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MX2008013584A - Compuestos farmaceuticos. - Google Patents

Compuestos farmaceuticos.

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Publication number
MX2008013584A
MX2008013584A MX2008013584A MX2008013584A MX2008013584A MX 2008013584 A MX2008013584 A MX 2008013584A MX 2008013584 A MX2008013584 A MX 2008013584A MX 2008013584 A MX2008013584 A MX 2008013584A MX 2008013584 A MX2008013584 A MX 2008013584A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
morpholinothieno
pyrimidin
indazol
pyrimidine
Prior art date
Application number
MX2008013584A
Other languages
English (en)
Inventor
Bing-Yan Zhu
Adrian FOLKES
Nan Chi Wan
Alan Olivero
Georgette Castanedo
Janet Gunzner
Tim Heffron
Simon Mathieu
Daniel P Sutherlin
Stephen Shuttleworth
Sally Oxenford
Irina Chuckowree
Richard Goldsmith
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of MX2008013584A publication Critical patent/MX2008013584A/es

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Abstract

Se describen compuestos de las Fórmula Ia y Ib, (ver fórmula (Ia)) (ver fórmula (Ib)) y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles para inhibir las cinasas lípidas que incluyen PI3K, y para tratar trastornos tales como cáncer mediado por cinasas de lípido. Se describen métodos para usar los comuestos de la Fórmula Ia y Ib para diagnóstico in vitro, in situ, e in vivo, prevención o tratamiento de tales trastornos en células de mamíferos, o condiciones patológicas asociadas.

Description

COMPUESTOS FARMACEUTICOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invenció se refiere a derivados de pirimidina y su uso como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) .
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El Fosfatidilinositol (en la presente de aquí en adelante se abrevia como "PI") es uno de un número de los fosfolipidos encontrados en las membranas celulares. En los recientes años se ha vuelto claro que el PI juega un papel importante en la transducción de señales intracelulares . A fines de la década de 1980, una cinasa pI3 (PI3K) se encontró que es una enzima que fosforila la posición 3 del anillo inositol de fosfatidilinositol (D. Whitman et al., 1988, Nature, 332, 664) . La PI3K se consideró originalmente para ser una enzima sencilla, pero ahora se ha aclarado que una pluralidad de subtipos están presentes en PI3K. Cada subtipo tiene su propio mecanismo para actividad reguladora. Tres clases principales de PI3K se han identificado con base en la especificidad del substrato in vivo (B. Vanhaesebroeck, 1997 , Trend in Biol. Sci, 22, 267) . Los substratos para las PI3K de clase I son PI, PI 4-fosfato (PI4P) y PI 4,5- Ref.: 197459 bifosfato (PI(4,5)P2) . Las PI3K de clase I se dividen además en dos grupos, clase la y clase Ib, en términos de su mecanismo de activación. Las PI3K de clase la incluyen PI3K de subtipos pila, ???ß y ????d, que transmiten señales de los receptores acoplados a la tirosina cinasa. La PI3K de clase Ib incluye un subtipo ????? activado por un receptor acoplado a la proteina G. PI y PI(4)P se conocen como substratos para las PI3K de clase II. Las PI3K de clase II incluyen PI3K subtipos C2a, 02ß y C2y, que se caracterizan por contener dominios C2 en la terminación C. el substrato para las PI3K clase III es solamente PI . En los subtipos PI3K, el subtipo clase la se ha investigado más extensivamente hasta la fecha. Los tres subtipos de clase la son heterodimeros de una subunidad 110 kDa catalítica y subunidades reguladoras de 85 kDa o 55 kDa . Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 y se enlazan a residuos de tirosina fosforilados por receptores del factor de crecimiento con una actividad de tirosina cinasa o productos de oncogén, por ello se induce la actividad PI3K de la subunidad catalítica pllO que fosforila su substrato de lípido. De esta manera, los subtipos de clase la se consideran que se asocian con la proliferación celular y carcinogénesis .
Sigue siendo una necesidad para los inhibidores de PI3 cinasa de clase I con mejores propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas . La trayectoria PI3 cinasa/Akt/PTEN es asi un objetivo atractivo para el desarrollo del fármaco de cáncer ya que tales agentes se expresan para inhibir la proliferación, invirtiendo la represión de apopotosis y superando la resistencia a agentes citotóxicos en las células cancerígenas. Los inhibidores de PI3 cinasa se reportan (Yaguchi et al (2006) Jour, of the Nat . Cáncer Inst. 98 ( 8 ): 545-556; E.U.A. 6608056; E.U.A. 6608053; E.U.A. 6838457; E.U.A. 6770641; US 6653320; E.U.A. 6403588; WO 2004017950; E.U.A. 2004092561; O 2004007491; WO 2004006916; WO 2003037886; E.U.A. 2003149074; WO 2003035618; WO 2003034997; E.U.A. 2003158212; EP 1417976; E.U.A. 2004053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070). Los análogos de Wortmannina tienen la actividad PI3 cinasa en los mamíferos (E.U.A. 6703414; WO 97/15658).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha encontrado ahora que una clase novedosa de compuestos de pirimidina fusionados son inhibidores efectivos de PI3K con propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas tipo fármaco. Los compuestos muestran selectividad para los PI3K de clase la, en particular para el subtipo pllOa. En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto que es una pirimidina fusionada de la fórmula (la) o (Ib) : y estereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde X es 0 u S. Los Grupos R1, R2 y R3 son como se definen en la presente. Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de tienopirimidina o furanopirimidina de las Fórmulas la o Ib y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede además comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de agentes anti-proliferativos , agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores , factores neurotrópicos , agentes para tratar enfermedades cardiovasculares, agentes para tratar enfermedades del hígado, agentes anti-víricos , agentes para tratar trastornos sanguíneos, agentes para tratar diabetes, y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia . Otro aspecto de la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de PI3 cinasa, que comprenden poner en contacto una PI3 cinasa con una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la fórmula la o Ib, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo. Otro aspecto de la invención proporciona métodos para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno modulado por PI3 cinasas, que comprende administrar a un mamífero que necesite de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula la o Ib, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo. Los ejemplos de tales enfermedades, condiciones y trastornos incluyen, pero no se limitan a, trastornos hiperproliferativos (por ejemplo, cáncer, incluyendo melanoma y otros cánceres de la piel), neurodegeneración, hipertrofia cardiaca, dolor, migraña, enfermedades neurotraumáticas , apoplejía, diabetes, hepatomegalia , enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, fibrosis cística, enfermedades virales, enfermedades autoinmunitarias , ateroesclerosis , restenosis, psoriasis, enfermedades alérgicas, inflamación, trastornos neurológicos , enfermedades relacionadas con la hormona, condiciones asociadas con el transplante de órganos, trastornos de inmunodeficiencia, trastornos del hueso destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, condiciones asociadas con la muerte celular, agregación de plaquetas inducida por la trombina, leucemia mielógena crónica (CML, por sus siglas en inglés) , enfermedad del hígado, condiciones inmunitarias patológicas que involucran la activación de células T, y trastornos del SNC. Otro aspecto de la invención proporciona métodos para prevenir o tratar un trastorno hiperproliferativo, que comprende administrar a un mamífero que necesite de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula la o Ib, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales que tienen propiedades anti-hiperproliferativas. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para usar un compuesto de esta invención para tratar una enfermedad o condición modulada por la PI3 cinasa en un mamífero. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de esta invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición modulada por la PI3 cinasa en un mamífero. Otro aspecto de la invención incluye kits que comprenden un compuesto de la Fórmula la o Ib, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, un contenedor, y opcionalmente un paquete insertado o etiquetado indicando un tratamiento.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de las fórmulas la y Ib son regioisómeros , esto es, difieren por la colocación del átomo X en el sistema de anillo fusionado a tienopirimidina (X = azufre) o furanopirimidina (X = oxigeno) . Las cuatro formas regioisoméricas posibles de los sistemas de anillo abarcadas por las fórmulas la y Ib son: tieno[3,2-d]pirimidina tieno [2,3-d]pirimidina furo[3,2-d]pirimidina furo [2,3-d]pirimidina Los compuestos de la invención asi incluyen ambos regioisómeros de cada uno de los compuestos 4-morfolino tienopirimidina y 4-morfolino furanopirimidina de las fórmulas (la), (la'), da"), da'"), y (Ib), (Ib'), (Ib"), (Ib'").
DEFINICIONES Como se usa en la presente, los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a tratamiento terapéutico y profiláctico o medidas preventivas, en donde el objetivo es prevenir o aliviar (disminuir) un cambio fisiológico no deseado o trastorno, tal como el desarrollo o extensión del cáncer. Para los propósitos de esta invención, los resultados benéficos o clínicos deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de síntomas, disminución en la extensión de la enfermedad, estabilizar el estado de la enfermedad (esto es, sin empeorar) , eliminación o disminución del progreso de la enfermedad, alivio o paliación del estado de la enfermedad y remisión (si es parcial o total), ya sea detectable o no detectable. El "tratamiento" puede también significar prolongar la supervivencia cuando se compara a la supervivencia esperada si no se recibe el tratamiento. Aquellos que necesitan de tal tratamiento incluyen aquello fácilmente con la condición o trastorno así como aquellos propensos a tener la condición o trastorno o aquellos en los cuales la condición o trastorno se debe prevenir. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad particular, condición, o trastorno, (ii) atenúa, alivia o elimina uno o más síntomas de la enfermedad particular, condición, o trastorno, o (iii) previene o elimina el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad particular, condición, o trastorno descrito en la presente. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de células cancerígenas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (esto es, disminuir alto de la extensión y preferiblemente detener) la infiltración de células cancerígenas en órgano periféricos; inhibir (esto es, disminuir alguna extensión y preferiblemente detener) la metástasis de tumor; inhibir algo de la extensión del crecimiento de tumor; y/o aliviar algo de uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. Para la extensión el fármaco puede prevenir el crecimiento y/o eliminación que existe en las células cancerígenas, pueden ser citostáticas y/o citotóxicas. Para la terapia de cáncer, la eficacia puede medirse, por ejemplo, por evaluar el tiempo de progreso de la enfermedad (TTP) y/o determinar la relación de respuesta (RR) . La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la substancia o composición debe ser compatible químicamente y/o toxicológicamente, con otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o el mamífero a tratarse con ellos. Los términos "cáncer" y "cancerígeno" se refieren a o describen la condición fisiológica en mamíferos que típicamente se caracterizan por subregular el crecimiento celular. Un "tumor" comprende una o más células cancerígenas. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, y leucemia o malignidades linfoides. Los ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen cáncer de célula escamosa (por ejemplo, cáncer de célula escamosa epitelial), cáncer de pulmón incluyendo cáncer broncopulmonar microcítico, cáncer broncopulmonar no microcitico ("NSCLC"), adenocarcinoma del pulmón y carcinoma escamoso del pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular , cáncer gástrico o del estomago incluyendo cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma , cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer hepático, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorectal, carcinoma del endometrio o uterino, carcinoma de la glándula salival, riñon o cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer vulvar, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, asi como cáncer de cabeza y cuello. Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento de cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen Erlotinib (TARCEV A®, Genentech/OSI Pharm. ) , Bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca) , Sutent (SU11248, Pfizer), Letrozol (FEMARA®, Novartis), Imatinib mesilato (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Oxaliplatin (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU ( 5-fiuorouracil ) , Leucovorina, Rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, yeth) , Lapatiniba (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Klina), Lonafarnib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs), y Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG 1478, AG1571 (SU 5271; Sugen) , agentes alquilantes tales como tiotepa y CYTOXAN® ciclosfosfamida ; alquil sulfonatos tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carboquone, meturedopa, y uredopa; etiloeniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenemelamina , trietilenefosforamida, trietilenetiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona) ; una camptotecina (incluyendo el topotecan análogo sintético) ; briostatina ; calistatina ; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina) ; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina ; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina ; pancratistatina ; una sarcodictiina; espongistatina ; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina , clorofosfamida, estramustina , ifosfamida, mecloretamina , clorohidrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina , fotemustina, lomustina, nimustina, y ranimnustina ; antibióticos tales como los antibióticos de enediina (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gama II y caliqueamicina omega II (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, incluyendo dinemicina A; bisfosfonatos , tales como clodronato; una esperamicina ; asi como cromoforo de neocarzinostatina y cromoforos del antibiótico de cromoproteina de enediina relacionados), aclacinomisinas , actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina , carzinofilina, cromomicinis , dactinomicina , daunorubicina , detorubicina, 6-diazo-5-oxo-l-norleucina , ADRIAMYCIN® (doxorubicin) , morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina , 2-pirrolino-doxorubicina y deoxidoxorubicina ) , epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicinas , mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenolico, nogalamicina, olivomicinas , peplomicina, porfiromicina , puromicina, quelamicina, rodorubicina , estreptonigrina , estreptozocina , tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina , trimetrexato ; análogos de purina tales como fludarabina, 6-ercaptopurina , tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, fioxuridina ; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona , epitiostanol , mepitiostano, testolactona ; anti-adrenales tales como aminoglutetimida , mitotano, trilostano; reabastecedores de ácido fólico tales como ácido frolinico; aceglatona; glicosido de aldofosfamida ; ácido aminolevulinico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo ; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina ; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptinio; un epotilona; etogluácido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainina ; maytansinoides tales como maytansina y ansamitocinas ; mitoguazona; mitoxantrona ; mopidanmol; nitraerina; pentostatina ; fenameto; pirarubicina ; losoxantrona ; ácido podofilinico ; 2-etilhidrazida ; procarbazina ; complejo polisacarido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR) ; razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio ; ácido tenuazonico; triaziquona; 2, 2 ' , 2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina) ; uretano; vindesina; dacarbazina; mannomustina ; mitobronitol ; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); ciclofosfamida ; tiotepa; taxoides, por ejemplo, TAXOL® (paclitaxel ; Bristol-Myers Squibb Oncology. Princeton, NJ. ) , ABRAXANE™ (Cremophor-free) , formulaciones de nanoparticulas producidas por ingeniería de albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Sehaumberg, Illinois), y TAXOTERE® (doxetaxel; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France) ; cloranmbucilo ; GEMZAR® (gemcitabine) ; 6-tioguanina ; mercaptopurina ; metotrexato ; análogos de platino tales como cisplatina y carboplatina ; vinblastina ; etoposido (VP-16) ; ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina ) ; novantrona; teniposido; edatrexato; daunomicina; aminopterina ; capecitabina (XELOD A®) ; ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitino (DMFO) ; retinoides tales como ácido retinoico; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los de arriba. También incluidos en la definición del "agente quimioterapéut ico" están: (i) agentes ant i-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción de la hormona en tumores tales como ant i-estrógenos y moduladores del receptor de estrógeno selectivos (SERMs), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, -hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona, y FARESTON® (critrato de toremifina ) ; (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, los cuales regulan la producción de estrógeno en las glándulas adrenales, tales como, por ejemplo, 4 ( 5 ) -imida zoles , aminoglutet imida , MEGASE® (acetato de megestrol), AROMAS IN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RTVISOR® (vorozole), FEMARA® (letrozol; Novartis), y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca ) ; (iii) ant i-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida , leuprolide, y goserelina; asi como troxacitabina (un análogo de citosina de nucleótido de 1 , 3-dioxolano ) ; (iv) inhibidores de la proteina cinasa; (v) inhibidores del lipido cinasa; (vi) oligonucleót idos antisentido, particularmente aquellos los cuales inhiben la expresión de los genes en la trayectorias de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Ralf y H-Ras; (vii) ribozimas tales como los inhibidores de la expresión VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) y inhibidores de la expresión FEER2; (viii) vacunas tales como las vacunas de terapia del gen, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; un inhibidor de topoisomerasa 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes ant i-angiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech) ; y (x) sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los de arriba. El término "profármaco" como se usa en esta solicitud se refiere a un precursor o forma derivada de un compuesto de la invención que es menos citotóxico para las células comparadas para el compuesto precursor o fármaco y es capaz de activarse enzimática o hidroliticamente o convertirse en la forma precursora más efectiva. Ver, por ejemplo, Wilman, "Prodrugs in Cáncer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions , 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) y Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed. ) , pp . 247-267, Humana Press (1985). Los profármacos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, profármacos que contienen fosfato, profármacos que contienen tiofosfato, profármacos que contienen sulfato, profármacos que contienen péptido, profármacos modificados del aminoácido D, profármacos glicosilados , profármacos que contienen ß-lactama, profármacos que contienen fenoxiacetamina opcionalmente substituidos, profármacos que contienen fenilacetamida opcionalmente substituidos, 5-fluorocitosina y otros profármacos de 5-fluorouridina los cuales se convierten en los fármacos libres citotóxicos más activos. Los ejemplos de fármacos citotóxicos que pueden derivarse en una forma de profármaco para uso en esta invención incluyen, pero no se limitan a, compuestos de la invención y agentes quimioterapéuticos tales como los descritos arriba. Un "metabolito" es un producto producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especifico o sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto pueden identificarse usando las técnicas de rutina conocidas en el arte y sus actividades determinan el uso de las pruebas tales como aquellas descritas en la presente. Tales productos pueden resultar por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, desdoblamiento enzimático y similares, del compuesto administrado. En consecuencia, la invención incluye los metabolitos de los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para proporcionar un producto metabólico del mismo. Una "liposoma" es una vesícula pequeña compuesta de diversos tipos de lípidos, fosf'olípidos y/o tensoactivo el cual es útil para la liberación de un fármaco (tales como los inhibidores de PI3 cinasa descritos en la presente y opcionalmente , un agente quimioterapéutico) a un mamífero. Los componentes del liposoma se configuran comúnmente en una formación de la bicapa, similares a la configuración del lípido de las membranas biológicas. El término "quiral" se refiere a moléculas las cuales tienen la propiedad de no ser superpuestas al compañero de la imagen al espejo, mientras el término "aquiral" se refiere a las moléculas las cuales se superponen al compañero de la imagen al espejo. El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos los cuales tienen la constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la configuración de los átomos o grupos en el espacio . El "diaestereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centro de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes modelo de uno del otro. Los diaestereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo, punto de fusión, puntos de ebullición, propiedades de espectro y reactividades. Las mezclas de los diaestereómeros pueden separarse bajo los procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía. Los "enantiómeros" se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto los cuales no son imágenes al espejo que sean superpuestas una de la otra. Las definiciones estereoquímicas y convenciones usadas en la presente generalmente siguen S. P. Parker, Ed. , McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John iley & Sons, Inc., New York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y por lo tanto existir en diferentes formas estereoisómericas . Se entiende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluyen pero no se limitan a diastereómeros , enantiómeros y atropisomeros , así como mezclas de los mismos tales como mezclas racémicas, formando parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, esto es, tienen la habilidad para girar el plano de la luz polarizada del plano. Se describe en un compuesto ópticamente activo, los perfiles D y L, o R y S, se usan para significar la configuración absoluta de la molécula alrededor de de su centro quiral. Los prefijos d y 1 o ( + ) y (-) se emplean para significar la señal de rotación de la luz polarizada al plano por el compuestos con (-) o 1 significa que el compuesto es levorotatorio . Un compuesto prefijo con (+) o d es dextrorrotatorio . Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes al espejo uno del otro. Un estereoisómero específico puede también referirse como un enantiómero y una mezcla de tales isómeros se llama frecuentemente una mezcla enantiomerica . Una mezcla 50:50 de los enantiómeros se refiere a como una mezcla racémica o un racemato, el cual puede presentarse donde no hay estereoseleción o esteroespecificidad en una reacción quimérica o proceso. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas , desprovistas de la actividad óptica. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías las cuales son interconvertibles por medio de una barrera de energía baja. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos ) incluyen interconversiones por medio de la migración de un protón, tales como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina . Los tautómeros de valencia incluyen las interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de enlace. Un grupo alquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que está substituido o no substituido. Típicamente es alquilo Ci-C2o, por ejemplo alquilo Ci-Cio, tal como alquilo Ci-Cg. El alquilo Ci-C6 es típicamente alquilo Ci~C4. Puede ser, por ejemplo, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3 ) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3 ) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo ( -CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH ( CH2CH3 ) 2) , 2-metil-2-butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo ( -CH (CH3 ) CH ( CH 3 ) 2 ) , 3-metil-l-butilo (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metil-l-butilo ( -CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexilo ( -CH2CH2CH2CH2CH2CH3 ) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH(CH2CH3) ( CH2CH2CH3 ) ) , 2-metil-2-pentilo ( -C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4 -metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo ( -C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2 , 3-dimetil-2-butilo o 3, 3-dimetil-2-butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3 . Cuando un grupo alquilo está substituido típicamente porta uno o mas substituyentes R seleccionados de halógeno, alcoxi, carbociclilo, un grupo heterocíclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros como se define anteriormente, OH, SR, CN, nitro, NR2, -COOR, -C(0)R, S(0)mR y -CONR2, en donde cada R es H, alquilo no substituido o cicloalquilo C3-Ci0 y m es 1 ó 2. Esto es, por ejemplo, un grupo hidroxialquilo, un grupo haloalquilo o un grupo —alq-N(R6) (R5) en donde alq es una cadena de alquileno y R4 y R5 forman, junto con el átomo N al cual se enlazan, un grupo heterocíclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros que incluye 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, S y 0, que se puede fusionar a un anillo de benceno y que está substituido o no substituido. Típicamente R se selecciona de halógeno, alcoxi, carbociclilo, un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros como se define anteriormente, OH, CN, NR2, -COOR y -CONR2, en donde cada R es H o alquilo no substituido como se define anteriormente. Esto es, por ejemplo, un grupo haloalquilo o un grupo -alq-N(R6) (R5) en donde alq es una cadena de alquileno y R4 y R5 forman, junto con el átomo N al cual se enlazan, un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros como se define anteriormente. Un grupo alquileno es grupo hidrocarburo divalente saturado de cadena recta o ramificada substituido o no substituido. Típicamente es alquileno Ci-C8, por ejemplo alquileno Ci-C6. Preferiblemente es alquileno C1-C4, por ejemplo alquileno C2-C4, tal como metileno, etileno, i-propileno, n-propileno, t-butileno, s-butileno o n-butileno. También puede ser pentileno, hexileno, heptileno, octileno y los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos. Cuando el grupo alquileno está substituido típicamente se substituye por un grupo R20 como se define anteriormente. Un grupo alquenilo es un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada substituido o no substituido que tiene uno o más enlaces dobles. Típicamente es alquenilo C2-C8, por ejemplo alquenilo C2-C6, tal como alilo, butenilo, butadienilo, pentenilo o hexenilo. Cuando el grupo alquenilo está substituido típicamente se substituye por un grupo R20 como se define anteriormente o por alquilo que está substituido o no substituido por un grupo R20 como se define anteriormente . Un grupo alquinilo es un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada substituido o no substituido que tiene uno o más enlaces triples. Típicamente es alquinilo C2-Ce, por ejemplo alquinilo C2-C6, tal como etinilo, propinilo o butinilo. Cuando el grupo alquinilo está substituido típicamente se substituye por un grupo R20 como se define anteriormente o por alquilo que está substituido o no substituido por un grupo R20 como se define anteriormente. Un grupo haloalquilo es un grupo alquilo como se define anteriormente, substituido por uno o más átomos de halógeno. Puede ser un grupo perhaloalquilo, por ejemplo trifluorometilo o perfluorohexilo . Un halógeno es cloro, flúor, bromo o yodo. Típicamente es bromo o yodo. Un grupo alcoxi es típicamente alcoxi C1-C6, por ejemplo alcoxi C1-C4, tal como metoxi, etoxi, i-propoxi, n-propoxi, t-butoxi, n-butoxi o s-butoxi. Está substituido o no substituido, por ejemplo por un grupo R20 como se define anteriormente o por alquilo que está substituido o no substituido por un grupo R como se define anteriormente o por alquilo que está substituido o no substituido por un grupo R20 como se define anteriormente. Típicamente está substituido por carbociclilo, morfolino, OH, CN, NR2, -COOR o -CONR2, en donde cada R es H o alquilo no substituido como se define anteriormente . Un grupo carbociclilo es un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado no aromático, que tiene típicamente desde 3 hasta 10 átomos de carbono. Puede ser un grupo cicloalquilo C3-C8, o grupo cicloalquilo C5-C10, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ciclohexilo cicloheptilo o ciclooctilo. Un grupo carbociclilo puede estar substituido o no substituido, por ejemplo por un grupo R20 como se define anteriormente o por alquilo que está substituido o no substituido por un grupo R20 como se define anteriormente. Típicamente está substituido por alcoxi, morfolino, OH, CN, NR2, -COOR y -CONR2, en donde cada R es H o alquilo no substituido como se define anteriormente. El término "ciclilo" como se usa en la presente significa un grupo cicloalquilo C3-C6, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En particular, ciclilo es un grupo ciclopropilo. Un grupo heterocíclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros que incluye 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O está substituido o no substituido y se seleccionan típicamente de morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina y tiomorfolina . Cuando un grupo heterocíclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros como se define anteriormente se substituye, típicamente se substituye por uno o más substituyentes , por ejemplo 1, 2 ó 3 substituyentes, típicamente por 1 ó 2 substituyentes. Típicamente los substituyentes se seleccionan de alquilo que está substituido o no substituido, alcoxi que está substituido o no substituido, -NR2, -N ( R' '') -alq-OR, alq-OR, -O-alq-OR, -alq-C (O) NR2, -C(0)NR2, -alq-Het, -N ( R) -Het, -O-Het, -N ( R) -C (O) -alq-OR, -C (O) -N (R) -alq-OR, alq-S(0)2R, -N (R) -alq-OR, -alq-NR' R" , -N (R" ' ) -S (O) 2R, S(0)2R"', -alq-N(R) -alq-OR, -S (O) 2-alq-OR, un segundo grupo heterocíclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros como se define anteriormente, un grupo heteroarilo que contiene N de 5 ó 6 miembros que está substituido o no substituido y que se puede fusionar a un anillo de benceno, -COOR, -CONR2, oxo (=0) , -S02NR2, -S02-alq-NR2 y -CO-alq-OR, en donde: alq es una cadena de alquileno como se define anteriormente; Het es un grupo heteroarilo que contiene N de 5 ó 6 miembros como se define en la presente que está substituido o no substituido; R es H o alquilo, o cuando dos grupos R se enlazan a N pueden formar, junto con el átomo N, un grupo heterocíclico que contiene N de 5 6 6 miembros como se define en la presente que está substituido o no substituido; cada R' y R' ' es independientemente H, alquilo o alcoxi; y R' ' ' es alquilo que está substituido o no substituido, por ejemplo por CF3, NR2, OR, un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros como se define en la presente o un grupo heteroarilo que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros como se define en la presente, Los grupos heterociclico y heteroarilo están substituidos o no substituidos. Se pueden substituir por un grupo R20 como se define anteriormente o por alquilo que está substituido o no substituido por un grupo R20 como se define anteriormente. Típicamente un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros como se define anteriormente se substituye por un grupo seleccionado de alquilo que está substituido o no substituido, alcoxi que está substituido o no substituido, un segundo grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros como se define anteriormente, un grupo heteroarilo que contiene N de 5 ó 6 miembros que está substituido o no substituido y que se puede fusionar a un anillo de benceno, -COOR, -CONR2, -CONR, oxo (=0) , OH, -NS02R, -S02NR2 o -CO(CH2)nOR en donde R es H o alquilo, -NR' R' ' en donde cada uno de R' y R' ' es independientemente H, alquilo o alcoxi, y -S02R' ' ' en donde R' ' ' es alquilo que está substituido o no substituido, por ejemplo por NR2 o un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros como se define anteriormente.
Más típicamente un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros se substituye por uno o más substituyentes seleccionados de alquilo como se define anteriormente que está substituido o no substituido (por momentos por R20 como se define anteriormente) , haloalquilo como se define anteriormente, alcoxi como se define anteriormente que está substituido o no substituido, halógeno, hidroxi, CN, nitro, amino, oxo (=0), y -NR' R' ' en donde uno de R' y R' ' es independientemente H o alquilo. Un grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno en el anillo y 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de 0, N y S, cuyo grupo es monocíclico o bicíclico y que está substituido o no substituido. Típicamente es un anillo de 5 hasta 12 miembros. Los ejemplos de un grupo heteroarilo incluyen grupos pirrol, pirazol, triazol, tetrazol, indazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isooxazol, indol, isoindol, 1 , 3-dihidro-indol-2-ona , piridin-2-ona , piridin, piridin-3-ol , imidazol, 1,3-dihidro-benzimidazolon, benzimidazol , benzotiazol, benzotiadiazol , quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirazolopiridina, aminopirazolinon, imidazopiridina , pirimidina, piridazina, pirazina e isatina. Los ejemplos preferidos incluyen grupos indazol, indol, pirazol y tetrazol. Estos grupos se pueden estar substituidos o no substituidos, por ejemplo por un grupo R20 como se especifica anteriormente o por alquilo que está substituido o no substituido por un grupo R como se define anteriormente . Un grupo heteroarilo que contiene N de 5 ó 6 miembros que se puede fusionar a un anillo de benceno se selecciona típicamente de pirrol, pirazol, triazol, tetrazol, indazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isooxazol, indol, isoindol, 1,3-dihidro-indol-2-ona , piridin-2-ona , piridina, piridin-3-ol , imidazol, 1 , 3-dihidro-benzimidazolona, benzimidazol , benzotiazol, benzotiadiazol , quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirazolopiridina , aminopirazolinona , imidazopiridina , pirimidina, piridazina y pirazina. Cuando tal grupo heteroarilo se substituye, se puede substituir por un grupo R20 como se define anteriormente o por alquilo que está substituido o no substituido por un grupo R20 como se define anteriormente.
Compuestos Inhibidores de Cinasa PI3 La presente invención proporciona pirimidinas fusionadas que son compuestos de 4-morfolino tienopirimidina y furanopirimidina , y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades, condiciones y/o trastornos modulados por cinasas PI3. Los compuestos pueden inhibir isoformas pllO incluyendo alfa, beta, gamma, y delta como inhibidores pan. Los compuestos pueden ser inhibidores selectivos de isoforma pl 10 por inhibición selectiva de una de las isoformas pl 10. Más específicamente, la presente invención proporciona compuesto que es una pirimidina fusionada de la fórmula la Ib: R2 es H, halo o alquilo Ci-C6 R4 y R5 forman, junto con el átomo N al cual se enlazan, un grupo seleccionado de piperazina, piperidina, pirrolidina, oxazolidinona, diazepan y 2 , 5-diaza-biciclo [ 2 , 2 , 1 ] -heptano, cuyo grupo está substituido o no substituido por -[(alq)q- NR] r-S (O) 2- (alq) q-Z o -C (O) - (alq) „-S (O) 2Z en donde Z es R10 o - NR1:LR12, O por alquilo Ci-C6 no substituido, hidroxil-alquilo d-C6, oxo (=0), -(alq)q-OR, -C (O) -C (R' ) 2-N (R) 2, -C(R)2-C(0)- N(R)2, -C (0) - (NR)q- (alq)q-0R, -C (0) -ciclilo, -C (0) R, -C(0)0R, - C(0)-Tet o -NR13R14; o uno de R4 y R5 es alquilo Ci-C6, - ( alq) q-heterociclilo o -(alq)q-OR y el otro es un grupo piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpiran o - (alq) q-heterociclilo, en donde la piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpiran o heterociclilo está substituido o no substituido por alquilo Ci-C6, -(alq)q-OR o -S(0)2 R10; R es H o alquilo Ci-C6 que está no substituido; cada R' es, independientemente, H o alquilo Cj.-C6 que está no substituido, o los dos grupos R' forman, junto con el átomo C al cual se enlazan, un grupo ciclilo; R10 es H, ciclilo, alquilo Ci-C6 que está no substituido o CF3; R11 y R12 son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-C6 que está no substituido y -(alq)q-OR, o R11 y R12 juntos forman, con el átomo N al cual se enlazan, un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S; R13 y R14 son cada uno independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, -S(0)2 R10, y -(alq)q-OR; Tet es un grupo tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo , cuyo grupo está substituido o no substituido; Heterociclilo es un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S; Ciclilo es un grupo cicloalquilo C3—C6; cada q es independientemente 0 ó 1; r es 0 ó 1; alq es alquileno Ci-C6; y R3 se selecciona de: (a) un grupo de la siguiente fórmula: en donde B es un anillo fenilo que está substituido o no substituido, y Z se selecciona de H, -OR, -SR, CH2OR, -C02R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, -(CH2)qNR2, -C(0)N(R)2, -NR2, -NRC(0)R, -S(0)mN(R)2, -OC(0)R, OC(0)N(R)2, -NRS(0)mR, -NRC(0)N(R)2, CN, halógeno y -N02, en donde cada R se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-Cg, cicloalquilo C3-Ci0 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 12 miembros, el grupo está substituido o no substituido, m es I ó 2 y q es 0, 1 ó 2; (b) un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno en el anillo y 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O y S, cuyo grupo es monociclico o biciclico y el cual está substituido o no substituido; y (c) un grupo que comprende un anillo de benceno que está substituido o no substituido y que se fusiona a un grupo heteroarilo como se define anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con las condiciones de que: (i) cuando X en la fórmula (la) es S, entonces R3 es diferente a un grupo indol o 3-hidroxifenilo ; (ii) cuando X en la fórmula (Ib) es S, entonces R3 es diferente a un grupo indol; (iii) en la fórmula (la) únicamente, cuando X es S y R2 es H y R3 es indazol-4-ilo, entonces R4 y R5 no forman: (i) piperazina que está substituida o no substituida por un grupo seleccionado de metilo, -S(0)2Me , -S(0)2NMe2, alq-OH, -alq-OMe, -S(0)2-alq- N e2, y -S (0) 2-alq-morfolino ; o (ii) piperidina que está substituida por un grupo seleccionado de -S(0)2Me, -C (0) -NR- (alq) q-0R, -NMe-S (0) 2-Me, metilo, piperidina y -NR13R14 en donde uno de R13 y R14 es -(alq)q-0R. En una modalidad la invención proporciona un compuesto que es una pirimidina fusionada de la fórmula (la') : (la' ) en donde X es 0 u Y es N o R2 es H, halo o alquilo i-C^; cada R' es, independientemente, H, alquilo C1-C6 o hidroxilo-alquilo C1-C6, o dos grupos R' en el mismo átomo de carbono forman un grupo oxo (=0) ; o cuando Y es N, dos grupos R' en diferentes átomos de carbono juntos forman un cabeza de puente -CH2-; cada R' ' es, independientemente, H o alquilo Ci-C6, o dos grupos R' ' en el mismo átomo de carbono forman un grupo oxo (=0) ; Z es R10 o - ( alq) q-NR R12 ; R10 es H, un grupo cicloalquilo C3—Ce, alquilo que está no substituido, o CF3; R11 y R12 son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-C6 que está no substituido y — (alq)q-0R, o R11 y R12 juntos forman, con el átomo N al cual se enlazan, un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de 0, N y S; q es 0 ó 1; r es 0 ó 1 ; alq es alquileno Ci-C6; y R3 se selecciona de: (a) un grupo de la siguiente fórmula: en donde B es un anillo fenilo que está substituido o no substituido y Z se selecciona de H, -OR, -SR, CH2OR, -C02R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, - (CH2) qNR2, -C (O) N (R) 2, -NR2, -NRC(0)R, -S(0)mN(R)2, -OC(0)R, OC(0)N(R)2, -NRS(0)mR, -RC(0)N(R)2, CN, halógeno y -N02, en donde cada R se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-Ci0 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 12 miembros, el grupo está substituido o no substituido, m es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2 ; (b) un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno en el anillo y 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O y S, cuyo grupo es monociclico o biciclico y que está substituido o no substituido; y (c) un grupo que comprende un anillo de benceno que está substituido o no substituido y que se fusiona a un grupo heteroarilo como se define anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con las condiciones de que: (i) R3 es diferente a un grupo indol o 3-hidroxifenilo cuando X es S; (ii) Z es diferente a un grupo seleccionado de Me, (alq) q-NMe2 y —alq-morfolino cuando se satisface lo siguiente: Y es N, cada uno de R' y R' ' es H, R2 es H y R3 es indazol-4-ilo; (iii) Z es diferente a Me cuando se satisface lo siguiente: Y es -CH-, cada uno de R' y R' ' es H, R2 es H y R3 es indazol-4-ilo .
En una modalidad la invención proporciona un compuesto que es una pirimidina fusionada de la fórmula (Ib'): en donde X es 0 u S; Y es N o -CH-; R2 es H, halo o alquilo Ci-C6; cada R' es, independientemente, H, alquilo 1-C5 o hidroxilo-alquilo -Ce alquilo, o dos grupos R' en el mismo átomo de carbono forman un grupo oxo (=0) ; o cuando Y es N, dos grupos R' en diferentes átomos de carbono juntos forman una cabeza de puente -CH2-; cada R' ' es, independientemente, H o alquilo Ci-C6, o dos grupos R' ' en el mismo átomo de carbono forman un grupo oxo (=0) ; Z es R10 o - (alq) q-NRuR12; R10 es H, un grupo cicloalquilo C3—C6, alquilo Ci-C6 que está no substituido, o CF3; R11 y R12 son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C1-C6 que está no substituido y — (alq)q-0R, o R11 y R juntos forman, con el átomo N al cual se enlazan, un grupo heterocíclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de 0, N y S; q es 0 ó 1 ; r es 0 ó 1; alq es alquileno Ci-Ce; y R3 se selecciona de: (a) un grupo de la siguiente fórmula: en donde B es un anillo fenilo que está substituido o no substituido y Z se selecciona de H, -0R, -SR, CH20R, -C02R, CF20H, CH(CF3)0H, C(CF3)2OH, -(CH2)q0R, - (CH2) qNR2, -C (0) N (R) 2, -NR2, -NRC(0)R, -S(0)mN(R)2, -0C(0)R, 0C(0)N(R)2, -NRS(0)mR, -RC(0)N(R)2, CN, halógeno y -N02, en donde cada R se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-Ci0 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 12 miembros, el grupo está substituido o no substituido, m es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2 ; (b) un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno en el anillo y 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de 0 y S, cuyo grupo es monociclico o biciclico y que está substituido o no substituido; y (c) un grupo que comprende un anillo de benceno que está substituido o no substituido y que se fusiona a un grupo heteroarilo como se define anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; En aún una modalidad adicional la invención proporciona un compuesto que es una pirimidina fusionada de la fórmula (la" ) o (Ib" ) : en donde X es 0 u S; R2 es H, halo o alquilo Ci-C6; R4 es alquilo Ci-C6, - (alq) q-heterociclilo, o -(alq)q-OR; R5 es un grupo piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano o grupo - (alq) q-heterociclilo, en donde piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano o heterociclilo está substituido o no substituido por alquilo Ci-C6, -(alq)q-OR o -S(0)2R10; R es H, alquilo Ci-C6 que está no substituido; R10 es H, un grupo cicloalquilo C3-C6, alquilo Ci-C6 que está no substituido, o CF3; Heterociclilo es un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de 0, N y S; q es 0 ó 1 ; alq es alquileno C1-C6; y R3 se selecciona de: (a) un grupo de la siguiente fórmula: en donde B es un anillo fenilo que está substituido o no substituido, y Z se selecciona de H, -0R, -SR, CH20R, -C02R, CF20H, CH(CF3)0H, C(CF3)2OH, -(CH2)q0R, - (CH2) qNR2, -C (0) N (R) 2, -NR2, -NRC(0)R, -S(0)mN(R)2, -0C (0) R, 0C(0)N(R)2, -NRS(0)mR, -RC(0)N(R)2, CN, halógeno y -N02, en donde cada R se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-Cio y un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 12 miembros, el grupo está substituido o no substituido, m es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2 ; (b) un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno en el anillo y 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de 0 y S, cuyo grupo es monociclico o biciclico y que está substituido o no substituido; y (c) un grupo que comprende un anillo de benceno que está substituido o no substituido y que se fusiona a un grupo heteroarilo como se define anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con las condiciones de que: (i) cuando X en la fórmula (la) es S, entonces R3 es diferente a un grupo indol o 3-hidroxifenilo; (ii) cuando X en la fórmula (Ib) es S, entonces R3 es diferente a un grupo indol. En R1, los grupos R4 y R5 típicamente forman, junto con el átomo N al cual se enlazan, un grupo seleccionado de piperidina, piperazina, pirrolidina, oxazolidinona , diazepan y 2 , 5-diaza-biciclo [ 2 , 2 , 1 ] -heptano . Típicamente el grupo formado por R4 y R5 es piperidina, piperazina o pirrolidina. El grupo formado por R4 y R5 con el átomo N está substituido o no substituido por - [ (alq) q-NR] r-S (O) 2- (alq) q-Z o por alquilo Ci-C6 no substituido, oxo (=0), -(alq)q-0R , -C(0)-C(R)2-N(R)2, -C(R)2-C(0)-N(R)2, -C (0) - (NR) q- (alq) q-0R, -C(0)-ciclilo -C(0)R, -C(0)0R, o -NR13R14. Alternativamente, uno de R4 y R5 es alquilo C1-C6 alquilo, - (alq) q-heterociclilo o -(alq)q-0R y el otro es un grupo piperazina, piperidina, pirrolidina, silfonilpiran o grupo - (alq) q-heterociclilo, en donde el grupo piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpiran o heterociclilo está substituido o no substituido por alquilo Ci-C6, -(alq)q-OR o -S(0)2 R10. Los ejemplos de heterociclilo incluyen piperidina, por ejemplo piperidin-l-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, en particular piperidin-4-ilo; morfolina; y pirrolidina, por ejemplo grupo pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo. Los ejemplos de - [ (alq) q-NR] r-S (0) 2- (alq) q-Z incluyen -S(0)2R10, -S (0) 2 ~ (alq) q-NR11R12 y - (alq) q-NR-S (0) 2R10. Los ejemplos de -S(0)2R10 incluyen -S(0)2Me y -S (0) 2-ciclopropilo . Los ejemplos de -C (0) - (alq) q-S (0) 2Z incluyen -C(0)-CH2-S(0)2Me, -C (0) -CHMe-S (0) 2Me y -C (0) -C (Me) 2-S (0) 2Me. R10 es típicamente H, metilo, propilo (ya sea n-propilo o i-propilo) , o CF3. Los ejemplos de -S (0) 2- (alq) q-NRnR12 incluyen -S(0)2- N(Me)2, -S(0)2-NHMe, -S (0) 2-N (Me) (CH2CH2OMe) , -S(0)2- N (Me) (CH2CH2OH) , Los ejemplos de - (alq) q-NR-S (0) 2R10 incluyen -CH2NH ( S02Me ) , -CH2 (Me) (S02Me) , -NH-S02Me y -N (Me ) ( S02Me ) . Los ejemplos de -(alq)q-0R incluyen -OH, -OMe, -CH20H, -CH20Me, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OMe y -CH2CH2CH2OH . Los ejemplos de -C (0) -C ( R' ) 2-N ( R) 2 incluyen -C(0)-CH2-N(Me)2, -C (0) -CH2-NHMe, -C (0) -CH2-NH2, -C (0) -CHMe-N (Me) 2, -C(0)- CHMe-NHMe, -C (O) -CHMe-NH2, -C (O) -C (Me) 2-N (Me) 2, -C (O) -C (Me) 2-NHMe, -C (O) -C (Me) 2- H2, -C (O) -C (Me) 2-NH2, C(0) C N¾ Los ejemplos de -C (R) 2-C (0) - (R) 2 incluyen -C (Me ) 2-C (0) -NH2, -CH2-C (0) -NH2, -CHMe-C (0) -NH2, -C (Me) 2-C (0) -NHMe, -CH2-C(0)-NHMe, -CHMe-C (O) -NHMe, -C (Me) 2-C (0) -N (Me) 2, -CH2-C(0)-N(Me), y -CHMe-C (0) - (Me) 2. Los ejemplos de -C (0) - (NR) q- (alq) q-0R cuando cada q es 1 incluyen -C (0) -N (Me) -CH2-0Me, -C (0) -N (Me) -CH2-0H, -C (0) -NH-CH2-OH, y -C (0) -NH-CH2-0Me. Los ejemplos de -C (0) - (NR) q- (alq) q-0R cuando un q es 0 y el otro q es 1 incluyen -C (0) -CH2-0Me, -C (0) -CH (Me) -OMe, -C (0) -C (Me) 2-0Me, -C (0) -CH2-0H, -C (0) -CH (Me ) -OH, -C (0) -C (Me) 2-0H y -C (0) -CH (Me) -OMe . Los ejemplos de —C (0) -ciclilo incluyen -C(0)- (ciclopropilo) . Los ejemplos de -C(0)R incluyen -C(0)H, -C(0)Me, -C(0)Et, y -C(0)-C(CH3)3.
