TW200826971A - Compositions and methods of their use for improving the condition and appearance of skin - Google Patents

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200826971 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明大體係關於化妝品用皮膚病學醫藥組合物及其用 返’且更具體而言係關於化妝品組合物及其於改善皮膚狀 況及外觀中之用途。 【先前技術】 在化妝品工業中，開發可局部施用於皮膚且可改善皮膚 之狀况及外觀之產品的需求正在增加。消費者熱衷於減輕 或延緩隨年齡老化或内分泌性老化或光老化之皮膚的皮膚 病學跡象，例如細線、皺紋、乾燥、及皮膚下垂、及由於 皮膚基質進行性降解引起的其他狀況。在衰老過程中，皮 膚^況’即皮膚之顏色及外觀，由於衰老及曝露於曰光而 逐漸惡化。在治療衰老或老化皮膚之嘗試中，人們開發了 多種化妝品及醫藥治療劑。該等化妝品或治療劑通常包含 有機酸作為其活性成份或組份。該等活性物經常會引起消 費者不適，例如燒灼感、搔癢、及發紅。 C-反應蛋白（CRP)係一類急性期反應物，其於炎性過程 中增多’並藉此擔當發炎之標示物。量測及監測c-反應蛋 白值可用來測定疾病進展或治療效果。智人C-反應蛋白 (CRP)係已發現在心臟病中起作用之五單體蛋白，且係高 血[復發性艰狀動脈事件、及心血管疾病之指示物 (mRNA ··登記號NM—00567 ;基因：登記號AF442818 ;繪 不至染色體1區q21至q25 ;蛋白質：登記號AAL48218)。 人類CRP由五個非共價鍵結之含2〇6個胺基酸的亞單位構 125554.doc 200826971

成，各亞單位皆具有23,017道爾頓之分子量（Mullenix及 Mortensen, Mol. Immun〇l^ 3 1 (8)：615-22, 1994)〇 AilCRP 在血清中以痕量（以極低水平，例如0.8-3克/毫升）存在。然 而，在感染及發炎_，人類CRP水平在對特異性細胞因 子之應答中可增加1，000倍。 在化妝品工業中，通常仍需要可推延或對抗衰老對皮膚 之影響的產品，且更具體而言需要可產生此等效果而無不 良副作用之產品。特定言之，當前仍需要利用天然植物材 料作為活性成份且具有抗衰老、抗發炎、及皮膚紋理益處 之局部施用化妝品組合物。 已將大麻（Cannabaceae)科蘀草則/㈣屬用於多種用 途。蛇麻草（蘀草）係有花植物之一小屬，生長於溫帶北半 球。雌花通常稱為啤酒花，在釀造啤酒過程期間通常用作 凋味品及增穩劑。蛇麻烯（Humuiene)及忽布烯（lupulene)係 皁酒ί匕中的醫藥活性成份。含有高甲基丁稀醇含量之乾燥 雌蕾可使中樞神經系統輕度鎮靜。啤酒花可用於治療失眠 症、憂慮、焦慮。取自啤酒花之分離物（黃腐醇 (Xanthohumol))已據發現具備抗癌特性。已經發現，黃腐 醇對人類乳房癌、結腸及卵巢癌細胞具有毒力，且具有一 些抑制前列腺癌之活性。除其抗癌功效外，啤酒花具有刺 激胃液產生之抗菌特性。有若干個種（及變種）屬於此屬， 包括：剌蘀草（//· acw/eaiw)、美洲蘀草（7/.㈣ 心葉蘀草（好· 、日本律草（//· (斑葉曰 本# 草變種（i/· j·叩var. var/egaiw))、普通蘀草（好 125554.doc 200826971 /wpw/w)(美洲普通葎草亞種（//· lupulus subsp· americanus)、心葉普通葎草變種（//· 似 var· cordi/b〖ius)、美洲東部普通祿萆變種（ff丨冲从丨⑽var luptdoides)、忽布普通 φ 車變後 qh iUpUius var iUpUius)、 新墨西哥普通择草變種（i/· var ⑽^)、毛 葉普通祿草變種（//· var. 似））、新墨西哥释

U 草（//·似omex/canws)、律草（好％⑽心似）（斑葉擇草變種（开 scandens var· varigatus))、反滇锋萆（H· yunnanensis、0 4草屬中的择草）、日本释草 (Humulus japonicus、、普邋锋萆{Humulus 、、反滚 蘀草（/Γ謂zz/w ；；似似&)種均為具有鉤狀攀緣毛及順時 針向上之合股絲的草本蔓生植物。該等種通常係雌雄異株 的，即性別不同的植物，然而，亦已鑒定出單獨的雌雄同 株的植物，即雌雄同體植物。儘管雌性及雄性植物在開花 期間易於辨識，但無其他形態學差異可用來辨識植物性 別0 曰本葎萆（Ifumulus japonicus)(亦係锋萆讲㈣以似 "办則）的別名）通常稱為亞洲麻蛇草（Asian Hop)。日本 潷草係起源於東亞的雌雄異株一年生植物。其通常具有5 至7個裂片的葉子，長節間部、及極其強壯的鉤狀攀緣 毛。其可料主要針對綠籬的裝飾物，但其侵略性及尤其 *的手緣毛使其不適於抓扶並使其成為潛在的侵犯性雜 :::其雌性花序較普通葆草之毯果更小，在其葉子及毬 具有报少腺體’故日本料在釀造卫業中幾乎沒有 125554.doc 200826971 價值。 :通律草係多年生植物，每年春天自地下初生主根之根 狀莖再次生長。在野外，普通蘀草經由地下根狀莖及種子 傳播主要基於葉子特徵（包括但不限於：柔毛、葉毛、 葉裂片及腺體數）已將普通葎草劃分成五個分類學變種。 啤酒釀造者已經判定，歐洲啤酒花較產自北美之彼等更 溫和且更芳香。歐洲型啤酒花具有更少柔毛，具有更少腺 C: 冑，且具有具很少裂片之心形葉片。北美產的啤酒花通常 生有很夕柔毛，且具有具五或七個裂片之深裂葉片。已有 人闡述’北美啤酒花具有高樹脂含量且具有豐富腺體且觸 摸時有油滑感。 滇葎草係雌雄同株多年生植物，具有具較少裂片的葉片 及車X日本蘀草更大的毬果。滇葎草可藉助攀緣毛之硬度、 有柔毛的葉片表面、小葉片腺體、香毛簇之分佈、及大花 粉粒加以辨識。滇葎草在毬果之苞片上僅具有少量腺體， (j 且與日本葎草類似，不具有釀造價值。 人們期冑纟有一《包含可改善皮膚美觀之天然植物材料 的較佳局部施用之組合物。人們亦期望具有一種用於衰老 之皮膚病學跡象（包括發炎）之有效治療方法及預防方法。 •因此，用於治療、預防、減小、抑制、及/或改良衰老之 皮膚病學跡象之安全、有效且新穎的組合物應對於皮膚治 療劑及產品之調配係有利的。如本文所述，本發明提供用 於/口療皴紋及類似情況、以及用於個人皮膚護理產品之新 穎且有益的方法及組合物，以及其作用方式。 125554.doc 200826971 【發明内容】 本發明之一目標係提供一種可遞送有效量之取自天然植 物材料之活性組份的化合物，其中該活性組份可抑制及減 少c·反應蛋白之產生及/或分泌。 本發明另一目標係提供一種組合物，其含有天然植物材 料、天然植物材料之摻合物、或合成等效物且該等存於化 妝品上、皮膚病學上、生理學上、或醫藥上可接受之媒劑 中。 、片 本發明之另一目標係提供一種含有天然植物材料、自該 天然植物材料獲得之組份、或合成等效物之組合物，其可 減少或抑制C·反應蛋白之表現，從而減輕年齡性老化或内 分泌性老化或光老化皮膚之皮膚病學跡象，例 紋、及皮膚下垂，其中該組合物係化妝品的、皮：病: 的、或製藥學的產品。

