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TW200901981A - Fused bicyclic heteroaryl derivative - Google Patents

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Publication number
TW200901981A
TW200901981A TW097112101A TW97112101A TW200901981A TW 200901981 A TW200901981 A TW 200901981A TW 097112101 A TW097112101 A TW 097112101A TW 97112101 A TW97112101 A TW 97112101A TW 200901981 A TW200901981 A TW 200901981A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
mmol
compound
group
methoxy
Prior art date
Application number
TW097112101A
Other languages
English (en)
Inventor
Kousei Shimada
Yoshiyuki Onishi
Makoto Mori
Eri Tokumaru
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of TW200901981A publication Critical patent/TW200901981A/zh

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Description

200901981 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關醫藥其具有降低血糖作用、或糖及脂質代 謝疾病、或過氧化物酶體活性化受體（ΡΡΑΙΙ)γ介在疾病之 治療及/或預防發症之新穎稠合二環式雜芳基衍生物或其藥 理容許鹽。 本發明又有關含有以新穎稠合二環式雜芳基衍生物或其 藥理容許鹽爲有效成分之具有糖·脂質代謝改善作用、胰島 素抵抗性改善作用、抗炎症作用、或癌細胞増殖抑制作用 、糖尿病（尤其II型糖尿病）、高血糖症、高脂血症、肥胖 症、耐糖能力衰竭、胰島素抵抗性、空腹時血糖衰竭、悪 液質、乾癖、糖尿病倂發症、動脈硬化症、粥狀性動脈硬 化症、高血壓症、胰炎、多嚢胞卵巣症候群、脂肪肝、非 酒精性肝硬變（NASH)、妊娠糖尿病、炎症性疾病、癌、骨 質疏鬆症、退化期骨質疏鬆症、神經變性疾病、阿滋海默 病、高尿酸血症、代謝性症候群等之治療藥及/或預防藥。 【先前技術】 近年由生活形態之變化等，於世界中II型糖尿病、高胰 島素血症、脂質代謝異常、肥胖、高血壓、動脈硬化性疾 病等代謝性症候群之患者增加。代謝性症候群之患者其冠 狀動脈疾病、腦梗塞、腦出血之危險性增大數倍，且招致 以腎症、神經障礙、視網膜症爲首之慢性倂發症之發症。 倂發倂發症之患者之增加成爲提高醫療成本之莫大要因（非 專利文獻1)。 200901981 更由近年之硏究得知，作用於ΡΡΑΙΙγ之配體對II型糖尿 病、高胰島素血症、脂質代謝異常、肥胖、高血壓、動脈 硬化性疾病、胰島素抵抗性等稱爲代謝性症候群之病態之 預防和改善有用（非專利文獻2)。又作用於ΡΡΑΙΙγ之配體 由於抑制炎症性細胞分裂素之産生（非專利文獻3、非專利 文獻4)和誘導細胞凋亡而抑制癌細胞之增殖（非專利文獻 5)，故對炎症疾病或癌之預防或改善也有用。使ΡΡΑΙΙγ 活性化之配體之具體例，有II型糖尿病之治療上醫已使用 之分類爲噻唑啶二酮系藥劑之匹歐克力達宗（非專利文獻6) 、羅吉克力達宗（非專利文獻7)。這些噻唑啶二酮系藥劑因 有體液貯留、體重增加、心疾病危險性增大等之副作用， 故殷望開發安全性更高之醫藥品（專利文獻1)。現在也由多 數硏究者經令PPARct、γ或δ活性化或抑制之配體之硏究 ，施行指向胰島素抵抗性或炎症等起因之疾病或代謝性症 候群之預防和改善之醫藥品硏究開發（非專利文獻8)。 【非專利文獻1】
Annual Reports in Medicinal Chemistry, 39, 41-56(2004). 【非專利文獻2】
Annual Reviews of Medicine, 53, 409-435(2002). 【非專利文獻3】
Nature, 3 9 1, 79-82( 1 998). 【非專利文獻4】
Nature, 3 9 1, 82-86( 1 998). 【非專利文獻5】 200901981
Biochemical and Biophysical Research Communications, 270， 400-405(2000). 【非專利文獻6】
Chem. Pharm. Bull.，39，1440-1445(1 991). 【非專利文獻7】
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 4，1181-1184(1994). 【專利文獻1】 ^ 國際公開第2004/0 14308號公報 1 【非專利文獻8】
Annual Report in Medicinal Chemistry, 38 > 71 -80(2003). 【發明內容】 (發明欲解決之課題） 本發明者等以開發糖及脂質代謝疾病、或過氧化物酶體 活性化受體（ΡΡΑΙΙ)γ介在疾病之治療藥及/或預防藥爲目的 致力硏究，發現特定化學構造稠合二環雜芳基衍生物有良 ' 好血糖降低作用、或糖.脂質代謝改善作用、胰島素抵抗性 改善作用、動脈硬化、高血壓、心血管障礙，這些由來之 倂發症等所謂代謝性症候群和諸種炎症起因之病態有改善 之作用，且本化合物作用於ΡΡΑΙΙγ之配體而具有癌細胞增 殖抑制作用’終於完成本發明。 即本發明提供對代謝性症候群，也即糖尿病（尤其〗丨型糖 尿病）、高血糖症、高脂血症、肥胖症、耐糖能力衰竭 (impaired glucose tolerance : IGT)、胰島素抵抗性、空腹 200901981 時血糖衰竭（impaired fasting glucose: IFG)、高血壓症、 广' 脂肪肝、非酒精性肝硬變（NASH)、糖尿病倂發症（例如視網 膜症、腎症、神經障礙等）、動脈硬化症、妊娠糖尿病 (gestational diabetes mellitus: GDM)、多嚢胞卵巣症候群 (polycystic ovary syndrome: PCOS)等之疾病、炎症性疾病 (例如骨關節炎、疼痛、炎症性腸炎等）、痤瘡、曬傷、乾 癬、濕疹、過敏性疾病、氣喘、消化管潰瘍、潰瘍性大腸 炎、克隆氏病、冠狀動脈疾病、動脈硬化症、粥狀性動脈 1 硬化症、糖尿病視網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖 f 1 : 尿病性腎症、絕血性心疾病、腦血管障礙、末梢性循環障 礙、自體免疫疾病（例如全身性紅斑狼瘡、慢性關節風濕、 謝克連氏症候群、全身性鞏皮症、混合型結締組織病、橋 本病、克隆氏病、潰瘍性大腸炎，特發性Addison病、男 性不妊症、古德佩氏（Goodpasture)症候群、急性進行性腎 小球腎炎、重症肌無力症、多發性肌炎、多發性硬化症、 自體免疫性溶血性貧血，特發性血小板減少性紫斑病、別 " 柴氏病、CREST症候群等）、胰炎、惡病質、癌（例如胃癌 、肺癌、乳癌、大腸癌 '前列腺癌、胰臓癌、肝臓癌）、白 血病、肉腫（例如脂肪肉腫）、骨質疏鬆症、退化期骨質疏 鬆症、神經變性疾病、阿滋海默病、高尿酸血症、乾眼症 等之治療藥或預防藥有用之新穎稠合二環雜芳基衍生物或 其藥理容許鹽。 (解決課題之手段） 本發明爲有關： 200901981 (1)如式（I)化合物或其藥理容許鹽
[式中， 1^爲Ci-Ce烷基、可有自取代基群b獨立選擇1-5個基 取代之C6-C1G芳基、可有自取代基群&獨立選擇丨_3個基 取代之雜環基或C3-C6環烷基、 R2爲CVC6烷基、 R3爲可有自取代基群b獨立選擇1-5個基取代之C6-C10 芳基或可有自取代基群a獨立選擇1-3個基取代之雜環基 Q爲式= CH -所表基或氮原子、 取代基群a爲選自鹵原子、Ci-C6烷基、Ci-Cs羥烷基、 Q-C6鹵化烷基、羧基、胺甲醯基、C2-C7烷羰基、C2-C7 烷氧羰基、羥基、Ci-Q烷氧基、Ci-Q鹵化烷氧基、C2-C7 烷羰氧基、c2-c7烷氧羰氧基、胺基、C2-C7烷羰胺基、c2-C7烷氧羰胺基、Ci-Ce烷磺醯胺基、4-嗎啉基及二_(Cl_c6 烷基）胺基群]。 本發明中宜爲 (2)如（1)中， R1爲可有自卜乙基丙基、（鹵原子、C1-C6院基、c!-C6 烷氧基、Ci-C6鹵化院氧基及胺基）獨立選擇1至3個取代 之苯基或2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基之化合物或其藥理容許 200901981 鹽。 (3) 如（1)中， R1爲1-乙基丙基'2-氟苯基、3-氟苯基、3_氯苯基、 2,5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4·甲苯基 、3-乙苯基、3，4-二甲苯基、3-三氟甲氧苯基、3-甲氧苯基 、3 -甲氧基-4-甲苯基、4 -胺基-3,5 -二甲苯基或2,3 -二氫_ι· 苯并呋喃-6-基之化合物或其藥理容許鹽。 (4) 如（1)中， R1爲2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2,5-二氟苯基、 4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲苯基或2,3-二氫_ι_苯 并呋喃-6-基之化合物或其藥理容許鹽。 (5) (1)至（4)選擇之任一項中， R2爲甲基、Q爲式=ch-所表基之化合物或其藥理容許鹽 〇 (6) (1)至（5)選擇之任一項中， R3爲有1至3個氟原子及/或羧基取代之苯基之化合物或 其藥理容許鹽。 (7) (1)至（5)選擇之任一項中， R3爲3-羧基苯基或3-羧基-5-氟苯基之化合物或其藥理 容許鹽。 (8) 111爲可有自1-乙基丙基、（鹵原子、Ci-Ce烷基、Cl-C6烷氧基、C^-Ce鹵化烷氧基及胺基）獨立選擇1至3個取 代之苯基或2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基、R2爲甲基、R3爲 有1至3個氟原子及/或羧基取代之苯基、Q爲式=CH-所表 200901981 基或氮原子之化合物或其藥理容許鹽。 f、 (9) R爲1-乙基丙基、2 -氣苯基、3 -氣苯基、3 -氣苯基、 2,5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲苯基 、3 -乙本基、3,4 -—甲苯基、3 -二氣甲氧苯基、3 -甲氧苯基 、3-甲氧基-4-甲苯基、4-胺基-3,5·二甲苯基或2,3-二氫-i_ 苯并呋喃-6-基、R2爲甲基、R3爲3_羧基苯基或3-羧基_5_ 氟苯基、Q爲式==CH -所表基或氮原子之化合物或其藥理容 許鹽。 (10) R1爲2-氟苯基' 3-氟苯基' 3_氯苯基、2,5-二氟苯基 V 、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲苯基或2,3-二氫- 苯并呋喃-6-基、R2爲甲基、R3爲3-羧基苯基或3-羧基- 5_ 氟苯基、Q爲式= CH-所表基之化合物或其藥理容許鹽。 (11) 式⑴化合物爲、 3-{[6_(3-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯 甲酸、 3-[6-(3-氯苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]苯甲 * 酸、 3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基）-卜甲基-1 Η-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸、 3-{[6-(3 -氯-4-氟苯氧基）-1-甲基-1Η -苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸、 3-{[6-(4-胺基- 3,5-二甲基苯氧基）-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸、 乙基丙氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基} 200901981 苯甲酸、 3-{[6-(2-氟苯氧基）_i-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯 甲酸、 3-{[卜甲基- 6-(4-甲基苯氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基} 苯甲酸、 3-{[6-(3-乙苯氧基）_：!_甲基_1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯 甲酸、 3-{[6-(3 -甲氧苯氧基）_1_甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基} 苯甲酸、 3-({1-甲基-6·[3-(三氟甲氧基）苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基 }甲氧基）苯甲酸、 3-{[6-(2,5-二氟苯氧基）_1_甲基-1Η-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸、 3-{[6-(3,4-二甲基苯氧基）-卜甲基-1Η-苯并咪唑-2-基]甲 氧基}苯甲酸、 3-{[6-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基）-1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸、 3-{[6-(2,3 -二氮-1-苯并呋喃-6-基氧基）-1-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸、 3-{[3-甲基-5-(4-甲基苯氧基）-311-咪唑并[4,5-15]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸、 3-氟-5-{[3 -甲基- 5-(4 -甲基苯氧基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡 啶-2-基]甲氧基}苯甲酸、或 3-{[5-(3,4-二甲基苯氧基）-3-甲基- 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶- 200901981 2-基]甲氧基}苯甲酸之如（1)記載之化合物或其藥理容許鹽 〇 (12) 式⑴化合物為、 3-{[6-(3-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯 甲酸、 3-[6·(3-氯苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]苯甲 酸、 3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基）-卜甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸、 3-{[6-(3-氯-4-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸、 3_{[6_(2-氟苯氧基）-：!-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯 甲酸、 3-{[1-甲基- 6- (4 -甲基苯氧基）-1Η-苯并味哩-2-基]甲氧基} 苯甲酸、 3-{[6-(2,5-二氟苯氧基）-卜甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸、或 3-{[6-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基）-1-甲基-1H·苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸之如（1)記載之化合物或其藥理容 許鹽。 (13) 式（I)化合物為、 3-{[6-(3-氟苯氧基）-卜甲基_1H_苯并咪唑-2_基]甲氧基}苯 甲酸、 3-[6-(3-氯苯氧基）-1-甲基_1«-苯并咪唑-2-基甲氧基]苯甲 200901981 酸、 3_U6-(4-氯-3-氟苯氧基）甲基_1H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸、 3-{[6-(3-氯-4-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸、 3-{[6-(2-氟苯氧基）-1_甲基_1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯 甲酸、 3·{[1-甲基-6-(4-甲基苯氧基）-iH-苯并咪唑-2-基]甲氧基} 苯甲酸、 3·{[6-(2,5-二氟苯氧基）-1_甲基_1H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸、或 3-{[6-(2,3 -二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基）-1-甲基·1Η -苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸之如（1)記載之化合物。 (1 4) 一種醫藥組成物，內含由（〗）至（丨3 )選擇之任一項記 載之化合物或其藥理容許鹽爲有效成分。 (!5)—種可降低血糖之醫藥組成物，內含由（1)至（13)選 擇之任一項記載之化合物或其藥理容許鹽爲有效成分之如 (14)記載之醫藥組成物。 (1 6) —種糖尿病之治療劑及/或預防劑，內含由（丨）至（丨3 ) 選擇之任一項記載之化合物或其藥理容許鹽爲有效成分之 如〇4)記載之醫藥組成物。 (1 7) —種11型糖尿病之治療劑及/或預防劑，內含由（i) 至（13)選擇之任一項記載之化合物或其藥理容許鹽爲有效 成分之如（14)記載之醫藥組成物。 200901981 (18) —種ΡΡΑΙΙγ活性劑，內含由（1)至（13)選擇之任一項 Η己載之化合物或其藥理容許鹽爲有效成分之如（丨4)記載之 醫藥組成物。 (19) 一種可改善糖.脂質代謝、改善胰島素抵抗性、抑制 炎症、或抑制癌細胞増殖之醫藥組成物，內含由（！）至（13) 選擇之任一項記載之化合物或其藥理容許鹽爲有效成分之 如（14)記載之醫藥組成物。 (2 0)—種代謝性症候群起因疾病之治療劑及/或預防劑， 內含由（1)至（13)選擇之任一項記載之化合物或其藥理容許 鹽爲有效成分之如（14)記載之醫藥組成物。 (2 1)—種高血糖症、高脂血症、肥胖症、耐糖能力衰竭 、胰島素抵抗性、空腹時血糖衰竭、高血壓症、脂肪肝、 非酒精性肝硬變、糖尿病併發症、動脈硬化症、粥狀性動 脈硬化症、妊娠糖尿病、或多嚢胞卵巣症候群之治療劑及/ 或預防劑，內含由（1)至（13)選擇之任一項記載之化合物或 其藥理容許鹽爲有效成分之如（14)記載之醫藥組成物。 (22)—種炎症性疾病、癌、骨質疏鬆症、退化期骨質疏 鬆症、神經變性疾病、阿滋海默病、或高尿酸血症之治療 劑及/或預防劑，內含由（1)至（13)選擇之任一項記載之化合 物或其藥理容許鹽爲有效成分之如（14)記載之醫藥組成物 〇 (2 3) —種痤瘡、曬傷、乾癬、濕疹、過敏性疾病、氣喘 、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、冠狀動脈疾病 、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、糖尿病視網膜症、糖 -16- 200901981 尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、絕血性心疾病、 腦血管障礙、末梢性循環障礙、自體免疫疾病、胰炎、惡 病質、白血病、肉腫、或乾眼症之治療劑及/或預防劑，內 含由（1)至（13)選擇之任一項記載之化合物或其藥理容許鹽 爲有效成分之如（14)記載之醫藥組成物。 (24) —種ΡΡΑΙΙγ活性化劑/調節劑，內含由（1)至（13)選擇 之任一項記載之化合物或其藥理容許鹽爲有效成分。 (25) —種醫藥組成物之製造、係使用由（1)至（13)選擇之 任一項記載之化合物或其藥理容許鹽。 (26) 如（2 5)記載之使用’其中醫藥組成物爲可降低血糖之 組成物。 (27) 如（25)記載之使用，其中醫藥組成物爲糖尿病之治療 及/或預防之組成物。 (28) 如（25)記載之使用’其中醫藥組成物爲π型糖尿病 之治療及/或預防之組成物。 (29) 如（25)記載之使用，其中醫藥組成物爲ρρΑΚγ活性 化之組成物。 (3 0)如（2 5)記載之使用’其中醫藥組成物爲改善糖.脂質 代謝、改善胰島素抵抗性、抑制炎症、或抑制癌細胞増殖 之組成物。 (31)如（25)記載之使用，其中醫藥組成物爲代謝性症候群 起因疾病之治療及/或預防之組成物。 (3 2)如（2 5) g3載之使用’其中醫藥組成物爲高血糖症、高 脂血症、肥胖症、耐糖能力衰竭、胰島素抵抗性、空腹時 200901981 血糖衰竭、高血壓症、脂肪肝、非酒精性肝硬變、糖尿病 倂發症、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、妊娠糖尿病、 或多嚢胞卵巣症候群之治療及/或預防之組成物。 (33) 如（25)記載之使用，其中醫藥組成物爲炎症性疾病、 癌、骨質疏鬆症、退化期骨質疏鬆症、神經變性疾病、阿 滋海默病、或高尿酸血症之治療及/或預防之組成物。 (34) 如（25)記載之使用，其中醫藥組成物爲痤瘡、曬傷、 乾癬、濕疹、過敏性疾病、氣喘、消化管潰瘍、潰瘍性大 腸炎、克隆氏病、冠狀動脈疾病、動脈硬化症、粥狀性動 脈硬化症、糖尿病視網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、 糖尿病性腎症、絕血性心疾病、腦血管障礙、末梢性循環 障礙、自體免疫疾病、胰炎、惡病質、白血病、肉腫、或 乾眼症之治療及/或預防之組成物。 (35) 如（25)記載之使用，其中醫藥組成物爲PPARY活性 化劑/調節劑之組成物。 (3 6 ) —種降低血糖之方法，係以由（1 )至（〗3 )選擇之任一 項記載之化合物或其藥理容許鹽，以藥理有效量在溫血動 物投予。 (3 7)—種使？？人1^活性化之方法，係以由（1)至（13)選擇 之任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，以藥理有效量在 溫血動物投予。 (3 8)—種改善糖.脂質代謝、改善胰島素抵抗性、抑制炎 症、或抑制癌細胞増殖之方法，係以由（1)至（1 3)選擇之任 一項記載之化合物或其藥理容許鹽，以藥理有效量在溫血 200901981 動物投予。 (39) —種病之治療及/或預防方法，係以由（1)至（13)選擇 之任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，以藥理有效量在 溫血動物投予。 (40) 如（39)記載之方法，其中疾病爲糖尿病。 (41) 如（39)記載之方法，其中疾病爲π型糖尿病。 (42) 如（39)記載之方法，其中疾病爲代謝性症候群起因之 疾病。 (4 3)如（3 9)記載之方法，其中疾病爲高血糖症、高脂血症 、肥胖症、耐糖能力衰竭、胰島素抵抗性、空腹時血糖衰 竭、高血壓症、脂肪肝、非酒精性肝硬變、糖尿病倂發症 、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、妊娠糖尿病、或多嚢 胞卵巣症候群。 (44)如（3 9)記載之方法，其中疾病爲炎症性疾病、癌、骨 質疏鬆症、退化期骨質疏鬆症、神經變性疾病、阿滋海默 病、或高尿酸血症。 (4 5)如（3 9)記載之方法，其中疾病爲痤瘡、曬傷、乾癬、 濕疹、過敏性疾病、氣喘、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、 克隆氏病、冠狀動脈疾病、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化 症、糖尿病視網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病 性腎症、絕血性心疾病、腦血管障礙、末梢性循環障礙、 自體免疫疾病、胰炎、惡病質、白血病、肉腫、或乾眼症 (46)由（36)至（45)選擇之任一項記載之方法，其中溫血動 200901981 物爲人。 本發明中’ 「Ci-C：6烷基」包含碳原子數1〜6之直鏈或 分枝鏈之烷基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基 '第三丁基、戊基、異戊基、2_甲基丁 基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、 3 -甲基戊基、2 -甲基戊基、1·甲基戊基或3,3 -二甲基丁基 、R1中宜爲1-乙基丙基，其它宜爲碳原子數1至4個之直 鏈或分枝鏈之烷基（Ci-c：4烷基）’又宜爲甲基或乙基（Cl_C2 烷基），更又宜爲甲基。 本發明中，「Cs-C6環烷基」爲環丙基、環丁基、環戊基 或環己基，宜爲環戊基。 本發明中’ 「鹵原子」爲氟原子'氯原子、溴原子或碘 原子。宜爲氟原子或氯原子。 本發明中，「Cl_C6羥烷基」爲羥基與前述「Cl_C6烷基 J結合之基。例如羥甲基、羥乙基或羥丙基，宜爲羥基異 碳原子數1至4個之直鏈或分枝鏈之院基結合之基（經基取 代之C^-C：4烷基），又宜爲羥甲基或2-羥乙基，更又宜爲羥 甲基。 本發明中，「Ci-Cs鹵化烷基」爲相同或不同1至5個前 述「鹵原子」與前述「烷基」結合之基。例如三氟甲 基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基 、2,2,2 -三氟乙基、2,2,2_三氯乙基、溴乙基、2 -氯乙基 或2-氟乙基，宜爲相同或不同1至5個前述「鹵原子」與 前述「Ci-G烷基」結合之基（Ci-C4鹵化烷基），又宜爲相 -20- 200901981 同或不同1至5個前述「鹵原子」與前述「CpCz烷基 合之基（CrC^鹵化烷基），更又宜爲三氟甲基。 本發明中，「C2-C7烷羰基」爲前述「CrCe烷基」 基結合之基。例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯 戊醯基，特戊醯基或異戊醯基，宜爲前述烷基 羰基結合之基（C2-C5烷羰基），又宜爲乙醯基或丙醯基 C3烷羰基），更又宜爲乙醯基。 本發明中，「（^-(^烷氧基」爲前述「Cl_c6烷基」 原子結合之基、碳原子數1至6個之直鏈或分枝鏈之 基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基或2_甲 氧基，宜爲碳原子數1至4個之直鏈或分枝鏈之烷 烷氧基），又宜爲甲氧基或異丙氧基。 本發明中，「C2-C7烷氧羰基」爲前述「Cl-C6烷氧 與羰基結合之基。例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰 異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基 三丁氧羰基、或戊氧羰基，宜爲前述「Ci-C4院氧基 羰基結合之基（C2-CS烷氧羰基），又宜爲甲氧羰基或乙 基（c2-c3烷氧羰基），更又宜爲甲氧羰基。 本發明中’ 「Ci-C：6鹵化院氧基」爲相同或不同1至 前述「幽原子」與前述「C^-C6烷氧基」結合之基。例 氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、： 三氟乙氧基、2，2,2 -三氯乙氧基、2 -溴乙氧基、2_氯乙 或2-氟乙氧基’宜爲相同或不同1至5個前述「鹵原 * 2 1 - 」結 與_ 基、 」義 :(C2、 與氧 烷氧 基、 基丁 氧基 基、 、第 」與 氧羰 5個 如三 ,2,2- 氧基 子」 200901981 與前述「CrC^烷氧基」結合之基（Cl_c4鹵化烷氧基）， 宜爲相同或不同1至5個前述「鹵原子」與前述「Cl-C2 氧基」結合之基（Ci-C2鹵化烷氧基），更又宜爲三氟甲氧 〇 本發明中’ 「c2-c7烷羰氧基」爲前述「c2-c7烷羰基 與氧原子結合之基。例如乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧 或異丁醯氧基’宜爲前述「c2-c5烷羰基」與氧原子結合 基（C2_C：5烷擬氧基）’又宜爲乙醯氧基或丙醯氧（c2-C3烷 氧基），更又宜爲乙醯氧基。 本發明中，「c2-c7烷氧羰氧基」爲前述「c2-c7烷氧 基」與氧原子結合之基。例如甲氧羰氧基、乙氧羰氧基 丙氧羰氧基、異丙氧羰氧基、丁氧羰氧基或異丁氧羰氧 ，宜爲前述「c2-c5烷氧羰基」與氧原子結合之基（c2-c5 氧羰氧基），又宜爲甲氧羰氧基或乙氧羰氧基（c2-c3烷氧 基），更又宜爲甲氧羰氧基。 本發明中，「c2-c7烷羰胺基」爲1個前述「〇^-<:6烷 」結合羰基與胺基結合之基。例如乙醯胺基、乙羰胺基 丙羰胺基、異丙羰胺基或丁羰胺基，宜爲1個前述 烷基」結合羰基與胺基結合之基（c2-c5烷羰胺基），又宜 7乙醯胺基或乙羰胺基（c2-c3烷羰胺基）。 本發明中，「C2-C7烷氧羰胺基」爲1個前述「Ci-Ce 氧基」結合羰基與胺基結合之基。例如甲氧羰胺基、乙 羰胺基、丙氧羰胺基、異丙氧羰胺基、丁氧羰胺基、異 氧羰胺基或第二丁氧羰胺基，宜爲前述烷氧羰基 又 烷 基 J 基 之 療 m. 基 烷 m. 基 > c4 爲 烷 氧 丁 -22 - 200901981 結合羯基與胺基結合之基（Ca-C5院氧羯胺基），又宜爲甲氧 羰胺基或乙氧羰胺基（Cz-C3烷氧羰胺基），更又宜爲甲氧幾 胺基。 本發明中，「Ct-C6烷磺醯胺基」爲1個前述「Cl-c6^ 基」結合磺醯基與胺基結合之基。例如甲磺醯胺基、乙_ 醯胺基、丙磺醯胺基、異丙磺醯胺基或丁磺醯胺基，宜爲 1個前述「Ci-C4烷基」結合磺醯基與胺基結合之基（單-Ci_ C4烷磺醯胺基），又宜爲甲磺醯胺基或乙磺醯胺基（單_Ci_ C2烷磺醯胺基），更又宜爲甲磺醯胺基。 本發明中，「二-(山-C6烷基）胺基」爲相同或不同2個I 前述「Ci-Ce烷基」與胺基結合之基。例如二甲胺基、二乙 胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、二異丁胺基、 二戊胺基、二異戊胺基、二新戊胺基、二己胺基、N-乙基_ N-甲胺基、N-甲基-N-丙胺基、N-異丙基-N_甲胺基、N-丁 基-N-甲胺基、N-異丁基-N-甲胺基、N-甲基-N-戊胺基、N_ 異戊基-N-甲胺基、N-乙基-N-丙胺基、N-乙基-N-異丙胺基 、N-丁基-N-乙胺基或N·乙基-N-異戊胺基，宜爲相同或不 同2個前述「Ci-C*烷基」與胺基結合之基（二-(Crq烷基 )胺基），又宜爲二甲基胺基、二乙胺基或N-乙基-N-甲胺基 (二烷基）胺基），更又宜爲二甲胺基。 本發明中，「C6-C1Q芳基」爲碳原子數6至10個芳香族 烴基。宜爲苯基或萘基，又宜爲苯基。 本發明中，「雜環基」爲含1至3個硫原子、氧原子或/ 及氮原子，更可含有1或2個氮原子、該硫原子可與2個 -23 - 200901981 氧原子結合之4至7員雜環基。例如呋喃基、唾吩基、吡 咯基、吖庚因基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異曙唑基、 噻唑基、異噻唑基、1,2,3 -噚二唑基、三唑基、四唑基、噻 二唑基、吡喃基、吡啶基、嗒井基、嘧啶基或吡井基等「 芳香族雜環基」、四氫吡喃基、四氫噻吩基、嗎啉基、硫 嗎啉基、吡咯啶基、吡略啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌 啶基、哌井基、噚唑啶基、異噚唑啶基、噻唑啶基、吡唑 啶基、二噚茂烷基或二曙烷基等「部分或完全還原型之飽 和雜環基」，上述雜環基也可與苯環等其他環式基稠環（「 稠合二環式雜芳基」），例如苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯 并噚唑基、異苯并呋喃基、1，3-二氫異苯并呋喃基、喹啉基 、1，3-苯并二噚茂烷基、1，4-苯并二噚烷基、吲哚基、異吲 哚基或吲哚啉基，宜含有硫原子、氧原子或/及氮原子1至 3個之6員雜環基或稠合二環式雜芳基，又宜爲吡啶基、 嗎啉基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、2,3-二氫-1-苯幷 呋喃基或1,3-苯并二噚唑基，更又宜爲3-吡啶基、4-嗎咐 基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫呋喃-3-基、2,3-二氫-1-苯幷 呋喃-6-基或1，3-苯并二噚唑-5-基，特宜爲2,3-二氫-1-苯幷 呋喃-6-基。 本發明中，「可有自取代基群b獨立選擇1-5個基取代 之C6-C1()芳基」爲可有自取代基群b獨立選擇1-5個基取 代之前述「C6-C1()芳基」。R1中宜爲可有自鹵原子、CVq 烷基、烷氧基、Ci-Ce鹵化烷氧基及胺基獨立選擇i 至3個取代之苯基，又宜爲2_氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯 -24 - 200901981 基、2,5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4·氟苯基、4-申 〇 苯基' 3-乙苯基、3,4-二甲苯基、3-三氟甲氧苯基、3-甲氣 苯基、3-甲氧基-4-甲苯基或4-胺基-3,5-二甲苯基，更又實 爲2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2,5-二氟苯基、4-氣_ 3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基或4_甲苯基，R3中宜爲有1至3 個氟原子及/或羧基取代之苯基，又宜爲3-羧基苯基或3-續 基-5-氣苯基。 本發明中，「可有自取代基群a獨立選擇1-3個基取代 Γ ' 之雜環基」爲可有自取代基群a獨立選擇1-3個基取代之 U 前述「雜環基」。宜爲有自鹵原子及Ci-Ce烷氧基獨立選 擇1-3個基取代之吡啶基、吡啶基、四氫-2H-吡喃-4-基、 四氫呋喃-3-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基或1，3-苯并二曙 唑-5-基，又宜爲2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基。 本發明中，宜R1爲可有自1-乙基丙基、（鹵原子、C^-Ce 烷基、CrCU烷氧基、CrG鹵化烷氧基及胺基）獨立選擇1 至3個取代之苯基或2,3-二氫-卜苯并呋喃-6-基，又宜R1 、 爲1-乙基丙基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2,5-二氟
CJ 苯基' 4 -氯-3-氟苯基、3 -氯-4-氟苯基、4 -甲苯基、3 -乙苯 基、3,4-二甲苯基、3-三氟甲氧苯基、3-甲氧苯基、3-甲氧 基-4 -甲苯基、4 -胺基-3, 5 -二甲苯基或2,3 -二氫-1-苯并呋 喃-6-基，更宜R1爲2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2,5_ 二氟苯基、4 -氯-3-贏苯基、3 -氯-4 -氟苯基、4 -甲苯基或 2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基。 本發明中，宜R2爲甲基。 -25 - 200901981 本發明中，宜R3爲有1至3個氟原子及/或羧基取代之 苯基’又宜R3爲3_羧基苯基或3_羧基-5-氟苯基。 本發明中’宜Q爲式=CH-所表基。 本發明之式（I)稠合二環式雜芳基衍生物或其藥理容許鹽 包括全部異構物（酮烯醇異構物、非對映異構物、光學異構 物、回轉異構物等）。 本發明之式（I)稠合二環式雜芳基衍生物或其藥理容許鹽 爲其分子內有不對稱碳原子存在，故有種種異構物。本發 明之化合物中，這些異構物及這些異構物之混合物皆以單 一式’即以式（I)表示。故本發明也包括所有這些異構物及 這些異構物之任意比例之混合物。 本發明之式（I)稠合二環式雜芳基衍生物或其藥理容許鹽 因於其分子內有雙鍵存在，故有種種幾何異構物。本發明 之化合物中，這些異構物及這些異構物之混合物皆以單一 式’即以式（I)表示。故本發明也包括所有這些異構物及這 些異構物之任意比例之混合物。 上述等立體異構物可用立體特異之原料化合物、或用不 對稱合成或不對稱誘導之手法來合成本發明化合物、或將 合成之本發明化合物依所望以通常之光學分割法或分離法 來單離而得。 「其藥理容許鹽」爲本發明之式（I)稠合二環式雜芳基衍 生物有胺基等鹼性基時與酸反應，若有羧基等酸性基時與 鹼反應而得之鹽。 鹼性基之鹽爲例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸 -26 - 200901981 鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機 酸鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等烷磺酸鹽；三氟甲磺酸鹽等 鹵化烷磺酸；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽；或乙 酸鹽、蘋果酸鹽'富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血 酸鹽、酒石酸鹽' 草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽等。 他方面’酸性基之鹽爲例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬 鹽；銘鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；或鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽 0 本發明之式（I)稠合二環式雜芳基衍生物或其藥理容許鹽 放置於大氣中或精製或調製工程，則有吸收水分而吸附水 ，形成水合物之情況，如此水合物也包含於本發明之鹽。 本發明之式（I)稠合二環式雜芳基衍生物或其藥理容許鹽 可吸收其他溶劑形成溶劑合物之情況，如此溶劑合物也包 含於本發明之鹽。 本發明之式（I)化合物之具體例可爲如下表1列示之化合 物，但本發明不限定於這些基。 下表1中簡稱之意義如下。即 Me爲甲基、
Et爲乙基、 Ι-Et-Pr爲1-乙基丙基、
Cycpent爲環戊基、
Ph爲苯基、 3-C〇2H-Ph爲3-羧苯基、 4 - Μ 〇 r爲4 -嗎啉基、 -27 - 200901981 5-C02H-3-Py爲5-羧基-3-吡啶基、 Het(A)爲四氫_2H-吡喃-4-基、
Het(B)爲四氫呋喃-3-基、
Het(C)爲2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基、 Het(D)爲1,3-苯并二噚唑-5-基。 (表1)
(la) 化合物編號 R1 Q R3 1-1 Et =CH- 2-C02H-Ph 1-2 Et =CH- 2-C02Et-Ph 1-3 Et =CH- 3-C02H-Ph 1-4 Et =CH- 3-C02Me-Ph 1-5 Et =CH- 4-C02H-Ph 1-6 Et =CH- 4-C02Et-Ph 1-7 Et =CH- 5-C02H-3-Py 1-8 Et =CH- 5-C〇2Me-3-Py 1-9 Et N 2-C02H-Ph 1-10 Et N 2-C02Et-Ph 1-11 Et N 3-C02H-Ph 1-12 Et N 3-C02Me-Ph 1-13 Et N 4-C〇2H-Ph 1-14 Et N 4-C〇2Et-Ph 1-15 Et N 5-C02H-3-Py 1-16 Et N 5-C〇2Me-3-Py 1-17 Ph =CH- 2-COiH-Ph 1-18 Ph =CH- 2-C02Et-Ph 1-19 Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-20 Ph =CH- 3-C02Me-Ph -28 - 200901981 1-21 Ph 1-22 Ph 1-23 Ph 1-24 Ph 1-25 Ph 1-26 Ph 1-27 Ph 1-28 Ph 1-29 Ph 1-30 Ph 1-31 Ph 1-32 Ph 1-33 3-F-Ph 1-34 3-F-Ph 1-35 3-F-Ph 1-36 3-F-Ph 1-37 3-F-Ph 1-38 3-F-Ph 1-39 3-F-Ph 1-40 3-F-Ph 1-41 3-F-Ph 1-42 3-F-Ph 1-43 3-F-Ph 1-44 3-F-Ph 1-45 3-F-Ph 1-46 3-F-Ph 1-47 3-F-Ph 1-48 3-F-Ph 1-49 3-Cl-Ph 1-50 3-Cl-Ph 1-51 3-Cl-Ph 1-52 3-Cl-Ph 1-53 3-Cl-Ph 1-54 3-Cl-Ph 1-55 3-Cl-Ph =CH- 4-C02H-Ph =CH- 4-C02Et-Ph =CH- 5-C02H-3-Py =CH- 5-C〇2Me-3-Py N 2-C02H-Ph N 2-C02Et-Ph N 3-C02H-Ph N 3-C02Me-Ph N 4-C02H-Ph N 4-C02Et-Ph N 5-C02H-3-Py N 5-C〇2Me-3-Py =CH- 2-C02H-Ph =CH- 2-C02Et-Ph :CH- 3-C02H-Ph =CH- 3-C02Me-Ph =CH- 4-C02H-Ph =CH- 4-C02Et-Ph =CH- 5-C02H-3-Py =CH- 5-C〇2Me-3-Py N 2-C02H-Ph N 2-C02Et-Ph N 3-C02H-Ph N 3-C02Me-Ph N 4-C02H-Ph N 4-C02Et-Ph N 5-C02H-3-Py N 5-C〇2Me-3-Py €H- 2-C02H-Ph €H- 2-C02Et-Ph CH- 3-C02H-Ph €H- 3-C02Me-Ph €H- 4-C02H-Ph :CH- 4-C〇2Et-Ph €H- 5-C02H-3-Py -29 200901981 1-56 3-Cl-Ph =CH- 5-C02Me-3-Py 1-57 3-Cl-Ph N 2-C02H-Ph 1-58 3-Cl-Ph N 2-C02Et-Ph 1-59 3-Cl-Ph N 3-C02H-Ph 1-60 3-Cl-Ph N 3-C02Me-Ph 1-61 3-Cl-Ph N 4-C02H-Ph 1-62 3-Cl-Ph N 4-C02Et-Ph 1-63 3-Cl-Ph N 5-C02H-3-Py 1-64 3-Cl-Ph N 5-C〇2Me-3-Py 1-65 3-(4-Mor)-Ph =CH- 2-C02H-Ph 1-66 3-(4-Mor)-Ph =CH- 2-C02Et-Ph 1-67 1-68 3-(4-Mor)-Ph =CH- 3-C02H-Ph 3-(4-Mor)-Ph =CH- 3-C02Me-Ph ί ) 卜69 3-(4-Mor)-Ph =CH- 4-C02H-Ph 1-70 3-(4-Mor)-Ph =CH- 4-C02Et-Ph 1-71 3-(4-Mor)-Ph =CH- 5-C02H-3-Py 1-72 3-(4-Mor)-Ph =CH- 5-C02Me-3-Py 1-73 3-(4-Mor)-Ph N 2-C02H-Ph 1-74 3-(4-Mor)-Ph N 2-C02Et-Ph 1-75 3-(4-Mor)-Ph N 3-C02H-Ph 1-76 3-(4-Mor)-Ph N 3-C02Me-Ph 1-77 3-(4-Mor)-Ph N 4-C02H-Ph 1-78 3-(4-Mor)-Ph N 4-C02Et-Ph 1-79 3-(4-Mor)-Ph N 5-C02H-3-Py 1-80 3-(4-Mor)-Ph N 5-C〇2Me-3-Py 、1-81 2,4-Cl2-Ph =CH- 2-C02H-Ph 1-82 2,4-Cli-Ph =CH- 2-C02Et-Ph 1-83 2,4-Cl2-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-84 2,4-Cl2-Ph =CH- 3-C02Me-Ph 1-85 2,4-Cl2-Ph =CH- 4-C02H-Ph 1-86 ’ 2,4-Cl2-Ph =CH- 4-C02Et-Ph 1-87 2,4-Cl2-Ph =CH- 5-C02H-3-Py 1-88 2,4-ClrPh =CH- 5-C02Me-3-Py 1-89 2,4-Cl2-Ph N 2-C02H-Ph 1-90 2,4-Clz-Ph N 2-C02Et-Ph -30 - 200901981 1-91 2,4-Cl2-Ph N 3-C02H-Ph 1-92 2,4-Cl2-Ph N 3-C02Me-Ph 1-93 2,4-Cl2-Ph N 4-C02H-Ph 1-94 2,4-Cli-Ph N 4-C02Et-Ph 1-95 2,4-Cl2-Ph N 5-C02H-3-Py 1-96 2,4-Cl2-Ph N 5-C〇2Me-3-Py 1-97 4-Cl-3-F-Ph =CH- 2-C02H-Ph 1-98 4-Cl-3-F-Ph =CH- 2-C02Et-Ph 1-99 4-Cl-3-F-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-100 4-Cl-3-F-Ph =CH- 3-C02Me-Ph 1-101 4-Cl-3-F-Ph =CH- 4-C02H-Ph 1-102 4-Cl-3-F-Ph =CH- 4-C02Et-Ph 1-103 4-Cl-3-F-Ph =CH- 5-C02H-3-Py 1-104 4-Cl-3-F-Ph =CH- 5-C〇2Me-3-Py 1-105 4-Cl-3-F-Ph N 2-C02H-Ph 1-106 4-C1-3-F-Ph N 2-C02Et-Ph 1-107 4-Cl-3-F-Ph N 3-C02H-Ph 1-108 4-Cl-3-F-Ph N 3-C02Me-Ph 1-109 4-Cl-3-F-Ph N 4-C02H-Ph 1-110 4-Cl-3-F-Ph N 4-C〇2Et-Ph 1-111 4-Cl-3-F-Ph N 5-C02H-3-Py 1-112 4-Cl-3-F-Ph N 5-C〇2Me-3-Py 1-113 3_Cl-4-F-Ph =CH- 2-C02H-Ph 1-114 3-Cl-4-F-Ph =CH- 2-C02Et-Ph 1-115 3-Cl-4-F-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-116 3-Cl-4-F-Ph =CH- 3-COiMe-Ph 1-117 3-Cl-4-F-Ph =CH- 4-C02H-Ph 1-118 3-Cl-4-F-Ph =CH- 4-C〇2Et-Ph 1-119 3-Cl-4-F-Ph =CH- 5-C02H-3-Py 1-120 3-Cl-4-F-Ph =CH- 5-C02Me-3-Py 1-121 3-Cl-4-F-Ph N 2-C02H-Ph 1-122 3-Cl-4-F-Ph N 2-C02Et-Ph 1-123 3-Cl-4-F-Ph N 3-C02H-Ph 1-124 3-Cl-4-F-Ph N 3-C02Me-Ph 1-125 3-Cl-4-F-Ph N 4-C02H-Ph 200901981 1-126 3-Cl-4-F-Ph N 4-C02Et-Ph 1-127 3-Cl-4-F-Ph N 5-C02H-3-Py 1-128 3-Cl-4-F-Ph N 5-C〇2Me-3-Py 1-129 4-NH2-3,5-Me2-Ph =CH- 2-C02H-Ph 1-130 4-NH2-3,5-Me2-Ph =CH- 2-C02Et-Ph 1-131 4-NH2-3,5-Me2-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-132 4-NH2-3,5-Me2-Ph =CH- 3-C02Me-Ph 1-133 4-NH2-3,5-Me2-Ph =CH- 4-C02H-Ph 1-134 4-NH2-3,5-Me2-Ph =CH- 4-C02Et-Ph 1-135 4-NH2-3,5-Me2-Ph =CH- 5-C02H-3-Py 1-136 4-NH2-3,5-Me2-Ph =CH- 5-C02Me-3-Py 1-137 4-NH2-3,5-Me2-Ph N 2-C02H-Ph 1-138 4-NH2-3,5-Me2-Ph N 2-C02Et-Ph 1-139 4-NH2-3,5-Me2-Ph N 3-C02H-Ph 1-140 4-NH2-3,5-Me2-Ph N 3-C02Me-Ph 1-141 4-NH2-3,5-Me2-Ph N 4-C02H-Ph 1-142 4-NH2-3,5-Me2-Ph N 4-C02Et-Ph 1-143 4-NH2-3,5-Me2-Ph N 5-C02H-3-Py 1-144 4-NH2-3,5-Me2-Ph N 5-C02Me-3-Py 1-145 3-Py =CH- 2-C02H-Ph 1-146 3-Py =CH- 2-C02Et-Ph 1-147 3-Py =CH- 3-C02H-Ph 1-148 3-Py =CH- 3-C02Me-Ph 1-149 3-Py =CH- 4-C02H-Ph 1-150 3-Py =CH- 4-C02Et-Ph 1-151 3-Py =CH- 5-C02H-3-Py 1-152 3-Py =CH- 5-C〇2Me-3-Py 1-153 3-Py N 2-C02H-Ph 1-154 3-Py N 2-C02Et-Ph 1-155 3-Py N 3-C02H-Ph 1-156 3-Py N 3-C02Me-Ph 1-157 3-Py N 4-C02H-Ph 1-158 3-Py N 4-C02Et-Ph 1-159 3-Py N 5-C02H-3-Py 1-160 3-Py N 5-C02Me-3-Py 200901981 1-161 1-Et-Pr =CH- 3-C02H-Ph 1-162 Cycpent =CH- 3-C02H-Ph 1-163 Cychex =CH- 3-C02H-Ph 1-164 2-F-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-165 4-F-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-166 2-Me-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-167 3-Me-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-168 4-Me-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-169 2-Et-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-170 3-Et-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-171 4-Et-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-172 2-OMe-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-173 3-OMe-Ph -CH- 3-C02H-Ph 1-174 4-OMe-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-175 3-CF3-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-176 3-OCF3-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-177 3-NMe2-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-178 2,4-F2-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-179 2,5-F2-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-180 3,4-F2-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-181 3,5-F2-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-182 2-F-4-Me-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-183 4-F-2-Me-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-184 2-F-5-Me-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-185 5-F-2-Me-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-186 3-F-4-Me-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-187 4-F-3-Me-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-188 3-F-5-Me-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-189 2-F-4-OMe-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-190 4-F-2-OMe-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-191 2-F-5-OMe-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-192 5-F-2-OMe-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-193 3-F-4-OMe-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-194 4-F-3-OMe-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-195 3-F-5-OMe-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-196 2,4-Me2-Ph =CH- 3-C02H-Ph -33 - 200901981 1-197 2,5-Me2-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-198 3,4-Me2-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-199 3,5-Mea-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-200 2-OMe-4-Me-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-201 4-OMe-2-Me-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-202 2-OMe-5-Me-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-203 5-OMe-2-Me-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-204 3-OMe-4-Me-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-205 4-OMe-3-Me-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-206 3-OMe-5-Me-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-207 3-Cl-5-F-Ph =CH- 3-C02H-Ph 1-208 Het(A) =CH- 3-C02H-Ph 1-209 Het(B) =CH- 3-C02H-Ph 1-210 Het(C) =CH- 3-C02H-Ph 1-211 Het(D) =CH- 3-C02H-Ph 1-212 3-F-Ph =CH- 3-C02H-5-F-Ph 1-213 4-F-Ph =CH- 3-C02H-5-F-Ph 1-214 3-Cl-Ph =CH- 3-C02H-5-F-Ph 1-215 4-Cl-Ph =CH- 3-C02H-5-F-Ph 1-216 3-Me-Ph =CH- 3-C02H-5-F-Ph 1-217 4-Me-Ph =CH- 3-C02H-5-F-Ph 1-218 3-OMe-Ph =CH- 3-C02H-5-F-Ph 1-219 4-OMe-Ph =CH- 3-C02H-5-F-Ph 1-220 4-Cl-3-F-Ph =CH- 3-C02H-5-F-Ph 1-221 4-Me-Ph N 3-C02H-Ph 1-222 4-Me-Ph N 3-C02H-5-F-Ph 1-223 3,4-Me2-Ph N 3-C02H-Ph 1-224 3,4-Me2-Ph N 3-C02H-5-F-Ph 1-225 3,5-Me2-Ph N 3-C02H-Ph 1-226 3,5-Me2-Ph N 3-C02H-5-F-Ph 1-227 3-F-4-Me-Ph N 3-C02H-Ph 1-228 3-F-4-Me-Ph N 3-C02H-5-F-Ph 表1 .