TW200826932A

TW200826932A - Semi-solid formulations of phospholipase enzyme inhibitors

Info

Publication number: TW200826932A
Application number: TW096140778A
Authority: TW
Inventors: Mannching Sherry Ku; Frances Anne Donahue; Weiyi Li
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-10-31
Filing date: 2007-10-30
Publication date: 2008-07-01
Also published as: AU2007313718A1; PE20081142A1; BRPI0718042A2; WO2008055148A2; CL2007003146A1; AR063744A1; US20100093725A1; JP2010508304A; WO2008055148A3; EP2068829A2

Description

200826932 九、發明說明：【發日月所屬之技術領域】相關申請案的交叉引述本申請案主張於2006年1〇月31日提申之美國臨時專利 5申請案案號60/855,571的利益，其係以其之整體於本文中被併入以作為參考資料。發明領域本發明係針對磷脂酶酵素，例如細胞液PL、，抑制劑 f % 之半固體調配物，含有其等之組成物以及其等之製造方法 10 【先前技術】發明背景 15 20 白二烯素和前列腺素是重要的發炎介體，其各以一種不同的方式促進-種發纽應的發展。自三財補充發炎細胞’例如嗜中性白血球’至—個發炎的位置，促進此等細胞的外渗以及刺激超氧化物和蛋白酶的釋放，其等損害、、我白-烯素亦在氣喘患者經歷的過敏巾扮演—個疾病生理學上的角色{參見’如B.Samuelson等人，— ⑽7))。前列腺素係藉由增加血流而提高發炎 ==的渗入至發炎的位置。前列腺素也使被刺激誘V的痛反應成為可能。内二=1:白三稀素是不安定的以及不被儲存於細胞

Bi〇chem. J.，25= 應24而^油酸被合成[W.L· S麻， 9.315_324 ⑽9)]。和™的作用而自花生油酸產生。== 5 200826932 致白二細素的產生之有區別的酵素途彳①之某質。花生油酸，其被提供給此等2種有區別的發炎途徑，係藉由磷脂酶A?酵素（在下文中PLA2)而自膜磷脂的sn_2位置被釋放。被PLA2催化的反應據信代表脂質媒介的生合成以 5及t义的别列腺素和白二稀素的產生之過程中的速率限定步驟。當PLA:的構脂基質是於sn_i位置中具有一個醚連接的縮醛磷脂醯膽鹼(phosphotidyl choline)類時，產生的溶血破脂係為血小板活化因子（此後被稱為pAF)的立即前驅物’另一種有效力的發炎的介體[S.i. Wasserman，Hospital 10 Practice，15:49-58 (1988)]。多數的抗發炎療法已經集中在預防前列腺素或白三烯素令其等不由此等有區別的途徑產生，但是不是其等之全部。舉例而言：依普芬(ibuprofen)、阿斯匹靈，和引朵美洒辛（indomethacin)全部都是NSAID，其係藉由 C0X-1/C0X-2 15抑制作用而抑制前列腺素的產生，但是對於來自其他途徑的花生油酸之白三烯素的發炎的產生沒有效力。相反地，齊留通(zileuton)只抑制花生油酸的轉化成白三烯素的途徑’而不影響前列腺素的產生。此等廣泛使用的抗發炎劑沒有一個影響PAF的產生。 20 結果PLA2的活性之直接抑制已經使人聯想到作為一種治療劑之一種有用的機制，換言之，干擾發炎反應[參見，如 J· Chang 等人，Biochem. Pharmacol·，36:2429-2436 (1987)] 〇特徵在於依序且最後自細胞分泌的一種分泌訊息的存 200826932 在之一家族的pla2酵素已經被定序以及、结構上被確定的。此等分泌的？1^\2具有大概14 kD的分子量以及含有7個雙硫鍵，其等對於活性是必需的。此等PLA2係以大量存在於哺乳動物的胰、蜂毒，以及各種各樣的蛇毒中。[參見，如於 5 ^仙^等人之參考文獻13-15,如上引證的；以及Ε·Α· Dennis，

Drug Devel· Res·，10:205-220 (1987)。]然而，胰的酵素據信是作為一種消化功能以及，就其本身而論，於發炎介體的產生上應该不是重要的，其等之產生必須被嚴格地調控的0 10 15 20 第一個人類非胰臟的PLA2之初級結構已經被決定。此非胰臟的PLA2係被發現於血小板、滑液，和脾臟之内以及也是一種分泌的酵素。此酵素是前面提及的家族之一個成員。[見J.J· Seilhamer等人，j· Bi〇1 chem·，264:5335-5338 (1989); R. M. Kramer等人，j Bi〇1 Chem，264:5768 5775 (1989);以及A. Kand。等人，BiGehem ⑽帅 ^ c〇mm , 刪2-48(刪)]。然而，此酵素於前列腺素、白三稀素和 _合成上是重要的係令人懷疑的，因 -種細胞外蛋白，其會是不易調控的1及此等化合物之生合成的途徑内接下來的酵素是細胞内蛋白。並且，有證據指出PLA2係藉由蛋白激酶呀L和G蛋白予以調控[R Burch 和J. Axelrod，Proc· Natl. Ανη c · ττ ad· Sci· U.S.A·，84:6374-6378 (1989)]，其等係為細胞液蛋白龙白，其專必須作用於細胞内蛋白。非胰臟的PLA2要作用於細胞_會是不可㈣，因高還原潛力會還原雙硫鍵以及令酵素去、、舌4匕 7 200826932 一種小鼠的PLA2已經於小鼠的巨噬細胞細胞株内被鑑定出’被定名為RAW 264.7。2 mols/min/mg的一種專一活性，抵抗還原條件，係被報導為與大概60 kD的分子結合。然而’此蛋白未被純化為同質性(homogeneity)。[參見，C. C. 5 Leslie等人，Biochem· Biophys· Acta” 963:476-492 (1988)] 〇如上引證的參考文獻之有關磷脂酶酵素，特別地PLa2，的功能之資訊係被併入本文以作為參考資料。 10 一種細胞液磷脂酶A?阿伐（在下文中“cPLA2a”)也已經被鑑定以及被選殖。參見，美國專利案案號5,322,776和 5,354,677，其等係以其等之整體被併人本文。此等專利的酵素是-種細胞内的PLA2酵素，係自其之天然來源被純化或者否則係以純化的形式被產生，其係於細胞内地作用以對發炎的刺激反應而產生花生油酸。 15 除數㈣脂酶酵素的鐘定之外，在特定的麟脂酶酵素的化學的抑制劑之鐘定上已經耗費許多努力，該被使用來治療發炎的病況，特別地在前列腺素、白：㈣和PAF的產生之抑制均是所欲的結果時。 _ 示，舉例而言：於美國專利案章，“叫係被揭 ;主宏㈣1 1 /加！、案#u6,797,7叫美國專利申 20 99(於2_年5月26曰提申)中，以其專之整體被併入本文中以做為參考資料。係由於此等化合物作為藥學劑的重要性，可以看出用於遞送該等化合物的有效配方 Λ看出用於率的那些，是很重要的，以及2 生物可利用斷的需求。以及對於此等新配方有一種不間 8 200826932 【發明内容:j 發明概要本發明提供藥學組成物，其等包含： a) —藥學有效量的一種具有式I之活性藥學劑

或是其之一種藥學上可接受的鹽，其中R，Rh R2, R3, R4, R6, Xi，X2，ηι，112 ’和H3係如本文中說明的方式所定義；以及 b) —載體或賦形劑系統，其包含一增黏劑，一助溶劑， 10 一稀釋劑，和一安定劑。於一些實施例中，本發明提供藥學組成物，其包含： a) —藥學有效量的一種具有式II之活性藥學劑：

15 和其之一種藥學上可接受的鹽，其中R5, R6, R7, R8, X2, nh 9 200826932 112，Il3 ’和Il5係如本文中說明的方式所定義；以及 b) —載體或賦形劑系統，其包含：一增黏劑，一助溶劑，一稀釋劑，和一安定劑。本發明進一步提供用於製備本發明的藥學組成物和劑 5 量形式的方法，以及該等方法的產物。圖式簡單說明第1圖係一個描繪一種如本發明的調配物在不同的pH 之下的溶解剖繪的圖；第2圖係一個描繪一種如本發明的調配物之模擬的餵 10 食和禁食狀態媒介之中的溶解剖繪的圖。 I：實施方式3 較佳實施例之詳細說明於一態樣中，本發明提供包含以下的藥學組成物： a) —藥學有效量的一種具有式I之活性藥學劑：

或是其之一種藥學上可接受的鹽，其中： R係選自於式-(CH2)n-A，-(CH2)n-S-A，和-(CH2)n-0-A，其中A係選自於以下部分： 10 200826932 Η 或 Β 小、 Η

C 其中 D*CrC6烷基，CrC6烷氧基，C3-C6環烷基，-CF3，或-(CHJm-CFs ; 5 B和C係分別地選自於：苯基，u比淀基(pyridinyl)，嘴咬基，咬喃基，σ塞吩基和17比洛基基團，各個選擇性地被1 至3個，較佳1至2個，分別地選自於以下的取代基所取代：鹵素，-CN，-CHO, -CF3, -OCF3, -ΟΗ，CVC6烷基，CVC6 烷氧基，-NH2，-N(C!_C6 烷基）2, _ΝΗ(ίν〇6 烷基）， 10 -NH-C^OHCVC^烷基)，-Ν02，或是一個含有1或2個選自於 Ο、Ν，和S的雜原子之5-或6-員雜環或雜芳族環；或是 η是一個0至3的整數； ΙΜ是一個1至3的整數； η2是一個0至4的整數； 15 η3是一個0至3的整數； η4是一個0至2的整數；