本發明之又一目標係提供-種治療、預防、及/或減輕 細微線條及/或皺紋之出現的方法，該方法包括：以一有 放預防、改善及/或減輕年齡性老化或内分泌性老化或光 老化皮膚之皮膚病學跡象(例如細微線條、皺紋、及皮膚 下垂等）之量向皮膚施用-種含有天録物材料、天然二 物材料之組合、或其合成等效物之組合物。 物：：:之再一目標係提供-種含有-或多種下述天然植 :材枓的組合物：律草、曰本律草、普通律草、及浪律 以-有效治療、預防、控制、改善、抑制、及/或 年齡性老化或内分泌性老化或光老化皮膚之皮膚病學 125554.doc _ 10- 200826971 跡象（例如細線、皺紋、及皮膚下垂等）之量使用，以便藉 由抑制c -反應蛋白之分泌或產生而改善皮膚之美觀。 本發明之又一目標係提供一種藉由使皮膚試樣與一探子 反應並檢測該探子之存在而檢測CRP-相關炎症及衰老皮膚 之方法，其中該探子可檢測CRP，且該探子檢測可指示 CRP-相關的炎症及CRP-相關的衰老皮膚之增進風險。 本發明之另一實施例係關於一種監測皮膚試樣之方法， 藉由用一測試組合物處理該皮膚試樣形成經處理皮膚試 樣’使該經處理皮膚試樣與探子反應、使對照皮膚試樣與 探子反應，並針對該探子之存在性將該對照皮膚試樣與經 處理皮膚試樣相比較，其中該探子之存在可證實CRP之存 在，由此監測皮膚試樣之治療情況。 本發明之該等及其他目標及優點及其等效項係藉由含有 天然植物成份或其摻合物之化妝品組合物及將該等組合物 用於局部施用以便改善皮膚之美觀之方法來實現。 【實施方式】 根據本文前述目標及其他詳細闡述，本發明藉由提供含 有至少一種可改良年齡性衰老過程所引起皮膚美觀或狀況 之C-反應蛋白（CRP)抑制劑的組合物可克服先前技術之不 足。本發明組合物及方法，當應用於生物表面或人工合成 生物表面時，可藉由提供多種抗炎、抗衰老、及可見及不 可見之皮膚紋理益處而使該等表面復活或美化。CRP亦可 用作CRP-相關炎症及年齡性衰老之生物標記。 在又一實施例中，該含有至少一種可擔當CRP抑制劑之 125554.doc 200826971 活性成份的局部組合物可用於治療、預防、改善、及 :輕年齡性衰老之皮膚病學跡象(其代表與其他身體器官 中之哀老及退化性變化併發的結構、功能、及代謝變化） 或^老化皮膚（其係—單獨的過程且主要涉及皮膚中膠原 及彈陡蛋白纖維之損傷)’如細微線條、皺紋、及皮膚下 垂，以便改善皮膚狀況及美觀。

本發明另-實施例係關於含有一源自天基植物材料之活 性組份的組合物或其組合，其中”天然植物材料，，包括源自 6亥天然植物材料之組分、組份、成份、或提取物、或其合 成等效物。該活性成份可抑制CRp之表現、產生、或分 泌，且當施用於生物表面時，可藉由減輕自然老化過程、 發炎、及生物表面之慢性及累積性損傷而改善皮膚之美觀 或狀況。生物表面（例如皮膚）美觀之改良可較佳藉由將該 等組合物每日局部施用至皮膚而達成。 本發明之另-實施例係關於屬於葎草屬及大麻科(包括 但不限於#草、日本料、f通律草、滇㈣植物，或類 :植物)之天然植物材料之新賴用途，該天然植物材料係 單獨或組合地用於施用於臉部、身體及/ 妝品組合物中以便改良受自然衰老過程影響之1 皮膚局二 通常發生皮膚基質之慢性及累積性損傷及炎症)的狀況及 美觀。亦涵蓋，若其他天然植物材料可抑制、減少、或減 退與衰老之皮膚病學跡象有關之CRp的產生、分泌、戋表 現及/或其潛在的誘發因素，則其亦可起到同等作用。在 本發明之另一實施例中，任何可擔當(^^^抑制劑之天然植 125554.doc -12- 200826971 物材料或活性成份皆 、、 逆轉衰老過程或其所致結果/ ’、減輕、治療、預防、或 對於本發明而g，天然植物材料可呈包括但不限於下 之任何形式：整株植物、乾燥植物、磨碎的植物、或 * 分（包括但不限於種子、 /、冲 ^ 叶葉、葉子、根、樹皮、毬果、 二艮里、癒傷組織細胞、原生質體、器宫及器官系統、 》生組織)、或於該天然植物材料及/或該植物之部分中 Γ纟現的或自其分離出的組份及/或成份、或直接地或合成 地源自該植物之提取物、或其任何組合…較佳天然植物 材科係呈自該天然植物材料之提取物形式；然而，本發明 -實施例利用用於改良由自然老化過程所致皮膚美觀或狀 況之所討論天然植物材料之合成等效物。應瞭解，"天然 植物材料"亦包括源自該天然植物材料之組分、組份、成 份、或抽取物、或其合成的等效物。 本發明組合物之-實施例包含至少—#施用於生物表面 〇 (例如角蛋白組織）時可抑制CRP之表現、產生、或分泌的 天然植物提取物。生物表面可係化妝品、個人護理產品、 • 纟膚病藥、及醫藥組合物通常施用於其之任何表面，包括 ‘（但不限於)：皮膚、唇、毛髮、指甲、及諸如此類。生物 表面可係化妝品、個人護理產品、皮膚病藥、及醫藥組合 物通常施用於其上之任何表面，包括（但不限於）：皮膚、 唇、毛髮、指曱、及諸如此類。施用於生物表面之組合物 可藉由減緩自然衰老過程、炎症、及慢性及累積的對生物 表面之損傷而改善皮膚之美觀。 125554.doc •13- 200826971 Γ: Ο 皮膚由多層細胞構成’該等細胞以重複的循環每3 0天一 次不斷地經歷自身脫落及再生過程。可廣義地將該等層分 成兩部分-上面表皮及下面真皮。皮膚之組織學研究顯 示，皺紋係隨一系列主要細胞變化而形成。在衰老之早期 (自3 5至4 5歲），細胞更新及再生過程會逐步且漸進地減 速。此導致皮膚變薄。皮膚因年齡增長及細胞分裂而老 化，此可係可逆的或不可逆的。皮膚衰老可因環境因素 (例如（但不限於）日光照射、污染物、毒素、及煙熏）而誘 發或加速。 年齡性衰老之症狀包括：乾 血管異常、老年斑、及良性及/或惡性皮膚腫瘤。幼年皮 膚自身更新較老年皮膚更頻繁。上面層由於衰老過程而損 失更多水份，且老年皮膚具有更乾燥且更多脫水之外觀。 膠原產生之減少可導致產生起初在眼睛周圍、前額、及其 他曰光照射部位觀察到的細微皺紋，其中位於眼睛周圍者 通常稱為”魚尾紋（crow’s feet)”。更顯著的影響包括位於面 部表情線條處的溝槽及位於眼瞼、頸部、下顎、及手臂處 的松垂糟。在許多向皮膚供應養料之小且纖弱血管内，2 見/、吊b ;兄。在鼻子及面頰處，此情況尤其顯著。老年斑 ，曰，照射部位中色素細胞之脫調節而導致呈現的色素沉 “垂^矛度及低私度色素沉著亦係衰老過程所致。 “=傳起重要作用，但鈹紋存在數在很高程度上取決 ,. 义兄因素。”飽經滄桑之臉丨，中的線條 對於長時間於戶外之人）係部分地由於過度曝露於日 125554.doc -14- 200826971 光紫外線（uv)所致氧化損傷之結果，日光紫外線包括 UVA(導致皮膚變黑、起皺紋、及黑素瘤）及UVB(導致曬傷 及基底及鱗狀細胞癌）。UV光可藉由增加可分解膠原（位於 真皮下方之結締組織）之蛋白水解酶之產生而進一步損傷 皮膚。 因衰老所致供應給表皮之營養減少係導致細胞衰竭及衰 弱之一因素。對於表皮無適宜營養供應，則表皮細胞之細 胞代謝減緩。此外，某些非期望細胞代謝副產物（例如自 由基）之轉運減少。該等自由基於細胞内之積聚可導致非 期望的細胞内突變損傷且最終導致癌症。 本發明實施例係關於如下發現：於組合物或調配物中含 有C-反應蛋白（CRP)抑制劑之天然植物材料可減少皮膚線 條及皺紋’以及減輕下垂、或衰老所致其他狀況。”炎性 刺激（inflammaging)”係一將炎性變化與年齡相關性疾病聯 繫起來的術語。更具體而言，炎性刺激係年齡依賴性炎性 反應之上调（Franceschi C，Bonafe M，Valensin S，〇livieri F? De Luca M, Ottaviani E? De Benedictis G. Inflamm- aging. "An evolutionary perspective on immunosenescence·，，

Ann N Y Acad Sci.;908:208—218，2000)。非欲受理論限 制，CRP炎症一直與可因慢性炎症而加速的皮膚衰老（表現 為皺紋及下垂）有關。因此，藉由抑制或降低皮膚中CRp之 產生、分泌、或刺激作用，可改善皮膚之狀況及美觀。 在本發明另一實施例中，提供利用含有CRP抑制劑之組 合物來改善皮膚狀況及美觀之方法，其藉由下述方式中之 125554.doc -15- 200826971

