TW200819454A - Haloalkyl-substituted pyrimidinone derivatives - Google Patents

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200819454 九、發明說明： 相關申請案之交叉文獻 本申請案主張美國臨時申請案60/823, 261 (2006年8 月23日申請）之優先權，其揭示内容已以引用方式併入本 文中。 【發明所屬之技術領域】 本發明一般而言係有關具有有利藥理性質之經鹵烷基 取代之嘧啶酮衍生物。本發明進一步有關此等化合物於治 療與辣椒素受體活化作用有關之病症上、於檢測與辣椒素 受體結合之其他試劑上及作為檢測與定位辣椒素受體之探 針上之用途。 【先前技術】 时”疼痛知覺，或傷害感受覺，係受一群稱為“傷害感受 器之特殊感覺神經元之周邊末端所調節。有多種物理盘 化學刺激會誘發哺乳動物之此等神經元活化，以辨識可能 ，刺激。然而，當傷害感受器之活化作用不當或過度 牯，可能造成使人耗弱之急性或慢性疼痛。 μ性疼㈣及在沒有触時之疼痛訊號傳遞，血型 =Λ 到初次傷害（例如：經由直接傷害或全身性 型為灼熱、抽痛且其_$^： t 疼痛典 痛之”傷害或疾病過程 1::::有時候可能使誘發該疼 目别對神經性疼痛之治療大多無效。鴉片(如：嗎啡） 94085 5 200819454 為強力之止錢，但其適用性常受限於其不良副作用，如： 肉體上瘾與戒斷性質，及料困難、情緒變化 之料動下降、。惡心、呕吐及内分泌與自主神經系統改變。 此外，神經性疼痛經常對—般類鵪片止痛劑療法沒有反庫 或僅有部份反應。使用"基+天冬胺酸拮抗劑克他命 (ketamine)或α (2)_腎上腺素激導性促效劑氯犀 (clonidine)治療可減輕急性或慢性疼痛，並可=少類鴉片 劑之用量，但經常因副作用而無法耐受此等製劑。 過去曾使用辣椒素局部治療慢性與急性疼痛，包括神 經性疼痛。辣椒素為-種衍生自祐科（s〇1 a賦咖）植物（包 括辣椒）之辛辣物質’似乎可選擇性作用在咸信可媒介疼痛 之小直徑傳入神經纖維（A_d與c纖維）。對應於辣椒素之 反應特徵為在周邊組織中持續活化傷害感受器，最後使得 =邊傷害感受輯-種或多種刺激沒有敏感性。由動物試 驗可見，辣椒素似乎藉由打開鈣與鈉之陽離子選擇性通道 而啟動C纖維膜去極化。 同樣具有類香草醇部份（m〇 i e ty )之辣椒素結構類似物 亦會引發類似反應。其中一種類似物為樹脂毒素 (resini feratoxin)(RTX) ’ 係大戟科（Euphorbia)植物之天 然產物。類香草醇受體（VR)係用於說明辣椒素與此等相關 之刺激性化合物之神經元膜辨識位置。辣椒素反應受到另 種辣椒素類似物（辣椒素氮呼（capsazepine))之競爭性 抑制（進而拮抗），亦受非選擇性陽離子通道阻斷劑釕紅所 抑制’此等拮抗劑與VR結合不超過中等親和性（典型κi 6 94085 200819454 值不超過140/ζ Μ)。 已有人自大鼠與人類之背根神經節細胞選殖出類香草 醇受體。所判別出之第一種類香草醇受體稱為1型類香草 醇受體（VR1)，術語“VR1”與“辣椒素受體”在本文中可 交換使用，係指此型之大鼠與/或人類受體’及哺乳動物之 同系物（h⑽ologue)。醫1於疼痛感受中之角色已採用缺乏 此受體之小白鼠確認，此種小白鼠不會被類香草醇誘發疼 痛行為，且對熱與發炎之反應已受损。VR1為一種非選擇 ί 性陽離子通道，當受到高溫、低pH與辣椒素受體促效劑 時，其開放閥值即下降。打開此辣椒素受體通道後，通常 即自表現該受體之神經元與其他附近神經元中釋出發炎性 肽，提高疼痛反應。受到辣椒素初次活化作用後，辣椒素 受體即經由cAMP依賴型蛋白質激酶之磷酸化反應，進行迅 .速去敏化反應。 由於VR1促效劑類香草醇化合物有能力在周邊組織中 , 將傷害感受器去敏化，因此其已用為局部麻醉劑。然而， —k " 施用促效劑本身可能造成灼熱疼痛，因而限制其醫療用 途。近來已有報告指出，VR1拮抗劑（包括某些非類香草醇 化合物）亦適用於治療疼痛（參見例如·· PCT國際申請專利 案案號 W0 02/08221、W0 03/062209、W0 04/054582、W0 04/055003、W0 04/055004、W0 04/056774、W0 05/007646、 W0 05/007648 、 W0 05/007652 、 W0 05/009977 、 W0 05/ 009980 、 W0 05/009982 、 W0 05/049601 、 W0 05/049613 、 W0 06/122200 與.W0 06/120481)。 7 94085 200819454 因此，需要會與VR1交互作用，但不會誘發VR1促效 劑類香草醇化合物之初期疼輕受之化合物來治療慢性盘 急性疼痛（包括神經轉痛）及其他特別對辣椒素受體調節 作用有反應之病症。本發明可符合此需求，並提供進一步 【發明内容】 本發明提ώ "種式1之經i院基取代之㈣_衍生 物：

式I 及此等化合物之醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物（例如：水 合物）與酯類。 式I中： • @代表裱中包含1、2或3個雜原子之稠合5或6員雜芳 基，該雜原子係分別獨立選自〇、N與s，其餘環原子 為蛱，其中，該稠合之雜芳基為視需要經取代；較佳為 該稠合之雜芳基經〇至3個或經0至2個獨立選自下列 之取代基取代：胺基、羥基、Cl-C6烷基、Ci_C6羥基烷 基、（C3-Ο環烷基）Cg-C2烷基、Ci-C6 i烷基、G-C6烷氧 基、C2-C6烷基醚、Cl-C6烷醯氧基、0广C6烷基磺醢基胺 基、Cl-C6烷醯基胺基與單或二（Cl—C6烷基）胺基；

Ar為苯基或5或6員雜芳基，其分別為視需要經取代，且 其較佳為分別經0至4個或〇至3個獨立選自下列之取 代基取代：鹵素、氰基、胺基、硝基、Ci —Ce烷基、C2-C6 94085 8 200819454 t 烯基、C2 - C6炔基、Cl - C6鹵烷基、Cl - C6羥基烷基、C!-C6 烷氧基、Cl-C6鹵烷氧基、（c：3-C7環烷基）C〇-C4烷基與單 或二（Ci-C6烧基）胺基； X為Ci-C2伸烷基，其中，各碳原子為視需要經取代且較 佳為經0、1或2個獨立選自下列之取代基取代：甲基、 乙基及可共同形成C3-C5環烷基之取代基，以使其中至 少一個礙原子經取代；及 γ 為二氟曱基或三氟甲基。 f \ 本發明進一步提出式I a之經鹵烷基取代之嘧啶g同衍 生物：

-及此等化合物之醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物（例如··水 •合物）與酯類。式la中： (@ί、X與Y如式I之說明； w為Ν或CH，其視需要經1所代表之取代基取代；及 L代表0至3個取代基，·較佳為各此等取代基獨立選自·· 鹵素、氰基、胺基、硝基、Cl-Ce烷基、C2—&烯基、^一^ 炔基、Ci-Ce _烷基、Ci-C6羥基烷基、Cl-C6烷氧基、Ci-Ce 齒烷氧基、（g-C7環烷基）Cq—C4烷基與單或二（Ci—匕烷 基）胺基。 某些態樣中，式ί與式！ a之化合物為v R1調節劑，立 於辣椒素受體結合性分析法中之Ki不超過^微莫耳、5〇〇 94085 9 200819454 Γ微莫耳、⑽毫微莫耳、5G毫微莫耳、1G毫微莫耳或1 毫微^及/或其在測定辣椒素受體促效劑或劑= ^活體外分析法中之EC5D或iC5。值不超心微莫耳 毫微莫耳、⑽毫微莫耳、50毫微莫耳、1〇毫微莫耳W =莫耳。某些具體實施财，此等VR1調節劑為拮 ㈣，且在辣椒素受體活化作用之活體外分析法（例如：本 文貫例6提供之分析法）中，於等於&之濃度、1〇仵心 之濃度或1G0肖心之濃度下沒有可檢測之促效劑活性。 某些態樣中，本文所提供之化合物係標記可檢測之標 5己物（例如：放射性標記物或螢光素共軛標記物）。 本發明進-步在其他態樣中提供醫藥組成物，其包含 至少一種經鹵烷基取代之嘧啶酮衍生物與生理上可接受之 載劑或賦形劑組合。 其他態樣中，提供降低細胞辣椒素受體之鈣傳導性之 •方法，其包括使表現辣椒素受體之細胞（例如：神經元，如： 中樞神經系統或周邊神經節細胞、膀胱上皮或肺部之細胞） 與至少一種本文所說明之VR1調節劑接觸。此等接觸可於 活體内或活體外進行，且通常使用足以於活體外改變類香 草醇配位體與VR1之結合性（採用實例5提供之分析法）及/ 或VR1-媒介之訊息傳遞（採用實例6提供之分析法）之 調節劑濃度進行。 進一步提供抑制類香草醇配位體與辣椒素受體結合之 方法。某些具體實施例中，抑制作用係於活體外進行。此 等方法包括使辣椒素受體與本文所說明之至少一種VR1調 94085 10 v 200819454 節劑，於足以可檢測到其抑制類夭 體結合之條件與用量或濃度下心=配位，辣椒素受 辣椒素受體係在电者體 虫〃他具體貫施例中， 辣椒素受趙之包括使患者體内表現 於足以於活體外可檢測到明之呢調節劑， 殖之辣椒素受體之细香卓醇配位體與表現選 太心Η 用量或濃度下接觸。 ^ Χ尚提供轉患者體内對辣椒素受體調節作用有 反應之病症之方法，又販η印作用有 f 接士七 /、I括對患者投予治療有效量之至少 一種本文所說明之VR1調節劑。 ^ ，提供為m輕叙方法，其包括對 又（或可此承文）疼痛之患者投 本文所說明之VR1調節劑。予。療有效I之至少一種 尚Φξ：出/σ療患者之搔疼、尿失、 症狀、_ 膀胱過動症、停經 上述-之方法，其包括對罹患（或可能罹患） 文戶 病症之患者投予治療有效量之至少一種本 文所况明之VR1調節劑。 其他態樣中，尚提出治療患者之停經症狀之方法，其 匕括對惟患（或可能羅患）此等症狀之患者投予治療有效量 之至少一種本文所說明之VR1調節劑。 ’、 本發明進一步提供促進肥胖患者減輕體重之方法，其 包 =對肥胖患者投予治療有效量之至少一種本文所說明之 VR1调節劑。 、、本發明進一步提供判別與辣椒素受體結合之製劑之方 法，其包括：（a)使辣椒素受體與本文所說明有標記之化合 94085 11 200819454 物，於可使該化合物與辣椒素受體結合之條件下接觸，藉 以產生已結合之有標記之化合物；（b)於沒有試驗製劑之存 在下，檢測相當於已結合之有標記之化合物含量之訊號; (C)使已結合之有標記化合物與試驗製劑接觸；（d)於試驗 製劑之存在下，檢測相當於已結合之有標記之化合物含量 之訊號；及（e)與（b)步驟檢測到之訊號比較，檢測（d)步驟 訊號之下降程度。 其他態樣中，本發明提供一種決定樣本中是否存在辣 椒素受體之方法，其包括：（a)使樣本與本文所說明化合 物於可使該化合物與辣椒素受體結合之條件下接觸；與 00檢測指示化合物與辣椒素受體結合程度之訊號。 本發明亦提供包裝之醫藥製劑，其包括：（幻含於容器 中之本文所說明之醫藥組成物；與（b)使用該組成物治療對 辣椒素父體_節作用有反應之一種或多種病症之說明書， 如·疼痛、搔癢、尿失禁、膀胱過動症、停經症狀、咳嗽、 打喝與/或肥胖。 另一態樣中，本發明提供製備本文所揭示化合物（包括 中間物）之方法。 本發明此等與其他態樣將可參考下列詳細說明而了 解。 【實施方式】 如上述，本發明提出經函烧基取代之嘴σ定酮衍生物。 此等化合物可用於活體外或活體内，在各種情況下調節辣 椒素受體活性。 12 94085 200819454 術語說明 右本1中通吊採用標準命名法說明化合物。咸了解，具 取里：。之化合物(除非另有說明，否則)包括所有光 =姆混合物。此外，具有碳-碳雙鍵之化合物可能 n E型，化合物之所有異構型均包括在本發明中， 2非另有說明。若化合物呈多種互變異構型時，所示之化 二：亚不限於任一種特定互變異構物，而意欲包括所有互 =構型。本文中某些化合物係以包括代號之通式說明（例 —R! A、X)。除非另有說明，否則此等化學式中各代號 之定義獨立於任何其他代號，化學式中任何出現一次以上 之代就於每次出現時之定義亦分別獨立。 本文所採用術语「經鹵垸基取代之口密σ定嗣衍生物」包 ，所有式I化合物’包括彼等式Ia化合物，及本文所提出 /、他化學式之化合物（包括任何鏡像異構物、消旋物與立體 異構物)，及此等化合物之醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物 與酯類。 本文所採用「醫藥上可接受之鹽」為適用於與人類或 動物之組織接觸，不會引起過度毒性與致癌性，且最好沒 有刺/放性、過敏反應或其他問題或併發症之酸或鹼鹽。此 等鹽類包括如胺之鹼性殘基之無機酸與有機酸鹽類，及如 羧酸之酸性殘基之鹼金屬或有機鹽類。用於形成鹽之特定 醫藥上可接受之陰離子包括（但不限於）：乙酸根、 氧基苯甲酸根、抗壞血酸根、苯曱酸根、碳酸氫根、溴化 物、乙二胺四乙酸鈣、碳酸根、氯化物、檸檬酸根、二言 94085 13 200819454 氯、二磷酸根、二酒石酸根、乙二胺四乙酸根、丙酯月桂 基硫酸根（estolate)(乙基琥珀酸根）、甲酸根、富馬酸根、 葡庚酸根（gluceptate)、葡糖酸根、麩胺酸根、乙醇酸根、 乙醇醯基胺苯胂酸根、己基間苯二酸根 (hexylresorcinate)、哈巴胺鹽（hydrabamine)、氫溴酸 根、氳氯酸根、氫碘酸根、羥基馬來酸根、羥基萘酸根、 碘化物、羥乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、蘋果酸根、 馬來酸根、扁桃酸根、曱基溴化物、曱基硝酸根、甲基硫 酸根、黏酸根（mucate)、萘磺酸根、硝酸根、雙羥萘酸根、 泛酸根、苯基乙酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、丙酸根、 水揚酸根、硬脂酸根、次醋酸根、琥珀酸根、胺磺酸根、 磺胺酸根、硫酸根、磺酸根包括苯磺酸根、樟腦磺酸根、 乙二磺酸根（乙烷-1，2-二磺酸根）、乙磺酸根、2-羥基乙磺 酸根、曱磺酸根、三氟曱磺酸根與對曱苯磺酸根、單寧酸 根、酒石酸根、氯茶驗根與三乙基蛾化物（triethiodide)。 同樣地，用於形成鹽之醫藥上可接受之陽離子包括（但不限 於）：錄、雙苄基乙二胺、氯普魯卡因（chi or opr oca ine)、 膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡糖胺、普魯卡因與金屬 如：紹、約、裡、鎮、_、納與鋅。習此相關技藝之人士 咸了解其他可用於本發明所提供化合物之醫藥上可接受之 鹽類。一般而言，醫藥上可接受之酸或驗鹽可由包含驗性 或酸性部份之母化合物經由任何習知化學方法合成。簡言 之，此等鹽類之製法可由此等化合物之游離酸或鹼形式與 化學計量之適當鹼或酸，於水或有機溶劑中，或於此二者 14 94085 200819454 v 之:口物中反應而製備；通常使用非水性介質，如：鱗、 1乙酉曰6酉子、甲醇、異丙醇或乙腈較佳。 f 了解本文所提供化合物可以(但不-定要)調配成 洛別5物（例如：水合物）或非共價複合物。此夕卜，多種結 晶型與多形體（P〇lym〇rph)均在本發明範圍内。本文亦提供 所不化學式之化合物之前藥。「前藥」為一種不一定完全符 合本文所提供化合物結構式要求之化合物，但可在投予患 者後丄^活體内經修飾產生本文所示化學式之化合物。例 如刖市可為本文所提供化合物之醯化衍生物。前藥包括 化5物中之备基、胺或硫氫基鍵結在任何基 團上之化合物，當投予哺乳動物個體後，會分別裂解形成 游離.基、胺基或硫氫基。前藥實例包括（但不限於）：本 文所提供化合物中的醇與胺官能基之乙酸酯、甲酸酯與苯 曱曰衍生物。本文所提供化合物之前藥可藉由修飾化合 物中之官能基，使之可於活體内裂解形成母化合物而予以 I製備° 本文所採用術語「烷基」指直鏈或分支鏈之飽和脂族 烴。烷基包括具有1至8個碳原子（Cl—C8烷基）、丨至6個 碳原子（Ci-Ce烷基）與1至4個碳原子（Cl-C4烷基）之基團， 如·曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第 二丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、 3 -己基與3-曱基戊基。「c〇 - Cn烷基」指單一共價單鍵（c〇) 或具有1至η個碳原子之烷基；例如：「C()-C4烷基」指單 一共價單鍵或Ci-C4烧基。某些實施例中，烧基之取代基有 94085 15 200819454 明確說明。 之烷基。 例如：「羥基烷基」指具有 至少一個羥基取代基 、伸燒基」係指如上述定義之二價絲。伸产 為亞甲基或伸乙基；Cg_C4伸烷基為單一共價鍵或具有^ 原子之伸烧基;。。吒2舰為單-共價鍵或 具有1或2個碳原子之伸烷基。 烯基」指直鏈或分支鏈烯基，其中含有至少一個不 飽和破-碳雙鍵。婦基包括C2_C8稀基、C2_ 稀基4分別含有2至8個、2至6個或2至4個碳原子， 如乙烯基、稀丙基或異丙稀基。「块基」指直鍵或分支鍵 块基，其包含—個或多個不飽和碳-碳鍵，其t至少-個為 -鍵。炔基包括C2_C8炔基、C2_C6炔基與c“4炔基，其分 別含有2至8個、2至6個或2 JL 4個碳原子。 「裱烷基」為包含一個或多個飽和及/或部份飽和環之 基團，彳中所有環成員均為碳，如：環丙基、環丁基、環 戊土衣己基、5衣庚基、環辛基、金剛烷基及如上述基團 之縣飽和變體，>:環己烯基。環絲不包含芳香環或 耗。某些環烧為G3_G7環燒基，其中該環料包含具有 3至7個均。為碳的環成員之單環。「（C3-㈣縣）c0-c4烧 基」為利用單-共價鍵或Ci_C4伸燒基鍵結之^_〇7環院基。 、本文所採用「烧氧基」係指利用氧橋連基附接之如上 述燒基。烧氧基包括分別具有1至6個或1至4個礙原子 之ρ c6烧氧基與Gl_G4烧氧基。代表性烧氧基為甲氧基、 乙虱基、丙乳基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第 94085 16 200819454 = 正錢基、2_戊氧基、3_戊氧基、異戊氧基、 ,己氧基、2_己氧基、3—己氧基與卜甲基戊氧基。 絲鍵」係指直鏈或分支朗取代基（亦即經烧氧基 r -I之烧基）。燒基酸包括C2_C8烧基_、C2-C6烧基醚與 ，元土趣其分別具有2至8、6或4個碳原子。c2院 基鍵之結構式為-ch2-o-ch3。 術語:燒酿基」指其中碳原子呈直鍵或分支鏈烧基配 且利㈣基之碳附接之絲（例如：_(㈣）_烧基）。烧酸 土了有才日定石反原子數，酮基之礙亦包括在碳原子數内。例 如：CA醯基為如式一（c=〇)CH3之乙醯基；％烧酿基」指 一（〇0)11。「（^匕烷醯基」包含1至6個碳原子。 、本文所採用術語「烧醯氧基」指利用氧連結基⑴以⑷ L之院基（亦即通式結構為_g_c(=q)_院基之基團）。烧 ^乳基包括例如：Cl_C6烧酸氧基，其具有i至6個碳原子。 本文所採用術語「烧醯基胺基」係指利用胺基連結基 附接之烧醯基（亦即通式結構為_N(R)_c(令烧基之基 團m為氫或Cl-c6院基）。烧酸基胺基包括例如：c广Ce 烧i基胺基’其「院基」部份具有丨至6個碳原子（亦即酮 基橋連基之碳不包括在指定碳原子數内）。 、「烷基磺醯基」係指如式-(S〇2)-烷基之基團，其中硫 原子為附接點。烧基石黃醯基包括分別具有i至6個或i至 4個碳原子之Cl-C6燒基石黃酿基#Ci_C4烧基石黃酿基。烧基 磺醯基之代表性基團之一為甲基磺醯基。 统基hI基胺基」係指利用胺基連結基附接之烧基 94085 17 200819454 石黃酿基（亦即通式結構為-N(R )-(S〇2)-燒基之基團，其中r 為氫或Ci-C6烧基）。烧基石黃酿基胺基包括例如··具有1至 6個碳原子之Cl-C6烷基磺醯基胺基。 烧基私基」係指通式結構為-丽―燒基或-N(燒基）（烧 基）之二級或三級胺，其中，各烷基分別獨立選自：烷基、 環烷基與（環烷基）烷基。此等基團包括例如··單與二（Ci-C6 烷基）胺基，其中各Ci-C6烷基可相同或相異。咸了解，術 ^語「烷基胺基」中所採用「烷基」之定義不同於所有其他 、含烷基之基團（包括環烷基與（環烷基）烷基X例如：（C3_C7 環烷基）C〇-C4烷基）中所採用「烷基」之定義。 術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。 「鹵烷基」為經一個或多個獨立選出之齒素取代之烷 基i例如：具有1至6個碳原子之「Cl_C6齒烷基」）。鹵烷 基貫例包括（但不限於）··單、二或三氟甲基；單、二或三 氯甲基；單、二、三、四或五氟乙基；單、二、三、四或 「五氯乙基，與1，2, 2, 2-四氟-卜三氟甲基_乙基。典型鹵烷 基為三氣甲基與二氟甲基。術語「齒烷氧基」係指利用氧 橋連基連結之如上述定義之鹵烷基。 一不位於兩個字母或代號之間之短折線（「—」）係用於表 不取代基之附接點。例如··一⑶丽2係利用碳原子附接。 「雜芳基」為其中至少一個芳香環包含至少一個選自 S中之雜原子之芳香基。雜芳基包括例如·· 5與6 員τ准芳基如·咪σ坐、σ夫喃、吱咱、異嗟唾、異嘴嗤、嗜 二唾、_ "轉、対、㈣H务定、四唾、嗟 94085 18 200819454 唑與噻吩。 本文所採用「取代基」指共價鍵結至所欲分子中之原 子的分子部份。例如··環取代基可為下述部份（m〇iety)如、. 齒素、烧基、^誠與作為環成貞之料（較佳為碳或氣 原子）共價鍵結之其他基團。芳香基之取代基通常與環碳原 子共價鍵結。術語「取代」指使用取代基置換分子結構中 的氫原子，但不可超過所指定原子上之價數，並可由此取 代法得到化學上安定之化合物（亦即化合物可單離、判定其 特性及測試其生物活性）。 、「視需要經取代」之基團為未經取代或經氫以外之一 個或多個合適基團（其可相同或相異）取代在一個或多個可 利用之位置，典型為卜2、3、4或5個位置。視需要之取 代法亦以「經〇至X個取代基取代」之語法表示，其中，χ 為可使用之取代基最高數目。某些視需要經取代之基團係 經〇至2、3或4個分別獨立選出之取代基取代（亦即未經 取代或經至多達所示之最高取代基數目取代）。其他視需要 經取代之基團係經至少一個取代基取代（例如：經丨至2、 3或4個獨立選出之取代基取代）。 術#「VR1」與「辣椒素受體」在本文中交換使用，係 才曰1型類香草醇受體。除非另有說明，否則此等術語包括

