TW200811129A

TW200811129A - 2-alkenyl-3-aminothiophene derivatives, and process for producing thereof

Info

Publication number: TW200811129A
Application number: TW096113432A
Authority: TW
Inventors: Takeshi Kakimoto; Toshio Kitashima
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 2006-04-17
Filing date: 2007-04-17
Publication date: 2008-03-01
Also published as: CN101410386A; ZA200809008B; KR20080106979A; WO2007122806A1; US8153823B2; CN101410386B; EP2011792A1; JP4975738B2; CA2649506C; IL194737A0; CA2649506A1; EP2011792A4; TWI404711B; MX2008013408A; AU2007242326A1; RU2008145046A; US20090082579A1; RU2403248C2; JPWO2007122806A1

Description

200811129 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明與當作農園藝用殺菌劑或其中間體有用之2 —烯基一 3 -胺基噻吩衍生物及其製造方法有關。【先前技術】曰本專利特開平9 - 235282號公報（歐洲專利公開公報 0737682Bl)a己載某種2 -烷基—3 -胺基噻吩衍生物對各種植物病，具有強大之防治效果，並記載其製造方法。關於上述化合物之有用=間體之2H 3 —胺基嗟吩彳牲物之—種製造方法，已知將火兀基直接導人3 -胺基嗟吩彳$生物之2位，經中間體之2 —烯基3 ，基嗟吩衍生物製造之方法。例如日本專利特開別⑻一報記載將3 —絲嗟吩衍生物與各種酮進行反應以合成丨細基-3 —胺基σ塞吩衍生物，再將其還原以合成2 —烧基一 —ΪίΪ吩衍生物之方法。但⑽文獻所記載方法，將稀基導入偷基之㈣基，故就經濟性之觀點尚有改進之餘地。 τ t Γί祕護基而將絲導人3 —胺基σ塞吩衍生物之方法，於 etrahedron Letters, 345 5715-5718(1993) ^ Journal of Heterocyclic 載其9宾16乂(, 下t ifί各種_對f苯雜及苯觸(sel_Phe_ 存在下進仃反麟可製得2 -絲—3 —絲♦分衍生物。但上述文獻中未記載3 —胺基噻吩與酮之反應。 #恭ΐ反ί日本專利特開2000 — 327678號公報之參考例1，依豆 ί ΐ 2仃3於/ 吩之不安定性之分解反應，無法製得目丁< 2佈基-3 -胺基噻吩衍生物。開公幸本_開平9 .82號公報(歐洲專利公 5 200811129 專利文獻2:日本專利特開2000 - 327678號公報非專利文獻 1 : TetrahedronLetters，34,5715_5718(1993) 非專利文獻 2 : Journal of Heterocyclic Chemistry，33， 9-16(1996) 5 非專利文獻 3 : Tetrahedron, 54,9055-9066(1998) 【發明内容】「發明欲解決之課題」本發明之目的為不使用保護基使3 _胺基噻吩衍生物與酮進行反應，以提供當作農藥中間體有用之2 —烯基—3 —胺基噻吩衍生物之工業性廉價製造方法。「解決課題之方法」本發明者等為解決上述課題，將3 —胺基噻吩衍生物或3 —胺基塞吩衍生物與酸所形成之鹽與各種酮進行反應，不使用保護基而將烯基導入3 -胺基噻吩衍生物之2位，發現當作農藥中間體^ 用之2-烯基-3 —胺基噻吩衍生物及其製造方法，乃完成明。亦即，本發明與下述⑴〜[17]有關。又 [1]以一般式(1)表示之酮衍生物 [化1]

[式中，ία、R2、R3及R4分別獨立， R3及R4分別獨立，為氫原子、磁馬

6 200811129 可互相鍵結形成環烷基] 與一般式(2)表示之3 -胺基噻吩衍生物

(2) 美ϋ中子韋^5及财分別獨立，為氫原子、鹵素原子、氰基、確之炔基本基、雜裱、碳原子數i〜12之烷氧基、 1〜; R5與R6可互相鍵結形成環蝴、加主，存在下進行反應為特徵之—般式㈣〜㈣中之任- =表不之-喊-3 -絲麵衍生物或其等之混合物之製造方法 [化3]

R4 [式中々々R1、幻、R3、R4、R5及R6如同上述定義] 制、2—職-3—麟12塞吩衍生物或其混合物之二般式⑴表示之贿生物與一般式⑺表示之3 — 胺基噻吩巧生物於溶劑不存在下進行反應。制、止[1]Γ，第甘[1i項之2:稀基一3 —胺基嗟吩衍生物或其混合物之胺基口塞吩衍生物於溶劑中進行反應。了现、从(2)表不之3 7 200811129 [4] 於第[1]〜[3]項中任一項之2-烯基-3 -胺基噻吩衍生物或其混合物之製造方法，其中，一般式(2)及一般式(3a)〜(3d)中之 R5及R6為氫原子。 [5] 於第[1]〜[3]項中任一項之2 -烯基-3 -胺基噻吩衍生物或其混合物之製造方法，其中，一般式(2)及一般式(3a)〜(3d)中之 R1為異丙基，R2、R3及R4為氫原子，R5及R6為氫原子。 [6] —般式(2)表示之3 -胺基噻吩衍生物與酸所形成之鹽與一 • 般式(1)表示之酮衍生物進行反應為特徵之2 -烯基-3 -胺基噻吩衍生物或其混合物之製造方法。 [7] 將下述步驟(A)及(B)之操作以(A)、（B)之順序進行以製造一般式(3a)〜(3d)中之任一個表示之2 -烯基-3 -胺基噻吩衍生物或其混合物之方法。步驟(A):以一般式(2)表示之3 -胺基嗟吩衍生物與酸形成鹽。步驟(B):步驟(A)製得之3 -胺基噻吩衍生物之鹽與一般式(1) 表示之酮衍生物進行反應，以製造2 -烯基-3 -胺基噻吩衍生物或其混合物。 [8] 於第[6]、[7]項中任一項之2 -烯基- 3 -胺基嗟吩衍生物或其混合物之製造方法，其中，3 -胺基噻吩衍生物之鹽與一般式(1) 表示之酮衍生物於溶劑不存在下進行反應。 [9] 於第[6]、[7]項中任一項之2 —烯基—3 -胺基噻吩衍生物或其混合物之製造方法，其中，3 -胺基噻吩衍生物之鹽與一般式(1) 表示之酮衍生物於溶劑中進行反應。 [10] 於第[6]〜[9]項中任一項之2 -烯基-3 -胺基嗟吩衍生物或其混合物之製造方法，其中，一般式(2)及一般式(3a)〜(3d)中之 R5及R6為氫原子。 [11] 於第[6]〜[9]項中任一項之2 -烯基-3 -胺基噻吩衍生物或其混合物之製造方法，其中，一般式(1)及一般式(3a)〜(3d)中之 R1為異丙基，R2、R3及R4為氫原子，R5及R6為氫原子。 [12] —般式⑴表示之酮衍生物 8 200811129 [化4]