Xi係選自於一化學鍵，-S-，0，-S(0)·，-S(0)2-，-ΝΗ-， c=c_， -Ν-

11 200826932 心係選自於：Q-C6烷基，Crc6氟素烷基，c3-c6環烷基，四氫哌喃基，樟腦基，金剛基（adamantyl)，-CN， -NCCrCs烧基)2 ’苯基，17比咬基，。密咬基，吱喃基，α塞吩基，萘基(napthyl)，嗎福淋基，三唑基，σ比唑基，旅啶基，吡 5 洛咬基，味σ坐基，旅唤基(piperizinyl)，硫嗤咬基，硫嗎福 °林基’四唾基’ ,σ朶基，苯并4 σ坐基，苯并σ夫喃基，味σ坐啶-2-亞硫醯基，7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚酮-2-基 (7,7-dimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2_onyl)，苯并[1，2,5]噚二唑基，2-嘮-5-氮·雙環[2·2·1]庚烷基，六氫吡畊-2-酮基 10 (piperazin-2-onl>^t^b略基基團，各個選擇性地被1至3個，較佳1至2個，分別地選自於以下的取代基所取代：i素， -CN，-CHO, -CF3, -OCF3，-OH，CrC6烷基，Q-C6烷氧基， NH2，-N(Ci_C6烧基)2，-NH(Ci-C6烧基)，-NH-C(0)-(Ci_C6烧基)，-N02, -SCMCrCs烷基)，_S02NH2, -SC^Nt^CrQ烷基)， 15 烷基)2, -COOH，-CH2-COOH，-CH2-N(CrC6烷基），-CH^NCCrC^烷基)2, -CH2-NH2，吡啶基，2-甲基-噻唑基，嗎福啉基，1-氯-2-甲基-丙基，CVC6硫烷基，苯基(進一步選擇性地被以下所取代，1或多（如，1-5, 1-4, 1-3，或 1-2)個鹵素），二院基胺，-CN或-OCF3)，苯甲基氧基，-(CVQ 20 烷基)C(0)CH3, -(C「C3烷基)OCH3, -C(0)NH2，或是 V_nQ。

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Χ2係選自於：—0-，-CH2-，-S-，-SO-，-S02-，-ΝΗ-， C(〇K (|Γ〇3烷揭 -N-—

HI .N (甲1-。3燒編 N.

ΗI ,Ν, ΗI 丫，/ 丫 Ο Ο (C1-C3 貌基）飞 CrC3 烧;1：)— 〇〇和

(crc3 就基)· (C1-C3 貌基） I / y\ 〇 R2是選自於苯基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基和吡咯基基團的一環狀部分，該環狀部分係被式_(CH2)n4-C〇2H或一種藥學上可接受的酸仿效物（acid mimic)或模擬物(mimetic)的1基團所取代；以及也選擇性地被1或2個分別地選自於以下的額外的取代基所取代：鹵 10 素，-CN，-CHO, -CF3, -0CF3, -0H，CVC6烷基，CrC6烷氧基，CrC6硫烷基，-NHh-NA-G烷基)2, _NH(CrC6烷基)， NH-C(0)-(CrC6烷基），*_N〇2 ; R3係選自於：Η，鹵素，_CN，-CHO, -CF3, -0CF3, -0H， Crc6烷基，CrC6烷氧基，CrC6硫烷基，-NH2，-N(CrC6 13 200826932 烷基)2, 烷基)，-NH-C(0)-(CrC6烷基），和-N02 ; R4係選自於：H，鹵素，-CN，_CHO, -CF3, -OCF3, _OH， crc6烷基，crc6烷氧基，烷基，_nh2，-n(cvc6 烷基）2，-NH(CrC6 烷基），-NH-C(0)-(CrC6 烷基），_N02, 5 -NH-C(O)-N(CrC3 烷基）2，烷基）， ' _NH_C(0)-0-(CrC3烷基），-S02-CrC6烷基，-S-C3-C6環烷 • 基，-S-CH2-C3-C6 環烷基，-so2_c3-c6 環烧基， -S02-CH2-C3-C6環烷基，C3-C6環烷基，-(^2<3-(：6環烷基， Γ -0-(：3-(：6環烷基，_〇-CH2-C3-C6環烷基，苯基，苯甲基，苯 10 甲基氧基，嗎福琳基，各烧基(pyrrolidino)，°辰。定基，派嗪基(piperizinyl)，呋喃基，嚷吩基，咪唑基，四唑基，口比口丼基，°比吐琳酮基(pyrazolonyl)，。比唾基，g嗤基(〇Xazolyl)，和異哼唑基，此等R4基團的各個之環係各自選擇性地被1至 3個選自於以下的群組之取代基所取代：函素，-CN，-CHO, 15 _CF3, -OH，CVC6烷基，CVC6烷氧基，-NH2，_N(CrC6烷基)2, -NH(CrC6烷基)，-NH-QOHCVC^烷基），-N02, -SCMCVCs 、烷基)，-SC^NI^CrCs 烷基)，烷基)2，和-〇CF3 ; • 各R5分別地是Η或C1-3烷基；以及 _ R6是Η或Cu烷基；以及 20 b) —載體或賦形劑系統，其包含： i) 以重量計該組成物的大約15至大約25%的一增黏劑； ii) 以重量計該組成物的大約5至大約15%的一助溶劑；以及 14 200826932 iii) 以重量計該組成物的大約10至大約50%的一稀釋劑；以及 iv) 以重量計該組成物的大約1至大約10%的一安定劑。 5 於一些態樣中，本發明提供藥學組成物，其中：

Ri係選擇性地取代的苯基；以及

在B和C是苯基之處，R是 η 。於一態樣中，本發明提供包含以下的藥學組成物： a) —藥學有效量的一種具有式II之活性藥學劑：

或是其之一種藥學上可接受的鹽，其中： 1^是1或2 ; n2是1或2 ; 15 n3是 1 或2; n5是 0、1 或 2 ; X2是0，-CH2_ 或 so2; 各R5分別地是Η或Cm烷基； 15 200826932 R6SH或Cm烷基； R7係選自於以下所構成的群組：-OH，苯甲基氧基， -CH3, -CF3, -OCF3, -Cm院氧基，鹵素，-CHO, -CCKCu烧基），-CCKOC"烷基），喹啉-5_基，3,5·二甲基異噚唑-4-基， 5噻吩_3_基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，-CH2-Q，以及選擇性地被1至3個分別選擇的R%基團所取代的苯基；

Rs係選自於以下所構成的群組：H，-OH，-N02, -CF3, -OCF3, Cm烷氧基’鹵素，-C〇(Cm烷基），_c〇(〇Ci 3烷基），喳啉-5-基’ 3,5-二甲基異噚唑_4_基，噻吩冬基，_CH2_q， 10和被1至3個分別地選擇的r3q基團所取代的苯基； Q 是〇Ή ，- 烷基胺 Ο 或 •Ν Ν——R2〇 R2〇係選自於以下所構成的群組：H，Ci 3烷基，和 cckCm烷基）；以及

Rso係選自於以下所構成的群組：二烷基胺，-CN和 -OCF3 ; 但有條件是： 0當各個R5是H，R6是H，n5*〇,以及R8*H時，那麼R7不能是氣； 2〇 1〇當各個R5是Η，r6是η，n4〇，X2是Ο或-CH2-，以及R8是Η時，那軌7不能是现； U1)當各個Rs是H，以及r6*H時，那麼R?和R8不能都是氣； 16 200826932 iv) 當各個R5是Η，R6是Η，以及X2是0時，那麼R7和 R8不能都是氯； v) 當各個R5是Η，R6是Η，X2是Ο，以及R8是N02時，那麼不能是氟；以及 5 vi)當各個R5是Η，R6是Η，X2是S02，以及118是11時，那麼R7不能是氟或氯；以及 b) —載體或賦形劑系統，其包含： i)以重量計該組成物的大約15至大約25%的一增黏劑； 10 ii)以重量計該組成物的大約5至大約15%的一助溶劑；以及 iii) 以重量計該組成物的大約10至大約50%的一稀釋劑；以及 iv) 以重量計該組成物的大約1至大約10%的一安定 15 劑0 於一些實施例中，式I或式II的化合物具有式III:

或是其之一種藥學上可接受的鹽，其中： 20 ηι是 1 或2 ; 17 200826932 n2是1或2 ; 〜是1或2 ; R5 是 Η或 CH3 ; 尺6是Η或C〗_6烧基；以及 5 RS係選自於以下所構成的群組：H，-OH，-N02，-CF3, -ocf3, -och3，鹵素，-coch3, -cooch3，二甲基胺，二乙胺基’和-CN。於一些另外的實施例中，式〗或式II的化合物是4-(3-{5-氯-1_(二苯基甲基)-2J2-({[2-(三氟甲基)苯甲基]磺醯基}胺) 10 乙基]-1从σ弓卜朶-3-基}丙基）苯甲酸或是其之一種藥學上可接受的鹽。可以暸解到，於R!的定義中之Cl_C6氟素烷基基團可以是具有任何數量的氟取代之1至6個碳原子的任何烷基基團，包括，但不限於：-CF3，終止於丨個三氟甲基基團的i 15 至6個碳原子之烷基鏈，-CF2CF3，等等。如本文中所使用的’術語“雜環(heterocyclic)，，或“雜環基(heterocyclyl)”係提及一種飽和或部分不飽和的（非芳香族）單環、雙環、二環或疋其他的多環系統，設若單環其具有1-4個環雜原子，設若雙環其具有1_8個環雜原子，戋是 20設若三環其具有1_10個環雜原子，該等雜原子的各個係Z 別地選自於：〇、N，和S(以及其等之單和二氧化物，如， N—〇-，S(〇)，S〇2。1個環雜原子或是丨個環碳能作為該雜環的連接至另一個部分的點。任何原子能被，如，丨或多個^ 代基所取代。雜環基基團能包括，例如以及不限制··四氫 18 200826932 底南基’ /、氣定基(piperidyl)(f咬并基(piperidino))，六鼠比井基’嗎福琳基（morpholinyl)(嗎福琳基 (Ph〇Hn〇)) ’ 硫嗎福琳基(thiomorpholinyl)，u比11各琳基，和吡咯啶基。 5 術語“雜芳香族，，係提及一種芳香族單環、雙環、三環，或疋其他的多環烴基團，設若單環其具有1_4個環雜原子，设若雙環其具有1-8個環雜原子，或是設若三環其具有M〇個環雜原子’該等雜原子的各個係分別地選自於：Ο、N，和S(以及其等之單和二氧化物，如，N—〇_，s(〇)，。任 10何原子能被，如，1或多個取代基所取代。雜芳族環能包括，例如以及不限制：π比啶基，硫苯基(噻吩基），呋喃基(furyl) (吱喃基(furanyl))，咪唑基，吲哚基，異喳啉基，喳啉基和吡咯基。於本發明的化合物中有用的藥學上可接受的酸仿效物 15 或模擬物包括該等，其中R2係選自於以下的群組：

