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TW200838532A - New tricyclic compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

New tricyclic compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

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TW200838532A
TW200838532A TW097104070A TW97104070A TW200838532A TW 200838532 A TW200838532 A TW 200838532A TW 097104070 A TW097104070 A TW 097104070A TW 97104070 A TW97104070 A TW 97104070A TW 200838532 A TW200838532 A TW 200838532A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
amino
compound
hexahydro
biphenyl
Prior art date
Application number
TW097104070A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Casara
Diguarher Thierry Le
Olivier Geneste
John Hickman
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

200838532 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎三環化合物，盆章 /、衣備方法，及含有彼 專之醫藥組合物。 本發明化合物係為新穎且在細胞料與癌學之領域上具 有極有價值之藥理學特性。 八 【先前技術】 細胞〉周零或程式化之細胞死亡為胚胎發f與保持組織等 穩性中之重要生理過程。 細胞祠零型細胞死亡會造成形態學改變，譬如核之缩人， 腿斷裂，及生物化學現象，譬如卡斯蛋白酶之活化作用口， 其會造成對細胞之主要結構成份之傷害，因此引致A分解 與死亡。細胞料過程之調節係為複雜的，且涉及數種胞 内發出訊息途徑之活化作用或阻遏(cory s.等人，驗
Review Cancer，2002, 2, 647-656)。 - 4b ^ a f ^ ^ ^ ^ ^ 胞凋零係與神經變性疾病有關聯，嬖 一 、、， r » X匕至生氏病、阿耳 滋海默氏病及絕a。反之，於細胞洞零執行上之缺 癌症及其化學抗性之發展上，在自身免 ' ” 才兄；又疾病、炎性疾病 及病毒感染上，扮演一項重要角色。因此，細胞瑪零之不 存在為癌症之表現型記號之一（Hanahan D等人⑽議 57-70) 〇 ’ 本發明化合物’除了為新穎之外’係具有前細胞講 質，廷意謂其可被使用於涉及細胞〉周零上之缺陷之病理學 128653
200838532 疾病中，例如用於治療癌症。 【發明内容】 本發明更尤其是關於式（I)化合物 ♦ A表示5,6或7-員芳族或非芳姨老 自氧、硫及氮之雜原子，後二 (Cl -C6)烷基取代，應明瞭的是， 夠含有2個硫原子或2個氧原子 〇0基團， ♦ η與η’，其可―爲4Γ同—i不—同 <4， ♦ r3表示芳基或雜芳基， ♦ X表示線性或分枝狀次烷基鏈， 該碳原子之一或兩個可被氧原 基、次雜方基或S〇2基團置換， ♦基團R〗與R2之一表示氫原子， 團： 128653 ，其可含有1或2個選 可被線性或分枝狀 如此疋義之環A不能 ，且該環員之一可為 0,1 或 2 rHo ϋ 含有1至6個碳原子， 子、次環烷基 '次芳 而另一個表示式（II)基 200838532
_ Y表示C=〇或CH2基團，
_ R5表示氫原子，於此種情況中，h表示氫原子或 姆A或-ch2-nr7R，7s團，其中各R#R，7，其可為相 同或不同，與他者無關，表示氫原子或線性或分枝狀 (C1 烷基，被一或多個芳基、雜芳基、芳氧基、雜 芳基氧基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環烷基或 _^1(^10基團取代，其中： * 玟10與R’10，其可為相同或不同，係選自氫、線性或 分枝狀（Cl <6)烷基、線性或分枝狀（Ci -c6)烷氧基、 芳基及雜芳基，或 * ho與R’1G形成飽和或不飽和環狀或雙環狀基團，其 或多個環員可表示〇〇基團，或可如下文所予雜 壤燒基定義中所指示被取代， 或R5與R6和帶有彼等之兩個碳原子形成芳族或非芳族 環’含有5或6個環員’其中一個氮原子係位於物美 團之對位，且除了該氮原子以外，其可含有另—個氮^ 子及/或叫基團’如以義之環係被如上文定義之从 線性或分枝狀 R4表示鹵原子或N02、R8、S〇2-R9 128653 200838532 (C^C6)-烷基或線性或分枝狀（Ci_c6)烷氧基，其中化可 具有如上文所定義R?之任何意義， _ R9表示胺基或線性或分枝狀（Ci_C6)烷基，視情況被一 或多個鹵原子取代， 應明瞭的是： _應明暸”芳基"係意謂苯基、莕基或聯笨基， _應明瞭”雜芳基”係意謂任何單_或雙環狀基團，具有 至少一個芳族部份基團，且含有5至1〇個環員，及其 可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，譬如基團 呋喃、噻吩、吡咯、二氫咪唑、吡啶、喹啉、異喳啉、 咣、蚓哚、苯并嘧吩、苯并呋喃、丄^苯并二氧伍圜 烯及2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜烯， _應明瞭"雜環烷基”係意謂任何單_或雙環狀非芳族基 團，含有4至1〇個環員，且其可含有1至3個選自氧、 硫及氮之雜原子， -----^ 團，含有4至l〇個環貢， 如此定義之芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基可被丨至3個 基團取代，取代基選自視情況被經基或胺基取代之線性或 分枝狀（c! -C6)烷基，線性或分枝狀（Ci <6)烷氧基、羥基、羧 基、曱醯基、硝基、氰基、胺基、線性或分枝狀多鹵基_(Ci_C6) 烷基、烷氧羰基及_原子， -應明瞭”次芳基”、”次雜芳基”及”次環烷基”係個別意 明如上文疋義之芳基、雜芳基或環烧基，被插入以代 128653 -10 - 200838532 及其與藥學上 可接受酸或 替次烧基鏈之一個碳原子 其對掌異構物與非對映異構物， 驗之加成鹽。 其中可以非限制性實例指出之藥學 干』接又之酸類為鹽 酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、醋酸、三氟醋 孔0夂、丙酮 酸、酒石酸、順 丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、曱烷磺酸、樟 等。 ^ 酸 '丙二酸、琥珀酸、戊二酸、反丁烯 腦酸
其中可以非限制性實例指出之藥學上可接受之鹼類為氕 氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、第三-丁基胺等。 Y係有利地表示〇0基團。 關於η與η’之較佳數值為1。 較佳R4基團為基團Ν〇2與s〇2cf3。 較佳X-1基團為（[U，_聯苯基基）甲基，視情況被_或多 個基團取代，取代基選自_素、氰基、胺基、胺基甲基及 士 I 平基-—____________________________________ ———
Rs較佳係表示氫原子。 較佳心基團為基團1-(N，N-二甲胺基）_4_(苯基硫基）_丁冰基 與HNRi 〇 R’i 〇 )冰(苯基硫基）-丁 -3-基，R! 0與R、0係致使其形成 飽和或不飽和環狀或雙環狀基團，視情況被選自氧、氮及 硫之雜原子取代。 RV係有利地表示氫原子。 128653 200838532
本發明更尤其是關於式⑴化合物，其係為： • N-({(4aS，R)-3-[(4’-氯-[1，ι，_聯苯基]·2_基）甲基]_2,3,4,4&，5,6-六氫 -1Η-外 1：啡并[1，2-&>奎 U-基基）-4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1- [(苯基-硫基）甲基]丙基}胺基）-3-梢基苯磺醯胺， • N-({(4aS，R)-3-[(4fi -[1，1’_聯苯基]·2·基）曱基]-2,3,4,4&，5,6-六氫 ρ井弁[l，2-a]p奎 ρ林-8-基}搂基）-4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基-硫基）甲基]丙基}胺基）-3-确基苯磺醯胺雙三氟基 醋酸鹽， • N-({(4aS，R)-3-[(4’-氣-[1，Γ-聯苯基]-3-基）曱基]-2,3,4,4&，5,6-六氫 -lEl·吡畊并[l，2-a]喹淋-8-基}羰基）·3·硝基-4·{Ρ-(苯基硫基）
—乙-基十胺音}苯-石黃-醯-胺+ ---------—---------------------------------- 氯-[1，Γ-聯苯基]-3_基）甲基]-2,3,4,4壮，5,6-六氫 0井并[l，2-a]峻淋_8·基}魏基）-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基） 乙基]-胺基}苯磺醯胺鹽酸鹽， • N-({(4aS，RKH(4，-氯-[1，Γ-聯苯基]-4-基）曱基]-2,3,4,4〇六氫 -IH-p比啡并[l，2-a杪奎琳_8-基}幾基）-3-硝基-4-{Ρ_(苯基硫基） 乙基]-胺基}苯磺醯胺， • N-({(4aS，R)-3_[(4’-氯-[1，Γ-聯苯基]冬基）甲基]_2,3,4兔5,6_六氫 -1Η-吡啡并[l，2-a]喹琳-8-基}羰基）-3-硝基_4-{|>(苯基硫基） 128653 -12- 200838532 乙基]胺基}苯磺醯胺鹽酸鹽， • N-{[(4aS，R)-3-([l，r-聯苯基]-2-基甲基）-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡 畊并[l，2-a]喳啉-8-基]羰基}_4-({(lR)-3-(二甲胺基）小[(苯基-硫基）甲基]丙基}胺基>3-辅基苯磺醯胺， • · N-{[(4aS,R)-3-([l，l，-聯苯基]_2_基甲基）-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡 - 畊并[l，2-a]喳啉-8-基]羰基}-4-({(lR)_3-(二甲胺基）-1_[(苯基- • 硫基）甲基]丙基}胺基>3·碗基苯磺醯胺雙（鹽酸鹽）， • N-{[(4aS，R)-3-(2-芊基苄基）_2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡畊并[l，2-a|- _ 喳啉各基]羰基}各硝基_4-{[2_(苯基硫基）乙基]胺基}苯-石黃 醯胺， • N-{[(4aS，R)-3-(2·芊基苄基）-2,3,4,4&，5,6_六氫-111-吡畊并[1，2{]-ϊι奎淋-8-基]魏基}-3·硝基-4-{[2-(苯基硫基）乙基]胺基}苯-石黃 醯胺鹽酸鹽， • 3-硝基-N-({(4aS，R)-3-[2-(2苯基乙基）爷基]-2,3,4,4&，5,6-六氫 -ΙΗ-外匕p井并[l，2-a]峻p林-8-基}魏基）-4-{[2-(苯基石荒基）乙基]胺 一一________—^-}-本-石黃-1篮-胺-—’-------------------------—___________________________________ • 氯-[1，Γ·聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4,4巳，5,6-六氫 -lEl·吡畊并[l，2-a]喹啉-8-基}羰基）-3-硝基-4-{Ρ-(苯基硫基） ‘ 乙基]_胺基}苯磺醯胺， •化({(4&8，化)-3-[(4|_氯-[l，lf·聯苯基]_2·基）甲基]-2,3,4»，6-六氫 -1H-被畊并[l，2-a>奎淋-8-基}羰基）-3-硝基-4-[(2-苯氧基乙基） 胺基]-苯磺醯胺， • N-{[(4aS，R)-3-([l，r_聯苯基]-2-基甲基）-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-口比 畊并-[l，2-a]喹啉各基機基}-3-硝基·4-[(3-苯基丙基）胺基]苯- 128653 •13· 200838532 磺醯胺， • 4-[(2_苯胺基乙基）胺基]_N-{[(4aS，R)-3-([l，l，-聯苯基]-2-基曱 基）-2,3,4»，6-六氫-111-吡啡并[1524]喹啉_8-基機基}_3_硝基 苯-續酸胺， . · N-{[(4aS，R)-3-([l，r_聯苯基]-2-基曱基）-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-P比 • 畊并-[l，2-a]喳啉各基]魏基卜4-{[3-(二甲胺基）丙基][2·(苯基 硫基）-乙基]胺基}-3-石肖基苯石黃酿胺， 0 · N-{[(4aS，R)-3-([l，l，-聯苯基]-2-基甲基）-2,3,4,4a，5,6-六氫·1Η-吡 畊并-[l，2-a]喹啉-8-基機基}-4-{[3_(二甲胺基）丙基][2-(苯基 硫基）-乙基]胺基}-3-石肖基苯石黃醯胺鹽酸鹽， • N-({(4aS，R)_3-[(4’-氯-[1，Γ-聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4,4\5,6-六氫 -111_吡畊并[l，2-a]喳琳-8-基}羰基）-4-{[3-(二曱胺基）丙基]胺 基}-3-硝基苯磺醯胺， • N-({(4aS，R)-3-[(4，-氯聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4,4&，5,6-六氫 -1H-吡畊并[l，2-a]喳口林-8-基}羰基）苯石黃醯胺， ~ φ-----------------· - -4-1Κ2-胺音宁妇(2〜苯4 &基胺基—]—[基钟 •[1，Γ-聯苯基]-2-基）甲基]_2,3,4,40，6-六氫-111-吡畊并[1，2_3]喹 . 淋-8-基卜魏基）苯項g盘胺， . · 4-{[(2-胺基乙基）(2-苯基乙基)胺基]曱基}-N-({(4aS，R)-3-[(4’-氯 • -[U’-聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡畊并[l，2-a]喳 啉-8-基卜羰基）笨磺醯胺參（三氟醋酸鹽）， • N-({(4aS，R)-3-[(4’-氯-[U·-聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4,4&，5,6-六氫 -1H-吡畊并[l，2-a]喳啉-7-基}羰基）-4-({(lR)-3-(二甲胺基)4- [(苯基-硫基）甲基]丙基}胺基>3-頌基苯磺醯胺， 128653 -14 - 200838532 • N-{[(4aS，R)-3-([l，l’-聯苯基]-2-基曱基）-2,3,4,4a，5,6-六氫 _1H-吡 畊并-[l，2-a]喹啉-7-基]魏基}-4-({(lR)-3-(二甲胺基）小[(苯基 硫基）-曱基]丙基}胺基）-3-石肖基苯磺隨胺， • Ν-{[2-([1，Γ-聯苯基]-2-基甲基）-1，2,3,4-四氫？比啡并[l，2-a]吲哚 •8-基]-羰基}-4-({(lR)-3-(二甲胺基）_1_[(苯基硫基）甲基]丙 基}-胺基）-3-硝基苯績醯胺， • Ν-{[2-([1，Γ-聯苯基]-2-基甲基）-l，2,3,4-四氫p比啡并[l，2-a]吲嗓 -8-基]-羰基}-4-({(lR)-3·(二甲胺基）小[(苯基硫基）甲基]丙 基}-胺基）-3-破基苯績醯胺雙（鹽酸鹽）， • N-({2_[(4’-氣-[1，1’_聯苯基]-2-基）甲基]-1，2,3,4·四氫峨p井并 [l，2-a]-糾哚-8-基}羰基）-4-({(lR)_3-(二甲胺基）小[(苯基硫基） 甲基]-丙基}胺基）-3-硝基苯石黃酸胺， • N-({2-[(4f-氯-[1，Γ-聯苯基]-2-基）曱基]-1，2,3,4-四氫吡畊并 [l，2-a]-吲哚各基}羰基）-4-({(lR)-3-(二甲胺基[(苯基硫基） 曱基]-丙基}胺基）-3-石肖基苯石黃酸胺雙（鹽酸鹽）， •-你(衍〇aS闲-氯屮·靜苯基4士基4平—基]4^，3,4,战 __________ 氫-批畊并[l，2_aH哚-8-基}羰基）-4-({(lR)-3_(二甲胺基）小 [(苯基-硫基）甲基]丙基}胺基）-3-確基苯磺醯胺， • N-({(4aR)-3-[(4·-氯-[1，Γ·聯苯基]-2-基）曱基]-2,3,4,4&，5,6-六氫 -1Η-吡畊并[l，2-a]喹啉-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(二甲胺 基)小[(苯基-硫基）甲基]丙基}胺基>3-頌基苯磺醯胺， • N-({(4aR)-3-[(4’-氣-[1，1’_ 聯苯基]-2-基）曱基]-2,3,4,4及，5,6-六氫 -1H-吡畊并[1，2-&>奎琳-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(二曱胺基）-1- [(苯基-硫基）甲基]丙基}胺基>3-硝基苯磺酸胺雙（鹽酸 128653 -15- 200838532 鹽）， • N_({(4aS)-3-[(4’·氯-[1，Γ-聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4，％，5,6-六氳 -lH-p比畊并[l，2-a>奎淋-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1- [(苯基-硫基）甲基]丙基}胺基）-3-硝基苯石黃酿胺， • N-({(4aS)-3-[(4’-氯-[1，Γ-聯苯基]-2-基）曱基]_2,3,4,4&，5,6-六氫 -lH-p比畊并[l，2-a>f | -8-基}魏基）-4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1- [(苯基-硫基）甲基]丙基}胺基）-3-硝基苯磺醯胺雙（鹽酸 鹽）， • N-{[(4aS)-3-([l，l’-聯苯基]-2-基甲基）-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-P比呼 并[l，2-a]喹啉-8-基]幾基卜4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基硫 基）-曱基]丙基}胺基）-3-硝基苯石黃醢胺， • N-{[(4aS)-3-([1，Γ_聯苯基]-2-基甲基）-2,3,4,4a，5,6-六氫-lH-p比口井 并[l，2-a]喹啉-8-基]獄基卜4-({(lR)-3-(二曱胺基）小[(苯基硫 基）-曱基]丙基}胺基>3-硝基苯磺醯胺雙（鹽酸鹽）， • N-{[(4aR)-3-([l，l’-聯苯基]-2-基甲基）-2,3,4,4a，5,6-六氫-IH-p比喷 -并十l，2-a]皆啉洛-基·]|基冰纴 基）·甲基]丙基}胺基）-3·硝基苯績酿胺， • N-{[(4aR)-3-([l，l’-聯苯基]-2·基甲基）-2,3,4,4a，5,6-六氩-1H-吡畊 并-[l，2-a]喳啉-8·基]幾基卜4-({(lR)-3-(二甲胺基）小[(苯基硫 基）-甲基]丙基}胺基）-3·確基苯績醯胺參（鹽酸鹽）， • N][(4aS，R)-3-([l，r-聯苯基]-2-基磺醯基）-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H_ 吡嗜并[l，2-a]喹啉-8-基機基}-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基）乙 基]-胺基}苯磺醯胺， • N-({(4aS，R)-3-[(4’-氯-[1，1，·聯苯基]_2_基）甲基]-2,3,4兔5,6-六氫 128653 •16- 200838532 -1H-吡畊并[l，2-a]喹啉各基}羰基）-4-{(lR)-3-(二甲胺基）-l-[(苯基-硫基）甲基]丙基}-3,4-二氫-2H-1，2,4-苯并嘧二啡-7-磺 醯胺1，1-二氧化物， • N-({(4aS，R)-3-[(4’-氯-[1，Γ-聯苯基]-2-基）曱基]-2,3,4,4&，5,6-六氫 -lH-p比畊并[l，2-a],奎琳-8-基}羰基）-4-{(lR)-3-(二甲胺基）小 [(苯基-硫基）甲基]丙基}_4Η-1，2,4-苯并嘧二畊-7-磺醯胺1，1-二氧化物， • N-({(10aa)-2-[(4’-氯-[1，1’_聯苯基]-2-基）甲基]-1，2,3,4，10，10卜六氫 吡畊并[1，2-φΜ哚-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(二甲胺基）小[(苯基 硫基）甲基]丙基}胺基）-3-硝基苯磺醯胺雙鹽酸鹽， •仏({(10&/5)-2-[(4’-氯-[1，[-聯苯基]-2-基）甲基]-1，2,3,4，10，10&-六氫 吡畊并[l，2-a；N哚-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(二甲胺基）小[(苯基 硫基）甲基]丙基}胺基>3-瑣基苯磺醯胺雙鹽酸鹽， • N-({(10aa)-2-[(4’-氯-[1，Γ-聯苯基]-2-基）甲基]-1，2,3,4，10，10&-六氫 吡畊并[1，2-φ^哚各基}羰基）-4-({(lR)-3-(4-嗎福啉基）小[(苯 基硫基子甲—基士年―基胺基)各專基苯尊應膝雙鹽疏鹽， • N-({(10aa)-2-[(4’-氣-[1，1，-聯苯基]-2-基）曱基]_1，2,3,4，10,1(^-六氫 吡畊并[l，2-a]啕哚-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(4-嗎福啉基）小[(苯 基硫基）甲基]丙基}胺基>3-[(三氟曱基）磺醯基]苯-續醯胺 雙鹽酸鹽， • N-[((4aR)-3-{[2-(4-氯苯基）_5,5_二甲基-1-環己烯-1-基]甲基} _2,3,4»，6-六氫-111-吡畊并[1，24]喹淋-8-基）羰基]-4-({(111)-3-(4-嗎福啉基）-1·[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）各[(三氟甲基)_ 磧醯基]苯確醯胺雙鹽酸鹽， 128653 -17- 200838532 • N-[((10a/5)-2-{[2-(4-氯苯基）-5,5_二甲基-1-環己烯小基]甲基}_ 1，2,3,4，10，10&_六氫吡畊并[1，2_江]吲哚-8-基）羰基]-4-({(111)-3-(4- 嗎福啉基>1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3_[(三氟甲基）_ 磺醯基]苯磺醯胺雙鹽酸鹽， • N-[((4aR)-3-{[4-(4-氯笨基）_3-吡啶基]甲基}-2,3,4,4&，5,6-六氫 -1H-被畊并[l，2-a]邊琳-8-基）羰基]-4-({(lR)-2-(二甲胺基）-卜 [(苯基硫基）甲基]乙基}胺基）-3-硝基苯磺醯胺三鹽酸鹽， • N-({(4aR)-3-[(4-胺基-4’-氣-[1，1，-聯苯基]-2-基）曱基]-2,3,4,4a，5,6· 六氫-1H-吡啡并[l，2-a]喳啉-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(二甲胺 基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基>3-硝基-苯磺醯胺三鹽 酸鹽， • N-[((4aR)-3-{[4-(胺基曱基)-4*-氣-[1，1’-聯苯基]-2-基]甲基}-2,3,4,4a，5,6-六氫-IH-p比畊并[l，2-a]峻琳-8-基）魏基]-4-({(lR)-3-(二甲胺基）小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-硝基苯-續醯 胺三鹽酸鹽， 六氫-1H·吡畊并[l，2-a]喹啉-8-基）羰基]-4-({(lR)-3-(二甲胺 基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-硝基苯-磺醯胺雙鹽 酸鹽， • N-[((4aR)-3-{[4’-(三氟曱基)-[1，Γ-聯苯基]-2-基]曱基}-2,3,4,4a，5,6-六氫4H-吡畊并[l，2-a]喹啉-8-基）羰基]-4-({(lR)-3-(二甲胺 基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基石肖基-苯績酿胺雙鹽 酸鹽， • N-[((4aR)-3-{[4’_氰基-[1，1，·聯苯基]·2·基]甲基}-2,3,4,4&，5,6-六氫 128653 -18- 200838532 -1H-峨畊并[l，2-a]峻 I -8-基）羰基]-4-({(lR)-3-(二曱胺基)-1-[(本基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-頌基苯續酸胺雙鹽酸鹽， • N-({(4aR)-3-[2_(l，3·苯并二氧伍圜烯 _5·基择基]-2,3,4，如,5,6-六 氫-1H-吡畊并[l，2-a]喹啉各基}羰基）-4-({(lR)-3-(二曱胺基)-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)-3_确基苯磺醯胺雙鹽酸鹽， • N-({(4aR)-3-[(4’-氯-[151，-聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4如，5,6-六氫 -1H-吡畊并[l，2-a]喹啉-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基>3-硝基苯磺醯胺雙鹽酸鹽， • N-({(4aR)-3-[(4f-氯-[1，Γ-聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4,4&，5,6-六氫 -1Η-吡畊并[l，2-a]喹啉各基}羰基）-4-({(lR)-3-(4-嗎福啉 基）小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-[(三氟甲基）磺醯基]_ 苯磺醯胺雙鹽酸鹽， • N-({(4aR)-3_[(4’-氯 聯苯基]-2·基）甲基]-2,3,4,4&，5,6-六氫 -1H·吡畊并[l，2-a]喹啉-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(4-甲基-1-六氫 吡畊基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-琐基苯磺醯胺雙 鹽避-资-------------------------------------------------------------------------------- 一 • N-({(4aR)-3-[(4^ 氯-[1，Γ-聯苯基]-2·基）甲基]-2,3,4,4已，5,6-六氫 •1Η-吡畊并[l，2-a]喹啉-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(l-六氫吡啶 基[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)-3-确基苯續酿胺雙鹽酸 鹽， • N-({(4aR)-3-[(4’-氣-[1，Γ-聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4,4&，5,6-六氫 -1Η-口比ρ井并[l，2-a]p奎淋-8-基}罗炭基）-4-({(lR)-3-(l-四氫获比u各基）一 1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-硝基苯磺醯胺雙鹽酸鹽， • N-({(4aR)-3-[(4，-氯-[1，1’-聯苯基]-2-基）曱基]_2,3,4,4\5,6-六氫 128653 -19- 200838532 -IH-p比啡并[l，2-a]穿奎淋-8-基}讓基）-4-({(lR)-3-(3,6-二氮-1(2H)-吡咬基>1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）_3_硝基苯磺醯胺雙 鹽酸鹽， • N-({(4aR)-3-[(4’-氯-[1，Γ-聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4如，5,6-六氫 -1Η-吡畊并[l，2-a]喳啉-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(l_—氮七圜烷 基）小[(苯基-硫基）甲基]丙基}胺基）-3-頌基苯磺醯胺雙鹽 酸鹽，
