MX2008014782A - Comprimido bicapa para la prevencion de los accidentes cardiovasculares. - Google Patents

Abstract

La presente invención comprende un comprimido bicapa que a su vez comprende un compartimiento que contiene como ingrediente activo un compuesto de simvastatina farmacéuticamente aceptable; y otro compartimiento separado de aquél que contiene como ingredientes activos un compuesto de lisinopril farmacéuticamente aceptable y un compuesto de ácido fólico farmacéuticamente aceptable, para la prevención de los accidentes cardiovasculares en condiciones o enfermedades de alto riesgo.

Description

Comprimido bicapa para la prevención de los accidentes cardiovasculares Campo de la técnica La invención se encuadra en el sector técnico de las composiciones farmacéuticas para la prevención de los accidentes cardiovasculares en pacientes de alto riesgo. Más específicamente la invención se refiere a un comprimido bicapa que comprende una combinación de un compuesto de simvastatina, un compuesto de lisinopril y un compuesto de ácido fólico.

Estado de la técnica La enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad y morbilidad en el mundo desarrollado y se está convirtiendo en la principal causa de mortalidad y morbilidad a nivel mundial. Aunque se conocen bien los factores de riesgo cardiovascular, el control de los mismos es sub-óptimo incluso en los países más desarrollados. Sin duda alguna, los cambios en la alimentación y el estilo de vida disminuyen el riesgo cardiovascular. Sin embargo, no se ha trabajado suficiente en identificar de la manera más eficiente y costo-efectiva de implementar esos cambios en el estilo de vida. Por otra parte, el tratamiento y la prevención de la enfermedad cardiovascular son caros y su coste está aumentando.

Es bien conocido que el bajo cumplimiento de los tratamientos prescritos y auto-administrados es un gran problema en el tratamiento de las enfermedades crónicas, como es el caso de la enfermedad cardiovascular. En los países desarrollados, se estima que el cumplimiento de los tratamientos crónicos es del 50%. Las implicaciones del pobre cumplimiento del tratamiento son importantes tanto para el individuo como para la sociedad. Para el paciente se reducen los beneficios del tratamiento, dando lugar a un infra-tratamiento, dificultando al médico la evaluación de la eficacia y la determinación de la mejor dosificación. Para la sociedad, el pobre cumplimiento conlleva la generación de desechos químicos, el aumento del costo sanitario y la automedicación.

La complejidad de la dosificación y los efectos adversos son los factores relacionados con el medicamento que más influencia tienen en el cumplimiento de la prescripción. Tanto la complejidad de la dosificación como los efectos adversos incrementan de manera rápida con el uso de múltiples terapias para la enfermedad a tratar o por el tratamiento de más de una enfermedad en el mismo paciente, dando lugar a un menor cumplimiento de la medicación.

En este contexto, Wald y Law (Br. Med. J. 326, No. 7404, 1419-23, 2003) acuñaron el término "polypill" (polipíldora) referido a la hipotética combinación de fármacos tales como estatinas, antihipertensivos, aspirina y vitaminas, como el ácido fólico, para ser usados en un comprimido único diario. Estos autores recomendaron el uso de la polipíldora como una manera de evitar las complicaciones de la enfermedad cardiovascular con unas reacciones adversas mínimas en base a meta-análisis llevados a cabo con estudios clínicos de corta duración. De este modo la prevención cardiovascular basada en la polipíldora conteniendo diversos componentes eficaces en el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular evitarían una alta proporción de cardiopatias isquémicas e ictus. Concluyeron que la estrategia de la polipíldora sería segura y que su uso generalizado tendría un impacto superior en la prevención de las enfermedades cardiovasculares en los países occidentales que cualquier otra intervención y estimaron que la polipíldora podría llegar a reducir la incidencia de la enfermedad coronaria y del ictus en un 88 y un 80% respectivamente.

Los autores analizaron los pacientes más adecuados para tomar la polipíldora. Serían candidatos los pacientes que hubieran padecido un síndrome coronario agudo o un ictus isquémico, pacientes con angina crónica estable, episodios isquémicos transitorios, y diabéticos. Entre la población sin enfermedad previa, el factor más determinante es la edad. Como que el 96% de las muertes por síndrome coronario agudo o ictus sucede en mayores de 55 años, el tratamiento preventivo de los mayores de 55 años evitaría casi todas esas muertes. Es decir, la mejor estrategia sería tratar a todos los pacientes con enfermedad isquémica y a todos los mayores de 55 años.

En esta dirección, se han publicado diversas patentes acerca de polipíldoras para la prevención cardiovascular.

La patente US6576256 cubre la combinación de un hipocolesterolemiante, un inhibidor del sistema renina-angiotensina, aspirina y al menos una vitamina elegida entre vitamina B6, vitamina B12 y ácido fólico.

La solicitud de patente WO01 15674 cubre el uso de un agente inhibidor del sistema renina-angiotensina, un agente hipolipemiante, un diurético y aspirina.

La solicitud de patente WO0176632 cubre la combinación de hidroclorotiazida, atenolol y enalapril como agentes antihipertensivos, atorvastatina como agente regulador de lípidos, aspirina como antiagregante plaquetario y ácido fólico para rebajar los niveles séricos de homocisteína.

La solicitud de patente WO03020243 cubre la combinación de un agente hipolipemiante, un inhibidor de la renina-angiotensina y aspirina.

La solicitud de patente WO2004080488 cubre la combinación de aspirina, un inhibidor de la HMG CoA reductasa y una sustancia antihipertensiva.

La solicitud de patente WO200501 1586 cubre la combinación de un antagonista de los receptores ß-adrenérgicos o un diurético, o ambos, un hipocolesterolemiante, un inhibidor del sistema renina-angiotensina y aspirina.

La solicitud de patente WO2005025673 cubre una combinación de un hipoglicemiante de la familia de las biguanidas, un hipolipemiante y un antihipertensivo.

Por otra parte, la simvastatina es uno de los inhibidores de la HMG CoA reductasa más ampliamente prescritos en la terapia de la hipercolesterolemia. Presenta además la ventaja frente a otros compuestos de su familia de que sus impurezas son bien conocidas tanto cualitativa- como cuantitativamente.

Análogamente, el lisinopril es uno de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina más ampliamente prescritos en la terapia de la hipertensión. Desde el punto de vista farmacotécnico presenta la ventaja frente a otros compuestos de su familia de que se obtiene con menos impurezas y de que es uno de los más solubles en agua, lo cual redunda en una mayor facilidad de absorción.

A su vez, existe una evidencia creciente de que los altos niveles de homocisteína están asociados a un riesgo aumentado de enfermedad coronaria y cerebrovascular isquémicas. En este sentido, el ácido fólico se considera un regulador o normalizador de los valores elevados de homocisteina. El mecanismo de la asociación es desconocido, pero es bien conocido que el ácido fólico disminuye los niveles plasmáticos de homocisteina al aumentar su catabolismo.

No existe ningún artículo que haga referencia a la combinación de estos tres principios activos, ya sea a nivel de farmacología o de clínica, entendiendo por combinación tanto la administración de los tres componentes en una sola forma farmacéutica como la administración concomitante de los tres en varias formas. Tampoco existe ninguna patente que ejemplifique dicha combinación, ya sea la formulación de los tres compuestos como principios activos únicos en una sola forma farmacéutica o bien la administración concomitante de los tres por separado.

