TW200813060A

TW200813060A - Novel crystalline form

Info

Publication number: TW200813060A
Application number: TW095131681A
Authority: TW
Inventors: William L Rocco; John D Higgins
Original assignee: Sanofi Aventis Us Llc
Priority date: 2005-08-29
Filing date: 2006-08-29
Publication date: 2008-03-16
Also published as: CA2619284C; ZA200801890B; CR9723A; DK1924585T3; MA30000B1; NZ566087A; US7683062B2; TNSN08059A1; HK1123794A1; WO2007027525A1; JP2009506116A; UA91716C2; PL1924585T3; EP1924585A1; EA014164B1; AU2006285142B2; UY29771A1; KR20130087059A; CY1112317T1; JP5063600B2

Description

200813060 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】 jM的結晶形^ 本發明涉及一種新穎的7-氣_%况5_三曱基4七 -3,5-二氫_4//•噠嗪[Μ仲弓卜朵小乙醯胺結晶'氧i笨基結晶形式II。 /式’以下稱為本發明還涉及這種結晶形式的製備過程，和治療與外周型苯二氮箪類受體相關疾病的方法用於預防【先前技術】本發明之背i 具有如下結構式(A)的7-氣-Agv，5-三 -3,5-二氫_4//_噠嗪_[4,5_办]吲哚小乙醯胺：

它對外周型苯二氮箪類受體具有高親和力。7_氯_#，#，5_三曱 ^4_氧-3-苯基_3,5_二氫-4//-噠嗓-[4,5仲引哚小乙醯胺的製備、物理性質和有益的藥理性質在美國第0，262,045號專利、尤其是美國第6,395,729號專利中有所敘述。這兩篇專 #J均以其整體作為參考文獻納入本文。這些專利所述的過 200813060 ^生成了-種以較結晶形式分離出& 基 3-苯基_3,5_二氫屬·噠嗓[4,5外稱之為結晶形式卜乙^本文 Η 5 j π^’5·二 f 基 _4·氧·3·苯基·3,5·二氫 _4//·噠嗪真’二^小乙酿胺結晶形式1在水溶齊11 (通常小於_ 升）和非水配製溶劑（通常小於3毫克/毫升）中有韃^解度’給含有此化合物製劑的給藥和貯存造成了困有二，準製劑進行的初步研究其結論是該藥物的吸收率此，需要有-種新的固體形式的7_氯心，％三甲种秦Μ顺+⑽以及 15 20 -晶在結構式為㈧的化合物能㈣戈明金^存在，母種形式具有明顯不同的物理性質。本一種晶體狀同質土異晶體一开^厂達，^引口朵小乙酿胺的組合。本發_涉 =^以及含有結晶形式II的藥物灰備、、、吉B曰幵^式II的過程及其使用方法。