• N-({(4aR)-3-[(4f-氯-聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4,4^5,6-六氫 -1H-吡畊并[l，2-a]喹淋-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-((lR，5S)-3-氮雙 環并-[3.1.0]己-3-基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3,基 苯-績酸胺雙鹽酸鹽， • N-({(4aR)-3-[(4’-氯-[1，1’_聯苯基]·2-基）曱基]_2,3,4兔5,6_六氫 -1H-吡呼并[1»奎啉各基豫基）-4-({(iR)_3-(二甲胺基）-1_ [(苯基-硫基）甲基]丙基}胺基>3_頌基苯磺醯胺鈉。 較佳本發明化合物之對掌異構物、非對映異構物及其與 I學土-可-接-受-酸-或—餘—冬I成墼i善構备本I.之=個完整 部份。 本發明亦關於一種fj供4 m /人 裡表備式（I)化合物之方法，其特徵在於 係使用式（III)化合物作為起始物質：
Cy/Y\cl (ΠΙ) 其中Y係如關於式①之定義， 系統： 且Cy表示式（iv)經稠合三環狀 128653 20- 200838532
其中A，X，η，η’及&均如關於式①之定義，κ丨基團係經連 接在如此定義之三環狀系統之&或!3位置上， 使該式（III)化合物在鹼性媒質中，於偶合劑存在或不存在 下，與式（V)化合物縮合：
其中&係如關於式（I)之定義， 以獲得式（VI)化合物：
其中Cy、Υ及114均如前文定義， 使其與式HNR7 化合物縮合，其中r7與R’7均如關於式（I)之 定義，而產生式（I/a)化合物，其為式⑴化合物之一種特定情
其中Cy，Y，R4，R7及R、均如前文定義 128653 -21- 200838532 其可根據習用分離技術純化，若需要，則使其轉化成其與 藥學上可接受酸或鹼之加成鹽，且視情況根據習用分離技 術將其分離成其異構物。 式（III)與（V)化合物係為無論是市購化合物，或為熟諳此 藝者可藉文獻中所述之習用化學反應取得。 有利之變型係關於一種製備式⑴化合物之方法，其特徵 在於使用式（ΙΙΓ)化合物作為起始物質：
Cy/Y\0H (ΙΙΓ) 其中Υ係如關於式(D之定義’且Cy表示式(IV)經稠合三環狀 糸統：
(IV) X、 其中A，x，R3，n與η，均如關於式(1)之定義，™基團㈣ 接在如此定義之三環狀系統之&或13位置上， 使該式（ΙΙΓ)化合物在鹼性媒質中， 、碼5劑存在下，盥 (VII)化合物縮合： ，、
Re h2n、 Λ 義 其中R4、及&均如關於式①之定 128653 -22- (VII) 200838532 以產生式（i)化合物，其可根據習用分離技術純化，若需要 則使其轉化成其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽，並視卜 況根據習用分離技術將其分離成其異構物。 式（ΙΙΓ)與（VII)化合物係為無論是市購，或為熟諳此藝者可 藉文獻中所述之習用化學反應取得。 本發明化合物之藥理學研究已証實其具有前細胞凋零性 質。使癌細胞中之細胞凋零過程再活化之能力，在癌症户 療上係具有主要治療重要性。 根據本發明之化合物更尤其是可用於治療化學-或玫射 抵抗性之癌症與惡性金液病及小細胞肺癌。 在所設想到癌症之治療中，可被指出而未加諸任何限制 者為膀胱、腦部、乳房及子宮之癌症，慢性淋巴樣白血病， 結腸、食道及肝臟之癌症，;林巴胚細胞白血病、濾胞淋巴 瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓細胞瘤、卵巢癌、非小 細胞肺癌、前列腺癌症及小細胞肺癌。 一 一本-發明-亦|於|藥_組_合|备秦獨备名含I少一種式< 化合物’或併用—或多冑藥學上可接受之賦形劑。 在根據本發明之醫藥組合物中，可更特別指出適用於 腔、非經腸、鼻、經由_或穿越皮膚、直腸、、經舌、眼睛J 呼吸這投藥者’尤其是片劑或糖衣錠、舌下片劑、小藥囊 小包、明膝膠囊、舌旋、錠劑、栓劑、乳膏'軟膏 凝膠及可吸飲或可注射安瓿瓶。 " 劑量係根據病患之性別、年齡及體重，投藥途徑、治突 適應徵之性質或任何有關聯之、治療而改變，且於—或多二」 128653 -23 - 200838532 投藥中其範圍為每24小時0.01毫克至1克。 再者’本發明亦關於式（I)化合物與抗癌劑之組合，該抗 癌劑選自基因毒性劑、有絲分裂毒物、抗新陳代謝劑、蛋 . 白貝降解體抑制劑及激酶抑制劑，以及此類型組合於藥劑 • 製造上之用途，供使用於治療癌症。 . 本發明化合物亦可與放射療法合併使用於癌症之治療。 【實施方式】 _ 下述製備與實例係說明本發明，但並非以任何方式加以 限制。 製備 1 : (4aS，R)_3-[(4，-氣-[1，1，-聯苯基]-2_基）甲基]_2,3,4,4a，5,6-六 氫-1H-吡畊并【l，2_a】喹啉-8-羧酸鹽酸鹽 步称A : 6-甲氧基-2-喹啉羧曱醛 將二氧化硒分次添加至6-甲氧基冬甲基喳啉（42克）在4〇〇 耄升一氧陸圜/¾ Ο (5%)混合物中之溶液内，然後，將整體 於回流下加熱過夜。使混合物留置冷卻，藉過濾移除金屬， φ — 一~—及'進行濃縮至—乾普―。-使所形成之聲棒-色毒體於參豕 藉層析純化（庚烷/AcOEt 80/20)，而產生標題產物，呈白色固 、 體形式。 步驟B : 2·{【(6-甲氧基-2#奎琳基）甲基】胺基}乙醇 _ 將9.5毫升3-胺丙醇添加至步驟Α中獲得之化合物（28克） 在200宅升EtOH中之懸浮液内，並使用Dean_Stark裝置，使整 體回流過仪。然後，使反應混合物濃縮至乾涸，且在〇〇C下 浴於200宅升體積之EtOH中；接著分次添加14克NaBH4。然 後，將整體於回流下加熱過夜。接著，使反應混合物濃縮 128653 • 24 - 200838532 至乾涸，以Hw水解，且以（:¾¾萃取。以MgS〇4脫水乾燥， 及濃縮至乾涸，產生油狀物，其係逐漸形成結晶。然後， 在二異丙基醚中研製該結晶，過濾，及乾燥，而產生標題 產物，呈米黃色結晶形式。 步称C : 2-{[(6·甲氧基-1，2,3,4-四氫-2·喳啉基）甲基]胺基}乙醇 將169克阮尼鎳分次添加至步驟]b中獲得之化合物（33克） 在50/50 MeOH/KOH 1M之混合物（1.2升）中之溶液内。然後， 將整體於環境溫度下攪拌過夜。接著藉過濾移除金屬，並 使濾液濃縮至乾涸。然後，使殘留物溶於Ch2 Ci2中，以$ 〇 水解’接著以CH2 C!2萃取數次。然後，合併萃液，以MgS〇4 脫水乾燥’過濾，及濃縮至乾涸。將所形成之結晶在二異 丙基醚中研製，過濾，及乾燥，產生標題化合物，呈白色 結晶形式。 步驟 D · (4aS，R)-8·甲氧基 _2,3,4,4a，5,6_六氫 比畊并[l，2-a] 口奎淋 一將—p2〇5(18-克)添知至-步驟-G申—獲—得—之—4^各物ga 耄升鄰-二曱苯中之懸浮液内。然後，將整體在15(rc下加熱 k仪使’匕合物留置冷卻，進行濃縮至乾酒，接著以h2 〇 慢慢進行冷水解作用，然後慢慢添M5NNaOH，而未加熱， 亚將整體於環境溫度下攪拌30分鐘。接著，將反應混合物 以CI^Cl2萃取數次，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮至乾涸，獲 得相應於標題產物之褐色油，將其直接使用於下述步驟無 需純化。 步驟E : (4as，R)_3_节基-8·曱氧基_2,3,4，如，5,6_六氫吡畊并 128653 -25- 200838532 [l，2-a]·^奎 使步驟D中獲得之化合物（7克）溶於〖⑻毫升DMp中，然後 連續添加8.85克K：2C〇3、4.2毫升溴化芊及1〇〇毫克NaI，並將 整體在80°C下加熱2小時。進行濃縮至乾涸，並使殘留物溶 ' 於心〇段中。將有機相以％〇，接著以飽和Licl溶液，然後 • 以飽和NaC1溶液洗滌。使有機相以1^%804脫水乾燥，及濃縮 至乾涸。將殘留物於矽膠管柱上藉層析純化（庚烷/Ac〇Et 95/5)，而產生標題產物，呈乳白色固體形式。 步驟F·二氟甲烷磺酸（4aS，R)各苄基々，^如^斤六氫-班-吡 畊并[l，2_a]喹啉-8_基酯 於0 C下，將1M BBr3 /CH2 CL之溶液添加至步驟E中獲得之 化合物（5克）在1〇〇毫升c^Cl2中之溶液内，然後，將整體攪 摔，同時逐漸回復至環境溫度。該溫度及擾摔係被保持過 夜。接著，使混合物回復至ot；，並慢慢添加5〇毫升Me〇H， 且將混合物於環境溫度下攪拌3〇分鐘。然後，使反應混合 § 物濃縮—至|资—並 1 二一異存基，溶|表次丄接^過秦所幕 成之米黃色結晶，及乾燥。然後，使結晶溶於100毫升CH2C12 • 中，接著逐滴添加u·6毫升Et3N與三氟甲烷磺酸酯供體（8.84 : 克），並將整體於環境溫度下授拌。以H2o進行水解作用， '然，以CH2C12萃取兩次。合併有機萃液，以％804脫水乾燥， 及濃縮至乾酒。接著，使殘留物於石夕膠管柱上藉層析純化 (庚烧/Ac〇Et9/1)，而產生標題產物，呈乳白色結晶形式。 步驟G (4aS，R)-3-下基_2,3,4,43,5,6-六氫-1如比呼并[1，2姊11奎啉 各羧酸甲酯 128653 -26- 200838532 使步驟F中獲得之化合物（3·6克）溶於1〇〇毫升DMS〇/Me〇H (3/2)混合物中’然後連續添加2.6毫升Et3N、0.19克Pd(OAc)2 及0.935克dppf配位體。使混合物於氬氣下脫氣2〇分鐘，接 著，使一氧化碳起泡通過30分鐘，然後，使混合物以一氧 化碳飽和15分鐘。接著，將整體不透氣地密封，並在65〇c 下加熱3小時。使混合物冷卻，並以氬移除一氧化碳。然後， 使反應混合物以Η? Ο水解，並以AcOEt萃取。合併有機萃液， 以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮至乾涸。將殘留物於矽膠管柱上 藉層析純化，而產生標題產物，呈油形式，其會形成結晶。 步驟H : (4aS，R)_2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡啡并【1，2-小奎淋各羧酸 甲酯 將0.64克10% Pd/C，接著2.4克NH4COOH連續添加至步驟G 中獲得之化合物（3.2克）在1〇〇毫升THF/MeOH (50/50)混合物中 之溶液内，並將整體於50°C下加熱4小時。然後，使反應混 合物冷卻，並過濾，且使濾液濃縮至乾涸。使所形成之固 遭-溶-於二異丙-基膝1K-研~製~^過_渡—L及集至—乾—風丄雨產 生標題產物，呈白色固體形式。 步驟 I ·· (4aS，R)-3-[(4，_氣-[1，1，-聯苯基]-2-基）曱基]-2,3,4，如，5,6-六 氫-1H-吡畊并[l，2-a]喹啉·8_羧酸甲酯 使步驟Η中獲得之化合物（7克）溶於100毫升DMF中，然後 連續添加8·85克K2C03、4.2毫升4-氯基-2’-(氣基甲基)-1，Γ_聯苯 及100毫克Nal，並將整體在80°C下加熱2小時。進行濃縮至 乾涸，接著，使殘留物溶於AcOEt中，並以H20、飽和LiCl 溶液，然後以飽和NaCl溶液洗滌。使有機相以MgS04脫水乾 128653 -27- 200838532 燥，及濃縮至乾涸。將殘留物於矽膠管柱上藉層析純化（庚 烧/AcOEt 95/5)，而產生標題產物，呈乳白色固體形式。 步称 J : (4aS，R)-3_[(4，·氣-【1，1，-聯苯基]·2·基）甲基]_2,3,4,4七5,6-六 氫_1Η-吡畊并[l，2_a】喹啉-8-羧酸鹽酸鹽 • 將9毫升6N HC1添加至〇·5克步驟I中獲得之化合物在9毫 • 升二氛陸圜中之溶液内。然後，將整體於回流下加熱4小時， 接著濃縮至乾涸。將所形成之固體在二異丙基醚中研製， ⑩ 過;慮，及乾燥’產生標題化合物，呈帶藍白色固體形式。 製備2 : (4aS，R)-3_【(4匕氣-丨1，1，·聯苯基】-3-基）曱基】-2,3,4,4效，5,6-六 氫-1H-吡畊并[i，2-a】喳啉各羧酸 此程序係如關於製備卜以4-氯基-3，-(氯基甲基）-1，1，-聯苯置 換步驟I中之4-氯基-2，-(氯基甲基）_u，_聯苯。 製備3 : (4aS，R)-3-[(4，-氣丨ΐ，ι，_聯苯基]_4•基）甲基卜2,3,4，如，5 6_六 氫-1H_峨啡并【1，2_φ奎啉-8-羧酸鹽酸鹽 此程序係如關於製備丨，以冬氯基_4L(氯基甲基）聯苯置 藝一 一i步-壯_之-4-氨-基.2,儀基—平—基____________________________ 製備4 ·(祕及)-3-^;^聯苯基]|基甲基)2 3 4如，5 6六氫m • "比喷并丨1，2姊奎啉-8-羧酸鹽酸鹽 、 此私序係如關於製備1，以2-(氯基曱基）-1，1，_聯苯置換步驟 • I中之4-氣基-2’-(氯基甲基聯苯。 製備5 · (4aS，R)各(2-苄基芊基>2,3,4,4a，5，卜六氫吡畊并 [1，2-φ奎啉木羧酸鹽酸鹽 此私序係如關於製備1，以1-苄基-2-(氯基曱基）苯置換步 驟I中之4_氯基-2，-(氯基甲基>UL聯苯。 128653 -28- 200838532 製備6 . (4aS，R)-3-[2_(2_苯基乙基）罕基]兑心从六氫出吡 畊并[l，2-a]峻琳各羧酸鹽酸鹽 此程序係如關於製備1，以1-(氯基甲基）-2-(2-苯基乙基）苯 置換步驟I中之4-氯基-2，七氣基甲基>u，-聯苯。 製備7 · (4aS，R)_3_[(4’4 _【lr，苯基】士基）甲基卜23,4，如，56_六 氫-111-峨畊并[l，2_a】，奎啉-7-羧酸鹽酸鹽 此程序係如關於製備i，以孓曱氧基_2_甲基喹啉置換步驟 A中之6·曱氧基_2·曱基喹啉。 製備8 : (4aS，R)-3-([l，l，-聯苯基】_2-基曱基)-2,3,4，如，5，卜六氫. 峨〃井并[l，2_a]喳啉；羧酸鹽酸鹽 此程序係如關於製備1，以5-曱氧基_2-曱基喹啉置換步驟 A中之6-甲氧基-2-甲基喳啉，且以2-(氣基甲基，·聯苯置換 步驟I中之4-氣基-2’-(氯基曱基yjL聯苯。 製備9 : 2-([1，1’·聯苯基基甲基四氫吡畊并[以叫 吲哚·8_羧酸鹽酸鹽 步称-A : -5-平氧去4ΪΜ1哚一2^_酸—乙—酯_____________________ ___________ 於〇 C下，將14.5毫升二氯化亞硫醯使用滴液漏斗逐滴添 加至20克5-甲氧基-1H-吲哚·2_羧酸在100毫升無水乙醇中之 懸浮液内。一旦添加完成，立即使混合物逐漸回復至環境 溫度，接著在溫和回流下加熱4小時。然後，濃縮反應混合 物，並將所形成之固體在二異丙基醚中研製，過濾，及乾 燥。獲得標題產物，呈深褐色固體形式。 步驟B : 1-(氰基甲基）·5_甲氧基丨哚_2_羧酸乙酯 將已溶於150毫升無水DMF中之2〇·8克步驟a中獲得之化 128653 -29· 200838532 合物，使用滴液漏斗逐滴添加至5.7克NaH (60%)在loo毫升 無水DMF中之懸浮液内，將混合物於環境溫度下攪拌3〇分 鐘’接著添加12毫升氯乙腈，並將整體在環境溫度下攪拌 過仪。然後’使反應混合物濃縮至乾涸，溶於Ac〇Et中，以 Η。Ο水解，接者以AcOEt卒取兩次。然後合併有機相，以餘 和LiCl溶液，接著以飽和NaC1溶液洗滌。以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及濃縮至乾涸。然後，使固體於矽膠上藉層析純化（庚 烧/AcOEt 95/5)，而產生標題產物，呈帶黃色固體形式。 步驟C : 8-甲氧基_；[，2,3,4_四氫吡畊并[1，2却5丨哚 於〇°C下’將57毫升在THF中之市購1M氫化鋁溶液，使用 滴液漏斗逐滴添加至7·35克步驟B中獲得之化合物在15〇毫 升無水THF中之溶液内。使混合物逐漸回復至環境溫度， 然後在溫和回流下加熱3小時。使混合物冷卻，接著回復至 〇°C，並以洛瑟爾鹽之飽和溶液慢慢進行水解作用。然後， 以AcOEt萃取反應混合物。合併有機萃液，以飽和NaC1溶液 诜，—以-Μ君SM水乾燥-，一及—I縮—I乾— 於標題產物之褐色油。 步驟D · 2-([1，1’_聯苯基】·2_基曱基)各甲氧基义^冬四氫说畊 并[l，2-a]吲嗓 此程序係如關於製備1步驟I，自步驟C中獲得之化合物 開始’且以2-(氯基曱基）-U，·聯苯置換4·氯基_2L(氯基甲 基）-1，1 -聯笨。獲得標題產物，呈帶黃色固體形式。 步驟E:三氟甲烷磺酸2_([1，Γ_聯苯基]_2_基甲基四氫 这比p井并丨l，2_a]吲嗓-8_基酯 128653 -30- 200838532 此程序係如關於製 固體形式。 步驟F。獲得標題產物，呈橘黃色 步称F ·· 2-(【l，r，笨 …甲基）el，2,3,4_四氫吡畊并【u-a】· |木_8<•羧酸甲酯 此程序係如關於 固體形式。' 。獲得標題產物，呈帶黃色 步稀G : 2讯Γ·聯笨基】_2·基甲基M，23,4-四氫,㈣并㈣ 吲哚-8-羧酸鹽酸鹽 序系如關於製備1步驟J。獲得標題產物，呈帶黃色 固體形式。 製備1〇 · 24(4’·氣W，1，·聯苯基】基）甲基]-1，2,3,4-四氫+井并 HaH哚_8_羧酸鹽酸鹽 此私序係如關於製備9，以4·氣基-2，-(氯基甲基）_ι，ι,·聯苯置 換步驟D中之Μ氯基甲基>u，-聯苯。 t ^ 11 ： (l〇aS,R).2.[(4^ ^ ^ ]-2^ ) f ^ J-1,2,3Al〇4〇a- 八氫吡务-哚各II酸善酸養_______________________ 步称A · 2-[(4 -氣-[u’.聯苯基】-2_基）甲基】4,2,3,冬四氫％ ρ井并 [1，24】巧丨噪幾酸甲酯 此程序係如關於製備9步驟Α至F，以4-氯基-2，_(氯基甲 基）-1，Γ-聯苯置換步驟D中之2_(氯基甲基，-聯苯。 步驟 B · (10aS，R)_2-[(4，{ _[ι，Γ_聯苯基】_2•基）甲基】心 2 3 4 1〇1〇a_ 六虱外1：畊并[l，2-a]吲嗓_8_叛酸曱酯 於環境溫度下，將〇.158克NaBH3CN添加至0.2克步驟A中 獲得之化合物在5毫升醋酸中之溶液内。將反應混合物攪拌 128653 -31 - 200838532 48小時。使混合物以飽和NaHC〇3溶液水解，然後以心⑽ 萃取。合併有機相，接著以飽和NaC1溶液洗滌，然後以MgS〇4 脫水乾燥’過濾，及蒸發至乾涸。接著，使標題化合物於 矽膠上藉層析純化。 步驟 C : (10aS，R)-2-[(4，-氣-[1，1，-聯苯基】士基）甲基】 六氫〃比畊并[l，2-a】吲哚-8·羧酸鹽酸鹽 此程序係如關於製備1步驟J，自步驟B中獲得之化合物 開始。
製備 12 : (4aS)-3-[(4，j -[i，r_聯苯基]_2-基）曱基】·2 3,4 4β，5,6·六 氫-1Η-峨畊并[i，2-a]p奎啉_8_羰酸鹽酸鹽 步驟A : (4aS)-8-甲氧基_3-[(2S)_2_甲氧基_2_苯基乙醯基】_ 2,3,4,4a，5,6_六氫 _1H-吡畊并[ι，2-φ奎啉 首先，將36.5毫升二氯化亞硫醯添加至4 94克8_曱氧苯基 酉曰fee在100毫升CH2 (¾中之溶液内。將反應混合物於4〇。〇下 力…、半天，然後，使其冷卻至環境溫度。進行蒸乾，獲得 -其—次—，’_2Θ—毫寺吗％^之 克製備1步驟D中獲得之化合物在12〇毫升CH2Ci2與24〇毫升 INNaOH中之溶液内。㉟整體於環境溫度下激烈攪拌η、 時。分離兩mcHA進行—次萃取。在以飽和齡 溶液洗務後，並以MgS〇4脫水乾燥，進行濃縮至乾涸。使混 口物於秒膠上藉急驟式層析純化(石油賴咖麵），產生 兩種非對映異構物之混合物，呈油形式。 、後將非對映異構物於Chiralpak AD上，藉光學預備液 層析法分離，使用職作為溶劑與溶離劑。 128653 -32- 200838532 步驟B : (4aS)·8-甲氧基_2,3,4,4a，5,6-六氫_111_吡畔并[l，2-a】4淋 將9.6克KOtBu添加至3.91克步驟A中獲得之化合物在150 宅升THF中之溶液内，將反應混合物於環境溫度下攪拌半 天，接著過夜。藉由蒸發移除THF，然後，使反應混合物 以氏0水解，並以AcOEt萃取。在以飽和NaC1溶液洗滌後， 接著以MgS〇4脫水乾燥，進行濃縮至乾涸。使混合物於矽膠 上藉急驟式層析純化（CH2Cl2/MeOH/NH4OH (95/5/0.5))，而產生 標題產物，呈油形式。 步称C : (4aS)_3-[(4，-氣-【1，聯苯基卜2_基）甲基】-2,3,4，如，5 6·六 氫井并[i，2-a]喹啉各羧酸鹽酸鹽 此程序係如關於製備1步驟E至J，自步驟B中獲得之化合 物開始。 製備I3 : (4aR)_3_[(4’-氣屮，聯苯基]冬基）甲基b，3,4,4# ^ 氫_1H_P比畊并[l，2_a]喹啉-8·羧酸鹽酸鹽 此程序係如關於製備12，於步驟A中使用所獲得之另一 f非斧映異—構物…___________________________________________ 製備Η :(如8)各([1，1匕聯苯基基曱基Η，3,4,4#，6六氫-ih_ 口比〃井并[l，2-a]喹啉各羧酸鹽酸鹽 此程序係如關於製備12，以2-(氯基甲基）-1，1，-聯苯置換製 備1步驟I中之4-氯基-2,·(氣基曱基）4，Γ_聯苯。 製備 IS : (4aR)_3-([1，r_聯苯基基甲基）_2,3,4，如，5,6_ 六氫 _ih_ 外卜井并丨l，2-a]喳啉冬羧酸鹽酸鹽 此程序係如關於製備13，以2-(氯基甲基）-1，Γ-聯苯置換製 備1步驟1中之1氯基-2，-(氯基甲基聯苯。 128653 -33· 200838532 製備16 : (4aS，R)_3_(【l，i’_聯笨基】2基磺醯基）2,3,4 4a，5,6六氫 -1H-吡啡并【i，2_a】喹啉j叛酸鹽酸鹽 步驟A · 3-(【1，1’-聯苯基卜基磺醯基）各甲氧基_2,3,4，如，5,6_六 氫_1Η·吡畊并[l，2-a]喳啉 此程序係如關於製備丨步驟E，以[丨，^聯苯基]氯化磺醯 置換溴化芊。 步驟B · 3_([1，1’_聯苯基】：基磺醯基)-2,3,4,4a，5,6_六氫吡啡 并[l，2_ap奎淋-8-鼓酸鹽酸鹽 此程序係如關於製備丨步驟F、G及j，自步驟A中獲得之 化合物開始。 製備17 : 3-[(4’-氣-[1，1，_聯苯基卜2_基）甲基】_1，2,3,4，如，5,6，'八氫 口比畊并[l，2_a][l】苯并一氮七圜烯冬羧酸 步驟A : 6_甲氧基-3,4-二氫-i(2H)_荅酮〇-甲基一月亏 將 28.93 克 ％HPO4 碼 〇 與 27.丨5 克 Me0NH2 HC1 添加至 28 64 克卜甲氧基-3,4-二氫-l(2H)-莕酮在500毫升甲醇中之溶液内。 接蒼，將-反應混合物於—環|溫—度平攪寺厶和 使殘留物溶於CH2Cl2/H2〇混合物中，並將有機相以水洗滌， 以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而產生所期望之產物。 步驟B : N_(6_甲氧基-^冬四氫雀丄基^❽-甲基-羥胺 將17·2毫升複合物BH3·被啶添加至1〇克步驟a中獲得之 化合物在100毫升乙醇中之溶液内。一旦反應混合物已來到 〇°C，即逐滴添加200毫升2.5N HC1溶液，歷經3小時期間。 使混合物回復至環境溫度，並攪拌1小時，然後，在〇£χ：下 逐滴添加飽和NaHC〇3溶液，直到達成pH值為5止。以CH2Cl2 128653 -34- 200838532 萃取水相，接著，使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，濃縮，並 於矽膠管柱上藉層析純化（庚烷/Ac0Et)，而產生所期望之產 物。 步驟C · 7-曱氧基-2-乙稀基_2,3,4,5_四氫-1H-1-苯并一氮七園稀 • 將145毫升THF中之145毫莫耳溴基乙烯基鎂添加至10克 • 前述化合物在10()毫升THF中之溶液内。於〇。〇下進行此添 • 加，歷經40分鐘期間，然後，使反應混合物回復至環境溫 度。在攪拌1小時後，使混合物於0°c下以水逐滴水解，接 _ 著以CH2Cl2萃取水相。合併有機相，以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾’及》辰縮。使所形成之殘留物於石夕膠管柱上藉層析純 化（庚烧/AcOEt)，而產生所期望之產物。 步驟D : 7-曱氧基_2_乙烯基_2,3,4,5-四氫_1Η-1-苯并一氮七圜 烯小羧酸第三·丁酯 將2.45克Boc20與1.55克K2C03添加至1.52克步驟C之化合 物在15毫升THF中之溶液内。將反應混合物加熱至6〇t，並 一---一一^看拌普，卜睁。备Ae^t/H2分之—混合物_冬稀—释後—，— 以—AcO _ 取水相，接著，合併有機相，以水，且以飽和NaC1溶液洗 滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留 • 物於矽膠管柱上藉層析純化（庚烷/AcOEt)，而產生所期望之 • 產物。 步驟E · 7-甲氧基·2,3,4,5-四氮-1H-1-苯并一氣七圜稀_2_叛酸 甲酯 將曱醇中之12毫升2·5Ν NaOH溶液添加至1克前述化合物 在50毫升0¾¾中之溶液内。使整體冷卻至_78°c，並施加 128653 -35- 200838532 臭氧之氣流。-旦已顯現特徵性藍色，立即使反應混合物 水解，並以AcOEt萃取。合併有機相，以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使所形成之殘留物溶於二氧陸圜中之4ΝΗα 浴液内。於中和後，以Ci^Cl2萃取水相，且合併有機相， 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物於 石夕膠管柱上藉層析純化（O^C^/MeOH)，而產生所期望之產 物0
