TW200906818A

TW200906818A - Chemical compounds

Info

Publication number: TW200906818A
Application number: TW097128670A
Authority: TW
Inventors: Lynsie Almeida; Brian Aquila; Claudio Edmundo Chuaqui; Hui-Ping Guan; Shan Huang; Stephanos Ioannidis; Michelle Lamb; Bo Peng; Jie Shi; Mei Su; Qibin Su
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2007-07-31
Filing date: 2008-07-29
Publication date: 2009-02-16
Also published as: CL2008002243A1; UY31254A1; PE20090895A1; WO2009016410A3; WO2009016410A2; AR069899A1

Description

200906818 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎化合物，其醫藥組合物及使用方法。此外本發明係關於治療與預防癌症之治療方法，及此等化口物在藥劑製造上之用途，該藥劑係用於骨髓增生病症與癌症之治療與預防。【先前技術】 MK (與Janus有關聯之激酶）/stat (訊息轉導物與活化劑或轉錄)發出訊息途徑係涉及多種過高增生性與癌症相關 k程包括免疫系統之細胞循環進展、細胞〉周零、血管生成侵入、轉移及逃避（Haura等人，自然臨床實務腫瘤學， ’⑹’ 315_324，Vema等人，癌症與轉移回顧，獅3，22, 423-434)。 JAK族群係由四種非受體酪胺酸激酶Tyk2、JAK1、JAK2 及JAK3所組成’其在細胞活素-與生長因子所媒介之訊息轉導中係扮次-項關鍵角色。結合至細胞表面受體之細胞 ’舌素及/或生長因子，係藉由自磷醯化作用，促進受體二聚合作用’且幫助受體有關聯JAK之活化作用。'經活化之皿會璘醯基化該受體，建立供含SH2功能部位之發出訊息蛋白質，特別是蛋白質之STAT族群（STAT1、2、3、4、5a、5b 及6)用之停泊位置。受體結合之STAT本身係藉由jak碌酸基 =，促進其自受體解離，及後續二聚合作用，與移位至核。 1在核中，STAT會結合眶，且與其他轉錄因子協力以㈣許多基因之表現’包括-些基因’其係為細胞调零抑 133151 200906818 制劑（例如Bcl-XL、Mcl-l)與細胞循環調節劑（例如環素 D1/D2、c-myc) (Haura等人，自然臨床實務腫瘤學，2005，2(6)， 315-324 ; Vema 等人，癌症與轉移回顧，2003, 22, 423-434)。於過去十年來，已發表相當大量科學文獻，將構成JAK 及/或STAT發出訊息與過高增生性病症及癌症連結。STAT 族群之構成活化作用，特別是STAT3與STAT5，已在廣範圍癌症與過高增生病症中被檢出（Haura等人，自然臨床實務腫瘤學，2005, 2(6), 315-324) »再者，JAK/STAT途徑之迷行活化作用係提供許多激酶（例如Flt3、EGFR)下游之重要增生及/ 或抗細胞凋零驅動力，其構成活化作用已在多種癌症與過高增生病症中被牽連為主要驅動器（Tibes等人，Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384 ; Choudhary 等人，國際金液學期刊 2005, 82(2)，93-99; Sordella 等人，Science 2004, 305, 1163-1167)。此外，負型調節蛋白質之損害，譬如細胞活素發出訊息 (SOCS)蛋白質之抑制劑，亦可影響JAK/STAT發出訊息途徑在疾病中之活化作用狀態（JC Tan與Rabkin R,兒科腎病學，2005, 20, 567-575)。 JAK2之數種突變形式已在多種疾病環境中被確認。例如，會造成JAK2激酶功能部位與募聚合功能部位融合之移位作用，TEL-JAK2、Bcr-JAK2及PCM1-JAK2，已被牽連在各種血液學惡性病症之發病原理上（SD Turner與Alesander DR,白血病，2006, 20, 572-582)。最近，一種會使JAK2中之纈胺酸-對-苯丙胺酸（V617F)取代編碼之獨特後天突變型，係在可觀數目之真性紅企球增多症、自發性企小板增多症及原發性骨 133151 200906818 髓纖維變性病患中檢出，而在數種其他疾病中達較少程度。突變JAK2蛋白質係能夠於細胞活素刺激不存在下活化下游發出訊息，而造成自律生長及/或對細胞活素之過敏性，且咸認在驅動此等疾病上扮演一項角色（MJ Percy與McMullin MF,血液學腫瘤學 2005, 23(3-4)，91-93)。退變淋巴瘤激酶（ALK)為在染色體2p23上被ΙίΧ基因編碼之200kd受體酪胺酸激酶。ALK係歸屬於胰島素受體超族群。 ALK之正常表現係緊密地被控制，且受限於睪丸、腸之神經節細胞及神經組織。此功能並未充分被明瞭，因無ALK 之老鼠顯示正常表現型，但是，最新資料指出ALK係涉及神經元細胞分化與再生作用、胞突接合形成及肌細胞潛移。 ALK最初係在與一些大細胞淋巴退變瘤（ALCL)有關聯之染色體移位作用中被確認。大約50-60%之情況係與t(2;2) (p23;q35)染色體移位作用有關聯，其係產生雜種基因，包含與核填素（nucleophosmin)(NPM)並列之ALK酷·胺酸激酶受體之胞内功能部位，該核磷素為一種涉及穿梭核糖核蛋白之核仁蛋白質。所形成之融合蛋白質NPM-ALK具有構成激酶活性，且於活體外轉變多種不滅細胞系，及在活體内藉由控制主要細胞過程，譬如細胞循環進展、生存、細胞潛移及細胞成形，以支持腫瘤形成（Chiarle等人，Nature Reviews Cancer， 8 : 11-23, 2008)。同樣地，在轉基因老鼠中，藉由CD4啟動子所驅動之NPM-ALK表現會造成多重來源之強勢淋巴瘤之發展。數種發出訊息途徑係牽連NPM-ALK陽性ALCL之發病。 NPM-ALK已被証實會活化轉錄之訊息轉導物與活化劑 133151 200906818 (STAT)族群之數個成員’包括STAT3與STAT5，以及磷脂酶C-7*與PI3-激酶/AKT途徑。其他ALK融合配對物，除了 CD30-陰性擴散大細胞淋巴瘤之外，已被報告於ALCL中’惟具有較低頻率。ALK融合蛋白質亦已在炎性肌成纖維細胞腫瘤、食管鱗狀細胞癌瘤中被檢出，而又最近係在大約6%非小細胞肺癌（NSCLC)中被檢出（Soda 等人，Nature, 448 : 561-566, 2007)。在 NSCLC 中，係首先確認一種新穎移位作用，其中在染色體2p内之小轉化係造成形成融合基因，其包含棘皮動物微管有關聯蛋白質狀4 (EML4)之部份，與ALK基因。此融合蛋白質在老鼠3T3成纖維細胞中之表現，會造成在老鼠之培養物與腫瘤中產生經轉變之病灶。ALK抑制劑亦已經報告會於活體外與活體内抑制含有EML4-ALK蛋白質融合物之一些NSCLC細胞之生長 (McDermott 等人，Cancer Res. 68 : 3389-3395, 2008 ; Koivunen 等人， AACR年會2008)。其他融合配對物亦已在NSCLC中報告或提出（Rikova 等人，Cell 131 : 1190-1203, 2007 ; Pemer 等人，贅瘤形成 10 : 298-302, 2008)。 ALK之迷行表現可代表ALK活化作用之替代機制，其可助長腫瘤生成。全長ALK之迷行不規則表現及/或擴大已被記載於B細胞NHL甲，於神經系統衍生之人類癌細胞系與原發性腫瘤中，包括神經胚細胞瘤、神經膠質母細胞瘤及視網膜胚細胞瘤，衍生自外胚層來源之固態腫瘤之細胞系，該固態腫瘤包括黑色素瘤與乳房癌及NSCLC (Chiarle等人， Nature Reviews Cancer，8 : 11-23, 2008)。 133151 200906818 【發明内容】

或其藥學上可接受之鹽。預期典型式（I)化合物具有有利之有效性、代謝及/或藥效性質。成^、型式（I)化合物具有JAK激酶抑制活性，且因此可 :於其抗増生及/或前細胞祠零活性，及人類或動物身體之 /療方法中。本發明亦關於製造該化合物或其藥學上可接方法3有彼等之醫藥組合物，及其在藥劑製造上 i.. :用途，以在溫血動物譬如人類中，產生抗增生及/或前細月匕凋零作用。而且，根據本發明，申d A 合物或其藥學上可接…，二供使用該化發育不良徵候襄及癌症之方*。爾她合物之性質，於治療骨髓增生病症、脊髓發 :酶及癌症上是有價值的，其方式是抑制路胺酸、】疋胤族群，且更特JAK2 路胺酸激酶活性為標的，特別a璧㈣壬祕係以 B 竹⑴疋JAK私群活性，且更肚疋K2活性，其係涉及多種骨髓增生病症、脊髓發育不良 133151 10 200906818 徵候簇及癌症相關過程。因&，預祕胺酸激酶，特別是 MK知群且更特別是ίΑΚ2之抑制劑，係具有抵抗骨髓増生病症之活性，譬如慢性髓樣白血病、真性紅血球增多症、自發性血小板增多纟、伴隨著骨髓纖維變性之髓樣化生、原發性骨髓纖維變性、慢性骨髓單核血球白血病與嗜伊紅，血球過多症徵候簇、脊髓發育不良徵候簇及贅瘤疾病，譬如孔房、卵巢、肺臟、結腸、前列腺或其他組織之癌症，以及白血病、骨髓細胞瘤及淋巴瘤，中樞與末梢神經系統之腫瘤’ Α其他腫瘤類型’譬如黑色素瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤。亦預期㈣酸激酶抑制劑，特別是皿族群抑制劑，且更特別是JAK2抑制劑，可用於治療其他增生疾病，包括自身免疫、炎性、神經病及心血管疾病。私再者，職式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，在抵抗骨髓增生病症之治療或預防上是有價值的，該病症選自慢性髓樣白血病 '真性紅血球增多症、自發性血小板增多症、

:隨著骨髓纖維變性之髓樣化生、原發性骨髓纖維變性、慢，骨髓單核血球白血病與嗜伊紅性血球過多症徵候藤、脊髓發月不良徵候簇’及癌症，選自食管癌、骨髓細胞瘤，肝細胞、月夷、子宮頸癌，尤汉氏肉瘤、神經胚細胞瘤、卡波西氏肉瘤、印巢癌、乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀 Μ '黑色素瘤'肺癌_非小細胞肺癌（NSCLQ與小細胞肺 ’（SCLC)、胃癌、頭部與頸部癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤 ^白金病；特別是骨髓細胞瘤、白血病、#巢癌、乳癌及月1J列腺癌。 133151 -11- 200906818 發明詳述本發明係關於式（I)化合物：

或其藥學上可接受之鹽，其中：環A可為雜環基中該雜環基可視情況在碳上被一或多個R取代’且其中該雜環基之任何_NH_部份基團可視情況被R2#取代；環B可選自碳環基與雜環基，其中該碳環基與雜環基可視情況在碳上被-或多個R4取代，且其中該雜環基之任何 -NH-部份基團可視情況被R4*取代； X 可選自-Ο-、-NH-及-S-; β可選自H'mN、Ci.6烧基、h烯基、CM块基、碳環基、雜環基、_QRU、_SRla、_N(Rla)2、_N(Rla)c(〇)Rib、 -N(Rla)N(Rla)2、_Nq2、_N(Rla)QRla、⑽(r、、_c(〇)H、 C(0)R > -C(0)2Ria , -C(0)N(Rla)2 . -C(0)N(Rla)(〇Ria), 0C(0)N(R )2、_N(Ria)c(Q)2Rla、_N(Ria)c(〇)N(Ria)2、 0C(0)R、_S(Q)R b、_s⑼2 Rl b、_S(Q)2 n(r1 a )2、_罐〗& )s(〇)2 ^ b、 -C(R^)=N(Ria)A.C(Rla)=N(〇Rla) , ^ t ^ C2 6^ 基A_6炔基*反％基及雜環基可視情況在碳上被一或多 133151 200906818 個R取代，且其中該雜環基之任何-簡·部份基團可視情況被R1 G111取代； R，於各存在處’可獨立選自Η、。卜6烷基、碳環基及雜 %基’其中该（：卜6炫基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個Rl〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被Rl()*取代；

Rlb，於各存在處，可選自Ci_6炫基、C2 6稀基、CM块基、 r碳環基及料基，其巾該Cl.6絲、C2 6烯基、C2 6快基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個R10取代，且其中該雜環基之任何部份基團可視情況被R1 G *取代； R2可選自H、鹵基、_CN、C卜6烷基、C2-6烯基、。2_6炔基、礙環基、雜環基、_〇R2a、_SR2a、_N(R2a)2、_N(R2a)c(〇)R2b、 -N(R a)N(R2a)2 > -N〇2 s -N(R2a)〇R2a N -〇N(R2a)2 ^ -C(0)H ^ -C(0)R2b ^ -C(0)2R2a , -C(〇)N(R2a)2 ^ -C(0)N(R2a)(〇R2a). 1, 〇C(〇)N(R2 a )2、_N(R2 a )c(0)2 R2 a、-N(R2 a )C(0)N(r2 a )2、_〇c(〇)r2 b ' -S(0)R2b . -S(〇)2R2b . -S(〇)2N(R2a)2 , -N(R2 a )S(〇)2 R2 b , ”N(R力及_c(R2a)哪R2a)，其中該烧基、婦基、C2_6炔基、碳環基及雜環基可視情況在碳上被一或多個R20取代，且其中該雜環基之任何福-部份基團可視情況被R2G*取代；於各存在處，可獨立選自Ci 6烷基、碳環基、雜環基、 C(0)H -C(0)R > -C(0)2 R2 c n .C(〇)N(R2 a )2 ' -S(0)R2 b Λ _S(〇)2 R2 b > -S(0)2N(R2a)2、-C(R2a)=N(R2a^_c(R2a)=N(〇R2a)，其中該 Ci_6 133151 •13- 200906818 烷基、碳環基及雜環基，於各 ,^ 仔在處可視情況且獨立地在反上被-或多個F取代’且其中該雜環基之任何姻伤基團可視情況被R2 0 *取代；

Ra，於各存在處，可獨立選自H、卢I ^ 卜6況基基及雜環基，其中該q.6縣、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被_或多個R2G取代，且其^雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R2 G *取代； '

於各存在處，可選自Cl.6院基、C2 6烯基、eh块基碳環基及雜環基，其中該。·6烷基、C2·6烯基、c2 6炔基、厌％基及雜％基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個R20取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份^團可視情況被R20*取代；土 R2c，於各存在處，可獨立選自c]—烷基、碳環基及雜環基，其中該q—6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個尺2〇取代，且其中該雜環基之任何-ΝΉ-部份基團可視情況被R2 〇 *取代； R3可選自H、鹵基、_CN、C卜6烷基、C2_6烯基、c2_6炔基、石厌續基、雜環基、-〇R3a、_SR3a、_N(R3a)2、_N(R3a)c(〇)R3b、 _N(R3a)N(R3a)2、_N〇2、_N(R3a)_〇R3a、_〇 N(R3a)2、_c(〇)h、 -C(〇)R3b . -C(0)2R3^ , -C(〇)N(R3a)2 ' -C(0)N(R3a)(〇R3a}. -〇C(〇)N(R3a)2 > -N(R3a)C(〇)2R3 , -N(R3a)C(0)N(R3a)2 , -〇C(〇)R3b ^ -S(0)R3b . -S(0)2R3b , -S(0)2N(R3a)2 ' -N(R3a)S(〇)2R3b . -C(Rh)=N(R3a)及 _c(R3a)=N(〇R3a)，其中該烧基、A、稀基、C2·6炔基、碳環基及雜環基可視情況在碳上被一或多 133151 -14- 200906818 個R3°取代’且其巾該雜環基之任何_NH•部份被R3。*取代； "見障况 :3a ’於各存在處，可獨立選自H、Ci6烷基、碳環基及雜環基，其中該Ch燒基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個r3〇取代，且其中=雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被r3G*取代； R3b，於各存在處，可選自Ci 6烧基、C2 6稀基、A、块基、厂碳裱基及雜環基，其中該。6烷基、q·6烯基、CM炔基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個R3〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R30*取代； R4可選自Η、函基、_CN、q_6烧基、c2.6烯基、^块基、碳環基、雜環基、-〇R4a、-SR4a、_N<R4a)2、_N(R4a)(：^R4b、

-N(R4a)N(R4a)2、-N〇2、-N(R,_〇R4a、_〇_n(R4”2、c(〇)H -C(0)R4b、-C(0)2R4a、_c(〇)N(R4a)2、_c(〇)N(R4a)(〇R4a)、 (;-〇C(0)N(R4a)2 ' -N(R4a)C(〇)2R4a . -N(R4a)C(0)N(R4a)2 ^ 0C(0)R4b、-S(〇)R4b、_S(〇)2R4b、_s(〇)2N(R4a)2、_N(R4a)s(〇)2R4b、 -C(R4a)=N(R4a)及-C(R4a)=N(〇R4a)，其中該Ci6 烧基、&_6稀基、C2-6炔基、碳環基及雜環基可視情況在碳上被一或多個R4 0取代’且其中該雜環基之任何-部份基團可視情況被RW取代； R4，於各存在處’可獨立選自Ci _6烷基、碳環基、雜環基、 -C(0)H ' -C(0)R4b ^ -C(0)2R4c ^ -C(0)N(R4a)2 ' -S(0)R4b ^ -S(0)2R4b ' -S(0)2N(R4a)2、-C(R4a)=N(R4a)及-C(R4a)=N(OR4a)，其中該（V6 133151 •15- 200906818 烷基、妷％基及雜環基，於各 ^ ^ 存在處，可視情况且獨立地在石厌上被一或多個R4〇取代，獨立地於贫闹且其中該雜環基之任何-NH-邱伤基團可視情況被R4〇*取代； Γ基於::广可獨立選自h、ci‘基、碳環㈣ ^ 4_6&基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被—或多個R4G取代，且其中該雜 %基之任何-NH-部份基團可視情況被R4G*取代；

於各存在處’可選自Ci 6燒基、C“烯基、C“块基、石炭環基及雜環基，其中叫旧基U基、eh块基、碳環基及雜環基，於久在太走 -r. | 不土於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被或夕個R取代，且其中該雜環基之任何-腿·部份基團可視情況被R40*取代；於各存在處，可獨立選自Ch烧基、碳環基及雜環基，其中該C!·6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個r4〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R4〇*取代； R10，於各存在處，可獨立選自鹵基、_CN、c〗_6烷基、C2_6 烯基、C2-6 炔基、碳環基、雜環基、_〇RlGa、_SRlGa、_N(RlGa)2、 -N(R10a)C(O)R10b、_N(R1()a)N(R10a)2、-N02、-N(R10a)-〇R10a、 _〇-N(R10a)2、-C(0)H、-C(O)R10b、-C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2、 -C(O)N(R10a)(OR10a) ^ -〇C(O)N(R10a)2 > -NCR1 0a)C(0)2R1 0a ^ -N(R10a)C(O)N(R10a)2、_OC(〇)Ri〇b、_s(〇)Ri〇b、_s(〇)2Rl0b、 -S(0)2N(R] 0a)2 、 -N(R10a)S(O)2Rl0b 、 -C(R10a)=N(R1()a)及 -C(R1()a)=N(OR1()a) ’ 其中該Cl_6烷基、C2-6烯基、C26 炔基、 133151 -16- 200906818 碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被-或多㈣取代’且其中該雜環基之任何.部份基團可視情況被Ra*取代；於各存在處，可獨立選自院基、碳環基、雜環基、 -C(0)H ^ -C(0)R-b ^ -C(0)2Ri〇c , .C(0)N(R-a)2 . _S(〇)Rl0b ^ -S(〇)2R^- >-S(0)2N(R-a)2 ^-C(R1 〇a)=N(Rl 〇a) A _C(RI 〇a)=N(〇Rl 0a) ’其中該CV6烧基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視

情況且獨立地在碳上被一或多個Ra取代，且其十該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被r3 *取代； R10a，於各存在處，可獨立選自H、Ci6燒基、碳環基及雜環基，其中該。-6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個Ra取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被Ra*取代； R10b ’於各存在處，可獨立選自Cu烷基、烯基、。6 炔基、碳環基及雜環基’其中該Ci_6烷基、C2_6烯基、炔基、碳環基及雜環基，於各存在處’可視情況且獨立2地6 在碳上被一或多個Ra取代，且其中該雜環基之任何__-部份基團可視情況被Ra*取代； R10e’於各存在處，可獨立選自q_6烷基、碳環基及雜環基，其中該烧基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個Ra取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被Ra *取代； R20 ’於各存在處，可獨立選自il基、-CN、Cl_6燒基、& 6 烯基、C2-6炔基、碳環基、雜環基、_〇R2〇a、_SR2Ga、七 133151 200906818 -N(R20a)C(O)R20b ' -N(R2〇a)N(R2 0a)2 , _n〇2 > .N(R2〇a).〇R2 0a . -0-N(R2°a)2、-C(0)H、-C(0)R2°b、_c(O)2R20a、-C(0)N(R2°a)2、 -C(O)N(R20a)(OR20a) ' -〇C(O)N(R20a)2、-N(R20a)C(O)2R20a、 -N(R2°a)C(O)N(R20a)2、_〇C(0)R2〇b、_s(〇)R2〇b、_s(〇)2R20b、 -S(O)2N(R20a)2、-N(R2〇a)s(〇)2R20b、_C(R2〇a)=N(R2〇a)及 -C(R2h)=N(OR2〇a)，其中該Ci_6烷基、C2 6烯基、C2-6炔基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上 f 被一或多個Rb取代，且其中該雜環基之任何_他_部份基團可視情況被Rb*取代； R20*，於各存在處，可獨立選自Ci 0烷基、碳環基、雜環基、 -C(0)H ^ -C(O)R2 0b . -C(〇)2R2〇c . .C(0)N(R2〇a)2 , _S(〇)R20b ^ -s(〇)2R20、s(o)2N(R2,2、_c(R20a)=N_ ’其中該烧基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被—或多個Rb取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被Rb*取代；各存在處，可獨立選自H、C16烧基、碳環基及雜衣土 /、巾叫_6院基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上祜_ 产其… 反上被或多個Rb取代’且其中該雜壤基之W部份基时視情況㈣*取代； R0b’於各存在處，可獨块基、碳環基及雜環基⑽ 块基、碳環基及雜環基，，於各二基、^稀基、^ 在碳上被—或多個Rb取代，且：視清况且獨立地份基團可視情況被Rb、代；雜％基之任何姻-部 133151 •18- 200906818 R e ’於各存在處，可獨立選自Ci 6烷基、碳環基及雜環基，其中該C^6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被_或多個Rb取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被Rb*取代； R30 ’於各存在處，可獨立選自函基、-CN、Cl_6烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、碳環基、雜環基、_〇R3Ga、_SR3〇a、_N(R3()a)2、 -N(R3〇a)C(〇)R3〇b . -N(R3〇a)N(R3〇a)2 . .N〇2 , _N(R3 0 a 0 a ,

-O-N(R30a)2、-C(0)H、-C(0)R3〇b、_c(〇)2R3 0a ' c(〇)N(R30a)2 ' -C(O)N(R30a)(〇R30a) . -OC(O)N(R30a)2 ' -N(R3 0 ^ )C(〇)2 r3 〇 a -N(R3〇a)C(〇)N(R3〇a)2 , .〇C(〇)R3〇b Λ .S(〇)R3 0b . .S(〇)2R3 0b

-S(O)2N(R30a)2、-N(R3〇a)s(〇)2R30b、_c(R30a)=N(R3〇a) C(R ) N(OR )，其中該c卜6烧基、Ch稀基、块基奴％基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個Μ取代，且其中該雜環基之任何—^-部份基團可視情況被Rc*取代； R3〇，於各存在處，可獨立選自Ci_6烷基、碳環基、雜環基、 -C(0)H ' -C(O)R30b ' -C(〇)2R3〇c λ -C(〇)N(R30a)2 ^ -S(0)R3〇b , -s(〇)2R 鳩、-S(o)2N(Rw)2、_c(R30a)=N(R30a)LC(R30a)=N(〇R30a) ，其中該(^-6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在m或多個Re取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被RC *取代； e，於各存在處，可獨立選自Η、Cl.6烧基、碳環基及雜環基’其中該Ch院基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被_或多個RC取代，且其中該雜 133151 -19- 200906818 壞基之任何_NH_部份基團可視情況被Re* R3 0b ,於夂叭，於各存在處’可獨立選自Ci 6烧基炔基、碳環基及雜環基，直中 2 6 衣暴/、中0亥Cl_6说基、c2-6烯基、c2.6 快基、碳環基及雜環基，於各在名虎^ 衣丞於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被-或多個Re取代，且其中該雜環基之任何抓部份基團可視情況被Rc*取代； f

R30\於各存減’可獨立選自Ci 6院基、碳環基及雜環基，其中該基 '碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多㈣取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被RC *取代； R40 ’於各存在處，可獨立選自鹵基、_CN、Ci 6烧基、k 烯基、<：2_6炔基、碳環基、雜環基、_〇R4〇a、视…、_N(R4Ga)2、 -N(R4^)C(〇)R40b . .N(R40a)N(R4〇a)2 . , .N(R4 0 a >〇r4 〇 a" ^ -〇-N(R4〇a)2 . -C(〇)H ^ -C(O)R40b , .C(〇)2R4〇a . .C(〇)N(R40a)2 , -Ο(Ο)Ν(Κ^3)(〇Κ4 03) . .〇C(〇)N(R4〇a)2 , -N(R4 0a)C(〇)2R40a ^ -N(R4h)C(〇)N(R4〇a)2、_〇C(〇)R40b、_s(〇)R40b、_s(〇)2R4〇b、 -S(0)2N(R4❹ a)2、-N(R4〇a)S(〇)2R40b、_c(R4〇a)=N(R4〇a)及 -C(R4〇a)=N(OR4〇a)，其中該Ci—6烧基、c2 6稀基、C2 6缺基、環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個Rd取代’且其中該雜環基之任何_冊_部份基團可視情況被Rd#取代； R40，於各存在處，可獨立選自C! _6烷基、碳環基、雜環基、 -C(0)H、-C(O)R40b、-C(0)2R4〇c、_c(〇)N(R4〇a)2、_s(〇)R40b、 -S(0)2 R4。b、-S(0)2 N(R4 0 a )2、-C(R4 0 a )=N(R4 0 a)及-C(R4 0 a )=N(OR4 0 a) 133151 -20- 200906818 1其中該Ci·6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視 b况且獨立地在碳上被_或多個Rd取代，且其中該雜環某 =何舰部份基團可視情況被Rd*取代； ^ ^，於各存在處，可獨立選自η、C!-6烧基、碳環基及雜 %基’其中該Ci6燒基、碳環基及雜環基’於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被—或多個Rd取代，且其中該雜 %基之任何-NH-部份基團可視情況被Rd*取代； f

R4°b ’於各存在處，可獨立選自Ci 6烷基、CH烯基、炔基、奴環基及雜環基，其中該^、烧基、C2_6稀基、Cy 快基、碳m基及雜環&，於各存纟處m兄且獨立地6 在奴上被一或多個Rd取代，且其中該雜環基之任何部份基團可視情況被Rd *取代； R4〇t，於各存在處，可獨立選自C^6烷基、碳環基及雜環基，其中該烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個Rd取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被Rd*取代；

Ra，Rb，Re及Rd，於各存在處，可獨立選自鹵基、_CN、 1 * 0 烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、碳環基、雜環基、_〇Rm、_SRm、 -N(Rm)2、-N(Rm)C(0)Rn、-N(Rm)N(Rm)2、-N02、-N(Rm)-〇Rm、 -0-N(Rm)2、-C(0)H、-C(0)Rn、-C(0)2Rm、-C(〇)N(Rm)2、 -C(0)N(Rm)(ORm) 、 -〇C(0)N(Rm)2 、 -N(Rm)C(0)2Rm 、 -N(Rm)C(0)N(Rm)2、-〇C(〇)Rn、-S(0)Rn、-S(0)2Rn、-S(〇)2N(Rm)2、 -N(Rm)S(0)2Rn、-C(Rm)=N(Rm)及-C(Rm)=N(ORm);

Ra*，Rb*，Rc*及Rd*，於各存在處，可獨立選自Ci6烧基、碳 133151 •21 · 200906818 環基、雜環基、-C(〇)H、-C(0)Rn、-C(0)2R。、_CCC〇N〇RH(〇)Ri •S(0)2Rn , -S(0)2N(Rm)2 ' -C(Rm)=N(Rm)^-C(Rm)=N(〇Rm)； R於各存在處，可獨立選自H、C】_6烷基、碳環基及雜環基； β

Rn，於各存在處，可獨立選自C1_6烷基、Ch6烯基、& 6炔基、碳環基及雜環基；且 R0，於各存在處，可獨立選自Ci烷基、碳環基及雜環基。 Γ k. 在本專利說明書中，字首Cx y，當使用於術語譬如G y 烷基等（其中x與y為整數）中時，係指示存在於該基團中碳原子數字範圍；例如，C1_4烷基包括q烷基（曱基）、Q 烷基（乙基）、cs烷基（丙基與異丙基）及Q烷基（丁基、卜甲基丙基、2-甲基丙基及第三-丁基）。燒基-當於本文中使用時，"烧基"一詞係指直鍵與分枝鍵飽和烴基兩者，具有所指定之碳原子數。包括-些基團，譬如Cl.5稀基、CH烯基、甲基、:、土丙基、異丙基、丁基、第三-丁美、呙其 χ ^ ^ j丞丙基、正-丙基及己基。對個別烷基譬如”丙基"之指稱，係僅鼻你惶寻才曰直鏈變型，而對個別分枝鏈烷基譬如”異丙基”之沪盤，总找击〜 !之彳日稱，係僅專指分枝鏈變型。稀基-當於本文中使用時，"嫌其，，+ ^琊基一阙係指直鏈與分枝鏈 fe基兩者’具有所指定之後S子數曰人灭屌于數，且含有至少一個碳— 碳雙鍵。例如，”C2-6烯基"包括一此i 彷些暴團，譬如c2_5烯基、 C2_4稀基、乙稀基、2-丙稀基、2甲其 2甲基-2-丙烯基、3_丁烯基、 4-戊稀基及5-己烯基。炔基-當於本文中使用時，”炔芙，，一炔基巧係指直鏈與分枝鏈 133151 -22- 200906818 子數，且含有至少一個碳 —些基團，譬如C2_5炔基、 -甲基-2-丙炔基、3_丁炔基、煙基兩者，具有所指定之碳原碳參鍵。例如’ "c：2·6炔基”包括〇2·4炔基、乙炔基、2-丙炔基、2 4-戊炔基及5-己炔基。囡丞-當於本文、自A ώ # 土㈣你指氟基、氯基、 ΓΓ 面’"鹵基’，一詞可指氟基、氯基及淳基。於另-方面基詞可指氣基與氣基。、 e

碳環基-當於本文中使用時，"碳環基”―詞係指飽和、部份飽和或不飽和，單或雙環狀碳環，其含有3至12個環原子其中-細偶-基團可視情況被相應數目之麟基團置換。”碳環基”之說明例包括金剛烧基、環丙基、環丁某、環戊基、環戊稀基、環己基、環己烯基、氫酮基環戊基、㈣基氫印基'笨基及四氫茶基。 3-至6-員碳環基·於一方面’ ”碳環基，，可為"…員碳環基，|。”3-至6-員碳環基.，一詞係指含有⑴個環原子之飽和、部份飽和或*飽和單環狀碳環，其中—或多個偶-基團可視情況被相應數目之_C叫基團置換。"3_至6·員碳絲 "之說明例包括環丙基、環丁基、環戊基、㈣基環戊基、環戊烯基、環己基及笨基。雜環基-當於本文中使用時，"雜環基” 一詞係指飽和、部份飽和或不飽和，單或雙環狀環，含有4至12個環原子’其中至少一個環原子係選自氮、硫及氧，且除非另有指明了否則其可經碳或氮連接，及其中_CH2_基團可視情況被 -CXO)-置換。環硫原子可視情況被氧化以形成s_氧化物。環 133151 -23- 200906818 氮原子可視情況被氧化以形成>^•氧化物。"雜環基”一詞說明例包括i,3-苯并二氧伍圜烯基、3,5_二酮基六^比咬基之呋喃基、咪唑基、吲哚基、異喳啉基、異噻唑基、異^唑基、嗎福啉基、2-氧-5-氮雙環并[2.2.1;|庚_5_基、嘮唑基、2 嗣基四氫料基、嗣基.㈣如定基、六氫Μ基、六^ 。定基、2Η-喊鳴基、峨唾基、峨啶基、峨咯基、四氯咐嘻基、口街咬基、t井基、塔口井基、4_ρ比咬酉同基、如林基、四氣咬喃基、四氫哌喃基、噻唑基、嘧二唑基、嘧唑啶基、硫代嗎祸啉基、硫苯基、吡啶_Ν_氧化基及喹啉_Ν_氧化基。非芳族雜環基-於一方面，”雜環基”可為，，非芳族雜環基” ，其係指飽和或部份飽和，單或雙環狀非芳族環含有* 至12個環原子，其中至少—個環原子係選自氮、硫及氧，且除非另有指明，否則其可經碳或氮連接，及其中義團—可視情況被-(：(〇)_置換。環硫原子可視情況被氧化以形成 =乳化物。環氮原子可視情況被氧化以形成n_氧化物。芳族雜環基” 一詞之說明例包括3,5_二_基六氫心定基、嗎細啉基、2-氧-5-氮雙環并[2 21]庚·5_基、2_酮基四氫吡咯基、酉同基-1，3〜塞。坐咬基、六氫咕p井基、六氫峨咬基、2H_味喃基、四虱吡咯基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、硫代嗎福啉基及喧哇π定基。環：或6-員雜環基，另一方面，"雜環基"可為'或卜員雜衣土，其係指飽和、部份飽和或不飽和單環狀環，含有5 個環原子’其中至少—個環原子係選自氮、硫及氧，且其中'CH2_基團可視情況被-C(0)-基團置換。除非另有指明， 133151 -24- 200906818 :則：或6-員雜環基”可經碳或氮連結。環氮原子可視情況 :::开:成N_氧化物。環硫原子可視情況被氧化㈣^ 氧 5_或6-員雜環基”之說明例包括3,5-二酮基六氫吡 :基 < 喃基、㈣基、異㉝。坐基、異十坐基、嗎福咕基' 哼唑士：2,基四氫吡咯基、酮基-U-嘧唑啶基、六氫吡畊氣比咬基、2H-嗓喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、四氫吡咯基、四氫吡咯基、嘧啶基、吡畊基、吡唑基"乂

呼基、心比相基、四氫咳喃基、四氫味喃基”塞唾基、塞一坐基嘍唑啶基、硫代嗎福啉基、硫苯基及吡啶_N_氧化基。 4-至6-員雜環基_ ”4_至6_員雜環基π 一詞係指飽和、部份飽和或不飽和單環狀環，含有4至6個環原子，其中至少一個 %原子係選自t、硫及氧’且其中_CH2基團可視情況被 -C(O)-基團置換。除非另有指明’否則，，4_至6項雜環基"可經碳或氮連結。環氮原子可視情況被氧化以形成队氧化物。 %硫原子可視情況被氧化以形成^氧化物。％至6_員雜環基 "之說明例包括一氮四圜小基、二氧化四氫硫苯基、2斗二酮基咪唑咬基、3,5-二酮基六氫吡啶基、呋喃基、咪唑基、異嘍唑基、異啰唑基、嗎福啉基、哼唑基、環氧丙烷基、酮基咪唑啉啶基、3-酮基小六氫吡畊基、2-酮基四氫吡咯基、2_酮基四氫呋喃基、酮基-1,3-4唑啶基 '六氫吡畊基、六氫吡啶基、2H-哌喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、四氫吡咯基、嘧啶基、吡畊基、吡唑基、嗒畊基、4_吡啶酮基、四氫味喃基、四氫哌喃基、嘍唑基、^4-噹二唑基、p塞唾 133151 -25 200906818 啶基、硫代嗎福啉基、硫苯基、购，2,4_三唑基及咐咬_ 化基。 6·員雜環基-於又另一方面，"雜環基"與，，5_或6_員雜環基” 可為"6-員雜環基"，其係指飽和、部份飽和或不飽和單環狀 :，含有6個環原子’其中至少一個環原子係選自氮、琉及軋，且其中-CH2-基團可視情況被七(〇)_基團置換。除非另 :=氡!·則"6:員雜環基”可經碳或氮連結。環氮原子可視形成s氧化以形成N_氧化物。環硫原子可視情況被氧化以唆基、嗎福二=說明例包括-二，基心蝴…井；基、六氯㈣基、叫南基、。井基、吡啶基及嘧啶基。 6-員雜♦基-於又里2 基,,及” 方面，"雜環基"L·員雜環負心基”可為"6_員雜芳基"。意欲指稱含有6個環原子之單環狀環方f —詞係有指明，否則，，6_員雜芸且” 方族雜銥基％。除非另情況被氧化以形成可經碳或氮連結。環氮原子可視形成s-氧化物。”6。物。環硫原子可視情况被氧化以基、《基及芳基”之說明例包括則基 5或員非芳埃雜環基於進_ 族雜環基”、”5-或6-員雜環基”可^ 雜環基，·、，，非芳 ”5-或6-員非芳埃雜環一 ^ S -貝非方族雜環基"。單環狀非芳族雜環一詞係意欲指稱飽和或部份飽和，個環原子係選自氮、：含有5或6個環原子，其中至少— 經碳或氮連接，及二’且除非另有指明，否則其可 133151 r基團可視情況被_C(〇>置換。 -26- 200906818 環硫原子可視情況被氧化以形成s_氧化物情況被氧化以形成N_氧化物。，，5或衣氮原子可視 a 0貝非方族雜環基" 明例包括3,5-二酮基六氫吡啶基 '嗎福 ° λ· «· 林基、2-酮基四氫口比咯基、酮基-I，3-嘍唑啶基、六氫吡丄 w 土甘" 丞，、虱吡啶基、2Η- 辰喃基、四氣咐嘻基、四氯啥喃基、四氯福啉基及嘧唑啶基。代馬 6_員非芳族雜環基-又再進一步方φ，”雜環基” /· i. 族雜環基，，、，，5-或6_員雜環基，，及”5或方尺貝非方族雜環基"可 =貝^族雜環基。㈣非芳族雜環基”—詞係意欲指稱飽和或㈣飽和，單環狀非芳族雜環基環，含有6個環原子，其中至卜個環原子係選自氮、硫及氧，且除非另有指明，否則其可經碳或氮連接，及其中 ^ 叫基團可視情況被 ’置換。壤碗原子可視情況被氧化以形成s_氧化物。環 =原子可視情況被氧化以形成N_氧化物。％員非芳族雜環基之祝明丫列包括3,5-二酮基六氫峨唆基、嗎福琳基、六氯 X基、六氯_基、2时喃基 '四氫味喃基及硫代嗎福啡基。在特定R基團（例如Ru，Rl〇等）係於式⑴化合物中存在超過一次之情況下，所意欲的是，對該R基團之各選擇在任何其他存在處之任何選擇之每—存在處料獨立。例如，娜)2基團係意欲涵蓋：υ其中兩似取代基為相同之綱基團’譬如其中兩做取代基均為例如^烧基者；盘料 :各汉取代基係為不同之刪2基團，譬如其中—似取代基為例如Η ’ 個R取代基為例如石炭環基者。 133151 -27- 200906818 除非特別地敘述’否則—個基團之結合原之任何適當原子；例如，丙基包括丙小基與丙从團有效量-當於本文中使用時，”有效量，，措辭係意或組合物之量，其足以充分顯著且正面地改變欲被治紅病徵及/或症狀（例如提供正臨床回應小供使用於醫藥^ 物之活性成份之有效量將會隨著被治療之特定症狀、、症: 之戚重性、治療之延續時間、同時療法之性質、所採用之特定活性成份、所使用之特定藥學上可接受之賦形劑及在負責醫師之知識與專門技術内之類似因素而改變。寺足》之4 (I)化合物供使用於治療癌症之有效量，係為足以在溫血動物譬如人類中於徵狀上舒解癌症與骨髓增生疾病之病徵，減緩癌症與骨髓增生疾病之進展，或在串有癌症與骨髓增生疾病徵候之病人中降低變得更壞之纽之量。 —脫離基·當於本文中使用時’”脫離基”措辭係意欲指稱可谷易地被親核基團，譬如胺親核基團與醇親核基團或硫醇親核基團置換之基團。適當脫離基之實例包括齒基，譬如亂基與，及續醯氧基，譬如甲院續醯氧基與甲苯本續酿氧i基。視清况經取代-當於本文中使用時，，，視情況經取代"措辭係表示取代為選用，因此對於所指定之基團可為無論是經取代或未經取代。在需要取代之情況中，於所指定基團上之任何數目之氫可被選自所指示之取代基置換，其條件是不得超過特定取代基上之原子之正常價鍵，且此取代會造 133151 -28- 200906818 成安定化合物。於一方面，當特定基圓係被指定為視情況被”一或多個” 取代基取代時，此特定基團可為未經取代。於另一方面， :寺定基圓可帶有一個取代基。於另一方面，特定取代基可 τ有兩個取代基。於又另一方面，特定基團可帶有三個取代基於又另一方面，特定基團可帶有四個取代基。於進 V方面，特疋基團可帶有一個或兩個取代基。於又再進 f · 一步方面，特定基團可為未經取代，或可帶有一個或兩個 v 取代基。藥學上可接受_當於本文中使用時，，，藥學上可接受"一詞，係指此等化合物、物質、組合物及/或劑型係在安全可靠醫學判斷之範圍内，適用於與人類及動物之組織接觸，而無過度毒性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併發症，伴隨著合理利益/風險比。保護基-當於本文中使用時，”保護基”一詞係意欲指稱用 I 以防止經選擇之反應性基團（譬如羧基、胺基、羥基及巯基）遭受不想要反應之基團。關於羥基之適當保護基之說明例包括醯基；烷醯基，譬如乙醯基；芳醯基，譬如苯曱醯基；矽烷基，譬如三曱基夕烷基’及芳基曱基’譬如苄基。關於上文羥基保護基之去除保護條件，將必須隨著保護基之選擇而改變。因此，例如醯基，譬如烷醯基或芳醯基，可例如以適當鹼，譬如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉，藉由水解作用而被移除。或者，矽烷基，譬如三甲基矽烷基，可例如藉由氟 133151 -29· 200906818 化物或藉由含水酸而被移除；或芳基τ基，譬如爷基可例如於觸媒存在下’譬如鈀/碳，藉由氫化作用移除。關於胺基之適當保護基之說明例包括醯基；炫醯基，譬如乙醯基；烷氧羰基，譬如甲氧羰基、乙氧羰基及第三_ 丁氧羰基；芳基甲氧羰基，譬如芊氧羰基；及芳醯基，譬如苯甲醯基。關於上文胺基保護基之去除保護條件必須隨著保護基之選擇而改變。因此’例如醯基，譬如烷醯基或烷氧羰基或芳醯基，可例如以適當鹼，譬如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉，藉由水解作用移除。或者，醯基，譬如第二-丁氧羰基，可例如經由以適當酸譬如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟醋酸處理而被移除，及芳基甲氧羰基，譬如苄氧羰基，可例如於觸媒譬如鈀/碳上，藉由氫化作用，或經由以路易士酸例如三氯化删處理而被移除。關於一級胺基之適當替代保護基係為例如酞醯基，其可經由以烷基胺，例如二甲胺基丙胺或2_經乙胺，或以肼處理而被移除。關於胺之另一種適當保護基係為例如環狀鍵，譬如四氫呋南八可、.工由以適虽酸譬如三氣醋酸處理而被移除。保瘦基可在合成中> /人你口取甲之任何合宜階段下，使用化學技藝上習知之習用技術移除，赤甘1" “ 或其可在稍後反應步驟或處理期間被移除。參考取代基R1以達說明目的’下列取代基定義具有示之意義：曰 133151 >30- 200906818 、1a -N(R1”2 R'、，N、R1a -N(R1a)C(0)R1b

13 O k1b

R1a O R1a )I II I >——N 11 -N—F

R R1a > I I , )——N—N—R O

-N(R1a)C(0)N(Ria)2 -N(R1a)C(0)2R1a = -N(R1a)S(0)2R1b = -N(R1a)N(R1a)2 = -C(0)R1b = 〇 -C(0)2R1a = \—L〇R1a -C(0)N(R1”2 = -0C(0)N(R1a)2 = -0C(0)R1a = -S(0)R1b = -S(0)2R1b = -S(0)2N(R^)2 = \/vs/ o

OHS

RIN

R

R丨N

R

a 1R

R R,bI onsno

a 1R N I onsno

R 133151 -3l · 200906818 -C(R1a)=N(ORi” -C(R1a)=N(R1a)

本文中所討論之化合物在許多情況十係使用ACD/Labs®之 ACD/Name命名及/或確認。式（I)化合物可形成安定藥學上可接受之酸或鹼鹽，而在此種情況中，化合物以鹽之投藥可為適當的。酸加成鹽之實例，包括醋酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、重碳酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽鹼、擰檬酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、二乙二胺、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、葡甲胺、2-莕磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥苯酸鹽、過硫酸鹽、苯基醋酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、金雞鈉酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽（對-甲苯磺酸鹽）、三氟醋酸鹽及Η —烧酸鹽。驗鹽之實例包括銨鹽；驗金屬鹽，譬如納、鋰及釺鹽；驗土金屬鹽，譬如銘、躬及鎂鹽；與有機鹼之鹽，譬如二環己基胺鹽與Ν-甲基-D-葡萄糖胺鹽；及與胺基酸譬如精胺酸、離胺酸、鳥胺酸之鹽等等。鹼性含氮基團亦可以一些作用劑四級化，譬如：低碳 133151 -32- 200906818 烧基鹵化物，嬖^ ~ 甲基、乙基、丙基及丁基_化物，·二沪基硫酸鹽’譬如二- —% 甲基、一乙基、二丁基、二戊基硫酸鹽長鏈鹵化物，壁如八# 皿’ ^ S六基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基鹵化物，芳烧基_介私 _* ^ 物，4如溴化苄及其他。無毒性生理學上可接又之ί係為較佳，惟其他鹽可使用，譬如在單離或純化產物上。此鹽類可藉由@ + ί S用方式形成，譬如經由使產物之自由熊驗形式與一或冬告旦丄 * ，次多虽里之適當酸反應，在其中該鹽為不溶性之溶劑或媒質中，舔太链 + 次在·#如水之溶劑中，其係於真空中藉由殊乾移除，或藉出丨ν ϊ;目士_ _ ^ 飞鞛由以現有鹽之陰離子交換適當離子交換樹脂上之另一種陰離子。一些式⑴化合物可具㈣"d/线何異構中心佐 2異構物），且應明瞭的是，本發明係涵蓋所有此種光學、 2映異構物及幾何異構物。本發明係進—步關於式(1)化 σ物之任何及所有互變異構形式。

ί \ 'X 亦應明瞭的是，草此古m ^卜人、.… ¥二式⑴化合物可以已溶劑化合以及未岭劑化合形式例如水合形式存牡應明瞭的是，本發明係成盖所有此種溶劑化合形式。本發明之其他具體實施例如 Μ ^ , ,τλ 下此專其他具體實施例係合物及其藥學上可接受之鹽。此種特定取代基情況下，與前文或後文所界定之任何定義、請求項或具體實施例一起使用。

環A 於—方面環可為雜％基，其中該雜環基可視情況 133151 -33- 200906818 碳上被一或多個R2取代’且其中該雜卢Α λ τ你雜％基之任何_nh-部份基團可視情況被R2*取代； C2-6烯基、C2_6炔基、 R2可選自Η、鹵基、-CN、q _ 6烷基碳環基、雜環基、-Om-SRh、_N(R2a)2、_N(R2a)_R2b、 -N(R2a)N(R2a)2 , .n〇2 , _N(R2a)〇R2a ^ _〇N(R2a)2 ^ _c^H ^ C(0)R -C(0)2R ' -C(0)N(R2a)2 λ -C(0)N(R2a)(0R2a)- 0C(0)N(R-)2 ^ -N(R2a)C(〇)2R2a . -N(R2a)C(〇)N(R2a)2 ^ _〇c(〇)R2b , f -S(0)R- ^ -S(0)2R- . -S(0)2N(R2a)2 . .N(R2a)S(〇)2R2b . -c(i^)=N(R2a)及_c(R2a)=N(OR2a)，其中該Ci 6院基、心6稀基、Q_6炔基、碳環基及雜環基可視情況在碳上被一或多個R2〇取代，且其中該雜環基之任何___部份基團可視情況被R2G*取代； R2*，於各存在處，可獨立選自Ci_6烷基、碳環基、雜環基、 -C(0)H ^ -C(0)R2b . -C(〇)2R2c. .C(〇)N(R2a)2 . _S(〇)R2b ^ _S(〇)2R2b , -8(0)2聯23)2、_〇：(1^)=離23)及_(：(圮3)，〇心），其中該^6 烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在％上被一或多個R2〇取代，且其中該雜環基之任何_NH-部份基團可視情況被r2〇*取代； R2a，於各存在處，可獨立選自Η、Ci_6烷基、碳環基及雜環基，其中該^—6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個R2〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R2〇*取代； R2b ’於各存在處，可選自C〖_6烷基、C2·6烯基、c2_6炔基、碳環基及雜環基，其中該^·6烷基、ό烯基、C2 6炔基、 133151 -34· 200906818 碳環基及雜環基，於久左产老 , 、於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個R2 0取代，且盆中_魏$糞少乂工7 儿，、甲該雜％基之任何-NH_部份基團可視情況被R2 G *取代； R2c’於各存在處，可獨立選自q.6m環基及雜環基，其中該CJ基1環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個圮。取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R2〇*取代； ·/. R20’於各存在處，可獨立選自_基、_CN、Ci㈤基、Ch 烯基、C2-6炔基、碳環基、雜環基、_〇R2Ga、_SR2Ga、_N(R2Ga)2、 -N(R2〇a)C(〇)R2〇b、娜20a難2〇a)2、_n〇2、娜“a)—。，、 -O-N(R20^)2 . _C(〇)H . -C(〇)R2〇b , _C(〇)2R2 0a , _C(0)N(R20a)2 . -C(O)N(R2 0a)(〇R2 0a) ^ _〇C(〇)N(R2 0a)2 . .N(R2 〇 a )C(〇)2R20 a , -N(R2°a)C(〇)N(R2〇a)2 ' _〇c(〇)R2()b、_s(〇)R2()b ' _s ⑼ 2R20b、 -S(〇)2N(R2〇a)2、~N(R20a)S(O)2R20b、-C(R2〇a)=N(R2〇a)及 -C(R20a)=N(〇R2〇a)； R ，於各存在處，可獨立選自Cl_6烷基、碳環基、雜環基、 -C(0)H、-C(0)R2〇b、_c(〇lr20c、_c⑼雕2〇、、_s(〇)R2〇b、 -S(0)2 R2 0 b、-S(0)2 N(R2。a )2、_C(R2。，雕2 0 ” 及-c(r2。a 〇 a ); R20a，於各存在處，可獨立選自Η、Ci·6烷基、碳環基及雜環基；，於各存在處，可獨立選自Ci6烷基、C26烯基、C2_6 炔基、碳環基及雜環基；且 R20e’於各存在處’可獨立選自q·6烷基、碳環基及雜環基。於另方面’環A為4-至6-員雜環基’其中該4-至6-員雜 133151 -35 - 200906818 環基係視情況在碳上被一或多個R2取代’且其中該4_至6_ 員雜環基之任何-NH-部份基團係視情況被R2 *取代； R ’於各存在處’係獨立選自鹵基、_CN、C! - 6烧基、-OR2 a、 -N(R2a)2、_C⑼N(R2a)2、_N(R2a)c(〇)R2bA _N(R2a)c(〇)2R2a，其中該Ci _6烷基係視情況被一或多個R2 0取代； R2*為（ν6烷基； R2a ’於各存在處，係獨立選自11與（：1-6烷基；烷基；

R20，於各存在處，係獨立選自鹵基、-CN、4-至6-員雜環基、 -OR2 0 a ' -N(R2 0 a )2 . _C(〇)2 r2 o a , _c(〇)N(R2 0 a )2 > -N(R2 0 a )C(0)2 R2 0 a &-N(R2°a)S(0)2Me;& R2〇a，於各存在處，係獨立選自H與Cu烷基。於又另一方面，環A可為6_員雜環基，其中該6_員雜環基可視情況在礙上被一或多個R2取代，且其中該6_員雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R2*取代； R2可選自Η、鹵基、_CN、。卜6烷基、c2 6烯基、6炔基、碳環基、雜環基、-0R2a、_SR2a、_N(R2a)2、_N(R2a)c(〇)R2b、 -N(R2a)N(R2a)2、_N〇2 -C(0)R2 b 、-C(〇)2 R2 a -N(R2a)〇R2a、_〇N(R2a)2、_c(〇)H、 -C(0)N(R2a)2 、 -C(0)N(R2a)(〇R2a)- 0C(0)N(R2a)2 ' -N(R2a)C(〇^R2a Λ -N(R2a)C(0)N(R2a)2 > -0C(0)R2b ' -S(0)R2b ' -S(0)2R2b , _S(〇)2N(R2a)2 % -N(R2a)S(0)2R2b > -C〇^=N(R2M_c(R2a)=N(〇R2a)，其中該Ch院基、k 稀基、C2_6炔基、碳環基及雜環基可視情況在碳上被一或多個R20取代，且其中該雜環基之任何___部份基團可視情況 133151 -36 - 200906818 被R2 G *取代； W ’於各存在處，可獨立選自、碳環基、雜環基 -C(〇)H ^ -C(〇)R2K .C(0)2r2c . _C(〇)N(R2a)2 ^ _S(〇)r2k _s(〇)2R2b ^ -S(〇)2N(R2a)2 . -€(Κ^)=Ν(Κ23)^_€(κ23)=Ν(〇κ23) 5 ^ t 6 燒基核基及雜環基’於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個RM取代，且其中該雜環基之任何_ΝΗ·部份基團可視情況被R20*取代； R:，於各存在處，可獨立選自H、Ch烷基、碳環基及雜 %基’其中該Ci —院基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被—或多個R2〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被RU*取代； R2b，於各存在處，可選自16烧基、C2 6稀基、Ch快基、 =基及雜環基，其中該^燒基、&烯基、&快基、炭衣基及雜％基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被或多個R2〇取代，且其中該雜環基之任何-νη_部份基團可視情況被R2G*取代； R2<： ’於各存在處，可獨立選自Ch烷基、碳環基及雜環基，其中該C!—6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被—或多個r2g取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R2Q *取代； R20 ’於各存在處，可獨立選自齒基、_CN、Ci 6院基、〔Μ 烯基、C2·6炔基、碳環基、雜環基、-〇R20a、-SR2()a、-N(R2〇a)2、 -N(R 〇a)c(Q)R2Gb、_N(R2Ga)N(R2Ga)2、、_N(R2Qa)_〇R2〇a、〇N(R )2 . -C(0)H ' -C(〇)R2〇b % _C(〇)2R20a > -C(〇)N(R2〇a)2 , 133151 •37· 200906818 -C(0)N(R2°a)(〇R2°a)、_〇c(〇)N(R2°a)2、-N(R2〇a)c(〇)2R2〇a、 -N(R20a)C(O)N(R20a)2 . -〇C(O)R20b > -S(O)R20b，-S(O)2R20b > -S(O)2N(R20a)2 、-N(R20a)S(O)2R20b 、-C(R2 〇 a )=N(R2 o a)及 -C(R20a)=N(OR20a); r2〇，於各存在處，可獨立選自Ci_6烷基、碳環基、雜環基、 -C(0)H、-C(〇)R2°b、_C(〇)2R2〇C、_c(〇)N(R2〇a)2、_s(〇)R2〇b、 -S(O)2R20b、-S(〇)2N(R20a)2、-C(R20a)=N(R20a)及-C(R2〇a)=N(〇R2〇a); R20a,於各存在處，可獨立選自H、Cl_6烷基'碳環基及雜環基； R2〇b，於各存在處，可獨立選自Ch烷基、烯基、C2 6 快基、碳壤基及雜環基；且 R20e，於各存在處’可獨立選自c] 6烷基、碳環基及雜環基。 ;再另方φ ’環A可為雜環基，其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被r2*取代；且 R2 ，於各存在處，可獨立選自Ci 6烷基。 =步方面’環A可為5_或6_員雜環基，其中該&或、 ' :、衣土之任何姻-部份基團可視情況被R2*取代；且 R2 ，於各存在處，可獨立選自C16烷基。於又再進一步方面，環中了為5_或6_員非芳族雜環基，其人5 、卩方族雜環基之任何-NH-部份臭ϋ τ、s # 被R2*取代；且切基團可視情況 R2 ’於各存在處，可獨立選自Ci 6烧基。

於又再進·一 JLfc^ -JK 乂面，環A係選自一氮四圓其 μ-氧氮七圜烷基… 虱四圜基、嗎福啉基、基六蝴基、六氣吨。定基及四祕 133151 •38- 200906818 基，其中該一氮四圜基、嗎福啉基、1,4-氧氮七圜烷基、六氫p井基、六氫0比σ定基、四氫P比嘻基係視情況在碳上被一或多個R2取代，且其中該六氫吡畊基之任何-ΝΗ-部份基團係視情況被R2 *取代； R2為鹵基、-CN、Cu烷基、-N(R2a)2、-OR2a、-C(0)N(R2a)2、 -N(H)C(0)R2b及-N(R2a)c(〇)2R2a，其中該心^烷基，於各存在處’係視情況且獨立地被一或多個R2 Q取代； R2a ’於各存在處’係獨立選自Η與q_6烷基；烷基；烷基； R20，於各存在處，係獨立選自鹵基、_CN、一氮四圜基、 -OR2 0 a、_N(R2 〇 a )2、_c⑼2 r2 〇 a、_c(〇)n(r2 〇 a )2、_n(h)c(〇)2 r2 〇 a 及-N(H)S(O)2R20b ; R a，於各存在處，係獨立選自H與c卜6烷基；且 ”“為^巧烷基。於方面’環人可選自嗎福啉基與六氫吡畊基，其中該馬福琳基與六氫峨P井基之任何视.部份基團可視情況被 R2%取代；且 R2<：可獨立選自C!-6烷基。 /另-方面’環A可選自嗎福b林基與六氫七井基，其中 <馬細'林基與六氫井基之任何.丽_心分基團彳視情況被 F取代；且 R2 a可獨立選自曱基。於又另-方φ，環A係選自3_(乙酿胺基卜氣四園小基、 133151 -39- 200906818 3_(乙醯胺基）四氫吡咯-1-基、3-(胺基甲基）六氫吡啶-1-基、3-胺基/、氯卩比咬_1_基、2_(一氮四圜_丨_基甲基）嗎福琳_4_基、3_ 氰基一氮四圜+基、2-(氰基甲基）嗎福啉-4-基、3-(氰基甲基）嗎福淋冰基、2_(氰基甲基）六氫吡啶-1-基、3-氰基六氫吡啶-1-基、4_氛基六氫吡啶-1-基、2-[(二乙胺基）甲基]嗎福啉-4-基、 3,3-二氣一氮四園小基、2仁氟甲基）嗎福啉_4_基、3_(二氟甲 3,3-二氟六氫p比咬-1-基、4,4-二氟六氫p比咬-1- 基、3,3-二I四氫吡咯-1·基、3-(二甲胺基）一氮四圜-1-基、3-[(二曱胺基）羰基]甲基嗎福啉_4_基、二曱胺基）羰基]嗎福啉_4_ 基、3-[(一甲胺基）曱基]六氫吡啶小基、3 (二曱胺基）四氫吡洛-1-基、2,2-二甲基嗎福琳_4_基、2,6_二甲基嗎福琳_4_基、3,3_ 一曱基嗎福啉_4_基、3_{[(乙氧羰基）胺基]甲基丨嗎福啉_4_基、 2-乙基嗎福琳_4_基、3_乙基嗎福琳冰基、3_乙氧基四氫吡咯小基、3·氟基一氮四圜小基、3_氟基六氫吡啶小基、本氟基六虱吡啶-1-基、3-羥基—氮四圜小基、3_(2-羥乙基）嗎福啉斗基、2-(經甲基）一氮四園]•基' 3_經基各甲基—氮四園+基、 2-(羥甲基）嗎福啉-4-基、 3 (%甲基）嗎福p林_4_基、3-經基_3_甲