中較佳化合物爲 1-19、 1-27 、 1-35 、 1-43 59、1 -99 、 1-107 ' 1-11 5、1 - 123 、 1-131 、 1-139 1-164 、1-168 、 1-170 、 1-173 、1-175 、 1-176 、 1-50 ' 1-16 -179 -34 - 200901981 188' 1-198' 1-204 ' 1-210' 1 -21 7- 1 -220 ' 1 -221 > 1-222 Ο 1-223、 1-224 或 1-227° 又較佳化合物爲、 3-{[6-(3-氟苯氧基）-1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯 甲酸（化合物編號1-35)、 3-[6-(3-氯苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]苯甲 酸（化合物編號1-5 1)、 3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧 Γ' 基}苯甲酸（化合物編號1-99)、 C > 3-{[6-(3-氯-4-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸（化合物編號1-1 15)、 3-{[6-(4-胺基- 3,5-二甲基苯氧基）-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號l-131)、 3-{[6-(1-乙基丙氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基} 苯甲酸（化合物編號1-161)、 3-{[6-(2-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯 1 甲酸（化合物編號卜164)、 ^ 3-{[1-甲基- 6-(4-甲基苯氧基）-1Η-苯并咪唑_2-基]甲氧基} 苯甲酸（化合物編號1 -1 6 8)、 3-{[6-(3-乙苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯 甲酸（化合物編號卜170)、 3-{[6·(3-甲氧苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基} 苯甲酸（化合物編號1_173)、 3-({卜甲基_6-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基 -35 - 200901981 }甲氧基）苯甲酸（化合物編號1-176)、 3-{[6-(2,5-二氟苯氧基）-1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸（化合物編號1-179)、 3-{[6-(3,4 -二甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲 氧基}苯甲酸（化合物編號1-198)、 3-{[6-(3 -甲氧基-4 -甲基苯氧基）-1-甲基-1H -苯并咪唑- 2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1 -204)、 3-{[6-(2,3 - —•氯-1-苯并咲喃-6-基氧基）-1-甲基-1H -本并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-210)、 〇 3-{[3 -甲基-5-(4-甲基苯氧基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2- 基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號l-221)、 3-氟- 5-{[3-甲基- 5-(4-甲基苯氧基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡 啶-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1 -222)、或 3-{[5-(3,4-二甲基苯氧基）-3 -甲基- 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1 -223 )。 更佳化合物爲、 4 3-{[6-(3-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯
ί J 甲酸（化合物編號1-35)、 3-[6-(3-氯苯氧基）-1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基甲氧基]苯甲 酸（化合物編號1-51)、 3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2_基]甲氧 基}苯甲酸（化合物編號1-99)、 3-{[6-(3-氯-4-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸（化合物編號1-115)、 -36 - 200901981 3-{[6-(2-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯 甲酸（化合物編號卜164)、 3-{[1-甲基- 6-(4-甲基苯氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基} 苯甲酸（化合物編號1-168)、 3-{[6-(2,5-二氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸（化合物編號1-179)、或 3-{[6-(2,3 -二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基）-1-甲基-1H -苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-210)。 (發明之效果） 本發明之上述式（I)稠合二環雜芳基衍生物或其藥理容許 鹽具有良好血糖降低作用、糖·脂質代謝之改善作用、胰島 素抵抗性之改善作用、動脈硬化、高血壓、心血管障礙、 這些由來之倂發症等所謂代謝性症候群和諸種炎症起因之 病態之改善作用，更因本化合物作用於PPARy之配體，故 發現具有癌細胞增殖抑制作用，可用於代謝性症候群，也 即糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥胖症、耐糖能力衰竭 (impaired glucose tolerance : IGT)、胰島素抵抗性、空腹 時血糖衰竭（impaired fasting glucose: IFG)、高血壓症、 脂肪肝、非酒精性肝硬變（NASH)、糖尿病倂發症（例如視網 膜症、腎症、神經障礙等）、動脈硬化症、妊娠糖尿病 (gestational diabetes mellitus: GDM)、多嚢胞卵巣症候群 (polycystic ovary syndrome: PCOS)等疾病、炎症性疾病（ 例如骨關節炎、疼痛、炎症性腸炎等）、痤瘡、曬傷、乾癖 、濕疹、過敏性疾病、氣喘、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎 -37 - 200901981 、克隆氏病、冠狀動脈疾病、動脈硬化症、粥狀性 η 化症、糖尿病視網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫 病性腎症、絕血性心疾病、腦血管障礙、末梢性循 、自體免疫疾病（例如全身性紅斑狼瘡、慢性關節風 克連氏症候群、全身性氣皮症、混合型結締組織病 病、克隆氏病、潰瘍性大腸炎，特發性A d d i s ο η病 不妊症、古德佩氏（Goodpasture)症候群、急性進行 球腎炎、重症肌無力症、多發性肌炎、多發性硬化 ^ : 體免疫性溶血性貧血，特發性血小板減少性紫斑病 〇 氏病、CREST症候群等）、胰炎、惡病質、癌（例如 肺癌、乳癌、大腸癌、前列腺癌、胰臓癌、肝臓癌） 病、肉腫（例如脂肪肉腫）、骨質疏鬆症、退化期骨 症、神經變性疾病、阿滋海默病、高尿酸血症、乾 治療藥及/或預防藥中有用。又可用於上述疾病之$ 或預防之醫藥。 【實施方式】 /'; \ 本發明之式（I)化合物可依以下記載A法至C法來:
Ci 一 下記A法至C法各工程之反應中使用溶劑只要對 阻礙，能將出發物質某程度溶解則無特限定，可選 溶劑群，例如：庚烷、己烷、辛烷、石油醚、石油 己烷等烴類；甲醯胺、N，N -二甲基甲醯胺、N，N-乙醯胺、N-甲基-2-吡咯酮、N-甲基-2-吡咯啶酮、六 醯三胺等醯胺類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二 二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；甲醇、乙 動脈硬 、糖尿 環障礙 濕、謝 、橋本 、男性 性腎小 症、自 、別柴 胃癌、 、白血 質疏鬆 眼症之 台療及/ 製造。 反應無 自下述 英、環 二甲基 甲基磷 噚烷、 醇、正 -38 - 200901981 丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、2 -甲基-1-丙醇、第三丁 醇、異戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇、甲基溶纖 素等醇類；二甲亞楓等亞碾類；環丁颯等颯類；乙腈、丙 腈、丁腈、異丁腈等腈類；甲酸乙酯、•乙酸乙酯、乙酸丙 酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯類；丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、甲基異丁酮、異佛爾酮、環E酮等酮類；硝乙烷 、硝苯等硝化合物類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、 二氯苯、氯仿、四氯化碳等歯化烴類；苯、甲苯、二甲苯 等芳香族烴類；乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸等羧 酸類；水；及由這些混合物而成。 下記A法至C法之各工程之反應所使用鹼爲例如碳酸鈉 、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鉋等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉 、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫 化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鋇、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；氟化鈉、氟化 鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼類；甲醇鈉、乙醇鈉、第三 丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鋰等鹼金屬 烷氧類；三甲政烷氧化鈉、三甲矽烷氧化鉀、三甲矽烷氧 化趣寺驗金屬二院砂院串(類，甲基硫氮納、乙基硫氮納等 基硫氫烷鹼金屬類；N-甲嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺 、二異丙基乙胺、二環己胺、N -甲哌D定、卩比陡' 4 - (N，N-二甲胺基）吡啶、皮考林、4 - (N，N -二甲胺基）吡啶、2，6 -二 (第三丁基）-4 -甲基吡啶、喹啉、N，N -二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二吖雙環[4·3·0]壬-5-烯（DBN)、1，4-二吖 -39 - 200901981 雙環[2.2.2]辛烷（0八8(：0)、1,8-二吖！ 〇 烯（DBU)等有機鹼類；或丁鋰、二異f 烷基）醯胺鋰等有機金屬鹼類。 下記A法至C法各工程之反應中， 發原料、試劑等而異、反應時間視溶 、反應溫度等而異。 下記A法至C法各工程之反應中， 之目的化合物可依常法従反應混合物 广' 合物適當中和，若有不溶物時濾除後 Γ) 不混和之有機溶劑，分離含目的化合 洗淨後，以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉 燥、過濾後，蒸除溶劑而得。所得目 法，例如再結晶、再沈殿或通常爲有 慣用之方法適宜組合、應用柱層析， 分離、精製。不溶於溶劑之目的化合 成物用溶劑洗淨而精製。再者、各工 精製用於次反應。 W 以下説明A法至C法各工程之反應 A法爲式（I)化合物之製造方法。 I 環[5.4.〇]-7_十一碳 I酿胺鋰、雙（三甲砂 反應溫度視溶劑、出 劑、出發原料、試劑 反應終了後，各工程 回收。例如將反應混 ，加水及乙酸乙酯等 物之有機層，以水等 、無水碳酸氫鈉等乾 的化合物必要時依常 機化合物之分離精製 以適當溶離劑溶出來 物可令所得固體粗生 程目的化合物可不經 -40 - 200901981
A法
本發明中，R1、R2、R3及Q與如前述同義，Rla及R3a 爲R1及R3之基含取代基之胺基、羥基及/或羧基’可有保 護之胺基、羥基及/或羧基外，如R1及R3之基之定義同樣 之基。 第A 1工程 本工程爲式（IV)化合物之製造工程。 本工程爲於溶劑中’於鹼存在下，以公知化合物或公知 化合物爲出發原料’依公知方法易得之式（11)化合物，與以 公知化合物或公知化合物爲出發原料，依公知方法易得之 式（ΙΠ)化合物反應來施行。 本工程中所使用溶劑宜爲醯胺類，又宜爲N，N_二甲基 甲醯胺或N-甲基-2-吡咯酮。 本工程中所使用驗宜爲驗金屬滕酸鹽類或鹼金屬氫化物 類，又宜爲碳酸鉋或氫化鈉。 80〇C 至 本工程中反應溫度通常爲5〇°C至15(rc，宜爲 -41 - 200901981 120V。 本工程中反應時間通常爲0 · 5小時至4 8小時，宜爲丨小 時至3 0小時。 第A2工程 本工程爲式（V)化合物之製造工程。 本工程爲於溶劑中，於氯化銨存在下，令式（〖v)化合物 與鐵反應、或於溶劑中，於鈀觸媒之存在下，令式（IV)化 合物於氫氣下還原來施行。 f 本工程中所使用溶劑宜爲醚類、醇類或水，又宜爲四氫 V ' 呋喃、甲醇、乙醇或水，更又宜爲乙醇或乙醇與水之混合 溶劑。 本工程中所使用鈀觸媒爲例如2價之鈀觸媒或〇價之鈀 觸媒’宜爲鈀-活性碳、乙酸鈀（II)、三氟乙酸鈀（II)、鈀黒 、溴化鈀（Π)、氯化鈀（II)、碘化鈀（11)、氰化鈀（11)、硝酸 鈀（II)、氧化鈀（II)、硫酸鈀（II)、二氯雙（乙腈）鈀（π)、二 f 氯雙（苄腈）鈀（Π)、二氯（1，5-環辛烷二烯基）鈀（II)、乙醯丙 酮鈀（11)、硫化鈀（11)、參（二亞苄丙酮）二鈀（〇)、肆（乙腈） 鈀（II)四氟硼酸鹽或芳基氯化鈀二聚物，又宜爲鈀-活性碳 0 本工程中反應溫度通常爲-20°c至12(TC，宜爲0。(：至 100〇C。 本工程中反應時間通常爲1小時至4 8小時，宜爲2小時 至24小時。 第A3工程 -42 - 200901981 本工程爲式（VI)化合物之製造工程。 本工程爲於溶劑中，於鹽酸（宜爲4N鹽酸）存在下，令式 (V)化合物與甘醇酸反應來施行。 本工程中所使用溶劑宜爲醚類或水，又宜爲二噚烷或水 ，更又宜爲二噚烷與水之混合溶劑。 本工程中反應溫度通常爲50°C至150°C，宜爲80°C至 120〇C。 本工程中反應時間通常爲0.5小時至48小時，宜爲1小 時至24小時。 第A4工程 本工程爲式⑴化合物之製造工程。 本工程爲於溶劑中，於縮合劑之存在下，令式（VI)化合 物與由公知化合物或以公知化合物爲出發原料，依公知方 法易得之式（VII)化合物反應而施行後，令所望Rla及/或 R3a之胺基、羥基及/或羧基保護基除去而施行。 本工程中所使用溶劑宜爲芳香族烴類，又宜爲甲苯。 本工程中所使用縮合劑爲例如偶氮二羧酸醋與3級膦類 之組合、偶氮二羧酸醯胺與3級膦類之組合或（三烷基亞膦 烷基）乙腈，宜爲偶氮二羧酸醯胺與3級膦類之組合，又宜 爲三丁膦與1，1’_(偶氮二羰基）二哌啶之組合。
本工程中反應溫度通常爲_78°C至120°C，宜爲〇°C至50°C 〇 本工程中反應時間通常爲0.5小時至24小時’宜爲1小 時至1 2小時。 -43 - 200901981 B法爲式（I)化合物之製造另一方法。
本發明中，R1、R2、R3、Q、Rla及R3a爲前述同義。 第B 1工程 本工程爲式（IX)化合物之製造工程。 本工程爲於溶劑中，於縮合劑及鹼存在下，令式（V)化合 物與由公知化合物或以公知化合物爲出發原料，依公知方 法易得之式（VIII)化合物反應來施行。 本工程中所使用溶劑宜爲醯胺類或鹵化烴類，又宜爲N ，N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷。 本工程中所使用縮合劑爲例如0-(7-吖苯并三唑-1-基） ，#，，AT·四甲基脲六氟磷酸鹽（HATU)、1-丙磺酸環 狀酸酐（T3P)、二環己基碳化二亞胺（DCCD)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、1-乙基-3-(3-二甲 胺丙基）碳化二亞胺（EDAC)、氯甲酸異丁酯（IBCF)、1，1，_ 羰基雙-1H-咪唑（CDI)、氰磷酸二乙酯（DEPC)、二苯磷酿疊 氮（0??人）、>^-羥丁二醯亞胺、：^-羥基-5-降莰烯-2,3-二殘醯 亞胺或一卩比陡基二硫、必要時1-經苯并三Π坐或1_經苯并二 -44- 200901981 唑水合物（HOBt)可共存，宜爲EDAI。
f
本工程中所使用鹼宜爲三乙胺、N-甲嗎B林邱1 ^ 4-(n , 甲胺基）吡啶。 ^ 本工程中反應溫度通常爲-50°C至100°C， 旦爲-2 〇它至 6 0。。。 本工程中反應時間通常爲〇 · 1小時至2 4小時，宜爲〇 5 小時至1 〇小時。 第B 2工程 本工程爲式（I)化合物之製造工程。 本工程爲式（IX)化合物與鹽酸反應後，令所望Rla&/或 R3a之胺基、羥基及/或羧基保護基除去而施行。 本工程中反應溫度通常爲-2(TC至150°c ’宜爲0°C至 100t。 本工程中反應時間通常爲0.5小時至150小時’宜爲1 小時至7 2小時。 C法爲式（I)化合物之製造另一方法。
本發明中’ R_l、R2' R3、Q、Ria及R3a爲如前述同義。 -45 - 200901981 第c 1工程 本工程爲式（XI)化合物之製造工程。 本工程爲於溶劑中，於鹼存在下，令由公知化合物或以 公知化合物爲出發原料，依公知方法易得之式（x)化合物’ 與式（ΠΙ)化合物反應來施行。 本工程中所使用溶劑宜爲醯胺類，又宜爲N ’ N-二甲基 甲酶胺或N-甲基-2-吡咯酮。 本工程中所使用鹼宜爲鹼金屬氫化物類’又宜爲氫化鈉 〇 本工程中反應溫度通常爲-78T：至150°C，宜爲〇°C至 100〇C。 本工程中反應時間通常爲0.5小時至4 8小時’宜爲1小 時至24小時。 第C2工程 本工程爲式（XII)化合物之製造工程。 本工程爲於溶劑中，於氯化銨之存在下，令式（XI)化合 物與鐵反應、或於溶劑中，於鈀觸媒之存在下，令式（XI) 化合物於氫氣下還原，依前述A法之第A2工程同樣方法 來施行。 第C 3工程 本工程爲式（XIII)化合物之製造工程。 本工程爲於溶劑中，於縮合劑及鹼存在下，令式（XII)化 合物，與式（VIII)化合物反應，依前述B法之第B1程同樣 方法來施行。 -46 - 200901981 第C 4工程 本工程爲式（I)化合物之製造工程。 本工程爲令式（XIII)化合物與乙酸反應’依前述B法之 第B2工程同樣方法來施行後，令所望尺13及/或R3a之胺基 、羥基及/或羧基保護基除去來施行。 有式（II)、（III)、（VII)、（VIII)及（X)之原料化合物可自公 知化合物、或以公知化合物爲出發原料’依公知之方法或 其類似方法易於製造。 上述中，尺13及尺3!1之定義中「可有保護之胺基」、「可 有保護之羥基」及「可有保護之羧基」之保護基爲可加氫 分解，加水分解，電分解，光分解等化學的方法開裂得之 保護基，於有機合成化學一般使用之保護基（例如參照T. W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，John Wiley & Sons，Inc. (1 999 年））。 上述中，Rla及R3a之定義中「可有保護之羥基」之「保 護基」爲有機合成化學之領域使用之羥基保護基並無特限 ，例如「羥基酯之一般保護基」宜爲甲醯基、前述「C2-C7 烷羰基」、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙 醯基等鹵烷羰基、甲氧基乙醯基等烷氧烷羰基、丙烯醯基 、丙炔醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、異巴豆醯基、 (Ε)-2·甲基-2-丁烯醯基等不飽和烷羰基等「烷羰基」；苄 醯基、α-萘醯基、β-萘醯基等芳羰基、2-溴苄醯基、4-氯苄 醯基等鹵化芳羰基、2,4,6-三甲基苄醯基、4-甲苯甲醯基等 Ci-C6烷化芳羰基、4-甲氧苯甲醯基等CmQ烷氧基化芳羰 200901981 基、4-硝苄醯基、2-硝苄醯基等硝化芳羰基' 2-(甲氧羰基） 苄醯基等C2-C7烷氧羰基化芳羰基、4-苯基苄醯基等芳化 芳羰基等「芳羰基」：前述「C2-C7烷氧羰基」' 2,2,2-三 氯乙氧羰基、2-三甲矽烷基乙氧羰基等鹵或三-(C/C6烷基） 矽烷基取代之C2-C7烷氧羰基等之「烷氧羰基」；四氫吡 喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧四氫吡喃-4-基、四氫 硫吡喃-2-基、4-甲氧四氫硫吡喃-4-基等「四氫吡喃基或四 氫硫吡喃基」；四氫呋喃-2-基、四氫硫呋喃-2-基等「四氫 呋喃基或四氫硫呋喃基」：三甲矽烷基、三乙矽烷基、異 丙基二甲矽烷基、第三丁基二甲矽烷基、甲基二異丙矽烷 基、甲基二-第三丁基矽烷基、三異丙基矽烷基等三- (Ci-Q 烷基）矽烷基、二苯甲基矽烷基、二苯丁基矽烷基、二苯基 異丙矽烷基、苯基二異丙矽烷基等烷基）二芳基矽烷 基或二-(CkC^烷基）芳基矽烷基等「矽烷基」：甲氧甲基 、1，1-二甲基-1-甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、異丙氧 甲基、丁氧甲基、第三丁氧甲基等（Cl-C6烷氧基）甲基、2-甲氧乙氧甲基等（Ci-Ce烷氧基烷氧基）甲基、2,2,2-三氯乙氧甲基、雙（2-氯乙氧基）甲基等（Cl-C6鹵化烷氧基） 甲基等「烷氧甲基」；1-乙氧乙基、1_(異丙氧基）乙基等 (C^-Ce烷氧基）乙基、2,2,2-三氯乙基等鹵化乙基等「取代 乙基」；苄基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯甲基、三苯甲 基、a-萘基二苯甲基、9-蒽甲基等有〗至3個芳基取代之 Ci-C6烷基、44-甲基苄基、2,4,6-三甲基苄基、3,4,5-三甲 基苄基、4_甲氧基苄基、4-甲氧苯基二苯甲基、2-硝苄基、 -48 - 200901981 4-硝苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氣苄基等有d-Q烷基 ' 、C1_C6烷氧基、硝基、鹵素、氰基取代芳環之1至3個芳 基取代之C^-C：6烷基等「芳烷基」；乙烯氧羰基、芳氧羰 基寺「稀氧羯基」，卞氧羯基、4 -甲氧基节氧鑛基、3，4-一 甲氧基苄氧羰基、2-硝苄氧羰基、4-硝苄氧羰基等芳環可 有1至2個Ci-Ce烷氧基或硝基取代之「芳烷氧羰基」’ 又宜爲烷羰基、矽烷基或芳烷基。 上述中，Rla及R3a之定義中「可有保護之羧基」之「保 r 護基」只要爲有機合成化學之領域所使用羧基之保護基則 i h X " 無特限，例如「羧基之酯一般保護基」，宜爲前述「Ci-C6 烷基」；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基等「c2-c6烯基」； 乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等「C2-C6炔基」：前述「 CrCe鹵化烷基」；前述「Ci-Ce羥烷基」；乙醯基甲基等 (C2-C7烷羰基）-((：1-(：6烷基）；前述「芳烷基」；或前述「 矽烷基」，又宜爲匚,-^烷基或芳烷基。 上述中，111!1及1133之定義中「可有保護之胺基」之「保 '、 護基」只要爲有機合成化學之領域所使用胺基之保護基則 ij 無特限，例如前述「羥基之酯一般保護基」中，與「烷羰 基」；「芳羰基」；「烷氧羰基」；「矽烷基」；「芳烷 基」；「嫌氧鑛基」：或「芳院氧簾基」同樣之基或N， N-二甲胺基亞甲基、亞苄基、4-甲氧基亞苄基、4-硝亞苄 基、鄰羥亞苄基、5-氯鄰羥亞苄基、二苯基亞甲基、（5-氯-2-羥苯基）苯基亞甲基等「形成許夫鹼之被取代亞甲基」宜 烷羰基、芳羰基或烷氧羰基，最宜爲烷氧羰基。 -49 - 200901981 須保護·脫保護之工程爲仿已知之方法（例如”Protective
Groups in Organic Synthesis” （Theodora W. Greene' Peter G. M.Wuts 著、1 999 年、A Wiley-Interscience Publication 發行）等記載之方法）施行。 本發明前述式（I)稠合二環式雜芳基衍生物或其藥理容許 鹽作爲醫藥使用時’可單獨或與適當製藥容許賦形劑、稀 釋劑等混合’例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑 等經口投與’或以注射劑、栓劑等非經口投與。 這些之製劑爲賦形劑（例如乳糖、白糖 '葡萄糖、甘露糖 、山梨糖等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α澱粉、 糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯 膠；聚葡萄糖；聚三葡萄糖等有機系賦形劑；輕質矽酐、 合成矽酸鋁、矽酸鈣、偏矽酸鋁鎂等矽酸鹽衍生物；磷酸 氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；及硫酸鈣等硫酸鹽等無 機系賦形劑）、滑劑（例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等 硬脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂膠、鯨鱲等蠟類；硼 酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸 鈉；DL白胺酸；脂肪酸鈉鹽；十二基硫酸鈉、十二基硫酸 鎂等十二基硫酸鹽；矽酐、矽酸水合物等矽酸類；或上述 澱粉衍生物）、結合劑（例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇或上述賦形劑衍生物）、 崩散劑（例如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基 纖維素鈣、內部交聯羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；羧 甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉、交連聚乙烯吡咯啶酮等化學改 -50 - 200901981 質之澱粉·纖維素類）、安定劑（對羥苯甲酸甲酯、對殘苯甲 酸丙酯等對羥苯甲酸酯類；氯丁醇、芣醇、苯乙醇等醇類 ;苄烷氯化銨；苯酚、甲酚等酚類；硫柳汞；脫氫乙酸； 或山梨酸）、矯味劑（例如通常所使用甘味料、酸味料、香 料等）、稀釋劑等添加劑，依周知方法製造。 其使用量依患者（溫血動物，特爲人）之症狀、年齡等而 異，經口時’成人每日1次下限0.0015mg/kg體重（宜爲 0.008mg/kg體重），上限70mg/kg體重（宜爲7mg/kg體重） ’靜脈內投與時’每日1次下限0.000 1 5mg/kg體重（宜爲 0_0008mg/kg體重）’上限8.5mg/kg體重（宜爲5mg/kg體重） 成人，視症狀1日投與1回至6回。 (實施例） 以下舉實施例及試驗例更詳細說明本發明，但本發明範 圍不限於此。 實施例之柱層析中溶出爲依TLC(Thin Layer Chromatography， 薄層柱層析）觀察下施行。TLC觀察中，TLC板採用默克 (Merck)公司製之矽膠60F2 5 4,展開溶劑採用於柱層析作爲溶 出溶劑使用之溶劑，檢出法採用UV檢出器。柱用矽膠同 樣採用默克公司製之矽膠 SK-8 5 (230〜400篩孔）、矽膠 SK-34(70〜23 0篩孔）或富士敘利亞化學 Chromatorex NH (200-350篩孔）。通常之柱層析之外，適宜使用Biotage公 司之自動柱層析裝置（SP-1)。實施例所用簡稱具有如下胃 義。 mg:毫克，g:克’ mL:毫升’ MHz:微赫兹。 200901981 以下之實施例中，核磁共振（以下稱1 H NMR)譜以四甲基 矽烷爲標準物質，化學位移値以δ値（ppm)記載。分裂圖形 爲一線以s、二線以d、二線以t、四線以q、五線以quint 、七線以sep表示。 質量分析（以下稱 MS)以 FAB(Fast Atom Bombardment)法 、EI(Electron Ionization)法、或 ESI(Electron Spray Ionization) 法施行。 (實施例1)3-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-111- 苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯二鹽酸鹽（化合物編號1-132之二鹽酸鹽） (la) [6-(4-第三丁氧羰胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1_甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇 令6-(4_胺基- 3,5-二甲基苯氧基）-レ甲基-lH-苯并咪唑-2-基]甲醇（（13g，43_7mmol)特開2004-123711)、（Boc)2O(19g ，87mmol)在丙醇150mL中溶解，攪拌一晚。以乙酸乙酯 稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨，於硫酸鈉乾燥後，蒸除溶 劑。残渣以矽膠柱層析（10%甲醇-乙酸乙酯）純化，所得泡 狀物質以乙酸乙酯、己烷結晶化，得目的化合物（4.5 g，產 率 26%) ° ^-NMRCCDCh ' 400MHz) δ ： 1.26(9Η、s)、2.21(6Η、 s)、3·75(3Η、s)、4.89(2Η、s)、6.67(2Η、s)、6·93(1Η、d 、J = 2 Hz)、6·96(1Η、dd、J = 2,9 Hz)、7.63(1Η ' d、J = 9 Hz). (lb) 3-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1只-苯并咪 200901981 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯二鹽酸鹽 令6-[4-(第三丁氧羰胺基）-3,5-二甲基苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲醇（0.40g，l.Ommol)、3-羥基苯甲酸 甲醋（0.23g，1.5mmol)之甲苯溶液，加三正丁膦（〇.41g， 2.0mmol)、1，1’-(偶氮二羰基）二哌啶（0.50g，2.0mmol)、10 小時之攪拌。令反應液濃縮後，以矽膠柱層析（溶出溶劑： 己烷/乙酸乙酯=1/2)精製後，添加4N氯化氫/1，4-二腭烷溶 液（1 OmL)，2小時之攪拌。將析出固體濾取，以乙酸乙酯 、乙醚洗淨。減壓乾燥，可得標題目的化合物（0.3 2g，產 率 63%)。 ^-NMR (DMSO-d6 · 400 MHz) δ ： 2.2 5 (6 Η，s)，3 _ 8 7 (3Η，s)，3_87 (3Η，s)，5.60 (2Η，s)，6.74 (2Η，s)，7_03 (1H ’ d ’ J = 8.8 Hz)，7.41 (1H，s) ’ 7.45 (1H，d ’ J = 8.3 Hz)，7.52 (1H，dd，J = 7.8，8.3 Hz)，7.63 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.69 (1H，s)，7.72 (1H，d，J = 8.8 Hz). MS (ESI + ) m/z ： 432 (M + H) + . HRMS (ESI + ) m/Z ： 432 · 1 903 7 (M + H)+，計算値 432.1 9233 (-1.96 mmu)。 (實施例2)3-{[6-(4-胺基-3，5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1H- 苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸二鹽酸鹽（化合物編號1-131 之二鹽酸鹽） 令實施例1合成之3-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2·基]甲氧基}苯甲酸甲酯二鹽酸鹽 (0.22g，0.4mmol)之1，4-二噚烷溶液，力Π 1N氫氧化鈉水溶 200901981 液（lOmL’IOmmol)’於60 °C下2小時之攪拌。於濃鹽酸 f% ' (1 · 5 m L)處理後，令反應液濃縮，所得固體以水及乙酸乙酯 洗淨，減壓乾燥，可得標題目的化合物（0.1 2 g，產率6 1 %) 〇 熔點 23 5 -23 9 °C， ^-NMR (DMSO-d6 ' 400 MHz) δ ： 2.3 0 (6 Η，s)，3.9 1 (3Η，s)，5.65 (2Η，s)，6.78 (2Η，s)，7_11 (1Η，dd， J = 2.0 ’ 8.8 Hz) ’ 7.43 (1H ’ d ’ J = 7.8 Hz)，7_49 (1H，dd， f s ξ J = 7.8 ， 7.8 Hz) ， 7.51 (1H ， d ， J = 2.0 Hz) ， 7.63 (1H ， d ，
I 、 J = 7.8 Hz)，7.76 (1H，d，J = 8.8 Hz).
MS (ESI + ) m/z ： 41 8 (M + H)+，440 (M + Na)+，462 (M + 2Na - H) + . HRMS (ESI + ) m/Z ： 4 1 8 . 1 8 0 2 3 (M + H)+，計算値 4 1 8.1 7668 (3.5 5 mmu)。 (實施例3)4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸乙酯二鹽酸鹽（化合物編號^ 、 1 3 4之二鹽酸鹽） 令{6-[4-(第三丁氧羰胺基）-3,5-二甲基苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲醇（0.40g，l.Ommol)、4-羥基苯甲酸 乙酯（0.25g ’ 1.5mmol)之甲苯溶液，加三正丁膦（〇.41g , 2.0mmol)、1，1’-(偶氮二鑛基）二峨 D定（0.50g，2.0mmol)、10 小時之攪拌。令反應液濃縮後，以矽膠柱層析（溶出溶劑： 己烷/乙酸乙酯=1/2)精製後，添加4N氯化氫/1,4-二噚烷溶 液（10mL)，2小時之攪拌。將析出固體濾取，以乙酸乙酯 -54 - 200901981
、乙醚洗淨。減壓乾燥，可得標題目的化合物（0.3 5g，產 率 67%)。 ^-NMR (DMSO-d6 > 400 MHz) δ ： 1 _ 3 1 (3 Η，t，J = 7.0
Hz)，2.12 (6Η，s)，3.90 (3Η，s)，4.29 (2Η，q，j = 7.0 Hz)，5.66 (2H，s)，6.71 (2H，s)，7.10 (1H，d，J = 8.8 Hz)，7.29 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.51 (1H，s)，7.75 (1H，d ，J = 8.8 Hz)，7.98 (2H，d，J = 8.8 Hz). MS (ESI + ) m/z : 446 (M + H)+. HRMS (ESI + ) m/Z ： 446.2080 1 (M + H)+，計算値 446.20798 (0.03 mmu) 〇 (實施例4)4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸二鹽酸鹽（化合物編號1-133 之二鹽酸鹽） 令4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸乙酯二鹽酸鹽（0.26g，0.4mmol)之 1,4-二噚烷溶液，加IN氫氧化鈉水溶液（10mL，lOmmol)， 於60°C下2小時之攪拌。於濃鹽酸（1.5mL)處理後，令反應 液濃縮，所得固體以水及乙酸乙酯洗淨，減壓乾燥，可得 標題目的化合物（0.1 5g，產率77%)。 ^-NMR (DMSO-d6 > 400 MHz) δ ： 2.30 (6Η > s) > 3.89 (3Η，s)，5_64 (2Η，s)，6.77 (2Η，s)，7.08 (1Η，d， J = 8.8 Hz)，7.25 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.49 (1H，s)，7.75 (1H，d，J = 8.8 Hz)，7.95 (2H，d，J = 8.8 Hz). MS (ESI + ) m/z ： 418 (M + H)+. 200901981 HRMS (ESI + ) m/Z ： 4 1 8 .1 7 5 23 (M + H)+，計算値 4 1 8.1 7668 (-1.45 mmu) ° (實施例5)2-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-卜甲基-114-苯并咪唑_2_基]甲氧基}苯甲酸乙酯二鹽酸鹽（化合物編號1-130之二鹽酸鹽） 令{6-[4-(第三丁氧羰胺基）-3,5-二甲基苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲醇（0.40g，l.Ommol)、2-羥基苯甲酸 乙酯（0.23g，1.5mm〇l)之甲苯溶液，加三正丁膦（〇.41g， 2.0mmol)、1，1’-(偶氮二羰基）二哌陡（0.50g，2.0mmol)、10 小時之攪拌。令反應液濃縮後，以矽膠柱層析（溶出溶劑： 己烷/乙酸乙酯=1/2)精製後，添加4N氯化氫/1,4·二噚烷溶 液（10mL)。2小時之攪拌。將析出固體濾取，以乙酸乙酯 、乙醚洗淨。減壓乾燥，可得標題目的化合物（0.34g ,產 率 6 5%) ° *H-NMR (DMSO-de > 400 MHz) δ ： 1.20 (3Η » t > J = 7.2
Hz)，2_33 (6H，s)，3.94 (3H，s)，4.23 (2H，q，j = 7.2 Hz)，5_64 (2H，s)，6.79 (2H，s)，7.11 (1H，d，J = 8.8 Hz)，7.13 (1H，dd，J = 7.3,7.8 Hz)，7.45 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7.55 (1H，s)，7.60 (1H，ddd，J=1.4,7.3,8.4 Hz)， 7.72 (1H，dd，J=1.4,7.8 Hz)，7.77 (1H，d，J = 8.8 Hz)· MS (ESI + ) m/z ： 446 (M + H)+ > 46 8 (M + Na)+. HRMS (ESI + ) m/Z ： 446 · 2 1 0 0 2 (M + H) +，計算値 446.20798 (2.04 mmu) ° (實施例6)2-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基_111- -56 - 200901981 苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸二鹽酸鹽（化合物編號1-129 之二鹽酸鹽） 令3-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-111-苯并咪 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸乙酯二鹽酸鹽（0.26g，（K4mmol)之 1,4-二噚烷溶液，加IN氫氧化鈉水溶液（l〇mL，lOmmol)， 於60°C下2小時之攪拌。於濃鹽酸（1.5mL)處理後，令反應 液濃縮，所得固體以水及乙酸乙酯洗淨，減壓乾燥，可得 標題目的化合物（0.1 3g，產率66%)。 f ^-NMR (DMSO-de ' 400 MHz) δ ： 2.3 0 (6 Η，s)，3 _ 9 2 U (3H，s)，5.62 (2H，s)，6_87 (2H，s)，7.10 (1H，m)， 7.11 (1H，m)，7_43 (1H，d，J = 8.3 Hz)，7_55 (1H，m)， 7.58 (1H，s)，7.69 (1H，dd，J=1.4,7.6 Hz)，7.75 (1H ’ d ，J = 8.8 Hz)· MS (ESI + ) m/z ： 418 (M + H) + . HRMS (ESI + ) m/Z ： 4 1 8 · 1 742 1 (M + H)+，計算値 4 1 8.1 7 6 6 8 (- 2.4 7 m m u)。 、 (實施例7)3-{[6-(3-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基] ^ 甲氧基}苯甲酸甲酯鹽酸鹽（化合物編號1-36之鹽酸鹽） (7a)[5_(3_氟苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三丁酯 令3-氟苯酚（3.53g，31.5 mmol)、（5-氯-2-硝苯基）甲基胺 甲酸第三丁酯（8.60g ’ 30.0mmol)之N ’ N·二甲基乙醯胺 (l5mL)、四氫呋喃（60 mL)溶液，於冰冷却下添加第三丁醇 鉀（3.93g，35.0mmol)，於1〇〇。(：下30小時之攪拌。令反應 液濃縮後，加乙酸乙酯（2〇〇mL)及水（200mL)萃取’令有機 -57 - 200901981 層乾燥·濃縮得標題目的化合物（9.2 1 g，產率8 1 %)。 (7b)(6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）甲醇 令[5-(3-氟苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三丁酯（9.21 g ，25.4mmol)、氯化銨（0.80g，15.0mmol)之水（30mL)、乙醇 (120mL)溶液，加鐵粉（7.53g，135.0mmol)，於 70°C下 9 小 時之攪拌。令反應液濃縮，所得褐色固體中添加4N鹽酸 (90mL)，於120°C下30分之攪拌得均質溶液。此溶液中添 加甘醇酸（6.84g，90.0mmol)，於120°C下4小時之攪拌。 令反應液濃縮後，徐徐加入2N氫氧化鈉水溶液、使呈鹼性 、使固體析出。所得固體於乙醇再結晶，得標題目的化合 物（4.90g，產率 7 1 %)。 W-NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ : 3 _ 8 0 (3 Η，s) ’ 4 _ 7 1 (2Η，d，J = 5.5 Hz)，5.59 (1Η，t，J = 5.5 Hz) ’ 6.75-6.82 (2H，m)，6.87-6.97 (2H，m)，7.33-7.42 (2H ’ m) ’ 7_62 (1H - d > J = 8.6 Hz). (7c)3-{[6-(3-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸甲酯鹽酸鹽 令[6-(3-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇（〇.41g ，1.5mmol)、3-羥基苯甲酸甲酯（0_34g’ 2.3mmol)之甲苯溶 液，加三正丁膦（〇_61g，3.0mmol)、1，1’_(偶氮二羰基）二哌 啶（0.76g，3.0mmol) ，1 〇小時之攪拌。令反應液濃縮後’ 以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙醋=1 /2)精製後’添 加4N氯化氫/1，4-二噚烷溶液（1 OmL)，2小時之攪拌。將析 出固體濾取，以乙酸乙酯、乙醚洗淨。減壓乾燥’可得標 -58- 200901981 題目的化合物（〇.43g，產率64%)。 1H-NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ : 3.8 7 (3 Η，s)，3.9 0 (3Η，s)，5.62 (2Η，s)，6.82 (1Η，ddd，J = 〇.8，2·4,8_2 Hz) 6.86 (1H，ddd，J = 2.4,2.4,8.2 Hz)，6.96 (1H，dddd， J = 0.8，2.4,8.4,8.4 Hz)，7.14 (1H，dd，J = 2.2,8.8 Hz)， 7.41 (1H，ddd，J = 6.9，8.2,8.4 Hz)，7·46 (1H，ddd， J = l.1,2.6，8_2 Hz)，7.52 (1H，dd，J = 7.5，8.2 Hz)，7.59 (1H ’ d，J = 2.2 Hz)，7.64 (1H，ddd，J=l.l，1.5，7.5 Hz)， 7.70 (1H，dd，J=1.5，2.6 Hz)，7.78 (1H，d，J = 8.8 Hz). MS (ESI + ) m/z ： 407 (M + H)+，429 (M + Na) + . HRMS (ESI + ) m/Z ： 407 _ 1 3 95 7 (M + H)+，計算値 407.1 407 1 (-1.14 mmu)。 (實施例8)3-{[6-(3-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基] 甲氧基}苯甲酸鹽酸鹽（化合物編號1-35之鹽酸鹽） 令實施例7合成之3-{[6-(3 -氟苯氧基）-1-甲基-1H -苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯鹽酸鹽（〇.33g，0.74111111〇1)之 1,4-二噚烷溶液，加1N氫氧化鈉水溶液（15mL，15mmol)， 於60 °C下2小時之攪拌。於濃鹽酸（2.5mL)處理後，令反應 液濃縮’所得固體以水及乙酸乙酯洗淨，減壓乾燥，可得 標題目的化合物（0.2 2 g，產率6 9 %)。 •H-NMR (DMSO-de 1 400 ΜΗζ) δ ： 3.9 5 (3 Η，s)，5 7 0 (2Η ’ s) ’ 6.85 (1Η，ddd，J = 〇.8，2.4,8·2 Hz)，6.89 (1Η， ddd ’ J = 2.3,2.4,8.2 Hz)，6.99 (1H，dddd，J = 0.8， 2.3,8.2,8.4 Hz)，7.24 (1H，dd，J = 2.2,8.9 Hz)，7·42 (1H， -59 - 200901981 ddd - J = 6.9 > 8.2,8.2 Hz) > 7.45 (1H > ddd > J=l.l,2.6 > 8.2 Hz) > 7.5 1 (1H，dd，卜7.5，8.2 Hz)，7.64 (1H，ddd > J=l.l，1.3,7.5 Hz)，7.69 (1H, d，J = 2.23 Hz)，7.71 (1H’ dd，J=1.3,2.6 Hz)，7.84 (1H，d，J = 8.9)_
