TW200812568A - Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect - Google Patents

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200812568 九、發明說明 本申請案主張US 60/813.967 (2006年6月15日提出）、 EP 06 02 1 470.7(2006 年 10 月 12 日提出）、EP 0 6 02 1 469.9(2006 年 10 月 12 日提出）及 EP 06 024 24 1.9(2006 年 11 月22日提出）之優先權，該等申請案以參照方式納入本文。 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一種包含胜肽化合物類之化合物（a)及至 φ 少另一用於預防、減輕或/及治療癲癇發作之化合物（b)之 醫藥組成物，其中該組成物在預防、減輕或/及治療-癲癇 發作上相較於單獨使用化合物（a)或（b)之功效具有協同功 效。 【先前技術】 已知特定胜肽具有中樞神經系統（CNS)活性且可用於 治療癲癇及其他CNS疾病。這些胜肽被描述於美國專利 5 3 78 729及5 77 3 475號，該等專利以參照方式納入本文。 φ . EP 1 54 1 1 3 8係關於一種胜肽化合物用於治療癲癇連 續發作（status epilepticus)或相關狀況（諸如急性重複發作 及群集發作）上之用途。EP 1 54 1 1 3 8進一步關於全身性強 直性及陣攣性驚厥（t ο n i c c 1 ο n i c c ο n v u 1 s i ο n s)之預防。 發作（Seizures)係與過度神經活性有關之陣發性腦功 能異常的後果，其導致行爲或意識改變。癲癇（Epilepsy) 代表二或多次無故發生之發作復發且代表一種慢性腦疾 病。 ^ 發作有二種主要的形式：源自腦部某處但在發作中可 -4- 200812568 擴散至他處之部份或局部發作，及可同時影響二個大腦半 球之全身發作。部份發作的表現視受影響之區域而定（意 識混亂、無意識的身體移動、幻覺等），且若該等發作在 腦中擴散可導致全身強直性及陣發性發作（驚厥）。全身發 作有數種形式：驚厥性（強直陣攣型、強直型、陣攣型、 肌陣攣型）及非驚厥性（失神型、失張力型）。一般來說所 有形式的發作均可持續數分鐘，通常不超過5分鐘。驚厥 發作（尤其是強直陣攣型_發作）通當導致直識·喪失。 癲-癇連續發作（SE)已被定義爲持續30分-鐘或更久之 發作’或在3 0分鐘或更久的時間內潑生一連串連續發 作’該期間內個體並未完全恢復意識。然而，許多臨床醫 師及最近一些大型硏究認爲若發作持續超過5分鐘，則該 病患屬於癲癇連續發作。癲癇連續發作有二種主要類型： 全身癲癇連續發作（可分爲驚厥型或非驚厥型）及局部癲癇 連續發作。全身驚厥型癲癇連續發作是最嚴重的一種發 作，且與高發病率及死亡率有關。SE可發生於有過癲癇 診斷之病患。然而，SE較常發生於之前不曾有過癲癇之 個體’且通常與嚴重且急性之腦疾病（例如腦炎或中風）或 外傷有關。除此之外，許多狀況包括低血糖、體溫過高、 藥物過量及酒精或毒品戒斷亦可導致SE。因此，化合物 或組合之抗驚厥活性（例如在複雜部分發作之動物模式或 病患中）不一定可預測其抑制SE之活性。SE不只是一種 威脅生命之疾病，還會導致神經細胞喪失及癲癇發生。 雖然在過去5 0年間醫學有顯著的進步，但癲癇治療 -5- 200812568 的進展對眾多病患而言並不足夠。全球癲癇盛行率預估在 0.3 及 0.6%之間（Sander et al.，19&7 ; Schmidt et al·， 1 9 8 6 ; L o i s e au，1 9 8 8 )。約2 0至3 0 %之病患仍受頑固型癲 癇或嚴重副作用所苦，儘管他們已接受早期治療並使用理 想每日劑量之適當抗癲癇藥物（Schmidt，1992 ; Kramer， 1 997 ; Br〇die，200 1 )。在這類病例中，替代之單一治療可 控制該發作；然而抗癲癇藥（AED)很少達到完全抑制驚厥 發作，即使其係以_最高處方劑量投服（Kramer，1 997)。當 抗癲癇藥之單一治療失敗時，可賓試組合治療以期能藉由 改善療效、耐受性或二者以提高有效性。 拉克沙胺（lac〇samide)(LCM，R-2-乙醯胺-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺）是一系列具有抗驚厥活性之功能化胺基酸 中的一元。其抗驚厥活性已在大型臨床試驗及癲癇動物模 式中得到證實，包括最大電擊發作（MES )、6赫茲頑固發 作模式及聲音誘導發作之 Fritigs小鼠模式（Bialer et al.,2001,2002 ； Hovinga 2003)。此外，LCM 可有效抑制 頑固之自我持續性癲癇連續發作。該藥物除了在電誘導之 發作中具有活性之外，其亦可有效用於鈷-同半胱胺酸 (cobalt-homocysteine)及鋰-毛果芸香鹼（lithium-pilocarpine) 所 誘導之 癲癇連 續發作 （Bialer et al.，2001， 2002)。 最初有人認爲LCM對於N-甲基-D-天冬氨酸（NMD A) 受體之番木鱉鹼（strychnine)不敏感型甘胺酸部位具有親 和性，然而進一步的試驗顯示這可能不是該藥展現其抗驚 -6— 200812568 厥活性之直接作用（Bialer et al.，2001，2002)。在受體結合 試驗中（超過100個不同部位），LCM或其代謝物均無法與 多種神經傳遞物質受體或離子通道結合（Errington et al.2006)。在細胞/組織培養中，LCM對NMDA誘發之電 流或電位控制之鈉通道並無影響。在鼠皮質神經元中，該 藥最可能透過非專一性機制增加γ-胺基丁酸（GABA)電流 且間接抑制麩胺酸神經傳遞（Bialer et al.，2002)。最近的 資料顯示LCM具有雙重作用機制：促進_電位控制鈉通道 之緩慢抑制及調-節腦衰反應媒介蛋白CRMP-2。 臨床前試驗之資料顯示，LCM可被用於治療部份發 作及全身強直陣攣型發作。新穎之抗癲癇藥（AED)諸如 LCM最初獲准作爲輔助治療（add-on treatment)，但通常 無證據顯示它們應與何種現有治療一起使用。此外，約 3 0%之癲癇病患被開立多藥物治療之處方。因此，發展抗 癲癇多藥物治療之合理基礎有明顯之需求，也就是藉由改 善療效、耐受性或二者以發展具有改善有效性之抗驚厥組 成物。有效的抗癲癇藥組合在頑固癲癇病患進行實證評 估；然而，這類評估通常伴隨有害的不良反應（Warner et al.，1992; Luszczki et al.，2003)。因此，臨床前模式被替 代用於評估藥效學之藥物交互作用。 【發明內容】 目前尙未有關於包含（a)胜肽化合物類之化合物及（b) 至少另一用於預防、減輕或/及治療癲癇發作之化合物之 醫藥組成物且其中此組成物於預防、減輕或/及治療癲癇 200812568 發作上相較於單獨使用化合物（a)或（b)之功效係具有協同 功效之報告。因此本發明關於一種包含（a)式（I)、（II)或/ 及（III)之化合物或其藥學上可接受之鹽，及（b)至少另一 可選擇地連同藥學上可接受之載劑、稀釋劑或/及佐劑以 用於預防、減輕或/及治療癲癇發作之化合物之醫藥組成 物。此組成物於預防、減輕或/及治療癲癇發作上相較於 單獨使用化合物（a)或（b)之功效係具有協同功效。 該化合物（b)係異於化合物（a)。 「於預防、減輕或/及治療癲癇發作上之協同功效」 係指本發明之醫藥組成物在預防、減輕或/及治療癲癇發 作上之功效相較於單獨使用化合物（a)或（b)之功效係高於 相加作用。 本發明之協同效應可被定義爲化合物（a)及（b)之組合 在治療癲癇發作上之治療所欲功效具有協同作用（協同治 療功效）。 本發明之協同效應亦可被定義爲化合物（a)及（b)之組 合在減少不良之副作用上之協同作用，其中化合物（a)及（b) 之組合相較於單獨使用化合物（a)或(b)可具有較小之副作 用。 根據Deckers et al· (2 00 0)，用於評估抗癲癇藥之間的 交互作用之等效線圖分析法被認爲是在癲癇動物模式中 (諸如小鼠6赫茲發作模式）理想的偵測抗癲癇藥之協同 性、相加性或拮抗性之方法。在等效線圖分析法中，試驗 丨生（EDmix)及理論相加（EDadd)之ED5G値係自組合藥物之 -8- 200812568 劑量反應曲線求得。ED5〇係定義爲保護50%之動物不因6 赫茲誘發而發作的藥物有效劑量。ED5〇mix係經試驗決定 之二個成分藥物之混合物的總劑量，該等藥物以足以達到 50%保護效果之固定比率組合投服。相反的，ED5Qadd代 表二個藥物之相加總劑量（自相加線計算），該劑量提供理 論上50%對抗發作之保護作用。 「交互作用指數α」一詞係指ED5〇mix/ED5()add之比 率。此比率似乎可明確地描述等效線圖分析中二個抗癲癇 藥之間交互作用的強度（Luszczki et al.，2003 ; Berenbaum， 1 989 ； Tallarida et al” 1 999 ； Tallarida，200 1，2002)。若 E D 5 〇 m i x = E D 5 o a d d，則α = 1。α値與1的小差異可能不被視 爲顯著性。若α値小於0.7，這可表示協同效應。若α値 大於1.3則表示拮抗效應，且若該値係介於這二者之間則 表示單純的相加交互作用（Luszczki et al.，2003 ; Kerry et a L 5 1 9 7 5 ； Bourgeois, Wad?l 984,1 988 ； Bourgeois，1988) ° 在較佳之實施態樣中，本發明之醫藥組成物之協同效 應係定義爲該組成物之交互作用指數α値最高達約0.7(適 宜者最高達約〇. 6，更適宜者最高達約0.5)，其中α値 >〇。交互作用指數α値之實例爲約0.1、約0.2、約0.3、 約0 · 4、約0 · 5、約0.6及約0.7。 保護指數（ΡΙ)之計算係將TD5〇(得自定量抗驚厥劑毒 性作用之動物模式）除以各別之ED5G(得自癲癇發作之動物 模式）。PI被視爲抗癲癇藥劑量與出現鎭定、共濟失調或 其他神經毒性副作用之抗癲癇藥劑量之間令人滿意的安全 -9 - 200812568 界線（LSscher et al.，1991)。PImix係由實驗決定之保護指 數，且Pladd係由癲癇發作模式及毒性副作用定量模式中 之相加線所計算得到之理論性保護指數。 「有益指數（BI)」係指直接得自等效線圖分析之各別 固定比率組合之PImix及PIadd的商。BI明確地估計以各 種固定比率之組合施用之二個藥物之組合的有益程度。另 外，當ΒΊ値>1.3可提供在臨床應用上組合各抗癲癇藥之 理論，然而若BK0.7則表示該抗癲癇藥之J且合不具_益_處 (Luszczki et al.，2 00 3，Epilepsia 44 : 4 8 9) 〇 在另一較佳之實施態樣中，本發明之醫藥組成物之協 同效應係定義爲該組成物之有益指數BI値爲至少約1 .3， 較佳爲至少約1.4，更佳爲至少約1 .5。有益指數BI値之 實例爲約1 · 3、約1 · 4、約1 .5、約1.6、約1 · 7、約1 .8、 約1 · 9及約2.0。 「化合物（b):化合物（a)之固定劑量比爲1 : 1，根據 各別化合物（b)及（a)之ED5Q値計算」係指組成物所包含之 化合物（b)及化合物（a)以對應50%之各化合物（b)及（a)之各 別ED5 〇或此固定劑量比之倍數的劑量存在。同樣地， 「化合物（b) ··化合物（a)之固定劑量比爲3 : 1，根據各別 化合物（b)及（a)之ED5()値計算」係指組成物所包含之化合 物（b)以對應各別ED5〇之75%的劑量及化合物（a)以對應各 別ED5Q之2 5%的劑量或此固定劑量比之倍數的劑量存在。 一般來說，「化合物（b):化合物（a)之固定劑量比爲 X : Y ’根據各別化合物（b)及（a)之ED5Q値計算」係指組 -10- 200812568 成物同時包含化合物（b)及化合物（a)，其-中化合物（b)之劑 量對應化合物（b)之Χ·Ε05()/(Χ + Υ)且化合物（a)之劑量對應 化合物（a)之Y.ED5G/(X + Y)或此固定劑量比之倍數。 因此，包含固定劑量比至少X : Y之化合物（b)及化合 物（a)之組成物包含至少X/(至少X + Y)份之化合物（b)(其中 1份係對應化合物（b)ED5G之量）及至少Y/(至少X + Y)份之 化合物（a)(其中1份係對應化合物（a)ED5Q之量）或此固定 劑量比之倍數。 「倍數」一詞係指組成物包含較高或較低之化合物(a) 及（b)之ED5G之劑量，但仍維持該固定劑量比。因此上述 包含固定劑量比之倍數之組成物可包含至少0 · 1倍、至少 〇·2倍、至少0·5倍、至少2倍、至少5倍或至少10倍之 固定劑量比，或/及最高100倍、最高50倍或最高20倍 之固定劑量比。 在另一較佳之實施態樣中，化合物（b)及化合物（a)係 以化合物（b):化合物（a)約1 ·· 6至約6 : 1(適宜者約1 ·· 3 至約6 : 1、更適宜者約1 : 1至約6 : 1、甚至更適宜者約 3 : 1至約6 : 1 )之固定劑量比存在於本發明之醫藥組成物 中，其中該固定劑量比係根據各別化合物（b)及（a)之ED50 計算。本發明之化合物（b):化合物（a)之固定劑量比的實 例爲約1 ·· 6、約1 ·· 3、約1 : 1、約3 ·· 1及約6 ·· 1之固 定劑量比。本發明之固定劑量比之其他實例爲約1:5、 約1 : 4、約1 : 2、約2 : 1、約4 ·· 1及約5 ·· 1之固定劑 量比。 -11 - 200812568 在較佳之實施態樣中，化合物（b)及化合物（a)係以化 合物（b):化合物（a)至少約1 : 6、至少約1 : 3、至少約 1 : 1、更適宜者至少約3 : 1之固定劑量比存在於本發明 之醫藥組成物中，其中該固定劑量比係根據各別化合物（b) 及（a)之E D 5 〇 g十算。根據這個本發明更適宜之實施態樣， 化合物（b):化合物（昀之固定劑量比的實例爲約1:6、約 1 : 3、約1 : 1、約3 : 1及約6 : 1之固定劑量比。本發 明之固定劑量__比之其他―實例爲約1 : ；!、約2 : 1、約3 : 1、約4 : 1、約5 : 1及-約6 : 1之固定劑量比。 在另一較佳之實施態樣中，化合物（b)及化合物（a)係 以化合物（b):化合物（>)最高約6 : 1之固定劑量比存在於 本發明之醫藥組成物中，其中該固定劑量比係根據各別化 合物（b)及（a)之ED5Q値計算。 在另一較佳之實施態樣中，本發明之醫藥組成物中之 化合物（b)係選自拉西坦類（raxetams)、γ-胺基丁酸類似 物、二苯 D丫庚因（d i b e n z a z e p i n e s )、苯三嗪（p h e n y 11 r i a z i n e ) 衍生物、胺擴酸單糖類（monosaccharide sulfamates)、尿 囊素（hydantoin)衍生物或巴比妥鹽類。該拉西坦可選自吡 拉西坦（piracetam)、阿尼西坦（aniracetam)、奧拉西坦 (oxiracetam)、普拉西坦（pramiracetam)、苯基卩比拉西坦 (phenylpiracetam)、乙拉西坦（etiracetam)、左乙拉西坦 (levetiracetam)、奈非西坦（nefiracetam)、羅拉西坦 (rolziracetam)、奈拉西坦（nebracetam)、非索西坦 (fasoracetam)、科盧西坦（coluracetam)、必華西坦 -12- 200812568