Los ejemplos de -C(0)OR incluyen -C(0)OH, -C(0)OMe, -C(0)OEt, y -C(0)OC(CH3)3 En la definición (a) para R3 el anillo de fenilo B está substituido o no substituido (distanciado del grupo Z) . Cuando está no substituido el grupo Z es el único substituyente . Z puede estar en la posición 2, 3, 4, 5 ó 6 en el anillo fenilo. Típicamente está en la posición 2, 3 ó 4, más típicamente en la posición 3 ó 4. Z es más típicamente diferente a H, de tal manera que la porción -BZ es un anillo fenilo substituido. Los ejemplos específicos del grupo Z incluyen -OH, -CH2OH, F, Cl, 1-hidroxietilo, -NHS(0)2Me, -NC(0)Me, -S(0)2NH2Me y -C(0)Me. Cuando el anillo fenilo B está substituido típicamente comprende, además del grupo Z, uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, CN, N02, OR' , SR' , NR'2) C(0)R', SOR', S02R, S02NR'2, NC(0)R' y C02R' , en donde cada R' es independientemente H o alquilo Ci-C6. En la definición (b) para R3 el grupo heteroarilo está substituido o no substituido. Se selecciona típicamente de indazol, indol, piridina, pirimidina, benzimidazol , quinolina, isoquinolina, imidazol y pirazol, cada de los cuales se ligan por medio de cualquier átomo C o N en el anillo disponible. Por ejemplo, un grupo indazol se puede ligar como indazol-4-ilo, indazol-5-ilo o indazol-6-ilo . La pirimidina se puede ligar como pirimidin-l-ilo , pirimidin-2-ilo, pirimidin-3-ilo o pirimidin-4-ilo . La piridina se puede ligar como piridin-l-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4 -ilo . El benzimidazol se puede ligar por medio de N como benzimidazol-l-ilo . La quinolina se puede ligar como quinolin-3-ilo o quinolin-4-ilo . La isoquinolina se puede ligar como isoquinolin-3-ilo o isoquinolin-4-ilo . El imidazol se puede ligar por medio de N como imidazol-l-ilo . Si el grupo heteroarilo se substituye, se puede substituir por uno o más substituyentes seleccionados del grupo Z, R20 como se define anteriormente, alquilo que está substituido o no substituido por un R20 como se define anteriormente, cualquier grupo especificado anteriormente como un subst ituyente adicional en el anillo fenilo B, y un grupo oxo (=0) . Típicamente, si se substituye, el grupo heteroarilo está substituido por OH, OMe, NH2, NMe2, F o Cl. En una modalidad el grupo heteroarilo está no substituido . En la definición (c) para R3 el anillo de benceno está substituido o no substituido. Si se substituye se puede substituir por uno o más substituyentes seleccionados del 20 grupo Z, R como se define anteriormente, alquilo que está substituido o no substituido por R20 como se define anteriormente, y cualquiera de los grupos especificados anteriormente como un substituyente adicional en el anillo fenilo B. El grupo heteroarilo al cual el anillo de benceno se fusiona está substituido o no substituido por si mismo, por ejemplo por un grupo Z, R20 o alquilo que está substituido o no substituido por un grupo R20 como se define anteriormente; por cualquier grupo especificado anteriormente como una opción para un substituyente adicional en el anillo fenilo B; o por un grupo oxo (=0) . En una modalidad tanto el anillo de benceno como el grupo heteroarilo no se substituyen. Los grupos incluidos en las definiciones (b) y (c) para R3 como se define anteriormente incluyen las siguientes estructuras: 2 i 2 ii 2 íi¡ ?? 6 v en donde cada R se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, acilo Ci-C6, -C(0)NR'R", S(0),NR'R'', arilo, heteroarilo, sulfonilo y halógeno, en donde R' y R' ' son cada uno independientemente H o alquilo Ci-C6 y t es 1 ó 2; cada R11 se selecciona independientemente de -OR10 y -N(R10)2, en donde R10 es como se define anteriormente; cada R12 es independientemente H, F o CF3; cada W se selecciona independientemente de CR10 y N, en donde R10 es como se define anteriormente; y W se selecciona de O, S y NR12 en donde R12 es como se define anteriormente. Los ejemplos típicos de R3 incluyen en donde P se selecciona de H, -0R, -NR2, -CN, halo y alquilo Ci-Cg. Típicamente en los compuestos de la invención, R3 toma la definición (a) o (b) como se define anteriormente. En un aspecto la invención proporciona un compuesto que es una pirimidina fusionada de la fórmula (la''') o (Ib'''): en donde R2, R3, X, Y, Z, R' y R' ' son como se define anteriormente por las fórmulas (la') y (Ib'); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con las condiciones de que, en la fórmula (la''') únicamente : (i) R3 es diferente a un grupo indol o 3-hidroxifenilo cuando X es S; (ii) Z es diferente a un grupo seleccionado de Me, ( alq) q-NMe2 y -alq-morfolino cuando se satisface lo siguiente: Y es N, cada uno de R' y R' ' es H, R2 es H y R3 es indazol-4-ilo; y (iii) Z es diferente a Me cuando se satisface lo siguiente: Y es -CH-, cada uno de R' y R' ' es H, R2 es H y R3 es indazol-4-ilo . En un aspecto la invención proporciona un compuesto que es una pirimidina fusionada de la fórmula (la) o (Ib) : en donde X es O u S; R1 es un grupo de fórmula: R2 es H, halo o alquilo Ci-C6 R4 y R5 forman, junto con el átomo N al cual se enlazan, un grupo seleccionado de piperazina, piperidina, pirrolidina, oxazolidinona, diazepan y 2 , 5-diaza-biciclo [ 2 , 2 , 1 ] -heptano, cuyo grupo está substituido o no substituido por - [ (alq) q-NR] r-S (0)2- (alq)q-Z o -C (0) - (alq) q-S (0) 2Z en donde Z es R10 o -NR1XR12, o por alquilo Ci-C6 no substituido, hidroxil-alquilo ??-?ß, oxo(=0), -(alq)q-0R, -C (0) -C (R' ) 2- (R) 2, -C (R) 2-C (0) -N (R) 2, -C (0) - (NR) q- (alq) q-0R, -C (0) -ciclilo, -C(0)R, -C(0)0R, -C(0)-Tet o -NR13R14, con la condición que, en la fórmula (la) únicamente, cuando X es S y R2 es H y R3 es indazol-4-ilo, el grupo es diferente a (i) piperazina que está substituido o no substituido por un grupo seleccionado de metilo, -S(0)2Me, S(0)2NMe2, -alq-0H, -alq-OMe, -S (0) 2-alq-NMe2, y -S(0)2-alq-morfolino; y (ii) piperidina que está substituido por un grupo seleccionado de -S(0)2Me, -C (0) -NR- (alq) q-0R, -NMe-S (0) 2-Me, metilo, piperidina y -NR13R14 en donde uno de R13 y R14 es -(alq)q-0R; o uno de R4 y R5 es alquilo Ci-C6, - (alq) q-heterociclilo o -(alq)q-0R y el otro es una piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpiran o grupo - (alq) q-heterociclilo, en donde la piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpiran o Heterociclilo está substituido o no substituido por alquilo Ci~ C6, -(alq)q-O o -S(0)2 R ; R es H o alquilo Ci-C6 que está no substituido; cada R' es, independientemente, H o alquilo C1-C6 que está no substituido, o los dos grupos R' forman, junto con el átomo C al cual se enlazan, un grupo ciclilo; R10 es H, alquilo Ci-C6 que está no substituido o CF3; R11 y R12 son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-C6 que está no substituido y -(alq)q-OR, o R11 y R12 juntos forman, con el átomo N al cual se enlazan, un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 hasta 6 miembros que contienen 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de 0, N y S; R13 y R14 son cada uno ¦ independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, -S(0)2 R10, y -(alq)q-0R; Tet es un grupo tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, cuyo grupo está substituido o no substituido; Heterociclilo es un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de 0, N y S; Ciclilo es un grupo cicloalquilo C3-C6; cada q es independientemente 0 ó 1 ; r es 0 ó 1; alq es alquileno C\-Ce; y R3 se selecciona de: (a) un grupo de la siguiente fórmula: en donde B es un anillo fenilo que está substituido o no substituido y Z se selecciona de H, -OR, -SR, CH2OR, -C02R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, - (CH2) qNR2, -C (O) N (R) 2, -NR2 , -NRC(0)R, -S(0)mN(R)2, -OC (O) R, OC(0)N(R)2, -NRS(0)mR, -NRC(0)N(R)2, CN, halógeno y -N02, en donde cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-Cio y un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 12 miembros o el grupo heteroarilo, el grupo está substituido o no substituido, m es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2; (b) un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno en el anillo y 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O y S, cuyo grupo es monociclico o biciclico y que está substituido o no substituido; y (c) un grupo que comprende un anillo de benceno que está substituido o no substituido y que se fusiona a un grupo heteroarilo como se define anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con las condiciones de que: (i) cuando X en la fórmula (la) es S, entonces R3 es diferente a un grupo indol o 3-hidroxifenilo; y (ii) cuando X en la fórmula (Ib) es S, entonces R3 es diferente a un grupo indol; En un aspecto la invención proporciona un compuesto que es una pirimidina fusionada de la fórmula (la') (la') donde X es 0 u S; Y es N o -CH-; R2 es H, halo o alquilo Ci-C6; cada R' es, independientemente, H, alquilo Ci-C6 o hidroxil-alquilo Ci-C6, o dos grupos R' en el mismo átomo de carbono forman un grupo oxo (=0) ; o cuando Y es N, dos grupos R' en diferentes átomos de carbono juntos forman una cabeza de puente -CH2-; cada R' ' es, independientemente, H o alquilo Ci-C6, o dos grupos R' ' en el mismo átomo de carbono forman un grupo oxo (=0) ; Z es R10 o - (alq) q-NRnR12; R10 es H, alquilo Ci-C6 que está no substituido, o CF3; R11 y R12 son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-C6 que está no substituido y — (alq)q-0R, o R11 y R12 juntos forman, con el átomo N al cual se enlazan, un grupo heterocíclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de 0, N y S; q es 0 ó 1 ; alq es alquileno Ci-Ce; y R3 se selecciona de: (a) un grupo de la siguiente fórmula: en donde B es un anillo fenilo que está substituido o no substituido y Z se selecciona de H, -0R, -SR, CH2OR, -C02R, CF20H, CH(CF3)0H, C(CF3)2OH, -(CH2)q0R, - (CH2) qNR2, -C (0) N (R) 2, -NR2, -NRC(0)R, -S(0)mN(R)2, -0C(0)R, 0C(0)N(R)2, -NRS(0)mR, -NRC(0)N(R)2, CN, halógeno y -N02, en donde cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 12 miembros, el grupo está substituido o no substituido, m es I ó 2 y q es 0, 1 ó 2 ; (b) un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno en el anillo y 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de 0 y S, cuyo grupo es monociclico o biciclico y que está substituido o no substituido; y (c) un grupo que comprende un anillo de benceno que está substituido o no substituido y que se fusiona a un grupo heteroarilo como se define anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con las condiciones de que: (i) R3 es diferente a un grupo indol o 3-hidroxifenilo cuando X es S; (ii) Z es diferente a un grupo seleccionado de Me, (alq) q-NMe2 y —alq-morfolino cuando se satisface lo siguiente: Y es N, cada uno de R' y R' ' es H, R2 es H y R3 es indazol-4-ilo; (iii) Z es diferente a Me cuando se satisface lo siguiente: Y es -CH-, cada uno de R' y R' ' es H, R2 es H y R3 es indazol-4-ilo . En un aspecto la invención proporciona ün compuesto que. es una pirimidina fusionada de la fórmula (Ib') : en donde X es 0 u S; Y es N o -CH-; R2 es H, halo o alquilo Ci-C6; cada R' es, independientemente, H, alquilo Ci-C6 o hidroxil-alquilo ??-?e, o dos grupos R' en el mismo átomo de carbono forman un grupo oxo (=0) ; o cuando Y es N, dos grupos R' en diferentes átomos de carbono juntos forman una cabeza de puente -CH2-; cada R' ' es, independientemente, H o alquilo Ci-C6, o dos grupos R' ' en el mismo átomo de carbono forman un grupo oxo (=0) ; Z es R10 o - (alq) q-NRuR12; R10 es H, un grupo cicloalquilo C3—C^, alquilo C1-C6 que está no substituido, o CF3; R11 y R12 son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-C6 que está no substituido y — (alq)q-0R, o R11 y R12 juntos forman, con el átomo N al cual se enlazan, un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de 0, N y S; q es 0 ó 1 ; r es 0 ó 1 ; alq es alquileno C1-C6; y R3 se selecciona de: (a) un grupo de la siguiente fórmula: en donde B es un anillo fenilo que está substituido o no substituido y Z se selecciona de H, -0R, -SR, CH20R, -C02R, CF20H, CH(CF3)0H, C(CF3)2OH, -(CH2)q0R, - (CH2) qNR2, -C (0) N (R) 2, -NR2, -NRC(0)R, -S(0)mN(R)2, -0C(0)R, 0C(0)N(R)2, -NRS(0)mR, - NRC(0)N(R)2, CN, halógeno y -N02, en donde cada R se selecciona independientemente de H, alquilo Ci~ e, cicloalquilo C3-C10 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 12 miembros, el grupo está substituido o no substituido, m es I ó 2 y q es 0, 1 ó 2 ; (b) un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno en el anillo y 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O y S, cuyo grupo es monociclico o biciclico y que está substituido o no substituido; y (c) un grupo que comprende un anillo de benceno que está substituido o no substituido y que se fusiona a un grupo heteroarilo como se define anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; En un aspecto adicional la invención proporciona un compuesto que es una pirimidina fusionada de la fórmula (la'') o (Ib" ) : en donde X es 0 u S; R2 es H, halo o alquilo Ci-C6 R4 es alquilo C| -Cf, , - (alq) q-heterocic J i lo , o - (alq) q-0R; R5 es una piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpiran o grupo - ( alq) q-heterocicl ilo , en donde la piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpiran o heterocicliio está substituido o no substituido por alquilo Ci-C6, -(alq)q-OR o -S(0),R10; R es H, alquilo Ci-C6 que está no substituido; R10 es H, alquilo C]-C6 que está no substituido, o CF3 ; Heterocicliio es un grupo heterocí clico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de 0, N y S; q es 0 ó 1 ,· alq es alquileno Ci-Ce; y y R3 se selecciona de: (a) un grupo de la siguiente fórmula: en donde B es un anillo fenilo que está substituido o no substituido, y Z se selecciona de H, -0R, -SR, CH2OR, -C02R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, - ( C¾ ) gNR2 , -C ( 0 ) N ( R) 2 , -NR2, -NRC(0)R, -S (0)in (R) 2, -OC(0)R, OC (0 ) N ( R) 2 , -NRS(0)mR, -NRC(0)N(R)2, CN, halógeno y -N02, en donde cada R se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C-j-Cio y un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 12 miembros, el grupo está substituido o no substituido, m es I ó 2 y q es 0, 1 ó 2 ; (b) un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno en el anillo y 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O y S, cuyo grupo es monocíclico o bicíclico y que está substituido o no substituido; y (c) un grupo que comprende un anillo de benceno que está substituido o no substituido y que se fusiona a un grupo heteroarilo como se define anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con las condiciones de que: (i) cuando X en la fórmula (la' ') es S, entonces R3 es diferente a un grupo indol o 3-hidroxifenilo ; (ii) cuando X en la fórmula (Ib' ') es S, entonces R3 es diferente a un grupo indol.
Los ejemplos específicos de los compuestos invención incluyen Tabla 1 No. de Estructura Nombre Compuesto 1 (1 S,4S)-2-((2-(1 H-¡ndazol-4-ilM- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- ¡l)metil)-5-rnetilsulfonil-2,5- diaza-biciclo[2.2.1]heptano 2 2-(1 H-indazol-4-il)-6-((4- metilsulfonilpiperazin-1- il)met¡l)-4-morfolinofuro[3,2- djpinmidina 3 2-(1 H-¡ndazol-4-¡l)-6-((4-(N- morfol¡no)sulfonilp¡perazin-1- il)metil)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 4. 2-(1 H-¡ndazol-4-il)-6-(((3S,5R)-3- metil-4-metilsulfon¡lp¡peraz¡n-1- il)metil)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirim¡dina 6-((4-metilsulfonilpiperazin-1- il)met¡l)-4-morfolino-2- (pirimidin-5-il)tieno[2,3- d]pirimidina 2-(1 H-¡ndazol-4-¡l)-6-(((3S,5R)-3,5- dimetil-4-metilsulfonilpiperazin- 1 -¡l)metil)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimid¡na 6-(((2R,6S)-4-metilsulfonil-2,6- dimetilpiperazin-1-il)met¡l)-2- (1 H-¡ndazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 6-(((2R,6S)-4-isopropilsulfonil-2,6- dimetilpiperazin-1-il)met¡l)-2- (1 H-indazol-4-¡l)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 2-(1 H-¡ndazol-4-N)-6-((4- met¡lsulfonilp¡peridin-1- il)metil)-4-morfolinotieno[2,3- d]pirimidina 2-(1 H-¡ndazol-4-il)-6-((4-N- metilaminosulfonilpiperidin-1 - ¡l)met¡l)-4-morfolinot¡eno[3,2- djpirimidina 2-(1 H-indazol-4-il)-7-met¡l-6-((4- (metilsulfonil)piperidin-l- ¡l)metil)-4-tnorfolinot¡eno[3,2- djpirimidina 2-(1 H-¡ndazol-4-il)-6-((4-N-4- metilpiperazinosulfonilpiperidin-1 - il)met¡l)-4-morfol¡not¡eno[3,2- d]pirim¡dina 2-(1 H-imidazol-1-¡l)-6-((4- metilsulfon ilpiperazin-1 - il)rnetil)-4-morfol¡not¡eno[3,2- d]pirimidina 2-(1 H-benzo[d]im¡dazol-1-il)-6-((4- metilsulfon ilpiperazin-1 - ¡l)met¡l)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 2-(1 H-indazol-4-il)-6-((4-N,N- dimetilaminosulfonilpiperjdin-1- il)metil)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 2-(1 H-indazol-4-il)-6-((4-N- morfolinosulfon¡lpiperazin-1 - il)metil)-4-morfolinotieno[3,2- d]pir¡midina O N-S^ \ ii O O 25 5-(6-((4-metilpiperaz¡n-1- il)metil)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimid¡n-2-il)piridin-3-ol 2-(1 H-indazol-4-il)-6-((1- metipiperidin-4-il)metil)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 6-((4-met¡lpiperazin-1-il)metil)- 4-morfolino-2-(1 H-pirazol-4- il)t¡eno[3,2-d]primidina 1 -(3-(6-((4-metilpiperaz¡n-1- il)metil)-4-rnorfolinotieno[3,2- d]pirimidin-2-il)fenil)etanol (3-(6-((4-metilpiperazin-1 - il)metil)-4-morfolinotieno[3,2- d]p¡rimidin-2-il)fenil)metanol N-((2-(1 H-indazol-4-N)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- ¡l)met¡l)-tetrahidro-N-met¡l-2H- ? sulfonilpiran-4-amina 2-(4-((2-(1 H-indazol-4-N)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metíl)pjperazin-1 -il)-2- metilpropanamida N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)met¡l)-1 -(2-metoxietil)-N- metilp¡peridin-4-amina N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-IM-1 -dimetilpiperidin-4- amina 1 -(2-hidroxietil)-4-((2-(3- hidrox¡fen¡l)-4- morfol¡notieno[3,2-d]pirimidin-6- il)met¡l)piperazin-2-ona 4-((2-(3-hidroxifenil)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)met¡l)-N-(2-metox¡etil)-N- metilpipcrazin-1-carboxamida (4-((2-(1 H-¡ndazol-4-N)-4- morfolinotieno[3,2-d]pir¡midin-6- il)metil)piperaz¡n-1- il)(ciclopropil)metanona 2-(1 H-¡ndazol-4-il)-6-((3- (metilsulfonil)pirrolidin-l- ¡l)met¡l)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 2 (1 H-¡ndazol-4-il)-6-(((S)-2- metil-4-metilsulfonilpiperazin-1- il)metil)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina (3-(6-((4-met¡lsulfonilpiperaz¡n-1- il)met¡l)-4-morfolinotieno[3,2- d]pir¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)metanol 1 -(4-((2-(1 H-mdazol-4-il)-4- morfol¡notieno[3,2-d]pirimidin-6- il)met¡l)piperaz¡n-1 -il)-2,2- dimetilpropan-1 -ona 4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)piperazin-1 -carbaldehido 1 -(4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)motil)piperazin-1 -il)etanona 4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)mctil)piperazin-1 -carboxilato de etilo 4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)piperazin-1-carboxilato de metilo 2-(1 H-indazol-4-il)-6-((4- metilsulfon¡lp¡perazin-1 -il)metil)-4- morfolinotieno[2,3-d]pirimidina 1 -((2-(1 H-¡ndazol-4-il)-4- morfol¡not¡eno[3,2-d]pir¡mid¡n-6- il)metil)-N-metil-N- metilsulfon¡lp¡rrol¡din-3 -amina N-((2-(1 H-indazol-4-¡l)-4- morfol¡notieno[3,2-d]pirimidin-6- ¡l)metil)-N-met¡l(1 - metilsulfonilp¡rrolidin-2-il)metanamina N-((2-(1 H-¡ndazol-4-il)-4- morfolinot¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-6- il)met¡l)-N-metil-(1 - metilsulfonilpirrolid¡n)-3-amina 1-((1-((2-(1 H-¡ndazol-4-N)-4- morfol¡notieno[3,2-d]pir¡mid¡n-6- il)metil)piperidin-4-¡l)metil)pirrolidin-2-ona 6-((4-((1 H-pirazol-1 -¡l)metil)p¡peridin-1- il)metil)-2-(1 H-¡ndazol-4-il)-4- morfolinot¡eno[3,2-d]pirirnidina 1 -((2-(1 H-¡ndazol-4-¡l)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- ¡l)met¡l)piperidin-4-ol 1-((2-(1 H-indazol-4-¡IH- morfolinotieno[3,2-d]p¡r¡midin-6- il)metil)pirrol¡din-3-ol 6-((4-metilsulfonilpiperazin-1-il)metil)-2- (4-(metilsulfonil)fenil)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 2-(1 H-indazol-6-il)-6-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-N-(2-metoxietil)-1 - metilpipcridin-4-amina (4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-1 -metilsulfonilpiperazin-2-il)- N,N-dimctilmetanamina 2-(2-f luoropirid in-3-il)-6-((4- metilsulfonilpiperazin-1 -il)metil)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 6-(4-metansulfonil-piperazin-1-ilmetil)-2- (2-metoxi-pirimidin-5-il)-4-morfolin-4-il- tieno[2,3-d]pirimidina {5-[6-(4-metansulfoml-piperazin-1- ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3- d]pirimidin-2-iQ-p¡rimjdin-2-il}-dimetit- amina 6-(4-metansulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4- morfolin-4-il-2-piridin-3-il-tieno[3,2- d]pirimidina N-{4-[6-(4-metansulforiil-piperazin-1- ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-2-il]-fenil}-metansulfonamida N-{4-[6-(4-metansulfonil-piperazin-1 - Mmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-2-il]-fenil}-acetamida 6-(4-metansulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4- morfolin-4-il-2-piridin-3-il-tieno[2,3- d]pirimidina 6-(4-metansulfonil-piperazin-1-ilmetil)-2- (2-metil-imidazol-1-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina 3-[6-(4-metansulfonil-piperazin-1- Mmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-2-it]-quinolina 4-[6-(4-Metansulfonil-piperazin-1-Mmetil)- 4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]- isoquinolina 1 -{3-[6-{4- etan5ulfonil-piperazin-1 -il metil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d] pirimidin-2-iQ-fenil}-etanona 2-<1 H-lndazol-4-il)-6-(4-metansulfonil-[1 ,4] diazepan-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d]pirimidina 1-{3-[6-(4- etansulfonilo-piperazin-1- ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d] pirimidin-2-il]-fenil}-etanol 4-[6-{4-Metansulfon¡l-p¡perazin-1- ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d] pirimidin-2-iQ-isoquinolina 3-[6-(4-Metansulfon¡l-piperaz¡n-1- ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d] pirimidin-2-iQquinolina 2- (1H-lndazol-4-¡l)-6-((S)-4-metansulfon¡l- 3- metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4- ¡l-tíeno[2,3-d]pirim¡dina 2-(1H-Jndazol-4-il)-4-morfolin-4-il-«-[4- (propan-2-sulfon¡l)-p¡peraz¡n-1 -ilmetil]- tieno[2,3-d]pirimidina 98. 2- (1 H-lndazol-4-¡l)-6-((R)-4-metansulfon¡l- 3- metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4- il-tieno[2,3-d]pirimidina 99. 2-(1 H-lndazol-4-il)-6-(4-metansulfonil-2,2- dimet¡l-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4- il-tieno[3,2-d]pirimidina 100. 2-(1 H-lndazol-4-il)-€-(4-metansutfon¡l-3>3- dimetil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4- it-tieno[3,2-d]pirimidina 101. 6-(4-Metansulfonil-piperazin-1-ilmetil)-2- (2-metil-benzoimidazol-1-il)-4-morfolin-4- il-tieno[3,2-d]pirimidina ( )-1 -(4-((2-(1 H-indazol-4-ilH- 126 morfolinotieno[2,3-d]p¡r¡midin-6-il)metil) piperazin-1 -il)-2-aminopropan-1 -ona 127 1 -(4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno [2,3-d]pirimidin-6-jl)metil)pjperazin-1-il)-2- (metilsulfonil)etanona Tabla 1b Compuesto Estructura Nombre No. 128 2-(1 H-indol-4-il)-6-((4- metilsulfonilpiperazin-1-¡l)metil)-4- morfolinofuro[3,2-d]pirimidina 2-(1 H-indazol-4-il)-6-((4- metilsulfonilpiperazin-1-il)metil)-4- morfolinot¡eno[3,2-d]pir¡m¡d¡na N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfol¡notieno[3,2- d]pirimidin-6-il)metii)-N-metilpiperidin-4- amina (S)-1 -(4-((2-(1 H-indazol-4-¡l)-7-met¡l-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil) piperazin-1 -il)-2-hidroxipropan-1 -ona N-((2-(1H-indazol-4-il)-7-metil-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N,1 -dimetilpiperidin-4-amina 6-((4-met¡lsulfon¡lpiperazin-1-il)met¡l)-4- morfol¡no-2-(1H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡din-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina 134 (S)-1 -((S)-4-((2-{1 H-indazol-4-il)-4- HO ° morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-3- metilpiperazin-1 -il)-2-hidroxipropan-1 -ona 135 2-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno N [3,2-d]pirimidina 136 2-{2-metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-((4- metilsulfonilpiperazin-1-il)metil)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 137 2-(1 H-indazol-5-il)-6-((4- metilsulfonilpiperazin-1-il)metil)-4- morfoiinotieno[3,2-d]pirimidina N \ 2-(1 H-lndazol-4-il)-6-(4-metansulfonil-[1 ,4] diazepan-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2 -d]pirimidina 6-(4-Metansulfonil-piperazin-1-ilmetil)-2-(2- metil-1 H-benzoimidazol-5-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina 2-(1 H-lndazol-5-il)-6-(4-metansulfonil- piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina 2-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-((4- (metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-4- morfolinotieno[2,3-d]pirimidina H 160 2-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-((4- (metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-4- morfolinotieno[2,3-d]pirimidina H 161 4-(6-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-4 -morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)benceno -1 ,2-diamina 162 4-(6-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-2- (pirido[2,3-b]pirazin-7-il)tieno[2,3-d]pirimidin -4-il)morfolina 1 3 5-(6-((4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)metil)-4 -morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H- indazol-3-amina N \ 6-(6-((4-(metilsulfon¡l)piperazín-1 -il)metil)-4 -morfol¡notieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-1 H- ¡ndazol-3-amina 4-(6-((4-(metilsulfonil)p¡perazin-1-¡l)metil)-2- (1H-pirazolo[3,4-b]pjridin-5-il)tieno[2,3-d] pirimidina-4-il)morfolina N 4-(6-((4-(metilsulfonil)p¡perazin-1-il)met¡l)-2- (1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)t¡eno[2,3-d] pirimidin~4-il)morfolina 4-(6-((4-(metilsulfon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)metil)-2- (5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-¡l)tieno[2,3-d] pirim¡din-4-il)morfolina N,1-dimetil-N-{(4-morfolino-2-(quinolin-3-il) 0 tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperidin-4- amina (S)-2-hidroxi-1 -(4-{(7-metil-2-(2-metM-1 H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)piperazin-1 -il)propan-1 -ona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la Fórmula la y Ib de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto existen en diferentes formas estereoisómericas . Se entiende que todas las formas estereoisómericas de los compuestos de la invención, incluyen pero no se limitan a, diastereómeros , enantiómeros y atropisomeros , asi como mezclas de los mismos tales como mezclas racémicas, forman parte de la presente invención . Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de la Fórmula la y Ib incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, las formas cis y trans, asi como mezclas de los mismos, se abarcan dentro del alcance de la invención. Ambos isómeros de posición sencillos y mezclas de los isómeros de posición están dentro del alcance de la presente invención. En las estructuras mostradas en la presente, donde la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular no es específica, luego todos los estereoisómeros se contemplan e incluyen como los compuestos de la invención. Donde la estereoquímica es especifica por una línea punteada o ondulada sólida representa una configuración particular, luego que el estereoisómero es específico y se define. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares, y se intenta que la invención abarque tanto las formas solvatadas y no solvatadas.
Los compuestos de la presente invención pueden también existir en las diferentes formas tautoméricas , y todas las formas se abarcan dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías las cuales son interconvertibles por medio de una barrera de energía baja. Por ejemplo, tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos ) incluyendo interconversiones por medio de la migración de un protón, tal como isomerizaciones de ceto-enol y imina-enamina . Los tautómeros de valencia incluyen las interconversiones por la reorganización de alguno de los electrones de enlace. La presente invención también abarca los compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención los cuales son idénticos a aquellos recitados en la presente, pero para que uno o más átomos se reemplacen por un átomo que tienen una masa atómica o diferentes número de masa de la masa atómica o número de masa usualmente encontrada en la naturaleza. Todos los isótopos de cualquier átomo particular o elemento como especifico se contemplaron dentro del alcance de los compuestos de la invención y sus usos. Los isótopos ejemplares que, pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, fluoro, cloro y yodo, tales como 2H, 3U, 1XC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 10, 180, 32P, 33P, 35S, 18F, 36C1, 123I y 125I. Ciertos compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 1 C) son útiles en el compuesto y/o ensayos de distribución del tejido del substrato. Los isótopos tritiados (3H) y carbono-14 (1 C) son útiles para su fácil preparación y detectabilidad . Además, la substitución con isótopos más pesados tales como deuterio (esto es, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de. la mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, incrementando la vida media in vivo o reduciendo los requerimientos de dosis) y en la presente pueden preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos que emiten positrones tales como 150, 13N, 1:LC y 18F son útiles para los estudios de tomografia de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de substrato. Los compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención pueden generalmente prepararse por los siguientes procedimientos análogos a aquellos descritos en los esquemas de reacción y/o en los ejemplos en la presente a continuación por substituir un reactivo isotópicamente etiquetado para un reactivo no isotópicamente etiquetado. Los compuestos de la invención pueden existir en la forma de isómeros o tautómeros geométricos dependiendo de los tipos de grupos substituyentes, y estos isómeros en formas separadas y mezclas de los mismos pueden usarse en la presente invención. Donde los compuestos tienen átomos de carbono asimétrico, formas de isómero óptico pueden existir con base en tales átomos de carbono. Todas las mezclas y las formas aisladas de estos isómeros ópticos pueden usarse en la presente invención. Una estrategia sintética adecuada para producir los compuestos de la invención como se definen arriba emplea el carboxaldehido precursor de la fórmula (lia) o (Ilb): en donde X y R2 son como se definen arriba. Partiendo de este precursor la síntesis comprende desempeñar, en cualquier orden, una reacción de acoplamiento cruzado mediado por paladio (tipo Suzuki) y una aminación reductiva. El proceso comprende : (a) tratar un compuesto de la fórmula (lia) o (Ilb) : en donde X y R2 son como se definen arriba, con un ácido borónico o éster del mismo de la fórmula R3B(OR15)2, en la cual R3 es como se define arriba y cada R15 es H o alquilo Ci-C6 o los dos grupos OR15 forman, junto con el átomo de boro al cual se enlazan, un grupo de éster de pinacolato boronato, en la presencia de un catalizador Pd; y tratar el compuesto resultante de la fórmula (Ha) o (Ilb) : en donde X, R2 y R3 son como se definen arriba, con una amina de la fórmula NHR4R5 en la cual R4 y R5 son como se definen arriba, en la presencia de un agente de reducción adecuado; o (b) tratar un compuesto de la fórmula (Ha) o (Ilb) como se define arriba con una amina de la fórmula NHR R5 en donde R4 y R5 son como se definen arriba, en la presencia de un agente de reducción adecuado; y tratar el compuesto resultante de la fórmula (IVa) o (IVb) : en donde X, R2, R4 y R5 son como se definen arriba, con un ácido borónico o éster del mismo de la fórmula R3B(OR1 )2, en la cual R3 es como se define arriba y cada R15 es H.o alquilo Ci-Cg o los dos grupos OR15 forman, junto con el átomo de boro al cual se enlazan, un grupo de éster de pinacolato boronato, en la presencia de un catalizador Pd. En consecuencia, la presente invención proporciona un proceso para producir un compuesto de la invención como se define arriba, cuyo proceso comprende tratar un compuesto de la fórmula (Ha) o (Ilb) : en donde X, R2 y R3 son como se definen arriba, con una amina de la fórmula NHR4R5 en la cual R4 y R5 son como se definen arriba, en la presencia de un agente de reducción adecuado . El proceso puede comprender además producir el compuesto de la fórmula (lia) o (Ilb) al tratar un compuesto de la fórmula (Ha) o (Ilb) : en donde X y R2 son como se definen arriba, con un ácido borónico o éster del mismo de la fórmula R3B(OR15)2, en la cual R3 es como se define arriba y cada R15 es H o alquilo Ci-C6 o los dos grupos OR forman, junto con el átomo de boro al cual se enlazan, un grupo de éster de pinacolato boronato, en la presencia de un catalizador Pd. La invención además proporciona un proceso para producir un compuesto de la invención como se define arriba, cuyo proceso comprende tratar un compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) : en donde X, R2, R4 y R5 son como se definen arriba, con un ácido borónico o éster del mismo de la fórmula R3B(OR15)2 en la cual R3 es como se define arriba y cada R15 es H o alquilo Ci- C6 o los dos grupos OR15 forman, junto con el átomo de boro al cual se enlazan, un grupo de éster de pinacolato boronato, en la presencia de un catalizador Pd. El proceso puede comprender además producir el compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) al tratar un compuesto de la fórmula (Ha) o (Ilb) : en donde X y R2 son como se definen arriba, con una amina de la fórmula NHR4R5 en la cual R4 y R5 son como se definen arriba, en la presencia de un agente de reducción adecuado. Tanto la etapa de aminación como la etapa de acoplamiento cruzado mediado por Pd toman lugar bajo condiciones convencionales. El catalizador de paladio puede ser cualquiera que típicamente es usado para acoplamientos cruzados tipo Suzuki, tales como dCl2 ( PPh3) 2. El agente de reducción es típicamente un borohidruro, por ejemplo NaBH(OAc)3, NaBH4 o NaCNBH4, en particular NaBH(OAc)3. Los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) en la cual R3 es un grupo 3- o 4 -hidroxifenilo puede producirse por un proceso que comprende : (a) tratar un compuesto de la fórmula (Va) o (Vb) : en donde OR' se enlaza a la posición 3 ó 4 del anillo fenilo al cual se enlaza, R' es un grupo protector hidroxi y X y R2 son como se definen arriba, con una amina de la fórmula NHR4R5 en donde R4 y R5 son como se definen arriba, en la presencia de un agente de reducción adecuado; y (b) remover el grupo protector hidroxilo. El agente de reducción es típicamente un borohidruro, por ejemplo como se especifica arriba. Los ejemplos de grupos protectores hidroxilo se conocen en la técnica, por ejemplo como se describen en "Protective Groups for Organic Chemistry", Tercera Edición, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, John iley & Sons, 1999. Por ejemplo, un grupo hidroxilo puede protegerse como un acetal, un acetal substituido, un éster, un xantato, un éter o un éter de sililo. El acetal es preferiblemente tetrahidropirano . El éter de sililo es preferiblemente éter de trimetilsililo, éter de t-butil dimetilsililo, éter de triiso-propilsililo o éter de t-butildifenil-sililo . Estos grupos protectores se remueven por técnicas convencionales. Un compuesto de la fórmula (Va) o (Vb) como se define arriba puede producirse por un proceso el cual comprende tratar un compuesto de la fórmula (Vía) o (Vlb) : en donde X, R2 y R' son como se definen arriba, con un agente de litiación seguido por N, N' -dimetilformamida (DMF). La reacción típicamente se conduce al agregar una solución del agente de litiación en un solvente orgánico no polar, por ejemplo un solvente de hidrocarburo tal como hexano, a una suspensión del compuesto de la fórmula (VI) en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano (THF) . Si THF se usa la adición toma lugar a una temperatura baja, de alrededor de - 78°C. El agente de litiación es típicamente un alquillitio, por ejemplo n-butillitio . Un compuesto de la fórmula (Vía) o (VIb) como se define arriba puede producirse por un proceso el cual comprende tratar un compuesto de la fórmula (Vlla) o (Vllb) : en donde X y R2 son como se definen arriba, con un ácido borónico de la fórmula (VIII): en donde R' y R son como se definen arriba, en la presencia de un catalizador de paladio. La reacción se conduce bajo condiciones convencionales para una reacción de acoplamiento cruzado tipo Suzuki, por ejemplo como se describe arriba . Una pirimidina fusionada de la invención puede convertirse en un una sal farmacéuticamente aceptable, y una sal puede convertirse en el compuesto libre, por métodos convencionales. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención . Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido masónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido mélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico. Las sales ejemplares incluyen pero no se limitan a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacharato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato "mesilato", etansulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, y pamoato (esto es, sales de 1 , 1 ' -metileno-bis- ( 2-hidroxi-3-naftoato) ) . Una sal farmacéuticamente aceptable puede involucrar la inclusión de otra molécula tal como un ión de acetato, un ión de succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier porción orgánica o inorgánica que estabiliza la carga en el compuesto precursor. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo de carga en su estructura. En instancias donde los átomos de carga múltiples son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener contraiones múltiples. En la presente, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones. Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandelico, ácido fumárico, ácido malonico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico , un ácido alfa hidroxi, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenfulsónico o ácido etansulfónico o similares . Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede preparase por cualquier método adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria) , un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de las sales adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primaria, secundaria y terciaria, aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. Típicamente la sal es un mesilato, un clorohidrato, un fosfato, un bencensulfonato o un sulfato. Más típicamente la sal es un mesilato o un clorohidrato. Las sales, por ejemplo sales con cualquiera de los ácidos orgánicos o inorgánicos mencionados arriba, pueden ser mono-sales o bis-sales. De esta manera, por ejemplo, la sal de mesilato puede ser el mono-mesilato o el bis-mesilato . Una pirimidina fusionada de la invención y sus sales pueden existir como un solvato o un hidrato. Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas solventes y un compuesto de la invención. Los ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula solvente es agua.