【發明内容】主查用之詳述 -6- 200813060 定義與縮寫如上文所用以及貝穿本發明之全部敘述，下列縮寫應理解為具有T述含義，除非另行說明： A 埃 5 15 20 HP升C南效液相層析奈米P N-甲基-2-吼洛燒酮 RPM 每分鐘轉數如上文所用以及貫穿本發明的全部敘述，下列術語應理解為具有下述含義，除非另行說明：本^所用的術語「形式〗」旨在描述一種7_氣_#，#，孓三 :基-4-氧-3-苯基-3,5-二氫你,達嗪[4,5仲引嗓小乙醯胺結晶形式，它可財文所提供的觸麟來表徵。典型的數見圖2、3和/或6。桊又所用的術語一 /·/〜AA」曰隹很述一禋7-氣士，<5- =甲基-4-氧-3_苯基办二氯他健飢叫引哮小乙酿胺 :::式，它也可用本文所提供的獨特數據來表徵。典型的數據見圖卜2、3、4、5和/或6。、工的夕、、種以上結晶形式存在的能力被定義為同所夕a曰現象，-種具體物質的不同晶曾^ = 體」。-般而言，物曾八#㈣甘德“料R質異晶开^不回二變其構象或在分子間或分子内 ^ 同又互作用（尤其是氮鍵）的能力造象，體現在不同的同質显日_日 Γ门貝夕曰曰現相比，-種物質二趙和平面呈現的外部形狀,而無論其内部'：；二= 10 15 20 200813060 不同的條件’例如生長率、_條件以及存在的雜曰體能展示出不同的形態。、曰曰 :種物質不同的同質異晶體可具有不同的晶格 :^固體狀態下它們可能顯示出不_物理特性，例如形 •、密度、熔點、顏色、穩定性、溶解度、溶出速 ^特性可能會相應地影響某種特定„異晶體的釋定 ^谷出速率和/或生物利用率，以及它作為—種醫藥於藥物組合的適宜性。 ”用 /二甲基_4_氧，3_苯基_3,5_二氫_4//_噠嗪[45。乙醯胺結晶形式„具有優於結晶形式丨的性能。’ ^ 的溶解度和溶出速率高於結晶形式卜般認為，有較低溶解度和溶出速率的同質異晶體形式相比，具有解度和溶出速率的㈣異晶體形式通常在物理上較似，疋广1，:结晶形式π卻具有出乎意料的物理穩定性。 5〇 °〇Ca士正Λ貯存條件（室溫）下，或於75%相對濕度和〗’在敞口小瓶㈣存兩㈣的苛職件下，形式π 不㈢轉化為任何其它形式。形式π 已被•葉變換紅外光譜數據所證實。—4下机疋性氧發明提供了一種新賴的7_氯⑽5-三甲基+ 式，它比土先達°秦[4,5刪d朵小乙酿胺結晶形飞匕比先别所知的結晶形式j具有較高的溶解度。氣/二r方，，提供了如本文所定義的-,，土 _4'氧-3_苯基·3,5_二氫-4//-噠嗪[4,5-Z>]口引吟小乙酿胺結晶形式n，它基本上不含任何其它㈣異 200813060 在一個更首選的方面，如本文所定義的7-氣-#，#，5-三甲基_4_氧-3-苯基-3,5-二氫-4//-噠嗪[4,54]吲哚-1-乙醯胺結晶形式II基本上不含雜質。所謂「基本上不含」是指該結晶形式II含有低於10%、 5 較佳的是低於5%、更佳的是低於2%的任何其它同質異晶體或一種或多種雜質。製備結晶形式II的各種過程是本發明的進一步目標。結晶形式II可通過7-氣三曱基-4-氧-3-苯基-3,5-二氫-*4 //-噠嗪[4，5 - Z?]吲哚-1 -乙醯胺在適宜條件下結晶而製 10 得。通過控制結晶條件，可製得基本上不含結晶形式I的結晶形式II。一般而言，結晶形式II可通過以下步驟製得：將7-氣 -vV，yV，5-三甲基-4_氧-3-苯基-3,5-二氫-4//-噠嗪[4,5功]吲哚_1_ 15 乙醯胺與一種低級醇（如曱醇或乙醇）以約1毫克/毫升至約4毫克/毫升的濃度混合，在足以使其溶解的溫度例如約 45 °C至約60 °C之間加熱該混合物，並過濾掉任何不溶物，冷卻濾液，然後用一股惰性氣體如氮氣蒸發掉該溶劑而形成一種固體。 