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DE102006029446A1 - Neue 3-substituierte-Chinoline als Kinase-Inhibitoren - Google Patents

Neue 3-substituierte-Chinoline als Kinase-Inhibitoren Download PDF

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DE102006029446A1
DE102006029446A1 DE102006029446A DE102006029446A DE102006029446A1 DE 102006029446 A1 DE102006029446 A1 DE 102006029446A1 DE 102006029446 A DE102006029446 A DE 102006029446A DE 102006029446 A DE102006029446 A DE 102006029446A DE 102006029446 A1 DE102006029446 A1 DE 102006029446A1
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DE
Germany
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alkyl
alkoxy
cycloalkyl
heteroaryl
aryl
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DE102006029446A
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English (en)
Inventor
Olaf Prien
Knut Eis
Wolfgang Schwede
Judith Guenther
Dieter Zopf
Duy Nguyen
Christoph Huwe
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
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Publication date
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Priority to CA002654237A priority patent/CA2654237A1/en
Priority to EP07764746A priority patent/EP2035434A1/de
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Chinolinderivat mit der allgemeinen Formel (A): $F1 in der R<SUP>1</SUP>, R<SUP>2</SUP>, W, X, Y und Z in der Beschreibung und den Ansprüchen angegeben sind, die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (A) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen sowie die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (A).

Description

  • Die Erfindung betrifft bestimmte Chinolinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Inhibitor von Proteinkinasen, insbesondere von Eph (erythropoetin-producing hepatoma amplified sequence) – Rezeptoren zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
  • Proteintyrosinkinasen katalysieren die Phosphorylierung spezifischer Tyrosinreste in verschiedenen Proteinen. Solche Phosphorylierungsreaktionen spielen bei einer Vielzahl von zellulären Prozessen eine Rolle, die in der Regulation des Wachstums und der Differenzierung von Zellen involviert sind. Proteintyrosinkinasen werden in Rezeptor- und Nicht-Rezeptortyrosinkinasen eingeteilt. Die Familie der Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) besteht aus 58 Kinasen (Manning G. et al. 2002, Science 298, 1912-1934). RTKs besitzen eine extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne, eine Transmembrandomäne und eine intrazelluläre Domäne, die in der Regel die Tyrosinkinaseaktivität enthält. RTKs vermitteln die Signalweiterleitung von extrazellulären Stimulatoren wie z.B. Wachstumsfaktoren. Die Ligandenbindung führt zur Dimerisierung der RTKs und der wechselseitigen Autophosphorylierung ihrer intrazellulären Domänen. In Abhängigkeit vom Zelltyp werden dadurch spezifische intrazelluläre Bindungsproteine rekrutiert (u.a. Nicht-Rezeptortyrosinkinasen), über die eine Signalverarbeitung in der Zelte erfolgt (Schlessinger J. 2000, Cell 103, 211-225). Zu diesen zählen Rezeptorfamilien von Wachstumsfaktoren wie EGF (epidermal growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF (fibroblast growth factor), PDGF (platelet derived growth factor) und NGF (nerve growth factor), sowie der Insulinrezeptoren und die große Familie der Ephrinrezeptoren und andere.
  • Die größte Familie innerhalb der RTKs nehmen die Ephrin (Eph)-Rezeptoren ein. Sie teilen sich entsprechend ihrer sequenziellen Verwandtschaft und ihrer Ligandenspezifität in die Gruppe der EphA-Rezeptoren (9 Mitglieder) und der EphB-Rezeptoren (6 Mitglieder) auf (Kullander K. and Klein R. 2002, Nat.Rev.Mo(.Cell Biol. 3, 475-486; Cheng N. et al. 2002, Cyt. and growth factor Rev. 13, 75-85.). Eph-Rezeptoren werden von membranständigen Liganden der EphrinA- bzw. EphrinB-Familie aktiviert. EphrinAs sind über Glykolipide (GPI) in der Zellmembran verankert, während EphrinBs eine Transmembranregion und eine intrazelluläre Domäne besitzen. Die Interaktion zwischen Ephrinen und den Eph-Rezeptoren führt zu einer bidirektionellen Signalübertragung in den ephrinexprimierenden und in den Eph-Rezeptor tragenden Zellen. Ephrine und Eph-Rezeptoren spielen in einer Vielzahl von morphogenetischen Prozessen in der Embryonalentwicklung und im adulten Organismus eine Rolle. Sie sind involviert in der embryonalen Musterbildung, in der Entwicklung des Blutgefäßsystems (Gerety S.S: et al 1999, Mol. Cell 4, 403-414) und in der Etablierung von neuronalen Verschaltungen (Flanagan, J.G. and Vanderhaeghen, P., 1998, Annu.Rev.Neurosci. 21, 306-354). Im adulten Organismus sind sie bei Neovascularisierungsprozesses z.B. bei der Tumorentstehung und bei der Endometriose, sowie bei der Morphogenese des Darmepithels beteiligt (Batlle E. et al. 2002, Cell 111:251-63.). Auf zellulärer Ebene vermitteln sie Migration, Adhäsion und juxtacrine Zellkontakte. Erhöhte Expression von Eph-Rezeptoren, wie z.B. EphB2 und EphB4 wurde auch in verschiedenen Tumorgeweben, wie z.B. Brust- und Darmtumoren beobachtet (Nakamoto M. and Bergemann A. D. 2002, Mic. Res. Tech. 59, 58-67). Knock-out Mäuse von EphB2, EphB3 und EphB4 zeigen Defekte bei der Ausbildung des Blutgefäßsystems. Die embryonale Lethalität der EphB4 –/– Mäuse im Embryonalstadium d14, zeigt die besondere Rolle von EphB4 in diesem Prozeß (Gerety S.S: et al 1999, Mol. Cell 4, 403-414). Eine Modulation dieser Rezeptoren z.B. durch die Inhibition ihrer Kinaseaktivität führt beispielsweise dazu, dass das Tumorwachstum und/oder die Tumormetastasierung entweder durch eine direkte antitumorale oder durch eine indirekte antiangiogene Wirkung unterbunden wird.
