TW200813058A - Quinoline derivatives, their preparation, their use, and medicaments comprising them - Google Patents
Quinoline derivatives, their preparation, their use, and medicaments comprising them Download PDFInfo
- Publication number
- TW200813058A TW200813058A TW096122114A TW96122114A TW200813058A TW 200813058 A TW200813058 A TW 200813058A TW 096122114 A TW096122114 A TW 096122114A TW 96122114 A TW96122114 A TW 96122114A TW 200813058 A TW200813058 A TW 200813058A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- independently
- alkoxy
- nr5r6
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- -1 nitro, cyano, phenyl Chemical group 0.000 claims description 55
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 47
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 37
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 101100134922 Gallus gallus COR5 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 125000005577 anthracene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 2
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 claims 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- KPJYOCDWGFDTFR-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methoxy-1h-inden-2-yl)pyridine Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC=C2CC=1C1=CC=CN=C1 KPJYOCDWGFDTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100137598 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PRM6 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 claims 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims 1
- 230000035168 lymphangiogenesis Effects 0.000 claims 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 102000050554 Eph Family Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108091008815 Eph receptors Proteins 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100031983 Ephrin type-B receptor 4 Human genes 0.000 description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 108060002566 ephrin Proteins 0.000 description 3
- 102000012803 ephrin Human genes 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 108010055334 EphB2 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100001223 noncarcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(N)=N1 VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTSWUFKUZPPYEG-UHFFFAOYSA-N 1-decoxydecane Chemical compound CCCCCCCCCCOCCCCCCCCCC LTSWUFKUZPPYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDJCCDPEWOWYIJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)N=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 MDJCCDPEWOWYIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzonitrile Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C#N SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical class O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 4-Chloronitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N Citronensaeure-alpha-aethylester Natural products CCOC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031982 Ephrin type-B receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101001064458 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032177 Intestinal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 241000238413 Octopus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034817 Waterborne disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- LLCSWKVOHICRDD-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diyne Chemical group C#CC#C LLCSWKVOHICRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940057975 ethyl citrate Drugs 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-M ethyl sulfate Chemical compound CCOS([O-])(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 125000005567 fluorenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001650 focal adhesion Anatomy 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- JABGXPCRNXUENL-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1N=CNC2=NC=N[C]12 JABGXPCRNXUENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N n'-ethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCNCCN SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDUDHYHRVPMJZ-UHFFFAOYSA-N nonan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCN FJDUDHYHRVPMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 description 1
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- RKCAIXNGYQCCAL-UHFFFAOYSA-N porphin Chemical compound N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 RKCAIXNGYQCCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKPNSZXIGMIBBZ-UHFFFAOYSA-N quinolin-1-ium-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2[N+](C#N)=CC=CC2=C1 JKPNSZXIGMIBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZYYBQGTSGDPP-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=CC(C#N)=CN=C21 QZZYYBQGTSGDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
200813058 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本务明係關於某些喳啉衍生物，其製備，及作為蛋白質 、_、特別疋Eph (會產生促紅血球生成素之肝細胞瘤放大 順序）又體之抑制劑以治療各種病症之用途。 【先前技術】 蛋白質酪胺酸激酶會催化不同蛋白質中特定酪胺酸殘基 之磷fe化作用。此種磷醯化反應係在涉及調節細胞生長與 大數目細胞過程中扮演一項角色。蛋白質酪胺酸激 -每係被區刀成叉體與非受體酪胺酸激酶。受體酪胺酸激酶 (RTK)之知群包含58種激酶⑽麵地g.等人2⑽2，制⑼π 298, 1912 1934)。RTK具有胞外配位體結合功能部位、跨膜功能 ί3位及通$包含酪胺酸激酶活性之胞内功能部位。尺τκ會 媒介來自胞外刺激子（例如生長因子）之訊息轉導。配位體 結合會導致RTK之二聚合作用，及其胞内功能部位之往復 自磷醯化作用。依細胞類型而定，專一胞内結合蛋白質係 糟以破添補（尤其是非受體酪胺酸激酶），訊息處理係經由 其而發生在細胞中（Schlessinger j· 2_，Ce// 1〇3, 2ιι·225)。其包 括生長因子，譬如EGF(表皮生長因子）、VEGF (血管内皮生 長因子）、fgf(成纖維細胞生長因子）、pDGF (血小板衍生 ^生長因子）及NGF(神經生長因子），以及騰島素受體之受 版私群，及大族群之也弗林（印hrin)受體及其他。 也弗林（ephrinXEph)受體係構成RTK内之最大族群。其係根 據其順序關係及其配位體專—性而被區分成_受體（9個 121529 200813058 成員）與EphB受體（6個成員）之組群（Kullandei· Κ·與幻命义 2002, Ato. Mo/. CW/ 所〇/· 3, 475-486 ; Cheng Ν·等人 2002, Cyt. and growth factor Rev· 13，75-85.)。Eph 受體係藉由 EphrinA 或 EphrinB 族群之細胞膜結合配位體被活化。EphrinA係經由糖脂（GPI) 被錨定在細胞膜中，然而EphrinB具有跨膜區域與胞内功能 部位。在也弗林（ephrin)與Eph受體間之交互作用會導致在也 弗林（ephrin)-表現中與在帶有Eph-受體細胞中之二方向性訊 息傳遞。也弗林（ephrin)與Eph受體係在胚胎發展中與在成年 生物體中之極大數目肜態發生過程上粉演-項角色=其係 涉及胚胎造型、血管系統之發展（Gercty S.S:等人1999, Mo/. Ce// 4，403-414)及神經元互相連接之建立（Flanagan，J.G與 Vanderhaeghen，P.，1998, 21，309-345)。在成年生 物體中，其係涉及新血管生成過程，例如腫瘤發展與子宮 内膜組織異位形成，及腸上皮之形態發生（Batlle E.等人2002, Ce// 111 : 251-63.)。在細胞層次下，其係媒介潛移、黏連及 近分泌細胞接觸。Eph受體例如EphB2與EphB4之經提高表現 亦已被發現於不同腫瘤組織中，例如乳房與腸腫瘤（Nakamoto Μ·與 Bei，gemann A· D. 2002, M.c·及從及汍 59, 58-67)。EphB2、EphB3 及EphB4被剔除之老鼠係在血管系統形成上顯示缺陷。 EphB4 老鼠在胚月台階段dl4中之胚月台致死現象，言正實EphB4 在此過程中之特殊角色（Gerety S.S :等人1999，她/· Ce// 4, 403-414)。此等受體之調制，例如藉由抑制其激酶活性，會 導致例如腫瘤生長及/或腫.瘤轉移之抑制，無論是經過直接 抗腫瘤或經過間接抗血管生成作用。 121529 200813058 非受體酪胺酸激酶係以可溶性形式存在於細胞内部，且 係涉及胞外訊息（例如來自生長因子、細胞活素、抗體、黏 連分子）於細胞内部之處理。其包括尤其是src (肉瘤）激酶、 Tec (表現在肝細胞癌中之酪胺酸激酶）激酶、Abl (阿貝松 (Abelson))激酶及Brk (乳房腫瘤激酶）激酶之族群，及病灶黏 連激酶（FAK)。 此等蛋白質酪胺酸激酶之經改變活性可導致人類身體中 之極多種生理學病症，且因此造成例如炎性、神經及腫瘤 學病症 υ W〇01/19828 Α揭示極多種激酶抑制劑。 US 2004116388 A揭示會抑制受體酪胺酸激酶之三畊化合 物。 W〇03/089434 A揭示咪唑并[l，2a]吡畊-8-基胺類，而W〇 04/00820 A揭示各種芳族單環，其會抑制受體酪胺酸激酶。 EP 0 187 705 A2係描述咪唑并[4,5f]喳啉類，其係在傳染性 疾病上顯示免疫調制作用。同樣地，US 5,506,235 A係描述具 有免疫刺激作用之咪σ坐并[4,5f]峻4類。 W〇04/006846 A揭示會抑制受體酪胺酸激酶之各種喳唑啉 衍生物。 W〇03/053960係描述作為MEK抑制劑之經取代3-氰基喹啉 衍生物。 US2005/0026933係請求作為EGFR抑制劑之喹啉曱腈類。 W〇01/68186係描述用於治療腸息肉之氰基喹啉類。 但是，沒有任何Eph受體抑制劑被描述於受體酪胺酸激酶 121529 200813058 抑制劑中。 f發明内容] f發明之-項目的係為提供會抑制心… 其是Eph受體之化合物。 又紅路&Γ酸激酶，尤 此項目的係藉由具有通式 琳衍生物之方法，她f生物之:：生:二1製備峻 之藥劑’根據下文說明與請求項用二及包含。“街生物 月係關於具有通式(A)之喹啉衍生物：