Actividad biológica Los compuestos de la presente invención se han encontrado en pruebas biológicas para ser inhibidores de la PI3 cinasa. La determinación de la actividad de la PI3 cinasa de un compuesto de la presente invención es posible por un número de métodos de detección directos e indirectos. Ciertos compuestos ejemplares descritos en la presente se prepararon, caracterizaron, y ensayaron por su actividad de enlace PI3K (Ejemplo 7). Ciertos compuestos de la invención tienen los valores IC50 de la actividad enlazada a la PI3K menores de 50 uM. Los compuestos de la presente invención pueden inhibir las isoformas de la subunidad catalítica pllO incluyendo alfa, beta, gamma, y delta como pan-inhibidores. Ciertos compuestos de la invención pueden ser inhibidores selectivos de la isoforma pllO por inhibir selectivamente uno de una de las isoformas pllO; alfa, beta, gamma, o delta. Un inhibidor selectivo pllO puede mitigar el riesgo de toxicidad debido a las toxicidades potenciales asociadas con inhibir las otras isoformas pllO. Ciertos compuestos de la invención ser los inhibidores pan de la isoforma pllO por poseer los enlaces significativos de dos o más de las isoformas pllO. El enlace de los compuestos de la invención de las tablas la y Ib anteriores para purificar las preparaciones de las isoformas pllO alfa, beta, delta, y gamma se midió por un ensayo de proximidad de escintilación (SPA) para determinar la actividad de enlace (IC50 µ???) y selectividad de enlace de las isoformas beta, delta, y gamma relativas a la alfa (Ejemplo 8). Estos valores se expresan en la tabla 2. Un compuesto de la presente invención puede usarse como un inhibidor de la PI3 cinasa, en particular de una PI3 cinasa clase la. Los compuestos son típicamente selectivos para cinasa clase la sobre clase Ib y típicamente muestran una selectividad 20 veces para las PI3 cinasas de clase la sobre la clase Ib. En particular los compuestos son selectivos para la isoforma pllOalfa. En consecuencia, un compuesto de la presente invención puede usarse para tratar una enfermedad o trastorno que resulta de crecimiento, función o comportamiento celular anormal. Tal crecimiento, función o comportamiento celular anormal se asocia típicamente con la PI3 cinasa. Los ejemplos de tales enfermedades y trastornos se discuten en Drees et al in Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14 (5) : 703-732. Estas incluyen, cáncer, trastornos inmunitarios , enfermedad cardiovascular, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/endocrino y trastornos neurológicos . Los ejemplos de trastornos del metabolismo/endocrino incluyen diabetes y obesidad . Los ejemplos de cánceres los cuales los compuestos presentes pueden usarse para tratar incluyen leucemia, tumores cerebrales, cáncer renal, cáncer gástrico y cáncer de la piel, vejiga, mama, útero, pulmón, colon, próstata, ovarios y páncreas. Un paciente humano o animal que padece un trastorno inmunitario, cáncer, enfermedad cardiovascular, infección vírica, inflamación, un trastorno metabolismo/endocrino o un trastorno neurológico puede así tratarse por un método que comprende la administración del mismo de un compuesto de la presente invención como se define arriba. La condición del paciente puede por ello mejorarse o aliviarse. Las enfermedades y condiciones tratables de acuerdo a los métodos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, cáncer, apoplejía, diabetes, hepatomegalia , enfermedad cardiovascular, Enfermedad de Alzheimer, fibrosis cística, enfermedad vírica, enfermedades autoinmunitarias , ateroesclerosis , restenosis, soriasis, trastornos alérgicos, inflamación, trastornos neurológicos, una enfermedad relacionada con hormonas, condiciones asociadas con el transplante de órganos, trastornos de inmunodeficiencia , trastornos de hueso destructivo, trastornos proliferativas , enfermedades infecciosas, condiciones asociadas con muerte celular, agregación de plaquetas inducidas por trombina, leucemia mielogenosa crónica (CML, por sus siglas en inglés), enfermedad del hígado, condiciones inmunitarias patológicas que involucran la activación de células T, y trastornos del SNC en un paciente. En una modalidad, un paciente humano se trata con un compuesto de la fórmula la o Ib y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de la fórmula la o Ib se presenta en una cantidad para inhibir detectablemente la actividad de la cinasa PI3. Los cánceres que pueden tratarse de acuerdo a los métodos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, mama, ovarios, cervical, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, ceratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma de pulmón de célula no pequeña (NSCLC, por sus siglas en inglés,), carcinoma de célula pequeña, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de la vejiga, carcinoma del hígado y pasajes biliares, carcinoma de riñon, trastornos de mieloide, trastornos de linfoide, células vellosas, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino ' grueso, recto, ce„rebro y sistema nervioso central, Hodgkin y leucemia.
Las enfermedades cardiovasculares que pueden tratarse de acuerdo a los métodos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, restenosis, cardiomegalia, ateroesclerosis , infarto al miocardio, e insuficiencia cardiaca congestiva. Las enfermedades neurodegenerativas que puede tratarse de acuerdo a los métodos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, y isquemia cerebral, y enfermedad neurodegenerativa provocada por lesión traumática, neurotoxicidad de glutamato e hipoxia.
Las enfermedades inflamatorias que pueden tratarse de acuerdo a los métodos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, soriasis, dermatitis por contacto, y reacciones de hipersensibilidad retardadas. Además de poseer la potencia bioquímica, un compuesto de la invención muestra propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas que lo hacen particularmente bien adaptado para el uso del fármaco. Esto se muestra por ejemplo en los resultados de los ensayos biológicos descritos en el Ejemplo 5 que sigue. En particular el compuesto posee solubilidad acuosa alta a pH fisiológico: la solubilidad es mayor que 100 µ?. La alta solubilidad a pH fisiológico es deseable ya que promueve la biodisponibilidad . El compuesto también posee alta estabilidad metabólica, como se muestra en particular por el ensayo de depuración de hepatocitos descritos en el Ejemplo 2 en el cual el compuesto se muestra para tener baja depuración de hepatocitos. La baja depuración de hepatocitos se correlaciona con una velocidad baja de metabolismo de hígado. Por lo tanto puede apreciarse que el compuesto de la presente invención posee propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas mejoradas aunque la potencia bioquímica es un inhibidor de la PI3 cinasa. Un compuesto de la presente invención puede administrarse en una variedad de formas de dosificación, por ejemplo oralmente tal como en la forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos con azúcar o película, soluciones o suspensiones líquidas o parenteralmente , por ejemplo intramuscularmente , intravenosamente o subcutáneamente. El compuesto por lo tanto puede darse por inyección o infusión. La dosificación depende de una variedad de factores incluyendo la edad, peso o condición del paciente y la ruta de administración. Las dosificaciones diarias pueden variar dentro de los límites amplios y se ajustarán a los requerimientos individuales en cada caso particular. Típicamente, sin embargo, la dosificación adoptada para cada ruta de administración cuando un compuesto se administra solo a humanos adultos es 0.0001 hasta 50 mg/kg, más comúnmente en el intervalo de 0.001 hasta 10 mg/kg, peso corporal, por ejemplo 0.01 hasta 1 mg/kg. Tal dosificación puede darse, por ejemplo, desde 1 hasta 5 veces diaria. Para inyección intravenosa una dosis diaria adecuada es desde 0.0001 hasta 1 mg/kg de peso corporal, preferiblemente desde 0.0001 hasta 0.1 mg/kg de peso corporal. Una dosificación diaria puede administrarse como una dosificación sencilla o de acuerdo a un programa de dosis dividida. Típicamente una dosis para tratar pacientes humanos puede estar en el intervalo desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 1000 mg de un compuesto de la invención. Una dosis típica puede ser alrededor de 100 mg hasta alrededor de 300 mg del compuesto. Una dosis puede administrarse una vez al día (QID) , dos veces por día (BID), o más frecuentemente, dependiendo de las propiedades farmacocinét icas y farmacodinámicas , incluyendo absorción, distribución, metabolismo, y excreción del compuesto particular. Además, los factores de toxicidad pueden influir en el régimen de dosificación y administración. Cuando se administra oralmente, la pildora, cápsula, o comprimido puede ingerirse diariamente o menos frecuentemente durante un periodo específico de tiempo. El régimen puede repetirse durante un número de ciclos de terapia . Un compuesto se formula para uso como una composición farmacéutica o veterinaria que también comprende un portador o diluyente farmacéuticamente o veterinariamente aceptable. Las composiciones se preparan típicamente siguiendo los métodos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente o veterinariamente aceptable. El compuesto puede administrarse en cualquier forma convencional, por ejemplo como sigue: A) oralmente, por ejemplo, como comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, trosciscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones liquidas, polvos o gránulos dispersibles , emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elixires. Las composiciones pretendidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo a cualquier método en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de buen sabor. Los comprimidos que contienen el ingrediente activo en mezcla con los excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la manufactura de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz, almidón de papa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; los agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, ácido alginico, alginatos o gicolato de almidón de sodio; agente aglutinantes, tales como almidón, gelatina o acacia; agentes lubricantes, por ejemplo sílice, magnesio o estearato de calcio, ácido esteárico o talco; mezclas efervescentes; pigmentos, edulcorantes, agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos o lauril sulfato. Los comprimidos pueden no recubrirse o pueden recubrirse por técnicas conocidas para retardar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y por ello proporcionar una acción sostenida durante un periodo largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de tiempo retardado tales como monoestearato de glicerilo .o diestearato de glicerilo. Tales preparaciones pueden fabricarse en una manera conocida, por ejemplo por medio de procesos de mezclado, granulación, comprimido, recubrimiento de azúcar o recubrimiento de película . Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se presenta como tal, o se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas que contienen los materiales activos ' en mezcla con los excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa , hidroxipropilmetil-celulosa , alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o humectantes pueden ser fosfatidos que se presenta naturalmente, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol , o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de un ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, tales como sacarosa o sacarina. La suspensión aceitosa puede formularse al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo ceras de abejas, parafina dura o alcohol de cetilo.
Los agentes edulcorantes, tales como aquellos establecidos arriba, y agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación oral de buen sabor. Estas composiciones pueden conservarse por esta adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservados. Tal agente de dispersión o humectante y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos mencionados arriba. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden presentarse. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de olivo o aceites de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina liquida o mezclas de estos. Los agentes emulsificadores adecuados pueden ser gomas que se presentan naturalmente, por ejemplo goma acacia o goma de tragacanto, fosfatidos que se presentan naturalmente, por ejemplo lecitina de frijol de soya, y éster o ésteres parciales derivados de ácidos grasos en anhídridos de hexitol, por ejemplo mono-oleato de sorbitan, y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitan. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes . Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, sorbitol o sacarosa. En particular un jarabe para pacientes diabéticos puede contener como portadores solamente productos, por ejemplo sorbitol, que no metabolizan a la glucosa o que solamente metabolizan una cantidad muy pequeña de glucosa. Tales formulaciones pueden también contener agentes emolientes, un conservador y saborizantes y colorante; B) Parenteralmente, ya sea las técnicas subcutáneamente o intravenosamente o intramuscularmente o intraesternalmente o por infusión en la forma de suspensiones acuosas inyectables estériles u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse de conformidad al arte conocido usando aquellos dispersantes adecuados de los agentes humectantes y agentes de suspensión los cuales se mencionan arriba. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución inyectable estéril o suspensión en diluyentes o solventes parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butano diol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse son agua, solución ringer y cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo suave puede emplearse incluyendo los mono o digliceridos sintéticos. Además los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran el uso en la preparación de inyectables; C) Por inhalación, en la forma de aerosoles o soluciones para los nebulizadores ; D) Rectalmente en la forma de supositorios preparados por mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperatura ambiente pero liquido a la temperatura rectal y deberá por lo tanto fundirse en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y poli-.etilen glicoles; E) Tópicamente en la forma de cremas, ungüentos, jaleas, colirios, soluciones o suspensiones. F) Vaginalmente , en la forma de pesarios, tampones, cremas, geles, parches, espumas o formulaciones de rocío que contienen en adición a los agentes activos tales portadores apropiados que son conocidos en la técnica. Las preparaciones de liberación sostenidas de un compuesto de la invención pueden prepararse. Los ejemplos adecuados de las preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen un compuesto de la fórmula la o Ib, las matrices son en la forma de artículos, por ejemplo, películas o microcápsulas . Los ejemplos de las matrices de liberación sostenida incluyen, poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli (2-hidroxietil-metacrilato) o alcohol poli ( vinílico) , polilactidos (Patentes de E.U.A. No. 3,773,919), los copolimeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato, acetato de etileno-vinilo no degradable, copolimeros de ácido glicolico-ácido láctico degradables tales como LUPRON DEPOT™ (microes feras inyectables compuestas de copolimeros del ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolide) y ácido poli-D- ( - ) -3-hidroxibutirico. Un compuesto de la invención pueden emplearse solo o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito en la presente, tal como un trastornos hiperproliferativo (por ejemplo, cáncer). En ciertas modalidades, un compuesto de la invención se combina en una formulación de combinación farmacéutica o régimen de dosis como terapia de combinación, con un segundo compuesto que tiene propiedades anti-hiperproliferativas o que es útil para tratar un trastornos hiperproliferativo (por ejemplo, cáncer) . El segundo compuesto de la formulación de combinación farmacéutica o régimen de dosis preferiblemente tiene actividades complementarias al compuesto de la invención tal que no afecten adversamente cada uno del otro. Tales compuestos son adecuadamente presentes en combinación en las cantidades que son efectivas para el propósito intentado. En una modalidad, una composición de esta invención comprende un compuesto de la invención, en combinación con un agente quimioterapéutico tal como aquel descrito en la presente. La terapia de combinación puede administrarse como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente , la combinación puede administrarse en dos o más administraciones. La administración de combinación incluyen la co-administración usando las formulaciones separadas o una formulación farmacéutica sencilla y la administración consecutiva en ya sea el orden, en donde preferiblemente es un periodo de tiempo mientras ambos (o todos) los agentes activos simultáneamente ejerce sus actividades biológicas. Las dosis adecuadas para cualquiera de los agentes coadministrados arriba son aquellos actualmente usados y pueden ser menores debido a la acción de combinación (sinergia) del agente nuevamente identificado y otros agentes quimioterapéuticos o tratamientos. La invención se describe además en los Ejemplos que siguen : Ejemplo 1A Procedimientos Sintéticos Generales Los siguientes procedimientos generales A, B y C se hacen referencia en los Ejemplos posteriores y Ejemplos de Referencia : A) Acoplamiento Suzuki: La 2-cloro-4-morfolinotieno [3, 2-d] piriraidina substituida o 2-cloro-4-morfolinotieno [2, 3-d] pirimidina se combinó con 1.5 equivalentes de 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tertametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) lH-indazol (alternativamente, una variedad de ácidos borónicos o ásteres borónicos se pueden usar en lugar del éster borónico indazol indicado) y se' disolvió en 3.0 equivalentes de carbonato de sodio como una solución 1 molar en agua y un volumen igual de acetonitrilo . En algunos casos acetato de potasio se usó en lugar de carbonato de sodio para ajustar el pH de la capa acuosa. La reacción se calentó luego entre 140-150°C bajo presión en un reactor de microondas Biotage Optimizer (Biotage, Inc.) durante 10 hasta 30 minutos. Los contenidos se extrajeron con acetato de etilo. Después de la evaporación de la capa orgánica el producto se purificó en sílice o por HPLC de fase B) Acoplamiento de Amidas La 2-cloro-4-morfolino-6- ( (piperazin-1-il ) metil ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidina o 2-cloro-4-morfolino-6-( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [2 , 3-d] pirimidina se trata con 1.5 eq HATU, 3 eq de amina y 3 eq de DI PEA en DMF hasta aproximadamente 0.1 M de concentración. La reacción se agita hasta que se completa y se extrae en Acetato de Etilo con Solución de Bicarbonato Saturado un momento. La capa orgánica se seca, filtra y concentra hasta producir el intermediario crudo .
Aminación Reductiva 2-Cloro- -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-carbaldehido o 2-cloro-4- morfolinotieno [2, 3-d] pirimidin-6-carbaldehido se disolvió a una concentración 0.2 M en dicloroetano . A esta solución se le agregó 1.5 hasta 2.0 equivalentes de una amina, 10 equivalentes de trimetilortoformiato, y 1 equivalente de ácido acético. La mezcla se permitió agitar durante 2-6 horas antes de agregar 1.5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de 12 hasta 16 horas de agitación la reacción se vació en bicarbonato de sodio saturado y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Este intermediario ya sea que se purificó en gel de sílice o se usó crudo en la siguiente reacción .
Ejemplo IB Procedimientos Sintéticos Generales Adicionales D) Eliminación del Grupo t-butoxilcarbonilo (BOC) : Diez o más equivalentes de HC1 4N en Dioxano, con o sin diclorometano como un co-solvente, se agregan al material de partida (esquema general mostrado anteriormente pero se usan también andamiajes similares). El calentamiento hasta 40°C durante varias horas se requiere ocasionalmente para eliminar el grupo boc. La reacción se concentra hasta secarse y se usa cruda en la reacción posterior. E) Reacciones de Acoplamiento Suzuki: Generalmente , 2-cloro-4 -morfolinofuro [ 3 , 2-d] pirimidina substituido 14 (1 eq) , 5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2- dioxaborolan-2-il ) pirimidin-2-amina (1.7 eq) (u otro ácido/éster borónico) y dicloruro de bis (trifenilfosfino) paladio ( II ) (O.leq) en Solución acuosa KOAc 1M (3 eq) y un volumen igual de acetonitrilo (3eq) se calentó a 100°C un reactor de microondas sellado durante 10-15 min. Una vez terminado, los contenidos se extrajeron con acetato de etilo, u otro solvente orgánico. Después de la evaporación de la capa orgánica el producto 15, se puede purificar en sílice o por HPLC de fase inversa.
Ejemplo de Referencia 1: 2 , 4-Dicloro-tieno [3 , 2-d]pirimidina Una mezcla de 3-amino-2-tiofenocarboxilato de metilo (13.48 g, 85.85 mmol) y urea (29.75 g, 5 eq.) se calentó a 190°C durante 2 horas. La mezcla de reacción caliente se vació en solución de hidróxido de sodio y cualquier material insoluble se removió por filtración. La mezcla se acidificó luego (HC1, 2N) para producir ??-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2 , 4 -diona como un precipitado blanco, que se colectó por filtración y secó al aire (9.49g, 66%). ^RMN 400 MHz, d6-DMS0) 6.90 (1H, d, J=5.2Hz), 8.10 (1H, d, J=5.2Hz), 11.60- 11.10 (2H, br s). Una mezcla de ??-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2 , 4-diona 2 (9.49g, 56.49mmol) y oxicloruro de fósforo (150 mL) se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió luego y vació sobre hielo/agua con agitación vigorosa proporcionando un precipitado. La mezcla se filtró luego para producir 2,4-dicloro-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina como un sólido blanco (8.68 g, 75%) . 1ti RMN (400 Hz, CDC13) 7.56 (1H, d, J=5.5Hz), 8.13 (1H, d, J=5.5Hz) .
Ejemplo de Referencia 2: 2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3,2- d] pirimidina Una mezcla de 2 , 4-dicloro-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (8.68 g, 42.34 mmol), morfolina (8.11 mL, 2.2 eq. ) y MeOH (150 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró luego, se lavó con agua y MeOH, para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (11.04 g, 100%) . 1R RMN (400 MHz, d6-DMSO) 3.74 (4H, t, J=4.9Hz), 3.90 (4H, t, J=4.9Hz), 7.40 (1H, d, J=5.6Hz), 8.30 (1H, d, J=5.6Hz).
Ejemplo de Referencia 3: 2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3 , 2 - d] pirimidina-6-carbaldehido A una suspensión de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d]pirimidina (35) (1.75g, 6.85 mmol) en THF seco (40 mL) a -78 °C se le agregó una solución 2.5M de n-butillitio (nBuLi) en hexano (3.3 mL, 1.2eq.). Después de la agitación durante 1 h, N , N-dimetilformamida seca (796 µ?,, 1.5eq.) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78°C y luego se entibió lentamente a temperatura ambiente. Después de 2 h adicionales a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vació en hielo/agua proporcionando un precipitado amarillo. Esto se colectó por filtración y se secó al aire para proporcionar el compuesto del titulo (1.50 g, 77%). XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) 3.76 (4H, t, J=4.9), 3.95 (4H, t, J=4.9), 8.28 (1H, s), 10.20 (1H, s). El 2-cloro-4 -morfolin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carbaldehido se preparó en una manera análoga al comenzar con metil-2-aminothiophen-3-carboxilato . El 2-cloro-7-metil-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-carbaldehido se preparó también en una manera análoga al comenzar con éster de etilo del ácido 3-amino-4-metil-tiofeno-2-carboxílico .
Ej emplo de Referencia 4- (4 , 4 , 5 , 5-Tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2- il) -lH-indazol Proceso 1 A una solución de 2-metil-3-nitroanilina (2.27g, 14.91mmol) en ácido acético (60mL) se le agregó una solución de nitrito de sodio (1.13g, 1.1 eq. ) en agua (5mL) . Después de 2 horas, la solución color rojo profundo se vació en hielo/agua y el precipitado se colectó por filtración hasta producir 4-nitro-lH-indazol (1.98g, 81%). Una mezcla de 4-nitro-lH-indazol (760mg, 4.68 mmol), paladio sobre carbón vegetal (10%, cat.) y etanol (30mL) se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró luego a través de celite, y el solvente se removió in vacuo hasta producir lH-indazol-4-ilamina (631mg, 100%) . Una solución acuosa de nitrito de sodio (337mg, 4.89mmol) en agua (2mL) se le agregó gota a gota a una suspensión de 1H-indazol-4 -ilamina (631mg, 4.74mmol) en ácido clorhídrico 6M (7.2mL) bajo 0°C. Después de la agitación durante 30 minutos tetrafluoroborato de sodio (724mg) se agregó. La mezcla de reacción se volvió muy espeso y se filtró y lavó brevemente con agua hasta producir lH-indazol-4-diazonio, sal de tetrafluoroborato (218mg, 20%) como un sólido color rojo profundo . El metanol seco (4mL) se purgó con argón durante 5 minutos. A esto se le agregó lH-indazol-4-diazonio, sal de tetrafluoroborato (218mg, 0.94mmol), diboro de bis-pinacolato (239mg, l.Oeq.) y cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (20mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas y luego se filtró a través de celite. El residuo se purificó usando cromatografía instantánea hasta producir el compuesto del título deseado (117mg). Proceso 2 A una solución de anilina de 3-bromo-2-metilo (5.0g, 26.9mmol) en cloroformo (50mL) se le agregó acetato de potasio (1.05eq., 28.2mmol, 2.77g). El anhídrido acético (2.0eq., 53.7 mmol, 5.07mL) se agregó con agitación concurrente en hielo-agua. La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 10 minutos tiempo después del cual un sólido gelatinoso blanco se formó. 18-Corona-6 (0.2eq., 5.37mmol, 1.42g) se agregó luego seguido por nitrito de iso-amilo (2.2eq., 59.1mmol, 7.94mL) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se permitió hasta enfriar, y se dividió entre cloroformo (3 x lOOmL) y carbonato ácido de sodio acuoso saturado (lOOmL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (lOOmL), se separaron y secaron (MgS04).
El producto crudo se evaporó en sílice y se purificó por cromatografía eluyendo con 20%?40% EtOAc-petróleo para dar 1- (4-bromo-indazol-l-il) -etanona (A) (3.14g, 49%) como un sólido anaranjado, y 4-bromo-lH-indazol (B) (2.13g, 40%) un sólido anaranjado pálido. A 1H RMN (400 MHz, CDC13) 2.80 (3H, s), 7.41 (1H, t, J=7.8Hz), 7.50 (1H, d, J=7.8Hz), 8.15 (1H, s), 8.40 (1H, d, 7=7.8Hz).
B: ? RMN (400 MHz, CDC13) 7.25 (1H, t, J=7.3Hz), 7.33 (1H, d, J=7.3Hz), 7.46 (1H, d, J=7.3Hz), 8.11 (1H, s), 10.20 (1H, br s) , A una solución de la 1- ( 4 -bromo-indazol-l-il ) -etanona (3.09g, 12.9mmol) en MeOH (50mL) se le agregó HC1 acuoso 6N (30mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. El MeOH se evaporó y la mezcla dividió entre EtOAc (2 x 50mL) y agua (50mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50mL), se separaron y secaron (MgS04). El solvente se removió por evaporación bajo presión reducida para dar 4-bromo-lH-indazol (2.36 g, 93%). A una solución del 4-bromo-lH-indazol (500 mg, 2.54mmol) y bis (pinacolato ) diboro (1.5 eq. , 3.81mmol) en DMSO (20mL) se le agregó acetato de potasio (3.0 eq., 7.61mmol, 747 mg; se secó en pistola de secado) y PdCl2(dppf)2 (3 mol%, 0.076mmol, 62 mg) . La mezcla se desgasificó con argón y se calentó a 80°C durante 40 h. La mezcla de reacción se permitió enfriar y dividió entre agua (50mL) y éter (3 x 50mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50mL), se separaron y secaron (MgS04) . El material crudo se purificó por cromatografía eluyendo con 30%?40% EtOAc-petróleo para dar una mezcla 3:1 inseparable del 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-[ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol (369 mg, 60%) e indazol (60 mg, 20%); esto se aisló como una goma amarilla que se solidificó una vez que reposó para proporcionar como un sólido blanco opaco. XH RMN (400 MHz, d6-DMS0) 1.41 (12H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4Hz, 6.9Hz), 7.59 (1H, d, J=8.4Hz), 7.67 (1H, d, J=6.9Hz), 10.00 (1H, br s), 8.45 (1H, s), e indazol: 7.40 (1H, t), 7.18 (1H, t, J=7.9Hz), 7.50 (1H, d, J=9.1Hz), 7.77 (1H, d, J=7.9Hz), 8.09 (1H, s). Impureza a 1.25.
Ejemplo de Referencia 5: 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il- tieno [3 , 2-d3pirimidin-6-carbaldehido Una mezcla de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-carbaldehído (lOOmg, 0.35mmol), 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol ( 95mg, 0.39mmol) y carbonato de sodio (112mg) se suspendieron en tolueno (2.5mL), etanol (1.5mL) y agua (0.7 mL) . A esto se le agregó cloruro de bis (trifenilfosfino) paladio ( II ) (13.5mg) y el recipiente de reacción se mojó con argón. La mezcla de reacción se procesó por microondas a 120°C durante 1 hora y luego se dividió entre diclorometano y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó in vacuo. El residuo resultante se purificó usando cromatografía instantánea hasta producir el compuesto del título (97mg) .
Ejemplo de Referencia 6 Preparación de 2- (lH-Indazol-4-il) -6- (4-metil-piperazin-l-ilme il) -4- morfolin-4-il-tieno [3 , 2-d]pirimidina A una mezcla de 2 - ( lH-inda zol - 4 - i 1 ) -4 -mor fol in-4 -i 1-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-carbaldehí do (91mg, 0.26mmol), 1-metilpiperazina (34mg, 0.36mmol) y ácido acético (15uL) en 1 , 2 -dicloroetano (2mL) se le agregó t riacetoxiborohidruro de sodio (60mg, 0.28mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se basificó (NaHC03, saturado), se diluyó con diclorometano , se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y evaporó in vacuo. El residuo se purificó usando cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (33 mg) .
Ejemplo de Referencia 7 2-cloro-6- (4-metil-piperazin-l-il metil) ) -4-morfolin-4-il- A una mezcla de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pir imidin- 6-carbaldehído (66) (147mg, 0.52mmol), 1-met il-piperazina (1.5eq., 87yL) y ácido acético (1.05eq., 32yL) en 1 , 2-dicloroetano (3mL) se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (l.leq., 121mg) y luego se agregó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, salmuera, se separó y secó ( gS04) . El producto crudo se evaporó in vacuo y purificó por cromatografía para dar el compuesto del título 72 com un sólido cristalino blanco opaco (51 mg, 45%) .
Ejemplo de Referencia 8: (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2- d] pirimidin-6-il)metanol Una solución de 2-cloro-4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-carbaldehído (1.0 g, 3.5 mmol) en MeOH (30 mL) a 0°C se trató con NaBH4 (0.1 g, 3.5 mmol) . La solución se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó 15 min. La mezcla de reacción se apagó con una mezcla de una solución saturada de bicarbonato de sodio y agua (1:1, v/v) . La solución acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron in vacuo. El material crudo no requiere purificación adicional (0.9 g, 90%) . EM (Ql) 286 (M) + 6- (bromómetil) -2-cloro-4- morfolinotieno [3,2- d] pirimidina A una solución de ( 2-cloro- -mor folinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metanol (100 mg, 0.4 mmol) en benceno (3.0 mL) a 0°C se agregó PBr3 (30 L, 0.4 mmol) . La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la reacción se apagó por la adición de agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y concentraron in vacuo. El producto crudo no requiere purificación adicional (115 mg , 94%) . EM (Ql) 350 (M)+ Ejemplo de Referencia 10: 1- (2-Cloro-4-morfolin-4-il- tieno [3,2-d] pirimidin-6- ilmetil) -4-metanosulfonil- piperazin-2-ona A una solución de 4-BOC-piperazinona (0.3 g, 1.6 mmol) en DMF (3 mL) a 0°C se le agregó NaH (60% en aceite mineral, 1.9 mmol). Después, 6- (bromometil ) -2-cloro-4-morfolinotieno [ 3 , 2-d]pirimidina (0.6 g, 2 mmol) se le agregó y la reacción se agitó durante 15 min. La reacción se apagó con NH4C1 saturado y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron in vacuo. Este intermediario se disolvió en CH2C12 (40 mL) y MeOH (40mL) y Et20 (10 mL) y se enfrió a 0°C. A esta solución se le agregó HC1 4 M en dioxano (20 mL) . La reacción se entibió a temperatura ambiente, se agitó 18 h, luego se concentró in vacuo. Al residuo se le agregó CH2CI2 (50 mL) , Et3N (1.5 mL, 11 mmol), y MeSC^Cl (0.6 mL, 8 mmol). La mezcla de reacción se agitó 42 h a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo (0.25 g, 28% sobre 3 etapas). EM (Ql) 446 (M) + Ejemplo de Referencia 11 2-Cloro-6- (4-metanosulfonil- piperazin-l-ilmetil) -4- morfolin-4-il-tieno [3,2- d] irimidina La reacción entre N-BOC-piperazina y cloruro de metano sulfonilo en diclorometano y trietilamina proporcionó éster de tert-butilo del ácido 4-metanosulfonil-piperazin-1-carboxilico. La escisión del grupo protector BOC usando HC1 (2M) en diclorometano proporcionó 1-metanosulfonil-piperazina . Sal HC1. La reacción entre 1-metanosulfonil-piperazina . La sal HC1 y 2-cloro-4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-carbaldehído usando el procedimiento C proporcionó el compuesto del titulo.
Ej emplo de Referencia 12 : 2-Cloro-6- (4-metanosulfonil- piperazin-l-ilmetil) -4- morfolin-4-il-tieno [2,3- d] pirimidina La reacción entre 1-metanosulfonil-piperazina . La sal HCL y 2-cloro-4 -morfolin- -il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carbaldehido usando procedimiento C proporcionó el compuesto del titulo.
Ejemplo de Referencia 13: Furan-3-ilcarbamato de tert-butilo El ácido 3-furoico (5.60g, 1.0 eq) se disolvió en tert-butanol (200 mi) y se trató con trietilamina (10 mi, 1.4 eq) y difenil fosforil azida (12 mi, 1.1 eq) . La mezcla se calentó a reflujo por 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró hasta 50 mi y se vació en NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se agitó a 0°C por 2 h. El sólido se colectó por filtración y se secó bajo alto vacio. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía instantánea para producir el furan-3-ilcarbamato de tert-butilo (6.95 g, 76%) : 1 RMN (CDC13, 400 MHz ) d 7.71 (bs, 1H), 7.27 (m, 1H) , 6.27 (bs, 1H), 6.20 (bs, 1H), 1.50 (s, 9H); E (Ql) 184 (M)+.
Ejemplo de Referencia 14 2- (metoxicarbonil) fviran-3-ilcarbamato de tert-butilo A una solución de furan-3-ilcarbamato de tert-butilo (1.7g, 1.0 eq) en THF (50 mi) a -30°C se agregó TMEDA (1.75 mi, 1.3 eq) seguido por solución 1.6M de n-butillitio (8.4 mi, 2.25 eq, 1.6M en Hexanos). La mezcla de reacción se permitió entibiar hasta 0°C y se agitó por 1 h, antes de enfriarse de nuevo hasta -30°C. El carbonato de dimetilo (2.4 mi, 3.0 eq) se agregó rápidamente, antes la mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente por 1 hr. La mezcla de reacción se apagó con HC1 2M, seguido por la adición de NaCl acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S04 y concentraron. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía instantánea para producir el 2-(metoxicarbonil ) furan-3-ilcarbamato de tert-butilo (1.14 g, 51%) : EM (Ql) 242 (M) +.
Ejemplo de Referencia 15 3-aminofuran-2-carboxilato de metilo El 2- (metoxicarbonil ) furan-3-ilcarbamato de tert-butilo (1.14 g, 1.0 eq) se disolvió en diclorometano (8 mi) y se trató con ácido trifluoroacético (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y luego se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con NaHC03 ac. saturado. La capa orgánica se seco (Na2SC>4) y la mezcla concentrada se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S04 y concentraron. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía instantánea para producir 3-aminofuran-2-carboxilato de metilo (574 mg, 86%): EM (Ql) 142 (M)+.
Ejemplo de Referencia 16 3-ureidofuran-2-carboxilato de etilo A una solución de 3-aminofuran-2-carboxilato de metilo (100 mg, 1.0 eq) en diclorometano (3 mi) a -78°C se agregó isocianato de clorosulfonilo (0.09 mi, 1.4 eq) gota a gota. La reacción lentamente se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 40 minutos. La reacción se concentró. Al residuo se agregó HC1 6N (3.5 mi) y la mezcla se calentó hasta 100°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente, y se neutralizó con NaHC03 ac. saturado. El sólido se colectó por filtración para producir 3-ureidofuran-2-carboxilato de etilo 35 (120 mg, 92%) como un sólido beige que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo de Referencia 17 furo [3 , 2-d]pirimidin-2 , 4-diol El 3-ureidofuran-2-carboxilato de etilo (120 mg . 1.0 eq) se suspendió en metanol (6 mi) y se trató con NaOH 1.5 M (1.5 mi) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente, y se hizo ácida con HC1 6N hasta pH 3. La mezcla se concentró. El metanol se agregó al residuo y el sólido se filtró y secó a 95°C bajo alto vacio durante 24 h para producir furo [3, 2-d] pirimidin-2, 4-diol (90 mg, 91%) que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo de Referencia 18 2 , 4-diclorofuro [3 , 2-d] pirimidina El furo [3, 2-d] pirimidin-2, 4-diol (39 mg, 1.0 eq) se disolvió en POCI3 (1.8 mi) . La mezcla se enfrió hasta -40°C y N, N-diisopropiletilamina (0.45 mi) se agregó lentamente. La mezcla de reacción luego se calentó a reflujo durante 48 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en hielo/agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con aHCÜ3 ac. saturado, secaron (Na2S04) y concentraron para producir 2 , 4-diclorofuro [ 3 , 2-d] pirimidina (23 mg, 48%) que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo de Referencia 19 2-cloro-4-morfolinofuro [3 , 2- d] irimidina La 2 , 4-diclorofuro [3 , 2-d] pirimidina (23 mg, 1.0 eq) se suspendió en metanol (1.7 mi) y se trató con morfolina (0.09 mi, 4.0 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, antes de que se apague con NaHC03 ac . saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se secaron ( a2S04) y concentraron para producir 2-cloro-4-morfolinofuro [3 , 2-d]pirimidina (14 mg, 48%) que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo de Referencia 20 2-Cloro-4-morfolinofuro[3,2- d] pirimidin-6-carbaldehído A una solución de 2-cloro-4-morfolinofuro [3 , 2-d] pirimidina (40 mg, 1.0 eq) se disolvió en THF (1.7 mi) a -78°C se agregó solución 1.6M de n-butillitio (0.14 mi, 1.3 eq, 1.6M en hexanos) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. El DMF (0.05 mi, 4.0 eq) se agregó y la mezcla de reacción se permitió para calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos. La mezcla de reacción se apagó con agua, y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron ( a2S04) y concentraron. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía instantánea para producir 2-cloro-4-morfolinofuro [3, 2-d] pirimidin-6-carbaldehído (22 mg, 50%): 1h RMN (CDC13, 400 MHz) d 9.92 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 4.12 (m, 4H), 3.86 (dd, 4H) ; EM (Ql) 268 (M)+.
Ej emplo de Referencia 21 2- (cloro-6- ( (4- (metilsulfonil) iperazin-1- il)metil) -4-morfolinofuro [3 , 2- d] pirimidina Me02 El 2-cloro-4-morfolinofuro [3, 2-d] pirimidin-6-carbaldehído (65 mg, 1.0 eq) se disolvió en 1 , 2-dicloroetano (9.7 mi) y se trató con sal de clorohidrato de 1-metanosulfonilpiperazina (69 mg, 1.4 eq) , acetato de sodio (28 mg, 1.4 eq) y ortoformiato de trimetilo (0.27 mi, 10 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El triacetoxiborohidruro de sodio (62 mg, 1.2 eq) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) y concentraron. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía instantánea hasta producir 2-cloro-6- ( (4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) -4-morfolinofuro [3, 2-d] pirimidina (70 mg, 68%): EM (Ql) 416 (M)+.
Ejemplo 2: Compuestos de la Invención — Serie A Los siguientes compuestos de la invención se prepararon. La numeración del compuesto corresponde al usado en la Tabla 1A anterior. 14 : 1- (2-Cloro-4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -4-metanosulfonil-piperazin-2-ona (100 mg, 0.2 mmol) se convirtió a 14 usando Procedimiento General A (10 mg, 10%) . EM (Ql) 528 (M)+ 68: A lg de 2-cloro-4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-carbaldehído se le agregó 855 mg 1-BOC-piperazina por medio del Procedimiento C para dar 1.59 g de 2-cloro-4-morfolino-6- ( (Boc-piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidina . La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4 -morfolino-6- ( (piperazin-1-il ) metil ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se formó luego al tratar con 5eq HC1 4N en dioxano en una solución de DCM y evaporación posterior hasta secarse. 100 mg de sal HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6- ( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [3, 2-d] pirimidina se trató con 135 mg de Boc-Glicina por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego a Procedimiento A para dar 31.5 mg de 68. EM (Ql) 493.2 (M)+. 67: 25 mg de sal HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6- ( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [3, 2-d] pirimidina se trató con 135 mg de N, N-Dimetilglicina por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego a Procedimiento A para dar 7.4 mg de 67. EM (Ql) 521.2 (M)+. 66: 400 mg de sal HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6- ( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 3, 2-d] pirimidina se trató con 175 mg de Ácido L-Láctico por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego a Procedimiento A para dar 212 mg de 66. EM (Ql) 508.2 (M)+. 56: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4 -morfolino-6- ( (piperazin-l-il) metil) tieno [3, 2-d] pirimidina (50 mg) se trató con 5 eq cloroformiato de metilo y 6 eq DIPEA en 1 mL de DMF.
