TW200812621A - Combination treatment for non-hematologic malignancies - Google Patents

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200812621 九、發明說明： 【發明戶斤屬之技術領成3 發明背景 本發明關於一種供治療非血液性惡性腫瘤之方法，其 5 包含聯合投予抗-類胰島素生長因子I受器（IGF-1R)抗體與 其他治療劑，如：化學治療劑及荷爾蒙療法。 L先前技術3 類胰島素生長因子(IGF)訊息傳遞系統在許多組織的 生長及發育扮演重要的角色且調控整體生長。類胰島素生 10長因子(IGF)係一7.5kD多肽以高濃度循環於血液中且在大 部份組織中可偵測到。IGF-1刺激細胞分化及細胞增生，以 及係大部份哺乳動物細胞類型持續增生所需。這些細胞類 安包括’尤其是·人類二倍體纖維母細胞、上皮細胞、平 滑肌細胞、T淋巴細胞、神經細胞、骨髓系細胞、軟骨細胞、 15 造骨母細胞以及骨髓幹細胞。 導致受IGF-1刺激的細胞增生或細胞分化之傳導路徑 的第一步係IGF-1或IGF-2(或超越生理性濃度的胰島素）結 合至IGF-1受器。該IGF-1受器（IGF-1R)係由兩種類型的次單 元構成：一ex次單元(一 l30_135kD蛋白質係全為細胞外的且 20功能為配位子(ugand)結合）以及一 β次單元（一 95kD穿膜蛋 白質’具有穿膜與細胞質組域;)。IGF結合蛋白質（IGFBPs)， 至少部份地藉由競爭性結合IGFs及防止IGF^IGF1R^ 合’而具有生長抑制作用。！GF-1、IGF-2、IGF-1R^IGFBPs 影響許多生理性及病理性過程，諸如：發育、生長及代謝 5 200812621 調節。 該IGF-1R係初始地被合成為一單鏈前驅受器多肽，其 受下述處理：糖化、蛋白質水解性切解以及共價鍵結，而 組成一成熟的包含二個a次單元與二個β次單元之46〇kD四 5異員體。該等β次單元持有受配位子活化的酪胺酸激酶活 性。此活性涉入調控配位子作用之訊息傳遞路徑，含括：β 次單元之自體磷酸化及IGF-1R受質之填酸化。 關於IGF-1及/或IGF-1R在活體内與活體外腫瘤細胞的 維持之角色有相當多的證據。IGF-1R的位準下列癌症中係 10 提升：肺癌（Kaiser et d·，/· Cornea C/ίη. OncoZ. 119: 665-668, 1993; Moody et al., Life Sciences 52: 1161-1173, 1993; Macauley et al·，50: 2511-2517, 1990)、乳 癌（Pollack et al·，CWiar Ldi· 38: 223-230, 1987; Foekens et al., Cancer Res. 49:7002-7009, 1989; Cullen et al.9 Cancer 15 Res. 49:7002-7009, 1990; Arteaga et al., J. Clin. Invest. 84: 1418-1423, 1989)、前列腺癌及大腸癌（Remaole-Bennet et al·， J. Clin. Endocrinol. Metab. 75:609-616, 1992; Guo et al., 102: 1101-1108, 1992)。此外，IGF-1 顯現為 人類神經膠質瘤的自體分泌（autocrine)刺激劑 20 (Sandberg-Nordqvist et al., Cancer Res. 53: 2475-2478, 1993)，而IGF-1刺激過度表現IGF-R的纖維肉瘤之生長 (Butler et al·，Cancer58:3021-27，1998)。此外，相較於 具有“低正常，，範圍IGF-1之個體，有“高正常”位準IGF-1之個 體具有增加的一般癌症危險性（Rosen et al·，7>⑼心 6 200812621 五m/ocnVu?/· 10: 136-41，1999)。有關 IGF-1/IGF-1 受器 交互作用在多種人類腫瘤扮演之角色，參見Macaulay，5r.又 Qmcer，65:311-320,1992。 目前有許多類型的抗贅生劑被使用。多烯紫杉醇 5 (docetaxel)，係一組稱為“紫杉醇(taxane)”的藥物之一者， 其係得自紫杉樹的樹幹及針葉，係第一個呈現比多路賓 (doxorubin)顯著更高的反應速率之抗癌藥劑，多路賓係一 活性很高的藥劑且廣泛地被用於轉移性乳癌的第一線治療 之化學療法中。多烯紫杉醇也是第一個化療藥物以單獨藥 10 劑即展現令晚期乳癌患者有增加的存活，相較於普遍使用 ’於此類族群之絲裂霉素C(mitomycin C)與長春鹼 (vinblastine)的組合方案。長春鹼與多烯紫杉醇之組合中疾 病惡化的時間與治療失效的時間之中位數係顯著地較長於 長春驗與絲裂霉素C之組合者，且長春驗與多浠紫杉醇之組 15合中一年存活率係顯著地更高。有關多烯紫杉醇於其他的 人類惡性腫瘤，諸如··卵巢癌、肺癌、頭頸部癌、胃癌及 胰臟癌，有希望的結果也被記載。 太平洋紫杉醇（paclitaxel)，也是一種“紫杉醇 (taxane)”，結合至微管且防止該等分子組合解體，藉此抑 20制有絲分裂（細胞分裂）。紡錘體靜止使得細胞無法分裂成子 細胞。太平洋紫杉醇係最有效於對抗卵巢癌與晚期乳癌。 荷爾蒙療法可以是非常有效於降低女性之荷爾蒙受器 陽性的乳癌再發危險性。它莫西芬(Tam〇xifenM^、_荷爾蒙 療法最長施行約-30年。其阻斷了雌激素對乳癌細胞的作 200812621 用，防止該等細胞生長。它莫西芬可減少停經後婦女40-50% 之再發率，以及停經前婦女30·50%之再發率。其也降低未 又波及的乳房中發展新的乳癌之危險性，以及可延緩晚期 疾病之惡化。 5 近年來，芳香酶(aromatase)抑制劑已被使用為荷爾蒙 療法此*員型療法只建議用於停經後婦女之荷爾蒙受器陽 性的乳癌。其運作係藉由阻斷肌肉或脂肪組織中雌激素製 造，此係停經後之女性主要的雌激素來源，停經後卵巢停 止製造顯著量的雌激素。 1〇 在美國，前列腺癌係最普遍也是男性第二大癌症死

因。約10%的初始前列腺癌病例呈現轉移疾病。然而，其 餘者，儘官經外科手術、射線或藥物治療，轉移也會發展， 這些轉移者最終會變成荷爾蒙療法頑抗型。化學療法使用 於何爾蒙頑抗型（非雄性素依賴型）進行性前列腺癌（HRpc) 15中已歷經分析為效果不良且高毒性。更新的含有多烯紫杉 醇之方案已顯示存活效益優於先前緩和性方案。儘管此一 面趨勢’經:夕稀紫杉醇與潑尼松(pre(Jnis⑽幻治療的HRPC 〜者存/舌中位數係僅18·9個月；清楚地，需要更有效的 方案供治療HRPC患者。 /雖然某些現今可獲得的抗癌治療之成功、完整的反應 係不常見，且這些治療頑抗型之患者族群仍然廣大。因此， 新方案之發展，特別是能擴增或加強其他抗贊生劑的抗癌 活性者係需要的。 鑒於IGF-1與IGF-1R在癌症或其他增生疾患（當IGF-1 8 200812621 及/或IGF-1R過度表現）此類疾病之角色，針對IGF-1R的抗 體已被製造，其等阻斷IGF-1或IGF-2與IGF-1R之結合。此 等抗體係描述於，例如，國際專利申請號WO 02/053596， 在2002年7月11號公開；國際專利申請號w〇 05/016967與 5 WO 05/016970，都在2005年2月24號公開；國際專利申請號 WO 03/106621，在2003年12月24號公開；國際專利申請號 WO 04/083248，在2004年9月30號公開；國際專利申請號 WO 03/100008，在2003年12月4號公開；國際專利申請號 WO 04/087756,在2004年10月14號公開；國際專利申請號 10 WO 05/005635,在2005年1月26號公開。因為其等阻斷腫瘤 細胞存活路徑之能力，所以可望使用此等抗IGF_1R抗體來 治療病患之癌症，特別是非血液性惡性腫瘤，以獲彳寻改盖 的臨床效益，相對於單獨的標準癌症治療方案。 【發明内容】 15 發明概要 本發明係關於一種用以治療一晚期非血液性惡性腫瘤 患者之方法，該患者係需要此治療，該方法包含一步驟： 投予該患者一治療有效量的抗IGF-1R抗體。 更特定地，本發明係關於一方法，其包含如不步驟： 2〇 投予該患者一專一地結合至IGF-1R之抗體以及至少一治療 有效量的藥劑，該藥劑係選自以下所構成之組群：一烧化 劑、一葉酸拮抗劑、一定結抗劑、一胞毒性抗生素、一 鉑化合物、一紫杉醇(taxane)、一長春花鹼(Vinca alkal〇id卜 一拓樸異構酶抑制劑、一EGFR抑制劑以及一荷爾蒙療法藥 9 200812621 劑。較佳地，該抗體係專一地結合至人類IGF-1R。 本發明的一個較佳具體例中，該抗IGF-R抗體具有下述 性質··⑻對於人類IGF-1R的結合親和力係^為8乂10-9或更 少，以及(b)對人類IGF-1R與IGF-1之間的結合抑制為IC50少 ' 5 於 ΙΟΟηΜ。