  • Nicht-Rezeptortyrosinkinasen kommen in löslicher Form intrazellulär vor und sind an der Verarbeitung von extrazellulären Signalen (z.B. von Wachstumsfaktoren, Cytokinen, Antikörpern, Adhäsionsmolekülen) innerhalb der Zelle beteiligt. Zu ihnen zählen u.a. die Familien der src(sarcoma)-Kinasen, der Tec(tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma)-Kinasen, der Abl(Abelson)-kinasen und der Brk(breast tumor kinase)-Kinasen, sowie die fokale Adhesionskinase (FAK).
  • Eine veränderte Aktivität dieser Proteintyrosinkinasen kann zu verschiedensten physiologischen Störungen im menschlichen Organismus führen und dadurch z.B. entzündliche, neurologische und onkologische Erkankungen verursachen.
  • In WO 01/19828 A werden verschiedenste Kinaseinhibitoren offenbart.
  • In US 2004116388 A werden Triazinverbindungen offenbart, die Rezeptortyrosinkinasen inhibieren.
  • In WO 03/089434 A werden Imidazo[1,2a]pyrazin-8-yl-amine und in WO 04/00820 A verschiedene aromatische Monozyklen offenbart, die Rezeptortyrosinkinasen inhibieren.
  • In EP 0 187 705 A2 werden Imidazo[4,5f]-chinoline beschrieben, welche eine immunmodulierende Wirkung bei Infektionskrankheiten aufweisen. Ebenso beschreibt US 5,506,235 A Imidazo[4,5f]-chinoline mit immunstimulierender Wirkung.
  • In WO 04/006846 A werden verschiedene Chinazolinderivate offenbart, die Rezeptortryrosinkinasen inhibieren.
  • In WO 03/053960 werden substituierte 3-Cyanochinolin-Derivate als MEK-Inhibitoren beschrieben.
  • In US 2005/0026933 werden Chinolin-Carbonitrile als ERFG-Inhibitoren beansprucht.
  • In WO 01/68186 werden Cyanochinoline zur Behandlung von Darm-Polypen beschrieben.
  • Unter den Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren sind jedoch keine Eph-Rezeptorinhibitoren beschrieben.
  • Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die Rezeptortyrosinkinasen, insbesondere Eph-Rezeptoren, inhibieren.
  • Die Aufgabe wird gelöst durch Chinolinderivate mit der allgemeinen Formel (A), ein Verfahren zur Herstellung des Chinolinderivats, die Verwendungen des Chinolinderivats, sowie ein das Chinolinderivat enthaltendes Arzneimittel, nach den folgenden Beschriebung und den Ansprüchen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Chinolinderivat mit der allgemeinen Formel (A):
    Figure 00040001
    wobei
    W gleich Methyl, C(O)OR4, C(O)NR3R4 ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)pPO3(R6)2, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-(SR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5 -R5, oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl-Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist;
    X, Y, Z gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend -CR3=, -CR3R4-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR3-, -S(O)2-, -S(O)- und -S(O)(N=R3)-, und sich zwischen X, Y und Z Einfach- oder Doppelbindungen befinden, aber maximal zwei der drei Reste X, Y und Z identisch sind mit -CR3=, -CR3R4-;
    R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist,
    R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2- C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden;
    R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden;
    m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4,
    n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6,
    p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie
    deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • Eine bevorzugte Untergruppe sind Verbindungen, in denen:
    W gleich Methyl, C(O)OR4, C(O)NR3R4 ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5, -R5 oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist ;
    X, Y, Z gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend -CR3=, -CR3R4-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR3-, -S(O)2-, -S(O)- und -S(O)(N=R3)-, und sich zwischen X, Y und Z Einfach- oder Doppelbindungen befinden, aber maximal zwei der drei Reste X, Y und Z identisch sind mit -CR3=, -CR3R4-;
    R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist,
    R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden;
    R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden;
    m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4,
    n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6,
    p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie
    deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • In einer Variation, werden Chinolinderivate der allgemeinen Formel (A) beansprucht, wobei:
    W gleich C(O)OR4 ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4CO0R5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, (CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5 , -R5 oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=D-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist;
    X, Y, Z gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend -CR3=, -CR3R4-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR3-, -S(O)2-, -S(O)- und -S(O)(N=R3)-, und sich zwischen X, Y und Z Einfach- oder Doppelbindungen befinden, aber maximal zwei der drei Reste X, Y und Z identisch sind mit -CR3=, -CR3R4-;
    R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist,
    R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden;
    R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional mitein ander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden;
    m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4,
    n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6,
    p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie
    deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • Bevorzugter sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (A1) bis (A5) :
    Figure 00110001
    wobei:
    W gleich Methyl, C(O)OR4, C(O)NR3R4 ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4(ONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5 , -R5 oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=D-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist;
    R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist,
    R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden;
    R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden;
    m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4,
    n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6,
    p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie
    deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln:
    Figure 00130001
    wobei:
    W gleich Methyl, C(O)OR4, C(O)NHR4 ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4CO0R5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p- NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-COR5, (CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5, -R5 oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=D-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist;
    R4 Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl ist, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist,
    R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden;
    R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden;
    m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4,
    n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6,
    p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie
    deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • Bevorzugt sind folgende Verbindungen:
    9-(2-Hydroxy-ethylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäureethyl ester;
    9-(3-Hydroxy-propylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester;
    9-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester;
    9-(2-Acetylamino-ethylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester;
    9-(2-Morpholin-4-yl-ethylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester;
    9-Cyclopropylamino-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester;
    9-Isopropylamino-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester;
    9-Benzylamino-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure ethyl ester;
    3,3-Dioxo-9-phenylamino-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester;
    9-(4-Methoxy-phenylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester;
    9-(4-Hydroxy-phenylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester;
    9-Phenylamino-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester;
    9-Benzylamino-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester.
  • Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Rezeptortyrosinkinasen, insbesondere Eph-Rezeptoren, inhibieren können.
  • Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. -Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.
  • Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentytoxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.
  • Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.
  • Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der zwei bis sechs, bevorzugt zwei bis vier C-Atome enthält. Beispielsweise sind die folgenden Reste geeignet: Ethinyl, Propin-1-yl, Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl.
  • Unter Cyctoalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyt zu verstehen. Die Cycloalkylringe können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Cycloalkyle gemäß dieser Erfindung enthalten C3-C12-Kohlenwasserstoffatomen, bevorzugt sind Cycloalkyle mit C3-C10-Kohlenwasserstoffatomen und besonders bevorzugt sind Cycloalkyle mit C3-C6-Kohlenwasserstoffatomen.
  • Ein Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome. Der Rest kann mono- oder bicyclisch, beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl, sein.
  • Der Heteroarylrest umfaßt ein aromatisches Ringsystem, welches jeweils 5-18 Ringatome, bevorzugt 5 bis 10 Ringatome und besonders bevorzugt 5 bis 7 Ringatome enthält und anstelle des Kohlenstoffs ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel. Der Rest kann mono-, bi- oder tricyclisch und zusätzlich jeweils benzokondensiert sein. Es sind allerdings nur diejenigen Kombinationen gemeint, die aus Sicht eines Fachmanns sinnvoll sind, insbesondere in Bezug auf die Ringspannung.
  • Die Heteroarylringe können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Beispielhaft seien genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl sowie Benzoderivate dieser Reste, wie z. B. 1,3-Benzodioxolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl etc.
  • Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
  • C3-C12-Heterocycloalkyl steht für einen 3-12 Kohlenstoffatome, bevorzugt für einen 3 bis 10 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt für einen 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und der gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthält. Es sind allerdings nur diejenigen Kombinationen gemeint, die aus Sicht eines Fachmanns sinnvoll sind, insbesondere in Bezug auf die Ringspannung. C3-C12-Herterocycloalkyle gemäß dieser Erfindung sind monocyclisch, aber auch bicyclisch oder tricyclisch. Als monocyclische Heterocyclyle seien Z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl etc.
  • So wie in dieser Anmeldung verwendet, bezeichnet „C1-C10", zum Beispiel im Zusammenhang mit der Definition von „C1-C10-Alkyl" eine Alkylgruppe mit einer endlichen Anzahl von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, d.h. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatome. Weiter wird die Definition „C1-C10" so interpretiert, dass jeder mögliche Teilbereich, wie beispielsweise, C1-C10, C2-C9, C3-C8 , C4-C7 , C5-C6, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6, C1-C7, C1-C8, C1-C9, C1-C10 , bevorzugt C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; bevorzugt C1-C4 in der Definition mitbeinhaltet ist.
  • Analog dazu, bezeichnet "C2-C1", zum Beispiel in Zusammenhang mit der Definition von „C2-C10-Alkenyl" und „C2-C10-Alkinyl" eine Alkenylgruppe oder Alkinylgruppe mit einer endlichen Anzahl von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, d.h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatome. Die Definition „C2-C10" wird so interpretiert, dass jeder mögliche Teilbereich, wie beispielsweise C2-C10, C3-C9, C4-C8, C5-C7, C2-C3, C2-C4, C2-C5, C2-C6, C2-C7, C2-C8, C2-C9, bevorzugt C2-C4 in der Definition mitbeinhaltet ist.
  • Weiter bezeichnet „C1-C6", zum Beispiel in Zusammenhang mit der Definition von „C1-C6-Alkoxy" eine Alkoxygruppe mit einer endlichen Anzahl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, d.h. 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Die Definition „C1-C6" wird so interpretiert, dass jeder mögliche Teilbereich, wie beispielsweise C1-C6 , C2-C5, C3-C4, Cl-C2, C1-C3, C1-C4, C1C5, C1-C6; bevorzugt C1-C4, in der Definition mitbeinhaltet ist.
  • Alle hier nicht explizit aufgeführten Bereichsangaben der Anmeldung sind analog wie die oben exemplarisch genannten Bereiche „C1-C10", „C2-C10" und „C1-C6" definiert.