任一種實現··減輕年齡性衰老、光衰老、激素性衰老、及/ 或光化性衰老之皮膚病學跡象；預防及/或減少線條及/或 敏紋之出現；減輕面部線條及皺紋、面頰及前額上之面部 皴紋、眼睛之間的垂直皺紋、眼睛上面的水平皺紋、及圍 、’>〇 口。卩之木偶紋、及尤其較深皺紋或皺褶之顯著性，·預 防減輕、及/或減小線條及/或皺紋之出現及/或深度；改 善眼眶下線條及/或眼眶周圍線條之外觀；減少魚尾紋之 出現，復原及/或復活皮膚，尤其衰老的皮膚；減輕皮膚 脆性；預防及/或反轉葡萄糖胺聚糖及/或膠原之損失丨改 善雌激素失調之影響；予頁防皮膚萎縮；預防、減輕、及/ 或治療色素沉著過度；最小化皮膚變色，·改善皮膚色調、 光澤、透明度及/或緊實度；預防、減輕、及/或改善皮膚 下垂；改善皮膚堅實度、豐滿度、柔順度及/或柔軟度； 增進前膠原及/或膠原產生；改善皮膚紋理及/或促進恢復 原有紋理；改善皮膚障壁修復及/或機能；改善皮膚輪廓 之外觀；恢復皮膚光澤及/或亮度；最小化疲勞及/或壓力 之皮膚病學跡象；抵抗環境壓力·姑 兄i刀，補充皮膚中因衰老及/ 或更年期而減少的成份；改善虔膚έ 人口反y胃細胞間之流通；增大細 胞增殖及/或倍增；增大因衰老及/十 衣宅及/或更年期而減小的皮膚 細胞新陳代謝；延緩細胞的衰去· 衣宅，改善皮膚濕潤性；增加 皮膚厚度；增大皮膚彈性及/或回 w坪性，增強表皮脫落； 改善微循環；減少及/或預防福由& 貝万稠皮組織形成；及其任何組 合0 在另一實施例中 本發明涵蓋一種 改善皮膚狀況及美 125554.doc -16- 200826971 觀、藉此減輕炎症及其他衰老跡象之方法，該方法包括·· 向受影響之皮膚區域施用一包含選自蘀草、日本蘀草、普 通葎草、滇葎草、其變種、或其組合之天然植物材料或其 提取物、或可抑制c-反應蛋白之表現、產生、及分泌的任 何天然植物材料或其提取物之組合物。 本lx明實施例係關於將有效量之天然植物材料或其提 取物施用至受影響之皮膚區域以抑制c_反應蛋白之表現、 (、 產生及分泌之方法。該組合物較佳係局部每日一次施用， 亚保持於受影響之皮膚表面，其中受影響之皮膚表面包括 (但不限於）··面部、頸、腿及大腿、頭皮、及全身。 本t明另一實施例係關於一種改善皮膚狀況及美觀並包 ，下面操作之方法：卩一有效改善皮膚相關狀況之美觀之 里將包έ或夕種天然植物材料或其組份之組合物施用 於(或經由-定向遞送方式引入)皮膚，其中該天然植物材 料可抑制C-反應蛋白之表現、產生及分泌。 ί) 在一具體實施例中，該組份係呈存於-醫藥上、生理學 上、化妝品上、及皮膚病學上可接受之媒劑、稀釋劑、或 载d中的所闡述-或多種天然植物材料提取物之形式，其 •+職合物似有效治絲老之皮膚病學跡象及改善皮膚 • m美觀之量局部施用至受影響皮膚區域並保留以保持 於該受影響區域上。 另貝她例中本文所用天然植物材料亦包括「合成 的」提取物’即已知天然植物材料組份之多種組合及/或 經組合以實質上模仿該天然植物材料之組成及/或活性之 125554.doc •17- 200826971 成份。該等合成的s取物涵蓋於術語”天_物材料提取 $中”。最佳地，該等合成的提取物具有與天然植物材料 實質上相同數目之活性組份。介於合成的提取物與天然植 物材料間之以數值表示的活性物影響相似性亦可用術語 ”百分比共同特性，，加以描述。 另一實她例係關於具有約50%或更大的與天然植物材料 化學組成之共同特性的合成的提取物。舉例而言，合成的 Γ S取物具有約50%或更多的在天然植物材料中觀察編 f生組知。合成的提取物之化學組成可具有約70%或更大的 與天然植物材料化學組成之共同特性。合成的提取物可具 有約90%或更大的與天然植物材料化學組成之共同特性。 對於在本發明組合物中之應用^，該天然植物材料及/ 或活性組份係直接取自天然植物材料，包括整株植物、其 種子、針葉、葉子、根、樹皮、毽果、莖、根莖、癒傷組 織細胞、原生質體、器官及器官系統、及分生組織。該等 ο 、Α伤可係純形式、半純形式、或未經純化形式。呈提取物 形式之天然植物材料可藉由用80%乙醇提取整株植物或其 夕個部分而獲得。 簡言之，該提取方法包括用水洗務及萃取植物材料、隨 -後實施濃縮及過濾。將固態物質移除並實施液_液丁醇/水 純化步驟。將丁醇親脂性雜質及殘餘殺蟲劑去除。對產物 實施乾燥，得到乾燥的經純化提取物。 ,在—實施例中，該提取方法可包括：a)預處理植物材 料其包括洗滌，隨後實施切割或壓碎；b)對來自步驟a) 125554.doc -18· 200826971 之經切割或壓碎之植物材料實施熱濃縮；c)用水對來自步 驟b)之濃縮物實施萃取；d)濃縮來自步驟c)之濃縮物；e) 過濾步驟d)之濃縮物並去除固體物質；f)用液-液丁醇/水 實施純化；g)去除丁醇、親脂性雜質、殘餘殺蟲劑、及類 似物；h)在加壓或不加壓之條件下實施乾燥；及〇產生乾 燥且經純化的植物材料提取物。業内熟練的技術人員瞭 解，可採用多種提取方法，包括（例如）w〇 〇3/〇79816 ; WO 04/014404 ;及 WO 04/014958。

C 另外，可用一有機溶劑提取法來提取植物材料，該方法 包括利用有機溶劑洗滌及萃取該植物材料。有機溶劑之非 限制性實例包括甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烧、氯仿、 己燒、二甲苯、及石油驗。可用萃取機器實施有機溶劑萃 取，此為業内所熟知。 有機溶劑萃取法包括：自包含期望成份之植物採集原 料’例如種子、針葉、帛子、才艮、樹皮、毯果、莖、根 U f、癒傷組織細胞、原生質體、器官及器官系統、：分： 組織。將該等植物材料研磨至小粒度，並隨後藉助一可量 測裝料機穿過-原料入口將其置於提取機中。藉助推進器 •冑植物原料推人提取機中，並使植物原料緩慢向前移動°。 -彳經由位於廢物排放口頂部之溶劑人口向該機器中添 機溶劑（例如乙醇）。由於重力及平衡差異，該溶劑流向原 料入口’浸透材料並自溶劑入口之相對側流出。由於植物 T料與溶劑相互逆向朝相反方向移動，故植物材料不斷浸 沒於含有低濃度提取物之溶液中。由於平衡作用，藉由: 125554.doc 19 200826971 續利用低濃度溶液提取植物材料可獲得高產率之植 份。 適宜提取時間係介於約1至8小時之間，更佳介於約2至6 】夺之間且最佳介於約3至5小時之間。提取溫度係介於 約3(TC至90。〇之間，較佳介於約_至㈣之間，且更佳 ’丨於約50 C至60。。之間 '然後，所收集之提取物可經精細 過濾以去除㈣，並可直接使用，或（例如）藉由蒸館溶劑 或藉由其他習用處理法將其濃縮，其中該提取物亦可以乾 燥粉末形式提供。 同樣，水性有機溶劑提取包括：最初自含有期望生物鹼 之植:採集原材料，例如種子、針葉、葉、根、樹皮、毯 果、莖、根莖、癒傷組織細胞、原生質體、器官及器官系 、、充及植物为生組織，將其研磨至小粒度。視期望萃取物 於酸性或㈣條件下之轉性及穩定性，將經研磨植物材 料浸沒於呈酸性或鹼性之水性溶液中。對於在酸性條件下 之提取’(例如)以約3%(W/V)之濃度將諸如氫氯酸或硫酸之 酸添加至水中。對於在鹼性條件下之提取，將諸如氫氧化 鈉或碳酸鈉之鹼添加至水中。提取時間及溫度通常與上文 所述有機溶劑提取方法中所用時間及溫度相似。 然後收集提取物並實施精細過濾以去除殘渣。端視所收 集提取物之酸度或鹼度，可向提取物中添加鹼性劑（例如 氨）或酸化劑（例如硫酸）以藉由調節pH值而中和該溶液。 水性提取物可直接使用，經濃縮或乾燥。或者，可隨後向 该經中和溶液中添加有機溶劑，以便將提取活性物自水相 125554.doc -20- 200826971 轉矛夕至有機相中。此笼女德，—十丨 不中此專有機-劑之非限制性實例包括(但 乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、正己醇及二甲 本心解於水機溶劑中之包含經轉移提取活性物之提取物 可直接使用，以濃縮物形式使用，或經乾燥。之k取物 2不同成份之不同植物可混合並—同進行提取。此經 取之製程可較佳用於提取彼等包含在心提取之溶 ^歹’如乙醇)中具有相似溶解度之成份 物之混合物濃縮及儲存於適宜溶劑中。 取 實施例中，該組合物可以基於該組合物 汁自約〇._1%至約50%、較佳自約0 001%至約2〇%