HN- 〇

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其中心係選自於：-cf3,-CH3，苯基，和苯甲基，伴隨苯基 5 或苯曱基基團係被選擇性地被1至3個選自於以下的基團所取代：crc6烷基，CrC6烷氧基，（^-0：6硫烷基，-CF3，鹵素，-OH，和-COOH ; 1^係選自於：—CF3, -CH3, -NH2，苯基，和苯甲基，伴隨苯基或苯甲基基團係被選擇性地被1至 3個選自於以下的基團所取代：CrC6烷基，CrC6烷氧基， 10 (^_(：6硫烷基，-CF3，鹵素，-OH，和-COOH ;以及Rc係選自於-CF3和CVQ烷基。本技藝中具有技術的那些人將能夠容易地確定活性藥學劑的藥學有效量。一般而言，活性藥學劑係以重量計組成物的大約0.1%至大約25%的一量存在於組成物中。 15 於一些實施例中，本發明提供含有本發明的組成物之 20 200826932 預定本發包括單位劑量形式。術語“單位劑量形式”係提及合適作人類的主體和其他的哺乳動物之統一的劑量之實際上乂的單位，各單位含有預計要產生所欲的治療作用之〜數量的活性材料，連同一合適的藥學赋形劑。因此，明的單位劑量形式調配物包括任何方便使用的形式，膠囊、凝膠、口服液體，和類似物。於一些實施例中，單位劑量形式是一膠囊。如會被認可的，一單位劑量形式，例如一膠囊，錠气，或其他的劑量形式，一般會含有一藥學有效量的活性藥學 10劑。如會被認可的，藥學劑於一廣大的劑量範圍内可以是有效的，以及一般係以一藥學有效量予以投藥。然而，可以瞭解到，實際上被投藥的化合物的量通常會由一醫師，依據相關的情況予以決定，包括：要被治療的病況，選擇的投藥途徑，實際投藥的化合物，個體病人的年齡、體重 15 與反應，病人症狀的嚴重性，和類似物。一般而言，於重量的基礎上，藥學有效量是自大約i mg 至大約125 mg的活性藥學劑。因此，本發明的單位劑量形式能含有各種各樣劑量的活性藥學劑，例如，大概5, 1〇, 25, 50, 75，和1〇〇 mg的劑量，以及其他的。於是，本發明包括 2〇含有本發明的藥學組成物之劑量形式，其包括自大約3 mg 至大、7 mg的活性藥學劑’自大約8 mg至大約12 mg的活性藥學劑，自大約13 mg至大約19 mg的活性藥學劑，自大約 20 mg至大約30 mg的活性藥學劑，自大約31 mg至大約6〇 g的活('生藥學劑，自大約61 mg至大約⑽mg的活性藥學 21 200826932 劑’以及自大約81 mg至大約110 mg的活性藥學劑。一個較佳的實施例是含有100 mg的藥學活性劑之一個5〇〇 mg膠囊（換言之，以重量計、含有藥學組成物的2〇%之藥學活性劑之本發明的一種500 mg的組成物）。 5 一般而言，本發明的組成物包括1或多種增黏劑，換吕之，增加組成物的黏度之化合物。通常，增黏劑係以重量計組成物的大約15%至大約25%的一量存在。本技藝中已知的任何合適的增黏劑可以被使用。於一些實施例中，增黏劑係選自於：PEG 1000，PEG 1500，單硬脂酸甘油醋 10 (Gehcire) 44/14，單硬脂酸甘油g旨50/13，以及其等之混合物。於一些實施例中，增黏劑包含或是由pEG 1〇〇〇所組成。一般而言，本發明的組成物包括1或多種助溶劑。通常’助溶劑係以重量計組成物的大約5%至大約15%的一量存在。助’谷劑包括’舉例而言，界面活性劑。本技藝中已 15知的任何合適的助溶劑可以被使用。於一些實施例中，助溶劑係選自於：聚山梨醇酯80，聚氧40氫化蓖麻油（polyoxyl 40 hydr0genated cast〇r 〇il)，聚氧 35 蓖麻油（p〇ly〇xyl 35 tor oil)，以及其專之混合物。於^一些實施例中’助溶劑包含或是由聚山梨醇酯8〇所組成。 2〇一般而言，本發明的組成物包括一稀釋劑。通常，稀釋劑係以重量計組成物的大約10%至大約50%的一量存在。任何合適的稀釋劑及/或溶劑，或是其等之組合，可以被使用作為稀釋劑。於一些實施例中，稀釋劑係選自於： PEG 400 ’丙二醇，碳酸丙烯酯，三醋精(triacetin)，以及其 22 200826932 等之混合物。於—些另外的實施例中，稀釋劑包含或是由 PEG 400所組成。一般而言，本發明的組成物包括1或多種安定劑。通常，安定劑係以重量計組成物的大約1%至大約10%的一量 5 存在。本技藝中已知的任何合適的安定劑可以被使用。安定劑包括，舉例而言，分散劑。於一些實施例中，安定劑係選自於：聚乙烯口比洛院酮（p〇lyvinylpyrr〇lidone)(PVP)以及其等之混合物。於一些實施例中，PVP係選自於： PVP-K-17，PVP-K-12，以及其等之混合物。於一些另外的 10 實施例中，安定劑是PVP-K-17。於本發明的一些實施例中，藥學組成物包含藥學活性劑與載體或賦形劑系統：其中： i) 增黏劑係選自於以下所構成的群組：PEG 1000， PEG 1500，單硬脂酸甘油酯44/14，單硬脂酸甘油酯50/13， 15 與其等之混合物； ii) 助溶劑係選自於以下所構成的群組：聚山梨醇酯 80 ’聚氧40氫化蓖麻油’聚氧35蓖麻油，與其等之混合物； iii) 稀釋劑係選自於以下所構成的群組：PEG 400，丙二醇，碳酸丙烯酯，三醋精，與其等之混合物；以及 20 v)安定劑是一聚乙烯吡咯烷_。於一些另外的實施例中，藥學組成物包含藥學活性劑與載體或賦形劑系統’其包含： i)以重量計該組成物的大約15%至大約25%的一量之 PEG 1000 ； 23 200826932 ii) 以重量計該組成物的大約5%至大約15%的一量之聚山梨醇酯80 ; iii) 以重量計該組成物的大約10%至大約50%的一量之 PEG 400 ;以及 5 iv)以重量計該組成物的大約1%至大約10%的一量之 PVPK-17。於一個特定的實施例中，本發明提供一種包含以下的藥學組成物： a) 以重量計該組成物的大約20%的活性藥學劑 10 4-(3-{5-氯-1-(二苯基甲基)-2-[2-({[2(二氟i曱基）苯甲基]績醯基}胺）乙基]-1//-吲哚-3-基}丙基）苯甲酸或是其之一種藥學上可接受的鹽；以及 b) —載體或賦形劑系統，其包含： i) 以重量計該組成物的大約20%的一量之PEG 1000 ; 15 ii)以重量計該組成物的大約10%的一量之聚山梨醇酯80 ; iii) 以重量計該組成物的大約40%的一量之PEG 400 ; 以及 iv) 以重量計該組成物的大約10%的一量之PVPK-17。 20 於一些實施例中，本發明提供包含一種如以上所說明的藥學組成物之單位劑量形式，其中該組成物含有大約100 mg的活性藥學劑。如以上所討論的，其他的劑量能被製成本技藝中具有技術的那些人熟知的單位劑量形式。因為所形成的藥學組成物之半固體本質，例如膠囊的 24 200826932 單位劑Ϊ形式是相當合適用於投藥的藥學組成物至—病人。本發明亦包括製備用於投藥的藥學組成物之方法，特別地經由一膠囊單位劑量形式。、於一些實施例中，本發明提供-種用於製備如以上所 5說明的藥學組成物的方法，其包含以下的步驟： (1) /化口一增黏劑，一助溶劑和一稀釋劑以產生—第〜種均質溶液； (2) 緩&地添加—安定劑直到被溶解為止以形成二種均質溶液； $ 10 (3)緩慢地添加㈣學活性劑至該冷卻的第二種均辦溶液；以及貝 ⑷伴隨足夠的加熱來混合直到該藥學活性劑被為止以產生一第三種均質溶液。解 \ 為了促進混合和溶解，增黏劑，助溶劑，和稀 15當混合的時候，能被加熱，例如，至大約9(TC至大約1〇&，如’至大約95°C。於—些實施例中，溫度係被維持在95仏 20 種构質溶液被加熱時液能在藥學活性_添加之前被冷卻(如，至大約啊p ^ ^ -L-r/| o'j gq JW W!奶你贫週於經由一賑舂投藥的。於是，製備藥學組成物的方法可以進_^、的第二種均質溶液的至少_ V匕括將主…P伤封進1或多個單位劑量膠囊 25 200826932 形式之内。本技藝中具有技術的那些人將明瞭任何人高的封裝技術可以被使用。 Ό ^ ' 於-些實施例中，第三種均質溶液在封襄之前是被冷卻的’較佳地至大約4G°C，以提高其之處理以及預防封^ 材料的融化或溶解。 t 本技藝中具有技術的那些人將容易地承認以上概述的步驟，以及各組份的相對量之簡單的修飾會導致具有所欲的尺寸、效力和組成之一終產物的形成。於是，以上所說明的程序能被使用來製造本文中所說明的任何藥學組成 10 物。特別地，本方法於製造此等藥學組成物上是有用的：活性藥學劑的藥學有效量是以重量計組成物的大約01至大約20%。本方法於製造此等藥學組成物上也是有用的：增黏劑 15係選自於以下所構成的群組：PEG 1000，PEG 1500，單硬脂酸甘油酯44/14，單硬脂酸甘油酯5〇/13，以及其等之混合物，舉例而言，當增黏劑是pEG 1〇〇〇時。本方法於製造此等藥學組成物上也是有用的：助溶劑係選自於以下所構成的群組：聚山梨醇醋8〇，聚氧4〇氯化 2〇莲麻油，聚氧35繁麻油，以及其等之混合物，舉例而言，在助溶劑是聚山梨醇酯8〇之處。