MS (ESI + ) m/z ： 3 93 (M + H)+ > 415 (M + Na)+ > 43 7 (M + 2Na - H) + . HRMS (ESI + ) m/Z ： 3 93 . 1 222 8 (M + H) +，計算値 3 93 · 1 25 06 (-2.78 mmu)。 V: (實施例9)3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑- 1 2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯鹽酸鹽（化合物編號1-100之鹽酸 鹽） (9a) [(4-氯-3-氟苯氧基）-2-硝苯基]-甲基-胺甲酸第三丁酯 令 4-氯-3-氟苯酚（4.94g，30.0mmol)及（5-氯-2-硝苯基）-甲基-胺甲酸第三丁酯（8.60g，30.0mmol)之N ’ N-二甲基甲 醯胺（150mL)溶液，於冰冷却下，加氫化鈉（>56%油中’ 1.3 1g，30.0mmol)。徐徐昇溫至室溫後，加溫至80度’攪 ^ 拌8小時。於室溫静置一晚後，再於80度1小時之攪拌。 冷却後，反應液加水、飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取3回 。合倂有機層，於硫酸鎂下乾燥，減壓蒸除溶劑。残渣以 矽膠柱層析精製，得目的物（12.63g，產率100%)之淡黄色 針狀晶。 ^-NMRCCDCh,400MHz) δ ： 1 · 3 2 (9 Η，s)，3.2 6 (3 Η ’ s) ，6.85-6·92(4Η，m)，7·43(1Η，t，J = 8.6Hz)，7.93(1Η ’ t ，J = 8.6 Hz). -60 - 200901981 (9b)[6-(4 -氯-3-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲 醇 令[(4-氯-3-氟苯氧基）-2_硝苯基]-甲基-胺甲酸第三丁酯 (12.62g，30_0mmol)在乙醇（150mL)、水（75mL)溶解後，加 鐵粉（8.03g，150mmol)、氯化錢（803.2mg，15.0mmol)，加 熱回流4小時半。令反應液冷却後，以水、飽和食鹽水、 乙酸乙酯稀釋，以矽藻土過濾。將濾液分層，有機層於硫 酸鎂下乾燥後，令溶劑減壓蒸除，得[2-胺基-5-(4-氯-3-氟 苯氧基）-苯基]-甲基-胺甲酸第三丁酯之白色固體（12.Olg， 產率 100%)。加甘醇酸（3.42g，45_0mmol)、4N 之鹽酸-1，4-二曙烷溶液 （1 5 OmL)，加熱回流2小時。將反應液於冰冷 却下緩慢地加至飽和碳酸氫鈉水溶液中，再加二異丙醚攪 拌。數分後，濾取生成之淡黄色粉末，令粉末以乙酸乙酯 及正己烷之混合液、及水順次洗淨，乾燥，得目的物 (3.85g，產率42%)淡黄色粉末。 ^-NMRCCDCh^OOMHz) δ ： 3.7 8 ( 3 Η，s)，4 · 8 8 (2 Η，s) ，6.69(1H，dd，J= 3.9，10.1Hz) > 6.73(1H，dd， J = 3.2，10.1Hz)，6.93-6.95(2H，m)，7.28(1H ’ t ’ J = 8.7Hz) ，7.05(1H，d，J = 8.7Hz). (9c)3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基）-卜甲基-1H-苯并咪唑-2-基] 甲氧基}苯甲酸甲酯鹽酸鹽 令[6-(4-氯-3-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇 (0.46g，1.5mmol)、3-經基苯甲酸甲醋（〇.34g ’ 2.3mmol)之 甲苯溶液，加三正丁膦（〇.61g’ 3.0mmol)、1，1’-(偶氮二鑛 200901981 基）二哌啶（0.76g，3.0mmol)，10小時之攪拌。令反應液濃 縮後，以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/2)精製 後，添加4N氯化氫/1,4-二噚烷溶液（1 OmL)。2小時之攪拌 。將析出固體濾取，以乙酸乙酯、乙醚洗淨。減壓乾燥’ 可得標題目的化合物（〇.44g，產率61%)。 'H-NMR (DMSO-d6 > 400 MHz) δ ： 3 · 8 7 (3 Η，s)，3.9 2 (3Η，s)，5.66 (2Η，s)，6.88 (1Η，ddd，J=1.3,2.8，8.9 Hz)，7.15 (1H，dd，J = 2.8，10.8 Hz)，7.2 1 (1H，dd ’ J = 2.2,8.8 Hz)，7.47 (1H，ddd，J=l.l，2_6，8.3 Hz)，7.53 、 （1H，dd，J = 7_5，8.3 Hz)，7.59 (1H，dd，J = 8.8，8.9 Hz) ，7.64 (1H，ddd，J=l.1,1.5，7.5 Hz)，7.65 (1H，d， J = 2.2 Hz)，7_71 (1H，dd，J=1.5，2.6 Hz)，7.81 (1H，d ’ J = 8.8 Hz). MS (ESI + ) m/z ： 441 (M + H)+，443 (M + H + 2)+，463 (M + Na)+ > 465 (M + Na + 2) + . HRMS (ESI + ) m/Z ： 44 1 · 1 01 7 1 (M + H)+，計算値 441.10174 (-0.03 mmu)。 ^ (實施例10)3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基）-卜甲基-1H-苯并咪 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸鹽酸鹽（化合物編號1-99之鹽酸鹽） 令實施例9合成之3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基）_1_甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯鹽酸鹽（0.3 3g， 0.69mmol)之1,4-二噚烷溶液，加IN氫氧化鈉水溶液（10mL ，lOmmol) ’於60°C下2小時之攪拌。於濃鹽酸（1.5mL)處 理後，令反應液濃縮，所得固體以水及乙酸乙酯洗淨，減 -62 - 200901981 壓乾燥，可得標題目的化合物（0.23g，產率72%)。 熔點 197-20 1 °C . 1 Η - N M R (D M S Ο - d 6 ’ 4 0 0 Μ Η ζ) δ : 3.9 4 (3 Η，s)，5.6 8 (2Η’ s)’ 6.88 (1Η，ddd’ J=1.3,2_8，8·9Ηζ)，7_16(1Η， dd，J = 2_8，10.7 Hz) ’ 7.23 (1Η，dd ’ J = 2.2,8.8 Hz)，7.44 (1H ’ ddd ’ J=l.l,2_6 ’ 8.3 Hz) ’ 7.50 (1H，dd，J = 7.6，8.3 Hz)，7.59 (1H，dd，J = 8_8，8.9 Hz)，7.63 (1H，ddd， J=l.l，1.3,7.6 Hz)，7.68 (1H，d，J = 2.2 Hz)，7.70 (1H，dd ，J=1.3,2.6 Hz)，7.82 (1H，d，J = 8.8 Hz). MS (ESI.) m/z : 427 (M + H)+ ’ 429 (M + H + 2)+，449 (M + Na)+，451 (M + Na + 2) + . HRMS (ESI + ) m/Z ： 427.08 529 (M + H)+，計算値 4 2 7 · 0 8 6 0 9 (- 0 · 8 0 m m u) ° (實施例11)3·{[6-(3 -氯-4 -氟苯氧基）-1-甲基-1H -苯并咪 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯鹽酸鹽（化合物編號〖 — πό之鹽 酸鹽） (lla)[(3-氯-4-氟苯氧基）-2-硝苯基]-甲基-胺甲酸第三丁 酯 令3-氯-4-氟苯酚（5 97g，36.7mmol)及（5-氯-2-硝苯基）-甲基-胺甲酸第三丁酯（l〇.4〇g ’ 36.3mmol)、氫化鈉（>56% 油中，1 .58g，36.3mm〇l)、N，N-二甲基甲醯胺（2〇〇mL)， 依實施例7 a同様方法合成，得目的物（1 5 · 5 0 g，產率1 0 0 %) 之淡黄色針狀晶。 ^-NMRCCDCh^OOMHz) δ ： 1 3 2(9Η，s)，3 ·26(3Η，s) 200901981 ，6·79-6.85 (2Η，m)，6.95-6.97( 1 Η ’ m)，7.15-7·18(2Η， 〇 m)，7·91-7·93(1Η，m), (1 lb) [2-胺基-5-(3-氯-4-氟苯氧基）-苯基]-甲基-胺甲酸第 三丁酯 令[(3-氯-4-氟苯氧基）-2-硝苯基]•甲基-胺甲酸第三丁酯 (7.51g，18.1minol)、鐵粉（4.84g，90.5mmol)、氯化錢 (0.48g，9.05mmol)、乙醇（100mL)、水（50mL)，依實施例 7b同樣方法合成，得目的物之淡茶色結晶（6.98g ’產率 93%)。 r ·. 'H-NMR(CDC13;400MHz) δ ： 1 _ 5 8 ( 9 Η，s)，3 _ 1 4 (3 Η，s) ，3·72(1Η，broad)，6·74-6·82(4Η，m)，6·90-6·99(1Η，m) ，7·05(1Η，t，J = 8.8Hz). (llc)[6-(3-氯-4-氟苯氧基）-卜甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲 醇 令[2 -胺基- 5- (3 -氯-4-氟苯氧基）-苯基]-甲基-胺甲酸第三 丁酯（6.89g，16.6mmol)、甘醇酸（1.89g，24.9mmol)、4N 之鹽酸-1，4-二噚烷溶液（i2〇mL)，依實施例7b同樣方法合
U 成，得目的物之淡茶色結晶（2.42g，產率48%)。 H-NMR(CDC13,400MHz) δ : 3 · 7 8 ( 3 Η，s)，4.8 9 (2 Η，s) ，6.85-7.00(4Η，m)，7.09(1Η，t，J = 8.6Hz)，7·05(1Η，d ，J = 8.8Hz). (1 ld)3-{[6-(3-氯-4-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基] 甲氧基}苯甲酸甲酯鹽酸鹽 令[6-(3_氯-4-氟苯氧基）-i-甲基-1H-苯并咪唑_2·基]甲醇 -64- 200901981 (0.46g，1.5mmol)、3-羥基苯甲酸甲酯（0.34g，2.3mmol)之 甲苯溶液，加三正丁膦（〇.61g，3.0mmol)、1,1’-(偶氮二簾 基）二哌啶（0.76g，3.0mmol)，10小時之攪拌。令反應液濃 縮後，以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/2)精製 後，添加4N氯化氫/1,4-二噚烷溶液（10mL)，2小時之攪拌 。將析出固體濾取，以乙酸乙酯、乙醚洗淨。減壓乾燥， 可得標題目的化合物（〇.48g，產率67%)。 'H-NMR (DMSO-d6 - 400 MHz) δ ： 3.87 (3Η，s)，3.92 (3H，s)，5.66 (2H，s)，7.06 (1H，ddd，J = 3.0，3.9，9.1 Hz)，7.19 (1H，dd，J = 2.2,8.9 Hz)，7.28 (1H，dd，J = 3.0 ，6.3 Hz)，7.46 (1H，dd，J = 8.9，9 _ 1 H z)，7.4 7 (1 H，d dd ，J=l.l，2.2,8.2 Hz)，7_53 (1H，dd，J = 7_6，8.2 Hz)，7.59 (1H，d，J = 2.2 Hz)，7.65 (1H，ddd，J=l_l，1.5，7.6 Hz)， 7.71 (1H，dd，J=1.5，2.2 Hz)，7.79 (1H，d，J = 8.9 Hz). MS (ESI + ) m/z ： 441 (M + H)+ ’ 443 (M + H + 2)+，463 (M + Na)+，465 (M + Na + 2) + . HRMS (ESI + ) m/Z ： 4 4 1 · 1 0 1 8 2 (M + H) +，計算値 441.10174 (0.08 mmu) ° (實施例12)3-{[6-(3-氯-4-氣本氧基）-1-甲基-1H-苯并味 唑-2 -基]甲氧基}苯甲酸鹽酸鹽（化合物編號1-115之鹽酸 鹽） 令實施例11合成之3-{[6-(3-氯-4-氟苯氧基）-1-甲基_1H_ 苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯鹽酸鹽（〇.34g，
0.7 m m ο 1)之1，4 -二腭烷溶液，加1 N氫氧化鈉水溶液（1 〇 m L 200901981 r·% f
，lOmmol)，於60°C下2小時之擾梓。於濃鹽酸（l.SmL)處 理後，令反應液濃縮，所得固體以水及乙酸乙酯洗淨’減 壓乾燥，可得標題目的化合物（〇.23g，產率70%)。 'H-NMR (DMSO-d6 ' 400 MHz) δ ： 3 · 9 4 (3 Η，s)，5.6 9 (2Η，s)，7.07 (1Η，ddd，J = 3.0，3_9，9.1 Hz)，7.22 (1Η ，dd，J = 2.2,8.9 Hz)，7.29 (1H，dd，J = 3.0，6.2 Hz)， 7.44 (1H，ddd，J=l_l，2.7，8.2 Hz)，7.46 (1H，dd， J = 9.1，9.1 Hz)，7.50 (1H，dd，J = 7.6，8.2 Hz)，7.63 (1H ’ d，J = 2.2 Hz)，7.64 (1H，ddd，J=l.l，1.3,7.6 Hz)，7.70 (1H - dd - J=1.3,2.7 Hz) > 7.82 (1H > d > J-8.9 Hz). MS (ESI + ) m/z ： 427 (M + H)+ > 429 (M + H + 2)+ > 449 (M + Na)+，45 1 (M + Na + 2)+. HRMS (ESI + ) m/Z ： 427 · 08 5 3 5 (M + H)+，計算値 427.08609 (-0.74 mmu) ° (實施例13)3-[(1-甲基-6-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基）甲氧 基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽（化合物編號1-20之鹽酸鹽） (13 a) (6-苯氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）甲醇 令2-硝基-4-氯苯基（甲基）胺甲酸第三丁酯（2 2.5g， 78.6mmol)、苯酚（7.5g，78.6 mmol)於四氫呋喃（180mL)、 DMF(20mL)中溶解，加氫化鈉（3.4g，78.6 mmol)，於 80 度 下1 0小時之攪拌。令反應溶液於冰水中至澄清，以乙酸乙 酯萃取。以水、飽和食鹽水洗淨，於硫酸鈉乾燥後，將溶 劑減壓蒸除。残渣在乙醇25 0mL中溶解，力卩10%鈀碳（8g) ，於氫氣及60度下4小時之攪拌。使用矽藻土，濾除觸媒 -66- 200901981 ’將溶劑減壓蒸除。残渣於丨，4_二噚烷（8〇mL)、4N之鹽酸-二曙院（8 0mL)中溶解，加甘醇酸（8.7g，n5mm〇1)，加熱回 流2小時。冷却後，以飽和碳酸氫鈉中和，過濾生成結晶 ’以水、乙酸乙酯洗淨，得目的化合物丨4g(產率73%)。 1H-NMR(DMSO-d6 1 400 MHz) δ ： 3.77 (3Η，s)、 4·70(2Η，s)、6.85-6·97(3Η，m)、7.05-7.11(lH，m)、 7.23 -7.28(3 H ’ m)、7_58-7.61(lH，m)_ (13b)3-[(l-甲基-6-苯氧基- iH-苯并咪唑-2-基）甲氧基]苯 甲酸甲酯鹽酸鹽 令（1-甲基-6-苯氧基-1H·苯并咪唑-2-基）甲醇（0.38g， 1.5mmol)、3-羥基苯甲酸甲酯（〇.34g，2.3mmol)之甲苯溶液 ’加三正丁隣（〇.61g，3.0 mmol)、1,1，-(偶氮二羰基）二哌啶 (0_76g，3.0mmol)，1〇小時之攪拌。令反應液濃縮後，以 矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1 /2)精製後，添加 4N氯化氫/1,4-二噚烷溶液（1〇mL)。2小時之攪拌。將析出 固體濾取，以乙酸乙酯、乙醚洗淨。減壓乾燥，可得標題 目的化合物（〇.42g，產率66%)。 W-NMR (DMSO-cU，400 ΜΗζ) δ : 3 . 8 8 (3 Η，s)，3.9 3 (3Η，s)，5.69 (2Η，s)，7.02 (2Η，d，J = 8.7 Hz)，7·12 (1H，dd，J = 2.2,8.8 Hz)，7.15 (1H，t，J = 7.5 Hz) ’ 7.41 (2H，dd，J=7.5 ’ 8.7 Hz)，7.48 (1H，ddd ’ J=1.3,2.6，8.2 Hz)，7.54 (1H ’ dd，J = 7.5，8.2 Hz)，7·59 (1H ’ d ’ J = 2.2 Hz)，7.66 (1H，ddd，J=i.3,1.5，7.5 Hz)，7.72 (1H，dd， J = 1.5，2.6 Hz)，7.80 (1H，d，J = 8_8 Hz). 200901981 MS (ESI + ) m/z ： 3 8 9 (M + H)+ > 441 (M + Na) + . ^ HRMS (ESI + ) m/Z ： 3 89 · 1 5 1 76 (M + H)+，計算値 3 89.1 50 1 3 (-0.03 mmu)。 (實施例14)3-[(1-甲基-6-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基）甲氧 基]苯甲酸鹽酸鹽（化合物編號1-19之鹽酸鹽） 令實施例13合成之3-[(1-甲基-6-苯氧基-1H·苯并咪唑-2-基）甲氧基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽（0.28g，0.7mm〇l)之1，4-二 啤院溶液，加 1 N氧氧化鈉水溶液（1 0 m L，1 0 m m ο 1)，於 / 60°C下2小時之攪拌。於濃鹽酸（1.5mL)處理後，令反應液 U 濃縮，所得固體以水及乙酸乙酯洗淨，減壓乾燥，可得標 題目的化合物（0.1 9g，產率70%)。 *H-NMR (DMSO-de > 400 MHz) δ ： 3 · 9 5 (3 Η，s)，5.72 (2Η，s)，7.04 (2Η，d，J = 8.8 Hz)，7_16 (1Η，t，J = 7.5 Hz)，7.21 (1H，dd，J = 2.4,8.8 Hz)，7.41 (2H，dd，J = 7_5 ，8.8 Hz)，7.46 (1H，ddd，J=l.l，2.6，8.2 Hz)，7.50 (1H ，dd，J = 7.5，8.2 Hz) > 7.62 (1H，d，J = 2.2 Hz) > 7.64 (1H ，ddd’ J=l.l，1.5，7.5 Hz)，7.71 (1H，dd，J=1.5，2.6 W Hz)，7.82 (1H，d，J = 8.8 Hz).
MS (ESI + ) m/z ： 3 75 (M + H)+，397 (M + Na)+，4 1 9 (M + 2Na - H) + . HRMS (ESI + ) m/Z ： 3 75 · 1 3 44 1 (M + H)+，計算値 3 75.1 3448 (-0.07 mmu) ° (實施例15)3-[(3-甲基-5-苯氧基-3^1-咪唑并[4,5-1)]吡啶-2-基）甲氧基]苯甲酸甲酯二鹽酸鹽（化合物編號1-28之二鹽 -68 - 200901981 酸鹽） ^ ] (1 5 a) (3 -甲基-5 -苯氧基-3 Η -咪哩并[4，5 - b ]啦B定-2 -基）甲醇 令苯酚（12.08g’ 128mmol)在THF(200mL)中溶解，加氫 化鈉（60%，5.12g ’ 128mmol)。再加 6-氯-N-甲基-3 -硝啦 啶-2-胺（20g，107mmol)’於80度下4小時之攪拌。令反 應液於水中澄清後，以乙酸乙酯萃取。令有機層以水、1 N 之氫氧化鉀溶液、水、飽和食鹽水順次洗淨，乾燥後濃縮 。残渣在THF(50mL)-乙醇（50mL)中溶解，加氫氧化鈀 ’ （5〇〇mg)，於於氫氣下攪拌1晚。使用矽藻土濾除觸媒，令 溶劑減壓蒸除。残渣在1，4-二噚烷（1 50mL)、4N之鹽酸-二 噚烷（150mL)中溶解，加甘醇酸（24.4g， 321mmol)，力口熱回 流1 0小時。冷却後，以飽和碳酸氫鈉水中和，以乙酸乙醋 萃取。以水、飽和食鹽水順次洗淨，乾燥後，蒸除溶劑。 生成結晶以二異丙醚洗淨，得目的化合物2 1 · 8 g (產率8 0 % ) 〇 1 Η-NM R (D M S Ο - d 6，4 0 0 Μ Ηζ) δ : 3 · 6 7 ( 3 Η，s，J = 7 Hz) / > 4.69(2H > d > J = 5Hz) > 5.61(1H > t > J = 5Hz) > 6.84(1H > d
Q
，J = 8Hz) ’ 7.12-7.23(3H，m)，7.3 9-7.4 5 (2H，m)，8.06(1H ，d，J = 8Hz). (15b)3-[(3-甲基-5-苯氧基- 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基）甲 氧基]苯甲酸甲酯二鹽酸鹽 令（3 -甲基-5-苯氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基）甲醇 (0.3 8g ’ 1.5mm〇l)、3-羥基苯甲酸甲酯（〇.34g，2.3nlmol)之 甲苯溶液’加三正丁膦（〇.61g，3.0mmol)、1，1，-(偶氮二羰 -69 - 200901981 基）二哌啶（0.76g ’ 3_0mm〇l) ’ l〇小時之攪拌。令反應液濃 縮後’以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=丨/ 2)精製 後，添加4N氯化氫/1，4_二噚烷溶液（1〇mL)。2小時之攪拌 。將析出固體濾取’以乙酸乙酯、乙醚洗淨。減壓乾燥， 可得標題目的化合物（〇_40g，產率58%)。 1 Η - N M R (D M S Ο - d 6，4 0 0 Μ Η ζ ) δ : 3 · 72 (3 Η，s)，3.8 6 (3Η ’ s) ’ 5_54 (2Η ’ s) ’ 6_96 (1Η ’ d，J = 8_6 Hz)，7.18 (1H ’ d，J = 7.5 Hz)，7.22 (1H，t ’ J = 7.3 Hz)，7.43 (2H， m) ’ 7·45 (1H ’ dd，J = 7.6，8.2 Hz)，7.61 (1H，dd，J=1.5 ’ 7.6 Hz)，7.66 (1H ’ dd，J=1.5 ’ 2_3 Hz)，8.18 (1H，d， J = 8.6 Hz). MS (ESI + ) m/z ： 390 (M + H)+，4 1 2 (M + Na) + . HRMS (ESI + ) m/Z ： 3 90.1 4693 (M + H)+ > 計算値 3 90.1 45 3 8 ( 1 .5 5 mmu) ° (實施例16)3-[(3-甲基-5-苯氧基-311-咪唑并[4,5-1)]吡啶- 2-基）甲氧基]苯甲酸二鹽酸鹽（化合物編號1-27之二鹽酸鹽 ) 令實施例15合成之3-[(3-甲基-5_苯氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基）甲氧基]苯甲酸甲酯二鹽酸鹽（〇.25g，〇.6mmol) 之1，4 -二噚院溶液，加1 N氫氧化鈉水溶液（1 〇 m L， lOmmol)，於60°C下2小時之攪拌。於濃鹽酸U.5mL)處理 後，令反應液濃縮，所得固體以水及乙酸乙酯洗淨’減壓 乾燥，可得標題目的化合物（〇.1 6g，產率65%)。 h-NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ : 3.7 3 (3 Η ’ s)，5 _ 5 3 -70 - 200901981 (2H，s)，6.96 (1H，d，J = 8.6 Hz) ’ 7.18 (1H ’ d ’ J = 8.7 Hz) ’ 7.22 (1H，t，J = 7.5 Hz) ’ 7.38 (1H，ddd，J = l.l，2.6 ，8.2 Hz)，7.42 (2H，m) ’ 7.46 (1H，dd ’ J = 7.6 ’ 8.2 Hz) > 7.59 (1H > ddd > J = 1.1, 1 . 3,7.6 Hz) > 7.64 (1H > dd > J=1.3,2.6 Hz)，8.18 (1H ’ d ’ J = 8.6 Hz)·
MS (ESI + ) m/z ： 376 (M + H)+ ’ 3 98 (M + Na)+ ’ 420 (M + 2Na-H) + . HRMS (ESI + ) m/Z ： 3 76 · 1 2947 (M + H)+ ’ 計算値 3 76.1 2973 (-0.26 mmu) 0 (實施例17)5-{[6-(4-胺基-3,5-一甲基苯氧基）-1-甲基-111-苯并咪唑-2-基]甲氧基}菸鹼酸甲酯5/2鹽酸鹽（化合物編號 1-136之5/2鹽酸鹽） 令{6-[4-(第三丁氧羰胺基）-3,5-二甲基苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲醇（〇.60g，1.5mmol)、5-羥基菸鹼酸 甲酯（0.34g，2.3mmol)之甲苯溶液，加三正丁膦（0.61g， 3.0mmol)、1，1’-(偶氮二羯基）二哌陡（〇_76g，3.0mmol)，10 小時之攪拌。令反應液濃縮後，以矽膠柱層析（溶出溶劑： 己烷/乙酸乙酯=1/2)精製後，添加4N氯化氫/I,4-二噚烷溶 液（1 OmL)。2小時之攪拌。將析出固體濾取，以乙酸乙酯 、乙醚洗淨。減壓乾燥，可得標題目的化合物（〇.48g ’產 率 6 1 %)。 'H-NMR (DMSO-d6 ' 400 MHz) δ ： 2.3 4 (6 Η，s) ’ 3 · 9 1 (3Η，s)，3,93 (3Η，s)，5.80 (2Η，s)，6.79 (2Η，s) ’ 7.15 (1H，dd > J = 2.0，8.0 Hz) > 7.58 (1H，d，J = 2.0 Hz) ’ 7.78 200901981
(1H，d，J = 8.6Hz)，8.09 (1H，dd，J=1.6，2.7 Hz)，8.75 (1H，d，J = 2.7 Hz)，8.78 (1H，d，J=1.6 Hz). MS (ESI + ) m/z : 43 3 (M + H)+ > 45 5 (M + Na) + . HRMS (ESI + ) m/Z ： 43 3 · 1 8 5 7 6 (M + H) +，計算値 43 3.1 8758 (- 1.82 mmu)。 (實施例1 8) 5-{ [6-(4-胺基-3，5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1H- 苯并咪唑-2-基]甲氧基}菸鹼酸二鹽酸鹽（化合物編號1-135 之二鹽酸鹽） 令5_{[6_(4-胺基- 3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基]甲氧基}菸鹼酸甲酯5/2鹽酸鹽（0_35g，0.7mmol)之 1，4-二Uf烷溶液，加IN氫氧化鈉水溶液（10mL，lOmmo丨）， 於60°C下2小時之攪拌。於濃鹽酸（1 .5mL)處理後，令反應 液濃縮，所得固體以水及乙酸乙酯洗淨，減壓乾燥，可得 標題目的化合物（〇 . 1 7 g ’產率5 2 %)。 】H-NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ : 2.3 Ο (6Η，s)，3 _ 89 (3Η，s)，5.71 (2Η，s)，6.76 (2Η，s) , 7.05 (1Η，dd， J = 2.0，8.6 Hz)，7.46 (1H，d ’ J = 2.〇 Hz)，7.73 (1H，d， J = 8.6 Hz)，8.04 (1H，dd，J=1.6 ’ 3.1 Hz)，8.68 (1H，d， J = 3.1 Hz)，8.74 (1H，d，J=1.6 Hz). MS (ESI + ) m/z ： 419 (M + H)+，441 (M + Na)+. HRMS (ESI + ) m/Z ： 4 1 9 · 1 7 1 03 (M + H)+，計算値 419.17193 (-0.90 mmu)。 (實施例19)3-{[1-甲基-6-(3-嗎啉-4-基苯氧基）-i H-苯并 咪唑-2_基]甲氧基}苯甲酸甲酯二鹽酸鹽（化合物編號1-68 -72 - 200901981 之二鹽酸鹽） ’ （19a)甲基-[5-(3-嗎啉-4-基-苯氧基）-2-硝基-苯基]-胺甲酸 第三丁酯 使用（5-氯-2-硝基-苯基）-甲基-胺甲酸第三丁醋（5.0g ’ 17mmol)，氫化鈉（761mg，17mmol)、3 -嗎啉基-苯酸 (3.2g ’ 17mmol)，依實施例7a同法所得粗目的化合法’以 矽膠柱層析精製，得目的化合物（6.5g，產率86%)之黄色泡 狀物。 f 'H-NMR (CDC13j400MHz) δ ： 1.32(9Η > s) * 3 · 1 5- 〇 3.22(4Η，m)，3·25(3Η，s)，3·81-3·88(4Η，m)，6.57(1Η ’ t，J = 7.3Hz)，6_62(lH，s)，6.79(lH，d，J = 7.8Hz)，6.82-6_91(2Η，m)，7.24-7_33(1Η，m)，7.92(1Η，d，J = 8.8Hz). (19b) [2-胺基- 5-(3-嗎啉-4-基-苯氧基）_苯基]•甲基-胺甲酸 第三丁酯 令實施例19a合成之甲基-[5_(3_嗎啉-4_基_苯氧基）-2-硝 基-苯基]-胺甲酸第三丁酯（6.5g，l5mm〇i)、鈀-碳（10%， / 5 1 _〇g)在乙酸乙酯（lOOmL)懸浮，於氫下2小時之攪拌。濾
έ J 去觸媒’令據液減壓濃縮得目的物（5 _ 8 g，產率9 6 %)之淡橙 色固體。 ^-NMR (CDC13,400MHz) δ ： 1.38(9H，s)，3.09- 3_16(7H ’ m) ’ 3_80-3·84(4Η ’ m)，6·38(1Η，br s)， 6.51(lH’s)’6.56(lH，d，J = 7.4Hz)，6_70-6.80(3H，m)， 7.1 3(1H，t，J = 8_OHz ). (19c)[l -甲基- 6- (3 -嗎啉-4-基-苯氧基）_1H_苯并咪唑-2_基 -73 - 200901981 ]-甲醇 Γ； 令實施例19b合成之[2-胺基-5-(3-嗎啉-4-基-苯氧基）-苯 基]-甲基-胺甲酸第三丁酯（5.8g ’ 15mmol)及甘醇酸（l.66g ，22mmol)在 4N 之鹽酸（60mL)、1,4-二噚烷（6〇mL)混合溶 劑中溶解，加熱回流。自反應液使有機溶劑減壓蒸除，残 餘之水溶液在二氯甲烷洗淨，以過剰之碳酸氫鈉中和，以 乙酸乙酯稀釋攪拌。過濾生成固體，得目的化合物（2.8g， 產率57%)之淡茶色固體。 ’ 'H-NMR (DMSO-d6 J 400 MHz) δ ： 3 · 0 3 - 3 · 0 8 (4H，m)， (J 3.67-3.71(4H，m)，3·76(3Η，s)，4_66-4·69(2Η，m)， 6.30(1H > dd，J = 2.0，7.8Hz)，6.55(1H > t，J = 2.35)， 6.65(1H，dd，J = 2.2,8.0Hz)，6.86(1H，dd，J = 2.4,8.6Hz)， 7.14(1H，t，J = 8.2Hz)，7.22(1H，d，J = 2.4Hz)，7.55(1H， d，J = 8.6Hz). (I9d)3-{[1-甲基- 6-(3-嗎啉-4-基苯氧基）-lH-苯并咪唑-2- 基]甲氧基}苯甲酸甲酯二鹽酸鹽 ( 令[1-甲基- 6-(3-嗎啉-4-基苯氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基]甲 U 醇（〇.51g，i.5mmol)、3-羥基苯甲酸甲酯（〇.34g，2.3mmol) 之甲苯溶液，加三正丁膦（〇.61g，3.0mmol)、1，1’-(偶氮二 羰基）二哌啶（〇.76g，3.0mmol)，10小時之攪拌。令反應液 濃縮後，以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1 /2)精 製後，添加4N氯化氫/1,4-二噚烷溶液（l〇mL)。2小時之攪 拌。將析出固體濾取，以乙酸乙酯、乙醚洗淨。減壓乾燥 ，可得標題目的化合物（0.4 9 g，產率6 0 % )。 200901981 1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ : 3 · 1 3 (4H，t，J = 4 · 7)
/ .. 〆
，3.72 (4H ’ t ’ J = 4.7)，3.87 (3H，s)，3.97 (3H，s)，5.76 (2H ’ s) ’ 6.42 (1H，dd，J = 2_0，7.8 Hz)，6.70 (1H，dd， J = 2.0 ’ 2.0 Hz) ’ 6.80 (ih，dd，J = 2.0，8.2 Hz)，7·23 (1H ’ dd ’ J = 7.8，8.2 Hz)，7,23 (1H，dd，J = 2.3,8.6 Hz)， 7.50 (1H，ddd ’ J = 1.2,2.4,8.3 Hz)，7.54 (1H，dd， J = 7.1,8.3 Hz) ’ 7.64 (1H ’ d，J = 2.3)，7.65 (1H，ddd， J=1.2,1.6，7·1 Hz) ’ 7.72 (1H，dd，J=1.6，2.4 Hz)，7.82 (1H，d，J = 8.6 Hz). MS (ESI + ) m/z ： 474 (M + H)+，496 (M + Na) + . HRMS (ESI + ) m/Z ： 474.200 84 (M + H)+，計算値 474.20290 (-2.06 mmu) ° (實施例 20)3-{[l -甲基_6_(3_嗎啉_4_基苯氧基）_1H_苯并 咪唑-2-基]甲氧基丨苯甲酸1/2鹽酸鹽（化合物編號1-67之 1/2鹽酸鹽） 令3·{[1-甲基- 6-(3-嗎啉-4-基苯氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基] 甲氧基}苯甲酸甲酯二鹽酸鹽（〇.34g，0.7mmol)之1,4-二噚 院溶液，加1 N氫氧化鈉水溶液（1 〇 m L，1 0 m m ο 1)，於6 0 °C 下2小時之攪拌。於濃鹽酸（1 .5mL)處理後，令反應液濃縮 ，所得固體以水及乙酸乙酯洗淨，減壓乾燥，可得標題目 的化合物（0 · 1 8 g，產率5 9 %)。 !H-NMR (DMSO-d6 ' 400 MHz) δ ： 3.6 9 (4 Η，t，J = 4.7
Hz)，3.80 (4H，t，J = 4.7 Hz)，5.45 (2H > s)，6.32 (1H， dd，J = 2.0，8.2 Hz)，6.57 (1H，dd，J = 2.0，2.4 Hz)，6.66 200901981 (1H，dd，J = 2.4,8.2 Hz)，6.90 (1H，dd，J = 2.4,8.6 Hz)， 7.15 (1H，dd，J = 8.2,8.2 Hz)，7.28 (1H，d，J = 2.4 Hz)， 7.36 (1H，ddd，J = 8.2 Hz)，7.43 (1H，dd，J = 7.4,8.2 Hz) ，7.55 (1H，ddd，J =7.4 Hz)，7.61 (1H，br)，7.62 (1H， d，J = 8.6 Hz). MS (ESI + ) m/z ： 460 (M + H)+，482 (M + Na) + . HRMS (ESI + ) m/Z ： 4 60.1 8 6 7 8 (M + H)+，計算値 460.1 8725 (-0.47 mmu) ° (實施例21)4-{[卜甲基- 6-(3-嗎啉-4-基苯氧基）-lH-苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸乙酯二鹽酸鹽（化合物編號1-70 之二鹽酸鹽） 令[1-甲基-6-(3-嗎啉-4-基苯氧基）-1Η-苯并咪唑·2-基]甲 醇（0.51g，1.5mmol)、4 -經基苯甲酸乙酯（0_37g，2.3mmol) 之甲苯溶液，加三正丁膦（〇.61g，3.0mmol)、1,1’-(偶氮二 羰基）二哌啶（0.76g，3 .Ommol)，1 0小時之攪拌。令反應液 濃縮後，以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/2)精 製後，添加4N氯化氫/1,4-二曙烷溶液（10mL)。2小時之攪 拌。將析出固體濾取，以乙酸乙酯、乙醚洗淨。減壓乾燥 ，可得標題目的化合物（0.5 5 g，產率6 5 %)。 ^-NMR (DMSO-d6 > 400 MHz) δ ： 1.3 1 (3Η > t > J = 7.0
Hz)，3 · 1 1 (4H，t，J = 4.7 Hz)，3.71 (4H，t，J = 4.7 Hz)， 3.94 (3H，s)，4.28 (2H，q，J = 7.04 Hz)，5.73 (2H ’ s)， 6.40 (1H，dd，J = 2.0，7.8 Hz)，6.66 (1H，dd，J = 2.0，2.0 Hz)，6.76 (1H，dd，J = 2.0，8.2 Hz)，7.18 (1H ’ dd ’ 200901981
J = 2.4,9.0 Hz)，7.22 (1H，dd，J = 7.8，8.2 Hz) 7.29 (2H，d ，J = 9.0 Hz)，7.59 (1H ’ d，J = 2.4)，7.78 (1H，d，J = 9.0 Hz)，7.97 (2H，d，J = 9.0 Hz). MS (ESI + ) m/z ： 488 (M + H)，，5 1 Ο (M + Na) + . HRMS (ESI + ) m/Z : 48 8.2 1 667 (M + H)+，計算値 48 8.2 1 85 5 (- 1.87 mmu) » (實施例22)4-{[l-甲基-6-(3-嗎啉-4-基苯氧基）-lH-苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸二鹽酸鹽（化合物編號1-69之二 鹽酸鹽）
令4-{[1-甲基- 6-(3-嗎啉-4-基苯氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基] 甲氧基}苯甲酸乙酯二鹽酸鹽（〇.43g，0.8mmol)之1,4-二噚 烷溶液，力□ 1 N氫氧化鈉水溶液（1 0 m L，1 0 mm ο 1)，於6 0 °C 下2小時之攪拌。於濃鹽酸（1.5mL)處理後，令反應液濃縮 ，所得固體以水及乙酸乙酯洗淨，減壓乾燥，可得標題目 的化合物（〇.24g，產率59%)。 *H-NMR (DMSO-d6 - 400 MHz) δ ： 3 · 1 1 (4Η，t，J = 4.7
Hz)，3_71 (4H，t，J = 4.7 Hz)，3.94 (3H，s)，5.72 (2H，s) ，6.39 (1H，dd，J = 2.3,7.8 Hz)，6.65 (1H，dd，J = 2.0， 2.3 Hz) - 6.76 (1H，dd，J = 2.0 > 8.2 Hz) > 7.18 (1H - dd， J = 2.4,9_0 Hz)，7.22 (1H，dd，J = 7.8，8.2 Hz)，7.26 (2H， d，J = 9.0 Hz)，7.58 (1H，d，J = 2.3 Hz)，7.78 (1H，d， J = 9.0 Hz)，7.94 (2H，d，J = 9.0 Hz). MS (ESI + ) m/z ： 460 (M + H)+ > 482 (M + Na) + . HRMS (ESI + ) m/Z ： 460.1 8 703 (M + H)+，計算値 -77 - 200901981 460.1 8725 (- 0.22 mmu) ° 《 (實施例23)3-[(6-乙氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）甲氧 基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽（化合物編號1-4之鹽酸鹽） (23a) (6-乙氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）甲醇 令2-硝基-4-乙氧基（甲基）胺甲酸第三丁酯（4g ’ 13.5111111〇1)在乙醇10〇1111^中溶解，力1]1〇%鈀碳（1§)，於氫氣 下2小時之攪拌。使用矽藻土，濾除觸媒’令溶劑減壓蒸 除。残渣在1,4-二噚烷（30mL)、4N之鹽酸-二噚烷（3〇mL)中 f 溶解，加甘醇酸（2.05g，27mmol)，加熱回流5.5小時。冷 却後，以飽和碳酸氫鈉中和，濾取析出之結晶’以水、乙 酸乙酯洗淨，得目的化合物1.51g(產率54%)。 W-NMRiDMSO-cU，400 ΜΗζ) δ : 1 · 3 6 (3 Η，t ’ J = 7 Hz) ，3.77(3H，s)，4.07(2H，q，J = 7Hz)，4.65(2H，s)， 6.77(1H，dd，J =2Hz，8Hz)，7.05(1H，d，J = 2Hz) ’ 7.44(1H，d，J = 8Hz). (23b)3-[(6-乙氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）甲氧基]苯 ά I 甲酸甲酯鹽酸鹽 I j 令[6-(3-乙氧基苯氧基）-1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基]甲醇 (0.60g，2.0mmol)、3-經基苯甲酸甲酯（0.46g，3.0mmol)之 甲苯溶液，加二正丁滕（0.91g，4.5mmol)、1，1’-(偶氮一羯 基）二哌啶（1 . 1 3 g，4 · 5 mmol)，1 0小時之攪拌。令反應液濃 縮後，以矽膠柱層析（溶出溶劑·•己烷/乙酸乙酯=1/2)精製 後，添加4 N氯化氫/1，4 -二噚烷溶液（1 0 m L)。2小時之攪拌 。將析出固體濾取，以乙酸乙酯、乙醚洗淨。減壓乾燥， -78- 200901981 可得標題目的化合物（〇.49g，產率65%)。 广' 'H-NMR (DMSO-d6 . 4〇〇 ΜΗζ) δ ： 1 · 3 9 (3 Η，t，卜7.1 .Hz)，3.88 (3H，s)，3.98 (3H，s)，4.16 (2H，q，J = 7.1 Hz)，5.71 (2H，s)，7.13 (1H，dd，J = 2.2,8.9 Hz)，7·47 (1H，d，J = 2.2 Hz)，7.49 (1H，ddd，J=1.3,2.6，8.2 Hz)， 7.55 (1H，dd，J = 7_5，8.2 Hz)，7.67 (1H，dd，J=l.3,7.5 Hz)，7.69 (1H，d，J = 8.9 Hz)，7.72 (1H，d，J = 2.6 Hz). MS (ESI + ) m/z ： 341 (M + H)+，3 63 (M + Na) + . f HRMS (ESI + ) m/Z ： 341.15051 (M + H)+，計算値 G 34 1.1 50 1 3 (0.37 mmu)。 (實施例24)3-[(6-乙氧基-卜甲基-1H-苯并咪唑-2-基）甲氧 基]苯甲酸鹽酸鹽（化合物編號1-3之鹽酸鹽） 令3-[(6-乙氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）甲氧基]苯甲 酸甲酯鹽酸鹽（〇.38g，l.Ommol)之1，4-二噚烷溶液’加1 N 氬氧化鈉水溶液（10mL，lOmmol)，於60°C下2小時之攪拌 。於濃鹽酸（1 . 5 m L)處理後，令反應液濃縮’所得固體以水 k 及乙酸乙酯洗淨，減壓乾燥，可得標題巨的化合物（0.22g U ，產率 61%)。 'H-NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ : 1.40 (3Η > t > J = 7. ι
Hz)，3,98 (3H，s)，4_16 (2H，q，J = 7.1 Hz)，5.71 (2H， s)，7.13 (1H，dd，J = 2.2,8.9 Hz)，7_45 (1H，ddd， J=l.l，2.6，8.2 Hz)，7.52 (1H，dd，J = 7.5，8.2 Hz)，7.65 (1H，ddd，J=l.l，1.3,7.5 Hz)，7.70 (1H，d，J = 8.9 Hz)， 7.71 (1H，dd，J=1 ·3,2·6 Hz). -79 - 200901981
MS (ESI + ) m/z ： 327 (M + H)+，349 (M + Na)+，371 (M + 2Na-H) + . HRMS (ESI + ) m/Z ： 3 2 7 · 1 3 2 9 2 (M + H)+，計算値 327.1 3448 (- 1.56 mmu)。 (實施例25)3-{[l-甲基-6-(吡啶-3-基氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯二鹽酸鹽（化合物編號1-148之二 鹽酸鹽） (2 5 a) [1-甲基- 6-(吡啶-3-基氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基]甲醇 令2-胺基-5-(吡啶-3-基氧基）苯基（甲基）胺甲酸第三丁酯 (7.61g，24.1mmol)[US6432993 B1]之 1，4-二噚烷（75mL)， 加4N鹽酸水（75mL)混合溶液' 甘醇酸（2.75g，36.2mm〇l) ，於5 0 °C下3 0分攪拌後，加熱回流7小時。反應溶液加飽 和碳酸氫鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和 食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得 残渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=5/1)精製， 得標題目的化合物（4.31g，16.9mmol)。 1H-NMR (CDC13,4〇〇MHz) δ ： 3.7 8 (3 Η ’ s)，4.90 (2H ’ s)，6.96-7.01 (2Η，m)，7.25 -7.28 (2Η，m)，7.65 -7.68 ( 1 Η ，m)，8.34-8.42 (2H，m). (2 5b)3-{[l -甲基- 6-(吡啶-3-基氧基）-lH-苯并咪唑-2-基] 甲氧基}苯甲酸甲酯二鹽酸鹽 令實施例25a合成之[1-甲基-6-(卩比11 定-3-基氧基）-1Η -苯并 咪哩-2-基]甲醇（l.〇g，3.92mmol)在甲苯（17mL)溶解’加3-羥基苯甲酸甲酯（895mg，5.88mmol)、1，1‘-(偶氮二羰基）二 -80- 200901981 哌啶（2.97§，9.65111111〇1)、正三丁膦（2.9〇111[，11_8111111〇1)， 於室溫攪拌一晚。減壓蒸除溶劑，所得残渣以矽膠柱層析（ 溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=5 / 1)精製，得3 - {[ 1 -甲基-6 -(吡 啶-3-基氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（i.5g ，3.851111]1〇1)得。令3-{[1-甲基-6-(吡啶-3-基氧基）-111-苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（68111^，1.75111111〇1)在乙酸乙 酯（1 5mL)溶解，加4N鹽酸（1 ,4二噚烷溶液，5inL)，於室溫 1 0分攪拌。濾取固體’以乙醇再結晶，得標題目的化合物 (627mg，1. 3 6mmol) ° 熔點 1 95-208°C · IR(KBr) vmax 1 23 8，1 272,1 489，1 546，1 707. 1H-NMR (DMSO-d6 ' 400MHz) δ ： 3.8 8 (3 H，s)，3.9 7 (3H，s) ’ 5_75 (2H ’ s) ’ 7.36 (1H，dd , J = 8.8，2.2Hz)， 7.50-7.56 (2H，m)，7.65-7.66 (1H，m)，7.73-7.82 (3H， m)，7.86-7.91 (2H，m)，8·57 (1H，dd，J = 5.1，1.3Hz)， 8.63 (1H，d，J = 2.4Hz)_ MS (FAB) m/z ： 3 90 (M + H) + . C22H19N304*2(HC1)計算値：C，57.15; H > 4.58 ；