自約0.01%至約5%、日县从A A 最 3%至約1%之量包含可抑 …、分泌、或表現的源自天然植物材料之提取物 或活性成份，其中該組合物可用於改善皮膚狀況及美觀。

C 化妝品組合物、皮膚病學組合物或醫藥組合物之活性成 :或:且知係源自包括(但不限於)下述植物之任一種或其组 =律草、日本律草、普通蘀草、滇蘀草、任-天然植物 材料、或其合成等效物’其中當將該組合物施用於生物表 面時該活性成份或組份可抑制或輕少之表現水平、 產生、或分泌。與年齡性老化或内分泌性老化或光老化皮 膚之皮膚病學跡象（例如細微線條、皺紋、及皮膚下垂）相 關的CRP抑制劑活性成份當每日（較佳局部）施用於生物表 面（包括皮膚）時可用於改善皮膚狀況及美觀。不欲受理論 限制，但作為CRP抑制劑之天然植物提取物及其中的和關 於其的活性成份經由一涉及與衰老有關之炎症及免疫系統 125554.doc -21 - 200826971 之作用機制叙揮其作用。於皮膚中觀察到的cRp係對皮膚 基質累積且慢性損傷之標誌，該損傷可致使皮膚基質降 解。含有CRP抑制劑之組合物之局部施用有利於定向遞送 活性組份，而無需注射或醫務人員之專門技能。 本發明活性成份包括至少一CRp抑制劑，但可包括可用 於/ 口療予員P方阻止、改善、減輕或消除皮膚的與衰老有 關之醫學及/或化妝狀況及炎症的活性成份非限制性實 例。本文所用該等狀況通常包括（但不限於广皮膚病學衰 老（年齡性衰老、内分泌性衰老及/或光化性衰老）、皮炎、 皮膚及毛髮脆弱、多毛症、紅斑痤瘡、皮膚污點、敏感性 皮膚、色素沈著過度或色素沉著不足、皮膚變薄、粗糙、 角化病、皮膚萎縮、皺紋、線條、增生、纖維變性、及其 任何組合。本發明活性組份亦可用於增強皮膚之一般健 康、生活力、狀況、及美觀。 含有前述源自天然植物材料之活性组份或其合成等效物 之局部組合物（其中該等活性組份可減少或抑制CRP之表 現、產生、或分泌）可改善皮膚（尤其衰老及/或炎性皮膚） 之狀況、化妝、及/或美觀。 本發明另一實施例涵蓋CRP作為可改善與衰老之皮膚病 學跡象有關之皮膚狀況及外觀（例如細微線條、皺紋、及 皮膚下垂）之化合物的生物標記之用途。若該等生物標記 之表現水平在一組合物之存在下降低，則其中該組合物可 用在本發明之化妝品組合物、皮膚病學組合物、或醫藥組 合物中用於改良發炎皮膚及衰老皮膚之狀況及外觀。較佳 125554.doc -22- 200826971 地，該組合物之活性成份包括可抑制CRP之表現、產生、 或分泌之天然植物材料、或其合成的等效物。可實施多種 用於在一直暴露於一或多種測試試樣之細胞中量測CRP蛋 白質及核酸水平之方法。可用探子來檢測CRP生物標記。 如本文所定義，探子指可特異性地結合CRP或其片段之蛋 白質，及可與位於CRP之輕區域中之序列形成雜合構造之 核酸或寡核苷酸，其中該雜合結構係因該探子中至少一序 列與該CRP靶區域中序列之互補性而形成。 適宜方法包括檢測及評估（例如）DNA、RNA、或mRNA 之基因活化或表現。作為非限制性實例，可採用聚合酶鏈 反應（PCR)分析法（例如RT-PCR)、諾澤恩（Northern)印跡 法、原位雜交法、及業内已知並已實踐過的其他分析法來 對接受針對特定治療劑之耐受性分析的細胞中的RNA進行 定量（參見，例如，J· O’Connell，2002，RT-PCR Protocols， Humana Press，Totowa，NJ ; R. Rapley 及 D.L. Manning， 1998， RNA Isolation and Characterization Protocols， Humana Press ； R. Rapley，2000，Nucleic Acid Protocols Handbook，Humana Press ;其皆以引用的方式併入本文 中）。根據該等分析法，若在一或多種測試試樣之存在下 有至少一種核酸生物標記之水平降低，則表明該（等）物質 可降低、減少、或改善衰老之皮膚病學跡象。 在界定的嚴格條件下，當至少一核酸鏈退火至另一核酸 鏈時，核酸可相互間發生雜交。如業内所熟知，雜交之嚴 格性係（例如）由（a)實施雜交及/或洗滌之溫度、及（b)雜交 125554.doc -23 - 200826971 及洗滌溶液之離子強度及極性（例如甲醯胺）、以及其他失 數決定。雜交要求兩核酸包含實質上互補的序列；取決於 雜交之嚴格性；但可容許錯配。雜交核酸之適宜嚴格性取 決於核酸的長度及互補的程度（業内熟知變量）。 * 此外，除核酸探子外，對c-反應蛋白具特異性之蛋白質 探子亦可用於檢測生物表面（包括皮膚）的CRP-相關炎症二 存在性及老化進程。舉例而言，在西部（Western)印跡法 中，可特異性地結合CRP或CRP片段之抗體可用於在對照 與測試試樣中測定CRP之存在或不存在。CRp之存在可以 彼等業内熟練技術人員所熟知且通常實踐之多種測試法進 行測定。 該等測試可用於監測向諸如皮膚等生物表面經一段時間 每曰施用本發明組合物後之效果。若在一或多種測試試樣 之存在了 CRP生物標§己之表現水平降低，則此表明，測 試試樣應可降低、減少、或改善衰老之皮膚病學跡象，尤 C； #細微線條、皺紋、及皮膚下垂，藉此改良衰老皮膚之狀 況及美觀。 /據本發明，包含CRP抑制劑（包括取自天然植物材料释 草、曰本蘀草、普通蘀草、滇律草、或其組合之組份）之 •、级合物可用於局部施用調配物、抗氧化劑、抗炎劑、遮光 劑、化妝品（包括粉底）、減輕衰老之皮膚病學跡象（包括皺 紋、細微線條、及皮膚下垂）之調配物、外敷劑、透皮吸 收促進d及諸如此類。亦根據本發日月，係抑制劑之 I*生成伤（例如在天然植物材料中）及在組合物中之其他成 125554.doc •24- 200826971 份可調配為多稽姦σ 種產σσ形式。可將組合物製備於尤其 ::應用之定向遞送系統中，例如乳膏、洗液、面膜、凝脒 =劑、聚液、透皮貼片、及諸如此類。定向遞送:/ 5。透〜強作用亦可藉由離子透人法達成。 本發明進-步提供包含天然植物植料之組合物，其較佳 用於局部應用或用於定向遞送而不會引起顯著刺激。本發 明組合物適合於所有皮膚類型，例如敏感性皮膚、正常^ 2 膚、或油性皮膚，較佳對幹性皮膚及發育成熟 胃更麗敏。在具體實施例中，該等組合物適合於幹性 :膚。該等組合物係以足以改善皮膚之狀況或美觀之時間 段施用於皮膚。該等組合物可每日一次、兩次、或更多次 局邛鉍用至生物表面，包括(但不限於)皮膚、唇、及毛 #。該母日施用可音^ ^ ^ 了 κ施一週、兩週、四週、或更長時間 又-亥匕3 CRP抑制劑之較佳組合物或調配物可每日一次 施用至並存留在受影響表面上。 ' 該等局部組合物可調配至脂質體中，該等脂質體可包含 其他添加劑或物質，及/或可對該等脂質體實施改良以便 更特異性地到達或保留於經投與位點。本發明實施例之組 合物可精由治療至少一種前文所述狀況或其組合而產生對 皮膚之狀況及美觀的改善。 日如醫師所應瞭解’包括含有天然植物材料（包括本發明 提取物、組份、及/或成份)之組合物的化妝品治療劑可⑽ 如）精由根據投與此等組合物之習用技術局部施用本文所 述化妝品组合物而實施。該局部化妝品組合物、皮膚病學 125554.doc •25· 200826971 、且口物4醫藥組合物較佳經至少—週之時間段、但可包 括、、勺2 4、8、或12週之時間段每日—次施用。該化妝品 、且口物幸“土知用於面部及頸部，但亦可施用於需美學改善 :何皮膚區域’其中該化妝品組合物可保留於受影響皮 . 冑區域，且較佳不自皮膚移除或洗掉。習用及通常實踐技 . 2包括向皮膚施用乳膏、洗液、凝膠劑、面膜、漿液 '軟 ^貼片化妝用品、粉底去除乳液、遮光組合物、或諸 f 此颂田亦考慮使用作為施用形式之噴塗法時，該化妝 品組合物較佳係局部駐留調配物。 殺^發明另一實施例涵蓋包含化妝品上、皮膚病學上、或 商藥上可接文之調配物的組合斗勿，該組合物適於與活的哺 礼動物組織（包括人體组織）接觸而實質上對使用者無不利 生理效應。本發明所涵蓋的組合物可以任何在化妝品上及/ 或在皮膚病學上適宜的形式提供，較佳作為化妝水或乳霜 提供’但亦可於無水基質或水性基質中以及呈可噴霧液體 ^ 形式提供。本發明组合物其他適宜化妝品產品形式包括 (但不限於广例如乳液、乳霜、香脂、上光膏、化妝水、 面膜、漿液、調色劑、軟膏、摩絲、貼片、潤髮油、溶 液、贺霧劑、蠛基棒、或小毛巾。另外，本發明所涵蓋之 2合物可包括熟練從業者通常使用及瞭解的一或多種可相 容且在化妝品上可接受的佐劑，例如著色劑、香料、潤膚 劑、潤濕劑、保存劑、維生素、螯合劑、增稠劑、紫蘇油 或紫蘇抒油（WO 〇i/66〇67，關於"Meth〇d 〇f τ咖㈣&