大乳吳人類 VR1 受體（例如：GenBank Accession Numbers AF327067、AJ277028 與 NM—018727 ;某些人類 VRi cDNA 序列及所編碼胺基酸序列示於美國專利案第6, 482, 唬）’及在其他物種中發現之其同系物。 94085 19 200819454 、、“二調：：在本文'亦稱為「調節劑」，為調㈣1 活化作用與/或VR1媒介之訊自偟、廢^ Vili 確提#之p in 遞之化合物。本文所明 *徒仏之VR1 5周即劑為式j化合物（包括 醫藥上可接受之鹽類、水合物盥 八 劑為非類香草醇。VR1調節劑可些較佳衝調節 某些調節劑與崎之二 毫#m inn - 锨莫耳，較佳為低於500 定=宅微莫耳’10毫微莫耳或1毫微莫耳。測 疋對VR^Kl之代表性分析法示於本文中實例5。 合性ΐ調ΛΓ檢測到其抑制㈣草醇配位體請之結 之代：：媒介之訊息傳遞時(採用例如：實例6所示 叶^ΐ )’則視該調節劑為「拮抗劑」；通常此等 例6_供之分析法中抑制聰活化作用之 1㈤莫耳，較佳為小於5GG毫微莫耳，更佳為 、於10 0毫微莫耳、1 〇毫微簟 _ 、 、、 劑包括由^ 毛檨莫耳或1耄微莫耳。VR1拮抗 中性払抗劑與反促效劑（inverse agC)nist)。 使 《反促效劑」為當不添加類香草醇配位體時， 致劑亦性降至其基礎活性以下之化合物。VR1之反促 醇二:"中制類香草醇配位體在，1之活性與/或類香草 劍之^與VR1之結合性。VR1之基礎活性及因VR1拮抗 :下而降低之VR1活性可採用鈣移動性分析法測 疋’如··實例6之分析法。 上之、、 中性拮抗劑」為抑制類香草醇配位體在VR1 實例^ 14 ’但不會顯著改變受體基礎活性之化合物（亦即在 斤述之鈣移動性分析法中，沒有類香草醇配位體存 94085 20 200819454 ΐί 活性降低程度不超過1G%，較佳為不超過5%， 土 ：、不超過2% ;最佳為沒有檢測到活性下降）。VR1之中 性拮抗劑可抑制類香草醇配位體與VR1結合。 本文所採用「辣椒素受體促效劑」或「VR1促效 = 活性超過受體之基礎活性之化合物(亦即加

/乍用與/或VR1所媒介之訊息傳遞）。辣椒素受 體㈣，活性可採用實例6所提供之代表性分析法判別。 一般而言’此等促效劑在實例6所提供之分析法中，I 值小，1微莫耳，較佳為小於5〇〇毫微莫耳，更佳為小於 100宅微莫耳或毫微莫耳。 山「類香草醇」為包含苯基環，利用兩個氧原子與相鄰 壤碳原子鍵結（其中一個碳原子與苯環上所鍵結之第三個 部份之附接點呈對位）之任何化合物。辣椒素為—種代表性 類香草醇。類香草醇與VR1結合之Ki(依本文所說明方法 測定）不超過l〇//M時’則該類香草醇為「類香草醇配位 體」。類香草醇配位體促效劑包括辣椒素、歐凡尼 (olvanil)、N-花生四烯醯基_多巴胺與樹脂毒素 (^⑽:^⑽㈣以即。類香草醇配位體拮抗劑包括辣 椒素氮呼（capsazepine)與碘代樹脂毒素 (iodo-resiniferatoxin)。 「治療有效量」（或劑量）為當投予患者時，足以為患 者提供顯著效益（例如：可檢測到緩解至少一種所治療之病 症）時之用量。此等緩解程度可採用任㈣#標準檢測，包 括減幸工冑或多種症狀，如··疼痛。治療有效量或劑量通 94085 21 200819454 * 常可使體液（如：血液、血襞、血清、 、 細胞間質液、眼淚或尿液)中之化合物'月液淋巴液、 變類香草醇配位趙譯之结合性 法）及/或VR1-媒介之訊息傳遞（採 1 八刀析 、休用只例6提供之分析 ，)。咸了，’可能在投予單—劑量後，或可能依據 私A所投予之化合物而定，在重覆 庵 使患者出現顯著效果。 口黡有 >文里谈， 準夫數著」⑽本文中係指採用統計顯著性之禪 丰多數刀析法（如··史都登氏τ試驗（st 、 測定結果與對照組之變显在 s est)) 厂 <又/、在Ρ<0·1之顯著水準内。 體“iti為接受本文所提供之化合物處理之任何個 與家畜。患者可能承寵物(例如：狗與猶) 有及靡夕广产， 又種或夕種對辣椒素受體調節作用 尿失禁、膀耽過動症、、:4ΓΓ，配位體、搔赛、 高），或可能沒有此等礙、咳漱與/或打 險之*者進^ 4狀（亦即可為有發展出此等症狀危 氓& %、者進仃預防性處理）。 經齒燒基取代之·_魅物 之則調節劑，包括二用^中，此等化合物為可用於多方面 經所媒介之疼痛）.s .療疼痛（例如··神經性或周邊神 淚氣體、空氣污3 =路於辣椒素；曝露於酸、熱、光、催 細菌與酵母菌’）、木（如：香煙煙霧）、傳染媒介（包括病毒、 月椒A霧或相關媒介；呼吸病症如：氣喘 94085 22 200819454 或慢性阻塞性肺病；搔赛；尿失禁或膀胱過動症，·停經症 ^亥嗷或打同，與/或肥胖。此等化合物亦可用於活體外 :析法（例如·文體活性分析法），作為檢測與定位之 振針，及作為配位體結合性與VR1所媒介訊息傳遞分析法 之標準物。 ^已發現，本發明中，本文所提供經鹵烷基取代之嘧啶 -同衍生物至少部伤因為於幻與幻a之口密咬明上2位置之 分支鏈卣烷基部份而具有驚人之高度VR1-調節活性。 如上述，@代表稠合之視需要經取代之5或6員雜芳 基’其中1、2或3個環成員為分別獨立選自〇、？^與8之 隸原子且其餘環成員為碳。某些具體實施例中，0係經〇 至2個獨立選自下列之取代基取代：Ce烧基、（Cs—匕環 烷基）C。-C2烷基與Ci-C6鹵烷基。其他具體實施例中，0係 f 〇至2個獨立選自下列之取代基取代：Ci_C4烷基、C3—C5 環烧基與Cl-C4鹵院基。 某些具體貫施例中，0為經0至2個如上述取代基（例 如·獨立選自c!-C4烷基、（CrC5環烷基）Cq—c2烷基與Cl-C4 鹵烷基）取代之5員雜芳基。其他具體實施例中，0為如 下任一式代表之5員雜芳基：

其中R 4為氫、CrC*烷基、（C3-C5環烷基）c〇-C2烷基、Ci-C4 鹵烷基、Ci-C4羥基烷基、c!-C4烷氧基、（:丨-C4烷醯基胺基 或C1_C4烷基磺醯基胺基。代表性之此等基團包括例如： 94085 23 200819454 r2 N 一 r2 D- R2 g r2 P與〈s〕’其中R 2為例如：氮、 氰基、芳基、雜芳基、齒素、Ci—C4烧基、C广C4齒烧基或 C3 - C5環烷基。某些具體實施例中，0為 咸了解，此專部份之取向（〇Γ1εη_^Η〇η)如式中所示（例 如：若@1為<p時，則雙環核心為¢4)。 其他具體實施例中，0為經0至3個獨立選自下列之 取代基取代之6員雜芳基··羥基、Cl—C6烷基、（C3—C7環烷 基）C〇-C2烷基、C!-C6鹵烷基、C!-α羥基烷基、G-Cg烷氧基、 單-（C!-C6烷基）胺基、CrC6烷醯基胺基或匕-C6烷基磺醯基 知基。代表性之此等基團包括例如：，其中，R4代表 〇至3個，較佳為丨至3個分別獨立選自下列之取代基： I羥基、Ci-C4烷基、（C3-C5環烷基）C〇-C2烷基、Ci-C4鹵烷基、 Cl - C4羥基烷基、Ci-C4烷氧基、單~(Ci-C4烷基）胺基、Ci-C4 烧基胺基或Ci-C4烧基績醯基胺基。 某些具體實施例中，代號Ri代表〇至3個，較佳為1 至3個獨立選自下列之取代基：鹵素、氰基、ο—。烷基與 Ci-C4 ι|烧基。例如：某些此等化合物中，l代表僅一個取 代基（例如：位於環Ar之對位）。其他此等化合物中，至少 個由Ri代表之取代基為鹵素或CN ;某些此等化合物中， 此等取代基位於6員Ar部份之對位。咸了解，式丨a中， 94085 24 200819454 亦即當 仅於η比 對位係指Ar部份與嘧啶酮核心之附接點之對位； 為CH時，位於苯基環之4位置，及當w為N時， σ定-3-基環之6位置。 某些具體實施例中，式I a化合物進一步符合式工I IIa、III、IIIa、Iv、IVa、v 或 Va :

式 Ilia

Ύ r2 R3

r3 式Ila

Rs

Ύ 式IVa

式V 式Va 其中；R2為氫、C〗-a烷基、Ci-C4鹵烷基或C3-C5環烷基； R3為鹵素、氰基、G-C4烷基或鹵烷基；R4代表1至2 個獨立選自下列之取代基；羥基、Cl_C4烷基、（c3-C5環烷 基）Co-C2烧基、Ci-C4鹵烷基與Ci-c4烷氧基；R6為氫、c〗- c4 烧基、（C3-C5環烧基）C〇-C2烧基、Cl-C4鹵烧基、Cl_C4經基 烧基、Ci-C4烷氧基、Ci-c4烷醯基胺基或Cl-C4烷基磺醯基 胺基；且其餘代號如上述說明。 25 94085