R3 (1) [式中，ia、R2、R3及R4分別獨立，為氫原子、碳原子數1 〜12之烷基或碳原子數1〜12之烯基；Rl、R2、R3及R4中之至少1個為碳原子數1〜12之烷基或碳原子數1〜12之烯基，且R1 與 R2、R1 與 R3、R1 與 R4、R2 與 R3、R2 與 R4、或 R3 與 R4 可互相鍵結形成環烷基] 與以3-胺基噻吩-2 -羧酸曱酯為原料合成之一般式(2’)表示之3-胺基噻吩衍生物 [化5]

[式中，R5及R6同為氫原子] 於酸觸媒存在下進行反應為特徵之一般式(3’a)〜(3’d)中之任一個表示之2 -烯基-3 -胺基噻吩衍生物或其等之混合物之製造方法 [化6] RS R6 R6 R6

R5 9 200811129 [式中’ R1、R2、R3、R4、R5及R6如同上述定義]。之制[1=/=基-3 -胺基°塞吩衍生物或其混合物 1衣5方^ 中’ I式⑴表示之嶋生物與—般式(2，)表示之 3 -胺基噻吩衍生物於溶劑不存在下進行反應。之f 3 _胺基嗟吩衍生物或其混合物衣以方▲ 〃巾&式⑴表不之酮衍生物與-般式(r)表示之 3 -胺基噻吩衍生物於溶劑中進行反應。问於第[UHH]項中任一項之1 _稀基_ ，或其混合物之製造方法，其中，—般式⑴中之R1為異丙基， 3、R3及R4為虱原子，一般式(叫〜㈣中之幻為異丙基， R2、R3、R4、R5及R6為氫原子。 [16]以一般式(3a)〜(3d)中之任一個表示之2 _烯基_ 3 _胺某 =分衍生物及其混合物或上述2 —縣_ 3 _胺祕吩衍生物盥^ 所形成之鹽及其混合物 /' [化7]

[式中，Rl、R2、R3、R4、R5及R6如同上述定義]。、[17]於弟[16]項之2-稀基-3-胺基嗟吩衍生物及其混合物或上述2-烯基-3 -胺基噻吩衍生物與酸所形成之赜盆、、曰人物，其中，一般式㈣〜⑽中之R5及R6為氫原子Γ及—口、[18]於苐[17]項之2-稀基-3-胺基π塞吩衍生物及其混合物或上述2 -烯基-3 -胺基噻吩衍生物與酸所形成之鹽及其混合物，其中，一般式(3a)〜(3d)中之R1為異丙基，犯、R3及R4為 10 200811129 氫原子。「發明效果」胺基噻吩衍生物或其胺基噻吩衍生物之2 胺基噻吩衍生物能夠不使用經濟上不利之胺基保護基，將3 — 鹽與各種酮進行反應而能夠將烯基導入3一位，使當作農藥中間體有用之2-烯基—3 — 以工業上可能之方法廉價製造。【實施方式】以下詳細說明本發明吩行〜(3d)中之任一個表示之2 —稀基—3 —胺基。塞性取二⑵物之製造方法，雖不限定於下述，其代表 ^即奴原子數丨〜12之烷基可例示如曱基、乙基、正丙基、美二基、正己基、異1^基、異丁基、第二丁 *、第三丁 i 可例示如乙烯基、丙職、了縣、觸基、己· ”丈1〜12之炔基可例示如乙炔基、丙炔基、丁炔基、 r、^、i榮己炔基等；碳原子數1〜12之烷氧基可例示如曱氧基、 „等；碳原子數1〜I2之烷硫基可例示如曱硫基、乙硫基等；〜，奴原子數1〜12之烧基、竣原子數丨〜12之烯基、碳原子數i :2之炔基、苯基、雜環基之取代基分別可例示如曱基、乙美、異If魏基，乙烯基或_基等烯基，乙炔基或ί炔 =、、：土’二氟甲基等鹵化烷基，甲氧基或乙氧基等烷氧基，三 =氧基或二氟甲氧基等㈣取傾氧基，甲硫絲乙硫基等烧 =基二甲亞磺醯基或乙亞磺醯基等烷亞磺醯基，三氟甲亞磺醯基 ίΐΐΐ亞石黃酿基等鹵素取代烧亞石黃酿基，甲石黃酸基或乙石黃ϋ =烷，醯基」三氟甲磺醯基或二氟甲磺醯基等鹵素取代烷磺醯土本基，奈基，咬喃、σ塞吩、噚峻、σ比嘻、1H — π比哇、3 η 一口比坐米唾、σ塞唾、噚唾、異噚唾、異嗟嗤、四氫π夫喃、吼唾唆、吼 11 200811129 啶、旅喃、嘧啶或吡哄等雜環，氣以一般式(3a)〜(3d)表示，*吴碘專鹵素原子。由一般式⑴麵之晴生物合物為新穎化合物，可物或3-胺基嘆吩衍生物愈酸〒示之3-胺基。塞吩衍生製造：成之驗反應式⑴記載之方法 [化8] 反應式⑴ R1 R4

R2 + R3 ⑴

Rfi R5

(HX) •NK «媒） (2) (溶?

