TW200813069A - Pharmaceutical compounds - Google Patents

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200813069 九、發明說明： 發明之優先權 本申請案係主張關於2006年4月26日提出申請之美國臨 時申請案號60/795,048之優先權。此臨時申請案之整體内容 係據此併於本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於嘧啶衍生物，及其作為磷脂醯肌醇3-激酶 (PI3K)之抑制劑之用途。 【先前技術】 磷脂醯肌醇（後文縮寫成ΠΡΓ)為已在細胞膜中發現之多 種磷脂之一。於近年來，已明瞭ΡΙ係在胞内訊息轉導上扮 演一項重要角色。於1980年代晚期，已發現ΡΙ3激酶（ΡΙ3Κ) 為一種會使磷脂醯肌醇之肌醇環之3-位置磷醯基化之酵素 (D. Whitman 等人，1988, Nature，332, 664)。

PI3K最初係被認為是單一酵素，但目前已明瞭許多亞型 係存在於PI3K中。各亞型具有其自有機制以調節活性。PI3K 之三個主要種類已以其活體外受質專一性為基礎經確認出· Vanhaesebroeck，1997，Trend in Biol. Sci，22，267)。關於種類 I PI3K 之受質為PI、PI 4-磷酸鹽（PI4P)及PI 4,5-雙磷酸鹽類（PI (4,5)P2) 。種類I PI3K係以其活化機制為觀點進一步區分成兩個組 群，種類la與種類lb。種類la PI3K包括PI3K ρΙΙΟα、pll0/3 及pllO 5亞型，其係自酪胺酸激酶偶合之受體傳送訊息。種 類lb PI3K包括藉由G蛋白質偶合受體所活化之plio r亞型。 PI與PI(4)P係被稱為種類II PI3K之受質。種類II PI3K包括PI3K 120391 200813069 C2a、C2召及C2t亞型，其特徵為含有C2功能部位在c末 端處。種類III PI3K之受質僅為PI。 在PI3K亞型中，種類la亞型迄今係最被廣泛地研究。種 類la之三種亞型為催化110 kDa亞單位與85 kDa或55 kDa之調 節亞單位之異種二聚體。調節亞單位含有SH2功能部位， 且結合至被具有酪胺酸激酶活性之生長因子受體或致癌基 因產物所碗醯基化之酿胺酸殘基，於是引致pllO催化亞單 位之Π3Κ活性，其會使其脂質受質磷醯基化。因此，種類 la亞型係被認為是與細胞增生及致癌作用有關聯。 仍需要具有經改良藥物動力學與藥力性質之種類I PI3激 酶抑制劑。因此，PI3激酶/Akt/PTEN途徑係為癌症藥物發展 之吸引人標的，因為預期此種藥劑會抑制增生、使細胞凋 零之阻遏逆轉及克服癌細胞中對細胞毒劑之抗藥性。PI3激 酶抑制劑已經報告（Yaguchi 等人（2006)Jour·oftheNat·CancerInst· 98(8)： 545-556； US 6608056； US 6608053； US 6838457； US 6770641 ； US 6653320 ； US 6403588 ； WO 2004017950 ； US 2004092561 ； WO 2004007491 ； WO 2004006916 ； WO 2003037886 ； US 2003149074 ； WO 2003035618 ； WO 2003034997 ； US 2003158212 ； EP 1417976 ； US 2004053946 ; JP 2001247477 ; JP 08175990 ; JP 08176070)。華特 曼寧（Wortmannin)類似物在哺乳動物中具有PI3激酶活性（US 6703414 ; WO 97/15658)。 【發明内容】 目前已發現一種新穎經稠合嘧啶化合物為PI3K之有效抑 制劑，具有似藥物之物理化學與藥物動力學性質。此等化 120391 200813069 口物係對種類la PI3K顯示選擇性，勝過種類正，特別是對 於ρΙΙΟα亞型。 因此，本發明係提供一種化合物，其係為式（㈤或（化）之 經稠合嘧唆：

以及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、 新陳代謝產物及藥學上可接受之鹽，其中又為〇或8。基團 R1、R2及R3均如本文定義。 本發明之另一方面係提供一種醫藥組合物，其包含式Ia 或lb之違吩并’唆或呋喃并嘧啶化合物，及藥學上可接受 之載劑。此醫藥組合物可進一步包含一或多種其他治療劑，

選自杬增生劑、消炎劑、免疫調制劑、親神經因子、治療 匕血吕疾病之藥齊、治療肝病之藥劑、抗病毒劑、治療血 液病症之藥劑、治療糖尿病之藥劑及治療免疫不全病症之 藥劑。 本lx月之另方面係提供抑制PI3激酶活性之方法，其包 括使PI3激酶與有效抑制量之式以或化化合物或其立體異構 物成何…構物 '互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物 或藥學上可接受之鹽或前體藥物接觸。 本卷月之另方面係提供預防或治療藉由PI3激酶所調 120391 200813069 制之疾病或病症之方法’其包括對需要此種治療之哺乳動 物投予有效里之式la或lb化合物或其立體異構物、幾何異 構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可 接受之鹽或前體藥物。此種疾病、症狀與病症之實例包括 但不限於過咼增生病症（例如癌症，包括黑色素瘤及其他皮 膚癌症）、神經變性、心臟肥大、疼痛、偏頭痛、神經外傷 性疾病、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、阿耳滋海 默氏疾病、膽囊纖維變性、病毒疾病、自身免疫疾病、動 脈粥瘤硬化、再狹窄、牛皮癣、過敏性病症、發炎、神經 病症、激素相關疾病、與器官移植有關聯之症狀、免疫不 全病症、破壞性骨質病症、增生病症、傳染性疾病、與細 胞死亡有關聯之症狀、凝血酶所引致之血小板聚集、慢性 骨髓性白血病(CML)、肝病、涉及τ細胞活化作用之病理學 免疫症狀及CNS病症。 本發明之m係提供預防或治療過高增生病症之方 法’其包括s fI此種治療之哺乳動物投予有效量之式以 或lb化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、 溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物， 單獨或併用-或多種具有抗過高增生性質之其他化合物。 ' V方面，本發明係提供一種在哺乳動物中使用本 發明化合物以治療藉由阳激酶所調制之疾病或症狀之方 法本&明之另一方面為本發明化合物於藥劑製備上之用 k “藥d係在哺乳動物中用於治療或預防藉由pi3激酶所 調制之疾病或症狀。 120391 200813069 本發明之另一方面係包括套件其包含式h或純合物 或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、 新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物，容器，及 視情況選用之指示治療之包裝插圖或標籤。 發明詳述 式la mb化合物為區域異構物，意即其差異為原子χ在口塞 吩开㈣(X =硫）或咬喃并料(χ =氧）稠合環系統中之安 置藉由式la與lb所涵蓋環系統之四種可能區域異構性形 式為：

4吩并[2,3_d]嘧啶 嘧吩并[3,2-d]嘧

啶

吱喃并[2,3-d>密咬 呋喃并[3,2-d]嘧啶 本發明化合物因此係包括式(叫、(la·)、(Ia")W)以及 (lb) (Ib)、（Ib )及（Ibm)之各4-嗎福啉基嘧吩并嘧啶與‘嗎福 啉基呋喃并嘧啶化合物之兩種區域異構物。 定義 於本文中使用之術語"治療，，與"治療作業"，係、指治療處 理與預防或預防措施，其中目的係為預防或減緩（減輕）不 期望之生理學改變或病症，譬如癌症之發展或擴散。對本 發明之目的而t，有利或所要之臨床結果包括但不限於病 徵之減輕’疾病程度之縮小，疾病之被安定化（意即不會惡 化）狀態’疾病進展之延遲或減緩，疾病狀態之改善或舒曰減^ 及緩解（無論是部份或全部），無論是可測得或不可測得。 120391 200813069 療作業亦可意謂當與若未接受治療之預期存活期比較 時’延長存活期。需要治療者包括已經具有症狀或病症者， 以及易患有症狀或病症者，或其中症狀或病症係欲被預防 者。 治療上有效量”之措辭係意謂本發明化合物之量，其係 (1)治療或預防特定疾病、症狀或病症，⑻減弱、改善或消 示特疋疾病症狀或病症之一或多種病徵，或（Hi)預防或延 遲本文中所述特疋疾病、症狀或病症之一或多種病徵之展 開。在癌症之情況中，治療上有效量之藥物可降低癌細胞 之數目，降低腫瘤大小；抑制（意即減緩達某種程度，且較 佳為阻止）癌細胞浸潤至末梢器官中；抑制（意即減緩達某 種程度’且較佳為阻止）腫瘤轉移；抑制腫瘤生長達某種程 度，及/或舒解伴隨著癌症之一或多種病徵達某種程度。就 藥物可預防生長及/或殺死現存癌細胞之程度而論，其可為 細胞抑制及/或細胞毒性。對癌症療法而言，功效可例如藉 由評估達到疾病進展之時間（ττρ)及/或測定回應速率（RR) 而進行度量。 片語π藥學上可接受”係表示該物質或組合物必須可於化 學上及/或毒物學上與其他成份相容，包括配方及/或以其 治療之哺乳動物。 π癌症π與”癌性”術語係指或描述哺乳動物中之生理學 症狀’其典型上特徵為未經調節之細胞生長.。”腫瘤”包含 一或多種癌細胞。癌症之實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、 胚細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴樣惡性病症。此種癌症之 120391 -12 - 200813069 更特定實例包括鱗狀細胞癌（例如上皮鱗狀細胞癌），肺癌， 包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌（"NSCLC")、肺臟之腺癌及 肺臟之鱗狀癌瘤，腹膜之癌症，肝細胞癌，胃部或胃癌， 包括胃腸癌，胰癌、神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢 癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌、直腸癌、 結腸直腸癌、子宮内膜或子宮癌瘤、唾液腺癌瘤、腎臟或 腎癌、前列腺癌、女陰癌、甲狀腺癌、肝癌瘤、肛門癌瘤、 陰莖癌瘤，以及頭部與頸部癌。 ^ ”化學治療劑”係為可用於治療癌症之化合物。化學治療 劑之實例包括婀羅提尼伯（Erlotinib) (TARCEVA®，Genentech/OSI 醫藥）、博替左米（Bortezomib) (VELCADE®，Millennium 醫藥）、 弗爾威斯傳（Fulvestrant) (FASLODEX®，AstraZeneca)、蘇坦特 (Sutent) (SU 11248，Pfizer)、列特羅唑（Letrozole) (FEMARA⑧， Novartis)、愛馬汀尼伯（Imatinib)甲烷磺酸鹽（GLEEVEC⑧， Novartis)、PTK787/ZK 222584 (Novartis)、草酸鉑（Eloxatin®， Sanofi)、5-FU (5-氟尿嘧啶）、甲醯四氫葉酸、雷帕黴素（喜洛 ^ 利莫斯（Sirolimus)，RAPAMUNE®，Wyeth)、拉巴提尼伯（Lapatinib) (TYKERB®，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼伯 (Lonafamib)(SCH 66336)、索拉非尼伯（Sorafenib) (BAY43_9006， Bayer Labs)及吉非汀尼伯（Gefitinib) (IRESSA®，AstraZeneca)、 AG1478、AG1571 (SU 5271 ; Sugen)，烷基化劑，譬如嘧替哌 (thiotepa)與CYTOXAN®環磷醯胺；烷基磺酸鹽，譬如白血福 恩（busulfan)、因普洛硫烧（improsulfan)及喊醢硫烧；氮丙咬， 譬如苯并多巴、卡巴IE (carboquone)、美圖瑞多巴（meturedopa) 120391 -13- 200813069 及脱多巴（uredopa); —氮參圜類與甲基三聚氰胺類，包括阿 催塔胺（altretamine)、三乙烯三聚氰胺、三乙稀填醯胺、三乙 烯硫基磷醯胺及三曱基三聚氰胺；聚乙醯（尤其是布拉塔辛 (bullatacin)與布拉塔辛酮（bullatacinone));喜樹驗（包括合成類似 物拓波提肯（topotecan));布里歐制菌素；可里制菌素；CC-1065 (包括其阿多傑利辛（adozelesin)、卡皆列辛（carzelesin)及必皆列 辛（bizelesin)合成類似物）；隱藻素（特別是隱藻素1與隱藻素 8);多拉制菌素；都卡黴素（duocarmycin)(包括合成類似物， KW-2189與CB1-TM1);約魯色洛賓（eleutherobin);汎拉提制菌素 (pancratistatin)；沙可迪克叮（sarcodictyin);史豐吉制菌素 (spongistatin);氮芥末類，譬如苯丁酸氮芬（chlorambucil)、蓁氮 芥、氣填醯胺（cholophosphamide)、雌氮芥（estramustine)、依發斯 醯胺（ifosfamide)、氮芥、氮芬氧化物鹽酸鹽、苯丙胺酸氮芥、 諾維必清（novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥、潑尼氮芥 (prednimustine)、氣乙環填醯胺、尿嘧咬芬；亞硝基脲類，譬 如亞石肖基脉氮芥、p比葡亞石肖脲、弗提氮芥（fotemustine)、環己 亞硝脲、尼氮芥（nimustine)及蘭尼氮芥(ranimnustine);抗生素， 譬如烯二炔抗生素（例如約血黴素（calicheamicin)，尤其是約 血黴素（calicheamicin) 7" II 與躬血黴素（calicheamicin) ω II (Angew Chem. Inti· Ed. Engl· (1994) 33 ·· 183-186);代内黴素（dynemicin)， 包括代内黴素（dynemicin) A;雙膦酸鹽，譬如可若宗酸鹽 (clodronate);伊斯伯拉黴素（esperamicin);以及新制癌菌素發色 團與相關之色素蛋白烯二炔抗生素發色團，阿可拉辛黴素 (aclacinomysin)、放線菌素、歐昨黴素（authramycin)、氮絲胺酸、 120391 -14- 200813069 博來黴素、卡提諾黴素（cactinomycin)、卡拉必素（carabicin)、 洋紅黴素、嗜癌素、色黴素、達克汀黴素、道諾紅菌素、 迭托紅菌素（detorubicin)、6-重氮基-5-酮基-L-正白胺酸、 ADRIAMYCIN®(多克索紅菌素）、嗎福啉基-多克索紅菌素、 氰基嗎福啉基-多克索紅菌素、2-二氫吡咯并-多克索紅菌素 與去氧多克索紅菌素、表紅菌素、約索紅菌素（esombicin)、 依達紅菌素、馬些諾黴素（marcellomycin)，絲裂黴素，譬如絲 裂黴素C、黴菌酚酸、諾加拉黴素、橄欖黴素、佩普羅黴 素（peplomycin)、波非洛黴素（potfiromycin)、嘌呤黴素、奎拉黴 素（quelamycin)、洛多紅菌素（rodorubicin)、鏈黑菌素、鏈黴亞 硝基素、殺結核菌素、由爷尼梅斯（ubenimex)、吉諾制菌素、 嗤紅菌素（zorubicin);抗新陳代謝劑，譬如胺甲蝶呤與5-氟尿 嘧啶（5-FU);葉酸類似物，譬如丹諾喋呤（denopterin)、胺甲喋 呤、嗓醯嗓呤、胺三甲嗓σ令（trimetrexate);嗓呤類似物，譬如 弗達拉賓（fludarabine)、6-魏基嗓呤、鳴米普林(thiamiprine)、硫 基鳥ϋ票呤；喊σ定類似物，譬如安西塔賓（ancitabine)、氮西替 定（azacitidine)、6-氮脲，σ定核嘗、卡莫吱（carmofUr)、阿糖胞替、 二去氧脲嘧啶核苷、多西弗利叮（doxifluridine)、恩諾西塔賓 (enocitabine)、5-襄脫氧尿嘗；雄激素，譬如二曱睪K、卓莫 史坦嗣（dromostanolone)丙酸鹽、表提歐史坦醇（epitiostanol)、美 提歐史坦（mepitiostane)、睪丸内脂；抗-腎上腺素，譬如胺基 導眠能（aminoglutethimide)、米托坦（mitotane)、三洛斯坦 (trilostane);葉酸補充物，譬如弗若林（frolinic)酸；醋葡内酯； 醛磷醯胺糖甞；胺基乙醯丙酸；恩尼魯拉西（eniluracil);阿姆 120391 15 200813069 薩素（amsacrine);貝斯他布西（bestrabucil);雙安催（bisantrene); 約達催薩（edatraxate);迪發弗胺（defofamine);秋水仙胺；迪阿 濟酉昆（diaziquone);也佛尼辛（elfomithine);耶律普寧（elliptinium) 醋酸鹽；艾波希晒（epothilone);乙環氧σ定；硝酸鎵；經基脲； 香兹糖；洛尼丹寧（lonidainine);美坦習諾（maytansinoid)，譬如 美坦生（maytansine)與安沙米托辛（ansamitocins);絲裂脈腙 (mitoguazone);絲裂黃酮（mitoxantrone);莫比坦莫（mopidanmol); 尼水俄林（nitraerine);戊托制菌素（pentostatin);紛那美特 (phenamet);皮拉紅菌素（pirarubicin);洛索山酮（losoxantrone);鬼 臼素酸；2-乙基醯肼；甲基芊肼；PSK®多醣複合物（JHS天然 產物，Eugene，OR);丙亞胺；利坐素（rhizoxin);西坐非蘭 (sizofiran);螺鍺；細交鍵孢菌酮酸；三環偶氮自昆；2,2f，2’’-三 氣三乙胺；單端孢素（尤其是T-2毒素、維拉苦林（verracurin) A、杆孢菌素A及安瓜定（anguidine));胺基甲酸酯；長春花素； 氮烯咪胺；甘露醇氮芥；米托布朗妥（mitobronitol);絲裂乳酸 莕紛（mitolactol);雙漠丙基旅呼；加西托辛（gacytosine);阿拉 伯糠嘗（"Ara-C");環填醢胺；p塞替喊(thiotepa);類紅豆杉物質， 例如 TAXOL® (培克里他索（paclitaxel) ; Bristol-Myers Squibb 腫瘤 學，Princeton，N.J.)、ABRAXANE® (不含克雷莫弗（Cremophor))、 培克里他索（paclitaxel)之白蛋白設計之毫微粒子配方 (American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)及紅豆杉帖里 (TAXOTERE®)(多謝他索（doxetaxol) ; Rhone_Poulenc Rorer，Antony， France);氣安布西（chlomnbucil) ; GEMZAR® (真西塔賓 (gemcitabine)) ; 6-硫基鳥嘌呤；魏基嘌呤；胺甲嗓呤；始類似 120391 -16- 200813069 物’譬如順氯胺鈷與碳氯胺始；長春花驗；衣托糖嘗（etoposide) (VP-16);依發斯 Si 胺（ifosfamide);絲裂黃酮（mitoxantrone);長春 新驗；NAVELBINE® (威諾賓（vinorelbine));諾凡從（novantrone); 天尼替（teniposide);伊達催克沙特（edatrexate);道諾黴素；胺 基蝶呤；卡配西塔賓（capecitabineXXELODA®);愛邦宗酸鹽 (ibandronate) ; CPT-11 ;拓樸異構酶抑制劑RFS 2000 ;二氟甲基 鳥胺酸（DMFO);類視色素，譬如視黃酸；及任何上述之藥 學上可接受鹽、酸及衍生物。 亦被包含在’’化學治療劑”之定義中者，係為：（i)抗激素 劑，其係用以調節或抑制激素對腫瘤之作用，譬如抗雌激 素劑與選擇性雌激素受體調制劑（SERM)，包括例如他摩西 吩（tamoxifen)(包括 NOLVADEX® ;他摩西吩（tamoxifen)檸檬酸 鹽）、瑞洛西吩(raloxifene)、卓洛西吩（droloxifene)、4-經基他摩 西吩、三氧西吩（trioxifene)、凱歐西吩（keoxifene)、LY117018、 翁那普利史東（onapristone)及 FARESTON® (托瑞米吩（toremifine) 檸檬酸鹽）；（ii)芳香酶抑制劑，其係抑制會調節腎上腺中之 雌激素生產之酵素芳香酶，例如4(5)-咪唑、胺基導眠能 (aminoglutethimide)、MEGASE® (曱地孕酮醋酸鹽）、AROMASIN® (約克美斯烧（exemestane) ; Pfizer)、弗美斯烧（formestan)、發德 羅唑（fadrozole)、RIVISOR®(波羅唑（vorozole))、FEMARA②（列特 羅0坐（letrozole) ; Novartis)及 ARIMIDEX® (安那史嗤（anastrozole); AstraZeneca); (iii)抗雄性激素劑，譬如弗如醯胺（flutamide)、尼 如醯胺（nilutamide)、二卡如醯胺（bicalutamide)、留普内酯 (leuprolide)及郭捨瑞林（goserelin);以及卓沙西塔賓（troxacitabine) 120391 -17- 200813069 (1，3-二氧伍圜核嘗胞嘴咬類似物）；（iv)蛋白質激酶抑制劑； (v)脂質激酶抑制劑；（vi)反有意義寡核苷酸，特別是在牽連 迷行細胞增生之發出訊息途徑中抑制基因之表現者，例如 PKC- a、Ralf及H-Ras ; (vii)核糖酵素，譬如VEGF表現抑制劑 (例如ANGIONYME®)與HER2表現抑制劑；（viii)疫苗，譬如基 因療法疫苗，例如 ALLOVECTIN®、LEUVECTIN® 及 VAXID® ; PROLEUKIT^rIL-2;拓樸異構酶1抑制劑，譬如LURTOTECAN® ; ABARELIX®rmRH ; (ix)抗血管生成劑，譬如貝發西馬伯 (bevacizumab) (AVASTIN®，Genentech);及（X)任何上述之藥學上 可接受鹽、酸及衍生物。 ’’前體藥物” 一詞，當被使用於本申請案中時，係指本發 明化合物之先質或衍生物形式，相較於母體化合物或藥物， 其對細胞係為較低細胞毒性，且能夠以酵素方式或以水解 方式被活化或轉化成較具活性之母體形式。參閱，例如 Wilman，’’癌症化學療法中之前體藥物”生物化學學會會報， 14，第 375-382 頁，第 615 屆會議 Belfast (1986)，與 Stella 等人， ’’前體藥物：對‘標的藥物傳輸之化學途徑’’，箏办# # /# #， Borchardt等人（編著），第247-267頁，Humana出版社（1985)。本發 明之前體藥物包括但不限於含磷酸鹽之前體藥物、含硫代 磷酸鹽之前體藥物、含硫酸鹽之前體藥物、含肽之前體藥 物、D-胺基酸改質之前體藥物、糖基化之前體藥物、含/3-内醯胺之前體藥物、含視情況經取代苯氧基乙醯胺之前體 藥物、含視情況經取代苯基乙醯胺之前體藥物、5_氟基胞 嘧啶及其他5-氟基脲嘧啶核甞前體藥物，其可被轉化成較 120391 -18- 200813069 具:性^胞毒性自由態藥物。可被衍化成供使用於本發明 之前體藥物形式之細胞毒性藥物，其實例包括但不限於本 發明化合物與譬如上述之化學治療劑。 新陳代產物’係為所指定化合物或其鹽經過身體中之 新陳代謝作用所產生之產物。化合物之新陳代謝產物可使 用此項技藝中已知之例行技術確認，且其活性係使用譬如 本文中所述之試驗測定。此種產物可由於例如所投予化合 物之氧化作用、還原作用、水解作用、醯胺化作用、脫酿 胺作用、酯化作用、脫酯化作用、酵素分裂等而造成。因 此，本發明係包括本發明化合物之新陳代謝產物，包括藉 由種過私所產生之化合物，該過程包括使本發明化合物 與哺乳動物㈣，歷經一段足以產生其代謝產物之時間。 ’’微脂粒"為由各種類型之脂質、磷脂及/或界面活性劑所 組成之小泡囊，其可用於傳輸藥物（譬如本文中所揭示之 PB激酶抑制_選用之化學治療劑）至哺乳動物。微脂粒 之成伤常被安排在雙層構造中，類似生物膜之脂質排列。 π對掌性”一詞係指具有鏡像配對物之不可重疊性質之分 子’而，非對掌性”一詞係指可重疊在其鏡像配對物上之分 子。 ’’立體異構物” 一詞係指具有相同化學結構，但關於原子 或基團在空間中之排列不同之化合物。 非對映異構物”係指具有兩個或多個對掌性中心之立體 異構物，且其分子彼此不為鏡像。非對映異構物具有不同 物理ϋ質，例如溶點、沸點、光譜性質及反應性。非對映 120391 -19- 200813069 異構物之混合物可在高解析度分析程序下分離，譬如電泳 與層析。 對莩異構物”係指一種化合物之兩種立體異構物，其係 為彼此之不可重疊鏡像。 於本文中使用之立體化學定義與慣用法，一般係按照s p. Parker編著之允學#語靜典（1984) McGraw Hiu圖書 公司，New York ;及Elid，E.與wilen，s，”有機化合物之立體二 「 學"，John Wiley & Sons公司，New佩，1994。本發明化合物可 含有不對稱或對掌中心，因此係以不同立體異構形式存在。 所意欲的是，本發明化合物之所有立體異構形式，包括但 不限於非對映異構物、對掌異構物及非向性異構物，以及 其混合物，譬如外消旋混合物，係構成本發明之一部份。 許多有機化合物係以光學活性形式存在，意即其具有旋轉 平面偏極光平面之能力。在描述光學活性化合物時，字首 D ” L或R與S ’係、用以表示分子環繞其對掌中^之絕對組 (.,md與1或⑴與㈠係被採用以指稱平面偏極光被化合 =旋轉之符號，其中㈠或1意謂化合物為左旋。以（+)或d為 字首之化合物係為右旋。對特定化學結構，此等立體異構 物,為相同，惟其係為彼此之鏡像。特定立體異構物亦可 被私為對掌異構物，而此種異構物之混合物經常稱為對掌 j構〜物。對掌異構物之5G:5G混合物係被稱為外消旋 混合物或外消旋物，其可發生在其中於化學反應或方法中 已經沒，有立體選擇性或立體特異性之情況下。"外消旋混合 物與外消旋物"術語係指兩種對掌異構物種之等莫耳混 120391 -20- 200813069 合物，缺乏旋光活性。 ’’互變異構物π或”互變異構形式”術語係指不同能量之 結構異構物，其可經由低能量障壁相互轉化。例如，質子 互變異構物（亦稱為質子移變互變異構物）包括經由質子潛 移之相互轉化，譬如酮基-烯醇與亞胺-烯胺異構化作用。 價鍵互變異構物包括藉由一些鍵結電子之結構重組之松互 轉化。 烧基為直鏈或分枝鏈飽和烴基，其係為未經取代或經取 ( 代。典型上，其係為CVC20烷基，例如q-Cio烷基，譬如（VC6 烷基。CrQ烷基典型上為烷基。其可為例如甲基(Me， -CH3)、乙基（Et，-CH2CH3)、1-丙基（n-Pr，正-丙基， -CH2 CH2 CH3 )、2-丙基（i-Pr，異-丙基，-CH(CH3 )2)、1-丁基(n-Bu， 正-丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-曱基-1_丙基（i-Bu，異·丁基， -CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基（s-Bu，第二·丁基，-CH(CH3 )CH2 CH3)、 2-甲基-2-丙基（t-Bu，第三-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基（正-戊基， •CH2 CH2 CH2 CH2 CH3)、2-戊基（-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3)、3-戊基 i (-CH(CH2CH3)2)、2-曱基-2-丁基（-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2- t*(-ch(ch3)ch(ch3)2)、34*-i-t*(-ch2ch2ch(ch3)2)、 2-曱基-1_ 丁基（-CH2CH(CH3)CH2CH3) 、 1-己基 (-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3)、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3)、 3·己基（-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)) 、2-甲基-2-戊基 (-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )-CH2 CH3) 、4-甲基-2_ 戊基（-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3_ 戊基 (C(CH3 )(CH2 CH3 )2)、2-曱基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2)、2,3- 120391 -21 - 200813069 二甲基-2- 丁基（-C(CH3)2CH(CH3)2)或 3,3_ 二甲基 _2_ 丁基 (-ch(ch3)c(ch3)3。 當烧基為經取代時，其典型上帶有一或多個取代基R2〇， 選自鹵素、烷氧基、碳環基、如上文定義之5_或6_員飽和含 N 雜環族基團、〇H、SR、CN、硝基、NR2、-COOR、-C(C〇R、 S(〇)mR及-CONR2，其中各R為η、未經取代之烷基或q 〇 環燒基，且m為1或2。其係為例如經燒基、_烧基或基團 广 _alk-N(R4)(R5)，其中alk為次烷基鏈，且圮與化5和彼等所連接 之N原子一起形成5-或6-員飽和含N雜環族基團，其包含〇 或1個選自N、S、Ο之其他雜原子，其可被稠合至苯環， 且其係為未經取代或經取代。 典型上，R20係選自自素、烷氧基、碳環基、如上文定義 之5-或6-員飽和含N雜環族基團、OH、CN、、_〇〇〇11及 -CONR2,其中各R為η或未經取代之烷基，如上文定義。其 係為例如鹵烷基或基團-a丨k-N(R6)(R5)，其中孤為次烷基鏈， L· 且^與圮和彼等所連接原子一起形成5-或6-員飽和♦n 雜環族基團，如上文定義。 次烷基為未經取代或經取代之直鏈或分枝鏈飽和二價烴 基。典型上，其係為Ci_C8次烷基，例如Ci—q次烷基。其較 佳為q-C4次烷基，例如CyC4次烷基，譬如亞甲基、次乙基、 異-次丙基、正-次丙基、第三·次丁基、第二_次丁基或正_ 次丁基。其亦可為次戊基、次己基、次庚基、次辛基及其 各種分枝鏈異構物。當次烷基為經取代時，其典型上係被 如上文定義之基團r2〇取代。 120391 •22· 200813069 烯基為具有-或多個雙鍵之未經取代或經取代之直鍵或 刀枝鏈纟工基。典型上，其係為q 烯基，例如& —a烯基， 譬如烯丙基、丁稀基、丁二烯基、戊烯基或己稀基。當稀 基為經取代日夺，其典型上係被如上文定義之基團r2。或被烷 基取代，該烷基係為未經取代或被如上文定義之基團r2〇 取代。 炔基為具有一或多個參鍵之未經取代或經取代之直鏈或 分枝鏈烴基。典型上，其係為CyC8炔基，例如c2-c6炔基， 如乙炔基、丙炔基或丁炔基。當炔基為經取代時，其典 型上係被如上文定義之基團R2〇或被烷基取代，該烷基係為 未經取代或被如上文定義之基團R2〇取代。 鹵烷基為如上文定義之烷基，被一或多個鹵原子取代。 其可為全鹵烷基，例如三氟甲基或全氟己基。 鹵素為氯、氟、溴或換。其典型上為溴或破。 燒氧基典型上為(^-(：6烷氧基，例如CrC4烷氧基，譬如甲 ζ 氧基、乙氧基、異-丙氧基、正-丙氧基、第三-丁氧基、正_ 丁氧基或苐一 丁乳基。其係為未經取代或經取代，例如被 如上文定義之基團R2 0或被烧基，此烧基係為未經取代或被 如上文定義之基團R2G取代。典型上，其係被碳環基、嗎福 啉基、OH、CN、NR2、-COOR或-CONR2取代，其中各R為H 或未經取代之烷基，如上文定義。 碳環基為非芳族飽和單環狀烴環，典型上具有3至1〇個 石反原子。其可為C3 -Cg環烧基或C5 -Ci 〇壤烧基’例如環丙基、 環丁基、環戍基、環己基、環庚基或環辛基。碳環基可為 120391 -23- 200813069 未經取代，或例如被如上文定義之基團r2G或被烷基取代， 該烷基係為未經取代或被如上文定義之基團r2G取代。典型 上，其係被烷氧基、嗎福啉基、OH、CN、NR2、-COOR及 -CONR2取代，其中各R為Η或未經取代之烷基，如上文定義。 於本文中使用之”環基’’ 一詞表示C3-C6環烷基，例如環丙 基、環丁基、環戊基或環己基。特定言之，環基為環丙基。 5-或6-員飽和含N雜環族基團，其包含0或1個選自N、S、 Ο之其他雜原子，其係為未經取代或經取代，且典型上係 選自嗎福琳、六氫说唆、六氫峨啡、四氫p比洛及硫代嗎福 淋。 當如上文定義之5-或6-員飽和含N雜環族基團為經取代 時，其典型上係被一或多個取代基，例如1、2或3個取代 基，典型上被1或2個取代基取代。典型上，此等取代基係 選自未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧 基、-NR2、-N(R，，，)_alk-OR、-alk-OR、-O-alk-OR、-alk-C(0)m2 ^ -C(0)NR2、-alk-Het、-N(R)-Het、-O-Het、-N(R)-C(0)-alk-0R、 -C(0)-N(R)-alk-OR、_alk-S(0)2R、-N(R)-alk-OR、-alk-NRfR，n、 -N(R，’，)-S(0)2R、S(0)2R、-alk-N(R)_alk-OR、-S(0)2-alk-OR、第二 個如上文定義之5-或6-員飽和含N雜環族基團，5-或6-員含 N雜芳基，其係為未經取代或經取代，且其可被稠合至苯 環，-COOR、-CONR2、酮基（=0)、-S02NR2、-S02-alk-NR2 及 -CO-alk-OR，其中：alk為如上文定義之次烷基鏈；Het為如 本文定義之5-或6-員含N雜芳基，其係為未經取代或經取 代；R為Η或烷基，或當兩個基團R係結合至N時，其可與 120391 -24- 200813069 N原子-起形成如本文定義之飽和5_或6-員含_環族基 團’其係為未經取代或經取代；各&，與R”係獨立_、烧 基或烷氧基；且R"’為烷基，复係糸 ，、係為未經取代，或例如被 CF3、NR2、OR、如本文定義之s十 。 我之5-或6-貝飽和含n雜環族基團 或如本文定義之5-或6_員含N雜菩糞你也 ^ .. 占η雊方基取代，该雜環族與雜芳 基係為未經取代或經取代。其可被如上文定義之基團R2〇 或被烷基取代，該烷基係為未經取代或被如上文定義之基 團R2 G取代。

典型上，如上文定義之5-或6-員飽和含]^雜環族基團係被 選自以下之基團取代，未經取代或經取代之烷基、未經取 代或經取代之烷氧基、第二個如上文定義之5_或6_員飽和含 N雜環族基團，5-或6-員含N雜芳基，其係為未經取代或經 取代，且其可被稠合至苯環，（〇〇κ、_c〇NR2、_c〇NR、酮 基(=0)、OH、-NS02R、_S02NR24_c〇(CH2)n〇R，其中 或烷基，-NR，R”，其中各R，與R”係獨立為11、烷基或烷氧基， 及-S〇2R”，，其中R”，為烷基，其係為未經取代或例如被顺2 或如上文定義之5-或6-員飽和含n雜環族基團取代。 更典型上，5-或6-員飽和含N雜環族基團係被一或多個取 代基取代，取代基選自如上文定義之烷基，其係為未經取 代或經取代（例如被如上文定義之R2〇)，如上文定義之_烧 基，如上文定義之烷氧基，其係為未經取代或經取代，鹵 素、羥基、CN、硝基、胺基、_基（=〇)及-NR，R”，其中各 R’與Rn係獨立為Η或烷基。 雜芳基為含有1、2、3或4個環氮原子與〇、1或2個選自 120391 -25- 200813069 Ο N及S之其他雜原子之雜芳基，該基團為單環狀或 狀且其係為未經取代或經取代。其典型上為5-至12•員产 雜芳基之實例包括吡咯、吡唑、三唑、四唑丨唑、噻：： 異p塞T1 坐、P号唾> W Otr 、可唑、蚓哚、異吲哚、U_二氫伺哚4 酮:^ ·2-酮”比咬”比咬-3_醇、味峻、^-二氯-笨并味唾 綱:本开味嗤、苯并ρ塞嗤、苯并ρ塞二唾、峻琳、異口奎琳、 喹十林”比嗤并❹、胺基二氫峨嗤酮、喷唾并峨咬、痛 咬、塔。井、^井及_醌基團。較佳實例包括♦坐、啊： 峨嗤及四唾基團。此等基團可為未經取代，或例如被如上 文所指定之基團R20或被燒基取代，該烧基係為未經取代或 被如上文疋義之基團R20取代。 5-或6-員含N雜芳基’其可被稠合至苯環，典型上係選自 吡咯峨坐、二唾、四嗤、十坐、遠嗤、異違唾、吟唾、 異号。坐、+朵、異<嗓、以二氫·、峨咬_2_嗣、峨 疋吡疋3醇、咪唾、j，3_二氫_苯并味〇坐嗣、苯并口米嗤、苯 并嗔^、苯并,塞二唾”奎淋、異峻琳”奎.林”比唾并吡

咬、胺基二氫P比n坐酮、味峰养々^ > A 本坐开呲欠、嘧啶、嗒畊及吡畊。 當此種雜芳基為經取代時，其可被如上文定義之基團R20 或被烧基取代，該炫基係為未經取代或被如上文定義之基 團R2G取代。 PI3激酶抑制劑化合物 本發明係提供經稠合之鳴唆類，其係為4_嗎福淋^塞吩 并嘧啶與呋喃并嘧啶化合物，及其藥學上可接受之鹽，其 可有效地用於治療藉由PI3激酶所調制之疾病、症狀及/或 120391 -26- 200813069 病症。此等化合物 r Α δ ^ ^ a P制p110異構重組物，包括α、y?、 …作為泛抑制劑

異構重組物之—，、 口初】猎由运擇性抑制pllO 更明確* ，，而為P110異構重組物選擇性抑制劑。 lb之稠合；：：本發明係提供一種化合物’其係為式1a或

〇

X為0或S ; R1為下式基團： r4\ r5〕n—ch2—— R2為Η、_基或Ci _C6烷基；

R4與R5和彼等所連接原子—㈣成選自六氫^井、六 氫吡啶、四氫吡咯、噚唑啶酮、二氮七圜烷及2,5_二氮-雙環 并[2,2，1]-庚烷之基團，此基團係為未經取代，或被 -[(alk)q-NR]r-S(0)2-(alk)q-Z 或-C(〇Halk)q-S(0)2Z，其中 Z 為 R10 或 •NRUR12，或被未經取代之Ci-C：6烷基、羥基_Ci_q烷基、酮 基（=0)、-(alk)q-〇R、-C(0)-C(R，)2-N(R)2、-C(R)2-C(0>N(R)2、 -C(0)-(NR)q -(alk)q _OR、-C(0)_環基、_C(0)R、-C(0)0R、-C(0)-Tet 或-NR13 R14取代； 或R4與R5之一為q -C0烷基、-(alk)q#環基或_(aik)q-〇R，而另 一個為六氫^:畊、六氫吡唆、四氫吡洛、續醯基喊喃或_(alk)q_ -27- 120391 200813069 雜環基’其中該六氫吡畊、六氫吡啶、四氫吡咯、磺醯基 哌喃或雜锿基係為未經取代，或被CrQ烷基、_(alk)q-〇R或 -S(0)2R10取代； R為Η或未經取代之^ _C6烷基； 各R係獨立為11或(^-(：6烷基，其係為未經取代，或兩個基 團R’和彼等所連接之（：原子一起形成環基； R為Η、％基、未經取代之Ci_c6烷基或cf3 ; 尺與尺2各獨立選自H、未經取代之CVQ烷基及-(alk)q-OR， 或R與R和彼等所連接之N原子一起形成5_或6•員飽和含 \雜環族基團，含有〇或丨個選自〇、n&s之其他雜原子； R13與R14各獨立選自 Ci_c6烧基、s(〇)2Rl0及-(aik)^〇R;

Tet為四κ吱喃基或四氫 < 喃基’此基團係為未經取代或經 取代； 二 雜裱基為5-或6-員飽和含^^雜環族基團，含有…個選自 〇n及s之其他雜原子； 、 環基為C3-Cyf烷基； 各Q係獨立為〇或1 ; r為0或1 ; alk為c! -C6次燒基；且 R3係選自： (a) 下式之基團： 其中B為未經取代或經取代之苯環，且Z係選自H、_0R、 120391 •28- 200813069 -SR、CH2OR、-C02R、cf2o、ch(cf3)oh、C(CF3)2OH、 -(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(0)N(R)2、-NR2、-NRC(0)R、 -S(0)mN(R)2、-0C(0)R、〇C(0)N(R)2、-NRS(0)mR、-NRC(0)N(R)2、 CN、鹵素及-N02，其中各R係獨立選自H、Ci-C6烷基、C3-C10 環烷基及5-至12-員芳基或雜芳基，該基團係為未經取代或 經取代，m為1或2，且q為0、1或2; (b) 雜芳基，其含有1、2、3或4個環氮原子與0、1或2 個選自Ο與S之其他雜原子，該基團為單環狀或雙環狀，且 其係為未經取代或經取代；及 (c) 包含苯環之基團，該苯環係為未經取代或經取代， 且其係被稠合至如上文定義之雜芳基； 或其藥學上可接受之鹽； 其附帶條件是： (i) 當在式（la)中之X為S時，則R3不為喇哚或3-羥苯基； (ii) 當在式（lb)中之X為S時，則R3不為啕哚基； (iii) 僅在式（la)中，當X為S，且R2為Η，及R3為吲唑-4-基時，則R4與R5不會形成：（i)六氫吡畊，其係為未經取 代或被選自甲基、-S(0)2Me、-8(0)21^¾、-alk-OH、 -alk-OMe、-S(〇)2 _alk-NMe2 及-S(0)2 -alk-嗎福淋基之基團取 代；或⑼六氫吡啶，其係被選自-S(0)2Me、 -C(0)-NR_(alk)q-〇R、-NMe-S(0)2-Me、甲基、六氫吡啶及 -NR13R14之基團取代，其中r13與Ri4之一為-㈤k)c^0R。 於一項具體實施例中，本發明係提供一種化合物，其係 為式（Iaf)之稠合嘧啶： 120391 -29- 200813069 (la')

Z— (alk)q— 其中 μ 〇

R-(alk)q]r—ΥΝ R

R R

N—CH

R3 X為O或S ; Y 為 N 或 _CH-；

R2為H、鹵基或CrC6烷基； 各R，係獨立為H ' q-Q烷基或羥基G烷基，或在相同碳 原子上之兩個基團r，形成酮基(=〇);或當Y為N時，在不同 碳原子上之兩個基團R，一起形成_CH2-橋頭基； 各Rn係獨立為Η或Ci -C6烷基，或在相同碳原子上之兩個基 團R’·形成酮基（=〇); Z 為 R1 0 或 _(alk)q eNRi 1 R1 2 ; R10為Η、未經取代之Cl_c6烷基或cf3 ;

3^1與尺12各獨立選自H、未經取代之（VC6烷基及_(alk)q-〇R， 或R11與Ri2和彼等所連接原子一起形成5_或6員飽和含 N雜環族基團’含有0或1個選自〇、N及S之其他雜原子； q為〇或1; Γ為〇或1; alk為ci -c6次烧基；且 R3係選自： (a) 下式之基團： 120391 200813069 以z 其中B為未經取代或經取代之苯環，且z係選自Η、_〇R、 -SR、CH2〇R、_C〇2R、Cf2〇、ch(CF3)〇h、c㈣2〇h -(CH2)qOR . -(CH2)qNR2 > -C(0)N(R)2 > -NR2 > .NRC(0)R . -S(〇)mN(R)2，-〇C(〇)R , 〇C(〇)N(R)2 . -NRS(0)mR . -RC(〇)N(R)2、 CN、鹵素及_N〇2，其中各尺係獨立選自H、A夂烷基、μ。 環炫基及5-至12.員芳基或雜芳基，該基團係為未經取代或 經取代’ m為1或2，且q為〇、1或2 ; (b) 雜芳基，其含有！、2、3或4個環氮原子與〇、工或^ 個選自Ο與S之其他雜原+，該基團為單環狀或雙環狀，且 其係為未經取代或經取代；及 (c) 包含苯環之基團，該苯環係為未經取代或經取代， 且其係被稠合至如上文定義之雜芳基； 或其藥學上可接受之鹽； 其附帶條件是： (i)當X為S時，R3不為4丨嗓或3_經苯基； ⑻當滿足下列：Y為N，各化與汉"為H，尺2為11，且” 為十坐-4-基時’ Ζ不為選自Me、_(alkVNMe2及秦嗎福 啉基之基團； 邱）當滿足下列：Y為-CH-，各尺，與R"為H，圮為11，且 R3為啕唑-4-基時，Z不為Me。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種化合物，其 係為式（lb’）之稠合哺唆： 120391 -31 - 200813069

X為Ο或s ; Y 為 N 或-CH_ ; R2為Η、鹵基或q -C6烷基；

各R係獨立為Η、C〗-C6烷基或羥基_Cl 烷基，或在相同碳 原子上之兩個基團R’形成酮基（=0);或當Y為N時，在不同 碳原子上之兩個基團R，一起形成橋頭基； 各R”係獨立為11或〇:1<6烷基，或在相同碳原子上之兩個基 團Rn形成酮基（=〇); Z 為 R10 或-(alk)(rNRllR12 ; R10為Η、未經取代之Cl_c6烷基或cf3 ;

Ru與R12各獨立選自Η、未經取代之（:丨-^烷基及如lk)q_〇R， 或R11與RU和彼等所連接u原子—起形成&或卜員二和含 N雜環族基團，含有〇或丨個選自〇、N&s之其他雜原子· q為〇或1; Γ為〇或1; alk為q-Q次烷基；且 R3係選自： (a) 下式之基團： 120391 -32- 200813069

其中B為未經取代或經取代之苯環，且Z係選自Η、-OR、 -SR、ch2or、-co2r、CF20、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、 -(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(0)N(R)2 > -NR2、-NRC(0)R、 -S(0)mN(R)2、-0C(0)R、0C(0)N(R)2、-NRS(0)mR、-RC(0)N(R)2、 CN、鹵素及-N02，其中各R係獨立選自H、CVQ烷基、C3-C10 環烷基及5-至12-員芳基或雜芳基，該基團係為未經取代或 f , 經取代，m為1或2，且q為0、1或2; (b) 雜芳基，其含有1、2、3或4個環氮原子與0、1或2 個選自〇與S之其他雜原子，該基團為單環狀或雙環狀，且 其係為未經取代或經取代；及 (c) 包含苯環之基團，該苯環係為未經取代或經取代， 且其係被稠合至如上文定義之雜芳基； 或其藥學上可接受之鹽。 於又進一步具體實施例中，本發明係提供一種化合物， ( 其係為式（la”）或（lb")之稠合嘧啶：

120391 -33 · 200813069

其中 X為〇或s ; R2為Η、鹵基或q -C6烷基； R4為Q -C6烷基、-(alk)q-雜環基或_⑼_〇R ; R5為六氫吡畊、六氫吡啶、四氫吡咯、磺醯基哌喃或佩 雜環基，#中該六氫吡畊、六氫吡啶、四氫吡咯、磺醯: 哌喃或雜環基係為未經取代，或被Ci_c0烷基、令叫_〇R或 -S(0)2R1〇取代； q 〆 R為Η、未經取代之Cl-c6烷基； R10為H、未經取代之Ci—q烷基或cf3，· 雜環基為5-或6-員飽和含N雜環族基團，含有〇或丨個選自 〇、N及S之其他雜原子； q為〇或1 ; alk為C! -C6次燒基；且 R3係選自： (a) 下式之基團： 复 其中B為未經取代或經取代之苯環，且Z係選自Η、-OR、 观、CH2〇R、-co2r、cf2o、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、 120391 -34- 200813069 (2)q R (cH2)qNR2 ' -C(0)N(R)2 . -ΝΚ2 , -NRC(0)R λ -S(〇)mN(R)2 . -0C(0)R . 〇c(〇)N(R)2 . . ,RC(〇)N(R)2、 :N、鹵素及-N〇2，其中各R係獨立選自h、q _c6烷基、 %烷基及5-至12-員芳基或雜芳基’該基團係為未經取代或 經取代，m為1或2，且q為〇、1或2; ⑼雜芳基，其含#1、2、3或4個環氮原子與〇、】或2 個選自Ο與S之其他雜原？ ’該基團為單環狀或雙環狀，且 其係為未經取代或經取代；及 ί ⑷包含苯環之基團，該苯環係為未經取代或經取代， 且其係被稠合至如上文定義之雜芳基； 或其藥學上可接受之鹽； 其附帶條件是： ①當在式（la)中之X為S時，則R3不為啕哚或3_羥苯基； 且 (ϋ)當在式（lb)中之X為S時，則R3不為吲哚基團。 ( 在汉1中，基團R4與R5典型上和彼等所連接之N原子一起 形成選自六氫吡啶、六氫吡畊、四氫吡咯、嘮唑唆_、二 氮七S烧及2,5-二氮-雙環并[2,2，1]-庚烧之基團。典型上，藉 由R4與R5所形成之基團為六氫峨σ定、六氫p比p井或四氫p比洛。 藉由R4與R5伴隨著N原子所形成之基團係為未經取代， 或被-[(alk)q -NR]r -S(O)2 -(alk)q -Z 或被未經取代之 q _c6 烧基、_ 基（=0)、-(alk)q-OR、-C(0)-C(R)2_N(R)2、-C(R)2-C(0)-N(R)2、 •C(0)-(NR)q-(alk)q-0R、-C(O)-環基-C(0)R、-C(0)〇R 或-]sjr13r14 取代。 120391 -35- 200813069 或者，R4與R5之一為q -C6烷基、-(alk)q-雜環基或-(alk)q-OR， 而另一個為六氫外b啡、六氫峨唆、四氫p比嘻、石黃醯基喊喃 或-(alk)q -雜環基，其中該六氫ρ比呼、六氫吨a定、四氫p比洛、 磺醯基哌喃或雜環基係為未經取代，或被q -C6烷基、 -(alk)q -OR 或-S(0)2 R1 G 取代。

雜環基之實例包括六氫峨咬，例如六氫峨咬-1-基、六氫 外匕咬-2-基、六氫？比唆-3-基或六氫咐1唆-4-基，特別是六氫叶匕 口定-4-基，嗎福琳，及四氮卩比洛，例如四氯卩比洛-2-基或四氮 冲匕11 各-3-基。 -[(alk)q-NR]r-S(0)2-(alk)q-Z之實例包括 ΑΟ)#10、-S(0)2-(alk)q-NR11R12 及-(alk)q -NR-S(0)2 R10。-S(0)2 R10 之實例包括-S(0)2 Me 與-S(0)2-環丙基。 C(〇Halk)q-S(0)2Z之實例包括-C(0)-CH2-S(0)2Me、-C(O)-CHMe-S(0)2 Me 及-C(0)-C(Me)2 -S(0)2 Me。 R1G典型上為H、甲基、丙基（無論是正-丙基或異-丙基） 或 CF3。 -S(0)2 -(alk)q -NR11R12 之實例包括4(0)2->1(]\^)2、-8(0)2-NHMe、-S(0)2-N(Me)(CH2CH20Me)、-S(0)2-N(Me)(CH2CH2OH)、

