TW200906413A

TW200906413A - Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods

Info

Publication number: TW200906413A
Application number: TW097125463A
Authority: TW
Inventors: Philip D Stein; Sharon N Bisaha; Saleem Ahmad; Khehyong Ngu; William N Washburn
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co Ltd
Priority date: 2007-07-06
Filing date: 2008-07-04
Publication date: 2009-02-16
Also published as: KR20100044824A; EA201000157A1; AU2008275207A1; US20110144060A1; CO6270360A2; US20090011994A1; PE20090437A1; JP2010532791A; AR067475A1; US20110003759A1; WO2009009501A3; BRPI0813580A2; CN101801938A; WO2009009501A2; CL2008001994A1; WO2009009501A4; US8067420B2; US8012984B2; CA2692671A1; ZA201000055B

Description

200906413 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於非鹼性黑素濃集荷爾蒙受體-1 (MCHR1)拮抗劑，含有MCHR1拮抗劑之醫藥組合物，及採用此種MCHR1 拮抗劑治療糖尿病、肥胖及相關疾病之方法。【先前技術】數條藥理學與基因証據支持黑素濃集荷爾蒙受體-1 (後文"MCHRl”）作為食物攝取與體重之調制劑之角色。黑素濃集荷爾蒙（MCH)之中枢投藥會在大白鼠與老鼠兩者中增加食物攝取與體重。MCH之慢性ICV灌注會在老鼠中造成經增加之食物攝取，且最終為肥胖，然而MCH肽拮抗劑之灌注係在飲食引致之肥胖老鼠中阻斷MCH所引致之食物攝取，且造成體重損失及經降低之進食。 MCH肽與受體兩者之表現係藉由營養狀態調制。MCH mRNA係在攝食過度肥胖老鼠（ob/ob)與經斷食之動物兩者中向上調節。關於MCH肽之基因之標的瓦解會造成攝食不足與消瘦。MCHRI基因之瓦解會造成消痩、經改變之新陳代謝作用及伴隨著溫和攝食過度之過度運動。反之，MCH肽之過度表現會造成攝食過度、肥胖及糖尿病。小分子MCHR1 拮抗劑已被証實會在齧齒動物體重與進食模式中，於口腔與腹膜腔内兩者投藥之後造成體重損失；五狀/·尸Ziamaco/., 438： 129-135 (2002) ' Nat. Med., 8： 825-830 (2002) » Eur. J. Pharmacol, 497 : 41-47 (2004)。已揭示許多非肽MCHRI拮抗劑。對於每一個之種屬範圍 132327 200906413 係反映出關於配位體辨識為MCHR1催動劑所需要標準之共同認知。MCHR1專利揭示内容之最近回顧係藉由下列說明強調此等結構之共同性；’'遍佈在整個MCH專利文獻中者係為包含對芳基或雜芳基及鹼性胺官能基之連結基所連接之中心骨架之分子（Kowalski, T.J.等人，βφβΓί 你加· />«识， 13 : 1113-1122 (2004))。此等種屬之藥效基團模式係一致地假想一個在拮抗劑配位體之鹼性胺中心與受體之天門冬胺酸 123間之假設前提靜電交互作用，其係於推測上被設想到會競爭MCH肽催動劑之精胺酸14與MCHR1受體之天門冬胺酸 123 間之強制性交互作用（Ulven，T·，/· C%em·，48 : 5684-5697 (2005))。但是，在MCHR1拮抗劑中併入此鹼性胺會實質上增加結合至標的外離子通道與生物源胺受體之可能性。根據本發明，係提供一系列新穎高親和力選擇性MCHR1 拮抗劑，其中結合親和力不會依賴對大部份所揭示之MCHR 拮抗劑為共同之驗性胺官能基之加入。因此，驗性中心之不存在係大為降低標的外交互作用之可能性，譬如結合至其他生物源胺受體，以及結合至離子通道，譬如在心臟中之HERG受體。對於HERG受體之親和力之降低/廢止是特別重要的，因為配位體佔領係與致命節律不齊之引發有關聯。【發明内容】在本發明之一項具體實施例中，係提供式I化合物或其藥學上可接受之鹽 132327 200906413 R8

R2 R3 其中 Θ 為次苯基環或雜芳基環，其人七..^ y 勺平％狀裱或雙環狀 Λ 石一―5\> trin Xm . 環，其含有一或兩個氮原子或一個氧原子； R1為Z-Y-X-，其中〇〇 X 為 0、S、 Y為鍵結、3-至6_員環烷基或烷基鏈；且 Z為芳基，譬如笨基與莕基，或雜芳基，譬如咐咬基、 t定基”Η基、苯并❹基'苯并❹基、苯并十坐基，或其他”雜芳基”； R2為-E-G-(J)m，其中m為整數1至3; E為Ο、S或鍵結； G為低碳録、苯純基、敎基、觀^基、烧基環院基、我氧基、院基環院氧基或環烧氧基烧基；各J係獨立為氫、經基、CN、_s〇2R7、_sr7、概7、低碳烧基、低碳烧氧基、CF3、CF3a、_C(X)R5(其中於為Η、c】3 烧基或環録）或-Ο)撕5 a R6，其中R5 a與R6各獨立選自H、 C】.3院基或環烧基’或R5a#R6—起採用可為丙烧二基、丁烷二基或戊烷二基，以和彼等所連接之_子形成4_，5_或 6-員環狀胺’譬如一氮四園基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基或六氫吡畊基’視情況被如關於"雜環基”所述之 ^〜或—Γ0 132327 200906413 取代基取代； R7為低碳烷基； R3為Q-6烧基、環烷基、Q 6烷氧基、鹵素、氫、各Cl—6 烷基、CN、CF3〇或 CF3 ; 且其中R2與R3可一起採用，以形成5-至7-員環，其係為飽和、不飽和或部份不飽和，且可包含E雜原子，其係為〇 , 或〇、1或2個N原子，該環係被一或兩個-0-G-(J)m基團取代，其中至少一個j為〇H，及視情況如關於"烷基"、”芳基”或" 雜芳基”所述之其他取代基，譬如烷基及/或〇^1取代；、其附Τ條件是，在@為次苯基環之情況下，KG與R3不為相同之未經取代之低碳烷氧基，而當G為低碳烷基及；為 Η時’ R3不為氫；且 R8與R9各獨立為氫、_素或低碳烷基；包括其酯類，其前體藥物，其溶劑合物，及其所有立體異構物。任何剛述Ζ部份基團可無論是未經取代，或被丨、2或3 個胺基、鹵基、C1 6烧基、C卜3烧胺基、二-C〗_ 3烧胺基、Ci 3 烷氧基、Cl —3硫基烷基、C1 - 3三氟烷氧基、三氤曱基、環烷基、％烷氧基或雜芳基（譬如吡啶基）取代，或被如關於,，芳基、，雜芳基"或”烷基”所述之任何取代基取代。關於在環狀胺形式中之J基團之取代基實例包括但不限於低碳烷基、低碳烷氧基、〇H、〇?3或(：173〇 ,或如關於炫*基與雜芳基”所述之其他取代基。於本發明之進一步方面，係提供一種醫藥組合物，其含 132327 -10、 200906413

有治療上有效I 藥學之如上文定義之本發明式I化合物，伴隨著 y、 σ接受之載劑或稀釋劑。亦*^供一種在右咖 ,,Λ 在有而要之哺乳動物（譬如人類、狗或貓）中療糖尿病、肥胖及其他涉及Μ。脱之相關症狀之方法， -包括對該哺乳動物投予治療上有效量之如發明式I化合物之步驟。我之本本毛明亦提出—或多種製造本發明式I化合物之方法。一項具體實施例中，係提供—種製備本發明式i化合物之方法’其中係使化合物a

R

’ ,R2 'R3 與厶丫〇(丨11(1))以1=0或5)，較佳為厶((：^2)1^111(11==〇,12〆 3)之鹼金屬鹽反應。 ’ 5

於本發明之另一項具體實施例中，係提供一種製備本發明式I化合物之方法，其中係使化合物c R8

C 與 Z-Y-X丨 H (b)，較佳為 Z-(CH2 )n -¾ Η (η = 0, 1，2 或 3) J，且較佳係於活化劑存在下反應。本發明係針對此等以及後文所述之其他重要目的發明詳述 132327 -11 - 200906413 物二:提供根據式1之化合物，包括其所有立體異構申勿、前體藥物及藥學上可接受之形式。此外， =案係提供醫藥組合物，其含有單獨之至少一種根據心1之化合物’及視情況選用之至少另-種治療劑。 t請案係提供藉由投予治療上有效劑量之如上文疋義之根據本發明放I $ #人4二化5物，治療患有MCHR-1所調制 f 峨病症之病患之方法’該疾病或病症例如肥胖、糖尿病、抑鬱或焦慮。定義除非另有指出，否則，，低碳烧基”一詞，當可於本文中單獨知用或作為另—種基團之—部份時，係包括含有⑴個 =之直鏈與分枝鏈烴類兩者m，、u烧基鍵”、次烷基”或"次烷基鏈"術語，當可於本文中單獨採用或作為另—種基團之-部份時，係包括直鏈與分枝鏈烴類兩者，含有1至20個碳，較佳…錢個碳，更佳為⑴個碳在正鏈中s如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、仏二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十—基、十二基，盆各種分枝鏈異構物等，以及包含2個自由鍵結之此種基團，且因此為連結基團，意即”次烷基'以及包含…個取代基之此種基團，該取代基譬如鹵基，例如F、玢、匚丨或^，或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基基、芳烷基、芳烷基氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烧基院基、環烧基烧氧基、經基、經燒基、酿基、院醯 132327 -12· 200906413 基：：方基、雜芳基氧基、環雜烷基、芳基雜芳基、芳基烧氧 >炭基、雜苦p其 η 雜方烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧 :方土、貌基si胺基1醯胺基、芳基職胺基、硝基、亂基、硫醇、“基、三_烧基及/或燒硫基。除非另有指出，否則”環烧基"或，'低碳環炫基’術語，告 ::本文中單獨採用或作為另一種基團之一部份時，係包匕^邛伤不飽和（含有1或2個雙鍵）環狀烴基團，含有 ’其中任—個可視情況為螺取代之環烧基，包括 :厂、雙環炫基及三環院基，含有總計3至20個碳形成广較佳為3至10個碳形成該環，且其可經稠合至… f芳基所述之芳族環，其包括環丙基、環丁基1 ^其％己基、環庚基' 環辛基、環癸基及環十二基、環 di締基，

i. :及包含2個自由鍵結之此種基團，且因此為連結基團，盆中任一個基團可視情況被個取代基取代，取似 =、=、烧氧基、經基、芳基、芳氧基、芳炫：:環 …烧基酿胺基、烧醯胺基、酮基、醯基、芳基幾基胺 ^續基、氰基、硫醇及/或垸硫基，及/或關於m 徒出之任何取代基。二另有指出，否則”環燒氧基”或|，低碳環貌氧基”術 m，虽於本文中單獨採用或作為另一種基團係表不s有氧在環中之4_，5_或卜員飽和環，且包括〈>、& 132327 -13- 200906413 rs

f

V ^’以及包含2個自由鍵結之此種基團，且因此為連結且其可視情況被1或兩個如關於環烧基所述之任何取代基取代。雜裱并”、，，雜環”、"雜環基"、，土雜化知或"環雜烷基” %術浯，當可於本文中使用衣不未經取代或經取代之安定4-至7-員單環狀環系統，、具可為飽和或不飽和，較佳為飽和或部份不飽和，且其包含隹、狄年卞具有一至四個選自 ^氧或硫之雜原子，且其中氮與硫雜原子可視情況被氧錢原子可視情況被四級化，及包括其中雜環係被稠&至本環之任何雙環狀圏此雜J衣可在任何會造成產生文疋、、’σ構之雜原子或磁屈 — 次灰原子上被連接。此種雜環族基團之貫例包括但不限於六氫t 丄〃，# L比疋基、六虱吡畊基、酮基六氫口比啡基、酮基六氫吡η定美、土顯1基四虱吡咯基、氧一氮七園烯基、一氮七圜烯基比各基、四氫吡咯基、呋喃基、嘍 = 米唾基、二氫。米唾基、四氫 !基”比咬基”比呼基、t定基、娜、十坐基、四虱^坐基、異w基、異四氫^基、嗎福4基”塞吐基、嚜唑啶基、異噻唑基、 ,. 愚—生基、四氫哌喃基、硫基嗎福啉基、硫基嗎福啉基亞砜、炉 o^/0 s^/0厂n、'广〇 ;,l基馬福琳基鐵、口号二。坐基， a

V。

人

N 0

編著 1 及在 Katritzky, A.R.等人综合雜環化學：雜雑&知化合物之結構、反應、合成 132327 200906413 及 π 遂，Pergamon 出版社出版，New York, NY (1984);與 Katritzky， A.R.等人編著，綜合雜環化學11 :文獻之回顧1982-1995, Elsevier科學公司出版，Tarrytown, NY (1996);及其中之參考資料中所述之其他雜環，以及包含2個自由鍵結之此種基團，且因此為連結基團，以及視情況被1至3個F、Br、C1或I，或CF3、烷基、烧氧基、芳基、芳氧基、芳基（芳基）或二芳基、芳烷基、芳烷基氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、壤院基烧基、壤院基炫i氧基、每基、故規基、si·基、烧酸 ' 基、雜芳基、雜芳基氧基、環雜烷基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烧基酿·胺基、烧酿胺基、芳基幾基胺基、确基、氰基、硫醇、鹵烷基、三i烷基及/或烷硫基取代之基團。 ”烷醯基”一詞，當可於本文中單獨使用或作為另一種基團之一部份時，係指經連結至羰基之烷基。 ”鹵素”或鹵基’'術語，當可於本文中單獨使用或作為另 , 一種基團之一部份時，係指氯、溴、氟及碘，其中氯或氟為較佳。金屬離子” 一詞係指鹼金屬離子，譬如鈉、鉀或鋰，與驗土金屬離子，譬如鎂與妈，以及鋅與銘。除非另有指出，否則”芳基”或''芳基’’術語，當可於本文中單獨採用或作為另一種基團之一部份時，係指單環狀與雙環狀芳族基團，含有6至10個碳在環部份中（譬如苯基或茬基，包括1-莕基與2-莕基），且可視情況包含一至三個經稠合至碳環或雜環（譬如芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基 132327 -15- 200906413 環）之其他環，例如

以及包含2個自由鍵結之基團，且因此為連結基團，且可視 ( 情況經過可採用之碳原子被1、2或3個基團取代，該基團選自氫、ifi基、ii烧基、烧基、鹵烧基、烧氧基、鹵烧氧基、烯基、三氟曱基、三氟曱氧基、炔基、環烷基-烧基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧羰基、芳基羰基、芳烯基、胺基羰基芳基、芳基硫基、芳基亞磺醯基、芳基偶氮基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基、芳基硫基、雜芳、_ 基硫基、芳基硫基烧基、烧氧基芳基硫基、烧幾基、芳基羰基、烷胺基羰基、芳胺基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷羰基胺基、芳基羰基胺基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基胺基及芳基颯基胺基羰基，及/或關於本文所提出’'烷基”之任何取代基。除非另有指出，否則”雜芳基”一詞，當可於本文中單獨使用或作為另一種基團之一部份時，係指5-或6-員芳族環， 132327 -16- 200906413 ί 其包含1!2,3或4個雜原子，譬如氮、氧或硫。此種環可經稠合至衫、料基、雜芳基或料基，且包括如Kat撤y, a. 綜合雜環化φ:雜環族化合物之結構、反應、合4及居遗，Pergamon出版姑ψ χτ 卬俶社出版，New York, NY (ι984);與 Katritzky，A.R.等人編荖於 a μ , ' 号為考，紅合雜環化料：文獻之回顧ι982— 柳5，Else爾科學公司出版，Νγ (ι零及並中之夫考資料中所述之可能Ν_氧化物，以及包含2個自由鍵結之：種基團，且因此為連結基團。再者，如本文定義之，雜芳基” 可視情況被-或多個取代基取代，譬如上文關於"燒基"及/ 或’《基”戶〜包含之。取代基。雜芳基之實例包括下列： li- . O ,(l HO-〇,C' (»'ca,c

N —N N—，k> ,

及

N 等。除非另有指出，否則”低碳烷氧基"、”烷氧基”、"芳氧基”或”芳烷氧基”術語’當可於本文中單獨採用或作為：：種^之-部份時，包括經連結至氧原子之任何上述規基、方院基或芳基。除非另有指出，否則，'低碳烷硫基”、"烷硫基”、，，_ 基"或”芳烷硫基”術語，當可於本文中單獨採用或作為 132327 -17- 200906413 種基團之-部份時，包括經連結至硫原子之任何上述烧基、芳烷基或芳基。、'’多函烷基'，一詞’當可於本文中使用時，係指如上文定義之烧基，其包含2至9個，較佳為2至5個齒基取代基，譬如F或C1 ’較佳為F，譬如eh%、eh或CWH2。夕鹵烷基氧基—同’當可於本文中使用時，係指如上文定義之.，燒氧基”或”院氧基”，其包含2至9個，較佳為2 至5個鹵基取代基，馨如p & .,, ί V,. ° 或C1 ’杈佳為F，譬如CF3 CH2 0、 cf3o 或 cf3cf2ch2o。、除非另有彳日出’否則於本文中使用之”稀基”—詞，單獨或作為另-種基團之-部份，係指2至職碳，較佳為2至個反％更佳為！至8個碳在正鍵中之直鍵或分枝鍵基團’其包含一至六個雙鍵在正鏈中，譬如乙烯基、2-丙烯基3-丁烯基、2_丁烯基、4_戍稀基、}戊稀基、ί己稀基、 3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4_庚烯基、3_辛烯基、3-壬烯基、4-癸稀基、3_十一烯基、斜二稀基、4,8，12_十四院三稀基等。視情況’該烯基可被一或多個取代基取代，譬如關於烧基所揭示之取代基。除非另有指出，否則於本文中使用之”块基"一詞，單獨或料另—種基團之—部份，«2至20個碳，較佳為2至 12個故’而更佳為2至8個碳在正鍵甲之直鍵或分枝鍵基團，其包含一個參鍵在正鏈+，譬如2-丙块基、3_丁块基、 2-丁快基、4·戊块基、3_戊块基、2_己炔基、3_己块基、2·庚炔基、3-庚炔基、4_庚块基、3_辛炔基、3_壬块基、4-癸块基 132327 -18- 200906413 取I:取V‘十二炔基等。視情況’該炔基可被-或多個基取代，譬如闕於烷基所揭示之取代基。之’3 §於本文_單龍H作為另—種基圓抑2時，係指部份不飽和環狀烴類，含有3至12個碳，丁稀a Λ10個碳，及1或2個雙鍵。舉例之環稀基包括環己二㈣W婦基、環己婦基、環庚婦基、環辛稀基、環取似^環庚二婦基。視情況’該環稀基可被一或多個土取代，譬如關於烷基所揭示之取代基。雙—％烧基'·-詞，當於本文中單獨採用或作為另一種基 :二：時，包括餘和雙環狀環基團，譬如而不限於 [.3.0]又核辛院、陶雙環壬燒、[44聰環癸院（十氯 [2,2.2]雙環辛烷等等β τ ’’多環院基”-詞’當於本文中單獨採用或作為另一種基團之一部份時，包括兩個或多個如本文定義之環燒基環系統’其中至少一個碳原子為至少兩個各別可確認環系統之一部份。多環燒基可在兩個碳原子之間含有橋接，例如錐環并[u.〇]丁基、雙環并[则辛基、雙環并[52〇]壬基、二$ 并[2.2丄庚基、正福基及苹基。多環烧基可含有—I 多個稠合環系統’例如十氫蕃基(得自十氫萘之基團)盘全氫恩基。多環烧基可含有螺接’其中單一原子為兩個環之唯-共用成員，例如螺' [34]辛基、螺[3·3]庚基及螺⑽癸基。 ”醯基”-詞，當於本文中單獨採用或如本文定義之另一種基團之-部份時’係、指經連結至幾基巧）之有機基團. 醯基之實例包括經連接至幾基之取代基，譬如烧酿土基、烯 132327 > 19- 200906413 醯基、芳醯基、芳烷醯基'雜芳基、環烷醯基、環雜烷醯基等。 ”選用”或”視情況”係意謂隨後所述之事件或狀況可以或可以不發生，且說明文係包括而不限於其中該事件或狀况电生之情況及其中未發生之情況。例如，視情況經取代之烧基係意謂烷基可以或可以不被經取代烷基之定義中所列舉之基團取代。

%丰文中使用之”經取代”，無論是表達或暗示，且無論疋否被"視情況”置於前，係意謂在所指定原子（C、N等）上之任一個或多個氫係被選自所指示之基團取代，其條件是 :得超過所指定原子之正常價鍵，且此取代會造成安定化 Π物。例如，當CH2係被酮基取代基(=〇)取代時，則在此原子上之2個氫係被置換。取代基及/或變數之組口 :::::造成安—才可允許。再者，當= :構中之超過-個位置可被選自特定基團之取代基取代、破、代基在每個位置處可為無論是相同或不同。

經連接至環或其他基團之 „ „ M 結或連結基團。曰” ^或^ ，係指自由鍵将殊具體實施例 W基團可為次苯基或 ^ ^ 且包括以下環，链如’、土，八係為早環狀或雙環狀 132327 -20> 200906413

OQC R9 R8 (吡啶基)，（喳啉基)，（苯并咪唑基)，（喹啉-2(1H)-酮），

(咬稀基），其中次苯基與P比咬基為較佳。本發明之式I化合物可具有以下結構 R8 ’，R2 Ο R1

R9 R3 ΙΑ 或 R8 R2

或

R3 或

或 132327 -21- 200906413 R2

在本發明之式I化合物中，係期望 ®為次苯基或吡啶基； X為0或S ;及/或 Y為鍵結’或1、2或3個原子之次烧基鏈；及/或 Z為苯基；或 Z為雜芳基’譬如p比。定基或苯并屢n坐；及/或 R2為E-G-J ;及/或 E為Ο或S ;及/或 G為低碳烷基或烷基環烷基；及/或 J為Η、OH、S〇2R7、低碳烷基、低碳烷氧基或匸巧，更佳為OH ;及/或尺3為<^_6烷基、C!·6烷氧基、Η或鹵基；及/或 R8與R9係獨立為Η或CH3 ;及/或其中R2與圮可一起採用，以形成5_至7_員環，其係為飽 132327 -22- 200906413 和、不飽和或部份不飽和，且可包含E雜原子，其係為〇，或0、1或2個Ν原子’該環係被一或兩個_〇_G_(j)m基團取代’ 其中至少一個J為OH，及視情況如關於”烷基”、”芳基”或,, 雜芳基”所述之其他取代基，譬如烷基及/或〇11取代。上述基團可如本文所指示經取代。下文提出本發明式I化合物之各種基團之實例係於 ®為次苯基或吡啶基； ⑴芳下取代：基’譬如苯基或茶基，其每一個係視情況被以 a) 鹵素，譬如Cl、Br或F， b) 烧基，譬如 CH3、C2 H5 或 i-C3 ， c) 烷氧基，譬如CH30， d) 多鹵烷基，譬如cf3， e) 多鹵烷氧基，譬如cf3 ο，

^ 胺基、烷胺基或二烷胺基，链1 eH\ g) 纟元硫基’譬如CH；3 S， h) OH， ^ 酯類’譬如-CO〇CH3，或 j) 方基，譬如苯基， (2)單環狀雜芳基，譬如 a) 吡咬基， b) 吡畊基，或 c) 嘧α定基， 132327 23 200906413 各a)、b)或c)係視情況被烷基，譬如甲基，多鹵烷基，譬如三氟甲基，鹵素，譬如C1或F，或烷氧基，譬如 ch3 〇取代； (3) 苯并噻唑，視情況被鹵基，譬如F、C1，烷氧基，譬如CH3 〇取代， (4) 苯并噚唑，視情況被鹵基，譬如C1取代， (5) 本开VJ米tr坐， (6) 違唑’視情況被芳基，譬如苯基，與烷基，譬如 t-Cq H9 取代， (7) 氫茚基， (8) 喹啉基’視情況被CF3取代，或 (9) 四氫咪唑基；及/或 Y為鍵結’或次烷基’譬如亞曱基或次乙基或次丙基；及/或 X為S、〇、SO或so2 ;及/或 J為 ⑴Η， ⑵-CO-NR^R6 ’其中與R6和彼等所連接之Ν 一起形成四氫吡咯基環， (3) ΟΗ， (4) COOH， ⑶COO烷基，譬如C00CH3， ⑹ S02R7，譬如 S02C2H5，或 132327 •24· 200906413 酉旨 ⑺前體藥物酯類’譬如甘胺酸、破酸

HO OH P〇4 (―〇-V=〇及其相應之Na鹽）及綠胺酸--丄. .NH2// ;及/ 或 m為1或2 ;及/或 ch3 ch3 \ / CHj—C- —CH2—CH— G 為 CH2 、（CH2)2 、（CH2)3 、 ch3 f ch2-ch—CH2OCH3，環烷基，譬如

環烷氧基，譬如

Λ Ε為〇 ;及/或 R3為Η，虎氧基，譬如CH3 Ο，羥院基，譬如H〇CH2 CH2 _，烷基，譬如CH3或(¾¾，鹵基，譬如F或α，CN ,或羥烷氧基’譬如hoch2ch2o-;及/或

R2與R3可視情況一起採用，以形成5_或6_員不飽和或芳族有一或兩個N原子，該環係視情況被羥烷基譬如 —c—OH取代，例如

OH

或=中R與R3可視情況一起採用，以形成6_員飽和、不飽和或部份不飽和含0之環，該環係視情況被㈣基，譬 132327 -25- 200906413 ch3 ch3 如一\(/—οη，炫基，譬如CH3，及oh取代，例如

R9 為 Η。於本發明式I化合物之進一步具體實施例中，χ = 〇，且 ®為次苯基或吡啶基。於另一項具體實施例中，χ = s，且®為次苯基。於進一步具體實施例中，在本發明之式I中，Υ為鍵結。亦在進一步具體實施例中，Υ為亞曱基、次乙基或次丙基。此外，在Υ中之烷基鏈或烷基部份基團可被連接至ζ之鄰位以產生雙環狀部份基團。在此項具體實施例中，當ζ 為苯基時，雙環狀部份基團較佳為i—氫茚基或氫茚基。於進一步具體實施例中，Ζ係選自苯基、莕基、吡啶基、吡啡基、苯并咪唑基、苯并噻唑基及苯并噚唑基，較佳為苯基與咐咬基。再者，於其中R5與R6 一起採用以形成4-，5-或6-員環狀胺八Κ把例中，此成份較佳係選自包括一氮四園基、四 ί 各基氫峨。定基、嗎福琳基及六氫峨ρ井基。 ζ:車又佳為纟中R3為。丨烷氧基之具體實施你丨。尤佳為其中R為^七3烷氧基或Ci_C3烷基之具體實施例。R3又更佳為 132327 -26- 200906413 曱氧基或甲基。於本發明之一項具體實施例中，R1可選自包括：

亦期望在式I中，R2為-0-2-羥基-丙烷，R3為甲氧基，且R1 係選自包括：

於本發明之另一項具體實施例中，係期望 ©為次苯基；

OH

H3C CH3 λ I /0、乂 ^ 7 R2 為 / CH2 OH 或 2 ▽:或 R2與R3可視情況一起採用，以形成5-或6-員不飽和或芳族環，含有一或兩個N原子，該環係視情況被羥烷基譬如 ch3 ch3 —V—OH取代，例如 132327 -27- 200906413

OH OH

132327 -28- 200906413

S

亦想要者為後文所述之前體藥物具體實施例，其中在式工中，

f R2為E-G-羥基-前體藥物，或更佳為

OH —ο—p=〇及 Ah ; R3為曱氧基；且 R1係選自F3ik〇

XT 及

亦想要者為式i化合物，其中 ®為次苯基；

R1為Z-Y-X-，其中 X為s， γ為1至3個碳之烷基鏈，或鍵結， Z為雜芳基或苯基，該Z之每一個係視情況被C]p3、Cp3 〇或鹵基取代； R2為-E-G-J，其中 E為〇， ch3 ch3 G為低碳烷基，譬如Ich2—\/一§，或烷基環烷基，譬如 132327 -29- 200906413

J 為 OH ; R3為Η，烷氧基，譬如CH30，或烷基，譬如Ch3 ; R8與R9係獨立為Η或CH3 ;且 R2與R3可視情況一起採用，以形成5-或6_員不飽和或芳族芝’含有一或兩個N原子，該環係視情況被羥烷基譬如 CH3 CHj —XC—OH取代，例如

於又再更佳式I化合物中 ®為次苯基； X為S ; Y為鍵結或（CH2 )2 ;

\/ u~-CH2-CH E-G-J 為或人 0H ° — CH,-CH OH 或 R3 為 ch3 〇或 ch3 ; R8與R9各為Η;且起採用，以形成5-或6-員不飽和或芳族「了— ' ’該環係視情況被經烧基譬如 R2與R3可視情況一起採用，以環’含有一 132327 -30、 200906413 /

132327 -31 - 200906413

亦想要者為式i化合物，其中

R1為Z-Y-X-，其中 X為S， Y為1至3個碳之烷基鏈，譬如（CH2)2，或鍵結，

Z為雜芳基，譬如2-吡啶基或苯基，該Z之每一個係視情況被CF3、CF30或鹵基譬如F取代，

以致R1可選自：

R2為-E-G-J，其中

EgO， G為低碳烷基或烷基環烷基，且 J 為 OH，

OH

一 0 —ch2-ch ,λ; 例如，R2為 132327 -32- 200906413 f R3為烷氧基，譬如ch3 ο，烷基如CI ;且 R8與R9係獨立為Η或CH3。於又再更想要之式I化合物中， θ為cr X為S ; Y為鍵結或（ch2 )2 ;0 , 譬如CH3，或鹵基，譬

Z為/或 E-G-J為〆 R3 為 CH3、Η 或 C1 〇V^〇H ;且製備方法根據本文所述各種具體實施例之式I化合物可按下述非限制性反應圖式及其說明中所示，以及可被熟諳此藝者使用之有關聯已發表文獻程序製成。下文圖式1係描繪用於合成式I化合物之一般化反應順序。式I化合物’其中R1為Ζ-Υ-0或Z-Y-S，且R2未包含三級醇，可藉由式II化合物，在溶劑譬如THF中，與鹼金屬鹽譬如式 III化合物之Na+或K+之縮合而製成。式ΙΠ化合物之鹼金屬鹽已預先藉由將式III化合物，在N2或Ar之惰性大氣下，添加至NaH或KH在溶劑譬如THF中之經攪拌分散液内而製成。式II化合物可經由式^化合物’以二氯化亞硫醯，在溶劑譬如DMF中處理而製成。式ΙΠ化合物為市購可得，或可容 132327 -33- 200906413 易地藉由熟諳此藝者製成。或者，式I化合物之一般合成，其中R1為Ζ-Υ-0、Ζ-Υ-S或 Z-Y-NR4H，係需要式IV化合物與式III化合物之縮合，其方式是將此等成份在溶劑中攪拌，譬如含有六氟硼酸苯并三唑-1-基-氧基-參四氫吡咯基鱗（PyBOP)作為活化劑之DMF， DMAP，及位阻胺，譬如Et(iPr)2N。其他活化劑可被熟練技師使用。式IV化合物可經由將式V化合物在微波中，於HOAc/TFA 之1:1.1混合物中加熱至120-150°C而製成。式V化合物可藉由將式VI化合物與2,2-二甲氧基乙胺，在溶劑譬如EtOAc中攪拌而製成。式VI化合物可藉由式VII化合物，以氣化乙基草酉&，在EtOAc與含有弱驗（譬如碳_酸钟）之水之混合物中處理而製成。式VII化合物為無論是市購可得，或可按USSN 11/586,255中所述製成。式I化合物，其中R1為Z-Y-SO或Z-Y-S02，可藉由式I化合物，其中R1為Ζ-Υ-S，以一或二當量之氧化劑，譬如間-氯過苯甲酸，在溶劑譬如CH2C12中處理而製成。 132327 34- 200906413 圖式1