(brivaracetam)或司利曲西坦（s_eietracetam)。該 γ-胺基丁 酸類似物可選自加巴噴丁（gabapentin)或普瑞巴林 (pregabalin)。 該二苯吖庚因可爲卡巴氮平 (carbamazepine) 〇 該苯三嗪衍生物可爲拉莫三嗪 (lamotrigine)。該胺磺酸單糖類可爲托吡酯（topiramate)。 該尿囊素衍生物可選自乙苯妥因（ethotoin)、苯妥英 (phenytoin)、美芬妥英（mephenytoin)或憐苯妥英 (fosphenytoin)。 該巴比妥鹽可選自苯巴比妥 (pheno-b-arbital)、甲苯巴比妥（methylphenobarbital)、美沙 比妥（m e t h a r b i t a 1)、戊巴比妥（卩6111:〇七&1：1>^&1)或巴比沙隆 (barbexaclone)。 在另一較佳之實施態樣中，本發明之醫藥組成物中之 化合物（b)係選自左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡巴氮平、托 吡酯、加巴噴丁、必華西坦、司利曲西坦、唑尼沙胺 (zonisamide)、非胺酯（felbamate)、噻加賓（tiagabine)、胺 己烯酸（vigabatrine)、丹祈屏（diazepam)、咪唑安定 (midazolam)、苯巴比妥、戊巴比妥或乙琥胺 (etho suximide) 〇 在另一較佳之實施態樣中，本發明之醫藥組成物中之 化合物（b)係選自左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡巴氮平、托 吡酯、加巴噴丁、必華西坦、司利曲西坦、唑尼沙胺、非 胺酯、噻加賓、胺己烯酸、丹祈屏、咪唑安定、戊巴比妥 或"乙琥胺。 更適宜之本發明之醫藥組成物中之化合物（b)係選自 -13- 200812568 左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡巴氮平、托吡酯、必華西坦、 司利曲西坦或乙琥胺。甚至更適宜之本發明之醫藥組成物 中之化合物（b)係選自左乙拉西坦、卡巴氮平、必華西 坦、司利曲西坦或乙琥胺。最適宜之本發明之醫藥組成物 中之化合物（b)係選自左乙拉西坦、必華西坦或司利曲西 坦。 該領域之技術人員可利用該領域所熟知之方法決定 ED5()値。ED5()値係適宜地由臨床前或/及臨床試驗決定。 亦可使用已發表之ED 50値。已發表之ED 50値例如拉克沙 胺、拉莫三嗪、卡巴氮平、托吡酯、左乙拉西坦及加巴噴 丁。表5及6揭示得自數種大鼠及小鼠模式之特定ED50 値。具備該項技術之人士可了解在不同物種之特定模式 中，ED 5〇値顯示高達5或甚至更高之因素的差異。 具體來說，拉克沙胺之ED 5〇係介於至少約0.5毫克/ 公斤至約30毫克/公斤體重口服或腹腔·注射之範圍內。更 具體地說，拉克沙胺之ED5Q係約10毫克/公斤體重腹腔 注射。 具體來說，拉莫三嗪之ED 5G係介於至少約1毫克/公 斤至約1 〇毫克/公斤體重口服或腹腔注射之範圍內。拉莫 三嗪之ED5G亦可爲約85毫克/公斤體重腹腔注射。 具體來說，卡巴氮平之ED5G係介於至少約3毫克/公 斤至約3 0毫克/公斤體重口服或腹腔注射之範圍內。卡巴 氮平之ED 5G亦可爲約50毫克/公斤體重腹腔注射。 具體來說，左乙拉西坦之ED 5G係介於至少約10毫克 -14- 200812568 /公斤至約100毫克/公斤體重口服或腹腔注射之範圍內。 更具體地說，左乙拉西坦之ED5G係約20毫克/公斤體重 - 腹腔注射。 、 具體來說，托吡酯之ED5c係介於至少約5毫克/公斤 至約500毫克/公斤體重口服或腹腔注射之範圍內。更具 體地說，托吡酯之ED5G係約300毫克/公斤體重腹腔注 射。 • 具體來說，加巴噴丁之ED5G係介於至少約5毫克/公 斤至約1 00毫克/公斤體重口服或腹腔注針之範圍內。加 巴噴丁之ED5G亦可爲約220毫克/公斤體重腹腔注射。 左乙拉西坦係吡拉西坦之乙基衍生物且屬於拉西坦 類。拉西坦類在預防、減輕或/及治療癲癇發作上相較於 單獨使用拉克沙胺及拉西坦之效果可具有協同功效，其中 癲癇發作係如本文所定義者。 本發明另一特別適宜之醫藥組成物包含拉西坦及拉克 ^ 沙胺或/及彼等之藥學上可接受之鹽，以及可選擇之藥學 上可接受之載劑、稀釋劑或/及佐劑。該拉西坦可選自吡 拉西坦、阿尼西坦、奧拉西坦、普拉西坦、苯基吡拉西 坦、乙拉西坦、左乙拉西坦、奈非西坦、羅拉西坦、奈拉 西坦、非索西坦、科盧西坦、必華西坦或司利曲西坦。 加巴噴丁係γ-胺基丁酸之類似物。γ-胺基丁酸類似物 在預防、減輕或/及治療癲癇發作上相較於單獨使用拉克 沙胺及γ-胺基丁酸類似物之效果可具有協同功效，其中癲 癇發作係如本文所定義者。 -15- 200812568 本發明另一特別適宜之醫藥組成物包含γ-胺基丁酸類 似物及拉克沙胺或/及彼等之藥學上可接受之鹽，以及可 選擇之藥學上可接受之載劑、稀釋劑或/及佐劑。該γ-胺 基丁酸類似物可選自加巴噴丁或普瑞巴林。 卡巴氮平係屬二苯吖庚因類之藥物。二苯吖庚因類在 預防、減輕或/及治療癲癇發作上相較於單獨使用拉克沙 胺及二苯吖庚因之效果可具有協同功效，其中癲癇發作係 如本文所定義者。 本發明另一特別適宜之醫藥組成物包含二苯吖庚因及 拉克沙胺或/及彼等之藥學上可接受之鹽，以及可選擇之 藥學上可接受之載劑、稀釋劑或/及佐劑。該二苯吖庚因 可爲卡巴氮平。 拉莫三嗪係苯三嗪之衍生物。苯三嗪衍生物在預防、 減輕或/及治療癲癇發作上相較於單獨使用拉克沙胺及苯 三嗪衍生物之效果可具有協同功效，其中癲癇發作係如本 文所定義者。 本發明另一特別適宜之醫藥組成物包含苯三嗪衍生物 及拉克沙胺或/及彼等之藥學上可接受之鹽，以及可選擇 之藥學上可接受之載劑、稀釋劑或/及佐劑。該苯三嗪衍 生物可爲拉莫三嗪。 托吡酯係屬胺磺酸單糖類之藥物。胺磺酸單糖類在預 防、減輕或/及治療癲癇發作上相較於單獨使用拉克沙胺 及胺磺酸單糖類之效果可具有協同功效’其中癲癤發作係 如本文所定義者。 -16- 200812568 本發明另一特別適宜之醫藥組成物包含胺磺酸單糖類 及拉克沙胺或/及彼等之藥學上可接受之鹽’以及可選擇 之藥學上可接受之載劑、稀釋劑或/及佐劑。該胺磺酸單 糖類可爲托吡酯。 苯妥英係尿囊素之衍生物。尿囊素衍生物在預防、減 輕或/及治療癲癇發作上相較於單獨使用拉克沙胺及尿囊 素衍生物之效果可具有協同功效’其中癲癇發作係如本文 所定義者。 本發明另一特別適宜之醫藥組成物包—含尿囊素衍生物 及拉克沙胺或/及彼等之藥學上可接受之鹽’以及可選擇 之藥學上可接受之載劑、稀釋劑或/及佐劑。該尿囊素衍 生物可選自乙苯妥因、苯妥英、美芬妥英或磷苯妥英。 苯巴比妥係屬巴比妥鹽之藥物。巴比妥鹽類在預防、 減輕或/及治療癲癇發作上相較於單獨使用拉克沙胺及巴 比妥鹽之效果可具有協同功效，其中癲癇發作係如本文所 定義者。 本發明另一特別適宜之醫藥組成物包含巴比妥鹽及拉 克沙胺或/及彼等之藥學上可接受之鹽，以及可選擇之藥 學上可接受之載劑、稀釋劑或/及佐劑。該巴比妥鹽可選 自苯巴比妥、甲苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥或巴比沙 隆。 本發明之特別適宜之醫藥組成物包含左乙拉西坦及拉 克沙胺或/及彼等之藥學上可接受之鹽，以及可選擇之藥 學上可接受之載劑、稀釋劑或/及佐劑。 -17- 200812568 此特別適宜之組成物在預防、減輕或/及治—療癲癇發 作上相較於單獨使用拉克沙胺及左乙拉西坦之效果可具有 協同功效，其中癲癇發作係如本文所定義者。 在此特別適宜之組成物中，左乙拉西坦及拉克沙胺可 以左乙拉西坦：拉克沙胺至少約1 : 3、至少約1 : 1或至 少約3 : 1之固定劑量比存在，其中該固定劑量比係根據 左乙拉西坦及拉克沙胺各別之ED5G値計算。在此特別適 宜之組成物中，左乙拉西坦：拉克沙胺之固定劑量比最高 可爲約6 : 1。該固定劑量比可根據-此處所揭示之左乙拉 西坦之ED5G値或/及拉克沙胺之ED5G値，或根據該領域 已知之E D 5 〇値計算。 此特別適宜之組成物可包含至少1 000毫克/天至3000 毫克/天劑量之左乙拉西坦及至少100毫克/天（適宜者至少 200毫克/天，更適宜者至少300毫克/天，最適宜者至少 400毫克/天）之劑量及最高6克/天（更適宜者最高1克/ 天，最適宜者最高600毫克/天）劑量之拉克沙胺。 本發明之另一特別適宜之醫藥組成物包含必華西坦及 拉克沙胺或/及彼等之藥學上可接受之鹽，以及可選擇之 藥學上可接受之載劑、稀釋劑或/及佐劑。 此特別適宜之組成物在預防、減輕或/及治療癲癇發 作上相較於單獨使用拉克沙胺及必華西坦之效果可具有協 同功效，其中癲癇發作係如本文所定義者。 在此特別適宜之組成物中，必華西坦及拉克沙胺可以 必華西坦：拉克沙胺至少約1 : 3、至少約1 : 1或至少約 -18- 200812568 3 : 1之固定劑量比存在，其电該固定劑量比係根據必華 西坦及拉克沙胺各別之ed5()値計算。在此特別適宜之組 成物中，必華西坦：拉克沙胺之固定劑量比最高可爲約 6 : 1。該固定劑量比可根據該領域已知之必華西坦ED 50 値或/及根據此處所揭示或該領域已知之拉克沙胺ed5()値 計算。 本發明之另一特別適宜之醫藥組成物包含司利曲西坦 及拉克沙胺或/及彼等之藥學上可接受之鹽，以及可選擇 之藥學上可接受之載~劑、稀-釋-劑或/及佐劑。 此特別適宜之組成物在預防、減輕或/及治療癲癇發 作上相較於單獨使用拉克沙胺及司利曲西坦之效果可具有 協同功效，其中癲癇發作係如本文所定義者。 在此特別適宜之組成物中，司利曲西坦及拉克沙胺可 以司利曲西坦：拉克沙胺至少約1 : 3、至少約1 : 1或至 少約3 : 1之固定劑量比存在，其中該固定劑量比係根據 必華西坦及拉克沙胺各別之ED5G値計算。在此特別適宜 之組成物中，司利曲西坦：拉克沙胺之固定劑量比最高可 爲約6 : 1。該固定劑量比可根據該領域已知之司利曲西 坦ED5()値或/及根據此處所揭示或該領域已知之拉克沙胺 ed5〇値計算。 本發明之另一特別適宜之醫藥組成物包含拉莫三嗪及 拉克沙胺或/及彼等之藥學上可接受之鹽，以及可選擇之 藥學上可接受之載劑、稀釋劑或/及佐劑。 此特別適宜之組成物在預防、減輕或/及治療癲癇發 -19- 200812568 作上樞較於單獨使用拉克沙胺及拉莫三嗪之效果可具有協 同功效，其中癲癇發作係如本文所定義者。 . 在此特別適宜之組成物中，拉莫三嗪及拉克沙胺可以 拉莫三嗪··拉克沙胺至少約1 ·· 3、至少約1 : 1或至少約 3 : 1之固定劑量比存在，其中該固定劑量比係根據拉莫 三嗪及拉克沙胺各別之ED5G値計算。在此特別適宜之組 成物中，拉莫三嗪：拉克沙胺之固定劑量比最高可爲約 B 6 : 1。該固定劑量比可根據此處所揭示之拉莫三嗪ED50 値或/及拉克沙胺ED5G値，或根據該領域已知之ED5〇値 計算。 此特別適宜之組成物可包含至少1〇〇毫克/天至400 毫克/天劑量之拉莫三嗪及至少1〇〇毫克/天（適宜者至少 200毫克/天，更適宜者至少3 00毫克/天，最適宜者至少 40〇毫克/天）之劑量及最高6克/天（更適宜者最高1克/ 天，最適宜者最高600毫克/天）劑量之拉克沙胺。 • 本發明之另一特別適宜之醫藥組成物包含卡巴氮平及 拉克沙胺或/及彼等之藥學上可接受之鹽，以及可選擇之 藥學上可接受之載劑、稀釋劑或/及佐劑。 此特別適宜之組成物在預防、減輕或/及治療癲癇發 作上相較於單獨使用拉克沙胺及卡巴氮平之效果可具有協 同功效，其中癲癇發作係如本文所定義者。 在此特別適宜之組成物中，卡巴氮平及拉克沙胺可以 卡巴氮平：拉克沙胺至少約1 : 3、至少約1 : 1或至少約 3 : 1之固定劑量比存在，其中該固定劑量比係根據卡巴 -20- 200812568 氮平及拉克沙胺各別之ed5〇値計算。在此特別適宜之組 成物中，卡巴氮平：拉克沙胺之固定劑量比最高可爲約 6 : 1。該固定劑量比可根據此處所揭示之卡巴氮平ED50 値或/及拉克沙胺ED5G値，或根據該領域已知之ED5G値 計算。 此特別適宜之組成物可包含至少400毫克/天至1600 毫克/天劑量之卡巴氮平及至少100毫克/天（適宜者至少 200毫克/天，更適宜者至少300毫克/天，最適宜者至少 400毫克/天）之劑量及最高6克/天（更適宜者最高1克/ 天，最適宜者最高600毫克/天）劑量之拉克沙胺。 本發明之另一特別適宜之醫藥組成物包含托吡酯及拉 克沙胺或/及彼等之藥學上可接受之鹽，以及可選擇之藥 學上可接受之載劑、稀釋劑或/及佐劑。 此特別適宜之組成物在預防、減輕或/及治療癲癇發 作上相較於單獨使用拉克沙胺及托吡酯之效果可具有協同 功效，其中癲癇發作係如本文所定義者。 在此特別適宜之組成物中，托吡酯及拉克沙胺可以托 吡酯：拉克沙胺至少約1 : 3、至少約1 : 1或至少約3 : 1 之固定劑量比存在，其中該固定劑量比係根據托吡酯及拉 克沙胺各別之ED5G値計算。在此特別適宜之組成物中， 托吡酯：拉克沙胺之固定劑量比最高可爲約6 : 1。該固 定劑量比可根據此處所揭示之托吡酯ED5G値或/及拉克沙 胺ED5G値，或根據該領域已知之ED5()値計算。 此特別適宜之組成物可包含至少2 0 0毫克/天至4 0 0 -21 - 200812568 毫克/天劑量之托吡酯及至少100毫克/天（適宜者至少200 毫克/天，更適宜者至少3 00毫克/天，最適宜者至少400 毫克/天）之劑量及最高6克/天（更適宜者最高1克/天，最 適宜者最高600毫克/天）劑量之拉克沙胺。 本發明之另一特別適宜之醫藥組成物包含加巴噴丁及 拉克沙胺或/及彼等之藥學上可接受之鹽，以及可選擇之 藥學上可接受之載劑、稀釋劑或/及佐劑。 此特別適宜之組成物在預防、減輕或/及治療癲癇發 作上相較於單獨使用拉克沙胺及加巴噴丁之效果可具有協 同功效，其中癲癇發作係如本文所定義者。 在此特別適宜之組成物中，加巴噴丁及拉克沙胺可以 加巴噴丁：拉克沙胺至少約1 : 3、至少約1 : 1或至少約 3 : 1之固定劑量比存在，其中該固定劑量比係根據加巴 噴丁及拉克沙胺各別之ED5〇値計算。在此特別適宜之組 成物中，加巴噴丁：拉克沙胺之固定劑量比最高可爲約 6 : 1。該固定劑量比可根據此處所揭示之加巴噴丁 ED50 値或/及拉克沙胺ED 5〇値，或根據該領域已知之ED 5Q値 計算。 此特別適宜之組成物可包含至少900毫克/天至3 600 毫克/天劑量之加巴噴丁及至少100毫克/天（適宜者至少 200毫克/天，更適宜者至少300毫克/天，最適宜者至少 400毫克/天）之劑量及最高6克/天（更適宜者最高1克/ 天，最適宜者最高600毫克/天）劑量之拉克沙胺。 本發明之另一特別適宜之醫藥組成物包含乙琥胺及拉 -22- 200812568 克沙胺或/及彼等之藥學上可接受之鹽，以及可選-擇之藥 學上可接受之載劑、稀釋劑或/及佐劑。 此特別適宜之組成物在預防、減輕或/及治療癲癇發 作上相較於單獨使用拉克沙胺及乙琥胺之效果可具有協同 功效，其中癲癇發作係如本文所定義者。 在此特別適宜之組成物中，乙琥胺及拉克沙胺可以乙 琥胺：拉克沙胺至少約1 : 3、至少約1 : 1或至少約3 : 1 之固定劑量比存在，其中該固_定劑量比係根據乙琥胺及拉 克沙胺各別之ED5〇値計算。在此特別適宜之組成物中， 乙琥胺：拉克沙胺之固定劑量比最高可爲約6 : 1。該固 定劑量比可根據此處所揭示之乙琥胺ED5G値或/及拉克沙 胺ED5G値，或根據該領域已知之ED5G値計算。 此特別適宜之乙琥胺及拉克沙胺之組成物可包含醫師 慣用之乙琥胺劑量（諸如至少15毫克/公斤體重至40毫克/ 公斤體重劑量或/及約1克/天），及至少1〇〇毫克/天（適宜 者至少200毫克/天，更適宜者至少300毫克/天，最適宜 者至少400毫克/天）之劑量及最高6克/天（更適宜者最高 1克/天，最適宜者最高600毫克/天）劑量之拉克沙胺。 在此處所述之特別適宜之組成物中，該協同功效亦可 以此處所述之交互作用指數α値或此處所述之有益指數定 義。 此處所述之特別適宜之醫藥組成物可適宜地被製備爲 供靜脈注射或經口投服。 在另一適宜之實施態樣中，本發明之醫藥組成物之化 -23- 200812568 合物（b)不是選自丙戊酸鹽（valproate)、苯妥英、苯巴比妥 或美芬妥英之化合物。 - 在另一適宜之實施態樣中，本發明之醫藥組成物之化 _ 合物（b)不是選自苯妥英、苯巴比妥或美芬妥英之化合 物。 在另一適宜之實施態樣中，本發明之醫藥組成物之化 合物（b)不是丙戊酸鹽或苯妥英。 • 丙戊酸鹽或苯妥英與拉克沙胺之組合在治療癲癇發作 上似乎僅具有很小而不顯著之協同治療功效。因此在該些 關於協同治療功效之本發明之實施態樣中，該醫藥組成物 之化合物（b)非爲丙戊酸鹽或苯妥英係較爲適宜。 在本發明之另一實施態樣中，本發明之醫藥組成物之 協同效應係定義爲化合物（a)及化合物（b)之組合相較於單 獨使用化合物（a)或（b)具有較小之副作用。 協同之副作用降低不僅見於該些在治療癲癇發作上具 # 有協同治療功效之組合，但亦可見於該些具有相加治療功 效或不顯著之協同治療功效之化合物（a)及（b)之組合，諸 如以丙戊酸鹽或苯妥英爲化合物（b)與拉克沙胺之組合。 因此，本發明之適宜實施態樣之主題係此處定義之化 合物（a)與丙戊酸鹽或苯妥英之組合，其中該協同功效可 爲化合物（a)與丙戊酸鹽或苯妥英之組合之副作用相較於 單獨使用化合物（a)及丙戊酸鹽或苯妥英之副作用降低。 更適宜者爲丙戊酸鹽與拉克沙胺或苯妥英與拉克沙胺之組 合。 -24- 200812568 在適宜之實施態樣中，該癲癇發作係選自伴隨及未伴 隨次發性泛發之局部發作、原發性泛發之發作及持續癲癇 發作。 本發明之另一態樣係本發明之醫藥組成物於製備用於 預防、減輕或/及治療癲癇發作的藥物上之用途，其中癲 癇發作係如此處所定義。 本發明之另一態樣係一種用於預防、減輕或/及治療 癲..癇發作之_方法（其中癲癇發作係如此處所定義），該法包 含投服有效量之本發明之醫-藥組成物至需要彼之個體。 本發明之式（I)、(Π)或/及（ΠΙ)之化合物（特別是拉克 沙胺）之耐受性良好，此爲超越其他慣用於治療癲癇發作 之治療劑的好處。 此處所述之式（L)、（II)或/及（III)之化合物及化合物（b) 可被調配在供相同時間投服之醫藥製劑中（單一劑型），或 可調配成二或多種不同製劑（分開劑型），該分開劑型可被 同時或/及相繼投服。該分開劑型中之不同製劑可以相同 途徑或以不同途徑投服。 本發明之醫藥組成物因此包含包括至少一個式（I)、 (II)或/及（III)之化合物及至少一個化合物（b)之單一劑型。 本發明之醫藥組成物亦包含分開劑型，其包含 (i) 包括至少一個式（I)、（Π)或/及（III)化合物之第一組 成物，及 (ii) 包括至少一個化合物（b)之第二組成物。 在本發明之另一適宜之實施態樣中，該第二組成物（ii) -25- 200812568 可爲商品化之組成物。 分開劑型可選擇地被一起包裝在例如單一外包裝中之 單一容器或數個容器中，或以分開之包裝一起呈現（「共 同外觀」）。套組可考慮作爲共同包裝或共同外觀之實 例，其在不同之容器中包含式（I)、（II)或/及（III)之化合物 及化合物（b)。在另一實施例中，式（I)、（II)或/及（III)之 化合物及化合物（b)被分開包裝且可各自獨立販售，但依 照本發明之用途被一起行銷或一起推銷。該分開之劑型亦 可依照-本發，之用途被分開及各別地呈現給個體。 本發明之醫藥組成物係適宜地製備爲供哺乳類投服， 特別是人類。 本發明之包含（a)至少一種式（I)、（II)或/及（III)之化 合物及至少一個化合物（b)之醫藥組成物可被製備以供預 防、減輕或/及治療如此處所定義之癲癇發作。 式（I)、（II)或/及（III)之化合物及化合物（b)之投服間 隔可視劑型而定。式（I)、（II)或/及（ΙΠ)之化合物可先投 服，或化合物（b)可先投服。 化合物（a)係式（I)、（II)或/及（III)之化合物。 本發明之化合物（a)具有通式（I)