0

-S〇2-N

-(alk)q-NR_S(0)2R10之實例包括-CH2NH(S02Me) ' -CH2N(Me) (S02Me)、-NH-S02Me 及-N(Me)(S02Me)。 -(alk)q -OR 之實例包括-OH、-OMe、-CH2 OH、-CH2 OMe、 -CH2 CH2 OMe、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OMe 及-CH2 CH2 CH2 OH。 120391 -36- 200813069 -0(0)-(：(1〇2-：^(11)2之實例包括-(：(0)-012->1(]\^)2、-(：(0)-012-NHMe、_C(0)_CH2 -NH^、-C(0)-CHMe-N(lVIe)2、_C(0)_CHMe_NHMe、 -C(0)-CHMe-NH2、-C(0)-C(Me)2-N(Me)2、_C(0)-C(Me)2-NHMe、 -C(0)_C(Me)2-NH2、-C(0)-C(Me)2-NH2、 V7 ——C(0)——C——NHMe V7 —C(O)— C— nh2 及 V7 —C(O)—C—NMe2 〇 -C(R)2-C(0)-N(R)2之實例包括-<：(]\^)2-(：(0)-：^112、-012-(：(0)-NH2、-CHMe-C(0)-NH2、-C(Me)2-C(0)-NHMe、-CH2-C(0)-NHMe、 -CHMe-C(0)-NHMe、-C(Me)2-C(0)-N(Me)2、-CH2-C(0)-N(Me)及 -CHMe-C(0)-N(Me)2。 -C(0)-(NR)q-(alk)q-0R 之實例，當各 q 為 1 時，係包括-C(O)-N(Me)-CH2-OMe、-C(0)-N(Me)-CH2-OH、-C(0)-NH-CH2-0H 及 -C(0)-NH-CH2-OMe。 -C(0)-(NR)q-(alk)q-0R之實例，當一個q為0，且另一個q為1 時，係包括<(0)-012-〇]^6、-0：(0)-01(]\^)-0^^、-(：(0)-(：(]^6)2-OMe、-C(0)-CH2-0H、-C(0)-CH(Me)-0H、-C(0)-C(Me)2-0H 及 C(0)_CH(Me)-0Me。 -c(o)-環基之實例包括-c(〇H環丙基）。 -C(0)R 之實例包括-C(0)H、-C(0)Me、-C(0)Et 及-C(0)-C(CH3 )3。 -C(0)0R 之實例包括-C(0)0H、-C(0)0Me、-C(0)0Et 及 -C(0)0C(CH3)3。 在關於R3之定義⑷中，苯環B為未經取代（除了 Z之外） 120391 -37- 200813069 或經取代。當其係為未經取代時，基團z為僅有之取代基。 2可在苯環上之2-，3-，4-，5-或6-位置處。典型上，其係在2_，3_ 或4-位置處，更典型±係在3_或4_位置處。z最典型上係不 為Η，以致部份基團_BZ為經取代之苯環。基團^特殊實 例包括-OH、偶如、F、α、卜經乙基、刪⑼⑽、 -NC(0)Me、-S(0)2NH2Me 及-C(0)Me 〇 當苯環B為經取代時，其典型上除了基團2以外，係包含 一或多個取代基，選自函基、烷基、烯基、炔基、CN、N〇2、 OR·、SR，、着2、C(0)R，、s〇R,、s〇2RI、8〇2服,2 nc(〇)r， 及C〇2R’，其中各R’係獨立為H或Cl _C6烷基。 在關於R3之定義（b)中，雜芳基為未經取代或經取代。其 典型上係選自吲唑、啕哚、吡啶、嘧啶、苯并咪唑、喳啉、 異喹啉、咪唑及吡唑，其每一個係經由任何可取用之環C 或N原子被連結。例如，丨唑基可以吲唑冰基、蚓唑_5_基 或吲唑-6-基連結。嘧啶可以嘧啶小基、嘧啶_2•基、嘧啶_3· 基或嘧啶斗基連結。吡啶可以吡啶小基、吡啶冬基、吡啶_3_ 基或吡啶冬基連結。苯并咪唑可經由N以苯并咪唑4•基連 結。喹啉可以喹啉各基或喳啉斗基連結。異喹啉可以異喳 琳_3_基或異p奎琳_4_基連結。味嗤可經由n以_唾小基連結。 右雜方基為經取代，則其可被一或多個取代基取代，取 代基選自基團Z，如上文定義之r2〇,烷基，其係為未經取 代或被如上文定義之r2〇取代，上文所指定作為苯環B上之 另一個取代基之任何基團，及_基（=〇)。典型上，若經取 代，則雜芳基係被OH、OMe、NH2、NMe2、F或C1取代。於 120391 -38- 200813069 一項具體實施例中，雜芳基為未經取代。

於關於R3之定義⑹中，苯環為未經取代或經取代。若其 係為經取代，則其可被一或多個取> * t u - 基團Z，如上文定義之R20，烷基， 上文定義之r2G取代，及上文所指定作為苯環B上之另一個 取代基之任何基團。苯環所稠合之雜芳基本身係為未經取 代或經取代，例如被基團Z，R2G，或烷基，其係為未經取 代或被如上文定義之基團R2G取代；被上文所指定作為苯環 B上另一個取代基之選項之任何基團；或被_基（=〇)。於一 項具體實施例中，苯環與雜芳基兩者係為未經取代。 被包含在如上文所定義關於R3之定義（b)與（c)中之基團 係包括下列結構：

120391 -39- 200813069

120391 -40- 200813069

5i

R10 5ii

O w

6ii

6iii

〇

6iv

其中各R10係獨立選自H、Cl-C6烷基、Ci-C^氧基、CVC6 酿基、_C(0)NR’R” ' -S(0)tNR，R"、芳基、雜芳基、磺醯基及 齒素’其中R’與R”各獨立為Η或CrC6烷基，且t為1或2; 各汉11係獨立選自_〇Ri〇與-N(Rio)2，其中Ri〇係如上文定義； 各Rl 2係獨立為Η、F或CF3 ; 各W係獨立選自CR1。與N ’其中R1。係如上文定義 選自〇、S及NR12,其中Rl2孫、u +產 係 R3之典型實例包括 120391 -41 - 200813069

其中Ρ係選自η、-OR、-NR2、-CN 典型上，於本發明之化合物中， 、鹵基及CpC6烷基。 R3係採取如上文定義 之 Γ 定義(a)或(b) ° 於一方面，本|明係提供一種化合物，其係為式（ia"，）或 (lb，，，）之稠合喷淀： n

其中 R2、R3、X、Y、Z、R’及R”均如上文關於式（la’）與（lb’）之定 義； 120391 -42- 200813069 或其藥學上可接受之鹽； 其附帶條件是，僅在式（la”’）中： (i) 當X為S時’ R3不為4丨嗓或3_魏苯基； (ii) 當滿足下列：Y為N，各R，與R，，為H，r2為H，且r3 為+坐-4-基時，Z不為選自Me、摊1綱巧及秦嗎福 p林基之基團；及 (ill)當滿足下列：Y為-CH-，各R，與R，，為Η，R2為Η，且 R3為喇唑-4-基時，Ζ不為Me。

於一方面，本發明係提供一種化合物，其係為式（Ia)或（Ib) 之稠合喷咬：

X為0或S ; R1為下式之基團： r4\ 'N——CH2—— R5/ R2為Η、鹵基或CVQ烷基； R4與R5和彼等所連接之N原子一起形成選自六氫吡畊、六 氫外b咬、四氫吡咯、呤唑啶酮、二氮七圜烷及2,5_二氮-雙環 并[2,2，1]_庚烷之基團，此基團係為未經取代，或被 -[(alk)q-NR]r-S(0)2-(alk)q_Z 或-C(0)-(alk)q_S(0)2Z，其中 Z 為 R10 或 120391 -43· 200813069 -NRHr12，或被未經取代之Ci_C6烷基、羥基_C1_C6烷基、酮

基（=0)、-(alk)q-OR、-C(0)-C(R，)2-N(R)2、-C(R)2-C(0)-N(R)2、 -C(0)-(NR)q-(alk)q-0R、-C(0)-環基、-C(〇)R、-C(〇)〇R、-C(0>Tet 或-NR13 R1 4取代’其附帶條件是，僅在式（Ia)中，當x為s， 且R2為Η，及R3為吲唑斗基時，該基團不為⑴六氫吡畊，其 係為未經取代或被選自甲基、·!§(〇)2Μ6、_s(〇)2NMe2、 -alk-OH、-alk-OMe、-8(0)2_泰厕巧及-8(0)2邊_嗎福#基之基 團取代’·與⑻六氫吡啶，其係被選自_S(〇)2 Me、-C(〇>NR-(alk)^ OR、-NMe-S(0)2-Me、甲基、六氫吡啶及_他131114之基團取 代，其中R13與RH之一為命lk)q-〇R; 或R4與R5之一為CVC6烷基、_(aik)q_雜環基或如lk)q_〇R，而另 一個為六氫吡啡、六氫吡啶、四氫吡咯、磺醯基哌喃或_(alk)q_ 雜％基，其t該六氫吡畊 '六氫吡啶、四氫吡咯、磺醯基 哌喃或雜環基係為未經取代，或被Ci_Q烷基、_(alk)^〇R4 -S(0)2R1G取代； R為Η或未經取代之Ci_c6烷基； 各係獨立為Η或未經取代之Ci_Q烧基，或兩個基團r，和 彼等所連接之c原子一起形成環基； R10為Η、未經取代之Ci_c6烷基4CF3 ; R1 1與R1 2各獨立選自Η、未經取代之Ci •以基及姻q _〇R， 或汉"與RU和彼等所連接^原子—起形成5•或6_員飽和含 7環族基團’含有_個選自o、NAS之其他雜原子； R與R14各獨立選自（^燒基、·2Rl〇及蝴 如為四㈣基或四氫哌續基，此基團係為未經取代或經 120391 -44- 200813069 取代； 雜環基為5-或6項飽和含 ^ 31^雜裱族基團，含有〇或1個選自 〇、N及S之其他雜原子； 環基為C3-C6環烷基； 各q係獨立為〇或1 ; r為0或1 ; 处為^-仏次烷基；且 R3係選自： (a) 下式之基團：

其中B為未經取代或經取代之苯環，且z係選自h、_〇r、 SR - CH2OR > -C02R > CF2〇 ^ CH(CF3)OH ^ C(CF3)2OH ^ -(CH2)q〇R . -(CH2)qNR2 ^ -C(0)N(R)2 . _NR2 ^ -NRC(0)R > -S(〇)mN(R)2 ^ -0C(0)R . 〇C(〇)N(R)2 > -NRS(0)mR ^ -NRC(0)N(R)2 ^ CN、鹵素及_N〇2,其中各R係獨立選自H、C1_C6烷基、 %烷基及5-至12-員芳基或雜芳基，該基團係為未經取代或 經取代，m為1或2,且q為〇、ι或2; ⑻雜芳基，其含有1、2、3或4個環氮原子與〇、丨或2 個選自Ο與S之其他雜原子，該基團為單環狀或雙環狀，且 其係為未經取代或經取代；及 (〇)包含苯環之基團，該苯環係為未經取代或經取代， 且其係被稠合至如上文定義之雜芳基； 或其藥學上可接受之鹽； 120391 -45- 200813069 其附帶條件是： (i)當在式（la)中之X為S時 且 則R3不為㈤嗓或3嘩苯基； 於 .........％沭暴團。 方面，本發明係提供—種化合物，其係為式⑽之稠

X為Ο或S ; Y 為 N 或-CH-; R2為Η、鹵基或烷基； 各R’係獨立為Η、Cl_C0烷基或經基_Ci_Q烷基，或在相同碳 原子上之兩個基團R，形成酮基（=〇);或當丫為1^時，在不同 碳原子上之兩個基團R，一起形成名H2_橋頭基； 各R’’係獨立為11或(：1-(：6烷基，或在相同碳原子上之兩個基 團R”形成酮基（=〇); z 為 R1 0 或-(alk)q-NR11R1 2 ; R1 〇為Η、未經取代之q -C6烷基或CF3 ; R11與R12各獨立選自Η、未經取代之Cl_c6烷基及_(alk)q_〇R， 或Ril與R12和彼等所連接之N原子一起形成5_或6_員^和含 N雜環族基團，含有〇或丨個選自〇、N&s之其他雜原子； 120391 -46- 200813069 q為0或1 ; alk為Ci -Cg次烧基；且 R3係選自： ⑷下式之基團： 其中Β為未經取代或經取代之苯環，且Ζ係選自η、-OR、 -SR、CH2OR、_C〇2R、CF2〇、CH(CF3)〇H、c(CF3)2〇H、 r \

_(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(0)N(R)2、-服2^(〇取、 -S(〇)mN(R)2、-0C(0)R、〇c(〇)N(R)2、视s(〇)mR、视c(〇)n(r)2、 CN、齒素及-N〇2，其中各化係獨立選自h、Ci_C6烷基、 環烷基及5-至12_員芳基或雜芳基，該基團係為未經取代或° 經取代，m為1或2，且q為〇、 (b)雜芳基，其含有1、2、3或4個環氮原子與〇、 個選自Ο與S之其他雜原子，該基團為單環狀或雙環狀，且 其係為未經取代或經取代；及 ()3苯ί衣之基團’該苯環係為未經取代或經取代， 且其係被稠合至如上文定義之雜芳基，· 或其藥學上可接受之鹽； 其附帶條件是： (0當X為S時，R3不為啕哚或3_羥苯基 各^與R”為Η，R2為η，且及3 選自 Me、-(a〗k)q-NMe2A _aUc_嗎福 當滿足下列·· Υ為Ν， 為^唾-4-基時’ Ζ不為 啉基之基困； 120391 -47- 200813069 问）當滿足下列：Υ為-CH-，各R,與R"為Η，1^為11，且 R3為，5丨唑-4-基時，ζ不為Me。 於一方面，本發明係提供化合物’其係為式（Ib，）之稠合嘧 淀：

r X為Ο或S ; Y 為 N 或 _CH-; R2為Η、齒基或CVC6烷基； 各R’係獨立為Η、q-C6烷基或羥基-Ci_C6烷基，或在相同碳 原子上之兩個基團R，形成酮基（=〇);或當¥為1^時，在不同 石反原子上之兩個基團R，一起形成七^^—橋頭基； C. 各R”係獨立為烷基，或在相同碳原子上之兩個基 團R”形成酮基（=〇); ζ 為 R10 或-(alk)q-NR11R12 ; R10為η、未經取代之Cl_C6烷基或邙3 ; R11與R12各獨立選自Η、未經取代之Ci-C6烷基及-(alk)q_〇R， 或R11與Ri2和彼等所連接原子一起形成5_或6•員飽和含 N雜％族基團，含有〇或丨個選自〇、N&s之其他雜原子； q為〇或1; alk為q -C6次燒基；且 120391 -48- 200813069 R3係選自： (a) 下式之基團··

其中B為未經取代或經取代之苯環，且z係選自H、_〇R、 -SR > CH2OR ^ -C02R > CF2〇 . CH(CF3)OH ^ C(CF3)2〇H ^ -(CH2)qOR ^ -(CH2)qNR2 . -C(0)N(R)2 > -NR2 > -NRC(0)R > Γ -S(〇)mN(R)2 ^ .〇C(〇)R . 〇C(〇)N(R)2 . .NRS(0)mR > .NRC(0)N(R)2、 CN、齒素及-N〇2’其中各R係獨立選自Η、Μ烧基、 ㈣基及5·至㈣芳基或雜芳基’該基團係為未經取代或 經取代，m為1或2，且q為〇、^2; (b)雜方基，其含有1、2、3或4個環氮原子I 0、i或2 雜原子’該基團為單環狀或雙環狀:且 系馬未經取代或經取代，·及 ⑹包含苯環之基團，該苯環係 且其係被铜合至如上文定義之雜芳基；、〜經取代， 或其樂學上可接受之鹽。 丨__··_ \ΤΤ9 (Ib")之稠合嘧：發明係提供一種化合物，其係為·")或

120391 -49- 200813069

其中 X為〇或s ; R2為Η、_基或q -c6烷基； R4 為 Ci (6 烧基、-(alk)q •雜環基或 _(alk)q _〇R ; R5為六氫吡畊、六氫吡啶 '四氳吡咯、磺醯基哌喃或-(alk)cr 雜環基’其中该六氲咐τι井、六氫p比咬、四負^比α各、續醯基 味喃或雜環基係為未經取代，或被q %烷基…(alk)q-〇R或 -S(0)2R1G取代； R為Η、未經取代之烷基； R10為Η、未經取代之q -c6烷基或CF3 ; 雜環基為5-或6-員飽和含n雜環族基團，含有〇或1個選自 0、Ν及S之其他雜原子； q為0或1 ; alk為C! -C6次燒基；且 R3係選自： (a) 下式之基團： 其中B為未經取代或經取代之苯環，且z係選自H、_〇R、 -SR、CH2OR、-C02R、CF2〇、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、 120391 -50- 200813069 -(CH2)qOR、.(CH2)qNR2、（剛叫、撕2 视c(〇)r mN(R)2、-QC卿' 〇C_(r)2、·聰⑼^、舰(〇難）、 CN、函素及卿其中各R係獨立選自H、q夂院基、C二 環烧基及…員芳基或雜芳基，該基圏係為未經取代或。 經取代，m為1或2，且q為〇、1或2; (b)雜芳基，其含有！」、〗或4個環氮原子與〇、丄或2 個選自Ο與S之其他雜原子，該基團為單環狀或雙環狀，且 其係為未經取代或經取代；及 ⑷包含笨環之基目，其係為未經取代或經取代，且其 係被稠合至如上文定義之雜芳基； 或其藥學上可接受之鹽； 其附帶條件是： ⑴當在式da")中之X為S時’則Rs不為巧哚或㈣苯基； 且 ⑼當在式（lb")中之X為S時’則R3不為巧哚基團。 本發明化合物之特殊實例包括： 表la

(1S，4S)-；2-((2-(ih-啕唑 +基>4-嗎福啉基嘧 吩并[3,2-d]嘧啶_6_基） 甲基）-5-甲磺醯基_2,5_ 二氮-雙環并[2.2.1] 庚烷 120391 -51 200813069 ί

2. 0 〇^%NH 〇f〇 2-(lH_啕唑-4-基）-6-((4-曱石黃酿基六氮p比17井-1-基）甲基）·4-嗎福淋基 呋喃并[3,2-d]嘧啶 3. q n~s ^ 0 2-(1Η-峭唑-4-基）-6-((4-(N-嗎福啉基）磺醯 基六氫吡畊小基）甲 基）-4-嗎福琳基p塞吩 并[3,2-d]嘧啶 4. 0气 2-(1Η-吲唑-4-基）-6-(((3S，5R)-3-甲基斗甲磺 酿基六氮p比啡-1-基） 甲基）-4-嗎福淋基p塞 吩并[3,2_d]嘧啶 5. 〔。〕 ' N 0 s N\^ > 6-((4-甲磺醯基六氫吡 畊-1-基）甲基）冰嗎福 ρ林基-2-(ϋ密σ定-5-基）p塞 吩并[2,3-d]嘧啶 6. \ 2-(1Η·啕唑-4-基）-6-(((3S，5R)-3,5-二甲基 -4-甲石黃酿基六氮ρ比喷-1-基）甲基）_4_嗎福啉基 嘧吩并[3,2-d]嘧啶 120391 -52- 200813069 r

7. o 一 s' 6-(((2R，6S)-4-曱磺醯基 •2,6-二甲基六氫吡畊 -1-基）甲基）-2-(1Η-啕唑 -4-基）-4-嗎福p林基p塞 吩并[3,2-d]嘧啶 8. 〇P^%nh 0=¾’ 6-(((2R，6S)-4-異丙基磺 酉藍基-2,6-二甲基六鼠 吡畊-1-基）曱基）-2-(1私 \?5丨η坐-4-基）-4-嗎福^林 基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 9. o^s 6-(((2R，6S)-4-三氟甲基 磺醯基-2,6-二曱基六 氮外b p井-1-基）甲基）-2-(1H-吲唑-4-基）冰嗎福 啉基嘧吩并[3,2-d] Π密H定 10. γ〇Α5νη 0气 6-(((R)-4-甲磺醯基-3-甲基六氫吡畊-1-基） 甲基）-2-(1Η-蚓唑-4-基）-4-嗎福淋基p塞吩 并[3,2-d]嘧啶 120391 -53- 200813069

11. 0 〇Ss’ 3-(6-((4-甲石黃酿基六鼠 吡畊-1-基）甲基）-4-嗎 福啉基嘍吩并[3,2-d] 嘧啶-2-基）苯磺醯胺 12. 0 〇〇-\ 〇H (4_(6_((4_曱績酸基六 氮p比啡-1-基）甲基）-4-嗎福琳基遽吩并 |；3,2-d]嘧啶-2-基）苯基） 甲醇 13. 〔。〕 N °0< 3-(6-((4-曱磺酷基六氫 吡畊-1-基）曱基）-4-嗎 福淋基p塞吩并[3,2-d] 嘧啶-2-基）苯曱醯胺 14. 0 〇气 l-((2-(lH-W 唑_4•基）-4-嗎福琳基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）-4-甲磺醯基六氫 口比_ -2-酮 15. 0 nN h2n o 1-(4·((2-(1Η-吲唑-4-基）-4-嗎福ρ林基ρ塞吩 并[3,2-d]嘧啶-6-基）曱 基）六氮吨喷-1·基）-2-胺基-2-甲基丙-1-酮 120391 •54- 200813069

16. 0 2-(2-甲基-1H-苯并[d] 咪唑小基）-6-((冬甲磺 酿基六氮说p井-1-基） 甲基）-4-嗎福啉基嘧 吩并[2,3-d]嘧啶 17. 〔。〕 N /~^nrS > (3-(6-((4_甲基六氫吡 畊小基）甲基H·嗎福 4木基p塞吩弁[2,3-d]17密 啶-2-基）苯基）甲醇 18. 0 〇=^s’ >'〇/ 2-(1Η-啕唑-4-基）-6-((4-N-甲基-N-曱氧基 乙胺基石黃酿基六氮 吡啶小基）甲基M-嗎 福p林基p塞吩弁[3,2-d] U密σ定 19. 0 2-(1Η-啕唑-4_ 基）-6-((4-N，N-二甲胺基磺醯 基六氮说咬-1-基）曱 基）-4-嗎福p林基p塞吩 并[2,3-d]嘧啶 120391 -55- 200813069

20. 〔。〕 N 〇知、 /Ν- 2-(1Η-巧丨唑-4-基）-6-((4-Ν，Ν-二甲胺基磺醯 基六氮p比。定-1 -基）甲 基）-7-甲基-4-嗎福啉 基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 21. 〔°〕 Ν r^Xj〇^ Ο s NXr 2-(1Η-吲唑-4-基）-6-((4- 甲石黃酸基六氮ρ比σ定-1-基）甲基）-4-嗎福淋基 嘧吩并[2,3-d]嘧啶 22. 0 /~〇6^〇η 〇 N^r 2-(1Η_ 啕唑-4-基）-6-((4-N-甲胺基磺醯基 六氮p比σ定-1-基）甲 基）-4-嗎福淋基漆吩 并[3,2_d]嘧啶 23. 〇 0气 坐-4-基）-7-甲 基-6-((4-(甲磺醯基）六 氮说咬-1-基）曱基）-4-嗎福琳基嘧吩并 [3,2-d]^ ^ 120391 -56- 200813069 r ξ.

24. 0 p^%NH ，〇、 2-(1Η_^丨唑-4·基）-6-((4-Ν-4-甲基六氫吡畊 基磺醯基六氫ρ比咬-1-基）甲基）-4-嗎福ρ林基 嘧吩并[3,2-d]嘧啶 25. 0 〇功Ο o=s=o 2-(1Η-咪唑-1-基）-6-((4_ 甲石黃酿基六氮ρ比呼-1-基）甲基）_4-嗎福啉基 嘧吩并[3,2-d]嘧啶 26. 0 o=s$o 2·(1Η_苯并[d]咪唑-1-基）-6-((4-甲磺醯基六 氮说啡-1-基）曱基）-4-嗎福琳基隹吩并 [3,2-d]嘧咬 27. 0 ρ^%ΝΗ >> 2-(1Η-吲唑-4-基）_6-((4-N，N-二甲胺基磺醯 基六氮吨0定-1-基）甲 基）-4-嗎福4基遠吩 并[3,2-d]嘧啶 120391 -57- 200813069 28. 0 ^ ρΑ^ΝΗ 0 N -w ΰ、〇 2-(lH-吲唑-4-基）-6-((4-N-嗎福啉基磺醯 基六氫吡畊-1-基）甲 基M-嗎福p林基p塞吩 并[3,2-d]嘧啶 29. 〔:〕 一 r〇 2-(1Η-巧丨唑-4_基）-7-甲 基-6-((4-(甲磺醯基）六 氮^比呼-1-基）甲基）-4-嗎福淋基嘧吩并 |；3,2-d]嘧啶 30. 0 K>〆資 Q Ν-((2-(1Η-巧卜坐-4-基）-4· 嗎福淋基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）-1-甲磺醯基-N-(2-嗎福p林基乙基）六氫 吡啶-4-胺 31. 0 2-(1Η-蚓唑-4·基）-6-((4_ 甲基六氫吡畊小基） 甲基）-4-嗎福4木基p塞 吩并[2,3-d]嘧啶 32. 〔。〕 N N ΛνΛ^Ν、Η (1-((2·(1Η-吲唑-4·基）-4_ 嗎福淋基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基） 四氮p比洛-2·基）-N-甲 磺醯基甲胺 120391 -58 - 200813069

33. 〔。〕 N /δ·γ^Ν 〇 nAxXh / 2-氯基-5-(6-((4-甲基六 氯p比哨* -1-基）甲基）-4-嗎福1基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）酚 34. 0 /° Ν-((2-(1Η-啕唑-4-基）_4_ 嗎福琳基噻吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）-N-(2-甲乳基乙 基）-1-甲磺醯基六氫 吡啶-4-胺 35. 〔。〕 N ySY^N 4-敗基-3-(6-((4-甲基六 氮叶b p井-1-基）甲基）-4-嗎福琳基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）酚 36. 0 _/S^| N / F 2,3-二氟-5-(6-((4-甲基 六氫吡畊-1-基）甲 基）-4-嗎福淋基p塞吩 并[3,2-d]嘧啶-2-基）酚 37. 〔。〕 N _/s^rf^N ο Ν^σ°'Η 5-(6-((4-曱基六氫吡畊 -1-基）甲基）-4-嗎福淋 基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -2-基）p比σ定-3-酵 120391 -59- 200813069 38. 〇 / 2-(lH-W 唑-4-基）-6-((1-曱基六氮p比°定-4-基） 甲基）-4_嗎福啉基噻 吩并[3,2-d]嘧啶 39. 0 6-((4-甲基六氫吡畊-1-基）甲基）-4-嗎福^林基 -2-(1Η-吡唑-4-基）嘧吩 并[3,2-d]嘧啶 40. 〇 1-(3-(6-((4-甲基六氫外匕 畊小基）甲基>4-嗎福 p林基隹吩并[3,2-d]嘧 啶-2-基）苯基）乙醇 41. 0 (3-(6-((4-甲基六鼠叶匕 哨-1-基）甲基）-4-嗎福 啉基嘧吩并[3,2-d]嘧 咬-2-基）苯基）甲醇 42. 0 Ν-((2-(1Η-吲唑-4-基）-4-嗎福琳基嘧吩并 [3,2叫嘧啶-6-基）曱基）-四氫-N-曱基-2H-磺醯 基哌喃-4-胺 120391 -60- 200813069 i. 43. 0 ^S~nh2 〇 2-(4-((2-(lH_^ 唑-4-基）_4-嗎福p林基p塞吩 并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氮p比啡-1-基）-2-甲基丙醯胺 44. • 0 -nC^VPn、h 0 u /° Ν-((2-(1Η-吲唑-4-基）-4-嗎福琳基違吩并 [3,2-印嘧啶-6-基）甲基）-1-(2-曱氧基乙基）-N-甲基六氮17比咬-4-胺 45. 〇 Ν-((2-(1Η-4 唑-4-基）-4_ 嗎福淋基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N，l-二甲基六氫吡啶 -4-胺 46. 〔。〕 N /S^Tf^N Q n^X7〇h Η/ 0 1-(2-經乙基）-4-((2-(3-經 苯基）-4-嗎福啉基嘍 吩并[3,2-d]嘧啶-6-基） 甲基）六氫吡畊-2-酮 120391 -61 - 200813069 r 1

47. 〔。〕 N Ο νΛ〇0Η Κ，。/ / 4-((2-(3-羥苯基）-4-嗎 福琳基ρ塞吩并[3,2-d] 口密咬-6-基）甲基）-N-(2-甲氧基乙基）-N-甲基 六氫吡畊-1-羧醯胺 48. 0 (4-((2-(1Η-吲唑-4-基）-4- 嗎福ρ林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基） 六氫外t*啡-1-基）(環丙 基）甲酮 49. 〔。〕 Ν Ν U 2-(lH-W 唑-4_基）-6-((3-(甲磺醯基）四氫吡 洛-1-基）甲基）-4-嗎福 啉基嘧吩并[3,2-d]嘧 啶 50. -t 0 厂』、 ^^n-vCnh 2-(1Η_ 啕唑-4-基）·6-(((S)-2-甲基-4-甲磺醯 基六氫吡畊-1-基）甲 基）·4-嗎福琳基遠吩 并[3,2-d]嘧啶 51. 〔°〕 Ν Ο νΛιΧ0Η 0今 (3-(6-((4-甲石黃醯基六 氮峨喷-1_基）曱基）-4_ 嗎福琳基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）苯基） 甲醇 120391 -62- 200813069 52. -Ho 1-(4-((2-(1Η-^丨唑-4-基）-4-嗎福ρ林基p塞吩 并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）六鼠说p井-1-基）-2,2_二甲基丙-1-酉同 53. 0 4-((2-(1Η-巧丨唑-4_基）-4- 嗎福琳基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基） 六氫吡畊小羧曱醛 54. 〇 l-(4-((2-(m-蚓唑-4-基）-4-嗎福p林基p塞吩 并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氫吡畊小基）乙 酮 55. 0 乙基 4-((2-(1Η_ 啕唑-4-基）-4-嗎福琳基雇吩 并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氫吡畊-1-羧酸酯 120391 -63 - 200813069

56. 0 /°Λ 甲基 4-((2-(1Η-啕唑-4-基）-4-嗎福ρ林基ρ塞吩 并[3,2-d]嘧啶-6-基）曱 基）六風ip比啡-1-羧酸酯 57. 0 !、 2-(1Η-吲唑-4-基）-6-((4- 甲磺醯基六氫吡畊-1-基）甲基）4-嗎福p林基 遠吩并[2,3-dp密唆 58. 0 〇 1 1-((2-(1Η-啕唑-4-基）-4-嗎福4基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）曱 基）-N-甲基-N-曱磺醯 基四氮？比洛-3-胺 59. 0 -ν^ΑΧ"Ν'Η Γ\ / 〆 Cn‘ Ν-((2-(1Η-啕唑-4-基）-4-嗎福p林基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）-N-甲基（1-曱磺醯 基四氮卩比洛-2-基） 甲胺 60. 0 Ν-((2-(1Η·巧丨唑-4-基）-4-嗎福淋基噻吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）-N-甲基-(1-甲磺醯 基四氮p比洛）-3-胺 120391 -64- 200813069 61. 0 〇 1·((1-((2-(1Η-巧丨唑-4-基）-4-嗎福ρ林基p塞吩 并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氮1^比ϋ定-4-基）甲 基）四氫卩比嘻-2-酮 62. 0 6-((4-((1Η-吡唑-1-基）曱 基）六氮ρ比咬-1-基）甲 基）-2-(111-17¾丨 ϋ坐-4-基）-4_ 嗎福琳基嘧吩并 [3,2_d]嘧啶 63. 〇 ρ^Α5νη Η〇’ 1-((2-(1Η-蚓唑-4-基）-4-嗎福淋基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基） 六氫说咬-4-醇 64. 0 OH 1-((2-(1Η-巧丨唑-4-基）-4-嗎福#基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基） 四氫卩比洛-3-醇 65. 0 OH 1-((2-(1Η-啕唑-4-基）-4- 嗎福淋基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基） 六氫p比唆-3-醇 120391 -65- 200813069

66. 〇 (S)-l-(4-((2-(lH-啕唑-4-基）-4-嗎福淋基遠吩 并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氮说p井-1-基）-2-羥丙-1-酮 67. 0 —N N-^ ▼ 1- (4-((2-(1Η-蜊唑-4-基）-4-嗎福p林基遠吩 并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氮p比啡-1-基）- 2- (二甲胺基）乙酮 68. 〇 1-(4-((2-(1Η-啕唑-4-基）-4-嗎福ρ林基p塞吩 并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氮？比坪-1-基）-2-胺基乙酮 69. 0 〇^〇lF o=s=o 〇 6-((4-甲磺醯基六氫吡 畊-1-基）甲基）_2-(4-(甲 石黃酿基）苯基）-4-嗎福 啉基4吩并[3,2-d] 嘧啶 120391 -66- 200813069

70. 0 / 2-(lH-吲唑-6-基）-6-((4-甲基六氣？比味-1-基） 甲基）-4-嗎福琳基口塞 吩并[3,2-d]嘧啶 71. 0 \ Ν-((2-(1Η-啕唑-4-基）-4-嗎福琳基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基)-N-(2-甲氧基乙基）-1- 甲基六氫外1： σ定-4-胺 72. 0 〇S'/{N/ \ \ (4-((2-(lH-W 唑-4_基）-4-嗎福琳基嘧吩并 [3,2-(1]嘧啶-6-基）甲基)-1-甲石黃醯基六氫外1： p井 -2-基）-Ν,Ν-二甲基甲胺 73. 。〔:〕 ^〇n~^0^^N'nh 1-(2-(1Η-啕唑-4-基）-4-嗎福淋基嘧吩并 [3>d]嘧啶-6-基）四氫 叶匕咯-2-酮 74. 〇 S-0 Ν-((2-(1Η-吲唑-4-基）-4-嗎福淋基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）曱 基）-N，l-二曱基六鼠 吡啶-4-胺 120391 -67- 200813069

75. 。〔:〕 3-(2-(lH-啕唑-4-基）-4-嗎福淋基p塞吩并 [3,2-d]^咬-6-基）四氮 口号口坐-2, _ 76. 〔。〕 Ν Η 0 〇 勿r 0—0 3-(6-((4-甲磺醯基六氫 吡畊-1-基）曱基>4-嗎 福琳基p塞吩弁[3,2-d] 嘧啶-2-基）苯甲磺醯 基胺 77. ο Ν /s-tAn 〇^nA〇 o=s=o 6-((4-甲石黃醯基六氫^比 口井-1-基）甲基）-4-嗎福 淋基-2-卜密σ定-5-基)p塞 吩并[3,2-d]嘴唆 78. 0 P^aF o=s=o \ 2-(6-氣基p比17定-3-基）-6_ ((4-甲項酸基六氮口比 畊-1-基）甲基）-4·嗎福 淋基鳴吩并[3,2-d]嘧 啶 79. 〔。〕 N ^—/S'V^N 〇 0—0 N-曱基-3-(6-((4-甲磺醯 基六氮p比呼* 1 -基）甲 基）-4-嗎福p林基p塞吩 并[3,2-d]嘧啶-2-基）苯 甲醯胺 120391 -68- 200813069 80. 〔。〕 N 〇 N^rF 0,0 2-(3-氣苯基）-6·((4-甲 基六氫吡畊-1-基）甲 基）-4-嗎福ρ林基ρ塞吩 并[3,2-d]嘧啶 81. 〔°〕 0^¾ 〇=+〇 2-(2-氣基说。定-3-基）-6_ ((4-甲磺醯基六氫吡 啡小基）甲基H-嗎福 啉基嘧吩并[3,2-d]嘧 啶 82. 〔。〕 Ν <^ίΓ^ν Ο s Ν^Χ 6-(4-甲烷磺醯基-六氫 p比喷-1-基甲基）-2-(2-甲氧基-t7密咬-5_基)-4-嗎福淋-4-基-ρ塞吩弁 P，3-d]嘧啶 83. 〔°〕 厂 ν s^r/^Y^N 〇 Ιναν/ 〇、、s二 1 {5-[6-(4-甲烷磺醯基-六氮p比啡-1-基甲基）-4_嗎福淋-4-基塞吩弁 P，3-d]嘧啶-2-基]-嘧啶 -2-基}-二甲基-胺 120391 69- 200813069

84. 〇 ,N j Ν’ 0=S 〇\ 6-(4-曱烧石黃酿基-六鼠 口比啡-1-基甲基）-4-嗎 福p林-4-基-2-^比ϋ定-3-基 -噻吩并[3,2-d]嘧啶 85. 0 :NJ o=s 〇\ N-{4-[6-(4-甲烷磺醯基 -六氮口比喷-1-基甲 基）-4-嗎福淋-4-基-魂 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]- 苯基}-甲烷磺醯胺 86. 0 P^Vx 0=/S 〇\ N-{4-[6-(4-曱烷磺醯基 -六氫吡畊-1-基曱基）-4-嗎福淋-4-基-p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基]-苯 基卜乙醯胺 87. 〔:〕 6-(4-甲烧石黃酿基-六氮 吡畊-1-基曱基H-嗎 福p林-4-基-2·ρ比唆-3-基 -嘧吩并[2,3-d]嘧啶 120391 -70- 200813069

88. 〇 00=κ 6-(4-甲烧石黃隨基-六氮 p比^井-1-基曱基）-2-(2-甲基-喃峻小基）-4-嗎 福琳-4-基塞吩弁 [3,2-d]嘧啶 89. 〔°〕 Ν _/S^||^N 口 V" °〇\ 3-[6-(4-甲烷磺醯基-六 氮？比哨* -1-基甲基）-4-嗎福淋-4-基塞吩弁 P，2-d]嘧啶-2-基]-喳啉 90. pA? o=s cr \ 4-[6-(4-甲烷磺醯基-六 氮π比命-1-基曱基）-4-嗎福淋-4-基-p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基]- 異p奎琳 91. 〇 n N-7 1-{3-[6-(4-甲烧磺醯基-六氫叶1:呼_1-基甲基）-4-嗎福琳-4-基 <塞吩并 [2,3-d]嘧啶-2-基]_苯 基卜乙酮 120391 -71 - 200813069 92. 〇 ’N J n4^、h 2-(lH-W 唑-4-基）-6-(4-甲烷磺醯基-[1，4]二氮 七圜烧-1·基曱基）-4- 嗎福p林-4-基-遠吩弁 [3,2-dp密淀 93. 0 〇々°\ 1-{3-[6-(4-甲烷磺醯基-六氮说0井-1-基甲基）-4-嗎福^林-4-基-p塞吩弁 [2,3-d]嘧啶-2-基]-苯 基}-乙醇 94. 〇 ^ N 4-[6-(4-甲烷磺醯基-六 氯u比啡-1-基甲基）-4-嗎福淋-4-基-p塞吩弁 [2,3-d]嘧啶-2-基]- 異喳啉 95. 〔。〕 N /~^ίΓ^ν 0 s N^0〇 °0:k 3-[6-(4-甲烷磺醯基-六 氮ρ比啡-1-基甲基）-4-嗎福淋-4-基-p塞吩弁 P，3-d]嘧啶-2-基]-喳啉 120391 72- 200813069 96. β 9 2-(1Η-吲唑-4-基）-6-((S)-4-甲燒績酿基-3-甲基·六氮p比啡-1-基 甲基）-4·嗎福淋-4-基_ 嘧吩并[2,3-d]嘧啶 97. 0 〇 χ 2-(1Η-啕唑-4-基）-4-嗎 福p林-4-基-6-[4-(丙烧 -2·石黃酸基）-六氮p比哨· -1-基甲基]-嘧吩并 [2,3-d]嘧啶 98. -t<〔。〕 〇 χ 2-(1Η-吲唑-4-基）-6-((R)-4·甲烧石黃酸基_3-甲基-六氫叶b啡-1-基 甲基）-4-嗎福p林-4-基_ 嘧吩并[2,3-d]嘧啶 99. 〇 1 〇^χ5ν \ 2-(lH-W 唑·4-基）-6-(4-甲烷磺醯基-2,2-二甲 基-六氫吡畊-1-基甲 基）-4-嗎福^林-4-基塞 吩并[3,2-d]嘧啶 100. 〇 2-(1Η-啕唑-4-基）-6-(4-甲烧石黃酿基-3,3-二甲 基-六氫吡畊_1_基曱 基）-4-嗎福^林-4-基塞 吩并[3,2_d]嘧啶 120391 -73 - 200813069

101. 〇 Ο >NV o=s 0 \ 6-(4-甲烷磺醯基-六氫 口比呼-1-基甲基）-2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基）-4-嗎福p林-4-基-p塞 吩并[3,2-d]嘧啶 102. 一名0 Γ〇Ί ftaVr、 2-(1Η-吲唑-4-基）_6· ((2S，6R)冰甲烷磺醯基 -2,6-二甲基-六鼠叶b呼 -1-基甲基）-4-嗎福琳 -4-基-嘍吩并p，3-d] 嘧啶 103. [2-(1Η-蜊唑-4-基 >4·嗎 福琳-4-基塞吩弁 [2,3-d]嘧啶-6-基曱基]-甲基-(1-甲基-六氮口比 σ定-4-基）-胺 104. /CH3 H3C—N ^ Λ 〇 Y 2-{4-Ρ-(1Η·吲唑-4-基）-4-嗎福琳-4-基-ρ塞吩并 [2,3-d]嘧啶-6-基曱基]-六氫吡畊小基}-N，N-二甲基_乙醯胺 105. 2-{4-[2-(1Η-ρ?| ΰ坐-4-基）_ 4-嗎福淋-4-基塞吩弁 [2,3-d]嘧啶-6-基甲基]-六氫吡畊-1-基}^-甲 基-異丁醯胺 120391 -74- 200813069 106. 0 h3c V 〇Γ_ί^^Ν 2-(1Η·啕唑-4-基）-6-(4-甲烧磺酸基-六氫外匕 畊-1-基曱基）-5-曱基 -4-嗎福^林-4-基塞吩 并[2,3-d>密淀 107. HO 0 n 〔〕 iN rN (R)-l-(4-((2-(lH-蚓唑-4-基）-4-嗎福淋基p塞吩 并P，2-d]嘧啶-6-基）曱 基）六氮批p井-1-基）-2-羥丙-1-酮 ^ r\ r> ΐυδ. HO 0 Γ) W' 〔〕 O s/N r， 1-(冬((2-(1Η-啕唑-4-基）-4-嗎福啉基嘧吩 并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氮p比呼-1-基）-2-罗莖基-2-甲基丙-1-嗣 109. HO Ο n 〇ws IN r, 1-(4-((2-(1Η·喇唑-4-基）-4-嗎福琳基ρ塞吩 并[3,2-d]嘧啶_6_基）曱 基）六氮峨啡-1-基）-2· 羥基乙酮 110. '〔。〕 [Un 厂一 N l-(4-((2_(lH-W 唑-4-基）-4-嗎福琳基遠吩 并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氫吡畊小基）·2-甲氧基乙酮 111. 0 ^NwsY^n (4-((2-(1Η-蚓唑-4·基）-4- 嗎福琳基遠吩并 P，2-d]嘧啶-6-基）甲基） 六氮卩比11井· 1-基）(四氮 呋喃-2-基）曱酮 120391 -75 - 200813069 112. Ά〔。〕 〇wSlxN rN ^n^C'NH (4-((2-(lH-W 唑-4-基）-4- 嗎福琳基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基） 六鼠1^比哨 -1-基）(1-胺 基環丙基）甲酮 113. H2H、〔。〕 〇 s/N rN (S)-l-(4-((2-(lH-啕唑-4-基）-4-嗎福琳基嘧吩 并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氮p比呼-1-基）-2-胺基丙-1-酮 114. h2n p 〇 Η. Λ w SlxN rN (R)-l-(4-((2-(lH-啕唑-4-基）-4-嗎福琳基p塞吩 并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氮p比啡-1-基）-2-胺基丙小酮 115. 〇>/ o 0 〇 sJiN rN ^n^'nh 1-(4_((2-(1Η_ 吲唑-4-基）-4-嗎福琳基遠吩 并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氫吡畊-1-基）-2-(甲石黃酿基）乙酮 116. HO Ο n 〔〕 (S)-H4-((2-(lH-啕唑-4-基）-4-嗎福p林基ρ塞吩 并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氮p比呼-1-基）-2-羥丙-1-酮 117. 〇 (R)小(4·((2-(1Η-蜊唑-4-基）-4-嗎福琳基ρ塞吩 并[2,3-d]嘧啶-6-基）曱 基）六氮p比p井-1-基）-2-經丙-1-酉同 120391 -76- 200813069 118. HO p n l-(4_((2-(lH-啕唑-4-基）-4-嗎福淋基p塞吩 并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲 基）六鼠？比p井-1-基）-2_ 經基-2·甲基丙-1-酉同 119. HO 0 n 1-(4-((2-(1Η-啕唑-4-基）-4-嗎福p林基p塞吩 并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氮？比12井-1-基）-2-羥基乙酮 120. 一〇 P 〇 \ 〔〕 {_> 1 μ(4-((2-(1Η-吲唑-4-基）-4-嗎福淋基遠吩 并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氮p比喷-1-基）·2-甲氧基乙酮 121. 〔。〕 (4-((2-(1Η-糾唑-4-基）-4-嗎福琳基嘧吩并 [2,3-d]嘧啶-6-基）甲基） 六氮ρ比啡-1-基）(四鼠 呋喃-2-基）甲酮 122. 1·(4-((2-(1Η-啕唑-4-基）-4-嗎福ρ林基ρ塞吩 并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氮p比喷-1-基）-2-胺基-2-甲基丙-1-酉同 123. h2n o 〇 〔〕 〇 I (4-((2-(1Η-峭唑-4-基）-4- 嗎福淋基遠吩弁 [2,3-d]嘧啶-6-基）甲基） 六氫吡畊-1-基）(1-胺 基環丙基）甲酮 120391 -77- 200813069 124. h2n p n u l-(4-((2-(lH-巧丨唑-4-基）-4-嗎福琳基禮吩并 [2>d]嘧啶-6-基）甲基） 六鼠？比p井-1-基）-2-胺 基乙酮 125. h2n p o (S)-l-(4-((2-(lH-啕唾-4-基）-4-嗎福p林基p塞吩 并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氮1^比p井-1-基）-2-胺基丙-1-酮 126. H2H. 〇 (R)-l-(4-((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎福琳基遠吩 并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氯p比呼-1-基）-2-胺基丙-1-酮 127. 〇 0 u 1-(4-((2-(1Η-吲唑-4-基）-4-嗎福琳基p塞吩 并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氫p比呼-1-基）-2-(甲磺醯基）乙酮 \ 表lb 化合物 編號 結構 名稱 128. 0 〇^%NH °W 严〇 2-(1Η-啕哚-4-基）-6-((4-甲 磺醯基六氫吡畊-1-基） 甲基）-4-嗎福淋基咬喃 并[3,2-d]嘧啶 120391 -78- 200813069 / i 129. 。、〇^% 0¾’ 2-(lH-W 唑-4-基）-6-((4-甲 石黃酿基六氮^比啡-1-基） 甲基）-4-嗎福p林基p塞吩 并[3,2-d]嘧啶 130. 0 -ΝΓ^ν^'ΝΗ 〇 ▽ ^ΝΗ Ν-((2-(1Η-吲唑-4-基）·4·嗎 福琳基遠吩并[3,2-d]哺 啶-6-基）甲基）-N-甲基六 氫吡啶-4-胺 131. η〇Μ° 〔〇〕 、Ο 1 (S)-l-(4-((2-(lH-巧丨唑-4-基）-7-甲基-4-嗎福p林基 嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基） 甲基）六氮1^比0井-1-基）-2-經丙-1-酉同 132. 0 N-((2-(lH-W 唑-4-基）-7-甲 基-4-嗎福琳基p塞吩并 [3,2-(1]嘧啶-6-基）曱基）-N，l-二曱基六氫p比咬-4-胺 133. 0:S\ 6-((4-甲磺醯基六氫吡畊 -1-基）曱基）-4-嗎福p林基 -2-(1Η-吡咯并[2,3七]吡啶 _5_基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶 120391 -79- 200813069

134. HH)〔:〕 (S)-l-((S)-4-((2-(lH-W 唑-4-基）-4-嗎福p林基p塞吩并 [3，2-d]嘧啶-6-基）甲基）-3-甲基六氮p比哨1 -1-基）-2-羥丙-1-酮 135. 〔。〕 N o^s 2-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基）-6-((4-甲基六氮ρ比呼 -1-基）甲基）-4-嗎福啉基 嘧吩并[3,2-d]嘧啶 136. 〇菸 2-(2-曱基-1H-苯并[d]咪 唑-5-基）-6-((4-甲磺醯基 六氮说命-1-基）曱基）·4-嗎福淋基ρ塞吩弁[3,2-d] α密σ定 137. 〔。〕 Ν _/S^[f^N 。〇 > 0气 2-(1Ηβ丨唑-5_基）-6-((4-甲 磺醯基六氫吡畊-1-基） 甲基）-4-嗎福啉基嘧吩 并[3,2-d]嘧啶 138. 0 o^o：!- 〇5气 5-(6-((4-甲磺醯基六氫吡 畊）1-基）甲基M-嗎福啉 基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑 -2(3H)-酮 120391 • 80 - 200813069 139. 〔。〕 N _/S^fl N N=\ 。〇<會 0气 2-(1Η-苯并[d]咪唑-4-基）-6-((4-甲磺醯基六氫 吡畊）1-基）曱基）-4-嗎福 啉基噻吩并[3,2_d]嘧啶 140. 〔。〕 N ,0 3 Ν^?> cf\ 6-((4-甲磺醯基六氫吡 啡）1-基）甲基）-4-嗎福淋 基-2-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡 啶）5-基）嘍吩并P，3-d] U密淀 141. 〔。〕 N 〇 0 ΝΧΤ τ° 2-(1Η-啕唑-4-基）-6-((4- 曱石黃酿基六鼠ρ比喷-1-基）甲基）-4-嗎福琳基咬 喃并[2,3_d]嘧啶 142. τ° 6-((4-甲磺醯基六氫吡 畊）1-基）甲基）-4-嗎福啉 基-2-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡 啶）5-基）呋喃并[3,2-d] 。密唆 143. 0 丨 π坐-4_基）_4_嗎 福ρ林基ρ塞吩并[3,2-dp密 咬-6-基）甲基）-1-異丙基 -N-甲基六氮p比唆-4-胺 120391 -81 - 200813069

144. \ 6-(6-((4-甲石黃酸基六鼠p比 口井）1-基）甲基）-4-嗎福淋 基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）-3H_咪唑并[4,5-b] 外匕唆 145. 〔。〕 N .Ο s >V 6-((4_異丙基磺醯基六氫 吡畊-1_基）甲基）冰嗎福 啉基-2-(1Η-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基）嘧吩并[2,3-d] 口密σ定 146. 〔。〕 N rN广s νΛΌ〇 NK 6-((4-(2-嘧吩）磺醯基六 氫吡畊小基）甲基）-4-嗎 福琳基-2-(1 H-p比洛弁 [2,3-b]吡啶-5-基）嘧吩并 P，3-d] 口密口定 147. 〔。〕 N 0 8 N^?> 0、Ί、 〇 6-(6-((4-甲石黃醯基六氫叶匕 畊）1-基）甲基）-4-嗎福啉 基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）-3H-咪唑并[4,5-b] 叶匕17定 120391 -82- 200813069 148. hoM° 〔〇〕 "η χ 、人Μ (S)-2-經基-1-(4-((7-曱基-4-嗎福啉基-2-(1Η-吡咯并 C2,3-b]吡啶-5_基）嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）六 鼠17比哨 -1-基）丙-1-嗣 149. HV<0 〔〇〕 々、门 V 〇(Y s n^co 、人κ (S)-2-經基-1-(4-((4-嗎福 啉基-2-(1Η-吡咯并[2,3-b] 外b唆-5-基 >塞吩并[2,3-d] 口密ϋ定-6-基）甲基）六氮口比 喷-1-基）丙-1-酉同 150. η〇μ° 〔〇〕 、、Ο χ ^νΛ〇〇 (S)_2-經基-1-(4-((7-甲基-4-嗎福淋基-2-(^奎淋-3-基） 嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基） 甲基）六氫吡畊-1_基）丙 -1-酮 151. ηΗ、〔:〕 s ^00 (S)-2-羥基-1-(4-((4-嗎福 淋基-2-(ρ奎淋-3-基）p塞吩 并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲基） 六氮p比哨 -1·基）丙-1-酉同 152. 〔。〕 Ν _/V^N ,0 5 0=¾^ 2-甲基-6-(6-((4-甲磺醯基 六氫吡畊小基）曱基）_4_ 嗎福琳基嘧吩并[2,3-d] 嘧啶-2-基）-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶 120391 -83 - 200813069 153. ηΗλ ο s ν Λ〇> N Η (S)-2-經基小(4-((2-(2-甲基 -3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基）-4-嗎福琳基p塞吩弁 [2,3-d]嘧啶-6·基）甲基）六 鼠说喷-1-基）丙-1-嗣 154. °S ο 6-(6-((4-甲磺醯基六氫外匕 口井-1-基）甲基）-4-嗎福口林 基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）咪唑并[l，2-a]嘧啶 155. 0%O s Ν^σ 1 2·(1Η-啕唑-4-基）-6-(4-甲 烷磺醯基-[1，4]二氮七圜 烧-1-基曱基）-4-嗎福淋 -4_基-嘧吩并[2,3-d]嘧啶 156. sO n^h 2-(lHW丨唑-4-基）-6-(4-曱 烧磺醯基-[1，4]二氮七圜 烧-1-基甲基）-4-嗎福淋 斗基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶 157. 0 p^ccv 0=S 〇\ 6-(4-甲烧石黃酿基-六氮外匕 畊-1-基甲基）-2-(2-曱基 -1H-苯并咪唑-5-基>4-嗎 福淋-4·基-p塞吩并[3,2-d] ϋ密淀 120391 -84- 200813069

/

120391 -85- 200813069 162. 〔。〕 N °/% 4-(6-((4-(曱磺醯基）六氫 口比呼·1·基）甲基）-2·(ρ比11 定 并[2,3-b]吡畊-7-基）嘧吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基） 嗎福淋 163. 〔。〕 Ν 0气 5-(6-((4-(甲磺醯基）六氫 吡畊-1-基）曱基）-4•嗎福 啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 •2-基）-1Η_吲唑-3-胺 164. 〔°〕 Ν η 。〇〜如 0 气 ΝΗ2 6-(6-((4-(甲磺隨基）六氫 外匕呼-1-基）甲基）-4-嗎福 啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -2-基）-1Η-吲唑-3-胺 165. 〔。〕 Ν >Γί^ν 、0 s、N"X^ 0、 4-(6-((4-(甲石黃醯基）六氫 吡畊-1-基）甲基）-2·(1Η-吡 唑并[3,4-b]吡啶-5-基）嘧 吩并[2,3-d]嘧啶-4-基） 嗎福淋 120391 •86- 200813069

167.