步称F · 1_({[(卞氧基）羰基]胺基}乙醯基)；甲氧基_2,3,4,5_四 氫-1H-1-苯并一氮七園烯_2_羧酸曱酯 於〇 C下，將14.2克PCI5分次添加至14.3克[(苄氧基 >羰基] 胺基醋酸在300毫升THF中之溶液内。然後，將整體在該相 同溫度下攪拌2小時。於〇°C下，將1〇克步驟E之化合物在1〇〇 毫升THF與50毫升吡啶中之溶液逐滴添加至反應混合物 中’歷經2小時期間。接著，使混合物來到環境溫度，並攪 拌16小時。使所形成之非均質混合物在〇t：下逐滴水解，然 资-以AeGEt萃-取-合侏务餐相，以飽献$认飽私NaC1 溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成 之殘留物於矽膠管柱上藉層析純化（庚烷/Ac〇Et)，而產生所 期望之產物。 步驟G : 9-甲氧基-2,3,4a，5,6,7-六氫吡，井并丨i，2-a]【i】苯并一氮 七園烯-1，4-二酮 將2克10% Pd/C與4.1克NH4C00H連續添加至1〇克步驟F中 獲得之化合物在400毫升THF/MeOH (1/3)混合物中之溶液内。 將整體於50°C下加熱10小時。然後，使反應混合物冷卻， 128653 -36- 200838532 過濾’及濃縮至乾涸。使所形成之固體溶於二異丙基醚中， 研製’過濾’及濃縮至乾涸，而產生所期望之化合物。 步驟Η · 3·苄基·9·曱氧基·2,3,43,5,6,7-六氫峨啡并[1，2_3][1]苯 并一氮七圜稀_1，4-二酮 於0°C下，將450毫升DMF中之7克步驟G化合物逐滴添加 至1.6克60°/。NaH在50毫升DMF中之非均相溶液内，歷經2小 時期間。於回復至環境溫度後，添加4毫升溴化苄，歷經3〇 分鐘期間’接著，將反應混合物攪拌16小時。於濃縮後， 使殘留物在〇°C下溶於AcOEt與飽和NaHC03溶液之混合物 中。以AcOEt萃取水相，然後合併有機相，以飽*Licl溶液 洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘 留物於石夕膠管柱上藉層析純化（庚烷/Ac〇Et)，而產生所期望 之化合物。 步驟I : 3-苄基_9_甲氧基-1，2,3,4，如，5,6,7-八氫吡畊并[1，24】[1卜 苯并一氮七圜稀 --於Ό-C-干…將-2.27~克施欠—添加至7克參爆Η一化—合翁在_ 150宅升THF中之溶液内。然後，將反應混合物於該相同溫 度下攪拌30分鐘。接著，在〇〇c下逐滴添加114毫升複合物 BF3恐2〇，歷經i小時期間。於回復至環境溫度後，使反應 混合物回流16小時，並在〇它下逐滴添加5〇毫升5N hq溶 液。然後’使反應混合物於回流下加熱1小時，接著以5〇 笔升5N NaOH水解，直到達成pH值為5止。以Ac〇Et萃取水 相，然後合併有機相，且以飽和NaHC〇3溶液洗滌，以硫酸 鎂脫水乾燥’過濾，及濃縮。使所形成之殘留物於矽膠管 128653 -37- 200838532 柱上藉層析純化（庚烷/AcOEt)，而產生所期望之產物。 步驟J:三氟甲烷磺酸3-苄基-1，2,3,4，如，5,6,7-八氫吡畊并 【l，2-a】[l]苯并一氮七圜烯基冬基酯 此程序係如關於製備1步驟F。 步称K · 3-苄基-1，2,3,4,48,5,6,7-八氫吡畊并[1，2-8][1】苯并一氮 七圜烯冬羧酸甲酯 此程序係如關於製備1步驟G。 步驟L : 1，2,3,4,43,5,6,7-八氫吡畊并[1，2啕[1】苯并一氮七園烯 _9_羧酸甲酯鹽酸鹽 將300宅克纪觸媒添加至15克前述化合物在％毫升甲醇 中之IN HQ溶液内之溶液中。然後，使非均相溶液於2巴壓 力下氫化48小時。過濾反應混合物，並以甲醇沖洗，產生 標題化合物，呈鹽酸鹽形式。 步驟Μ · 3-[(4’-氣-[1，1’_聯苯基】基）甲基 峨畊并[l，2-a】[l]苯并一氮七園浠！叛酸甲酯 〜一此棄序-1-如普於—製—備步—驟—。_______________ --------------------- 步驟N : 3-[(4，-氣-【14，-聯苯基】_2•基）甲基卜⑻从挪八氫 吡畊并[l，2-a][l]苯并一氮七圜烯冬叛酸 將387毫克LiOH添加至850毫克步驟M之化合物在15毫升 —氡陸圜/Η2 Ο (4/1)混合物中之溶液内。然後，將整體攪拌4 小時，並濃縮至乾涸。在〇_5N Hclt稀釋後，以Ac〇Et萃取 水相。接著合併有機相，以飽和NaHC〇3溶液，且以飽和NaC1 溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成 之固體於ACN/H2 Ο之混合物中凍乾，產生標題化合物。 128653 -38- 200838532 製備is: (i〇a α)-2-【(4，-氣]u，聯苯基】_2_基）甲基 六氫吡畊并[l，2_a]吲哚-8-羧酸（a =R或S) 化5物係错由將製備11中獲得之外消旋混合物於Chiralpak AD上分離，使用甲醇、乙腈及二乙胺作為溶離劑而獲得。 滯留時間·· 8·7分鐘 製備 19 : (l〇a 奶-2_【(4，-氣-[1，1，-聯苯基】-2-基）曱基】_l，2,3,4，10，l〇a-六氫吡畊并[l，2-a]吲哚-8_羧酸（冷=S或R) 化合物係藉由將製備11中獲得之外消旋混合物於Chiralpak AD上分離，使用甲醇' 乙腈及二乙胺作為溶離劑而獲得。 滯留時間：9、6分鐘 製備20 : 6·(第三·丁氧羰基)各[(4，_氣_【u，-聯苯基卜2_基）甲基】_ 2,3,4,43,5,6_六氫_111_吡口井并[1，2_3]喹噚啉_8-羧酸 步驟A : 4_[(苄氧基）羰基]-1-(2-硝基苯基)_2_六氫吡畊羧酸 將19.5毫升2.5NNaOH溶液，接著為2·07克硫酸銅在4〇毫升 水中之洛液，添加至5克2-六氫吡畊羧酸二鹽酸鹽在2〇毫升 -水中-乏溶液冉叫吏_所—形成—之藍冬溶液冷卻，然後全都 立即添加2.5克NasCO3，接著逐滴添加3 85毫升氯甲酸苄酯 在20笔升一氧陸圜中之溶液。於回復至環境溫度後，將反 應混合物攪拌24小時。藉過據移除沉㈣，而產生以銅螯 合之4併氧基燦基]_2_六氫㈣缓酸。使此後述化合物溶 於375毫升水中，然後添加4·5克EDTA。將反應混合物在8〇 °C下加熱3小b寺’接著濃縮至乾涸。使殘留物溶於π毫升 藝〇中。然後添加3.43克2如肖基苯糾毫升邮，接著， 將反應混合物在贼下加熱48小時。於回復至環境溫度後， 128653 -39- 200838532 使用5N HC1調整溶液至pH 3，然後在25〇毫升水中稀釋，並 以AcOEt萃取。將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，濃 縮’及於石夕膠管柱上藉層析純化（CHtCh/MeOH)，而產生所 期望之產物。 步驟B : 5,基-1，2,4，如，5,6-六氫-311-吡畊并【1，24]喹噚啉_3_叛 酸宇i旨 將8克鐵粉分次添加至5·7克步驟A之化合物在1〇〇毫升酷 酸中之溶液内。接著，將混合物於60°C下加熱3小時，在回 復至環境溫度後，添加5〇毫升1N HC1。以二氯甲烷萃取溶 液’且合併有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，然後濃縮。將殘 留物於矽膠管柱上藉層析純化（庚烷/Ac〇Et)，而產生所期望 之產物。 步驟C ·· 8_溴基-5-酮基-l，2,4,4a，5,6-六氫-3H-吡畔并-[l，2-a]喹噚 啉-3-羧酸芊酯 將2.55克N-溴基琥珀醯亞胺在30毫升DMF中之溶液，於〇 〜卜下—添加--M.4-克-步~驟1 之—化-合—物在—4〇~毫升—DMF—_之_溶—液__ 内，歷經25分鐘期間。將橘色溶液於該相同溫度下攪拌15 小時，然後在％ O/AcOEt (1/1)之混合物中稀釋。以AcOEt萃取 水相，接著合併有機相，且以水，然後以飽和LiCl溶液洗 滌，接著以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之 殘留物於矽膠管柱上藉層析純化（庚烷/AcOEt)，而產生所期 望之產物。 步驟D : 8_溴基-l，2,4,4a，5,6-六氫-3H-吡畊并[l，2-a]喹噚啉-3_羧 酸芊酯 128653 -40- 200838532 此程序係如關於製備17步驟I，使用前一步驟.中所獲得之 化合物。 步驟E : 8-演基_4a，5_二氫_1Η#比畊并【心卜奎噚啉_3,6(211卿 二羧酸3·芊基6-第三-丁酯 • 此程序係如關於製備17步驟D，使用前一步驟中所獲得 • 之化合物。 步驟F · 4a，5-二氫-1H_吡呼并喳噚啉_3,6,8(2H，4H)_三羧 _ 酸3-苄基6-第三-丁基8_甲酯 此程序係如關於製備1步驟G，使用前一步驟中所獲得之 化合物。 步称G : l，2,3,4,4a，5-六氫_6H_吡畊并[l，2-aH奎嘮啉_6,8_二羧酸 6_第三-丁基8_甲酯 將0.22克10% Pd/C，接著為144毫克nj^coqh連續添加至 I·1克步驟F中獲得之化合物在40毫升THF/MeOH (1/1)混合物 中之溶液内。將整體於5〇°C下加熱4小時。然後，使反應混 p 合卻^一㈤慮—及-濃I至乾播。使所-秦成之I — 異丙基峻中，研製，過濾，及濃縮至乾涸，產生標題化合 物。 步称H : 3-【(4，-氣-聯苯基]-2-基）曱基]-1，2,3,4»六氫-611- 吨畊并【l，2_a]4噚淋-6,8·二羧酸6_第三-丁基8-甲酯 此程序係如關於製備1步驟I，使用前一步驟中所獲得之 化合物。 步称I : 6-(第三丁氧羰基θ·，·氣-聯苯基]-2-基）甲基卜 2,3,4,4a，5,6_六氮-1H-口比喷并[l，2-a]，查饮号琳一8-叛酸 128653 • 41 - 200838532 此程序係如關於製備17步驟N，使用前一步驟中所獲得 之化合物。 製備21 : 6-(第三_丁氧羰基)·3·[(4，·氣-[1，1，_聯苯基基）甲基]_ 5·酮基-2,3,4，如，5,6-六氫_1Η-吡，井并[ι，2_φ奎呤啉冬 ^ 羧酸 標題化合物係按照如關於製備20之相同步驟獲得，但具 有兩個差異，意即：省略步驟D，然而在步驟Ε中，B〇c基 團之添加係於DMF (並非THF)中之HNa (並非K2C03)存在下 進行。 製備22 : 1-溴基_2-(漠基曱基)_4,4_二甲基-1-環己稀 步驟A : 4,4-二甲基-環己酮 將1克5% Pd/C分次添加至4,4-二曱基-2-環己稀-1-酮（0.0805 莫耳’ 1〇·6毫升）在no毫升AcOEt中之溶液内，然後，將整 體於環境溫度及大氣氫壓力下攪拌2小時。藉過濾移除鈀， 並進行濃縮至乾涸。所形成之油係逐漸結晶。因此獲得標 -钃^ ——--題化—合物—,屋—白—色—@―體形式』 ___________________________ ___________ 步驟B: 2_溴基-5,5-二曱基小環己烯小羧甲醛 • 將2(U毫升三溴化磷逐滴添加至110毫升CH2C12與18.7毫 . 升DMF於冰浴中被保持在0°C下之混合物内。將整體於環境 _ 溫度下攪拌3 0分鐘。然後，使反應混合物冷卻至(TC，並添 加1〇·5克已溶於90毫升c^Cl2中之步驟八化合物。接著，將 整體攪拌4小時，逐漸回復至環境溫度，然後倒入冰/飽和 NaHC〇3溶液之混合物中。接著，將其攪拌一小時，並以％〇 萃取。然後合併有機相，以飽和NaC1溶液洗滌，以硫酸鎂 128653 -42- 200838532 脫水乾，接著、/辰縮至乾涸。然後，使殘留物於矽膠管柱 上、、、屯化（庚烧AcOEt梯度液〇%至5% AcOEt)。獲得標題化合 物，呈無色油形式。 步驟C : (2-溴基-5,5·二甲基小環己烯小基分甲醇 • 於〇°C下，將3·23克硼氫化鈉分次添加至12.48克步驟Β之 • 化合物在120毫升曱醇中之溶液内。將整體攪拌5小時，逐 漸回復至環境溫度。然後，使反應混合物冷卻至〇它，接著 _ 水解，且以CH2C12萃取。然後合併有機相，以飽 液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及最後濃縮至乾涸。獲得標 題化合物，呈無色油形式，使其在矽膠管柱上藉層析純2 (庚烷/AcOEt) 〇 步称D : 1-溴基_2·(演基甲基)·4,4·二甲基小環己烯 使3.96克步驟C之化合物溶於70毫升段2〇中，整體係被保 持在〇°C下。然後，將1.7毫升三溴化磷逐滴添加至其中。將 整體於該溫度下攪拌1小時30分鐘。接著，使反應混合物水 液，然後以飽和NaCl溶液洗滌。以硫酸鎂脫水乾燥，及最 . 後濃縮至乾涸。獲得標題化合物，呈無色油形式，使其在 ‘矽膠管柱上藉層析純化（庚烷/AcOEt)。 製備D : (4aR)-3-{【2-(4-氣苯基）·5,5_二甲基小環己稀·i基]甲 基}-2,3,4,4a，5,6-六氫_1H_峨畊并[l，2-a]唆啉_8遍酸鹽 酸鹽 步驟A :(城)-2,3,4,4%5,6-六氫_1如比，井并[l，2_a]喳啉各叛酸甲醋 此程序係如關於製備12步驟A與B，選擇另—猫 ^ 檀非對映異 128653 -43· 200838532 構物。然後，使所形成之化合物接受如製備1步驟E、F、 G及Η中所述之相同處理。 步驟B : (4aR)-3-[(2_漠基-5,5-二甲基小環己烯小基）甲基】_ 2,3,4,4a，5,6-六氮-1H-竹b畊并【1，2_φ奎琳_8_缓酸甲酯 將0.98毫升Et3N、0.1克Nal及1·06克製備22之化合物連續 添加至0.76克步驟Α之化合物在20毫升DMF中之溶液内。然 後，將整體在80°C下加熱3小時。於冷卻至環境溫度後，使 反應混合物水解，然後以AcOEt萃取。合併有機相，以飽和 LiCl溶液，接著以飽和NaCl溶液洗滌。然後以硫酸鎂脫水乾 燥，及濃縮至乾涸。接著，使所形成之固體溶於二異丙基 _中，研製，然後過濾。獲得標題化合物，呈白色固體形 式，其係足夠純以使用於下述步驟中。 步驟C : (4aR)-3_{[2-(4·氣苯基)-5,5_二甲基環己烯小基]曱基}_ 2,3,4,4a，5,6·六氫-1H-吡畊并[i，2-a]喹啉各羧酸甲酯 將0.14克PdCldPh3)2，接著為〇·697克4_氣苯基二羥基硼烷及 2·4毫升2M Na/O^水溶液_連嶺添加至4丑克 在DME/I^O/EtOH (15毫升/6毫升/4毫升）混合物中之懸浮液 内。使整體於氬氣下脫氣15分鐘，然後在8〇它下加熱16小 時。接著，將反應混合物於環境溫度下過濾。然後，使濾 液水解，並以ci^ci2萃取。合併有機相，以飽*NaC1溶液 洗滌，接著以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮至乾涸。然後，使 所形成之綠色油於矽膠上藉層析純化（庚烷/Ac〇]Et : 95/5)， 產生標題化合物’呈白色固體形式。 步驟ϋ ·· (4aR)-H【2-(4_氣苯基）_5,5_二甲基小環己烯小基】甲 128653 -44- 200838532 基}-2,3,4,4纽，5,6_六氫-111-?比_并[1，24卜奎琳-8-叛酸鹽 酸鹽 將0.910克步驟C之化合物在二氧陸圜/6N HC1 (1〇毫升/15 毫升）混合物中之懸浮液於7〇t：下加熱2〇小時。然後，使混 合物回復至環境溫度。濾出所形成之沉澱物，接著以二異 丙基醚洗滌’及乾燥。獲得標題化合物，呈淺綠色固體形 式。 製備24 · (l〇a沒)_2-{[2-(4·氣苯基>5,5_二甲基-1-環己烯基】甲 基}_1，2,3,4，10，1〇3-六氫峨呼并丨1，2_小5丨哚_8_叛酸（沒=|§ 或R) 步爾A · 2_{[2_(4_氣本基)_5,5_二甲基小環己稀小基]甲基卜$甲 氧基-1，2,3,4-四乳？比p井并[i，2_a】p5| p朵 使製備9步驟C中獲得之化合物接受製備23步驟b與(^中 戶斤述之程序。 步驟B : Η[2·(4_氣苯基)_5,5·二甲基小環己烯小基】甲基}_ ~、1，2,3,4-四氫-峨冬并办，2-中斗—嗓各缓酸—甲— 使步驟Α之化合物接受製備9步驟ε與F之程序。 步称C · 2也廿氣苯基)_5,5_二曱基小環己烯基]甲基卜 1，2,3,4，10，1〇3-六氫峨呼并丨；[，2却5丨嗓各叛酸鹽酸鹽 使前一步驟之化合物接受製備η步驟B與c之程序。 步称D · (10a办2-{[2-(4_氣苯基)_5,5_二曱基+環己烯小基] 甲基}-1，2,3,4，10，1(^-六氫吡畊并【1，2却引哚_8-羧酸（沒 =S 或 R) 化合物係藉由將步驟C中獲得之對掌異構物之混合物分 128653 -45- 200838532 離而獲得。 製備25 : (4aR)_3_{[4_(4·氯苯基）_3·吡啶基]甲基卜2 3,4，如，5 6-六 氫-ΙΗ-吡畊并丨l，2-a]喹啉|羧酸三氟醋酸鹽 步驟A : (4-溴基-3·吡啶基）甲醇 • 於0°C下，將0·2克硼氫化鈉分次添加至1克4-溴基菸鹼醛 . 在50毫升MeOH中之溶液内。然後，將整體攪拌6小時，逐 • 漸回復至環境溫度。使反應混合物冷卻至〇。〇，接著以飽和 胃4 C1溶液水解，並以CH2 CL萃取。然後合併有機相，以飽 • 和NaCl溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，接著濃縮至乾洞。 獲得標題化合物，呈淡褐色凝膠形式，將其以本身使用於 下述步驟。 步驟B :丨4-(4·氣苯基)-3-吡啶基]甲醇 將0335克Pd(Ph3 )4、0.453克4-氣苯基二經基删烧，接著為 2.9耄升2M Na〗CO3水溶液連續添力π至〇·545克步驟a之化人 物在DME/EtOH (7.5毫升/3毫升）混合物中之懸浮液内。使整 φ 體於氬‘下脫氣-分屬-，-1後―在—8似^下—加—無此 於環境溫度下過濾反應混合物。然後，使濾液水解，並以 • CH2 萃取。合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，接著以 ’ 硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮至乾涸。最後，使所形成之固體 • 於矽膠上藉層析純化（CI^C^/MeOH)，產生標題化合物。 步驟C : 3-(氣基甲基)·4-(4-氣苯基)吡啶 於〇°C下，將0.590毫升二氯化亞硫醯（0 008莫耳）在$毫升 CH2%中之溶液逐滴添加至〇·176克步驟b之化合物在5毫升 CH^Cl2中之溶液内。將整體攪拌2小時，逐漸回復至環境溫 128653 •46- 200838532 度。然後，使反應混合物濃縮至乾涸。以庚烷洗滌所形成 之固體，並乾燥。獲得標題化合物，呈淡米黃色固體形式， 將其以本身使用於下述步驟。 步称D : (4aR)-3-{[4-(4_氣苯基）各吡啶基】甲基}_2 3,4，如，5 6_六 . 氫-1H-吡畊并[l，2_a]喹琳_8_羧酸甲酯 . 此程序係如關於製備23步驟B，使製備23步驟A之化合物 * 與前一步驟C之化合物反應。 _ 步称E : (4aR)-H[4_(4-氣苯基）各吡啶基]甲基}-2,3,4,4a，5,6-六 氫-1H-峨畊并[1，2-小奎啉冬羧酸三氟醋酸鹽 使前述化合物接受製備17步驟N之程序。獲得非結晶性 化合物，使其藉逆相層析純化（C-18)(梯度液H2 〇、CH3 CN、 0.1% TFA)。於凍乾後，獲得標題產物，呈TFA鹽形式。 製備26 : (4aR)_3_{[2_(4·氣苯基吡啶基]甲基卜2 3,4，如，5,6_六 氫-1H_峨畊并[1，2^】喳啉各羧酸三氟醋酸鹽 此程序係如關於製備25，以2·溴-終鹼醛置換4-溴基菸鹼 灰- ----------------------…________________ __________________________________________ 製備 27 ·· (4aR)-3-{[3-(4-氣苯基）_2_吡啶基]甲基}_2,3,4，如，5,6-六 . 氫_1Η_吡畊并[l，2-a]喹啉-8_羧酸三氟醋酸鹽 • 此程序係如關於製備25，以3-溴基-2-吡啶羧甲醛置換4- - 溴基於驗酸。 製備28 : (4aR)-3_{[3-(4-氣苯基）_4吡啶基】甲基}-2,3,4,4纽，5,6-六 氫-1H<畊并[1，2_小奎啉各羧酸三氟醋酸鹽 此程序係如關於製備25，以3-溴-異菸鹼醛置換4-溴基菸 驗酸。 128653 •47- 200838532 製備29 : (4aR)-3-[(4_[(第三-丁氧羰基）胺基]-4，_氣-[1，Γ-聯苯 基]-2_基）甲基]-2,3,4,4a，5,6-六氫-1Η-吡畊并[l，2-a】喹啉 -8-羧酸 步驟A : ‘硝基-4，-氣-[1，1，-聯苯基]·2_羧酸甲酯 此化合物係使用製備25步驟Β中所述之偶合方法，以2-溴基-5-硝基苯甲酸曱酯置換（4-溴基各吡淀基）甲醇而獲得。 於矽膠上之純化步驟（石油醚/AcOEt)後，獲得所期望之產 物，呈黃色固體形式。 步驟B : 4-頌基-4，-氣-【1，1，-聯苯-2-基】甲醇 於〇 C下，將0.617克侧氫化鈉分次添加至2.38克步驟A化 合物在20毫升MeOH中之溶液内。將整體攪拌6小時，逐漸 回復至環境溫度，接著於回流下加熱24小時。然後，使反 應混合物冷卻至〇°C，以飽和NH4C1溶液水解，並以ch2C12 萃取。接著合併有機相，且以飽和液洗滌，以硫酸 鎂脫水乾燥，然後濃縮至乾涸。於矽膠上純化（石油醚 伽胞祕…獲鲁所善雾之化合物！黃色轉形式。 步驟C : 4_胺基本氣_[!，!，_聯苯士基】甲醇 將3·8克氣化錫（SnCl2)分次添加至〇 89〇克步驟B之化合物 在thf(15毫升）/MeOH(20毫升）混合物中之溶液内。將整體 於回流下慢慢授拌3小時。然後，使反應混合物濃縮至乾酒， 溶於CH2C12中，冷卻至(TC，接著以5N Na〇H溶液水解並 以CH2C12萃取。然後合併有機相，以飽和恤⑴容液洗蘇， 以硫酸鎂脫水乾燥’接著濃縮至乾酒。獲得所期望之化合 物呈貝色固體形式，以本身使用於下述步驟。 128653 -48- 200838532 步驟D : 4-【(第三-丁氧羰基)胺基]_4，_氣基冬(羥甲基)，·聯苯 將0.71克BoqO添加至〇·76克步驟c之化合物在25毫升乙 醇中之溶液内。將整體攪拌2〇小時，逐漸來到35°C。然後， 使反應混合物濃縮至乾涸，溶於Et2〇中，接著水解，並以 • 段2 〇卒取。然後合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，以硫 酸鎖脫水乾燥’接著濃縮至乾涸。於石夕膠上純化（石油醚 /AcOEt)後，獲得標題化合物，呈米黃色固體形式’。 步驟E ·· 4_[(第三-丁氧羰基）胺基]卓氣基_2·(氣基甲基 聯苯 於〇°C下，將0.532毫升Et3 N與0.22毫升氯化曱烷磺醯(0.00284 莫耳）連續添加至0.634克步驟D之化合物在15毫升THF中之 溶液内。然後，將整體攪拌96小時，逐漸回復至環境溫度。 接著，使反應混合物濃縮至乾涸。於矽膠上純化（石油醚 /AcOEt)後’獲得所期望之化合物，呈黃色油形式，其會形 成結晶。 • 阳侧第三一丁氧|基攝基幕笨— 基H-基}甲基⑹从如-六氫他吡畊并叩外套啉 . -8-羧酸甲酯 此程序係如關於製備23步驟B，使製備23步驟A之化合物 _ 與别一步驟E之化合物反應。 步驟G : (4说)各[(4-[(第三·丁氧羰基）胺基】_4，_氣_【u，_聯苯 基】_2_基）甲基】_2,3,4，如，5,6_六氫_1Η_ρ比畊并【u♦奎啉 -8-羧酸 使前述化合物接受製備17步驟N之程序。 128653 -49- 200838532 製備30 : (4aR)-3_[(4-{[(第三丁氧羰基）胺基】甲基Μ，-氣-[1，1，-聯苯基】-2·基）甲基】-2,3,4,4a，5,6-六氫·ιη_ρ比p井并丨i，2-a] 峻淋各叛酸 步驟A : 4-甲氧基-4’·氣-[1，1’_聯苯基]_2-羧酸甲酯 此化合物係使用製備25步驟B中所述之偶合方法，以2-溴基-5-甲氧基苯甲酸甲酯置換（4-溴基-3-p比咬基）甲醇而獲 得。於石夕膠上之純化步驟（庚烧/AcOEt)後，獲得所期望之產 物，呈固體形式。 步驟B : 4’_氣基斗羥基-[1，1，·聯苯基]-2-叛酸甲酯 於-78 C下’將ΒΒι*3在42毫升CH/l2中之1M溶液慢慢添加 至1·6克步驟A之化合物在20毫升CH2 Cl2中之溶液内。將整 體在該溫度下攪拌1小時30分鐘。然後添加h2 〇/Me〇H (40毫 升/10毫升）之混合物。將整體於_78°c下再攪拌45分鐘，接 著以CI^Cl2萃取。然後合併有機相，且以硫酸鎂脫水乾燥， 接著濃縮至乾涸。獲得褐色泡沫物，將其以本身使用於下 …述-----------一------------------------------———— 步驟C : 4’-氣基_4_三氟甲烷磺醯基屮，广聯苯基】_2_羧酸甲酯 於(TC下，將4毫升段0(〇.〇29莫耳）與31克1苯基_雙（三氟 曱烷磺醯胺）連續添加至L5克步驟B之化合物在2〇毫升 ¢:¾¾中之溶液内。然後，將整體攪拌2〇小時，逐漸回復 至袠埦度接著，使反應混合物濃縮至乾涸，溶於Ac〇Et 中並以IN HC1 >谷液、飽和NaHC〇3溶液及飽和溶液連 續洗滌，然後以硫酸鎂脫水乾燥。於矽膠上純化(庚烷 /AcOEt)後，獲得所期望之化合物，呈無色油形式。 128653 -50- 200838532 步驟D :牝氣基-4-氰基-[1，Γ-聯苯基】-2-羧酸甲酯 將 0.44 克卩(12(曲3)3、〇.〇66克（10?!>及〇.422 克211(〇〇2連續添加 至1.2克步驟C之化合物在50毫升DMF中之溶液内。接著， 將整體攪拌3小時逐漸來到90°C。然後，使反應混合物濃縮， • 溶於AcOEt中，並以飽和LiCl溶液與飽和NaCl溶液連續洗滌， • 接著以硫酸鎂脫水乾燥。於矽膠上純化（庚烷/AcOEt)後，獲 得所期望之化合物，呈無色油形式，其係逐漸結晶。 步驟E : 4-胺基甲基-4’-氣-[1，1’_聯苯基]-2-羧酸甲酯 於0°C下，將1.68克NiCl2與1.47克硼氫化鈉分次添加至3.52 克步驟D之化合物在40毫升MeOH中之懸浮液内。然後，將 整體攪拌6小時，逐漸回復至環境溫度。接著過濾反應混合 物’並以AcOEt稀釋濾、液，然後水解。接著合併有機相，以 飽和NaCl >谷液洗務’以硫酸鑛脫水乾燥，然後濃縮。獲得 標題化合物，呈白色泡沫物形式，將其以本身使用於下述 步驟。 • 步驟4册第—三+备幾基—聲基l·甲-基}本1必 叛酸曱酯 - 將2·82克B〇C2〇添加至3·02克步驟E之化合物在60毫升 • CH2Cl2中之溶液内。然後，將整體在環境溫度下攪拌2〇小 ^ 時。接著，使反應混合物濃縮至乾涸。於矽膠上純化（石油 醚/AcOEt)後，獲得標題化合物，呈白 步称一三·丁氧幾基)胺基]曱基二^ 基)-u’_聯苯 於〇°C下，將LAH在THF中之2观溶液逐滴添加至16克梦 128653 -51- 200838532 p、、，化口物在60耄升THF中之溶液内。將整體於環境溫度 兒半2〗、日守。然後，使反應混合物在環境溫度下以洛瑟爾 ^之飽和溶液水解1小時3〇分鐘。接著，將其以Ac⑽萃取。 後口併有機萃液，以飽和NaC1溶液洗條，及以硫酸鎖脫 水乾蚝，接著濃縮至乾涸。於矽膠上純化（石油醚/Ac〇Et) 後，獲得標題化合物，呈半透明油形式。 步驟Η · 4-{丨(第三·丁氧羰基）胺基】甲基}_4，_氣基_2_(氣基甲 基)-1，1，_聯苯 於〇C下，將1.26毫升段#(〇〇〇896莫耳）與〇52毫升氯化甲 燒石兴Μ〇·_72莫耳）連續添加至156克步驟G之化合物在％ 耄升THF中之溶液内。