Así, parece recomendable disponer de una combinación de simvastatina, lisinopril y ácido fólico que comprenda en una y misma forma farmacéutica una dosificación óptima de los tres principios activos para la prevención de los accidentes cardiovasculares en la población de alto riesgo. En particular, son poblaciones de alto riesgo las personas mayores de 55 años, los enfermos con historia de angor pectoris, ictus, arteriosclerosis, claudicación intermitente, diabetes, enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, función plaquetaria alterada, hemodiálisis, hipercolesterolemia, hipertensión, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia, nefropatía, niveles séricos de homocisteína elevados, paro cardíaco o restenosis, los fumadores, los obesos y los sedentarios.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra la forma y las dimensiones estándar de un comprimido bicapa objeto de la presente invención de 360 mg.

La Figura 2 muestra el perfil de liberación in vitro de cada uno de los principios activos del comprimido bicapa elaborado por compresión directa y de los principios activos por separado correspondientes a cada compartimiento.

La Figura 3 muestra el perfil de liberación in vitro de cada uno de los principios activos del comprimido bicapa elaborado por granulación vía húmeda y de los principios activos por separado correspondientes a cada compartimiento.

Descripción detallada de la invención La presente invención resuelve la necesidad anteriormente mencionada de disponer de una combinación de simvastatina, lisinopril y ácido fólico en una única forma farmacéutica a dosis óptimas, al proporcionar un comprimido bicapa que comprende los dos siguientes compartimientos: - un compartimiento (i) que comprende como principio activo un compuesto de simvastatina farmacéuticamente aceptable; y - un compartimiento (ii) que comprende como principios activos un compuesto de lisinopril farmacéuticamente aceptable y un compuesto de ácido fólico farmacéuticamente aceptable; caracterizado porque ambos compartimientos se encuentran aislados entre si.

En un aspecto preferido de la presente invención, el compuesto de simvastatina farmacéuticamente aceptable utilizado es simvastatina libre, el compuesto de lisinopril farmacéuticamente aceptable se elige indistintamente entre lisinopril libre y lisinopril dihidrato y el compuesto de ácido fólico farmacéuticamente aceptable se elige indistintamente entre ácido fólico libre y ácido fólico dihidrato. De preferencia el compuesto de ácido fólico es ácido fólico libre.

La cantidad de simvastatina utilizada en cada comprimido se encuentra en una cantidad comprendida entre 2.5 y 20 mg, ambos inclusive, preferentemente entre 5 y 10 mg, el compuesto de lisinopril está en una cantidad comprendida entre 1 y 10 mg, ambos inclusive, preferentemente entre 2.5 y 5 mg, y el ácido fólico libre está en una cantidad comprendida entre 0.1 y 1 mg, ambos inclusive, preferentemente entre 0.2 y 0.5 mg, ambos inclusive.

La simvastatina es altamente sensible a la luz y a la humedad. Este es el motivo por el cual en el comprimido de la presente invención este compuesto está aislado en un compartimiento distinto del ocupado por el lisinopril y el ácido fólico.

En un aspecto preferido de la presente invención, el comprimido se obtiene por compresión directa.

En un aspecto preferido de la presente invención, el comprimido se obtiene por granulación por vía húmeda.

En un aspecto preferido de la presente invención, cuando el comprimido se obtiene por compresión directa comprende los siguientes excipientes apropiados: - para el compartimiento (i) un agente disgregante, un agente deslizante, un agente diluyente, un agente lubrificante y un agente antiadherente; y - para el compartimiento (¡i) un agente diluyente, un agente disgregante, un agente deslizante y un agente antiadherente.

El agente disgregante del compartimiento (i) se elige entre la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico, la crospovidona, el lauril sulfato sódico, diversas formas de celulosas microcristalinas tales como la celulosa microcristalina PH 101 y la celulosa microcristalina PH 102, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté comprendido entre el 2 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente deslizante del compartimiento (i) se elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maíz, el talco, el trisilicato de magnesio, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente diluyente del compartimiento (i) se elige entre la celulosa microcristalina silicificada, diversas formas de celulosas microcristalinas tales como la celulosa microcristalina PH 101 y la celulosa microcristalina PH 102, la lactosa anhidra, la lactosa hidratada, el fosfato calcico, el fosfato dicálcico, el fosfato tricálcico, el manitol, el sorbitol, la sacarosa, el inositol, la trehalosa, el xilitol, el almidón de maíz, el caolín, la bentonita, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido entre el 20 y el 90% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente lubrificante del compartimiento (i) se elige entre el talco, el benzoato sódico, el poloxamer, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes lubrificantes esté comprendido entre el 1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente antiadherente del compartimiento (i) se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico, el estearato cálcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los polietilenglicoles de P.M. > 6000, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes antiadherentes esté comprendido entre el 0.25 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente diluyente del compartimiento (ii) se elige entre la celulosa microcristalina silicificada, diversas formas de celulosas microcristalinas tales como la celulosa microcristalina PH 101 y la celulosa microcristalina PH 102, la lactosa anhidra, la lactosa hidratada, el fosfato cálcico, el fosfato dicálcico, el fosfato tricálcico, el manitol, el sorbitol, la sacarosa, el inositol, la trehalosa, el xilitol, el almidón de maíz, el caolín, la bentonita, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes díluyentes esté comprendido entre el 20 y el 95% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente deslizante del compartimiento (ii) se elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maíz, el talco, el trísilicato de magnesio, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente disgregante del compartimiento (ii) se elige entre la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico, la crospovidona, el lauril sulfato sódico, diversas formas de celulosas microcristalinas tales como la celulosa microcristalina PH 101 y la celulosa microcristalina PH 102, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté comprendido entre el 2 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente antiadherente del compartimiento (ii) se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico, el estearato cálcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los polietilenglicoles de P.M. > 6000, y análogos, y sus mezclas.

En un aspecto preferido de la presente invención, cuando el comprimido se obtiene por granulación por vía húmeda comprende los siguientes excipientes apropiados: - para el compartimiento (i) un agente disgregante, un agente deslizante, un agente diluyente, un agente aglutinante, un agente solubilizante, un agente lubrificante y un agente antiadherente; y - para el compartimiento (ii) un agente disgregante, un agente deslizante, un agente diluyente, un agente aglutinante y un agente antiadherente.

El agente disgregante del compartimiento (i) se elige entre la crospovidona, la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico, el lauril sulfato sódico, diversas formas de celulosas microcristalinas tales como la celulosa microcristalina PH 101 y la celulosa microcristalina PH 102, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté comprendido entre el 2 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente deslizante del compartimiento (i) se elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maíz, el talco, el trisilicato de magnesio, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente diluyente del compartimiento (i) se elige entre la celulosa microcristalina silicificada, diversas formas de celulosas microcristalinas tales como la celulosa microcristalina PH 101 y la celulosa microcristalina PH 102, la lactosa anhidra, la lactosa hidratada, el fosfato cálcico, el fosfato dicálcico, el fosfato tricálcico, el manitol, el sorbitol, la sacarosa, el inositol, la trehalosa, el xilitol, el almidón de maíz, el caolín, la bentoníta, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido entre el 20 y el 90% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente aglutinante del compartimiento (i) se elige entre la povidona k-30, la hidroxipropilmetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el almidón pregelatinizado, el engrudo de almidón de maíz, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes aglutinantes esté comprendido entre el 0.5 y el 20% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente solubilizante del compartimiento (i) se elige entre el lauril sulfato sódico, el polisorbato 80, los glicéridos de lauroílo macrogol-32, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes solubilizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 3% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente lubrificante del compartimiento (i) se elige entre el talco, el benzoato sódico, el poloxamer, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes lubrificantes esté comprendido entre el 1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente antiadherente del compartimiento (i) se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico, el estearato cálcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los polietilenglicoles de P.M. > 6000, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes antiadherentes esté comprendido entre el 0.25 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente disgregante del compartimiento (ii) se elige entre la crospovidona, la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico, el lauril sulfato sódico, diversas formas de celulosas microcristalinas tales como la celulosa microcristalina PH 101 y la celulosa microcristalina PH 102, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté comprendido entre el 2 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente deslizante del compartimiento (ii) se elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maíz, el talco, el trisilicato de magnesio, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente diluyente del compartimiento (ii) se elige entre la celulosa microcristalina PH 101 , la celulosa microcristalina PH 102, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido entre el 20 y el 50% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente aglutinante del compartimiento (ii) se elige entre la povidona k-30, la hidroxipropilmetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el almidón pregelatinizado, el engrudo de almidón de maíz, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes aglutinantes esté comprendido entre el 0.5 y el 20% del peso del compartimiento ambos inclusive.