X
N- (A), 其中 W 係等於曱基、C(0)〇R4、c(〇)NR3 R4 ;
Ri /、 句相同或不同，且係互相獨立地選自舍杠h 匕栝氧、羥 基、i素、硝基、氰基、-Cl-C6-烷基、_ 1 14-羥烧 土 七2七6-稀基、七2-(1!6-炔基、-C3環燒其 -C3-Cl2-雜環烷基、名6<12_芳基…c5_c^雜芳美、 _C1 烷氧基、-Cl -c6 -烷氧基-Ci _c6 •烷氧 Ίι Ά * 烷氧基-cvcv烷基、_Cl-cv烷氧基-c1<v烷氧美 烷基、-(CH2)n-C6-Cl2-芳基、-(CH ) 土 ^ 2n5-c18. 雜务基、-(CH2)n-Cs-C〗〇-環烧基、-(CH2)n〜c.
Hi 2 -雜 環烷基、-次苯基-(CH2)p-R6、-(CH2)pP〇3(R6)2、 121529 200813058 - (CH2)p-NR5R6、-(CH2)p-NR4COR5、-(CH2)p-NR4CSR5、 -(ch2)p-nr4s(o)r5、-(ch2)p-nr4s(o)2r5、-(ch2)p-nr4- CONR5 R6 、 -(CH2)p-NR4CO〇R5 、-(CH2 )p-NR4 C(NH) -NR5 R6、-(CH2 )p -NR4 CSNR5 R6、-(CH2 )p -NR4 S(〇)NR5 R6、 -(CH2)p-NR4S(0)2NR5R6、-(CH2)p-COR5、-(CH2)p-CSR5、 -(CH2)p-S(0)R5、-(CH2)p-S(0)(NH)R5、-(CH2)p-S(0)2R5、 -(CH2)p-S(〇)2NR5R6、-(CH2)p-S〇2〇R5、-(CH2)p-C〇2R5、 -(CH2)p-CONR5R6、-(CH2)p-CSNR5R6、-OR5、-CHR5R6、 -((：112)1^以5及{&5(0«〇-以6，其中-(：厂(：0-烷基、-0：2-〔0-烯基、-c2-c6-炔基、-c3-c1(r環烷基、-C3-C12-雜環 烷基、-C6-C12-芳基、-c5-c18-雜芳基或-(VC6-烷氧 基係為未經取代，或係互相獨立地被經基、鹵素、 硝基、氰基、-NR5R6、-C(0)NR5R6、-S(〇)2NR5R6、 -NR5S(0)2R6、-NR5C(0)R6、-SR5、-R5 或-OR5 取代一 或多次’其中-C3 -Cl 〇 -¾烧基與-Cl -C〗〇 -烧基之碳骨 架可互相獨立地包含一或多次之氮、氧、硫原子， -NR4或〇0基團或一或多個雙鍵，或R1與R2視情況 一起形成3-10個亞曱基單位之橋基，其中至高兩 個亞曱基單位係視情況被〇、S或-NR4置換，且其 中苯基係視情況互相獨立地被羥基、鹵素、硝基、 氰基、苯基…NR5R6、烷基或-OR5取代一或多次； X，，Y5 Z 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括-CR3 =、 -CR3 R4 _、-C(O)-、、-S-、-0-、-NR*3 -、-S(0)2 -、 -S(C〇-及-S(〇)(N=R3)-，及單或雙鍵係存在於X、Υ 121529 -10- 200813058 及z之間，但此三個基團χ、γ及z ^ nv3 心取阿兩個係 與-CR =、-CR3Rt相同； 糸 R3 與 R4 係互相獨立地選白 " 自包括虱、-C丨-C10_烷基、c ~ 基、-CVQ·炔其 p w 6、 …Γ 3々°嘰烧基雜環 凡土或-Ci-C10-烷醯基，其中_Ci_Ci〇_烷基、 烯基、-C2-CV；J：知其 r r - 烧2 6块基、烧基、-c3-c12-雜環 土5 1 -ClG_烷醯基係為未經取代，或互相獨立 Ο R5 與 R6 2被羥基、*素、硝基、氰基、苯基、-nr5r6、 烷基' -SR5或_0R5取代一或多次， 為相同或不同’且係互相獨立地選自包括氫、 tClG-烧基稀基、<VC10-快基κ …箪土 C3 Cl 〇一環烧基、-C3 -C! 2 -雜環垸基、'〜Cl 2、 方基及-c5-c18-雜芳基，其中烷基、_c ί) 烯基、-CrCIG-炔基、_Ci_C6•烧氧基一『環^ 基、-q-Cw雜環烷基、—CfCw芳基或A—Cw雜芳 基係為未經取代，或係互相獨立地被羥基、幽素、 氰基、確基、-OR7、视7圮、,赚7]18、c(〇)〇R7 或4 A i基取代一或多次，其中4 _烧基係為 R\ R8 未經取代，或係互相獨立地被齒素、羥基、氰基、 NR R、_〇R7或苯基取代一或多次，·或尺5與^視情 況一起形成3-10個亞甲基單位之橋基，其中至高 兩個亞甲基單位係視情況被〇、S或nr4置換； 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 -ci-c4嘴基、_c6-c12-芳基及-C5_Ci8•雜芳基，其中 121529 200813058 烧基、芳基 '雜芳基係為未經取代，或係互相獨 立地被鹵素或烧氧基取代一或多次，或民7與的見 情況一起形成3-10個亞曱基單位之橋基，其中至 高兩個亞甲基單位係視情況被〇、S或_NR4置換； - m’，mn =互相獨立地為0, 1，2, 3或4， . n = !，2, 3, 4, 5 或 6， P = 〇, 1，2, 3, 4, 5 或 6，及 (Λ 其沁氧化物、溶劑合物、水合物、立體異構物、非對映異 構物、對掌異構物及鹽w 較佳亞組為以下化合物，其中： W 係等於甲基、C(〇)〇R4、C(0)NR3 R4 ;
Rl與R2為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 -Ci-C6-烧基…C】-C4-經烧基、-C2-C6-稀基、_c2-C6-炔基、-C3-C1(r環烧基、-C3-C12-雜環统基、_c6-C12-芳基、-C5-C18-雜芳基、-q-CV烷氧基、-q-CV烷 1/ 氧基-Ci-C6 -烧氧基、-Ci-C6 -烧氧基-Ci-Ce -烧基、 -Ci-Q -烧氧基-C]-C6-烧氧基烧基、 •(CH2)n-C6-C12-芳基、-(CH2)n-C5-C18••雜芳基、 -(0%)11<：3<1()-環烷基、-(〇*12)11-(：3<12-雜環烷基、-— 次苯基 _(CH2 )p -R6、-(CH2 )p -NR5 R6、-(CH2 )p -NR4 COR5、 -(CH2)p-NR4CSR5、-(CH2)p-NR4S(0)R5、-(CH2)p-NR4- s(o)2r5、-(ch2)p-nr4conr5r6、-(ch2)p-nr4coor5、 -(CH2 )p -NR4 C(NH)NR5 R6 、 -(CH2 )p-NR4CSNR5 R6 、 -(CH2 )p -NR4S(0)NR5 R6 、 -(CH2 )p -NR4S(0)2NR5R6 、 121529 -12- 200813058 -(ch2)p-cor5、_(ch2)p-csr5、-(ch2)p-s(o)r5、 -(ch2vs(o)(nh)r5、-(ch2)p-s(o)2r5、-(ch2)p-s(〇)2- NR5R6 、 -(CH2 )p-S02 OR5 、 -(CH2)p-C02R5 、 -(CH2)p-C〇NR5R6、-(CH2)p-CSNR5R6、-〇R5、-CHR5R6、 烯基、-C2-(：6-快基、-C3-C1(r環烧基、-C3-C12-雜環 烷基、-C6-C12-芳基…C5-C18-雜芳基或-CrQ-烧氧 基係為未經取代，或係互相獨立地被經基、素、 硝基、氰基、NR5R6、C(0)NR5R6、-S(0)2NP、5R6、 -NR5S(0)2R6、-NR5C(〇)R6、-SR5、-R5 或-OR5取代一 或多次’其中_〇3 -C! 〇 ·•環烧基與-C! -C! 〇 -烧基之碳骨 架可互相獨立地包含一或多次之氮、氧、硫原子， -NR4或〇0基團或一或多個雙鍵，或R1與R2視情況 一起形成3-10個亞曱基單位之橋基，其中至高兩 個亞甲基單位係視情況被〇、S或-NR4置換，且其 中本基係視情況互相獨立地被經基、_素、硝基、 氰基、苯基、-NR5 R6、烷基或-OR5取代一或多次； X? Y? Ζ 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括-CR3>、 -CR3R4 …-c(〇)-、-N=、、-〇-、-NR3-、-S(0)2、、 -s(0)-及-S(〇)(N=R3)-，及單或雙鍵係存在於x、γ 及Z之間，但此三個基團χ、γ及z之最高兩個係 與-CR3==、-CR3R4-相同； R與R4係互相獨立地選自包括氫…c]_c1(r烷基、· 細基 -C2-C6 -快基、_c3-C〗〇 -環烧基、-C3-C】2 -雜譬 121529 -13 - 200813058 R5 與 R6 烷基或-c]-c10-烷醯基，其中—烷基、必％· 烯基…cvcv块基、-(vc1(r環烷基…C3_C12_雜環 烷基或-C】-C! ο-烷醯基係為未經取代，或係互相獨 立地被羥基、_素、硝基、氰基、苯基、-NR5R6、 烷基、-SR5或-OR5取代一或多次， 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 ../ 烷氧基、-C3 -Cl 環烷基^雜環烷基、（a 2_ 芳基及-cvc〗8-雜芳基，其中_Ci ‘烷基、 稀基…CrC,快基、4-CV烧氧基、_C3-CiG_環烧 基、-(VCi2-雜環烷基、cvc】r芳基或A_c『雜芳 基係為未經取代，或係互相獨立地被羥基、鹵素、 氰基、硝基、-OR7、-NR7R8、<(〇)νκ7κ8、c(g〇C|R7 或-(Vc6-烧基取代一或多次，其中必夂_燒基係為 未經取代，或係互相獨立地被豳素、羥基、氰基、 -NR7R8、-OE7或苯基取代一或多次；或R5與圮視情 況一起形成3-10個亞甲基單位之橋基，其中至高 兩個亞曱基單位係視情況被〇、s或NR4置換； R7, R8 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 Α-cv烷基、-C6-Cl2-芳基及<5_Ci8_雜芳基，其中 烷基、芳基、雜芳基係為未經取代，或係互相獨 立地被鹵素或烷氧基取代一或多次，或R7與R8視 情況一起形成3-10個亞甲基單位之橋基，其中至 咼兩個亞甲基單位係視情況被〇、S或_NR4置換； 121529 -Μ- 200813058 ," =互相獨立地為〇，1，2，3或4 ’ η 二 1，2, 3, 4, 5 或 6， 二 0, 1，2, 3, 4, 5 或 6 ’ 及 Ρ 其Ν-氧化物、溶劑合物、水合物、立體異構物、非對映異 構物、對掌異構物及鹽。 ‘ 在一種變型中，係請求通式（Α)之ρ奎琳衍生物，其中： w 係等於C(〇)OR4 ; 與R2 為相同或不同’且係互相獨立地選自包括氫、 r ； -Ci-C6 -淀基 ' -Ci-C4 泣基 ' -C2 C5 綠基、_c2 _ 快基、-C3 _Ci Q -¾ 炫* 基、<3 -C〗2 -雜 3衣燒基、-C^ -Cl 2 * 芳基、-C5-C! 8-雜方基、-Ci-烧氧基-C6 -烧 氣基-Cl -C6 -烧氧基、-Cl -C6 -烧氧基-C6 -烧基、 烧乳基-Ci-Cf烧氧基烧基、 -(CH2)n-C6-C12-芳基、-(CH2)n-C5-C18-雜芳基、 次苯基-(CH2 )p -R6、-(CH2 )p -NR5 R6、-(CH2 )p -NR4 COR5、 -(ch2)p-nr4csr5、-(ch2)p-nr4s(o)r5、-(ch2)p-nr4-s(o)2r5、-(ch2)p-nr4c〇nr5r6、-(CH2)p-NR4C〇OR5、 • -(CH2 )p -NR4 C(NH)NR5 R6 、 -(CH2)p-NR4CSNR5 r6 、 ^ -(CH2 )p -NR4S(0)NR5R6 、 -(CH2 )p-NR4S(0)2NR5R6 、 -(CH2 )p-COR5、-(CH2)p-CSR5、-(ch2)p-s(o)r5、 -(ch2)p-s(o)(nh)r5、-(ch2)p-s(0)2r5、-(ch2)p-s(o)2-nr5r6 、 -(CH2 )p-S02 or5 、 -(ch2)p-co2r5 、 -(CH2)p-C〇NR5R6、-(CH2)p-CSNR5R6、-OR5、-CHR5R6、 121529 -15 - 200813058 KCH2VSRKR5(〇H>R6，其中必夂烧基n 稀基、-c2-c6-炔基、-c3-c1(r環烷基、-C3_C〗2_雜環 烷基、-cvc^2-芳基、雜芳基或七ι<：6·烷氧 基係為未經取代，或係互相獨立地被羥基、鹵素、 硝基、氰基、_NR5R6、-C(0)NR5R6、-s(0)2Nr5r6、 -NR5S(〇)2R6、视5(：(〇你6、_sr5、亦或视5取代一 或多次，其中-C3_Cl0-環烷基與-CVCi〇-烷基之碳骨 架可互相獨立地包含一或多次之氮、氧、硫原子， -nil或C=〇基圑或—或多個雙鍵，或Rl與R2視情況 一起形成；M0個亞曱基單位之橋基，其中至高兩 個亞甲基單位係視情況被0、s或-NR4置換，且其 中苯基係視情況互相獨立地被羥基、鹵素、硝基、 氰基、苯基、-NR5R6、烷基或_〇R5取代一或多次； X，Y，Z 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括_CR3 =、 CR3R4-、-C(O)-、养、、·〇、擺3-、-s(0)2-、 -S(o)-及-S(0)(N=R3)-，及單或雙鍵係存在於X、γ 及Z之間，但此三個基團X、γ及z之最高兩個係 與-CR3=…CR3R4-相同； R3與R4係互相獨立地選自包括氫、-Cl -Cl 〇_烷基、 烯基、-C2-C6i基…c3_ci(r環烷基…C3_Ci2-雜環 烧基或〇 -烧醯基，其中-C〗Ά 0 -烧基、-C2 -C6 -烯基、-C2-C6-快基…c3_Ci()^烷基、_c3_Ci2雀環 烧基或-C】-C] G -烷醯基係為未經取代，或係互相獨 立地被羥基、齒素、硝基、氰基、苯基、_NR5 R6、 121529 -16- 200813058 烷基、-SR5或-OR5取代一或多次， R5與R6為相同或不同’且係互相獨立地選自包括氫、 烷氧基' -C3 〇 -環烷基、-C3 -C〗2 -雜環烷基、_c6 4 2 - 芳基及-c5-c18-雜芳基，其中-Ci_Ci〇_烷基、_c2_Ci〇_ 烯基、七2七1()-炔基、-CVCV烧氧基…〇3七1()-環烷 基、-cvc12-雜環烷基、<vci2_芳基或<5必8_雜芳 基係為未經取代’或係互相獨立地被羥基、鹵素、 氰基，硝基…OR7 '…NR7R8、_C(〇)NR7r8、_^〇)〇r7 或必-(V烷基取代一或多次，其中<1^^烷基係為 未經取代，或係互相獨立地被鹵素、羥基、氰基、 -NR7R8、-QR7或苯基取代_或多次；奸與^視情 況一起形成3-10個亞曱基單位之橋基，其中至高 兩個亞甲基單位係視情況被〇、s或NR4置換； R7, R8為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 必义-烧基…kCir芳基及<5-C18-雜芳基，其中 烷基、方基、雜芳基係為未經取代，或係互相獨 立地被鹵素或烷氧基取代一或多次，或R7與圮視 情況一起形成3-10個亞甲基單位之橋基，其中至高 兩個亞曱基單位係視情況被Ο、S或-NR4置換； m’，m” =互相獨立地為0, 1，2,3或4， 、， n =込 2, 3, 4, 5 或 6， p 〇’ I 2, 3’ 45 5 或 6，及 其N-氧化物、溶劑合物、水合物 '立體異構物、非對映異 121529 -17、 200813058 構物、對掌異構物及鹽。 更較佳為通式（A1)至（A5)化合物： 0dR2 R3 〇> RUm.R2 〇. W2 〜R1、vR2 ° yVVw 0〕 rW 〇*"yVVw O^L.w LX/ w (A1) (A2) (A3) (A4) R3 W2