20 或者，結晶形式II可通過7-氯-iV，#，5-三曱基-4-氧-3-苯基-3,5-二氫-4//-噠嗪[4,54]吲哚-1-乙醯胺的結晶而獲得，即將該化合物溶於二氣甲烷，從而形成一種濃度為約30毫克 /毫升至約50毫克/毫升的溶液，再將該溶液加入乙醇中，用一股惰性氣體如氮氣濃縮該溶液，將體積縮小約10%至約 200813060 40%，以析出一種固體。 =外’結晶形ΛΙΙ還可通過將7_氯<.三甲基冰氧 r二二3，5 -—風_4//· °連嗓[4,5, °引D朵1-乙醯胺溶於二氯曱 $ = 件’㈣形成—種濃度為約2G毫克/毫升至約50毫的溶液，再將該溶液加人己烧以析出—種固體，並刀離出该固體，例如以過濾方式。制備形式Η還可以利用為熟悉本技術領域人士所知的流體如超臨界二氧化碳結晶= 例攸紙界 10 15 本發明還涉及-種由7'氯_狀5_三甲基_4_氧_3_苯基 -」風_4?達嗪[4,5烟。朵+乙醯胺結晶形❹與一種 ^ ^上藥學上可接$的賦形劑相結合所明首選的藥物組合由基本上不含結晶形式；小乙柄胺社日Ϊ ^ 氮他·健噪[4,5仲引啤形劑肖，瑜切接受的賦二;=::;=== =錠劑、片劑、顆粒、懸浮液、軟f、乳液二㈣劑、^每種劑型均應含有經計算能產生理想二療= =里。通:’巧物組合的給藥劑量單位將含有約;、約2000耄克的藥量，首選的藥量 = 】〇〇〇毫克。 ιυ笔克至約首選的本發明之藥物組合含有療效量的結晶狀藥物。本 20 200813060 文所用的術語「療效量」是指所使用的藥物組合中含有的藥物量足以防止所治疾病的一種或多種症狀的發展、或在一定程度上減輕此類症狀。同樣，藥物組合的療效量是指這種藥物組合的量足以防止所治疾病的一種或多種症狀的發展、或 5 在一定程度上減輕此類症狀。在決定此療效量或劑量時，主治的診斷醫師要考慮很多因素，包括但不限於：哺乳動物的物種、體型大小、年齡、一般健康狀況；所患的具體疾病；疾病的複雜程度或嚴重程度；患者的個體反應；給藥方式； ζ〆 ΠΓ7 rd H t L· ,1 ,L/, c〇 ^ »L+ vptV · lU ΔΚ & -ί-也· 士卞 ζττ 巾衣哥j 王狀/ /ti干付況j，广| :评w、j 带：^里/7示，平ifl 10 助藥物的使用；以及其它有關情況。本發明之藥物組合含有一種或一種以上本發明領域内普遍使用的藥學上可接受的賦形劑。這樣的賦形劑可包括一種或多種填充劑；稀釋劑，例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預膠化澱粉等；崩解劑，如羥乙酸澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯烷酮、 15 交聯羧曱基纖維素鈉等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉等；增甜劑，例如嚴糖、糖精等；調味劑，例如薄荷、水楊酸曱酯、柑桔調味劑等；著色劑；防腐劑；緩衝劑；以及其它賦形劑，取決於給藥途徑和所用的藥劑形式。對於那些熟悉本技術領域的人士而言，同樣顯而易見的 2〇是，本發明之藥物組合可與其它治療和/或預防藥劑和/或醫學上不相克的藥物共同給藥。本發明之藥物組合的所有成分必須是藥學上可接受的。