La mezcla de reacción se concentró y extrajo en Acetato de Etilo con Cloruro de amonio saturado. La capa acuosa se extrajo nuevamente una vez con DCM. Los orgánicos se combinaron y concentraron hasta secarse. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar 3.7 mg de 56. EM (Ql) 494.2 (M)+. 55: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6-( (piperazin-l-il)metil) tieno [3, 2-d] pirimidina (50 mg) se trató con 5 eq cloroformiato de etilo y 6 eq DIPEA en 1 mL de DMF. La mezcla de reacción se concentró y extrajo en Acetato de Etilo con Cloruro de Amonio Saturado. La capa acuosa se volvió a extraer una vez con DCM. Los orgánicos se combinaron y concentraron hasta secarse. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar 35.4 mg de 55. EM (Ql) 508.2 (M)+. 54: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6-( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (50 mg) se trató con 3 eq de anhídrido acético y 5 eq DIPEA en 1 mL de DCM. La mezcla de reacción se concentró y extrajo en Acetato de Etilo con Cloruro de Amonio Saturado. La capa acuosa se volvió a extraer una vez con DCM. Los orgánicos se combinaron y concentraron hasta secarse. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar 20.2 mg de 54. EM (Ql) 478.2 (M)+. 53: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4 -morfolino-6- ( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (50 mg) se trató con 5 eq de Ácido Fórmico, 5eq EDC y 5 eq DIPEA en 1 mL de DMF. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar 5.1 mg de 53. EM (Ql) 464.2 (M)+. 52: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4 -morfolino-6-( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (50 mg) se trató con 2.5 eq de cloruro de pivaloilo y 3 eq DIPEA en 1 mL de DCM. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar 36.7 mg de 52. EM (Ql) 520.3 (M)+. 48: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6-( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (50 mg) se trató con 2.5 eq de cloruro de ciclopropanocarbonilo y 3 eq DIPEA en 1 mL de DCM. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar 27.2 mg de 48. EM (Ql) 504.2 (M)+. 107: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6-( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (100 mg) se trató con 70 mg de Ácido D-Láctico por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar ( R) - 1 - ( 4 - ( ( 2- ( lH-inda zol-4 -i 1 ) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil) piperazin-l-il) -2-hidroxipropan-l-ona. EM (Ql) 508.2 (M)+. 108: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6- ( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [3, 2-d] pirimidina (100 mg) se trató con 75 mg de Ácido 2-Hidroxiisobutírico por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar 1- ( 4- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno[3,2-d] pirimidin-6-il ) metil) piperazin-l-il) -2-hidroxi-2-metilpropan-l-ona. EM (Ql) 522.2 (M)+. 109: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4 -morfolino-6- ( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (100 mg) se trató con 55 mg de Ácido Glicólico por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar 1- ( 4- ( ( 2- ( lH-indazol-4 -il ) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) -2-hidroxietanona . EM (Ql) 494.4 (M)+. 110: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6- ( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (100 mg) se trató con 55 pL de ácido Metoxiacético por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar 1- ( 4- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno[3,2-d] pirimidin-6-il ) metil) piperazin-l-il) -2-metoxietanona. EM (Ql) 508 (M)+. 111: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6- ( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (100 mg) se trató con 70 L de ácido tetrahidro-2-furoico por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar ( 4- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-1-il) (tetrahidrofuran-2-il) metanona . EM (Ql) 534.3 (M)+. 112: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4 -morfolino-6- ( (piperazin-l-il) metil) tieno [3, 2-d] pirimidina (100 mg) se trató con 100 mg de ácido Boc-amino-ciclopropanocarboxilico por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar ( 4 - ( ( 2- ( lH-indazol- -il ) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-1-il) (l-aminociclopropil)metanona. EM (Ql) 519.3 (M)+. 113: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6-( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (100 mg) se trató con 140 mg de Boc-Alanina por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar ( S ) -1- ( 4- ( ( 2- ( lH-indazol-4 -il ) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil) piperazin-l-il) -2-aminopropan-l-ona . EM (Ql) 507.3 (M)+. 114: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4 -morfolino-6- ( (piperazin-l-il) metil) tieno [3, 2-d] pirimidina (100 mg) se trató con 140 mg de Boc-D-Alanina por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar (R) -1- (4- ( (2- ( lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno[3,2-d] pirimidin-6-il ) metil) piperazin-l-il) -2-aminopropan-l-ona. EM (Ql) 507.3 (M)+. 115: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6-( (piperazin-l-il) metil) tieno [3, 2-d] pirimidina (100 mg) se trató con 100 mg de ácido metanosulfonilacético por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar 1- ( 4- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno[3,2-d] pirimidin-6-il ) metil) piperazin-l-il) -2- (metilsulfonil) etanona. EM (Ql) 556.3 (M) + . 116: A 700 mg de 2-cloro-4-morfolinotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carbaldehido se le agregó 645 mg 1-BOC- piperazina por medio del Procedimiento C para dar 1.12 g de 2-cloro-4-morfolino- 6- ( (Boc-piperazin-l-il) metil)tieno[2, 3-d] pirimidina . La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4 -morfolino-6-( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 2 , 3-d] pirimidina se formó luego por tratamiento con 5eq HC1 4N en dioxano en una solución de DCM y evaporación posterior hasta secarse. La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6- ( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 2 , 3-d] pirimidina (100 mg) se trató con 65 mg de Ácido L-Láctico por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar (S)-l-(4-((2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il ) metil) piperazin-l-il) -2-hidroxipropan-l-ona . EM (Ql) 508.2 (M)+. 117: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6- ( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [2 , 3-d] pirimidina (75 mg) se trató con 51 mg de Ácido D-Láctico por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar (R) -1- ( 4- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [ 2 , 3-d] pirimidin-6-il ) metil) piperazin-l-il) -2-hidroxipropan-l-ona . EM (Ql) 508.2 (M)+. 118: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4 -morfolino-6- ( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 2 , 3-d] pirimidina (75 mg) se trató con 55 mg de Ácido 2-Hidroxiisobutírico por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar 1- ( 4- ( (2- ( lH-indazol-4-il) -4- morfolinotieno [ 2 , 3-d] pirimidin-6-il ) metil)piperazin-l-il) -2-hidroxi-2-metilpropan-l-ona. EM (Ql) 522.2 ( )+. 119: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6- ( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [2 , 3-d] pirimidina (75 mg) se trató con 40 mg de Ácido Glicólico por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar 1- ( 4 -(( 2- ( lH-indazol-4 -il ) -4-morfolinotieno [ 2 , 3-d] pirimidin-6-il ) metil) piperazin-l-il) -2-hidroxietanona . EM (Ql) 494.4 (M)+. 120: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4 -morfolino-6- ( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 2 , 3-d] pirimidina (75 mg) se trató con 41 yL de ácido metoxilacético por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar 1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) -2-metoxietanona . EM (Ql) 508 (M)+. 121: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6- ( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [2 , 3-d] pirimidina (75 mg) se trató con 50 L de Ácido Tetrahidro-2-furoico por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar ( 4- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) (tetrahidrofuran-2-il ) metanona . EM (Ql) 534.3 (M)+. 122: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4 -morfolino-6- ( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 2 , 3-d] pirimidina (75 mg) se trató con 100 mg de Ácido Boc-2-Aminoisobutírico por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar 1- ( 4- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il ) metil)piperazin-l-il) -2-amino-2-metilpropan-l-ona . E (Ql) 521.5 ( )+. 123: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6-( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 2 , 3-d] pirimidina (75 mg) se trató con 100 mg de ácido Boc-amino-ciclopropanocarboxilico por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar ( 4- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno[2,3-d] pirimidin-6-il ) metil) piperazin-l-il) (1-aminociclopropil ) metanona . EM (Ql) 519.3 (M)+. 124: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6- ( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [ 2 , 3-d] pirimidina (75 mg) se trató con 93 mg de Ácido Boc-Glicina por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar 1- ( 4- (( 2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [ 2 , 3-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) -2-aminoetanona . EM (Ql) 493.3 (M)+. 125: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6- ( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [2 , 3-d] pirimidina (75 mg) se trató con 100 mg de Ácido Boc-Alanina por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar ( S ) -1- ( 4- (( 2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [ 2 , 3-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) -2-aminopropan-l-ona . EM (Ql) 507.3 (M)+. 126: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6-( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [2 , 3-d] pirimidina (75 mg) se trató con 100 mg de N-Boc-D-alanina por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar (R)-l-(4-((2-( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [2,3-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) -2-aminopropan-l-ona . EM (Ql) 507.3 (M)+. 127: La sal de HC1 cruda de 2-cloro-4-morfolino-6-( (piperazin-l-il ) metil ) tieno [2 , 3-d] pirimidina (75 mg) se trató con 100 mg de ácido metanosulfonilacético por medio del Procedimiento B. Este intermediario crudo se sometió luego al Procedimiento A para dar 1- ( 4- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [ 2 , 3-d] pirimidin-6-il ) metil) piperazin-l-il) -2- (metilsulfonil) etanona. EM (Ql) 556.3 (M)+. 63 : 2-Cloro-4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pi imidin-6-carbaldehido (50 mg) se reaccionó con -hidroxipiperidina siguiendo el protocolo en el Procedimiento General C. El material crudo se usó luego en el Procedimiento General A para dar 3 mg de 63 después de purificación HPLC de fase inversa. EM (Ql) 451 (M)+ 64 : 2-Cloro-4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-carbaldehido (50 mg) se reaccionó con 3-hidroxipirrolidina siguiendo el protocolo en el Procedimiento General C. El material crudo se usó luego después del Procedimiento General A para dar 7 mg de 64 después de la purificación HPLC de fase inversa. EM (Ql) 437 (M) + 65 : 2 -Cloro-4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-carbaldehido (50 mg) se disolvió en 2 mL de dimetilformamida . A esta solución se le agregó 2.6 equivalentes de 3-hidroxipiperidina , 3 equivalentes de sulfato de magnesio, y 0.04 mL de ácido acético. La mezcla se permitió agitar durante 6 horas antes de agregar 2.5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de 12 hasta 16 horas de agitación la reacción se vació en bicarbonato de sodio saturado y extrajo varias veces con etilacetato. Este intermediario de cloro se usa crudo siguiendo el protocolo para el Procedimiento General A para dar 6 mg de 65 después de purificación HPLC de fase inversa. EM (Ql) 451 (M) + 49: 2-Cloro-4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-carbaldehido (175 mg) se reaccionó con 3- (metanosulfonil ) pirrolidina siguiendo el protocolo en el Procedimiento General C. El material crudo se usó luego en el Procedimiento General A para dar 177 mg de G-34670 después de la purificación en sílice (0 hasta 15% MeOH gradiente en diclorometano durante 40 min, 40g columna). EM (Ql) 499.2 (M) + 50 : 2-Cloro-4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-carbaldehído (200 mg) se reaccionó de acuerdo al Procedimiento C con (S) -4-N-tritil-2-metil-piperazina . El material crudo se disolvió luego en 10 mL de metanol y se trató con 0.5 mL de HC1 concentrado durante varias horas antes de basificar con NaOH y extraer en EtOAc. Después de la evaporación la mezcla de reacción cruda que contiene 2-cloro-6- ( ( (S) -2-metilpiperazin-l-il) metil-4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidina se disolvió en 10 mL de diclorometano y se trató con 0.3 mL de diisopropiletilamina y 54 µL de cloruro de metano sulfonilo. Después de agitar durante la noche un 20 L adicional de cloruro de metanosulfonilo se agregó para convertir material de partida restante al producto. Una vez terminado la reacción se extrajo con diclorometano y agua y luego se purificó en gel de sílice usando un gradiente MeOH en diclorometano para dar 186 mg de 2-cloro-6- ( ( ( S ) -4-N-sulfonil-2-metilpiperazin-l-il ) metil-4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidina . 160 mg de este material se usó siguiendo el Procedimiento General SUZUKI y se purificó con HPLC de fase inversa para dar compuesto 50. EM (Ql) 528 (M)+ 1 : 2-Cloro-4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-carbaldehído (100 mg) se reaccionó de acuerdo al Procedimiento C con (1S, 4S) -N-Boc-2, 5-diaza-biciclo [2.2.1] heptano para dar 140 mg de la piperazina protegida Boc después de la purificación en gel de sílice (25% hasta 100% EtOAc gradiente en hexanos, 12 g columna) . El grupo boc se removió al tratar el compuesto con 1.5 mmol de HC1 en dioxano. Después de la evaporación la amina libre se sulfonilató en 3 mL de diclorometano usando 100 de trietilamina como una base y 35 de metansulfonilcloruro . Después de dos horas la reacción se completó y extrajo con diclorometano y NaCl saturado. El material crudo de esta reacción se usó siguiendo el Procedimiento General SUZUKI y se purificó con HPLC de fase inversa para dar 61 mg del compuesto 1. E (Ql) 526 (M) + 75: N-Butillitio (9.4 mL, 22.48 mmol, 2.5 M en solución de hexano) se agregó a una mezcla de 2-cloro-4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidina (3.0g, 11.74 mmol) en 60 mL de THF a —78°C. La mezcla de reacción se permitió entibia a —40°C y se agitó durante 30 min. Una solución de yodo (6.0g, 23.48 mmol) en 10 mL de THF se agregó gota a gota. Después la adición se completó. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 2h. La mezcla se apagó al diluir con diclorometano (300 mL) y extraer con H20 (2 x 100 mL) . La capa orgánica se lavó con Na2S203 (2 x 100 mL) , H20 (2x 100 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó para proporcionar 2 -cloro- 6-yodo- 4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidina ( 3.4 g, 75%) . La 2-cloro-6-yodo-4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidina (150 mg) , 2-oxazolidinona (103 mg) , tribásico fosfato de potasio (250 mg) , yoduro de cobre (7 mg) , 4 \i de N,N-dimetiletilendiamina en 2 mL de 1,4—dioxano se calentó a 100°C durante 15 hr. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , se lavó con salmuera (30 mL) , se secó sobre gS04, se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó en HPLC de fase inversa para dar 46 mg de 3-( 2-cloro- -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) oxazolidin-2-ona . 3- (2-Cloro-4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) oxazolidin-2-ona (46 mg) se acopló a 4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol por medio del Procedimiento A. El producto se purificó por HPLC de fase inversa hasta producir 8.6 mg de 3- ( 2- ( lH-indazol-4 -il ) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) oxazolidin-2-ona . EM (Ql) 423 (M)+ 73: 2-Cloro-6-yodo-4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidina (150 mg) , 90 L de 2-pirrolidinona , tribásico fosfato de potasio (250 mg) , yoduro de cobre (7 mg) , 4 de N,N-dimetiletilendiamina en 2 mL de 1,4-dioxano se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo (60 mL) , se lavó con salmuera (30 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó en HPLC de fase inversa para dar 53 mg de 1- (2-cloro-4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) pirrolidin-2-ona . 1- (2-Cloro-4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) pirrolidin-2-ona (35 mg) se acopló a 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -??-indazol por medio del Procedimiento A. El producto se purificó por HPLC de fase inversa hasta producir 19.5 mg de 1- ( lH-indazol-4-il ) -4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) pirrolidin-2-ona . E (Ql) 421 (M)+ 81: 2-Cloro-6- (4-metilsulfonil-piperazin-l-il-metil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina se reaccionó con ácido 2-fluoropiridin-5-borónico en el Procedimiento General A en una escala 18.5 mmol para dar 34.2 mg . del producto deseado después de purificación RP-HPLC. EM (Ql) 493.1 (M)+. 80: 2-Cloro-6- ( 4-metilsulfonil-piperazin-l-il-metil ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se reaccionó con ácido 3-fluorofenil borónico en el Procedimiento General A en una escala 18.5 mmol para dar 20.8 mg . del producto deseado después de purificación RP-HPLC. EM (Ql) 492.3 (M)+. 79: 2-Cloro-6- ( 4-metilsulfonil-piperazin-l-il-metil ) -4-morfolin-4 -il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se reaccionó con ácido 3- (N-metilaminocarbonil ) fenil borónico en el Procedimiento General A en una escala 18.5 mmol para dar 7.4 mg. del producto deseado después de purificación RP-HPLC. EM (Ql) 531.3 (M)+. 78: 2-Cloro-6- ( 4-metilsulfonil-piperazin-l-il-metil ) -4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina se reaccionó con ácido 2-fluoropiridin-3-borónico en el Procedimiento General A en una escala 18.5 mmol para dar 23.5 mg . del producto deseado después de purificación RP-HPLC. EM (Ql) 493.4 (M)+. 77: 2-Cloro-6- ( 4 -metilsulfonil-piperazin-l-il-metil ) -4- morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se reaccionó con ácido pirimidin-5-borónico en el Procedimiento General A en una escala 18.5 mmol para dar 8.1 mg . del producto deseado después de purificación RP-HPLC. EM (Ql) 476.3 (M)+. 76: 2-Cloro-6- ( 4-metilsulfonil-piperazin-l-il-metil ) -4-morfolin-4 -il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se reaccionó con ácido 3-metilsulfonilaminofenil borónico en el Procedimiento General A en una escala 18.5 mmol para dar 76 mg . del producto deseado después de purificación RP-HPLC. EM (Ql) 567.2 (M)+. 2: 2-Cloro-6- ( (4- (metilsulfonil ) piperazin-l-il ) metil) -4-morfolinofuro [ 3 , 2-d] pirimidina (40 mg, 1.0 eq) se disolvió en tolueno/etanol/agua (4:2:1, 1.6 mi) y se trató con 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol (59 mg, 2.5 eq) , PdCl2(PPh3)2 (6.8 mg, 0.10 eq) y carbonato de sodio (36 mg, 3.5 eq) . El vial se selló y calentó con agitación en el microondas a 150°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción cruda se concentró y purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 2- ( lH-indazol- -il ) -6- ( (4- (metilsulfonil) piperazin-l-il) metil) - -morfolinofuro [3,2-d]pirimidina: EM (Ql) 498 (M)+. Ejemplo 3: Compuestos Adicionales de la invención — Serie B Los siguientes compuestos de la invención se prepararon. La numeración del compuesto corresponde al uso en la Tabla 1A anterior . 5: 2-Cloro-6- ( -metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4- morfolin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidina se reaccionó con ácido pirimidin-5-borónico en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. EM (Ql) 476.3 (M)+. RMN (400MHz CDC13): 2.67 (4H, t (J 4.79), CH2), 2.81 (3H, s, CH3), 3.29 (4H, ra, CH2 ) , 3.83 (2H, s, CH2), 3.89-4.01 (8H, m, CH2), 7.18 (1H, s, ar) , 9.28 (1H, s, ar) , 9.67 (2H, s, ar) 11: 2-Cloro-6-(4 -metilsulfonil-piperazin-l-il-metil ) -4 -morfolin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidina se reaccionó con éster pinacol del ácido bencensulfonamida-3-borónico en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. RMN: (CDC13) : 2.68-2.72 (4H, m) , 2.82 (3H, s), 3.29-3.33 (4H, m) , 3.90 (2H, s), 3.90-3.94 (4H, m) , 4.05-4.10 (4H, ra) , 4,81 (2H, br. s), 7.33 (1H, s), 7, 62-7, 66 (1H, m) , 8.00 (1H, d, J=8.0), 8.68 (1H, d, J=8.0), 9.02 (1H, s) (ESI+) : MH+ 553.18 12: 2-Cloro-6-( 4 -metilsulfonil-piperazin-l-il-metil ) -4-morfolin- -il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se reaccionó con ácido 4- (hidroximetil ) fenil borónico en Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado RMN: (DMSO-d6) : 2.58-2.62 (4H, m) , 2.89 (3H, s), 3.13-3.18 (4H, m) , 3.78-3.81 (4H, m) , 3.92 (2H, s), 3.95-4.00 (4H, m) , 4.56 (2H, d, J=5.7), 5.23 (1H, t, J=5.7), 7.40 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=8.2), 8.38 (2H, d, J=8.2) (ESI+) : H+ 504.18 13: 2-Cloro-6- ( 4-metilsulfonil-piperazin-l-il-metil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina se reaccionó con ácido 3-carbamoilfenil borónico en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado (DMSO-d6) : 2.58-2.62 (4H, m) , 2.89 (3H, s), 3.13-3.18 (4H, m) , 3.78-3.81 (4H, m) , 3.92 (2H, s), 3.95-4.00 (4H, m) , 7.40 (1H, br) , 7.42 (1H, s), 7.53-7.58 (1H, m) , 7.94 (1H, d, J=7.7), 8.09 (1H, br), 8.51 (1H, d, J=7.7), 8.38 (1H, s) (ESI+) : MH+ 517.24 84: 2-Cloro-6-( -metilsulfonil-piperazin-l-il-metil ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se reaccionó con ácido piridin-3-borónico en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. RMN: (CDC13) : 2.68-2.72 (4H, m) , 2.82 (3H, s), 3.29-3.33 (4H, m) , 3.90 (2H, s), 3.90-3.94 (4H, m) , 4.05-4.10 (4H, m) , 7.33 (1H, s), 7.34-7.38 (1H, m) , 8.68 (2H, d, J=5.6), 9.64 (1H, s) (ESI+) : MH+ 475.11 47: 2-Cloro-6-(4 -metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4 -morfolin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidina se reaccionó con ácido 3-formilfenilborónico en el Procedimiento General A hasta producir 3- [ 6- ( 4 -metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4 -morfolin-4-il-tieno[2,3-d] pirimidin-2-il ] -benzaldehído. El tratamiento de este aldehido con borohidruro de sodio (2.5 equivalentes) en etanol proporcionó el compuesto deseado. 1H RMN CDCL3 RMN : 1.67 (t, H, OH, J = 6.08Hz), 2.64-2.67 (m, 4H, 2 x Ch2), 2.80 (s, 3H, Ch3), 3.27-3.29 (m, 4H, 2 x CH2), 3.89-3.90 (m, 4H, 2 x CH2), 3.96-3.98 (m, 4H, 2 x Ch2 ) , 4.80 (d, 2H, CH2, J = 6.06Hz), 7.14 (s, H, ArH) , 7.46 (ra, 2H, 2 x ArH) , 8.38 (m, H, ArH) , 8.43 (s, H, ArH) . MH+ = 504.15 85: 2-Cloro-6- ( -metilsulfoni 1-pipera zin-l-il-raeti1 ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se reaccionó con N-4- (4,4,5, 5-tetraraetil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenilraetanosulfonamida en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. RMN: (CDC13) : 2.68-2.72 (4H, ra), 2.82 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.29-3.33 (4H, m) , 3.90 (2H, s), 3.90-3.94 (4H, ra), 4.05-4.10 (4H, m) , 6.45 (1H, br. s), 7.27 (2H, d, J=8.8), 7.32 (1H, s), 8.44 (2H, d, J=8.8) EM: (ESI+) : MH+ 567.20 86: 2-Cloro-6- (4-metilsulfonil-piperazin-l-il-metil) -4-morfolin-4 -il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se reaccionó con 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó 4- [6- ( 4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -4 -morfolin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il ] -anilina . Esto se reaccionó luego con anhídrido acético en diclorometano y trietilamina para dar el compuesto deseado. RMN: (CDC13): 2.20 (3H, s), 2.68-2.72 (4H, m) , 2.82 (3H, s), 3.29-3.33 (4H, m) , 3.90 (2H, s), 3.90-3.94 (4H, m) , 4.05-4.10 (4H, m) , 7.22 (1H, br. s), 7.32 (1H, s), 7.62 (2H, d, J=8.5), 8.42 (2H, d, J=8.5) RMN: (ESI+) : MH+ 531.19 89: 2-Cloro-6- (4-metilsulfonil-piperazin-l-il-metil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina se reaccionó con 3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) quinolina en Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. RMN: (CDC13) : 2.68-2.72 (4H, m) , 2.82 (3H, s), 3.29-3.33 (4H, m) , 3.90 (2H, s), 3.90-3.94 (4H, m) , 4.05-4.10 (4H, m) , 7.49 (1H, s), 7.58 (1H, t, J=7.0), 7.75 (1H, t, J=7.0), 7.97 (1H, d, J=7.6), 8.29 (1H, d, J=8.4), 9.17 (1H, d, J=I .9), 9.96 (1H, d, J=2.1) EM: (ESI+) : MH+ 525.24 90: 2-Cloro-6- ( 4-metilsulfonil-piperazin-l-il-metil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina se reaccionó con 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) isoquinolina en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. RMN: (CDC13): 2.68-2.72 (4H, m) , 2.82 (3H, s), 3.29-3.33 (4H, m) , 3.90-3.94 (4H, m),3.96 (2H, s), 4.05-4.10 (4H, m) , 7.42 (1H, s), 7.64 (1H, t, J=7.0), 7.75 (1H, t, J=7.0), 8.06 (1H, d, J=8.0), 8.83 (1H, d, J=8.6), 9.13 (1H, s), 9.32 (1H, s) EM: (ESI+) : MH+ 525.23 87: 2-cloro-6- ( 4-metanosulfonil-piperidin-l-ilmetil ) -4- morfolin-4 -il-tieno [2 , 3-d] pirimidina se reaccionó con ácido piridin-3-borónico en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. RMN: (CDC13) : 2.65-2.67 (m, 4H, 2 x CH2 ) , 2.87(s, 3H, CH3 ) , 3.27-3.30 (m, 4H, 2 x CH2 ) , 3.82 (s, 2H, CH2), 3.88-3.90 (m, 4H, 2 x CH2 ) , 3.97-3.99 (m, 4H, 2 x CH2 ) , 7.16 (s, H, ArH) , 7.36-7.39 (m, H, ArH), 8.66-8.69 (m, 2H, 2 x ArH), 9.62 (d, H, ArH, J = 1.28Hz) . EM: (ESI+) : MH+ = 475.18 91: 2-cloro-6- (4-metanosulfonil-piperidin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidina se reaccionó ácido 3-acetilfenilborónico en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. RMN: (CDCI3) : 2.65-2.67 (m, 4H, 2 x CH2 ) , 2.70 (s, 3H, CH3), 2.80 (s, 3H, CH3), 3.27-3.30 (m, 4H, 2 x CH2), 3.82 (s, 2H, CH2), 3.89-3.92 (m, 4H, 2 x CH2), 3.98-4.00 (m, 4H, 2 x CH2), 7.16 (s, H, ArH), 7.55 (t, H, ArH, J = 7.75Hz), 8.03 (d, H, ArH, J = 7.73Hz), 8.64 (d, H, ArH, J = 7.78Hz), 9.01 (s, H, ArH). EM: (ESI+) : MH+ = 516.19 93: 1- { 3- [ 6- ( 4-Metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin- -il-tieno [2, 3-d] pirimidin-2-il ] -fenil } -etanona se trató con borohidruro de sodio (2.8eq.) en etanol. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. RMN: (CDC13) : 1.57 (d, 3H, CH3), 1.85 (d, H, OH), 2.64-2.67 (m, 4H, 2 x CH2), 2.80 (s, 3H, CH3), 3.27-3.28 (m, 4H, 2 x CH2 ) , 3.81 (s, 2H, CH2 ) , 3.88-3.91 (m, 4H, 2 x CH2) 3.96-3.98 (m, 4H, 2 x CH2), 5.00-5.03 (m, H, CH) , 7.14 (s, H, ArH) , 7.42-7.49 (m, 2H, 2 x ArH) , 8.35 (d, H, ArH, J = 7.27Hz), 8.43 (s, H, ArH) . EM: (ESI+): MH+ = 518.27 94 : 2-Cloro-6- ( -raetanosulfonil-piperidin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4 -il-tieno [ 2 , 3-d] pirimidina se reaccionó con 4-( , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) isoquinolina en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. RMN: (CDC13) : 2.67-2.69 (m, 4H, 2 x CH2 ) , 2.80 (s, 3H, CH3), 3.29-3.31 (m, 4H, 2 x CH2 ) , 3.85 (s, 2H, CH2), 3.88-3.90 (m, 4H, 2 x CH2), 3.99-4.01 (m, 4H, 2 x CH2 ) , 7.22 (s, H, ArH), 7.63 (t, ArH, J = 7.53Hz), 7.75 (t, H, ArH, J = 8.31Hz), 8.03 (d, H, ArH, J = 8.1Hz), 8.88 (d, H, ArH, J = 8.61Hz), 9.16 (s, H, ArH), 9.30 (s, H, ArH). EM: (ESI+) : MH+ = 525.23 95: 2-Cloro-6- ( 4-metanosulfonil-piperidin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4 -il-tieno [ 2 , 3-d] pirimidina se reaccionó con 3-( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) quinolina en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. RMN: (CDC13) : 2.66-2.69 (m, 4H, 2 x CH2), 2.80 (s, 3H, CH3), 3.28-3.31 (m, 4H, 2 x CH2), 3.83 (s, 2H, CH2), 3.91-3.91 (m, 4H, 2 x CH2), 4.01-4.04 (m, 4H, 2 x CH2), 7.18 (s, H, ArH), 7.57 (t, H, ArH, J = 7.27Hz), 7.74 (t, H, ArH, J = 7.14Hz), 7.96 (d, H, ArH, J = 8.47Hz), 9.15 (d, H, ArH, J = 2.0Hz), 9.94 (d, H, ArH, J = 2.0Hz). EM: (ESI+) : MH+ = 525.28 37: A una solución de alcohol de 4 -raetoxibencilo (1.73 g) en DMSO (10 mL) a temperatura ambiente se agregó hidruro de sodio (500 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 75 min y luego una solución de 3 , 5-dibromopiridina (3.0 g) en DMSO (15 mL) se agregó. La mezcla de reacción se calentó luego a 90°C durante 2.5 h y luego se permitió enfriar a temperatura ambiente, se apagó con agua (60 mL) y extrajo en éter de dietilo (3 x 60 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron (MgS04) , redujeron in vacuo y purificaron por cromatografía de columna para dar 3-bromo-5- ( 4-metoxi-benciloxi ) -piridina como un sólido blanco (1.76 g) .
A una solución de 3-bromo-5- ( 4-metoxi-benciloxi ) -piridina (300 mg) en THF (10 mL) se le agregó borato de triiospropilo (0.28 mL) y la mezcla se enfrió a -78°C. Luego n-butillitio (0.49 mL de una solución 2.5 M en hexanos) se agregó manteniendo la temperatura bajo -65°C. La mezcla de reacción se permitió luego entibiar a -20°C durante 1 h y luego se apagó con ácido clorhídrico acuoso 2 M (2 mL) . La mezcla se permitió entibiar a temperatura ambiente durante 1 h y luego se diluyó con agua (25 mL) , el pH se ajustó a 7 y luego se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgS04) y redujeron in vacuo. Una mezcla del producto crudo y pinacol (236 mg) en tolueno (15 mL) se calentó luego a reflujo durante 4 h. La mezcla se redujo luego in vacuo, se disolvió en acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL) . Los orgánicos combinados se secaron (MgS04) y redujeron in vacuo para dar 3- ( 4-metoxi-benciloxi ) -5-( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -piridina como un sólido blanco opaco (162 mg) . 2-Cloro-6- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se reaccionó con 3-(4-metoxi-benciloxi ) -5- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrameti 1- [1,3,2] dioxaborolan-2 -i 1 ) -piridina en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó 2- [ 5- ( 4 -metoxi-benciloxi ) -piridin-3-il ] -6-( 4 -metil-piperazin-l-ilmetil ) -4 -morfolin-4 -il-tieno [3,2-d] pirimidina . Esto se reaccionó luego con ácido trifiuoroacético en diclorometano para dar el compuesto deseado . R N: (CDC13) : 2.31 (3 H, s, Me), 2.46-2.68 (8 H, m, CH2), 3.73 (2 H, s, CH2), 3.74-3.82 (4 H, m, CH2 ) , 3.94-3.99 (4 H, m, CH2), 7.20 (1H, s, Ar) , 8.12 (1H, s, Ar) , 8.22 (1 H, s, Ar) y 9.07 (1 H, s, Ar) . EM: (ESI+) : MH+ 427.15 39: 2-Cloro-6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se reaccionó con éster de tert-butilo del ácido 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -pirazol-l-carboxílico en el Procedimiento General A. El grupo boc se liberó bajo las condiciones de la reacción Suzuki. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. RMN : (DIVISO): 13.05 (bs, 1H) ; 8.31 ( bs, 2H) ; 7.26 (s, 1H) ; 3.92 (m, 4H) ; 3.85 (s, 2H) ; 3.77 (m, 4H) ; 2.41 (m, 8H) ; 2.15 (s, 3H) . EM: (ESI+) : MH+ 400.21 40: 2-Cloro-6- ( -metil-piperazin-l-ilmetil ) -4 -morfolin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidina se reaccionó con ácido 3-formil fenil borónico en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó 3- [ 6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -4-morfolin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidin-2-i1 ] -benzaldehído . Esto se trató luego con bromuro de metilmagnesio en THF para dar el compuesto deseado. RMN: (CDC13) : 1.49 (d, J = 6.5, 3H) , 2.10 (d, J = 1.7, 1H) , 2.25 (s, 3H), 2.46 (s, br, 4H) , 2.54 (s, br, 4H) , 3.74 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.8, 4H) , 3.98 (t, J = 4.8, 4H) , 4.94 (q, J = 6.4, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.35 - 7.42 (m, 2H) , 8.27 (m, 1H), 8.35 (s, 1H) . EM: (ESI+) : MH+ 454.27 41: 2-Cloro-6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -4 -morfolin-4 -il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se reaccionó con ácido 3-formil fenil borónico en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó 3- [ 6- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4 -il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2-il ] -benzaldehído . Esto se trató luego con borohidruro de sodio en metanol para dar el compuesto deseado. RMN: (CDC13): 2.25 (s, 3H) , 2.47 (s, 4H) , 2.54 (s, 4H) , 3.75 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.8, 4H) , 3.98 (t, J = 4.8, 4H) , 4.71 (s, 2H) , 7.23 (ra, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 8.28 (m, 1H) , 8.34 (s, 1H) . EM: (ESI+) : MH+ 440.23 35: Una solución de 4 -metoxibencilalcohol (10g) en éter (300ml) se agitó con ácido bromhidrico, 48%, (150ml). La fase orgánica se lavó con bromuro de sodio saturado, se secó (K2CO3) y los solventes se removieron in vacuo para dar 4-metoxibencilbromuro (13.17g). A una solución de 3-bromo-4 -fluorofenol (0.59g) en tetrahidrofurano (7ml) bajo nitrógeno se le agregó hidruro de sodio, 60% dispersión en aceite mineral (0.13g). La solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos una solución de -metoxibencilbromuro (0.62g) se agregó en tetrahidrofurano (5ml) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y salmuera, luego se secó (MgS04) , los solventes se removieron in vacuo para dar un residuo crudo. Este residuo crudo se purificó usando cromatografía instantánea para dar 2-bromo-lfluoro-4- ( 4-metoxi-benciloxi ) -benceno (0.71g). A una solución de 2-bromo-lfluoro-4- ( 4 -metoxi-benciloxi ) -benceno (0.33g) en tetrahidrofurano (10ml) bajo nitrógeno se le agregó triiopropilborato (0.29ml). La mezcla se enfrió a -78°C y 2.5M solución de n-butillitio en hexanos se agregó. La mezcla de reacción se agitó a -40°C durante 1 hora, luego se entibió a 20°C y se apagó con ácido clorhídrico 2 (ac) (2ml) . La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se ajustó a un pH 7 usando solución de bicarbonato de sodio saturado, luego se dividió entre acetato de etilo y agua, se secó (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo hasta producir un residuo crudo (0.31g) . Una mezcla de este residuo crudo y pinacol (0.25g) en tolueno (10ml) se agitaron bajo reflujo durante la noche en un aparato Dean-Stark. Los solventes se removieron in vacuo, el residuo se dividió luego entre acetato de etilo y agua, Los orgánicos combinados se lavaron con agua luego salmuera y se secaron (MgS04) , los solventes se removieron in vacuo hasta producir 2- [2-fuoro-5- ( -metoxi-benciloxi-fenil ] -4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxiborolano (0.28g) . 2-Cloro-6- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidina se reaccionó con 2- [2-fluoro-5- (4-metoxi-benciloxi-fenil] -4, 4, 5, 5-tetrametlili 1 , 3 , 2 ] dioxiborolano en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó 2- [2-fluoro-5- ( 4-metoxi-benciloxi) -fenil] -6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina . Esto se reaccionó luego con ácido trifluoroacético en diclorometano hasta producir el compuesto deseado . RMN: 400MHz; CDC13: 2.34 (3H,s); 2.58 (8H,m); 3.84 (2H,s); 3.90 (4H, t, J=4.8Hz); 4.04 (4H, t, J=4.8Hz); 6.84 (1H, m) ; 7.02 (1H, t, J=9.6Hz); 7.30 (1H, s); 7.57 (1H, m) . EM: (ESI+ ) : MH+ 444 36: Una solución de alcohol -metoxibencílico (lOg) en éter (300ml) se agitó con ácido bromhídrico, 48%, (150ml). La fase orgánica se lavó con bromuro de sodio saturado, se secó (K2C03) y los solventes se removieron in vacuo para dar 4-metoxibencilbromuro (13.17g). A una solución de 5-bromo-2 , 3-difluorofenol (l.Og) en tetrahidrofurano (10ml) bajo nitrógeno se le agregó hidruro de sodio, 60% dispersión en aceite mineral (0.20 g) . La solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos una solución de 4-metoxibencilbromuro (0.96g) se agregó en tetrahidrofurano (7ml). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y salmuera, luego se secó (MgS04) , los solventes se removieron in vacuo para dar un residuo crudo. Este residuo crudo se purificó usando cromatografía instantánea para dar 5-bromo-1 , 2-difluoro-3- ( -metoxi-benciloxi ) -benceno (0.76g) . A una solución de 5-bromo-l , 2-difluoro-3- ( 4-metoxi-benciloxi ) -benceno (0.35g) en tetrahidrofurano (10ml) bajo nitrógeno se le agregó triiopropilborato (0.29ml). La mezcla se enfrió a -78°C y 2.5M solución de n-butillitio en hexanos se agregó. La mezcla de reacción se agitó a -40°C durante 1 hora, luego se entibió a 20°C y se apagó con ácido clorhídrico 2M (ac) (2ml). La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se ajustó a un pH 7 usando soilución de bicarbonato de sodio saturado, luego se dividió entre acetato de etilo y agua, se secó (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo hasta producir un residuo crudo (0.31g) . Una mezcla de este residuo crudo y pinacol (0.25g) en tolueno (10ml) se agitaron bajo reflujo durante la noche en un aparato Dean-Stark. Los solventes se removieron in vacuo, el residuo se dividió luego entre acetato de etilo y agua, Los orgánicos combinados se lavaron con agua luego salmuera y se secaron (MgS04) , los solventes se removieron in vacuo hasta producir 2- [3, 4-difluoro-5- ( 4 -metoxi-benciloxi ) -fenil] -4,4,5, 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolano (0.28g). 2-Cloro-6- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se reaccionó con 2- [ 3 , 4-difluoro-5- ( 4-metoxi-benciloxi ) -fenil]-4,4,5, 5-tetrameti1- [1, 3, 2] dioxaborolano proporcionado en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó 2- [3, 4-difluoro-5- (4-metoxi-benciloxi ) -fenil] -6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -4-morfolin-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina . Esto se reaccionó luego con ácido trifluoroacético en diclorometano hasta producir el compuesto deseado. RMN: 400MHz; CDC13: 2.36 (3H, s); 2.67 (8H,m); 3.84 (2H,s); 3.90(4H,t, J=4.7Hz) ; 4.00 ( 4H, t , J=4.7Hz ) ; 7.24(lH,s); 7.80(lH,m); 7.90 ( 1H, d, J=7.6Hz ) .
