中甲氧基及乙氧基各自被環丙基、 所取代， 232 200914002 其中環丙基、環戊基及環己基可被選自包括下列 基團之取代基所取代：氟、曱基及三氟曱基， R2代表乙基或三氟曱基， R3代表氫， 5 R4代表氫或氟， R5代表氫、氯或曱基， R6代表氫或氟， 其中基團R4、R5及R6中之至少一個不為氫， 及其鹽類、溶劑合物及該鹽類之溶劑合物。 ίο 5. —種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項所請求 之式(I)化合物的方法，其特徵在於將式(II)化合物

   其中A、D、R2、R3、R4、R5及R6各具有如申請專利範 圍第1至4項中任一項所述之意義， 15 X1代表一適當的釋離基，例如，鹵素，特別為氯， 且 R8代表(Ci-CO-烷基， [A]於惰性溶劑中於一鹼及一適當的鈀催化劑存在之下 與式(III-A)化合物進行反應 233 200914002 1 A 9 R — X (III-A)， 其中 R1A代表甲基、乙基、（c3-c10)-烷基或（C3-C7)-環烷 基， 5 其中曱基及乙基係被(C3-C7)-環烷基所取代， 且 其中（c3-c10)-烷基可被一個或二個各自獨立選自 包括下列基團之取代基所取代：氟、三氟曱基、 羥基、（Q-C4)-烷氧基、三氟甲氧基及(c3-c7)-環 10 烧基， 其中（c3-c7)-環烷基可被一個或二個各自獨立 • 選自包括下列基團之取代基所取代：氟、羥 基、側氧基、（Ci-CO-烷基、三氟曱基、2,2,2-三氟乙基、（Ci-CzO-烷氧基及三氟甲氧基， 15 且 其中（c3-c7)-環烷基可被一個或二個各自獨立選 自包括下列基團之取代基所取代：氟、羥基、側 氧基、（Ci-CzO-烷基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、 (Q-Q)-烷氧基及三氟甲氧基， 20 且 其中於所有提及之環烷基中，ch2單位可被氧所 代替， 且 X2代表式-B(OR9)2或-ZnHal基團， 234 200914002 其中 Hal代表鹵素，特別為氯、溴或碘， 且 R9代表氫或(CrCd-烷基， 或 兩個R9基團一起形成-C(CH3)2-C(CH3)2橋， 而得到式(IV-A)化合物， r1a ο

   其中 A、D、R1A、R2、R3、R4、R5、R6 及 r8 各具有 10 上述之意義， 且其等係藉由鹼性或酸性水解反應而轉化為式（I-A) 之羧酸，

   其中A、D、R1A、R2、R3、R4、R5及R6各具有上述 之意義， 且式（Ι-A)化合物，如果適當，係用適當的⑴溶劑及/ 235 15 200914002 或(ii)鹼或酸來轉化為彼等之溶劑合物、鹽類及/或鹽 類之溶劑合物， 或 [B]於惰性溶劑中於一鹼存在之下與式(III-B)化合物進行 5 反應 R1B —H (III-B)， 其中 R1B代表甲氧基、甲硫基、-NRARB、-OR0或_Srd， 其中曱氧基及曱硫基係被取代基（C3-C7)-環烷基 10 所取代， 其中（C3-C7)-環烷基可被一個或二個各自獨立 選自包括下列基團之取代基所取代：氟、羥 基、側氧基、（Q-Q)-烷基、三氟曱基、2,2,2-三氟乙基、（Ci-Cd-烷氧基及三氟曱氧基， 15 且 其中於所有提及之環烷基中，ch2單位可被氧所 代替， 且 其中ra、rb、Rc及1^具有如申請專利範圍第1 20 至4項中任一項所述之意義， 而得到式(IV-B)化合物 236 200914002

   其中 A、D、R1B、R2、R3、R4、R5、R6 及 R8 各具有 上述之意義， 〉 且這些係藉由驗性或酸性水解反應而轉化為式（I_B) 5 羧酸

   其中A，D，RiB，R2，R3，R4，尺5及R6各具有上述 之意義， 並且將该式(I-B)化合物，如果適當，用適當的⑴溶劑 及/或(ii)鹼或酸來轉化為其等之溶劑合物、鹽類及/或 鹽類之溶劑合物。 6· —種製備如申請專利範圍第丨至4項中任一項所請求 之式⑴化合物且其中A代表CH且D代表N的方法， 其特徵在於將式(XI)化合物 237 200914002

   (¾ 請專利範圍第1 至4項中任一項所述之思義， 且 R11代表(CpCj-炫基或苄基， 於一惰性溶劑中在光延(Mitsunobu)條件下愈、 化合物進行反應 、式(III-C) 10 R 其中 1C R 1C Η 15 代表曱氧基或-OrC， 其中曱氧基係被(C3-C7)-環烷基所取代， 其中（CvC7)-環炫基可被一個或二個各 自包括下列基團之取代基所取代：氟立選 氧基、（cvc4)-烧基、三氟曱基、2,2,2' '側 1匸4)貌氧基及三氟曱氧基， 且 氟乙基、 3於所有提及之魏基中，CH2單位可被氣 所 20 且 其中 具有如申請專利範圍第1至4項中任 238 200914002 所述之意義， 而得到式(ιν-c)化合物