  • Unter Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel, aber unterschiedlicher chemischer Struktur, zu verstehen. Es werden im Allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere unterschieden. Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere. Ste reoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) und damit auch die gleiche Summenformel, unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome. Im Allgemeinen werden Konfigurationsisomere und Konformationsisomere unterschieden. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E/Z (cis/trans) Isomere. Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E/Z (cis/trans) Isomere an Doppelbindungen. Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen. Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln Sektion E (Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30).
  • Die erfindungsgemäßen Chinolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu verstehen.
  • Die erfindungsgemäßen Chinolinderivate können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Der Anteil an polarem Lösungsmittel, insbesondere Wasser kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.
  • N-Oxide bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (A) oxidiert sein kann.
  • Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie Salze von N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
  • Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure u.a.
  • Funktionelle Gruppen können gegebenenfalls durch Schutzgruppen während der Reaktionsequenz geschützt werden. Solche Schutzgruppen können unter anderem Ester, Amide, Ketale/Acetale, Nitrogruppen, Carbamate, Alkylether, Allylether, Benzylether oder Silylether sein. Als Bestandteil von Silylethern können unter anderem Verbindungen, wie z.B. Trimethylsilyl (TMS), tert-Butyl-dimethylsilyl (TBDMS), tert-Butyl-diphenylsilyl (TBDPS), Triethylsilyl (TES), etc., vorkommen. Deren Herstellung wird im experimentellen Teil beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Chinolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) inhibieren Rezeptortyrosinkinasen, insbesondere Eph Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel bei der Behandlung von Erkrankungen, in denen die Angiogenese, Lymphangiogenese oder Vaskulogenese eine Rolle spielen, bei Erkrankungen der Blutgefäße, Erkrankungen, die durch eine Hyperproliferation von Körperzellen hervorgerufen werden oder chronischen oder akuten neurodegenerativen Erkrankungen. Die vorliegenden Chinolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) können demnach als Arzneimittel verwendet werden.
  • Behandlungen werden bevorzugt am Menschen, aber auch an verwandten Säugetierspezies wie z.B. Hund und Katze durchgeführt.
  • Angiogene und/oder vaskulogene Erkrankungen können behandelt werden, indem das Wachstum der Blutgefäße inhibiert (antiangiogen) oder gefördert (proangiogen) wird. Antiangiogene Verwendungen erfolgen z.B. bei der Tumo rangiogenese, der Endometriose, bei diabetisch-bedingten oder anderen Retinopathien oder bei altersbedingter Degeneration der Makula. Proangiogene Verwendungen erfolgen z.B. bei Herzinfarkt oder akut neurodegenerativen Erkrankungen durch Ischämien des Gehirns oder Neurotraumata.
  • Unter Blutgefäßerkrankungen sind Stenosen, Arteriosklerosen, Restenosen oder Entzündungskrankheiten, wie rheumatische Arthritis, zu verstehen.
  • Unter hyperproliferativen Erkrankungen, sind solide Tumore, nichtsolide Tumore oder nicht-cancerogene Zellhyperproliferation in der Haut zu verstehen, wobei unter soliden Tumoren unter anderen Mamma-, Colon-, Nieren-, Lungen- und/oder Gehirntumore zu verstehen sind. Unter nicht-soliden Tumoren sind unter anderem Leukämien zu verstehen und unter nicht-cancerogener Zellhyperproliferation in der Haut unter anderem Psoriasis, Ekzeme, Skleroderma oder benigne Hypertrophie der Prostata.
  • Unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen sind u.a. Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS induzierte Dementis oder Alzheimer'sche Erkrankung zu verstehen.
  • Verwendung der Chinolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) können ebenfalls für diagnostische Zwecke in vitro oder in vivo zur Identifizierung von Rezeptoren in Geweben mittels Autoradioagraphie und/oder PET verwendet werden.
  • Insbesondere können die Substanzen für diagnostische Zwecke auch radiomarkiert sein.
  • Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Chinolinderivate als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
  • Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
  • Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
  • Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
  • Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1.000 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
  • Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens ein Chinolinderivat mit der allgemeinen Formel (A) enthalten, wobei die Arzneimittel gegebenenfalls geeignete Formulierungs- und Trägerstoffen enthalten können.
  • Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen.
  • Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
  • Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung mit der allgemeinen Formel (A) mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
  • Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Chinolinderivate.
  • Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Chinolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) vorzugsweise verwendeten Zwischenprodukte sind folgende Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (I) bis (VII).
  • Allgemeine Beschreibung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
  • Figure 00250001
    Schema 1
  • Erfindungsgemäße Chinolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) können zum Beispiel auf dem im Schema 1 gezeigten Weg hergestellt werden, worin der Rest A beispielsweise Halogen oder -OS(O)2CnF2n+1 mit n= 1-3 und die Reste R1 und R2 wie in den Claims beschrieben sein kann und die Reste W, X, Y und Z dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel (A). Die benötigten Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich oder werden nach in der Literatur bekannten Verfahren bzw. in Analogie zu in der Literatur bekannten Verfahren oder wie im Folgenden beschrieben hergestellt.
  • Durch Addition von Ethyl-di(ethoxymethylen)acetat an eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) werden Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) gebildet. Diese Verbindungen werden dann vorzugsweise unter thermischen Bedingungen zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel (III) zyklisiert (vgl. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2815-2828). Bei diesen Zyklisierungen können auch Säuren oder Lewis-Säuren (vgl. Monatsh. Chemie 1978, 109, 527.) zum Einsatz kommen. Die dabei eventuell ebenfalls gebildeten Nebenprodukte der allgemeinen Formel (IV) können auf dieser Stufe abgetrennt werden.