Cl - 15.34 ； N，9.09.實測値 C，53.52 ; H，4.99 ； Cl ，14.73 ; N ， 8.48 。 (實施例26)3-{[l-甲基- 6-(吡啶-3-基氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-147) 令實施例25b合成之中間體3-{[卜甲基-6-(吡啶-3-基氧 基）-1Η-苯并咪唑-2_基]甲氧基}苯甲酸甲酯（800mg， 200901981 2 · 0 5 m m ο 1)之1，4 -二曙院（5 m L)溶液，力[]1 N氫氧化鈉水溶液 f'' j (2.26mL ’ 2.26mmol) ’於70°C下1小時之攪拌。反應溶液 力α 1N鹽酸水使pH爲7，將析出固體濾取，以乙酸乙酯洗 淨，得標題目的化合物（332mg，〇.885mmol)。 熔點 2 4 0 - 2 4 5 °C . IR(KBr) vmax 1219，1 290，1 42 1,1 478' 1586- 1697. 1H-NMR (DMSO-d6 - 400 MHz) δ ： 3.83 (3H，s)， 5.48 (2H > s)，7.00 (1H，dd，J = 8.6，2.4Hz)，7.34-7.47 f ' (5H，m)，7.57-7.59 ( 1 H，m)，7.63-7.70 (2H，m)，8.32 V./ (1H，dd，J = 4.0，1 ·5Ηζ)，8.38 (1H，dd，J = 2.8，0.9Hz). MS (FAB) m/z ： 376 (M + H) + . C21H17N304 計算値：C，67.19; H > 4.56 ； N， 1 1 · 1 9 ·實測値 C，6 7.1 4 ; H，4 · 7 1 ; N，1 1 · 0 4。 (實施例27)3-{[6-(4-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-165) (27 a) [5-(4-氟苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三丁酯 \’用4 -氟苯酣（l.lg，lOmmol)及（5 -氯-2-硝苯基）甲基胺甲 I、 ^ 酸第三丁酯（2.9g，lOmmol)、氫化鈉（>56°/。油中 ’ 〇.38g’ 1 Ommo 1)、N，N- 二甲基甲醯胺（40mL)，依實施例（28a)同樣 方法合成，以己烷結晶化得標題物質（3.2g’產率88%)之黄 色固體。 •H-NMR (CDC13,400MHz) δ ： 1.33 (6Η，s) ’ 1.50 (3Η ’ s) ’ 3_26 (3H，s) ’ 6.81 (1H ’ dd，J = 2.7，9_0 Hz) ’ 6.85 (1H，br s)，7.07-7.17 (4H，m)，7.93-7.97 (1 H ’ m). -82 - 200901981 (27b) [2-胺基-5-(4-氟苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第三丁酯 f，'''' e用實施例（27a)製造之[5-(4-氟苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺 甲酸第三丁酯（3.2g，8.8mmol)及鐵粉（2.4g，12mmol)、氯 化銨（〇.24g，1.2mmol)、乙醇（40mL)、水（20mL)，依實施 例（28b)同樣方法合成，所得油狀物可用於次反應。 (27c) [6-(4-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇 用實施例（27 b)製造之[2-胺基-5-(4-氟苯氧基）苯基]甲基 胺甲酸第三丁酯（2.9g，8.8mmol)及甘醇酸（l.〇g，13mmol) f 、4N之鹽酸-1，4-二噚烷溶液（40mL)，依實施例（28c)同樣方 U 法合成，所得暗褐色油狀物可用於次反應。 (27d)3-{[6-(4-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸甲酯 使用實施例（27c)製造之[6-(4-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并 咪唑-2 -基]甲醇（0.30g，l.lmmol)及 3 -羥基苯甲酸甲酯 (0.25g，1.7mmol)、三正丁滕（0.55mL，2.2mmol)' 1,1’-(偶 氮二羰基）二哌啶（〇.56g，2.2mmol)、二氯甲烷（6.0mL)，依 : 實施例（28d)進行反應及後處理，得目的化合物（〇.36g ’產 U 率 81%)。 j-NMR (CDC13,5 00 ΜΗζ)δ : 3.82 (3H ’ s)，3.92 (3H ’ s) ，5·39 (2Η，s)，6.94-7.05 (5Η，m)，7.29 (1Η，br s) ’ 7.38 (1H > t 1 J = 7.8 Hz) - 7.69 (1H > d > J = 7.8 Hz) > 7.71-7.74 (2H，m). MS (FAB) m/z ： 407 (M + H) + . (2 7 6)3-{[6-(4-氟苯氧基）-1-甲基-111-苯并咪唑-2-基]甲氧 -83 - 200901981 基丨苯甲酸 " 使用實施例（27d)製造之3-U6-(4_氟苯氧基）_丨_甲基-1H_ 苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（〇.34g，〇84mni〇l)、IN 之氫氧化鈉水溶液（1.3mL，1.3mmoI)、1，4-二df烷，依實施 例（2 8e)進行反應及後處理，得白色固體之目的化合物 (0.10g，產率 37%)。 ^-NMR (DMSO-de > 500 MHz) δ ： 3.8 1 (3 Η，s)，5.4 6 (2Η，s) ’ 6.93 (1Η ’ dd ’ J = 2.4,8.8 Hz)，7.01 - 7.04 (2Η， (' m) ’ 7.19 (2H ’ t ’ J = 8.8 Hz)，7.30 (1H，d，J = 2.4 Hz)， U 7.37 - 7.3 9 (1 H，m)，7.45 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.57 (2H， d，J = 7.8 Hz) ’ 7.66 (1H，d，J = 8.8 Hz)，7.63 (1H，s)， 13.03 (1H - br. s). MS (FAB) m/z ： 3 93 (M + H) + . C24H22N2〇5 + 〇.14H2〇 計算値：C’ 66.91; H，4.41; N，7 · 0 9 ; F - 4.8 1.實測値 C，6 6.8 5 ; H - 4.46 ； N， 7.21 ； F ， 4.81 。 i (實施例28)3-{[6-(2-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2- 〇 基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號卜I64) (2 8a) [5-(2-氟苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三丁酯 令2-氟苯酚（0.16mL，1.7mmol)於氮氣下在N，N-二甲基 甲醯胺（l〇mL)中溶解’力0(5 -氯-2 -硝苯基）甲基胺甲酸第三 丁酯（500mg，1.7mmol)、氫化鈉（>56% 油中，0.84g， 1 .9mmol)，於80度7小時之攪拌。令反應液濃縮，加碳酸 氫鈉溶液，以乙醚萃取2回後’以水、飽和食鹽水洗淨’ -84- 200901981 於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑’所得黄色油狀物可用 D 於次反應。 (28b)[2 -胺基- 5- (2 -氟苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第二丁醋 令實施例（28a)製造之[5-(2-氟苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺 甲酸第三丁酯（0.74g，1.7mmol)及乙醇（8_0mL)、水（4.0mL) 之混合物，加鐵粉（〇.47g ’ 8.8mmol)、氯化錢（〇_〇47g， 0.8 8mmol)，加熱回流2小時。用矽藻土濾涂不溶物’濃縮 濾液加水，以乙酸乙酯萃取2回後’以飽和食鹽水洗淨， " 於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑’所得油狀物可用於次 反應。 (28c)[6-(2-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇 令實施例（28b)製造之[2_胺基- 5-(2-氟苯氧基）苯基]甲基 胺甲酸第三丁酯（〇.58g，i·74911111101)在4N之鹽酸_1，4·二曙 烷溶液 （1 OmL)中溶解’加甘醇酸（〇.2〇g ’ 2.6mmol) ’加熱 回流1 .5日。令反應液濃縮，加碳酸氫鈉溶液’以乙酸乙 酯萃取2回後，以水、飽和食鹽水洗淨’於無水硫酸鎂乾 ; 燥。減壓蒸除溶劑’所得残渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：己 W 烷/乙酸乙酯=5/1〜僅乙酸乙酯〜甲醇/二氯甲烷=1/5)用簡 易精製而施行。減壓蒸除溶劑’所得暗褐色油狀物可用於 次反應。 (28d)3-{[6-(2-氟苯氧基）-1-甲基-1H -苯并咪哩-2-基]甲氧 基}苯甲酸甲酯 實施例（28c)製造之[6-(2_氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪 口坐-2 -基]甲醇（0.20g，0.7mmol)、3 -經基苯甲酸甲醋（〇_16g -85 - 200901981 ’ 1 . 1 mmol)之二氯甲垸溶液，加三正丁膦（〇 · 3 6mL， 1.4mmol)、1，1’-(偶氮二毅基）二哌 D定（0.36g，1.4mmol)，12 小時之攪拌。令反應液濃縮後，在己烷/乙酸乙酯（=3/2)混 合溶劑懸浮，超音波後，濾除析出固體。將濾液濃縮後， 以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=5/1〜1/1)精製。 減壓下乾燥，得目的化合物（0.16g，產率58%)。 !H-NMR (CDC13,400 ΜΗζ)δ ： 3 . 8 1 (3 Η，s)，3.9 2 (3 Η，
s)，5.39 (2Η，s)，6.96 (1Η，s)，7.00-7.05 (2Η，m)， 7.07-7.13 (2H，m)，7.20 (1H，t，J = 9.5 Hz)，7_29 (1H，d ，J = 7.3 Hz)，7.37 (1H，t，J = 7.3 Hz)，7.69 (1H，d， J = 7.8 Hz)，7.70-7.74 (2H > m). MS (FAB) m/z ： 407 (M + H) + . (28e)3-{[6-(2-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸 令實施例（2 8d)製造之3-{[6-(2-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯 并咪哩-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（〇.16g，0_36mmol)之1，4-二曙烷溶液，加1 N之氫氧化鈉水溶液（〇 . 5 4 mL，0.5 4 mmo 1) ，於7 0 °C下1 . 5小時之攪拌。令反應液濃縮，加水並滴加 入1 N之鹽酸水溶液以中和。濾取析出固體’得白色固體之 目的化合物（〇.〇96g，產率68%)。 !H-NMR (DMSO-d6· 400 ΜΗζ)δ ： 3 · 8 1 ( 3 Η ’ s) ’ 5.4 7 (2Η > s) > 6.94 (1H > dd - J = 2.5 > 8.8 Hz) > 7.04-7.09 (1 H > m)，7_18 (2H，ddd，J = 3.1，3.3,6.1 Hz)，7.30 (1H ’ d ’ J = 2.4 Hz)，7.3 5-7.42 (2H，m)，7.45 (1 H，t，J = 7 · 8 Hz) -86 - 200901981 ，7.58 (1H，d，J = 7.4 Hz)，7.66 (1H，d ’ J = 8.6 Hz) ’ 7_63 (1H，s)，13.03(1H，br. s). MS (FAB) m/z ： 3 93 (M + H) + . C24H22N2O5 + 0.14H20 計算値：C’ 66.91; Η’4·41; N > 7.09 ； F，4.81.實測値 C，66.86; H，4.48; Ν’ 7.08 ； F ， 4_80 〇 (實施例29)3-{[6-(3-甲氧苯氧基）-卜甲基_1H-苯并咪哩_ 2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-173) f (2 9a)[5-(3-甲氧苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三丁酯 〇 用3-甲氧基苯酚（0,19mL，1.7mmol)及（5-氯-2-硝苯基）甲 基胺甲酸第三丁酯（0.50g，1.7mmol)、氫化鈉 （>56%油中 ，0.84g，1.9mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（l〇mL)’ 依實施 例（2 8 a)同樣方法合成，所得黄色油狀物可用於次反應。 (29b)[2-胺基- 5-(3-甲氧苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第三丁 酯 用實施例（2 9 a)製造之[5-(3-甲氧苯氧基）-2-硝苯基]甲基 ( 胺甲酸第三丁酯（〇.65g，1.7mmol)及鐵粉（〇.47g，8.7mmol) ^ 、氯化銨（〇.〇47g，0.87mmol)、乙醇（8.0mL)、水（4.0mL)， 依實施例（28b)同樣方法合成，所得油狀物可用於次反應。 (2 9c)[6-(3-甲氧苯氧基）-1_甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇 用實施例（2 9b)製造之[2-胺基- 5-(3 -甲氧苯氧基）苯基]甲 基胺甲酸第三丁酯（0.60g，1.7mmol)及甘醇酸（0.20g， 2.6mm〇l)、4N之鹽酸-l，4-二噚烷溶液（10mL)，依實施例 (2 8c)同樣方法合成，所得暗褐色油狀物可用於次反應。 -87 - 200901981 (29d)3-{[6-(3-甲氧苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲 〇 氧基}苯甲酸甲酯 ' 使用實施例（29c)製造之[6-(3-甲氧苯氧基）-1-甲基_1H-苯 并咪唑-2-基]甲醇（〇.24g，〇.85mmol)及3 -羥基苯甲酸甲酯 (0.20g，1.3mmol)、三正丁膦（〇.43mL，1.7mm〇l)、I，}，·（偶 氮二羰基）二哌啶（0_43g，1.7mmol)、二氯甲烷（6.0mL)，依 實施例（28d)進行反應及後處理，得目的化合物（〇.23g，產 率 65%)。 f ^-NMR (CDC13>400 ΜΗζ)δ ： 3 · 7 7 (3 Η，s)，3 · 8 9 (3 Η， G s)，5.57 (2Η，s)，6.5 5-6.5 8 (2Η，m)，6.61-6.69 (1Η，m) ，7.00-7.07 (2Η，m)，7.19-7.25 (2Η，m)，7.38 (1Η，t , J = 7.8 Hz) - 7.84 (1H，d，J = 8 · 6 Hz)，7 · 7 8 (1 H，d，J = 7.4 Hz)，8.03 (1H，s). (29e)3-{[6-(3-甲氧苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲 氧基}苯甲酸 使用實施例（29d)製造之3-{ [6-(3-甲氧苯氧基）-1-甲基-i 1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（〇.23g，0.56mmol) ^ 、IN之氫氧化鈉水溶液（〇.83mL，0.83mmol)、1，4-二噚烷 ，依實施例（28 e)進行反應及後處理，得白色固體之目的化 合物（0.20g，產率89%)。 1H-NMR(CDC13,400 ΜΗζ)δ ： 3.77 (3 Η，s)，3 · 89 (3 Η ’ s)，5.57 (2H，s)，6.5 5-6.5 8 (2H，m)，6.61-6.69 (1H，m) ，7.00-7.07 (2H，m)，7.19-7.25 (2H，m)，7.38 (1H，t ’ J = 7.8 Hz)，7.84 (1H，d，J = 8.6 Hz)，7.78 (1H，d，J = 7.4 -88- 200901981
Hz)，8.03 (1H，s). MS (FAB) m/z ： 405 (M + H) + . C24H22N2〇5 + 〇.33H2◦計算値：C ’ 67.31 ; H，5.08 ; N，6.83.實測値 C，67.47; H - 4.94 ； N，6.92。 (實施例30)3-{[6-(4-甲氧苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-174) (30 a) [5-(4-甲氧苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三丁酯 使用 3-甲氧基苯酚（0.20g，1.7mmol)及（5-氯-2-硝苯基） 甲基胺甲酸第三丁酯（〇.5〇g，1.7mmol)、氫化鈉 （>56%油 中，0.84g，1.9mmol)、N，N -二甲基甲酿胺（10mL)，依實 施例（2 8 a)同樣方法合成，所得黄色油狀物可用於次反應。 (3 Ob) [2_胺基-5-(4-甲氧苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第三丁 酯 使用實施例（30a)製造之[5-(4-甲氧苯氧基）-2-硝苯基]甲 基胺甲酸第三丁酯（〇.65g ’ 1.7mmol)及鐵粉（0_47g， 8.7mmol)、氯化錢（0.047g，〇.87mmol)、乙醇（8_0mL)、水 (4. OmL)，依實施例（2 8b)同樣方法合成，所得油狀物可用於 次反應。 (30c)[6-(4-甲氧苯氧基）-卜甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇 使用實施例（3 Ob)製造之[2-胺基-5-(4_甲氧苯氧基）苯基] 甲基胺甲酸第三丁酯（0.60g，1.7mmol)及甘醇酸（0.40g， 5.2mmol) ' 4N之鹽酸-1，4-二噚烷溶液 （2OmL)，依實施例 (28c)同様方法合成，所得暗褐色油狀物可用於次反應。 (30(1)3-{[6-(4-甲氧苯氧基）-1-甲基-111-苯并咪唑-2-基]甲 -89 - 200901981 氧基}苯甲酸甲酯 ^ 使用實施例（30 c)製造之[6-(4-甲氧苯氧基）-1-甲基_ιη·苯 并咪唑-2-基]甲醇（〇.23g，〇.79mmol)及3-羥基苯甲酸甲酯 (0.18g，1.2mmol)、三正丁膦（〇.40mL，2.0mmol)、1，1’-(偶 氮二羰基）二哌啶（〇.39g，2.0mmol)、二氯甲烷（4.0mL)，依 實施例（2 8d)進行反應及後處理，得淡褐色油狀之目的化合 物（〇.25g，產率 75%)。 !H-NMR (CDC13j400 ΜΗζ)δ ： 3.7 9 ( 3 Η，s)，3 8 1 (3 Η， ’ s)，3_92 (3Η，s)，5.38 (2Η，s)，6.88-6.91 (3Η，m)， 1../ 6.97-7.01 (3H，m)，7.27-7.3 1 (1H，m)，7.37 (1H，t， J = 7.8 Hz) > 7.66-7.73 (3H，m). (30e)3-{[6-(4-甲氧苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲 氧基}苯甲酸 使用實施例（30d)製造之3-{[6-(4-甲氧苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（〇.25g，〇.59mmol) 、IN之氫氧化鈉水溶液（0.89mL，0_89mmol)、1，4-二卩萼烷 ； 使用，依實施例（28e)進行反應及後處理，得白色固體之目 1' ^ 的化合物（〇 . 2 1 g，產率8 6 %)。 ^-NMR (CDC13j5 00 ΜΗζ)δ ： 3 · 7 9 (3 Η，s)，3.8 1 (3 Η， s)，5·36 (2Η，br. s.)，6.87-6.93 (3 Η，m) 6.98 (3Η，d， J = 8.3 Hz)，7.20-7.29 ( 1 H，m)，7.36 (1H，s)，7.65-7.76 (3H，m). MS (FAB) m/z ： 405 (M + H) + . C24H22N205 + 1.5H20 計算値：C，64.03 ; H，5.37 ; -90 - 200901981 N，6.49.實測値 c，63.96 ; Η > 5.30 ； N，6_52。 (實施例3 1)3-[6-(3-氯苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基 甲氧基]苯甲酸鹽酸鹽（化合物編號Ι-Si之鹽酸鹽） (3 la) [5-(3-氯苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三丁酯 令3-氯苯酚（l_29g，10 mmol)及5-氯-2-硝苯基）甲基胺 甲酸第三丁酯（2.87g，lOmmol)之N，N-二甲基甲醯胺 (20mL)溶液，於冰冷却下加氫化鈉（56%，〇.38g， 1 Ommol) 。反應混合物於8 0 °C下6小時之攪拌。冷却後，反應混合 f 物中加水（lOOmL)，以乙酸乙酯（l〇〇mL)萃取後，將有機層 (. 以水（l〇〇mL)洗淨2回，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後， 残渣以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯，6 : 1)精製，得標題 化合物（3.79g，產率99%)之黃色油。
'H-NMR (CDCl3>4〇〇 ΜΗζ) δ ： 1.33 (6Η > s) > 1.50 (3H ’ s)，3.27 (3H，s) ’ 6·8 7 (1H ’ dd，J = 2.7 ’ 8·6 Hz) ’ 6.89 (1H，brs)，7.01 (1H’ d’ 卜8.1 Hz)’ 7.12 (1H，t’ J = 2.0 Hz)，7.24-7·26 (1H，m)，7.38 (1H ’ t，J=8.2 Hz) ’ 7.96 (1H，d，J = 9.0Hz). C (3 lb)[2-胺基-5-(3-氯苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第三丁酯 令實施例（31a)所得氯苯氧基硝苯基]甲基胺甲 酸第三丁醋（3.79@’1〇111111〇1)、氯化錢（〇.27£’5.〇111111〇1)及 鐵粉（2.79g，50mm〇l)之乙醇（5〇mL)及水（25mL)溶液’加熱 回流下攪梓1小時。冷却後，反應混合物以矽藻土過濾。 將濾液濃縮後，加水（100mL) ’以乙酸乙酯（1〇〇mL)萃取後 ，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後’残澄以砂膠柱 -91- 200901981 層析（己烷：乙酸乙酯，5 : 1)精製，得標題化合物（3.49g ’ 厂、 產率99%)之黃色油。 ^-NMR (CDC13j4〇〇 MHz) δ ： l 4 1 (9Η ’ s)，3 .1 6 (3 Η ，s)，3.70(2H，brs)，6.77(lH，d，J = 8.6Hz)，6.82-6.90 (4H ’ m)，6.99-7.01 (1H ’ m) ’ 7.20 (1H ’ t ’ J = 8.2
Hz). (31c)[6-(3-氯苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲醇 令實施例（3 lb)所得[2_胺基-5-(3-氯苯氧基）苯基]甲基胺 / 甲酸第三丁酯（3.49g，lOmmol)及甘醇酸（1 .52g，20mm〇l)之 〇 4M鹽酸二卩§烷（10mL)溶液，加熱回流下攪拌9小時。冷却 後，反應混合物注至飽和碳酸氫鈉水溶液（l〇〇mL)之中，以 乙酸乙酯（1 〇〇mL)萃取後，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓 濃縮後，残渣以矽膠柱層析（二氯甲烷：甲醇’ 95 : 5)精製 ，得標題化合物（〇.66g，產率23%)之淡茶色粉末。 !H-NMR (CDC13>400 MHz) δ ： 3 · 7 9 (3 Η，s)，4.9 1 (2 Η ,s)，6.88 (1Η，d，J = 8.6 Hz)，6.95 (1Η，s)，6.98-7.01 \ (2Η，m)，7_05 (1Η，d，J = 8.2 Hz)，7.24 (1Η，d，J = 8.2 U Hz)，7.69 (1H，d，J = 9.4 Hz). (31d)3-{[6-(3-氯苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸甲酯 令實施例（31c)所得[6-(3-氯苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基甲醇（660mg，2.3mmol)、3-羥基苯甲酸甲酯（522mg ，3_4mmol)、三正丁膦（925mg，4_6mmol)及 1，1，-(偶氮二 羰基）二哌啶（1.15§，4.6111111〇1)之二氯甲烷（51111〇溶液攪拌3 -92 - 200901981 小時。將反應混合物濃縮後，以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙 酯，2 : 1)精製，得標題化合物（93 5mg，產率97%)之白色 非晶形物。 ^-NMR (CDC13j400 MHz) δ ： 3 · 8 5 (3 Η，s)，3.93 (3 Η ，s)，5.41 (2Η，s)，6.89 (1Η，ddd，J = 0.8，3.1,8.2 Hz)， 6.97 (1H，t，J = 2.0 Hz)，7.0 1 - 7.0 7 ( 3 H，m)，7 · 2 4 ( 1 H，d ，J = 8.2 Hz)，7.29-7.32 (1H，m)，7.39 (1H，t，J = 7.8 Hz)
，7_70 (1H，dt，J=l.l，7_4 Hz)，7.73 -7.74 ( 1 H，m)，7_77 (1H，d，J = 9.4 Hz). (31e)3-[6-(3-氯苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基 ]苯甲酸 '鹽酸鹽 令實施例（3 1(1)所得3-{[6-(3-氯苯氧基）-1-甲基-111-苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（93311^，2.21111111〇1)之2\1氫 氧化鈉水溶液（5mL)及二曙烷（10mL)溶液加熱回流下攪拌2 小時。冷却後，反應混合物加5M鹽酸（20mL)，濾取析出 之固體，得標題化合物（829mg，產率84%)之白色粉末。 ^-NMR (DMSO-d6 ' 400 ΜΗ) δ ： 3.9 1 (3 Η，s) ’ 5 · 6 2 (2Η，s)，6.98 (1Η，dd，J = 3.1，9_0 Hz)，7.04 (1Η，t， J = 2.0 Hz)，7.17 (1H，dd，J = 2.4,9.0 Hz)，7.18-7.20 (1H， m)，7_40 (1H，d，J = 8.2 Hz)，7.42-7.44 (1H，m)，7.49 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.61 (1H，s)，7.62 (1H，d，J = 7.4
Hz)，7.69 (1H，s)，7_79 (1H，d，J = 9.0 Hz). MS (FAB + ) m/z ： 409 (M + H) + . 熔點：2 1 8 - 2 2 2 °C。 -93 - 200901981 (實施例32)3-{[l-甲基- 6-(3-甲基苯氧基）-1Η-苯并咪唑-Η 2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-167) (32a)甲基[5-(3-甲基苯氧基）-2-硝苯基]胺甲酸第三丁酯 用間甲酚（〇_36mL，3.5mmol)及（5-氯-2-硝苯基）-甲基-胺 甲酸第三丁酯（1 .0g，3 .5mmol)、氫化鈉（>56%油中，0.1 7g ，3.8mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（20mL)，依實施例（28a) 同様方法合成，所得黄色油狀物可用於次反應。 (32b) [2-胺基- 5-(3-甲基苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第三丁 f、 酯 Q 用實施例（32 a)製造之甲基[5-(3-甲基苯氧基）-2-硝苯基]- 胺甲酸第三丁酯（1.2g，3.5mmol)及鐵粉（0.93g，17mmol)、 氯化銨（0.093g，1.7mmol)、乙醇（16mL)、水（8_0mL)，依實 施例（28b)同樣方法合成，所得油狀物可用於次反應。 (32c)[l-甲基-6-(3-甲基苯氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基]甲醇 令實施例（32b)製造之甲基[5-(3-甲基苯氧基）-2-硝苯基]-胺甲酸第三丁酯（l.lg，3.5mmol)在4N之鹽酸-1，4-二噚烷 , 溶液 （2〇mL)中溶解，加甘醇酸（〇.80g，lOmmol)並加熱回 Q 流過夜。減壓下蒸除溶劑後，加碳酸氫鈉溶液（lOOmL)，以 乙酸乙酯（100mLx2)萃取。所得有機層以飽和食鹽水（80mL) 洗淨後，於無水硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑，所得固體 以二異丙醚洗淨，得目的化合物（0.5 9g，產率63%)。 ^-NMR (CDC13>400 ΜΗζ)δ ： 2.3 2 (3 Η，s)，3.7 5 (3 Η， s)，4.90 (2Η，s)，6.80 (2Η，s)，6.90 (1Η，d，J = 7.4 Hz)
，6.94-7.02 (2H，m)，7_21 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7_65 (1H -94 - 200901981 ，d，J = 8 · 6 Hz). 〇 (32d)3-{[l-甲基- 6-(3-甲基苯氧基）-lH-苯并咪唑-2-基]甲 氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（32c)製造之甲基[1-甲基- 6-(3-甲基苯氧基）-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇（〇.24g，0.89mmol)及3-羥基苯甲酸 甲酯（0.20g，1.3mmol)、三正丁膦（〇.45mL，1.8mmol)、 1，1’-(偶氮二羰基）二哌啶（0.45g，l_8mmol)、二氯甲烷 (6.0mL)，依實施例（28d)進行反應及後處理，得白色固體之 f 目的化合物（0.31g，產率85%)。 (") 'H-NMR (CDC13.400 ΜΗζ)δ ： 3 . 8 1 (3 Η，br s)，3.92 (3H ’ s) ’ 5.39 (2H，s)，6.78-6.83 (2H，m)，6.91 (1H，d ，J = 7.8 Hz)，6.97-7.04 (2H，m)，7.21 (1H，t，J = 8.0 Hz) ，7.27_7.32 (1H，m)，7.38 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.69 (1H ，td，J=1.2，l.4,7.6 Hz)，7.71-7.75 (2H，m). MS (FAB) m/z ： 403 (M + H) + . (32e)3-{[l-甲基- 6-(3-甲基苯氧基）-lH-苯并咪唑-2-基]甲 ( 氧基}苯甲酸 U 使用實施例（3 2d)製造之甲基3-{[1_甲基-6-(3-甲基苯氧 基）-1Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（〇.29g， 0.72mmol)、IN 之氫氧化鈉水溶液（i.imL，l.lmmol)、1,4-二噚烷（l.OmL) ’依實施例（28e)進行反應及後處理，得白色 固體之目的化合物（0.17g，產率60%)。 !H-NMR (DMSO-d6 - 400MHz) δ ： 2 · 2 7 (3 Η，s)，3 · 8 1 (3Η ’ s) ’ 5_47 (2Η ’ s)，6.74-6.83 (2Η，m)，6.87-6.97 -95 - 200901981 (2H，m)，7.32 (1H，d，J = 2.4 Hz)，7.36-7.41 (1H，m)， 广 7.45 (1H，t，J = 8.0 Hz)，7.58 (1H，dt，J=1.2,1.4,7·6 Hz) ，7.62-7.68 (2H，m). MS (FAB) m/z ： 3 89 (M + H) + . C23H2〇N204 + 0.33H20 計算値：C，70.04 ; H，5.28; N，7.10.實測値 C，69.99; H > 5.16 ； N，7.15。 (實施例33)3-({l-甲基-6-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]-1H-苯 并咪唑-2-基}甲氧基]苯甲酸（化合物編號1-176) / (3 3 4甲基{2-硝基-5-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯基}胺甲 Q 酸第三丁酯 使用3-三氟甲氧基苯酚（1.78g，lOmmol)、5-氯-2-硝苯基 )甲基胺甲酸第三丁酯（2.87g，lOmmol)及氫化鈉（56%、 0.38§，1〇111111〇1)，依實施例（31&)記載方法反應，得標題目 的化合物（4.2 8g，產率99%)之黃色油。 1H-NMR (CDC13,400 ΜΗζ) δ : 1 . 3 3 (6Η，s)， 1 . 5 Ο (3 Η ，s)，3.27 (3Η，s)，6.89-6.91 (2Η，m)，6.99 (1Η，s.)， f 7.05 (1Η，d，J-8.6 Hz) > 7.13 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.47 U (1H，t，J = 8.2 Hz)，7.97 (1H，d，J = 8.6 Hz). (3 31〇{2-胺基-5-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯基}甲基胺甲 酸第三丁酯 使用實施例（3 3a)所得甲基{2-硝基- 5-[3-(三氟甲氧基）苯 氧基]苯基}胺甲酸第三丁酯（2.87g，lOmmol)及鐵粉（2.79g ，5 0 mm ο 1)，依實施例（3 1 b)記載方法反應，得標題目的化 合物（3.9 8g，產率99%)之黃色油。 -96- 200901981 ^-NMR (CDC13,400 MHz) δ ： 1.4 1 (9H，brs)，3.1 5 Η (3H，s)，3.72 (2H ’ br s)，6.76-6.89 (5H，m)，7.26-7.30 (2H，m). (33c){l-甲基-6-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]_1H_苯并咪唑-2-基}甲醇 使用實施例（3 3b)所得{2-胺基-5-[3-(三氟甲氧基）苯氧基] 苯基}甲基胺甲酸第三丁酯（3.98g，lOmmol)及甘醇酸（1.52g ，20mmol)，依實施例（31c)記載方法反應，得標題目的化 f 合物（3.0 8g，產率91%)之淡茶色粉末。 () W-NMIl (CDC13,400 ΜΗζ) δ : 3.79 (3Η，s)，4.91 (2Η ，s)，6_85(lH，s)，6.89(lH，dd，J = 2.4,8.6Hz)，6.92-6.95 (1H，m)，6.98-7.01 (2H，m)，7_32 (1H，t，J = 8.2
Hz)，7.67 (1H，d，J = 9.0 Hz). (3 3(1)3-({1-甲基-6-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]-111-苯并咪 唑-2-基}甲氧基）苯甲酸甲酯 使用實施例（33c)所得{1-甲基-6- [3-(二氛甲氧基）本氧基]_ 1H-苯并咪唑-2-基}甲醇（3.08g，9.1mmol)、3-羥基苯甲酸 I# 甲酯（2.08g，13.7mmol)、二正丁膦（3_68g，18.2mmol)及 1，1，-(偶氮二羰基）二哌啶（4.59g，1 8.2mmol) ’依實施例 (3 Id)記載方法反應，得標題目的化合物（3.5 2g ’產率 91%)之白色粉末。 ^-NMR (CDC13,400 MHz) δ ： 3.8 5 (3 Η ’ s)，3 · 93 (3 Η ，s)，5.42 (2Η，s)，6.86 (1Η，s)，6.91 (1Η，dd， J = 2.4,7.4 Hz)，6.93-6.96 ( 1 Η，m)，7.02-7.06 (2Η，m) ’ -97 - 200901981 7.29-7.34 (2H，m)，7.39 (1H，t，J = 7.4 Hz)，7.69-7.74 Ο (2H，m)，7.77 (1H，d，J = 8.2 Hz). (33e)3-({l -甲基- 6-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]-1H-苯并咪 唑-2-基}甲氧基]苯甲酸 令實施例（33d)所得3-({1-甲基-6-[3-(三氟甲氧基）苯氧基 ]-1Η-苯并咪唑-2-基}甲氧基）苯甲酸甲酯（3.52g，7.45mmol) 之2M氫氧化鈉水溶液（20mL)及二曙烷（40mL)溶液，加熱 回流下攪拌2小時。冷却後，反應混合物加1Μ鹽酸 f (5 OmL)，濾取析出之固體。令固體在1M氫氧化鈉水溶液 () (5〇mL)中溶解，加1M鹽酸（50mL)，濾取析出之固體，得 標題化合物（2.75g，產率81%)之白色粉末。 *H-NMR (DMSO-d6 - 400 MHz) δ ： 3 · 8 3 (3 Η，s)，5.4 8 (2Η，s)，6.9 5-6.97 (2Η，m)，7.00 (1Η，dd，J = 2.4,8.6 Hz)，7.07-7.09 (1 H，m)，7.36-7.3 9 ( 1 H，m)，7.43-7.49 (3H，m)，7.58 (1H，dt，J=1.2,7.8 Hz)，7,64 (1H，dd， J=1.2,2.4 Hz)，7.71 (1H，d，J = 8.2 Hz)，13.08 (1H ’ br s). i MS (FAB + ) m/z ： 459 (M + H)+. U 熔點：22 1-227 t。 (實施例34)3-{[6-(4-氟-3-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-187) (34 a) [5-(4-氟-3-甲基苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三 丁酯 用 4-氟-3-甲基苯酚（〇.78mL，7.0 mmol)及（5-氯-2-硝苯基 )甲基胺甲酸第三丁酯（2.〇g’ 7_0mmol)、氫化鈉 （>56%油 -98- 200901981 中，〇.28§ , 7.0mm〇l)、N，N-二甲基甲醯胺（2〇mL)，依實 ’施例（28&)同樣方法合成，所得黄色油狀物可用於次反應。 (34b)[2-胺基_5_(4_氟-3_甲基苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第 三丁酯 用貫施例（34 a)製造之[5-(4-氟-3_甲基苯氧基）-2-硝苯基] 甲基胺甲酸第三丁酯（2.6g，7〇mm〇1)及鐵粉（19g， 35mmol)、氯化銨（〇 19g，3 5ιηιηο1)、乙醇（2〇mL)、水 (lOmL)，依實施例（28b)同様方法合成，所得油狀物可用於 r 次反應。 〇 (34c)[6_(4_氟-3-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基] 甲醇 令實施例（34b)製造之[2_胺基-5-(4-氟-3-甲基苯氧基）苯 基]甲基胺甲酸第三丁酯（2.4g，7.0mmol)在5N之鹽酸 (20mL)、1,4-二噚烷溶液 （20mL)中溶解，加甘醇酸（0.80g ’ 1 Ommol)並加熱回流過夜。冷却至室溫再加碳酸氫鈉溶液 (lOOmL)，以乙酸乙酯（100mLx2)萃取。所得有機層以飽和 ( 食鹽水（8 OmL)洗淨後，於無水硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶 y 劑，所得固體以二異丙醚洗淨，得淡紅褐色固體之目的化 合物（1.5g，產率77%)。 !H-NMR (CDC13>400 ΜΗζ)δ ： 2.2 5 (3 Η，d，J = 2.0 Hz) ’ 3.78 (3H，s)，4.05 (1H，br s)，4.91 (2H，s)，6.75-6.81 (1H，m)，6.83 (2H，dd，J = 2.9，6.1 Hz)，6.87 (1H，d， J = 2_0 Hz)，6.96 (2H ’ d ’ J = 8.6 Hz)，7.60 (1H，d，J = 8.6 Hz). -99 - 200901981 (34d)3-{[6-(4-氟-3-甲基苯氧基）_1_甲基-1H-苯并味卩坐- 2_ ^ 基]甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（34 c)製造之[6_(4_氟-3-甲基苯氧基）-i-甲基_ 1H-苯并咪唑-2-基]甲醇（0_25g，0.88mmol)及3-羥基苯甲酸 甲醋（0-20g，1.3mmol)、三正丁膦（〇.44mL，1.8mm〇l) ' 1,1’-(偶氮二羰基）二哌啶（〇-44g ’ 1.8mmol)、二氯甲烷 (4mL)，依實施例（28d)進行反應及後處理，得白色固體之 目的化合物（0.30g，產率80%)。 f *H-NMR (CDC13,400 ΜΗζ)δ ： 2 2 5 (3 Η，d，J = 2.0 Η ζ)， 3_81 (3Η，s)，3.92(3Η，s)’ 5·39(2Η，s)，6.76-6.86 C2H ，m)，6.92-7.00 (3Η，m)，7.27-7.31 (1Η，m)，7.38 (1Η . ，t，J=8.0 Hz)，7.71 (3H，d，J = 8.6 Hz). (34e)3-{[6-(4-氟-3-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2-基]甲氧基}苯甲酸 用實施例（34d)製造之3-{[6-(4-氟-3-甲基苯氧基）-1_甲 基-1H-苯并咪哩-2_基]甲氧基}苯甲酸甲酯（〇.3ig， ( 0.72mmol)、IN 之氫氧化鈉水溶液（i.2mL，1.2mmol)、1，4- (J 二噚烷（1.0mL) ’依實施例（28e)進行反應及後處理，得白色 固體之目的化合物（0.24g，產率81%)。
'H-NMR (DMSO-d6 - 5 00ΜΗζ)δ ： 2.20 (3Η > s) - 3.81 (3H ’ s) ’ 5_46 (2H ’ s)，6.80-6.87 ( 1 Η，m)，6.89-6.95 (2H， m) ’ 7.12 (1H，t，J = 9.0 Hz) ’ 7.28 (1H，d，J = 2.0 Hz), 7.36-7.41 (1H，m)，7.45 (1H ’ t，J = 7_8 Hz)，7_57 (1H ’ d ，J = 7.8 Hz)，7.62-7.67 (2H ’ m)，13.03 (iH，brs). -100- 200901981 MS (FAB) m/z ： 407 (M + H) + . C23H19FN204 +0· 1 0HC1 計算値：C，67.3 7 ; H > 4.69 ；F > 4.63 ； N > 6.83 ； Cl » 0.86.實測値 C’ 67.24 ; H > 4.70 ； F > 4.56 ； N > 7.00 ； Cl ’0.64。 (實施例35)3-{[6-(3,4 -二氟苯氧基）-1-甲基-1H -苯并咪 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-180) (3 5 a) [5-(3,4-二氟苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三丁酯 用3,4 -二氟苯酌（0.95g，7.0mmol)及（5 -氯-2-硝苯基）甲基 胺甲酸第三丁酯（2.0g，7.0mmol)、氫化鈉 （>56%油中’ 〇.28g，7.0mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（20mL)，依實施例 (28a)同樣方法合成，所得黄色固體可用於次反應。 (35b) [2-胺基- 5-(3，4-二氟苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第三丁 酯 用實施例（35 a)製造之[5-(3，4-二氟苯氧基）-2-硝苯基]甲基 胺甲酸第三丁酯（2.7g，7.0mmol)及鐵粉（1.9g，35mmol)、 氯化銨（〇.19g，3_5mmol)、乙醇（20mL)、水（l〇mL)，依實 施例（28b)同様方法合成，所得油狀物可用於次反應。 (35<〇[6-(3,4-二氟苯氧基）-1-甲基-111-苯并咪唑-2-基]甲 醇 使用實施例（35b)製造之[2-胺基- 5-(3,4-二氟苯氧基）苯基] 甲基胺甲酸第三丁醋（2.4g，7.0mmol)及甘醇酸（〇.8〇g ’ lOmmol)、5N之鹽酸水溶液（20mL)、1,4-二噚烷溶液（2〇mL) ’依實施例（3 4c)進行反應及後處理，得淡褐色固體之目的 化合物（1 · 5 g，產率7 6 %)。 -101 - 200901981 !H-NMR (CDC13i400 ΜΗζ)δ ： 3.7 8 (3 Η，s)，4.9 0 (2 Η ’ f\： y s)，6.67-6.74 (1H，m)，6.77-6.85 ( 1 H，m)，6.97 (2H，s) ，7.11 (1H，q，J = 9.3 Hz)，7.67 (1H ’ d ’ J = 8.2 Hz). (35d)3-{[6-(3,4-二氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基] 甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（35c)製造之[6-(3,4-二氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇（0.25g，0.88mm〇l)及3-羥基苯甲酸甲 醋（0.20g，1.3mmol)、三正丁膦（0.44mL，1.8mmol)、 偶氮二羰基）二哌啶（〇.44g’ 1.8mmol)、二氯甲烷（4.0mL)，
依實施例（28d)進行反應及後處理，得白色固體之目的化合 物（〇 . 3 0 g，產率 8 0 %)。 ^-NMR (CDC13,400 ΜΗζ)δ ： 3.84 (3Η > s) > 3.94 (3H - s)，5.40 (2H，s)，5.41 (10H，br s)，6.69-6.75 (1 H，m)， 6.79-6.85 ( 1 H，m)，6.97-7.02 (2H，m)，7.07-7.15 (1H， m)，7.28-7.32 (1 H - m) > 7.38 (1H > t * J = 8.1 Hz) > 7.67-7_71 (1H，m)，7.74 (2H，s). MS (FAB) m/z : 425 (M + H) + . (3 5 6)3-{[6-(3,4-二氟苯氧基）-；1-甲基-111-苯并咪唑-2-基] 甲氧基}苯甲酸 使用實施例（35 d)製造之3-{ [6-(3,4-二氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（〇.31g，0.72mmol) 、IN之氫氧化鈉水溶液（1.2mL，1.2mmol)、1,4-二噚烷 (l.OmL)，依實施例（28 e)進行反應及後處理，得白色固體之 目的化合物（〇.25g，產率82%)。 -102- 200901981 h-NMR (DMSO-d6，400MHz) δ : 3.82 (3H，s)，5.47 (2H，s)，6.77-6.84 ( 1 H，m)，6.97 (1H，dd，J = 2.4,8.6 Hz)，7.10-7.18 (1H ’ m)，7.35-7.48 (4H，m)，7.55-7.70 (3H，m). MS (FAB) m/z ： 411 (M + H) + . C22Hi6F：2N2〇4+〇.l〇HCl 計算値：C，67.37; H > 4.69 ;F，4.63 ; N，6.83 ; C1，0 · 8 6.實測値 c，6 7.24 ; H ， 4_70 ; F ， 4.56 ; N ， 7.00 ; Cl ， 0.64 。 (實施例36)3-({l-甲基-6-[3-(三氟甲基）苯氧基]_1H-苯并 咪唑_2-基}甲氧基）苯甲酸（化合物編號 (36 a)甲基{2-硝基- 5_[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺甲酸 第三丁酯 用 3-(三氟甲基）苯酚（〇_87mL，7.0mmol)及（5 -氯-2-硝苯 基）甲基胺甲酸第三丁酯（2.00g，7.0mmol)、氫化鈉（>56% 油中 ’ 0.28g ’ 7.0mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（20mL)，依 實施例（2 8 a)同様方法合成，所得黄色固體可用於次反應。 (3 6b){2-胺基-5-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}甲基胺甲酸 第三丁酯 用實施例（36 a)製造之甲基{2-硝基-5-[3-(三氟甲基）苯氧 基]苯基}胺甲酸第三丁酯（2.9g，7.0mmol)及鐵粉（1.9g， 35mmol)、氯化銨（0_19g，3 5rnrn〇l)、乙醇（20mL)、水 (lOmL) ’依實施例（2 8 b)同樣方法合成，所得油狀物可用於 次反應。 (36c){l-甲基-6-[3-(三氟甲基）苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基 -103- 200901981 }甲醇 rs ' 使用實施例（3 6b)製造之{2-胺基-5-[3-(三氟甲基）苯氧基] 苯基}甲基胺甲酸第三丁酯（2.4g，7.0111111〇1)及甘醇酸（0.80§ ，lOmmol)、5N之鹽酸水溶液（20mL)、1，4-二噚烷溶液 (20mL) ’依實施例（34c)進行反應及後處理，得淡褐色固體 之目的化合物（1.3g，產率57%)。 ^-NMR (CDC13,400 ΜΗζ)δ ： 3.7 8 (3 Η，s)，4.9 3 (2 Η， s)，6.97-7.04 (2Η，m)，7.09-7.18 (1Η，m)，7.21 (1Η，s) , ，7.33 (1H，d，J = 8.6 Hz)，7.43 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.71 o (1H，d，J = 8.2 Hz). (3 6d)3-({l-甲基-6-[3-(三氟甲基）苯氧基]-lH-苯并咪唑· 2-基}甲氧基）苯甲酸甲酯 使用實施例（36c)製造之{1-甲基- 6-[3-(三氟甲基）苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲醇（〇.25g，0.88mmol)及3-羥基苯甲酸 甲醋（〇.20g，1.3mmol) ' 三正丁膦（0_44mL，1.8mmol)、 1，1’_(偶氮二簾基）二哌症（〇_44g，1.8mmol)、二氯甲院 !...； (4.0mL)，依實施例（28d)進行反應及後處理，得白色固體之 〇 目的化合物（0.3 3 g，產率8 1 %)。 iH-NMR (CDC13,400 ΜΗζ) δ : 3.8 5 (3 Η，s)，3.9 3 (3 Η ，s)，5.41 (8Η，s)，5.41 (2Η，s)，7.00-7.06 (2Η，m)， 7.15 (1H - dd > J = 2.4,8.2 Hz) > 7.23 (1H > s) > 7.28-7.46 (4H，m)，7.68-7.79 (3H，m). MS (FAB) m/z ： 457 (M + H) + . (36e)3-({l-甲基- 6-[3-(三氟甲基）苯氧基]-1H-苯并咪唑- -104- 200901981 2-基}甲氧基）苯甲酸 使用實施例（36d)製造之3-({1·甲基_6-[3-(三氟甲基）苯氧 基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）苯甲酸甲酯（〇 33g， 0 · 7 2 m m ο 1)、1 N之氫氧化鈉水溶液（！ .1 mL，1 · 1 mmol)、1,4-二噚烷（l.OmL) ’依實施例（28e)進行反應及後處理，得白色 固體之目的化合物（0_28g，產率89%)。 r' Ο W-NMR (DMSO-d6，400MHz) δ : 3.84 (3H，s)，5.48 (2Η，s) ’ 7.01 (1Η ’ dd，J = 2_2,8.8 Hz)，7.22-7.28 (2Η , m)，7.32-7.50 (4H，m)，7.60 (3H，s)，7.72 (1H，d , J = 8.6 Hz). MS (FAB) m/z ： 443 (M + H) + . C23H17F3N204 +0.10HCI 計算値：C，61.93 ; H，3.86 ; F， 12.78; N - 6.28 ； Cl， 0.79.實測J^|C， 61.78; H > 3.85 ； F ， 12.55 ； N ， 6.37 ； Cl - 0.83 。 (實施例37)3-{[6-(3-氟-4-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-186) (3 7a) [5-(3-氟-4-甲基苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三 丁酯 使用3-氟-4-甲基苯酚（0.93g，7.4mmol)及（5-氯-2-硝苯基 )甲基胺甲酸第三丁酯（2.〇g，7.〇mmol)、氫化鈉 （>56%油 中，0.29g，7.4mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（20mL)，依實 施例（28a)同樣方法合成，所得黄色油狀物可用於次反應。 (37b)[2-胺基- 5-(3-氟-4_甲基苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第 三丁酯 -105 - 200901981 使用實施例（37a)製造之[5-(3-氟-4-甲基苯氧基）·2·硝苯 ' 基]甲基胺甲酸第三丁酯（2.6g ’ 7.0mm〇l)及鐵粉（1.9g， 35mmol)、氯化錢（0.19g，3.5mmol)、乙醇（20mL)、水 (lOmL)，依實施例（28b)同樣方法合成，所得油狀物可用於 次反應。 (37c)[6-(3-氣-4-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并味哩-2-基] 甲醇 使用實施例（37b)製造之[2-胺基-5-(3-氟-4-甲基苯氧基） (苯基]甲基胺甲酸第三丁酯（2.4g，7.0mm〇l)及甘醇酸（〇.80g '' ，lOmmol)、5N之鹽酸水溶液（20mL)、1，4-二曙烷溶液 (2 OmL)，依實施例（34c)進行反應及後處理，得淡褐色固體 之目的化合物（1.6g，產率81%)。 *H-NMR (CDC13,400 MHz) δ ： 2 · 2 4 (3 Η，d，J = 2 0 Hz) ，3.76(3H，s)，4.90(2H，s)，6.63-6.72 (2H’m)’6.92- 7.01 (2H，m)，7.11 (1H，t，J = 9.0 Hz)，7.65 (1H ’ d， J = 8.6 Hz). 、 （3 7d)3-{[6-(3-氟-4-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唾-2- ◎ 基]甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（37 c)製造之[6-(3-氟-4-甲基苯氧基）-1-甲基· 1H-苯并咪唑-2-基]甲醇（0.25g，0.88mmol)及3-羥基苯甲酸 甲酯（0.20g，1.3mmol)、三正丁膦（〇.44mL，l.Smmol)、 1,1，-(偶氮二羰基）二哌啶（0.44g’ Umm01)、二氯甲院 (4mL)，依實施例（28 d)進行反應及後處理，得白色固體之 目的化合物（〇·3 〇g，產率82%)。 -106- 200901981 !H-NMR (CDC13j400 MHz) δ ： 2.2 4 (3 Η，d，J= 1 . 6 Η z) ，3.82 (3H，s)，3.92 (3H，s)，5.40 (2H，s)，6.66-6.71 (2H，m)，6.98-7.04 (2H，m)，7.1 1 (1H，t，J = 9.0 Hz)， 7.27-7.32 ( 1 H，m)，7.38 (1H，t，J = 8_0 Hz)，7.67-7.70 (1H，m)，7.71-7.75 (2H，m). MS (FAB) m/z ： 421 (M + H) + . (37e)3-{[6-(3-氟-4-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2- 基]甲氧基}苯甲酸