Si 本發明的另一個較佳具體例中，該抗IGF-1R抗體包 含··（a) —重鏈係包含一抗體之CDR-1、CDR-2與CDR-3的胺 基酸序列，該抗體係選自以下所構成之組群·· 2.12.1、 2·13·2、2.14.3、4·9·2、4.17.3及6丄1，以及(b)—輕鏈係包 10 含一抗體之CDR-1、CDR-2與CDR-3的胺基酸序列，該抗體 係選自以下所構成之組群·· 2.12.1、2.13.2、2.14.3、4.9.2、 4·17·3及6·1·1或(c)多個序列係來自一選自以下所構成之組 群· 2·12·1、2.13.2、2.14.3、4·9·2、4.17.3及6.1.1 之抗體的 CDR序列且具有變化，該等序列係選自於守恆性變化之組 15群，其中該守恆性變化係選自於下述之組群：非極性殘基 φ 被其他非極性殘基取代、極性帶電性殘基被其他極性非帶 電性殘基取代、極性帶電性殘基被其他極性帶電性殘基取 代，以及結構上相似的殘基之取代；以及非守恆性取代， 其中該非守恆性取代係選自於下述之組群：以極性帶電性 2〇殘基取代極性非帶電性殘基以及以非極性殘基取代極性殘 ν 基、添加及刪減。 本發明也關於一種用於治療一非血液性惡性腫瘤之藥 學組成物，包含：⑻一治療有效量的專一地結合至IGIMr 之抗體，（b)至少一治療有效量的藥劑，該藥劑係選自以下 10 200812621 所構成之組群··一烷化劑、一葉酸拮抗劑、一嘧啶拮抗劑、 一胞毒性抗生素、一鉑化合物、一紫杉醇(taxane)、一長春 花鹼(vinca alkaloid)、一拓樸異構酶抑制劑、一EGFR抑制 劑以及一荷爾蒙療法藥劑，以及(c) 一藥學上可接受的載劑。 M 5圖式簡單說明 第1 A-1C圖顯示來自六種人類抗IGF-1R抗體的輕鏈可 變區域之核苷酸序列相互比對以及與生殖細胞序列之比 對。第1A圖顯示抗體2.12.1 (序列辨識編號：1)、抗體2.13.2 _ (序列辨識編號：5)、抗體2.14.3 (序列辨識編號：9)以及抗 10 體4.9.2 (序列辨識編號：13)的輕鏈可變區域(VL)之核苷酸 序列相互比對以及與生殖細胞Vk A30序列（序列辨識編 號：39)之比對。第1B圖顯示抗體4,17.3 (序列辨識編號:17) VL之核苷酸序列與生殖細胞Vk 012序列（序列辨識編號： 41)之比對。第1C圖顯示抗體6.1.1 (序列辨識編號：21) VL 15 之核苷酸序列與生殖細胞Vk A27序列（序列辨識編號：37) 之比對。該等比對亦顯示各個抗體之VL的CDR區域。第 ® 1A-1C圖的一致性序列（consensus sequence)係分別地顯示 於序列辨識編號：53-55。 第2A-2D圖顯示來自六種人類抗IGF-1R抗體的重鏈可 ， 20 變區域之核苷酸序列相互比對以及與生殖細胞序列之比 w ’ 對。第2A圖顯示抗體2.12.1 (序列辨識編號·· 3)的重鏈可變 區域(VH)之核苷酸序列與生殖細胞VH DP-35序列（序列辨 識編號：29)之比對。第2B圖顯示抗體2.14.3 (序列辨識編 號·· 11) VH之核苷酸序列與生殖細胞VIV-4/4.35序列（序列 11 200812621 辨識編號：43)之比對。第2C-1與2C-2圖顯示抗體2·13·2 (序 列辨識編號·· 7)、抗體4·9·2 (序列辨識編號·· 15)及抗體6丄1 (序列辨識編號：23) VH之核苷酸序列與生殖細胞VH DP-47 序列（序列辨識編號：31)之比對。第2D圖顯示抗體4· 17·3 (序 5 列辨識編號：19) VH之核苷酸序列與生殖細胞VHDP-71序 列（序列辨識編號：35)之比對。該等比對亦顯示各個抗體的 CDR區域。第2A-2D圖的一致性序列係分別地顯示於序列辨 識編號：56-59。 第3Α圖顯示2.13.2與2.12.1的重鏈與輕鏈之不同的區 10 域之突變數目，相較於生殖細胞序列。第3A-D圖顯示抗體 2.13.2與2.12.1的重鏈與輕鏈之序列與衍生該等抗體之生殖 細胞序列之比對。第3Β圖顯示抗體2.13.2的重鏈胺基酸序列 (序列辨識編號：45)與生殖細胞DP-47(3-23)/D6-19/JH6的胺 基酸序列（序列辨識編號· 46)之比對。第3C圖顯示抗體 15 2·13·2的輕鏈胺基酸序列（序列辨識編號·· 47)與生殖細胞 A30/Jk2的胺基酸序列（序列辨識編號·· 48)之比對。第3D圖 顯示抗體2.12.1的重鏈胺基酸序列（序列辨識編號：49)與生 殖細胞DP-35(3-ll)/D3-3/JH6的胺基酸序列（序列辨識編 號：50)之比對。第3E圖顯示抗體2.12.1的輕鏈胺基酸序列 20 (序列辨識編號：51)與生殖細胞A30/Jkl的胺基酸序列（序列 辨識編號：52)之比對。關於第3B-E圖，該等訊息序列係斜 體者，該等CDR係劃底線者，該等不變區域係粗體者，該 等架構(FR)突變係以正號(+)在該胺基酸殘基上方標出，以 及該等CDR突變係以星號在該胺基酸殘基上方標出。 12 200812621 第4圖顯示抗IGF-1R抗體2·13·2及4·9·2減少3T3-IGF-1R 腫瘤中之IGF-1R磷酸化作用的信號。 第5圖顯示抗IGF-1R抗體2.13 ·2抑制3Τ3 -IGF-1R腫瘤於 活體内之生長。 、 5 C實施方式】 、 較佳實施例之詳細說明 本發明關於非血液性惡性腫瘤之治療，包括：乳癌、 • 肺癌、腦癌、皮膚癌、卵巢癌、前列腺癌、頭頸部癌、大 腸直腸癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、食道癌及胰臟癌，以及 10兒童的固態性腫瘤。早期與晚期(轉移性)癌症之治療都在本 發明範疇内。較佳具體例中，本發明方法係使用於治療乳 癌、前列腺癌及非小細胞肺癌（NSCLC)。 目前有許多類型的化學治療藥劑被用來治療非血液性 惡性腫瘤，其等係適用於本發明之組合式療法。例如，燒 15 化劑係一類會烷化DNA的藥物，限制DNA股之解捲 % (uncoiling)與複製。烷化劑包括：環磷醯胺 (cyclophosphamide，CYTOXAN)、異環磷醯胺（ifosfamide， IFEX)、氮芥氫氣酸鹽（mechlorethamine hydrochloride MUSTARGEN)、塞替派(thiotepa，THIOPLEX)、鏈脲佐菌素 20 (streptozotocin，ZANOSAR)、卡氮芥(carmustine，BICNU、 w GLIADEL WAFER)、羅氮芥(lomustine，CEENU)以及達卡巴 嗉(dacarbazine，DTIC-DOME)。供用於本發明方法之一較佳 的烷化劑係環磷醯胺。 葉酸拮抗劑結合至二氫葉酸還原酶(DHFR)且干擾嘯 13 200812621 啶（胸腺嘧啶)合成。曱胺喋呤（methotrexate，MATREX、 FOLEX、TREXALL)、三曱曲沙(trimetrexate，NEUTREXIN) 及培美曲唑(pemetrexed，ARIMTA)係葉酸拮抗劑，其等適用 於本發明之方法中。除了DHFR，培美曲唑也抑制胸苷酸合 5 成酶與甘胺醯胺核苷酸甲醯基轉移酶，另外兩個涉入胸腺 嘧啶合成之葉酸依賴型酵素。 u密13定拮抗劑抑制涉入嘴咬合成之酵素。當為嘴咬類似 物，其等也藉由與正常核苷酸競爭被納入DNA分子而干擾 DNA製造。適用於本發明方法之嘧啶拮抗劑包括·· 5-氟尿 10 嘧啶(5-FU);卡西他汀(capecitabine，XELODA) ; 5，-去氧-5-氟尿苷（5’-FDUR)的前驅藥，其係在活體内被酵素轉換成 5-FU ;雷替曲塞(raltitrexed，TOMUDEX);替加氟-尿嘧啶 (tegafur-uracil，UFTORAL);以及吉西他汀（gemcitabine， GEMZAR)。 15 蒽環黴素（anthracycline)抗生素藉由嵌入DNA雙股間 抑制DNA解捲而引發一細胞毒殺作用。蒽環黴素及蒽環黴 素衍生物包括：多路賓（doxorubin)氫氯酸鹽(ADRIAMYCIN， RUBEX，DOXIL)、表路賓(epimbicin)氫氣酸鹽(ELLENCE， PHARMORUBICIN)、達諾路賓（daimorubicin，CERUBIDINE， 20 DAUNOXOME)、尼莫路賓（nemorubicin)、埃達路賓 (idarubicin)氫氣酸鹽（IDAMYCIN PFS，ZAVEDOS)以及米 托蒽醌(mitoxantrone，DHAD，NOVANTRONE)。供用於本發 明方法之一較佳的蒽環黴素包括··多路賓及表路賓。 其他胞毒性抗生素係供用作為癌症化學治療劑且適用 14 200812621 於本發明。這些包括：放線菌素D(actinomycin D， COSMEGEN)、普卡黴素(plicamycin，ΜΓΓΗΓιΑαΝ)、絲裂 霉素(mitomydn，MUTAMYCIN)，以及平陽黴素(bleomycin， BLENOXANE) °放線菌素〇係特佳的。

5 鉑化合物藉由插入作用及嵌入DNA雙股間（抑制DNA 之解捲）而發揮抗贅生物作用。有用於本發明方法中之鉑化 合物包括··順鉑（cisplatin，PLATINOL)及卡鉑（carboplatin， PARAPLATIN) 〇 紫杉醇(taxane)促進微管之組合而抑制微管解體成微 10小管，藉此阻斷有絲分裂時細胞破解紡錘體之能力。其等 在作為單一樂劑療法以及與其他化療劑組合，已展現顯著 對抗_多固態腫瘤的活性。本發明之組合式療法之一具體 例包括：使用一或更多紫杉醇與IGF-1R抗體之組合。用以 與IGF-1R抗體組合之適合的紫杉醇包括：多烯紫杉醇 I5 (docetaxel，TAXOTERE)及太平洋紫杉醇（pacUtaxel， TAXOL)。 長春花鹼(vinca alkaloid)，相似於紫杉醇，係“紡錘體 毒樂”，作用在形成有絲分裂紡錘體之微管。其等藉由干擾 微管之組合，防止紡錘體被形成因而抑制有絲分裂。長春 20花鹼包括：長春地辛(vindesine，ELDISINE)、硫酸長春鹼 (vinblastine sulfate，ONCOVIN)以及酒石酸長春瑞濱 (vinorelbine tartrate，NAVELBINE)。供用於本發明方法之一 較佳的長春花鹼係長春瑞濱。 喜樹鹼(camptothecin)類似物透過抑制拓樸異構酶而作 15 200812621 用’拓樸異構酶係DNA複製與組裝的關鍵酵素。拓樸異構 酶I的位準在腫瘤細胞係高於正常細胞。有用於本發明方法 之吾樹驗類似物包括·依立替康（irin〇tecan，CAMPTOSAR) 以及妥迫替康（topotecan，HYCAMTIN)。依立替康係特佳 5 的。 拓樸異構酶Π之抑制劑干擾正常DNA分解、重組程序 (就如拓樸異構酶I之抑制劑之作用），且其等也干擾新複製 的染色體之分離，導致染色體斷裂突變及可能的細胞死 亡。前述討論的蒽環黴素(anthmcycline)抗生素展現拓樸異 10 構酶Π抑制活性。鬼臼毒素(p〇d〇phyllotoxin)衍生物，一種 盾葉鬼臼的萃取物其係一種抗有絲分裂的糖苷，也是拓樸 異構酶II抑制劑。用於本發明中之合適的鬼臼毒素衍生物包 括：依托泊苷（etoposide，VEPESID)、磷酸依托泊苦 (etoposide phosphate，ETOPOPHOS)，以及替尼泊苦 15 (teniposide，VUM0N)。依托泊苷係特佳的。 針對上皮生長因子受體(EGFR)酪胺酸激酶(TK)的抑 制作用之化合物代表一相當新類型的抗贅生藥物，其等係 有用於本發明方法。許多人類癌症表現EGFR家族的成員於 細胞表面。當一配位子結合至EGFR，其抵阻一細胞反應之 2〇 串聯，該細胞反應會導致細胞分裂增加與影響癌症發展與 惡化之其他方面，包括：血管新生、轉移性擴散以及抑制 細胞凋亡。EGFR-TK抑制劑可選擇性地以EGFR家族成員 (EGFR (亦稱為 HER1 或 ErbB-1)、HER2/neu (亦稱為 ErbB-2)、HER3 (亦稱為ErbB-3)或HER4 (亦稱為ErbB-4))之 16 200812621 一者為目標，或以其等之兩者或以上為目標。適用於本發 明之EGFR-ΤΚ抑制劑包括：吉非替尼(gefitinib，IRESSA)、 埃羅替尼（erlotinib，TARCEVA)、曲妥珠單抗(trastuzumab， HERCEPTIN)、盤尼圖單抗扣11忧1111111111&1)，ABX-EGF; 5 Abgenix/Amgen)、拉帕替尼（lapatinib，GlaxoSmith- Kline)、 CI-1033 (Pfizer)、GW2016(GlaxoSmithKline)、EKB-569 (Wyeth)、PKI-166(Novartis)、CP-724,714 (Pfizer*)以及 BIBX-1382 (Boeringer-Ingelheim)。其他的EGFR-ΤΚ抑制劑 係描述於美國專利公開號US 2002-0169165A1，公開於2002 10 年11月14曰。 本發明組合式療法的另一具體例包括：使用荷爾蒙療 法與IGF-1R抗體之組合’於乳癌治療中特別是抗雖激素。 某些荷爾蒙治療係與雌激素競爭乳房組織中的結合位置。 這些包括檸檬酸它莫西芬(tamoxifen citrate，NOLVADEX) 15 以及氟維司群(fulvestrant，FASLODEX)。相似地，抗雄激素 阻斷睪固酮受器且因此係有用於雄激素依賴型前列腺癌之 治療。 其他荷爾蒙治療包括芳香酶(aromatase)抑制劑。這類 的荷爾蒙劑使芳香酶失活，該酵素將雄激素轉換成雌激 20素。適用以與IGF- 1R抗體組合使用之芳香酶抑制劑的實 例，包括··阿那曲錯（anastrozole，ARIMIDEX)、雷曲錯 (letrozole，FEMARA)、依曼適達(exenleStane，AROMASIN) 以及法曲錯氫氯酸鹽（fadrozole hydrochloride)。用於本發明 方法中之特佳的芳香酶抑制劑係依曼適達。 17 200812621 v

