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TW200812647A - Bilayer tablet for preventing cardiovascular events - Google Patents

Bilayer tablet for preventing cardiovascular events Download PDF

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Publication number
TW200812647A
TW200812647A TW096118038A TW96118038A TW200812647A TW 200812647 A TW200812647 A TW 200812647A TW 096118038 A TW096118038 A TW 096118038A TW 96118038 A TW96118038 A TW 96118038A TW 200812647 A TW200812647 A TW 200812647A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compartment
lower limits
group
weight
mixtures
Prior art date
Application number
TW096118038A
Other languages
English (en)
Inventor
Marta Guerrero
Anna Orriols
Antonio Guglietta
Original Assignee
Ferrer Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38556680&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200812647(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ferrer Int filed Critical Ferrer Int
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Description

200812647 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於預防高危險群患者中風的醫藥組成 物。更具體地，本發明係關於雙層旋劑，其含有辛伐他汀 (aStatln )化合物、賴諾普利（lisinopril )化合物以 及葉酸化合物的組合。 【先前技術】 心血管疾病是已開發世界中死亡以及不健康的主因， 匕I漸成為全世界死亡和不健康的主因。雖然心血管 危險因子疋已熟知的，但是即使在最開發的國家中對其的 抆制仍疋低於理想。無庸置疑的，改變飲食習慣以及生活 型態可降低心血營唐h。加η t ^ 吕危險但疋，尚未進行足夠的努力來找 出最有效的和最經濟的方式來執行這些生活型態的改變。 另-方面，治療以及預防心血管疾病是昂貴的，而且其支 出是持續增加的。 β對於處方以及自行服藥治療的服從度是所熟知的治療 慢性疾病如心血管痂症砧 展届的一個很大問題。對於慢性治療的 服從度在已開發國家估外η 1古。t疋50%。對於治療的低服從度之 涵義對個體以及社合部e击# 曰都疋重要的。對患者來說，治療的好 處會降低，會產生減招&、人士 Α相的治療以及使臨床醫生更難評估有 效性和決定此治疼的异 ，、的取佳劑量。對社會來說，低的服從度 會導致產生化學浪費、拇 、 心加健康成本以及自我藥物治療。 劑和不良PL· ’、胃的设雜性是與藥物有關的最影響處方 200812647 順攸度的因素。這兩個因素會因為使用多重治療來治療疾 病或因為對同一患者治療大於一種疾病而快速增加，導致 對藥物治療的順從度更低。 在此背景中，Wald 和 Law (Br. Med· J. 326, No. 7404, 1419-23, 2003)想出了術語複方藥丸（p〇lypiU)，其是指 樂物例如司他汀類（statins )、抗高血壓藥物、阿司匹靈 以及維他命如葉酸的假設組合，以用於單一的每日錠劑。 這些作者建議使用複方藥丸作為預防心血管疾病併發症的 方法，根據短期臨床試驗所進行的整合分析（ analyses )其有最少的不良反應。因此，用含有數種可有 效治療心血管危險因子之成份的複方藥丸來預防心血管疾 病可預防咼比例的局部缺血性心臟病及暴病發作（)。 他們的結論是複方藥λ策略是安*的而且其廣泛性用途比 起任何其他的方式可在西方國家中對心血管疾病的預防有 更大的影響，且他們估計複方藥丸可分別降低冠狀動脈疾 病及暴病發作的發生率達88以及80%。 作者分析出最適合採用複方藥丸的患者。候選者是患 有急性冠狀動脈症候群或局部缺血性暴病發作的患者、具 有穩定慢性心絞痛的患者、瞬間局部缺血事件以及糖尿病 的患者。在沒有先前心血管疾病的族群當中，最具決定性 的因素是年齡。因為起因於急性冠狀動脈症候群或暴病發 作的96%的死亡是發生在年齡大於55歲的人當中[對^ 年齡大於55歲的人的預防治療可預防幾乎所有的這歧死 亡。即’最佳的策略是治療患有局部缺血性疾病的所有患 6 200812647 者以及所有年齡超過55歲的人。 在這一方面，已公開了一些關於心血管預防之複方藥 丸的專利。 專利案US6576256涵蓋了降膽固醇劑、腎素_血管收 縮素系統抑制劑、阿司匹靈以及至少一種選自維他命B6、 維他命B 1 2和葉酸之維他命的組合。 專利申請案WO01 15674涵蓋了腎素-血管收縮素系統 抑制劑、降脂劑、利尿劑以及阿司匹靈的用途。 專利申請案WO0176632涵蓋了氫氯噻嗪、阿替洛爾
Utenolol)和依拉普利（enalapril)作為抗高血壓藥、阿 伐他、;丁（ atorvastatin )作為調控脂肪劑、阿司匹靈作為血 小板抗凝集劑以及葉酸的組合，以降低高半胱胺酸的血清 水平。 專利申請案W003020243涵蓋了降脂劑、腎素_血管收 縮素抑制劑以及阿司匹靈的組合。 班專利申請案W〇2__488涵蓋了阿51匹靈、hmg c〇a 运原酶抑制劑以及抗高血壓物質的組合。 專利申請案獨2〇0501 1586涵蓋了卜腎上腺素受 利尿劑或兩者的拮抗劑、降膽固醇劑、腎素-血管 統抑制劑以及阿司匹靈的組合。 ’〜、 涵蓋了雙胍家族降血糖 專利申請案W02005025673 劑、降脂劑以及高血壓劑的組合。 千伏他汀是高膽固醇血症 仕力一方面 中HMG 。它比其 一 …口㈡1也 還原酶抑制劑當中最常被開藥方的其中 7 200812647 家無中其他的化合物更具有的優點在於其雜質的特性和量 是已熟知的。 同樣的賴ϋ右普利是咼血壓治療中血管收縮素轉換酵 素抑制劑當中最常被開藥方的其中一種。麵勿技術的觀 點來看1比其家族中其他的化合物更具有的優點在於它 的雜質較少以及它是最溶於水者之…因此導致更容 收。 