OMe

VII

Z-Y*X1H (III) PyBop, Et(IPr)2N, DMAP, DMF x1 = 〇4s

/

或者，式I化合物可如圖式2中所概述，藉由式乂化合物催化芳基化作用製成，其方式是將X與式XI芳基_化物或峨化物’在溶劑譬如含有亞銅鹽(譬如蛾化亞銅)之二氧陸園中，«著三鹽基性魏鉀，與螯合劑譬如队甲基， N甲基乙一胺起加熱。式χ化合物可經由將式仅化合物在TFA中加熱而製成。式Ιχ化合物可藉由式.化合物與式 III化合物之縮合而製成’其方式是將此等成份在溶劑中授拌，譬如含有六氟硼酸苯并三唑小基―氧基-參四氫吡咯基鱗 (PyBOP)作為活化劑之DMF，〇ΜΑΡ，及位阻胺，譬如

Et(iPr)2 N。式VIII化合物係利用圖式丄中所述之化學，容易地得自對-甲氧基苄胺。式XI芳基鹵化物係容易地由熟諳此藝者’經由其相應之市購可得函化酚之燒基化作用而製成。 132327 -35- 200906413 圖式2

R8

OH 脫離基 XII X2 = Br 或 I X2

R2 XI :Br 或 I R3 製備式I化合物之其他方法亦在本發明之範圍内。前體藥物、鹽、酯及立體異構物本發明化合物亦包括”前體藥物”。於本文中使用之”驴— 藥物” 一詞係涵蓋”前體藥⑽旨類”一詞與”前體藥物：一詞兩者。"前體藥物酯類” _詞，當於本文中採用時，仏包括以下述方式所形成之酯類與碳酸酯類，使式丨化人物系 -或多個經基，與無論是烧基、烧氧基或芳基取代：酿：劑或填醯化劑’採用熟諳此藝者所已知之程序反應，以生醋酸酯、三甲基醋酸酯、7基碳酸酯、苯甲酸酯、：產酸醋、磷酸醋，半酸醋|員’譬如丙二酸醋、琥二酿或： 132327 -36- 200906413 輯。在某些具體實施例中，胺基酸能此種前體藥物酯類之實例包括為尤佳

0 0

0, 0

R NH, Ο 丙基或f他烷基）（例如μ〜人/與〇R1 〇〇R1 (其中R^H ,或鹼金屬 (R = Η或異

Η2Ν C —Ov/V s 如Na)，意即 ho2c .1前體㈣詞包㈣酸I㈣與㈣萄糖芬兩者。此種w體藥物醚類之代表性實例包括

OH , 式^化合物亦可以鹽存在，其係進一步在本發明之範圍内。藥學上可接受（意即無毒性、生理學上可接受）之鹽為較佳。右式I化合物具有例如至少—個鹼性中心，則其可形成酸加成鹽。此等係例如以強無機酸類形成，譬如礦酸7 例如硫酸、磷酸（磷酸酯）或氫鹵酸，以有機羧酸類形成，譬如1至4個碳原子之烷羧酸類，例如醋酸，其係為未經取代或例如被iS素取代，例如氯醋酸，譬如飽和或不飽和二羧酸類’例如草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯二甲酸或對笨二甲酸，譬如羥基羧酸類，例如抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，譬 132327 •37- 200906413 如胺基酸類（例如天門冬胺酸、麩胺酸、甘胺酸、纈胺酸、離胺酸或精胺酸）’或苯甲酸，或以有機磺酸形成，嬖如 (c! -C4)烷基或芳基磺酸，其係為未經取代或例如被_素取代’例如甲基-或對-甲苯磺酸。相應酸加成鹽亦可被形成而具有（若需要時）另外存在之鹼性中心。具有至少一個酸基（例如COOH)之式I化合物可與鹼形成鹽。與鹼之適當鹽係為例如金屬鹽，譬如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉、卸或鎂鹽，或與氨或有機胺之鹽，譬如嗎福啉、硫代嗎福啉、六氫吡啶、四氫吡咯，單、二或三_低碳烷基胺，例如乙基、第二-丁基、二乙基、二異丙基、三乙基、三丁基或二曱基丙胺，或單、二或三羥基低碳烷基胺，例如單、二或三乙醇胺。可進一步形成相應内鹽。其不適合醫藥用途，但其可被採用於例如自由態式：[化合物或其藥學上可接受鹽之单離或純化之鹽，亦包含在内。含有驗性基團之式！化合物之較佳鹽，包括單鹽酸鹽、氮硫酸鹽、甲烷磺酸鹽 '磷酸鹽、硝酸鹽或醋酸鹽。含有酸基之式工化合物之較佳鹽，包括納、钟及鎮鹽，以及藥學上可接受之有機胺類。本發明化合物之所有立體異構物均意欲涵蓋在内… 是呈混合物或呈純或實質上純形式。”請案之化合Si 具有不對稱中心在任何碳原子處，包括任-個R取代笑。因此，式1化合物可㈣掌異構物或非對映異構物形式’或以其混合物存在。製備方法可利用外消旋物或非對映異構物作為起始物質。當製備非對映異構或對: 132327 -38- 200906413 異構產物時晶。其可藉由習用方法分離，例如層析或分級結利用性可將本申請案之化合物投予哺乳動物，較佳為人類，以治療多種症狀與病症，包括但不限㈣謝與進食病症，以 =與=5射病症有關聯之症狀（例如肥胖、糖尿病、動脈硬化、冋血壓、乡囊卵巢疾病、心血管疾病、骨關節炎、皮膚疒症、減弱之葡萄糖止血、胰島素抗藥性、高膽固醇血：丙血三酸甘油醋過多、膽石病、脂血障礙症狀、貪食神經質及強迫進食病症）；睡眠病症；及精神病學病症，譬如抑營、、焦慮、精神分裂症、物質濫用、認知力提高及巴金生氏病。

在本申請案中所述之化合物可用以增強認知力加強劑之作用，譬如乙醯膽鹼酯酶抑制劑（例如塔克林（tacrine》、蠅簟鹼受體-!催動劑(例如米拉美林㈣lameline))、菸鹼酸催動劑、麵胺酸受體（AMPA與NMDA)調制劑及改變理智劑（例如皮拉醯坦（piracetam)、列維拉醯坦（levetiracetam))。與本申請案之化合物合併使用之治療阿耳滋海默氏疾病與認知病症之適田冶療劑’其貫例包括多臬佩吉（d〇nepezil)、塔克林如c如e) 、瑞伐提葛侖(revastigraine)、5HT6、T分泌酶抑制劑、冷分泌酶抑制劑、SK通道阻斷劑、Maxi-K阻斷劑及KCNq阻斷劑在本申請案中所述之化合物’可用以增強用於治療巴金生氏病之藥劑之作用。用以治療巴金生氏病之藥劑之實例包括：左旋多巴’具有或未具有COMT抑制劑，抗麩胺酸能藥物（金剛胺、利魯唑（riluzole))，α-2腎上腺素能拮抗劑，譬 132327 -39- 200906413 如衣達坐山（idaZOXan)，阿片製劑拮抗劑，譬如那瑞克松 (naltrexone)，其他多巴胺催動劑或輸送調制劑，譬如羅賓尼羅（ropinirole)或普拉米佩索（pramipex〇le)，或神經營養因子^ 言如神經膠質衍生之神經營養因子（Gdnf)。醫藥組合本申請案在其範圍内係包括醫藥組合物，其包含治療上有效量之至少一種式I化合物作為活性成份，單獨或併用醫藥載劑或稀釋劑。視情況而定，本申請案之化合物可單獨使用，併用其他可用於治療前文所提及病症之適當治療劑，包括：抗肥胖劑；抗糖尿病劑、食慾抑制劑；膽固醇/脂質降低劑、HDL提升劑、認知力加強劑、用以治療神經變性之藥劑、用以治療呼吸症狀之藥劑、用以治療腸病症之藥劑、消炎劑；抗焦慮劑；抗抑鬱劑；抗高血壓劑；心糖苷；及抗腫瘤劑。此種其他治療劑可在根據本申請案之黑素濃集荷爾蒙受體（MCHR)拮抗劑投藥之前、同時或之後投予。與本申請案化合物合併使用之適當抗肥胖劑之實例，包括褪黑荷爾蒙受體（MC4R)催動劑、類大麻苷受體調制劑、生長荷爾蒙促分泌素受體（GHSR)拮抗劑、高良薑黃素受體 §周制劑、奥瑞辛（orexin)拮抗劑、CCK催動劑、GLP-1催動劑及其他預前胰高血糖素衍生之肽；NPY1或NPY5拮抗劑' NPY2與NPY4調制劑、促腎上腺皮質荷爾蒙釋放因子催動劑、組織胺受體_3 (H3)調制劑、ap2抑制劑、PPAR r調制劑、 PPAR 5調制劑、乙酿基_c〇a叛化酶（acC)抑制劑、尽HSD-1 132327 -40- 200906413

抑制劑、阿地諾果膠（adinopectin)受體調制劑；/33腎上腺素能催動劑，譬如 AJ9677 (Takeda/Dainippon)、L750355 (Merck)或 CP331648 (Pfizer)或其他已知/33催動劑，如在美國專利案號 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 及 5,488,064 中所揭示者，曱狀腺受體；5調制劑，譬如甲狀腺受體配位體，如在WO 97/21993 (U. Cal SF)，WO 99/00353 (KaroBio)及 WO 00/039077 (KaroBio)中所揭示者，脂肪酶抑制劑，譬如奥麗斯特（orlistat) 或ATL-962 (Alizyme)，5-羥色胺受體催動劑（例如BVT-933 (Biovitmm))，單胺再吸收抑制劑或釋出劑，譬如芬弗拉胺 (fenfluramine)、迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)、氟伯斯胺 (fluvoxamine)、氟西丁（fluoxetine)、帕西汀（paroxetine)、色他林 (sertraline)、氯苯丁胺、氣苯丁胺酯（cloforex)、鄰氯苯丁胺 (clortermine)、皮西洛瑞斯（picii〇rex)、希布拉胺（sibutramine)、右旋安非他命、吩特明（phentermine)、苯丙醇胺或氯苯咪吲嗓 (mazindol) ’ 減食愁劑，譬如托皮拉美（t〇piramat)(j〇hns〇n & Johnson)、CNTF (睫狀神經營養因子）/ Ax〇kjne® (Regener〇n)、 BDNF (腦部衍生之神經營養因子），勒帕茄鹼及勒帕茄鹼受體調制劑’或大麻-1受體拮抗劑，譬如SR-Mnw (Sanofi)或 SLV-319 (Solvay)。與本申請案化合物合併使用之適當抗糖尿病劑之實例包括：腺島素促分泌素或胰島素敏化劑，其可包括雙縮胍類、磺酿基脲類、葡萄糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑，PPAR r催動劑’譬如噻唑啶二酮，PPAR α催動劑（譬如纖維酸衍生物）、PPAR 5拮抗劑或催動劑、PPAR 雙重催動劑、11- 132327 -41 - 200906413 yS-HSD-l抑制劑，二肽基肽酶IV (DP4)抑制劑，包括沙克沙葛菌素（saxagliptin)，SGLT2抑制劑，包括達巴葛弗呼（dapagliflozin) 與色葛弗畊（serglifozin)，肝糖硪酸化酶抑制劑及/或美革里汀奈（meglitinide)，以及胰島素及/或似胰高血糖素肽-1 (GLP-1)、 GLP-1催動劑、腸降血糖素調制劑、AMP激酶活化劑、皮質糖拮抗劑、果糖雙1，6-磷酸酶抑制劑、葡萄糖激酶抑制劑及 /或PTP-1B抑制劑（蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B抑制劑）。抗糖尿病劑可為口服抗高血糖劑，較佳為雙縮胍，譬如二甲雙胍(metformin)或苯乙雙脈(phenformin)或其鹽，較佳為二甲雙胍HC1。在抗糖尿病劑為雙縮胍之情況下，本申請案之化合物將以對雙縮胍之重量比在約0.001:1至約10:1之範圍内採用，較佳為約0.01:1至約5:1。抗糖尿病劑較佳亦可為磺醯脲，譬如葛來布賴得(glyburide) (亦稱為優降糖（glibenclamide))、葛利美皮利得（glimepiride)(揭示於美國專利4W85中）、葛利皮再得（glipizide)、葛利可拉再（gliclazide)或氯磺丙脲，其他已知磺醯基脲類或其他抗高血糖劑，其係作用在/3-細胞之ATP依賴性通道上，其中以葛來布賴得（glyburide)與葛利皮再得（glipizide)為較佳，其可在相同或在個別口服劑型中投予。口服抗糖尿病劑亦可為葡萄糖替酶抑制劑，譬如阿卡糖（acarbose)(揭示於美國專利 4,904,769中）或米葛利妥（miglitol)(揭示於美國專利4,639,436 中），其可在相同或在個別口服劑型中投予。

本申請案之化合物可合併採用PPAR 7催動劑，譬如噻唑。定二酮口服抗糖尿病劑或其他胰島素敏化劑（其在NIDDM 132327 -42- 200906413 病患中具有胰島素敏感性作用），譬如若西葛塔宗（rosiglitazone) (SKB)、皮歐葛塔宗（pi〇glitazone)(Takeda)、Mitsubishi 之 MCC-555 (揭示於美國專利 5,594,016 中）、Glaxo-Welcome 之 GL-262570、恩葛塔宗（englitazone)(CP-68722，Pfizer)或達葛塔宗（darglitazone) (CP-86325，Pfizer)、愛沙葛塔宗（isaglitazone)(MIT/J&J)、JTT-501 (JPNT/P&U)、L-895645 (Merck)、R-119702 (Sankyo/WL)、NN-2344 (Reddy博士 /NN)或YM-440 (Yamanouchi)，較佳為若西葛塔宗 (rosiglitazone)與皮歐葛塔宗（pioglitazone)。本申請案之化合物可與PPAR <2/ τ雙重催動劑一起採用，譬如 MK-767/KRP-297 (Merck/Kyorin ;按 K. Yajima 等人，Am. /. 尸々yWo/. Meto办.，284 : E966-E971 (2003)中戶斤述）、AZ-242 (帖沙葛利札（tesaglitazar) ; Astra-Zeneca ;按 Ljung，B.等人，《/. ZipW Λα·，43，1855-1863 (2002)中所述）；目拉葛利札（muraglitazar);或在美國專利6,414,002中所述之化合物。本發明之化合物可與抗血脂肪過多劑或用以治療動脈硬化之藥劑合併採用。低脂血劑之實例為HMG CoA還原酶抑制劑，其包括但不限於美伐制菌素（mevastatin)及相關化合物，如在美國專利3,983，140中所揭示者，洛伐制菌素（lovastatin) (美文諾林（mevinolin))及相關化合物，如在美國專利4,231,938 中所揭示者，普拉伐制菌素（pravastatin)及相關化合物，如在美國專利4,346,227中所揭示者，星伐制菌素（simvastatin)及相關化合物，如在美國專利案號4,448,784與4,450,171中所揭示者。可被採用於本文中之其他HMG CoA還原酶抑制劑包括但不限於弗伐制菌素（fluvastatin)，揭示於美國專利5,354,772 132327 -43- 200906413 中，些利伐制菌素（cerivastatin)，揭示於美國專利案號5,006,530 與5,177,080中，阿托瓦制菌素（atorvastatin)，揭示於美國專利案號 4,681，893, 5,273,995, 5,385,929 及 5,686，104 中，皮塔伐制菌素 (pitavastatin)(Nissan/Sankyo 之尼斯伐制菌素（nisvastatin)(NK-104)或愛他伐制菌素（itavastatin))，揭示於美國專利5,011，930中， Shionogi-Astra/Zeneca 洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)(維沙制菌素 (visastatin)(ZD-4522))，揭示於美國專利5,260,440中，及相關之制菌素化合物，揭示於美國專利5,753,675中，美法隆内酯 (mevalonolactone)衍生物之p比唾類似物，如在美國專利4,613,610 中所揭示者，美法隆内酯（mevalonolactone)衍生物之茚類似物，如在PCT申請案WO 86/03488中所揭示者，6-[2-(經取代之 -叶匕σ各-1-基）-烧基）0瓜喃-2-酮及其衍生物，如在美國專利 4,647,576中所揭示者，Searle之SC-45355 ( —種3-取代之戊二酸衍生物）二氣醋酸鹽，美法隆内酯（mevalonolactone)之β米σ坐類似物，如在PCT申請案WO 86/07054中所揭示者，3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物，如在法國專利2,596,393中所揭示者， 2,3-二取代之ρ比D各、ρ夫喃及ρ塞吩衍生物，如在歐洲專利申請案0221025中所揭示者，美法隆内酯之苯基類似物，如在美國專利4,686,237中所揭示者，八氫莕，譬如揭示於美國專利 4,499,289中，美文諾林（mevinolin)(洛伐制菌素（lovastatin))之酮基類似物，如在歐洲專利申請案0,142,146 A2中所揭示者，及峻p林與p比唆衍生物，揭示於美國專利案號5,506,219與 5,691，322中。此外，可用於抑制HMG CoA還原酶而適合用於此處之次膦酸化合物’係揭示於GB 2205837中。 132327 -44- 200906413 適用於此處之角鯊烯合成酶抑制劑包括但不限於α-膦羧基磺酸鹽，揭示於美國專利5,712,396中，由Biller等人，/. ΜΜ. CTzem·, 31，1869-1871 (1998)所揭示者，包括類異戊二烯（次膦酸基-甲基）膦酸鹽，以及其他已知角鯊烯合成酶抑制劑，例如在美國專利4,871,721與4,924,024，及Biller, S.A.等人，現斤夢# 設診，2 : 1-40 (1996)中所揭示者。此外，適用於此處之其他角鯊稀合成酶抑制劑包括由 Ortiz de Montellano, P.等人，/. Med C/zem·，20 : 243-249 (1977)所揭示之類萜焦磷酸鹽，法呢基二磷酸鹽類似物A與前角鯊烯焦填酸鹽（PSQ-PP)類似物，如由Corey等人，/. Am. CTzem. Soc.， 98 : 1291-1293 (1976)所揭示者，由 McClard，R.W.等人，/.八所.（^舰· &(：.，109 : 5544 (1987)所報告之次膦酸基膦酸鹽，及由Capson, T.L.，Ph.D論文，1987年6月，Utah州立大學Med. Chem.系，内容摘要表，第16，17, 40-43, 48-51頁中之摘述所報告之環丙烷。適用於此處之其他血脂肪過少劑，包括但不限於纖維酸衍生物，譬如非諾纖酸醋（fenofibrate)、傑非布洛吉（gemfibrozil) 、氣笨丁醋（clofibrate)、苯雜纖酸1旨（bezafibrate)、西普纖酸酉旨 (ciprofibrate)、可利諾纖酸自旨（clinofibrate)等，普洛布可（probucol) 及相關化合物，如在美國專利3,674,836中所揭示者，普洛布可（probucol)與傑非布洛吉（gemfibrozil)為較佳，膽汁酸多價螯合劑，譬如消膽胺（cholestyramine)、可列斯替保（colestipol)與 DEAE-交聯葡聚糖(Sephadex)(SECHOLEX，POLICEXIDE)及膽凝膠（Sankyo/Geltex)，以及脂安定（lip〇stabil)(Rhone-Poulenc)、Eisai 132327 -45- 200906413 E-5050 (N-取代之乙醇胺衍生物）、衣曼尼西爾（imanixil) (HOE-402)、四氫制脂素（THL)、異豆脂烷基磷醯基膽鹼（SPC， Roche)、胺基環糊精（Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814 (奠衍生物）、美林酿胺（melinamide)(Sumitomo)、Sandoz 58-035、美國氰胺CL-277,082與CL-283,546 (二取代脲衍生物）、菸鹼酸（尼克酸）、阿西皮莫克斯（acipimox)、阿西弗蘭（acifran)、新黴素、對-胺基柳酸、阿斯匹靈，聚（二烯丙基甲胺）衍生物，譬如揭示於美國專利4,759,923中者，四級胺聚（氯化二烯丙基二甲基銨）與艾恩寧（ionenes)，譬如揭示於美國專利4,027,009中者，及其他已知血清膽固醇降低劑。另一種低脂血劑可為ACAT抑制劑（其亦具有抗動脈粥瘤硬化活性），譬如揭示於4茗濞#，24 : 9-15 (1999)中者（亞發西米貝（Avasimibe)) ; Nicolosi 等人，"ACAT 抑制劑，C1-1011 係有效預防與退化大頰鼠中之主動脈脂肪層區域”，鳶瓞游瘤硬化(Shannon, Irel), 137(1) ： 77-85 (1998) ； Ghiselli, G„ "FCE 27677 之藥理學作用形態：一種新穎ACAT抑制劑，具有藉由選擇性抑制含ΑροΒΙΟΟ脂蛋白之肝分泌所媒介之有效血脂肪過少活性 ”，Dmg 尺ev·，16(1) : 16-30 (1998) ; Smith, C.等人， nRP 73163 :生物可利用之烷基亞磺醯基-二苯基咪唑ACAT抑制劑"，Med. C7zm. Leii.，6(1) : 47-50 (1996) ; Krause, B.R.等人，第6章："ACAT抑制劑：在實驗動物中關於血脂肪過少與抗動脈粥瘤硬化活性之生理機制”，#爻.·分禮輿途禋， CRC出版公司出版，Ruffolo, Jr., R.R.等人編著，第173-98頁 (1995) ; Sliskovic等人，"ACAT抑制劑：潛在抗動脈粥瘤硬化劑”， 132327 -46- 200906413 C«rr· Med C7zem.，1(3) : 204-225 (1994) ; Stout 等人，"醯基-CoA :膽固醇O-醯基轉移酶（ACAT)之抑制劑作為血膽固醇過少劑.6. 第一種具有脂質調節活性之水溶性ACAT抑制劑.醯基 -CoA :膽固醇醯基轉移酶（ACAT)之抑制劑.7.具有加強血膽固醇過少活性之一系列經取代N-苯基-N4(l-苯基環戊基）-甲基]脉類之發展"，CTiemirach .· (9rg· C/iem.，8(6) : 359-62 (1995)，或 TS-962 (Taisho 醫藥公司），以及 F-1394、CS-505、F-12511、 HL-004、K-10085 及 YIC-C8-434。低脂血劑可為LDL受體活性之向上調節劑，譬如MD-700 (Taisho醫藥公司）與LY295427 (Eli Lilly)。低脂血劑可為膽固醇吸收抑制劑，較佳為Schering-Plough之SCH48461 (也吉提麥伯 (ezetimibe))，以及在影靡游邊硬允，115: 45-63 (1995)與 J. Med. C/iem.，41 : 973 (1998)中所揭示者。另一種脂質劑或脂質調制劑可為膽固醇基轉移蛋白質抑制劑（CETP)，譬如 Pfizer 之 CP-529,414，以及在 WO/0038722 與在 EP 818448 (Bayer)與 EP 992496 中所揭示者，及 Pharmacia 之 SC-744 與 SC-795，以及 CETi-1 與 JTT-705。低脂血劑可為迴腸Na+/膽汁酸共輸送子抑制劑，譬如揭示於笨4 ##，24 : 425-430 (1999)中者。可與本申請案合併採用之ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑，可包括例如在美國專利 5,447,954中所揭示者。另一種脂質劑亦包括植物雌激素化合物，譬如揭示於WO 00/30665中者，包括經單離之大豆蛋白質、大豆蛋白質濃縮物或大豆粉，以及異黃酮，譬如金雀異黃素、大豆黃素、 132327 -47- 200906413 黃豆黃素或赤醇（equol)，或植物甾醇類、植物史坦醇 (phytostanol)或母育三烯盼，如在WO 2000/015201中所揭示者； /3-内酷胺膽固醇吸收抑制劑，譬如揭示於EP 675714中者； HDL向上調節劑，譬如LXR催動劑、PPAR 催動劑及/或FXR 催動劑；LDL分解代謝促進劑，譬如揭示於EP 1022272中者；鈉-質子交換抑制劑，譬如揭示於DE 19622222中者；LDL-受體誘發物或類固醇糖苷，譬如揭示於美國專利5,698,527與GB 2304106中者；抗氧化劑，譬如/5-胡蘿蔔素、抗壞血酸、〇：-母育酚或視黃醇，如在WO 94/15592中所揭示者，以及維生素C與抗高半胱胺酸劑，譬如葉酸、葉酸鹽、維生素B6、維生素B12及維生素E ;異菸酸酊，如在WO 97/35576中所揭示者；膽固醇吸收抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑，或羊毛甾醇脫曱基酶抑制劑，如在W0 97/48701中所揭示者；用於治療脂血症障礙之PPAR 5催動劑；或固醇調節元素結合蛋白質-I (SREBP-1)，如在WO 2000/050574中所揭示者，例如神經鞘脂質，譬如神經醯胺或中性神經鞘碟脂酶（N-SMase) 或其片段。較佳血脂肪過少劑為普拉伐制菌素（pravastatin)、洛伐制菌素（lovastatin)、辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、皮塔伐制菌素 (pitavastatin)及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)，以及於驗酸及/或膽凝膠。本發明化合物亦可與抗高血壓劑合併採用。與本申請案化合物合併使用之適當抗高血壓劑之實例，包括/3腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻斷劑（L型及/或T型；例如迪耳替阿 132327 -48- 200906413 簡（diltiazem)、異博停（verapamil)、石肖苯 p比。定（nifedipine)、胺若地平（amlodipine)及麥貝弗拉迪（mybefradil))、利尿劑（例如氣p塞畊、氫氣嘧畊、氟曱噻畊、氫氟曱嘧畊、芊氟曱噻畊、甲基氯'•塞畊、三氯甲噻畊、多4畊、苄嘧畊、利尿酸三可利那吩（tricrynafen)、氯p塞酮、利尿磺胺、目索里敏（musolimine)、丁苯氧酸（bumetanide)、三安催寧（triamtrenene)、胺氯峨米、螺甾内酯）、腎浩素抑制劑、ACE抑制劑（例如卡普脫普利 (captopril)、坐非諾普利（zofenopril)、弗新諾普利（fosinopril)、安那拉普利（enalapril)、謝拉謹普利（ceranopril)、西拉坐普利 (cilazopril)、迪拉普利（delapril)、片投普利（pentopril)、奎那普利 (quinapril)、瑞米普利（ramipril)、利辛諾普利（lisinopril))、AT-1 受體括抗劑（例如若沙坦（losartan)、愛貝沙坦（irbesartan)、法沙坦（valsartan))、ET受體拮抗劑（例如西塔仙坦（sitaxsentan)、阿特仙坦（atrsentan)及揭示於美國專利案號5,612,359與 6,043,265中之化合物）、雙ET/ΑΠ拮抗劑（例如揭示於w〇 00/01389中之化合物）、中性内肽酶（NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑（雙NEP-ACE抑制劑）（例如歐馬巴列特（omapatrilat)與吉莫巴列特（gemopatrilat))及確酸鹽。 MCHR1拮抗劑亦可用於治療其他與肥胖有關聯之疾病，包括睡眠病症。因此，在本申請案中所述之化合物可併用治療劑，以治療睡眠病症。與本申請案化合物合併使用之治療睡眠病症之適當治療劑，其實例包括褪黑激素類似物、褪黑荷爾蒙受體结抗劑、ML 1 B催動劑、GABA受體調制劑；NMDA受體調制劑、組織胺-3 (H3)受體調制劑、多巴 132327 -49- 200906413 胺催動劑及奥瑞辛（orexin)受體調制劑。 MCHR1拮抗劑可降低或改善物質濫用或上癮病症。因此，大麻受體調制劑與用以治療上癮病症藥劑之組合，可減少劑量需要量或改進現行上癮病症治療劑之功效。用以治療物質監用或上癮病症之藥劑，其實例為：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI)、美沙酮（methadone)、丁潑諾吩 (buprenorphine)、菸鹼及丁胺苯丙酮。 MCHR1拮抗劑可降低焦慮或抑鬱；因此，在本申請案中所述之化合物可與抗焦慮劑或抗抑鬱劑合併使用。與本申請案化合物合併使用之適當抗焦慮劑之實例，包括苯并二氮七圜類（例如苯甲二氛萆、羅拉吉片（l〇razepam)、氧吉片 (oxazepam)、阿普拉唑蘭（aipmz〇lam)、曱胺二氮萆、克羅那吉片（clonazepam)、氯氮佩特（chl〇razepate)、三氟甲安定及普拉吉片（prazepam))、5HT1A受體催動劑（例如丁螺旋酮（buspirone)、弗列辛諾山（flesinoxan)、吉皮隆(gepirone)及愛沙皮隆（ipsapirone)) 及促腎上腺皮質荷爾蒙釋放因子（CRF)拮抗劑。與本申請案化合物合併使用之抗抑鬱劑之適當種類，其實例包括正腎上腺素再攝取抑制劑（三級與二級胺三環物質）、選擇性5-經色胺再攝取抑制劑（SSRI)(氟西、汀（fluoxetine)、 II 伯斯胺（fluvoxamine)、帕西丁（paroxetine)及色他林（sertraline))、單胺氧化酶抑制劑（MAOI)(異羧吉得（isocarboxazid)、苯乙肼、反笨環丙胺、西列葛林（selegiline))、單胺氧化酶之可逆抑制劑（RIMA)(莫可若貝胺（moclobemide))、5-經色胺與正腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI)(溫拉發辛（venlafaxine))、促腎上腺皮質荷 132327 -50- 200906413 爾蒙釋放因子（CRF)受體拮抗劑、腎上腺素受體拮抗劑及非典型抗抑鬱劑（丁胺苯丙酮、II、那發坐酮（nefazodone)、搓 °坐酮（trazodone)及威氧畊（viloxazine))。習用抗精神病藥物與MCHR1拮抗劑之組合，亦可在精神病或躁狂之治療上加強病徵降低。再者，此種組合可使得能夠快速徵候降低，減少以抗精神病劑慢性治療之需求。此種組合亦可減少有效抗精神病劑量需要量，而造成降低發展慢性抗精神病治療典型代表之運動神經機能障礙之可能性。與本申請案化合物合併使用之適當抗精神病劑之實例，包括抗精神病劑之酌 ρ塞p井（氣丙_ (chlorpromazine)、美沙利達畊（mesoridazine)、甲硫噠 11井、乙醯奮乃靜（acetophenazine)、氟奮乃靜（fluphenazine)、奮乃靜（perphenazine)及三氟拉畊 (trifluoperazine))、硫基黃嘌呤（氯丙硫蒽（chlorprothixene)、胺職。塞°頓）、雜環族二苯并一氮七圜浠（氯說平（clozapine)、歐蘭吉平（olanzepine)及阿利p比拉吐（aripiprazole))、苯丁酮（鹵味咬酮）、二苯基丁基六氫吡啶（哌迷清（pimozide))及吲哚酮（莫吲 p朵酮（molindolone))種類。與本申請案中之化合物併用之具有潛在治療價值之其他抗精神病劑，包括洛克塞平（loxapine)、蘇必利（sulpiride)及瑞培里酮（risperidone)。在本申請案中之化合物與習用抗精神病藥物之組合，亦可提供對於治療精神分裂性病症，如上文關於躁狂病症所述者之增強之治療作用。當於此處使用時，精神分裂性病症包括類偏狂、混亂、緊張性、未鑒別與殘留精神分裂症、 132327 -51- 200906413 精神分裂病樣病症、情感分裂病症、妄想病症、短暫料神病症及未指定之精神病症。與本申請案中之化合物併：之偷精神病藥物之實例’包括上文所提及之抗精神病藥以及多巴胺受體拮抗劑、蠅蕈鹼受體催動劑、犯受體拮抗劑與5HT2A/多巴胺受體拮抗劑或部份催動劑(例如歐闌吉平（〇 Wpine)、阿利吡拉唑㈣脚刪⑹、瑞培里酮 (nSpend〇ne)、吉普拉西酮（ziprasid〇_。劑型本發明化合物可以口服劑型投予。關於該醫藥組合物之劑型包括口服劑型，譬如顆粒、粉末、片劑、膠囊、糖聚、 :化液、懸浮液等，及非口服劑型，譬如注射液(例如皮下、靜脈内、肌内及腹膜腔内注射液）、滴加灌注液、外部塗敷形式(例如鼻喷霧劑製劑 '經皮製劑、軟膏等)及栓劑(例如直腸與陰道栓劑）。、此等劑型可藉由習用於醫藥程序中之本質上已知技術製 k。特定製造程序如下。，為製造口服劑型，係將例如賦形劑(例如乳冑、蔗糖、酽粉、甘露醇等h崩解劑（例如碳酸約、缓甲基纖維素飼等^ 黏^劑（例如續粉、阿拉伯膠、缓曱基纖維素、聚乙稀基 :氧吡咯酮、羥丙基纖維素等)及潤滑劑(例如滑石、硬脂西夂鎂、聚乙二醇6000等）添加至一或多種活性成份中，並將 :形成之組合物壓縮。於必要時’經壓縮之產物係藉由本貝上已知之技術塗覆，供掩蓋味道或供腸溶性溶解或持續釋出。可使用之塗覆物質包括例如乙基纖維素 '經甲基纖 132327 •52· 200906413 維素、聚氧乙二醇、纖維素醋酸酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯及Eudmgit (Rohm & Haas，Germany,甲基丙烯酸_丙烯酸系共聚物）。