基）幾基]嗎福淋斗基、3h -、3·(甲胺基）一氮四圜-1-基、3-[(甲胺 3_(甲胺基）四氫吡咯-1-基、2-曱基嗎福 133151 -40- 200906818 琳-4-基、3-甲基嗎福啦_4.基、4_甲基-3_酮基六氫峨p井基、 3_{[(甲石頁醯基）胺基]甲基}嗎福啉_4_基、嗎福啉_4_基、4_甲基六氫吡畊-1-基、1，4-氧氮七圓_4_基、3_{[(第三_丁氧羰基）胺基] 甲基}六氫吡啶小基及3-[(第三丁氧羰基）胺基]六氫吡啶-l 基。

環B 於一方面，環B可選自碳環基與雜環基，其中該碳環基 ( '與雜環基可視情況在碳上被一或多個R4取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R4*取代； R4可選自Η、豳基、-CN、Ci6烷基、c26烯基、c26炔基、石炭環基、雜環基、-〇R4a、_SR4a、_N(R4a)2、_N(R4a)c(〇)R4b、 -N(R4a)N(R4a)2 ^ -N02 ^ -Ν(Κ^).〇Κ4α % _〇.N(R4a)2 N _C(〇)H Λ -C(0)R b > -C(0)2R4a > -C(〇)N(R4a)2 . -C(0)N(R4 a )(〇R4 a 〇C(0)N(R4a)2 ^ -N(R4a)C(〇)2R4a Λ -N(R4^)C(0)N(R4a)2 ^ -0C(0)R4b , -S(0)R4b . -S(〇)2R4b . -S(〇)2N(R4-)2 > -N(R4^)S(0)2R4b , (-咖3)傳43)及你3)，〇^)，其中該Cl-6院基、c2.6烯基、C2_6炔基、碳環基及雜環基可視情況在碳上被一或多個R40取代，且其中該雜環基之任何_NH_部份基團可視情況被R40*取代； R4*，於各存在處，可獨立選自Ci —烷基、碳環基、雜環基、 -C(0)H、·(：⑼R4b、_C(Q)2R4e、_c(Q)N(R4a)2、娜⑽、s(%R4b、 -S(0)2 N(R4 a )2 ' _C(R4 a )=n(r4 a )及 _c(r4 a )=N(〇R4 a )，其中該 q · 6 院基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被-或多個_取代，且其中該雜環基之任何·部 133151 -41 · 200906818 份基團可視情況被R40*取代； Γ，於各存在處，可獨立選自H、Ch烧基、碳環基及雜 %基’其中g Cl ·6炫基、碳環基及雜環基於各存在處：可視h况且獨立地在碳上被—或多個r4〇取代’且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R4 〇 *取代丨 ‘ R4b ’於各存在處，可選自Cl.6燒基、c2 6稀基、c2 6块基、 =基及雜環基，其中該基、c2.6烯基、C2.6炔基、

V 碳環基及雜環基’於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個R40取代，且其中該雜環基之任何-丽-部份基團可視情況被R4Q*取代； R4c，於各存在處，可獨立選，自Ci 6烷基、碳環基及雜環基，其中該q_6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個r4〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R4〇*取代； R40’於各存在處，可獨立選自鹵基、-CN、C卜6烷基、c2_6 烯基、C2-6炔基、碳環基、雜環基、_〇R4Ga、_SR4Qa、_N(R4Ga)2、 -N(R40a)C(O)R40b、_N(R4〇a)N(R40a)2、_N〇2、_N(R40a)，〇R40a、 0_N(R4Qa)2、-C(0)H、-C(0)R4Qb、-C(O)2R40a、-C(0)N(R4()a)2、 -C(O)N(R40a)(〇R40”、_〇c⑼N(R4〇”2、_N(R4〇a)c(〇)2R40a、 -N(R40a)C(O)N(R40a)2、-〇c(〇)R4 0b、_s(〇)R4〇b、_s(〇)2R40b、 -S(O)2N(R40a)2、-N(R40a)S(O)2R40b、_C(R4 ° a )=N(R4 o a)及 -C(R40a)=N(OR40a); R40，於各存在處，可獨立選自Cu炫基、碳環基、雜環基、 -C(0)H、-C(O)R40b、_c(O)2R40c、-C(O)N(R40a)2、_s(〇)R4〇b、 133151 -42- 200906818 -S(O)2R40b、-S(0)2N(R4〇a)2、_c(R40a)=N(R40a)及 _c(R4〇a)=N(⑽〇a); C ’於各存在處，可獨立選自H、CH燒基、碳環基及雜環基； R4〇b，於各存在處，可獨立選自Ch院基、C2_6烯基、C2 6 炔基、碳環基及雜環基；且 R40c，於各存在處，可獨立選自6烧基、碳環基及雜環基。於另-方面’環B可為雜環基，其中該雜環基可視情況

在碳上被一或多個R4取代，且其中該雜環基之任何·阳-部份基團可視情況被R4 *取代； R4可選自Η、鹵基、CN、Ci 6烷基、c“烯基、炔基、碳環基、雜環基、领“、_SR4a、_N(R4a)2、_N(R4a)c(〇)R4b、 -N(R4a)N(R4^)2 > .N02 , .N(R4a).〇R4a , _〇_N(R4a)2 x _C(〇)H ^ "C(〇)R4b ' -C(〇)2R4a ' -C(0)N(R4a)2 . ^(0)Ν(Κ^)(ΟΚ43). 〇C(0)N(R )2、_N(R4 a )C(〇)2 R4 a、_n(r4 a )c(〇)n(r4 a )2、_〇c(〇)r4 b、 -S(〇)R4b > -S(〇)2R4b . .S(〇)2N(R4a)2 . -N(R4a)S(〇)2R4b . -CXR，N(R“）及-C(R4a)哪R4a)，其中該 Ci6 院基、& 6 稀土 2 -6块基奴環基及雜環基可視情況在碳上被一或多個R取&且其中该雜環基之任何视·部份基围可視情況被R4G*取代； R4 ’於各存在處’可獨立選自Ci 6烷基、碳環基、雜環基、 -C(〇)H ^ -C(0)R4K ,C(〇)2R4c. .C(〇)N(R4a)2 ^ _S(〇)r4K _s(〇)2R4b ^ -S(0)2N(R4a)2、_c(R4a)=N(R4a)及 _c(R4a㈣〇R4”，其中該 k … 炭I基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個R4 0取代，且其中該雜環基之任何-NH-部 133151 43- 200906818 份基團可視情況被R40*取代； =，於各存在處，可獨立選自H、Ci㈤基、碳環基及雜 %基’其中該Cl·6烧基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被—或多個r4g取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被圮❶*取代；心，於各存在處，可選自基、c2.6烯基、c2_6炔基、碳環基及雜環基，其中叫4基、Ch稀基、C2 6快基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個R40取代，且其中該雜環基之任何NH-部份基團可視情況被R4G*取代； R4c，於各存在處，可獨立選自Ci —烷基、碳環基及雜環基，其中該c^6烧基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個R4〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被r4g *取代；R4〇，於各存在處，可獨立選自li基、-CN、Cl_6烷基、c2_6烯基、&炔基、碳環基、雜環基 ' -OR4 0 a、-SR4 G a、-N(；R4 0 a )2、-N(；R4 0 a 0 b、 -N(R4°a)N(R4°a)2、_N02、-N(R4°a)-〇R4()a、-〇-N(R4°a)2、-C(〇)H、 -C(O)R40b、_C(O)2R40a、-C(〇)N(R40a)2、-C(O)N(R40a)(〇R40a)、 -〇C(0)N(R4°a)2、-N(R40a)C(O)2R4()a、-N(R4°a)C(〇)N(R4°a)2、 -OC(0)R4〇b 、 -S(0)R4〇b 、 _S(0)2R4〇b 、 _s(〇)2N(R4〇a)2 、 -N(R4°a)S(0)2R4°b、-C(R4°a)=N(R40a)及-C(R40a)=N(OR40a); R40* ’於各存在處’可獨立選自Cl 6烷基、碳環基、雜環基、 -C(0)H、-C(O)R40b、-C(O)2R40c、-C(O)N(R40a)2、_s(O)R40b、 -S(O)2R40b、-S(O)2N(R4()a)2、-C(R4°a)=N(R40a)及-C(R4〇a)=N(OR4〇a); 133151 -44- 200906818 R4 0 a，於各存在處環基；可獨立選自Η、Ci_6烷基碳環基及雜 R ’於各存在處，可獨立選自烧基、C2-6烯基、C-炔基、碳環基及雜環基；且 R C，於各存在處，可獨立選自Ch烷基、碳環基及雜環基。 ;另方面，環B可為6-員雜環基，其中該6_員雜環基可視情況在碳上被—❹個r4取代，且其中該雜環基之^ 何-NH-部份基團可視情況被R4*取代； R可選自H、鹵基、_CN、Ch烷基、C2_6烯基、c2 6炔基、碳環基、雜環基、_〇R4a、观4a、_N(R4a)2、娜“剛心、 -N(R )N(R“)2、_Nq2、N(R4a)_〇R4a、·⑽(r4、、_c(〇)h、 -C(0)R4b、_c(〇)2R4a、_c 綱 η、_c ⑼聰 “)(〇卜)_ 0C(0)N(R4a)2、_N(R4a)c(〇)2R4a、_N(R4a)c⑼N(R4a)n⑼^、 'S(〇)R4b ' -S^〇)2R4b ' -S(〇)2N(R^)2 . -N(R4a)S(〇)2R4b . 傳及谓4a)=N(OR4a)，其中該CH烧基、^婦

土 2_6炔基石反環基及雜環基可視情況在碳上被一或多個&取代’且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R40*取代； R4*’於各存在處，可獨立選自Ci 6炫基、碳環基、雜環基、 -C(〇)H ^ -C(0)R- . -C(〇)2R4c . .C(0)N(R4a)2 . _S(〇)r4K _S(〇)2R4b ^ -S(0)2N(R4a)2、_C(R4a)=N(R4a)及-c(R4a)=N(〇R4a)，其中該b 院基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被-或多個⑽取代’且其中該雜環基之任何喜部份基團可視情況被R4〇*取代； 133151 -45- 200906818 =a’於各存在處，可獨立選自H、Ci6烧基、碳環基及雜 %基’其中該Ch燒基 '碳環基及雜環基，於各存在處， :視情況且獨立地在碳上被—或多個R4。取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R4Q*取代； R4b，於各存在處，可選自Ci 6院基、烯基、^快基、 T環基及雜環基，其中該心6烷基、A6烯基、hi炔基、石反％基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上

被或多個R40取代，且其中該雜環基之任何部份基團可視情況被R4G*取代； R4c，於各存在處，可獨立選自q —烷基、碳環基及雜環基，其中該C】·6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個r4〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R4〇*取代； R40 ’於各存在處，可獨立選自鹵基、_CN、Ci 6烷基、c2 6 烯基、C2_6炔基、碳環基、雜環基、_〇R40a、_SR4〇a、_N(R4〇a)2、 -N(R40a)C(O)R40b、-N(R4〇a)N(R4〇a)2、_N〇2、_N(R40a)_〇R40a、 -0-N(R4()a)2、-C(0)H、-C(O)R40b、-C(0)2R4()a、-C(〇)N(R40a)2、 -C(O)N(R40a)(〇R40a) > -〇C(O)N(R40a)2 ' -N(R40a)C(〇)2r4〇a , -N(R40a)C(O)N(R40a)2 > -〇C(O)R40b ' -S(O)R40b . -S(O)2R40b ^ -S(O)2N(R40a)2、-N(R40a)S(O)2R40b、-C(R4 ° a )=n(R4 0 a)及 -C(R40a)=N(OR40a); R40* ’於各存在處’可獨立選自Cl_6烷基、碳環基、雜環基、 -C(0)H、-C(O)R40b、-c(〇)2R40c、-C(O)N(R40a)2、-s(〇)R40b、 -S(0)2R4°b、-S(0)2N(R4〇a)2、_C(R4〇a)=N(R4” 及 _C(R4〇a)=N(〇R4〇a); 133151 •46- 200906818 R’於各存在處，可獨立選自H 環基；

Cu烷基碳環基及雜 C2-6烯基、C2

R c，於各存在處，可獨立選自c 於又再另-方面，環B可為雜情況在碳上被一或多個％取代. R4可為齒基。 -6燒基、碳環基及雜環基。環基，其中該雜環基可視且於進-步方面，環B可為6_員可視情況在碳上被一或多個妒取，、 §亥6_員雜環基 R4可為鹵基。代’且於又再進一步方面，芳基可在碳上被至少一 R4可為_基。環8可為6-員雜芳基個R4取代；且其中該6-員雜

於又再進-步方®，環B -« 1 吟6_貝雜芳基，直Φ与^。… 方基可在碳上被一或多個r4取代· ，、中該6-貝雜 R4可為鹵基。 ’且 ~黍興嘧啶· 與嘧啶基可視情況在碳上把可為，基。或多個R4 其中該p比α定基 ;且於另一方面，環Β可選自吡基與嘧啶基可視情況被—或多 R4可為氟基。咬基與鳴。定基，個R4取代；且其中該Ρ比Π定於又另一方面，環Β可為吡啶基其中該吡啶基可视情 133151 200906818 況在碳上被—或多個R4取代；且 R4可為鹵基。 ’

於又再另―_ 士 I 其中該嘧啶基可視方面，環B可為嘧啶基情況在碳上被—或多個R4取代；且 R4可為鹵基。於進一步方面， §亥p比n定-2-基與嘴σ定 R4為氟i基。環B係選自吡啶-2-基與嘧啶_2_基，其中 -2-基係視情況被一或多個R4取代；且於又再進一步方而 Tff y- 面，環B係選自3,5-二氟吡啶-2-基、5-氟基吡啶-2-基及5_氟基嘧啶_2_基。；再進v方面，環B可選自5-氟基吡啶-2-基與5-氟基嘧啶-2-基。於一方面，環B可為5_氣基峨„定_2_基。於另一方面，環B可為5_氟基嘧啶_2_基。於一方面’ X可為經選擇之_〇與。於另一方面，X可為_〇·。於又另一方面，X可為-NH-。 R1 於一方面，R1可選自H、鹵基、_CN、Ci6烷基、C2-6. 基、C2_6 炔基、碳環基、雜環基、_〇Rla、_SRla、_N(Rla)2、 -i^R1 3)(:(0)111 b、-Ν(Κ； a)N(Rl a)2、_N〇2、_N(R1 a)〇Rl a、_〇N(Rl a)2、 -C(0)H、-(XO)R1 b、-qOLR1 a、-C(0)N(R] a)2、-CCOMR1 lOR1 a)、 -0C(0)N(Rla)2 、-N(Rla)C(0)2Rla、-NCR1 a )0(0)^^a )2 、 133151 -48· 200906818 -〇C(〇)Rl b . .S(〇)Rl b . _S(〇)2 R1 b ^ N(R1 a ^ ^ ^ a ^ ^ ^ :(Rla)哪1 M_C(R，擎 ^ ^ 土、C2-6炔基、碳環基及雜環基可視情況在碳上被一或多個R1 0取代，且J：中钕M w 甲该雜核基之任何_NH_部份基團可視情況被R1G*取代； r W ’於各存在處，可獨立選自H、CH烧基、碳環基及雜 %基’其中該q_6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個Rl 〇取代，且其中該雜 %基之任何-NH-部份基團可視情況被RlG*取代；

Rlb，於各存在處，可選自Ci_6烷基、c2 6烯基、C24炔基、碳環基及雜環基，其中該。6烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、石反環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個R10取代，且其中該雜環基之任何-部份基團可視情況被R1 G *取代； R10，於各存在處’可獨立選自鹵基、_CN、q_6烷基、C26 烯基、C〗-6快基、碳環基、雜環基、-OR1 Q a、-SR1。a、_n(r1❶a )2、 -N(R1〇a)C(0)Ri〇b , -N(R10a)N(R10a)2 ' -N02 ' -K(R10a)-〇Ri〇a . -0-N(R1Ga)2、-C(0)H、-C(0)R1()b、-C(0)2R1()a、-C(〇)N(R1<)a)2、 -C^NC^^XOR1»^ % -〇C(O)N(R10a)2 ' -N(R1〇a)C(〇)2Ri〇a , -N(R10a)C(O)N(R10a)2、-〇C(O)R10b、4(0)1110b、_s(〇)2Ri〇b、 -S(O)2N(R10a)2 、-N(R10a)S(O)2R10b 、-C^R10 a )=N(Ri 0 a)及 -C(R10a)=N(OR10a)； R1(^，於各存在處，可獨立選自q _6烷基、碳環基、雜環基、 -C(0)H、-C(O)R10b、-C(O)2R10c、-C(O)N(R10a)2、_S(0)Ri〇b、 133151 -49- 200906818 -S(〇)2R»〇b,.S(〇)2N(Rl〇a)2 ..C(Rl〇a)=N(Rl〇am 1〇 R1。，於；1N^UK )，環基；存在處’可獨立選自H、Ch貌基、碳環基及雜 =’：各存在處’可獨立選自Ci_6院基〜稀基、h 炔基、碳環基及雜環基；且

Rl〇C’於各存在處，可獨立選自Ci‘基、碳環基及雜環基。 f ΐ κ ;另^方面，R係選自Q-6烧基、3-至6-員碳環基及5•或班貝雜％基’其中該Ch烧基、3至6員碳環基及$•或6項雜環基係視情況在碳上被一或多個r1 G取代； R二於各存在處，係獨立選㈣基、3-至6-員碳環基、5_ 或6·員雜環基及_〇Ri 0a，1 ^ 八甲口哀3·至6-貝石厌J衣基與5-或6-員雜 %基’於各存在處’係視情況且獨立地在碳上被 Ra取代； R10a為3-至6-員碳環基；粑，於各存在處，係獨立選自鹵基與-ORm ;且 Rm為C卜6燒基。又再_方自，R1係選自環丙基、乙基、甲基、苯基及石：本基’纟中該環丙基、乙基、甲基、苯基及硫苯基係視情況被一或多個R1 0取代；

Rl0 ’於各存在處’係獨立選自氟基、-ORl〇a、環己基、咪 :基、本基及吡啶基，#中該環己基、咪唑基、苯基及吡於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個 Ra取代； R 於各存在處，係獨立選自甲基與苯基；且 133151 -50- 200906818

Ra’於各存在處，係獨立選自氟基與甲氧基。於又再另一方面，R1係選自2-環己基乙基、環丙基、2-(2,4-二氟苯基）乙基、2-(2,6-二氟苯基）乙基、2-(3,4-二氟苯基）乙基、2-(3,5-二氟苯基）乙基、2-(3,5-二甲氧基苯基）乙基、4-氟苯基、2-(3-氟苯基）乙基、2-(4-氟苯基）乙基、2-(1Η-咪唑-2-基）乙基、4-甲乳本基、甲基、2-苯基乙基、苯基氧基甲基、2-ρ比咬-4-基乙基及p塞吩-2-基。

於進一步方面，R1可為(^_6烷基。於又再進一步方面，Ri可為曱基。 R3 於一方面，R3可選自Η、_基、-CN、（：卜6烷基、C2_6烯基、C2_6快基、碳環基 '雜環基、_〇R3a、_sR3a、_N(R3a\、 -N(R3a)C(0)R3b、-N(R3a)N(R3a)2、-N02、-N(R3a)-〇R3a、 -0-N(R3a)2 ^ -C(0)H ^ -C(0)R3b ^ -C(0)2R3a > -C(0)N(R3a)2 > -C(0)N(R3a)(0R3a) 、.〇C(〇)N(R3a)2 、_N(R3 ar3 、 -N(R3a)C(0)N(R3a)2 ^ -OC(0)R^ . -S(0)R3b . -S(〇)2r3 及碳 -S(0)2N(Rh)2 、_N(R3a 剛2R3b 、_c(R3a)哪3a) -C(Rh)=N(0R3a)，其中該Ci6烧基、c26稀基、快基 %基及雜裱基可視情況在碳上被一或多個R3 〇取代，且其中遠雜環基之任何-ΝΗ-部份基團可視情況被R3〇*取代； R3a，於各存在處，可獨立選自Η、Ch院基、碳環基及雜 %基，其中該Cl 6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個圮〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R3〇*取代； 133151 -51 · 200906818 R3b，於各存在處，可選自Cl·6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、碳環基及雜環基，其中該〇1_6烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、碳％基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個R30取代，且其中該雜環基之任何___部份基團可視情況被R3 G *取代； R30，於各存在處，可獨立選自鹵基、-CN、C卜6烷基、c2_6 烯基、c2-6炔基、碳環基、雜環基、_〇R3Qa、_SR3Ga、_N(R3Ga^ ' -N(R30a)C(O)R30b、-N(R30a)N(R30a)2、_n〇2、-N(R30a)-〇R3〇a、 -O-N(R30a)2 . -C(0)H > -C(〇)R3 0b . .C(〇)2R3〇a . .C(〇)N(R3〇a)2 . -C(O)N(R30a)(〇R3 0”、_〇c⑼N(R3〇a)2、_N(R30a)c(〇hR3〇a、 -N(R30a)C(O)N(R30a)2、-〇c(〇)R30b、_s(〇)R30b、_s(〇)2R30b、 -S(O)2N(R30a)2 、 -N(R3〇a)S(〇)2R3〇b . _C(R3〇a)=N(R30a)及 -C(R30a)=N(〇R30a); R3〇，於各存在處，可獨立選自Ci I烷基、碳環基、雜環基、 -C(0)H > -C(0)R3〇b , -C(〇)2R30c ' -C(O)N(R30a)2 x -S(〇)R3〇b , -S(O)2R30b、-S(〇)2N(R3°a)2、_c(R3°a)=N(R30a)及-C(R3Qa)=N(〇R30a); R30a，於各存在處，可獨立選自H、Ci_6烷基、碳環基及雜環基； R3〇b，於各存在處，可獨立選自Ch烷基、c2_6烯基、C2_6 炔基、碳環基及雜環基；且 R3〇e，於各存在處，可獨立選自Ci·6烷基、碳環基及雜環基。於另方面，R3係選自Ci ·6烷基，其中該q. 6烷基係視情況被一或多個R3 〇取代； R ’於各存在處’係獨立選自鹵基、-CN、_〇R3 0a、 133151 -52- 200906818 -C(0)N(R3〇”2、_s(〇)2R3〇b、_s(〇)2N(R30a)2 ; R3〇a，於各存在處，係獨立選自H與Ch6烷基丨且 R301^^、烷基。於又另一方面，R3係選自甲基與乙基，其中該曱基與乙基係視情況被一或多個R3 0取代， R30 ’於各存在處，係獨立選自氟基、-CN及-OR3〇a、 -c(o)n(r3〇”2、_s(o)2N(R30a)2、_s⑼2Me ;且 R30a，於各存在處，係獨立選自H、曱基及乙基。於又再另一方面，R3可為q_6烷基。於更另—方面，R3可為甲基。於又再進一步方面’ R3係選自（胺基幾基）曱基、氰基甲基' U-二氟-2-經乙基、[(二曱胺基德基]甲基、（二甲胺基錯醢基）甲基、乙氧基乙基、2_經乙基、^氧基乙基曱氧基曱基、甲基、[(甲胺基）幾基]甲基及（甲績酿基甲基。環 A、環 B、X、R1及 R3 於一方面’環A可為雜環其，甘士吟*, * 其中該雜環基可視情況在碳上被一或多個R2取代，且1中 /、T该雜％基之任何-NH-部基團可視情況被R2*取代；環B可為雜環基，其中該雜環基可視情況在碳上被一或多個R4取代，且其中該雜環基取代；之㈣姻·部份基團可視情況 X可為經選擇之_〇_與-NH-; C2-6稀基、C2_6炔基 R1可選自H、鹵基、-CN、Ci.6烧基 133151 -53、 200906818 碳環基、雜環基、-ORU、_SRla、_N(Rla)2、_N(Rla)c(〇)Rib、 -N(R )N(R )2、·ν〇2、MRUpRia、_〇N(Rla)2、_c(〇)h、 -C(〇.)R ' -C(0)2Ria , -C(0)N(Rla)2 . -C(0)N(Rla)(〇Ria), 0C(0)N(R )2、_N(Ria)c(〇)2Rla、_N(Rla)c(〇)N(Rla)2、 -OC^R1 b ' -S(0)Ri b , _S(〇)2r1 b , -SCO^NCR1 a)2 ^ -N(R! a )S(0)2 R1 b , -C(R，N(Rla)及 _C(Rla)=N(〇Rla)，其中該Cm 炫基、c24 基、C2_6炔基、碳環基及雜環基可視情況在碳上被一或多個R取代，且其中該雜環基之任何__-部份基團可視情況被R1Q*取代；

Rla，於各存在處，可獨立選自H、Ci6烷基、碳環基及雜 %基，其中該Ci -6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，了視情況且獨立地在碳上被—或多個Rl 〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R1G *取代；

Rlb，於各存在處，可選gCi·6烷基、c2_6烯基、c2 6炔基、碳環基及雜環基，其中該心.6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個R10取代，且其中該雜環基之任何_见^部份基團可視情況被R1G*取代； R可選自Η、鹵基、-CN、（：卜6烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、石反環基、雜環基、-OR2 a、_SR2 a、_n(r2 a )2、_n(r2 a )c(〇)r2 b、 'N(R2a)N(R2a)2 , „N〇2 . .N(R2a)〇R2a , _〇N(R2a)2 . _c(〇)H ^ -C(0)R2b、.C(〇)2R2a , -C(0)N(R2-)2 . -C(0)N(R^)(〇R2a). 〇C(〇)N(R2a)2、_N(R2a)C(〇)2R2a、-N(R2a)C(〇)N(R2a)2、-0C(0)R2b、 ~S(0)R2b , _S(0)2R2b ' -S(0)2N(R2^)2 > -N(R2a)S(0)2R2b . 133151 -54- 200906818 -C(R2a)=N(R2a)及 _C(R2a)=N(〇R2a)，其中該烧基、[Η 婦基、A—6炔基、碳環基及雜環基可視情況在碳上被一或6多個R20取代，且其中該雜環基之任何·ΝΗ·部份基團可視情況被R2 G #取代； R2，於各存在處，可獨立選自C〗6烷基、碳環基、雜環基、 -C(0)H > -C(0)R2b . -C(〇)2R2c . -C(〇)N(R2a)2 , .S(0)R2 b , .5^ r2 b ^ -S(0)2N(Rh)2、_C(R2a)=N(R2a)及_c(R2a)=N(〇R2a)，其中該q 烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地6 在碳上被一或多個R2〇取代，且其中該雜環基之任何·部份基團可視情況被r2〇*取代； R2a ’於各存在處，可獨立選自Η、Ci·6烷基、碳環基及雜環基，其中該C〗_6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個r2〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R2〇*取代； R2b ’於各存在處，可選自Cl.6烧基、Ch稀基、C2 6快基、碳環基及雜環基，其中該Cl_6烷基、A 6烯基、hi炔基、石反％基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個R2〇取代，且其中該雜環基之任何___部份基團可視情況被R2G*取代；於各存在處，可獨立選自Cw烧基、碳環基及雜環基，其中該c】_6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被-或多個R2Q取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R2 〇 *取代；於可選自Η、函基、-CN、Ci_6燒基、Cm烤基、CM快基、 133151 •55· 200906818 石反％基雜％基、_〇R3a、_SR3a、_N(R3a)2、_N(R3a)c(〇)R3b、 -N(R )N(R )2、_NG2、_N(R3a)_QR3a、_〇_N(R3a)2、c(〇)h、 -C(0)R > -C(0)2R3a Λ -C(0)N(R3a)2 > -C(0)N(R3a)(〇R3a), -0C(0)N(R )2、-N(R3 ”c(〇)2 r3、_n(r3 ”c⑼n(r3 a 乂、〇c⑼r3 b、 S(0)R ' -S(0)2R3b , -S(0)2N(R3a)2 > -N(R3a)S(0)2R3b ^ -C(R3a)=N(R3a)及 _C(R3a)=N(〇R3a)，其中該Ci6烧基、稀基、C：2·6炔基、碳環基及雜環基可視情況在碳上被一或多 (個R 〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R3G*取代； R3a，於各存在處，可獨立選自H、Ci 6烧基、碳環基及雜環基，其中該心―6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個尺3〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R3〇*取代； R3b ’於各存在處，可選自Cl_6烷基、C2 6烯基、。纟炔基、碳環基及雜環基，其中該Cl_e烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、、碳1农基及雜裱基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個R3〇取代，且其中該雜環基之任何-部份基團可視情況被R3 G *取代； R4可選自Η、自基、-CN、Cl.6烧基、C2 6稀基、C2 6快基、石反環基、雜環基、-OR4a、_SR4a、_N(R4a；)2、-N(；R4a；)C(0)Il4b、 -N(R4a)N(R4a)2、-N〇2、-N(R4a)_0R4a、〇_N(R4a)2、_c(〇)H、 -C(0)R4b v -C(0)2R4a ' -C(〇)N(R4a)2 . -C(0)N(R4a)(〇R4a). 〇C(〇)N(R4a)2 ^ -N(R4a)C(0)2R4a , -N(R4a)C(0)N(R4a)2 > -0C(0)R4b Λ -S(〇)R4b、_S(〇)2R4b、-S(〇)2N(R4a)2、_N(R4a)S(〇)2R4b、 133151 -56 - 200906818 -C(R“)=N(R“）及·c(R4a)哪R4a)，其中該ci 6燒基、c24 基、Q-6炔基、碳環基及雜環基可視情況在碳上被一或多個R 0取代，且其中該雜環基之任何遞.部份基團可視情況被R4G*取代； ' 妒*’於各存在處，可獨立選自烷基、碳環基、雜環基、 -C(0)H、-C(0)R4b、_c(〇)2R4e、_c(〇)N(R4a 卜啊R4b、卻)广、 -S(0)2N(R4a)2、-C(R4a)=N(R4a)及 _c(R4a)=N(〇R4。，其中該q 6 『烧I炭環基及雜環基’於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個r4〇取代，且其中該雜環基之任何__-部份基團可視情況被R4 〇 *取代； ’於各存在處’可獨立選自H、Ci 6烷基、碳環基及雜 %基，其中該Ci 6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個圮0取代，且其中該雜 %基之任何-NH-部份基團可視情況被R4〇*取代； R4b，於各存在處，可選ICl·6烷基、eh烯基、c2 6炔基、《碳環基及雜環基，其中該CHm2 6稀基、Ch块基、石厌核基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個R40取代，且其中該雜環基之任何-部份基團可視情況被R4G*取代； R4c’於各存在處，可獨立選自Cl，6烷基、碳環基及雜環基，其中該Ci-6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，可視情況且獨立地在碳上被一或多個R4 〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團可視情況被R4〇*取代； R10’於各存在處，可獨立選自_基、_CN、烷基、C2_6 133151 -57- 200906818 浠基、C2 _ 6炔基、碳環基、雜環基、_〇Rl 0 a、_SRi 〇 a、_N(Rl 〇 %、 -N(R1Qa)C(0)R1()b、-N(Rl〇a)N(R10a)2、_N〇2、_N(Rl〇a)_〇Rl〇a、 -O-N(R10a)2、-C(〇)H、-C(O)R10b、-C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2、 -C(0)N(R10a)(〇Ri〇a)、_〇c⑼N(Rl0”2、_N(Rl0”c(〇hRl0a、 -N(R10a)C(O)N(R10a)2、_OC(0)Ri〇b、-S(〇)Ri〇b、_s(〇)2Rl0b、 -S(O)2N(R10a)2 、 -N(R10a)S(O)2R10b 、 -C^R1 0 a 0 a)及 -C(R10a)=N(〇Ri〇a); R10* ’於各存在處’可獨立選自Ci 6烷基、碳環基、雜環基、 -C(0)H ' -C(O)R10b . -C(O)2R10c ' -C(O)N(R10a)2 > -S(O)R10b ^ -S(0)2 R1 0 b、-S(〇)2 N(R； 0 a )2、_C(R1 0 a )=N(R1 0 a)及 _C(R1 0 a )=N(〇Rl 〇 a ); R10a，於各存在處，可獨立選自H、Cl_6烷基、碳環基及雜環基；

Rl〇b，於各存在處，可獨立選自CV6烷基、C2-6烯基、c2_6 炔基、碳環基及雜環基； R10e，於各存在處，可獨立選自H、Ci 6烷基 '碳環基及雜環基； R20’於各存在處’可獨立選自鹵基、_CN、烷基、Cm 烯基、C2_6 炔基、碳環基、雜環基、_〇R20a、_SR2〇a、_N(R2〇a)2、 -N(R20a)C(〇)R2〇b、_N(R20a)N(R20”2、_N〇2、_N(R2〇a>〇R2〇a、 -O-N(R20a)2 . -C(〇)H ^ -C(O)R20b ' -C(O)2R20a > -C(0)N(R2 0 a )2 > -C(0)N(R2〇a)(〇R2〇a)、_〇c(〇)N(R20a)2、_N(R2〇a)c(〇)2R2〇a、 -N(R20a)C(〇)N(R20a)2 > -〇C(〇)R20b ^ -S(O)R20b ' -S(O)2R20b ^ -S(0)2N(R2〇a)2 、_N(R20a)s(〇)2R20b 、_c(R20a)=N(R2〇a)及 -C(R20a)=N(〇R2〇a); 133151 -58- 200906818 :各存在處，可獨立選自c】·6烧基、碳環基、雜環基、 -C(0)H ^ -C(0)R2〇b , _C(〇)2R2〇c , _C(〇)N(R20a)2 . -S(O)R20b ^ -S(0)2R2°b、-S(0)2N(Il2〇a)2、_c(R2〇a)==N(R2〇a)及 _c(R20a)=N(〇R20a); R20a，於各存在處，可獨立選自H、Ci 6烷基、碳環基及雜環基； R20b ,於各存在處，可獨立選自Ci 6烷基、c2 6烯基、c2 6 炔基、碳環基及雜環基； R20e，於各存在處，可獨立選自H、Ci_6烷基、碳環基及雜環基； R30，於各存在處，可獨立選自鹵基、-CN、C卜6烷基' c2-6 烯基、C2·6炔基、碳環基、雜環基、_〇R3〇a、服…、_N(R3Ga)2、 -N(R3°a)C(〇)R3〇b、_N(R30a)N(R30a)2、_N〇2、_難3〇a)-⑽〇a、

-O-N(R30a)2 > -C(0)H ^ -C(O)R30b > -C(O)2R30a > -C(0)N(R3 0 a )2 ^ -C(0)N(R3〇a)(〇R3 0a^ N -〇C(〇)N(R30a)2 ' -N(R3〇a)C(〇)2R3〇a N -N(R30a)C(〇)N(R30a)2 > -〇C(〇)R30b ^ -S(O)R30b > -S(O)2R30b > -S(0)2N(R3〇a)2 、 _N(R3°a)S(〇)2R30b 、 -C(R3 0 a )=n(R3 0 a)及 -C(R30a)=N(OR30a); R3〇，於各存在處，可獨立選自Ci I烷基、碳環基、雜環基、 -C(0)H ^ -C(0)R3〇b , _C(〇)2R3〇c , _C(〇)N(R30a)2 . -S(〇)R3〇b , -S(0)2R30b、-S(〇)2N(R3〇a)2、_c(R3〇a)=N(R3〇a)及 _c(R3〇a)=N(〇R30a); R30a，於各存在處，可獨立選自H、Ci_6烷基、碳環基及雜環基； R3〇b，於各存在處，可獨立選自Ci-6烷基、c2_6烯基、c2_6 炔基、碳環基及雜環基；且 133151 -59- 200906818 R3 〇 e ’於各存在處’可獨立選自& ·6烷基、碳環基及雜環基； R40，於各存在處，可獨立選自鹵基、-CN、Ch烷基、C2-6 烯基、C2 - 6 快基、碳環基、雜環基、-〇R4 G a、_SR4 Q a、_N(R4 Q a)2、 -N(R40a)C(O)R40b、-N(R4〇a)N(R40a)2、-N〇2、-N(R40a)-〇R40a、 -O-N(R40a)2、-C(0)H、-C(〇)R40b、-C(O)2R40a、-C(O)N(R40a)2、 -C(O)N(R40a)(〇R4°a) . -〇C(O)N(R40a)2 ' -N(R40a)C(〇)2R40a .

-N(R40a)C(O)N(R40a)2 > -〇C(O)R40b - -S(O)R40b ^ -S(O)2R40b > -S(O)2N(R40a)2、-N(R4〇a)s(〇)2R4〇b、_c(R4〇a)=N(R4()a)及 -C(R40a)=N(OR40a); r40*，於各存在處，可獨立選自C!_6烷基、碳環基、雜環基、 -C(0)H > -C(0)R4〇b . -C(〇)2R4〇c . .C(0)N(R4〇a)2 , _S(〇)R4〇b , -S(O)2R40b >-S(〇)2N(R4〇a)2 >-C(R4〇a)=N(R4〇a) A -C(R4〇a)=N(〇R4〇a); R40a，於各存在處，可獨立選自H、Ci6烷基、碳環基及雜環基； R4〇b ’於各存在處，可獨立選自q.6烧基、c2_6稀基、c2 6 炔基、碳環基及雜環基；且 R4°C’於各存在處’可獨立選自Ch烷基、碳環基及雜環基。立於另方面’環A可為雜環基，其中該雜環基之任何棚_ 部份基團可視情況被R2*取代；環B可為雜環基個R4取代；其中該雜環基可視情況在碳上被一或多 X可為經選擇之_〇_與___ ·， Rl可為烷基； R2* 於各存在處，可獨立選自Cl_6烷基； 133151 200906818 r3可為烷基；且 R4可為鹵基。於又另一方面，環a可選自嗎福啉基與六氫吡畊基，其中該嗎福琳基與六氫吡畊基之任何-NH-部份基團可視情況被 R2"取代；環B可選自吡啶基與嘧啶基，其中該吡啶基與嘧啶基可視情況在碳上被一或多個R4取代； X可為經選擇之_〇_與_Nh_ ; R1可為甲基； R2*，於各存在處，可獨立選自曱基； R3可為甲基；且 R4可為氟基。於又再另一方面，環A可選自嗎福啉冰基與4_甲基六氫吡畊-1-基；環B可選自5-氟基吡啶-2-基與5-氟基嘧啶_2_基； X可為經選擇之-〇-與-NH-; R1可為曱基；且 R3可為甲基。

133151 ，式（1)化合物可為式（la)化合物： N、

、NH 式（la) -61 - 200906818 或其藥學上可接受之鹽。

於又再進一步方1¾ I ，本發明係提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，如藉由每7丨由貝例所說明，其每一個係提供本發明之進一步獨立方面。利用性咸認典型式⑴化人4 ° 八有藉由抑制JAK酪胺酸激酶，特別是JAK2族群，以户·底典财_ ^ α療月髓增生病症、脊髓發育不良徵簇及癌症之利用性。，、Λ达+ 、〜療方法係以酪胺酸激酶活性，特疋JAK族群活性，且更特別是觸活性為標的，該活性係涉及多種骨题增生病症、脊髓發育不良徵候鎮及癌症相關過程。因& ’預期赂胺酸激酶，特別是族群，且更特別是JAK2之抑制劑，係呈有你”有抵抗骨髓增生病症之活性，孽如慢性髓樣白血病、直性έ ‘七 & 具性紅血球增多症、自發性血小板增多症、伴隨著骨趫纖維變性縣曰取再吏r生之叙樣化生、原發性骨髓變性、慢性骨髓單核血球白血病愈八炳興《伊紅性血球過多症徵候簇、脊髓發育不良徵候簇，及贅瘤疾病，譬如乳房、即巢、肺臟、結腸、前列腺或其他組織之癌症，以及白血病P 骨髓細胞瘤與淋巴瘤、中樞與末梢神經系統之腫瘤，二他腫瘤類型’譬如黑色素瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤。亦預期酪胺酸激酶抑制劑，特別是JAK族群抑制劑，且更特別θ 皿2抑制劑，可用於治療其他增生疾病，包括但不限於7 身免疫、炎性、神經病及心血管疾病。、當藉由本文中所述之JAK2檢測法測定時，已証實式⑺化合物會抑制酪胺酸激酶，特別是JAK族 ^ 且更特別是 133151 -62- 200906818 JAK2 ° 式（I)化合物亦應可作為標準物與試劑，用於測定潛在醫藥抑制酪胺酸激酶，特別是JAK族群，且更特別是JAK2之能力。其係被提供於包含本發明化合物之市售套件中。 JAK2激酶活性可使用放大發光親近檢測（Alphascreen)技術 (PerkinElmer，549 Albany Street, Boston，MA)，藉由度量此激酶使一般性多肽受質内之合成酪胺酸殘基磷醯基化之能力而測得。為度量JAK2激酶活性，可使用市購可得之經純化酵素。此酵素可為C-末端His6-標記之重組人類JAK2，胺基酸808-末端（基因銀行收受號碼NM 004972)，藉由桿狀病毒表現於Sf21 細胞（Upstate生物技術，ΜΑ)中。在激酶以生物素化之受質及腺苷三磷酸（ΑΤΡ)於室溫下培養60分鐘後，藉由添加30 mM 乙二胺四醋酸（EDTA)可使激酶反應停止。反應可在384井微滴定板中進行，且反應產物可於室溫下過夜培養後，使用 EnVision多標記板讀取器，藉由添加經鏈黴胺基酸塗覆之供體珠粒與磷酸酪胺酸專一抗體塗覆之受體珠粒進行偵測。 "Tween 20”為ICI美國公司之註冊商標。肽受質 TYK2 (Tyr 1054/1055生物素化肽）細胞發出訊息技術#2200B. 402 /^Μ儲備液. ATP Km 30 μΜ 檢測條件 300pM JAK2 酵素，5 mM ATP, 80nM Tyk2, 10mM MgCl2, 50mM Hepes 緩衝劑 pH 7.5，ImM DTT, 0.01% Tween 20®. 培養 60分鐘，室溫 133151 -63· 200906818 終止/偵測條件 6.3mM HEPES，30 mM EDTA，525 微克 / 毫升 BSA, 40 mM NaCl, 0_〇〇7% Triton®X-100, 12 毫微克 / 毫升供體珠粒，12毫微克/毫升受體珠粒偵測培養 ^過夜，室溫螢光計設定激發=680毫微米，發射=570毫微米，激發時間=180 ms,總度量時間=550 ms 雖然式（i)化合物之藥理學性質可隨著結構變化而改變，但咸認典型式（I)化合物在IC5Q濃度（達成50%抑制作用之濃度）下，或在含量低於1〇 _之劑量下，具有JAK抑制活性。 f 當在上述活體外檢測中測試時，下述實例之JAK抑制活性係在下列IC5()下度量。實例 icso (幽 1 0.003 2 0.003 3 0.003 4 0.003 5 0.003 因此，於一方面，係提供式（1)化合物或其藥學上可接受之鹽，作為藥劑使用。於另一方面，係提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中治療或預防骨髓增生病症、脊髓發育不良徵候簇及癌症。於又另一方面，係提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中治療或預防骨髓增生病症、脊髓發育不良徵候簇及癌症（固態與血液學腫瘤）、纖維增生與分化病症、牛皮癬、風濕性 133151 -64 - 200906818 關郎炎、卡波西氏肉瘤、金管瘤、急性與慢性腎病、動脈粥瘤、動脈粥瘤硬化、動脈再狹窄、自身免疫疾病、肢端肥大病、急性與慢性發炎、骨質疾病及伴隨著視網膜血管增生之眼部疾病。、 ;又再另方面，係提供式（I)化合物或其藥學上可接為之I於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物馨如人類中治療慢性髓樣白血病、真性紅血球增多症、自發性到、、板增多症、伴隨著骨髓纖維變性之髓樣化生、原發性骨髓雇、准羞I·生、慢性骨趙單核血球白血病與唁伊紅性血球過多徵候簇、脊髓發育不良徵候襄’及癌症’選自食管癌、骨髓細胞瘤’肝細胞、胰、子宮頸癌，尤汉氏肉瘤 '神經胚、、-田胞瘤、卡波西氏肉瘤、印巢癌、乳癌、結腸直腸癌 '前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌_非小細胞肺癌（NSCLC) 舁1、’’田胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭部與頸部癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤及白血病。於進步方面，係提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑制μ + m、八、以上之用途’該藥劑係在溫血動物譬如人類中產生抗增生作用。 ''又進步方面，係提供式（I)化合物或其藥學上可接受 ;藥诏製造上之用途，該藥劑係用於產生JAK抑制作用。；再進步方面’係提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療癌症。

^ XIM 、 ’係提供一種在溫血動物譬如人類中治療骨髓 133151 -65- 200906818 增生病症、脊鈿發育不良徵候簇及癌症之方法，該方法包括對該動物投予有效量之式①化合物，或其藥學上可接= 之鹽。於另一方面，係提供一種在溫血動物譬如人類中治療骨髓增生病症、脊髓發育不良徵候簇及癌症（固態與血液學腫瘤）、纖維增生與分化病症、牛皮癬、風濕性關節炎、卡波西氏肉瘤、血管瘤、急性與慢性腎病、動脈粥瘤、動脈粥瘤硬化、動脈再狹窄、自身免疫疾病、肢端肥大病、急性與慢性發炎、骨質疾病及伴隨著視網膜血管增生之眼部疾病之方法’該方法包括對該動物投予有效量之式(ι)化合物，或其藥學上可接受之鹽。於又另一方面，係提供一種在溫血動物譬如人類中治療慢性髓樣白灰病'真性紅4球增多症、自發性血小板增多症、伴隨著骨髓纖維變性之髓樣化生、原發性骨髓纖維變性、慢性骨髓單核灰球白血病與嘻伊紅性血球過多徵候鎮、脊髓發育不良徵候蔟’及癌症，選自食管癌、骨髓細胞瘤，肝細胞、胰、子宮頸癌，尤汉氏肉广留、神經胚細胞瘤、卡波西氏肉瘤、印巢癌、乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌膀胱癌黑色素瘤、肺癌_非小細胞肺癌與小細胞肺癌(SCLC)、胃癌' 頭部與頸部癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤及白A病之方法，該方法包括㈣㈣0㈣f 之式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽。 ' 方面係提供一種在溫血動物譬如人類中產生抗增生作用之方法，該方法包括對該動物投予有效量之 133151 -66 - 200906818 式（i)化合物，或其藥學上可接受之鹽。於進一步方面，係提供一種在溫血動物譬如 ° 頸中產生 JAK抑制作用之方法，該方法包括對該動物投】頁效量之式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽。於又進一步方面’係提供一種在溫血動物嬖如 D 3人類中治療癌症之方法，該方法包括對該動物投予有效量之式①化合物，或其藥學上可接受之鹽。 ( 於又再進一步方面，係提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽在溫血動物譬如人類中用於治療骨髓増生病症、脊髓發育不良徵候簇及癌症。於一方面，係提供式（I)化合物或其藥學上可接受之趟在溫血動物譬如人類中用於治療骨髓增生病症、脊越發育不良破候蔟及癌症（固態與血液學腫瘤）、纖維増生與八化广症、牛皮癣、風濕性關節炎、卡波西氏肉瘤、血管瘤、急性與慢性腎病、動脈粥瘤、動脈粥瘤硬化、動脈再狹窄、 ί .. 自身免疫疾病、肢端肥大病、急性與慢性發炎、骨質疾广及伴隨著視網膜血管增生之眼部疾病。於另一方面，係提供式①化合物或其藥學上可接受之鹽在溫血動物譬如人類中用於治療慢性髓樣白血病、真性紅血球增多症、自發性血小板增多症、伴隨著骨趙纖維變性之髓樣化生、原發性骨髓纖維變性、慢性骨髓單核血球白血病與嗜伊紅性血球過多徵候簇、脊髓發育不良徵候簇，及癌症，選自食管癌、骨髓細胞瘤’肝細胞、胰、子宮頸癌，尤汶氏肉瘤、神經胚細胞瘤、卡波西氏肉瘤、卵巢癌、 133151 -67· 200906818 乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌-非小細胞肺癌（NSCLC)與小細胞肺癌（SCLC)、胃癌、頭部與頸部癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤及白血病。於又另一方面’係提供式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽在溫血動物譬如人類中用於產生抗增生作用。於又再另一進一步方面，係提供式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽在溫血動物譬如人類中用於產生JAK抑制作用。於進一步方面’係提供式①化合物或其藥學上可接受之鹽在溫企動物譬如人類中用於治療癌症。

於又進一步方面’在指稱治療（或預防）癌症之情況下，其可特別地指治療（或預防）中胚層腎瘤、間皮瘤、急性骨髓胚細胞白血病、急性淋巴球白血病、多發性骨髓瘤、食营癌、骨髓細胞瘤，肝細胞、胰、子宮頸癌，尤汶氏肉瘤、神經胚細胞瘤、卡波西氏肉瘤、卵巢癌、包括分泌乳癌之乳癌、、结腸n癌、心激素反掏前列腺癌之前列腺癌、膀脱癌、黑色素瘤、肺癌·非小細胞肺癌（NSCLC)與小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭部與頸部癌、腎癌、淋巴瘤、包括礼頭甲狀腺癌之甲狀腺癌、間皮瘤、白友病、中樞與末梢神經系統之腫瘤、里A主士， l “、、色素瘤 '包括先天性纖維肉瘤之酿維肉瘤及骨肉瘤。更輯定" 文将疋吕之，其係指前列腺癌。此外，更特疋 § 之，其係指 SCLC、P ere * ge ^ JNbLLC、結齡直腸癌、即巢癌及/ 或乳癌。於進一步方万面’其可指激素反抛前列腺癌。於又再進一步方vt» >> ’係提供一種醫藥組合物，其包含式 133151 •68· 200906818 (i)化合物或其藥學上可接受之鹽，及至少—種藥學受之載劑、稀釋劑或賦形劑。或提供一種醫藥組合物，其包含式①化合物〆、 '予接文之鹽，及至少一種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 /

本發明之組合物可呈適合口服使用（例如作成片劑、錠劑、、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳化液、可分散粉末或顆粒、糖漿或酏劑）、局部使用（例如作成乳膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液）、藉吸入投藥（例如作成 ”、田刀私末或液體氣溶膠）、藉吹入投藥（例如作成細分粉末）或非經腸投藥（例如作成無菌水性或油性溶液供靜脈内、皮下、肌内或肌内服藥’或作成栓劑供直腸服藥）形式。本發明之組合物可藉由習用程序，使用此項技藝中所習知=習用醫藥賦形劑獲得。因此，欲供口服使用之組合物可含有例如一或多種著色、增甜、矯味及/或防腐劑。在供片劑配方用之適當藥學上可接受之賦形劑，包括例如 h f稀釋劑:如乳糖、碳酸納、填酸雀弓或碳酸碎，粒化 /、朋解d s如玉米丨殿粉或海藻酸；黏合劑，譬如丨殿粉；潤π劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，譬如對· 羥基本甲酸乙酯或丙酯；及抗氧化劑，譬如抗壞血酸。片劑配方可未經塗覆或經塗覆，無論是為改變其崩解作用，及活性成份在胃腸道中之隨後吸收，或為改良其安定性及/ 或外觀，在任一情況中’係使用此項技藝中所習知之習用塗覆劑與程序。 133151 -69- 200906818 供口服使用之組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成份係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土 ’或作成軟明膠膠囊’其中活性成份係與水或油譬如花生油'液態石蠟或橄欖油混合。含水懸浮液通常含有呈微細粉末形式或呈毫微或微粉化粒子形式之活性成份’伴隨著一或多種懸浮劑，譬如羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙稀基四氫晚洛酮、西黃蓍樹膠及阿拉伯膠；分散或潤濕劑，譬如卵磷脂，或氧化烯與脂肪酸類之縮合產物（例如聚氧化乙烯硬脂酸酯）’或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七氧化乙烯鯨蠟醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份酯類之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七氧化乙烯鯨蠟醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份酯類之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇酯，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇酐類之部份酯類之縮合產物，例如聚乙烯單油酸花楸聚糖酯。此含水懸浮液亦可含有一或多種防腐劑’譬如對_經基苯甲酸乙酿或丙s旨；抗氧化冑，譬如抗壞血酸；著色劑；矯味劑；及/或增甜劑，譬如蔗糖、糖精或天冬醯苯丙胺酸甲酯。油性懸浮液可經由使活性成份懸浮在植物油，譬如^生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或在礦油譬如液態石$中進行調配。油性懸浮液亦可含有增稠劑，譬如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加增甜劑，譬如上文所陳述者，石 133151 •70· 200906818 劑，以提供美味口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑4如抗壞血酸保存著。適用於藉由添加纟以製備含水懸浮液之可分散粉末與顆粒，通常含有活性成份，伴隨著分散或潤濕劑、懸浮劑及 -或多種防腐劑。適當分散或潤濕劑及懸浮劑之實例為已於上文提及者。其他賦形劑，譬如增甜、矯味及著色劑，亦可存在。 I贫明之醫藥組合物，，一叫，卜十I '土礼狄爻形式。油相可為植物油，譬如撖欖油或花生油，或礦油，例如液態石蠛，或任何此等之混合物。適當乳化劑可為例如天缺 ί成：膠質’譬如阿拉伯膠或西黃箸樹膠，天然生成之磷 …如大豆、卵碟脂、衍生自脂肪酸類與己糖酯類或部份酯類Γ你丨‘ „ .丄α 又環氧乙院之缩入產物早Γ 聚糖醋）及該部份醋類與醋。乳化液亦；含如聚氧化乙稀單油酸花楸聚糖有立曰甜、矯味及防腐劑。 i 糖聚與驰齋丨可说t 醇、天久醯配’譬如甘油、丙二醇、花揪糾德去甲酯或蔗糖，且亦可含有和潤劑、防腐劑、矯味及/或著色劑。防醫藥組合物亦可呈盔其可根據已知程序，^ 或油性懸浮液形式，散或潤濕劑與縣竿心一或多種已於上文提及之適當分注射溶液或懸浮液m广射U亦了為無菌可溶劑中，例如在η 上可接受之稀釋劑或 Μ 如在丁二醇中之溶液。供吸入投藥用之組入 ' σ物了呈習用加i氣溶膠形式，經安 133151 200906818 細分固體或液滴之氣如揮發性氟化烴類或 ’以分配經計量之活排以分配活性成份’無論是作成含有溶膠。可使用習用氣溶膠推進劑，馨烴類，且氣溶膠裝置可合宜地經安排性成份量。

關於配方之進一步資訊，續土 A v貝凡6買者可參閱综合醫藥化學第5 卷第25.2章（Corwin Hansch;編委會主席），pergam〇n出版社觸。與-或多種賦形劑合併以產生單一劑型之活性成份量，將必須依待治療之宿主及特定投藥途徑而改變。例如，欲供口服投予人類之配方，通常將含有例如G5毫克至4克活性劑，與適當且合宜量之賦形劑摻配，該賦形劑可從全部組合物重量之約5改變至約98%。劑量單位形式通常含有約 1毫克至約500毫克活性成份。關於投藥途徑與劑量服用法之進一步資訊，讀者可參閱綜合醫藥化學第5卷第25·3章 (Corwin Hansch ;編委會主席），Pergam〇n 出版社 199〇。如上述，治療或預防治療特定疾病狀態所需要之劑量大

小’係必須依待治療之宿主、投藥途徑及被治療疾病之嚴重性而改變。較佳係採用丨-50毫克/公斤範圍内之日服劑量。因此，最適宜劑量可由正在治療任何特定病患之執業醫師決定。於本文中定義之抗癌治療可以單獨療法應用，或除了本發明化合物以外，可涉及習用手術或放射療法或化學療法。此種化學療法可包含一或多種下列種類之抗腫瘤劑： (i)如使用於醫療腫瘤學中之抗增生/抗贅瘤藥物及其組合，譬如烷基化劑（例如順氯胺鉑、碳氣胺鉑、環磷醯 133151 -72- 200906818 胺、氮界、苯丙胺酸氮齐、苯丁酸氮芬（chl〇rambucil)、白血福恩（busulphan)及亞硝基脲）；抗代謝物（例如抗葉 I鹽，譬如氟基嘧啶，包括5-氟尿嘧啶與提佳弗（tegafUr) ，瑞提崔斯得（raltitrexed)、胺甲喋呤、阿拉伯糖胞苷及經基服），抗腫瘤抗生素（例如萬環素，嬖如亞德里亞徽素、博來黴素、多克索紅菌素、道諾黴素、表紅菌素、依達紅菌素、絲裂黴素-C、達克汀黴素及光神黴素）；抗有絲分裂劑（例如長春花植物鹼，譬如長春新驗、長春花鹼、長春花素及威諾賓（vinorelbine)，與類紅豆杉物質，譬如紅豆杉醇與紅豆杉帖里（tax〇tere));及拓樸異構酶抑制劑（例如表鬼臼脂素，譬如衣托糖嘗 (etoposide)與天尼苷（teniposide)、阿姆薩素（amsacrine)、拓波提肯（topotecan)及喜樹驗）；以及蛋白體抑制劑（例如博替左米（bortezomib) [Velcade®]);及藥劑安臬葛來得 (anegrilide) [Agrylin®];以及 d-干擾素； (ii) 細胞抑制劑，譬如抗雖激素（例如他摩西吩（tamoxifen)、托里米吩（toremifene)、瑞洛西吩（raloxifene)、卓洛西吩 (droloxifene)及峨氧吩（iodoxyfene))、雌激素受體向下調節劑（例如弗爾威斯傳（fiilvestrant))、抗雄激素物質（例如二卡如醯胺（bicalutamide)、弗如酿胺（flutamide)、尼如醯胺 (nilutamide)及環丙氯地孕酮醋酸鹽）、LHRH拮抗劑或 LHRH催動劑（例如郭捨瑞林（goserelin)、留普瑞林 (leuprorelin)及布捨瑞林（buserelin))、孕激素類（例如曱地孕酮1醋酸鹽）、芳香酶抑制劑（例如安那史唾（anastrozole) 133151 -73- 200906818 、列特羅嗤（letrozole)、玻拉唾（vorazole)及約克美斯烧 (exemestane))，及5 α-還原酶之抑制劑，譬如菲那史替來 (finasteride)； (iii) 抑制癌細胞侵襲之藥劑（例如金屬蛋白酶抑制劑，譬如馬利制菌素（marimastat)，與尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能之抑制劑）； (iv) 生長因子功能抑制劑，例如此種抑制劑，包括生長因子抗體、生長因子受體抗體（例如抗-erbb2抗體搓史圖諸馬伯（trastuzumab)[HerceptinTM]與抗-erbbl抗體些圖西馬伯（Cetuximab)[C225])、法呢基轉移酶抑制劑、酷·胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子族群之抑制劑（例如EGFR族群酪胺酸激酶抑制劑，譬如N-(3-氣基-4-氟苯基）-7-曱氧基-6-(3-嗎福p林基丙氧基 >奎唑琳-4-胺（吉非汀尼伯（gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基奎坐p林_4_胺（啊羅提尼伯（erlotinib) ’ OSI-774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氣基-4-氟苯基）-7-(3-嗎福啉基丙氧基）喹唑啉-4-胺（CI1033))，例如血小板衍生之生長因子族群抑制劑，與例如肝細胞生長因子族群之抑制劑，例如磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K) 之抑制劑，及例如有絲分裂原活化蛋白質激酶（MEK1/2) 之抑制劑，與例如蛋白質激酶B (PKB/Akt)之抑制劑，例如Src酪胺酸激酶族群及/或Abelson (Abl)酪胺酸激酶族群之抑制劑，譬如AZD0530與達沙汀尼伯（dasatinib) (BMS-354825)及愛馬汀尼伯（imatinib)甲烷磺酸鹽 133151 -74· 200906818 (GleevecTM);以及任何會修改STAT發出訊息之藥劑； (v) 抗血管生成劑，譬如會抑制血管内皮生長因子作用者 (例如抗血管内皮細胞生長因子抗體貝發西馬伯 (bevacizumab)[AvastinTM]，譬如在國際專利申請案WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 及 WO 98/13354 中所揭示之化合物），及藉由其他機制發生作用之化合物（例如里諾醯胺（linomide)、整合素αν 功能之抑制劑及制血管生成素）； (vi) 血管傷害劑，譬如風車子制菌素Α4，及在國際專利申請案 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434及WO 02/08213中所揭示之化合物； (vii) 反有意義療法，例如針對上文所列示標的者，譬如ISIS 2503、抗ras反有意義劑； (viii) 基因療法途徑，包括例如置換迷行基因譬如迷行p53 或迷行BRCA1或BRCA2之途徑，GDEPT (基因導引酶前體藥物療法）途徑，譬如使用胞嘧啶脫胺基酶、胸腺核嘗激酶或細菌硝基還原酶者，及增加病患對化學療法或放射療法之容許度之途徑，譬如多抗藥性基因療法； (ix) 免疫療法途徑，包括例如增加病患腫瘤細胞之致免疫性之活體外與活體内途徑，譬如以細胞活素譬如間白血球活素2、間白血球活素4或粒性細胞-巨噬細胞菌落刺激因子轉移感染，降低T-細胞能之途徑，使用轉染之免疫細胞譬如細胞活素轉染之樹突細胞之途徑，使用細胞活素轉染之腫瘤細胞系之途徑，及使用抗遺 133151 -75· 200906818 傳性型抗體之途徑，以及使用免疫調制藥物酞胺哌啶酮與連那利多麥（lenalidomide)[Revlimid® ]之途徑；及 ⑻其他治療體系，包括：地塞米松、蛋白質降解體抑制劑（包括博替左米（bortezomib))、異崔替諾因（isotretinoin) (13-順式視黃酸）、g太胺喊咬酮、瑞維米得（revemid)、利圖沙馬伯（Rituxamab)、ALIMTA、Cephalon氏激酶抑制劑 CEP-701與CEP-2563、抗-Trk或抗-NGF單株抗體，使用1311-間碘基苄基胍（131I-MIBG)之標的放射療法，在化學療法之後，使用或未使用粒性細胞-巨噬細胞菌落-刺激因子（GM-CSF)之抗-G(D2)單株抗體療法。此種共同治療可以同時、相繼或個別服用治療之個別成份之方式達成。此種組合產物係採用前文所述劑量範圍内之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽，與其許可劑量範圍内之另一種具醫藥活性藥劑。式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽，除了其在治療醫藥上之用途以外，亦可在活體外與活體内試驗系統之發展與標準化中作為藥理學工具使用，以評估JAK2抑制劑在實驗室動物中之作用，譬如貓、狗、兔子、猴子、大白鼠及老鼠，作為搜尋新穎治療劑之一部份。在本發明之任何上文所提及之醫藥組合物、製程、方法、用途、藥劑及製造特徵中，本文中所述本發明化合物之任何替代具體實施例亦適用。於一方面，JAK活性之抑制特別是指JAK2活性之抑制。方法 133151 -76- 200906818 右不犯市購取得，則供此等程序用之必須起始物質，譬士口卜-支十、 —兴如 ^ ’可藉由一些程序製成，其係選自標準有機化學技術’類似合成已知而於結構上類似化合物之技術，或類似所述程序或實例中所述程序之技術。應注意的是’關於如上文所述合成方法之許多起始物質係為市購可得及/或廣泛地報告於科學文獻中，或可使用科子文獻中所報告方法之修改，製自市購可得化合物。讀者可進一步參考高事有襪允學，第5版，由JenyMarch與Michael SrmA者’由j〇hn Wiley & 8〇仍於2〇〇1年出版，關於反應條件與試劑之一般指引。