/本方法於製k此等藥學組成物上也是有用的：稀釋劑係選自於以下所構成的群組：PEG 400，丙二醇，碳酸丙烯酉《 —醋精以及其等之混合物，舉例而言，在稀釋劑PEG 26 200826932 400。本方法於製造安定劑是一聚乙烯吡咯烷酮 (polyvinylpyrrolidone)，舉例而言，之此等藥學組成物上也是有用的，安定劑係選自於：聚乙烯吡咯烷酮 5 12(PVP-K-12)，聚乙稀吡咯烷酮17(PVP-K-17)以及其等之混合物。本方法於製造此等藥學組成物上也是有用的：其中該藥學組成物包含一種藥學活性劑和一載體或賦形劑系統，其中z 10 i)該增黏劑係選自於以下所構成的群組：PEG 1000, PEG 15〇〇 ’單硬脂酸甘油醋44/14，單硬脂酸甘油醋5〇/13，與其等之混合物； Π)該助溶劑係選自於以下所構成的群組：聚山梨醇醋 80,聚氧40氫化蓖麻油，聚氧35蓖麻油，與其等之混合物； 15 叫該稀釋劑係選自於以下所構成的群組：榻，丙二醇，碳酸丙烯酯，三醋精，與其等之混人物· 乂及 iv)該安定劑是一聚乙烯咣咯烷_。舉例而言，本方法於製造此等藥學組成物上也是有用的：其中該藥學組成物包含-種藥學活性劑和一載體或賦 20 形劑系統，其包含： i)以重量計該組成物的大約15%至大約挪的一量之 PEG 1000 ； η)以重量計該組成物的大約5%至大約15%的一量之聚山梨醇醋80 ; 27 200826932 iii) 以重量計該組成物的大約1 〇%至大約50%的—量之 PEG 400 ;以及 iv) 以重量計該組成物的大約ι%至大約1〇%的—量之 PVPK-17。 5 如以上所說明的，本方法能被用來製造各種各樣的尺寸之單位劑量形式。一般而言，劑量形式含有自大約1 mg 至大約125 mg的活性藥學劑。典型的單位劑量形式會含有大約5, 10, 25, 50, 75或是1〇〇 mg活性劑。於是，本發明包括含有本發明的一種藥學組成物之劑量形式，其中該組成物 10 包含大約3 mg至大約7 mg的活性藥學劑，大約8 mg至大約 12 mg的活性藥學劑，大約13 mg至大約19 mg的活性藥風劑，大約20 mg至大約30 mg的活性藥學劑，大約31 mg至大約60 mg的活性藥學劑，大約61 mg至大約80 mg的活性藥學劑，以及大約81 mg至大約110 mg的活性藥學劑。一個實於 15 例是一個含有1〇〇 mg的藥學活性劑之5〇〇 mg膠囊（換士之，以重量計藥學組成物的20%)。於一個實施例中，本發明提供一種用於製備一較栌、藥學組成物之方法，該藥學組成物包含·· 的 a) 以重量計該組成物的大約2〇%的活性藥學~ 4例5-氯小(二苯基甲基)-2-[2_({[2(三氣甲基)苯甲糾酿基}胺）乙基HH-n弓K-3-基}丙基)笨甲酸或是其之一種藥學上可接受的鹽；以及 b) —載體或賦形劑系統，其包含： i)以重量計該組成物的大約20%的—量之pEG1〇〇〇; 28 200826932 ii) 以重量計該組成物的大約10%的一量之聚山梨醇酯80 ; iii) 以重量計該組成物的大約40%的一量之PEG 400 ; 以及 5 iv)以重量計該組成物的大約10%的一量之PVPK-17 ; 該方法包含： (1) 混合PEG 1000，聚山梨醇酯80，和PEG 400以產生一第一種均質溶液； (2) 緩慢地添加PVP K-17直到被溶解為止以形成一第 10 二種均質溶液； (3) 緩慢地添加該藥學活性劑至該第二種均質溶液； (4) 伴隨足夠的加熱來混合直到該藥學活性劑被溶解為止以產生一第三種均質溶液。如隨著如本文中所說明的其他的實施例，本方法能進 15 一步包含1或多個以下額外的步驟：加熱PEG 1000，聚山梨醇酯80，和PEG 400至足夠以產生一第一種均質溶液的一溫度（如，大約90°C至大約100 °〇；在緩慢地添加該藥學活性劑至該第二種均質溶液之 20 前，冷卻該第二種均質溶液(如，至大約8(TC至大約90°C); 將該第三種均質溶液的至少一部份封進1或多個單位劑量膠囊形式之内；以及在封裝之前冷卻該第三種均質溶液(如，至大約40°C)。本發明進一步包括藉由本文中所說明的方法所製造的 29 200826932 任何產物。如本文中所使用的，術語“藥學有效量，，或“治療有效里係思指藥學組成物或是方法之各活性組份的總量，其係足以顯示一有意義的病人的益處，換言之，一生理反應或 5病況的治療、痊癒、預防、抑制或改善，例如一發炎的病況或疼痛，或是此等病況的治療、痊癒、預防、抑制或改善的速率之增加。當被應用至單獨地被投藥的一各別的活性成分時，術語係僅僅提及該成分。當被應用至一組合時，術語係提及導致治療作用之活性成分的組合量，不論是被 10 組合地、連續地或同時地投藥。術語“藥學上可接受的”係意指不干擾該（等）活性成分的生物活性的有效性之一非毒性的材料。本文中揭示的組合物之各組份所提到的術語“以重量計該組成物的％ ”以及重量百分比係提及於一最終藥學組成 15 物中會包含的各組分之重量百分比，以組成物的重量為基礎，排除任何表面覆蓋物，例如一錠劑塗層或封裝材料，如一膠囊。如本文中所使用的單硬脂酸甘油醋係提及衍生自帶有脂肪酸的聚乙二醇(PEG)酯之單、二，和三酸甘油酯的混合 20 物之一家族的載劑。例如甘油和長鏈脂肪酸的PEG1500酯的一混合物。具有一系列的性質之單硬脂酸甘油酯是可得的，取決於其等之親水親油平衡（Hydrophilic Lipophilic Balance) (HLB 1-18)和熔點(33°C-65°C)範圍。字尾係各別地提及其之熔點以及其之HLB。單硬脂酸甘油酯44/14和單硬 30 200826932 脂酸甘油酯50/13是此等化合物之實例，其等係可得自於格帝佛塞(Gattefosse)。如會被明瞭的，本發明的調配物之一些組份可以擁有多重功能。舉例而言，一假定的組份能作用為一稀釋劑和 5 一助溶劑2者。於一些此等情況中，一假定的組份功能能被認為是單一的，即使其之性質可以允許多重功能性。本文中之藥學調配物和賦形劑系統也能含有一抗氧化劑或抗氧化劑的一混合物’例如抗壞血酸。其他能被使用的抗氧化劑包括抗壞血酸鈉和棕橺酸抗壞血酸醋，選擇性 10 地結合一數量的抗壞血酸。抗氧化劑的一個範例範圍是以重量計自大約多至約15%，如，以重量計自大約〇〇5%至大約15%，以重量計自大約0.5%至大約15%，或是以重量計自大約0.5%至大約5%。於一些實施例中，藥學調配物實質不含有抗氧化劑。 15 與本發明的藥學組成物有關之合適於使用的額外的許多各種各樣的增黏劑、助溶劑、稀釋劑、安定劑、賦形劑、劑量形式，和類似物是本技藝中已知的以及係被說明於，舉例而言：及⑽·. The Science and Practice of 尸Aarmacy，第 20版，Alfonoso R· Gennaro (ed·)，Lippincott 20 Williams & Wilkins，Baltimore，MD (2000)，其係以其之整體被併入本文以作為參考資料。本文中出現的材料、方法，和實例係打算作為闡釋之用，以及不欲限制本發明的範疇。本文中提及的全部刊物，專利申請案、專利，和其他參考資料，係以其等之整體被 31 200826932 併入以作為參考資料。實施例 A·式I或式II的化合物的製備式I或式II的化合物能藉由使用本技藝中具有技術的那 5些人已知的標準的合成方法和程序而方便地依照以下的途徑中概述的程序，由商業上可得的起始材料，文獻中已知的化合物’或是容易製備的中間物予以製備。有機分子的製備以及官能基轉換和操作之標準的合成方法和程序能容易地自相關的科學文獻或是本領域中的標準教科書中被得 H)到。可讀解到典型的練佳的方法條件(換言之，反應溫度、時間、反應物的莫耳比、溶劑、壓力，等等）係被提供，其他的方法條件亦能被使用，除非以其他方式陳述。最佳的反應條件可以隨著被使用的特定反應物或溶劑而變化，但是本技藝中具有技術的一個人能藉由例行的最佳化程序 15而決定此等條件。本技藝中具有技術的那些人會承認提出的合成的步驟之本質與順序可以為了最佳化本發明的化合物之配方的目的而變化。化合物的製備可能涉及各種各樣的化學基團之保護 (protection)和去保護(deprotection)。保護和去保護的需要， 20 以及適當的保護基的選擇能容易地由本技藝中具有技術的一個人決定。保護基的化學性質能，舉例而言，於Greene，專 k， Protective Groups in Organic Synthesis，第 & Sons，2006，中被找到，其係以其之整體被併入本文以作為參考資料。 32 200826932 式I或式II的化合物以及合成其等之方法之實例能於以下中找到：美國專利案案號6,797,708; 6,891，065和6,984,735 以及美國專利申請案案號1〇/93〇,534(於2004年8月31曰提申），10/948,004(於2004年9 月 23 曰提申），10/989,840(於2004 5 年11月16曰提申），11/〇14,657(於2004年12月16曰提申）， 11/064,241(於2005年2月 23 曰提申），11/〇88,568(於2005年3 月24曰提申），11/140,390(於2005年3月27曰提申）， 11/207,072(於2005年8月 18 日提申）與 11/442，199(於2006年5 月26日提申），其等之各個係以其等之整體被併入本文以作 1〇為參考資料。式I與式II的化合物之實例包括，但不限於：