注射液典型上可藉由下述程序製造。使一或多種活性成份溶解、懸浮或乳化於水性媒劑（例如蒸镏水、生理食鹽水、林格氏溶液等）或油性媒劑（例如植物油，譬如撖欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油等，2戈丙二醇）中，伴隨著分散劑，例如 TWeen 80 (她s P〇wder’ u s A)、Hc〇 6〇 ⑽如化學品）、聚乙二醇1甲基纖維素”·每藻酸鈉等，防腐劑(例如對+ 基苯甲酸甲_、對-經基苯甲酸丙_、爷醇、氯丁醇喝等）、專渗劑（例如氯化鈉、甘油、花楸醇、葡萄糖、轉化糖等） =其他添加劑。若需要’則亦可添加增溶劑（例如柳酸納、 ==、安定劑(例如人類血清白蛋白)、撫慰劑(例如亂化卞淀錢、鹽酸普魯卡因等）及其他添加劑。 w卩錄之劑型可藉由將—或多種活性成份處理成固體、+固體或液體組合物而製成两衣梃固體組合物，例 π或夕種活性成份，無論是以复太身七糖、甘杂_ /、本身或與賦形劑（例如乳如天然膠質、纖唯f衍生物“'糖專）、增稠劑(例 … 丙稀酸系聚合體等)等混人，係被處理成粉末。液體組合物可以實質上所口液之相同方式制士、屯Μ 文所述注射丨j方式衣成。丰固體組合物較佳係膠形式或軟膏形式提供。在其他添加劑之中，此耸可視情況含有PH控制劑(例如後酸 :專組合物氫氧化鈉等)與防腐劑(例—酸氯 132327 -53, 200906413 化苄烷氧銨等）。栓劑可藉由將—或多種活性成份處理成油性或水性組合物而製成，無論是固體、半固體或液體。可使用之油質基料匕括例如阿妷脂肪酸甘油酯[例如可可脂、呢邮$咖 (namit Nobel)等]、中等鏈脂肪酸類[例如 Migri〇ls (Dinamit_

Nobel)等]、植物油（例如芝麻油、大豆油、棉籽油等）等。水命性基料包括例如聚乙二醇丙二醇等。親水性基料包括，彳J如天膠只、纖維素衍生物、乙烯基聚合體及丙烯酸系 ' 聚合體等。劑量、本發明醫藥組合物之劑量可適當地參考關於個別活性成伤所建義之劑置而決定，且在其他因素之中，可適當地根據接丈者、接受者之年齡與體重、目前臨床狀態、投藥時門 ^ ^ 奴藥方法及活性成份之組合而選擇。例如，本又月式I化δ物對人類成人之劑量可選自臨床口服劑量範 (®為〇·01至30宅克/公斤體重（較佳為0.05至10毫克/公斤體重，更佳為〇.〇5至5毫克/公斤體重），或臨床非經腸劑量範圍為_5至10宅克/公斤體重（較佳為0.01至10亳克/公斤體重’更佳為0.01至1毫克/公斤體重）或1至麵毫克/天。具有不同作用核式供使用於組合中之其他一或多種活性成份亦可在藉由參考個別建議臨床劑量範圍所選擇之劑量範圍中使用才又藥—般係以單一劑量/天，或以分離劑量例如一天2至4次進行。縮寫 132327 -54- 200906413 下列縮寫可被採用於本文中： Ph =苯基 Bn =爷基 t-Bu =第三丁基 Me二曱基 Et =乙基 TMS =三甲基矽烷基 TBS =第三-丁基二甲基矽烷基

Et20 =乙醚

EtOAc =醋酸乙酯

MeOH =甲醇

EtOH =乙醇 i-PrOH =異丙醇 HOAc或AcOH =醋酸 i-Pr2NEt二二異丙基乙胺

Et3N=三乙胺

C DMAP = 4-二曱胺基吡啶 NaBH4 = 氫化鈉 n-BuLi =正-丁基链 Pd/C =把/石炭 KOH =氫氧化鉀 NaOH =氫氧化鈉 LiOH =氫氧化鋰 K2 co3 =碳酸鉀 132327 -55- 200906413

NaHC〇3 =碳酸氫納

Ar =氬 N2=氮 min :分鐘 h或hr =小時 L =升 mL =毫升 //L =微升 f x g =克 mg =毫克 mol =莫耳 mmol =毫莫耳 meq =毫當量 RT =室溫 sat或sat'd =飽和 aq.=水溶液 ί， TLC =薄層層析法 HPLC =高性能液相層析法 LC/MS =高性能液相層析法/質量光諸法 MS或Mass Spec =質量光譜法 NMR =核磁共振 mp =溶點【實施方式】實例 132327 -56- 200906413 提供下述實例，以說明本發明之各種較佳具體實施例，而不應被解釋為限制其範圍。一般實驗資訊段落於下述實例中，命名法係順應無論是IUPAC或CAS指引；係使用以ChemDraw Ultra 6.0®配銷之Autonom®模組（2.1版）產生 (或係與其一致）；或係取自賣方文獻。鹽水=飽和氣化鈉水溶液 DIC =二異丙基破化二亞胺 ¢-, ^ DMF = Ν,Ν-二曱基甲醯胺 ΗΟΒΤ =羥基苯并三唑

PyBOP =六氟硼酸苯并三嗤-1-基-氧基-參四氳ρ比咯基鱗 TFA =三氟醋酸 THF =四氫嗅喃 WSC = 1-[3-(二曱胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽分析層析方法 HPLC :管柱：方法 1 : Phenom-Luna (ODS) S-5, 4.6 毫米 X 50 毫米；流量-5.0 毫升/分鐘；在220毫微米下偵測；溶劑-A = 10%甲醇/水+ 0.2%磷酸，B = 90%曱醇/水+ 0.2%磷酸；梯度液-線性0% B 至100% B，歷經4分鐘，與100% B，歷經1分鐘。方法 2 : YMC Combiscreen S-5, 4.6 毫米 X 50 毫米；流量-4.0 毫升/分鐘；在220毫微米下偵測；溶劑-A = 10%曱醇/水+ 0.2% 磷酸，B = 90%曱醇/水+ 0.2%磷酸；梯度液-線性0% B至100% B，歷經4分鐘，與100% B，歷經1分鐘。 132327 -57- 200906413 LC MS :管柱-Phen-Luna (S5 ODS 管柱）4·6 毫米 χ 30 毫米；在 220毫微米下偵測；流量-4毫升/分鐘；溶劑-A = 10%甲醇/ 水+ 0.1% TFA，B = 90%曱醇/水+ 0.1% TFA ;線性梯度〇% B至 100% B，歷經2分鐘，與100% B，歷經1分鐘。預備HPLC層析方法

Phenomenex Luna C18, S5, 21 X 100 毫米；流量-20 毫升 / 分鐘，在220毫微米下偵測；溶劑-A = 10%甲醇/水+ 0.1% TFA，B = 90%曱醇/水+ 0.1% tfa ;梯度液-線性10% B至90% B，歷經 20分鐘。關於3-(芳基琉基)_ι·(芳基)p比畊-2(1H)-酮之製備之一般實驗程序 1-芳基吡畊-2,3(1H，4H)-二酮之製備

部份A

於〇°C下’將氯化乙基草醯（7.8克，6.8毫升，57毫莫耳）添加至3,4-二曱氧基苯胺（4.4克，29毫莫耳）與K2C03(14克， 140毫莫耳）在EtOAc (44毫升）與水（12亳升）中之混合物内。在0 C下攪拌1〇分鐘後，添加水（丨8毫升）；然後，將混合物轉移至分液漏斗，並以EtOAc (2 X 40毫升）萃取。使合併之 EtOAc經過NadO4過濾，及蒸發至約30毫升。在添加2,2_二曱氧基乙胺（3.8克，3.9毫升，36毫莫耳）後，將反應物於環境溫度下攪拌過夜。過濾所形成之白色固體，接著以己燒洗務’而得Nl-(2,2-二甲氧基乙基）_N2-(3,4-二曱氧基苯基）草醯 132327 -58- 200906413 胺為/火糸灰色固體（6.3克’ 71%產率）。HPLC 33% 2.47分鐘 ” 63% 在 2.79 分鐘時· LCMS 137 分鐘（M+1 = 281 與 335). (CDC13) 9.15 (克廣 s，1H)，7 76 (寬廣 s，1H)，7 41 ⑷】=2 4 Hz，邱， 7.06 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.5 Hz,

1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 6H). 部份B o—

〇、將二氟醋酸（0.12毫升’ 1.7毫莫耳）添加至部份a中製成之芳基草醯胺（0.50克，1.6毫莫耳）在醋酸（1.〇毫升）中之混合物内後，將所形成之溶液使用微波加熱至125。(：，歷經20分鐘。在蒸發溶劑後，以EtOAc研製殘留物，而得1-(3,4-二甲氧基苯基）吡畊-2,3(1H，4H)-二酮，為白色固體（1.1克，92%產率）。 HPLC 1.83 分鐘· LCMS 1.20 分鐘（M+1 = 249). H-NMR (CD3OD) 7.06 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). 所要之經取代3-硫基-1-芳基-晚畊-2(1H)-酮之製備方法1

部份C

於45°c下，將二氣化亞硫醯（0.28克，0.17毫升’ 2.4毫莫耳） 132327 -59- 200906413 慢忮添加至部份B製成之丨_芳基吡畊_2,3(1H,4H)_二酮（〇.54克， 2.2笔莫耳）在EtOAc (0.88毫升）與DMF (〇 44毫升）中之經攪拌溶液内。於55至60°C下攪拌2小時後，將反應物轉移至分液漏斗’以EtOAc與2NKHCO3稀釋，並以Et0Ac萃取⑽。將合併之有機層以2N KHCO3與水洗滌；然後，以CH2Cl2萃取合併之水層。在以MgS〇4脫水乾燥之前，合併所有有機層，而得3-氯基-1-(3,4-二甲氧基苯基）吡畊_2(1印_酮（〇.34克，59%產率）。HPLC 2.33 分鐘.LCMS 1.00 分鐘（M+1 = 267/269)。將氣基吡畊酮使用於後續步驟，無需進一步純化。

部份D 將4-氯苄基硫醇（71毫克，〇〇59毫升，〇·45毫莫耳）添加至虱化鈉（60%油分散液’ 18毫克，0.45毫莫耳）之經授拌thf (1.0毫升）懸浮液中，先前其已經以己烷洗滌3χ。將反應物 (於環境溫度下攪拌20分鐘，直到其變成固體物質為止；然後，添加THF (5毫升）中之部份C製成之氯基吡畊酮（1〇〇毫克，0.38毫莫耳），造成氣體釋出。於環境溫度下攪拌4〇分鐘後，將反應物以CH2 Cl2/H2 0稀釋，以CH2 Cl2萃取（2χ)，並以MgS〇4脫水乾燥’在蒸發溶劑後，獲得22〇毫克粗產物。使所要之物質於矽膠（12克）上藉層析純化，採用梯度溶離 (0-100% EtOAc/己烷，歷經12分鐘），以溶離所要之3_(4氯事基硫基）-1-(3,4-一甲氧基笨基）p比p井-2(1H)-酮（130毫克，89%產率）0 132327 *60- 200906413 方法2 將部份B製成之1-芳基吡畊-2,3(1H，4H)-二酮（67毫克，〇 27 耄莫耳）、二異丙基乙胺（〇 15毫升，0.81毫莫耳）、pyB〇p⑴幻克’ 0.46毫莫耳）及二甲胺基吡啶（13毫克）在DMF (ι·2毫升）中之溶液，於環境溫度下攪拌15分鐘。在添加2_吡啶基乙硫醇（28毫克，〇.4〇毫莫耳）後，將反應物於環境溫度下攪拌 2.5小時，然後，藉由添加吒◦使反應淬滅，且以Et〇Ac萃取。將EtOAc萃液以水（2χ)、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而產生204毫克粗產物。於矽膠上層析，採用梯度溶離，使用己烷/EtOAc ’獲得所要之產物i_(3,4_二甲氧基苯基）-3-(2七比畊-2-基）乙硫基风畊_2(1H)__ (17毫克，17%產率）。方法2a 採用如方法2中所述之相同程序，惟進行反應，歷經i8 小時。方法3 按照如部份A中所述草醯胺之製備，閉環作用可藉由在 TFA/HOAc中’於78。。下延長熱處理丄天而達成。在含有鹼性胺之3-甲氧基-4-(2-(四氫吡咯小基）乙氧基）苯胺之情況中，以飽和NaHC〇3使反應物達到pH 6至7，然後在真空中蒸發。使殘留物吸附於矽膠上，並藉急驟式層析純化（5至15%观1^^ 在MeOH/C^Cl2中），以36%產率獲得所要之丨_芳基吡畊 -2,3(1H，4H)-二酮。接著，按照方法2中所述之程序’使此物質轉化成最後產物。方法4 132327 -61 - 200906413

若如部份A中所述之草醯胺含有一級或二級醇，則在 TFA/H〇Ac中，於煎下延長熱處理！天，不僅會達成閉環作用’而且會使醇部份基團轉化成醋酸酯。採用方法丨，使所形成之1-芳基吡畊-2,3(m，4H)-二酮轉化成所要之3_硫基取代之-1-芳基吡畊-2-酮。在按方法1中所述處理及純化之後，使乙醯化產物轉化成帶有自由態羥基之所要3_硫基取代之小芳基吡味-2-酮（19毫克，0·04丨毫莫耳），其方式是，溶於Me〇H f ' (1·0毫升）與Η2〇(αΐ毫升）中，並在環境溫度下攪拌1小時，、然後添加碳酸鉀（30毫克）。接著，將反應物以稀釋，然後以¢:¾¾萃取（2x)。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥後，濃縮，獲得所要之最後產物（16毫克，93%產率）。方法5 對於微弱親核性硫醇類，需要更多促進條件，以達成 PyBOP所媒介之i-芳基吨呼_2,3(1H，叫二酮轉化成3_硫基取代之小芳基t井-2-_。因此，將含有部份B中製成之1芳基 C.吡畊-2,3(1H，4H)_二酮(92 毫克，0.30 毫莫耳）、PyBOP (0.27 克， 0.53毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇16毫升，〇9毫莫耳）之獅溶錄4毫升）授拌3小時，然後添加謂溶液，其係藉由將 5-甲氧基苯并_。生_2_硫醇（2%毫克，15〇2毫莫耳）與臓 (60.1毫克’ 1.502毫莫耳，以己烧沖洗2χ)在獅（〇2毫们中，於環境溫度下-起㈣1G分鐘而製成。於環境溫度下搜掉7 天後’將反應混合物以Et〇Ac稀釋，及相繼以水㈤與鹽水洗知、’接者以MgS〇4脫水乾燥。於蒸發溶劑後，將cH2Ci2(i〇毫升)添加至0.30克粗產物中。過濾以移除任何殘留固體， 132327 -62- 200906413 然後蒸發濾液，獲得0.10克粗產物。最後純化需要於12克矽膠上急驟式層析，使用梯度溶離（0至100% EtOAc/CH2Cl2)，接著為預備之HPLC (YMC S5 ODS 20x100毫米，20毫升/分鐘， 30至100% B在A中，歷經10分鐘。溶劑A = 10% Me0H/H20 -0.1% TFA，溶劑 B = 90% Me0H/H20 - 0.1% TFA)，獲得純所要之產物（6.3毫克，4%產率）。方法6

關於1-(4-(2-羥基·2-甲基丙氧基）-3-甲基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基）苯硫基 >比畊-2(1H)-酮之製備之一般實驗程序

部份A. Nl-(2,2-二甲氧基乙基）_Ν2_(4·甲氧基苄基）草醯胺

於（4-甲氧苯基）曱胺（9.90克，72.2毫莫耳）在THF (40毫升）中之混合物内，慢慢添加2-氣基-2-酮基醋酸乙酯（10.84克， 79毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌15分鐘後，添加2,2-二曱氧基乙胺（9.10克，87毫莫耳）與Ν，Ν-二異丙基乙胺（37.8毫升，217毫莫耳）在EtOAc (40.0毫升）中之溶液。將反應物於回流下加熱18小時；接著，於冷卻至室溫後，添加飽和 NaHC03 (50毫升），並以EtOAc (50毫升）萃取混合物。使EtOAc 層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉矽膠層析純化，採用溶劑梯度液（CH2C12至5% MeOH/CH2Cl2)，以溶離Nl-(2,2- 132327 -63- 200906413 二甲氧基乙基）-N2-(4-甲氧基苄基）草醯胺（7·5〇克，25 3毫莫耳，35.1%產率），為白色固體。iH NMR (4〇〇 ΜΗζ，氯仿 δ ppm 9.07 (1H, s), 7.69 (1H, t, J = 5.65 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.78 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.78 Hz), 4.46 (1H, t, J = 5.40 Hz), 3.79 (2H, s), 3.53 (2H, t), 3.44 (6H, s), 2.23 (6H, d, J = 5.27 Hz), 1.37 (6H, s). 部份B. 3-羥基-1-(4-甲氧基苄基)峨畊_2(1H)_酮

將Nl-(2’2-二甲氧基乙基）-N2-(4-甲氧基苄基）草醯胺（7.5克， 25.3毫莫耳）與TFA (2.340毫升，30.4毫莫耳）在AcOH (160毫升）中之溶液，於密封管件中，在135t下攪拌1.5小時。於冷卻至室溫後’並在真空下移除揮發性物質，添加乙醚（15〇毫升）與飽和NaHC〇3水溶液（150毫升）。藉過濾收集所形成之 /儿瓜物，以％ Ο (50宅升）與鱗（5〇宅升）洗條，然後在高真空下乾燥，而產生3-羥基-1-(4-曱氧基苄基）吡畊酮（5 30 克’ 21.68毫莫耳，86%產率）’為褐色固體。iH NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 11.17 (1H，寬廣 s.)，7.18 (2H，d)，6.81 (2H, d)，6.46 (1H，d，J = 5.77 Hz), 6.23 (1H，寬廣 s.)，4·74 pH, s)，3.24 (1H, s). 部份C. 1-(4-甲氧基苄基）-3-(4-(三氟甲氧基）苯硫基）吡畊 -2(1H)-S^ 0

將3-羥基-1-(4-曱氧基苄基风畊_2(1H)-酮（2.0克，8.61毫莫耳）、PyBOP (7.84克，15.07毫莫耳）及ν,Ν-二異丙基乙胺（4.51 132327 -64- 200906413 毫升’ 25.8毫莫耳）在DMF (4〇毫升）中之混合物，於室溫及 N2下攪拌3小時’然後添加4_(三氟曱氧基）苯硫醇（2 〇〇7克， 10.33宅莫耳）。在已授拌另外18小時後，將反應物以飽和 NaHC03水，谷液(65毫升）稀釋，然後以Et〇Ac (6〇毫升）萃取。使EtOAc層以NaJO4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉石夕膠層析純化，採用溶劑梯度液（己烷至75% Et〇Ac/己烷），以溶離 1-(4-甲氧基下基）-3-(4-(三氟甲氧基）苯硫基）吡畊_2(1印_酮（2 76 克，6.42毫莫耳，74.6%產率），為白色固體。lH NMR (4〇〇 MHz，氯仿-d) β ppm 7.58 (2H，d，j = 8 78 Hz)，7 217% (4H，毗 7 〇2 (ih, & J = 4.52 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.85 (1H, d, J = 4.27 Hz), 5.03 (2H, s), 3.81 (3H, s). 部份D· 3-(4-(三氟甲氧基）苯硫基)tr比畊_2(111)_酮

將1-(4-甲氧基芊基）_3_(4_(三氟甲氧基）苯硫基）_吡畊_2(1H)胃酮（2.76克，6·76毫莫耳）在TFA (25毫升）中之溶液，於回流下搜拌2天。由於LC-MS分析顯示28% SM仍然存在，故將反應物攪拌7天。在真空下移除TFA後，使粗產物藉矽膠層析純化’採用溶劑梯度液（己烷至100% Et0Ac) ’以溶離3_(4_(三氟曱氧基）苯硫基）峨畊_2(1H)-酮（1.60克，5.27毫莫耳，78%產率）’為灰白色固體。]HNMR(400 MHz，氣仿-d) 5 PPm7.61 (2H， d, J = 9.03 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.78 Hz), 7.24 (1H, d, J = 4.02 Hz), 7.07 (1H, d). 部份E· 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-曱基苯基）-3-(4-(三氟甲 132327 -65- 200906413 氧基）苯硫基 >比畊-2(1H)-酮

將3_(4-(二氟甲氧基）苯硫基 >比畊-2(1H)-酮（1〇〇毫克，0.347 毫莫耳）、1-(4-溴基-2-甲基苯氧基）_2_曱基丙_2-醇（90毫克， 0.347毫莫耳）、N1，N2_二甲基乙烷二胺（92毫克，h〇41毫莫耳）、碘化銅（I) (19.82毫克，0.104毫莫耳）及κ3Ρ〇4 (221毫克， 1.041毫莫耳）在二氧陸圜（1〇毫升）中之混合物，於密封管中’在115 C下攪拌2小時。在藉過濾移除沉澱物後，濃縮滤液。使粗產物藉石夕膠層析純化，採用溶劑梯度液（己烧至 100% EtOAc)，以溶離1-(4-(2-羥基-2-曱基丙氧基）-3-曱基苯基）-3-(4-(三氟甲氧基）苯硫基）_吡畊_2(ih)-酮（18.65毫克，0Ό40 毫莫耳’ 11.52%產率）’為灰白色固體。iH NMR (500 MHz,甲醇-d3) 5 ppm 7.62-7.68 (2H，m)，7.37 (2H，d，J = 7.97 Hz)，7.21-7.28 (3H， m), 7.16 (1H, d, J = 4.40 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.25 Hz), 3.84 (2H, s), 2.31 (3H,s), 1.36 (6H, s). 方法7 關於3-(4-氣基苯乙氧基)-1-(4-(2-經基-2-甲基丙氧基）苯基)p比p井 -2(1H)-嗣之製備之一般實驗程序

部份Α. 2·(4-氯基苯乙氧基)-3-曱氧基吡畊 132327 -66- 200906413

於2-(4-氯苯基）乙醇（1.246克，7·96毫莫耳）在THF中之混合物内’添加THF中之ι·〇μ鈉雙（三曱基矽烷基）胺（6.92毫升， 6.92毫莫耳）。在室溫及氮氣下攪拌18小時後，將反應物以飽和NaHC〇3溶液（65毫升）稀釋，並以Et〇Ac (720毫升）萃取，使醋酸乙酯層以NkSO4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉矽膝層析純化’採用溶劑梯度液（己烷至3〇%醋酸乙酯），以溶離2-(4-氯基苯乙氧基）_3_甲氧基吡畊（125克，4.72毫莫耳， 68.3% 產率），為透明油。1 H NMR (5〇〇 MHz, CDCl3) ό ppm 7 & 7.64 (1H, m), 7.59-7.61 (1H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.52 Hz), 4.49-4.63 (2H, m), 4.02 (3H, s), 3.12 (2H, t, J = 7.29 Hz). 部份B. 3-(4-氣基苯乙氧基)P比畊_2(ih)·酮

將苯并[d]遠唾-2-硫醇（1.264克，7.56毫莫耳）、2-(4-氣基苯乙氧基）-3-甲氧基吡畊（1.00克’ 3.78毫莫耳）及NaHC03 (1.587 克’ 18.89耄莫耳）在DMA (10毫升）中之混合物，於i35°C下攪拌6小日χτ。於冷卻至室溫後’將混合物以飽和NaHC〇3溶液（55 毫升）稀釋’然後以EtOAc (60毫升）萃取。使EtOAc層以Na2S04 脫水乾燥’及濃縮。使粗產物藉矽膠層析純化，採用溶劑梯度液（己烷至100% EtOAc)，以溶離3-(4-氣基苯乙氧基 >比p井 -2(1Η)-酮（477毫克’ 1.808毫莫耳’ 47.9%產率），為灰白色固 132327 -67- 200906413 體。1H NMR (400 MHz,氯仿-φ 5 ppm 7.27-7.31 (2H，m)，7.19-7.25 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 4.27 Hz), 6.89 (1H, d, J = 4.52 Hz), 4.54 (2H, t, J = 7.53 Hz), 3.14 (2H, t, J = 7.40 Hz). 部份C. 3-(4-氯基苯乙氧基）_i_(4_(2_羥基_2·甲基丙氧基）苯基)?比啡·2(1Η)-嗣

f

將3-(4-氣基苯乙氧基风啡_2(ιη)-酮（25毫克，0.100毫莫耳）、 Κ3Ρ04(63·5毫克，0.299毫莫耳）、碘化銅①(18 99毫克，〇 1〇〇毫莫耳）、1-(4-溴基苯氡基）-2-甲基丙_2_醇及Ν，Ν，-二甲基乙二胺（0.032毫升，0.299毫莫耳）在二氧陸圜（1〇毫升）中之混合物，於110 C下攪拌60分鐘。在藉過濾移除沉澱物後，濃縮濾液。使粗產物藉矽膠層析純化，採用溶劑梯度液（CH2C12 至10% MeOH/Ci^Cl2)，以溶離3-(4-氣基苯乙氧基）小(4_(2_羥基 -2-曱基丙氧基）苯基比畊_2(ih)-酮（31.82毫克，0.073毫莫耳， 73.1%產率），為白色固體。iH NMR (5〇〇 Μί1ζ，氯仿_d)占 7.32 (2H, d), 7.23-7.29 (4H, m), 7.02 (2H, d), 6.84 (2H, s), 4.51 (2H, t, J = 7.29 Hz), 3.83 (2H, s), 3.13 (2H, t, J = 7.15 Hz), 1.36 (6H, s). 132327 -68 - 200906413 l-(HI)z-^-f^^-l-wv^^^^-e

H-NMR數據 (CDC13) 7.36(d? J = 8.4Hz, 2H), 7.26(d，J = 8.4Hz，2H), 7.41 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.6Hz, 1H), 6.98(d, J = 4_6Hz，1H), 6.94 (d, J = 2.2Hz, 1H)5 6,91 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.88 (dd;J = 2.2^8.5 Hz, 1H), 4.28 (s,2H), 3.91 (s, 3H)，3_87(s，3H). LC-MS (M+H) 389/391 HPLC (分鐘）方法1 4.09 產率 (%) 方法 ρ· A 硫醇成份舌 ϋ 苯胺/溴化物成份〇/ \〇 Q I 結構 c'XX.s/nI5：：； 3-(4-氣苄基硫基)-1-(3,4-二甲氧基苯基> 比畊-2(1H)-酮實例編號 1—^ 132327 -69- 200906413 H-NMR數據 (CDC13) 7.44-7.24 (m, 12H); 7.05 (d，J = 8.9 Hz，2H)，6.96 (d， J = 4.5Hz，lH)，5_09(s， 2H), 4.27 (s，2H). 7.27 (m, 6H)，6.93 (m，3H)， 3.92 (s，3H)，3.89 (s，3H), 3.30(t, J = 7.3Hz，2H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz5 2H) 7.28 (m, 6H), 6.92 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.32((1(1，】=2.2與7,51^， 2H)，3.02(dd，J = 2.2與7_5 Hz, 2H) 1 LC-MS (M+H) 435/437 403/405 369 HPLC (分鐘）方法1 4.60 4.23 4.01 產率 (%) Q\ OO Ό 方法硫醇成份 X vt O 舌 ϋ X m 苯胺/溴化物成份 1 c/ \。 Q 1 〇/ \。 Q 1 結構 1-(4-(爷氧基)苯基)-3-(4-氣苄基硫基)吡嗜-2(1H)-酮。，矿必JX 3-(4-氣基苯乙基硫基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)说畊-2(1H)-酮 1 ... _ l-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(苯乙基梳基)p井-2( 1 Η)- _ 實例編號 CN 寸 -70- 132327 200906413 键 ^ υ S 〇 X CD3OD) 8.35 (dd，J= 1.0 與4.5 Hz，1H)，7.65 (m， 1H)，7.27 (d, J = 7.8 Hz， 1H)，7.23 (d，J = 4.3 Hz， 1H), 7.16 (m5 1H)，7.11 (d， J = 4.3Hz, lH)，6.93(d，J = 2.3 Hz，lH)，6.92(d，J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 2.3與8·5Ηζ，lH)，3.74(s， 3H)，3.69 (s，3H)，3.33 (t，J = 7.1 Hz，2H)，3.06(t, J = 7.1 Hz, 2H). 8.45 (s5 1H)?8.44 (d, J = 3.0 Hz，1H)，8.33 (d,J = 3.0 Hz, 1H),7.22 (d, J = 4.5 Hz，lH)，7_12(d,J = 4.5 Hz5 1H), 6.94 (d,J = 2.4 Hz, 1H)5 6.93 (d,J = 8.5 Hz? 1H), 6.83 (dd,J = 2.4^8.5 Hz, 1H),3.74 (s? 3H)，3.71 (s，3H)，3.39 (t，J -7.2 Hz, 2H),3.13(t,J = 7.2 Hz, 2H) LC-MS (M+H) 〇卜 HPLC (分鐘）方法1 VO m (N Ο ΓΟ 资$ w CN <Ν 硫醇成份 cr^SH ζ <Λ h 苯胺/溴化物成份 i 〇/ \〇 Q 1 </ \〇 1 結構 ^y^s^lXX〇^ 1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(2-:(p比淀-2-基)乙硫基)叶卜井-2(1H)-丨酮 1 1 1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(2-(吡畊-2-基)乙硫基)吡畊-2(1Η)- ik vo 132327 -71 - 200906413

Μ 3 Ρί υ S 〇 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.13(d,J = 4.5Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.5Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 3.93 (s, 3H),3.89 (s, 3H). 7.67 (dd, J= 1.7^7.6Ηζ, 1H), 7.57(dd，J= 1.3與8.0 Hz, 1H),7.43 (dd，J= 1.7 與7_6 Hz，1H), 7.35 Hz ((1(!,】=1.3與7.51^，111), 7.12 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H). 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.2Hz, 2H), 7.13(d,J = 4.5Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.96(七重峰，J = 7_7Hz, 1H), 1.28 (d, J = 7.7Hz, 6H). LC-MS (Μ+Η) 375/377 375/377 2 CO HPLC (分鐘）方法1 $ ΠΊ Os in m cn 寸 On o iN (N (N 硫醇成份 s ϋ « 〇 5 苯胺/溴化物成份〇/ \〇 1 。/ \。 1 〇/ \〇 Q 1 結構 CIi7siNXX" 3-(4-氣苯硫基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)吡畊-2(1H)-嗣 Cl 0 3-(2-氯苯硫基)-1-(3,4-二甲氧基苯基> 比畊-2(1H)-酮 1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-異丙基苯硫基)-吡畊-2(1H)-酮實例編號〇〇 ON •72- 132327 200906413