使用實施例（37d)製造之3-{[6-(3-氟-4-甲基苯氧基）-1-甲 基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（0.30g， 0.72inmol)、IN 之氣氧化鈉水溶液（l.lmL，l.lmmol)、1,4-二曙烷（l.OmL)，依實施例（28 e)進行反應及後處理，得白色 固體之目的化合物（〇.27g，產率94%)。 JH-NMR (DMSO-de > 400ΜΗζ) δ ： 2.18 (3Η > s) > 3.82 (3Η，s)，5_47 (2Η，s)，6.72 (6Η，dd，J = 2_4,8.6 Hz)， 6.80 (6H，dd，J = 2.5，11.1 Hz)，6.95 (6H，dd，J = 2.4,8.6 Hz)，7.25 (6H，t，J = 8.6 Hz)，7.3 5 - 7.40 (2H，m)，7_36 (1H，d，J = 2.4 Hz)，7·45 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.58 (1H，d ，J = 7.8 Hz)，7.67 (1H，d，J = 8.6 Hz)，7.63 -7.69 ( 1 H，m) ，13.08 (1H，br s). MS (FAB) m/z ： 407 (M + H) + . C23H19FN204 計算値：C，67.97; H，4.71 ; F，4.67; N，6.89.實測値 C，67.58; H，4.63; F，4.67; N，6.91。 (實施例38)3-{[6-(3-氯-5-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪 -107- 200901981 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號l-2〇7) 〆·、”.， j (3 8 a) [5-(3-氯-5-氟苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三 丁酯 使用 3 -氯-5-氟苯酣（2.93g，20mmol)、5 -氯-2 -硝苯基） 甲基胺甲酸第三丁酯（5.73g，20mmol)及氫化鈉（56%、 0.7 6 g，2 0 m m ο 1)，依實施例（3 1 a)記載方法反應，得標題目 的化合物（7.94g，產率99%)之黄色粉末。 ^-NMR (CDC13,400 MHz) δ ： 1.33 (6Η > s) > 1.51 (3Η > 《 s)，3.28 (3Η，s)，6.74 (1Η，dt，J = 2.4,9.0 Hz)，6.90-6.93 (3H，m)，7.00 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.98 (1H，d，J = 8.6 Hz). (38b) [2-胺基- 5-(3-氯-5-氟苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第 三丁酯 使用實施例（3 8a)所得[5-(3-氯-5-氟苯氧基）-2-硝苯基] 甲基胺甲酸第三丁酯（7.94g，20mm〇l)及鐵粉（5.59g， lOOmmol)，依實施例（31b)記載方法反應，得標題目的化合 1 物（7.3 4g，產率99%)之褐色油。
Q W-NMR (CDC13,400 ΜΗζ) δ : 1.42 (9H，s)，3_15 (3H， s)，3_74 (2Η，br s)，6.53 (1Η，d，J = 9.8 Hz)，6.68-6.82 (4H，m)，7.04(lH，dd，J = 2.0，8.6Hz). (38 c) [6-(3 -氯-5-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲 醇 使用實施例（3 8b)所得[2-胺基-5-(3-氯-5-氟苯氧基）苯基] 甲基胺甲酸第三丁酯（7.34g，20mmol)及甘醇酸（3.04g， -108- 200901981 4 0 m m ο 1)，依實施例（3 1 c)記載方法反應’得標題目的化合 物（2.99g，產率49%)之白色粉末。 ^-NMR (CDCh,4〇〇 MHz) δ ： 3 · 80 (3Η ’ s) ’ 4 · 9 1 (2Η ，s)，6.58 (1Η，dt，J = 2.4,10.2 Hz)，6.98-7.02 (2Η ’ m) ’ 7.23 (1H，dd，J = 2.0，9.4 Hz)，7.32 (1H ’ d，J = 2.0 Hz) ’ 7.70 (1H，d，J = 8.6 Hz). (38d)3-{[6-(3-氯-5-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基] 甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（38 c)所得[6-(3-氯-5-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基甲醇（2.99g，9.75mmol)、3-羥基苯甲酸甲酯 (2.22g，14.6mmol)、三正丁膦（3.94g，19.5mmol)及 1，1’-( 偶氮二簾基）二峨H定（4.92g ’ 19.5mmol)，依實施例（31d)記 載方法反應，得標題目的化合物（1.3 0g，產率32%)之白色 粉末。 !H-NMR (CDC13j400 MHz) δ ： 3.87 (3Η > s) > 3.93 (3Η > s) ’ 5.42 (2Η，s)，6.59 (1Η，dt，J = 2.4,9.8 Hz)，6.75 (1Η ，s) 6.80 (1H，dt，J = 2.4,7.8 Hz)，7.03 (1H，dd，J = 2.0， 8.6 Hz)，7.07 (1H，d，J = 2.4 Hz)，7.31 (1H，ddd， J = 1.2,2.7，8.2 Hz)，7.39 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.70 (1H， dd，J=1.2,7.8 Hz)，7.74 (1H ’ s)，7.79 (ih，d，J = 8.6
Hz). (38e)3-[6-(3-氯-5-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2 -基 甲氧基]苯甲酸 使用實施例（38d)所得3-{[6_(3 -氯-5-氟苯氧基）-1-甲基- -109- 200901981 1H-苯并咪唑_2_基]甲氧基}苯甲酸甲酯（1.30g，2.95mmol) ，依實施例（33 e)記載方法反應，得標題目的化合物（1.2 6g ，產率86%)之白色粉末。 *H-NMR (DMSO-d6 * 400 MHz) δ ： 3 · 8 4 (3 Η，s)，5 _ 4 8 (2Η，s)，6.83-6.86 (2Η ’ m)，7.02 (1Η，dd，J = 2.4,9.0
Hz)，7.15 (1H，dt，J = 2.0，8.6 Hz) » 7.39 (1H - ddd， J=1.2,2.4,8.2 Hz)，7.45 (1H，t，J = 7.4 Hz)，7.49 (1H，d ，J = 2.4 Hz)，7.58 (1H ’ dt，J=1.2,7.4 Hz)，7.65 (1H，dd ，J=1.2 ，2.4 Hz)，7.72 (1H，d，J = 8.6 Hz)，13.04 (1H， s). MS (FAB + ) m/z ： 427 (M + H) + . 熔點：2 0 9 - 2 1 3 °C。 (實施例39)3-{[6-(3,5-二氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-181) (39 a) [5-(3,5-二氟苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三丁酯 使用3,5-二氟苯酚（2.9§，22111111〇1)及（5-氯-2-硝苯基）甲 基胺甲酸第三丁酯（6.0g，21mmol)、氫化鈉 （>56%油中， 0.8 8g，22mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（30mL)，依實施例 (2 8a)同樣方法合成，所得黄色固體可用於次反應。 (3 9b)[2-胺基- 5-(3，5-二氟苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第三丁 酯 使用實施例（3 9a)製造之[5-(3,5-二氟苯氧基）-2-硝苯基]甲 基胺甲酸第三丁酯（8.4g，22mmol)及鐵粉（5.9g，1 lOmmol) 、氯化銨（〇.59g，llmmol)、乙醇（30mL)、水（15mL)，依實 200901981 施例（2 8 b)同樣方法合成，所得紅褐色固體可用於次反應。 (39〇[6-(3,5-二氟苯氧基）-1-甲基-111-苯并咪唑-2-基]甲 醇 使用實施例（3 9b)製造之[2-胺基- 5-(3,5-二氟苯氧基）苯基] 甲基胺甲酸第三丁酯（7.7g ’ 22mmol)及甘醇酸（2.5g ’ 33mmol)、5N之鹽酸水溶液（40mL)、1，4-二噚烷溶液（40mL) ，依實施例（3 4c)進行反應及後處理’得淡灰色固體之目的 化合物（4.5g，產率69%)。 'H-NMR (CDC13,400 MHz) δ ： 3.80 (3Η > s) > 4.92 (2H > s)，6.42-6.55 (3H，m)，7.00 (1H，dd，J = 2.4,8.6 Hz) ’ 7.04 (1H，d，J = 2.4 Hz)，7.71 (1H，d，J = 8.6 Hz). (39d)3-{[6-(3,5-二氣苯氧基）-1-甲基-1H-本并味哩-2-基] 甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（39c)製造之[6-(3,5-二氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇（0.25g，0.88mmol)及3-羥基苯甲酸甲 醋（0.20g，1.3mmol)、三正丁膦（〇.44mL，1.8mmol)、1，1’-( 偶氮二羰基）二哌啶（0_44g，1.8mmol)、二氯甲烷（4.0mL)’ 依實施例（28d)進行反應及後處理，得白色固體之目的化合 物（0.3 2 g，產率 8 6 %)。 ^-NMR (CDC13;400 MHz) δ ： 3.86 (3Η - s) > 3.92 (3Η > s)，3.93 (9Η，s)，5.41 (2Η，s)，6.44-6.5 5 (2Η，m)，7_03 (lH，dd，J = 2.2,8.8Hz)，7_07(lH，d，J = 2.4Hz)，7.27-7.33 (2H，m)，7.39 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.67-7.71 (1H， m)，7.73 (1H，dd，J=1.4,2.5 Hz)，7.78 (1H，d，J = 8.6 200901981
Hz). (39e)3-{[6-(3,5 -二氟苯氧基）-i -甲基_1H -苯并咪唑-2 -基] 甲氧基}苯甲酸 使用實施例（39d)製造之3-{[6-(3,5-二氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪哩-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（〇.32g，0.75mmol) 、IN之氫氧化鈉水溶液（1.9mL，1. 9mmol)、1，4 -二曙院 (1 .5mL) ’依實施例（28e)進行反應及後處理，得白色固體之 目的化合物（〇.23g，產率76%)。
j-NMR (DMSO-cU，400MHz) δ : 3 · 8 5 (3 Η，s)，5.4 7 (2Η，s)，6.69 (2Η，dd，J = 2.2,8.8 Hz)，6.95 (1Η，tt， J = 2.2,9_3 Hz)，7.02 (1H，dd，J = 2.4,8.6 Hz)，7.30-7.36 (1H，m)，7.42 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.48 (1H，d，J = 2.4 Hz)，7.57 (1H，d，J = 7.4 Hz) > 7.63 (1H，dd - J=1 .6 > 2.4 Hz)，7.72 (1H，d，J = 8.6 Hz). MS (FAB) m/z ： 4 1 1 (M + H) + . C22H16F2N204 +1.〇〇H20 計算値：C ’ 61.68 ; H，4.24 ; F，8.87; N，6.54.實測値 C，61.58; H，3.95; F，9.06; N，6_5 1。 (實施例40)3-{[6-(3 -集-5-甲基苯氧基）-1-甲基-1H -苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-188) (40a)l -氣-3-甲氧基-5-甲本 令3 -溴-5 -氟甲氧苯（2.05g，lOmmol)、三甲基硼氧烷 (5 0 % T H F 溶液，2.5 1 g，20mmol)、PdCl2(dppf)(0.82g， l.Ommol)及碳酸絶（6.52g ’ 20mmol)之—· 兀（lOOmL)及水 200901981 (5 OmL)之混合溶液，加熱回流下攪拌1 〇小時。冷却後，反 應液加水（l〇〇mL)，以乙酸乙酯（200mL)萃取2回。有機層 以水（lOOmL)洗淨2回，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後， 残渣以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯，6 : 1)精製，得標題 化合物（1.40g，產率66%)之黃色油。 'H-NMR (CDC13>400 MHz) δ ： 1.7 8 (3 Η，s)，6.4 4 (1 Η ，dd，J = 2.0 > 11.0 Hz) > 6.50 (1H，d > J = 1 1.0 Hz) > 6.51 (1H，s). (40b)l-氟-5-甲基苯酚 令實施例（40a)所得1-氟-3-甲氧基-5 -甲苯（0.92g， 6_56mmol)、三溴化硼（1.0M二氯甲烷溶液，8.53mL， 8.53mmol)之二氯甲烷（20mL)溶液，於〇。〇下1〇小時之攪拌 。反應液中加水（lOOmL) ’以二氯甲烷（100niL)萃取後，有 機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，残渣以矽膠柱層析（ 己;U _乙酸乙酯，1 . 1)精製’得標題化合物（〇.83g，產率 9 9 %)之黃色油。 1h_NMR(CDC13,400 ΜΗζ) δ : 2.06 (3H , S)，4.97 (1H，S) ，6.37 (1Η ’ dt ’ J = 2.4，10.2 Hz)，6.44 (1Η，s)，6.48 (1Η ，d，J = 8.6 Hz). (40c)[5-(3-氟-5 -甲基苯氧基）_2_硝苯基]甲基胺甲酸第 三丁酯 使用實施例（40b)所得1-氟-5-甲基苯酚（0.83g， 6.56mmol)、5-氯-2-硝苯基）甲基胺甲酸第三丁酯（1.88g， 6.56mmol)及氫化鈉（56% ’ 〇.25g，6.56mmol)，依實施例 200901981 (3 la)記載方法反應，得標題目的化合物（1.71g ’產率69%) _ 之黃色油。 1H-NMR (CDC13,400 MHz) : δ 1 · 3 3 (6Η，s) ’ 1 · 5 1 (3 Η ，s)，2.38 (3Η，s)，3.27 (3Η，s)，6_63 (1Η，dt， J = 2.4,9_4 Hz)，6.71 (1H，s)，6.80 (1H，d，J = 8.6 Hz) ’ 6.86-6.88 (2H，m)，7.95 (1H，d，J = 8.2 Hz). (4 Od) [2-胺基- 5-(3-氟-5-甲基苯氧基）苯基]甲基胺甲酸 第三丁酯 使用實施例（40〇所得[5-(3-氟-5-甲基苯氧基）-2-硝苯基] 甲基胺甲酸第三丁酯（1.71g，4.54mmol)及鐵粉（1.27g ’ 2 2.7mm〇 1)，依實施例（3 lb)記載方法反應，得標題目的化 合物（1.38g，產率88%)之黃色油。 'H-NMR (CDC13,400 MHz) δ ： 1 ·4 1 (9Η，s)，2.29 (3Η ，s)，3.15 (3H，s)，3.70 (2H，br s)，6.42-6.56 (3H，m) ，6.75-6.83 (3H，m). (40 e) [6-(3-氟-5-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基 甲醇 使用實施例（40d)所得[2-胺基- 5-(3-氟-5-甲基苯氧基）苯 基]甲基胺甲酸第三丁酯（1.38g，3.98mmol)及甘醇酸 (0.61g，7.97mmol)，依實施例（31c)記載方法反應，得標題 目的化合物（〇.76g，產率67%)之淡茶色油。 'H-NMR (CDC13,400 MHz) δ ： 2 · 3 1 (3 Η，s)，3 · 7 8 (3 Η ，s)，4.92 (2Η，s)，6.49 (1Η，dt，J = 2.0，1〇·2 Hz)，6.58 (1H，s)，6.61 (1H，d，J = 11.0 Hz)，6.99-7.01 (2H，m)， 200901981 7.69 (1H > d > J = 9.4 Hz).
(40f)3-{[6-(3 -氟-5-甲基苯氧基）-1-甲基-1H -苯并咪唑- 2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（40e)所得[6-(3 -氟-5-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲醇（0.76g，2.65mmol)、3-羥基苯甲酸甲酯 (0.61g，3.98mmol)、三正丁膦（1.07g，5.31mmol)及 1，1’-( 偶氮二羰基）二哌啶（1.3 4g ’ 5_ 31 mmol)，依實施例（3 Id)記 載方法反應，得標題目的化合物（0.82g，產率74%)之白色 粉末。 'H-NMR (CDC13,400 ΜΗζ) δ ： 2.3 Ο (3 Η，s)，3 8 4 (3 Η ’ s)，3.93 (3Η，s)，5.40 (2Η，s)，6.49 (1Η，dt， : = 2.4,10.2 Hz) - 6.58 (1H - s) - 6.60 (1H > d - 1=10.6 Hz)- 7.00-7.03 (2H，m) ’ 7.28-7.31 (1H，m)，7 3 8 ( 1 H，t，
J = 7.8 Hz)，7 · 6 8 ( 1 H ’ dt，J= 1 . 6，8 6 w 、 ^ .. TT
Hz) . 7.72-7.76 (2H ，m) _
。(^”-{^-◦-氟一-甲基苯氧基）-；^^ 基]甲氧基}苯甲酸 基-1H-苯并咪唑-2-
基苯氧基）-1-甲基-(〇.82g，1.86mmol) 目的化合物（〇.55g 使用實施例（40f)所得3-{[6-(3-氟 1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酉旨 ，依實施例（3 3 e)記載方法反應，得懷_ ，產率73%)之白色粉末 *H-NMR (DMSO-d6 1 400 ΜΗζ) δ ： 2·25 (3H，s)，3.83 (3 Η，s) ’ 5 · 4 7 (2 Η，s) ’ 6 · 5 8 - 6.6 Ο (2 Μ ’ m)，6.75 (1Η，d ，J= 1 Ο _ 6 Hz)，6.9 6 (1 Η，dd，J = 2.4 8 •6 Hz) » 7.37-7.39 200901981 (2H，m)，7.45 (1H，t，J = 7.4 Hz)，7.57 (1H，dt， J = 1 _ 2，7.8 H z) ’ 7 _ 6 4 (1 H，d d，J = 1 · 2，2.4 H z)，7 · 6 8 (1 H，d ，J = 8.6 Hz)，13.03 (1H，s). MS (FAB + ) m/z ： 407 (M + H)+. 熔點：224-226 °C。 (實施例41)3-{[6-(2,5-二氟苯氧基）-1-甲基_1Η·苯并咪 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-179) (41a)[5-(2,5 -二氟苯氧基）-2 -硝苯基]甲基胺甲酸第三丁酯 使用 2,5-二氟苯酣（5.18，38111111〇1)及（5-氯-2-硝苯基）甲 基胺甲酸第三丁酯（9.8g，34mmol) '氫化鈉 （>56%油中， 1.5g，38mmol)、N，N-二甲基甲醢胺（90mL)，依實施例 (2 8a)進行反應及後處理，得黄色固體之目的化合物（12g， 產率9 2 % )。
'H-NMR (CDC13>400 MHz) δ ： 1.32 (6Η > s) > 1.50 (3H ，br. s.)，3.28 (3H，s)，6.81-7.07 (4H，m)，7.17-7.26 (1H，m)，7.96 (1 H，d，J = 9.0 Hz). (4 lb)[2-胺基-5-(2,5-二氟苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第三丁 酯 用實施例（4 la)製造之[5-(2,5-二氟苯氧基）-2-硝苯基]甲基 胺甲酸第三丁酯（12g ’ 31mmol)及鐵粉（8_4g，160mmol)、 氯化銨（〇.84g，16mmol)、乙醇（3〇mL)、水（15mL)，依實施 例（2 8b)同樣方法合成，所得紅褐色固體可用於次反應。 (41〇[6-(2,5-二氟苯氧基）-卜甲基-^-苯并咪唑-2-基]甲 200901981 使用實施例（41b)製造之[2-胺基- 5-(2,5-二氟苯氧基）苯基] '.丨 甲基胺甲酸第三丁酯（llg, 31mmol)及甘醇酸（3.6§， 47mmol)、5N之鹽酸水溶液（40mL)、1，4-二噚院溶液 (40mL)，依賓施例（34C)進行反應及後處理，得淡褐色固體 之目的化合物（7.6g，產率83%)° *H-NMR (CDC13;400 MHz) δ ： 3 · 7 7 (3 Η，s) ’ 4.9 1 (2 Η ，s)，6.60-6.71 (1Η，m)，6.71-6.82 (1Η，m) ’ 6.97-7.06 (2 H，m)，7.09-7.21 (1H，m)，7_68 (1H，d，J = 9.0 Hz). f (41d)3-{[6-(2,5-二氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基] 甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（41c)製造之[6-(2,5-二氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇（0.25g，〇.86mmol)及3-羥基苯甲酸甲 酯（0.20g，1.3mmol)、三正丁膦（〇.43mL，1.7mmol)、1，1’-( 偶氮二羰基）二哌啶（0.43g，1.7mmol)、二氯甲烷（4.0mL)， 依實施例（2 8d)進行反應及後處理，得白色固體之目的化合 物（0.28g，產率 78%)。 ^-NMR (CDC13>400 MHz) ： δ ppm : 3.84 (3 Η，s)， 3.92 (3 Η，s)，5.40 (2 Η，s)，6.65 - 6.71 (1 Η，m)，6_73 -6.80 (1 H，m)，7.01 - 7.05 (2 H，m)，7.11 - 7.18 (1 H， m)，7.29 (1 H，dd，J = 2.7，8_2 Hz)，7.38 (1 H，t ’ J = 8.0 Hz)，7.67 - 7.77 (3 H，m). (41e)3-{[6-(2,5 - 一·氣苯氧基）-1-甲基-1H-苯并味卩坐-2-基] 甲氧基}苯甲酸 使用實施例（41d)製造之3-{[6-(2,5-二氟苯氧基）-1-甲基- 200901981 1H -苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（0.28g，0.67mmol) f' 、IN之氫氧化鈉水溶液（l.OmL，l.Ommol)、1，4-二曙烷 (l.OrnL)，依實施例（28e)進行反應及後處理，得白色固體之 目的化合物（0 · 2 5 g，產率9 1 %)。 W-NMR (DMSO-d6，500MHz) δ : 3 · 83 (3Η，s)，5.47 (2H，s)，6.88-6.95 (1H，m)，6.98-7.05 (2H，m)，7.38 (2H ’ s) ’ 7.41-7.48 (2H，m)，7.58 (1H，d，J = 7.3 Hz)， 7.63 (1H > s) > 7.68 (1H > d > J = 8.8 Hz) > 13.03 (1H > br s). * MS (FAB) m/z ： 41 1 (M + H) + . k—J C22H16F2N204 +0.25H2O 計算値：C，63.69 ; H > 4.01 ;F，9.16; N，6.75.實測値 C，63.84; H - 4.05 ； F ，9.22; N， 6.83。 (實施例42)3-{[6-(3-乙苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-17〇) (42a)[5-(3-乙苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三丁酯 使用3 -乙苯酚（6.72g’ 55mmol)、5 -氯-2-硝苯基）甲基胺 甲酸第三丁酯（14.19g，49.5mmol)及氫化鈉（56%，2.10g， d 5 5.0mmol)，依實施例（3 la)記載方法反應，得標題目的化 合物（2 0.5g，產率97%)之黃色油。 ^-NMR (CD C13j400 MHz) δ ： 1.27 (3H > t · J = 7.4 Hz) ，1.33 (6H，s)，1.50 (3H，s)，2.69 (2H，q，j = 7.4 Hz)， 3 · 2 6 (3 H，s)，6.8 2 - 6 9 4 (4 H ’ m)，7.1 1 (l H，d，J = 7. 〇 Hz)，7.35 (1H，t，J = 7.4 Hz)，7.94 (1H，d，J = 8.6 Hz). (42b) [2 -胺基-5-(3 -乙苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第三丁 200901981 酯 J 使用實施例（42a)所得[5-(3-乙苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺 甲酸第三丁酯（19.88，53.2111111〇1)及鐵粉（14.9§，266111111〇1) ，依實施例（3 lb)記載方法反應，得標題目的化合物（18.2g ，產率99%)之淡褐色油。 ^-NMR (CDC13,400 MHz) δ ： 1.2 2 (3 Η，t，J = 7 · 4 Hz) ，1.56 (9H，s)，2.61 (2H，q，J = 7.4 Hz)，3.15 (3H，s)， 3.66 (2H，br s)，6.73-6.84 (5H，m)，6.88 (1H，d，J = 7.4 i Hz)，7.19 (1H，t，J = 7.8 Hz). (42c) [6-(3-乙苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇 使用實施例（42b)所得[2-胺基- 5-(3-乙苯氧基）苯基]甲基 胺甲酸第三丁酯（18.2g，53.2mmol)及甘醇酸（8.09g， 106mmol)，依實施例（31c)記載方法反應，得標題目的化合 物（15.0g，產率83%)之褐色粉末。 !H-NMR (CDC13j400 MHz) δ ： 1.2 3 (3 Η，t，J = 7 · 8 Η ζ) ，2_63 (2Η，q，J = 7.4 Hz)，3.77 (3Η，s)，4_08 (2Η，s)， 1 6.80 (1Η > dd，J = 2.0，8.2 Hz)，6.86 (1H > s) > 6.94-6.95 〇 (2H，m)，6.98 (1H，dd，J = 2.4,9.0 Hz)，7.24 (1H ’ t， J = 7.8 Hz) ’ 7.62 (1H ’ d ’ J = 8.6 Hz). (42d)3-{[6-[3-乙苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸甲酯 使用實施例（42c)所得[6-(3-乙苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪 哩-2-基]甲醇（12.5g，4 4.3mmol)、3-經基苯甲酸甲酯（lO.lg ，66.5mmol)、三正丁隣（17.9g，88.7mmol)及 1，1’-(偶氮二 200901981 羰基）二哌Π定（22.4g，88.7mmol)’依實施例（31d)記載方法 Ο 反應，得標題目的化合物（18.5g，產率80%)之淡黄色油。 iH-NMR (CDC13,400 ΜΗζ，）δ : 1 _ 2 3 (3 Η，t，J = 7 _ 8
Hz)，2.63 (2H，q，J = 7.4 Hz)，3.82 (3H，s)，3.93 (3H， s)，5.40 (2H，s)，6.82 (1H，dd，J = 2_4,8.2 Hz)，0.87 (1H -s) > 6.95 (1H - d · J = 7.0 Hz) > 7.01 (1H > d - J-2.4 Hz)- 7·03 (1H，dd，J = 2.4,8.6 Hz) ’ 7.23 (1H，d ’ J = 7.8 Hz) ’ 7.29-7.32 ( 1 H，m)，7.38 (1H，t ’ J = 7.4 Hz)，7.70 (1H ’ d f ，J = 7.4 Hz)，7.72-7.74 (2H，m). l.j (42e)3-{[6-(3-乙苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2_基]甲氧 基}苯甲酸 使用實施例（42d)所得3-{[6-[3-乙苯氧基]-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（14.7g，35.3mm〇l)，依實 施例（33e)記載方法反應，得標題目的化合物（14.2g’產率 83%)之白色粉末。 ^-NMR (DMSO-d6 > 400 ΜΗζ) δ ： 1.15 (3Η > t > J = 7.4
Hz)，2.57 (2H，q，J = 7.4 Hz)，3.81 (3H，s)，5.47 (2H， 〇 s)，6.76(lH，dd，J = 2.4,8.2Hz)，6.84(lH，s)，6.92- 9.95 (2H，m)，7.25 (1H，t ’ J = 7.8 Hz)，7_32 (1H，d， J = 2.4 Hz)，7.3 7-7.40 ( 1 H，m) ’ 7.45 (1H，t，J = 7.8 Hz)， 7.58 (1H，d，J = 7.4 Hz)，7.63 -7.65 ( 1 H ’ m)，7.66 (1H ’ d ，J = 8.6 Hz)，13.03 (1H，br s). MS (FAB + ) m/z : 403 (M + H)+. 熔點：204-208 °C。 -120- 200901981 (實施例43)3-{ [6-(2,4-二氟苯氧基）-1-甲基-1H_苯并咪 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-178) (43 a) 5-(2,4-二氟苯氧基）-N-甲基-2-硝苯胺 使用2,4-二氟苯酣（5.2§，38111111〇1)及5-氯-：^-甲基硝苯胺 (6.5g，35mmol)、氫化鈉（>56%油中，1.8g，46mmol)、N ，N-二甲基甲醯胺（8 OmL)，依實施例（2 8a)同様方法合成， 所得黄色固體可用於次反應。 (43b)4-(2,4-二氟苯氧基）-2-N-甲胺基苯胺 用實施例（43a)製造之5-(2,4-二氟苯氧基）-N-甲基-2-硝苯 胺（9.8g，35mmol)及鐵粉（9.3g，170mmol)、氯化銨（0.93g ，17mmol)、乙醇（30mL)、水（15mL)，依實施例（28b)同様 方法合成，所得紅褐色油狀物可用於次反應。 (43c)[6-(2,4-二氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲 醇 使用實施例（4 3 b)製造之4-(2,4-二氟苯氧基）-2_N_甲胺基 苯胺（2.4g，7.0mmol)及甘醇酸（3.1g，4lmmol)、5N 之鹽酸 水溶液（40mL)、1,4-二曙烷溶液（40mL)’依實施例（34〇進 行反應及後處理，得灰紅色固體之目的化合物（7.7g ’產率 7 6%)。
1H-NMR (CDC13,400 ΜΗζ) δ : 3.74 (3Η > s) > 4.58 (1H ，br s)，4.87 (2H ’ s)，6.79-6.90 (2H , m)，6·90·7.07 (3H ，m)，7.61 (1H，d，J = 8‘6 Hz). (43d)3-{[6-(2,4-二氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并味哩_2_基] 甲氧基}苯甲酸甲酯 -121- 200901981 使用實施例（43(〇製造之[6-(2,4-二氟苯氧基）-卜甲基-111-苯并咪唑-2-基]甲醇（0.25g，〇.86mmol)及3-羥基苯甲酸甲 醋（0.20g，1.3mmol)、三正丁膦（〇.43mL，l_7mmol)、1，1’-( 偶氮二羰基）二哌啶（0.43g，1.7mmol)、二氯甲烷（4_0mL)， 依實施例（2 8d)進行反應及後處理，得白色固體之目的化合 物（0.3 1 g，產率 84%)。 !H-NMR (CDC13;400 MHz) δ ： 3.81 (3Η - s) > 3.92 (3Η -s)， 5.39 (2H，s)，6.81-6.88 (1H，m)，6.90 (1H，d， J = 2.4 Hz)，6.94-7.07 (3H，m)，7.29 (1H，d，J=l.6 Hz)， 7.37 (1H，t，J = 8.2 Hz)，7.66-7.76 (3H，m). MS (FAB) m/z ： 425 (M + H) + . (43e)3-{[6-(2,4-二氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基] 甲氧基}苯甲酸 使用實施例（43d)製造之3-{[6-(2,4-二氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（0.31g，0.7 3mmol) 、IN之氫氧化鈉水溶液（1.2mL，1.2mmol)' 1，4-二噚烷 (l.OmL)，依實施例（28e)進行反應及後處理，得白色固體之
目的化合物（〇.14g，產率48%)。 'H-NMR (DMSO-de 1 400MHz) δ ： 3 · 8 0 (3 Η，s)，5.4 5 (2Η，s)，6.93 (1Η，dd，J = 2.5，8.8 Hz)，7.05-7.12 (1Η， m)，7.19 (1H，dt，J = 5.9，9.2 Hz)，7.25 (1H，d，J = 2_4 Hz)，7.32-7.37 (lH，m)，7.43(lH，t，J = 7.82Hz)，7.44-7.51 (1H，m)，7.54-7.59 (1H，m)，7.62 (1H，dd， J = 1.4,2.5 Hz)，7.64 (1H，d，J = 8.6 Hz). -122- 200901981 MS (FAB) m/z ： 411 (M + H) + . ：；^ C22Hi6F2N204 +0.50H20 計算値：C ’ 63.01 ; H - 4.09 ；F > 9.06 ； N ' 6.68.實測値 C，63.13; H > 3.86 ； F ，9.20 ; N ， 6.70 。 (實施例44)3-{[l-甲基-6-(2-甲基苯氧基）_1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-166) (44a)甲基[5-(2-甲基苯氧基）-2-硝苯基]胺甲酸第三丁酯 使用2-甲基苯酚（4.53g，41.9mmol)、5-氯-2-硝苯基）甲 " 基胺甲酸第三丁酯（lO.Og，34.9mmol)及氫化鈉（63%、1.59g f ，41.9mmol)，依實施例（28a)記載方法反應，得標題目的 化合物之粗生成物之褐色油狀物。此可用於次反應。 (44b) [2-胺基- 5-(2-甲基苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第三丁 酯 使用實施例（44a)所得甲基[5-(2-甲基苯氧基）-2-硝苯基] 胺甲酸第三丁酯（12.5g，34.9mmol)、鐵粉（9.74g， 174mmol)及氯化銨（0.93 3g，17.4mmol)，依實施例（28b)記 ； 載方法反應，得標題目的化合物之粗生成物之褐色油狀物 C3 。此可用於次反應。 (44c)[l-甲基- 6-(2-甲基苯氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基]甲醇 使用實施例（44b)所得[2-胺基-5-(2-甲基苯氧基）苯基]甲 基胺甲酸第三丁酯（11.5g，34.9mmol)及甘醇酸（3.98g ’ 5 2.3 mmo 1)，依實施例（2 8 c)記載方法反應’得標題目的化 合物（6.71g，產率72%)之茶色粉末。 NMR (CDC13)400MHz) δ ： 2 _ 2 8 (3 Η，s) ’ 3 _ 7 3 (3 Η， -123- 200901981 s)，4.86 (2H ’ S)，6.80 (1H，d，J = 2.0 Hz)，6.83-6.87 (1 H 0 ，m)，6.91 (1H ’ dd ’ J = 2.0 ’ 8.6 Hz)，7.03 -7.08 ( 1 H，m) ，7.12-7.18 (1H，m)，7.24-7.29 (1H，m)，7.59 (1H，d， J = 8.6 Hz) · (44d)3-{n_甲基- 6-(2-甲基苯氧基）_1H_苯并咪唑_2-基]甲 氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（44c)所得Π-甲基-6-(2-甲基苯氧基）-11苯并 咪唑-2-基]甲醇（6.〇〇g ’ 22.4mm〇l)、3-羥基苯甲酸甲酯 (' (4.08g，26.8mmol)、三正丁膦（8.38mL，33.5mmol)及 1,1 \) (偶氮二幾基）二峨陡（8‘46§，33.5mmol)，依實施例（28d)記 載方法反應，得標題目的化合物（7.33g，產率81%)之白色 粉末。 *H NMR (CDC13>400MHz) δ ： 2.2 9 (3 Η，s)，3 · 7 9 (3 Η， s)，3.92 (3H ’ s) ’ 5.38 (2H ’ s)，6.84 (1H，d，J = 2.3 Hz) ，6.88 (1H ’ d ’ J = 8.2 Hz) ’ 6.97 (1 H，dd，J = 2.3,9.0 Hz) > 7.04-7.10 (1H > m) > 7.13-7.19 (1H > m) > 7.25-7.32 (2H 、 ' m) ' 7·37 (1H ' x ' J = 7.8 Hz) > 7.66-7.73 (3H > m). 〇 (446)3-^1-甲基- 6- (2_甲基苯氧基）-lH-苯并咪哩-2-基]甲 氧基}苯甲酸 使用實施例（44d)所得3_{[1-甲基_6_(2_甲基苯氧基）_1H_ 苯并咪哩-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（6.5〇g，162111111〇1)及 1N之氫氧化鈉水溶液（24_2mL’ 24.2mmol)，依實施例（28e) g己載方法反應’得標題目的化合物（6.丨3g，產率98%)之白 色粉末。 -124- 200901981 lU NMR (DMSO-de > 500MHz) δ ： 2 · 2 5 (3 H，s)，3.7 9 广^ (3H，s)，5.45 (2H，s)，6.81 (1H ’ d ’ J = 7.8 Hz)，6.86 (lH，dd，J = 2.4,8.8Hz)，7.06(lH，t’J = 7.3Hz)，7.14-7.21 (2H，m)，7.32 (1H，d，J = 7.3 Hz) ’ 7.36-7.41 (1H， m)，7.45 (1H，t，J = 8.1 Hz)，7.57 (1H ’ d， J = 7.3 Hz)， 7.63 (2H，d，J = 8.3 Hz)，13.03 (1H，s). MS(FAB) m/z ： 3 8 9 (M + H)+。 (實施例45)3-{[6-(2-氟-5-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并 ^ 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-1 84) (45 a)[5-(2-氟-5-甲基苯氧基）-2·硝苯基]甲基胺甲酸第三 丁酯 使用2-氟-5-甲基苯酚（5.1g，40mmol)及（5-氯-2-硝苯基） 甲基胺甲酸第三丁醋（10g，36mmol)、氫化鈉 （>56%油中 ，1.6g，40mmol)、N，N -二甲基甲酿胺（70mL)，依實施例 (2 8 a)同樣方法合成，所得黄色油狀物可用於次反應。 (4 5b)[2-胺基-5-(2-氟-5-甲基苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第 三丁酯
Q 使用實施例（45a)製造之[5-(2-氟-5-甲基苯氧基）-2-硝苯 基]甲基胺甲酸第三丁酯U5g，40mmol)及鐵粉（Ug， 200mmol)、氯化錢（l.lg，20mmol)、乙醇（30mL)、水 (15mL)，依實施例（2 8b)同樣方法合成，所得油狀物可用於 次反應。 (45c)[6-(2-氟-5-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基] 甲醇 -125- 200901981 使用實施例（4 5b)製造之[2-胺基- 5-(2-氟-5 -甲基苯氧基） Π 苯基]甲基胺甲酸第三丁酯（15g，40mm〇l)及甘醇酸（4.0g ’ 52mmol)、5N之鹽酸水溶液（30mL)、1，4-二噚烷溶液（3〇mL) ，依實施例（34c)進行反應及後處理，得淡褐色固體之目的 化合物（8.〇g，產率70%)。 !H-NMR (CDC13,400 MHz) δ ： 2.27 (3 Η，s)，3.75 (3 Η ，s)，4.89 (2Η，s)，6.78-6.84 (1 Η，m)，6.85-6.91 (1Η， m)，6.92 (1Η，d，J = 2_4 Hz)，6.98 (1Η，dd，J = 2.2,8.8 f Hz)，7.07 (1H，dd，J = 8.6 > 10. 6 Hz) - 7.64 (1H，d， \J J = 9.0 Hz). (4 5£1)3-{[6-(2-氟-5-甲基苯氧基）-1-甲基-111-苯并咪唑-2· 基]甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（4 5 c)製造之[6-(2-氟-5-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇（0.25g，0.94mmol)及3-羥基苯甲酸 甲酯（0.16g，l.Ommol)、三正丁膦（0.47mL，1.9mmol)、 1，1’-(偶氮二羰基）二哌啶（0_47g，1.9mmol)、二氯甲烷 I (4mL)使，依實施例（28d)進行反應及後處理，得白色固體 ^ 之目的化合物（0.20g，產率49%)。 ^-NMR (CDC13,400 MHz) δ ： 2 · 2 7 (3 Η，s)，3 · 8 2 (3 Η ，s)，3.92(3H，s)，5.39(2H，s)，6.82(lH，s)，6.86-6.92 (1Η，m)，6.95 (1Η，d，J = 2.4 Hz)，7.01 (1Η，dd， J = 2.4,9.0 Hz) > 7.07 (1H - dd > J = 8.2,10.6 Hz) - 7.28-7.31 (1H > m) > 7.38 (1H > t > J-7.8 Hz) > 7.67-7.73 (3H - m). MS (FAB) m/z ： 421 (M + H) + . -126- 200901981 (45e)3-{[6-(2-氟-5-甲基苯氧基）-1，甲基-1H-苯并咪唑-2-^ 1 基]甲氧基}苯甲酸 使用實施例（45d)製造之3-{[6·(2-氟-5-甲基苯氧基）-1-甲 基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（〇.20g， 0.46mmol)、IN 之氫氧化鈉水溶液（〇_70mL，0.70mmol)、 1,4-二曙烷（1 .OmL)，依實施例（28e)進行反應及後處理，得 白色固體之目的化合物（0.1 8g，產率95%)。 'H-NMR (DMSO-d6，400MHz) δ : 2.23 (3Η，s)，3.81 〔 （3H，s)，5.46 (2H，s)，6_87 (1H，s)，6.93 (1H，dd， ^ J = 2.4,9.0 Hz) > 6.94-6.99 (1H - m) - 7.22-7.31 (2H > m)-7.39 (1H，s)，7.45 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.58 (1H，d， J = 7.4 Hz)，7.62-7.68 (2H，m). MS (FAB) m/z ： 407 (M + H) + . C23H19FN204 + 0.20H20 計算値：C，67.3 8 ; H，4.77 ; F - 4.63 ； N > 6.83.實測値 C，6 7.4 3 ; H > 4.71 ； F， 4.80 ； N ， 6_87 。 /. (實施例46)3-{[6-(4 -氣-2 -甲基本氧基）-1-甲基-1H-苯并 U 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-183) (46 a) [5-(4-氟-2-甲基苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三 丁酯 使用4 -氟2 -甲基苯酸（5.28g’ 41.9mmol)、5 -氯-2-硝苯基 )甲基胺甲酸第三丁酯（10.〇g，34_9mm〇l)及氫化鈉（63°/〇、 1.59§，41.9111111〇1)，依實施例（283)記載方法反應，得標題 目的化合物之粗生成物之褐色油狀物。此可用於次反應。 -127- 200901981 (46b)[2-胺基- 5-(4-氟-2-甲基苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第 〇 三丁酯 使用實施例（4 6a)所得[5-(4-氟-2 -甲基苯氧基）-2-硝苯基] 甲基胺甲酸第三丁酯（13.1g，34.9mmol)、鐵粉（9.74g， 174mmol)及氯化銨（0.933 g，17.4mmol)，依實施例（28b)記 載方法反應’得標題目的化合物之粗生成物之褐色粉末。 此可用於次反應。 (4 6 c) [6-(4-氟-2-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基] f 甲醇 U 使用實施例（46b)所得[2-胺基-5-(4-氟-2-甲基苯氧基）苯 基]甲基胺甲酸第三丁酯（12.1g，34.9mmol)及甘醇酸（3.98g ，52.3111111〇1)，依實施例（28(〇記載方法反應，得標題目的 化合物（8.62g，產率86%)之茶色粉末。 'H NMR (CDC13>400MHz) δ ： 2 · 2 5 (3 Η，s)，3 · 7 3 (3 Η， s)，4.86 (2H，s)，6.73 (1H，d，J = 2.3 Hz)，6.84-6.90 (3 H ，m)，6.96-7.00 ( 1 H，m)，7.59 (1H，d , J = 8.6 Hz). ί (46d)3-{[6-(4-氟-2-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2_ U 基]甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（46C)所得[6-(4-氟-2-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇（7.50g，26.2mmol)' 3-羥基苯甲酸甲 酯（4.78g，3 1.4mmol)、三正丁膦（7.85mL，3 1.4mmol)及 1，1，-(偶氮二羰基）二哌啶（7.93g，31.4mm〇l)，依實施例 (2 8d)記載方法反應，得標題目的化合物（8.49g，產率77%) 之白色粉末。 -128- 200901981 *H NMR (CDC13s400MHz) δ ： 2 · 2 5 (3 H，s)，3 · 7 9 (3 H， f、 s)，3.92 (3H，s)，5.38 (2H，s)，6.77 (1H，d，J = 2.3 Hz) ，6.84-7.02 (4H，m)，7.25 -7.33 ( 1 H，m)，7.37 (1H，t， J = 8.0 Hz) > 7.66-7.74 (3H，m). (46£)3-{[6-(4-氟-2-甲基苯氧基）-1-甲基-111-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸 使用實施例（46d)所得3-{[6-(4-氟-2-甲基苯氧基）-1-甲 基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（7.50g， ( 17.8mmol)及 IN 之氬氧化鈉水溶液（26_8mL，26.8mmol)， 〇 依實施例（28e)記載方法反應，得標題目的化合物（6.48g， 產率89%)之白色粉末。 