Skin Condition，，，併入本文中）及諸如此類，以及其他植物 125554.doc -26- 200826971 性藥材’例如蘆薈、春黃菊、及諸如此類，且如下 一步闡述。 並且’本發明涵蓋經皮遞送模式，例如貼片及諸如此 類，包括或不包括適合的渗透促進劑。本發明所涵蓋方法 • &組合物提供—種可在經皮线中有效遞送天然植物材料 崎之方法。因此，向皮膚遞送-組合物或調配物之經皮 方法（經常利用渗透增強組合物）係業内所瞭解及闡述的妹 r 纟貼片或類似裝置之方法。此等裝置實例揭示於美國專： 第 5，146,846 號；第 5,223,262 !虎；號第 4,82〇,724 號；第 4,379,454號；及第4,956，171號中’所有該等專利案皆以弓! 用的方式併入本文中，且非欲對此等鬧述加以限制。儲存 及遞送組合物至皮膚（包括毛髮）上及形成該活性組合物之 經皮方法對於本發明而言係有利且極其適合的。在一較佳 方法中，該施用係經由一持續釋放媒劑，例如局部施用的 持續释放貼片。較佳地，當使用局部貼片時，將該貼片施 〇 肖於期望區域並保持延長的時間段。較佳地，該延長的時 間段大於1小時，最佳地，該延長的時間段係整夜，即當 使用者睡眠時。 ， 本發明天然植物材料組份較佳包含於在化妝品上、皮膚 病予上生理學上、及醫藥上可接受之媒劑、介質、稀釋 劑或載劑中，用於治療、減輕、改善、或預防與衰老有關 之狀況及炎症（尤其CRP相關的炎症）及生物表面之衰老。 在一包括局部施用之實施例中，本發明組合物包含與哺 礼動物皮膚（包括毛髮）相容的介質（媒劑、稀釋劑或载 125554.doc -27- 200826971 劑）。該等組合物可調配為：水 基溶液、軟膏、乳膏、本、广 、油相、醇、或水性/醇 有乳霜或凝膠外觀的凝膠劑、水包壤乳液(或具 液）、微乳液、或煙^水、水包油、水冬水三重乳 在=2:Γ性或水可分散性成份之混合物，- 水中：囉、分二：、半固體或固體。該媒劑係存於 甲之”核或溶液或水性 等形式’且其可包含增稠劑 内::可呈該 可基於熟練技工所擁有的知，摆二業内I練技術人員 中所含之成份、及其製備方法。 弋八 在-實施例中’該組合物可包括水相， 或一水與至少一親水右撬、〜 匕S水 親水有機〉谷劑之混合物，該親水有機、容叫

C 具體而言為醇，且尤其係包含2至5個碳原子的直鏈或里1 :的低碳數一元醇’例如乙醇或丙醇；多元醇，例如：二 醇、山梨醇、甘油、雙甘油、泛醇、或聚乙二醇、及其混 合物。該水相以該組合物之總重量計可佔約。 至 99.99重量％。 I里/。至約 在又-實施例中，當本發明組合物呈乳液形式時，仙 合物亦可視情況包含表面活性劑，該表面活性劑…物 之總重量計較佳佔約0」重量％至約3〇重量％，且具體而言 佔約1重量❹/。至約20重量％。 " 在本發明另一實施例中，該組合物亦可包含增稠聚合 物，例如兩性分子聚胺酯、聚丙烯酸的均聚物或:聚物: 聚醋、或基於烴的樹脂。 125554.doc -28- 200826971 本發明一實施例進一步係關於一亦可包含油相之本發明 組合物，其中該油相包含在室溫（25。〇下呈液體的油溶性 或油可分散性成份及/或在室溫下為固體的油性或蝶狀物 質，例如蠟、半固體物、樹膠、及其混合物。此油相亦可 包含有機溶劑。 在室溫下為液體的適宜油性材料（通常稱為油）包括：基 於烴的動物來源的油，例如全氫化角鯊烯；基於烴的植物 油，例如液態的含4至10個碳原子之脂肪酸的甘油三g旨， 舉例而言，庚酸或辛酸甘油三酯，或諸如向日葵油、玉米 /由、大豆油、葡萄杆油、蓖麻油、鱷梨油、辛酸/癸酸甘 油二酯、希蒙得木油等油；礦物或合成來源的直鏈或具支 鏈的烴，例如液體石蠟及其衍生物，石油凝膠；合成的酯 類及醚類，具體而言即脂肪醇酯類；舉例而言，肉豆蔻酸 異丙酯酯、棕櫚酸2-乙基己基酯、硬脂酸2_辛基十二烷基 酉曰、異硬脂酸異硬酯；羥基化酯類，例如乳酸異硬脂基 酯、羥基硬脂酸辛酯、羥基硬脂酸辛基十二烷基酯、脂肪 醇的庚酸酯、辛酸酯及癸酸酯；多元醇酯類，例如丙二醇 二辛酸酯、新戊二醇二辛酸酯、二乙二醇二異壬酸酯、及 異戊四醇酯類；包含12至26個碳原子的脂肪醇類，例如辛 基十二烷醇、2-丁基辛醇、2_己基癸醇、2_十一烷基十五 烷醇、油醇；部分基於烴的氟代油脂及/或氟矽油；矽氧 油，例如在室溫下為液體或半固體的揮發性或非揮發性 的、直鏈或裱狀的聚二甲基矽氧烷（pDMS)，例如環甲基 石夕氧及—甲基聚;^氧，視情況包含苯基，例如苯基三甲基 125554.doc -29- 200826971 夕油矽氧烷、及其混合物。該等油以油相之重量計通常 以力〇重里％至約90重量％、較佳自約丄重量％至約⑼重量％ 之量存在。 本么明組合物之油相亦可包含一或多種化妝品上可接受 、有機溶背]δ亥等溶劑以組合物之總重量計以約〇重量％ 至^ 60重里％、較佳約i重量％至約重量％之量存在，且 α k自由親月日性有機溶劑，兩性分子有機溶劑及其混合物 組成之群。可用於本發明化合物中之適宜溶劑包括乙酸酉旨 1例如甲基、乙基、丁基、戊基或2-甲氧基乙基的乙酸 醋’乙酸異丙酯；烴，例如甲苯、二曱苯、對-二甲苯、 己烷或庚烷’包含至少3個碳原子之醚類，及其混合物。 本發明化合物可進-步包含任何習用於化妝品領域之成 份。該等成份包括保存劑、水相增稠劑（多糖生物聚合 物、合成的聚合物)及脂相增稠劑、香料、親水性及親脂 性活性劑、及其混合物。該等多種成份之量係彼等習用於 化妝品領域以達成其預期目的之量，且以該組合物之總重 量計通常為自約0·01重量％至約2〇重量％。該等成份之性 質及其用量必須與本發明組合物之生產相適合。 本發明化合物亦可包含其他微粒相，以該組合物之總重 量計通常以約。重量％至約3〇重量％、較佳自約〇〇5重量％ 至約20重量％之量存在，曰甘 且/、可包含用於化妝品組合物中 之顏料及/或珠光劑及/或填充劑。適合的無機的顏料包括 (但不限於）：氧化鈦、氧化錯及氧化飾、以及氧化辞、氧 化鐵、乳化鉻及鐵藍。適合的有機顏料包括（但不限於）： 125554.doc -30 - 200826971 鋇、鹤、妈、及銘色殿及炭黑。適合的珠光劑包括經氧化 鈦、氧化鐵、或天然色素塗覆的雲母。 填充劑以組合物之總重量計通常以約0重量％至約3 〇重 量％、較佳約0.5重量％至約15重量％之量存在。適合的填 充劑包括··滑石粉、二氧化矽、硬脂酸辞、雲母、高嶺 土、奈龍（尤其奥佳素（orgasol))粉、聚乙烯粉、Tefi〇n®、 殿粉、氮化棚、共聚物微球體（例如Expancel®(Nobel