式⑴ 其中 -26- 200812568 R爲氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環 基、雜環基烷基、烷基雜環基、環烷基或環烷基烷基，且 R係未經取代或經至少〜個拉電子基團或/及至少一個供 電子基團取代；

Ri係氫或烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基、雜 環基烷基、烷基雜環基、雜環基、環烷基、環烷基烷基， 且該等基團係各別未經取代或經至少一個供電子基團或/ 及至少一個拉電子基團取代； 且 R2及R3各別爲氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷 氧基烷基、芳基烷基、芳基、鹵基、雜環基、雜環基烷 基、烷基雜環基、環烷基、環烷基烷基或Z-Y，其中 及R3可未經取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個 供電子基團取代； Z 爲 0、s、s(0)a、NR4、NR，6 或 PR4 或化學鍵； Y爲氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、幽 基、雜環基、雜環基烷基、烷基雜環基且Y可未經取代 或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取 代，唯其當γ爲鹵基時，z爲化學鍵，或 ZY —起爲 NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、 PR40R5 、 SNR4R7 、 NR4SR7 、 SPR4R5 、 PR4SR7 、 NR4PR5R6、PR4NR5R7 或 N + R5R6R7、 NR4OR5, SCRg, NR4C-OR5, SC-ORs, m NFUNRs-C-ORb；

II II II II II 〇〇〇〇 o R，6爲氫、烷基、烯基或炔基，該等基團可未經取代 - 27- 200812568 或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子# 代； R4、R5及FU各別爲氫、烷基、芳基、芳基院基、 基或炔基，其中R4、R5及iU可各別未經取代或，健g & 個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代； 烯 R7爲R6、COORg或COR8，且R7可未經取代或糸资 少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代； Rs爲氫或烷基或芳基烷基，且該芳基或烷基可未,經 取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團 取代；且 η爲1至4，且 a爲1至3。 在適宜之實施態樣中，式（I)之化合物具有通式（11) Η Η Η