然後，將整體攪拌96小時，逐漸回 復至環丨兄/jnL度。接著，使反應混合物濃縮至乾涸。於矽膠 上純化（石油醚/Ac0Et)後，獲得所期望之化合物，呈油形 式，其會形成結晶。 步驟I : (4aR)-3-[(4_{[(第三·丁氧幾基）胺基】甲基}4，氣[π 聯笨基基->甲基卜 喳啉羧酸甲酯 此私序係如II於製備23步驟B，使製備23步驟A之化合物 與前一步驟Η之化合物反應。於矽膠上之純化步驟（庚烷 /AcOEt)後，獲得標題化合物。 步驟J : (4aR)-3-[(4-{【(第三-丁氧羰基）胺基】甲基}4，氣_[ir_ 聯苯基]·2_基）甲基】_2,3,4，如，5,6_六氣_m-峨畊并丨^ p奎p林-8-竣酸 使前述化合物接受製備17步驟N之程序。獲得所期望之 128653 -52- 200838532 產物，呈白色固體形式。 製備31 : (4成)各[(3’-氟基冬氣-[1，1，-聯苯基]-2-基）甲基】_ 2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-P比口井并【l，2-a卜奎口林-8-叛酸 步称A : (4aR)-3-(2-溴基芊基）_2,3,4,4a，5,6_六氫吡啡并 [l，2-a]4：琳冬羧酸甲酯 此程序係如關於製備23步驟B，使製備23步驟A之化合物 與1-溴基-2-(演基甲基）苯反應。 步称B : (4aR)_3_[(3’-氟基-4,氣-[1，1，-聯苯基】基）曱基】-2,3,4,4a，5,6_六氫，m_吡畊并[1，2_φ奎啉各羧酸甲酯 此程序係如關於製備25步驟Β，以3_氟基斗氣苯基二羥基 硼烧置換4-氯苯基二經基删烧。 步驟C : (4aR)-3-[(3，·氧基_4，_氣_丨1，1，-聯苯基卜2_基）甲基ρ 2,3,4,4a，5,6_六氫，ιη·ρ比畊并[1，2_φ奎琳各叛酸 使前述化合物接受製備17步驟Ν之程序。 製備32 : (4aR)-3_[(4，_氰基也r_聯苯基卜2基）甲基】·2 3,4,43,5 6_ ——六-吡4并你2啕+淋冬^^___________________________ 此权序係如關於製備31，以4_氰基二羥基硼烷酸置換步 驟Β中之3-氟基-4_氯苯基二經基侧烧。 製備33 : (4aR)-H(4，·三氟m，-聯苯基】_2_基）甲基口如如加-六氫-1H-，比畊并[ι，2-φ奎啉-8·羧酸 此程序係如關於製備31，以4_三氟甲基二羥基硼烷置換 步驟Β中之3-氟基-4_氯苯基二羥基硼烧。 製備34 : (4aR)_3·丨2-(1，3_苯并二氧伍圜烯_5_基）苄基】_ 2,3,4,4a，5,6_六氫-πι-p比畊并【1，2姊套琳各羧酸 128653 -53- 200838532 此程序係如關於制/共， 、裏備31，以1，3-苯并二氧伍圜烯_5•基二羥 基硼烷置換步驟B中之1，甘 工 r H鼠基-4-虱本基二羥基硼燒。 製備 35 : (4aR)_3-:芏 w i ^ 甲基_2,3,4,4注，5,6_六風-lHe比口井并[i，2_aj峻 淋-8_羧酸 步齡·（4aR)-3·二笨甲基_2,3,4,4a，5,6六氫_m_峨p井并叩姊奎 • 琳_8_緩酸甲醋 此程序係如關於製備23步驟B，使製備23步驟A之化合物 與[溴基（苯基）甲基]苯反應。 •步称B · (4aR)-3_:苯甲基-2 3,4 4a，5,6六氫m吡畊并叩外 口奎琳-8-叛酸 使m述化合物接受製備17步驟n之程序。 製備36 : (4aS，R)-3_{【4_(4-氣苯基）-3_吡啶基]曱基卜2 3,4，如，5,6六 氫-1H_峨畊并[l，2-a]，奎啉-8·羧酸三氟醋酸鹽 此私序係如關於製備25，於步驟d中，以製備1步驟η之 對掌異構物混合物置換製備23步驟Α之化合物。 φ 敗備37 : (4aS^_H+2-(4*氣苯基吡啶羞 氫-1H_吡畊并n外奎啉各羧酸三氟醋酸鹽 此程序係如關於製備26，於步驟D中，以製備1步驟Η之 ^ 化合物置換製備23步驟Α之化合物。 製備 38 : (4aS，R)_3-{[3-(4-氣苯基)-2-吡啶基]甲基}_2,3,4如，5,6-六 氫_1H_吡畊并【l，2-a]喳啉_8_羧酸三氟醋酸鹽 此程序係如關於製備27，於步驟D中，以製備1步驟Η之 化合物置換製備23步驟Α之化合物。 製備 39 : (4aS，R)-3-{[3-(4-氣苯基)_4-吡啶基]曱基}_2,3,4如，5,6_六 128653 -54- 200838532 氫-1Η·吡畊并[i，2-a],奎啉各羧酸三氟醋酸鹽 此私序係如關於製備28，於步驟d中，以製備丨步驟η之 化合物置換製備23步驟Α之化合物。 製備4〇 : (4aS，R)-3_[(2-(4-吡啶基»吡啶基）甲基】-2 3,4，如，5 6-六 氫-1H-峨啼并卩如】峻啉·8_羧酸三氟醋酸鹽 此程序係如關於製備25，使用步驟A中之2_溴-菸鹼醛， 步驟B中之4_吡啶基二羥基硼烷，且於步驟d中，使用製備 1步驟Η之對掌異構物之混合物作為三環狀合成單位。 製備41 · (4aS，R)_3_[(2_(6j _吡啶各基)各吡啶基）曱基卜 2,3,4，如，5,6-六氫_1H4 P井并丨以呐喹啉各叛酸三氟曙 酸鹽 9 此程序係如關於製備25，使用步驟A中之2_漠_菸鹼醛， 步驟B中之6-氯基_3·响唆基二經基删烧，且於步驟D中，使 用製備1步驟H之對掌異構物之混合物料三環狀合成單 位。 2,3,4,4a，5,6·六氫-1H-吡畊并[l，2-al喳啉_8_羧酸三盡 酸鹽 氣醋 矛序係如關於製備25 ’使用步驟A中之2-溴-菸鹼醛 步驟B中之㈣基〜㈣基二減㈣，且於步驟d中争 :裝備1 Y驟Η之對掌異構物之混合物作為三環狀合成單 製備43 : 2·_·氣苯基)领咬基】甲基Η，2,3,4·四H井并 [l’2-a]H丨嗓_8_羧酸三氟醋酸鹽 128653 -55- 200838532 此程序係如關於製備25，使用步驟A中之2_溴_於鹼醛， 步驟B中之4-氯苯基二羥基硼烷，且於步驟〇中，使用製備 9步驟F之化合物作為三環狀合成單位。 製備44 : 2-{[2-(6-氣·吡啶各基）各吡啶基】甲基卜^各四氫吡 呼并[1，2-小?丨哚_8_羧酸三氟醋酸鹽 此程序係如關於製備25，使用步驟A中之2-溴-菸鹼醛， 步驟B中之6-氯基-3-吡啶基二羥基硼烷，且於步驟D中，使 用製備9步驟F之化合物作為三環狀合成單位。 製備45 : (4aS，R)_3-[(4，-第三-丁基丨14，聯苯基】·2·基）甲基卜 2,3,4,4a，5,6-六氫-1Η_吡畊并[i，2-a]喳啉-8-羧酸 此程序係如關於製備31，以4_第三-丁基_苯基二羥基硼烷 置換步驟B中之3·氟基冬氣苯基二羥基硼烷，且於步驟c中， 使用混合物（4aS，R)-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡畊并[l，2-a]喹啉-8-羧 酸曱S旨（製備1步驟H)代替（4aR)-2,3,4,4a，5,6-六氫·1Η-吡畊并 [1，2姊奎琳-8-叛酸甲酯（製備23步驟Α)。 f：-#- 46- ： (4aS,^3-42.(4.t, ^ Jl 并[l，2-a]p奎琳_8-缓酸 此程序係如關於製備1，於步驟I中，以μ氣基冬(4氯苄 基）苯置換4-氯基-2’-(氯基甲基)_i，r_聯苯。 製備47 : 3·(2-苯氧基苄基)-2,3,4,4a，5，卜六氫-1]0[-吡畊并丨喳 淋-8-羧酸 步驟A · 3-(2-苯氧基苄基)_2,3,4,4a，5,6-六氫·1Η-吡畊并[l，2-a]喹 淋-8·緩酸甲醋 於NaBH(OAc)3存在下，藉由使其與2_苯氧基苯甲醛反應， 128653 -56· 200838532 使製備1步驟Η之化合物接受還原胺化作用。然後，將反應 混合物以醋酸處理，接著以CH2C12萃取。 步爾B : 3-(2-苯氧基芊基)_2,3,4,4a，5,6六氫_1Η-吡畊并（1，2_a卜奎 p林_8_叛酸 此程序係如關於製備1步驟j。 實例 1 : N-({(4aS，R)-3-[(4，-氣-[1，1，_聯苯基]-2-基）甲基] 2,3,4,4a，5,6-六氫_111邛比_并[l，2_a]唆淋各基}幾基)·4· ({(1R)_3_(二甲胺基)_；[_[(苯基硫基）甲基】丙基}胺基)_ 3- 硝基苯磺醯胺雙三氟基醋酸鹽 步驟A : N_({(4aS，R)-3-[(4，-氣-【1，1，_聯苯基卜2_基）甲基]_ 2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-，比畊并[l，2-a]如林各基}幾基)_ 4- ({(lR)-3-(二曱胺基）-1-[(苯基硫基）曱基]丙基}胺 基)-3-頌基苯磺醯胺 於環境溫度下，將2.05毫升DIEA，接著為L5克4_({(1R>3-(二 曱胺基）·1·[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-確基苯磺醯胺，然 -後θ·783竞EDG及0.5克碰AP添加至1—.26克製備—i中獲得―之| 合物在50毫升CH2 Ck/THF (1/1)混合物中之溶液内。將反應混 合物於環境溫度下攪拌2天。進行蒸乾，接著，使所形成之 殘留物溶於飽和NH^Cl溶液中，並以Ch2C12進行兩次萃取。 將有機相以飽和NaCl溶液洗滌，然後以MgS〇4脫水乾燥，進 行過渡，及蒸乾。使所形成之油於矽膠上藉急驟式層析純 化（CI^C^/MeOH/N^OH 84/16/1.6)，接著凍乾，而產生標題產 物，呈黃色固體形式。 疋素微量分析· 128653 -57- 200838532 % C %H %N 〇/〇S 計算值 62.95 5.64 10.01 7.64 實測值 63.20 5,62 9.78 7.22 步称 B : N-({(4aS，R)_3_[(4，_氣·[u，_聯苯基]_2_基）甲基]_ 2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡畊并[l，2-a]喹淋-8-基}羰基）-4- ({(lR)-3-(二甲胺基）·1·[(苯基硫基）甲基]丙基}胺 基)-3·硝基苯磺醯胺雙三氟基醋酸鹽 於〇°C下，使步驟Α中獲得之化合物（〇·3克）溶於1()毫升 CH2Cl2中，然後逐滴添加三氟醋酸（56微升）。接著，將整體 在環境溫度下攪拌30分鐘，然後濃縮至乾涸。接著，使所 形成之固體溶於H20中，並逐滴添加CH3 CN，直到反應混 合物完全溶解為止，然後，使其在低溫下凍乾24小時。獲 得相應於標題產物之原棉狀黃色固體。 實例2 : N_({(4aS，R)-3-[(4，·氣-[1，1，-聯苯基】各基）甲基】- 2,3,4,4\5,6-六氩-111-吡畊并[1，2-3]喹啉各基}羰基)-3- 硝基-4-{[2-(苯基硫基）乙基]胺基}苯橫醯胺鹽酸鹽 ~- _ · - —--------------— — — 步驟 A ·· N-({(4aS，R)-3-[(4，-氣 _[1，1，-聯苯基卜3-基)甲―基]_ 2,3,4,4a，5,6-六氮-1H-吡畊并[i，2-a]喹啉各基}羰基)-3-璃基-4-{[2-(苯基硫基）乙基】胺基}苯項醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備2之化合物置換製 備1之化合物，且以3-硝基-4-{[2_(苯基硫基）乙基]胺基}苯磺 酿胺置換4-({(lR)-3-(二甲胺基）_H(苯基硫基）甲基]丙基}胺 基硝基苯磺酿胺。 步称B : N-({(4aS，R)-H(4，·氣-[1，1，-聯苯基]各基）甲基]- 128653 •58· 200838532 2,3,4，如，5,6-六氫-111_吡_并[1，2外查啉各基}幾基）_3_ 硝基-4·{【2-(苯基硫基）乙基]胺基丨苯磺醯胺鹽酸鹽 於〇 C下，使步驟Α中獲得之化合物⑴3克）溶於1〇毫升 CH2 (¾中’然後逐滴添加鹽酸在％ 〇中之溶液（2M) (3乃微 升）。接著，將整體在環境溫度下授拌3〇分鐘，然後濃縮至 乾涸。接著，使所形成之固體溶於H2〇中，並逐滴添加 CHSCN，直到反應混合物完全溶解為止，然後，使其在低 溫下;東乾24小時。 實例3 : N-({(4aS，R)-3-[(4，·氣-[1，1，_聯苯基]冬基）甲基】_ 2,3,4，如，5,6·六氫-1H-吡，井并[i，2_a】喳啉各基}幾基）各 硝基-4-{[2-(苯基硫基）乙基】胺基丨苯磺醯胺鹽酸鹽 步驟A : N-({(4aS，R)-3_[(4，-氣-[1，1，_聯苯基卜4_基）甲基卜 2,3,4，如，5,6_六氫_111-吡，井并[1，2-小奎啉-8-基}擬基）_3_ 硝基·4_{[2_(苯基硫基）乙基】胺基丨苯磺醢胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備3之化合物置換製 備-1之-化合I-且以各略基j {[24苯基 隨胺置換4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1_[(苯基硫基）曱基]丙基}胺 基）-3-補基苯確醯胺。 步驟B : N-({(4aS，R)-3-[(4，_氣-[1，1，·聯苯基】_4_基）甲基卜 2,3,4,4〜5,6-六氫-111-吡畔并[1，2_&]喹啉-8-基}幾基>3_ 硝基-4-{[2-(苯基硫基）乙基]胺基}苯磺醯胺鹽酸鹽 此程序係如關於實例2步驟B。 實例 4 : N-{[(4aS，R)-3-([l，l，·聯苯基卜2_基甲基 Η，3,4,4#，6.六氫 -1H-吡畊并丨l，2_a】喹啉-8-基]幾基卜4-({(lR)_3_(二甲胺 -59- 128653 200838532 基)小[(苯基硫基）甲基]丙基丨胺基)各硝基苯磺醯胺 雙（鹽酸鹽） 步驟 A : N-{【(4aS，R)-3_([l，l，-聯苯基】_2_基甲基）_2,3,4,4a，5,6·六氫 -1H-峨畊并[l，2-a】峻淋-8-基】Μ基}-4-({(lR)-3-(二甲胺 基)-1-[(苯基硫基）甲基】丙基}胺基)-3-硝基苯磺醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備4之化合物置換製 備1之化合物。 元素微量分析： % C % Η % Ν % S 計算值 65.65 6.01 10,44 7.97 實測值 65.24 5.94 10.24 .89 步驟 B : N-{[(4aS，R)-3-([l，l，-聯苯基】·2_基甲基）-2,3,4,4a，5,6·六氫 -1H-峨畊并[l，2-a]p奎淋-8-基]叛基}-4-({(lR)-3-(二甲胺 基)-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)各硝基苯磺醯胺 雙（鹽酸鹽） 此程序係如關於實例2步驟B。 ' ———一--—----—----—--------— ——-------------—_________________— ______ 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 59.21 5,69 9.42 7,19 實測值 58.54 5.92 9.06 6.50 實例 5 : N_{【(4aS，R)_3_(2·苄基苄基)-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡畊并 [l，2-a]喳啉-8-基]羰基}-3-琐基-4-{[2-(苯基-硫基）乙基] 胺基}苯確醯胺鹽酸鹽 步驟 A : N-{【(4aS，R)-3-(2-苄基苄基)-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡畊并 【l，2_a]喹啉各基】羰基}-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基）乙基]- 128653 -60- 200838532 胺基}苯磺醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備5之化合物置換製 備1之化合物，且以3-硝基-4-{[2-(苯基硫基）乙基]胺基}苯磺 醯胺置換4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺 基）-3-硝基苯續酿胺。 步驟 B : N-{【(4aS，R)-3_(2-苄基苄基)-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡畊并 【l，2-a】喳啉各基】擬基}-3_硝基-4-{[2-(苯基硫基）乙基]· 胺基}苯磺醯胺鹽酸鹽 此程序係如關於實例2步驟B。 實例 6 : 3-硝基-N-({(4aS，R)_3-[2_(2-苯基乙基)爷基】_2,3,4,4a，5,6- 六氫-1H-吡，井并[l，2-a】喳啉_8-基}羰基）-4-{[2-(苯基硫 基）_乙基]胺基}苯續醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備6之化合物置換製 備1之化合物，且以3-硝基-4-{[2-(苯基硫基）乙基]胺基}苯磺 醯胺置換4-({(lR)-3-(二曱胺基）小[(苯基硫基）曱基]丙基}胺 -基十3-瑜基每石务蠢胺…。 —— -------------------------------------------------------- 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 66.21 5.69 9Λ9 8.42 實測值 65.98 5.93 8.89 8.08 實例7 : N_({(4aS，R)_3_[(4, •氣-【1，1， •聯苯基]-2-基）甲基】 2,3,4,4玆，5,6_六氫411-吡畊并[1，24]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基）乙基]胺基}苯磺醢胺 此程序係如關於實例1步驟A，以3-硝基-4-{P-(苯基硫基） 128653 -61 - 200838532 乙基]胺基}苯磺醯胺置換4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1·[(苯基硫基） 曱基]丙基}胺基）-3-石肖基苯石黃酿胺。 元素微量分析：
% C % H %N %S • 計算值 62.53 4.98 9.11 835 • 實測值 62.53 5Λ2 8.70 8.12 - 實例 8 · N-({(4aS，R)-3-[(4’-氣-[1，1’-聯苯基]-2·基）甲基】- 2,3,4,4%5,6-六氳-111-吡畊并[1，2-纽】喹啉-8-基}羰基)_3_ • 硝基冰[(2-苯氧基乙基）胺基]苯磺醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以3-硝基-4-[(2-苯氧基乙基） 胺基]苯磺醯胺置換4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基硫基）甲基] 丙基}胺基）-3-硝基苯磺醯胺。 元素微量分析：
% C % H %N %S 計算值 63 Μ 5.09 931 4.26 實測值 63.82 5.23 8.98 3.82 籲實例h Ν屮(4略聯苯基4-2-基冬 -m-吡畊并【l，2-a]喹啉-8-基]羰基}-3-硝基冬[(3_苯基 丙基）_胺基]苯磺醯胺 • 此程序係如關於實例1步驟A，以製備4中獲得之化合物 -置換製備1中獲得之化合物，且以3-硝基斗[(3_苯基丙基）胺 基]苯磺醯胺置換4-({(lR)-3-(二曱胺基>H(苯基硫基）曱基]丙 基}胺基>3-硝基苯磺醯胺。 128653 -62- 200838532 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 68.79 5.77 9J8 4·48 實測值 68.15 5.85 9,76 3.63 實例10 : 4-[(2_苯胺基乙基）胺基]-]^{[(4略1^3_([1，1，-聯苯基]-2_ 基甲基）_2,3,4,4a，5,6_六氳-lH-^b p井并[i，2-a】p奎淋_8_基] 羰基}-3-硝基苯磺醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備4中獲得之化合物 _ 置換製備1中獲得之化合物，且以4-[(2-苯胺基乙基）胺基]-3- 硝基苯磺醯胺置換4-({(lR)-3-(二曱胺基）-1-[(苯基硫基）曱基] 丙基}胺基）-3-石肖基苯石黃酿胺。 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 67.02 5.62 1L72 4A7 實測值 65.93 5.80 11.61 3.72 實例 11 : N_{[(4aS，R)-3-([l，l，·聯苯基]基甲基）_2,3,4，如，5,6·六氫 冰令并苷，24】喹啉〜8<甚機基—二冬私 基]-[2-(苯基硫基）乙基]胺基}-3_硝基苯磺醯胺鹽酸鹽 步驟 A · N-{[(4aS，R)-3-([l，l’·聯苯基】-2-基甲基）-2,3,4,4a，5,6-六氫 -1H-吡畊并[l，2-a>奎淋-8-基】羰基}-4-{[3-(二甲胺基）丙 基】[2-(苯基硫基）乙基】胺基}各确基苯磺醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備4中獲得之化合物 置換製備1中獲得之化合物，且以4-{[3_(二甲胺基）丙基][2-(笨 基硫基）乙基]胺基}-3-硝基苯-磺醯胺置換4-({(lR)-3-(二甲胺 基）小[(本基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-硝基苯績酿胺。 128653 -63- 200838532 步驟 B : ]^-{[(438，11)-3-([1，1’-聯苯基]-2_基甲基）-2,3,4,4七5,6_六氫 -1H·吡畊并[l，2-a]喹啉-8-基】羰基}-4·{[3-(二甲胺基）丙 基]【2-(苯基硫基)乙基]胺基}-3-硝基苯磺醢胺鹽酸鹽 此程序係如關於實例2步驟Β。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 64.55 6Μ 10.04 7 Μ 實測值 64,67 5.99 10.03 7A7 實例 12 : N-({(4aS，R)-3-[(4▼-氣-[1，Γ-聯苯基】-2-基）甲基]- 2,3,4,4公，5,6-六氮-111-吡畊并[1，2_冲奎啉_8-基}羰基)-4· {[3-(二曱胺基）丙基】胺基}-3·硝基苯磺醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以4-{[3-(二甲胺基）丙基]胺 基}-3-硝基苯磺醯胺置換4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基硫基） 曱基]丙基}胺基）各确基苯磺醯胺。 元素微量分析： % C %H %N % S tf S it 61:96 — ^5.76 ~ TL72 4：47 實測值 62.36 6.08 11.50 4.94 實例 13 : N-({(4aS，R)-3-[(4，-氣-[1，1’_聯苯基]·2_基）甲基]- 2,3,4,4a，5,6-〆、風-1Η-Ρ比喷并[l，2-a]p奎 ρ林-8-基}幾基）苯 _ 磺醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以苯-續酸胺置換 4-({(lR)-3-(二甲胺基)_1_[(苯基硫基）曱基]丙基}胺基）-3_硝基苯 石黃酸胺。 元素微量分析： 128653 -64- 200838532 % C % Η %Ν %S 計算值 67.18 5.29 734 5.60 實測值 66.74 5.22 7.19 5.48 實例14 : 4_{[(2_胺基乙基）(2-苯基乙基）胺基]甲基}_N-({(4aS，R)_ H(4’-氣-[1，1’_聯苯基]-2-基）甲基】-2,3,4,43,5,6-六氫-111_ ； 吡啡并-[l，2_a]喹啉-8-基}羰基）苯磺醯胺參（三氟醋 • 酸鹽） 步驟A : 4-{[(2·胺基乙基）(2·苯基乙基）胺基]甲基}-N-({(4aS，R)- _ 3·[(4’_氣-[1，1’_聯苯基]-2-基）甲基】-2,3,4,4a，5,6_六氫-1H- 吡畊并[l，2-a]喹啉各基}羰基）苯磺醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以4-{[(2-胺基-乙基）(2-苯基 乙基）胺基]甲基}苯磺醯胺置換4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基 硫基）甲基]丙基}胺基）-3-硝基苯磺酿胺。 步驟B : 4_{[(2·胺基乙基）(2·苯基乙基）胺基]甲基}-N-({(4aS，R)_ H(4，-氣-[1，1，-聯苯基]·2·基）甲基]-2,3,4，如，5,6-六氫-111-吡畊并[l，2-a]喳啉各基}羰基）苯磺醯胺參（三氟醋酸 -~——-------------------- __ -一 — — ----- ------ - — ------ --------- — -------------- ____ ___________ • 鹽） 此程序係如關於實例1步驟B。 • 元素微量分析： % C % Η %Ν %s 計算值 53.97 4.53 6·42 2.94 實測值 53.22 4·78 6.20 2·46 實例15 : N-({(4aS，R)-3-[(4, 氣·Ρ，1’ -聯苯基】-2-基）甲基] 2,3,4,4a，5,6_ 六氫-1H-吡畊并[l，2_a]喳啉-7-基}羰基)-4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基硫基）甲基】丙基}胺 128653 -65- 200838532 基)各確基苯磺醢胺 此程序係如關於實例丨步驟A，以製備7中獲得之化合物 置換製備1中獲得之化合物。 元素微量分析·· % C % Η %Ν %S 計算值 62.95 5.64 ίο m 7.64 實測值 62.07 5.60 9A7 7.34 實例I6 :义{[(4沾3)-3-([1，1，-聯苯基]-2_基甲基）_2,3,4，如，5，卜六氫 _ -1H_吡畊并【1，2_φ奎啉_7·基】幾基卜4-({(lR)-3-(二甲胺 基)小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)-3-硝基苯磺醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備8中獲得之化合物 置換製備1中獲得之化合物。 理論值 m/z : 805.3206 度量值 m/z : 805.3207 實例I7 · ]^-{【2-([1，1’-聯苯基]-2-基甲基）-1，2,3,4-四氫峨哨》并 [1，2-小5丨哚I基】羰基}-4-({(lR)-3-(二甲胺基)小[(苯基_ # ) f ^ ]^j 1. m m it (¾ m i：) 步驟A :义{【2-([1，1，-聯苯基]-2-基甲基）-1，2,3,4-四氫吡畊并 [l，2-a】^ 哚-8_基]羰基}_4-({(lR)-3·(二甲胺基）-l_[(苯基 硫基)甲基]-丙基}胺基)-3-琐基苯績酿胺 - 此程序係如關於實例1步驟A，以製備9中獲得之化合物 置換製備1中獲得之化合物。 