  • Verbindungen mit der allgemeinen Formel (V) werden dann z.B durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder Phosphorylchlorid (für A = Cl) oder Perfluoralkylsulfonsäureanhydriden (für A = Perfluoralkylsulfonyl) hergestellt (vgl. J. Med. Chem. 2005, 48, 1107-1131.) Verbindungen mit der allgemeinen Formel (A6) können dann durch Addition von Aminen aus Verbindungen der allgemeinen Formel (V) hergestellt werden. Die Kupplung mit den Aminen kann unter sauren, basischen oder neutralen Bedingungen erfolgen, oder aber durch Übergangsmetall-katalysierte Kupplung in Gegenwart geeigneter Liganden (vgl. Angew. Chemie 1998, 110, 2154-2177; Angew. Chemie 2000, 112, 4666-4668.).
  • Alternativ lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) durch Reduktion (beispielsweise mit Lithiumalumininiumhydrid; vgl. J. Med. Chem. 1992, 35, 3413-3422) von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) erhalten. Diese können dann wiederum durch Addition von Aminen in Verbindungen der allgemeinen Formel (A7) überführt werden. Die Kupplung mit den Aminen kann wie oben beschrieben unter sauren, basischen oder neutralen Bedingungen erfolgen, oder aber durch Übergangsmetall-katalysierte Kupplung in Gegenwart geeigneter Liganden (vgl. Angew. Chemie 1998, 110, 2154-2177; Angew. Chemie 2000, 112, 4666-4668.).
  • Alternativ lassen sich durch Verseifung die Ester-Verbindungen der allgemeinen Formel (A6) in die freie Carbonsäure (VII) überführen. Die anschliessende Umsetzung mit Aminen, beispielsweise unter Verwendung von Kupplungsreagenzien führt dann zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (A8).
  • Die Reste X, Y und Z können gegebenenfalls weiter modifiziert werden. In den Zwischenstufen evtl. enthaltene funktionelle Gruppen, wie Carbonylgruppen, Hydroxygruppen oder Aminogruppen können zwischenzeitlich nach bekannten Verfahren mit Schutzgruppen geschützt werden.
  • Eine alternative Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (A6) ausgehend von Anthranilsäure-Derivaten ist beispielsweise in der Literatur (J. Med. Chem. 2001, 44, 822-833.) beschrieben.
  • Alternativ vor der vorab beschriebenen Reaktionsführung kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Endverbindungen auch parallelsynthetisch, beispielsweise in einem Syntheseautomaten erfolgen.
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Experimentelle Beschreibung der Darstellung der Zwischenstufen und der erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel (A).
  • Allgemeiner Teil
  • Die Benennung der chemischen Strukturen erfolgte mit dem Software-Tool Autonom 2000 für ISIS/Draw [MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)].
  • Darstellung von 1,1-Dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-ylamine Ausgehend von 2-Chlor-5-nitro-benzaldehyd lässt sich die Endverbindung in einer fünfstufigen Sequenz gemäß Literaturvorschriften herstellen (J. Heterocyclic Chem. 2001, 38, 1025; J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1957; Rec. Trav. Chim Pays-Bas 1954, 73, 819.)..). Alternativ zur Überführung des 5-Nitro-benzo[b]thiophens in das Sulfon lässt sich die Nitro-Verbindung durch Reduktion in das Benzo[b]thiophen-5-ylamin überführen. Diese Verbindung lässt sich dann analog zu dem Sulfon in die Zielverbindugen überführen.
  • Figure 00290001
  • Der Aufbau des Amin 2 kann alternativ auch gemäß der Literaturpräzedenzen erfolgen. 4-Nitrophenol wird gemäß J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 498-500 aus 4-Chlornitrobenzol dargestellt. Ausgehend davon erlaubt die Cyclisierung in Ggw. von 2-Brom-acetaldehyd-(diethylacetal) den Aufbau des Benzothiophen-Gerüstes (vgl. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5395-5399).
  • Figure 00300001
  • Die so generierten Amine können dann gemäß den in Schema 1 beschriebenen Reaktionswegen in Verbindungen der allgemeinen Formel (A) überführt werden.
  • Figure 00300002
  • Gemäß diesem oben gezeigten Reaktionsschema, lassen sich beispielsweise in folgender Tabelle aufgeführte Amin einführen, um entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel (A) herzustellen:
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
  • Herstellung der Verbindungen des Typs (V):
  • Herstellung von 2-[(1,1-Dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-ylamino)-methylen]malonsäurediethylester
  • Eine Lösung von 340 mg 1,1-Dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]-thiophen-5-ylamin in 5 ml Diethylethoxymethylenmalonat wird 1,5 Stunden lang bei 130 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt. Man wäscht mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 613 mg Produkt.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,25 (6H); 3,32 (2H); 3,59 (2H); 4,18 (2H); 7,50 (1H); 7,54 (1H); 7,72 (1H); 8,42 (1 H); 10,72 (1H).
  • Herstellung von 3,3,9-Trioxo-2,3,6,9-tetrahydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 100 mg 2-[(1‚1-Dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-ylamino)-methylen]malonsäurediethylester in 2 ml Diphenylether wird 35 Minuten lang bei 240 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Cyclohexan versetzt und eine Stunde lang bei 23 ° C nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (95:5) umkristallisiert. Man erhält 162 mg Produkt.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,28 (3H); 3,62 (2H); 3,96 (2H); 4,22 (2H); 7,72 (1H); 7,96 (1H); 8,56 (1H); 12,60 (1H).