H-NMR數據 (CDC13) 7.61 (d,J = 8.5Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 3.93 (s, 3H),3.90 (s, 3H) 7.36 (m, 2H), 7.28 (m5 3H)5 6.96 (m，3H), 6.87 (m，lH)， 4.72 (s，3H)，4.28 (s，2H), 3.87 (s,3H). 9.45 (寬廣s，1H)，7.39 (m， 1H)，7.28 (m，5H)，6.98 (m， 2H)，6.87 (m, 2H)，4·73 (s, 2H)，3.85 (s,3H)，3.34 (t，J =8.2 Hz, 2H)? 3.01 (t5 J -8.2 Hz，2H) LC-MS (M+H) 1 1 425 433/435 413 HPLC (分鐘）方法1 4.02 1_ 3.94 產率 (%) § κη CN 00 方法 ί CN 硫醇成份 X <0 〇 υ 0 υ i苯胺/溴化物成份〇/ \〇 Q 1 、〇 o o 結構 j 1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-三氟-甲氧基苯硫基)-吡畊-2(1H)-酮 ? φ ο ργ°-Χ :2-(4-(3-(4-氯苯硫基)-2-酮基吡畊 -1(2Η)-基)-2-甲氧基苯氧基)醋酸曱酯 OH o 〇^从， 2-(2-甲氧基-4-(2-酮基-3-(苯乙基硫基)吡畊-1(2H)-基)苯氧基）醋酸實例編號〇 1—^ (N -73- 132327 200906413 餘 Μ 3* ο S 〇 ffi 7.30(m,6H)，7.05(d，J 二 7.5 Ηζ，1Η)，7.01 (d，J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H)6.84 (dd, J = 1.6^7.5 Hz5 1H)5 4.72 (s5 2H)，3.87 (s，3H)，3.55 (m， 4H)，3.32(t，J 二 7.4 Hz， 2H)，3.02(t，J = 7.4Hz， 2H), 1.97(m，2H)，1.86(m， 2H)_ 7.36 (m,2H)，7.26 (m，3H)， 6_97 (m，3H)，6.87 (m，1H)， 4.28 (s，2H)，4.15 (t，J = 4.2 Hz，2H)，3.98 (t，J = 4.2 Hz， 2H)，3.85(s，3H)· LC-MS (M+H) ^sO 寸 419/421 HPLC (分鐘）方法1 Os ΓΛ VO O) m ^ Co w 〇\ rn ^ ^ g V ίΚ爹令寸硫醇成份 l d ϋ 苯胺/溴化物成份結構 1-(3-甲乳基-4-(2-嗣基-2-(四鼠口比洛-1-基)乙氧基)-苯基)-3-(苯乙基硫基)吡畊-2(1H)-酮 OH 3-(4-氣苄基硫基)-1-(4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧苯基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 rn 寸 -74- 132327 200906413 X (CD3OD) 7.41 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.31 (m,4H), 7.26 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.4 i%8.6Hz, 1H), 4.09 (t,J = 4.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (t, J = 4.7 Hz, 2H)， 3.33 (dd，J = 6.0與8.0 Hz， 2H)，3_00(dd, J = 6_0與8_0 Hz, 2H). 7.51 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 4.5Hz, 1H), 6.99 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 1.8i%5.9Hz, 1H), 4.22 (m, lH),4_04(dd, J = 3.0與9.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 ((1(1,1=1.2與9.51^,1]^)， 2.77(寬廣s, 1H)，l_28(d，J =6.4 Hz, 3H). LC-MS (M+H) ON OS m 419/421 1 HPLC (分鐘）方法1 VO oo rn rn 產率 (%) CN CN 方法 i 2關於S旨水解作用之方法4 寸 i疏醇成份 i) X (Λ ϋ 苯胺/溴化物成份 Έ Ο 0 J 結構 J 1 1-(3-(2-經乙氧基)-4-甲氧苯基)-3-(苯乙基硫基)吡畊-2(1H)-酮 ! (R)-3-(4-鼠苯基硫基)-1-(4-(2-¾ 基丙氧基)-3-甲氧苯基)吡畊 -2(1H)-酮實例編號 -75- 132327 200906413 鳍 Μ 31 Pi u S 〇 K 7.27 (m, 6H), 6.97 (m, 3H), 6_89 (dd, J = 2.2與8.4 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.03 (dd,J = 3.0^9.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H),3.84 (dd, J = 1.0#i9.6Hz, lH),3.32(t, J = 5.4 Hz, 2H),3.02 (t,J = 5_4Hz,2H),2_83 (寬廣s， 1H), 1.27 (d, J = 6.4Hz, 3H). 7.27 (m，5Η)，6.98 (m，3Η)， 6.89(dd，J = 2.4與8·5Ηζ， 1Η)，4.23 (m，1Η)，4.02 (dd5J = 3.0^9.6 Hz, 1H); 3.86 (s，3H)，3.83 (dd，J = 1.0與9_6Hz, lH)，3.30(t，J = 7_3Hz，2H)，2_98(t，J = 7.3 Hz，2H)，2.81 (寬廣s, 1H)，1.27(d，J = 6_3Hz， 3H). LC-MS (M+H) cn 寸 447/449 HPLC (分鐘）方法1 — 產率 (%) 寸寸硫醇成份 z CO ϋ 苯胺/溴化物成份〇〇 I 舌 1、。 1 結構 (R)-l-(4-(2-羥基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(苯乙基硫基H畊 -2(1Η)-酮 0 (R)-3-(4-氯基苯乙基硫基)-1-(4-(2-羥基丙氧基)-3-甲氧苯基)吡1t-2(lH)-酮實例編號〇〇 -76- 132327 200906413 链 Μ 3* Pi υ S 〇 7.23 (m, 6H), 6.98 (m, 2H), 6.97 (d，J 二 4_6 Hz, 1Η), 6.95 (dd，J = 2.2與8_4 Hz， 1H), 4.23 (m, 1H), 4.07 ((1山：=3.0與9.61^,111), 3.87 (s, 3H),3.84 (dd, J = l_(^9.6Hz，lH)，3_12(m, 2H)，2_81 (m, 2H),2.67(寬廣 s，lH)，2.07(m，2H), 1.27 (d,J = 6.5 Hz, 3H). 8.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.62(<1£1,】=1.6與6.5«^, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (〇1(1,1=1.2與5.5«^,1印， 6.96 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 2.4與8_5 Hz, 1H)，4_22 (m, lH)，4.02(dd，J = 3_0與 9.5 Hz, 1H),3.85 (s, 3H),3.86 (dd, J= l.〇H9.6Hz, 1H), 3.50(t, J = 6.8Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (X：^s, 1H), 1.27 (d, J =8.6 Hz, 3H). ：LC-MS (M+H) 寸寸 HPLC (分鐘）方法1 1 寸’ (N 產率 (%) 方法寸寸硫醇成份 I (/} 苯胺/溴化物成份舌 1\。 s j 結構 Ou^jCc:人 Μ) (R)-l-(4-(2-羥基丙氧基)-3-甲氧苯基-3-(3-苯基丙基硫基 >比畊 -2(1H)-酮 ο |ί^γ°^^·〇Η (R)-l-(4-(2-經基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙硫基)吡畊-2(1H)-酮實例編號〇\ -77- 132327 200906413 鳍 S Q 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 4.2Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.84((1(1，】=2.1與8_51^， 1H), 4.23 (m, 1H),4.01 (dd, J = 2.9^9.4 Hz, 1H), 3.85 (s,3H), 3.83 (dd，J = 1.1^9.4 Hz, lH)1.27(d, J =6.4 Hz, 3H)_ 8.12 (d,J = 8.6 Hz5 2H), 7.60 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.51 (d5 J = 6.1 Hz, 1H), 7.50 (d，J = 8.6 Hz, 2H)， 6.96(d，J = 8.6Hz，1H)， 6.90 (d? J = 2.4 Hz, 1H)5 6.84(dd，J = 2.4與8·6Ηζ， lH)，4.23(m，1Η)，4·01 @(1，1 = 3.0與9.51^,111)， 3.86 (s，3H)，3.84 (dd，J = 1.2^9.5 Hz, 1H)1.28 (d,J =6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H) 435/437 1 451/453 HPLC (分鐘）方法1 00 CO 00 m ^ W 〇實例19之 MCPBA氧化作用實例19之 MCPBA 氧化作用硫醇成份 1 苯胺/溴化物成份雉 _ 械I ό )\ ^ ^ Ο Η 育' Μ 韵砩宁。〇砩磔令〇 w isfif rA w ί—H X jfX〇^OH aJ〇^ 以， (R)-3-(4-氣苯基磺醯基)-1-(4-(2-羥基-丙氧基)-3-曱氧苯基Μ匕畊-2(1H)-酮實例編號 3 132327 -78- 200906413 H-NMR數據 (CDC13) 7.52 (d5 J-4.1 Hz, 1H), 7.40(d，J = 4_l Hz, 1H), 7‘20(m，5H)，7.00(d，J = 8_6Hz，lH)，6.90(d，J = 2.5 Hz，1H)，6_81 (dd，J = 丨 2.5與8.6 Hz，1H)，4.25 (m， | lH),4.05(dd, J = 3.1 與9.5 Hz, 1H)，3.88 (s，3H)，3.86 (m，3H)，3.20 (t，H = 7.8 Hz，2H)，l_29(d，J = 6.2 Hz, 3H). 7.65 (d, J = 6.2 Hz? 1H), 7.30 (d，J = 6.2 Hz，1H)， 7.20(m, 5H)，6.99(d，J = 8.4 Hz，lH)，6.85 (d,J = 1.0 Hz，lH)，6.84(dd, J = 1.0^8.4 Hz, 1H), 4.25 (m, lH)，4_02(dd, J = 2_9與9.6 Hz, lH)，3_87(s，3H)，3.85 0(1，】=1.2與9.6112，1«〇， 3.61 (m，2H)，3.53 (m，lH)， 3.17 (m，2H)，1.28 (d，J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (M+H) 445 429 HPLC (分鐘）方法1 2.96 3.02 產率 (%) 方法實例20之 MCPBA 氧化作用實例20之 MCPBA氧化作用硫醇成份苯胺/溴化物成份結構 0 Ο l-(4-((R)-2-羥基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(苯乙基亞磺醯基)吡哺 -2(1H)-酮 (R)-l-(4-(2-羥基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(苯乙基磺醯基)吡畊 -2(1H)-酮實例編號 -79- 132327 200906413 /\

H-NMR數據 (CDC13) 7.28 (m, 7H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H),3.86 (s, 5H)，3.33(dd，J = 7.6與8.8 Hz，2H)，3.02 (dd，J = 5.9 #8.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H). 7.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H)? 7.17(m,2H)，6_94(m，5H)， 6.84(dd，J = 2.2與8_5Hz， :1H)，3.82 (s，3H)，3.77 (s, 2H), 3.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.91 (t，J = 7.4 Hz， | 2HX 1.27 (s5 6H) 8.57(d, J = 4_2Hz, 1Η)， 7_62(dd，J = 5_9與7_6Hz， 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.97 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 5H), 3.50 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H). LC-MS (M+H) 427 445 _ 428 HPLC (分鐘）方法1 4.11 00 rn 2.67 產率 (%) ΓΛ o a 方法 cd <N CN 硫醇成份 X (0 b X (0 苯胺/溴化物成份 ο ο 1 〇 o J i' 0 o Ά 1 結構 0 a^N。， 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-曱氧苯基-3-(苯乙基硫基)吡畊 -2(1H)-酮 i 3 -(4-氟基苯乙基硫基)-1 -(4-(2-羥 i基-2-甲基丙氧基)-3-曱氧苯基)吡畊-2(1Η)-酮 N 一 1 -(4-(2-羥基-2-曱基丙氧基)-3-曱氧苯基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙硫基) 吡畊-2(1 H)-酮 1 ! 實例編號 (N 132327 -80- 200906413

H-NMR數據 (CDC13) 8.68 (d5 J-6.1 Hz5 2H), 7.97 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.29(d，J = 5.4Hz，1H)， 7.21 (d，J = 5.4Hz, 1H)， 7.00 (d, J = 2.0 Hz，1H), 6.98 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.86(dd, J = 2.0與8.8 Hz， 1H)，3.77 (s, 3H), 3.75 (s， 2H), 3.42 (t, J = 7.2 Hz， 2H)，3.30 (t，J = 7.2 Hz， 2H)，1.24(s, 6H). 8.94 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.36(d, J = 8.8Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.5^8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J =4.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 2.3^8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H),3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 1.24 (s, 6H). LC-MS (M+H) 428 518 HPLC (分鐘）方法1 2.74 4.02 產率 (%) 方法 c3 (N 硫醇成份 u 苯胺/溴化物成份 1 〇 o | O 0 1 結構 L 1 -(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙硫基) 吡畊-2(1H)-酮飞於人 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(7-(三氟甲基)》奎啉_4· 基硫基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 00 CN 132327 -81 - 200906413 H-NMR數據 (CDC13) Ν' 2 5； II 3 Λ II ,! 11 ^ <N II ^-Γ —； 3 . ^ Τ3 5:Λ爸汔^ ^—Trot^^^^dvO^D^ 04 V〇 ]| ^ ^ ν' « ^ 2/ K N ffi N N N 00 cr； 3 ^ ^ ffi ^ ^ ffi m ^ ^ - — ||(N〇0 寸（Non, 7_59(d，J= 1.7 Hz，1H)， 7.48 (m, 1HX 7.41 (m, 2H), 7.14 (d，J = 4.5 Hz，1H)， 7_00 (m, 3H)，6.90 (dd，J = 2.4與8_5Hz，lH),3.87(s， 3H)，3.86(s，2H),2.71 (寬廣 s, 1H)，1.36(s，6H). i LC-MS (M+H) 433/435 433/435 HPLC (分鐘）方法1 3.76 1 3.98 1 產率 (%) s 方法硫醇成份 w ΰ ϋ 笨胺/溴化物成份 0 ο 1 ο 0 0 1 結構 hoj^0A^ ο ，。 3-(2-氣苯硫基)-1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基>比畊 -2(1H)-酮 0 3-(3-氯苯硫基)-1-(4-(2-經基-2-曱基丙氧基>3-甲氧苯基)吡畊 -2(1H)-酮實例編號 -82- 132327 200906413 减3 Pi u S 〇 E Ν ^ «Π K 签亡ΛΛ上 V ^ w ^ — _ ^(N —— —< —气 „ ^ ^ Ν' Ν Ν Ν Ν ί?. S u,w 8.12 (s, 1H), 7.88 (m, 3H); 7.61(dd，J=lA^8.6Hz, 1H)，7_53 (m，2H), 7.09 (d， J = 4·5 Hz，1H)，7.02 (d，J = 2.3Hz，lH)，6.98(d，J = 8.5 Hz5 1H), 6.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H),6.91 (dd, J = 2.3與8·5Ηζ, lH)，3.88(s， 3H)，3_87(s，2H)，2.75(寬廣 s，1H)，1.37(s，6H). LC-MS (M+H) 433/435 449 HPLC (分鐘）方法1 1 4.00 4.11 產率 (%) CO κη 〇方法硫醇成份 X (Λ ΰ δ 苯胺/溴化物成份气\ 0 0 0 1 Λ\ 0 0 1 結構 0 ιΡγ0'-^)» 义*以， 3-4-(氯苯硫基)-1-(4-(2-羥基-2-曱基丙氧基)-3-甲氧苯基)吡畊 -2(1H)-酮 1 oni从 / 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-曱氧苯基)-3-(莕-2-基硫基)吡畊 -2(1H)-酮實例編號 (N m ΓΛ -83- 132327 200906413 H-NMR數據 (CDC13) 7.56 (m，2H)，7.12 (m，3H), 6.98 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 386 (s, 5H), 1.36 (s, 6H). ......N、和一 — — — 2 = . N N N N N N ^ ^ <N rs ^ rn ^ uo ^ ^ -OOOO 寸（N 寸〇〇 Η - β CO ΪΙ 11 Η II Η II II 二 ;云 1—i *—i ϊ ·—> H-s rs Ο 00 —Γ c\ r\ »\ r\ «\ r. HpH 3S33333c^cNi5 ii ^ ^ ^ q Os a： c> ^ ^ r-r^t>r-Ov〇O^cN^w 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.86 (dd，J = 2.2與8_5 Hz, 1H),3.75 (s, 3H),3.73 (s, 2H), 1.22 (s, 6H). LC-MS (M+H) t 1 < r- HPLC (分鐘）方法1 3.72 i ,4.24 1 4.10 1 ! 產率 (%) On m 方法月 Λ (N 硫醇成份 u. 5 \ 5 υ 苯胺/溴化物成份 O 0 0 1 Λ\ 0 o 1 Λ\ 0 ο 0 \ 結構 i … 里 _ 3-(4-氟苯硫基)-1 -(4-(2-經基-2-曱基丙氧基)-3-甲氧苯基)叶匕畊 -2(1H)-酮从 / 1-(4-(2-經基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(4-異丙基苯硫基 > 比畊 -2(1H)-酮 0 ι^ΐ^°^^0Η FCXT0从 / fjC 1-(4-經基-2-曱基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯硫基)吡畊-2(1 H)-酮實例編號 \r\ ΓΛ m -84- 332327 200906413 | Q X 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 8.5Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd，J = 2.4與8_5 Hz, 1H), 3.86 (s, 5H), 2.51 (s, 3H), 1.35 (s, 6H). 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16(d, J = 4.4Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd，J = 2.3與8.5 Hz， 1H),3.91 (s, 3H),3.86 (s, 2H), 1.36(s，6H). 7.37 (t,J = 8.0 Hz5 lH), 7.18(d，J = 8.0Hz，lH), 7.14 (m5 2H)? 6.98 (m, 4H), 6.90 (m, 1H),3.86 (s, 5H), 3.77 (s，3H), 1.36 (s，6H)_ LC-MS (M+H) 客 S3 寸寸 HPLC (分鐘）方法1 ON rn F· 1 cs rn 齋^ (N in s cd (N 月硫醇成份 z tn 0 (A / 0 o / o X (0 0 〇 \ 苯胺/溴化物成份 ί_ 0 o Ά O 0 1'。 1 1 〇 rr^r^°'^^OH 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(4-(曱硫基)苯硫基)吡畊-2(1H)-酮 0 |J^Y〇'~X^OH 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊-2(1H)-酮〇h 1-(4-(2-經基-2-甲基丙氧基)-3-曱氧苯基)-3-(3-甲氧基苯硫基)吡畊| -2(1H)-酮實例編號 00 m Os -85- 132327 200906413 ./Γ.\ H-NMR數據 (CDC13) 7.84(d，J 二 7_5Ηζ，1Η), 7.71(d,J = 7_5Hz, 1Η)， 7.62 (t，J = 7.5 Hz，lH), 7.60(t，J 二 7.5 Hz，1H), 7.05 (d,J = 4.4 Hz, 1H)? 7.01 (d, J = 2.4 Hz? 1H); 6.98(d，J = 8.5Hz，1H)， 6.97 (d5 J = 4.4 Hz, 1H), 6.90(dd，J = 2_4與8.5 Hz， lH)，3.88(s，3H), 3_86(s， j2H)3 1.36 (s, 6H). 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd，J = 2.0與8.4 Hz， 1H), 7.10 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H)，6.96 (d，J = 4.5 Hz, 1H)，6.90 (dd，J = 2.4與8.5 Hz, 1H),3.88 (s,3H),3.87 (s, 2H),2.40 (s, 3H), 1.38 (s, 6H). LC-MS (M+H) ! 467 ! i i_ 1 447/449 HPLC (分鐘）方法1 ；3.88 1 1_ 1 4.20 產率 (%) os 方法 ί· 硫醇成份 ΰ 苯胺/溴化物成份 ο ο 1 Ο 0 1 結構 1 的Λ。/ 1 -(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-曱氧苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯硫基）吡畊-2(1H)-酮 1 1 3-(4-氯基-2-甲基苯硫基)-1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)吡畊-2(1H)-酮實例編號〇 T i 132327 -86- 200906413 ^ U S Q a 1 7.44 (d? J = 7.9 Hz, 1H)? 7.19(s，lH),7.11(d，J = 4.5 Hz，lH)，7.08(d，J = 17.9 Hz, 1H), 7.01 (d5J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d?J = |8.6Hz，lH)，6_93(d，J = 4.5 Hz, 1H), 6.90(dd; J-2.3與8·6Ηζ, lH)，3.87(s, 3H), 3.86(s, 2H),2.39(s, 3H)，2_37(s，3H)，l_36(s, 6H). 7.46(d，J = 8.0Hz，2H)， 7.27(d，J = 8.0Hz，2H)， 7.15(d，J = 4_4Hz，1H)， 7.01 (d? J = 2.3 Hz? 1HX 6.97 (d?J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J-4.4 Hz, 1H), 6,92((1(1，〗=2.3與8.5«^ 1H)，3.91 (s,3H)，3.85 (s， 2H), 2.40 (s, 3H)? 1.35 (s3 6H). LC-MS (M+H) § cn r- H 寸 HPLC (分鐘）方法1 s 一 rn MSi w s S λ CN 硫醇成份 I s -A 苯胺/溴化物成份〇 o 1 ο ο £ 結構 Λ公以人 3-(2,4-二甲基苯硫基)-1-(4-(2-羥基-2-曱基丙氧基)-3-曱氧苯基)吡畊-2(1H)-酮 1 Γ Ο |Ργ°^<ΟΗ iTA从 / 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(對-甲苯基硫基)吡畊 -2(1H)-酮 ! 實例編號 -87- 132327 200906413 鱒 ^ 3 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14(d,J = 4.5Hz, 1H), 7.00 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92((1£1,】=2.3與8.5 1^， 1),3.89 (s, 3H),3.85 (s, 5H), 1.35 (s, 6H). 1 7.45 (d，J = 8.3 Hz，2H), 7.25 (d?J-8.3Hz, 2H), 7.11 (d，J = 3.9 Hz，1Η)， 6.97(d，J = 2.2Hz，1H)， 6.93 (d,J-8.2Hz, 1H)5 6.92 (d，J = 3·9 Hz，1H)， 6.87(dd，J = 2.2與8_2Hz， 1H)，3.86 (s，3H)，3.81 (s， 2H), 2.66 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 1.31 (s，6H), 1.22 (t,J =5_5 Hz, 3H). LC-MS (M十 H) 9 卜 HPLC (分鐘）方法1 1—H s 铢$ ON CO 月硫醇成份 z v> o / 苯胺/溴化物成份彳、 O 0 J ο ο 0 1 結構 0 /T^SY〇^<0m 1-(4-(2-輕基-2-〒基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(4-甲氧基苯硫基)吡畊 -2(1H)-酮 1 1 0 以〆 3 -(4-乙基苯碳基)-1 -(4-(2-經基-2_ 甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)说畊 -2(1H)-酮實例編號i 1 -88- 132327 200906413 鳍 Μ 3 ^ υ S Q 2 b 7.27 (m，5H)，7.20 (m，1H)， 6.92 (m, 3H)? 6.85 (dd5 J = 2.2, 8.0 Hz，1H), 3.97 (m， 1H)，3.84 (s，3H)，3.81 (s， 2H), 3.16(dd，J = 2.0與8.0 Hz, 1H), 2.74 (dd5 J = 5.0 #8.0 Hz, 1H), 1.33 (s, 6H), 1.32 (d,J = 9.3 Hz, 3H). 7.30 (m, 1H)?7.21 (m, 1H)? 7.11(m, lH)，7.05(m，lH)， 1 6.97 (m，4H)，6.89 (m，1H)， 3.87 (s，3H)，3.84 (s,2H)， 3.31 (dd，J = 6.0與8.3 Hz， 2H)，2.98 (t, J = 8·3 Hz， 2H)，2.35 (s，3H)，1.35 (s5 6H) 7.26 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.19(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.95 (m, 3H), 6_84 (dd，J = 2.2與8.2 Hz, 1H),3.83 (s, 3H),3.79 (s, 2H),3.22 (dd,J = 5.7^8.5 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 5.5 與8_5 Hz, 2H)，2.34 (s， 3H), 1.29 (s, 6H). LC-MS (M+H) 1—^ 1—H HPLC (分鐘）方法1 ur> <N 1 — rn o rn 寸’ Os IT) 00 OO a CN 硫醇成份 X tn 5 苯胺/溴化物成份 0 ο 0 1 o o 1 〇 o i 結構 ο |Ργ°'^<，〇Η στ*。， 1-(4-(2-經基-2-甲基丙氧基)-3-甲乳苯基)-3-(1-笨基丙-2-基硫基）吡畊-2(m)-酮 1_ 人 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(3-甲基苯乙基硫基)吡畊-2(m)-酮 0 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(2-甲基苯乙基硫基)吡畊-2(1 H)-酮實例編號 -89- 132327 200906413 鳔 7.52 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.05 (d, J = 4.4 Hz，1H), 6.92 (d5 J-2.4 Hz, 1H)? 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H)? 6.89 (d5 J-4.4Hz, 1H), 6,83(dd，J = 2.4與8.4 Hz， 1H)，3.80 (s，3H)，3.79 (s， 2H)，l_29(s，6H). 7.43 (d，J = 7.1 Hz，2H)， :7.30 (m，4H)，6.96 (m，3H)， i 6.88 (dd，J = 2.4與8.5 Hz， 1H)，4.33 (s,2H), 3.87 (s， 3H)，3.84 (s，2H)，1.35 (s， 6H). 8.89 (s, 1Η), 8.17 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H),7.45 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.15(d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4^8.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H),3.87 (s, 2H), 1.35 (s, 6H). LC-MS (M+H) m cn 寸 90 HPLC (分鐘）方法1 S un s cn 韻~苓 A 硫醇成份 b b υ 苯胺/溴化物成份 Λ\ 〇 o 0 1 Ο 0 1 ο ο 結構〇 rr^Y°'^<，〇H 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基>3-甲氧苯基)-3-(苯琉基)吡p井-2(1H)-酮 3-(苹硫基)-1-(4-(2_經基_2-曱基丙氧基)-3-甲氧苯基：Kb畊-2(1Η)- 酮〇 ιΓ^Γ° ^0Η 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-曱氧苯基)-3-(5-(三氟曱基>比啶-2-基硫基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 132327 -90- 200906413 鳍 Μ 3 α S 〇 7.67 (dd,J=1.4H-7.5Hz, lH)，7.56(dd, J= 1_2與8.0 Hz，lH),7.42(dt，J= 1.4與 7.5 Hz，1Η), 7.36 (dt，J = 1.2^7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.5Hz, 1H)，7.01 (d，J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H),6.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2_3^.4Hz,lH),3.87(s， 3H),3.86(s，2H)，2_72(寬廣s，1H), l_36(s，6H). 7.59(d,J= 1.7 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.14(d,J = 4.5Hz, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 2_4與8.5 Hz，1H)，3.87 (s， 3H)，3.86(s，2H),2.71 (寬廣 s，1H)，1.36(s，6H). LC-MS (M+H) 433/435 1 433/435 HPLC (分鐘）方法1 s — rn w s 硫醇成份 » ϋ 苯胺/溴化物成份 0 ο 0 ο ο 結構 0 ιΓ^γ·0 ^"^ΟΗ Ο〇ό从， 3-(2-氯苯硫基)-1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)吡畊 -2(1H)-酮 ο 3-(3-氯苯硫基)-1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)吡畊酮實例編號 CN ΓΛ 132327 -91 - 200906413 /1% H-NMR數據 (CDC13) 7.52 (dd，J= 1.9與6·7Ηζ， 2H)，7.43 (dd, J= 1_9與6.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.3 與8.4 Hz，1H), 3.87 (s， 3H), 3.86 (s，2H)，2.70(寬廣 s, 1H), 1.36(s，6H). 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.4 Hz，1H), 7.25 (d,J = 4.4Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.10 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 2.4與8.6 Hz，1H)，3.89 (s， 3H)，3.86 (s，2H)，3.45 (t，J = 7.1 Hz，2H)，3.15 (t，J = 7.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.34 (s, 6H). LC-MS (M+H) 433/435 1 i 1 1 442 HPLC (分鐘）方法1 3.98 1 1 2.74 產率 (%) 00 50% 方法 cd (N 硫醇成份 I m o X M 苯胺/溴化物成份 0 o | 气、〇 o X 結構 3-(4-氯本破基)-1-(4-(2-經基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基Η畊 -2(1Η)-酮 1 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(2-(6-甲基吡啶-2-基）乙硫基 > 比畊-2(1H)-酮實例編號 132327 -92- 200906413 H-NMR數據 (CDC13) 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.00 (d,J = 2.3Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.90 (dd,J = 2.3^8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.9Hz, 2H),3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 2H),3.01 (s, 6H), 1.36 (s, 6H). 7.77 (d,J = 8.8Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H, 7.02 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H),3.90 (s, 2H), 1.39 (s, 6H). LC-MS (M+H) 442 1 J 486 1 i HPLC (分鐘）方法1 3.03 1 1 1 3.68 產率 (%) 44% 方法硫醇成份 S r— / X in % 〇、苯胺/溴化物成份 jcc大 1 o 0 I 結構 1 3-(4-(二甲胺基)苯硫基)-μ(4-(2-經基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)吡畊-2(1H)-W 1 0 i-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(5-甲氧基苯并[d]嘍。坐 -2-基硫基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 Ό in 132327 -93- 200906413 鳍 Ο S R X 7.93 (d5 J = 8.3 Hz, 1H)? 7.87 (d，J = 8.1 Ηζ，1Η)， 7.43 (t，J = 8.2 Hz，1H)， 7.35 (m,3H)，7.07 (d，J = 2.3Hz，lH), 7.01(d，J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (dd; J -2.3與8.5 Hz, 1H)，3.79 (s， 3H)，3.76(s，2H)，l_24(s, ! 6H). 7.87(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 2_0與8_6Hz， 1H), 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.4Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.85(dd，J = 2_5與8.6 Hz, 1H),3.80 (s, 5H), 1.30 (s, 6H). LC-MS (M+H) _____j Ό w-j 寸 490/492 HPLC (分鐘）方法1 s Ov 0\ rn Ms! ^ 硫醇成份舌 )r\ ztl. o 苯胺/溴化物成份 o o O 0 0 結構 1 1 O 广丫 3-(苯并[d]-塞唑-2-基硫基)-1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)说畊-2(1H)-酮 Cl 3-(6-氣基苯并[d]嘧唑-2-基硫基)-1-(4-(2-¾基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)吡呼-2(1H)-酮實例編號 00 〇\ -94- 132327 200906413 C4 U S Q E 7.71 (d，J = 2.0, 1H)，7.45 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.32 ((1(1,】=2.0與8.71^，111)， 7.11 (d, J = 4.4Hz, 1H)， 7.04 (d, J = 4.4Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.4與8.6 Hz, 1H),3.81 (s, 3H),3.79(s, 2H), 1.29 (s, 6H). 7.71 (dd, J = 3.1 與6·2Ηζ， 2Η), 7.49(dd，J = 3.1 與6.2 Hz，2H)，7.43 (d，J = 4.4 Hz，1H)，7.22 (d，J = 4.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 2.4 m.SKz, 1H),3.79 (s, 3H),3.75 (s, 2H), 1.24 (s, 6H). LC-MS (M+H) 474/476 1 1 ON HPLC (分鐘）方法1 00 硫醇成份 ΰ X tfi yb 苯胺/溴化物成份 ο ο J 气、 O 0 | 結構 Ο |PY〇J^0H 1 Cl^rs^0^ 1 3-(5-氣基苯并[d]-2-基硫基)-1-(4-(2-經基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)吡畊-2(1H>酮 • 1 ff y-NH 3-(lH-苯并[d]咪唑-2-基硫基)-1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)峨畊-2(1H)-酮實例編號 § 3 -95- 132327 200906413 H-NMR數據 (CDC13) 7.68(d，J = 8.8Hz, 1H)， 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27(d，J = 4.4Hz, 1H), 7.16 (m, 2H),7.04 (d,J = 4.4 Hz，1H)，7.00 (dd，J = 2.5^8.7 Hz, 1H), 6.85 (d,J 1=9.4 Hz, 1H), (s, 3H),3.78 (s3 2H), 2.65 (q? J = 7.5 Hz, 2H)，1.32 (s，6H)，1.15 (t，J =7.5 Hz，3H). 7.64 (d, J - 8.5 Hz, 2H), 7.62(d，J = 8.5Hz，2H)， 7.15 (m? 2H) 7.04 (d5 J = 4.4 Hz, 1H)5 6.93 (d, J- 4.4 Hz, 1H); 6.84 (d, J = 9.2 Hz，lH)，3.77 (s，2H), 2.63 (q，J = 7.5 Hz，2H)， l_30(s，6H), 1.17(t，J = 7_5 Hz5 3H) LC-MS (M+H) 484 1 465 HPLC (分鐘）方法1 4.11 1 4.05 產率 (%) 方法 cd (N 硫醇成份 r vt % z V) u U：苯胺/溴化物成份 \ A、 I 結構 1-(3-乙基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(5-甲氧基苯并[d]嘧唑-2-基硫基)吡畊-2(1H)- 1_ 1_(3-乙基-4-(2-¾基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯硫基) 旅π南-2( 1H)-嗣實例編號 3 -96- 132327 200906413 鳍 ^ 3 ρ< ο S 〇 E KffiffiffiKEKs； (NCN — — 一 — N N N N N N ^ ^ ^ 0^5寸·。气寸· dm OOOOCNOO寸寸 M 。〒卜心 II II ........^ Π ^-i ·—> Η-, 1—j Η-, t—> ^ h-j ΓΛ —寸CN寸o寸^ 寸 C^CSCN — OOn!t!卜 <N 一丨i “ 7.10 (m，8H)，6.84 (d，J = 4.4 Hz，lH)，6.76(d，J = 8_5Hz，lH)，3.70(s，2H)， 3.21 (m，2H)，2.90 (m,2H)， 2.59 (q,J = 7.4 Hz5 2H), 1.26 (s，6H)，1.12 (t，J = 7.4 ! Hz, 3H) 7.23 (m，5H)，7.14 (m, 1H), 6.92 (m, 3H), 6.83 (dd5 J = 2.4, 8·6Ηζ)，4.08 (dd，J = 2.6,9.7Hz，lH)，3.93(t，J = 8·2Ηζ，lH)，3.80(s,3H), 3.25 (m，3H)，2.94 (m, 2H)， 0.88 (m，1H)，0.57 (m, 1HX 0_51(m，lH)，0.36(m，lH), 0.22 (m，1H) LC-MS (M+H) HPLC (分鐘）方法1 in 4.08 方法2 OO m ^ w CN 硫醇成份 5 〇 / U X (0 苯胺/溴化物成份 \ | \ | X \ 結構 O |j^^〇x^^0H |^YsY^jN ^ p»c、〇«A^ N^) 1-(3-乙基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊-2(1H)-酮 i 0 |ί^5γ·〇^<：0Η σ^5Ί0 1-(3-乙基-4-(2-經基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(苯乙基硫基)》比畊 -2(1Η)-明 Y O fpV，〇'^A'〇H 。/ 1-(4-(2-環丙基-2-羥乙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(苯乙基硫基)吡畊 -2(1H)-酮實例編號i ! S IT) VO Ό -97- 132327 200906413 鳍 3 ο S 〇 X 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.8Hz, 2H), 7.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92(d,J = 2.4Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.4Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.13 (dd，J = 2.8, 9.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 1.3, 8.2 Hz, 1H),3.79 (s, 3H), 3.29 (dt, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 0.93 (m, 1H), 0.57 (m, 1H), 0.51 (m, 1H), 0.41 (m, 1H), 0.25 (m, 1H) LC-MS (M+H). — 1 寸 HPLC (分鐘）方法1 δ 月硫醇成份 i X v> o i 苯胺/溴化物成份 s o o 0 Z 結構 1 Y 〇 [Py〇x^oh 1-(4-(2-環丙基-2-羥乙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(4-(三氟曱氧基)苯硫基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 1 ^5 -98- 132327 200906413 鳍 αί Ο S Q 7.66 (d，J = 8.5 Hz，2H)， 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H)? 7.51 (d，J = 4.4 Hz，1H)， 7.09(d，J = 4.4Hz，1H)， 7_00(d，J = 8.2Hz，1H)， 6.98 (d，J = 2.2 Hz，1H), 6.89 (dd，J = 2.2, 8_2Hz5 1H), 4.22 (dd，J = 2.2, 9.3 Hz, 1H),3.96 (dd? J= LI, 9·4Ηζ, lH)，3.84(s，3H)， 3.27 (dt, J = 2.5,9.8Hz, 1H)，0.93 (m，1H)，0.57 (m， 1H), 0.51 (m, 1H), 0.41 (m, 1H)，0.25 (m5 1H) 7.64 (m, 4H), 7.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.8與9.7 Hz, 1H)，4.63 (m， 1H), 4.34 (m, 1H), 4.09 (m, 1H)，3.97 (m,2H), 3.83 (s， 3H), 3.78 (m, 1H), 3.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H). LC-MS (M+H) 寸 < HPLC (分鐘）方法1 3.74 方法2 1 1 3.59 方法2 蝴J匕 cd <N 硫醇成份 5 u I V) υ 苯胺/溴化物成份 S 2 -ρ o' 〇— | 結構 Y 1-(4-(2-環丙基-2-羥乙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(4-三氟甲基)苯硫基）吡畊-2(1H)-酮 1 1 l-(4-((3S，4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基氧基)-3-甲氧苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯硫基)吡畊酮實例編號 00 $ 132327 -99- 200906413 鳍 Ρί ο S 〇 ffi 7.62 (m, 4H), 7.05 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2_4與8.5 Hz, 1H)，4.42 (m, 1H), 4.13 (m, 1H),3.75 (s, 3H),3.04 (m, 1H), 1.99 (m, 1H)，1.70 至 1.90(m，4H)， 1.52 (m, 1H). 7.85 (d,J-8.4 Hz, 2H), 7.80 (d，J = 8·4 Hz, 2H)， 7_48(d，J = 4.4Hz，1H)， 7.16 (d5J = 4.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.10(d，J = 8.6Hz, 1H)， 7.01 (dd, J - 2.4, 8.6 Hz, lH)，3.97(m，lH)，3_90(m， 1H)，3.81 (m，1H), 3.78 (s， 3H)，l_16(d，3H) LC-MS (M+H) On 寸 m HPLC (分鐘）方法1 3.87 方法2 3.74 方法2 cd CN 硫醇成份 X V) o X (0 u 苯胺/溴化物成份 °h-〇 o' o— 0 O 0一 0 1 結構 OH l-(4-((lS，2R)-2-經基環戊氧基)-3-甲氧苯基)-3-(4-(三氟甲基) 苯硫基)吡畊-2(m)-酮 1 1-(4-(2-羥基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯硫基)吡畊 -2(1H)-酮實例編號〇 r—Η -100- 132327 200906413 鳍 Μ 3 Ρύ u S Q 上n Η " Λ ε皂分、、' β §沄〇々寸CS寸。/--N ^ ^ Os On On 0〇 ^ |Tl ^ W C/T J — — — — Sss 汔 S N N N N ^ ^ ^ I> od CN 〇4 iN (N 7.63 (m, 4H), 7.06 (d, J = 4·4 Hz，2H), 6.94 (d，J = 4.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz，1H)，6.90 (d,J = 8.5 Hz, 1H)? 6.83 (dd?J = 丨 2.0與8·5 Hz, 1H)，4.54 (m， 1H)，4.02 (d，J = 5.4 Hz， 2H)?3.78 (s, 3H), 3.62 (m, lH)，3.0i3.40(m，3H)， 1.86 (m，1H)，1.38 (t，J = 7.4 Hz, 3H). 3.90 (s, 3H), 4.14-4.22 (m, lH),4.32(dd,J= 10.45, 3.65 Hz, 1H), 4.36-4.47 (m, 1H), 7.03 (dd, J=8.56, 2.27 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 3H), 7.34 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.74-7.83 (m, 4H) LC-MS (M+H) 483 1 i 545 1 1 507 HPLC (分鐘）方法1 3.72 1 方法2 3.62 方法2 產率 (%) 方法硫醇成份 z to υ \C υ 5 O 苯胺/溴化物成份舌j〇\ o o— x A° Ο 0一 1 U. Lk 〇 O I 結構 jcriV0^ 1-(4-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯硫基> 比畊-2(1H)-嗣 1-(4-(3-(乙基磺醯基)-2-羥基丙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(4-(三氟甲基) 苯硫基)吡畊-2(1H)-酮 1 _ ；Yasi6xr〇r^F F F 1-(3-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基)-3-(4-三氟甲基)苯硫基)吡°井-2(出)-酮實例編號 04 132327 -101 - 200906413 鳍 oi u S Q X 3迖^旦 "Ό o r" f &3旦义旦々々 00 00 ON w a ΓΛ ^ O ON S Q cn ^ ^ N. V. κ ^ ffi a κ ffi ffi —« < (N 一 — m CN ^5 - ^ 〇 g S 寸（Ν·. II顯 S Q Z Q 寸 cn ο Ό J2； ^ γλ ο σ； —2 r- m cn N 〇〇 1 卜 — g g — — (N S & ^ -v m Ο vo 〇〇 S ^ (N O OO S Q ir^ m i-^ y—< i-^ ^s〇 LC-MS (M+H) m m 寸 HPLC (分鐘）方法1 (N 硫醇成份 s 〇 "τί 舌 \ h. 41. ；ώ 苯胺/溴化物成份 :>〇< 〇〉\。 £ :·< 0 0 I Λ\ 0 0 結構 0 大 ΧΧώΆ l-(4-((3,3-二氟-1-羥基環丁基)甲氧基)-3-甲氧苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯^rL基)吡畊 -2(1H)-酮 0 ；Yasx>^ 1-(4-((3,3-二氟-1-羥基環丁基）甲氧基)-3-甲氧苯基)-3-(4-(三氟曱基)苯硫基)吡畊-2(1H)-酮 0 ΙΙ^^Ο'^^ΟΗ 阶心以， 3-(4-氟基苯并[d]嘧唾-2-基硫基)-1-(4-(2-經基-2-甲基丙氣基)-3-曱氧苯基)p比畊-2(1H)-酮實例編號 132327 -102- 200906413 鳍 ^ u S 〇 s' . C/3 i ^ ® ^ _ rrs HH HH 〇 S ^ O . 23 rv rv rn ^ v〇 5 ^-n On m S O “ 「) r\ C\ »\ SSxax 之—寸（N lU NMR (400 MHz, MeOD)5ppm7.97 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16(m, 1H),7.07 (m, 1H)，3.91 (s，3H)，3.88(s, 2H), 1.36 (s, 6H). ^2-旦旦 τί ^ ^ S 一^ /—V r. /·*ν · 〇 E 04 . -1 ^ ^ ε ^ s ^ 、二 ν 々i〇〇卜寸m S 寸—〇〇 <N ΠΊ ：§ Q ……d —： f j r\ λ »\ r\ »\ Ti /-~s /—N /—N /—N /—N ffi ^ κ κ m κ κ ·—' CnJ »~H 1~( LC-MS (M+H) 474 ' 474 479 HPLC (分鐘）方法1 產率 (%) 方法 cd CN v〇硫醇成份 s r cn 久XT 苯胺/溴化物成份 Λ\ 0 ο 0 0 | \ m 結構 1 F 3-(7-氟基苯并[d]嘍。坐-2-基硫基)-1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)吡畊-2(1H)-酮〇广丫〇)^OH 0：r心认 F 3-(6-氟基苯并[d]嘧唑-2-基硫基)-1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)吡啡-2(1H)-酮 1-(2-(2-羥丙-2-基））-6-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 00 σ\ g 132327 -103 - 200906413