EM: (ESI+) : MH+ 462 33: Una solución de -metoxibencilalcohol (lOg) en éter (300ml) se agitó con ácido bromhidrico, 48%, (150ml). La fase orgánica se lavó con bromuro de sodio saturado, se secó (K2CO3) y los solventes se removieron in vacuo para dar 4-metoxibencilbromuro (13.17g). A una solución de 5-bromo-2-clorofenol (l.Og) en tetrahidrofurano (10ml) bajo nitrógeno se le agregó hidruro de sodio, 60% dispersión en aceite mineral (0.20 g) . La solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos una solución de 4-metoxibencilbromuro (0.97g) se agregó en tetrahidrofurano (7ml) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y salmuera, luego se secó (MgS04), los solventes se removieron in vacuo para dar un residuo crudo. Este residuo crudo se purificó usando cromatografía instantánea para dar 4-bromo-l-cloro-2- ( 4-metoxi-benciloxi ) -benceno (0.96g) . A una solución de 4-bromo-l-cloro-2- ( 4-metoxi-benciloxi ) -benceno (0.35g) en tetrahidrofurano (10ml) bajo nitrógeno se le agregó triiopropilborato (0.29ml). La mezcla se enfrió a -78°C y 2.5M solución de n-butillitio en hexanos se agregó. La mezcla de reacción se agitó a -40°C durante 1 hora, luego se entibió a 20°C y se apagó con ácido clorhídrico 2M (ac) (2ml) . La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se ajustó a un pH 7 usando solución de bicarbonato de sodio saturado, luego se dividió entre acetato de etilo y agua, se secó (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo hasta producir un residuo crudo (0.3Ig). Una mezcla de este residuo crudo y pinacol (0.25 g) en tolueno (10ml) se agitaron bajo reflujo durante la noche en un aparato Dean-Stark. Los solventes se removieron in vacuo, el residuo se dividió luego entre acetato de etilo y agua, Los orgánicos combinados se lavaron con agua luego salmuera y se secaron (MgS04) , los solventes se removieron in vacuo hasta producir 2- [ 4-cloro-3- ( 4-metoxi-benciloxi ) -fenil ] -4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano (0.28g) . 2-Cloro-6- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se reaccionó con 2- [ 4-cloro-3- ( 4 -metoxi-benciloxi ) -fenil] -4,4,5, 5-tetrametil-[ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolano en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó 2- [4-cloro-3- (4-metoxi-benciloxi) -fenil] -6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina . Esto se reaccionó luego con ácido trifluoroacético en diclorometano hasta producir el compuesto deseado. RMN: 400MHz; CDC13: 2.25(3H,s); 2.50(8H,m); 3.77(2H,s); 3.82 (4H, t, J=4.9Hz) ; 3.98 ( 4H, t , J=5.0Hz ) ; 7.23(lH,s); 7.32 (1H, d, J=8.4Hz) ; 7.93 ( 1H, d, J=8. Hz ) ; 8.04(lH,s). EM: (ESI+) : MH+ 460 16: A 2-metilbenzimidazol (75mg) en N, -dimetilformamida (3mL) se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión, 23mg) . Después de la agitación durante 30 mins, 2-cloro-6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [2,3-d]piriraidina (242mg) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 90°C. Después de 16 horas la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fracción orgánica se concentró in vacuo y se purificó usando cromatografía instantánea hasta producir el compuesto del título [M+H]+ 528.21 (400MHz CDC13) : 2.68 (4H, t (J 4.80), CH2), 2.81 (3H, s, CH3), 2.94 (3H, s, CH3), 3.30 (4H, t (J 4.61), CH2), 3.83 (2H, s, CH2), 3.88-4.00 (8H, m, CH2), 7.19 (1H, s, ar) , 7.31 (1H, m, ar) , 7.70-7.73 (1H, m, ar) , 8.10-8.12 (1H, m, ar) 88: 6- ( 4 -Metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -2- ( 2-metil-imidazol-l-il ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina se hizo en una manera similar al compuesto anterior usando 2-metilimidazol y 2-cloro-6- ( 4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4 -morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina . (CDC13) : 2.68-2.72 (4H, m) , 2.82 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.29-3.33 (4H, m) , 3.90 (2H, s), 3.90-3.94 (4H, m) , 4.05-4.10 (4H, m) , 6.93 (1H, d, J=1.6), 7.25 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=1.6) (ESI+) : MH+ 478.17 101 : 6- ( -Metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil) -2- (2-metil-benzoimidazol-l-il ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se hizo en una manera similar al compuesto anterior usando 2- metilbenzimidazol y 2-cloro-6- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -4-morfolin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidina . (ESI+) : MH+ (CDC13) : 2.68-2.72 (4H, m) , 2.82 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.29-3.33 (4H, m) , 3.90 (2H, s), 3.90-3.94 (4H, m) , 4.05-4.10 (4H, m) , 7.27-7.30 (2H, m) , 7.32 (1H, s), 7.71-7.75 (1H, m) , 8.09-8.12 (1H, m) Ej emplo : Compuestos de la invención — Serie C Los siguientes compuestos de la invención se prepararon.
La numeración del compuesto corresponde al usado en la Tabla 1A anterior. 3: A l-Boc-4 -piperidona (lOg) en etanol agitando a 0°C se le agregó borohidruro de sodio (9.45g) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se apagó luego con agua y extrajo con cloroformo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . El solvente se removió in vacuo hasta producir 9.2g de éster de tert-butilo del ácido 4-hidroxi-piperidin-l-carboxilico. A éster de tert-butilo del ácido 4-hidroxi-piperidin-l-carboxilico (9.2g) en diclorometano (170 mi), agitando a 0°C se le agregó cloruro metano sulfonilo (5.33 mi) y trietilamina (10.24ml). La mezcla de reacción se entibió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre cloroformo y agua. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . El solvente se removió in vacuo hasta producir 14g de éster de tert-butilo del ácido 4-metanosulfonil-piperidin-carboxilico . Una mezcla de éster de tert-butilo del ácido 4-metanosulfonil-piperidin-carboxilico (2.82g) tioacetato (2.3lg) y DMF (40ml) se agitó a 60°C. Después de 4 horas la mezcla de reacción se enfrió y dividió entre acetato de etilo y salmuera. Los orgánicos combinados se secaron (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo. La mezcla cruda resultnte se purificó por cromatografía instantánea hasta producir éster de tert-butilo del ácido 4-acetilsulfanil-piperidin-l-carboxílico (1.8g). El éster de tert-butilo del ácido 4-acetilsulfanil-piperidin-1-carboxílico (400mg) se agitó en ácido acético ( 3ml ) y agua (3ml) a 0°C. El gas de cloro se burbujeó a través de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua hasta producir un precipitado que se colectó por filtración hasta producir éster de tert-butilo del ácido 4-clorosulfonil-piperidin-1-carboxílico (295mg) . A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-clorosulfonil-piperidin-l-carboxílico (2.95mg) en diclorometano agitando a 0°C se le agregó trietilamina (96yL) y morfolina (55µL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche luego se apagó con agua y extrajo en diclorometano. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04). El solvente se removió in vacuo hasta producir éster de tert-butilo del ácido 4- (morfolino-4-sulfonil ) -piperidin-1-carboxilico (120mg). A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (morfolino-4-sulfonil ) -piperidin-l-carboxilico en diclorometano (10ml) y metanol (10ml) se le agregó cloruro de hidrógeno 2M en éter (2µ? . La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Los solventes se removieron in vacuo hasta producir sal de clorohidrato de 4- (piperidina-4-sulfonil) -morfoline . La reacción con 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-carbaldehido usando procedimiento C proporcionó dimetilamida del ácido 1- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperidin-4-sulfónico . Este compuesto se sometió al Procedimiento A hasta producir el compuesto final deseado que se purificó usando cromatografía instantánea. (M+H) + 542.28 (400MHz CDC13) : 1.95-2.04 (4H, m, CH2), 2.14 (2H, td (J 11.36, 2.99), CH2), 2.94 (6H, s, CH3), 2.99 (1H, m, CH) , 3.13 (2H, d (J 11.59), CH2), 3.85 (2H, s, CH2), 3.92-3.95 (4H, m, CH2), 4.08-4.15 (4H, m, CH2), 7.36 (1H, s, ar) , 7.50 (1H, t (J 7.73), ar) , 7.58 (1H, d (J 8.34), ar) , 8.27 (1H, d (J 7.52), 9.02 (1H, s, ar), 10.25 (1H, b, NH) Los siguientes compuestos se prepararon en una manera análoga usando la amina apropiada. 27: Dimetilamida del ácido 1- [2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin- 6-ilmetil ] -piperidin-4-sulfónico se preparó como arriba usando sal de clorohidrato de amida de dimetilo del ácido piperidin-4-sulfónico . (M+H) + 542.28 (400MHz CDC13) : 1.95-2.04 (4H, m, CH2), 2.14 (2H, td (J 11.36, 2.99), CH2), 2.94 (6H, s, CH3), 2.99 (1H, m, CH) , 3.13 (2H, d (J 11.59), CH2), 3.85 (2H, s, CH2), 3.92-3.95 (4H, m, CH2), 4.08-4.15 (4H, m, CH2), 7.36 (1H, s, ar) , 7.50 (1H, t (J 7.73), ar) , 7.58 (1H, d (J 8.34), ar) , 8.27 (1H, d (J 7.52), 9.02 (1H, s, ar) , 10.25 (1H, b, NH) 22: Metilamida del ácido 1- [2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin- 6-ilmetil] -piperidin-4-sulfónico se preparó como arriba usando sal de clorohidrato de metilamina del ácido piperidin-4-sulfónico . MH+ = 528.24 400MHz 1H RMN CDC13 1.60-1.70 (m, 2H, CH2 ) , 1.90-2.0 (m, 2H, CH2), 2.1-2.2 (m, 2H, CH2), 2.58 (d, 3H, CH3, J = 4.76Hz), 2.95-3.05 (m, 2H, CH2), 3.80-3.85 (m, 4H, 2 x CH2), 3.88 (s, 2H, CH2), 3.95-4.05 (m, 4H, 2 x CH2), 6.90(m, H, ArH) , 7.45 (m, H, ArH) , 7.64 (d, H, ArH, J = 8.21Hz), 8.2 (d, H, ArH, J = 7.2Hz), 8.86 (s, H, ArH), 13.15 (sbr, H, NH) . 24 : 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- ( 4 -metil-piperazin-1-sulfonil) -piperidin-l-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d]pirimidina se preparó como arriba usando sal de clorohidrato de l-metil-4- (piperidin-4-sulfonil ) -piperizina . 400MHz 1H RMN CDC13 1.90-2.0 (m, 2H, CH2), 2.05-2.15 (m, 2H, CH2), 2.32 (s, 3H, CH3 ) , 2.45-2.55 (m, 4H, 2 x CH2), 2.90-3.0 9 (m, H, CH), 3.05-3.15 (m, 2H, CH2), 3.38-3.43 (m, 4H, 2 x CH2 ) , 7.35 (s, H, AiH) , 7.49 (t, H, ArH, J = 7.6Hz), 7.58 (d, H, ArH, J = 8.33Hz), 8.27 (d, H, ArH, J = 7.53Hz), 9.00(s, H, ArH), 10.15 (sbr, H, NH) . MH+ = 597.25 18: (2-Metoxi-etil) -metil-amida del ácido l-[2-(lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4 -i 1-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperidin-4-sulfónico se preparó como arriba usando sal de clorohidrato de ( 2-metoxi-etil ) -metil-amida del piperidin-4-sulfónico. (CDC13) : 1.98-2.10 (4H, m) , 2.11-2.19 (2H, m) , 2.99 (3H, s), 3.00-3.10 (1H, m) , 3.12-3.18 (2H, m) , 3.37 (3H, s), 3.41-3.45 (2H, m) , 3.53-3.58 (2H, m) , 3.84 (2H, s), 3.90-3.94 (4H, m) , 4.10-4.14 (4H, m) , 7.38 (1H, s), 7.48-7.52 (1H, m) , 7.58 (1H, d, J=8.3), 8.38 (1H, d, J=7.6), 9.20 (1H, s), 10.10 (1H, br) (ESI+) : MH+ 586 19: Dimetilamida del ácido 1- [ 2- ( lH-indazol-4 -il ) - -morfolin-4-il-tieno[2,3-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-sulfónico se preparó como arriba usando sal de clorohidrato de dimetil amida del ácido piperidin-4-sulfónico . RMN: 1.9-2.0 (m, 2H, CH2), 2.0-2.2 (m, 4h, 2 x CH2 ) , 2.94 (s, 6H, 2 x CH3), 2.95-3.0 (m, H, CH) , 3.05-3.10 (m, 2H, CH2), 3.79 (s, 2H, CH2), 3.92-3.94 (m, 4H, 2 x CH2 ) , 7.15 (s, H, ArH), 7.50 (t, H, ArH, J = 7.79Hz), 7.59 (d, H, ArH, J = 8.23Hz), 8.32 (d, H, ArH, J = 7.34Hz), 9.02 (s, H, ArH), 10.1 (sbr, H, NH) . MH+ = 542.19 20: La dimetilamida del ácido 1- [ 2- ( lH-Indazol-4 -il ) -7 -metil-4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperidina-4-sulfónico se preparó como arriba usando sal de clorohidrato de amida de dimetil ácido piperidina-4-sulfónico . RMN: 1.98-2.08 (4H, m) , 2.12-2.18 (2H, m) , 2.54 (3H, s), 2.94 (6H, s), 2.98-3.06 (1H, m) , 3.12-3.18 (2H, m) , 3.84 (2H, s), 3.90-3.94 (4H, m) , 4.10-4.14 (4H, m) , 7.48-7.52 (1H, m) , 7.58 (1H, d, J=8.3), 8.38 (1H, d, J=7.6), 9.20 (1H, s), 10.10 (1H, br) (ESI+) : MH+ 556 21: Una mezcla de éster de tert-butilo del ácido 4-metanosulfoniloxi-piperidina-l-carboxí lico (1.015 g) y tiometóxido de sodio (635 mg) se calentó a 80°C en dimetilformamida (10 mL) . Después de 4h, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró in vacuo y luego se purificó por cromatografía instantánea para dar el éster de tert-butilo del ácido 4-metilsulfanil-piperidina-l-carboxílico (600 mg) . A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- metilsulfanil-piperidina-l-carboxílico (600 mg) en cloroformo (15 mL) se agregó mCPBA (1.46 g) . Después de la agitación durante 2 días, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano , se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó ( gS04) y el solvente se removió in vacuo hasta producir el éster de tert-butilo del ácido 4 -metanosulfonil-piperidina-l-carboxilico (505 mg) como un sólido blanco. El tratamiento de este compuesto con HC1 en diclorometano/metanol proporcionó la -metanosulfonil-piperidina, la cual se aisló como la sal de clorohidrato . La reacción con 2-cloro-4-mocpholin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carbaldehido usando el procedimiento C proporcionó 2-cloro-6- (4-metanosulfonil-piperidin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidina . Este compuesto se sometió al Procedimiento A hasta producir el compuesto final deseado el cual se purificó usando cromatografía instantánea. 1H RMN CDCL3 1.9-2.0 (m, 2H, Ch2), 2.1-2.2 (m, 4H, 2 x CH2), 2.84 (m, 4H, 2 x CH2),3- 15-3.20 (m, 2H, CH2), 3.90-3.95 (m, 4H, 2 x CH2), 4.0-4.05 (m, 4H, 2 x CH2), 7.15 (s, H, ArH) , 7.50 (t, H, ArH , J = 7.78), 7.59 (d, H, ArH, J = 8.32Hz), 8.32 (d, H, ArH, J = 7.21Hz), 9.02 (s, H, ArH), 10.1 (sbr, H, NH) . MH+ = 513.19 El siguiente compuesto se preparó en una manera análoga: 23: (ESI+) : MH+ 527 (CDC13): 1.94-2.03 (2H, m) , 2.12-2.24 (4H, m) , 2.55 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.88-2.95 (1H, m) , 3.21-3.25 (2H, m) , 3.84 (2H, s), 3.90-3.94 (4H, m) , 4.10-4.14 (4H, m) , 7.48-7.52 (1H, m) , 7.58 (1H, d, J=8.3), 8.38 (1H, d, J=7.6), 9.20 (1H, s), 10.10 (1H, br) 45: Reacción entre 2-cloro-4 -raorfolin-4 -il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-carbaldehido y l-metil-4- (raetilaraino) piperidina usando el procedimiento C proporcionó ( 2-cloro-4 -morfolin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidin- 6-ilmetil ) -metil- ( 1-metil-piperidin-4-il) -amina. Este compuesto se sometió al Procedimiento A hasta producir el compuesto final deseado el cual se purificó usando cromatografía instantánea. 1H RMN 400MHz DMSO 13.2 (bs, 1H) ; 8.87 (s, 1H) ; 8.21 (d, 1H) ; 7.65 (d, 1H, J=7.3 Hz); 7.46 (t, 2H, J=7.7 Hz) ; 3.90 (m, CH2x4); 3.93 (s, 2H) ; 2.79 (d, 2H, J=11.2); 2.40 (m, 1H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.12 (s, 3H) ; 1.68 (m, CH2x3). M/S (m+1) = 478.3; CL >95% de pureza 9: A una solución de piperazina (1 g) y trietilamina (1.78 mL) en diclorometano (20 mL) a 0°C se agregó gota a gota cloruro de trifluorometanosulfonilo (1.24 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se apagó con agua (20 mL) y extrajo en diclorometano (2 x 40 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera acuosa saturada (2 x 40 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar 1-trifluorometanosulfonil-piperazina como un sólido amarillo pálido (1.92 g, 76%). La reacción entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin- ß-carbaldehído y 1-trifluorometanosulfonil-piperazina usando el procedimiento C proporcionó 2-cloro-4-morfolin-4-il-6- ( 4-txifluorometanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -tieno [3, 2-d] pirimidina . Este compuesto se sometió al Procedimiento A hasta producir el compuesto final deseado el cual se purificó usando cromatografía instantánea [M+H]+ 568.23 RMN: (400 MHz , CDC13): 2.67-2.72 (4 H, m, CH2), 3.53-3.64 (4 H, m, CH2), 3.90-3.98 (6 H, m, CH2), 4.08-4.14 (4 H, m, CH2), 7.40 (1 H, s, Ar), 7.48 (1 H, t, J 8.23, Ar) , 7.53 (1 H, d, J 8.28, Ar) , 8.27 (1 H, d, J 7.33, Ar) , 9.02 (1 H, s, Ar) y 10.11 (1 H, s, NH) . 4: A una solución de ( S ) -metilpiperazina (400 mg) en diclorometano (20 mL) a 0°C se agregó dicarbonato de di-tert-butilo (871 mg) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se apagó con agua (20 mL) y extrajo en diclorometano (2 x 40 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera acuosa saturada (40 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron para dar éster de tert-butilo del ácido ( S ) -3-metil-piperazina-l-carboxílico como un sólido blanco (669 mg, 84%) . A una solución de ácido ( S ) -3-metil-piperazina-l-carboxílico (669 mg) y trietilamina (0.56 mL) en diclorometano (10 mL) a 0°C se agregó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.28 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se apagó con agua (10 mL) y extrajo en diclorometano (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera acuosa saturada (2 x 20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron para dar éster de tert-butilo del ácido (S) -4-metanosulfonil-3-metil-piperazina-1- carboxilico como un sólido amarillo pálido (924 mg, 99%) . A una solución de éster de tert-butilo del ácido (S)-4-metanosulfonil-3-metil-piperazina-l-carboxilico (924 mg) en diclorometano (20 mL) a 0°C se agregó gota a gota HC1 (6.65 mL de una solución 2M en éter dietilico) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La forma precipitada luego se colectó por filtración y se secó para proporcionar la sal de clorohidrato de (S) -I-metanosulfonil-2-metil-piperazina como un sólido blanco (583 mg, 82%). La reacción entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina-6-carbaldehido y sal de clorohidrato de (S)-l-metanosulfonil-2-metil-piperazina usando el procedimiento C proporcionó 2-cloro-6- ( (S) -4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina . Este compuesto se sometió al Procedimiento A hasta producir el compuesto final deseado el cual se purificó usando cromatografía instantánea. R N: (400 MHz, CDC13): 1.42 (3 H, d, J 6.75, Me), 2.33 (1 H, td, J 11.42 y 3.45), 2.43 (1 H, dd, J 3.62 y 11.23), 2.76 (1 H, d, J 1 1.17), 2.88 (3 H, s, Me), 2.91 (1 H, d, J 11.54), 3.34 (1 H, td, J 12.01 y 3.04), 3.59 (1 H, d, J 12.81), 3.72-3.94 (6 H, m, CH2), 4.08-4.12 (6 H, m, CH2), 7.39 (1 H, s, Ar), 7.51 (1 H, t, J 8.19, Ar) , 7.60 (1 H, t, J 8.29, Ar) , 8.25 (1 H, d, J 6.96, Ar) , 9.01 (1 H, s, Ar) y 10.12 (1 H, s, NH) . [M+H] + 528.26 El siguiente compuesto se preparó en una manera análoga usando 2-cloro-4 -morfolin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidin-6-carbaldehido . 96: (400MHz, CDC13): 1.34 (3H, d (J 6.77), CH3) , 2.25-2.35 (2H, m, CH2), 2.70 (1H, d, CH) , 2.80 (3H, s, CH3) , 2.90 (1H, d, CH) , 3.25-3.30 (1H, m, CH) , 3.42 (1H, d, CH) , 3.55 (1H, m ,CH), 3.67 (1H, d, CH) , 3.76 (1H, d, CH) , 3.86-3.93 (8H, m, CH2), 7.09 (1H, s, ar) , 7.44-7.46 (1H, m ,ar), 7.52 (1H, d, ar), 8.25 (1H, d (J 7.56) ar) , 8.96 (1H, s, ar) , 10.00 (1H, b, NH) (M+H)+ 528.24 10: Este compuesto se preparó en una manera análoga al compuesto de arriba usando (R) -metilpiperazina como el material de partida. RMN: (400 MHz , CDC13): 1.42 (3 H, d, J 6.75, Me), 2.33 (1 H, td, J 11.42 y 3.45), 2.43 (1 H, dd, J 3.62 y 11.23), 2.76 (1 H, d, J 11.17), 2.88 (3 H, s, Me), 2.91 (1 H, d, J 1 1.54), 3.34 (1 H, td, J 12.01 y 3.04), 3.59 (1 H, d, J 12.81), 3.72-3.94 (6 H, m, CH2), 4.08-4.12 (6 H, m, CH2), 7.40 (1 H, s, Ar) , 7.51 (1 H, t, J 8.22, Ar) , 7.60 (1 H, t, J 8.31, Ar) , 8.27 (1 H, d, J 6.79, Ar), 9.01 (1 H, s, Ar) y 10.20(1 H, s, NH) . [M+H] + 528.27 El siguiente compuesto se preparó en una manera análoga usando 2 -cloro-4 -morfolin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carbaldehido . 98: (M+H)+ 528.23 RMN: (400MHz CDC13): 1.25-1.28 (1H, m, CH) , 1.42 (3H, d (J 6.71), CH3), 1.54 (1H, s, CH) , 2.29-2.40 (2H, m, CH), 2.77 (1H, d · (J 11.1), CH) , 2.87 (3H, s, CH3), 2.95 (1H, d (J 11.25), CH), 3.30-3.36 (1H, m, CH) , 3.60 (1H, d, (J 12.75), CH) , 3.72 (1H, d (J 14.18), CH) , 3.85 (2H, d (J 14.13), CH2), 3.92-4.01 (8H, m, CH2), 4.12-4.13 (1H, m, CH) , 7.16 (1H, s, ar) , 7.51 (1H, t (J 7.75, ar) , 7.60 (1H, d (J 8.29), ar), 8.32 (1H, d(J 7.29), ar) , 9.04 (1H, s, ar) , 10.10 (1H, b, NH) 8: A una solución de piperazina (1 g) y trietilamina (1.78 mL) en diclorometano (20 mL) a 0°C se agregó gota a gota cloruro de 2-propanosulfonilo (1.30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se apagó con agua (20 mL) y extrajo en diclorometano (2 x 40 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera acuosa saturada (2 x 40 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar la 1- (propano-2-sulfonil ) -piperazina como un sólido blanco (1.87 g, 84%). La reacción entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-carbaldehido y 1- (propano-2-sulfonil ) -piperazina usando el procedimiento C proporcionó 2-cloro- -morfolin-4 -il- 6- [4- (propano-2-sulfonil ) -piperazin-l-ilmetil ] -tieno [3,2-d] pirimidina . Este compuesto se sometió al Procedimiento A hasta producir el compuesto final deseado el cual se purificó usando cromatografía instantánea. [M+H]+ 542.22 RMN: (400 Hz, CDC13): 1.28 (6 H, d, J 6.84, Me), 2.51-2.61 (4 H, m, CH2), 3.13 (1 H, septeto, J 6.93, CH) , 3.35-3.60 (4 H, m, CH2), 3.81 (2 H, s, CH2), 3.83-3.90 (4 H, m, CH2), 3.96-4.04 (4 H, m, CH2), 7.32 (1 H, s, Ar) , 7.40 (1 H, t, J 8.20, Ar), 7.48 (1 H, d, J 8.22; Ar) , 8.20 (1 H, d, J 7.32, Ar) , 8.92 (1 H, s, Ar) y 10.26 (1 H, s, Ar) . El siguiente compuesto se preparó en una manera análoga usando 2-cloro-4-morfolin- 4-il-tieno [2, 3-d] pirimidin-6-carbaldehído . 97: RMN: (400MHz, CDC13): 1.24 (1H, m, CH) , 1.36 (6H, d (J 6.84), CH3), 2.62 (4H, m, CH2), 3.44-3.49 (4H, m, CH2), 3.82 (2H, s, CH2), 3.93-4.00 (8H, m, CH2), 7.17 (1H, s, ar) , 7.51-7.53 (1H, m, ar) , 7.59 (1H, m, ar) , 8.32 (1H, d (J 6.69), ar) , 9.04 (1H, s, ar) , 10.05 (1H, b, NH) (M+H)+ 542.24 7: A una solución de cis-2 , 6-dimetil-piperazina (600 mg) y trietilamina (0.80 mL) en diclorometano (10 mL) a 0°C se agregó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.43 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se apagó con agua (10 mL) y extrajo en diclorometano (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera acuosa saturada (2 x 20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron para la proporcionar (3S,5R)-1-metanosulfonil-3 , 5-dimetil-piperazina como un sólido blanco (817 mg, 81%) . Reacción entre 6- (bromometil) -2-cloro-4-morfolinotieno [ 3 , 2-tflpirimidina y ( 3S , 5R) -1-metanosulfonil- 3.5-dimetil-piperazina usando carbonato de potasio y acetonitrilo proporcionó 2-cloro-6- ( (2S, 6R) -4-metanosulfonil- 2.6-dimetil-piperazin-l-ilmetil ) -4 -morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina . Este compuesto se sometió al Procedimiento A hasta producir el compuesto final deseado el cual se purificó usando cromatografía instantánea. [M+H]+ 542.24 RMN: (400 MHz, CDC13): 1.18 (6 H, d, J 6.90, Me), 2.48-2.52 (2 H, m, CH2), 2.72 (3 H, s, S02Me) , 2.78-2.88 (2 H, m, CH2), 3.51-3.56 (2 H, m, CH2), 3.81-3.88 (4 H, m, CH2), 3.96- 4.02 (4 H, m ,CH2), 4.12 (2 H, s, CH2), 7.28 (1 H, s, Ar), 7.42 (1 H, t, J 8.22, Ar) , 7.49 (1 H, d, J 8.31, Ar) , 8.20 (1 H, d, J 7.26, Ar) 8.94 (1 H, s, Ar) y 10.08 (1 H, s, NH) . El siguiente compuesto se preparó en una manera análoga usando 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carbaldehído . 102: RMN : ( 4 OOMhz , CDC13): 1.19-1.24 (6H5 m, CH3 ) , 2.61 (2H, t (J 10.72), CH2), 2.80 (3H, s, CH3), 2.88-2.90 (2H, m, CH2), 3.59 (2H, d (J 10.46), CH2), 3.93-4.00 (8H, m, CH2) 4.14 (2H, s, CH2), 7.12 (1H, s, ar) , 7.51 (1H, t (J 7.80), ar) , 7.60 (1H, d (J 8.29), ar) , 8.32 (1H, d (J 6.73), ar) , 9.04 (1H, s, ar) , 10.10 (1H, b, NH) 6: La reacción entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-carbaldehído y cis-2 , 6-dimetil-piperazina usando el procedimiento C proporcionó 2-cloro-6- ( ( 3R, 5S ) -3 , 5-dimetil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina. Este compuesto se trató con cloruro de metano sulfonilo usando condiciones estándar hasta producir 2-cloro-6- ( (3R, 5S) -4-metanosulfonil-3 , 5-dimetil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina . Este compuesto se sometió al Procedimiento A hasta producir el compuesto final deseado el cual se purificó usando cromatografía instantánea. [M+H]+ 542.25 (400 MHz , CDC13): 1.52 (6 H, d, J 6.93, Me), 2.33 (2 H, dd, J 11.37 y 4.34, CH2), 2.81 (2 H, d, J 11.15, CH2), 2.89 (3 H, s, S02Me) , 3.86 ( 2 H, s, CH2), 3.88-3.94 ( 4 H, m, CH2), 4.05-4.13 ( 6 H, m, CH2), 7.40 (1 H, s, Ar) , 7.51 (1 H, t, J 8.20, Ar) , 7.58 (1 H, d, J 8.29, Ar) , 8.27 (1 H, d, J 7.32, Ar), 9.02 (1 H, s, Ar) y 10.14 (1 H, s, Ar) . 92: A 1-BOC-homopiperizina (0.8ml) se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.34ml) y trietilamina (0.68ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción luego se dividió entre diclorometano y agua. Los extractos orgánicos combinados luego se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . El solvente se removió in vacuo hasta producir 1.23g del éster de tert-butilo del ácido 4- metanosulfonil- [1, 4] diazepano-l-carboxílico crudo . El éster de tert-butilo del ácido 4-Metanosulfonil-[ 1 , 4 ] diazepano-l-carboxílico (1.23g) se agitó en metanol anhidro (10 mi). Cloruro de hidrógeno 2 M en éter (22ml) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 minutos un precipitado se formó, la adición de metanol anhidro (5 mi) causó que se disuelva. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes se removieron in vacuo hasta producir 1.06g de la sal de clorohidrato de 1-metanosulfonil- [ 1 , ] dia zepano . La reacción entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-carbaldehído y sal de clorohidrato de 1-metanosulfonil- [ 1 , ] diazepano usando el procedimiento C proporcionó 2-cloro-6- ( 4 -metanosulfonil- [1,4] diazepan-1-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina . Este compuesto se sometió al Procedimiento A hasta producir el compuesto final deseado el cual se purificó usando cromatografía instantánea. RMN: (400MHz, CDC13): 1.26 (3H, s, CH3), 1.96 (2H, m, CH2), 2.86-2.88 (4H, m, CH2), 3.49-3.52 (4H, m, CH2), 3.92-3.94 (4H, m, CH2), 4.03 (2H, s, CH2), 4.08-4.11 (4H, m, CH2), 7.38 (1H, s, ar) , 7.51-7.53 (1H, m, ar) , 7.58 (1H, d, ar) , 8.28 (1H, d, J(7.41), ar), 9.02 (1H, s, ar) , 10.05 (1H, b, NH) (M+H) + 528.23 94: A una mezcla de isobutiraldehído (9.5 mL) y dioxano (0.38 mL) en éter dietilico (40. mL) a temperatura ambiente se agregó bromo (0.11 mL) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y bromo (5.1 mL) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y luego se vació en agua con hielo (250 mL) . El carbonato de sodio (6 g) se agregó gradualmente a la mezcla con agitación vigorosa. Luego, la fase orgánica se separó, se secó (MgSo4) y se destiló usando el aparato Kugelrohr para dar el 2-bromo-2-metil-propionaldehído como un aceite incoloro (3.794g). A una solución de etileno diamina (8.40 mL) en tolueno (20 mL) a 0°C se agregó 2-bromo-2-metil-propionaldehido (3.794 g) . La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h y luego a reflujo durante 30 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente las dos fases se separaron y la fase inferior se extrajo con tolueno (2 x 30 mL) . La fase tolueno luego se concentró y se destiló usando el aparato Kugelrhor para dar la 6, 6-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-pirazina (1.56 g) . A una solución de 6 , 6-dimetil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidro-pirazina (1.56 g) en etanol (100 mL) se agregó Pd/C (300 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h con un globo de hidrógeno. La mezcla se filtró luego a través de celite y el filtrado se concentró y se destiló usando el aparato kugelrohr para proporcionar la 2 , 2-dimetil-piperazina como un aceite incoloro el cual se solidificó durante la espera (1.23g).