本文所用的「藥學上可接受的」成分是指適用於人類和 /或其它動物，無過度副作用（如毒性、刺激性、過敏反應） 200813060 的成分，且該副作収在—個合理的獲益/風險比率範圍之内常規物t通常是經本技術領域内眾所周知的 =’该樂物組合可經Π腔給患者服用，例如以硬膠囊或軟j 展片劑、旋劑或_液等形式；經直腸或陰道給藥' 例：以片劑、塞劑或陰道栓劑、敷劑、軟喜、 10 15 20 式，或局部敷用，例如以敷劑、軟膏、乳液或懸浮液等本货1進—步涉及在s療方岐料發3狀藥物組合。 7-氣_#，#，5_三甲基_4_氧_3·笨基_3,5_二氮娘健朵·1-乙酿胺對外周型苯二氮箪類受體具有高親和力，因此] :::預防或治療各種類型的外周神經病變’如與創傷相關經病變’感染性、與酒精相關的、與藥物相關傳性神經病變，以及運動神經元症狀如㈣肌萎縮和肌萎^fg側索硬化。二氣-W5-三甲基-4·氧_3_笨基_3,5_二氫_4//_嗅唪 =，一5’口杀+乙醯胺也可用於預防或治療中樞神經系統的 :經變m包括急性型，如腦血管意外和顱腦和脊趙創 ’或慢性型，如自身免疫性疾病（多發性硬化）、阿爾焚 :默氏症、帕金森氏症，以及以神經營養因子治療：的其它疾病。方欢 7-氣-W，5-三甲基-4-氧-3·苯基_3,5_二氫_4//_噠唪 =5计弓卜朵小乙醯胺也可用於預防或治療急性或慢性的腎功能不全、腎小球腎炎、糖尿病性腎病；心、肌缺血和心臟功 -12- 200813060 能不全、心肌梗塞、下肢缺血、冠狀jk管痙攣、心絞痛、與心臟瓣膜相關的病理狀態、炎性心臟疾病、心臟毒性藥物的副作用或心臟手術的後效反應、動脈粥樣硬化及其血栓栓塞併發症、再狹窄症、移植物排斥，以及與平滑肌細胞不當增殖或遷移相關的疾病。通過調節免疫反應，7_氣^\^，5-三甲基-4-氧-3-苯基_3,5_ 二氫_ 4 噠嗪-[4，5 4 ]吲哚-K乙醯胺在類風濕性關節炎動物模型上也顯示了藥理學活性，因此它對於預防或治療類風濕性關印炎也是很有周的° 文獻資料顯示外周型笨二氮箪類受體在調節細胞增殖和癌變過程中可起根本性作用。一般而言，與正常組織相比較，在各種類型的腫瘤和癌組織中觀察到外周型苯二氮箪類受體密度升高。因此，7-氣-AgV，5-三曱基-4-氧-3-苯基-3,5-二氫-4//-噠嗪-[4,54]吲哚乙醯胺也可用於預防或治療腫瘤和癌症。外周型苯二氮箪類受體也存在皮膚之中，因此7-氣 «5-三甲基-4-氧-3-苯基-3,5-二氫-4//-噠唤-[4,5-6]吲嗓小乙醯胺也可用於預防或治療皮膚應激。皮膚應激這一表述應理解為可能引起皮膚（尤其是表皮）損害的各種情況，而不論引起應激的是什麼因素。弓丨起皮膚應激的因素可能存在於體内或體外，例如某種化學試劑或自由基試劑，或外部因素例如紫外線輻射。因此，本發明涉及一種治療和/或預防與外周型苯二氣箪類受體功能異常相關疾病的方法，其包括給需要此類治療或 200813060 =::::效量的本發明之結晶形…療效性疾Γ的治療或預防神經變種療效量的本發明之組合。月之、、、Qaa形式11或療效量的本發明之藥物 10 15 20 的方t發:月:广具體實施例是-種治療或預防神經病變量的本二Λ =需要此類治療或預防的患者服用—種療效里晶形式或療效量的本發明之藥物組合。或腫瘤的;;=:需::::= 種療效量的本發明之开：ΤΜ:療或預防的患者服用-組合。狀、，、。日日料II或療效量的本發明之藥物的二療4rr 量的=晶形式„或療效量的二的一::選:包用一種療效量的本發明之二=此類治療或預防的患者服藥物組合。