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37 200826932 4-(3-{5-氯-1-(二苯基甲基)-2-[2-({[2-(經甲基)苯甲基]磺醯基}胺）乙基]-1H-吲哚 -3-基}丙基)苯甲酸 o Cl 少0Η 4-(3-{5-氯-1-(二苯基曱基)-2-[2-({[2-(六氫吡畊-1-基甲基)苯甲基]磺醯基}胺）乙基]-1Η-σ3卜朶-3-基}丙基)苯甲酸 ^ 〇 η ί\θ ΗΝ」。丨 Λ0Η 4-{3-[2-{2-[({2-[(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）甲基]苯甲基}磺醯基)胺]乙基}-5-氣 -1-(二苯基甲基)-1Η-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸 Η：0 ΗΟ °"'Ν^σα °^Ό 4-[3-(5-氯-1-(二苯基甲基)-2-{2-[({2-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）甲基]苯甲基}磺醯基)胺]乙基}-1Η-吲哚-3-基)丙基]苯甲酸 \ ΗΟ ν_/~ν〇、。’Η、Ν^σα °^Ό 38 200826932

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4-{3-[5_ 氣-1-(二苯基甲基)-2-(2-{[(2-11 比啶-3-基苯甲基)磺醯基]胺}乙基吲哚-3-基]丙基}苯甲酸 o~^s.〇 cr 〇VN_v-lacl °^〇 4-(3-{5-氣-1-(二苯基甲基)-2-[2-({[2-(3_ 噻吩基)苯甲基]磺醯基}胺）乙基]-1从吲口朶-3-基}丙基)苯甲酸 n 〇 H 〇1〇Η 4-{3-[5-氯-2-[2-({[2-(3,5-二甲基異噚唑 -4-基)苯甲基]磺醯基}胺）乙基]-1-(二苯基甲基)-1//-吲哚_3_基]丙基}苯甲酸 ^ i/〇H HN^X7CI 0¾ 4-{3-[5-氯小(二苯基甲基)-2-(2-{[(2-喳琳-5-基苯曱基)石黃酿基]胺}乙基)-1Η-σ?1 口朵-3-基]丙基}苯甲酸 O~^s.〇 / 〇Vn^wci °^O 41 200826932

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Β· 100 mg劑量膠囊的製備依照本發明一種500 mg單位劑量膠囊，其含有一 100 mg劑量的4-(3-{5-氯-1-(二苯基甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基) 5 苯甲基]磺醯基}胺）乙基]-1//-吲哚-3_基}丙基）苯甲酸，係如表1中說明的方式予以製備。表1 組份化合物組成物的 Wt% 重量 (mg) 藥學劑 4-(3-{5-氣-1-(二苯基曱基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苯甲基]磺醯基}胺）乙基]-1//-吲哚-3-基}丙基)苯曱酸 20 100 黏度調節劑 PEG 1000 20 100 助溶劑聚山梨醇酯80 10 50 稀釋劑 PEG 400 40 200 安定劑 PVP-K-17 10 50 以上所說明的藥學組成物係以如下的方式被製備以供 10 用於經由一膠囊之投藥： 43 200826932 1 · PEG 1000 (7.5 g)，PEG 400 (20 g)，聚山梨醇酯 80 (5 g)係被添加至一個有溫度控制能力之適當的混合器皿之内0 2·該器皿係被加熱至95+Λ 5°C，伴隨混合，直到得到 5 一均質溶液為止。 3· PVPK-17(5g)係被緩慢地添加直到被溶解為止。 4.該器皿係被冷卻至85+/-5。〇 g ι 5· 4-(3-{5_氣-1_(二苯基甲基)_2_[2-({[2_(三氟甲基）苯甲基]石頁醯基}胺）乙基卜你口引口朶各基》丙基）苯甲酸卩幻係 10在85 +/_ 5°C之下被緩慢地添加至來自步驟4的溶液内，伴隨混合直到藥物被溶解為止以及得到一均質溶液。 6· ^/成的，谷液伴隨混合被冷卻至4〇+/_5它。 7· 〇·5〇〇 g的來自步驟6的完成的溶液係被封裝至尺碼 #〇膠囊之内。 h ° 的封裴技術和裝置可以被使用。形成的膠囊疋個大概500 mg膠囊，其遞送大概100 mg的藥學劑。其他口適的^里和膠囊尺寸能依照本文中的揭示予以製造。特別地本技藝中具有技術的那些人會地 50和75 mg單位劑量形 2〇予以製造。 ^式，以及其他的，能經由相似的方法 C·溶解測試基Μ醯基_‘Γ/?)-2-[2-({[2-(三氣甲基）苯甲係於水、酸和驗性你 *_3_基}丙基）苯甲酸的溶解度條件下在室溫下予以測量。游離酸的固 44 200826932 有溶解度係低於HPLC之31 ng/mL的偵測限度，反之陰離子具有110 ng/mL的溶解度。溶解測試係用依據以上所說明的程序產生的100 mg效力之膠囊予以執行。膠囊係被放置於具有pH 1 (0.1 N 5 HC1)、pH 6.8 (50 mM磷酸鈉緩衝液)和pH 4.5 (mM醋酸鈉緩衝液)之900 mL的水溶液之内。各溶液的UV吸收係在各種各樣的時間點予以測量（1 mm路徑長度，237 nm)以及溶解百分比係與該波長之標準反應相比較而予以計算。如第1 圖中所顯示的，在pH 1實際上沒有溶解，然而在pH 4.5和 10 6.8，膠囊係稍微地更可溶的。溶解測試接而用依據以上所說明的程序產生的1〇〇 mg 效力之膠囊於禁食狀態模擬的腸液(Fasted State Simulated Intestinal Fluid) (FSSIF: 0.029 Μ ΚΗ2Ρ04，5 mM 牛石黃膽酸鈉，1·5 mM卵磷脂，0·22 M KC1，pH以NaOH予以調整至 l5 6.8)以及餵食狀態模擬的腸液（Fed state Simulated Intestinal Fluid)(FeSSIF: 0.144 Μ 乙酸，15 mM牛石黃膽酸鈉，4mM卵磷脂，0.19MKQ，pH以NaOH予以調整至5.0) 内執行以模擬腸子中的餵食和禁食狀況。如第2圖中所顯示的’模擬的餵食與禁食媒介中有可以察覺到的溶解速率之 20 增加，當與之前的結果相比時，伴隨模擬餵食媒介中之溶解的增加。 D·活體内狗暴露研究（In vivo dog exposure studies) 一種含有如本發明的4-(3-{5-氣-1-(二苯基甲基)_2-[2-({[2-(三氟甲基）苯甲基]石黃醯基}胺）乙基Η//·吲哚 45 200826932 _3-基}丙基）苯甲酸之調配物係於高脂肪_餵食/禁食研究中、以大概12 mg/kg於狗體内予以研究。為了模擬餵食狀悲’ 3隻雌性小獵犬係在以如以上的表丨中所說明的1〇〇呵劑量膠囊給藥的30分鐘之前，藉由口部強飼予以飯食一高 5脂肪飲食。血液樣本係在0, 0.5, 1，2, 3, 4, 6, 8, 12和24小時被抽出。狗接而在4小時的抽血之後被餵食的每日實物配給量的2/3。血液樣本被儲存於冰上，於5χ：下離心，以及血漿被收集且儲存於-70°C。血漿樣本係藉*LC/MS/MS予以分析以決定樣本中4·(3-{5-氯-1-(二笨基甲基)_2_[2-({[2_(三 10氟甲基）苯甲基]磺醯基}胺）乙基]_1乐吲哚_3_基}丙基）苯甲酸的量。為了模擬禁食的狀態，以上的程序係以相同的3隻雌性小獵犬予以重複，其等在給藥之前被禁食隔夜，接而在4小時的抽血之後被餵食。餵食和禁食2者的研究之結果係被總 15結於表2中（報告的結果是來自3隻測試動物的數據之平均）。表2 調配物 Cmax (ng/mL) AUCinf (ng hr/mL) AUC/ 劑量 Cmax/ 剤董生物可利用率 % 餵食/禁食 AUC/劑量餵食/禁食 Cmax/相 4 禁食的 1069 9988 957 100.8 5.04 1.92 2.95 餵食的 20049 20049 1964 321.5 10.34 末自大机角叉菜-誘導的角爪水腫（carrageenan-induced paw edema)(CPE)研究之數據指出4-(3_{5-氯-1-(二苯基甲 20基(三氟甲基）苯甲基]石黃酿基}胺）乙基]弓丨σ朶 -3-基}丙基）本甲酸之隶小的有效暴efficacious 46 200826932 exposure)是1360 ng*hr/ml。表2中的數據顯示出如本發明的调配物導致禁食的狀態之大約7倍的有效暴露，以及於银食狀態大約15倍的有效暴露之一暴露。此等暴露轉變成5 〇和10.3的生物可利用率百分比，當相較於一種以調配物時 5 (15% 4-(3_{5-氯-1仁苯基甲基>2-[2_({[2_(三氟甲基)笨甲基]石黃酿基}胺）乙基]尊吲嗓各基}丙基）苯甲酸，1〇% EtOH，75〇/〇聚乙二醇硬脂酸酷七（s〇lm〇iHs_i5)，以無菌水予以稀釋至2 mg/mL用於注射）。 f 本文中提及的全部刊物，包括，但不限於：專利申請 10案、專利，和其他參考資料，係以其等之整體被併入以作為參考資料。用本文中出現的材料、方法，和實例係打算作為闡釋之以及不欲限制本發明的範_。【圖式簡單說明】