及其藥學上可接受之鹽 4-(6-((4-(甲磺醯基）六氫 外匕卞-1-基）甲基)_2-(1沁吡 ϋ坐并[3,4-c>比咬_4_基）p塞 吩并[2,3-d]嘧啶-4-基） 嗎福琳 4-(6-((4-(甲磺醯基）六氫 吡畊-1-基）甲基）_2_ (5,6,7,8-四氫口奎琳基)口塞 $并[2,3-d]嘧啶斗基）嗎 福淋 N，卜一甲基·Ν-((4-嗎福琳 基-2七奎ρ林-3-基）ρ塞吩并 g，3_d]嘧啶-6-基）甲基）六 氫峨咬-4_胺 (S)-2-經基·4_(4_((7-甲基 -2-(2•甲基米u坐并 [4,5-b]外匕口定-6-基)-4_嗎福 啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基）甲基）六氫吡畊]· 基）丙 本發明之式1amb化合物可含有不對稱或對掌中心，因 此，以不同立體異構形式存在。所意欲的是，本發明化合 物之所有立體異構形式，勹 ^ 包括但不限於非對映異構物、對 羊異構物及非向性異構物， 八舲以及其混合物，譬如外消旋混 百物，係構成本發明之一部份。 此外本發明係包含所有幾何與位置異構物。例如，若 120391 -87- 200813069 Γ:反之二與1b化合物係併入—個雙鍵或稠合環，則順 内乂v以及其混合物’係被包含在本發明之範圍 二早-位置異構物，及位置異構物之混 = 本發明之範圍内。 ^刀、在 在本文所示之結構中，於任何 學未被指定之情況下，則所有立化 内，且被包含作為本發明之化人係意欲被涵蓋在 “ 勹尽毛明之化合物。在立體化學係藉由代 f H疋㈣之實心楔形或虛線指定之情況下，則該立 構物係經如此指定與定義。本發明化合物可以 :及溶劑化合形式存在，後者具有藥學上可接受之溶劑： 言如水、乙醇等，日太欲Rn 7么立 化合兩種形式。 忍欲包含溶劑化合與未溶劑 本發明化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此 種形式係被包含在本發明之範圍内。,,互變異構物,,或"互變 =形式"術語係指不同能量之結構異構物，其可經由低能 里p早壁相互轉化。例如，f子互變異構物（亦稱為質子移變 互=異構物）係包括經由質子潛移之相互轉化，譬如酮基. 烯醇與亞胺烯胺異構化作用。價鍵互變異構物包括藉由一 二鍵、纟《電子之結構重組之相互轉化。 本發明亦包含以同位素方式標識之本發明化合物，其係 =本文所述者相同，惟以下事實除外，一或多個原子係被 -個具有原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之 原子質量或質量數之原子所置換。如所指定之任何特定原 子或疋素之所有同位素’係意欲被涵蓋在本發明化合物及 120391 -88 - 200813069 其用途之範圍内。可被併入本發明化合物中之舉例同位 素’包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位辛， 譬如 mm、％、、、％、％、％、 18〇、32P、33p、35S、18F、36c】123 , C1、 23i及125i。某些以同 位素方式標識之本發明化合物（例如，以3tml4c標識旬 可使用於化合物及/或受質組織分佈檢測中。經氣化㈣與 碳-14(14C)同位素可以制，因其易於製備與可偵測性。再 者’以較重質同位素譬如氣（意即2h)之取代，可提供由於 較大代謝安定性所造成之某些治療利益(例如，增加之活體 内半生期或降低之劑量需要量），且因此在—些情況中可能 較佳。陽電子發射同位素，譬如15〇、，、&及Μ可用 於陽電子發射局部X射線檢法_研究，以檢驗受質受體 佔領。以同位素標識之本發明化合物可一般性地按照類似 下文圖式及/或實例中所揭示之程序製成，其方式是以同位 素標識之試劑取代未以同位素標識之試劑。 本發明化合物可以幾柯里接从斗、 成仃異構物或互變異構物之形式存 在，依取代基之種類而定，且呈分離形式之此等異構物或 其現合物可使用於本發明中°在化合物具有不對稱碳原子 之情況下’光學異構物形式可以此種碳原子為基礎存在。 此專光學異構物之所有混合物與經單離形式可 明中。 關於製造如上文定義之太鉻儿人u _ 我之本發明化合物之適當合成策略係 採用式（Ila)或（lib)之先質竣駿·· 120391 -89- 200813069

其中x與R2均如上文定義。自此先質開始，合成係包括以 任順序進行把所媒介（Suzuki型）之交叉偶合反應與還原 胺化作用。此方法包括： ⑻ 將式（Ila)或（lib)化合物·· 〇

(Ha) N

其中X與R2均如上文定義，以式R3B(〇Rl5)2之二經基刪烧或 其知，其中R3係如上文定義，且各Rl 5為H或C厂Q烷基，或 兩個基團OR1 5和彼等所連接之硼原子一起形成品吶可基二 羥基硼烷酯，於Pd觸媒存在下處理；並將所形成之式（Ilia) 或（Illb)化合物：

其中X、R2及R3均如上文定義，以式腿4汉5之胺，其中r4 與R5均如上文定義，於適當還原劑存在下處理；或’、 120391 200813069 (b)將如上文定義之式（Ha)或（Hb)化合物以式祕议*汉$之 胺，其中R4與R5均如上文定義，於適當還原劑存在下产理 並將所形成之式（IVa)或（IVb)化合物·· ’

( 其中X、R2、R4及R5均如上文定義，以式R3 B(〇Rl 5 )2之二羥 基硼烷或其酯，其中R3係如上文定義，且各Rl5為H或Cl_C6 烷基，或兩個基團OR15和彼等所連接之硼原子一起形成品 吶可基二羥基硼烷酯，於pd觸媒存在下處理。 因此，本發明係提供一種製造如上文定義之本發明化合

物之方法，此方法

包括將式（Ilia)或（Illb)化合物：

其中X R及R均如上文定義，以式仰^4尺5之胺，其中r4 與R5均如上文定義，於適#還原劑存在下處理。 此方法可$步包括製造式(Ilia)或(Illb)化合物，其方式 是將式（Ila)或（lib)化合物： 120391 -91 - 200813069

〇

^ AV )2之二羥基硼烷或 其醋，其中R3係如上文定義，且各Rl5為烷基，或

兩個基團_和彼等所連接之㈣子—起形成品。内可基二 羥基硼烷酯，於Pd觸媒存在下處理。 本發明進一步提供製造如上A定義之本發明π合物之方 法，此方法包括將式（Iva)或（lvb)化合物： (IVa)

〇

其中X、R2、R4與R5均如上文定義，以式R3B(ORi5)2之二經 基硼烷或其酯，其中R3係如上文定義，且各Rl5為H*Cl-C6 烷基，或兩個基團OR1 5和彼等所連接之硼原子一起形成品 吶可基二羥基硼烷酯，於Pd觸媒存在下處理。 此方法可進一步包括製造式（IVa)或（IVb)化合物，其方式 是將式（Ila)或（lib)化合物： 120391 -92- 200813069

其中X與R2均如上文定義，以式NHR4R5之胺，其中R4與R5 均如上文定義，於適當還原劑存在下處理。

胺化步驟與Pd所媒介之交叉偶合步驟兩者係在習用條件 下進行。鈀觸媒可為任何典型上用於Suzuki型交叉偶合者， 譬如PdCl2(PPh3)2。還原劑典型上為硼氫化物，例如 NaBH(OAc)3、NaBH4 或 NaCNBH4，特別是 NaBH(OAc)3。 式（la)或（lb)化合物，其中R3為3-或4-羥苯基，可藉由包括 以下之方法製造：

(a) 將式（Va)或（Vb)化合物：

其中OR’係結合在其所連接之苯環之位置3或4處，為羥基 之保護基，且X與R2均如上文定義，以式NHR4R5之胺，其 中R4與R5均如上文定義，於適當還原劑存在下處理；與 (b) 移除羥基之保護基。 還原劑典型上為棚氫化物，例如，如上文所指定者。 120391 -93 - 200813069 羥基保護基之實例為此項技藝中所已知，例如在”有機化 學之保護基 π，第三版，T.W. Greene 與 P.G.M. Wuts，John Wiley & Sons，1999中所述者。例如，羥基可經保護成縮醛、經取代 之縮醛、酯、黃酸鹽、醚或矽烷基醚。縮醛較佳為四氫哌 喃。矽烷基醚較佳為三甲基矽烷基醚、第三-丁基二甲基矽 烧基鍵、三異-丙基碎烧基鍵或第三-丁基二苯基-碎烧基 醚。此等保護基係藉由習用技術移除。 如上文定義之式（Va)或（Vb)化合物可藉由以下之方法製 成，其包括將式（Via)或（VIb)化合物：

其中X、R2及R’均如上文定義，以鋰化劑，接著為N，Nf-二甲 基甲醯胺（DMF)處理。此反應典型上係藉由將鋰化劑在非極 性有機溶劑，例如烴溶劑譬如己院中之溶液，添加至式（VI) 化合物在有機溶劑譬如四氫呋喃（THF)中之懸浮液内而進 120391 -94- 200813069 則此添加係於約_78。(：之低溫下進行 行。若使用THF， 化劑典型上為烷基鋰，例如正-丁基鋰。 如上文定義之式（Via)或（VIb)化合物可藉由以下之方 其中X與R2均如上文定義，以式（VIII)之二經基爛燒

成，其包括將式（Vila)或（Vllb)化合物：

其中R與Ri5均如上文定義，於鈀觸媒存在下處理。此反應 例如係在如上述關於Suzuki型交又偶合反應之習用條件下 進行。 本發明之稠合嘧啶可被轉化成藥學上可接受之鹽，且鹽 可藉習用方法被轉化成自由態化合物。於本文中使用之” 藥學上可接受鹽”之措辭係指本發明化合物之藥學上可接 受之有機或無機鹽。 藥學上可接受鹽之實例包括與無機酸類及與有機酸類之 鹽，該無機酸類譬如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸 及磷酸；該有機酸類譬如甲烷磺酸、笨磺酸、曱酸、醋酸、 二氟醋酸、丙酸、草酸、丙一酸、號ίό酸、反丁稀二酸、 順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、乙烷磺酸、 120391 -95- 200813069 天門冬胺酸及楚胺酸。 \ 牛例之鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、草 酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、酸性硫酸鹽、 磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酸 性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酸性 酒石i鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽 -同夂皿反丁烯-酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、 蔗糖s夂鹽、曱酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽" 甲確酸鹽"、乙院㈣鹽、苯續酸鹽、對_甲苯績酸鹽及孤雙 —Μ (意即u’_亞甲基·雙倾基喊甲酸鹽））。藥學上 可接受之鹽可涉及加入另一種分子，譬如醋酸根離子、琥 拍酸根離子或其他抗衡離子。抗衡離子可為任何會使母體 化口物上之電荷安定化之有機或無機部份基團。再者，藥 學上可接受之鹽可具有超過一個荷電原子在其結構中。其 中多重荷電原子為藥學上可接受鹽之—部份之情況，可具 有多重抗衡離子。因此，藥學上可接受之鹽可具有多 個荷電原子及/或一或多個抗衡離子。 若本發明化合物為驗，則所要之藥學上可接受鹽可藉任 何此項技藝巾可取得之適當Μ製成，例Μ無機酸’鐾 如鹽酸、氫溴酸、絲酿、rik放 Λ 。 硫酉夂硝酸 '甲烷磺酸、磷酸等，或以 有機酸，譬如醋酸、順丁稀二酸、號㈣、苯乙醇酸、反 丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、柳酸，哌喃 糖誓基酸，譬如酸糖酸或半乳糖㈣，α㈣，譬如摔樣 酉夂或酒石酸’胺基酸，整Jfr»工日日々i 耿I齔警如天門冬胺酸或麩胺酸，芳族酸， 120391 -96- 200813069 譬如苯甲酸或桂皮酸n 或其類似物，處理q ώ s如對-甲苯磺酸或乙烷磺酸 王邊自由態鹼。 若本發明化合物為酸， 何適當方法製成，似、要之藥學上可接受鹽可藉任 毖如胺, D以無機或有機鹼處理該自由態酸， ^ ^ vh # —、、）、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬 虱乳化物或其類似物。 甸 ό ^ ^ ^ ,电 田皿之說明例包括但不限於衍生 自胺基酸類譬如甘胺醅 ^ 夂與精胺酸，氨，-級、二級及三級 胺類’以及環狀胺類M， >仏& $ 士 /、虱吡啶、嗎福啉及六氫吡畊之 有機败，與衍生自鈉 ^ 鉀、鎂、猛、鐵、銅、鋅、鋁 及鋰之無機鹽。 ^ ^上孤係為甲燒磺酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸 鹽或硫酸鹽。最典型上，鹽係為甲料酸鹽或鹽酸鹽。 、等凰例如與任何上文所述無機或有機酸類之鹽，可 為單鹽或雙鹽。因& ,例如曱烷磺酸鹽可為單甲烷磺酸鹽 或雙曱烷磺酸鹽。 :( 本發明之稠合嘧啶及其鹽類可以溶劑合物或水合物存 在。’f溶劑合物"係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之 、、帝3物或複合物。形成溶劑合物之溶劑實例包括但不限於 ^ 異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、醋酸乙醋、醋酸及乙醇 胺。’’水合物”一詞係指其中溶劑分子為水之複合物。 生物學活性 已於生物學試驗中發現本發明之化合物係為PI3激酶之 抑制劑。本發明化合物之PI3激酶活性之活性測定，可藉由 多種直接與間接偵測方法。本文中所述之某些舉例化合物 120391 -97- 200813069 係經製備、特徵鑒定及檢測其PI3K結合活性（實例7)。某此 舉例之本發明化合物具有PI3K結合活性冗50值低於50um 本發明化合物可抑制pllO催化亞單位異構重組物，包括 α、沒、r及J，作為泛抑制劑。某些本發明之化合物可 藉由選擇性地抑制pll〇異構重組物；αr或5之一， 而為pllO異構重組物選擇性抑制劑。ρ11〇選擇性抑制劑可減 輕毒性之危險，該毒性係由於伴隨著抑制其他pU〇異構重 〆 組物之潛在毒性所致。某些本發明之化合物可藉由具有顯 著結合至兩種或多種pll〇異構重組物，而為ρ11〇異構重組物 泛抑制劑。 得自表la與lb之本發明化合物對ρ11〇異構重組物α、卢、 占及7之經純化製劑之結合，係藉由閃爍親近檢測（spA)度 量，以測定結合活性心微莫耳）與異構重組物 相對於α之結合選擇性（實例8)。此等數值係表示於表2中。 本發明化合物可作為ΡΙ3激酶，特別是種類Ia；pi3激酶之抑 制劑使用。此等化合物典型上係對種類1&激酶具選擇性， 勝過種類ib，且典型上係對種類Ia顯示2〇倍選擇性，勝過 種類lb H3激酶。特定言之，此等化合物係對ρΐι〇α異構重 組物具選擇性。 因此，本發明化合物可用以治療由於異常細胞生長、功 能或行為而發生之疾病或病症。此種異常細胞生長、功能 或行為典型上係與ΡΙ3激酶有關聯。&種疾病與病症之實例 係由 Drees 等人在 Expert Opin· Ther. Patents (2〇〇4) 14(5) : 703-732 中 討論。其包括癌症、免疫病症、心企管疾病、病毒感染、 120391 -98· 200813069 發炎、新陳代謝作用/内分泌病症及神經病症。新陳代謝作 用/内分泌病症之實例包括糖尿病與肥胖。 r \

本發明化合物可用以治療之癌症，其實例包括白血病、 腦部腫瘤、腎癌、胃癌，以及皮膚、膀胱、乳房、子宮、 肺臟、結腸、前列腺、卵巢及胰臟之癌症。患有免疫病症、 癌症、心A管疾病、病毒感染、發炎、新陳代謝作用/内分 )必病症或神經病症之人類或動物病患可因此藉由一種包括 才又予如上文定義之本發明化合物至其上之方法而被治療。 病患之症狀可藉以改進或改善。 在病患中可根據本發明方法治療之疾病與症狀，包括但 不限於癌症、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、阿耳 滋海默氏疾病、膽囊纖維變性、病毒疾病、自身免疫疾病、 動脈粥瘤硬化、再狹窄、牛皮癣、過敏性病症、發炎、神 經病症、激素相關疾病、與器官移植有關聯之症狀、免疫 不全病症、破壞性骨質病症、增生病症、傳染性疾病、與 細胞死亡有關聯之症狀、凝血酶所引致之血小板聚集、慢 性骨髓性白血病（CML)、肝病、涉及τ細胞活化作用之病理 學免疫症狀及CNS病症。於一項具體實施例中，人類病患 係以式la或lb化合物，及藥學上可接受之載劑、佐劑或媒 劑治療，其中該式la或lb化合物係以可偵測地抑制pD激酶 活性之量存在。 不限於乳房、卵 艮道、喉、神經 、角質棘皮瘤、 可根據本發明方法治療之癌症包括但 巢、子宮頸、前列腺、睪丸、尿生殖道、 膠質母細胞瘤、神經胚細胞瘤、胃、皮膚 120391 -99- 200813069 肺臟、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌⑽咖）、小細 胞癌、肺臟腺癌、骨頭、結腸、腺瘤、胰臟、腺癌、甲: 腺、滤胞癌瘤、未寥別之癌、乳頭癌、生殖細胞瘤、黑色 素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌與膽道、腎臟癌瘤、髓樣病症、 淋巴樣病症、有毛細胞、面頰腔與咽（口腔）、唇部、舌部 口部、咽、小腸、結腸-直腸、大腸、直腸、腦部與中樞神 經系統、霍奇金（Hodgkin)氏及白企病。

可根據本發明方法治療之心血管疾病包括但不限於再狹 窄、心臟肥大、動脈粥瘤硬化、心肌梗塞及鬱血性心衰竭。 可根據本發明方法治療之神經變性疾病包括但不限於阿 耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化、亨丁 頓氏病與大腦絕血，及因外傷性損傷所造成之神經變性疾 病、麵胺酸酯神經毒性及缺氧。 可根據本發明方法治療之炎性疾病包括但不限於風濕性 關節炎、牛皮癖、接觸性皮膚炎及遲發過敏性反應。 除了具有生物化學功效以外，本發明之化合物顯示物理 化學與藥物動力學性質，這使得其特別良好地適合藥物用 途。此係例如顯示於下文實例5中所述之生物學檢測之結果 中。特定言之，該化合物在生理pH下具有高水溶液溶解 度；此溶解度係大於100 。在生理pH下之高溶解度係為 所期望的，因其會促進生物利用率。 該化合物亦具有高代謝安定性，如特別是藉由實例2中 所述之肝細胞清除率檢測所示，其中化合物係顯示具有低 肝細胞清除率。低肝細胞清除率係與低速率之肝臟新陳代 120391 -100- 200813069 謝作用有關聯。因此，可明 物理化學與藥物動力學性質 為PI3激酶之抑制劑。 瞭本發明化合物具有經改良之 ，同時保有生物化學功效，作 如=化合物可以多種劑型投藥，例如以經口方式，-=劑戈膠囊、糖-或薄膜塗覆之片劑、液體溶液或懸; =或以非經腸方式，例如肌内方式、靜脈内方式或 旦：因此，該化合物可藉由注射或灌注給予。 劑量係依多種因素而定，句 _ — 疋包括病患之年齡、體重及症狀， 及技桌运禮。母日劑量可在 仕見廣乾圍内改變，且係於各特 定情況中以個別需要作調整。但是，當化合㈣單獨投予 成年人類時’典型上’關於各投藥途徑所採用之劑量係 0_0001至50毫克/公斤，界A + Λ 笔見“斤，最常在0.001至10毫克/公斤體重之範 圍内，例如0.01至丨毫香/八冷 |L _ 見/ A斤。此種劑量可例如每日給予1 至5次。關於靜脈内注勒、吞 門，王射適當日服劑量為0.0001至1毫克/ 公=體重，較佳為_至0.1毫克/公斤體重。日服劑量可 以單一劑量或根據分離劑量時間表投予。 典型上’治療人類病患之劑量可涵蓋從約10毫克至約 画毫克範圍之本發明化合物。典型劑量可為約100毫克至 約300毫克該化合物。劑量可—天—次_)、每天兩次剛 或更頻繁地投予，依藥物動力學與藥力性質而定，包括特 疋化口物之吸收、分佈、新陳代謝作用及排泄。此外，毒 性因素可影響劑量與投藥服料。當經Π投予時，丸劑、 膠囊或片劑可每日或較不頻繁地攝取，歷經所指定之一段 時間。此服用法可重複多次治療循環。 120391 -101 - 200813069 化合物係經調配以作為醫筚或較 杲次认酉組合物使用，其亦包 含藥學上或獸醫上可接受之#為丨+從做+ 载J或稀釋劑。此等組合物业 型上係按照習用方法製成，見位以喷组 八 、 τ战且係以樂學上或獸醫上適當形 式投藥。該化合物可以任何習用形斗、 1J白用形式投予’例如按下述： Α) 以經口方式，例如作占y t ,. _ U如作成片劑、塗層片劑、糖衣錠、 錠劑、糖錠、水性或油性縣漳饬 V* μ ^ > 田庄心/予液、液體溶液、可分散粉末

或顆粒、乳化液、硬或軟膠囊或糖。欲供口服使 用之組合物可根據此項技藝中關於製造醫藥組合物之已知 任何方法製成，且此種組合物可含有一或多種作用劑選 自包括增甜劑、續味劑、著色劑及防腐劑，以提供藥學上 優雅且美味之製劑。 片劑含有活性成份，與適用於製造片劑之無毒性藥學上 可接受之賦形劑混合。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑， 譬如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、右旋糖、蔗糖、纖維素、玉 米澱粉、馬鈐薯澱粉、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化與崩解劑， 例如玉米澱粉、海藻酸、海藻酸鹽或澱粉羥基乙酸鈉；黏 合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；潤滑劑，例如矽石、 硬脂酸鎂或鈣、硬脂酸或滑石；起泡混合物；染料，增甜 劑，潤濕劑，譬如卵磷脂、聚花楸酸酯或月桂基硫酸鹽。 片劑可為未經塗覆或其可藉已知技術塗覆，以在胃腸道中 延遲朋解與吸附，於是提供涵蓋較長時期之持續作用。例 如’可採用一種時間延遲物質，譬如單硬脂酸甘油酯或二 硬脂酸甘油酯。此種製劑可以已知方式製造，例如藉由混 合、粒化、製藥片、糖衣或薄膜塗覆方法。 120391 200813069 供口服使用之配方亦可以硬明膠膠囊呈現，立中活性成 份係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸辟、鱗酸福嶺 土，或作成軟明膠膠囊，其中活性成份係以本身存在’或 與水或油媒質混合，例如花生油、液態石蟻或撖禮油。 ί 含水懸浮液含有活性物質，與適用於製造含水懸浮液之 賦形劑混合。此種賦形劑為懸浮劑，例域甲基纖維素納、 甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海蒸酸鈉、聚乙稀基四氫 吡咯酮、西黃蓍樹膠及阿拉伯膠；分散或潤濕劑可為天然 生成之％月曰，例如卵磷脂，或氧化烯與脂肪酸類之縮合產 物’例如聚氧化乙稀硬脂酸s旨’或環氧乙烧與長鏈脂族醇 之縮合產#，例如十七氧化乙烯鯨蠛醇，或環氧乙烧與衍 生自脂肪酸類與己糖醇之部份酯類之縮合產物，譬如聚氧 化乙烯單油酸花楸醇s旨，或環氧乙烧與衍生自脂肪酸類與 己糖醇酐類之部份醋類之縮合產物，例如聚氧化乙烯單油 酸花楸聚糖酯。 該含水懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對-經基苯 甲酸乙酯或正-丙酯，一或多種著色劑，譬如蔗糖或糖精。 油性懸浮液可經由使活性成份懸浮在植物油例如花生 油、撖欖油、芝麻油或椰子油中，或在礦油譬如液態石蠟 中調配而成。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、固體 石蠟或鯨蠟醇。 可添加增甜劑，譬如上文所提出者，與矯味劑，以提供 美味口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑譬如抗壞 血酸而被保存。適合藉由添加水以製備含水懸浮液之可分 120391 • 103 - 200813069 f私末與顆粒’係提供活性成份’與分散或潤濕劑、懸浮 及或夕種防腐劑混合。適當分散或潤濕劑及懸浮劑之 Λ例為已於上文提及者。其他賦形劑，例如增甜、矯味及 著色劑’亦可存在。 本發明之醫藥組合物亦可呈油在水中型乳化液之形式。 油，可為植物油，例如橄欖油或花生油類，或鑛油，例如 液悲石蠛或其混合物。適當乳化劑可為天然生成之膠質， 例如阿拉伯膠或西黃蓍樹膠，天然生成之磷脂，例如大豆 卵碟脂，及衍生自脂肪酸類與己糖醇軒類之醋類或部份醋 類，例如單油酸花楸聚糖醋，及該部份醋類與環氧乙烧之 縮合產物，例如聚氧化乙婦單油酸花楸聚糖醋。乳化液亦 可含有增甜與續味劑。糖漿與醜劑可以增甜劑調配，例如 :油^花楸醇或蔬糖。特定言之，供糖尿病患者用之糖浆 有作為載劑之產物’例如花揪醇，其不會生物代謝 成葡萄糖’或其只會生物代謝極少量成為葡萄糖。 此種配方亦可含有和潤劑、防腐劑及橋味與著色劑； Β)以非經腸方式，無論是皮下方式或靜脈内方式或肌 =式或胸骨内方式，或藉由灌注技術，呈無菌可注射水 或油性懸斤液之形式。此懸浮液可根據 已於上文提及之满濕劑與懸浮劑之適；使Ζ 困可注射製劑亦可為無菌可注射溶液或懸浮液 : 非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，例 成溶液。 社_醇中作 其中可採用之可接受媒劑與溶劑’料水、林格氏溶液 120391 -104 - 200813069 ^化納溶液。此外’習用上係採用無菌不揮發 為洛劑或懸浮媒質。對此項目的而言，任何溫 油均可採用，包括合成單或二酸 务 由酉曰。此外’脂肪酸類， 吕如油馱，已發現可用於可注射劑之製備； 〇藉由吸入，呈氣溶膠或溶液形式，供霧化罐用； 二）直腸方式，呈栓劑形式，藉由將藥物與適當無刺激 性賦^劑混合而製備，該賦形劑在_般溫度下為㈣，但

在直腸·度下為液體’因此將在直腸中熔解以釋出藥物。 此種物質為可可豆脂與聚乙二醇； '以局部方式，呈乳膏、軟膏，、洗眼劑、溶液 或懸浮液形式。 F)以陰道方式，呈陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊 劑、泡珠物或喷霧配方形式，除了活性成份以外，含有譬 如此項技藝中已知適當之載劑。 可製備本發明化合物之持續釋出製劑。持續釋出製劑之 適當實例包括含有式la或比化合物之固體疏水性聚合體之 半透性基質，此基質係呈成形物件形式，例如薄膜或微膠 囊。持續釋出基質之實例包括聚酯、水凝膠（例如聚（曱基 丙晞酸2-羥乙酯）或聚（乙烯醇））、聚内交酯（美國專利 3,773,919)、L·麩胺酸與乃乙基心麩胺酸酯之共聚物、不可降 解之乙烯-醋酸乙浠酯，可降解之乳酸_乙醇酸共聚物，嬖 如LUPRON DEPOTtm(可注射微球體，由乳酸_乙醇酸共聚物 與留普内酯（leuprolide)醋酸鹽所組成），及聚净羥丁酸。 本發明化合物可單獨採用或併用其他治療劑，以治療本 120391 •105- 200813069 文中所述之疾病或病症，譬如過高增生病症（例如癌症）。 在某些具體實施例中，本發明化合物係被合併在醫藥組合 配方或作為組合療法之服藥使用法中，伴隨著第二種化合 物，其具有抗過高增生性質或其可用於治療過高增生病症 (例如癌症）。醫藥組合配方或服藥使用法之第二種化合物， 較佳係對本發明化合物具有互補活性，以致其不會不利地 影響彼此。此種化合物係適當地以對於所意欲目的有效之 Γ 量存在於組合中。於一項具體實施例中，本發明之組合物 包含本發明化合物，且併用譬如本文中所述之化學治療劑。 組合療法可以同時或相繼服用法投予。當相繼地投予， 此組合可在兩次或多次投藥中投^。合併之投藥包括共同 ㈣，使用個別配方或單—醫藥配方，與連續投藥，以任 一順序，當兩種（或所有）活性劑同時施加其生物學活性 時，其中較佳係有一個時期。 4何上述共同杈予藥劑之適當劑量係為目前所使用者， U且可由於新確認藥劑及其他化學劑或治療法之聯合作用 (增效作用）而被降低。 【實施方式】 本發明將進一步描述於下述實例中·· 實例1Α —般合成程序 下述一般程序A、Β及r焱说丄 c係被引述於後續實例與參考實例 中： A) Suzuki偶合： 120391 200813069

, 將經取代之2·氣基_4·嗎福琳基嗟吩并[3,2_d] μ或2_氯基 -4·嗎福嘛基,塞吩并[2,3_d]鳴咬，與u當量之4(4455第三甲 基-1，3,2·二氧硼伍圜_2_基）1H-吲唑（或者，可使用多種二羥基 硼烷或二羥基硼烷酯類取代所指示之啕唑二羥基硼烷酯） 合併，且溶於已在水與等體積乙腈中作成丨莫耳濃度溶液之 3·〇當量碳酸鈉内。在一些情況中，使用醋酸鉀代替碳酸鈉， 以調整水層之pH值。然後，將反應物於壓力下，在Biotage

Optimizer微波反應器（Biotage公司）中加熱至140-150°C之間，歷 經10至30分鐘。將内容物以醋酸乙酯萃取。在蒸發有機層 後，使產物於矽膠上或藉逆相HPLC純化。 B) 醯胺偶合： 120391 107- 200813069

f 將2-氯基-4-嗎福啉基各((六氫吡畊-i-基）甲基）禮吩并[3,2_d] 嘧啶或2-氣基-4-嗎福啉基-6-((六氫吡p井_1_基）甲基）嘧吩并 [2,3-d]嘧啶以1.5當量HATU、3當量胺及3當量〇11^八在〇]^中 處理成大約0.1M濃度。將反應物攪拌，直到完成為止，並 在醋酸乙醋中，以飽和重碳酸鹽溶液萃取一次。使有機層 脫水乾燥’過濾，及濃縮，而產生粗製中間物。 C) 還原胺化作用：

使2-氯基-4-嗎福p林基p塞吩并密η定冬叛甲酸或2-氣基 •4-嗎福淋基噻吩并[2,3_d]嘧啶_6_羧曱醛溶於二氯乙烷中，至 0.2M濃度。於此溶液中，添加15至2 〇當量之胺、10當量之 120391 -108- 200813069 原甲酸三甲酯及1當量之醋酸。在添加1·5當量三乙酿氧某 硼氫化鈉之前，將混合物攪拌2-6小時。在授拌12至16小時 之後，將反應物倒入飽和碳酸氫鈉中，並以醋酸乙g旨萃取 數次。此中間物係無論是於矽膠上純化，或以粗製物使用 於下一反應中。 實例1B 其他一般合成程序 D) 第三-丁氧羰基（BOC)之移除：

r 將十或更多當量之二氧陸圜中之4N HC1，使用或未使用 一氣甲烧作為共溶劑’添加至起始物質（上文所示之一般圖 式’但亦使用類似骨架）中。有時需要加熱達到4q°c，歷經 數小時，以移除boc基團。使反應物濃縮至乾涸，並以粗製 物使用於後續反應中。

一般而言’將1M KOAc水溶液（3當量）與等體積乙腈（3當 量）中之經取代2-氯基-4-嗎福啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶14 (1當 量）、5-(4,4,5,5_四甲基-i，3,2-二氧硼伍圜·2_基）嘧啶_2_胺（l7當 量）（或其他二羥基硼烷/酯）及雙（三苯膦）二氯化鈀（π)(〇·1當 120391 -109- 200813069 量），在密封微波反應器中加熱至1〇〇。〇，歷經HM5分鐘。 於完成時，將内容物以醋酸乙酯或另一種有機溶劑萃取。 在蒸發有機層後，產物15可於石夕膠上或藉逆相HPLC純化。 參考實例1 ·· 2,二氣-p塞吩并[3,2-d】嘧啶

將3-胺基-2-p塞吩叛酸甲酯（13_48克，85.85毫莫耳）與尿素 (29.75克，5當量）之混合物，在190°C下加熱2小時。然後， 將熱反應混合物傾倒在鼠氧化納溶液上，並藉過渡移除任 何不溶性物質。接著，使混合物酸化（HC1，2N)，而產生1H-嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮），為白色沉澱物，將其藉過濾收 集，並風乾（9.49克，66%)。 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) 6·90 (1H，d，J = 5·2 Hz)，8.10 (1H，d，J = 5.2 Hz)，11.60-1L10 (2H，br，s). 將lH-p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4_二酮（9.49克，56.49毫莫耳）與氣 化磷醯（150毫升）之混合物，於回流下加熱6小時。然後， 使反應混合物冷卻，並傾倒在冰/水上，且激烈攪拌，產生 沉殺物。接著過濾混合物，而產生2,4-二氯 <塞吩并[3,2-d]喷 啶，為白色固體（8.68克，75%)。 1H NMR (400 MHz? CDC13) 7.56 (1H5 d5 J - 5.5 Hz). 8.13 (1H9 d? J = 5.5 Hz). 參考實例2 : 2-氣基·4_嗎福琳-4-基-τ»塞吩并[3,2-d]嘴咬 120391 -110- 200813069

將2,4-二氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶（8.68克，42.34毫莫耳）、嗎福 啉（8.11毫升，2·2當量）及甲醇（150毫升）之混合物，於室溫 下攪拌1小時。然後過濾反應混合物，以水與甲醇洗滌，產 生標題化合物，為白色固體（11.04克，100%)。

Ή NMR (400 MHz，d6-DMSO) 3.74 (4H，t，J = 4·9 Ηζ)，3·90 (4H，t5 J = 4.9 Hz)，7.40 (1H，d，J = 5.6 Hz)，8·30 (1H，d，J = 5.6 Hz). 參考實例3 : 2-氣基_4_嗎福琳-4-基塞吩并[3,2-d]喊咬-6_ 羧甲醛 於2-乳基_4_嗎福淋-4-基塞吩弁[3,2-d]^ σ定（65) (1·75克，6.85 毫莫耳）在無水THF(40毫升）中之懸浮液内，在-78°C下，添 加nBuLi在己烷中之2.5M溶液（3_3毫升，1.2當量）。在攪拌1 小時後，添加無水N，N-二曱基曱醯胺（796微升，1.5當量）。 將反應混合物於_78°C下攪拌1小時，然後慢慢温熱至室溫。 於室溫下再2小時後，將反應混合物傾倒在冰/水上，產生 黃色沉澱物。將其藉過濾收集，並風乾，產生標題化合物 (1.50 克，77%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) 3·76 (4H，t，J = 4·9 Ηζ)，3·95 (4H，t，J = 4.9 Hz)，8·28 (1H，s)，10.20 (1H，s). 2-氯基斗嗎福啉-4-基-嘧吩并p，3-d]嘧啶-6-羧甲醛係以類似 方式，經由以2-胺基嘧吩-3-羧酸甲酯開始而製成。 120391 -111 - 200813069 2-氯基-7-甲基-4-嗎福淋冰基-p塞吩并[3，2脅密唆-6-緩甲酸亦 以類似方式，經由以3-胺基冰甲基4塞吩-2-羧酸乙酯開始而 製成。 參考實例4 ·· 4·(4,4,5,5·四甲基-丨I，3,2】二氧硼伍圜-2-基）_m_ 方法1 f V〇2

於2-甲基-3-硝基苯胺（2.27克，14_91毫莫耳）在醋酸（60毫 升）中之溶液内，添加亞硝酸鈉（1.13克，u當量）在水（5毫 升）中之溶液。2小時後，將深紅色溶液傾倒在冰/水上，並 藉過濾收集沉澱物，而產生4-硝基-1H-啕唑（1.98克，81%)。 將4-硝基-1H-蚓唑（760毫克，4.68毫莫耳）、鈀/炭（10%，觸 媒）及乙醇（30毫升）之混合物，於氫之氣瓶下攪拌*小時。 然後’使反應混合物經過;e夕藻土過濾，並在真空中移除溶 劑，而產生1Η_4ΐ唑-4-基胺（631毫克，100%)。 在低於0°C下，將亞硝酸鈉（337毫克，4.89毫莫耳）在水（2 -112- 120391 200813069 毫升）中之水溶液，逐滴添加至1H-W唑-4_基胺（631毫克，4.74 毫莫耳）在6M鹽酸（7·2毫升）中之懸浮液内。在攪拌30分鐘 後’添加四氟硼酸鈉（724毫克）。反應混合物變成極濃稠， 並過濾，且以水短暫地洗滌，而產生1Η_吲唑-4-重氮四氧爛 酸鹽（218毫克，20%)，為深紅色固體。

將無水甲醇（4毫升）以氬滌氣5分鐘。於其中，添加1Η_Ρ?1 唾冰重氮四氟硼酸鹽（218毫克，0.94毫莫耳）、雙-品吶可基 二爛（239毫克，1.〇當量）及[1，1，_雙（二苯基膦基）二環戊二稀 鐵]氣化鈀（II) (20毫克）。將反應混合物攪拌5小時，然後經 過矽藻土過濾。將殘留物使用急驟式層析純化，而產生所 要之標題化合物（117毫克）。 方法2

於3-溴基-2-甲基苯胺（5.0克，26.9毫莫耳）在氯仿（5〇毫升） 中之溶液内，添加醋酸鉀（1.05當量，28·2毫莫耳，2.77克）。 添加醋酸酐（2·0當量，53·7毫莫耳，5.07毫升），並同時在冰 水中冷卻。接著，將混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，在此段 時間後’形成白色膠狀固體。然後添加18_冠4驗（〇·2當量， 5·37毫莫耳，1.42克），接著為異亞硝酸異戊酯（2·2當量，591 宅莫耳，7.94毫升），並將混合物於回流下加熱18小時。使 反應混合物冷卻，並於氯仿（3 X 1〇〇毫升）與飽和水溶液碳酸 120391 -113- 200813069 氫鈉（100毫升）之間作分液處理。將合併之有機萃液以鹽水 (100毫升）洗滌，分離，及脫水乾燥（MgS〇4)。 使粗產物於矽膠上蒸發，並藉層析純化，以20%— 40% EtOAc-石油醚溶離，獲得1-(4-溴-啕峻-1-基）_乙_ (A) (3.14克， 49%)，為橘色固體，與4-溴基-1H-啕唑（B) (2.13克，40%)，為 淡橘色固體。 A: 1H NMR (400 MHz，CDC13) 2.80 (3H，s)，7.41 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.50 (1H，d，J = 7.8 Hz)，8.15 (1H，s)，8.40 (1H，d，J = 7.8 Hz)· B : 1H NMR (400 MHz，CDC13) 7·25 (1H，t，J = 7·3 Hz)，7·33 (1H，d，J = 7.3 Hz)，7.46 (1H，d，J = 7·3 Hz)，8·11 (1H，s)，10.20 (1H，br s)· 於1-(4-溴4唑小基 > 乙酮（3·09克，12·9毫莫耳）在Me〇H (5〇 毫升）中之溶液内，添加6N HC1水溶液（30毫升），並將混合 物在室溫下攪拌7小時。蒸發MeOH，並使混合物於EtOAc (2 X 50毫升）與水（5〇毫升）之間作分液處理。將合併之有機層 以鹽水（50毫升）洗滌，分離，及脫水乾燥（MgS〇4)。在減壓 下藉蒸發移除溶劑，獲得4-溴基-1H-吲唑（2.36克，93%)。 於4-溴基-1H-吲唑（500毫克，2.54毫莫耳）與雙（品吶可基） 二硼（1.5當量，3.81毫莫耳）在DMS0 (2〇毫升）中之溶液内， 添加醋酸鉀（3.0當量，7.61毫莫耳，747毫克；於乾燥搶中乾 燥過）與PdCl2(dPPf)2(3莫耳。/。，〇·〇76毫莫耳，62毫克）。將混 合物以氬脫氣，並於8(rc下加熱40小時。使反應混合物冷 卻，並於水（50毫升）與醚（3 χ5〇毫升）之間作分液處理。將 口併之有機層以鹽水（50毫升）洗滌，分離，及脫水乾燥 (MgS〇4)。使粗製物質藉層析純化，以石油 120391 -114- 200813069 醚溶離，獲得4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吲唑 (369毫克，60%)與吲嗤（60毫克，20%)之不可分離3 : 1混合 物；其係被單離為黃色膠質，其係於靜置時固化，獲得為 灰白色固體。 lU NMR (400 MHz? d6-DMSO) 1.41 (12H? s)5 7.40 (1H? dd, J = 8.4 Hz5 6.9 Hz)，7·59 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7.67 (1H，d，J = 6.9 Hz)，10.00 (1H，br s)， 8.45 (1H，s)，與吲唑：7.40 (1H，t)，7·18 (1H，t，J = 7.9 Hz)，7.50 (1H，d， J = 9.1Hz)，7.77 (1H，d，J = 7.9 Hz)，8.09 (1H，s)·不純物在 1·25 下· 參考實例5 : 唑-4-基）-4_嗎福啉-4_基-在吩并[3,2-d] 嘧啶-6-羧甲醛 使2-氯基-4-嗎福淋-4-基-p塞吩并[3,2_d>密咬-6-叛甲酸（100毫 克’ 0.35毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-1Η- ⑼唾（95毫克，0.39毫莫耳）及碳酸鈉（i12毫克）之混合物懸浮 於甲苯(2·5毫升）、乙醇（ι·5毫升）及水（〇·7毫升）中。於其中， 添加氯化雙（三苯膦）把（ΙΙ)(13·5毫克），並將反應容器以氬沖 洗。使反應混合物在12〇t下微波1小時，然後於二氯甲烷 與水之間作分液處理，將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。將所形成之殘留物使用 急驟式層析純化，產生標題化合物（97毫克）。 參考實例6 : 2-(1Η-啕唑-4-基）-6-(4-甲基-六氫吡畊小基甲 基）-冬嗎福啉基4塞吩并[3,2-d】嘧啶之製備 於2-(1Η-啕唑冰基）-4-嗎福啉_4_基4吩并[3,2-d]嘧啶各羧甲 •" (91毫克’ 〇·26毫莫耳）、μ甲基六氫吡畊（34毫克，〇·36毫 莫耳）及醋酸（15微升）在丨，2_二氯乙烷（2毫升）中之混合物 120391 -115- 200813069 内’添加三乙酸氧基硼氫化鈉（60毫克，0.28毫莫耳）。將反 應混合物在室溫下攪拌過夜，然後鹼化（NaHC03，飽和）， 以二氣甲烧稀釋，以鹽水洗滌。分離有機層，脫水乾燥 (MgS〇4) ’過據’及在真空中蒸發。將殘留物使用急驟式層 析純化，而得標題化合物（33毫克）。 參考實例7 : 2_氣基_6_(4_甲基·六氩吡畊小基甲基）冰嗎福 啉_4_基-嘧吩并[3,2-d】嘧啶

於2-氣基冰嗎福啉_4_基塞吩并[3,2-d]嘧啶各羧甲醛（66) (W7宅克’ 〇·52毫莫耳）、丨_甲基_六氫吡畊（15當量，87微升） 及醋酸（1·05當量，32微升）在丨，：^二氣乙烷（3毫升）中之混合 物内，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（11當量，121毫克），然後 在室溫下攪拌過夜。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，以飽 和妷酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，分離，及脫水乾燥（MgS04)。 使粗產物於真空中蒸發，並藉層析純化，而得標題化合物 72 ’為灰白色結晶性固體（51毫克，45%)。 參考實例8 : (2-氣基_4_嗎福啉基p塞吩并[3,2-d]嘧啶·6·基） 甲酵 120391 -116- 200813069 Ο

於0 C下’將2-氣基-4-嗎福琳基遠吩并[3,2-dp密唆冬緩甲· (1_〇克’ 3.5毫莫耳）在MeOH(30毫升）中之溶液，以NaBH4(〇1 克’ 3·5毫莫耳）處理。使溶液溫熱至室溫，並攪拌15分鐘。 以飽和碳酸氫鈉溶液與水（1 : 1，ν/ν)之混合物使反應混合 物淬滅。將水溶液以Et0Ac萃取。使合併之有機層以Na2S〇4 脫水乾燥，及在真空中灌縮。粗製物質無需進一步純化（〇 9 克，90%)。MS (Q1) 286 (M)+ 參考實例9 :心(溴基甲基)-2-氣基-4-嗎福p林基嘧吩并[3,2_d】 嘧啶 0

於（2-氣基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘴咬各基）甲醇（1〇〇毫 克’ 0.4毫莫耳）在苯（3 〇毫升）中之溶液内，在〇。。下，添加 ρΒι*3(30微升，〇·4毫莫耳）。將反應物於回流下加熱1小時。 於冷卻至室溫後，藉由添加水使反應淬滅。以EtOAc萃取水 層。使合併之有機物質以Ν%8〇4脫水乾燥，及在真空中濃 縮粗製物質無需進一步純化（115毫克，94%)。MS (Q1) 350 (M)+ 參考實例10 ·· 1_(2_氣基冬嗎福淋冬基4塞吩并[3,2_d】嘧啶_6_ 基甲基)-4-甲燒碟釀基-六氫p比喷《2-酮 120391 -117- 200813069 N*