依-人，有越來越多的證據顯示高量的高半胱胺酸是與 增加危險的局部缺血冠狀動脈以及腦血管疾病有關。從此 觀點而吕，葉酸被認為是高量高半胱胺酸的調節劑或標準 化Μ。相關的機制是未知的，但是葉酸可藉由增加高半胱 胺酸分解代謝來降低其血漿水平係廣為人知的。 、不論是藥理學上或臨床上層級，沒有文獻提及這三種 活f成分的組合，被理解成組合將所有這三種成份以單一 劑量形式給藥以及以數個形式將此三種成分伴隨給藥兩 者:沒有任何專利案描述了該組合，不論是此三種化合物 在單J里形式中作為單一活性成分的調配或將此三種化 合物個別伴隨給藥。 θ因此，提供辛伐他汀、賴諾普利以及葉酸的組合看來 疋明智& ’該組合含有帛適量的三種活性成分在單一劑量 形式中’肖來預防高危險族群中風。具體地，高危險族群 是年齡大於55歲的人，具有心絞痛、暴病發作、動脈硬 化、間歇性跛行、糖尿病、冠狀動脈疾病、週邊血管疾病、 改變的血小板功能、血液透析、高膽固醇血症、高血壓、 8 200812647 腎病、高血清高 吸煙者、肥胖以 心肌梗塞、充血性心臟衰竭、局部缺血 半胱胺酸水平、心搏停止或血管再狹窄 及久坐族群的歷史之患者。 【發明内容】 發明詳述 本發明解決前述對於辛伐他汀、 最適劑量於單一劑量形弋 …曰利以及葉酸以 有下面-P門/ 式組合的需求，此係藉由提供含 有下面—^間（eGmpartment) $雙層旋劑： -隔間（i)，其含有醫藥上 為活性成分；以及 接又的辛伐財化合物作 -隔間⑼，其含有醫藥上可接受的賴 醫藥上可接受的葉酸化合物作為活性成分；9 和 特徵在於兩隔間係彼此隔離的。 【實施方式】 在本發明的一個較佳方 辛h 面，所使用的醫藥上可接〜 戈他;T化合物係自由的辛伐他汀，醫藥 又的 普利化合物是未明確限定地選自 賴的賴諾 ::水合物，_上可接受的葉酸化合 土璉自自由的葉酸和葉酸二水合 限弋 自由的葉酸。 茱敲化合物較佳的是 各_中所使料辛伐㈣含量是介於 之間，上下限都包括在内，較佳的是介於5和 200812647 間，賴 下限都 自由的 括在内 括在内 辛 發明的 填滿的 在 的。 在 的0
祐普利化合物的人旦B 初的含Ϊ是介於丨和1〇毫 包括在内，齡杜θ 笔兄之間，上 車又4土的疋介於2.5和5毫券之門 葉酸的含晋3八 笔見之間，以及 里疋，丨於0.1和1毫支之門 ，較佳的是介於…：克之間’上下限都包 。 ；·和0·5笔克之間，上下限都包 =汀對於光和水分是高度敏感性的。因此，在本 J中此化合物被分離到與被賴諾普利和葉酸所 隔間不同的隔間。 本發明的一個較佳方面，錠劑是藉由直接擠壓得到 本發明的一個車交佳方面，㈣是藉㈣S造粒得到 在本务明的一個較佳方面，當錠劑是藉由直接擠壓獲 得時，其包含了下面的合適賦形劑： •在隔間（1)有崩解劑、助滑劑、稀釋劑、潤滑劑和釋 放劑；以及 -在隔間（ii)有稀釋劑、崩解劑、助滑劑和釋放劑。 間（1)的崩解劑是選自交聯羥甲纖維素鈉 (croscarmell〇se s〇dium)、羥乙酸澱粉鈉、交聯聚維酮 (cr〇spovidone )、十二基硫酸鈉、數種形式的微晶纖維 素（例如微晶纖維素PH 1 〇 1和微晶纖維素pH 1 〇2 )、和 類似物、及其混合物，使得崩解劑總重是介於隔間重的2 和1 〇%之間，上下限都包括在内。 隔間（1)的助滑劑是選自膠狀無水矽、玉米殿粉、滑石、 200812647 二矽酸鎂、和類似物、及其混合物，使得助滑劑總重是介 於隔間重的0· 1和1 〇%之間，上下限都包括在内。 隔間⑴的稀釋劑是選自矽化微晶纖維素、數種微晶纖 維素形式（例如微晶纖維素PH 1 〇 1和微晶纖維素pH丄〇2 )、 無水乳糖、水合乳糖、磷酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、甘 硌糖醇、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、海藻糖、木糖醇、玉米 澱粉、高嶺土、皂土、和類似物、及其混合物，使得稀釋 劑總重是介於隔間重的20和90%之間，上下限都包括在 内。 隔間（1)的潤滑劑是選自滑石、苯甲酸鈉、泊洛沙姆 (poloxamer )和相似藥劑及其混合物，使得藥劑總重是介 於隔間重的1和丨0%之間，上下限都包括在内。 隔間⑴的釋放劑是選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬 脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、分子量2 6000的聚乙二醇、 和類似物、及其混合物，使得釋放劑總重是介於隔間重的 0.25和5%之間，上下限都包括在内。 隔門（1)的稀釋劑疋選自矽化微晶纖維素、數種微晶纖 維素形式（例如微晶纖維素PH1〇1和微晶纖維素pHi〇2)、 :水乳糖、水合乳糖、石粦酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、甘 路糖醇、山梨糖醇、嚴糖、肌醇、海藻糖、木糖醇、玉米 :粉、：嶺土、皂土、和類似物、及其混合物，使得稀釋 背總重是介於隔間重的2"σ 95%之間，上下限都包 内。 隔間（ii)的助 滑劑是選自膠狀無水矽、玉米澱粉、滑石 200812647 三矽酸鎂、和類似物、及其混合物，使得助滑劑總重是介 於隔間重的0.1和10%之間，上下限都包括在内。 隔間（ii)的崩解劑是選自交聯羥曱纖維素鈉、經乙酸澱 粉鈉、交聯聚維酮、十二基硫酸鈉、數種形式的微晶纖維 素（例如微晶纖維素PH 101和微晶纖維素ph 1〇2)、和 類似物、及其混合物，使得崩解劑總重是介於隔間重的2 和5 %之間，上下限都包括在内。 隔間（11)的釋放劑是選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬 脂酸約、硬脂酸鋅、硬脂酸、分子量> 6000的聚乙二醇、 和類似物、及其混合物。 在本發明的一個較佳方面，當錠劑是藉由濕式造粒得 到時，它包含了下面的合適賦形劑： -在隔間（i)有崩解劑、助滑劑、稀釋劑、結合劑、增 溶劑、潤滑劑和釋放劑；以及 _在隔間（ii)有崩解劑、助滑劑、稀釋劑、結合劑和釋 放劑。 隔間⑴的崩解劑是選自交聯聚維酮、交聯羥甲纖維素 鈉、經乙酸澱粉鈉、十二基硫酸鈉、數種形式的微晶纖維 素（例如彳政晶纖維素PH 1 〇 1和微晶纖維素pH i 〇2 )、和 類似物、及其混合物，使得崩解劑總重是介於隔間重的2 和1 0%之間，上下限都包括在内。 隔間（1)的助滑劑是選自膠狀無水矽、玉米澱粉、滑石、 一矽fee鎂和類似物、及其混合物，使得助滑劑總重是介 於隔間重的0.1和10%之間，上下限都包括在内。 200812647 么隔間（1)的稀釋劑是選自矽化微晶纖維素、數種微晶纖 維素形式（例如微晶纖維素PH 101和微晶纖維素PH 102)、 :X乳糖水合乳糖、鱗酸鈣、填酸二鈣、鱗酸三鈣、甘 路糖醇、山梨糖醇、嚴糖、肌醇、海藻糖、木糖醇、玉米 焱粕、同嶺土、皂土、和類似物、及其混合物，使得稀釋 劑總重是介於隔間重的20和90%之間，上下限都包括在 内。 