•W
(A5) 其中： W 係等於曱基、C(〇)〇R4、C(〇)NR3I^ ; R與R2為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氣、 七1-(:6-烧基、-(:1-(24-經烷基、<:2<:6-稀基、_(32-(:6-炔基、-C3-C1(r環烷基、-c3-c12-雜環烷基… 芳基、-C5-C18 •雜芳基、-CVQ 垸氧基、_Ci-c6_烷 氧基-CVQ-烷氧基、-CVQ-烷氧基烷基、 -Cj-CV烧氧基-CVQ-烧氧基-q-Q-烧基、 -(CH2)n-C6-C12-芳基、-(CH2)n-C5-C18-雜芳基、 -(CH2)n-C3-C1(r環烷基、-(CH2)n-C3-C12-雜環烷基、 -次苯基-(CH2 )p -R6、_(CH2 )p -NR5 R6、-(CH2 )p -NR4 -COR5 、-(CH2)p-NR4CSR5、-(CH2)p-NR4S(0)R5、-(CH2)p-NR4-s(o)2r5、_(ch2)p-nr4c〇nr5r6、-(CH2)p-NR4C〇OR5、 -(CH2 )p -NR4 C(NH)NR5 R6 、 -(CH2 )p-nr4csnr5r6 、 -(CH2 )p-NR4S(0)NR5 R6 、 -(CH2 )p -NR4S(0)2NR5 r6 、 121529 -18- 200813058 -(CH2 )p -COR5、-(CH2)p-CSR5、-(CH2)P-S(0)R5、 -(ch2)p-s(〇)(nh)r5、-(ch2)p-s(〇)2r5、-(ch2)p-s(〇)2- nr5r6、-(ch2)p-so2〇r5、-(ch2)p-c〇2r5、-(ch2)p- conr5r6、_(ch2)p-csnr5r6、-OR5、-CHR5R6、 -(CH2)p-SR5 及-CR5(OH)-R6，其中-c「c6-烧基、-c2-c6- 稀基、-C2-C6-炔基、-C3-C1(r環烧基、-C3-C12·•雜環 烧基、<6 -Ci 2 -¾'基、-C5 _C][ 8 -雜芳基或-C〗-C6 -烧氧 基係為未經取代，或係互相獨立地被羥基、鹵素、 硝基 '氰基、-NR5R6、-◦((^ΝΚ5?、6、S(0)2NR5P、6、 -NR5S(0)2R6、-NR5C(〇)r6、_sr5、必或 一〇115 取代一 或多次’其中•環烷基與_Ci__C]〇_烷基之碳骨 架可互相獨立地包含一或多次之氮、氧、硫原子， -NR4或〇〇基團或一或多個雙鍵，或Ri與R2視情況 一起形成3-10個亞甲基單位之橋基，其中至高兩 個亞曱基單位係視情況被0、S或_NR4置換，且其 中本基‘視情況互相獨立地被經基、鹵素、硝基、 氛基、苯基、、烷基或_〇R5取代一或多次； R3與R4係互相獨立地選自包括氫、-Ci-C! 〇-烷基、-c2-c6-稀基、块基、-環烧基、-C3-C12-雜環 烷基或-(Vc10-烷醯基，其中-(VCi〇_烷基、_c^c^ 稀基、<2<6·快基、環烷基、_c3-c12-雜環 烧基或CiΆ垸酸基係為未經取代，或係互相獨 立地被羥基、鹵素、硝基、氰基、苯基、_服5圮、 烷基、-SR5或-〇R5取代一或多次， 121529 -19- 200813058 R與R6為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 <1-〇]〇-烷基、-(：2-(：1(^烯基、-(：2-(：1()-炔基、-(：1-(：6-烧氧基、-C3 -C! 〇-環烧基、-C3 -Cl 2-雜環烧基、-C62-芳基及-C5-C18-雜芳基，其中—c^Cio-烷基、-C2-Cl0-' 烯基、_CrciG-炔基、-Ci-CV烧氧基、-C3-C1(r環烷 基、-c3-cu-雜環烷基、-C6-C12-芳基或-C5-C18-雜芳 基係為未經取代，或係互相獨立地被經基、鹵素、 氰基、硝基、_〇R7、-NR7R8、-C(0)NR7R8、_c(o)〇R7 或％ -cv览基取代—或多次，其中Ci q烧基係為 未經取代，或係互相獨立地被鹵素、羥基、氰基、 -NR7 R8、-OR7或苯基取代一或多次；或R5與R6視情 況一起形成3-10個亞曱基單位之橋基，其中至高 兩個亞甲基單位係視情況被0、S或NR4置換； R ?R8為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 -Cl-C4-烷基、-c6-c12-芳基及-c5-c18-雜芳基，其中 (y 烷基、芳基、雜芳基係為未經取代，或係互相獨 立地被i素或烷氧基取代一或多次，或^與圮視 _ 情況一起形成m個亞甲基單位之橋基，其中至 尚兩個亞甲基單位係視情況被〇、S或-NR4置換； m，5 m，f =互相獨立地為〇5 1，2,3或4， - 1，2，3，4，5 或 6， P =0, 12,3,4, 5 或 6，及 其N-氧化物、溶劑合物、水合物、立體異構物、非對映異 構物、對掌異構物及鹽。 ^1529 -20> 200813058 特佳為以下通式之化合物·
(A2) (A3) (A4)
(A5) 其中： W 係等於甲基、C(〇)〇R4、C(〇)NHR4 ; R1與R2 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 快基…C3-CiQ-環烧基、-C3-C12-雜環烧基、_c6-C12-芳基、-C5-C18-雜芳基、-氧基、-Ci-Q-烧 氧基-CVQ-烷氧基、-(VC6-烷氧基-q-CV烷基、 烧氧基-Ci-Q-烧氧基烧基、 -(CH2)n-C6-C12-芳基、-(CH2)n-C5-C18-雜芳基、 -(ch2 )n _c3 〇 -環烧基、-(ch2 )n _c3 2 -雜環烧基、 -次苯基-(CH2)p-R6、-(CH2)p-NR5R6、-(CH2)P-NR4COR5、 -(CH2)p-NR4CSR5、-(CH2)p-NR4S(0)R5、-(CH2)rNR4-S(〇)2R5、-(CH2)p-NR4CONR5R6、-(CH2)p-NR4COOR5、 -(CH2 )p -NR4 C(NH)NR5 R6 、 -(CH2 )p -NR4 CSNR5 R6 、 -(CH2 )p -NR4 S(0)NR5 R6、-(CH2 )p -NR4 S(0)2 NR5 R6、 -(CH2)rCOR5、-(CH2 )p-CSR5、-(CH2)p-S(0)R5、 121529 -21 - 200813058 Ο -(CH2)p-S(0)(NH)R5 > -(CH2)p-S(0)2R5 . -(CH2)P-S(0)2. nr5r6 、 -(CH2)p-S020R5 、 -(CH2)p-C02R5 、 -(CH2)p-CONR5R6、-(CH2)p-CSNR5R6、-0R5、_CHR5R6、 -(CH2)p-SR5 及-cr5(oh)-r6，其中々七6-烧基、 烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C1(r環烧基、-C3-C12-雜環 烧基、-C6-C12-芳基、-C5-C18-雜芳基或-q-Q-燒氧 基係為未經取代，或係互相獨立地被羥基、_素、 硝基、氰基、_NR5R6、-C(0)NR5R6、-S(〇)2NR5R6、 -NR5S(0)2R6、-nr5c(0)r6 ' -SR5、R5 或，0R5 取代一 或多次’其中（3-C〗0-環烧基與-C〗-C! 0-烧基之碳骨 架可互相獨立地包含一或多次之氮、氧、硫原子， -NR4或〇0基團或一或多個雙鍵，或Ri與R2視情況 ο R4 一起形成3-10個亞甲基單位之橋基，其中至高兩 個亞曱基單位係視情況被0、S或-NR4置換，且其 中笨基係視情況互相獨立地被羥基、鹵素、硝基、 氰基、苯基、-nr5 R6、烷基或-OR5取代一或多次； 為氫、-CrCio-烧基、-c2-c6-稀基、-C2-C6-块基、 (^3<1(^環烧基、（3<12-雜環烧基或-(^1-(^1()-燒醯 基’其中-Ci-Cio-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-块基、 •C3 -C〗G-環烷基、-c3_Ci2-雜環烷基或_Ci _c】吖烷醯基 係為未經取代，或係互相獨立地被羥基、鹵素、 硝基、氰基、苯基、-NR5R6、烷基、-SR5或-〇尺5取 代一或多次， R5 與 R6 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 121529 -22- 200813058 -q-Cio-烧基、-C2-C1(r稀基、-C2-C1(r快基、 烧氧基、-C3 -C〗ο -環烧基、-C3 -C】2 -雜環烧基、_c6 -C! 2 >* 芳基及-C5-Cu-雜芳基，其中-Ci -C〗烷基、-C2ο-細基、-C2-C1Q-快基、-Ci-C6_烧氧基、-C3-C1Q-環烧
基、-c3-c]厂雜環烷基、-(vq厂芳基或-c5_c〗8-雜芳 基係為未經取代，或係互相獨立地被經基、鹵素、 氰基、硝基、-OR7、-NR7R8、-C(C〇NR7 n8、AOpR7 或-Cl -Q -烷基取代一或多次，其中-Ci _c6 _烷基係為 不、^： w ’或係互相獨立地被虐素、經基、氰基、 c,. -NR7 R8、-OR7或苯基取代一或多次；或R5與R6視情 況一起形成3-10個亞曱基單位之橋基，其中至高 兩個亞甲基單位係視情況被〇、S或NR4置換； R7?R8為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 -q-Q-烷基、_c6-C12-芳基及·Q-Ch-雜芳基，其中 烷基、方基、雜芳基係為未經取代，或係互相獨 立地被鹵素或烷氧基取代一或多次，或R7與R8視 情況一起形成3-1〇個亞甲基單位之橋基，其中至 冋兩個亞甲基單位係視情況被Ο、S或-NR4置換； m’，m” =互相獨立地為〇，1，2,3或4， n = I 2, 3, 4, 5 或 6， P = 〇’ 丨，2, 3, 4, 5 或 6，及 立體異構物、非對映異 其N-氧化物、溶劑合物、水合物、 構物、對掌異構物及鹽。 下列化合物係為較佳： 121529 -23 - 200813058 9-(2-羥乙基胺基）-3>二酮基-2,3-二氫-1H-3又、噻吩并[3,2-f]4 啉-8-羧酸乙酯； 9-(3-羥丙基胺基）-3,3-二酮基-2,3-二氫-1H-3 λ6-嘧吩并[3,2-f>喳 琳-8-竣酸乙i旨， 9-(2-二曱胺基乙胺基）-3,3-二酉同基-2,3-二鼠-1H-3又塞吩弁 [3,2-f]^ p林-8-竣酸乙S旨， 9-(2-乙醯胺基乙胺基）-3,3-二酮基-2,3-二氫-1H-3 λ 6-嘧吩并 [3,2-幻峻ρ林-8-竣酸乙S旨， 9-(2-嗎福4冰基乙胺基）-3,3二酌基-2,3-二氫-1Η-3 ,λ 6-噻吩并 [3,2-f>喹啉-8-羧酸乙酷； 9-環丙胺基-3,3-二S同基-2,3-二氛-1H-3又64塞u分弁[3,2-小奎p林-8-羧酸乙酯； 9-異丙基胺基-3,3-二嗣基-2,3->一氮-1H-3又6塞吩弁[3,2-f]ρ奎p林 -8-羧酸乙酯； 9-节胺基-3,3-二嗣基-2,3-二氮-111-3入6-屬吩弁[3,2-小奎琳-8-魏 酸乙酯； 3,3-二酮基冬苯基胺基-2,3-二氫-1H-3又6-嘧吩并[3,2-fj喹啉-8-羧酸乙酯； 9-(4-甲氧苯基胺基）-3,3-二酮基-2,3-二氫-1H-3又6 -嘍吩并[3,2普 喳啉-8-羧酸乙酯； 9-(4-羥苯基胺基）-3>二酮基-2,3-二氫-1H-3 λ 6 -噻吩并奎 啉-8-羧酸乙酯； 9-苯基胺基噻吩并[3,2-f]喹啉-8-羧酸乙S旨； 9-芊胺基嘍吩并[3,2-f]喳啉-8-羧酸乙S旨。 121529 -24- 200813058 已毛現根據本發明之仆人％ ……化口物咸夠抑制受體酪胺酸激酶， 尤具疋Eph受體。 烧基於各情況中係意謂直鏈或分枝狀院基，例如甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁 土 土 一 丁基、第二-丁基、第二, 丁基、戊基、異戍基、已基、聽、辛基、壬基及：二 ^氧基以情況中係意謂直鏈或分枝狀絲基，例^ 乳基、乙氧基、丙氧基、異