  • Herstellung von 9-Chloro-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäureethylester
  • 3,3,9-Trioxo-2,3,6,9-tetrahydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäureethylester (300 mg, 0.98 mmol) wird mit POCl3 (0.55 mL, 5.86 mmol) versetzt und 5h am Rückfluss gekocht . Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben und mit 25%iger Natronlauge auf pH 13 gebracht. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand (170 mg) ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  • Herstellung von 2-(Benzo[b]thiophen-5-ylaminomethylen)-malonsäurediethylester
  • Eine Lösung von 540 mg Benzo[b]thiophen-5-ylamin in 5 ml Diethylethoxymethylenmalonat wird 1,5 Stunden lang bei 130 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt. Man wäscht mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 1,88 g Produkt.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,30-1,45 (6H); 4,20-4,38 (4H); 7,16 (1H); 7,30 (1H); 7,51 (1H); 7,58 (1H); 7,86 (1H); 8,60 (1H) 11,12 (1H).
  • Herstellung von 9-Oxo-6,9-dihydro-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 315 mg 2-(Benzo[b]thiophen-5-ylaminomethylen)-malonsäurediethylester in 2 ml Diphenylether wird 35 Minuten lang bei 240 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Cyclohexan versetzt und eine Stunde lang bei 23 ° C nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (95:5) umkristallisiert. Man erhält 159 mg Produkt.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,30 (3H); 4,23 (2H); 7,61 (1H); 8,02 (1H); 8,34 (1H); 8,56 (1H); 8,94 (1H); 12,50 (1H).
  • Herstellung von 9-Chloro-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbosäure-ethylester
  • 9-Oxo-6,9-dihydro-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethylester (450 mg, 1.65 mmol) wird mit POCl3 (0.92 mL, 9.88 mmol) versetzt und 5h am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben und mit 25 %iger Natronlauge auf pH 13 gebracht. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand (400 mg) ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Umsetzung von 9-Chloro-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäureethylester bzw. 9-Chloro-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbosäure-ethylester mit verschiedenen Aminen (AAV 1):
  • 9-Chloro-3, 3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäureethylester oder 9-Chloro-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbosäureethylester (1.0 eq.) wird in Ethanol (86 eq.) vorgelegt, mit Amin (2.5 eq.) versetzt und anschließend bei 90°C Badtemperatur 1,5h refluxiert. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Die Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt.
  • Folgende Beispiele wurden nach der angegebenen Vorschrift hergestellt:
  • Beispiel 1: 9-(2-Hydroxy-ethylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäureethyl ester
  • Gemäß AAV 1 erhält man bei der Umsetzung von 9-Chloro-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäureethylester (170 mg, 0.52 mmol) mit 2-Amino-ethanol (0.078 ml, 1.3 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/n-Hexan mit Ethylacetat: 0-100%) das gewünschte Produkt in 25 %iger Ausbeute (47 mg).
    1HNMR (300 MHz, DMSO): δ 1.32 (t, 3H), 3.21-3.24 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.32 (q, 2H), 4.87 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.89 (s, 2H), 8.83 (s, 1H).
  • Beispiel 2: 9-(3-Hydroxy-propylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester
  • Gemäß AAV 1 erhält man bei der Umsetzung von 9-Chloro-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäureethylester (150 mg, 0.46 mmol) mit 3-Amino-propan-1-ol (87 mg, 1.15 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/n-Hexan mit Ethylacetat: 0-100%, dann Ethylacetat/Methanol mit Methanol: 0-30%) das gewünschte Produkt in 25 %iger Ausbeute (43 mg).
    1HNMR (300 MHz, DMSO): δ 1.36 (t, 3H), 1.72-1.74 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.47 (q, 2H), 3, 68 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 4.72-4.76 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.93 (s, 2H), 8.85 (s, 1H).
  • Beispiel 3: 9-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester
  • Gemäß AAV 1 erhält man bei der Umsetzung von 9-Chloro-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäureethylester (200 mg, 0.61 mmol) mit N,N-Dimethylethylendiamin (0.17 ml, 1.53 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/n-Hexan mit Ethylacetat: 0-100%) das gewünschte Produkt in 48 %iger Ausbeute (110 mg).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.31 (t, 3H), 2.14 (s, 6H), 3.27-3.30 (m, 2H), 3.15 (br, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.31 (q, 2H), 7.46 (br, 1H), 7.88 (s, 2H), 8.80 (s, 1H).
  • Beispiel 4: 9-(2-Acetylamino-ethylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester
  • Gemäß AAV 1 erhält man bei der Umsetzung von 9-Chloro-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäureethylester (150 mg, 0.46 mmol) mit N-Acetylethylendiamin (118 mg, 1.15 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/n-Hexan mit Ethylacetat: 0-100%, dann Ethylacetat/Methanol mit Methanol: 0-30%) das gewünschte Produkt in 55 %iger Ausbeute (89 mg).
    1HNMR (300 MHz, DMSO): δ 1.32 (t, 3H), 1.62 (s, 3H), 3.19-3.24 (m, 4H), 3.63 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.31 (q, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.87-7.89 (m, 3H), 8.82 (s, 1 H).