El agente antiadherente del compartimiento (ii) se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico, el estearato calcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los polietilenglicoles de P.M. > 6000, y análogos, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes antiadherentes esté comprendido entre el 0.25 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive.

Los agentes deslizantes antes referidos se eligen de manera que la sílice coloidal anhidra pueda oscilar entre el 0.1 y el 1.0%, el almidón de maíz entre el 1 .0 y el 10.0%, el talco entre el 1 .0 y el 10.0%, y el trisilicato de magnesio entre el 0.1 y el 1 .0%, de modo que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 10% ambos inclusive.

Los agentes lubrificantes antes referidos se eligen entre el talco, cuya proporción puede oscilar entre el 1.0 y el 10.0%, el benzoato sódico, cuya proporción puede oscilar entre el 2.0 y el 5.0%, y el poloxamer, de tal manera que el peso total de los agentes lubrificantes esté comprendido entre el 1 y el 10% ambos inclusive.

Los agentes antiadherentes antes referidos se eligen de manera que el estearato magnésico pueda oscilar entre el 0.25 y el 5.0%, el estearil fumarato sódico entre el 0.5 y el 2%, el estearato calcico entre el 0.5 y el 1 .0%, el estearato de zinc entre el 0.5 y el 1.5%, el ácido esteárico entre el 1 .0 y el 3.0%, y los polietilenglicoles de P.M. > 6000 entre el 0.25 y el 5.0%, de modo que el peso total de los agentes antiadherentes esté comprendido entre el 0.25 y el 5% ambos inclusive.

Los agentes aglutinantes antes referidos se eligen de manera que la povidona pueda oscilar entre el 0.5 y el 5.0%, la hidroxipropilmetilcelulosa entre el 2.0 y el 5.0%, la carboximetilcelulosa sódica entre el 1 .0 y el 6.0%, el almidón pregelatinizado entre el 5.0 y el 10.0%, y el engrudo de almidón de maíz entre el 10.0 y el 20.0%, de modo que el peso total de los agentes aglutinantes esté comprendido entre el 0.5 y el 20% ambos inclusive.

Los agentes solubilizantes antes referidos se eligen de manera que el lauril sulfato sódico pueda oscilar entre el 1.0 y el 2.0%, el polisorbato 80 (Tween® 80, Química Massó, Barcelona, España) entre el 0.1 y el 3.0%, y los glicérídos de lauroílo macrogol-32 (Gelucire® 44/14, Gattefosse SA, Saint Priest, Francia) entre el 0.5 y el 1 .0%, de modo que el peso total de los agentes solubilizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 3% ambos inclusive.

En un aspecto preferido de la presente invención, el comprimido comprende además un recubrimiento protector de la luz y la humedad. Dicho recubrimiento se efectúa mediante polímeros formadores de cubierta, a elegir entre un polímero acrílico y un derivado celulósico. Cuando se utiliza el polímero acrílico, éste es el copolímero metacrílico butilado básico. Cuando se utiliza el derivado celulósico, se elige entre la hidroxipropílmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la metilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, y sus mezclas. Opcionamente puede comprender uno o más lubrificantes, uno o más plastificantes, y uno o más opacificantes.

El recubrimiento protector de la luz y la humedad se efectúa mediante polímeros formadores de cubierta. Son polímeros formadores de cubierta adecuados para los comprimidos de la presente invención los polímeros acrílicos tipo Eudragit®, preferentemente uno de liberación inmediata como el Eudragit® EPO (copolímero metacrílico butilado básico), los derivados celulósicos, a elegir entre la hidroxipropílmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la metilcelulosa, la hidroxietilcelulosa y análogos, y sus mezclas, las mezclas de dichos polímeros celulósicos formadores de cubierta con lubrificantes y opacificantes, o bien las mezclas de tales polímeros con plastificantes y opcionalmente con opacificantes, ya preparadas y a punto para dispersar y aplicar, como el Opadry® II (Colorcon, West Poínt, USA), el Sepifilm® LP (Seppic, París, Francia), y análogos, y sus mezclas.

En un aspecto preferido de la presente invención, el comprimido resultante presenta un peso total comprendido entre 150 y 400 mg, ambos inclusive, preferentemente entre 180 y 380 mg.

En un aspecto preferido de la presente invención, el comprimido se usa para la fabricación de un medicamento para la prevención de los accidentes cardiovasculares en condiciones o enfermedades de alto riesgo.

En un aspecto más preferido de la presente invención, el comprimido se usa en las condiciones o enfermedades de alto riesgo tales como son una edad superior a 55 años, angor pectoris, ictus, arteriesclerosis, claudicación intermitente, diabetes, enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, función plaquetaria alterada, hemodiálisis, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia, nefropatía, niveles séricos de homocisteína elevados, paro cardíaco o restenosis, tabaquismo, obesidad y sedentarismo.

Un aspecto preferido de la presente invención es aportar un método para la prevención de los accidentes cardiovasculares en condiciones o enfermedades de alto riesgo que comprende la administración del comprimido descrito.

Un aspecto más preferido de la presente invención es aportar un método para la prevención de los accidentes cardiovasculares en el que las condiciones o enfermedades de alto riesgo son una edad superior a 55 años, angor pectoris, ictus, arteriesclerosis, claudicación intermitente, diabetes, enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, función plaquetaria alterada, hemodiálisis, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia, nefropatía, niveles séricos de homocisteína elevados, paro cardíaco o restenosis, tabaquismo, obesidad y sedentarismo, que comprende la administración del comprimido descrito.

Modos de realización de la invención La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden ser limitativos de su alcance.

Ejemplo 1 : Formulaciones de comprimidos bicapa En la elaboración de las formulaciones se utilizaron los siguientes excipientes: Celulosa microcristalina PH 101 , Avicel® - FMC, Barcelona, España; Celulosa microcristalina PH 102, Avicel® - FMC, Barcelona, España; Celulosa microcristalina sílicificada , Prosolv® HD 90 - JRS Pharma, Riégate, Surrey, UK; Croscarmellosa sódica, Ac-D¡-Sol® - FMC, Filadelfia, USA; Crospovidona, Polyplasdone® - ISP Technologies Inc, Calvert City, KY, USA; Glicéridos de lauroílo macrogol-32, Gelucire® 44/14 - Gattefosse SA - Saint Priest, Francia; Povidona k-30, Plasdone® k29-32 - ISP Technologies Inc, Texas City, TX, USA; y Sílice coloidal anhidra, Aerosil® 200 - Degussa Corporation, Persippany, USA. a) Formulación fabricada por compresión directa de los dos compartimientos Composición del Primer Compartimiento ( A ) Cantidad Cantidad Función (%) (mg) Principio Simvastatina 5.55 10.0 activo Ac-Di-Sol® (croscarmellosa 5.0 9.0 Disgregante sódica) Aerosil® 200 (sílice coloidal 0.55 1 .0 Deslizante anhidra) Prosolv® HD 90 (Celulosa 84.9 152.8 Diluyente microcristalina silicificada) Talco 3.0 5.4 Lubrificante Estearato magnésico 1 .0 1 .8 Antiadherente Total 100.0 180.0 — Elaboración del Primer Compartimiento ( A ) Se pesaron individualmente todos los componentes de la formulación y se tamizaron por un tamiz de 0.5 mm de diámetro a excepción del estearato magnésico. Se mezclaron en túrbula durante 15 minutos y se reservó la mezcla. Posteriormente se tamizó por 0.5 mm de diámetro el estearato magnésico y se añadió a la mezcla anterior agitando en túrbula durante 5 minutos más para la obtención de la mezcla final para comprimir.