Me〇2S 於4-BOC-六氫P比畊酮（〇·3克，1.6毫莫耳）在DMF (3毫升）中 之溶液内，在〇°C下，添加NaH (60。/。，在礦油中，1.9毫莫耳）。 接著添加6-(溴基甲基）-2-氯基-4-嗎福淋基τι塞吩并[3,2-d>密唆 (0·6克’ 2毫莫耳），並將反應物攪拌15分鐘。以飽和C1 使反應淬滅’並以EtO Ac萃取水層。使合併之有機物質以 Na2 SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使此中間物溶於CH2Cl2 (40毫升）與MeOH (40毫升）及Et20 (10毫升）中，並冷卻至〇°C。 於此溶液中，添加二氧陸圜中之4M HC1 (20毫升）。使反應 物溫熱至室溫，攪拌18小時，然後在真空中濃縮。於殘留 物中，添加CH2C12(50毫升）、Et3N (1.5毫升，11毫莫耳）及 MeSC^Cl (0.6毫升，8毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌 42小時。以水使反應淬滅，並以Et〇Ac萃取。使合併之有機 物質以Na〗SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮（〇·25克，28%，歷 經 3 個步驟）。MS (Q1) 446 (Μ)+ 參考實例11 : 2-氣基-6_(4-甲烷磺醯基·六氩吡畊-1-基甲 基)_4_嗎福啉-4_基^塞吩并[3,2-d]嘧啶 120391 -118- 200813069

在二氣甲烷與二乙胺中，於N-BOC-六氫吡畊與氣化甲烷 石黃醯間之反應，產生4-甲烷磺醯基六氫吡畊小羧酸第三_丁 酯。BOC保護基使用二氯甲烷中之Ηα (2M)之分裂，產生^ 甲燒磺酿基-六氫喊啡·Η(：1鹽^ 於1-甲烷磺醯基-六氫吡啡·Ηα鹽與2_氣基斗嗎福啉斗基· 嘧吩并[3,2-d]嘧啶冬羧甲醛之間，使用程序c之反應，產生 標題化合物。 參考實例12: 2_氣基_6_(4_甲烷磺醯基_六氫吡畊“基甲 基）-4-嗎福淋-4_基_遠吩并[2,3-d]喊咬

-六氫吡畊.HC1鹽與2_氯基斗嗎福啉斗基· 羧甲醛之間，使用程序c之反應，產生 於^甲烷磺醯基-六氫吡畊.H 4吩并[2,3-d]嘧啶各羧甲醛之間 呋喃_3_基胺基甲酸第三 標題化合物。 參考實例13 : 120391 -119- 200813069

Offiu 使3-呋喃甲酸（5·60克，h〇當量）溶於第三_丁醇（2〇〇毫升） f，並以三乙胺（10毫升，Μ當量）與疊氮化二苯基碟酿⑴ 耄升，u當量）處理。將混合物於回流下加熱18小時。使 反應混合物冷卻至室溫，然後濃縮至5〇毫升，並倒入飽和 NaHC〇3水溶液中。將混合物在〇它下攪拌2小時。藉過濾收 (’集固體，並於高真空下乾燥。使粗製反應混合物藉急驟式 層析純化，而產生呋喃_3_基胺基甲酸第三_丁酯（6 95克； 76%) ： ^ NMR (CDC13 5 400 MHz) 5 7.71 (bs? 1H)5 7.27 (m? 1H), 6.27 (bs，1H)，6·20 (bs，1H)，1.50 (s，9H) ; MS (Ql) 184 (M)+· 參考實例14 : 2-(甲氧羰基)呋喃-3-基胺基甲酸第三_丁醋 ，〇、^C〇2Me m-\

Offiu f: 於味喃_3·基胺基甲酸第三-丁酉旨（1·7克，1·〇當量）在thf (5〇 毫升）中之溶液内，在-30°C下，添加TMEDA (1·75毫升，ι·3 當量），接著為正-丁基鋰之1·6Μ溶液（8.4毫升，2.25當量， 1.6Μ，在己烷中）。使反應混合物溫熱至〇°〇，並攪拌1小時， 然後，使其冷卻回復至-30°C。迅速添加碳酸二甲酯（2.4毫升， 3·〇當ι )’接著，使反應混合物溫熱至室溫，歷經1小時。 以2M HC1使反應混合物淬滅，接著添加飽和NaCl水溶液。 將混合物以醋酸乙酯萃取。使合併之有機萃液以Na2 S04脫 水乾燥，及濃縮。使粗製反應混合物藉急驟式層析純化， 120391 -120- 200813069 而產生2-(甲氧叛基）p夫嚼-3-基胺基曱酸第三_丁酯（114克， 51%) ： MS (Q1) 242 (M)+. 參考實例15 : 3-胺基吱喃-2_羧酸甲醋 ^^C02Me nh2 使2-(甲氧羰基）呋喃-3-基胺基甲酸第三_丁酯（114克，1〇 當量）溶於二氯甲烷（8毫升）中，並以三氟醋酸（5毫升）處 理。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，然後濃縮。使殘留 物溶於二氯甲烷中，並以飽和NaHC03水溶液洗滌。使有機 層脫水乾燥（Na2 S04)，及濃縮，將混合物以醋酸乙酯萃取。 使合併之有機萃液以Na2 S〇4脫水乾燥，並濃縮。使粗製反 應混合物藉急驟式層析純化，而產生3-胺基吱喃_2_羧酸甲酯 (574 毫克，86%) : MS (Q1) 142 (Μ)+· 參考實例16 : 3-脲基呋喃_2·羧酸乙酯 〇

0’ νη2 於3_胺基呋喃-2-羧酸甲酯（100毫克，1.0當量）在二氣甲烷 (3毫升）中之溶液内，在_78°C下，逐滴添加異氰酸氯基磺醯 醋（0.09毫升，ι·4當量）。使反應物慢慢溫熱至室溫，並攪拌 40分鐘。使反應物濃縮。於殘留物中，添加6Ν HC1 (3.5毫 升）’並將混合物加熱至l〇〇°C，歷經20分鐘。使反應混合 物冷卻下來至室溫，並以飽和NaHC〇3水溶液中和。藉過濾 收集固體，而產生3-脲基吱喃-2-竣酸乙酯（12〇毫克，92%)， 120391 -121 - 200813069 為米黃色固禮’將其使用於下一反應中，無需進一步純化。 參考實例I7 :呋喃并[3,2-d】嘧啶-2,4-二醇

N OH 使3_脲基呋喃-2-羧酸乙酯（120毫克，1.0當量）懸浮於甲醇 (6毫升）中，並以1·5Μ NaOH (1.5毫升）處理。將反應混合物 加熱至回流’歷經90分鐘。使反應混合物冷卻下來至室溫， 並以6N HC1酸化達到pH 3。濃縮混合物。將甲醇添加至殘 留物中，並過濾固體，且在95°C及高真空下乾燥24小時， 而產生吱喃并[3,2-d]嘧淀-2,4-二醇（90毫克，91%)，將其使用 於下一反應中，無需進一步純化。 參考實例18 ·· 2,4-二氣呋喃并[3,2-d]嘧啶

CI

N CI 使呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇（39毫克，1.0當量）溶於p〇ci3 I， （1.8毫升）中。使混合物冷卻至-40°C，並慢慢添加N，N-二異 丙基乙胺（0·45毫升）。接著，將反應混合物加熱至回流，歷 經48小時，然後冷卻至室溫，將反應混合物倒入冰/水中。 以醋酸乙酯萃取混合物。將合併之有機層以飽和NaHC〇3水 溶液洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮，而產生2,4-二氯呋 11 南并[3,2-d]嘧啶（23毫克，48%)，將其使用於下一反應中，無 需進一步純化。 參考實例19 : 2-氣基_4_嗎福啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶 120391 -122- 200813069

N Cl 使2,4_二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(23毫克，1·〇當量）懸浮於甲醇 (1·7毫升）中，並以嗎福啉（〇 〇9毫升，4_〇當量）處理。將反應 混合物於室溫下攪拌2小時，然後以飽和NaHC〇3水溶液使 反應淬滅。將混合物以二氯甲烷萃取。使合併之有機層脫 水乾燥（Na2S〇4)，及濃縮，而產生2-氯基-4-嗎福啉基呋喃并 [3,2-(1>密咬（14毫克，48%)，將其使用於下一反應中，無需進 一步純化。 參考實例20 : 2-氣基嗎福淋基咬味并[3,2-d]嘴咬-6- 羧甲醛

於已溶解在THF (1·7毫升）中之2-氣基斗嗎福啉基呋喃并 [3,2_d]’啶（40毫克，1.0當量）溶液内，在_78ι下，添加正· 丁基鐘之1.6Μ溶液（0·14毫升，u當量，16Μ，在己烷中）。 將反應混合物於-78 C下擾拌30分鐘。添加DMF (〇 〇5毫升， 4·〇當量），並使反應混合物慢慢溫熱至室溫，且攪拌9〇分 鐘。以水使反應混合物淬滅，並以二氯甲烧萃取。使合併 之有機層脫水乾爍（NasSO4)，及濃縮。使粗製反應混合物藉 急驟式層析純化，而產生2-氣基冰嗎福啉基呋喃并[3,2•幻嘧 120391 -123- 200813069 咬 ^遗甲醛（22 毫克，50%): 1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 9.92 (s， 1H)，7·48 (s，1H)，4.12 (m，4H)，3.86 (dd，4H) ; MS (Ql) 268 (Μ)+· 參考實例21 : 2•氣基-6_((4_(甲磺醯基）六氫吡畊小基）甲 基)-4-嗎福啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶

使2-氯基-4-嗎福啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶各羧甲醛（65毫克， 1·〇當量）溶於1，2-二氯乙烷（9.7毫升）中，並以1-曱烷磺醯基六 氫批畊之鹽酸鹽（69毫克，1·4當量）、醋酸鈉（28毫克，1.4當 量）及原甲酸三甲酯（0.27毫升，1〇當量）處理。將反應混合 物在室溫下攪拌12小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（62毫 克，1·2當量），並將反應混合物於室溫下攪拌8小時。以飽 和NaHC〇3水溶液使反應混合物淬滅，並以二氯甲烷萃取。 使合併之有機層脫水乾燥（Na2 S04)，及濃縮。使粗製反應混 合物藉急驟式層析純化，而產生2-氣基-6-((4-(甲績醯基）六氫 吡畊-1-基）甲基）冰嗎福啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶（70毫克，68%): MS (Q1) 416 (Μ)+·

實例2 : 本發明化合物-系列A 製備下列本發明化合物。化合物編號係相應於上文表1A 中所使用者。 14 : 使用一般程序A，使1·(2·氯基-4·嗎福啉斗基塞吩并 120391 -124- 200813069 [3,2-d]嘴咬-6-基甲基）冰甲烷磺醯基-六氫吡畊_2_酮（1〇〇毫 克，〇·2耄莫耳）轉化成14 (丨〇毫克，10%)。MS (Q1) 528 (M)+ 68 、、工由私序C，於1克2-氣基冬嗎福琳基p塞吩并[3,2-d] 嘧啶-6-羧甲醛中，添加855毫克1-B〇c_a氫吡畊，獲得159 克2-氯基-4-嗎福琳基_6_((3〇(>六氫吡畊基）甲基）嘧吩并 [3,2-d]嘧啶。然後經由以5當量二氧陸圜中之4Ν Ηα，在DCM 溶液中處理，且隨後蒸乾，形成2-氯基冬嗎福啉基各((六氫 吡畊_1_基）甲基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶之粗製HC1鹽。 經由程序B，將1〇〇毫克2-氣基冰嗎福啉基-6-((六氫吡畊小 基）甲基）邊吩并[3,2-d]嘧啶之粗製HC1鹽以135毫克Boo甘胺 酸處理。然後’使此粗製中間物接受程序A，獲得3ΐ·5毫克 68。MS (Q1) 493_2 (Μ)+· 67: 經由程序Β，將25毫克2-氣基斗嗎福啉基冬((六氫 吡畊小基）甲基 >塞吩并[3,2_d]嘧咬之粗製HC1鹽以135毫克 N，N-二甲基甘胺酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序 A，獲得 7.4 毫克 67。MS (Ql) 521.2 (M)+. 66 ·· 經由程序B，將400毫克2-氣基-4-嗎福啉基-6-((六氫 吡畊-1-基）甲基 >塞吩并[3,2_d]嘧啶之粗製HC1鹽以Π5毫克L- 乳酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序A，獲得212毫 克 66。MS (Q1) 508.2 (Μ)+· 56 : 將2-氣基_4-嗎福#基-6-((六氫峨畊小基）甲基）遠吩 并[3,2-d]嘧啶之粗製HC1鹽（50毫克）以5當量氯甲酸甲_與6 當量DIPEA，在1毫升DMF中處理。使反應混合物濃縮，並 於醋酸乙酯中，以飽和氯化銨萃取。將水層以DCM逆萃取 120391 -125- 200813069 一次。合併有機物質，及濃縮至乾涸。然後，使此粗製中 間物接受程序A，獲得3.7毫克56。MS (Q1) 494.2 (Μ)+· 55 ：將孓氯基斗嗎福啉基冬((六氫吡畊-1·基）甲基）噻吩 并[3,2-d]嘧啶之粗製HC1鹽（5〇毫克）以5當量氣甲酸乙酯與6 當1 DIPEA，在1毫升DMF中處理。使反應混合物濃縮，並 於醋酸乙酯中，以飽和氯化銨萃取。將水層以DCM逆萃取 一次。合併有機物質，及濃縮至乾涸。然後，使此粗製中 間物接文程序A，獲得35.4毫克55。MS (Q1) 508.2 (Μ)+· 54 ·將2_氯基·4_嗎福啉基-6-((六氫吡畊-1-基）甲基）p塞吩 并[3,2-d]嘧啶之粗製HC1鹽（50毫克）以3當量醋酸酐與5當量 DIPEA，在1毫升DCM中處理。使反應混合物濃縮，並於醋 酸乙酯中，以飽和氣化銨萃取。將水層以DCm逆萃取一次。 合併有機物質，及濃縮至乾涸。然後，使此粗製中間物接 受程序 A，獲得 20.2 毫克 54。MS (Q1) 478.2 (Μ)+· 53 · 將2-氯基嗎福啉基-6-((六氫吡畊-1-基）曱基）遠吩 并[3,2_d]嘧啶之粗製HC1鹽（50毫克）以5當量甲酸、5當量EDC 及5當量DIPEA，在1毫升DMF中處理。然後，使此粗製中 間物接受程序A，獲得5.1毫克53。MS (Ql) 464.2 (M)+. 52 : 將2_氣基-4-嗎福啉基_6·((六氫吡畊-1-基）甲基）邊吩 并[3,2-d]嘧啶之粗製HC1鹽（50毫克）以2.5當量氣化三甲基乙 醯與3當量DIPEA，在1毫升DCM中處理。然後，使此粗製 中間物接受程序A，獲得36.7毫克52。MS (Q1) 520.3 (Μ)+· 48 ： 將2_氯基+嗎福啉基-6-((六氫吡畊-1-基）甲基）ρ塞吩 并[3,2-d]嘧啶之粗製HC1鹽（50毫克）以2·5當量環丙烷氣化碳 120391 -126- 200813069 醯與3當量DIPEA，在1毫升DCM中處理。然後，使此粗製 中間物接受程序A，獲得27·2毫克48。mS(q1) 504.2 (m)+· 107 :經由程序B，將2-氯基斗嗎福啉基各((六氫吡畊+ 基）甲基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶之粗製HC1鹽（1〇〇毫克）以7〇毫克 D-乳酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序A，獲得 (R)小(4-((2-(1Η-啕唑斗基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶各基） 甲基）六氫峨π井-1-基）-2-經丙-Ι-g同。MS (Q1) 508.2 (Μ)+· 108 :經由程序Β，將2-氯基冰嗎福啉基各((六氫吡畊 基）甲基 >塞吩并『3,2-d]嘧啶之粗製HC1鹽（1〇〇毫克）以75毫克2-羥基異丁酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序A，獲 得1-(4-((2-(1Ηβ丨唑-4-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶-6-基）甲 基）六氫吡畊-1-基）-2-經基-2_甲基丙小酮。Ms (qi) 522.2 (Μ)+· 109 :經由程序Β，將2-氯基斗嗎福啉基-6-((六氫吡畊小 基）甲基）遠吩并[3,2-d]嘧啶之粗製HC1鹽（1〇〇毫克）以55毫克 乙醇酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序A，獲得 l-(4-((2-(lH-W唑·4_基）-4-嗎福琳基嘧吩并[3,2-d]嘧啶_6_基）甲 基）六氫外ti _ -1_基）-2-經基乙酮。MS (Ql) 494.4 (M)+. 110 :經由程序B，將2-氣基斗嗎福啉基-6-((六氫吡畊-1-基）甲基）碟吩并[3,2-d]嘧啶之粗製HC1鹽（100毫克）以55微升 甲氧基醋酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序A，獲 得l-(4-((2-(lH-W唑-4-基）冰嗎福淋基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6·基）甲 基）六氫峨_ -1-基）-2-甲氧基乙酮。MS (Q1) 508 (Μ)+· 111 ·· 經由程序B，將2-氣基-4·嗎福啉基·6-((六氫吡畊小 基）甲基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶之粗製HC1鹽（100毫克）以70微升 120391 -127- 200813069 四氫-2-呋喃甲酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序A， 獲得（4-((2-(1Η-吲唑-4-基>4-嗎福琳基P塞吩并[3,2_d]嘧啶-6-基） 甲基）六氫咐畊-1-基）(四氫吱喃_2_基）甲酮。MS (Ql) 534.3 (M)+. 112 ··經由程序B，將2_氯基冰嗎福啉基冬((六氫吡畊小 基）甲基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶之粗製HC1鹽（1〇〇毫克）以100毫克 Boc-胺基-環丙烷羧酸處理。然後，使此粗製中間物接受程 序A，獲得（4_((2-(1Η-吲唑-4-基）-4•嗎福琳基嘧吩并[3,2_d]嘧啶 -6-基）甲基）六氫叶卜井_1_基）(1_胺基環丙基）甲酮。MS (q丨）519.3 (Μ)+· 113 ·經由程序Β，將2_氯基_4_嗎福啉基各((六氫吡畊小 基）甲基 >塞吩并[3,2_d]嘧啶之粗製HC1鹽（1〇〇毫克）以HO毫克 Boc-丙胺酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序a，獲得 (S)-l-(4-((2-(lH-吲唑_4-基>4·嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧啶_6_基）甲 基）六氫峨口井-1-基）-2-胺基丙小_。MS (Q1) 507.3 (Μ)+· 114:經由程序Β，將2-氯基斗嗎福啉基冬((六氫吡畊小 基）甲基）ρ塞吩并[3,2-dp密唆之粗製HC1鹽（1〇〇毫克）以140毫克 BooD-丙胺酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序a，獲 得⑻小(4_((2_即_十坐冰基>4嗎福啉基嘧吩并阳切嘧啶各 基）甲基）/、氫吡畊_1·基）_2_胺基丙-μ酮。Ms (φ) 5〇7 3 (Μ)+· 115 ·經由程序Β，將2-氣基·4-嗎福啉基各((六氫吡畊小 基）甲基）隹吩并[3,2-d]嘧啶之粗製HC1鹽（1〇〇毫克）以1〇〇毫克 曱烷磺醯基醋酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序A， 獲付1-(4·((2_(1Η-吲唑_4_基>4-嗎福啉基嘍吩并[3,2_dpf啶各基） 甲基）/、氫吡畊-1-基）-2-(甲磺醯基）乙酮。MS (以）556 3 (Μ)+· 120391 -128- 200813069 116 ： 經由程序C，於700毫克2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并 [2,3-d]嘧啶-6-羧甲酿中，添加645毫克1-BOC-六氫吡畊，獲得 1·12克2-氣基-4-嗎福啉基-6-(印〇〇六氫吡畊-1·基）甲基）P塞吩并 [2,3-d]嘧啶。接著經由以5當量二氧陸圜中之4Ν Ηα，在dcm 溶液中處理，且隨後蒸乾，形成2-氯基_4_嗎福啉基各((六氫 外匕畊-1-基）甲基）p塞吩并[2,3-d]痛啶之粗製HC1鹽。 經由程序B，將2-氯基-4_嗎福啉基-6_((六氫吡畊-1-基）甲基） 隹吩并[2,3_d]嘧啶之粗製HC1鹽（100毫克）以65毫克L-乳酸處 理。然後，使此粗製中間物接受程序A，獲得⑻小(冬((2-(1H_ ττ弓卜坐-4-基）-4-嗎福淋基π塞吩并[2,3-dp密咬-6-基）甲基）六氫pr比p井 -1-基）-2-羥丙-1-酮。MS (Q1) 508.2 (Μ)+· 117 ·經由程序Β ’將2-氣基-4-嗎福淋基-6-((六氫峨ρ井小 基）甲基）違吩并[2,3-d]嘧啶之粗製HC1鹽（75毫克）以51毫克D-乳酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序A，獲得 (R)-l-(4-((2-(lH_啕唑-4-基）冬嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧啶_6_基） 甲基）六氫外卜井-1-基）-2-經丙-Ι-g同。MS (Q1) 508.2 (Μ)+· 118 :經由程序Β，將2_氯基斗嗎福啉基各((六氫吡畊小 基）甲基）違吩并[2,3-d]嘧啶之粗製HC1鹽（75毫克）以％毫克2· 羥基異丁酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序A，獲 得l-(4-((2-(lH-W唑冬基）-4-嗎福啉基嘍吩并[2,3_d]嘧啶·6_基）甲 基）六氫吡畊-1_基）-2-經基-2_甲基丙酮。MS⑼）522 2 (Μ)+· 119:經由程序Β，將2_氯基斗嗎福啉基士((六氫吡畊小 基）甲基）違吩并[2,3-d]嘧啶之粗製HC1鹽（75毫克）以4〇毫克乙 醇酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序A，獲得 120391 -129· 200813069 1-(4-((2·(1Η-啕唑-4-基）冰嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氫吡畊小基>2·羥基乙酮。MS (Q1) 494.4 〇!)+· 120 _ 、纟k由私序B，將2-氣基-4-嗎福p林基_6-((六氫p比啡_1_ 基）甲基 >塞吩并[2,3-d]嘧啶之粗製HC1鹽（75毫克）以41微升甲 氧基醋酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序A，獲得 1-(4-((2-(1Η-啕唑-4-基）冰嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-6-基）曱 基）六氫吡畊-1-基）-2_甲氧基乙酮。MS (Q1) 508 (Μ)+· 121 · 經由程序Β，將2·氣基-4-嗎福淋基各((六氫峨畊+ 基）甲基）遠吩并[2,3-d]嘧啶之粗製HC1鹽（75毫克）以50微升四 氳-2-呋喃甲酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序a， 獲得（4-((2-(1心?卜坐-4-基）-4-嗎福琳基邊吩并[2,3脅密咬-6·基） 曱基）六氫吡畊小基）(四氫呋喃-2·基）甲酮。MS (Ql) 534.3 (M)+. 122 :經由程序B，將2-氣基-4-嗎福啉基各((六氫吡畊小 基）甲基 >塞吩并[2,3_d]嘧啶之粗製HC1鹽⑺毫克）以1〇〇毫克 Boc-2-胺基異丁酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序a， 獲得1-(4-((2-(1Η_啕唑冰基）-4·嗎福琳基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-6-基） 甲基）六氣巧b哨1小基）-2-胺基-2-甲基丙-1__。MS (Ql) 521.5 (M)+. 123 : 經由程序B，將2-氯基-4·嗎福啉基冬((六氫吡畊+ 基）甲基）喧吩并[2,3-d]嘧啶之粗製HC1鹽（75毫克）以1〇〇毫克 Boo胺基-環丙烷羧酸處理。然後，使此粗製中間物接受程 序A，獲得（4-((2-(1Η·^?丨唑冬基）_4_嗎福琳基噻吩并[2,3_d]嘧啶 -6-基）甲基）六氫口比畊基）(μ胺基環丙基）甲酮。ms (qi) 519.3 (M)+. 124 ·經由程序B，將2-氯基-4-嗎福啉基-6-((六氫吡畊-1- 120391 -130- 200813069 基）甲基 >塞吩并[2,3-d]嘧啶之粗製HC1鹽（75毫克）以％毫克 Boc-甘胺酸酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序a，獲 得1-(4-((2-(1Η·巧嗤-4-基）_4_嗎福啉基嘍吩并[2,3脅密啶·6-基）甲 基）六氫吡畊-1-基）-2-胺基乙酮。MS493.3 〇!)+. 125:經由程序B，將2-氯基斗嗎福啉基冬((六氫吡畊小 基）甲基 >塞吩并[2,3-d]嘧啶之粗製HC1鹽（75毫克）以100毫克 Boc-丙胺酸酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序a，獲 得（S)-l-(4-((2-(lH4丨唾冰基）-4-嗎福啉基嘧吩并[2,3_d]嘧啶各基） 甲基）六氫外1： _ _1_基）-2·胺基丙 _1_酮。MS (Ql) 507.3 (M)+. 126:經由程序B，將2·氯基斗嗎福啉基各((六氫吡，井_μ 基）甲基）遠吩并[2,3-d]嘧啶之粗製HC1鹽（75毫克）以1〇0毫克 Ν-BooD-丙胺酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序A， 獲得（R)-l-(4-((2-(lH-吲唑-4_基）-4-嗎福啉基嘧吩并p，3_d]嘧啶·6_ 基）甲基）六氣p比啡_1_基）·2-胺基丙-l_酮。MS (Q1) 507.3 127 ·經由程序B，將2-氣基-4-嗎福啉基冬((六氫吡畊小 基）甲基 >塞吩并[2,3-d]嘧啶之粗製HC1鹽（75毫克）以1〇〇毫克 甲烷磺醯基醋酸處理。然後，使此粗製中間物接受程序A， 獲得1_〇Κ(2-(1Η-十坐_4·基）冬嗎福啉基,塞吩并[2,3_dH咬_6_基） 甲基）六氫p比^井-1·基）-2-(甲確醯基）乙酮。MS (Q1) 556.3 (Μ)+· 63 ： 按照一般程序c中之擬案，使2-氣基斗嗎福啉基嘧 吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧甲醛（50毫克）與4_羥基六氫吡啶反應。然 後’將粗製物質使用於一般程序A中，在逆相HpLC純化之 後’獲得 3 毫克 63。MS (Q1) 451 (M)+ 64 : 按照一般程序C中之擬案，使2-氣基斗嗎福啉基嘧 120391 -131 - 200813069 吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧甲醛（50毫克）與弘羥基四氫吡咯反應。然 後按妝一般程序a，使用粗製物質，在逆相hplc純化之後， 獲得 7 毫克 64。MS (Q1) 437 〇!)+ 65 · 使氣基冰嗎福p林基p塞吩并[3,2-d],咬-6-魏曱酸（50 毫克）溶於2毫升二甲基甲醯胺中。於此溶液中，添加2·6當 Ϊ之3-羥基六氫吡啶、3當量之硫酸鎂及〇 〇4毫升醋酸。在 添加2.5田塁之二乙醯氧基侧氫化銅之前，將混合物擾拌6 小時。在攪拌12至16小時之後，將反應物倒入飽和碳酸氫 鈉中，並以醋酸乙酯萃取數次。按照關於一般程序Α之擬 案，將此氣基中間物以粗製物使用，在逆相HPLC純化後， 獲得 6 毫克 65。MS (Q1) 451 〇!)+ 49: 按照一般程序C中之擬案，使2-氯基斗嗎福啉基嘧 吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧甲醛（175毫克）與3-(甲烷磺醯基）四氫吡 咯反應。然後，將粗製物質使用於一般程序A中，在矽膠 上純化之後，獲得177毫克G_3467〇 (在二氯甲烷中之〇至15〇/〇 MeOH梯度液，歷經4〇分鐘，4〇克管柱）。MS (Q1) 499 2 (M)+ 50 · 根據程序c，使2-氯基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧啶 各羧甲醛（2〇〇毫克）與⑻冰队三苯甲基冬甲基·六氫吡畊反 應。然後’使粗製物質溶於1〇毫升甲醇中，並以Μ毫升濃 HC1處理數小時，然後以NaOH鹼化，且在EtOAc中萃取。於 蒸發後’使含有2-氯基-6-((0)-2-甲基六氫吡畊_1_基）甲基_4-嗎 福淋基遠吩并[3,2-d]嘧啶之粗製反應混合物溶於1〇毫升二 氯甲烷中，並以0.3毫升二異丙基乙胺與54微升氯化甲烷磺 醯處理。在攪拌過夜後，添加另一份2〇微升氣化甲烷磺醯， 120391 -132- 200813069 以使殘留起始物質轉化成產物。於完成時，將反應物以二 氯甲烷與水萃取，接著於矽膠上純化，使用二氯甲烷中之 MeOH梯度液，獲得186毫克2-氯基-6-(((S)-4-N-磺醯基-2-甲基 六氫叶1： 0井小基）曱基-4-嗎福淋基隹吩并[3,2-d>密唆。按照一般 程序SUZUKI，使用160毫克此物質，並以逆相HPLC純化， 獲得化合物 50。MS (Q1) 528 〇V〇+ 1 · 根據程序C ’使2_氣基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-(1]哺咬 -6-羧甲醛（1〇〇毫克）與（lS，4S)-N-Boc-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚烷 反應’在秒膠純化之後’獲得140毫克Boc保護之六氯p比p井 (在己烷中之25%至100% EtOAc梯度液，12克管柱）。經由將 化合物以1.5毫莫耳二氧陸圜中之HC1處理而移除Boc基團。 於蒸發後，使自由態胺在3毫升二氣甲烷中磺醯基化，使用 100微升三乙胺作為驗，與35微升氣化甲烧石黃醯。兩小時 後，反應已完成，並以二氯甲烷與飽和NaCl萃取。按照一 般程序SUZUKI，使用得自此反應物之粗製物質，並以逆相 HPLC純化，獲得61毫克化合物1。MS (Q1) 526 75 ·· 於-78°C下，將正-丁基鋰（9.4毫升，22.48毫莫耳， 2.5M，在己烷溶液中）添加至2-氯基斗嗎福啉基噻吩并[3,2-d] 嘧啶（3.0克，11.74毫莫耳）在60毫升THF中之混合物内。使 反應混合物溫熱至-40°C，並攪拌30分鐘。逐滴添加碘（6.0 克’ 23.48耄莫耳）在10毫升THF中之溶液。在添加完成後。 使反應混合物來到室溫，並攪拌2小時。經由以二氯甲烧 (300毫升）稀釋，並以H2〇 (2 X 100毫升）萃取使混合物反應淬 滅。將有機層以Na2S203(2 X 1〇〇毫升）、h20 (2 X 1〇〇毫升）洗 120391 -133- 200813069 滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得2-氯基冬破基 -4·嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶（3.4克，75%)。 將2毫升1，4-二氧陸圜中之2-氯基-6-碘基-4-嗎福啉基遠吩 并[3,2-d]嘧啶（150毫克）、2-嘮唑啶酮（103毫克）、三鹽基性磷 酸鉀（250毫克）、碘化銅（7毫克）、4微升N，N-二甲基乙二胺 加熱至100°C，歷經15小時。蒸發反應混合物，並將殘留物 以醋酸乙酯（50毫升）稀釋，以鹽水（30毫升）洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物於逆相HPLC上純化， 獲得46毫克3-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶_6_基）四氫 吟嗤-2-酮。 經由程序A，使3-(2-氯基-4·嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）四氫嘮唑-2-酮（46毫克）偶合至4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2-基）-1Η-啕唑。使產物藉逆相HPLC純化，而產生8.6 毫克3-(2·(1Η-啕唑-4-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）四 氫嘮唑-2-酮。MS (Q1) 423 (M)+ 73 · 將2笔升1，4-^一氧陸圜中之2-氯基-6·峨基_4_嗎福琳 基p塞吩并[3,2-d]癌咬（150毫克）、90微升2-四氫咐洛酮、三鹽 基性磷酸鉀（250毫克）、碘化銅（7毫克）、4微升N，N-二曱基 乙二胺加熱至100°C，歷經16小時。蒸發反應混合物，並將 殘留物以醋酸乙酯（60毫升）稀釋，以鹽水（30毫升）洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物於逆相hplc上 純化’獲得53宅克1-(2-氣基-4-嗎福琳基遠吩并[3，2-d]嘴嘴>6-基）四氫峨咯-2-酮。 經由程序A，使1-(2-氣基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6- 120391 -134- 200813069 基）四氫外1：略_2-S同（35毫克）偶合至4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2-基）-1Η4|唑。使產物藉逆相HPLC純化，而產生19.5 毫克1-(1H-吲唑-4-基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶各基）四氫 吡咯-2-酮。MS (Q1) 421 81 · 使氯基各(4-甲績醯基-六氫ρ比啡-1—基-甲基）冰嗎 福淋-4-基…塞吩并[3.2-d]嘧啶以一般程序Α與2-氟基吡啶-5-二 羥基硼烷反應，在RP-HPLC純化後，於18·5毫莫耳規模下獲 得34.2毫克所要之產物。MS (Ql) 493.1 (Μ)+. 80 : 使2-氯基-6-(4-甲績醯基·六氫ρ比ρ井·ΐ_基-甲基）_4-嗎 福啉-4-基-違吩并[3.2-d]嘧啶以一般程序Α與3-氟苯基二羥基 硼烧反應’在RP-HPLC純化後，於18_5毫莫耳規模下獲得20.8 毫克所要之產物。MS (Ql) 492.3 (Μ)+. 79 : 使2·氣基-6-(4-甲磺醯基-六氫吡畊-μ基-甲基）冰嗎 福淋-4-基-p塞吩并[3.2-d]哺淀以一般程序A與3-(Ν-甲胺基魏 基）本基《一纟里基棚烧反應，在RP-HPLC純化後，於18.5毫莫耳 規模下獲得7·4毫克所要之產物。MS (Q1) 531.3 〇!)+. 78 · 使2-氣基-6-(4-甲石黃酿基-六氫p比p井_1_基_甲基）冰嗎 福啉-4·基·嘧吩并[3.2-d]嘧啶以一般程序A與2-氟基吡啶-3-二 羥基硼烷反應，在RP-HPLC純化後，於18·5毫莫耳規模下獲 得23.5毫克所要之產物。MS (Ql) 493.4 (Μ)+. 77 · 使2-氣基-6-(4-甲橫酿基-六氫υ比呼_1_基_甲基）冰嗎 福啉-4-基-噻吩并[3.2-d]嘧啶以一般程序Α與嘧啶-5-二經基 硼烷反應，在RP-HPLC純化後，於18.5毫莫耳規模下獲得81 毫克所要之產物。MS (Ql) 476.3 (M)+. 120391 -135- 200813069 76 · 使2-氣基-6-(4-甲績隨基-六氮1?比喷-1-基-曱基）-4-嗎 福啉-4-基-嘍吩并[3.2-d]嘧啶以一般程序A與3-曱磺醯基胺基 苯基二羥基硼烷反應，在RP-HPLC純化後，於18·5毫莫耳規 模下獲得76毫克所要之產物。MS (Q1) 567.2 (Μ)+· 2 ·· 使2-氯基-6-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基）冰嗎 福啉基呋喃并P，2-d]嘧啶（40毫克，1.0當量）溶於甲苯/乙醇/ 水（4: 2: 1，1.6毫升）中，並以4_(4,4,5,5_四曱基-1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基）-1Η4丨唑（59 毫克，2.5 當量）、PdCl2(PPh3)2(6.8 毫克， 〇·1〇當量）及碳酸鈉（36毫克，3.5當量）處理。將小玻瓶密封， 且在微波中加熱至150°C，歷經15分鐘，並攪拌。濃縮粗製 反應混合物，並藉逆相HPLC純化，、而得2·(1Η-蚓唑冬 基）-6-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基）甲基）嗎福啉基呋喃并 [3,2-d]嘧啶：MS (Q1) 498 (Μ)+· 實例3 : 其他本發明化合物-系列Β 製備下列本發明化合物。化合物編號係相應於上文表1Α 中所使用者。 5 ： 使2_氯基各(4_甲烷磺醯基-六氫吡畊小基甲基）冰嗎 福琳冰基塞吩并[2,3-d]嘧啶以一般程序a 與嘧啶-5-二羥基硼烷反應。於矽膠上純化，產生所要之 化合物。 MS (Ql) 476.3 (M)+. NMR (400 MHZ CDCl3) : 2.67 (4H，t (J 4 79)，CH2)，2 8i (3h，s，ch3)， 3.29 (4H, m, CH2), 3.83 (2H, s, CH2), 3.89-4.01 (8H, m, CH2), 7.18 (1H, s? ar)? 9.28 (1H5 s5 ar)5 9.67 (2H5 s5 ar) 120391 •136- 200813069 11 : 使2-氯基-6·(4-甲磺醯基-六氫吡畊-1-基-甲基）冰嗎 福啉冰基-嘧吩并[3.2-d]嘧啶以一般程序A與苯磺醯胺-3-二 經基棚烧品π内可S旨反應。於石夕膠上純化，產生所要之化合 物。 NMR: (CDC13) : 2.68-2.72 (4Η，m)，2·82 (3Η，s)，3.29-3.33 (4Η，m)，3.90 (2H，s)，3·90-3·94 (4H，m)，4.05-4.10 (4H，m)，4,81 (2H，寬廣 s)，7·33 (1Η，s)，7,62-7,66 (1Η，m)，8.00 (1Η，d，J = 8.0)，8·68 (1Η，d，J = 8.0)，9·02 (1H，s) (ESI+) ： MH+ 553.18 12 : 使2-氯基-6-(4-曱續酿基-六氫峨啡-1-基-甲基）-4_嗎 福p林-4-基塞吩弁[3.2-d]^ σ定以一般程序A與4-(經甲基）苯基 二羥基硼烷反應。於矽膠上純化，產生所要之化合物。 NMR : (DMSO-d6) : 2.58-2.62 (4H，m)，2·89 (3H，s)，3·13-3·18 (4H，m)， 3.78-3.81 (4H，m)，3·92 (2H，s)，3.95-4.00 (4H，m)，4.56 (2H，d，J = 5.7)， 5·23 (1H，t，J = 5.7)，7·40 (1H，s)，7·44 (2H，d，J = 8·2)，8·38 (2H，d，J = 8.2) (ESI+) ： MH+ 504.18 13 : 使2-氯基-6-(4-甲績醯基·六氫u比啡小基·甲基）冰嗎 福琳-4-基〜塞吩并[3.2-dp密咬以一般程序A與3-胺曱醯基苯基 二經基删烧反應。於石夕膠上純化，產生所要之化合物。 (DMSO-d6) : 2.58-2.62 (4H，m)，2.89 (3H，s)，3·13_3·18 (4H，m)，3·78_3·81 (4Η5 m), 3.92 (2Η, s), 3.95-4.00 (4Η5 m), 7.40 (1Η? br)5 7.42 (1Η5 s)5 7.53-7.58 (1Η，m)5 7.94 (1Η，d，J = 7.7)，8·09 (1Η，br)，8·51 (1Η，d，J = ΊΠ\ 8.38 (1H5 s) 120391 -137- 200813069 (ESI+) ： MH+ 517.24 84 · 使2-氣基冬(4_甲磺醯基-六氫峨畊基-甲基）冬嗎 福啉-4-基-嘧吩并[3.2-d]嘧啶以一般程序A與吡啶_3_二羥基 硼烷反應。於矽膠上純化，產生所要之化合物。 NMR: (CDC13) : 2·68_2·72 (4H，m)，2.82 (3H，s)，3.29-3.33 (4H，m)，3·90 (2Η，s)，3.90-3.94 (4Η，m)，4.05-4.10 (4Η，m)，7·33 (1Η，s)，7_34-7·38 (1Η， m)，8·68 (2H，d，J = 5.6)，9.64 (1H，s) (ESI+)： MH+ 475.11 / ' 1 47 ·· 使氣基-6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊-1-基甲基）-4-嗎 福啉-4-基^塞吩并[2,3-d]嘧啶以一般程序a與3-甲醯基苯基二 羥基硼烷反應，而產生3-[6-(4·甲烷磺醯基-六氫吡畊小基甲 基M-嗎福啉-4-基^塞吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-苯甲醛。此醛以硼 氫化鈉（2.5當量）在乙醇中處理，產生所要之化合物。 1H NMR CDCL3 NMR : 1.67 (t，H，OH，J = 6·08 Hz)，2.64-2.67 (m，4Η，2 X Ch2)，2·80 (s， ( 3H，Ch3)，3·27-3·29 (m，4H，2 x CH2)，3.89-3.90 (m，4H，2 x CH2)， 3.96-3.98 (m，4H，2 x Ch2)，4·80 (d，2H，CH2, J = 6.06 Hz)，7.14 (s，H， ArH)，7.46 (m，2H，2 x ArH)，8.38 (m，H，ArH)，8·43 (s，H，ArH)· MH+ = 504.15 85 : 使2_氯基-6-(4_甲磺醯基-六氫吡畊-1-基-甲基）-4_嗎 福啉-4-基-噻吩并[3.2-d]嘧啶以一般程序A與N-4-(4,4,5,5_四甲 基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯基曱烷磺醯胺反應。於矽膠上純 化，產生所要之化合物。 NMR : (CDC13) : 2.68-2.72 (4H，m)，2.82 (3H，s)，3.06 (3H，s)，3.29-3.33 120391 -138- 200813069 (4H，m)，3·90 (2H，s)，3.90-3.94 (4H，m)，4.05-4.10 (4H，m)，6.45 (1H，寬 廣 s)，7.27 (2H，d，J = 8.8)，7·32 (1H，s)，8·44 (2H，d5 J = 8·8) MS ： (ESI+) ： MH+ 567.20 86 : 使2-氣基-6-(4-甲確醯基-六氫p比啡小基-甲基）_4_嗎 福啉-4-基-嘧吩并[3.2-d]嘧啶以一般程序A與4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二乳刪伍圜-2-基）苯胺反應。於碎膠上純化，產生4-[6-(4_ 甲烧石頁酿基"六鼠峨p井-1-基甲基）-4-嗎福琳-4-基-p塞吩并[3,2-d] 嘴唆-2-基]_苯胺。然後，將其與醋酸酐在二氯曱烧與三乙胺 中反應，而得所要之化合物。 NMR： (CDC13) : 2·20 (3H，s)，2.68-2.72 (4H，m)，2·82 (3H，s)，3.29-3.33 (4Η, m)，3·90 (2Η，s)，3.90-3.94 (4Η，m)，4.05-4.10 (4Η，m)5 7.22 (1Η，寬 廣 s)，7·32 (1H，s)，7·62 (2H，d，J = 8.5)，8·42 (2H，d，J = 8·5) NMR ： (ESI+) ： MH+ 531.19 89 ： 使2-氣基-6-(4-曱磺醯基-六氫吡畊-1-基·甲基）冰嗎 福啉_4_基塞吩并[3.2_d]嘧啶以一般程序A與3_(4,4,5,5_四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）喳啉反應。於矽膠上純化，產生所要 之化合物。 NMR： (CDC13) ： 2.68-2.72 (4H5 m)? 2.82 (3H5 s)5 3.29-3.33 (4H, m)5 3.90 (2H，s)，3.90-3.94 (4H，m)，4.05-4.10 (4H, m)，7·49 (1H，s)，7.58 (1H，t，J = 7·0)，7·75 (1H，t，J = 7.0)，7·97 (1H，d，J = 7.6)，8.29 (1H，d，J = 8.4)，9.17 (1H，d，J = 1.9)，9.96 (1H，d，J = 2.1) MS ： (ESI+) ： MH+ 525.24 90 · 使2-氯基-6-(4-曱確酿基-六比喷-1·基-甲基）-4-嗎 福淋-4-基-嘧吩并[3.2-d]嘧啶以一般程序A與4-(4,4,5,5_四甲基 120391 -139- 200813069 _1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）異4淋反應。於石夕膠上純化，產生所 要之化合物。 NMR : (CDC13) ·· 2·68·2·72 (4H，m)，2·82 (3H，s)，3.29-3.33 (4H，m)， 3.90-3.94 (4H，m)，3·96 (2H，s)，4.05-4.10 (4H，m)，7.42 (1H，s)，7·64 (1H， t，J = 7.0)，7.75 (1H，t，J = 7.0)，8·06 (1H，d，J = 8.0)，8.83 (1H，d，J = 8.6)， 9.13 (1H，s)，9·32 (1H，s) MS ： (ESI+) ： MH+ 525.23 87 ·· 使2-氣基-6-(4-甲娱;石黃酸基-六氫说σ定小基甲基）_4_嗎 福p林-4-基-碟吩并[2,3-d]嘴咬以一般程序A與p比唆-3-二經基 棚烧反應。於石夕膠上純化，產生所要之化合物。 NMR ： (CDC13) : 2.65-2.67 (m，4H，2 X CH2)，2.87 (s，3H，CH3)， 3.27-3.30 (m，4H，2 x CH2)，3·82 (s，2H，CH2)，3.88-3.90 (m，4H，2 x CH2)，3.97-3.99 (m，4H，2 x CH2)，7.16 (s，H，ArH)，7.36-7.39 (m，Η, ArH)，8.66-8.69 (m，2H，2 x ArH)，9·62 (d，H，ArH，J = 1.28 Hz)· MS ： (ESI+) ： MH+ =475.18 91 : 使2_氣基_6-(4-甲烧石黃醯基-六氫外b咬-1-基甲基）-4-嗎 福啉-4_基-嘧吩并[2,3_d]嘧啶以一般程序A與3-乙醯基苯基二 經基棚烧反應。於>5夕膠上純化，產生所要之化合物。 NMR： (CDC13) ·· 2.65-2.67 (m，4H，2 X CH2)，2.70 (s，3H，CH3)，2.80 (s， 3Η，CH3)，3.27_3.30 (m，4Η，2 x CH2)，3·82 (s，2Η，CH2)，3·89_3·92 (m， 4H，2 x CH2)，3.98-4.00 (m，4H，2 x CH2)，7·16 (s，H，ArH)，7.55 (t，ΑιΉ， J = 7·75 Hz)，8.03 (d，H，ArH，J = 7.73 Hz)，8.64 (d，H，ArH，J = 7.78 Hz)， 9.01 (s，H，ArH). MS ： (ESI+) ： MH+ = 516.19 120391 -140- 200813069 93 : 將l_{3-[6-(4-甲烷磺醯基·六氫吡畊-1-基甲基）冬嗎福 啉-4-基^塞吩并[2,3-d]嘧啶-2·基]-苯基}-乙酮以硼氫化鈉（2.8當 量）在乙醇中處理。於矽膠上純化，產生所要之化合物。 NMR : (CDC13) : 1.57 (d5 3H，CH3)，1.85 (d，H，OH)，2.64-2.67 (m，4H， 2 x CH2)，2.80 (s，3H，CH3)，3.27-3.28 (m，4H，2 x CH2)，3.81 (s，2H， CH2)，3.88-3.91 (m，4H，2 x CH2)，3.96-3.98 (m，4H，2 x CH2)，5.00-5.03 (m，H，CH)，7.14 (s5 H，ArH)，7.42-7.49 (m，2H，2 x ArH)，8·35 (d，H，ArH， J = 7.27 Hz)，8.43 (s，H，ArH). MS ： (ESI+) ： MH+ = 518.27 94 : 使2-氯基-6_(4_甲烷磺醯基-六氫吡啶小基甲基）_4_嗎 福啉-4·基…塞吩并[2,3-d]嘧啶以一般程序A與4-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）異喳啉反應。於矽膠上純化，產生所 要之化合物。 NMR : (CDC13) : 2·67-2·69 (m，4H，2 X CH2)，2·80 (s，3H，CH3)， 3.29-3.31 (m，4Η，2 x CH2)，3·85 (s，2Η，CH2)，3.88-3.90 (m，4Η，2 χ CH2)，3.99-4.01 (m，4H，2 x CH2)，7.22 (s，H，ArH)，7·63 (t，ArH，J = 7.53 Hz), 7.75 (t，ArH，J = 8.31 Hz)，8.03 (d，H，ArH，J = 8.1 Hz)，8.88 (d，H， ArH，J = 8.61 Hz)，9.16 (s5 H，ArH)，9.30 (s，H，ArH). MS ： (ESI+) ： MH+ = 525.23 95 : 使2-氣基冬(4-甲烷磺醯基-六氫吡啶·ι_基甲基）冰嗎 福淋-4-基…塞吩并[2,3-d]嘧啶以一般程序a與3-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基 >奎琳反應。於矽膠上純化，產生所要 之化合物。 NMR · (CDC13 )· 2.66-2.69 (m，4H，2 χ CH2)，2·80 (s，3H，CH3)， 120391 -141 - 200813069 3.28-3.31 (m，4H，2 x CH2)，3.83 (s，2H，CH2)，3.91-3.91 (m5 4H，2 x CH2)，4·01-4·04 (m，4H，2 x CH2)，7.18 (s，H，ΑιΉ)，7.57 (t，ArH，J = 7.27 Hz)，7.74 (t，ArH，J = 7.14 Hz)，7.96 (d，H，ArH，J = 8.47 Hz)，9.15 (d，H，