'H NMR (DMSO-d6 - 400ΜΗζ) δ ： 2.2 2 (3 Η，s)，3 · 7 8 (3Η，s)，5_45 (2Η，s)，6.82-6.91 (2Η，m)，6.98-7.05 (1H，m)，7.12 (1H，d，J = 2.3 Hz)，7.20 (1H > dd， J = 3.1，9.4Hz)，7_3 5 -7.40 (lH，m)，7.45(lH，t，J = 7.8 Hz)，7.5 5 -7.5 9 ( 1 H，m)，7.60-7.65 (2H，m)，13.03 (1H， 、 s ). U MS(FAB) m/z ： 407 (M + H)+。 (實施例47)3-{[6-(3-氟-5-甲氧苯氧基）-1-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-195) (47 a) [5-(3-氟-5-甲氧苯氧基）_2-硝苯基]甲基胺甲酸第三 丁酯 使用公知[W02005037763]之 3-氟-5-甲氧基苯酚（4.5g ’ 3 2mm〇l)及（5-氯-2-硝苯基）甲基胺甲酸第三丁酯（7.7g， -129- 200901981 27mmol)、氫化鈉（>56%油中，i.3g, 32mm〇i)、n，N -二 甲基甲醯胺（6 0 m L)，依實施例（2 7 a)進行反應及後處理，得 目的化合物（3.7g，產率57%)。 'H-NMR (CDC13,400 ΜΗζ) δ : 1 · 3 2 (6 Η，s)，1 · 5 0 (3 Η ’ s) ’ 3.27 (3Η ’ s) ’ 3.81 (3Η ’ s)，6.3 7-6.46 (2Η，m)， 6.52 (1H，d，J=11.0 Hz) ’ 6.86-6.96 (2H，m)，7.91-8.03 (1H，m)· (47b)[2-胺基- 5-(3-氟-5-甲氧苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第 三丁酯 使用實施例（47 a)製造之[5-(3-氟-5 -甲氧苯氧基）-2-硝苯 基]甲基胺甲酸第三丁酯（3.7g，9.5mmol)及鐵粉（2.5g， 47mmol)、氯化銨（0.25g ’ 4.7mmol)、乙醇（30mL)、水 (15mL)，依實施例（28b)同樣方法合成，所得淡褐色油狀物 可用於次反應。 (47c)[6-(3·氟-5-甲氧苯氧基）-1-甲基-1H -苯并咪哩-2-基] 甲醇 使用實施例（47b)製造之[2-胺基-5-(3-氟-5-甲氧苯氧基） 苯基]甲基胺甲酸第三丁酯（3.1g，8.7mmol)及甘醇酸（〇.86g ，1 lmmol)、5N之鹽酸水溶液（10mL)、1，4-二嗶烷溶液 (10mL)，依實施例（34c)進行反應及後處理，得淡褐色固體 之目的化合物（2.0g，產率75%)。 'H-NMR (CDC13s400 MHz) δ ： 3.7 2 ( 3 Η，s)，3.7 5 (3 Η ，s)，4.90 (2Η，d，J = 5.5 Hz)，6.54 (1Η ’ dd，J = 2.9 ’ 6.8 Hz)，6.5 7-6.63 ( 1 H，m)，6.95 (1H，d，J = 2.4 Hz)，7.00 -130- 200901981 (1H，dd，J = 2.2,8.8 Hz)，7·1〇 (1H，dd，J = 9.0 ’ 10.6 Hz) > 7.66 (1H > d > J-8.6 Hz). (47d)3-{[6-(3-氟-5-甲氧苯氧基）-1-甲基_1H·苯并咪唑- 2· 基]甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（4 7 c)製造之[6-(3-氟-5-甲氧苯氧基）-1-甲基· 1H -苯并咪哩-2-基]甲醇（0.35g，1.2mmol)及3 -經基苯甲酸 甲醋（0 · 1 9 g，1 · 3 m m ο 1)、二正丁隣（〇. 5 8 m L ’ 2 · 3 m m ο 1)、 1，1’-(偶氮二羰基）二哌啶（〇.58g，2.3mmol)、二氯甲烷 (4mL)，依實施例（28 d)進行反應及後處理，得白色固體之 目的化合物（0.3 1 g，產率60%)。 ^-NMR (CDC 13,400 MHz) δ ： 3 _ 7 5 (3 Η，s)，3.8 4 (3 Η ，s)，3.93 (3Η，s)，5.41 (2Η，s)，6.27 (1Η，ddd，J = 2.0 '2.2,10.0 Hz) > 6.3 2-6.3 7 (2H > m) - 6.98-7.09 (2H > m) > 7.30 (1H，dd，J = 2.7，8.2 Hz)，7.38 (1H，t，J = 7.8 Hz)， 7.69 (1H，dt，J=l.3,7.5 Hz)，7.73 (1H，dd，J=1.4,2.5 Hz)，7.75 (1H，dd，J=1.2,8.2 Hz). MS (FAB) m/z ： 437 (M + H) + . (47e)3-{[6-(3-氟-5-甲氧苯氧基）-i_甲基-1H-苯并咪唑-2- 基]甲氧基}苯甲酸 使用實施例（4 7 d)製造之3-{ [6-(3-氟-5-甲氧苯氧基）-1-甲 基-1H-苯并咪哩-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（〇31g， 0.70mmol)、IN 之氫氧化鈉水溶液（llmL，llmm〇i)、14_ 一噚院（l.OmL)，依實施例（28e)進行反應及後處理，得白色 固體之目的化合物（0.20g，產率67%)。 200901981 iH-NMR (DMSO-d6，400MHz) δ : 3.73 (3Η，s)，3 · 84 Ο (3H，s)，5.47 (2H，s)，6.38 (1H，s)，6.33 (1H，dt， J = 2.3，10.3 Hz)，6.56 (1H，dt，J = 2.4，ll.〇 Hz)，6.98 (1H ，dd，J = 2.4,8.6 Hz)，7.3 7-7.48 (3 H，m)，7.58 (1H，d， J = 7.4 Hz)，7.64 (1H，s)，7.69 (1H，d，J = 8.6 Hz)，13.03 (1H，br s) · MS (FAB) m/z ： 423 (M + H) + . C23Hi9FN2〇5 + 〇.20H2〇 計算値：C，64.85; H 5 4.59； (' F > 4.46 ； N，6.58.實測値 C，64.77; H - 4.50 ； F - / 4.58 ； N，6.65。 (實施例48)3-{[6-(2-氟-4-甲基苯氧基）甲基_1H-苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號hu〗） (48a)[5-(2 -氟-4-甲基苯氧基）-2 -硝苯基]甲基胺甲酸第三 丁酯 使用2 -氟-4 -甲基苯酸（5.0g，40mmol)及（5 -氯-2-硝苯基） 甲基胺甲酸第三丁酯（10g，36mmol)、氫化鈉（>56%油中， 1 1.6g，40mmol)、N，N_二甲基甲醯胺（5〇mL)，依實施例 ti (28a)同樣方法合成’所得黄色油狀物可用於次反應。 (48b) [2-胺基_5-(2-氟-4-甲基苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第 三丁酯 使用實施例（48 a)製造之[5-(2-氟-4-甲基苯氧基）-2-硝苯 基]甲基胺甲酸第三丁酯（14g，36mmol)及鐵粉（l〇g， 180mmol)、氯化銨（〇.96g，18mmol)、乙醇（30mL)、水 (15mL) ’依實施例（2 8b)同樣方法合成，所得褐色油狀物可 -132- 200901981 用於次反應。 〇 (4 8〇[6-(2-氟-4-甲基苯氧基）-1-甲基-111-苯并咪唑-2-基] 甲醇 使用實施例（48b)製造之[2-胺基- 5-(2-氟-4-甲基苯氧基） 苯基]甲基胺甲酸第三丁酯（13g，3 6mm〇l)及甘醇酸（3.0g， 47mmol)、5N之鹽酸水溶液（30mL)、1,4-二噚烷溶液（30mL) ，依實施例（34c)進行反應及後處理，得所得淡褐色固體之 目的化合物（9.0g，產率87%)可用於次反應。 f (4 8 4)3-{[6-(2-氟-4-甲基苯氧基）-1-甲基-11^-苯并咪唑-2- 〇 基]甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（48c)製造之[6-(2-氟-4-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇（0.35g，1.2mmol)及3-羥基苯甲酸 甲酯（〇.19g，1.3mmol)、三正丁膦（0.58mL，2.3mmol)、 1，1’·(偶氮二羰基）二哌啶（0.58g，2.3mm〇l)、二氯甲烷 (4mL)，依實施例（28d)進行反應及後處理，得白色固體之 目的化合物（0.3 8g，產率78%)。 ( ]H-NMR (CDC13;400 MHz) δ ： 2 · 3 6 (3 Η，s)，3 · 8 0 (3 Η ii ，s)，3.92 (3Η，s)，5.38 (2Η，s)，6.8 8-7.04 (5Η，m)， 7.29 (1H，s)，7.37 (1H，t，J = 8.0 Hz)，7·65-7_75 (3H， m). MS (FAB) m/z ： 421 (M + H) + . (48e)3-{[6-(2-氟-4-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2- 基]甲氧基}苯甲酸 使用實施例（48d)製造之3-{[6-(2-氟-4-甲基苯氧基）-1·甲 -133- 200901981 基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（0.38g ’ 〇 〇.90mmol)、IN 之氫氧化鈉水溶液（1.4mL，1.4mmol)、l4"" 二噚烷（1.5m)，依實施例（28e)進行反應及後處理，得白色 固體之目的化合物（0.41g，產率100%)。 !H-NMR (DMSO-d6 ' 400ΜΗζ) δ ： 2 _ 3 1 (3 Η，s)，3.7 9 (3Η，s) ’ 5.45 (2Η，s)，6.90 (1Η，dd，J = 2.4,9.0 Hz)， 6.99-7.02 (2H，m)，7.21 (1H，t，J = 6.7 Hz)，7.21 (1H，s) ’ 7.3 5-7.40 ( 1 H，m)，7.45 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.55-7.59 (' (1 H ’ m)，7.63 (1H，d，J = 8.6 Hz)，7.63 (1H，dd，J = 1 .6 (j > 2.4 Hz) > 13.03 (1H > br s). MS (FAB) m/z ： 407 (M + H) + . C23H19FN2O4 + 0.20H2〇計算値：C，67.3 8 ; H > 4.77 ； F，4.63; N，6.83.實測値 C，67.46; H > 4.72 ； F， 4.75 ； N ， 6.89 。 (實施例 49)3-{[l-甲基-6-(4-甲基苯氧基）·lH-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號l-168) ( (49a)甲基[5-(4-甲基苯氧基）-2-硝苯基]胺甲酸第三丁酯 U 使用 4-甲基苯酚（4.53g，41.9mmol)、5-氯-2-硝苯基）甲 基胺甲酸第三丁酯（lO.Og，34.9mmol)及氫化鈉（63%、1.59g ’ 41.9mm〇1)，依實施例（28a)記載方法反應，得標題目的 化合物之粗生成物之黄色粉末。此可用於次反應。 (4 9b)[2-胺基- 5-(4-甲基苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第三丁 酯 使用實施例（49a)所得甲基[5-(4-甲基苯氧基）-2-硝苯基] -134- 200901981 胺甲酸第三丁酯（12.5g，34.9mmol)、鐵粉（9_74g， 广'' 174mmol)及氯化錢（0.933g，17.4mmol)，依實施例（28b)記 載方法反應，得標題目的化合物之粗生成物之褐色粉末。 此可用於次反應。 (49c)[l-甲基_6-(4-甲基苯氧基）-111-苯并咪唑-2-基]甲醇 使用實施例（49b)所得[2-胺基-5-(4-甲基苯氧基）苯基]甲 基胺甲酸第三丁酯（11.5g，34.9mmol)及甘醇酸（3.98g ’ 52.3mmo 1)，依實施例（28c)記載方法反應，得標題目的化 ， 合物（8.31g，產率89%)之褐色粉末。 Γ： !H NMR (CDC13s400MHz) δ ： 2.3 4 (3 Η，s)，3 · 74 (3 Η， s)，4·86 (2Η，s)，6.87-6.92 (3Η，m)，6.95 (1Η，dd， J = 2.3,8.6 Hz) > 7.14 (2H > d > J = 7.8 Hz) > 7.59 (1H > d > J = 8.6 Hz). (49d)3-{[l -甲基- 6- (4 -甲基本氧基）-1 Η -苯并味卩坐-2 ·基]甲 氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（49c)所得[1-甲基- 6-(4-甲基苯氧基）-1Η-苯并 [： 咪唑-2-基]甲醇（7.50g，28.0mmol)、3-羥基苯甲酸甲酯 U (5.10g，33.5mmol)、三正丁膦（8.38mL，33.5mmol)及 1，1’- (偶氮二羰基）二哌啶（8_46g，33.5mmol)，依實施例（28d)記 載方法反應，得標題目的化合物（9.40g，產率83%)之白茶 色粉末。 *H NMR (CDC13;500MHz) δ ： 2.3 4 (3 Η，s)，3 . 8 Ο (3 Η， s)，3.92 (3Η，s)，5.39 (2Η，s)，6.89-6.97 (3 Η，m)，7_01 (1Η，dd，J = 2.4,8.8 Ηζ)，7.14 (2Η，d，J = 8.3 Ηζ)，7·27- 200901981 7.31 (1H，m)，7.37 (1H，t，J = 8.1 Hz)，7.66-7.74 (3H， 广、 m). (49e)3-{[l-甲基- 6-(4-甲基苯氧基）_1H_苯并咪唑-2-基]甲 氧基}苯甲酸 使用實施例（49d)所得3-{[1-甲基- 6-(4-甲基苯氧基）-1Η-苯并咪唑·2_基]甲氧基}苯甲酸甲酯（9〇〇g，22 4mmol)& IN之氫氧化鈉水溶液（33.6mL，33.6mmol)，依實施例（28e) 記載方法反應，得標題目的化合物（5.9 1 g，產率6 8 %)之白 /色粉末。 'H NMR (DMSO-d6 - 400MHz) : δ 2_28 (3H，s)，3.80 (3H ’ s)，5.46 (2H，s)，6.87-6.94 (3H，m)，7.17 (2H，d ，J = 9.0 Hz)，7.26 (1H，d，J = 2.3 Hz)，7.36-7.41 (1H，m) ’ 7.45 (1H，t ’ J = 8.0 Hz)，7.58 (1H，d，J = 7.8 Hz)， 7.62-7.67 (2H，m)，13.05 (1H，s). MS(FAB) m/z ： 3 89 (M + H)+。 (實施例50)3-{[6-(5 -氟-2-甲基苯氧基）-卜甲基-1H -苯并 【： 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-185) U (50a)[5-(5-氟-2·甲基苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三 丁酯 使用5-氟-2-甲基苯酚（5.28g，41.9mmol) ' 5-氯-2-硝苯 基）甲基胺甲酸第三丁酯（l〇.〇g，34.9mmol)及氫化鈉（63%、 l_59g ’ 41·9ιηιη〇1) ’依實施例（28a)記載方法反應，得標題 目的化合物之粗生成物之褐色油狀物。此可用於次反應。 (50b)[2-胺基-5-(5-氟-2-甲基苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第 -136- 200901981 三丁酯 f、 使用實施例（50a)所得[5-(5-氟-2-甲基苯氧基）-2-硝苯基] 甲基胺甲酸第三丁酯（13_lg，3 4.9mmol)、鐵粉（9_74g ’ 174mmol)及氯化敍（0.93 3 g，17.4mmol)，依實施例（28b)記 載方法反應，得標題目的化合物之粗生成物之褐色油狀物 。此可用於次反應。 (50 c) [6-(5-氟_2_甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基] 甲醇 / 使用實施例（50b)所得[2-胺基- 5-(5-氟-2-甲基苯氧基）苯 p 基]甲基胺甲酸第三丁酯（12.1g，34.9mmol)及甘醇酸（3.98g ，5 2.3 mmol)，依實施例（2 8 c)記載方法反應，得標題目的 化合物（8.5 2g，產率85%)之茶色粉末。 *H NMR (CDC13,500MHz) δ ： 2 · 2 6 (3 Η，s)，3.7 7 (3 Η， s)，4.88 (2Η，s)，6.50 (1Η，dd，J = 2_4，10.3 Hz)，6.73 (1H，dt，J = 2.4,8.3 Hz)，6.87 (1H，d，J = 2.4 Hz)，6.93 (1H，dd，J = 2.4,8.8 Hz)，7.16-7.20 (1H，m)，7.63 (1H，d ( > J-8.8 Hz). y (50d)3-{[6-(5-氟-2-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2- 基]甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（50c)所得[6-(5-氟-2-甲基苯氧基）·丨-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇（7.50g，26.2mmol)、3-羥基苯甲酸甲 酯（4.78g，31.4mmol)、三正丁膦（7.85mL，3l.4mmol)及 1，1’-(偶氮二羰基）二哌啶（7.93g，31.4mmol)，依實施例 (28d)記載方法反應，得標題目的化合物（7.15g，產率65%) -137- 200901981 之白色粉末。 n *H NMR (CDC13,400MHz) δ ： 2.2 7 (3 Η，s)，3 _ 8 2 (3 Η， s) ’ 3.92 (3H，s)，5.40 (2H，s)，6.53 (1H，dd，J = 2.7， 9.8 Hz) ’ 6.74 (1H ’ dt ’ J = 2.7 ’ 8.2 Hz)，6.91 (1H，d， J-2.0 Hz) ’ 6.98 (1H ’ dd ’ J = 2.0 ’ 8.6 Hz)，7.17-7.22 (1H ’m)’7.27-7.32 (lH’m)，7.38(lH，t，J = 8.2Hz)，7.67_ 7.76 (3 H，m). (50e)3-{[6-(5-氟-2-甲基苯氧基）-i_甲基_ih-苯并咪π坐- 2_ / 基]甲氧基}苯甲酸 使用實施例（50d)所得3-{[6-(5 -氟-2-甲基苯氧基）-1-甲 基-1H-苯并咪哩-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（7.〇〇g , 16.7mmol)及 IN 之氫氧化鈉水溶液（25.0mL , 25.0mmol)， 依實施例（2 8 e)記載方法反應，得標題目的化合物（6 · 2 9 g， 產率93%)之白色粉末。 1 Η N MR (D M S Ο-de，40 ΟΜΗζ) δ : 2.24 (3 Η，s)，3.8 2 (3Η ’ s) ’ 5.47 (2Η，s)，6.57 (1Η，dd，J = 2.5，10.4 Hz)， 6.85-6.95 (2H，m)，7.29 (1H，d，J = 2.3 Hz)，7.3 1-7.41 ii (2H，m)，7.46 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.58 (1H，d，J = 7.8
Hz)，7.63-7.66 (1H，m)，7.67 (1H，d，J = 8.6 Hz)，13.04 (1H，s). MS(FAB) m/z ： 407 (M + H)+。 (實施例51)3-{[6-(2-氟-5_甲氧苯氧基）-卜甲基-1H-苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號卜191) (51a)[5-(2-氟-5-甲氧苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三 -138- 200901981 丁酯 使用公知[Can.J.Chem.、1988 年、66 卷、ρ·1479-1482] 之2 -氟-5-甲氧基苯酣（4.6g，32mmol)及（5 -氯-2-硝苯基）甲 基胺甲酸第三丁醋（7 g，3 6 m m ο 1)、氫化鈉 （> 5 6 %油中， 1.3g，32mmol)、N ’ N-二甲基甲醯胺（60mL)，依實施例 (27a)進行反應及後處理，得黄色油狀之目的化合物（5.5g , 產率57%)。
'H-NMR (CDC13,400 MHz) δ ： 1.32 (6Η > s) > 1.50 (3H f ’ s) ’ 3·26 (3H，s)，3·80 (3H，s)，6.67-6.92 (4H，m)， 1; 7.1 5 (1 H，t ’ J = 9.4 Hz)，7 _ 94 (1 H，d，J = 8 · 6 Hz). (5 lb) [2-胺基-5-(2-氟-5-甲氧苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第 三丁酯 使用實施例（5 la)製造之[5-(2-氟-5-甲氧苯氧基）-2-硝苯 基]甲基胺甲酸第三丁酯（5.5g，14mmol)及鐵粉（6.5g， 120mmol)、氯化銨（〇.65g，12mmol)、乙醇（30mL)、水 (15mL)，依實施例（2 8b)同樣方法合成，所得油狀物可用於 (: 次反應。 〇 (51c)[6-(2-氟-5-甲氧苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基] 甲醇 使用實施例（5 lb)製造之[2-胺基-5-(2-氟-5-甲氧苯氧基） 苯基]甲基胺甲酸第三丁酯（5.0g，14mmol)及甘醇酸（1.4g， 1 8mmol)、5N之鹽酸水溶液（30mL)、1，4-二曙烷溶液（30mL) ，依實施例（3 4c)進行反應及後處理，得淡褐色固體之目的 化合物（2.3g，產率64%)。 -139- 200901981 'H-NMR (CDC13j400 MHz) δ ： 3 · 7 2 (3 Η，s)，3.7 5 (3 Η
\
，s)，4.90 (2H，d，J = 5.5 Hz)，6.54 (1H，dd，J = 2.9，6.8 Hz)，6.57-6.63 ( 1 H，m)，6.95 (1H，d，J = 2.4 Hz)，7.00 (1H，dd，J = 2.2,8.8 Hz)，7.10 (1H，dd，J = 9.0，10_6 Hz) ，7.66 (1H，d，J = 8.6 Hz). (51d)3-{[6-(2-氟-5-甲氧苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2- 基]甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（51c)製造之[6-(2-氟-5-甲氧苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇（2.7g，8.8mm〇l)及3-羥基苯甲酸甲 酯（1.3g，8.8mmol)、三正丁膦（4.4mL，18mmol)、1,1’-(偶 氮二羯基）二脈U定（4.5g，18mmol)、二氯甲院（4mL)，依實 施例（2 8d)進行反應及後處理，得白色固體之目的化合物 (3.7 g，產率 9 5 %)。 W-NMR (CDC13,400 ΜΗζ) δ : 3 _ 7 2 (3 Η，s)，3 _ 8 2 (3 Η ，s)，3.92 (3Η，s)，5.39 (2Η，s)，6.55 (1Η，dd， J = 3.1,6.7 Hz)，6.61 (1H，dt，J = 3.3,9.0 Hz)，6.97 (1H，d ，J = 2.4 Hz)，7.03 (1H，dd，J = 2.4,8.6 Hz)，7.10 (1H，dd ，J = 9.0，10.2 Hz)，7.29 (1H，dd，J = 2.5，9.2 Hz)，7.37 (1H，t，J = 8.0 Hz)，7.67-7.70 ( 1 H，m)，7.70 - 7.74 (2H ，m). MS (FAB) m/z ： 437 (M + H) + . (51e)3-{[6-(2-氟-5-甲氧苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2- 基]甲氧基}苯甲酸 使用實施例（5 Id)製造之3-{[6-(2-氟-5-甲氧苯氧基）-1-甲 -140- 200901981 基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（3.7g，8.4mmol) 、IN之氫氧化鈉水溶液（13mL，13mmol)、1,4·二噚烷 (10mL)，依實施例（28 e)進行反應及後處理，得白色固體之 目的化合物（2.9g，產率81%)。 ^-NMR (DMSO-de ' 400ΜΗζ) δ ： 3.68 (4Η > s) > 3.81
：r . G
I
(3Η，s)，5.43 (2Η，s)，6.61 (1Η，dd，J = 2.9，6.8 Hz)， 6.73 (1H，dt，J = 3.3,9.1 Hz)，6.94 (1H，dd，J = 2.5，8.8 Hz)，7.24-7.40 (4H，m)，7.54 (1 H，d，J = 7_4 Hz)，7.61 (1 H，br. s.)，7.65 (1 H，d，J = 9.0 Hz). MS (FAB) m/z ： 423 (M + H) + . C23H19FN205 + 0.20H20 計算値：C，64.85 ; H，4.59 ; F - 4.46 ； N，6.58.實測値 C，64.74; H - 4.38 ； F， 4.63 ϊ N， 6.51。 (實施例52)3-({6-[3-(二甲胺基）苯氧基]-1-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基}甲氧基）苯甲酸（化合物編號1-177) (52a)3-({6-[3-(二甲胺基）苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）苯甲酸.甲酯 使用公知[US6432993 B1]之{6-[3-(二甲胺基）苯氧基]-1-甲基-1 H-苯并咪哩-2-基}甲醇（0.30g ’ 1 .Ommol)及3-羥基苯 甲酸甲酯（〇.15g，l.Ommol)、三正丁膦（0.50mL，2,0mmol) 、1，Γ-(偶氮二羰基）二哌啶（〇.51g，2.0mmol)、二氯甲烷 (3.OmL)，依實施例（28d)進行反應及後處理’得無色油狀之 目的化合物（〇.37g，產率84%)。 Ή-NMR (CDC13;400 MHz) δ ： 2 · 93 (6Η，s)，3 · 8 1 (3Η -141- 200901981 ，s)，3.92 (3H，s)，5.39 (2H，s)，6.27 -6_35 (1H ’ m) ’ 6.43 (1H，t，J = 2.4 Hz)，6.4 6.51 (1 H > m) > 7.00 (1H ' d，J=1.6 Hz)，7.04 (1H，dd，J = 2.4,8.6 Hz)，7.17 (1H ’ t ，J = 8.2 Hz)，7.29 (1H，dd，J = 3.3,8.8 Hz)，7.37 (1H，t ’ J = 7.8 Hz)，7.66-7.75 (3 H，m). MS (FAB) m/z ： 432 (M + H) + . (52b)3-({6-[3-(二甲胺基）苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪哩· 2-基}甲氧基）苯甲酸 f 使用實施例（52a)製造之3-({6-[3-(二甲胺基）苯氧基]_1· 、.， 甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基）苯甲酸甲酯（〇.44g ’ l.Ommol)、IN 之氫氧化鈉水溶液（i.5mL，1.5mmol)、1，4-二曙烷（1 .OmL) ’依實施例（28e)進行反應及後處理，得白色 固體之目的化合物（0.3 3g，產率79%)。 1 Η - N M R (D M S ◦ - d 6，4 Ο Ο Μ Η ζ) δ : 2.8 7 (6 Η，s)，3 8 1 (3 Η ’ s) ’ 5.46 (2Η ’ s) ’ 6.18 (1Η，dd，J = 2.4,7.4 Hz)， 6.36 (1H，t，J = 2.4 Hz) ’ 6.46 (1H，dd，J = 2.4,7.8 Hz)， ? 6.92 (1H，dd，J = 2.4,9.0 Hz) ’ 7_12 (1H，t，J = 8_2 Hz)， U 7.27 (1H ’ d ’ J:2.0 Hz) ’ 7.39 (1H，dd，J=1.2,2.7 Hz)， 7.45 (1H ’ t ’ J = 8.0 Hz)，7.56-7.60 ( 1 H，m)，7.62-7.65 (2H，m)，13.03 (1H，br s). MS (FAB) m/z ·- 418 (M + H) + . C24H23N304 + 0.20H20 計算値：C，68.46 ; H > 5.60 ； Ν’ 9.98.實測値 C，68.33; H > 5.52； N，9.98。 (實施例53)3-{[6-(3 -甲氧基-5-甲基苯氧基）_卜甲基dH- -142- 200901981 苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號 Γ 206)(R(5 3 a) [5-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺 甲酸第三丁酯 使用3 -甲氧基-5-甲基苯酣（4.9g，35mmol)及（5 -氯-2-硝 苯基）甲基胺甲酸第三丁酯（81g，1.7mmol)、氫化鈉 (>56%油中 ’ 1.7g，42mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（50mL) ，依實施例（2 8 a)同樣方法合成，所得黄色油狀物可用於次 反應。 ^ (53b)[2_胺基·5-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基）苯基]甲基胺甲 酸第三丁酯 使用實施例（53a)製造之[5-(3 -甲氧基-5-甲基苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三丁酯（Ug , 28inm〇i)及鐵粉（7.6g， 140mmol)、氯化銨（〇.75g，14mm〇I)、乙醇（4〇mL)、水 (lOmL)，依實施例（28b)同樣方法合成，所得油狀物可用於 次反應。 (53c)[6-(3 -甲氧基-5-甲基苯氧基•甲基_1H•苯并咪唑_ ; 2-基]甲醇 使用貫施例（53b)製造之[2 -胺基._5_(3_甲氧基-5-甲基苯氧 基）本基]甲基胺甲酸第三丁酯（l〇g，28mm〇l)及甘醇酸（28g ，37mm〇l)、5N 之鹽酸水溶液（2〇mL)、1>4_二噚烷（2〇mL), 依實施例（34c)同樣方法合成，所得淡褐色固體可用於次反 應。 (53d)3-{[6-(3-甲氧基_5_甲基苯氧基卜丨―甲基·1Η·苯并咪 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯 -143- 200901981 使用實施例（53 c)製造之[6-(3 -甲氧基-5-甲基苯氧基）-1- 甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇（5.1g，17mmol)及3-羥基苯甲 酸甲酯（2.6g，17mm〇l)、三正丁膦（8.6mL，34mmol)、1，1’- (偶氮二簾基）二哌H定（8.6g，34mmol)、二氯甲院（50mL)，依 實施例（28 d)同樣方法合成，所得淡褐色固體可用於次反應 〇 (53e)3-{[6-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸 使用實施例（53 d)製造之3-{[6-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基）-卜甲基-1H -苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（7.4g， 17mmol)、IN 之氫氧化鈉水溶液（26mL，26mmol)、1,4 -二 口号烷（25mL)，依實施例（28e)進行反應及後處理，得白色固 體之目的化合物（5.2g，產率70°/。）。 !H-NMR (DMSO-d6 - 400ΜΗζ) δ ： 2 · 2 2 (3 Η，s)，3.7 0 (3Η，s)，3.82 (3Η，s)，5·47(2Η，s)，6.32 (1Η，s)，6_36 (1H，t，J = 2.4 Hz)，6.50 (1H，s)，6.93 (1H，dd， J = 2.4,8.6 Hz)，7.32 (1H，d，J = 2.4 Hz)，7.36-7.42 (1 H， m)，7.45 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.55-7.61 (1H，m)，7.66 (2H，d，J = 9.0 Hz)，13.04 (1H，s). MS (FAB) m/z ： 419 (M + H) + . C24H22N205 計算値：C，68_89; H ' 5.3 0 ； N > 6.69. 實測値 C，6 8 · 6 4 ; H，5.2 6 ; N，6.5 9。 (實施例54)3-{[6-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基）-1-甲基-1H_ 苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-204) -144- 200901981 (54 a) [5-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸 第三丁酯 用5 -氟-2 -甲基苯酣（5.78g，41.9mmol)、5 -氯-2-硝苯基） 甲基胺甲酸第三丁酯（l〇.〇g，3 4.9mmol)及氫化鈉（63%、 1.5 9g，4 1.9mmol)，依實施例（28a)記載方法反應，得標題 目的化合物之粗生成物之褐色油狀物。此可用於次反應。 (54 b) [2-胺基-5-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基）苯基]甲基胺甲 酸第三丁酯 f、 使用實施例（54a)所得[5-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基）-2-硝 苯基]甲基胺甲酸第三丁酯（13.6g，34.9mmol)、鐵粉（9.74g ，174mmol)及氯化鉸（0.933g，17.4mmol)，依實施例（28b) 記載方法反應，得標題目的化合物之粗生成物之褐色油狀 物。此可用於次反應。 (5 4c)[6-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇 使用實施例（54b)所得[2-胺基-5-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基 {： )苯基]甲基胺甲酸第三丁酯（12.5g，34.9mm〇l)及甘醇酸 Q (3.9 8g，52.3 mmol)，依實施例（2 8c)記載方法反應，得標題 目的化合物（8.93g，產率86%)之褐色粉末。 *H NMR (CDC13>400MHz) δ ： 2 · 1 9 (3 Η，s)，3.7 5 (3 Η， s)，3.77 (3Η，s)，4.87 (2Η，s)，5.10 (1Η，s)，6.45 (1Η ，dd，J = 2.3,8.2 Hz)，6.57 (1H，d，J = 2.3 Hz)，6.90 (1H » d ; J = 2.0 Hz) > 6.97 (1H 1 dd ' 3 = 2.0 > 8.6 Hz) > 7.03-7.07 (1H，m)，7.60 (1H，d，J = 8.6 Hz). -145- 200901981 (54d)3-{[6-(3-甲氣基-4-甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并味 广. 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（54c)所得[6·(3 -甲氧基-4 -甲基苯氧基）-1-甲 基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇（8.00g，26.8mmol)、3-羥基苯甲 酸甲酯（4_90g，32.2mmol)、三正丁膦（8.04mL，32.2mmol) 及1，1’-(偶氮二羰基）二哌啶（8.12g，32.2mmol)，依實施例 (28d)記載方法反應，得標題目的化合物（8.26g，產率71%) 之白色粉末。 f . *H NMR (CDC13,5 00MHz) δ ： 2 _ 1 9 (3 Η，s)，3.7 7 (3 Η， (, s)，3.81 (3Η，s)，3.92 (3Η，s)，5_39 (2Η，s)，6.47 (1Η ’ dd ’ J = 2_4,8.3 Ηζ) ’ 6.58 (1Η，d，J = 2.4 Ηζ)，6.96 (1Η ，d，J = 2.4 Hz) > 7.02 (1H > dd，J = 2.0 - 8.8 Hz)，7.05 (1H ，d，J = 8.3 Hz)，7.27-7.3 1 (1H，m) , 7.37 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.67-7.73 (3 H，m). (54e)3-{[6-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基）_；!_甲基-1H-苯并咪 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸 C ； 使用實施例（54d)所得3-{[6-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基l·1- y 甲基-1 Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（8.〇〇g， 18.5mmol)及 IN 之氫氧化鈉水溶液（27.8mL，27.8mmol) ’ 依實施例（28e)記載方法反應’得標題目的化合物（7.44g ’ 產率96%)之白色粉末。 'H NMR (DMSO-d6 ' 400ΜΗζ) δ ： 2 _ 1 1 (3 Η , s)，3 · 74 (3Η，s)，3.81 (3Η，s)，5.46 (2Η，s)，6.40 (1Η，dd， J = 2.3,7.8 Hz)，6.67 (1H ’ d ’ J = 2.3 Hz)，6.94 (lH，dd， -146- 200901981 J = 2.3,8.6 Hz)，7.08 (1H，d，J = 8.2 Hz)，7.27 (1H，d， ' Γ' J = 2.3 Hz)，7.36-7.42 (1H，m)，7.46 (1H，t，J = 8.0 Hz)， 7.56-7.61 (1H，m)，7_65 (1H，d，J = 8.6 Hz)，7.63-7.65 (1H，m) _ MS(EI) m/z ： 4 1 8 M+。 (實施例55)3-{[6-(3、4-二甲基苯氧基）-；!-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-198) (5 5 a) [5-(3、4-二甲基苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三 , 丁酯 使用 3、4-二甲基苯酚（5.11g，41_9mmol)、5-氯-2-硝苯 基）甲基胺甲酸第三丁酯（lO.Og，34.9mmol)及氫化鈉（63%、 1.5 9g，41.9mm〇l)，依實施例（28a)記載方法反應，得標題 目的化合物之粗生成物之褐色粉末。此可用於次反應。 (55b)[2-胺基- 5-(3、4-二甲基苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第 三丁酯 使用實施例（5 5 a)所得[5 - (3、4 -二甲基苯氧基）-2 -硝苯基] ( •甲基胺甲酸第三丁酯（1 3.0g，34.9mmol)、鐵粉（9.74g， Q 174mmol)及氯化銨（〇_933g，17.4mmol)，依實施例（28b)記 載方法反應，得標題目的化合物之粗生成物之褐色油狀物 。此可用於次反應。 (55c)[6-(3、4-二甲基苯氧基）_1_甲基-1H-苯并咪唑-2-基] 甲醇 使用實施例（55b)所得[2_胺基- 5-(3、4-二甲基苯氧基）苯 基]甲基胺甲酸第三丁酯（ll_9g，34.9mmol)及甘醇酸（3.98g -147- 200901981 ’ 52_3mmol)，依實施例（28c)記載方法反應，得 化合物（7.98g，產率81%)之褐色粉末。 'H NMR (CDC13j400MHz) δ ： 2.23 (3Η，s)，2 s)，3.74 (3H，s)，4_86 (2H，s)，4.94 (1H，s)， ’ dd，J = 8.2,2.3 Hz)，6.81 (1H ’ d，J = 2.3 Hz)，i ’ d，J = 2 · 3 Hz)，6 · 9 6 (1 H，dd ’ J = 8.6，2 · 3 Hz)， ，d，J = 8.2Hz)，7.60(lH，d，J = 8.6Hz). (55d)3-{[6-(3、4-二甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯 基]甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（55c)所得[6-(3、4-二甲基苯氧基 1H-苯并咪唑-2-基]甲醇（7.00g，24.8mmol)、3-輕 甲醋（4_53g，29.8mmol)、三正丁膦（7.43mL，29 1，1’-(偶氮二羰基）二哌啶（7.51g，29_8mm〇l)， (28d)記載方法反應，得標題目的化合物（8.36g，j 之白色粉末。 *H NMR (CDC13,5 00MHz) δ ： 2_23 (3Η，s)，2 s)，3.80 (3Η，s)，3.92 (3Η，s)，5.38 (2Η，s)， ，dd，J = 2.4,8.3 Hz)，6_81 (1H，d，J = 2_4 Hz)， ，d，J = 2.4 Hz)，7.00 (1H，dd，J = 2.4,8.8 Hz)， ，d，J = 8.3 Hz)，7.27-7.3 1 (1H，m)，7.37 (1H， Hz)，7.66-7.73 (3H，m). (55e)3-{[6-(3、4-二甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯 基]甲氧基}苯甲酸 使用實施例（55d)所得3-{[6-(3、4-二甲基苯差 -14 8- 標題目的 .24 (3H， 6.74 (1H 5.89 (1H 7.08 (1H 并咪唑-2 - )-1-甲基-;基苯甲酸 .8mmol)及 依實施例 產率 8 1 0/〇) .24 (3H， 6.75 (1H 6.95 (1H 7.08 (1H t，J = 8·3 并咪唑-2- 萬基）-1-甲 200901981 基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（8.00g , Γ' 19.2mmol)及 IN 之氫氧化鈉水溶液（28 · 8mL，28 · 8mmol)， 依實施例（28e)記載方法反應’得標題目的化合物（6.21g， 產率80%)之白色粉末。 4 NMR (DMSO-d6，400MHz) δ : 2.1 8 (3 Η，s)，2.1 8 (3H，s)，3.80 (3H，s)，5.46 (2H，s)，6.71 (1 Η，dd， J = 2.7，7.8 Hz)，6.80 (1H，d，J = 2.7 Hz)，6.90 (1H，dd， J = 2.2,8.8 Hz)，7.11 (1H，d，J = 8.2 Hz)，7.25 (1H，d， f J = 2.3 Hz)，7.36-7.41 (1H，m)，7.45 (1H，t，J = 7.8 Hz)， Q; 7.5 6-7.60 ( 1 H - m) > 7.61-7.65 (2H > m). MS(FAB) m/z ： 402 M+。 (實施例 56)3-{[6-(4-乙苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-171) (5 6a) [5-(4-乙苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三丁酯 使用 4-乙苯酚（4.0g，33mm〇l)及（5-氯-2-硝苯基）甲基胺 甲酸第三丁酯（7.5g，26mmol)、氫化鈉 （>56%油中，2.0g i. ，5 1 m m ο 1)、N，N -二甲基甲醯胺（5 0 m L)，依實施例（2 8 a)同 o 樣方法合成，所得黄色油狀物可用於次反應。 (5 6b) [2-胺基-5-(4-乙苯氧基）苯基]甲基胺甲酸第三丁酯 實施例（56 a)製造之[5-(4-乙苯氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲 酸第三丁酯（llg，26mmol)及鐵粉（7.0g，130mmol)、氯化 銨（〇.7〇g，13mmol)、乙醇（30mL)、水（15mL)用，依實施例 (2 8b)同樣方法合成，所得紅色油狀物可用於次反應。 (56c)[6-(4-乙苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇 -149- 200901981 使用實施例（56b)製造之[2-胺基-5-(4-乙苯氧基）苯基]甲 广 基胺甲酸第三丁酯（9.0g，26mmol)及甘醇酸 （2.6g， 34mmol)、5N之鹽酸水溶液（20mL)、1,4 -一曙院溶液（20mL) ，依實施例（3 4c)進行反應及後處理，得所得淡褐色固體之 目的化合物（5.8g，產率78%)可用於次反應。 (56d)3-{[6-(4-乙苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸甲酯 使用實施例（56 c)製造之[6-(4-乙苯氧基）-1-甲基-1H-苯并 f 咪唑-2-基]甲醇（5.3g，19mmol)及3-羥基苯甲酸甲酯（2.8g ζ\ ，：1 9mmol)、三正丁膦（9_3mL，37mmol)、1，1(偶氮二羰 基）二哌啶（9.4g，37mmol)、二氯甲烷（5〇mL)，依實施例 (2 8 d)進行反應及後處理，得淡紅色固體之目的化合物（5.6g ，產率72%)。 MS (FAB) m/z ： 417 (M + H)+. (56e)3-{[6-(4-乙苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸 ( 使用實施例（56d)製造之3-{[6-(4-乙苯氧基）-1-甲基-1H- Q 苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（5.6g，14mmol)、1N之 氫氧化鈉水溶液（2〇mL，20mmol)、1，4 -二曙院（25mL)’依 實施例（2 8e)進行反應及後處理，得白色固體之目的化合物 (5.1g，產率 94%)。 !H-NMR (DMSO-d6 ' 400ΜΗζ) δ ： 1.17 (3Η> t> J = 7.6
Hz)，2.58 (2Η，q，J = 7.3 Hz) ’ 3.80 (3Η，s)，5.46 (2Η， s)，6.8 7-6.94 (3 H，m) ’ 7.19 (2H ’ d，J = 8_3 Hz) ’ 7.28 -150- 200901981 (1 Η > d，J = 2.4 Hz)，7.3 8 (1H，dd，J = 2.7，8.1 Hz)，7.45 f' (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.58 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.62-7.67 (2H，m)，13.03 (1H，br s). MS (FAB) m/z ： 403 (M + H) + . C24H22N2〇4 + 〇.2〇H20 計算値：C ’ 70.99 ; H，5.56 ; N，6_90.實測値 C，70.82; H > 5.32 ； N - 6.88 = (實施例57)3-{[6-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基）-1-甲 基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-210) f (57 a) [5-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基）-2-硝苯基]甲基 (： 胺甲酸第三丁酯 使用公知[J.Am.Chem.Soc.、1948 年、70 卷、p.3619]之 2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-醇（2.2g，16mmol)及（5-氯-2-硝苯基 )甲基胺甲酸第三丁酯（4.0g，14mmol)、氫化鈉 （>56%油中 ，0.668，16〇1111〇1)、>^-甲吡咯啶酮（3〇1111〇，依實施例（28&) 同様方法合成，所得黄色油狀物可用於次反應。 (57b)[2-胺基-5-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基）苯基]甲 ί 基胺甲酸第三丁酯 U 使用實施例（5 7 3)製造之[5-(2,3-二氫-1-苯并咲喃-6_基氧 基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三丁酯（5.4g，14mmol)及鐵粉 (3.7g，70mmol)、氯化銨（0.37g，7.0mmol)、乙醇（40mL)、 水（20mL)，依實施例（28b)同樣方法合成，所得油狀物可用 於次反應。 (5 7c)3-[2-({2-[(第三丁 氧羰基）（甲基）胺基]-4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基）苯基}胺基）-2-氧乙氧基]苯甲酸甲酯 200901981 令實施例（57b)製造之[2-胺基- 5-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6_ 基氧基）苯基]甲基胺甲酸第三丁酯（5.0g，Mmmol)及[3-(甲 氧羰基）苯氧基]乙酸（2.9g ’ 14mmol)在二氯甲烷（100mL)中 溶解，加1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（3.2g ，17mmol)，於室溫下2.2小時之攪拌。加碳酸氫鈉溶液， 以二氯甲烷萃取2回後，以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸 鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得固體可用於次反應。 (57d)3-{[6-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基）-1-甲基 _1H_ , 苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯1鹽酸鹽 Γ 令實施例（57c)製造之3-[2-({2-[(第三丁氧羰基）（甲基）胺 基]-4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基）苯基}胺基）_2_氧乙 氧基]苯甲酸甲酯（7.7g，14mmol)在5N之鹽酸-乙酸乙酯溶 液（5 OmL)中溶解，加熱回流2小時。於室溫冷却後，濾取 析出淡紅色固體，得目的化合物（7.9g，產率100%)。 lH-NMR (DMSO-de ' 500ΜΗζ) δ ： 3.15 (2Η . t . J = 8.8