,R1 R5j6_R5

A b们為反原子數1〜12之烷基或碳原子數1〜12 ；" r4' ^ R2^ - 〜12之烧ΐ芙反石U』〜12之快基、苯基、雜環、碳原子數1 形成環絲Γ] /A原子數1〜12之烧硫基；R5與R6可互相鍵結嗟吩ίί 示之2 -稀基-3 -胺基 ==11物之取代基ri〜r4全部不同時，其生成物口士物之此&物，一般式(1)表示之酮衍生物為4 —曱基—2 — 二ΐ生為3種化合物之混合物·，而-般式⑴表示之酮衍‘ 析法離其ΐίϊί單一化合物。此等混合物能夠使用層間體利用1刀，且…、論單一化合物或混合物狀態均能夠當作中 12 200811129 、於反應式(1) ’將一般式(2)表示之3 -胺基噻吩衍生物與一般式(1)表示之酮衍生物於溶劑不存在下或溶劑中、及酸觸媒^在下，行反應，可製造一般式(3a)〜(3d)表示之2 _烯基_ 3 —胺基噻吩生物又，將般式(2)表示之3 _胺基嗟吩街生物與酸Ηχ所形成之鹽與一般式(1)表示之酮衍生物於溶劑不存在下 =應’可製造—般式(3a)〜(3d)表示之2 —烯基-3 -胺基i吩衍生物。一般式(1)表示之酮衍生物之使用量，相對於所使用一船式〇 -胺錄錄生物或其鹽，以丨莫耳#量=般=

當作溶劑使用。平乂灯且J 但可⑴表示之反應之酸觸媒’其雖不限定於下述’ 亞石黃酸i有甲石f酸、f甲苯石黃酸、苯石黃酸、對甲苯離子交換樹脂I /’、氣化1時路易士酸石等固體酸， t等酸觸媒可單獨使用或2種以上不同之酸同睥#用酸觸媒之使用量，相胁_田=之I叫使用。吩衍生物，以0.2規定—般式(2)表示之3 ―胺基嗟較好，且以1 〇莫耳者旦數ί不日"，如1價酸以0.2莫耳當量以上莫耳當量以上較好莫耳當量更好，·而2價酸則以0.1 至於與Hi 4耳#量〜2·5莫耳#量更好。 (均表示之2 -烯胺f噻吩衍生物或一般式(3a)〜定於下述，但可舉代表例土土，何生物形成鹽之酸，其雖不限磷酸等無機酸，三氟醋酸二Π、溴化氫、硫酸、硝酸、氯苯甲酸、2-硝基苯本甲酸、4 -氰苯曱酸、2- 順丁烯二酸、苯氧基醋酸、丁烯二酸、丙二酸、草酸、戶、酉夂、對甲苯石黃酸、苯石黃酸、對甲 13 200811129 苯亞續酸等有機酸。示之^=(^=3矣\胺基°塞吩衍生物或一般綱〜_ 生物，以1莫耳當量以、又式(2)表不之3 -胺基噻吩衍表示之3 -胺多做，補於以—般她 #於上心―Γιΐ成鹽’以理論當量以上較好。同之酸或相異之酸加與構成鹽之酸為相以上不同之酸同時使t反應添加之酸觸媒可使用1種或2種觸媒之添加量並無特別限 :3—絲料衍生物之鹽，《 μ規定ϊ* 4 咪峻二Γ甲美:2甲基胺、二甲亞硬、U ^ 丙醚、12 - -甲£吴乙疒卜各”等非質子性極性溶劑；乙醚、異吐^ 一7虱基乙烷、四氫呋喃、二噚烷等醚類；乙轳、石脖其戶ϋ用Ϊί劑量並無特別限制，但通常以一般式(2)表示之3- 濃度為W重量％以上，並以1重量％〜5〇重量上述反應之反應溫度及反麟間可在〇〇； \^X'78^3〇〇〇C^? °-150〇«^ ^ 0·01〜100小日t較好，丨〜刈小時更好。又於本反應，隨反應之進行，與一般式㈣〜㈣表示之化入同日=’但視f要藉由除去所產生之水，可促進反應之進丁。水之去除方法雖未限定如下述，但可舉例如添加無水硫酸鎮、 14 200811129 無水硫酸納、分子篩等脫水劑之方法，共彿脫水等方法。本反應之反應溫度應設定為能夠進行反應之反應溫度，而所使用之觸媒或當作鹽所使用之酸亦應適當選擇使用能夠進行反應之觸媒或酸。如使用溶劑於反應時，應適當選擇使用在能夠進行反應之反應溫度下使用時無問題之溶劑。本反應製得之一般式(3a)〜(3d)表示之化合物 [化9]

[式中’ Rl、R2、R3及R4分別獨立，為氫原子、碳原子〜12之烷基或碳原子數1〜12之烯基；幻、幻、R3及R4中少1個為碳原子數1〜12之烷基或碳原子數丨〜12之烯美，與 R2、R1 與 R3、R1 與 R4、R2 與 R3、r^R4、或 ^ ^ 可互相鍵結形成環烧基；R5及R6分別獨立，為氣原子、壶夸子、氰基、硝基、礙原子數W2之絲、碳原子數丨〜12 $ 基、奴原子數1〜12之炔基、苯基、雜環、碳原子數1〜氧基、竣原子數1〜12之烧硫基；R5與R6可互相鍵鮮成二基。]表示之2 -稀基-3 -胺基嗔吩衍生物及其混合'‘ I烧 _ - 3 -胺基噻吩衍生物與酸所形成物乂U - 化合物構成之混合物。 I、心物為由靳穎實施例，但本發明不受此以下以實施例及試驗例更詳細說明本發明等實施例之限定。 ^ [實施例1] 15 2 200811129 3 -胺基噻吩之曱苯溶液之合成例[化 10] NH ^ _/ ί HCI 、 π2^ 'S, H20 甲苯