A una solución de 2 , 2-dimetilpiperazina (400 mg) y trietilamina .(0.59 mL) en diclororaetano (10 mL) a 0°C se agregó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se apagó con agua (10 mL) y extrajo en diclorometano (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera acuosa saturada (2 x 20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar la 1-metanosulfonil-3, 3-dimetil-piperazina como un sólido blanco (412 mg, 61%) . La reacción entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-carbaldehído y 1-metanosulfonil -3 , 3-dimetil-piperazina usando el procedimiento C proporcionó 2-cloro-6- (4-metanosulfonil-2, 2-dimetil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina . Este compuesto se sometió al Procedimiento A hasta producir el compuesto final deseado el cual se purificó usando cromatografía instantánea. (400 MHz, CDC13) : 1.15 (6 H, s, Me), 2.62-2.68 (2 H, m, CH2 ) , 2.72 (3 H, s, Me), 2.95 (2 H, s, CH2), 3.12-3.18 (2 H, m, CH2), 3.81-3.90 (6 H, m, CH2), 3.98-4.04 (4 H, m, CH2), 7.32 (1 H, s, Ar), 7.42 (1 H, t, J 8.22, Ar) , 7.50 (1 H, d, J 8.23, Ar) , 8.20 (1 H, d, J 7.18, Ar) , 8.92 (1 H, s, Ar) y 9.98 (1 H, s, NH) . [M+H] + 542.25 100: A una solución de 2 , 2-dimetipiperazina (400 mg) en diclorometano (20 mL) a 0°C se agregó bicarbonato de di-tert- butilo (766 mg) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se apagó con agua (20 mL) y extrajo en diclorometano (2 x 40 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera acuosa saturada (40 mL) , se secaron (MgSC ) y se concentraron para dar el éster de tert-butilo del ácido 3, 3-diemetil-piperazina-l-carboxílico como un sólido blanco (720 mg, 96%) . A una solución de éster de tert-butilo del ácido 3,3-diemetil-piperazina-l-carboxílico (720 mg) y trietilamina (0.59 mL) en diclorometano (10 mL) a 0°C se agregó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se apagó con agua (10 mL) y extrajo en diclorometano (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera acuosa saturada (2 x 20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron para dar éster de tert-butilo del ácido 4-metanosulfonil-3, 3-dimetil-piperazina-l-carboxílico como un sólido blanco (914 mg, 93%) . A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-metanosulfonil-3 , 3-dimetil-piperazina -1-carboxílico (914 mg) en diclorometano (20 mL) a 0°C se agregó gota a gota HC1 (6.65 mL de una solución 2 M en éter dietilico) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La forma precipitada luego se colectó por filtración y se secó para proporcionar la sal de clorohidrato de 1-metanosulfonil-2 , 2- dimetil-piperazina como un sólido blanco (540 mg, 75%). Reacción entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-carbaldehído y sal de clorohidrato de 1-metanosulfonil-2 , 2-dimetil-piperazina usando el procedimiento C proporcionó la 2-cloro-6- ( 4-metanosulfonil-3 , 3-dimetil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin- -il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina . Este compuesto se sometió al Procedimiento A hasta producir el compuesto final deseado el cual se purificó usando cromatografía instantánea. (400 MHz, CDC13) : 1.49 (6 H, s, Me), 2.28 (2 H, s, CH2 ) , 2.55-2.58 (2 H, m, CH2 ) , 2.88 (3 H, s, Me), 3.44-3.48 (2 H, m, CH2), 3.76 (2 H, s, CH2), 3.82-3.89 (4 H, m, CH2), 4.01-4.08 (4 H, m, CH2 ) , 7.29 (1 H, s, Ar) , 7.41 (1 H, t, J 8.22, Ar) , 7.52 (1 H, d, J 8.24, Ar) , 8.20 (1 H, d, J 7.21, Ar) , 8.96 (1 H, s, Ar) y 10.02 (1 H, s, NH) . [M+H]+ 542.27 29: Reacción entre N-BOC-piperazina y cloruro de metanosulfonilo en diclorometano y trietilamina proporcionó éster de tert-butilo del ácido 4-metanosulfonil-piperazina-1-carboxílico. La escisión del grupo protector BOC usando HC1 (2M) en diclorometano proporcionó 1-metanosulfonil-piperazina . sal HC1. La reacción entre 1-metanosulfonil-piperazina . sal HCL y 2 -eloro-7 -meti1-4 -morfolin- -il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-carbaldehído usando el procedimiento C proporcionó 2-cloro- 6- (4 -metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -7 -metil-4 -morfolin-4- il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina . Este compuesto se sometió al Procedimiento A hasta producir el compuesto final deseado el cual se purificó usando cromatografía instantánea. RMN: (CDC13) : 2.55 (3H, s) , 2.71-2.75 (4H, m) , 2.82 (3H, s), 3.30-3.33 (4H, m) , 3.89 (2H, s), 3.90-3.93 (4H, m) , 4.06-4.10 (4H, m) , 7.51-7.54 (1H, m) , 7.60 (1H, d, J=8.3), 8.37 (1H, d, J=6.8), 9.18 (1H, s), 10.05 (1H, br) (ESI+) : MH+ 528 (100%) 31: La reacción entre 1-metilpiperazina y 2-cloro-4-morfolin-4 -il-tieno [2, 3-d] pirimidin-6-carbaldehído usando el Procedimiento C proporcionó 2-cloro-6- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4 -il-tieno [2 , 3-d] pirimidina . Este compuesto se sometió al Procedimiento A hasta producir el compuesto final deseado el cual se purificó usando cromatografía instantánea. 400MHz 1H RMN CDC13 2.31 (s, 3H, CH3), 2.50 (m, 4H, 2 x CH2) , 2.60(m, 4H, 2 x CH2 ) , 3.78 (s, 2H, CH2 ) , 3.91-3.94 (m, 4H, 2 x CH2), 3.98-4.00 (m, 4H, 2 x CH2), 7.16 (s, H, ArH) , 7.50 (t, H, ArH, J = 7.39Hz), 7.58 (d, H, ArH, J = 8.29Hz), 8.32 (d, H, ArH, J = 7.37Hz), 9.03 (s, H, ArH), 10.15 (sbr, H, NH) . MH+ = 450.18 57: La 2-Cloro-6- ( 4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [2 , 3- d]pirimidina (ver intermediarios) se sometió al Procedimiento A. El compuesto final se purificó usando cromatografía instantánea. 400MHz 1H RMN CDC13 2.67 (m, 4H, 2 x CH2 ) , 2.81 (s, 3H, CH3), 3.30 (m, 4H, 2 x CH2), 3.83 (s, 2H, CH2), 3.92- 3.94 (m, 4H, 2 x CH2), 3.98-4.00 (m, 4H, 2 x CH2), 7.17 (s, H, ArH) , 7.50 (t, H, ArH, J = 7.81Hz), 7.59 (d, H, ArH, J = 8.31Hz), 8.31 (d, H, ArH, J = 6.98Hz), 10.12 (sbr, H, NH) . MH+ = 514.10 43: A una solución de N-BOC-piperazina (1.06g) en CH2Cl2/MeOH (20 mL) a 0°C se agregó HC1 2M en éter (3.14mL). Después de lh el solvente se removió in vacuo para dar un sólido blanco. Este se disolvió en agua y NaCN se agregó (280mg) . A esta mezcla se agregó una solución de acetona (420 L) en agua (2mL) . El resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72h luego se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para dar el éster de tert-butilo del ácido -( ciano-dimetil-metil ) -piperazina-l-carboxilico (77%). A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- ( ciano-dimetil-metil ) -piperazina-l-carboxilico (lg) y K2C03 (lOOmg) en DMSO seco (20mL) a 0°C se agregó a 27.5% de peróxido de hidrógeno (2mL) gota a gota. La mezcla resultante se calentó a 40°C durante la noche luego se diluyó con agua para dar un sólido. Ester se colectó, se lavó y se secó para dar el éster de tert-butilo del ácido 4- ( 1-carbamoil-l-metil-etil ) -piperazina-l-carboxilico (806mg). Posteriormente el tratamiento con 2M HC1 en éter dio el clorohidrato de 2- piperazin-l-il-isobutiramida (100%) . La aminación reductiva del 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-ß- carbaldehido con diclorohidrato de 2-piperazin-l-il-isobutiramida de conformidad con el Procedimiento General C dio la 2- [4- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperazin-l-il] -isobutiramida después de la purificación en sílice. La 2- [4- (2-Cloro-4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperazin-l-il ] -isobutiramida se reaccionó con 4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol en el Procedimiento General A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. RMN: (CDC13) : 1.24 (s, 6H, 2 x CH2), 2.55-2.65 (m, 8H, 4 x CH2 ) , 3.85 (s, 2H, CH2), 3.90- 3.92 (m, 4H, 2 x CH2 ) , 4.07-4.09 (m, 4H, 2 x CH2), 5.35 (m, H, NH) , 7.09 (m, H, NH) , 7.37 (s, H, ArH), 7.48 (t. H, ArH, J = 7.72Hz), 7.57 (d, H, ArH, J = 8.22Hz), 8.26 (d, H, ArH, J = 7.14Hz), 9.0 (s, H, ArHO, 10.4 (sbr, H, NH) . S : (ESI+) : H+ = 521.27. 44: A una solución de piperidona (317 mg) y carbonato de potasio (530 mg) en acetonitrilo a temperatura ambiente (20 mL) se agregó éster de 2-bromoetil metilo (0.48 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 16 h, permitiendo que se enfríe a temperatura ambiente y luego se redujo in vacuo. El residuo luego se volvió a disolver en diclorometano (20 mL) y se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó (MgSC^) y se redujo in vacuo para dar 1- ( 2-metoxi-etil ) -piperidin-4-ona como un aceite incoloro (171 rag) . A una suspensión de 2-cloro-4 -morfolin-4 -il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina- 6-carbaldehido (1.0 g) y tamiz molecular en metanol (20 mL) a temperatura ambiente se agregó ácido acético (0.1 mL) y una solución de metilamina (219 mg) en metanol (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Luego borohidruro de sodio (542 mg) se agregó en porciones y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La reacción luego se apagó con una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (10 mL) y se extrajo en diclorometano (2 x 10 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgS04) y se redujeron in vacuo para dar (2-cloro-4-morfolin-4- il-tieno [3, 2-d]pirimidin-6-ilmetil) -metil-amina como un sólido blanco (0.95 g) . La (2-eloro-4 -morfolin- -il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -metil-amina luego se hizo reaccionar con l-(2-metoxi-etil ) -piperidin-4-ona en el procedimiento general C. La purificación en sílice proporcionó la (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ) - [ 1- ( 2-metoxi-etil ) -piperidin-4-il ] -metil-amina . La ( 2-Cloro-4 -morfolin-4 -il-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil) - [1- ( 2-metoxi-etil ) -piperidin-4-il ] -metil-amina luego se hizo reaccionar con 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -lH-indazol en el procedimiento general A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto del título. RMN: DMSO: 13.15 (bs, 1H) ; 8.86 (s, 1H) ; 8.21 (d, 1H, J= 7.3 Hz); 7.65 (d, 1H, J= 8.2 Hz); 7.45 (m, 2H) ; 3.99 (m, 4H) ; 3.94 (s, 2H) ; 3.82 (m, 4H) ; 3.38 (m, 2H) ; 3.22 (s, 3H) ; 2.94 (m, 2H) ; 2.49 (m, 2H) ; 2.48 (m, 1H) ; 2.22 (s, 3H) ; 1.94 (m, 2H) ; 1.74 (m, 2H) ; 1.35 (m, 2H) . 32: El Gas de cloruro de hidrógeno (4 g) se burbujeó a través de metanol (120 mL) a 0°C. Prolina (3.80 g) luego se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 h y luego se redujo in vacuo para dar la sal de clorohidrato del éster de metilo del ácido pirrolidina-2-carboxílico como un sólido blanco (5.5 g) . A una suspensión de la sal de clorohidrato del éster de metilo del ácido pirrolidina-2-carboxílico (5.5 g) en acetonitrilo (90 mL) se agregó trietilamina (10.2 mL) y di-tert-butildicarbonato (8.0 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se redujo in vacuo. El residuo se volvió a disolver en diclorometano (40 mL) y se lavó con salmuera (40 mL) , se secó (MgS04) , se redujo in vacuo y se purificó por cromatografía de columna para dar el éster de 2-metilo del éster de 1-tert-butilo del ácido pirrolidina-1 , 2-dicarboxílico como un aceite amarillo (6.33 g) . A una solución de éster de 2-metilo del éster de 1-tert- butilo del ácido pirrolidina-1 , 2-dicarboxílico (3.5 g) en tolueno (40 mL) a -78°C se agregó gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (20 mL de una solución 1.5 M en tolueno) manteniendo la temperatura de bajo de -65°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 h y luego se apagó con metanol (10 mL) . La mezcla luego se diluyó con éter dietilico (50 mL) , tetrahidrato de tartrato de sodio potasio se agregó y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 min a temperatura ambiente. Las dos fases luego se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL) . Los orgánicos combinados luego se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron (MgS04), se redujeron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna para dar éster de tert-butilo del ácido 2-formil-pirrolidina-l-carboxílico como un aceite amarillo pálido (2.687 g) . A una suspensión del éster de tert-butilo del ácido 2-formil-pirrolidina-l-carboxílico (2.68 g) en metanol (30 mL) a temperatura ambiente se agregó una solución de metilamina (831 mg) en metanol (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y luego borohidruro de sodio (760 mg) y tamiz molecular se agregaron. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se redujo in vacuo. El residuo se volvió a disolver en diclorometano (30 mL) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron (MgS04) y se redujeron in vacuo para dar el éster de tert-butilo del ácido 2-metilaminometil-pirrolidina-l-carboxílico como un aceite amarillo pálido (2.56 g) . A una solución del éster de tert-butilo del ácido 2-metilaminomet il-pirrolidina-l-carboxí lico (500 mg) en diclorometano (10 mL) a temperatura ambiente se agregó trietilamina (0.36 mL) y cloruro de metansulfonilo (0.20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se dividió entre diclorometano (20 mL) y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron (MgS04) , se redujeron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna para dar el éster de tert-butilo del ácido 2- [ (metanosulfonil-metil-amino) -metil ] -pirrolidina-l-carboxílico como un sólido blanco (0.63 g) · A una solución del éster de tert-butilo del ácido 2- [ (metanosulfonil-metil-amino) -metil] -pirrolidina-1-carboxílico (0.63 g) en diclorometano (10 mL) a temperatura ambiente se agregó cloruro de hidrógeno (3.0 mL de una solución 2M en éter dietílico) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y luego se redujo in vacuo para dar la N-metil-N-pirrolidin-2-ilmet il-metansulfonamida como un sólido cristalino (0.49 g) · A una mezcla de 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (0.50 g) y N-metil-N-pirrolidin-2-ilmetil-metansulfonamida (390 mg) en acetonitrilo (10 mL) se agregó carbonato de potasio (490 mg) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h y luego se permitió que se enfrie a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se dividió entre diclorometano (20 mL) y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron (MgS04) , se redujeron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna para dar la N- [ 1- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil) -pirrolidin-2-ilmetil ] -N-metil-metansulfonamida como un sólido amarillo pálido (580 mg) . La N- [ 1- ( 2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-ilmetil) -pirrolidin-2-ilmetil] -N-metil-metansulfonamida se hizo reaccionar con 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol en el procedimiento general A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto del título. RMN : CDC13: 1.80 (3H, m) ; 2.02 (1H, m) ; 2.40 (1H, m) ; 2.80 (3H, s); 2.97 (4H, m) ; 3.18 (3H, m) ; 3.90 (4H, m) ; 4.10 (4H, J=4.7Hz); 4.30 (1H, d, J=14.6Hz); 7.37 (1H, s); 7.50 1H, t, J=7.7Hz); 7.58 (1H, d, J=8.2Hz); 8.28 (1H, d, J=7.1Hz); 9.02 (1H, s); 10.00 (1H, br s). EM: (ESI+) : MH+ 542. 42: A una solución de tetrahidrotiopiran-4-ona (400 mg) agitada en acetonitrilo (5 mi) y Na2. EDTA (0.0004 M aq, 3 mi) se agregó peroximonosulfato de potasio (Oxona, 6.34g) y NaHC03 (2.69 g) en diversas alícuotas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante. 2 horas adicionales, luego se diluyó con agua (40 mi), se extrajo en diclorometano, y se secó (MgS04) para dar 1,1-dioxo-tetrahidro-tiopiran-4-ona (330 mg) como un sólido blanco. A este compuesto (75 mg) agitado en 1 , 2-dicloroetano anhidro (6 mi) se agregó 2-cloro-4-morfolin-4-il-tienopirimidina-6-il metil metilamina (150 mg, como se preparó previamente a partir de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tienopirimidina-6-carbaldehído y metilamina bajo condiciones de animación reductivas), seguido por ácido acético glacial (31 µ?) y borohidruro de triacetoxi sodio (138 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, y el producto se aisló por extracción en diclorometano, seguido por purificación por cromatografía instantánea para dar la (2-cloro-4-morfolin-4-il-tienopirimidina-6-ilmetil ) - (1, 1-dioxo-hexahidro-tiopiran-4 -il ) -metil-amina (115 mg) como un sólido amarillo, el cual se usó en un acoplamiento Suzuki con 4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol , para dar, después de la purificación de sílice instantánea el compuesto del título (38 mg) como un sólido blanco. 1H RMN 400 MHz DMSO 13.18 (bs, 1H) ; 8.87 (s, 1H) ; 8.21 (d, 1H, J = 7.2 Hz) ; 7.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 7.45 (m, 2H) ; 3.98 (m, 6H) 3.82 (m, 4H) ; 3.26-3.06 (m, CH2 x 2) 2.91 (m, 1H) ; 2.28 (s, 3H) ; 2.04 (m, CH2 x 2) M/S ESI (m+1) = 513.1 CL > 95 % de pureza . 34: A una solución de 1-metanosulfonil-piperidina-4-ona (182 mg; preparada de la N-BOC—piperidona por la reacción de la sal de TFA de piperidona-4-ona con metano cloruro de sulfonilo) , agitado en 1 , 2-dicloroetano anhidro (6 mi) se agregó 2-metoxietilamina (90 µ?) seguido por ácido acético glacial (62 µ?). El borohidruro de triacetoxi sodio (284 mg) , se agregó en alícuotas durante 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, luego se diluyó con diclorometano (40 mi), se lavó con 50% de una solución NaHC03 y se secó (MgS04) . Los solventes se removieron in vacuo para dar un residuo el cual se purificó por cromatografía instantánea de sílice para dar la 1-metanosulfonil-piperidin-4-il-2- metoxi-etilamina (148 mg) , como un sólido blanco. A una solución de 1-metanosulfonil-piperidin-4-il-2-metoxi-etilamina (146 mg) , agitada en 1 , 2-dicloroetano (10 mi), se agregó 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina-6-carbaldehído (176 mg) , seguido por ácido acético glacial (38 µ?) , y borohidruro de triacetoxi sodio (171 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El producto se aisló por la extracción en diclorometano, seguido por purificación por cromatografía de sílice instantánea, para dar la (2-cloro-4-morfolino-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil) -{ 1-metanosulfonil-piperidin-4-il ) - (2-metoxietilamina) , (103 mg) como un sólido blanco, el cual se usó en un acoplamiento Suzuki con 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-[ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol , para dar, después de la purificación de sílice instantánea el compuesto del título (72 mg) como un sólido blanco. 1H RMN 400MHz d6 DMSO 13.15 (bs, 1H) ; 8.87 (s, 1H) ; 8.21 (d, 1H, J = 8.3 Hz) 7.65 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 7.46 (t, 1H) ; 4.08 (s, 2H) 4.01 (m, 4H + 'CH2); 3.83 (m, 4H) ; 3.60 (m, 2H) ; 3.22 (s, 3H); 2.81 (s, 3H) ; 2.75 (m, CH2 x 2); 2.67 (m, CH) ; 1.86 (m, CH2) CL-EM (m+1) 586.2 Pureza > 95 %. 30: A una solución de 4- (2-aminoetil ) -morfolina (600 mg) agitada en 1 , 2-dicloroetano anhidro (40 mi), se agregó 2-cloro-4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina-6-carbaldehído (1.31 g) , seguido por ácido acético glacial (277 µ?) y borohidruro de triacetoxi sodio (1.27 g) se agregó en diversas alícuotas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, luego se diluyó con cloroformo (50 mi), se lavó con 50% de una solución de NaHC03 y se secó (MgS04) . Los solventes se removieron in vacuo para dar un residuo el cual se purificó por cromatografía de sílice instantánea para dar (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina-6-ilmetil) - (2-morfolin-4-il-etil) -amina (398 mg) , como un sólido blanco.
A este compuesto (172 mg) , agitado en 1 , 2-dicloroetano anhidro (8 mi), se agregó 1-metanosulfonil-piperidina-4-ona, (77 mg; preparada de N-BOC-piperidona por la reacción de la sal TFA piperidona- -ona con cloruro de metanosulfonilo) , seguido por ácido acético glacial (26 µ?), y borohidruro de triacetoxi sodio (129 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y luego se diluyó con cloroformo (30 mi), se lavó con 50% de una solución de NaHC03 y se secó (MgSO^) . Los solventes se removieron in vacuo para dar un residuo el cual se purificó por cromatografía instantánea de sílice para dar la (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ) - ( 1-metanosulfoni1-piperidina-4-il) - (2-morfolin-4-il-etil) -amina, (123 mg) como un sólido blanco opaco, el cual se usó en un acoplamiento Suzuki con 4-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol , para dar, después de la purificación de sílice instantánea el compuesto del título (6 mg) como un sólido blanco. 1H R N 400 MHz DMSO 13.15 (bs, 1H) ; 8.87 (s, 1H) ; 8.30 (s, 1H) ; 8.21 (d, 1H, J = 6.9 Hz) ; 7.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 7.46 (m, 1H) ; 4.02 (m, 4H + CH2), 3.83 (m, 4H) ; 3,61 (m, CH2 x 2); 3.53 (m, CH2 x 2); 2.81 (s, 3H) ; 2.68 (m, CH2 X 2); 2.40 (m, CH + CH2 X 2); 1.86 (m, CH2 ) ; 1.56 (m, CH2). 71: A una solución de 1-metil-piperidona (l.OOg) en 1,2-dicloroetano (20ml) se agregó 2-metoxietilamina (0.77ml), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (2.62g) y ácido acético (0.53g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La extracción y purificación del diclorometano/carbonato ácido de sodio acuoso en sílice dio la ( 2-metoxi-etil )-( 1-metil-piperidin-4 -il ) -amina (1.52g). El 2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina-6-carbaldehído (150 mg) y ( 2-metoxi-etil )-( 1-metil-piperidin-4-il ) -amina (128mg) se agitaron juntos en 1 , 2-dicloroetano (8ml) y ácido acético (32mg) con triacetoxiborohidruro de sodio (146mg) a temperatura ambiente durante la noche. La extracción y purificación del diclorometano/carbonato ácido de sodio acuoso en sílice proporcionó la ( 2-cloro- -morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) - (2-metoxi-etil) - ( l-metil-piperidin-4-il) -amina (97 mg) , (96 mg) , éster de 4-indazol-boronato (107 mg) , carbonato de sodio (70mg) y PdCl2(PPh3)2 (8 mg) en tolueno (2ml), etanol (1 mi) y agua (0.5ml) se calentaron en un microondas a 120°C durante 60 min. La extracción y purificación de diclorometano/agua en sílice dio el compuesto del título (64mg) . RMN: (DMSO) 13.15 (bs, 1H) ; 8.86 (s, 1H) ; 8.21 (d, 1H, J=7.0 Hz); 7.65 (d, 1H, J=8.0 Hz); 7.45 (t, 2H, J=7.7 Hz); 4.05 (s, 2H) ; 3.99 (m, CH2x2); 3.82 (m, CH2x2); 3.39 (m, 2H) ; 3.21 (s, 3H) ; 2.79 (m, 2H) ; 2.73 (m, 2H) ; 2.49 (m, 1H) ; 2.12 (s, 3H) ; 1.89-1.49 (m, CH2x3) EM: MH+ = 522.31 59: El Gas de cloruro de hidrógeno (4 g) se burbujeó a través de metanol (120 mL) a 0°C. Prolina (3.80 g) luego se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 h y luego se redujo in vacuo para dar la sal de clorohidrato del éster de metilo del ácido pirrolidina-2-carboxilico como un sólido blanco (5.5 g) . A una suspensión de la sal de clorohidrato del éster de metilo del ácido pirrolidina-2-carboxílico (5.5 g) en acetonitrilo (90 mL) se agregó trietilamina (10.2 mL) y di-tert-butildicarbonato (8.0 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se redujo in vacuo. El residuo se volvió a disolver en diclorometano (40 mL) y se lavó con salmuera (40 mL) , se secó (MgS04) , se redujo in vacuo y se purificó por cromatografía de columna para dar el éster de 2-metilo del éster de 1-tert-butilo del ácido pirrolidina-1 , 2-dicarboxílico como un aceite amarillo (6.33 g) . A una solución del éster de 2-metilo del éster de 1-tert-butilo del ácido pirrolidina-1 , 2-dicarboxílico (3.5 g) en tolueno (40 mL) a -78°C se agregó gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (20 mL de una solución 1.5 M en tolueno) manteniendo la temperatura de bajo de -65°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 h y luego se apagó con metanol (10 mL) . La mezcla luego se diluyó con éter dietílico (50 mL) , tetrahidrato de tartrato de sodio potasio se agregó y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 min a temperatura ambiente. Las dos fases luego se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL) . Los orgánicos combinados luego se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron (MgSC ) , se redujeron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna para dar el éster de tert-butilo del ácido 2-formil-pirrolidina-l-carboxílico como un aceite amarillo pálido (2.687 g) . A una suspensión del éster de tert-butilo del ácido 2-formil-pirrolidina-l-carboxí lico (2.68 g) en metanol (30 mL) a temperatura ambiente se agregó una solución de metilamina (831 mg) en metanol (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y luego borohidruro de sodio (760 mg) y tamiz molecular se agregaron. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se redujo in vacuo. El residuo se volvió a disolver en diclorometano (30 mL) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron (MgS04) y se redujeron in vacuo para dar el éster de tert-butilo del ácido 2-metilaminometil-pirrolidina-l-carboxílico como un aceite amarillo pálido (2.56 g) . A una solución de la 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (420 mg) y éster de tert-butilo del ácido 2-metilaminometil-pirrolidina-l-carboxílico (310 mg) en acetonitrilo (10 mL) se agregó carbonato de potasio (250 mg) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 h y luego se permitió que se enfrie a temperatura ambiente. La mezcla luego se dividió entre diclorometano (20 mL) y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) y la capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL) , se secó (MgS04) , se redujo in vacuo y se purificó en cromatografía de columna para dar el éster de tert-butilo del ácido 2- { [ ( 2-cloro-4 -morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -metil-amino ] -metil } -pirrolidina-l-carboxí lico como un sólido blanco (487 mg) . A una solución del éster de tert-butilo del ácido 2-{ [ (2-cloro- -morfolin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -metil-amino] -metil } -pirrolidina-l-carboxí lico (480 mg) en diclorometano (10 mL) se agregó cloruro de hidrógeno (3 mL de una solución 2.0 M en éter dietílico) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se redujo in vacuo para dar la sal de clorohidrato de (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -met i l-pirrolidin-2- i lmetil-amina como un sólido amarillo (380 mg) . A una solución agitada de la sal de clorohidrato de ( 2-cloro-4 -morfolin- -il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -metil-pirrolidin-2-ilmetil-amina (380 mg) en diclorometano (10 mL) se agregó trietilamina (0.30 mL) y cloruro de metansulfonilo (71 \iL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se dividió entre diclorometano (20 mL) y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) . Los orgánicos se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron, se redujeron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna para dar la (2-cloro-4-morfolin-4 -il-tieno [ 3 , 2-d] pirmidin-6-ilmetil ) - ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-2-ilmetil ) -metil-amina como un sólido blanco opaco (124 mg) . La (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) - ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-2-ilmetil ) -metil-amina se hizo reaccionar con 4- (4, 4,5,5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol en el procedimiento general ?. La purificación en sílice proporcionó el compuesto del título. RMN: CDC13: 1.88-1.96 (2H, m) ; 1.99-2.03 (1H, m) ; 2.04-2.12 (1H, m) ; 2.40 (3H, s); 2.52 (1H, dd, J=12.50 y 9.21); 2.72 (1H, dd, J=12.52 y 4.55); 2.88 (3H, s); 3.28-3.41 (2H, m) ; 3.84-3.92 (7H, m) ; 4.02-4.10 (4H, m) ; 7.46 (1H, s); 7.49 (1H, J=8.14); 7.62 (1H, d, J=8.28); 8.28 (1H, d, J=7.26); 9.01 (1H, s); 10.10 (1H, s). E : ESI+: MH+ 542 58: A una solución de l-N-BOC-3-pirrolidinona (3.0g) en metanol (30ml) se agregó una solución de metilamina recientemente preparada (0.75g) en metanol (3.1ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego borohidruro de sodio (0.61g) se agregó. Después de agitarse durante 4 horas la mezcla de reacción luego se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó (Mg2SC>4) y el solvente se removió in vacuo para dar el éster de tert-butilo del ácido 3-metilamino-pirrolidina-1-carboxílico (3.18g).
A una solución de éster de tert-butilo del ácido 3-metilamino-pirrolidina-l-carboxilico (0.50 g) en diclorometano (10 mi) se agregó trietilamina (0.38 mi) seguido por ácido metansulfónico (0.21ml). Después de agitarse durante 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el éster de tert-butilo del ácido 3- (metanosulfonil-metil-amino) -pirrolidina-1-carboxílico (0.52 g) . El tratamiento de este compuesto con HCl en diclorometano/metanol proporcionó la sal de clorohidráto de N-Metil-N-pirrolidin-3-il-metansulfonamida (0.41 g) . A una solución de 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (500 mg) y sal de clorohidráto de N-Metil-N-pirrolidin-3-il-metansulfonamida (370 mg) en acetonitrilo (10 mL) se agregó carbonato de potasio (490 mg) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h y luego se permitió que se enfríe a temperatura ambiente. La mezcla luego se dividió entre diclorometano (20 mL) y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) y la capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL) , se secó (MgSO/j) , se redujo in vacuo y se purificó en cromatografía de columna para dar la N-metil-N- [1- (2-metil-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -pirrolidin-3-il] -metansulfonamida como un sólido amarillo pálido (395 mg) .
La N-metil-N- [1- (2-metil-4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] piriraidin-6-ilmetil ) -pirrolidin-3-il ] -metansulfonamida se hizo reaccionar con 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il) -lH-indazol en el procedimiento general A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto del título.
RMN: CDCI3 : 1.88-1.98 (1H, m) ; 2.12-2.26 (1H, m) ; 2.44 (1H, q, J=8.28); 2.62-2.70 (1H, m) ; 2.89 (3H, s); 2.86 (1H, dd, J=10.24 y 3.98); 2.92 (3H, s); 2.96-3.01 (1H, ra); 3.84-3.98 (6H, ra); 4.02-4.10 (4H, m) ; 4.52-4.63 (1H, ra); 7.34 (1H, s); 7.50 (1H, t, J=8.20); 7.61 (1H, d, J=8.21); 8.26 (1H, d, J=7.23); 9.01 (1H, s); 10.11 (1H, s). EM: ESI+: MH+ 528 60: A una solución de l-N-BOC-3-pirrolidinona (3.0 g) en metanol (30 mi) se agregó una solución de metilamina frecamente preparada (0.75 g) en metanol (3.1 ral). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego borohidruro de sodio (0.61 g) se agregó. Después de agitarse durante 4 horas la mezcla de reacción luego se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó (Mg2S04) y el solvente se removió in vacuo para dar el éster de tert-butilo del ácido 3-raetilamino-pirrolidina-1-carboxílico (3.18 g) . A una mezcla de 6-bromometil-2-cloro-4-morfolino-4-il-tieno [3, 2, -d] pirimidina (0.50 g) y éster de tert-butilo del ácido 3-metilamino-pirrolidina-l-carboxílico (0.34g) en acetonitrilo (10ml) se agregó carbonato de potasio (0.30g) y se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción luego se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó (Mg2S04) y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el éster de tert-butilo del ácido 3- [ (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2, -d] pirimidin-6-ilmetil ) -amino] -pirrolidina-l-carboxílico (0.65 g) . El tratamiento de este compuesto con HCl en diclorometano/metanol proporcionó la sal de clorohidrato de (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2,-d] pirimidin-6-ilmetil ) -amino-pirrolidin-3-amina (0.56 g) . A una suspensión de la sal de clorohidrato de (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2, -d] pirimidin-6-ilmet il ) -amino-pirrolidin-3-amina (0.56 g) en diclorometano (10 mi) se agregó trietilamina (0.42 mi) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0.12 mi) . Después de agitarse durante 3 horas la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó (Mg2SC ) y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar la (2 -cloro- 4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2, -d] pirimidin-6-ilmetil ) - ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-3-il ) -metil-amina (0.25 g) . La (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2, -d] pirimidin-6-ilmetil ) - ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-3-il ) -metil-amina se hizo reaccionar con 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5-tetramet il- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2 - il ) -lH-indazol en el procedimiento general A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto del título. RMN: CDCI3 : 1.94-2.01 (1H, m) ; 2.20-2.28 (1H, m) ; 2.36 (3H, s); 2.85 (3H, s); 3.20-3.38 (3H, m) ; 3.52-3.65 (2H, m) ; 3.72-3.95 (6H, m) ; 4.02-4.07 (4H, m) ; 7.33 (1H, s); 7.49 (1H, t, J=8.21); 7.60 (1H, d, J=8.22); 8.24 (1H, d, J=7.20); 9.01 (1H, s); 10.12 (1H, s). EM : ESI+: MH+ 528 74: La aminación reductiva de la 1-Metanosulfonil-piperidin-4-ona (150 mg) con (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil) -metil-amina (250 mg) bajo condiciones estándar seguidas por la preparación acuosa y purificación en sílice dio la (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ) - ( 1-metanosulfonil-piperidin-4 -il ) -metil-amina (279mg). La (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil )-( 1-metanosulfonil-piperidin-4-il ) -metil-amina se hizo reaccionar con 4- ( , 4 , 5, 5-tetrametil- [ 1, 3, 2 ] dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol en el procedimiento general A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. RMN: (DMSO): 13.16 (bs, 1H) ; 8.87 (s, 1H) ; 8.21 (d, 1H, J = 7.3 Hz); 7.65 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 7.46 (m, 2H) ; 3.99 (m, 4H) ; 3.95 (s, 2H); 3.82 (m, 4H) ; 3.61 (m, 2H) ; 2.84 (s, 3H) ; 2.72 (m, 2H) ; 2.62 (m, 1H) ; 2.29 (s, 3H) ; 1.87 (m, 2H) ; 1.58 (m, 2H) EM: (ESI+) : MH+ = 542.3 72: A una suspensión del diclorohidrato del ácido piperazina-2-carboxílico (10 g) en 1,4-dioxano (100 mL) y agua (50 mL) a 0°C se agregó una solución 17M NaOH en porciones seguido por di-tert-butildicarbonato (11.8g). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5h. Trietilamina (13.7mL) y cloruro de metanosulfonilo (3.8mL) se agregaron esta mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se diluyó con 2M HC1 y se extrajo con EtOAC. Los extractos combinados se secaron ( gS04), se filtraron y se concentraron para dar el éster de 1-tert-butilo del ácido 4-metanosulfonil-piperazina-1 , 3-dicarboxilico (8.46 g) . A una solución del éster de 1-tert-butilo del ácido 4-metanosulfonil-piperazina-1 , 3-dicarboxilico (8.4g, crudo) en D F (50 mL) se agregó K2C03 (7.5 g) y yodometano (8.5 mL) La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una preparación acuosa seguida por purificación en sílice dio el éster de 3-metilo del éster de 1-tert-butilo del ácido 4-metanosulfonil-piperazina-1 , 3-dicarboxílico (3.267 g) . Una solución del éster de 3-metilo del éster de 1-tert-butilo del ácido 4-metanosulfonil-piperazina-1 , 3-dicarboxílico (3.2 g) en THF seco (20 mL) se agregó por medio de una cánula a una mezcla de hidruro de aluminio litio (0.75 g) en THF (30 mL a 0°C y bajo una atmósfera N2. La mezcla resultante luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 h. La reacción se apagó cuidadosamente con cloruro de amonio acuoso (5mL) luego se filtró sobre celite. Una preparación acuosa seguida por purificación en sílice dio el éster de tert-butilo del ácido 3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazina-1-carboxílico (1.13 g) . El éster de tert-butilo del ácido 3-Formil-4-metanosulfonil-piperazina-l-carboxílico se preparó del éster de tert-butilo del ácido 3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazina-l-carboxílico seguido por un procedimiento en J. Med. Chem. 2005, 48(2), pp 4009-4024. La aminación reductiva del éster de tert-butilo del ácido 3-formil-4-metanosulfonil-piperazina-l-carboxílico (160 mg) con clorohidrato de dimetilamina (67m g) de conformidad al procedimiento general C seguido por una preparación acuosa y purificación en sílice dio el éster de tert-butilo del ácido 3-dimetilaminometi1- -metanosulfonil-piperazina-l-carboxílico (160 mg) . Esto se trató con 2 HC1 para dar el diclorohidrato de ( 1-metanosulfonil-piperazin-2-ilmetil ) -dimetil-amina (140 mg) . A una mezcla de 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (140 mg) y diclorohidrato de (1-metanosulfonil-piperazin-2-ilmetil ) -dimetil-amina (140 mg) en MeCN seco (6 mL) se agregó K2C03 (190 mg) . La mezcla se agitó a 80°C durante 4h. Una preparación acuosa seguida por purificación en sílice dio la [4- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -1-metanosulfonil-piperazin-2- ilmetil ] -dimetil-amina (115 mg) . La [4 - ( 2 -Cloro-4 -morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin- 6-ilmetil) -1-metanosulfonil-piperazin-2-ilmetil ] -dimetil-amina se hizo reaccionar con 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-[ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol en el procedimiento general A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado . 400MHz; CDC13 2.30 (7H, m) ; 2.37 (2H, m) ; 2.53 (1H, m) ; 2.83-3.07 (6H, m) ; 3.27 (1H, m) ; 3.68 (1H, d, J=12.6Hz); 3.84 (3.84 (2H, m) ; 3.94 (4H, t, J=4.7Hz); 4.10 (4H, t, J=4.7Hz); 7.40 (1H, s); 7.52 (1H, t, J=7.7Hz); 7.60 (1H, d, J=8.3Hz); 8.28 (1H, d, J=7.4Hz); 9.02 (1H, s); 10.15 (1H, br s). EM: (ESI+) M+H (571) 70: La 2-Cloro-6- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4 -il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se hizo reaccionar con el ácido 3-amino-4-metilbencenoborónico en el procedimiento general A. La purificación por cromatografía instantánea en sílice proporcionó la 2-Metil-5- [ 6- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil) -4-morfolin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il ] -fenilamina. A una solución de 2-Metil-5- [ 6- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4 -il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2-il ] -fenilamina (154 mg) en cloroformo (10 mi) y ácido acético (2ml) se agregó nitrito de isoamilo (55 yL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con una mezcla 50/50 de una solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó ( gS04) y los solventes se removieron in vacuo para dar un residuo crudo. Este se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el producto deseado. RMN: 400 Hz 1H RMN DMSO: 13.15 (bs, 1H) ; 8.57 (s, 1H) ; 8.20 (d, 1H) ; 8.10 (s, 1H) 7.81 (d, 1H) ; 7.40 (s, 1H) ; 3.99 (m, 4H) ; 3.82 (m, 4H + CH2); 2.35 (m, 8H) , 2.16 (s, 3H) EM: (ESI+) : 450.2 62: A una solución del éster de tert-butilo del ácido 4-hidroximetil-piperidina-l-carboxí lico (2.0 g) en tetrahidrofurano anhidro (50 mi) se agregó tetrabromuro de carbono (6.2 g) y trifenilfosfina (4.88g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua luego salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para dar un producto crudo. Este se purificó usando cromatografía instantánea el cual proporcionó el éster de tert-butilo del ácido Bromometil-piperidina-l-carboxí lico (1.287 g) . A una solución de pirazol (68 mgs) en dimetilformamida anhidra se agregó hidruro de sodio (44 mgs) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 25 minutos. El éster de tert-butilo del ácido 4 -Bromometil-piperidina-l-carboxílico (280 rags) en dimetilformamida anhidra se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 70°C bajo argón durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua (1 mi) y los solventes se removieron in vacuo. El residuo crudo se dividió entre diclorometano y agua, se secó (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo para dar un producto crudo. Este se purificó usando cromatografía instantánea para proporcionar el éster de tert-butilo del ácido 4-Pirazol-l-ilmetil-piperidina-1-carboxílico (148mg). A una solución del éster de tert-butilo del ácido 4- Pirazol-l-ilmetil-piperidina-l-carboxílico (215mg) en diclorometano anhidro (5 mi) se agregó cloruro de hidrógeno 2M en éter (4.1 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar la sal de clorohidrato de 4-Pirazol-l-ilmetil-piperidina . A una solución de la sal de clorohidrato de 4-Pirazol-l-ilmetil-piperidina en 1 , 2-dicloroetano (5 mi) se agregó 2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina-6-carbaldehído (230 mg) y ácido acético glacial (50 L) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El triacetoxiborohidruro de sodio (224 mg) y trietilamina (113 µL) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una mezcla 50/50 de una solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo para dar un producto crudo. Este se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar la 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6- ( -Pirazol-l-ilmetil-piperidin-l-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina (154 mg) .
La 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6- ( 4 -Pirazol-l-ilmetil-piperidin-l-ilmetil ) -tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se hizo reaccionar con 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-Tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il) -lH-indazol en el procedimiento general A. La purificación por cromatografía instantánea en sílice proporcionó el producto deseado . RMN: 400 MHz 1H RMN en DMSO: 13.15 (bs, 1H) ; 8.87 (s, 1H) ; 8.21 (d, 1H, J=6.7 Hz); 7.67 (d, 1H, J=6.2 Hz); 7.64 (s, 1H) ; 7.44 (m, 3H) ; 6.20 (t, 1H) ; 4.01 (m, 4H + CH2); 3.83 (m, 4H + CH2); 2.91 (m, 2H) ; 2.04 (m, 2H) ; 1.98 (m, 2H) ; 1.45 (m, 2H) ; 1.25 (m, 2H) EM: (ESI+) : 512.2 61: A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-hidroximetil-piperidina-l-carboxílico (2.0 g) en tetrahidrofurano anhidro (50 mi) se agregó tetrabromuro de carbono (6.2 g) y trifenilfosfina (4.88 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua luego salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para dar un producto crudo. Este se purificó usando cromatografía instantánea la cual proporcionó el éster de tert-butilo del ácido Bromometil-piperidina-l-carboxílico (1.287 g) . A una solución de 2-pirrolidona (86 mg) en dimetilformamida anhidro (5 mi) se agregó hidruro de sodio (45 mg) . La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 50°C durante 35 minutos. El éster de tert-butilo del ácido 4-Bromometil-piperidina-l-carboxílico (86 mg) en dimetilformamida anhidra (5 mi) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo crudo se dividió entre diclorometano y agua, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo para dar un producto crudo. Este se purificó usando cromatografía instantánea para proporcionar el éster de tert-butilo del ácido 4- (2-Oxo-pirrolidin-l-ilmetil) -piperidina-l-carboxílico (99 mg) . A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (2-Oxo-pirrolidin-l-ilmetil ) -piperidina-l-carboxílico en diclorometano se agregó cloruro de hidrógeno 2M en éter (1.78 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar la sal de clorohidrato de l-Piperidin-4-ilmetil-pirrolidin-2-ona . A una solución de la sal de clorohidrato de 1-Piperidin-4-ilmetil-pirrolidin-2-ona en 1 , 2-dicloroetano anhidro se agregó trietilamina (47 L) , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El 2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina-6-carbaldehído (99 mg) y ácido acético glacial se agregaron, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El Triacetoxiborohidruro de sodio (96 mg) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una mezcla 50/50 de una solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo para dar un residuo crudo. Este se purificó usando cromatografía de columna para dar la 2- [1- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperidin-4-ilmetil ] -ciclopentanona (73 mg) . La 2- [ 1- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil -ciclopentanona se hizo reaccionar con 4- ( , 4 , 5 , 5-Tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol en el procedimiento A. La purificación por cromatografía instantánea en sílice proporcionó el producto deseado. RMN: 1H RMN 400 MHz, d6 DMSO: 13.15 (bs, 1H) ; 8.87 (s, 1H) ; 8.21 (d, 1H, J = 7.4 Hz); 7.65 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 7.46 (t, IH, J = 8.3 Hz); 4.01 (m, 4H) 3.83 (m, 4H + CH2); 3.06 (m, 2H) ; 2.91 (m, 2H) ; 2.20 (t, 1H, J = 7.8 Hz); 2.06 (t, 1H, J = II.2 Hz); 1.90 (m, 2H) ; 1.56 (m, 3H) ; 1.19 (m, 2H) . EM: (ESI+ ) : 532.3 82: La 2-cloro-6- ( 4-raetanosulfonil-piperidin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [2 , 3-d] piriraidina se hizo reaccionar con el ácido 2-metoxi-5-pirimidina-borónico en el procedimiento general A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. RMN: (CDC13) : 2.64-2.67 (ra, 4H, 2 x CH2 ) , 2.80 (s, 3H, CH3 ) , 3.27-3.30 (m, 4H, 2 x CH2), 3.81 (s, 2H, CH2), 3.87-3.89 (m, 4H, 2 x CH2), 3.95-3.97 (m, 4H, 2 x CH2), 4.09 (s, 3H, CH3), 7.14 (s, H, ArH) , 9.45 (s, 2H, 2 x ArH) . EM : (ESI+ ): MH+ = 506.16 83: La 2-cloro-6- ( 4-metanosulfonil-piperidin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidina se hizo reaccionar con ácido 2-dimetilamino-pirimidina-5-borónico en el procedimiento general A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. RMN: (CDCI3) : 2.63-2.66 (m, 4H, 2 x CH2), 2.79 (s, 3H, CH3 ) , 3.25-3.28 (m, 10H, 2 x CH2 + 2 x CH3 ) , 3.79 (s, 2H, CH2 ) , 3.84-3.87 (m, 4H, 2 x CH2), 3.91-3.94 (m, 4H, 2 x CH2), 7.101 (s, H, ArH), 9.28 (s, 2H, 2 x ArH). EM: (ESI+) : MH+ = 519.27 Ejemplo 5: Compuestos adicionales de la invención Los siguientes compuestos adicionales de la invención se prepararon. La numeración del compuesto corresponde a aquella usada en la tabla IB. 140: A 190 mg de la 2-Cloro-6- ( 4-metanosulfonil- piperazin-1-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidina en 1 mL de 1 KOAc y 2 mL de acetonitrilo se agregó 109.8 mg (1.02eq) de éster de pinacol del ácido 7-azaindol-5-borónico y 50.8 mg (0.1 eq) de Pd(PPh3)4 como por el procedimiento general A para dar 170.7 mg del producto deseado después de la purificación RP-HPLC (75% de rendimiento). EM (Ql) 514.2 (M) + . 152: A 200 mg de la 2-Cloro-6- (4-metanosulfonil-piperazin-1-i lmetil ) -4-morfolin-4 -i 1-tieno [ 2 , 3-d] pirimidina en 2 mL de Carbonato de sodio 1M en agua y 2 mL de acetonitrilo se agregó 270 mg (1.5 eq) de 3-((2- ( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -2-meti1-6- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -3H-imidazo [ 4 , 5-b] Piridina y 54 mg (0.05 eq) de Pd(PPh3)4 como por el procedimiento general A. Este intermediario insoluble se filtró completamente, se lavó con agua, se concentró in vacuo y se disolvió en 20 mL de THF seguido por la adición de 2.8 mL (6.0eq) de 1.0 M fluoruro de Tetra-n-butilamonio en THF. Después de calentarse la reacción a 80°C con un condensador de reflujo enlazado durante la noche, la reacción completa se confirmó por CLEM. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se concentró in vacuo y dio 55.2 mg del producto deseado después de la purificación RP-HPLC (21% de rendimiento). EM (Ql) 529.2 (M)+. 132: A 96 mg (0.23 mM) de 2-cloro-6- (4-metil-piperazin-l -ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina en 1 mL de 1M KOAc y 1.5 mL de acetonitrilo se agregó 73.2 mg (1.3 eq) de 4-(4, , 5, 5-Tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -lH-indazol y 26.6 mg (0.1 mM) de Pd(PPh3)4 como por el procedimiento general A para dar 23.4 mg del producto deseado después de la purificación RP-HPLC (17% de rendimiento). EM (Ql) 492.4 (M)+. 131: 590 mg de sal HC1 cruda de 2-cloro-7-metil-4-morfolino-6-((piperazin-l-il)metil)tieno[3,2-d] pirimidina se trató con 430 mg de ácido 1-láctico por medio del procedimiento B. 60 mg de este intermediario crudo se hizo reaccionar con 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tertametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) lH-indazol por medio del procedimiento A para dar 32.5 mg del producto deseado después de purificación HPLC de fase inversa. EM (Ql) 522.3 (M)+. 134: 200. mg del 2-cloro-4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidina-6-carbaldehido se usó de conformidad al procedimiento C con ( S ) -4-N-tritil-2-metil-piperazina . El material crudo luego se disolvió en 10 mL de metanol y se hizo reaccionar con 0.5 mL de HC1 concentrado durante varias horas antes de basificarse con NaOH y extraerse en EtOAc. Después de la evaporación la mezcla de reacción cruda que contiene 200 mg de 2-cloro-6-(((S) -2-metilpiperazin-l-il ) metil-4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidina se hizo reaccionar con ácido láctico por medio del procedimiento B. 120 mg de (S) -1- ( (S) -4- ( ( 2-cloro-4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) metil) -3-metilpiperazin-l-il ) -2-hidroxipropan-l-ona se hizo reaccionar con 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5-tertameti1-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) lH-indazol por medio del procedimiento A para dar 47.5 mg del producto deseado después de purificación HPLC de fase inversa. EM (Ql) 522.3 (M)+. 148: 250 mg del 4- ( (2-cloro-7-metil-4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazina-l-carboxilato de tert-butilo se hizo reaccionar con 5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirrolo [ 2 , 3-b] Piridina por medio del procedimiento A. Este intermediario crudo se sometió al procedimiento D. La sal de HC1 cruda de 7-metil-4-morfolino-6- ( (piperazin-1-il) metil) -2- (lH-pirrolo[2, 3-b] piridin-5-il ) tieno [3,2-d]pirimidina se hizo reaccionar con ácido 1-láctico por medio del procedimiento B para dar 86.7 mg del producto deseado después de purificación HPLC de fase inversa. EM (Ql) 522.2 (M) +. 150: 100 mg de 4- (( 2-cloro-7-metil-4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazina-l-carboxilato de tert-butilo se hizo reaccionar con éster quinolin-3-il-3-borónico por medio del procedimiento A. Este intermediario crudo se sometió al procedimiento D. La sal de HC1 cruda de 3- ( 7-metil-4-morfolino-6- ((piperazin-l-il)metil)tieno[3,2-d] pirimidin-2-il ) quinolina se hizo reaccionar con ácido 1-láctico por medio del procedimiento B para dar 21.6 mg del producto deseado después de purificación HPLC de fase inversa. E (Ql) 533.2 (M)+. 149: 250 mg de 4- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il ) metil) piperazina-l-carboxilato de tert-butilo se hizo reaccionar con 5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirrolo [2 , 3-b] Piridina por medio del procedimiento A. Este intermediario crudo se sometió al procedimiento D. La sal de HC1 cruda de 4-morfolino-6- ( (piperazin-1-il) metil) -2- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) tieno [2, 3-d] pirimidinase hizo reaccionar con ácido 1-láctico por medio del procedimiento B para dar 58.5 mg del producto deseado después de purificación HPLC de fase inversa. EM (Ql) 508.2 (M)+. 151: 100 mg de 4- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazina-l-carboxilato de tert-butilo se hizo reaccionar con éster de quinolin-3-il-3-borónico por medio del procedimiento A. Este intermediario crudo se sometió al procedimiento D. La sal de HC1 cruda de la 3- ( 4-morfolino-6- ( (piperazin-1-il ) metil ) tieno [2 , 3-d] pirimidin-2-il ) quinolina se hizo reaccionar con ácido 1-láctico por medio del procedimiento B para dar 68 mg del producto deseado después de purificación HPLC de fase inversa. EM (Ql) 519.2 (M)+. 153: 100 mg de 4- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazina-l-carboxilato de tert-butilo se hizo reaccionar con 3- ( (2 (trimetilsilil) etoxi) metil) -2-metil-6-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -3H-imidazo [4,5-6]Piridina por medio del procedimiento A. El intermediario crudo de 4- (( 2- ( 1- (( 2- (trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -2-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il ) -4-morfolinotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazina-l-carboxilato de tert-butilo luego se puso a reflujo durante la noche con 2 equivalentes de tet abutilamoniofluoruro en THF para remover el grupo protector SEM. El material crudo luego se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se concentró hasta secarse y luego sometió al procedimiento D. La sal de HC1 cruda de 2- (2-metil-lH-benzo [d] imidazol-5-il) -4-morfolino- 6- ( (piperazin-l-il) metil) tieno [2, 3-d]pirimidina se hizo reaccionar con ácido 1-láctico por medio del procedimiento B para dar 14.1 mg del producto deseado después de purificación HPLC de fase inversa. E (Ql) 523.2 (M) +. 142: La 2-cloro-6- (( 4- (metilsulfonil ) piperazin-l-il ) metil ) -4 -morfolinofuro [ 3 , 2-d] pirimidina (1 eq) , éster de azaindol borónico (1.7 eq) y bicloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio (II) (0.1 eq) en solución acuosa 1M Na2C03 (3 eq) y un volumen igual de acetonitrilo (3 eq) se calentó a 130°C en un reactor de microondas sellado durante 10 min. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró y la mezcla cruda se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 12 mg de 5- ( -morfolinofuro [ 2 , 3-d] pirimidin-2-il) pirimidin-2-amina . EM (Ql) 498 (M)+. 141: La 2-cloro-6- (( 4- (metilsulfonil ) piperazin-1-il ) metil ) -4 -morfolinofuro [ 2 , 3-d] pirimidina (1 eq) , 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -IH-indazol (1.7 eq) y bicloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio ( II ) (O.leq) en una solución acuosa de KOAc 1M (3 eq) y un volumen igual de acetonitrilo (3eq) se calentó a 140°C en un reactor de microondas sellado durante 10 min. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró y la mezcla cruda se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 16 mg de 2- ( lH-indazol-4-il ) -6- ( ( 4-metilsulfonilpiperazin-1-il)metil) -4-morfolinofuro [2, 3-d] pirimidina . EM (Ql) 498 (M)+. 128: La 2-cloro-6- (( 4- (metilsulfonil ) piperazin-1-il) metil) -4-morfolinofuro [3, 2-d] pirimidina (1 eq) , éster de indol borónico (1.7 eq) y bicloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio (II) (0.1 eq) en una solución acuosa 1M a2C03 (3 eq) y un volumen igual de acetonitrilo (3eq) se calentó a 140°C en un reactor de microondas sellado durante 10 min. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró y la mezcla cruda se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 12 mg de 5- (4-morfolinofuro [2, 3-d] pirimidin-2-il ) pirimidin-2-amina . EM (Ql) 497 (M)+. 133: La preparación del intermediario apropiado de conformidad al procedimiento general A usando la 5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirrolo[2, 3-b] Piridina. El compuesto se obtiene después de purificación HPLC de fase inversa (49 mg) . EM (Ql) 514 (M) + 130: Al 2-cloro-4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidina-6-carbaldehido (100 mg, 0.35 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (2 mL) se agregó AcOH (20 µ?,, 0.35 mmol) y -Amino-l-BOC-piperidina (210 mg, 1.05 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente luego Na(OAc)3BH (90 mg, 0.42 mmol) se agregó y la reacción se agitó 4 h a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua y se extrajo con DCM luego EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron, y se concentraron in vacuo. El producto crudo se disolvió en MeOH (5 mL) y AcOH (80 pL) , luego formaldehido (37%, 31 L) y NaCNBH3 (26 mg, 0.42 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se permitió agitar durante la noche luego formaldehido adicional (37%, 56 yL) se agregó para manejar que la reacción se complete. Después de 1 h a temperatura ambiente la reacción se completo y se apagó con K2C03 acuoso saturado y se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se disolvió en CH2CI2 (10 mL) , MeOH (10 mL) , y Et20 (5 mL) y 4 M HC1 en dioxano (10 mL) se agregó. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días luego se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en CH2CI2 (20 mL) y Et3N (5 mL) se agregó. El exceso de agua se agregó a la solución. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SC> , se filtraron y se concentraron in vacuo. El material crudo se llevo a cabo en la siguiente etapa sin purificación. El Compuesto 130 se produjo por el acoplamiento Suzuki con el 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol de conformidad al procedimiento general A (6 mg) . EM (Ql) 464 (M) + Ejemplo 6 Compuestos adicionales de la invención Los siguientes compuestos adicionales de la invención se prepararon. La numeración del compuesto corresponde a aquella usada en la tabla IB de arriba. 129: A la N-BOC-piperazina (1.3 g) en DCM seco (10 mi) se agregó trietilamina (1.2 mL) y cloruro de ciclopropanosulfonilo (1.04 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción luego se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó (MgS04) y se redujo in vacuo. El residuo se disolvió en metanol (10 mL) y 4M HC1 en dioxano se agregó (20 mL) . Después de agitarse durante la noche el solvente se redujo in vacuo para proporcionar el clorohidrato de 1-ciclopropanisulfonil-piperazina.