的調配物在不同的pH 的調配物之模擬的链圖。 15 弟1圖係一個描繪一種如本發明之下的溶解剖繪的圖； % 弟2圖係一個描繪一種如本發明食和禁食狀態媒介之中的溶解剖繪的【主要元件符號說明】 (無) 47

Claims

200826932 十、申請專利範圍： 1. 一種藥學組成物，其包含： a) —藥學有效量的一種具有式I之活性藥學劑：

5 I 或是其之一種藥學上可接受的鹽，其中： R 係選自於式-(CH2)n-A，-(CH2)n-S-A，和 -(CH2)n_0_A，其中A係選自於以下部分： Η Η 1〇其中 D是CrC6烷基，CrC6烷氧基，C3-C6環烷基，-CF3，或-(CHJm-CFs ; B和C係分別地選自於：苯基，0比。定基(pyridinyl)，嘧啶基，呋喃基，噻吩基和吡咯基基團，各個選擇性地 15 被1至3個分別地選自於以下的取代基所取代：i素，-CN， -CHO, -CF3, -OCF3, -OH，-CrC6烷基，（^6烷氧基， NH2 ，-N(CrC6 烷基）2， -NH(CrC6 烷基）， 48 200826932 -nh-WHCa院基)，_Ν〇2，或是_個含有丨或〗個選自於0、N，和S的雜原子之5_或6_員雜環或雜芳族環； η是一個0至3的整數； 5 ί 10 ηι是一個1至3的整數； n2是一個0至4的整數； n3是一個0至3的整數； n4是一個0至2的整數； X!係選自於一化學鍵， -NH-, -C=C-， (GyC祕編 I -s-，-〇-，_s(〇K -s(o)2-， H 或丫 15 Ri係選自於：cvc6烧基，CVC6氟素烧基，c3-C6 玉衣烧基’四氫°底喃基’掉腦基，金剛基（adarnantyl)，CN， -Ni^-C^烧基)2，苯基，。比咬基(pyridinyi)，·定基，咬喃基’ ϋ塞吩基’秦基’嗎福咐^基’三σ坐基，tr比tr坐基，α底 σ定基’ 17比洛°定基，味。坐基，旅唤基(piperizinyl)，硫唾。定基，硫嗎福啉基，四唑基，吲哚基，苯并嘮唑基，苯并呋喃基，咪唑啶-2-亞硫醯基，7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚酮-2-基(7,7-出11^1:113^1-13沁}^1〇[2.2.1]1^0{311-2-〇11；/1)，苯并 [1，2,5]噚二唑基，2-哼-5-氮-雙環[2.2.1]庚烷基，六氫吡讲-2-酮基(piperazin-2-only)和啦洛基基團，各個選擇性地被1至3個分別地選自於以下的取代基所取代：鹵素， 49 20 200826932 -CN，-CHO, -CF3, -OCF3, -OH，CrC6烷基，CVQ烷氧基，-NH2，烷基）2，烷基）， NH-QOHCVC^ 烷基），-N02，-S02(CrC3 烷基）， -S02NH2，-S02NH(CrC3 烷基），烷基）2, 5 -COOH， -CH2-COOH， -CHyNi^CVC^ 烷基）， -CH2-N(CrC6烷基)2, -CH2-NH2，吡啶基(pyridinyl)，2-甲基-噻唑基，嗎福啉基，1-氣-2-甲基-丙基，CrC6硫烷基，苯基(進一步選擇性地被1或多個ii素，二烷基胺， -CN，或-OCF3所取代），苯甲基氧基，-(CrC3烷 10 基)C(0)CH3, -(CrC3烷基)OCH3, -c(o)nh2，或是

\/° /

X2 係選自於··—〇-，-ch2-，-s-，-so-，-so2-， NH·，—C(〇K (0^-03^¾)

o (〒1·。戚勘

o 50 200826932 Η I ,Ν* Η I ,Ν， (CrCa^^)- (〇rCdmm /Ν〜你-C3统基}一 (CrC3 烷 Ο 〇和 rA 〇 ο R2是選自於苯基，σ比咬基(pyridinyl)，嘴唆基，吱喃基，噻吩基和吡咯基基團的一環狀部分，該環狀部分係被式-(CH2)n4-C02H或是一種藥學上可接受的酸仿效物(acid mimic)或模擬物(mimetic)的1基團所取代；以及也選擇性地被1或2個分別地選自於以下的額外的取代基所取代：鹵素，-CN，-CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -CrC6 烷基，CrC6烷氧基，CVC6硫烷基，·ΝΗ2，烷基)2, 烷基)，-NH-QOHCVCe烷基），和-N02 ; 10 R3係選自於：Η，鹵素，-CN，-CHO, _CF3, -OCF3, -OH， CrC6烷基，CVC6烷氧基，cvc6硫烷基，-NHh-^CVC^ 烷基）2，-NH(CrC6烷基），-NH-C^OHCrC^烷基），和 -N〇2， 15 R4係選自於：η，鹵素，_CN，-CHO, -CF3, -OCF3, _OH， CrC6烷基，CrC6烷氧基 ’ CrC4L烷基，_NH2，-N(CrC6 烷基)2, -NH(CrC6烷基)，-NH-C^OHCVCs烷基)，-N02, -NH-CXCO-NfrCs 烷基）2，-NH-C(0)-NH(CrC3 烷基）， -NH-C(0)-0-(CrC3烷基），-S02_CrC6烷基，-S_C3-C6環烷基，-S-CH2-C3-C6 環烷基，-S02-C3-C6 環烷基， -S02-CH2-C3-C6環烷基，C3-C6環烷基，-CH2-C3-C6環烷 51 20 200826932 基，-〇-〇3-(：6環烷基，-〇-CH2-C3-C6環烷基，苯基，苯曱基’笨曱基氧基，嗎福琳基，σ比洛烧基(pyrrolidino)， °底°定基’ σ辰嗪基(piperizinyl)，吱喃基，嘆吩基，味唾基，四唆基’ ϋ比啡基，°比峻琳酮基(pyrazolonyl)，η比唾基， 5 υ号唾基(oxazolyl)，和異嘮唑基，此等R4基團的各個之環係各自選擇性地被1至3個選自於以下群組的取代基所取代：鹵素，-CN，-CHO, -CF3, -OH，CrC6烷基，烷氧基，_NH2，-N(CVC6 烷基）2，-NI^CVQ垸基） -NH-C(0)-(Ci-C6 烧基），-N〇2，-S〇2(Ci-C3 燒基） 10 _S〇2NH(Ci_C3烧基)，-S02N(Ci-C3烧基)2，和-OCF3 ; 各R5分別地是Η或C1-3烷基；以及尺6是1^或(1!1_6烧基；以及 b) 一載體或賦形劑系統，其包含： i) 以重量計該組成物的大約15至大約25%的_增 15 黏劑； ii) 以重量計該組成物的大約5至大約15°/。的_助溶劑；以及 iii) 以重量計該組成物的大約1〇至大約50%的一稀釋劑；以及 2〇 iv)以重量計該組成物的大約1至大約1〇%的一安定劑。 2·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中 R!係選擇性地取代的苯基；以及 52 200826932