IT 200819454 某些式II、Ila、ΠΙ、Ilia、IV與IVa之具體實施例 中，Re為Η;亦即此等化合物進一步符合式11 b、11 c、π i b、 IIIc、IVb 或 IVc 中之一者：

式 lib 式 lie 式 Illb

式 IIIc 式 IVb 式 IVC 其中· R2為氫、Ci - C4烧基、Ci-C4鹵烧基或C3 - C5環烧基； R3為鹵素、氰基、Ci - C4烧基或Ci-C4鹵烧基；且其餘代號 如上述說明。 “ X”部份如上述為分支鏈之二價伸烷基，包括例如： -CH(R5)---CHrCH(R5)-與-CH(R5)-CH2-，其中，R5 為曱基 或乙基。代表性之此等基團包括一CH(CH3) -、-CH2--與-CH(CH3)-CH2-。其他 X 部份包括-C(CH3)2-、 -C(CH3)2-CH2-、-CHrC(CH3)2— -CH(CH3)_CH(CH3) -、 -CH(CH3)2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH(CH3)2-與 - CH(CH3)2-CH(CH3)2-。X部份進一步包括亞甲基與伸乙基， 其中單一碳原子上之兩個取代基共同形成環烷基部份（例 如·壤丙基或環丁基）。 某些具體實施例中，式la化合物進一步符合式VI至 26 94085 200819454

式VI

式IX

式 XVIII

式XIV

其中代號如上述說明。 某些本文所提供經鹵烷基取代之嘧啶酮衍生物中， 27 94085 200819454 為三氟甲基。某些此等化合物符合下列化學式之一，其中， R2、R3與R4如上述說明。

式A SB 式C 式D

28 94085 200819454

式V 式W 式Y 式ζ

式ΑΑ 式ΒΒ 式CC 式DD

式EE 式FF 式GG 式HH

式JJ 式KK 式LL 式匪

式NN 式00 式PP 式QQ 29 94085 200819454

式RR 式SS 式TT 式UU

式JJJ 式KKK 式LLL 式MMM

式丽N 式000 式PPP 式QQQ 30 94085 200819454

式ZZZ

式VVV 式WWW 式YYY 如上式某些化合物中，r3為鹵素或CN。 本文所提供代表性化合物包括（但不限於）：彼等明確 說明於貫例1至3中者。咸了解，本文所說明之具體化合 物僅供代表且未限制本發明範圍。此外，如上述，所有本 發明化合物均可呈游離酸或鹼、或醫藥上可接受之鹽。此 外，此等化合物之其他型式如：水合物與前藥均明確包括 在本發明範圍内。 本發明$些態樣巾，本文所提供經A録取代之喷 酮衍生物可檢測到其改變（調節）活性，其係採用活山體 外VR1功能性分析法測定，如··詞移動性分析法 m配位體結合性分析法為此等活性進行初步篩選。本文 所&及之「VR1配位體結合性分析法」係指標準活為 體結合性分析法，如··實例5 又 析法」(本文中亦稱為「訊息傳遞=」== 述進行。簡言之，可採用競爭性分只"所 性，其中使VR1製劑與會結合 例I # VR1之結合 以（例如：辣椒素受體促 94085 31 200819454 效劑如：m)之有標記(例如·，或· ，試驗化合物培養。本文㈣供之分料_用= ，哺乳動侧’更佳為人類或大鼠 用之： 組表現或自録現。衝製劑可為例如··來自重了現二重 之臓293或⑽細胞之膜製劑。與可檢測到1 = 類曰卓酵配位體肖VR1的結合性之化合物培養時，導致鱼 劑結合之標記物量會相對於沒有化合物時之標記物 ;二下降：！高：此下降或提高可決定本文所說明對

之1 瓜而5，可在此等分析法中使與製劑結 合之標記物量降低之化合物較佳。 D 本文所提供某些VR1調節劑在毫微莫耳漢度（亦即低 於微莫耳濃度）、低於毫微莫耳濃度或低於⑽微微莫耳 (incomolar)濃度、20微微莫耳濃度、1〇微微莫耳濃度或 5微微莫耳濃度下可檢測到其調節vri活性。 如上述，作為VR1拮抗劑之化合物較適用於某些具體 實施例。此等化合物之IC5。值可採用標準活體外媒介 之鈣移動性分析法（如實例6所示）測定。簡言之，使表現 辣椒素受體之細胞與所欲化合物及可指示細胞内鈣濃度之 指示劑（例如：膜可通透之鈣敏感性染料如：Flu〇—3或 Fura-2(M〇lecuiar pr〇bes，Eugene，⑽），當與 Ca++結合 時，分別會產生螢光訊號）接觸。此等接觸較佳係以下述方 式進行·在包含化合物及指示劑之一者或兩者之緩衝液或 培養基之溶液中，培養細胞一次或多次。接觸時間應維持 足使染料進入細胞中（例如：1至2小時）。細胞經洗滌或 94085 32 200819454 過濾排除過量染料後，與類香草醇受體促效劑（例如：辣椒 素、RTX或歐凡尼（olvanil))，典型於等於之濃度下 接觸，測定螢光反應。當接觸過促效劑之細胞與作為VR1 拮抗劑之化合物接觸時，該螢光反應通常相較於在沒有試 驗化合物下與促效劑接觸之細胞會下降至少2〇%，較佳為 至少50%，更佳為至少8〇%。本文所提供VRl拮抗劑之 較佳為小於1微莫耳濃度，小於100nM，小於1〇 _或小 於1 nM。某些具體實施例中，本文所提供VR1拮抗劑在辣 椒^受體促效作用之活體外分析法中，於等於&。之化合 物/辰度下，/又有可檢測到之促效劑活性。某些此等拮抗劑 在辣椒素受體促效作用之活體外分析法中，於高於1〇〇倍 1(^之化合物濃度下，沒有可檢測到之促效劑活性。 其他具體實施例中，以作為辣椒素受體促效劑之化合 物較佳。辣椒素受體促效劑活性通常依實例6所述測定。 田、、、田胞與1 Μ莫耳作為VR1 ^足效劑之化合物接觸時，該營 光反應^通常比與100 nM辣椒素接觸之細胞所觀察到之螢 光反應里提冋至少30%。本文所提供VR1促效劑之ECs。較 佳為小於1微莫耳，小於100 nM或小於1〇心。 VR1调即活性亦或者可採用培養之背根神經節分析法 (如實例7所述）與/或活體内疼痛緩解分析法（如實㈣所 迷）分析。本文所提供VR1調節劑在本文所提供—種或多種 =能性分析法中對VR1活性較佳具有統計上顯著之明碟效 應。 某些具體實施例中，本文所提供VRi調節劑實質上不 94085 33 200819454 會調節配位體與其他細胞表面受體如：腳受體路胺酸激 =或絲乙賴驗受體之結合性。換言之，此㈣節劑實 ^不會抑制細胞表面受體m皮生長因子（EGF) 文體酪胺酸激酶或菸鹼乙醯膽鹼受體之活性(例如 = 較佳為大於i微莫耳，最佳為大於10微莫 =)。較佳者，調節劑不會在G5微莫耳、i微莫耳或更佳 =0微|耳之濃度檢測到其抑制EGF受體活性祕驗乙醮 二 性。測定細胞表面受體活性之分析法可自商品 ^組包括可得自panvera(Madisc)n，WI)之路胺酸激酶分 …某些具體實施例中，較佳VR1調節劑不為鎮定劑。換 ::模=桃緩解之動物模式中(如:本文實例8所提 …ΐ僅:J周節劑之用量達充分止痛… 之二定(亦即持續時間不超過緩解峨 間^/2)或最好在鎮定之動物模式分析法中沒有 、、先计上顯者之鍾定作用「敕 4作用（知用Fltzgeraid等人說明於 = 8)Toxlcology 49(2_3):之方法）。較佳者，並 片丨!里達充分止痛之最低劑量 " 上顯著之鎮定作用。更佳者，二:1，不會產生統計 佳為小於10毫克/公斤）之靜脈㈣量 小請毫克/公斤(較佳為小於5〇 : =克二:， 質，包括^Γ 所提供化合物之某些藥理性 (仁不限於）口服生體可用率（較佳化合物之口服生 94085 34 200819454 f 體可用率程度應可使口服劑量小於140毫克/公斤，較佳為 、J於50笔克/公斤，更佳為小於30毫克/公斤，甚至更佳 為〗、於10 I克/公斤，亦更佳為小於1毫克/公斤與最佳為 小於0. 1耄克/公斤之化合物達治療有效濃度）、毒性（較佳 化合物當依治療有效量投藥給個體時，應無毒性）、副作用 (較佳化合物所產生之副作用應相當於對個體投予治療有 效里女慰劑日$之副作用）、血清蛋白質結合性及活體外與活 體内半衰期（較佳化合物之活體内半衰期應容許進行 Q. I.i投藥法，較佳為T. I D.投藥法，更佳為& 投藥 法及最佺為一天一次投藥法）。此外，藉由調節CNS VR1 =性而治療疼痛之VR1調節劑可能需要對血腦障壁有不同 今透性，因此當提供上述每日口服總劑量時，可使此等調 即作用達治療有效程度，同時降低腦中用於治療周邊神細 :媒介疼痛之VR1調節劑濃度為較佳之作法(亦即此等劑工 量在滕中（例如··’所產生之化合物濃度應不足以顯著調 節VR1活性）。可採用相關技藝習知之例行分析法來分析此 等性質及判別特別用途之優良化合物。例如：用於預估生 體可用率之分析法包括轉運通過人類腸單層細胞，包括 Caco-2單層細胞。化合物在人體中滲透血腦障壁之性質可 採用接受化合物投藥(例如··經靜脈内)之實驗室動物腦中 化合物濃度來評估。血清蛋白質結合性可由白蛋白结合性 分析法預估。化合物半衰期係與化合物劍量頻率成^。 化合物之活體外半衰期可由美國專利申請案公開第 廳/0070547號中之實例7所述之録體半㈣分析法預 94085 35 200819454 估〇 如上之本文所提供較佳化合物無毒性。一般而言， t文所採用術語「無毒性」<了解，係一種相對定義，意 指任何經美國食品與藥物檢驗局（“FDA”）核准用於投予 哺乳動物（較佳為人類）或符合所制定之標準，可被fda核 准投予哺乳動物（較佳為人類）之物質。此外，極佳之無毒 性化合物通常會符合下列—項或多項標準：⑴不會實質: 抑制細胞ATP產生；（2)不會顯著延長心臟QT間隔；（3) 不會造成實質肝腫大，與（4)不會造成肝酵素大量釋出。 、如本文所採用，不會實質上抑制細胞ATP產生之化合 物為符合美國專利申請案公開第2005/0070547號中實例8 所：標準之化合物。換言之，依其中所述，經過ι〇〇" Μ 此等化合物處理之細胞中Ατρ含量為未處理細胞中所檢測 到ΑΤΡ 3里之至少5〇%。更佳具體實施例中，此等細胞中 ΑΤΡ含量為未處理細胞中所檢測到Ατρ含量之至少8⑽。 ^不會顯著延長心臟QT間隔之化合物為不會使天竺 乳、迷你豬或狗在接受可使血清中化合物濃度等於EC5G或 IC5°之劑里下投藥後統計上顯著延長心臟QT間隔之化合物 <^由心電圖測定之化合物）。某些較佳具體實施例中，非經 腸式或口服投予 〇·〇1、〇.〇5、（Μ、〇.5、1、5、1〇、40 或50笔克/公斤之劑量不會在統計上顯著延長心臟QT間 隔。 。右貫驗室嚅齒類動物（例如：小白鼠或大鼠）每天接受 可使血清中化合物濃度等於EC5〇或IC5〇之劑量下投藥進行 36 94085 200819454 5至10天後，所造成之肝對體重比例不超過平行對照組 (matched C〇ntr〇l)2 100%時，該化合物即不會造成實質 肝腫大。極更佳之具體實施例中，此等劑量不會使肝廬大 程度超過平行對照組之75%或5〇%。若採用非屬齒類動物 (例如：狗）時，此等劑量不應使肝對體重比例超過平行對 照組之50%’較佳不超過25%，更佳為不超過⑽。此等分 析法中，較佳投藥劑量包括非經腸式或口服投予卜 .05 _ 1、〇. 5、1、5、10、40 或 50 毫克/公斤。 物斟2地，若化合物之投藥量可使血清十濃度等於化合

栋—之EC5°或1Cs°時之最低劑量的兩倍濃度，而不會 使貫驗室動物（如··嚅齒類）血清中alt、ldh A 行偽處理對照組之時，該化合二 :、里釋出。極更佳之具體實施例中，此等劑量不 曰使此等血清濃度超過平行對，昭袓之75^^ Rn 活體外肝細胞分析、、“二：之754或5〇%。或者，在 沁。之漠产時：: 中)等於化合物之ec5。或 曰^ 又 不會使任何此等肝酵素釋出至i立春其由+ 值對照組細胞培養基"底線 出。極更佳2丄則該化合物不會促進肝酵素大量釋 物犯"戈施例中、，當此等化合物濃度為該化合 等肝酵素釋出° 2較佳為1G倍濃度時’不會使任何此 度。 °養基中之量高於底線值達可檢測之程 體列中’某些較佳化合物不會在等於化合 94085 37 200819454 物對VR1之EC”或ICw之濃度下抑制或誘發微粒體細胞色 素P450酵素活性，如：CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYp2C9 活性、CYP2C19 活性、CYP2D6 活性、CYP2E1 活性或 CYP3A4 活性。 某些較佳化合物在等於化合物之EG。或ICsg之濃度 下，不會使細胞裂解（例如··採用小白鼠紅血球前驅細胞小 核分析法、Ames小核分析法、螺旋小核分析法，等等測 定）。其他具體實施例中，某些較佳化合物在此等濃度下不 會誘發姊妹染色體（sister chromatid)交換（例如··中國倉 鼠卵巢細胞）。 如下文所纣淪，為了檢測目的，本文所提供之VRl調 節劑可標記同位素或放射性。例如：化合物中可能有一個 或多個原子被原子量或質量數不同於通常天然存在之原子 量或質量數之相同元素置換。本文所提供 出 之同位素實例包括氣、碳、氮、氧、鱗、氣與氯之中同I:見 如 1、3h、"c，c、“C、、、、、17〇、31p、32p、35s、18f 與36c卜此外，經重同位素如：氘（亦即2h)取代時，可因 代謝安定性較高而產生某些治療優勢，例如：提高活體内 半哀期或降低所需劑量’因此於有些情況下較有利。 經鹵燒基取代之P密t7定酮衍生物製法 ，㈣烧基取代之嘧咬_衍生物一般可採用標準合成法 衣備。起始物可自如·· Sigma-AIHri^hr r 〇 gma Aldrich Corp.CSt. Louis, MO) 供應商所提供之商品取得，或 、， 4」由自商口口取得之前體，採 用已建立之方法製備。例如·可 υ如·可知用類似下列反應圖所示 94085 38 200819454 之合成途徑，及合成有機化學相關技藝已知之合成法製 備。下列反應圖中之代號係指本文所提供化合物所說明之 任何基團。 下列反應圖與本文中某些縮寫包括： δ 化學位移 DCM 二氯甲烷 DMF 二曱基甲醯胺 DMS0 二曱亞礙 气 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 h 時 4 NMR 質核磁共振 HPLC 高效液相層析法 Hz 赫茲 min 分鐘（s) ,MS 質譜 (M+l) 質量+1 n-BuLi 正丁基鋰 RT 室溫 TEA 三乙基胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 39 94085 200819454