  • Beispiel 5: 9-(2-Morpholin-4-yl-ethylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester
  • Gemäß AAV 1 erhält man bei der Umsetzung von 9-Chloro-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäureethylester (150 mg, 0.461 mmol) mit 2-Morpholin-4-yl-ethylamin (150 mg, 1.15 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/n-Hexan mit Ethylacetat: 0- 100%, dann Ethylacetat/Methanol mit Methanol: 0-10%) das gewünschte Produkt in 52 %iger Ausbeute (100 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.31 (t, 3H), 2.30 (br, 4H), 3.19 (br, 2H), 3.47 (br, 4H), 3.70 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.31 (q, 2H), 7.48 (br, 1H), 7.89 (s, 2H), 8.81 (s, 1H).
  • Beispiel 6: 9-Cyclopropylamino-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester
  • Gemäß AAV 1 erhält man bei der Umsetzung von 9-Chloro-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäureethylester (200 mg, 0.61 mmol) mit Cyclopropylamin (88 mg, 1.53 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/n-Hexan mit Ethylacetat: 0-100%) das gewünschte Produkt in 52 %iger Ausbeute (110 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 0.52-0.54 (m, 2H), 0.67-0.70 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 2.78-2.80 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.30 (q, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 8.68 (s, 1H).
  • Beispiel 7: 9-Isopropylamino-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester
  • Gemäß AAV 1 erhält man bei der Umsetzung von 9-Chloro-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäureethylester (200 mg, 0.61 mmol) mit Isopropylamin (0.13 ml, 1.53 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/n-Hexan mit Ethylacetat: 0-100%) das gewünschte Produkt in 45 %iger Ausbeute (97 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.08 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 3.62-3.67 (m, 3H), 3.87 (t, 2H), 4.35 (q, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.93 (s, 2H), 8.92 (s, 1H).
  • Beispiel 8: 9-Benzylamino-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäure ethyl ester
  • Gemäß AAV 1 wird 9-Chloro-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäureethylester (200 mg, 0.61 mmol) mit Benzylamin (0.17 mL, 1.53 mmol) umgesetzt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Man erhält das gewünschte Produkt in 36 %iger Ausbeute (87 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.16 (t, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.49 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.71 (t, 1H), 7.93 (s, 2H), 8, 77 (s, 1H).
  • Beispiel 9: 3, 3-Dioxo-9-phenylamino-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester
  • Gemäß AAV 1 erhält man bei der Umsetzung von 9-Chloro-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäureethylester (200 mg, 0.61 mmol) mit Anilin (0.14 ml, 1.53 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/n-Hexan mit Ethylacetat: 0-100%) das gewünschte Produkt in 47 %iger Ausbeute (110 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.12 (t, 3H), 3.50-3.59 (m, 4H), 4.05 (q, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.91 (t, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).
  • Beispiel 10: 9-(4-Methoxy-phenylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester
  • Gemäß AAV 1 erhält man bei der Umsetzung von 9-Chloro-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäureethylester (150 mg, 0.46 mmol) mit 4-Methoxy phenylamin (142 mg, 1.15 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/n-Hexan mit Ethylacetat: 0-100%, dann Ethylacetat/Methanol mit Methanol: 0-10%) das gewünschte Produkt in 25 %iger Ausbeute (48 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.20 (t, 3H), 3.46 (br, 4H), 3.65 (s, 3H), 4.12 (q, 2H), 6.79 (s, 4H), 7.95 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.36 (s, 1H).
  • Beispiel 11: 9-(4-Hydroxy-phenylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester
  • Gemäß AAV 1 erhält man bei der Umsetzung von 9-Chloro-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäureethylester (150 mg, 0.46 mmol) mit 4-Aminophenol (125 mg, 1.15 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/n-Hexan mit Ethylacetat: 0-100%, dann Ethylacetat/Methanol mit Methanol: 0-10%) das gewünschte Produkt in 22 %iger Ausbeute (40 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.23 (t, 3H), 3.36 (br, 2H), 3.46 (t, 2H), 4.13-4.19 (m, 2H), 6.61 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
  • Beispiel 12: 9-Phenylamino-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester
  • Gemäß AAV 1 erhält man bei der Umsetzung von 9-Chloro-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbosäure-ethylester (200 mg, 0.69 mmol) mit Anilin (0.16 mL, 1.713 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/n-Hexan mit Ethylacetat: 0-100%) das gewünschte Produkt in 28 %iger Ausbeute (67 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.25 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 6.63 (d, 2H), 6.80 (t, 1 H), 7.06 (t, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).
  • Beispiel 13: 9-Benzylamino-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester
  • Gemäß AAV 1 erhält man bei der Umsetzung von 9-Chloro-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbosäure-ethylester (200 mg, 0.69 mmol) mit Benzylamin (0.19 mL, 1.71 mmol) nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/n-Hexan mit Ethylacetat: 0-100%) das gewünschte Produkt in 13 %iger Ausbeute (32 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.25 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 4.35 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.18-7.24 (m, 3H), 7.82 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.15 (t, 1H), 8.25-8.27 ( m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.97 (s, 1H)
  • Biologische Tests der Verbindungen
  • Testsystem für EphB4
  • Eine Mischung aus 20 ng/ml rekombinanter EphB4 kinase (ProQinase GmbH, Freiburg, Germany), 2.67 μg/ml polyGluAlaTyr, 2 μM ATP, 25 mM HEPES (pH 7.3), 5 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 2 mM DTT, 0.1 mM NaVO4, 1% (v/v) Glycerin, 0.02% NP40, EDTA-freie Protease Inhibitoren (Complete Fa. Roche, 1 Tablette in 50 ml) wird bei 20 °C 10 min lang inkubiert. Testsubstanzen werden in 100% DMSO gelöst und in 0.017-fachem Volumen vor dem Start der Reaktion vorgelegt. 60 Minuten nach Zugabe von 1.7-fachem Volumen einer Lösung 50mM Hepes pH 7.0, 0.2 % BSA, 0.14 μg/ml PT66-Europium, 3.84 μg/ml SA-XL665, 75 mM EDTA wird der Ansatz in einem Discovery HTRF-Messgerät der Firma Perkin-Elmer vermessen.