C 楚一丁，甘 /、内虱基、丁虱基、異丁氧基、 弟一丁乳基、戊氧基、異戊氧基 .-戍乳基己虱基、庚氧基、辛氧 签、工虱基或癸氧基。 :基:代基於各情況中為直鍵或分枝狀，且係意謂下列 基團，例如：乙稀基、丙稀]_基、…基 丁-1-烯-2-基、丁 9祕Ί # ’丄丞 2_甲其 /⑭从、丁 _2·烯m甲基丙辦+基、 基了·1务3_基、mm丙基。 、土於各情況中係意謂直鏈或分枝狀炔基，1包含二至 =其較佳為二至四個c原子。適當基團之實例為下二 炔基、丙炔+基、丙快各 丁^1.基、了]备3_基。4^、丁·1·块冰基、 :烧基係意謂單環狀统基環’譬如環丙基、環丁 从、環己基或環庚基，以及雙環狀環或三環狀環，例如 =剛垸基。環烧基環可為未經取代或經取代 據本發明之環烧基包含C3_Cl2個碳原子；呈有= 佳。基為較佳，而具有W個碳原子之環燒基為特 芳基於各情況中具有6_12個碳原子。此基團可為單-或雙 121529 -25 - 200813058 ^例如奈基、聯苯基，且特別是苯基。 j方基包含芳族環系統，其係於各情況中包含5-18個環 原子’較佳為5至 個衣原子，而特佳為5至7個環原子， 及代替碳，向今_ +夕^上 匕3 一或多個相同或不同之來自氧、 團之雜原子。此美 孔虱次&基 卜主、Α 土團了為早…雙-或三環狀，且另外於夂 情況中經苯#拥人 ° _ ^ D 口。但疋，僅意謂在熟練技術人員之觀點 下為巧妙之組人， ^ 〇 尤其疋關於環張力。 雜芳基環可為未奴< 取你 例為·… 代或赵取代-或多次。可指出之實 I u 用签％咯基，呤唑基塞唑基、-咪唑 基、P比口坐臬、Wι]λ ^ 、一 /、可σ 土、異嘍唑基、噚二唑基、三唑美、 嚜二唑基、吡啶基、 〜# 土 。井基、嚷啶基、吡畊基、二 及此等基團之苯弁軒4札 一开基， 并愉、苯、，物’例如u-苯并二氧伍園稀基、苯 天兩基本开嗜吩基、苯并„号唑A、贫丘 基、+朵其s , 本开可丄基、本开咪唑基、吲唑 W木基、異吲哚基、氧 卜 啼基、+朵A 1 i 乳七a沐基、一氮八圜烯基叫i 外悉？I木基、異吲哚基 4-狄其、Η大1 基本开味唑基、嘌呤基、 土 /、口圭口林基、口幸成| , Jl 基”W其 太。井基、4°坐琳基、她 π疋&、喋啶基、咔一 基、啡Μ基”山基等。i #ρ井基、啡^井 函素於各情況中係意謂說、氯、演或碘。 q-c〗2-雜環烷基表示 m加山 3 3-12個石反原子，較佳為包含3曼 10個石反原子，而特伟主 将佺為包含3至6個碳原 在環中被至少一個下列^ 子之烷基％，其係 1U卜列原子氮、氧及/或硫插入， 十月況在環中被一哎多徊 且/、了視 夕個相同或不同_(c〇)-、-sa或_so _其園 插入，及視情況包含— 一 2 土團 或多個雙鍵在環中。但是，僅意謂 121529 -26- 200813058 在熟練技術人員之觀點下 力。根據本發明之c3_c *妙之組合’尤其是關於環張 狀或三環狀。可指出之燒基為單環狀，且亦為雙環 基、環氧丙烧基、氮丙。定二=基之實例為：環氧乙燒 四氫偏、二氧值圓基：四：::：基、四刷基、 氧陸圜基、六氯切基、嗎福：基、：:：广基、二 福啉基、六氫吡卩井美一 一爪陸圜基、硫代嗎 舍於本申4宏由土二硫陸圜基、嗝啶基等。 田於本申明案中使用時， 丨 基”之定義；係指燒基：具有限H二如關於，心“-烧 即1，2, 3, 4, 5, 6, 7 8 9 t lfW丨〜义戈人口 1至10個碳原子，意 Ί 9或1〇個碳原 步被解釋為意指每個可处夕 厂之定義係進一 Γ Γ η 〇 了此之亞範圍，例如C c c Γ C3-Cs,C4-C7 c c C , C1 必，CrC9, c^c ^ ’「c4, ci、c5, Cl_c6, Cl-C7，
9’ q C]()，較佳為 q c I C1 -c6;較佳為€ c 5 I 3，CVC4，（VC55 盘lC4亦被包含在此定義中。 與上文類似，Τ2、,，1 炔基，，之定義，p ★基”與，丨2<10- ‘礼烯基或炔基，具右PP A ^ 原子，意即2 3 4 < 八 义疋數目2至10個碳 係被解釋為意指 ” Q-c〗◦”之定義 CAcvw /固可能之亞範圍，例如W，％， 7, kc3, CrQ，。2七 較佳為 c2-c4，亦、士 4 6, C2<：7, c2-c85 c2-c9， 2 4亦被包含在此定義中。 再者，，，c卜Γ ” , 一 6 ’例如關於，fc】-cv垸氧美A、 氧基，具有限定數目 土 疋義，係指烷 目1至6個石反原子，音g 碳原子。丨丨c C 心，2, 3, 4, 5或6個 圍’例如C心…被解釋為意指每個可能之亞範 1C…，…-C^ 121529 200813058
Ci -C0 ’較佳為c〗_c4，亦被包含在此定義中。 在本申請案中，未於此處明確地指出之範圍之所有陳 述 係以類似例如上文所述作為貫例之範圍”Cl -Cl 〇，，、 nc2-c1()”及”q-cv，之方式定義。 異構物係意謂相同分子式但不同化學結構之化學化人 物。一般係在構造異構物與立體異構物之間作區別。構造 異構物具有相同分子式，但經過其原子或原子團之鏈結模
式而不同。本文所包含者為官能性異構物、位置異構物、 互變異構物或價鍵異構饬。立體異構物具有基本上相同結 構（構造），且因此亦具有相同分子式，但經過原子之空間 排列而不同。一般而言，組態異構物與構形異構物係有區 別。組態異構物為僅可經由使鍵結斷裂而相互轉化之立體 異構物。其包括對掌異構物、非對映異構物及E/z (順/反） 異構物。對掌異構物為關於彼此為影像與鏡像且未具有對 %平面之立體異構物。不為對掌異構物之所有立體異構物 係被％為非對映異構物。在雙鍵處之E/z (順/反）異構物係 為=情況。構形異構物為可藉由單鍵之旋轉而相互轉化 /、構物為區別彼此之異構現象類型，亦參閱JUPAC 規貝卜4又洛E (/W如/ 」976,仏。 /、有L式(A)之根據本發明喹啉衍生4勿亦涵蓋可能之互 交異構形式，且句J壬P 7田1+J· 、 括E或z異構物，或若對掌中心存在，則 亦為外消旋物與對堂豈# 、対旱異構物。其亦意謂雙鍵異構物。 根據本發明之啥p林名吐 生物亦可以溶劑合物，特別是水合 之形式存在，於此種伴 種丨月况中，根據本發明之化合物因此 121529 -28- 200813058 係包含極性溶劑，特別是水 ^ ^ ^ ^^ 乍為根據本發明化合物之晶 格之、、，。構以。極性溶劑特別是水之比 四- 者非化學計量比例。關於化學計量之溶劑合物 使用之術語，亦為半（一半-)、單…倍半、二…二 五-專之溶劑合物或水合物。 N-氧化物係、意謂根據本發明之通式⑷化合物 氮可被氧化。 / 1固 傲若^性官能基存在，則適當鹽為有機與無機驗之生理 子丄令卉之鹽；例如立即可溶之鹼金屬與鹼土金屬鹽，及 N-曱基《苟糖胺、i甲基葡萄糖胺、乙基葡萄糖胺、離胺 西文1，6己一胺、乙醇胺、葡萄糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參 羥甲基胺基甲烷、胺基丙二醇、s_k鹼、I胺基说丁： 醇之鹽。 右有鹼性官能基存在，則有機與無機酸類之生理學上容 許之鹽係為適當，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、草酸、 丙一I、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸及其他。 官能基可於反應順序期間，在適當情況下被保護基保 濩。此種保遵基可為尤其是酯類、醯胺類、縮酮類/縮醛類、 硝基、胺基甲酸酯類、烷基醚類、烯丙基醚類、苄基醚類 或石夕烧基驗類。可存在作為矽烷基醚類之組份之化合物， 係為尤其是例如三甲基矽烷基（TMS)、第三-丁基二曱基矽 烷基（TBDMS)、第三-丁基二苯基矽烷基（TBDps)、三乙基矽 烷基（TES)等。其製備係描述於實驗段落中。 具有通式（A)之根據本發明峻p林衍生物會抑制受體酷胺 121529 -29- 200813058 薦义激扭，尤其是Eph激酶， 療其中涉及血管生成、淋 血官之病症，因身體細胞 性或急性神經變性病症上 物可因此作為藥劑使用。 ^ 用亦以其為基礎，例如在、冶 巴血g生成或脈管發生之病症， 之過度增生所造成之病症，或慢 〆、有通式（A)之本發明p奎琳衍生 治療較佳係於人類上進行 上’例如狗與f苗。 但亦在相關哺乳動物物種 ，管生成及/或脈管發生病症可藉由抑制(抗 /r, y ,— Μ々日阳帀！j (机血官生成、 从κ疋（▲管生成前）血管 a ^ ^ £ e〜工尺雨被治療。抗血管生成用 迷“例如在腫瘤血管生成、 成子呂内膜組織異位形成上，在 ^水病相關或其他視網膜病1，或在與老化有關聯之斑點 ^上進行。血管生成前料係例如在心肌梗塞或急性神 、·工又性病症上進行’該病症係由於腦部之絕血或神經外傷 所致。 后血管病症係意指狹窄、動脈硬化、再狹窄或炎性疾病， 譬如風濕性關節炎。 過高增生病症係意指固態腫瘤、非固體腫瘤或皮膚中細 胞之非致癌過度增生，其中固態腫瘤係意謂尤其是乳房、 結腸、腎臟、肺臟及/或腦部之腫瘤。非固體腫瘤係意謂尤 其疋白血病’而皮膚中細胞之非致癌過度增生係意謂尤其 疋牛皮癬、濕疹、硬皮病或良性前列腺肥大。 慢性神經變性病症係意指尤其是亨丁頓氏病、肌萎縮性 側索硬化、巴金生氏病、AIDS引致之癡呆症或阿耳滋海默 氏病。 121529 -30- 200813058 ,、l弋（）之％啉衍生物可同樣地於活體外或活體内 供診斷目的使用，Μ 利用放射自顯術及/或PET確認組織中 之受體。 &甲 此等物質亦可經放射 町a 識，特別用於診斷目的。 關於根據本發明味p炊彳* 爱林何生物作為藥劑之用途，其係被 化成醫藥產物之形式，1昤 一 Λ 具除了活性成份之外，包含適用於 、、工知或非經知投藥之筚 条用有機或無機惰性載劑物質，例如 水、明膠、阿拉伯膠、5丨榼 ^ / 礼糖、氣粉、硬脂酸鎂、滑石、植 Ο 聚 烷 、 §子寺。醫藥產饬可呈固體形式，例如作成片 劑、塗層片劑、栓劑 聚，。 、 夕曩 或王液體形式，例如作成溶 液、懸浮液或乳化液。i私 ^ 從“在適當情況下另外包含賦形劑， 譬如防腐劑、安定劑、、、門 潤濕剑或乳化劑；修改滲透壓之a 或緩衝劑。 π 本叙明同樣係關於此等醫藥產物。 適合非經腸用途者Aβ m θ 有马特別疋注射用溶液或懸浮液，尤其 疋活性化合物在多經乙氧基化t麻油中之水溶液。 ^亦可使用之載也系統係為表面活性賦形劑，譬如膽汁酸 i 1 4動物或植物翻，以及其混合物，及微脂粒或 其成份。 適合口服用途者為牲知丨η μ i ^ 可馮知別疋片劑、塗層片劑或膠囊，具有 滑石及/或烴載劑或黏合劑 ^ 4 妁如礼糖、玉未澱粉或馬鈴薯 知粉。使用亦可以液俨 主 ®形式進订，例如作成溶液，在適當 U况下，於其中添加增甜劑。 本發明同樣係關於細胳 k 關A、、、工％、非經腸及口服投藥。 121529 31 200813058 活性成份之劑量可依投藥途徑、病患之年齡與體重、待 治療病症之性質與嚴重性及類似因素而改變。日服且_ 〇毫克，此劑量可以單一劑量給予，以一次投予或： 區为成_或多份曰服劑量。 2發明同樣係關於用於治療上文所提及病症之藥劑，其 ::至少一種具有通式㈧之喳啉衍生物，其中藥劑可在適 當情況下包含適當調配物質與載劑。 Ο u 在未给予關於製備起始化合物之描述之情況中，盆係為 熟練技術人員柯己知，或可類你已知化合龄或本文;;所述 之方法製成。同樣地’可在平行反應器中或使用組合操^ 技術，進行本文中所述之所有反應。 、異構物之混合物可藉習用方法，例如結晶化作用、層析 或鹽形成，而被分級分離成對掌異構物或Ε/ζ異構物。 鹽係以習用方式製成，其方式是將具有通式（Α)之化合物 之溶液，與等量或過量鹼或酸（其在適當情況下係於溶液 中）混合，並移除沉澱物，或以習用方式處理該溶液。 本發明同樣係關於製備根據本發明喹啉衍生物之方法。 較佳用於製備具有通式（Α)之根據本發明喳啉衍生物之 中間物係為下列具有通式①至（VII)之化合物。 121529 -32- 200813058 製備根據本發明化合物之一般描述
Ο 具有通式（A)之根據本發明生物可例如藉由圖式i 中所示之途徑製成’其中基團A可為例如齒素或 〇 0S(0)2CnF2n + 1 ’其中n =丨_3 ,且基團幻與把可如請求項中 所述，而基團， 及Z均具有如通式（A)中之相同意義。 所需要之起始物質係為無論是市購可得，或係藉由讀上 所揭示之方法’或類似文獻上所揭示之方 述製成。 二（乙氧基亞甲基）醋酸乙酷之添加至具有通式①之化合 物上’係形成具有通式(11)之化合物。然後，使此等化人物， =圭在熱條件下，環化成具有通式㈣之化合物（參閱_ ^ .細，1G，胳期）。亦可在此等環化作用中採 或路易士酸（參閱舱猶A. C/聰m8,柳，仍）。通式 121529 -33 - 200813058 (IV)之副產物’其可同樣地於此情況中形成，可在此階段 下被移除。 具有通式（V)之化合物係接著例如經由與二氯化亞硫酿 或氯化構酸（對於A = C1)或全氟烧基績酸酐類（對於A =全氟 烷基績醯基）反應而製成（參閱又舱d 2〇〇5，你， 1107-1131)。具有通式（A6)之化合物可接著藉由添加胺類，製 自通式（V)化合物。與胺類之偶合可在酸性、驗性或中性條 件下，以及藉由過渡金屬-催化之偶合，於適當配位體存在 下進行（參閱如客挪C/z挪k 1998，2154-2177;如 2000, 772, 4666-4668)。 或者，可自通式（V)化合物，藉由還原作用（例如使用氫 化鋰鋁；參閱 J· MM. CT/覆· 1992, 3' 3413-3422)，獲得通式（VI) 化合物。然後，此等可依次藉由添加胺類，被轉化成通式 (A7)化合物。與胺類之偶合可如上文所述，在酸性、鹼性 或中性條件下，或者藉由過渡金屬-催化之偶合，於適當配 位體存在下進行（參閱 dngew. 1998, 770，2154-2177 ; jwgew 2000，772, 4666-4668)。 或者，通式（A6)酯化合物可藉由水解作用，被轉化成自 由態羧酸（VII)。然後，與胺類之後續反應，例如使用偶合 試劑，會導致通式（A8)化合物。 基團X、Y及Z可在適當情況下進一步經改質。可能存在 於中間物中之官能基，譬如獄基、經基或胺基，可在此中 間物中藉已知方法被保護基保護。 通式（A6)化合物自鄰胺基苯甲酸衍生物開始之替代製 121529 -34 - 200813058 備，係描述於例如文獻〇/·舱d C/·7. 2001，代822-833.)中。 或者，可在前述反應處理之前，藉由平行合成，製備根 據本發明之最後化合物，例如在自動合成器中。
121529 -35 - 200813058
【實施方式】 具有通式（A)之根據本發明中間物與產物之製備之實驗 說明。 一般部份 化學結構之命名係使用供ISIS/Draw之軟體工具Autonom 2000 [MDL資訊系統公司（Elsevier MDL)]進行。 1，1-二酮基-2,3-二氫-ΠΜ λ 6-苯并[b]嘧吩-5-基胺之製備 最後化合物可以五階段順序，使用文獻方法，自2-氯基-5-石肖基苯曱酸（J· C/^m· 2001，3§，1025 ; J· jm· C7^m· 1948，70，1957 ; 7>αν. C/z/m PqyrB似 1954，73, 819)開始而製 成。關於使5-硝基·•苯并[b]嘧吩轉化成颯之替代可能性，係 藉由還原作用，使硝基化合物轉化成苯并[b]嘧吩-5-基胺。 此化合物可接著類似該颯，被轉化成標的化合物。 121529 -36- 200813058
胺2亦可替代地根攄文獻上之先例進行組裝。4-硝基酚係 按J· dm. C/^77i 6bc· 1946,仰，498-500中所述，製自4-氯硝基苯。 自其開始，可於2-溴基乙醛二乙基縮醛（參閱所oorg. Med C7z·. 2004,风5395-5399)存在下，藉由環化作用，組裝苯 并違吩結構。
ί)
依此方式產生之胺類可接著藉由圖式1中所述之反應途 徑，被轉化成通式（Α)化合物。 121529 -37- 200813058