H20 甲苯

NaOH

NH s (甲苯溶液）混合32%氫氧化鈉水溶液(150 〇g、i 2m0l)與水(250.0g)，在室溫下加入3-胺基噻吩-鲮酸曱酯(170 0g、後，於7〇 °C反應3小時。將此反應液冷卻至室溫並加入曱苯(889e〇g)後，在氮氣>’il下及保持反應液溫度於20〜25°C之狀態，滴加35%鹽酸 (259.2g、2.5mol)，將反應液調整為酸性。於注意反應溫度與所發生二氧化碳之狀態，以1.5小時進行滴加該35%鹽酸，滴加完成後再攪拌1.5小時。將此反應液冷卻至1(rc以下後，以32%氫氧化鈉水溶液將反應液調整為鹼性。分離有機層，用無水硫酸鈉進行乾燥。濾除無機鹽後用曱苯洗滌，得目標3 —胺基噻吩之曱苯溶液 759.2g(3 胺基嗟吩··濃度 i2.8wt%、含量 97.5g、產率 86°/〇)。 [實施例2] 3 -胺基噻吩與4 -曱基-2 -戊酮之反應 [化 11]

在至飢下，將對曱苯石黃酸(〇.2g、l.lmmol)及4 -曱基-2 -六 998,4職〇1)加入於以3_胺基噻吩_ 2 _羧酸曱土酯為原料方法所製得之3 一胺基噻吩(2七、25.2_〇1)之甲苯液中，在氮氣環境下迴流游2 〃、時。將此反應液冷卻減氫氧健水溶液絲2次，將·之有機層在減下進仃，辰、、、倍传油狀物質。所得濃縮物以矽膠管柱層析法進行 16 200811129 精3〜胺基-2-{(E)-(4-甲基_2-戊嫦-2-基)}嗟 i其H2'{(z) 一 (4~甲基一2—戊稀一2—基)}喧吩、及3— 广甲基—1 —戊烯-2 -基)售吩組成之3種化合物之油狀混合物0.9g(產率19%)。 [實施例3] 3-胺基嘆吩與4_曱基—2 [化12] 愚

h3p〇4 NH NH9 H3P〇4 MIBK 甲苯

合下」將3 —胺基噻吩磷酸鹽(5.〇g、16.lmmol)加入於水 +

S

NaOH H20 甲苯产抹 1入1。解此溶液在冰洛下加入甲苯(5〇.〇g)後，在冰浴二甘\ a °氮氧化納水溶液將反應液調整為驗性。分取有機，後再以甲苯萃取。對上述所得3_胺基。塞吩之甲苯溶液’在至k下加入85%磷酸(〇.9g、8.1麵〇1)及4 美_ 2 7 在環境下秘^除水分“態授拌5 層ίί 油狀物。所得濃縮物以石夕膠管柱層析法進仃精製，付由3-胺基—2 一 {(Ε)—(4一一稀-2-基)}嗟吩、3-胺基-2-{(Ζ)-(4-甲基_ 基)}嗟吩、及3-胺基-2-(4mn2_^g吩組成之3種化合物之油狀混合物i.〇g(產率34%)。 [實施例4] 3 -胺基噻吩磷酸鹽之合成例 [化 13] 17 200811129

h3p〇4

MeCN 甲苯

nh2 h3po4 將85%石粦酸(⑷知、Umol)之乙腈(5〇〇〇g)溶液冷卻至以下，在氮氣環境於攪拌之狀態滴加與實施例丨相同方法調製之 3 -胺基噻吩之曱苯溶液847.3g(3 _胺基噻吩濃度：、含 ^ lll.Og、Umol)。濾取析出之結晶，用乙腈(200 0g)洗滌。將所得結晶懸浮於乙腈(8〇〇.〇g)，在冰浴下攪拌丨小時。再次濾取析出之結晶’用乙腈(20〇.〇g)洗滌。在減壓狀態將得到之結晶乾燥，得到3 -胺基噻吩磷酸鹽148.5g(產率68%)。 [實施例5] 3 -胺基噻吩1/2草酸鹽之合成例 [化 14]

NaOH 甲苯 h2o

NH2 (co2h)2 -- 甲苯

NH2 1/2(C〇2H)2 在冰浴下，將3 -胺基噻吩磷酸鹽(3〇.〇g、152 2mm〇1)溶解於水(600.0g)中，再加入甲苯(400X)g)。在氮氣環境，於攪拌狀態，保持溫度於5 C以下，以32%氫氧化鈉水溶液將反應液調整為鹼性。分離有機層後，其水層再以曱苯(100.0g)萃取，並將有機層合併。將所得有機層以水(2⑻.Og)萃取，用餘硫酸納進行乾燥^ 機鹽後用甲苯洗滌，得3 -胺基噻吩之甲苯溶液567.2g(3 —胺基噻 :分·丨辰度2.3wt%、含量12.¾、n—moQ。冷卻得到之溶液至$ C，加入草酸2水合物(9.0g、7i.2mmol)，攪拌丨小時。遽取生成之結晶，乙醇(lOO.Og)洗〉條。在減屡下將得到之濕、结晶▲燥，得到白色結晶之3 -胺基噻吩1/2草酸鹽15.6g(產率71% 18 200811129 [實施例6] 3 -胺基嗟吩笨磺酸鹽之合成例 [化 15]