X、 反應圖 Η2Ν^Αγ —Al(_

.Ar

Υ 聚磷酸/加熱

s些具體實施例中’本文所提供化合物可包含一個或 多個不對稱石炭原子，因此化合物可出現不同立體 此等型式可為例如：消旋物或光學活性型式。如上述，所 有立體異構型均包括在本發明範圍内。儘管如此，仍可能 需要得到单-鏡像異構物（亦即光學活性型式製備單一 =像f構物之標準方法包括不對稱合成法與消旋物解析 ^ °消旋物解析法可例如··依—般方法進行如於解析劑之 子在下結晶或使用例如對掌性HpLc管柱層析。 ^合物可在其合成法巾❹包含至少—個放射 素原子之前體進行放射性標記。各放射性同位素較 (例如· C)、氫(例如·· 3fl)、硫(例如：35S)或麟⑷如··,)， 標記氣之化合物製法亦可於氣化之乙酸中，使 交換反應；於氣化之三氟乙酸中，使用酸催化之交換反岸· 或使用化合物作^質，與氣氣體進行不均相之催化交^ ::岸此::用某些:體可依需要使用氖氣體進行氣-齒素交 換反應，使用減體還原不鮮鍵或❹氣魏納還原。 標記放射性之化合物製法宜由專為合成標記放射 94085 40 200819454 化合物之放射性同位素供應商進行。 醫藥組成物 本發明亦提供醫藥組成物，其包含一種或多種本文所 提，化合物，及至少一種生理上可接受之載劑或賦形劑。 醫藥組成物可包含例如下列一項或多項：水、緩衝液（例 如中〖生之緩衝生理食鹽水或麟酸鹽緩衝生理食鹽水）、乙 醇、礦物油、植物油、二甲亞颯、碳水化合物（例如：葡萄 糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖）、甘露糖醇、蛋白質、輔劑、 多肽或胺基酸（如：甘胺酸）、抗氧化劑、螯合劑如··肋ta 或穀胱甘肽與/或防腐劑。此外，本文所提供之醫藥組成物 中亦可（但不一定）包括其他活性成分。 西樂組成物可調配供任何適當投藥方式使用，包括例 如··局部、口服、經鼻、經直腸或非經腸式投藥。本文所 採用術語非經腸式包括經皮下、皮内、血管内（例如··靜脈 内）、肌内、脊髓内、顱内、鞘内、與腹膜内注射，及任何 類似之注射或輸液技術。某些具體實施例中，以適合口服 之組成物較佳。此等組成物包括例如：錠劑、糖衣錠、菱 形錠、水性或油性懸浮液、可勻散之粉劑或粒劑、乳液、 硬性或軟性膠囊或糖漿或酏劑。其他具體實施例中，醫藥 組成物可調配成冷凍乾燥物。局部投藥用調配物可能較適 於某，病症（例如：用於治療皮膚病如：灼傷或播赛）。= 接投藥至膀胱之調配物（膀胱内投藥）可能較適於治療尿 示與腾耽過動症。 口服用組成物尚可包含一種或多種成分，如··甜味剞、 94085 41 200819454 调味劑、著色劑與/或防腐劑，以提供吸引人且適口之製 劑。錠劑包含活性成分與適合製造錠劑之生理上可接受之 J此口。此等賦形劑包括例如··惰性稀釋劑（例如：碳 酉欠鈣％目欠鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸、 盥^ ^ (例如:玉米殺粉或藻酸)、黏結劑(例如雨'二= a歡膠）及潤⑺劑（例如：硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石）。錠劑 可，用標準技術形成，包括乾式製粒法、直接壓縮法及濕 式衣粒去。旋劑可以沒有包衣或可依已知技術包覆包衣。 口服用調配物亦可呈硬明膠囊，#中，使活性成分與 惰性固體稀釋劑混合（例如··石炭酸每、填酸齊或高屬土），· 或壬权明膠囊，其中，使活性成分與水或油介質混合（例 如··花生油、液態石蠟或撖欖油）。 X陡4浮液包含活性成分（群）與合適之賦形劑混合， 如：懸浮劑（例如：緩甲基纖維素納、甲基纖維素、經丙基 Τ 土纖、准素、藻酸鈉、聚乙烯。比洛咬酮、黃耆膠與金合歡 膠）^與勾散劑或濕潤劑（例如··天然磷脂如··卵磷脂、伸 ，基乳化物與脂肪酸之縮合產物如··聚氧乙烯硬脂酸醋、 ，氧=與長鏈脂族醇之縮合產物如··十七伸乙基氧鯨蠟 酵、壤氧乙燒與衍生自脂肪酸及己糖醇之部份S旨之縮合產 物如·聚氧乙稀山梨糖醇單油酸酯、或環氧乙院與衍生自 月ί職及己糖醇酐之部份酯之縮合產物如··聚乙烯山梨糖 =酐早j酸酯）。水性懸浮液亦可包含一種或多種防腐劑例 #對麵基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯、一種或多 著色y、一種或多種調味劑與/或一種或多種甜味劑， 94085 42 200819454 如··蔗糖或糖精。 油性懸浮液之調配法為取活 中（例如：花生油、撖欖油、# 、成刀（群）懸浮於植物油 液態石螺。油性縣、、羊 ^ 或椰子油）或礦物油如： 或嶋。可添:、甜味射(:含：够：蜂犧、硬性石犧 適口之口服製劍。此等懸浮液可^述)與/或調味劑以提供 酸進行防腐。 了外加抗氧化劑如··抗壞血 適合製傷水性懸浮液之可勾散 活性成分與勾散劑或濕潤劑、懸浮劑加水使 混合。合適之句 y/、種或多種防腐劑 月月j或"?、潤劑及懸浮劑實 可包含其他賦形劑如.甜^ 只抝已如上述。亦 ㉛# j甜味劑、調味劑與著色劑。 请樂組成物亦可調配成水包油性乳液。油相植 油（例如··撖欖油或花生油） ”、、物

Jl、、B人此A )礦物油（例如··液態石蠟）或 = 5適之乳化劑包括天然黟質（例如：金合歡膠或 天然鱗脂（例如··大豆㈣月旨、與衍生自脂肪酸 ^糖醇之^或部份醋）、酸肝（例如：山梨糖醇肝單油酸 一曰讨自月曰肪酸及己糖醇酐之部份酯與環氧乙烷之縮 合產物（例如··聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸_)。乳液亦可 包含一種或多種甜味劑與/或調味劑。 糖漿與酏劑可使用甜味劑調配，如··甘油、丙二醇、 山梨糖醇或蔗糖。此等調配物亦可包含一種或多種緩和 剩、防腐劑、調味劑與/或著色劑。 局部投藥用調配物典型地包含局部用媒劑與活性劑 (群）組合，可添加或不添加其他可視需選用之成分。合滴 94085 43 200819454 之局部用媒劑與其他成分係技藝中已知者，且咸了解，1 可依特定之物理形式盥傳逆槿★、ρε 括水.右η 媒劑。局部用媒劑包 醇類(例如：乙醇或異丙醇)或甘油； :知類⑽··丁二醇、異戊間二烯二醇或丙二醇）；脂族 之^物如：醇與甘油混合物；以脂質為主之物質如··脂 肪酸、酿基甘油（包括油類如：礦物油與天然或合成之脂 肪）、磷酸甘油酯、神經鞘脂質與蠟類；以蛋白質為主之物 質如··膠原與明膠；以聚石夕氧為主之物質（包括非揮發性及 揮^ 1± )’與以烴為主之物質如··小海綿與聚合物母質。組 成物可另包括一種或多種適合改善所施用調配物之安定性 或有效性之成分，如··安定劑、懸浮劑、乳化劑、黏度調 整劑、膠凝劑、防腐劑、抗氧化劑、皮膚渗透加強劑、濕 化劑與持績釋放性材料。此等成分實例說明於Martindale 之 The Extra Pharmacopoeia(Pharniaceiitical Press， London 1993)與 Remington 之 “ The Science and Practice of Phannacy，，，第 21 版，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，PA〔2005)。調配物可包括徽膠 囊，如··羥甲基纖維素或明膠微膠囊、微脂粒、白蛋白微 小球、微乳液、毫微粒子或毫微膠囊。 局部用調配物可製成多種物理型式，包括例如··固體、 辛月;=11] 乳箱、泡珠物、洗液、凝膠、粉劑、水性液體與乳 液。此等醫藥上可接受之型式之物理外觀與黏度可使用調 配物中所含乳化劑與黏度調整劑及其用量來控制。固體通 44 94085 200819454 常堅：’無法傾倒，經常調配成 可不透明或透明，其可視需I 干a飞祖狀，固體 軟化劑、香料、染料/著色劑、防礼化劑、濕化劑、 最終產物效力之活性成分。乳他可提高或加強 主要在其黏度，·洗液與乳霜一=洗液通常類似，其差異 澄清’經常包含乳化劑、溶; 軟化劑、香料、染料/著色劑、防=:可=二 效力之活性成分。凝膠可製成多二 :祠;=1稀薄或低黏度。此等調配物如同洗液與； 相’亦可包含溶劑、乳化南丨 w 扎化^撫化劑、軟化劑、香料、毕 =/者、色劑、防腐劑與其他可提高或加強最終產物效力^ 刀。液體比礼霜、洗液或凝膠稀薄，通常不包含乳 態局部產品經常包含溶劑、乳化劑、濕化劑 :物香料、染料/著色劑、防腐劑與其他可提高或加強最！ 產物效力之活性成分。找取終 “適料局部射物之乳化劑包括（但不限於）··離 、、扰化劑、録壞硬月旨基醇、非離子性乳化劑如：聚氧 油基峻、PEG_4〇硬脂酸醋、賴硬脂醇驗（ceteareth)〜 、鯨蠟硬脂醇醚-20、鯨蠟硬脂醇醚_3〇、鯨蠟硬脂醇 酽入reth alcoh〇l)、PEG_l〇〇硬脂酸酯與硬脂酸甘油 :。合適之黏度調整劑包括（但不限於）：保言蒦性膠體非 稍:性膠質如：經乙基纖維素、黃原膠、石夕酸鎂！呂、石夕石、 铽晶蠟、蜂蠟、石蠟與棕櫚酸鯨蠟酯。凝膠組合物之形成 去可添加膠凝劑如··脫乙酸殼多糖、甲基纖維素、乙基纖 94085 45 200819454 維素、聚乙烯醇、聚四元鹽、經乙基纖維素、經丙基纖維 素&丙基甲基纖維素、聚羧基製劑（cai·bomer)或胺化甘 草酸鹽。合適之界面活性劑包括（但不限於）··非離子性、 兩性、離子性與陰離子性界面活性劑。局部用調配物中可 使用例如：下列一種或多種··二T石夕g同共多元醇、聚山梨 酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯6〇、聚山梨酸酯8〇、 月桂醯胺DEA、椰子醯胺DEA與椰子醯胺MEA、油基甜菜鹼、 椰子醯胺丙基赛脂醯基PG_甲基氯化鐘與月桂基鱗硫酸 銨。合適之防腐劑包括（但不限於）：抗微生物劑如：對氧 苯甲I甲g曰、對氧苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸盥甲醛， 及物理性安定劑與抗氧化劑如：維生素E、抗壞血酸納/抗 壞血酸與掊酸丙酯。合適之濕潤劑包括（但不限於）：乳酸 與其他絲酸與其㈣m醇與丁二醇。合適之 軟化劑包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、膽固醇、 凡士林、新戊酸異硬脂基醋與礦物油。纟適之香料與色素 包括（但不限於）：FMC紅色4G號與職黃色5號。局部 用調配物中可包含之其他合適之額外成分包括（但不限於） 研磨劑、吸收劑、抗結塊劑、消泡劑、抗靜電劑、收敛劑（例 如：美洲金縷梅、酒精與藥草萃液如：甘菊萃液）、έ士八叫 /賦形劑、緩衝劑、螯合劑、膜形成劑、調理劑、推進劑月、 不透明劑、pH調整劑與保護劑。 調配凝膠之合適局部用媒劑實例為：㈣基纖维素 (2.1W ; 70/30 異丙醇 / 水（9〇·9%);丙二醇盘 山梨酸醋8〇(1.9%)。調配泡珠物之合適局部用媒劑實例 94085 46 200819454 為··鯨蠟醇（ι· u);硬脂醇（〇· 5% ;季銨鹽（Quaternium) 52(1· 0%);丙二醇（2· 〇%);乙醇 95 PGF3(61· 〇5%);去離 子水（30· 05%) ; P75烴推進劑（4· 30%)。所有百分比均以重 量計。 傳送局部用組成物之典型方式包括使用手指塗抹丨使 用物理性塗抹器施用如：布、衛生紙、棉花、小棒或刷子，· 喷灑（包括霧化、氣霧或泡沫喷灑）；滴藥法；傾注；浸泡； 及潤洗。 醫藥組成物亦可製成無菌之注射用水性或油性懸浮 液。依所使用之媒劑與濃度而定，本文所提供化合物可以 懸洋或溶解於媒劑中。此等組成物可依據相關技藝已知之 方式，使用如上述之合適勻散劑、濕潤劑與/或懸浮劑調 配。可接文之媒劑與溶劑中，可使用水、丨，3_丁二醇、林 格氏（Ringer’s)溶液與等張性氯化鈉溶液。此外，可使用 2菌之固定油類作為溶劑或懸浮介質。因此任何溫和之固 疋油句了使用，包括合成之單_或二酸甘油醋。此外，用於 製備注射用組成物之製劑之脂肪酸如：油酸與輔劑如：局 邛麻醉劑、防腐劑與/或緩衝劑可溶於媒劑中。 醫藥組成物亦可調配成栓劑（例如：經直腸投藥用）。 此等組成物之製法可由藥物與常溫下呈固體，但在直腸溫 度下卻呈液體之合適無刺激性賦形劑混纟，因此可於直腸 中融化釋出藥物。合適之賦形劑包括例如：可可奶油與聚 乙二醇。 吸入式組成物典型地可呈溶液、懸浮液或乳液形式使 94085 47 200819454 二呈或呈氣霧劑，使用常用之推進劑(例 殿，一虱甲烷或三氯氟子烷）投藥。 藉由：：組:::調配成依預定速率釋出。即時釋放法可 曰 下投藥法達成（亦即經口投荜，使、、#丨生^ ^ 得以迅速經由壬丁厶―L 又市使活性成份（群〕 物（亦即如.可/官消化道吸收）。控制釋放之調配 之，囊、旋劑或包衣嶋可經例如：口、直腸或皮群下):： 物技樂或植入標靶位置投举。 一 母皙另市逋$，控制釋放調配物包含 、-、'腸胃道（或植入位置）中延緩崩解及吸收之包 '，猎以提供延緩作用或長期持續作用 ϋ U持，、Λ釋放。較佳者，治療劑之釋放速率會使 := 血漿)濃度在至少4小時内，較佳為至少8 :’更佳為至少12小_，保持在治療 於毒性範圍。此簟坰献％、S ^ π y 低 ㈤此相配物通常可採用習知技術製備，且經 二直腸或皮下植入物投藥，或植入所咖位 。此荨調配物所使用之載劑為生物可相容性且亦可 可降解性；較佳調配物可相#恆定地釋放調節劑。 “釋放凋配物中之調節劑含量依例如：植入位置、釋放 速率與期望之期效、及需治療或預防之病症性質決定。 控制釋放法可藉由組合活性成份（群）與本身即可改變 =放速率之母f材料及/或利用控制釋放包衣達成。釋放速 7依相關技藝e知方法變化’包括（a)改變包衣厚度或組 成’㈦改變包衣中增塑劑添加量或添加方式，⑷包含盆 94085 48 200819454 他成份，如：釋放修飾劑，（d)改 或粒子形狀，與⑷透過包衣提供一個;小 放調配物中之調節劑含量依例如:投藥 =、釋放速率與期望效期、及所治療或預防病症之性質而 本身有或/又有控制釋放功能、^ ^ ^ 承載活性成份（群）之材料。例如材㈣常為任何可 單硬脂酸甘油醋或二硬脂酸甘^ ^缓釋材料’如： :劑_:_之前先：材::合成= 球粒、微粒、小珠或丸粒表面上。子、顆粒、 方法達成，如.取活性成份⑷溶於水或其他 2 噴灑。可視需要先添加其他成份 二°， 進活性成份(例如··促 可包埋多重包衣母質單位，形成最終劑型。而要％ 某些具體實施例中’控制釋放法係利用控 達成（亦即可依控制速率釋放活性成份（群）至水性入衣 之包衣）。控制釋放包衣應為強力之 "貝中 :载色素與其他添加物、無毒性，…、:滑：： 郎劑釋放之包衣包括不依賴γ调控调 可用於在胃中釋放調節劑)與腸 :之包衣(其 整通過胃，再進入小腸，包衣在此;；=其各許調配物完 其内容物)。咸了解，可使用多重包=解，由身體吸收 匕衣（例如··得以於胃中 94085 49 200819454 ^放一部份劑量，再延著胃腸道釋放另-部份）。例如.一 部份活性成份（群）可包覆在腸溶性包衣外面 釋!^質核心中其餘活性成份___轉“ ’而直：GI道中才釋放。依賴ρΗ之包衣包括例如· ㈣聲、纖維素乙酸㈣酸§旨、聚乙稀基乙酸i旨酞酸s旨、_ 丙基甲基纖維纽_、甲基丙__共聚物與玉米蛋^ 某一體只％例中’包衣為疏水性材料，較佳用量應 ，在投藥後有效減緩膠凝劑之水合作用。合適之疏水珠二 、包括烧基纖維素（例如：乙基纖維素或敌甲基纖維素）、纖 維素《員、纖維素酉旨類、丙稀酸聚合物（例如：聚（丙稀酸）、 聚（甲基丙烯酸）、丙稀酸與甲基丙稀酸共聚物、甲基 酸甲醋共聚物、甲基丙稀酸乙氧基乙酉旨、甲基丙稀酸氛基 乙醋、甲基丙烯酸烧基醯胺共聚物、聚（甲基丙稀酸甲醋）、 聚丙烯醯胺、甲基丙稀酸錢共聚物、甲基丙稀酸胺基院美 酉旨共聚物、聚（甲基丙烯與甲基丙烯酸甘油酯共聚物土） 〔與如上述物質之混合物。乙基纖維素之代表性水性句散液 包括例如..AQUACOAT⑧（FMCCorp.，Philadelphia，pA)與 SURELEASE®(C〇l〇rc〇n，lnc.，Westp〇int，pA)，此二者 均可依據製商之指示塗覆基質。代表性丙烯酸聚合物包括 例如：各種不同 EUDRAGnnRohmAmerica，piscataway，訂） 聚合物，其可依據製造商之指示單獨使用或依所需釋放形 態組合使用。 包含疏水性材料之水性勾散劑之包衣之物理性質可藉 由添加一種或多種增塑劑來改良。烷基纖維素之合適增塑 94085 50 200819454 劑包括例如：癸二酸二 酯、檸檬酸三丁酯邀二曰…夂—乙酯、檸檬酸三乙 包括例如：檸檬酸丙稀酸聚合物之合適增塑劑 …二=檸檬酸三乙醋與擰… 油與三醋精。 酞齩一乙酯、萬麻 控制釋放之包衣通常㈣習知 勾散液之形式_。若 二* 1水性 仞、隹壬地+八 右而要％，包衣可包含孔洞或通道以 ^成㈣放。孔洞與通道可依相關技藝已知方法形 成、’ i括添加有機或無機材料，再自包衣中溶解、萃取或 务遽至使用境中。輩此+楚、 ,Α Τ某些此杨成孔洞之材料包括親水性 之承σ物，如.經烷基纖維素（例如··羥丙基甲基纖維素）、 纖維㈣類、合成之水溶性聚合物（例如：聚乙婦基吼嘻啶 酮、交聯聚乙烯基吡咯啶酮與聚環氧乙烷）、水溶性聚右旋 糖、醣類與多醣及鹼金屬鹽。或者，或另外，控制釋放包 衣可包括-個或多個孔隙，其可依彼等說明於美國專利案 案號 3, 845, 770 ; 4, 034, 758 ; 4, 077, 407 ; 4, 088, _ ; 4’ 783, 337與5, 071，607說明之方法形成。控制釋放法亦 可利用牙皮式貼布，採用習知技術達成（參見例如：美國專 利案案號4, 668, 232)。 其他控制釋放調配物與其成份之實例可參見例如：美 國專利案案號 5,524,060;4,572,833;4,587，117; 4, 606, 909 ; 4, 610, 870 ; 4, 684, 516 ; 4, 777, 049 ; 4, 994, 276 ; 4, 996, 058 ; 5, 128, 143 ; 5, 202, 128 ; 5,376,384 ; 5,384，133 ; 5,445,829 ; 5,510，119 ; 94085 51 200819454 5, 618, 560 6, 039, 980 6, 197, 347 6, 447, 796 6, 838, 094 5, 643, 604 6, 143, 353 6, 387, 394 6, 475, 493 6, 905, 709 5, 958, 456 ; 6, 156, 342 ; 6, 437, 000 ; 6, 524, 615 ; 6, 923, 988 ;與 5, 891，474 6, 126, 969 6，399，096 6, 491，950 6, 923, 984 ____ 5 217〜、中有關製備控制釋放劑型之教示内容已以引 用方式分別併入本文中。 除了或㈣上述投藥法外，本文所提供化合物亦可加 至艮物或飲水中（例如：供投藥給非人類動物時，包括寵物 如·，與猶）與家畜）。動物飼料舆飲水組成物之調配可使 進食時，同時攝取適量組成物。亦適合使組成物形 成可加至飼料或飲水中之預混合物。 、尚每二匕：：通常投予▲治療有效量。較佳之全身劑量不超 么古體重50毫克(例如:每天每公斤體重約〇.001 約5至？/Ir克），口服劑量通常高於靜脈内投藥劑量之 ' 七（例如··每天每公斤體重0.01至40毫克）。 用量IS:材料组合使用形成單一劑量單位之活性成分 之荜物/所治療患者、特定之投藥模式及共同投予 =量單位通常包含約10微克至約5。〇毫克 法決定:取L可採用相關技藝已知之例行試驗與方 應之成士物可經包裝以用於治療對V R1調節作用有反 I J 治療曝露於類香草醇配位體或盆他刺激 物、疼痛、搔癢 /、他利激 肥胖或尿失幻。包裝之醫藥組成物通常 94085 52 200819454 包括（1) 一容器，内裝句各 劑 指 有 /匕3至少一種本文所說明VR1調節 之醫藥組成物及（ii)今日日力即