U 於下表中關於實例所列示之胺類，可根據上文所示之反 應圖式被引進，以製備通式（A)之相應化合物： 序號 胺之結構 1. H2V^ 2. H2N~ 3. Ny-NH2 4. νη2 5. Η 6. Ν II 7. η2ν^/^^ν 121529 -38- 200813058 8. / νη2 9. η2ν-<^> 10· -|-νη2 11. 八νη2 12. η2ν^^0/ 13. 性跳 A τ γ、ΟΗ 14. 對掌性 H2N/S'f、H 15. 對掌性 Η〇^νη2 16. 對掌性Η0〜 17. η2ν、/\^οη 18. ηο\^ν/ Η 19. 對掌性 叫2 V 20. η2ν 乂^ 21. \^\^νη2 121529 -39- 200813058
C： 22. ΗΝ\ 23. V νη2 24. νη2 25. Υν 26. •f “ 27. /0 28. 29. [y^H2 30. 31. Η2Νγ-^ 32· 33· Ν^/ 34. Ν〇-ΝΗζ 121529 -40- 200813058 Γ ϋ
121529 -41 - 200813058
121529 -42- 200813058
C
121529 -43 - 200813058
121529 -44 - 200813058
C 79. H2N ' 80. 81. 82. h2n n~’ 83. -~〇r\ 84. 85. °γΌί h2n nh2 86. h2n—^ —〈 87. o H 88. H2NY XT 89. h9n H〇>〇 90. 0^OH H2N \ 121529 -45 - 200813058 ί；
121529 -46- 200813058
121529 -47 - 200813058
2-[(1，1-二酮基-2,3-二氫綱λ 6 _苯并_吩各基胺基成甲基】 丙二酸二乙酯之製備 在5毫升乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯 之洛液，於13〇°C下 攪拌1.5小時。然後，將反應混合 奶Μ I日酸乙酯 以飽和氯化鈉水溶液洗滌’以硫酸鈉脫水乾 中濃縮。將粗產物於矽膠上藉管柱層析木 …空 醋酸乙酯混合物。獲得613毫克產物。’、、，使用己烷/ 121529 200813058 !H-NMR (d6-DMSO)： (5 - 1.25 (6H)； 3.32 (2H)； 3.59 (2H)； 4.18 (2H)； 7.50 (1H) ； 7.54 (1H) ； 7.72 (1H) ； 8.42 (1H) ； 10.72 (1H). 3,3,9-二嗣基_2,3,6,9-四氮-1H-3 λ 口塞吩并[3,2-£]-口奎口林-8-叛酸酉旨 之製備
將100毫克2-[(U-二酮基-2,3-二氫-1H-1又6-苯并[b]嘧吩-5-基 胺基）亞曱基]丙二酸二乙酯在2毫升二苯基醚中之溶液，於 240 C下授拌35分鐘。於冷卻後，添加環己烧，並將混合物 在23°C下攪拌一小時。將已沉澱之產物以抽氣濾出，並自 二氯曱烷與甲醇（95: 5)之混合物再結晶。獲罚162毫克產软。 ]H-NMR (d6-DMSO)： δ = 1.28 (3H)； 3.62 (2H)； 3.96 (2H)； 4.22 (2H)； 7.72 (1H) ； 7.96 (1H) ； 8.56 (1H) ； 12.60 (1H). 9-氣基-3,3-二酮基-2,3-二氫-1H-3又6-遠吩并[3,2-f】…奎琳冬羧酸 乙酯之製備 將3,3,9-二酮基-2,3,659-四氫-111-3叉6^塞吩并[352-骑琳-8_羧酸 乙酯（300毫克〇·98毫莫耳）與p〇cis (0.55毫升，5.86毫莫耳）混 合，並於回流下煮沸5小時。將反應混合物添加至冰水中， 並以25%濃度之氫氧化鈉溶液調整至pH 13。將混合物以二 氯甲烷萃取三次。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥。於移除溶 劑後，使殘留物（170毫克）進一步反應，無需純化。 2-(苯并[b]嘧吩j基胺基亞甲基）丙二酸二乙酯之製備 將540毫克苯并[b]嘧吩心基胺在5毫升乙氧基亞曱基丙二 酸二乙_中之溶液，於！坑下授拌15小時。接著，將反應 混合物以醋酸乙錯稀釋。將其以飽和氯化鈉水溶液洗滌， 以硫酸鈉脫水乾燥 及在真空中濃縮。將粗產物於矽膠上 121529 -49- 200813058 藉管柱層析純化，使用己烷/醋酸乙酯混合物。獲得188克 產物。 ]H-NMR (CDCI3) : δ = 1.30-1.45 (6Η) ； 4.20-4.38 (4Η) ； 7.16 (1Η)； 7.30 (1Η) ； 7.51 (1Η) ； 7.58 (1Η) ； 7.86 (1Η) ； 8.60 (1Η) 11.12 (1Η). 9-酮基-6,9-二氫ρ塞吩并喹啉各魏酸乙酯之製備 將315耄克2-(苯并[b]P塞吩-5-基胺基亞曱基）-丙二酸二乙酯 在2毫升二苯基醚中之溶液，於24(rc下攪拌35分鐘。於冷 卻後，添加環己烷，並將混合物在23°c下攪拌一小時。將 已沉澱之產勒以抽氣濾出，且自二氯甲烷與曱醇（95 : 5)之 混合物再結晶。獲得159毫克產物。 ^-NMRCde-DMSO)： 5 = 1.30 (3H)； 4.23 (2H)； 7.61 (1H)； 8.02 (1H)； 8.34 (1H) ； 8.56 (1H) ； 8.94 (1H) ； 12.50 (1H). 9-氣基喧吩并[3,2_fjP奎琳I緩酸乙酯之製備 將9-酮基-6,9-二氫-嘧吩并[^小奎啉各羧酸乙酯（45〇毫 克，1.65耄莫耳）與pock (ο %毫升，9 88毫莫耳）混合，並於 回流下煮沸5小時。將反應混合物添加至冰水中，且以25% 濃度之氫氧化鈉溶液調整至pH13。將混合物以二氯甲烷萃 取三次。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥。於移除溶劑後，使 殘留物（400毫克）進一步反應，無需純化。 關於使9氯基_3,3·_嗣基_2,3·二氫-1H-3 λ 吩并[3,2-f]p奎琳 -續酸乙醋或9-氣基p塞吩并【Μ介奎琳倾酸乙醋與各種胺 類反應之一般程序（Gp 1): 將9-氯基-3,3_二g同基处二氫_1H_3又、塞吩并刚心林各 叛酸乙S旨或9_氯㈣吩并[3,2射4錢酸乙自旨（U當量）引 121529 -50- 200813058 進乙醇（86當量）中，與胺（2·5當量）混合 ’然後在90°C之浴溫
析純化。 下述實例係藉所指示之程序製成：
[3,2·η喹啉各羧酸乙酯
毫莫耳）藉由GP1之反應，在藉層析純化（矽膠，醋酸乙酯/ 造成所要之產物，25°/〇產 正-己烷與醋酸乙酯：0-100%)後， 率（47毫克）。 1 H NMR (300 MHz? DMSO) ： 5 1.32 (t? 3H)5 3.21-3.24 (m? 2H)5 3.46-3.50 (m，2H)，3·64 (t，2H)3.87 (t，2H)，4.32 (q5 2H)，4.87 (t，1Η)，7·53 (t，1H)， 7.89 (s，2H)，8.83 (s，1H). 實例2 : 9-〇經丙基胺基）_3,3-二酮基_2,3_二氫_m_3又6_p塞吩并 [3,2-f]喹啉各羧酸乙酯 9-氯基-3,3-二酮基-2,3-二氫-1私3又6-嘍吩并[3,2哥峻啉-8-羧 酸乙酯（150毫克，0·46毫莫耳）與3-胺基丙小醇（87毫克，U5 耄莫耳）藉由GP 1之反應’在藉層析純化（石夕膠，醋酸乙酯/ 正-己烧與醋酸乙酯·· 0-100%，接著為醋酸乙酯/曱醇與曱 醇：0-30%)後，造成所要之產物，25%產率（43毫克）。 1 H NMR (300 MHz? DMSO)： 5 1.36 (t? 3H)? 1.72-1.74 (m? 2H)5 3.37-3.29 (m5 2H)5 3.47 (q3 2H)? 3.68 (t? 2H)? 3.92 (t? 2H)? 4.37 (q5 2H)? 4.72-4.76 (m5 121529 -51 - 200813058 1H)，7.48 (t，1H)，7.93 (s，2H)，8.85 (s，1H)· 實例3 ·· 9-(2-二甲胺基乙胺基）_3,3·二酮基_2，i二氫_ih_3又6_嘧 吩并[3,2_ί]喹啉各羧酸乙酯 9-氯基-3}二酮基-2,3-二氫-1Η-3又6-禮吩并[3,2|奎啉|羧 酸乙酯（200毫克，〇·61毫莫耳）與风队二曱基乙二胺（〇17毫升 1.53毫莫耳）藉由GP丨之反應，在藉層析純化（矽膠，醋酸乙 酿/正-己烧與醋酸乙酯：（M00%)後，造成所要之產物，48〇/〇 產率（110毫克）。 ϊ^νίΚ (300 MIIz? DMSO) ： 5 1.31 (ί? 3Η)? 2.Η (s? 6Η)5 3.27-3.30 (m5 2Η)，3·15 (br，2Η)，3·67 (t，2Η)，3.88 (t5 2ΗΧ 4.31 (q5 2Η)，7.46 (br5 1Η)， 7.88 (s? 2H)5 8.80 (s3 1H). 實例4 ·· 9-(2-乙醯胺基乙胺基）_3,3_二酮基_2,3_二氫-m_3 λ $ 吩并[3,2-f]喹啉-8-羧酸乙酯 9-氯基-3,3-二酮基-2,3-二氫-1H-3 λ 塞吩并[3,2-f]w奎啉-8-羧 酸乙酯（150毫克，0.46毫莫耳）與N-乙醯基乙二胺（118毫克， 1·15宅莫耳）藉由GP 1之反應’在藉層析純化（石夕膠，醋酸乙 酉旨/正-己烧與醋酸乙酉旨（M 00〇/〇，接著為醋酸乙醋/甲醇與甲 醇：0-30%)後，造成所要之產物，55。/()產率（89毫克）。 1 H NMR (300 MHz? DMSO) ： δ 1.32 (t? 3Η)? 1.62 (s3 3Η)? 3.19-3.24 (m? 4Η)? 3.63 (t? 2Η)? 3.87 (t5 2Η)? 4.31 (q? 2Η)? 7.42 (t5 1Η)? 7.87-7.89 (m? 3Η)? 8.82 (s5 1Η). 實例5 : 9-(2-嗎福琳基乙胺基）_3,3_二酮基_2,3-二氫-1H-3 λ 6 -嘧吩并[3,2-f]喳啉各羧酸乙酯 9-氯基-3,3-二酮基-2,3-二氫-1H-3又6-口塞吩并[3,2香峻琳-8-羧 121529 -52- 200813058 酸乙酯（150毫克，0.461毫莫耳）與2-嗎福啉+基乙胺（i5〇毫 克，1.15毫莫耳）藉由GP1之反應，在藉層析純化（矽膠，醋 酸乙酯/正-己烷與醋酸乙酯：〇-100%，接著為醋酸乙酯/曱 醇與曱醇：（M〇%)後，造成所要之產物，52%產率（丨⑽亳克）。 • ^ H NMR (400 MHz, DMSO) ： 5 1.31 (t? 3H)5 2.30 (br5 4H)? 3.19 (br? 2H)? 3.47 (br? 4H)5 3.70 (t? 2H)5 3.95 (t? 2H)? 4.31 (q? 2H)5 7.48 (br? 1H)? 7.89 (s? 2H)，8.81 (s，1H). ◎ 實例6 :七環丙胺基_3,3_二酮基-2,3_二氫_1HW λ 6 ^塞吩并丨3,2一幻 喹啉-8-羧酸乙酯 9-氯基-3,3-二酮基-2,3-二氫-1H-3 塞吩并[3,2普喹琳|敌 酸乙酯（200毫克，0.61毫莫耳）與環丙基胺（88毫克，153毫莫 耳）藉由GP 1之反應，在藉層析純化（矽膠，醋酸乙§旨/正-己烧與醋酸乙酯：0-100%)後，造成所要之產物，52%產率（11〇 毫克）。 1 H NMR (400 MHz? DMSO) ： 5 0.52-0.54 (m? 2H)? 0.67-0.70 (m5 2H)? (j 1.31 (t, 3H)? 2.78-2.80 (m? 1H)? 3.61 (t? 2H)? 3.96 (t? 2H)? 4.30 (q5 2H) 7 07 (s，1H)，7·86 (s5 2H)5 8.68 (s，1H). 實例7 : 9_異丙胺基_3,3-二酮基_2,3-二氫-1H·3又塞吩并p，2斗 喹啉-8-羧酸乙酯 • 9-氯基_3,3·二酮基·2,3-二氫-见3又6…塞吩并[3,2ϋ啉I缓 酸乙酯（200毫克，0.61毫莫耳）與異丙胺（〇.丨3毫升，153毫莫 耳）藉由GP 1之反應，在藉層析純化（矽膠，醋酸乙醋/正-己烧與醋酸乙· 0-100%)後’造成所要之產物，45%產率（97 毫克）。 121529 53- 200813058 1 H NMR (400 MHz，DMSO) : (5 1.08 (d5 6HX 1.32 (t5 3H)，3.62-3.67 (m， 3H)，3.87 (t，2H), 4.35 (q，2H)，7.14 (d5 1H)，7.93 (s5 2H)，8·92 (s，1H)· 實例8 : 9-爷胺基-3,3-二酿1基-2,3-二氫-ijj-3 λ 6 -p塞吩并[3 2-f]p查 啉-8-羧酸乙酯 • 使9,氯基二酮基_2,3_二氫.-3又6-隹吩并[Μ哥峻琳各 羧酸乙酯（200毫克，0.61毫莫耳）與芊胺（〇·17毫升，153毫莫 耳）藉由GP 1反應。將所形成之結晶以抽氣渡出，並以乙醇 、 洗滌。所要之產物係以36%產率（87毫克）獲得。 NMR (400 MHz? DMSO) ： 5 1.16 (t? 3H)? 3.66 (t . rt 9m 4.15 (q，2H)，4.49 (d，2H)，7.08 (d，2H)，7.18-7.26 (m，3H)，7.71 (t 1H) 7.93 (s5 2H)，8.77 (s，1H)· 實例9 : 3,3_二酮基_9_苯基胺基_2,3_二氫λ 6…塞吩并[3,2一幻 p奎淋各羧酸乙酯 9-氯基-3,3-二酮基-2,3-二氫-1H-3又塞吩并[3,2哥p奎啉冬緩 酸乙酯（200毫克，〇·61毫莫耳）與苯胺（〇14毫升，153毫莫耳） () 藉由Gp 1之反應’在藉層析純化（石夕膠，醋酸乙酯/正-己烧 與醋酸乙酯：（M00%)後，造成所要之產物，47%產率（11〇毫 克）。 ’ ^HNMRC^OMH^DMSO)： ^ 1.12 (t?3H)? 3.50-3.59 (m?4HX 4.05 (q? • 2HX 6.80 (d? 2H)? 6.91 (t5 1H)5 7.19 (t5 2H)5 7.99 (d5 1H)? 8.08 (d5 1H)? 9.06 (s，1H)，9.23 (s，1H). 實例10.9-(4-甲氧苯基胺基>3,3-二酮基_2,3_二氫_111_3入6^塞吩 并【3,2-f]p奎淋I羧酸乙酉旨 9-氯基-3,3-二酮基-2,3·二氫」乩3 λ、喧吩并[3,2♦喹啉·8_羧 121529 -54- 200813058 酸乙酯（150毫克，〇·46毫莫耳）與4-甲氧苯基胺（142毫克，115 *莫耳）藉由GP 1之反應’在藉層析純化（矽膠，醋酸乙酯/ 正-己烧與醋酸乙酉曰· 0-100%，接著為醋酸乙酉旨/曱醇與曱 醇· 0-10%)後’造成所要之產物，25%產率（48亳克）。 1 H NMR (400 MHz? DMSO) ： 5 1.20 (t? 3H)5 3.46 (br? 4H)? 3.65 (s5 3H)5 4.12 (q，2H)，6.79 (s，4H)，7.95 (d，1H)5 8.02 (d，1H)，9·04 (s，lH)，9.36 (s， 1H). 