Industrie; Sweden))、Polytrap® (Dow Corning 公司； Midland，MI)、及石夕氧樹脂微珠（Tospearl®; GE Toshiba Silicones; Japan) 〇 本發明化合物之油相可包含一或多種蠟、樹膠、或其混 合物。該等蠟包括基於烴的蠟、氟蠟及/或聚矽氧蠟，且 可自植物、礦物、動物及/或合成獲得。具體而言，該等 蠟具有一大於25 °C、較佳大於45 °C之熔點。本發明組合物 以組合物之總重量計可包含自約〇重量％至約2〇重量％之 該等樹膠-般係高分子量聚二甲基石夕氧烧（pDMs)、纖 維素樹膠或多糖，且該等半固體材料通常係基於烴的化合 物，例如（但不限於）羊毛脂及其衍生物，或者pDMs。本 發明組合物可包含以該組合物之總重量計自約。重量％至 約20重量％、通常自約〇1重量％至約ι〇重量％之樹膠。 更具體而言，該等局部施用組合物可呈用於皮膚、較佳 用於面部、頸部十足、或身體其他區域之保護性護理 組合物之形式。舉例而t ’非限制性實例包括曰用乳膏或 125554.doc -31 - 200826971 防曬霜、液體洗液、油、 、粉底（粉底霜）、人工著 片、或一經灌注或澆鑄成 洗液、夜用乳膏或洗液、油膏、 軟膏、凝膠劑、面膜、沐浴乳液 色組合物、脫毛劑、乳化劑、貼 棒狀物或盤狀物之固體。 Ο

本發明另-具體實施例係關於藉由定向遞送系統（例如 脂質體、微球體（參見例如頒TUnger等人之美國專 5,770,222號，該專利案以引用的方式併入本文幻及諸如 此類）對所述包含天然植物材料之組合物進行遞送，以便 該等天然植物材料組合物及/或活性成份可更容易地 及影響局部施用該組合物之區域(例如面部或頸部、或皮 膚之其他受影響區域）的真皮表皮接合層。 在另-實施例中’本發明局部組合物亦可包含—或多種 以下物質：透皮吸收促進劑、潤膚劑、皮膚豐滿劑、光散 射劑、遮光劑、表皮脫純進劑、及抗氧化#卜關於該^ 及其他適合的化妝品成份之詳細闡述可參見國際化妝品成 份詞典及手冊（Internati〇nal c〇_tic㈣城⑽D㈣咖y (ICID) and Handbook)，第 10版（2〇〇4)，由 c〇smetic， Toiletry，and Fragrance Ass〇ciati〇n (CTFA)出版，於第 2177-2299頁，其全部内容皆以引用的方式併入本文中。 潤膚劑提供增強皮膚光滑度、減輕細微線條及粗皴紋之 出現及增濕之功能益處。非限制性實例包括肉豆蔻酸異 丙酯、凡士林、羊毛脂酸異丙酯、聚矽氧類（例如T基聚 矽氧、二甲基聚石夕氧）、油、礦物油、脂肪酸酯、或任何 其混合物。潤膚劑較佳佔組合物總重量之約重量％至約 125554.doc -32- 200826971 50重量％。 皮膚豐滿劑對皮膚起到膠原增強劑適宜 佳之皮膚㈣劑之實例為掠《基低聚肽。其他皮膚幽^ 劑為膠原及/或葡糖胺聚糖（⑽)增強劑。皮膚豐滿劑I佳 佔組合物總重量之約〇.丨重量％至約2 〇重量％。 光散射劑可改變皮膚表面光學特徵之微粒，其可致使視 覺模糊並可減輕（例如）線條及皺紋。可用於本發明t之光

U 散射劑實例包括(但不限於)：氮化硼、雲母、奈龍、聚甲 基丙稀酸甲酯（PMMA)、聚胺酯粉、絹雲母、二氧化矽、 聚石夕氧粉、滑石粉、特氟隆、二氧化鈦、氧化辞、或任何 其混合物。光散射劑較佳佔組合物總重量之約〇〇ι重量％ 至約2 0重量％。 遮光劑可保護皮膚以免受紫外線損傷。在一本發明說明 性實施例中，藉由使用單獨遮光劑或遮光劑組合，該遮光 劑應提供UVA及UVB保護。在本發明組合物中可採用之遮 光劑為阿伏苯宗（av〇benzone)、肉桂酸衍生物（例如甲氧基 肉桂酸辛酯）、水楊酸辛酯、氧苯酮、二氧化鈦、氧化 辞、或任何其混合物。遮光劑可佔組合物總重量之1重量 /〇至約30重量％。添加遮光劑可保護皮膚以免受紫外線輻 射。 含有遮光劑之本發明組合物可為皮膚之美觀提供額外改 良，包括至少下述：最小化曬斑、最小化曬黑程度、及減 輕變紅。 在一本發明實施例中，組合物亦可含有一或多種表皮脫 125554.doc -33- 200826971