Ar—CHz-N-C-C-N-C-Ri 〇 r3 o 式（II) 其中

Ar爲未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一 個拉電子基團取代之芳基（適宜者爲鹵基，更適宜者爲氟 基）； Ri爲烷基（適宜者爲包含丨至3個碳原子之烷基，更 適宜者爲甲基）；且 -28- 200812568 R3係此處所定義者。 在更適宜之實施態樣中，式（I)或/及（II)之化合物具有 . 通式（III)

_ Η Η Η

I I I CH2—N——C——C——N——C——Ri

•、— II I II 9 o r3 0 式（III) Φ 其中 R9係一或多個各別選庄氫、鹵基、烷基、嫌基、炔 基、硝基、羧基、甲醯基、羧醯胺基、芳基、四級銨、鹵 烷基、芳基烷醯基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、胺基、烷 基胺基、二烷基胺基、芳氧基、氫硫基、烷硫基、烷基氫 硫基或二硫化物之取代物； R3係選自氨、院基、芳基院基、院氧基、院氧基院 基、芳基、雜環基、雜環基烷基、N-烷氧基-N-烷基胺 _ 基、N-烷氧基胺基或N-烷氧羰基；且 R!係烷基（適宜者爲包含1至3個碳原子之烷基，更 適宜者爲甲基）。 用於本發明之化合物（a)可能包含一或多個不對稱碳 原子且可能以消旋及光學活性形式存在。每個不對稱碳原 子周圍之構型可以是D或L型。該領域已熟知手性碳原 子周圍之構型亦可利用卡恩一普雷洛格-英格爾（Cahn-P/relog-Ingold)命名系統描述爲R或S。本發明考慮到每 個不對稱碳原子周圍之所有不同的構型，包括各種對映異 -29- 200812568 構體及非對映異構體以及對映異構體、非對映異搆體或二 者之消旋混合物及混合物。 本文所使用之「構型」一詞特別指連接R2及R3或H 及R3之碳原子周圍之構型，即使該分子可能有其他手性 中心。因此，當提到特定構型諸如D型或L型時’應了 解其係指連接R2及R3或Η及Rs之碳原子的D型或L型 立體異構物。然而，其亦包括該化合物中其他手性中心 (若有的話）之所有可能的對映異構體及非對映異構體。 本發明之化合物（a)係關於所有光學異構"物’也就是 本發明之化合物爲（連接R2及R3或Η及R3之碳原子的）L 型立體異構物或D型立體異構物。這些立體異構物可見 於L及D型立體異構物之混合物中，例如消旋混合物。D 型立體異構物係較佳。

較佳之式（I)之化合物係爲R構型。同樣較佳之式（Π) 之化合物係爲R構型。同樣較佳之式（III)之化合物係爲R 構型。 較佳之R構型之式（I)、（II)或/及（III)之化合物實質上 爲對映異構純化合物。本文所使用之「實質上純對映異 構」一詞係指R對映異構物之含量至少爲99.5%。這表示 有99%之對映異構體過量値（ee)。各別R及S對映異構物 之量可利用手性柱色譜法測定，例如以ChiralPak爲手 性、固定相之高效液相色譜分析法。 「烷基」一詞（單獨或與其他詞彙組合）係指直鏈或分 鏈之飽和羥基取代基，其適宜地包含自1至約2 0個碳原 200812568 子烷基），更—適宜者爲自1至約8個碳原子（Ci-CU-烷基），甚至更適宜者爲自1至約6個碳原子（CpCp烷 t 基）’及最適宜者爲自1至約3個碳原子（C1-C3 -院基）。該 烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三 級丁基、戊基、己基及該類似物。另外，若無另外說明， 烷基亦包括鹵基化至全鹵基化之烷基，例如三氟甲基。 「烷氧基」一詞（單獨或與其他詞彙組合）係指-0-烷 _ 基且代表直鏈或支鏈之烷氧基取代基，其適宜地包含自1 至約20個碳-原子（Ci-Cu-烷氧基），更適宜者爲自1至約 8個碳原子烷氧基），甚至更適宜者爲自丨至約6 個碳原子（Ci-Cp烷氧基），及最適宜者爲自1至約3個碳 原子（C1-C3 -院氧基）。該院氧基包括甲氧基、乙氧基、丙 氧基、丁氧基、異丁氧基、三級-丁氧基、戊氧基、己氧 基及該類似物。另外，若無另外說明，烷氧基包括鹵基化 至全鹵基化之烷氧基。 Φ 「烷氧基烷基」一詞係指經至少一個烷氧基取代之烷 基。烷氧基烷基包括甲氧基甲基〇ch2-och3)、甲氧基乙 基（-CH2-CH2-OCH3)、乙氧基甲基（-CH2-0-CH2CH3)及該類 似物。 「N-烷氧基胺基」一詞係指經一或二個烷氧基取代之 胺基，例如-nh-n(och3)2。 「N-烷氧基-N-烷基胺基」一詞係指經烷氧基及烷基 取代之胺基，例如-N(CHb)(〇CH3)、-N(CH3)(OCH2-CH3；^ 該類似物。 -31 - 200812568 「N-烷氧羰基」一詞係指經烷氧羰基取代之胺基，例 如-NH(C(0)-0-CH3)、-NH(C(0)0-CH2-CH3)。 「芳基」一詞（單獨或與其他詞彙組合）係指包含自6 至18個環碳原子（C6_C18-芳基）（適宜者爲自6至10個環 碳原子（C6-C1G-芳基））之芳香基基團，且包括多核芳香 基。芳香基可爲單環、雙環、三環或多環且可以是稠環。 此處所使用之多核芳香基化合物係包含雙環及三環之稠芳 香環系統，其包含自1〇至18個環碳原子。芳基包括苯基 及多核-芳香基，例如萘基、蒽基、菲基、莫基及該類似 物。芳基亦包括諸如二茂鐵基之基團。芳基可未經取代或 經拉電子或/及供電子基團單取代或多取代。適宜之芳基 爲苯基’其可未經取代或經拉電子或/及供電子基團單取 代或多取代。 此處單獨或與其它詞彙組合使用之「芳基烷基」一詞 係指帶有此處定義之芳基取代基之此處定義之烷基。適宜 之方基院基爲芳基-Cl-C6-烷基、芳基_Cl-c3-烷基、c6-

Cio-芳基-院基' C6-C1G-芳基_Cl_c6_烷基、c6-c『芳基- C!-C3-焼基。更適宜之芳基烷基爲苯基<1_(：6_烷基及苯 基-CrC3-院基。甚至更適宜之芳基烷基包括例如苄基、 本基乙基、本基丙基、苯基異丙基、苯基丁基、二苯基甲 基、1，1-二苯基乙基、二苯基乙基及該類似物。最適 宜者爲苄基。 烯基」一詞（單獨或與其他詞彙組合）係指直鏈或分 鍵之烯基取代基，其包含至少一個雙鍵且適宜地包含自2 -32- 200812568 至約20個碳原子（C2_C2Q-烯基），更適宜者爲自2至約8 個碳原子（C2-Cs-烯基），且甚至更適宜者爲自2至約6個 碳原子（C2-C6-烯基），最適宜者爲2或3個碳原子（C2-C3-烯基）。烯基可以Z或E形式存在。烯基包括乙烯基、丙 烯基、1-丁烯基、異丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、（Z)-2-戊烯基、（E)-2-戊烯基、（ζ)-4·甲基-2-戊烯基、（E)-4-甲 基-2-戊烯基、戊二烯基（例如1，3或2，4-戊二烯基）及該類 似物。 「炔基」一詞（單獨或與其他詞彙組合）係指直鏈或分 鏈之炔基取代基，其包含至少一個三鍵且適宜地包含自2 至約20個碳原子（C2-C2Q-炔基），更適宜者爲自2至約8 個碳原子（C2-C8-炔基）’且甚至更適宜者爲自2至約6個 碳原子（C2-C6-炔基），最適宜者爲2或3個碳原子（C2-C3-炔基）。炔基包括乙炔基、丙炔基、卜丁炔基、2- 丁炔 基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、 1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基及該類似物之這類基團。 「環烷基」一詞（單獨或與其他詞彙組合）係指包含自 3至18個環碳原子（C3-C18-環烷基）（適宜者爲自6至10個 環碳原子（C3-C1G-環烷基））之環烷基。環院基基團可爲單 環、雙環、三環或多環，且該環類可以是稠環。環烷基可 爲完全飽和或部分飽和。環烷基之實例包括環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環己烯 基、環戊烯基、環辛烯基、環庚嫌基、十氫萘基 (decalinyl)、氫茚滿基（hydroindanyl)、茚滿基（indanyl)、 -33- 200812568 蔚基（fenchyl)、pinenyl、金剛焼基（adamantyl)及該類似 物。環烷基包括順式或反式形式。環烷基基團可未經取代 或經拉電子或/及供電子基團單取代或多取代。在橋連之 雙環環烷基中，該取代可發生在內或外位置。 此處單獨使用或與其它詞彙組合使用之「環烷基烷 基」一詞係指帶有此處定義之環烷基取代基之此處定羲之 烷基。適宜之環烷基烷基爲環烷基-Ci-Ce-烷基、谓烷基_ Ci-C.3-烷基、C6-C1{>-環烷基-烷基、C6-C1G-環烷基-CpC^ 院基、CrClQ-環院基-C1-C3-院基。更適宜之環院基院基 係選自環己基-Ci-Cr烷基或環己基烷基。 「鹵基」或「鹵素」一詞包括氟基、氯基、溴基及碘 基。 字首「鹵基」表示被該字首連接之取代基係經一或多 個分別選自鹵素之基團取代。舉例來說，鹵基院基係指其 中至少一個氫基被鹵基取代之烷基取代基。鹵基烷基之實 例包括氯甲基、1-溴乙基 '氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、1，1，1 -三氟乙基及該類似物。更進一步說明，「_太完 氧基」係指其中至少一個氫基被鹵基取代之院氧基取代 基。鹵院氧基取代基之實例包括氯甲氧基、1 -溴乙氧基、 氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基（亦稱爲「全氟甲氧 基」）、1,1，1-三氟乙氧基及該類似物。應了解的是，若取 代基被一個以上之鹵基取代，該些鹵基可能相同或不同， 除非另外說明。 「拉電子」及「供電子」分別代表取代基相較於丨占據 -34 - 200812568 分子中該相同位置之氫原子吸引或供應電子之能力。這些 用詞爲該領域之技術人員所熟知，並於Advanced Organic Chemistry，by J.March，John Wiley and Sons，New York，NY， PP」6- 1 8(1 985)中討論，該討論以參照方式納入本文。拉 電子基團包括鹵基（包括溴基、氟基、氯基、碘基）、硝 基、羧基、烯基、炔基、甲醯基、羧醯胺基、芳基、四級 銨、鹵烷基（諸如三氟甲基）、芳基烷醯基、烷氧羰基及該 類似物。供電子基團包括諸如羥基、烷氧K包括甲氧 基、乙氧基及該類似物）、烷基（諸如甲基、乙基及該類似 物）、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳氧基（諸如苯氧 基）、氫硫基、烷硫基、烷基氫硫基、二硫化物（烷基二硫 基）及該類似物。具該領域一般技術者將了解，某些前述 取代基在不同化學條件下可能被視爲供電子或拉電子。另 外，本發明考慮選自上述基團之任何取代基組合。 供電子或/及拉電子基團可各別存在於式（I)、（II)或/ 及（III)之任一取代基中，例如此處定義之R、Ri、R2、 R3、R4、R5、R6、R，6、R7、R8、R9 或 / 及 Rio。 該至少一個拉電子或/及至少一個供電子基團係適宜 地各別選自幽基、院基、烯基、炔基、硝基、竣基、甲醯 基、羧醯胺基、芳基、四級銨、鹵烷基、芳基烷醯基、羥 基、烷氧基、烷氧羰基、胺基、烷基胺基' 二烷基胺基、 芳氧基、氫硫基、烷硫基、烷基氫硫基、二硫化物、烷醯 基、胺基烷基、芳基醯基、氰基、磺醯基、亞礪基、雜環 基、胍（guanidine)、鏟鹽（sulfonium salts)、氫硫基烷基 -35- 200812568 或院基—*硫基。 「硫化物」一詞包含氫硫基、氫硫基烷基及烷硫基， 而二硫化物一詞包含烷硫基。 在本發明之化合物中，該至少一個拉電子或/及至少 一個供電子基團係更適宜地各別選自鹵基、烷基、烯基、 炔基、硝基、羧基、甲醯基、羧醯胺基、芳基、四級銨、 鹵院基、芳基燒體基、經基、燒氧基、院氧簾基、胺基、 烷基胺基、二烷基胺基、芳氧基、氫硫基、烷硫基、烷基 氫硫-基或二硫化物。 甚至更適宜之該至少一個拉電子或/及至少一個供電 子基團係選自鹵基、Ci-C6_院基、C2-C6-嫌基、Ci-C6-快 基、硝基、羧基、甲醯基、羧醯胺基、C6-C1G-芳基、四 級銨、CrCr鹵烷基、C6-C1G-芳基c2-c6-烷醯基、羥基、 Ci-C6_院氧基、C2-C6 -院氧鑛基、胺基、Ci-C6-院基胺 基、二烷基胺基、c6-c1()-芳氧基、氫硫基、 烷硫基、Ci-Cp烷基氫硫基或二硫化物。 甚至更適宜之該拉電子或/及供電子基團亦可各別選 自鹵基、C1-C6-烷氧基、硝基、羧基、甲醯基、羧醯胺 基、四級錢、經基、胺基、氨硫基或—·硫化物。 最適宜之拉電子或/及供電子基團係各別選自鹵基（諸 如氟基）或烷氧基（諸如甲氧基或乙氧基）。 此處單獨或與其他詞彙組合使用之「烷氧羰基」一詞 係指-C0-0-烷基，其中烷基係如前定義者，考慮到除了烷 基中之碳原子之外-C0-0-基團提供一個碳原子。烷氧羰基 -36- 200812568 適宜地包含自2至約2_0個_碳原子（C2 · C 2 q -烷氧類基）’更 適宜者爲自2至約8個碳原子（C2-C8-烷氧羰基）’甚至更 適宜者爲自2至約6個碳原子（C2-C6-烷氧羰基），及最適 宜者爲自2至約3個碳原子（C2-C3-烷氧羰基）。 此處單獨或與其他詞彙組合使用之「烷醯基」一詞係 指烷醯基-CO-烷基，其中烷基係如前定義者，考慮到除了 烷基中之碳原子之外-CO-基團提供一個碳原子。烷醯基適 宜地包含自2至約20個碳原子（C2-C2G-烷醯基），更適宜 者爲自2至約8個-碳原子(C2-C8-烷醯基），甚至更適宜者 爲自2至約6個碳原子（C2-C6-垸驢基），及最適宜者爲自 2至約3個碳原子（C2-C3-烷醯基）。烷醯基可爲直鏈或分 鏈。烷醯基包括例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、 異丁醯基、三級丁醯基、戊醯基及己醯基。 此處所使用之雑環基在環結構中包含至少一個雜原 子，適宜者爲1、2、3或4個雜原子。該至少一個雜原子 可各別選自硫、氮及氧。本發明所考慮之雜環基包括雜芳 香基團及飽和及部分飽和之雜環基基團。雜環基可爲單 環、雙環、二環或多環且可以是稠環。雜環基亦包括所謂 的苯並雜環基。雜環基可未經取代或經拉電子或/及供電 子基團單取代或多取代。雜環基適宜地包含多達18個環 原子及共達17個環碳原子，且該雜環基可未經取代或經 拉電子或/及供電子基團單取代或多取代。 更適宜之雜環基可各别選自5元或6元之單環雜環 基，且該雜環基可未經取代或經拉電子或/及供電子基團 -37 - 200812568 單取代或多取代。雜環基亦可更適宜地各別選自呋喃基、 噻嗯基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚 基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、哌啶基、吡 咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、 苯並呋喃基、苯並噻嗯基、嗎啉基、苯並噁唑基、四氫呋 喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、吲哚啉基、吡唑啶基、 咪唑啉基、咪唑啶基、吡咯啶基、呋咱基、N -甲基吲哚 基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環 氧基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁基、氮雜環丁烷基、含氮 雜環基之氮-氧化物（諸如吡啶基、吡嗪基及嘧啶基之氮-氧化物）及該類似物。甚至更適宜之雜環基基團爲單環之 該些前述之雜環基。 雜環基亦可更適宜地各別選自噻嗯基、呋喃基、吡咯 基、苯並呋喃基、苯並噻嗯基、吲哚基、噁唑基、甲基吡 咯基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基及噠嗪 基。特別適宜之雜環基爲各別選自呋喃基、噁唑基、吡啶 基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基及噠嗪基。最適宜之雜環基 爲各別選自呋喃基、耻啶基及噁唑基。 本潑明之化合物中之單環5元或6元之雜環基係適宜 地具有式（IV):