PhSO^H

甲苯 EtOH

NH. PhSO.H 將與實施例1相同方法調製之3_胺基嗟吩之曱苯溶液 666.4g(3 -胺基嗟吩：濃度12.8wt%、含量85私、〇 86_冷卻至 5C以下’在I氣環境，於攪拌之狀態滴加苯礦酸丄水合物(15 0.95md)之乙醇(200g)溶液，並授拌】小時。滤取生成之結晶，用曱苯(lOG.Gg)洗滌。在減壓下將得到之濕結晶乾燥，得到淡桃紅色結晶之3 -胺基噻吩苯磺酸鹽i54.9g(產率7〇%)。 [實施例7] 3-胺基嗟吩鹽酸鹽之合成例 [化 16]

將與實施例14相同方法調製之3 -胺基π塞吩之4 _曱基—2 - 戊酮溶液655.0g(3 -胺基嗟吩·濃度5.8wt%、含量37 9g、0 38m〇l) 冷卻至5°C以下，在氮氣環境，於攪拌之狀態滴加4N氯化氫醋酸乙酯溶液(105.0ml、〇.42mol)，並攪拌丨小時。濾取生成之結晶，用乙腈(200ml)洗滌後以曱醇及二異丙醚進行再結晶。在減壓下將得到之濕結晶乾燥，得淡桃紅色結晶之3 -胺基噻吩鹽酸鹽 33.5g(產率 58%)。 "" [實施例8] 3-胺基噻吩1/2草酸鹽與4〜甲基—2 -戊_之反應 19 200811129 [化π]

將3 -胺基噻吩1/2草酸鹽(1〇g、6 9mm〇1)加入於4某一 2-戊酮(122.1g)中後，在9〇t反應2小時。此反應液起初為^ 狀態，經2植喊為均自溶液。以HpLC内膽準法應液之結果’得知生成由3 —胺基—2 - {(E)- (4 -曱基〜2 -戊烯-2 -基)}嘆吩、3 -胺基〜2 — {(z) 一（4 一曱基一 2 _戊婦一 2 一基脾吩、及3 -胺基-2〜（4 -甲基—1 -戊烯—2 —基)嗟吩组成之3種化合物之混合物〇.7g(產率54%)。 [實施例9] 曱基-2 -戊酮之反應 3 -胺基嗟吩苯續酸鹽與4〜 [化 18]

將3 -胺基嗟吩苯續酸鹽aig、π—卜純度儿辦)加入於甲基-2 -戊酮之反應 20 200811129 [化 19]

將3 -胺基噻吩笨磺酸鹽(5 〇g、17 9mm〇卜純度916%)加入於4 -曱基- 2 -戊酮(45.2g)及乙腈(5〇〇g)，在6〇〇c反應8小時。以HPLC内部標準法分析反應液之結果，得知生成由3 —胺基一 2 - {(E) - (4 -曱基-2 -戊烯-2 -基)}嗟吩、3 -胺基-2 - {(Z) -(4-甲基-2-戊烯一 2-基)}嗟吩、及3-胺基-2-(4 -曱基一 1 -戊烯- 2 -基)嗟吩組成之3種化合物之混合物19g(產率6〇 [實施例11] 3 -胺基嗓吩苯礦酸鹽與4 -曱基—2 -戊酮之反應 [化 20] ·

將3 -胺基噻吩苯磺酸鹽(21〇g、8L6mm〇1)加入於4〜曱基_ 2-，酮(1251.6g、12.5mol)中後，在氮氣環境下，於65°C攪拌7 小將反應液冷卻至室溫後，用10%氫氧化鈉水溶液洗滌2次，將得到之有機層以減壓蒸餾進行精製，得到由3 —胺基—2 - {(E) - (4 ~ 曱基一 2 -戊婦—2 -基)}。塞吩、3 -胺基-2 - {(Z)-(4 -曱基- 2 -戊浠-2 -基)}口塞吩、及3 -胺基-2 -（4〜曱基— 1 -戊烯-2 -基)噻吩組成之3種化合物之油狀混合物1Ug(產率 80%、沸點 98〜108°C/4mmHg)。 [實施例12] 3-胺基噻吩鹽酸鹽與4-甲基—2 -戊酮之反應 21 200811129 [化 21]

nh2 hci 將3 -胺基嗟吩有鹽酸鹽(3.0g、19.6mmol、純度89.3%)加入於4 -甲基-2-戊酮(97.0g)，在60°C反應17小時。此反應液以 HPLC内部標準法分析結果，得知生成由3 -胺基—2 - {(E) - (4〜曱基一 2 -戊烯—2 —基)}口塞吩、3 -胺基~ 2 - {(Z) -（4 -曱基〜 2 -戊稀-2 -基)}口塞吩、及3 -胺基-2 - (4-曱基—1 一戊烯一 2〜基)噻吩組成之3種化合物之混合物2.5g(產率71%)。 [實施例13] 3 -胺基嗓吩苯磺酸鹽與4 -曱基-2 -戊嗣之反應 [化 22] ^

將3 -胺基嗟吩苯石黃酸鹽(2.〇g、71麵〇1、純度914%)加入於 4-曱基-2-戊酮（138.4g)，在室溫下滴加95〇/〇硫酸 ^ ^ 60°C«# 6 # 離有機層。 [實施例14] 重化口物之混合物l.lg(產率83%)。戊酮溶液之合成例 3 -胺基噻吩之4 -甲基—2 22 200811129 [化 23]

混合32%虱氧化納水溶液(77.2g、〇.6mol)與水(246.0g)，在室溫下加入3 -胺基噻吩-2-羧酸甲酯(8〇.〇g、〇.5m〇l)後，於7〇°c 反應3小時。將此反應液冷卻至室溫並加入4-曱基-2-戊酮 (321.5g)後，在氮氣流下及保持反應液溫度於2〇〜25°C之狀態，滴加35%鹽酸(118.1g、1.2mol)，將反應液調整為酸性。於注意反應溫度與所發生一氧化碳之狀態，以1.5小時進行滴加35%鹽酸，滴加完成後再攪拌2小時。將此反應液冷卻至5它後，以32%氫氧化納水溶液將反應液調整為驗性。分離有機層後，其水層用4一甲基-2 -戊酮(321.5g)再度進行萃取。將有機層與先前之有機層合併，得目標3 -胺基噻吩之4 -曱基-2 -戊酮溶液671.2g(3 -胺基噻吩··濃度6.3wt%、含量42.1g、產率85%)。 [實施例15] 3 -胺基嘆吩與4 -甲基-2 -戊酮之反應 [化 24]

nh2 aici3 MIBK

在室溫下’將氯化紹(1.3g、24·5ιηιηο1)加入以3 -胺基σ塞吩一 2 -叛酸曱酯為原料，以與實施例14相同方法所製得之3 = 塞 :(2.〇g、20.—m〇l)之4 -甲基- 2 -戊酮(28.3g)溶液中，在氮坆下’於60 C擾拌5小時。將此反應液冷卻至室溫後，以1〇%氫