Ul)况明書（例如：標籤或包裝内頁）， 不其中所包含之組成物係用於治療患者對 VR1調節作用 反應之病症。 使用方法 、本文所提供VR1调雖劑可用於多方面改變辣椒素受體 之活ϋ與/或活化作用，包括活體内與活體外。某些態樣 r申VR1拮杬劑可用於活體外或活體内抑制類香草醇配位 、2促效劑（如辣椒素與/或RTX)與辣椒素受體之結合性。通 苇此等方法包括之步驟為使辣椒素受體與一種或多種本 文所提供VR1調節劑，於類香草醇配位體存在下，於水溶 夜中及於適合配位體與辣椒素受體結合之條件下接觸。 VR1調節劑（群）之含量濃度通常足以於活體外改變類香草 醇配位體與VR1之結合性（使用實例5所示之分析法）及/ 或VR1-媒介之訊息傳遞（使用實例6所示之分析法）。辣椒 \素又體可在溶液或懸浮液中（例如··含於單離之膜或細胞製 劑中），或含於培養或單離之細胞中。某些具體實施例中， 辣椒素受體係由患者之神經元細胞表現，且該水溶液為體 液。較佳者，可對動物投予一種或多種VR1調節劑，其投 藥昼應使動物體内至少一種體液之VR1調節劑之治療有效 濃度為1微莫耳或以下；較佳為500毫微莫耳或以下；更 佳為100毫微莫耳或以下，50亳微莫耳或以下，2〇毫微莫 耳或以下，或10毫微莫耳或以下。例如：此等化合物可以 治療有效量：小於20毫克/公斤體重，較佳為小於5毫克/ 53 94085 200819454 公斤，有時候小於1毫克/公斤投予。 本文亦提供―種調節（較佳為降低）細胞辣椒素受體之 訊息傳遞活性（亦即_導性）之方法。此等調節法係使辣 椒^體（活體外或活體内）與一種或多種本文所提供則 調節劑’於適合調節劑(群)與受體結合之條件下接觸而達 成。則節劑(群)之含量濃度通常足以於活體外改變類 香草醇配位體與VR1之結合性及/或本文所說明之聊—媒 介之訊息傳遞。受體可在溶液或懸浮液中，含於培養或單 離之細胞製劑或在患者體内之細胞中。例如：細胞可為於 動物活體内接觸之神經元細胞。或者，細胞可為於動物活 體内接觸之上皮細胞，>:膀胱上皮細胞或呼吸道上皮細 胞。訊息傳遞活性之調節作用可藉由檢測其對飼離子傳導 性（亦稱為畴動性或流量）之影響來分析。訊息傳遞活性 之調節作用亦可藉由檢測接受本文所提供—種或多種VR1 :即”療之患者症狀之改變來分析(例如：疼痛、灼傷感 見乳官收縮、發炎、咳漱、打喝、搔瘍、停經症狀、 尿失禁或膀胱過動症）。 本文所提供VR1調節劑（群）較佳為經口或局部投予患 者（例如.人類），且當調冑VR1訊息傳遞活性時，存在於 至少-種體液中。用於此方法於活體外調節訊 心傳遞活性之較佳VR1調節劑濃度為1毫微莫耳或以下， 較佳為100微微莫耳或以下，更佳為2〇微微莫耳或以下， ί體液如：血液中之活體内濃度為1微莫耳或以下，500 笔被莫耳或以下，或100毫微莫耳或以下。 94085 54 200819454 ί 本發明並提供一種治療對VR1調節作用有反應之病症 之方法。本發明中，術語Γ治療」包括減緩疾病之治療及 症狀之療，其可為預防性（亦即在症狀出現之前處理，以 預防、延綾或降低症狀之嚴重性）或治療性（亦即在症狀出 現後處理，以降低症狀之嚴重性與/或持續時間）。不論類 香草醇配位體之局部含量，若病症之特徵為辣椒素受體活 性不當’與/或若辣椒素受體活性之調節作用造成病症或盆 症狀減輕時’則稱該病症「對VR1冑節作用有反應」。此等 病症包括例如：因曝露於™活化刺激所造成之症狀、疼 痛、啤吸障礙（如··咳H喘、慢性阻塞性肺病、慢性支 氣=、纖維性囊腫與鼻炎，包括過敏性鼻炎如：季節性 與吊年性鼻炎’與非過敏性鼻炎）、抑 膀胱過動症、停經症狀、聽覺受損（例如 3不