步驟B : Ν-{[2-([1，1，-聯苯基]-2-基甲基）-1，2,3,4-四氫吡畊并 【1，2-»]吲哚-8-基]羰基}-4-({(lR)-3-(二甲胺基）小[(苯基 硫基）甲基]-丙基}胺基)各頌基苯磺醯胺雙（鹽酸鹽） 128653 -66- 200838532 此程序係如關於實例2步驟B。 實例18 : N_({2_[(4，-氣-[1，1，-聯苯基]_2_基）甲基】-1，2,3,4·四氫·峨 畊并[1，2_3】吲哚各基}羰基)-4-({(lR)-3-(二甲胺基)-1_ [(苯基硫基）甲基】丙基}胺基)-3-确基苯磺醯胺雙（鹽 酸鹽） 步驟A : Ν-({2·【(4，·氣-[1，1，-聯苯基]-2-基）甲基】-1，2,3,4-四氫-峨 畔并[1，2-小5丨哚_8-基}羰基）-4-({(lR)_3·(二甲胺基)小 [(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)各補基苯磺醢胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備1〇中獲得之化合物 置換製備1中獲得之化合物。 步驟 Β ·· N_({2_[(4’·氣-[1，1，-聯苯基]_2_基）甲基]-1，2,3,4-四氫比 畊并[l，2-aH 哚-8-基}幾基)-4-({(lR)-3_(二甲胺基)-1一 [(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)-3·硝基苯磺醯胺雙（鹽 酸鹽） 此程序係如關於實例2步驟B。 t m i9^ ____________ 1’2,3,4，1〇，1〇心六氫说畊并[1，2叫吲嗓_8_基}擬基)_4_ ({(1R)_3_(二甲基胺基)·Η(苯基硫基）甲基】丙基}胺 基)-3_硝基苯-確酿胺 此程序係如關於實例丨步驟A，以製備η中獲得之化合物 置換製備1中獲得之化合物。 128653 -67- 200838532 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 57.49 5.27 9.35 7·14 實測值 57.31 5.47 9.06 6.95 實例 20 : N-({(4aR)-3-[(4’_氣-[14，-聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡畊并[l，2-a]喹啉各基}羰基）-4_({(lR)_3-(二 甲胺基)小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)-3-硝基苯磺 醯胺雙（鹽酸鹽） 步驟 A : N-({(4aR)-3_[(4，-氯-[1，1，·聯苯基】-2_基）曱基]_2,3,4,4a，5,6- 六氫-1H-吡畔并[l，2-a]喹啉-8-基}羰基）-4-({(lR)-3·(二 甲胺基)小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)-3-硝基苯磺 醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備13中獲得之化合物 置換製備1中獲得之化合物。 元素微量分析·· % C % Η %Ν % S • 計算τ 62.95 10:01 ~ 7764 實測值 62.30 5.59 9.66 7.40 步驟Β : N-({(4aR)-3-[(4，-氣-[1，1，· 聯苯基】-2_基）甲基】-2,3,4,4a，5,6 六氫-1H-吡畊并[ΐ，2-φ奎啉-8-基}幾基）-4-({(lR)-3·(二 甲胺基KH(苯基硫基）甲基】丙基}胺基)各硝基苯磺 醯胺雙（鹽酸鹽） 此程序係如關於實例2步驟B。 128653 -68- 200838532 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 57.92 5.41 9.21 7.03 實測值 58 A 4 5.21 9.19 6.14 實例 21 : N-({(4aS)-3-[(4，_氣-[1，1，_聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4,4a，5,6-六氫·1Η-吡畊并[l，2-a】喹啉各基}羰基）_4_({(1R)_3(二 曱胺基)-1-[(苯基硫基）甲基】丙基}胺基)-3-硝基苯磺 醯胺雙（鹽酸鹽） 步驟 A : N-({(4aS)-3-【(4，-氣-[1，1，-聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H_吡畊并[l，2-a]喹啉各基}羰基)-4-({(lR)-3_(二 甲胺基)-H(苯基硫基）甲基】丙基}胺基)-3-确基苯磺 醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備12中獲得之化合物 置換製備1中獲得之化合物。 步驟 B ·· N_({(4aS)-3-[(4，-氣 _[1，1，·聯苯基]·2-基）甲基]-2,3,4,4a，5,6- 六氫_1H_吡畊并[l，2-a]喳啉_8_基}羰基)-4-({(lR)-3-(二 —— -—-—--------—— „ — 一 — 甲胺基>1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)各硝基苯磺 醯胺雙（鹽酸鹽） 此程序係如關於實例2步驟B。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 57.92 5.41 921 7.03 實測值 57.58 5.29 8.75 6.97 實例 22 : N-{[(4aS)_3-([l，l’-聯苯基卜2_基曱基）_2,3,4,4a，5,6-六氫 -1H-吡畊并[l，2-a】喳琳各基]擬基卜各(二甲胺 128653 -69- 200838532 基)小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)-3-頌基苯磺醯胺 參（鹽酸鹽） 步驟 A : N-{[(4aS)-3-(【l，l，_ 聯苯基】·2·基甲基）-2,3,4,4a，5,6-六氫 -1H-峨啡并[1，2-φ奎淋-8-基]幾基}-4-({(lR)-3-(二甲胺 基)小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)-3-補基苯磺醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備14中獲得之化合物 置換製備1中獲得之化合物。 步驟 B : N-{[(4aS)_3-([l，l，-聯苯基]-2·基甲基）-2,3,4,4a，5,6-六氫 -1H-吡畊并丨l，2-a】喳啉各基]羰基}-4-({(lR)-3-(二甲胺 基)-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)各硝基苯磺醯胺 參（鹽酸鹽） 此程序係如關於實例2步驟B。 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 59,21 5.69 9.42 7.19 實測值 58.5 6.05 9Λ2 6.48 實例 23 : N-{[(4aR)-3_([l，l，-聯苯基】^2_ 基 Y基）_2,3,4如，5,6_六氫 -1H-吡啩并[l，2-a]喹啉-8-基】羰基}-4-({(lR)-3-(二曱胺 基）小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3·墙基苯確醯 胺雙（鹽酸鹽） 步称A ·· N_{【(4aR)-3-([l，l，·聯苯基】·2·基曱基六氫 -1H-吡味并[l，2_a】喹琳_8_基]羰基卜4气{(1R)各(二曱胺 基)-1_[(苯基硫基）甲基】丙基丨胺基)各硝基苯磺醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備15中獲得之化合物 128653 •70- 200838532 置換製備1中獲得之化合物。 步驟 B : N-{[(4aR)_3-(【l，l，-聯苯基】-2-基曱基）-2,3,4,4a，5,6_ 六氫 -1H-吡畊并[1，2_φ奎啉-8-基】幾基卜4-({(lR)-3-(二甲胺 基)-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)-3-硝基苯磺醯胺 、 雙（里酸鹽） " 此程序係如關於實例2步驟B。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 58.73 5.67 9.34 7.13 實測值 58.78 5.9 9.17 7.29 實例 24 : N-{[(4aS，R)-3-([l，l，-聯苯基】-2-基磺醯基）-2,3,4,4a，5,6-六 氫-ΙΗ-^比p井并[l，2_a卜奎淋-8-基]戴基}_3_确基_4_{[2-(苯 基-硫基）乙基]胺基}苯磺醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備16之化合物置換製 備1之化合物’且以3-确基-4-{[2-(苯基硫基）乙基]胺基}苯石黃 酉监胺置換4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺 ^ —---—------------- ____ _ _ _ _· · , — _____________ — _ 基）-3-硝基苯磺醯胺。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 59.75 4·76 8.93 12.27 實測值 60,02 4.98 8,41 11.81 實例25 : N-({(4aS，R)各[(4，-氣-【1，1，·聯苯基]·2_基）曱基】- 2,3,4,4a，5,6_六氫-1Η-吡畊并[l，2_a]喹啉_8_基}羰基)斗 {(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基硫基）曱基]丙基}-3,4·二 氫-2H_1，2,4-苯并嘧二畊-7-績醯胺1，1-二氧化物 128653 -71 - 200838532 此程序係如關於實例1步驟A，以4-{(lR)-3-(二甲胺 基H-[(苯基硫基）甲基]丙基}-3,4·二氫-2H-1，2,4-苯并-嘧二啡-7-磺醯胺1，1-二氧化物置換4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基硫基） 甲基]丙基}胺基）-3·硝基苯磺醯胺。 實例 26 : N-({(4aS，R)-3-[(4，-氣-[1，1，-聯苯基 I-2·基）甲基】- 2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡啡并[l，2-a]喳啉各基}羰基）-4· {(lR)-3-(二甲胺基)小[(苯基硫基）甲基]丙基}-4Η-1，2,4_ 苯并嘧二畊-7_確醯胺1，1-二氧化物 此程序係如關於實例1步驟A，以4-{(lR)-3-(二曱胺 基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}-4Η-1，2,4-苯并嘧二畊-7-磺醯胺 U-二氧化物置換4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基硫基）曱基]丙 基}胺基）-3-硝基苯續醯胺。 實例 27 : N-({(4aS，R)-3-[(4，-氣-[1，1，·聯苯基]_2·基）甲基]- l，2,3,4,4a，5,6,7·八氫吡畊并丨l，2-a][l】苯并一氮七圜烯 基冬基}羰基)-4-({(lR)-3-(二曱胺基）小[(苯基硫基）曱 基-】丙~ 基 基酿τ 胺— --------------------------- 此程序係如關於實例1步驟A，以製備17之化合物置換製 備1之化合物。 實例 28 : N-({(4aS)-3-[(4，-氣-[1，1，_聯苯基]_2_基）甲基卜 1，2,3,4,43,5,6,7-八氫吡啡并[1，24】[1】苯并一氮七圜烯 基-9_基}叛基)_4-({(lR)-3-(二甲胺基)-1-[(苯基硫基）甲 基】丙基}胺基)_3_硝基苯磺醢胺 將製備17中所述之對掌異構物之混合物於管柱上分離。 標題化合物係藉由使經選擇之對掌異構物接受實例1步驟 128653 -72· 200838532 A之程序而獲得。 實例29 : N_({(4aR)-3-[(4，-氣-【1，1，_聯苯基卜2_基）曱基μ l，2,3,4,4a，5,6,7-八氫吡畊并【1，2-_苯并一氮七圜烯 基冬基}幾基)-4-({(lR)-3·(二甲胺基)小【(苯基硫基）甲 基]丙基}胺基)-3·硝基苯磺醯胺 此程序係如關於實例28，使用另一種對掌異構物。 實例 3〇 : N_({(4aS，R)-3-[(4，-氣 _[1，1，_聯苯基]-2-基）甲基]· 1’2’3,4,42,5,6/7-八風峨11井并[1，2-3】[1]苯并一氮七圜稀 基-9-基}援基）-4-({(lR)-3-(4·嗎福琳基）小[(苯基硫基） 甲基】丙基}胺基)·3-辅基苯確酿胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備π之化合物置換製 備1之化合物，且以4-({(lR)-3-(4-嗎福啉基[(苯基硫基）曱基] 丙基}胺基）-3_石肖基苯石黃醯胺置換4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯 基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-确基苯磺醯胺。 實例 31 : N-({3_[(4’_氣-[1，1，·聯苯基卜2-基）甲基】_1，2,3,4,43,5,6,7-八
氫4畊-并—只，2«_丨苯—并二—氮七圜—蟓基，9邊谋基蜂 ({(lR)-3-(4-嗎福啉基）小[(苯基硫基）甲基】丙基}胺 基)-3-[(三氟甲基)績酿基】苯確酿胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備17之化合物置換製 備1之化合物’且以4-({(lR)-3-(4-嗎福琳基[(苯基硫基）甲基] 丙基}胺基）-3-[(三氟甲基）磺醯基]_苯磺醯胺置換冬({(1R)—3_(二 甲胺基）·1·[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）_3_頌基苯磺醯胺。 實例32 : N-({(10a分2-[(4,氣-[i，r-聯苯基】士基）甲基 1，2,3,4，10，10心六氫吡_并[1，2却?丨哚各基}幾基）_4- 128653 -73- 200838532 ({(lR)-3-(二甲胺基）_1β[(苯基硫基）甲基】丙基}胺 基>3-破基苯磺醯胺雙鹽酸鹽（0；=11或8) 標題化合物係根據實例1步驟A之程序，以製備18之化合 物置換製備1之化合物而獲得。 元素微量分析：
卢々 % C % Η %Ν % S 計异值 57 A9 5.27 9.35 7.14 貫測值 m 4.57 9.40 7.46 實例33 : N-({(l〇a办2-[(4，_氣·[w，·聯苯基]_2_基）甲基卜 1，2,3,4，10，1〇3-六氫吡畊并[1，2-十5丨哚-8-基}羰基)-4-({(lR)-3·(二曱胺基）小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺 基）各硝’基苯磺醯胺雙鹽酸鹽=s或R) 才示趕化合物係根據實例1步驟A之程序，以製備19之化合 物置換製備1之化合物而獲得。 元素徽量分析·· % C % Η %Ν % S W算U ~ ~~57：49~ ~5：27~ Ι3Γ- —7J4 實測值 57.31 4.29 9Α8 7.87 實例34 : N-({(10a分2_[(4，_氣-[1，1，_聯苯基】-2-基）甲基]_ l，2,3,4，10，10a_六氫祉_并叫-小?卜朵各基浪基)冰 ({(lR)_3-(4-嗎福啉基）-1_[(苯基硫基）甲基】丙基}胺 基)-3-硝基苯磺醯胺雙鹽酸鹽（a=R4S) 此程序係如關於實例1步驟A，以製備18之化合物置換製 備1之化合物，且以4-({(lR)-3-(4-嗎福琳基）-1_[(苯基硫基）甲基] 丙基}胺基）各硝基苯磺醯胺置換4-({(lR)各(二曱胺基）!_[(苯 128653 -74- 200838532 基硫基）甲基]丙基}胺基）-3·硝基苯續酸胺。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 57.47 5.25 8,94 6·82 實測值 57.56 5.14 9.16 6.31 實例35 : N-({(10a分2-[(4，·氣-[1，1，-聯苯基】-2-基）甲基】- 1，2,3,4，10，1〇3-六氫卩比畊并[1，2-&】啕嗓-8_基}羰基）-4-({(lR)-3-(4-嗎福啉基）小[(苯基硫基）甲基】丙基}胺 基)_3_[(三氣甲基)績醯基】苯磺醯胺雙鹽酸鹽（a=R 或S) 此程序係如關於實例1步驟A，以製備18之化合物置換製 備1之化合物，且以4-({(lR>3-(4-嗎福啉基）-1-[(苯基硫基）甲基] 丙基}胺基）-3-[(三氟曱基）石黃醯基]-苯磺醯胺置換4_({(1R)-3_(二 甲胺基）小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）_3_頌基苯磺醯胺。 元素微量分析·· % C % Η %Ν %S 計算值 S3.77 4:81 6：8Τ 9.36 實測值 53.63 4.82 7.28 8,79
實例36 : N-({3-[(4，-氣_[1，1，_聯苯基】各基）甲基】-5-酮基_ 2,3,4,4a，5,6-六氫·1Η-吡畊并[l，2-a]喹喏啉-8-基}羰基) 4-({(lR)-3-(二甲胺基）小[(苯基硫基）曱基】丙基}胺 基)_3_琐基苯績醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備21之化合物置換製 備1之化合物。然後，按照去除保護步驟，其中係使已單離 之殘留物溶於二氧陸圜中之4N HC1溶液内。於中和後，以 128653 -75- 200838532 CH2 CL萃取水相，且合併有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾、’及濃縮。使所形成之殘留物於矽膠管柱上藉層析純化 (CH^C^/MeOH)，而產生所期望之產物。 實例37 :义.[(4，-氣_【i，r_聯苯基】各基）甲基】_2,3 4 4a 5，卜六氫 -1H-吡畊并奎喏琳木基}幾基）冰({(1R)j(二甲 胺基）小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)各确基苯磺酿胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備2〇之化合物置換製 備1之化合物。然後，按照去除保護步驟，其中係使已單離 之殘留物溶於二氧陸圜中之4N HC1溶液内。於中和後，以 CH2C12萃取水相，且合併有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，及濃縮。使所形成之殘留物於矽膠管柱上藉層析純化 (CI^Ch/MeOH)，而產生所期望之產物。 實例38 : N-({3-[(4，·氣-[1，1，_聯苯基]_3_基）曱基]冬甲基· 2,3,4，如，5,6_六氫_111-吡畊并[1，2_3]4：喏淋_8_基}羰基）_ 4-({(lR)-3_(二甲胺基）_1_[(苯基硫基）甲基]丙基}胺 - 基)^确基苯確醢胺… --------------- —------------------------- 將製備20步驟Η化合物之三環狀部份基團之6位置上之 氮使用二氧陸圜中之4Ν HC1溶液去除保護。在中和、萃取 及純化後，於碘化甲烷與K2C〇3存在下，使所形成之殘留物 接受烷基化反應。在以LiOH處理後，獲得3_[(4，·氯聯苯 基>2-基）曱基]·6_曱基兑恤从六氫-讯吡啡并叫咖奎嘮啉 各羧酸。使後述化合物接受實例1步驟a之程序，以獲得標 題化合物。 實例39 : N-丨((4aR)_3-{[2-(4_氣苯基）_5，&二曱基小環己烯小基] 128653 «76- 200838532 甲基}-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-峨井并[l，2-a]u奎琳冬基）幾 基]-4-({(1抝-2-(二甲胺基）小[(苯基硫基）甲基]_乙基} 胺基）-3-硝基苯磺醢胺雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備23之化合物置換製 備1之化合物。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 58.50 6.08 8.90 6.79 實測值 58.06 5.94 8.84 6,85 實例40 : N-[((4aR)-3_{[2-(4_氣苯基）-5,5-二甲基_1_環己烯小基]_ 甲基卜2,3,4，如，5,6-六氫-1H·吡畊并【l，2_a]喹淋_8·基）艘 基]-4_({(lR)-3-(4-嗎福啉基)小[(苯基硫基）甲基卜丙基} 胺基)-3-[(三氟甲基)績醯基]苯績醯胺雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備23之化合物置換製 備1之化合物，且以4-({(lR)-3-(4-嗎福啉基）小[(苯基硫基）甲基] 丙基}胺基）-3-[(三氟甲基）磺醯基]-苯磺醯胺置換冬({(1R)_3_(二 — …—---— . 甲胺基>1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基硕基苯磺醯胺。 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 54.82 5.54 6.52 8.96 實測值 54.56 5.73 6,67 8.45 實例41 : N-【((10a汾·2-{【2·(4·氣苯基)·5,5-二甲基小環己烯-l基] 甲基卜1，2,3,4，10，1(^-六氫吡畊并[1，2-3]啕哚_8-基）-羰 基]-4-({(lR)_3-(4-嗎福啉基)小[(苯基硫基）甲基】-丙基} 胺基)-3-[(三氟甲基）績醯基】苯磺醢胺雙鹽酸鹽（沒 128653 -77- 200838532 或 R) 此程序係如關於實例1步驟A，以製備24之化合物置換製 備1之化合物’且以4_({(1R>3-(4嗎福啉基）小[(苯基硫基）甲基] 丙基}胺基）_3_[(三氟曱基）磺醯基]-苯磺醯胺置換4-({(lR)-3-(二 甲胺基）小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）各硝基苯績醯胺。 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 54.41 5.42 6.61 9 Μ 實測值 53.66 5.51 6.50 8.71 實例 42 · N-【((4aR)-3_{【4_(4-氣苯基）_3_峨咬基]曱基}-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡畊并[l，2-a]喹啉-8-基）羰基】-4-({(lR)-2·(二 甲胺基)-1_[(苯基硫基）甲基】乙基}胺基)-3-硝基苯磺 醯胺三鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備25之化合物置換製 備1之化合物。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 5437 5.20 10.32 6.75 實測值 54.70 5Λ2 1035 6.71 實例 43 : N-[((4aR)-3-{[2-(4_氣苯基吡啶基]甲基}-2,3,4,4a，5,6-六氫_1Η-吡畊并【l，2-a]喹啉_8_基）羰基]-4-({(lR)_3_(二 甲胺基)-1_【(苯基硫基）曱基]丙基}胺基)-3-确基苯磺 醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備26之化合物置換製 備1之化合物。 128653 •78- 200838532 實例 44 : N-【((4aR)_3-{[3-(4-氣苯基）_2_P比啶基]甲基}-2,3,4,4a，5,6· 六氫-1H_吡畊并【l，2-a】喹啉各基）羰基]-4-({(lR)-3·(二 甲胺基)-14(苯基硫基）甲基I丙基}胺基)-3-硝基苯磺 醯胺 此程序係如關於實例1步驟a，以製備27之化合物置換製 備1之化合物。 實例 45 : N-[((4aR)-3-{[3-(4·氣苯基）-4·峨啶基】甲基}-2,3,4,4a，5,6-六氫_1H-吡畊并[l，2_a]喹啉-8-基）羰基]-4-({(lR)-3_(二 甲胺基)小[(苯基硫基）甲基】丙基}胺基)各确基苯磺 醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備28之化合物置換製 備1之化合物。 實例46 : N_({(4aR)-3-[(4·胺基_4，-氣_[1，1，_聯苯基】_2_基）曱基】· 2,3,4,4边，5,6-六氫_111-峨这井并[1，2，纽]峻淋-8-基}幾基)_4-({(1R)_3_(—甲胺基)_1_[(苯基硫基）甲基】丙基}胺基)· —3-硝-基苯績-醯胺三鹽-酸鹽------------------- 此程序係如關於實例1步驟A，以製備29之化合物置換製 備1之化合物。然後，按照去除保護步驟，其中係使已單離 之殘留物溶於二氧陸圜中之4N HC1溶液内。於中和後，以 0¾ 0¾萃取水相，且合併有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，及濃縮。使所形成之殘留物於矽膠管柱上藉層析純化 (CH2 (¾ /MeOH)，而產生所期望之產物。 128653 -79- 200838532 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 54.83 5J3 10,17 6.65 實測值 54.97 5.25 10.07 6.62 實例47 ·· N_[((4aR)-H[4·(胺基甲基）_4，·氣-[U，_聯苯基]_2_基】甲 基}-2,3,4,4a，5,6-六氫·1Η-^ _ 并[l，2-a]峻琳 基）幾 基】-4-({(lR)_3-(二曱胺基）小[(苯基硫基）甲基]丙基} 胺基）-3-頌基苯磺醯胺三鹽酸鹽