抗體與一額外治療劑之共同投予（組合式療法）涵蓋投 予一包含該抗IGF-1R抗體與一或更多額外治療劑之藥學組 成物，以及投予二或更多分開的藥學組成物，其中一者包 含該抗IGF-1R抗體且其餘者包含該（等）額外的治療劑。並 且，雖然共同投予或組合(聯合的)療法一般地意指，該抗體 與額外的治療劑係在同一時間一起被投予，其亦涵蓋該治 療之個別的組份被同時的、接續的或分開投藥。 本發明亦涵蓋在該第-及第二組份之外有其他治療劑 之投予，同時地或接續地投與這些組份之一者或更多。此 10等治療劑包括：鎮痛齊j、癌症疫苗、抗Α管劑、抗增生劑 及止吐劑。較佳的止吐劑包括：止敏吐（aprepit⑽t)、昂丹 司瓊氫氯酸鹽(ondansetron hydrochloride)、格拉司瓊氫氯酸 鹽（granisetron hydrochloride)以及甲氧氯普胺 (metoclopramide)。 15 各個投予之期間變異可從快速投予至連續灌注。結果 疋對於本發明之目的，該組合不獨斷地受限於獲自組成 份之物理關聯，也限於允許分開投予者，其係可被同時地 ^分開-段時間投予。依據本發明之組成物較佳的係可不 、、二技予然而，這些組成物在定位的局部性療法中可被 20 口服地或腹膜内地投予。 一誠如熟習本項技藝者會認知，欲被使用與IGF-1R抗體 、、、^的/σ療劑之選擇，以及其等之使用時效，將會部份地 依欲治療之癌症的類型與分期而決定。例如，早期乳癌中 癌症為擴政至乳房之外），一般地手術與放射線照射後 18 200812621 接著輔助性化學療法或輔助性荷爾蒙療法，於本發明方法 中，其中任一者可被與IGF-1R抗體組合。對於早期乳癌之 典型的輔助性化學療法包括··環磷醯胺 (cyclophosphamide)、甲胺喋呤（meth〇trexate)與 5-fu 5 (“CMF”）； 5-FU、多路賓（doxorubin)與環填醯胺(“FAC”)； 多烯紫杉醇(docetaxei)、多路賓與環磷醯胺(“TAc，，）；多路 賓與環磷醯胺(“AC”）；多路賓與環碟醯胺(“TAC”)隨後太平 洋紫杉醇（paclitaxel)(“AC and T，，）；以及 5-FU、表路賓 (epimbicin)與環磷醯胺(“FEC”）。它莫西芬(tamoxifen)係在 10 此分期之較佳的荷爾蒙治療。 局部性晚期乳癌中，此時癌症僅擴散至鄰近的組織或 淋巴結’邊患者係先給予化學療法再作手術與放射線照 射，隨後輔助性荷爾蒙療法。任擇地，手術/放射線照射係 接著輔助性化學療法，之後輔助性荷爾蒙療法。IGF-1R抗 體可被與化療劑或荷爾蒙治療劑一起投予，不管其等是在 手術/放射線照射前或後使用。對於局部性晚期乳癌之典型 的化學療法方案包括FAC、AC、FEC以及多路賓加上多浠 紫杉醇(“AT”）。 轉移性乳癌係已自乳房起始處擴散至身體其他部位。 20 化學療法可選擇地可與荷爾蒙療法一起進行。目前第一線 荷爾蒙療法包括它莫西芬與阿那曲錯(anastrozole)。目前第 一線化學療法方案包括·· FAC、TAC、多路賓加上多烯紫杉 醇、太平洋紫杉醇、卡西他汀（capecitabine)、長春瑞濱 (vinorelbine)及曲妥珠單抗(trastuzumab)。第二線化學療法 19 200812621 冶療包掊：多烯紫杉醇單獨或與卡西他汀之組合。本發明 之方法係適用於第一線療法與第二線療法。 在美國’太平洋紫杉醇與卡麵(carboplatin)之組合已被 接受作為無法開刀的第IIIB期（即，癌症已擴散至接近肺之 5…構、至縱鵃腔中之淋巴結或胸腔另一側或下頸部之淋巴 、、、口）以及第IV期（即，癌症已擴散至身體的另一部份或至肺的 另一葉）非小細胞肺癌（NSCLC)之第一線治療的標準照護。 但疋，在第IV期為主的族群之患者進行狀態04有效性研 九，整體的反應率只有將近28%。在歐洲，NSCLC的第一

10 線/σ 療係吉西他汀(gemcitabine)與順鉑（cisplatin)。NSCLC 的其他治療方案包括··太平洋紫杉醇單獨或加上順鉑或吉 西他/丁’多烯紫杉醇單獨或加上順鉑或吉西他汀；長春瑞 濱單獨或加上吉西他>丁；依立替康（irin〇tecan)單獨或加上 吉西他汀；培美曲唑(pemetrexed);以及吉非替尼（gefitinib)。 15 已知經由101^111的訊息傳遞係細胞株的癌細胞生長力 (tumorgenicity)所需且已顯示降低化學療法的細胞毒殺 性’以及阻斷IGF-1R的活性增強現今療法的有效性且在動 物模式中防止腫瘤之惡化。因此期待一IGF_1R的抑制劑， 如本發明之該等抗體，當被組合給予時會減少腫瘤細胞存 20 活且加強化學療法的療效。 當與細胞一起培養，完整的人類單株抗體，此等抗體 係對IGF-1引發的受器自體填酸化作用有高度專一性且係 強力抑制劑，藉由受器内化(internaiizati〇n)而引起igf-1R 向下調節作用。在ex vivo模式中使固態腫瘤中IGF-1R向下 20 200812621 調節之劑量(31.25-125 μ§)對應於抗體濃度8-40 pg/ml在第1 天以及2-20 pg/ml在第9天。腹膜内投予抗IGF-1R抗體至帶 有腫瘤之無胸腺小鼠(該腫瘤係NIH-3T3細胞株經轉染 IGF-1R而過度表現之）產生一劑量依賴型之腫瘤生長抑制 5 作用。該致使50%生長抑制作用之IGF-1R抗體血清濃度係 20 pg/ml在第1天，以及13 pg/ml在第9天。相似的抗腫瘤研 究係延伸至人類腫瘤異種移植(xenograft)模式。作為單獨藥 劑，抗IGF-1R抗體抑制一些異種移植模式之生長，包括·· 乳癌、肺癌及大腸直腸癌。 10 抗IGF- 1R抗體與太平洋紫杉醇或卡鈷之組合已被測試 於H460及EBC-1人類NSCLC腫瘤異種移植模式。相較於各 單獨藥劑，抗IGF-1R抗體與這些藥劑之組合增加其等之腫 瘤生長抑制作用。 除非在此有不同定義，有關本發明中所使用的科學、 15技術及醫學上用語應具有本項技術領域中具有通常技藝者 所了解之意義。一般地，描述於此之細胞及組織培養、分 子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學以及蛋白質與核酸 化學等技術相關術語係本項技藝中所詳知且普遍地使用 者。 除非有不同指稱，以下的用語應被了解為具有以下意 義： 一“抗體”指一完整的免疫球蛋白或一會與該完整抗體 万兄爭特疋結合之抗原結合部位。抗原結合部位可藉由重組 DNA技術或藉由對完整抗體之酵素或化學切解而被產生。 21 200812621 其中’抗原結合部位包括：Fab、Fab’、F(ab，)2、Fv、dAb 以及互補性決定區域(CDR)片段、單鏈抗體(scFv)、嵌合抗 體、二聚體(diabodies)以及含有一免疫球蛋白的至少一部份 之多肽，該部份係足以提供該多肽與抗原之專一性結合。 5 免疫球蛋白鏈具有一般性相同結構，相對地守恒的骨 架區（FR)藉由三個高度可變區而被聯合，該三個高度可變 區也稱為互補性決定區域或CDRs。來自各對中的兩條鏈之 該等CDRs係藉由骨架區被排準，而能夠結合至一特定抗原 決定基(epitope)。從N-端至C-端，氫鏈與重鏈皆包含以下組 10 域(domain): FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3 及 FR4。 各組域之胺基酸的分配係依據下述之定義·· Kabat， Sequences of Proteins of Immunological Interest (National

Institutes of Health，Bethesda，Md· (1987 and 1991))，或

Chothia & Lesk, J. Mol Biol 196:901-917 (1987); Chothia 15 et al·，342:878-883 (1989)。