Μ 3 Pi Ο S Q ffi _^· /—v λ 心〇 ε n - — <n 篆&3旦义S ,t〇 Ο 〇 OS 〇〇 ES 寸（N 卜 Ο ^ cn ^ 0 /—V /—V /-^S ^ K ffi K ffi ffi —04 <N ^ ^ 'O 1- 1HNMR(400MHz, CDCl3)<5ppm 7.61 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.00 (d, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.84 (q, 1H), 1.38 (d, 6H). 旦S 3 3 6 —：芏〇卜、寸£ i ^ 〇 ε - ^ ^ f See 以心—00 IT) 〇J S /-N VD (N On ' S Q S β (N* 5s =1 S ^ 5 S ^ LC-MS (M+H)丨 a； in 433 (M+H- η2ο) HPLC (分鐘）方法1 ♦冬 \〇硫醇成份大 jaSH 大XT 大XT 笨胺/溴化物成份 X O \ m \ m m 結構 ^UTidr0^ 1-(2-(2-羥丙-2-基)-4-甲基）-6-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡 -井-2(1H)-酮 1 _ 1-(4-羥基-2-(2-羥丙-2-基））-6-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡口井-2(1H)-酮 1-(4-羥基-4-甲基）-6-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 00 cn 00 132327 -104- 200906413 鳍 ρ< Ο S Q K ^NMRpOOMHz，氯仿 -d)(5ppm 7.62 (2H, d,J = 8.80 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.80 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.97 Hz), 7.13 (1H, d,J = 4.67 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.80 Hz), 6.98 (1H, d, J = 4.40 Hz), 3.84 (2H, s), 1.37 (6H, s). ^NMR (500 MHz，氣仿 -d) δ ppm 8.31 (1H, dd, J = 6.19, 3.44 Hz)，8.00 (1¾ d, J= 8.25 Hz)，7.85-7.95 (2H，m)，7.51-7.56 (3¾ m)， 7.04 (lH，d，J = 2.20 Hz), 6.97-7.02(1¾ m), 6.89-6.96 (3H，m)，3.90 (3H，s)，3.88 (2H，s), 1.37 (6H, s). & hh' Ν' Sn S S h ni 官 κ ^ 泛…m cn —寸 w g ^ - II ^ 芒& 4 (N h 二 ^ y b<< c-ci LC-MS (M+H) 对 HPLC (分鐘）方法1 跻$ Ό 硫醇成份大IT 0 苯胺/溴化物成份舌 Λ ο 2 舌 A m X 〇 A m 結構 0 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊-2(1H)-酮 °Η 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲乳苯基)-3-(秦-1-基硫基)p比11 井 -2(1H)-酮 1 λίΧό从 1-(3-氟基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 yr\ 00 Ό 〇〇 -105- 132327 200906413 鳍 u Zb ffi 4 NMR (500 MHz，甲醇 -d3) 5 ppm 7.62-7.69 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 7.97 Hz), 7.21-7.28 (3H, m), 7.15 (lH,d,J = 4.40 Hz), 7.02(1¾ d, J = 8.52Hz), 3.84 (2H, s), 2.31 (3H, s), 1.36 (6H, s). 1 NMR (500 MHz，甲醇 i -d3) δ ppm 7.65 (2H, d, J = 8.80 Hz), 7.59(1¾ d5J = 2.75 Hz), 7.33-7.41 (3H, m)，7.27 (lH,d，J = 4.40 Hz), 7.22 (lH，d，J = 8.80 Hz)，7.15 (lH，d,J = 4.40 Hz), 3.91 (2H, s), 1.37 (6H, s) LC-MS (M+H) 寸 HPLC (分鐘）方法1 產率 (%) 方法硫醇成份大XT 1 1_ 大XT 苯胺/溴化物成份 X 〇 00 舌 Λ _ ο υ m 結構〇 ii^T〇J^OH i 太ini从 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊-2(1H)-酮 i_ 1-(3-氣基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡哺-2(1H)-酮實例編號 00 00 -106- 132327 200906413 H-NMR數據 (CDC13) 4 NMR (500 MHz,甲醇 -d3) δ ppm 7.66 (2H, d)? 7.52-7.56 (lH，m)，7.46 (lH，dd，J = 8.94, 2.61Hz)， 7.37 (2H，d，J = 7.97 Hz)， 7.33 (lH，d，J= 18.80 Hz)， 7.29 (lH，d，J = 4.40 Hz)， 7.16 (lH，d，J = 4.67 Hz)， 3.9U2H，s)，1.34(6H，s). 々NMR (500 MHz，甲醇 -d3) δ ppm 7.85 (1H, d3 J = 2.75 Hz), 7.74 (m，dd，J = 1 8.94, 2.61 Hz)，7_65(2H, d)5 7.33-7.39 (3H，m)，7.29 (lH，d, J = 4.67 Hz)，7.16 (1H, d, J = 4.40 Hz), 4.01 (2H，s)，1.38(6¾ s). 歡上II ¢-心h K寸·= ^ - τί w ^ rn ±3 Η_Γ (N II —； ο . i-rf g &笤宫三§ C〇 ffi S〆寸 3 od …日 2 LC-MS (M+H) 537 1 i ! ! 478 489 HPLC (分鐘）方法1 產率 (%) 方法 Ό 硫醇成份大iT 大XT 苯胺/溴化物成彳分 s Λ上 Ο Ο 1*. GO % A m § m 結構 Ο 丫。 F 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯疏基)吡畊-2(1H)-酮 j 〇 2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊-1(2H)-基)苯甲腈 0 |pY〇x-^-〇H 大ιτώ从 1-(3,5-二氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊-2(1H)-酮實例編號〇〇 -107- 132327 200906413 f ai ο X 4 NMR (500 MHz，甲醇 -d3) δ ppm 7.65 (2H, d, J = 8.80 Hz), 7.45 (1H，d，J = 2.75 Hz)，7.37 (2H，d，J = 7.97 Hz), 7.30 (lH，d，J = 1.92 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.40 Hz), 7.15(1¾ d5 J = 4.67 Hz)，3_78(2H，s)，2.40 (3H，s)，l_39(6H，s)_ 4 NMR (500 MHz,曱醇 -d3) (5 ppm 7.77(1¾ d, J = 2.47 Hz), 7.62-7.71 (3H， m)，7.35(3H，dd，J= 14.57, 8.52 Hz)，7.30 (lH，d,J = 14.40 Hz), 7.17(1¾ d, J = 4.40 Hz)，3.94 (2H，s)，1,35 (6H，s). LC-MS (M+H) (N m HPLC (分鐘）方法1 VO 硫醇成份苯胺/溴化物成份舌 m 舌 π m 結構〇 A-°^oh 久jcrt从 1 -(3-氣基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊-2(1H)-酮 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟曱基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡啡-2(1H)-酮實例編號 3 132327 -108· 200906413

Vi' 链碱3 Pi Ο X 4 NMR (500 MHz，曱醇 -d3)5ppm7.65(2H，d)， 7.46-7.51 (1H, m), 7.42 (lH，dd,J= 11.27,2.47 Hz)，7.37 (2H,d，J = 7.97 Hz), 7.28 (lH，d，J = 4.40 Hz)，7.15 (lH，d，J = 4.40 Hz)，3.98(2H，s)，1_37(6H, s). 1 咕 NMR (500 MHz,氣仿 -d) δ ppm 8.88 (1H, s)5 | 7.89-7.99 (2H, m), 7.16-7.24 (3H,m)，7.07 (lH,d，J = 4.40 Hz), 6.90 (lH，d，J = 8.52 Hz), 3.84 (2H, s), 2.30 (3H，s), 1.39 (6H, s) ^NMRGOOMHz,氯仿 -d) δ ppm 7.62 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.03 Hz), 7.11(1¾ d,J = 4.52 Hz), 7.08 (2H, s), 6.96 (lH，d，J = 4.52 Hz), 3.64 (2H，s)，2.33(6H, s), 1.39 (6H, s). LC-MS (M+H) s CN 寸 HPLC (分鐘）方法1 跻$ 硫醇成份 \ U.-4u. \L 苯胺/溴化物成份 z o m s Λ m z 〇 CD 結構〇 irS"〇"^OH 1-(3-氣基-5-氟基-4-(2-輕基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(4-(三1甲氧基)苯硫基)吡-井-2(1H)-酮 O 广丫 F 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)-3-(5-(三氟甲氧基)吡啶 -2-基硫基)吡哺-2(1H)-酮 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3,5-二曱基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊 -2(1H)-酮實例編號 ΙΤ» Os \〇 Os 132327 -109- 200906413 ffi S ^ ζί Η雜 ο Β ^ ^ ^ & 3 ^ w °0 〇\ ΟΟ OS m —寸 S Q t> ^ ^ /—N N /—*\ a ^ a κ κ κ 之 CN — — Ό lH NMR (400 MHz5 MeOD)5ppm7.69(2H, d), 7.39 (2H; d?J = 8.03 Hz)，7.18 (2H，dd), 7.08 (1H, d?J=8.53 Hz), 6.93 (1H, d5 J = 8.78 Hz), 3.84 (2H，s)，2.30 (3H，s)，2.02 (3H5 s), 1.38 (6H, s). LC-MS (M+H) 寸 CO 寸 HPLC (分鐘）方法1 硫醇成份 ;ur 苯胺/溴化物成份 X o i m X 〇 m 結構大 iTidr00^ 1-(3-(2-羥丙-2-基)-2H-)烯-6-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊-2(1Η)-酮 O 丫0 1-(4-(2-經基-2-甲基丙氧基)-2,3-二曱基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊 -2(1H)-酮實例編號 00 On -110- 132327 200906413 病3 u S Q X ^NMRPOOMHz，氯仿 -d) <5 ppm 7.23-7.31 (2H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.42 Hz), 6.98-7.04(1¾ m), 6.88-6.98 (3H，m)，4.14(lH，dd，J = 9.35, 3.30 Hz), 4.04(1¾ dd, J = 9.35, 7.15 Hz), 3.26-3.40 (3H,m),2.97-3.06 (2H, m), 2.27 (3H, s), 0.99-1.10 (1H, m), 0.55-0.68(2¾ m)，0.43-0.51 (1H, m), 0.30-0.38(1¾ m) ^NMR (400 MHz，氯仿 -d)(5ppm 7.63 (2H, dd, J = 8.78, 2.26 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.78 Hz), 7.11 (lH,dd, J = 4.27, 2.26 Hz), 6.98 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 4.52, 2.26 Hz), 6.76 (1H, s)，3.84 (2H,寬廣s·)，2.24 (3H，s)，2.14 (3H，s)，1.39 (6H, d, J = 2.26 Hz). LC-MS (M+H) t—h HPLC (分鐘）方法1 產率 (%) 方法 Ό 硫醇成份舌 u. 苯胺/溴化物成份 m § Λ CD 結構 1-(4-(2-環丙基-2-無乙氧基)-3-曱基苯基)-3-(3-氟基苯乙基硫基)吡畊-2(1H>酮 0 'VV〇'^°H 大 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,5-二甲基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊 -2(1H)-酮實例編號〇 132327 -Ill - 200906413 鳍 Pi Ο SR ^NMRGOOMHz,氯仿 -d) δ ppm 7.71 (4H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.80 Hz), 7.13 (1H, d,J = 4.40 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.35 Hz), 7.00 (1H, d, J = 4.40Hz), 3.84 (2H, s), 1.37 (6H, s). 4 NMR (500 MHz,氯仿 -d)(5ppm 7.71 (4H, m), 7.26 (1H, dd,J= 11.00, 2.75 Hz), 7.11-7.19 (2H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 6.98 (lH,d,J = 4.95 Hz), 3.91 (2H，s)，1.38(6H，s) 4 NMR (500 MHz，氣仿 -d) (5 ppm 7.67-7.75 (4H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 4.40Hz), 6.99 (1H, d,J = 4.40 Hz), 6.91 (1H, d,J = 8.25 Hz), 3.85 (2H, s),2.31 (3H, s), 1.39 (6H, s) LC-MS (M+H) KD HPLC (分鐘）方法1 產率 (%) 方法 Ό 硫醇成份 \ _ u. u. 舌 U. li. 舌 u. u. 苯胺/溴化物成份 Z O o 00 舌 A O U. A m 舌 Λ m 結構 0 f f 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯硫基Η畊 -2(1Η)-酮 Ο |Ργ〇·^ΟΗ 从 F 1-(3-氟基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧 1基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯硫基) 吡嗜-2(1 H)-酮 0 F 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-曱基苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯硫基）吡畊-2(1 H)-酮實例編號 t Η ι Η S S 1丨1 112· 132327 200906413 / H-NMR數據 (CDC13) 苕g气'仓π S ^ S s' 〇 κ ® ^ ^ S ^ 岜 1;二一=二丨"V日…。e ^ 4 卜— 艺 & a β a y is 11 ^ ^ II 〇i 1 $口 ° P； - ί£ ^ % ffi含合二 i5 VO S ffi ^ LC-MS (M+H) i—H CN un 462 465 HPLC (分鐘）方法1 產率 (%) 方法 \〇硫醇成份舌 u. u. % u. u. 苯胺/溴化物成份舌 O O—t-u. m % 〇i 舌 Λ 00 結構〇 ff^V°^^OH F 1-(4-(2-經基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲氧基)笨基)-3-(4-三氟甲基)苯硫基)吡畊-2(1H)- 酮 0 |Τ^γ〇ν^ΟΗ F 2-(2-輕基-2-甲基丙乳基)-5-(2-嗣基-3-(4-(三氟甲基)苯硫基)吡畊 -1(2H)-基)苯甲腈从 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯硫基 > 比啡-2(1H)-酮實例編號 S ϊ—Η 132327 -113 - 200906413 ^ 〇 iHNMR (500 MHz，氣仿 -d) 5 ppm 7.67-7.74 (4H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.47 Hz), 7.32 (1H, dd,J = 8.80, 2.47 Hz), 7.13 (1H, d, J = 4.67 Hz), 7.03 (1H, d,J = 8.80 Hz), 6.97(1¾ d, J = 4.40 Hz), 3.91 (2H, s), 1.40 (6H, s) 1 屮 NMR (500 MHz,氣仿 -d) 5 ppm 7.64-7.77 (4H, m), 7.19-7.24 (2H, m),7.12 (1H, d, J = 4.40Hz), 7.00 (1H, d, J = 4.40Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.80Hz), 4.16 (lH,dd,J = 9.35, 3.30 Hz), 4.06(lH,dd,J = 9.35, 7.15 Hz), 3.31-3.42(1¾ m), 2.29 (3H, s), 0.99-1.11 (1H, m), 0.55-0.71 (2H, m), 0.43-0.52 (1H, m), 0.29-0.41 (1H, m) LC-MS (M+H) 2 HPLC (分鐘）方法1 ^1 W 硫醇成份 u. u. m Ik u. 笨胺/溴化物成份 Z A m 舌 o 結構 F 1-(3-氣基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯硫基)| 吡畊-2(1 Η)-酮㈣^工 1-(4-(2-環丙基-2-羥乙氧基)-3-甲基苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯硫基）吡畊-2(1H)-酮實例編號 g 132327 114- 200906413 H-NMR數據 (CDC13) 4 NMR (500 MHz，氣仿 -d) δ ppm 7.61 (2H, d), 7.29(2H，d,J = 7.97 Hz)， 7.19-7.24 (2H，m)，7.11 (lH,d,J = 4.67 Hz)，6.98 (lH，d，J = 4.40 Hz)，6.94 (lH，d，J = 8.52 Hz)，4_15 (lH，dd，J = 9.35, 3.30 Hz)， 4,05(lH，dd，J = 9.35, 7.15 Hz), 3.30-3.42 (1¾ m), 2.28 (3H，s)，0.99-1.11(1H, m), 0.55-0.70 (2H, m), 0.42-0.52(1¾ m), 0.30-039 (1H? m) 'η NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.67 (1H, d), 8.48 (lH,td,J = 7.91, 1.51 Hz), 8.02(lH,d, J = 8.28 Hz), 7.81-7.95 (1H, m), 7.07-7.29 (4H, m), 6.93 (1H, d,J = 8.78 Hz), 3.76 (2H,s), 3.35-3.57 (4H, m), 2.22 (3H, s), 1.27 (6H, s) LC-MS (M+H) 479 412 HPLC (分鐘）方法1 產率 (%) 方法硫醇成份 1 1 X m 苯胺/溴化物成份 o m 結構。Ϊ s A 〇H 1-(4-(2-環丙基-2-羥乙氧基)-3-甲基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)p比畊-2(1H)-酮 1 1-(4-2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)_3-(2-(p比嗓-2-基)乙琉基) 吡畊-2(1H)-酮實例編號 1—^ 〇 Η 132327 -115· 200906413 H-NMR數據 (CDC13) ^NMRpOOMHz，甲醇 -d3) 5 ppm 7.32-7.40 (3H， m), 7.25-7.29 (4H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.08 (2H, d,J = 8.80 Hz), 3.83 (2H, s), 3.31 (2H, s), 2.89-3.03 (2H,m), 1.32 (6H, s) 歡g 3百 £ ^ a g ^ CN ^ Ο Τ-Η 1 ® S 2 二 S Ο Η 二 >-Η rn »-μ cn 多"？ Ε CS 二 4 NMR (500 MHz,甲醇 -d3)<5ppm 7.3 8 (1H, d, J = 4.40 Hz), 7.25-7.32 (4H, m), 7.16-7.24 (4H,m), 7.00 (1H, d,J = 8.25 Hz), 3.83 (lH，s), 3.24-3_39(2H，m), 2.90-3.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.35 (6H, s) LC-MS (M+H) 397 1 寸 1 H HPLC (分鐘）方法1 產率 (%) 方法 'Ο 硫醇成份 5 0 苯胺/溴化物成份 O m 舌 A Λ 舌 B 結構 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(苯乙基硫基)》比畊-2(1H)- 1_ 0 PY〇J^0H ni从 1-(3-氟基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(苯乙基硫基)吡畊 -2(1H)-酮〇 fj^Y〇N^^OH 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-曱基苯基)-3-(苯乙基硫基> 比嗜 -2(1H)-酮實例編號 CS ί-Η m η -116- 132327 200906413 ίίΒ\ H-NMR數據 (CDC13) 德 Λ .写贷 _ 心 K p 2 2 ^ V c4 S Ci H e 歡上_S* ®-T3 n ^ ε ε Wg^t^ll ^CNi^d^ rt SO^C.(N S〇㈣腿(500 MHz，甲醇 -d3) 5 ppm 7.30-7.39 (2H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 7.01-7.13 (4H, m), 6.95 (lH,dd, J = 8.52, 2.47 Hz), 3.86 (2H, s), 3.24-3.39 (2H, m), 2.97-3.11 (2H, m), 1.32 (6H, s) LC-MS (M+H) s 5 HPLC (分鐘）方法1 產率 (%) 方法 VO 硫醇成份 X (0 5 苯胺/溴化物成份 § Λ _ O u A a 舌 \ a 舌 1。 & 結構 ο |Γ^τ^〇^^〇Η 〇r^sT> c, 1-(3-氯基-4-(2-数基-2-曱基丙氧1 基)苯基)-3-(苯乙基硫基)吡畊 -2(1H)-酮 I ! 0 [f^V0^"0^ 1-(4-(2-環丙基-2-羥乙氧基)-3-甲基苯基)-3 -(苯乙基硫基)吡畊 -2(m)-酮 F Ο |ί/ί5^〇Ν-^ΟΗ 从/ 3-(2-氟基苯乙基硫基)-1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3 -甲氧苯基)吡哨-2(1H)-酮實例編號寸 r —< IT) T—t r"H Ό 132327 -117- 200906413 132327