隔間⑴的結合劑是選自聚維酮k_3 〇( pr〇vid〇ne k-3 0 )、 羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、預膠化澱粉、玉米澱 糊、和類似物、及其混合物，使得結合劑總重是介於隔 間重的0.5和20%之間，上下限都包括在内。 隔間（1)的增溶劑是選自十二基硫酸鈉、聚山梨糖醇酯 80、月桂酸基聚乙二醇-32甘油酯、和類似物、及其混合 物’使彳寸藥劑總重是介於隔間重的〇 ·丨和3 %之間，上下限 都包括在内。 隔間⑴的潤滑劑是選自滑石、苯甲酸鈉、泊洛沙姆、 和類似物、及其混合物，使得藥劑總重是介於隔間重的1 和1 0%之間，上下限都包括在内。 隔間⑴釋放劑是選自硬脂酸鎮、硬脂富馬酸納、硬脂 酸鈣、硬脂酸辞、硬脂酸、分子量2 6000的聚乙二醇、和 類似物、及其混合物，使得釋放劑總重是介於隔間重的0.25 和5%之間，上下限都包括在内。 隔間（ii)崩解劑是選自交聯聚維酮、交聯經甲纖維素 鈉、經乙酸殿粉鈉、十二基硫酸鈉、數種形式的微晶纖維 13 200812647 素（例如微晶纖維素PH 101和微晶纖維素pH i 〇2 )、和 颏似物、及其混合物，使得崩解劑總重是介於隔間重的2 和5。/。之間，上下限都包括在内。 隔間（ii)的助滑劑是選自膠狀無水矽、玉米澱粉、滑石、 一矽&L鎂、和類似物、及其混合物，使得助滑劑總重是介 於隔間重的〇· 1和1 〇%之間，上下限都包括在内。 隔間（li)的稀釋劑是選自微晶纖維素PH 1〇1、微晶纖 維素PH 102、和類似物、及其混合物，使得稀釋劑總重是 介於隔間重的2(M口 5G%之間，上下限都包括在内。 隔間（ii)的結合劑是選自聚維酮k_3〇、羥丙基甲基纖 、、隹素、羧甲基纖維素、預膠化澱粉、玉米澱粉糊、和類似 物及其此合物，使得結合劑總重是介於隔間重的〇·5和 20%之間，上下限都包括在内。 隔間（η)的釋放劑是選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬 脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、分子量2 6〇〇〇的聚乙二醇、 和類似物、及其混合物，使得釋放劑總重是介於隔間重的 〇·25和5%之間，上下限都包括在内。 選擇前述的助滑劑使得膠狀無水矽可在介於0.1和 /〇之間、I：化、玉米殿粉介於i 〇和丨〇 之間、滑石介 於1 · 0和1 0 · 0 /〇之間、以及三石夕酸鎂介於〇 · 1和之間， 使得助滑劑總重是介於G1 # 1G%之間，上下限都包括在 内。 w述的潤滑劑是選自滑石，其比例可在介於1.0和 10.0°/。之間#化、苯甲酸鈉，其比例可在介於介於2 〇和5 〇0/〇 14 200812647 之間變化、以及泊洛沙姆，使得潤滑劑總重是介於1和丨0〇/〇 之間’上下限都包括在内。 選擇前述的釋放劑使得硬脂酸鎂可在介於0.25和5.0% 之間變化、硬脂富馬酸鈉介於〇·5和2%之間、硬脂酸鈣介 於〇·5和1.〇〇/。之間、硬脂酸辞介於〇·5和ι·5%之間、硬脂 酸介於1.0和3.0%之間、以及分子量2 6000的聚乙二醇介 於0.25和5.0。/。之間，使得釋放劑總重是介於〇·25和5%之 間，上下限都包括在内。 選擇前述的結合劑使得聚維酮可在介於〇·5和5.〇%之 間變化、羥丙基甲基纖維素介於2 〇和5 〇0/〇之間、羧甲基 纖維素納介於1.0和6.0%之間、預膠化澱粉介於5.0和 10.0°/。之間、以及玉米澱粉糊介於1〇〇和2〇〇%之間，使 得結合劑總重是介於〇·5和2〇q/()之間，上下限都包括在内。 選擇前述的增溶劑使得十二基硫酸鈉可在介於1 〇和 2.0%之間變化、聚山梨糖醇酯8〇 (丁⑽⑶⑧8〇，
Mass0，Barcelona，Spain)介於 〇1 和 3 〇%之間、以及月桂 醯基聚乙二醇-32 甘油酯（Gelucire@ 44/14, GaUef〇sse SA，
Saint Priest，France)介於〇·5和1〇%之間，增溶劑總重是 介於0.1和3%之間，上下限都包括在内。 在本發明的一個較佳方面，錠劑進一步包含了可保 錠劑免於光和水分之害的保護性塗層。該塗層的形成是藉 由土層-形成性水合物的方法，其係選自丙烯酸聚合物和纖 維素衍生物。當使用丙烯酸聚合物時，這是基本的丁基化 甲基丙烯酸共聚物。當使用纖維素衍生物日夺，是選自經丙 15 200812647 基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維 素及其混合物。它可視需要的包含一或更多潤滑劑、一或 更多塑化劑、以及一或更多不透明劑。 防光和水分的保護性塗層是藉由塗覆性聚合物 (coating polymer)的方式達成的。適合於本發明錠劑的 塗覆性聚合物是Eudragit®型的丙稀酸聚合物，較佳的是立 即釋放聚合物，例如Eudragit® EPO (基本丁基化甲基丙稀 酸共聚物）、纖維素衍生物，其選自羥丙基甲基纖維素、羥 丙基纖維素、曱基纖維素、羥乙基纖維素、和類似物、及 其混合物，该包覆纖維素聚合物與潤滑劑和不透明劑的混 合物、或此聚合物與塑化劑和視需要的與不透明劑的混合 物是現成的並且是製造來分散和使用的，例如〇padry@ π (Colorcon，West Point，USA)，Sepifilm@ Lp …沖^，士， France)、和類似物、其藥劑以及混合物。 在本發明的一個較佳方面，所得到的錠劑總重是介於 15〇和400毫克之間，上下限都包括在内，較佳的是介於 180和380毫克之間。 ，在本發明的-個較佳方面，錠劑是用來製造預防高危 險群條件或疾病的中風的藥物。 在本發明的更佳方面，錠劑是用 ^ W疋用在鬲危險群條件，例 如年齡大於55歲或疾病如心絞痛、 干例 po ^ , , *病發作、動脈硬化、 間歇性跋仃、糖尿病、冠狀動脈 、 週邊血營旅、戌 口々 變的血小板功能、血液透析、高膽固醇血rt、\ 肌梗塞、充血性心臟衰竭、局部缺血、跃正呵血壓、心 月病、高血清高半 16 200812647 胱胺酸水平、心搏停止或血 &丹狄乍、抽煙、月巴胜 坐的生活型態。 3促肥胖以及久 本發明的一個輕任古& g 病之中風Μ > 面疋、預防高危險群條件或疾 广丙之中風的方法，該方法包含將所揭露賴劑給藥。 本备明的-個更佳方面是提出預防中風的方法，盆中 :危險群條件或疾病是年齡大於5…心絞痛、暴病發 作、動脈硬化、間歇性跛行、糖尿病、冠㈣脈疾病、週 邊血官疾#、改變的血小板功能、血液透析、高膽固醇血 症、動脈高血壓、錢梗塞、充血性㈣衰竭、局部缺血、 腎病、高血清高半胱胺酸水平、心搏停止或血管再狹窄、 抽煙、肥胖以及久坐的生活型態，該方法包含將所揭露的 錠劑給藥。 本發明之具《態樣 本發明另外藉由下面的實施例之方式加以描述，實施 例並不意欲用於限制本發明的範疇。 實施例1 :雙層旋劑調配物 使用下面的賦形劑來製造調配物： 微晶纖維素 PH 101，Avicel⑧-FMC，Barcelona，Spain ; 微晶纖維素 PH 102，Avicel⑧-FMC，Barcelona，Spain ; 石夕化被晶纖維素，pros〇lv® HD 90 JRS Pharma，Riegate， Surrey, UK ； 交聯經甲纖維素鈉，Ac_Di_S〇l@ - FMC，Philadelphia， USA ； 父聯聚維綱，P〇lyplasd〇ne⑧-ISP Technologies Inc， 17 200812647