La mezcla final así obtenida quedó lista para comprimir en máquina de comprimir excéntrica Manesty F3, provista de punzones de 9 mm de diámetro, siendo el peso nominal del comprimido 180 mg. Sin embargo, para la obtención de los comprimidos bicapa dicha mezcla se reservó hasta la fabricación del segundo compartimiento ( B ).

Composición del Segundo Compartimiento ( B ) Cantidad Cantidad Función (%) (mg) Principio Lisinopril dihidrato 2.77 5.0 activo Principio Ácido fólico 0.22 0.4 activo Avicel® PH 101 (Celulosa microcristalina PH 45.68 82.2 Diluyente 101 ) Avicel® PH 102 (Celulosa microcristalina PH 45.68 82.2 Diluyente 102) Aerosil® 200 (sílice coloidal 0.55 1.0 Deslizante anhidra) Ac-Di-Sol® (croscarmellosa 4.44 8.0 Disgregante sódica) Estearato magnésico 0.66 1.2 Antiadherente Total 100.0 180.0 — Elaboración del Segundo compartimiento ( B ) Se dispersaron en mortero el ácido fólico previamente pesado, añadiendo fracciones de un 5 % del total de la celulosa microcristalina de la fórmula también previamente pesada mediante diluciones progresivas. Se pesó el resto de la fórmula menos el estearato magnésico y se añadió a la mezcla anterior. Se tamizó por 0.5 mm y se mezcló en túrbula durante 15 minutos.

Finalmente, se pesaron y tamizaron por 0.5 mm el estearato magnésico y se añadió a la mezcla anterior mezclando en túrbula durante 5 minutos más.

La mezcla final así obtenida quedó lista para comprimir en máquina de comprimir excéntrica Manesty F3, provista de punzones de 9 mm de diámetro siendo el peso nominal del comprimido 180 mg. Sin embargo, para la obtención de los comprimidos bicapa dicha mezcla se reservó para proceder a la fabricación de comprimidos bicapa junto con la mezcla anteriormente preparada correspondiente al Primer Compartimiento ( A ).

Elaboración de los comprimidos bicapa Para fabricar los comprimidos bicapa, se pesaron por separado las cantidades de polvo requeridas para cada compartimiento (180 mg de mezcla correspondiente al Primer Compartimiento ( A ) y 180 mg de mezcla correspondiente al Segundo Compartimiento ( B )). Se utilizó la misma máquina de comprimir excéntrica Manesty F3, provista de punzones cóncavos de 9 mm de diámetro. Se comprimió manualmente la formulación del compartimiento del lisinopril dihidrato y el ácido fólico ( B ) introduciendo la mezcla en el interior de la matriz de la máquina de comprimir y seguidamente, sin expulsar el comprimido formado de la matriz, se retrocedió en el ciclo de compresión y se llenó el espacio restante dentro de la matriz con la formulación del compartimiento de simvastatina ( A ) y se completó el ciclo hasta expulsar el comprimido bicapa. Los comprimidos así obtenidos dieron un peso de 360 mg, una resistencia a la ruptura de 180-220 N y una friabilidad inferior a 0.1 % sin que se produjera laminación o separación de las dos capas. b) Formulación fabricada por granulación por vía húmeda de los dos compartimientos Composición del Primer Compartimiento ( C ) Cantidad Cantidad Función (%) (mg) Principio Simvastatina micronizada <1) 5.55 10.0 activo Polyplasdone® XL 5.0 9.0 Disgregante (crospovidona) Aerosil® 200 (sílice coloidal 0.55 1.0 Deslizante anhidra) Avicel® PH 101 (celulosa mícrocristalina PH 78.9 142.0 Diluyente 101 ) Plasdone® k29-32 5.0 9.0 Aglutinante (povidona k-30) (2) Gelucire® 44/14 (3) (glicéridos de lauroílo 1.0 1.8 Solubilizante macrogol-32) Talco 3.0 5.4 Lubrificante Estearato magnésico 1.0 1 .8 Antiadherente Total 100.0 180.0 — Materia prima micronizada en un ina-Jet. Se microniza para mejorar la solubilización del principio activo. (2) Se incorpora en la formulación como solución aglutinante al 10,0% en Etanol 96°. (3) Se incorpora en la solución aglutinante.

Elaboración del Primer Compartimiento ( C ) Forman parte de los componentes intragranulares el principio activo (simvastatina), el disgregante (crospovidona), el aglutinante (povidona k-30), el solubilizante (Gelucire® 44/14) y el 95% del diluyente (celulosa microcristalina PH101 ). Los excipientes extragranulares son el deslizante (sílice coloidal anhidra), el lubrificante y antiadherente (talco y estearato magnésico) y el 5% restante del diluyente (celulosa microcristalina).

Se pesaron los componentes intragranulares, excepto el aglutinante y el solubilizante, se tamizaron por 0.5 mm y se mezclaron en túrbula durante 10 min. Se colocó la mezcla en el mortero para después efectuar el amasado.

En un recipiente aparte, se preparó la solución aglutinante necesaria para realizar el amasado, añadiendo también en esta solución el solubilizante (Gelucire® 44/14).

Se amasó y se pasó por la granuladora de húmedos con un tamiz de 1.2 mm y a 100 rpm. Se dejó secar durante 20-24 h el granulado obtenido en una estufa a 40 °C. Transcurrido este tiempo, se retiró de la estufa y se pasó por la granuladora oscilante con tamiz de 0.8 mm.

Se reservaron aproximadamente 2 g para la determinación de la humedad en termobalanza durante 60 min a 90 °C.

Se pesó el resto del granulado para así poder calcular los componentes extragranulares necesarios para completar la fórmula. Una vez calculada la cantidad de cada uno de los componentes extragranulares, se pesaron y se tamizaron por 0.5 mm todos a excepción del estearato magnésico.

Se mezcló en túrbula el granulado intragranular y los excipientes extragranulares durante 15 minutos.

Se pesó y tamizó por 0.5 mm el estearato magnésico y se añadió a la mezcla anterior obtenida, mezclando en túrbula durante 5 minutos finales.

La mezcla final así obtenida quedó lista para comprimir en máquina de comprimir excéntrica Manesty F3, provista de punzones de 9 mm de diámetro siendo el peso nominal del comprimido 180 mg. Sin embargo, para la obtención de los comprimidos bicapa dicha mezcla se reservó hasta la fabricación del segundo compartimiento ( D ).

Composición del Segundo Compartimiento ( D ) Cantidad Cantidad Función (%) (mg) Lisinopril dihidrato Principio 2.77 5.0 activo Ácido fólico (1) Principio 0.22 0.40 activo Polyplasdone®XL 4.0 7.2 Disgregante (crospovidona) Aerosil® 200 (sílice coloidal 0.55 1 .0 Deslizante anhidra) Avicel® PH 101 (celulosa 43.4 78.1 Diluyente microcristalina PH 101 ) Avicel® PH 102 (celulosa 43.4 78.1 Diluyente microcristalina PH 102) Plasdone® k29-32 (2) 5.0 9.0 Aglutinante (povidona k-30) Estearato magnésico 0.66 1.2 Antiadherente Total 100.0 180.0 — <1) Se incorpora en la formulación a través de la solución aglutinante para mejorar su uniformidad dentro del comprimido final, debido a la dosis baja a la que va. (2> Se incorpora en la formulación como solución aglutinante al 5.0% en etanol 96°:Agua purificada 50:50.