實例11 ·· 9-(4-羥基-苯基胺基）-3,3-二酮基-2,3-二氫-1H_3 λ 6 -嘧吩 并[3,2-fj邊带-8-缓酸乙适旨 9-鼠基-3,3-一 S同基-2,3-—氮-1H-3 λ 6-p塞吩并[3,2-f]-^ 淋-8-魏 酸乙酯（150毫克，0·46毫莫耳）與4-胺基酚（125毫克，1.15毫 莫耳）藉由GP 1之反應，在藉層析純化（矽膠，醋酸乙酯/正 -己烷與醋酸乙酯：0-100°/〇，接著為醋酸乙酯/曱醇與曱醇： 0-10%)後，造成所要之產物，22%產率（40毫克）。 NMR (400 MHz? DMSO) ： ^ 1.23 (t3 3H)5 3.36 (br? 2H)? 3.46 (t? 2H)5 4.13-4.19 (m，2H)，6·61 (d，2H)，6.69 (d，2H)，7.94 (d5 1H)，8.00 (d5 1H)， 9.02 (s5 1H)5 9.26 (s? 1H)? 9.47 (s? 1H). 實例12 : 9-苯基胺基嘍吩并[3,2_fj喳啉各羧酸乙酯 9-氯基嘍吩并[3，2-f]喳啉冬羧酸乙酯（2〇〇毫克，〇·69毫莫耳） 與苯胺（0.16毫升，1.713毫莫耳）藉由gpi之反應，在藉層析 純化（石夕膠，醋酸乙酯/正-己烷與醋酸乙酯：0—100%)後，造 成所要之產物，28%產率（67毫克）。 1 H NMR (400 MHz? DMSO) ： ^ 1.25 (t? 3H)? 4.28 (q5 2H)? 6.63 (d? 2H)? 6.80 (t，1H)，7.06 (t，2H)，7.73 (d5 1H)，7.86 (dd，1H)，7.92 (d5 lH)，8.41 (d5 121529 -55- 200813058 1H)，9·17 (s5 1H)，9.59 (s，1H)· 實例13 : 9-芊胺基嘍吩并喹啉-8-羧酸乙酉旨 9-氣基魂吩并[3,2-£>奎琳-8-叛酸乙酯（200毫克，〇·69毫莫耳） 與苄胺（0.19毫升，1.71毫莫耳）藉由GP 1之反應，在藉層析 純化（矽膠，醋酸乙酯/正-己烷與醋酸乙S旨：0-100%)後，造 成所要之產物，13%產率（32毫克）。 1 H NMR (400 MHz? DMSO) ： 5 1.25 (t? 3H)? 4.26 (q? 2H)? 4.35 (d5 2H)5 7.00 (d，2H)，7.18-7.24 (m，3H)，7.82 (d，1H)，8.06 (d5 1H)，8.15 (t，1H)， 8.25-8.27 (m? 1H)? 8.38 (d? 1H)? 8.97 (s? 1H) 關於化合物之生物學試驗 關於EphB4之試驗系統 將 20 毫微克 / 毫升重組 EphB4 激酶（ProQinase GmbH，Freiburg， Germany)、2·67 微克 / 毫升 pdyGluAlaTyr、2 //M ATP、25 mM HEPES (pH 7.3)、5 mM MgCl2、1 mM MnCl2、2 mM DTT、0.1 mM NaV04、 1% (v/v)甘油、0.02% NP40、不含EDTA之蛋白酶抑制劑（完全 得自Roche，1個片劑在50毫升中）之混合物於20°C下培養10 分鐘。使試驗物質溶於100% DMSO中，並以反應開始前體 積之 0.017 倍引進。在添加 50mM Hepes pH 7.0、0.2% BSA、0.14 微克/毫升PT66-銪、3·84微克/毫升SA-XL665、75 mM EDTA之 溶液體積之1·7倍後60分鐘，將混合物在Perkin-Elmer發現 HTRF度量儀器中度量。 121529 >56-
Claims (1)
- 200813058 十、申請專利範圍： 1· 一種具有通式（A)之喹啉衍生物：㈧， 其中 W 係等於曱基、C(〇)OR4、C(〇)NR3R4 ; R1與R2為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、羥 基、鹵素、硝基、氰基、-(VC6-烷基、-C1_C4-羥 烷基、-C2-C6-烯基、-(：2<6-炔基…C3-C1(r環烷基、 -C3 -Ci 2 -雜環烧基、-C6 -Ci 2 -芳基、-C5 -Cl 8 -雜芳基、 烷氧基、-(VCV烷氧基-CrC6-烷氧基、 -Ci -C6 -烧氧基-Ci -C6 -烧基、-Ci -C6 _烧氧基""Ci -C^ -烷氧基-(VC6-烷基、-(CH2)n-C6-C12-芳基、 成氏)11-(：5-(：18-雜芳基、-(〇12)11<3<1()-環烷基、 -(CH2)n-C3-C12-雜環烷基、-次苯基-(CH2)p-R6、 KCH2 )p P03 (R6 )2、-(CH2 )p -NR5 R6、-(CH2 )p -NR4 COR5、 -(ch2)p-nr4csr5、-(ch2)p-nr4s(o)r5、-(ch2)p-nr4-s(o)2r5、-(ch2)p-nr4conr5r6、-(ch2)p-nr4c〇or5、 -(CH2 )p-NR4 C(NH)NR5 R6、-(CH2 )p-NR4 CSNR5 R6 、 -(ch2)p-nr4s(o)nr5r6、-(ch2)p-nr4s(o)2nr5r6、 -(CH2)p-COR5、-(CH2)p-CSR5 、-(CH2)p-S(0)R5 、 121529 200813058 -(ch2)p-s(o)(nh)r5、-(ch2)p.s(〇)2r5、-(ch2vs(〇)2-nr5r6、-(ch2)p-s〇2〇r5、-(CH2)p-C〇2R5、-(ch2)p-conr5r6、-(CH2)p-CSNR5R6、-OR5、-CHR5R6、 _(CH2 )p -SR5 及-CR5 (〇H)-R6，其中-Ci -C6 -烧基、-C2 -c6 -烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C1()-環烷基、-C3-C12-雜環 烷基、-C6-C12-芳基、-C5-C18-雜芳基或-CVQ-焼氧 基係為未經取代，或係互相獨立地被經基、鹵 素、硝基、氰基、-NR5 R6、-C(0)NR5 R6、-S(〇)2 NR5 R6、 C》 -NP、5 S(0)2P、6、-NR5 C(0)P、6、-SR5、-R5 或-OR5 取代一 或多次，其中-C3-C! 〇-環烷基與-Ci 0-烷基之碳 骨架可互相獨立地包含一或多次之氮、氧、硫原 子，-NR4或00基團或一或多個雙鍵，或R1與R2 視情況一起形成3-10個亞甲基單位之橋基，其中 至高兩個亞曱基單位係視情況被〇、S或-NR4置 換’且其中苯基係視情況互相獨立地被羥基、鹵 U 素、硝基、氰基、苯基、-NR5R6、烷基或-OR5取 代一或多次； X，Y’ z 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括 -CR3==、-CR3R4-、-c(0)-、、-S-、-0-、-NR3-、 -S(〇)2 -、-S(O)-及-S(〇)(N=R3)-，及單或雙鍵係存在 於X、Y及Z之間，但此三個基團χ、γ及z之最 高兩個係與-CR3=、-CR3R4-相同； R 14 R 係互相獨立地選自包括氫、-Ci 〇 -烷基、-C2 c6、 細基 <2 -快基、-C3 -Ci q -¾ 烧基、-C3 -Ci 2 ·雜環 121529 200813058 R5 與 R6 烷基或Ά〇-烷醯基，其中_c「c】〇_烷基、(6_ 烯基、-c2-c6#基 ' -C3-Clcr環烷基、（3、Ci2·雜環 烧基或-Ci -C〗Q ·烧酸基係為未經取代，或係互相 獨立地被經基、鹵素、硝基、氰基、苯基、_nr5r6、 烧基、-SR5或-OR5取代一或多次， 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氕、 -eve，烷基、-cvc1G-烯基、_C2_Ci〇_炔基、 J 烷氧基、-C3-C1G-環烷基厂雜環烷基、 _c6-C12芳基及-C5-Ci8~雜芳基，其中…枚 基、-c2-c1(r稀基、-c2-c1(r块基、-Cl-C6i氧基、 -C3-C1()-環烷基、-c3-c12-雜環烷基、厂芳基 或-C5% 8_雜芳基係為未經取代，或係互相獨立 地被羥基、鹵素 '氰基、硝基…〇R7、__7圮、 -C(0)NR7R8、-C_R7或4-CV烧基取代一或多 次，其巾-C1<v烧基係為未經取代，或係互相獨 立地被鹵素、羥基、氰基、-NR7R8、-〇R7或苯基 取代一或多次；或R4R6視情況一起形成3_卿 亞曱基單位之橋基，其中至高兩個亞甲基單位係 視情況被0、S或NR4置換； R7, R8 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 -c] _Q 统基、r芳基及：48 -雜芳基，其中 烷基、芳基、雜芳基係為未經取代，或係互相獨 立2被i素或烷氧基取代一或多次，或尺7與圮 視情况一起形成3_1〇個Μ基單位之橋基，其中 121529 200813058 至高兩個亞曱基單位係視情況被0、s或NR4 換； m ’ m —互相獨立地為〇, 1，2, 3或4， I 2，3，45 5 或 6， 〇’ 2，3，4，5 或 6，及 • ,、，化物/容劑合物、水合物、立體異構物、非對映異 構物、對掌異構物及鹽。 Ο 月长員1之通式（A)峻淋衍生物，其中： 係等於甲基 ' C(0)0R4、C(0)NR3 P、4 : R1 與 R2 马相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 〔1*^6-烧基、-(]1-(1；4-經烧基、-〇2-(1!6-烯基、_〔2*^6-块基、-C3 -C! 〇 -環烧基、-C3 -Ci 2 -雜環烧基、-C6 -Ci 2 -芳基、-C5-C18-雜芳基、-CVCV统氧基、-(^-0：6-烧 氧基烷氧基、-C〗-C6-烷氧基-cvc6_烷基、 -Q-CV烷氧基-cvc6-烷氧基A-cv烷基、 ^ -(CH2)n-C6-C12-芳基、-(CH2)n-C5-C18-雜芳基、 -(CH2)n-C3-C1(r環烷基、-(CH2)n-C3-C12-雜環烷基、 -次苯基-(ch2)p-r6、-(CH2)p-NR5R6、-(CH2)p-NR4-COR5、-(CH2)p-NR4CSR5、-(CH2)p-NR4S(0)R5、 -(CH2)p-NR4S(0)2R5、-(CH2)p-NR4C0NR5R6、-(CH2)p-NR4COOR5、-(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6、-(CH2)p-NR4-CSNR5R6、-(CH2)rNR4S(〇)NR5R6、-(CH2)p-NR4S(〇)2- nr5r6、-(ch2)p-cor5、-(ch2)p-csr5、-(ch2)p-s(o)r5、 -(ch2)p-s(〇)(nh)r5、-(ch2)p-s(o)2r5、-(ch2)p-s(o)2- 121529 -4- 200813058 NR5R6 、 -(CH2)p-S02 OR5 、 -(CH2)p-C〇2R5 、 -(CH2)p-CONR5R6、-(CH2)p-CSNR5R6、-OR5 > -CHR5R6、-(CH2)p-SR5 及-CR5(OH：hR6，其中-CrC6 NR5 R6 、 烧基、-C2-C6-稀基、_C2_C6-炔基、_〇3<：1()_環烷基、 -C3-Cl2-雜環烷基、<VCi2-芳基、-c5-c18-雜芳基 或-C! -C6 -烧氧基係為未經取代，或係互相獨立地被备基、鹵素、確基、氰基、_NR5R6、#〇)顺5尺6、 -S(0)2NR5R6 > -NR5S(0)2R6 > -NR5C(0)R6 > -SR5 > -R5 或-〇R5取代一或多次，其中-C3-Ci(}-環烷基與 (rCio-烷基之碳骨架可互相獨立地包含一或多 次之氮、氧、硫原子，_NR4或c=0基團或一或多 個雙鍵，或R1與R2視情況一起形成3_1〇個亞甲基 早位之橋基中至高兩心f基單位係視情況 被〇、8或挪置換，且其中苯基係視情況互相 獨立地被羥基、鹵素、硝基、氰基、苯基、-NR5R6、 烷基或-OR5取代一或多次； X，Y，Z H3 與 R4 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括 -CR3=、-CRH _c(0)_、♦、s 〇、视3、 卻)2 -、-S(〇)-及_S(0)(N=R3)…及單或雙鍵係存在 於x、Y及Z之間’但此三個基團χ、γ及z之最 高兩個係與-CR3：=、_CR3R4-相同； 係互相獨立地選自包括氫、院基n 烯基、-c2-c6-块基、_c3_Ci〇_環烧基κ】2·雜環 烧基或-CrCl。-垸醯基’其中_c心似、％ _c6 _ 121529 200813058 烯基、-c2-c6-炔基、-c3-c1(r環烷基、-C3-C12-雜環 烷基或-Cl -C! (T烷醯基係為未經取代，或係互相 獨立地被羥基、鹵素、硝基、氰基、苯基、-NR5 R6、 烷基…SR5或-OR5取代一或多次， R5 與 R6 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 Ο 烧氧基、-C3_C1(r環烧基、雜環烧基、 -C6-C12-芳基及-C5-C18-雜芳基，其中烷 基' -CyCiO-婦基、CVCu-炔基、-Ci-CV燒氧基、 -C3-C1(r環烷基、-C3-C12-雜環烷基、-C6-C12-芳基 或-C5 -C〗8 -雜芳基係為未經取代，或係互相獨立 地被羥基、鹵素、氰基、硝基、-〇R7、-NR7R8、 -c(o)nr7r8、-C(〇)0R7或-CrQ-烷基取代一或多 次’其中-C! -C6 -烧基係為未經取代，或係互相獨 立地被鹵素、羥基、氰基、-NR7R8、-OR7或苯基 取代一或多次；或R5與R6視情況一起形成3-10個 亞曱基單位之橋基，其中至高兩個亞曱基單位係 視情況被〇、S或NR4置換； r7? r8 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 A-CV烷基、-c6-c12-芳基及-C5-C18-雜芳基，其中 统基、芳基、雜芳基係為未經取代，或係互相獨 立地被鹵素或烷氧基取代一或多次，或R7與圮 視情況一起形成3-10個亞甲基單位之橋基，其中 至高兩個亞甲基單位係視情況被〇、s或-NR4置 121529 200813058 換； m1，m” =互相獨立地為0, 1，2, 3或4， 11 = 1，2, 3, 4, 5 或 6， P 二 〇, ！，2, 3, 4, 5 或 6，及 其N-氧化物、溶劑合物、水合物、立體異構物、非對映異 構物、對掌異構物及鹽。 3·如請求項1之通式（A)喹啉衍生物，其中： W 係等於C(0)0R4 ; R1與II2 為相同或不同，且係互相獨立地選自包杆薪、 -C!