Hz)，3_88 (3H ’ s)，3.93 (3H，s)，4.57 (2H，t，j = 8.8 Hz) : ，5_69 (2H，s)，6.47 (2H，s)，7.16 (1H，d，J = 8 8 Hz)， 7.21 (1H，d，J = 7_8 Hz)，7.47-7.56 (3H，m)，7.66 (1H，d ，J = 8.3 Hz)，7.72 (1H，s)，7.78 (1H，d，J = 9.3 Hz). MS (FAB) m/z ： 431 (M + H) + . (57e)3-{[6-(2,3 -二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基）-i_ 甲基 _iH_ 苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸 使用實施例（57d)製造之3-{[6-(2,3-二氫-1·苯幷呋喃-6_ 基氧基）-1-甲基苯并咪哗-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯1 -152- 200901981 鹽酸鹽（6.5g，14mmol)、IN之氫氧化鈉水溶液（56mL， 广， 56mmol)、1，4-二曙烷（60mL)，依實施例（28e)進行反應及後 'v 處理，得白色固體之目的化合物（4.3g，產率74%)。 j-NMR (DMSO-d6，400MHz) δ : 3 · 1 3 (2Η，t，J = 8.4
Hz)，3.81 (3H，s)，4.55 (2H，t，J = 8.6 Hz)，5.46 (2H，s) ，6.39-6.44 (2H，m)，6.91 (1H，dd，J = 2.4,8.6 Hz)，7.16 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.28 (1H，d，J = 2.4 Hz)，7.36-7.40 (1H，m)，7.45 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.58 (1H，dt， , J=1.2,1.4,7.6 Hz)，7.62-7.66 (2H，m)，13.04 (1H，brs), 《 MS (FAB) m/z ： 417 (M + H) + . C24H2〇N205 + 〇.33H20 計算値：C，68.24 ; H，4.93 ; N，6.63.實測値 C，68.34; H > 4.84 ； Ν，6·79。 (實施例58)3-{[6-(1，3-苯并二噚唑-5-基氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑_2_基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-211) (58&)[5-(1,3-苯并二噚唑-5-基氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲 酸第三丁酯 / 使用芝麻酣（2.9g，21mmol)及（5-氯-2-硝苯基）甲基胺甲 \. 酸第三丁醋（5.0 g，1 7 m m ο 1)、氫化鈉（> 5 6 % 油中，0.8 2 g， 2 1 mmol)、N-甲吡略啶酮（5 OmL)，依實施例（2 8a)同樣方法 合成，所得褐色油狀物可用於次反應。 (58b)[2-胺基- 5-(1,3-苯并二噚唑-5-基氧基）苯基]甲基胺 甲酸第三丁酯 使用實施例（5 8 a)製造之[5-(1，3-苯并二噚唑-5-基氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三丁酯（6.8g，17mmol)及鐵粉（4.7g， -15 3- 200901981 87mmol)、氯化銨（0.47g，8.7mmol)、乙醇（40mL)、水 (20mL)，依實施例（28b)同樣方法合成，所得褐色油狀物可 用於次反應。 (58c)3-[2-({4-(l,3-苯并二曙唑-5-基氧基）-2-[(第三丁氧 羰基）（甲基）胺基]苯基}胺基）-2-氧乙氧基]苯甲酸甲酯 使用實施例（58b)製造之[2-胺基-5-(1，3-苯并二曙唑-5-基 氧基）苯基]甲基胺甲酸第三丁酯（6.7g，17mmol)及[3-(甲氧 羰基）苯氧基]乙酸（3.7g，17mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙 基）碳化二亞胺鹽酸鹽（4_0g，21mmol)、二氯甲烷（70mL) ’ 依實施例（5 7c)進行反應及後處理，所得固體可用於次反應 〇 (58d)3-{[6-(l，3-苯并二嗶唑-5-基氧基）-1-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯1鹽酸鹽 使用實施例（58c)製造之3-[2-({4-(1，3-苯并二噚唑-5-基 氧基）-2-[(第三丁氧羰基）（甲基）胺基]苯基}胺基）-2-氧乙氧 基]苯甲酸甲酯（9.6g，17mmol)、5N之鹽酸-乙酸乙酯溶液 (50mL)，依實施例（57d)進行反應及後處理，得白色固體之 目的化合物（7.3g，產率8 9%)。 *H-NMR (CDC13,400MHz) δ ： 3 · 1 1 (3 Η，br. s _)，3.9 3 (3H，s)，4.68 (2H，s)，5.99 (2H，s)，6.49 (1H，dd， J = 2_4,8.2 Hz)，6_58 (1H，d，J = 2.4 Hz)，6.76 (1H，d， J = 8.2 Hz)，6.82 (1H，br s)，6.86-6.93 ( 1 H，m)，7.20 (1H > dd，J = 2.2,8.0 Hz)，7.42 (1H，t，J = 8.0 Hz)，7.63 (1H， br. s.)，7.74 (1H，d，J = 7.8 Hz). -154- 200901981 (58e)3-{[6-(l，3-苯并二噚唑-5-基氧基）-1-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸 使用實施例（58d)製造之3-{[6-(1，3-苯并二噚唑-5-基氧基 )-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯1鹽酸鹽 (7.3g’ 15mmol)、2N 之氫氧化鈉水溶液（31mL，62mmol)、 1，4_二噚烷（60mL)，依實施例（28e)進行反應及後處理，得 白色固體之目的化合物（6.3 g，產率9 8 %)。 W-NMR (DMSO-d6，400MHz) δ : 3.8 0 (3 Η，s)，5 _ 4 6 (2Η，s)，6.03 (2Η，s)，6.45 (1Η，dd，J = 2.5，8.4 Hz)， 6.71 (1H，d，J = 2.4 Hz)，6.86-6.93 (2H，m)，7.23 (1H，d ，J = 2.0 Hz)，7.36-7.41 (1H，m)，7.45 (1H，t，J = 7.8 Hz) ，7.5 6-7.60 ( 1 H，m)，7.61-7.66 (2H，m)，13.07 (1H，br s). MS (FAB) m/z ： 419 (M + H) + . C2H18N2O6 + 0.25H2O 計算値：C，65·32 ; H，4.41 ; N > 6.62.實測値 C，65.54; H > 4.71 ； N，6.65。 (實施例59)3-{[6-(4 -氯-3-氣本氧基）-1-甲基-1H-本并味 唑-2-基]甲氧基}-5-氟苯甲酸（化合物編號1 -220) (59a)3-{[6-(4-氯-3·氣苯氧基）-1-甲基-1H-苯并味哩-2-基] 甲氧基}-5-氟苯甲酸甲酯 使用實施例（9b)所得[6-(4 -氯-3-氟苯氧基）-1-甲基-1H -苯 并咪唑-2-基]甲醇（3〇〇mg，〇.978mmol)、5-·-3 -經基苯甲 酸甲酯（200mg ， 1.17mmol)、三正丁膦（〇.366mL ’ 1.47mmol)及 1，1 ’-(偶氮二羰基）二哌啶（3 70mg ’ 1.47mmol) 200901981 ，依實施例（28d)記載方法反應，得標題目的化合物（362mg ' ，產率81%)之白色粉末。 *Η NMR (CDC13j400MHz) δ ： 3.84 (3Η，s)，3.93 (3Η， s)，5.40 (2H，s)，6.71-6.76 (1H，m)，6.78 (1H，dd， J = 2.7 > 10.2 Hz) > 7.00-7.06 (3H，m)，7.3 1 (1H，dd， J = 8.6，8.6 Hz)，7.36-7.41 (1H，m)，7.53 -7.56 ( 1 H，m)， 7.77 (1H，dd，J = 0.6，8.6 Hz). (59b)3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基] f 甲氧基}-5-氟苯甲酸 (丨 使用實施例（5 9&)所得3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基）-1-甲基- 1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}-5-氟苯甲酸甲酯（354mg， 0.772mmol)及 IN 之氫氧化鈉水溶液（1.16mL，1.16mmol)， 依實施例（2 8 e)記載方法反應’得標題目的化合物（2 9 2 m g， 產率85%)之白色粉末。 4 NMR (DMSO-d6，400MHz) δ : 3.8 3 (3Η，s)，5.52 (2H，s)，6.83 (1H，ddd，J=1.2,2.7，9_0 Hz)，7.01 (1H， t dd - J = 2.3,8.6 Hz)，7.09 (1H，dd ’ J = 2.7 ’ 10.6 Hz) ’ 7.28- i 7.33 (1H，m)，7.35 (1H，ddd ’ J = 2.3,2.3，10.6 Hz) ’ 7.45 (1H，d，J = 2.0 Hz)，7.47-7.51 (1H，m) ’ 7.54 (1H ’ dd ’ J = 8.6，8.6 Hz)，7.71 (1H，d，J = 8.6 Hz). MS(FAB) m/z ： 445 (M + H)+。 (實施例60)3 -氟- 5- {[6-(3-甲氧苯氧基）-1-甲基-1H-苯并 咪唑-2 -基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1 -2 1 8) (60&)3-氟-5-{[6-(3-甲氧苯氧基）-1-甲基-111-苯并咪唑-2- -156- 200901981 基]甲氧基}苯甲酸甲酯 P 使用實施例（29c)所得[6-(3-甲氧苯氧基）-1-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基]甲醇（3 00mg，1.06mmol)、5-氟-3-羥基苯甲酸甲 醋（197mg，1.16mmol)、三正丁膦（0.395mL，1.58mmol)及 1，1’-(偶氮二羰基）二哌啶（399mg，1.58mmol)，依實施例 (28d)記載方法反應，得標題目的化合物（3 87mg，產率 84%)之白色粉末。 *H NMR (CDC13s400MHz) δ ： 3 · 7 8 (3 Η，s)，3 . 8 1 (3 Η， Γ s)，3.93 (3Η，s)，5.39 (2Η，s)，6.5 6-6.60 (2Η，m)， ί ) 6.63-6.67 (1 Η，m)，7.00-7.07 (3Η，m)，7.19-7.26 (1Η， m)，7.36-7.40 (1 Η，m)，7.53-7.56 (1 Η，m)，7.74 (1Η，d J = 9.0 Hz). (6 01〇3-氟-5-{[6-(3-甲氧苯氧基）-1-甲基-111-苯并咪唑-2- 基]甲氧基}苯甲酸 使用實施例（60a)所得3 -氟- 5- {[6-(3-甲氣本氧基）-1-甲 基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（376mg， 0.862mmol)及 1N 之氫氧化鈉水溶液（1.29mL，1.29mmol)’ ^ 依實施例（28 e)記載方法反應，得標題目的化合物（3 〇3 mg， 產率83%)之白色粉末。 !H NMR (DMSO-d6，500MHz) δ : 3 · 7 2 (3 Η，s)，3 · 8 2 (3Η，s)，5.50 (2Η，s)，6.51 (1Η，dd ’ J = 2.2,8.1 Hz) ’ 6.56 (1H，t，J = 2.2 Hz)，6.68 (1H ’ dd，J = 2.4,8.3 Hz) ’ 6.95 (1H，dd，J = 2.4,8.8 Hz)，7.25 (1H ’ t ’ J = 8.3 Hz)， 7.28-7.3 3 ( 1 H，m)，7.3 3 -7.3 8 (2H ’ m) ’ 7.48-7.51 (1H ’ -157- 200901981 m)，7.67 (1H，d，J = 8.8 Hz). MS(FAB) m/z : 423 (M + H)+。 (實施例61)3-氟- 5-{[6-(3-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-212) (61&)3-氟-5-{[6-(3-氟苯氧基）-1-甲基-111-苯并咪唑-2-基] 甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（7c)所得[6-(3-氟苯氧基）_1_甲基-1H-苯并咪 唑-2-基]甲醇（300mg，l.lOmmol)、5-氟-3-羥基苯甲酸甲酯 (206mg，1.2 1 mmol)、三正丁膦（0.4 1 3mL，1 .65mmol)及 Ι,Γ-(偶氮二羰基）二哌啶（417mg，1.65mmol)，依實施例 (28d)記載方法反應，得標題目的化合物（426mg，產率 9 1%)之桃色粉末。 lU NMR (CDC13,400ΜΗζ) δ ： 3.8 4 (3 Η，s )，3 _ 9 3 (3 Η， s)，5.40 (2Η，s)，6.66-6.72 (1Η，m)，6.75-6.81 (2Η，m) ，7.01-7.06 (3Η，m)，7.23-7.30 (1 Η，m)，7.36-7.40 (1 Η ，m)，7.54-7.56 ( 1 H，m)，7.75-7.78 (1 H，m). (61b)3-氟-5-{[6-(3-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基] 甲氧基}苯甲酸 使用實施例（61a)所得3 -氟- 5- {[6-(3 -氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑_2_基]甲氧基}苯甲酸甲酯（3 95 mg， 0.931mmol)及 IN 之氣氧化鈉水溶液（1.40mL，1.40mmol)， 依實施例（28 e)記載方法反應，得標題目的化合物（3 04mg， 產率80%)之白色粉末。 NMR (DMSO-d6 - 5 00ΜΗζ) δ ： 3 · 8 3 (3 Η，s)，5 · 5 2 200901981 (2H，s)，6.77-6.85 (2H，m)，6.89-6.95 (1 H，m)，6.99 (1H，dd，J = 2.4,8.8 Hz)，7.28-7.44 (4H，m)，7_49 (1H， s)，7.70 (1H，d，J = 8.3 Hz)，13.37 (1H，s). MS(FAB) m/z : 411 (M + H)+。 (實施例62)3-氟-5-{[6-(4-甲氧苯氧基）-1-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-219) (623)3-氟-5-{[6-(4-甲氧苯氧基）-；1-甲基-111-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯 f 使用實施例（30c)所得[6-(4-甲氧苯氧基）-1-甲基-1H-苯并 ί/ 咪唑-2-基]甲醇（300mg，1.06mmol)、5-氟-3-羥基苯甲酸甲 醋（197mg，l_16mmol)、三正丁膦（0.395mL，1.58mmol)及 1，Γ-(偶氮二羰基）二哌啶（399mg，1.58mmol)，依實施例 (28d)記載方法反應，得標題目的化合物（432mg，產率 9 4 %)之黄色油狀物。 'H NMR (CDC13,400MHz) δ ： 3.79 (3Η > s) > 3.82 (3H > s) ’ 3.93 (3H，s)，5·37 (2H，s)，6.87-6.93 (3 H，m)， 、 6.97-7.05 (4H，m)，7.3 5 -7.40 ( 1 H，m)，7.52-7.5 5 (1 H， ί、 m )，7.7 0 ( 1 H，d，J = 8.6 H z) · (62b)3 -氟- 5- {[6-(4 -甲氧苯氧基）-1-甲基-1H -苯并咪唑- 2- 基]甲氧基}苯甲酸 使用實施例（62a)所得3 -氟- 5- {[6-(4-甲氧苯氧基）-1-甲 基-1H-苯并咪唑_2_基]甲氧基}苯甲酸甲酯（42〇ing , 〇.962mmol)及IN之氣興化納水彳谷液（i_44mL，1.44mmol)， 依實施例（28e)記載方法反應’得標題目的化合物（332mg， -159- 200901981 產率8 2 %)之白色粉末。 广 *H NMR (DMSO-d6 ’ 400MHz) δ : 3 · 74 (3 Η，s)，3.7 9 (3Η，s)，5.49 (2Η ’ s)，6.89 (1Η ’ dd，J = 2.3,8.6 Hz)， 6.92-7.01 (4H，m) ’ 7.20 (1H ’ d ’ J = 2.3 Hz)，7.27-7.37 (2H，m)，7.47-7.50 (1H ’ m)，7.63 (1H ’ d，J = 8.6 Hz) ’ 13.37 (1H，s). MS(FAB) m/z : 423 (M + H)+。 (實施例63)3-氟-5-{[6-(4-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪 f 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-213) ( (63a) 3-氟-5-{[6-(4-氟苯氧基）-1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基] 甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（2 7c)所得[6-(4-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基]甲醇（300mg，l.lOmmol)、5-氟-3-羥基苯甲酸甲酯 (206mg > 1 .21mmol)、三正丁膦（0_413mL，1.65mmol)及 1，Γ-(偶氮二羰基）二哌啶（417mg，1.65mmol)，依實施例 (28d)記.載方法反應，得標題目的化合物（263mg，產率 56%)之黄色粉末。 I | I〆 lH NMR (CDC13,400MHz) δ ： 3 · 8 1 (3 Η，s)，3 _ 9 3 (3 Η， s)，5.38 (2Η，s)，6.92-7.09 (7Η，m)，7.35-7.41 (1Η，m) ，7.52-7.56 ( 1 H，m)，7.73 (1H，d，J = 9.0 Hz). (63b)3-氟-5-{[6-(4_氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基] 甲氧基}苯甲酸 使用實施例（63&)所得3-氟-5_{[6-(4-氟苯氧基）-卜甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（255mg， -16 0- 200901981
0.601mmol)及 IN 之氫氧化鈉水溶液（0.900mL，0.900mmol) ，依實施例（28e)記載方法反應，得標題目的化合物（I97mg ，產率80%)之白色粉末。 lH NMR (DMSO-de » 400ΜΗζ) δ ： 3 _ 8 1 (3Η，s)，5 · 5 0 (2Η，s)，6.94 (1Η，dd，J = 2.3,8.6 Hz)，7.00-7.06 (2Η， m)，7.16-7.24 (2H ’ m) ’ 7.28-7.32 (2H，m)，7.35 (1H， dd，J = 2.3，10.6 Hz)，7.47-7.50 (1 H，m)，7.67 (1H，d， J = 9.0 Hz)，13.37 (1H，s). MS(FAB) m/z ： 411 (M + H)+。 (實施例64)3-{[l-甲基-(6-四氫-2H-吡喃-4-基氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1 -208) (64a) [5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸 第三丁酯 使用四氫-4-吡喃醇（780mg，7.5111111〇1)及（5-氯-2-硝苯基） 甲基胺甲酸第三丁酯（2.15g，7.5mmol)、氫化鈉 （>56%油 中，290mg，7.5mmol)、N，N -二甲基甲酿胺（30mL)，依實 施例（2 8 a)同樣方法合成、用自動生成裝置（伊仕可公司、 15%乙酸乙酯-己烷）精製，得標題物質（1.59g，產率60%)之 黄色油狀物質。 *H-NMR (CDC13i400MHz)5 ： 1. 3 3 (6 Η，s)，1 · 5 0 (3 Η， s)，3.26 (3H，s)，6.81 (1H，dd，J = 2.7，9_0 Hz) , 6.85 (1H，br s)，7.07-7.17 (4H，m)，7.93 -7.97 ( 1 H，m). (64b)[2-胺基- 5-(6-四氫-2H-吡喃-4-基氧基）苯基]甲基胺 甲酸第三丁酯 -16 1- 200901981 使用實施例（64 a)製造之[5-(6-四氫- 2H-吡喃-4-基氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三丁酯（3.2g，8.8mmol)及鐵粉（2.4g ，12mmol)、氯化錢（〇.24g，1.2mmol)、乙醇（40mL)、水 (20mL)，依實施例（28b)同樣方法合成，所得油狀物可用於 次反應。 (64c)[6-(6 -四氫-2H-吡喃-4-基氧基）-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基]甲醇 使用實施例（64b)製造之[2-胺基-5-(6-四氫-2H-吡喃-4-基 氧基）苯基]甲基胺甲酸第三丁酯（2.9g，8.8mmol)及甘醇酸 (1 .0g，13mmol)、4N 之鹽酸·1，4·二噚院溶液（40mL)，依 實施例（2 8 c)同樣方法合成，所得暗褐色油狀物可用於次反 應。 (64d)3-{[l -甲基- (6-四氫-2H-吡喃-4-基氧基）-1Η-苯并咪 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（64c)製造之[6_(6-四氫-2H-吡喃-4-基氧基）·1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基]甲醇（0.30g，l.lmmol)及3-羥基苯 甲酸甲酯（〇.25g，1 .7mmol)、三正丁膦（0.55mL，2.2mmol) 、1，1’-(偶氮二羰基）二哌啶（0.56g，2_2mmol)、二氯甲烷 (6.0mL)，依實施例（28d)進行反應及後處理，得目的化合物 (0.3 6 g，產率 8 1 %)。 'H-NMR (CDC13s500 MHz) δ ： 3 8 2 ( 3 Η，s)，3.9 2 (3 Η ，s)，5.39 (2Η，s)，6.94-7.05 (5Η，m)，7_29 (1Η，br s) ，7.38 (1 H，t，J = 7.82 Hz)，7.69 (1H，d，J = 7.82 Hz)， 7.71-7.74 (2H，m). 200901981 MS (FAB) m/z ： 407 (M + H) + .
(64e)3-{[l -甲基- (6 -四氫- 2H -吡喃-4-基氧基）-iH-苯并咪 唑-2-基]甲氧基}苯甲酸 使用實施例（64d)製造之3-{[1-甲基- (6-四氫-2H-吡喃-4-基氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（0.34g， 0.84mmol)、IN 之氫氧化鈉水溶液（1.3mL，1.3mmol)、1,4-二噚烷，依實施例（28e)進行反應及後處理，得白色固體之 目的化合物（0.1 〇g，產率37%)。 W-NMR (DMSO-d6，500MHz) δ : 3.8 1 (3 Η，s)，5 · 4 6 (2Η，s)，6.93 (1Η，dd，J = 2.44,8.79 Hz)，7.01-7.04 (2Η ，m) > 7.19 (2H，t，J = 8.79 Hz) > 7.30 (1H，d，J = 2.44 Hz) ，7.37-7.3 9 ( 1 H，m)，7.45 (1H，t，J = 7.81 Hz)，7.57 (2H ’ d，J = 7.8 1 Hz)，7.66 (1H，d，J = 8.79 Hz) > 7.63 (1H，s) ，：13.03 (1H，br. s). MS (FAB) m/z ： 3 93 (M + H) + . C24H22N2O5 + 0. 14H20 計算値：C，66.91 ; H ’ 4.41 ; N > 7.09 ； F > 4.8 1.實測値 C，66.85; H > 4.46 ； N， 7.21 ； F ， 4.81 。 (實施例65)3-[(6-環戊氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑_2_基）甲 氧基]苯甲酸（化合物編號1 -1 6 2) (65 a) (5-環戊氧基-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三丁醋 使用環戊醇（861mg，lOmmol)及（5 -氣-2-硝本基）甲基肢甲 酸第三丁酯（2.87g，lOmmol)、氫化鈉（> 5 6 %油中’ 3 8 0 m g ，lOmmol)、N，N-二甲基甲醯胺（40mL)，依實施例（28a)同 -163- 200901981 様方法合成，所得油狀物（3.2 8g)可用於次反應。 (6 5 b)[2-胺基- 5-(環戊氧基）苯基]甲基胺甲酸第三丁酯 使用實施例（6 5 a)製造之（5-環戊氧基-2-硝苯基）甲基胺甲 酸第三丁酯（3_27g，9.7mmol)及鐵粉（2.6g，49mmol)、氯化 錢（0_26g，4,9mmol)、乙醇（50mL)、水（25mL)，依實施例 (28b)同様方法合成，所得油狀物（2.98g)可用於次反應。 (65c)[6-(環戊氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇 令實施例（65b)製造之[2-胺基_5_(環戊氧基）苯基]甲基胺 甲酸第三丁酯（2_98g，9.7mmol)及甘醇酸 （l.lg， 14.6mmol)、5N之鹽酸水（25ml)、二啤烷（25mL)加熱回流 1 9小時。反應液在室溫冷却後帆飽和碳酸氫鈉水溶液，以 乙酸乙酯萃取、有機層以飽和食鹽水洗淨後於無水硫酸鈉 乾燥、過濾後將濾液減壓蒸除。所得粗生成物用二異丙醚 洗淨，得目的化合物（〇.75g，3工程產率31%) 'H-NMR (CDC13,400MHz) δ ： 1.76- 1.92 (8Η > m) > 3.73 (3H，s)，4.76-4.81 (1H，m)，4.83 (2H，s)，6.69-6.72 (1H，m)，6.81-6.85 (1H，m)，7.51-7.54 (1H，m). (65d)3-[(6-環戊氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）甲氧基] 苯甲酸甲酯 使用實施例（65c)製造之[6-(環戊氧基）-1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基]甲醇（0.75g，3.1mmol)及3-羥基苯甲酸甲酯（〇.7〇g ，6_lmmol)、三正丁膦（1.5mL，6.1mmol)、1，1’_(偶氮二羰 基）二哌啶（1.54g，2.2mmol)、二氯甲烷（30mL)，依實施例 (28d)進行反應及後處理，得目的化合物（0.70g，產率60%) -164- 200901981 之黄色固體。 •H-NMR (CDC13j400MHz) δ ： 1.63-1.71 (2H > m) > 1.81- 2.00 (6H，m)，3.85 (3H，s)，3.95 (3H，s)，4.84-4.87 ( 1 H ，m)，5.40 (2H，s)，6.80-6.8 3 ( 1 H，m)，6.90-6.94 ( 1 H， m)，7.30-7.34 ( 1 H，m)，7.37-7.41 (1H，m)，7.65-7,68 (1H，m)，7.69-7.72 ( 1 H，m)，7.73 -7.75 ( 1 H，m). MS (ESI) m/z ： 381 (M + H) + . (65e)3-[(6-環戊氧基-1•甲基-1H-苯并咪唑-2-基）甲氧基] 苯甲酸 使用實施例（65d)製造之3-[(6-環戊氧基-1-甲基-1H_苯并 咪唑-2-基）甲氧基]苯甲酸甲酯（0.69g，1.83mmol)、1N之氫 氧化鈉水溶液（2.75mL，2.75mmol)、1,4-二噚烷（2_75mL)， 依實施例（28 e)進行反應及後處理，得無色固體之目的化合 物（〇.21g，產率 31%)。 'H-NMR (DMSO-D6 > 400MHz) δ ： 1 _ 5 0 -1 _ 6 1 (2 Η，m)，
1.62- 1.75 (4Η，m)，1.84- 1.95 (2Η，m)，3.77 (3Η，s)， 4.82-4.88 ( 1 H，m)，5.38 (2H，s)，6.73 -6.77 ( 1 H，m)， 7.03-7.05 (1H，m)，7.31-7.35 (1H，m)，7.38-7.43 (1H， m)，7.44-7.47 (1 H，m)，7.51-7.54 (1H，m)，7.57-7.59 (1H，m)，1 3.00 (1H，br s). MS (FAB) m/z ： 3 89 (M + Na) + . C21H22N2〇4 + 〇.2H20 計算値：C，68.17 ; H，6.10 ; N，7.57.實測値 C，68.34; H，6.10; N，7.54。 (實施例66)3-{[l-甲基- (6-四氫呋喃-3-基氧基）-lH-苯并 -165- 200901981 咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號l-2〇9) (66a)[5-(四氫呋喃-3-基氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三 丁酯 用3-羥基四氫呋喃（881mg，lOmmol)及（5-氯-2-硝苯基） 甲基胺甲酸第三丁酯（2.87g，lOmmol)、氫化鈉（>56%油中 ’ 380mg’ lOmmol)、N，N-二甲基甲醯胺（40mL)，依實施 例（28a)同樣方法合成，所得油狀物（2.93g)可用於次反應。 (66b) [2-胺基-5-(四氫呋喃-3-基氧基）苯基]甲基胺甲酸第 ? 三丁酯 用實施例（66a)製造之[5-(四氫呋喃-3-基氧基）-2-硝苯基] 甲基胺甲酸第三丁酯（2.93g，8.7mm〇l)及鐵粉（2.3g， 43mmol)、氯化銨（〇.23g，4_3mmol)、乙醇（40mL)、水 (2〇1111〇，依實施例（2813)同様方法合成，所得油狀物（2.67§) 可用於次反應。 (6 6c) [6-(四氫呋喃-3-基氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基] 甲醇 用實施例（66b)製造之[2 -胺基- 5- (四氫呋喃-3-基氧基）苯 〇 基]甲基胺甲酸第三丁酯（2.67g，8.7mmol)及甘醇酸（l.〇g ，13.0mmol)、5N 之鹽酸水（25ml)、二曙烷（25mL)’ 依實施 例（28c)同樣方法合成，所得油狀物質（1.39g，產率65%)可 用於次反應。 (66d)3-{[6-(四氫呋喃-3-基氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑·2· 基]甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（66c)製造之[6-(四氫呋喃-3-基氧基）-1-甲基- -16 6- 200901981
ί. 1Η-苯并咪哩-2-基]甲醇（1.39g，5.6mmol)及3-經基苯甲酸 甲醋（2.83g，11.2mmol)、三正丁膦（2.8mL，11.2mmol)、 1，1’-(偶氮二羰基）二哌啶（2_83g，11.2mmol)、二氯甲烷 (5 6mL)，依實施例（2 8d)進行反應及後處理，得目的化合物 (1.28g，產率60%)之無色固體。 !H-NMR (CDC13 ' 400 MHz) δ ： 2.23-2.27 (2Η - m) > 3.86 (3H，s)，3.94-3.98 ( 1 H，m)，3.95 (3H，s)，4.03-4.08 (3H，m)，5.01-5.05 (1H，m)，5.41 (2H，s)，6.80-6.82 (1H - m) > 6.91-6.94 (1H - m) > 7.3 0-7.34 (3H - m) > 7.38-7_42 (1H，m)，7.68-7.72 (2H，m)，7.73 -7.75 ( 1 H，m)· MS (El) m/z ： 3 8 3 (M + H) + . (66e)3-{[6-(四氫呋喃-3-基氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸 使用實施例（66d)製造之3-{[6-(四氫呋喃-3-基氧基）-1-甲 基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（1.28g， 3.35mmol)、IN 之氫氧化鈉水溶液（5.0mL，5.0mmol)、1,4-二曙烷（5 · OmL)，依實施例（2 8 e)進行反應及後處理，得無色 固體之目的化合物（0.55g，產率45%)。 *H-NMR (DMSO-D6 ' 400 MHz) δ ： 1.92-2.01 (1Η > m) > 2.16-2.25 (1H，m)，3.71-3.91 (4H，m)，3_78 (3H，s)， 5.03 -5.08 ( 1 H，m)，5.38 (2H，s)，6.76-6.81 (1H，m)， 7.07-7.10 (1H - m) - 7.31-7.36 (1H - m) > 7.3 8-7.43 ( 1 H > m)，7.47-7.5 3 (2H，m)，7.57-7.60 ( 1 H，m)，13.00 (1H， br s). -167- 200901981 MS (FAB) m/z ： 3 9 1 (M + Na) +. C20H2〇N205 + 〇.2H20 計算値：C，64.58 ; H，5.53 ; Ν’ 7.53.實測値 C，64.55; H > 5.43 ； N，7.43。 (實施例67)3-{[6-(l-乙基丙氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-161) (67a)[5_(l-乙氧丙氧基）-2-硝苯基]甲基胺甲酸第三丁酯 使用3-戊醇（4.23g，48mmol)及（5-氯_2_硝苯基）甲基胺甲 酸第三丁酯（11.47g，40mmol)、氫化納（>56%油中，1.83g ，4 8mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（200mL)，依實施例（28a) 同樣方法合成，所得油狀物可用於次反應。 (6 7b) [2-胺基- 5-(1-乙基丙氧基）苯基]甲基胺甲酸第三丁 酯 使用實施例（67a)製造之[5-(1-乙基丙氧基）-2-硝苯基]甲 基胺甲酸第三丁酯（13.54g，40mmol)及鐵粉（10.71g， 200mmol)、氯化錢（1.07g，20mmol)、乙醇（100mL)、水 (lOOmL)，依（2 8 b)同樣方法合成，所得油狀物可用於次反 應。
(67c)3-[2-({l-乙基丙氧基）-2-[(第三丁氧羰基）（甲基）胺 基]苯基}胺基）-2-氧乙氧基]苯甲酸甲酯 使用實施例（67b)製造之[2_胺基-5-(1_乙氧丙氧基）苯基] 甲基胺甲酸第三丁酯（12.34g，4〇mmol)及[3-(甲氧羰基）苯 氧基]乙酸（8.41g，40mm〇l)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化 二亞胺鹽酸鹽（8.43g，44mmol)、1-羥苯并三唑（5.95g， 44mmol)、二氯甲烷（lOOmL)，依實施例（68d)進行反應及後 -16 8- 200901981 處理，所得固體可用於次反應。 (67d)3-{[6-(卜乙基丙氧基）-1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基]甲 氧基}苯甲酸甲酯 令實施例（6 7〇製造之3-[2-({1-乙基丙氧基）-2-[(第三丁 氧羰基）（甲基）胺基]苯基}胺基）-2-氧乙氧基]苯甲酸甲酯在 4N之鹽酸-二噚烷中溶解，加熱回流10分。於室溫冷却後 令反應液減壓蒸除，所得残渣加二氯甲烷，以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗淨，於於無水硫酸鈉乾燥、過濾後令濾液減壓 < 蒸除。所得残渣用伊仕可公司製自動生成裝置（3 〇%乙酸乙 【} 酯-己烷）精製，以二異丙醚-己烷洗淨，得無色固體之目的 化合物（7.7g，4工程產率61%)。 *H-NMR (CDC13>400MHz) δ ： 0.95 (5Η > t > J = 7.4 Hz) > 1.63- 1.72 (4H，m)，3.79 (3H，s)，3.88 (3H，s)，4.08-4.16(lH，m)，5.33(2H，s)，6.77-6_80(lH’m)’6.86· 6.9 1 (1 H，m)，7,2 2 7 · 2 6 (2 H，m)，7.3 1 - 7.3 5 (1 H，m)， 7.5 7-7.70 (3 H，m). f ；. ‘ MS (El) m/z : 3 69 (M + H) + . f' L/(67e)3-{[6-(l-乙基丙氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲 氧基}苯甲酸 使用實施例（67d)製造之3-{[6-(1-乙基丙氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（7.69g，20.11 mmol) 、IN之氫氧化鈉水溶液（30.16mL’ 30.10mmol)、四氫咲喃 (100mL)，依實施例（28e)進行反應及後處理，得無色固體 之目的化合物（6 · 8 g，產率9 2 %)。 -169- 200901981 W-NMR (DMSO-D6，400MHz) δ : 0.89 (6H，t，J = 7_4 〆、 Hz)，1 .53 - 1.65 (4H，m)，3.77 (3H，s)，4.26 (1H，s)， 5.38 (2H，s)，6.77-6.81 (1H，m)，7.07-7.10 (1H，m)， 7.31-7.36 (1H，m)，7.3 8-7.44 ( 1 H，m)，7.44-7.48 (1 H， m)，7.51-7.55 (1H，m)，7.57-7.61 (1H，m)，12.99 (1H， s). MS (FAB) m/z ： 391 (M + Na) + . C2iH24N2〇4 計算値：C，68.46; Η，6·57; N > 7.60. f 實測値 C，68.20; H，6.52; N，7_58。 ( (實施例68)3-{[5-(3-氟-4-甲基苯氧基）-3-甲基-3H-咪唑 并[4,5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-22 7) (68a)6-(3-氟-4-甲基苯氧基）-N-甲基-3-硝吡啶-2-胺 使用 6-氯-N-甲基-3 -硝D比陡-2-胺（J.Med.Chem. ’ 43,3 052,2000、1.88g，lOmmol)及 3 -氟-4 -甲基苯酚（1 · 5 1 g ，12mmol)及氫化鈉（56%、0‘46g，12.0mmol)，依實施例 (3 la)記載方法反應，得標題目的化合物（1.94g，產率70%) C. 5 之黄色粉末。 1/ ^-NMR (DMSO-de ' 400 MHz) δ ： 2 · 2 5 (3 Η，s)，2 _ 7 6 (3Η，d ’ J = 4,7 Hz)，6.30 (1Η，d，J = 9.〇 Hz)，7.02 (1Η ’ dd，J = 2.4,8.6 Hz)，7.18 (1H，dd，J = 2.〇，10.6 Hz)，7.35 (1H，t，J = 8.6 Hz)，8.44 (1H，d，J = 9.〇 Hz)，8.75 (1H ’ br s). (6 8b)6-(3-氟-4-甲基苯氧基）-N2-甲吡啶-2,3-二胺 使用實施例（68 a)所得6-(3-氟-4-甲基苯氧基）-N -甲基- 3- -170- 200901981 硝 π比 H定-2-胺（1.94g，7.0mmol)及鐵粉（1.95g，35.0mmol)， 依實施例（3 lb)記載方法反應，得標題目的化合物（1.73 g， 產率99%)之褐色油。 'H-NMR (CDC13,400 MHz) δ ： 2 · 2 4 (3 Η，s)，2.9 6 (3 Η ，d，J = 4.7 Hz)，4.41 (1Η，brs)，5.95 (1Η，d，J = 7.8 Hz) ，6_80 (1H，s)，6.82 (1H，s)，6.88 (1H，d，J = 7_8 Hz)， 7.11 (1H > t > J = 8.2 Hz). (6 8 c) [3-(甲氧羰基）苯氧基]乙酸 令溴乙酸第三丁酯（506g，2.6mol)、3-羥基苯甲酸甲酯 (395g > 2.60mol)及碳酸鉀（789g，5.71mol)之 DMF(2L)溶液 ，於室溫4小時之攪拌。令反應混合物減壓濃縮，加乙酸 乙酯（2L)。混合物以水（1L)洗淨2回，於無水硫酸鈉乾燥 、減壓濃縮得粗製之[3-(甲氧羰基）苯氧基]乙酸第三丁酯。 令此酯之二氯甲烷（1L)溶液中加甲氧苯（100mL)及三氟乙酸 (6 8 0mL)，於室溫攪拌3日。令反應混合物減壓濃縮、残渣 自二異丙醚結晶化，得標題化合物（476g，87%)之白色固體 〇 1H-NMR (CDC13’400 ΜΗζ) δ : 3 · 93 (3 Η，s)，4.76 (2Η ，s)，7·18 (1Η，dd，J = 2.7，8.2 Hz)，7_40 (1Η，t ’ J = 8.2 Hz)，7.58 (1H，dd，J = 1.6，2_7 Hz)，7.73 (1H，d，J = 7.4 Hz). (68d)3-(2-{[6-(3-氟-4-甲基苯氧基）-2-(甲胺基）吡啶-3-基 ]胺基}-2-氧乙氧基）苯甲酸甲酯 令實施例（68b)所得6-(3-氟-4-甲基苯氧基）-N2-甲吡啶- 200901981 2,3-二胺（1.11§，4.49111111〇1)、實施例（6 8〇所得[3-(甲氧羰 基）苯氧基]乙酸（0.94g，4.49mmol)、WSC.HCl(0_86g， 4.49mmol)及 HOBt(0.61g，4_49mmol)之二氯甲烷（100mL)溶 液，於室溫攪拌1日。令反應混合物減壓濃縮後，残渣以 矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯，1 : υ精製，得標題化合物 (1 .97g，產率79%)之褐色油。 1H-NMR (CDC13,400 ΜΗζ) δ : 2 · 27 (3 Η，d，J = 2 · 0 Hz) ，2.86 (3H，s)，3.95 (3H，s)，4.53 (1H，br s)，4_73 (2H ，s)，6_05 (1H，d，J = 8.2 Hz)，6.8 5 -6.90 (2H，m)，7.15 (1H，t，J = 9.0 Hz)，7.21 (1H，ddd，J = 0.8，2.7，8.2 Hz) ，7.36 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.46 (1H，t ’ J = 7.8 Hz)，7.67 (1H，dd，J=l.l，2.4 Hz)，7.74 (1H，s)’ 7.78 (1H，dt， J=1 .1,7.8 Hz). (68e)3-{[5-(3-氟-4-甲基苯氧基）-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯 令實施例（6 8d)所得3-(2-{[6-(3-氟-4-甲基苯氧基）-2-(甲 胺基）吡啶-3-基]胺基}-2-氧乙氧基）苯甲酸甲酯（1.56g， 3.55mmol)及乙酸（20mL)，於80°C下攪拌1日。冷却後，反 應混合物加水（l〇〇mL)，以乙酸乙酯（lOOmL)萃取後，有機 層以飽和碳酸氫鈉（lOOmL)洗淨2回，於無水硫酸鈉乾燥。 減壓濃縮後，残渣以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯，1 : 1) 精製，得標題化合物（1.1 3g，產率76%)之白色固體。 ^-NMR (CDC13j400 MHz) ： δ 2 _ 2 9 (3 Η，d，J= 1 · 6 Hz) ，3.84 (3H，s)，3.93 (3H，s)，5.38(2H，s)，6_83 (1H， -172- 200901981 d，J = 8_6 Hz)，6.86-6.91 (2H ’ m) ’ 7.18 (1H，t ’ J = 8.6 ’ Hz)，7.26-7.29 (lH，m)，7.38(lH’t，J = 7.8Hz)，7.69· 7.72 (2H，m)，8.03 (1H ’ d，J = 8.6 Hz). (68f)3-{[5-(3-氟-4-甲基苯氧基）-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸 使用實施例（68e)所得3-{[5-(3-氟-4 -甲基苯氧基）-3 -甲 基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（1.13g ，2.6 8mmol)，依實施例（33e)記載方法反應，得標題目的 ί ' 化合物（0.79g，產率72%)之白色粉末。 {) *H-NMR (DMSO-d6 5 400 MHz) δ ： 2 · 2 3 (3 Η ’ s) ’ 3.7 0 (3H，s)，5.41(2H，s)，6.91(lH，d’J = 8.2Hz)，6.91-• 6.94 (1H，m)，7.05 (1H ’ dd，J = 2.4,11.0 Hz)，7·15 (1H ，d，J = 9.0 Hz)，7.28 (1H ’ d ’ J = 7.8 Hz)，7.32 (1H ’ d ’ J = 8.2 Hz) > 7.51 (1H > d > J = 7.4 Hz) > 7.57 (1H > dd > J=1.2 ，2.4 Hz)，8.14 (1H，d，J = 8.6 Hz). MS (FAB + ) m/z ： 408 (M + H) + . ( 熔點：205-207 t：。 W (實施例69)3-{[3-甲基-5-(4-甲基苯氧基）-3H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1-221) (69a)N-甲基-6-(4-甲基苯氧基）-3-硝吡啶-2-胺 使用 4 -甲基苯酌'(5.0g，46mmol)及6 -氯-N -甲基-3-硝Π比 啶-2-胺（7.4g，39mmol)、氫化鈉（> 5 6 % 油中 ’ 2.0 g， 51mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（50mL)，依實施例（28a)同樣 方法合成，所得暗褐色固體可用於次反應。 -173- 200901981 (69b)3-胺基-2-N-甲胺基- 6-(4-甲基苯氧基）吡啶 使用實施例（69a)製造之N-甲基-6-(4-甲基苯氧基）-3-硝 吡啶-2-胺（i〇g，3 9mmol)及鐵粉（1 lg，200mmol)、氯化銨 (l_lg，20mmol)、乙醇（30mL)、水（15mL)，依實施例（28b) 同樣方法合成，所得油狀物以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷 /乙酸乙酯=6/1〜3/2)精製。減壓下乾燥，得暗褐色油狀之 目的化合物（2.2 g，產率2 5 % )。 *H-NMR (CDC13;400 MHz) δ ： 2 · 3 3 (3 Η，s)，2 · 9 1 (2 Η f ’ ，br s)，2_97 (3H，d，J = 5.1 Hz)，4.41 (1H，br. s.)，5.84 f ',： (1H，d，J = 7.8 Hz)，6.85 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.01 (2H，d ，J = 8.6 Hz)，7.13 (2H，d，J = 8.2 Hz). (69c)3-(2-{[2-(甲胺基）-6-(4-甲基苯氧基）吡啶-3-基]胺基 }-2-氧乙氧基）苯甲酸甲酯 使用實施例（69b)製造之3-胺基-2-N-甲胺基-6-(4-甲基苯 氧基）吡啶（2.2g，9.7mmol)及[3·(甲氧羰基）苯氧基]乙酸 (2.0g，9.7mmol)、1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽 ¢." 、 酸鹽（2 · 2 g，1 2 m m ο 1)、1 -經苯并三卩坐 1水合物（1 . 8 g，