鳴、聽覺^敏、糖尿病與糖尿病前期病症（例如：1貝)辛= 性或㈣糖耐L打嗝與肥H 者可包括η ί 之標準診斷及追礙。患 庭寵物與 療私可此F通所使用之化合物與 定:然而’治療大多數疾患時，以每天ί::::症而 天投藥1次特别佳。治療急性疼痛時= 以每 效濃度之單一劑量。铁 而要可迅逮達到有 劑量與療程將依多項因、二了 = 壬何特定患者之明確 活性、年齡、體重項口：：：，包括所使用明，化合物之 體重一般健康情形、性别、飲 ^ 94085 55 200819454 間二投藥途徑與排泄速度、藥物組合與治療期間特定疾病 嚴重〖 生通$，以足以提供有效療法之最低劑量較|圭；。 可採用適合所治療或預防病症之醫學或獸醫學標準追縱串、 者之治療有效性。 '、 因曝露於辣椒素受體活化刺激而產生症狀之患者包括 因熱、光、催淚氣體或酸而引起灼傷之個體及黏膜曝露於 (例如命·因、食人、吸入或眼睛接觸）辣椒素（例如：辣椒或胡 ，椒喷霧）或相關刺激物如：酸、催淚氣體、傳染媒介（群） 、^乳 染之個體。所產生之症狀（可使用本文所提供· 凋即劑，尤指拮抗劑治療之症狀）可包括例如 管收縮與發炎。 、眉支乳 σ吏用本文所提供調節劑治療之疼痛包括慢性 心性疼痛’包括（但不限於）··周邊神經所媒介痛 疼痛)。本文所提供化合物可用於治療例如 除手術後疼痛症候群、殘肢疼痛、幻肢疼痛、口腔神= 、二神二二L牙回疼痛)、假牙疼痛、疱疹後神經痛、糖尿 =化療誘發之神經性病變、反射性交感神經 =症' 三叉神經痛、骨關節炎(〇ste〇a ::生炎:纖維肌痛、吉蘭，瑞(㈣一 ^ 根傷性股痛、口腔灼熱症候群及/或與神經及神經 :劳二/之疼痛’包括與周邊神經障礙有關之疼痛(例 括；壓迫性損害㈣叢撕脫、截肢、周邊神經性病變（包 神經Γ:!)、三又神經痛、非典型顏面疼痛、神 u。」知蛛膜炎）。其他神經病變性疼痛病症包括灼痛 94085 56 200819454 (反射性交感神經失養症—RSD、周邊神經損傷後續發）、神 經炎（包括例如：坐骨神經炎、周邊神經炎、多發神經炎、 眼神經炎、發熱後神經炎、游走性神經炎、節段神經炎與 貢博氏（G〇mbaUlt，S)神經炎）、神經元炎、神經痛（例如、： 如上述、頸臂神經痛、顧側神經痛、膝狀神經痛、舌咽神 經痛、偏頭痛神經痛、自發性神經痛、肋間神經痛、乳房 神經痛、下領關節神經痛、莫頓氏（M〇rt〇n，s)神瘦痛、鲁 睫狀神經痛、枕骨神經痛、紅色神經痛、斯盧德氏⑻_二） 神經痛、脾顎神經痛、眶上神經痛與翼管神經痛）、盘手術 相關之疼痛、肌肉骨路疼痛、肌筋膜疼痛症候群儒相 關神經性病變、MS相關神經性病變、中樞神 如：因腦幹損傷、坐骨神經痛、及僵直性脊椎炎引起之疼 痛）及脊椎疼痛（包括與脊柱傷害相關之疼痛）。可依本文之 說明治療頭痛，包括涉及周邊神經活性之頭痛。 頭痛;之ΤΙ:疼痛與上領f疼痛。例如：當患者出現偏 員痛别之先兆k ’即可投予本文所 痛。其他可依本文所說明治 病::：二防偏頭 ⑽阶的，S)疼痛、腸脹氣疼痛、耳^症包括沙爾科氏 眼睛痛、口腔顏面疼痛(例如:牙：痛二，、肌肉痛、 如：月經疼痛、痛經、與囊奶旻诵知科疼痛（例 、展腥有關之疼痛、分 性骨盆腔疼痛、慢性前列腺炎鱼、 、痛、慢 慢性背痛（例如：下f疼、内^位症）、急性與 消化不良疼痛、絞痛、神經根瘢f疼痛、缚瘡疼痛、 裉广痛、「非疼痛性」神經性病 94085 57 200819454 、交、叙δ £域疼痛症候群、等位 之相關疼痛，通常稱為卜心丨^二、η包括癌症 毒、…夕… 例骨癌患者）、與曝露於 了^關之_(與發炎）（例如：因蛇咬傷、 以叮咬）及創傷之相關疼痛（例如：手術後疼痛、合2 =痛、割傷疼痛、挫傷與斷骨與燒费傷疼痛，二 發性錢㈣）。其料財文料治 痛病 =包括與如上料吸障礙、自體免疫疾病、免疫缺乏= r 二ϋ::發炎性腸道疾病、胃食道回流症候群(gerd)、 %踪症與/或發炎性腸道疾病相關之疼痛。 性疚ί些本文所提供vri調㈣可用於治療機械 ':文所知用術語「機械性疼痛」指頭痛以外之疼 痛，其不為神經病變性或因曝露於熱、冷或外來化學刺激 =藏機械性疼痛包括物理性創傷（不為熱或化學燒憂傷或 ，他曝鉻到有害化學物質之刺激與/或疼痛）如··手術後疼 1及因割傷、挫傷與斷骨引起之疼痛；牙痛、假牙疼痛； t根疼痛’·骨關節炎；類風濕關節炎；纖維肌痛；感覺 異吊性股痛’’背痛’·癌症之相關疼痛；絞痛，·腕管症候群； 及因骨折、分挽、痒瘡、腸部脹氣、消化不良及月經引起 之疼痛。 可治療之搔疼病症包括乾癖性搔瘩、因血液透析引起 之搔癢、瘧疾起之祕’及與外陰前庭炎錢之播赛、 接觸I1生皮膚、比蟲叮咬與皮膚過敏。可依本文之說明治療 之尿道病症包括尿失禁（包括溢流性失禁盘 部厂堅力性失禁），及過純或不穩定性膀胱病症（包括膀胱是 94085 58 200819454 過度反射、时柱造錢肌過歧射與軸過度敏 感）。— 某些此等治療法令，v R i調節劑係經由導管或類似壯 置投樂，可直接注射VR1調節劑至膀耽中。本文所提供= 合物亦可用為止咳劑（預防、緩解或星抑咳漱，包括㈣ 如：ACE抑制劑所誘發之咳幻、用於治療打喝、治療^ 症狀（如：熱潮紅）及促進肥胖患者減輕體重。 其他態樣中，本文所提供VR1調節劑可用於组人療法 中，供治療涉及疼痛與/或發炎成分之症狀。此等病症包括 例如：自體免疫病變與已知具有發炎成分之病理性自體免 疫反應’包括（但不限於）：關節炎（尤指類風濕性關節炎）、 乾癬、克隆氏症(Crohn，s di sease)、紅斑性狼瘡、腸躁症、 組織移植物排斥與移植器官之過急性排斥。其他此等病症 包括創傷（例f頭部或脊柱受傷）、心臟與腦血管疾病與 某些傳染性疾病。 此等組合療法中，VR1調節劑係與止痛劑與/或消炎劑 一起投予至患者。VRi調節劑與止痛劑與/或消炎劑可含在 同一醫藥組成物中，或可分開依任一順序投藥。消炎劑包 括例如:非類固醇消炎藥«SAID)、非專一性與環氧化酶一2 專丨生環氧化酶酵素抑制劑、金化合物、皮質類固醇、胺 Y蝶呤、腫瘤壞死因子（TNF)受體拮抗劑、抗—TNFa抗體、 抗一C5抗體與間白素—UIL-1)受體拮抗劑。NSAID實例包括 (但不限於）：布洛芬（ibuprofen)、氟布洛芬 (flurbiprofen)、萘普生（napr〇xen)或萘普生鈉、雙氯芬 -夂（diclofenac)、雙氣务酸鈉與米索前列醇（mi 1) 59 94085 200819454 之組合、速靈達（sul indac)、曙丙哄（oxaprozin)、二氟尼 柳（di f lunisal)、炎痛喜康（piroxicam)、吲哚美辛 (ind⑽ethacin)、乙°朵乙酸鹽（etodolac)、非諾洛芬|弓 (fenoprofen calcium)、酮洛芬（ketoprofen)、萘 丁美酮 納（sodium nabumetone)、柳氮確胺鳴唆 (sulfasalazine))、托美汀鈉（tolmetin sodium)、及經氯 楂（hydroxychloroquine)。有一類NSAID包括抑制環氧化 酶酵素之化合物，此等化合物包括希利克補（ce 1 ecoxib) C 與洛菲克補（rof ecoxib)。NSAID尚包括水揚酸鹽如：乙醯 基水揚酸或阿斯匹靈、水揚酸鈉、膽鹼與水揚酸鎂與水楊 醯水揚酸，及皮質類固醇如：可體松、地塞美松 (dexamethasone)、曱基氳化潑尼松 (methylprednisolone)、氫化潑尼松、氫化潑尼松構酸納 與潑尼松。其他消炎劑包括美希康（meloxicam)、洛弗克 (rofecoxib)、希利克補（celecoxib)、抑利克補 ,(etoricoxib)、普克補（parecoxib)、瓦克補（valdecoxib) 與特利克補（tilicoxib)。 此等組合療法中，VR1調節劑之合適劑量通常如上 述。消炎劑之劑量與投藥方法可參見例如：製造商於 Physician’s Desk Reference中之說明。某些具體實施例 中，VR1調節劑與消炎劑之組合投藥結果可降低消炎劑要 產生治療效果時所需劑量（例如：降低最小之治療有效 量）。因此，本發明組合或組合投藥法中，消炎劑之劑量最 好低於不與VR1拮抗劑組合投藥時，製造商所建議之最高 60 94085 200819454 =2]劑量低於不與VR1拮抗劑組合投藥 。商斤建5義之取馬消炎劑劑量之3/4時更佳 、 低於1/2，極佳為低於1/4， 更佳為 4取佳劑置為低於最高劑景+ ^曰咸了解，組合中_抗劑成分要達到所需效果里時之所 而刮里冋樣會受組合中消炎劑成分劑量與效力影響。 某些較佳具體實施例中，調節劑與 多種VRl調節劑與一種或多種消‘ f I 包衣中，在同—包裝中分裝在列容器中、或由 種或^重VR1拮抗劑與—種或多種消炎劑形成昆合物壯 同合益中。較佳混合物係調配成口服投藥用（例 成丸劑1囊、錠劑，等等）。某些具體實施例中，包裝= 包含標纖’指示該一種或多種VR1調節劑與一種或多種 炎劑係共同用於治療發炎疼痛病症。 — ' 其他態樣中，本文所提供VR1調節劑可與一種 其他緩解疼痛之藥物組合使用。某些此等藥物亦為上列之 L消炎劑。其他此等藥物為止痛劑，包括 多種_受體亞型(例如:…與/或叫醉劑種： 佳為作為促效劑或部份促效劑。此等藥劑包括鹤片 鴉片製劑衍生物與類鵠片劑，及其醫藥上可接受之鹽^水 =物。較佳具體實施例中’麻醉止痛劑之明確實例包括阿 分他泥（alfentanyl)、安依痛（alphapr〇dine)、阿尼利定 (anileridine)、貝齊醯胺（bezitramide)、丁 丙諾菲疋 (bUprenorphine)、丁啡喃（but〇rphan〇i)、可待因 (codeme)、二乙醯基二氫嗎啡、二乙醯基嗎啡、二氫可待 94085 61 200819454 因、地芬諾酯（diphenoxylate)、乙基嗎啡、芬坦尼 (fentanyl)、海若因、氫可酮、氫化嗎啡酮 (hydromorphone)、異美沙酮（isomethadone)、左旋曱嗎凡 (levomethorphan)、左旋凡（levorphane)、左 ^^喃 (levorphanol)、麥啶（meperidine)、美索辛 (metazocine)、美沙酮（methadone)、曱嗎凡 (methorphan)、曱基二氫嗎啡酮（metopon)、嗎啡、納布啡 (nalbuphine)、鴉片萃出物、鴉片液體萃出物、鴉片粉末、 鸦片粒劑、生鵪片、鵪片酉丁劑、經考酮（oxycodone)、經氫 嗎啡酮（oxymorphone)、帕格利（paregoric)、喷他左辛 (pentazocine)、派替咬（pethidine)、安唾辛 (phenazocine)、去痛定（piminodine)、丙氧吩 (propoxyphene)、消旋甲嗎喃（racemethorphan)、消旋嗎 喃（racemorphan)、速芬坦尼（suf entany 1)、蒂巴因 (thebaine)與上述製劑之醫藥上可接受之鹽類與水合物。 , 麻醉止痛劑之其他實例包括：乙醯吩（acetorphine)、 i. 乙酸基二氫可待因、乙醯美沙醇（acetylmethadol)、烯丙 基普洛定（al ly lprodine)、α -乙醢美沙醇 (alphracety lmethadol)、α-美普定（alphameprodine)、 α - 美沙醇（alphamethadol)、苯塞定（benzethidine)、苯 甲基嗎啡、/5-乙酸美沙醇（betacetylmethadol)、/5-美普 定（betameprodine)、/3-美沙醇（betamethadol)、/5-普洛 定（betaprodine)、克尼辛（cloni tazene)、可待因曱基溴 化物、可待因-N-氧化物、希普嗎啡（cyprenorphine)、二 62 94085 200819454 氫脫氧嗎徘（desomorphine)、右旋莫醯胺 (dextromoramide)、二普驢胺（diampromide)、二乙基嗟丁 婦（diethyl thiambutene)、二氫 3馬口非（dihydromorphine)、 二孟赛 口朵（dimenoxadol)、二曱庚醇（dimepheptanol)、二 甲基嗟丁稀（dimethylthiamubutene)、二噚菲定丁酸鹽 (dioxaphetyl butyrate)、地匹派酮（dipipanone)、經蒂 巴紛（drotebanol)、乙醇、乙基甲基嗟丁烯 (ethylmethylthiambutene)、依托塔辛（etonitazene)、依 ( 托芬（etorphine)、依托利定（etoxeridine)、夫特定 (f urethidine)、氳化嗎啡醇（hydromorphinol)、經基普地 定（hydroxypethidine)、酮基貝米酮（ketobemidone)、左 旋莫醯胺（levomoramide)、左旋酴醯基嗎南 (levophenacylmorphan)、曱基脫氧嗎啡 (methy ldesorphine)、曱基二氳嗎ϋ非、嗎ϋ非咬 (morpheridine)、嗎啡、曱基普醯胺（methy lpromide)、嗎 ,σ非曱基石黃酸酯、嗎啡-N-氧化物、嗎略吩（myrophin)、納洛 酮（naloxone)、納曲酮（nal tyhexone)、於可待因 (nicocodeine)、於嗎啡（nicomorphine)、去曱基醯基美沙 醇（noracymethadol)、去甲基左嗎喃（norlevorphanol)、 去曱基美沙酮（normethadone)、去曱基嗎_、去甲基比喃 酮（norpipanone)、苯他索卡因（pentazocaine)、吩口朵散 (phenadoxone)、紛安普醯胺（phenampromide)、驗嗎喃 (phenomorphan)、紛普咬（phenoperidine)、0比洛他醢胺 (piri tramide)、福爾可定（pholcodine)、普庚索辛 63 94085 200819454 (proheptazoine)、備解素（properidine)、丙吡胺 (propiran)、消旋莫醯胺（racemoramide)、蒂巴康 (thebacon)、三甲普定（trimeperidine)與其醫藥上可接受 之鹽類與水合物。 其他明確之代表性止痛劑包括例如：乙醯胺酚（醋胺酚 (paracetamol));布洛芬（ibuprofen);阿斯匹靈與其他上 述NSAID ; NR2B拮抗劑；舒缓素拮抗劑；抗偏頭痛劑；抗 痙攣劑如：歐卡巴肼（oxcarbazepine)與卡巴肼 ((carbamazepine);抗抑鬱劑（如：TCA、SSRI、SNRI、P 物 質拮抗劑，等等）；脊椎阻斷劑；喷他左辛（pentazocine)/ 納洛酮（naloxone);麥咬（meperidine);左嗎 口南 (levorphanol) ; 丁 丙諾菲（buprenorphine);氳化嗎 σ非酮 (hydromorphone);芬坦尼（fentanyl);速芬坦尼 (sufentanyl);經考酮（oxycodone);經考酮（oxycodone)/ 乙龜胺紛、納布酸（nalbuphine)與經氳嗎啡酮 氣(oxymorphone)。其他止痛劑包括CB2-受體促效劑，如： AM1241、辣椒素受體拮抗劑及會與電壓閘控鈣通道之 α25亞單位結合之化合物，如：加巴喷汀（gabapentin) 與普加林（pregabalin)。 用於與本文所提供VR1調節劑組合使用之代表性抗偏 頭痛劑包括CGRP拮抗劑、麥角胺類與5-ΗΤΠ促效劑，如： 舒馬曲坦（sumatr ipan)、納曲坦（naratriptan)、索馬曲坦 (zolmatriptan)與利曲坦（rizatriptan) 〇 其他態樣中，本文所提供調節劑可組合使用一種或多 64 94085 200819454 •種石（2)月上腺激導性受體促效劑或白三烯受體矜括判 -(例如：抑制半胱胺醯基白三烯CysLTl受體之荜船/跡 例如：治療肺部疾病，如：氣喘。CysLTi括抗劑包括目特 路卡（montelukast)、赛弗路卡（zafirlukast)與普安路卡 (pranlukast) 〇 用於治療或預防咳嗽時，本文所提供VR1調節劑可與 其他設計用於治療此病症之藥物組合使用，如··抗生素、 p消炎劑、半胱胺醯基白三烯類、組織胺拮抗劑、皮質類固 ，醇、類鸦片齊卜_A拮抗劑、質子幫浦抑制劑、傷害感受 素（n〇ciceptin)、神經激肽（NK1、NK2與NK3)與舒緩素（BK1 與jK2)受體拮抗劑、類大麻酚、依賴如+之通道之阻斷劑 14咼傳V性Ca依賴性K+通道活化劑。明確藥劑包括右溴 苯納敏（dexbrompheniramine)加假麻黃鹼 (pseudoephedrine)、氯雷它定（1〇ratadine)、羥甲唑啉 (oxymetazoline)、異丙托溴胺（ipratr〇pium)、沙丁胺醇 i (albut：ero1)、貝克美松（beclomethasone)、嗎啡、可待因、 福爾可定（pholcodeine)與美殺芬（dextnDmeth〇rphan)。 本發明進一步提出一種治療尿失禁之組合療法。此等 態樣中，本文所提供之調節劑可與設計用於 之藥劑組合使用，如：雖激素置換療法、黃體嗣同=广正 電刺激、鈣通道阻斷劑、抗痙攣劑、膽鹼激導性拮抗劑、 抗蕈毒鹼藥物、三環類抗抑鬱劑、SNRI、沒腎上腺素能受 體促效劑、磷酸二酯酶抑制劑、鉀通道開放劑、傷害感受 素/區人A卞（〇rphanin)FQ(〇P4)促效劑、神經激肽（腿1與 94085 65 200819454 M2)拮抗劑、P2X3拮抗劑、肌營養性藥物與骶骨神經調節 劑。明確藥劑包括經丁寧（oxybutinin)、安普寧 (emepronium)、妥樂定（tol terodine)、弗法赛 (flavoxate)、弗布吩（flurbiprofen)、妥樂定 (ιοί terodine)、二賽明（dicyclomine)、普菲靈 (propiverine)、普本靈（propantheline)、二赛明 (dicyclomine)、抑普胺（imipramine)、得西平（d〇xepin)、 得樂西平（duloxetine)、1-去胺基-8-D-精胺酸血管收縮 素、蕈毒鹼受體拮抗劑，如··妥樂定（tolter〇dine)與抗膽 驗激導性劑，如··歐布彡丁（〇XybUtynin)。 此等組合療法中合適之調節劑劑量通常如上述。 其他緩解疼痛之藥物劑量與投藥方法可參見例如··製造商 於Physician’sDeskReference中之說明。某些具體實施 例中，VR1调即劑與—種或多種其他緩解疼痛之藥物之組 合投藥結果可降低要產生治療效果時所需各治療劑之劑量 (例如:其中一種或兩種藥劑之劑量可小於上述或製造商所 建議之最高劑量之3/4、小於1/2、小於1/4、或小於叫 用於組合療法時，如上述醫藥組成物可進—步包含_ :多種如上述藥物。某些此等組 ^劑。本文亦提供包裝之醫藥製劑，其在同_包== 二或/等種::1調節劑及一種或多種其他藥物(例如二 含至少-種:二醫藥製劑通常包括⑴-容器，内裂包 -容器’内裝包:至T種之醫藥組成物，⑴) v 一種如上述其他藥物（如：緩解疼痛 94085 66 200819454 與/或消炎之藥物），及（i彳）％日日查广 百物’及Cl1)5兄明書(例如··標籤或包裝内 頁W日不其中該組成物係同時、分開或依序用於治療或預 防患者對VR1調節作用有反靡之、忘广, ’ 、 n Mf料反應之病症（如：ώ現疼痛與/或 發炎之病症）。 & 作為VR1促效劑之化合物亦w田— ^避、$>_、、 物亦了用在例如··群體控制（替 心 ftU巧如王贺務凋配物）或經由辣椒 素文體去敏化作用，作為治療疼痛、搔瘩、停經症狀、尿 失禁或膀胱過動症之醫療劑。通f，用於群體控制或個人 保護之化合物純據習知催淚氣體或胡椒喷霧技術調配及 使用。 另一悲樣，本發明提供多種本文所提供化合物之非醫 藥活體外與活體内用途。例如：此等化合物可加以禪記及 用為檢測與定位辣椒素受體（於如：細胞製劑或組織切片 製劑或其部份中）之探針。此外，本文所提供包含合適反應 基（如：芳基、㈣、石肖基或疊氮基）之化合物可用於進行 (受體結合位置之光親和性標記試驗。此外，本文所提供化 合物亦可用為受體活性分析法中之陽性對照組，作為測定 候選試劑與辣椒素受體結合之能力之標準物，或作為正子 放射斷層掃猫攝影（PET)顯影或單光子放射電腦斷層掃猫 攝影（SPECT)之放射追縱劑。此等方法可用於判別活體中辣 椒素受體。例如·· V R i調節劑可採用多種習知技術標記（例 如：放射性標記如本文中說明之放射性核種如：氣），與樣 =培養一段合適之時間（例如··先分析一段結合時間決、水 定）。培養後，排除未結合之化合物（例如··洗滌），採用任 94085 67 200819454 •何適合所採用標記物之方法檢測已結合之化合物(例如.自 -動放射照相術或閃蝶計數法，測定標記放射性之化合物； 可採用分光鏡分析法檢測冷光基團與螢光基團）。依相同方 式處理含有有標記之化合物與較高量（例如：超過U倍以 無標記之化合物作為對照組之平行樣本。試驗樣本^殘 留可檢測之標記物含量高於對照組時，表示樣本中含有辣 椒素叉體。檢測分析法（包括培養細胞或組織樣本中辣椒素 厂受體之受體自動放射照相術（受體圖譜分析））可依 ' 述於 Current Protocols in Pharmac〇1〇gy(1998)j〇hn

Wiley & Sons，New York 中第 8. 1. 1 至 8· ι 9·節中之方法 進行。 本文所提供之化合物亦可用於多種習知之細胞分離 法γ例如：調節劑可連結組織培養板或其他擔體之内表面， 用為。固定親和性配位體，藉以於活體外單離辣椒素受體（例 如γ單離表現受體之細胞）。一項較佳具體實施例中，調節 、j係連結螢光標記物，如：螢光素，與細胞接觸後，使用 螢光活化之細胞篩選法（FACS)分析（或單離）。 本文所提供VR1調節劑亦可用於判別其他與辣椒素受 體結合之製劑之分析法中。通常，此等分析法為標準競爭 性結合分析法，其中以試驗化合物置換已結合且有標記之 VR1調節劑。簡言之，此等分析法係：（幻使辣椒素受體與 本文所5兒明標δ己放射性之VR1調節劑，於可使調節劑 與辣椒素受體結合之條件下接觸，藉以產生已結合之有標 記之VR1調節劑；（b)於沒有試驗製劑之存在下檢測相當於 94085 68 200819454 已結合有標記之VR1調節劑含量之訊號；（c)由已結合之有 標記之VR1調節劑與試驗製劑接觸；（d)於試驗製劑之存在 下檢測相當於已結合之有標記之VR1調節劑含量之訊號； 及（e)與（b)步驟檢測到之訊號比較，檢測（d)步驟訊號之下 降程度。 ^ 下列實例係供說明用，並未加以限制。除非另有說明， 否則所有試劑與溶劑均為標準商品級，未再進一步純化即 使用。採用例行修飾法可以變化起始物與其他所採用之步 驟，以製成其他本文所提供之其他化合物。 實施例 下列實施例中，質譜數據為電喷灑MS，係使用加裝

Waters 600幫浦，Waters 996光二極管排列檢測器，Gils〇n 215自動取樣機與Gilson 841微注射器之Micromass

Time-of-FlightLCT，以15¥或30V錐電壓，在陽離子模 式下測得。採用 MassLynx (Advanced Chemistir Development，Inc，Toronto，Canada) 4·0 版軟體收集數 據及分析。取1微升樣本體積注射至5 〇· 6毫米