El 2 -cloro- 4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina- 6-carbaldehido se trató con clorohidrato de 1-ciclopropanisulfonil-piperazina usando el Procedimiento general C (aminación reductiva) para proporcionar la 2-cloro-6- ( 4-ciclopropanisulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidina . La 2-cloro-6- (4-ciclopropanisulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se hizo reaccionar con 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol en el procedimiento general A. La Purificación por cromatografía de columna proporcionó el compuesto del título. (400Mhz, CDC13) : 1.00-1.02 (2H, m, CH2 ) , 1.19-1.23 (2H, m, CH2), 2.29 (1H, m, CH) , 2.69 (4H, m, CH2 ) , 3.40 (4H, m, CH2 ) , 3.91-3.94 (6H, m, CH2 ) , 4.08-4.11 (4H, m, CH2), 7.41 (1H, s, ar) , 7.49-7.53 (1H, m, ar), 7.60 (1H, d (J8.30), ar) , 8.29 (1H, d J(7.05), ar) , 9.02 (1H, s, ar) , 10.10 (1H, b, NH) (M+H)+ 540.34 137: La 2-Cloro-6- ( 4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina se hizo reaccionar con 5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1.3.2]dioxaborolan-2-il) -lH-indazol ( comercialmente disponible) en el procedimiento general A. La Purificación por cromatografía de columna proporcionó el compuesto del título. RMN: CDC13: 2.58-2.62 (4 H, m, CH2), 2.74 (1 H, s, Me), 3.22- 3.25 (4 H, m, CH2), 3.82 (2 H, s, CH2), 3.82-3.86 (4 H, m, CH2), 4.00-4.02 (4 H, m, CH2), 7.28 (1 H, s, Ar) , 7.48 (1 H, d, J 8.2, Ar), 8.09 (1 H, s, Ar) , 8.48 (1 H, d, J 8.2, Ar) , 8.82 (1 H, d, J 7.5, Ar) y 10.01 (1 H, s, NH) . EM: (ESI+) : MH+ 514.17 143: La (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -metil-amina se hizo por tratar el 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina-6-carbaldehido (intermediario 10) y 40% de metilamina en agua de conformidad al procedimiento general C (aminación reductiva) . ( 2-Cloro-4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil )-( l-isopropil-piperidin-4-il ) -metil-amina se hizo por tratar la (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -metil-amina y l-isopropil-4-piperidona de conformidad al procedimiento general C (aminación reductiva) . Una suspensión de (2-cloro-4-morfolin-4-iltieno [ 3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) - ( l-isopropil-piperidin-4 -il ) -metil-amina (63mg, 0.149 mmol), 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -lH-indazol (44mg, 0.179 mmol), Na2C03 1M (0.5 mi, 0.5 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (11 mg, 0.015 mmol) en acetonitrilo (3 mi) se calentó en un microndas a 140°C durante 25 mins . La reacción luego se acidificó con 2N HC1 (ac.) se extrajo con acetato de etilo, la capa de agua se separó y basificó con K2C03 (sat. ac.) resultando en un precipitado impuro. Este se purificó en alumina usando 5% metanol en diclorometano como el eluyente, (11 mg, 15%). R N (CDC13, 400 MHz), 0.96 (6H, d, J = 6.4), 1.54-1.60 (2H, m) , 1.77-1.80 (2H, m) , 2.04- 2.09 (2H, m) , 2.30 (3H, s), 2.40-2.46 (1H, m) , 2.62-2.68 (1H, m) , 2.88-2.92 (2H, m) , 3.84 (4H, t, J = 4.4), 3.87 (2H, s), 4.02 (4H, t, J = 4.8), 7.19 (1H, s), 7.43 (1H, t, J = 7.6), 7.50 (1H, d, J = 8.4), 8.20 (1H, dd, J = 7.2, 0.8), 8.95 (1H, d, J = 0.8), 10.2 (1H, br s). EM: (ESI+) : MH+ = 506. 145: El Intermediario F (l.OOg) se hizo reaccionar con tert-butil-l-piperazina carboxilato (0.85g) en el procedimiento general Z. La prepatación acuosa y purificación en sílice dio el éster de tert-butilo del ácido 4- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidina-6-ilmetilO-piperazina-l-carboxílico (1.61 g) . El éster de tert-butilo del ácido 4- (2-Cloro-4-morfolin- 4-il-tieno[2, 3-d] pirimidina-6-ilmetilO-piperazina-1-carboxílico (1.61 g) se trató con un exceso de cloruro de hidrógeno en éter dietílico a temperatura ambiente durante la noche. El removido de los volátiles y basificación con cloruro ácido de sodio acuoso proporcionó la 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-piperazin-l-ilmetil-tieno [2 , 3-d] pirimidina (0.90 g) . A 2-cloro-4 -morfolin-4-il-6-piperazin-l-ilmetil-tieno [ 2 , 3-d] pirimidina (187mg) en DCM anhidro (5ml) y trietilamina (111 ul) se agregó clorruo de ciclopropanisulfonilo (65 ul) a 0°C. La mezcla de reacción se permitió calentar hasta a temperatura ambiente durante 4 horas. La preparación acuosa y purificación en sílice dio la 2-cloro-4-morfolin-4-il-6- [4- ( ciclopropani-2-sulfonil ) -piperazin-l-ilmetil ] -tieno [2 , 3-d] pirimidina (159 mg) . La 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6- [4- (ciclopropani-2-sulfonil) -piperazin-l-ilmetil] -tieno [2, 3-d] pirimidina se hizo reaccionar con el éster de pinacol del ácido 7-azaindol-5-borónico en el procedimiento general A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. RMN (CDC13) : 1.00-1.05 (2H,m), 1.18-1.22 (2H, m) , 2.28-2.32 (1H, m) , 2.65-2.69 (4H, ra), 3.37-3.41 (4H, m) , 3.83 (2H, s) , 3.92-3.96 (4H, m) , 4.00-4.04 (4H, m) , 6.62-6.64 (1H, m) , 7.18 (1H, s), 7.37-7.39 (1H, m) , 9.02 (1H, d) , 9.37 (1H, br) , 9.46 (1H, d) EM (ESI+) : MH+ 540.21 (15%) 146: A 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-piperazin-l-ilmetil-tieno [ 2 , 3-d] pirimidina (150 mg) en DCM anhidro (4 mi) y trietilamina (90 ul) se agregó cloruro de 2-tiofenosulfonilo (101 ul) a 0°C. La mezcla de reacción se permitió calentar hasta a temperatura ambiente durante 4 horas. La preparación acuosa y purificación en sílice dio la 2-cloro-4-morfolin-4-il-6- [4- (tiofeno-2-sulfonil) -piperazin-l-ilmetil ] -tieno [2,3-d]pirimidina (208 mg) . La 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6- [4- (tiofeno-2-sulfonil) -piperazin-l-ilmetil ] -tieno[2,3-d] pirimidina se hizo reaccionar con el éster de pinacol del ácido 7-azaindol-5-borónico en el procedimiento general A. La purificación en sílice proporcionó el compuesto deseado. RMN (CDC13) : 2.67-2.70 (4H, m) , 3.15-3.18 (4H, m) , 3.79 (2H, s), 3.91-3.95 (4H, m) , 3.99- 4.03 (4H, m) , 6.61-6.63 (1H, m) , 7.15 (1H, s), 7.18-7.20 (1H, m) , 7.33-7.36 (1H, m) , 7.54-7.57 (1H, m) , 7.66-7.68 (1H, m) , 8.91 (1H, br) , 8.99 (1H, d) , 9.44 (1H, d) EM (ESI+ ) : MH+ 582 (10%) 138: La - [ 6- ( -Metanosul fonil-pipera zin-l-i lmetil ) -4 -morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-2-il ] -benceno-1, 2-diamina (150 mg, como se describe arriba)) se calentó en THF seco (4 mi) con CDI (195 mg) a 40°C durante 5 horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (43mg). RMN (DMSO) : 2.49-2.52 (4H, m) , 2.90 (3H, s), 3.15-3.18 (4H, m) , 3.80-3.83 (4H, m) , 3.92 (2H, s), 3.95-3.97 (4H, m) , 7.00 (1H, d, J=8.2), 7.39 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=8.2), 10.65 (1H, br), 10.80 (1H, br) EM (ESI+) : MH+ 530.36 139: Una solución del ácido ( 3-acetamido-2-nitrofenil ) borónico (300 mg) en una solución de ácido clorhídrico acuoso 2M (4 mL) se calentó a 80°C durante 20 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se redujo in vacuo para dar un sólido café el cual se volvió a disolver en 1,4-dioxano (5 mL) . El pinacol (316 mg) se agregó y la mezcla se calentó a 100°C durante 30 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente el solvente se redujo in vacuo para dar un sólido beige el cual se disolvió en ácido acético (5 mL) . El Paladio en carbono (100 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 40°C durante 1 h. La mezcla de reacción luego se filtró a través de celite y el filtrado se redujo in vacuo. La Purificación por cromatografía de columna dio 2-amino-3- ( , , 5 , 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il ) anilina . La 2-Cloro-6- ( 4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina se hizo reaccionar con 2-amino-3- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) anilina en el procedimiento general A. La Purificación por cromatografía de columna proporcionó la 3- [ 6- ( 4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -4 -morfolin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il ] -benceno-1,2-diamina la cual se calentó en ácido fórmico hasta reflujo durante 4 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se vació en una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (20 mL) y se extrajo en diclorometano (3 x 20 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con una solución de salmuera acuosa (2 x 20 mL) , se secaron (MgS04) , se redujeron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna para dar el compuesto del título. RMN: CDC13: 2.62-2.65 (4 H, m, CH2), 2.74 (3 H, s, Me), 3.24-3.27 (4 H, m, CH2), 3.84 (2 H, s, CH2), 3.85-3.87 (4 H, m, CH2), 4.01-4.05 (4 H, m, CH2 ) , 7.30-7.32 (2 H, m, Ar) , 7.86 (1 H, d, J 7.9, Ar), 8.10 (1 H, s, Ar) y 8.32 (1 H, d, J 7.9, Ar) . EM: (ESI+) : MH+ 514.22 144: Una solución de 2 , 3-diamino-5-bromopiridina (1.34 g) en ácido fórmico (7 mL) se calentó hasta reflujo durante 3 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se redujo in vacuo para dar un sólido blanco opaco el cual se recristalizó a partir de metanol-agua para dar la 6-bromo-3H-imidazo [ , 5-b] Piridina como un sólido anaranjado pálido. A una solución de 6-bromo-3H-imidazo [ , 5-b] Piridina (1.0 g) en THF (20 mL) a 0°C se agregó hidruro de sodio (187 mg) y la reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Luego, el cloruro de 2 - ( trimetilsil il ) etoximet ilo (0.94 mL) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se apagó con agua (20 mL) y se extrajo en acetato de etilo (2 x 20 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con una solución de salmuera acuosa (2 x 20 mL), se secaron (MgS04), se redujeron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna para dar la 6-bromo- 3- ( 2 -t rimet ilsilanil-etoximet i 1 ) -3H-imidazo [4, 5-b] Piridina . A una solución de 6-bromo-3- ( 2-trimetilsilanil-etoximetil ) -3H-imidazo [ 4 , 5-b] Piridina (350 mg) en 1,4-dioxano (10 mL) se agregó bis (tributilestaño) (1.08 mL) , tetraquis ( trifenilfosfina ) paladio (0) (62 mg) y cloruro de litio (136 mg) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua (2 x 30 mL) , una solución de salmuera acuosa (2 x 20 mL) , se secó (MgS04), se redujo in vacuo y se purificó por cromatografía de columna para dar 6-tributilestananil-3- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3H-imidazo [ 4 , 5-b] Piridina como un aceite incoloro. A una solución de 2 -cloro- 6- ( 4 -metanosul foni 1-piperazin-l-ilmetil ) -4 -morfolin- -il-t ieno [3, 2-d] pirimidina (450 mg ) en DMF (6 mL) se agregó tiometóxido de sodio (183 mg) y la reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vació en agua con hielo y el precipitado resultante se filtró y se secó al aire para dar la 6- ( -metanosul foni 1-piperazin-l-ilmetil) -2 -met il sul fanil-4 -morfolin-4 -il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidina como un sólido blanco. A una solución de 6- ( 4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil ) -2-metilsulfanil-4 -morfolin-4 -il-tieno [3,2-d]pirimidina (90 mg) en 1 , 2-dimetoxietano (10 mL) se agregó 6-tributilstannanil-3- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3H-imidazo [ 4 , 5- ] Piridina (219 mg) y ( I ) bromuro-dimetilsulfuro de cobre (84 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego, tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (12 mg) se agregó y la reacción se calentó hasta reflujo durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con agua (2 x 30 mL) , una solución de salmuera acuosa (2 x 20 mL) , se secó (MgS04), se redujo in vacuo y se purificó por cromatografía de columna para dar la 6- ( 4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-2- [3- ( 2-trimetilsilanil-etoximetil ) -3H-imidazo [4,5-b]piridin-6-il]-tieno[3,2-djpirimidina como un sólido blanco. A una solución de 6- ( 4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -4-morfolin-4-il-2- [3- (2-liimetilsilanil-etoximetil) -3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-6-il ] -tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (70 mg) en THF (10 mL) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (0.16 mL de una solución 1M en THF) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 1 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con agua (2 x 30 mL) , una solución de salmuera acuosa (2 x 20 mL) , se secó (MgSC>4) , se redujo in vacuo y se purificó por cromatografía de columna para dar el compuesto del título. RMN: CDC13: 2.61-2.64 (4 H, m, CH2), 2.76 (3 H, s, Me), 3.22-3.25 (4 H, m, CH2), 3.80 (2 H, s, CH2), 3.81-3.84 (4 H, m, CH2), 4.02-4.05 (4 H, m, CH2), 7.31 (1 H, s, Ar) , 8.21 (1 H, s, Ar), 9.09 (1 H, s, Ar) y 9.50 (1 H, s, Ar) . EM: (ESI+) : MH+ 515.19 147: A una solución de 2-cloro-6- ( 4 -metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil ) -4 -morfolin-4-il-tieno [ 2 , 3-d] pirimidina (450 mg) en D F (6 mL) se agregó tiometóxido de sodio (183 mg) y la reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vació en agua con hielo y el precipitado resultante se filtró y se secó al aire para dar la 6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil) -2-metilsulfañil- -morfolin-4 -il-tieno [2,3-d]pirimidina como un sólido blanco. A una solución de 6- ( 4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -2-metilsulfanil-4 -morfolin- -il-tieno [2,3-d]pirimidina (90 mg) en 1 , 2-dimetoxietano (10 mL) se agregó 6-tributilstannanil-3- ( 2-trimetilsilanil-etoximetil ) -3H-imidazo [ 4 , 5- ] Piridina (219 mg) y ( I ) bromuro-dimetilsulfuro de cobre (84 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego, tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (0) (12 mg) se agregó y la reacción se calentó hasta reflujo durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con agua (2 x 30 mL) , una solución de salmuera acuosa (2 x 20 mL) , se secó (MgS04) , se redujo in vacuo y se purificó por cromatografía de columna para dar la 6- ( 4 -metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-2- [3- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-6-il] -tieno [2, 3-d] pirimidina como un sólido blanco. A una solución de 6- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -4-morfolin-4-il-2- [3- (2-trimetilsilanil-etoximetil) - 3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-6-il] -tieno [2, 3-d] pirimidina (70 mg) en THF (10 mL) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (0.16 mL de una solución 1M en THF) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 1 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con agua (2 x 30 mL) , una solución de salmuera acuosa (2 x 20 mL) , se secó (MgS04) , se redujo in vacuo y se purificó por cromatografía de columna para dar el compuesto del título. RMN: CDC13: 2.58-2.61 (4 H, m, CH2), 2.72 (3 H, s, Me) 5 3.21-3.23 (4 H, m, CH2), 3.76 (2 H, s, CH2), 3.80-3.82 (4 H, m, CH2 ) , 3.92-3.94 (4 H, m, CH2 ) , 7.10 (1 H, s, Ar) , 8.15 (1 H, s, Ar) , 9.09 (1 H, s, Ar) y 9.49 (1 H, s, Ar) . EM: (ESI+) : MH+ 515.14 135: El Intermediario G (500 mg) se hizo reaccionar con 2-nitro-4-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) anilina (613 mg) en un Procedimiento general A. La preparación acuosa y purificación por cromatografía instantánea dio la 4- [6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidin-2-il ] -2-nitro-fenilamina (633mg) . La 4- [ 6- ( -Metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2-il ] -2-nitro-fenilamina (200 mg) se agitó bajo un globo de hidrógeno con paladio en carbono (10%, 70mg) en una mezcla de MeOH y DCM (1:1, 10ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtró a través de celite, los volátiles se removieron in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar la 4- [ 6- ( 4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il]-benceno- 1,2-diamina (99mg). La 4- [ 6- ( 4-Metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4 -morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-2-il ] -benceno-1, 2-diamina (95 mg) se puso a reflujo en ácido fórmico (1 mL) durante 1 hora. La mezcla de reacción se basificó con carbonato ácido de sodio acuoso y se extrajo en DCM. La cromatografía y recristalización instantánea del DCM/hexano caliente dio el compuesto del título (32mg). RMN (CDC13) : 2.67-2.71 (4H, m) , 2.81 (3H, s), 3.29-3.33 (4H, m) , 3.89 (2H, s), 3.89-3.93 (4H, m) , 4.08-4.12 (4H, m) , 7.35 (1H, s), 7.70-7.80 (??,' br) , 8.10 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=8.6), 8.80 (1H, br) EM (ESI+) : MH+ 514.20 (100%) 136: La 2-Nitro-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)anilina (1.00 g) se agitó bajo un globo de hidrógeno con paladio en carbono (10%, 150 mg) en una mezcla de MeOH y DCM (1:1, 10 mi) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtró a través de celite, los volátiles se removieron in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar la 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) benceno-1 , 2-diamina (890 mg) . El Intermediario G (750 mg) se hizo reaccionar con 4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) benceno-1, 2- diamina (815 mg) en un Procedimiento general A. La Purificación por cromatografía instantánea proporcionó 4- [6- ( 4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmeti1 ) -4-morfolin- -il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2-il ] -benceno-1 , 2-diamina (535 mg) . La 4- [ 6- ( 4 -Metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il ] -benceno-1, 2-diamina (102 mg) se puso a reflujo en ácido acético (1 mL) durante 1 hora. La mezcla de reacción se basificó con carbonato ácido de sodio acuoso y se extrajo en DCM. La Cromatografía instantánea y trituración de éter dietílico dio el compuesto del título (47mg) . RMN (CDC13/MeOD) : 2.56 (3H, s), 2.63-2.66 (4H, m) , 2.78 (3H, s), 3.24-3.27 (4H, m) , 3.85 (2H, s), 3.85-3.87 (4H, m) , 4.02-4.05 (4H, m) , 7.29 (1H, s), 7.60 (1H, br) , 8.22 (1H, d, J=1.5), 8.30 (1H, br) EM (ESI+) : MH+ 528.33 154: La 2-Cloro-6- ( 4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidina se hizo reaccionar con éster de pinacol del ácido 2-aminopirimidina-5-borónico en el procedimiento general A. La Purificación por cromatografía de columna proporcionó la 5- [ 6- ( 4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 2 , 3-d] pirimidin-2 -il ] -pirimidin-2-ilamina . A una solución de 5- [ 6- ( 4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidin-2-il ] -pirimidin-2-ilamina (70 mg) en cloroacetaldehído (2 mL) se agregó carbonato ácido de sodio (300 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla luego se diluyó con diclorometano (10 mL) y se lavó con una solución de salmuera acuosa (2 x 10 mL) , se secó (MgS04) , se redujo in vacuo y se purificó por cromatografía de columna para dar el compuesto del título. RMN: CDCI3 : 2.60-2.63 (4 H, m) , 2.54 (3 H, s), 3.21-3.24 (4 H, ra), 3.76 (2 H, s), 3.83-3.85 (4 H, m) , 3.91-3.94 (4 H, m) , 7.53 (1 H, s, Ar), 7.78 (1 H, s, Ar) , 9.36 (1 H, d, J 2.2, Ar) y 9.50 (1 H, d, J 2.2, Ar) . EM: (ESI+) : MH+ 515.19 155: A la 1-BOC-homopiperizina (0.8 mi) se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.34 mi) y trietilamina (0.68 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción luego se dividió entre diclorometano y agua. Los extractos orgánicos combinados luego se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . El solvente se removió in vacuo para proporcionar 1.23g del éster de tert-butilo del ácido 4-metanosulfonil- [ 1 , 4 ] diazepane-l-carboxí lico crudo . El éster de tert-butilo del ácido 4-metanosulfonil- [ 1 , 4 Odiazepano-l-carboxí lico crudo (1.23 g) se agitó en metanol anhidro (10 mi). El cloruro de hidrógeno 2M en éter (22 mi) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 minutos un precipitado se formó, la adición de metanol anhidro (5 mi) causo que este se disolviera. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar 1.06g de sal de clorohidrato de 1-metanosulfonil- [1, 4]diazepano. La reacción entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidina-6-carbaldehido y sal de clorohidrato de 1-metanosulfonil- [ 1 , 4 ] diazepano usando el Procedimiento general C (aminación reductiva) proporcionó la 2-cloro-6- (4-metanosulfonil- [1,4] diazepan-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidina . La 2-Cloro-6- ( 4 -metañosulfonil- [1,4] diazepan-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidina se hizo reaccionar con 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il) -lH-indazol en el procedimiento general A. La Purificación por cromatografía de columna proporcionó el compuesto del título. (400MHz CDC13) : 3.38-3.44 (4H, m, CH2), 3.86-3.92 (10H, m, CH2), 7.10 (1H, s, ar) , 7.42-7.46 (1H, m, ar) , 7.53 (1H, d (J=8.33), ar) , 8.25 (1H, d (J=6.65), ar) , 8.96 (1H, s, ar) , 10.00 (1H, b, NH) MH+ = 528.24 156: A 1-BOC-homopiperizina (0.8 mi) se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.34 mi) y trietilamina (0.68 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción luego se dividió entre diclorometano y agua. Los extractos orgánicos combinados luego se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . El solvente se removió in vacuo para proporcionar 1.23g del éster de tert-butilo del ácido 4-metanosulfonil- [1,4] diazepano-l-carboxilico crudo . El éster de tert-butilo del ácido 4 -Metanosulfonil-[ 1 , 4 ] diazepano-l-carboxilico (1.23 g) se agitó en metanol anhidro (10 mi). El cloruro de hidrógeno 2M en éter (22ml) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 minutos un precipitado se formó, la adición de metanol anhidro (5 mi) causo que este se disolviera. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar 1.06 g de la sal de clorohidrato de 1-metanosulfonil- [ 1 , ] diazepano .
La reacción entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina-6-carbaldehido y sal de clorohidrato de 1-metanosulfonil- [ 1, 4 ] diazepano usando el procedimiento C proporcionó la 2-cloro-6- ( 4 -metanosulfonil- [ 1 , 4 ] diazepan-1-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina . Este compuesto se sometió al procedimiento A para proporcionar el compuesto final deseado el cual se purificó usando cromatografía instantánea. RMN : (400MHz, CDC13): 1.26 (3H, s, CH3), 1.96 (2H, m, CH2), 2.86-2.88 (4H, m, CH2), 3.49-3.52 (4H, m, CH2), 3.92-3.94 (4H, m, CH2), 4.03 (2H, s, CH2), 4.08-4.11 (4H, m, CH2 ) , 7.38 (1H, s, ar) , 7.51-7.53 (1H, m, ar) , 7.58 (1H, d, ar) , 8.28 (1H, d, J (7.41), ar), 9.02 (1H, s, ar) , 10.05 (1H, b, NH) (M+H) + 528.23 157: La 2-Nitro-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)anilina (1.00 g) se agitó bajo un globo de hidrógeno con paladio en carbono (10%, 150 mg) en una mezcla de MeOH y DCM (1:1, 10ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtró a través de celite, los volátiles se removieron in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar la 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) benceno-1 , 2-diamina (890 mg) . El Intermediario G (750 mg) se hizo reaccionar con 4-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) benceno-1 , 2-diamina (815 mg) en un Procedimiento general A. La Purificación por cromatografía instantánea proporcionó la 4-[ 6- ( 4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2-il ] -benceno-1 , 2-diamina (535 mg) . La 4- [ 6- ( 4 -Metañosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2-il ] -benceno-1 , 2-diamina (102 mg) se puso a reflujo en ácido acético (1 mL) durante 1 hora. La mezcla de reacción se basificó con carbonato ácido de sodio acuoso y se extrajo en DCM. La Cromatografía instantánea y trituración de éter dietílico dio el compuesto del título (47 mg) . RMN (CDC13/MeOD) : 2.56 (3H, s), 2.63-2.66 (4H, m) , 2.78 (3H, s), 3.24-3.27 (4H, m) , 3.85 (2H, s), 3.85-3.87 (4H, m) , 4.02-4.05 (4H5 m) , 7.29 (1H, s), 7.60 (1H, br) , 8.22 (1H, d, J=1.5), 8.30 (1H, br) EM (ESI+) : MH+ 528.33 158: La 2-Cloro-6- ( 4 -metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil ) - 4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina se hizo reaccionar con 5- ( 4 , , 5 , 5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol ( comercialmente disponible) en el procedimiento general A. La Purificación por cromatografía de columna proporcionó el compuesto del título. RMN: CDCI3 : 2.58-2.62 (4 H, m, CH2), 2.74 (1 H, s, Me), 3.22-3.25 (4 H, m, CH2 ) , 3.82 (2 H, s, CH2), 3.82-3.86 (4 H, m, CH2), 4.00-4.02 (4 H, m, CH2), 7.28 (1 H, s, Ar) , 7.48 (1 H, d, J 8.2, Ar) , 8.09 (1 H, s, Ar) , 8.48 (1 H, d, J 8.2, Ar) , 8.82 (1 H, d, J 7.5, Ar) y 10.01 (1 H, s, NH) . 159: Una solución de 4 -( 6- (( 4-metilsulfonil ) piperazin-1-il ) metil ) -4-morfolinotieno [ 2 , 3-d] pirimidin-2-il ) benceno- 1,2-diamina (87.5 mg, 0.20 mmol) en 1 mL de ácido fórmico se puso a reflujo durante varias horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para dar un sólido oscuro. Este residuo se tomó en DMF a 100 mM, y se purificó por RP-HPLC prep para dar 36.5 mg del producto deseado en un 36.5 % de rendimiento EM (Ql) 514.0 (M) + 160: Una solución de 4- ( 6- (( 4-metilsulfonil ) piperazin-1-il ) metil ) -4-morfolinotieno [ 2 , 3-d] pirimidin-2 -i1 )benceno-l,2-diamina (87.5 mg, 0.20 mmol) en 1 mL de ácido acético se puso a reflujo durante varias horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para dar un sólido oscuro. Este residuo se tomó en DMF a 100 mM, y se purificó por RP- HPLC prep para dar 31.5 mg del producto deseado en un 30% de rendimiento EM (Ql) 528.5 (M) + 161: El ácido 12-cloro-6- ( (4- (metilsulfonil ) piperazin-1-il)metil) -4-morfolinotieno [2, 3-d] pirimidina y ácido 3,5-diaminofenil borónico se usaron en el procedimiento general A Acoplamiento Suzuki para producir la 4- (6- ((4-metilsulfonil) piperazin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno [2,3-d] pirimidin-2-il ) benceno-1 , 2-diamina en 78% de rendimiento EM (Ql) 514.2 (M)+ Ejemplo 7 Prueba Biológica Los compuestos de la invención, preparados como se describe en los Ejemplos precedentes, se sometieron a la siguiente serie de ensayos biológicos: (i) Cribado bioquímico de PI3K La inhibición del compuesto de PI3K se determinó en un ensayo radiométrico usando enzima recombinante , purificada y ATP a una concentración de 1 uM . Todos los compuestos se diluyeron en serie en DMSO al 100%. La reacción de cinasa se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente, y la reacción se terminó por la adición de PBS. Los valores IC50 se determinaron posteriormente usando ajuste de la curva de respuesta a la dosis sigmoidal (pendiente variable) . Todos los compuestos de prueba tienen un IC50 contra el PI3K de 50 uM o menos . ( ii ) Inhibición de la Proliferación Celular Las células se sembraron a densidad óptima en una placa de 96 pozos y se incubaron durante 4 días en la presencia del compuesto de prueba. El Alamar Blue™ se agregó posteriormente al medio de ensayo, y las células se incubaron durante 6 horas antes de leerse a una excitación de 544 nm, emisión 590 nm. Los valores EC50 se calcularon usando un ajuste de curva de respuesta de dosis sigmoidal. Todos los compuestos probados tienen un EC50 de 50 uM o menos en el intervalo de las lineas celulares utilizadas. (iii) Permeabilidad Caco-2 Se sembraron células Caco-2 en placas Millipore Multiscreen a 1 x 105 células/cm2, y se cultivaron por 20 días. La evaluación de permeabilidad de compuesto se condujo posteriormente. Los compuestos se aplicaron a la superficie apical (A) de las monocapas de la célula y se midió la permeacion del compuesto en el compartimiento basolateral (B) . Esto se realizó en la dirección inversa (B-A) para investigar el transporte activo. Un valor de coeficiente de permeabilidad, Papp/ para cada compuesto, una medida de la velocidad de permeacion del compuesto a través de la membrana, se calculó. Los compuestos se agruparon en potencial de absorción bajo ( Papp </= 1.0 x 106cm/s) o alto (Papp >/- 1-0 x 106cm/s) con base en la comparación con compuestos de control con absorción humana establecida. Para la evaluación de la capacidad del compuesto para experimentar salida activa, se determinó la relación de transporte basolateral (B) a apical (A) en comparación con A hasta B. Los valores de B-A/A-B >/= 1.0 indican la presentación de salida celular activa. Todos los compuestos probados durante el filtro de permeabilidad Caco-2 tienen valores Papp >/= 1.0 x 106 cm/s. Un compuesto evaluado durante el ensayo bidireccional , PI540, tiene un índice de asimetría B-A/A-B de menos de 1.0, lo que indica que el compuesto no experimenta salida celular activa. ( iv) Depuración de Hepatocitos Se usaron suspensiones de hepatocitos humanos crioconservados . Las incubaciones se realizaron a una concentración de compuesto de 1 mM o 3µ? a una densidad celular de 0.5 x 106 células viables/mL. La concentración DIVISO final en la incubación fue 0.25%. Las incubaciones de control también se realizaron en ausencia de células para revelar cualquier degradación no enzimática. Las muestras por duplicado (50 L) se removieron de la mezcla de incubación a 0, 5, 10, 20, 40 y 60 minutos (muestra de control sólo a 60 minutos) y se agrega al metanol - que contiene un estándar interno (100 µ?,) - para terminar la reacción. Se usaron Tolbutamida, 7-hidroxicoumarina, y testosterona como compuestos de control. Las muestras se centrifugaron y los sobrenadantes en cada punto de tiempo se agrupan para análisis por CL-EMEM. De una determinación de la relación de área pico ln (área pico de compuesto precursor/área pico estándar interna) contra tiempo, se calculó la liberación intrínseca (Clint) como sigue: CLint (µ?/min/millón de células) = V x k, donde k es la constante de velocidad de eliminación, obtenida del gradiente de concentración ln agrupado contra tiempo; V es un término de volumen derivado del volumen de incubación y se expresa como uL 106 células-1. Los compuestos se clasificaron con depuración de hepatocitos baja (CL</= 4.6yL/min/106 células), media (CL >/= 4.6; </= 25.2 µ?/min/lO6 células) y alta (>/= 25.2yl/min/106 células). La mayoría de los compuestos probados de la invención se determinaron para tener depuración de hepatocitos baja. (v) Inhibición de Citocromo P450 Los compuestos de la invención se seleccionaron contra cinco objetivos CYP450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 ) a 10 concentraciones por duplicado, con una concentración tope de lOOuM usada. Los inhibidores estándar (furafilina, sulfafenazol , tranilcipromina , quinidina, cetoconazol) se usaron como controles. Las placas se leyeron usando un BMG LabTechnologies PolarStar en modo fluorescente. La mayoría de los compuestos evaluados en este ensayo exhiben actividad débil (IC50 >/=5uM) contra todas las isoformas de CYP450. (vi ) Inducción de Citocromo P450 Se cultivaron hepatocitos humanos aislados recientemente de un donador sencillo por 48 horas antes de la adición del compuesto de prueba a tres concentraciones y se incubaron por 72 h. Los substratos de sonda para CYP3A4 y CYP1A2 se agregaron por 30 minutos y 1 h antes del final de la incubación. A 72 h, las células y el medio se removieron y la extensión del metabolismo de cada substrato de sonda se cuantifica por CL-EM/EM. El experimento se controló usando inductores de los P450 individuales incubados a una concentración por triplicado. Los compuestos de la invención evaluados en este ensayo muestra efectos insignificantes en la inducción de las enzimas de citocromo P450. (vii) Enlace de Proteina de Plasma Se prepararon soluciones del compuesto de prueba (5um, concentración de DMSO final al 0.5%) en solución amortiguadora y plasma al 10% (v/v en solución amortiguadora) . Se ensambló una placa de diálisis HT de 96 pozos de manera que cada pozo se dividió en dos por una membrana de celulosa semi-permeable . La solución amortiguadora se agregó a un lado de la membrana y la solución de plasma al otro lado; las incubaciones se condujeron entonces a 37°C durante 2 h por triplicado. Las células se vaciaron posteriormente, y las soluciones para cada uno de los lotes de compuestos se combinaron en dos grupos (libre de plasma y que contiene plasma) luego se analizan por CL-EMEM usando dos conjuntos de estándares de calibración para soluciones libres de plasma (6 puntos) y que contienen plasma (7 puntos) . El valor no enlazado a la fracción para cada compuesto se calculó: compuestos que enlazan proteina altamente (>/=90% de enlace) tienen un Fu </=0.1. Los compuestos de la invención evaluados en este ensayo tienen valores Fu >/= 0.1. (viii) Bloqueo del canal hERG Los compuestos de la invención se evaluaron para su capacidad para modular la salida de rubidio de células HEK-294 que expresan establemente canales de potasio hERG usando la metodología de flujo establecida. Las células se prepararon en medio que contiene RbCl y se colocaron en placas de 96 pozos y se hacen crecer durante la noche para formar monocapas. El experimento de salida se inició al aspirar el medio y lavar cada pozo con 3 x 100yL de solución amortiguadora de p r e - i n cuba c i ón (que contiene [K+] bajo) a temperatura ambiente. Después de la aspiración final, se agregó 50yL de compuesto de reserva de trabajo (2x) a cada pozo y se incuba a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregó entonces 50 L de solución amortiguadora de estimulación (que contienen [ +] alto) a cada pozo dando las concentraciones de compuesto de prueba finales. Las placas celulares se incubaron entonces a temperatura ambiente por 10 minutos adicionales. Se transfirieron entonces 80yL del sobrenadante de cada pozo a pozos equivalentes de una placa de 96 pozos y se analiza por medio de espectroscopia de emisión atómica. El compuesto se seleccionó como curvas IC50 por duplicado lOpt, n=2, a partir de una concentración tope de ???µ?.