此程序係如關於實例1步驟A，以製備30之化合物置換製 備1之化合物。然後，按照去除保護步驟，其中係使已單離 之殘留物溶於二氧陸圜中之4N HC1溶液内。於中和後，以 0¾¾萃取水相，且合併有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，及濃縮。使所形成之殘留物於矽膠管柱上藉層析純化 (CH2Cl2/MeOH)，而產生所期望之產物。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S tfl 值一 ~55：27~~ ~~5：46 ~ Ί—003— 6：56 實測值 55.98 5.55 9.82 631 實例 48 : N_丨((4aR)_3-{[3’-|L 基-4，-氣 _[1，1，·聯苯基】·2_基]曱基}· 2,3,4,4a，5,6-六風-1Η_卩比ρ井并[l，2-a]兑奎货林-8- )叛 基]-4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基} 胺基)_3_麟基苯磺醢胺雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備31之化合物置換製 備1之化合物。 元素微量分析： 128653 -80 - 200838532 % C %H %N % S 計算值 56.80 5.20 9.03 6.89 實測值 56Μ 5.20 9.08 6.55 實例49 : N-【((4aR)各{[4，·氰基-[1，1，-聯苯基]-2-基]甲基}_ 2,3,4,4迓，5,6-六氫_111-吡畊并[1，2-妊]喹啉-8-基）羰基]· 4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺 基）-3-碗基苯磺醯胺雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備32之化合物置換製 備1之化合物。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 59 Μ 5.47 10.86 7.10 實測值 59.86 5.19 10 Μ 6.7 2 實例50 : N-[((4aR)-3-{[4，-(三氟甲基)-[1，1’-聯苯基]-2-基]甲基卜 2,3,4,4a，5,6-六風-1H·口比p井并[1，2_边]这奎贫林·8-基）幾基]·* 4-({(lR)-3-(二曱胺基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺 基)-3-硝基τ苯碟酿τ胺雙昏酸鹽----------- ------------------ 此程序係如關於實例1步驟A，以製備33之化合物置換製 備1之化合物。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 57.14 5,22 8.88 6.78 實測值 57 J2 5.10 8.83 634 實例51 :义【((如8，1〇-3-{[4，_(三氟甲基)_[1，1’-聯苯基]-2-基]甲基}-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡畊并[l，2-a]喳啉-8-基）羰基]-4- 128653 81 - 200838532 ({(lR)-3-(二甲胺基）小[(苯基硫基）甲基】丙基}胺 基)-3-補基苯磺醢胺三氟醋酸鹽 此程序係如關於實例50，以混合物（4aS，R)-2,3,4,4a，5,6-六氫 -1H-吡畊并[l，2-a]喹啉各羧酸曱酯（製備1步驟η)置換 (4aR)-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡畊并[l，2-a>i琳-8-羧酸甲酯（製備 23步驟A)。 實例52 : N-({(4aR)-3-[2-(l，3-苯并二氧伍圜烯-5-基）爷基】_ 2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-口比喷并[l，2_a】p奎口林-8-基}幾基)_4罐 ({(lR)-3-(二甲胺基）小[(苯基硫基）甲基】丙基}胺 基)-3-硝基苯磺醯胺雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備34之化合物置換製 備1之化合物。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 58.62 5Α7 9·12 6.96 實測值 58.76 5,25 9,19 6.83 實例53 : N-({(4aS，R)_H2-(l，3-苯并二~氧伍園烯基件基】_ 2,3,4,4a，5,6_六氫_1H_p比呼并[l，2-a卜奎淋一8-基}叛基 -4-{[2-(本基硫基）乙基】胺基})_3_；6肖基苯確酿胺三氣 醋酸鹽 此程序係如關於實例52，以混合物（4aS，R)-2,3,4,4a，5,6-六氫 -1H-峨畊并[l，2-a]4琳-8-緩酸甲酯（製備1步驟Ή)置換 六鼠-1Η-^ ρ井并[l，2-a]口奎琳-8-缓酸甲酉旨（製備 23步驟A)，且使用4-{[2-(苯基硫基）乙基]胺基}3-硝基苯磺醯 128653 -82 - 200838532 胺代替4-({(lR)-3-(二甲胺基)小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)·3· 硝基苯磺醯胺。 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 55,64 4.38 ΊΑ 6J8 實測值 55.42 437 7.35 6.87 . 實例 54 : N_{[(4aR)_3_ 二苯曱基-2,3,4,4a，5,6_ 六氫-1H·吡畊并 [l，2-a]喳啉各基】羰基卜4-({(lR)-3-(二甲胺基)小[(苯基_ _ 硫基)甲基】丙基}胺基)-3-确基苯磺醯胺 此程序係如關於實例1步驟A，以製備35之化合物置換製 備1之化合物。 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 65.65 6.01 10.44 7.97 實測值 64.63 5.91 10J1 7.81 實例 55 · N-[((4aR)_3_{2_演基爷基}_2,3,4,4a，5,6·六氫比喷并 丨l，2-ap奎琳-8-基)幾基]-4-({(lR)各<二^胺^ 硫基）甲基]丙基}胺基)-3-硝基苯績醯胺雙鹽酸鹽 使製備31步驟A中獲得之化合物接受製備17步驟N之程 序。然後，使所形成之產物接受實例1步驟A之程序。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 51.82 5.15 9.54 7.28 實測值 51.33 5.14 9.66 7.08 實例 56 · N-【((4aS，R)-3-{2_溴基爷基}-2,3,4,4a，5,6_ 六氫-111-峨，井 128653 -83 - 200838532 并[l，2-a]喳啉各基）羰基】-4-([2-(苯基硫基）乙基】胺 基確基苯磺醯胺鹽酸鹽 此程序係如關於實例55，以混合物（4aS，R)-2,3,4,4a，5,6-六氫 -lH-p比畊并[l，2-a]喹啉各羧酸甲酯（製備1步驟H)置換 (4aR)-2,3,4,4a，5,6-六氫_1H-吡畊并12-a]喳啉各羧酸曱酯（製備 23步驟A) ’且使用4气[2-(苯基硫基）乙基]胺基卜3_硝基苯磺醯 胺代替4-({(lR)-3-(二曱胺基)小[(苯基硫基）曱基]丙基}胺基>3-硝基苯磺醯胺。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 52.82 4,56 9 Μ 8.29 實測值 52.92 4.48 8,84 8.47 實例57 N-({(4aR)各[(4，-氣-[1，1，-聯苯基】-2-基）曱基]-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H_吡啩并[l，2_a]喹啉-8-基}羰基）-4_({(ir)-3-(4_ 嗎福淋基)-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)_3_确基苯 確醯胺雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備13之化合物置換製一 備1之化合物，且以4-({(lR)-3-(4-嗎福啉基>1-[(苯基硫基）甲基] 丙基}胺基）-3-瑣基苯石黃醯胺置換4-({(lR)-3-(二甲胺基）小[(苯 基硫基）甲基]丙基}胺基>3-硝基苯磺醯胺。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 57.89 5.39 8.81 6.72 實測值 57.11 5.06 8,48 7.46 實例 58 : N-({(4aS，R)-3_[(4’_氣-[1，1，-聯苯基]_2·基）甲基】_ 128653 -84- 200838532 2,3,4,4a，5,6-六氫_1H_吡畊并[ι，2㈣a】喹啉冬基}羰基)-4-({(lR)-3-(4-嗎福啉基）_1·[(苯基硫基）甲基】丙基}胺 基)-3-硝基苯磺醢胺雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例57，以混合物（4aS，R)-2,3,4,4a，5,6-六氫 -1H-吡畊并[l，2-a]喳啉-8-羧酸甲酯（製備1步驟H)置換 (4aR)-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡畊并[l，2-a]喳啉-8_羧酸甲酯（製備 23步驟A)。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 57.89 5.39 8,81 6J2 實測值 57.38 5.22 8 Μ 6.57 實例 59 : N-({(4aR)_3-[(4，-氣-【1，1，-聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡畊并[l，2-a]喹啉-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）各[(三氟 甲基）磺醯基]苯磺醯胺雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備丨3之化合物置換製 備1之化合物，且以4-({(lR)_3-(4-嗎福啉基）小[(苯基硫基）甲基] 丙基}胺基）-3-[(三氟曱基）磺醯基]-苯磺醯胺置換4-({(lR)-3-(二 曱胺基>1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-頌基苯磺醯胺。 元素微量分析·· % C % Η %Ν %s 計算值 54.20 4,94 6.72 9·24 實測值 5431 4.58 6J5 8,90 實例60 : N-({(4aS，R)-3-【(4, •氣-[1，1， _聯苯基]-2_基）甲基] 2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡畊并[l，2-a|喹啉各基}羰基）-4- 128653 -85- 200838532 ({(lS)-3-(4-嗎福啉基）4-[(苯基硫基）甲基】丙基}胺 基)-3_硝基苯磺醯胺雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例59，以混合物（祕朴^叫冰六氫 -1H-峨呼并[i，2-a]喹啉_8-羧酸曱酯（製備1步驟H)置換 (4aR)-2,3,4,4a,5,6-六氫-lH-p比口井并[l，2-a]峻p林-8-緩酸甲醋（製備 23步驟A) ’且以4-({(lS)-3-(4-嗎福啉基）小[(苯基硫基）甲基]丙 基}胺基）-3-硝基苯-磧醯胺置換4-({(lR)-3-(4-嗎福琳基）小[(苯 基-硫基）甲基]丙基}胺基）各[(三氟曱基）磺醯基]苯磺醯胺。 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 57,89 539 8.81 6.72 實測值 57.69 532 9.05 6.54 實例 61 : N-({(4aR)-3-[(4，-氣-[1，1，·聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4,4a，5,6-六氫 _1H-吡畊并[l，2_a]喳啉-8-基}羰基）-4-({(lR)-3_(4-甲基-1-六氫吡畊基）-1_[(苯基硫基）曱基】丙基}胺 基)-3-硝基苯磺醯胺雙鹽酸鹽 ~ _ — — 一 — -----— — - — -- — - — — —______ _ . - „ _ __ 此程序係如關於實例1步驟A，以製備13之化合物置換製 備1之化合物，且以4-({(lR)-3-(4-曱基六氫吡畊基）小[(苯基 硫基）甲基]丙基}胺基）-3-確基苯-續醯胺置換4-({(lR)-3-(二曱 胺基>1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）各硝基苯磺醯胺。 實例 62 : N-({(4aR)-3_[(4，-氣-[1，1，-聯苯基]·2-基)甲基】·2,3,4,4β，5,6-六氫-1H-吡畊并[l，2_a]喳啉各基}羰基）_4_({(lR)-3-(l-六氫吡啶基)-1-[(苯基硫基）甲基】丙基}胺基)-3-硝基 苯續醯胺雙鹽酸鹽 128653 -86 - 200838532 此程序係如關於實例1步驟A，以製備13之化合物置換製 備1之化合物，且以4-({(lR)-3-(l•六氫吡啶基）-1-[(苯基硫基） 甲基]丙基}胺基）各硝基苯磺醯胺置換4-({(lR)_3-(二甲胺 基)(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-硝基苯磺醯胺。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 59.27 5.61 8.82 6.73 實測值 59.23 5.21 8.75 6.78 實例 63 ·· N_({(4aS，R)_3-[(4,氣-[1，1，·聯苯基]-2-基）曱基]- 2,3,4,4a，5,6-六氫-1H·吡畊并[l，2_a]喹啉-8_基}羰基)-4_ ({(lR)-3-(l-六氫吡啶基）-1-【(苯基硫基）甲基】丙基}胺 基)-3-ί肖基苯績醢胺雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例62，以混合物（4aS，R)-2,3,4,4a，5,6-六氫 -1H-吡畊并[l，2-a>奎琳-8-羧酸甲酯（製備1步驟H)置換（4&11)_ 2,3,4,4\5,6-六氫-111-吡畊并[1，24]喹啉-8-羧酸甲酯（製備23步驟 A)。 元素微量分析： 一 % C % Η %Ν % S 計算值 59.27 5,61 8.82 6.73 實測值 58.65 5Α8 8.56 6.37 實例 64 : N_({(4aS，R)-3-[(4，-氣-[1，1，-聯苯基]-2-基）甲基】 2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-外b p井并[l，2-a】p奎琳-8-基}幾基)_4讎 ({(1S)-3_(1-六氫吡啶基）-1-[(苯基硫基）甲基】丙基}胺 基)-3-硝基苯磺醯胺雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例63，以4-({(lS)-3-(l-六氫吡啶基）[(苯 128653 -87- 200838532 基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-頌基苯磺醯胺置換4-({(lR)-3-(l-六 氫吡啶基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基頌基苯磺醯胺。 凡素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 59.27 5,61 8.82 6.73 實測值 59 Μ 539 8.58 6,70 • 實例 65 : N-({(4aR)各[(4’·氣-[1，1，-聯苯基]_2_基）甲基】_2,3,4,4a，5,6· 六氫-1H-吡畊并[l，2_a】喹啉_8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(l_ • 四氫吡咯基)-1-【(苯基硫基）甲基】丙基}胺基)-3-硝基 苯磺醯胺雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備13之化合物置換製 備1之化合物，且以4-({(lR)-3-(l·四氫吡咯基）-1-[(苯基硫基） 曱基]丙基}胺基）各硝基苯磺醯胺置換4-({(lR)-3-(二曱胺 基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基>3-硝基苯磺醯胺。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 58M 5.48 8.96 6:83 實測值 58.53 5.04 8.81 6,60 實例 66 ·· N-({(4aR)-3_[(4，-氣-[1，1，-聯苯基]-2-基）曱基]-2,3,4,4a，5,6-六氫_1H-吡畊并[l，2-a]喹啉各基}羰基)_4_({(ir)_3_(3,6_ 二氫-1(2H)-吡啶基）-1-[(苯基硫基）曱基】丙基}胺 基)-3-确基苯確酼胺雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備13之化合物置換製 備1之化合物，且以4-({(lR>3-(3,6_二氫_1(2H>吡啶基）-1-[(苯基 硫基）甲基]丙基}胺基）-3-確基苯-磺醯胺置換4-({(lR)-3-(二曱 128653 -88 - 200838532 胺基）小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-硝基苯續醯胺。 實例 67 : N-({(4aR)-3-[(4’氣 _[1，1，_聯苯基]·2-基）甲基】_2,3,4,4a，5,6_ 六氫-1H·吡畊并【l，2-a】喹啉-8-基}羰基）_4_({(lR)-3-(l_ 一氮七圜烷基)-H(苯基硫基）曱基】丙基}胺基)各确 基苯磺醯胺雙鹽酸鹽
此程序係如關於實例1步驟A，以製備13之化合物置換製 備1之化合物’且以4-({(lR)-3-(l-—氮七圜烧基[(苯基硫基） 甲基]丙基}胺基）-3-硝基苯石黃酸胺置換4-({(lR)-3-(二甲胺 基)小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)_3_硝基苯磺醯胺。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 59.65 5.74 8.70 6.64 實測值 60.01 5.60 8 AO 6.39 實例 68 : N_({(4aR)_34(4,氣-[1，1，-聯苯基]_2,基）甲基】·2,3,4,4α，5,6-六氫-1Η_吡畊并[l，2-a]〃奎啉-8-基博基）-4-({(lR)-3- ((lR，5S)-3-氮雙環并[3·1·0]己-3-基）小[(苯基硫基）甲 —一 ------------------------—____ — — — ’ — — --------—----------—.——_ .. ___ _ — _ _ _ _ _ 基】_丙基}胺基)-3-确基苯磺醯胺雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備π之化合物置換製 備1之化合物’且以4-({(lR)-3-((lR，5S)-3-氮雙環并[3丄〇]己-3- 基）1 [(本基k基）甲基]丙基}胺基）-3-頌基苯確酿胺置換 4-({(lR)-3-(二甲胺基）小[(苯基硫基）曱基]丙基}胺基）_3_琐基苯 績醯胺。 128653 -89- 200838532 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 59.39 5Α1 8·84 6.75 實測值 59.51 5.17 8.90 6A3 下文實例69至78係根據實例1步驟A中所述之程序，經由使 製備1中所述之三環化合物與適當苯磺醯胺化合物偶合而 獲得： 實例 69 : N-({(4aS，R)-3-[(4，-氣-[1，1’_聯苯基]-2-基）曱基】_2,3,4,4a， 5,6-六氫·1Η·吡畊并[l，2-a】喹啉_8-基}羰基）-4-[(4-苯基 丁基）胺基]-3-琐基苯磺醯胺雙三氟基醋酸鹽 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 58.24 4J3 7.58 3.47 實測值 58.61 4.87 7,54 2.97 實例 70 : N-({(4aS，R)-3-[(4，·氣-[1，1，-聯苯基]-2-基）甲基】-
2,3,4,4茲，5,6_六氫-111-外匕_并[1，2_纽]峻淋_8-基}擬基)-4-{[2-(1-箏基4Η»苯并车唑基)乙基»基硝基苯 磺醯胺參（三氟醋酸鹽） 元素微量分析： % C % Η % Ν % S 計算值 50.91 3.83 8.66 2.83 實測值 5L19 4.03 8J6 2.34 實例 71 : N-({(4aS，R)-H(4，_氣-[1，1，_聯苯基]-2-基）甲基]- 2,3,4,4纽，5,6-六氫_111-峨畊并[1，2外奎嘛各基}叛基)_4· {[2-(1Η-苯并咪唑-2-基）乙基]胺基卜3-硝基苯磺醢胺 128653 •90- 200838532 參（三氟醋酸鹽） 疋素量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 52 Μ 3.85 9.24 3.02 實測值 52.1 3,9 9 Λ 2.38 實例 72 : N-({(4aS，R)-3-【(4，·氣-[1，1，·聯苯基]-2·基）甲基]- 2,3,4,4a，5,6_六氫-1H-吡畊并[l，2-a]喹啉-8-基}羰基)冬 ({2-[(4-甲氧苯基）硫基]乙基}胺基)各硝基苯磺醯胺 % 三氟醋酸鹽 元素微量分析： % C % Η %Ν % s 計算值 54.52 4·31 7.22 6.62 實測值 53.91 4,51 7.15 6.32 實例73 ·· N-({(4aS，R)-3-[(4, 氣-[l，r -聯苯基]-2-基）甲基】 2,3,4,4纽，5,6-六風_1H_p比喷并[l，2_a]口奎琳-8-基}幾基)-4· {(1H-苯并咪唑-2-基）甲胺基}-3-硝基苯磺醯胺雙三 —H醋酸鹽----------------------- ----------------------— 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 52.29 3J7 9.57 3.13 實測值 52 Μ 3.89 10.13 2.6 實例 74 : N-({(4aS，R)-3_[(4，_氣-【1，1，-聯苯基]-2-基）甲基]- 2,3,4,4a，5,6·六氫·1Η_吡畊并[l，2-a】喳啉冬基}羰基)_‘ ({2-[(2-甲氧苯基）硫基]乙基}胺基)-3_确基苯續酿胺 鹽酸鹽 128653 -91 - 200838532 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 58.99 4.95 839 7.68 實測值 59.14 4,92 8·45 7.45 實例 75 : N-({(4aS，R)-3-[(4’-氣-[1，1’·聯苯基]_2_基）甲基]- 2,3,4,4a，5,6_六氫-1H邰比畊并[l，2-a]p奎淋，8-基}戴基)_4-({2-[(2-吡啶基）硫基]乙基}胺基）_3-硝基苯磺醯胺鹽 酸鹽
元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 58.13 4J5 10A3 7.96 實測值 57.62 4.23 9,96 7,55 實例76 : N-({(4aS，R)-3-[(4, -氣-[1，1， -聯苯基]-2_基）甲基】 2,3,4,4a，5,6-六氫-ΙΗ-兑比畊并[l，2-a]口奎淋-8-基}叛基)-4-{[2-(2-硝基苯胺基）乙基]胺基卜3-硝基苯磺醯胺鹽酸鹽 元素微量分析： —-——-.. % C % Η % Ν %S 計算值 57.69 4.72 1L77 3,85 實測值 58.14 4.54 11.81 4.01 實例 77 : N-({(4aS，R)_3-[(4，-氣 _[1，1，_聯苯基】_2·基）甲基] 2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡啼并[l，2-a】喳淋-8-基}羰基)-4-[(2-{[2-(羥甲基）苯基]硫基}乙基）胺基】-3-頌基_苯磺 醯胺鹽酸鹽 128653 -92· 200838532 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 58.99 4.95 8.39 7.68 實測值 59 Μ 4.64 8.22 7.27 實例 78 : N-({(4aS，R)-3-丨(4，-氣-[1，1，-聯苯基]_2_基）甲基】_ 2,3,4,4a，5,6·六氫-1H-外b p井并[l，2-a]p奎淋-8-基}幾基）_4_ ({(1S，R)_3_(二甲胺基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基）胺 基）-3-确基苯確醯胺 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 62.95 5.64 10.01 7.64 實測值 63.37 5.50 10.00 7.76 下文實例79至90係根據實例1步驟A中所述之程序，經由 使製備10中所述之三環化合物與適當苯磺醯胺化合物偶合 而獲得·· 實例79 · N-({2-[(4’-氣-[1，1’-聯苯基】-2·基）甲基】_1，2,3,4_四氫比 ♦并ii，2-a]崎哚各基1羰基甲基士六美吡啡 基)小[(苯基硫基）甲基】丙基}胺基)-3-硝基苯確醢胺 參（三氟醋酸鹽） 元素微量分析·· % C % Η %Ν %S 計算值 50.35 4Λ2 7.81 5.11 實測值 50.26 4·22 7.91 4J2 實例80 : N-({2-【(4，-氯-丨1，1，-聯苯基]-2-基）甲基]-1，2,3,4-四氫-峨 畊并[l，2-a]吲哚各基}羰基）-4·{[3-(二甲胺基）小(2-苯 128653 -93- 200838532 基乙基）丙基】胺基}-3-硝基苯磺醯胺雙鹽酸鹽 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 60 J 7 5.39 9.57 3.65 實測值 59.55 5.6 9.64 2,58 實例81 _ N_({2-【(4f-氣-[1，1’_聯苯基】_2_基）甲基]-1，2,3,4-四氮-p比 畊并[l，2_a]吲哚-8-基}羰基）-4-({3-((3aR，6aS)-六氫環· 五[c】吡咯-2(1H)·基）-1-【(苯基硫基）甲基]丙基}胺 基）-3-硝基苯磺醮胺雙鹽酸鹽 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 59,9 5.34 8.73 6.66 實測值 59.66 5,47 8.46 63 實例82 : Ν·({2·[(4，· -氣·Ι1，1’ -聯苯基]-2-基）甲基]-I，2,3,4·四氮-ρ比 畊并[l，2-a]啕哚_8_基}羰基）-4-{[1_[(苯基硫基）甲 基]-3-(1-六氫吡啶基）丙基]胺基}各硝基苯磺醯胺雙 鹽^7费 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 59.00 5.27 8.97 6.85 實測值 58.95 5.4 8.68 6.59 實例83 : N_({2-[(4’-氣-【1，1’·聯苯基]-2_基）曱基】_1，2,3,4_四氫-吡 11 井并[l，2-a] θ丨嗓·8·基}幾基）·4-{[1-[(苯基硫基）甲 基】-3-(1-四氫〃比哈基）丙基]胺基}-3-硝基苯確醢胺雙 鹽酸鹽 128653 -94- 200838532 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 59 Μ 5.15 9.18 7.01 實測值 59,31 5.21 9.08 7.43 實例 84 : N-({2-[(4f•氣-[l，lf-聯苯基]-2-基）甲基]-1，2,3,4-四氫-吡 畊并[1，2-小5丨哚-8-基}羰基）_4-{[3-(二甲胺基)-1_(苯氧 基甲基）丙基I胺基}-3-頌基苯磺醯胺雙鹽酸鹽 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 58.67 5.15 9.55 3.64 實測值 58.65 4·99 9.44 3.31 實例85 : N-({2-[(4’-氣_[1，Γ-聯苯基]-2-基）甲基】_1，2,3,4_四氫-吡 畊并[1，2_小5丨哚-8-基}羰基）·4-({3-(4-嗎福啉基)-1_[(苯 基硫基）甲基]丙基}胺基)-3-确基苯磺醯胺雙鹽酸鹽 元素微量分析： % C %H %N %S —— Λί算值 _ _ 5M — 5,05 8J6 6.83 _ 實測值 58.45 5.03 8J8 6.61 實例86 : N-({2-[(4’-氯-[1，1’_聯苯基卜2-基）甲基]_1，2,3,4-四氫-吡 畊并[1，2叫吲哚-8-基}羰基)-4-{[1-(苯胺基甲基)-3-(二 甲基_胺基）丙基]胺基}-3-硝基苯磺醢胺雙三氟基 醋酸鹽 應注意的是，苯磺醯胺化合物之苯胺基曱基之氮係在偶 合至三環時，被Boc官能基保護。產生標題產物之去除保護 步驟係於6N HC1與二氧陸圜存在下進行。 128653 -95- 200838532 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 5L86 4.19 8J1 2.85 實測值 52.17 4.5 9.55 2.29 實例87 : N-({2_[(4，·氣-聯苯基】_2_基）甲基]-1，2,3,4·四氫4 _ 并[1，2-小5丨哚-8-基}幾基）-4-({3-(二甲胺基）_H2_(2_ • 呋喃基）乙基】丙基}胺基)-3-麟基苯磺醯胺雙鹽酸鹽 元素微量分析：