在B和C是苯基之處，R是 η 3·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該活性藥學劑的藥學有效量是以重量計該組成物的大約0.1至大約 25%。 5 4.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該增黏劑係選自於以下所構成的群組：PEG 1000，PEG 1500，單硬月旨酸甘油酯（Gelucire) 44/14，單硬脂酸甘油酯50/13，以及其等之混合物。 5. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該增黏劑包 10 含PEG 1000。 6. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該助溶劑係選自於以下所構成的群組：聚山梨醇酯80，聚氧40氫化蓖麻油（polyoxyl 40 hydrogenated castor oil)，聚氧35蓖麻油（polyoxyl 35 castor oil)，以及其等之混合物。 15 7.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該助溶劑包含聚山梨醇酯80。 8.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該稀釋劑係選自於以下所構成的群組：PEG 400，丙二醇，碳酸丙烯酯，三醋精(triacetin)，以及其等之混合物。 20 9.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該稀釋劑包含PEG 400。 10.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該安定劑是 53 200826932 一聚乙稀11比洛烧酮(polyvinylpyrrolidone)。 11.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該安定劑係選自於：聚乙烯吡咯烷酮12，聚乙烯吡咯烷酮17以及其等之混合物。 5 12.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該載體或賦形劑系統包含： i) 該增黏劑係選自於以下所構成的群組：PEG 1000，PEG 1500，單硬脂酸甘油酯44/14，單硬脂酸甘油S旨50/13，與其等之混合物； 10 ii)該助溶劑係選自於以下所構成的群組：聚山梨醇酯80，聚氧40氫化蓖麻油，聚氧35蓖麻油，與其等之混合物； iii) 該稀釋劑係選自於以下所構成的群組：PEG 400，丙二醇，碳酸丙烯酯，三醋精，與其等之混合物； 15 以及 iv) 該安定劑是一聚乙烯吨洛烧酮。 13.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該載體或賦形劑系統包含： i) 以重量計該組成物的大約15%至大約25%的一 20 量之 PEG 1000 ; ii) 以重量計該組成物的大約5%至大約15%的一量之聚山梨醇酯80 ; iii) 以重量計該組成物的大約10%至大約50%的一量之PEG 400 ;以及 54 200826932 iv)以重量計該組成物的大約1%至大約10%的一量之 PVPK-17。 14. 一種藥學組成物，其包含： a) —藥學有效量的一種具有式II之活性藥學劑：

f 10 15 或是其之一種藥學上可接受的鹽，其中： ηι是1或2 ; n2是1或2 ; h是1或2 ; n5是 0、1 或 2 ; X2是 0、-CH2-或 so2; 各R5分別地是Η或Q_3烷基； 116是11或Q_6烷基； R7係選自於以下所構成的群組：-OH，苯甲基氧基， -CH3, -CF3, -OCF3, Cu烧氧基，鹵素，-CHO, -CCKCm 烷基)，-CCKOCm烷基），喳啉-5_基，3,5-二甲基異噚唑 -4-基’ σ塞吩-3-基’ 17比咬-4_基’ σ比咬-3-基’ -CH2-Q ’以及選擇性地被1至3個分別選擇的R3G基團所取代的苯基； 55 20 200826932 R8係選自於以下所構成的群組：H，-OH，-N02, -CF3, -0CF3, c成氧基，^ 素，_c〇(Cm絲)，{0(0^燒基)，喳啉—5-基，3,5_二甲基異噚唑-‘基，噻吩_3_基， 5 -CH^Q，和被1至3個分別地選擇的R3Q基團所取代的苯基；

基胺 R20係選自於以下所構成的群組’: -ccKCw烷基）；以及 Η，Ci_3烧基，和 10 15 R3〇係選自於以下所構成的群組：二烷基胺，-CN和 OCF3 ; 但有條件是： 1)當各個R5是Η，116是只，n5是〇，以及r8sh時，那麼R7不能是氯； ii) 當各個R5是Η，RAH，n5是0，X2是〇或-Ch2-，以及Rs是Η時，那麼R7不能是ch3 ; iii) 當各個是Η，以及r6*H時，那麼R7*R8不能都是氣， iv) 當各個R5是Η 和R8不能都是氣； v) 當各個R5是Η 時，那麼R7不能是氟； vi) 當各個R5是Η ’ R6是Η，以及X2是〇時，那麼r7 ，R6是η，X2是0，以及R々N〇2 以及，R6是Η，X2是S02，以及RAH 56 20 200826932 時，那麼R7不能是氟或氯；以及 b) 一載體或賦形劑系統，其包含： i) 以重量計該組成物的大約15至大約25%的一增黏劑； 5 ii)以重量計該組成物的大約5至大約15%的一助溶劑；以及 iii) 以重量計該組成物的大約10至大約50%的一稀釋劑；以及 iv) 以重量計該組成物的大約1至大約10%的一安 10 定劑。 15.如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中式II的化合物具有式III :

15 或是其之一種藥學上可接受的鹽，其中： 1^是1或2 ; n2是1或2 ; W是1或2 ; R5 是Η 或 CH3 ; 20 1^6是11或(1!1_6烧基；以及 57 200826932 R8係選自於以下所構成的群組：H，_〇h,攝，_CF3, -ocf3, -qch3 ’ i 素，.coc%，c〇〇cH3 二甲基胺，二乙胺基和-CN。 16. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中灿的化合 5 物疋4_(3]5_氯]仁苯基甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苯甲基]石黃醯基}胺）乙基邮啊士幻丙幻苯甲酸或是其之一種藥學上可接受的鹽。 17. 如申請專職圍第14項之藥學组成物，其中該活性藥學劑的藥學有效量是以重量計該組成物的大約的〇1至大 10 約 25%。 18·如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該增黏劑係選自於以下所構成的群組：PEG 1000，PEG 1500，單硬脂酸甘油醋44/14，單硬脂酸甘油醋50/13，以及其等之混合物。 15 19.如中請專利範圍第14項之藥學喊物，其巾該增黏劑包含PEG 1000 〇 20.如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該助溶劑係選自於以下所構成的群組：聚山梨醇賴，聚氧40氫化蓖麻油，聚氧35蓖麻油，以及其等之混合物。 2〇 21·如申請專利範圍第M項之藥學組成物，其中該助溶劑包含聚山梨醇酯80。 22.如申明專利範圍第14項之藥學組成物，其中該稀釋劑係選自於以下所構成的群組：PEG 400，丙二醇，碳酸丙烯酯，三醋精，以及其等之混合物。 58 200826932 23. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該稀釋劑包含PEG 400。 24. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該安定劑是一聚乙浠比洛烧酮。 5 25.如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該安定劑係選自於：聚乙烯吡咯烷酮12，聚乙烯吡咯烷酮17以及其等之混合物。 26.如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該載體或賦形劑系統包含： 10 i) 一選自於以下所構成的群組之增黏劑：PEG 1000，PEG 1500，單硬脂酸甘油酯44/14，單硬脂酸甘油酯50/13，與其等之混合物； ii) 一選自於以下所構成的群組之助溶劑：聚山梨醇酯80，聚氧40氫化蓖麻油，聚氧35蓖麻油，與其等之 15 混合物； iii) 一選自於以下所構成的群組之稀釋劑：PEG 400，丙二醇，碳酸丙烯酯，三醋精，與其等之混合物；以及 iv) —包含聚乙烯吡咯烷酮之安定劑。 20 27.如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該載體或賦形劑系統包含： i) 以重量計該組成物的大約15%至大約25%的一量之 PEG 1000 ; ii) 以重量計該組成物的大約5%至大約15%的一 59 200826932 量之聚山梨醇酯80 ; iii) 以重量計該組成物的大約10%至大約50%的一量之PEG 400 ;以及 iv) 以重量計該組成物的大約1%至大約10%的一 5 量之 PVPK-17。 28. —種劑量形式，其包含一種如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該組成物含有自大約1 mg至大約125 mg 的活性藥學劑。 29. —種劑量形式，其包含一種如申請專利範圍第14項之藥 10 學組成物，其中該組成物含有自大約3 mg至大約7 mg 的活性藥學劑。 30. —種劑量形式，其包含一種如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該組成物含有自大約8 mg至大約12 mg 的活性藥學劑。 15 31.—種劑量形式，其包含如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該組成物含有自大約13 mg至大約19 mg的活性藥學劑。 32. —種劑量形式，其包含如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該組成物含有自大約20 mg至大約30 mg的活 20 性藥學劑。 33. —種劑量形式，其包含如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該組成物含有自大約31 mg至大約60 mg的活性藥學劑。 34. —種劑量形式，其包含如申請專利範圍第14項之藥學組 60 200826932 成物，其中該組成物含有自大約61 mg至大約80 mg的活性藥學劑。 35. —種劑量形式，其包含如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該組成物含有自大約81 mg至大約110 mg的 5 活性藥學劑。 36. —種藥學組成物，其包含： a) —種活性藥學劑，其係以重量計該組成物的大約20%的一量包含4·(3-{5-氯-1-(二苯基甲基）-2-[2-({[2(三氟甲基）苯曱基]磺醯基}胺）乙基]-1//-吲哚-3-基} 10 丙基）苯甲酸或是其之一種藥學上可接受的鹽；以及 b) 一載體或賦形劑系統，其包含： i) 以重量計該組成物的大約20%的一量之PEG 1000 ； ii) 以重量計該組成物的大約10%的一量之聚山梨 15 醇酯80; iii) 以重量計該組成物的大約40%的一量之PEG 400 ;以及 iv) 以重量計該組成物的大約10%的一量之PVP K-17。 20 37.—種劑量形式，其包含如申請專利範圍第36項之藥學組成物，其中該組成物包含大約100 mg的該活性藥學劑。 38.—種用於製備一藥學組成物的方法，該藥學組成物包含： a) —藥學有效量的一種具有式II之活性藥學劑： 61 200826932