Calvert City，KY，USA ; 月桂醯基聚乙二醇_32甘&_，Gelucire®44/14-Gattefosse SA — Saint Priest, France ; 聚維酮 k-30，Plasdone® k29-32 - ISP Technologies Inc， Texas City，TX，USA ;以及 膠狀無水石夕，Aerosil⑧ 200 Degussa Corporation， Persippany，USA 〇 a)精由直接擠堡兩隔間而製造的調配物 第一隔間（A)的成分 含量(％) 含董（mg) 功能 辛伐他汀 ~~ ~5^55~~ 10.0 活性成分 Ac-Di-Sol® (交聯經曱纖維素鈉） 5.0 9.0 崩解劑 Aerosil® 200 (膠狀無水矽） 0.55 1.0 助滑劑 Prosolv®HD90(石夕化微晶纖維素） 84.9 152.8 稀釋劑 滑石 3.0 5.4 潤滑劑 硬脂酸鎂 1.0 1.8 釋放劑 全部 100.0 180.0 — 製造第一隔間（A) 調配物的所有成分是個別秤重的，並且用〇.5毫米直 徑的篩子篩選，但是硬脂酸鎂除外。將其等用震虞混合器 混合亚且將混合物放一邊。然後將硬脂酸鎂用〇·5毫米的 篩子4遥並且於震盪混合器中添加至先前的混合物中再震 盪5分鐘，以獲得用於擠壓的最終混合物。 如此獲得的最終混合物已可用Manesty F3偏心錠劑壓 衣杜：私壓，忒壓製機衝床直徑9毫米，錠劑標準重量是工8 〇 18 200812647 毫克。然而，為了獲得雙層錠劑，將該混合物保留不動待 製造第二隔間（B)。 第二隔間（B)的成分 含量(％) 含量（mg) 功能 賴諾普利二水合物 2.77 5.0 活性成分 葉酸 0.22 0.4 活性成分 Avicel® PH 101 (微晶纖維素PH 101) 45.68 82.2 稀釋劑 Avicel® PH 102 (微晶纖維素PH 102) 45.68 82.2 稀釋劑 Aerosil® 200 (膠狀無水矽） 0.55 1.0 助滑劑 Ac-Di-Sol® (交聯羥甲纖維素鈉） 4.44 8.0 崩解劑 硬脂酸鎂 0.66 1.2 釋放劑 全部 100.0 180.0 一 製造第二隔間（B) 先前秤重的葉酸藉由漸進式稀釋的方式在研磨器中分 散開來，添加全部微晶纖維素的5%到調配物中，也是先 前秤好重的。將其餘的調配物秤重並且將其添加至先前的 混合物中，除了硬脂酸鎂之外。用0.5毫米的篩子篩選並 且在震盪混合器中混合1 5分鐘。 最後，將硬脂酸鎂秤重並且用0.5毫米的篩子篩選， 以及將其在震盪混合器中添加至先前的混合物中再震盪5 分鐘。 如此得到的最終混合物已可用Manesty F3偏心旋劑壓 製機擠壓，該壓製機衝床直徑9毫米，錠劑標準重量是1 80 毫克。然而，為了獲得雙層錠劑，將該混合物放一邊以與 19 200812647 先前製造的第一隔間（A)混合物一起繼續進行雙層錠劑的製 造0 製造雙層錠劑 為了製造雙層錠劑，分別秤重各隔間所需的粉末量（第 一隔間（A)是180毫克的混合物以及第二隔間（B)是180毫 克混合物）。使用相同的具有9毫米直徑之凹面衝床的 Manesty F3偏心錠劑壓製機。賴諾普利二水合物和葉酸（B) 隔間的調配物是藉由將混合物放進錠劑壓製機的模子裡手 工壓製，然後（不移除模子中所形成的錠劑並且回到擠壓 循環）模子中剩餘的空間用辛伐他汀隔間（A)調配物填滿， 而循環係在雙層錠劑被排出後結束。這樣得到的錠劑重360 毫克，強度180-220 N，以及可靠度（reliability )低於0.1%， 沒有兩層疊層（lamination )或分開。 b)藉由濕式造粒製造調配物的兩個隔間 第一隔間（C)的成分 含量(％) 含量（mg) 功能 微米化辛伐他汀（1) 5.55 10.0 活性成分 Polyplasdone® XL (交聯聚維酮） 5.0 9.0 崩解劑 Aerosil® 200 (膠狀無水矽） 0.55 1.0 助滑劑 Avicel® PH 101 (微晶纖維素PH 101) 78.9 142.0 稀釋劑 Plasdone® k29-32 (聚維酮 k-30) (2) 5.0 9.0 結合劑 Gelucire® 44/14 (3) (月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯） 1.0 1.8 增溶劑 滑石 3.0 5.4 潤滑劑 硬脂酸鎂 1.0 1.8 釋放劑 全部 100.0 180.0 — 20 200812647 ⑴微米化原料在Rina_Jet。它被微米化以改善活性成 分的可溶性。 (2) 它以10,0〇/〇在96。乙醇中放進調配物中作為牡人 v 、、口 口/^ 液。 (3) 它被放進結合溶液中。 製造第一隔間（C) 粒内成分的形成部分是活性成分（辛伐他汀）、崩解劑 (父聯聚維酮）、結合劑（聚維酿J k_30)、增溶劑（Gel此ir⑽ 44/14)和95%的稀釋劑（微晶纖維素pH1〇1)。粒外賦形劑是 助滑劑（膠狀無水矽）、潤滑劑和釋放劑（滑石和硬脂酸鎂）以 及其餘5%的稀釋劑（微晶纖維素）。 將粒内成分秤重，除了結合劑和增溶劑。用〇·5毫米 的篩子篩選並且在震盪混合器中混纟1〇 &鐘。將混合物 置於研磨器中以進行隨後的混合。 混合所需的結合溶液是在分開的容器中製備的，增溶 劑（Gelucire®44/14)也被添加至此溶液中。 將其混合並且通過具有h2毫米篩子的濕式造粒機， 1〇〇 rpm。將所得到的顆粒在4〇c>c加熱器中乾燥小 時^一旦此時間過去，將其從加熱器中取出並且通過具有 〇·8毫米篩子的震盪造粒機。