之…阳形式II或療效量的本發明之臟广個首選的具體實施例I種治療或預防心 ===量的給需要此類治療或預的本發明之藥物組合。、之結晶形式11或療效量 -14- 200813060 製造= = 7:二-種本發明的結晶形式II來 -条裊扣用於治療與外周型苯二氮箪類受體 f ’如神經;性疾病、神經病變、癌症或腫瘤、皮膚::疾 ;、員風濕性關節炎或^臟疾病或^臟功能障礙。β… 以下實娜進-步錢制本㈣，但明。適切本文所脉_ 7•氯_TO•三f基_4^2 _3,5-二風_4//·噠嗪[4,5仲㈣卜乙酿胺初始材料包括二 =:广=第 6,395,729 糊 10 衣丨用π 乳-三甲基_4_氧_3_苯基_3,5_二氫_4仏 ΓΓΓ:Γ·乙醯胺。按照本文所述的步驟，任何形式： ^錢5·三m氧·;·苯基·3，ϋ姐噠嗪[d °木乙酿胺均可用作為製備形式II的初始材料。在某些产況下’例如在商業規模合成中’在製備過程中以形式、^ 為晶種可能是有利的。【實施方式】 ^ΜΛ 結晶形式I的製備將7-氣-Ν，Ν，5-二甲基冰氧-3-苯基_3,5_二氯_4仏健嗓 2〇 [4,5仲引嗓小乙酿胺⑽克）於11〇〇C溶於N-甲基士.比口各烧嗣（ 920宅升）。將熱乙醇（2·5升，65。〇加入該溶液，以過濾於15。€分離出—種固體並用乙醇洗條。基本上按照此步驟所獲的結晶形㈣紅外光譜如圖2所示。χ射線粉末衍射圖形如圖6所示。 200813060 實例2

結晶形式II的製備—方法A 將7-氯-AW-三甲基_4_氧-3_苯基_3,5_二氣你。達成 [4,5功]。引哚-1-乙醯胺於約54°C按照4毫克/亳升濃声容禾甲醇。加熱過濾该》谷液，並用一股氮氣蒸發濾液中的溶叫；從而形成一種固體。加熱樣品檯顯微鏡顯示於約2i〇〇c -種熔融/轉化現象。圖！中方法A是基本上按照：

製備樣品的紅外光譜。 V 實例3 !5 結晶形式II的製備—方法B 將7-氣-W5-三甲基_4_氧_3_苯基_3,5_二氣舰。達吟 [4,5-/>]吲哚-1-乙醯胺（丨克）於室溫溶於2〇毫升二氯甲^ (DCM)。將此溶液於室溫加人乙醇（7()㊣升），用= 縮該溶液’將體積縮小約25%以生成沉殿。在約15至邓分鐘内以㈣分離出該㈣。圖丨中方法B是基本上按步驟所製備樣品的IR光譜。圖4是基本上按照此步驟所備樣品的XRPD圖形。 £ΜΛ 結晶形式II的製備—方法C 在擾拌棒㈣下，將三甲基_4_氧_3 ，5-二虱屢噠嗪[4,5州卜朵小乙醯胺（2.4克）於室溫溶 20 200813060 於二氣曱炫（6G毫升）。於室溫將此溶液邊祕邊緩慢地加入己烷（400毫升，HP升C級）。立即形成沉澱，於約$ 分鐘後過濾、出沉殿。圖i中方法C是基本上按照此步驟所製備樣品的IR光譜。圖5是基本上按照此步驟所製備樣品的 XRPD圖形。將按照貫例2至4所製備晶體狀產物的部分光譜並列在圖1中，結果顯示這些樣品是相同的結晶形式。以下試驗是在基本上按照實例丨至4的步驟製備的晶體狀產构上進行的。傅立葉變換紅外光譜（FTIR) 傅立葉變換紅外光譜是採用一台Nico升et 750 Magna 型系統獲得的。以1毫克藥物/200毫克KBr的比例將藥物與乾溴化鉀(KBr) —起研磨，並以1〇,〇〇〇升bs壓力壓製成一圓片（200毫克）用於分析。 FTIR光譜（見圖2)顯示，7-氯-W5·三甲基_4_氧-3-笨基_3,5_二氫-4//-噠嗪[4,5_Z>]吲哚小乙醯胺結晶形式II於大約 1656、1643 至 1644、1595、1522、1489、1454、1397、 1325、和1282 cm—1處出現譜峰。