U 12mmol)、二氯甲院（40mL)，依實施例（28c)同樣方法合成 ，所得粗生成物以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙醋 = 3/1〜6/5)精製。減壓乾燥，得暗綠色油狀之目的化合物 (3.7g，產率 90%)。 'H-NMR (CDC13j400 MHz) δ ： 2.3 5 ( 3 Η，s)，2.8 8 (3 Η ，s)，3.94 (3Η ’ s)，4_72 (2Η ’ s)，5_96 (1Η，d，J = 8.2 Hz)，7.02-7.08 (2H，m)，7.16 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7_20 -174- 200901981 (1H，ddd，J=1.2,2‘7，8.2 Hz)，7.32 (1H，d，J = 8.2 Hz)， 『 7.45 (1H，t，J = 8.0 Hz)，7.66 (1H，dd，J=1.4,2.5 Hz)， 7.73 (1H，s)，7.77 (1H，dt，J=1.0，1.2,7.6 Hz). MS (FAB) m/z ： 422 (M + H)+. (69d)3-{[6-(2,3 -二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯1鹽酸鹽 令實施例（69c)製造之3-(2-{[2-(甲胺基）-6-(4-甲基苯氧 基）吡啶-3-基]胺基}-2-氧乙氧基）苯甲酸甲酯（3.7g， Γ 8.7mmol)於乙酸（40mL)中溶解，加熱回流3.5小時。於室 ί. Ϊ 溫冷却後，濃縮反應液，加碳酸氫鈉溶液（1 OOmL)，以乙酸 乙酯（120mLx2)萃取。所得有機層以水（l〇〇mL)、飽和食鹽 水（8 0 m L)洗淨後，於無水硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑， 所得淡褐色油狀物可用於次反應。 (6 9幻3-{[6-(4-乙苯氧基）-1-甲基-11^-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苯甲酸 使用實施例（69d)製造之3-{[6-(4-乙苯氧基）-1_甲基-1H_ 苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（3.5g，8.3mm〇l)、IN 之氫氧化鈉水溶液（1 8mL，1 8mmol)、1，4-二曙垸（2〇mL)， 依實施例（2 8 e)進行反應及後處理，得白色固體之目的化合 物（2.8g，產率 82%)。 ^-NMR (DMSO-d6 > 400ΜΗζ) δ '· 2.32 (3Η，s)，3.70 (3Η，s) ’ 5.47 (2Η ’ s) ’ 6_86 (1Η，d，J = 8.6 Hz)，7.06 (2H，d，J = 8.2 Hz) ’ 7.22 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7.35-7.39 (1H，m)，7.45 (1H ’ t，J = 7.8 Hz)，7.62 (1H，dd， -175- 200901981 J=1.4,2.5 Hz)，7.58 (1H，dt ’ J=1.3,7.5 Hz) ’ 8.12 (1H，d 广: ，J = 8.6 Hz) > 13.05 (1H，br s). MS (FAB) m/z ： 3 89 (M + H)' C22H19N3〇4 計算値：C，67·86 ; Η ’ 4·92 ; N， 10.79.實測値 C，67.69; H - 4.71 ； N，10.72。 (實施例70)3-{[5-(3、4-二甲基苯氧基）-3-甲基_3H_咪唑 并[4,5-b]吡啶-2_基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1 -223) (70a)6-(3、4-二甲基苯氧基）-N-甲基-3-硝吡啶-2-胺 使用 3、4-二甲基苯酚（5.47g ’ 44.8mmol)、6-氯-N-甲基- t - 1 3-硝吡啶-2-胺（7.00g，37.3mmol)及氫化鈉（63%、1 .71g， 44.8mmol)，依實施例（28a)記載方法反應’得標題目的化 合物之粗生成物之黄色粉末。此可用於次反應。 (7015)6-(3、4-二甲基苯氧基）以2-甲吡啶-2,3-二胺 使用實施例（70&)所得6-(3、4-二甲基苯氧基）-心甲基-3-硝吡啶-2-胺（10.2g，37.3mmol)、鐵粉（10.4g，187mm〇l)及 氯化銨（1.〇(^，18.71!1111〇1)，依實施例（2 81))記載方法反應， 得標題目的化合物（2 · 8 3 g，產率3 1 %)之褐色油狀物。 ί ί 'H NMR (CDC13>400MHz) δ ： 2_05 (3H，s)，2.23 (3H， s)，2.98 (3H，d，J = 5.1 Hz)，5.82 (1H，d，J = 7.8 Hz)， 6.84 (2H，s)，6.90 (1H，d，J = 2.7 Hz)，7.07 (1H，d， J = 8.2 Hz). (7 0c) 3-(2-{ [6-(3、4-二甲基苯氧基）-2-(甲胺基）吡啶-3-基 ]胺基}-2-氧乙氧基）苯甲酸甲酯 使用實施例（7〇b)所得6-(3、4-二甲基苯氧基）·Ν2-甲吡 -176- 200901981 啶-2,3-二胺（2.83g，11.6mmol)、[3-(甲氧羰基）苯氧基]乙酸 ’ (2_44g，1 1.6mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽（2.23g，11.6mmol)及1-羥苯并三唑1水合物（1.57g ，1 1 .6mmol)，依實施例（28c)記載方法反應，得標題目的 化合物（4.45g，產率88%)之褐色粉末。 'H NMR (CDC13j400MHz) δ ： 2 2 5 (3 Η，s)，2 · 2 5 (3 Η， s)，2.89 (3H，s)，3.94 (3H，s)，4.72 (2H，s)，5.93 (1H ，d，J = 8.2 Hz)，6.89 (1H，dd，J = 2.7，8.2 Hz)，6.94 (1H f ，d，J = 2.3 Hz)，7.11 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.19 (1H，dd， C 3 = 2.7，8.2 Hz)，7.3 1 (1H，d，J = 8.2 Hz)，7.44 (1H，t， J = 8.0 Hz)，7.64-7.67 (1 H，m)，7.73-7.80 (2H，m). (70d)3-{[5-(3、4-二甲基苯氧基）-3-甲基- 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（70c)所得3-(2-{[6-(3、4-二甲基苯氧基）-2-( 甲胺基）吡啶-3-基]胺基}-2-氧乙氧基）苯甲酸甲酯（4.45g ’ 10.2mm〇l)及乙酸（51.0mL)，依實施例（28d)記載方法反應’ / ' 得標題目的化合物（3 _ 2 1 g，產率7 5 %)之白色粉末。 I* *H NMR (CDC13,400MHz) δ ： 2 · 2 7 ( 3 Η，s)，2.2 7 (3 Η， s)，3.85 (3Η，s)，3.92 (3Η，s)，5.37 (2Η，s)，6_75 (1Η ，d，J = 8.6 Ηζ)，6.90 (1Η，dd , J = 2_3,7.8 Ηζ)，6.95 (1Η ’ d’ J = 2.3 Hz)’ 7.14 (1Η，d，J = 8.6 Hz) ’ 7.25-7.29 (2Η ，m)，7.38 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.67-7.73 (2H，m)_ (70e)3-{[5-(3、4-二甲基苯氧基）-3-甲基- 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸 -177- 200901981 使用實施例（70d)所得3-{[5-(3、4-二甲基苯氧基）-3-甲 ^ 基- 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（3.16g ，7.57mmol)及 IN 之氫氧化鈉水溶液（11.4mL，11.4mmol) ，依實施例（28e)記載方法反應，得標題目的化合物（2.90g ，產率95%)之白色粉末。 NMR (DMSO-d6，400MHz) δ : 2 22 (3 Η，s)，2.2 2 (3H，s)，3.71 (3H，s)，5_47 (2H，s)，6_82 (1H，d， J = 8.6 Hz) > 6.88 (1H，dd > J-2.7 > 8.2 Hz)，6.96 (1H，d， ’ J = 2.7 Hz)，7.16 (1H > d，J = 7.8 Hz)，7.37 (1H，ddd， U J=1.2,2_7，8_2 Hz)，7_45 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.56-7.59 (1H，m)，7.62-7.64 (1 H，m)，8.10 (1H，d，J = 8.2 Hz), 13.03 (1H，s). MS(FAB) m/z ： 404 (M + H)+ ° (實施例71)3-{[5-(3,5-二甲基苯氧基）-3-甲基- 3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1 -225) (71a)6-(3,5-二甲基苯氧基）-N-甲基-3-硝吡啶-2-胺 ( \ 使用3,5-二甲基苯酚（5.(^，45111111〇1)及6-氯->4-甲基-3-硝 / I’ Π比 H定-2 -胺（7.1 g，3 8 m m ο 1)、氫化鈉（> 5 6 % 油中，2.0 g， 49111111〇1)、1^，>1-二甲基甲醯胺（5〇1111〇，依實施例（28&)同樣 方法合成，所得黄色固體可用於次反應。 (711?)3-胺基-6-(3,5-二甲基苯氧基）-2-：^-甲胺基吡啶 令實施例（7 la)製造之6-(3,5-二甲基苯氧基）-N-甲基_3_硝 吡啶-2-胺（10g，37mmol)於氮氣下在乙醇（100mL)中溶解， 加10%鈀/碳（2_0g)，以氫取代下在室溫激烈攪拌K2小時 -178- 200901981 。再於氮取代後，以矽藻土濾除觸媒，令濾液減壓乾燥， 【 所得紅紫色油狀之目的化合物可用於次反應。 (71〇3-(2-{[6-(3,5-二甲基苯氧基）-2-(甲胺基）吡啶-3-基] 胺基}-2-氧乙氧基）苯甲酸甲酯 使用實施例（7 lb)製造之3·胺基- 6-(3，5-二甲基苯氧基）-2-N-甲胺基吡啶（12g，37mmol)及[3-(甲氧羰基）苯氧基]乙酸 (7.7g，37mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸 鹽（8.4g，44mmol)、二氯甲院（150mL)，依實施例（57c)同樣 P 方法合成，所得灰色非晶形物之目的化合物可用於次反應 f ' I〆 。 (71d)3-{[5-(3,5-二甲基苯氧基）-3-甲基- 3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2 -基]甲氧基}苯甲酸甲酯1鹽酸鹽 令實施例（71c)製造之3-(2-{[6-(3,5-二甲基苯氧基）-2·(甲 胺基）吡啶-3-基]胺基}-2-氧乙氧基）苯甲酸甲酯（16g， 37mmol)在乙酸（1 50mL)中溶解，加熱回流2.5小時。令反 應液濃縮，加乙酸乙酯（5 mL)、碳酸氫鈉溶液，以超音波處 理。濾取析出之淡褐色固體，得目的化合物（13g，產率 I’ 8 6%)。 ^-NMR (DMSO-d6 > 4〇〇ΜΗζ) δ ： 2.32 (6Η > s) > 3.86 (3Η，s)，3.93 (3Η，s)，5.38 (2Η，s)，6.71-6.81 (3Η，m) ，6.84 (1H，s)，7.29 (1H，dd，J=1.0，2.5 Hz)，7_38 (1H ，t，J = 7.8 Hz)，7.67-7.71 (1H，m)，7.72 (1H，dd， J=1.4,2.5 Hz) > 7.99 (1H > d > J = 8.6 Hz). MS (FAB) m/z ： 418 (M + H) + . -179- 200901981 (71e)3-{[5-(3,5-二甲基苯氧基）-3-甲基- 3H-咪唑并[4,5-b] Γ 吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸 使用實施例（71d)製造之3-{[5-(3,5 -二甲基苯氧基）-3 -甲 基- 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（i3g， 32mmol)、IN 之氫氧化鈉水溶液（47mL，47mmol)、1，4-二 噚烷（5OmL)，依實施例（28e)進行反應及後處理，得白色固 體之目的化合物（1 lg，產率85%)。 'H-NMR (DMSO-dfi 1 400ΜΗζ) δ : 2.27 (6Η，s)，3.72 ’ （3H，s)，5.48 (2H，s)，6.75 (2H，s)，6.84 (2H，s)， t.J 7.34-7.41 (1H > m) > 7.45 (1H > t > J = 7.8 Hz) - 7.58 (1H > d ，J = 7.4 Hz)，7.63 (1H，s)，8.12 (1H，d，J = 8.6 Hz). MS (FAB) m/z ： 404 (M + H) + . C23H21N3O4 + 0.33H2O 計算値：C，67.47 : H - 5.33 ； N，10.26.實測値 C，67.69; H，5.30; N，10.28。 (實施例72)3-氟-5-{[3-甲基- 5-(4-甲基苯氧基）-3H-咪唑 并[4,5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸（化合物編號1 -222) I (72a)3-氟-5-(2-{[2-(甲胺基）-6-(4-甲基苯氧基）吡啶-3-基 U ]胺基}-2-氧乙氧基）苯甲酸甲酯 使用實施例（69b)所得6-(4-甲基苯氧基）-N2-甲吡啶-2,3-二胺（1.88g，8.22mmol)、[3-氟-5-(甲氧羰基）苯氧基]乙酸 (l_88g，8.22mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽（1 .58g，8.22mmol)及1 -羥苯并三唑1水合物（l.llg ，8.22mmol)，依實施例（68d)記載方法反應，得標題目的 化合物（2.65g，產率73%)之褐色粉末。 -180- 200901981 】H NMR (CDC13’400MHz) δ : 2.36 (3H , s)，2.90 (3H，s) ’ 3.94 (3H，s) ’ 4_71 (2H，s)，5.96 (1H，d，J = 8.2 Hz)， 6.93 (1H，td ’ J = 2.3,9.4 Hz)，7.05 (2H，d，J = 8.6 Hz)， 7_17 (2H ’ d ’ J = 8.6 HZ)，7_31 (1H，d，J = 8.2 HZ)，7.44. 7.49 (2H，m)，7.71 (1H，s). (72b)3-氟-5-{[3 -甲基- 5-(4-甲基苯氧基）_3H_咪唑并[4,5_ b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯 使用實施例（72a)所得3-氟-5-(2-{[2-(甲胺基）_6_(4_甲基 苯氧基）吡啶-3-基]胺基}-2 -氧乙氧基）苯甲酸甲酯（2.65g， 6.09mmol)及乙酸（30.0mL)’依實施例（68e)記載方法反應， 得標題目的化合物（2.1 7g，產率85%)之白色粉末》 4 NMR (CDC13,5 00MHz) δ : 2.37 (3H，s)，3·82 (3H，s) ’ 3.92 (3Η，s)，5.36 (2Η ’ s)，6.78 (1Η，d，J = 8_8 Hz)， 6.98-7.03 ( 1 H，m) ’ 7.06 (2H ’ d，J = 8.3 Hz)，7_19 (2H，d ’ J = 8.8 Hz)，7.36-7.40 (1 H，m)，7.51-7.54 (1H，m)， 7.99 (1H，d，J = 8.3 Hz). (72c)3-氟- 5-{[3 -甲基- 5-(4 -甲基苯氧基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸 使用實施例（72b)所得3-氟-5-{[3-甲基- 5-(4-甲基苯氧基 )-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯（2.17g， 5.15mmol)及 IN 之氫氧化鈉水溶液（7.72mL，7.72mmol)， 依實施例（28e)記載方法反應，得標題目的化合物（1.52g， 產率72%)之白色粉末。 NMR (DMSO-d6 - 400ΜΗζ) δ ： 2.32 (3H - s) - 3.69 -181- 200901981 (3H，s)，5.50 (2H ’ s)，6.86 (1H，d，J = 8.6 Hz)，7.03-Γ 7.09 (2H，m)，7.20-7.25 (2H，m)，7.28-7.3 6 (2H，m)， 7.46-7.49 (1H，m) ’ 8_12 (1H，d，J = 8_6 Hz)，13_38 (ih， s). MS(FAB) m/z : 408 (M + H)+。 試驗例1 :血糖降低作用 雄性KK小鼠（由日本可列亞公司購入）在6週齢購入後， 飼育至1 5-20週齢可引起糖尿病發病。小鼠在馴化期間及 / 試驗期間皆個別飼育、並自由攝取水及飼料（FR2、船橋農 £ 場公司）。 f 實驗開始時、體重測定後，自小鼠之尾静脈以被覆以肝 素之玻璃管採血、離心後分離血漿。血漿中之葡萄糖濃度 用葡萄糖計數器gxt(a&t公司）測定、選出血糖値爲 3 5 Omg/dl程度以上之個體。實驗每群使用3-4隻，以平均 體重及平均血糖値近似値而今群。化合物投與群爲令含有 各化合物0.03%之飼料混於混餌中投與。而僅投與飼料群 爲對照群。 f 實驗期間（藥物投與期間）爲3日間。分群之日爲第0曰 ，於第3日進行體重測定及自尾静脈採血，以測定血糖値 〇 血糖降低率可用下式求得。 血糖降低率=[(對照群血糖値-化合物投與群血糖値）/對 照群血糖値]χ 1 0 0 所得結果示於表2。 -182- 200901981 (表2) 實施例 血糖降低率(〇/〇) 2 37 8 29 10 35 12 30 .14 33 16 60 28 61 29 60 31 47 33 42 41 51 42 29 49 48 54 32 55 44 59 47 67 50 69 43 70 38 72 42
由表2得知本發明化合物有優異血糖降低作。0 _、 本發明化合物可作爲糖尿病治療藥（特爲II型糖 )° 下記試驗例2至5中，各操作若無特別記載，乃依文獻 (S ambrο 〇 k，J .，Fr i t s ch，E . F .及 Mani at i s，T ·著，「 Molecular Cloning」，Cold Spring Harbor Laboratory Press ，1989年）記載之方法施行。市售之試藥和套組乃依添附之 -183- 200901981 指示書使用。 試驗例2 : ΡΡΑΙΙγ調節劑活性之評價 (順序1)成爲聚合酶鏈鎖反應引子之DNA寡聚物之化學 合成 聚合酶鏈鎖反應（以下稱「PCR」）引子之設計時，基於人 PPARy2 基因序列（GenBANK accession No. D83233)施行。 於編碼人ΡΡΑΙΙγ2蛋白質之基因之上流域及下流域，爲插 入該基因之表達質體pSG5(Staratagene公司）之制限酶部位 BamHI，附加依必要制限酶B g 111之認識序列，使用成爲 PCR引子之後述序列表之序列編號1及2所示2種聚核苷 酸（以下分別稱「S1」、「AS1」）。 (順序2)含ΡΡΑΙΙγ應答基因序列之DNA寡聚物之化學合 成 以測定仲介ΡΡΑΙΙγ之轉錄活性化能力爲目的，爲構築具 有PPAR應答序列之報息子質體，使用以下後述序列表之 序列編號3及4所示2種之聚核苷酸（以下稱「S2」、「 AS2」）。插入DNA片段之設計爲基於大鼠中醯基Co-A氧 化酶之啓動子領域之基因序列（J. D. Tugwood，EMBO J， 1992年，第11卷，第2號，ρ·433-439)施行。爲插入於報 息子質體pGV-P2(東洋印墨公司），於S2附加制限酶Nhel ，於AS2附加依Xhol之認識序列。 (順序3)人ΡΡΑΙΙγ表達質體之構築 第1圖乃示ΡΡΑΙΙγ表達質體之模式圖。 以人脂肪組織由來之cDNA庫（Clontech公司）爲模板， -184- 200901981 使用成爲順序1所得PCR引子之DNA寡聚物S 1、AS 1、 用耐熱性DNA聚合酶Ex-Taq(宝酒造公司）施行PCR，增幅 了約1 5 00鹼基對（以下稱bp)之DNA片段。各循環爲於 94°C1分，於55°C30秒，於72°C30秒之培養之30循環而 成。所得約1 500bp之DNA片段以制限酶Bglll來部分地 切斷，插入於PSG5之制限酶部位BamHI，得人ΡΡΑΙΙγ表 達質體pSG5-hPPARg。插入之DNA片段依二去氧核苷酸鏈 終結法，確認其DNA之鹼序列爲人ΡΡΑΙΙγ2。 (順序4)報息子質體之構築 第2圖乃示PPRE報息子質體之模式圖。 由制限酶Nhel、Xhol來消化，而調製依1.0%瓊脂糖凝 膠電泳來精製之載體PGV-P2消化物。混合順序2所得 DNA寡聚物S2、AS2,於94°C水浴中培養1分後，於25 °C 培養1小時而形成S2和AS2黏合之2股DNA。其後用 DNA聚核苷酸激酶（東洋紡績公司）將末端磷酸化後，用先 前調製之PGV-P2消化物和制限酶部位Nhel、Xhol來連結 ，得具有PPAR應答序列之報息子質體pGV-P2-PPRE。 (順序5)於動物細胞之基因導入 用順序3、順序4所得質體，將大腸菌HB-1 01株依常法 來轉形。將具有質體之 HB-101株於含有安比西林 lOOpg/ml之 L-broth培養基（於 1L 之水溶液含 l〇g trypton(Difco)、5g 酵母萃（Difco)、5g 氯化鈉），於 37°C 培養17小時。其後依鹼SDS法，精製各質體，用於動物 細胞之基因導入。依LipofectAMINE試藥添附之手冊，混 -185- 200901981 合 pSG5- hPPARg、pGV-P2-PPRE、LipofectAMINE 試藥 (Invitrogen Cat.No.18324-020)，於人骨肉腫細胞株 MG63 一過性地基因導入後，回收細胞。回收之細胞用將1 〇%牛 胎兒血清（MOREGATE BATCH : 47403 0) 1 0%(ν/ν)、青黴素-鏈黴素液（GIBCO BRL Cat.No.1 5 140-1 22)混合成 1%(ν/ν)之 α-ΜΕΜ 培養基（GIBCO BRL Cat.No_1 25 7 1 -048)(以下簡稱 10% α-ΜΕΜ)，於 96 穴板（COSTAR 3917)播種爲各穴 30000 〜40000細胞/穴，用C02培養箱（NAPCO)於37°C、5%C02 ί 、95%-RH之條件培養24小時。 〇 (順序6)評價轉錄活性化促進作用之試藥添加法 由順序5調製之培養板去除培養基。於對照群將1 0%«-MEM各加95μ1/穴。於正對照群將調製成1〇μΜ DMSO溶液 之下述化合物Α(以化合物Α爲其一例，但只要爲PPARY 激動劑，則不限於此）以1〇%α-ΜΕΜ稀釋成千分之一劑，將 此各力□ 95μ1/穴。其後將DMSO以10%α-ΜΕΜ稀釋20倍者 於對照群及正對照群各添加5 μΐ/穴。於被驗化合物添加群 1，' 將10%α-ΜΕΜ各加95μ1/穴。其後將以DMSO稀釋成種種 〇 濃度之被驗化合物以1〇%α-ΜΕΜ稀釋20倍’將此添加 5μΙ/穴。 (化合物Α及其製造方法） 化合物A: N-[4-[2-[4-(2,4-二氧噻唑啶-5-甲基）苯氧甲基 ]-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-氧基]苯基]苄醯胺 於5_[4-[6-(4-胺苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧 基]苄基]噻唑啶-2,4 -二酮·二鹽酸鹽400mg之無水Ν’ N -二 -186- 200901981 甲基甲醯胺8ml之溶液，滴下三乙胺〇.36ml及苄醯氯 ^ 0.10ml。將此反應溶液於室溫攪拌1小時後，減壓蒸除溶 劑，於殘渣加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除乙酸乙酯’殘査以矽膠柱 層析（乙酸乙酯：正己烷=1: 1—2: 1—3: 1—4: 1)精製， 得白色粉末之目的化合物2 4 7mg。 熔點：200-204°C。 (順序7)評價轉錄活性化抑制作用之試藥添加法 ’ 由順序5調製之培養板去除培養基。於對照群將1 0%α- Γ) MEM各加95μ1/穴。於正對照群將調製成1〇μΜ DMSO溶液 之上述化合物Α以10%α-ΜΕΜ稀釋成千分之一劑，將此各 力D 95μΙ/穴。其後將DMSO以10%α-ΜΕΜ稀釋20倍，將此 於對照群及正對照群各添加5μ1/穴。於被驗化合物添加群 將調製成1〇μΜ DMSO溶液之化合物Α以10%α-ΜΕΜ稀釋 成千分之一而各加95 μΐ/穴。其後將以DMSO稀釋成種種濃 度之被驗化合物以1〇%α-ΜΕΜ稀釋20倍，將此添加5μ1/ V 穴。。 i ：： W (順序8)蟲螢光素酶活性之測定法 將順序6及順序7調製之細胞培養24小時後，去除培養 基，於蟲螢光素酶發光基質 LT2.0(和光純藥工業 Cat.No.3 09-05 884)加等量Dulbecco’s磷酸緩衝生理食鹽水 (GIBCO BRL Cat.No. 1 4040- 1 1 7 或 SIGMA CHEMICAL CO. 0&11^〇.08662)者各加5(^1/穴，於室溫放置約1〇分後，以 微混合機（TAITEC E-36)攪拌。用 Analyst(Molecular -187- 200901981
Devices公司）測定蟲螢光素酶活性，而描繪用量依存曲線 〇 (順序9)IC5G及EC5Q之算出方法 測定被驗化合物之IC5〇、Imax、EC5〇及Emax時，這些 値定義如下。第3圖乃示槪念圖。 若以正對照群之蟲螢光素酶活性値爲1 0 0 %，以對照群之 蟲螢光素酶活性値爲〇%時，被驗化合物單獨所示蟲螢光素 酶活性之最大値爲Emax(%) ’化合物A存在時由被驗化合 " 物抑制之蟲螢光素酶活性之最大抑制値爲Imax(%)。其時 D ，Emax/2之値所示被驗化合物之濃度作爲EC5〇算出。又 (100-Imax)/2之値所示被驗化合物之濃度作爲IC5Q算出。 將如此算出之IC5G及EC5G用以評價ΡΡΑΙΙγ調節劑活性。 測定結果如表3。 (表 3)___ 實施例 EC5〇(M) Emax(%) ICs〇(M) Imax(%) £ 2 3 •28x10' '70 5 • 61x1 Ο·8 -44 c ； 8 7 .72x10·' 3 39 7 .33x1 Ο'8 -34 1 0 2. 06x 1 0'9 1 42 3. 32χ 1 Ο'8 -50 12 2.34xl0'9 '42 4. 04χ10'8 -43 14 5. 17xl0'8 1 54 6. 37x1 Ο·8 -35 16 2. 64xl〇·8 1 46 4. 02χ10·7 -44 表3顯示本發明化合物有PPAR7調節劑活性，可作爲脂 質代謝異常之疾病、動脈硬化症、高脂血症、糖尿病、退 -18 8" 200901981 行期骨粗鬆症、肥胖或癌等之治療藥或預防藥。 試驗例3 :脂肪細胞分化抑制試驗 大鼠白色脂肪細胞爲由Primer Cell公司購入之白色脂肪 細胞培養套組所含細胞供實驗。增殖用介質、分化誘導用 介質爲用由Primer Cell公司購入之白色脂肪細胞培養套組 所含介質。本實驗之細胞培養爲全於C02培養箱（37°C、 95%濕度、5%C02)培養。 購入之細胞爲於到達後立即將輸送用培養基全量抽出， ί 加增殖用介質5ml(/25cm2-燒瓶），培養1日。其後以增殖 Ο 用介質來調製83,000細胞/mL之細胞懸浮液，於96穴I型 膠原被覆微板（Becton Dickinson公司）分注細胞懸浮液成5 ，000-6，000細胞/穴（60μί/穴）。作爲空白群，於各板設 不含細胞而只分注增殖用介質之穴（空白穴）。 次日，將增殖用介質全量去除，將分化誘導用介質各加 1 4 7 μί/穴。更1 )於被驗化合物添加群，將被驗化合物之 ΙΟΟμΜ DMSO溶液以分化誘導用介質稀釋20倍者以3μί/ i ' K ； 穴（被驗化合物最終濃度：1〇〇ηΜ、DMSO最終濃度： I# 0.1%(Wv))及將上述化合物A成最終濃度3·3ηΜ(此際之 DMSO成最終濃度0.01%故爲可勿視之量），2)於正對照群 將DMSO以分化誘導用介質稀釋20倍者以3μί/穴（DMSO 最終濃度：〇.1%(ν/ν))及化合物Α最終濃度3.3ηΜ，3)於負 對照群將DMSO以分化誘導用介質稀釋20倍者以3μί/穴 (DMSO最終濃度：0·1%(ν/ν))，力□在撒有細胞之穴。 培養5日後，將各穴之分化誘導用介質全量去除，於各 -189- 200901981 穴加10%(v/v)甲醛水溶液（固定液）60μ!^，細胞於室溫靜置 1 20分。將固定液全量去除，將 〇.2%(v/v) Triton X- 100(Sigma公司）水溶液於各穴分注60μ!ν，於室溫靜置5分 。將Triton Χ-100水溶液全量去除，於60%(ν/ν)異丙醇水 溶液溶解Oil Red 0 (Sigma公司）成0.3 %(w/v)之脂肪染色液 6〇hL分注於各穴，於室溫靜置1 0分。將脂肪染色液全量 去除後，分注6 0%(ν/ν)異丙醇水溶液60μ[而去除，使各 穴各洗淨2回。其後，各穴添加DMSO各ΙΟΟμί，於室溫 f" 攪拌 5 分。用多板讀機（BIO-TEK INSTRUMENTS INC.)等 〇 ，測定550nm之吸光度（ABS 550)，測定由Oil Red Ο染色 之量。以正對照群之ABS550測定値爲100%，以負對照群 之AB S 5 5 0測定値爲0，算出被驗化合物添加群之脂肪細胞 分化度（％)。 結果如表4。N . D .爲無算出。 (表 4)___ 實施例 IC5G(M) Imax(%)
2 1 ,2x 1 0'8 - 33 8 5 ,3x 1 O'8 - 29 10 4. 5x 1 0'8 - 29 12 N _D. N .D 14 N ‘D. N .D 16 N • D. N .D -190- 200901981 如表4所示，本發明之化合物抑制分化爲脂肪細胞，作 ^ 爲抗肥胖劑有用。 試驗例4 :脂肪細胞分化促進試驗 大鼠白色脂肪細胞爲由Primer Cell公司購入之白色脂肪 細胞培養套組所含細胞供實驗。增殖用介質、分化誘導用 介質爲用由Primer Cell公司購入之白色脂肪細胞培養套組 所含介質。本實驗之細胞培養爲全於C02培養箱（37°C、 95%濕度、5%C02)培養。 f ' 購入之細胞爲於到達後立即將輸送用培養基全量抽出， Q 加增殖用介質5ml(/25cm2-燒瓶），培養1日。其後以增殖 用介質來調製83，000細胞/mL之細胞懸浮液，於96穴I型 膠原被覆微板（SUMITOMO BAKELITE公司）分注細胞懸浮 液成5，0 000細胞/穴（60μυ穴）。作爲空白群，於各板設不 含細胞而只分注增殖用介質之穴（空白穴）。 次曰，將增殖用介質全量去除’將分化誘導用介質各加 1 47pL/穴。更1)於被驗化合物添加群，將被驗化合物之 ί ΙΟΟμΜ DMSO溶液以分化誘導用介質稀釋20倍者以3μί/ Ο 穴（被驗化合物最終濃度：1〇〇ηΜ、DMSO最終濃度： 0.1%(Wv))，2)於正對照群將DMSO以分化誘導用介質稀釋 20倍者以3μί/穴（DMSO最終濃度：〇.1%(ν/ν))及化合物A 最終濃度3·3ηΜ(此際之DMSO成最終濃度0.01%故爲可勿 視之量），3 )於負對照群將DMS Ο以分化誘導用介質稀釋20 倍者以3μί/穴（DMSO最終濃度·· 〇_1%(ν/ν))，加在撒有細 胞之穴。 -19 1- 200901981 培養5曰後，將各穴之分化誘導用介質全量去除，於各 穴加10%(v/v)甲醛水溶液（固定液）60μί，細胞於室溫靜置 20分。將固定液全量去除，將 0.2%(v/v) Triton X-100(Sigma公司）水溶液於各穴分注60μί，於室溫靜置5分 。將Triton Χ-100水溶液全量去除，於60%(ν/ν)異丙醇水 溶液溶解Oil Red 0(Sigma公司）成〇.3%(w/v)之脂肪染色液 6 Ομί分注於各穴，於室溫靜置10分。將脂肪染色液全量 去除後，分注6 0%(ν/ν)異丙醇水溶液60μΙ^而去除，使各 穴各洗淨2回。其後，各穴添加DMSO各ΙΟΟμί，於室溫 攪拌5分。用多板讀機（BIO_TEK INSTRUMENTS INC.)等 ，測定5 5 0nm之吸光度（ABS5 50)，測定由Oil Red Ο染色 之量。以正對照群之ABS550測定値爲100%，以負對照群 之ABS 5 5 0測定値爲0，算出被驗化合物添加群之脂肪細胞 分化度（％)。 結果如表5。 (表 5)_
實施例 EC5〇(M) Emax(°/〇) 2 4.2x1 0_y 73 8 7.4x1 Ο'9 75 10 6.6x 1 Ο'9 78 12 5.2xl〇-9 82 14 2.0x1 0'8 56 16 6.4x1 Ο'8 71 -192- 200901981 如表5所示，本發明之化合物增強胰島素感受性之結果 g'. ’認爲部分促進向脂肪細胞之分化，而作爲抗糖尿病藥有 用。 試驗例5 : PPARy活性化作用/調節劑活性之測定 實施例中所用羅吉克力達宗爲市售之ΡΡΑΙΙγ活化劑，記 載於美國專利第5，0 0 2,953號公報之化合物，可依該公報 之方法製造。 化合物具有ΡΡΑΙΙγ活性化能力（以下稱ΡΡΑΙΙγ活性化作 〈 用/調節劑活性）之測定方法、乃參考Kliewer等之報告 \ (Journal of Biological Chemistry，1 995 > vol.270(22)， p.1 2953- 1 295 6)，依報息子分析法來試驗。詳細如下所示。 (1)GAL4-PPARY嵌合體受體表達質體之作成 參考Kliewer等之報告，於酵母轉錄因子GAL4之DNA 結合領域（胺基末端部位147胺基酸所相當）結合人PPARy 之配體結合領域（羧基末端約3 00胺基酸所相當），作成表 達GAL4-PPARY受體表達之基因。 (、 ' 人ΡΡΑΙΙγ基因之鹼序列爲於基因資料庫 GenBank以 I j ^ Accession 編號 X90 5 63 記載。
(1-1)由細胞株HepG2取得總RNA 由大日本製藥公司購入細胞株HepG2(ATCC HB-8065)， 培養於培養面積75 cm 2之組織培養燒瓶（BD生技公司製）。 作爲培養基使用於Dulbecco改變Yeagle培養基（Gibco D-MEM、Invitrogen公司製），將牛胎兒血清（Hyclone公司製） 以體積比 10%，將抗生物質溶液[Antibiotic Antimycotic -193-
I 200901981
Solution，stabilized (lOOx)，Sigma 公司製]以體積比 1 %各 別添加者。 於二氧化碳氣培養箱內3 7 °C、9 5 %二氧化碳氣下培養3 曰，生育至約半融合狀態時，吸除燒瓶內之培養基，添加 冰冷之碟酸緩衝生理食鹽水（Gibco Dulbecco’s Phosphate-Buffered Saline， Invitrogen 公司製 ）10ml 而 洗淨細 胞後， 吸除該食鹽水。其後於燒瓶內之細胞添加7.5ml三唑試藥 (Gibco TRIZOL reagent’ Invitrogen 公司製），而反復移液 f 操作，更於室溫放置約5分，使細胞溶解。 將此細胞溶解液依三唑試藥之説明書，並施行異丙醇沈 澱等，得RNA之沈澱，將此溶解於純水，保存於約_20°C之 冷凍庫。此時之RNA溶液爲0.22ml，取出一部分而以純水 稀釋倍之試料之260nm中吸光度爲0.562。吸光度爲1 時，計算爲有39.5pg/ml之RNA存在，總RNA之產量爲 0·562χ 1 00x39.5x〇.22 = 488pg ° (1-2)ΡΡΑΙΙγ配體結合領域之cDNA之選植 作爲依ΡΡΑΙΙγ配體結合領域之cDNA之逆轉錄聚合酶鏈 Ο 鎖反應法（reverse transcript polymerase chain reaction，以 下RT-PCR)之增幅用引子，以人ΡΡΑΡΙγ之基因序列爲基本 來設計、將以下所示2個去氧寡核苷酸（引子No .3及引子 Νο·4)，使用 Beckman Oligo 1000(Beckm an 公司製）來化學 合成。 以先得之HepG2總RNA爲模板，以上述引子No. 3及No. 4 爲引子，依使用 Ready-To-Go RT-PCR Beads(Amersham Pharmacia -194- 200901981 生技公司製）之RT-PCR法，施行ΡΡΑίΙγ之cDNA之增幅。 反應生成物予以1 .5 %瓊脂糖電泳，將增幅之約900鹼基對 之帶切出來精製，而選植於質體pCRII(Invitr〇gen公司製） 。增幅之DNA片段含有人ΡΡΑΙΙγ之配體結合領域，即編 碼第175號〜第475號之序列，且於5’側及3’側附加各制 限酶BamHI切斷位及制限酶Hindlll位、認爲具有序列表 之序列編號7所示核苷酸序列，確認核苷酸序列，選擇正 確含有序列編號7所示序列之質體克隆。 〇 (1-3)質體ρΜ-ΡΡΑΕΙγ之取得 () 次將選擇之質體以制限酶BamHI及Hindlll處理，得含 有ΡΡΑΙΙγ配體結合領域之基因之約900鹼基對片段。將此 於具有酵母轉錄因子GAL4之DNA結合領域之基因之質體 pM(CLONTECH Laboratories，Inc.公司製）之 BamHI-Hindlll位插入而選植。 依以上之操作所得質體pM-PPARY爲其中含有序列表之 序列編號8所示核苷酸序列，於胺基末端部含有酵母轉錄 < 因子GAL4之胺基酸編號1號〜147號，且於羧基末端部含 ij 有人ΡΡΑΙΙγ之第175號〜475號及終始密碼子，將具有序 列表之序列編號9所示胺基酸序列之GAL4-PPARy嵌合體 受體於哺乳細胞中表達而得之基因。 (2)ΡΡΑΙΙγ活性化能力之測定 就先前取得之質體 ρΜ-ΡΡΑΙΙγ，及由 STRATAGENE CLONING SYSTEMS公司購入之質體pFR-Luc，溶解於脫 鹽水使各每ImL成lmg之濃度。 -195- 200901981 將猴腎由來之細胞株COS-7(ATCC CRL-1651)播種於75 Γ cm 2培養燒瓶，用含有10%之牛胎兒血清之Dulbecco改變 Yeagle培養基（以下稱培養基），於37°C、5%二氧化碳氣之 條件下培養至約80%融合。 每燒瓶用4.8gg質體ρΜ-ΡΡΑΙΙγ和19·2μ§質體pFR-Luc ，使用 Lipofectamine 2000 轉染試藥（Invitrogen 公司製）， 施行向COS-7細胞之轉染，而培養一夜。 次日將細胞予以胰蛋白酶處置而回收，以含有75mL 10% / 牛胎兒血清之不含酚紅Dulbecco改變Yeagle培養基懸浮 f, ，而預備白色96穴板（Costar公司製），以每穴95 pL之用 量用培養基播種，而培養一夜。 被驗化合物以3 OmM濃度溶解於二甲亞颯。以二甲亞颯 分階段按6倍稀釋，調製至18nM之各濃度之化合物溶液 。於對照群用預備二甲亞颯，於正對照群用預備以30mM 濃度溶解於二甲亞楓之羅吉克力達宗。這些以培養基稀釋 150倍，將其5 pL添加於成育細胞之穴。向細胞之披見化 ’ 合物之處理濃度之範圍爲1〇μΜ濃度〜0·006ηΜ濃度。添加 〇 後，培養一夜。 次日，去除培養基，將Luc Lite (巴金艾馬公司）依添附 文書調製，於各穴各添加 50pL。攪拌約 30分，予以 Analyst(分子工具公司製），測定各穴之發光量0.5秒，作 爲蟲螢光素酶活性，而描繪用量依存曲線。 以正對照群之蟲螢光素酶活性値爲1 0 0 %，以對照群之蟲 螢光素酶活性値爲〇%時，以被驗化合物單獨所示蟲螢光素 -196- 200901981 酶活性之最大値爲Emax(°/〇)，以Emax/2之値所示被驗化合 物之濃度爲EC 50算出。 所得結果如表6。 (表6) 實施例 EC5Q(mici*oM) E m a X (%) 2 0.2987 73.3 8 4.7426 9 1.0 10 0.0670 46.5 12 0.0397 60.2 14 0.8446 89.6 16 0.5497 60.9
表6所示本發明之化合物具有ΡΡΑΙΙγ活性化作用/調節劑 活性，作爲基於脂質代謝異常之疾病、動脈硬化症、高脂 血症、糖尿病、退化期骨質疏鬆症、肥胖或癌等之治療藥 或預防藥有用。 製劑例1 :膠囊劑 實施例1 6之化合物 5 0 m g 乳糖 128mg 玉米澱粉 7〇mg 硬脂酸鎂 2mg 25 Omg 令上述處方之粉末混合，通以60網篩後，令粉末以250mg 塡入3號明膠得膠囊劑。 -197- 200901981 製劑例2 :錠劑 Γ 實施例16之化合物 5 0mg 乳糖 1 2 6 m g 玉米澱粉 23xng 硬脂酸鎂 lmg 2 0 0 m g 令上述處方之粉末混合，用玉米澱粉糊溼式造粒、乾燥 後，以打錠機打錠、作爲每錠200mg之錠劑。此錠劑必要 ^ 時可施以糖衣。 (産業上之利用可能性） 本發明前述式（I)稠合二環雜芳基衍生物或其藥理容許鹽 具有良好血糖降低作用，可作爲代謝性症候群、也即糖尿 病、高血糖症、高脂血症、肥胖症、耐糖能力衰竭 (impaired glucose tolerance: IGT)、胰島素抵抗性、空腹 時血糖衰竭（impaired fasting glucose: IFG)、高血壓症、 脂肪肝、非酒精性肝硬變（NASH)、糖尿病倂發症（例如視網 膜症、腎症、神經障礙等）、動脈硬化症、妊娠糖尿病 | j ^ (gestational diabetes mellitus: GDM)、多嚢胞卵巣症候群 (polycystic ovary syndrome: PCOS)等之疾病、炎症性疾病 (例如骨關節炎、疼痛、炎症性腸炎等）、痤瘡、曬傷、乾 癖、濕疹、過敏性疾病、氣喘、消化管潰瘍、潰瘍性大腸 炎、克隆氏病、冠狀動脈疾病、動脈硬化症、粥狀性動脈 硬化症、糖尿病視網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖 尿病性腎症、絕血性心疾病、腦血管障礙、末梢性循環障 -198- 200901981 礙、自體免疫疾病（例如全身性紅斑狼瘡、慢性關節風濕、 謝克連氏症候群、全身性鞏皮症、混合型結締組織病、橋 本病、克隆氏病、潰瘍性大腸炎，特發性Addison病、男 性不妊症、古德佩氏（Goodpasture)症候群、急性進行性腎 小球腎炎、重症肌無力症、多發性肌炎、多發性硬化症、 自體免疫性溶血性貧血，特發性血小板減少性紫斑病、別 柴氏病、CREST症候群等）、胰炎、惡病質、癌（例如胃癌 、肺癌、乳癌、大腸癌、前列腺癌、胰臓癌、肝臓癌）、白 (' 血病、肉腫（例如脂肪肉腫）、骨質疏鬆症、退化期骨質疏 〇 鬆症、神經變性疾病、阿滋海默病、高尿酸血症、乾眼症 之治療劑及/或預防劑。 【序列表】 序列編號1 : PCR引子S1 序列編號2 : PCR引子AS1 序列編號3 : PCR引子S2 序列編號4 : PCR引子AS2 f 序列編號5 : PCR有義引子 U 序列編號6: PCR反義引子 序列編號7 :合成人ΡΡΑΙΙγ之cDNA之核苷酸序列 序列編號8: GAL4嵌合體ΡΡΑΙΙγ受體之基因之核苷酸 序列 序列編號9 : GAL4嵌合體ΡΡΑΙΙγ受體之胺基酸序列 【圖面簡單説明】 【圖1】在試驗例1中引用，ΡΡΑΚ·γ表現質體之模式 -199- 200901981 圖。 【圖2】在試驗例1中引用，PPRE報導-質體之模式 圖。 【圖3】試驗例1中引用，用量依存曲線槪念圖。 圖3中，正對照群之蟲螢光素酶活性値爲1 〇〇%，對照群 之蟲螢光素酶活性値爲0%。被驗化合物單獨所示蟲螢光素 酶活性之最大値爲Emax(%) ’化合物A存在時被驗化合物 之蟲營光素酶活性抑制之最大値爲Imax(%)。再者, Emax/2之値所示部分的興奮劑之藥劑濃度爲ec5q，（1〇〇_ Imax)/2之値所示部分的拮抗劑之藥劑濃度爲ic5()。 ---爲化合物A存在時、.........爲化合物A非存在時。 【主要元件符號說明】 無。 - 200 -

Claims (1)

  1. 200901981 十、申請專利範圍 1.一種如式（I)化合物或其藥理容許鹽
    I R2 (丨） [式中， R爲C丨-C 6垸基、可右白前乂上 „ J有目取代基群b獨立選擇1-5個 基取代之C6-C,。芳基、可有自取代基群&獨立選擇卜3 個基取代之雜環基或ChC6環燒基， R2爲C^-Ce烷基， R3爲可有自取代基群b獨立選擇丨_5個基取代之 G。方基或可有自取代基群a獨立選擇丨」個基取 環基， 之雑 Q爲式= CH -所表基或氮原子 取代基群a爲選自齒原子' Cl-C6烷基、Cl_C6 _ & 基、Ci-C6鹵化烷基、羧基、胺甲醯基、c2-c7院幾基 c2-c7院氧羯基、羥基、c,-c6烷氧基、Cl_C6鹵 凶化烷氧 基、C2-C7院羰氧基、C2-C7焼氧幾氧基、胺基、r I卜C7烷 羰胺基、C2-C7烷氧羰胺基、C丨-C6烷磺醯胺基、4 4-嗎啉 基及二-(C^-Ce烷基）胺基群]。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽+ R1爲可有自1-乙基丙基、（鹵原子、C丨-C6烷基、 I 丨-C I 烷氧基、C^-Ce _化烷氧基及胺基）獨立選擇1至q ^ ^ j個取 代之苯基或2,3 -二氫-1-苯并呋喃-6-基。 200901981 3 .如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲 1-乙基丙基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、 2,5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲苯 基、3-乙苯基、3,4-二甲苯基、3-三氟甲氧苯基、3-甲氧 苯基、3-甲氧基-4-甲苯基、4-胺基-3 ,5-二甲苯基或2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲 2 -氟苯基、3 -氟苯基、3 -氯苯基、2,5 -二氟苯 基、4 -氯-3 -氟苯基、3 -氯-4 -氟苯基、4 -甲苯基或 2，3 -二 氫-1-苯并呋喃-6-基。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中R2爲甲基，Q爲式=CH-所表基。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中R3爲有1至3個氟原子及/或羧基取代之 苯基。 7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中R3爲3-羧基苯基或3-羧基-5-氟苯基。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 式（I)化合物爲： 3-{[6-(3-氟苯氧基）-卜甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基} 苯甲酸、 3-[6-(3 -氯苯氧基）-1-甲基-1H -苯并咪唑-2 -基甲氧基] 苯甲酸、 3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲 200901981 氧基丨苯甲酸、 3-{[6-(3·氯-4-氟苯氧基）-1_甲基-1H_苯并咪 氧基}苯甲酸、 3-{[6-(2 -氟苯氧基）·！·甲基·1H•苯并咪唑_2_ 苯甲酸、 3-{[1-甲基-6-(4 -甲基苯氧基）-1Η-苯并咪哩 基丨苯甲酸、 二氟苯氧基）-1_甲基_1H_苯并咪 氧基丨苯甲酸、或 3-U6-(2,3-二氫-i_苯并呋喃-6_基氧基）4-并咪唑-2-基]甲氧基丨苯甲酸。 9 . 一種醫藥組成物，內含如申請專利範圍第1 一項之化合物或其藥理容許鹽爲有效成分。 1 0.如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其可 內含如申請專利範圍第1至8項中任一項之 藥理容許鹽爲有效成分。 1 1 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係 療劑及/或預防劑，內含如申請專利範圍第i 一項之化合物或其藥理容許鹽爲有效成分。 1 2 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係 之治療劑及/或預防劑，內含如申請專利範圍 中任一項之化合物或其藥理容許鹽爲有效成〈 1 3 _如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係 性劑’內含如申請專利範圍第1至8項中任 唑-2 -基]甲 基]甲氧基} -2-基]甲氧 唑-2-基]甲 甲基-1H-苯 至8項中任 降低血糖， 化合物或其 糖尿病之治 至8項中任 11型糖尿病 第1至8項 夺。 PPAR r 活 一項之化合 200901981 / 物或其藥理容許鹽爲有效成分。 1 4 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其可改善糖·脂 質代謝、改善胰島素抵抗性、抑制炎症、或抑制癌細胞 増殖’內含如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合 物或其藥理容許鹽爲有效成分。 1 5 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係代謝性症候 群起因疾病之治療劑及/或預防劑，內含如申請專利範圍 第1至8項中任一項之化合物或其藥理容許鹽爲有效成 分。 1 6.如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係高血糖症、 高脂血症、肥胖症、耐糖能力衰竭、胰島素抵抗性、空 腹時血糖衰竭、高血壓症、脂肪肝、非酒精性肝硬變、 糖尿病倂發症、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、妊娠 糖尿病、或多嚢胞卵巣症候群之治療劑及/或預防劑，內 含如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥 理容許鹽爲有效成分。 、 1 7.如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係炎症性疾 病、癌、骨質疏鬆症、退化期骨質疏鬆症、神經變性疾 病、阿滋海默病、或高尿酸血症之治療劑及/或預防劑， 內含如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其 藥理容許鹽爲有效成分。 1 8.如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係痤瘡、曬 傷、乾癖、濕疹、過敏性疾病、氣喘、消化管潰瘍、潰 瘍性大腸炎、克隆氏病、冠狀動脈疾病、動脈硬化症、 200901981 粥狀性動脈硬化症、糖尿病視網膜症、糖尿病黄斑症、 黄斑浮腫、糖尿病性腎症、絕血性心疾病、腦血管障 礙、末梢性循環障礙、自體免疫疾病、胰炎、惡病質' 白血病、肉腫、或乾眼症之治療劑及/或預防劑，內含如 申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥理容 許鹽爲有效成分。 1 9 . 一種P P A R r 活性化劑/調節劑，內含如申請專利範圍第 1至 8項中任一項之化合物或其藥理容許鹽爲有效成 分。 2 0.—種使用、用如申請專利範圍第1至8項中任一項之化 合物或其藥理容許鹽以製造醫藥組成物。 2 1.如申請專利範圍第 2 0項之使用，其中醫藥組成物爲可 降低血糖之組成物。 22. 如申請專利範圍第20項之使用’其中醫藥組成物爲糖 尿病之治療及/或預防之組成物。 23. 如申請專利範圍第20項之使用，其中醫藥組成物爲II 型糖尿病之治療及/或預防之組成物。 24. 如申請專利範圍第20項之使用，其中醫藥組成物爲 PPAR r活性化之組成物。 25. 如申請專利範圍第20項之使用，其中醫藥組成物爲改 善糖·脂質代謝、改善胰島素抵抗性、抑制炎症 '或抑 制癌細胞増殖之組成物。 26. 如申請專利範圍第20項之使用’其中醫藥組成物爲代 謝性症候群起因疾病之治療及/或預防之組成物。 200901981 27 .如申請專利範圍第20項之使用，其中醫藥組成物爲高 血糖症、高脂血症、肥胖症、耐糖能力衰竭、胰島素抵 抗性、空腹時血糖衰竭、高血壓症、脂肪肝、非酒精性 肝硬變、糖尿病倂發症、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化 症、妊娠糖尿病、或多嚢胞卵巣症候群之治療及/或預防 之組成物。 28.如申請專利範圍第20項之使用，其中醫藥組成物爲炎 症性疾病、癌、骨質疏鬆症、退化期骨質疏鬆症、神經 變性疾病 '阿滋海默病、或高尿酸血症之治療及/或預防 之組成物。 2 9 .如申請專利範圍第2 0項之使用，其中醫藥組成物爲痤 瘡、曬傷、乾癬、濕疹、過敏性疾病、氣喘、消化管潰 瘍、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、冠狀動脈疾病、動脈硬 化症、粥狀性動脈硬化症 '糖尿病視網膜症、糖尿病黄 斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、絕血性心疾病、腦血 管障礙、末梢性循環障礙、自體免疫疾病、胰炎、惡病 質、白血病、肉腫、或乾眼症之治療及/或預防之組成 物。 3 0.如申請專利範圍第20項之使用’其中醫藥組成物爲 PPAR r活性化劑/調節劑之組成物。 3 1 . —種降低血糖之方法’係以如申請專利範圍第1至8項 中任一項之化合物或其藥理容許鹽藥理有效量在溫血動 物投予。 3 2 . —種使P P A R r 活性化之方法’係以如申請專利範圍第 200901981 1至8項中任一項之化合物或其藥理容許鹽藥理有效量 在溫血動物投予。 3 3. —種改善糖.脂質代謝、改善胰島素抵抗性、抑制炎 症、或抑制癌細胞増殖之方法，係以如申請專利範圍第 1至8項中任一項之化合物或其藥理容許鹽藥理有效量 在溫血動物投予。 3 4 . —種病之治療及/或預防方法，係以如申請專利範圍第1 至8項中任一項之化合物或其藥理容許鹽藥理有效量在 溫血動物投予。 35_如申請專利範圍第34項之方法，其中疾病爲糖尿病。 36. 如申請專利範圍第34項之方法，其中疾病爲π型糖尿 病。 37. 如申請專利範圍第34項之方法，其中疾病爲代謝性症 候群起因之疾病。 38. 如申請專利範圍第34項之方法，其中疾病爲高血糖 症、高脂血症、肥胖症、耐糖能力衰竭、胰島素抵抗 性、空腹時血糖衰竭、高血壓症、脂肪肝、非酒精性肝 硬變、糖尿病倂發症、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化 症、妊娠糖尿病、或多嚢胞卵巣症候群。 3 9 _如申請專利範圍第3 4項之方法，其中疾病爲炎症性疾 病、癌、骨質疏鬆症、退化期骨質疏鬆症、神經變性疾 病、阿滋海默病、或高尿酸血症。 4 0 .如申請專利範圍第3 4項之方法，其中疾病爲痤瘡、曬 傷、乾癖、濕疹 '過敏性疾病、氣喘、消化管潰瘍、潰 200901981 瘍性大腸炎、克隆氏病、冠狀動脈疾病、動脈硬化症、 粥狀性動脈硬化症、糖尿病視網膜症、糖尿病黄斑症、 黄斑浮腫、糖尿病性腎症、絕血性心疾病、胳1血管障 礙、末梢性循環障礙、自體免疫疾病、胰炎、惡病質、 白血病、肉腫、或乾眼症。 4 1 ·如申請專利範圍第3 1至40項中任一項之方法’其中溫 血動物爲人。
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