Claims (13)

  1. Chinolinderivat mit der allgemeinen Formel (A) :
    Figure 00500001
    wobei W gleich Methyl, C(O)OR4, C(O)NR3R4 ist; R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)pPO3(R6)2, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5, -R5, oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=D-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl-Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist; X, Y, Z gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend -CR3=, -CR3R4-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR3-, -S(O)2-, -S(O)- und -S(O)(N=R3)-, und sich zwischen X, Y und Z Einfach- oder Doppelbindungen befinden, aber maximal zwei der drei Reste X, Y und Z identisch sind mit -CR3=, -CR3R4-; R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist, R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden; R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden; m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4, n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  2. Chinolinderivat der allgemeinen Formel (A) nach Anspruch 1, wobei: W gleich Methyl, C(O)OR4, C(O)NR3R4 ist; R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(0)R5, -(CH2)P-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5 , -R5 oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=D-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist; X, Y, Z gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend -CR3=, -CR3R4-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR3-, -S(O)2-, -S(O)- und -S(O)(N=R3)-, und sich zwischen X, Y und Z Einfach- oder Doppelbindungen befinden, aber maximal zwei der drei Reste X, Y und Z identisch sind mit -CR3=, -CR3R4-; R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist, R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden; R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden; m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4, n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  3. Chinolinderivat der allgemeinen Formel (A) nach Anspruch 1, wobei: W gleich C(O)OR4 ist; R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10- Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5, -R5 oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=D-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist; X, Y, Z gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend -CR3=, -CR3R4-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR3-, -S(O)2-, -S(O)- und -S(O)(N=R3)-, und sich zwischen X, Y und Z Einfach- oder Doppelbindungen befinden, aber maximal zwei der drei Reste X, Y und Z identisch sind mit -CR3=, -CR3R4-; R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist, R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden; R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden; m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4, n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  4. Chinolinderivate nach Anspruch 1 oder 2, der allgemeinen Formeln (A1-A5) :
    Figure 00570001
    wobei: W gleich Methyl, C(O)OR3, C(O)NR3R4 ist; R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)p-NR5R6, (CH2)p-NR4COR5, (CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5 , -R5 oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=D-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist; R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist, R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden; R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden; m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4, n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  5. Chinolinderivate nach Anspruch 1, 2 oder 3, der allgemeinen Formeln (A1-A5) :
    Figure 00590001
    wobei: W gleich Methyl, C(O)OR4, C(O)NHR4 ist; R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1 -C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)P-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, (CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5 , -R5 oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=D-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist; R4 Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl ist, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -CR5 substituiert ist, R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2- C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden; R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden; m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4, n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  6. Chinolinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die ausgewählt sind aus: 9-(2-Hydroxy-ethylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäureethyl ester; 9-(3-Hydroxy-propylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester; 9-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester; 9-(2-Acetylamino-ethylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester; 9-(2-Morpholin-4-yl-ethylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester; 9-Cyciopropylamino-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester; 9-Isopropylamino-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester; 9-Benzylamino-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure ethyl ester; 3,3-Dioxo-9-phenylamino-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester; 9-(4-Methoxy-phenylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester; 9-(4-Hydroxy-phenylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester; 9-Phenylamino-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester; 9-Benzylamino-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure-ethyl ester.
  7. Verfahren zur Herstellung des Chinolinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein Zwischenstufe der allgemeinen Formel V:
    Figure 00620001
    in der W, X, Y und Z wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind, und A ein Abgangsgruppe darstellt, umgesetzt wird mit einem Reagenz der allgemeinen Formel V':
    Figure 00630001
    in der R1 und R2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (A):
    Figure 00630002
    in der W, X, Y, Z, R1 und R2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind.
  8. Verwendung des Chinolinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder wie gemäß Anspruch 6 herstellbaren, zur Herstellung eines Arzneimittels.
  9. Verwendung des Chinolinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder wie gemäß Anspruch 6 herstellbaren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, in denen die Angiogenese, Lymphangiogenese oder Vaskulogenese eine Rolle spielen, von Erkrankungen der Blutgefäße, von Erkrankungen, die durch eine Hyperproliferation von Körperzellen hervorgerufen werden, sowie von chronischen oder akuten neurodegenerativen Erkrankungen.
  10. Verwendung des Chinolinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder wie gemäß Anspruch 6 herstellbaren, für diagnostische Zwecke in vitro oder in vivo zur Identifizierung von Rezeptoren in Geweben mittels Autoradiographie oder PET.
  11. Verwendung des Chinolinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder wie gemäß Anspruch 6 herstellbaren, als Inhibitor der Eph-Rezeptor Kinasen.
  12. Verwendung des Chinolinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder wie gemäß Anspruch 6 herstellbaren, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
  13. Arzneimittel, die mindestens ein Chinolinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder wie gemäß Anspruch 6 herstellbaren, sowie geeignete Formulierungs- und Trägerstoffe enthalten.
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