Elaboración del Segundo Compartimiento ( D ) Forman parte de los excipientes intragranulares el lisinopril dihidrato, el disgregante (crospovidona), el aglutinante (povidona k-30) y el 95% del diluyente (celulosa microcristalina PH101 y PH102). El ácido fólico se incorpora en la solución aglutinante con el fin de obtener una buena distribución del mismo dentro de la mezcla y al final también forma parte del intragranular. Los excipientes extragranulares son el deslizante (sílice coloidal anhidra), el antiadherente (estearato magnésico) y el 5% restante del diluyente (celulosa microcristalina PH101 y PH102).

Se pesaron los componentes ¡ntragranulares, se tamizó por 0.5 mm y se homogeneizó en túrbula durante 10 min. Se colocó en el mortero para efectuar el amasado.

En una recipiente aparte se preparó la solución aglutinante necesaria para realizar el amasado (con povidona k-30). Se dispersó el ácido fólico en la solución aglutinante, para añadirse posteriormente al amasado sin dejar de agitar magnéticamente dicha solución.

Se amasó y se pasó por la granuladora de húmedos con un tamiz de 1.2 mm y a 100 rpm. Se dejó secar durante 20-24 h el granulado obtenido en una estufa a 40 °C. Transcurrido este tiempo, se retiró de la estufa y se pasó por la granuladora oscilante con tamiz de 0.8 mm.

Se reservaron aproximadamente 2 g para la determinación de la humedad en termobalanza durante 60 min a 90 °C.

Se pesó el resto del granulado para así poder calcular los componentes extragranulares necesarios para completar la fórmula. Una vez calculada la cantidad de cada uno de los componentes extragranulares, se pesaron y tamizaron por 0.5 mm todos a excepción del estearato magnésico.

Se mezcló en túrbula el granulado ¡ntragranular y los excipientes extragranulares durante 15 minutos.

Se pesó y tamizó por 0.5 mm el estearato magnésico y se añadió a la mezcla anterior obtenida, mezclando en túrbula durante 5 minutos finales.

La mezcla final así obtenida quedó lista para comprimir en máquina de comprimir excéntrica Manesty F3, provista de punzones de 9 mm de diámetro siendo el peso nominal del comprimido 180 mg. Sin embargo, para la obtención de los comprimidos bicapa dicha mezcla se reservó para proceder a la fabricación de comprimidos bicapa junto con la mezcla anteriormente preparada correspondiente al Primer Compartimiento ( C ).

Elaboración de los comprimidos bicapa Para fabricar los comprimidos bicapa, se pesaron por separado las cantidades de polvo requeridas para cada compartimiento ( 180 mg de mezcla correspondiente al Primer Compartimiento ( C ) y 180 mg de mezcla correspondiente al Segundo Compartimiento ( D )). Se utilizó la misma máquina de comprimir excéntrica Manesty F3, provista de punzones cóncavos de 9 mm de diámetro. Se comprimió manualmente la formulación del compartimiento del lisinopril dihidrato y el ácido fólico ( D ) introduciendo la mezcla en el interior de la matriz de la máquina de comprimir y seguidamente, sin expulsar el comprimido formado de la matriz, se retrocedió en el ciclo de compresión y se llenó el espacio restante dentro de la matriz con la formulación del compartimiento de simvastatina ( C ) y se completó el ciclo hasta expulsar el comprimido bicapa. Los comprimidos así obtenidos dieron un peso de 360 mg, una resistencia a la ruptura de 180-220 N y una friabilidad inferior a 0.1 % sin que se produjera laminación o separación de las dos capas.

Para las dos formulaciones se obtuvieron unas desviaciones inferiores a un 5% en el valor teórico del peso y en las dimensiones de los comprimidos, determinadas de acuerdo con las metodologías expuestas en los Ejemplos 3.1 y 3.6 respectivamente.

Para ambas formulaciones se obtuvieron unos valores de disgregación, determinados de acuerdo con la metodología del Ejemplo 3.4, que resultaron inferiores a 5 minutos, y de friabilidad, determinados de acuerdo con la metodología del Ejemplo 3.3, que resultaron del 0%. Las dos formulaciones presentaron una liberación superior al 95% a los 30 minutos. La valoración y uniformidad de contenido para cada uno de los principios activos se encontraron comprendidas entre el 90 y el 110%, determinadas con las técnicas descritas en el Ejemplo 4.

Se determinaron también para las mezclas respectivas, los ángulos de reposo de acuerdo con la metodología descrita en el Ejemplo 3.7. Se estableció que los ángulos de reposo de 25-30° implican unas propiedades de flujo excelentes, en tanto que ángulos de reposo de 31 -35° implican unas propiedades de flujo buenas, de 36-40° aceptables y de 41° en adelante inaceptables. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 Igualmente se determinaron los factores de compresibilidad e índices de Hausner de acuerdo con la metodología descrita en el Ejemplo 3.9. Se consideraron aceptables los índices de Hausner de 1 ,26-1 ,34 y los factores de compresibilidad de 21 -25% y excelentes 1 ,00-1 ,11 y 1 -10% respectivamente. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2 Densidad Densidad Indice Factor de Compartimiento aparente compactada de compresibilidad (g/mL) (g/mL) Hausner ( A ) 0.51 0.61 1 .20 16.39 % ( B ) 0.40 0.52 1.29 23.08 % ( C ) 0.34 0.41 1 .17 17.07 % ( D ) 0.40 0.45 1 .14 11 .1 1 % Ejemplo 2: Comprimidos bicapa recubiertos En la elaboración de las formulaciones se utilizaron los siguientes excipientes: Estearina, L2SM® - Cognis Iberia, Castellbisbal, España; y Copolimero metacrílico butilado básico, Eudragit® EPO- Rohm & Haas GmbH, Darmstadt, Alemania.

Los comprimidos bicapa obtenidos en el Ejemplo 1 se recubrieron con el objetivo de protegerlos de la humedad, de la luz y mejorar sus características organolépticas (enmascaramiento del sabor).

Composición de la formulación empleada para el recubrimiento Suspensión del polímero Eudragit® EPO 22.62 g Lauril sulfato sódico 2.26 g Estearina L2SM® 3.39 g Agua purificada 160.5 g Suspensión de los pigmentos Talco 5.85 g Dióxido de titanio 1 -80 g Estearato magnésico 7.92 g Agua purificada 75.90 g Método de fabricación de la suspensión para recubrir Condiciones de recubrimiento empleadas: Temperatura aire de entrada 45 °C Temperatura aire de salida 35 °C Velocidad de la bomba peristáltica 22 rpm Velocidad del bombo Posición 2-3 Presión de pulverización 1 .5-2.0 bar Diámetro boquilla pulverización 0.8 mm Secado posterior en estufa de aire 16 h a 40 °C Incremento de peso de los comprimidos 5 % Para la preparación de la suspensión del polímero, sobre el agua purificada se añadió el lauril sulfato sódico hasta su disolución, mediante agitación de ancla. Seguidamente, se dispersó la estearina y finalmente el polímero Eudragit® EPO. El tiempo total de la preparación fue de 15 minutos.

Para la preparación de la suspensión de pigmentos, sobre el agua purificada se dispersaron, mediante la ayuda de agitación magnética, el talco, el dióxido de titanio y el estearato magnésico por orden consecutivo. El tiempo total de preparación fue de 15 minutos.

Una vez preparadas las dos dispersiones, se añadió la suspensión de pigmentos sobre la suspensión del polímero, agitándose con un turboagitador a velocidad media durante 30 minutos finales.