Chromolith SpeedROD C18管柱中，採用兩相線性梯度， 依6毫升/分鐘之流速沖提。採用22〇至34〇nm uv範圍内 測得之總吸光度檢測樣本。沖.提條件為：移動相A-95/5/ 0·05 水 / 甲醇/TFA;移動相 B-5/95/0.025 水 / 甲醇/TFA。 梯度： 時間（分鐘） ％Β 0· 100 94085 69 200819454 2· ζ 100 〆 1.21 10 每次注射之間之總操作時間為2分鐘。 實例1 ϋΑϋ中間物製法 此實例說明適詩合成㈣炫基取代之喷相衍生物 之代表性中間物製法。 Α· 3-氮基丙胺酸乙酯 νη2 NC人C〇2Et 取含氰基乙酸酸乙酯-2 -蔣（50克，352毫莫耳）之440 宅升水混合物’使用340毫升飽和NaHCOs水溶液小心處理 後’分批添加亞硫酸氫納（16 5克，9 5 0毫莫耳）。以3 5分 鐘之時間加熱反應至内部溫度為35°C。冷卻至室溫後，反 應經NaCl(約250克）飽和，以CH2C12(6x150毫升）萃取。 將合併之CHAl2萃液脫水（NazSCU)，過濾與真空濃縮，產 生標題化合物之褐色油狀物。1HNMR(400 MHz，CDC13)占 4·43(1Η，s)，4·34(2Η，q，/7.2)，2·30(2Η，bs)，1·35(3Η， t，/ 7·2)。 Β. 5-胺基-1-乙基-1丑-咪唑-4-甲酸乙_il_ 〇 《N^A0Et N 入 NH2

在含3-氮基丙胺酸乙酯（25克，0· 195莫耳）之MeCN 70 94085 200819454 (400毫升）溶液中添加原曱酸三乙酯（32·5毫升，28·9克， 0 · 19 5莫耳）’加熱所得溶液至g 〇。7 〇分鐘後，溶液冷 卻至室溫，添加乙基胺溶液（2 μ THF溶液，98毫升，0· 195 莫耳）’於室溫下攪拌反應18小時。反應真空濃縮成黏稠 油狀物後，溶於鹽酸（1Ν，2〇〇毫升）。水層經DCM(2x200 宅升’ 1x100耄升）洗蘇。添加石炭酸氫納固體（〜25克）中和 水層，以DCM(5x200毫升）萃取。合併有機層，經硫酸鎂脫 水與真空濃縮，產生褐色/紅色固體殘質。殘質於EtOAc(50 f 毫升）形成漿物，過濾，以乙醚潤洗固體與乾燥，產生標題 化合物。1HNMR(360 MHz，CDC13) 5 7·05(1Η，s)，4·85(2Η， br· s)，4·34(2Η，q，/7)，3·79(2Η，d，/ 7)，1·43(3Η， t，/ 7)， 1· 39(3H，t，/ 7)。 C· 5-胺基-1-甲基一1丑—唑唑—4—甲酸乙酯 〇 N^A0Et n^nh2 f / 在含3-氮基丙胺酸乙酯（20克，0· 156莫耳）之MeCN (400毫升）溶液中添加原甲酸三乙酯（26毫升，23·2克， 0· 156莫耳），加熱所得溶液至90°C。1小時後，溶液冷卻 至室溫，添加甲基胺溶液（8M於EtOH，20毫升，0.156莫 耳）。於室溫下攪拌反應18小時。反應真空濃縮成黏稠油 狀物後，溶於鹽酸（1N，180毫升）。水層經DCM(2x200毫 升，1x100毫升）洗滌。添加碳酸氫鈉固體（〜20克）中和水 層，以DCM(5x200毫升）萃取。合併有機層，經硫酸鎮脫水 71 94085 200819454 二真二’辰縮，產生褐色/紅色固體殘質。殘質於EtOAc(40 毛升)中經超音波處理形成漿物，過濾後，以醚潤洗固體與 乾煉，產生標題化合物。iHnmr(4〇〇MHz，DMS〇) 5 7〇8(ih， s), 5.94(2H? s), 4.15(2H5 q, /7.1), 3. 39(3H, s), U4(3H，t，/ 7·1)。

此化合物基本上依實例1B之說明，但改用正丙基胺替 代乙基胺製備。1HNMR(360 MHz，DMS0) 5 7·1〇(ιη，s)， 5·89(2Η，s)，4·14(2Η，q，/7. 1)，3·75(2Η，t，/7·0)， U3(2H，q，/ 7)，1·23(3Η，t，J 7·1)，〇·83(3Η，t，j 7· 4)。 ^U安基-1-環丙基-Iff-咪唑-4-甲酸乙輕 〇

N NH 、OEt 此化合物基本上依實例IB之說明，但改用環丙基胺替 代乙基胺製備。1H NMR(360 MHz ; CDCI3) 5. s) 4·33(2Η，q，/7)，3·00-2·94(1Η，m)，1·38(3Η，t J7) I 2-1. 0(2H，m)，1· 0-0· 8(2H，m)。 ’ ’ — -胺基-1-(2, 2, 2-三氟乙基）-1丑-咪 & §旨 94085 72 200819454 N 人 NH2 F3C^ 此化合物基本上依實例IB之說明，但改用2,2,2一三 氟乙基胺替代乙基胺製備。沱NMR(360 MHz，A-DMS0) 1· 24(3H，t，/ 7· 1) ; 4· 17(2H，q，/ 7· 1) ; 4· 92(2H，q， J 9· 3) ; 6· 32(2H，br s) ; 7· 18(1H，s)。 G：_5-胺基-：[-（2, 2-二着乙某）一ih-咪唑-4-甲羞乙鱼旨 〇 ^Ny^oEt N 人 Nh2 hf2c^ 此化合物基本上依實例之說明，但改用2, 2-二氟 乙基胺替代乙基胺製備。 L_3_-胺基吡啶-2-甲醯λ啼 cdr 取含3-胺基吡啶一2—甲酸（β·4克，46.3毫莫耳）之26 宅升EtOH與8毫升濃硫酸混合物加熱至回流2天。冷卻 後’混合物濃縮至約15至2〇毫升，倒至2〇克冰中。使用 濃NHAH，同時在冰浴冷卻下，鹼化混合物至pH 8至9。 過濾排除所得褐色沉澱，以醚（4x60毫升）萃取濾液。合併 之醚萃液經鹽水（4x60毫升）洗滌，脫水（Na2S〇4)，過濾與 蒸發，產生黃色/褐色固體。此固體與得自上一份濾液之固 肢a併’全部一起與冷醚磨製，產生淡褐色固體之標題化 94085 73 200819454 合物。4 NMR(400 MHz，CDCh)占 8.08(111，m)，7 21(1H in), 7·03(1Η, in), 5·74(2Η, bs)，4·44(2Η，cj，J7 2 6 9) 1· 45(3H，t，J 6· 9)。 L——Li胺基-N-（4-氯苯基）-1-甲基—ih-唑唑-4一甲脸

, 於室溫與氮蒙氣下，以5分鐘時間滴加三甲基鋁（2M 己烷溶液；8· 9毫升，17· 7毫莫耳）至含4-氯苯胺（1· 13 克，8.87毫莫耳）之1,2-二氯乙烷（18亳升）溶液中。攪拌 所得懸浮液30分鐘後，添加5-胺基-1—曱基— ijy—咪唑一4一 甲酉文乙酯（1· 00克，5· 91耄莫耳），加熱該漿物至回流6 小時。冷卻時，以CH2C12(60毫升）稀釋溶液，添加飽和酒 石酉文舒鈉水洛液（60耄升）後，添加飽和氯化銨水溶液（2〇 笔升）與MeOH(10毫升）。激烈攪拌混合物i小時後，靜置 \ 1小時後才分相。以8% MeOH/DCM(50毫升）萃取水相，合 併之有機萃液經1M酒石酸鉀鈉（15〇毫升）洗滌，經硫酸鎂 脫水，過濾與真空濃縮，產生橙色固體。此固體於乙醚中 形成漿物，過濾混合物。殘質經醚洗滌，於空氣流下乾燥 1小知，產生金黃色固體之標題化合物。lfi[ NMR(5〇〇

DmS0)· 6 9·44(1Η，s)，7·84(2Η，d，J8.8)，7·30(2Η， d’ 了8.8)，7·19(1Η，s)，5·98(2Η，s)，3·43(3Η，s)。 J . R —. -y* M ^ A 矣 n u、

94085 74 200819454

此化合物基本上依實例1 I之說明，但改用4 -貌苯胺 替代4-氯苯胺製備。 L 3-胺基- N-(4-氯笨基）皮考琳酿胺（pi

此化合物基本上依實例11之說明，但改用3 —胺基。比 咬-2-甲酸乙酯與4-氯苯胺製備。 —-5 -月女基_I -（4 -氣本基）-乙基-1丑—口米p坐〜4 —甲醯胺

此化合物基本上依實例11之說明，但改用5 —胺基一 1 一 乙基-1丑-咪唑-4-曱酸乙酯與4_氯苯胺製備。]H NMR(5〇〇 MHz, DMS0) ά 9.44(1H, s), 7. 83(2H, d, /8.9), 7. 29(2H, d, /8.9), 7.24(1H, s), 6. 02(2H, s), 3.85(2H, q, /7.3), 1· 27(3H，t, / 7· 2)。 M. 乙酸曱酸& 添加乙酸酐（35· 94克，352毫莫耳）與甲酸（ΐ6· 2〇克， 352么莫耳）至圓底燒瓶中，於55。〇下加熱3小時。反應混 合物未再純化即用於實例丨N。 94085 75 200819454 霞 ^——醯基-3-氮某丙胺酸乙酯

- X Η NH NC人C〇2Et 取3-氮基丙胺酸乙酯（26· 9克，210毫莫互 =毫升)，於冰"X浴中冷卻。滴加乙酸甲酸 U衣成之混合物）。當添加完畢時，使反應混合物回升至6 溫，^室、溫下授拌一夜。真空排除大部份揮發物，與甲= / (刚I升X4)共蒸發排除殘餘溶劑。所得紅色油狀物當於 7·26(1Η, s), 6.46C1H, bs, ), 5. 56(1H, d, J 7. 8)， 4· 39(2H，q), l· 37(3H，t)。 •’

^取N一甲醯基一3一氮基丙胺酸乙酯（11· 22克，71· 86毫 莫耳）溶於無水苯（220毫升）中。添加勞森試劑 (Lawesson’ s reagent)(14· 53 克，35· 93 毫莫耳）後，懸浮 、回抓24小b守。真空排除大部份溶劑，將黏性紅色殘質預 吸附在矽膠上，且加至矽膠管柱（沖提溶劑· ··己烷=

、醚中刮下時會沉澱，所得固體於_中再結晶，產生白色固 體之標題化合物。1H NMR(400 MHz，CDCh) 8.32(1H 〇 5〇)得到頁色固體之標題化合物。1{J NMR(4〇〇匪& C^Ch) 7. 87(1H, s), 7. 26(1H, s), 6.01C2H, broad s), 4· 38(2H，q)，l· 4i(3H，。 金基~l-（4氣本基）-^塞峻-4—甲酿脖 94085 76 200819454

Cl

N

此化合物係由5-胺基-1,3-噻唑-4-甲酸乙醋 (retra/?eiiro/3l 985，41，5989)與4-氯苯胺基本上依實例 11之說明製備，但反應時間縮短為90°C下3小時，以dci (替代8% Me0H/CH2Cl2)萃取產物，以1〇% Et2〇/己烷（替代 Et2〇)洗滌。沱 NMR(500 MHz，DMS0) : 5 9·83(1Η， 8·08(1Η，s)，7·85(2Η，d，/8.9)，7·35(4Η，m)。 _5-胺基-iV-(4-氯笨基）-1-璟丙某—l丑-咪唑-4-

此化合物係由5-胺基-1-環丙基-1丑-咪唑-4-甲酸己 酯與4-氯苯胺基本上依實例11之說明製備。 ^5_i基-N-氯笨基2 一二氮乙基）—1H—唑t r4-甲醯胺

此化合物係由5-胺基—1 一（2,2-二氟乙基）-1Η-咪唑 -4-曱酸乙醋與4-氣苯胺基本上依實例π之說明製傷。 ~~m—三氟—基戍-2-埽酸乙酯 77 94085 200819454 在含4, 4, 4-二氟-2-丁酮（5克，4〇毫莫耳）之苯（π。 毫升）溶液中添加（乙氧羰基亞甲基）-三苯基磷烧 (ph〇Sph〇rane)(15.2克，44毫莫耳），加熱所得溶液至回 流16小時。溶液冷卻至室溫，真空濃縮成黏稠油狀物，懸 汗於己烷中。混合物過濾，濾液濃縮。殘質經快速層析法， 以5% EtOAc-己烷沖提純化，產生順式與反式異構物混合 物之標題化合物。 ~—— 5，5，5 -二氣- 3 -甲基成g参

在§ 5，5，5-二氟-3 -甲基戊—2-稀酸乙酉旨（ι·4克，7 1 毫莫耳）之EtOH(50毫升）溶液中添加10%Pd-C(〇 2克），所 得混合物於20 psi下氫化3小時（TLC顯示沒有殘留起始 (材料）。混合物過濾排除Pd-C，添加10% NaOH(2G亳升）至 濾液中。加熱所得溶液至回流3小時後，冷卻至室溫與濃 縮。殘質經醚（2x50毫升）洗滌，酸化至pH 4。水層經醚（3χ 50毫升）萃取。合併有機層，經硫酸鎂脫水與真空濃縮， 產生標題化合物。 L—L 5，5-三氟g-3 -甲某戊醯氯 f3c-yY 丨 在含5，5，5-二鼠-3 -曱基戊酸（1· 〇克，5· 9毫莫耳）之 94085 78 200819454 DCM(30毫升）溶液中添加（c〇c1)2(2Mk DCM;44毫升，& 毫莫耳）與1滴DMF。於室溫下攪拌所得混合物16小時。 溶液經真空濃縮，產生標題化合物。

咬-2-酮 〜αΝ又 ， 在々部（78C)之含（R)—4-苯基_2-D琴唾ϋ定酮（216毫 '克，1,33耄莫耳）之THFd5毫升）溶液中滴加n-BuLi溶液 (2· 5M於己烷；557微升，ι· 39毫莫耳）。於—78°C下攪拌 混合物15分鐘後，添加含5, 5, 5 —三氟—3_曱基戊醯氯（25〇 笔克，1· 33宅莫耳）之THF(5毫升）溶液。使所得混合物慢 慢回溫至室溫，並攪拌丨6小時。以飽和丽4C1中止反應， 以醚（3x30耄升）萃取。合併有機層，經硫酸鎂脫水與真空 /辰細。使用對掌性HPLC管柱（Chiralpak AD，Diacel i Chemical IND·，LTD;移動相96%己烷4%異丙醇，添加〇· 2% 一乙基胺）分離非鏡像異構性混合物，其中滞留時間較短之 波鋒相當於標題化合物。 ^一5，U-三氣-3-甲某成西參

在冷部（-5°C 至（TC )之含（R)-4-苯基-3-[(S)-5, 5, 5-二氟-3-甲基戊醯基]—噚唑啶—2-酮（250毫克，〇·8毫莫耳） 之THF/H2〇(15/7毫升）溶液中添加3〇%H2〇2(380微升，4· 0 94085 79 200819454 毫莫耳）。攪拌所得混合物1分鐘後，添加含LiOH · H2〇(67 毫克’ 1·6毫莫耳）之H2〇(5毫升）溶液。於下攪拌混合 物2小時。添加含Na2S〇3( 900毫克，7· 1毫莫耳）之H2〇(5 毫升）溶液，於〇°C下攪拌混合物2〇分鐘。蒸發THF，殘質 經DCM(2x30毫升）萃取。中和水層至pH i至2後，以醚 500耄升）卒取。合併有機層，經硫酸鎂脫水與真空濃縮， 產生標題化合物。 f ^——U，4-三氟-3-甲某丁醢氰 f3c

Cl 此化合物基本上依實例ltJ之說明，但改用4,4，私 氟-3-曱基丁酸製備。 ’

曙嗤咬-2-西同

A-三氟-3- 與第三丁基-羞 一酮

此非鏡像異構性混合物基本上依實例1¥之說 三氟+甲基丁醯氯為起始物製備。利用快速層析: 80 94085 200819454 % (沖提液·· 5%至20%EtOAc/己烷）分離非鏡像異構物，產生 標題化合物。 — _4’ 4，4-二亂- 3- 曱基丁 酸

此化合物基本上依實例1W之說明，以（s)—4—第三丁美 -3-[(8)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯基]噚唑啶_2__酮為起始 物製備。 ° / ' ΑΑ · 5，5，-二氟-成酸甲酯 f2hc/v^Y〇x 〇 在含5-侧氧基戊酸曱酯（1·〇克，7· 7毫莫耳；基本上 依歐洲專利申請案0338993Α1之說明製備）之DCM(3〇毫升） 溶液中添加[雙（2-甲氧基乙基）_胺基]硫三氟化物（2· 4毫 升，13毫莫耳）與EtOH(90微升，1· 54毫莫耳）。於室溫下 ; 攪拌所得混合物2 0小時。混合物倒至飽和NaHC〇3 (40毫升） 中，攪拌20分鐘。混合物經DCM(2x30毫升）萃取。合併有 機層，經硫酸鎂脫水，真空濃縮。殘質經快速層析法，以 EtOAc/己烷（50%)沖提純化，產生標題化合物。 BB. 5, 5,-二氟-戍酸

f2hc^Y0H 在含5, 5，-二氟-戊酸曱酯（300毫克，2· 0亳莫耳）之 MeOH · H2〇(l : 1 ; 50毫升）溶液中添加K0H(3當量），於室 81 94085 200819454 狐下授拌所得混合物4小時。蒸發Me〇H，殘質經])CM(2x30 毫升）萃取。中和水層至pHl至2，以醚（3χ5〇毫升）萃取。 合併有機層，經硫酸鎂脫水與真空濃縮，產生標題化合物。 £石黃酸4, 4, 4-三氟甲基丁酯