: H-NMR數據 (CDC13) iHNMRpOOMHz，甲醇 -d3) 5 ppm 7.29-7.38 (2H, m), 7.17-7.26 (4H, m), 6.97-7.13 (3H, m), 3.83 (2H, s), 3.28-3.36 (2H, m), 3.04 (2H, t, J = 7.42 Hz), 2.29 (3H, s), 1.35 (6H, s) ^HNMR (400 MHz，氣仿 -d) (5 ppm 7.16-7.35(5¾ m)，6.86-7.13 (4H，m), 3.84 (2H3 s)5 3.26-3.41 (2H5 m), 3.07 (2H, t, J = 7.65 Hz), 2.7 l(2H，q，J = 7.53 Hz)， 1.32-1.47 (6H, m), 1.23 (3H，t，J = 7_65 Hz) ^NMR^OOMHz,曱醇 -d3) 5 ppm 7.28-7.37(2¾ m)，7.16-7.26 (4H，m)， 6.99-7.12(3¾ m), 3.95-4.18 (2H, m)? 3.22-3.42 (3H，m)，3-04 (2H，t，J = 7.42 Hz), 2.27 (3H, s)，0.97-1.13 (lH，m)， 0.46-0.63 (2H? m)5 0.29-0.46 (2H, m) LC-MS (M+H) ；429 1 1 1 1 1 1_ cn 441 1 ! HPLC (分鐘）方法1 產率 (%) 方法 VO 硫醇成份舌 S i苯胺/溴化物成份 1 X A n 舌 \ a 舌 a 結構 _ ——. S 3-(氟基苯乙基硫基)-1-(4-(2-羥基 -2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)吡畊 1 -2(111)-¾ i F 0 (ί/ϊν〇^：^ΟΗ 1-(3-乙基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(2-氟基苯乙基硫基）吡畊-2(1H)-酮 Y 1-(4-(2-環丙基-2-羥乙氧基)-3-甲基苯基)-3-(2-氟基苯乙基硫基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 00 ON -118- 200906413 鳍 Pi u S Q K iHNMR (500 MHz，甲醇 -d3) 5 ppm 7.20-7.30 (2H， m)5 7.11-7.18(2¾ m); 6.92-7.04 (4H, m)5 6.86 (lH，dd，J = 8.52, 2.47 Hz), 3.85-4.12 (2H，m)，3.76 1 (3H，s)，3.16-3.31 (3H，m)， 2.87-3.03 (2H, m), 0.82-1.00 (lH,m)，0.38-0.54 (2H，m)，0.18-0.37 (2H，m) !HNMR (400 MHz, MeOD)5ppm8.29(lH，d， J = 4.02 Hz), 7.60 (1H, td, J = 7.65, 1.76 Hz)5 7.16-7.26 (2H，m)，6.98-7.14 (4H，m)， 6.85 (lH，d，J = 9.03 Hz)， 3·66 (2H, s)，3·29 (2H，t，J = 7.28 Hz), 3.02 (2H, t, J-7.40 Hz), 2.56 (2H，q，J = 7.53 Hz), 1.18 (6H, s), 1.05 (3H, t5 J = 7.53 Hz) LC-MS (M+H) HPLC (分鐘）方法1 跻$ VO 硫醇成份 X to z V) 苯胺/溴化物成份舌 o o A n \ 00 結構 0^亡众’ 1-(4-(2-環丙基-2-羥乙氧基)-3-甲 |氧苯基)-3-(2-氟基苯乙基硫基)吡嗜-2(1H)-鲷 1 -(3-乙基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙硫基)吡畊 -2(1H)-酮實例編號 -119- 132327 200906413 鳍 S 〇 ^NMR (400 MHz，氣仿 -d) δ ppm 7.62 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.30 (2H,d,J = 8.03 Hz), 7.16(1¾ d?J = 4.52 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.01Hz), 6.91-7.05 (2H, m)，6.70 (lH，d，J = 8.53 Hz)，6.22 (lH，s), 2.21 (3H, s) 4 NMR (500 MHz，氣仿 -d)5ppm7.47(lH,d，J = 2.47 Hz), 7.21-7.32 (4H， m), 6·97·7.04 (3H，m)，6.93 (lH,d，J = 4.67 Hz)，3·89 (2H, s)3 3.30 (2H, t, J = 7.70 Hz), 2.98 (2H, t5 J = 7.84 Hz), 1.40 (6H, s) ^NMRPOOMHz,氣仿 -d) <5 ppm 7.22-7.29 (3¾ m), 7.16-7.22 (2H? m), 6.99 (2H, t5 J = 8.66 Hz), 6.95 (1H, d5 J-4.40 Hz), 6.88 (lH，d，J = 8.52 Hz)，3.84 (2H，s)，3.21-3.36 PH, m), 2.90-3.08 (2H，m)，2.29 (3H，s)，1.38 (6H，s) LC-MS (M+H) 〇\ 〇\ a 寸 HPLC (分鐘）方法1 ^ W 硫醇成份 :人XT b 5 b u. 苯胺/溴化物成份 \ m z O o o A m z o n 結構 1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊 -2(1H)-酮 Fj〇^sii从’ 1-(3-氣基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(4-氟基苯乙基硫基）吡畊-2(m)-酮 Ο |Ργ°'^'ΟΗ FX^S^ 3-(4-說基笨乙基硫基)-1 -(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 (N (N 1—^ F—Η 132327 -120- 200906413 鳍 Μ 3 κ hNMRpOOMHz,氣仿 -d)<5ppm 7.22-7.29 (3H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 6.94-7.03 (3H, m), 6.90 (1H, d,J = 8.25 Hz), 3.84 (2H, s), 3.25-3.35 (2H, m), 2.92-3.05 (2H, m),2.71 (2H, q), 1.39 (6H,s), 1.23 (3H, t, J = 7.56 Hz) 1- 4 NMR (500 MHz，氣仿 -d) 5 ppm 7.23-7.28 (2H5 m)，6.95-7.03 (6H，m)，6.90 (lH，dd，J = 8.52, 2.20 Hz)， 4.20 (lH,dd，J = 9.62, 2-75 Hz)，4_03(lH，dd，J = 9.62, 8.25 Hz)，3.86 (3H，s)， 3.26-3.40 (3H，m)，2.93-3.06 (2H5 m)5 0.89-1.04 (1H, m), 0.52-0.66 (2H, m)? 0.41-0.49(1¾ m), 0.27-0.36 (1H, m) LC-MS (Μ+Η) 卜 HPLC (分鐘）方法1 硫醇成份 l kL l u. 苯胺/溴化物成份 X o \ m a 結構〇 (T^T〇)^OM 1 -(3-乙基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(4-氣基苯乙基硫基）峨喷-2(111)-嗣 Y FiX^从 / 1 -(4-(2-環丙基-2-羥乙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(4-氟基苯乙基硫基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 κη (Ν «-Η -121 * 132327 200906413 鳍 u S 〇 ^NMR (500 MHz，氣仿 -d) 5 ppm 7.22-7.28 (3H， m)，7.16-7.22 (2H,m)， 6.90-7.03 (4H，m)，4.14 (lH，dd，J = 9_35,3.30Hz), 4.04(lH，dd，J = 9.35, 7.15 Hz), 3.24-3.41 (3H，m), 2.93-3.05 (2H3 m)5 2.27 (3H，s)，0.99-1.09 (lH,m)， 0.55-0.70 (2¾ m), 0.43-0.51 (1H, m)5 0.29-0.39 牟II 萃含 ^ ^ K ^ 5 2 κ ^ ίΐί?5 艺〇 ^ * p； S § w ^ ^ ^ ^ 之々LO ' ff -? ? <ν ε c^<N ^ iHNMR (500 MHz，氣仿 -d)5ppm 7.23-7.31 (3H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 6.86-7.09 (4H，m), 3.84 (2H,s), 3.27-3.35 (2H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.38 (6H, s) LC-MS (M+H) 寸 a HPLC (分鐘）方法1 產率 (%) 硫醇成份 l u. S u. l b 苯胺/溴化物成份 m 舌 ^ . o o m s m 結構 Y Fn0从 1-(4-(2-環丙基-2-羥乙氧基)-3-甲基苯基)-3-(4-氟基苯乙基硫基)吡哺-2(1H)-酮 1-(3-氯基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(3-氟基苯乙基硫基）吡畊-2(1 H)-酮 0 丫0 -矿心ΛΛ 3-(3-氟基苯乙基硫基)-1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)吡畊-2(1 H)-酮實例編號 r— 〇〇 CN 〇\ (N »—Η -122- 132327 200906413 鳍 Pi u S Q K 爸ΗρΓ 百 00 滅 aF 2 " i ^ g i巧 Ν' 00 « ^ § ί ^ s a«? 2d π -κ 7 S巴d巴 LC-MS (M+H) C^i 等 445 HPLC (分鐘）方法1 產率 (%) 方法硫醇成份 i l u. m 苯胺/溴化物成份 s \ m m 結構 Fxr^3^6^ 1-(3-乙基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(3-氟基苯乙基硫基）吡畊-2(m)-酮 0 |p=Y〇'^^OH 从 / 3-(3-氣基苯乙基硫基)-1-(4-(2-經基-2-曱基丙氧基)-3-甲氧苯基)吡嗜-2(1H)-酮 1 實例編號〇 m τ—Η ^-4 <T) P ^ -123 - 132327 200906413 H-NMR數據 (CDC13) iHNMRpOOMHz，氣仿 -d) (5 ppm 7.24-7.31 (2H, m), 7.07(1¾ d，J = 7.42 Hz)，6.96-7.04 (4H，m)， 6.87-6.96 (2H, m), 4.20 (lH,dd，J = 9.62, 2.75 Hz)， 4.03 (lH,dd，J = 9.90, 8.25 Hz)，3.86 (5H，s)，3.26-3.43 (3H, m), 2.96-3.06 (2H，m)， 0.91-1.03(1¾ m)? 0.52-0.68 (2H, m)? 0.41-0.50 (1H5 m), 0.26-0.35 (1¾ m) LC-MS ； (M+H) — —」 457 HPLC (分鐘）方法1 產率 (%) 方法 1 _i 硫醇成份 1 l u. 苯胺/溴化物成份工 o 結構 j 。了 1-(4-(2-ί哀丙基-2-經乙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(3-敦基苯乙基硫基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 ί (N m -124- 132327 200906413 菡 _(s)<s-^q«·^氷-l- Ν^趔碱·€

H-NMR數據 (CDC13) 7.27 (m，5H)，6·93 (m，5H)， 4·55 (t，J = 7.5 Hz, 2H), 3.92(s，3H)，3.89(s，3H)， 3.17(t，J = 7_5Hz，2H). 7.25 (m，4H)，6.92 (m, 5H), 4.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.12(t, J = 7.2Hz, 2H). LC-MS _ 1 353 387/389 HPLC 1 ——1 3.71 1 3.96 產率 (%) 〇〇 CN 方法 _1 产,H 醇成份舌舌 o 苯胺/溴化物成份〇/ \〇 Q \ 〇/ \。 Q I 結構 l-(3,4-二甲氧基苯基)-3-苯乙氧基吡哺-2( 1H)-酮 3-(4-氣基苯乙氧基)-l-(3,4-二甲氧基苯基>比'•井-2(1H)-酮實例編號 CO V_ Η 132327 -125 - 200906413 鳍 Pi u S Q 7.37 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.25(d，J = 8.4Hz，2H)， 6.60 (m，5H)，5.32 (s5 2H), 3.84 (s, 3H)5 3.80 (s, 3H) ifi NMR (500 MHz，氣仿 -d)(5ppm7.30(lH, s)5 7.22 (3H，d，J = 4.95 Hz)， 6.94-7.00 (2H, m), 6.83- 丨=7.42 Hz)，3.86 (5H，s)， 3_15(2H，t，J = 7.42 Hz)， 1 1.36(6¾ s) 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18 (d,J-8.9 Hz, 2H), 7.02 (m, 2HX 6.80 (d,J = 4·6 Hz，1H)，6.93 (dd，J = 2.2 與 8.4Hz,lH)，6_81(d，J -4.6 Hz, 1H) 4.25 (m, 1H), 4.05(dd，J = 3.0與9.6 Hz， 1H), 3.88 (s，3H)，3.86 (dd， 1=1.0與9.61^，1«：)，2.73 (寬廣 S，1H), 1.27(d，J = 4.3 Hz, 3H). LC-MS 373/375 403/405 HPLC 00 cn 〇\ cn q- ^ W 00 r 1 卜寸醇成份 s ϋ 舌 13 舌 o 苯胺/溴化物成份〇/ \〇 Q 1 舌 α 舌 0 1 結構 cI/nj〇C nJ 3-(4-氯苄基氧基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)吡畊-2(1H)-酮 _1 。矿。心从/ 3-(氣基苯乙氧基)-1-(4-(2-羥基 -2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)P比畊 -2(1H)-酮 1 (R)-3-(4-氣苯氧基)-1-(4-(2-羥基丙氧基)-3-甲氧苯基)吡畊-2(1H)-酮 Vc 5| 1—Η 132327 -126- 200906413 碱3 〇ί U 2 Q a 7.32 (m，5H)，7.23 (m，1H)， 6,96 (m，2H)，6.87 (m，2H), 4.55 (t,J = 2.0 Hz, 2H), 3.86 (s，5H)，3.18 (t，J = 2.0 Hz，2H)，1.35(s，6H). 拉 S 2 ^ " II ^ Ν ^ ^ ^ ^ S rr ^ κ ο 为 π y g ^ <ν iHNMRpOOMHz,氣仿 -d) (5 ppm 7.25-7.30(2¾ m)，7.21 (lH，dd，J= 11.00, 2.47 Hz)? 6.96-7.15(4¾ m)，6.75-6.90 (2H,m)，4.51 (2H,t，J = 7_29Hz)，3.89 (2H，s),3.13GH，t，J = 7·15Ηζ), 1.38(6H，s) LC-MS 寸 ΓΛ HPLC Ό 00 ΓΛ 產率 (%) 醇成份 s 舌 κ. 舌 u. 笨胺/溴化物成份 Ο 〇 0 1 气 0 ffi 气 Θ U. m 結構旷。心从/ 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-曱氧苯基)-3-苯乙氧基吡畊-2(1H)-酮 0 〇)^OH Fxr^i” 3-(4-氟基苯乙氧基)-1-(4-(2-羥基 -2-甲基丙氧基)苯基)吡畊-2(1H)- 酮 1-(3-氟基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-(4-氟基苯乙氧基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 00 m ON r〇〇 1—Η 132327 127· 200906413 ri:

Pi u S Q K "HNMRPOOMHz,氣仿 -d) δ ppm 7.45 (1H, d, J = 2.75 Hz), Ί22-135 (3H, m), 6.94-7.07 (3H, m), 6.75-6.88 (2H,m),4.51 (2H,t,J = 7.15 Hz), 3.89 (2H, s), 3.13 (2H,J = 7.15 Hz), 1.40 (6H, s) ^NMRpOOMHz，氣仿 -d) 5 ppm 7.24-7.31 (2H, m)，7.15-7.21 (2H，m)，6.99 (2H，t，J = 8·66 Hz)，6.89 (lH，d，J = 7.97 Hz)，6.83 (2H，s)，4.50 (2H，t, J = 7.29 Hz)，3.84 (2H，s)，3.13 (2H, t, J = 7.29 Hz), 2.29 (3H，s)，U8(6H，s) ^NMRpOOMHz,氣仿 -d)5ppm 7.24-7.31 (2H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 6.99 (2H, t, J = 8.66 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.35Hz), 6.82-6.86 (2H, m), 4.51 (2H, t,J =7.29 Hz), 3.84 (2H, s), 3.14(2H, t, J = 7.29Hz), 2.71 (2H, q), 1.39 (6H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.56 Hz) LC-MS m ^ "t § HPLC 醇成份舌舌 b 舌 Ik 苯胺/溴化物成份 m a \ ω 結構 0 |Τ^^〇ν^^'ΟΗ 「矿。心从 1-(3-氯基-4-羥基-2-甲基丙氧基）苯基)-3-(4-氟基苯乙氧基)吡畊 -2(1H)-酮 3-(4-氟基苯乙氧基)-1-(4-(2-羥基 -2-甲基丙氧基)-3-曱基苯基)吡哺 -2(1H)-酮 0 |j^V，〇^^'OH Fj〇r^0从 1-(3-乙基-4-(2-羥基-2-曱基丙氧基)苯基)-3-(4-氟基苯乙氧基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 (1 寸 Τ"Η 132327 -128- 200906413 鳍 pi ο 4 NMR (500 MHz，氣仿 -d) 5 ppm 7.23-7.32 (2H, m), 6.94-7.03 (4H, m), 6.82-6.90 (3H, m),4.51 (2H, t,J = 7.29 Hz), 3.85 (5H，s)，3.14(2H，t，J = 7.29 Hz), 1.36 (6H, s) 1- ! iHNMR (500 MHz，氣仿 -d)(5ppm 7.24-7.32 (2H? m)，6.95-7.04 (4H, m)， 6.83-6.91 (3H，m)，4.51 (2H，t，J = 7_29 Hz), 4.20 (lH，dd, J = 9.76,2_89Hz)， 4.03 (lH，dd，J = 9.90, 8.25 Hz), 3.31-3.43 (1H, m), 3.14 (2H,t，J = 7.29 Hz)， 0.90-1.05 (1¾ m)5 0.52-0.68 (2H? m)5 0.41-0.49 (1H, m)5 0.26-0.35 (1H, m) LC-MS 1—H HPLC 產率 (%) 卜醇成份舌舌 U. 苯胺/溴化物成份 ο ο Q ffl 舌 Μ、 Ο Ο η 結構 3-(4-氟基苯乙氧基)-1-(4-(2-羥基 -2-甲基丙氧基)-3-甲氧苯基)吡畊 -2(m)-酮 Υ F矿。^从/ 1 -(4-(2-環丙基-2-羥乙氧基)-3-甲氧苯基)-3-(4-氟基苯乙氧基)吡畊 -2{mym 實例編號 r-H 1—Η -129· 132327 200906413 f..s% ^ U S 〇 4 NMR (500 MHz,氣仿 -d)5ppm 7.25-7.31 (2H, m)5 7.16-7.20 (2H, m), 6.95-7.02 (2H5 m)5 6.90-6.94 (1H, m)5 6.81-6.86 (2H，m),4.50(2H，t5 J = 7.29 Hz), 4.14 (1H, dd5 J = 9.35, 3.30 Hz)，4_04(lH， dd, J = 9.35, 7.15 Hz), 3.36 (lH，dt，J = 8.45, 3.61 Hz)， 3.13 (2H，t，J = 7.15 Hz)， 2.27 (3H，s)，0.99-1.09(1¾ m)，0.55-0.70 (2H，m)， 0.43-0.51(1¾ m), 0.30-0.39 (lH,m) iHNMRpOOMHz,氣仿 -d)5ppm7.32(2H, d), 7.23-7.29 (4H, m), 7.02 (2H, d), 6.84 (2H, s),4.51 (2H,t,J = 7.29 Hz), 3.83 (2H, s), 3.13(2H, t,J = 7.15 Hz), 1.36 (6H, s) LC-MS r-H 寸 HPLC 跻$ 咐j W 醇成份舌 H. 舌 δ 苯胺/溴化物成份〇 Ο m 結構 Y Ο υ^γ°^ΟΗ 1 -(4-(2-環丙基-2-羥乙氧基)-3-甲基苯基)-3-(4-氟基苯乙氧基)吡畊 -2(1H)-酮 1 ..... 。，矿 3-(4-氣基苯乙氧基)-1 -(4-(2-羥基 -2-甲基丙氧基)笨基)吡p井-2(1H)-酮 1—^ 1—^ 132327 -130- 200906413 鳍 Μ 3 ^ υ S Q K ^NMRpOOMHz,氣仿 -d) δ ppm 7.18-7.31 (5H? m), 7.03-7.15(2¾ m)5 6.75-6.89 (2H，m)，4.51 (2H, t,J = 7.15 Hz), 3.89 (2H，s)，3.13(2H，t，J = 7.15 Hz), 1.38 (6H, s) iHNMROOOMHz,氯仿 -d) 5 ppm 7.45(1¾ d, J = 2.75 Hz), 7.22-7.32 (5H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.80 Hz), 6.77-6.90 (2H，m)， 4.51 (2H，t，J = 7.29 Hz)， 3.89 (2H,s), 3.13 (2H,t，J = 7.15Hz)，1.40(6H，s) ^NMROOOMHz,氯仿 -d) 5 ppm 7.23-7.30 (4H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.25 Hz), 6.83 (2H, s),4.51 (2H,t,J = 7.15 Hz), 3.84 (2H, s),3.13 (2H, t, J = 7.15Hz), 2.29 (3H, s), 1.38 (6H, s) LC-MS Ϊ 〇\ 寸 HPLC 跻$ 卜卜醇成份舌 0 舌 ϋ s ΰ 苯胺/溴化物成份 O U. A CD ο υ m ffl 結構从 3 (4-氣基苯乙氧基)-1-(3-氟基 -4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基）吡畊-2(1H)-酮 1-(3-氯基-4-(2-經基-2-甲基丙氧基)苯基)-3 -(4-氣基苯乙氧基)吡畊-2(1H)-酮 0 貫。ώ从 3-(4-氣基苯乙氧基)-1-(4-(2-羥基 -2-甲基丙氧基-3-甲基苯基)吡畊 -2(1H)-酮實例編號 1—^ -131 - 132327 200906413 鳍 U 3 Ρί υ S 〇 κ iHNMR (500 MHz，氣仿 -d) <5 ppm 7.23-7.29(4¾ m)，7.16-7.21 (2H，m)，6.90 (lH,d，J = 9_35Hz)，6.84 (2H，q，J = 4.49Hz)，4_51 (2H，t，J = 7.29 Hz)，3.84 (2¾ s)53.13(2H, t,J = 7.29 Hz), 2.71 (2H, q5J-7.51 Hz), 1.39(6¾ s), 1.23 (3H, t, J = 7.56Hz) ^NMRGOOMHz,氯仿 -d) 5 ppm 7.18-7.33 (4H, m), 6.93-7.04 (2H5 m), 6.79-6.91 (3H，m)，4.51 (2H, t,J = 7.15 Hz), 3.85 (5H, s)，3.14(2H，t，J = 7.29 Hz), 1.36 (6H, s) LC-MS i 5 寸 HPLC 1 醇成份舌 δ 舌 u 苯胺/溴化物i 成份 \ m 0 Θ Q CQ 結構 Ο Ι|^5ϊγ，〇'^^'〇Η 3-(4-氣基苯乙氧基)-1-(3-乙基 -4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基）吡哨-2(1 H)-酮 1 〇一矿。心U。/ 3-(4-氣基苯乙氧基)-1-(4-(2-¾基 -2-曱基丙氧基)-3-甲氧苯基)吡畊 -2(1H)-酮實例編號 5 fS IT) 1—^ -132- 132327 200906413 键 αί u X ί ΛίΝΜΙΙ (500 MHz，氣仿 -d) δ ppm 7.23-7.29 (4H， m), 7.16-7.20 (2H, m), 6.92 (lH，d)，6.80-6.85 (2H，m), 4.5 l(2H,t,J = 7.29 Hz)， 4.14 (lH，dd，J = 9.35, 3.57 Hz), 4.04 (lH，dd，J = 9.35, 7.15 Hz); 3.31-3.42 (1H, im)，3.13(2H，t，J = 7.29 Hz), 2_27(3H,s)，0.97-1.11 (1H, m)，0.55-0.70 (2H，m)， 0.42-0.51 (lH，m)，0_30-0.40 (1H, m) ^NMR (500 MHz，氣仿 -d) 5 ppm 7.23-7.29 (4H, m)，7_01(lH, d，J = 8.80 Hz)，6.97 (lH，d，J = 2.47 Hz)，6.82-6.91 (3H，m)， 4_51 (2H,t,J= 7.15 Hz)， 4.20 (lH，dd，J = 9.76, 2.89 Hz)，4.03(lH，dd，J = 9_62, 8.25 Hz), 3.86 (3H，s)， 3.30-3.41 (lH，m), 3.14 (2H，t, J = 7_15Hz), 0.89-1.04(1¾ m)?0.52-0.68 (2H5 m), 0.42-0.50 (lH,m), 0.25-0.37 (lH，m) LC-MS 1—^ HPLC Wij W 醇成份舌 ΰ 舌 ΰ 苯胺/溴化物成份 Η α 舌 Μ、 ο ο A D 結構 Υ Ο |p^〇'^S'〇H 3-(4-氣基苯乙氧基)-1 -(4-(2-環丙基-2-羥乙氧基)-3-甲基苯基)吡畊 -2(1Η)-_ 1 Υ 貫。心从/ 3-(4-氯基苯乙氧基)-1-(4-(2-環丙基-2-羥乙氧基)-3-甲氧苯基)吡畊 -2(1H)-酮實例編號 m tn »· 1 t -133 - 132327 200906413 赠 M3 ai υ S 〇 zb 4 NMR (500 MHz,氣仿 -d) δ ppm 7.30 (1H, s), 7.16-7.25 (5H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.52 Hz), 6.83 (2H, s), 4.53 (2H, t, J = 7.42 Hz), 3.84 (2H, s),3.14 (2H, t, J = 7.29 Hz), 2.29 (3H, s), 1.38(6H, s) ^NMRpOOMHz,氣仿 -d) δ ppm 7.30 (1H, s), 7.16-7.25 (5H, m)3 6.90 (lH，d，J = 9.35Hz), 6.82-6.87 (2H5 m), 4.53 (2H, t5 J = 7.42 Hz), 3.84 (2H, s)，3.15(2H,t，J = 7.29 Hz), 2.65-2.76 (2H, m)5 1.38 (6H，s)，1.24 (3H， t，J = 7.56 Hz) LC-MS ON HPLC w 醇成份 i 舌 0 舌 0 苯胺/溴化物成份舌 CD z o \ OQ 結構 3-(3-氣基苯乙氧基)-1-(4-(2-羥基 -2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)吡畊 -2(1Η)-酮 3-(3-氣基苯乙氧基)-1-(3-乙基 -4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基）吡畊-2(1H)-酮實例編號 ίΤ) in -134- 132327 200906413 yf% /ι\

鳍 Pi Ο S 〇 cc 4 NMR (500 MHz，甲醇 -d3) δ ppm 8.41 (1H? d, J = 2.47 Hz)，8.09 (lH，dd，J = 9.07, 2.75 Hz)，7.72-7.79 (4H,m)，7.35(lH，d，J = 4.40 Hz), 7.24(1¾ d5 J = 9.07Hz),7.19(lH，d，J = 4.67 Hz), 4.25 (2H, s), 1.33 (6H, s). LC-MS i 00 HPLC 1 Co 咐j匕 oo 醇成份 1 S Λ 0 a 苯胺/溴化物成份 <n u. u. 結構 F 1-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡啶 -3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯硫基)峨哺-2(1 H)-酮實例編號 132327 -135 . 200906413 鳍 Μ 3 Pi u S 〇 K ^NMRpOOMHz,甲醇 -d3) δ ppm 8.25 (1H, d, J = 2.47 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.80, 2.75 Hz), 7.63-7.69 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 7.97 Hz), 7.31 (lH,d, J = 4.40 Hz), 7.17 (1H, d,J = 4.67 Hz), 7.00 (1H, d,J = 8.80 Hz), 4.19 (2H, s), 1.31 (6H, s) iHNMRGOOMHz,甲醇 -d3)(5ppm 8.23(1¾ d3 J = 2.64Hz)，7_80(lH，dd，J = 8.90, 2.75 Hz)，7.39 (lH，d， J = 4.39 Hz), 7.15-7.33 (6H，m)，6.98(lH,d, J = 8.79 Hz), 4.18 (2H,s)， 3.30-3.38 (2¾ m), 2.91-3.08 (2H，m)，1.31 (6H, s) LC-MS 寸 00 Os m HPLC 1 產率 (%) 00 oo 醇成份 i 舌 Λ σ a 舌 Λ 0 e 苯胺/溴化物成份 (A O ^τ( li. u. Φ O) 結構 0 〆丫〇Vx^OH ;义。: 1-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡啶 -3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基) 吡畊-2(1H)-酮 0 1-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡啶 -3-基)-3-(苯乙基硫基)吡畊 -2(1H)-酮實例編號〇〇 OS yr) -136- 132327 200906413 ^ivi、 H-NMR數據 (CDC13) ^HNMR (400 MHz，甲醇 -d3)5ppm8.22(lH，d，J = 2.64 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.90, 2.75 Hz), 7.37 (1H, d, J = 4.61 Hz), 7.28-7.35 (1H, m), 7.17-7.28 (2H, m), 6.88-7.16 (3H, m), 4.18 (lH,s), 3.25-3.43 (2H, m), 3.04 (2H, t, J = 7.47 Hz), 1.30(6¾ s) iHNMRGOOMHz,甲醇 -d3) δ ppm 8.23 (1H, d7 J = 2.64 Hz), 7.80 (lH，dd，J = 8.90, 2.75 Hz), 7.40(1¾ d3 J = 4.61 Hz), 7.23-7.34 (2H, m)，6.89-7.14 (4H，m)， 4.18 (lH，s)，3.29-3.40(2¾ m)，2.95-3,06 (2H，m)，1.30 (6H，s) LC-MS 416 1 416 ! HPLC 產率 (%) 方法 00 OO 醇成份舌 o ω 舌 0 D 苯胺/溴化物成份。亡 tn φ CO u. 結構 1 F 0 3-(2-氟基苯乙基硫基)-1-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡啶-3-基)吡畊 -2(1H)-酮 3-(3-氧基苯乙基硫基)-1-(6-(2-¾ 基-2-甲基丙氧基)吡啶-3-基；K匕畊 -2(m)-酮 . 實例編號 § 1—Μ νο 132327 -137- 200906413 /—v 键 e u S Q K iHNMRGOOMHz,甲醇 -d3) δ ppm 8.15 (1H, d? J = 2.42 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.90, 2.75 Hz), 7.3 l(lH，d， J = 4.39 Hz), 7.15-7.26 (3H, m), 6.85-7.00 (3H, m), 4.10(2¾ s); 3.22-3.29 (2H? m)，2.89 (2H，t，J = 7.58 Hz), 1.23 (6H, s) ^NMR (400 MHz，曱醇 -d3) 5 ppm 8.40-8.54 (1H, m)5 8.22 (lH，d,J = 2.20 Hz), 7.72-7.86 (2H5 m), 7.35-7.44 (2H5 m), 7.23-7.32 (2H，m)，6.98 (lH，d，J = 9.01 Hz), 4.18(2¾ s)? 3.47 (2H, t, J = 7.36 Hz), 3.19(2H,t, J = 7.36Hz)， 1.30(6H，s) iHNMR (500 MHz，氯仿 -d)5ppm8.11 (lH，d，J = 2.47 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.47 Hz), 7.71 (4H,s),7.16 (1H, d, J = 4.40 Hz), 6.95 (lH，d，J = 4.40 Hz), 4.30 (2H, s), 1.38 (6H, s) LC-MS 寸 m (N HPLC i ^ C〇 ^ w 〇〇 00 oo 醇成份舌 Λ 0 a l Λ 0 B S 苯胺/溴化物成份。亡 CO u. 。=0 <Λ u. u. 結構 O 广丫。 FIT^S^ 3-(4-氟基苯乙基硫基)-1-(6-(2-經基-2-甲基丙氧基)吡。定-3-基)吡畊 -2(1H)-酮 O 广丫〇^^0« 旷 1-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基 > 比啶 -3-基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙硫基)外匕畊-2(1 H)-酮 Ο ^γ^ΟΗ 从 F 1-(5-氣基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡咬-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯硫基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 CN Ό 1—Η m 132327 -138- 200906413