亦應明瞭的是，在—些本文中所提及之反應中，可能必須/想要保護化合物中之任何敏感性基團。其中保護係為必須或想要之情況，係為熟諳此藝者所已知，其係為此種保護之適當方法。習用保護基可根據標準實務使用（關於說明，可參閱T.W. Greene，㈣合4、之保護名，由施观巧& Sons出版，1991)，且如上文所述。下文所示之方法與圖式於合成式（I)化合物之中式（I)化合物可以多種方式製備。係說明關於合成式（I)化合物及可用間物之-些方法（其_除非另有定義，否則，環Β，χ，Μ 及R3均如上文定義）。在特定溶劑或試劑係示於圖式^在伴隨文字中引述之情況下，應明瞭的I，一般熟諳此蔽之化學師係能夠按需要修改該溶劑或試劑。此等方法與圖式並非意欲呈現關於製備式(I)化合物方法之無遺漏清單；：而是其中熟練化學師所知道之其他技術亦可用於^合物之 13315J -Π、 200906818 成月长項並非意欲受限於方法與圖式中所示之結構。 ^熟練：學師將能夠利用與修改上述參考資料内所包含與 :及2二，且伴隨著其十之實例，以及本文之實例與圖式，以獲侍必須之起始物質與產物。 1)方法A -使式（A)化合物：

與武（B)化合物反應：

式Φ);或 2)方法B-使式（C)化合物：

式(C) 與式（D)化合物反應：

式(D); 3)方法C-使式（C')化合物與環A反應： 133151 -78- 200906818

接著，若必要則： i) 使式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物； ii) 移除任何保護基；及/或

iii) 形成藥學上可接受之鹽，其中L於各存在處可為相同或不同，且係為如本文上述之脫離基。關於各方法A與B，應明瞭的是，當必要時，可使用保護基。適用於方法A與B之脫離基包括齒基，譬如氯基。此等方法係於下文更詳細地討論。方法A -式⑷化合物與式(B)化合物可於適當溶劑存在下-起反應，該溶劑之實例包括酮類，譬如丙_，醇類，譬如乙醇與丁 SI，及芳族烴類，譬如甲苯與甲基四氯峨嘻-2-1反應可有利地於適纽存在下發生，錢之實例包括無機驗，譬如碳酸卸與碳酸鉋，及有機驗，譬如第三_ 丁醇鉀與第三_丁醇鈉。反應可有利地在叱至回流範圍内之溫度下進行。加熱此反應可為特別有利。於另-方面，式（Α)化合物與式⑼化合物可於標準 Buchwald條件（例如參閱仏.㈤兔⑽，7215 ;仏.㈤. 下，使用適當鹼一如碳酸铯，與有機 *Soc·’ 119’ 8451 ; «/ 〇g. c/zem·，62, 1568 與 6066) 起反應。適當鹼之實例包括無機鹼，譬 133151 -79- 200906818 鹼，譬如第三-丁醇鉀。此種反應可有利地於鈀觸媒譬如醋酸鈀存在下發生。適用於此種反應之溶劑之實例包括甲苯、苯、二氧陸圜及二曱苯。式（B)化合物之-NH-部份基團可有利地以適當保護基保護，其實例包括保護基，譬如第三-丁氧羰基。方法B -式（D)化合物與式（C)化合物可在類似關於式（A) 化合物與式（B)化合物之反應所述之條件下一起反應。方法C -式（F)化合物及環A可在類似關於式（A)化合物與式（B)化合物之反應所述之條件下一起反應。式（A)化合物可根據圓式1製成：圏式1

其中L於各存在處可為相同或不同，且係為如本文上述之脫離基。

133151 -80 - 200906818 圖式2

L

H2N

驗 R1 式(B)

脫離基。芍如本文上述之 ( 式（Β)化合物與式（Ε)化合物」於適當溶劑存在下一起反應，該溶劑之實例包括_類， > 5如丙酮，醇類，嬖如乙醇與丁醉，及芳族烴類，譬如甲苯、iN r I四虱吡咯-2-酮。有利地於適當驗存在下發生，該驗之實例包括無機驗，*如碳酸卸與碳酸鉋，及有機驗，譬如第三-丁醇鉀盥第三-丁醇納。反應係有利地在〇七至回流範圍内之溫度下進行。

式（F)化合物可根據圓式3製成：

式（F) 圖式3 其中L於各存在處可為相同或不同，且係為如本文上述之脫離基。式（D)化合物與式（G)化合物可在類似關於式（A)化合物與式（B)化合物之反應所述之條件下一起反應。 133151 •81 - 200906818 【實施方式】實例現在將進一步參照下述說明實例描述本發明，其中除非另有述及，否則： (1)溫度係以攝氏度數（°c)表示；操作係在室溫或環境溫度下進行，意即在18-25°C之範圍内； (i〇有機溶液係以無水硫酸鎂脫水乾燥，除非另有述及；有機溶劑之蒸發係使用迴轉式蒸發器在減壓 (4.5-30毫米Hg)下，以達到00°C之浴溫進行； (iU)層析係意謂於矽膠上之急驟式層析；薄層層析法 (TLC)係於矽膠板上進行； (iY) 一般而言，反應過程係藉TLC或液相層析法/質譜 (LC/MS)追縱’且給予反應時間僅供說明； (v) 最後產物具有令人滿意之質子核磁共振（nmr)光譜及/或質譜數據； (vi) 給予產率僅供說明，而未必是可藉由費心製程發展所獲得者；若需要較多物質，則重複製備； (vii) 當給予NMR數據時，其係呈主要診斷質子之5值形式’以相對於作為内標準之四甲基矽烷（TMS)之每百萬份之份數（PPm)表示，在300 MHz下，於DMSO-d6 中測定’除非另有述及；關於NMR，MeOD係指 CD4 OD，CH2 Cl2 係指 ce>2 cl2。 (viii) 化學符號具有其常用意義； (IX)溶劑比例係以體積：體積（v/v)術語表示； 133151 -82 - 200906818 (X) "ISCO"係指正相急驟式管柱層析，使用預填充之矽膠藥筒（12克，40克等），根據製造者之說明書使用，得自 ISCO 公司，4700 Superior Street Lincoln, NE，USA。 (xi) ”Gilson管柱"係指YMC-AQC18逆相HPLC管柱，具有尺寸20毫米/100與50毫米/250，在具有0.1% TFA之 H2 O/MeCN中作為流動相，除非另有述及，且根據製造者之說明書使用，得自Gilson公司，3000 Parmenter Street, Middleton, WI 53562-0027, U.S.A 〇 f ' (xii) "Biotage"係指正相急驟式管柱層析，使用預填充之矽膠藥筒（12克、40克、80克等），根據製造者之說明書使用，得自 Biotage 公司，1725 Discovery Drive Charlotteville, Virginia 22911，USA 〇 (xiii) "SFC (超臨界流體層析）”係指分析SFC (具有二極體陣列偵測器之ASC-1000分析SFC系統）及/或預備SFC (APS-1000 AutoPrep預備SFC)，根據製造者之說明書使 , 用，得自 SFC Mettler Toledo AutoChem 公司，7075 Samuel l:

Morse Drive Columbia MD 21046, U.S.A。 (xiv) 關於預備SFC之條件（A):烘箱40°C ;流量：60毫升/ 分鐘；出口壓力：100巴；波長：254毫微米及/或220 毫微米，除非另有指定。 (xv) 關於對掌性測定之分析SFC之條件（B):烘箱35°C，流量：5毫升/分鐘；出口壓力：120巴；關於e.e.測定之波長：254毫微米及/或220毫微米，除非另有述及。 133151 -83- 200906818 (xvi) 管柱與溶劑條件：AD (或AS或OJ或OD-)係相應於對掌性管柱（參閱下文），數目1-4係相應於流動相改質劑-數目（相應於流動相改質劑之％)。例如： AD-3-20表示具有20%曱醇、0.4%二甲基乙胺之 Chiralpak AD，用於對掌性純化或e.e.測定。 (xvii) 關於流動相改質劑：1=甲醇，2=異丙醇，3=甲醇、 0.4%二甲基乙胺，及4=異丙醇、0.4%二曱基乙胺。 (xviii) Chiralcel®OJ 與 0D 或 Chiralpak® AS、IA 及 AD 管柱係根據製造者之說明書使用，得自對掌性技術公司，800 NorthFivePointsRoad Westchester, PA19380, USA 〇 (xix) 對於各個別對掌異構物之對掌異構物過量（e.e.):使用在220毫微米或254毫微米下之面積百分比所計算之>%。 (XX) 於對掌性純化之後，所有實例均具有e.e· >98%，除非另有述及。 (xxi) 帕爾氫化器或帕爾振盪器類型氫化器為關於在觸媒存在下，於壓力高達5大氣壓（60 psi)及溫度至80 °C下，以氳處理化學品之系統。 (xxii) ”H-立方體”係指由Thales Nanotechnology所製造之H-立方體連續氳化作用裝備。 (xxiii) 已使用下列縮寫： DCM 二氯曱烷； HPLC 高性能液相層析法 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 133151 -84- DMF N,N-二曱基甲醯胺； THF 四氫吱喃； DMAP 4-二甲胺基吡啶； DMSO 二甲亞颯； EtOAc 醋酸乙酯； Et20 乙醚； Boc2 0 第三-丁氧羰基酐； BINAP 2,2'-雙（二苯基膦基）-1,1'-聯莕； GC 氣相層析法； o/n 過夜； hr 小時； mins 分鐘； Pd2 (dba)3 參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0); NMP N-曱基四氫叶1：咯酮； dppf 1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵； DMAc Ν，Ν-二曱基乙醯胺； TEA 三乙胺 TFAA 三氟醋酸酐 TBME 第三-丁基曱基醚 iPrOH 異-丙醇 HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1- 基）-N,N，NW-四甲基錁 200906818 黃磷（乂&1^}1〇3)9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯并哌喃 133151 -85- 200906818 DAST 二氣化—乙胺基硫 LDA 鋰二異丙基胺 TMS 三曱基矽烷基 rac. 外消旋 Tosyl, Ts 對-甲苯磺醯基 SEM 1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基中間物1 5-氟基嘧啶-2·曱腈於10毫升微波小玻瓶中’添加2-氯基-5-氟基嘧啶（2.0克， 15.09 毫莫耳）、Pd2(dba)3 (0.549 克，0_6 毫莫耳）、dppf (0.67 克， 1.21毫莫耳）、氰化鋅（115克，9 81毫莫耳）及鋅粉（〇 237毫克， 3.62毫莫耳）。將燒瓶抽氣’並以n2與無水二曱基乙醯胺逆充填。將小玻甑安裝在Personal Chemistry微波反應器上，且於 loo c下加熱ίο小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，然後以鹽水洗滌二次。獲得有機層，及蒸發至乾涸。使已乾燥之殘留物藉矽膠層析純化（藉ISC0 Combiflash，使用梯度液 KOAc與己烧）’而得標題化合物，為乳黃色固體("〇克， 80%) 〇 GC-MS ： 123 [M], 1 H NMR (CDC13 ) (5 ： 8.80 (s, 2H). 中間物2 N-(l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙烯基）乙醯胺於0°C下，將THF (1〇毫升）中之5·氟基嘧啶_2•甲腈（中間物 1 ’ 1.0克，8，1毫莫耳）逐滴添加至MeMgBr (3 3毫升，9 J5毫 133151 -86- 200906818 莫耳）在中之溶液内。在添加後，使反應物溫熱至室溫，於至/ϋπ·下授掉1小時’然後以DCM (10毫升）稀釋。以一份添加醋酸酐（1.23毫升，13.0毫莫耳）。將反應物在室溫下擾拌i 小時’並於40°C下1小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液（1〇毫升），且以EtOAc (2 X 20毫升）萃取。使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使所形成之殘留物藉管柱層析純化（己烧-EtOAc = 2_5:1) ’而得標題化合物，為白色固體（〇 38 克，26%)。 NMR (400 MHz) 5 ： 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H). LC-MS ： 182 [M+H]+182. 中間物3 N-[(lS)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基】乙醢胺於N-(l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙烯基）乙醯胺（中間物2，〇 1〇克， 0.55毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之溶液内，在乂下，添加 (+)-1,2-雙（(2S，5S)-2,5-二乙基填烷基）苯（環辛二烯）三氟甲烷石黃酸铑（1)(0.04克，0.0055毫莫耳）。將溶液轉移至高壓彈形容器，並裝填15 0 psi H2。將反應物於室溫下攪拌4小時。移除溶劑，且使所形成之殘留物藉管柱層析純化（Et〇Ac)，而得標題化合物，為白色固體（0.096克，95%)。 ' H NMR (400 MHz) 5 ： 8.84 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.37 (d, 3H). LC-MS : 184 [M+H]. 對掌異構物過量係藉SFC測定（Chimlpak IA ; 95:5 133151 -87- 200906818 >99% ee. 中間物4 [(lS)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基】胺基甲酸第三_丁酯將THF (10毫升）中之基嘧啶_2_基）乙基]乙醯胺（中間物3，0.20克，ΐ·〇9毫莫耳）、DMAp (〇〇27克，〇 22毫莫耳）及Boc2 Ο (0·60克，2.73毫莫耳）於5〇°c下攪拌4〇小時。在冷卻至至溫後，添加氫氧化鋰單水合物（〇〇94克，2 24毫

莫耳）與水（10毫升）。將反應物於室溫下攪拌9小時。添加醚（30毫升）’分離有機層，以鹽水（2〇毫升）洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使所形成之殘留物藉管柱層析純化（己烧-EtOAc = 5:1)，而得標題化合物，為淡黃色油 (0.21 克，80%)。 1 H ^ (4〇° MHZ) 5 ： 8·84 2H), 7.24 (d, 1H), 4.74 (m, 1H), 1,5 (s, 12H). LC-MS ： 242 [M+H]. 中間物5 (lS)_l-(5-襄基，咬-2-基）乙胺鹽酸鹽於氟基料_2_基）乙基]胺基甲酸第三_丁醋（中間物卜⑽克’㈣毫莫耳沣職^毫升^之溶液内添加二氧陸圜中之HC1 (1.3蒼弁，$ 9τγ、、 ^笔开5·2毫莫耳）。將反應物於室 >皿下擾掉3小時。移除溶劑，满媒辦日自儿人于冷削獲仔糕碭化合物，為白色固體 (定量）。 LC-MS ： 142 [M+H]. 中間物6 133151 -88- 200906818 3_胺基_5_甲基-1H-吡唑-1-羧酸第三-丁酯於5-甲基-1H-吡唑-3-胺（2.48克，17.6毫莫耳）在DCM (70毫升）中之溶液内，在0°C下添加Boc20 (4.0克，18·5毫莫耳），接著為ΚΟΗ之4_5Μ溶液（31毫升，140.8毫莫耳）。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌過夜，以更多DCM稀釋。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，及蒸發，而得黃色油。藉管柱層析純化（Biotage，20%-^ 30% EtOAc/己烧），獲得標題化合物，為白色固體。 LC-MS ： 198 [M+H]. 中間物7 5-氟基p比咬-2-曱腈將2-》臭基-5-氟^基p比咬（93·0克，528毫莫耳）、Zn粉（8.29克， 127毫莫耳）、氰化鋅（40.3克，343毫莫耳）、dppf (11_7克，21.1 毫莫耳）及PA dba3 (9.68克，10.6毫莫耳）在無水DMA (300毫升）中之混合物於95X：下加熱3小時。在冷卻至室溫後，添加鹽水（100毫升）與醚（500毫升）。藉過濾移除所形成之固體，並以醚（300毫升）洗滌。分離有機層，以鹽水（2〇〇毫升）洗務，且以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。於移除溶劑後，使所形成之殘留物藉管柱層析純化（己烷-DCM = 1:1)，而得標題化合物，為白色固體（49克，72%)。 NMR (400 MHz) δ : 8.82 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H). 中間物8 N-(l-(5-氟基吡啶_2_基）乙烯基）乙醯胺將MeMgBr (170·3毫升’ 510.98毫莫耳）在醚中之溶液以i7〇 133151 -89- 200906818 毫升無水THF稀釋，並冷卻至。逐滴添加胃（i7〇毫升）中之5-氟基被咬-2-甲腈（中間物7，53 6克，425 82毫莫耳）。將反應物於0 C下攪拌3〇分鐘，然後以DCM (17〇毫升）稀釋。在o°c下逐滴添加DCM(100毫升）中之醋酸酐（48·3毫升， 510.98毫莫耳）。於添加後，使反應物溫熱至室溫，並在室 /凰下攪拌8小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液（5〇毫升），且以 EtOAc (2 X 200毫升）萃取。將合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥。於移除溶劑後，使所形成之殘留物藉管柱層析純化 (己烧-EtOAc - 2.5:1)，而得標題化合物，為白色固體（266克， 35%) 〇 1 H NMR (400 MHz) δ : 9.37 (s, 1H), 8.57 (d, 1H)? 7.81 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.08 (s, 3H). LC-MS ： 181 [M+H]. 中間物9 N-[(lS)-l-(5-氟基吡啶-2-基）乙基]乙醢胺於N-(l-(5-氟基吡啶-2-基）乙烯基）乙醯胺（中間物8，ιι 〇克，61_1毫莫耳）在MeOH (120毫升）中之溶液内，在％下，添加（+)-1,2-雙（(2S，5S)-2,5c乙基磷烷基）苯（環辛二稀）三氣甲烷磺酸铑（IXOMi克，0.6U毫莫耳）。將溶液轉移至高壓彈形容器’並裝填150psiH2。將反應物於室溫下攪拌，且在12〇15〇 psi間之壓力下保持7小時。移除溶劑，並使所形成之殘留物藉管柱層析純化（EtOAc) ’而得標題化合物，為白色固體 (9.8 克，88%)。 1 H NMR (400 MHz) (5 ： 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 133151 •90· 200906818 1H)，7.66 (m, 1H)，7_39 (dd，J = 4.4 與 8.8 Hz，1H)，4.95 (m，1H)，1.85 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ： 183 [M+H]. 對掌異構物過量係藉HPLC測定（Chiralpak IA ; 70:30 C02/Me0H) 95.3% ee. 中間物10 [(lS)-l-(5-氟基吡啶-2-基）乙基】胺基甲酸第三-丁酯將N-[(lS)-l-(5-氟^基p比咬-2-基）乙基]乙醯胺（中間物9，u.O 克，60.37毫莫耳）、DMAP (1·48克，12.07毫莫耳）及二碳酸二 -第三-丁酯（26.35克，120.7毫莫耳）在THF (1〇〇毫升）中之溶液於50°C下攪拌20小時。在冷卻至室溫後，添加氫氧化鋰單水合物（5.19克，123.8毫莫耳）與水（1〇〇毫升）。將反應物於室溫下攪拌5小時，並以醚（200毫升）稀释。分離有機層，以鹽水（100毫升）洗滌’及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使所形成之殘留物藉管柱層析純化（己烷_Et〇Ac = 5:1)，而得標題化合物’為淡黃色油（13.6克，94%)。 1 H NMR (400 MHz) <5 : 8.46 (d，1H)，7.69 (m，1H)，7.35-7.41 (m，2H)， 4.67 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.32 (d, 3H). LC-MS ： 241 [M+H]. 中間物11 [(lS)-l-(5-氟基吡啶-2-基）乙基】胺於[(lS)-l-(5-氟基吡啶-2-基）乙基]胺基甲酸第三_丁酯（中間物10，12.8克，53.3毫莫耳）在DCM (100毫升）中之溶液内，添加HC1/二氧陸圜溶液（1〇7毫升，4N，428毫莫耳）。將反應 133151 -91- 200906818 物於至下授拌3小時。移除溶劑，並添加5〇毫升飽和碳酸氫鈉。將所形成之水溶液以醚（6 X 4〇〇毫升）萃取，以硫酸鈉脫X乾燥及;辰縮，而得標題化合物（7.30克，98%)，為淡黃色油。 1 H NMR (400 MHz) : 8.44 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.01 (q, 1H), 1.94 (b, 2H), 1.26 (d, 3H). LC-MS ： 141 [M+H]. 其鹽酸鹽可藉由使標題化合物溶於Me〇H中，並添加HC1/ 二氧陸園溶液而製成。蒸發溶劑，獲得標題化合物之鹽酸鹽’為黃褐色固體。中間物12 1_(5_氟基p比咬-2-基）乙醇於5-氟基峨唆-2-羧甲搭（2_5克）在Et20 (50毫升）中之溶液内’在(TC下’逐滴添加MeMgBr溶液（8毫升，3.0M，在Et20 中）。將所形成之溶液於此溫度下攪拌30分鐘，然後，使其 ’息熱至環境溫度，歷經1小時。以飽和nh4 C1水溶液使混合物淬滅，並以Ε^Ο萃取。使有機萃液脫水乾燥，及蒸發，獲得標題化合物（2.6克）。 'H NMR 5 8.43 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 1.33 (d, 3H). 中間物13 ^(5-氟基嘧啶-2-基）乙酮於5-氟基嘧啶-2-曱腈（中間物1，2.5克）在Et20 (50毫升）中之溶液内’在0°C下，逐滴添加MeMgBr溶液（12毫升，3.0M， 133151 -92- 200906818 在Et2〇中）。將所形成之溶液於此溫度下攪拌30分鐘，然後，使其溫熱至環境溫度過夜。以飽和NH4C1水溶液使混合物淬滅，並以Et2〇萃取。使有機萃液脫水乾燥，及蒸發，獲得TT有顏色殘留物。藉管柱層析純化（ISC〇，3〇/。

Me0H/DCM)，而得標題化合物（800毫克）。 1 H NMR (CDC13) δ 8.75 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). 中間物14 1-(5-氟基鳴咬-2-基）乙醇於1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙酮（中間物13，8〇〇毫克）在Me〇H (40毫升）中之溶液内，在〇〇c下，分次添加(12毫升， 3.0M ’在Et2〇中）。將所形成之溶液於室溫下攪拌3〇分鐘。蒸發溶劑’並使殘留物在H20與DCM之間作分液處理。以飽和ΝΙ^α水溶液、吒〇及鹽水洗滌有機層。使有機萃液脫水乾燥’及蒸發’獲得標題化合物（33〇毫克）。 !H NMR (CDC13) 5 8.59 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 3.79 (br s, 1H), 1.54 (d, 3H). 中間物15 4_氣-N-(5-甲基-1H-吡唑_3_基）_6_嗎福淋基_1>3,5_三畊_2胺於100毫升圓底燒瓶中’添加乙醇（4〇·8毫升）中之4,6二氯 -N-(5-甲基·1H-吡唑-3-基）+3,5^啡_2_胺（中間物18，2克，8 16 毫莫耳）、EtsN (1.137毫升，8·ι6毫莫耳）及嗎福啉（〇 711毫升， 8.16毫莫耳）’獲得黃色懸浮液。將此懸浮液在〇它下攪拌1 小時’此時添加乙醚。過濾已沉澱之固體，並以Et〇Ac/乙鍵（1/1 v/v)之混合物洗務。使合併之濾液在減壓下蒸發，而 133151 •93 - 200906818 得橘色油。藉管柱層析純化（ISC〇，5〇% Et〇Ac/己烷），獲得標題化合物，為白色固體。 LC-MS : 296 [M+H]. 中間物16 (S)-6-氣-N2-(l_(5-氟基吡啶_2_基）乙基）_ν4·(5-甲基-1H-吡唑_3_ 基）-1,3,5-三呼-2,4-二胺於500毫升圓底燒瓶中，添加乙醇（51 〇毫升）中之4,6_二氣厂 -N-(5-曱基-1H-吡唑-3-基）-1，3,5-三畊-2-胺（中間物18，5克，20.40 毫莫耳）' (S)-l-(5-氟基吡啶-2-基）乙胺，2HC1 (中間物11，4 35 克’ 2〇.4〇毫莫耳）及N_乙基_N_異丙基丙_2_胺（7 91克，6121毫莫耳），而得黃色溶液。將所形成之混合物在環境溫度下攪拌24小時。蒸發，獲得標題化合物，將其使用於下一步驟中，未進行任何進一步純化。 LC-MS ： 349 [M+H]. 中間物17 c.⑻冬氣-N2-(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-曱基-1H_吡唑_3_ 基）-1，3,5-三喷-2,4-二胺按照類似關於中間物16合成所述之程序，標題化合物係自4,6-二氯_N-(5-曱基-1H-吡唑-3-基）-1，3,5-三畊_2_胺（中間物叫與（S)-l-(5-氟基嘧啶_2_基）乙胺鹽酸鹽（中間物5)合成。藉管柱層析純化（ISCO，EtOAc-己烷50%— EtOAc 1〇〇%、，湓以加 ν 筏侍標題化合物，為白色泡沫物。 LC-MS ： 350 [Μ+Η]. 中間物18 133151 -94- 200906818 4,6-二氣-N-(5_曱基-lH-p比峻各基）·1，3,5-三啡_2-胺於2,4,6-三氯-l，3,5-三畊（5克’ 27.11毫莫耳）在Et〇H (9〇毫升）中之溶液内’在〇°C下’添加5-甲基-1H-U比η坐_3_胺（2.63克，27.11 毫莫耳）與EtsN (7.56毫升，54.23毫莫耳）。將所形成之溶液於室溫下攪拌過夜。將混合物以EkO研製，並經由過濾收集標題化合物，為灰白色固體（4_5克）。 LC-MS ： 245 [M+H], 中間物19 4-(4-氣基-6-(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙氧基）·ι，3,5-三畊-2-基）嗎福 11 林於微波管件中，添加1-(5-氟基《•密唆-2-基）乙醇（中間物14， 290宅克，2.〇4毫莫耳）、3毫升t-BuOH及第三-丁醇鈉（196毫克’ 2.04毫莫耳）’並將所形成之溶液在室溫及惰性大氣下攪拌1小時。將上述溶液於〇°C下添加至4_(4,6-二氣_1，3,5-三p井 -2-基）嗎福4 (中間物20，600毫克，2.55毫莫耳）在1毫升 t-BuOH/0.5毫升THF中之溶液内，歷經1〇分鐘。將所形成之反應混合物在室溫下攪拌過夜。於減壓下過濾反應物，及在減壓下蒸發所收集之濾液，獲得帶有顏色殘留物。藉管柱層析純化（ISCO，50% Et〇Ac/己烷），獲得530毫克標題化合物。 LC-MS ： 341 [M+H]. 中間物20 4-(4,6-二氯-I，3,5-三畊-2-基）嗎福啉於500毫升圓底燒瓶中，添加2〇〇毫升Et〇H中之2,4,6_三氣 133151 -95- 200906818 -1，3,5-三畊（10.77 克，58.40 毫莫耳）與 DIPEA (20.40 毫升，116.80 毫莫耳）’獲得白色乳化液。使溶液冷卻至-40°C，並在-40 C下，慢慢添加25毫升EtOH中之嗎福啉（5.11毫升，58.40毫莫耳）。使所形成之混合物溫熱至環境溫度過夜。在減壓下蒸發揮發性物質，而得殘留物，使其藉管柱層析純化 (ISCO，〇— 1〇% MeOH在DCM中）’而得標題化合物，為白色固體（6.6克）。 LC-MS ： 236 [M+H]. 中間物21 N-[(5-氟基吡啶-2-基）亞甲基]_2·甲基丙烷_2_亞磺醯基醯胺使5-氟基-2-甲醯基吡淀（5克，40毫莫耳）、外消旋第三-丁基亞磺醯基醯胺（9.7克’ 80毫莫耳）溶於DCM (100毫升）中，並添加CuS〇4(12.8克，8〇毫莫耳）。將反應混合物在室溫及氮大氣下攪拌過夜。於藉TLC顯示反應完成後，使反應混合物經過Celite®過濾，及以DCM洗滌。在真空中蒸發濾液，獲得淡黃色油，使其藉管柱層析純化（己烷/EtOAc = 8〇:2〇), 提供標題化合物（7.2克，82%)，為白色固體。 LC-MS ： 229 [M+H] 中間物22 2-胺基-2-(5-氟基p比咬-2-基）-N，N-二甲基乙烧續酿胺鹽酸鹽於N，N’-二甲基磺醯胺在2毫升無水THF中之溶液内，在_78 C下慢慢添加1.8M LDA。於-78t下攪拌30分鐘後，將N-[(5-氟基吡啶-2-基）亞甲基]_2_甲基丙烷_2_亞磺醯基醯胺（中間物 21)在1毫升無水THF中之溶液慢慢添加至反應混合物中，並 133151 -96- 200906818 在相同狐度下再攪拌2小時。以飽和氣化銨溶液使反應淬滅’以Et〇AC萃取，然後脫水乾燥（Na2S〇4)。使所收集之有機層於真空中濃縮，以提供褐色油。使此油再溶於臟c (1 〇耄升）中，且在室溫下慢慢添加二氧陸圜中之4M hci。反應混合物轉變成混濁溶液’接著，沉澱析出褐色固體。於室溫下2小時後’添加乙鍵，以供完成所要產物之沉殿作用。藉過濾收集所形成之固體，以乙醚洗滌，及在高真空下乾燥’而得標題化合物，為灰白色粉末。 1 H NMR (500 MHz) 5 ppm 2.67 (s, 6H) 3.75 (dd, 1H) 3.84 (dd, 1H) 4.79 (m，1H) 7.70-7.72 (m，1H) 7.83-7.85 (m，1H) 8.69 (s，1H) 8.89 (寬廣 s， 2H). 中間物23 2-(4-氣基-6·(5-曱基-1H-吡唑-3-基胺基M，3,5_三畊·2_基胺基）2_ (5-氟基吡啶-2-基）-N，N-二甲基乙烷磺醯胺於250毫升圓底燒瓶中，添加乙醇（13 6〇毫升）中之4,6_二氯 -N-(5-甲基-1H-峨嗤-3-基）-1，3,5-三畊-2_胺（中間物18，1克，4 〇8 毫莫耳）與2_胺基_2_(5_氟基吡啶冬基>N，N_二甲基乙烷磺醯胺鹽酸鹽（中間物22，1.158克’ 4.08毫莫耳），獲得白色懸浮液。使混合物冷卻至0。〇，且經由注射器添加DIpEA(2l38毫升， 12.24毫莫耳），並注意（放熱反應）。在氣體（白色雲霧）釋出停止後，將所形成之混合物於25t：下攪拌16小時。蒸發揮發性物質，獲得黃色殘留物。藉管柱層析純化（5〇% Et〇Ae/ 己烷—100〇/。Et〇Ac)，而得標題化合物’為灰白色固體（ΐ5ι 克）。 133151 -97- 200906818 LC-MS ： 456, 457 [M+H]. 中間物23φ) (S)-N-(四氫p比洛_3·基）乙酿胺鹽酸鹽於（S)-3-乙醯胺基四氫吡咯·丨·羧酸第三_丁酯（ι克，438毫莫耳）在MeOH (15 *升）中之溶液内，在说下，留心、添加船 (2.190毫升，8.76毫莫耳）在二氧陸圜（4N)中之溶液。將所形成之混合物於此溫度下攪拌！小時。在減壓下蒸發揮發性物質’獲得（S)-N-(ra氫p比咯_3_基）乙醯胺Ηα。中間物24 (R)-N-(四氩p比洛_3_基）乙醯胺鹽酸鹽於（R)-3-乙醯胺基四氫吡咯小羧酸第三_丁酯（1克，4 38毫莫耳）在MeOH (〜15毫升）中之溶液内，在以^下，留心添加 HC1 (2.190毫升，8·76毫莫耳）在二氧陸園（4N)中之溶液。將所形成之混合物於此溫度下攪拌丨小時。在減壓下蒸發揮發性物質，獲得標題產物。中間物25 (R)-六氩吡啶-2-基甲醇鹽酸鹽於（R)-2-(羥甲基）六氫吡啶_丨·羧酸第三_丁酯（1克，4 64毫莫耳）在MeOH (15.48毫升）中之溶液内，在25〇c下，留心添加Ηα (1_161毫升’ 4.64耄莫耳）在二氧陸圜（4n)中之溶液。將所形成之混合物於此溫度下攪拌1小時。在減壓下蒸發揮發性物質，獲得標題產物，為白色黏性固體。 JH NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.40-2.09 (m, 6H) 2.98 (t, 1H) 3.l〇. 3.22 (m, 1H) 3.30-3.42 (m, 1H) 3.50-3.63 (m, 1H) 3.76 (dd, 1H). 133151 -98- 200906818 中間物26 (R)-一氮四圜-2-基甲醇鹽酸鹽使用類似關於中間物25合成所述之程序，使（R>2_(經甲基）一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯反應，提供標題產物。中間物27 (S)-六氫吡啶-2-基甲醇鹽酸鹽於（S)-2-(經甲基）六氫吡啶心囔酸第三-丁酯（5〇〇毫克，2.32 .. 毫莫耳）在Me0H (〜8毫升）中之溶液内，在25。(：下，留心添加 HC1 (1161微升，4.64毫莫耳）在二氧陸圜（4N)中之溶液。將所形成之混合物於此溫度下攪拌丨小時。在減壓下蒸發揮發性物質，獲得標題產物。中間物28 3-甲基一氮四困-3-醇鹽酸鹽在〇 C下，使3-羥基-3-甲基一氮四圜小羧酸第三丁酯（2〇〇毫克，1.07毫莫耳）溶於Me〇H(1.〇68毫升）中，並添加二氧陸 (圜中之4MHC1(0.801毫升，毫莫耳）。然後，將反應物在〇°C下授拌2小時，接著於25t口小時。然後，使反應混合物在真空中濃縮，提供標題產物，為黃色油（132毫克）。 1 H NMR (300 MHz,二氯甲烧 _d2) 5 ppm 3 64 (s，2H) 3 42 (s，2H) 1.42 (s, 3H). 中間物29 3-氟基一氣四園鹽酸鹽使1-二苯曱基-3-氟基—氮四圜鹽酸鹽（2〇〇毫克，〇72毫莫耳）溶於Me〇H(50毫升）中，並經過"H-Cube"處理（10barr ’流 133151 •99- 200906818 率〜1毫升/分鐘，25°C，使用20重量％ Pd/碳藥筒）。在真空中濃縮，獲得白色固體（187毫克）。在〇。〇下，使此物質溶於二氧陸圜（2毫升）中，並添加二氧陸園中之4M HC1 (0.540亳升’ 2_16毫莫耳）。然後’將反應物於25°C下授拌。1小時後，使反應混合物在真空中濃縮，提供標題化合物，為透明半固體（181毫克）。中間物30 羥基-4-甲基六氫p比咬-1-叛酸第三-丁酯 f 使、;臭化甲基鎮（1.795克’ 15.06毫莫耳）（在喊中之3M溶液）於乾冰浴中冷卻，將THF中之4-酮基六氫吡啶+羧酸第三_ 丁酯（3.00克，15.06毫莫耳）逐滴添加至反應混合物中。將反應物在-78°C下攪拌1小時，並於相同溫度下以飽和溶液使反應淬滅。添加醋酸乙酯，且分離有機相，以MgS〇4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉ISC〇純化（8〇克管柱，Μ% -65% EtOAc/己烷）’獲得1_86克標題化合物。 ( H NMR (300 MHz，二氯甲院斗）5 ppm 115 (s，3H) & 阳) 1.37-1.46 (m, 4H) 2.92-3.24 (m, 2H) 3.46-3.66 (m, 2H) 中間物31 4-甲基六氫叶b咬-4_醇鹽酸鹽使甲醇（10毫升）中之4_羥基斗甲基六氫吡啶+羧酸第三_ 丁酯（中間物30，1.82克，8.45毫莫耳）冷卻至叱。將驼〖a 毫升，4N，在二氧陸園中）添加至反應物中。移除冰浴，並將反應物於室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑，而Γ 1.26克標題化合物之產物。 133151 •100、 200906818 1 H NMR (300 MHz,二氯曱烷 _d2) d ppm 0.66-0.93 (m，2H) 1.08-1.32 (m, 4H) 1.64-1.74 (m, 1H) 1.87-2.08 (m, 2H) 3.06-3.31 (m, 2H). 中間物32 六氫吡啶-4-甲腈鹽酸鹽於甲醇（15毫升）中之4-氰基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 (2.100克，9.99毫莫耳）内，添加i-pr〇H中之HC1 (3毫升，5-6N 溶液）。將反應物在室溫下攪拌過夜。移除溶劑，獲得1.56 克標題化合物。將此物質直接使用於下一步驟反應，無需進一步純化。 NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.82-2.03 (m, 2H) 2.04-2.21 (m, 2H) 3.00-3.15 (m, 3H) 3.17-3.32 (m, 2H). 中間物33 3-羥基-3-甲基六氫吡啶-1-叛酸第三-丁酯於溴化曱基鎂（1M，在丁基醚中，12_5毫升）中，在_78°C 下’添加3-酮基六氫p比咬-1-叛酸第三-丁 g旨（586毫克，2.94毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液。將反應混合物於_78。(3下授拌2-3小時，接著，在-78°C下’逐滴以飽和NH4 C1溶液使反應混合物淬滅。然後，使反應混合物溫熱至環境溫度，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮’而得粗製殘留物，使其在ISCO系統上直接純化 (100%己烷至100%醋酸乙酯），獲得標題化合物。將此物質 (0.488克）直接取至下一步驟。中間物34 甲基六氩峨啶-3-醇 133151 101 - 200906818 於5毫升曱醇中之3-羥基_3_甲其丄与土〕T I 虱p比咬_ι_緩酸第三·丁酿（中間物33，0.488克，2.27毫莫耳）内，添加n夜中之m HC1(1〇毫升）。將反應物在室溫下㈣一小時。然後，於減壓下濃縮反應混合物，並在其晝办丁说 1隹同異空下乾煉，而得標題化合物。中間物35 (R)-N，N_二甲基嗎福，林_3胃羧酿胺

於DMF (5毫升）中之（RM_(第三·丁氧幾基）嗎福琳讀酸 (0.25克，1·〇8宅莫耳）内，添加二曱胺（1 62毫升，3 %毫莫、DIPEA(0_566 毫升，3·24 毫莫耳）及HATU(〇452 克，ιΐ9毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。以飽和^^丨溶液與醋酸乙酯萃取反應混合物。收集有機層，以寧4脫水乾燥’過濾，及濃縮，獲得粗製殘留物，使其在·系統上純化(100%己⑥至職醋酸乙酯）。"所要之溶離份，並溶於甲醇中，於其中添加10毫升在乙鱗溶液中之2Ν Ηα。將反應混合物在室溫下㈣2小時，接著濃縮反應混合物，而得標題化合物，將其直接使用於下一步驟中。中間物36 (R)-N，N-二甲基-2-(嗎福啉_3_基）乙醯胺於DMF (5毫升）中之⑻_2·(4_(第三_丁氧羰基）嗎福啉各基）醋鷇（0.35克，1_43毫莫耳）内，添加二甲胺（214毫升，428毫莫耳）、DIPEA (0.498 毫升，2.85 毫莫耳）及 HATU (〇 597 克，丨 57 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。以飽和溶液與醋酸乙酯萃取反應混合物。收集有機層，以MgS〇4 133151 -102, 200906818

脫水乾燥，過濾、，及濃縮，獲得粗製殘㈣，使立在腦系統上純化（職己院至臟醋酸乙酯）。收集所要之溶離份’並溶於甲醇中’於其中添加1〇毫升在乙醚溶液中之2N HC卜將反應混合物在室溫下_2小時，接著濃縮反應混合物，而得標題化合物，將其直接使用於下一步驟中。中間物37 (R) -N-甲基嗎福琳_3_幾酿胺「於DMF (5毫升）中之（R)_4_(第三_丁氧獄基）嗎福淋_3叛酸 (〇.431克，1.86毫莫耳）内，添加曱胺（2 8〇毫升，$ %毫莫耳）、 DIPEA (0.651毫升，3.73毫莫耳）及似见（〇 78〇克，2 〇5毫莫耳）將反應此合物在室溫下攪拌過夜。以飽和]^4(：1溶液與醋酸乙酯萃取反應混合物。收集有機層，以MgS〇4脫水乾燥’過渡，及濃縮，獲得粗製殘留物，使其在ISC〇系統上純化（100%己烷至100%醋酸乙酯）。收集所要之溶離份並 /谷於甲醇中，於其中添加1〇毫升在乙醚溶液中之讯^。 ( 將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著濃縮反應混合物’ 而得標題化合物，將其直接使用於下一步驟中。中間物38 (S) -6-氣-N2-(5-環丙基-1H-吡唑_3_基）_]^4_(1_(5_氟基嘧啶_2基）乙基）-1，3,5-三 p井-2,4-二胺使用類似關於中間物17合成所述之程序，使4,6_二氯_N_(5_ 環丙基-1H-吡唑-3-基）-1，3,5-三畊_2_胺（中間物54)與（lS)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物5)反應，提供標題化合物。 LC-MS ： 376 [M+H]+. 133151 -103- 200906818 中間物39 2七、氫p比咬·2_基）乙猜鹽酸鹽使2~(經甲基）六氫Ρ比σ定_1_教酿笛一丁此“ ^ 熳I第二-丁酯（400毫克，1.86毫莫耳）溶於DCM(3毫升）中，並將Et3N(〇5i8毫升，π毫莫耳)添加至其中。使混合物冷卻至吖，此時，在屹下逐滴添加職（3毫升）中之Ts_cl(531毫克，2·79毫莫耳）。將反應混合物於環境溫度下㈣過夜。以卿稀釋，且將有機相以吒0洗滌（2x)’脫水乾燥，及在減壓下蒸發，獲得油狀物。使此油溶於DMSO (5毫升）中，並添加恤^^ (273毫克，557 毫莫耳）。將反應混合物在8(rc下加熱48小時。使液相於 Et0Ac/H20之間分離。將有機層以h2〇洗務（2χ)，脫水乾燥，及在減壓下蒸發，獲得油狀物。使此油溶於Me〇H (3毫升）中，並添加HC1 (2M，在醚中，4毫升，8.00毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌2小時，及在真空中蒸發，而得標題產物。中間物40 6-氣-N2-(l-(3,5-二氟吡啶_2·基）乙基π4#·甲基-1H_吡唑_3_基)_ 1，3,5-三畊-2,4-二胺使4,6-二氣-：^-(5-甲基-11^吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2-胺（中間物 18，1.409克，5_75毫莫耳）與ι_(3,5-二氟吡啶-2-基）乙胺（中間物105，1克，6.32毫莫耳）溶於乙醇（16·42毫升）中，並添加 ΤΕΑ(1.602毫升，11.50毫莫耳）。然後，將反應物在25°c下授拌過夜。使反應混合物於真空中濃縮，留下灰白色固體 (4.649克）。使此物質藉ISCO純化（0-10% MeOH/DCM)。收集標題化合物’為黃色固體（2.195克）。 133151 •104- 200906818 LC-MS ： 367 [M+H]+ 中間物41 6_氣-N2-(l-(3,5-二氟吡唆_2_基）_2_甲氣甚迅” T乳丞乙基）_N4_(5_甲基_m 咐唑-3-基）-1，3,5_三畊-2,4-二胺在〇°C下，使4,6-二氯·Ν_(5·甲基_1H_吡唑_3·基）]3 5_三畊2 胺（中間物18，例毫克，2·24毫莫耳⑷似二氟咐咬_2_ 基）-2-甲氧基乙胺（中間物1〇2，422毫克，224毫莫耳）溶於乙醇（6_407毫升）中，並添加TEA (0.938毫升，6.73毫莫耳）。然後，將反應物在攻下授拌過夜。接著，使反應現合㈣真空中濃縮’冑下黃色固體⑽毫克）。使此物質藉咖純化（0-10%MeOH/DCM)。在真空中濃縮溶離份，提供標題化合物’為白色固體（653毫克）。 LC-MS ： 397 [M+H]+. 中間物42 (R)-6-氣-N2-(1-(3,5-二氟吡啶_2_基）_2_甲氧基乙基）_ν4·(5甲基 -1Η-吡唑-3-基）-1,3,5-三啡 _2,4-二胺使4’6-二氯-N-(5-甲基_iH_吡唑_3_基）_ΐ53,5_三畊_2_胺（中間物 18，I·%4克，8.01毫莫耳）與氟吡啶_2_基）_2甲氧基乙銨（R)-苯乙醇酸鹽（中間物95，3.0克，8.82毫莫耳）溶於乙醇（22·90毫升）中，並添加TEA (4.47毫升，32.06毫莫耳）。然後，將反應物在25t下攪拌過夜。接著，於真空中濃縮反應混合物’留下淡黃色半固體（7.120克）。然後，使此物質以〜L5克批料藉1SCO純化（50% EtOAc/己烷’ 10分鐘，60% EtOAc/己烷’ 20分鐘’ 70% EtOAc/己烷，1〇分鐘）。在真空中 133151 200906818 濃縮溶離份，以64%產率提供標題化合物，為白色固體（2 〇24 克）。 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.38 (s, 1H) 7.58 (td, 1H) 6.22-6.55 (m，1H) 5_71 (t，1H) 3.63-3.95 (m，2H) 3_35 (s，3H) 2_26 (寬廣8_，311)· LC-MS ： 397 [M+H]+ 中間物43 (R)-3-(甲基確醯胺基甲基）嗎福淋_4_羧酸第三_丁酯於10毫升小玻瓶中，將氣化甲烷磺醯（0.170毫升，2 2〇毫莫耳）與（R)-3-(胺基甲基）嗎福啉-4-羧酸第三丁 s旨（〇 396克， 1.83毫莫耳）在THF (3.66毫升）中合併，獲得無色溶液。將反應物於23°C下攪拌30分鐘，並倒入10% K：2HP〇4水溶液（20毫升）中’及以EtOAc (2 X 20毫升）沖洗。合併有機溶離份，並以鹽水（20毫升）沖洗’以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下漢縮，產生標題化合物，為橘色油。中間物44 (R)-1NK嗎福啉_3_基甲基）甲烷磺醯胺鹽酸鹽使（R)-3-(曱基磺醯胺基甲基）嗎福啉_4_羧酸第三_丁醋（中間物43，539毫克，1_83毫莫耳）溶於MeOH (1.831毫升）中，並添加二氧陸圜中之4M HC1 (1.831毫升，7.32毫莫耳）。然後，將反應物在25°C下攪拌。2小時後，於真空中濃縮反應混合物’留下標題化合物，為橘色固體（407毫克）。中間物45 (R)-3-((乙氧羰基胺基）甲基）嗎福啉_4_羧酸第三·丁酯於10毫升小玻瓶中，將氯曱酸乙酯（0.330毫升，3.36毫莫 133151 -106- 200906818 2)與（R)-3-(胺基甲基）嗎福啦领酸第三_丁 g旨（〇 6〇5克，謂毫莫耳）在THF (5.59毫升）中合併，獲得無色溶液。將反應物於23。(：下授拌3G分鐘，並倒人祕κ2Ηρ〇4水溶液㈣毫升）中，且以EtOAc (2 X 20毫升）沖洗。合併有機溶離份，並以鹽水（20毫升）沖洗，以Ν%5〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮’產生標題化合物，為橘色油。中間物46 (R)-嗎福琳_3_基甲基胺基甲酸乙g旨鹽酸鹽使（R)-3-((乙氧羰基胺基）甲基）嗎福啉_4_羧酸第三-丁酯（中間物45，807毫克，2·80毫莫耳）溶於Me〇H (2799毫升）中，並添加二氧陸圜中之4MHC1(28〇毫升，112〇毫莫耳）。然後，將反應物在25。〇下攪拌。2小時後，於真空中濃縮反應混合物，留下標題化合物，為灰白色黏性固體（445毫克）。中間物47 (R)-(4-(4-甲氧基芊基）嗎福p林_3_基）甲醇於已溶於DMF (30毫升）中之（R>嗎福啉_3_基甲醇鹽酸鹽 (1.7克’ 11毫莫耳）之溶液内，添加K2C〇3(3 82克，27毫莫耳），接著為1-(溴基曱基)-4-甲氧基苯（2 33克，u 6毫莫耳），並在室溫下激烈攪拌，將混合物於環境溫度下攪拌過夜。以EtOAc稀釋混合物，且將有機相以吒〇洗滌，及脫水乾燥。藉 ISC0 純化（CH2 CVCH3 OH/NH4 OH : 100/0— 100/3/0.3)，獲得標題化合物（2_65克）。 LC-MS ： [M+H] = 238 JH NMR (CH2C12) 5 7.21 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.88 (dd, 133151 -107- 200906818 1H)，3.78 (s，3H), 3·70 (m，1H)，3·60 (m，1H)，3.47 (m, 2H)，3.19 (s, 1H)， 187 (d, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.26 (m, 1H). 中間物48 4·甲苯磺酸(S)-(4-(4·甲氧基苄基）嗎福啉_3_基）甲酯 /. \

將DCM (20毫升）中之（R)-(4-(4-曱氧基芊基）嗎福啉_3_基）甲醇（中間物47，1.7克，7.16毫莫耳）以Et3N (3.99毫升，28.66 宅莫耳）處理’並將所形成之溶液於〇它下攪拌。分次添加氯化4-甲苯+磺醯(2.73克，14.33毫莫耳），且將混合物在室溫下攪拌1小時。使反應混合物於吒0與CH2C12之間作分液處理。分離有機相，並以N^SO4脫水乾燥，及在減壓下蒸發揮發性物質，獲得標題化合物。中間物49 (R)_4-(4-甲氧基芊基)-3-(甲氧基甲基）嗎福琳於4-甲苯石頁酸（S)-(4-(4-甲氧基苄基）嗎福啉各基）曱酯（中間物48，1.2克，3.07毫莫耳）在無水CH3〇H (1〇毫升）中之溶液内，添加粉末Na〇CH3(〇.497克，9·2〇毫莫耳）。將反應混合物

在室溫下攪拌1小時’然後於8〇。。下加熱4小時。在CHA 與Η2〇之間分配，並使合併之有機相於減壓下濃縮。藉㈣純化（己㈣2〇，具有1%Et3N = 1_—_2g),料標題化合物（0.380 克，49.3%)。 LC-MS ： [M+H] = 252 4 NMR (CD2C12) 5 7_27 (d …μ 凡 2Η)，6.87 (d, 2Η)，4.01 (d，1Η)，3.78 (s， 3H), 3_62 (m，2H)，3·44 (m，3H)，3 32 is W、1 % μ 1U、〇 (s，3H)，3.26 (d，1H)，2.62 (m，2H)， 2.19 (m, 1H). ’ 133151 -108- 200906818 中間物50 (R) -3-(甲氧基甲基）嗎福淋鹽酸鹽使(R)-4-(4-甲氧基苄基）-3-(曱氧基甲基）嗎福啉（中間物49， 440毫克，1.75毫莫耳）在CH3 OH (5毫升）中之溶液脫氣，並添加Pd(OH)2/C (20% w，40亳克）。使所形成之混合物接受氲大氣，及攪拌48小時。經由矽藻土過濾觸媒，並將所形成之濾液以HC1處理。於攪拌30分鐘後，在減壓下蒸發揮發性物質’獲得標題化合物。中間物51 (S) -4_(4-甲氧基字基）嗎福”林_3_缓甲路使DCM (8毫升）中之DMSO (1,669毫升，23.52毫莫耳）溶液於-78°C下冷卻，並逐滴添加DCM (2毫升）中之氣化草醯 (1.029毫升，11.76毫莫耳）。將混合物於_7fC下攪拌15分鐘，此時，在30分鐘内，添加（R)_(4_(4_曱氧基芊基）嗎福啉_3_基）甲醇（中間物47，0.93克，3.92毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中之溶液。將所形成之混合物於-78°c下攪拌16小時，且在_78〇c 下逐滴添加EtgN (6.56毫升’ 47.03毫莫耳）。使所形成之混合物溫熱至室溫，歷經30分鐘。使混合物於CH2C12與飽和 NaHC03水溶液之間作分液處理。分離有機相，及在減壓下移除揮發性物質，獲得標題化合物。中間物52 (S)-3·(二氟甲基）_4_(4_曱氧基苄基）嗎福啉