Los comprimidos bicapa recubiertos así obtenidos mostraron resistencia a la abrasión mecánica producida por el propio sistema de recubrimiento debido a las fricciones que entre comprimidos y entre comprimidos y superficie interior del bombo de recubrimiento. Los comprimidos bicapa recubiertos dieron los mismos resultados para los parámetros farmacotécnicos y de liberación de cada uno de los principios activos que los comprimidos bicapa sin recubrir. La valoración y uniformidad de contenido para cada uno de los principios activos se encontró comprendida entre el 90 y el 110%.

Ejemplo 3: Metodología de determinación de parámetros farmacotécnicos 1. Uniformidad de masa: Para este ensayo se empleó la balanza analítica AG245 (Mettler-Toledo, Columbus, USA). Se tomaron 20 comprimidos y se pesaron unitariamente calculándose la media, la desviación estándar y el coeficiente de variación de los pesos obtenidos. Para comprimidos de 180 mg, se permitió una desviación del 7.5% y para comprimidos de 360 mg se permitió una desviación del 5.0%. 2. Resistencia a la rotura: Para este ensayo se empleó el durómetro PTB-311 (Pharma Test, Hainburg, Alemania). Se tomaron 10 comprimidos para medir la resistencia a la rotura y se registraron los valores individuales, calculándose la dureza media, la desviación estándar y el coeficiente de variación. 3. Friabilidad: Para este ensayo se empleó el friabilómetro TAR10 (Erweka GmbH, Austria). Se tomaron 20 comprimidos y se pesaron en la balanza analítica AG245, se registró dicho peso y se introdujeron en el friabilómetro durante 5 minutos a 25 rpm. Transcurrido dicho tiempo, los comprimidos se recuperaron del interior del equipo, se limpiaron de posibles partículas de polvo que se hubieran generado por la abrasión y se volvieron a pesar en la misma balanza analítica. La friabilidad se calculó por diferencia entre el peso inicial y el peso final de los 20 comprimidos en porcentaje, resultando inferior al 1 %. 4. Disgregación: Se realizó este ensayo en el disgregador PTZ-E (Pharma Test, Hainburg, Alemania) tomando 6 comprimidos e introduciéndolos en cada uno de los compartimientos existentes en el cestillo indicado para ello. El ensayo se realizó en baño de agua termostatado a 37 ± 1 °C y utilizando como medio de disgregación agua purificada a la misma temperatura. Se calculó la media, la desviación estándar y el coeficiente de variación. 5. Pérdida por desecación: Se realizó el ensayo en una termobalanza MA-30 (Sartorius, Goettingen, Alemania). Se molturaron 3 comprimidos en mortero de vidrio y sobre el platillo de la termobalanza se pesó el polvo obtenido. Transcurridos 60 minutos a una temperatura de 90 °C el proceso finalizó indicando la pérdida de peso el porcentaje de humedad obtenido. 6. Dimensiones de los comprimidos: Se realizó el ensayo con un pie de rey para medir el diámetro y la altura de 10 comprimidos. Se calculó la media, la desviación estándar y el coeficiente de variación. 7. Velocidad de deslizamiento y ángulo de reposo: Se determinaron en un equipo PTG (Pharma Test, Hainburg, Alemania). La velocidad de deslizamiento mide la habilidad de un polvo o granulado para fluir verticalmente bajo determinadas circunstancias. El ángulo de reposo es una característica relacionada con la fricción entre partículas o la resistencia al movimiento entre partículas. Así, el instrumento proporcionó la lectura de ambos parámetros directamente después de llenar el embudo de dicho equipo con la mezcla a ensayar. La mezcla fluyó a través del embudo formando un cono en la base del equipo, midiéndose el tiempo transcurrido en deslizarse a través del embudo (velocidad de deslizamiento), así como la altura y el diámetro del cono formado en la base, pudiéndose calcular entonces el ángulo de reposo (a) según la siguiente ecuación: tan (a) = Altura cono / 0.5 x diámetro base 8. Densidad aparente y compactada: Se realizó en un equipo volumétrico STAV 2003 (J. Engeismann, Ludwigshafen, Alemania). En la probeta graduada del mismo se empleó la cantidad suficiente de la mezcla a ensayar hasta llegar a un volumen de 50-100 mL, pesando la masa correspondiente al volumen ensayado. Se registró el volumen que ocupaba la masa antes y después de su compactación. Se calculó la densidad aparente dividiendo la masa por el volumen antes de compactar y la densidad compactada dividiendo la masa por el volumen después de compactar. Ambas densidades se expresaron en mg/mL. 9. Indice de Carr (Factor de compresibilidad) e índice de Hausner: Ambos índices se calcularon a partir de la densidad aparente (pa) y la densidad aparente compactada (pac) según las siguientes ecuaciones: Factor de compresibilidad (%)= 100 x (pac - pa ) / pac Indice de Hausner = pac / pa Ejemplo 4: Metódicas analíticas Ensayo de disolución Simvastatina Análisis de las HPLC (sin previa dilución de la muestra) muestras Datos Obtención de áreas por integración de picos primarios Condiciones cromatográficas Equipo Kontron Instruments, Bletchley, UK Columna Tracer Excel (Sant Cugat, España) 120 ODS 5 µ?t? 15x0.4 cm (con precolumna) Fase móvil ACN:SR fosfato sódico anhidro 0.033 M pH 4.5 65:35 Flujo 1 mL/min Volumen 50 µ? inyección Detector UV, 240 nm Temperatura TA columna Tiempo total 18 min cromatograma Tiempo 10 min retención principio activo Lisinopril dihidrato Equipo USP II, palas Temperatura 37 °C ± 0.5 °C del baño Medio SR fosfato potásico 30 mM a pH 2.0 disolución Volumen medio 500 ml_ disolución Velocidad agitación 100 rpm palas Muestras 6 comprimidos individuales (1 para cada vaso) Tiempos toma de Cinética de disolución (mínima de 3 puntos) muestra Volumen toma de 5.0 ml_, con reposición del medio muestra Filtración de Filtros PVDF 0.45 µ?? muestras Análisis de HPLC (sin previa dilución de la muestra) las muestras Datos Obtención de áreas por integración de picos primarios Igual que para simvastatina, se calcularon las Cálculos cantidades disueltas acumuladas y se representó gráficamente el porcentaje de liberación Condiciones cromatográficas Equipo Kontron Instruments Tracer Excel C8 5µ?? 15x0.4 cm (con Columna precolumna) ACN:SR Fosfato potásico anhidro 0.03 M Fase móvil pH 2.0 9:91 Flujo 1 mL/min Volumen inyección 50 µ?_ Detector UV, 215 nm Temperatura columna TA Tiempo total 18 min cromatograma Tiempo retención principio 8 min activo Ácido fólico Equipo USP II, palas Temperatura 37 °C ± 0.5 °C del baño Medio Acetato sódico 0.5 M a pH 6.0 disolución Volumen medio 250 mL disolución Velocidad agitación 50 rpm palas Muestras 6 comprimidos individuales (1 para cada vaso) Tiempos toma de Cinética de disolución (mínima de 3 puntos) muestra Volumen toma de 5.0 mL, con reposición del medio muestra Filtración de Filtros PVDF 0.45 µp? muestras Análisis de HPLC (sin previa dilución de la muestra) las muestras Datos Obtención de áreas por integración de picos primarios Igual que para simvastatina, se calcularon las Cálculos cantidades disueltas acumuladas y se representó gráficamente el porcentaje de liberación Condiciones cromatográficas Equipo Kontron Instruments Tracer Excel 120 ODS 5µ?? 15x0.4 cm (con Columna precolumna) Metanol:SR Fosfato potásico anhidro 0.03 M pH Fase móvil 2.0 22:78 Flujo 1 mL/min Volumen 80 µ?_ inyección Detector UV, 280 nm Temperatura TA columna Tiempo total 20 min cromatograma: Tiempo retención 9 min principio activo Valoración y uniformidad de contenido Simvastatina Valoración: Se pesaron individualmente tres comprimidos en diferentes matraces de 100 mL y se añadieron 90 mL de fase móvil. Se sónico durante 5 minutos, se dejó enfriar y se enrasó hasta 100 mL con fase móvil. Se tomaron 2 mL de la solución anterior y se llevaron a 10 mL también con fase móvil, alcanzando una concentración final de 20 µglmL·. Se filtró por filtros PVDF de 0.45 µ?? y se encapsuló en un vial para HPLC.