-C6-烧基、羥烧基、_C2-C6-稀基、-c2-C6_ 炔基、-C3 -C〗〇 -環烧基、-C3 -C! 2 -雜環烧基、_c6 -C][ 2 -芳基、-C5-C18-雜芳基、-CVQ-烧氧基…(^-(：6-烧 氧基-C! -C6 -：)：完氧基、-Ci -C6 -烧氧基-C! -C6 -烧基、 _(VCV烷氧基-CVQ-烷氧基-cvc6-烷基、 -(CH2)n-C6-C12-芳基、-(CH2)n-C5-C18-雜芳基、 -次苯基-(CH2)p-R6、-(CH2)p-NR5R6、-(CH2)rNR4-C〇R5 、-(CH2)p-NR4CSR5、-(CH2)p-NR4S(〇)R5、 -(CH2)p-NR4S(0)2R5、-(CH2)p-NR4C0NR5R6、-(CH2)r NR4COOR5 ^ -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6 ^ -(CH2)p-NR4- csnr5r6、-(ch2)p-nr4s(o)nr5r6、-(ch2)p-nr4s(o)2-nr5r6、-(ch2)p-cor5、_(ch2)p -csr5、-(ch2)p-s(〇)r5、 -(ch2)p-s(〇)(nh)r5、-(ch2vs(〇)2r5、-(ch2)p-s(o)2-nr5r6、-(ch2)p-s〇2or5、-(ch2)p-c〇2r5、-(ch2)p- 121529 200813058 CONR5 R6、-(CH2)p-CSNR5R6、-OR5、-CHR5R6、 -(CH2)p-SR5 及-CR5 (OH)-R6，其中-C6-烧基、-C2-C6- 細基、-C2-C6*·快基、烧基、-C3-Ci2-雜環 烧基、-C6 -C】2 -芳基、-C5 -C! 8 -雜芳基或-C6 -烧氧 基係為未經取代，或係互相獨立地被輕基、鹵 素、硝基、氰基、-NR5R6、-C(0)NR5R6、-S(〇)2NR5R6、 -nr5s(o)2r6、-NR5C(〇)R6、-SR5、-R5 或 _〇R5 取代一 或多次’其中-〇3 -C! 〇-環烧基與-Ci -C〗〇 -烧基之碳 骨架可互相獨立地包含一或多次之氮、氧、疏原 子，-NR4或00基團或一或多個雙鍵，或Ri與R2 視情況一起形成3-10個亞曱基單位之橋基，其中 至尚兩個亞甲基單位係視情況被0、S或-NR4置 換’且其中苯基係視情況互相獨立地被羥基、齒 素、硝基、氰基、苯基、-NR5R6、烷基或_0R5取 代一或多次； x，y，z 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括_CR3 =、 -CR3 R4 - ^ -C(0> > -N= > -S- > -〇. s -NR3- 、-S(〇)2 -、 -s(0)-及-S(〇)(N=R3)-，及單或雙鍵係存在於χ、γ 及Ζ之間，但此三個基團又、γ&ζ之最高兩個係 與-CR3 =、-CR3 R4 -相同；稀基、-C2-C6-炔基、」 良’其中-C! ο -燒基、_c2、c6. -c3-c1(r環烷基、〜C3-Ci2•雜環 121529 200813058 烷基或-Q -c!〇·烷醯基係為未經取代，或係互相 獨立地被技基鹵素、石肖基、氰基、苯基、R6、 烷基、-SR5或-OR5取代一或多次， R5與於為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 烧氧基…C3_C1(r環烷基…C3A2-雜環烷基、 -c6-c12-芳基及-c5-c18-雜芳基，其中烷 基、_C2-ClQ-烯基、炔基、氧基、 -C3-C1(r環烷基、-C3-Ci2〜雜環烷基、厂芳基 或-C5 -C〗8 -雜芳基係為未經取代，或係互相獨立 地被羥基、ii素、氰基、硝基、-〇R7、 -C(0)NR7R8、-C(0)0R7 或 _Ci<v烷基取代一或多 次，其中烷基係為未經取代，或係互相獨 立地被鹵素、羥基、氰基、-NR7R8、-〇R7或苯基 取代一或多次；或115與R6視情況一起形成3_1〇個 亞曱基單位之橋基，其中至高兩個亞曱基單位係 視情況被Ο、S或NR4置換； R 5 R8為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氳、 A-cv烷基、-c6-c12-芳基及_C5-Ci8-雜芳基，其中 烷基、芳基、雜芳基係為未經取代，或係互相獨 立地被i素或烧氧基取代一或多次，或R7與r8 視情況一起形成3-10個亞曱基單位之橋基，其中 至高兩個亞甲基單位係視情況被〇、s或_NR4置 換； 121529 200813058 ’ >互相獨立地為0, 1，2, 3或4， n 二 1，2, 3, 4, 5 或 6， P = 0，1，2, 3, 4, 5 或 6，及 非對映異 其队氧化物、溶劑合物、水合物、立體異構物 構物、對掌異構物及鹽。4.如請求項1或2之喳啉衍生物，其具有通式（Αι_Α5广(A5) 其中： W 係等於甲基、C(0)OR3、C(0)NR3R4 ; Rl與R2 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 必<6-烧基、必<4-經烷基、<：2<：6-稀基、-(：2-(：6-炔基、-C3 -C! 〇 -環烧基、-C3 -C〗2 -雜環烧基、_C6 2 _ 芳基、-C5-C18-雜芳基、-烧氧基、-烧 氧基-q-cv烷氧基、-Ci-cv烷氧基-q-cv烷基、 -(VQ-烷氧基-CVCV烷氧基-Ci-cv烷基、 ‘次苯基-(CH2)p-R6、-(CH2)p-NR5R6、-(CH2)P-NR4- 121529 -10- 200813058 COR5、-(CH2)p-NR4CSR5、-(CH2)p -NR4S(0)R5、 -(ch2)p-nr4s(o)2r5、-(ch2)p-nr4conr5r6、-(ch2)p- NR4COOR5 > -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6 ^ -(CH2)p-NR4- csnr5r6、-(ch2)p-nr4s(〇)nr5r6、-(ch2)p-nr4s(〇)2-nr5r6、-(ch2)p-c〇r5、-(ch2)p-csr5、-(ch2)p-s(o)r5、 -(CH2)p-S(〇)(NH)R5、-(CH2)p-S(〇)2R5、-(CH2)rS(0)2-nr5r6、-(ch2)p-s〇2〇r5、-(ch2)p-co2r5、-(ch2)p-c〇nr5r6、-(CH2)p-CSNR5R6、-OR5、-CHR5R6、 -(CII2 )p -SPJ 及 _CP、5 (OH)-R6，其中-Ci -C0 -垸基、-C2 -CV 細基、-C2 -C6 **快基、-Cg -Cl q -¾ 烧基、-C3 -Cl 2 -雜壤 烧基、-Ci 2 -方基、<5 -C! 8 -雜方基或-Ci -烧氧 基係為未經取代，或係互相獨立地被經基、鹵 素、硝基、氰基、-nr5r6、-C(0)NR5R6、-S(0)2NR5R6、 -NR5S(0)2R6、-NR5C(0)R6、-SR5、-R5 或-OR5取代一 或多次’其中-C3 -Cl 〇 -環烧基與-Cl -Cl 〇 -烧基之碳 骨架可互相獨立地包含一或多次之氮、氧、硫原 子，-NR4或0〇基團或一或多個雙鍵，或R1與R2 視情況一起形成3-10個亞曱基單位之橋基，其中 至高兩個亞曱基單位係視情況被〇、S或-NR4置 換，且其中苯基係視情況互相獨立地被羥基、鹵 素、硝基、氰基、苯基、-NR5R6、烷基或-OR5取 代一或多次； R3與R4 係互相獨立地選自包括氫、-CVC1(r烷基…C2-C6-稀基、-C〗-Cg -快基、-C3 -Ci 〇 -¾烧基、-C3 -C】2 -雜壤 121529 -11 - 200813058 少元基或-C! -C〗〇 -烧醯基，其中-c厂Ci 〇 -烧基、-C2 -C6 -稀基、-C2-C6-快基、-C3-C1(^環烧基、-C3-C]2-雜環 垸基或-C! -C〗ο -烧酸基係為未經取代，或係互相 獨立地被羥基、鹵素、硝基、氰基、苯基、_NR5 R6、 烷基、-SR5或-OR5取代一或多次， R5 與 R6 Ο 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 <1<1〇-烧基、-<^2-(^1()-燁基、-(^2-(^1()_炔基、-(：1-(：6-燒氧基、-C3-C1G-環烧基、_c3-C12-雜環燒基、 〜6-C12-^基及-C5-C18 —雜芳基，其中-垸 基、-〇2-c1(r烯基、-c2-c1(r炔基、烷氧基、或--Ci8 -雜芳基係為未經取代，或係互相獨立 地被羥基、鹵素、氰基、硝基、-OR7、-NR7R8、 -C(〇)NR7R8、-C(0)0R7或义七厂烷基取代一或多 次，其中-C} 烷基係為未經取代，或係互相獨 立地被鹵素、羥基、氰基、-NR7^、_〇R7或苯基 取代一或多次；或R5與R6視情況一起形成3_1〇個 亞甲基單位之橋基，其中至高兩個亞曱基單位係 視情況被Ο、S或NR4置換； R7, R8 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 -CVCV烷基、<vc12-芳基及-c5_c18_雜芳基，其中 烷基、芳基、雜芳基係為未經取代，或係互相獨 立地被鹵素或烷氧基取代一或多次，或R7與R8 視情況一起形成3-10個亞甲基單位之橋基，其中 121529 -12- 200813058 至咼兩個亞曱基單位係視情況被ο、s或、nr4 w 換； m’，m” 二互相獨立地為〇,丨，2, 3或4， η - 1，2，3，4，5 或 6， Ρ 〇’ 15 2, 3, 4，5 或 6，及 〇 月求項1、2或3之喹啉衍生物，其具有通式（Α1_Α5)R1、/R2(A3) R1V...R2(A4) Ο 其中： w R1 與 R2 係等於甲基、c(〇)〇r4、c(〇)Nim4 ; 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 垸基、經烧基、必弋·稀基、 炔基、-C3-Clcr環烷基、-C3_C12~雜環烷基、-C6-C12-芳基、_C5-C18-雜芳基、_c厂c6_烷氧基、_C1_C6_烷 氧基-Cl-cv烷氧基、烷氧基烷基、 -Ci-c6-烧氧基-Ci<v烷氧基—Ci-Cf烷基、 (CH2)n-C6-C12-芳基、_(CH2)n-C5<：w雜芳基、 121529 -13 - 200813058 -次苯基·^!^：^!^、-^^^^^6、·^!^：^…^-COR5、-(CH2)p-NR4CSR5、-(CH2)p-NR4S(〇)R5、-(CH2)p-nr4s(o)2r5、-(CT2)p-NR4CONR5R6、-(CH2)p-NR4-COOR5 > -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6 ^ -(CH2)p-NR4CS-NR5R6 ^ -(CH2)p-NR4S(0)NR5R6 > -(CH2)p-NR4S(0)2- nr5r6、-(ch2)p-cor5、-(ch2)p-csr5、-(ch2)p-s(o)r5、 -(ch2)p-s(o)(nh)r5、-(ch2)p-s(o)2r5、-(ch2)p-s(o)2- NR5R6 ’ -(CK2)p-S02 OR5 、 -(CH2 )p-co2r5 、 -(CH2)p-CONR5R6 、-(CH2)p-CSNR5R6 、-OR5 、 -CHR5R6、-(CH2)p-SR5 及-CR5(OH)-R6，其中-Ci-CV 烧基、-C2 -C^ -細基、-C〕-C6 -快基、-C3 -Ci q -¾ 烧基、 -c3-c12-雜環烷基、-c6-c12-芳基、-c5-c18-雜芳基 或-Ci -C6 -烷氧基係為未經取代，或係互相獨立地 被羥基、鹵素、硝基、氰基、-NR5R6、-C(〇)NR5R6、 -S(0)2NR5R6、-NR5S(0)2R6、-NR5C(〇)R6、-SR5、-R5 或-OR5取代一或多次，其中-C3-C1(r環烷基與 -Ci -C! 0-烷基之碳骨架可互相獨立地包含一或多 次之氮、氧、硫原子，-NR4或C=〇基團或一或多 個雙鍵，或R1與R2視情況一起形成3-10個亞甲基 單位之橋基，其中至高兩個亞曱基單位係視情況 被Ο、S或-NR4置換，且其中苯基係視情況互相 獨立地被經基、鹵素、瑣基、氰基、苯基、-NR5 R6、 烷基或-OR5取代一或多次； 121529 -14 - 200813058 R 為氫、~crCl(r垸基、稀基、-c2_c6_炔基、 C3-C1(r%、烷基、_c3_Ci广雜環烷基或 烷醯 基，其中烷基、-c2c6_稀基、_€2七6_炔基、 C3-C1(ri^烷基、_C3_Ci广雜環烷基或_Ci_Cig_烷醯 基係為未經取代，或係互相獨立地被羥基、鹵 素、硝基、氰基、苯基、-NR5R6、烷基…SR5或 -OR5取代一或多次， R5與R6為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 Μ 兀基、-C2-C1()-缔基、_c2-Cit)炊基、-Ci-Q-烷氧基、-C3-C1G-環烷基、_c3-c12_雜環烷基、 -c6-c12-芳基及_c5_ci8_雜芳基，其中烷 基、<vc1(r烯基…c2_cl(r炔基、_Ci_c6-烧氧基、 烧基、_C3-Ci2-雜環烷基、_C6_C1厂芳基 或-Cs -C18 -雜芳基係為未經取代，或係互相獨立 地被經基、鹵素、氰基、硝基、-OR7、-NR7R8、 -C(0)m7R8、-C(0)0R7 或-Ci-C6-烷基取代一或多 人其中-C! -C6 -烧基係為未經取代’或係互相獨 立地被鹵素、羥基、氰基、-NR7^…〇R7或苯基 取代一或多次；或^與化6視情況一起形成3_10個 亞曱基單位之橋基，其中至高兩個亞曱基單位係 視情況被Ο、S或NR4置換； R7，R8 為相同或不同，且係互相獨立地選自包括氫、 ~Ci -C4 -烧基、-C6 -C〗2 -芳基及_c5 -Ci 8 -雜芳基，其中 烧基、芳基、雜芳基係為未經取代，或係互相獨 121529 -15- 200813058 立地被齒素或燒氧基取代一或多：欠，或r^r8 視情況一起形成3_1〇個亞曱基單位之橋基，其中 至高兩個亞甲基單位係視情況被Ο、S或-NR4置 換； m，m =互相獨立地為〇, 1，2, 3或4， Π = 1，2, 3, 4, 5 或 6， P 一 〇’ 1’ 2，3，4，5 或 6，及 /、N氡化物、溶劑合物、水合物、立體異構物、非對映異 構物、對掌異構勒及鹽。 月求項1至4中任一項之喹琳衍生物，其係選自： 9一(2’乙基胺基）-3,3-二_基二氫]沁3又6 _嘍吩并[3,2分查 4I繞酸乙酯； (^丙基月女基）-3,3-一酮基-253-二氫-1Η-3又6 塞吩并[3,2哥口奎 口林-8-绫酸乙酯； 9(2-~甲胺基乙胺基）-3,3-二酮基_2,3-二氫_111_3又6_嘧吩并 [3,24喳啉-8-羧酸乙酯； 9〇乙酸胺基乙胺基）-3,3_二酮基_2,3_二氫-1私3又6_噻吩并 [3,2-f]p奎琳各魏酸乙酯； 9-(2-嗎福啉冬基乙胺基）-3,3—二酮基_2,3_二氫_1Η_3 λ 6〜塞吩并 ρ林羧酸乙酯； 94衣丙胺基-3,3-二酮基-253-二氫-1私3；164塞吩并[352-;[]4啉-8-羧酸乙酯； 異丙基胺基-3,3-二酮基二氫-1H-3又6…塞吩并[3,2-f]喹啉 ―心羧酸乙酯； U1529 -16- 200813058 9-芊胺基-3,3-二酮基-2,3-二氫-1Η-3又6 -嘧吩并[3,2-f]喳啉-8-叛 酸乙酯； 3,3-二酮基-9-苯基胺基-2,3-二氫-1H-3 λ 6-嘧吩并[3,2斗奎琳| 羧酸乙酯； 9-(4-甲氧本基月女基）-3,3-二g同基-2,3-二鼠-1Η-3 A 6 _口塞吩并[3 2_$ p奎p林-8-魏酸乙I旨； 9-(4-羥苯基胺基）-3>二酮基-w二氫-1H-3又、嘍吩并[3 2 ^查 啉各羧酸乙酯；9-苯基胺基噻吩并[3,2-f]哇啉_8_羧酸乙酯； 9-芊胺基p塞吩并[3,2-f>套p林各緩酸乙酯。 物之方法 ϋ 一種製備如請求項1至5中任一項之喹啉衍生 其中通式V中間物··為脫離基， 且A 係與通式V’試劑反應 Ύ1 (V，) 中任一項之定義 其中R1與R2均如請求項^至4 獲得通式（A)化合物： 121529 -17- 200813058 WR1(A) ^ 其中w、X、Y、Z、R1AR2均如請求項 定義。 、至4中任一項之 8. 9. 10 Ο 11. 12. 13. 一種如請求項丨至5中任一項或如請求，】、 生物製造藥劑之用途。 、7製成之喹啉衍 一種如請求項1至5中任一項或如請求^ ， 生物製造藥劑之用途，該藥劑係 二、：成之奎林何 成、淋巴血管生成或脈管生成之病症=其/涉及血管生 體細胞之過度增生所造成之μ κ病症，因身 病症。 X陵或急性神經變性 •一種如請求項丨至5中任一項或如往 生物供活體外或活體内診斷目的之：：項7製成之喹啉衍 術或PET確認組織中之受體。 迗以利用放射自顯 一種如請求項1至5中任_ 生物作為EPh受體激酶抑制劑^用^求項7製成之㈣衍 一種如請求項1至5中任一項迷 生物呈醫藥產物形式供經腸:；=項7製成之儀 一種藥劑，其包含至少—種如請;^ 之用途。 請求項7製成之❹衍生物作中任一項或如 k田调配物質，與載劑。 121529 -18- 200813058 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：(A) 121529