氧化鈉水溶液洗滌，分離有機層。層之結果，得知生成由3 ~胺基-2 2 -基)}噻吩、3 -胺基- 2 - {(Z) - 23 200811129 。塞吩、及3 -胺基-2 - (4 -曱基_ i _戊烯_ 2 _基)噻吩組成之3 種化合物之混合物0.4g(產率12%)。 [實施例16] 3-胺基嘆吩與4 -曱基—2-戊酮之反應 [化 25]

，在至溫下，將濃鹽酸(9.3g、90.5mmol)加入以胺基噻吩—2 一叛酸甲酯為原料，以與實施例14相同方法所製得之ϋ (1.8g、18·jmmol)之4 -甲基一 2 —戊酮(301g)溶液中，在氮“二下，於60 C攪拌5小時。將此反應液冷卻至室溫後，^ 有機層。以hpl⑶部標準法分析有之…果侍知生成由3 —胺基一 2一 {(E) — (4 一曱基一2〜基)}售吩、3 -胺基_ 2 _ {(z) _ (4 _ ψ基_ 2 _戊烯〜2 ~寞吩、及3 :胺基~ 2 — (4 —甲基-1 -戊稀-2 -基>塞吩組成^ 3 ^ 化合物之混合物〇.5g(產率μ%)。牙 [實施例17] 3-胺基噻吩與4〜甲基-2 —戊酮之反應 [化 26]

在至/皿下’將苯石黃酸酐(3 9g、24.5mm〇i)加入以3〜胺基嗟吩 24 200811129 2 -羧酸曱酯為原料，以與實施例14相同方法所製得之3〜胺臭唤吩(2.0g、20.4mmol)之4 -曱基-2 -戊酮(30.0g)溶液中，在氣$产土兄下，於60 C擾拌15小時。將此反應液冷卻至室溫後，以氫氧化鈉水溶液洗滌，分離有機層。以HPLC内部標準法分折° 機層之結果，得知生成由3 -胺基-2 - {(E) - (4 -甲基—六烯~ 2 -基)}嗟吩、3 -胺基一 2 - {(Z) - (4 -甲基-2 - ^烯—2 ―、基)}嗟吩、及3 -胺基-2-（4-曱基-1-戊烯-之3種化合物之混合物2.4g(產率65%)。、 [實施例18] 3-胺基噻吩與4-甲基-2-戊酮之反應 [化 27]

NH2 PhS〇3H NH9 MIBK /7-/ 在室溫下，將苯磺酸酐(4.7g、29.7mmol)加入以3 -胺基嗟吩— 2〜緩酸曱酯為原料’以與實施例μ相同方法所製得之3 —胺基嗟 =(1#、14.5111111〇1)之4-曱基—2-戊酮(30.0§)溶液中，在氮^環 t了，於60°c攪拌30小時。將此反應液冷卻至室溫後，以10% 氳氧化鈉水溶液洗滌，分離有機層。以HPLC内部標準法分析有° 機層之結果，得知生成由3 -胺基—2 - {(E) - (4 -甲基—2 -戊烯〜2 -基)}售吩、3 _胺基—2 - {(Z) -（4 -曱基-2 -戊烯—2 一基)}塞吩、及3 -胺基-2 一（4 —曱基—卜戊烯—2 —基)嗟吩組成之3種化合物之混合物2.1g(產率8〇。/0)。 [實施例19] 3 -胺基噻吩與4 -甲基—2 -戊酮之反應 [化 28] 25 200811129

在室溫下，將95%硫酸φ.4 噻吩之4-甲基—2—戊酮溶液以:=仵之3-胺基 0.5% 3-胺基噻吩之4- ψ λ 0 i甲基2—戊酮稀釋所得之以10%氫氧化納水溶液洗滴，分離有機層。K 去分析有機層之結果，得知生成由3 -胺基_ 2 — {(E) — 法 2 -戊烯- 2 -基)}噻吩、3 -胺基一 2 - {(Z) 一 (4 一甲基一 2:六烯- 2 -基)}噻吩、及3 -胺基-2 — (4-曱基一 1一戊烯〜2 、噻吩組成之3種化合物之混合物0.2g(產率76%)。土）玆將本發明之以(3a)〜(3d)表示之化合物例，彙整如下之夺 [化 29] 、1。