鳍 Μ 3 幺υ S 〇 E iHNMR (500 MHz，氣仿 -d) δ ppm 8.10 (1H, d, J = 2.47 Hz), 7.88(1¾ d, J = 2.47 Hz), 7.61(2¾ d,J = 8.80 Hz), 7.30 (2H, d,J = 7.97 Hz)，7.16 (lH，d，J = 4.67 Hz), 6.94 (1H, d5 J = 4.40 Hz), 4.30 (2H, s), 1.38 (6H, s) iHNMR (400 MHz，氣仿 -d)5ppm 8.09(1¾ d, J-2.42 Hz), 7.86(1¾ d5 J = 2.64 Hz), 7.21-7.37 (6H， m)5 6.91 (lH，d，J = 4.39 Hz)54.29 (2H, s), 3.28-3.43 (2H, m), 2.94-3.09 (2H, m), 1.37(6¾ s) iHNMRGOOMHz，氣仿 -d) 5 ppm 8.08(1¾ d, J- 2.42 Hz), 7.86(1¾ d, J = 2.42 Hz), 7.16-7.33 (3H， m)5 6.98-7.13 (2H, m), 6.90 (lH，d，J = 4.61 Hz)，4.29 (2H, s), 3.29-3.41 (2H，m), 3.07 (2H, t, J-7.69 Hz), 1.37(6¾ s) LC-MS 00 oo 寸 <N o HPLC 產率 (%) oo OO oo 醇成份舌 η ο 5 a D 苯胺/溴化物 1 成份。亡 (Λ ο "·7< U. U. °=p (Λ 。令 «Λ 結構大 1-(5-氣基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基Η啶-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基) 苯硫基)吡嗜-2(1Η)-酮 O |j^N^〇'x^"〇H a 1-(5-氯基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡啶-3-基)-3-(苯乙基硫基)吡畊-2(1Η)-酮 F O 丫0 0^Ί0从 1-(5-氯基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)?比°定-3-基)-3-(2-亂基本乙基硫基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 κη VO < _H 132327 -139- 200906413 樂 Μ 31 屮 NMR (500 MHz，氣仿 -d)5ppm 8.09 (1H, d, J = 2.20 Hz), 7.86 (1H, d,J = 2.47 Hz), 7.26-7.34 (2H, m)，7.06 (lH，d，J = 7.70 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 6.89-6.97 (2H, m), 4.29 (2H, s), 3.27-3.40 (2H, m), 2.94-3.10 (2H, m), 1.37 (6H, s) 屮 NMR (500 MHz,氯仿 -d) δ ppm 8.08 (1H, d, J = 2.47 Hz), 7.86 (lH，d,J = 2.47 Hz), 7.30 (1H, d, J = 4.40 Hz), 7.21-7.25 (2H5 m)，7.00 (2H，t，J = 8.66 Hz)，6_91 (lH，d,J = 4.67 Hz), 4.29 (2H, s); 3.23-3.39 (2H, m), 2.91-3.05 (2H5 m), 1.37(6¾ s) LC-MS 〇 o HPLC 產率 (%) 方法 oo oo 醇成份舌 e 舌 α 苯胺/溴化物成份 w b u. Φ Μ Η IL. 結構 0 广丫〇^^OH 1-(5-氣基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡啶-3-基)-3-(3-氟基苯乙基硫基)吡畊-2(1H)-酮 0 < Ν^'〇^^'〇Η Fni从 1-(5-氣基-6-(2-羥基-2-曱基丙氧基)p比唆-3-基)-3-(4-氣基笨乙基硫基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 00 Ο 1丨丨丨< 00 Ό 1—Η -140- 132327 200906413 碱3 X iHNMRpOOMHz,氣仿 -d) δ ppm 8.57 (1H, d, J = 3.85 Hz), 8.08 (1H, d,J = 2.47 Hz), 7.85(lH,d, J = 2.47 Hz), 7.63(lH,td,J = 7.63, 1.79 Hz), 7.31 (lH,d, J = 4.67 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.70 Hz), 7.11-7.18 (1H, m), 6.90 (lH，d,J = 4.40 Hz), 4.29 (2H, s), 3.45-3.59 (2H, m), 3.22 (2H, t, J = 7.42 Hz), 1.37 (6H, s) 1- 4 NMR (500 MHz,氯仿 -d) δ ppm 8.00 (1H, d, J = 2.75 Hz), 7.67-7.76 (4H, m), 7.60 (lH，d，J= 1.92 Hz)，7_14(lH，d，J = 4.40 Hz), 6.96 (lH，d，J = 4.40 Hz), 4.28 (2H, s), 2.30 (3H, s), 1.36(6¾ s) LC-MS (N 寸 HPLC 產率 (%) oo oo 醇成份舌 a 舌 :¾ 2 苯胺/溴化物成份 (Λ 。亡 <η IL U. 結構〇 f丫0J〇H 〇r^从· 1-(5-氣基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基七比淀-^-基)-3-(2-(叶匕淀-2-基)乙硫基)咕畊-2(1H)-酮 O 丫。乂 H F F 1-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯硫基)吡嗜-2(1H)-酮實例編號 Os Ό 1—^ 〇 ί—Η • 141 - 132327 200906413 碱3 Pi ο S 〇 a iHNMRpOOMHz,氣仿 -d) 5 ppm 8.00 (1H, d, J = · 2.75 Hz), 7.57-7.65 (3H, m), 7.29 (2H, d, J = 7.97 Hz), 7.14 (1H, d,J = 4.40 Hz), 6.94 (1H, d,J = 4.40 Hz), 4.28 (2H, s), 2.29 (3H, s), 1.35 (6H, s) ^NMRPOOMHz,氯仿 -d) δ ppm 7.98 (1H, d3 J = 2.20 Hz), 7.58(1¾ d5 J = 1.65 Hz), 7.27-7.36 (5H, m), 7.21-7.25 (lH，m), 6.91 (lH，d，J = 4.40 Hz)，4.27 (2H，s), 3.27-3.40 (2H，m), 2.95-3.11 (2H, m), 2.28 (3H，s)，l_35(6H，s) 4 NMR (500 MHz,氣仿 -d) δ ppm 7.98 (1H, d, J = 2.75 Hz), 7.58 (lH，d，J = 1.92 Hz), 7.27-7.33 (2¾ m)3 7.18-7.24 (1¾ m), 7.00_7_12(2H，m)，6.91 (lH，d,J = 4.40 Hz)，4.27 (2H，s)，3.29-3.41 (2H，m), 3.07 (2H, t, J = 7.70 Hz), 2.28 (3H,s)，1.35(6¾ s) LC-MS 00 等 (N i o HPLC 00 00 OO 醇成份舌 Λ :¾ β 舌 Λ :¾ α 舌 Λ :¾ • 苯胺/溴化物成份。令 <0 u. u. φ (Λ 。=0 (0 結構 0 广丫 1-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-曱基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基）苯硫基)吡畊-2(1H)-酮〇^5ί6ν 1-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-曱基吡啶-3-基)-3-(苯乙基硫基)吡畊-2(1Η)-酮 F 0 3-(2-氟基苯乙基硫基)-1 -(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基> 比畊-2(1H)-酮實例編號 ί**·Η ίΝ cn -142- 132327 200906413 X ^NMR (500 MHz，氯仿 -d)(5ppm7.98(lH, d, J-2.47 Hz), 7.58 (lH，d,J = 1.92 Hz), 7.27-7.32(1¾ m)5 7.26 (lH,d,J = 7.70 Hz), 7.06 (1H, d, J-7.70 Hz), 6.98-7.04(1¾ m)5 6.89-6.95 (2H? m), 4.27 (2H，s), 3_25-3_38 (2H，m)， 2.94-3.08 (2H,m), 2.28 (3H，s)，1_35 (6H，s) 々NMRpOOMHz,氣仿 -d)5ppm7.98(lH, d, J = 2.75 Hz), 7.58 (1H, d,J = 1.92 Hz), 7.28 (1H, d, J = 4.67 Hz), 7.21-7.25 (2H, m), 7.00 (2H, t, J = 8.66 Hz), 6.91 (1H, d, J = 4.40 Hz), 4.27 (2H, s), 3.22-3.38 (2H, m), 2.92-3.07 (2H, m), 2.28 (3H, s), 1.35 (6H,s) LC-MS o o HPLC 〇〇 oo 醇成份舌 Λ :¾ α 舌 Λ B 苯胺/溴化物成份 Φ <η b Ik φ (/} U. 結構 0 |ί，Ν·^°^^'0Η 3-(3-氟基苯乙基硫基)-1-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-曱基吡啶-3-基)吡畊-2(1H)-酮 0 fj^N^〇v^X^OH 从 3-(4-氟基苯乙基硫基)-1-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 1—Η -143 - 132327 200906413 H-NMR數據 (CDC13) ^NMRGOOMHz,氣仿 -d) δ ppm 8.57 (1H5 d, J = 3.85 Hz), 7.97(1¾ d, J = 2.20 Hz), 7.62 (1H, td, J = 1 7.63, 1.79 Hz), 7.57(1¾ d, 1 J= 1.92Hz)，7.29(1¾ d，J 卜 4.40 Hz)，7.24 (lH，d，J = 7.97 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 6.60,4.95 Hz), 6.90(1¾ d, J = 4_67 Hz), 4_27 (2H，s)， 3.51 (2H，t，J = 7.42 Hz)， 3.22 (2H，t，J = 7.42 Hz), 2.27 (3H，s)，1.35 (6H，s) iHNMR (500 MHz，甲醇 -d3) <5 ppm 8.08 (1H, d, J = 2.47Hz)，7_93(lH，d，J = 8.80 Hz)，7.65-7.74 (3H， m)，7.43 (lH，d，J = 4.67 Hz)，7.38 (2H，d，J = 7.97 Hz), 7.22 (1H, d, J-4.40 Hz), 6.98 (1H5 d,J=1.10 Hz)，4.31 (2H,s)，2.66(3¾ d，J= 1.10 Hz), 1.34 (6H， s) LC-MS 413 518 1 HPLC 產率 (%) 方法 i_ 〇〇醇成份 5 Λ B :丄。iT 苯胺/溴化物成份。亡 (A 舌 O \ m 結構 1 0 /NY〇0^〇h 1 -(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙硫基)峨畊-2(1H)-酮 ___ 〇 iPY"丫。)^OH 大 2-(2-經基-2-甲基丙氧基)-4-甲基喳啉-6-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基> 比畊-2(1H)-酮實例編號 1—^ 132327 -144- 200906413 H-NMR數據 (CDC13) iHNMR (500 MHz，甲醇 -d3)(5ppm 8.09(1H, d, J = 9.35 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.47 Hz), 7.64-7.75 (3H, m), 7.29-7.49 (3H, m), 7.21 (1H, d, J = 4.40 Hz), 6.69 (1H, s), 4.38-4.58 (2H, m), 2.54 (3H, s), 1.28 (6H, s) ^NMRPOOMHz,曱醇 -d3)5ppm 8.21 (1H? d, J-8.80 Hz), 7.90-7.98 (2H, m), 7.73(1¾ dd，J = 8.80， 2.47 Hz), 7.67 (2H, d)5 7.35-7.42 (3¾ m)，7.21 (lH,d, J = 4_40Hz)，7.11 (lH，d，J = 9.07 Hz)，4.34 (2H，s)，1.35(6H，s)_ ^HNMR (500 MHz，甲醇 -d3)(5ppm 8.08(1¾ d5J- 9.35 Hz), 7.97 (1H5 d, J- 9.35 Hz), 7.84(1¾ d5J = 2.47 Hz), 7.63-7.73 (3H, m)，7.31-7.42 (3H，m)，7.20 (lH,d，J = 4.40 Hz)，6.78 (lH，d，J = 9.35 Hz)，4.50 (2H，寬廣 s.)，1.29(6H，s)· LC-MS 00 < i 504 1 504 1 1 1 HPLC 產率 (%) 方法醇成份夂XT 1 j 1 j 苯胺/溴化物成份舌〇 OQ a 結構夂χχώ碎 1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基 -6-(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊-1(2H)-基)喳啉 -2-( 1H)-酮 1-(2-(2-羥基-2-甲基丙氧基 > 奎啉 -6-基)-3-(4_(三氟甲氧基)苯硫基) 吡畊-2(1H)-酮 1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-(2-酮基 -3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊 -1(2H)-基)喳啉-2(1H)-酮實例編號 00 1—Η § 产Η -145 - 132327 200906413 鳍 Μ 3 Pi u S D iHNMR (400 MHz，氣仿 -d)5ppm 7.89-8.00 (2H, m), 7.68-7.79 (4H, m), 7.64 (lH，dd,J = 8.79, 2.42 Hz), 7.19 (lH,d，J = 4.39 Hz), 7.11 (1H, d, J = 4.39Hz), 6.92 (1H, d, J = 0.88 Hz), 4.41 (2H, s), 2.64 (3H, s), 1.36 (6H, s) ^NMRGOOMHz,氣仿 -d) δ ppm 8.06 (1H, d5 J = 8.79 Hz), 7.94(1H, d, J-9.01 Hz), 7.85(1¾ d，J = 2.42 Hz), 7.64-7.78 (5H, m)，7.18 (lH，d,J = 4.61 Hz), 7.11(1¾ d，J = 4.39 Hz), 7.06 (lH，d,J = 9.01 Hz)，4.43 (2H，s)，1.38 (6H， s) LC-MS s κη 00 HPLC 娜j匕 Ό 醇成份舌 Ik Lk 舌 u. u. 苯胺/溴化物成份 5 O m 舌 Λ ο \ a 1 0 ^γΝ-γ〇^'〇Η F 1 -(2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基〇奎啉-6-基)-3-(4-(三氟甲基)苯硫基)吡畊-2(1H)-酮 Ο ||^γΝ丫。)^OH F 1-(2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喳啉 -6-基)-3-(4-(三氟甲基)苯硫基)吡 ^-2(1H)-酮實例編號 T—Η 00 (N 00 -146- 132327 200906413 + _v/\ 鳍 u S Q zb k ^NMRGOOMHz，氯仿 -d) δ ppm 8.04 (1H, d5 J = 8.78 Hz), 7.92(1¾ d5 J = 9.04 Hz), 7.83(1¾ d5J = 2.51 Hz)，7.65 (lH,dd，J = 8.91,2.38 Hz)，7.28-7.36 (5H，m)，7.20-7.28 (lH，m), 7.02-7.09 (2H, m), 4.42 (2H, s), 3.28-3.44 (2H，m)， 2.93-3.12(2¾ m)? 1.37 (6H, s) 4 NMR (400 MHz，氣仿 -d) (5 ppm 7.88-7.98(2¾ m)，7.62(lH，dd，J = 8_91， 2.38 Hz), 7.20-7.37 (6H, m)，7_07(lH，d, J = 4.27 Hz)，6.90 (1H，s)5 4_40 (2H, s), 3.30-3.39 (2H，m), 2.98-3.12 (2H, m)?2.63 (3H，s), 1.35(6¾ s) LC-MS 00 CN 寸 HPLC 醇成份 o^SH 苯胺/溴化物成份舌 ο \ § O \ a 結構 O i ^s^XXJ 1-(2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喳啉 -6-基)-3-(苯乙基硫基)吡畊 -2(1H)-酮 Ο |ΡγΝΎ£0^〇Η 1-(2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-曱基》奎°林-6-基)-3-(苯乙基硫基)p比畊-2(1 H)-酮 1 實例編號 m 〇〇 1—Η 32327 -147- 200906413 鳍 Μ 3 01 ο 2 〇 iHNMR (500 MHz，氣仿 -d) δ ppm 8.04 (1H, d, J = 8.80 Hz), 7.92 (1H, d,J = 9.07 Hz), 7.83 (1H, d,J = 2.20 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.94, 2.34 Hz), 7.32 (1H, d, J = 4.40 Hz), 7.23-7.30 (2H, m), 6.92-7.12 (4H, m), 4.42 (2H, s), 3.43-3.57 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 2.91-3.08 (2H, m), 1.37 (6H, s) ^NMRpOOMHz,氯仿 -d) 5 ppm 7.88-7.97 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 8.80, 2.47 Hz), 7.33 (1H, d, J = 4.40 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.07 (1H, d,J = 4.40 Hz), 7.01 (2H,t,J = 8.66 Hz), 6.90 (1H, s), 4.40 (2H, s), 3.27-3.38 (2H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 2.63 (3H, s), 1.35 (6H, s) LC-MS 'sO 寸 § 寸 HPLC 1 'O 醇成份 1 i b u. b u. 苯胺/溴化物成份舌〇 \ m 舌 0 m 結構 O 丫。」^OH 3-(4-氟基苯乙基硫基)-1-(2-(2-羥 j基-2-甲基丙氧基 > 奎'淋-6-基比p井 -2(丨H)-酮 Fj〇ni^V 3-(4-氟基苯乙基硫基)-1-(2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基喳啉-6-基)吡呼-2(1H)-酮實例編號 00 00 »—Η 132327 •148- 200906413 〇 S Q !H NMR (500 MHz, ^ -d) δ ppm 8.04 (1H, d, J = 8.80 Hz), 7.92(1¾ d5 J = 9.07 Hz), 7.83(1¾ d,J = 2.47 Hz), 7.65(1¾ dd? J = 8.80.2.47 Hz), 7.34 (1H, d, J = 4.40 Hz)，7.27-7.31 (1H，m)，6.99-7.10 (4H，m)， 6.89-6.97 (lH，m)，4_42 (2H5 s)5 3.30-3.38 (2¾ m)5 2.98-3.08 (2H，m)，1.37 (6H，s) 屮 NMR (500 MHz，氣仿 -d) δ ppm 7.95 (1H, d, J = 2.20 Hz), 7.91 (1H, d,J-8.80 Hz)，7.62 (lH，dd，J = 8.94, 2.34 Hz), 7.34(1¾ d, J = 4.67Hz)，7_28(lH，dd， J = 7.975 1.92 Hz), 7.00-7.10(3¾ m)5 6.89-6.97 (2H,m)，4.40(2H,s)，3.28-3.41 (2H5 m)5 2.97-3.10 (2H，m),2.63(3H，s)，1.35 (6H, s) LC-MS 寸 1 HPLC ^ Ce W 醇成份 5 u. 苯胺/溴化物成份舌〇 \ CD E O m 結構 3-(3-氟基苯乙基硫基)-1-(2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喳啉-6-基)吡畊 -2(1H)-酮 1 1 0 ij^V,N'Y〇'^〇H 3-(3-氟基苯乙基硫基)-1 -(2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基喹啉-6-基)吡畊-2(1H)-酮實例編號 r—H 00 00 132327 -149- 200906413 鳍 οϋ ϋ S 〇 n K ^ ^ ^ g g ffi 1 f Ci S Ε π S ^ ^ s κ ? κ ^ s ^ $ 寸·巴 ^ νΛ (N ^ ^ 的v〇寸h广^ N ffi ^ ^ ^ ^ ffi匕寸士' K 〇 «5 ^ ^ c s w h 寸 (V cu s?。〆 1 ^ Ί>,^^Χ^Χ i5 "?卜 4 C-彳 S LC-MS r- 寸 HPLC Ό 醇成份 λίΤ 苯胺/溴化物 i 成份 m 二y~ m 結構 λΧΤ心以’ 1 -(1 -(2-羥基-2-甲基丙基)-1 Η-苯并[d]咪唑-5-基)-3_(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡11 井-2(1Η)-_ 1-(3-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯硫基)吡畊-2(1 H)-酮實例編號 OS oo r^i -150- 132327 200906413 H-NMR數據 (CDC13) 1-- iHNMRGOOMHz,氣仿 -d) δ ppm 8.04 (1H, d, J = 8.80 Hz), 7.92(1¾ d, J = 8.80 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.47 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.94, 2.34 Hz), 7.23-7.30 (4H, m), 7.04(1H, d,J = 8.80 Hz), 6.95 (1H, d,J = 4.67 Hz), 6.90 (1H, d,J = 1 4.67 Hz), 4.54 (2H, t,J = 7.15 Hz), 4.42 (2H, s)53.15 (2H,t，J = 7.29 Hz)，1.37 '(6H, s) 々NMR (500 MHz，氣仿 -d) 5 ppm 7.88-7.95 (2H, m)，7_61 (lH，dd，J = 8.80, 2.47 Hz), 7.27-7.30 (4H, m)，6.96 (lH，d，J = 4.67 Hz), 6.90 (2H, d, J = 4.67 Hz), 4.54 (2H，t，J = 7.15 Hz)，4.40(2H，s)，3.15(2H, t, J = 7.15Hz)，2.62(3H， |S)，1.35(6H，s) ζΛ s ό hJ § 寸 o s 卜卜 5 Η l O 荽 X) 绪a ί4 舌 ο \ m 5 〇 m 垅 g 械朱 X ^ / CS 〇 °χ X硪 Η 工4 ® W _令合 ^兩异〇 ^ 1 iJs (T) i _ i V° 墩泞 >)a% K_ f °=〇 °> 械 S a Q λ m 〇\ 1—^ -151 - 132327 200906413 則體藥物係由經選擇之二級與三級醇類製成，以改善溶解度與曝露。為產生除了三級醇類之甘胺酸s旨以外之全部胺基酸s旨類’所㈣之標準條件細#例193為例。三級醇之類之甘胺酸醋之製備係以實例202為例。碟酸醋前體藥物製備係藉以實例204為例。實例193

2-胺基醋酸1-(2-甲氧基_4_(2.嗣基_3_(4_(三氟甲基）苯硫基地味 -1(2H)-基）苯氧基)_2·甲基丙_2_基輯

邛伤A. 2·(第二-丁氧羰基胺基）醋酸1·(2-甲氧基_4_(2_酮基 -3-(4-(三氟甲基）苯硫基 >比畊.1(2Η)_基）苯氧基甲基丙_2基酯

於實例36中製成之醇（3·〇克，6.4毫莫耳）、4_四氫吡咯基峨咬（0_95克，6.4毫莫耳）及BOC_甘胺酸（3·4克，19毫莫耳）在CH2C12(60毫升）中之經攪拌懸浮液内，在4rc下，添加Ν，Ν,_ 二異丙基碳化二亞胺（3.0毫升，19毫莫耳），歷經3 5小時。於回流下擾拌2.5小時後’ HPLC分析顯示25%醇仍然存在。添加更多BOC-甘胺酸（3·4克’ 19毫莫耳），接著慢慢添加另外之Ν，Ν -—異丙基石反化·一亞胺（3.0毫升，19宅莫耳），歷經3 5 132327 -152- 200906413 小時；此時HPLC分析顯示<5%醇仍然存在。在添加肼單水合物（18毫升，370毫莫耳）之前，使反應物冷卻至室溫。在攪拌5分鐘後，使反應混合物冷卻至0°C，及過濾。在以MgS04 脫水乾燥之前，將濾液相繼地以冷1M HC1 (3x20毫升）與冷2% NaHC03 (3x20毫升）洗滌，及在真空下濃縮，而得5.6克粗產物。殘留物之層析（矽膠230-400網目，梯度溶離：0至60% EtOAc/己烧，歷經47分鐘），獲得所要之酯（3.9克，88%產率）。 HPLC 4.42 分鐘.LCMS (M+1 = 624), H-NMR (CDC13) 7.72 (m，4H), 7.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.90 (dd，J = 2.5 與 8.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.45 (s, 9H). 部份B. 2-胺基醋酸1-(2-甲氧基-4-(2-酮基-3-(4-(三氟曱基）苯硫基)峨畊-1(2H)-基）苯氧基)-2_甲基丙-2·基酯

於室溫下，將部份A中所述之BOC’d甘胺酸酯（3.9克，6.2 毫莫耳）以1:2 TFA/CH2C12(145毫升）處理25分鐘。在真空下移除揮發性物質後，將殘留TFA藉由與CH2C12(3x8毫升）共蒸發而移除，並在真空下乾燥20分鐘。在CH2C12(70毫升）中溶解之後，將溶液以冷5% NaHC03 (3x30毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，及濃縮，而產生3.3克粗產物。藉急驟式層析純化（120 克矽膠，0至5% MeOH/CH2Cl2，歷經24分鐘），獲得所要之自由態胺（2.5 克，77% 產率）。HPLC 3.72 分鐘· LCMS 2.18 分鐘（M+1 132327 -153- 200906413 =524), H-NMR (CDC13) 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.4 ^ 8.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)，3.36 (m，2H), 1.63 (s, 6H)，1.54 (寬廣 s, 2H). 實例194至201 實例194至201係以類似實例193之方式，使用適當醇與 BOC甘胺酸，接著為Boc基團之TFA移除而製成。表4 甘胺酸前體藥物酯類 ΙΓπη 實例编號甘胺酸酯之實例編號 HPLC (Metl) LCMS ^-NMR (CDC13) 194 38 3.86 540 7.55 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.2 與8.2 Hz, 1H)，4.15 (s, 2H)，3.76 (s, 3H), 3.17 (s，2H)，1.50 (s，6H). 195 32 3.59 470 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.3 與8.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.50 (s, 6H). 196 50 3.78 484 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.2 與8.2 Hz，1H)，4.14 (s，2H)，3.79 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.63 (q, H = 7.7 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.19 (t,J = 7.7 Hz, 3H). 197 65 482 7.25-7.09 (m, 8H), 6.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.30 (2, 2H), 3.23 (dd, J = 7.2, 9.8 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 7.2^8.2 Hz, 2H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 132327 -154- 200906413 實例編號甘胺酸酯之實例編號 HPLC (Metl) LCMS JH-NMR (CDC13) 198 87 524 屮 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 8.40 (2H,寬廣 s.)，7.59(2H，d，J = 8.78Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.03 Hz), 7.09-7.23 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 4.27 Hz), 4.22 (2H, 寬廣 s.)，3.79(2H，寬廣 s.)，2.27(3H，s), 1.62 (6H, s) 199 88 544 NMR (500 MHz，曱醇-d3) 5 ppm 7.65 (2H, d, J = 9.07 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.47 Hz), 7.34-7.43 (3H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 4.40 Hz), 4.38 (2H, s), 3.75 (2H, s), 1.68 (6H, s) 200 123 486 屮 NMR (500 MHz,甲醇-d3) δ ppm 7.38 (1H, d, J = 4.40 Hz), 7.29 (2H, dd, J = 8.52, 5.50 Hz), 7.19-7.25 (3H, m), 6.98-7.05 (3H, m), 4.29 (2H, s), 3.74 (2H, s), 3.31-3.35 (2H, m), 2.98 (2H, t, J = 7.56 Hz), 2.28 (3H, s), 1.67 (6H, s) 201 113 468 ^NMRPOOMHz，甲醇-d3)<5ppm7.39 (1H, d, J = 4.40 Hz), 7.25-7.31 (4H, m), 7.17-7.25 (4H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.25 Hz), 4.28 (2H, s), 3.74 (2H, s), 3.24-3.39 (2H, m), 2.91-3.04 (2H, m), 2.28 (3H, s), 1.67 (6H, s) 若需要，則胺基酸前體藥物酯類可被轉化成其相應之HCl 鹽。例如，製備實例197之HC1鹽，其方式是使化合物（0.655 毫克，1.36毫莫耳）溶於CH2C12(10毫升）與MeOH(l毫升）中，並冷卻至-30°C。添加醚中之IN HC1 (2.3毫升，1.7當量），且攪拌。在真空中蒸發獲得所要之鹽（0.71克）。LCMS係與自由態驗相同。H-NMR (CD3 OD) 7.30 (d，J = 4.4 Hz, 1H)，7.20 (m, 4H), 7.13 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.23 (dd, J = 7.4, 15.4 Hz, 2H), 2.90 (dd，J = 8.0 與 15.4 Hz, 2H), 2.62 (q, J = 7.5

Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 132327 -155- 200906413 實例202 2-胺基-3-甲基丁酸1·(2·曱氧基_4·(2·酮基·3·(4_(三氟甲基）苯硫基 >比畊_1(2H)_基）苯氧基）丙_2_基酯

於實例71中所述之醇（0.882克，1.949毫莫耳）、4_二甲胺基叶匕唆（a7i4克’ 5.85毫莫耳）及N_(第三-丁氧羰基）_L_纈胺酸 ( (1.271克’ 5.85毫莫耳）在18毫升CI^Cl2中之經攪拌混合物内，在室溫下添加WSC (1.121克’ 5.85毫莫耳）。於環境溫度下擾拌30分鐘後’將反應混合物轉移至分液漏斗，以冷％ H2 S〇4 (3x)、5% Na2 C〇3 (2x)及水洗滌’並以MgS〇4脫水乾燥。蒸發/谷劑’獲仔1.03克粗產物’為BOC胺。使粗產物溶於 CI^Cl2之1:2混合物（18毫升）中。於攪拌15分鐘後，在真空中蒸發/谷劑。將殘留物以CH2 (¾轉移至分液漏斗，以冷5% Na2 CO3洗滌（2x)，且以MgS〇4脫水乾燥，於蒸發溶劑後，獲 I 得粗製790毫克產物。使產物藉急驟式層析純化（8〇克矽膠，梯度溶離：1至8%MeOH/CH2Cl2，歷經24分鐘），獲得所要之纈胺酸酯，為自由態鹼（〇·69克，64%產率）。

HPLC (方法 1) 3.84 分鐘· LCMS 2.26 分鐘（M+1 = 552), H-NMR (CDC13) 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4

Hz，1H)，6.91 (dd, J = 2.4 與 8.5 Hz，1H)，5.34 (m，1H)，4.12 (m，2H), 3.86 (d, 3H), 3.30 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz), 0.98 132327 -156· 200906413 (m, 3H), 0.92 (m, 3H). 實例176之HC1鹽係藉由使化合物溶於CH2C12(9毫升）中而製成。使溶液冷卻至-30°C後，添加醚中之IN HC1 (2.85毫升， 1.7當量），並攪拌。收集黃色沉澱物，及乾燥，而得HC1鹽 (0.74 克）。 LCMS 係與自由態驗相同。H-NMR (CDC13) 7.74 (d，J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (m, 4H), 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H)，7.02 (dd, J = 2.4 與 8.5 Hz, 1H), 5.51 (m, 1H), 4.24 (m， 2H), 3.86 (d, 3H), 3.33 (s, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz), 1.12 (m, 6H). 實例203 2·胺基-3-甲基丁酸(2S)-1，1，1·三氟-3-(2-甲氧基-4_(2·酮基·3_(4·(三氟曱基）苯硫基)吡畊·1(2Η).基）笨氧基）丙.2_基酯 Λ

以類似實例202中所述之方式，製成實例74中所述醇之纈胺酸酷。 LC MS 在 t = 2.35 分鐘時（Μ+1 = 606) Phenomenex S5 C18 4.6x30 毫米管柱/水-MeOH-TFA 90:10:0.1至10:90:0.1梯度液，歷經2分鐘，在5宅升/分鐘下，於梯度液完成時，保持丨分鐘。 H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 (dd, J = 35.13, 6.92 Hz, 6H), 132327 •157- 200906413 1.97-2.20 (m, 1H), 3.42 (d, J = 4.78 Hz, 1H), 3.86 (s, 4H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 11.08, 3.53 Hz, 1H), 5.73-5.87 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.56, 2.27 Hz, 1H), 6.97-7.06 (m, 2H), 7.13 (d, J = 4.53 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.66-7.77 (m, 4H). 實例204 3,3-二氟-1-((2-甲氧基-4_(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基)_苯硫基)p比P井 -1(2H)-基）苯氧基）甲基)環丁基磷酸鈉〇

r 部份A. 3,3-二氟-1-((2-甲氧基-4-(2·酮基-3-(4-(三氟甲氧基）苯硫基 >比畊-1(2H)-基）苯氧基）甲基)環丁基磷酸二爷醋

將二異丙基磷醯胺酸二苄酯（135毫克，0.390毫莫耳）、 1-(4-((3,3-二氟-1-經基環丁基）曱氧基）-3-甲氧苯基）-3-(4-(三氟甲氧基）苯硫基）吡畊-2(1H)-酮（實例75) (69毫克，0.130毫莫耳）及1H-1，2,4-三。坐（27.0毫克’ 0.390毫莫耳）在DCE (20毫升）中之混合物，於回流下授拌6小時。使混合物冷卻至室溫。慢慢添加水中之30%過氧化氫（10毫升），並將混合物在室溫下擾拌30分鐘。以10%硫代硫酸納水溶液（4〇毫升）稀釋混合物，且以DCM (50毫升）萃取。使DCM層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉ISCO矽膠管柱（40克）純化，並在10分鐘 132327 -158- 200906413 内，使產物以己烷至100%醋酸乙酯溶離。產生3,3-二氟-1-((2-甲氧基-4-(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基）苯硫基）吡畊-1(2H)-基）苯氧基）曱基）環丁基磷酸二芊酯（79毫克，0.100毫莫耳，77%產率），為灰白色固體。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 7.57-7.66 (2H, m), 7.27-7.39 (12H, m), 7.13 (1H, d, J = 4.53 Hz), 6.81-7.00 (4H, m), 4.97-5.14 (4H, m), 4.29 (2H, s), 3.75 (3H, s), 2.93-3.20 (4H, m). 部份B. 3,3-二氟-1-((2-甲氧基-4-(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基）苯硫基 >比畊-1(2H)-基）苯氧基）甲基)環丁基磷酸鈉

將3,3-二氟-1-((2-曱氧基-4-(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基）苯硫基）吡畊-1(2H)-基）苯氧基）曱基）環丁基磷酸二苄酯（79毫克，0.100 毫莫耳）在TFA (2毫升）中之溶液，於室溫下攪拌3.5小時。濃縮混合物。使粗產物藉預備之HPLC純化（Phenomenex，Luna 5微米25 x 250毫米，流率=30毫升/分鐘，梯度液=20% A至 100%B，在 10 分鐘内，A = 90% H2O/10% MeOH/O.l% TFA，B = 10% H2O/90% MeOH/O.l% TFA)。產量 46 毫克，0.075 毫莫耳，為黃色膠質。於ACN (2毫升）中之黃色膠質内，添加0.5N碳酸氳鈉水溶液（302微升，0.151毫莫耳），將混合物以水（5毫升）稀釋。接著，使溶液凍乾。產生3,3-二氟-1-((2-曱氧基-4-(2-酮基-3-(4-(三氟曱氧基）苯硫基Η畊-1(2H)-基）苯氧基）甲基）環丁基磷酸鈉（51,08毫克，0.078毫莫耳，78%產率），為灰白色粉末。MS (M+H=611). 1 H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7.54-7.63 132327 -159- 200906413 (2H, m), 7.19-7.33 (3H, m), 7.02-7.17 (3H, m), 6.91 (1H, dd, J = 8.44, 2.39 Hz), 4.28 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.13-3.32 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m). 實例205 1·(2-甲氧基-4-(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基）苯硫基）吡啩_1(211)_基）本氣基）-2-曱基丙-2-基填酸納