一“經單離的抗體”係一抗體其係··（l)未聯合有自然地 相關的組份，包括其他天然地相關的抗體，該天然地相關 的抗體在原始狀況下係相伴隨的；（2)不含有來自相同物種 之其他蛋白質；（3)由來自一不同物種之細胞所表現者；或 20 (4)非自然存在者。經單離的抗體之實例包括：一抗IGF-1R 抗體其係經使用IGF-1R作親和力純化之經單離的抗體、一 抗IGF-1R抗體其係由一融合瘤或其他細胞在體外合成，以 及一人類抗IGF-1R抗體其係來自一基因轉殖小氣。 該“嵌合抗體，，用語指一抗體其含有一或多個區域係來 22 200812621 自一抗體以及一或多個區域係來自另一抗體。一較佳的具 體例中，一或多個CDRs係取自一人類抗IGF-1R抗體。一更 佳的具體例中，所有的CDRs係取自一人類抗lGF_1R抗體。 另一較佳的具體例中，該等來自一個以上的人類抗IGF-1R 5 抗體之CDRs係被混合且套合於一嵌合抗體中。進一步地， 該等骨架區可取自該等相同的抗IGF-1R抗體之一者、來自 一或多個不同的抗體（如：一人類抗體）或來自一擬人化抗 體。 該“抗原決定基”用與包括任何能特定結合至一免疫球 10蛋白或T-細胞受器之蛋白質決定位。抗原性決定位通常由 分子之化學活性表面組群所構成，如··胺基酸或糖側鏈， 且通常具有特殊的三維結構上特性以及特殊帶電特性。一 抗體被稱為專一地結合至一抗原係當解離常數(dissociation constant) < 1 μΜ，較佳地 < 1〇〇 ηΜ以及最佳地 s 1〇 nM。 15 當應用至多肽，該用語“實質上相同，，意指兩個胜肽序 列’當被最佳地排列，諸如藉由GAP或BESTFIT程式使用 内定間隙比重，該兩個胜肽序列共同有至少75%或80%的序 列相同性，較佳地至少90%或95%的序列相同性，甚至更佳 地至少98%或99%的序列相同性。較佳地，那些不相同的殘 20基位置係守恆性胺基酸取代。一“守恆性胺基酸取代，，係一 胺基酸殘基係由另一具有相似化學性質（如··電性或疏水性) 的側鏈(R基)之殘基所取代。一般地，一守恆性胺基酸取代 不會實質地改變一蛋白質的功能性質。若當兩個或更多胺 基酸序列各別差異係守恆性取代，由於該取代的守恆性 23 200812621 質，該序列相同性百分比或相似程度可被向上調整。進行 此調整之手段係詳知於具有本項技藝者。參見，例如， Pearson, Mei/w也尬所乂 24.307-31 (1994)。具有相似化 學性質的側鏈之胺基酸組群之實例包括：丨）脂肪性侧鏈： 5甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸；2)脂肪性_ 經基側鏈：絲胺酸及經丁胺酸，3)含醯胺基側鏈：天門冬 醯胺酸及麩醯胺酸；4)芳基侧鏈：苯丙胺酸、酪胺酸及色 胺酸；5)鹼性側鏈··離胺酸、精胺酸及組胺酸；以及6)含硫 側鏈：半胱胺酸及甲硫胺酸。守恆性胺基酸取代組群包括： 10 纈胺酸-白胺酸-異白胺酸、苯丙胺酸-酪胺酸、離胺酸-精胺 酸、丙胺酸-纈胺酸、麩胺酸-天門冬胺酸以及麩醯胺酸-天 門冬醯胺酸。 較佳的胺基酸取代係下述者：（1)減少蛋白質水解作用 感受性、（2)減少氧化作用感受性、（3)改變結合親和力供形 15 成蛋白質複合物(4)改變結合親和力以及(5)提供或修飾此 等類似物的其他物化或功能性質。此等類似物可包括多種 突變的序列而不是該自然產生的胜肽序列。例如，單獨戈 多重胺基酸取代(較佳地，守恆性胺基酸取代）可進行於該自 然產生的序列中（較佳地，在該多肽形成分子間接觸的組域 2〇之外）。一守恆性胺基酸取代應不實質地改變該母序列的結 構特性(例如，一胺基酸之置換不傾向破壞發生在母序列之 螺旋，或瓦解該母序列特有的其他類型二級結構）。 該片語“組合”涵蓋了治療時之個別組份同時、接續戈 分開給藥。例如，該抗體可被每三天投予一次，而該另外 24 200812621 的治療劑係被每天投予一次。在該另外的治療劑對該疾患

治療之前或後續，該抗體可被投予。相似地，該抗IGF-1R 抗體可在其他療法之前或後續被投予，該其他療法如：放 射療法、化學療法、光動力療法、外科手術或其他免疫療 5 法。 該片語“同步地”及“同時地”係可互換地使用且意指本 發明的組合式療法之化合物係被投予於（1)同一時間，或(2) 在一共同治療排程的過程間之不同時間點。該用語“接續 地”使用於此意指第一組份被投予後，隨後第二組份被投 10予。抗IGF-1R抗體可以是該第一組份或第二組份。一組份 被投予後，該第二組份可實質地在該第一組份之後馬上被 投予，或者該第二組份可在該第一組份之後一有效期間内 被投予；該有效期間係該第一組份投予後到發揮最大效益 所需時間。 15 該用語“病患”包括哺乳類。一較佳具體例中，該哺乳 類係人類。 A用扣冶療(treating)’’，使用於此，除非有不同指稱， 思指回復、舒緩、抑制所指之疾患或病況之惡化或此疾患 之一或更多症狀，或預防此等狀況。該用語“治療 2〇 (treatment)”，使用於此，除非有不同指稱，指上述“治療 (treating)”定義之治療動作。 人⑷几體避免了某些相關於存有小鼠或大鼠可變及/ 或固定區域的抗體之問題。更佳的係完整的人類抗人類 IGF-1R抗體。⑦朗人餘人類腳^抗體被認為會使内 25 200812621 在對小鼠或來自小鼠的單株抗體(Mabs)之免疫性或過敏性 反應最小化，因此增加了該被投予的抗體之有效性與安全 性。完整的人類抗體之使用被預期可提供實質利益給慢性 與復發性人類疾病之治療’如發炎反應及癌症，其可能需 5 要重複的抗體投予。另一具體例中，本發明提供一不結合 補體之抗IGF-1R抗體。 本發明的另一態樣，該抗IGF-1R抗體以高親和力結合 至IGF-1R。一具體例中，該抗IGF-1R抗體結合至IGF-1R之 Kd為1x1CT8M或更少。一更佳的具體例中，該抗體結合至 10 IGF-1R之Kd為lxl〇-9M或更少。一甚至更佳的具體例中，該 抗體結合至IGF-1R之Kd為5xl〇-1GM或更少。另一較佳的具 體例中，該抗體結合至IGF-1R之Kd為1χΗΤ10Μ或更少。另 一較佳的具體例中，該抗體結合至IGF-lRiKd係實質上相 同於選自下列抗體：2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2、 15 4.17.3或6·1·1。另一較佳的具體例中，該抗體結合 之1^係實質上相同於一抗體，該抗體包含一或多個CDRs係 來自於選自下列之抗體：2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2、 4·17·3 或 6丄1 〇 本發明亦採用一抗Ϊ G F _ i R抗體其結合之抗原或抗原決 20定基係與一人類抗IGF-1R抗體者相同。本發明也可採用一 抗IGF-1R抗體係與一人類抗IGF_1R抗體交叉競爭者。一較 佳具體例中，該人類抗IGF-1R抗體係2.12.1、2.13.2、2.14.3、 3·1·1、4·9·2、4·Π·3或。另一較佳的具體例中，該人類 抗IGF-1R抗體包含一或多個cdrs係來自於選自下列之抗 26 200812621 ^：2.12.1^2.13.2^2.14.3^3.1.1^4.9.2^4.17.3^6.1.1〇 本發明也可使用-包含由-人類κ基因編石馬之可變序 列之抗IGF-1R抗體來實行。較佳具體例中，該等可變序列 係由Vk Α27、Α30或012基因家族所編碼。一較佳的具體例 - 5中’該可變削列係由人類VKA30基因家族所編碼。一更佳 、 的具體例中，該輕鏈包含不多於十個胺基酸之取代生殖細 胞Vk A27、A30或012，較佳的不多於六個胺基酸之取代， 更佳的不多於三個胺基酸之取代。一較佳的具體例中，該 ® 胺基酸取代係守恆性取代。 10 一較佳的具體例中，該抗IGF-1R抗體的VL，相對於該

生殖細胞胺基酸序列，含有之胺基酸取代相同於抗體 2·12·1、2·13·2、2·14·3、3·1·1、4·9·2、4.17.3 或 6·1·1 的 VL 之任一者或多者。 另一較佳的具體例中，該輕鏈包含一胺基酸序列係相 15 同於抗體2.12.1、2.13.2、2·14·3、3·1·1、4·9·2、4.17.3或6·1·1 的VL之胺基酸序列。另一高度較佳的具體例中，該輕鏈包 _ 含相同於抗體2.12.1、2·13·2、2.14.3、3.1.1、4·9·2、4·17·3 或6.1.1的VL之CDR區域之胺基酸序列。另一較佳的具體例 中，該輕鍵包含至少一胺基酸序列係來自於抗體2· 12· 1、