ArH5 J = 2.0 Hz)5 9.94 (d5 H, ArH? J = 2.0 Hz). MS ： (ESI+) ： MH+ = 525.28 37 : 於4_甲氧基苯甲醇（1.73克）在DMSO (10毫升）t之 溶液内，在室溫下，添加氫化鈉（500毫克）。將反應混合物 攪拌75分鐘，然後添加3,5-二溴基吡啶（3.0克）在DMSO (15毫 升）中之溶液。接著，將反應混合物於9〇°c下加熱2·5小時， 然後’使其冷卻至室溫’以水（6〇毫升）使反應淬滅，並於 乙醚（3 X 60毫升）中萃取。將合併之有機物質以鹽水（1〇〇毫 升）洗務’脫水乾燥（MgS04)，在真空中減體積，並藉管柱 層析純化，獲得3-溴基_5-(4-甲氧基-爷氧基）_吡啶，為白色固 體（1·76 克）。 於3-溴基_5-(4-甲氧基-爷氧基）_吡啶（3〇〇毫克）在THF (10毫 升）中之溶液内，添加硼酸三異丙酯（0·28毫升），並使混合 物冷卻至-78°C。然後添加正-丁基鐘（〇·49毫升，在己烧中之 2.5Μ溶液），保持溫度低於_65t：。接著，使反應混合物溫熱 至-20°C，歷經1小時，然後，以2M鹽酸水溶液（2毫升）使反 應♦滅使^合物溫熱至室溫，歷經1小時，接著以水（25 毫升）稀釋，調整pH值至7，然後於醋酸乙酯（3 x 25毫升） 中萃取。將合併之有機物質以鹽水（20毫升）洗滌，脫水乾 燥（MgSCU)，及在真空中減體積。接著，將粗產物與品吶可 (236毫克）在甲苯（15毫升）中之混合物，於回流下加熱*小 120391 -142- 200813069 時。然後，使混合物在真空中減體積，溶於醋酸乙酯（30毫 升）中，且以水（2x30毫升）與鹽水（30毫升）洗滌。使合併之 有機物質脫水乾燥（MgS〇4 )，並在真空中減體積，獲得3-(4-甲氧基氣基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧侧伍圜_2-基）-外匕 啶，為灰白色固體（162毫克）。 使2-氯基-6-(4-甲基-六氫p比畊-1-基甲基）_4-嗎福p林-4-基-碟 吩并[3,2-d]嘧啶以一般程序a與3_(4_甲氧基_爷氧基）_^(4,4,5,5_ 四甲基-[1，3,2]一氧删伍圜-2-基）比唆反應。於碎膠上純化， 產生2-[5-(4-曱氧基-爷氧基）_吡啶基]-6-(4-甲基-六氫吡畊-1-基甲基）-4_嗎福琳·4-基-遠吩并[3,2-d]^ σ定。然後，將其與三氟 醋酸在二氯甲烷中反應，而得所要之化合物。 NMR : (CDC13) : 2.31 (3Η，s5 Me)，2·46_2·68 (8Η，m5 CH2)，3.73 (2Η，s， CH2)，3·74-3·82 (4H，m，CH2)，3·94_3·99 (4H，m，CH2)，7·20 (1H，s，Ar)， 8·12 (1H，s，Ar)，8·22 (1H，s，Ar)及 9.07 (1H，s5 Ar). MS ： (ESI+) ： MH+ 427.15 39 · 使2-氯基-6-(4-甲基-六氫p比p井-l·基甲基）冰嗎福琳冬 基-遠吩并[3,2_d]嘧啶以一般程序a與4-(4,4,5,5·四甲基-[1，3,2]二 氧硼伍圜-2-基）-吡唑-1-羧酸第三-丁酯反應。使b〇C基團在 Suzuki反應條件下分裂。於矽膠上純化，產生所要之化合物。 NMR : (DMSO) : 13.05 (bs5 1H) ; 8.31 (bs，2H) ; 7.26 (s，1H) ; 3.92 (m， 4H) ； 3.85 (s? 2H) ； 3.77 (m5 4H) ； 2.41 (m, 8H) ； 2.15 (s? 3H). MS ： (ESI+) ： MH+ 400.21 40 ·· 使2-氯基-6-(4-甲基-六氫吡畊小基曱基）-4·嗎福啉-4-基-違吩并[3,2-d]嘧啶以一般程序a與3-甲醯基苯基二羥基硼 120391 -143 - 200813069 烷反應。於矽膠上純化，產生3-[6-(4-甲基-六氫吡畊小基甲 基）-4-嗎福淋_4_基…塞吩并[3,2-d]嘧唆-2-基]-苯甲盤。然後，將 其以演化甲基鎭在THF中處理，而得所要之化合物。 NMR : (CDC13) ·· 1.49 (d，J = 6.5, 3H)，2.10 (d5 J = 1.7, 1H)，2.25 (s5 3H)， 2_46 (s，br，4H)，2.54 (s，br，4H)，3.74 (s，2H)，3.82 (t，J = 4.8, 4H)，3.98 (t， J = 4·8, 4H)，4.94 (q，J = 6.4, 1H)，7.23 (s，1H)，7.35-7.42 (m，2H)，8.27 (m， 1H)，8.35(s，1H). MS ： (ESI+) ： MH+ 454.27 41 : 使2-氣基各(4_甲基·六氫吡畊-1-基甲基）_4-嗎福啉一4- 基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶以一般程序A與3-甲醯基苯基二羥基硼 烷反應。於矽膠上純化，產生3_[6-(4-曱基-六氫吡嗜小基甲 基）冰嗎福啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-苯甲醛。然後，將 其以硼氫化鈉在甲醇中處理，而得所要之化合物。 NMR: (CDC13) : 2.25 (s，3H)，2.47 (s，4H)，2.54 (s，4H)，3.75 (s，2H)，3·80 (t，J = 4.8, 4Η)，3.98 (t，J = 4.8, 4Η)，4.71 (s，2Η)，7.23 (m，1Η)，7.38 (m， 2H)，8·28 (m，1H)，8·34 (s，1H). MS ·· (ESI+) : MH+ 440.23 35 : 使4-甲氧基苯甲醇（l〇克）在醚（300毫升）中之溶 液，與氫溴酸48% (150毫升）一起振盪。將有機相以飽和溴 化鈉洗滌，脫水乾燥（K2C03)，並在真空中移除溶劑，獲得 4-甲氧基溴化芊（13.17克）。 於3-溴基-4-氟酚（0.59克）在四氫呋喃（7毫升）中之溶液 内’在氮氣下，添加氫化鈉在礦油中之60%分散液（0.13克）。 將溶液於室溫下攪拌。30分鐘後，添加4-甲氧基溴化芊（0.62 120391 -144- 200813069 克）在四氫呋喃（5毫升）中之溶液。將反應混合物在5〇°C下攪 拌過夜。使反應混合物於二氣甲烷與鹽水之間作分液處 理，然後脫水乾燥（MgS04 )，在真空中移除溶劑，獲得粗製 殘留物。將此粗製殘留物使用急驟式層析純化，獲得2-溴 基小氟基-4-(4_甲氧基-爷氧基）_苯（〇·71克）。於2-溴基-1-氟基 -4-(4_甲乳基-卞氧基）_苯（〇·33克）在四氫咬喃（1〇毫升）中之溶 液内，在氮氣下，添加三硼酸丙酯（〇·29毫升）。使混合物冷 卻至-78°C，並添加己烷中之2.5Μ正-丁基鋰溶液。將反應混 合物在-40°C下授拌1小時，然後溫熱至2〇°C，並以2M鹽酸 (水溶液）（2毫升）使反應淬滅。使反應混合物溫熱至室溫， 且搅拌1小時。使用飽和碳酸氫鈉溶液將反應混合物調整至 pH 7，接著於醋酸乙酯與水之間作分液處理，脫水乾燥 (MgS〇4)，並在真空中移除溶劑，而產生粗製殘留物（〇31 克）。將此粗製殘留物與品吶可（0·25克）在甲苯（10毫升）中之 混合物，於回流下，在Dean-Stark裝置中攪拌過夜。於真空 中移除溶劑，然後，使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液 處理，將合併之有機物質以水，接著以鹽水洗滌，及脫水 乾燥（MgS〇4)，在真空中移除溶劑，而產生厶仏氟甲氧 基-卞氧基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧基硼伍圜（0.28克）。 使2·氣基-6-(4-甲基-六氫吡味小基甲基）_4_嗎福啉斗基_喧 吩并[3,2♦密啶以一般程序八與2_[2_氟基_5_(4_甲氧基_爷氧基_ 苯基]-4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧基硼伍圜反應。於矽膠上純 化，產生2-[2-氟基-5-(4-甲氧基·爷氧基）_苯基]_6_(4_甲基_六氳 吡畊小基甲基）-4-嗎福啉-4-基塞吩并[3,2_d]嘧啶。然後，將其 120391 -145- 200813069 與三氟醋酸在二氯甲烷中反應，而產生所要之化合物。 NMR ： 400 MHz ； CDC13 ： 2.34 (3H, s) ； 2.58 (8H? m) ； 3.84 (2H? s)； 3.90 (4H，t，J = 4.8 Hz) ; 4.04 (4H，t，J = 4.8 Hz); 6.84 (1H，m) ; 7.02 (1H， t，J = 9_6 Hz) ; 7.30 (1H，s) ; 7·57 (1H，m)· MS ： (ESI+) ： MH+ 444 36 : 使4-甲氧基苯甲醇（10克）在醚（300毫升）中之溶 液，與氫溴酸48% (150毫升）一起振盪。將有機相以飽和溴 化鈉洗滌，脫水乾燥（K2C03)，並在真空中移除溶劑，獲得 4-甲氧基溴化苄（13.17克）。 於5-溴基·2,3-二氟酚（1.0克）在四氫呋喃（1〇毫升）中之溶液 内，在氮氣下，添加氫化鈉，在礦油中之60%分散液（0.20 克）。將溶液於室溫下攪拌。30分鐘後，添加4-甲氧基溴化 苄（〇·96克）在四氫呋喃（7毫升）中之溶液。將反應混合物於5〇 °C下攪拌過夜。使反應混合物於二氣甲烷與鹽水之間作分 液處理，然後脫水乾燥（MgS04)，在真空中移除溶劑，獲得 粗製殘留物。將此粗製殘留物使用急驟式層析純化，獲得 5_溴基-1，2-二氟-3-(4-甲氧基-爷氧基）_苯（0.76克）。 於5->臭基-1，2-二氟-3-(4-甲氧基氧基）·苯（〇·35克）在四氫 吱味（10耄升）中之溶液内’在氮氣下，添加三硼酸丙酯（0 29 毫升）。使混合物冷卻至-78°C，並添加己烷中之2.5Μ正-丁 基經 >谷液。將反應混合物在-40°C下攪拌1小時，然後溫熱 至20°C，並以2M鹽酸（水溶液）（2毫升）使反應淬滅。使反應 混合物溫熱至室溫，且攪拌1小時。使用飽和碳酸氫鈉溶液 將反應混合物調整至pH 7，接著於醋酸乙酯與水之間作分 120391 -146- 200813069 液處理’脫水乾燥（MgS〇4 ) ’及在真空中移除溶劑，而產生 粗製殘留物（0.31克）。將此粗製殘留物與品吶可（〇·25克）在 曱苯（10毫升）中之混合物，於回流下，在Dean_Stark裝置中擾 拌過夜。在真空中移除溶劑，然後，使殘留物於醋酸乙酯 與水之間作分液處理，將合併之有機物質以水，接著以鹽 水洗滌，及脫水乾燥（MgS04)，在真空中移除溶劑，而產生 2-[3,4_二氟-5-(4-曱氧基芊氧基）-苯基;|_4,4,5,5_四甲基-[1，3,2]二 氧硼伍圜（0.28克）。 使2-氣基-6·(4-甲基-六氫外b 11 井-1_基甲基）-4-嗎福淋-4yl-p塞吩 并[3,2-d]嘧啶以一般程序A與所產生之2-[3,4-二氟-5-(4-甲氧基 -羊氧基）-苯基]-4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜反應。於矽膠 上純化，產生2-[3,4-二氟-5-(4-甲氧基-宇氧基）-苯基]各(4-甲基-六氫吡畊小基甲基）-4-嗎福啉基-P塞吩并[3,2-d]嘧啶。然後，將 其與二氟醋酸在二氣甲烧中反應，而產生所要之化合物。 NMR ： 400 MHz ； CDC13 ： 2.36 (3H, s) ； 2.67 (8H? m) ； 3.84 (2H? s)； 3.90 (4H，t，J = 4.7 Hz); 4.00 (4H，t，J = 4.7 Hz) ; 7·24 (1H，s) ; 7.80 (1H， m);7.90(lH，d，J = 7.6Hz). MS ： (ESI+) ： MH+ 462 33 : 使4·甲氧基苯甲醇（10克）在醚（300毫升）中之溶 液，與氫溴酸48% (150毫升）一起振盪。將有機相以飽和溴 化鈉洗滌，脫水乾燥（K2 C03)，並在真空中移除溶劑，獲得 4-甲氧基溴化苄（13.17克）。 於5-溴基-2-氯酚（1.0克）在四氫嗅喃（10毫升）中之溶液 内，在氮氣下，添加氫化鈉，在礦油中之60%分散液（0.20 120391 -147- 200813069 克）。將溶液於室溫下攪拌。30分鐘後，添加4_甲氧基溴化 卞（0.97克）在四氫呋喃（7毫升）中之溶液。將反應混合物於％ C下攪拌過夜。使反應混合物於二氯曱烷與鹽水之間作分 液處理’然後脫水乾燥（MgS〇4)，在真空中移除溶劑，獲得 粗製殘留物。將此粗製殘留物使用急驟式層析純化，獲得 4·溴基小氯基-2-(4-甲氧基-节氧基)·苯（0·96克）。 於4_溪基-1-氣基-2-(4-曱氧基·爷氧基）_苯（0·35克）在四氫吱 喃（ίο毫升）中之溶液内，在氮氣下，添加三硼酸丙酯（〇 29 毫升）。使混合物冷卻至-78°C，並添加己烷中之2.5Μ正-丁 基鐘溶液。將反應混合物在-4〇°c下攪拌丨小時，然後溫熱 至20°C，並以2M鹽酸（水溶液）（2毫升）使反應淬滅。使反應 混合物溫熱至室溫，且攪拌1小時。使用飽和碳酸氫鈉溶液 將反應混合物調整至pH 7，接著於醋酸乙酯與水之間作分 液處理，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中移除溶劑，而產生 粗製殘留物（0·31克）。將此粗製殘留物與品响可（〇·25克）在 甲苯（ίο毫升）中之混合物，於回流下，在Dean_Stark裝置中授 拌過夜。在真空中移除溶劑，然後使殘留物於醋酸乙酯與 水之間作分液處理，將合併之有機物質以水，接著以鹽水 洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4 )，在真空中移除溶劑，而產生2_[4_ 氯基-3-(4-甲氧基氧基）-苯基]_4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍 圜（0.28 克）。 使2-氯基-6-(4-甲基六氫吡畊+基甲基）冰嗎福啉斗基·嘧 吩并[3,2-d]嘧啶以一般程序a與2_[4_氯基|…甲氧基_爷氧 基）-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜反應。於矽膠上純 120391 -148- 200813069 化’產生2-[4-氣基-3-(4·曱氧基-爷氧基）-苯基]-6-(4-甲基-六氫 吡畊小基甲基）-4-嗎福啉-4_基^塞吩并[3,2-d]嘧啶。然後，將其 與三氟醋酸在二氯甲烷中反應，而產生所要之化合物。 NMR ： 400 MHz ； CDC13 ： 2.25 (3H, s) ； 2.50 (8H? m) ； 3.77 (2H? s)； 3·82 (4H，t，J = 4.9 Hz) ; 3.98 (4H，t，J = 5.0 Hz) ; 7.23 (1H，s); 7·32 (1H， d，J = 8.4 Hz) ; 7.93 (1H，d，J = 8.4 Hz) ; 8_04 (1H，s). MS ： (ESI+) ： MH+ 460 16 : 於N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）中之2-甲基苯并味唑 (75毫克）内，添加氫化鈉（60%分散液，23毫克）。在攪拌30 分鐘後，添加2·氯基-6-(4-甲烧績醯基-六氫外b P井-1-基曱基）冰 嗎福啉-4-基—塞吩并[2,3-d]嘧啶（242毫克），並將反應混合物加 熱至90°C。16小時後，使反應混合物冷卻，以醋酸乙酯稀 釋，並以鹽水洗滌。使有機離份在真空中濃縮，並使用急 驟式層析純化，產生標題化合物。 [M+H]+ 528.21 (400 MHz CDC13): 2·68 (4H，t (J 4.80)，CH2)，2·81 (3H，s，CH3)，2·94 (3H， s，CH3)，3·30 (4H，t (J 4.61)，CH2)，3.83 (2H，s，CH2)，3.88-4.00 (8H，m， CH2)，7.19 (1H，s，ar)，7.31 (1H，m，ar)，7.70-7.73 (1H，m，ar)，8.10-8.12 (1H，m，ar) 88 : 6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊小基甲基）-2-(2-曱基-咪 唑小基）-4-嗎福啉-4-基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶係以類似上文化合 物之方式，使用2-曱基咪唑與2-氯基-6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡 p井-1_基甲基）-4-嗎福淋-4-基-p塞吩弁[3,2-d]喷咬製成。 (CDC13) : 2.68-2.72 (4H，m)，2.82 (3H，s)，2.85 (3H，s)，3.29-3.33 (4H，m)， 120391 -149- 200813069 3·90 (2H，s)，3·90·3·94 (4H，m)，4·05_4·10 (4H，m)，6·93 (1H，d J = 1 6) 7·25 (1H，s)，7·82 (1H，d，J = 1.6) (ESI+) ： MH+ 478.17 101 : 6_(4-甲烷績醯基-六氫吡畊小基甲基）_2_(2_甲基·苯 并咪唑小基）-4-嗎福啉斗基塞吩并[3,2-d]嘧啶係以類似上文 化合物之方式，使用2-甲基苯并咪唑與2_氯基各…甲烷磺醯 基-/、氫峨_ -1-基甲基）-4-嗎福淋-4-基-P塞吩并[3,2_d]哺σ定製 成。 ^ (ESI+) ： ΜΗ+ (CDC13) · 2.68-2.72 (4Η，m)，2.82 (3Η，s)，2.92 (3Η，s)，3·29_3·33 (4Η，m)， 3.90 (2H，s)，3.90-3.94 (4H，m)，4·05-4·10 (4H，m)，7.27-7.30 (2H，m), 7·32 (1H，s)，7.71-7.75 (1H，m)，8.09-8.12 (1H，m)

實例4 : 本發明化合物-系列C 製備下列本發明化合物。化合物編號係相應於上文表1A 中所使用者。 ( 3: 於0它下攪拌之乙醇中之l-Boc-4-六氫吡啶酮（1〇克） 内’分次添加硼氫化鈉（9.45克）。將反應混合物在〇艺下攪 拌1小時。然後，以水使反應混合物淬滅，並以氯仿萃取。 將合併之有機物質以鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。於真 空中移除溶劑，而產生9·2克4-經基-六氫p比唆-1-魏酸第三_ 丁酯。 於〇C下攪;拌之二氣曱烧（170毫升）中之4-經基-六氫峨咬 小羧酸第三-丁酯（9·2克）内，添加氣化甲烷磺醯（5·33毫升） 與二乙胺（10.24宅升）。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並 120391 -150- 200813069 攪拌過夜。使反應混合物於氯仿與水之間作分液處理。將 合併之有機物質以鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。在真空 中移除溶劑，而產生14克4-甲烷磺醯基-六氫吡啶_羧酸第三 _丁醋。將4-甲烷磺醯基-六氫吡啶-羧酸第三-丁醋（2 82克）、 硫代醋酸鹽（2.31克）及DMF (40毫升）之混合物於60。(：下攪 拌。4小時後，使反應混合物冷卻，並於醋酸乙酯與鹽水之 間作分液處理。使合併之有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，並在 真空中移除溶劑。使所形成之粗製混合物藉急驟式層析純 化，而產生4-乙醯基硫基-六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（18 克）。於0 C下’將4-乙醢基硫基-六氫峨咬_ι_魏酸第三·丁酉旨 (400毫克）在醋酸（3毫升）與水（3毫升）中攪拌。使氯氣起泡 經過反應混合物。將反應混合物攪拌1.5小時。然後以水稀 釋反應混合物，產生沉澱物，將其藉過濾收集，而產生4-氯基績醯基-六氫p比咬_1_叛酸第三·丁酯（295毫克）。 於〇°C下攪;拌之4-氣基績醯基-六氫p比咬-i_竣酸第三-丁酉旨 (295毫克）在二氣曱烷中之溶液内，添加三乙胺（96微升）與 嗎福琳（55微升）。將反應混合物擾摔過夜，然後以水使反 應淬滅，並於二氣甲烷中萃取。將合併之有機物質以鹽水 洗務，及脫水乾燥（MgS〇4)。於真空中移除溶劑，而產生冬(嗎 福琳_4_續醯基）_六氫说啶-1-羧酸第三·丁酯（120毫克）。 於4-(嗎福啉-4-磺醯基）_六氫吡啶-1-羧酸第三·丁酯在二氯 甲烷（10毫升）與甲醇（1〇毫升）中之溶液内，添加醚中之2M 氯化氫（2微升）。將反應混合物攪拌過夜。在真空中移除溶 劑，而產生4-(六氫批淀冬績隨基）-嗎福淋鹽酸鹽。 120391 -151 - 200813069 使用程序C，與2-氯基-4-嗎福琳-4-基-p塞吩并[3,2-(1]。密σ定-6-羧甲醛之反應，產生1-(2-氯基-4_嗎福啉-4-基-嘧吩并[3,2-d]嘧 啶各基甲基）-六氫吡啶-4-石黃酸二曱基醯胺。使此化合物接受 程序A，而產生所要之最後化合物，將其使用急驟式層析 純化。 (M+H)+ 542.28

(400 MHz CDC13) : 1·95·2·04 (4H，m，CH2)，2.14 (2H，td (J 11.36, 2.99)， CH2)，2·94 (6H，s，CH3)，2.99 (1H，m5 CH)，3.13 (2H，d (J 11.59)，CH2)， 3.85 (2H，s，CH2)，3.92-3.95 (4H，m，CH2)，4.08-4.15 (4H，m，CH2)，7.36 (1H5 s? ar)? 7.50 (1H? t (J 7.73), ar)5 7.58 (1H5 d (J 8.34)5 ar)? 8.27 (1H? d (J 7.52) ，9.02 (1H，s，ar)，10.25 (1H，b，NH) 下述化合物係以類似方式，使用適當胺製成。 27 · 丨嗤-4-基）-4-嗎福琳-4-基-p塞吩并[3,2-d]嘴咬 -6-基甲基]-六氫吡啶冰磺酸二甲基醯胺係按上文所述，使用 六氫吡啶-4-石黃酸二甲基醯胺鹽酸鹽製成。 (M+H)+ 542.28

(400 MHz CDC13) : 1.95-2.04 (4H，m，CH2)，2· 14 (2H，td (J 11.36, 2.99)， CH2)，2·94 (6H，s，CH3)，2·99 (1H，m，CH)，3·13 (2H，d (J 11.59)，CH2)， 3·85 (2H，s5 CH2)，3.92-3.95 (4H，m，CH2)，4.08-4.15 (4H，m，CH2)，7.36 (1H，s，ar)，7.50 (1H，t (J 7.73)，ar)，7.58 (1H，d (J 8.34)，ar)，8.27 (1H，d (J 7.52) ，9.02 (1H，s，ar)，10.25 (1H，b，NH) 22 : 唑-4-基）-4-嗎福琳_4-基…塞吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基甲基]-六氫外b咬-4-績酸甲基醢胺係按上文所述，使用六 氫吡啶冰磺酸甲胺鹽酸鹽製成。 120391 •152- 200813069 MH+ = 528.24 400 MHz 1H NMR CDC13 1.60-1.70 (m，2H，CH2)，1.90_2.0 (m，2H，CH2)，2.1-2.2 (m，2H，CH2)，2.58 (d，3H，CH3, J = 4.76 Hz)，2.95-3.05 (m，2H，CH2)，3.80-3.85 (m，4H，2 x CH2)，3.88 (s，2H，CH2)，3.95-4.05 (m，4H，2 x CH2)，6.90 (m，H，ArH)， 7.45 (m，H，ArH)，7·64 (d，H，ArH，J = 8.21 Hz)，8.2 (d，H，ArH，J = 7.2 Hz), 8.86 (s，H，ArH)，13.15 (sbr，H，NH)· 24 : 2-(lHW丨唑-4-基）-6-[4_(4-甲基-六氫吡畊-1-磺醯基）-六 氫吡啶-1_基甲基]·4-嗎福啉斗基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶係按上文 所述，使用1-甲基-4-(六氫咐唆-4-石黃酿基）-六氫ρ比哨1鹽酸鹽製 成。 400 MHz 1H NMR CDC13 1.90-2.0 (m，2H，CH2)，2.05-2.15 (m，2H，CH2)，2.32 (s，3H，CH3)， 2.45-2.55 (m，4H，2 x CH2)，2.90-3.09 (m，H，CH)，3.05-3.15 (m，2H， CH2)，3·38-3.43 (m，4H，2 x CH2)，7.35 (s，H，ArH)，7.49 (t，ArH，J = 7.6 Hz)，7.58 (d，H，ArH，J = 8·33 Hz)，8·27 (d，H，ArH，J = 7.53 Hz)，9.00 (s， H，ΑιΉ)，10.15 (sbr，H，NH). MH+ = 597.25 18 : 1-[2·(1Η-吲唑-4-基）-4_嗎福啉-4-基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基曱基]-六氫吡啶-4-磺酸（2-甲氧基·乙基）-甲基_醯胺係按 上文所述’使用六鼠^比°定-4-續酸（2-甲氧基-乙基）-甲基-酿胺 鹽酸鹽製成。 (CDC13)： 1.98-2.10 (4H? m)? 2.11-2.19 (2H? m)? 2.99 (3H? s)5 3.00-3.10 (1H5 m)，3.12-3.18 (2H，m)，3·37 (3H，s)，3.41-3.45 (2H，m)，3·53·3·58 (2H，m)5 120391 -153- 200813069 3.84 (2H，s)，3.90-3.94 (4H，m)，4_1(Μ·14 (4H，m)5 7.38 (1H，s)，7.48-7.52 (1H，m)，7·58 (1H，d，J = 8.3)，8·38 (1H，d，J = 7.6)，9.20 (1H，s)，10.10 (1H? br) (ESI+) ： MH+ 586 19 : 1-P-(1H-吲唑-4-基>4-嗎福淋-4-基-嘧吩并[2,3-d]嘧啶 -6-基甲基]-六氫吡啶-4·磺酸二甲基醯胺係按上文所述，使用 六氫峨°定-4-續酸二甲基醯胺鹽酸鹽製成。 NMR : 1.9-2.0 (m，2H，CH2)，2.0-2.2 (m，4h，2 X CH2)，2.94 (s，6H, 2 X CH3)，2.95-3.0 (m，H，CH)，3.05-3.10 (m，2H，CH2)，3·79 (s，2H，CH2)， 3.92-3.94 (m，4H，2 x CH2)，7.15 (s，H，ArH)，7.50 (t，ArH，J = 7.79 Hz)， 7.59 (d，H，ArH，J = 8.23 Hz)，8.32 (d，H，ArH，J = 7.34 Hz)，9.02 (s，H， ArH)，10.1 (sbr，H，NH). MH+ = 542.19 20 · l-[2-(lH-嗤-4-基）-7-曱基_4-嗎福口林_4-基-p塞吩并 [3,2-d]嘧唆-6-基甲基]-六氫批咬-4-石黃酸二曱基醯胺係按上文 所述，使用六氫吡啶-4-磺酸二曱基醯胺鹽酸鹽製成。 NMR ·· 1.98-2.08 (4H，m)，2.12-2.18 (2H，m)，2.54 (3H，s)，2·94 (6H，s)， 2·98-3·06 (1Η，m)，3.12-3.18 (2Η，m)，3.84 (2Η，s)，3.90-3.94 (4Η，m)， 4.10-4.14 (4H，m)，7·48-7·52 (1H，m)，7·58 (1H，d，J = 8.3)，8·38 (1H，d，J =7.6)，9.20 (1H，s)，10.10 (1H，br) (ESI+) ： MH+ 556 21 : 將4-曱烷磺醯氧基-六氫吡啶小羧酸第三-丁酯 (1.015克）與硫代甲醇鈉（635毫克）在二甲基甲醯胺（10毫升） 中之混合物，加熱至80°C。4小時後，將反應混合物以水稀 120391 -154- 200813069 釋，以醋酸乙酯萃取，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空 中濃縮’然後藉急驟式層析純化，獲得4_甲硫基_六氫吡啶 小羧酸第三-丁酯（600毫克）。於4·甲硫基-六氫吡啶羧酸第 二-丁 (600毫克）在氯仿（15毫升）中之溶液内，添加mCpBA (1·46克）。在攪拌2天後，將反應混合物以二氯甲烧稀釋， 以碳酸氫納溶液洗務，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中移除 洛劑’而產生4-甲烧績醯基-六氫p比σ定小羧酸第三·丁酯（5〇5 毫克），為白色固體。 此化合物以HC1在二氯甲烷/甲醇中處理，產生4_甲烷磺 醯基-六氫峨咬，其係被單離為其鹽酸鹽。 使用程序C，與2-氯基-4-嗎福啉斗基-Ρ塞吩并[2,3-印嘧啶-6-羧曱给之反應’產生2-氣基-6-(4-甲烧石黃醢基-六氫批咬_；[•基 甲基）-4-嗎福淋-4_基塞吩并p，3-d]嘴咬。使此化合物接受程序 A，而產生所要之最後化合物，將其使用急驟式層析純化。 1H NMR CDCL3 1·9·2·0 (m，2H，Ch2)，2·1-2·2 (m，4H，2 X CH2)，2.84 (m，4H，2 X CH2)， 3.15-3.20 (m? 2H? CH2), 3.90-3.95 (m5 4H, 2 x CH2)? 4.0-4.05 (m5 4H5 2 χ CH2)，7·15 (s，H，ArH)，7.50 (t，ArH，J = 7.78)，7.59 (d，H，AirH，J = 8.32 Hz)，8.32 (d，H，ArH，J = 7.21 Hz)，9·02 (s，H，ArH)，10.1 (sbr，H，NH)· MH+ = 513.19 下述化合物係以類似方式製成： 23 ： (ESI+) ： MH+ 527 (CDC13) : 1.94-2.03 (2H，m)，2.12-2.24 (4H，m)5 2·55 (3H，s)，2.88 (3H，s)， 2·88·2·95 (1Η，m)，3·21·3·25 (2Η，m)，3·84 (2Η，s)，3.90-3.94 (4Η，m)， 120391 -155 - 200813069 4.10-4.14 (4H，m)，7.48-7.52 (1H，m)5 7.58 (1H，d，J = 8.3)，8·38 (1H，d，J =7.6)，9.20 (1H，s)，10.10 (1H，br) 45 · 於2·氣基-4_嗎福琳-4-基塞吩并[3,2_d]^唆-6-叛甲駿 與1-甲基-4-(甲胺基）六氫吡啶之間，使用程序c之反應，產 生（2-氣基-4-嗎福淋-4-基塞吩并[3,2-d]u密咬-6-基甲基）-曱基-(1一 曱基-六氫峨。定冰基）-胺。使此化合物接受程序a，而產生所 要之最後化合物，將其使用急驟式層析純化。

1H NMR 400 MHz DMSO 13·2 (bs，1H) ; 8.87 (s，1H) ; 8_21 (d，1H) ; 7·65 (d，1H，J = 7.3 Hz); 7.46 (t，2H，J = 7.7 Hz) ; 3.90 (m，CH2 x 4) ; 3_93 (s，2H) ; 2.79 (d，2H， J = 11.2) ； 2.40 (m3 1H) ； 2.25 (s5 3H) ； 2.12 (s? 3H) ； 1.68 (m5 CH2 x 3). M/S (M+l) = 478_3 ; LC > 95% 純度 9： 於六氫吡畊（1克）與三乙胺（1.78毫升）在二氯甲烷 (20笔升）中之溶液内，在下，逐滴添加氣化三氟甲烷磺 醯（1.24毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌％小時，然後以 水（20毫升）使反應淬滅，並於二氣曱烷(2 χ 4〇毫升）中萃取。 將合併之有機層以飽和鹽水溶液（2 χ 4〇毫升）洗滌，脫水乾 燥（MgS〇4)，及濃縮，而得丨_三氟甲烷磺醯基-六氫吡畊，為 淡黃色固體（1.92克，76%)。於2-氣基斗嗎福啉斗基塞吩并 [3,2-d]嘧啶冬羧甲醛與μ三氟甲烷磺醯基_六氫吡畊之間，使 用私序C之反應，產生2-氣基-4-嗎福淋冰基-6-(4-三氟甲烷石黃 醯基-六氫吡畊-1-基甲基）_嘍吩并[3,2-d]嘧啶。使此化合物接 受程序A，而產生所要之最後化合物，將其使用急驟式層 析純化。 120391 -156- 200813069 [M+H]+ 568.23 NMR ·· (400 MHz，CDC13) : 2.67-2.72 (4H，m，CH2), 3.53-3.64 (4H，m， CH2)，3.90-3.98 (6H，m，CH2)，4·08-4·14 (4H，m，CH2)，7.40 (1H，s，Ar)， 7.48 (1H，t，J 8.23, Ar)，7.53 (1H，d，J 8.28, Ar)，8·27 (1H，d，J 7.33, Ar)， 9.02 (1H，s，Ar)及 10.11 (1H, s，NH). 4 : 於（s)·甲基六氫吡畊（400毫克）在二氯甲烷（20毫 升）中之溶液内，在〇°C下，添加二碳酸二-第三-丁酯（871毫 f' 克）。將反應物於室溫下攪拌4小時，然後以水（20毫升）使 反應淬滅，並於二氯甲烷（2 X 40毫升）中萃取。將合併之有 機物貝以飽和鹽水溶液（4〇毫升）洗務，脫水乾燥（MggQ4)， 及濃縮’而得（S)-3-甲基·六氫吡啩羧酸第三_丁酯，為白色 固體（669毫克，84%)。 於⑻-3-甲基-六氫吡畊+羧酸（669毫克）與三乙胺（〇·56毫 升）在二氯甲烷（10毫升）中之溶液内，在NC下，逐滴添加氯 化曱烧碩醯（0.28毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌16小 Q 時，然後以水⑼毫升）使反應淬滅，並於二氯甲烷（2x2〇毫 升）中萃取。將合併之有機層以飽和鹽水溶液（2 X如毫升） 洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮，而得⑻冰甲烷磺醯基 甲基_八氫吡喷小羧酸第三-丁酯，為淡黃色固體（9M毫克， 990/〇) 〇 一於（SM_甲燒石黃醯基士甲基六氫t井-1邊酸第三-丁酉旨（924 毫克）在二氯甲烧(20毫升）中之溶液内，在吖下，逐滴添加 HC1 (6.65毫升，在乙鱗中之2M溶液）。將反應混合物於室溫 下攪拌2 J時。然後藉過濾收集所形成之沉澱物，並乾燥， 120391 -157- 200813069 而得（S)-l-甲烷磺醯基-2-甲基-六氫吡畊鹽酸鹽，為白色固體 (583 毫克，82%)。 於氯基-4-嗎福啉斗基-P塞吩并[3,2_d]嘧啶_6_鲮甲醛與⑻小 甲烷磺醯基_2_甲基-六氫吡畊鹽酸鹽之間，使用程序c之反 應，產生2_氯基-6-((SM·甲烷磺醯基斗甲基-六氬吡_小基甲 基）-4-嗎福淋-4-基-遠吩并[3,2_d]嘧啶。使此化合物接受程序 A，而產生所要之最後化合物，將其使用急驟式層析純化。 NMR ·· (400 MHz，CDC13) ·· 1·42 (3H，d，J 6·75, Me)，2.33 (1H，td，J 11.42 與 3.45)，2·43 (1H, d，J 3·62 與 11·23)，2·76 (1H，d，J 11.17)，2·88 (3H，s， Me)，2·91 (1H，d，J 11.54)，3·34 (1H，td，J 12.01 與 3.04)，3·59 (1H，d，J 12.81)，3.72-3.94 (6H，m，CH2)，4.08-4.12 (6H，m，CH2)，7.39 (1H，s，Ar)， 7.51 (1H，t，J 8_19, Ar)，7.60 (1H，t，J 8.29, Ai〇, 8·25 (1H，d，J 6.96, Ar)， 9.01 (1H，s，Ar)及 10.12 (1H，s，NH)· [M+H]+ 528.26 下述化合物係以類似方式，使用2-氯基-4-嗎福琳-4-基-遠 吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧甲醛製成。 96 ： (400 MHz，CDC13): 1.34 (3H，d (J 6.77)，CH3)，2.25-2.35 (2H， m，CH2)，2·70 (1H，d，CH)，2·80 (3H，s，CH3)，2·90 (1H，d，CH)，3_25-3·30 (1Η，m，CH)，3·42 (1Η，d，CH)，3.55 (1Η，m, CH)，3.67 (1Η，d，CH)，3·76 (1H，d，CH)，3·86,3·93 (8H，m，CH2)，7.09 (1H，s，ar)，7.44-7.46 (1H，m， ar)，7.52 (1H，d，ar)，8.25 (1H，d (J 7.56) ar)5 8.96 (1H，s，ar)，10·00 (1H，b， NH) (M+H)+ 528.24 i〇 : 此化合物係以類似上文化合物之方式，使用（R)- 120391 -158- 200813069 甲基六氫吡畊作為起始物質而製成。 NMR ·· (400 MHz, CDC13): 1·42 (3H，d，J 6.75, Me)，2·33 (1H，td，J 11.42 與 3·45)，2·43 (1H，d，J 3.62 與 11.23)，2.76 (1H，d，J 11_17)，2·88 (3H，s， Me)，2·91 (1H，d5 J 11.54)，3·34 (1H，td，J 12.01 與 3·04)，3·59 (1H，d，J 12.81)，3.72-3.94 (6H，m5 CH2)，4.08-4.12 (6H，m，CH2)，7.40 (1H，s，Ar)， 7.51 (1H，t，J 8.22, Ar)，7.60 (1H，t，J 8.31，Ar)，8.27 (1H，d5 J 6.79, Ar)， 9·01 (1H，s，Ar)及 10.20 (1H，s，NH).

[M+H]+ 528.27 下述化合物係以類似方式，使用2-氣基斗嗎福啉斗基-嘧 吩并P，3-d]嘧唆-6-羧曱醛製成。 98 : (M+H)+ 528.23 NMR : (400 MHz CDC13) ·· 1.25] ·28 (1H，m，CH)，1·42 (3H，d (J 6.71)， CH3)，1.54 (1H，s，CH)，2·29_2.40 (2H，m，CH)，2.77 (1H，d (J 11.1)，CH)， 2.87 (3H，s，CH3)，2.95 (1H, d (J 11.25)，CH)，3.30-3.36 (1H，m，CH)，3.60 (1H，d (J 12.75)，CH)，3·72 (1H，d (J 14_18)，CH)，3·85 (2H，d (J 14.13)， CH2)，3.92-4.01 (8H，m，CH2)，4_12-4·13 (1H，m5 CH)，7·16 (1H，s，ar)， 7·51 (1H，t (J 7.75, ai〇, 7.60 (1H，d (J 8.29)，ar)，8·32 (1H，d (J 7.29)，ar)， 9.04 (1H，s，ar)，10.10 (1H, b，NH) 8 ： 於六氫吡畊（1克）與三乙胺（1.78毫升）在二氯曱烷 (20毫升）中之溶液内，在吖下，逐滴添加氣化2_丙烷磺醯 (1.30毫升）。將反應混合物於室溫下授拌16小時，然後以水 (2〇耄升）使反應淬滅，並於二氯甲烧（2 X 40毫升）中萃取。 將合併之有機層以飽和鹽水溶液(2 X 40毫升）洗滌，脫水乾 燥（MgS〇4)，及濃縮，而得1-(丙烷_2_磺醯基>六氫吡畊，為 120391 -159- 200813069 白色固體（1.87克，84%)。 於2-氯基-4-嗎福啉冰基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧甲醛與1-(丙 院-2-磺醯基）-六氫吡畊之間，使用程序c之反應，產生2-氯 基_冬嗎福啉-4-基·6-[4-(丙烷-2_磺醯基）-六氫吡畊-1-基曱基μ塞 吩并[3,2-d]嘧啶。使此化合物接受程序a，而產生所要之最 後化合物，將其使用急驟式層析純化。 [M+H]+ 542.22 NMR : (400 MHz，CDC13) : 1·28 (6H，d，J 6.84, Me)，2.51-2.61 (4H，m， CH2)，3_13 (1H，七重峰，j 6.93, CH)，3·35-3·60 (4H，m，CH2)，3.81 (2H， s，CH2)，3.83-3.90 (4Η，m，CH2)，3·96-4·04 (4Η，m，CH2)，7.32 (1Η，s，Ar)， 7.40 (1H，t，J 8.20, Ar)，7·48 (1H，d，J 8.22, Ar)，8·20 (1H，d，J 7.32, Ar)， 8·92 (1H，s，Ar)及 10.26 (1H，s，Ar). 下述化合物係以類似方式，使用2-氯基斗嗎福啉斗基^塞 吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧甲醛製成。

97 : NMR ： (400 MHz, CDC13) ： 1.24 (1H5 m5 CH)5 1.36 (6H, d (J 6.84)，CH3)，2·62 (4H，m，CH2)，3.44-3.49 (4H，m，CH2)，3·82 (2H，s， CH2)，3.93-4.00 (8H，m，CH2)，7.17 (1H，s，ar)，7.51-7.53 (1H，m，ar)，7.59 (1H，m，ar)，8·32 (1H，d (J 6.69)，ar)，9.04 (1H，s，ar)，10.05 (1H，b，NH) (M+H)+ 542.24 7 : 於順式_2,6·二甲基-六氫吡畊（600毫克）與三乙胺 (0_80宅升）在二氯甲烷（10毫升）中之溶液内，在〇。〇下，逐滴 添加氣化甲烷磺醯（0.43毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌 16小時，然後以水（1〇毫升）使反應淬滅，並於二氣曱烷(2 X 20毫升）中萃取。將合併之有機層以飽和鹽水溶液（2 χ 2〇毫 120391 -160- 200813069 升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及濃縮，而得（3S，5R)-1-甲烷磺 醯基-3,5-二甲基-六氫吡畊，為白色固體（817毫克，81。/0)。 於6-(溴基甲基）-2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶與 (3S，5R)-1-曱烧石黃酿基-3,5-二甲基-六氫p比呼之間，使用碳酸钟 及乙腈之反應，產生2-氯基-6-((2S，6R)-4-甲烷磺醯基-2,6-二甲 基-/、鼠峨呼-1_基甲基）-4-嗎福^林-4-基塞吩弁[3,2-d]a密ϋ定。使 此化合物接受程序A，而產生所要之最後化合物，將其使 用急驟式層析純化。 ’ [M+H]+ 542.24 NMR ·· (400 MHz，CDC13) ·· 1·18 (6H，d，J 6.90, Me)，2.48-2.52 (2H，m， CH2)，2.72 (3H，s，S02Me)，2.78-2.88 (2H，m，CH2)，3.51-3.56 (2H，m， CH2)，3.81-3.88 (4H，m，CH2)，3.96-4.02 (4H，m，CH2)，4·12 (2H，s，CH2)， 7.28 (1H，s，Ar), 7·42 (1H，t，J 8.22, Ar)，7·49 (1H，d，J 8.31，Ar)，8.20 (1H， d，J 7.26, Ar) 8.94 (1H，s，Ar)及 10.08 (1H，s，NH). 下述化合物係以類似方式，使用2-氯基-4-嗎福啉冰基-P塞 I 吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧甲醛製成。 102 : NMR: (400 MHz，CDC13): 1.19-1.24 (6H，m，CH3)，2·61 (2H， t (J 10.72)，CH2)，2·80 (3H，s，CH3)，2.88-2.90 (2H，m5 CH2)，3·59 (2H，4 (J 10.46)，CH2)，3.93-4.00 (8H，m，CH2) 4·14 (2H，s，CH2)，7.12 (1H，s， ar)，7.51 (1H，t (J 7.80)，ar)，7.60 (1H，d (J 8.29)，ar)，8.32 (1H，d (J 6.73)， ar)5 9·04 (1H，s，ar)，10.10 (1H，b，NH) 6 ·· 於氣基4-嗎福淋-4-基^塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧甲醛 與順式-2,6-二甲基-六氫吡畊之間，使用程序c之反應，產生 2-氯基-6-((3R，5S)-3,5-二甲基-六氫吡畊-i_基甲基）冰嗎福啉·4_ 120391 -161 - 200813069 基-遠吩并[3,2-d]嘧啶。將此化合物以氯化甲烷磺醯，使用標 準條件處理，而產生2-氯基-6-((3R，5S)-4-甲烷磺醯基-3,5-二甲 基-六氫p比啡-1-基甲基）冰嗎福淋_4_基 <塞吩并[3,2-d]嘧咬。使 此化合物接受程序A，而產生所要之最後化合物，將其使 用急驟式層析純化。 [M+H]+ 542.25 (400 MHz，CDC13) : 1·52 (6H，d，J 6.93, Me)，2·33 (2H，d，J 11.37 與 4.34, CH2)，2.81 (2H，d，J 11.15, CH2)， 2.89 (3H5 s，S02Me)，3.86 (2H，s， CH2)，3.88-3.94 (4H，m，CH2)，4.05-4.13 (6H，m，CH2)，7_40 (1H，s，Ar)， 7.51 (1H，t，J 8.20, Ar)，7·58 (1H，d，J 8.29, Ar)，8.27 (1H，d，J 7·32, Ar)， 9.02 (1H，s，Ar)及 10.14 (1H，s，Ar). 92 : 於丨-1600-高六氫吡畊（〇·8毫升）中，添加氯化曱烷磺 醯（0.34毫升）與三乙胺（0·68毫升）。將反應混合物在室溫下 授拌4小時。然後，使反應混合物於二氯甲烷與水之間作分 液處理。接著，將合併之有機萃液以鹽水洗滌，及脫水乾 燥（MgS〇4)。於真空中移除溶劑，而產生123克粗製4•甲烷石黃 醯基-[1，4]二氮七圜烷小羧酸第三·丁酯。 將粗製Φ甲烷磺醯基-[I，4]二氮七圜烷小羧酸第三·丁醋 (1.23克）在無水甲醇（1〇毫升）中攪拌。添加醚中之2M氯化氫 (22毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌。5分鐘後，形成沉 澱物，添加無水甲醇（5毫升），造成其溶解。將反應混合物 在室溫下攪拌過夜。於真空中移除溶劑，而產生1·〇6克1-曱院磺醯基-[1，4]二氮七圜烷鹽酸鹽。 於2-氣基-4-嗎福琳-4-基-ρ塞吩并[3,2-d]°密唆-6-觀甲酸與卜甲 120391 •162- 200813069 烷磺醯基-[1，4]二氮七圜烷鹽酸鹽之間，使用程序c之反應， 產生2-氣基-6-(4-甲烧石買醯基-[1，4]二氮七圜烧_ι_基甲基）_冬嗎 福# ·4-基-p塞吩并[3,2-d], °定。使此化合物接受程序a，而產 生所要之最後化合物，將其使用急驟式層析純化。 NMR: (400 MHz，CDC13): 1·26 (3H，s，CH3)，1·96 (2H，m，CH2)， 2·86_2·88 (4H，m，CH2)，3.49-3.52 (4H，m，CH2)，3.92-3.94 (4H，m，CH2)， 4.03 (2H，s，CH2)，4.08-4.11 (4H，m，CH2)，7·38 (1H，s，ar)，7.51-7.53 (1H， m，ar)，7.58 (1H，d，ar)，8·28 (1H，d，J (7.41)，ar)，9.02 (1H，s，ar)，10.05 (1H, b，_ (M+H)+ 528.23 94 ·· 於異丁醛（9.5毫升）與二氧陸圜（0.38毫升）在乙醚 (40毫升）中之混合物内，在室溫下，添加溴（〇11毫升）。使 反應混合物冷卻至0 C ’並逐滴添加溪（5.1毫升）。將反應混 合物擾拌10分鐘’然後倒入冰水（250毫升）中。將碳酸鈉（6 克）慢慢添加至混合物中，並激烈攪拌。然後分離有機相， 脫水乾燥（MgS〇4)，並使用矽藻土裝置蒸餾，獲得2_溴基冬 甲基-丙醛，為無色油（3.794克）。 於乙二胺（8.40毫升）在甲苯（2〇毫升）中之溶液内，在ye 下，添加2-溴基-2-甲基-丙醛（3·794克）。將反應混合物於室溫 下激烈攪拌1小時，然後在回流下30分鐘。於冷卻至室溫 後’分離兩相，並將下層相以甲苯(2 x 3〇毫升）萃取。接著 濃縮甲笨相，且使用矽藻土裝置蒸餾，獲得6,6_二甲基 四氫-吡畊（1.56克）。 於6,6_二曱基·1，2,3,6-四氫4比畊（ΐ·56克）在乙醇（100毫升）中 120391 -163 - 200813069 之溶液内，添加Pd/C (300毫克）。將反應混合物攪拌16小時， 伴隨著氫氣瓶。然後，使混合物經過矽藻土過濾，並濃縮 濾液，且使用矽藻土裝置蒸餾，而得2,2_二甲基_六氫池呼， 為無色油，其係於靜置時固化（1.23克）。 於2,2-一甲基六氫批p井（4〇〇毫克）與三乙胺（q.59毫升）在二 氯甲烧（10毫升）中之溶液内，在〇。〇下，逐滴添加氣化曱燒 石黃醯（0.30毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌16小時，然後 以水（10毫升）使反應淬滅，並於二氯曱烧（2 χ 2〇毫升）中萃 取。將合併之有機層以飽和鹽水溶液（2 X 20毫升）洗務，脫 水乾燥（MgS〇4)，及濃縮，而得1-甲烧石黃醯基_3,3_二甲基_六 氫吡畊，為白色固體（412毫克，61%)。 於2-氣基-4-嗎福淋-4-基塞吩并[3，2-d]^ σ定-6-緩甲酸與1·甲 烧磺醯基-3,3-二甲基-六氫吡畊之間，使用程序c之反應，產 生2-乳基_6-(4-曱烧石黃醯基-2,2-二甲基-六氫外匕ρ井小基曱基）_4_ 嗎福淋-4-基-Ρ塞吩并[3,2-dp密唆。使此化合物接受程序a，而 Q 產生所要之最後化合物，將其使用急驟式層析純化。 (400 MHz，CDC13) : 1·15 (6H，s，Me)，2.62-2.68 (2H，m，CH2)，2·72 (3H， s，Me)，2.95 (2H，s，CH2)，3.12-3.18 (2H，m，CH2)，3·81·3·90 (6H，m， CH2)，3.98-4.04 (4H，m，CH2)，7·32 (1H，s，Ar)，7·42 (1H，t，J 8.22, Ar)， 7·50 (1H，d，J 8.23, Ar)，8·20 (1H，d，J 7.18, Ar)，8.92 (1H，s，Ar)及 9.98 (1H，s，NH).

[M+H]+ 542.25 100 ··於2,2-二曱基六氫p比啡（4〇〇毫克）在二氣甲烧（20毫 升）中之溶液内，在0°C下，添加二碳酸二-第三-丁酯（766毫 120391 -164- 200813069 克）。將反應物於室溫下攪拌4小時，然後以水（2〇毫升）使 反應淬滅，並於二氯甲烧（2 X 40毫升）中萃取。將合併之有 機物質以飽和鹽水溶液（40毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)， 及濃縮，而得3,3_二甲基-六氫咐畊+綾酸第三_丁酯，為白 色固體（720毫克，96%)。 於3,3-二甲基-六氫吡畊小竣酸第三_丁 g旨（72〇毫克）與三乙 胺（〇·59毫升）在二氯甲烷（1〇毫升）中之溶液内，在〇〇c下，逐 厂 滴添加氯化甲烧績醯（0·30毫升）。將反應混合物於室溫下攪 ^ 拌16小時，然後以水（10毫升）使反應淬滅，並於二氯甲烷(2 X 20毫升）中萃取。將合併之有機層以飽和鹽水溶液（2 X 毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮，而得4_甲烧績醯基 -3,3-二甲基·六氫吡啼小羧酸第三_丁酯，為白色固體（914毫 克，93%)。 於4_甲烷石頁醯基-3,3-二甲基-六氫吡畊小羧酸第三_丁酯 (914毫克）在二氣甲烷（20毫升）中之溶液内，在〇。〇下，逐滴 ( 添加HC1(6·65毫升，在乙醚中之2M溶液）。將反應混合物於 室溫下攪拌2小時。然後藉過濾收集所形成之沉澱物，並乾 秌，而知1-甲烷磺醯基-2,2-二甲基_六氫吡畊鹽酸鹽，為白色 固體（540毫克，75%)。 於2-氯基斗嗎福啉_4_基-嘧吩并[3,2_d]嘧啶各羧甲醛與丨_甲 烷石黃醯基-2,2·二甲基-六氳^井鹽酸鹽之間，使用程序c之反 應，產生2-氯基各(4-甲烧石黃醯基.3,3.二曱基-六氫口比呼小基甲 基>4_嗎福啉斗基·嘧吩并[3,2_d>密咬。使此化合物接受程序 A ’而產生所要之最後化合物，將其使用急驟式層析純化。 120391 -165- 200813069 (400 MHz，CDC13): 1·49 (6H，s，Me), 2·28 (2H，s，CH2)，2·55-2·58 (2H，m， CH2)，2.88 (3H，s，Me)，3.44-3.48 (2H，m，CH2)，3.76 (2H，s，CH2)， 3.82-3.89 (4H，m，CH2)，4.01-4.08 (4H，m，CH2)，7.29 (1H，s，Ar)，7.41 (1H，t，J 8·22, Ar)，7.52 (1H，d，J 8.24, Ar)，8.20 (1H，d，J 7·21，Ar)，8.96 (1H，s，Ar)及 10.02 (1H，s，NH).