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102006029446A DE102006029446A1 (de) | 2006-06-21 | 2006-06-21 | Neue 3-substituierte-Chinoline als Kinase-Inhibitoren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200813058A true TW200813058A (en) | 2008-03-16 |
Family
ID=38578422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW096122114A TW200813058A (en) | 2006-06-21 | 2007-06-20 | Quinoline derivatives, their preparation, their use, and medicaments comprising them |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080056987A1 (zh) |
| EP (1) | EP2035434A1 (zh) |
| JP (1) | JP2009542585A (zh) |
| AR (1) | AR061536A1 (zh) |
| CA (1) | CA2654237A1 (zh) |
| CL (1) | CL2007001805A1 (zh) |
| DE (1) | DE102006029446A1 (zh) |
| TW (1) | TW200813058A (zh) |
| UY (1) | UY30424A1 (zh) |
| WO (1) | WO2007147578A1 (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8592592B2 (en) | 2010-04-02 | 2013-11-26 | Senomyx, Inc. | Sweet flavor modifier |
| AU2012295255B2 (en) | 2011-08-12 | 2016-04-21 | Senomyx, Inc. | Sweet flavor modifier |
| CA2963901A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Senomyx, Inc. | Substituted 4-amino-5-(cyclohexyloxy)quinoline-3-carboxylic acids as sweet flavor modifiers |
| WO2019233458A1 (zh) * | 2018-06-08 | 2019-12-12 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | Vegfr抑制剂及其制备方法和应用 |
| CN110577546B (zh) * | 2018-06-08 | 2021-09-07 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | Vegfr抑制剂及其制备方法和应用 |
| US20230121233A1 (en) * | 2020-01-02 | 2023-04-20 | Accro Bioscience Inc. | Heteroaryl compounds as inhibitors of programmed necrosis pathway, composition and method using the same |
| CN113061142B (zh) * | 2020-01-02 | 2024-08-27 | 爱科诺生物医药(香港)有限公司 | 一类具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物及其应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3269743D1 (en) * | 1981-12-14 | 1986-04-10 | Norwich Eaton Pharma | Use of the compound 9-(p-(n-methylacetamido)anilino)-7-methyl-1h-imidazo(4,5-f)quinoline hydrochloride (i) as antitumor agent |
| CA1263378A (en) * | 1985-01-08 | 1989-11-28 | Robert James Alaimo | Imidazo¬4,5-f|quinolines useful as immunomodulating agents |
| US5506235A (en) * | 1991-08-02 | 1996-04-09 | Pfizer Inc. | Quinoline derivatives as immunostimulants |
| HUP0300547A2 (hu) * | 2000-03-13 | 2003-07-28 | American Cyanamid Co. | Ciano-kinolin vegyületek alkalmazása vastagbél polipok kezelésére és gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| US7026484B2 (en) * | 2001-02-23 | 2006-04-11 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods |
-
2006
- 2006-06-21 DE DE102006029446A patent/DE102006029446A1/de not_active Ceased
-
2007
- 2007-06-15 CA CA002654237A patent/CA2654237A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-15 JP JP2009515763A patent/JP2009542585A/ja active Pending
- 2007-06-15 WO PCT/EP2007/005424 patent/WO2007147578A1/en not_active Ceased
- 2007-06-15 EP EP07764746A patent/EP2035434A1/en not_active Withdrawn
- 2007-06-20 UY UY30424A patent/UY30424A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-20 AR ARP070102704A patent/AR061536A1/es unknown
- 2007-06-20 CL CL200701805A patent/CL2007001805A1/es unknown
- 2007-06-20 TW TW096122114A patent/TW200813058A/zh unknown
- 2007-06-20 US US11/765,683 patent/US20080056987A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2007147578A1 (en) | 2007-12-27 |
| CL2007001805A1 (es) | 2008-02-01 |
| CA2654237A1 (en) | 2007-12-27 |
| JP2009542585A (ja) | 2009-12-03 |
| EP2035434A1 (en) | 2009-03-18 |
| US20080056987A1 (en) | 2008-03-06 |
| UY30424A1 (es) | 2008-01-31 |
| DE102006029446A1 (de) | 2007-12-27 |
| AR061536A1 (es) | 2008-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6965360B2 (ja) | ｏ−アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物およびその製造方法と用途 | |
| TWI296927B (en) | Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses | |
| US9062046B2 (en) | Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors | |
| CA2407573C (en) | Imidazopyridine derivatives | |
| US6653320B2 (en) | Imidazopyridine derivatives | |
| CA3203205A1 (en) | Pharmaceutical combinations of sos1 inhibitors for treating and/or preventing cancer | |
| CN103570725B (zh) | 哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途 | |
| TWI373471B (en) | 2-amino-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-ones | |
| JP2010501593A (ja) | イソキノリン、キナゾリンおよびフタラジン誘導体 | |
| HRP960269A2 (en) | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives | |
| TW200932745A (en) | 5-anilinoimidazopyridines and methods of use | |
| KR20140014147A (ko) | 의약으로서의 아자인다졸 또는 디아자인다졸 유형의 유도체 | |
| JP2016519660A (ja) | ブロモドメイン阻害剤としてのオキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン化合物 | |
| WO2017049462A1 (zh) | 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途 | |
| JP2013541597A (ja) | ＲＯＲγ活性の阻害用のＮ−スルホニル化テトラヒドロキノリンおよび関連二環化合物および病気の治療 | |
| JPWO2001083456A1 (ja) | 縮合ヘテロアリール誘導体 | |
| TW200813058A (en) | Quinoline derivatives, their preparation, their use, and medicaments comprising them | |
| JP2018532759A (ja) | ピリミジン誘導体及びその使用 | |
| TW201116281A (en) | N atom containing ring acylguanidine derivatives | |
| AU2014347126A1 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one compounds as tankyrase inhibitors | |
| TW200804287A (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives, processes for preparing them and their use as antiinflammatory agents | |
| WO2020210366A1 (en) | Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor | |
| TW200524599A (en) | Substituted tricyclic heterocycles and their uses | |
| TW201026665A (en) | Indolinone compounds as kinase inhibitors | |
| WO2016115869A1 (zh) | Flt3激酶的新型抑制剂及其用途 |