使CH2C12(12毫升）中之（s)-4-(4-甲氧基苄基）嗎福啉_3_羧甲链（中間物51 ’ 〇_922克，3.92毫莫耳）冷卻至〇。(：，並於〇-5°C 133151 -109- 200906818 下逐滴添加DAST。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使混合物於DCM/飽和NaHC〇3水溶液之間作分液處理。將有機層以玛0洗滌，脫水乾燥，及在減壓下蒸發揮發性物質，獲得殘留物。藉ISCO純化（己烧/Et〇Ac，具有1%Et3N=i〇〇/〇— 100/30)，獲得標題化合物（280毫克）。 LC-MS ： [M+H] = 258. 中間物53 (S)-3-(二氟甲基）嗎福啉鹽酸鹽使（S)-3-(一氟曱基)-4-(4-甲氧基苄基）嗎福^林（中間物52，257 窀克，1.00毫莫耳）在CH3〇H(5毫升）中之溶液脫氣，並添加 Pd(OH)2/C (20% w，50毫克）。使所形成之混合物接受氫大氣，且攪拌48小時。經由矽藻土過濾觸媒，並將所形成之濾液以HC1處理。於攪拌30分鐘後，在減壓下蒸發揮發性物質，獲得標題化合物。中間物54 二氣-N-(5-環丙基-1H-吡唑_3_基）_ι，3,5_三啡_2_胺使5-環丙基-1H-峨峻-3-胺（200毫克，丨.63毫莫耳）溶於乙醇 (4.648毫升）中，並冷卻至(TC。然後慢慢添加2,4,6_三氯m 三畊（300毫克，1_63毫莫耳）與tea (〇·453毫升，3·25毫莫耳）。接著，將反應物於25°C下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至〇 C，及過遽。收集淡頁色固體（I%毫克）。亦在真空中濃縮濾液，並藉ISCO純化（15-50% EtOAc/己烷）。於真空中濃縮溶離份，提供標題化合物，淡桃色固體（48毫克）。 LC-MS ： 272 [M+H]+ 133151 -110· 200906818 中間物55 (R)-6-氣-N2-(5-環丙基_1Η·吡唑_3_基）_n4_(1_(3,5_二氟吡啶冬基 2-甲氧基乙基）-1，3,5-三井-2,4-二胺使4,6-—氯-N-(5-環丙基-1H-吡唑_3•基）畊_2_胺（中間物54，184毫克，〇_68毫莫耳）與氟吡啶_2基)_2甲氧基乙叙（R)-本乙醇酸鹽（中間物95，254毫克，0.75毫莫耳） /谷於乙醇（1.939毫升）中，並添加TEA (〇 378毫升，2 71毫莫耳）。然後，將反應物在25°C下檀拌過夜。接著，於真空中》辰縮反應混合物，留下淡黃色半固體（641毫克）。使此物質藉 ISCO 純化（50% EtOAc/ 己烷，1〇分鐘，6〇% Et〇Ac/ 己烷，2〇分鐘，70% EtOAc/己烷，1〇分鐘）。在真空中濃縮溶離份，提供標題化合物，為白色固體（2〇1毫克）。 LC-MS ： 423 [M+H]+. 中間物56 1-(3,5-二氟-4-(三甲基矽烷基）吨啶基）_2乙氧基乙酮於3,5-二氟吡啶（2.99克，25.98毫莫耳）在四氫呋喃（87毫升）中之溶液内，在-78t：下，添加LDA (14.43毫升，25.98毫莫耳）。將所形成之混合物於此溫度下攪拌1小時，此時，添加TMS-C1 (3.32毫升，25·98毫莫耳）。添加另外之LDA (14.43 毫升’ 25.98毫莫耳），並將混合物在_78它下授拌1小時，此時’以一份添加2-乙氧基醋酸乙酯（3 54毫升，25 98毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫，歷經3〇分鐘，此時，添加C1 (飽和）。以EtOAc稀釋混合物，並將有機相以〇、鹽水洗滌，及脫水乾燥。在減壓下蒸發，獲得帶有顏色油。藉管柱層 -Ill - 133151 200906818 析純化（10%-30% EtOAc/己烷），獲得二氟斗(三曱基矽烷基）吡啶-2-基）-2-乙氧基乙酮，為油狀物，其係於靜置時空氣固化成黃褐色固體（5·3克）。 LC-MS ： 274 [Μ+Η]+ 中間物57 1-(3,5-一氟咐咬_2-基）-2-乙氧基乙嗣使1-(3,5-二氟·4-(三甲基矽烷基）,比啶_2_基）_2•乙氧基乙酮 (中間物56，2·11克，7.72毫莫耳）溶於HC1 (2〇毫升，刚〇〇毫莫耳）（5N)中，並將所形成之混合物加熱至6〇°c，歷經2 小時。使混合物冷卻至室溫’此時，慢慢添加NaHc〇3水溶液（飽和）直到pH〜8為止。將水相以Et〇Ac萃取（3χ)，脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下蒸發揮發性物質，獲得工似二氣吨咬-2-基)·2_乙氧基乙酮’為黃色油似克），將其使用於後續步驟中’未進行任何進一步純化。 LC-MS : 200 [M-HJ+ 中間物58 1-(3,5-一氟V比咬基）_2_乙氧基乙網肪於Κ3,5-二氣峨咬-2-基)·2·乙氧基乙酮（中間物57，15克，毫莫耳）在乙醇(37.3毛升）中之溶液内，添加經胺鹽酸鹽 (〇.別克’ 7_46毫莫耳），接著為邮（1㈣毫升，以6毫莫耳）。將所形成之帶有顏色溶液於抑下攪拌過夜。在減壓下蒸發揮發性物質’並使所得之殘留物再溶於中。將有機層以帥、鹽水洗滌，及脫水乾燥。藉⑽純化（1〇%_3〇% 驗/己烧）’提供H3,5_二氣棒2•基似氧基乙_，為 133151 -112- 200906818 黃色固體。將標題化合物以段2〇研製，並過濾，而得粒狀白色固體。 1 H NMR (300 MHz，MeOD) (5 ppm 1.06 (t，3H) 3_49 (q，J = 7.03 Hz, 2H) 4.44 (s, 1H) 4.74 (s, 2H) 7.56-7.73 (m, 1H) 8.30-8.52 (m, 1H). 中間物59 1-(3,5-二氟吡啶-2·基）-2-乙氧基乙胺鹽酸鹽於（Z)-l-(3,5-二氟吡啶_2-基）-2-乙氧基乙酮肟（中間物58，46〇毫克，2.13毫莫耳）在水中之懸浮液内，以一份添加氫氧化銨（829微升，21.28毫莫耳）與醋酸銨（197毫克，2 55毫莫耳）。將混合物加熱至65°C，並以一份添加鋅（557毫克，8 51毫莫耳）。將混合物在此溫度下攪拌3小時，此時，使其經由石夕藻土過濾，且以EtOAc洗滌。以鹽水洗滌Et〇Ac萃液，及脫水乾燥（MgS〇4)。使溶劑在減壓（水浴<3〇°c )下蒸發至一體積 (〜20耄升）’並添加1〇毫升在二氧陸園中之Ηα (4N)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。蒸發揮發性物質，獲得1(3,5二氟叶匕咬-2-基）-2-乙氧基乙胺鹽酸鹽，為灰白色固體。 lB. NMR (300 MHz, MeOD) 5 ppm 1.23 (t, 3H) 3.50-3.68 (m, 2H) 3.72-3.93 (m, 2H) 4.82-4.94 (m, 1H) 7.65-7.86 (m, 1H) 8.45-8.53 (m, 1H) 中間物60 6-氣-N2-(l-(3,5-二氟吡啶_2_基）_2_乙氧基乙基）_n4_(5甲基_ιη· 吡唑-3-基）-1,3,5-三畊·2,4-二胺於4,6-二氯-Ν-(5-甲基-1Η-吡唑-3_基）_1Λ5_三畊_2_胺（中間物 18，0.522克，2_13毫莫耳）在乙醇（7.1〇毫升）中之溶液内在 25°C下，添加1-(3,5-二氟吡啶_2_基）_2_乙氧基乙胺鹽酸鹽（中間 133151 •113· 200906818 物59，0.508克，2.13毫莫耳）與DIpEA (丨116毫升，6 39毫莫耳）。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌12小時。在減壓下移除揮發性物質，並使殘留物藉ISC〇純化（5〇% Et〇Ac/己烷—100〇/〇EtOAc)，而得標題化合物，為白色固體。 LC-MS : 411 [M+H]+. 中間物61 3-[(第三-丁基亞磺醢基）胺基】_3·(5氟基吡啶：基）丙酸乙酯於LDA (26.7毫升，2Μ溶液，53.4毫莫耳）在無水ΤΒΜΕ (15〇毫升）中之經攪拌溶液内，在_78。〇及氮大氣下，逐滴添加 EtOAc (4.47克，50.9毫莫耳）在ΤΒΜΕ (2〇毫升）中之溶液。在攪拌30分鐘後，於其中逐滴添加队[(5_氟基吡啶丨基）亞甲基]-2-甲基丙烧-2-亞磺醯基醯胺（中間物21，5 8克，25 43毫莫耳）在ΤΒΜΕ (30毫升）中之溶液。在_78c>c下攪拌2小時（如藉TLC顯示反應完成）後，藉由飽和氯化銨使反應混合物淬滅，並溫熱至室溫。分離有機層，且以Et〇Ac萃取（2χ)水層。使合併之有機層脫水乾燥（NhSO4)，及蒸發，在藉管柱層析純化（己烷· EtOAc = 50:50)後，提供標題化合物（5 2克，68%)，為非對映異構物之混合物（較高Rf為主要，較低财為較少）。 LC-MS ： 317 [M+H]+ 中間物62 N-(2-氰基_1_(5_氟基吡啶_2_基）乙基)_2_甲基丙烷_2亞磺醯基醯胺使用類似關於中間物61合成所述之程序，使^[(丨办卜氟基吡啶-2-基）亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺（中間物21) 與乙腈反應，提供標題化合物。 133151 -114- 200906818 LC-MS ： 270 [M+H]+ 中間物63 3-胺基-3-(5_氟基p比咬-2-基）丙腈鹽酸鹽使用類似關於中間物75合成所述之程序，使n-(2-氰基 -1-(5-氟基吡啶-2-基）乙基）-2-甲基丙烷_2_亞磺醯基醯胺（中間物62)反應，提供標題化合物。 LC-MS ： 219 [M+H]+ 中間物64 N-(l-(5-氟基p比咬-2-基）-2-(三曱基矽烷基）乙基）_2_甲基丙烷_2_ 亞磺醯基醯胺使用類似關於中間物62合成所述之程序，使n-[(1E)-(5-氟基吡啶-2-基）亞甲基]-2-曱基丙烷·2_亞磺醯基醯胺（中間物21) 與TMSCI^Li反應’提供標題化合物。 LC-MS ： 317 [M+H]+ 中間物65 H5-氟基吡啶-2-基)-2-(三甲基矽烷基）乙胺鹽酸鹽使用類似關於中間物75合成所述之程序，使N_(i_(5_氟基吡啶-2-基）-2-(二甲基矽烷基）乙基）_2_曱基丙烷_2_亞磺醯基醯胺（中間物64)反應，提供標題化合物。 LC-MS ： 213 [M+H]+ 中間物66 Ν-(1·(5-氟基吡啶-2-基）-2-(甲磺醯基）乙基）_2甲基丙烷_2亞磺酿基酿胺使用類似關於中間物61合成所述之程序，使^[(丨印^孓氟 133151 -115- 200906818 基吡啶-2-基）亞甲基]-2-甲基丙烷_2_亞磺醯基醢胺（中間物21) 與二甲颯反應’提供標題化合物。 LC-MS ： 323 [M+H]+ 中間物67 1-(5-氟基比咬-2-基)-2-(甲確酿基）乙胺鹽酸鹽使用類似關於中間物75合成所述之程序，使N_(i_(5_氟基吡啶-2-基）-2-(曱磺醯基）乙基）_2_甲基丙烷_2_亞磺醯基醯胺 (中間物66)反應’提供標題化合物。 LC-MS ： 219 [M+H]+ 中間物68 3-(1,1-二甲基乙基亞磺醯基醯胺基)_3(5氟基吡啶_2基）丙醯胺標題化合物係以N-(2-氰基小(5_氟基吡啶_2_基）乙基）·2_甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺（中間物62)之合成之副產物獲得。 LC-MS ： 287 [M+H]+ 中間物69 3-胺基-3-(5-氟基p比咬-2_基）丙酿胺鹽酸鹽使用類似關於中間物7S合成所述之程序，使3_(u •2-基）丙醯胺（中間物68) 乙基亞靖酿基酿胺基）-3-(5-^基p比σ定反應，提供標題化合物。 LC-MS : 183 [M+H]+ 中間物70 二氟-3-(5-氟基吡啶-2-基）丙 3-[(第三-丁基亞確酿基）胺基]_2,2_二酸乙酯

於鋅金屬（0.856， 133151 -116- 200906818 中之懸浮液内，添加2-溴基_2,2_二氟醋酸乙酯（2·67克，〗毫莫耳）°使混合物溫熱至3()t，而造成激烈放熱反應。％分鐘後，移除油浴’並添加另外之2_溴基_2,2_二氣醋酸乙醋 (0.5毫升）’卩消耗殘留鋅。在冷卻至室溫後，添加挪中之N-((5-氟^比唆-2-基）亞甲基>2_甲基丙烧_2_亞績酿基酿胺 (中間物21，1克，4.38毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌以小時。在EtOAc與飽和氯化銨水溶液之間作分液處理。將有機相以吒0洗滌，脫水乾燥，及在減壓下蒸發，獲得粗產物。使粗產物藉ISCO純化（Et0Ac/己烷0_90%)，而得標題化合物（1.16克）。 σ LC-MS ： 353 [M+H]+. 中間物71 3-胺基-2,2-二氟-3·(5·氟基吡啶_2_基）丙小醇鹽酸鹽於3-(1，1·二甲基乙基亞磺醯基醯胺基）_2,2_二氟_3_(5_氟基吡啶-2-基）丙酸乙酯（中間物7〇，丨159克，3 29毫莫耳）中之丁取 (18毫升）溶液内，在(TCT添加硼氫化鋰（181〇毫升，丄62毫莫耳）。使溶液慢慢溫熱3小時，於Et〇Ac與飽和氣化銨水溶液之間作分液處理。將有機相以吒〇洗滌，脫水乾燥，及在減壓下蒸發，而得粗產物。使粗產物藉ISC〇純化（Et〇Ac/ 己烷50%)，而得Ν·(2,2_二氟_1(5_氟基吡啶_2_基）_3_羥丙基）·2_ 甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺。使此化合物再溶於醋酸乙酯中，接著添加二氧陸圜中之4N HC1。將所形成之溶液攪拌i小時，及在減壓下蒸發揮發性物質，獲得標題化合物（〇 47〇克）。 133151 -117- 200906818 中間物72 3-[(第三-丁基亞續酿基）胺基】-3-(5-氟基p比咬-2·基）丙酸於3-[(第二-丁基亞>ε頁酿基）胺基]·3·(5-氟1基p比。定_2_基）丙酸乙酯（中間物61，1.2克，3.8毫莫耳）在MeOH (8毫升）與THF (8 毫升）中之經攪拌溶液内，添加LiOH (480毫克，20毫莫耳）在Η2 Ο (4毫升）中之溶液。在室溫下攪拌2小時（如藉顯示反應完成）後，以1M檸檬酸使反應混合物酸化，並以 EtOAc萃取（3X)。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，及蒸發，獲得標題化合物（910毫克，84%)，為濃稠油。 LC-MS ： 289 [M+H]+ 中間物73 3-[(第二-丁基亞罐醯基）胺基]_3-(5-氟基p比咬_2_基）_n_甲基丙醯胺於3-[(第三-丁基亞磺醯基）胺基]_3_(5_氟基吡啶_2基）丙酸

(中間物72 ’ 900毫克，3.12毫莫耳）、MeNH2 · HC1 (631毫克， 9.36毫莫耳）及haTU (2·37克，6.24毫莫耳）在無水DMF (3〇毫升）中之經攪拌溶液内，添加DIPEA (5.13毫升，30毫莫耳）。將反應混合物在室溫及氮大氣下授掉過夜。於藉Tlc顯示反應完成後’將反應混合物以EtOAc稀釋，以％〇、飽和 NaHC〇3(水溶液）及鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥（Na2s〇4), 及蒸發’而得殘留物（320毫克）。藉管柱層析純化(DCM/Me〇H =90:10) ’獲得標題化合物（28〇毫克，29%)，為白色固體。 LC-MS ： 302 [M+H]+ 中間物74 133151 -118· 200906818 3-(1,1-二甲基乙基亞磺醯基醯胺基）-3-(5-氟基吡咬基）_N N_ 二甲基丙醢胺使用類似關於中間物73合成所述之程序，使3_[(第三_丁 A 亞磺醯基）胺基]-3-(5-氟基吡啶-2-基）丙酸（中間物72)與Me2NH •HC1反應，提供標題化合物。 LC-MS ： 316 [M+H]+ 中間物75 3-胺基-3-(5-氟基p比咬-2-基)-N-甲基丙酿胺鹽酸鹽於3-[(第三-丁基亞磺醯基）胺基;]_3_(5_氟基吡啶_2_基甲基丙醯胺（中間物73，280毫克，〇_73毫莫耳）在段〇& (1〇毫升）中之經攪拌溶液内，在氮大氣下添加4Μ Ηα (2M，在二氧陸圜中）。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，獲得沉澱物。將反應混合物以TBME(1〇毫升）稀釋，並過滤沉澱物，以TBME(1()毫升）洗滌，及乾燥過夜，獲得標題化合物鹽酸鹽（丨75耄克，95%) ’為黃褐色固體。 LC-MS ： 198 [M+H]+. 1 Η 職（500 MH杉：2.48 (s，3Η)，2 85_2·77 ㈣ 2η), π]坤， 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 8.14 (d, lH), 8.59 (s 1H) 中間物76 ’ KM-二甲基乙基亞續酿基酿_ 二甲基丙酿胺鹽酸鹽使用類似關於中間物75合成所奸、— 战所：4之程序，使3_(u_二甲基乙基亞磺醯基醯胺基）-3-(5-氟基咐土比啶·2-基）-Ν,Ν-二甲基丙醯胺（中間物74)反應，提供標題化合物。 133151 •119- 200906818 LC-MS : 212 [M+H]+ 中間物77 N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）亞乙基)-2_甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺於外消旋-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺（3.10克，26毫莫耳）與CuS04(8.3克，52毫莫耳）在60毫升DCM中之懸浮液内，在室溫下，添加第三-丁基二甲基矽烷基氧基乙醛（5.0克，26 毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌18小時，然後經過Celite® 墊片過濾’接著以DCM洗滌。使濾液在真空中濃縮，然後藉管柱層析純化（20至40% EtOAc/正-己烷），而得標題化合物 (6_59克，92%)，為淡黃色油。中間物78 N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）4-(5•氟基吡啶_2_基）乙基）-2-甲基丙烧-2-亞續醯基酿胺於2-溴基-5-氟基p比咬（5.2克’ 29毫莫耳）在80毫升無水 MTBE中之溶液内，在-78°C下，慢慢添加LDA在戊烷中之 1·7Μ溶液（21毫升’ 36毫莫耳）。於-78°C下攪拌30分鐘後，將N-(2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）亞乙基）_2_甲基丙烷_2_ 亞磺醯基醯胺（中間物77，6.59克，24毫莫耳）在15毫升無水 MTBE中之溶液11¾ ’ 1¾添加至反應混合物中，並在相同溫度下. 再攪拌2小時。以飽和NIhCl水溶液使反應淬滅，以Et〇Ac 萃取’以無水Na〗SO4脫水乾燥。使所收集之有機層在真空中濃縮，然後藉管柱層析純化（30% EtOAc/己烷），而得標題化合物（8.0克，90%)，為黏稠油。 133151 •120· 200906818 LC-MS ： 375 [M+H]+ 中間物79 [1-(5-氟基p比咬-2-基）-2-經乙基】胺基甲酸第三_丁酯於N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）小(5_氟基吡啶_2基）乙基）-2-甲基丙烷_2-亞磺醯基醯胺（中間物78，丨％克，6毫莫耳）在50毫升EtOAc中之溶液内，在室溫下，慢慢添加HC1 在二氧陸圜中之4M溶液（4_6毫升）。反應混合物轉變成混濁 ^ 溶液，然後白色固體開始沉澱析出。於室溫下2小時後，添加乙醚（50毫升），以供完成所要產物之沉澱作用。在室溫下靜置30分鐘後，將所形成之液體部份藉傾析移除。使殘留固體部份在真空下乾燥，且使用於下一步驟。於室溫下，將固體添加至20毫升水、40毫升THF及4_8毫升5N-NaOH中，接著為B〇C2〇 (1.7克）中。在室溫下攪拌2小時後，將反應物以EtOAc萃取，以無水Naz SO#脫水乾燥。使所收集之有機層於真空中濃縮，然後藉管柱層析純化（4〇% Et〇Ac/己烷），而 ( 得標題化合物（1.29克，84%)，為淡黃色油。 LC-MS ： 257 [M+H]+ 中間物80 1-(5-氟基吡啶-2-基）-2-甲氧基乙胺鹽酸鹽於[1-(5-氟基p比咬-2-基）-2-經乙基]胺基甲酸第三_丁醋（中間物79，L27 ’ 5毫莫耳）在18毫升無水THF中之溶液内，在_15 °C下，慢慢添加THF中之20〇/。第三-丁醇鉀溶液。於相同溫度下攪拌20分鐘後，添加0·32毫升Mel，然後，使其溫熱至室溫。以飽和氯化銨溶液使反應混合物淬滅，以Et〇Ac萃取， 133151 •121- 200906818 以無水Na2S〇4脫水乾燥。使所收集之有機層在真空中濃縮，接著’藉管柱層析純化（2〇_3〇% Et〇Ac/己烧），而得氣基吡。疋-2-基）-2-甲氧基乙基]胺基甲酸第三_丁酯汍％克，45%)，為黏稠油。使所形成之油溶於Et〇Ac (1〇毫升）中，並以二氧陸圜中之4M HC1處理。在室溫下2小時後，添加乙键⑼毫升）’以供完成所要產物之沉澱作用。於室溫下靜置3〇分鐘後，將所形成之液體部份藉傾析移除。使殘留固體部份在真空下乾秌，而得高度濕敏性標題化合物（267毫克，72%，為單鹽酸鹽），為無色固體。 LC-MS ： 171 [M+H]+. !H NMR (500 MHz) 5 3.23 (s, 3H), 3.69 (d, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.82 (m, 1H) 8.59 (d, 1H) 8.65 (br, 2H). 中間物81 N-[l-(5_氟基吡啶-2-基）-3-羥丙基]_2-甲基丙烷_2_亞磺醯基醯胺使3-[(第三-丁基亞磺醯基）胺基]_3_(5_氟基吡啶_2_基）丙酸乙醋（中間物61，1.6克，5.06毫莫耳）溶於thf (40毫升）中，並冷卻至〇°C。於此溶液中，在氮大氣下，以小量分次添加 LiBH4(318毫克，15毫莫耳）。於室溫下攪拌過夜（如藉tlc 顯示反應完成）後，在0°C下以甲醇使反應混合物淬滅，並以飽和NH4C1水溶液（5毫升）處理。於真空中移除有機溶劑，且以EtOAc萃取(2x)。使合併之有機層脫水乾燥⑼七s〇d ,及藉管柱層析純化（EtOAc/MeOH = 98:2)，而得標題化合物（92〇毫克，66%)。 LC-MS : 275 [M+H]' 133151 -122- 200906818 中間物82 3-胺基-3-(5-氣基p比咬-2-基）丙_1_醇鹽酸鹽使N-[l-(5-氟基吡啶-2-基）-3·經丙基]·2_曱基丙烷-2-亞磺醯基醯胺（中間物81，920毫克，3.35毫莫耳）溶於EtOAc (20毫升）中。於溶液中，在氮大氣下，添加4NHC1(5毫升/二氧陸園）。將反應混合物於室溫下攪拌2小時’獲得沉澱物。以tbME (20毫升）稀釋反應混合物’並過濾沉澱物，以TBME (1〇毫升）洗滌，及乾燥，提供標題化合物（56〇毫克，81%)，為白色固體。 LC-MS : 171 [M+H]' ]H NMR (500 MHz) δ 1.88-1.94 (m, 1H), 2.01-2.05 (m, 1H), 3.23-3.25 (m, 1H), 3.36-3.39 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.80 (ddd, 1H), 8·59 (d，1H)，8·60 (寬廣 s，2H). 中間物83 (2S)-l-(5-氟基吡啶-2-基)-2-甲氧基丙小醇於200毫升圓底燒瓶中’添加乙醚（95毫升）中之2_溴基_5_ 氟基吡啶（5克，28.41毫莫耳），獲得無色溶液。使所形成之此合物冷卻至-78 C ’並將混合物以t-BuLi溶液（33.4毫升， 56.82毫莫耳）處理20分鐘。將所形成之暗色混合物在此溫度下攪拌20分鐘，此時，將（SH-)-2-甲氧基丙酸乙酯（3 75克， 28.41毫莫耳）在與〇 (2〇毫升）中之溶液添加至溶液中。將所形成之黃色溶液於-78t：下攪拌2小時，此時，藉由添加餘和NH4 C1 (水溶液）慢慢地使其淬滅，同時激烈授拌混合物。使混合物於EtO Ac與Η? Ο之間作分液處理。將有機相以鹽水 133151 -123 - 200906818 洗務’及脫水乾燥。蒸發，獲得暗色油。藉管柱層析純化 (祕―40% EtOAc/己烧），而得⑻小(5·氟基吡啶2基甲氧基丙小酮，為帶有顏色固體。LC_MS: 184 [_]+。使用類似關於中間物85合成所述之程序，使⑻*(5氟基μ _2_基)-2_ 甲氧基丙-1-酮與NaBH4反應，提供標題化合物。 LC-MS ： 186 [M+H]+ 中間物84 (S)-2-(第三·丁基二甲基矽烷基氧基)4_(5_氟基吡啶_2基 >丙·^酮於200宅升圓底燒瓶_，添加乙醚（95毫升）中之2-溴基-5-氟基吡啶（5克，28.41毫莫耳），獲得無色溶液。使所形成之混合物冷卻至-78t，並將混合物以t_BuLi溶液（33.4毫升， 56_82毫莫耳）處理20分鐘。將所形成之暗色混合物在此溫度下攪拌20分鐘，此時’將㈠_2_(第三_丁基二甲基矽烷基_ 氧基）丙酸乙酯（7.55毫升，28.41毫莫耳）在Et2 〇 (20毫升）中之溶液添加至溶液中。將所形成之黃色溶液於_78。〇下搜拌2 小時，此時’藉由添加飽和NH4 C1 (水溶液）慢慢地使其淬滅’同時激烈攪拌混合物。使混合物在EtOAc與H20之間作分液處理。將有機相以鹽水洗滌，及脫水乾燥。蒸發，獲得暗色油。藉管柱層析純化（5%-> 30% EtOAc/己烷），而得 (S)-2-(第三-丁基二曱基石夕烧基氧基）小(5-氟基p比咬_2_基）丙_ι_ 嗣，為油狀物。 LC-MS ： 284 [M+H]+ 中間物85 2S-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)小(5_氟基吡啶-2-基）丙小醇 133151 -124- 200906818 使（S)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）-i_(5-氟基吡啶·2·基）丙-1-酮（中間物84 ’ 500毫克，1.76毫莫耳）溶於MeOH (8.821 毫升）中，並冷卻至0°C。然後添加NaBH4(66.7毫克，1.76毫莫耳），且將反應物在25°C下攪拌30分鐘。於真空中濃縮反應混合物’留下黃色油。使此物質溶於EtOAc中，以NH4 C1 洗滌’及以Naz SO4脫水乾燥。在真空中濃縮，獲得黃色油（41〇毫克）。使此物質藉ISCO純化（5-30% EtOAc/己烷）。在真空中濃縮溶離份，提供標題化合物’為兩種非對映異構物之混 ( 合物：中間物85(a)，為透明油（64毫克），與中間物85(b)，為透明油（27毫克）。此兩種物質之立體化學並未指定。中間物86 乙氧基-1-(5-氣基p比咬_2_基）乙嗣於200毫升圓底燒瓶中，添加Et2〇 (37 9毫升）中之2_溴基_5_ 氟基吡啶（2克，11.36毫莫耳），獲得無色溶液。使所形成之混合物冷卻至-78°C，並將混合物以tBuLi溶液（13 37毫升， (22.73毫莫耳）處理20分鐘。將所形成之暗色混合物在此溫度下攪拌20分鐘’此時’將乙氧基醋酸乙酯（丨54〇毫升，1136 笔莫耳）在Eh Ο (20毫升）中之溶液添加至溶液中。將所形成之黃色溶液於-78X：下攪拌2小時，此時，藉由添加飽和 (水溶液）慢慢地使其淬滅，同時激烈攪拌混合物。使混合物於EtOAc與氏0之間作分液處理。以鹽水洗滌有機相，及脫水乾燥。蒸發，獲得暗色油。藉管柱層析純化（5%_3〇% EtOAc/己烷），而得2-乙氧基_丨_(5_氟基吡啶_2_基）乙酮，為油狀物。 133151 •125- 200906818 LC-MS ： 184 [M+H]+. 中間物87 2-乙氧基-l-(5_氟基吡啶-2-基）乙酵於2-乙氧基-1-(5-氟基吡啶-2-基）乙酮（中間物86，533毫克， 2.91毫莫耳）在MeOH (7274微升）與水（7274微升）中之溶液内，在25。(：下，分次添加NaBHJllO毫克，2.91毫莫耳）。將所形成之混合物於此溫度下攪拌3小時，此時，在減壓下移除揮發性物質。以EtOAc稀釋所得之殘留物，並將有機相以鹽水洗滌，及脫水乾燥。於減壓下蒸發’獲得2_乙氧基-丨#-I基n比咬-2-基）乙醇，為油狀物。 LC-MS : 186 [M+H]+_ 中間物88 2-(1-疊氮基-2-乙氧基乙基)_5_氟基吡啶於2-乙氧基-1-(5-氟基吡啶_2_基）乙醇（中間物87，〇 539克， 2·91毫莫耳）在DCM (2.91毫升）中之溶液内，在〇(>c下，添加

EtgN (0.406毫升，2.91毫莫耳）與氯化甲烷磺醯（〇·227毫升， 2.91毫莫耳）。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌2小時，此時，使其在EtOAc與Η2〇之間作分液處理。使有機相脫水乾燥，及在減壓下蒸發，獲得其相應之績酸甲§旨，將其使用於後續步射，未進行任何進—步純化。使姐醋溶於 DMF(2.91毫升）中，並添加疊氮化鈉（讀克，I%毫莫耳將混合物加熱至贼，歷經4小時。使混合物冷卻至室况° 並使其在驗與H2〇之間作分液處理。使有機相脫：乾無，及在減壓下蒸發(不…1編勒之署麵心 133151 -126- 200906818 為）’獲得2-(1-疊氮基-2-乙氧基乙基）_5_氟基吡啶，為油狀物，將其使用於下一步驟中’未進行任何進一步純化。 LC-MS ： 211 [Μ+Η]+. 中間物89 2-乙氧基-1-(5-氟基吡啶-2-基）乙胺於2-(1-疊氮基-2-乙氧基乙基）-5-氟基吡咬（中間物88，〇 612 克，2.91宅莫耳）在四氫吱喃（7.28毫升）與水（7.28毫升）中之 /谷液内，添加PS (聚合體所承載）三苯膦（3.82克，14.55毫莫耳）。將所形成之漿液加熱至60。(：，歷經6小時。過濾混合物，以移除PS (聚合體所承載）三苯膦與氧化物，且揮發性物質在減壓下之後續蒸發，獲得2_乙氧基氟基吡啶_2_ 基）乙胺，212毫克，為黃色油。將產物使用於後續步驟中，未進行任何進一步純化。 LC-MS ： 185 [M+H]+. 中間物90 6氣-N _(2_乙氧基小(5_氟基吡咬_2_基）乙基）_N4 _(5_甲基_1H吡唾-3-基）-1，3,5-三啡-2,4-二胺於4,6-二氯-N-(5-甲基-1H_吡唑各基）_13,5三啡冬胺（中間物 Μ，282毫克，1.15毫莫耳）在乙醇（3836微升）中之溶液内，添加2-乙氧基-Η5_氟基吡啶冬基）乙胺（中間物89，212毫克， 1.15毫莫耳）與Ε^Ν (481微升，3 45毫莫耳）。將所形成之淡汽色洛液在25 C下攪拌過夜。於減壓下蒸發揮發性物質，獲侍頁色殘留物。藉管柱層析純化（7〇%— 1〇〇% Et〇Ac/己烷” 而得6氣-N -(2-乙氧基小(5_氟基吡啶·2_基）乙基）_n4_(5_甲基 133151 •127- 200906818 -1H-吡唑-3-基）-l，3,5-三畊-2,4-二胺，為灰白色固體。 LC-MS ： 393 [M+H]+. 中間物91 1-(5-氟基嘧啶-2-基）-2·曱氧基乙醇

於100毫升圓底燒瓶中，添加MeOH (7137微升）中之5_氟基 -2-(環氧乙烷-2-基）嘧啶（中間物no，200毫克，1.43毫莫耳）與外消旋-Co(II)-沙林〇Ts (111毫克，0.14毫莫耳）_製自p_Ts〇H 之添加於⑻，(S)-與（R，R)-Co-沙林在MeOH中之溶液内，歷經i | 、' 小時，在開放空氣中，及揮發性物質之後續蒸發（當起始物質為橘色時，最後產物為綠色）_獲得綠色溶液。將混合物於25 C下攪拌7天。蒸發揮發性物質，並使殘留物藉管柱層析純化（ISCO，30% EtOAc/ 己烷 90% EtOAc/ 己烷），而得丨_(5_ 氟基嘧啶-2-基）-2-甲氧基乙醇，為暗色油。伴隨著產物，回收5-氟基-2-(環氧乙烷_2_基）。密啶（200毫克，143毫莫耳）以及微量二醇。 (1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) 5 ppm 3.38 (s，3H) 3.74-3.87 (m，2H) 4.01 (s, 1H) 4.82-5.35 (m, 1H) 8.63 (s, 2H) 中間物92 (S)-6-氣-N2-(1-(3,5-二氟吡啶：基）乙基）_N4 _(5_ 甲基 _m 吡唑-3_ 基）-1,3,5-三 p井-2,4-二胺將DIPEA (1.875毫升，Km毫莫耳）添加至4,6_二氯_N (5甲基-1H-吡唑-3-基）-1，3,5-三畊冬胺（中間物18，877毫克，3別毫莫耳）與（S)-l-(3,5-二氟吡啶_2_基）乙胺（R)_苯乙醇酸鹽（中間物 106 ’ 127毫克’ 〇·41毫莫耳）在乙醇（15毫升）中之溶液内。將 133151 -128· 200906818 反應混合物於室溫下攪拌24小時。過濾反應物，以移除固體，並使殘留溶液在減壓下濃縮，留下黃色殘留物。使此物質藉ISCO純化（〇_5% MeOH/DCM)，以提供380毫克標題化合物。 LC-MS : 367 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.32-8.40 (m, 1H) 7.54-7.62 (m, 1H) 5.47-5.58 (m, 1H) 2.29 (d, 3H) 1.55 (s, 3H). 中間物93 1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙酮使THF中之3,5-二氟吡啶（5.0克，43.45毫莫耳）冷卻至_72t： (外部-80°C )。逐滴添加LDA (23·9毫升，1.1當量），以致使在添加期間内部溫度不會增加超過3。〇。反應物轉變成深褐色濃稠相。將反應物攪拌30分鐘。以相對較快速方式逐滴添加TMS-C1 (43·4毫升，43.45毫莫耳）。反應物變成透明且淡黃色溶液。逐滴添加LDA (23·9毫升，1_1當量），並將反應物攪拌2小時。經過注射器快速添加2_甲氧基醋酸甲酯（5 59毫升’ 56.48毫莫耳）。於-78°C下，藉由添加20毫升飽和nh4C1 溶液使反應淬滅。在減壓下蒸發有機萃液，獲得帶有顏色殘留物。藉ISCO純化（0-25% EtOAc/己烷），獲得標題化合物（3 克）。 LC-MS ： 188 [M+H]+ 中間物94 1-(3,5-二氟吡啶_2-基）-2-甲氧基乙酮肟使1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-曱氧基乙酮（中間物93)溶於乙醇 133151 -129- 200906818 (255毫升，ι〇份體積）中。添加羥胺鹽酸鹽（i422克，加^上毫莫耳），接著逐滴為三乙胺（28 5毫升，2〇4.61毫莫耳）^將所形成之帶有顏色混合物加熱至5〇。〇，歷經2小時。在減壓下蒸發揮發性物質，並使留下之殘留物於水（255毫升）與醋酸乙酯（255毫升）之間作分液處理。將已分離之水層在&醋酸乙酯（255毫升）中進一步萃取。將合併之有機萃液以水 (255毫升）、飽和鹽水（255毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得42克褐色油。藉管柱層析純化（25-40% EtOAc在異己烷中），獲得32克標題化合物，為黃色油性固體（異構物之〜3:1混合物）。於MTBE中研製，獲得標題化合物（12.3克，60.84毫莫耳，44.6%，單一異構物），為白色固體。在減壓下蒸發液體，並將殘留物使用前述條件再裝管柱，接著以EtOAc/異己烷研製，而得另外之丨_(3,5_二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙酮肪（7.2克，35 62毫莫耳，261%)。 LC-MS : 203 [M+H]+. 中間物95 (11)-1-(3,5-二氟p比咬_2_基）_2_甲氧基乙胺（R)苯乙醇酸鹽使1-(3,5-二氟峨啶_2_基）-2-甲氧基乙酮肟（中間物94)溶於 EtOAc(0.4M)中，接著，在帕爾氫化器（壓力$巴，在4叱下）中，使其接受催化氫化作用（Pd/C)，歷經i小時。經由矽藻土過濾觸媒，並將1-(3,5-二氟吡啶-2-基>2-甲氧基乙胺之濾液 (0.4M，在醋酸乙酯中）（180毫升’ 72⑻毫莫耳）以⑻-苯乙醇酸（5_81克，38.16毫莫耳）處理。幾乎同時發現沉澱作用且將所形成之混合物攪拌過夜。經由過濾收集二氟吡 133151 -130- 200906818 啶-2-基）-2-甲氧基乙胺（R)-苯乙醇酸鹽（8.5克，69.4%)。在蒸發母液後，回收另一種對掌異構物（S)-l-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙胺（R)-苯乙醇酸鹽。 1 H NMR (400 MHz) δ ppm 8.6 (s, 1H) 8.01 (m, 1H) 7.41 (t, 2H) 7.36 (t, 2H) 7.19 (m, 1H) 4.81 (s, 1H) 4.50 (m, 1H) 3.57 (d, 2H) 3.23 (s, 3H). LC-MS ： 188 [M-H]+ 中間物96 3,5-二氟-2-肼基吡啶於250毫升圓底燒瓶中，添加THF (150毫升）中之肼單水合物（17.69毫升，563.61毫莫耳）與2,3,5-三氟吡啶（25.0克，187.87 毫莫耳），獲得無色溶液。將反應物在5(TC下加熱72小時。濃縮移除THF，並添加EtOAc (80毫升）。過濾，獲得第一份收取之產物，為固體’將其以水（50毫升）洗滌。以EtOAc (3 X 30毫升）萃取水層。濃縮有機層，獲得第二份收取之產物。將粗產物裝填至矽膠層析上，及以EtOAc/己烷（30%)溶離。使所收集之溶離份濃縮，而得產物（23.0克，84%產率）。 1 H NMR δ 4.09 (s, 2H), 7.62 (ddd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.96 (d, 1H). 中間物97 2-溴基-3,5-二氟吡啶於500毫升圓底燒瓶中，添加CHC13 (158毫升）中之3,5-二氟 -2-肼基吡啶（中間物96 ’ 16.0克，110.26毫莫耳），獲得褐色懸浮液。將反應物加熱至40。(3，並逐滴添加漠（14.20毫升， 275.65毫莫耳）’歷經15分鐘。使反應混合物在6〇。〇下回流1 小時。在冷卻至室溫後’將燒瓶置於冰浴中，且極慢地添 133151 • 131 - 200906818 加飽和NaHC〇3，以使反應淬滅。分配，以Dcm (2 χ 80毫升）萃取，脫水乾燥（N^SO4)，及濃縮，而得粗產物。將粗產物添加至矽膠管柱中，並以Et〇Ac/己烷（0_20%)溶離。使所收集之溶離份濃縮，獲得產物（丨2.〇克，56%產率）。 NMR (5 8.18 (td, 1H), 8.46 (d, 1H). 中間物98 2-演基-3,5-一氟-4-(三甲基梦统基）p比咬於250毫升圓底燒瓶中’添加胃（552毫升）中之2_溴基 _3,5_二氟吡啶（中間物97，5·35克，27.58毫莫耳），獲得黃色溶液。使溶液冷卻至_78t，並添加LDA (22.98毫升，41.37毫莫耳）。溶液立即轉變成暗色，且在室溫下攪拌1〇分鐘後，添加氣基三甲基矽烷（3.66毫升，28.96毫莫耳）。〇.5小時後，添加飽和ΝΗαι，以使反應淬滅。分配，以Et0Ac (2 χ 3〇毫升）萃取’脫水乾燥（NaaSO4)，及濃縮，而得粗產物。將粗產物添加至矽膠管柱中，並以Et0Ac/己烷（〇_2〇%)溶離。使所收集之溶離份濃縮，獲得產物（5.90克，80%產率）。 ]H NMR δ 0.40 (s, 9H), 8.34 (s, 1H). 中間物99 N-(2-(第二-丁基二甲基碎烧基氧基）小(3,5_二氟_4_(三甲基妙烧基）《»比咬-2-基）乙基）-2-甲基丙烧-2-亞確酿基醢胺於250毫升圓底燒瓶中，添加THF (36 9毫升）中之2溴基 -3,5-一氟_4-(二甲基石夕烧基）p比咬（中間物98，5 9克m7毫莫耳）’獲得黃色溶液。使溶液冷卻至_78。(：，並添加n_BuU (13.85毫升，22.17毫莫耳）。在該溫度下攪拌1〇分鐘後，添 133151 -132- 200906818 加N-(2-(第三-丁基二甲基石夕院基氧基）亞乙基）_2_甲基丙烧_2_ 亞確醯基酿胺（中間物77，7.38克，26.60毫莫耳）。將反應物再攪拌20分鐘，且添加飽和Νί^α (40毫升），以使反應泮滅。溫熱至室溫，分配’以EtOAc (2 X 20毫升）萃取，脫水乾燥 (Na2 SO4 )’及濃縮，而得粗產物。將粗產物添加至石夕膠管柱中’並以EtOAC/己炫> (0-60%)溶離。使所收集之溶離份濃縮，獲得產物（5.0克，48.5%產率）。 1 H NMR (5 -0.17 (s, 3Η), -0.06 (s, 3H), 0.37 (s, 9H), 0.71 (s, 9H), 1.05 (s, 9H), 3.92 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.50 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H). 中間物99亦可經由下述程序製成：於500毫升圓底燒瓶中，添加四氫吱喃（147毫升）中之3,5-一氟p比咬（4_22克’ 36.67宅莫耳）’獲得無色溶液。使溶液冷卻至-78°C，然後添加LDA (20.37毫升，36.67毫莫耳）。在-78 °C下保持10分鐘後，慢慢添加氣基三曱基矽烷（4 64毫升， 36_67毫莫耳）。使反應混合物於_78°c下再保持1〇分鐘，慢慢添加LDA (50.9毫升，91.67毫莫耳），並將混合物攪拌〇 5小時，接著添加THF (20毫升）中之N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）亞乙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺（中間物77，1018克， 36.67毫莫耳）。〇_5小時後’添加飽和nh4C1 (8〇毫升），以使反應淬滅。分配’以EtOAc (2 X 50毫升）萃取，脫水乾燥 (NasSCU) ’及濃縮’而得粗產物。將粗產物添加至矽膠管柱中’並以EtOAc/己烧（0-40%)溶離。使所收集之溶離份濃縮，以41.1%產率獲得產物。中間物100 133151 -133 - 200906818 1-(3,5-二氟吡啶_2_基）_2_羥乙基胺基甲酸第三-丁輯於200毫升圓底燒瓶中，添加甲醇（45毫升）中之N_(2_(第三丁基一甲基石夕烧基氧基）-1-(3,5-二氟-4-(三曱基石夕院基）?比σ定 -2-基）乙基）-2-甲基丙烷_2_亞磺醢基醯胺（中間物99，5 〇克， 10.76毫莫耳），獲得褐色溶液。使溶液冷卻至〇它，並添加 HC1 (4M，在二氧陸園申）（1〇 76毫升，43 〇3毫莫耳）。將反應物於0 C下授拌1小時。在250毫升圓底燒瓶中，使溶液濃縮，而得殘留物（2.65克）。於殘留物中添加水（35毫升），獲得黃色溶液。以THF(70毫升）稀釋反應混合物。在室溫下，添加 B〇C2〇 (3.00毫升，12.91毫莫耳）與NaOH (8.61毫升，5M水溶液）。將反應物於室溫下攪拌1小時。以Et0Ac (2 χ 4〇毫升）萃取’脫水乾燥（NasSO4)，及濃縮，而得粗產物。將粗產物裝填至矽膠層析上，並以EtOAc/己烷（20-80%)溶離。使所收集之溶離份濃縮，獲得產物（1_8〇克，61%產率）。 LC-MS (M+Na) = 297. 中間物101 1-(3,5-二氣p比咬-2-基)-2-甲氧基乙基胺基曱酸第三_丁醋於200毫升圓底燒瓶中，添加thf (25毫升）中之1_(3,5_二說吡啶-2-基）-2-經乙基胺基甲酸第三-丁酯（中間物100，18〇克， 6.60毫莫耳），獲得褐色溶液。使用NaC1_冰浴使溶液冷卻至 -15 C。添加第二-丁醇钾（1.481克，13_2毫莫耳）。使反應物保持在該溫度下，並於20分鐘後，添加填甲烧（〇·4ΐ3毫升， 6.6宅莫耳）。將反應物在該溫度下授掉1.5小時。tlc監視器顯示少量起始物質留下，添加另外之0.3克KOt-Bu，接著為 133151 -134· 200906818 0.05毫升碘甲烷。再ι〇分鐘後，添加飽和NH4C1，以處理反應物。分配，萃取（EtOAc ’ 2x15毫升），脫水乾燥（Na2S〇4)，及濃縮，而得粗產物。將粗產物添加至矽膠管柱中並以

EtOAc/己烷（0-40%)溶離。使所收集之溶離份濃縮，獲得產物 (1.0 克，53%)。 1 H NMR 5 1.34 (s, 9H), 3.21 (s, 3H), 3.57 (d, 2H), 5.06 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.49 (m, 1H). 中間物102 l-(3,5-—氣p比咬_2_基）-2-甲氧基乙胺壅酸盥於100毫升圓底燒瓶中，添加MeOH (5_0毫升）中之氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基胺基甲酸第三-丁酯（中間物1〇ι， 1.10克’ 3_82毫莫耳），獲得無色溶液。於溶液中，在室溫下’添加二氧陸園中之HC1 (1_908毫升，7 63毫莫耳）。將反應物在至溫下搜掉2小時。濃縮移除MeOH，並於殘留物中，添加無水趟（10毫升）。傾析移除喊，及濃縮，獲得產物，為固體（0.7克，97%)。 !H NMR 5 3.29 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.65 (m, 3H). 中間物103 1-(3,5-.一氣p比咬-2-基）乙網將溴化甲基鎂（36.8毫升，117.78毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液於N2下攪拌，並冷卻至_78它。以添液漏斗逐滴添加 THF (50毫升）中之3,5-二氟曱基吡啶腈（15.0克，107.07毫莫耳） ’其速率係致使内部溫度保持低於_4。(：。在添加完成後， 133151 •135· 200906818 將反應物倒入1MHC1(100毫升，於冰浴中急冷）中。將反應物於0°C下攪拌30分鐘，並在室溫下30分鐘。於此溶液中，添加150毫升EtOAc ’以萃取產物。以NaHC03使水相中和至 PH9 ’且以EtOAc(2x20毫升）萃取。合併有機層，及在減壓下移除揮發性物質。藉ISC0純化（〇_1〇% EtOAc-己烷），獲得標題化合物，為淡黃色油。 LC-MS : 158 [M+H]+ 中間物104 1-(3,5-二氟吡啶_2_基）乙酮肟於1_(3,5-二氟p比α定-2-基）乙酮（中間物1〇3，12.91克，82.17毫莫耳）在乙醇（164毫升）中之溶液内，添加經胺鹽酸鹽（8 56 克，123.25毫莫耳），接著為Et3N (17.18毫升，123.25毫莫耳），並將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。在減壓下移除揮發性物質’且使所形成之殘留物於EtOAc/H2〇之間作分液處理。將有機萃液以鹽水洗滌，及乾燥。獲得橘色黃色固體，並藉ISCO純化（10% EtOAc/己烷-> Μ% EtOAc/己烷），而得 1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙酮肪（9.73克，68_8%)，為黃色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.19 (s，3H) 7·98 (ddd，J = 10.97, 8.81, 2.26 Hz, 1H) 8.55 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 11.70 (s, 1H) LC-MS ： 173 [M+H]+ 中間物105 1-(3,5--«氣p比咬-2-基）乙胺將1-(3,5-二氟叶(：咬-2-基）乙嗣月亏（中間物1〇4，9.73克，56.53 毫莫耳）添加至水（113毫升）中，以形成懸浮液。將氫氧化銨 133151 -136· 200906818 (22·〇1毫升，565·26毫莫耳），接著為醋酸銨（523克，π別毫莫耳）添加至上述溶液中。將混合物在5(rc下加熱，接著分次添加鋅（M.79克，mil毫莫耳），同時保持内部溫度低於 65°C。在添加完成後，將反應物於5〇t下攪拌3小時。添加固體NaCl與EtOAe，以使反應淬滅，於室溫下授心小時，然後’經過矽藻土墊過濾，並以Et〇Ac沖洗。將有機層以5 毫升2 _ 5 % Na0H (水溶液），接著以丨〇毫升_ 〇H洗滌。然後，將有機層以鹽水洗滌，且以Ν%3〇4脫水乾燥。使有機層在減壓下濃縮’獲得標題化合物，為淡黃色油。 1 H NMR (400 MHz, MeOD) <5 ppm 1.62 (d, J = 6.82 Hz, 3H) 4.86 (q5 J = 6.82 Hz, 1H) 7.75 (ddd, J = 10.11, 8.34, 2.27 Hz, 1H) 8.49 (d, J = 2.27 Hz, 1H). 中間物106 (S)-l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙胺（R)_苯乙醇酸鹽將1-(3,5-一 H说咬-2-基）乙酮辟（中間物，9.73克，56 53 毫莫耳）添加至水（113毫升）中，以形成懸浮液。將氫氧化銨 (22.01毫升，565.26毫莫耳），接著為醋酸銨（523克，6783毫莫耳）添加至上述溶液中。將混合物在5(rc下加熱，接著分次添加鋅（14.79克，226.11毫莫耳），同時保持内部溫度低於 65〇C 0 在添加完成後，將反應物於50°C下攪拌3小時。添加固體 NaCl與EtOAc，以使反應淬滅，在室溫下攪拌i小時，然後經過矽藻土墊過濾，及以EtOAc沖洗。將有機層以5毫升2 5% NaOH(水溶液）’接著以1〇毫升洗滌。然後，將有機 133151 -137- 200906818 層以鹽水洗滌’並以Na2 S04脫水乾燥。使有機層在減壓下濃縮，獲得標題化合物，為淡黃色油。 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.62 (d, J = 6.82 Hz, 3H) 4.86 (q, J = 6_82 Hz，1H) 7.75 (ddd, J = 10.11, 8.34, 2.27 Hz, 1H) 8.49 (d，J = 2.27 Hz， 1H). 將醋酸乙酯（10毫升）中之l-(3,5_二氟吡啶_2-基）乙胺（0.83 克’ 5.25宅莫耳）與（R)-2-經基-2-苯基醋酸（0.399克，2.62毫莫耳）加熱至50°C。加熱數分鐘後，固體形成，且甚至在添加另外5毫升EtOAc後’反應物並未溶解。將反應物於5〇〇C下持續攪拌1小時。1小時後，使反應混合物冷卻至環境溫度。經由重力過濾（無真空）收集固體，以醋酸乙酯洗滌，直到橘色消失為止。固體（265毫克）係被碓認為標題化合物 (Crompak CR+ ’ 0_4 X 15 公分，98:2:0.1 H20:Me0H:TFA ’ 流率 1 毫升/分鐘，e.e >98%)，為HC1鹽。關於e.e.測定之程序：將 5-10毫克（R)-苯乙醇酸鹽以數滴醚中之2N HC1處理，並濃縮，接著，將EtOAc添加至此殘留物中。將所形成之白色固體 (HC1鹽）過濾，且利用以供e.e測定。溶離時間：吸收峰1 ’ 3.19分鐘，吸收蜂2，4.46分鐘（標題化合物）。苯乙醇酸鹽： ^ NMR (300 MHz) <5 ppm 1.6 (d, 3H) 4.4-4.6 (m, 2H) 7.5-7.8 (m, 5H) 8·0 (m，1H)，8.4 (寬廣 s_，1H). 中間物107 1-(3,5-二氟吡啶_2_基）乙醇 133151 -138· 200906818 於250毫升圓底燒瓶中，使ι_(3,5-二氟吡啶_2_基）乙酮（中間物103 ’ 1_0克’ 6·36毫莫耳）溶於Me0H (3〇毫升）中辦得無色溶液。冷卻至-10°C (在MeOH中之冰），並將硼氫化鈉（〇〇6〇克，1.59毫莫耳）於-10 C下添加至上述溶液中。將反應物攪拌30分鐘。在減壓下濃縮移除MeOH，且於殘留物中，添加飽和NaHC〇3，及以EtOAc萃取。將粗產物添加至矽膠管柱中，並以EtOAc/DCM (20-50%)溶離。獲得標題化合物，為無色油（600毫克）。 LC-MS : 160 [M+H]+ 中間物108 1·(3,5_ 一·氣p比咬_2·基）_2_甲氧基乙醇使MeOH中之1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙酮（中間物 93 ’ 2.78克’ 14.85毫莫耳）冷卻至-7沈。分次添加NaBH4。於添加NaBHU (藉TLC監測，25% EtOAc/己烷）後，反應幾乎同時完成。添加NH4 C1溶液（1克，在2毫升Η2 Ο中），以使反應淬滅。在減壓下移除溶劑，並使殘留物於DCM與Η2 Ο之間作分液處理。使有機層以NazSO4脫水乾燥，及在減壓下濃縮’而得黃色油。ISCO純化（25% EtOAc/己燒），獲得標題化合物（2.0克）。 LC-MS ： 190 [M+H]+ 中間物109 5·氟基·2_乙稀基喊唆於乙烯基三氟硼酸鉀（9.80克，73.19毫莫耳）、2-氣基-5-氟基嘧啶（9.32毫升，73.19毫莫耳）、PPh3 (2.304克，8.78毫莫耳） 133151 -139- 200906818 及Cs2C03(71.5克，219.58毫莫耳）在THF (144毫升）與水（16毫升）中之經攪拌溶液内，以一份添加PdCl2 (0.519克，2.93毫莫耳）。將反應混合物加熱至85°C，歷經48小時。在冷卻後，使反應混合物藉助於DCM (100毫升），經過矽藻土墊過濾。將殘留在燒瓶中之固體以DCM研製，及過濾。使所形成之濾液小心地濃縮，而得5-氟基-2-乙烯基嘧啶，為不均勻褐色油，將其直接使用於下一步驟中。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.70 (d, 1Η) 6.53 (dd, 1H) 6.86 (dd, 1H) 8.55 (s, 2H) ； LC-MS ： [M+H] = 124.36. 中間物110 敗基_2_(環氧乙烧基）0¾唆於5-氟基-2-乙烯基嘧啶（中間物109，9.06克，73毫莫耳）、 (S,S)-(+)-N,Ν'-雙（3,5-二-第三-丁基亞柳基）-1,2-環己烷二胺基-氣化錳（ΙΙΙ)(0·927克，1·46毫莫耳）與4-苯基丙基吡啶N-氧化物 (1.246克，5.84毫莫耳）及二鹽基性磷酸鈉（1.036克，7_30毫莫耳）在水（76毫升）與DCM (106毫升）中之經攪拌溶液内，以一份添加NaOCl溶液5.65-6% (380毫升，255.50毫莫耳）。將反應混合物攪拌48小時。使反應物藉助於DCM經過矽藻土墊過濾。以DCM萃取水層。使合併之有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。經由ISCO層析純化（0%至10%至20% EtOAc-己烷， DCM裝填量，Si02 )，獲得5-氟基-2-(環氧乙烷-2-基）嘧啶(2.80 克，27.4%)，為黃色油。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.20 (ddd, 2Η) 4.12 (dd, 1H) 8.58 (s, 2H) ； LC-MS ： [M+H] = 140.61. 133151 -140- 200906818 中間物111 2-疊氮基-1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙醇於5-氟基-2_(環氧乙烷-2_基）嗜啶（中間物11〇，2.8克，19.98 毫莫耳）與氣化銨（1.817克，33.97毫莫耳）在Me〇H (2〇〇毫升）中之經攪拌溶液内，以一份添加NaNg (3.25克，49.96毫莫耳）。將反應混合物加熱至5〇。(： ’歷經8小時。在冷卻後，經由迴轉式蒸發移除MeOH，並使所形成之固體於段〇^與鹽水之間作分液處理。以EtOAc萃取水相，且使合併之有機層脫水乾燥（Nas SO*)，及濃縮。經由JSCO層析純化（〇。/。至23%至50〇/〇 EtOAc-己烷，DCm裝填量，Si〇2)，獲得2_疊氮基_2_(5氟基嘧啶-2-基）乙醇（0.500克，13.66%)與2-疊氮基氟基嘧啶_2_基）乙醇（1.600克，43.7%)，為黃色油。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.02 (t, 1Η) 4.07 (t, 2H) 4.74 (t, 1H) 8.64 (s, 2H) ； LC-MS ： [M-N2-H] = 154.42. 中間物112 2_(1-疊氮基-2-甲氧基乙基)_5·氟基嘧啶於2-疊氮基-2-(5-氟基嘧啶_2_基）乙醇（中間物m，36〇毫克， h97耄莫耳）與質子-海綿（1，雙-(二甲胺基）-莕）(421毫克，1.97 宅莫耳）在DCM (19毫升）中之經攪拌溶液内，在〇〇c下，以一份添加四氟硼酸三甲基鑕（291毫克，197毫莫耳）。藉tlc 監測反應。反應係進行至6〇%轉化率，然後陷入。添加另外之質子-海綿（1，8-雙·(二甲胺基）_莕）(211毫克，〇 98毫莫耳）與四氟硼酸二甲基錯（116毫克，〇 79毫莫耳）。反應係達到 85%轉化率。添加水，並使反應混合物於Et〇Ac與〇 5M (水溶 133151 -141 - 200906818 液）CuS〇4之間作分液處理’獲得部份乳化液。使此兩相混合物藉助於EtOAc經過燒結漏斗過濾。分離液層，並以Et0Ac 萃取水相。使合併之有機物質脫水乾燥（Na2S〇4)，及濃縮。經由ISCO層析純化（〇%至1〇%至20% EtOAc-己烷，DCM裝填量，Si〇2)，獲得2-(1-疊氮基-2-甲氧基乙基）·5-氟基嘧啶（243 毫克，62.7%)，為無色油。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.41 (s, 3Η) 3.85-3.94 (m, 2H) 4.80 (dd, 1H) 8.62 (s, 2H) ； LC-MS ： [M+H] = 198.01. 中間物113 1-(5-氟基嘧啶-2-基）-2-甲氧基乙胺鹽酸鹽於2-(1-疊氮基·2-甲氧基乙基）各氟基嘧啶（中間物112，243 毫克’ 1.23毫莫耳）在THF (10.6毫升）與水（1.767毫升）中之經攪拌溶液内，以一份添加4-二苯基膦基聚苯乙烯樹脂（998毫克，1.85毫莫耳）。將反應混合物加熱至幻它，歷經2小時。在冷卻後，將反應混合物藉助於EtOAc過濾，及濃縮，而得 K5-氟基嘧啶-2-基）-2-甲氧基乙胺（196毫克，93%)，為黃色油，使用之而無需進一步純化。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 3.35 (s, 3H) 3.64 (dd, 1H) 3.76 (dd, 1H) 4.34 (dd, 1H) 8.57 (s, 2H)； LC-MS: [M+H] = m_82。其鹽酸鹽係藉由二氧陸圜中之4N Ha 添加至胺之甲醇性溶液中，接著蒸發溶劑至乾涸而製成。中間物114 NK2-(第三·丁基二甲基發燒基氧基）小(5氟基峨咬_2基）乙基)-2-甲基丙燒-2-亞確酿基酿胺於2-溴基-5-氟基吡啶（5.2克，29毫莫耳）在8〇毫升無水 133151 •142- 200906818 MTBE中之溶液内，在-78°C下’慢慢添加LDA在戊燒中之 1.7M溶液（21毫升，36毫莫耳）。於_78t：下攪拌30分鐘後，將N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）亞乙基）_2_曱基丙烷_2_ 亞磺醯基醯胺（中間物77，6.59克，24毫莫耳）在15毫升無水 MTBE中之〉谷液1(¾慢添加至反應混合物中，並在相同溫度下再攪拌2小時。以飽和NH4C1水溶液使反應淬滅，以Et〇Ac 萃取，以無水Na2S〇4脫水乾燥。使所收集之有機層在真空中》辰縮’然後藉管柱層析純化（3〇% EtOAc/己院），而得標題化合物（8.0克，90%)，為黏稠油。 LC-MS ： 375 [M+H] 中間物115 [1-(5-氟基p比啶-2-基）-2-羥乙基]胺基甲酸第三_丁酯於N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_1(5_氟基吡啶冬基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺（中間物114，丨％克，6毫莫耳）在50毫升Et0Ac中之溶液内，在室溫下，慢慢添加Ηα