[M+H]+ 542.27 29: 在二氯甲烷與三乙胺中，於N-BOC-六氫吡畊與氯 化甲烷磺醯間之反應，產生4-甲烷磺醯基-六氫吡畊小羧酸 第三-丁酯。BOC保護基使用二氯甲烷中之HC1 (2M)分裂，產 生1-曱烷磺醯基-六氫吡畊.HC1鹽。 於1-甲烷磺醯基·六氫吡畊·Η(：1鹽與2-氯基_7_甲基-4-嗎福 啉-4-基-遠吩并[3,2_d]嘧啶各羧甲醛之間，使用程序C之反 應，產生2-氣基-6-(4_曱烷磺醯基-六氫吡畊小基甲基）冬曱基 -4-嗎福啉-4-基-遠吩并[3,2-d]嘧啶。使此化合物接受程序A， 而產生所要之最後化合物，將其使用急驟式層析純化。 NMR : (CDC13) ·· 2.55 (3H，s)，2.71-2.75 (4H，m)，2·82 (3H，s)，3.30-3.33 (4H，m)，3·89 (2H，s)，3.90-3.93 (4H，m)5 4.06-4.10 (4H，m)，7.51-7.54 (1H， m)，7·60 (1H，d，J = 8.3)，8·37 (1H，d，J = 6·8)，9.18 (1H，s)5 10.05 (1H，br) (ESI+) ： MH+ 528 (100%) 31 : 於^甲基六氫吡嗜與2-氣基-4-嗎福啉-4-基·ρ塞吩并 [2,3-d>密咬-6-竣甲搭之間，使用程序c之反應，產生2氯基 -6-(4-甲基-六氫吡畊小基甲基）_4•嗎福啉斗基_嘧吩并阳脅密 σ定。使此化合物接受程序A，而產生所要之最後化合物， 將其使用急驟式層析純化。 120391 -166- 200813069 400 MHz 1H NMR CDC13 2.31 (s，3H，CH3)，2.50 (m，4H，2 x CH2)，2.60 (m，4H，2 x CH2)，3.78 (s， 2H，CH2)，3.91-3.94 (m，4H，2 x CH2)，3.98-4.00 (m，4H，2 x CH2)，7.16 (s，H，ArH)，7.50 (t，ArH，J = 7.39 Hz)，7.58 (d，H，ArH，J = 8·29 Hz)，8·32 (d，H，ArH，J = 7.37 Hz)，9.03 (s，H，ArH)，10.15 (sbr，H，NH)· MH+ = 450.18 57 : 使2_氯基-6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊-i_基甲基）-4-嗎 福啉斗基^塞吩并[2,3-d]嘧啶（參閱中間物）接受程序A。將最 i 後化合物使用急驟式層析純化。 400 MHz 1H NMR CDC13 2.67 (m，4H，2 x CH2)，2.81 (s，3H，CH3)，3·30 (m，4H，2 x CH2)，3·83 (s， 2H，CH2)，3.92-3.94 (m，4H，2 x CH2)，3.98-4.00 (m，4H，2 x CH2)，7·17 (s，H，ArH)，7.50 (t，ArH，J = 7·81 Hz)，7.59 (d，H，ArH，J = 8.31 Hz)，8·31 (d，H，ArH，J = 6·98 Hz)，10.12 (sbr，H，NH). MH+ = 514.10 Q 43 :於 N-BOC-六氫吡畊（1.06 克）在 CH2Cl2/MeOH (20 毫 升）中之溶液内，在〇°C下，添加醚中之2M HC1 (3·14毫升）。 1小時後，於真空中移除溶劑，而得白色固體。使其溶於水 中’並添加NaCN (280宅克）。於此混合物中，添加丙_ (42Q k升）在水（2毫升）中之溶液。將所形成之物質於室溫下授 拌72小時，然後以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。使合併之 萃液脫水乾燥（Na2 S〇4 )，過濾，及濃縮，而得4_(氰基-二甲 基_曱基）-六氫吡畊小羧酸第三-丁酯（77%)。 於4-(氰基-二甲基-甲基）·六氫叶(^井-1·叛酸第三·丁醋（1克） 120391 -167- 200813069 與K：2 C〇3 (100毫克）在無水DMSO (20毫升）中之溶液内，在〇 。(：下’逐滴添加27·5°/。過氧化氫（2毫升）。將所形成之混合物 於40°C下加熱過夜，然後以水稀釋，獲得固體。將其收集， 洗滌，及乾燥，獲得4_(1_胺甲醯基小甲基-乙基）_六氫吡畊小 羧酸第三-丁酯（806毫克）。接著以2M HC1在醚中處理，獲得 2-六氫外b p井-1-基-異丁醯胺二鹽酸鹽（loo%)。 2-氯基-4-嗎福琳·4·基塞吩并[3,2-d]鳴唆-6-竣甲酸以2-六氫 吡畊小基·異丁醯胺二鹽酸鹽，根據一般程序C之還原胺化 作用，在矽膠上純化後，獲得2-[4-(2-氣基-4-嗎福啉斗基 吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）-六氫吡畊小基異丁醯胺。 使2-[4-(2-氯基-4-嗎福啉-4-基-遠吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）-六氫吡畊小基]-異丁醯胺以一般程序A與4-(4,4,5,5_四甲基 -[1，3,2]二氧爛伍圜-2-基嗤反應。於石夕膠上純化，產生 所要之化合物。 NMR : (CDC13) : 1.24 (s，6H，2 X CH2)，2.55-2.65 (m，8H，4 X CH2)，3.85 (s5 2H，CH2)，3.90-3.92 (m，4H，2 X CH2)，4·07-4ζ·09 (m，4H, 2 X CH2)， 5.35 (m，H，NH)，7.09 (m，H5 NH)，7.37 (s，Η, ArH)，7.48 (t· H，ArH，J = 7.72 Hz)，7.57 (d，H，ArH，J = 8.22 Hz)，8.26 (d，H，ArH，J = 7.14 Hz)，9·0 (s，H，ArH)，10.4 (sbr，H，NH). MS ： (ESI+) ： MH+ = 521.27 44 : 於六氫吡啶酮（317毫克）與碳酸鉀（530毫克）在乙 腈（20毫升）中之溶液内，在室溫下，添加2_溴乙基甲基醚 (〇·48毫升）。將反應混合物於回流下加熱16小時，使其冷卻 至至溫’然後在真空中減體積。接著，使殘留物再溶於二 120391 -168 - 200813069 氯曱烷（2〇耄升）中，並以水（20毫升）及鹽水（20毫升）洗滌， 脫水乾燥（MgS〇4)，且在真空中減體積，獲得1-(2-曱氧基-乙 基）-六氫吡啶冰酮，為無色油（171毫克）。 於2_氣基冰嗎福啉_4_基_遠吩并[3,2_d]嘧啶_6_羧曱醛（1〇克） 與分子篩在甲醇（20毫升）中之懸浮液内，在室溫下，添加 醋酸（0.1毫升）與甲胺（219毫克）在甲醇（1毫升）中之溶液。將 反應混合物於室溫下攪拌24小時。接著分次添加硼氫化鈉 (542耄克）’並將反應物於室溫下再攪拌3〇分鐘。以飽和碳 酸氮納水溶液（1〇毫升）使反應淬滅，並於二氣曱烷(2 χ 1〇毫 升）中萃取。將合併之有機物質以鹽水（2()毫升）洗滌，脫水 乾燥（MgS〇4)，並在真空中減體積，獲得（2•氣基冬嗎福啉冰 基·p塞吩并[3,2-d>f唆-6-基曱基）_甲基-胺，為白色固體（〇95 克）。 然後’使（2-氣基-4-嗎福琳-4-基塞吩并[3,2-d]嘧啶_6-基曱 基）·甲基-胺以一般程序（：與μρ曱氧基_乙基）_六氫吡啶斗酮 反應。於矽膠上純化，產生（2_氣基斗嗎福啉斗基·碟吩并 [3,2-d]嘧啶各基甲基yip甲氧基_乙基）_六氫吡啶冬基]_甲基- 胺。 接著’使（2-氯基-4-嗎福啉-4-基…塞吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲 基Hi-(2-甲氧基·乙基）_六氫吡啶冰基]_甲基-胺以一般程序a 與4-(4,4,5,5_四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2-基）_m-蚓唑反應。於石夕 膠上純化，產生標題化合物。 NMR: DMSO: 13.15 (bs，1H); 8.86 (s，1H); 8.21 (d，1H，J = 7.3 Hz); 7·65 (d，1H，J = 8.2 Hz) ; 7·45 (m，2H) ; 3.99 (m，4H) ; 3·94 (s5 2H); 120391 -169- 200813069 3·82 (m，4H) ; 3.38 (m，2H) ; 3.22 (s，3H); 2.94 (m，2H) ; 2_49 (m，2H); 2.48(m，lH); 2.22(s，3H); 1.94(m，2H); 1.74 (m，2H); 1.35 (m，2H). 32 : 於0°C下，使氯化氫氣體（4克）起泡經過甲醇（120 宅升）。然後添加捕胺酸（3.80克），並將混合物於室溫下授 拌4.5小時’接著在真空中減體積，獲得四氫p比洛緩酸甲 酯鹽酸鹽，為白色固體（5.5克）。 於四氫吡咯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽（5·5克）在乙腈（9〇毫升）中 之懸浮液内，添加三乙胺（10.2毫升）與二碳酸二_第三_ 丁酯 (8.0克）。將反應混合物於室溫下攪拌16小時，然後在真空 中減體積。使殘留物再溶於二氯曱烷（4〇毫升）中，並以鹽 水(40毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，在真空中減體積，且 藉管柱層析純化，獲得四氫p比洛_1，2-二羧酸μ第三_丁 g旨2_曱 酯，為黃色油（6.33克）。 於四氫吡咯_1，2-二羧酸1_第三-丁酯2_甲酯（3·5克）在甲苯 (40毫升）中之溶液内，在—78Χ：下，逐滴添加氫化二異丁基 銘（20毫升，在曱苯中之L5M溶液），保持溫度低於_65t。 將反應混合物在_78°〇下擾拌2小時，然後以甲醇（1〇毫升） 使反應淬滅。接著以乙醚（50毫升）稀釋混合物，添加酒石 酸鉀納四水合物，並將混合物在室溫下激烈攪拌20分鐘。 然後分離兩相，並以二氯曱烷(2 χ 5〇毫升）萃取水層。接著， 將合併之有機物質以鹽水（100毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04) ’在真空中減體積，及藉管柱層析純化，獲得2_甲醯基四 氫批洛+羧酸第三-丁酯，為淡黃色油（2.687克）。 於2-甲醯基四氫吡咯小羧酸第三-丁酯（2·68克）在甲醇（3〇 120391 -170- 200813069 毫升）中之懸浮液内，在室溫下，添加曱胺（831毫克）在曱醇 (3毫升）中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌72小時，然 後添加硼氫化鈉（760毫克）與分子篩。在室溫下攪拌2小時 後，過濾反應混合物，並使濾液在真空中減體積。使殘留 物再溶於二氯甲烷（3〇毫升）中，且以飽和碳酸氫鈉溶液（3〇 耄升）洗滌。將合併之有機物質以鹽水（3〇毫升）洗滌，脫水 乾燥（MgS〇4)，及在真空中減體積，獲得2_甲胺基曱基_四氫 吡咯_ι-羧酸第三-丁酯，為淡黃色油（2·56克）。 於2-甲胺基甲基_四氫吡咯+羧酸第三_丁酯（5〇〇毫克）在 二氯甲烷（ίο毫升）中之溶液内，在室溫下，添加三乙胺（〇.36 毫升）與氯化甲烷磺醯（0.20毫升）。將反應混合物於室溫下 攪拌4小時，然後在二氣曱烷(2〇毫升）與飽和碳酸氫鈉水溶 液（3〇耄升）之間作分液處理。將合併之有機物質以鹽水（3〇 毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，在真空中減體積，並藉管 柱層析純化，獲得2_[(甲烷磺醯基-曱基-胺基）_甲基]•四氫吡 咯+羧酸第三-丁酯，為白色固體（0·63克）。 於2-[(甲烷磺醯基-甲基_胺基）_甲基 >四氫吡咯·μ羧酸第三_ 丁酉曰（0.63克）在二氣甲烧（1〇毫升）中之溶液内，在室溫下， 添加氣化氫（3.0毫升，在乙醚中之2Μ溶液）。將反應混合物 於至溫下攪拌72小時，然後在真空中減體積，獲得Ν-甲基 四氫吡咯_2_基甲基·甲烷磺醯胺，為結晶性固體⑴克）。 於卜〉臭基甲基_2_氯基冰嗎福啉-4-基塞吩并[3,2-d]嘧啶（0.50 克）與N_甲基-义四氫吡咯_2_基甲基_甲烷磺醯胺（39〇毫克）在 乙如（10毫升）中之混合物内，添加碳酸鉀（49〇毫克）。將反 120391 -171 - 200813069 應混合物於80°C下加熱16小時，然後，使其冷卻至室溫。 接著，使反應混合物於二氣甲烷（20毫升）與飽和碳酸氫鈉 水溶液（20毫升）之間作分液處理。將合併之有機物質以鹽 水（30毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，在真空中減體積，並 藉管柱層析純化，獲得氯基斗嗎福啉冰基-碟吩并 [3,2-d]嘧啶_6_基甲基）·四氫吡咯·2_基甲基]_N-甲基_甲烷磺醯 胺’為淡黃色固體（580毫克）。 使N-[l_(2-氣基-4-嗎福p林-4-基塞吩并[3,2-(1]ϋ密σ定-6-基曱基）_ 四氫吡咯-2-基甲基甲基-甲烷磺醯胺以一般程序a與 4 (4’4,5,5四甲基-[1，3,2]—氧侧伍Η -2-基σ坐反應。於;^膠 上純化，產生標題化合物。 NMR ： CDC13 ： 1.80 (3H, m) ； 2.02 (1H? m) ； 2.40 (1H? m) ； 2.80 (3H, s); 2.97 (4H，m); 3.18 (3H，m); 3_90 (4H，m) ; 4.10 (4H，t，J = 4.7 Hz); 4.30 (1H，d，J = 14.6 Hz); 7.37 (1H，s); 7.50 (1H，t，J = 7.7 Hz); 7·58 (1H， d，J = 8_2 Hz) ; 8.28 (1H，d，J = 7.1 Hz) ; 9.02 (1H，s) ; 10.00 (1H，br s). MS ： (ESI+) ： MH+ 542 42 : 於乙腈（5毫升）與Na2.EDTA (0.0004M水溶液，3毫 升）中攪拌之四氫硫代哌喃斗酮（400毫克）之溶液内，以數液 份添加過氧單硫酸鉀（生氧劑（oxone)，6.34克）與NaHC03 (2.69 克），歷經30分鐘。將反應混合物於室溫下再攪拌2小時， 然後以水（40毫升）稀釋，在二氣曱烷中萃取，並脫水乾燥 (MgS〇4) ’獲得1，1·二酮基_四氫-硫代峰喃冰_ (330毫克），為 白色固體。於無水1，2-二氯乙烷（6毫升）中攪拌之此化合物 (75宅克）内’添加2-氣基_4_嗎福淋-4-基-p塞吩并σ密唆》6-基曱基 120391 -172- 200813069 甲胺（150毫克，在還原胺化條件下，如前文製自2_氯基斗 嗎福啉_4_基-嘧吩并嘧啶-6-羧甲醛與甲胺），接著為冰醋酸 (31微升）與二乙醯氧基棚氫化鈉（138毫克）。將反應混合物 於室溫下擾拌24小時’且產物係經由在二氣曱烧中萃取， 然後藉急驟式層析純化而單離，獲得（2-氯基斗嗎福啉_4-基· 違吩并嘧咬-6-基曱基）-(1，1_二酮基-六氫-硫代旅喃_4_基）_甲基 -胺（115宅克），為黃色固體，將其使用在與4-(4,4,5,5•四甲基 -[1，3,2]二乳硼伍圜-2-基）-1Η-θ丨唾之Suzuki偶合中，於急驟式石夕 膠純化後’獲得標題化合物（38毫克），為白色固體。

1H NMR 400 MHz DMSO 13.18 (bs，1H)，8_87 (s，1H) ; 8.21 (d，1H，J = 7.2 Hz) ; 7_65 (d，1H，J = 8.2 Hz) 7.45 (m，2H) ; 3.98 (m，6H) 3.82 (m，4H); 3·26·3·06 (m，CH2 x 2) 2.91 (m5 1H) ； 2.28 (s, 3H) ； 2.04 (m5 CH2 x 2) M/S ESI (M+l) = 513.1 LC > 95%純度 34 : 於無水丨，2·二氣乙烷（6毫升）中攪拌之1-甲烷磺醯 基-六氫吡啶_4•酮（182毫克；經由六氫吡啶酮冰酮TFa鹽與氯 化甲烧石兴醢反應’製自N-BOC-六氫p比咬g同）之溶液内，添加 2-甲氧基乙胺（90微升），接著為冰醋酸②2微升）。以數液份 添加二乙醯氧基硼氫化鈉（284毫克），歷經30分鐘，並將反 應混合物在室溫下擾拌12小時，然後以二氯甲烧（4〇毫升） 稀釋，以5〇。/。NaHC〇3溶液洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。在真 空中移除溶劑，獲得殘留物，使其藉矽膠急驟式層析純化， 獲得1_甲烷磺醯基-六氳吡啶冰基_2_甲氧基乙胺（148亳 120391 -173- 200813069 克），為白色固體。 於1，2-二氯乙烷（10毫升）中攪拌之μ甲烷磺醯基·六氫吡啶 +基-2-甲氧基-乙胺（146毫克）之溶液内，添加2-氯基-4-嗎福 琳·4-基塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧甲醛（176毫克），接著為冰醋酸 (38微升）與三乙醯氧基硼氫化鈉（171毫克）。將反應混合物 於至溫下攪拌12小時。產物係經由在二氣甲烧中萃取，接 著藉急驟式矽膠層析純化而分離，獲得（2_氯基-4-嗎福啉基 -4-基塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）-(ι·甲烷磺醯基-六氫吡啶斗 基H2-甲氧基乙胺）（1〇3毫克），為白色固體，將其使用在與 4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2-基）-ΐΗ-β卜坐之Suzuki偶合 中，於急驟式矽膠純化後，獲得標題化合物（72毫克），為 白色固體。

1H NMR 400 MHz d6 DMSO 13.15 (bs，1H)，8.87 (s，1H) ; 8.21 (d，1H，J = 8.3 Hz) 7·65 (d，1H，J = 8.3 Hz); 7.46 (t，1H) ; 4.08 (s，2H) 4.01 (m，4H + CH2); 3.83 (m，4H); 3.60 (m，2H) ; 3.22 (s，3H); 2.81 (s，3H); 2·75 (m，CH2 x 2); 2.67 (m，CH); 1.86 (m，CH2) LC-MS (M+l) 586.2 純度> 95% 30 : 於無水1，2-二氣乙烷（40毫升）中攪拌之4-(2-胺基乙 基）-嗎福琳（600毫克）之溶液内，添加2-氣基-4-嗎福啉-4-基_ 嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧曱醛（1.31克），接著以數液份添加冰醋 酸(277微升）與三乙醯氧基硼氫化鈉（127克），歷經3〇分鐘。 120391 -174- 200813069 將反應混合物於室溫下攪拌12小時，然後以氯仿（5〇毫升） 稀釋，以50% NaHC〇3溶液洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。在真 空中移除溶劑，獲得殘留物，使其藉急驟式矽膠層析純化， 獲得（2-氯基-4-嗎福琳-4-基-遠吩并p，2-d]嘧咬-6-基甲基>(2-嗎 福琳_4_基-乙基）-胺（398毫克），為白色固體。 於無水1，2-二氣乙烷（8毫升）中攪拌之此化合物（172毫克） 内’添加1-甲烧磺醯基-六氫吡啶斗酮（77毫克；經由六氫吡 f 啶酮斗酮TFA鹽與氯化甲烷磺醯反應，製自N-BOC-六氫吡啶 酮）’接著為冰醋酸（26微升）與三乙醯氧基硼氫化鈉（129毫 克）。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，然後以氯仿（3〇 耄升）稀釋’以50% NaHCOs溶液洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。 在真空中移除溶劑，獲得殘留物，使其藉矽膠急驟式層析 純化，獲得（2-氯基冰嗎福啉-4-基-遠吩并[3,2-d]嘧啶各基甲 基Ml-甲烷磺醯基-六氫吡啶_4_基）_(2_嗎福啉-4-基-乙基）·胺 (U3耄克），為灰白色固體，將其使用在與4<4,4,5,5_四曱基 Ο 41，3,2]二氧硼伍圜1基）_1Η_吲唑中之Suzuki偶合中，於急驟式 矽膠純化後，獲得標題化合物（6毫克），為白色固體。

1H NMR 400 MHz DMSO 13.15 (bs，1H) ; 8·87 (s，1H) ; 8.30 (s，1H) ; 8·21 (d，1H，J = 6.9 Hz); 7·65 (d，1H，J = 8·2 Hz) ; 7.46 (m，1H) ; 4.02 (m，4H + CH2)，3.83 (m， 4H)，3.61 (m，CH2 x 2); 3.53 (m，CH2 x 2); 2.81 (s, 3H) ; 2.68 (m，CH2 x 2) ; 2.40 (m，CH + CH2 x 2) ; 1.86 (m，CH2) ; 1.56 (m，CH2). 71 :於^曱基-六氫吡啶酮（1.00克）在1,2-二氣乙烷（20毫 升）中之溶液内，添加2-曱氧基乙胺（0·77毫升），接著為三乙 120391 -175- 200813069 醯氧基硼氫化鈉（2.62克）與醋酸（0.53克）。將反應混合物於 至酿下攪拌過攸。二氣曱烷/碳酸氫鈉水溶液萃取及在矽膠 上之純化，獲得（2-甲氧基-乙基>(μ甲基-六氫吡啶斗基）_胺 (1·52克）。於室溫下，將2_氯基斗嗎福啉斗基-嘧吩并[3,2_d] 嘧啶-6-羧甲醛（150毫克）與（2_甲氧基_乙基）_(1_甲基-六氫吡啶 -4-基）-胺（128毫克）在1，2-二氯乙烷（8毫升）及醋酸（32毫克） 中，與三乙醯氧基硼氫化鈉（146毫克）一起攪拌過夜。二氯 甲烷/碳酸氫鈉水溶液萃取及在矽膠上之純化，產生（2_氯基 -4-嗎福淋-4-基〜塞吩并[3,2-d]嘧啶各基甲基）-(2-甲氧基-乙 基）-(1-甲基-六氫吡啶冰基）-胺（97毫克）。將甲苯(2毫升）、乙 醇（1毫升）及水（0.5毫升）中之4-Θ丨唑-二羥基硼烷酯（1〇7毫 克）、碳酸納（70毫克）及PdCl2(PPh3)2(8毫克）在微波中，於120 °C下加熱60分鐘。二氣甲烷/水萃取及在矽膠上純化，獲得 標題化合物（64毫克）。 NMR : (DMSO) 13.15 (bs，1H); 8·86 (s，1H); 8.21 (d，1H，J = 7.0 Hz); 7.65 (d，1H，J = 8.0 Hz) ; 7.45 (t，2H，J = 7·7 Hz) ; 4.05 (s，2H) ; 3·99 (m， CH2 x 2) ； 3.82 (m, CH2 x 2) ； 3.39 (m5 2H) ； 3.21 (s, 3H) ； 2.79 (m3 2H)； 2.73 (m，2H) ; 2.49 (m，1H) ; 2.12 (s，3H) ; 1.89-1.49 (m，CH2 x 3) MS ： MH+ = 522.31 59 : 於〇°C下，使氯化氫氣體（4克）起泡經過甲醇（120 耄升）。然後添加脯胺酸（3·80克），並將混合物於室溫下攪 拌4.5小時，接著在真空中減體積，獲得四氫吡咯冬羧酸甲 酯鹽酸鹽，為白色固體（5·5克）。 於四氫吡咯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽（5·5克）在乙腈（90毫升）中 120391 -176- 200813069 之懸浮液内，添加三乙胺（1〇·2毫升）與二碳酸二_第三_ 丁酉旨 (8.0克）。將反應混合物於室溫下攪拌16小時，然後在真空 中減體積。使殘留物再溶於二氣甲烷（40毫升）中，並以_ 水（40毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，在真空中減體積，且 藉管柱層析純化，獲得四氫吡咯·1，2-二魏酸小第三_丁醋2_甲 酯，為黃色油（6.33克）。 於四氫吡咯-1，2_二羧酸1-第三·丁酯2_甲酯（3·5克）在甲苯 (40毫升）中之溶液内，在-78°C下，逐滴添加氫化二異丁基 銘（20毫升，在甲苯中之L5M溶液），保持溫度低於·65χ：。 將反應混合物在-78°C下攪拌2小時，然後以甲醇（1〇毫升） 使反應淬滅。接著以乙醚（50毫升）稀釋混合物，添加酒石 酸鉀納四水合物，並將混合物於室温下激烈攪拌2〇分鐘。 然後分離兩相，並將水層以二氣甲烷（2 X 5〇毫升）萃取。接 著’將合併之有機物質以鹽水（100毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，在真空中減體積，且藉管柱層析純化，獲得孓甲 醯基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯，為淡黃色油（2·687克）。 於2-甲醯基四氫吡咯_ι_羧酸第三_丁酯（2·68克）在甲醇（3〇 毫升）中之懸浮液内，在室溫下，添加甲胺（831毫克）在甲醇 (3毫升）中之溶液。將反應混合物於室溫下擾拌72小時，然 後添加硼氫化鈉（760毫克）與分子篩。於室溫下攪拌2小時 後，過濾反應混合物，並使濾液在真空中減體積。使殘留 物再溶於二氣甲烷（30毫升）中，並以飽和碳酸氫鈉溶液（3〇 毫升）洗滌。將合併之有機物質以鹽水（3()毫升）洗滌，脫水 乾燥（MgS〇4) ’及在真空中減體積，獲得孓甲胺基甲基_四氫 120391 -177- 200813069 吡咯小羧酸第三丁酯，為淡黃色油（2·56克）。 於6溴基甲基_2_氣基冰嗎福啉冰基^塞吩并[3,2七]嘧啶（42〇 笔克）與2-甲胺基甲基_四氫吡咯·卜羧酸第三-丁酯（3丨〇毫克） 在乙如（ίο笔升）中之溶液内，添加碳酸鉀（25〇毫克）。將反 應此a物於80 C下加熱4小時，然後，使其冷卻至室溫。接 著使此a物於一氯甲烷（20毫升）與飽和碳酸氫鈉水溶液 (20笔升）之間作分液處理，並將有機層以鹽水⑽毫升）洗 滌，脫水乾燥_〇4)，在真空中減體積，且於管柱層析上 純化，獲得2-{[(2-氯基斗嗎福啉斗基‘吩并[3,2叫嘧啶·卜基甲 基）-曱基-胺基]-甲基卜四氫吡咯小羧酸第三丁酯，為白色固 體(487毫克）。 於2-{[(2_氣基-4·嗎福啉冰基〜塞吩并[3,2-d]嘧啶冬基甲基)_曱 基-胺基]-甲基卜四氫吡咯_丨_羧酸第三_丁酯（48〇毫克）在二氯 甲烷（10毫升）中之溶液内，添加氯化氫（3毫升，在乙醚中之 2.0M溶液）。將混合物於室溫下攪拌“小時，然後在真空中 減體積，獲得（2-氯基冰嗎福啉斗基塞吩并[3,2叫嘧啶各基甲 基甲基-四氫吡咯_2_基甲基-胺鹽酸鹽，為黃色固體（38〇毫 克）。於（2_氯基斗嗎福啉_4_基-遠吩并[3,2·ά]嘧啶各基甲基)_甲 基·四氫吡咯_2_基甲基-胺鹽酸鹽（38〇毫克）在二氯甲烷⑼毫 升）之正在攪拌溶液中，添加三乙胺（〇·3〇毫升）與氯化甲烷 磺醯（71微升）。將混合物於室溫下攪拌2小時，然後於二氣 甲烷（20毫升）與飽和碳酸氳鈉水溶液（2〇毫升）之間作分液 處理。將有機物質以鹽水（20毫升）洗滌，脫水乾燥，在真 空中減體積，並藉管柱層析純化，獲得（2-氯基_4•嗎福啉斗 120391 •178- 200813069 基4吩并[3,2-d]嘧啶-6-基曱基>(1-甲烷磺醯基_四氫吡咯么基 甲基）-甲基-胺，為灰白色固體（124毫克）。使（2_氯基_4_嗎福 啉-4-基·嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基>(1_甲烷磺醯基_四氫吡咯 -2-基甲基）-甲基-胺以一般程序A與4_(4,4,5,5_四甲基-[^2]二 氧硼伍圜-2-基）-1Η-啕唑反應。於矽膠上純化，產生標題化 合物。 NMR： CDC13 ： 1.88-1.96 (2H5 m)； 1.99-2.03 (1H? m)； 2.04-2.12 (1H5 m)； f 2·40 (3H，s) ; 2.52 (1H，dd，J = 12.50 與 9.21) ; 2·72 (1H，dd，J = 12.52 與 4.55)，2·88 (3H，s) ; 3.28-3.41 (2H，m) ; 3.84-3.92 (7H，m) ; 4.02-4.10 (4H，m)，7.46 (1H，s) ; 7.49 (1H，t，J = 8·14) ; 7·62 (1H，d，J = 8·28); 8.28(lH，d，J = 7.26);9.01(lH，s);10_10(lH，s)· MS ： ESI+ ： MH+ 542 58 · 於1-Ν·Β0〇·3-四氫p比口各酮（3.0克）在甲醇（30毫升）中 之溶液内，添加剛製成之甲胺（〇·75克）在甲醇（31毫升）中之 /谷液。將反應混合物擾拌1小時，然後添加侧氫化鈉（〇.61 I 克）°在攪拌4小時後，接著以二氣甲烷稀釋反應混合物， 以碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水乾燥（Mg2S〇4)，並在真空中移 除溶劑，而得3-甲胺基_四氫吡咯小羧酸第三-丁酯（318克）。 於3-甲胺基-四氫吡咯·l鲮酸第三_丁酯（〇·5〇克）在二氯甲 烷（10毫升）中之溶液内，添加三乙胺（0·38毫升），接著為甲 烧績酸（0.21毫升）。在攪拌24小時後，將反應混合物以二氣 甲烷稀釋，以碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並在 真空中移除溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化，而產生3_(甲 烧磺醯基-甲基-胺基）-四氫吡咯羧酸第三-丁酯（〇·52克）。此 120391 -179- 200813069 化合物以HC1在二氯甲院/甲醇中處理，產生队甲基-N_四氯 外匕σ各-3-基-甲烧續醯胺鹽酸鹽（〇·4丨克）。 於6-溴基甲基_2_氣基斗嗎福啉斗基…塞吩并[3,2_d]嘧啶⑼〇 毫克）與N-甲基-N-四氫吡咯_3_基_甲烷磺醯胺鹽酸鹽（37〇毫 克）在乙腈（ίο毫升）中之溶液内，添加碳酸鉀（49〇毫克）。將 反應混合物於80°C下加熱16小時，然後，使其冷卻至室溫。 接著，使混合物於二氯甲烷（2〇毫升）與飽和碳酸氫鈉水溶 液（20毫升）之間作分液處理，並將有機層以鹽水（20毫升）

ί J '洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，在真空中減體積，且於管柱層析 上純化’獲得N_甲基-N-[l-(2_甲基-4-嗎福琳_4_基-遠吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基曱基）-四氫吡咯-3-基]-甲烷磺醯胺，為淡黃色固體 (395毫克）。 使N-甲基·Ν-[1-(2-甲基·4·嗎福琳-4·基4塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）-四氫吡咯_3_基]-甲烷磺醯胺以一般程序a與 4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧侧伍圜-2-基）-1Η-沔卜坐反應。於石夕膠 ^ 上純化，產生標題化合物。 NMR: CDC13 : 1.88-1.98 (lH，m); 2.12-2.26 (lH，m); 2.44(lH，q，J = 8·28) ; 2·62-2·70 (1H，m) ; 2.89 (3H，s); 2·86 (1H，dd，J = 10.24 與 3·98); 2.92 (3H，s); 2·96_3.01 (1H，m) ; 3.84-3.98 (6H，m); 4.02-4.10 (4H，m); 4.52-4.63 (1H，m) ; 7.34 (1H，s) ; 7.50 (1H，t，J = 8.20) ; 7.61 (1H，d，J = 8.21) ； 8.26 (1H5 d5 J = 7.23) ； 9.01 (1H5 s) ； 10.11 (1H? s). MS ： ESI+ ： MH+ 528 60 : 於l_N-BOC-3-四氫吡咯酮（3.0克）在甲醇（30毫升）中 之溶液内，添加剛製成之甲胺（0.75克）在甲醇（3.1毫升）中之 120391 .180- 200813069 溶液。將反應混合物攪拌丨小時，然後添加硼氫化鈉（〇61 克）。在攪拌4小時後，然後，將反應混合物以二氯甲烷稀 釋，以碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水乾燥（Mg2S〇4)，並在真空 中移除溶劑，而得3-甲胺基_四氫吡咯小羧酸第三_丁酯（318 克）。 於ό漠基甲基-2·氣基冬嗎福淋基冰基塞吩并[3,2，_外密嗓 (0.50克）與3-甲胺基-四氫吡咯·丨_羧酸第三·丁酯（〇·34克）在乙 腈（10毫升）中之混合物内，添加碳酸鉀（0·30克），並加熱至 80°C，歷經3小時。然後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋， 以碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水乾燥s〇4)，並在真空中移 除溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化，而產生3_[(2_氯基斗 嗎福啉冬基_遠吩并[3,2，_d]嘧啶_6•基甲基）_胺基]_四氫吡咯+ 竣酸第二-丁酯（〇·65克）。此化合物以HC1在二氣甲烧/甲醇中 處理，產生（2-氣基冰嗎福啉冰基·嘧吩并[3，2，-d]嘧啶各基甲 基）-胺基-四氫吡咯-3-胺鹽酸鹽（0.56克）。 ( 於氟基冰嗎福琳-4-基^塞吩并[3,2，-dp密咬·6_基甲基）_胺基 -四氫吡咯-3-胺鹽酸鹽（0·56克）在二氯甲烷（1〇毫升）中之懸 浮液内，添加三乙胺（〇·42毫升），接著為氣化甲烷磺醯（〇12 毫升）。在攪拌3小時後，將反應混合物以二氣甲烷稀釋， 以碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水乾燥（Μ&8〇4)，並在真空中移 除溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化，而產生（2_氣基冰嗎 福淋冰基-喧吩并[3,2，_d]嘧啶各基甲基>(1•甲烷磺醯基_四氫 叶匕哈-3-基)-甲基·胺（〇·25克）。使(2-氣基冰嗎福啉冰基吩并 [3,2，-d]嘧啶-6-基甲基）_(ι_甲烷磺醯基-四氫吡咯_3_基）_甲基-胺 120391 -181 - 200813069 以一般程序A與4-(4,4,5,5-四甲基-H2]二氧硼伍圜丨基）_m_ 峋嗤反應。於矽膠上純化，產生標題化合物。 NMR ： CDC13 ： 1.94-2.01 (1H5 m) ； 2.20-2.28 (1H? m) ； 2.36 (3¾ s)； 2.85 (3¾ s) ； 3.20-3.38 (3H5 m) ； 3.52-3.65 (2H5 m) ； 3.72-3.95 (6H5 m)； 4.02-4.07 (4H，m); 7.33 (1H，S); 7.49 (lH，t，J = 8.21); 7.60 (lH,d，J = 8.22) ; 8.24 (1H，d，J = 7·20) ; 9·01 (1H，s) ; 10.12 (1H，s)· MS ： ESI+ ： MH+ 528 74 : ^甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-酮（150毫克）以（2-氯基-4- 嗎福啉-4-基塞吩并[3,2-d]嘧啶各基甲基）·甲基-胺（250毫克） 在標準條件下之還原胺化作用，接著水溶液處理，並於矽 膠上純化，獲得（2-氯基-4-嗎福啉-4-基塞吩并[3,2-d]嘧啶各基 甲基）-(1-甲烧石黃醯基-六氫峨唆冰基）-甲基·胺（279毫克）。 使（2-氯基-4-嗎福琳-4-基^塞吩并[3,2-d]嘧啶-6_基甲基）-(1-甲 烧石黃醯基-六氫峨咬-4-基）-甲基-胺以一般程序a與4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]一氧棚伍圜-2-基）-1Η-ρ引嗤反應。於石夕膠上純 化，產生所要之化合物。 NMR： (DMSO) ： 13.16 (bs5 1H) ； 8.87 (s5 1H) ； 8.21 (d5 1H? J = 7.3 Hz)； 7.65 (d，1H，J = 8.3 Hz) ; 7·46 (m，2H) ; 3.99 (m，4H) ; 3.95 (s，2H); 3.82 (m，4H); 3.61 (m，2H); 2.84 (s，3H); 2.72 (m，2H); 2.62 (m，1H); 2.29 (s，3H) ; 1.87 (m，2H) ; 1.58 (m5 2H) MS ： (ESI+) ： MH+ = 542.3 72 : 於六氫吡畊-2-羧酸二鹽酸鹽（i〇克）在i，4_二氧陸圜 (100毫升）與水（50毫升）中之懸浮液内，在〇°c下，分次添加 17M NaOH溶液，接著為二碳酸二-第三_丁酯（118克）。使所 120391 -182- 200813069 形成之混合物溫熱至室溫，並攪拌5小時。添加三乙胺（ΐ3·7 毫升）與氯化曱烷磺醯（3.8毫升），將此混合物於室溫下攪拌 過夜，使反應混合物在真空中濃縮’以2ΜΗα稀釋，並以 EtOAc萃取。使合併之萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃 縮，而得4-曱烷磺醯基-六氫吡畊二羧酸u第三_丁醋（8 46 克）。 於4-甲烷磺醯基-六氫吡二羧酸丨_第三-丁酯（8·4克， 粗製）在DMF (50耄升）中之溶液内，添加k2C〇3 (7·5克）與碘 甲烷（8·5毫升）。將混合物於室溫下攪拌過夜。水溶液處理， 接著於矽膠上純化，獲得4_曱烷磺醯基_六氫吡啡_u_二羧酸 1-第三·丁酯3·曱酯（3_267克）。於ye及Η?大氣下，將冬曱烷磺 醯基-/、氫吡畊-1，3-二羧酸μ第三-丁酯3_曱酯（3·2克）在無水 THF (20笔升）中之溶液，經由套管添加至氫化裡轉75克） 在丁卿0毫升)中之混合物内。然後，使所形成之混合物溫 熱至室溫，並攪拌2·5小時。以氯化銨水溶液(5毫升)小心地 使反應淬滅，接著於石夕藻土上過濾、。水溶液處理，然後於 夕膠上、、，屯化’獲知3命曱基冰甲烷磺醯基-六氫口比ρ井-^羧酸 第三-丁醋（1_13克）。 3-甲醯基斗甲烷磺醯基_六氫吡畊+羧酸第三_丁醋係按照 J· Med· Chem. 2〇〇5, 48⑺，第4__4〇24頁中之程序，製自3邊甲 基-4-甲烷磺醯基·六氫吡畊+羧酸第三_丁酯。 甲酿基4甲燒石頁醯基-六氮口比呼緩酸第三-丁醋（⑽毫 克）以二甲胺鹽酸鹽（67毫克）根據一般程序c之還原胺化作 用接著水令液處理，並於石夕膠上純化，獲得^二甲胺基 120391 -183- 200813069 甲基-4-曱烧續醯基-六氫峨呼销酸第三_丁醋（i6〇毫克）。將 其以2MHC1處理，獲得所要之（1_甲燒續醯基_六4^井_2_基 甲基）_二甲基-胺二鹽酸鹽（14〇毫克）。 於6溴基甲基-2-氯基_4_嗎福啉_4-基〜塞吩并[3,2_d]嘧啶（14〇 耄克）與（1-甲烷磺醯基-六氫吡畊冬基甲基）·二甲基_胺二鹽 酉文鹽（140毫克）在無水MeCN (6毫升）中之混合物内，添加 K：2C〇3(190宅克）。將混合物於8(rc下攪拌4小時。水溶液處 理，接著在矽膠上純化，獲得[4_(2_氯基_4_嗎福啉冰基‘吩 并[3,2-d]嘧啶各基甲基）-1_甲烷磺醯基_六氫吡畊_2_基甲基]_二 曱基-胺（115毫克）。 使[4-(2_氣基-4-嗎福琳_4-基·ρ塞吩并[3,2-d]喷唆-6-基甲基）小 甲烷績醯基-六氫吡畊-2-基曱基]-二甲基_胺以一般程序a與 4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2•基）-1ΕΜ丨唑反應。於矽膠 上純化，產生所要之化合物。 400 MHz ； CDC13 2·30 (7H，m); 2.37 (2H，m) ; 2·53 (1H，m); 2.83-3.07 (6H，m); 3·27 (1H， m) ; 3·68 (1H，d，J = 12·6 Hz) ; 3·84 (3·84 (2H，m) ; 3·94 (4H，t，J = 4.7 Hz) ; 4·10 (4H，t，J = 4·7 Hz) ; 7.40 (1H，s) ; 7·52 (1H，t, J = 7·7 Hz); 7·60 (1H，d，J = 8.3 Hz); 8·28 (1H，d，J = 7.4Hz); 9.02 (1H，s); 1〇·15 (1H， br s). MS ： (ESI+) M+H (571) 70 · 使2·氣基-6-(4-曱基-六氮外b p井-1-基甲基）-4-嗎福p林-4_ 基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶以一般程序A與3-胺基-4·甲苯二羥基硼 烷反應。於矽膠上藉急驟式層析純化，產生2-甲基-5-[6-(4- 120391 -184· 200813069 甲基-六氫峨啡-1-基甲基）-4-嗎福p林冰基-p塞吩并[3,2-d]u密σ定-2-基]-苯胺。於2-甲基-5-[6-(4-甲基-六氫吡畊基甲基）冰嗎福啉 _4_基-隹吩并[3,2-d]嘧啶基]•苯胺（154毫克）在氣仿（1〇毫升） 與醋酸（2毫升）中之溶液内，添加亞硝酸異戊酯（55微升）。 將反應混合物於室溫下擾拌3天。將反應混合物以氯仿稀 釋，並以飽和碳酸氫鈉溶液與鹽水之50/5〇混合物洗條，脫 水乾燥（MgS〇4 )’且在真空中移除溶劑，獲得粗製殘留物。 使其藉急驟式層析純化，而產生所要之產物。 NMR · 400 MHz 1H NMR DMSO : 13.15 (bs，1H) ; 8.57 (s，1H) ; 8.20 (d，1H) ; 8.10 (s，1H) ; 7·81 (d，1H) ; 7.40 (s，1H) ; 3·99 (m，4H) ; 3.82 (m，4H + CH2) ; 2.35 (m，8H)，2·16 (s，3H) MS ： (ESI+) ： 450.2 62 ·· 於4-羥甲基-六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯（2·〇克）在 無水四氫呋喃（5〇毫升）中之溶液内，添加四溴化碳（6 2克） 與三苯膦（4·88克）。將反應混合物於室溫下攪拌3天。使反 應混合物經過石夕藻土過濾、。使滤、液溶於醋酸乙酯中，以水， 然後以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，並在真空中移除溶 劑，獲得粗產物。將其使用急驟式層析純化，其產生溴基 曱基-六氫吡啶-1-羧酸第三·丁酯（1.287克）。 於峨。坐（68毫克）在無水二甲基曱醯胺中之溶液内，添加 氫化鈉（44毫克）。將反應混合物於5〇°C下擾拌25分鐘。添加 無水二甲基甲醯胺中之4-溴基甲基-六氫吡啶小羧酸第三_ 丁酯（280毫克）。將反應混合物在7〇°C及氬氣下攪拌2.5小 時。以水（1毫升）使反應混合物淬滅，並在真空中移除溶 120391 -185- 200813069 劑：使粗製殘留物於二氯甲烧與水之間作分液處理，脫水 乾無（MgSQ4)，及在真空中移除溶劑，獲得粗產物。將其使 用急驟式層析純化’而產生Kg基甲基·六氫被咬小叛 酸第三-丁 I旨（H8毫克）。

於4-吡唑小基甲基_六氫吡啶小羧酸第三_丁 g旨⑵$毫克） 在無水二氯甲烷（5毫升）中之溶液内，添加醚中之2M氯化 氫（4·1耄升）。將反應混合物於室溫下攪拌6小時。在真空中 移除溶劑，而產生4-吡唑小基甲基_六氫吡啶鹽酸鹽。 於4·吡哇小基甲基·六氫吡啶鹽酸鹽在1，2-二氯乙烷（5毫 升）中之溶液内，添加2-氯基-4-嗎福淋-4_基塞吩并[3,2-处密咬 -6_緩甲酸（230毫克）與冰醋酸（50微升）。將反應混合物於室 溫下攪拌6小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（224毫克）與三 乙胺（113微升）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應 曰物以.一氣甲燒•稀釋’以飽和碳酸氮納溶液與鹽水之 50/50混合物洗臃，脫水乾燥（MgS04)，並在真空中移除溶 劑，獲得粗產物。使其藉急驟式層析純化，而產生2-氣基-4-嗎福琳-4-基嗤_1_基甲基-六氮p比咬-1-基甲基）-\ι塞吩并 [3,2-d]嘧啶（154 毫克）。 使2-氣基-4-嗎福淋-4-基-6-(4-p》b峻_1-基甲基-六鼠ρ比σ定-1-基 甲基）·嚓吩并[3,2-d]嘧啶以一般程序Α與4-(4,4,5,5-四甲基 -[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基>1H-啕唑反應。於矽膠上藉急驟式層 析純化，產生所要之產物。 NMR : 400 MHz 1H NMR 在 DMSO 中：13.15 (bs，1H) ; 8.87 (s，1H); 8.21 (d5 1H5 J = 6.7 Hz) ； 7.67 (d5 1H, J = 6.2 Hz) ； 7.64 (s? 1H) ； 7.44 (m? 120391 -186 - 200813069 3H) ； 6.20 (t5 1H) ； 4.01 (m5 4H + CH2) ； 3.83 (m5 4H + CH2) ； 2.91 (m? 2H) ； 2.04 (m, 2H) ； 1.98 (m52H)； 1.45 (m, 2H) ； 1.25 (m? 2H) MS ： (ESI+) ： 512.2 61 ·於羥甲基-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（2·〇克）在 無水四氫呋喃（50毫升）中之溶液内，添加四溴化碳（6·2克） 與三苯膦（4.88克）。將反應混合物於室溫下攪拌3天。使反 應混合物經過矽藻土過濾。使濾液溶於醋酸乙S旨中，以水， 接著以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並在真空中移除溶 劑，獲得粗產物。將其使用急驟式層析純化，其產生溴基 甲基-六氫吡咬_1_羧酸第三_丁酯G·287克）。 於2-四氫吡咯酮（86毫克）在無水二甲基甲醯胺毫升）中 之溶液内，添加氫化鈉（45毫克）。將反應混合物於氮氣及 50 C下攪拌35分鐘。添加無水二曱基甲醯胺（5毫升）中之4_ 溴基甲基-六氫吡啶_1_羧酸第三-丁酯（86毫克）。將反應混合 物在70°C下攪拌過夜。於真空中移除溶劑，並使粗製殘留 物於二氣曱烷與水之間作分液處理，將合併之有機萃液以 鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，且在真空中移除溶劑，獲得 粗產物。將其使用急驟式層析純化，而產生4_(2_酮基—四氫 口比洛-1-基甲基）-六氫吡啶+羧酸第三-丁酯（"毫克）。 於4-(2-酮基-四氫吡咯+基甲基）_六氫吡啶+羧酸第三-丁 醋在二氣甲烧中之溶液内，添加醚中之2M氯化氫（178毫 升）。將反應混合物於室溫下攪拌6小時。在真空中移除溶 ’而產生1-六鼠ρ比咬-4·基甲基-四鼠ρ比洛-2-S同鹽酸g®。 於1-六氫吡啶冰基甲基-四氫吡咯-2-酮鹽酸鹽在無水i 二 120391 -187- 200813069 氣乙烧中之溶液内，添加三乙胺（47微升），將反應混合物 於至溫下攪拌2小時。添加2_氯基-4-嗎福淋-4-基#塞吩并[3,2-d] 口密淀-6-羧甲酸（99毫克）與冰醋酸，將反應混合物於室溫下 攪拌4小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（96毫克）。將反應混 合物在室溫下攪拌過夜。以二氯甲烷稀釋反應混合物，以 飽和碳酸氫鈉溶液與鹽水之50/50混合物洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，及在真空中移除溶劑，獲得粗製殘留物。將其使 用管柱層析純化，獲得2-[1-(2-氯基斗嗎福啉斗基-嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基甲基）-六氫吡啶斗基甲基環戊酮（73毫克）。 使2-[1-(2-氣基-4-嗎福p林-4-基塞吩并[3,2-d]^唆-6-基甲基）_ 六氫吡啶-4-基甲基]-環戊酮以程序a與4-(4,4,5,5·四甲基-[1，3,2] 二氧硼伍圜-2-基）-1Η-啕唑反應。於矽膠上藉急驟式層析純 化，產生所要之產物。 NMR ： !H NMR 400 MHz, d6 DMSO ： 13.15 (bs5 1H) ； 8.87 (s? 1H)； 8·21 (d，1H，J = 7.4 Hz) ; 7·65 (d，1H，J = 8.3 Hz) ; 7.46 (t，1H，J = 8.3 Hz); 4.01 (m，4H) ; 3.83 (m，4H + CH2) ; 3.06 (m，2H) ; 2.91 (m，2H); 2.20 (t，1H，J - 7.8 Hz)，2.06 (t，1H5 J = 11.2 Hz) ; 1.90 (m，2H) ; 1.56 (m，3H);1.19(m，2H)· MS ： (ESI+) ： 532.3 82 : 使2-氯基-6-(4-甲烧石黃醯基-六氫吡啶基甲基）冰嗎 福啉-4-基4塞吩并[2,3-d]嘧啶以一般程序A與2-甲氧基-5-0密淀-二經基侧烧反應。於碎膠上純化，產生所要之化合物。 NMR: (CDC13): 2.64-2.67 (m，4H，2 X CH2)，2.80 (s，3H，CH3)，3.27-3.30 (m，4H，2 X CH2)，3.81 (s，2H，CH2)，3.87-3.89 (m，4H，2 X CH2)， 120391 -188- 200813069 3.95-3.97 (m，4H，2 x CH2)，4.G9 (s，3H，CH3)，7.14 (s, H，ArH), 9.45 (s， 2H，2 x ArH)· MS ： (ESI+) ： MH+ = 506.16 83 :使2-氯基各(4-甲烷磺醯基-六氫吡啶小基曱基）·4_嗎 福啉-4-基-嘧吩并[2,3-d]嘧啶以一般程序a與2-二曱胺基_哺 啶-5-二羥基硼烷反應。於矽膠上純化，產生所要之化合物。 NMR: (CDC13): 2·63-2·66 (m，4H，2 X CH2)，2.79 (s，3H，CH3)，3·25·3·28 (m，丽，2 χ CH2 + 2 χ CH3)，3.79 (s，2Η，CH2)，3.84-3.87 (m，4Η，2 χ CH2)，3.91-3.94 (m，4H，2 x CH2)，7·1〇1 (s，H，ArH)，9.28 (s，2H，2 x