。計 算了各粒外成分的量之後，都將其秤重並且通過〇 5毫米 的篩子，除了硬脂酸鎂。 毫米 21 200812647 將粒内顆粒和粒外賦形劑在震盪混合器中混合1 5分 鐘。 將硬脂酸鎂秤重並且用0.5毫米的篩子篩選，將其添 加至先前得到的混合物中，將其在turbula震盪混合器中混 合5分鐘。 所得到的最終混合物已可以具有衝床直徑9毫米的 Manesty F3偏心錠劑壓製機壓製，錠劑的標準重量是180 毫克。但是，為了得到雙層錠劑，所以將該混合物保留不 動待製造第二隔間（D)。 第二隔間（D)成分 含量(％) 含量（mg) 功能 賴諾普利二水合物 2.77 5.0 活性成分 葉酸（1) 0.22 0.40 活性成分 Polyplasdone® XL (交聯聚維酮） 4.0 7.2 崩解劑 Aerosil® 200 (膠狀無水矽） 0.55 1.0 助滑劑 Avicel® PH 101 (微晶纖維素 PH 101) 43.4 78.1 稀釋劑 Avicel® PH 102 (微晶纖維素 PH 102) 43.4 78.1 稀釋劑 Plasdone® k29-32 (2) (聚維酮k_30) 5.0 9.0 結合劑 硬脂酸鎂 0.66 1.2 釋放劑 全部 100.0 180.0 一 (1〉它被透過結合溶液放進調配物中以改善其在最終錠 劑中的一致性，因為其劑量低。 (2)它被放進調配物中作為結合溶液，5.0% (96°乙 醇：純水50 : 50)。 製造第二隔間（D) 22 200812647 粒内賦形劑的形成部分是賴諾普利二水合物、崩解劑 (父聯聚維酮）、結合劑（聚維酮k_3〇)和95%的稀釋劑（微晶 纖維素PH101和PH1〇2)。葉酸被加進結合溶液中是為了 在此合物中彳于到好的分散性，以及形成粒内的部分。粒外 賦形劑是助滑劑（膠狀無水矽）、釋放劑（硬脂酸鎂）和其餘的 5%稀釋劑（微晶纖維素PHl〇1和pHi〇2)。 將粒内成分祥重、用〇·5毫米的篩子篩選並且在震盪 此。器中均貝化1 〇分鐘。將其放在研磨器中混合。 此合（與聚維顚I k-30)所需的結合溶液是在分開的容器 中製備的。葉酸被分散在結合溶液中，然後添加該溶液， 伴隨著持續的磁性攪拌。 將其混合並且通過具有12毫米篩子的濕式造粒機， +00 rpm。將所知到的顆粒在4〇〇c加熱器中乾燥小 ^ 一此日守間過去，將其從加熱器中取出並且通過具有 0.8毫米篩子的震盪造粒機。 抵出大、、句2公克來在90〇c熱天平中6〇分鐘測定水分。 ^秤重其餘的顆粒以計算完成調方所需的粒外成分。計 异了各粒外成分的量之後，都將其等秤重並且通過〇·5毫 米的篩子，除了硬脂酸鎂。 turbula震盪混合器中混合 將粒内顆粒和粒外賦形劑在 1 5分鐘。 將硬脂酸鎂秤重並且用 加至先前得到的混合物中， 鐘0 0·5毫米的篩子篩選，將其添 將其在震盪混合器中混合5分 23 200812647 所得到的混合物已可被具有衝床直徑9毫米的Manes矽 F3偏心錠劑壓製機壓製，錠劑的標準重量是18〇毫克。但 是，為了得到雙層錠劑，所以將該混合物留待與先前製造 的第一隔間（C)混合物進行雙層錠劑的製造。 製造雙層錠劑 為了製造雙層錠劑，分別秤重各隔間所需的粉末量（第 一隔間（C)是180毫克的混合物以及第二隔間（1))是18〇毫 克混合物）。使用相同的具有9毫米直徑之凹面衝床的 Manesty F3偏心錠劑壓製機。賴諾普利二水合物隔間和葉 酉文（D)的调配物是藉由將混合物放進錠劑壓製機的模子裡手 工壓製，然後（不移除模子中所形成的錠劑並且回到擠壓 循環）模子中剩餘的空間用辛伐他汀隔間（c)調配物填滿， 而該循環係在雙層錠劑被排出後結束。這樣得到的錠劑重 36〇笔克，強度180-220 N，以及易碎性低於〇1%，兩層 沒有疊層或分開。 兩調配物所得到的錠劑重量和尺寸的理論值偏差都低 於5%，其係分別根據實施例3.丨和3·6中的方法測定的。 兩調配物的分散值都低於5分鐘，其係根據實施例3·4 的方法測定的。易碎值0%是根據實施例3·3的方法得到的。 二十分鐘之後兩調配物顯現的釋放超過95%。每一個活性 成分的内容之分析和一致性都是介於9〇和11〇%之間，是 用實施例4中所描述的技術測得的。 也決定了兩混合物的休止角（angles 〇f rep〇se)，其 係根據實施例3.7中所描述的方法決定的。測定出休止角 24 200812647 25-3 0°表示有極佳的流動性質 質佳’角度36-40。是可接受的 結果顯示在表1。 而角度 3ΐ·35°矣 一 ^ Α ^表不流動性 ’而41°以μ Β 上疋不可接受的。 表1 隔間 ^----^ 滑落速度（Slip _ —velocityH^j^^ __ ^_； 20.2 __ 9.11 Lj〇l_ 8.7 -----——---- 休止角 也根據實施例3.9中所描述1 (°)
31.60 4的方法決定出壓縮因子和 Hausner 指數。Hausner 指數 i 26 、 U4和壓縮因子2 1-25% 都被認為是可接受的，而數值分別 但刀別為i.oo-i.ii和1-1〇〇/0被 認為是極佳的。結果顯示在表2。 表2 隔間 (g/mL) 拍填（tap^^~~ 密度（g/mL) 〇n 丨 Hausner 指數 ~m〇~ -Ί 壓縮因子 (A) 0.51 ~16.39 % (B) 0.40 0.52 1.29 23.08 % (C) 0.34 0.41 1.17 17.07 % (D) 0.40 0.45 1.14 11.11 % 實施例2 :經塗覆的雙層錠劑 使用下面的賦形劑來製造調配物：
Stearin，L2SM® - Cognis Iberia，Castellbisbal，Spain ; 以及 基本丁基化甲基丙烯酸共聚物，Eudragit® EPO- R6hm 25 200812647 & Haas GmbH，Darmstadt，Germany 〇 塗覆實施例1中所得到的雙層錠劑，以保護其免於水 分和光影響，並且改善其感官特徵（味道掩飾）。 用來塗覆的調配物組成物 聚合物懸浮液 Eudragit® EPO 22.62公克 十二基硫酸鈉 2.26公克 Stearin L2SM® 3.39公克 純水 160.5公克 色素懸浮液 滑石 5.85公克 二氧化鈦 1.80公克 硬脂酸鎂 7.92公克 純水 75.90公克 製造塗層懸浮液的方法 所使用的塗覆條件： 入口氣體溫度 45 °C 排出氣體溫度 35 °C 蠕動式幫浦速度 22 rpm 滾筒速度 位置 2-3 霧化壓力 1.5-2.0 bar 霧化喷嘴直徑 0.8毫米 隨後在氣體乾燥室中的乾燥 16 小時，40 °C 錠劑重量增加 5% 26 200812647 ”、、裳備聚合物懸浮液，將+ _六 聚合 刀政，最後是 王"丨的製備時間是1 5公# 為了製備色素懸浮液，將# 一 、里。 藉由磁性攪拌幫助依戽X ^ 一氧化鈦和硬脂酸鎂 15分鐘。 序添加到純水中。全部的製備時間是 …製造好兩懸浮劑之後，將色素懸浮液添加到聚 斤液中二用渦輪攪拌機以-般速度攪拌30分鐘。° ' ::到的蚊覆的雙層錠劑顯現了對於复覆系統 :叙間以及錠劑與1覆滾筒内表面之間的摩擦所造 成的機械磨損的抗性。經塗覆的雙層鍵劑之各活性成= 藥物技術和釋放參數與未經塗覆的雙層錠劑有同樣的. 果。各活性成分内容物的評估和—致性是介於㈧和贈。 之間。 實施例3 :決定藥物動力學參數的方法 L 係使用 AG245 (Mettler_T〇led〇,