26 200811129 表1化合物(3a)〜(3d)之物性表

m R6郎、:Λ

R4i: W ’ Μ

R3 f 3c ) R6

R4 R4- m R3 (m ί im 1 編號構造物性 1 構造式為 3a、3b、3c(=3d) Rl=異丙基、 R2=R3=R4=R5=R6=H 之 3種異構體之混合物無色油狀、b.p. 98〜108°C/4mmHg 1H-NMR-(CDCl3)：0.94(6x2/3H?d?J=6.8Hz)5 1.04(3xl/3H，d，J=6.8Hz)，1.94(3x2/3 H，s)， 2.00(3xl/3H)?2.41(lx2/3H?q?J=6.8Hz)? 2.65-2.71(lxl/3H，m)，3.41 (2H，brs)，5.43(1 x2/3H，d，J=9.8Hz)，5.44-5.45(lxl/3H，m)， 6.57(lxl/3H，d，J=5.4Hz)，6.58(lx 2/3H，d，J=5.4Hz)，6.98(lxl/3H，d，J=5.4Hz)， 7.05(lx2/3H，d，J=5.4Hz)· lc(=ld)以外之信號與其他峰值重疊而難以判別，但在5.11-5.15觀察到雙鍵末端部之2H之積分強度為2.00之1/10程度。 2 構造式為3a Rl=異丙基、 R2=R3=R4=R5=R6=H 之單一物無色油狀 ^-NMRCCDCls)： 1.04(3H?cU=6.8Hz)? 2.00(3H，s)，2.65-2.71(lH，m)，3.41 (2H，brs)， 5.44-5.45(lH?m)5 6.57(lH?dJ-5.4Hz)5 6.98(lH，d，J=5.4Hz)· 3 構造式為3b Rl=異丙基、 R2=R3=R4=R5=R6=H 之單一物無色油狀、b.p.122〜124°C/8mmHg W-NMR · (CDCl3):0.94(6H，d，J二6·8Ηζ)， 1.94(3H，s)，2.41(lH，q，J=6.8Hz)，3·41 (2H，brs)，5.43(lH，d，J=9_8Hz)， 6.58(lH，d，J=5.4Hz)，7.05(lH，d，J=5.4Hz)· 4 構造式為3c(=3d) 無色油狀 27 200811129

Rl=異丙基、 R2二R3=R4=R5=R6=H 之單一物 ^-NMR · (CDC13)： 0.92(3H5d?J=6.8Hz)? 1.75-1.78 (lH?m)5 2.07-2.15(lH?m)9 3.43 (2H，brs)，5.11_5.15(lH，m)， 6.52(lH，d，J=5.4Hz)，7.01(lH，d，J=5.4Hz)· 5 Rl=異丙基、 R2二R3=R4=R5=R6=H 之化合物之磷酸鹽白色結晶 iH-NMRpMSO-dA 0.99(6H，d，J=6.8Hz)， 1.94 (3H，s)，2.63(lH，q，J=6.8Hz)， 4.21(2H，brs)，5.36-5.38 (lH，m)， 6.55(lH，d，J=5.4Hz)，7.05(lH，d，J=5.4Hz). 【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無 28

Claims

200811129 十、申請專利範圍：法 Λ.中—，種~3 _胺基嗟吩衍生物或其混合物之方 (3d)中之二個表布示:厂3 —胺基。塞吩衍生物係以下列—般式(3a) [化3]

(3a) [化1] 式同下述定義]’ 〇

少1個為石炭原子，； ri、R2、R3及R4中之至與R2、R1^R3 β之蜣基或妷原子數1〜12之烯基，且R1 可互，形J=f4、咖，與R4、或_R4 反應/、般式(2)表示之3 —胺基噻吩衍生物於酸觸媒存在下進行 [化2] 29 200811129

(2) [式中，R5及R6分別獨立，為氣基、碳原子數1〜12之垸基、碳原子數^ 子、氰基、靖〜12之炔基、苯基、雜環、碳原 2之烯基、碳原子數1 之燒硫基；R5與R6可互^士1；^^基、碳原子數 2.如申請專利範圍第！項之製物或其混合物之方法，苴中，一坏土 3-胺基噻吩衍生 (2)砉干夕3…I…\/、奴式（1)表不之酮衍生物與一般式 m=^吩衍生_於斜杯存在的纽下進行反^ 3·如申凊專利範圍第1項之萝物或其混合物之方法，1中，、二/—祕11塞吩衍生 ⑵表干M 其中般式⑴表不之酮衍生物與一般式脸其^ t申請專利範圍第1至3射任—項之製造2 —烯基—3 -物或其混合物之方法，其中，—般式(2)及—般式(3a) (3d)中之R5及R6為氫原子。脸堂如巾凊專利範圍第1至3項中任—項之製造2-烯基-3 — 衍生物或其混合物之方法，其中，一般式(2)及一般式(3a) 之Rl為異丙基，R2、R3及R4為氫原子，R5及R6為氫席子。 I· 一種製造2 -烯基—3 -胺基噻吩衍生物或其混合物之方 [,匕，2『特徵為使-般式⑺

30 (2) 200811129 [式中，R5及r6分別獨立，為 •示之3 -胺基、碳原子數1〜12之烷基、碳原子备j 、齒素原子、氰基、硝〜12之炔基、苯基、雜環、碳原子數之^基、碳，子數！ 1〜12之烧硫基；R5與R6可互相鍵之纟兀氧基、—碳原子數基嗟吩衍生物與酸所形成之鹽與-般ϋ)成诚基]表开

、R2、R3及R4分別獨立，為氫原子、碳原子數i ^ η f ί或碳原子數1〜12之烯基；R]l、R2、R3及R4中之至 > 1個為碳原子數1〜12之烧基或碳原〜^ ^ 與 &2、幻與113、111與似、112與113、112與114之^ = 可互相鍵結形成環烷基]表示之酮衍生物進行反應。〆本V;*重製造2 —烯基―3 —胺基噻吩衍生物或其混合物之方〆，.、中，该2-烯基—3-胺基噻吩衍生物以一般式(3a)〜(3d) [化3]

[式中，ία、R2、R3、R4、R5及R6如同下述定義]中之任一個表示，其特徵為：將下述步驟(A)及(B)之操作以(A)、（B)之順序進行：步驟(A):將以一般式(2) 31 200811129 [化2]

(2) [式中，R5及R6分別獨立，為氯原子基、碳原子數1〜12之絲、碳原子數Wi2 子』^查確〜12之炔基、苯基、雜環、碳原子數卜 ^厌二、f l 不之3 -胺 1〜12之烷硫基；R5與R6可互相键 '^兀虱基、奴原子數步驟⑻：將倾⑷製得之3 _縣♦錯生物之鹽與一般式基嗟吩衍生物與酸形成鹽；、…乂、％▲基]表 ⑴