ArH). MS ： (ESI+) ： MH+ = 519.27 實例5 : 其他本發明之化合物 製備下述其他本發明之化合物。化合物編號係相應於表 1B中所使用者。 140 : 依照一般程序A，於1毫升iM KOAc與2毫升乙腈 中之190毫克2-氯基各(4_曱烷磺醯基-六氫吡畊小基曱基）_4_ 嗎福啉-4K吩并[2,3-d]嘧啶内，添加109.8毫克（1.02當量）7-氮啕哚-5-二羥基硼烷品吶可酯與5〇·8毫克（〇1當量） Pd(PPh3 )4，在RP-HPLC純化後，獲得170.7毫克所要之產物（75% 產率）。MS (Q1) 514·2 (Μ)+· 152 : 依照一般程序A，於水中之2毫升1Μ碳酸鈉與2毫 升乙腈中之200毫克2_氣基各(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊-丨_基 曱基）-4-嗎福琳-4-基塞吩并[2,3-(1]哺σ定内，添加270毫克（ι·5 當量）3-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）_2_甲基-6-(4,4,5,5-四甲 120391 -189· 200813069 基-1，3,2-二乳刪伍圜-2-基）-3H-咪唾并[4,5-b]外b σ定與54毫克（0.05 當量）Pd(PPh3)4。濾出此不溶性中間物，以水洗滌，在真空 中濃縮，及溶於20毫升THF中，接著添加2.8毫升（6.0當量） THF中之1·0Μ氟化四-正-丁基銨。將反應物以所連接之回流 冷凝管加熱至80°C過夜後，完成反應係藉LCMS確認。將反 應物以水稀釋，以EtOAc萃取，於真空中濃縮，並在rp-HPLC 純化後，獲得55.2毫克所要之產物（21%產率）。MS (Q1) 529.2 (M)+. 132 : 依照一般程序A，於1毫升iM KOAc與1_5毫升乙腈 中之96毫克（0.23 mM) 2-氣基_6-(4-甲基-六氫吡畊-1-基曱基）-4-嗎福啉-4-基^塞吩并[3,2-d]嘧啶内，添加73.2毫克（1.3當量） 4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-1Η-啕唑與26.6毫克 (0.1 mM) Pd(PPh3 &，在RP-HPLC純化後，獲得23.4毫克所要之 產物（17% 產率）。MS (Ql) 492.4 (M)+. 131 :經由程序B，將590毫克2-氯基-7-曱基-4-嗎福啉基 -6·((六氫^：畊_1_基）曱基）P塞吩并[3,2_d]嘧唆之粗製HC1鹽以430 毫克L-乳酸處理。經由程序A，使60毫克此粗製中間物與 4-(4,4,5,5-第三曱基-l，3,2-二氧硼伍圜-2-基）1H-吲唑反應，在逆 相HPLC純化後，獲得32.5毫克所要之產物。MS⑼）522.3 (M)+. 134 :根據程序C，使用200毫克2-氣基冰嗎福啉基嘧吩 并[3,2-d]。密啶-6-羧甲醛與（S)-4-N-三苯甲基_2_甲基-六氫吡畊。 然後’使粗製物質溶於10宅升甲醇中，並與〇·5毫升濃HC1 反應數小時，接著以NaOH鹼化，並在Et0Ac中萃取。於蒸 發後，經由程序B，使含有200毫克2-氣基_6-(((S)-2-甲基六氫 120391 •190· 200813069 吡畊小基）甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶之粗製反應混 合物與乳酸反應。經由程序A，使120毫克（S)-l-((S)-4-((2-氯基 -4-嗎福淋基噻吩并[3,2-d]嘧啶_6_基）甲基）·3·甲基六氫吡畊-1-基）-2-羥丙-1-酮與冬(4,4,5,5-第三甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）1Η-吲峻反應，在逆相HPLC純化後，獲得47.5毫克所要之 產物。MS (Q1) 522.3 (Μ)+. 148 : 經由程序A，使250毫克4-((2-氯基_7_甲基斗嗎福啉 基p塞吩并[3,2-d]嘴咬_6_基）甲基）六氫说畊小魏酸第三-丁酯與 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 反應。使此粗製中間物接受程序D。 經由程序B，使7_甲基-4-嗎福啉基-6-((六氫吡畊小基）曱 基）_2_(1H-吡咯并[2,3七]吡啶_5_基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶之粗製HC1 鹽與L-乳酸反應，在逆相hplc純化後，獲得86.7毫克所要之 產物。MS (Ql) 522.2 (M)+. 150 : 經由程序A，使100毫克4-((2_氣基-7-甲基冬嗎福啉 基遠吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）六氫吡畊-1-叛酸第三-丁酯與 峻琳-3-基·3_二羥基硼烷酯反應。使此粗製中間物接受程序 D。 經由程序Β，使3-(7-甲基-4-嗎福啉基-6-((六氫吡畊-1-基）曱 基）遠吩并[3,2-d]嘧啶冬基 >奎啉之粗製HC1鹽與L-乳酸反應， 在逆相HPLC純化後，獲得21.6毫克所要之產物。MS (Q1) 533.2 (Μ)+· 149 : 經由程序A，使250毫克4-((2-氣基斗嗎福啉基噻吩 并[2,3-d]嘧啶各基）曱基）六氫吡畊小羧酸第三-丁酯與 120391 -191 - 200813069 5 (4,4,5,5四甲基·1，3,2-一氧彌伍圜基）-1Η·ρ比洛并[2,3-b]此σ定 反應。使此粗製中間物接受程序D。 經由程序Β，使4-嗎福啉基-6-((六氫吡畊-μ基）曱基）_2_(1Η· 吡咯并[2,3_b风啶基）隹吩并[2,3♦密啶之粗製Ηα鹽與L•乳 酸反應，在逆相HPLC純化後，獲得58·5毫克所要之產物。 MS (Ql) 508.2 (M)+. 151:經由程序A，使100毫克4_((2_氣基斗嗎福啉基嘧吩 并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲基）六氫吡畊小羧酸第三_丁酯與喳啉各 基-3-一羥基硼烷酯反應。使此粗製中間物接受程序d。 經由私序B，使3-(4-嗎福琳基-6-((六氫吡畊+基）甲基）p塞吩 并[2,3_d]嘧啶-2_基）喹啉之粗製:^^丨鹽與！^乳酸反應，在逆相 HPLC純化後，獲得68毫克所要之產物。ms (qu 519 2 (M)+. 153 ·經由程序Α，使1〇〇毫克4-((2_氣基_4•嗎福啉基嘧吩 并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲基）六氳吡畊羧酸第三_丁酯與3_((2_(三 甲基矽烧基）乙氧基）甲基）_2-甲基各(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2_基）-3Η-咪唑并[4,5七]吡啶反應。然後，使粗製中間 物4-((2-(1_((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）_2_甲基·m_苯并[d] 咪唑-6-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[2,3_d]嘧啶-6-基）甲基）六氫吡畊 小羧酸第三·丁酯與2當量之氟化四丁基銨在_中一起回 流過夜，以移除SEM保護基。接著，將粗製物質以水與醋 酸乙酯萃取。使有機層濃縮至乾涸，然後，使其接受程序 D。 經由程序B，使2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5_基）冰嗎福啉基 -6-((八氫峨井-1-基）甲基）ρ塞吩并[2,3_d]嘧啶之粗製肥鹽與L· 120391 •192- 200813069 乳酸反應，在逆相HPLC純化後，獲得14.1毫克所要之產物。 MS (Ql) 523.2 (M)+. 142 :將1M Na〗CO3水溶液（3當量）與等體積之乙腈（3當 1 )中之2-氯基-6-((4-(甲石黃醯基）六氫p比_ _ι_基）甲基）_4_嗎福 p林基呋喃并[3,2-d]嘧啶（1當量）、氮吲哚二羥基硼烷酯（1·7當 I )及雙（二苯膦）二氯化鈀（11)(0.1當量）於密封微波反應器中 加熱至130°C，歷經10分鐘。於完成時，使反應混合物濃縮， 並使粗製混合物藉逆相HPLC純化，而產生12毫克5_(嗎福啉 基咬喃弁[2,3-d]u密咬-2-基密唆-2-胺。MS (Q1) 498 . 141 :將1Μ KOAc水溶液（3當量）與等體積之乙腈（3當 量）中之2-氯基-6-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊+基）甲基）_嗎福啉 基咬喃并[2,3-d]嘧啶（1當量）、4-(4,4,5,5-四甲基-ΐ，3,2-二氧硼伍 圜·2-基）-1Η_蚓唑（1.7當量）及雙（三苯膦）二氣化鈀（11)(〇1當 量）於密封微波反應器中加熱至14〇°C ,歷經1〇分鐘。於完 成時，使反應混合物濃縮，並使粗製混合物藉逆相HPLC純 化，而產生16毫克2-(1Η-吲唑斗基）_6-((4_曱磺醯基六氫吡畊·!_ 基）甲基）-嗎福淋基吱喃并[2,3-d]哺咬。MS (Q1) 498 (M)+ · 128 ·將1M Na2 CO3水溶液（3當量）與等體積之乙腈（3當 里）中之2-氣基-6-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊_丨_基）甲基）冰嗎福 淋基吱味并[3,2-d]嘧啶（1當量）、啕哚二羥基硼烷酯（17當量） 及雙（三苯膦）二氣化鈀（ΠχίΜ當量）於密封微波反應器中加 熱至140°C，歷經10分鐘。於完成時，使反應混合物濃縮， 並使粗製混合物藉逆相HPLC純化，而產生12毫克5_(嗎福啉 基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2-基）嘴啶-2-胺。MS (Q1) 497 (M)+ · 120391 -193- 200813069 133 ： 根據一般程序A，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基>ih-吡咯并[2,3-b>比啶，製自適當中間物。在逆相 HPLC純化後，獲得化合物（49毫克）。MS (Q1) 514 (M)+ 130 · 於1，2- 一氯乙烧（2毫升）中之2-氣基-4-嗎福琳基p塞 吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧甲醛（100毫克，〇·35毫莫耳）内，添加ac〇H (20微升，〇·35毫莫耳）與4-胺基小BOC-六氫吡啶（210毫克， 1.05毫莫耳）。將所形成之溶液於室溫下攪拌過夜，然後添 加Na(OAc)3BH (90毫克，〇·42毫莫耳），並將反應物在室溫下 攪拌4小時。以水使反應淬滅，並以Dcm，接著以EtOAc萃 取。使合併之有機物質以NhSO4脫水乾燥，過濾，及在真 空中》辰縮。使粗產物溶於MeOH (5毫升）與AcOH (80微升） 中，然後添加曱醛（37%，31微升）與NaCNBH3 (26毫克，0.42 毫莫耳）。將反應混合物攪拌過夜，接著添加另外之甲醛 (37%，56微升），以驅使反應至完成。 在室溫下1小時後，反應已完成，並以飽和K2c〇3水溶液 使反應淬滅，且以EtOAc稀釋。將水層以EtOAc萃取，並使 合併之有機物質以Na2 SO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮。使粗產物溶於CH2Ci2(io毫升）、MeOH(10毫升）及Et2〇(5 毫升）中，並添加二氧陸圜中之4ΜΗα(1〇毫升）。將所形成 之混合物於室溫下攪拌3天，接著在真空中濃縮。使殘留物 溶於CH2C12(20毫升）中，且添加(5毫升）。將過量水添 加至溶液中。分離有機相，並以Et〇Ac萃取水層。使合併之 有機物質以N^SO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將 粗製物質帶至下一步驟，無需純化。化合物13〇係根據一般 120391 -194- 200813069 程序A ’經由與4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吲 吐Suzuki偶合而製成（6毫克）。ms (qi) 464 (M)+ 實例6 其他本發明之化合物 製備下述其他本發明之化合物。化合物編號係相應於上 文表1B中所使用者。 129 : 於無水DCM (10毫升）中之N-BOC-六氫吡畊（1·3克） 内’添加三乙胺（1.2毫升）與環丙烷氣化磺醯（1·04克），並將 反應混合物於室溫下攪拌16小時。然後，將反應混合物以 DCM稀釋，以水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並在真空中減體 積。使殘留物溶於曱醇（10毫升）中，並添加二氧陸圜中之 4M HC1 (20毫升）。於攪拌過夜後，使溶劑在真空中減體積， 而產生1-環丙烷磺醯基-六氫吡畊鹽酸鹽。 將2-氣基·4_嗎福p林-4-基-p塞吩弁[3,2-(1]嘴σ定-6-魏甲酸使用一 般程序C (還原胺化作用），以μ環丙烷磺醯基_六氫吡畊鹽 酸鹽處理’而產生2-氣基-6-(4-環丙烧績酿基·六氫说ρ井-1-基 甲基）-4-嗎福淋-4-基-p塞吩弁[3,2-d]♦唆。 使2-氯基各(4·環丙烷磺醯基-六氫吡畊小基甲基）_4_嗎福啉 -4-基-p塞吩并[3,2_d]嘧啶以一般程序A與4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2] 二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吲唑反應。藉管柱層析純化，產生標 題化合物。 (400 Mhz，CDC13) : 1.00-1.02 (2H，m，CH2)，1·19·1·23 (2H，m，CH2)，2.29 (1H，m，CH)，2·69 (4H，m5 CH2)，3·40 (4H，m5 CH2)，3.91-3.94 (6H，m， CH2)，4.08-4.11 (4H，m，CH2)，7.41 (1H，s，ar)，7.49-7.53 (1H，m，ar)，7.60 (1H，d (J 8.30)，ar)，8·29 (1H，d，J (7.05)，ar)，9.02 (1H，s，ar)，10.10 (1H，b， 120391 -195 - 200813069 NH) (M+H)+ 540.34 137 : 使2-氯基-6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊-1·基甲基）-4-嗎 福琳基塞吩并[3,2-d]°密咬以一般程序A與5-(4,4,5,5-四曱基 -[1·3·2]二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吲唑（市購可得）反應。藉管柱層 析純化’產生標題化合物。 NMR: CDC13 : 2.58-2.62 (4H，m，CH2)，2.74 (lH，s，Me)，3.22-3.25 (4H， m5 CH2)，3.82 (2H，s，CH2)，3.82-3.86 (4H，m，CH2)5 4·00-4·02 (4H，m， CH2)，7.28 (1H，s，Ar)，7.48 (1H，d，J 8.2, Ar)，8.09 (1H，s，Ar)，8·48 (1H， d，J 8.2, Ar)，8·82 (1H，d，J 7.5, Ar)及 10.01 (1H，s，NH). MS ： (ESI+) ： MH+ 514.17 143 : (2-氣基-4-嗎福啉-4_基^塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）_ 甲基-胺係經由將2-氣基冰嗎福啉-4-基…塞吩并[3,2-d]嘧咬各 羧甲醛（中間物10)與40%甲胺在水中，根據一般程序c (還 原胺化作用）處理而製成。 (2-氯基-4-嗎福啉_4·基^塞吩并[3,2_d]嘧啶各基曱基）_(1_異丙 基_六氫吡啶-4-基）-甲基-胺係經由將（2•氯基斗嗎福啉斗基-嘧 吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）_甲基-胺與^異丙基冰六氫吡啶酮， 根據一般程序C (還原胺化作用）處理而製成。 將（2-氣基斗嗎福啉斗基嘍吩并[3,2_d]嘧啶各基甲基）_(1•異 丙基-六氫吡啶-4-基）-甲基-胺（63毫克，〇149毫莫耳/、、 4·(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二氧硼伍圜·2_基）_ih_吲唑（私毫克， o.m毫莫耳）、1MNa2C〇3(05毫升，〇5毫莫耳）及琴％㈣ (11宅克’ G.G15毫莫耳）在乙猜(3毫升）中之懸浮液，於微波 120391 -196- 200813069 中，在140°C下加熱25分鐘。然後以2N HC1 (水溶液）使反應 酸化，以醋酸乙酯萃取，分離水層，並以K2c〇3(飽和水溶 液）鹼化，而造成不純沉澱物。使其在氧化鋁上純化，使用 二氯甲烷中之5%甲醇作為溶離劑（η毫克，15%)。 NMR (CDC13, 400 MHz)，0.96 (6H，d5 J = 6.4)，1·54-1·60 (2H，m)， 1·77-1·80 (2H，m)，2.04-2.09 (2H，m)，2·30 (3H，s)，2.40-2.46 (1H，m)， 2.62-2.68 (1H，m)，2.88-2.92 (2H，m)，3.84 (4H，t，J = 4.4)，3.87 (2H，s)， 4.02 (4H，t5 J = 4.8)，7·19 (1H，s)，7.43 (1H，t，J = 7.6)，7.50 (1H，d5 J = 8.4)，8.20 (1H，dd，J = 7.2, 0.8)，8·95 (1H，d，J = 0.8)，10·2 (1H，br s). MS ： (ESI+) ： MH+ = 506. 145 : 使中間物F (1.00克）以一般程序z與1-六氫吡畊羧 酸第三-丁酯（0.85克）反應。水溶液處理，並於;ε夕膠上純化， 獲得4-(2-氯基-4-嗎福淋-4-基-遠吩并[2,3-dp密咬-6-基甲基）-六 氫吡畊小羧酸第三-丁酯（1.61克）。 於室溫下’將4_(2·氣基-4-嗎福琳-4-基-p塞吩并[2,3-d]n密咬 基曱基）-六氫吡畊小羧酸第三-丁酯（1.61克）以過量氯化氫在 乙醚中處理過夜。移除揮發性物質，並以氣化氫鈉水溶液 鹼化，獲得2-氯基-4-嗎福啉-4-基_6_六氫吡畊·1-基甲基-遠吩 并[2,3-d]嘧啶（0.90 克）。 於無水DCM (5毫升）與三乙胺（111微升）中之2-氣基斗嗎福 琳-4-基-6-六氫说0井小基甲基塞吩并[2,3-d>密唆（187毫克） 内，在0°C下，添加氯化環丙烷磺醯（65微升）。使反應混合 物溫熱至室溫，歷經4小時。水溶液處理，並於矽膠上純化， 獲得2-氯基-4-嗎福啉-4-基-6-[4-(環丙烷-2-磺醯基）-六氫吡p井_μ 120391 -197- 200813069 基甲基;h塞吩并[2,3-d]嘧啶（159毫克）。使2-氯基-4-嗎福啉斗 基-6-[4-(環丙烷-2-磺醯基）_六氫吡畊小基甲基]·嘧吩并[2,3-d] 。密唆以一般程序A與7-氮吲哚-5-二羥基硼烷品吶可酯反 應。於矽膠上純化，產生所要之化合物。 NMR (CDC13) : 1.00-1 ·〇5 (2H，m)，1.18-1.22 (2H，m)，2.28-2.32 (1H，m)， 2.65-2.69 (4H，m)，3·37_3·41 (4H，m)，3·83 (2H，s)，3.92-3.96 (4H，m)， 4.00-4.04 (4H，m)，6.62-6.64 (1H，m)5 7.18 (1H，s)，7.37-7.39 (1H，m)，9·02 (1H，d)，9·37 (1H，br)，9·46 (1H，d) MS (ESI+) ： MH+ 540.21 (15%) 146 : 於無水DCM (4毫升）與三乙胺（90微升）中之2-氯基 -4-嗎福啉·4_基-6-六氫吡畊-1-基甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶（150毫 克）内，在0°C下，添加氣化2-噻吩磺醯（101微升）。使反應 混合物溫熱至室溫，歷經4小時。水溶液處理，並於石夕膠上 純化，獲得2-氣基·4·嗎福啉-4·基-6-[4七塞吩-2-橫醯基）_六氫吡 畊-1-基甲基]·嘧吩并[2,3-d]嘧啶(208毫克）。使2-氣基冰嗎福啉 -4-基-6-[4-〇塞吩-2-石黃醯基）-六氫p比畊_1_基甲基塞吩并[2,3_d] 癌唆以一般程序A與7-氮丨噪-5-二經基棚烧品n内可g旨反 應。於>5夕膠上純化，產生所要之化合物。 NMR (CDC13) ·· 2·67·2·70 (4H，m)，3.15-3.18 (4H，m)，3.79 (2H，s)， 3.91-3.95 (4H，m)，3.99-4.03 (4H，m)，6·61_6·63 (1H，m)，7·15 (1H，s)， 7·18-7·20 (1H，m)，7·33_7·36 (1H，m)，7.54-7.57 (1H，m)，7·66-7·68 (1H， m)，8.91 (1H，br)，8·99 (1H，d)5 9·44 (1H，d) MS (ESI+) ： MH+ 582 (10%) 138 : 於4(TC下，將4·[6-(4·曱烷磺醯基-六氫吡畊+基甲 120391 -198- 200813069 基）-4-嗎福淋_4·基4塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-苯-1，2-二胺（150毫 克，上文所述）在無水THF (4毫升）中，與CDI (195毫克）一起 加熱5小時，然後在室溫下攪拌過夜。添加水，過濾沉澱物， 以水洗滌，並乾燥。使殘留物藉急驟式層析純化，而得標 題化合物（43毫克）。 NMR (DMSO) ·· 2·49_2·52 (4H，m)，2·90 (3H，s)5 3·15·3.18 (4H，m)， 3.80-3.83 (4H，m)，3·92 (2H，s)，3·95·3·97 (4H, m)，7.00 (1H，d，J = 8.2)， 7·39 (1H，s)，7·99 (1H，s)，8·12 (1¾ d，J = 8.2)，10.65 (1H，br)，10.80 (1H， I " 5 ' br) MS (ESI+) ： MH+ 530.36 139 ·將（3-乙醯胺基_2-硝基苯基）二羥基删烧poo毫克） 在2M鹽酸水溶液（4毫升）中之溶液，於8〇。〇下加熱2〇分鐘。 於冷卻至室溫後，使溶劑在真空中減體積，獲得褐色固體， 使其再；谷於1，4-二氧陸圜（5毫升）中。添加品吶可（3丨6毫 克），並將混合物在下加熱3〇分鐘。於冷卻至室溫後， ΰ 使，谷劑在真空中減體積，獲得米黃色固體，使其溶於醋酸 (5毫升）中。添加鈀/碳（100毫克），並將混合物於氫大氣及 40 C下攪拌1小時。然後，使反應混合物經過矽藻土過濾， 且使濾液在真空中減體積。藉管柱層析純化，獲得孓胺基 各(4,4,5,5·四甲基_1，3,2-二氧硼伍圜-2·基）苯胺。 使2·氣基各(4_甲烷磺醯基-六氫吡畊小基甲基）冰嗎福啉斗 基-違吩并[3,2-d]嘧啶以一般程序Α與2_胺基冰(4,4,5,5_四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯胺反應。藉管柱層析純化，產生 3-[6 (4甲燒石頁醯基_六氫吡畊小基甲基）_4_嗎福琳冰基4塞吩 120391 -199- 200813069 并[3,2-d]嘧啶-2-基]-苯-1，2-二胺，將其在曱酸中，於回流下加 熱4小時。於冷卻至室溫後，將溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶 液(20毫升）中，並於二氯甲烷（3 x2〇毫升）中萃取。將合併 之有機物質以鹽水溶液（2 X 20毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgSOJ，在真空中減體積，及藉管柱層析純化，而得標題 化合物。 NMR: CDC13 : 2·62·2·65(4Η，ηι，CH2)，2.74 (3H，s，Me)，3.24-3.27 (4H， m，CH2)，3_84 (2H，s，CH2)，3.85-3.87 (4H，m，CH2)5 4.01-4.05 (4H，m， CH2)，7.30-7.32 (2H，m，Ar)，7.86 (1H，d，J 7.9, Ar)，8.10 (1H，s，Ar)及 8.32 (1H，d，J 7.9, Ar〇. MS ： (ESI+) ： MH+ 514.22 144 · 將2,3-二胺基-5-演基p比淀（1.34克）在甲酸（7毫升）中 之溶液，於回流下加熱3小時。在冷卻至室溫後，使溶劑於 真空中減體積，獲得灰白色固體，使其自甲醇-水再結晶， 獲得6-溴基-3H-咪唑并[4,5-b]峨咬，為淡橘色固體。 於6-溴基-3H-咪唑并[4,5-bH啶（1.0克）在THF (20毫升）中之 洛液内’在0C下’添加氫化鈉（187毫克），並將反應物於〇 °C下攪拌1小時。然後添加2-(三甲基矽烷基）乙氧基氯化甲 烷（0.94毫升），並將反應物於室溫下攪拌16小時。以水（2〇 毫升）使反應淬滅，並於醋酸乙酯（2 X 20毫升）中萃取。將合 併之有機物質以鹽水溶液（2 X 20毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’在真空中減體積’及精管柱層析純化，獲得&漠 基-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。 於6-溴基-3-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b] 120391 -200- 200813069 吡啶（350毫克）在1，4-二氧陸圜（10毫升）中之溶液内，添加雙 (三丁基錫）（1.08毫升）、肆（三苯膦）把（0) (62毫克）及氯化鋰 (136毫克），並將反應物於回流下加熱16小時。在冷卻至室 溫後’使反應混合物經過矽藻土過濾，以醋酸乙酯洗務。 以水（2x30毫升）、鹽水溶液（2x2〇毫升）洗滌濾液，脫水乾 燥（MgSOd，在真空中減體積，並藉管柱層析純化，獲得卜 三丁基錫烷基-3-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基>3沁咪唑并 [4,5-b]p比α定，為無色油。 於2-氣基-6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊小基甲基）冬嗎福啉冰 基…塞吩并[3,2-d]^咬(450毫克）在DMF (6毫升）中之溶液内， 添加硫代甲醇鈉（183毫克），並將反應物於1〇〇°c下加熱16小 時。在冷卻至室溫後，將反應物混合物倒入冰水中，並過 濾所形成之沉澱物，且風乾，獲得6-(4-甲烷磺醯基_六氫吡 啡-1-基甲基）-2·甲硫基-4-嗎福琳-4_基 <塞吩并[3,2-d]嘧啶，為白 色固體。 於6-(4-甲烷磺醯基·六氫吡畊小基甲基）_2_甲硫基斗嗎福啉 I基^塞吩并[3,2-d>密啶（90毫克）在1，2-二甲氧基乙烷（1〇毫 升）中之溶液内，添加6·三丁基錫烷基-3-(2-三甲基矽烷基_ 乙氧基甲基）-3H-咪唑并[4,5-]吡啶（219毫克）與溴化銅⑴_硫化 二甲烷（84毫克），並將反應物於室溫下攪拌1〇分鐘。然後 添加肆（三苯膦）把⑼（12毫克），並將反應物於回流下加熱16 】時在冷卻至至溫後’將反應混合物以醋酸乙醋（2〇毫升） 稀釋，並以水（2x30毫升）、鹽水溶液（2 x2〇毫升）洗滌，脫 水乾燥(MgSCU)，在真空中減體積，且藉管柱層析純化，獲 120391 •201 - 200813069 得6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊小基甲基）·4_嗎福啉冰基_2_[3·(2_ 二曱基石夕烧基-乙氧基甲基）-3Η-味嗤并[4,5-b风唆-6-基;X吩 并[3,2-d>密唆，為白色固體。 於6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊-μ基甲基）冰嗎福啉冰基 -2-[3-(2-二甲基石夕烧基-乙氧基甲基）_3H-咪峻并[4,5-b]p比咬_6_ 基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶（70毫克）在THF (10毫升）中之溶液内， 添加氟化四丁基銨（0.16毫升，在THF中之1M溶液），並將反 應物於回流下加熱1小時。在冷卻至室溫後，將反應物以二 氣甲烷（20毫升）稀釋，並以水（2 X 30毫升）、鹽水溶液（2 X 20 毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，在真空中減體積，且藉管 柱層析純化，而得標題化合物。 NMR: CDC13 : 2.61-2.64(4H，m，CH2)，2.76 (3H，s，Me)，3.22-3.25 (4H， m，CH2)，3·80 (2H，s，CH2)，3.81-3.84 (4H，m，CH2)，4.02-4.05 (4H，m， CH2)，7·31 (1H，s，Ar)，8·21 (1H，s，Ar)，9.09 (1H，s，Ar)及 9.50 (1H，s，

Ar). MS ： (ESI+) ： MH+ 515.19 147 : 於氯基·6-(4-曱烧石黃醯基-六氫p比啡小基甲基）冰嗎 福啉-4-基-嘧吩并p，3-d]嘧啶（450毫克）在DMF (6毫升）中之溶 液内，添加硫代甲醇鈉（183毫克），並將反應物於i〇〇°c下加 熱16小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中， 並過濾所形成之沉澱物，且風乾，獲得6-(4_甲烧橫醢基-六 氫外t* p井小基甲基）-2-曱硫基-4-嗎福琳_4_基·ρ塞吩并[2,3-d]嘴 啶，為白色固體。 於6-(4-甲烷磺醯基·六氫吡畊小基甲基）-2-甲硫基冬嗎福啉 120391 -202- 200813069 I基^塞吩并[2,3-d]嘧啶（90毫克）在1，2-二甲氧基乙烷（1〇毫 升）中之溶液内，添加6-三丁基錫烷基-3_(2-三甲基矽烷基_ 乙氧基甲基）-3Η·咪唑并[4,5-]吡啶（219毫克）與溴化銅⑴_硫化 二甲烷（84毫克），並將反應物於室溫下攪拌1〇分鐘。然後 添加肆（三苯膦）把（〇) (12毫克），並將反應物在回流下加熱 小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物以醋酸乙酯（2()毫升） 稀釋’且以水（2 X 30毫升）、鹽水溶液（2 X 20毫升）洗滌，脫 水乾燥（MgS〇4)，在真空中減體積，及藉管柱層析純化，獲 得6_(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊-1-基甲基）-4-嗎福啉-4-基-2-[3-(2-二甲基矽烷基-乙氧基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b>比啶-6-基]-嘍吩 并[2,3-d]嘧啶，為白色固體。 於6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊—μ基甲基）冰嗎福啉冰基 -2-[>(2·三甲基矽烷基·乙氧基甲基）_犯_咪唑并[4,5七]吡啶各 基l·嘧吩并[2,3-d]嘧啶（70毫克）在THF (10毫升）中之溶液内， 添加氟化四丁基銨（0.16毫升，在THF中之1M溶液），並將反 應物於回流下加熱1小時。在冷卻至室溫後，將反應物以二 氣甲烷（20毫升）稀釋，並以水（2 X 3〇毫升）、鹽水溶液（2 X 20 毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，在真空中減體積，及藉管 柱層析純化’而得標題化合物。 NMR : CDC13 : 2.58-2.61 (4H，m，CH2)，2.72 (3H，s，Me)，3.21-3.23 (4H， m，CH2)，3·76 (2H，s，CH2)，3.80-3.82 (4H，m, CH2)，3·92·3·94 (4H，m， CH2)，7·10 (1H，s，Ar)，8_15 (1H，s5 Ar)，9.09 (1H，s，Ar)及 9·49 (1H，s， Ar). MS · (ESI+) · MH+ 515.14 120391 -203 - 200813069 135 ：在一般程序A中，使中間物G (500毫克）與2-硝基 斗(4,4,5,5-四甲基^3,2-二氧硼伍圜冬基）苯胺（6is毫克）反 應。水洛液處理，並藉急驟式層析純化，獲得4_[6_(4_甲烷磺 醯基-六氫吡畊小基甲基）·4·嗎福啉斗基_嘧吩并[3,2_d]嘧啶冬 基]-2-硝基_苯胺（633毫克）。 於室溫下，將4-[6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊小基甲基）冰嗎 福啉-4-基-P塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]_2_硝基-苯胺（2〇〇毫克），在 氫氣瓶下’與鈀/碳（10%，70毫克）在MeOH與DCM之混合物 (1 : 1，10毫升）中一起攪拌過夜。然後，使反應混合物經 過矽藻土過濾，於真空中移除揮發性物質，並使殘留物藉 急驟式層析純化，獲得4-[6-(4-甲烧績醯基-六氫吡畊基曱 基）_4_嗎福淋-4-基塞吩并[3,2_d]嘴咬-2-基]-苯_1，2-二胺（99毫 克）。 使4-[6-(4-曱烷磺醯基-六氫吡畊小基甲基）冬嗎福啉-4-基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-苯-1，2_二胺（95毫克）在甲酸（1毫升） 中回流1小時。以碳酸氫鈉水溶液使反應混合物驗化，並於 DCM中萃取。急驟式層析，且自熱DCM/己烷再結晶，獲得 標題化合物（32毫克）。 NMR (CDC13) : 2.67-2.71 (4H，m)，2.81 (3H，s)，3.29-3.33 (4H，m)，3.89 (2H，s)，3.89-3.93 (4H，m)，4.08-4.12 (4H，m)，7·35 (1H，s)，7_70-7·80 (1H， br)，8.10 (1H，s)，8·48 (1H，d，J = 8.6)，8.80 (1H，br) MS (ESI+) ： MH+ 514.20 (100%) 136 ： 於室溫下，將2·硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍 圜-2-基）苯胺（1.00克），在氫氣瓶下，與鈀/碳（10%，150毫克） 120391 -204- 200813069 在MeOH與DCM之混合物（1: 1，ι〇毫升）中攪拌過夜。然後， 使反應混合物經過矽藻土過濾，於真空中移除揮發性物質， 並使殘留物藉急驟式層析純化，獲得4_(4,4,5,5_四甲基 二氧硼伍圜-2-基）苯-1，2-二胺（890毫克）。 在一般程序A中，使中間物G(750毫克）與本(4,4,5,5•四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯-l，2_二胺（815毫克）反應。藉急驟式 層析純化’獲得4-[6_(4-甲烧石黃醯基-六氫p比畊+基甲基）冰嗎 福啉-4-基—塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-苯_1，2_二胺（535毫克）。 使4_[6-(4-甲炫石頁醯基六氫p比p井小基甲基）冬嗎福淋冰基_ p塞吩并[3,2_(1]吻、咬基]-苯-I，2·:胺（ι〇2毫克）在醋酸（1毫升） 中回流1小時。以碳酸氫鈉水溶液使反應混合物驗化，並於 DCM中萃取。急驟式層析，及乙醚研製，獲得標題化合物 (47毫克）。 NMR (CDC13/MeOD) ： 2.56 (3H? s)5 2.63-2.66 (4H? m)? 2.78 (3H, s), 3.24-3.27 (4H，m)，3.85 (2H，s)，3·85·3·87 (4H，m)，4·02-4·05 (4H，m)，7.29 (1H，s)，7.60 (1H，br)，8·22 (1H，d，J = 1.5)，8.30 (1H，br) MS (ESI+) ： MH+ 528.33 154 :使2·氣基-6-(4-甲烧續醯基-六氫吡畊_丨·基甲基）_木嗎 福啉-4K吩并[2,3-d]嘧啶以一般程序a與2·胺基嘧啶-5-二 羥基硼烷品吶可酯反應。藉管柱層析純化，產生5_[6_(4_甲烷 磺酿基六氩吡畊小基甲基）_4_嗎福淋冰基〜塞吩并[2,3_d]嘧啶 -2-基]·♦ σ定-2-基胺。 於5-[6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊巧·基甲基）冬嗎福啉斗基_ 嘧吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-嘧啶-2-基胺（70毫克）在氣乙醛（2毫 120391 -205- 200813069 升）中之溶液内，添加碳酸氫鈉（300毫克），並將混合物於室 溫下攪拌72小時。然後，將混合物以二氯甲烷（1〇毫升）稀 釋，並以鹽水溶液（2\1〇毫升）洗滌，脫水乾燥（]^§8〇4)，在 真空中減體積，且藉管柱層析純化，而得標題化合物。 NMR : CDC13 : 2.60-2.63 (4H，m)，2·54 (3H，s)，3.21-3.24 (4H，m)，3.76 (2H5 s)5 3.83-3.85 (4H? m)5 3.91-3.94 (4H? m)? 7.53 (1H, s, Ar)5 7.78 (1H, s,

Ar)，9.36 (1H，d，J 2.2, Ar)及 9.50 (1H，d，J 2.2, Ar). MS ： (ESI+) ： MH+ 515.19 f 155 :於LB00-高六氫吡畊（0.8毫升）中，添加氣化甲烷磺 醯（0.34毫升）與三乙胺（0.68毫升）。將反應混合物在室溫下 稅拌4小時。然後，使反應混合物於二氣甲烧與水之間作分 液處理。接著，將合併之有機萃液以鹽水洗滌，並脫水乾 燥（MgS〇4)。於真空中移除溶劑，而產生123克粗製4·曱烷磺 醯基-[1，4]二氮七圜烷-1-羧酸第三_ 丁醋。 將粗製4-甲烷磺醯基-[1，4]二氮七圜烷_丨_羧酸第三-丁酯 C.. (1·23克）在無水甲醇（1〇毫升）中㈣。添加趟中之2M氯化氫 (22毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌。5分鐘後，形成沉 殺物’添加無水曱醇（5毫升），造成其溶解。將反應混合物 在室溫下攪拌過夜。於真空中移除溶劑，而產生1〇6克卜 甲烷磺醯基-[1，4]二氮七圜烷鹽酸鹽。 於2·氯基冰嗎福啉斗基-違吩并[2,3_d]嘧啶_6_羧甲醛與卜甲 烷磺醯基-[1，4]二氮七圜烷鹽酸鹽之間，使用一般程序c (還 原胺化作用）之反應’產生2-氯基_6_(4_甲烷磺醯基#,4]二氮 七圜烷小基甲基）-4_嗎福啉斗基”塞吩并[2,3_d]嘧啶。使孓氯基 120391 -206- 200813069 -6-(4-甲烷磺醯基_[ι，4]二氮七圜烷小基甲基）_4_嗎福啉冰基塞 吩并[2,3-d]嘧啶以一般程序a與4-(4,4,5,5_四甲基-[1，3,2]二氧硼 伍圜-2-基丨吐反應。藉管柱層析純化，產生標題化合 物。 (400 MHz CDC13): 3.38-3.44 (4H，m，CH2)，3.86-3.92 (10H，m，CH2)，7.10 (1H，s，ar)，7.42-7.46 (1H，m，ar)，7.53 (1H，d (J = 8.33)，ar)，8·25 (1H，d (J =6.65)，ar)，8·96 (1H，s，ar)，10.00 (1H，b，NH) MH+ = 528.24 . 156 ·於i-BOC-咼六氫吡畊（〇·8毫升）中，添加氣化甲烷石黃 醯（0.34耄升）與三乙胺（〇·68毫升）。將反應混合物在室溫下 攪拌4小時。然後，使反應混合物於二氯甲烷與水之間作分 液處理。接著，將合併之有機萃液以鹽水洗滌，及脫水乾 燥（MgS〇4)。於真空中移除溶劑，而產生123克粗製4·甲烷確 醯基-[1，4]二氮七圜烷小羧酸第三_ 丁酯。 將粗製1甲烷磺醯基-[1，4]二氮七圜烷·1-羧酸第三-丁醋 L (1.23克）在無水甲醇（1〇毫升）中攪拌。添加醚中之2μ氣化氫 (22宅升）。將反應混合物於室溫下擾拌。$分鐘後，形成沉 澱物，添加無水甲醇（5毫升），造成其溶解。將反應混合物 於室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，而產生丨㈨克^ 甲燒石黃醢基-[1，4]二氮七圜烷鹽酸鹽。 於2_氣基_4_嗎福啉斗基…塞吩并[3,2_d]嘧啶_6_羧甲醛與丨_甲 烷磺醯基-[1，4]二氮七圜烷鹽酸鹽之間，使用程序c之反應， 產生2-氣基各(4_甲烷磺醯基-[μ]二氮七圜烷_丨·基甲基）冬嗎 福啉斗基-碟吩并[3,2_d]嘧啶。使此化合物接受程序A，而產 120391 -207- 200813069 生所要之最後化合物，將其使用急驟式層析純化。 NMR : (400 MHz，CDC13) : 1.26 (3H，s，CH3)，1.96 (2H，m，CH2)， 2.86-2.88 (4H，m，CH2)，3·49-3·52 (4H，m，CH2)，3·92_3.94 (4H，m，CH2)， 4.03 (2H，s，CH2)，4.08-4.11 (4H，m，CH2)，7·38 (1H，s，ar)，7.51-7.53 (1H， m，ar)，7.58 (1H，d，ar)，8.28 (1H，d，J (7.41)，ar)5 9.02 (1H，s，ar)，10.05 (1H，b，NH) (M+H)+ 528.23 157 ·· 於室溫下，將2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧硼伍 圜-2-基）苯胺（1.00克），在氫氣瓶下，與|巴/碳，MO毫克） 在MeOH與DCM之混合物（1 : 1，1〇毫升）中一起攪拌過夜。 然後，使反應混合物經過矽藻土過濾，於真空中移除揮發 性物質，並使殘留物藉急驟式層析純化，獲得4-(4,4,5,5-四甲 基_1，3,2_二氧硼伍圜_2_基）苯-1，2_二胺（890毫克）。 在一般程序A中，使中間物G (750毫克）與4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯-1,2-二胺（815毫克）反應。藉急驟式 層析純化’獲得4-[6-(4-甲烧磺醢基-六氫外-1-基甲基)_4_嗎 福啉-4-基·嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-苯-1，2-二胺（535毫克）。使 4-[6-(4-甲烧石黃隨基-六氫p比畊-μ基甲基）冬嗎福琳_4_基塞吩 并[3,2-d]嘧啶-2-基]•苯-1，2-二胺（102毫克）在醋酸（1毫升）中回 流1小時。以碳酸氫鈉水溶液使反應混合物驗化，並於DCM 中萃取，急驟式層析，及乙醚研製，獲得標題化合物（47毫 克）。 NMR (CDC13/MeOD) : 2.56 (3H，s)，2.63-2.66 (4H，m)，2·78 (3H，s)， 3.24-3.27 (4H，m)，3.85 (2H，s)5 3.85-3.87 (4H，m)5 4.02-4.05 (4H，m)，7.29 120391 -208- 200813069 (1H，s)，7.60 (1H，br)，8·22 (1H，d，J = 1.5)，8.30 (1H，br) MS (ESI+) ： MH+ 528.33 158 : 使2_氯基-6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊小基甲基）-4_嗎 福p林-4-基塞吩并[3,2-d]^ σ定以一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基 -[1.3.2]二氧硼伍圜-2-基）-1Η-糾唑（市購可得）反應。藉管柱層 析純化’產生標題化合物。 NMR: CDC13 : 2·58-2·62(4Η，ηι，CH2)，2.74(1H，s，Me)，3.22-3·25 (4H， m，CH2)5 3·82 (2H，s，CH2)5 3.82-3.86 (4H，m，CH2)，4·0(Μ·02 (4H，m， CH2)，7·28 (1H，s，Ar)，7·48 (1H，d，J 8.2, Ar)，8.09 (1H，s，Ai〇, 8.48 (1H， d，J 8.2, Ar)，8.82 (1H，d，J 7.5, Ar)及 10.01 (1H，s，NH). 159 : 使4-(6-((4-甲石黃醯基）六氫峨畊小基）甲基）-4-嗎福琳 基嘍吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）苯-1，2-二胺（87_5毫克，0.20毫莫耳） 在1毫升甲酸中之溶液回流數小時，然後冷卻至室溫，並在 真空中濃縮，獲得暗色固體。在1〇〇 下，使此殘留物溶 入DMF中，並藉預備之Rp_nPLC純化，以36.5%產率獲得36.5 毫克所要之產物。MS (Ql) 514.0 〇V〇+ 160 : 使4-(6-((4-甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基）_4·嗎福啉 基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）苯·1，2-二胺（87.5毫克，0.20毫莫耳） 在1毫升醋酸中之溶液回流數小時，然後冷卻至室溫，並在 真空中7辰縮，獲得暗色固體。在1〇〇 下，使此殘留物溶 入DMF中，並藉預備之rp-hplc純化，以3〇%產率獲得31.5 毫克所要之產物。MS (Ql) 528.5 (M)+ 161 *將氣基各((4·(甲石黃醯基）六氫峨畊-1-基）甲基）-4· 嗎福琳基嘧吩并[2,3-d]嘧啶與3,5-二胺基苯基二羥基硼烷使 120391 -209- 200813069 用在一般程序A，Suzuki偶合中，以產生4_(6_(…甲磺醯基） /、氣比井1基）甲基）冬嗎福p林基口塞吩并[2,3_引,咬基）苯 -1，2-二胺，78% 產率。MS (Ql) 514.2 (M)+ 實例7 生物學測試 使按前述實例中所述製成之本發明化合物接受下文一系 列生物學檢測： (i)PI3K生物化學篩檢 PI3K之化合物抑制係在輻射計檢測中，使用經純化之重 組酵素與ATP在1 _濃度下測得。將所有化合物連續性地 在100% DMSO中稀釋。激酶反應係在室溫下培養i小時，且 藉由添加PBS使反應終止。接著，使用s形劑量_回應曲線 吻合（可變斜率）測定幻”值。所有受測試之化合物均具有抵 抗PI3K之IC5 〇為50 //M或較小。 ⑼細胞增生抑制 將細胞在最適宜密度下接種於96井板中，並於待測化合 物存在下培養4天。接著，將Alamar BlueTM添加至檢測培養 基中，並在544毫微米激發，590毫微米發射下讀取之前， 將細胞培養6小時。EC”值係使用S形狀劑量回應曲線吻合 計算。所有受測試之化合物，在所使用細胞系之範圍内， 均具有EC5 〇為50 //M或較小。 (iii) Caco_2 滲透性 將Caco-2細胞在1 X 1〇5個細胞/平方公分下接種於腫郎⑽ Multiscreen板上，並培養20天。接著進行化合物滲透性之評 估。將化合物施加至細胞單層之頂端表面（A)上，並度量化 120391 -210- 200813069 合物滲透至底與外伽 ^ J(B)隔至中。此係以逆方向（B_A)進行， 以探查主動輪诿。, 、 ^對各化合物計算滲透係數值Papp，化合 物越過薄膜之滲透 /遷速率之一種度量。將化合物分類成低 ^ 1〇么分/秒）或高（Papp^^l.O X 1〇6公分/秒）吸收 : 乂其與具有經建立人類吸收之對照化合物之比較 為基礎。 —二、化0物進行活性射流之能力，經由a對B比較，測 —氐/、外側（B)對頂端（A)輸送之比例。β_α/α_β>/=ι·〇之值顯 示：：細胞射流發生。所有受測試之化合物經過Caco_2滲透 味句y、有匕”值>/==1.〇 x 1〇6公分/秒。一種經過二方向性 檢_估之化合物㈣’具有B抓B不對稱性指數低於 L0，顯示化合物並未進行活性細胞射流。 (iv)肝細胞清除率 使用低溫保存人類肝細胞之懸浮液。培養係在化合物濃 又1 mM或3 //]V[下，於細胞密度〇·5 χ 1〇6個存活細胞/毫升下 進行。在培養中之最後DMS0濃度為〇·25%。亦於細胞不存 在下進行對照培養，以發現任何非酵素降解。在〇, 5, ，抓 及60刀鐘下（對照試樣僅在6〇分鐘下），自培養混合物移 除式兩份試樣（5〇微升），並添加至含甲醇内標準物（1〇〇微 升）中，以使反應終止。使用甲苯磺丁脲、7_羥基香豆素及 睪_作為對照化合物。使試樣離心，並在各時點匯集上層 清液，以藉*LC-MSMS分析。自匕峰面積比（母體化合物吸 收峰面積/内標準吸收峰面積）對著時間之圖形，計算固有 清除率（CLint)，按下述：CLint(微升/分鐘/百萬個細胞）=νχ 120391 -211 · 200813069 k，其中k為脫除速率常數，得自對時間作圖之In濃度之梯 度；V為導自培養體積之體積項，並以微升106個細胞-1表 示。 將化合物以低（CL</=4.6微升/分鐘/106個細胞）、中 (CL>/=4.6 ; </=25.2微升/分鐘/106個細胞）及高（>/=25.2微升/分 鐘/106個細胞）清除率分類。大部份經測試之本發明化合物 係被測得具有低肝細胞清除率。 (v) 細胞色素P450抑制 將本發明化合物對著五種CYP450標的（1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)，在重複之10種濃度下篩選，其中係使用100 //M之最 高濃度。標準抑制劑（弗拉非林（fUrafylline)、績胺苯p比唑、反 苯環丙胺、奎尼定、酮康唾（ketoconazole))係作為對照組使用。 將板使用BMG LabTechnologies PolarStar，以榮光模式讀取。大 部份在此項檢測中所評估之經測試化合物，針對CYP450之 所有異構重組物，係顯示弱活性（IC5G>/=5 //M)。 (vi) 細胞色素P450誘發 將得自單一供體之剛單離人類肝細胞，培養48小時，然 後添加三種濃度下之待測化合物，及培育72小時。培養結 束前添加對CYP3A4與CYP1A2之探測物受質，歷經30分鐘與 1小時。在72小時下，移除細胞與培養基，而各探測物受質 之新陳代謝程度係藉LC-MS/MS定量。此實驗係經由使用在 一種濃度下以三份複製所培養之個別P450誘發物，以測定 細胞色素P450酵素誘發之程度而加以控制。在此項檢測中 所評估之本發明化合物，對細胞色素P450酵素之誘發，顯 120391 -212- 200813069 示可忽略作用。 (Vii)血漿蛋白結合 待測化口物之溶液（5 #Μ，〇·5%最後DMSO濃度）係在缓衝 劑與10%灰裝（ν/ν 尤經 、 在綾衝劑中）中製備。組裝96井ΗΤ滲析 板’以致藉由半參诱松總 ^ ^ /透生纖、准素膜，將各井分隔成兩個。將 、，衝合液外加至薄膜之一個側面，而血漿溶液至另一個側 # “後在37 C下進行培養，歷經2小時，以三份複製。接 著將、、、田胞排空，並將各批次化合物之溶液合併成兩組群 (不3血漿與含血漿），然後藉lc_msms分析，使用對於不 3血水（6點）與含血漿溶液（7點）之兩組校準標準物。關於 各化口物之未結合分率值係經計算如下··高度地蛋白質結 a之化&物（>/—9〇/0結合）具有Fu</=〇1。在此項檢測中所評 估之本發明化合物具有Fix值>/=〇.1。 (viii) hERG通道阻斷 本^明化合物係使用經建立之通量操作法，評估關於其 調制來自安定地表現hERG鉀通道細胞之铷射流 之能力。細胞係在含有RbC1之培養基中製備，並覆蓋至 井板中，且過夜生長以形成單層。射流實驗係藉由吸出培 養基，並以3x100微升預培養緩衝劑（含有低[κ+])在室溫下 洗滌各井而引發。在最後吸出之後，將5〇微升工作儲備液 (2x)化合物添加至各井，並在室溫下培養1〇分鐘。然後，將 5〇微升刺激緩衝劑（含有高[K+])添加至各井，獲得最後待測 化合物；?辰度。接者，將細胞板於室溫下再培養分鐘。然 後’將來自各井之80微升上層清液轉移至96_井板之相當井 120391 •213- 200813069 中，及經由原子發射光譜學分析。化合物係以10點複製IC50 曲線，η = 2，自最高濃度100 //Μ，進行篩選。 實例8 pllO異構重組物選擇性閃爍親近結合檢測 得自表la與lb之代表性化合物抑制人類PI3K異構重組物 α、/3、5及7之經純化製劑之脂質激酶活性之能力，係 藉由輕射計閃爍親近檢測（SPA，GE保健，Amersham Biosciences) 測得。在50%下之濃度依賴性抑制（IC5G微莫耳）係對全部四 種異構重組物（〇:)測得，而相對於α除以/3、5及7之倍數 功效，係對表2中選擇之化合物計算。各化合物具有ρΙΙΟα IC5〇<l微莫耳濃度。 表2 化合物 a 1 β a /δ a /7 2 >10 <10 >10 4 >10 <10 >10 7 >10 <10 >10 16 >10 <10 >10 23 >10 <10 >10 24 >10 <10 >10 27 >10 <10 >10 28 >10 <10 >10 29 >10 <10 >10 34 >10 <10 >10 54 <10 <10 >10 57 >10 <10 >10 58 >10 <10 >10 59 >10 <10 >10 60 >10 <10 >10 62 >10 <10 >10 120391 -214- 200813069 65 <10 <10 >10 66 <10 <10 >10 89 >10 >10 >10 90 >10 <10 >10 94 >10 <10 >10 95 >10 >10 >10 133 >10 <10 >10 139 <10 <10 <10 140 >10 >10 >10 141 <10 <10 >10 142 >10 <10 >10 144 <10 <10 >10 147 >10 >10 >10 157 >10 <10 >10 實例9 片劑組合物 片劑，每一個重量為0.15克，且含有25毫克本發明化合 物，係按下述製造： 供10,000個片劑用之組合物 活性化合物（250克） 乳糖（800克） 玉米澱粉（415克） 滑石粉（30克） 硬脂酸鎂（5克） 將活性化合物、乳糖及一半玉米澱粉混合。然後，迫使 混合物經過0.5毫米網目大小之篩網。使玉米澱粉（10克）懸 浮於溫水（90毫升）中。使用所形成之糊劑，以將粉末造粒。 使顆粒乾燥，並在1.4毫米網目大小之篩網上破碎成小碎 120391 -215 - 200813069 片。添加其餘量之澱粉、滑石及鎂，小心地混合，並製成 片劑。 實例ίο: 可注射配方