® %C %H %N %S 計算值 58.10 5.22 9.68 3.69 實測值 57,85 4·90 9·66 3J0 實例 88 : Ν-({2·[(4，-氯-[1，1，-聯苯基]-2-基）甲基 Η，2,3,4-四氫‘ 畊并[l，2-a】啕哚-8-基}羰基）-4-{[1-[(苯基硫基）甲 基卜3-(4-硫代嗎福啉基）丙基]胺基}各确基苯磺醯胺 雙鹽酸鹽 元素微量分析： ~ % C %Ή -%-计 -%s 計算值 56.63 4·96 8.81 10,08 實測值 56.44 4·71 8.82 10.10 實例89 : N-({2-[(4, -氣_[1，1，-聯苯基卜2-基）甲基]-1，2,3,4-四氳·吡 畊并[l，2-a]啕哚-8-基}羰基）-4-({3-丨甲氧基（甲基）胺 基]-1·[(苯基硫基）甲基】丙基}胺基)-3-硝基苯磺醯胺 鹽酸鹽 實例90 : 氣七，聯苯基】-2_基）甲基】4,2,3冷四氫-吡 啡并[l，2-a]啕哚各基}羰基）-4-({3-(4,4-二氟-1-六氫吡 128653 -96- 200838532 啶基)-1-[(苯基硫基）甲基】丙基}胺基)-3-頌基苯磺醯 胺雙鹽酸鹽 元素微量分析·· % C % Η %Ν %S 計算值 56.82 4.87 8.64 6.60 實測值 56.88 4.65 8.64 6.49 • 實例91 : N-[((4aS，R)_3-{[4-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲基卜 2,3,4,4a，5,6-六氩-1H-吡畊并[1，2_φ奎啉-8-基)羰基卜4-{[2-(本基_硫基）乙基]胺基}-3-頌基苯績酿胺鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備36之化合物置換製 備1之化合物’且以4-{[2-(苯基硫基）乙基]胺基}-3-硝基-苯石黃 酿胺置換4-({(lR)-3-(二甲胺基）小[(苯基硫基）-甲基]丙基}胺 基)-3-硝基苯。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 58.13 4.75 10 A3 7.96 實測值 57:15 - 436 m2〇- -7-:4 & 實例92 : N-[((4aS，R)-3_{[2_(4-氯苯基）各咐啶基]曱基}- 2,3,4,4a，5,6·六乳-1H·贷比口井并[l，2-a]峻淋-8·基）戴基]-4_ {[2-(苯基·硫基）已基】胺基}-3-硝基苯磺醯胺雙三氟 基醋酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備37之化合物置換製 備1之化合物，且以4-{[2_(苯基硫基）乙基]胺基}-3-硝基-苯磺 酸胺置換4-({(lR)-3-(二曱胺基）小[(苯基硫基）-曱基]丙基}胺 基)-3-硝基苯。 128653 -97- 200838532 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 5L78 3.94 8 A3 6.43 實測值 52.38 4Λ2 8.47 6.68 • 實例93 : N-[((4aS，R)-3-{【2-(4-氣苯基)-3-吡啶基】甲基卜 • 2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡畊并[l，2-a]喹啉各基）羰基】_4- ({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基硫基）甲基】丙基}胺 基）-3•确基苯磺醢胺三鹽酸鹽 _ 此程序係如關於實例1步驟A，以製備37之化合物置換製 備1之化合物。 元素微量分析·· % C % Η %Ν %S 計算值 5437 5.20 10.32 6J5 實測值 53.74 5.23 10·15 5.97 實例94 : N-[((4aS，R)-3-{【3-(4·氣苯基)-2-吡啶基]曱基}- 2,3,4,4a,5,6-an ^ ^ [l,2-a]p^ ^ -8-¾ ]-3- — 晴基-4-{[2‘(笨基硫基)乙基]胺~基}苯-碟德胺—蠢酸^ 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 58.13 4·75 10.43 7.96 實測值 57.50 4·46 10.20 7.94 此程序係如關於實例1步驟A，以製備38之化合物置換製 備1之化合物，且以4·{[2-(苯基硫基）乙基]胺基}-3-硝基-苯磺 酿胺置換4-({(lR)-3-(二甲胺基）小[(苯基硫基）-甲基]丙基}胺 基)-3_硝基苯。 128653 -98 - 200838532 實例95 : N-【((4aS，R)-3-{[3-(4-氣苯基)-4-吡啶基】甲基}- 2,3,4,4a，5,6_六氫-1H-吡畊并[l，2_a】喳啉-8-基）羰基]冬 {[2-(苯基硫基）乙基】胺基}-3-補基苯磺醯胺雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備39之化合物置換製 備1之化合物，且以冬{[2-(苯基硫基）乙基]胺基}-3-硝基-苯磺 隨胺置換4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基硫基）-甲基]丙基}胺 基)-3-頌基苯。 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 55.62 4.67 9.98 7J1 實測值 56,49 4.50 10.06 732 實例％ ·· N-[((4aS，R)各[(2-(4-吡啶基)各吡啶基）曱基]- 2,3,4,4a，5,6·六氫-1H-吡畊并[1，2-φ奎啉-8-基)羰基】-4-({(lR)-3-(二甲胺基>1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺 基)-3_硝基苯_確醯胺參鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備40之化合物置換製 備1之化合物。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 53.98 5.34 11.99 6.86 實測值 5334 5·48 12·68 5,78 實例97 : N-[((4aS，R)-H(2-(6-氯-峨啶各基）-3·峨啶基）曱基卜 2,3,4,4纽，5,6_六S* -1H-货比喷并[l，2_a]p奎货林-8-戴基]，4· ({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基硫基）曱基]丙基}胺 基)-3-頌基苯磺醯胺參鹽酸鹽 128653 -99- 200838532 此程序係如關於實例1步驟A，以製備41之化合物置換製 備1之化合物。 元素微量分析： % C % Η % Ν % S 計算值 53.05 5.09 11.78 6.74 實測值 52.69 5.25 1L59 5.99 實例98 : N_[((4aS，R)-3-[(2-(6·羥基4啶-3-基）-3·峨啶基）甲基】_ 2,3,4,4a，5,6-六氮比 11 井并[l，2_a]峻 p林·8_叛基] ({(lR)-3-(二甲胺基)-Η(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)· 3-硝基苯磺醯胺雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備42之化合物置換製 備1之化合物。 實例99 : N_[((4aS，R)_2-{[2-(4·氣苯基）_3_峨唆基]甲基卜 氫外b畊并[l，2-a】吲哚-8-羰基]-4-({(lR)-3-(二甲胺 基[(本基硫基）甲基]丙基}胺基）-3·頌基苯績酿胺 雙鹽酸鹽 一…— .--—…一_____ _ _ _____ _ 此程序係如關於實例丨步驟A，以製備43之化合物置換製 備1之化合物。 元素微量分析： % c % Η %Ν % S 計算值 ^5.32 4.91 10,75 7.03 實測值 54J9 4,85 10.47 6.71 實例100 : N_[((4aS，R)-2_{[2-(6-氣比啶各基)-3-〃比啶基]曱基}· 1，2,3,4-四氫吡 _ 并[u-a】吲哚 _8_ 羰基]-4-({(lR)-3·(二 曱基-胺基）小[(苯基硫基）甲基】丙基}胺基）各頌基 128653 -100- 200838532 苯-績醯胺雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備44之化合物置換製 備1之化合物。 實例101 : N-[((4aS，R)-3-{【4，·氰基_[1，1，_聯苯基】-2-基】甲基}- 2,3,4,4a，5,6·六氫-1H-吡呼并[i，2-a]喳啉·8_ 基）羰 基】_4_{[2_(苯基硫基）乙基]胺基}_3_破基苯磺醯胺三 氟醋酸鹽 此程序係如關於實例49，以混合物（4aS，R)-2,3,4,4a，5,6-六氫 -1H-吡畊并[l，2-a]喹啉-8-羧酸曱酯（製備1步驟H)置換 (4aR)-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡畊并[l，2-a]喳琳各羧酸甲酯（製備 23步驟A)，且以4-{[2-(苯基硫基）乙基]胺基}-3-硝基-苯磺醯胺 置換4-({(lR)-3-(二甲胺基)·1·[(苯基硫基)_曱基；|丙基}胺基)-3_确 基苯。 實例 102 : N-[((4aS，R)_3-{[4，-(三氟甲基）-[1，1，-聯苯基]_2·基]甲 基}_2,3,4，私，5,6_六風_111-峨1[1井并[1，2-2】〃奎琳-8-基）幾 —基】苯基-硫基）乙基Ϊ胺基硝I苯磺醢擴三 氟醋酸鹽 此程序係如關於實例50，以混合物（4aS，R)-2,3,4,4a，5,6-六氫 -1H-吡畊并[l，2-a]喹啉-8-羧酸甲酯（製備1步驟H)置換 (4aR)-2,3,4,4a，5,6-六氮-1H-P比p井并[l，2-a]峻琳-8-敌酸曱酉旨（製備 23步驟A) ’且以4-{[2·(苯基硫基）乙基]胺基}-3-硝基-苯磺醯胺 置換4-({(lR)-3-(二甲胺基)；[-[(苯基硫基)-曱基]丙基}胺基)各硝 基苯。 128653 -101 - 200838532 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 54.91 4.15 7.33 6.71 實測值 55,12 4.13 7.02 6.63 實例103 : N-[((4aS，R)各{[3，-(三I甲基HU，-聯苯基】_2基]甲 基}_2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡啡并[l，2-a]峻琳各基）魏 ’ 基]-4_{[2·(苯基-硫基）己基]胺基}-3_硝基苯續醜胺三 氟醋酸鹽 _ 此程序係如關於實例102，在合成過程中，以3_三氣甲基 苯基二羥基硼烷置換4-三氟-甲基二羥基硼烷。 實例104 : N-[((4aS，R)_3_{[4，·(第三-丁基Hl，l，-聯苯基】|基】甲 基}-2,3,4,4a，5,6-六氮-1Η-Ρ比〃井并丨l，2-a】p套琳_8_基）幾^ 基]_4_{[2·(苯基硫基）乙基】-胺基}_3_確基苯確醯胺三 氟醋酸鹽 使製備45之化合物接受實例1步驟A之程序，以4-{[2-(苯 ________ 基硫基）乙基]胺基}-3-石肖基苯績S&胺置換4-({(lR)-3·(二甲胺 — 一_______________ _ 基)-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-硝基-苯。 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 6L12 535 7J5 7.09 實測值 6L17 5.17 7.85 6 Μ 實例 105 : N_[((4aS，R)_HP，，5，·二甲基-[ία，·聯苯基]-2-基]曱基}- 2,3,4,4a，5,6-六氫,1Η·吡畊并【l，2-a】喹啉-8_基）羰 基]-4-{[2-(苯基硫基）乙基]-胺基卜3-硝基苯磺醯胺三 氟醋酸鹽 128653 -102- 200838532 此程序係如關於實例104，在製備45中，以3,5-二甲基苯 基一每基獨烧置換4-第三-丁基苯基二經基獨烧。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 57Α1 4.89 7Α9 6.86 實測值 57.46 4.87 7.32 6J7 • 實例 106 : N_[((4aS，R)-3-{[2’，4’-二甲氧基 聯苯基】-2-基]甲 基}-2,3,4,4a，5,6-六氫 _1H_p比 p井并[i，2_a]p奎琳 _8·基）擬 _ 基]-4_{[2-(苯基-硫基）乙基]胺基卜3-頌基苯磺醯胺三 氟醋酸鹽 此程序係如關於實例104，在製備45中，以2,4-二甲氧基 苯基二經基硼烧置換4-第三-丁基苯基二經基蝴燒。 元素微量分析： % C % H %N 〇/〇s 計算值 55.43 4J2 7.23 6·62 實測值 55.5 4J4 7J3 6.21 儀厂——實贫WT: —Ν屯(4略吵3-{卩，，扎二甲氧基也^ 基}-2,3,4，如，5,6-六氫-1Η-吡畊并[i，2_a卜奎琳各基）幾 基】冬{[2-(苯基-硫基）乙基]胺基}·3_确基苯磺醯胺三 氟醋酸鹽 此程序係如關於實例104 ’在製備45中，以3,4-二甲氧基 苯基二經基硼烧置換4·第三-丁基苯基二經基侧烧。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 58.20 4.88 7J1 7.06 實測值 57,25 4.89 7.68 7.66 128653 -103- 200838532 實例108 : N-[((4aS，R)-3_{[2，，3，-二甲氧基-[jy，·聯苯基]各基】甲 基卜2,3,4，如，5,6-六氫·1Η-吡啡并[l，2-a]喹啉各基）羰 基】冰{[2-(苯基硫基）乙基】胺基卜3_硝基苯磺醯胺三 氟醋酸鹽 此程序係如關於實例1〇4，在製備45中，以2,3-二甲氧基 本基一說基硼烧置換4-第三-丁基苯基二經基硼烧。 實例1〇9 : N_【((4aS，R)-；H[4，·氟聯苯基】-2-基】甲基}- 2,3,4,4a，5,6-六氫-1H，吡畊并[i，2-a]喹淋-8-基)羰基】-4- {[2-(本基硫基）乙基]_胺基}_3_頌基苯確酿胺鹽酸鹽 此程序係如關於實例1〇4，在製備45中，以咎氟苯基二羥 基侧炫置換4_第三-丁基苯基二經基侧烧。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 60.94 4,99 8.88 8.13 實測值 61.42 5.18 8.5 7.48 實例 110 ·· N-[((4aS，R)-H[3，-氟基-4、氣 _[i，r_聯苯基]_2_基]甲
…____ __ 基}_2,3,4,4a，5,6_六氫-1H-吡畊并[i，2_a】喹啉各基）幾 基H-{[2_(苯基-硫基）乙基]胺基卜3-頌基苯磺醯胺三 氟醋酸鹽 此程序係如關於實例1〇4，在製備45中，以3-氟基-4-氯苯 基二羥基硼烷置換4-第三-丁基苯基二羥基硼烷。 實例 111 : N_[((4aS，R)_3-{[3，，4，-二氣-[l，r-聯苯基]_2基]甲基}· 2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡，井并【l，2_a】喹啉各基德基]冰 {[2-(苯基硫基）乙基】-胺基}_3_確基苯磺醢胺三氟醋 128653 -104- 200838532 酸鹽 此程序係如關於實例104，在製備45中，以3+二氣苯基 二羥基硼烷置換4-第三-丁基苯基二羥基硼烷。 實例m : N-[((4aS，R>3-{丨4，_甲基-[w，聯苯基卜2基]曱基卜 2,3,4,4a，5,6_六氩-1H-吡畊并[i，2_a】p奎啉_8基）幾基卜4_ {[2-(苯基硫基）乙基]—胺基卜硝基苯磺酿胺三氟醋 酸鹽 此程序係如關於實例104，在製備45中，以冬甲基苯基二 羥基硼烷置換4-第三-丁基苯基二羥基硼烧。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 59.92 4.91 8.13 7.44 實測值 58,77 4.92 8.07 6.78 實例 113 : N-[((4aS，R)-3-{[3，-氯 _[1，1，_聯苯基】-2-基]甲基}- 2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡啼并[l，2-a]喳淋-8-基)羰基]·4- {[2-(苯基硫基）乙基]-胺基}-3-頌基苯績醯胺三氟醋 .— - -- —--—___________________________________________— _ _____ 酸鹽 此程序係如關於實例104，在製備45中，以3-氯苯基二羥 基硼烷置換4-第三-丁基苯基二羥基硼烷。 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 57.17 4Α5 7.94 727 實測值 56.37 4.50 7.81 6.67 實例114 : 1\-【((如83>3-{【1_氟-[1，1’-聯苯基]-2-基】甲基}· 2,3,4,4a，5,6·六氫-1Η-吡畊并[1，2-φ奎啉各基）羰基】-4· 128653 -105- 200838532 {[2-(苯基硫基）乙基】-胺基}-3-硝基苯磺醯胺雙三氟 基醋酸鹽 此程序係如關於實例104，在製備45中，以3-氟苯基二羥 基硼烷置換4-第三-丁基苯基二羥基硼烷。 實例 115 : N_丨((4aS，R)_3-{[3，，4ί-二 氟-[l，lt-聯苯基】-2-基】甲基}- 2,3,4,4a，5,6_ 六氫-1H-吡畊并[l，2-a]喳啉-8_基）羰基]-4-{[2-(苯基硫基）乙基]-胺基}-3-硝基苯磺醯胺三氟醋 酸鹽 此程序係如關於實例104，在製備45中，以3,4-二氟苯基 二羥基硼烷置換4-第三-丁基苯基二羥基硼烷。 元素微量分析：
% C % Η %Ν % S 計算值 53 4Λ 7.12 6,52 實測值 53.21 4.29 6.97 629 實例116 : N-[(4aS，R)各{[3’-氯基-4’-氟-[1，1，_聯苯基】-2-基]甲 基}-2,3,4,4纽，5,6-六風-111-峨11井并[1，2-8】邊11林_8-基）数 ' —〜 " — — - — - — - —— - —— ---------- 一· . 一 _
基】_4-{[2-(苯基-硫基）乙基】胺基卜3-确基苯磺醯胺三 氟醋酸鹽 此程序係如關於實例104，在製備45中，以3-氯基冬氟苯 基二羥基硼烷置換4-第三-丁基苯基二羥基硼烷。 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 53.37 4.00 7.19 6.58 實測值 53 J 4.09 7.1 6.16 實例 117 : N-((4aS，RH3-[2-(2,2-二氟-1，3_笨并二氧伍圜烯-4-基） 128653 -106- 200838532 爷基】-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-〃比喷并[l，2_a】p奎琳各基 基）-3-碗基-4-{[2-(苯基硫基)-乙基】胺基}苯績醢胺三 氟醋酸鹽 此程序係如關於實例104，在製備45中，以2,2-二氟-1，3-苯 并二氧伍圜稀-4-基二羥基硼烷置換4-第三-丁基苯基二羥基 硼烷。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 55.66 4.13 7.55 6.91 實測值 54.95 3.92 7,51 7.44 實例 118 : N-((4aS，RH3-[2-(2,3_二氫-1,4-苯并二氧陸圜烯 _6_基） 卞基]-2,3,4,43,5,6-六風-111-外11喷并[1，2-纽]'1奎淋_8_基}戴 基)_3_頌基-4-{[2-(苯基硫基)-乙基】胺基}苯磺醯胺三 氟醋酸鹽 此程序係如關於實例104，在製備45中，以2,3-二氫-1，4-苯 并二氧陸圜烯-6-基二羥基硼烷置換4-第三-丁基苯基二羥基 -- __________ _ — 删烧。 實例 119 : N-((4aS，R)_{3-[2-(l-茶基）爷基】_2,3,4如，5,6-六氫-111-吡 呼并[l，2-a]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基·4-{[2-(苯基硫基） 乙基]_胺基}苯磺醯胺三氟醋酸鹽 此程序係如關於實例104，在製備45中，以1-莕基二羥基 糊烧置換4_第三-丁基苯基二羥基硼烷。 128653 -107- 200838532 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 59.07 4·62 8·41 6.78 實測值 58.92 4.71 7.2 6.34 實例 120 : N-((4aS，RH3-[2-(2-審基）爷基】_2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-毗 p井并[l，2-a]峻淋-8_基}擬基)·3_确基-4·{[2-(苯基硫基） 乙基]胺基卜苯磺醯胺三氟醋酸鹽 此程序係如關於實例104，在製備45中，以2-苯基二羥基 硼烷置換4-第三-丁基苯基二羥基硼烷。 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 59.42 4.65 7·48 6·85 實測值 59.57 4.7 6 7.23 6.83 實例 121 : N1 -((4aS，R)_{3-[(4’-氣-[1，1’_聯苯基]_2·基）甲基]- 2,3,4,4a，5,6_六氫-1H-吡畊并[l，2_a]口奎琳各基}羰基)-4-[(2-苯氧基乙基）胺基]-1，3-苯-二磺醯胺三氟醋酸鹽 —1—程序—係如關〜於 基]-1，3-苯二磺醯胺置換4-({(lR)-3-(二甲胺基）-i-[(苯基硫基）曱 基]丙基}胺基）-3-硝基苯磺醯胺。 疋素微量分析· % C % Η %Ν % S 計算值 53.56 4.33 7.23 6.62 實測值 53.95 438 7.21 6.28 實例 122 : N_((4aS，RH3-[(4’-氣-[1，1’·聯笨基]-2-基）甲基]- 2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡畊并【l，2-a]喹啉冬基}羰基)_3_ 128653 -108- 200838532 硝基-4-{[3·(2-酮基+ 一氮七囷烷基）丙基]胺基）苯磺 醯胺雙三氟基醋酸鹽 此程序係如關於實例1步驟a，以3-硝基·4-{[3-(2-酮基-1_一 氮七圜烷基）丙基]胺基}苯磺醯胺置換4-({(1R)各(二甲胺 基)小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-确基苯磺醯胺。 實例123:乂{(4略1^_[3_([1，1，-聯苯基】-2-基甲基）-2,3,4,43,5,6-六 氫-1H-吡畊并[ι，2_φ奎啉_8_基]幾基}各氣基·2_[2-(苯 基硫基）乙基]-3,4-二氫-2Η-1，2,4-苯并嘧二畊_7_磺醯 胺1，1-二氧化物三氟醋酸鹽 此程序係如關於實例4步驟A，以6-氣基-2-[2-(苯基硫基） 乙基]-3,4-二氫-2H-1，2,4-苯并噻二畊-7-磺醯胺1，1·二氧化物置 換4-({(lR)-3-(二甲胺基>1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）_3_硝基 苯磺醯胺。 元素微量分析： % C % Η % Ν % S 計算—值—— —S3· 82— 」1—— 7.15 — _9·82 實測值 53.52 4.20 7.10 9.86