落促進劑。可用於本發明組合物中之適宜表皮脫落促進劑 之實例包括α羥酸（AHA);過氧化苯甲醯；β羥酸；酮酸’ 例如丙酮酸、2_酮基丙酸、基丁酸、及2_酮基戊酸，· 如美國專利第5,847,003號及第5,834,513號（其揭示内容皆 T引用的方式併入本文中）中所揭示之含氧雜基之酸；水 揚酸；脲；或任何其混合物。較佳表皮脫落促進劑為 3,6,9-三氧雜十―碳：酸、乙醇酸、乳酸、或其任何混合 物。（亦參見ICID，第2205頁）。 萄-本發明實施例包括表皮脫隸進劑時，該組合物包 含^组合物之總重量計約重量％至3()重量％、較佳約！ 里/〇至、、、勺15重里％、及更佳約i重量％至約1〇重量％的表 皮脫落促進劑。 抗氧化劑除其他作用外，具有自皮膚清除自由基以保護 皮膚免受環境侵襲之作用。可用於本發明組合物中之抗氧 化劑實例包括含有齡類經基官能基之化合物，例如：抗壞 血酸及其衍生物/醋類；M月蘿筒素；兒茶酚；薑黃素广二 魏酸衍生物（例如阿魏酸乙醋、阿魏酸納）；沒食子酸衍生 (:二’又艮子馱丙酯)’番茄紅素；還原酸；迷送香酸； 广、氫薑黃色素；生育較其衍生物；尿酸；或任 u合物。其他適合的抗氧化劑係彼等含有 醇官能基OSH)者f γ 4、 -夕個爪 (原式或非還原形式），例如麵胱甘 肽、辛酸、硫代乙醇酸、及其他疏基化合物。 劑可係無機抗氧化劑 几 酸虱鹽、偏亞硫醆氫鹽、 亞硫酉夂鹽、或其他含硫無機鹽及酸。本發明組合物可包含 125554.doc -34- 200826971 佔組合物總重量較佳約0.001重量％至約10重量％、且更佳 約0·01重量％至約5重量％之抗氧化劑。（亦參見ICID，第 2184頁）。 在一本發明實施例中，該組合物亦可包含一或多種以下 化妝品及醫藥活性劑、賦形劑、成份、或佐劑：麻醉劑、 抗生素（例如紅黴素及四環素）、水揚酸、抗過敏劑、抗真 菌劑、防腐劑、抗刺激劑、消炎劑、抗微生物劑、鎮痛 劑、一氧化氮合酶抑制劑、驅昆蟲劑、自變黑劑、透皮吸 收促進劑、皮膚冷卻劑、螯合劑、著色劑（包括染劑）、可 未經處理或經化學表面處理以改良可濕性或某個其他特性 之色澱及顏料、緩和劑、潤膚劑、乳化劑、香料、潤濕 劑、潤滑劑、皮膚保護劑、增濕劑、pH值調節劑、保存 劑、穩定劑、表面活性劑、增稠劑、成膜劑、增塑劑、黏 度调郎劑、維生素、或其任何混合物。該等多種物質之量 係彼等在化妝品或醫藥領域中為達成其預期目的而習用之 Q 量’舉例而言，其可佔組合物總重量之約0.01%至20%。 除所述活性劑外，調配至本發明組合物中之活性劑之非 限制性實例包括彼等對於治療皺紋及/或細微線條具有效 果之試劑’例如去角質劑，即具有脫皮、剝落、或洗滌性 •質的活性劑，或可軟化皮膚角質層之活性劑。抗皺紋或抗 細微線條活性劑之其他實例包括羥酸及類視色素。該等藥 劑可以（例如）相對於該組合物總重量約0.0001重量％至5重 ϊ °/〇之量進行調配。 適合的羥酸包括（例如）：乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石 125554.doc -35- 200826971 酸、彳宁檬酸、2-羥基烷酸、扁桃酸、水楊酸及其烷基衍生 物’包括5 -正辛醯水楊酸、5 _正十二烧醯水揚酸、5 _正癸 醯水揚酸、5-正辛基水楊酸、5_正庚氧基水楊酸、4_正庚 氧基水揚酸及2-羥基_3_甲基苯曱酸，或其烷氧基衍生物， 例如2_經基甲氧基苯甲酸。 乳化劑通常以相對於組合物總重量約0.01重量％至30重 里％、且較佳自約0·1重量％至30重量％之量包含於組合物 中。然而’並非所有組合物必須包括乳化劑。（參見，例 如 ICID，於第 2276-2285 頁）。 適宜增稠劑之非限制性實例包括：黃單胞菌膠、羥丙基 、截、准素經乙基纖維素、卡波姆（carbomer)、阿拉伯膠、 Sepigel 3 05 (可得自seppic公司，France)、及諸如矽酸鎂 銘專黏土。（參見，例如IC ID，第2293-2299頁）。 本發明局部用組合物可包括一或多種潤濕劑，例如脲、 吡咯啶酮羧酸、胺基酸、透明質酸鈉、某些多元醇及其他 具有吸濕性質的化合物，或其可由該等潤濕劑強化。（參 見 ICID，於 2244 頁）。 本發明局部用組合物對皮膚之一般活性及溫和度亦可藉 由中和至pH值約3.5至約7.〇、最佳自pH值約3·7至約5.6而 進行強化。此中和較佳用氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化 鈉、精胺酸或其他胺基酸類、及/或三乙醇胺中的一種或 多種達成。 例示性類視色素包括（但不限於）：視黃酸（例如全反式或 13順式）及其衍生物、視黃醇（維生素Α)及其酯（例如視黃醇 125554.do< -36 - 200826971 棕櫚酸酯、視黃醇醋酸酯及視黃醇丙酸酯）、及其鹽。 本發明天然植物材料或自其獲得之提取物較佳包含於在 化妝品上或皮膚病學上可接受的媒劑、介質、稀釋劑或载 劑中。包含天然植物材料之局部用組合物可進一步依照業 内已知程序進行調配以提供諸如下列之化妝品組合物··乳 液、凝膠劑、乳膏、洗液、面膜、調色劑、漿液、油、i 有乳霜或凝膠之外觀的油包水、水包油、水各水三重^ 液、微乳液、軟膏、糊劑、棒狀物、餅狀物、筆狀物、氣 溶膠、及精油、以及其他局部用化妝品媒劑。本發明亦涵 蓋，可將本發明局部用組合物納入諸如脂質體及局部用貼 片、條帶、及噴霧劑等遞送系統中。 另外’該等組合物可呈包含離子型脂質及/或非離子型 脂質之囊懸浮液形式，如上文所述。適合於本發明該等組 口物之劑里單兀係根據業内習用知識及技術進行調配。 在本發明另—實施例中，該等局部施用組合物可呈用於 皮膚、較佳用於面部、頸部、手、足、或身體其他區域之 保護輯理組合物形^非限雜實例包括㈣乳膏或洗 液、夜用乳膏或洗液、防曬霜、洗液、或油、沐浴乳液、 粉底(粉底霜)、人工著色組合物、脫毛劑、及貼片。 實例 。以下實例闡述本發明具體態樣以闡釋本發明，並為彼等 業内熟練技術人員提供對本發明方法之闌述。不應將該等 實例理解為限制本發明，乃因該等實例僅提供可用於理解 及只减本發明及其多個態樣之具體方法。 125554.doc -37- 200826971 實例1 本發明植物提取物可葬ώ J稭由使用業内所熟知的水性有機溶 劑提取法自天然植物叔粗士扣^ 物材枓中提取。一種此提取方法於下文 中給出。在另一實;^ φ τ，植物提取物可（例如）自Indena S.p.A· (Milan，Italy)購得。 • 下面Μ述_適於製備可用於製備本發明局部用組合物 之天然植物提取物的方法。 ρ 藉由使用業内廣泛瞭解的丁醇萃取方案提取整株植物或 其。P刀’例如#草植物之空中（即地上的）部分，獲得一提 取物簡13之，用水提取蘀草植物或其部分（可首先經人 研磨至小粒度從而形成粉末）。經濃縮及過濾後，去除 固體物貝。對剩餘濃縮物進行進一步純化，並去除丁醇及 所有雜貝，例如親脂性雜質及殘留的殺蟲劑。然後（例如） 藉由束乾對全部濃縮提取物實施乾燥，產生乾燥且經純化 的葎草提取物。 〇 實例2 包含通常用於調配含有c-反應蛋白抑制劑、具有相似性 質之天然植物提取物、或其合成等效物之化妝品粉底霜之 成份的任何組合物皆可使用（參見，例如表丨）。

適量100% 1.00 0.65 13.00 Γ~----~ ——表2 成份 , · 增稠劑 防腐劑 丁二醇 125554.doc -38- 200826971

活體組織檢查分析 正常人類受試者完成3週臨床研究，其中在半封閉條件 下將包含活性成份之配方每日施用於前臂，之後在各位點 實施牙刺活組織檢查，將活檢組織固定於福爾馬林中，並 用〇反應蛋白（CRP)抗體（R&D Systems;⑽咖叩❻^，⑽) 實施免疫組織化學處理。 利用8種不同的活性組份對二十一（21)名正常人類受試 者實施測試，測試部位為無局部藥物、化妝品、及皮膚損 傷的丽臂，測試時間為3週（連續的3輪5 X 24小時貼片； 即’每週5天共3週）。施於皮膚之敷劑劑量為2毫克/公分 。經二週施用臨床研究後，自測試不同敷劑之各位點獲 取2宅米穿刺活檢組織。自各受試者再取兩塊活檢組織， 一塊取自未經處理位點，另一塊取自經媒劑處理用於對照 之位點。 正常受試者（具體而言為人類）處於健康狀態，年齡30至 65歲’未懷孕或未計劃懷孕或哺育，且無皮膚病、糖尿 病、腎病、心臟病況、或免疫病症。當視覺測定時，受試 者之皮膚光損傷為輕度至中度。無受試者正在服用系統性 125554.doc -39- 200826971 月上腺皮質類固醇、AccutaneTM、免疫抑制藥、或採取全 身性節育措施。 、避開可此引起疾解之區域，例如炎症位點（針位點、組 ^學顯不青腫部位等）或活檢組織邊緣。並且考慮媒劑影 響，其中媒劑影響係由用於溶解該成份以便施用於皮膚之 峨而非該成份)所引起之任何影響。將各穿刺活檢組織 口疋於4 /〇的低聚甲醛中。將活檢組織包埋於石蠟中並實 鈿切片（5¾米厚度），並在重新補水後實施染色。針對反 應蛋白（R&D系統；多純系的抗反應蛋白）對切片實施染 色0 乂半盲定向差異範式由兩名經過培訓的專業人員對經染 色活檢組織實施組織學評價。識別對照，但非包含不同= 活性成份之配方。將經染色活檢組織分成三類：無改良、 經微改良、或顯著改良。改良由藉助抗體所顯示染色之數 量及密度的減小組成。 對』不改善之小組成員的數目進行測定並得出成功率。 在2!名人類受試者中，在律草之存在下有训顯示了改 善：4名受試者顯示了顯著改善’ 6名受試者顯示輕微改 善，9名顯示無改善，及2名為 名又4者無法評價。7種其他測 試成份失敗。基於該等數字以及專家所觀察到的非定量應 答之強度’確定僅料可在^數受試者巾5丨起改呈。〜 本文所引用之所有專利、專利巾請案、出版的論文、文 摘、書籍、參考手冊及文摘之心皆以制的方式全部併 入本文中’以便更充分地闡述本發明所屬技術狀態。 125554.doc -40. 200826971

能夠設計出各種替代方索 无、粕此枝術I 本發明欲涵蓋所有n Γ背離本發明。因此， 方案、改進及變化。？屬於隨附申請專利範圍内的替代

r 125554.doc -41 -

Claims (1)