式（IV) -38- 200812568 或彼之部分或完全飽和形式，其中η爲0或1;且 R5〇爲氫、拉電子基團或供電子基團； A、E、L、J及G分別爲CH或選自N、0及S之雜 原子；但是當η爲0時，G爲CH或選自ΝΗ、0或s之 雜原子；唯其A、E、L、Ji及G中至多二者爲雜原子。 當η爲0時，上述雜芳香基基團係5元之環，然而若 η爲1時，則該雜環基基團爲6元之單環雜環基。 若式（IV)所描述之環包含氮環原子，則該氮-氧化物 形式亦被認爲係屬於本發明之範圍內。 當112或R3係式（IV)之雜環基，其可能藉由環碳原子 與主鏈結合。當η爲0時，R2或R3可額外藉由氮環原子 與主鏈結合。 此處單獨或與其它詞彙組合使用之「雜環基烷基」一 詞係指帶有如上定義之雜環基取代基之如上定義之烷基。 適宜之雜環基烷基爲雜環基烷基、雜環基-CrCr 烷基，其中該雜環基可爲此處定義之適宜、更適宜或最適 宜之雜環基。 此處單獨或與其它詞彙組合使用之「烷基雜環基」一 詞係指帶有至少一個如上定義之烷基取代基之如上定義之 雜環基。適宜之烷基雜環基爲Ci-C6-烷基-雜環基、（^-C3_烷基-雜環基，其中該雜環基可爲此處定義之適宜、更 適宜或最適宜之雜環基。 適宜之化合物爲該些其中η爲1，但雙肽（11 = 2)、三肽 -39- 200812568 (n = 3)及四肽（n = 4)亦被考慮於本發明之範圍內。 在式（I)或/及（II)之代表R2或/及R3之ZY基團中，z 可爲 〇、S、s(0)a，其中 a 爲 1 至 3、NR4、NR’6、PR4 或 化學鍵；且Y可爲氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、 炔基、鹵基、雜環基、雜環基烷基或烷基雜環基，且 Υ 可未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電 子基團取代，唯其當Υ爲鹵基時，Ζ爲化學鍵，或 ΖΥ —起爲 NR4NR5R7、NR4OR5、0NR4R7、OPR4R5、 PR40R5 、 SNR4R7 、 NR4SR7 、 SPR4R5 、 PR4SR7 、 NR4PR5R6、PR4NR5R7 或 N + R5R6R7、 NR4C-R5, SCR5, NR4C-OR5, SC-OR6,或 NR4NR5-C-OR6; II I II 1 » 0000 o 其中R4、R5、R’ 6、R6、R7係如此處定義者。 式（I)或/及（π)中之代表R2或/及R3之ZY基團可爲羥 基、烷氧基（諸如甲氧基及乙氧基）、芳氧基（諸如苯氧 基）、硫基烷氧基（諸如硫基甲氧基及硫基乙氧基）、硫基 芳氧基（諸如硫基苯氧基）、胺基、烷基胺基（諸如甲基胺 基及乙基胺基）、芳基胺基（諸如苯胺基）、二烷基胺基（諸 如二甲基胺基）、三烷基銨鹽、肼基、烷基肼基及芳基肼 基（諸如Ν-甲基肼基及Ν -苯基肼基）、院氧鑛基勝基、芳 烷氧基羰基肼基、芳氧基羰基肼基、羥基胺基（諸如Ν-羥 基胺基（-ΝΗ-ΟΗ))、烷氧基胺基[(NHOR18)其中 R18係烷 基]、N-烷基羥基胺基[(NR18)OH其中R18係烷基]、N-烷 基_〇_烷基羥基胺基，也就是[NddOR^其中R18及 分別爲烷基]、及Ο-羥基胺基（-〇-NH2)、烷基醯胺基（諸如 -40- 200812568 乙醯胺基）、三氟乙醯胺基、烷氧基胺基（例如nh(0.ch3)) 及雜環基胺基（諸如吡唑基胺基）。 在適宜之ZY基團中，Z爲0、nr4或卩114;且丫爲 氫或烷基。 在另一適宜之實施態樣中，ZY係 NR4R5R7, NR4OR5, ONR4R7, NR4C-R5 或 NR4C-OR5 I 1丨° ο 〇 在更適宜之實施態樣中，ZY係NR4OR5或〇NR4R7。 另一更適宜之z Y係N -經基胺基、N -院基經基胺基、 N-烷基-0-烷基羥基胺基、〇-烷基羥基胺基、N_烷氧基-N_ 烷基胺基、N-烷氧基胺基或N-烷氧羰基。 在式（I)中，R適宜地爲芳基或芳基烷基，更適宜之R 爲芳基院基，其中R未經取代或經至少一個供電子基團或 /及至少一個拉電子基團取代。R可爲苯基或苄基，最適 宜者爲节基，其中R未經取代或經至少一個供電子基團或 /及至少一個拉電子基團取代。若R係經取代，R係適宜 地在芳基環上被取代。在此實施態樣中，該至少一個供電 子基團或/及至少一個拉電子基團係適宜地爲鹵基，更適 宜地爲氟基。 在式（I)、（II)或/及（III)中，1^係Η或烷基。更適宜 之Ri係烷基，較佳者包含自1至6個碳原子，更佳者包 含自1至3個碳原子。最適宜之Rl基團係甲基。Ri可未 經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基 團取代。 -41 - 200812568 另外，較.佳之R2及R3之一係氫-。更佳之反2係氫。 式（I)中其它適宜之R2基團爲方基（諸如本基）、芳基院基 (諸如苄基）及烷基。應了解的是該適宜之R2基團可未經 取代或經供電子或/及拉電子基團單取代或多取代。較佳 之R2中之至少一個拉電子或/及至少一個供電子基團各別 爲烷氧基、N-羥基胺基、N-烷基羥基胺基、N-烷基-0-烷 基羥基胺基或0-烷基羥基胺基，且特別爲甲氧基或乙氧 基。 在式（I)、（II)或/及（III)中，R3可爲氫、未經取代或 經至少一個供電子或/及至少一個拉電子基團取代之烷 基、未經取代或經至少一個供電子或/及至少一個拉電子 基團取代之芳基、雜環基、雜環基院基或ZY。 適宜之R3係氫、未經取代或經至少一個供電子或/及 至少一個拉電子基團取代之烷基、未經取代或經至少一個 供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代之芳基、雜環 基、雜環基烷基或ZY，其中Z爲〇、^4或？114;¥爲氫 或烷基；ZY爲 NR4NR5R7, NFU〇R5, 0NR4R7> NR4〇R5或 NF^COF^ « 丨丨。 〇 ο 同樣適宜之R3係未經取代或經至少一個供電子或/及 至少一個拉電子基團取代之烷基；或Z _ γ，其中z _ γ係如 此處定義者。 同樣適宜之R3係未經取代或經至少一個供電子或/及 至少一個拉電子基團取代之烷基；_ NR4〇R5或〇NR4R7，其 中R4、R5及R?係如此處定義者。 -42- 200812568 同樣適宜之Rs係CH2，q，其中Q爲烷氧基（特別是包 含1至3個碳原子者）；或r3係NR4OR5或ONR4R7，其 中R4、R5及R7係如此處定義者。 亦適宜地爲未經取代或經至少一個烷氧基（特別是 包含1至3個碳原子者）取代之烷基。 R3亦適宜地爲ch2-q，其中Q爲適宜地包含1至3 個碳原子之烷氧基，更適宜之Q爲乙氧基或甲氧基。 R3亦適宜地爲NR4OR5或〇NR4R7，其中R4、R5及 R7係如此處定義者’且r4、- r5及r7係如此處定義者，例 如N-烷氧基、N-烷氧基-N-烷基胺基或N-烷氧羰基。 R3亦適宜地爲雜環基、雜環基烷基或芳基，其可未 經取代或經至少一個供電子或/及至少一個拉電子基團取 代。r3中最適宜之雜環基係呋喃基或噁唑基。 R3亦適宜地選自氫、烷基、芳基烷基（例如苄基）、烷 氧基、烷氧基烷基、芳基（諸如苯基）、雜環基、雜環基烷 基、N-烷氧基-N-烷基胺基、N-烷氧基胺基或N-烷氧羰 基。 應了解的是，該R3之適宜之基團可未經取代或經供 電子或/及拉電子基團單取代或多取代。R3中該至少一個 拉電子或/及至少一個供電子基團係適宜地各別爲烷氧 基、N-羥基胺基、N-烷基羥基胺基、N-烷基-0-烷基羥基 胺基或0-烷基羥基胺基，且特別是甲氧基或乙氧基。 R4、R5、R6、R’6、R7及R8係適宜地各別爲氫或烷 基。 -43- 200812568 R4、R5及R7係適宜地各別爲氫或烷基（其適宜地包含 1至3個碳原子）。 最適宜之芳基係苯基。最適宜之鹵基係氟基。 在式（I)之化合物中，R係適宜地爲芳基烷基，其中R 係未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電 子基團取代。 在式（I)之化合物中，R!係適宜地爲烷基，該烷基係 未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子 基-團取代。- 在式⑴之化合物中’ R2及R3係適宜地各別爲氫、烷 基（其未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉 電子基團取代）、芳基（其未經取代或經至少一個供電子基 團或/及至少一個拉電子基團取代）、雜環基、雜環基芳基 或ZY ;其中Z爲0、NR4或pr4 ·，且Y爲氫或烷基；或 ZY爲 NR4NR5R7, NR4〇Rs, ONR4R7, NR4C-R5 ^NFUC-ORs,, 〇 Ο 其中R4、r5及R7係如此處定義者。 在式（I)之化合物中，R2及R3之適宜基團可未經取代 或經供電子或/及拉電子基團單取代或多取代，諸如烷氧 基（例如甲氧基、乙氧基及該類似物）、N-羥基胺基、N-院 基羥基胺基、N-烷基-0-烷基羥基胺基及〇-烷基羥基胺 基。 在式（I)之化合物中’ R 2或/及R3中之至少一*個供電 子基團或/及至少一個拉電子基團係適宜地各別爲羥基或 -44- 200812568 院氧基。 在式（I)之化合物中，較適宜之R2係氫。 在式（II)之化合物中，R1係適宜地爲甲基。 在式（π)之適宜的化合物中，R3爲氫或未經取代或經 至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代之欠完 基；或R3爲雜環基、雜環基烷基、或Z-Y，其中Z-Y及 雜環基係如此處定義者。 在式（II)之其他適宜的化合物中，R3爲未經取代或經 至少------個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代之炎完 基、NR4OR5或〇NR4R7，其中R4、R5及R7係如此處定義 者且其中該至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基 團係適宜地選自羥基或烷氧基。 在式（II)之其他適宜的化合物中，R3爲ch2-q，其中 Q爲烷氧基（適宜者爲包含1至3個碳原子者，更適宜者 爲甲氧基），或R3係NR4〇R5或ONR4R7，其中R4、R5及 R7各別爲氫或包含1至3個碳原子之烷基。 在式（II)之其他適宜的化合物中，R3爲CH2-Q，其中 Q係包含1至3個碳原子之烷氧基。 在式（II)之化合物中，Ar適宜地爲未經取代或經至少 一個鹵基（適宜者爲至少一個氟基）取代之苯基。更適宜之 式（II)中之Ar係未經取代之苯基。 在式（ΠΙ)之適宜的化合物中，R9係氫或氟基，R3係 選自甲氧基甲基、苯基、N-甲氧基-N-甲基胺基或N-甲氧 基胺基，且Ri係甲基。 -45- 200812568 本發明之最適宜之化合物包括： (R)-2-乙醯胺-N_苄基-3-甲氧基-丙醯胺； (R)-2-乙醯胺-N-苄基-3-乙氧基-丙醯胺； 0-甲基-N-乙醯基-D-絲胺酸-間-氟苄醯胺； 0-甲基-N-乙醯基-D-絲胺酸-對-氟苄醯胺； N-乙醯基-D-苯基甘胺酸苄醯胺； D-1，2-(N，0-二甲基羥基胺基）-2-乙醯胺乙酸苄醯 胺； D-l,2-(0-甲基羥基胺基）-2-乙醯胺乙酸苄醯胺； D-α-乙醯胺-N-(2-氟苄基）-2-呋喃乙醯胺； D-a-乙醯胺-N-(3-氟苄基）-2-呋喃乙醯胺。 應了解的是，此處所描述之R!、R2、R3、R及η之馬 庫西群組可被組合及排列。未在本文明白揭示之各種組合 及排列被認爲係屬於本發明之範圍內。另外，本發明亦包 含化合物及組成物，該化合物及組成物包含每種幻、 R2、R3、η及R之馬庫西群組及彼等之各種組合之一或多 個元件。因此，舉例來說，本發明考慮到Ri可爲一或多 種列於上述之取代基與任何及所有關於各η値之R2、R3 及R取代基之組合。 更適宜者爲R構型（特別是實質上爲純對映異構化合 物）之式（I)、（II)或/及（ΠΙ)之化合物，其中該取代基R係 未經至少一個鹵基取代之苄基，其中r3係CH2-Q(其中Q 爲含1至3個碳原子之烷氧基）且其中Ri係甲基。較佳之 R係未經取代之苄基或經至少一個氟基之鹵基取代之节 -46- 200812568 基。 根據該取代基之情況，本發明之化合物亦可形成額外 之鹽類。所有這些形式均被考慮於本發明之範圍內，包括 該立體異構物形式之混合物。 本發明所使用之化合物之製備係描述於美國專利 5378729及5773475號，及國際專利申請案PCT/EP 200 5/01 0 603，該些專利之內容以參照方式納入。 本發明所使用之化合物可如式（I)、（II)或/及（III)之形 式被使用或可考慮到其游離胺基存在之鹼性特性被以鹽類 之形式使用。因此，式（I)、（II)或/及（III)之化合物與廣泛 種類之無機及有機酸（包括藥學上可接受之酸）形成鹽類。 這些具有治療上可接受之酸之鹽類當然可用於製備其中改 善之水溶性最具好處之調合物。 這些藥學上可接受之鹽類也具有治療效果。這些鹽類 包括無機酸諸如鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、 硝酸及硫酸之鹽類，及有機酸諸如酒石酸、醋酸、檸檬 酸、蘋果酸、苯甲酸、過氯酸、甘醇酸、葡萄糖酸、琥珀 酸、芳香族磺酸（例如對甲苯磺酸、苯磺酸）、磷酸、丙二 酸及該類似物之鹽類。 醫師將決定本治療組合之最適當的劑量，該劑量將視 所選擇之投服形式及特定化合物而定，另外亦將視接受治 療之病患、病患年齢及所欲治療之疾病種類而定。醫師通 常希望以實質上低於該組合之理想劑量的小劑量開始治 療，然後少量增加劑量直到達到該狀況下之理想效應。當 -47- 200812568 該組成物經口投服時，將需要較大量之活性劑以產生與較 小量非經腸投藥時相同的效果。本發明之組合係採取和類 . 