Columbus，USA)分析天平進行此試驗。取2〇 立祥重，並計算所得到之重量的平均、標準差和變異係數獨 180毫克錠劑允許7.5%的標準差，36〇毫克錠劑則允許5 〇% 的標準差。 2· i劑強.度使用 PTB-311 (Pharma Test，Hainburg， Germany)硬度计進行本試驗。取十個旋劑來測量旋劑硬 度’並且紀錄個別的值，計算出平均斷裂強度（breaking strength )、標準差和變異係數。 27 200812647 3· 使用 TAR10 (Erweka GmbH、Austria)脆 度计進行此試驗。取二十個錠劑並且用AG245分析天平秤 重’登記該重量並且將其等放入脆度計中5分鐘，25 rpm。 日守間過後，從機器裡頭取出錠劑，清除因摩擦而產生的可 能的粉末顆粒，並且再次用同一個分析天平秤重其等。用 起始重量和最終重量的百分比差異計算易碎性，此係低於 1 〇/〇 。 ' 4.崩JL:此試驗的進行係使用PTZ_E (Pharma Test5 Hainburg，Germany)崩解機，取6個錠劑並且將其等放進籃 中存在的每一個隔間以達到效果。該實驗是在37 ±丨。匸的 水心中進行的，並且在同一溫度下使用純水作為崩解介 質。計算平均、標準差和變異係數。 5·乾屋·顏失：此試驗係在MA-30熱天平（Sart〇rius， Goettingen，Germany)中進行。將三個錠劑用玻璃研砵研 磨’並且將所得到的粉末用熱天平秤盤秤重。此程序在% 溫度60分鐘之後結束，重量損失係表示水分的百分比。 6·级H &寸:此試驗是用Vernier卡尺進行的，以測 量10個錠劑的直徑和高度。計算出平均、標準差和變異 係數。 Ί· I落速度和:這些是用PTG機器（Pharma Test，Hainburg，Germany)測定的。滑落速度測量粉末或顆 粒在一些情況下垂直流動的能力。休止角是與顆粒之間的 摩擦力或與顆粒之間對移動的抵抗性有關的特徵。因此， 在用所測試的混合物填滿該儀器的漏斗之後，儀器會直接 28 200812647 提供兩參數的讀值。混合物流過漏斗在機器底部形成的圓 錐形，而測量滑過漏斗所需的時間（滑落速度），還有底部 形成的圓錐形的高度和直徑，因此能夠根據下面的方程式 計算出休止角（α):
tan(a)=圓錐形高度/〇·5χ底部直徑 &體後度和拍填岔度（tapped density V這是用STAV 2003 (J· Engelsmann，Ludwigshafen，Germany)滴定設備進 , 行的。使用足夠量的混合物在機器的量筒中以達到體積 5 0-100笔升，將所試驗的體積秤重。紀錄遊i前後的質量 之體積。藉由將質量除以1填之前的體積來計算出總體密 度，而藉由將質量除以益填之後的體積來計算出遊i密 度。兩值以毫克/毫升表示。 9· Carr指數（壓縮因子）和Hausner指數:兩指數係根 據下面的方程式從總體密度（pa)和振實密度（pac)計算出來 的： 壓縮因子（％)= 1〇〇 X (pac - pa ) / pac Hausner 指數=pac / pa 實施例4 :分析方法 溶液試驗 辛伐他汀 設備 USPII，攪棒 水浴溫度 37 0C ± 0.5 0C 溶液介質 SR 10 mM構酸鈉，pH 7.0，含十二基硫酸鈉0.5% 平均溶液 體積 900亳升 29 200812647 攪棒攪拌 速度 100 rpm 樣本 6個個別的錠劑(每個容器一個） 取樣時間 溶液動力學(最少三個點） 取樣體積 5.0毫升，有介質更換 樣本過濾、 PVDF0.45微米過濾器 樣本分析 HPLC (沒有事先稀釋樣本） 原始數據 藉由波峰積分計算面積 n-l i=l [QV + EQ S] 其中： Q = 辛伐他汀的累積溶解量(毫克） 計算 cn = :於取樣間隔η的辛伐他汀濃度(毫克/毫升） v = 機器容器的個別體積(毫升） n-l IC, 辛伐他汀總濃度 i=l 取樣間隔1，在n-l (毫克/毫升） S = 取樣分量的體積 層析條件 設備 Kontron Instruments, Bletchley, UK 管柱 Tracer Excel (Sant Cugat, Spain) 120 ODS 5 μπι 15x0.4 cm (具有保護管柱） 移動相 ACN : SR 0.033 M 無水磷酸鈉，pH 4.5，65 : 35 流速 1毫升/分鐘 注射體積 50微升 偵測器 UV, 240 nm 管柱溫度 ΤΑ 30 200812647 總層析時間 18分鐘 活性成分 停留時間 10分鐘 賴諾普矛1 丨二水合物 設備 USPII，攪棒 水浴溫度 37 0C ± 0.5 0C 溶液介質 SR 30 mM 填酸鉀，pH 2.0 平均溶液 體積 500毫升 攪棒攪拌 速率 100 rpm 樣本 6個個別的錠劑(每個容器一個） 取樣時間 溶液動力學(最少三個點） 取樣體積 5.0毫升，有介質更換 樣本過慮 PVDF0.45微米過濾器 樣本分析 HPLC (沒有事先稀釋樣本） 原始數據 藉由波峰積分計算面積 計算 至於辛伐他汀，計算累積溶解的量並且將釋放百分比以圖示 之 層析條件 設備 Kontron Instruments 管柱 Tracer Excel C8 5μιη 15x0.4 cm (有保護管柱） 移動相 ACN : SR 0.03 M 無水磷酸鈉，pH 2.0，9 : 91 流速 1毫升/分鐘 注射體積 50微升 偵測器 UV,215nm 管柱溫度 ΤΑ 31 200812647 葉酸 設備 USPII，攪棒 I 水浴溫度 37 0C ± 0.5 0C 溶液介質 0.5 Μ 醋酸鈉，pH 6.0 I 平均溶液 體積 250毫升 攪棒攪拌 速率 50 rpm 樣本 6個個別的錠劑(每個容器一個） 取樣時間 溶液動力學(最少三個點） 取樣體積 5.0毫升，有介質更換 樣本過濾、 PVDF0.45微米過濾器 樣本分析 HPLC (沒有事先稀釋樣本） 原始數據 藉由波峰積分計算面積 計算 至於辛伐他汀，計算累積溶解的量並且將釋放百分比以圖 示之 總層析時間 18分鐘 活性成分 停留時間 8分鐘 層析條件 設備 Kontron Instruments 管柱 Tracer Excel 120 ODS 5μηι 15x0.4 cm (有保護管柱） 移動相 曱醇：SR 0.03 M無水磷酸鈉，pH 2.0，22 : 78 流速 1宅升/分鐘 注射體積 80微升 偵測器 UV，280 nm 管柱溫度 ΤΑ 32 200812647 20分鐘 9分鐘 總層析時間 活性成分 停留時間 内容物的分析和一致性 辛伐他、;丁 互析-·將二個紅劑個別在不同的1 0 0毫升燒瓶中秤重， 並且添加90毫升的移動相。將這些音波振動5分鐘，使 其冷卻並且用移動相加到100毫升。取兩毫升的溶液並且 用移動相將體積加到1 0毫升，得到最終濃度2〇微克/毫升。 將溶液用PVDF 0.45微米過濾器過濾並且放到HpLC瓶中。 担-^A^致性:將五個錠劑磨碎，並秤重相當於5毫 克活性成分之混合物，並溶於約4〇毫升的移動相中。將 溶液音波振動5分鐘，使其冷卻並且用移動相加到5〇毫 升。取兩耄升的溶液並且用移動相將體積加到丨〇毫升， 知到最終濃度20微克/毫升。將溶液用pvDF 〇 45微米過 濾器過濾並且放到HPLC瓶中。 賴諾普利二水合物 a免i:將三個錠劑個別在含有40毫升移動相之不同的 50毫升燒瓶中秤重。將這些音波振動5分鐘，使其冷卻、、、， 且用移動相加至，j 50毫升。