* 20 2.13.2、2.14.3、3.1.1、4·9·2、4·17·3或6.1.1 的輕鏈之CDR 區域。 本發明也可使用一包含人類重鏈或一衍生自人類重鏈 序列之抗IGF-1R抗體或其部份來實行。一具體例中，該重 鏈胺基酸序列係衍生自一人類Vh DP-35、DP-47、DP-70、 27 200812621 5 DP-71或VIV-4/4.35基因家族。一較佳的具體例中，該重鏈 胺基酸序列係衍生自一人類Vh Dp_47基因家族。一更佳具 體例中，该重鏈胺基酸序列係包含不多於八個胺基酸之改 變自生殖細胞 VH DP-35、DP-47、DP-70、DP-71 或 VIV-4/4.35，較佳的不多於六個胺基酸之改變，更佳的不多 於三個胺基酸之改變。 一較佳的具體例中，該抗IGF_1R抗體的VH，相對於該 生殖細胞胺基酸序列，含有之胺基酸取代相同於抗體 • 2·12·1、2.13.2、2.14.3、3·1·1、4·9·2、4·17·3 或6.1.1 的 VH 10 之任一者或多者。另一具體例中，該胺基酸取代之位置係 相同於發生於抗體2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9. 或6· 1.1的VH之任一者或多者的位置，但是守恆性的胺基酸 取代被進行而不是使用相同的胺基酸。 另一較佳的具體例中，該重鏈包含一胺基酸序列係相 15 同於抗體2·12·；1、2·13·2、2·14·3、3丄卜 4·9·2、4.17.3或6·1·1 • 的VH之胺基酸序列。另一高度較佳的具體例中，該重鏈包 含相同於抗體2·12·1、2·13·2、2·14·3、3·1·1、4.9.2、4.17.3 或6·1·1的VL之CDR區域之胺基酸序列。另一較佳的具體例 中，該重鏈包含來自不同重鏈的CDRs之胺基酸序列。一更 - 20 佳的具體例中，該等來自不同重鏈之CDRs係獲自抗體 2.12·1、2·13·2、2·14·3、3·1·1、4.9.2、4.17.3或6·1·1。 另一具體例中，本發明採用一抗IGF-1R抗體其抑制 IGF-1與IGF-1R之結合或IGF-2與IGF-1R之結合。一較佳的 具體例中，該IGF-1R係人類的。該另一較佳的具體例中， 28 200812621 该抗IGF-1R抗體係一人類抗體。另一具體例中，該抗體或 其部份抑制IGF-1與IGF-1R間之結合的IC5G不大於1〇Q nM。一較佳具體例中，該Η：%不大於l〇nM。一更佳具體例 中，該IC5〇不大於5 nM。該IC5〇可藉由任何習知技藝之方法 • 5 被測量。典型地，一ICso係可由ELISA或RIA測量。一較隹 、 具體例中，該IC50係由RIA測量。 另一具體例中，本發明採用一抗IGF-1R抗體其防止 IGF-1R於IGF-1存在時之活化作用。本發明的另一態樣中， ® 該抗體促使一經該抗體處理的細胞之IGF-1R向下調節。〜 10 較佳具體例中，該抗體係選自抗體2.12.1、2.13.2、2.14.3、 3·1·1、4·9·2、4.17.3或6·1·1，或包含該等抗體之重鏈、輕轉 或抗原結合區域者。 人類抗體可藉由以一IGF-1R抗原來使一包含某些或戶斤 有人類免疫球蛋白基因座的非人類動物起免疫反應而製 15 造。一較佳具體例中，該非人類動物係一XENOMOUSEW， 其係一基因工程製造的小鼠品系，其包含大片段的人類务 疫球蛋白基因座且係缺乏小鼠抗體之製造。參見，如：Green et al. Nature Genetics 7:13-21 (1994)及美國專利第 5,916,771號、第 5,939,598號、第 5,985,615號、第 5,998,209 β 20 號、第 6,075，181號、第 6,091，001號、第 6，114,598號及第 ， 6，130,364號。亦參見，國際專利申請案WO 91/10741公告於 1991年7月25日、WO 94/02602公告於1994年2月3日、WO 96/34096與WO/96/33735 皆公告於 1996年 10月 31 日、WO 98/16654公告於 1998年4月 23 日、WO 98/24893公告於 1998 29 200812621 年6月11日、w〇 98/50433公告於1998年11月12日、w〇 99/45031 公告於 1999年9月 10 日、WO 99/53049公告於 1999 年10月21日、WO 00/09560公告於2000年2月24日、w〇 00/037504公告於2000年6月 29 日。該XENOMOUSEtm製造 5 一似成人的全人類抗體庫，且產生抗原專一性的人類單株 抗體。第二代的XENOMOUSE™其透過導入百萬鹼基大小 的含人類重鏈基座與κ輕鏈基座之生殖母細胞建構物yac 片段，而含有近80%的人類抗體庫。參見Mendez et al. Ge狀izcs 15:146-156 (1997)、Green及Jakobovits /· 10 Md. 188:483-495 (1998)。 該IGF-1R抗原可被與佐劑一起投予以刺激免疫反應。 此等佐劑包括完全或不完全Freund’s佐劑、RIBI (胞壁醯二 肽）或IS C Ο Μ (免疫刺激性複合物）。此類佐劑藉由將該多肽 含納在一區域沉積處而可保護該多肽不被快速分散，或者 15 其等可含有物質會促使宿主分泌巨噬細胞及免疫系統其他 組份的化學趨性因子。 該編碼輕鏈可變區的核酸分子可衍生自該Α30、Α27或 012 Vk基因。一較佳的具體例中，該輕鏈係衍生自A30VK 基因。一甚至更佳的具體例中，該編碼輕鏈可變區的核酸 20 分子含有不多於十個胺基酸之改變自該生殖細胞A30 Vk 基因，較佳的不多於六個胺基酸之改變，更佳的不多於三 個胺基酸之改變。 一具體例中，相較於該抗IGF-1R抗體突變之前’該突 變的抗IGF-1R抗體含有不大於十個胺基酸之改變於VH或 30 200812621 ^ 5 VL區域。一較佳的具體例中，該突變的抗IGF-1R抗體含有 不大於五個胺基酸之改變於VH或VL區域，更佳的不多於三 個胺基酸之改變。另一較佳的具體例中，固定區域有不大 於十五個胺基酸之改變，較佳的不大於十個胺基酸之改 變，甚至更佳的不大於五個胺基酸之改變。 序列辨識編號·· 2、6、10、14、18及22提供六個抗IGF-1R κ輕鏈的可變區之胺基酸序列。序列辨識編號：4、8、12、 • 16、20及24提供六個抗IGF-1R重鏈的可變區之胺基酸序 列。序列辨識編號：26描繪該IGF-1R抗體2.12.1、2·13·2、 10 2.14.3、3.1.1 ' 4.9.2、4.17.3及6·1·1的輕鏈固定區之胺基酸 序列，以及序列辨識編號：25描繪編碼其之核酸序列。序 列辨識編號：28描繪該IGF-1R抗體2·12·1、2·13·2、2.14.3、 3·1·1'4.9.2、4.17.3及6.1.1的重鏈固定區之胺基酸序歹>J，以 及序列辨識編號：27描繪編碼其之核酸序列。序列辨識編 15 號:30、32、34、36及44分別地提供該生殖細胞重鏈DP-35、 • DP-47、DP-70、DP-71及VIV-4的胺基酸序列。序列辨識編 號·· 33提供該生殖細胞重鏈DP_7〇的核酸序列。序列辨識編 號：38、40及42提供三個生殖細胞κ輕鏈的胺基酸序列， 邊六個抗IGF-1R κ輕鏈係衍生自此。 ' 20 該抗IGF-1R抗體可被納入一適用以投予至一個體之藥 予組成物中。典型地，該藥學組成物包含一抗體以及一藥 學上可接受的載劑。使用於此，“藥學上可接受的載劑，，包 括任何所有的溶劑、分散劑基質、塗覆物、抗細菌與抗真 菌劑、等張性與延緩吸收劑，以及相似的生理上相容物。 31 200812621 藥學上可接受的載劑之實例，包括：水、食鹽水、磷酸鹽 緩衝液、葡萄糖、甘油、乙醇以及相似者，及其等之組人。 許夕狀況中，含括等張劑於該組成物中係較佳的，該等張 劑諸如：糖、多元醇(如，甘露糖醇、山梨糖醇）或氯化鈉。 5少篁的輔助物質可被含納，諸如：濕潤或乳化劑、保存岬 或緩衝劑，其等會加強該抗體或抗體部份的保存時間或效 力。 該等藥學組成物可以為各種形式。這些形式包括，例 如，液體、半固態以及固態劑型，諸如：液體溶液(如，注 10射式或輸入式溶液）、分散液或懸浮液、錠片、藥丸、藥粉、 脂質體及栓劑。該較佳的劑型係取決於所欲的投予及治療 &用模式。典型的較佳組成物係注射式或輸入式溶液，諸 如相似於供用於人類被動免疫作用之含其他抗體的組成 物。一較佳的投予模式係非經口的（如：靜脈、皮下、腹腔、 15 肌肉内或輸入投予）。一較佳的具體例中，該抗體係藉由靜 脈注射或輸入投予。另一較佳的具體例中，該抗體係藉由 饥肉内或皮下注射投予。如本項技藝人士所認知者，該投 予路徑及/或模式係依所欲的結果而異。 治療性組成物典型地在製造及儲存時必須是無菌的且 20 穩定的。該組成物可被配方成一溶液、微乳狀液、分散液、 脂質體或其他適合高藥物濃度之有序的結構。無菌的注射 式溶液可被製備，其將一所需量的抗IGF-1R抗體納入於一 合適的溶劑，所需的，與上述一成份或其組合，隨後無菌 過濾。一般地，分散液係藉由將該活性化合物納入一無菌 32 200812621 的含有基本分散基質之載劑以及上述所需的其他成份中而 製備。在供用於製備無菌注射式溶液之無菌粉末的例子 中，該較佳的製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥，其會產生 先前經無菌過濾的溶液中之活性成份與任何附加所需成份 5之粉末。一溶液的適切流體性可被維持，例如， 稽由使用 如卵磷脂之塗覆物，分散液中藉由維持所需的顆粒大小， 以及藉由使用界面活性劑。注射式組成物之延長吸收可藉