似之治療劑一樣的之方式使用，且劑量水準係與這些其他 治療劑通常使用之相同程度使用。 在較佳之實施態樣中，本發明之化合物（a)係以自約1 毫克至約1〇〇毫克/公斤體重/天之量投服，更適宜之量爲 自約1毫克至約1 〇毫克/公斤體重/天。此投藥計畫可由 B 醫師調整，以提供最佳.之治廉反應。有需要之病患可以劑 量爲至少50毫克/天之本發明之化合物（a)治療，適宜者爲 至少200毫克/天，更適宜者爲至少300毫克/天，仍更適 宜者爲至少400毫克/天及最適宜者爲至少600毫克/天。 一般而言，有需要之病患可以最高6克/天之劑量治療， 更適宜者爲最高1克/天，仍更適宜者爲最高800毫克/ 天，及最適宜者爲最高600毫克/天。然而在一些案例 中，可能需要更高或更低之劑量。 φ 在另一適宜之實施態樣中，本發明之化合物（b)係以 自約1〇〇毫克/天至約4克/天之量投服。 在另一適宜之實施態樣中，增加每日劑量直到到達預 先決定之每日劑量，該劑量係後續治療期間所維持之劑 量。 在另一適宜之實施態樣中，每天可投服數次分開之劑 量。舉例來說，可投服3次/天，較佳爲2次/天。然而更 適宜者爲投服1次/天。 在另一適宜之實施態樣中，所投服之本發明之化合物 -48- 200812568 (a)之量可導致〇·1至L5_微克/毫升（最低）及5至18.5微克 /毫升（最高）之血漿濃度（由多名接受治療個體所計算出之 平均値），在緊急狀況下以靜脈注射治療可導致3 0微克/ 毫升之最高血漿濃度。 式（I)、（II)或/及（III)之化合物與化合物（b)之組合可 以方便之方式投服，諸如口服、靜脈注射（當其可溶於 水）、肌肉注射、腦脊髓膜內注射、直腸投藥（例如栓劑、 凝膠、液體等）或皮下注射。以口服、直腸投藥或/及靜脈 注射較適宜。在緊急治療時，靜脈注.憂爲適當。 本發明之醫藥組成物可製備成供上述之治療計畫使 用，特別是用於如上述之劑量治療以如上述般影響血漿濃 度，用於如上述之本發明之實施態樣中所指明之投藥時間 或/及投服途徑。 式（I)、（II)或（III)之化合物與化合物（b)之組合可經口 投服，例如被包含於無活性之稀釋劑或可吸收可食之載劑 中，或其可被包覆於硬殼或軟殼明膠膠囊中，或其可被壓 製成錠狀，或其可被直接加入食物中。在經口治療投藥方 面，式（I)、（Π)或/及（III)之化合物與化合物（b)之組合可 與賦形劑一起被包封並以可食錠劑、頰錠劑、片劑、膠 囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄片或該類似物之形式投服。 這類組成物及製劑應包含至少1%之式（I)、（11)或/及（111) 之活性化合物。該組成物及製劑之百分比當然會有所差 異，通常係方便地介於約5%至約80%之單位重量。在這 類治療用之組成物中所含有式（I)、（Π)或/及（ΙΠ)之化合物 - 49 - 200812568 及化合物（b)之組合的量，係使可得到適當之劑量。本發 明之較佳之組成物或製劑包含約1 0毫克至6克之式（I)、 (Π)或/及（III)之活性化合物。 錠劑、片劑、藥九、膠囊及該類似物亦可包含下列藥 劑：可添加結合劑諸如黃蓍膠、洋槐膠、玉米澱粉或明 膠；賦形劑諸如乳糖或磷酸二鈣；崩解劑諸如玉米澱粉、 馬鈴薯澱粉、藻酸及該類似物；潤濕劑諸如硬脂酸鎂；及 甜味劑諸如蔗糖、乳糖或糖精，或香料諸如薄荷、冬青油 或櫻桃口味。膠囊劑型除上述之藥劑外可包含液態載劑。 各種其他藥劑可存在於外層或以其他方式修飾該劑型 之物理形式。例如，錠劑、九劑或膠囊可包覆蟲膠、糖或 二者。糖漿或酏劑可包含活性化合物·、作爲甜味劑之蔗 糖、作爲保存劑之對羥苯甲酸甲酯及對羥苄酸丙酯、染料 及香料諸如櫻桃或橘子香料。當然，任何用於製備任何劑 型之藥劑應爲藥學上之純物質且所使用之量實質上不具毒 性。此外，該活性化合物可被加至緩釋型製劑及調合物 中。舉例來說可考慮其中該活性成分與離子交換型樹脂結 合之緩釋劑型，該樹脂可選擇地以擴散屏障層包覆以修飾 樹脂之釋放特性。 該醫藥組成物亦可以非經腸或腹腔注射方式投服。分 散劑亦可在甘油、液體聚乙二醇及彼等之混合物及油中製 備。在一般的儲存及使用條件下，這些製劑包含保存劑以 防止微生物之生長。 適用於注射用途之醫藥形式包括無菌水狀溶液（當該 -50- 200812568 化合物可溶於水時）、分散劑及用於臨時製備無菌注射用 溶液或分散液之無菌粉末。在所有情形下，該劑型必須爲 無菌且必須有足夠的液體性以允許容易地通過針頭。該劑 型必須能穩定地存在於製造及儲存之條件下且必須可對抗 微生物諸如細菌及真菌之污染作用。載劑可以是包含例如 水、乙醇、多元·醇（例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇或 該類似物）、彼等之適當混合物及蔬菜油之溶劑或分散 劑。適當之液體性可被維持，例如利用如卵磷脂之塗層、 在分散劑中藉由維持所需之分子大小及利用介面活性劑。 微生物作用可藉由許多抗細菌及抗真菌劑抑制，例如苯甲 酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞（thimerosal)或該類 似物。在許多案例中，較佳爲包括等張劑，例如糖或氯化 鈉。延長注射用組成物之吸收可藉由在組成物中使用延緩 吸收之藥劑達成，例如單硬脂酸鋁或明膠。 無菌之注射用溶液可藉由將所需量之活性化合物與其 他上述之多種成份（視需要）加入適當溶劑中，之後經過濾 滅菌以製備。一般來說，分散劑之製備係藉由將已滅菌之 各種活性成分加入包含基本分散介質及視需要之其他上述 成分之無菌載劑中。在製備供製造無菌注射用溶液之無菌 粉末方面，較佳之製備方法係可選擇地與任何額外有需要 之成份一起真空乾燥或冷凍乾燥。 本文所使用之「藥學上可接受之載劑」包括任何及所 有該領域所熟知之醫藥活性劑之溶劑、分散介質、塗層、 抗細菌劑、抗真菌劑、等張劑及延緩吸收劑。任何慣用介 -51 - 200812568 質或藥劑於治療組成物上之用途應被考慮，但如其與活性 成分不相容則除外。輔助之活性成分亦可被加入該組成物 中〇 特別有益的是將非經腸組成物調合成單位劑型或投服 簡單及一致之劑量。此處所使甩之單位劑型係指實際上分 離之適用於接受治療之哺乳類個體之統一劑量單位；各單 位包含經計算以產生所欲之治療效果之預先決定量的活性 劑，以及所需要之醫藥載劑。本發明之新穎劑型之細節係 由下列描述並直接取決於下列：（a)活性劑之獨特特徵及 所欲達到之特定治療功效，及（b)該領域在合成這類用於 治療活體（其處於如此處詳述之身體健康受損之疾病狀況） 之疾病的活性劑上之固有限制。 主要的活性成分與適當之藥學上可接受之載劑被合成 如前述之劑型，以用於方便及有效地投服有效量。單位劑 量可包含例如自約1 G毫克至約6克之量的主要活性成分 (a)。以比例表示的話，活性化合物通常以自約1至約750 毫克/毫升之載劑的比例存在。在包含輔助活性成分之組 成物中，其劑量係參考該成分之一般劑量及投服方式決 定。 本文所使用之「病患」或「個體」係指溫血動物，特 別是哺乳類，諸如貓、狗、馬、牛、豬、小鼠、大鼠及靈 長類（包括人類）。適宜之病患爲人類。 「治療」一詞係指緩解與疾病或狀況有關之疼痛，以 治療或減輕病患之疾病或狀況。 -52- 200812568 本發明之化合物係以有效量投服至罹患前述疾病種類 之病患。這些量係相等於則述之治療有效量。 本發明進一步以下列實施方式、圖片及表格說明。 【實施方式】 本試驗係利用等效線圖分析小鼠6赫茲發作模式，以 探討 LCM與傳統抗癲癇劑（苯妥英（PHT)、卡巴氮平 (CBZ)、丙戊酸鹽（VPA)、拉莫三嗪（LTG))或LCM與新穎 抗癲癇劑（托吡酯（TPM)、加巴噴丁（GBP)或左乙拉西坦 (LEV))之間可能的交互作用。根據Deckers et al· (2000)， 用於評估抗癲癇藥之間的交互作用之等效線圖分析法被認 爲是在癲癇動物模式中（諸如6赫茲小鼠發作模式）理想的 偵測抗癲癇藥之協同性、相加性或拮抗性之方法。這些組 合的副作用在滾輪測試中評估。 動物 使用體重20至28克之成年CBA公鼠（University Odessa)進行試驗。動物被飼養於自然亮暗循環之標準實 驗條件下之群飼籠中，可自由地攝取食物及飮水。.經過1 週令鼠適應實驗室條件後，將牠們隨機分配至每組1 0隻 之實驗組。每隻小鼠僅使用一次。所有試驗均在早上9點 至下午4點之間進行。有關動物及其照顧之操作係根據歐 洲共同體現行之規範進行。 -53- 200812568 藥物 下列由SCHWARZ Pharmar捐贈之抗癲癇劑被用於本 試驗中：LCM、LTG、VPA、CBZ、PHT、LEV、TPM 及 GBP。所有藥物被溶解於0.5%之甲基纖維素中，並以0.2 毫升/20克體重之體積進行腹腔注射（ip)(CBZ、VPA-測試 前 15分鐘；LCM、LTG-測試前30分鐘；LEV、GBP-測 試前60分鐘；PHT、TPM-測試前120分鐘）。 試驗每天當場配製新鮮藥物溶液。這些在測試抗癲癇 藥之前之預治療時間係根據文獻上該些藥物之生物活性資 料決定（Barton et al·，2001 ; Luszczki etal·，200 6)。 6赫茲發作測試 「精神運動性」癲癇發作係利用Grass S48型刺激器 經角膜刺激（6赫茲，32毫安培，0.2微秒方波脈衝波寬， 3 秒期間）誘發（Barton et ah ,2001)。 在投服藥劑時，滴一滴0.5 % 丁卡因至所有動物的眼 睛。放置角膜電極前滴一滴0.9%之食鹽水。所有動物以 手保定，且於刺激後立即釋放並觀察癲癇發作與否，發作 之特徵爲昏厥、前肢痙攣、觸鬚抽動及舉尾反應（Straub-tail)。保護效應係定義爲無癲癇發作（Barton et al.，2001 )。對照組（注射載劑）之所有動物均出現癲癇發 作。抗癲癇藥之保護功效係以它們保護50%之小鼠不受6 赫茲誘導發作之能力且以各別之中位有效劑量（ED 5〇)値表 示。要評估每個藥物的ED 5G値，至少4組10隻老鼠在接 -54 - 200812568 受漸進劑量之抗療癇樂後以6赫茲誘發靡瘤發作。EDso 値（及95%信賴界限）利用電腦槪率單位（probit)分析計算 (Litchfield，Wilcox on, 1949)且之後被轉換爲平均値標準誤 (SEM)。 滾輪測試 受損的運動功能係根據Dunham and Miya(1957)利用 鼠滾輪測試來定量。滾輪測試係利用一根直徑3公分、以 6轉/分鐘之固定速度旋轉的滾輪進行。在此試驗中’急性 神經缺損（抗癲癇藥產生之不良反應）係以動物無法在滾輪 上維持平衡至少1 20秒表示。在此模式所試之劑量比一 定爲1:1。爲了進行比較，每個抗癲癇藥以其在6赫茲 模式中之E_D5G及50%之該ED5()之劑量單獨進行測試。 資料分析 等效線圖分析係比較等效藥物之劑量。在本試驗中， 藥物之間的交互作用（以它們在6赫茲發作試驗中的抗驚 厥功效來看）係根據 Tallarida(1 992) ; Porreca et al.(1 990) ; Luszczki et al.(2006)所描述之操作方式進行等 效線圖評估。試驗値（EDmix)及理論相加値（EDadd)係自組 合藥物之劑量反應曲線決定（Tallarida et al.，1 997)。ED5〇 係定義爲保護50%之動物不因6赫茲誘發而發作的藥物劑 量。ED 5 〇mix係經試驗決定之二個成分藥物之混合物的總 劑量，該等藥物以足以達到5 0%保護效果之固定比率組合 -55- 200812568 投服。相反的，ED5Gadd代表二個藥物之相加總劑量（自相 加線計算），該劑量提供理論上50%對抗發作之保護作 用。EDmix之各Sij 95%信賴界限係根據 Litchfield and Wilcoxon(1 949)計算，且這些根據 Tallarida and Murray(1987)之 EDadd及之後轉換成 SEM係根據 Luszczki，et al.(2003)所詳述之步驟進行。 爲了預估交互作用之種類，以1: 3、1: 1及3: 1之 三種藥物固定劑量比在6赫茲誘發發作模式中進行測試。 要可視化受測之LCM及抗癲癇劑之間的交互作用種類， 將反應LCM各別劑量之點畫在圖上Y軸及抗癲癇劑之劑 量畫在X軸上以作出等效線圖。將二個單獨投服可防止6 赫茲誘發發作之測試藥物-的ED5Q値連成一直線’這代表 相加性之理論等效線圖。如果試驗得到之資料點（表示各 種固定比之藥物組合）落在此線上，則藥物效應爲相加性 (無交互作用）。若資料點顯著性地落在相加線以下，這二 個成分藥物有協同作用。相反的，若這些點落在相加線之 上則爲拮抗作用。 另外，6赫茲試驗中二個抗癲癇藥之各種固定劑量比 組合之交互作用指數係以ED5GmiX/ED5()add之比率計算。 此比率似乎可明確地描述等效線圖分析中二個抗癲癇藥之 間交互作用的強度（Luszczki et al.，2003 ; Berenbaum， 1 98 9 ; Tallarida et al.，1 999 ; Tallarida，200 1，2002) 〇 若該 指數小於0.7，則表示協同效應。若該指數大於1 ·3則表 示拮抗效應，且若該値係介於這二者之間則表示單純的相 -56 - 200812568 加交互作用（Luszczki et al·，2003 ; Kerry et al·，1975 ; Bourgeois，Wad，1 984，1988 ; B our geo i s，1 9 8 8 )。 保護指數（PI)之計算係將TD5{)(得自滾輪測試）除以各 別之ED5Q(得自6赫茲癲癇試驗）。PI被視爲抗癲癇藥劑 量與出現鎭定、共濟失調或其他神經毒性副作用之抗癲癇 藥劑量之間令人滿意时安全界線（L〇SCher，W.，Nolting， B.，The role of technical，biological and pharmacological