以類似實例204中所述之方式，製成實例38中所述醇之碟

〇〆、OH 酸醋前體藥物。MS (M-H=561). 1 H NMR (400 MHz，MeOD) 5 F>pm 7.57 (2H, d, J = 8.56 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.31 Hz), 7.20 (1H, d, J = 4.28 Hz), 6.97-7.12 (3H, m), 6.88 (1H, dd, J = 8.56, 2.27 Hz), 4.00 (2H, s), 3.78 (3H, s), 1.48 (6H, s). 下述實驗說明係舉例如實例27、95、110、113及124中所提出之特定化合物之製備。實例27

1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3·曱氧苯基)-3-(2+比啶_2·基）·乙硫基 >比畊-2(1H)-闕按照實例134部份A-D中所述之程序，使2-曱氧基-4-;g肖基酚轉化成1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基）-3-甲氧苯基）吡啡 -2,3(1H，4H)-二酮。將部份？中製成之1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧 132327 > 160- 200906413 基）-3-甲氧苯基）p比畊_2,3(1氏犯)-二酮（2.28克，7.44毫莫耳）、

EtN(iPr)2 (3.9 耄升，22.3 毫莫耳）、PyBOP (6.78 克，13.0 毫莫耳）在DMF (35毫升）中之溶液，於環境溫度下攪拌15小時。於添加2-吡啶基乙硫醇（1.24克，8 93毫莫耳）後，將反應物於環境溫度下攪拌。於攪拌過夜後，使反應混合物在減壓下部份濃縮’藉由添加NaHC03水溶液使反應淬滅，並以Et〇Ac 萃取。將EtOAc萃液以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。於矽膠上層析’採用梯度溶離，使用2 5_1〇%甲醇/二氯甲烧’接著於矽膠上層析，以EtOAc溶離，並以EtOAc/己院研製，獲得所要之產物1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基）_3-甲氧苯基）-3-(2七比啶-2-基）乙硫基 >比畊_2(ih)-酮（2.15克，68%產率）。實例95

cf^n 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基）-3-曱基苯基）-3-(5-(三氟甲基)p比咬 -2-基硫基 >比畊-2(1H)·酮部份A. 2-甲基-1-(2-曱基-4-硝基苯氧基）丙-2-醇

K2CO3, ACN/H20, 150°C 將2-甲基-4-硝基酚（5.50克，35.9毫莫耳）、2,2-二曱基環氧乙烷（7.77克’ 108毫莫耳）、K：2C〇3(4.96克，35.9毫莫耳）及 NaH2P〇4 (4.31 克 ’ 35.9 毫莫耳）在 MeCN (50 毫升）與 H2〇 (8.82 毫升）中之混合物，於鋼彈形容器中，在140°C下授拌6小時。 132327 200906413 於冷卻至室溫後，將反應物以飽和NaHC03水溶液（8〇毫升）稀釋，然後以EtOAc (100毫升）萃取。使EtOAc層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉石夕膠層析純化，採用溶劑梯度液（己烧至60%醋酸乙酯），以溶離2-甲基-1-(2-甲基-4-頌基苯氧基）丙-2-醇（7.3克，32.4毫莫耳，90%產率），為黃色油。 MS (M+1 = 226). 4 NMR (500 MHz,氯仿-d) <5 ppm 8.00-8.15 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.80 Hz), 3.90 (2H, s), 2.33 (3H, s), 1.40 (6H, s). 部份B. 1-(4-胺基-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇

使2-曱基-1-(2-甲基-4-硝基苯氧基）丙_2-醇(7.30克，32.4毫莫耳）與10% Pd/C (0.345克，3·24毫莫耳）在MeOH (150毫升）中之混合物’於1大氣壓之％下氫化18小時。在藉過渡移除pwc 後’使溶液濃縮’而產生1-(4-胺基-2-甲基苯氧基）-2-曱基丙_2_ 醇（6.10克’ 29.7毫莫耳，92%產率），為透明膠質，使其繼續進行，無需進一步純化。部份C. Nl-(2,2-二甲氧基乙基）.N2_(4.(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基）草醯胺

2-氯基-2-酮基醋酸乙酯（4.69克，34.4毫莫耳）在THF (30毫升）中之溶液緩慢添加至μ(4-胺基_2_甲基苯氧基）_2_甲基丙 -2-醇（6.10克，31.2毫莫耳）在THF (1〇〇毫升）中之溶液内當將反應物於室溫下攪拌30分鐘時，造成沉澱物形成。此時， 132327 -162· 200906413

添加EtsN (13.06毫升，94毫莫耳）與2,2-二甲氧基乙胺（3 94 克’ 37.5笔莫耳）在EtOAc (100毫升）中之溶液，然後，將混合物於回流下加熱25小時。於冷卻及在真空下濃縮後，在以CH2Cl2稀釋之後，將殘留物以0.5N HC1水溶液（2 χ 15〇毫升）萃取。使CH2C12層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而產生Ν1_(2,2_ 一甲氧基乙基）-Ν2-(4-(2-經基-2-甲基丙氧基）_3_甲基苯基）_草醯胺（11.40克，30.6毫莫耳，98%產率），為白色固體，使其繼續進行，無需進一步純化。部伤D· 經基-1-(4-(2-經基-2-甲基丙氧基）_3-甲基苯基)?比畊 -2(111)-¾

L: 將Nl-(2,2-二曱氧基乙基）-N2-(4-(2-經基-2-甲基丙氧基）各甲基苯基）草醯胺（11.4克，32.2毫莫耳）與TFA (2.97毫升，38.6毫莫耳）在AcOH (120毫升）中之溶液，於密封管件中，在i35°c 下攪拌60分鐘。於冷卻及在真空下濃縮後，添加CH2Cl2(3〇〇毫升）’產生沉澱物，將其藉過濾收集，並以CH2 Cl2 (150毫升）洗務，而產生3-羥基-1-(4-(2-經基-2-曱基丙氧基）-3-曱基苯基风畊-2(1H)-嗣（7.19克’ 23.53毫莫耳，73.1%產率），為褐色固體。MS (M+l = 226). 4 NMR (500 MHz,曱醇-d3) 5 ppm 7.13-7.26 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.52 Hz), 6.50 (1H, d, J = 5.77 Hz), 6.41 (1H, d, J = 6.05 Hz), 3.82 (2H, s), 2.29 (3H, s), 1.35 (6H, s). 部份E. 1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)-3-(5-(三氟甲 132327 -163- 200906413 基）-峨啶-2-基硫基 >比畊-2(1H)-酮

將3-羥基-1-(4-(2-羥基-2-曱基丙氧基）-3-甲基苯基）吡畊 -2(1Η)-酮（100 毫克，0.344 毫莫耳）、PyBOP (314 毫克，0.603 毫莫耳）及EtN(iPr)2 (0.180毫升，1.033毫莫耳）在DMF (6毫升）中之混合物，於室溫下攪拌3小時，然後添加5-(三氟曱基）吡啶-2-硫醇（74.1毫克，0.413毫莫耳）。在攪拌3天後，將反應物以飽和NaHC03水溶液（15毫升）稀釋，接著以EtOAc (20毫升）萃取。使EtOAc層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化（Phenomenex，Luna 5微米30 X 250毫米，流率=30毫升/分鐘，梯度液=20% A至100% B，在30分鐘内， A = 90% H2O/10% MeOH/O.l% TFA > B = 10% H2O/90% MeOH/O.l% TFA)。於濃縮後，藉由以飽和NaHC03水溶液（30毫升）洗滌，使EtOAc (30毫升）中之殘留物轉化成自由態驗。使EtOAc層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。而產生1-(4-(2-羥基-2-曱基丙氧基）-3-甲基苯基）-3-(5-(三氟曱基）吡啶-2-基硫基）吡畊-2(1H)-酮 (22.76 毫克，14%)，為灰白色固體。MS (M+1 = 452). 1 H NMR (500 MHz,氣仿-d) 5 ppm 8.88 (1Η，s)，7.89-7.99 (2Η，m)，7.16-7.24 (3Η，m)， 7.07 (1H, d, J = 4.40 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.52 Hz), 3.84 (2H, s), 2.30 (3H, s), 1.39 (6H, s). 實例110 132327 -164- 200906413

1-(4-(2-羥基-2·甲基丙氧基）·3-曱基苯基）-3-(2七比啶-2-基）乙硫基 >比畊-2(1H)-酮

將3-(2-(V比啶-2-基）乙硫基 >比畊_2(1H)-酮（100毫克，0.429毫莫 ( 耳）’其係藉由方法所述之程序，惟2-(2-吡啶基乙基硫醇）取代2-(4-氯基苯乙醇）而製成、^(4—溴基_2-甲基苯氧基）_2_ 甲基丙-2-醇（133毫克，0.514毫莫耳）、N1，N2-二甲基乙烷_1，2_ 二胺（113毫克’ 1.286毫莫耳）、K3P〇4(0.106毫升，1.286毫莫耳）及蛾化銅（1)(82宅克，0.429毫莫耳）在二氧陸圜（ίο毫升）中之混合物，於115。(：下攪拌90分鐘。於冷卻至室溫後，過濾反應混合物’並濃縮濾液。使粗產物藉石夕膠層析純化，採用溶劑梯度液（己院至1〇〇%醋酸乙酷），而產生1_(4_(2_經基 I 甲基丙氧基）-3_甲基苯基）-3-(2-〇比咬-2-基）乙硫基）P比呼 -2(1H)-酮（140毫克，0.340毫莫耳，79%產率），為白色固體。 MS (M+H 412). 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.67 (1H, d), 8.48 (1H, td, J = 7.91, 1.51 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.28 Hz), 7.81-7.95 (1H, m), 7.07-7.29 (4H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.78 Hz), 3.76 (2H, s), 3.35-3.57 (4H, m), 2.22 (3H, s), 1.27 (6H, s). 實例113 132327 -165- 200906413

1-(4·(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)-3-(苯乙基硫基 >比畊 -2(1H)-酮

將3-(苯乙基硫基）吡畊-2(1H)-酮（25毫克，0.108毫莫耳），其係藉由方法7中所述之程序，惟2-笨乙基硫醇取代2-(4-氯基苯乙醇）而製成、1-(4-溴基-2-甲基苯氧基）-2-曱基丙-2-醇（33.5 毫克，0.129毫莫耳）、碘化銅（20.50毫克，0.108毫莫耳）、κ3Ρ04 (70毫克，0·323毫莫耳）及Ν，ΝΓ-二曱基乙二胺（28.5毫克，0.323 毫莫耳）在二氧陸園（1.0毫升）中之混合物，於U5°C下擾拌2 小時。於冷卻至室溫後，過濾反應混合物，並濃縮濾、液。使粗產物藉矽膠層析純化，採用溶劑梯度液（己烷至1〇〇%醋酸乙酯），而產生1-(4-(2-羥基-2-曱基丙氧基）-3-曱基苯基）_3_(苯乙基硫基）-吡畊-2(1H)-酮（26.74毫克，0.062毫莫耳，57.5%產率），為灰白色固體。MS (M+1 = 411). 1 H NMR (500 MHz，甲醇 -d3) (5 ppm 7.38 (1H, d, J = 4.40 Hz), 7.25-7.32 (4H, m), 7.16-7.24 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.25 Hz), 3.83 (1H, s), 3.24-3.39 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.35 (6H, s). 關於評估MCHR1活性之放射配位體結合檢測檢測與生物學評估式I化合物係首先在活體外結合檢測中作特徵鑒定，以測 132327 -166- 200906413 定其Ki或拮抗肽催動劑結合至人類黑素濃集荷爾蒙受體 (MCHR1)之能力。關於評估MCHR1活性之放射配位體結合檢測得自表現經突變（E4Q，A5T) hMCHRl受體之經安定地轉染之HEK-293細胞之細胞膜，係藉由Dounce均化作用與差示離心分離而製成。結合實驗係以在總共0.2毫升中，於具有10 mM MgCl2、2 mM EGTA 及 0.1% BSA 之 25 mM HEPES (pH 7.4)(結合缓衝劑）中培養之0.5-1.0微克膜蛋白質進行90分鐘。關於競爭結合檢測，反應係於 0.06 - 0.1 nM [Phe13 J1 2 5 IFyr1 9 ]-MCH 與漸增濃度之未標識待測分子存在下進行。使反應於以含有1% BSA之0.075毫升結合緩衝劑預先塗覆之96井-GFC單濾器板上，藉由快速真空過濾而被終止，並以含有0.01% TX-100 之0.4毫升磷醯基-緩衝鹽水(pH 7.4)洗滌3次。使濾器乾燥；將0.05毫升Microscint 20添加至各井中，且放射活性係接著藉由閃燦計數，於TopCountTM微板閃爍計數器（Packard)上定量。抑制常數係藉由非線性最小平方分析，使用四參數計算術方程式測得。生物學數據下列代表性活體外生物學數據係在結合檢測中針對得自上文實例之化合物度量：實例 Ki (nM) 113 8 124 9 65 10 132327 -167- 200906413 實例 Ki (nM) 110 17 125 17 131 18 38 20 181 21 67 28 36 33 95 41 155 45 69 49 71 62 27 63 151 64 141 78 172 85 59 125 170 132 10 141 46 232 178 290 3 576 169 1294 39 1580 157 1730 49 3043 19 3127 28 3153 40 3218 50 4664 132327 -168- 200906413 前體藥物之評估前體藥物提昇曝露（生物利用率）之相對能力係在八小時 PK研究中，使用經插管之史泊格多利（Sprague Dawley)(CD，查理士河（Charles River)培養實驗室）大白鼠評估。化合物（母體與前體藥物酯類）係於2Ό毫升/公斤下，以在0.5%甲基纖維素中之懸浮液口服投予，於10毫克/公斤下，以在水中之 0.1% Tween 80 口服投予。在1, 2, 4及8小時下採取血液試樣。於測定原始濃度之後，係針對八小時研究計算AUC。活體内MCHR1活性之評估將體重大約240克之雄性史泊格多利（Sprague Dawley)(CD，查理士河（Charles River)培養實驗室）大白鼠放置在具有 AlphaDri舖蓋之個別塑膠籠子中。此室係被保持在72°F與 50%濕度下，及12/12亮暗循環，其中係在1600小時下關燈。在開始研究之前，大白鼠係經調理5天，以具有食物之選擇。正常食物（Harlan Teklad, 2018)含有18%蛋白質、5%脂肪及 73%碳水化合物，而高脂肪高糖膳食（研究膳食D2327)含有 20%蛋白質、40%脂肪及40%碳水化合物，其中碳水化合物係完全為蔗糖，而脂肪為大豆與椰子油。研究已發現大白鼠係對於高脂肪/高蔗糖膳食顯示高偏愛性（80%偏愛性）。每曰度量體重與兩種食物種類之消耗，以及水攝取。水可在整個研究中無限制地取用。食物消耗係以每曰卡路里消耗呈現，其係為食物克數乘以每克千卡（3.5)，加上高脂肪高糖之克數乘以每克千卡（4.59)之總和。基線體重係在藥物治療之前，於研究之第〇天度量。在 132327 -169- 200906413 最初藥物治療之前，基線食物消耗為3天之平均。藥物係於第0天開始，在2.0毫升/公斤下，於1500小時下每曰口服投予，且每曰持續經過第4天，以在〇 5%甲基纖維素中之懸浮液，於水中之〇.1% Tween 80中，在3.0、10及30毫克/公斤下口服。所有數據係使用AN〇VA與Rsher pLSD統計學評估。生物學數據實例劑量 (毫克/公斤）體重減少對媒劑 193 3 0.7% 10 2.1% 30 3.4% 194 3 0.9% 10 2.7% 30 7.4% 202 30 2.2% 27 45 4.1% 113 45 4.2% 雖然本發明已根據數項具體實施例加以描述， 1-具各種修正’除了本文中所述者以外，對於熟諳此藝者， 1自前文6兒明而變得明暸。此種修正亦意欲落在隨文所附试长項之範圍内。、 132327 •170-

Claims

200906413 十、申請專利範圍： h 一種式1化合物或其藥學上可接受之鹽 R8

其中為人笨基環或雜芳基環，其含有一或兩個氮原子或一個氧原子； R1為Z-Y-X-，其中〇 X 為 Ο、S、—I—或—f=〇 ; γ為鍵結、3-至6-員環烷基、烷基鏈；且 Z為芳基或雜芳基； R2為-E-G-(J)m ’其中m為整數1至3; E為〇、S或鍵結； G為低碳烷基、苯基烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基環烧基、環<烧氧[烧基環&氧基或環烧氧基烧基，且各J係獨立為氫、羥基、CN、_S〇2r7、_sr7、s〇r7、低碳烷基、低碳烷氧基、CF3、CF3〇_、_c〇〇r5 或 _c〇_NR5aR6，其中Ra與R6各獨立選自包括H、Ci3烷基及環烷基，或RSa 與R6—起採用可為丙烷二基、丁烷二基或戊烷二基，伴隨著彼等所連接之N原子以形成4-，5-或6_員環狀胺，其可視情況經取代； R5為Η、（^_6烷基或環烷基； 132327 200906413 r7為低碳烷基；且 R為Cl-6烷基、環烷基、烷美、r u烷氧基、鹵素、氫、_s_c 況暴、CN、CF30 或 CF3 ; 卜6 且其中R2與R3可—起接用’以形成5-至7-員環，1仫* 飽和或部份不飽和，且可^ 衣'、係為或〇 y、現情況包含E雜原子，其係為〇， ^ 0 1或2個N原子，嗲卢έ ,甘 '^衣係被一或兩個-〇-G-(J)m基團取

t其—中至少一俯為®，且其可視情況被如關於，，淀基” 或雜方基，'所述之其他取代基取代； y附帶條件是，在G)為次苯基之情況下，E_G與r3不為相同之未經取代之低碳烷氧基，而當G為低碳烷基，及J 為Η時，R3不為氫；且 R8與R9各獨立為氫、鹵素或低碳烷基；包括其S旨類，其前體藥物’其溶劑合物，及其所有立體異構物。 2. 如請求項1之化合物，其中©為次苯基，或其中〇為單環狀或雙環狀雜芳基環。 3. 如請求項丨之化合物，其中@為

4·如請求項1之化合物，其中Θ為 132327 200906413

132327 200906413

或其藥學上可接受之鹽或任何上述之前體藥物。 6.如請求項4之化合物，其中 X為Ο或S ;及/或 R1 為 Z-Y-X，其中Y為鍵結’或1至3個原子之次烧基鏈；及/或其中Z為苯基或芳基；其中Z為雜芳基；及/或其中R2為-E-G-J ;及/或其中E為Ο或S;及/或其中G為次烷基鏈或烷基環烷基；及/或其中J為Η、OH、S〇2R7、低碳烷基、低碳烷氧基或Cp3 ; 及/或 R3為cv6烷基、cv6烷氧基、11或_基；及/或 R8為Η或烷基；及/或 R9為Η ;及/或 R2與R3可視情況一起採用，以形成5-至7-員環，其係為飽和、不飽和或部份不飽和，且可包含一個〇原子，或1 或2個Ν原子，該環係被一或兩個_〇_G-(J)m*團取代，其中 132327 200906413 至少一個J為OH，且其可視情況被如關於，，烷基”或，，雜芳基”所述之其他取代基取代。 7.如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽 R*

8. 如請求項7之化合物，其中 . R1 為 Z-Y-X; C ; X為S ;及/或 γ為鍵結或次烷基鏈；及/或 z為苯基或？比。定基；及/或 Ε為〇 ;及/或 G為次烧基鏈或烧基環烧基；及/或 J為Η或ΟΗ ;及/或 R3為Η、烧氧基、烧基或鹵基；及/或 u R8為Η或ch3;及/或 R9 為 Η ; 其中R2與R3可一起採用，以形成5_至7_員環，其係為飽和、不飽和或部份不飽和，且可包含一個〇原子，或丨或2 個N原子，該環係被i或2個基團取代，其中至少们J為OH且其可進一步視情況被烷基及/或〇H取代。 9. 如請求項1之化合物，其中 Z為芳基或雜芳基’其中任何前述2部份基團無論是未 132327 200906413 經取代’或被1、2或3個胺基、鹵基、C! 4坡基、c] 3院胺基、--Q _ 3烧胺基、Ci - 3烧氧基、Ci - 3硫基院基、q 3 三氟烷氧基、三氟曱基、環烷基、環烷氧基或雜芳基取代；及/或 J為氫、經基、CN、-S02R7、-SR7、-SOR7、低碳烷基、低碳烷氧基、CF3、CF3〇-、-COOR5或-CO-NR5aR6，其中 Rsa 與R6各獨立選自包括Η、C〗-3烷基及環烷基，或RSa與R6 — (採用可為丙烧一基、丁烧二基或戊烧二基，伴隨著彼等 4 所連接之>1原子以形成4-，5-或6-員環狀胺，視情況被低碳烧基、低$炭烧氧基、經基、CF3或CF3 0取代。 10.如請求項1之化合物，其中： z為 (1)芳基’其係視情況被以下取代： a) 鹵素， b) 烧基， c) 烷氧基， d) 多鹵院基， e) 多鹵烷氧基， f) 胺基、烧胺基或二烧胺基， g) 烧硫基， h) OH， i) 醋，或 j) 芳基， ⑵雜芳基，其係為： 132327 200906413 a) ?比。定基， b) 吡畊基，或 c) 嘧啶基，各a)、b)或c)係視情況被烧基、多_ ；;；完基、境氧基或鹵素取代， (3) 苯并峰哇，視情況被鹵基或烷氧基取代， (4) 苯并噚唑’視情況被鹵基取代， (5) 苯并咪唑， (6) 嘆♦’視情況被芳基或烷基取代， (7) 氫茚基， (8) 喳啉基，視情況被CF3取代，或 (9) 四氳咪唾基；及/或 Y為鍵結或次烷基；及/或 X為S、〇、so或s〇2 ;及/或 ⑴Η，之N — (2) -CO-NR5H 豆中 5a 甲R與R和彼專所連接起’形成四氫卩比π各基環， (3) 0H， ⑷ COOH ， ⑶C00烷基， ⑹S02R7，或 (7)前體藥物酉旨类苜，i ί \ 曰頌，其係選自甘胺酸、一〇 — 0—CH2NH2 J ^ 132327 200906413 纈胺酸 CHj CH3 \ / O CH II I —o—c—CH—NH, 及磷酸酯 HO、,ΟΗ ,一o—p=o ;及/或 m為1或2 ;及/或 ch3 ch3 \ / CH2c— Λ 環烷基，其係為

或 ^ '上 —CH2—CH- G 為鍵結或 CH2、（CH2)2、（CH2)3、 iHj ν/\Λ —CH广CH-CH2OCH3、一CH2-iH-CF3 環烷氧基，其係為; E為0 ;及/或 ’以形成5-或6-員不飽和該環係視情況被羥烷基其中R2與R3可視情況一起採用或芳族環，含有一或兩個N原子 CH3 CH, ’、 (其係為·-A： —OH)取代，且係為

、且其中R2與R3可視情況—起採用，以形成6項飽和或部 OH 伤不良和3 〇之ί衣，該環係視情況被羥烷基、烷基及/或 0Η取代；及/或 R為Η、炫氧基、經烧基、院基、南基或經烧氧基；及 /或 R8為Η、鹵基或烷基；及/或 R9 為 Η。 11. ^請求項7之化合物，其中2係選自包括苯基H说啶基、、哺咬基”比,井基、苯并㈣基及笨并十坐基。 12. 如請求項7之化合物，其中R3為cl-c6燒氧基或Cl_6烧基。 132327 200906413

或

14.如請求項7之化合物，其中 ®為次苯基；及/或 132327 200906413 R2為/QOH或

:及/或

R3為曱氧基或曱基 R1係選自包括：

132327 -10- 200906413 f

x為s; Y為鍵結或（CH2)2 ;'X/

cf3o

或 ^vch2-ch E-G-J 為 oh 或 A R3 為 CH3 0 或 CH3 ; R8為H ;且 R9 為 H。 132327 -11 - 200906413 16.如請求項1之化合物，其具有下式：

17.如請求項1之化合物，其係呈前體藥物酯形式，其中R2為 132327 -12- 200906413

R8 18. —種式ffi化合物或其藥學上可接受之鹽，其具有以下結構

旧 f \

19.如請求項18之化合物，其中 R1為Z-Y-X-，其中 X為S， Y為1至3個碳之烷基鏈，或鍵結， Z為雜芳基或苯基，該Z之每一個係視情況被CF3、cf3o或鹵基取代； R2為-E-G-J，其中 EgO， G為低碳烷基或烷基環烷基，且 J 為 OH ; R3為烧氧基、烧基或鹵基； R8為Η或烷基；且 R9 為 Η。 20.如請求項18之化合物，其中 X為S ; Υ為鍵結或（CH2)2 Z為

132327 -13- 200906413 R2為e-e-j，其係為/〇〇^OH或 R3 為 Η、a、ch3 或 ch3 〇 ;且 R8與R9各為H。 21.如請求項1之化合物，其中 ®為雜芳基環； OH R2 為或/〇"^_ > f \ R3為甲氧基、Cl、Η或甲基；且 Rl係選自包括：

量之如請求項1之化劑，伴隨著藥學上可

22. —種醫藥組合物，其包含治療上有致 5物’單獨或併用至少一種其他治療接受之載劑或稀釋劑。 23. —種醫藥組合，其包含：至少一種如請求項1之化合物，與至少—種其他治療劑。从如請求項23之組合，其中該其他治療劑為乙醯基-膽鹼醉酶抑制劑、蠅簟鹼受體-1催動劑、菸鹼酸催動劑、麵胺驗受體（AMPA與NMDA)調制劑、改變理智劑、用於阿耳滋消 132327 200906413 默氏病之藥劑、用於治療巴金生氏病之藥劑'抗血脂肪過多劑、抗肥胖劑；抗糖尿病劑、食慾抑制劑；膦固醇/浐質音低劑、HDL-提升劑、認知力加強劑、用以治療神經；性之藥劑、用以治療呼吸症狀之藥劑、用以治療腸病症之藥劑、消炎劑；抗焦慮劑；抗抑鬱劑；抗高血壓劑；抗_ 睡眠病症劑；心糖苷；或抗腫瘤劑。

25.如請求項24之組合’其中抗肥胖劑為褪黑荷爾蒙受體 (MC4R)催動劑、類大料受體調制劑、生長荷爾蒙促分泌素受體(GHSR)拮抗劑、高良薑黃素受體調制劑、奥瑞辛 (嶋m)拮抗劑、CCK催動劑、g〇m催動劑、預·前騰高血糖素-衍生之肽；NPY14NPY5枯抗劑、Νργ24Νργ4調制劑、促腎上腺皮質荷爾蒙釋放因子催動劑、組織胺受體_3

(H3)調制劑、aP2抑制劑、PPAR ^調制劑、ppAR占調制劑、乙醯基-C〇A叛化酶（ACC)抑制劑、u_細咖抑制劑、=地諾果膠（adin〇pectin)受體調制劑；戽腎上腺素能催動劑、曱狀腺受體"調制劑、脂肪酶抑制劑、血清素受體催動劑、單胺再攝取抑制劑或釋放劑、減食慾劑、CNTp (睫狀神經營養因子）、BDNF(腦部衍生之神經營養因子）、勒帕祐驗與勒帕r〇鹼受體調制劑’或類大麻p受體拮抗劑，而抗糖尿病劑為胰島素促分泌素或胰島素敏化劑，其係為雙縮胍、磺醯脲、葡萄糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、ppAR 了催動劑、PPAR α催動劑、PPAR δ结抗劑或催動劑、ppAR α/r雙催動劑、η—尽hsd-i抑制劑、-妝装虹此 H I 4 —肽基肽酶IV (DP4)抑制劑、SGLT2抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、美革里汀齐 132327 -15- 200906413 (meglitimde)、似胰高血糖素肤w-υ、GLP-i催動劑及/ 或PTP-1B抑制劑（蛋白質路胺酸填酸酶抑制劑），且其中該其他治療劑為抗血脂肪過多劑，或用以治療動脈硬化之藥劑’其係為HMGC〇A還原酶抑制劑、角歸成酶抑制劑、纖維酸衍生物、阿斯匹靈、膽汁酸多價螯合劑、ACAT

抑制d LDL又體活性之向上調節劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇基轉移蛋白質（咖）抑制劑、迴腸Na+/膽汁酸 -輸达子抑制劑、植物雌激素、尽内醯胺膽固醇吸收抑制齊I HDL向上調命劑、ppAR仏催動劑及/或催動劑；咖刀解代》射促進劑’譬如納_質子交換抑制劑、•受體誘發物或類固醇糖苷’抗氧化劑或抗高半胱胺酸劑、異菸酸釘HMG-CoA合成酶抑制劑或羊毛留醇脫甲基酶抑制劑、 PPAM催動劑或固醇調節元素結合蛋白質^咖叫，及抗间血壓劑，其係為石腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻斷劑 (L型及/或T型）、利尿劑、腎浩素抑制劑、戲抑制劑、 ΑΤ-i受體拮抗劑、ET受體拮抗劑、雙重刪r拮抗劑、中性内肽酶(ΝΕΡ)抑制齊卜血管肽酶抑制劑(雙卿_细抑制劑）或石肖酸鹽；睡眠病症劑為褪黑荷爾蒙類似物、越黑荷爾蒙受體括抗劑、ML1B^動劑、GABA受體調制劑、nmda 受體調制劑、組織胺·3(Η3)受體調制劑、多巴胺催動劑或奥j辛（orexin)受體調制劑；用於治療物質濫用或上瘾病症之藥劑’其係為類大麻:y：受體調制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑（ssri)、美沙酮（methad〇ne) 、丁潑諾吩 (buprenorphine)、於驗或丁胺苯丙_ ;抗焦慮劑或抗抑鬱劑， 132327 -16- 200906413 f係為苯并二氮七圜、5HTIA受體催動劑或促腎上腺皮質打爾一豕釋放因子（CRF)拮抗劑；或正腎上腺素再攝取抑制 d (-、’及與—級胺二環物質）、選擇性Α清素再攝取抑制劑 (SSRI)、早胺氧化酶抑制劑(Μα〇ι)、單胺氧化酶之可逆抑制齊! (RIMA) a清素與正腎上腺素再攝取抑制劑(膽I)、促腎上腺皮質荷爾蒙釋放因子（CRF)受體枯抗劑、}腎上腺素文體拮抗劑或非典型抗抑鬱劑。 26.-種如凊求項！之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係 W療肥胖、糖展病、動脈硬化、高血壓、多囊卵巢疾病、心血管疾病、骨關節炎、皮膚病症、減弱之葡萄糖止血、胰島素抗藥性、高膽固醇血症、血三酸甘油醋過多、膽石病、脂血症障礙、貪食神經質及強迫進食病症；睡眠病症；及精神病學病症、抑營、焦慮、精神分裂症、物質盘用、認知力提高或巴金生氏病，其包括對需要治療之病患投藥。〇 27.如請求項26之用途，其中藥劑係用於治療糖尿病。 28.如請求項26之用途，其中藥劑係用於治療肥胖或第π型糖尿病。 9.如β求項27或28之用途，其中藥劑係用於治療第π型糖尿病。 30.-種如請求項【之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於/口療糖尿病，其中藥劑係以任何順序與另一種治療劑合併使用，以供同時或相繼利用，或係進一步包含另一種治療劑。 132327 -17· 200906413 其係作 31. —種如請求項1之化合物與另一種治療劑之組合為藥劑以治療糖展病。 f % 132327 -18- 200906413 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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