由將一延緩吸收劑（例如，單硬脂酸鹽類及明膠）納入該組成 物中而實行。 10 某些具體例中，該活性化合物可被與一會保護該化合 物對抗快速釋放之載劑一起製備，諸如一控制釋放的配 方，包括：植入物、穿皮貼布及微膠囊化的傳遞系統。生 物可降解的、生物相容的聚合物可被使用，諸如··乙烯醋 酸乙烯、聚酸酐、聚甘醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯 15 (P〇1y〇rthoest以及聚乳酸。許多用以製備此等配方之方 法係獲准專利的或一般地為熟習本項技藝者所知。參見， 如·持續且受控式藥物傳遞糸統，J R R〇bins〇n，Μ，Maieei Dekker，Inc” New York，1978 〇 該藥學組成物可包括一“治療上有效量，，或一‘‘預防上 20有效夏的本發明抗體或抗體部份。一“治療上有效量，，指一 於片I】型與所為期間上係有效以達成所欲治療結果之量。一 “治療上有效量”的抗體或抗體部份可依據下列因素而異·· 個體的疾病狀態、年齡、性別以及體重，以及該抗體或抗 體部份促使個體中一所欲反應之能力。一治療上有效量也 33 200812621 是表示該治療效益係勝過該抗體或抗體部份之任何毒性或 有害的作用。一“預防上有效量”指於劑型與所需期間上係 有效以達成所欲預防結果之量。典型地，因為一預防性劑 量係使用於個體有疾病前或疾病早期，該治療上有效量將 5 會少於治療上有效量。 給藥方案可被調整以提供最佳的所欲反應。例如，單 一樂丸可被投予、數個分開的劑量可在一段時間内被投予 或該劑量可因該治療狀況迫切性被依比例地減少或增加。 包含該抗體或包含有該抗體及一或多個附加治療劑之組合 療法之藥學組成物可被配方成用於單一或多個劑量。特別 有利的是，配方成非經口的組成物於劑量單位型式以供容 易地投予及劑量一致性。劑量單位型式於此係用以指物理 上分離的單位而適於作為受治療的哺乳類個體之單位性劑 里，各單位含有一預定量的經計算供產生所欲治療效果之 活性化合物以及相關的所需藥學載劑。本發明的劑量單位 型式之說明書指示係取決於(a)該活性化合物獨特的特性及 斤欲達成的特疋治療或預防效果，以及(b)習知技藝中調配 此活性化合物用於治療個體的敏感性之固有限制。一特別 有用的配方係5 mg/ml抗IGF-1R抗體於一有20 mM檸檬酸 納、pH 5.5、140 mM NaCl及0·2 mg/ml聚山梨糖醇酯80的緩 衝液中。 該抗體’具有或沒有一附加藥劑，至少在該狀況係被 治療、減輕或治癒的期間可被投予一次或多於一次。該抗 體—般地只要腫瘤存在就會被投予，前提是該抗體使該腫 34 200812621 誠癌停止生長或減低其重量或體積。該抗體—般地將如 前述作為-藥學組成物的-部分被投予。該抗體劑量一般 地在0.025-100 mg/kg範圍内，較佳地〇〇5 5〇，更佳 地0.05-20 mg/kg，以及甚至更佳地〇1_1〇mg/kg。須注意的 5是劑量值可依預備減輕的狀況之類型或嚴重度而異。進一 步被了解的是，對於任何特定個體，特定的給藥方案在整 個期間内應依據該個體所需及給予或建議該組成物之投藥 的人之專業判斷來調整，於此所載述之劑量範圍係例示性 且不欲限制該請求的組成物之範圍或實施。 10 該抗體被投予可以是每天三次至每六個月一次。該投 予可以依照以下時程：每天三次、每天二次、每天一次、 母兩天一次、每三天一次、每週一次、每兩週一次、每個 月一次、母兩個月一次、每三個月一次、每六個月一次。 該抗體可被經由口、黏膜、頰内、鼻内、吸入、靜脈内、 15 皮下、肌肉内、非經口的、腫瘤内或局部路徑被投予。 該抗體可被投予在一遠離該腫瘤處的位置。該抗體也 可經由一微幫浦被連續地投予。 某些具體例中，該抗體可以氣霧或可吸入型式被投 予。乾燥的氣霧其為被細緻地分離之固體顆粒且未溶解或 20 懸浮於一液體中的形式，也有用於實施本發明。本發明的 藥學配方可被以一氣霧噴劑的形式投予，例如使用描述於 下述之噴霧器：美國專利第4,624,251號、第3,703，173號、 第3,561，444號及第4,635,627號。該抗體的血清濃度可藉由 任何習知技藝已知的方法被測量。該抗體也可被預防性地 35 200812621 投予以防止癌症或腫瘤發生。此可能是特別有用於具有“高 正常’’ IGF-1位準的患者，因為這些患者已被顯示具有更高 的發生普遍癌症的危險性。參見前述Rosen et al.。 被採用於本發明方法之抗體可被標記。此可藉由納入 5 一可偵測的標誌、而完成，如，納入一經輻射標記的胺基酸 • 或附接一有生物素基團的多肽，該生物素基團可藉由一經 標記的抗生物素(如：有一螢光標誌或酵素活性的鏈黴抗生 • 物素’可藉由光學或比色方法被偵測)。某些狀況中，該標 5己或標遠也可以是治療性的。多種標記多肽以及糖蛋白的 1〇方法係習知技藝已知且可被使用。用於多肽的標記物之實 例包括，但不限於：輻射標記物（如：3H、14c、15N、35s、 9°γ、99Tc、luIn、125ι、、勞光標記物（如：FITC、玫瑰 紅(rhodamine)、鑭榮光體(lanthanide phosphors))、酵素性標 記(如··山葵過氧化酶、半乳糖酶、蟲螢光酵素、鹼性去 15磷酸酶）、化學螢光、生物素基團、被一二級呈報者所辨認 鲁 之預疋的多肽抗原決定位（白胺酸拉鍊配對序列、二級抗體 的結合處、金屬結合組域、抗原決定位標籤）。某些具體例 中’標記物係藉由各種長度的分隔臂來附接用以減少可能 的空間阻礙。 2〇 該等採用於本發明中的抗體較佳地係衍生自表現人類 免疫球蛋白基因的細胞。使用基因轉殖小鼠來製造此等‘‘人 類”抗體係習知技藝已知。該方法之一者係描述於美國專利 申明案第08/759,620號，1996年12月3日申請。亦參見

Mendez et al· Gen拍cs 15:146-156 (1997);Green及 36 200812621

Jakobovits /.幻φ· MeA 188:483-495(1998);歐洲專利案： EP 0463 151 (核准公告於1996年6月）；以及國際專利申請案 WO 94/02602，公開於1994年2月 3 日；WO 96/34096，公開 於1996年10月31日；以及W0 98/24893，公開於1998年6月 5 11 曰。 如上所提及，本發明涵蓋抗體片段之使用。抗體片段， 諸如·· Fv、F(ab’)2以及Fab可藉由切解完整的蛋白質來製 備，如，藉由蛋白質分解酶或化學切解。任擇地，一係截 短基因係被設計。例如，一編碼該F(ab，)2片段的嵌合基因 10可包括數個編碼Η鏈之CH1組域及樞鈕區域(hinge region) 的DNA序列，接著一轉譯停止密碼而產生該截短分子。 一方案中，編碼該重鏈與輕鏈J區域之一致性序列可被 使用來設計募核苷酸，供用作為引子來將有用的限制酶區 位導入該J區域’而用於後續將V區域區段連結至人類c區域 15區段。C區域cDNA可藉由定點突變而被修飾以置放一限制 酶區位在該人類序列的類似位置。 供用以獲取本發明使用的抗體之表現載體包括：質 體、反轉錄病毒、黏接質體(cosmids)、YACs、自EBV衍生 的基因附體(episomes)，以及相似者。一便利的載體通常係 2〇 編碼一功能上完整的人類CH或CL免疫球蛋白序列，且經基 因工程納入適當的限制酶區位，使得任何VH或VL序列可被 容易地插入及表現。此等載體中，剪接(splicing)通常發生 在該經插入的J區域中之剪接供體(donor)區位以及在該人 類C區域前的剪接受體(acceptor)之間，且亦發生在該位於 37 200812621 人類CH表現子内的剪接區域。聚腺嘌呤化及轉譯終點發生 在原始染色體區位之編碼區域下游。該產生的嵌合抗體可 被連接至任何強的起動子(pr〇m〇ter)，包括··反轉錄酶的 LTRs ’ 如，SV-40早期起動子(Qkayama et al.尬>/· CW/·价〇· 5 3:280(1983))，勞氏肉瘤病毒^尺（G〇rman et al prac 鳩乂

AcW 79:6777(1982))，以及莫洛尼氏老鼠白血病病毒 LTR(Grosschedletal· Cell 41:885 (1985));原始的Ig起動子。 被生產來用於本發明之抗體不需一開始就持有一特定 所欲的同型（isotype)。而是，該等抗體在生產時可以是任何 10同型以及之後可使用傳統技術作同型轉換。這些包括直接 重組技術（參見，如美國專利第4,816,397號），以及細胞-細 胞融合技術(參見，如美國專利第5,916,771號）。 如上所提及，本發明的抗體之作用功能（effector function)可被改變，藉由同型抗體轉換至IgGl、IgG2、 15 IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE或IgM而用於多種治療用途。 並且，可避免依賴補體之細胞殺害，例如，經由使用雙專 一性、免疫毒素或輕射標記。 雙專一性抗體可被產生，雙專一性抗體包含：⑴兩個 抗體：一者對IGF-1R有專一性以及另一者對另一分子有專 20 一性(ii)單一抗體其具有一鏈對IGF-1R有專一性以及另第 二鏈對另一分子有專一性，或(iii)一單鏈抗體其對IGF-1R 與其他分子有專一性。此等雙專一性抗體可使用習知技術 來製造，如：Franger et al. 心 4:72-81 (1994);