在一氧陸圜中之4M溶液(4·6毫升）。反應混合物轉變成混濁岭液，然後白色固體開始沉澱析出。於室溫下2小時後，添以供完成所要產物之沉澱作用。在室溫將所形成之液體部份藉傾析移除。使殘加乙醚（50毫升），下靜置30分鐘後，留固體部份在真空下乾燥，I用於下一步驟。在室溫下，將口體"』、、加至20笔升水、4〇毫升ΤΗρ及4 8毫升5N_Na〇H中，接著為Boe2〇 (1.7克）中。於室溫下授拌2小時後，將反應物 XEtOAc萃取，以無水Na2S〇4脫水乾燥。使所收集之有機層在”工中展細’然後藉管柱層析純化(肋μ己炫），而 133151 -143- 200906818 得標題化合物（1.29克’ 84%)，為淡黃色油。 LC-MS ： 257 [Μ+Η] 中間物116 1-(5-氟基吡啶-2-基）-2-甲氧基乙胺鹽酸鹽於[1-(5-氟基吡啶-2-基）-2-羥乙基]胺基甲酸第三-丁醋（中間物115，1.27克，5毫莫耳）在18毫升無水xhf中之溶液内，在-15°C下’慢慢添加THF中之20%第三-丁醇鉀溶液。於相同溫度下攪拌20分鐘後，添加〇j2毫升Mel，然後，使其溫熱至室溫。以飽和氣化銨溶液使反應混合物淬滅，以Et〇Ac 萃取，以無水Naz SO4脫水乾燥。使所收集之有機層在真空中濃縮，然後藉管柱層析純化（20-30% EtOAc/己烷），而得[1_(5_ 氟基叶b啶-2-基）-2-曱氧基乙基]胺基甲酸第三_丁酯（〇58克， 45%) ’為黏稠油。使所形成之油溶於Et〇Ac (1〇毫升）中，並以二氧陸園中之4M HC1處理。在室溫下2小時後，添加乙醚 (20毫升）’以供完成所要產物之沉澱作用。於室溫下靜置 30分鐘後，將所形成之液體部份藉傾析移除。使殘留固體部份在真空下乾燥’而得高度濕敏性標題化合物（267毫克， 72°/。’為單鹽酸鹽），為無色固體。 LC-MS ： 171 [M+H]. 1 H NMR (500 MHz) δ 3.23 (s, 3H), 3.69 (d, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7_82 (m, 1H) 8.59 (d, 1H) 8_65 (寬廣 s，2H). 中間物117 3-(4-氣基-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)-l，3,5-三畊-2-基胺基)_2,2-一氟-3-(5-氟基p比唆-2·基）丙-1-醇 133151 •144· 200906818 使用類似關於中間物17合成所述之程序，使3胺基_2 2-二氟-3-(5-氟基吡啶-2-基）丙-1-醇鹽酸鹽（中間物71，273毫克， 1.54毫莫耳）與4,6-二氯-N-(5-甲基-1H-P比。坐-3-基）-i，3,5-三呼_2_ 胺（中間物18，500毫克，1.54毫莫耳）反應，提供標題化合物。 LC-MS : 415 [Μ+Η]+· 中間物118 3-(4-氣基-6-(3-甲基-1Η-吡唑-5-基胺基w，％三畊_2•基胺基）_ 3-(5-氟基吡啶-2-基）丙醯胺使用類似關於中間物17合成所述之程序，使3_胺基_3_(5_ 氟基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物69，273毫克，1.54毫莫耳）與 4,6-二氯-N-(5-曱基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5_三畊冬胺（中間物18， 500毫克，1.54毫莫耳）反應，提供標題化合物。 LC-MS ： 392 [M+H]+. 中間物119 (6-氯_N2-(1_(5-氟基嘧啶_2_基）-2•甲氧基乙基）_n4_(3甲基_ih吡嗤-5-基）-1，3,5-三 p井-2,4-二胺使用類似關於中間物17合成所述之程序，使i_(5_氟基嘧啶-2-基）-2-甲氧基乙胺（中間物113)與4,6_二氣_N_(5_甲基_ih-吡唑-3-基）-1，3,5-三畊-2-胺（中間物18)反應，提供標題化合物。 LC-MS ： 380 [M+H]+. 中間物120 3-(4-氣基-6-(3-曱基-1H_吡唑_5_基胺基三畊_2_基胺基）各(5-氟基吡啶-2-基）鼻甲基丙醯胺 133151 -145- 200906818 ^類㈣於中間物17合成所述之程序，使3_胺基邻_ 氟基峨咬-2-基沖.甲基丙醯胺鹽酸鹽（中間物％，功 U4毫莫耳）與4,6_二氯-N-(5-甲基-1H-峨。坐-3-基M 3 5.三呼2 料中間物18，則毫克，W毫莫耳）反應，提供標題化合物。 LC-MS ： 406 [M+H]+. 中間物121 3-(4-氣基-6-(3-甲基-m_吡唑冬基胺基三啩：基胺基）-3-(5-氟基p比咬_2_基）丙腈使用類似關於中間物17合成所述之程序，使3_胺基_3_(5_ 氟基峨。定-2-基）丙腈鹽酸鹽（中間物63，273毫克，i M毫莫耳）與4,6-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）·1，3,5-三畊劣胺（中間物 18，500毫克，1.54毫莫耳）反應，提供標題化合物。 LC-MS ： 374 [Μ+Η]+ 中間物122 3_(4-氯基-ό-Ρ-甲基-1Η-Ρ比吐_5_基胺基）-ΐ，3,5-三喷_2•基胺基）-3-(5-氟基吡啶-2-基）-Ν，Ν-二甲基丙醯胺使用類似關於中間物17合成所述之程序，使3_胺基_3_(5_ 氟基ρ比。定-2-基）-Ν，Ν-二曱基丙醯胺鹽酸鹽（中間物76)與4,6·二氣-Ν-(5-甲基-1Η-吡唑-3-基)-1,3,5-三畊-2-胺（中間物18)反應，提供標題化合物。 LC-MS ： 420 [M+H]+. 中間物124 6-氣-N-[5-(2-環己基乙基）·1Η-吡唑-3-基]-N，-[(lS)-l-(5-氟基嘧咬 133151 •146- 200906818 -2-基）乙基]-1，3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於中間物17合成所述之程序，使（s)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物5，208毫克，U7毫莫耳）與 4.6- 二氣-N-(3-(2-環己基乙基）_1H-毗唑-5-基）-1，3,5-三畊_2_胺（中間物155，400毫克，1_17毫莫耳）反應’提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz，MeOD) 5 ppm 8·72 (s，2H)吡唑 C-4,質子並非顯而易見 5.34 (q，1Η) 2.66 (t，2Η) 0.92-1.89 (m, 16Η). LC-MS ： 447 [M+H]+ . 中間物125 6-氣-N-[(lS)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基]-Ν，-[5_(4·甲氧苯基唑-3-基】-I，3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於中間物17合成所述之程序，使⑻_1(5氣基嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物5，263毫克，1.48毫莫耳）與 4.6- 二氣-N-(3-(4-曱氧苯基HH-吡唑-5-基）-1,3,5-三呼-2-胺（中間物156 , 500毫克，1.48毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 ppm 8.73 (s, 2H) 7.75 (d, 2H) 7.06 (d, 2H) 5.38 (q, 1H) 3.87 (s, 3H) 1.63 (d, 3H). LC-MS ： 442 [M+H]+ 中間物126 3_(4_氱基邻-f基_1H_P比4 _5_基胺基从於三呼基胺基)-3-(5-氟基p比咬-2-基）丙·ι_醇使用類似關於中間物17合成所述之程序，使3_胺基邻氟基说咬·2-基）丙-i —醇鹽酸鹽（中間物82)與4,6•二氯邵-甲基-m㈣-3-基Η，3»井·2_胺（中間物18)反應，提供標題化 133151 -147- 200906818 合物。 LC-MS ： 379 [M+H]+. 中間物127 6-氣-N2-(1-(5-氟基吡啶-2-基）-2-(曱磺醯基）乙基__(3_甲基仙· 吡唑-5-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於中間物17合成所述之程序，使μ(5_氟基吡啶-2-基）-2-(甲磺醯基）乙胺鹽酸鹽（中間物67)與4,6_二氣_N_(5_ 甲基-1H-吡唑-3-基）-1，3,5·三畔-2-胺（中間物18)反應，提供標題化合物。 LC-MS ： 427 [Μ+Η]+. 中間物128 6-氣-Ν-[5-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-3-基]-N，-[(lS)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基]-1，3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於中間物17合成所述之程序，使（§)_丨_(5_氟基嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物5，273毫克，i 54毫莫耳）與 4,6-二氯-N-(3-(4-氟苯基）_1H-吡唑-5-基）-1,3,5-三畊-2-胺（中間物 154 ’ 500毫克’ 1.54毫莫耳）反應’提供標題化合物。 lU NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.74 (s, 2H) 7.85 (m, 2H)7.20 (m, 2H)吡唑C-4’並非顯而易見5·37 (q，1H) Μ〗（d, SH) LC-MS ： 430 [M+H]+. 中間物129 6-氣-N-[(lS)-l-(5-氟基嘧啶_2_基）己基】_n，-(5-嘍吩-2-基-1H-吡唑 -3-基）-1,3,5-三哨· -2,4-二胺使用類似關於中間物17合成所述之程序，使（s)-l-(5-氟基 133151 -148- 200906818 嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物5，227毫克，i28毫莫耳）與 4,6-二氯-N-(3-(4% -2-基 HH4。坐錢 Η，3κ ,井 _2,胺（中間物 157，400毫克，L28毫莫耳）反應，提供標題化合物。 !H NMR (300 MHz, MeOD) ^ ppm 8.74 (s, 2H) 7.33-7.57 (m, 2H) 7.11 (m，1H)吡唑之C-4'質子並非顯而易見5 37 (q，1H) 163风3Η)· LC-MS ： 418 [M+H]+. 中間物130 2-(二氟甲基）嗎福啉將DCM (20毫升）中之2_甲醯基嗎福啉斗羧酸第三-丁酯 (383笔克，1.78毫莫耳）添加於具有冷水冷凝器之二頸燒瓶中，在0 C下以DAST (三氟化二乙胺基硫，〇 564毫升，4 27 毫莫耳）處理，其速率係致使内部溫度不超過高於〇_rc。使此δ物’皿熱至室溫過夜。使液相在DCM與飽和水溶液之間分離。將有機層以玛〇洗滌，脫水乾燥，及在減壓下蒸發揮發性物質，獲得2_(二氟曱基）嗎福啉_4•羧酸第三_ 丁酯（〜420 毫克）；！ η NMR ⑷（MeOD) : 5·76 (m，1H)，3 79 (m，3H)， 3.47 (m’ 2H)’ 2.96 (m，2H)，L41 (s，9H)。使 2-(二氟甲基）嗎福啉 _4· 羧酸第三-丁酯溶於MeOH(3毫升）中，並添加Ηα(2Ν，在醚中，5毫升，lo.oo毫莫耳）。將所形成之反應混合物於室溫下攪拌2小時，及在減壓下蒸發揮發性物質，而得標題化合物。中間物131 N2 -(H5·氟基峨咬_2·基)_2_甲氧基乙基）_N4 _(5•甲基_m•吡唑）基）_6-嗎福啉基-1，3,5-三畊_2,4-二胺 133151 -149- 200906818 使用類似關於中間物17合成所述之程序，使1-(5-氟基吡啶-2-基）-2-甲氧基乙胺鹽酸鹽（中間物116)與4,6-二氣-N-(5-曱基-111-吡唑-3-基）-1，3,5-三畊-2-胺（中間物18)反應，提供標題化合物。 LC-MS ： 379 [M+H]+ 中間物132 (S)-4-氣-]\-(1-(5_氟基嘧啶-2-基）乙基)-6-嗎福啉基-1，3,5-三畊-2-胺使乙醇（80毫升）中之2,4,6-三氯-1，3,5-三畊（3·69克，20毫莫耳）冷卻至-78°C。在另一個燒瓶中，將乙醇（20毫升）中之 (S)-l-(5·氟基嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物5，3.55克，2〇〇〇莫耳）以DIPEA (6_99毫升’ 40.00毫莫耳）處理，並將所形成之混合物授拌30分鐘’此時，將其逐滴添加至含有預冷卻至-78°C之乙醇（80毫升）中之2,4,6-三氣-1，3,5-三畊（3.69克，20

毫莫耳）之燒瓶内。將反應物於-78°C下攪拌2小時。LC-MS 顯示完成’且完全轉化。使反應混合物再冷卻至，經由注射器逐滴添加乙醇（1〇毫升）中之嗎福啉（1 742毫升， 20.00毫莫耳）與DIPEA(3.49毫升，20.00毫莫耳）。將反應物於 -78°C下攪拌2小時，接著在室溫下過夜。於減壓下移除揮發性物質，並使殘留物在咏〇之間作分液處理。使有機相脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生標題化合物。 LC-MS ： 340 [M+H]+. 中間物133 2_(曱氧基曱基）嗎福啉鹽酸鹽於2_(經甲基）嗎福啉_4_羧酸第三_丁酯（3〇〇毫克，1;38毫莫 133151 -150- 200906818 耳）在無水DMF(4毫升）中之溶液β，在此及氮氣下，添加 60%氫化鈉（83毫克，2.07毫莫耳），並將此懸浮液於室溫下攪拌30分鐘。將碘甲烷（2舛毫克，2〇7毫莫耳）在〇。〇下添加至反應混合物中，且於室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，使殘留物溶於DCM (20毫升）中’以水（1〇毫升）洗滌，及以NazSO4脫水乾燥。在減壓下蒸發揮發性物質，獲得殘留物使其溶於甲醇（3毫升）中，接著添加二氧陸園中之4M (0.8毫升）。將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時，及在減壓下蒸發揮發性物質，而得標題化合物。

1 H NMR (300 MHz, MeOD) 5 ppm 4.72 (d, J = 11.11 Hz, 2H), 4.58 (t, J =11.87 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.72 (t, J = 9.70 Hz, 1H), 3.56 (q, J = l〇.86 Hz, 1H). 中間物134 2-(—氮四園-1-基甲基）嗎福淋鹽酸鹽於至皿下，將二乙醯氧基棚氫化納（mi毫克，2_52毫莫耳）添加至2-甲醯基嗎福啉_4_羧酸第三_丁酯（181毫克，〇·84毫莫耳）與一氮四園（57_6毫克，1.01毫莫耳）在以-二氣乙烷（3毫升）中之溶液内。將混合物在室溫下攪拌24小時，以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅，以DCM萃取，並以Na2S〇4脫水乾燥。於減壓下蒸發揮發性物質，獲得無色固體，使其溶於甲醇（3毫升）中，且添加二氧陸圜中之4河HC1 (〇 8毫升）。將所形成之混合物在室溫下授拌2小時，蒸發，而得標題化合物。 NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 4.21 (m, 4H), 3.96 (t, J = 11.87 Hz, 133151 151 - 200906818 1H), 3.67 (m, 2H), 3.43 ( ^ ^ s.} 1H), 3.33 (d, J = 1.32 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 12.06 Hz, 1H), 3.05 ( t ^ s.} 1H), 2.64 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 2.45 ( % 廣 s., 1H)，1.39 (m，1H) 中間物135 2-(嗎福p林-2-基）乙赌鹽酸鹽將氰化鉀（158毫克，2_42毫莫耳）添加至2_(甲苯磺醯基氧基曱基）嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯（3〇〇毫克，〇 81毫莫耳）在 EtOH (5毫升）中之溶液内，將混合物於8〇°c下授拌2天然後冷卻至室溫，並經過矽藻土過濾。在減壓下蒸發揮發性物質，獲得無色固體，使其溶於甲醇（3毫升）中，且添加二氧陸圜中之4M HC1 (0.8毫升）。將所形成之混合物在室溫下攪拌2小時’蒸發’而得標題化合物。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 4.07 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.90 (t, J = 11.40 Hz, 1H), 2.67 (m, 1H) 中間物136 (R) -2_(4-(3,4_二甲氧基爷基）嗎福n林_3_基）乙腈使用類似關於中間物135合成所述之程序，使4_曱苯續酸 (S) -(4-(3,4-.一曱氧基卞基）嗎福p林-3-基）甲g旨（中間物138，1 657 克’ 3.93¾莫耳）與NaCN(0.636克，12.97毫莫耳）反應，提供標題化合物。 ]H NMR (CD2C12) δ 6.94 (s, 1H), 6.82 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (d, 1H), 3.66 (m, 3H), 3.34 (d, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.34 (m, 1H). LC-MS ： 277 [M+H]+ 133151 -152- 200906818 中間物137 (R)-2-(嗎福啉-3-基）乙腈，TFA鹽使用類似關於中間物50合成所述之程序，使（(r)_2-(4-(3,4- 二甲氧基苄基）嗎福啉-3-基）乙腈（中間物136)反應，提供標題化合物。中間物138 2-(甲苯績酿基氧基甲基）嗎福淋-4-叛酸第三-丁酯於2-(羥曱基）嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯（中間物134，1〇〇毫克’ 0.46毫莫耳）在3毫升DCM中之溶液内，添加Bel與 DMAP。在冷卻至〇°c後，添加TEA，並使混合物溫熱至室 /si過仪’然後置於20宅升水與2毫升飽和碳酸钟中。以dcm (3 X 10毫升）萃取，脫水乾燥，及揮發性物質在減壓下之後續蒸發’獲得殘留物。於矽膠上純化，以Et〇Ac/己烷（1/2 v/v) 溶離，而得標題化合物（131毫克，77%)。 1 H NMR (300 MHz,氣仿-d) (5 ppm 7.71 (m，J = 8.29 Hz，2H)，7.27 (m， J = 8.10 Hz, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 11.21, 2.54 Hz, 3H), 3.52 (m, J = 10.24, 4.97, 2.54, 2.40 Hz, 1H), 3.37 (td, J = ll.59s 2.64 Hz, 1H), 2.81 (t, J - 11.11 Hz, 1H), 2.58 (寬廣 s” 1H), 2.37 (s, 3H)，1.37 (s, 9H)_ LC-MS ： 272.2 [M+H]+ 中間物139 6-氣-N-[(lS)-l-(5-氟基嘧啶_2-基）乙基]苯氧基曱基）_1H_ 吡唑各基]-1，3,5_三畊-2,4-二胺使用類似關於中間物17合成所述之程序，使⑻+(5敗基鳴咬-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物5，263毫克，ι ·48毫莫耳）與 133151 •153- 200906818 4,6-二氣-N-(3-(苯氧基甲基）-lH-w：l：。坐-5-基）-l，3,5-三啡_2_胺（中間物178 ’ 500毫克’ 1_48毫莫耳）反應，提供標題化合物。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.73 (s, 2H) 7.32 (d, 2H) 6 92-7 11 (m, 3H) 5.31 (q, 1H) 5.10 (s, 2H) 1.62 (d, 3H). LC-MS ： 442 [M+H]+ 中間物140-147係使用類似關於中間物π合成所述之程序製成。中間物140 (S)-6-氯-N2-(l-(5氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-苯乙基 _1Η_ρΛ 峻 _3_ 基）-1，3,5-三畊-2,4-二胺起始物質：4,6-二氣-Ν-(5-苯乙基-1Η-吡唑-3-基）_l53,5_三呼_2_ 胺（中間物148)與（S)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物 5)。 LC-MS : 440 [M+H]+ · 中間物141 (S)_6_氣-N2-(5-(4_氣基苯乙基）-lH-峨唾-3-基）-N4-(l-(5-|L 基，咬 -2-基）乙基）-l，3,5-三 11 井-2,4-二胺起始物質：4,6-二氯-N-(5-(4-|t基苯乙基）-1Η-ρ比嗤-3-基）-l,3,5- 三畊-2-胺（中間物149)與（S)-l-(5-氟基嘧啶_2-基）乙胺鹽酸鹽 (中間物5)。 LC-MS ： 458 [M+H]+. 中間物142 (S)-6-氣-N2-(5-(3-氟基苯乙基比嗤-3-基）-N4-(l-(5-氟基嘧咬 -2-基）乙基）_ι，3,5-三 11 井-2,4-二胺 133151 -154- 200906818 起始物質：4,6-二氣-N-(5-(3-氟基苯乙基）-1Η-ρ比唾-3-基 ζ 畊 -2-胺（中間物 150) 與⑻-1-(5-氟基嘧。定 -2-基）乙胺鹽酸鹽 (中間物5)。 LC-MS ： 458 [M+H]+. 中間物143 (S)_6_ 氣-N2-(5-(3,5-二氟苯乙基）-1Η·ρ比峻-3-基）-Ν4-(1-(5-氟基, 啶-2-基）乙基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺

起始物質：4,6-二氯-N-(5-(3,5-二氟苯乙基）_ih_^吐_3_ 基）-1，3,5-三畊-2-胺（中間物151)與（S)-l-(5-氟基嘧啶冬基）乙胺鹽酸鹽（中間物5)。 LC-MS : 476 [Μ+Η]+· 中間物144 (S)-6-氣-Ν2_(5·(2,4_二氟苯乙基）m_p比峻 _3 基）_ν4_(ι_(5_氟基喷咬-2-基）乙基）-1，3,5-三 _ -2,4-二胺起始物質：4,6-二氯鄉_(2,4_二ι苯乙基）_ΐΗ_吡唑各基）-1，3,5-三哜_2_胺（中間物152)與⑻小(5_氟基嘧啶冬基鹽酸鹽（中間物5)。土 LC-MS : 476 [Μ+Η]' t間物145 唆-2-基）乙基）_1，3,5-三畊_2,4_二胺二始5物^ Μ-二氯·N-(3-(3,4_二氟苯乙基)*吨。“ 基)-，，_二__2_胺（巾間物⑸)與⑻邻_氟基” 鹽酸鹽（中間物5)。基）乙月女 133151 -155- 200906818 LC-MS ： 476 [M+H]+. 中間物146 6-氣-N-{3-[2-(2,6-二氟苯基）乙基】-1H-吡唾-5-基}-N，-[(lS)-l-(5-氟基嘧啶_2·基）乙基】-1，3,5-三畊_2,4-二胺起始物質：4,6-二氣-N-{3-[2-(2,6-二氟苯基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-1，3,5-三畊-2-胺（中間物158)與（S)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物5)。 LC-MS : 476 [M+H]+_ 中間物147 (S)-6-氣-N2-(5-(3,4-二甲氧苯乙基）·1Η-吡唑-3-基）-N4-(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-1，3,5-三畊_2,4·二胺起始物質：4,6-二氣-N-(5-(3,4-二甲氧苯乙基）-lH-吡唑-3-基）-1,3,5-三畔-2-胺（中間物159)與（S)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物5)。 LC-MS ： 500 [M+H]+. 下列中間物148-157係使用類似關於中間物18所述之程序製成。中間物148 4.6- 二氣-N-(5-苯乙基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2-胺起始物質·· 5-苯乙基-1H-吡唑-3-胺（中間物162)與2,4,6-三氯 -1,3,5-三畊。 LC-MS : 336 [M+H]+. 中間物149 4.6- 二氯-义(5-(4-氟基苯乙基)-111-吡唑-3-基)-1，3,5-三啡-2-胺 133151 •156- 200906818 起始物質·· 5-(4-氟基苯乙基）-1Η-吡唑-3-胺（中間物163)與 2.4.6- 三氯-1,3,5-三畊。 LC-MS ： 354 [M+H]+. 中間物150 4.6- 二氯-Ν-(5-(3·氟基苯乙基）-1Η-吡唑-3-基H，3，S-三呼_2_胺起始物質：5-(3-氟基苯乙基）-1Η·ρ比哇-3-胺（中間物164)與 2.4.6- 三氯-1，3,5-三畊。 LC-MS : 354 [Μ+Η]+. 中間物151 4.6- 二氣-Ν-(5-(3,5-二氟苯乙基）-1Η-吡唑 _3_基）-1，3,5_三喷 _2_胺起始物質：5-(3,5-二氟苯乙基）-1Η-吡唑-3-胺（中間物165)與 2.4.6- 三氣-1，3,5-三口井。 LC-MS ： 372 [Μ+Η]+. 中間物152 — 氣-Ν-(5-(2,4-一氧苯乙基）-1Η-ρ比唆-3-基）-1，3,5-三 ρ井-2-胺起始物質：5-(2,4-二氟苯乙基）-1Η-吡唑-3·胺（中間物166)與 2.4.6- 三氯-1，3,5-三畊。 LC-MS ： 372 [Μ+Η]+. 中間物153 4.6- 二氣-Ν-(3-(3,4-二氣苯乙基）-1Η-ρ比峻-5_基）-1，3,5-三 ρ井-2-胺起始物質：3-(3,4-二氟苯乙基）-lH-毗唑-5-胺（中間物167)與 2.4.6- 三氯-1,3,5-三畊。 LC-MS ： 372 [Μ+Η]+. 中間物154 133151 -157- 200906818 4.6- 二氣-N-(5-(4-氟苯基）-1Η-吡唑-3-基）-l，3,5-三畊·2·胺起始物質：5-(4-氟苯基）-1Η-吡唑-3-胺與2,4,6-三氯-1，3,5-三畊。 LC-MS ： 326 [Μ+Η]+. 中間物155 4.6- 二氣-Ν-(5_(2-環己基乙基）-1Η-ρ比唾-3-基）-l，3,5-三味-2-胺起始物質：5-(2-環己基乙基）-1Η-吡唑-3-胺與2,4,6-三氣-1,3,5- 三畊。 LC-MS ： 342 [Μ+Η]+. 中間物156 4,6·二氣-Ν-(5-(4_甲氧苯基)-1Η-吡唑-3-基)-1,3,5-三畊-2-胺起始物質：5-(4-甲氧苯基）-1Η-吡唑-3-胺與2,4,6-三氯-1,3,5- 三畊。 LC-MS : 338 [Μ+Η]+· 中間物157 4,6·二氣-Ν-(5_(ρ塞吩 _2_基）-1Η-ρ比嗤-3-基）-1，3,5-三，井-2-胺起始物質：5七塞吩-2-基）-1!1-吡唑-3-胺與2,4,6-三氣-1，3,5-三畊。 LC-MS ： 314 [Μ+Η]+. 中間物158 4,6·二氣-Ν-{3-[2-(2,6-二氟苯基）乙基】-1Η-吡唑-5-基}-1,3,5-三呼 -2-胺起始物質：3-[2-(2,6-二氟苯基）乙基]-1Η-吡唑-5-胺（中間物 169)與 2,4,6-三氯-1，3,5-三畊。 133151 -158- 200906818 LC-MS ： 372 [M+H]+. 中間物159 4,6-二氣-N-(5-(3,4-二曱氧苯乙基比唑-3-基）-l，3,5-三畊 _2胺起始物質：5-(3,4-二曱氧苯乙基）-1Η-吡唑-3-胺（中間物no) 與2,4,6-三氣-1，3,5-三畊。 LC-MS ： 396 [M+H]+. 中間物160 3-酮基-4-苯氧基丁腈使乙腈（1.998毫升’ 38.26毫莫耳）溶於無水二氧陸圜（5〇毫升）中，接著添加NaH (1.808克，41.45毫莫耳）。將所形成之反應混合物於室溫下攪拌0.5小時。添加2-苯氧基醋酸乙醋 (5毫升，31.88毫莫耳），並將所形成之溶液在85〇c下加熱24 小時。蒸發溶液，於醋酸乙酯與水之間分離。藉由2Ν Ηα 使水層酸化，然後，以EtOAc萃取（2x)，且使合併之有機層脫水乾燥。在減壓下蒸發揮發性物質，獲得標題化合物（〇 88 克）。中間物161 3-(苯氧基甲基）-1Η-吡唑-5-胺使3-酮基-4-苯氧基丁腈（中間物156，〇 88克，5 〇2毫莫耳）溶於乙醇（ίο毫升）中，並添加胼（〇 189毫升，6 〇3毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌1〇分鐘，然後於85<>c下加熱牝小時。在減壓下条發揮發性物質，獲得殘留物，使其藉isc〇純化（MeOH/DCM 丨5%) ’而得標題化合卿泌克）。 LC-MS ： 190 [M+H]+ 133151 -159、 200906818 中間物162-170係使用類似關於中間物161合成所序製成。中間物162 5-苯乙基-1H-吡唑-3-胺起始物質：3-酮基-5-苯基戊腈與肼 LC-MS ： 188 [Μ+Η]+· 中間物163 5-(4-氟基苯乙基）-1Η-吡唑-3-胺起始物質：5-(4-氟苯基）-3-酮基戊腈與肼 LC-MS ： 206 [M+H]+. 中間物164 5-(3·氟基苯乙基）-1Η-吡唑-3-胺起始物質：5-(3-氟苯基)-3-酮基戊腈與肼 LC-MS ： 206 [M+H]+. 中間物165 5-(3,5-二氟苯乙基）-lH-吡唑-3-胺起始物質：5-(3,5-二氟苯基）-3-酮基戊腈與肼 LC-MS : 224 [M+H]+_ 中間物166 5-(2,4-二氟苯乙基）_1H-吡唑-3-胺起始物質：5-(2,4-二氟苯基）-3-酮基戊腈與肼 LC-MS ： 224 [M+H]+. 中間物167 3-CM-二氟苯乙基）-1Η-吡唑-5-胺 133151 -160- 200906818 起始物質：3-(3,4-二氟苯基)-3-S同基戊腈與月井 LC-MS ： 224 [M+H]+. 中間物168 3-(2-(吡啶-4-基）乙基）-1Η-吡唑-5-胺起始物質：3-酮基-5-(p比》定-4-基）戊腈與月井 LC-MS: 189[Μ+Η]+. 中間物169 3-【2-(2,6-二氟苯基）乙基]-1Η-吡唑-5-胺起始物質.5-(2,6-二氟苯基）-3-酮基戊腈與胼 LC-MS ： 224 [M+H]+. 中間物170 5-(3,4-二甲氧苯乙基）-1Η-吡唑-3-胺起始物質：5-(3,4-二曱氧基苯基）-3-酮基戊腈與月井 LC-MS : 248 [Μ+Η]+· 其相應之腈類係根據類似WO 2008/001070中所述之程序製成。中間物171 6·氯-N-[(lS)-l-(5-氟基，唆·2·基）乙基】(三甲基發烧基）乙氧基】甲基}-1Η-味嗤-2-基）乙基]-lH-p比嗤_5·基卜ι，3,5-三啡-2,4-二胺使用類似關於中間物17合成所述之程序，使4,6_二氣 -Ν-{3-[2-(1-{[2-(三甲基石夕烧基）乙氧基；]甲基}_1Η，。坐_2_基）乙基]-1Η-吡唑-5-基}-1,3,5-三畊-2-胺（中間物172)與（S)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物5)反應，提供標題化合物。 133151 • 161 - 200906818 LCMS ： 561 [M+H]+. 中間物172 4,6-二氣-Ν_{3-[2·(1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基}-lH·咪唑-2-基）乙基】-1Η-吡唑-5-基}-1，3,5-三畊-2-胺使用類似關於中間物18合成所述之程序，使3-(2-(1-((2-(三曱基石夕烧基）乙氧基）甲基）-1Η-_嗤-2-基）乙基）-1Η-ρ比。坐-5-胺 (中間物173)與2,4,6-三氯-1,3,5-三畊反應，提供標題化合物。 LCMS : 456 [M+H]+. 中間物173 3-(2-(1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基>1H_咪唑_2_基）乙基 1H-P比唾-5-胺使3-酮基-5-(1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）_1H_咪唑_2_ 基）戍腈（中間物174 ’ 2·95克，10.05毫莫耳）溶於乙醇（5〇毫升）中’並添加肼（0.338克，10.56毫莫耳）。將反應混合物在85 C下加熱3小時。在減壓下蒸發溶劑，而得殘留物。藉ISC〇管柱純化，獲得標題化合物（3·〇克），為油狀物。 LCMS ： 308 [M+H]+ 中間物174 3-嗣基-5-(1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱基）_1H咪唑_2_基）戊腈使乙腈（1.197毫升，22·92毫莫耳）溶於無水二氧陸圜（1〇〇毫升）中，此時，添加氫化鈉（1〇克，22.92毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。添加3-(1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）-1Η-咪唑_2_基）丙酸乙酯（中間物17S，5 7克， 133151 -162- 200906818 19.10毫莫耳），將所形成之溶液於幻它下加熱3小時。蒸發洛液，在醋酸乙酯與水之間分離。藉由2N HC1使水層酸化，並經由醋酸乙酯萃取。蒸發有機層，而得標題化合物，將其使用於下一步驟中，未進行任何進一步純化。 LCMS ： 294 [M+H]+ 中間物175 3-(1·((2_(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）1H咪唑_2_基）丙酸乙酯使（E)-3-(l-((2-(二曱基矽烷基）乙氧基）甲基）_1H咪唑_2_基）丙稀酸乙醋（中間物Π6 ’ 5·995克，2〇_22毫莫耳）溶於设〇& (1〇〇毫升）中，並添加鈀/碳（L2克，U3毫莫耳）。將反應混合物在氫大氣下攪拌過夜。經過矽藻土過濾觸媒，接著在減壓下蒸發揮發性物質，獲得標題化合物（5 7克）。 LCMS ： 299 [M+H]+ 中間物176 (Ε)-3-(1-((2·(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）_1H_味唑_2基）丙烯酸乙酯使（二苯基亞正膦基）醋酸乙酯（9 〇1克，25 85毫莫耳）與 1-((2_(_三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）_m咪唑冬羧甲醛（中間物Π7，5.319克，23.50毫莫耳）溶於thf (1〇〇毫升）中，並將所形成之溶液授拌過夜。在減壓下蒸發揮發性物質。將醋酸乙酯/己烷（100毫升，5%)添加至粗製油中，並使白色固體沉澱，過濾，及在減壓下蒸發濾液。藉管柱層析純化 (ISCO)，獲得標題化合物（6 0克）。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm 7.64 (d, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.17 (s, iH) 133151 -163- 200906818 6.67 (d, 1H) 5.58 (s, 2H) 4.26 (q, 2H) 3.54 (t, 2H) 1.32 (t, 3H) 0.90 (t, 2H) 0.0 (s, 9H) LCMS ： 297 [M+H]+ 中間物177 1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-1Η-咪唑-2-羧甲醛使1H-咪峻-2-羧甲搭（5克，52.04毫莫耳）溶於THF (200毫升）中，並添加氫化納（2·384克，54.64毫莫耳）。將所形成之反應混合物於室溫下攪拌0.5小時。反應似乎沒有進展，故添加4〇毫升DMF。將所形成之溶液授拌1小時，此時，其係變成透明溶液’且添加SEM-C1 (10.15毫升，57.24毫莫耳）。將反應混合物攪拌15分鐘’接著在減壓下蒸發揮發性物質。藉ISCO純化，產生標題化合物（5.32克）。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 9.86 (s, 1H) 7.39 (s, 1H) 7.36 (s, 1H) 5.81 (s, 2H) 3.58 (t, 2H) 0.946 (t, 2H) 0.0 (s3 9H) LCMS : 227 [M+H]+ 中間物178 二氣-N-(3-(苯氧基曱基)_ih-吡唑_5·基从於三p井_2胺使用類似關於中間物15合成所述之程序，使(苯氧美甲基）-1Η-吡唑-5-胺（中間物161)與2,4,6_三氣_丨，3,5-三畊反應，提供標題化合物。 LC-MS : 338 [M+H]+ 實例1 (S)-N2 -(1-(5-氟基吡啶_2·基）乙基）·]^ _(5·曱基·m•吡唑各基）6 (4 曱基六氫p比畊-1-基）-1，3,5_三畊_2,4·二胺 133151 -164、 200906818 於5〇毫升圓底燒瓶中’添加n_BuOH (3.23毫升）中之（s)_6_ 氯-N2-(l-(5-氟基吡啶-2-基）乙基）·ν4-(5-甲基-1H-吡唑_3_基 1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物16,〇.338克，0.97毫莫耳），獲得黃色溶液。然後添加1-曱基六氫吡畊（〇 486克，4.85毫莫耳），並將所形成之溶液加熱至回流，歷經30分鐘。在減壓下蒸發揮發性物質’而得橘色油。藉Gils〇n純化（5%— 95% MeCN/ & Ο ’具有0.1。/。甲酸）’獲得標題化合物（溶離時間t = 8分鐘，52毫克，在以飽和NaHC〇3水溶液移除甲酸後，成為自由態驗）。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ 1.40 (d, 3Η) 2.15 (s, 3H) 2.40 (s, 3H) 2.50-2.72 (m, 4H) 3.72 (m, 4H) 4.96-5.14 (m, 1H) 5.83-6.02 (m, 1H) 7.37 (dd, 1H) 7.42-7.52 (m, 1H) 8.23-8.40 (m, 2H). LC-MS ： 413 [M+H]. 實例2 (S)-N2-(l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基)-N4-(5_甲基·m_吡唑·3_基)6嗎福啉基-I,3,5-三畊-2,4-二胺於250毫升圓底燒瓶中，添加Et〇H中之（s)_6_氯以^丨七-氟基°治。定-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-lH-p比唾-3-基）_ι，3,5-三_ _2 4-二胺（中間物17，300毫克）與嗎福啉（1 385毫升，15 9〇毫莫耳），獲得黃色溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。於減壓下蒸發揮發性物質，而得橘色殘留物。使殘留物經由Gils〇n純化 (5%— 95% MeCN/H20，具有 0.1% HC〇〇H，4〇分鐘，在 t = 7 $ 分鐘下收集）’獲得標題化合物，為黃褐色固體。使此鹽溶於Et〇Ac中，以飽*NaHC〇3水溶液洗滌有機層，脫水乾燥， 133151 •165· 200906818 及揮發性物質在減壓下之後續蒸發後，獲得不含酸之化合物。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.58 (d, 3H) 2.25 (s, 3H) 3.47-3.95 (m, 8H) 5.11-5.45 (m, 1H) 5.98-6.22 (m, 1H) 8.71 (s, 2H) LC-MS ： 401 [M+H]. 實例3 (S)-N2 -(1-(5-氣基p比咬-2-基）乙基)-N4 -(5_曱基-lH-p比峻-3-基)-6-嗎福啉基·1，3,5-三畊·2,4-二胺將（S)-6-氯-N2-(l-(5-氟基ϊ1比咬-2-基）乙基）-Ν4-(5-甲基-1Η-Ι»比β坐 -3-基）-1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物16，550毫克，1_58毫莫耳）在嗎福淋（4122微升’ 47.31毫莫耳）中之溶液於室溫下授拌過夜。蒸發揮發性物質，獲得橘色油。藉管柱層析純化（7〇% EtOAc-己烷至100% EtOAc，具有0.2% TEA)，而得標題化合物 (625.5毫克），為白色固體。 ]H NMR (300 MHz) 5 1.49 (d, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.51-3.89 (m, 8H) 5.05- 5.33 (m, 1H) 5.91 (s, 1H) 7.55 (dd, 1H) 7.65-7.96 (m, 1H) 8.55 (d, 1H) LC-MS ： 400 [M+H] 實例4 4-(l_(5-氣基咐啶-2-基）乙氧基）·Ν_(5_甲基_m吡唑_3_基）_6_嗎福林基-1,3,5-三啡-2-胺於1〇〇毫升圓底燒瓶中，添加t-Bu0H (5918微升）中之ι_(5_ 氟基峨咬-2-基）乙醇（中間物12，251毫克，丨78毫莫耳）與第三-丁醇鈉（341毫克，3·55毫莫耳），獲得黃褐色溶液。將混合物攪拌1小時，此時，添加冬氯_N_(5_甲基_1H_吡唑冰基）_卜 133151 -166· 200906818 嗎福啉基-1，3,5-三畊-2-胺（中間物15，35〇毫克，118毫莫耳）。將所形成之紅色混合物於環境溫度下攪拌48小時。蒸發揮發性物質’及藉Gilson純化（5%—%% MeCN/H2〇，υ分鐘操作，溶離時間〜6·5分鐘），獲得標題化合物，為對掌異構物之混合物。 lH NMR (300 MHz, MeOD) δ 1.72 (d, 3Η) 2.38 (s5 3H) 3.63-3.87 (m 8H) 6.07 (s, 1H) 6.18 (q, 1H) 7.50-7.79 (m, 2H) 8.46 (d, 1H). LC-MS ： 400 [M+H]. 標題化合物係使用對掌性HPLC進行對掌性純化：

管柱：Chirapak AD 尺寸：250 X 20毫米，10以流動相：80%己烧，20% 1:1乙醇：甲醇，ο]%二乙胺（v/v/v) 流率（毫升/分鐘）：20 偵測（毫微米）：254 第一個溶離峰，實例4⑻ !H NMR (300 MHz, MeOD) 5 1.72 (d, 3H) 2.38 (s, 3H) 3.63-3.87 (m, 8H) 6.07 (s, 1H) 6.18 (q, 1H) 7.50-7.79 (m, 2H) 8.46 (d, 1H). 第二個溶離峰，實例4(b) ]H NMR (300 MHz, MeOD) δ 1.72 (d, 3H) 2.38 (s, 3H) 3.63-3.87 (m, 8H) 6.07 (s, 1H) 6.18 (q, 1H) 7.50-7.79 (m, 2H) 8.46 (d, 1H). 實例5 (S)-4-(l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙氧基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-嗎福啉基-1，3,5-三畊-2-胺於微波容器中，添加4-(4-氣基-6-(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙氧 133151 -167- 200906818 基）-l，3,5-三畊-2-基）嗎福啉（中間物19，253毫克，〇 74毫莫耳）、3-胺基-5-甲基-1H-吡唑小羧酸第三·丁酯（中間物6，220 毫克，1.11毫莫耳）、BINAP (46.2毫克）、Cs2C03 (605毫克）及 Pd；2 (dba)3 (34.0毫克），接著為二氧陸圜（2毫升），並將所形成之混合物以氬滌氣20分鐘。將反應混合物加熱至1〇〇它，歷經4小時，此時，添加MeOH，且將所形成之混合物於室溫下攪拌3小時。過滤混合物，及以DCM洗滌數次。在減壓下蒸發揮發性物質，獲得深褐色殘留物。藉管柱層析純化 (ISCO 3% MeOH，0.3% NH4 OH在DCM中），而得標題化合物，為淡黃色粉末。 LC-MS : 402 [M+H]. 標題化合物係使用條件（A)與OD-4-20 (具有0.1%二曱基乙胺）進行對掌性純化管柱粒子大小（y) : 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗試樣純度係使用條件（B)與AD-4-20確認第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）2·06 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）2.91 第一個溶離峰，實例5⑻ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2H) 6.23 (s, 1H) 6.02 (q, J = 6.57 Hz, 1H) 3.61 (m, 8H) 2.24 (s, 3H) 1.67 (d, J = 6.82 Hz, 3H). 第二個溶離峰，實例5(b) 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2H) 6.23 (s, 1H) 6.02 (q, J = 133151 • 168- 200906818 6.57 Hz, 1H) 3.64 (m, 8H) 2.24 (s, 3H) 1.68 (d, J = 6.57 Hz, 3H). 實例6 6-((R)-3-(二甲胺基）四氫吡咯-1-基)_N2·(⑻小(5_氟基嘧啶_2-基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）·1，3,5_三畊-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（S)-6-氣-Ν2 -(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-Ν4·(5-曱基-1H-吡唑-3-基）-1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物17)與（R)-N，N-二甲基四氫吡咯_3_胺反應，提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.30 (d, J = 6.59 Hz, 3H) 1.58 (s, 3H) 1.72-1.98 (m, 1H) 2.12-2.45 (m, 10H) 2.75-2.95 (m, 1H) 3.72-3.99 (m, 1H) 5.15-5.42 (m, 1H) 5.53-5.75 (m, 1H) 8.71 (s, 2H). LC-MS ： 428 [M+H]+. 實例7 2-(5氟基吡啶-2-基）-N,N-二曱基-2-(4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基胺基）-6-嗎福啉基-1,3,5-三畊-2-基胺基）乙烷磺醯胺於250毫升圓底燒瓶中，添加EtOH (3.29毫升）中之2-(4-氯基 -6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基）-1,3,5-三啡-2-基胺基）-2-(5-氟基吡咬-2-基）-N，N-二甲基乙烧績醯胺（中間物23，1_5克，3.29毫莫耳）與嗎福啉（1.720毫升，19.74毫莫耳），獲得黃色溶液。將所形成之混合物在25°C下攪拌1小時。於減壓下蒸發揮發性物質，獲得油狀物。藉管柱層析純化（ISCO，5% MeOH/DCM)，而得標題化合物，為對掌異構物之混合物。 LC-MS ： 507 [M+H]. !H NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 2.25 (s, 3H) 2.81 (s, 6H) 2.82-2.89 133151 -169- 200906818 (m, 2H) 3.53-3.87 (m, 8H) 5.73 (t, J = 6.41 Hz, 1H) 6.38 (s, 1H) 7.29-7.79 (m, 2H) 8.47 (s, 1H). 標題化合物係使用條件（A)與OD-4-20進行對掌性純化管柱粒子大小（〆)：5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗試樣純度係使用條件（B)與OD-4-20確認 f 管柱尺寸（毫米）：100 X 4·6 管柱粒子大小（〆）：5 第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）20.5 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）24.1 第一個溶離峰，實例7(a) lU NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.14 (s, 3H) 2.71 (s, 6H) 3.43-3.80 (m, 10H) 5.48-5.68 (m, 1H) 5.99 (s, 1H) 7.11-7.72 (m, 2H) 8.37 (s, 2H) 第二個溶離峰，實例7(b) ( NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 2.14 (s, 3H) 2.71 (s, 6H) 3.42-3.67 (m, 10H) 5.45-5.65 (m, 1H) 5.99 (s, 1H) 7.18-7.68 (m, 2H) 8.37 (d, J = 1.70 Hz, 1H) 實例8 6-((S)-3-(二甲胺基）四氫吡咯_i_基）_n2-((S)-1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-lH-t*比峻-3-基）-1，3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（S)-6-氯-N2 -(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-：^-(5-曱基-111-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物17)與（S)-N，N-二曱基四氫吡咯-3-胺反應，提供標 133151 -170- 200906818 題化合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.25 (d, J = 6.41 Hz, 3H) 1.58 (s, 3H) 1.75-1.89 (m, 1H) 2.22-2.28 (m, 1H) 2.33 (s, 6H) 2.72-2.92 (m, 1H) 3.40-3.59 (m, 1H) 3.66-4.13 (m, 2H) 5.17-5.44 (m, 1H) 5.50-5.82 (m, 1H) 6.45 (s, 1H) 8.71 (s, 2H). LC-MS : 428 [M+H]+ · 實例9 N-(l-(4-((S)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙胺基）·6_(5·甲基_m-吡唑_3-基胺基）-1，3,5_三？井_2_基）四氫u比洛-3-基）乙酿胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（S)-6-氣-N2 -(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）->14-(5-甲基-111-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物17)與N-(四氫吡咯-3-基）乙醯胺反應，提供標題化合物，為非對映異構物之混合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.37 (d, J = 6.59 Hz, 3H) 1.58 (s, 3H) 1.96 (s, 3H) 3.44-3.89 (m, 4H) 4.23-4.50 (m, 1H) 5.22-5.41 (m, 1H) 5.50-5.82 (m, 1H) 8.71 (s, 2H). LC-MS : 442 [M+H]+. 實例10 $-((8)-1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）_]\4-(5-甲基-111-吡唑_3-基）-6-((R)_3·(甲胺基）四氫p比洛-1·基）_1，3,5_三呼_2,4_二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑸_6_氯_Ν2 _(丨_(5_ 氟基嘧啶-2-基）乙基）-Ν4-(5-曱基-1Η-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊_2,4_ 二胺（中間物17)與（R)-N-甲基四氫P比B各_3_胺反應，提供標題化合物。 133151 -171 · 200906818 lU NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.58 (d, 3H) 1.74-1.93 (m, 1H) 2.18-2.26 (m, 4H) 2.41 (s, 3H) 3.11-3.32 (m, 2H) 3.46-3.89 (m, 2H) 5.22-5.44 (m, 1H) 5.50-5.74 (m, 1H) 6.45 (s, 1H) 8.71 (s, 2H). LC-MS ： 414 [M+H]+. 實例11 6-(3-乙氧基四氫吡咯小基）_N2·(⑻小(5_氟基嘧啶_2_基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-U比峻-3-基）-1,3,5-三井-2,4-二胺於（S)-6-氯-N2-(l-(5-氟基嘧啶_2·基）乙基）_n4-(5-甲基-1H-吡唑 -3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物π，100毫克，〇_29毫莫耳）在EtOH (572微升）中之溶液内，添加3_乙氧基四氫吡咯鹽酸鹽（43.4毫克’ 0.29毫莫耳）與DIPEA (49.9微升，0.29毫莫耳）。將所形成之混合物於25。(：下攪拌16小時。在減壓下蒸發揮發性物質’獲得黃色殘留物。藉管柱層析純化(ISC〇，5%_1〇0/。 MeOH/DCM)，而得6-(3-乙氧基四氫峨n各小基）_N2_((S)]_(5_氣基嘧啶-2-基）乙基）-]^4-(5-甲基-111-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺 (87毫克’ 71.0%)，為非對映異構物之混合物。 JH NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.98-1.14 (m, 2H) 1.21-1.33 (m, 3H) 1.46 (t, J = 6.97 Hz, 3H) 1.79-1.99 (m, 2H) 2.14 (s, 3H) 3.34-3.54 (m, 4H) 3.87-4.20 (m, 1H) 4.99-5.35 (m, 1H) 5.96 (s, 1H) 8.62 (s, 2H). LC-MS ： 429 [M+H]+ 實例12 (S)-N-(l-(4-(l-(5-氟基嘧啶-2·基）乙胺基甲基_m吡唑_3基胺基）-1，3,5-三p井-2-基）一氮四園_3_基）乙酿胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑻_6_氯_n2_(1_(5_ 133151 -172· 200906818 氟基嘴啶-2-基）乙基）_n4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-l，3,5-三畊-2,4- 二胺（中間物17)與N-(—氮四圜-3-基）乙醯胺反應，提供標題化合物。 ^ NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.36-1.53 (m, 3H) 1.86 (s, 3H) 2.14 (s, 3H) 3.68-3.96 (m, 2H) 4.09-4.35 (m, 2H) 4.40-4.61 (m, 1H) 5.08-5.37 (m, 1H) 6.12 (sJ = 6.00 Hz, 1H) 8.61 (s, 2H). LC-MS : 428 [M+H]' 實例13 N-((S)-l-(4-((S)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙胺基）-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-1，3,5-三畊-2-基）四氩吡洛_3_基）乙酿胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（8)_6_氣_N2 _(丨_(5_ 氟基'*岔、咬-2-基）乙基）-N4-(5-曱基°圭-3-基）-1,3,5-三 p井-2,4· 二胺（中間物17)與（S)-N-(izg氫吡咯_3_基）乙醯胺HC1 (中間物 23b)反應，提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.46 (d, 3H) 1.83 (s, 3H) 2.14 (s, 3H) 3.27-3.79 (m, 4H) 4.14-4.44 (m, 1H) 5.05-5.44 (m, 1H) 5.90-6.45 (m, 1H) 8.60 (s，2H). LC-MS ： 442 [M+H]+. 實例14 N-((R)-l-(4-((S)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙胺基）_6_(5_ 甲基 _ih-吡唑-3-基胺基）-1,3,5-三畊-2-基）四氫峨略_3_基）乙酿胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（幻_6_氣_N2 氟基嘧啶-2-基）乙基）-1^4-(5-甲基_111_吡唑_3_基）_1，3,5_三畊_2,4_ 二胺（中間物17)與（R)-N-(四氩吡咯_3_基）乙醯胺（中間物24) 133151 -173 - 200906818 反應，提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.46 (d, 3H) 1.83 (s, 3H) 2.14 (s, 3H) 3.27-3.79 (m, 4H) 4.14-4.44 (m, 1H) 5.05-5.44 (m, 1H) 5.90-6.45 (m, 1H) 8.60 (s, 2H). LC-MS ： 442 [M+H]+. 實例15 ((R)-l-(4-((S)-l-(5-氟基，咬-2-基）乙胺基）_6-(5_ 甲基·ih-p比嗤-3-基胺基）-l，3,5-三p井-2-基）六氫?比咬-2-基）甲醇使用類似關於實例62合成所述之程序，使（s)-6-氣-N2 -(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三喷-2,4-一胺（中間物17)與（R)-六氫p比咬-2-基甲醇鹽酸鹽（中間物25) 反應，提供標題化合物。 LC-MS ： 429 [M+H]. NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.45 (d, J = 6.78 Hz, 10H) 1.45-1.73 (m, 5H) 1.67-1.83 (m, 1H) 2.13 (s, 3H) 2.53-2.81 (m, 1H) 3.37-3.85 (m, 2H) 4.22-4.63 (m, 1H) 4.64-4.77 (m, 1H) 5.01-5.30 (m, 1H) 6.20 (s, 1H) 8.59 (s, 2H) 實例16 ((R)-l_(4-((S)-l-(5-氟基嘧啶·2_基）乙胺基）-6-(5_ 甲基-1H_吡唑·3_ 基胺基）-1，3,5-三》1井-2-基）一氣四園-2-基）曱醇使用類似關於實例62合成所述之程序，使（S)-6-氯-Ν2 -(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）_Ν4·(5_甲基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三喷_2,4_ 二胺（中間物17)與（R)_一氮四圜-2-基甲醇鹽酸鹽（中間物26) 反應’提供標題化合物。 133151 -174- 200906818 NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.46 (d, J = 6.41 Hz, 3H) 1.95-2.37 (m, 2H) 2.13 (s, 3H) 3.53-3.75 (m, 2H) 3.74-3.91 (m, 2H) 4.13-4.49 (m, 1H) 5.05-5.22 (m, 1H) 5.88 (s, 1H) 8.60 (s, 2H). LC-MS : 40 [M+H] 實例17 ((S)-l-(4-((S)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙胺基）-6-(5-曱基-1H-吡唑-3-基胺基）-1，3,5_三畊-2-基）六氫吡啶-2-基）甲醇使用類似關於實例62合成所述之程序，使（s)-6-氣-N2 -(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物17)與（S)-六氫吡啶-2-基甲醇HC1 (中間物27)反應，提供標題化合物。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.17-1.30 (m, 2H) 1.45 (d, J = 6.97 Hz, 3H) 1.48-1.62 (m, 4H) 1.68-1.93 (m, 1H) 2.13 (s, 3H) 2.52-2.84 (m, 1H) 3.51-3.78 (m, 2H) 4.26-4.62 (m, 1H) 5.04-5.29 (m, 1H) 5.36-6.34 (m, 1H) 8.60 (s, 2H). LC-MS ： 429 [M+H] 實例18 (S)-6-(3-(二甲胺基）一氮四園_1·基）_ν2-(1·(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑 _3_基）-13,5-三畊-2,4_ 二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（S)-6-氯-N2-(1-(5-鼠基喂°定-2-基）乙基）-1^4-(5-甲基-11^-11比°坐-3-基）-1,3,5-三11井-2,4-二胺（中間物17)與N，N-二甲基一氮四圜-3-胺，2HC1反應，提供標題化合物。 1H NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 1.56 (t, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.33 (s, 6H) 133151 -175 - 200906818 3.79-3.99 (m, 2H) 4.03-4.31 (m, 2H) 4.81-4.88 (m, 1H) 5.16-5.43 (m, 1H) 6.12 (s, 1H) 8.73 (s, 2H). LC-MS : 414 [M+H] 實例19 (S)-N2-(l-(5-氟基，啶-2-基）乙基）_ν4·(5-甲基嗤 _3_基 (3-(甲胺基）一氮四困-1-基）-1，3,5·三呼-2,4_二胺鹽酸鹽於（S)-6-氣-N2-(l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）_N4_(5_曱基_m•峨嗤 -3-基）-1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物Π，1〇〇毫克，〇 29毫莫耳）在EtOH (953微升）中之落液内’添加一氮四圜_3_基（甲基）胺基曱酸第三-丁酯（53.3毫克，0.29毫莫耳）與Et3N (12〇微升， 0_86毫莫耳）。將所形成之混合物在25°C下擾拌16小時。於減壓下蒸發揮發性物質，獲得黃色殘留物。藉管柱層析純化（ISCO ’ 5%-10% MeOH/DCM) ’而得中間物Boc產物，為白色固體。使Boc產物溶於MeOH (1毫升）中，並冷卻至〇艺。添加HC1在二氧陸圜中之溶液（4N，1毫升）。使混合物溫熱至室溫，且攪拌30分鐘。蒸發揮發性物質，獲得（s)_n2 -(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-6-(3-(甲胺基）一氮四圜-1-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（20.00 毫克，17.51%)，為 HC1 鹽。自由態鹼係藉由使固體溶於EtOAc中，並以飽和NaHC03 水溶液洗滌（2x)有機層而獲得。 LC-MS ： 400 [M+H]. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.45 (d, 3H) 2.14 (s, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.52-3.93 (m, 2H) 3.93-4.24 (m, 2H) 4.73-4.80 (m, 1H) 5.03-5.40 (m, 1H) 8.61 (s, 2H). 133151 -176- 200906818 實例20 (S)-6-(3,3-二氟一氮四圓-1-基）_Ν2_(1·(5_氟基嘧啶_2基）乙基) n4_ (5_ 曱基-1Η-!»比唾 _3_基）-1，3,5·三 \»井 _2,4_二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑻_6_氯_N2 A#- 氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唾-3-基）-1,3,5-三啡-2,4- 二胺（中間物17，200毫克，0.57毫莫耳）與3,3_二氟一氮四圜鹽酸鹽（81毫克’ 0.63毫莫耳）反應，提供標題化合物。 ^ H NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 8.71 (s，2H) 6.07 (寬廣 s.，1H) 5.29 (q, 1H) 3.98-4.55 (m, 4H) 2.25 (s, 3H) 1.57 (d, 3H). LC-MS : 407 [M+H]+ 實例21 (8)-6-(3,3-二氟四氫p比洛-1-基)-N2 -(1-(5-氣基嘴咬_2_基）乙基)_ (5_ 甲基-lH-v比嗤-3-基）-1,3,5-三 _ -2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑻_6_氯_ν2 -(ΐ-(5· 氟基〇治、唆-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-P比α坐-3-基）-i，3,5-三p井-2,4-I 二胺（中間物I7，200毫克，0.57毫莫耳）與3,3_二氟四氫吡咯鹽酸鹽（90毫克，0.63毫莫耳）反應，提供標題化合物。 4 NMR (300 MHz，MeOD) <5 ppm 8.71 (s，1H) 6.04 (寬廣 s_，1H) 5.29 (q, 1H) 3.59-4.03 (m, 4H) 2.30-2.58 (m, 2H) 2.25 (s, 3H) 1.57 (d, 3H). LC-MS ： 421 [M+H]+ 實例22 (S)-l-(4-(l-(5-氟基嘧啶_2-基）乙胺基）冬(5_甲基_1H_吡唑_3_基胺基）-1，3,5_三_ -2-基）一氣四困-3·醇使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑻各氯_Ν2 _(丨_(5_ 133151 -177- 200906818 氟基嘧啶-2-基）乙基）·ν4_(5_甲基.吡唑_3_基H，3,5_三畊·2,4_ 二胺（中間物17，200毫克，〇·57毫莫耳）與一氮四圜斗醇鹽酸鹽反應，提供標題化合物。 1H NMR (300 MHz, MeOD) (5 ppm 8.71 (s，2Η) 5.98 (寬廣 s_，1Η) 5.29 (d，1H) 4·6〇 (寬廣 s” 1H) 4·28 (寬廣 s” 2H) 3 84 (寬廣 s , 2H) 2 % & 3H) 1.57 (d, 3H). LC-MS ： 387 [M+H]+. 實例23 i N2-((S)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）·ν4·(5-甲基_ih_吡唑-3-基）-6- ((S)-3-曱基嗎福β林基）_ι，3,5_三井_2,4»二胺使用類似關於實例62合成所述之程序，使⑸_6_氣_Ν2 氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-lH-p比唾-3-基）-l，3,5-三喷-2,4_ 二胺（中間物17，200毫克，〇_57毫莫耳）與（s)-3-甲基嗎福啉 (63.6毫克，0.63毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s，2H) 5J6 (寬廣 s.，1H) ( 4.98-5.40 (m，1H) 4.40-4.76 (m, 1H) 4.03-4.39 (m，1H) 3.86 (d，1H) 3.51-3.78 (m，2H) 2.94-3.23 (m，1H) 2.24 (s，3H) 1.55 (d, 3H) 1.32 (寬廣 s·，2H) 0.95 (寬廣8.，211)· LC-MS ： 415 [M+H]+. 實例24 (S)-l-(4-(l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙胺基）_6·(5_甲基-1H-吡唑-3-基胺基）-1，3,5·三味-2-基）·3_曱基一氮四園_3_醇使用類似關於實例11合成所述之程序，使（S)-6-氣-Ν2 -(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4- 133151 -178- 200906818 二胺（中間物17 ’ 340毫克’ 0.97毫莫耳）與3-甲基一氮四圜_3-醇鹽酸鹽（中間物28，132毫克’ 1·〇7毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz，MeOD) 5 ppm 8.71 (s，2Η) 6.15 (寬廣 s·, 1Η) 5.28 (m, 1H) 3.73-4.04 (m, 4H) 2.24 (s, 3H) 1.36-1.71 (m, 6H). LC-MS ： 401 [M+H]+. 實例25 (S)-l-(4-(l-(5-氣基，咬-2-基）乙胺基）-6-(5-甲基-1Η-ϊ»比峻-3-基胺基）-1，3,5-三p井-2-基）一氮四園-3-曱腈使用類似關於實例11合成所述之程序，使（S)-6-氯-N2 -(1-(5-乾基0密咬-2-基）乙基）-N4-(5-曱基-1H-P比唾-3-基）-1，3,5-三口井-2,4-二胺（中間物17，200毫克，0.57毫莫耳）與一氮四圜_3_曱腈鹽酸鹽（74·6毫克’ 0_63毫莫耳）反應，提供標題化合物。 lH NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s, 2H) 6.19-6.61 (m, 1H) 5.59 (m, 1H) 5.28 (m, 1H) 3.87-4.52 (m, 2H) 3.60-3.86 (m, 2H) 2.24 (d, 3H) 1.55 (d, 3H). LC-MS : 396 [M+H]+. 實例26 (S)-6-(3-氟基一氮四圓_i_基）_]^_(1_(5_氟基嘧啶：基）乙基)_N4_ (5_ 曱基-lH-p比嗤 _3_基）-1，3,5_三 **井-2,4·二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（8)_6_氯_N2 氟基嘧啶-2-基）乙基）~^4-(5-甲基-1沁吡唑-3-基）-1,3,5-三呼_2,4-二胺（中間物17，228毫克，0.65毫莫耳）與3-氟基一氮四圜鹽酸鹽（中間物29，80毫克，0.72毫莫耳）反應，提供標題化合 133151 •179- 200906818 物。 H NMR (300 MHz, Me〇D) 5 ppm 8.70 (s, 2H) 6.16 (寬廣 s.，1H) 5 47 (m, 1H) 5.27 (m, 1H) 3.69-4.57 (m, 4H) 2.24 (s, 3H) 1.56 (d, 3H). LC-MS : 389 [M+H]+ 實例27 (S)-6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基）_N2 _(1·(5·氟基嘧啶_2基）乙基)_N4 _ (5_ 曱基-ΙΗ-ι»比唾-3-基）-1，3,5-三啡-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑻-6-氣-N2-(1-(5-風1基°密。定-2-基）乙基）-]^4-(5-曱基-111^比。坐-3-基）-1,3,5-三11井-2 4-二胺（中間物17 ’ 200毫克’ 〇·57毫莫耳）與4,4-二氟六氫吡咬鹽酸鹽（99毫克，0_63毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1H NMR (300 MHz，MeOD) d ppm 8.70 (s，2H) 6.05 (寬廣 s” 1H) 5.12-5.41 (m, 1H) 3.82 (d, 4H) 2.26 (s, 3H) 1.98 (m, 4H) 1.52 (d, 3H). LC-MS ： 435 [M+H]+ 實例28 (S)-l-(4-(l-(5-氣基喊咬-2_基）乙胺基）-6-(5-曱基-iH-p比峻-3-基胺基）-1,3,5-三味-:2-基）六氫p比咬-4-醇使用類似關於實例11合成所述之程序，使（S)-6-氣-N2-(1-(5- 氟基。密咬-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-P比唾-3-基）-1，3,5-三ϋ井-2,4_ 一胺（中間物17，200耄克’ 0.57毫莫耳）與六氫ρ比咬_4_醇（63.6 毫克’ 0.63毫莫耳）反應’提供標題化合物。 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 ppm 8.69 (s，2Η) 6.03 (寬廣 s·，1Η) 5.06-5.41 (m, 1H) 4.03-4.54 (m, 2H) 3.79 (m, 1H) 2.90-3.26 (m, 2H) 2.25 (s, 3H) 1.78 (m, 2H) 1.56 (d, 3H) 1.34 (m, 2H). 133151 -180- 200906818 LC-MS ： 415 [M+H]+ 實例29 (S)-6-(4-氟基六氫p比咬-1-基）—]^_(1_(5_氟基嘧啶_2_基）乙基）_n4_ (5-甲基-lH-p比嗅-3-基）-1,3,5-三 p井 _2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑻_6_氯_Ν2 -(^(孓氟基嘴咬-2-基）乙基）-N4-(5-曱基_iH-p比嗤_3_基）_ι，3,5-三呼-2,4· 一胺（200毫克，0_57毫莫耳）（中間物17)與4_氟基六氫吡啶鹽酸鹽（88毫克’ 0.63毫莫耳）反應，提供標題化合物。 4 NMR (300 MHz, MeOD) 5 ppm 8.69 (s，邱 6 〇6 (寬廣 s，m) 5.09-5.40 (m, 1H) 4.70 (m, 1H) 3.46-4.10 (m, 4H) 2.23 (s, 3H) 1.61-2.02 (m, 4H) 1.55 (d, 3H). LC-MS ： 417 [M+H]+ 實例30 (S)-N2 -(1-(5-氣基痛咬-2-基）乙基）_6·(3_甲氧基一氮四園小基）_ Ν4-(5-甲基-1Η-Ϊ»比唾-3-基）-1,3,5-三哨 -2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（8)_6_氯_N2 _(丨-(5_ 氟基哺'1定-2-基）乙基）-1''14-(5-甲基-出-?比峻-3-基）-1,3,5-三'1井-2,4-二胺（中間物17，200毫克，0.57毫莫耳）與3_曱氧基一氮四圜鹽酸鹽（78毫克，0.63毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) <5 ppm 8.56 (寬廣 s.，2H) 5.55-6.61 (m， 1H) 5.39 (見廣 s，1H) 4.26 (m，3H) 3_98 (m, 2H) 3.32 (s, 3H) 2.29 (寬廣 s·，3H) 1.57 (d, 3H). LC-MS ： 401 [M+H]+ 實例31 133151 -181 - 200906818 (S)-l-(4-(l-(5-氟基嘴咬-2-基）乙胺基）-6-(5-曱基·ιη-ρ比哇_3_基胺基）-1，3,5_三呼_2_基）_4_甲基六氫ρ比咬-4-醇使用類似關於實例11合成所述之程序，使（8)_6_氣_Ν2 _(丨_(5_ 氟基°密σ定-2-基）乙基）-Ν4-(5-曱基-lH-p比。垒-3-基）-ΐ,3,5-三ρ井_2 4-二胺（200毫克，0.57毫莫耳）（中間物17)與4_甲基六氫吡啶_4_ 醇鹽酸鹽（中間物31 ’ 95毫克’ 0.63毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz，MeOD) (5 ppm 8.69 (s，2H) 6.18 (寬廣 s·，1H) 5.21 (m, 1H) 3.81-4.38 (m, 2H) 3.34-3.53 (m, 1H) 2.23 (s, 3H) 1.35-1.69 (m, 7H) 1.13-1.29 (m, 4H). LC-MS ： 429 [M+H]+ 實例32 (S)-N2 -(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-6-(4-甲氧基六氫吡啶小基）_ 1^4-(5-甲基-111-吡唑-3-基）-1，3,5_三畊-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑻_6_氯-N2 -(1-(5-氟基喷咬-2-基）乙基）-1^4-(5-甲基-11^比》坐-3-基）-1,3,5-三'1井-2,4-二胺（200毫克，0.57毫莫耳）（中間物17)與4-曱氧基六氫吡啶鹽酸鹽（95毫克，0.63毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) 5 ppm 8.69 (s，2H) 6_05 (寬廣 s·，1H) 5.20 (m, 1H) 3.89-4.41 (m, 2H) 3.43 (m, 1H) 3.35 (s, 3H) 3.09-3.27 (m, 1H) 2.23 (s, 3H) 1.77 (m, 2H) 1.55 (d, 3H) 1.37 (m, 2H). LC-MS : 429 [M+H]+ 實例33 (S)-4-(4-(l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙胺基）-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺 133151 -182- 200906818 基二p井-2-基）-1-甲基六氮ι»比p井-2-嗣使用類似關於實例11合成所述之程序，使（8)_6_氣_n2 氟基°密η定-2-基）乙基）-N4-(5-曱基-lH-p比嗤-3-基）-1,3 5-三p井2 4 二胺（中間物17 ’ 200毫克，0_57毫莫耳甲基六氫吨呼_2· 酮鹽酸鹽（95毫克，〇_63毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz，MeOD) <5 ppm 8.69 (寬廣 s” 2H) 6.11 (寬廣 s 1H) 5.12-5.39 (m, 1H) 4.07-4.48 (m, 2H) 3.69-4.06 (m, 2H) 3.41 (m, 1H) 2.96 (寬廣 s” 3H) 2·24 (s，3H) 1.56 (d，3H) LC-MS ： 428 [M+H]+ 實例34 (S)_l-(4-(l-(5-氟基嘴咬-2-基）乙胺基）-6-(5-甲基-lH-p比峻-3_基胺基）-l，3,5-三畊-2-基）六氫吡啶-4-曱腈使用類似關於實例11合成所述之程序，使（S)-6-氯-N2 -〇(5-氟基°密σ定-2-基）乙基）-N4-(5-曱基-lH-p比唾-3-基）-1,3,5-三p井-2 4_ 二胺（中間物17 ’ 200毫克，〇_57毫莫耳）與六氫吡啶斗甲腈鹽酸鹽（中間物32 ’ 92毫克，0.63毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 8_69 (s，2H) 6.06 (寬廣 s·，1H) 5.10-5.42 (m, 1H) 3.78-4.35 (m, 2H) 3.35-3.63 (m, 2H) 2.97 (m, 1H) 2.24 (s, 3H) 1.61-1.99 (m, 4H) 1.55 (d, 3H). LC-MS ： 424 [M+H]+ 實例35 l-(4-((S)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙胺基）-6-(5-曱基-1H-吡唑-3-基胺基)-1，3,5-三畊_2-基）六氫吡啶-3-甲腈 133151 -183 - 200906818 使用類似關於實例11合成所述之程序，使（S)-6-氯-N2 -(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物17)與六氫吡啶-3-甲腈反應，提供標題化合物，為非對映異構物之混合物。 NMR (5 ppm 8.69 (m, 2H), 6.33 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.88 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.26 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.53 (m, 5H). LC-MS : 424 [M+H]+ _ 兩種非對映異構物係使用條件（A)與AS-3-25分離管柱粒子大小（μ): 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗試樣純度係使用條件（Β)與AD-3-25確認管柱尺寸：4.6 X 250毫米，10微米流率：3毫升/分鐘第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）8.59 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）11.21 第一個溶離峰，實例35(a) NMR δ ppm 8.66 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.88 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.23 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.55 (m, 5H). LC-MS ： 424 [M+H]+. 第二個溶離峰，實例35(b) NMR δ ppm 8.70 (s, 2H), 5.99 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.90 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.98 (m, 3H), 1.56 (d, 4H). LC-MS : 424 [M+H]+ · 133151 -184- 200906818 實例36 N2 -((S)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）_6_(3_甲氧基六氫吡啶小基）_ …-(七甲基-讯-吡唑净基从^三啩^二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑻各氯_N2 -…(^ 氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-曱基]H_吡唑_3_基）_13,5_三畊_2,4_ 一胺（中間物17)與3-甲氧基六氫吡啶反應，提供標題化合物’為非對映異構物之混合物。 ]H NMR (5 ppm 8.68 (s, 2H), 6.35 (br s, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.11 (m, iH), 3.87 (m, 1H), 3.36 (m, 6H), 2.22 (m, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.55 (m, 4H), 1.39 (m, 1H). LC-MS ： 429 [M+H]+. 兩種非對映異構物係使用條件（A)與〇j_3_1〇分離管柱粒子大小（μ) : 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗試樣純度係使用條件（Β)與〇j_3_i5確認管柱尺寸：4.6 X 250毫米，1〇微米流率：3毫升/分鐘偵測：220毫微米第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）5 〇7 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）6·57 第一個溶離之化合物，實例36⑻ 1H NMR (5 ppm 8.68 (s, 2H), 6.35 (br s, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.36 (m, 6H), 2.22 (m, 3H), 1.94 (m5 1H), 1.55 (m, 5H), 1.40 (m, 1H). 133151 -185- 200906818 LC-MS : 429 [M+H]+. 第二個溶離之化合物，實例36φ) NMR 5 ppm 8.68 (s, 2H), 6.33 (br s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.36 (m, 6H), 2.22 (m, 3H), 1.93 (m, iH), 1.69 (m, 1H), 1.55 (m, 5H). LC-MS ： 429 [M+H]+. 實例37 l-(4-((S)-l-(5-氟基鳴咬-2-基）乙胺基)_6-(5_甲基_m_吡唑_3_基胺基)-1,3,5-三畊-2-基)-3-甲基六氩峨咬_3_醇使用類似關於實例11合成所述之程序，使（s)_6•氣_N2 _(1_(5_ 鼠基鳴。疋-2-基）乙基）-N4 -(5_甲基-lH-p比唾_3_基）_ι 3 5-三呼-2,4_ 二胺（中間物17)與3-甲基六氫吡啶氺醇（中間物34)反應，提供標題化合物。 !H NMR 5 ppm 8.69 (s, 2H), 6.02 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.63 (m, 4H), 1.54 (m, 3H), 1.15 (m, 3H). LC-MS ： 429 [M+H]+. 兩種非對映異構物係使用條件（A)與AD_3_2〇分離管柱粒子大小（μ) : 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗：試樣純度係使用條件（Β)與AD-3-20確認官柱尺寸：4.6 X 1〇〇毫米，1〇微米流率：3毫升/分鐘 133151 •186- 200906818 偵測：254毫微米第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）213 第二個吸收峰（滯留時間··分鐘）3 ls 第一個溶離之化合物，實例37(a). Ή NMR 5 ppm 8.68 (s, 2H), 6.38 (m, 1H)5 5.24 (m, 1H), 3.80 (m> 1H), 3.64 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.24 (m, 3H), 1.63 (m, 4H), 1.54 (m, 3H), 1.15 (m, 3H). LC-MS ： 429 [M+H]+. 第二個溶離之化合物，實例37(b). !H NMR ά ppm 8.68 (s, 2H), 6.35 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.25 (m, 3H), 1.61 (m, 4H), 1.55 (m, 3H), 1.15 (m, 3H). LC-MS ： 429 [M+H]+. 實例38 (R)-l-(4-((S)-l-(5·氟基嘧啶_2-基）乙胺基)各(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基）_1，3,5_三畊-2-基）六氫吡啶_3_基胺基甲酸第三-丁酯使用類似關於實例11合成所述之程序，使（§)_6_氣_N2 _(45_ 氟基哺°定-2-基）乙基）-1\[4-(5-甲基-11"1-11比嗤-3-基）-1,3,5-三11井-2,4-二胺（中間物17)與（R)-六氫吡啶_3_基胺基曱酸第三_丁酯反應’提供標題化合物。 ^ NMR δ ppm 8.67 (m, 2H), 6.40 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.25 (m, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.44 (m, 16H). LC-MS : 514 [M+H]' 實例39 133151 -187- 200906818 6-((R)_3-胺基六氫峨咬_1_基基嘧啶_2_基）乙基）_ Ν4·(5·甲基-1H-吡嗤-3-基）-1，3,5_三畊_2,4_二胺鹽酸鹽使⑻-l-(4-((S)-l-(5-氟基嘧啶_2_基）乙胺基）·6_(5_甲基·ιη-吡唑 -3-基胺基）-1，3,5-三畊-2-基）六氫吡啶_3_基胺基甲酸第三_丁酯 (實例38)溶於甲醇中，並以1〇毫升在乙鱗溶液中之2N HC1 處理。將反應混合物授拌四小時，於減壓下濃縮，並在真空烘箱中’於50°C下乾燥，而得標題化合物。 !H NMR 5 ppm 8.76 (m, 2H), 5.88 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.32 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.63 (m, 6H). LC-MS : 414 [M+H]+. 實例40 (S)-l-(4-((S)-l-(5-氟基嘴咬_2_基）乙胺基)·6·(5甲基_1H吡唑各基胺基)-1,3,5-三畊-2-基）六氫吡啶_3_基胺基甲酸第三-丁酯使用類似關於實例11合成所述之程序，使（s)_6_氣氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-甲基·1H_吡唑_3_基）_13,5-三畊_2,4_ 二胺（中間物Π)與（S)-六氫吡啶_3_基胺基甲酸第三-丁酯反應，提供標題化合物。 1 H NMR (5 ppm 8.67 (m, 2H), 6.39 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 2.91 (m，2H)，2.23 (m，3H)，1.90 (m, m)，155 (m, 7H)，143 ㈣ 9H) LC-MS ： 514 [M+H]+. 實例41 6-((S)_3-胺基六氫吡啶小基(⑻小(5氣基嘧啶_2基）乙基）_ N4-(5-甲基-1Η-Τ»比唑-3-基）-i，3，S_三畊_2,4_二胺鹽酸鹽 133151 • 18δ· 200906818 使（S)-l-(4-((S)-l-(5·氟基嘧啶冬基）乙胺基）_6 (5_甲基_m吡唑 -3-基胺基）-1，3,5-三畊-2-基）六氫吡啶_3_基胺基甲酸第三_丁酯 (實例40) >谷於甲醇中，並以1〇毫升在乙醚溶液中之2Ν Ηα 處理。將反應混合物攪拌四小時，在減壓下濃縮，並於真空烘箱中，在50°C下乾燥，而得標題產物。 ^ NMR 5 ppm 8.76 (m, 2H), 5.91 (m5 1H)5 5.30 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.33 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.64 (m, 5H), 1.39 (m, 1H). LC-MS ： 414 [M+H]+. 實例42 (R) -l-(4-((S)-l-(5•氟基嘧啶-2-基）乙胺基甲基_1H•吡唑_3_基胺基）-1，3,5_三呼_2_基）六氫u比咬_3_醇使用類似關於實例11合成所述之程序，使（s)_6_氯_N2 _(丨_(5_ 氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-l，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物17)與（R)-六氫吡啶-3_醇反應，提供標題化合物。 NMR 5 ppm 8.68 (s, 2H), 6.35 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.23 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.54 (m, 3H), 1.43 (m, 3H). LC-MS ： 415 [M+H]+. 實例43 (S) -l-(4-((S)-l-(5-氟基峨咬-2-基）乙胺基)-6-(5-甲基-lH-p比唾-3-基胺基）-1,3,5-三啼-2-基）六氩吡啶-3-醇使用類似關於實例11合成所述之程序，使（S)-6-氣-N2 -(1-(5-氟基嘴17定-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-lH-p比。坐-3-基）-1,3,5-三p井-2,4- 133151 -189- 200906818 二胺（中間物17)與（S)-六氫吡啶_3_醇反應，提供標題化合物。 H NMR δ ppm 8.68 (s, 2H), 6.34 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.23 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.45 (m, 1H). LC-MS ： 415 [M+H]+. 實例44 N2-((S)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基甲氧基甲基）六氫吡啶 -1-基）-N4-(5-甲基-1H-P比峻-3-基）-1，3,5-三？井-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（S)-6-氣-N2 -(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）->^4-(5-甲基-111-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物17)與3-(甲氧基甲基）六氫吡啶反應，提供標題化合物’為非對映異構物之混合物。 ]H NMR δ ppm 8.68 (m, 2H), 6.39 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.23 (m, 5H), 2.87 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.22 (m, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.54 (m, 3H), 1.29 (m, 2H). LC-MS ： 443 [M+H]+. 兩種非對映異構物係使用條件（A)與OD-3-15分離管柱粒子大小（〆)：5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗：試樣純度係使用條件（B)與AD-4-25確認管柱尺寸：4.6 X 100毫米，10微米偵測：254毫微米第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）2.21 133151 -190· 200906818 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）3 〇7 第一個溶離之化合物，實例44(a) 5-22 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), ]H NMR (δ ) 8.69 (m, 2H), 6.36 (m, 1H), (m，1H)，2.22 (m，3H)，1.75 4.27 (m，1H)，3_25 (m，5H)，2.89 (m，1H)，2 65 (m, 3H), 1.55 (m, 3H), 1.27 (m, 2H). LC-MS : 443 [M+H]+ · 第二個溶離之化合物，實例44(b). lH NMR (5) 8 68 ㈣ 2H)，636 ㈣邱，5.23 (m，1H)，4.45 (m 2H) 3.23 (m，5H)，2.89 (m，1H)，2.72 (m，1H)，2 22 (m，3h), i % ㈣邱】％ (m, 3H), 1.28 (m, 2H). ’ LC-MS : 443 [M+H]+. 實例45 6-㈣二乙胺基）甲基）嗎福啉基)_N2调小(I氟基嘧啶：基）乙基)Μ#-甲基-1H-吨唾_3_基)畊_2,心二胺