取兩毫升的溶液並且用：：f 將體積加_毫升，得到最終濃|2G微克/毫彳。將=相 用PVDF 0.45微米過濾器過濾並且放到Ηριχ瓶中。/奋液 :將五個錠劑磨碎，並秤重相當於 ^ 克活性成分之混合物，並溶於約2〇毫升的移動：：1毫 洛液音波振動5分鐘，使其冷卻並且料動相 ， 33 200812647 升。取兩毫升的溶液並且用移動相將體積加到1 〇毫升， 得到最終濃度20微克/毫升。將溶液用pVDF 〇·45微米過 濾器過濾並且放到HPLC瓶中。 葉酸 免將三個錠劑個別在不同的100毫升燒瓶中秤重， 並且添加90毫升的移動相。將這些音波振動$分鐘，使 其冷卻並且用移動相加到1〇〇毫升。最終濃度是 升。將其用PVDF 0.45微米過滹考、n # ' 丁 k ’愿夯過;慮並且放到hplc瓶 中〇 〜· ，宅見混合物 (55.55微克p.a·)並且溶於約2〇毫升的移動相中。將容液 音波振動5分鐘’使其冷卻並且加到25毫升。最纹濃度 =:.44微克/毫升。將其用PVDF Ο.”微米過據器過減： 且放到HPLC瓶中。 實施例5 :活性成分的釋放曲線 圖2顯示了藉由直接擠壓而得到的 活性成分的試管冲籍於Aj Τ母個 T尽痄釋放曲線以及分別對應於各 成分的試f巧釋放曲線。 3的/ 尸坏覜蔡到的雙層錠杳丨φ灰 性成分的溶液速率是盥八„ ^ 4中母一個活 羊疋與分開的活性成分數量級相同。 圖3顯示顯示了藉由濕式造 一個活性成分& 4 + 丁 j ^雙層錠劑中每 成刀的忒铲冷釋放曲線以及分別 活性成分的試f巧釋# 、…於各隔間的 ^擇放曲線。在這個例子φ仕〜 是，與獨立的活性 ，值仔一提的 丨生成刀相較，所觀察到 個活性成分的溶液速率 X〜”母- 午文！·又即使如此，在30分鐘之後 34 200812647 釋放出所有的劑量。 【圖式簡單說明】 360毫克雙層錠劑標的標準形狀以 圖1顯示了本發明 及尺寸。 回2顯不了藉由直接擠壓分別對應於各隔 分而得到的雙層鍵劑中各活性成分的 圖3顯示了藉由濕式造粒分別對〜樟放曲線。 分而得到的雙層錠劑中各活性成 二、各搞間的活性成 〜釋放曲線。 【主要元件符號說明】 35

Claims (1)

  1. 200812647 十、申請專利範圍： 1 · 一種用於預防心血管事件的雙層錠劑，其含有下面 兩個隔間（compartment): -隔間⑴含有醫藥上可接受的辛伐他汀（simvastatin) 化合物作為活性成分；以及 -隔間（ii)含有醫藥上可接受的賴諾普利（lisin〇prU) 化合物和醫藥上可接受的葉酸化合物作為活性成分； 特徵在於兩個隔間係彼此隔離的。 “2.根據申請專利範圍第！項的錠劑，其特徵在於該醫 樂上可接受的辛伐他汀化合物是自由的辛伐他汀，該醫藥 上可接受的賴諾普利化合物是選自自由的賴諾普利和賴諾 普利2水合物以及該醫藥上可接受的葉酸化合物是選自自 由的葉酸和葉酸二水合物。 •根據申請專利範圍第 L κ Μ敌剞六W傲隹於該醫 头上可接受的辛伐他、汀化合物是自由的辛伐他、;丁，該醫藥 上可接文的賴諾普利化合物是諾 ^ 9扪—水合物以及該醫 ^ 叮接又的葉酸化合物是自由的葉酸。 筚上:：::：:利範圍第2項的旋劑，其特徵在於該醫 i可接^ 丁化合物是自由的辛伐他汀，該醫藥 上可接文的賴諾普利化人物县 可接〜… 賴諾普利和該醫藥上 接又的葉®夂化合物是自由的葉酸。 的辛:戈：據rf專利範圍第3項的錠劑’其特徵在於自由 的辛伐他〉丁的存在量是介於2 5和20毫 包括在内，賴哚並利- s ，上下限都 賴为曰利一水合物的存在量是介於丨和10毫 36 200812647 克之間’上下限都包括在内，以及自由的葉酸的存在量是 介於0.1和丨毫克之間，上下限都包括在内。 6 ·根據申請專利範圍第4項的旋劑，其特徵在於自由 的辛伐他>丁的存在量是介於之間2·5和2()毫克之間，上下 限都包括在内，自由的賴諾普利的存在量是介於1和i 〇 毛克之間，上下限都包括在内，以及自由的葉酸的存在量 疋；丨於〇· 1和1毫克之間，上下限都包括在内。
    7·根據申請專利範圍第5項的錠劑，其特徵在於自由 的辛伐他>丁的存在量是介於5和丨〇毫克之間，上下限都 包括在内，賴諾普利二水合物的存在量是介於2·5和5毫 克之間，上下限都包括在内，以及自由的葉酸的存在量是 ;丨於〇·2和〇·5毫克之間，上下限都包括在内。 8.根據申請專利範圍第6項的錠劑，其特徵在於自由 白勺勺辛伐他汀的存在量是介於5和10毫克之間，上下限都 包括在内，自由的賴諾普利的存在量是介於2.5和5毫克 之間’上下限都包括在内，卩及自由的葉酸的存在量是介 於〇.2和〇·5 $克之間，上下限都包括在内。 μ 9.根據申請專利範圍第5至8項中任一項的錠劑，其 特破在於該錠劑是藉由直接擠壓得到的。 1〇·根據申請專利範圍第 ▼- …干〇 m π - 丄 U τ |丄 其特徵在於該錠劑是藉由濕式造粒得到的_ 11·根據申請專利範圍第9項的錠劑，其特徵在於： -隔間⑴進—步包含崩解劑、助滑劑、稀釋劑、潤滑 蜊和釋放劑作為賦形劑；以及 37 200812647 -隔間（ii)進一步包含稀釋劑、崩解劑、助滑劑和釋放 劑作為賦形劑。 12·根據申請專利範圍第11項的錠劑，其特徵在於： -隔間（i)的該崩解劑是選自交聯羥甲纖維素納 (croscamellose sodium)、羥乙酸澱粉鈉、交聯聚維闕 (crospovidone )、十二基硫酸鈉、微晶纖維素ρΗ ι〇ι、 微晶纖維素PH 1 02及其混合物，使該崩解劑的總重是介 於該隔間重的2和10%之間，上下限都包括在内； -隔間⑴的該助滑劑是選自膠狀無水矽、玉米殿粉、 滑石、三矽酸鎂及其混合物，使該助滑劑總重是介於該隔 間重的0· 1和1 0%之間，上下限都包括在内； -隔間（1)的該稀釋劑是選自矽化微晶纖維素、微晶纖 維素PH 101、微晶纖維素ph 102、無水内酯、水合乳糖、 磷酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗 糖、海藻糖、木糖醇、玉米澱粉、高嶺土、息 、及其混 合物，使該稀釋劑的總重是介於該隔間重的2〇和列^之 間，上下限都包括在内； -隔間⑴的該潤滑劑是選自滑石、苯甲酸鈉、泊洛吵 姆（poloxamer)及其混合物，使該潤滑劑的總重是介於ζ 隔間重的1和10%之間，上下限都包括在内；疋’丨、〜 和 _隔間⑴的該釋放劑是選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉 硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、分子量> 6〇〇〇的:乙:醇 及其混合物，使该釋放劑的總重是介於該隔間重的〇 ^ 5%之間，上下限都包括在内； 、· 38 200812647 -隔間（ϋ)的該稀釋劑是選自矽化微晶纖維素、微晶纖 維素PH 101、微晶纖維素ph 1〇2、無水乳糖、水合乳糠、 磷酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗 糖、肌醇、海藻糖、木糖醇、玉米澱粉、高嶺土、皂土和 相似藥劑及其混合物，使該稀釋劑的總重是介於該隔間重 的20和95°/。