Wright及Harris如前；及Traunrcker et al· /ηί· Λ Cancer 38 200812621 . 5 (SuppL) 7:51-52(1992)。 用於本發明之抗體也包括：“卡帕體(kappabodies)，，(III et al· PraiaVz 10:949-57 (1997))，“迷你體(minibodies)” (Martin et al. /· 13:5303-9(1994))，二聚體(diabodies) (Holliger et al. Proc. Natl Acad. Sci. (USA) 90:6444-6448 (1993))，以及“結新(janusins)’’(Traunecker et al·五/· 10:3655-3659 (1991)及Traunecker et al· /ηί·又 Cancer 如即/· 7:51-52 (1992))也可被製備。 • 所採用的該等抗體可藉由傳統技術被修飾來作用如免 10 疫毒素。參見，如Vitetta加腸m<9/· 7b而y 14:252 (1993)。亦 參見，美國專利第5，194,594號◦輻射標記的抗體也可使用 已知技術被製備。參見’如Junghans et al. Cancer Chemotherapy and Biotherapy 655-686 (2nd edition, Chafner and Lomgo, eds·，Lippinocott Raven (1996)) ° 亦參見，美國 15 專利第 4,681，581號、第 4,735,210號、第 5，101，827號、第 • 5，102,990號(Re· 25,500)、第 5,648,471 號及第 5,697,902號。 有用於實施本發明的特定抗體包括那些描述於國際專 利申請案WO 02/053596者，其進一步描述抗體2.12.1、 2· 13·2、2.14.3、3.1.1、4·9·2及4.17.3。誠如揭露於該公開的 • 20 φ 申請案，產生這些抗體的融合瘤係寄存在美國菌種中心 (ATCC)，10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209,於2000年12月12日，寄存編號如下·· 融合瘤 寄存編號 2.12.1 PTA-2792 39 200812621 2.13.2 PTA-2788 2.14.3 PTA-2790 3.1.1 PTA-2791 4.9.2 PTA-2789 4.17.3 PTA-2793 這些抗體係完整的人類1§〇2或IgG4重鏈具有人類 <輕 鏈。本發明特定地關於具有這些抗體胺基酸序列之抗體之 使用。 採用於本發明的抗體較佳地有非常高的親和力，典型 10地具有Kds為約10-9至10·11Μ，當測量於固相或溶液相。 使用於本發明之抗體可被表現於非融合瘤細胞之細胞 株。編碼該等特定抗體的〇£^心序列或基因選殖株可被用 於轉型適合的哺乳類或非哺乳類宿主細胞。轉型作用可以 是任何習知將多核苷酸導入一宿主細胞的方法，包括，例 15如將该多核苷酸包裝入一病毒（或一病毒載體）以及將該病 毒（或一病毒載體)轉導入一宿主細胞，或藉由習知轉染方 法，如例示於美國專利第4,399,216號、第4,912,040號、第 4,740,461號及第4,459,455號。用以將異源性多核苷酸導入 一哺乳類細胞之方法係習知技藝所詳知，包括，但不限於： 2〇葡萄糖聚糖介導的轉染、磷酸鈣沉澱、聚凝胺介導的轉染、 原生質體融合、電穿孔法、粒子轟擊法、封包多核苷酸於 脂質體、胜肽接合物、樹枝狀聚合物以及將DNA直接微注 射入核中。 可取得作為宿主供表現用之哺乳類細胞株係習知技藝 40 200812621 所詳知，包括許多可取自美國菌種中心(ATCC)之不死化的 細胞株，包括，但不限於：中國倉鼠卵巢(CH〇)細胞、NS〇〇、 Hela細胞、幼倉鼠腎細胞(BHK)細胞、猴腎細胞(c〇s)以及 人類肝細胞癌細胞(如：Hep G2)。非哺乳類細胞也可被採 5用，包括··細菌、酵母菌、昆蟲及植物細胞。該抗體CH2 組域的定位突變來減少糖化作用係較佳的，其可防止非人 類細胞糖化作用所導致之免疫原性、藥物動力性及/或作用 功能的改變。麵醯胺酸合成酶之表現系統係討論於歐洲專 利第0216846號、第0256055號、第0323997號以及歐洲專利 1〇申請案第89303964.4號的全部或相關部份。 使用於本發明之抗體也可被基因轉殖式地製造，經由 一轉殖有感興趣的免疫球蛋白重鏈及輕鏈序列之哺乳類或 植物，自此該抗體係以可回收的形式被製造。基因轉殖式 抗體可被製造，且回收自山羊、牛或其他哺乳類的乳。參 15見，如美國專利第5,827,690號、第5,756,687號、第5,750，172 號及第5,741，957號。 本發明的優點可參照隨後的實例進一步被瞭解。這些 實例欲例示本發明的較佳具體例以及不欲限制申請專利範 圍的有效範圍。 20 實例I: 抗IGF-1R抗體與多浠紫杉醇(docetaxel)之組合供治療晚期 非血液性惡性腫瘤 晚期非血液性惡性腫瘤病患（可測量的疾病係由下述 狀況所定義：至少一損害處其係可被精確地量得，該損害 41 200812621 處以傳統電腦斷層（CT)掃描係> 2 crn χ 1 cm或以螺旋CT 掃描係2 1 cm X 1 cm)，只在各循環的第〗天經由靜脈(IV) 輸入1小時接受一標準劑量多烯紫杉醇(TAX〇TERE)(達到 75 mg/m2，使用實際體重來計算身體表面積(BSA))。該多 5烯紫杉醇輸入完成之後，如描述於此之抗IGF-1R抗體以5 mg/ml液體配方經靜脈注入投予，劑量係〇· 1 mg/kg至1 〇 mg/kg之間。該治療方案在21天後被重複，使用漸增的該抗 IGF-1R抗體的劑量，且此後每21天重複直到疾病惡化或不 可接受的毒性發展，最少2循環及最多17循環。該多烯紫杉 10 醇的預給藥方案包括在多烯紫杉醇投予之前一天，開始口 月良8 mg地塞米松(dexamethasone)每天二次共三天。預防性 的止吐劑可被適當提供。 劑量漸增使用一加速滴定設計，利用了劑量倍增流程 且每劑量位準(世代)有3-6個受試者。在各個新世代中，受 15 试者之間不需專待期間。直到該目前劑量位準的第》—受試 者被觀察21天以及後續受試者已經被觀察14天，後續世代 才會開始。 下列終點值係被測量：安全性、耐受性、抗IGF-1R抗 體的藥物動力學(PK)參數、人類抗人類抗體反應(HAHA)、 20 反應率以及惡化時間、循環之腫瘤細胞(CTC)及循環之可溶 IGF-1R的數目。 實例II : 抗IGF-1R抗體與太平洋紫杉醇（paclitaxel)及卡麵 (carboplatin)之組合供治療晚期非小細胞肺癌 42 200812621 此研究的第1部份，第IIIB期或IV期或復發（手術/放射 線照射之後）、可量得的非小細胞肺癌(NSLC)患者，其未曾 接受化學療法在此接受一標準劑量的太平洋紫杉醇 (TAXOL)，200 mg/m2由IV輸入3小時。在接受太平洋紫杉 5 醇之前，所有患者接受預防性的抗過敏/止吐藥劑。卡鉑 (PARAPLATIN)係藉由IV輸入被投予15-30分鐘；該劑量係 基於Calvert公式來計算在曲線下目標面積為6 mg/mi。該卡 鉑輸入完成後，如描述於此之抗IGF-1R抗體以5 mg/ml液體 配方經靜脈注入投予，劑量係0.05mg/kg至10 mg/kg之間。 10該治療方案在21天後被重複，使用漸增的該抗IGF_1R抗體 的劑量，且此後每21天重複直到疾病惡化或不可接受的毒 性發展，最少1循環及最多6循環。 劑量漸增使用一加速滴定設計，利用了劑量倍增流程 且每劑量位準(世代)有3-6個受試者。在各個新世代中，受 15 試者之間不需等待期間。直到該目前劑量位準的第一受試 者被觀察21天以及後續受試者已經被觀察14天，後續世代 才會開始。 當至少六位病患已被觀察21天（即，完成一循環），該研 究的隨機性第二部份會開始。 2〇 此研究的第2部份係一雙臂隨機性、非比較性研究，關 於抗IGF-1R抗體與太平洋紫杉醇及卡鉑之組合（臂A)以及 僅有太平洋紫杉醇及卡鉑(臂B)。在第2部份的第1天，雙臂 中的病患都被給予相同劑量的太平洋紫杉醇及卡鉑，於相 同的時間期，就如該第1部份。卡鉬投予之後，臂A的病串、 43 200812621 也被給予如同該第1部份所給予之抗IGF- 1R抗體劑量。該劑 量係基於第1部份所展現的安全性及耐受性而決定。在21天 後該治療係被重複，且此後每21天重複直到惡化或不可接 受的毒性發生，最少2循環及最多6循環。 5 下列終點值係被測量··抗IGF-1R抗體的PK參數、 HAHA、反應率以及惡化時間、CTC、循環之IGF-1、 IGFBPs，以及循環之可溶IGF-1R 〇 實例III : 抗IGF- 1R抗體與多烯紫杉醇(docetaxel)及表路賓(epirubicin) 10 之組合供治療轉移性乳癌 轉移性乳癌病患其具有至少一損害處係在二維上可被 精確地量得，該損害處以傳統電腦斷層（CT)掃描係2 2 cm X 1 cm或以螺旋CTT掃描係> 1 cm X 1 cm，該病患係被單次 輸入15分鐘給予表路賓75 mg/m2。間隔一小時後，以單次 15 IV輸入投予多烯紫杉醇(TAX0TERE) 75 mg/m2，隨後如描 述於此之抗IGF-1R抗體以介於〇.〇5 mg/kg至10 mg/kg之間 的劑量經IV輸入投予。預防性的止吐劑可被適當提供。在 21天後該治療係被重複，漸增該抗IGF-1R抗體的劑量，且 此後每21天重複直到疾病惡化或不可接受的毒性發展，最 20少2循環及最多6循環。 劑量漸增使用一加速滴定設計，利用了劑量倍增流程 且每劑量位準(世代)有3-6個受試者。在各個新世代中，受 試者之間不需等待期間。直到該目前劑量位準的第一受試 者被觀察21天以及後繽受試者已經被觀察μ天，後續世代 44 200812621 . 5 才會開始。 下列終點值係被測量·· ρκ參數、HAHA、反應率以及 Kb # @ 時間及整體存活係被計算，採用 Kaplan-Mder 乘積極限法（Kapian 勵如 pr〇duct Hmiting method) 〇 實例IV : • 抗IGF 1R抗體與多埽紫杉醇（加⑽狀⑷及潑尼松 ㈣dnisone)之組合供治療荷爾蒙頭抗型前列腺癌 受試者係前列腺轉移性腺癌的病患，其在至少一荷爾 10 豕治療（睪丸切除術、雌性素、法等等)後，有睪固 酮位準低於50 ng/dL、前列腺專一性抗原（pSA)高於2〇 ng/mL以及在3次相隔至少1週成功的測試中，相較於荷爾蒙 療法中之隶低值(nadir)，有一次psa增加大於50%。該多浠 紫杉醇的預給藥方案包括在多烯紫杉醇投予之前一天，開 15 始口服8 mg地塞米松(dexamethasone)每天二次共三天。只 • 在各循環的第1天經由IV輸入1小時接受75 mg/m2劑量多浠 紫杉醇（TAXOTERE)(使用實際體重來計算身體表面積 (BSA))。該多烯紫杉醇輸入完成之後，如描述於此之抗 IGF-1R抗體以5 mg/ml液體配方經靜脈注入投予。自第1天 ^ 20 開始，潑尼松(prednisone)每天被給予兩次口服5 mg劑量。 預防性的止吐劑可被適當給予。該治療方案每21.天（±3天） 被重複，直到疾病惡化或不可接受的毒性發展，最多10循 環。 下列終點值係被測量：PSA反應、族群之抗IGF-1R抗 45 200812621 體PK參數、HAHA、CTC及表現IGF-1R的CTCs之總數。 雖然前述發明為了清楚易懂之目的已藉由例示及實例 描述某些細節，本項技藝中具有通常知識者基於本發明之 教示將會容易地知道，在不悖離本案申請專利範圍的精神 5 或範圍下，本發明可被進行某些改變及修飾。 序列表

<210> 1 <2ll> <212> DNA <213> 人類 <4〇；0> 1 tgcaitctgta ggagadagag tGaccttc^iC ttgccgggea agt;caggaca ttagracgtga ttuggctgg aaccag^ ag^ctaas c9c^afcct atgCtg^t. ccgtttacaa agtggggtcc catcaaggtt cagcggcagt Qgatctggga cagaattcac 180 tctcaeaatc agc^gcctgc agcctgaaga ttttgcaact eacagcataa 細 I:豸afctafcc^t 夕ggac^ttc铁 Cga§gtggaa: atcatac^agi e 291 <210> 2 <211> 136 <212> PET 人類 <400> 2

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gaagafcttt;^ caacttatta ctgtytaear Gataatartt aycckybsns ktfeyggrcsrr 300 gggaccrags tggaratcaw acgaac 326 <210> 54 <2il> 322 <212> ΡΝΆ <213> 人造序列 <220> <223> description of Artificial Sequence ί Consensus Sequence <400> S4 gacatccacfa tga.cccagtc tccatcctcc ctgtct:gcat clrgyaggaga cagagtcacc 60 atqaxsttgcc gggcaagtca gagcattagy asctwtttaa attggtatca gcagaaacca 120 ggg^aagccc ctaarctcct gatcyatgyfc gcat^ccagtt trcaairgtgg gg^ccatca 180 aggttcjagtg gcagtggate tgggacagat tteaetctca ccatcagcag totgcaaGct 240 gaagattttig .caacttacta Gtrgtcaacag a^ttacartr cc<2cayyGhc ttt^ggcgga 300 gggaccaagg t^gagatcaa ac 322 <210> S5 C2li> 325 <212> DNA <213>人造序列 88 200812621 <223> I>escription of Artificial Sequence： Consensus Sequence <220> <221> 多樣特徵 <222> (291},,(2$1) 严