使用類似關於實合朗述之程序，使⑻錢_n2_(i_(5_ 氟基嘧啶-2-基）乙基）_ν4·(5_甲基吡唑冰基H，3,5^ _ _2,4_ 一胺（中間物17)與N-乙基-Ν·(嗎福啉_2_基甲基）乙胺反應，提供標題化合物，為非對映異構物之混合物。 !H NMR δ ppm 8.69 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.67 (m, 7H), 2.23 (m, 3H), 1.55 (m, 3H), 1.07 (m, 6H). LC-MS : 486 [M+H]' 兩種非對映異構物係使用條件（A)與AS_3_3〇分離管柱粒子大小（：5

• 19U 133151 200906818 管柱尺寸（毫米）：21 χ 250 純化後純度檢驗：試樣純度係使用條件（B)與AS_3_3〇確認管柱尺寸：4_6x 100毫米，1〇微米偵測：220毫微米第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）〇·64 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）i u 第一個溶離之化合物，實例45(a). NMR (5 ppm 8.68 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.90 (m, iH)s 2.61 (m, 7H), 2.23 (m, 3H), 1.55 (m, 3H), 1.06 (m, 6H). LC-MS ： 486 [M+H]+. 第二個溶離之化合物，實例45(b) NMR (δ ) 8.69 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.62 (m, 7H), 2.23 (m, 3H), 1.55 (m, 3H), 1.05 (m, 6H). LC-MS ： 486 [M+H]+. 實例46 (R)_4_(4-((S)-1-(5-氣基，咬_2_基）乙胺基）6 (5甲基_m_吡唑_3_基胺基）-l，3,5-三畊-2_基）_N，N_:甲基嗎福啉各羧醯胺使用類似關於實例62合成所述之程序，使（8)_6_氯_ν2_(1_(5· 氟基㈣-2-基）乙基）·Ν4分甲基_1Η_ρ比哇_3_基三啼-2,4· 一胺（中間物17)與（R)-N，N-二甲基嗎福啉_3_羧醯胺（中間物 35)反應’提供標題化合物。 133151 -192- 200906818 1 H NMR δ ppm 8.69 (m, 2H), 6.29 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.78-3.53 (m, 3H), 3.11 (m, 3H), 2.91 (m, 3H), 2.23 (m, 3H), 1.54 (m, 3H). LC-MS ： 472 [M+H]+. 實例47 2-((R)-4-(4-((S)-l-(5-氟基嘴咬-2-基）乙胺基）-6-(5-甲基-1Η·ϊ»比嗤-3-基胺基）-1,3,5-三畊-2-基）嗎福啉-3-基）-N，N-二甲基乙醯胺使用類似關於實例62合成所述之程序，使（S)-6-氣-N2 -(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物17)與（R)-N,N-二甲基-2-(嗎福啉-3-基）乙醯胺（中間物36)反應，提供標題化合物。 1 H NMR δ ppm 8.68 (m, 2H), 6.32 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.08 (m, 4H), 2.87 (m, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.22 (m, 3H), 1.54 (m, 3H). LC-MS : 486 [M+H]+. 實例48 (R)-4-(4-((S)-l-(5-氟基嘧啶_2-基）乙胺基）_6·(5·曱基-1H-吡唑-3-基胺基）-1,3,5-三畊-2-基）-N-甲基嗎福淋-3-叛醢胺使用類似關於實例62合成所述之程序，使（S)-6-氣-N2-(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-：^4-(5-甲基-1沁吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物17)與（R)-N-甲基嗎福啉-3-羧醯胺（中間物37)反應，提供標題化合物。 !H NMR δ ppm 8.64 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.24 133151 -193- 200906818 (m, 3H), 1.53 (m, 3H). LC-MS ： 458 [M+H]+. 實例49 ⑻_6_(3,3_二氟六氫吡啶-1-基）-N2-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基）-N4-(5-甲基-ΙΗβ比唾-3-基）-l，3,5-三命-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（R)_6_氯 -N2-(l-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-曱氧基乙基）_n4_(5_甲基_1H-吡唑 -3-基）-1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物42)與3,3-二氟六氫吡啶鹽酸鹽反應，提供標題化合物。 1 H NMR δ ppm 8.34 (m5 1H), 7.54 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.35 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). LC-MS : 482 [M+H]+. 實例50 (r)-n2-(i-(3,5-二氟吡啶_2_基)_2·甲氧基乙基)_6_(2,2_二曱基嗎福 B林基）-N4-(5-曱基比峻-3·基）-l，3,5-三呀-2,4·二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（R)_6_氣 -N2-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基）_n4-(5-甲基-1H-吡唑 -3-基）-1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物42)與2,2-二甲基嗎福啉鹽酸鹽反應，提供標題化合物。 TH NMR δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 6.36 (br s, 1H), 5.63 (m, 1H), 3.71 (m, 8H), 3.34 (m, 3H), 2.26 (br s, 3H), 1.19 (m, 6H). LC-MS ： 476 [M+H]+. 實例51 133151 -194- 200906818 N2-((R)-l-(3,5-二氣p比咬-2-基）-2-甲氧基乙基）-6-(3-氣基六氮p比啶-1-基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三啩-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（R)-6-氯-N2-(l-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-曱氧基乙基）-N4 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物42)與3-氟基六氳吡啶鹽酸鹽反應，提供標題化合物，為非對映異構物之混合物。兩種非對映異構物係使用條件（A)與AS-3-20分離管柱粒子大小（//) : 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗：試樣純度係使用條件（B)與AS-3-15確認管柱尺寸：4.6 X 100毫米，10微米偵測：254毫微米第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）1.75 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）2.50 第一個溶離之化合物，實例51(a). NMR (δ ) 8.35 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 3.81 (m, 6H), 3.61 (m, 1H), 3.31 (m, 3H), 2.25 (m, 3H), 1.87 (m, 3H), 1.53 (m, 1H). LC-MS ： 464 [M+H]+ . 第二個溶離之化合物，實例51(b). ]H NMR (δ ) 8.34 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.78 (m, 5H), 3.58 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 2.26 (m, 3H), 1.88 (m, 3H), 1.48 (m, 1H). 133151 -195 - 200906818 LC-MS ： 464 [M+H]+. 實例52 (R)-l-(4-((R)-l-(3,5_二氟吡啶_2-基）_2-曱氧基乙胺基）-6-(5-甲基 -1H-P比岐-3-基胺基）-1，3,5·三》井-2-基）六氫咐唆_3_醇使用類似關於實例11合成所述之程序，使（R)_6_氣 -N2-(l-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基）_n4_(5_甲基-1H-吡唑 -3-基）-1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物42)與（R)·六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽反應，提供標題化合物。 !H NMR (5 ) 8.35 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.09 (br s, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.07 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.46 (m, 2H). LC-MS ： 462 [M+H]+. 實例S3 N2-((R)-l-(3,5-二氟吡啶_2·基）_2_甲氧基乙基）_6_(2_乙基嗎福啉基）_N4-(5-甲基·1ΙΚ 唾-3-基）·1，3,5-三呼-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（尺)_6_氯—NIG· (3,5-二氟吡啶-2·基）-2-甲氧基乙基）_Ν4 _(5_曱基_m•吡唑_3基）_ 1，3’5-二畊-2,4·二胺（中間物42)與2_乙基嗎福啉反應，提供標題化合物’為非對映異構物之混合物。兩種非對映異構物係使用條件（Α)與〇J_3_1〇分離管柱粒子大小（从）：5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗：試樣純度係使用條件⑼與AD_4_1〇確認 133151 -196- 200906818 管柱尺寸：4.6 x 100毫米，10微米偵測：254毫微米第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）Π·77 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）22.55 第一個溶離之化合物，實例53(a) NMR (δ ) 8.35 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.25 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 0.98 (t, 3H). LC-MS ： 476 [M+H]+. 第二個溶離之化合物，實例53(b) 1 H NMR (<5 ) 8.35 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.76 (m, 3H), 3.34 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.25 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 0.98 (t, 3H). LC-MS : 476 [M+H]+ 實例54 (R)-l-(4-((R)-l-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙胺基）-6-(5_甲基 -1H-吡唑-3-基胺基）-1,3,5-三畊-2-基）六氫毗啶-3-醇使用類似關於實例11合成所述之程序，使（R)-6-氯-N2-(l-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基）-N4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物42)與（R)-六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽反應，提供標題化合物。 !H NMR (δ ) 8.35 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.09 (br s, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.07 (3H), 2.23 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.46 (m, 2H). 133151 -197- 200906818 LC-MS ： 462 [M+H]+. 實例55 N2-((R)_l-(3,5-二氟吡啶_2_基）_2_甲氧基乙基）_ν4_(5·甲基仙-吡唑-3-基）_6_(2_甲基嗎福啉基）4,3+三畊_2,4•二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑻_6_氯 ->12-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基）_2_甲氧基乙基）_^4_(5_曱基_111_吡唑 -3-基）-1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物42)與2_甲基嗎福啉反應，提供標題化合物，為非對映異構物之混合物。 ( " 兩種非對映異構物係使用條件（A)與OJ-3-15分離管柱粒子大小（//)·· 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗試樣純度係使用條件（B)與OJ-3-10確認管柱尺寸：4.6 X 100毫米，10微米偵測：254毫微米 ( 流率：5毫升/分鐘偵測·· 220毫微米第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）1_64 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）3.24 第一個溶離之化合物，實例55(a). ]HNMR (¢5 ) 8.35 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.26 (m, 3H), 1.17 (d, 3H). LC-MS : 462 [M+H]+. 133151 -198- 200906818 第二個溶離之化合物，實例55(b) 1 H NMR (δ ) 8.34 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.34 (m5 3H), 2.93 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.25 (m, 3H), 1.17 (d, 3H). LC-MS ： 462 [M+H]+. 實例56 (S)-N2-(5-環丙基-1H-吡嗤-3-基）-Ν4-(1·(5-氟基嘧啶_2-基）乙基)-6-嗎福啉基-1,3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（s)_6_氯_N2 _(5_ 環丙基-1H-吡唑-3-基）-N4-(l-(5-氟基嘧啶_2_基）乙基）三畊 -2,4-二胺（中間物38)與嗎福啉反應，提供標題化合物。 LC-MS ： 427 [Μ+Η]+ 1H(300 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 2H), 5.13-5.15 (m, 1H), 3.48-3.61 (m, 8H), 3.25 (s, 1H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 0.83-0.88 (m, 2H), 0.62 (bs, 2H). 實例57 N2 -((S)-l-(S·氟基嘧啶 _2·基）乙基)_n4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-甲基嗎福啉基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序’使⑻_6_氣_N2 _(丨_(5_ 說基鳴咬-2-基）乙基）_n4_(5_甲基_识_吡唑_3_基三畊_2,4_ 一胺（中間物17)與2-甲基嗎福啉反應，提供標題化合物，為非對映異構物之混合物。 H NMR ((5 ) 8.71 (s, 2H), 6.37 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.27 (m, 3H), 1.56 (m, 133151 -199- 200906818 3H)，1.17 (m，3H). LC-MS ： 415 [M+H]+. 兩種非對映異構物係使用條件與〇J_3_4〇分離管柱粒子大小（//) : 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 第一個溶離峰，實例57⑻ 1 H NMR (5 ) 8.69 (s, 2H), 6.19 (m, 1H), 5.21 (m, ih)5 4.38 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.54 (m, 3H), 1.17 (m, 3H). LC-MS ： 415 [M+H]+. 第二個溶離峰，實例57(b) 1 H NMR ((5 ) 8.69 (s, 2H), 6.03 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.89 (m5 1H), 2.56 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.55 (m, 3H), 1.15 (d, 3H). LC-MS ： 415 [M+H]+. 實例58 (4-(4-((S)-l-(5·氟基嘧啶_2-基）乙胺基）_6_(5·甲基_m_吡唑_3_基胺基）_1，3,5-三畊_2-基）嗎福啉_2_基）甲醇使用類似關於實例U合成所述之程序，使（幻_6_氯_N2 _(丨_(5_ 氟基鳴唆-2-基）乙基）_Ν4_(5·甲基_出_吡唑净基Η，3,5·三畊_2,4_ 二胺（中間物17)與嗎福啉-2-基曱醇反應，提供標題化合物，為非對映異構物之混合物。 1 H NMR ( 5 ) 8.71 (S, 2H), 6.26 (bs, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 2.72-2.92 (m, 2H), 2.25 (m, 3H), 1.57 (m, 3H). 133151 •200· 200906818 LC-MS ： 431, 432 [M+H]+. 兩種非對映異構物係使用條件（A)與〇j_3_3〇分離管柱粒子大小: 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 第一個溶離峰：實例58(a) NMR (5 ) 8.68 (s, 2H), 6.26 (bs, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.90 (m5 1H), 3.55 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.54 (m, 3H). LC-MS ： 431 [M+H]+. 第二個溶離峰：實例58(b) 1 H NMR ( 5 ) 8.68 (s, 2H), 6.06 (bs5 1H), 5.23 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.54 (m, 3H). LC-MS : 431 [M+H]' 實例59 6-(2-乙基嗎福啉基）_N2 _(⑻小(5_氟基嘧啶_2基）乙基）N4 _(s_甲基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑻_6_氯_N2 _(丨氟基嘧啶-2-基）乙基）_N4_(5_甲基_1H-吡唑_3_基h,3,5j呼_2,4_ 一胺（中間物17)與2-乙基嗎福啉反應，提供標題化合物，為非對映異構物之混合物。 4 NMR (5 ) 8.68 (m，2H)，6.33 (m，1H)，5.21 (m，1H)，4.42 (m，2H)， 3.86 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.27 (m, 3H), 1.53 (m, 5H), 0.97 (m, 3H). 133151 -201 - 200906818 LC-MS : 429 [M+H]+ · 兩種非對映異構物係使用對掌性HPLC分離

管柱：Chirapak AD 尺寸：250 X 20毫米，10 # 流動相：90%己烧’ 10%異丙醇，〇·ΐ%二乙胺（v/v/v) 流率（毫升/分鐘）：20 偵測（毫微米）：220 第一個溶離峰，實例59⑻ 1 H NMR ( δ ) 8.71 (s, 2H), 6.35 (bs, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.26 (m, 3H), 1.56 (m, 5H), 0.99 (t, 3H). LC-MS : 429 [M+H]' 第二個溶離峰，實例59(b) 1 H NMR (5 ) 8.68 (s, 2H), 6.29 (bs, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.54 (m, 5H), 0.97 (t, 3H). LC-MS ： 429 [M+H]+. 實例60 2-(1-(4-((8)-1-(5-1基鳴啶_2_基）乙胺基甲基·m吡唑_3基胺基)-l,3,5-二味_2_基）六氫p比咬_2_基）乙腈使用類似關於實例62合成所述之程序，使⑸各氣_N2 _(丨_(5_ 氣基响。定-2-基）乙基>N4_(5_甲基_出_吡唑各基）]，3,5_三畊_2,4_ 二胺（中間物17)與2-(六氫吡啶丨基）乙腈（中間物39)反應，提供標題化合物，為非對映異構物之混合物。 133151 •202- 200906818 H NMR ((5 ) 8·69 (s，2H)，6.03 (m，1H)，5 23 (m，1H)，4 57 (m，1H)，2 % (m，3H)’ 2_23 (s，3H)，1.92 (m，1H)，丨 81 (m, lH)，丨说㈣ 4H)，i % ㈣ 3H), 1.40 (m, 1H). LC-MS : 438 [M+H]+. 實例61 NMK3,5_二氟峨咬_2_基）乙基) n4 (5甲基胸匕㊃基)·6嗎福ρ林基-1，3,5-三呼-2,4-二胺

使6氯Ν _(1-(3,5·—氟吨„定_2_基）乙齡Ν4_(5_甲基]如比嗤各基）-1，3,5·三_ -2,4-二胺（中間物4〇，i规克，2 98毫莫耳）溶於乙醇（3.91毫升）中，並添加嗎福啉（9 〇8毫升，ι〇4 21毫莫耳）。將反應混合物在25t下㈣i小時。接著，使反應混合物於真二中/辰縮甾下丙色半固體（3.143克）。使此物質藉ISC〇純化（0-15% MeOH/DCM)。收集標題化合物，對掌異構物之混合物，為黃色固體（1.240克），99%產率。 ]H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (s, 1H) 7.41-7.66 (m, 1H) 6.34 (寬廣 s” 1H) 5.29-5.74 (m，1H) 3.49-3.87 (m, 8H) 2·23 (d，3H) 1.51 (寬廣 s.，3H). LC-MS ： 418 [M+H]+ 管柱與溶劑條件標題化合物係使用條件（A)與AD-3-20進行對掌性純化管柱粒子大小（〆）：5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 偵測：220毫微米純化後純度檢驗： 133151 •203 · 200906818 試樣純度係使用條件（B)與OJ-3-20確認管柱尺寸：4.6 X 100毫米偵測：220毫微米第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）〇·58 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）U7 第一個溶離峰，實例61⑻ lU NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (s, 1H) 7.41-7.66 (m, 1H) 6.34 (寬廣 s·，1H) 5.29-5.74 (m，1H) 3.49-3.87 (m，8H) 2.23 (d，3H) 1.51 (寬 ( 廣 s_，3H) LC-MS ： 418 [M+H]+ 第二個溶離峰，實例61(b) ^ NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (d, 1H) 7.40-7.65 (m, 1H) 6.34 (寬廣 s·，0_5H) 5.59 (寬廣 s.，〇.5H) 5.38-5.49 (m，1H) 3.48-3.84 (m，8H) 2.09-2.38 (m, 3H) 1.50 (d, 3H) LC-MS ： 418 [M+H]+ ( 實例62 1 ((R)-4-(4_(l-(3,5-二氟吡啶基）乙胺基）·6_(5·甲基 _1H峨唑 _3_基胺基)-1,3,5-三畊·2-基）嗎福啉_3_基）曱醇使6-氣-N2-(l-(3,5-二氟吡啶_2_基）乙基）_n4_(5_甲基_出_吡唑_3_ 基）-1，3,5-二畊-2,4-二胺（中間物4〇，2〇〇毫克，〇 55毫莫耳）與 ⑻-嗎福啉-3-基甲醇鹽酸鹽（92毫克，〇 6〇毫莫耳）溶於Bu〇H (2毫升）中，並添加DIPEA (〇·286毫升，164毫莫耳）。然後，將反應物在100°C下加熱過夜。接著，使反應混合物於真空中痕縮，留下黃色油。然後，將此物質在Et〇Ac與水之間分 133151 •204· 200906818 離’且於真空中濃縮有機物質，@下淡黃色固體(240毫克）。使此物質藉！SC0純化（2_15% Me〇H/DCM)。在真空中濃，’宿/合離伤，提供標題化合物，非對映異構物之混合物，為灰白色固體（209毫克）。 H NMR (300 MHz, MeOD)占 ppm 8.32 (s, 1H) 7.54 (t，1H) 6.36 (寬廣 s·，1H) 5·32-5_76 (m，1H) 4.55 (寬廣 s.，1H) 4·35 (d，1H) 4.08 (d，m) 3 88 (d，2H) 3.37-3.72 (m，3H) 2.98-3.22 (m，1H) 2·25 (寬廣 s.，3H) 1_50 (d， 3H). LC-MS ： 448 [M+H]+ 管柱與溶劑條件兩種非對映異構物係使用條件（A)與AD 3 3〇純化管柱粒子大小（: 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗： δ式樣純度係使用條件（B)與ad_3_3〇確認管柱尺寸：4.6 X 1〇〇毫米偵測：254毫微米第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）123 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）丨S9 第一個溶離峰，實例62(a) 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (s，1H) 7.54 (t，1H) 6.36 (寬廣 s·，1H) 5.32-5.76 (m，1H) 4.55 (寬廣 s.，1H) 4.35 (d，1H) 4·08 (d，1H) 3.88 (d，2H) 3.37-3.72 (m，3H) 2.98-3.22 (m，1H) 2.25 (寬廣 s., 3H) 1.50 (d， 3H). 133151 -205 - 200906818 LC-MS : 448 [M+H]+ 第二個溶離峰，實例62(b) 1 H NMR (300 MHz，MeOD) ppm 8_32 (s，1H) 7_54 (t, 1H) 6.36 (寬廣 s.，1H) 5.32-5.76 (m，1H) 4.55 (寬廣 s., 1H) 4.35 (d，1H) 4.08 (d，1H) 3.88 (d，2H) 3.37-3.72 (m, 3H) 2.98-3.22 (m，1H) 2.25 (寬廣 s·，3H) 1.50 (d， 3H). LC-MS ： 448 [M+H]+ 實例63 f X N2 -(Η3,5·二氟吡啶-2-基）乙基）-6-(3-氟基一氮四圓-1·基）_N4 -(5_ 曱基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使6_氣-n2_(1_(3,5_ 二氟'1比。定-2-基）乙基）-：^4-(5-甲基-111-峨嗤-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物40，136毫克，0_37毫莫耳）與3-氟基一氮四圜鹽酸鹽（中間物29，45.5毫克，0.41毫莫耳）反應，提供標題化合物’為對掌異構物之混合物。 ( 1 H NMR (300 MHz, MeOD) 6 ppm 8.33 (寬廣 s·，1H) 7.41-7.69 (m, 1H) 6.22 (寬廣 s.，1H) 5_47 (m，1H) 5.28 (m，1H) 3.84-4.53 (m，4H) 2·23 (寬廣 s.，3H) 1.50 (d, 3H) LC-MS ： 406 [M+H]+. 管柱與溶劑條件兩種對掌異構物係使用對掌性HPLC純化

管柱：Chirapak IA 尺寸：250 X 20毫米，5 // 流動相：90%己烷，l〇〇/0 ι:1乙醇：曱醇，〇1%二乙胺（v/v/v) 133151 -206- 200906818 流率（毫升/分鐘）：20 偵測（毫微米）：220 純化後純度檢驗：試樣純度係使用Chiralpak IA確認管柱尺寸：4.6 X 250毫米流動相：90:10:0.1己烷：乙醇/曱醇（1:1):二乙胺流率：1毫升/分鐘偵測：220毫微米

C 第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）16.99 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）20.61 第一個溶離峰，實例63⑷ 1 H NMR (300 MHz, MeOD) 5 ppm 8.33 (寬廣 s” 1H) 7.41-7.69 (m，1H) 6_22 (寬廣 s·，1H) 5.47 (m，1H) 5.28 (m，1H) 3.84-4.53 (m, 4H) 2.23 (寬廣 s., 3H) 1.50 (d，3H) LC-MS : 406 [M+H]+ , 第二個溶離峰，實例63(b) 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (寬廣 s” 1H) 7.41-7.69 (m，1H) 6.22 (寬廣 s·, 1H) 5.47 (m，1H) 5_28 (m，1H) 3.84-4.53 (m，4H) 2.23 (寬廣 s·，3H) 1.50 (d, 3H) LC-MS ： 406 [M+H]+ 實例64 1-(4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙胺基）-6-(5-曱基-1H-吡唑-3-基胺基）-1，3,5-三畊-2-基）-4·甲基六氫吡啶-4·醇使用類似關於實例11合成所述之程序，使6-氯-N2-(l-(3,5- 133151 207· 200906818 二 m2-基）乙基）_N4_(5_ 甲基-1H_ 吡唑 _3_ 基）_u,5_三畊 _2,4_ 一胺（中間物40，200毫克，0.55毫莫耳）與4-曱基六氫吡啶_ζμ 醇鹽酸鹽（中間物31，91毫克，0.60毫莫耳）反應，提供標題化合物’為對掌異構物之混合物。 JH NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (s, 1H) 7.41-7.67 (m, 1H) 6.34 (寬廣 s·，1H) 5.15-5.93 (m, 1H) 4.15 (m，2H) 3.35 (m，2H) 2.23 (m，4H) 1.50 (d，7H) 1.22 (寬廣 s.，3H) LC-MS ： 446 [M+H]+ (' 管柱與溶劑條件兩種對掌異構物係使用條件（A)與OJ-3-20純化管柱粒子大小（〆）：5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗：試樣純度係使用條件（B)與OJ-3-20確認流率：3毫升/分鐘 , 偵測：220毫微米

I 第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）2.0 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）4_19 第一個溶離峰，實例64(a) !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (s, 1H) 7.41-7.67 (m, 1H) 6.34 (寬廣 s_，1H) 5.15-5.93 (m, 1H) 4.15 (m，2H) 3.35 (m，2H) 2_23 (m，4H) 1.50 (d，7H) 1.22 (寬廣 s·，3H) LC-MS ： 446 [M+H]+ 第二個溶離峰，實例64(b) 133151 -208· 200906818 lH NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (s, 1H) 7.41-7.67 (m, 1H) 6.34 (寬廣 s·，1H) 5」5-5_93 (m，1H) 4.I5 (m, 2H) 3.35 (m，2H) 2.23 (m, 4H) 1.50 (d，7H) 1.22(寬廣 S.，3H) LC-MS ： 446 [M+H]+ 實例65 N2-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基）-6-(4-曱氧基六氫吡啶小基）_ N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三啩·2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使6-氯-Ν2-(1-(3,5-一乱p比。定-2-基）乙基）-N4-(5-曱基-1H-P比吐-3-基）-1,3,5-三11 井-2,4-二胺（中間物40，200毫克’ 0.55毫莫耳）與4-甲氧基六氫吡啶鹽酸鹽（91毫克，0·60毫莫耳）反應，提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 ]H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (s, 1H) 7.42-7.69 (m, 1H) 6.35 (寬廣 s.，1H) 5.30-5.83 (m, 1H) 4.17 (m，3H) 3_47 (m，1H) 3.36 (s，3H) 2·24 (寬廣 s” 3H) 1.86 (m，2H) l_〇5_1.69 (m, 6H). LC-MS : 446 [M+H]+ 管柱與溶劑條件兩種對掌異構物係使用條件（A)與OJ-3-20純化管柱粒子大小（μ) : 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗：試樣純度係使用條件（Β)與OJ-3-20確認流率：3毫升/分鐘偵測：220毫微米 133151 •209- 200906818 第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）215 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）4.46 第一個溶離峰’實例65(a) 1 H NMR (300 MHz, MeOD) 5 ppm 8.32 (s, 1H) 7.42-7.69 (m, 1H) 6.35 (寬廣 s” 1H) 5.30-5.83 (m，1H) 4_17 (m，3H) 3·47 (m，1H) 3.36 (s，3H) 2.24 (寬廣 s.，3H) 1·86 (m，2H) 1.05-1.69 (m，6H)_ LC-MS ： 446 [M+H]+ 第'一個溶離峰’實例65(b) 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (s, 1H) 7.42-7.69 (m, 1H) 6.35 (寬廣 s” 1H) 5.30-5.83 (m，1H) 4.17 (m，3H) 3.47 (m，1H) 3.36 (s，3H) 2.24 (寬廣 s., 3H) 1.86 (m，2H) 1.05-1.69 (m，6H). LC-MS : 446 [M+H]+ 實例66 1-(4-(1-(3,5·二氟吡啶-2-基）乙胺基）-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-1，3,5-三畊_2-基）六氫毗啶-4-曱腈使用類似關於實例11合成所述之程序，使6-氣-N2 -(1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物40，200毫克，0.55毫莫耳）與六氫吡啶_4·甲腈鹽酸鹽（中間物32，88毫克’ 0.60毫莫耳）反應，提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 1H NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 8·33 (s，1H) 7.55 (ddd，1H) 6.34 (寬廣 s.，1H) 5.25-5.78 (m，1H) 4.07 (m，2H) 3.52 (m, 2H) 3.06 (m，1H) 2·24 (m, 3H) 1.57-2.06 (m, 4H) 1.51 (d, 3H). LC-MS ： 441 [M+H]+. 133151 •210· 200906818 管柱與溶劑條件兩種對掌異構物係使用條件（A)與OJ_3-15純化管柱粒子大小: 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗：試樣純度係使用條件（B)與OJ-3-20確認管柱尺寸：4·6 X 250毫米流率：3毫升/分鐘偵測：220毫微米第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）2_60 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）3.61 第一個溶離峰，實例66⑻ 1H NMR (300 MHz，MeOD) 5 ppm 8.33 (s，1Η) 7.55 (ddd，1Η) 6.34 (寬廣 s·，1H) 5.25-5.78 (m，1H) 4.07 (m，2H) 3.52 (m，2H) 3.06 (m，1H) 2.24 (m, 3H) 1.57-2.06 (m, 4H) 1.51 (d, 3H). LC-MS ： 441 [M+H]+ 第二個溶離峰，實例66(b) 1 H NMR (300 MHz, MeOD) (5 ppm 8.33 (s，1H) 7.55 (ddd, 1H) 6·34 (寬廣 s.，1H) 5.25-5.78 (m, 1H) 4.07 (m，2H) 3.52 (m，2H) 3_06 (m，1H) 2.24 (m, 3H) 1.57-2.06 (m, 4H) 1.51 (d, 3H). LC-MS : 441 [M+H]+ 實例67 N2-(l-(3,5-二氣p比唆-2-基）乙基）-6_(4_氣基六氫p比咬-1-基）_N4-(5-甲基-111~'1比嗤-3-基）-1，3,5-三'1井-2,4-二胺 133151 -211 · 200906818 使用類似關於實例11合成所述之程序，使6_氯_N2_(1_(3,5_ 一氟p比口疋-2·基）乙基）-N4-(5_甲基-1H-P比〇坐_3_基）]，3,5_三畊_2,4_ 二胺（中間物40’ 200毫克，〇_55毫莫耳）與4_氟基六氫吡啶鹽酸鹽（84毫克，0.60毫莫耳）反應，提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 8.32 (s, 1H) 7.38-7.69 (m, 1H) 6.35 (見廣 s” 1H) 5.31-5.75 (m, 1H) 4.73 (m, 1H) 3.60-4.05 (m, 4H) 2.07-2.42 (m, 3H) 1.58-2.05 (m, 4H) 1.52 (d, 3H). LC-MS ： 434 [M+H]+. 管柱與溶劑條件兩種對掌異構物係使用條件（A)與〇J_3_2〇純化管柱粒子大小（〆）：5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗：試樣純度係使用條件（B)與OJ-3-20確認管柱尺寸：4.6 X 250毫米流率：3毫升/分鐘偵測：220毫微米第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）2.19 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）3.97 第一個溶離峰，實例67⑷ ]H NMR (300 MHz, MeOD) 5 ppm 8.32 (s, 1H) 7.38-7.69 (m, 1H) 6.35 (寬廣 s” 1H) 5.31-5.75 (m，1H) 4.73 (m，1H) 3.60-4.05 (m，4H) 2.07-2.42 (m, 3H) 1.58-2.05 (m, 4H) 1.52 (d, 3H). 133151 -212- 200906818 LC-MS ： 434 [M+H]+ 第二個溶離峰，實例67(b) 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (s, 1H) 7.38-7.69 (m, 1H) 6.35 (寬廣 s.，1H) 5·31-5.75 (m，1H) 4.73 (m，1H) 3.60_4.05 (m，4H) 2.07-2.42 (m, 3H) 1.58-2.05 (m, 4H) 1.52 (d, 3H). LC-MS ： 434 [M+H]+ 實例68 6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基）-N2-(l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基）- { N4 -(5_ 甲基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊·2,4·二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使6-氣-Ν2 -(1-(3,5-二氟11比'1定-2-基）乙基）-1^4-(5-曱基-111-1»比吐-3-基）-1,3,5-三'1井-2,4-二胺（中間物40 ’ 200毫克，〇·55毫莫耳）與4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽（95毫克，0.60毫莫耳）反應，提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) ά ppm 8.33 (s，1H) 7_55 (ddd，1H) 6_34 (寬 ( 廣 s” 1H) 5.25-5.82 (m，1H) 3.87 (寬廣 s” 4H) 2.24 (寬廣 s., 3H) 1.68-2.08 (m，4H) 1.51 (d，3H). LC-MS ： 452 [M+H]+. 管柱與溶劑條件兩種對掌異構物係使用條件（A)與〇j_3_i5純化管柱粒子大小（〆)：5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗：試樣純度係使用條件（B)與OJ-3-20確認 133151 •213 - 200906818 管柱尺寸：4.6 x 250毫米流率：3毫升/分鐘偵測：220毫微米第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）199 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）314 第一個溶離之化合物，實例68⑻ 1H NMK ’ MHz’ MeOD) <5 ppm 833 (s，1H) 7_55 (ddd，1H) 6.34 (寬廣 s_，1H) 5.25-5.82 (m，1H) 3.87 (寬廣 s” 4H) 2.24 (寬廣 s.，3H) 1.68-2.08 (m, 4H) 1.51 (d, 3H) LC-MS ： 452 [M+H]+ 第二個溶離之化合物，實例68(b) 第二個溶離之化合物具有滯留時間為3 14分鐘，>98% ee H NMR (300 MHz, MeOD) 5 ppm 8.33 (s，1H) 7.55 (ddd, 1H) 6.34 (寬廣 s.，1H) 5.25-5.82 (m，1H) 3.87 (寬廣 s·，4H) 2.24 (寬廣3_，3幵）1.68- 2.08 (m, 4H) 1.51 (d, 3H). LC-MS ： 452 [M+H]+ 實例69 N2-(H3,5·二氟比咬_2_基）乙基）-6-(3-甲氧基一氮四困小基）_ Ν4·(5-甲基-1H-P比唾-3·基）-1，3,5-三》»井-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使6_氯_N2 _(丨_(3 5_ 一氟51比咬-2-基）乙基）-N4-(5-曱基-lH-p比嗤-3-基）_1，3,5_三p井_2 4_ 二胺（中間物40 ’ 200毫克，0·55毫莫耳）與3_甲氧基一氮四圜鹽酸鹽（74.1毫克，0.60毫莫耳）反應，提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 133151 •214- 200906818 1 H NMR (300 MHz，MeOD) (5 ppm 8.33 (寬廣 s_，1Η) 7·40-7·69 (m，1H) 6.40 (寬廣 s·，1H) 5.27-5.78 (m, 1H) 4.01-4.43 (m，3H) 3_62-4·01 (m，2H) 2.43 (寬廣 s·, 3H) 1.49 (d，3H) LC-MS : 418 [M+H]+ 管柱與溶劑條件兩種對掌異構物係使用條件（A)與OJ-3-20純化官柱粒子大小（W : 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 ί " 純化後純度檢驗：試樣純度係使用條件（Β)與OJ-3-20確認管柱尺寸：4.6 X 250毫米流率：3毫升/分鐘偵測：220毫微米第一個吸收峰（滞留時間：分鐘）1.78 第二個吸收峰（滞留時間：分鐘）3.13 《第一個溶離之化合物，實例69(a) 1H NMR (300 MHz，MeOD)占 ppm 8.33 (寬廣 s_, 1Η) 7.40-7.69 (m，1Η) 6_40 (寬廣 s·，1H) 5.27-5.78 (m，1H) 4.01-4.43 (m, 3H) 3.62-4.01 (m，2H) 2.43 (寬廣8_，3印1.49((1，311)· LC-MS : 418 [M+H]+ 第二個溶離之化合物，實例69(b) 4 NMR (300 MHz, MeOD) (5 ppm 8.33 (寬廣 s.，1H) 7.40-7.69 (m，1H) 6.40 (寬廣 s” 1H) 5.27-5.78 (m, 1H) 4.01-4.43 (m，3H) 3.62-4.01 (m, 2H) 2.43 (寬廣 s_，3H) 1.49 (d, 3H). 133151 -215- 200906818 LC-MS ： 418 [M+H]+. 實例70 N2-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基）_6_(3_氟基一氮四困小基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基H，3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使6_氣_N2 -(1-(3,5-一氟p比咬-2-基）-2-甲氧基乙基）-N4-(5-甲基-lH-p比嗤_3_基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物41，166毫克，0.42毫莫耳）與3-氟基一氮四圜鹽酸鹽（中間物29，51.3毫克，0.46毫莫耳）反應，提供^ 化合物’為對掌異構物之混合物。 1H NMR (300 MHz，MeOD) 5 ppm 8.36 (寬廣 s., 1Η) 7.41-7.67 (m，1Η) 6.41 (寬廣 s” 1H) 5.54-5.85 (m, 1H) 5_49 (m，1H) 5.28 (m, 1H) 4.19-4.50 (m，2H) 3.89-4.20 (m，1H) 3.61-3.89 (m，2H) 3_34 (寬廣 s·，3H) 2.27 (寬廣 s., 3H). LC-MS ： 436 [M+H]+. 管柱與溶劑條件兩種對掌異構物係使用條件（A)與AD-3-20純化管柱粒子大小（从）：5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗：試樣純度係使用條件（B)與AD-3-20碎認管柱尺寸：4.6 X 250毫米流率：3毫升/分鐘偵測：220毫微米第一個吸收峰（滞留時間：分鐘）2·34 133151 -216· 200906818 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）3.40, 95.9% ee. 第一個溶離峰，實例70⑻ 1 H NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 8.36 (寬廣 s_，1H) 7.41-7.67 (m，1H) 6·41 (寬廣 s·，1H) 5.54-5.85 (m, 1H) 5.49 (m，1H) 5_28 (m，1H) 4.19-4.50 (m，2H) 3.89-4.20 (m，1H) 3.61-3.89 (m，2H) 3.34 (寬廣 s·，3H) 2_27 (寬廣 s·, 3H). LC-MS : 436 [M+H]+ 第二個溶離峰，實例70(b) 1 H NMR (300 MHz，MeOD) (5 ppm 8.36 (寬廣 s.，1H) 7.41-7.67 (m，1H) 6.41 (寬廣 s.，1H) 5·54_5·85 (m，1H) 5_49 (m，1H) 5_28 (m, 1H) 4.19-4.50 (m，2H) 3.89-4.20 (m，1H) 3.61-3.89 (m，2H) 3.34 (寬廣 s.，3H) 2.27 (寬廣 s·，3H). LC-MS : 436 [M+H]+ 實例71 N2 -(1-(3，S-二氟吡啶_2-基）-2-甲氧基乙基)-6-(4-甲氧基六氫吡啶 -1-基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使6_氯_n2_(1_(3,5_ 二氟峨咬-2-基）-2-曱氧基乙基）_n4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基）-l,3,5-二 1•井 -2,4-一胺（中間物 41 ， 15〇毫克，〇·38 毫莫耳）與 4- 甲氧基六氫吡啶鹽酸鹽（63.1毫克’ 〇_42毫莫耳）反應，提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 4 NMR (300 MHz，MeOD) (5 ppm 8.36 (寬廣 s” 1Η) 7.42-7.68 (m，1Η) 6_36 (寬廣 s·，1H) 5.65 (t，1H) 4.20 (d，邱 3_64-3·95 (m, 2H) 3.41-3.53 (m，1H) 3·37 (s，3H) 3.35 (s，3H) 2.23 (m，3H) 1.87 (寬廣 s·，2H) 1.36 (m， 133151 -217- 200906818 3H). LC-MS : 476 [M+H]+ 標題化合物係使用對掌性HPLC進行對掌性純化