factors in the laboratory evaluation of anticonvulsant drugs.IV.Protective indices ? Epilepsy Res(1991)，9 : 1 - 10) ° 有益指數（ΒΊ)係指直接得自等效線圖分析之各固定比 率組合之Plmix及Pladd的商。Plrnix係由實驗決定之保護 指數，且Pladd係理論上由6赫茲癲癇發作及滾輪測試中 之相加線所計算得到之保護指數。BI明確地估計以各種 固定比率之組合施用之二個藥物之組合的益處。另外，當 B I値> 1 . 3提供在臨床應用上組合各別抗癲癇藥之理論， 然而若 BI<(K7則表示該抗癲癇藥之組合不具益處 (Luszczki JJ，Borowicz K K 5 S w i a d e r M，Czuczwar SJ， Interactions between oxcarbazepine and conventional antiepileptic drugs in the maximal electroshock test in mice : an isobolographic analysis，Ej>ilepsia(20 03)，44 ·· 489-99)。 結果 -57- 200812568 1. 抗癲癇劑防止鼠6赫茲誘發發作之抗驚厥功效。 所有測試之抗癲癇劑（LCM、LTG、VPA、CBZ、 ΡΉΤ、LEV、TPM、GBP)在鼠6赫茲癲癇發作模式中產生 劑量依賴性抗驚厥功效。單獨投服之藥物的ED5G値列於 表1。在這些藥物中，拉克沙胺之強度最高（也就是ED 50 値最低）。 2. LCM及數種抗癲癇劑於6赫茲發作模式中之交互作 用的等效線圖分析。 根據每個抗癲癇劑各別決定之ED5Q値，計算三種固 定比率（1 : 3、1 : 1及3 : 1)之藥物混合物之理論相加性 ED5Q値（ED5〇add値）。接著，以相同之固定比率組合於6 赫茲發作試驗中決定實驗性ED5Gmix値（表2)。等效線圖 分析顯示LCM + PHT(圖4)及LCM + VPA(圖2)在所有固定 比率組合中均呈現相加性交互作用（非顯著之協同效應， 因爲ED5Gmix値僅稍小於ED5Qadd値）。LCM與LTG(圖 1) 、TPM(圖6)及GBP(圖7)之組合於低劑量之受測抗癲癇 劑與高劑量之LCM組合時（也就是1 : 3之固定比）呈現相 加性交互作用。在1 : 1之比例時分別在LCM與LTG、 TPM或 GBP間觀察到協同功效。同樣的，高劑量之 LTG、TPM或GBP與低劑量之LCM之組合（也就是3 : 1 之固定比；表2)分別顯示協同性交互作用。所有比率之 LCM + CBZ(圖3)及LCM + LEV(圖5)之間具有協同性交互作 用（表2)，因爲這些組合之交互作用指數均低於0.7(表 2) 〇 -58- 200812568 3.滾輪測試 詳細結果顯示於表3。與其它抗癲癇劑以1 : 1之劑 量比率組合投服之LCM均未產生顯著之小鼠運動功能受 損的情況。 表4摘列出在6赫茲誘發癲癇發作測試中7個藥物對 之間所觀察到的交互作用種類。 討論 此試驗顯示LCM完全保護小鼠不受到6赫茲-椿神運 動性誘發癲癇之影響，其ED5G値爲1〇.1毫克/公斤。此劑 量符合美國國家神經疾病和中風硏究院（NINDS)於抗驚厥 藥物篩選計畫中之ED5G値（9.9毫克/公斤），但是高於保 護小鼠及大鼠免受最大電擊發作所需之ED 5〇値2至3倍 (Stoehi: et al.，提出中）。另外，各種抗癲癇劑（LTG、 CBZ、PHT、TPM、GBP ;表1)之抗癲癇功效相較於在其 他試驗中獲得抑制最大電擊發作所需之劑量發生在顯著較 高之劑量。普遍來說，我們的資料與Barton et al.(200 1) 所報告之資料相同。拉克沙胺係此模式中具有最高功效之 藥物，當與其他測試之抗癲癇劑相比較時。相對於鈉離子 通道調節劑苯妥英、拉莫三嗪及卡巴氮平，醫藥劑量之拉 克沙胺並不損害滾輪測試之表現。 6赫茲測試被認爲是治療頑固癲癇之模式，例如因爲 發現LEV在此模式中提供完全之保護作用，雖然其在許 多其他模式中不具功效（Gower et al·，1 993 ; Klitgaard et -59- 200812568 a 1.51 9 9 8 ; Loscher，Honack，1993 ； Patsalos，2004)。我 的 資料證實最大電擊發作與6赫茲發作模式之醫藥活性的差 異。Barton et al.(2 001 )利用即刻早期基因c-Fos爲癲癇誘 發神經活化之標記，且發現6赫茲誘發發作導致與最大電 撃或戊四唑（PTZ)誘發之發作明顯不同之神經活化模式。 Duncan and K〇hn(2004)指出藉由使用 2-脫氧葡萄糖技 術，此特定之神經活化模式被拉克沙胺減弱但此藥物對基 本模式不具功效。 等效線福分析顯示LCΜ與LEV及CBZ在所有測試之 固定比率下均具有協同功效。LTG、TPM及GBP與LCM 之組合（固定比率1 : 1及3 : 1)同樣具有協同功效，而在 1 : 3之固定比率下顯示協同性交互作用之傾向（圖1、圖 6及圖7)。此外，我們發現在防止6赫茲誘發發作中LCM 與VPA或PHT之間的交互作用爲相加性（圖2、圖4)。 沒有一種測試藥物組合顯示低於相加性之效應（抗癲 癇藥物之間的拮抗性）或增加之毒性。在任何抗癲癇活性 增加之情況中，亦未見急性神經毒性增加。這當然是任何 藥物組合所欲之交互作用，因爲結果爲改善之安全邊際。 有趣的是我們發現一般來說，低劑量拉克沙胺與另一 高劑量抗癲癇劑之組合產生更高程度之協同功效，反之亦 然。此發現及拉克沙胺與所有其他測試之抗癲癇劑至少具 有相加效應之事實，令其成爲治療頑固癲癇之理想輔助藥 物。 我們可以提出一些LCM與其他抗癲癇劑之間不同交 -60- 200812568 互作用種類之潛在機制。首先可以排除藥物動力學作用爲 相加或協同效應之原因，雖然本試驗並未測量抗癲癇劑之 血漿濃度。LCM不抑制或誘發多種藥物代謝酵素，亦不 受到該等酵素之顯著代謝。此外，臨床族群之藥物動力學 分析未有LCM對抗癲癇劑之血漿濃度或反之有任何影響 之證據。因此本試驗所發現之交互怍用純粹爲藥效學作 用。 LCM與受測抗癲癇劑之間具有協同或相加效應特性 之作用機制未知。根據D—eckers et al.(2000)，協同性交互 作用可能存在於作用機制不同之藥物之間，而相加性可能 存在於作用機制類似之藥物間。 從滾輪測試之副作用分析可假設在6赫茲發作試驗中 顯示顯著協同性或相加性之組合不導致小鼠運動協調受 損。 應強調的是，劑量比可能是抗癲癇劑之交互作用種類 結果之關鍵。本試驗之結果證實，某些劑量比率之交互作 用僅爲相加性（例如LCM + GBP，1 : 3)，而在其他劑量比 則具治療協同性。其它試驗之結果亦發現這個問題 (Gordon et al. 3 1 9 9 3 ; Borowicz et al. ,2000) ° 舉例來說， Borowicz et al.(2002)使用小鼠最大電擊發作模式，發現 GBP與CBZ之組合在1 : 1之比率下顯示相加性交互作 用，但是許多其他比率下顯示非常顯著之協同性交互作 用。從這個觀點來說，臨床醫師在癲癇病患中使用藥物組 合時一定要考慮到這一點。 -61 - 200812568 理論上，僅顯示相加性抗驚厥功效但沒有副作用或副 作用極小之藥物組合就臨床的角度來看也是重要的 (Luszczki et al.，2003)’因爲低劑量之組合可提供相同的" 抗癲癇作用又可降低其副作用。 結論是式（I)、（II)或/及（ΠΙ)之化合物與異於式（1)、 (π)或/及（m)化合物之抗癲癇劑的組合在預防、減輕或/ 及治療癲癇發作上具有協同功效。