或是其之一種藥學上可接受的鹽，其中： ⑴是1或2 ; 5 Π2是1或2 ; h是1或2 ; W是〇、1或2 ; X2是0，-CH2-或 so2; 各R5分別地是Η或Q_3烷基； 10 R6是Η或Ci_6烧基， R7係選自於以下所構成的群組：-OH，苯甲基氧基， -CH3, -CF3, -OCF3, Cm烧氧基，鹵素，-CHO, -CCKCm 烷基），-CCKOCm烷基），喹啉-5-基，3,5-二甲基異噚唑 -4-基’ °塞吩-3-基’ σ比咬-4-基’ σ比°定-3-基’ -CH^-Q ’以 15 及選擇性地被1至3個分別選擇的R3G基團所取代的苯基； R8係選自於以下所構成的群組：H，-OH，-N02, -CF3, -OCF3, Cm烧氧基，鹵素，-CCKCm烧基)，-CCKOCm烧基），喳啉-5-基，3,5-二甲基異哼唑-4-基，噻吩-3-基， 20 -CH2-Q，和被1至3個分別地選擇的R3G基團所取代的苯 62 200826932 基； Q 是 OH ，烧基胺， N 0 或 N—R 20 R20係選自於以下所構成的群組：H，Cm烷基，和 -CCKCm烷基）；以及 R30係選自於以下所構成的群組：二烷基胺，-CN和 -OCF3 ; 但有條件是： i) 當各個R5是Η，R6是Η，n5是0，以及尺8是11時， 10 那麼r7不能是氯； ii) 當各個R5是Η，R6是Η，n5是0，X2是Ο或-CH2·，以及Rs是Η時，那麼R7不能是CH3 ; iii) 當各個R5是Η 5以及Re是Η時，那麼R7和Rg不能都是氟； 15 iv) 當各個R5是Η，R6是Η，以及X2是Ο時，那麼R7 和Rs不能都是氣， v) 當各個R5是Η，R6是Η，X2是Ο，以及R8是N02 時，那麼r7不能是氟；以及 vi) 當各個R5是Η，R6是Η，X2是S02，以及118是11 時，那麼R7不能是氟或氣；以及 b) 一載體或賦形劑系統，其包含： i) 一含有以重量計該組成物的大約15%至大約 25%之增黏劑； 63 20 200826932 ii) 一含有以重量計該組成物的大約5%至大約 15%之助溶劑；以及 iii) S有以重畺计該組成物的大約1 〇%至大約 50%之稀釋劑；以及 iv) —含有以重量計該組成物的大約1%至大約 10%之安定劑；該方法包含： (1) 混合該增黏劑，朗溶劑，和該稀釋劑以產生一第一種均質溶液； (2) 緩慢地添加該分散劑直到被溶解為止以形成一第二種均質溶液； (3) 緩慢地添加該单學、、去从兔丨γ /杀予/舌性劑至該第二種均質溶液；以及 15 20 ⑷伴隨足夠的加_以混合直到該藥學活性劑被溶解為止以產生-第三種均質溶液。狄如申請專利範圍第38項之方法，其中步驟⑴進—步包含加熱該增黏劑，助溶劑，和稀釋劑至^夠形成該第一種均質溶液的一溫度。 4〇·如申請專利範圍第39項之法’其中該增黏劑，助溶和稀釋劑的該混合是在自大約啊至大約HKTC的一溫度下予以執行。 -Γ上.戈口夭m 〈万法，其在步驟⑺中之緩慢地外加该樂學活性劑至該第二種於_ 含冷卻來自步驟(2)的該第攻之刖進步包罘一種均質溶液的步驟。 64 200826932 42. 如申請專利範圍第41項之方法，其中該第二種均質溶液被冷卻至大約80t至大約90°C。 43. 如申請專利範圍第38項之方法，其中於步驟(4)中之該藥學活性劑的該混合係在自大約80°C至大約90°C的一溫 5 度下予以執行。 44. 如申請專利範圍第38項之方法，其進一步包含將該第三種均質溶液的至少一部份封進1或多個單位劑量膠囊形式之内。 45. 如申請專利範圍第44項之方法，其中在封裝之前，該第 10 三種均質溶液是冷卻的。 46. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該第三種均質溶液係被冷卻至大約40°C。 47. 如申請專利範圍第38項之方法，其中該活性藥學劑的藥學有效量是以重量計該組成物的大約0.1%至大約25%。 15 48.如申請專利範圍第38項之方法，其中該增黏劑係選自於以下所構成的群組：PEG 1000，PEG 1500，單硬脂酸甘油酯44/14,單硬脂酸甘油酯50/13，以及其等之混合物。 49.如申請專利範圍第38項之方法，其中該增黏劑包含PEG 1000。 20 50.如申請專利範圍第38項之方法，其中該助溶劑係選自於以下所構成的群組：聚山梨醇酯80，聚氧40氫化蓖麻油，聚氧35蓖麻油，以及其等之混合物。 51.如申請專利範圍第38項之方法，其中該助溶劑包含聚山梨醇酯80。 65 200826932 52. 如申請專利範圍第38項之方法，其中該稀釋劑係選自於以下所構成的群組：PEG 400，丙二醇，碳酸丙烯酯，三醋精，以及其等之混合物。 53. 如申請專利範圍第38項之方法，其中該稀釋劑包含PEG 5 400。 54. 如申請專利範圍第38項之方法，其中該安定劑包含一聚乙烯17比洛烧酮。 55. 如申請專利範圍第38項之方法，其中該安定劑係選自於：聚乙烯吡咯烷酮12，聚乙烯吡咯烷酮17以及其等之 10 混合物。 56. 如申請專利範圍第38項之方法，其中該載體或賦形劑系統包含： i) 一選自於以下所構成的群組之增黏劑：PEG 1000，PEG 1500，單硬脂酸甘油酯44/14，單硬脂酸甘 15 油醋50/13，與其等之混合物； ii) 一選自於以下所構成的群組之助溶劑：聚山梨醇酯80，聚氧40氫化蓖麻油，聚氧35蓖麻油，與其等之混合物； iii) 一選自於以下所構成的群組之稀釋劑：PEG 20 400，丙二醇，碳酸丙烯酯，三醋精，與其等之混合物；以及 v) —包含一聚乙烯17比洛烧酮之安定劑。 57. 如申請專利範圍第38項之方法，其中包含該載體或賦形劑系統之該藥學組成物含有： 66 200826932 i) 以重量計該組成物的大約15%至大約25%的一量之 PEG 1000 ; ii) 以重量計該組成物的大約5%至大約15%的一量之聚山梨醇酯80 ; 5 iii)以重量計該組成物的大約10%至大約50%的一量之PEG 400 ;以及 iv)以重量計該組成物的大約1%至大約10%的一量之 PVPK-17。 58.如申請專利範圍第38項之方法，其中式II的活性藥學劑 10 具有式III:

或是其之一種藥學上可接受的鹽，其中： ηι是1或2 ; 15 112是 1 或2 ; W是1或2 ; R5 是 Η或 CH3 ; R6是Η或Cu烷基；以及 R8係選自於以下所構成的群組：H，-OH，-N02, -CF3, 20 -OCF3, -OCH3，鹵素，-COCH3, -COOCH3，二甲基胺， 67 200826932 二乙胺基和-CN。 59. 如申請專利範圍第38項之方法，其中該活性藥學劑包含 4-(3-{5-氯-1-(二苯基甲基)-2-[2-({[2-(二氟甲基)苯甲基] 磺醯基}胺）乙基]_1H-吲哚-3-基}丙基）苯甲酸或是其之 5 —種藥學上可接受的鹽。 60. —種用於製備一藥學組成物的方法，該藥學組成物包含： a) —種包含4-(3-{5-氯-1-(二苯基甲基）-2-[2_ ({[2-(三氟甲基）苯甲基]磺醯基}胺）乙基]-1//-吲哚-3-基} 10 丙基）苯甲酸或是其之一種藥學上可接受的鹽的藥學活性劑，以重量計該組成物的大約20%的一量；以及 b) 一載體或賦形劑系統，其包含： i) 以重量計該組成物的大約20%的一量之PEG 1000 ； 15 ii)以重量計該組成物的大約10%的一量之聚山梨醇酯80 ; iii) 以重量計該組成物的大約40%的一量之PEG 400 ;以及 iv) 以重量計該組成物的大約10%的一量之PVP 20 K-17 ；該方法包含： (1) 混合PEG 1000，聚山梨醇酯80，和PEG 400以產生一第一種均質溶液； (2) 緩慢地添加PVP K-17直到被溶解為止以形成 68 200826932 一第二種均質溶液； (3) 緩慢地添加該藥學活性劑至該第二種均質溶液， (4) 伴隨足夠的加熱予以混合直到該藥學活性劑 5 被溶解為止以產生一第三種均質溶液。 61. 如申請專利範圍第60項之方法，其中步驟（1)進一步包含加熱該PEG 1000，聚山梨醇酯80，和PEG 400至足夠形成該第一種均質溶液的一溫度。 62. 如申請專利範圍第61項之方法，其中該PEG 1000，聚 10 山梨醇酯80，和PEG 400的該混合是在自大約90°C至大約100°C的一溫度下予以執行。 63. 如申請專利範圍第61項之方法，其在步驟(3)中之緩慢地添加該藥學活性劑至該第二種均質溶液之前，進一步包含冷卻來自步驟(2)的該第二種均質溶液的步驟。 15 64.如申請專利範圍第63項之方法，其中該第二種均質溶液是被冷卻至大約80°C至大約90°C。 65.如申請專利範圍第60項之方法，其中於步驟(4)中之該藥學活性劑的該混合係在自大約80°C至大約90°C的一溫度下予以執行。 20 66.如申請專利範圍第64項之方法，其進一步包含將該第三種均質溶液的至少一部份封進1或多個單位劑量膠囊形式之内。 67.如申請專利範圍第66項之方法，其中在封裝之前，該第三種均質溶液是冷卻的。 69 200826932 68_如申請專利範圍第67項之方法，其中該第三種均質溶液係被冷卻至大約40°C。 69.如申請專利範圍第60項之方法，其中該被封裝的第三種均質溶液包含大約100 mg的該活性藥學劑。 5 70.—種產物，其係藉由如申請專利範圍第38-69項中任一項之方法予以製造。 70 200826932 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無) 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：