之間，上下限都包括在内； -隔間（Π)的該助滑劑是選自膠狀無水矽、玉米澱粉、 滑石、三矽酸鎂及其混合物，使該助滑劑的總重是介於該 隔間重的0.1和10%之間，上下限都包括在内； -隔間（Π)的該崩解劑是選自交聯羥甲纖維素鈉、羥乙 酸澱粉鈉、交聯聚維酮、十二基硫酸鈉、微晶纖維素pH 101、微晶纖維素PH 102、及其混合物，使該崩解劑的總 重是介於該隔間重的2和5%之間，上下限都包括在内； -隔間（ii)的該釋放劑是選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸 鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸辞、硬脂酸、分子量》6〇〇〇的聚乙 二醇、及其混合物。 13·根據申請專利範圍第1〇項的錠劑，其特徵在於： -隔間（i)進一步包含崩解劑、助滑劑、稀釋劑、結合 劑、增溶劑、潤滑劑和釋放劑作為賦形劑；以及 _隔間（11)進一步包含崩解劑、助滑劑、稀釋劑、結合 劑和釋放劑作為賦形劑。 14·根據申請專利範圍第n項的錠劑，其特徵在於： _隔間⑴的該崩解劑是選自交聯聚維_、交聯羥甲織 、准素鈉、毯乙酸澱粉鈉、十二基硫酸鈉、微晶纖維素PH 39 200812647 1 〇 1、微晶纖維素PH 1 02及其混合物，使該崩解劑的總重 是介於該隔間重的2和1 0%之間，上下限都包括在内； -隔間（1)的該助滑劑是選自膠狀無水矽、玉米澱粉、 滑石、三矽酸鎂及其混合物，使該助滑劑的總重是介於該 隔間重的0· 1和1 0%之間，上下限都包括在内； -隔間（1)的該稀釋劑是選自矽化微晶纖維素、微晶纖 維素PH 1 0 1、微晶纖維素PH丨〇2、無水内酯、水合乳糖、 磷酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗 糖、海藻糖、木糖醇、玉米澱粉、高嶺土、皂土、及其混 合物，使該稀釋劑的總重是介於該隔間重的2〇和9〇%之 間，上下限都包括在内； -隔間⑴的該結合劑是選自聚維酮k_3〇 (p〇vid〇ne k_ 3〇)、經丙基甲基纖維素、竣曱基纖維素、預膠化殿粉、 玉米殿粉糊及其混合㉗，使該結合劑#總重是介於該隔間 重的0_5和該20%之間，上下限都包括在内； -隔間⑴的該增溶劑是選自十二基硫酸鈉、聚山梨糖 醇醋80、月桂醯基聚乙二醇…|油醋及其混合物，使节 藥劑的總重是介於該隔間重的〇1和3%之間，上下限都： 括在内； -隔間⑴的該潤滑劑是選自滑石、苯曱酸鈉、泊洛沙 姆及其混合物，使該潤滑劑的總重是介於該隔間重的^ 10%之間，上下限都包括在内； D -隔間⑴的该釋放劑是選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、 硬月g酉夂I弓硬月曰酸鋅、硬脂酸、分子量⑽的聚乙二醇 40 200812647 及其混合物，使該釋放劑的總重是介於該隔間重的0 25和 5%之間，上下限都包括在内； -隔間（ii)的該崩解劑是選自交聯聚維酮、交聯經甲纖 維素鈉、羥乙酸澱粉鈉、十二基硫酸鈉、微晶纖維素pH 1 〇 1、被晶纖維素PH 1 02及其混合物，使該崩解劑的總重 疋介於該隔間重的2和5 %之間，上下限都包括在内； -隔間（11)的該助滑劑是選自膠狀無水矽、玉米殿粉、 滑石、三矽酸鎂及其混合物，使該助滑劑的總重是介於該 隔間重的〇· 1和1 〇%之間，上下限都包括在内； -隔間（ii)的該稀釋劑是選自微晶纖維素PH 1〇丨、微晶 纖維素PH 1 02及其混合物，使該稀釋劑的總重是介於該 隔間重的20和50%之間，上下限都包括在内； -隔間（ii)的該結合劑是選自聚維酿I k-30、經丙基甲基 纖維素、羧甲基纖維素、預膠化澱粉、玉米澱粉糊及其混 合物，使該結合劑的總重是介於該隔間重的〇·5和2〇%之 間’上下限都包括在内； -隔間（i i)的該釋放劑是選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸 鈉、硬脂酸部、硬脂酸辞、硬脂酸、分子量> 6〇〇()的聚乙 二醇、及其混合物，使該釋放劑的總重是介於該隔間重的 〇·25和5%之間，上下限都包括在内。 15·根據申請專利範圍第12或14項中任一項的旋劑， 其特徵在於該錠劑進一步包含保護性塗層，可保護其免於 光線和水分之害。 1 6·根據申請專利範圍第1 5項的錠劑，其中防光和水 41 200812647 勺Λ保屢性塗層疋稭由塗覆性聚合物（coating polymer ) 的方式達成的。 17·根據申請專利範圍第16項的錠劑，其特徵在於該 I復f生β物疋選自丙稀酸聚合物和纖維素衍生物。 1 8 ·根據申請專利範圍第1 7項的錠劑，其特徵在於該 丙烯酸聚合物是基本的丁基化曱基丙烯酸共聚物。 19.根據申請專利範圍第17項的錠劑，其特徵在於該 衍生物是選自經丙基甲基纖維素、經丙基纖維素、 甲基纖維素、羥乙基纖維素及其混合物。 士 20·根據申請專利範圍第18或19項中任一項的錠劑， 〃特欲在於，亥錠劑視需要進一步包含一或更多種潤滑劑。 21·根據申請專利範圍第18或19項中任一項的錠劑， 其特徵在於該錠劑視需要進一步包含一或更多種塑化劑。 22·根據中請專利範圍第㈣19項中任—項㈣劑， 其特徵在於該旋劑視需要進一步包含一或更多中不透明 :?據前述申請專利範圍任一項的旋劑，其特徵在 於其總重係介於150和毫克之間，上下限都包括在内。 2 4 ·根據申請專利筋圖楚 她舌尨入 圍弟23項的錠劑，其特徵在於其 、、心重係介於18〇和380亳夯之p弓 u 笔見之間，上下限都包括在内。 25. 一種根據申請專利範圍第… 劑的用途，其係用於製造預防高危險群停件丄：：： 的藥物。 双f條件或疾病之中風 26·根據申請專利範圍第 罘25項的用途，其中該高危險 42 200812647 群條件或疾病是年齡大於55歲、心絞痛、暴病發作〇咖）、 動财更化間歇性跛行、糖尿病、冠狀動脈疾病、週邊血 管疾病、改變的血小板功能、血液透析、高膽固醇血症、 動脈南灰麗、心肌梗塞、充血性心職衰竭、局部缺血、腎 病、高的血清高半胱胺酸水平、心搏停止或血管再狹窄、 抽煙、肥胖和久坐的生活型態。 21'種預防高危險群條件或疾病之中風的方法，該 方法包含將根射請專利範圍第i至24射任 劑給藥。 28.根據巾請專利範圍第27項的方法，其中該高危險 爷條件或疾病是年齡大於55歲、 脈硬化m — 暴病發作、動 間歇性跛行、糖尿病、冠狀動脈疾病、週邊血管 =、改變的血小板功能、血液透析、高膽固醇企症、動 广血壓、心肌梗塞、充血性心臟衰竭、局部缺血、腎病、 H血清高半胱胺酸水平、心搏停止或血管再狹窄、抽煙、 胖和久坐的生活型態。 十一、明式： 如次頁 43
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