實例 124 ·· N-((4aS，R)_{3_[(4，-氣-[1，1，-聯苯基】_2_基）甲基卜 2,3,4,4a，5,6-六氫_1H-吡畊并[l，2-a】喹啉_8_基}羰基)_4· (2_苯氧基乙基)-4Η-1，2,4-苯并嘧二啡-7-項醯胺•二 氧化物三氟醋酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以4-(2-苯氧基-乙基）_4H_ 1，2,4-本并p塞一 ”井-7-石黃醢胺1，1-二氧化物置換4-({(iR)_3-(二甲胺 基)-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)-3-硝基苯磺醯胺。 128653 -109- 200838532 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 55.86 4.23 7.50 6.87 實測值 55.01 4.30 7.23 6.76 實例 125 · ]^_{(438及)-[3_(2-爷基爷基）-2,3,4,4a，5,6-六氫-IH-p比 p井 并[l，2-a】喹啉-8_基]羰基}-4-({(lR)-3-(二甲胺基)小[(苯 基硫基）甲基]丙基}胺基）_3_麟基苯磺醯胺鹽酸鹽 此程序係如關於實例5步驟A，以4-({(lR)-3-(二甲胺 基[(本基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-辅基苯績ϋ胺置換3-硝 基-4-{[2-(本基硫基）乙基]胺基}苯續酿胺。 元素微量分析： % C % Η % Ν % S 計算值 60.59 5.88 9Α2 7.19 實測值 60.50 5.88 9A3 6.59
實例 126 : N-((4aS，RH3-[2-(4-氣苄基）爷基】_2,3,4，如，5,6-六氫-111-吡畊并[l，2-a]喹啉各基}羰基）_3·硝基-4-{[2-(苯基硫 …基)—乙基1胺基}_笨磺醮胺鹽酸簦 —…— 此程序係如關於實例5步驟A，以製備46之化合物置換製 備5之化合物。 元素微量分析： % C % Η %Ν %S 計算值 60.14 5.05 8.55 7.83 實測值 59.47 . 4.85 839 7.55 實例 I27 ·· N-((4aS，RH3-[2-苯氧基苄基]-2,3,4,4a，5,6·六氫·1Η·吡 呼并[l，2_a]p奎淋_8_基}魏基)-3-¾肖基-4_{[2-(苯基硫基） 128653 •110- 200838532 乙基]胺基卜苯磺醯胺鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備47之化合物置換製 備1之化合物，且以3-硝基冰{[2-(苯基硫基）乙基]胺基}苯磺 酿胺置換4-({(lR)_3_(二甲胺基）小[(苯基硫基）曱基]丙基}胺 基）-3-確基苯磺醯胺。 元素微量分析： % C % Η %Ν % S 計算值 61.10 5.13 8.91 8.16 實測值 6L46 4.96 8.92 7,83 實例128 : N-((4aS，RH3-【2-苯氧基芊基]-2,3,4如，5,6-六氫-111-吡 井并[l，2-a]p奎琳-8-基}幾基)-3-硝基_4_({(1R)_3_(二甲胺 基)(苯基硫基）甲基】丙基}胺基）雙鹽酸鹽 此程序係如關於實例1步驟A，以製備47之化合物置換製 備1之化合物。 元素微量分析·· --— —— -… % C % Η %Ν % S 計算值 59.12 5:64 9:40 7.77 實測值 59.30 5.34 934 7.23 實例129 : N-({(4aR)各【(4，·氣聯苯基]_2_基）甲基]- 2,3,4,4珏，5,6-六乱-111-?比11井并[1，2-21]峻淋-8_基}幾基)-4-{[(3R>3_胺基-4-(苯基硫基）丁基】胺基卜3-頌基苯磺醯 胺參（三氟醋酸鹽） 此程序係如關於實例20，以4-{[(3R)-3-胺基冬(苯基硫基）丁 基]胺基}_3_硝基苯磺醯胺置換4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基 硫基）甲基]丙基}胺基）-3-硝基苯績酿胺。 128653 -111· 200838532 元素微量分析··
% C % Η % Ν % S 計算值 49 Μ 4·02 7.29 5,56 實測值 48.89 3.99 6.92 5,24 實例130 :鈉N-({(4aR)_3-[(4，-氣-[U’_聯苯基】！基）甲基卜 2,3,4,4茲，5,6-六氩-111-?比饮井并[1，2姊奎琳|基浪基)_4- ({(lR)-3-(二甲胺基）-Η(苯基硫基）甲基]丙基}胺 基)-3-碗基苯績醯胺 此化合物係自實例20中所述雙（鹽酸鹽）之溶液開始，且 使其接受三當量之NaOH而獲得。 藥理學研究 實例A :活體外卡斯蛋白酶活性之誘發 此項研究係在三種人類腫瘤細胞系上進行： -1種小細胞肺癌，H146， -1種急性髓樣白血病，MV4;11， -1種白血病，RS4;11。 * * * - - · - — . _ 使細胞系於培養器中，在37°C下，於5% C〇2存在下培養。 使H146與RS4;11細胞於含有1〇%牛胎兒血清，2 mM麵醯胺， 50單位/毫升之青黴素，50微克/毫升之鏈黴素及1〇 ^ Hepes緩衝劑，PH = 7·4之完全RPMI 1640培養基中培養。 使MV4;11細胞在經補充5毫微克/毫升下之GM-CSF之類似 培養基中培養。 將細胞分配至6-井板上，並曝露至待測化合物，歷經6小 時。 128653 •112- 200838532 j後將其採集，並溶解，且度量細胞溶胞產物中之卡斯 蛋白酶活性。 此酵素度量係藉由度量螢光原分裂產物（phannacia)之出 現而進行。 其結果係顯示本發明化合物為強而有力之細胞凋零誘發 物，藉由度量所測試三種腫瘤細胞系中之卡斯蛋白酶3活性 作評估。 舉例言之，實例20之化合物係顯示於出46細胞中在3 _ 下之活性為22000 IU，於MV4;11細胞中在以_下之活性為 20000 IU，及於RS4;11細胞中在丨_下之活性為23〇〇〇 11；。 實例B :活體外細胞毒性 細胞毒性研究係在實例A之三種腫瘤細胞系上進行。 將細胞分配至微板上，並曝露至待測化合物，歷經48小 時。 然後藉由比色檢測，微培養物四銼檢測，定量細胞存活 力(Caftcer—Res” 1987, 4欠 939-942>。 ______________ 其結果係以1(：5〇(抑制細胞存活力達5〇%之化合物濃度） 表示，且顯示本發明化合物為細胞毒性。 舉例吕之’實例20之化合物對於H146具有IC5❶為3 〇5χ1〇·7Μ， 對於MV4;11為2·95χ1〇·8μ，及對於奶七丨丨為丨石加…％。 實例C :活體内卡斯蛋白酶活性之誘發 本發明化合物使卡斯蛋白酶3活化之能力係在Η146小細 胞肺癌細胞之異種移植物模式上評估。 將5χ106個Η146細胞以皮下方式移植至經免疫壓抑老鼠 128653 •113- 200838532 (NOD SCID品種）中。於移植後25至3〇天，將待測化合物在 Tween 80/水之混合物中藉由腹膜腔内途徑注射。於治療後 十六小時’回收腫瘤團塊，並溶解，且度量腫瘤溶胞產物 中之卡斯蛋白酶3活性。 所獲得之結果係顯示本發明化合物能夠引致活體内H146 腫瘤細胞系中之細胞凋零。 舉例言之，關於實例20化合物與實例23化合物，與對照 組比較，係獲得超過7〇〇%之活化作用。 實例D :活體内抗腫瘤活性 異種移植物模式中評估。
一週兩―次-度量-腫瘤團塊— 本發明化合物之抗腫瘤活性係在難小細胞肺癌細胞之 (移植至經免疫壓抑老鼠 至30天，當腫瘤團塊已達 將待測化合物每天以腹膜腔内方式 合物中），歷經21天。自治療開始，
腫瘤退化。 治療期間引致 舉例言之，
予之實例20化合 此作用於治療結 束後係持續至少4〇天。 實例E ··血小板毒性
128653 -114 - 200838532 培養後’將20微升螢光球（1〇36個球/微升）添加至各試樣中。 藉由流動細胞計數法之形態學分析係使其能夠確認血小 板，而計數200個螢光球係使其能夠定量每微升所分析血液 之血小板絕對數目。比較上而言，以附加素v fitc標識， 接著藉由細胞計數法分析，係使其能夠測定細胞凋零中之 血小板百分比。 本發明化合物係証實關於癌症適應徵之發展之可接受血 小板毒性。 實例F :醫藥組合物：片劑 1000個片劑，一劑量含有5毫克Ν-({(4^>Η(‘氯·[UL聯苯 基]-2-基）甲基]-2,3,4如，5,6-六氫_111_吡畊并[1»奎啉各基}魏 基）冬({(叫3-(二曱基-胺基)]_[(苯基硫基）甲基]丙基丨胺基 硝基苯-磺酿胺雙（鹽酸鹽）（實例2〇)................ 5克 小麥澱粉........................... μ 士
玉米殿粉........... —芤糖…...7..7...:.7: 20克 30-克 2克 1克 2克 硬脂酸鎂........... 矽石................. 羥丙基纖維素... 128653 -115-

Claims (1)

  1. 200838532 十、申請專利範圍：
    其中： ♦ A表示5, 6或7-員芳族或非芳族環，其可含有個 選自氧、硫及氮之雜原子，後者可被線性或分枝狀 (CVC6)烧基取代，應明瞭的是，如此定義之環A不能 夠含有2個硫原子或2個氧原子，且該環員之一可為 〇〇基團， η與η’ ’其可為相同或不同，矣 4 衣不U，1或2，其中〇 < +η’ < 4 ， — - 一 — _ … .......— 一. _ R3表示芳基或雜芳基， Χ表示線性或分枝狀次燒基鏈’含有…個碳眉 子之—或兩個可被氧原子、次環烧基、 -人方基、-人雜芳基或s〇2基團置換， 基團1^與112之—表示氫原， 眾千而另一個表示式（II) i 圏· 128653 (II)200838532 κ
    其中： -υ表示οο或ch2基團， -R5表示氫原子，於此種情況中，h表示氫原子或 -NRy R 7或-CH2 -NR? R’7基團，其中各r7與r’7，其可為相 同或不同，與他者無關，表示氫原子，或線性或分 枝狀-Q)烷基，被一或多個芳基、雜芳基、芳氧基、 雜芳基氧基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環烧基或 -NRi 〇 R、〇基團取代，其中： 10與R1 〇，其可為相同或不同，係選自氫、線 性或分枝狀（c!-c0)烷基、線性或分枝狀（Ci_C6)烷氧 基、芳基及雜芳基，或 Ri 0與R’i 〇形成飽和或不飽和環狀或雙環狀基 圖’其可—被選〜自氧、氮及硫之雜原子取仗，應明瞭 的是，一或多個環員可表示c=〇基團，或可如下文所 、予雜％烷基之定義中所指示被取代， =5，和帶有彼等之兩個碳原子形成芳族或非芳族 s有5或6個％員，其中一個氮原子係位於對基 團之對位’且除了該氮原子以外，其可含有另一個氮 原子及/或so2基團’如此定義之環係被如上文定義之 取代， 線性或分枝狀 R4表示自原子或n〇2 ' R8、so2-r9 128653 200838532 (C! -C：6)-烷基或線性或分枝狀（Ci _c6)烷氧基，其申心 可具有如上文所定義R?之任何意義， -R9表示胺基或線性或分枝狀（Cl )烷基，視情況被一 或多個鹵原子取代， 應明瞭的是： -應明瞭”芳基”係意謂苯基、莕基或聯苯基， _應明瞭”雜芳基”係意謂任何單-或雙環狀基團，具有 至少一個芳族部份基團，且含有5至1〇個環員，及其 可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，譬如基團 呋喃、嘧吩、吡咯、二氫咪唑、吡啶、喹啉、異喳 啉、咣、喇哚、苯并嘧吩、苯并呋喃、153_苯并二氧 伍圜烯及2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜烯， _應明瞭，，雜環烷基”係意謂任何單-或雙環狀非芳族 基團，含有4至10個環員，且其可含有丨至3個選自 氧、硫及氮之雜原子， •應明瞭"環烷基」1徐意，—任何單-或雙環狀非芳族基 團’含有4至10個環員， 如此定義之芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基可被丨至3 個基團取代，取代基選自視情況被㈣或胺基取代之線性 或为枝狀-c0)烷基，線性或分枝狀_c〇烷氧基、羥基、 羧基、甲醯基、硝基、氰基、胺基、線性或分枝狀多鹵基 _(Ci -C6)烧基、燒氧羧基及_原子， -應明瞭"次芳基”、”次雜芳基"及，，次環烷基，，係個別 思謂如上文定義之芳基、雜芳基或環烷基，被插入 128653 200838532 以代替次烧基鍵之一個碳原子， 其對掌異構物與非對映異構物，及其與藥學上可接受酸或 鹼之加成鹽。 .2·=求項1之式(!)化合物，其中Y表示〇〇基團，其對掌異 • 與非對映異構物，及其與藥學上可接受酸或鹼之加成 鹽。 3.如明求項1之式①化合物，其中讀〇，表示1，錢掌異構 • 物與非對映異構物，及其與藥學上可接受酸或鹼之加成 鹽。 如明求項1之式（I)化合物，其中I表示n〇2或s〇2_CF3基 團，其對掌異構物與非對映異構物，及其與藥學上可接受 酸或鹼之加成鹽。 月长員1之式（I)化合物，其中X_Rs表示（[if聯苯基•基） 曱基，視情況被一或多個基團取代，取代基選自_素、氰 土胺基、胺基甲基及三氟甲基，其對掌異構物與非對映 藝 ’、構物’及其與藥學土可接受酸或發之加成-鹽。… 月求項1之式（I)化合物，其中R5表示氫原子，其對掌異 構物與非對映異構物，及其與藥學上可接受酸或鹼之加 鹽。 月求員1之式（I)化合物，其中r?表示μ(Ν，Ν_:甲胺基）_4 (苯基硫基）-丁 基，其對掌異構物與非對映異構物，及其 與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽。 8·如請求項1之式（I)化合物，其中R7表示i-(nr10r，10：mk苯基 硫基> 丁冰基，Ri〇與R，ig係致使其形成飽和或不飽和環狀 128653 200838532 或雙環狀基團，視情況被選自氧、氮及硫之雜原子取代， 其對掌異構物與非對映異構物，及其與藥學上可接受酸或 驗之加成鹽。 9.如請求項1之式（I)化合物，其中R’7表示氫原子，其對掌異 構物與非對映異構物，及其與藥學上可接受酸或驗之加成 懸 〇 10·—種式（I)化合物，其係為： • N-({(4aR)-3-[(4,4 -[1，1，-聯苯基]-2-基）甲基]_2,3,4，如，5,6-六氫 -1H-吡畊并[1，2吒>奎淋-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基-硫基）甲基]丙基}胺基>3-頌基苯磺醯胺， • N-({(10a α)-2-[(4’-氣-[1，Γ-聯苯基]-2-基）甲基]-1，2,3,4，10，10狂-六 氫-峨畊并[l，2-aH哚各基}羰基）-4-({(lR)-3-(二甲胺基）小 [(本基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-确基苯績g篮胺， •从({(1(^/3)-2-[(4，-氯-[1，1，-聯苯基]-2-基）甲基]-1，2,3,4，10，10&-六 氫-峨畊并[1，2-φΜ哚-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1· [(苯基-硫基)甲意]丙-基}臉基)-3-琦基苯續―驢普---------- •队({(10&〇〇-2-[(4，-氣-[1，1，-聯苯基]-2-基）甲基]-1，2,3,4，10，1(^-六 氫-吡畊并[l，2-a]啕哚-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(4-嗎福啉基）小 [(苯基-硫基）甲基]丙基}胺基）各硝基苯磺醯胺， •怍({(1(^〇〇-2-[(4，-氯-[1，1，-聯苯基]-2-基）曱基]-1，2,3,4，10，1(^六 鼠外b p井弁[l，2-a]p?| 嗓-8-基}讓基）-4-({(lR)-3-(4-嗎福 p林基）-1-[(苯基硫基）曱基]丙基}胺基）-3-[(三氟甲基）磺醯基]苯-磧 醢胺， • N-[((4aR)-3-{[2-(4_氣苯基）-5,5-二曱基_1_環己烯小基]曱基卜 200838532 2,3,4如，5,6-六氫-111-吡畊并[1，2-蜂奎啉各基)羰基]-4-({(111)-3-(4-嗎福啉基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-[(三氟甲 基）-磺醯基]苯磺醯胺， • N-[((10a汾-2-{[2-(4-氯苯基）-5,5-二甲基-1-環己烯-1-基]甲基}-1，2,3,4，10，1(^六氫吡畊并[1，2-#5丨哚-8-基）羰基]-4-({(111)-3-(4-嗎福啉基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-[(三氟甲基）- 磺醯基]苯磺醯胺， • N-[((4aR)各{[4-(4·氯苯基）-3-吡啶基]甲基卜2,3,4，如，5,6-六氫 -1H-吡畊并[l，2-a]+ 淋-8-基）羰基]-4-({(lR)-2-(二甲胺基）-1-[(苯基硫基）甲基]乙基}胺基）-3-硝基苯磺醯胺， • N-({(4aR)-3-[(4-胺基-4’-氯-[1，1，-聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4,4a，5,6-六氫_1Η-吡畊并[l，2-a]喹啉-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(二曱胺 基）-H(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-硝基苯-磺醯胺， • N-[((4aR)-3-{[4-(胺基曱基)-4’-氯-[1，Γ-聯苯基]-2-基]曱基}-2,3,4,4\5,6-六氫-111-吡畊并[1，24>奎啉-8-基）羰基]-4-({(111)· _ 3-(ΐγ胺-基)-1-Κ苯基硫基)甲基]丙-基}翁基>3--硝-基 醯胺三鹽酸鹽， • N-[((4aR)-3-{[3’-氣基-4-氣-[l，lf-聯苯基]-2-基]曱基}-2,3,4,4a，5,6_ 六氫-1H-吡畊并[l，2_a]喳啉-8-基）羰基]-4-({(lR)-3-(二甲胺 基）-1-[(苯基硫基）曱基]丙基}胺基）-3-硝基苯-續酸胺， • N-[((4aR)-3-{[4，-(三氟曱基)-[1，1，·聯苯基]-2-基]曱基}-2,3,4,4&，5,6-六氫-111-吡畊并[1，24]峻淋_8-基）魏基]-4-({(111)-3-(二甲胺基）小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基>3-确基苯磺醯 胺， 128653 200838532 • N-[((4aR)-3-{[f_ 氰基-[1，聯苯基]-2-基]甲基}-2,3,4,4a，5,6-六 氫-1H-吡畊并[l，2-a]喳啉-8-基）魏基]-4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-琐基苯續酿胺， • N-({(4aR)-3-[2-(l，3·苯并二氧伍圜烯 基）爷基]-2,3,4來5,6-六 氫-ΙΗ-说畊并[l，2-a]峻淋-8-基}魏基）-4-({(lR)-3-(二甲胺基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-硝基苯績酿胺， • N-({(4aR)-3-[(4’-氯-[1，Γ-聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4,4&，5,6-六氫 -1Η-吡畊并[l，2_a]邊琳-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(4-嗎福琳基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基>3-确基苯磺醯胺， • N-({(4aR)-3-[(4’-氯-[1，1，-聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4，如，5,6-六氫 -1H-口比畊并[l，2-a]口奎口林-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(4-嗎福琳基）小 [(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-[(三氟曱基）磺醯基]-苯磺 醯胺， • N-({(4aR)-3-[(4，-氣-[1，1，-聯苯基]-2-基）曱基]-2,3,4,40，6-六氫 -1H-吡畊并[l，2-a]喹啉-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(4-甲基-1-六氫 —吡畔基)—_Τ:Γ(苯基硫—基)甲基寸矛基}胺基)； • N-({(4aR)-3-[(4，-氯-[1，1，-聯苯基]-2_基）曱基]-2,3,4,40，6-六氫 -1H-吡畊并[l，2-a]喹啉-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(l-六氫吡啶 基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-辅基苯績醯胺， • N-({(4aR)-3-[(4’-氣-[1，1’_聯苯基]-2-基）曱基]-2,3,4,4汪，5,6-六氫 -1H-吡畊并[l，2-a]喳啉-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(l-四氫吡咯 基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-踏基苯磺醯胺， • N-({(4aR)-3-[(4’-氯-[1，Γ-聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4,4狂，5,6-六氫 -1Η-吡畊并[l，2-a]喹啉各基}羰基）-4_({(lR)-3-(3,6-二氫-1(2Η)、 200838532 吡啶基>1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基)-3-硝基苯磺醯胺， • N-({(4aR)各[(4’-氯-[1，Γ-聯苯基]_2-基）曱基]-2,3,4,4&，5,6-六氫 -1Η-吡畊并[l，2-a>奎琳-8-基}羰基）-4-({(lR)-3-(l-—氮七圜烷 基[(苯基-硫基）甲基]丙基}胺基）-3-琐基苯續酿胺， • N-({(4aR)-3-[(4’-氯-[1，Γ-聯苯基]-2-基）甲基]-2,3,4，如，5,6-六氫 -1Η-吡畊并[l，2-a]喹啉-8-基}羰基）-4-({(lR)_3-((lR，5S)-3-氮雙 私弁-[3·1·0]己-3-基）-1-[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-石肖基 苯-續醯胺 及其與藥學上可接受酸或驗之加成鹽。 11·如請求項1之式①化合物，其係為^({(如幻各明1-氯-[1，1，·聯苯 基]-L基）甲基]-2,3,4办，5,6-六氫-111-吡畊并[1，2-咖奎啉-8-基}-羰 基）-4-({(lR)-3-(二甲胺基）小[(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3-石肖 基苯績醯胺，及其與藥學上可接受酸或驗之加成鹽。 12·如請求項1之式①化合物，其係為N_({(4aR)-3-[(4，-氯-[1，1，-聯苯 基]-2-基）曱基]-2,3,4如，5,6-六氫-111-吡畊并[1，2-&]喹啉-8-基}-羰 基)-4-({(lR)»3:(二甲|基)-1·忙 基苯磺醯胺雙（鹽酸鹽）。 13.如請求項1之式（1)化合物，其係為N_({(4aR)-3-[(4，-氯-[1，1，-聯苯 基]-2-基）甲基]-2,3,4,4&，5,6-六氫-1沁毗畊并[1，24]喹啉-8-基}-羰 基)-4-({(lR)-3-(二曱胺基)小[；(苯基硫基）甲基]丙基}胺基）-3_梢 基苯磺醯胺鈉。 14· 一種製備如請求項1之式（1)化合物之方法，其特徵在於使 用式（III)化合物作為起始物質： 128653 200838532 /、中Y係如關於式（1)之定義，且Cy表示式（IV)經稠合三環 狀系統：
    其中A，X，η，η’及Rs均如關於式⑴之定義，_Y_C1基團係經連 接在如此定義之三環狀系統之a或b位置上， 使該式（III)化合物在驗性媒質中，於偶合劑存在或不存在 下，與式（V)化合物縮合：
    其中R4係如關於式（I)之定義， 以獲得式（VI)化合物：
    (VI) 其中Cy、Y及R4均如前文定義， 使其與式HNR7R’7化合物縮合，其中117與R’7均如關於式（I) 之定義，而產生式（ι/a)化合物，其為式（I)化合物之一種特 定情況： 128653 200838532 Cy\y/NH
    (I/a) 其中Cy，Y，R4，R7及R’7均如前文定義， 其可根據習用分離技術純化， 學上可接受酸或驗之加成鹽， 將其分離成其異構物。 若需要則使其轉化成其與藥 且視情況根據習用分離技術 15. —種製備如請求項1之式q)化人私 月> π心八⑴化口物之方法，其特徵在於使
    用式（ΙΙΓ)化合物作為起始物質： Cy/Y\0H ㈣ 其中γ係如關於式⑴之定義，且Cy表示式（IV)經稠合三環 狀系統：
    b
    其中A，x，R3，n與η，均如關於式（I)之定義，-Y-OH基團係經 連接在如此定義之三環狀系統之a或b位置上， 使該式（ΙΙΓ)化合物在鹼性媒質中，於偶合劑存在下，與式 (VII)化合物縮合： 128653 -10 - (VII) 200838532
    其中R4、心及化均如關於式（I)之定義， 以產生式(I)化合物’其可根據習用分離技術純化，若需要 則使八轉化成其與藥學上可接受酸或驗之加成鹽，且視情 況根據習用分離技術將其分離成其異構物。
    16·-種醫藥組合物，其包含如請求項則中任一項之式① 化合物或其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽，且併用一或 多種藥學上可接受之賦形劑。 17·如叫求項16之醫藥組合物，供使用於製造藥劑，作為前細 胞〉周零劑。 18.如凊求項16之醫藥組合物，供使用於製造藥劑，用於癌症 之治療。 19·如明求項16之醫藥組合物，供使用於製造藥劑，供使用於 治療膀說、腦部、乳房友子宮之癌症，|性淋巴_樣白血—病， 、、、口％ ⑤道及肝臟之癌症，淋巴胚細胞白血病、濾胞淋巴 瘤黑色素瘤、惡性血液病、骨髓細胞瘤、卵巢癌、非小 細胞肺癌、前列腺癌症及小細胞肺癌。 20· —種如請求項i至13中任一項之式①化合物與抗癌劑之組 合’該抗癌劑係選自基因毒性劑、有絲分裂毒物、抗新陳 代謝劑、蛋白質降解體抑制劑及激酶抑制劑。 21· —種如請求項2〇之組合於藥劑製造上之用途，該藥劑係用 於治療癌症。 128653 -11 - 200838532 22. —種如請求項1至13中任一項之式⑴化合物於藥劑製造上 之用途，該藥劑係與放射療法合併使用於癌症之治療。
    Ψ 128653 12- 200838532 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    128653
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