尤其是，於1656和1643 至1644 cm-1處的譜峰是形式II所特有的。對於結晶形式I和結晶形式II的IR光譜（圖2)的比較顯示了兩個明顯不同的圖形。尤其是，形式II的醯胺區域於大約1643至1644 cm-1和1656 cm·1處顯示了形式1光 -17- 200813060 清中所/又有的獨特和特徵性譜峰。此外，形式1的光譜帶於大約1307 cm處未觀察到任何上述形式π樣品。差示掃描量熱儀（DSC) DSC掃描是採用_台PerkinE升merDsC-7型差示掃描裔進行的。該系統在使用前先用銦和錫校準。樣品在鋁盤内製成膠囊（蓋子刺破hDSC溫譜圖是以每分鐘i〇°c的線性加熱速率獲得的。形式ί的DSC掃描（圖3 ;上西線）在對應於形式I熔點的約228°C至235°C顯示了吸熱峰。形式II的DSC掃描（圖3，下曲線）顯示了在200°C 至220QC的區域向較高熔融結晶形式的轉化（轉化放熱），然後是一段熔融吸熱，這與形式I的熔點是一致的。DSC溫譜圖在出現轉化的溫度區域的形狀很可能依賴於加熱速率、粒度和樣品重量。 X射線粉末衍射圖（XRPD) XRPD圖形是用Bruker D8® AD VANCE型X射線粉末衍射儀和銅Κ-α射線獲得的。此儀器配有平行射線光學裝置， 2〇管電壓和電流強度分別設定為40 kV和40 mA。按照1.0度 /分的速率、以2至40度的2Θ角度掃描樣品。圖4和圖5顯示了從形式II的不同樣品獲得的相同 XRPD圖形。圖6顯示了形式II的XRPD圖形與形式I的 XRPD圖形之間的比較。與形式I相比，形式II的XRPD圖 -18- 200813060 形顯示了一種獨特的圖形。處觀察到了特徵性衍射峰，、圖形上於5.71度（2Θ) 到。在約1㈣度(圖的圖形上卻沒有觀察射峰表明，在形式所特有的衍 ^ 上，又有硯察到顯者含量的形式1〇 ^悉本領域的人士將會承認’衍射峰的位置可能會稍微又到樣品南度差別的影響。因此，本文所述的衍射峰位置會有正負（+/-)0.15度2Θ角的變化。相對強度可能會隨著晶體粒度和形態而變化。 10 表1列出了結晶形式ίίχ射線粉末衍射圖形中特徵性衍射峰的位置、晶面距離(d-spacing)和相對強度。表1 :形式II的特徵性XRPD衍射峰位置和相掛強度角度 2Θ度數+/-0.15度形式II 晶面距離 (埃）相對強度 (%) 19.21 4.6 9.3 18.43 4.8 14 15.95 5.6 7.3 11.97 7.4 8.2 11.47 7.7 23.8 9.97 8.9 18.2 5.71 15.5 100 -19- 200813060 尤其是，11.47、9·97和5.71處的衍射峰（表達為加數+/-0.15度）是形式η所特有的。又表11列出了結晶形式IX射線粉末衍射圖形中特徵性衍射峰的位置、晶面距離以及相對強度。 Τ 的XRPD衍射峰位置和相對角度八〇·15 度 —--- 形式I 晶面距離 (埃）相對強度 (%) 18.05 4.9 23.1 16.67 5.3 24.8 16.00 5.5 25.8 15.79 5.6 25.3 13.36 6.6 31.1 10.79 8.2 24.8 入85 11.2 100 溶出率試驗式溶G 211和結晶形式11的溶出率試驗時’採用槳外分光谇' 75轉/分，可購自Distek Inc)、ΗΡ8453紫度為40 :計古ί波ί 320 *米）。