Uniformidad de contenido: Se molturaron 5 comprimidos y se pesó la cantidad de mezcla equivalente a 5 mg de principio activo, llevando este peso a matraces de 50 mL con unos 40 mL de fase móvil en su interior. Se sónico durante 5 minutos, se dejó enfriar y. se enrasó hasta 50 mL con fase móvil. Se tomaron 2 mL de la solución anterior y se llevarlon a 10 mL también con fase móvil, alcanzando una concentración final de 20 ng/mL. Se filtró por filtros PVDF de 0.45 µp? y se encapsuló en un vial para HPLC.

Lisinopril dihidrato Valoración: Se pesaron individualmente tres comprimidos en diferentes matraces de 50 mL con 40 mL de fase móvil. Se sónico durante 5 minutos, se dejó enfriar y se enrasó hasta 50 mL con fase móvil. Se tomaron 2 mL de la solución anterior y se llevaron a 10 mL también con fase móvil, alcanzando una concentración final de 20 µglmL. Se filtró por filtros PVDF de 0.45 µp? y se encapsuló en un vial para HPLC.

Uniformidad de contenido: Se molturaron 5 comprimidos y se pesó la cantidad de mezcla equivalente a 1 .25 mg de principio activo, llevando este peso a matraces de 25 mL con 20 mL de fase móvil en su interior. Se sónico durante 5 minutos, se dejó enfriar y se enrasó a 25 mL con fase móvil. Se tomaron 2 mL de la solución anterior y se llevaron a 10 mL también con fase móvil, alcanzando una concentración final de 20 µglmL·. Se filtró por filtros PVDF de 0.45 µ?? y se encapsuló en un vial para HPLC. Ácido fólico Valoración: Se pesaron individualmente tres comprimidos en diferentes matraces de 100 mL se introdujeron 90 mL de fase móvil. Se sónico durante 5 minutos, se dejó enfriar y se enrasó a 100 mL con más fase móvil. La concentración final resultó ser de 4 µglmL. Se filtró por filtros PVDF de 0.45 µ?? y se encapsuló en un vial para HPLC.

Uniformidad de contenido: Se molturaron 5 comprimidos y se tomaron 55 mg de la mezcla (55.55 µ9 p.a.) llevándose esta cantidad a matraces de 25 mL con 20 mi de fase móvil en su interior. Se sónico durante 5 minutos aproximadamente, se dejó enfriar y se enrasó a 25 mL. La concentración final fue de 4.44 µ? ???. Se filtró por filtros PVDF de 0.45 µ?? y se encapsuló en un vial para HPLC.

Ejemplo 5: Perfiles de liberación de los principios activos En la Figura 2 se muestra el perfil de liberación in vitro de cada uno de los principios activos del comprimido bicapa elaborado por compresión directa y de los principios activos por separado correspondientes a cada compartimiento. Las velocidades de disolución observadas para cada uno de los principios activos de los comprimidos bicapa son del mismo orden que las de los principios activos por separado.

En la Figura 3 se muestra el perfil de liberación in vitro de cada uno de los principios activos del comprimido bicapa elaborado por granulación vía húmeda y de los principios activos por separado correspondientes a cada compartimiento. En este caso cabe destacar el enlentecimiento de las velocidades de disolución que se observan para cada uno de los principios activos de los comprimidos bicapa respecto a las de los principios activos por separado, liberando aun asi la totalidad de las dosis a los 30 minutos.

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1 . Comprimido bicapa para la prevención de los accidentes cardiovasculares que comprende los dos siguientes compartimientos: - un compartimiento (i) que comprende como principio activo un compuesto de simvastatina farmacéuticamente aceptable; y - un compartimiento (ii) que comprende como principios activos un compuesto de lisinopril farmacéuticamente aceptable y un compuesto de ácido fólico farmacéuticamente aceptable; caracterizado porque ambos compartimientos se encuentran aislados entre si.

2. Un comprimido según la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto de simvastatina farmacéuticamente aceptable es simvastatina libre, el compuesto de lisinopril farmacéuticamente aceptable se elige entre lisinopril libre y lisinopril dihidrato y el compuesto de ácido fólico farmacéuticamente aceptable se elige entre ácido fólico libre y ácido fólico dihidrato.

3. Un comprimido según la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de simvastatina farmacéuticamente aceptable es simvastatina libre, el compuesto de lisinopril farmacéuticamente aceptable es listnopril dihidrato y el compuesto de ácido fólico farmacéuticamente aceptable es ácido fólico libre.

4. Un comprimido según la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de simvastatina farmacéuticamente aceptable es simvastatina libre, el compuesto de lisinop l farmacéuticamente aceptable es lisinopril libre y el compuesto de ácido fólico farmacéuticamente aceptable es ácido fólico libre.

5. Un comprimido según la reivindicación 3, caracterizado porque la simvastatina libre está en una cantidad comprendida entre 2.5 y 20 mg, ambos inclusive, el lisinopril dihidrato está en una cantidad comprendida entre 1 y 10 mg, ambos inclusive, y el ácido fólico libre está en una cantidad comprendida entre 0.1 y 1 mg, ambos inclusive.

6. Un comprimido según la reivindicación 4, caracterizado porque la simvastatina libre está en una cantidad comprendida entre 2.5 y 20 mg, ambos inclusive, el lisinopril libre está en una cantidad comprendida entre 1 y 10 mg, ambos inclusive, y el ácido fólico libre está en una cantidad comprendida entre 0.1 y 1 mg, ambos inclusive.

7. Un comprimido según la reivindicación 5, caracterizado porque la simvastatina libre está en una cantidad comprendida entre 5 y 10 mg, ambos inclusive, el lisinopril dihidrato está en una cantidad comprendida entre 2.5 y 5 mg, ambos inclusive, y el ácido fólico libre está en una cantidad comprendida entre 0.2 y 0.5 mg, ambos inclusive.

8. Un comprimido según la reivindicación 6, caracterizado porque la simvastatina libre está en una cantidad comprendida entre 5 y 10 mg, ambos inclusive, el lisinopril libre está en una cantidad comprendida entre 2.5 y 5 mg, ambos inclusive, y el ácido fólico libre está en una cantidad comprendida entre 0.2 y 0.5 mg, ambos inclusive.

9. Un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque se obtiene por compresión directa.

10. Un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque se obtiene por granulación por vía húmeda.

11 . Un comprimido según la reivindicación 9, caracterizado porque: - el compartimiento (i) además comprende como excipientes un agente disgregante, un agente deslizante, un agente diluyente, un agente lubrificante y un agente antiadherente; y - el compartimiento (ii) además comprende como excipientes un agente diluyente, un agente disgregante, un agente deslizante y un agente antiadherente.