[式:，Rl、R2、R3及R4分別獨立，為氫原子、碳原二之力元基或碳原子數1〜12之烯基；IU、R2、R3及R4中之$ =1個為碳原子數1〜12之烧基或碳原子數1〜12之烯基，且R1 #2、111與113二111與]14、112與113、112與114、或幻與似 ^相鍵結形成環烷基]表示之酮衍生物進行反應，以製造2〜烯土一 3 ~胺基嗟吩衍生物或其混合物。 ,8·如申請專利範圍第6或7項之製造2-烯基—3 —胺基噗口八 =丁生物或其混合物之方法，其中，3 —胺基噻吩衍生物之鹽與二^ 式(1)表示之酮衍生物之反應係於溶劑不存在下實施。、又 9 ·如申請專利範圍第6或7項之製造2 -烯基—3 —胺基嗟吩 32 200811129 仿生物或其混合物之方法，其中，3 -胺基嘆吩衍生物之鹽與一般式(1)表示之酮衍生物之反應係於溶劑中實施。 / 10 ·如申請專利範圍第6或7項之製造2-烯基—3-胺基噻吩衍生物或其混合物之方法，其中，一般式(2)及一般式(3a)〜(3d) 中之R5及R6為氫原子。 11 ·如申請專利範圍第8項之製造2-烯基-3-胺基噻吩衍生物或其混合物之方法，其中，一般式(2)及一般式(3a)〜(3d)中之 R5及R6為氩原子。 12 ·如申請專利範圍第9項之製造2 —烯基-3 —胺基噻吩衍生物或其混合物之方法，其中，一般式(2)及一般式(3a)〜(3d)中之 R5及R6為氮原子。 13 ·如申請專利範圍第6或7項之製造2-烯基-3-胺基噻吩衍生物或其混合物之方法，其中，一般式(1)及一般式(3a)〜(3d) 中，R1代表異丙基，R2、R3及R4為氳原子，R5及R6為氩原子。 14 ·如申請專利範圍第8項之製造2-烯基—3-胺基噻吩衍生物或其混合物之方法，其中，一般式(1)及一般式(3a)〜(3d)中， R1為異丙基，R2、R3及R4為氫原子，R5及R6為氫原子。 15 ·如申請專利範圍第9項之製造2 -稀基—3 -胺基嗟吩衍生物或其混合物之方法，其中，一般式(1)及一般式(3a)〜(3d)中， R1代表異丙基，R2、R3及R4為氫原子，R5及R6為氳原子。 · —種製造2 -烯基-3 -胺基噻吩衍生物或其等之混合物之方法’其中’該2 -烯基-3 -胺基嗟吩衍生物以一般式(3，a)〜 (3’d)中之任一個表示： [化6]

33 200811129 [式中，ία、R2、R3 為將一般式(1)表 [化4] 示，衍生Rr5謂㈣取義]，其特徵

iHmR3及R4 _立’代表氫原子 '碳原子數之义兀基或石厌原子數1〜12之烯基；Rl、R2、R3及R4由々至少1個為碳原子數1〜12之烷基或碳原子數1〜12之嫌其， Rl?f/^R3'R1^R4'R2#R3^#R4'^R^ R4可互相鍵結形成環烷基] /、一與以3-胺基噻吩—2—羧酸曱酯為原料合成之_般式(2，)表不之3 -胺基噻吩衍生物於酸觸媒存在下進行反應又 [化5]

(2，) [式中，R5及R6同為氫原子]。 U.如申請專利範圍第16項之製造2 -烯基-3 -胺基噻吩衍生物或其混合物之方法，其中，由一般式(丨)表示之酮衍生物與一般式(2’)表示之3 -胺基噻吩衍生物係於溶劑不存在下進行反應。 18 ·如申請專利範圍第16項之製造2 -烯基—3 -胺基噻吩衍生物或其混合物之方法，其中，使一般式(1)表示之酮衍生物與一般式(2’)表示之3 -胺基養吩衍生物於溶劑中進行反應。 34 200811129 19·如申請專利範圍第16至18項中任一項之製造2 —广 3-胺基噻吩衍生物或其混合物之方法，其中，一妒式 f 土代表異丙基，R2、R3及R4為氫原子；一般式(3，a)r(3，d)中^ 代表異丙基，R2、R3、R4、R5及R6為氳原子。 2 烯基-3 -胺基噻吩衍生物與酸所形成之鹽及其混合物，其f 2 -烯基-3 -胺基噻吩衍生物以一般式(3a)〜(3d)f之任二本该 [化7] U衣不

(3a) 20 · -種2 -烯基-3 -胺基嗟吩衍生物及其混合物或該 [式中’ R卜R2、R3及R4分別獨立，為氫原子、碳〜12之烷基或碳原子數1〜12之烯基；R2、R3及似中m 少1個為碳原子數1〜12之烷基或碳原子數丨〜12之稀美，之至與 R2、R1 與 R3、R1 與 R4、R2 與 R3、R2 與 R4、或 R3 鱼 ^ 可互相鍵結形成環烷基；R5及R6分別獨立，為氳原子、.夸子、氰基、硝基、碳原子數1〜12之烷基、碳原子數丨〜12 基、碳原子數1〜12之炔基、苯基、雜環、碳原子數丨〜12扩 ^基、碳原子數W2之烧硫基；R5與R6可互相鍵結形成環J 基]0 21 ·如申請專利範圍f 20項之2 -烯基—3 —胺基嗟及其混合物或該2 -烯基-3 -胺基麵衍生物與酸所 2 其混合物，其中，一般式(3a)〜(3d)中之尺5及汉6為氫原子。现 22 ·如申請專利範圍第17項之2 -烯基—3 —胺基噻吩衍及其混合物或該2 -縣-3 -胺基嘆吩衍生物與酸所形其混合物，其中，-般式(3a)〜(3d)中，R1代表異丙基，及R4為氫原子。 K3 35