管柱：Chiralpak IB 尺寸：250 X 20毫米，10 # 流動相：93%己烷，7% 1:1乙醇：曱醇，0.1%二乙胺（v/v/v) 流率（毫升/分鐘）：20 偵測（毫微米）：254 純化後純度檢驗：試樣純度係使用下列條件確認：管柱：Chiralpak IB，4.6 X 250 毫米，5 微米流動相：93:7:0.1己烷：乙醇/甲醇（1:1):二乙胺流率：1毫升/分鐘偵測：254毫微米第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）17.03 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）丨9·59, 96.2% ee. 實例71(a)，第一個溶離峰 1H NMR (300 MHz，MeOD) 5 ppm 8.36 (寬廣 s·，1H) 7.42-7.68 (m，1H) 6.36 (寬廣 s., 1H) 5_65 (t，1H) 4.20 (d，2H) 3.64-3.95 (m，2H) 3.41-3.53 (m, 1H) 3.37 (s，3H) 3.35 (s，3H) 2.23 (m, 3H) 1.87 (寬廣 s.，2H) 1.36 (m， 3H). LC-MS ： 476 [M+H]+ 實例71(b)，第二個溶離峰 1 H NMR (300 MHz, MeOD) (5 ppm 8.36 (寬廣 s·，1H) 7.42-7.68 (m，1H) 133151 -218- 200906818 6.36 (寬廣 s.，1Η) 5·65 (t，1H) 4.20 (d，2H) 3.64-3.95 (m，2H) 3.41-3.53 (m，1H) 3.37 (s，3H) 3.35 (s，3H) 2_23 (m, 3H) 1.87 (寬廣 s.，2H) U6 (m， 3H). LC-MS ： 476 [M+H]+ 實例72 N2-(l-(3,5·二氟比咬-2-基）·2_甲氧基乙基)-6-(3-甲氧基一氮四園 -1-基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1，3,5-三畊 _2,4_二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使6-氯-N2 -(1-(3,5- f 一氟p比咬-2-基）-2-甲氧基乙基）-N4-(5-甲基-lH-p比唾-3-基）-1，3,5· 二呼-2,4-二胺（中間物41 ’ 170毫克，0.43毫莫耳）與3-甲氧基一氮四圜鹽酸鹽（52_9毫克’ 0.43毫莫耳）反應，提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 !H NMR (300 MHz, MeOD) 5 ppm 8.39 (s, 1H) 7.56-7.74 (m, 1H) 5.83 (寬廣 s·，1H) 5.59_5_76 (m，1H) 3·90-4·58 (m, 5H) 3.62-3.91 (m, 2H) 3.38 (s, 3H) 3.37 (s, 3H) 2.31 (s, 3H). # LC-MS ： 448 [M+H]+ 管柱與溶劑條件兩種對掌異構物係使用條件（A)與AD-3-20純化管柱粒子大小（//) : 5 管柱尺寸（毫米广21 X 250 純化後純度檢驗：試樣純度係使用條件（B)與AD-3-20確認官柱尺寸：4·6 X 250毫米在率：3毫升/分鐘 133151 -219- 200906818 偵測：220毫微米第一個吸收峰（滞留時間：分鐘）1.69 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）2.18 實例72⑻，第一個溶離峰 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.39 (s, 1H) 7.56-7.74 (m, 1H) 5.83 (寬廣 s” 1H) 5.59-5.76 (m，1H) 3.90-4.58 (m，5H) 3.62-3.91 (m，2H) 3.38 (s, 3H) 3.37 (s, 3H) 2.31 (s, 3H). LC-MS : 448 [M+H]+ / ' 實例72(b)，第二個溶離峰 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.39 (s, 1H) 7.56-7.74 (m, 1H) 5.83 (寬廣 s., 1H) 5.59-5.76 (m, 1H) 3.90-4.58 (m，5H) 3.62-3.91 (m，2H) 3.38 (s, 3H) 3.37 (s, 3H) 2.31 (s, 3H). LC-MS ： 448 [M+H]+ 實例73 ((R)-4-(4-((R)-l-(3,5-二氟吡啶 _2·基）_2_ 甲氧基乙胺基）-6-(5-甲基 < -1H-吡唑-3-基胺基）-l，3,5-三畊-2-基）嗎福啉-3-基）甲醇，TFA鹽使用類似關於實例62合成所述之程序，使（r)_6_氯-N2 -(1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基）-N4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基）-1，3,5-三啡-2,4-二胺（中間物42，100毫克，0.25毫莫耳）與（R)_ 嗎福啉-3-基甲醇鹽酸鹽（42_6毫克，〇·28毫莫耳）反應，提供標題化合物。 lU NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.40 (s, 1H) 7.63 (t, 1H) 5.80-6.04 (m, 1H) 5.58-5.80 (m, 1H) 4.54-4.73 (m, 1H) 4.46 (d, 1H) 3.40-4.15 (m, 10H) 3.41 (s, 3H) 2.32 (s, 3H). 133151 -220- 200906818 LC-MS : 478 [M+H]+ 實例74 (R)小(4-(1-(3,5-二氣峨咬I基）_2_甲氧基乙胺基）6 (5甲基· 吡唑-3-基胺基）-1，3,5·三畊_2-基）_4_曱基六氫吡啶_4_醇，TFA鹽使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑻_6_氣_N2·^ (3,5-二氟吡啶-2-基）_2_曱氧基乙基）_N4_(5_曱基_出_吡唑_3_基）_ 1，3,5-二啡-2,4-二胺（中間物42，1〇〇毫克，〇 25毫莫耳）與4_甲基六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽（中間物31，42 〇毫克，〇.28毫莫耳）反應’提供標題化合物。 lH NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.39 (s, 1H) 7.63 (t, 1H) 5.75-5.99 (m, 1H) 5.58-5.74 (m, 1H) 4.13-4.55 (m, 2H) 3.63-3.98 (m, 2H) 3.41-3.57 (m, 2H) 3_39 (s，3H) 2.31 (s，3H) 1_61 (寬廣 s·，3H) 1.24 (d，3H)_ LC-MS ： 476 [M+H]+ 實例75 (R)-l-(4-(l-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙胺基）-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基）-l，3,5-三啡-2-基）六氫吡啶-4-甲腈，TFA鹽使用類似關於實例11合成所述之程序，使（r)_6_氣 -N2-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基）-N4-(5-曱基-1H-吡唑 -3-基）-1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物42，100毫克，0.25毫莫耳）與六氫吡啶-4-甲腈鹽酸鹽（中間物32，40.6毫克，0.28毫莫耳）反應’提供標題化合物。 4 NMR (300 Nfflz，MeOD) δ ppm 8_40 (s, 1H) 7.65 (寬廣 s” 1H) 5.84 (寬廣 s” 1H) 5.59-5.76 (m, 1H) 4.00-4.35 (m, 2H) 3.46-3.98 (m, 4H) 3.37 (s, 3H) 3.02-3.20 (m, 1H) 2.32 (s, 3H) 1.49-2.14 (m, 4H). 133151 -221 - 200906818 LC-MS ： 471 [M+H]+ 實例76 (R)-N2-(i-(3,5_二氟吡啶：基）_2_甲氧基乙基）_6_(4_氟基六氫吡咬-1-基）-N4-(5-甲基 _1H_吡唑 _3_基）ns 畊 _2,4_二胺，tfa 鹽使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑻各氯 (3’5-二氟吡啶-2·基）-2-甲氧基乙基）_N4 _(5_甲基_出_吡唑_3_基 1，3,5-二喷-2,4-二胺（中間物42，1〇〇毫克，0·25毫莫耳）與4說基六氫吡啶鹽酸鹽（38.7毫克，〇.28毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.39 (s, 1H) 7.55-7.74 (m, 1H) 5.83 (寬廣 s” 1H) 5.66 (t，1H) 3.63-4.29 (m，7H) 3.38 (s, 3H) 2_32 (s, 3H) 1.53-2.11 (m, 4H). LC-MS ： 464 [M+H]+ 實例77 (R)-6-(4,4-二氟六氫 p比咬-l-基)_n2-(1-(3,5-二氟 u比咬-2-基)-2-甲氧基乙基）-Ν4-(5·甲基-lH-p比嗤-3-基）-l，3,5-三》•井-2,4-二胺，TFA鹽使用類似關於實例11合成所述之程序，使（尺)_6_氯 (3,5-—氟p比咬-2-基）-2-甲氧基乙基）-N4-(5-甲基-lH-p比唾-3-基）_ 1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物42，100毫克，〇_25毫莫耳）與4,4_ 二氟六氫吡啶鹽酸鹽（43_7毫克’ 0.28毫莫耳）反應，提供標題化合物。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.40 (s, 1H) 7.65 (ddd, 1H) 5.85 (s, 1H) 5.68 (t, 1H) 3.65-4.21 (m, 4H) 3.42 (s, 3H) 2.33 (s, 3H) 1.81-2.15 (m, 4H). 133151 -222- 200906818 LC-MS ： 482 [M+H]+ 實例78 N2-((R)-l-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基）-6-((2S，6R)-2,6-二甲基嗎福淋基）-]\4-(5-甲基-111-1»比峻-3-基）-1，3,5-三呼-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（r)_6_氣_N2-(1_ (3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基）_n4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-二11 井-2,4-·一胺（中間物42，100毫克，〇·25毫莫耳）與順式 -2,6-二甲基嗎福啉（0.034毫升，0.28毫莫耳）反應，提供標題化合物。 4 NMR (300 MHz，MeOD) d ppm 8.36 (寬廣 s·，1H) 7.56 (ddd，1H) 6.34 (寬廣 s” 1H) 5.51-5.87 (m，1H) 4.53 (d，2H) 3.65-3.91 (m，2H) 3·42-3.65 (m，2H) 3.35 (s，3H) 2.48 (t，2H) 2_23 (寬廣 s.，3H) l.2〇 (d， 6H). LC-MS ： 476 [M+H]+ 實例79 (R)-N2-(l-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基）_n4_(5_曱基仙-吡唑-3-基）-6-(1，4-氧氮七園_4_基）-1，3,5_三呼_2,4_二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（尺)_6_氣 (3,5-一氟吡啶-2-基）-2-曱氧基乙基）_N4 _(5_曱基_出_吡唑_3_基）_ 1，3,5-二畊-2,4-二胺（中間物42，1〇〇毫克，〇 25毫莫耳）與氧氮七圜烷鹽酸鹽（38.1毫克，0.28毫莫耳）反應，提供標題化合物。 NMR (300 MHz, MeOD) 5 ppm 8.36 (s, 1H) 7.47-7.64 (m, 1H) 6.36 (寬廣 S” 1H) 5.66 (寬廣 s” 1H) 3.42-4.12 (m，11H) 3.34 (s, 3H) 2.23 133151 -223 - 200906818 (寬廣 s·，3H) 1.82-2.00 (m，2H) 1.72 (寬廣 s·，1H). LC-MS ： 462 [M+H]+ 實例80 N2-(l-(3,5-二氟峨咬·2_基）_2·曱氧基乙基）_N4 _(s_甲基邮哺嗤 -3-基）_6_嗎福p林基-i，3,5-三p井-2,4·二胺在〇°C下，使6-氯-Ν2-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基）_2_曱氧基基）-Ν4-(5-曱基-1Η-吡唑-3·基）-丨，^三畊_2,4_二胺（中間物41， 653毫克，1.65毫莫耳）溶於乙醇（2194毫升）中，並添加嗎福啉（5.02毫升，57.60毫莫耳）。將反應物於25°c下攪拌i小時。使反應混合物在真空中濃縮，留下黃色半固體（1 633克）。使此物質藉ISCO純化（0-10% MeOH/DCM)。於真空中濃縮溶離份’提供標題化合物，對掌異構物之混合物，為白色固體 (610毫克）。管柱與溶劑條件兩種對掌異構物係使用條件（A)與OJ-3-20純化管柱粒子大小: 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗：試樣純度係使用條件（B)與AD-3-20確認管柱尺寸：4.6 X 1〇〇毫米流率：5毫升/分鐘第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）0.56 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）0.87 實例80⑻’第一個溶離峰 133151 -224- 200906818 LC-MS ： 448 [M+H]+ 實例80(b)，第二個溶離峰 JH NMR (300 MHz, MeOD) 5 ppm 8.36 (d, 1H) 7.38-7.74 (m, 1H) 6.36 廣 s” 0.5H) 5.42-5.88 (m，1.5H) 3.48-3.98 (m，10H) 3 34 (s 3H) 2.05-2.41 (m, 3H). LC-MS ： 448 [M+H]+ . 關於標題化合物之R-對掌異構物之對掌性合成，參考實例 113。實例81 N-(((R)_4-(4-((R)-l-(3,5-二氟吡啶·2_基）·2_ 甲氧基乙胺基）_6_(5 甲基-1Η-吡唑-3-基胺基）-1,3,5-三畊-2-基）嗎福啉_3基）甲基）曱燒磺醢胺使用類似關於實例62合成所述之程序，使⑻冬氣挪分 (3,5-二氟ρ比。定-2-基）-2-曱氧基乙基）_n4 -(5-曱基-lH-p比。坐-3-基）· 1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物42 ’ 1〇〇毫克，〇 25毫莫耳）與 (R)-N-(嗎福淋-3-基曱基）甲烧續醯胺鹽酸鹽（中間物44，58」毫克，0.25毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz，MeOD) <5 ppm 8.36 (s，1H) 7.55 (t，1H) 6.38 (寬廣 s., 1H) 5.73 (m, 1H) 4.69 (m, 1H) 4.41 (d, 1H) 4.01 (d, 1H) 3.90 (d, 1H) 3.64-3.85 (m, 2H) 3.37-3.64 (m, 4H) 3.34 (s, 3H) 3.05-3.26 (m, 1H) 2.94 (寬廣 s.，3H) 2.25 (寬廣 s_, 3H). LC-MS : 555 [M+H]+ 實例82 ((R)-4-(4-((R)-l-(3,5_二氟吡啶：基）_2_甲氧基乙胺基）_6_(5_甲基 133151 -225 - 200906818 -lH-p比也-3-基胺基）-l，3,5-三《•井-2-基）嗎福琳_3-基）甲基胺基甲酸乙酯使用類似關於實例62合成所述之程序，使（尺)_6_氯_N2 (3,5-一乱p比唆-2-基）-2-甲氧基乙基）_n4-(5-甲基-lH-p比唾-3-基）_ I，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物42，100毫克，0.25毫莫耳）與嗎福π林-3-基甲基胺基甲酸乙酯鹽酸鹽（中間物46，56.6毫克’ 0.25宅莫耳）反應’提供標題化合物。 ]H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (s, 1H) 7.44-7.68 (m, 1H) 6.39 (寬廣 s.，1H) 5.42-5.90 (m，1H) 4_76 (寬廣 s_，1H) 4.39 (寬廣 s.，1H) 3.39-4.19 (m，10H) 3_34 (s，3H) 3.09-3.26 (m，1H) 2.28 (寬廣 s·，3H) 1.26 (寬廣 s·，3H). LC-MS ： 549 [M+H]+ 實例83 N2 -((叫-1-(3,5-二氟吡啶_2·基)_2_甲氧基乙基）冬((2R，6R)_2,6二甲基嗎福琳基）-N4 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（11)_6_氣_N2_(1_ (3,5-二氟吨啶-2-基）_2_甲氧基乙基）_n4_(5_甲基-肝吡唑_3_基）_ 1，3,5-二畊-2,4-二胺（中間物42，150毫克，〇_38毫莫耳）與2,6- 二甲基嗎福啉（反式_，順式-混合物）(43.5毫克，〇 38毫莫耳）反應’提供標題化合物，為立體異構物之混合物。將異構物藉由Gilson (NH4 OAc/MeOH)分離。在真空中濃縮溶離份，獲知非對映異構物之混合物，為白色固體。 lU NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 ( X： ^ s., 1Η) 7.56 (ddd, 2.35 Hz, 1H) 5.85-6.24 (m, 1H) 5.54-5.79 (m, 1H) 3.63-4.15 (m, 7H) 3.40-3.62 133151 -226- 200906818 (m，2H) 3.35 (s，3H) 2.23 (s，3H) U7 (寬廣 s.，6H). LC-MS : 476 [M+H]+，伴隨著 N2-((R)-l-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-曱氧基乙基）-6-((2S，6R)-2,6-二曱基嗎福p林基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑 -3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（實例 78)。管柱與溶劑條件兩種非對映異構物係使用HPLC分離管柱：XBridge C18管柱流動相：lOmMM^OAc 在H2〇(具有 5%MeCN)中，pH8，使用MeOH，梯度液60至75%。管柱粒子大小（^) : 5 管柱尺寸（毫米）：19 X 100 實例84 N2 -((R)-l-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基)_6-((R)-3-(甲氧基甲基）嗎福琳基）-N4 -(5-甲基-1H-吡唑_3_基）-l，3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例62合成所述之程序，使（R)_6_氯 -N2-(l-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基）-Ν4_(5·甲基_出_吡唑 -3-基）-1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物42，0.207克，0.52毫莫耳）與(R)-3-(曱氧基甲基）嗎福啉（中間物5〇，〇〇76克，〇 %毫莫耳）反應’提供標題化合物。 LC-MS : 493 [Μ]+· lU NMR (MeOD) δ 8.24 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.27 ( M s, 1H), 5.62 (m，1H)，4.54 (m，1H)，4.29 (m，1H)，3.90 (m，1H)，3.78 (m, 1H), 3.69 (m， 1H), 3.64 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 2.12 (s, 3H). 133151 -227- 200906818 ⑻-6-丁氧基-來(1-(3,5-二氟吡啶_2_基）_2_甲氧基乙基）_N4_(5_ 曱基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺係以副產物單離。 1 H NMR (MeOD) 5 8.25 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.26 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.17 (d, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.85 (t, 3H). LC-MS : 493 [M+H]+. 實例85 6-((S)-3-(二氟甲基）嗎福啉基氟吡啶_2基）_2_ 甲氧基乙基）-N4-(5-甲基-1Η·吡唑-3-基）-1，3,5-三畊_2,4_二胺使用類似關於實例62合成所述之程序，使（尺)_6_氯_N2 _(l (3,5-二氟吡啶-2-基）-2-曱氧基乙基）_n4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-二啡-2,4-二胺（中間物42’〇.188克，〇_48毫莫耳）與 (S)-3-(二氟甲基）嗎福啉（中間物53，〇〇69克，〇·5毫莫耳）反應，提供標題化合物。 LC_MS : 498 [Μ+Η]+. 1 H NMR (MeOD) 5 8.32 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.47 (m, 1H)5 4.10 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.68 (m，1H)，3.55 (m, 1H)，3.47 (m，1H)，3.25 (s, 3H)，3·19 (m，1H)，2.20 (寬廣 s，3H). 實例86 (R)-N2-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基）-N4-(l-(3,5-二氟吡啶-2-基）_2-甲氧基乙基）·6_嗎福啉基_1，3,5_三畊_2,4_二胺使（R)-6-氯-N2-(5-環丙基-lH-p比峻-3-基）-N4-(l-(3,5-二氟？比。定 -2-基）-2-甲氧基乙基）—us三畊_2,4_二胺（中間物55，2〇1毫 133151 -228· 200906818 克，0_48毫莫耳）溶於乙醇（ο ·毫升）中，並添加嗎福啉（145〇毫升’ 16.64毫莫耳）。將反應混合物在25°c下攪拌1小時。接著，使反應混合物於真空中濃縮，留下透明半固體（4〇2 毫克）。使此物質藉ISCO純化（2-10% MeOH/DCM)。在真空中濃縮溶離份，提供標題化合物，為白色固體（194.5毫克）。 1 H NMR (300 MHz，MeOD) (5 ppm 8.35 (寬廣 s·，1H) 7.45-7.63 (m，1H) 6.29 (寬廣 s” 1H) 5.31-5.89 (m，1H) 3.52-3.94 (m，11H) 3.34 (s，3H) 1.87 (寬廣 s·，1H) 0.93 (寬廣 s·，2H) 0.69 (寬廣 s.，2H)· LC-MS ： 474 [M+H]+ 實例87 N2-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-乙氧基乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑 -3-基）-6-嗎福《•林基-1，3,5_三畊-2,4-二胺於100毫升圓底燒瓶中，添加乙醇（974微升）中之6-氣 -N2-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-乙氧基乙基）_N4-(5-曱基-1H-吡唑 -3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物60，200毫克，〇_49毫莫耳）與嗎福啉（42·4微升，0.49毫莫耳），獲得黃色溶液。將溶液在此溫度下授拌3小時，此時，於減壓下蒸發揮發性物質。藉管柱層析純化（ISCO，5%-10% MeOH/DCM)，獲得 N2-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-乙氧基乙基）_N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-6-嗎福啉基-1，3,5-三畊-2,4-二胺（61_0毫克，27.2%)，為對掌異構物之混合物。 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.17 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 2.34 (s, 3H) 3.57 (q, J - 7.10 Hz, 2H) 3.65-4.04 (m, 10H) 5.68 (t, J = 6.59 Hz, 1H) 5.86 (寬廣 s.，1H) 7_64 (ddd, J = 9.80, 8.67, 2.26 Hz，1H) 8·41 (d, J = 2.26 Hz, 133151 -229- 200906818 1H). LC-MS · 462 [M+H]+ 管柱與溶劑條件標題化合物之兩種對掌異構物係使用條件（A)與OJ-3-20分離管柱粒子大小（β: 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗試樣純度係使用條件（Β)與OJ-3-20確認 1 管柱粒子大小〇) : 5 管柱尺寸（毫米）：4.6 X 250 溶離時間：15分鐘第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）2.1〇第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）3.43 實例87(a)，第一個溶離峰 4 NMR (300 MHz，MeOD) <5 ppm 1.13 (t，J = 6.97 Hz, 3Η) 2.28 (寬 # 廣 s” 3H) 3.45-3.92 (m，12H) 5.46-5.88 (m, 1H) 6·37 (寬廣 s.，1H) \ 7.38- 7.75 (m, 1H) 8.38 (s, 1H) 實例87(b)，第二個溶離峰 4 NMR (300 MHz，MeOD) δ ppm 1.13 (t, J = 6.97 Hz, 3H) 2·28 (寬廣 s·，3H) 3.45-3,92 (m，12H) 5.46-5.88 (m, 1H) 6·37 (寬廣 s., 1H) 7.38- 7.75 (m, 1H) 8.38 (s, 1H) 實例88 2S-l-(5-氟基吡啶-2-基）-1-(4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基胺基）-6-嗎福啉基-1,3,5-三，井-2-基氧基）丙-2-醇鹽酸鹽，對掌異構物（A) 133151 -230- 200906818 使4-氯·Ν-(5-甲基_1H-吡唑_3·基）_6•嗎福啉基-〗，3,5_三畊_2_胺 (中間物15，66.3毫克，0.22毫莫耳）與28_2(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）-1-(5-氟基吡啶_2_基）丙_丨_醇（中間物8S (Aa)，64亳克，0.22毫莫耳）溶於tBuOH(2毫升）中，並添加^加〇1^(431 毫克，0.45毫莫耳）。然後，將反應物在25<>c下攪拌過夜。 LC/MS顯示僅18%轉化成產物，故添加另一當量之第三-丁醇鈉，且將反應物於25°C下再一次搅拌過夜。接著，使反應混合物在真空中濃縮，留下灰白色固體（191毫克）。使此物質藉ISCO純化（80-100% EtOAc/己烷）。於真空中濃縮溶離份，獲得透明油（51毫克）。使此物質溶於Me〇H (丨毫升）中，並添加二氧陸圜中之4M HC1 (0.093毫升，〇_37毫莫耳）。然後，將反應物在25 C下授拌2小時。使反應混合物於真空中濃縮，留下透明油。使此物質藉ISCO純化（〇_1〇% Me0H/DCMp在真空中濃縮溶離份，提供標題化合物，為白色固體（17·5毫克）。 NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 8.28-8.60 (m, 1H) 7.39-7.79 (m, 2H) 6.17 (寬廣 s” 1H) 5.67-5.95 (m, 1H) 4.09-4.37 (m, 1H) 3.42-3.94 (m，8H) 2.26 (s, 3H) 1.03-1.50 (m, 3H). LC-MS ： 431 [M+H]+ 實例89 2S-1_(5-氟基吡啶-2-基）小(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基）-6·嗎福啉基-1，3,5-三畊-2-基氧基）丙_2_醇鹽酸鹽，對掌異構物⑼ 使用類似關於實例88合成所述之程序，使4-氯-Ν-(5-甲基 -1Η-吡唑-3-基）-6-嗎福啉基_l，3,5-三畊-2-胺（中間物15，06.3毫克’ 0.22毫莫耳）與2S-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基)小(5_ 133151 -231 · 200906818 氟基P比咬-2-基）丙-1-醇（中間物85(b)，64毫克，〇_22毫莫耳）反應，提供標題化合物。 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.31-8.57 (m, 1H) 7.42-7.77 (m, 2H) 6.24 (寬廣 s·，1H) 5.79 (d，1H) 4.21 (dq，1H) 3.45-3.96 (m，8H) 2.26 (s， 3H) 1.36-1.50 (m, 3H). LC-MS ： 431 [M+H]+ 實例90 N2 -(2-乙氧基-1-(5-氣基，比咬_2_基）乙基）_N4 _(5_曱基_m吡唑各基）-6-嗎福林基-i，3,5-三喷-2,4-二胺於6-氯-N2-(2-乙氧基_ι_(5_氟基吡啶_2_基）乙基）_N4_(5_甲基 -1H-H3-基）-1，3,5-三畊 _2,4_二胺（中間物 90，〇 452 克，i 15 毫莫耳）在乙醇（2.300毫升）中之溶液内，添加嗎福啉（3〇1毫升，34.50毫莫耳）。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌3 小時。在減壓下蒸發揮發性物質，獲得黃色殘留物。藉管柱層析純化（ISCO，5%-l〇%Me〇H/DCM)，獲得標題化合物，為對掌異構物之混合物。 LC-MS : 444 [M+H]+. lH 麵1 (細麻，Me0D) ^ PPm 1.15 (t，3H) 2_25 (s，3H) 3.43-3.90 (m, 12H) 5.12-5.42 (m, 1H) 5.60 (s, 1H) 7.37-7.77 (m, 2H) 8.48 (s, 1H) 管柱與溶劑條件 ’ 標題化合物係使用條件（A)與AD_3_4〇進行對掌性純化管柱粒子大小（#) : 5 管柱尺寸（毫米）：19 X 1〇〇純化後純度檢驗 133151 -232- 200906818 試樣純度係使用條件（B)與AD-3-40確認管柱粒子大小（〆）：5 管柱尺寸（毫米）·· 4.6 X 100 第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）0.97 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）2.13 實例90⑻，第一個溶離峰 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 2.25 (s, 3H) 3.46-3.98 (m, 12H) 5.19-5.41 (m, 1H) 5.48-6.50 (m, 1H) 7.35-7.76 (m, 2H) 8.42 (s, 1H). 實例90(b)，第二個溶離峰 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.05 (t, J - 6.97 Hz, 3H) 2.14 (s, 3H) 3.36-3.81 (m, 12H) 5.03-5.26 (m, 1H) 5.42-6.44 (m, 1H) 7.30-7.66 (m, 2H) 8.31 (s，1H). 實例91 (l-(4-((S)-l-(5-氣基p比咬-2-基）乙胺基）-6-(5-甲基-lH-i*比峻-3-基胺基）-1，3,5-三哜-2-基）六氫吡啶_2_基）甲醇於（S)-6-氯-N2-(l-(5-氣基吡啶·2·基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑 -3-基）-1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物16，222毫克，0.64毫莫耳）在EtOH (1061微升）與n-BuOH (1061微升）中之溶液内，添加六氫说σ定-2-基曱醇（73.3毫克，0.64毫莫耳）與DIPEA (111微升， 0.64毫莫耳）。將所形成之混合物加熱至i〇〇°c，歷經ι6小時。在減壓下蒸發揮發性物質，獲得黃色殘留物。藉管柱層析純化（ISCO ’ 5%-10% MeOH/DCM)，而得標題化合物（191 毫克，70.2%)，為白色固體。 133151 -233 - 200906818 LC-MS ： 428 [M+H]. ^ NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.41 (d, J = 6.97 Hz, 3H) 1.44-1.61 (m, 4H) 1.63-1.86 (m, 1H) 2.12 (s, 3H) 2.51-2.84 (m, 1H) 3.46-3.74 (m, 2H) 4.27-4.59 (m, 2H) 4.70-4.80 (m, 1H) 4.96-5.23 (m, 1H) 6.28 (s, 1H) 7.17-7.74 (m, 2H) 8.27 (s, 1H) 實例92 ((S)-4-(4-((S)-l-(5-氟基吡啶-2-基）乙胺基）_6-(5_甲基-1H-吡唑-3-基胺基）-1,3,5-三畊-2-基）嗎福啉-3-基）甲醇使用類似關於實例91合成所述之程序，使⑸_6_氯_N2 _(丨_(5_ 氟基卩比咬-2-基）乙基）->14-(5-曱基-111-1»比唾-3-基）-1,3,5-三'(*井-2,4-二胺（中間物16 ’ 200毫克，0.57毫莫耳）與（S)-嗎福啉-3-基甲醇（73·9毫克，0.63毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1H NMR (300 MHz，MeOD) <5 ppm 8.37 (寬廣 s.，1Η) 7.28-7.70 (m，2Η) 6.03 (寬廣 s” 1H) 5.16 (q, 1H) 4.17-4.69 (m，2H) 4_08 (d，1H) 3·87 (m， 2H) 3.36-3.71 (m，2H) 2.77-3.19 (m，2H) 2.19 (s, 3H) 1.54 (d, 3H). LC-MS ： 430 [M+H]+ 實例93 ((R)-4_(4-((S)-l-(5-氣基峨咬 _2_基）乙胺基）_6·(5·甲基·ιη-ι»比吐-3-基胺基）-1，3,5-三啡-2-基）嗎福啉-3-基）甲醇使用類似關於實例91合成所述之程序，使⑸_6-氯-Ν2-(1-(5-氟基峨11定-2-基）乙基）-1<!4-(5-曱基-11"1-3比。垒-3-基）-1,3,5-三'1井-2,4-二胺（中間物16，200毫克，0.57毫莫耳）與（R)·嗎福啉_3-基甲醇鹽酸鹽（97毫克’ 0.63毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz，MeOD) <5 ppm 8.37 (寬廣 s·，1H) 7.32-7.70 (m，2H) 133151 - 234 - 200906818 5.87-6.69 (m，0.5H) 5.58 (寬廣 s·, 0.5H) 5.15 (q，1H) 4.18-4.74 (m，2H) 4.04 (d, 1H) 3.72-3.97 (m, 2H) 3.35-3.72 (m, 2H) 2.72-3.21 (m5 2H) 2.23 (寬廣 s·, 3H) 1.51 (d，3H). LC-MS ： 430 [M+H]+ 實例94 2-(4-(4-((S)-l-(5-氟基p比咬-2_基）乙胺基）-6-(5-甲基-lH-p比峡-3_基胺基）-l，3,5-三畊-2-基）嗎福啉-3-基）醋酸甲酯於250毫升圓底燒瓶中，添加EtOH (2867微升）中之（S)-6-氯 -N2-(l-(5-氟基 p比咬-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-lH-p比唾-3-基）-l,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物16,300毫克，0·86毫莫耳）與2-(嗎福啉 -3-基）醋酸甲酯（137毫克，0.86毫莫耳），而得黃色溶液。將所形成之混合物在100°C下加熱12小時。於減壓下蒸發揮發性物質，獲得油狀物。藉管柱層析純化（ISC0，5% MeOH/ DCM)，而得標題化合物。 LC-MS ： 472 [M+H]+ 實例95 2-(4-(4-((S)-l-(5_氟基p比咬_2_基）乙胺基）-6-(5-曱基-lH-p比峻-3-基胺基）-1，3,5-三喷-2-基）嗎福p林-3-基）乙醇於2-(4-(4-((S)-l-(5-氟基吡啶-2-基）乙胺基）_6_(5-甲基-iH-p比唑 -3-基胺基）-1，3,5-三畊-2-基）嗎福啉-3-基）醋酸曱酯（實例94,200 ^:克，0·42宅莫耳）在四氫吱π南（1.4毫升）中之溶液内，在〇。(：下’逐滴添加LiBH4(636微升，1.27毫莫耳）在THF中之2Μ ;谷液。於氣體釋出停止後，將所形成之混合物在環境溫度下攪拌1小時。使混合物冷卻至(TC，並慢慢添加MeOH (注 133151 - 235 - 200906818 意：放熱），以使過量LiBH4淬滅。在減壓下蒸發揮發性物質，且使留下之殘留物溶於Et0Ac中。將有機相以H2〇、鹽水洗滌，及脫水乾燥。蒸發，獲得黃色殘留物。藉管柱層析純化（ISCO，5%-1〇% MeOH/DCM)，而得 2-(4-(4-((s)-l-(5_氟美叶匕啶-2-基）乙胺基）-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基”二^三命_2_ 基）嗎福啉-3-基）乙醇（80毫克，42·5°/〇) ’為非對映異構物之混合物。 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (d, 6H) 1.67-1.94 (m, 4H) 2.15 (s, 6H) 2.73-4.83 (m, 18H) 5.75-6.58 (m, 2H) 7.20-7.96 (m, 4H) 8.49 (s, 2H) 9.13 (s, 1H) 9.46 (s, 1H). LC-MS ： 444 [M+H] 實例96 (S)-l-(4-(l-(5-氟基吡啶-2-基）乙胺基）_6_(5_甲基_1H_吡唑_3_基胺基）-l，3,5-三畊_2_基）一氮四圓_3-醇使用類似關於實例11合成所述之程序，使（8)_6_氯_N2 _(丨_(5_ 氟基卩比α定-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-lH-p比唉-3-基）-l，3,5-三喷-2,4_ 二胺（中間物16，200毫克’ 0.57毫莫耳）與—氮四園_3_醇鹽酸鹽（69_1毫克，0_63毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.24-8.60 (m, 1H) 7.34-7.73 (m, 2H) 6.06 (寬廣 s·，1H) 5_17 (q，1H) 4.61 (m，1H) 3.97-4.40 (m, 2H) 3.58-3.96 (m, 2H) 2.23 (s, 3H) 1.51 (d, 3H). LC-MS ： 386 [M+H]+ 實例97 (S)-N2-(l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基）·6_(2,2_二曱基嗎福琳基)-N4- 133151 •236. 200906818 (5-甲基-1Η_吡唑-3-基）-i，3,5-三畊-2,4_二胺

於乙醇（1毫升）中之⑻_6_氯冰_(1_(3,5_二氟吡啶_2_基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物92， 100毫克’ 0.27毫莫耳）内，添加2,2_二甲基嗎福啉鹽酸鹽（45.5 毫克，0_30毫莫耳）與DIPEA (0.143毫升，0.82毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使粗製反應混合物於減壓下濃縮’並在ISCO系統上直接純化（0_2% Me〇H，0.2% NH4OH 在DCM中），獲得所要之產物，ι〇6毫克，為白色固體。 LC-MS ： 446 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, MeOD) <5 ppm 8.22 (s, 1H) 7.44 (t, J = 8.46 Hz, 1H) (吡唑 C-4 並非極為可見）5.35 (m，iH) 3 6〇 (d, j = 6·57 Hz, 2H) 3.43-3.55 (m, 4H) 2.13 (s, 3H) 1.40 (d, J = 6.57 Hz, 3H) 1.12 (m, 3H) 0.93 (s, 3H). 實例98 N2-((S)-l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基）-N4 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-l，3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例97合成所述之程序，使（S)-6-氣 -N2-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基）-N4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物92)與順式-2,6-二曱基嗎福啉反應，提供標題化合物，為白色固體。 LC-MS ： 446 [M+H]+. 4 NMR (400 MHz，MeOD) 5 ppm 8.33 (s，1H) 7.52-7.59 (m，1H)(吡唑 C-4'並非顯而易見）4_53 (m，2H) 3.58-3.68 (m，1H) 3.55 (m，1H) 2.87 (d, 2H) 2.42 (m, 2H) 2.25 (s, 3H) 1.16-1.22 (m, 6H) 1.13 (d, 3H) 133151 •237· 200906818 實例99 (S)-N2 -(l-(3,5-二氟吡啶_2_基）乙基）_N4 _(5甲基_m吡唑_3基）冬 (1，4_氧氣七園·4·基）-i，3,5-三p井·2,4-二胺使用類似關於實例97合成所述之程序，使⑻_6_氯 -N2-(1-(3,5c 敦峨咬 _2·基）乙基）_Ν4_(5_甲基-1Η_吡唑 _3_基 η，3,5· 三畊-2,4-二胺（中間物92)與丨，4_氧氮七圜烷鹽酸鹽反應，提供標題化合物，為白色固體。 LC-MS ： 432 [Μ+Η]+. !H NMR (400 MHz, MeOD) ¢5 ppm 8.22 (s, 1H) 7.39-7.48 (m, 1H) ( 唑 C-4’ 並非顯而易見）5 35 (m，3 J3 (m，邱 3 & 扣，2H) 3 52_ 3.63 (m, 3H) 2.13 (s, 3H) 1.81 (m, 2H) 1.40 (d, J = 6.57 Hz, 3H). 實例100 4-[l-(3,5-二氟峨咬_2_基)-2-甲氧基乙氧基】_N_(5_甲基_m_吡唑各基)-6-嗎福淋-4·基-1，3,5·三味·2·胺使第二-丁醇鈉（5〇8毫克，5.29毫莫耳）溶於t_Bu〇H (13毫升）中，並將所形成之落液在6〇它下加熱，接著添加丨_(3,5_二氟叶匕咬-2-基）-2-曱氧基乙醇（中間物ι〇8，500毫克，2 64毫莫耳）。於攪拌30分鐘後，使混合物冷卻至環境溫度，且添加 4-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基）-6-嗎福啉基-us三畊_2_胺（中間物15 ’ 782毫克，2.64毫莫耳）。將溶液在室溫下擾拌過夜。瘵發揮發性物質，獲得殘留物，使其藉ISC〇純化（〇_1〇% MeOH/DCM) ’而得標題化合物（75〇毫克），為對掌異構物之混合物。 ^ NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 8.37 (s, 1H) 7.63 (t, 1H) 6.31 (s, 1H) 133151 -238- 200906818 4.00 (t, 1H) 3.62-3.82 (m, 10H) 3.41 (s, 3H) 2.29 (s, 3H). LC-MS ： 449 [M+H]+ 管柱與溶劑條件標題化合物係使用條件（A)與OJ-3-20進行對掌性純化管柱粒子大小（#) : 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗：試樣純度係使用條件（B)與OJ-3-20確認管柱尺寸：4.6 X 100毫米偵測：220毫微米第一個吸收峰（滞留時間：分鐘）1.14 第二個吸收峰（滞留時間：分鐘）1.65 實例100(a)，第一個溶離峰 NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (s, 1H) 7.63 (t, 1H) 6.31 (s, 1H) 4.00 (t, 1H) 3.62-3.82 (m, 10H) 3.41 (s, 3H) 2.29 (s, 3H). LC-MS : 449 [M+H]+ 實例100(b)，第二個溶離峰 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (s, 1H) 7.63 (t, 1H) 6.31 (s, 1H) 4.00 (t, 1H) 3.62-3.82 (m, 10H) 3.41 (s, 3H) 2.29 (s, 3H). LC-MS : 449 [M+H]+ 實例101 2,2-二氟-3-(5-氟基吡啶-2-基）-3-({4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基]-6-嗎福ρ林-4-基-1，3,5_二'•井_2-基}胺基）丙-1-醇使用類似關於實例11合成所述之程序，使3-(4-氯基-6-(3- 133151 -239 - 200906818 甲基-1H-吡唑-5-基胺基）-1,3,5-三畊-2-基胺基）_2,2-二氟基吡啶-2-基）丙-1-醇（中間物117，466毫克，1.12毫莫耳）與嗎福啉反應，提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.52 (s, 1H) 7.62-7.71 (m., 2H) 5.98 (t5 1H) 5.89 (s, 1H) 3.65-3.91 (m, 10H) 2.35 (s, 3H). LC-MS ： 466 [M+H]+ 管柱與溶劑條件標題化合物係使用條件（A)與AD-3-30進行對掌性純化管柱粒子大小（μ): 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 實例101(a)，第一個溶離峰 !H NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 8.52 (s, 1H) 7.62-7.71 (m., 2H) 5.98 (t, 1H) 5.89 (s, 1H) 3.65-3.91 (m, 10H) 2.35 (s, 3H). LC-MS : 466 [M+H]+. 實例101(b)，第二個溶離峰 ^ NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 8.52 (s, 1H) 7.62-7.71 (m., 2H) 5.98 (t, 1H) 5.89 (s, 1H) 3.65-3.91 (m, 10H) 2.35 (s, 3H). LC-MS : 466 [M+H]+. 實例102 3-(5-氟基吡啶-2-基）-3-({4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基]-6-嗎福 p林-4-基-1,3,5-三p井-2-基}胺基）丙酿胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使3-(4-氯基-6-(3-曱基-1H-吡唑-5-基胺基）-1,3,5-三畊-2-基胺基）-3-(5-氟基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物118)與嗎福啉（2毫升）反應，提供標題化 133151 -240- 200906818 合物，為對掌異構物之混合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.47 (s, 1H) 7.48-7.64 (m., 2H) 5.86 (寬廣 s，1H) 5.66 (t, 1H) 3.65-3.89 (m, 8H) 2.91-2.95 (m, 2H) 2.33 (s， 3H). LC-MS : 443 [M+H]+ 管柱與溶劑條件標題化合物係使用對掌性HPLC進行對掌性分離管柱：Chirapak AD 4 尺寸：250 X 20 毫米，10 // 流動相：50%己烷，50%異丙醇，0.1%二乙胺（v/v/v) 流率（毫升/分鐘）：20 偵測（毫微米）：220 實例102⑻，第一個溶離峰 NMR (300 MHz, MeOD) 5 ppm 8.47 (s, 1H) 7.48-7.64 (m., 2H) 5.86 (寬廣 s，1H) 5_66 (t, 1H) 3.65-3.89 (m, 8H) 2.91-2.95 (m，2H) 2_33 (s， / 3H). \ LC-MS ： 443 [M+H]+ 實例102(b)，第二個溶離峰 !Η NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.47 (s, 1H) 7.48-7.64 (m., 2H) 5.86 (寬廣 s, 1H) 5.66 (t，1H) 3.65-3.89 (m, 8H) 2.91-2.95 (m，2H) 2.33 (s, 3H). LC-MS ： 443 [M+H]+ 實例103 N-[(lS)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基]-6-嗎福啉-4-基-N’-[5-(2-苯基乙 133151 •241 - 200906818 基比咕-3-基】-1，3,5-三喷_2,4_二胺使用類似關於實例:α合成所述之程序，使（sh_氯格(吵敦基嘯咬-2-基）乙基）抓(3_苯乙n比嗤_5_基）七$三呼 -2,4-二胺（中間物:UO’M克，αΐ6毫莫耳）與嗎福料毫升，23.0毫莫耳）反應’提供標題化合物。 1H NMR (300 MHz，MeOD) (5 ppm 8.71 (s 2m 7 】m 、，2H) 7.15-7.28 (m, 5H) 5.50 (q，1H) 3.61-3.74 (m，8H) 2.58-3.02 (m，4H) 1.58 (d，3H) LC-MS ： 491 [M+H]+ 實例104 6-(3-乙基嗎福琳·4_基）_N_[⑽小(5_氟基嘧啶_2基）乙基】_N，你甲基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例62合成所述之程序，使⑹_6_氣_N2 _(1_(5_ 氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(3-甲基-出_吡唑-5-基）_1，3,5_三畊_2 4 二胺（中間物17 , 200毫克，0.57毫莫耳）與3_乙基嗎福啉鹽酸鹽（87毫克，0.57毫莫耳）反應，提供標題化合物，為非對映異構物之混合物。 NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 8.76 (s，2H) 5.89 (寬廣 s, 1H) 5.32 (q, 1H) 3.61-4.43 (m, 2H) 3.21-3.86 (m, 5H) 2.34 (s, 3H) 1.80-2.02 (m, 2H) 1.64 (d, 3H) 1.39 (t, 3H). LC-MS ： 429 [M+H]+. 管柱與溶劑條件標題化合物之非對映異構物係使用對掌性HPLC分離

管柱：Chirapak AD 尺寸：250 X 20毫米，1〇 g 133151 -242- 200906818 流動相：80%己烷，20% 1:1乙醇：甲醇，〇·1〇/0二乙胺流率（毫升/分鐘）：20 偵測（毫微米）：254 實例104⑻，第一個溶離峰 4 NMR (300 MHz, MeOD) 5 ppm 8.60 (s, 2Η) 5.89 (宽廣 s，1Η) 5.13 (q, 1H) 3.27-4.43 (m, 7H) 2.13 (s, 3H) 1.50-1.78 (m, 2H) 1.57 (d, 3H) 0.90 (t, 3H). LC-MS : 429 [M+H]+. ( K 實例104(b)，第二個溶離峰 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2H) 5.24 (q, 1H) 3.40-4.41 (m，7H) 2.25 (寬廣8,311) 1.80-2.02 (111，211)1.64((1，3印1.39(1,311)· LC-MS ： 429 [M+H]+. 實例105 N-[l_(5-氟基嘧啶-2·基）-2-甲氧基乙基]-Ν·-(5-甲基-iH_吡唑_3_ 基）-6-嗎福琳-4-基-1,3,5-三畊-2,4-二胺，使用類似關於實例11合成所述之程序，使（6-氣-N2-(1-(5- 氟基嘧啶-2-基）-2-甲氧基乙基）-N4-(3-甲基-1H-吡唑_5_基）·!％· 三_-2,4-二胺（中間物119，363毫克’ 〇·96毫莫耳）與嗎福啉（2 毫升’ 23_0毫莫耳）反應’提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 1H NMR (300 MHz, MeOD) (5 ppm 8.73 (s，2Η)(吡唑 C：_4I 質子並非顯而易見）5.45 (t，1H) 3_90 (d，2H) 3.63-3.80 (m, 8H) 3.33 (s，3H) 2.28 (s, 3H). LC-MS : 431 [M+H]+ 133151 243 - 200906818 管柱與溶劑條件標題化合物係使用對掌性HPLC進行對掌性純化

管柱：Chiralcel OJ 尺寸：250 X 20毫米，10 /z 流動相：20%己烷，80% 1:1乙醇：曱醇，0.1%二乙胺（v/v/v) 流率（毫升/分鐘）：10 偵測（毫微米）：220 純化後純度檢驗： / 1 試樣純度係使用下列條件確認：管柱：Chiralcel OJ，4.6 X 250 毫米，10 // 流動相：20%己烷，80% 1:1乙醇：曱醇，0.1%二乙胺流率：0.5毫升/分鐘偵測：220毫微米第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）10.7 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）18.8 實例105(a)，第一個溶離峰 ί 第一個溶離之化合物具有滯留時間為10.7分鐘，>98°/(^6· 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.73 (s，2Η)(吡唑 C-41)質子並非顯而易見）5.45 (t, 1H) 3.90 (d, 2H) 3.63-3.80 (m，8H) 3.33 (s, 3H) 2_28 (s, 3H). LC-MS ： 431 [M+H]+. 實例105(b)，第二個溶離峰第二個溶離之化合物具有滯留時間為18.8分鐘，>98% ee. 1H NMR (300 MHz，MeOD) (5 ppm 8.73 (s, 2H)(吡唑 C-41)質子並非 133151 -244 - 200906818 顯而易見）5.45 (t，1H) 3.90 (d，2H) 3.63-3.80 (m, 8H) 3.33 (s, 3H) 2.28 (s, 3H). LC-MS ： 431 [M+H]+. 實例106 6-(2,2-二甲基嗎福淋_4_基）_队【(18)_1_(5_氟基嘧啶_2_基）乙基】_ Ν’·(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-l，3,5-三畊·2,4·二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（s)_6氣_Ν2 _(丨_(5_ II基0密0定-2-基）乙基）-Ν4-(3-曱基-1Η-口比嗤-5-基）-1，3,5-三ρ井-2,4_ 二胺（中間物17，200毫克，〇.57毫莫耳）與2,2_二曱基嗎福啉鹽酸鹽（87毫克，0.57毫莫耳）反應，提供標題化合物。 H NMR_ (300 MHz’ MeOD) 5 ppm 8·77 (s，2Η) 5.87 (寬廣 s，1Η) 5.30 (q, 1H) 3.44-3.77 (m, 6H) 2.34 (s, 3H) 1.64 (s, 3H) 1.21 (s, 3H) 0.97 (s, 3H). LC-MS ： 429 [M+H]+ 實例107 4-[l-(5-氟基吡啶-2-基）-2-甲氧基乙氧基】_N_(5_甲基·1Η吡唑·3_ 基）-6-嗎福淋_4·基-1，3,5-三呼-2_胺使用類似關於實例100合成所述之程序，使^(5氟基吡啶 -2-基）-2-曱氧基乙醇（中間物80，750毫克，4·38毫莫耳）與4_ 氯-Ν-(3-甲基-1Η-吡唑-5-基）-6-嗎福啉基4,3,5-三畊冬胺（中間物15，864毫克，2.92毫莫耳）反應，提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.46 (s, 1H) 7.48-7.62 (m, 2H) 5.19-6.42 (m, 2H) 3.87 (d, 2H) 3.56-3.83 (m, 8H) 3.40 (s, 3H) 2.29 (s, 3H). 133151 -245 · 200906818 LC-MS ： 431 [M+H]+. 管柱與溶劑條件標題化合物係使用條件（A)與OD-4-40進行對掌性純化管柱粒子大小（从）：5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 實例l〇7(a)，第一個溶離峰 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.46 (s, 1H) 7.48-7.62 (m, 2H) 5.19- 6.42 (m, 2H) 3.87 (d, 2H) 3.56-3.83 (m, 8H) 3.40 (s, 3H) 2.29 (s, 3H). / LC-MS ： 431 [M+H]+. 實例107(b)，第二個溶離峰 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.46 (s, 1H) 7.48-7.62 (m, 2H) 5.19- 6.42 (m, 2H) 3.87 (d, 2H) 3.56-3.83 (m, 8H) 3.40 (s, 3H) 2.29 (s, 3H). LC-MS ： 431 [M+H]+. 實例108 3-(5-氟基吡啶-2-基）-N-甲基-3-({4-[(5_甲基_1H-吡唑-3-基）胺基]-6_嗎福啉_4_基-I，3,5-三畊_2-基}氧基）丙醢胺 V .. 使用類似關於實例11合成所述之程序，使3-(4-氣基-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基）-1，3,5-三畊-2-基胺基）-3-(5-氟基吡啶-2-基）-N-曱基丙醯胺（中間物120)與嗎福啉（3毫升）反應，提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 !H NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 8.51 (s, 1H) 7.57-7.62 (m, 2H) (ρΛ 唑 C4'-H 信號並非顯而易見）5.57 (t，1H) 3.56-3.80 (m，8H) 3.05 (d, 2H) 2.66 (s, 3H) 2.25 (s, 3H). LC-MS ： 457 [M+H]+ 133151 •246 · 200906818 管柱與溶劑條件標題化合物係使用條件（A)與IA-3-40進行對掌性純化管柱粒子大小（〆）：5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 實例108(a) ’第一個溶離之化合物 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.51 (s, 1H) 7.57-7.62 (m, 2H) ( 唑 CV-H 信號並非顯而易見）5.57 (t，ih) 3.56-3.80 (m, 8H) 3.05 (d， 2H) 2.66 (s, 3H) 2.25 (s, 3H). LC-MS ： 431 [M+H]+. 實例108(b)，第二個溶離之化合物 4 NMR (300 MHz, MeOD) 5 ppm 8.51 (s，1H) 7.57-7.62 (m, 2H)(吡唑 CV-H 信號並非顯而易見）5·57 (t，ih) 3.56-3.80 (m，8H) 3.05 (d, 2H) 2.66 (s, 3H) 2.25 (s, 3H). LC-MS ： 431 [M+H]+. 實例109 3-(5-氟基p比淀-2-基）-3-({4-[(5-曱基-IH-吡咬-3-基）胺基卜6嗎福琳-4-基-1，3,5·三ρ井-2-基}胺基）丙腈使用類似關於實例11合成所述之程序，使3_(4_氯基_6_(3_ 甲基-1Η-吡唑-5-基胺基）-1，3,5-三呼-2-基胺基）_3_(5·氟基吡啶_2_ 基）丙腈（中間物121 ’ 110毫克，0.29毫莫耳）與嗎福啉(2毫升， 22_96毫莫耳）反應’提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.42 (s, IH) 7.46-7.59 (m, 2H) ( 嗤CV-H信號並非顯而易見）5·58 (t，1H) 3 %㈣4H) 3 6S㈣仰 133151 -247- 200906818 3.22 (d, 2H) 2.27 (s, 3H). LC-MS ： 425 [M+H]+. 管柱與溶劑條件標題化合物係使用對掌性HPLC進行對掌性純化

管柱：Chirapak AD 尺寸：250 X 20毫米，10 μ 流動相：50%乙醇，50%甲醇，0.1%二乙胺（ν/νΛ^ 流率（毫升/分鐘）：20 偵測（毫微米）：220 實例109(a)，第一個溶離之化合物 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.42 (s, 1H) 7.46-7.59 (m, 2H) ( ni 。坐 CV-H 信號並非顯而易見）5.58 (t，1H) 3.78 (m, 4H) 3.65 (m, 4H) 3.22 (d, 2H) 2.27 (s, 3H). LC-MS ： 425 [M+H]+. 實例109(b)，第二個溶離之化合物 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.42 (s，1H) 7.46-7.59 (m，2H)(吡唑 CV-H 信號並非顯而易見）5,58 (t, 1H) 3.78 (m，4H) 3.65 (m, 4H) 3.22 (d, 2H) 2.27 (s, 3H). LC-MS ： 425 [M+H]+. 實例110 4-【l-(5-氟基嘧啶-2-基)-2-甲氧基乙氧基】_N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）_6_嗎福淋_4_基·1，3,5_三畊_2•胺使用類似關於實例100合成所述之程序，使1-(5-氟基嘧啶 -2-基）-2-甲氧基乙醇（中間物91，366毫克，2.13毫莫耳）與4-133151 -248 - 200906818 氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基）-6-嗎福啉基-1,3,5-三畊-2-胺（中間物15)反應，提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.78 (s, 2H) 6.19-6.22 (m, 1H) 6.08 (t, 1H) 3.94-4.05 (m, 2H) 3.56-3.82 (m, 8H) 3.42 (s, 3H) 2.38 (s, 3H). LC-MS ： 432 [M+H]+. 管柱與溶劑條件標題化合物係使用條件（A)與OD-3-40進行對掌性純化管柱粒子大小（^) : 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 實例110(a)，第一個溶離之化合物 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.78 (s, 2H) 6.19-6.22 (m5 1H) 6.08 (t, 1H) 3.94-4.05 (m, 2H) 3.56-3.82 (m, 8H) 3.42 (s, 3H) 2.38 (s, 3H). LC-MS : 432 [M+H]+ · 實例110(b)，第二個溶離之化合物 !H NMR (300 MHz, MeOD) (5 ppm 8.78 (s, 2H) 6.19-6.22 (m, 1H) 6.08 (t, 1H) 3.94-4.05 (m, 2H) 3.56-3.82 (m, 8H) 3.42 (s, 3H) 2.38 (s, 3H). LC-MS : 432 [M+H]+ · 實例111 3-(5-氟基吡啶-2-基)-N，N-二甲基-3-({4-[(5-曱基-1H-吡唑-3-基）胺基】-6-嗎福林-4-基-1，3,5-三？井-2-基}胺基）丙酿胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使3-(4-氯基-6-(3-曱基-1H-吡唑-5-基胺基）-1,3,5-三畊-2-基胺基）-3-(5-氟基吡啶_2-基）-N，N-二曱基丙醯胺（中間物122，410毫克，0.98毫莫耳）與嗎福啉（4毫升，46毫莫耳）反應，提供標題化合物，為對 133151 -249 - 200906818 掌異構物之混合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.42 (s, 1H) 7.46-7.59 (m> 2H) 5 58 (t, 1H) 3.78 (m, 4H) 3.65 (m, 4H) 3.22 (s, 6H) 2.27 (s, 3H). LC-MS ： 471 [M+H]+. 管柱與溶劑條件標題化合物係使用條件（A)與AD-3-50進行對掌性純化管柱粒子大小（的：5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 實例111(a)，第一個溶離之化合物 1 H NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 8.42 (s, 1H) 7.46-7.59 (m, 2H) 5 58 (t, 1H) 3.78 (m5 4H) 3.65 (m, 4H) 3.22 (s, 6H) 2.27 (s, 3H) LC-MS : 471 [M+H]+. 實例111(b)，第二個溶離之化合物 1H NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 8.42 (s, 1H) 7.46-7.59 (m, 2H) 5 58 (t, 1H) 3.78 (m, 4H) 3.65 (m, 4H) 3.22 (s, 6H) 2.27 (s, 3H) LC-MS ： 471 [M+H]+. 實例112 6-(3,3-二甲基嗎福啉-4-基）-]\-[(18)-1-(5_氟基嘧啶-2-基）乙基】· 1\’-(5-甲基-111-叶1:嗤-3-基）-1，3,5_三》»井_2,4_二胺使用類似關於實例62合成所述之程序，使⑸_6_氯_N2_(1_(5_ 氟基嘴咬-2-基）乙基）-N4-(3-甲基-iH-p比唾-5-基）-1，3,5-三11 井-24_ 二胺（中間物17，200毫克，〇·57毫莫耳）與3,3二甲基嗎福啉鹽酸鹽（87毫克，0.57毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 8.76 (s, 2H) 5_87 (s，1H) 5.34 (q，1H) 133151 -250- 200906818 3.50-3.86 (m, 9H) 2.34 (s, 3H) 1.66 (d, 3H) 1.54 (s, 3H). LC-MS ： 429 [M+H]+. 實例113 (扣-]^-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基）_妒_(5_甲基_111_峨唑各基）_6_嗎福啉基-1，3，S-三畊-2,4-二胺使（R)-6-氣-N2-(l-(3,5-二氟ρ比0定-2-基）-2-甲氧基乙基）_n4_(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物42，574毫克，1_45 毫莫耳）溶於乙醇（3_5毫升）中，並添加嗎福啉（4.41毫升， 50.63毫莫耳）。將反應混合物在25°C下攪拌1小時。接著，使反應混合物於真空中濃縮，留下透明半固體（1 374克）。使此物質藉ISC◦純化（2-10% MeOH/DCM)。在真空中濃縮溶離份，提供標題化合物，為白色固體（591.7毫克）。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (d, 1H) 7.38-7.74 (m5 1H) 6.36 (寬廣 s” 0.5H) 5.42-5.88 (m，1.5H) 3.48-3.98 (m, l〇H) 3.34 (s，3H) 2.05-2.41 (m, 3H). LC-MS ： 448 [M+H]+. 試樣純度係使用Chiralcel OJ-H測定。管柱尺寸：4.6 x 100毫米流動相：20% MeOH/二甲基乙胺流率：5毫升/分鐘壓力：120巴烘箱温度：35°C 偵測：220毫微米化合物具有滯留時間為0.92分鐘，97.5% ee. 133151 -251 - 200906818 實例114 N-【5-(2-環己基乙基）_m_吡唑_3_基]_N，_[(1S)小沙氟基嘧啶·2基）乙基】-6-嗎福啉_4-基-1,3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（s)_6_氯_Ν2 _(3_(2_ 環己基乙基）-1Η-吡唑-5-基）-N4-(l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-l，3,5-二畊-2,4-二胺（中間物124，363毫克，〇 81毫莫耳）與嗎福啉 (4毫升’ 45.91毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1H NMR (300 MHz，MeOD) <5 ppm 8.70 (s，2Η)吡唑 C-4·質子並非顯而易見 5_25 (t，1H) 3.57-3.75 (m，8H) 2_62 (t, 2H) 0.90-1.83 (m，16H). LC-MS : 497 [M+H]+ 實例115 N-[(lS)-l-(5-氟基响咬_2_基）乙基卜n’_[5_(4•甲氧苯基）_1H_p比吐_3_ 基】-6_嗎福啉-4-基-1，3,5-三畊-2,4_二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（8)_6_氯_ν2 _(ι_(5_ 氟基嘧啶-2-基）乙基）_n4-(3-(4-甲氧苯基）-iH-吡唑-5-基）-1,3,5-三 p井-2,4-二胺（中間物125，510毫克，1.15毫莫耳）與嗎福4 (5 毫升，57.39毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.76 (s, 2H) 7.67 (d, 2H) 7.06 (d, 2H)峨嗅 C-4’ 質子並非顯而易見 5.36 (q，ih) 3.87 (s，3H) 3.68-3.76 (m, 8H) 1.66 (d, 3H). LC-MS ： 493 [M+H]+. 實例116 3-(5-氟基吡啶-2-基>3-({4-[(5-曱基-1H-吡唑-3-基）胺基】-6-嗎福啉斗基-1，3,5-三畊-2-基}胺基）丙4•醇 J33151 -252· 200906818 使用類似關於實例11合成所述之程序，使3-(4-氯基-6-(3-曱基-1H-吡唑-5-基胺基）-1,3,5-三畊-2-基胺基）-3-(5-氟基吡啶-2-基）丙-1-醇（中間物126，110毫克，0.29毫莫耳）與嗎福啉(2毫升，22.96毫莫耳）反應，提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) (5 ppm 8.47 (d，1H) 7.51-7.65 (m，2H)吡唑 C-4,質子並非顯而易見 5.85 (q，1H) 5·37 (t, 1H) 3.66-3.88 (m，8H) 2.33 (s, 3H) 2.12-2.18 (m, 2H). 、 LC-MS : 430 [M+H]+_ 管柱與溶劑條件標題化合物係使用對掌性HPLC進行對掌性純化