採用了下列參數：藥物濃毛升’合媒，该溶媒為0.25%十二烷基硫酸鈉 -20- 200813060 /0.0〗M pH 7磷酸鹽緩衝液；溫度為37。〇， 10分鐘。標準液是㈣媒稀釋溶於甲醇的儲傷溶液^隔，克/毫升）而製備的。 ^υ·25宅如圖8所示，溶出率試驗的結果顯示，結晶形式 0，2 5 %十二烷基硫酸鈉水溶液/磷酸鹽緩衝液中呈溶解度/溶出速率。 ’孕又阿的穩定性試驗將形式II的樣品貯存於75%相對濕度和5〇(>c條件下（敞口玻璃小㈣），以確定是否能觀察到同質異晶變化現象。兩個月之後分析樣品。濕度櫃的濕度是以氯化鈉水溶液控制的 /於75%相對濕度和5(TC (苛刻條件下）貯存兩個月之後，形式II樣品的FTIR光譜（圖9)未顯示出向形式！轉化的跡象。在極端苛刻條件下，該樣品也沒有顯示出向形式 I轉化的跡象。形式I於13〇7cm-i特有的吸收光譜帶（如圖 2所示）始終未出現。 ° 這些結果表明，在苛刻和非苛刻（最初狀態）的樣品之間不存在顯著的差別。【圖式簡單說明】卜圖1是本發明之7-氣-A^V，5-三曱基-4-氧-3-笨基_3,5_二氫-4//-噠嗪[4,5-6]吲哚]_乙醯胺結晶形式Π的三條傅立葉變換紅外（FTIR)光譜疊加圖。、圖2疋比較7-氟三甲基-4-氧-3-笨基-3,5-二氫 200813060 立葉邊換紅外（FTIR)光譜圖。片圖3是本發明之7_氯_^5_三甲基冰氧冬苯基办二 Ϊΐ^^^ ^ 1 ^^ 至不飾^田里熱儀溫譜圖疊加圖。 ^是本發明之7_氯部，5_三曱基_4_氧料基^二鼠Γ岡5仲引°朵小乙醯胺結晶形式11的χ射線粉末衍射圖。 -三曱基_4-氧_3-苯基_3,5_二結晶形式II的另一 X射線圖5是本發明之、氯氫-4//_噠嗪[4,5功]吲哚_丨_乙醯胺粉末衍射圖。圖6疋本發日月7备从5_三甲基冰氧冬苯基办二氮、禾[4’5冲弓卜朵-1-乙|篮胺結晶形式工與結晶形式η的X 射線粉末衍射圖疊加圖。圖7是本發明7'氣佩5-三曱基+氧-3-苯基-3,5-二氫 _4//♦秦[4,54]口引口朵_i•乙醯胺结晶形式工與結晶形式η的另一 X射線粉末衍射圖疊加圖。 20 ^圖1顯不溶出度試驗的結果，比較了 7_氣_狀5_三甲基 -4-氧苯基^-二氫仰令紙叫㈣+乙醯胺結晶形式I與結晶形式II在0.25%十二烧基硫酸鈉水溶液/〇〇im PH7磷酸鹽緩衝液中的溶解度/溶出速率。圖9疋刀別在苛刻和非苛刻條件下，本發明之7_氣 A^，5 —甲基_4_氧_3_苯基_3,5_二氫_4//♦秦[4,5j]十朵小 ⑽胺結晶形式11的傅立葉變換紅外（FT-IR)光譜疊加圖。 -22-

Claims

200813060 、申請專利範圍： L 一種結構式為(A)的化合物之結晶形式：

2. 10 4. 15 6. ^ 钩形式II。如申請專利範圍帛1項所述之7-氣-W，5-三甲基_4•氧本基-3，5 -二氫_4//_噠嗪[4,5 _6]吲哚_丨—乙醯胺結晶形式，其顯示X射線衍射圖形於2Θ為約5.71度處含有一個衍射峰。 =申，專利範圍第2項所述之結晶形式，其中該χ射 =射圖形於加為約η·47和9.97度處進一步含有衍 =申請專利範圍第3項所述之結晶形式，其中該Χ射線讨射圖形於2Q Α的1 Q 〇 1度處進-步含有衍射峰。·、8.43、15.95和丨1.97圍第1項所述之結晶形式，基本上不含任何其它同質異晶體。 +上小3 —種醫藥組成物，其包含之結晶形式4 τ明專利犯圍弟1項所述 -種醫藥組成：，藥:上可接受的賦形劑。之結晶形式和—種請專利範圍第2項所述種或夕種樂學上可接受的職形劑。 • 23 - 20 200813060 8. 9. 10. 11 ίο 12, 15 13. 14. 20 15. 2藥組成物，其包含如申料利範圍第3項所述 =結晶形式和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。 I種治療或預防與外周型苯二氮箪類受體功能異常相障礙的醫藥組成物，其包含—治療有效量的一申明專利範圍第1項所述之結晶形式。，冶療或預防與外周㉟苯二氮箪類受體功能異常相 =病或障礙的醫藥組成物，#包治 =!!利範圍第6項所述之醫藥組成物。療或預防神經變性疾病的醫藥組盆二台療有效量的Μ請專賴圍第1項職之結L; —f:療或預防神經變性疾病的醫藥組成物，其包含成物;’。、有放里的如申請專利範圍第6項所述之醫藥組一種户疼專利1項所述之結晶形式。療有由神經病變的醫藥組成物，其包^ 物。、ϋ凊專利範圍第ό項所述之醫藥組成式。申h專利範圍第1項所述之結晶形 -24- 200813060 200813060 10 15 20 16. 17. 18. 19. 20. 21 22. 一種治療或預防癌柠$陆治療有效量的如中^，的醫藥組成物，其包含-物。％專利範15第6項所述之醫藥組成一種治療或預防皮膚靡一治療有效量的如中應、的醫藥組成物，其包含式。明專利範圍第1項所述之結晶形一種治療或預防皮声廡一治療有效量的申tl:卜應的醫藥組成物’其包含物。月1軏圍第6項所述之醫藥組成一種治療或預防風濕性 -治療有效量的如申請=樂組成物’其包含式。和祀圍第1項所述之結晶形一種治療或預防風濕性々 -治療有效量的如申t主專::的醫藥組成物，其包含成物。 3專利範圍第ό項所述之醫藥組一種治療或預防心臟疾物，其包含-治療有效量^^功能障礙的醫藥組成述之結晶形式。、〇申凊專利範圍第1項所一種治療或預防心臟疾物，其包含一治療有效量：：功能障礙的醫藥組成述之醫藥組成物。、σ+料利範圍第6項所一種製備申請專利範圍筮程’該過程包括以下步驟項所，之結晶形式的過氧-3-苯基-3,5-二氫他々編氯«5-三甲基-4- 達。秦[4,5仰引嗓-1-乙酸胺與一 -25- 23. 200813060 種低級醇以約1毫克/毫升至約4毫克/毫升的濃度混合以形成一種混合物，再將該混合物加熱至約45Q(：和約60 C之間，然後過濾、該混合物，並用一股惰性氣體蒸發遽液中的低級醇以形成一種固體。 24· —種製備申請專利範圍第i項所述之結晶形式的過程，該過程包括以下步驟：將7•氣_%%5_三甲基·心氧-3-苯基义^工氫-你噠嗪…仲引嗓小乙醯胺溶於二氣甲烷，以形成一種濃度為約3〇毫克/毫升至約 5〇宅克/笔升的溶液；相對於二氣甲烷的量以約1:3 至約1:4的體積比，將該溶液加入乙醇；用一股惰性氣體》辰縮该溶液，將體積縮小約至約仙％，直至結晶出一種固體；以及分離出該固體。 25· —種製備申請專利範圍第丨項所述之結晶形式的過程，該過程包括以下步驟：將7_氣_^,5_三曱基氧苯基-3,5-二氫-4//-噠嗪[4,54]吲哚乙醯胺溶於二氣曱烷，以形成一種濃度為約2〇毫克/毫升至約5〇毫克/毫升的溶液，將該溶液加入己烷以析出一種固體’以及分離出該固體。 -26-