-62- 200812568 參考文獻

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Warner, T., Patsalos, P.N., Prevetl, M.f et al., Lamotrigine-induced carbamazepine toxicity: an interaction with carbamazepfne-10,11-epoxide, Epilepsy Res (1992), 11:147-50. 【圖式簡單說明】 圖1 :等效線圖分析顯示在鼠6赫茲誘發發作模式 中，三種固定比組合之拉莫三嗪與拉克沙胺之間的交互作 用。LTG及LCM之中位有效劑量（ED5G)値分別置於X及 Y軸。連接二者ED5G値之直線代表連續不同固定劑量比 之理論相加線。實心點代表實驗獲得之ED5Gmix總劑量値 (95%信賴界線以誤差棒表示），其以產生50%功效之LTG 及LCM之比例表示。 圖2:丙戊酸鹽與拉克沙胺之間的交互作用（詳見圖1 之說明）。 圖3 :卡巴氮平與拉克沙胺之間的交互作用（詳見圖1 之說明）。 圖4 :苯妥英與拉克沙胺之間的交互作用（詳見圖1 之說明）。 圖5 :左乙拉西坦與拉克沙胺之間的交互作用（詳見 圖1之說明）。 圖6 :托吡酯與拉克沙胺之間的交互作用（詳見圖1 之說明）。 圖7:加巴噴丁與拉克沙胺之間的交互作用（詳見圖1 之說明）。 表1 : LCM及傳統抗癲癇劑在鼠6赫茲發作模式中之 -66 - 200812568 功效。信賴區間顯示於括弧中。 表2 :在鼠6赫茲發作模式中，LCM及各種抗癲癇劑 之間之交互作用的等效線圖特徵。 表3 :各種單獨使用及與拉克沙胺組合使用之抗癲癇 劑在鼠滾輪測試中對運動協調之影響。滾輪測試之結果以 顯示運動協調受損之動物百分比表示。各組包括1 〇隻動 物。以各種抗癲癇劑之ED5Q單獨測試之各組包括20隻動 物。利用費雪精確檢定（Fisher’s exact test)進行統計學比 較。 表4 :在鼠6赫茲誘發發作模式中所得到之抗癲癇劑 之組合交互作用結果摘要。 表5 :拉克沙胺在小鼠及大鼠中之抗驚厥活性及最小 毒性。 表6 :標準抗驚厥劑在小鼠及大鼠中之抗驚厥活性及 最小毒性。 MES=最大電擊發作，Sc=皮下，Met=戊四氮 (Metrazol)/化學驚厥劑，Bic=必苦可林（Bicucullin) /化學 驚厥劑，Pic =印防己毒素（Picrotoxin) /化學驚厥劑，AGS = 聲音誘導發作。 -67-

Claims (1)

1. 200812568 十、申請專利範圍 1. 一種醫藥組成物，其包含 (a)具有式⑴之化合物 |2 卜 t|、Rl

   式⑴ 其中： R爲氫、烷基、烯基、炔_基、芳基、芳基烷基、雜環 基、雜環基烷基、烷基雜環基、環烷基或環烷基烷基，且 R係未經取代或經至少〜個拉電子基團或/及至少一個供 電子基團取代； Ri係氫或烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基、雜 環基k基、烷基雜環基、雜環基、環烷基、環烷基烷基， 且该等基團係各別未經取代或經至少一個供電子基團或/ 及至少一個拉電子基團取代； R2及R3各別爲氨、院基、儲基、決基、院氧基、院 氧基烷基、芳基烷基、芳基、鹵基、雜環基、雜環基烷 基、烷基雜環基、環烷基、環烷基烷基或Ζ_γ，其中r2 及R3可未經取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個 供電子基團取代；且其中R2及r3中之雜環基係呋喃基、 噻嗯基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪α坐基、吲哚 基、噻哩基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、哌啶基、吡 -68 - 200812568 咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、 苯並呋喃基、苯並噻嗯基、嗎啉基、苯並噁唑 喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、吲哚啉基、 咪哇啉基、咪唑啶基、吡咯啶基、呋咱基、 基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、 氧基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁基、氮雜環丁 雜環基中存有氮者之彼之氮-氧化物； Z 爲 0、S、S(0)a、NR4、NR，6 或 PR4 或{ Y爲氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基 基、雜環基、雜環基烷基、烷基雜環基且 Υ 或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉 代，其中雜環基具有與R2或R3相同之定義， 鹵基時，Z爲化學鍵，或 ZY — 起爲 nr4nr5r7、nr4or5、onr4r7 PR4OR5、snr4r7、nr4sr7、spr4r5、pr4sr7 NR4PR5R6 ' PR4NR5R7 M n + r5r6R7 ' NR4(J_R5, SgRs，NFUCJ-ORs，SCJ-ORs，或 NFUNRrOO Rb· II I 1 I 11 0 0 0 0 Λ R6’爲氫、烷基、烯基或炔基，該等基團 或經至少一個拉電子基團或/及至少一個彳共 代； R4、R5及R6各別爲氫、烷基、芳基、芳 基或炔基，其中R4、R5及R6可各別未經取代 個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代；； -69- ， 異喹啉基、 基、四氫呋 吡唑啶基、 甲基吲哚 吡啶基、環 院基、或該 S學鍵； 、炔基、_ 可未經取代 子基團取 唯其當Y爲 〇PR4R5、 可未經取代 電子基陶取 基烷基、燦 或經至少^ 且 200812568 R7爲fu、coor8或cor8，且R7可未經取代或經至 少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代； r8爲氫或烷基或芳基烷基，且該芳基或烷基可未經 取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團 取代；且 η爲1至4 ;且 a爲1至3， 或其藥學上可接受之鹽；及 (b)至少另一異於化合物（a)之用於預防、減輕或/及治 療癲癇發作之化合物， 可選擇地連同藥學上可接受之載劑、稀釋劑或/及佐 劑， 其中此組成物於預防、減輕或/及治療癲癇發作上相 較於單獨使用化合物（a)或（b)之功效係具有協同功效。 2 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該協 同功效係定義爲該組成物之交互作用指數α値達0 · 7，適 宜者達0.6，更適宜者達0.5，其中α>0。 3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該協 同功效係定義爲該組成物之有益指數ΒΙ値至少爲1 .3，適 宜者至少爲1.4，更適宜者至少爲1.5。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物，其中該化合物（b)及化合物（a)係以至少1 : 6之化合物 (b):化合物（a)之固定劑量比率存在於該組成物中，其中 該固定劑量比率係根據各別化合物（b)及（a)之ED5G値計 -70- 200812568

   5 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物’其中該化合物（b)係選自拉西坦類（racetams)、γ-胺基 丁酸類似物、一苯卩丫庚因（dibenzazepines)、苯三嗪 (phenyltriazine)衍生物、胺磺酸單糖類（m〇n〇saccharide sxilfamates)、尿囊素（hydant〇in)衍生物或巴比妥鹽類。 6.如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物’其中化合物（b)非爲丙戊酸鹽（valproate)或苯妥英 (phenytoin) 〇

   7 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物’其中化合物（b)係選自左乙拉西坦（levetiracetam)、拉 旲二曉（lamotrigine)、卡巴氮平（carbamazepine)、托 D比酯 (topiramate)、加巴噴丁（gabapentiii)、比拉西坦 (brivaracetam)、謝拉西坦（seletracetam)、卩坐尼沙胺 (zonisamide)、非胺酯（felbamate)、噻力口賓（tiagabine)、胺 己嫌酸（vigabatrine)、丹祈屏（diazepam)、咪嗤安定 (midazolam)、苯巴比妥（phenobarbital)、戊巴比妥 (pentobarbital)或乙號胺（ethosuximide)。 8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物，其中R2及R3之一係氫。 9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物，其中η爲1。 1 0.如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物，其中R係芳基烷基，特別是苄基，其中R係未經取 -71 - 200812568 代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取 1 1 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物，其中IU係未經取代或經至少一個供電子基團或/及至 少一個拉電子基團取代之烷基。 12. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物，其中R2及R3各別爲氫、烷基、烷氧基或芳基烷基， 該等基團係未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少 一個拉電子基-團取代，且特別是烷氧基烷基、雜環基、雜 環基烷基或ZY ; 其中Z爲Ο、NR4或PR4 ;且Y爲氫或烷基；或 ZY爲 NR4NR5R7, NR4OR5, OMR4R7, NFUC-Rs 或 NR4〇OR5， II II ο ο 其中R4、R5及R7係如申請專利範圍第1項中所定義 者。 13. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物，其中該至少一個拉電子或/及至少一個供電子基團係 各別選自鹵基、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲醯 基、羧醯胺基、芳基、四級銨、鹵烷基、芳基烷醯基、羥 基、烷氧基、烷氧羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、 芳基氧基、氫硫基、烷硫基、烷基氫硫基或二硫化物。 1 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物，其中R2或/及R3中至少一個供電子基團或/及至少一 個拉電子基團係各別爲羥基或烷氧基。 -72- 200812568 1 5 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物，其中該化合物具有通式（II) T c ΐ Ϊ At—CH2-N-—C--N--C-R1 II I II 0 r3 o 式（II) 其中Ar爲未經取代或經至少一猸供電子基團或/及至 少一個拉電子基團-取代之芳基； Ri爲烷基，且 R3係如申請專利範圍第1、7、1 1或13項中所定一義 者。 16.如申請專利範圍第15項之醫藥組成物，其中r3 係-CH2-Q，其中Q爲烷氧基。 17·如申請專利範圍第1 5項之醫藥組成物，其中Rl 係甲基。 18.如申請專利範圍第15項之醫藥組成物，其中Ar 係苯基’該苯基係未經取代或適宜地經至少一個鹵基（更 適宜地經至少一個氟基）取代。 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之醫藥組成物，其中Ar 係未經取代之苯基。 20 ·如申請專利範圍第1 8項之醫藥組成物，其中該 化合物係 (R)-2-乙醯胺-N-苄基甲氧基-丙醯胺； -73- 200812568 (R)-2-乙醯_胺->1-苄基-3-乙氧_基-丙醯胺； 〇-甲基乙醯基-D-絲胺酸·間-氟苄醯胺；或 〇-甲基-N-乙醯基-D-絲胺酸-對-氟苄醯胺。 21.如申請專利範圍_第1至3項中任一項之醫藥組成 物，其中該化合物具有通式（III)

   式（III) 其中 R9係一或多個各別選自氫、鹵基、烷基、烯基、炔 基、硝基、羧基、甲醯基、羧醯胺基、芳基、四級銨、鹵 院基、芳基院釀基、經基、院氧基、院氧鑛基、胺基、院 基胺基、—*焼基胺基、方氧基、氣硫基、院硫基、院基氨 硫基或二硫化物之取代物； r3係選自氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、 雜環基、雜環基烷基、N-烷氧基烷基胺基、N-烷氧基 胺基或N-烷氧羰基；且 Ri係烷基。 22.如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中R9 係氫或氟基、乙氧基甲基及/或R!係甲基。 23 .如申請專利範圍第2 1項之醫藥組成物，其中R3 -74- 200812568 係選自烷氧基烷基（特別是甲氧基甲基及甲氧基乙基）、烷 基（特別是甲基及乙基）、-NH-0-CH3、-N(CH3)-0-CH3、-NH(C(0)-0-CH3)、芳基（特別是苯基）或雜環基（特別是呋 喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基及噻嗯基）。 24. 如申請專利範圍第2 1項之醫藥組成物，其中該 化合物係 N-乙醯基-D-苯基甘胺酸苄醯胺、 D-1，2-(N，0-二甲基羥基胺基）-2-乙醯胺乙酸苄醯胺、 或D-l，2-(0-甲基羥基胺基）-2-乙醯胺乙酸苄醯胺。 25. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物，其中該化合物係爲R構型。 2 6.如申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中該 化合物實質上爲對映異構純化合物。 27.如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物’其中該醫藥組成物係依至少100毫克/天、適宜者至 少2 0 0毫克/天、更適宜者至少3 00毫克/天、最適宜者至 少400毫克/天之化合物（a)之治療劑量備製。 28·如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物’其中該醫藥組成物係依最高6克/天、更適宜者最高1 克/天及最適宜者最高600毫克/天之化合物（a)之治療劑量 備製。 29 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物’其中該醫藥姐成物係依每日劑量增加直至達到在進一 步治療期間所維持之預定每日劑量之治療劑量備製。 -75- 200812568 3 〇.如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物’其中該醫藥組成物係依用於三劑/天、適宜者二劑/ 天、更適宜者一劑/天之治療劑量備製。 3 1 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物’其中該醫藥組成物係依投服導致〇 · 1至1 5微克/毫升 (最低）及5至ΐ8·5微克/毫升（最高）之化合物（a)的血漿濃 度（自多位受測個體計算之平均値）備製。 3 2.如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物’其中製備該醫藥組成物係爲用於口服或靜脈投藥。 3 3 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 物’其中該醫藥組成物包含單一劑型或包含分開之劑型， 該分開劑型包含（i)包含至少一個化合物（a)之第一個組成 物’及（Π)包含至少一個化合物（b)之第二組成物。 34·如申請專利範圍第丨至3項中任一項之醫藥組成 物’其中製備該醫藥組成物係爲供哺乳類投服。 3 5 ·如申請專利範圍第3 4項之醫藥組成物，其中製 備該醫藥組成物係爲供人投服。 3 6 · —種申請專利範圍第1至3 5項中任一項之醫藥 組成物於製備用於預防、減輕或/及治療癲癇發作的藥物 上之用途。 37.如申請專利範圍第36項之用途，其中該癲癇發 作係選自伴隨及未伴隨次發性泛發之局部發作、原發性泛 發之發作及持續癲癇發作。 3 8 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成 -76- 200812568

   物，其係用於預防、減輕或/及治療癲癇發作。 39.如申請專利範圍第38項之醫藥組成物，其中該 癲癇發作係選自伴隨及未伴隨次發性泛發之局部發作、原 發性泛發之發作及持續癲癇發作。 -77-