管柱：Chirapak AD 尺寸：250 X 20毫米，10 // 流動相：70%己烷，30%異丙醇，0.1%二乙胺（v/v/v) 流率（毫升/分鐘）：20 偵測（毫微米）：220 \ 實例116(a)，第一個溶離之化合物 1 H NMR (300 MHz，MeOD) 5 ppm 8_47 (d, 1H) 7.51-7.65 (m，2H)吡唑 C-4·質子並非顯而易見 5.85 (q, 1H) 5.37 (t, 1H) 3.66-3.88 (m，8H) 2.33 (s, 3H) 2.12-2.18 (m, 2H). LC-MS ： 430 [M+H]+. 實例116(b)，第二個溶離之化合物 1 H NMR (300 MHz, MeOD) (5 ppm 8.47 (d, 1H) 7.51-7.65 (m，2H)吡唑 C-41 質子並非顯而易見 5.85 (q，1H) 5.37 (t, 1H) 3.66-3.88 (m, 8H) 133151 - 253 - 200906818 2.33 (s, 3H) 2.12-2.18 (m，2H). LC-MS ： 430 [M+H]+. 實例117 N-[l_(5_氟基吡啶-2-基）-2-(曱磺醯基）乙基]_N，_(5曱基_lH吡唑 3-基)-6-嗎福〃林·4-基-1，3,5-三 p井-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使6_氯_Ν2_(1·(5_1 基被啶-2-基）-2-(曱磺醯基）乙基）_ν4_(3_甲基_1Η〇比峻-5_ 基）-1,3,5-二ρ井-2,4-一胺（中間物127，407毫克，0.95毫莫耳）與 ' 嗎福啉反應，提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.54 (s, 1H) 7.62-7.66 (m, 2H) 5.95 (t，1H) 5_87 (寬廣 s，1H) 3.71-4.04 (m，10H) 3.00 (s，3H) 2.33 (s 3H) LC-MS : 478 [M+H]+. 管柱與溶劑條件標題化合物係使用條件（A)與IA管柱進行對掌性純化改質劑：50%異丙醇，〇_2% TFA，0.2%二甲基乙胺管柱粒子大小（〆)：5 i. 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 實例lH(a)，第一個溶離之化合物 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.54 (s, 1H) 7.62-7.66 (m, 2H) 5.95 (t，1H) 5.87 (寬廣 s，1H) 3.71-4.04 (m，10H) 3.00 (s, 3H) 2.33 (s，3H). LC-MS : 478 [M+H]+ 實例117(b)，第二個溶離之化合物 NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.54 (s, 1H) 7.62-7.66 (m, 2H) 5.95 (t，1H) 5.87 (寬廣 s，1H) 3.71-4.04 (m，10H) 3.00 (s, 3H) 2.33 (s，3H). 133151 -254 - 200906818 LC-MS : 478 [M+H]+ 實例118 N-[5-(4-氟苯基）-1Η·咐4各基】_N，_[叫^-敗基^ -2·基）乙基】·6·嗎福淋_4_基-1，3,5-三呼-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑻_6_氣_n2 _(3_(4_ 氟苯基基）抓(1_(5_氟基喷啶_2_基）乙基三畊 -2,4-二胺（中間物128,310毫克，〇72毫莫耳）與嗎福淋反應，提供標題化合物。 / 屮 NMR (300 MHz，MeOD) d ppm 8 77 (s，2Η) π·㈣ 2H) 7.23-7.30 (m, 2H) 6.38 ( ^ ^ s, 1H) 5.36 (q, 1H) 3.61-3.87 (m, 8H) 1.66 (d, 3H). LC-MS ： 481 [M+H]+ 實例119 4-{【(2S)-l-(5-氟基峨咬-2-基)-2-甲氧基丙基】氧基}_N (5甲基_m_ 吡唑-3-基）-6-嗎福啉-4-基-1，3,5-三啡_2_胺

使用類似關於實例100合成所述之程序，使（2$)_1_(5_氟基吡啶-2-基）-2-甲氧基丙-1-醇（5〇5毫克，2.73毫莫耳）與4-氯-N-(3_ 甲基-1H-叶匕°坐-5-基）-6-嗎福口林基_i，3,5-三p井_2_胺（中間物is，538 毫克，1.82毫莫耳）反應，提供兩種不同之非對映異構物。實例119⑻，非對映異構物a !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.45 (s, 1H) 7.66-7.71 (m, 2H) 5.89 (m, 1H) 4.81 (d, 1H) 3.66-3.93 (m, 11H) 2.33 (s, 3H) 1.05-1.11 (m, 3H). LC-MS ： 445 [M+H]+ 實例119(b)，非對映異構物b 133151 -255- 200906818 ]H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.48 (s, 1H) 7.59-7.66 (m5 2H) 6.18 (寬廣 s, 1H) 6.07 (d，1H) 4.00 (s, 3H) 3.66-3.88 (m, 8H) 2.38 (s, 3H) 1.15-1.26 (m, 3H). LC-MS ： 445 [M+H]+ 實例120 N-[(lS)-l-(5-氟基，咬-2-基）乙基卜6_嗎福淋_冬基_n，_丨5_(苯氧基甲基比峻-3_基】-1，3,5-三啡·2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（8)_6_氯_Ν2 氟基嘧啶-2-基）乙基）-Ν4-(3-(苯氧基曱基）_出_吡唑_5_基）4,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物139，270毫克’ 0.61毫莫耳）與嗎福啉反應，提供標題化合物。 ]H NMR (300 MHz, MeOD) ^ ppm 8.71 (s, 2H) 7.29 (t, 2H) 6.93-7.03 (m，3H) 比峻之C-4’質子並非顯而易見5·25 (q, m) 5〇4 (s，2H) 3.53-3.83 (m, 8H) 1.58 (d, 3H). LC-MS ： 493 [M+H]+ 實例121 N-[(lS)-l-(5-敗基’啶-2·基）乙基]嗎福淋冬基_N，_(5嘍吩_2基 -1H-P比也-3-基）-1，3,5-三 p井-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（8)_6_氯_N2 氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(3-〇塞吩_2_基）-1Η-吡唑-5-基）-l，3,5-三吨-2,4-二胺（中間物129，310毫克，〇.74毫莫耳）與嗎福啉（2 毫升’ 22·96毫莫耳）反應’提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.76 (s, 2H) 7.55 (d, 1H) 7.51 (d, 1H) 7_17 (dd，1H) 6_29 (寬廣 s，1H) 5..35 (q, 1H) 3.60-3.86 (m, 8H) 1.66 (d， 133151 -256- 200906818 3H). LC-MS : 469 [M+H]+ 實例122 6-((2S，6R)-2,6-二甲基嗎福琳基>n2 _((s)小(5氣基鳴咬_2基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑冬基）义％三畊_2,4_二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑻_6_氯_N2 _(1_(5_ 齓基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-1H_吡唑_3_基h,3,5_三畊_2,4_ 二胺（中與順式_2,6_二甲基嗎福#反應，提供標題化合物。 1H NMR (5 ) 8.67 (s, 2H), 6.30 (bs, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), I.54 (m, 3H), 1.15 (m, 6H) LC-MS ： 429, 430 [M+H]+. 實例123 (K_R)_2,6-二甲基嗎福琳基)_Ν2 ·_(5·氟基㈣·2幻乙基甲基·1Η·,比哇-3_基）三啩_2，心二胺使用類似關於實⑽合成所述之料，使⑻_6_“_(1_(5_ 氟基㈣-2-基）乙基）·Ν4_(5_甲基]知比唾絲h，3,5_三_ _2,4-二胺（中間物聊，6-二甲基嗎福她式_與反式_之混合物）反應’提供標題化合物，為兩種順式與反式之混合物。使混合物藉GilS〇n進一步分離(PH 8，1〇 _ _ 〇Ac，勵/ H2〇3〇%—40%，15分鐘）’以提供標題化合物（較幻，伴隨著6倘叫2,6-二甲基嗎福琳基)_N2倘小㈣基㈣_2·基）乙基>N4-(5-甲基_1H•十坐_3_基R3，h呼_2,4_二則實例即。 1 H NMR ( , ) 8.69 (s, 2H), 6,〇 (bs, 1H)? 5 2〇 (mj iH)s 3 8〇 3(mj 4h)j 133151 -257- 200906818 3.36 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.54 (m, 3H), 1.14 (m, 6H). LC-MS ： 429 [M+H]+. 實例124 6-(2-(二氟甲基）嗎福啉基）_N2_((S)小(5氟基嘧啶_2基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-l，3,5-三畊_2斗二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（8)_6_氯_N2 _(丨_(5一氣基°密σ定-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1，3,5-三畊-2,4- 一胺（中間物17)與2-(二氟甲基）嗎福啉（中間物13〇)反應，提供標題化合物，為非對映異構物之混合物。 JH NMR (5 ) 8.73 (m, 2H), 5.84 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 4.36-4.67 (m> 2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.61 (m, 3H). LC-MS : 451，452 [M+H]+. 實例125 6-(2-(二氟甲基）嗎福啉基)_N2 _((R)1_(3,5二氟吡啶_2基甲氧基乙基）-N4-(5-甲基_1Η·吡唑冰基）ns三畊j，4二胺使用類似關於實例^合成所述之程序，使（11)_6_氯^2_(1_ (3,5-二氟吡啶-2-基）_2_甲氧基乙基>Ν4 _(5_甲基_m-吡唑冰基）— 1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物42)與2仁氟甲基）嗎福啉（中間物 130)反應，提供標題化合物。 NMR (5 ) 8.34 (m5 1H)j 7.52 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.84 (m, 2H)5 4.64 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.53-3.71 (m, 4H), 3.34 (m> 3H)j 3.15 (m, 2H), 2.25 (s, 3H). ， LC-MS ： 498 [M+H]+. 實例126 133151 258· 200906818 (S)-6-(3,3-二氟六氫p比咬_ι_基）_n2_(i_(5_氟基喊咬-2_基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（S)-6-氯-N2 -(1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基:)·1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物17)與3,3-二氟六氫吡啶反應，提供標題化合物。 NMR (δ ) 8.66 (m, 2H), 6.37 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.57 (m, 5H). LC-MS ： 435, 436 [M+H]+. " 實例127 6-(3-((二甲胺基）甲基）六氫吡啶-1-基）_N2-((S)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-1IK唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（8)_6_氣_N2 _(丨_(5_ 氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-一胺（中間物17)與N，N-二甲基-l_(六氫吡啶基）曱胺反應，提供標題化合物，為非對映異構物之混合物。 ( 1 H NMR (5 ) 8.70 (s, 2H), 6.02 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.55 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.93 (s, 6H), 1.57 (d, 3H), 1.38 (m, 2H). LC-MS ： 456 [M+H]+. 標題化合物係使用對掌性hplc分離

管柱：Chirapak AD 尺寸：250 x 20毫米，10 // 流動相：50%己烧，50%異丙醇，〇 ι〇/〇二乙胺（v/v/v) 流率（毫升/分鐘）：20 偵測（毫微米）：254 133151 -259- 200906818 實例127⑻，第一個溶離峰 1 H NMR (δ ) 8.69 (s, 2H), 6.25 (bs5 1H), 5.26 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.25 (m, 11H), 1.28-1.89 (m, 9H). LC-MS ： 456 [M+H]+. 實例127(b)，第二個溶離峰 1 H NMR (δ) 8.74 (s, 2Η), 5.88 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.37-4.12 (m, 1H), 2.97 (m, 9H), 2.32 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.22-1.63 (s, 6H)； LC-MS : 456 [M+H]+ . 實例128 ((S)-l-(4-((S)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙胺基)各(5_甲基_1H-吡唑-3-基胺基)-1,3,5-三畊-2-基）六氫吡啶_3_基）甲基胺基甲酸第三_丁酯使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑸_6_氣_N2 _(丨_(5_ 氟基嘧啶-2-基）乙基）-：^4-(5-曱基-111-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物17)與⑻-六氫吡啶_3_基曱基胺基曱酸第三·丁酯反應，提供標題化合物。 1 H NMR (<5 ) 8.68 (s, 2H), 6.43 (bs, 1H), 5.26 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.21 (m, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.54 (d, 3H), 1.39 (m, 12H). LC-MS ： 528 [M+H]+. 實例129 6-((S)-3-(胺基曱基）六氫吡啶小基_ __小(5氟基嘧啶_2基）乙基）-N4-(5-曱基-1H-吡唑各基）-以七三畊_2,4_二胺鹽酸鹽使用類似關於實例41合成所述之程序，使（⑸小^七幻小^ 氟基嘧啶-2-基）乙胺基）-6-(5-甲基-丨扎吡唑_3_基胺基”，^三畊-2-基）六氫吡啶-3-基）曱基胺基甲酸第三-丁酯（實例128 , 133151 -260- 200906818 167毫克，〇_32毫莫耳）反應，提供標題化合物。 ^ NMR (5 ) 8.77 (m, 2H), 6.06 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 3.47 (m, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.39 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.35-1.71 (m, 6H). LC-MS ： 428 [M+H]+. 實例130 ((R)小(4-((S)-H5_氟基嘧啶-2-基）乙胺基）-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-1，3,5-三畊-2-基）六氫吡啶·3_基）甲基胺基甲酸第三丁酯 f 使用類似關於實例11合成所述之程序，使（S)-6-氯-N2 -(1-(5- 氟基嘧啶-2-基）乙基）_>^4-(5-甲基-1凡吡唑_3-基）-1,3,5-三'1井-2,4-二胺（中間物17)與（S)-六氫吡啶-3_基甲基胺基甲酸第三丁酯反應，提供標題化合物。 H NMR ( δ ) 8.70 (s, 2H), 6.41 (bs, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.21 (m, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.54 (d, 3H), 1.41 (m, 12H). LC-MS : 528 [M+H]+_ 7 實例131 \ 6-㈣-3-(胺基曱基）六氫吡咬小基）_N2_((s)小(5氟基嘧啶_2_基）乙基）抓(5_?基_1H_P比4 _3_基M，冰三口井_2,4_二胺，似鹽使用類似關於實例41合成所述之程序，使小(4_小(5_ 氟基嘧啶-2-基）乙胺基）各(5_甲基_出_吡唑各基胺基H，3,5三畊-2-基）六氫吡啶·3_基）甲基胺基甲酸第三_丁酯（實例13〇)反應，提供標題化合物。藉Gilson純化（MeCN/H2 〇，〇1% wa)，獲得標題產物。 H NMR (5 ) 8.76 (m，2H)，5.99 (m，1H)，5 39 ㈣ 1H)，3 4〇 (m，3H)， 133151 -261 - 200906818 2.89 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.01 (m, 3H), 1.34-1.72 (m, 6H). LC-MS ： 428 [M+H]+ ；實例132 l-(4_((S)_l-(5-氟基嘧咬-2-基）乙胺基）_6·(5_曱基比唑冬基胺基)-1,3,5-三畊-2-基）六氫吡啶各基（甲基）胺基甲酸第三_丁酯使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑸_6_氯_Ν2 _(卜(5_ 氟基。t啶-2-基）乙基）-Ντ4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物17)與曱基（六氫吡啶_3_基）胺基甲酸第三-丁酯反應，提供標題化合物。 NMR (δ ) 8.67 (m, 2H), 6.32 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 2.81 (m, 4H), 2.61 (m5 1H), 2.23 (m, 3H), 1.78 (m, 3H), 1.50 (m, 13H) ； LC-MS ： 528,529 [M+H]+. 標題化合物係使用條件（A)與AD-4-25分離管柱粒子大小（//) : 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 實例l32(a)，第一個溶離峰 1 H NMR (δ ) 8.67 (s, 2H), 6.32 (bs, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 2.81 (m, 4H), 2.66 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.50 (m, 13H) ； LC-MS ： 528, 529 [M+H]+. 實例132(b)，第二個溶離峰 1 H NMR ((5 ) 8.67 (s, 2H), 6.32 (bs, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.80 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.78 (m, 3H), 1.51 (m, 13H) ; LC-MS : 529 [M+H]+. 實例133 133151 • 262 · 200906818 4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙氧基）_]^_(5_甲基_111_吡唑_3_基）_6_嗎福啉基-1，3,5·三畊-2-胺使用類似關於實例100合成所述之程序’使1_(3,5_二敗峨咬-2-基）-2-曱氧基乙醇（中間物107)與4_氯_Ν_(3_曱基_m-吡唑 -5-基）-6-嗎福ρ林基-1，3,5-三畊-2-胺（中間物15)反應，提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.69 (d, J = 6.59 Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.47- 4.02 (m, 8H) 6.11-6.44 (m, 2H), 7.61 (ddd, 1H) 8.35 (s, 1H). LC-MS ： 419 [M+Hf. 管柱與溶劑條件標題化合物係使用條件（A)與AD-4-20進行對掌性純化管柱粒子大小（#) : 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 純化後純度檢驗：試樣純度係使用條件（B)與AD-4-20確認溶離時間（分鐘）：5 流率（毫升/分鐘）：5 第一個吸收峰（滯留時間：分鐘）1.87 第二個吸收峰（滯留時間：分鐘）2.53 實例133(a)，第一個溶離峰 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 ppm 1.69 (d, J = 6.59 Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.47- 4.02 (m, 8H) 6.11-6.44 (m, 2H), 7.61 (ddd, 1H) 8.35 (s, 1H). LC-MS ·· 419 [M+H]+. 實例133(b)，第二個溶離峰 133151 •263 · 200906818 1 H NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 1.69 (d, J = 6.59 Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.47-4.02 (m, 8H) 6.11-6.44 (m, 2H), 7.61 (ddd, 1H) 8.35 (s, 1H). LC-MS ： 419 [M+H]+. 實例134 N2-(l-(5-氟基吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基）-N4-(S-曱基-1H-吡唑-3-基）-6-嗎福淋基-1,3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序’使N2-(1-(5-氟基吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基）·Ν4 -(5-曱基-lH-p比唑-3-基）-6-嗎福琳基 -1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物131)與嗎福p林反應，提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 lR NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.25 (s, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.52-4.06 (m, 10H) 5.16-5.44 (m, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.30-7.79 (m, 2H) 8.42 (s5 1H). LC-MS : 430 [M+H]+. 管柱與溶劑條件

標題化合物係使用對掌性HPLC進行對掌性純化 , 管柱：Chirapak AD

I \ 尺寸：250 X 20毫米，10 # 流動相：10%己烷’ 90% 1:1乙醇：甲醇，〇·1%二乙胺（v/v/v) 流率（毫升/分鐘）：20 偵測（毫微米）：220 實例134(a)，第一個溶離峰 H NMR δ ppm 2,25 (s, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.52-4.06 (m5 l〇H) 5 16-5 44 (m，1H) 6·05 (s，1H) 7.30-7.79 (m，2H) 8·42 (s，1H). LC-MS : 430 [M+H]+. 133151 -264 · 200906818 實例l34(b)，第二個溶離峰 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.25 (s, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.52-4.06 (m, 10H) 5.16-5.44 (m, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.30-7.79 (m, 2H) 8.42 (s, 1H). LC-MS ： 430 [M+H]+ 實例135 6-(3-氟基六氫吡啶小基）_N2_((S)小(5_氟基嘧啶_2_基）乙基)_n4_ (5-甲基-1H-吡唑·3·基）-l，3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑻_6_氣^-(丨分氟基嘧啶-2-基）乙基）-N4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物17)與3-氟基六氫吡啶鹽酸鹽反應，提供標題化合物，為對掌異構物之混合物。 1 H NMR ((5 ) 8.70 (s，2H), 6.39 (s，1H)，5.22 (m，1H)，4.55 (m，1H)，3.83 (m，4H)，2·25 (s，3H)，1.86 (m，3H)，1_57 (m，4H) ; LCMS : 417 [M+H]+. 管柱與溶劑條件標題化合物係使用條件（A)與〇j_3_2〇分離管柱粒子大小（μ) : 5 管柱尺寸（毫米）：21 X 250 實例135(a)，第一個溶離之化合物 1 H NMR ( 5 ) 8.68 (s, 2H), 5.99 (bs, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 2.23 (s，3H), 1.84 (m，3H), 1.55 (m, 4H) ; LCMS : 417 [M+H]+· 實例135(b)，第二個溶離之化合物 !H NMR ) 8.66 (s, 2H), 6.10 (bs, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.71 (m, 4H)，2.23 (s, 3H), 1.83 (m，3H), 1.55 (m, 4H) ; LCMS : 417 [M+H]+. 實例136 133151 •265- 200906818 (S)-N2-(l_(5-氣基’咬_2·基）乙基）_6_嗎福啉基_n4_(5 (2_(吡咬^ 基）乙基）-1Η-吡唑-3-基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺將（S)-4-氯氟基嘧啶-2-基）乙基>6_嗎福啉基十“—三畊-2-胺（中間物132，170毫克，〇.50毫莫耳）、5_(2 (吡啶冰基）乙基）-1Η-吡唑-3-胺（中間物168，94亳克，〇·50亳莫耳）、BINAp (31.2 毫克，〇_〇5 毫莫耳）、Pd2(dba)3(2291 毫克，〇〇3 毫莫耳）及Cs2C〇3 (408毫克，1.25毫莫耳）裝填於微波管件中，接著為二氧陸圜（1.5毫升）。使混合物脫氣，並以％沖洗。將反應物在95°C下加熱8小時。於減壓下蒸發揮發性物質，及藉 ISCO純化，獲得標題化合物（13毫克）。實例137 N -((R)-l-(3,5-一炎p比咬-2-基)-2-甲氧基乙基)-6-(2-(甲氧基甲基）嗎福淋基）-Ν4·(5-甲基-1H-P比唑-3-基）-1，3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序’使（11)_6_氣_Ν2_(1_ (3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基）-N4-(5-曱基-1Η-吡唑-3-基）-I，3,5-三畊_2,4·二胺（中間物42，15〇毫克，〇 %毫莫耳）與2 (甲氧基甲基）嗎福淋（59.5毫克，0.45毫莫耳）反應’提供標題化合物，為非對映異構物之混合物。 4 NMR (300 MHz，MeOD) 6 ppm 8.26 (寬廣 s·，1H)，7.45 (m，1H)， 5.94 (寬廣 s.，1H)，5.55 (t, J = 6.50 Hz，1H), 4_46 (d，J = 12.62 Hz, 1H)， 4.36 (d, J = 13.56 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.11 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.92 (m5 1H), 2.66 (dd, J = 12.90, 10.83 Hz, 1H)，2_13 (寬廣5.，3印· LCMS ： 492.2 [M+H]+. 133151 -266- 200906818 管柱與溶劑條件標題化合物係使用對掌性HPLC分離管柱尺寸：AD 2 X 25公分，10微米流動相：70%己烷，30%異丙醇，0.1%二乙胺流率（毫升/分鐘）：20毫升/分鐘偵測（毫微米）：254 純化後純度檢驗試樣純度係使用Chiralcel OJ-H (對掌性HPLC)確認管柱尺寸：4.6 X 100毫米流動相：70%己烷，30%異丙醇，0.1%二乙胺流率：5毫升/分鐘壓力：120巴

烘箱溫度：35°C 偵測：254毫微米實例137(a)，第一個溶離峰 1 H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 8.51 (寬廣 s·, 1H)，8.26 (d，J = 1.88 Hz, 1H)，7.12 (t, J = 9.51 Hz, 1H), 6_10 (寬廣 s_，1H), 5.76 (寬廣 s” 1H)， 4.41 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.45 (m, 8H), 3.26 (s, 3H), 2.95 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 11.77 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H) LCMS : 492.2 [M+H]+ 實例137(b)，第二個溶離峰 1 H NMR (300 MHz,氯仿-d) 5 ppm 8.54 (寬廣 s” 1H), 8.26 (d，J = 1.70 Hz, 1H)，7_12 (t, J = 7.63 Hz，1H)，6·10 (寬廣 s·，1H), 5.76 (dd, J = 3.77, 1.13 Hz, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.92 (d, J = 9.61 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 133151 - 267- 200906818 3.54 (m, 2H), 3.39 (m, 6H), 3.27 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.70 (m5 1H), 2.17 (m, 3H). LC-MS ： 492.2 [M+H]+ 實例138 2-(4-(4-((R)-l-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙胺基）-6-(5-甲基 -1H-吡唑-3-基胺基)，1，3,5_三畊-2-基)嗎福啉-2-基）乙腈使用類似關於實例11合成所述之程序，使⑻各氯 -N2-(l-(3,5-二氟吡啶-2_基）-2-甲氧基乙基）-N4-(5-曱基-1H-吡哇 -3-基）-1，3,5-二p井-2,4->一月女（中間物42，150毫克，0.38毫莫耳）與2-(嗎福啉_2-基）乙腈HC1 (中間物135，47.7毫克，0.38毫莫耳）反應，提供標題化合物。 LC-MS ： 487.4 [M+H]+

1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.41 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.65 (td, J =9.18, 2.35 Hz，1H)，5.88 (寬廣 s.，1H)，5_71 (寬廣 s·，1H)，4.67 (m， 1H)，4.52 (m，1H)，4.01 (dd，卜 10.36, 2.45 Hz，1H)，3.82 (m，2H), 3.64 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (d, J = 14.88 Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.78 (d, J =5.84 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). 實例139 6·(2_(—氮四園-1-基甲基）嗎福啉基）_N2·㈣小(3,5_二氟吡啶·2_ 基）-2-甲氧基乙基)-IV4 -(5_甲基·1H_吡唑j·基”，於三畊_2,4_二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使（尺)_6_氯_Ν2 -θα】-二氟吡啶 -2-基）-2-甲氧基乙基）_N4_(5_ 甲基 _出_吡唑基）· 1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物42，18〇毫克，〇 5〇毫莫耳）與2 (一氮四圜-1-基甲基）嗎福啉鹽酸鹽（中間物134，93毫克’ 〇 6〇 133151 -268 - 200906818 毫莫耳）反應，提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.27 (m 1H)，5.61 (m，2H)，4.39 (t，J = 12.72 Hz, 2H)，3.80 (d, J = 10.93 Hz，1H) 3.66 (dd, 3H), 3.31 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.54 (m, 4H), 2.07 (m, 6H). 實例140 2-((R)_4-(4-((R)-l-(3,5-一氣 p比咬-2-基)-2-甲氧基乙胺基)-6-(5-曱基 -1H-P比吐-3-基胺基）-1,3,5-三_ -2-基）嗎福淋-3-基）乙腈使用類似關於實例62合成所述之程序，使（尺)_6_氣_N2 (3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基）_ν4-(5-甲基-1H-吡唑_3-基）_ 1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物42 ’ 180毫克，0.45毫莫耳）與 (R)-2-(嗎福啉-3-基）乙腈，TFA鹽（中間物137，218毫克，〇 91 毫莫耳）反應，提供標題化合物。 LC-MS : 487 [M+H]+. NMR (MeOD) 5 8.27 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.25 (br s, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). 實例Ml-lW係使用類似關於實例u合成所述之程序製成。實例141 N仰㈣苯祕基HH_5_基邮丨叫^基㈣_2_ 基）乙基】_6-嗎福啉_4_基畊_2,4二胺起始物KS)-6|N2.(5普氟基苯乙基>1H《口坐福)_n4_ (K5-氟基錢_2_基）乙基）义仏三_ %-二胺（中間物！叫與 133151 -269- 200906818 嗎福P林。 LC-MS ： 509 [M+H]+. JH NMR δ 8.75 (s, 2H) 7.19-7.23 (m, 2H) 7.01 (t, 2H) 5.83 (bs, 1H) 5.34 (q, 1H) 3.64-3.84 (m, 8H) 2.98 (m, 4H) 1.65 (d, 3H). 實例142 N-{3-[2-(3-氟苯基）乙基】-1H-吡唑-5-基}-N’-[(lS)-l-(5-氟基嘧啶_2-基）乙基】-6-嗎福啉_4_基-1，3,5-三啼-2,4_二胺起始物質··（S)-6_氯-N2-(5-(3-氟基苯乙基）-1Η-吡唑_3-基）-N4-(1-(5-氟基嘧咬-2-基）乙基）-1，3,5-三_ _2,4·二胺（中間物142)與嗎福V*林。 LC-MS ： 509 [M+H]+. 1 H NMR δ 8.69 (s, 2Η) 7.26 (dd, 1H) 6.86-7.03 (m, 3H), 5.23 (q, 1H) 3.54-3.71 (m, 8H) 2.84-3.01 (m, 4H) 1.56 (d, 3H). 實例143 N-{3-[2-(3,5-二氟苯基）乙基】-1H-吡唑-5-基}-N’-[(lS)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）6基]-6-嗎福啉-4-基-1，3,5-三畊-2,4-二胺起始物質.（S)-6-氯-N2-(5-(3,5-二鼠苯乙基yiH-p比唾-3-基）-N4· (1-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基）-1，3,5-三畊-2,4-二胺（中間物143)與嗎福P林。 LC-MS ： 527 [M+H]+. NMR δ 8.71 (s, 2Η) 6.85 (d, 2H) 6.76 (dd, 1H) 5.25 (q, 1H) 3.58-3.74 (m, 8H) 2.90-3.03 (m, 4H) 1.58 (d, 3H). 實例144 N-{3-[2-(2,4-二氟苯基）乙基】-1H-吡唑 _5_基}-N’-[(lS)-l-(5-氟基嘧 133151 -270- 200906818 啶_2·基）乙基]·6_嗎福啉_4_基-1，3,5-三畊_2,4-二胺起始物質：（8)-6-氣-1^2-(5-(2,4-二氟苯乙基）-1沁吡唑-3-基）-分-(1-(5_氟基0^ °定-2-基）乙基）-1，3,5-三喷-2,4-二胺（中間物144)與嗎福p林。 LC-MS ： 527 [M+H]+. 1 H NMR δ 8.71 (s, 2Η) 7.21-7.28 (m, 1H) 6.85-6.94 (m, 2H) 5.21 (q, 1H) 3.55- 3.74 (m, 8H) 2.83-3.04 (m, 4H) 1.58 (d, 3H). 實例145 Ν-{3-[2-(3,4·二氟苯基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-N，-[(lS)-l-(5-氟基嘴咬-2-基）乙基】·6-嗎福p林-4-基·1，3,5-二喷-2,4_二胺起始物質：⑻各氯-Ν2 -(3-(3,4-二氟苯乙基）-lH-吡唑-5-基）-Ν4 -(1-(5-氟基喂咬-2-基）乙基）-1，3,5-三ρ井-2,4-二胺（中間物145)與嗎福淋。 LC-MS : 527 [Μ+Η]+. ]H NMR (J 8.71 (s, 2H) 7.10-7.21 (m, 2H) 7.01 (bs, 1H) 5.25 (q, 1H) 3.55- 3.74 (m, 8H) 2.82-3.0 (m, 4H) 1.58 (d, 3H). 實例146 N-{3-[2-(2,6-二氟苯基）乙基】-1H-吡唑-5_基}-N，-[(lS)-l-(5-氟基嘧咬-2-基）乙基]-6·嗎福林_4_基-1，3,5_三啡-2,4·二胺起始物質：6-氣-Ν-{3-[2·(2,6-二氟苯基）乙基]_ιη_吡唑_5-基}-]^'-[(18)-1-(5-|^基'1密17定-2-基）乙基]-1，3,5-三11井-2,4-二胺（中間物146)與嗎福淋。 LC-MS ： 527 [Μ+Η]+. !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2H) 7.19-7.29 (m, 1H) 133151 -271 · 200906818 6.88-6.93 (m，2H) 5.79 (寬廣 s，iH) 5.30 (q，1H) 3.52-3.82 (m, 8H) 2.93-3.05 (m, 4H) 1.60 (d, 3H). 實例147 (S)-N2-(5-(3,4·二甲氧苯乙基）_1H_吡唑_3-基）-N4-(l-(5-氟基嘧啶 -2-基）乙基）-6-嗎福淋基_i，3,5-三畊-2,4-二胺起始物質：（(S)-6-氯-N2-(5-(3,4-二甲氧苯乙基）-1Η-吡唑-3-基）-N4-(l-(5-氟基嘧啶·2-基）乙基）-1,3,5-三畊-2,4-二胺（中間物 147)與嗎福啉。 LC-MS ： 551 [M+H]+. JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.63 (s, 1H) 9.35 (s, 1H) 8.78 (s, 2H) 8.28 (s, 1H) 6.80-6.93 (m, 2H) 6.75 (dd, 1H) 6.28 (s, 1H) 5.24 (m, br, 1H) 3.68-3.77 (m, 6H) 3.58 (d, 8H) 2.87 (m, 4H) 1.52 (d, 3H). 實例148 N-[(lS)-l-(5-氟基嘧啶-2-基）乙基]-N，-{3-[2-(lH-咪唑-2-基）乙基】-1Η-ρ比唑-5-基}冬嗎福淋_4_基-1，3,5-三畊-2,4-二胺使用類似關於實例11合成所述之程序，使6_氯· 氟基嘧啶-2-基）乙基]-N’-{3-[2-(l-{p-(三曱基矽烷基）乙氧基]甲基}-1Η-咪唑-2-基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-1,3,5-三畊_2,4-二胺（中間物171)與嗎福〇林反應，提供（s)-N2-(l-(5-l基u密咬_2_基）乙基）-6-嗎福基-N4-(3-(2-(1-((2-(三甲基矽烧基）乙氧基）甲基）-111-咪唑-2-基）乙基）-111-吡唑_5-基）-1，3,5-三啩-2,4-二胺。使 (S)-N2-(l-(5_氟基鳴。定-；2-基）乙基）冬嗎福3林基= 曱基矽烧基）乙氧基）曱基HH-咪唑-2-基）乙基>1H_，比唾_5_ 基）-1,3,5-三_ -2,4-二胺溶於DCM中。將TFA與水添加至溶液 133151 -272· 200906818 中，並將反應物攪拌2小時。濃縮反應物，接著純化，獲得標題化合物。 LCMS ： 481 [M+H]+ 1 H NMR (300 MHz, MeOD) <5 ppm 8.75 (s, 2H) 7.49 (s, 2H) 5.31 (q, 1H) 3.59-3.86 (m, 8H) 3.08-3.26 (m, 4H) 1.63 (d, 3H). f 133151 -273

Claims

200906818 十、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物：

或其藥學上可接受之鹽，其中環A為雜環基’其中該雜環基係視情況在礙上被況被R21"取代； ⑽2取Γ’且其中該雜環基之任何抓部份基團係^ 環B為雜環基’其中該雜環基係視情況在碳上被—或多個R4取代，且纟中該雜環基之任何擦部份錢係視二況被取代； X 係選自-〇-、-NH-及-S-; R1係選自Η、i基、-CN、C"烷基、c2 6烯基、c“炔基、碳環基、雜環基、-ORi a、-SRi a、_N(R1 a ^、_N(Rl a )e(Q)R/b 、-N(Rla)N(Rla)2、-N02、-N(Rla)〇Ria、_〇N(Ria)2、_c(〇)H ' -C(0)Rlb、，C(0)2Rla、-C(0)N(Rla)2、-c(〇)N(Ria)(〇Rla)、 -0C(0)N(R1 a )2 ' -NCR1 a )C(0)2 R1 a ' ^(R1 a )C(0)N(R1 a )2 . -0C(0)Rlb 、-S(0)Rlb 、-S(0)2Rlb 、-S(〇)2N(Rla)2 、 -N(Rla)S(0)2Rlb、-C(Rla)=N(Rla)及-QRh^^oRia)，其中該C! _6烧基、C2 _6稀基、C2 -6快基、碳環基及雜環基係 133151 200906818 視u況在碳上被—或多個RlQ取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團係視情況被Rl0*取代； Rla ’於各存在處，係獨立選自H、Ci_6烷基、碳環基及 "f基其中该Α·6烧基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個RlQ取代，且其中該雜環基之任何_NH_部份基團係視情況被ri〇*取代； Rlb，於各存在處，係選自Cl_6烧基、c2 6稀基、^快基、碳環基及雜環基，其中該。6烷基、C2 6烯基、C2 6 炔基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個R10取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團係視情況被Rl0*取代； R2係選自Η、i基、指、Cl_6烧基、c2 6婦基、^快基、奴環基、雜環基、_〇R2 a、_SR2 a、_N(R2 a )2、_n(r2 a b 、-N(R2a)N(R2a)2、_N〇2、-N(R2a)OR2a、_ON(R2a)2、_c(〇)H、 -C(0)R2b . .C(〇)2R2a , _C(0)N(R2a)2 , -C(0)N(R2 a )(〇R2 a 0C(0)N(R2-)2 , -N(R2a)C(0)2R2a . -N(R2a)C(0)N(R2a)2 . -〇C(0)R2b、_s(〇)R2b、_s(〇)2R2b、s⑼雜、、 -N(R2a)S(0)2R2b、_C(R2a)=N(R2a)及 _c(R2a)=N(〇R2a)，其中該匸!-6烧基、C2_6烯基、c：2 — 6炔基、碳環基及雜環基係視情況在碳上被一或多個r2〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團係視情況被R2〇*取代； R2* ’於各存在處，係獨立選自q —烷基、碳環基、雜環基、-C(0)H、-C(0)R2b、-C(0)2R2c、_c(0)N(R2a)2、-S(0)R2b、 133151 -2- 200906818 S(0)2 R、_S(〇)2 寧2 a )2、_c(r2 a )=n(r2 a )及 _c(r2 a )=n(〇r2 a ) ’其中該C丨-6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視丨月况且獨立地在碳上被一或多個R20取代，且其中該雜環基之任何_NH_部份基團係視情況被R2G*取代； R2a ’於各存在處，係獨立選自H、Ci 6烷基、碳環基及雜％基，其中該Cl·6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個取代，且其中該雜環基之任何·ΝΗ_部份基團係視情況被R2〇*取代； R2b ’於各存在處’係選自烧基、C2_6烯基、C2.6快基、碳環基及雜環基，其中該院基、c2.6烯基、c2.6 炔基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被-或多個R2G取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團係視情況被R2〇*取代； Rm2C，於各存在處，係獨立選自Cl·6烷基、碳環基及雜裱基，其中該Cl·6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個”❶取代，且其中該雜環基之任何·ΝΗ·部份基團係視情況被r2、代； R3係選自Η、鹵基、-CN、Cl_6烧基' c2 6稀基、^快基、碳環基、雜環基、-0R3a、_SR3a、_N(Rn ' -N(R^)C(0)R3b . -N(R3a)N(R3a)2 . ,n〇2 ^ .N(R3a).〇R3a ^ -〇-N(R3a)2 . -C(0)H ^ -C(0)R3b . .C(〇)2R3a . _C(〇)N(R3a)2 . -C(〇)N(R3a)(OR3a) 、_〇c(〇)N(R3a)2 、_N(R3a)c(〇)2R3 、 -N(R3a)C(〇)N(R3a)2 . .〇C(0)R3 b . _S(〇)r3 b ^ _s(〇)2R3b ^ 133151 200906818 -S(〇)2N(R3a) 、 Nrp3aK N(R )S(〇)2R3b、-C(R3a)=N(R3a)及 _C(R3a)=N(〇R3 ^ j具中卜6燒基、C2-6烯基、C2.6炔基、奴％基及雜環基係視情況在碳上被一或多個R3。取代，且其中攻雜環基之任何_而_部份基團係視情況被R30* 取代；化於各存在處，係獨立選自H、CH烧基、碳環基及雜衣基’其中該C16院基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個R3G取代，且其中該雜環基之任何_NH_部份基團係視情況被r3〇*取代； R3b，於各存在處，係選自Cl 6院基、C2 6稀基、C2_^夬基、奴％基及雜環基，其中該。^烷基、C2_6烯基、CM 炔基、奴裱基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個圮〇取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團係視情況被R3〇*取代； R4係選自η、-基、_CN、。卜6烷基、。2 6烯基、一炔基、碳環基、雜環基、_〇R4a、_SR4a、_N(R4a)2、 -N(R4a)C(〇)R4b、_N(R4a)N(R4a)2、_N〇2、_N(R4a)〇R4a ' _〇_N(R4a)2、-C(〇)H、-C(0)R4b、-C(〇)2R“、_C(0)N(R4a)2、 -C(0)N(R“)(OR4a>〇c(〇)N(R4a)2 、 _N(R4a)C(〇)2R4a 、 -N(R4a)C(〇)N(R4a)2、_〇C(〇)R4b、_s(〇)R4b、s(〇)2R4b、 -S(0)2N(R4a)2 、 _N(R4a)S(〇)2R4b 、 _c(R4a)=N(R4a)及，其中該Ci 6烷基、c2 6烯基、c2-6炔基、碳環基及雜環基係視情況在碳上被一或多個R4 G取代， 133151 200906818 且其中該雜環基之任何擺部份基團係視情況被r4〇* 取代； R4 ’於各存在處’係獨立選自Ci 6烧基、碳環基、雜環基、-c_、_qo)R4b、_c(〇)2R4c、__、、_r4卜，2心、_s⑼2N(R4a)2、_c(R4a)哪4a)及撕a)哪内 ’其中該CV6㈣、碳環基及雜環基，於各存在處，係視f月況且獨立地在碳上被一或多個R4〇取代，且其中該雜4環基之任何-NH-部份基團係視情況被R4G*取代； t於各存在處，係獨立選自H、Cl·6院基、碳環基及雜％基，其中該。I烷基、碳環基及雜環基於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個圮❹取代且其中該雜環基之任何姻.部份基團係視情況被汉4 代：

各存在處’係選自Cl^基、C2.6稀基、C2-6块基、石反環基及雜環基，其中該Ci 6烧基、c2 6婦基、Ch 炔基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被-或多個R4Q取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團係視情況被R4〇*取代； R:’於各存在處’係獨立選自Ch烷基、碳環基及雜 %基，其中該01_6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視h况且獨立地在碳上被一或多個R4〇取代，且其中該 10雜環基之任何播部份基團係視情況被产取代、； Rl0 ’於各存在處，係獨立選自A基、-CN、Cl.6烧基、 2 6烯基C2 _ 6炔基、碳環基、雜環基、—orm a、-sy 〇 a、 13315] 200906818 ^(R1 0a)2、-N(R10a)(:(0)111 〇b、_N(R10aMR1 0a)2、_n〇2、 -N(R10a)-OR10a、-O-N(R10a)2、-C(0)H、-C(O)RI0b、 -C(O)2R10a 、-C(O)N(R10a)2 、-C(0)N(R10a)(〇Ri〇a)、 -0C(0)N(R1 0 a )2 ' -NCR1 0 a )C(0)2 R10 a ^ -NCR1 0 a )C(0)N(R1 0 a )2， -OC(O)R10b、-S(0)R1〇b、_S(0)2Ri〇b、_s(〇)2N(Rl0a)2、 -NCR1 0 a )S(0)2 R1 0 b、-QR1 0 a )=N(R] 0 a )及-CXR1 ❶ a )=Ν(〇Ι^ 0 a)，其中該C! -6烷基、C：2_6烯基、A _6炔基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個Ra取代，且其中該雜環基之任何部份基團係視情況被Ra +取代； R10 ，於各存在處，係獨立選自q Μ烷基、碳環基、雜環基、-C(0)H、-C(0)Ri〇b、（(〇)2Κΐ〇。、_c⑼N(Rl0a)2、 -S(O)R10b > -S(0)2Rl〇b , _S(〇)2N(R10a)2 Λ .C(Rl〇a)=N(Rl〇a) 及-C(〇=N(ORi〇a)，其中該Ci6烧基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個Ra取代，且其巾該雜環基之任何_NH部份基團係視情況被Ra*取代； R10a ’於各存在處’係獨立選自H、CH烷基、碳環基及雜環基，其巾叫·旧基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被—或多個Ra取代，且其中該雜環基之任何_料基團係視情況被r 代； R10b ’於各存在處，係獨立選自Ch烷基、c2-6烯基' C2_6快基、碳環基及雜環基，其中該院基、c2_6埽 133151 -6 - 200906818 基、c2.6块基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情况且獨立地在碳上被一或多似a取代，i其中該雜環基之任何-NH-部份基團係視情況被Ra*取代； R ’於各存在處’係、獨立選自q .6烧基、碳環基及雜 %基，其中該C! _6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視t月況且獨立地在碳上被一或多個Ra取代，且其中該雜％基之任何-NH-部份基團係視情況被Ra*取代； ( R20 ’於各存在處，係獨立選自鹵基、-CN ' C卜6烷基、 C2-6烯基、C2_6炔基、碳環基、雜環基、_〇R2()a、_SR2〇a、 -N(R20a)2、_N(R2°a)C(〇)R2〇b、_N(R2 0a)N(R2〇a)2、_N〇2、 -N(R20a)-〇R2〇a Λ -〇-N(R2〇a)2 % _C(〇)H ' -C(〇)R2〇b , -C(O)2R20a 、 -C(0)N(R2〇a)2 、-C(〇)N(R20a)(〇R2〇a)、 -OC(O)N(R20a)2 , -N(R20a)C(〇)2R2〇a , -N(R20a)C(〇)N(R20a)2 , -OC(O)R20b > -S(0)R2〇b > -S(O)2R20b > -S(O)2N(R20a)2 > -N(R2 0 a )S(0)2 R2 0 b、_c(R2 0 a )=n(R2 0 a)及-C(R2 0 a )=N(OR2 ° a)， l 其中该烧基、C2-6烯基、Cm炔基、碳環基及雜環基，於各存在處’係視情況且獨立地在碳上被一或多個R取代，且其中該雜環基之任何_NH_部份基團係視情況被Rb*取代； R20 ，於各存在處，係獨立選自Ci Μ烷基、碳環基、雜環基、-C(0)H、-C(O)R20b、_c(〇)2R20c、-c(〇)N(R2〇a)2、 -S(O)R20b、-S(O)2R20b、-S(〇)2N(R20a)2、-C(R2〇”=N(R2〇a) 及-C(R20a)=N(OR20a) ’其中該Cl —烷基、碳環基及雜環基’於各存在處’係視情況且獨立地在碳上被一或多 133151 -7- 200906818 -NH-部份基團係視情 Ci - 6燒基、碳環基個Rb取代，且其中該雜環基之任何況被RM取代； R2〇a，於各存在處，係獨立選自H 、碳環基及雜環基，於各存及雜環基，其中該烷基在處，係視情況且獨立地在碳上被—或多個Rb取代，且其中該雜環基之任何姻·部份基團係視情況被Rb*取代； \

R20b，於各存在處，係獨立選自Ci 6烧基、C2 6稀基、 Cm快基、碳環基及雜環基，其中該Ci 6烧基、C2_4 基、A-6炔基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個Rb取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團係視情況被Rb*取代； R20e於各存在處，係獨立選自Ci 6烷基、碳環基及雜環基，其中^Ci_6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個Rb取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團係視情況被Rb*取代； R30，於各存在處，係獨立選自鹵基、_CN、c!-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、碳環基、雜環基、_〇R3Ga、_SR30a、 _N(R3〇a)2、-N(R30a)C(O)R30b、-N(R3Oa)N(R30a)2 ' -N〇2、 -N(R3 0 a )-〇R3 〇 a、_〇 N(R3 〇 a )2、_c(〇)H、_c(〇)r3 0 b、_c(〇)2 r3 〇 a 、-C(O)N(R30a)2、-C(〇)N(R30a)(〇R3〇”、_〇C(O)N(R30a)2、 _N(R3〇a)C(〇)2R30a、-N(R30a)C(O)N(R30a)2、-OC(O)R30b、 -S(〇)R3〇b、-S(O)2R30b、-S(O)2N(R30a)2、-N(R30a)S(O)2R30b、 -C(R3Ga)=N(R3〇a)及-c(R3〇a)=N(〇R30a)，其中該Ci6 烷基、 Ϊ33151 200906818 C2 — 6烯基、C2_6炔基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個RC取代，且其中該雜環基之任何_NH-部份基團係視情況被RC*取代； R30 ’於各存在處，係獨立選自CV6烧基、碳環基、雜環基、-C(0)H、-C(0)R3〇b、_c(〇)2R30c、七(〇)雕3、、 _S(O)R30b、_s(〇)2R3Qb、部)2N(R3Ga)2、-c(R3Qa)=N(R3〇a) 及-C(R3〇a)=N(OR3〇a)，其中該c]-6烧基、碳環基及雜環 ( 基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個Rc取代，且其中該雜環基之任何_NH-部份基團係視情況被Re*取代； R3〇a，於各存在處，係獨立選自Η、Ch烧基、碳環基及雜ί衣基’其中該Ci 6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個RC取代，且其中該雜環基之任何_NH_部份基團係視情況被rc*取代； ( R3“ ’於各存在處’係獨立選自6烷基、C2_6烯基、 C2·6炔基、碳環基及雜環基，其中該^烧基、稀基、C2·6炔基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情况且獨立地在碳上被_或多個Re取代，且其中該雜環基之3,何-NH-部份基團係視情況被RC*取代； f〇c，於各存在處，係獨立選自（V6烧基、碳環基及雜 %基，其中該Cl·6烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視t月況且獨立地在碳上被一或多個RC取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團係視情況被RC*取代；μ 133151 -9- 200906818 R40 ’於各存在處，係獨立選自鹵基、_CN、Ci 6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、碳環基、雜環基、-〇R4Ga、_SR4〇a、 _N(R4〇a)2、_N(R40a)C(〇)R4〇b、_N(R4 0a)N(R4 0a)2、_N〇2、 -N(R4°a)-〇R4〇a、_〇-N(R4〇a)2、_c(〇)H、_c(〇)R4〇b、_c(〇)2R4〇a 、-C(〇)N(R40a)2、-C(〇)N(R4〇a)(〇R4〇a)、_〇C(〇)N(R4Qa)2、 -N(R40a)C(〇)2R40a、_N(R4〇a)c(〇)N(R4〇a)2、_〇C(〇)R4 0b、 -S(O)R40b、_s(O)2R40b、-S(〇)2N(R4°a)2、-N(R40a)S(O)2R40b、 -C(R40a)=N(R40a)及-C(R4〇a)=N(〇R4〇a)，其中該c〗_6 烷基、 C2·6烯基、C2_6炔基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個Rd取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團係視情況被Rd*取代； R40 ，於各存在處，係獨立選自Ci 6烷基、碳環基、雜環基、_C(0)H、-C(0)R4〇b、_C(())2R4()C、、 -S(0)R4〇b、_s(〇)2R40b、_s(〇)2N(R4〇a)2、_c(R4〇a)=N(R4〇a) 及-C(R )-N(OR4Ga)，其中該q _6烧基、碳環基及雜環

基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個R取代，且其中該雜環基之任何-__部份基團係視情況被Rd *取代； R40a，於各存在處’係獨立選自H、Ci6院基、碳環基及雜環基，其中該Ci_6院基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個Rd取代，且其中該雜環基之任何·部份基團係視情況被Rd*取代； R4 υ D 於各存在處，係獨立選自Ci_6烷基、c2 6烯基 133151 •10· 200906818 Ch炔基、碳環基及雜環基，其中該Ci 6烧基、稀基、C2 — 6炔基、碳環基及雜環基，於各存在處，係2視6情況且獨立地在碳上被一或多個“取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團係視情況被Rd*取代； R40c，於各存在處，係獨立選自Ci 6院基、碳環基及雜壞基，其中烷基、碳環基及雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個Rd取代，且其中該雜環基之任何-NH-部份基團係視情況被Rd*取代； Ra，Rb，Rd，於各存在處，係獨立選自鹵基、.、 CV6烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、碳環基、雜環基、、 -SR"、-Ν(π)2、_N(Rm)c(〇)Rn、·寧m)N(Rm)2、佩、 N(Rm)-〇Rm ' -°-N(Rm)2 ' -C(〇)H . -C(〇)Rn . .C(〇)2Rm . c(o)n(r™)2、_c(0)N(Rm)(〇Rm)、_〇c(〇)N(Rm)2、 -N(Rm)C(〇)2Rm ' _N(Rm)c(〇)N(Rm)2、_〇c(〇)Rn、_s⑼Rn、 -S(0)2Rn、_S(〇)2N(Rm)2、_N(Rm)s(〇)2Rn、_c(Rm)=N(Rm)及 -C(Rm)=N(〇Rm); R，R ，Re及Rd*，於各存在處，係獨立選自Ci6烷基、石厌基、雜環基、_C(〇)H、_C(〇)Rn、。、-c(〇)N(Rm)2、 -S(〇)Rn、-S(0)2Rn、-S(〇)2N(Rm)2、_c(Rm)=N(Rm)及 -C(Rm )=N(〇Rm )； Μ ’於各存在處，係獨立選自H、Cl-6炫基、碳環基及雜環基； R，於各存在處，係獨立選自Ci_6烷基、c2 6烯基、c2 6 炔基、碳環基及雜環基；且 133151 200906818 R°，於各存在處，係獨立選自Cl·6烷基、碳環基及雜環基。 ” 如叫求項1之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：環A為4-至6-員雜環基，其中該4_至6_員雜環基係視情況在石反上被一或多個R2取代，且其中該4-至6-員雜環基之任何-NH-部份基團係視情況被R2 *取代； R2 ’於各存在處，係獨立選自鹵基、_CN、Ci 6烧基、 -〇R2a、_N(R2a)2、_c(〇)N(R2a)2、_N(R2a)c(〇)R2b 及 ~(R2a)C(〇)2R2a，其中該Ci 0烷基係視情況被一或多個 R20取代； R2為Ci-6烷基； R ，於各存在處，係獨立選自H與C丨-6烷基； R2b為。卜6烷基； R ，於各存在處，係獨立選自鹵基、-CN、4-至6-員雜衣基、-OR20a、-N(R20a)2、-C(0)2R2〇a、_c⑼N(R20a)2、 _N(R2 0 a )C(〇)2 R2 0 a 及-N(R2 0 a )S(〇)2 R2 〇 b ; R ，於各存在處，係獨立選自只與^、烷基；且 R20、C卜6烷基。如。月求項1或2 壬一項之式⑴化合&或其藥學上可接受之鹽，其中：、為員雜環基，其中該6-員雜環基係視情況在碳上被—或多個R4取代；且 R4為鹵基。求項1至3中任一項之式（I)化合物或其藥學上可接受 133151 -12- 200906818 之鹽，其中： X係選自-〇-與-NH_。 5·如《月求項1至4中任—項之式（ι)化合物或其之鹽，其中：予上了接丈 ^係選自Cu烧基、3_至6_員碳環基及5_或6_員雜環基，二中該q ·6烷基、3-至6-員碳環基及5_或6_員雜環基係視情況在碳上被一或多個Rl0取代； R ，於各存在處，係獨立選自_基、3-至6-員碳環基、員雜環基及_〇Rl0a，其中該3_至6_員碳環基與:或 6_員雜環基，於各存在處，係視情況且獨立地在碳上被一或多個Ra取代；圮〇{1為3-至6-員碳環基； W-V 〇 ’於各存在處，係獨立選自鹵基與_〇Rm ;且 R為c〗-6烧基。士明求項1至5中任一項之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽，其中： κ R3係選自q—6烷基，其中該Ci 6烷基係視情況被—或多個R3 G取代； r3〇 ’於各存在處，係獨立選自鹵基、-CN、-OR3〇a、 •C(O)N(R30a)2、-S(〇)2R30 ^-8(0)2 N(R30 a )2 ; R3()a ’於各存在處’係獨立選自H與q_6烷基；且以“為^、烷基。 7· —種式（I)化合物： 133151 -13- 200906818

式(I) 或其藥學上可接受之鹽，其中：環A係選自3-(乙醯胺基）一氮四圜基、3_(乙醯胺基）四氫地"各-1-基、3-(胺基甲基）六氫吡啶小基、3_胺基六氫咐啶-1-基、2-(—氮四園_1_基甲基）嗎福啉冰基、3_氰基一氮四圜-1-基、2-(氰基甲基）嗎福啉_4_基、3-(氰基甲基）嗎福啉·4_基、2-(氰基曱基）六氫吡啶-1-基、3-氰基六氫吡咬+ 基、4-氰基六氫吡啶-i_基、2_[(二乙胺基）甲基]嗎福啉斗基、3,3-二氟一氮四圜_1_基、2-(二氟甲基）嗎福啉_4_基、 3-(—敦曱基）嗎福淋-4-基、3,3-di氧基六氫说咬基、4 二氟六風11比。定-1-基、3,3-二氟四氫p比u各_1_基、3_(二甲胺基）一氮四圜-1-基、3-[(二甲胺基）幾基]甲基嗎福啉_4•基、 3-[(·—曱胺基）&基]嗎福淋-4·-基、3-[(二甲胺基）甲基]_i_氣吡啶-1-基、3-(二甲胺基）四氫吡落_ι_基、2,2-二甲基嗎福啉-4-基、2,6-二甲基嗎福啉-4-基、3,3-二甲基嗎福琳_4_基、 3-{[(乙氧幾基）胺基]曱基}嗎福淋-4-基、2-乙基嗎福淋4 基、3-乙基嗎福》林-4-基、3-乙氧基四氫u比嘻+基、3•氣爲一氮四圜-1-基、3-氟基六氫吡啶-i_基、4-氟基六氫峨咬七基、3-羥基一氮四圜-1-基、3-(2-羥乙基）嗎福啉_4_基、2_(_ 133151 •14- 200906818 甲基）一氮四圜-1-基、3-羥基-3-曱基一氮四園小基、2_(經甲基）嗎福啉-4-基、3-(經曱基）嗎福啉-4-基、3-羥基_3-甲基六氫吡啶-1-基、4-羥基-4-曱基六氫吡啶-1-基、2_(經甲基）六氫吡啶-1-基、3-羥基六氫吡啶-1-基、4-羥基六氫吡咬·l 基、3-甲氧基一氮四圜小基、3-[(甲氧羰基）甲基]嗎福琳 -4-基、2-(甲氧基甲基）嗎福p林_4_基、3-(甲氧基甲基）嗎福琳-4-基、3-(甲氧基甲基）六氫吡啶_1_基、3-甲氧基六氫咐啶-1-基、4-甲氧基六氫吡啶-1-基、3-(甲胺基）一氮四圜+ 基、3-[(甲私基）|1炭基]嗎福p林-4-基、3-(甲胺基）四氫u比略_ι_ 基、2-甲基嗎福u林-4-基、3-曱基嗎福p林-4-基、4-曱基-3 酮基六氫吡畊-1-基、3-{[(甲磺醯基）胺基]甲基}嗎福啉斗基、嗎福琳-4-基、4-甲基六氫p比畊-1-基、1，4_氧氮七圜_4_ 基、3-{[(第三-丁氧羰基）胺基]曱基}六氫吡啶_丨_基及3_[(第三-丁氧羰基）胺基]六氫吡啶-1-基；環B係選自3,5-二氟p比咬-2-基、5-氣基ρ比咬-2-基及5-氟基嘧啶-2-基； X係選自-Ο-與-NH-; R1係選自2-環己基乙基、環丙基、2-(2,4-二氟苯基）乙基、 2-(2,6-二氟苯基）乙基、2-(3,4-二氟苯基）乙基、2·(3,5·二氟苯基）乙基、2-(3,5-二甲氧基苯基）乙基、4_氟苯基、2_(3_ 氟苯基）乙基、2-(4-氟苯基）乙基、2-(1Η-咪唑-2-基）乙基、 4-甲氧苯基、甲基、2-苯基乙基、苯基氧基曱基、2_吡淀-4-基乙基及p塞吩-2-基；且 R3係選自（胺基羰基）甲基、氰基甲基、u_二氟冬羥乙 133151 -15- 200906818 基龙[(二甲胺基）叛基]甲基、（二甲胺基確醯基）甲基、乙基L羥乙基、2一羥乙基、1-甲氧基乙基、甲氧基甲農、田甘土 τ乳甲基、[(甲胺基）幾基汴基及（甲磺醯基烀基。〇·如蚺求項丨$ 中任一項之式①化合物或其藥學上可接受现’其係作為藥劑使用。 =如明求項1至7中任一項之式⑴化合物或其藥學上可 ‘於藥劑製造上之用途’該藥劑係用於治療癌症。

:種在溫灰動物譬如人類中治療癌症之方法，該方法包括對該動物投予有效量主之如喷未項1至7中任一項之式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽。 11·如請求項1至7 φτΕ ^ 一項之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽係在溫血動物譬如人類中用於治療癌症。 12·—種醫藥組合物，豆包含八匕3如蜎求項1至7中任一項之式（I) 化合物或其藥學上可接# 接又之鹽，及至少一種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 13. —種製備如請求項1至7中任_ 上可接受鹽之方法，其中該方方法A -使式（Α)化合物：項之式（I)化合物或其藥學法係選自：

式(A> 與式（B)化合物反應： 133151 • 16 * 200906818

式(B);或方法B -使式（C)化合物：

式(C) 與式（D)化合物反應 H—Xy /R

方法c -使式（σ)化合物與環a反應： Η

丫ν、νη

式c，

接著，若必要則： i) 使式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物； ii) 移除任何保護基；及/或 iii) 形成藥學上可接受之鹽，其中L於各存在處可為相同或不同，且係為如本文上述之脫離基。 133151 -17- 200906818 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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