Ejemplo 8 Ensayo de Enlace de Proximidad Selectivamente de Escintilación de Isoforma pllO La capacidad de los compuestos representativos de las Tablas la y Ib para inhibir la actividad de la cinasa de lipido de preparaciones purificadas de isoformas alfa, beta, delta, y gamma PI3K se determinó por un ensayo de proximidad de escintilación radiométrico (SPA, GE Healthcare, Amersham Biosciences) . La inhibición dependiente de la concentración a 50% (IC50 µ???) se determinó para las cuatro isoformas (alfa) y las veces de potencia sobre beta, delta, y gamma con relación a alfa se calculó para una selección de compuestos en la Tabla 2. Cada compuesto tiene un pllO alfa IC50 < 1 µ??? .
Tabla 2 Compuesto alfa/beta alfa/delta alfa/gamma 2 >10 <10 >10 4 >10 <10 > 10 7 >10 <10 >10 16 >10 <10 >10 23 >10 <10 >10 24 >10 <10 >10 27 >10 <10 >10 28 > 10 <10 > 10 29 >10 <10 >10 34 >10 <10 >10 54 <10 <10 >10 57 >10 <10 >10 58 > 10 <10 >10 59 >1 0 <10 >10 60 >10 <10 >10 62 >10 <10 >10 65 <10 <10 >10 66 <10 <10 >10 89 >10 > 10 >10 90 >10 <10 >10 94 >10 <10 >10 95 >10 >10 >10 133 >10 <10 >10 139 <10 <10 <10 140 >10 > 10 >10 141 <10 <10 >10 142 >10 <10 >10 144 <10 <10 >10 147 >10 >10 >10 157 >10 <10 >10 2 Ejemplo 9 Composición de Comprimido Los comprimidos, cada uno pesando 0.15 g y que contiene 25 mg de un compuesto de la invención se fabricaron como sigue : Composición por 10,000 comprimidos Compuesto activo (250 g) Lactosa (800 g) Almidón de maíz (415g) Talco en polvo (30 g) Estearato de magnesio (5 g) El compuesto activo, lactosa y la mitad del almidón de maíz se mezclaron. La mezcla es forzada entonces a través de un tamiz de tamaño de malla 0.5 mm. El almidón de maíz (10 g) se suspendió en agua tibia (90 mi) . La pasta resultante se usa para granular el polvo. El granulado se seca y rompe en pequeños fragmentos en un tamiz de tamaño de malla de 1.4 mm.
La cantidad restante de almidón, talco y magnesio se agrega, se mezcla cuidadosamente y se procesa en comprimidos .
Ejemplo 10: Formulación Inyectable Formulación A Compuesto activo 200 mg Solución de ácido clorhídrico 0.1M o Solución de hidróxido de sodio 0.1M c . s . a pH 4.0 a 7.0 Agua estéril c.s. a 10 mi El compuesto de la invención se disuelve en la mayoría del agua (35° 40°C) y el pH se ajusta hasta entre 4.0 y 7.0 con el ácido clorhídrico o el hidróxido de sodio como sea apropiado. El lote se hace entonces hasta un volumen con agua y se filtra a través de un filtro de microporo estéril en un vial de vidrio ámbar de 10 mi estéril (tipo 1) y se sella con cerraduras y sobresellos estériles.
Formulación B Compuesto activo 125 mg Fosfato pH 7, libre de pirógeno, estéril Solución amortiguadora, c.s. para 25 mi Compuesto activo 200 mg Alcohol bencílico 0.10 g Glicofurol 75 1.45 g Agua para inyección c.s. para 3.00 mi El compuesto activo se disolvió en el glicofurol. El alcohol bencílico luego se agrega y disuelve, y se agrega agua hasta 3 mi. La mezcla se filtra entonces a través de un filtro de microporo estéril y se sella en viales de vidrio de 3 mi estériles (tipo 1) .
Ejemplo 11: Formulación en jarabe Compuesto activo 250 mg Solución de sorbitol 1.50 g Glicerol 2.00 g Benzoato de sodio 0.005 g Sabor 0.0125 mi Agua purificada c.s. para 5.00 mi El compuesto de la invención se disuelve en una mezcla del glicerol y la mayoría del agua purificada. Una solución acuosa del benzoato de sodio se agrega entonces a la solución, seguido por la adición de la solución de sorbitol y finalmente el sabor. El volumen se hace con agua purificada y se mezcla bien . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto que es una pirimidina fusionada de la fórmula (la) o ( Ib) : caracterizado porque X es O u S; R1 es un grupo de la fórmula R2 es H, halo o alquilo CiC6 R4 y R5 forman, junto con el átomo N al cual se enlazan, un grupo seleccionado de piperazina, piperidina, pirrolidina, oxazolidinona, diazepan y 2 , 5-diaza-biciclo [2 , 2 , 1 ] -heptano, cuyo grupo está substituido o no substituido por -[(alq)q-NR] r-S (O) 2- (alq) q-Z o -C (O) - (alq) q-S (O) 2Z en donde Z es R10 o -NR1:LR12, 0 pQr a]_qUj_]_0 C1-C6 no substituido, hidroxilo-alquilo Ci-C6, oxo (=0), -(alq)q-OR , -C (O) -C (R' ) 2-N (R) 2, -C(R)2-C(0)- N(R)2, -C(0) -(NR)q- (alq)q-OR, -C (O) -ciclilo, -C (0) R, -C(0)OR, -C(0)-Tet o -NR13R14; o uno de R4 y R5 es alquilo Ci-C6, - ( alq) q-Heterociclilo o -(alq)q-OR y el otro es un grupo piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano o - (alq) q-Heterociclilo, en donde piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano o Heterociclilo está substituido o no substituido por alquilo Cx-Cg, -(alq)q-0R o -S(0)2 R10; R es H o alquilo que no está substituido; cada R' es, independientemente, H o alquilo Ci-C6 que no está substituido, o los dos grupos R' forman, junto con el átomo C al cual se enlazan, un grupo ciclilo; R10 es H, ciclilo, alquilo Ci-C6 que no está substituido o CF3; R11 y R12 son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo Ci-C6 que no está substituido y -(alq)q-0R, o R11 y R12 juntos forman, con el átomo N al cual se enlazan, un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de 0, N y S; R13 y R14 son cada uno seleccionados independientemente de alquilo Ci-C6, -S(0)2 R10, y -(alq)q-0R; Tet es un grupo tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, cuyo grupo está substituido o no substituido; Heterociclilo es un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de 0, N y S; Ciclilo es un grupo cicloalquilo C3-C6; cada q es independientemente 0 ó 1; r es 0 ó 1 ; alq es alquileno Ci-C6; y R3 es seleccionado del: (a) un grupo de la siguiente fórmula: en donde B es un anillo fenilo que está substituido o no substituido, y Z se selecciona de H, -0R, -SR, CH20R, -C02R, CF2OH5 CH(CF3)0H, C(CF3)2OH, -(CH2)q0R, -(CH2)qNR2, -C(0)N(R)2, -NR2, -NRC(0)R, -S(0)mN(R)2, -OC(0)R, OC(0)N(R)2, -NRS(0)mR, -NRC (O) N (R) 2/ CN, halógeno y -N02, en donde cada R es independientemente seleccionado de H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 12 miembros, el grupo está substituido o no substituido, m es I ó 2 y q es 0, 1 ó 2 ; (b) un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno en el anillo y 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O y S, cuyo grupo es monociclico o biciclico y que está substituido o no substituido; y (c) un grupo que comprende un anillo de benceno que está substituido o no substituido y que está fusionado a un grupo heteroarilo como se define arriba; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con las condiciones de que: (i) cuando X en la fórmula (la) es S, entonces R3 es diferente a un grupo indol o 3-hidroxifenilo ; (ii) cuando X en la fórmula (Ib) es S, entonces R3 es diferente a un grupo indol; (iii) en la fórmula (la) sólo, cuando X es S y R2 es H y R3 es indazol-4-ilo, entonces R4 y R5 no forman: (i) piperazina que está substituido o no substituido por un grupo seleccionado de metilo, -S(0)2Me, -S(0)2N e2, -alq-OH, -alq-OMe, -S(0)2-alq- NMe2, y -S (0) 2-alq-morfolino; o (ii) piperidina que está substituido por un grupo seleccionado de -S(0)2Me, -C (0) -NR- (alq) q-0R, -NMe-S (0) 2-Me, metilo, piperidina y -NR13R14 en donde uno de R13 y R14 es -(alq)q-0R. 2. Un compuesto que es una pirimidina fusionada de la fórmula ( la' ) caracterizado porque X es 0 u S; Y es N o -CH-; R2 es H, halo o alquilo Ci-C6; cada R' es, independientemente, H, alquilo C1-C6 o hidroxil-alquiloCi-C6, o dos grupos R' en el mismo átomo de carbono forman un grupo oxo (=0) ; o cuando Y es N, dos grupos R' en diferentes átomos de carbono juntos forman un cabeza de puente -CH2-; cada R" es, independientemente, H o alquilo Ci-C6, o dos grupos R" en el mismo átomo de carbono forman un grupo oxo (=0) ; Z es R10 o - (alq) q-NR R12; R10 es H, un grupo cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C6 que no está substituido, o CF3; R11 y R12 son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo Ci-C6 que no está substituido y — (alq)q-0R, o R11 y R12 juntos forman, con el átomo N al cual se enlazan, un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de 0, N y S; q es 0 ó 1; r es 0 ó 1 ; alq es alquileno Ci-C6; y y R3 es seleccionado de: (a) un grupo de la siguiente fórmula: en donde B es un anillo fenilo que está substituido o no substituido y Z se selecciona de H, -0R, -SR, CH2OR, -C02R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, - ( CH2 ) qNR2 , -C(0)N(R)2, -NR2, -NRC(0)R, -S(0)mN(R)2, -OC(0)R, OC(0)N(R)2, -NRS(0)mR, -NRC(0)N(R)2, CN, halógeno y -N02, en donde cada R es independientemente seleccionado de H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3 - Ci0 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 12 miembros, el grupo está substituido o no substituido, m es I ó 2 y q es 0, 1 ó 2; (b) un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno en el anillo y 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionado de O y S, cuyo grupo es monociclico o biciclico y que está substituido o no substituido; y (c) un grupo que comprende un anillo de benceno que está substituido o no substituido y que está fusionado a un grupo heteroarilo como se define arriba; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con las condiciones de que: (ii) R3 es diferente a un grupo indol o 3-hidroxifenilo cuando X es S; (ii) Z es diferente a un grupo seleccionado de Me, (alq)q-NMe2 y —alq-morfolino cuando lo siguiente se satisface: Y es N, cada uno de R' y R" es H, R2 es H y R3 es indazol-4-ilo; (iü) Z es diferente a Me cuando lo siguiente se satisface: Y es -CH-, cada uno de R' y R" es H, R2 es H y R3 es indazol-4-ilo . 3. Un compuesto que es pirimidina fusionada de la fórmula (Ib' ) : caracterizado porque X es 0 u S; Y es N o -CH-; R2 es H, halo o alquilo Ci-C6; cada R' es, independientemente, H, alquilo C1-C6 o hidroxi-alquilo Ci-C6, o dos grupos R' en el mismo átomo de carbono forman un grupo oxo (=0) ; o cuando Y es N, dos grupos R' en diferentes átomos de carbono juntos forman un cabeza de puente -CH2-; cada R" es, independientemente, H o alquilo Ci-C6, o dos grupos R" en el mismo átomo de carbono forman un grupo oxo (=0) ; Z es R10 o - (alq) q-NR R12; R10 es H, un grupo cicloalquilo C3-C6, alquilo Ci-C6 que no está substituido, o CF3; R11 y R12 son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo Ci-C6 que no está substituido y — (alq)q-OR, o R y R12 juntos forman, con el átomo N al cual se enlazan, un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de 0, N y S; q es 0 ó 1; r es 0 ó 1 ; alq es alquileno Ci-Ce; y y R3 es seleccionado de: (a) un grupo de la siguiente fórmula: en donde B es un anillo fenilo que está substituido o no substituido y Z se selecciona de H, -0R, -SR, CH20R, -C02R, CF20H, CH(CF3)0H, C(CF3)2OH, -(CH2)q0R, -(CH2)qNR2, -C(0)N(R)2, " NR2, -NRC(0)R, -S(0)mN(R)2, -0C (0) R, 0C(0)N(R)2, -NRS(0)mR, -NRC(0)N(R)2, CN, halógeno y -N02, en donde cada R es independientemente seleccionado del H, alquilo Ci- e, cicloalquilo C3-Ci0 and un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 12 miembros, el grupo está substituido o no substituido, m es I ó 2 y q es 0, 1 ó 2 ; b) un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno en el anillo y 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionado de 0 y S, cuyo grupo es monociclico o biciclico y que está substituido o no substituido; y (c) un grupo que comprende un anillo de benceno que está substituido o no substituido y que está fusionado a un grupo heteroarilo como se define arriba; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 4. Un compuesto que es una pirimidina fusionada de la fórmula (la") o (Ib") : caracterizado porque X es O u S; R2 es H, halo o alquilo Ci-C6; R4 es alquilo Ci-C6, - (alq) q-Heterociclilo, o -(alq)q-OR; R5 es un grupo piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano o - (alq) q-Heterociclilo, en donde el grupo piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano o Heterociclilo está substituido o no substituido por alquilo Ci-C6, -(alq)q-OR o -S(0)2RiU; R es H, alquilo Ci-C6 que no está substituido; R10 es H, un grupo cicloalquilo C3— ^, alquilo C1-C6 que no está substituido, o CF3; Heterociclilo es un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de 0, N y S; q es 0 ó 1 ; alq es alquileno Ci-C6; y y R3 es seleccionado de: (a) un grupo de la siguiente fórmula: en donde B es un anillo fenilo que está substituido o no substituido y Z se selecciona de H, -0R, -SR, CH20R, -C02R, CF20H, CH(CF3)0H, C(CF3)2OH, - (CH2)q0R, - (CH2)qNR2, C(0)N(R)2, "NR2, -NRC(0)R, -S (0)mN(R)2, -0C(0)R, 0C(0)N(R)2, -NRS (0)mR, -NRC ( 0 ) N ( R ) 2 , CN, halógeno y -N02, en donde cada R es independientemente seleccionado de H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-Ci0 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 hasta 12 miembros, el grupo está substituido o no substituido, m es 1 ó 2 y q es O, 1 ó 2 ; (b) un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno en el anillo y 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionado de 0 y S, cuyo grupo es raonociclico o biciclico y que está substituido o no substituido; y (c) un grupo que comprende un anillo de benceno que está substituido o no substituido y que está fusionado a un grupo heteroarilo como se define arriba; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi smo s ; con las condiciones de que: (i) cuando X en la fórmula (la") es S, entonces R es diferente a un grupo indol ó 3-hidroxifenilo; y (ii) cuando X en la fórmula (Ib") es S, entonces R3 es diferente a un grupo indol. 5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque R1 es (4- metilsulf on i lpi pe r a z i n- 1 - i 1 ) metilo . 6. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque R2 es H. 7. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque R es seleccionado de: ?? donde W es CR o N; cada R es independientemente seleccionado de H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, acilo C1-C6, -C(0)NR'R", -S(0)tNR'R", arilo, heteroarilo, sulfonilo y halógeno; R' y R" son cada uno independientemente H o alquilo Ci-C6; y t es 1 ó 2. 8. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque R3 es 1H-indazol-4-ilo . 9. Un compuesto, caracterizado porque es seleccionado de: (1S, 4S) -2- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) -5-metilsulfonil-2 , 5-diaza-biciclo [ 2.2.1 Jheptano; 2- ( lH-indazol-4-il ) -6- ( ( 4-metilsulfonilpiperazin-1-il ) metil ) -4-morfolinofuro [ 3 , 2-d] pirimidina ; 2- ( lH-indazol-4-il ) -6- ( (4- (N-morfolino ) sulfonilpiperazin- 1-il) metil) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-indazol-4-il) -6- ( ( (3S, 5R) -3-metil-4-metilsulfonilpiperazin-l-il) metil) -4-morfolinotieno [3,2-d] pirimidina ; 6- ( ( 4-metilsulfonilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolino-2- (pirimidin-5-il ) tieno[2,3-d] pirimidina ; 2- (lH-indazol-4-il) -6- ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetil-4 -metilsulfonilpiperazin-l-il) metil) -4-morfolinotieno [3,2-d] pirimidina; 6- ( ( (2R, 6S) -4-metilsulfonil-2 , 6-dimetilpiperazin-l- il ) metil ) -2- ( lH-indazol-4 -il ) -4-morfolinotieno [3,2-d] pirimidina ; 6- ( ( (2R, 6S) -4 -isopropilsulfonil-2 , 6-dimetilpiperazin-l-il ) metil ) -2- ( lH-indazol-4 -il ) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidina ; 6- ( ( (2R, 6S) -4-trifluorometilsulfonil-2, 6-dimetilpiperazin-l-il ) metil ) -2- ( lH-indazol-4-il ) -4 -morfolinotieno[3,2-d] pirimidina; 6- ( ( (R) -4-metilsulfonil-3-metilpiperazin-l-il ) metil ) -2-( lH-indazol-4-il ) - -morfolinotieno [ 3, 2-d] pirimidina; 3- ( 6- ( ( -metilsulfonilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2 -il ) bencensulfonamida ; (4- (6- ( ( 4-metilsulfonilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno[3,2-d] pirimidin-2-i1 ) fenil ) metanol ; 3- (6- ( ( 4-metilsulfonilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2 -il ) benzamida ; 1- ( ( 2- ( lH-indazol-4 -il ) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) -4-metilsulfonilpiperazin-2-ona ; 1- (4 - ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-1-i1 ) - 2-amino-2-metilpropan-l-ona ; 2- (2-metil-lH-benzo [d] imidazol-l-il ) -6- ( (4-metilsulfonilpiperazin-l-il) metil) -4 -morfolinotieno [2,3-d] pirimidina ; (3- (6- ( (4 -metilpiperazin-l-il) metil) -4- morfolinotieno[2,3-d] pirimidin-2-il ) fenil ) metanol ; 2- (lH-indazol-4-il) -6- ( ( 4-N-metil-N-metoxietilaminosulfonilpiperidin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno[3,2-d] pirimidina ; 2- (lH-indazol-4-il) -6- ( (4-N,N-dimetilaminosulfonilpiperidin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno [ 2 , 3-d] pirimidina ; 2- (lH-indazol-4-il) -6- ( (4-N,N-dimetilaminosulfonilpiperidin-l-il ) metil ) -7-meti1-4 -morfolinotieno[3,2-d] pirimidina; 2- ( lH-indazol-4-il ) -6- ( ( 4-metilsulfonilpiperidin-l-il) metil) -4-morfolinotieno [2, 3-d] pirimidina; 2- ( lH-indazol-4-il ) -6- ( (4-N-metilaminosulfonilpiperidin-l-il) metil) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidina ; 2- (lH-indazol-4-il) -7 -metil- 6- ( (4- (metilsulfonil)piperidin-l-il)metil) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidina ; 2- (lH-indazol-4-il) -6- ( (4-N-4-metilpiperazinosulfonilpiperidin-l-il) metil)-4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidina; 2- ( lH-imidazol-l-il ) -6- ( ( -metilsulfonilpiperazin-1-il) metil) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (??-benzo [d] imidazol-l-il ) -6- ( (4-metilsulfonilpiperazin-l-il) metil) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidina ; 2- (lH-indazol-4-il) -6- ( (4-?,?-dimetilaminosulfonilpiperidin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidina; 2- ( lH-indazol-4-il ) -6- ( ( 4-N-morfolinosulfonilpiperazin-1-il ) metil ) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidina ; 2- (lH-indazol-4-il) -7 -metil- 6- ( (4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidina ; N- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) -1-metilsulfonil- N- (2-morfolinoetil) piperidin-4-amina ; 2- (lH-indazol-4-il) -6- ( ( -metilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno[2,3-d] pirimidina ; (1- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) pirrolidin-2-il) -N-metilsulfonilmetanamina ; 2-cloro-5- (6- ( ( 4-metilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2-il ) fenol ; N- ( ( 2- ( lH-indazol-4-il ) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) -N- ( 2-metoxietil ) -1-metilsulfonilpiperidin-4-amina; 4-fluoro-3- (6- ( (4-metilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-2-il ) fenol; 2, 3-difluoro-5- (6- ( ( -metilpiperazin-l-il ) metil ) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2-i1 ) fenol ; 5- ( 6- ( (4-metilpiperazin-l-il ) metil ) -4 -morfolinotieno [3,2- d] pirimidin-2-il ) piridin-3-ol; 2- (lH-indazol-4-il) -6- ( ( l-metilpiperidin-4-il ) metil) -4-raorfolinotieno[3,2-d] pirimidina ; 6- ( ( 4-metilpiperazin-l-il) metil) -4 -morfolino-2- (1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d] pirimidina ; ( 3- ( 6- ( ( 4-metilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2-il ) fenil ) metanol ; N- ( ( 2- ( lH-indazol-4-il ) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) -tetrahidro-N-metil-2H-sulfonilpiran-4-amina ; 2- (4 - ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil )piperazin-l-il) -2-metilpropanamida ; N- ( (2- ( lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil) -1- ( 2-metoxietil ) -N-metilpiperidin-4-amina; N- ( ( 2- ( lH-indazol-4 -il ) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin- 6-il)metil) -N, l-dimetilpiperidin-4-amina; 1- (2-hidroxietil) -4- ( (2- ( 3-hidroxifenil ) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) pipera zin-2-ona ; 4- ( (2- (3-hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil) -N- (2-metoxietil) -N-metilpiperazin-l-carboxamida; (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) ( ciclopropil ) metanona ; 2- ( lH-indazol-4-il ) -6- ( (3- (metilsulfonil)pirrolidin-l-il ) metil ) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidina ; 2- (lH-indazol-4-il) -6- ( ( (S) -2-metil-4- metilsulfonilpiperazin-l-il ) metil) -4-morfolinotieno [3,2-d] pirimidina ; (3- (6- ( ( 4 -metilsulfonilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno[3,2-d] pirimidin-2-il ) fenil)metanol; 1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-1-i1 ) -2 , 2-dimetilpropan-l-ona ; 4 - ( ( 2- ( lH-indazol-4-il ) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) piperazina-l-carbaldehido; 1- (4 - ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) etanona; 4- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-carboxilato de etilo; 4- ( ( 2- ( lH-indazol-4-il ) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-carboxilato de metilo; 2- ( lH-indazol-4-il ) -6- ( (4-metilsulfonilpiperazin-l-il ) metil ) - -morfolinotieno [ 2 , 3-d] pirimidina ; 1- ( ( 2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) -N-metil-N-metilsulfonilpirrolidin-3-amina ; N- ( (2- ( lH-indazol- -il ) -4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin- 6-il ) metil) -N-meti1 ( 1-metilsulfonilpirrolidin-2-il ) metanamina ; N- ( ( 2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) -N-metil- ( 1-metilsulfonilpirrolidin ) -3-amina ; 1- ( ( 2- ( lH-indazol-4-il ) - -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperidin-4-ol ; 1- ( ( 2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil) pirrolidin-3-ol; 1- ( ( 2- ( lH-indazol-4 -il ) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil)piperidin-3-ol; (S)-l-(4-((2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) metil) pipera zin-l-il) -2-hidroxipropan-l-ona ; 1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil) piperazin-l-il) -2-(dimetilamino) etanona; 1- (4 - ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin- 6-i1 ) metil)piperazin-l-il) -2-aminoetanona ; 2- ( lH-indazol-6-il ) -6- ( ( -metilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidina ; N- ( ( 2- ( lH-indazol-4 -il ) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil) -N- ( 2-metoxietil ) -1-metilpiperidin- -amina ; (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) -1-metilsulfonilpiperazin-2-il ) -N , N-dimetilmetanamina ; N-( (2-(lH-indazol-4-il) - -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) -N, 1-dimetilpiperidin- -amina ; 3- (6- ( ( 4 -metilsulfonilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-2-il ) bencenmetilsulfonilamina ; 6- ( ( 4 -metilsulfonilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolino-2 - (pirimidin-5-il ) tieno[3,2-d] pirimidina ; 2- ( 6-fluoropiridin-3-il ) -6- ( (4-metilsulfonilpiperazin-l- il ) metil ) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidina ; N-metil-3- (6- ( ( 4-metilsulfonilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno[3,2-d] pirimidin-2-il ) benzamida; 2- ( 3-fluorofenil ) -6- ( ( 4-metilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidina; 2- ( 2-fluoropiridin-3-il ) -6- ( (4-metilsulfonilpiperazin-l-il ) metil ) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidina ; 6- ( 4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -2- (2-metoxi-pirimidin-5-il ) -4-morfolin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidina; { 5- [ 6- ( 4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4 il-tieno[2,3-d] pirimidin-2-il ] -pirimidin-2-il } -dimeti1-amina ; 6- ( 4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-2-piridin-3-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidina; N- { 4- [ 6- ( 4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin 4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-2-il ] -fenil } -metansulfonamida ; N- { 4- [ 6- ( 4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin 4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il ] -fenil } -acetamida; 6- ( 4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-2-piridin-3-il-tieno [2 , 3-d] pirimidina; 6- ( 4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -2- (2-metil-imidazol-l-il ) -4-morfolin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 3- [6- ( 4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4 -morfolin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidin-2 -i1 ] -quinolina; 4- [ 6- (4 -metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) - -morfolin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il ] -isoquinolina ; 2- ( lH-indazol-4-il ) -6- ( 4-metansulfonil- [1,4] diazepan-1-ilmetil) -4-morfolin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 4- [6- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidin-2-il ] -isoquinolina ; 3- [6- ( -metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidin-2-il] -quinolina; 2- (lH-indazol-4-il) -6- ( (S) -4-metansulfonil-3-metil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4 -il-tieno [ 2 , 3-d] pirimidina ; 2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- [4- (propan-2-sulfonil) -pipera zin-l-ilmeti 1 ] -tieno[2,3-d] pirimidina; 2- (lH-indazol-4-il) -6- ( (R) -4-metansulfonil-3-metil-pipera zin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4 -il-tieno [2, 3-d] pirimidina; 2- ( lH-indazol-4-il ) -6- ( 4-metansulfonil-2 , 2-dimeti1-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-indazol-4-il) -6- ( 4-metansulfonil-3 , 3-dimetil-piperazin-l-ilmeti1 ) -4-morfolin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 6- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -2- (2-metil-benzoimidazol-l-il ) -4-morfolin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-indazol-4-il) -6- ( (2S, 6R) -4-metansulfonil-2 , 6-dimetil-piperazin-l-ilmetil ) -4 -morfolin-4 -il-tieno [2,3-d] pirimidina ; 2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4 -il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-ilmetil ] -metil- ( l-metil-piperidin-4-il ) -amina ; 2-{ 4- [2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4 -il-tieno [2,3-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazin-l-il}-N, N-dimetil-acetamida ; 2- {4- [2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolin- -il-tieno [2, 3-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperazin-l-il} -N-metil-isobutiramida ; 2- ( lH-indazol-4-il ) -6- ( 4-metansulfonil-piperazin-1-ilmetil) -5-metil-4-morfolin-4 -il-tieno [2, 3-d] pirimidina; (R)-l-(4-((2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il )metil)piperazin-l-il) -2-hidroxipropan-l-ona ; 1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il )metil)piperazin-l-il)-2-hidroxi-2-metilpropan-l-ona ; 1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il )metil)piperazin-l-il) -2-hidroxietanona ; 1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) metil) piperazin-l-il) -2-metoxietanona ; (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) ( tetrahidrofiiran-2-il ) metanona ; (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [ 3, 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) (1-il) (1-aminociclopropil ) metanona ; (S) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) metil)piperazin-l-il) -2-aminopropan-l-ona ; (R)-l-(4-((2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) metil) piperazin-l-il ) -2-aminopropan-l-ona; 1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil)piperazin-l-il) -2- (metilsulfonil ) etanona; (S)-l-(4-((2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [ 2 , 3-d] pirimidin-6-il ) metil ) pipera zin-1-i1 ) -2-hidroxipropan-l-ona ; (R)-l-(4-((2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [ 2 , 3-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) -2-hidroxipropan-l-ona; 1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il ) metil)piperazin-l-il)-2-hidroxi-2-metilpropan-l-ona; 1- (4 - ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il ) metil)piperazin-l-il)-2-hidroxietanona; 1- (4 - ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [2, 3-d] pi imidin-6-il ) metil)piperazin-l-il) -2-metoxietanona ; (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) - -morfolinotieno [ 2 , 3-d] pirimidin-6-il )metil)piperazin-l-il) (tetrahidrofuran-2-il)metanona; 1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il ) metil)piperazin-l-il) -2-amino-2-metilpropan-1-ona ; (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [2,3-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) (1-aminociclopropil ) metanona; 1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il ) metil)piperazin-l-il) -2-aminoetanona; (S)-l-(4-((2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il ) metil)piperazin-l-il) -2-aminopropan-l-ona ; (R)-l-(4-((2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin- 1-i1 ) -2-aminopropan-l-ona ; y
1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) - -morfolinotieno [ 2 , 3-d] pirimidin-6-il ) metil ) pipera zin-l-il ) -2-(metilsulfonil ) etanona ; 2- ( lH-indol-4-il ) -6- ( (4-metilsulfonilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolinofuro [ 3 , 2-d] pirimidina ; 2- ( lH-indazol-4-il ) -6- ( ( 4-metilsulfonilpiperazin-1-il ) metil ) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidina ; N- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4 -morfolinotieno [ 3, 2-d] pirimidin- 6-il)metil) -N-metilpiperidin-4 -amina ; (S)-l-(4-((2- (lH-indazol-4-il) -7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d] pirimidin-6-il ) metil) pipera zin-l-il) -2 -hidroxipropan-l-ona ; N- ( (2- (lH-indazol-4-il) -7 -meti1-4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) metil) - , l-dimetilpiperidin-4-amina; 6- ( ( 4 -metilsulfonilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolino-2- (lH-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d] pirimidina ; (S)-l-((S)-4-((2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) -3-metilpiperazin-l-il ) -2-hidroxipropan-l-ona 2- (??-benzo [d] imidazol-5-il ) -6- ( ( 4 -metilpiperazin-l-il) metil) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (2-metil-lH-benzo [d] imidazol-5-il ) -6- ( (4-metilsulfonilpiperazin-l-il ) metil ) -4 -morfolinotieno [3,2- d] pirimidina ; 2- ( lH-indazol-5-il) -6- ( (4-metilsulfonilpiperazin-l-il ) metil ) -4 -morfolinotieno [ 3 , 2 -d] pirimidina ; 5- ( 6- ( ( 4-metilsulfonilpiperazin) l-il)metil) -4-morfolinotieno[3,2-d] pirimidin-2-il ) -lH-benzo[d] imidazol-2 (3H) -ona; 2- (??-benzo [d] imidazol-4-il ) -6- ( (4-metilsulfonilpiperazin ) 1-il) metil) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidina ; 6- ( (4-metilsulfonilpiperazin) l-il)metil) -4 -morfolino-2- ( ??-pirrol [2,3-b]piridin)5-il)tieno[2,3-d] pirimidina; 2- ( lH-indazol-4-il ) -6- ( (4-metilsulfonilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolinofuro [ 2 , 3-d] pirimidina ; 6- ( ( 4 -metilsulfonilpiperazin) 1-il) metil) - -morfolino-2- (??-pirrol [2,3-b]piridin) 5-il) furo [3, 2-d] pirimidina; N- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotbieno [3,2-d] pirimidin-6-il ) metil ) -l-isopropil-N-metilpiperidin-4-amina ; 6- (6- ( (4-metilsulfonilpiperazin) l-il)metil) -4-morfolinotieno[3,2-d] pirimidin-2-il ) -3H-imidazo [4,5-b]piridina; 6- ( ( 4-isopropilsulfonilpiperazin-l-il ) metil ) -4 -morfolino-2- (lH-pirrol [2,3-b]piridin-5-il) tieno [2, 3-d] pirimidina; 6- ( 6- ( (4-metilsulfonilpiperazin ) 1-il) metil) -4-morfolinotieno[2, 3-d] pirimidin-2-il ) -3H-imidazo [4,5-b]piridina; (S) -2-hidroxi-l- (4- ( ( 7-metil-4-morfolino-2- (1H-pirrol [2,3-b]piridin-5-il) tieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) pipera zin-1-i1 ) propan-l-ona ; (S) -2-hidroxi-l- (4- ( ( 4-morfolino-2- (lH-pirrol [2,3-b] piridin-5-il ) tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il ) metil ) pipera zin-1-il ) propan-l-ona ; (S) -2-hidroxi-l- (4- ( ( 7-metil-4-morfolino-2- (quinolin-3-il ) tieno [ 3 , 2-d] piriraidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) propan-l-ona ; (S) -2-hidroxi-l- (4- ( ( -morfolino-2- (quinolin-3-il) tieno [2, 3-d] piriraidin-6-il ) metil ) pipera zin-l-il) propan-l-ona ; 2 -metil- 6- ( 6- ( ( -metilsulfonilpiperazin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno [2, 3-d] pirimidin-2-il ) -3H-imidazo [4,5-b]piridina; (S) -2-hidroxi-l- (4- ( (2- ( 2-metil-3H-imidazo [ , 5-b] piridin-6-il) -4-morfolinotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il) propan-l-ona ; 6- ( 6- ( ( 4 -metilsulfonilpipera zin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno [2 , 3-d] pirimidin-2-il ) imidazo [ 1 , 2-a] pirimidina ;
2- (lH-indazol-4-il) -6- ( 4-metansulfonil- [1,4] diazepan-1-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [2,
3-d] pirimidina; 2- ( lH-indazol-
4-il ) -6- (4-metansulfonil- [1,4] diazepan-1-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 6- ( 4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -2- (2-metil-lH- benzoimidazol-
5-il ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- ( lH-indazol-5-il ) -
6- ( 4-metansulfonil-piperazin-1-ilmetil) -4-morfolin-4 -i1-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (??-benzo [d] imidazol-5-il) -6- ( (4-(metilsulfonil ) piperazin-l-il ) metil ) -4-morfolinotieno [2,3-d] pirimidina ; 2- (2-metil-lH-benzo [d] imidazol-5-il ) -6- ( (4-(metilsulfonil) piperazin-l-il) metil ) -4 -morfolinotieno [2,3-d] pirimidina ; 4- (6- ( (4- (metilsulfonil) pipera zin-l-il) metil) -4-morfolinotieno [ 2 , 3-d] pirimidin-2 -i1 ) bencen-1, 2 -diamina ; 4- ( 6- ( (4- (metilsulfonil ) piperazin-1-i 1 ) metil ) -2-(pirid[2,3-b]pirazin-
7-il) tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -il ) morfolina ; 5- ( 6- ( (4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d] pirimidin-2-il ) -1H-indazol-3-amina ; 6- ( 6- ( (4- (metilsulfonil ) pipera zin-l-i 1 ) metil ) -4-morfolinotieno[3,2-d] pirimidin-2-il ) -lH-indazol-3-amina ; 4- (6- ( (4- (metilsulfonil) pipera zin-l-il) metil) -2- (1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il) tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) morfolina ; 4- (6- ( (4- (metilsulfonil ) pipera zin-1-il ) metil) -2- (1H-pirazol[3,4-c]piridin-4-il)tieno[2,3-d] pi imidin-4 -il ) morfolina ; 4- (6- ( (4- (metilsulfonil ) piperazin-l-il ) metil) -2- (5, 6, 7,
8- tetrahidroquinolin-3-il ) tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il ) morfolina; , 1-dimetil-N- ( ( -morfolino-2- (quinolin-3-il)tieno[2,3-d] pirimidin-6-il ) metil) piperidin-4 -amina ; y (S) -2-hidroxi-l- (4- ( ( 7-metil-2- ( 2-metil-lH-imidazo [ 4 , 5-b]piridin-6-il) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil) piperazin-1-i1 ) propan-l-ona . Y las sales farmacéuticamente aceptables. 10. Un proceso para producir un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende tratar un compuesto de la fórmula (Illa) o (Illb): en donde X, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1, con una amina de la fórmula NHR4R5 en la cual R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1, en la presencia de un agente reductor adecuado. 11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque además comprende la producción del compuesto de la fórmula (Illa) o (Illb) al tratar un compuesto de la fórmula (lia) o (Ilb): 1, con un ácido borónico o éster del mismo de la fórmula R3B(OR15)2, en la cual R3 es como se define en la reivindicación 1 y cada R15 es H o alquilo Ci-C6 o los dos grupos OR15 forman, junto con el átomo de boro al cual se enlazan, un grupo del éster de pinacolato boronato, en la presencia de un catalizador Pd. 12. Un proceso para producir un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende tratar un compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) : en donde X, R2, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1, con un ácido borónico o éster del mismo de la fórmula R3B(OR15)2 en la cual R3 es como se define de conformidad con la reivindicación 1 y cada R15 es H o alquilo Ci-C6 o los dos grupos OR15 forman, junto con el átomo de boro al cual se enlazan, un grupo del éster de pinacolato boronato, en la presencia de un catalizador Pd. 13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende además la producción del compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) al tratar un compuesto de la fórmula (lia) o (Ilb): en donde X y R2 son como se definen arriba, con una amina de la fórmula NHR4R5 en la cual R4 y R5 son como se define arriba, en la presencia de un agente reductor adecuado. 14. Un proceso para producir una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende tratar una pirimidina fusionada de la fórmula (la) o (Ib) : reivindicación 1, con un ácido adecuado en un solvente adecuado . 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el ácido se selecciona de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfonico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido etansulfónico , ácido aspártico y ácido glutámico . 16. El proceso de conformidad con la reivindicación 14 ó 15, caracterizado porque el ácido se selecciona de ácido metansulfónico, ácido bencensulfonico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico. 17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como un ingrediente activo, un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9. 18. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque además comprende un agente quimioterapéutico . 19. La composición de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizada porque se formula para administración oral . 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal por terapia. 21. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno que surge del crecimiento, función o comportamiento celular anormal. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde el crecimiento, función o comportamiento celular anormal se asocia con cinasa PI3. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona de cáncer, trastornos inmunitarios , enfermedad cardiovascular, enfermedad vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/endocrinos y trastornos neurológicos . 24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el cáncer se selecciona de tumores sólidos del colon, mama, cerebro, hígado, ovarios, gástrico, de pulmón, y de cabeza y cuello. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el cáncer se selecciona de cánceres de glioblastoma , melanoma, próstata, endometrial, de ovario, mama, pulmón, cabeza y cuello, hepatocelular , y tiroides. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el cáncer se selecciona de mama, ovario, cuello uterino, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma , estómago, piel, queratoacantoma , pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma broncopulmonar microcítico (NSCLC) , carcinoma no microcítico, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroide, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y pasajes biliares, carcinoma de riñon, trastornos mieloides, trastornos linfoides, células vellosas, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, Hodgkin y leucemia. 27. Un método para tratar una enfermedad o trastorno que surge de crecimiento, función o condición celular anormal, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita del mismo un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el crecimiento, función o condición celular anormal se asocia con cinasa P13. 29. El método de conformidad con la reivindicación 27 ó 28, caracterizado porque la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de cáncer, trastornos inmunitarios , enfermedad cardiovascular, enfermedad vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/endocrinos y trastornos neurológicos . 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la enfermedad o trastorno se selecciona de cáncer, trastornos inmunitarios, enfermedad cardiovascular, enfermedad vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/endocrinos y trastornos neurológicos . 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el cáncer se selecciona de cánceres de glioblastoma , melanoma, próstata, endometrial, de ovario, mama, pulmón, cabeza y cuello, hepatocelular , y tiroides. 32. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el cáncer se selecciona de mama, ovario, cuello uterino, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma , estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma de pulmón de célula no pequeña (NSCLC) , carcinoma de célula pequeña, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroide, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y pasajes biliares, carcinoma de riñon, trastornos mieloides, trastornos linfoides, células vellosas, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, Hodgkin y leucemia. 33. Un proceso para producir una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende combinar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con un portador farmacéuticamente aceptable. 34. Un kit para tratar una condición mediada por PI3K, caracterizado porque comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1; y b) instrucciones para su uso. 35. El kit de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque además comprende (c) una segunda composición farmacéutica, en donde la segunda composición farmacéutica comprende un segundo compuesto que tiene actividad anti-hiperproliferativa. 36. El kit de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque comprende instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de la primera y segunda composición farmacéutica a un paciente que necesita del mismo. 37. El kit de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la primera y segunda composición farmacéutica están contenidas en recipientes separados. 38. El kit de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la primera y segunda composición farmacéutica están contenidas en el mismo recipiente. 39. Un producto, caracterizado porque comprende (a) un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ; y (b) un compuesto que tiene actividad anti-hiperproliferativa ; para administración separada, simultánea o secuencial en el tratamiento profiláctico o terapéutico del cáncer.
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