<223> n is a, g, or t •c4#0> 55 gaaattgtgfc tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc m 一一… ctctcctgya gggccagtca gagtgttmgc tgcagstact tagcctg^ta ccagcagaaa 麵 … -cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag cctgaagatt ttgcagtgfcw ttaetgtcag c^gtafcggta gyteacetcs nacgttcggc J:肺 ， caagggacca aggtggaaat caaac 325 <210> 56 <211> 376 <212> DNA <2X3> 人造序列 <220> <222> 人造序列之描述：一致性序列 <400> 56 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagacte m tcctgtgcag cctctggatt cacyttcagt gactactaya tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggartig ggttifcc这tac atfcagt:在gta gtggt在gtac cakalcactac 180 gcagactctg tgaagggccc attcaccatc tccagggaca acgcca^gaa ^tcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgy gagagatgga J00 gtggaaac矣a dtactractac ggtrafcggaeg tctggggcea aggg在ceaeg 3m 89 200812621 gtcaccgtet cctcag 376； <21ϋ>* 57 <211> 358 <212> Dm 、人造序列 <22D> <22S> 人造序列之描述：一致性序列 <22m <m> 多樣特徵 <222> 出7) · “3功 ^323> n $if q( gr pjr t

_ t;gcaggagt；c 9ggccca^ga ctggtgeiagc cctgtccctc 60 … ^ …… … acctgcactg tctctggtgg etccatc^gt arttactact ggagctegat ccggcagqcc 1顧 1 gccg^gaagg ga^qtgga^t^ Sattgggcgt atctatacca gtgggagamd eaactacaac 孤麵 ccfetccctca agagtcgagt caccafcgrtca gtagacacgt co^agaacca ^ttctco'ctg 纖· aagcitgarct ctgtg^ccgc cgcggacacof gccgt^gtatt actgtgcggt aacgattttt gs^tgfgtta ttatctttga ctactggggc c^grga^cec tg^tcaecgt ctcetcag <210> SB ^211> 41¾ <212^ DHA <213>:人造序列 <22 0> 人造序列之描述：一致性序列 <400> 时 cagg^cagc tgttggagtc tgggggags^ ttggtaeagc otggggggtc cctgagactc .d tcctgtrcag cctctggatti ca^cttt^ ^sctat^cca t^rctgggt ocgceaggct 孩S9 9$tcfccsLgs!fc 專 y^c?9itwcfc在c 90 200812621 gcagactccg tgaagggccc gttcaccatc tccagagaca attccargam cacgctgtat ctigcaa吞tga aeagcctgag agecgaggac apggccgtsit: attactgtgc gaaagatctk 300 ggctrskdyg actyttacta ctactact^c ggtatggacg tctggggcca agggacyacg 360 gtgattatga gttggttcga eccctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag

41E <210> 59 <211> 364 <212> DNA <213> 人造序列 <220> <22 3 > <400> 59 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagytggat ccggcagccc 獅 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atetattaca gtgggagcac caactacaac

ISO ccctccctca agagtcgact caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagyt ctgtgacdgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgccag gacgtatagc

a^ttcgttct actactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 36D

tcag 364 <t2l0> 60 <211> 15 <212> PRT <213> 人造序列 <223>'人造序到之播述：一致性序歹;J <400> 60

Giy Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser i m is 91 200812621 【圖式簡單說明3 第1A圖顯示抗體2.12.1 (序列辨識編號：1)、抗體2.13.2 (序列辨識編號：5)、抗體2·14·3 (序列辨識編號：9)以及抗 體4·9·2 (序列辨識編號：13)的輕鏈可變區域(VL)之核:g：酸 f、 5 序列相互比對以及與生殖細胞Vk A30序列（序列辨識編 ' 號：39)之比對。

V 第1B圖顯示抗體4.17.3 (序列辨識編號：17) VL之核苷 酸序列與生殖細胞V κ 012序列（序列辨識編號·· 41)之比對。 • 第1C圖顯示抗體6.1.1 (序列辨識編號：21) VL之核苷酸 10 序列與生殖細胞VkA27序列（序列辨識編號·· 37)之比對。 第2A圖顯示抗體2.12.1 (序列辨識編號：3)的重鏈可變 區域(VH)之核苷酸序列與生殖細胞VH DP-35序列（序列辨 識編號：29)之比對。 第2B圖顯示抗體2·14·3 (序列辨識編號：11) VH之核苷 15 酸序列與生殖細胞VIV-4/4.35序列（序列辨識編號：43)之比 對。 春 第2C-1與2C-2圖顯示抗體2·13·2 (序列辨識編號：7)、 抗體4·9·2 (序列辨識編號·· 15)及抗體6·1·1 (序列辨識編號： 23) VH之核苷酸序列與生殖細胞VH DP-47序列（序列辨識 ， 20 編號：31)之比對。 ^ 第2D圖顯示抗體4.17.3 (序列辨識編號·· 19) VH之核苷 酸序列與生殖細胞VH DP-71序列（序列辨識編號·· 35)之比 第3Α圖顯示2· 13.2與2.12.1的重鏈與輕鏈之不同的區 92 200812621 域之突變數目，相較於生殖細胞序列。 第3B圖顯示抗體213·2的重鏈胺基酸序列（序列辨識編 號：45)與生殖細胞dp_47(3-23)/D6-19/JH6的胺基酸序列（序 列辨識編號：46)之比對。 f. 5 第3C圖顯示抗體2.13.2的輕鏈胺基酸序列(序列辨識編 I 號·· 47)與生殖細胞A30/Jk2的胺基酸序列（序列辨識編號·· 48)之比對。 弟3D圖顯示抗體2.12.1的重鏈胺基酸序列(序列辨識編 • 號：49)與生殖細胞DP-35(3-11)/D3-3/JH6的胺基酸序列（序 10 列辨識編號：50)之比對。 第3E圖顯示抗體2.12.1的輕鏈胺基酸序列（序列辨識編 號：51)與生殖細胞A30/Jkl的胺基酸序列（序列辨識編號： 52)之比對。 第4圖顯示抗IGF-1R抗體2.13.2及4·9·2減少3T3-IGF-1R 15 腫瘤中之IGF-1R磷酸化作用的信號。 第5圖顯示抗IGF-1R抗體2·13·2抑制3T3-IGF-1R腫瘤於 ® S體内之生長。 【主要元件符號說明】 (無） 93

Claims (1)

1. 200812621 十、申請專利範圍： 1· -種使n療有效量的專—地結合至IGF1R的抗體 及至少-治療有效量的藥劑之組合來製造一用於治療 一需要此治療之非血液性惡性腫瘤患者的醫藥之用 5 途’該藥劑係選自於下述所構成之組群：—烧化劑、― 葉酸拮抗劑、-♦定拮抗劑、—胞毒性抗生素、一麵化 合物、一紫杉醇(taxane)、一長春花驗(vincaalkal〇id)、 一拓樸異構酶抑制劑、一EGFR抑制劑以及一荷爾蒙療 法藥劑。 ίο 2·如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥劑係一種紫杉 醇。 3·如申請專利範圍第2項之用途，其中該紫杉醇係多烯紫 杉醇（docetaxel)。 4·如申請專利範圍第2項之用途，其中該紫杉醇係太平洋 15 紫杉醇(paclitaxel)。 5·如申凊專利範圍第3或4項之用途，其中該抗體與該紫杉 醇之組合係合併有一額外的治療劑，該額外的治療劑係 選自於下述所構成之組群：卡顧（carboplatin)、順翻 (cisplatin)、吉西他汀（geincitabine)、卡西他；丁 20 (capecitabine)、表路賓（epirubicin)及潑尼松(prednisone)。 6·如申請專利範圍第5項之用途，其中該額外的治療劑係 卡鈾。 7.如申請專利範圍第5項之用途，其中該額外的治療劑係 表路賓。 94 200812621 如申明專利⑯圍第5項之用途，其中該額外的治療劑係 潑尼松。 9·如申請專利範圍第出射任-項之麟，其中該非血 液性惡性腫瘤係乳癌。 "5 1〇.如申請專利範圍第㈤項中任一項之用途，其中該非血 V 液性惡性腫瘤係肺癌。 U.如申請專利範㈣丨至8項中任—項之用途，其中該非血 _ 液性惡性腫瘤係前列腺癌。 !2·-種驗治療非血雜紐義之藥學組成物，該治療 10 聽據中請專利範圍第1至11項之方法，該藥學組成物 包含： 一治療有效量的抗體，該抗體係專一地結合 IGF-1R ； 至少一治療有效量的藥劑，該藥劑係選自於下述所 15 構成之組群·一烧化劑、一葉酸拮抗劑、一癌唆拮抗劑、 φ 一胞毒性抗生素、一鉑化合物、一紫杉醇、一長春花鹼 (vmca alkaloid)、一拓樸異構酶抑制劑、一EGFR抑制劑 以及一荷爾蒙療法藥劑；以及 一藥學上可接受的載劑。 ! 20 13.如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中該抗艨異有 % 下述性質： 對於人類IGF-1R的結合親和力係Κ^8χ1(Τ9成更 少；以及 對人類IGF-1R與IGF-1之間的結合抑制作用為lCso 95 200812621 少於ΙΟΟηΜ。 14.如申請專利範圍第喊⑽之藥學組成物，其中該抗體 包含运自於下述所構成之組群之至少一者： ()重鏈包含一抗體之CDR-1、CDR-2與CDR-3 :5 的胺基酸序列，該抗體係選自以下所構成之組群： 2·12·1、2·13·2、2·14·3、4·9·2、4.17.3及6.1·1 ; (b)輕鏈包含一抗體之CDR-1、CDR-2與CDR-3 春的胺基酸相，該抗體係選自以下所構成之組群： 2·12·1、2·13·2、2.14·3、4·9·2、4·17·3及6.1.1 ;以及 1〇 (C)多個序列係來自一選自於以下所構成之組群： 2·12·1、2.13.2、2·14·3、4·9·2、4.17.3及6丄1 之抗體的 CDR序列且具有變化，該等序列係選自於守恆性變化之 組群，其中該守恆性變化係選自於下述之組群：非極性 殘基被其他非極性殘基取代、極性帶電性殘基被其他極 陸非V電性殘基取代、極性帶電性殘基被其他極性帶電 • 性殘基取代，以及結構上相似的殘基之取代 ;以及非守 恆性取代’其中該非守恆性取代係選自於下述之組群： 以極性V電性殘基取代極性非帶電性殘基以及以非極 • 性殘基取代極性殘基、添加及刪減。 ^ 2〇 15.如巾請專利範圍第12至Η項中任-項之藥學組成物，其 龜， 中該抗體包含：一重鏈包含一抗體之CDR-1、CDR-2與 CDR-3的胺基酸序列，以及一輕鏈包含一抗體之 CDR-l、CDR-2與CDR-3的胺基酸序列，該抗體係選自 以下所構成之組群：2·ΐ2·ι、2.13.2、2.14.3、4.9.2、4.17.3 96 200812621 及6.1.1 。 16.如申請專利範圍第12至15項中任一項之藥學組成物，其 中該抗體係選自於以下所構成之組群：一抗體包含一衍 生自人類基因DP-47之重鏈胺基酸序列以及一衍生自人 t 5 類基因A30之輕鏈胺基酸序列。

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