1. 200826971 十、申請專利範圍： 1 · 一種組合物，其包含： (a) 化妝品上、皮膚病學上、醫藥上、或生理學上有 效量之至少一活性成份，其足以抑制或減少c_反應蛋白 質之表現、產生或分泌；及 (b) 化妝品上、皮膚病學上、醫藥上、或生理學上可 接受之媒劑， 其中該組合物可改良生物表面之狀況及/或美觀。 2·如味求項1之組合物，其中該活性成份係源自葎草（好 卿W嶋）、日本律草⑽知户嶋·咖）、普通蘀草⑽ 、滇葎草（凡pπΑ)、其任何組合、或其 合成等效物。 3. 如明求項1之組合物，其中該活性成份係以可有效改善 皮膚狀況及/或美觀之量存在。 4. 如请求項1之組合物，其中將該組合物施用至皮膚上保 ί 持一足以改善皮膚狀況及/或美觀之時間段。 5. 如凊求項1之組合物，其中至少每日一次將該組合物施 用於皮膚上保持一足以改善皮膚狀況及/或美觀之時間 段。 6·如明求項1之組合物，其中該活性成份以該組合物之總 重里叶係以自約0.0001重量。/。至約5〇重量％之量存在。 7·如明求項1之組合物，其中該活性成份以該組合物之總 重里叶係以自約0.001重量％至約2〇重量G/。之量存在。 8.如明求項1之組合物，其中該美觀之改良包括：減輕年 125554.doc 200826971 齡性衰老、光衰老、激素性衰老、及/或光化性衰老之皮 膚病學跡象；預防及/或減少線條及/或皺紋之出現；減 少面部線條及皺紋、面頰及前額上之面部皺紋、眼睛之 間的垂直皺紋、眼睛上方的水平皺紋、及圍繞口部之木 偶紋、及尤其較深皺紋或皺褶之顯著性；預防、減輕、 及/或消除線條及/或皺紋之出現及/或深度；改善眼眶下 線條及/或眼眶周圍線條之外觀；減輕魚尾紋之出現；復 原及/或復活皮膚，尤其係衰老的皮膚；減輕皮膚脆性； 預防及/或反轉葡萄糖胺聚糖及/或膠原之損失；改善雌 激素失調之影響；預防皮膚萎縮；預防、減輕、及/或治 療色素沉著過度；最小化皮膚變色；改善皮膚色調、光 澤、透明度及/或緊實度；預防、減輕、及/或改善皮膚 下垂，改善皮膚堅實度、豐滿度、柔順度及/或柔軟度； 增進前膠原及/或膠原產生；改善皮膚紋理及/或促進恢 復原有紋理；改善皮膚障壁修復及/或機能；改善皮膚輪 廓之外觀；恢復皮膚光澤及/或亮度；最小化疲勞及/ = 壓力之皮膚病學跡象；抵抗環境壓力；補充皮膚中因衰 老及/或更年期而減少的成份；改善皮膚細胞間之流通7 增強細胞增殖及/或倍增；增強因衰老及/或更年期而減 弱的皮膚細胞新陳代謝；延緩細胞的衰去· 衣宅，汉善皮膚濕 潤性；增加皮膚厚度；增大皮膚彈性及/或回彈性；增強 表皮脫落；改善微循環；減少及/或預防橘皮組織形成； 或其任何組合。 9· 一種組合物，其包含： 125554.doc 200826971 ω化妝品上、皮膚病學上、醫藥上 效量之源自葎草、日本葰莖 Λ、 3理學上有 ^ ^ 卓、普通律草、及Mu 任何組合之植物提取物、或其合成等效物’·及、 (b)化妝品上、皮膚病 接受之媒劑， …、或生理學上可 其中該組合物可改良生物表面之狀況及/或美觀。 10·如請求項9之組合物，1中 -令5亥植物美取物可抑制或減少 C-反應蛋白之表現、產生、或分泌。 η·如請求項9之組合物’其中該植物提取物係以可有效改 善皮膚狀況及/或美觀之量存在。 12.如請求項9之組合物’其中將該組合物施用於皮膚上伴 持-足以改善皮膚之美觀之時間段。 以上保 請求項9之組合物，其中每曰至少一次地將該組合物 施用於皮膚上保持一足以改善皮膚之美觀之時間段。 月求員9之組合物，其中該植物提取物以該組合物之 總重量計係以自約重量％至約5G重量％之量存在。 15·如請：項9之組合物，其中該植物提取物以該組合物之 總重里叶係以自約0·001重量％至約20重量％之量存在。 16·如請，項9之組合物’其中該美觀之改良包括：減輕年 齡丨生衰老、光衰老、激素性衰老、及/或光化性衰老之皮 膚病予跡象；預防及/或減少線條及/或皺紋之出現；減 幸二面。卩線條及皺紋、面頰及前額上之面部皺紋、眼睛之 間的垂直皺紋、眼睛上方的水平皺紋、及圍繞口部之木 、、、及尤其係較深皺紋或皺褶之顯著性；預防、減 125554.doc 200826971 輕、及/或消除線條及/或皺紋之出現及/或深度；改善眼 眶下線條及/或眼眶周圍線條之外觀；減輕魚尾紋之出 現；復原及/或復活皮膚，尤其係衰老的皮膚；減輕皮膚 脆性；預防及/或反轉葡萄糖胺聚糖及/或膠原之損失； 改善雌激素失調之影響；預防皮膚萎縮；預防、減輕、 及/或治療色素沉著過度；最小化皮膚變色；改善皮膚色 調、光澤、透明度及/或緊實度；預防、減輕、及/或改

   善皮膚下垂；改善皮膚堅實度、豐滿度、柔順度及/或柔 軟度；增進前膠原及/或膠原產生；改善皮膚紋理及/或 促進恢復原有紋理；改善皮膚障壁修復及/或機能；改善 皮膚輪廓之外觀；恢復皮膚光澤及/或亮度；最小化疲勞 及/或壓力之皮膚病學跡象；抵抗環境壓力；補充皮膚中 因衰老及/或更年期而減少的成份；改善皮膚細胞間之流 通’增強細胞增殖及/或倍增；增強因衰老及/或更年期 而減小的皮膚細胞新陳代謝；延緩細胞的衰老；改善皮 1濕潤性；增加皮膚厚度；增大皮膚彈性及/或回彈性； i 、皮脫落，改善微循環；減少及/或預防橘皮組織形 成；或其任何組合。 17.種改善皮膚狀況及/或美觀之方法，該方法包括以可有 >文。皮膚狀況及/或美觀之量向皮膚局部施用請求項工 之組合物。 18. 19. 如請求項17之太、土 ^ I ^ 万去，其中該活性成份係源自葎草、曰本 葎草、普通葎萆、、、直结钱 ^ 心、擇卓、其組合、或其合成等效物。 如請求項17之方、、表 ^ 、 古’其中該組合物之該施用係經實施一 125554.doc 200826971 足以改善皮膚之美觀之時間段。 士明求項1 7之方法，其中該組合物之該施用係每日至少 一次地實施一足以改善皮膚之美觀之時間段。 2 1 ·如明求項丨7之方法’其中該活性成份以該組合物之總重 里汁係以自約〇·〇〇〇〗重量％至約5〇重量％之量存在。 22·如明求項丨7之方法，其中該活性成份以該組合物之總重 量計係以自約0.001重量％至约2〇重量％之量存在。 23.如請求項17之方法，其中該美觀之改良包括··減輕年齡 性衰老、光衰老、激素性衰老、及/或光化性衰老之皮膚 病予跡象，預防及/或減少線條及/或皺紋之出現；減輕 面部線條及皺紋、面頰及前額上之面部皺紋、眼睛之間 的垂直皺紋、眼睛上方的水平皺紋、及圍繞口部的木偶 紋、及尤其係較深皺紋或皺褶之顯著性’·預防、減輕、 及/或消除線條及/或皺紋之出現及/或深度；改善眼眶下 線條及/或眼眶周圍線條之外觀；減輕魚尾紋之出現；復 '、或復/舌皮膚，尤其係衰老的皮膚；減輕皮膚脆性； 預防及/或反轉葡萄糖胺聚糖及/或膠原之損失；改善雌 激素失调之影響；預防皮膚萎縮；預防、減輕、及/或治 療色素沉著過度；最小化皮膚變色；改善皮膚色調、光 澤、透明度及/或緊實度；預防、減輕、及/或改善皮膚 下垂；改善皮膚堅實度、豐滿度、柔順度及/或柔軟度； :曾進前膠原及/或膠原產生；改善皮膚紋理及/或促：恢 復原有紋理；改善皮膚障壁修復及/或機能；改善皮膚輪 廊之外觀；恢復皮膚光澤及/或亮度；最小化疲勞及 125554.doc 200826971 壓力之皮膚病學跡象；抵抗環境壓力；補充皮膚中因衰 老及/或更年期而減少的成份；改善皮膚細胞間之流通； 增強細胞增殖及/或倍增；增強因衰老及/或更年期而減 小的皮膚細胞新陳代謝；延緩細胞的衰老；改善皮膚濕 潤性；增加皮膚厚度；增強皮膚彈性及/或回彈性；增強 表皮脫洛，改善微循環；減少及/或預防橘皮組織形成； 或其任何組合。 24. —種檢測CRP相關炎症及皮膚衰老之活體外方法，該方 法包括： a) 使皮膚試樣與探子反應；及 b) 檢測該探子之存在， 其中該探子檢測C-反應蛋白，且該探子之檢測指示CRP 相關的炎症及CRP相關的皮膚衰老增進之風險。 2 5 · —種監測皮膚試樣之活體外方法，該方法包括： a) 用測試組合物處理皮膚試樣以形成經處理皮膚試 樣； b) 使該經處理皮膚試樣與探子反應； c) 使對照皮膚試樣與探子反應；及 d) 比較該對照皮膚試樣與該經處理皮膚試樣中該探 子之存在， 其中5亥探子之存在表明C -反應蛋白之存在，藉此監測對 皮膚試樣之治療。 26.如請求項25之方法，其中該探子為對CRP具有特異性之 核酸。 125554.doc 200826971 27.如請求項25之方法，其中該探子為對CRP具有特異性之 蛋白質。 125554.doc 200826971 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 125554.doc