12. Un comprimido según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque: - el agente disgregante del compartimiento (i) se elige entre la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico, la crospovidona, el lauril sulfato sódico, la celulosa microcristalina PH 101 , la celulosa microcristalina PH 102, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté comprendido entre el 2 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive. - el agente deslizante del compartimiento (i) se elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maíz, el talco, el trisilicato de magnesio, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive. - el agente diluyente del compartimiento (i) se elige entre la celulosa microcristalina silicificada, la celulosa microcristalina PH 101 , la celulosa microcristalina PH 102, la lactosa anhidra, la lactosa hidratada, el fosfato cálcico, el fosfato dicálcico, el fosfato tricálcico, el manitol, el sorbitol, la sacarosa, el inositol, la trehalosa, el xilitol, el almidón de maíz, el caolín, la bentonita, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido entre el 20 y el 90% del peso del compartimiento ambos inclusive. el agente lubrificante del compartimiento (i) se elige entre el talco, el benzoato sódico, el poloxamer, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes lubrificantes esté comprendido entre el 1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive. el agente antiadherente del compartimiento (i) se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico, el estearato cálcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los polietilenglicoles de P.M. > 6000, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes antiadherentes esté comprendido entre el 0.25 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive. el agente diluyente del compartimiento (ii) se elige entre la celulosa microcristalina silicificada, la celulosa microcristalina PH 101 , la celulosa microcristalina PH 102, la lactosa anhidra, la lactosa hidratada, el fosfato cálcico, el fosfato dicálcico, el fosfato tricálcico, el manitol, el sorbitol, la sacarosa, el inositol, la trehalosa, el xilitol, el almidón de maíz, el caolín, la bentonita, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido entre el 20 y el 95% del peso del compartimiento ambos inclusive. el agente deslizante del compartimiento (ii) se elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maíz, el talco, el trisilicato de magnesio, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive. - el agente disgregante del compartimiento (ii) se elige entre la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico, la crospovidona, el lauril sulfato sódico, la celulosa microcristalina PH 101 , la celulosa microcristalina PH 102, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté comprendido entre el 2 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive. - el agente antiadherente del compartimiento (ii) se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico, el estearato calcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los polietilenglicoles de P.M. > 6000, y sus mezclas.

13. Un comprimido según la reivindicación 10, caracterizado porque: - el compartimiento (i) además comprende como excipientes un agente disgregante, un agente deslizante, un agente diluyente, un agente aglutinante, un agente solubilizante, un agente lubrificante y un agente antiadherente; y - el compartimiento (ii) además comprende como excipientes un agente disgregante, un agente deslizante, un agente diluyente, un agente aglutinante y un agente antiadherente.

14. Un comprimido según la reivindicación 13, caracterizado porque: - el agente disgregante del compartimiento (i) se elige entre la crospovidona, la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico, el lauril sulfato sódico, la celulosa microcristalina PH 101 , la celulosa microcristalina PH 102, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté comprendido entre el 2 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive. - el agente deslizante del compartimiento (i) se elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maíz, el talco, el trisilicato de magnesio, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive. - el agente diluyente del compartimiento (i) se elige entre la celulosa microcristalina silicificada, la celulosa microcristalina PH 101 , la celulosa microcristalina PH 102, la lactosa anhidra, la lactosa hidratada, el fosfato cálcico, el fosfato dicálcico, el fosfato tricálcico, el manitol, el sorbitol, la sacarosa, el inositol, la trehalosa, el xilitol, el almidón de maíz, el caolín, la bentonita, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido entre el 20 y el 90% del peso del compartimiento ambos inclusive. el agente aglutinante del compartimiento (i) se elige entre la povidona k-30, la hidroxipropilmetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el almidón pregelatinizado, el engrudo de almidón de maíz, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes aglutinantes esté comprendido entre el 0.5 y el 20% del peso del compartimiento ambos inclusive. el agente solubilizante del compartimiento (i) se elige entre el lauril sulfato sódico, el polisorbato 80, los glicéridos de lauroílo macrogol-32, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes solubilizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 3% del peso del compartimiento ambos inclusive. el agente lubrificante del compartimiento (i) se elige entre el talco, el benzoato sódico, el poloxamer, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes lubrificantes esté comprendido entre el 1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive. el agente antiadherente del compartimiento (i) se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico, el estearato cálcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los polietilenglicoles de P.M. > 6000, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes antiadherentes esté comprendido entre el 0.25 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive. el agente disgregante del compartimiento (ii) se elige entre la crospovidona, la croscarmellosa sódica, el almidón glicolato sódico, el lauril sulfato sódico, la celulosa microcristalina PH 101 , la celulosa microcristalina PH 102, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes disgregantes esté comprendido entre el 2 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive. el agente deslizante del compartimiento (ii) se elige entre la sílice coloidal anhidra, el almidón de maíz, el talco, el trisilicato de magnesio, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes deslizantes esté comprendido entre el 0.1 y el 10% del peso del compartimiento ambos inclusive. el agente diluyente del compartimiento (ii) se elige entre la celulosa microcristalina PH 101 , la celulosa microcristalina PH 102, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes diluyentes esté comprendido entre el 20 y el 50% del peso del compartimiento ambos inclusive. el agente aglutinante del compartimiento (ii) se elige entre la povidona k-30, la hidroxipropilmetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el almidón pregelatinizado, el engrudo de almidón de maíz, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes aglutinantes esté comprendido entre el 0.5 y el 20% del peso del compartimiento ambos inclusive. - el agente antiadherente del compartimiento (ii) se elige entre el estearato magnésico, el estearil fumarato sódico, el estearato cálcico, el estearato de zinc, el ácido esteárico, los polietilenglicoles de P.M. > 6000, y sus mezclas, de tal manera que el peso total de los agentes antiadherentes esté comprendido entre el 0.25 y el 5% del peso del compartimiento ambos inclusive.

15. Un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 12 o 14, caracterizado porque además comprende un recubrimiento protector de la luz y la humedad.

16. Un comprimido según la reivindicación 15 donde el recubrimiento protector de la luz y la humedad se efectúa mediante polímeros formadores de cubierta.

17. Un comprimido según la reivindicación 16, caracterizado porque los polímeros formadores de cubierta se eligen entre un polímero acrílico y un derivado celulósico.

18. Un comprimido según la reivindicación 17, caracterizado porque el polímero acrílico es el copolímero metacrílico butilado básico.

19. Un comprimido según la reivindicación 17, caracterizado porque el derivado celulósico se elige entre la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la metilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, y sus mezclas.

20. Un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19, caracterizado porque además comprende opcionalmente uno o más lubrificantes.

21 . Un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19, caracterizado porque además comprende opcionalmente uno o más plastificantes.

22. Un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19, caracterizado porque además comprende opcionalmente uno o más opacificantes.

23. Un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tiene un peso total comprendido entre 150 y 400 mg, ambos inclusive.

24. Un comprimido según la reivindicación 23, caracterizado porque tiene un peso total comprendido entre 180 y 380 mg, ambos inclusive.

25. El uso de un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para la fabricación de un medicamento para la prevención de los accidentes cardiovasculares en condiciones o enfermedades de alto riesgo.

26. El uso según la reivindicación 25 en el que las condiciones o enfermedades de alto riesgo son edad superior a 55 años, angor pectoris, ictus, arteriosclerosis, claudicación intermitente, diabetes, enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, función plaquetaria alterada, hemodiálisis, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia, nefropatía, niveles séricos de homocisteína elevados, paro cardíaco o restenosis, tabaquismo, obesidad y sedentarismo.

27. Un método para la prevención de los accidentes cardiovasculares en condiciones o enfermedades de alto riesgo que comprende la administración de un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.

28. Un método según la reivindicación 27 en el que las condiciones o enfermedades de alto riesgo son edad superior a 55 años, angor pectoris, ictus, arteriosclerosis, claudicación intermitente, diabetes, enfermedad coronaría, enfermedad vascular periférica, función plaquetaria alterada, hemodiálisis, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia, nefropatía, niveles séricos de homocisteína elevados, paro cardíaco o restenosis, tabaquismo, obesidad y sedentarismo.