配方A 200毫克 4.0 至 7.0 10毫升 活性化合物 鹽酸溶液0.1M或 氫氧化鈉溶液0_1M，足量至pH 無囷水’足量至

使本發明化合物溶於大部份水（35。〇 _4〇它）中，並以鹽酸 或風乳化納’按適當方式調整pH至4 〇與7 〇之間。然後，將 批料以水補足體積’並經過無菌微孔濾器過濾至無菌1〇毫 且以無菌封體與上方封口密 升棕色玻璃小玻瓶（類型1)中 封。

配方B 125毫克 25毫升 200毫克 〇·1〇 克 1.45 克 3·00毫升 然後，添加苄醇，並溶 使混合物經過無菌微孔濾器 小玻瓶（類型1)中。 25〇毫克 1.50 克 活性化合物 無菌不含熱原pH 7填酸鹽 緩衝劑，足量至 活性化合物 芊醇 糖呋喃醛75 注射用水，足量至 ’ 使活性化合物溶於糖呋喃駿中： 解，且添加水至3毫升。接著 過濾，並密封於無菌3毫升 實例11 : 糖漿配方 活性化合物 花楸醇溶液 120391 -216- 200813069 2.00 克 0.005 克 0.0125毫升 5.00毫升 甘油 苯甲酸鈉 矯味劑 純水，足量至 使本發明化合物溶於甘油與大部份純水之混合物中。然 後，將苯甲酸鈉水溶液添加至該溶液中，接著添加花楸醇 溶液，及最後為矯味劑。將體積以純水補足，並充分混合。

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Claims (1)

1. 200813069 十、申請專利範圍： 1· 一種化合物，其係為式（Ia)或（Ib)之稠合嘧啶：

   其中 X為0或S ; 為下式基團： R2為Η、鹵基或烷基； R4與R5和彼等所連接之Ν原子一起形成選自六氫吡畊、六 氫吡啶、四氫吡咯、哼唑啶酮、二氮七圜烷及2,5-二氮-雙 環弁[2,2，1]-庚烧之基團，此基團係為未經取代，或被 或-C(〇Halk)q-S(0)2Z，其中 Ζ 為 R10 或-NRUR12，或被未經取代之Ci-C6烷基、羥基_Ci_C6烷基、 酮基（=0)、-(alk)q-〇R、_c(0)-C(R，)2-N(R)2、-C(R)2-C(0)-N(R)2 ^ -C(0)-(NR)q-(alk)q-0R、-C(O)-環基、_c(0)R、-C(0)0R、-C(0)-Tet 或-NR13 R14取代； 或R4與R5之一為C! -eg烷基、-(aik)q_雜環基或_(aik)q-〇R，而 另一個為六氫p比啡、六氫外b咬、四氫p比洛、確醯基略喃或 •(alk)q -雜環基，其中該六氫外匕_、六氫？比咬、四氫p比洛、 石黃醯基哌喃或雜環基係為未經取代，或被Ci 烷基、 120391 200813069 -(alk)q -OR 或-S(0)2 R1 0 取代； R為H或未經取代之Cl-C6烷基； 各R·係獨立為H或未經取代之Cl<：6烷基，或兩個基團r，和 彼專所連接之c原子一起形成環基； R10為Η、環基、未經取代之Ci-C6烷基或cf3 ; R11與R12各獨立選自Η、未經取代之Ci_C6烷基及_(aik)q_〇R， 或R11與R12和彼等所連接之N原子一起形成5應或卜員飽和 含N雜環族基團，含有〇或1個選自〇、N&s之其他雜原子； R 與 R 各獨立選自 c! -C6 烷基、-S(〇)2 R1 0 及 _(alk)q -〇R ; Tet為四氫呋喃基或四氫哌喃基，此基團係為未經取代或 經取代； 雜裱基為5·或6-員飽和含N雜環族基團，含有〇或丨個選自 0、N及S之其他雜原子； 環基為C3-C6環烷基； 各q係獨立為〇或1 ; r為0或1 ; alk為C1 _C6次燒基；且 R3係選自： (a)下式之基團： ^、中B為未經取代或經取代之苯環，且Z係選自Η、 观、CH2〇R、-C〇2R、CF20、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、 ^ H2)qOR . -(CH2)qNR2 > .C(0)N(R)2 > -NR2 > -NRC(0)R > 120391 200813069 »)2 ^ .〇C(0)R . 〇C(0)N(R)2 . _^(〇)^ ^ ^ 素及卿其中各R係獨立選自h、Ci_c6燒基、c_J =燒基及5-至12-員芳基或雜芳基，該基團係為未經取代或0 經取代，m為1或2，且q為〇、; 一 ⑼雜芳基’其含有卜2、3或4個環氮原子與〇 個選自〇與S之其他雜原子，該基團為單環狀或雙環狀， 且其係為未經取代或經取代；及 ('包含苯環之基團，該苯環係為未經取代或經取代， 且其係被稠合至如上文定義之雜芳基； 或其藥學上可接受之鹽； 其附帶條件是： (i)菖在式（la)中之X為s時，則r3不為μ丨嗓或經苯 基； (11)當在式（lb)中之X為S時，則R3不為吲哚基； (iii)僅在式（la)中，當X為s，且^為Η，及圮為啕唑斗 基時，則R4與R5不會形成：（丨）六氫吡畊，其係為未 經取代或被選自曱基、-S(〇)2Me、_S(〇)2NMe2、4k_QH、 -alk-OMe、_S(0)2-alk-NMe2&-S(0)2-aik-嗎福啉基之基團 取代；或⑼六氫吡啶，其係被選自_s(〇)2Me、 -C(〇)-NR-(alk)q-OR ' -NMe-S(0)2-Me、甲基、六氫吡啶及 -NRl 3 Rl 4之基團取代，其中R13與R14之一為-(alk)q-〇R。 種化合物’其係為式（Ia’）之稠合η密咬 120391 200813069 (la，)

   R3 x為〇或s; Y 為 N 或-CH·"; r R2為H、鹵基或Cl_c6烷基； 各W係獨立為H、Cl-(：6烷基或羥基_Ci_C6烷基，或在相同 石反原子上之兩個基團R，形成酮基;或當γ為N時，在不 同碳原子上之兩個基團R，一起形成_CH24頭基； 各R係獨立為Η或Ci -C：6烷基，或在相同碳原子上之兩個基 團R"形成酮基（=〇); Z 為 R1 〇 或 _(alk)(rNRi 1 Rl 2 ; R為Η、c3-c6環烷基、未經取代之CrC6烷基或cf3 ;

   R與R12各獨立選自H、未經取代之Ci_C6烷基及_(alk)q_〇R， 或R11與R12和彼等所連接原子一起形成5_或6•員飽和 合N雜環族基團，含有個選自〇、N&s之其他雜原子； q為〇或1; r為〇或1 ; alk為q -C6次烷基；且 R3係選自： (a)下式之基團： 120391 200813069

   其中β為未經取代或經取代之苯環，且z係選自H、 -OR、-SR、CH20R、-co2R、cf2o、ch(cf3)oh、c(cf3)2〇h、 -(CH2)q〇R、-(CH2)qNR2、-C(〇)N(R)2、啊、撕c(〇)r、 -S(〇)mN(R)2 . -〇C(〇)R > 0C(0)N(R)2 ^ -NRS(0)mR > -NRC(0)N(R)2 > CN、鹵素及·Ν〇2,其中各R係獨立選自h、Ci_q烷基、C3_Ci〇 環院基及5-至12-員芳基或雜芳基，該基團係為未經取代或 經取代，m為1或2，且q為〇、1或2; (b) 雜芳基，其含有1、2、3或4個環氮原子與〇、1或2 個選自Ο與S之其他雜原子，該基團為單環狀或雙環狀， 且其係為未經取代或經取代；及 (c) 包含苯環之基團，該苯環係為未經取代或經取代， 且其係被稠合至如上文定義之雜芳基； 或其藥學上可接受之鹽； 其附帶條件是： (ii)當X為S時，R3不為峭哚或3_羥苯基； (11)當滿足下列：Y為N，各R，與R，，為H，R2為H，且R3 為㈤吐-4-基時，z不為選自他、及_秦嗎 福啉基之基團； (ill)當滿足下列· Y為-CH_，各R，與R，，為H，r2為h，且 R3為⑷哇-4-基時，z不為Me。 3·種化合物，其係為式（lb，）之稠合嘧啶： 120391 200813069 (lb，） ο I 〇 、.R，R，· R r^r -Y N—

   其中 X為O或S ; Y 為 N 或-CH-; R2為H、鹵基或CVQ烷基；

   各R’係獨立為H、C! -C6烷基或羥基a 烷基，或在相同 碳原子上之兩個基團R，形成酮基(=〇);或當丫為^^時，在不 同碳原子上之兩個基團R，一起形成{氏-橋頭基； 同碳原子上之兩個基 各R”係獨立為烷基，或在相 團R”形成_基（=〇); .(alk)q. R::為H、c3-c6環院基、未經取代之Ci_Q燒基或CF3; R與RU各獨立選自H、未 ^ t n 乏 LrC6 烷基及-(alk) -OR， 或尺與1112和彼等所連接之以 q 人原子一起形成5_或^員飽和 各N雜環族基團，含有〇*Η 、 q為〇或1; 、自0咖之其他雜原子; r為〇或1; alk為ci -C6次烷基；且 R3係選自·· ⑷下式之基團： 120391 200813069

   其中B為未經取代或經取代之苯環，且Z係選自Η、 -OR、-SR、ch2or、-co2r、CF20、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、 -(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(0)N(R)2、-NR2、-NRC(0)R、 -S(0)mN(R)2 ^ -0C(0)R ' 0C(0)N(R)2 ^ -NRS(0)mR ^ -NRC(0)N(R)2 ' CN、鹵素及-N02,其中各R係獨立選自H'CVQ烷基、C3-C10 環烷基及5-至12-員芳基或雜芳基，該基團係為未經取代或 經取代，m為1或2，且q為0、1或2; (b) 雜芳基，其含有1、2、3或4個環氮原子與0、1或2 個選自Ο與S之其他雜原子，該基團為單環狀或雙環狀， 且其係為未經取代或經取代；及 (c) 包含苯環之基團，該苯環係為未經取代或經取代， 且其係被稠合至如上文定義之雜芳基； 或其藥學上可接受之鹽。 4. 一種化合物，其係為式（la”）或（lb1’）之稠合嘧啶：

   120391 200813069

   其中 X為〇或s ; R2為Η、鹵基或q -C6烷基； R4 為 Q -C6 烧基、-(alk)q-雜環基或 _(aik)q_〇R，· R5為六氮吡畊、六氬吡啶、四氣吡咯、磺醯基哌喃或_(alk)q_ 雜環基，其中該六氫吡啩、六氳吡啶、四氫吡咯、磺醯基 喊σ南或雜環基係為未經取代，或被Ci_C6烷基、办lk)q-〇R或 -S(0)2R10取代； R為Η、未經取代之q -C6燒基； R10為Η、C3-C6環烷基、未經取代之CrQ烷基或CF3 ; 雜環基為5-或6-員飽和含1^雜環族基團，含有〇或丨個選自 Ο、N及S之其他雜原子； q為0或1 ; 池為(^-<：6次烷基；且 R3係選自： (a)下式之基團： 秒 其中B為未經取代或經取代之苯環，且Z係選自Η、 -OR、-SR、CH2OR、-C〇2r、CF2〇、CH(CF3)〇H、c(cf3)2〇H、 120391 200813069 -(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(0)N(R)2、-NR2、βΝΚ(：χ(^、 -S(0)mN(R)2 ^ -OC(0)R > 0C(0)N(R)2 > -NRS(0)mR ^ -NRC(0)N(R)2 . CN、鹵素及-N02，其中各R係獨立選自h、q -C6燒基、c3 % 〇 環烧基及5-至12-員芳基或雜芳基，該基團係為未經取代或 經取代，m為1或2，且q為0、1或2; (b)雜芳基’其含有1、2、3或4個環氮原子與〇、1或2 個選自Ο與S之其他雜原子，該基團為單環狀或雙環狀， 且其係為未經取代或經取代；及 C (C)包含苯環之基團，該苯環係為未經取代或經取代， 且其係被稠合至如上文定義之雜芳基； 或其藥學上可接受之鹽； 其附帶條件是： 〇富在式（la )中之X為S時，則R3不為η丨嗓或經苯基； 且 ⑻當在式（lb”）中之X為S時，則R3不為吲哚基。 U 5.如請求们之化合物，其中Ri為(4_甲磺醯基六氫咐呼 甲基。 如明求項1至4中任一項之化合物，其中R2為Η。 月求項1至4中任一項之化合物，其中R3係選自： 120391 200813069

   1iii

   Ο

   6i 1 iv

   W 6ii

   VV"

   O

   6 iv

   6 vi 其：^CR1。或N; w❶係獨立選自H、Ci_C6烷基、Ci_c6 烷氧基、CVQ醯基、_C(0)NR，R”、_s(〇)tNR，R"、芳基、雜芳 基、磺醯基及豳素；R，與R"各獨立為h*Ci_C6烷基；且（ 為1或2。 8. 9. 唑斗基。 _d]嘧啶·6· 如請求項m中任一項之化合物，其中R3為則 一種化合物，其係選自： (lS，4S)-2-((2-(lH·吲唑斗基)-4_嗎福啉基嘍吩并[3,2 120391 -10- 200813069 基）甲基）-5-甲磺醯基_2,5_二氮-雙環并[2.2J]庚烷； 唾基）-6-((4-曱磺醯基六氫吡畊+基）甲基）-4-嗎 福啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶； 2-(1H_吲唑斗基）-6-((4-(N-嗎福啉基）績醯基六氫吡畊小基） 甲基）冰嗎福啉基嘍吩并卩，2_d]嘧啶； 2-(1Η_吲唑冰基）-6-(((3S，5R)-3-甲基-4-甲磺醯基六氫吡畊小 基）曱基M-嗎福啉基噻吩并[3，2-d]嘧啶； 6 ((4-甲、酿基六氫峨p井小基）曱基）_4_嗎福p林基_2七密咬_5_ 基）碟吩并[2,3-dl嘧啶； 2- (1H_吲唑斗基）冬(((3S，5R)-3,5-二甲基斗甲磺醯基六氫吡 畊小基）甲基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶； 6-(((2R，6S)-4·曱磺醯基_2,6_二曱基六氫吡畊小基）甲 基）_2-(1Η-吲唑-4-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶； 6 (((2R，6S)-4-異丙基續隨基_2,6-二甲基六氫p比p井基）甲 基）-2·(1Η-吲唑-4-基）·4·嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧咬； 6-(((2R，6S)-4-三氟甲基磺醯基-2,6-二甲基六氫吡畊+基）甲 基）_2-(1Η-吲唑4-基）冰嗎福淋基嘧吩并[3,2-d]嘧啶； 6-(((R)-4-甲磺醯基-3-甲基六氫吡畊_][_基）甲基）-2-(1Η_吲唑 -4-基）冰嗎福琳基噻吩并[3,2_d]嘧啶； 3- (6-((4-曱磺醯基六氫吡畊小基）甲基>4_嗎福啉基噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）苯磺醯胺； (4-(6-((4-甲磺醯基六氫吡畊小基）甲基>4_嗎福啉基嘍吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）苯基）甲醇； 3-(6-((4-甲磺醯基六氫吡畊小基）甲基）冰嗎福啉基嘍吩并 120391 11 200813069 [3,2-d]嘧咬-2-基）苯甲醢胺； 1-((2-(1沁啕唑-4-基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]，啶各基）甲 基）冰甲績酸基六氫p比畊-2-酮； 1- (4-((2-(1Η-吲唑·4-基）-4·嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶_6_基） 甲基）八氲p比口井-1-基）-2-胺基-2-甲基丙-1-酮； 2- (2-甲基·1Η_苯并[d]咪唑-1-基>6_((4_甲磺醯基六氫吡畊_μ 基）曱基）-4-嗎福u林基ρ塞吩并[2,3_d]u密α定； (3-(6-((4-甲基六氫吡畊_丨_基）甲基）冬嗎福啉基噻吩并 [2>d]嘧啶-2-基）苯基）甲醇； 2-(1Η-巧K基）-6·((4-Ν-甲基_N_甲氧基乙胺基磺醯基六氫 吡啶-1-基）甲基>4-嗎福啉基嘍吩并[3,2_d]嘧啶； 2-(1Η-4卜坐-4-基）-6-((4-N，N-二甲胺基磺醯基六氫吡啶+基） 甲基）-4-嗎福啉基嘧吩并[2,3_d]嘧啶； 2-(1Η_θ卜坐冰基）-6_((4-Ν，Ν_二甲胺基磺醯基六氫吡啶_丨·基） 甲基）7甲基-4-嗎福p林基p塞吩弁[3,2-d]^ σ定； 2_(1Η-吲唑-4_基）-6-((4-曱磺醯基六氫吡啶小基）甲基）冰嗎 福淋基p塞吩并[2,3-dp密唆； 2-(1Η1唑斗基）-6-((4-N-曱胺基磺醯基六氫吡啶基）甲 基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶； 2-(1Η,唾冰基）-7-甲基_6_((4-(甲績醯基）六氫，比σ定小基）甲 基）-4-嗎福琳基嘧吩并[3,2七]嘧啶； 2-(1Η_吲唑冰基>6_((4_N_4-甲基六氫吡畊基石黃醯基六氫毗 啶-1-基）甲基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶； 2-(1Η-咪唑小基）各((4·甲磺醯基六氫吡畊小基）甲基）冬嗎 120391 -12 - 200813069 福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶； 2_(1H_苯并问咪唑-1_基）-6_((4-甲磺醯基六氫吡畊小基）甲 基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶； 2-(lH-W唾-4-基）-6-((4-Ν，Ν·二甲胺基磺醯基六氫吡啶小基） 甲基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶； 2-(1Η-吲唑4-基>6-((4-N-嗎福啉基磺醯基六氫吡畊-1-基） 甲基）-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶； 2-(1Η_吲唑·4_基）_7_甲基各((4_(甲磺醯基）六氫吡畊小基）曱 基）-4·嗎福啉基嘧吩并『3,2_di嘧啶； N-((2-(lH-吲唑斗基）_4_嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基M-甲續醯基-N-(2-嗎福啉基乙基）六氫吡啶斗胺； 2·(1Η^卜垒·4_基）各((4-甲基六氫吡畊小基）曱基）-4·嗎福啉 基4吩并[2,3-d]嘧啶； (K(2-(1H-吲唑斗基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）四氫吡咯-2-基）-N_甲磺醯基甲胺； 氯基-5-(6_((4_甲基六氫吡畊小基）甲基）-4-嗎福啉基嘧吩 并[3,2_d]嘧啶_2_基）酚； Ν-((2-(1Η-吲唑-4-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶各基）甲 基）N (2-甲氧基乙基）小甲績醯基六氫被咬冰胺； 4- 氣基-3·(6-((4-曱基六氫吡畊-μ基）甲基）_4_嗎福啉基嘧吩 并[3,2-d]嘧啶_2_基）酚； 2,3-二氣4-(6-((4-甲基六氫吡畊-μ基）甲基）_4•嗎福啉基嘧 吩并[3,2-(!]嘧。定冬基）酚； 5- (6-((4-甲基六氫吡畊基）甲基）·4_嗎福啉基嘧吩并[3,2_d] 120391 -13- 200813069 嘧啶-2-基）吡啶-3-醇； 2-(1Η-吲唑-4-基）-6-((1-甲基六氫吡啶-4-基）甲基）-4-嗎福啉 基嘧吩并[3,2-d]嘧啶； 6-((4-甲基六氫吡畊-1-基）甲基）冰嗎福琳基-2-(1Η-吡唑冰 基）隹吩并[3,2-d]嘧啶； (3-(6-((4-甲基六氫吡畊_1-基）甲基）-4_嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）苯基）甲醇； N-((2_(1H-H丨嗤_4_基）-4_嗎福p林基ττ塞吩并[3,2-d]哺咬基）甲 基）-四氣甲基-2H-石黃酿基喊喃-4-胺； 2-(4-((2-( 1H-吲峻-4-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2-d]。密唆-6-基） 甲基）六氫吡畊-1-基）-2-甲基丙醯胺； Ν-((2-(1Η-吲唑-4-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）-1-(2-曱氧基乙基）·Ν-甲基六氫p比。定-4-胺； Ν_((2-(1Η-β卜坐-4-基）-4-嗎福琳基ρ塞吩并[3,2-dp密咬-6-基）甲 基）-N，l-二甲基六氫π比唆_4_胺； 1- (2-經乙基）-4-((2-(3-經苯基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2_d],唆 -6-基）甲基）六氫ντ比π井-2-酮； 4-((2-(3-羥苯基）-4-嗎福啉基嘍吩并[3，2_d]嘧啶-6-基）甲 基）-N-(2_甲氧基乙基）_n_甲基六氫p比唯]_竣酿胺； (4-((2-(1Η-θ卜坐-4·基）-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2_介密唆基）曱 基）六氫吡畊-1-基）(環丙基）甲酮； 2- (1Η-吲嗤_4_基）·6-((3_(曱續醯基）四氫峨洛小基）甲基）冰嗎 福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶； 2-(1Η，唾_4_基>6-(((S)-2-甲基-4-甲磺醯基六氫吡畊小基） 120391 -14- 200813069 甲基）-4-嗎福淋基P塞吩并[3,2_d]哺咬； (3-(6_((4-甲磺醯基六氫吡畊小基）甲基）冰嗎福琳基邊吩并 [3,2-〇1]嘧啶_2-基）苯基）甲醇； H4-((2-(lHH4-基）冰嗎福啉基p塞吩并p，2部密唆各基） 甲基）六氫吡啩小基）_2,2·二甲基丙_1_酮； 4·((2-(1Η_θ卜坐-4-基>4-嗎福淋基p塞吩并阳-外密σ定_6·基）甲 基）六氫吡畊-1-羧甲醛； 1 (4 ((2-(lH-p?卜坐_4·基）_4_嗎福琳基ρ塞吩并pjy]哺淀各基） 甲基）六氫吡畊·1·基）乙酮； 4_((2_(1Hw卜坐_4_基）-4_嗎福淋基,塞吩并[Μ命密σ定各基）甲 基）六氫吡畊-1-羧酸乙酯； 4-((2-(1Η_十坐·4·基）_4_嗎福啉基Ρ塞吩并[3,2青密咬_6•基）甲 基）六氫ρ比畊-1·魏酸甲酯； 2-(1Η-小坐冬基）-6_《4-甲確醢基六氫峨，井]基）甲基）冰嗎 福淋基喧吩并[2,3-dp密啶； 1-((2_(1H-十坐-4-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_啦啶各基）甲 基）-N_曱基曱石黃醢基四氫p比洛_3_胺； N-((2-(lH_W嗤-4-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]哺啶·6•基）甲 基）·Ν-甲基（1_甲石黃醯基四氫咐洛·2_基）甲胺； Ν-((2·(1Η-吲唑_4·基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶_6_基）甲 基）曱基-(1-曱石黃醢基四氫p比嘻）_3_胺·， 1-((2-(1Η-吲唑_4_基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d㈣啶冬基）甲 基）六氫说咬《4-醇； H(2-(1H-吲唑_4_基）_4_嗎福啉基嘧吩并[3,2<嘧啶各基）甲 120391 -15 - 200813069 基）四氮卩比洛-3-Sf·; 1-((2-(1Η-ρ?1嗤-4-基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-(1]鳴σ定-6-基）甲 基）六氫毗啶-3-醇； (S)-l_(4-((2-(lH-啕唑冰基）_4_嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6- 基）甲基）六氫被喷-1·基）-2-經丙-1-酮； 1- (4-((2_(1Η-吲唑-4-基）-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基） 甲基）六iL ?比呼-1-基）_2-(二甲胺基）乙嗣； 1_(4-((2-(1Η_啕唑冰基）-4·嗎福啉基ρ塞吩并[3,2_d]嘧啶冬基） 甲基）六氫吡畊-1-基V2-胺基乙酮； 2- (1Η_吲唑-6_基）·6_((4·甲基六氫吡哨_1_基）甲基）_4_嗎福啉 基噻吩并[3,2-d]嘧啶； Ν-((2-(1Η_吲嗤-4-基）-4-嗎福琳基喧吩并[3,2-d],唆-6_基）甲 基）-N-(2-甲氧基乙基）小甲基六氫说咬冰胺； (4-((2-(lH-W唾-4-基）-4-嗎福淋基ρ塞吩并[3,2-d]喷。定-6-基）甲 基）小甲磺醯基六氫吡畊-2-基）_Ν，Ν-二甲基曱胺； Ν-((2-(1Η-β卜坐-4-基）-4-嗎福淋基遠吩并[3,2-d]哺唆_6_基）甲 基）-Ν，1-二甲基六氫吡啶-4-胺； 3- (6-((4-甲石黃醢基六氫吡畊-1·基）甲基）冰嗎福Ρ林基ρ塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）苯曱磺醯基胺； 6_((4_曱磺醢基六氫外卜井-1-基）甲基）冰嗎福淋基_2七密cr定_5_ 基）嘍吩并[3,2-d]嘧啶； 2-(6-敗基叶1： σ定-3_基）-6-((4-甲石黃醯基六氫外匕_ +基）甲基）_4一 嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶； N·甲基-3-(6-((4-甲確醯基六氫说啡-1-基）甲基）冬嗎福淋基 120391 -16- 200813069 嘍吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）苯甲醯胺； 2-(3-氟苯基）-6-((4-甲基六氫吡畊-1-基）甲基>4-嗎福啉基嘧 吩并[3,2-d]喷唆； 2- (2-鼠基p比-3-基）-6-((4-甲石買臨基六氣外b啡基）甲基）-4-* 嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶； 6-(4-甲烷磺醯基·六氫吡畊小基甲基）·2-(2-甲氧基，啶-5-基）-4-嗎福淋-4-基塞吩并[2,3-(^密咬； {5-[6-(4-甲烧績醯基-六氫外1：畊-1·基甲基）_4_嗎福淋_4_基-嘧吩并P，3-d]嘧啶-2-基1_嘧啶-2-基}-二甲基-胺； 6-(4-甲烧石黃酿基-六氫π比p井-1-基甲基）-4-嗎福琳_4-基-2-外匕 啶-3-基-嘍吩并[3,2-d]嘧啶； Ν_{4-[6·(4-甲烷磺醯基·六氫吡畊小基甲基）冰嗎福,林4-基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-苯基}-甲烷磺醯胺； N-{4_[6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊小基甲基）冰嗎福11基_ 嘧吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯基}-乙醯胺； 6-(4-甲烷石黃醯基-六氫吡畊_1·基甲基）_4·嗎福琳冰基_2-吡 啶-3-基…塞吩并[2,3-d]嘧啶； 6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊小基甲基甲基_味。坐小 基嗎福琳_4_基塞吩并[3,2-d]喷唆； 3- [6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊-1-基曱基）·4-嗎福琳_4_基^塞 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-喳啉； 4- [6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊小基甲基）_4_嗎福琳斗基_嘧 吩并[3,2-d]嘧啶_2_基]-異喹啉； 2-(1Η-吲唑·4_基）各(4_甲烷磺醯基-[1，4]二氮七圜燒小基曱 120391 -17- 200813069 基）_4·嗎福啉-4-基^塞吩并[3,2-d]嘧啶； 4 [6 (4甲燒石黃醯基_六氫吡畊+基甲基）冰嗎福啉+基‘ 吩并[2,3-d]嘧啶_2_基]-異喳啉； 3-[6·(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊小基甲基）冰嗎福啉斗基^塞 吩并[2,3-d]嘧咬_2_基]_ρ奎啉； 2-(1Η-吲唑斗基>6-(⑻_4_甲烷磺醯基净甲基_六氫吡啡小 基甲基嗎福啉冰基…塞吩并[2,3-d]嘧啶； 2 (1H吲嗤冰基）_4_嗎福琳_4-基-6-[4·(丙烧-2-續醯基）_六氫 "比_]-基甲基]-嚏吩并[2,3-(1]嘧啶； 2-(1Η_啕唑+基）-6.)-4-甲烷磺醯基I甲基_六氫吡畊小 基甲基）冰嗎福啉_4_基…塞吩并[2,3-d]嘧啶； 2-(1Η-吲唑斗基）各(4-甲烷磺醯基_2>二甲基-六氫吡畊小 基甲基）冰嗎福啉_4_基 <塞吩并[3,2-d]嘧啶； 2-(1Η4丨唑斗基>6·(4_甲烷磺醯基_3>二甲基_六氫吡畊小 基甲基）-4-嗎福琳冰基…塞吩并[3，2-d]喷唆； 6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊_丨_基甲基>2-(2_甲基_苯并咪唑 -1_基）冬嗎福琳-4-基-p塞吩并[3,2-d]嘧啶； 2-(1Η_吲唑-4-基）-6-((2S，6R)-4-甲烷磺醯基_2,6_二甲基六氫 外匕畊小基甲基）冰嗎福啉冰基^塞吩并[2,3-d]嘧咬； 2-(1Η-啕唑斗基）冰嗎福啉斗基·,塞吩并[2,3_d]嘧啶各基甲 基]-甲基-(1-甲基-六氫p比咬-4-基）_胺； 2-{4-[2_(1Η_峋唾_4基）-4-嗎福淋-4-基-p塞吩并[2,3_d]嘧唆4 基甲基]-六氫吡啡-l-基 }-N，N-二甲基-乙醯胺； 2-{4-[2-(1Η·β卜坐-4-基）-4-嗎福淋-4-基塞吩并[2,3-小密σ定6 120391 18- 200813069 基甲基]-六氫吡畊小基卜N-曱基-異丁醯胺； 2-(1Η-Η卜坐-4-基）-6-(4-甲烧石黃酿基-六氫峨p井_1_基甲基）$ 甲基-4-嗎福琳-4-基塞吩并[2,3-d]^ σ定； (R) 小(4_((2·(1Η_Μ卜坐-4-基）-4-嗎福淋基遠吩并[3,2-d],咬6 基）甲基）六氫吡啡-1-基）-2•經丙-1-酮； 1-(4_((2-(111-4卜坐-4-基）-4-嗎福琳基遠吩并[3,2-(1]嘴咬_6-基） 甲基）六氫p比口井-1-基）-2-經基-2_甲基丙小_ ; 1-(4-((2_(1Η-θ丨唑_4-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧咬-6·基） 曱基）六氫p比畊小基）-2-經基乙酮； 1-(4-((2-(1Η-4卜坐-4-基）·4-嗎福琳基ντ塞吩并[3,2-d]嘧唆-6-基） 甲基）六氫吡畊-1-基）-2_甲氧基乙酮； (4-((2-(1Η-β卜坐-4-基）-4·嗎福琳基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氫吡畊-1-基）(四氫呋喃-2-基）甲酮； (4-((2·(1Η_吲唑-4-基）·4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲 基）六氫吡畊-1-基）〇胺基環丙基）曱酮； (S) -l-(4-((2-(lH-啕唑-4_基）冰嗎福琳基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）六氫吡畊_1_基）_2_胺基丙-1-酮； (R) -l-(4-((2-(lH-吲唾-4-基）-4•嗎福淋基漆吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）/、鼠峨呼_1基）-2-胺基丙-1_嗣； l-(4-((2-(lH-W唑-4-基>4_嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基） 曱基）六氫吡_ _1_基）-2_(甲磺醯基）乙酮； (S) 小(4_((2-(1Η-吲唑-4-基）冰嗎福啉基嘍吩并[2,3-d]嘧啶各 基）甲基）六氫峨啡-1-基）-2-經丙-1-酮； (R)小(4-((2-(1Η-啕唑-4_基）冰嗎福啉基p塞吩并[2,3-d]嘧啶各 120391 -19- 200813069 基）甲基）六氫吡畊·1·基）-2-羥丙+酮； 1-(4-((2-(1Η·❹_4·基）_4_嗎福琳基遠吩并[2,3 d]_。定从 甲基）六氫吡畊-1-基）-2-羥基-2-甲基丙小酮； 1-(4-((2-(1Η-吲唑·4_基）冰嗎福啉基嘧吩并[2,3呐嘧啶士美 甲基）六氫叶1: ρ井小基）-2-經基乙酮； 1-(4-((2-(1Η-吲唑斗基）冰嗎福啉基嘧吩并[2,3_·啶各美 甲基）六氫叶b _ -1-基）-2-甲氧基乙酮； (4-((2-(1Η_啕唑斗基）冰嗎福啉基嘧吩并[2,3_d]嘧啶冰美）甲 基）六氫卩比畊-1-基）(四氫吱喃_2_基）甲酮； 1-(4-((2-(1Η-吲唑-4_基）冰嗎福啉基噻吩并[2,3_d]嘧啶美） 甲基）六氫叶b啡-1-基）_2-胺基-2-甲基丙; (4-((2-(1Η-啕峻冰基）冰嗎福啉基嘧吩并[2,3_d]嘧啶·卜基）甲 基）六氫吡畊-1-基）(1-胺基環丙基）甲酮； 1-(4-((2-(1Η-吲唑斗基）-4_嗎福啉基嘍吩并[2,3呐嘧咬_6_夷） 甲基）六氫吡畊小基）_2_胺基乙酮； (S)-l-(4-((2-(lH-叫唑-4-基）-4-嗎福啉基噻吩并[2,3哥密咬_6_ 基）甲基）六氫吡畊-1-基）-2-胺基丙-1_酮； (R)-l-(4_((2-(lH-吲唑冰基）冰嗎福啉基嘧吩并p，3-d]喷。定_6 基）曱基）六氫吡畊-1-基）-2-胺基丙-1_酮；及 1- (4-((2-(1Η-吲唑-4-基）-4-嗎福啉基嘍吩并[2,3-d]嘧唆-6_基） 甲基）六氫吡啡小基）-2-(甲磺醯基）乙酮； 2- (1Η-4丨嗓-4-基）-6-((4-甲石黃醯基六氫叶匕啡-1-基）甲基）_4_嗎 福啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶； 2-(1Η-啕嗤-4-基）-6-((4-甲石黃醯基六氫峨畊-μ基）甲基）·4·嗎 120391 -20- 200813069 福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶； Ν-((2-(1Η_Μ卜坐-4-基）-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]n密唆_6_基）甲 基）-N-甲基六氫说咬_4_胺； (S)-l-(4-((2-(lH-H卜坐-4-基）-7·甲基_4_嗎福淋基遠吩并[3,2_d] 癌唆-6-基）甲基）六氫P比畊小基）-2-經丙小g同； Ν·((2_(1Η-吲唑-4-基）_7_甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2七]嘧啶 -6-基）甲基）_Ν，1-二甲基六氫ρ比唆_4_胺； 6-((4-甲磺醯基六氫吡ρ井小基）甲基）·4_嗎福啉基_2·(1Η_吡 咯并[2,3-b]吡啶1基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶； (S)-l-((S)-4-((2-(lH-啕唑-4-基）-4-嗎福 p林基 p塞吩并[3,2_d]嘧啶 •6-基）甲基）_3_甲基六氫峨呼-1_基）-2-經丙_1_酮； 2-(1Η-苯并[d]咪嗤-5-基）-6-((4-甲基六氫吡畊_1_基）甲基）冬 嗎福淋基嘧吩并[3,2-d]嘧啶； 2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基）-6_((4•甲磺醯基六氫吡畊-1-基）甲基嗎福琳基口塞吩并[3,2-d]嘧π定； 2-(1Η-θ丨唑-5-基）-6-((4-甲石黃醯基六氫吡畊小基）甲基）冰嗎 福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶； 5- (6-((4-甲$頁醢基六氲p比啡）1·基）甲基）_4_嗎福淋基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）-1Η·苯并[d]咪唑-2(3H)_ 酮； 2-(1Η-苯并[d]咪唑-4-基）-6-((4-曱磺醯基六氫吡畊）ι_基）甲 基）-4_嗎福p林基p塞吩弁[3,2-<1]ϋ密咬； 6- ((4-甲磺醯基六氫吡畊）1-基）甲基）_4-嗎福啉基-2_(1Η_吡 咯并P，3-b]吡啶）5-基）違吩并[2,3_d]嘧啶； 2_(1Η·吲唑-4_基）-6-((4-甲磺醯基六氫吡P井小基）甲基）·4·嗎 120391 -21 · 200813069 福淋基咬喃并[2,3-d]u密淀； 6-((4-甲磺醯基六氫p比啡）i-基）甲基）-4-嗎福淋基-2-(1Η-外1： 17各并[2,3-b]外t咬）5·基）咬喃并[3,2-d]嘴σ定； Ν-((2-(1Η-啕唑-4-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）曱 基）-1-異丙基-N-甲基六氮p比唆_4_胺； 6-(6-((4-曱磺醯基六氫吡畊）1_基）甲基）_4_嗎福啉基p塞吩并 P，2-d]嘧啶-2-基）_3H_咪唑并[4,5-b]吡啶； 6-((4_異丙基確醯基六氫p比畊-1-基）甲基）-4-嗎福淋基 -2-(1Η-吡咯并[2,3七1吡啶-5-基）p塞吩并[2,3-d]嘧啶； 6-(6-((4-甲磺醯基六氫吡畊）1_基）曱基）冰嗎福啉基嘧吩并 P，3_d]嘧啶-2-基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶； (S)-2_經基-1-(4-((7-甲基-4_嗎福p林基·2·(1Η-ττ比洛并[2,3-b]外匕 啶-5-基）遠吩并[3，2_d]嘧啶-6-基）甲基）六氫吡畊小基）丙小酮； (S)-2-羥基小(4-((4•嗎福啉基K1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基） p塞吩并[2,3-d]嘴唆-6-基）甲基）六氫p比呼小基）丙小酮； (S)-2-經基-1-(4-((7-甲基·4-嗎福淋基-2七奎琳-3_基）碟吩并 [3,2-d]嘧口定-6-基）甲基）六氫吡呼-μ基）丙小酮； (S)-2-經基-1-(4-((4-嗎福琳基_2七奎琳·3·基）遠吩并[2,3_φ密 啶-6-基）甲基）六氫吡畊-1-基）丙-1·酮； 2_甲基-6-(6-((4-甲磺醯基六氫吡畊-μ基）甲基）冰嗎福琳基 ρ塞吩并[2,3-dp密唆-2-基）-311_咪嗤并[4,5-b风唆； (S)“2-羥基-1-(4-((2-(2·甲基_3H_咪唑并[4,5_b]吡啶各基>4-嗎 福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-6·基）甲基）六氫吡啩_丨基）丙; 6-(6-((4-甲磺醯基六氫吡畊_1_基）甲基）冰嗎福啉基嘧吩并 120391 -22- 200813069 [2,3.密η定-2-基）味。坐并[以小密咬； 2-(1Ηβ卜坐-4-基）各(4-甲烷磺醯基-[1，4]二氮七圜烷小基甲 基>4·嗎福啉冰基—塞吩并[2χ嘧啶； 2-(lH-W峻-4-基）-6-(4-曱烷磺醯基-[1，4]二氮七圜烷小基甲 基）_4_嗎福琳冰基…塞吩并[3,2_即密tr定； 6-(4-甲燒磺醯基-六氫吡畊·μ基曱基）-2-(2-甲基_m_苯并咪 唑-5-基）-4-嗎福啉-4-基^塞吩并[3,2_d]嘧啶； 2-(1Ηβ丨嗤-5-基）-6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊小基甲基）_4_ 嗎福啉冰基-嘧吩并p，2-dl嘧啶； 2-(1Η-苯并[d]味唾-5-基）-6-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基）甲 基）冰嗎福π林基遠吩并[2,3-d]哺咬； 2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑_5_基）各((4_(甲磺醯基）六氫吡畊 -1-基）甲基）-4·嗎福琳基p塞吩并[2,3_印密咬； 4- (6-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊+基）甲基）-4-嗎福啉基噻吩 并[2,3-d]嘧啶-2-基）苯·1，2_二胺； 4_(6_((4_(甲磺醯基）六氫吡畊·丨_基）曱基）_2_(吡啶并[2,3七]吡 吨-7-基）喧吩并[2,3-d]嘧啶+基）嗎福啉； 5- (6-((4-(曱磺醯基）六氫吡畊+基）甲基）冬嗎福啉基嘍吩 并[3,2-d]嘧啶-2-基）·1Η-吲唑胺； 6- (6-((4-(曱磺醯基）六氫吡畊+基）甲基）_4_嗎福啉基嘧吩 并[3,2-d]嘧啶-2-基）-1Η-啕唑1胺； 4·(6|(甲磺醯基）六氫吡唯+基）甲基)卻Η_吡嗤并[3，州 吡啶-5-基 >塞吩并[2,3_d]嘧啶_4•基）嗎福啉； 修((4-(甲磺醯基）六氫吡啡+基）甲基)_2_(1凡吡唑并[…] 120391 -23 - 200813069 吡啶冰基 >塞吩并[2,3-d]嘧啶_4-基）嗎福淋； 4K(‘(甲磺醯基）六氫，比卩井小基）甲基）_2-(5,6,7,8_四氫噎琳 _3_基）碟吩并[2,3-d]嘴咬冬基）嗎福琳； 风1-二甲基-N-((4-嗎福啉基_2七奎啉_3_基）p塞吩并[2,3哥密咬 -6-基）甲基）六氫ρ比咬胺；及 (S)-2_羥基小(4-((7-甲基冬(2·甲基-1H_咪唑并[4,5七]吡啶各 基）-4•嗎福啉基嘧吩并[3,2叫嘧啶各基）甲基）六氫吡畊+基） 丙-1-綱；

   及其藥學上可接受之鹽。 10· —種製造如請求項1之化合物之方法，此方法包括將式 (Ilia)或（Illb)化合物： $

   八中X R及R均如請求項i中之定義，以式之胺，

   11 其中R%R5均如請求们中之定義，於適當還原劑存在下 處理。 月求員10之方去，其進一步包括製造式_)或（)化合 物，其方式是將式（IIa)或（IIb)化合物·· 120391 -24 - 200813069

   其中X與R2均如請求項！中之定義，以式R3B(〇Rl、之二_ 基硼烷或其酯，其中R3係如請求項i中之定義，且各W $ 為Η或Cl-C6烧基，或兩個基團〇r15和彼等所連接之蝴原子

   一起形成品吶可基二羥基硼烷酯，於pd觸媒存在下處理。 12·—種製造如請求項}之化合物之方法，此万法包括將式 (IVa)或（IVb)化合物：

   其中X'R2、R4與R5均如請求項之定義，以式R3B(〇Rl5)2 之二羥基硼烷或其酯，其中R3係如請求項丨中之定義，且 各R15為烷基，或兩個基團ORU和彼等所連接之 侧原子一起形成品吶可基二羥基硼烷酯，於pd觸媒存在下 處理。 13·如請求項12之方法，其進一步包括製造式（][Va)或（ivb)化合 物’其方式是將式（Ila)或（lib)化合物·· 120391 -25- 200813069

   其中X與R2均如上文定義，以之胺，其中圮與汉5 均如上文定義，於適當還原劑存在下處理。 14·一種製造如請求項i之藥學上可接受鹽之方法，此方法包 括將式（la)或（lb)之稠合η密咬：

   / 其中R、R2、R3及X均如請求項丨中之定義，以適當酸， 在適當溶劑中處理。

   15·如請求項14之方法，其中酸係選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、 硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、苯磺酸、甲酸、醋酸、三 敗醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥5白酸、反丁稀二酸、順 丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙烷磺酸、 天門冬胺酸及麩胺酸。 16·如叫求項14或15之方法，其中酸係選自曱院石黃酸、苯石黃 酉文、鹽酸、碟酸及硫酸。 Π. -種醫藥組合物’其包含藥學上可接受之載劑或稀釋劍， 及如請求項！至9中任一項之化合物作為活性成份。 120391 -26· 200813069 18.如請求項17之組合物’其進一步包含化學治療叫。 以如請求項Π或18之組合物，其係經調配以供口二㈣。 2〇·如請求们之化合物，其係供使用於藉由療法以治療人類 或動物身體之方法中。 21.-種如請求項！之化合物於藥劑製造上用途，該藥劑係用 於治療由於異常細胞生長、功能或行為而發生之疾病或病 症0 ,及如請求項21之料，其巾異常細胞生長、功能或行為係與 PI3激酶有關聯。 ， 23·如凊求項21或22之用途，其中疾病或病症係選自癌症、免 疫病症、心血管疾病、病毒感染、發炎、新陳代謝作用/ 内分泌病症及神經病症。 24·如請求項23之用途，其中癌症係選自結腸、乳房、腦部、 肝臟、卵巢、胃、肺臟及頭部與頸部之固態腫瘤。 25·如請求項23之料，其中癌症係選自神經膠質母細胞瘤、 ( 黑、色素瘤、前列腺、子宮内膜、卵巢、乳房、肺臟、頭部 與頸部、肝細胞及甲狀腺癌症。 26·如請求項23之用途，其中癌症係選自乳房、卵巢、子宮頸、 月il列腺、睪丸、尿生殖道、食道、喉、神經膠質母細胞瘤、 神經胚細胞瘤、胃、皮膚、角質棘皮瘤 '肺臟、表皮樣癌、 大細胞癌、非小細胞肺癌（NSCLC)、小細胞癌、肺臟腺癌、 骨頭、結腸、腺瘤、胰臟、腺癌、甲狀腺、濾胞癌瘤、未 鑒別之癌、乳頭癌、生殖細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱 癌、肝癌與膽道、腎臟癌瘤、髓樣病症、淋巴樣病症、有 120391 -27- 200813069 毛細胞、面頰腔與咽（口腔）、 %、結腸-直腸、大腸、直腸 奇金（Hodgkin)氏病及白血病。 唇部、舌部、口部、咽、小 、腦部與中樞神經系統、霍 Γ % A —種製造醫藥組合物之方法 化合物與藥學上可接受之載 ’此方法包括使如 劑合併。

   28. 一種治療PI3K所媒介症狀之 (a) 第一種醫藥組合物， 與 (b) 使用說明書。 套件，其包含： 其包含如請求項1 之化合物 29·如請求項28之套件，推_丰—人，、够 去1干具進步包含（c)第二種醫藥組合物 其中第二種醫藥組合物包含具有抗過高增生活性之第 種化合物。 30·如請求項29之套件，其進一步包含對有需要之病患同時、 相繼或個別投予該第一種與第二種醫藥級合物之說明書。 31. 如請求項29之套件，其中該'第一種與第二種醫藥組合物係 被包含在個別容器中。 32. 如請求項29之套件，其中該第一種與第二種醫藥組合物係 被包含在相同容器中。 33· —種產物，其包含 (a) 如請求項1之化合物；與 (b) 具有抗過高增生活性之化合物； 以在癌症之預防或治療處理中供個別、同時或相繼投 藥0 120391 -28- 200813069 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   120391 -6-