   其中Rie、R2、R3、R4、R5、R6及R11各具有上述之意 5義， 且其等係藉由鹼性或酸性水解反應而轉化為式(ι-c)羧酸

   其中R1C、R2、R3、R4、R5及R6各具有上述之意義， 且式(Ι-C)化合物，如果適當，係用適當的⑴溶劑及/或(ii) 10 鹼或酸來轉化為彼等之溶劑合物、鹽類及/或鹽類之溶劑 合物。 7. —種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項所請求 之式(I)化合物且其中A代表CR7且D代表N的方法， 其特徵在於將式(XIV)化合物 239 200914002

   其中R2及R7各具有如申請專利範圍第1至4項中任一項 所述之意義， 1A R 代表曱基、乙基、（C3-Ci〇)-烧基或(C3_C7)-環燒基， 5 其中曱基及乙基係被(c3-c7)-環烷基所取代， 其中（C3-Ci〇)-烧基可被一個或二個各自獨立選自 包括下列基團之取代基所取代：氟、三氟甲基、 羥基、（C1-C4)-烷氧基、三氟曱氧基及(c3-c7)-環 ' 烷基， J0 其中（〇3_匸7)-壞烧基可被一個或一個各自獨立選 自包括下列基團之取代基所取代：氟、經基、侧 氧基、（C1-C4)-烧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、 (CrCd-烷氧基及三氟曱氧基’ 且 15 其中（C3-C7)-環烧基可被〆個或'一個各自獨立選 自包括下列基團之取代基所取代：氟’羥基’侧 氧基，（Ci-Q)-烷基，三氟甲基’ 2,2,2-三氟乙基， (CrC4)-烷氧基及三氟甲氧基’ 且 2〇 其中於所有提及之環烷基中，CH2單位可被氧所 代替， 240 200914002 R8代表(crc4)-烷基， 且 X6代表一適當的釋離基，例如，鹵素，特別為氯， 於一惰性溶劑中於一適當的過渡金屬催化劑且如果 5 適當於一鹼存在之下，與式(VI)化合物進行偶合反應，

   其中R3、R4、R5及R6各具有如申請專利範圍第1至 4項中任一項所述之意義， X4 代表-B(OR9)2、-ZnHal 或-MgHal 基團， 其中 Hal代表鹵素，特別為氯、溴或碘， 且 R9代表氫或(Q-Q)-烷基， 或 兩個R9基團一起形成-C(CH3)2-C(CH3)2橋， 而得到式(IV-D)化合物， 1Δ _

   241 200914002 、R7及R8各具有上 應而轉化為式(I-D) 其中 R1A、R2、R3、R4、R5、R6 述之意義， 且彼等係藉由驗性或酸性水解反 之羧酸，

   且式(Ι-D)化合物，如果適當，係用適當的⑴溶劑及/ 10 15 或(ii)鹼或酸來轉化為彼等之溶劑合物、鹽類及/或鹽 類之溶劑合物。 1 8. 如申請專利範圍第}至4項中任—項所界定之式⑴化 合物，其係用來治療及/或預防疾病。 9. 如申請專利朗第項中任—項所界定之式⑴化 合物’其制H療及/或預防血〗旨異常，動脈硬化及 心臟衰竭之方法中。 1〇. 一種如中請專利範圍第1至4項中任-項所界定之式 口物於製備用於治療及/或預防企脂異常，動脈硬 化及心臟衰竭之醫藥品的用途。 U.二種，藥品，係包括如中請專利範圍第I至4項中 、斤界疋之式⑴化合物以及一惰性無毒性製藥 242 20 200914002 上適當的輔助劑。 12. -種醫藥品’其係包括如申料利_第項中 任-項所界定之式(!)化合物以及—種或多種其他選 自HMG-CoA還原酶抑制劑、利尿劑、卜受體阻斷劑、 有機顧化物及Ν Ο提供者、a c E抑制劑、血管緊張 素旭括抗劑、酸固醇及礦物質皮質明受體括抗劑、 升壓素受體拮抗劑、血小板凝集抑制劑及抗凝結劑。 13. 如申請專利範圍第10或11項中所界定之醫藥品，其 係用來治療及/或預防血月旨異常、動脈硬化及心臟衰 竭。 14 種用來治療及/或預防人類及動物血脂異常 、動脈硬 臟衰蝎之方法’其包括使用有效量之至少—種 15 人物:圍第1至4項中任一項所界定之式（1)化 :醫；：。凊專利範圍第11至13項中任一項所界定 243 200914002 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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