滴加甲石頁醯氣（1 · 64毫升，21 · 1毫莫耳）與TEA(3. 9 宅升，28· 2毫莫耳）至冷卻之含4, 4, 4-三氟-3-甲基-丁烷 -1-醇（2· 0克，14· 1毫莫耳；基本上依歐洲專利案案號 0300497B1之說明製備）之THF(40毫升）溶液。於室溫下授 拌混合物2小時，以飽和NaHCOs中止反應。以鍵（3χ5〇毫 升）卒取混合物，合併之有機相經脫水（MgS〇4)與蒸發，產 生標題化合物。 _L5, 5-三氟-4-甲某戍睛 添加NaCN(2· 1克，42·3毫莫耳）至含甲石黃酸4,4,4〜 三氟-3-曱基-丁酯（3· 1克，14· 1毫莫耳）之DMSO(4〇毫升） 溶液中。加熱混合物至120°C 24小時。冷卻混合物至室 溫，以醚（200亳升）稀釋，以水（3X4〇毫升）洗滌，取有機 相脫水（MgSCU)與蒸發。殘質經快速層析法（π% EtOAc-己 院）純化’產生標題化合物。 EE,__k_5, 5-三氟-4-甲基戊酸 CF· Ησ 94085 82 200819454 添加25% NaOH(20毫升）至含5, 5, 5-三氟-4-甲基一戊 腈（1.2克，7.9毫莫耳）之£1:〇11(20毫升）溶液申。加熱混 合物至回流24小時。冷卻混合物至室溫，濃縮，以h2〇( j 〇 宅升）稀釋’以醚（2 0宅升）洗蘇。酸化水層至ρ η 2，以鱗 (3x30宅升）卒取’合併之有機相經脫水（MgS〇4)與蒸發， 產生標題化合物。 EL_ 4, 4, 4-三氟-2, 2-二甲篡丁柃—1 一哼

FsC^X^OH " 分三批添加氳化鋰鋁（〇· 42克，37· 95毫莫耳）至室溫 下之丁酸乙基-4, 4, 4-三氟-2, 2-二曱酯（Synquest Laboratories ; Alachua，Florida)中。於此溫度下攪拌 〇· 5小時後，使混合物回流一夜。反應冷卻至〇〇c，以二 乙醚（35毫升）稀釋後，進行費雪操作法（Fieser w〇rkup)， 其係涉及：添加Η2〇(0·42毫升）、i5% Na〇H(〇.42毫升）舆 另一份10(1.26毫升）。至少攪拌混合物2小時後，濾出 ν固體，同時以醚洗滌。濾液脫水（MgSOO,過濾，小心濃縮， 產生標題化合物，其未再純化即用於製備5, 5, 5-三氟一 3, 3-二甲基戊腈。 ^~^^1^-3, 3—-二曱基 f3c^x^cn 滴加甲磺醯氣（0.66克，5.8毫莫耳）至於〇t：下冷卻 之3 4,4’4-二氟-2,2-二曱基-丁烷一1_醇（〇6〇克，38毫 2耳碘tEA(0.78克，7.7毫莫耳）之thf(i〇毫升）溶液 於至就下攪拌混合物2. 5小時（此時之TLC顯示已消耗 94085 83 200819454 % 起始材料），以飽和NaHC〇3中止反應。以二乙醚（3x20毫升） 卒取混合物’合併之有機萃液脫水（MgS〇4)，過濾與濃縮， 產生粗產物曱磺酸4, 4,4-三氟-2,2-二曱基丁酯，其立即 溶於DMS0(15毫升）後，添加NaCN(0· 56克，11.5毫莫耳）。 混合物於120 °C下加熱24小時。混合物冷卻至室溫，以醚 (50毫升）稀釋，以H2〇(3xl〇毫升）洗滌。有機層經脫水 (MgS〇4)，過濾與濃縮，產生標題化合物。 HH·_3，5，5-二氣-3，3-二曱基戍酸

f3〇<Y 添加1^011(倾，5毫升）至含5,5,5-三氟-3,3-二甲基 戊腈（〇·4克，2.4毫莫耳）之EtOH(10毫升）溶液中。加熱 混合物至回流24小時。冷卻混合物至室溫，濃縮，以h2〇(5 毫升）稀釋，以二乙醚（2x10毫升）萃取。酸化水層至pH 2， 以醚（3x20毫升）萃取。合併之有機萃液經鹽水洗務，脫水 (MgS〇4)與濃縮，產生標題化合物。 實例2 代表性經鹵烧基取代之嘧啶酮衍味物的合成 Α· _1-(4-氣笨基）-9-曱基-2-(4, 4, 4-三氟-2, 2_二甲某丁 基）-1H-嘌呤-酮（化合物Π

取5-胺基-N-（4-氯苯基）-1-甲基-1H-咪。坐-4-曱酿胺 94085 84 200819454 ι (30毫克，〇. 12毫莫耳）與5, 5, 5-三氟-3, 3-二甲基戊酸（45 毫克，〇· 24毫莫耳）及聚磷酸（〇· 5毫升）於密封管中合併。 加熱混合物至140°C，攪拌5小時。冷卻反應至室溫且加 入冰。打碎聚碟酸塊，使懸浮液分溶於4N NaOH水溶液（1 〇 毫升）與CH2Ch(20毫升）。分層，水相經CH2C12(20毫升） 萃取，合併之有機相脫水（NazSCU)，過濾與真空濃縮。經 製備性TLC純化，產生白色固體之標題化合物。1HNMR(300 MHz，CDC13) 5 7.74(s，1H)，7.52(m，2H)，7.12(m，2H)， 3.82(s，3H)，2.57(m，2H)，2.45(s，2H)，1.15(s，6H)。 MS(M+1 ) : 399· 11 ; Rt=1. 4 分鐘。 Β· (S)-l-（4-氣笨基）-9-甲基-2-（4, 4, 4-三氟-2-甲基丁 基）-1丑-嘌呤-6(9们-酮（化合物2)

此化合物基本上依實例2A之說明，但改用5-胺基-N-(4 -氯苯基）-1-甲基-1H-口米。坐-4-曱酿胺與（S)〜5, 5, 5-三氟 -3-甲基戊酸製備。1HNMR(CDCh) : 5 (ppm) 7.74(s，1H)， 7.52(dd，2H)，7.14(dd，2H)，3.81(s，3H)，2·52-2.64(m， 1H)。2·29-2· 48(m，2H)，2.18-2. 27(m，1H)，ι· 84-2. 04(m， 1H), 1· 03(d’ 3H)。MS(M+1 )385· 04 ; Rt=1· 25 分鐘。 L_(S)-l-（4·-氯苯基上9一甲某一2一（3, 3, 3-1氣一2一甲基丙 基）-Iff-嘌呤-6(9丑）-酮丄北合物3) 85 94085 200819454

此化合物基本上依實例2A之說明，但改用5-胺基-N-(4-氯苯基）-1-曱基-1H-口米σ坐-4 -甲酸胺與（S)-4，4，4-三氟i -3-曱基丁酸製備。1Η-NMR(CDC13): (Kppm)7.75(s，1H)， 7.53(dd，2H)，7.14(dd，2H)，3.83(s，3H)，3·06-3·18(ιη， 1H)。2.76(dd，1H)，2.32(q，1H)，1.16(d，3H)。 MS(M+1) : 371· 08 ; RT=1· 34 分鐘。 D· 6 -（4 -氣苯基）-5- (4, 4, 4-三氟-3-甲基丁某）「1，3]達 唑并「5,4-cH嘧啶酮（化合物4)

此化合物係由5-胺基-N-(4-氯苯基）-1，3-15塞唾-4-甲 、 醯胺與5, 5, 5-三氟-4-曱基-戊酸，基本上依實例2A之說 明製備。MS(M+1 ) : 388· 03 ; RT=1· 25 分鐘。 ——6-（4_二·氣苯基）-5-(4, 4, 4-三氟-2-甲基丁某）[1, 31禮 唑并「5, 4-dl嘧啶-7(6H)-酮（化合物

此化合物係由5-胺基-N-(4-氯苯基）—1，3-噻唑—4一曱 醯胺與5, 5, 5-三氟-3-曱基戊酸，基本上依實例2A之說明 94085 86 200819454 製備。MS(M+1 ) : 388. 12 ; Rt=1· 22 分鐘。 苯基）-9-甲基 基）-lff-嘌呤-6(9/n-酮（化合物6)

此化合物係由5-胺基-N-(4-氯苯基）_卜甲基_1H_咪 唑-4-甲醯胺與（R)-4, 4, 4-三氟-3-甲基丁酸，基本上依杏 例 2A 之說明製備。MS(M+1 ) : 371. 08 ; Rt=1. 分鐘。 實例6之說明所測定之ICm為1 〇〇亳微莫耳或以下。 ^~~W-.氯吼咬-3-基）-9-乙基-2τχ^_^三氟一 2—甲其 否基）-1，9-二氫-6Η-嘌呤-6-酮〔化合 步驟1. 5-胺基-N-(6-氯吡啶-3-基）-卜乙基_1H_咪唑 - 4 -甲驢胺

於室溫與氮蒙氣下，以5分鐘時間滴加三甲基銘（2M 己烧溶液；8.9毫升，Π.7毫莫耳）至含4_氯苯胺（ιΐ3

克，8: 87毫莫耳）之1，2-二氯乙燒（18亳升）溶液中。授摔 所得懸浮液30分鐘後，添加5-胺基—卜乙基_丨^咪唑一4_ 曱酸乙酯(5. 91毫莫耳），加熱該漿物至回流6小時。冷卻 時，以CH2CM60毫升）稀釋溶液，添加飽和酒石酸钟納水 溶液（60毫升）後，添加飽和氯化銨水溶液（2〇冑升）與㈣H 94085 87 200819454 (1 0宅升）。激烈攪拌混合物1小時後，靜置1小時後才八 相。以8%CH3〇H/DCM(50毫升）萃取水相，合併之有機g/刀之 經1M酒石酸鉀鈉溶液（150毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水卒= 濾與真空濃縮’產生固體。此固體於二乙醚中形成嘴物，ϋ 過濾混合物。殘質經醚洗滌，於空氣流下乾燥1小時，產 生固體之標題化合物。 步驟2· Ν-(6-氯吼啶-3-基）-1-乙基—5-(4, 4, 4-三氟—3一 甲基丁酿胺基）- 1Η-口米°坐-4 -甲酸胺

合併5_胺基-Ν-（6-氯吡咬-3-基）-1-乙基-1Η-味唾 -4-曱醯胺（1· 14毫莫耳）、4, 4, 4-三氟-3-曱基丁酸（1. 93 毫莫耳）、雙-(2-侧氧基-3-噚唑啶基）次膦醯氯（I 93毫莫 耳）、Ν，Ν-二異丙基乙基胺（1·93毫莫耳）與二氯乙烧（1〇 【毫升），於微波爐中，以160°C下加熱20分鐘，之後之TLC 顯示反應已完成。混合物分溶於DCM(30毫升）與1〇%碳酸 鉀水溶液（30毫升）。分層，水相再經DCM(30毫升）萃取， 合併有機層，以水與鹽水洗滌。有機相經脫水（MgSOO與蒸 發。殘質以醚磨製，產生標題化合物。 步驟3· 1-(6-氯0比咬-3-基）-9-乙基-2-(3，3，3-三氣-2- 曱基丙基）-1，9-二氫-6Η-σ票呤-6-酮 88 94085 200819454

添加N-(6-氯n比咬_3_基）+乙基_5_(4,4,4一三氟_3一 甲基丁醯胺基）-1Η-咪唑_4_曱醢胺（3. 73毫莫耳）至p〇Ci (1〇毫升）中，所得溶液於11(rc下回流4小時。減壓排除 大部份揮發物，殘f溶於·。有機相經飽和臟&溶液 洗滌，經硫酸鈉脫水與減壓濃縮。經矽膠管柱層析法純化， 產生標題化合物。MS⑽）：386.〇6 ; Rt=123分鐘。依接 例6之說明所測定之ICsg為1〇〇亳微莫耳或以下。 Λ 實例3 塵經鹵烧基取也咬酮斩座物 ——1，㈧土柳 採用例行修飾法，可以變化起始物及增加其他步驟以 所提供之其他化合物。表1所列化合物係採用此 ==衣備。標示“心”之攔中，*表示依本文實例6所 =疋_毫微莫耳或以下（亦即使曝露到i 之辣椒素之細胞螢光反應下降50%時所需此等化人 為毫微莫耳或以下）。如上述所得f魏據係於標; MS -攔中，以㈣表示，且滞留時間係於標示τ 一攔中，以分鐘表示。 94085 89 200819454 表i 代表性經i烷基取代之嘧啶酮衍生物 化合物 名稱 MS Rt IC50

l-(4-氯苯基）-9-乙基 -2-(3，3，3-三貌-2-甲 基丙基）_1，9-二氫-6H -嗓呤-6-酮 1 -（4-氯苯基）-9-甲基 -2-(3，3，3-三敦-2*-甲 基丙基）-1，9-二氮-6H 票呤-6-酮 385. 10 1.35 * 371.00 1. 18 * 9-乙基-1-(4-默苯基） -2-(3，3，3-三氣-2-甲 基丙基）-1，9-二氮-6Η -嗓呤-6-酮 1-(4-氯苯基）-9 -乙基 -2-（4, 4, 4-三 H-2-甲 基丁基）-1，9-二氯-6Η -嘌呤-6-酮 1 -（4-氯苯基）- 9-甲基 -2-（4, 4, 4-三說-2-甲 基丁基）-1，9-二氫-6Η -17票吟-6-酉同 369.04 1. 19 * 399.05 1.21 * 385.04 1.2 * 13

9-乙基-1-(4-1苯基） -2-（4, 4, 4-三氟-2-甲 基丁基）-1，9-二氫-6Η -嗓吟-6-酮 383. 12 1.3 氺 90 94085 200819454 化合物

名稱 1 -（4-氟苯基）-9 -甲基 -2-（4, 4, 4-三氟-2-甲 基丁基）-1，9-二氮-6H 票呤-6-酮 1-（4-氯苯基）-9-環丙 基-2-(4, 4, 4-三 H-2-甲基丁基）-1，9-二氳 -6Η_σ票吟-6-酮 1 -（4-氯苯基）-9 -乙基 -2-(4,4,4-三氟-3-曱 基丁基）_1，9-二氳-6Η -^票呤-6-酮 1 -（4-氯苯基）- 9-甲基 -2-(4,4,4-三氟-3-曱 基丁基）-1，9-二氫-6H -σ票吟-6-酮 9-乙基-1-(4-氟苯基） -2-(4, 4, 4-三氟-3-甲 基丁基）_1，9-二氳-6Η -σ票呤-6-酮 1 -（4-氟苯基）-9-曱基 -2-(4,4,4-三氟-3-曱 基丁基）-1，9-二氫-6Η -嗓吟-6-闕 ci 1-(4-氯苯基）-9 -(2， 2，2-三氣乙基）-2-(4, 4, 4-三氟^2-甲基 丁基）-1，9-二氫-6H-σ票呤-6-酮 α 1-(4-氯苯基）-9-(2, 2 -二 II 乙基）-2-(4, 4, 4 -三貌-2-甲基丁基） -1，9-二氫-6H-17票呤 3 —6-酮 MS Rx IC50 369. 11 1.28 * 411.09 1.33 * 399.01 1.23 * 385.01 1.21 * 383.11 1.23 * 369.10 1.2 * 453.05 1.26 * 435.06 1.24 * 91 94085 200819454

化合物 名稱 MS

Rt I 〇50 22

ci 1-(4-氯苯基）-9-(2, 2 -二氣乙基）-2-(3，3，3 -三It-2-甲基丙基） -1，9-二氫-6H-17票吟 一6-酉同 421.06 1. 24 * 23

1 -（4-氯苯基）-9-(2, 2 -二氟乙基）-2-(4,4,4 -三氟-3-甲基丁基） -1，9-二氫-6H-嘌呤 -6-酮 435. 06 1.25 *

24

ci 1-(4-氯苯基）-9-(2, 2，2-三氟乙基）-2-(3, 3, 3-三氟-2-甲基 丙基）-1，9-二氫-6H -σ票呤-6-酮 439. 15 1.24 * 25

1 - (4-氯苯基）-9-(2， 2，2-三敗乙基）-2-(4, 4, 4-三氟-3-甲基 丁基）_1，9-二氮-6H-17票吟-6-酮 453. 18 1.24 氺 26 /

9-(2, 2-二氟i 乙基）-1-(4-氣苯基）-2-(4, 4, 4 -三氟-2-甲基丁基） -1，9-二氫-6H-嘌呤 -6-酮 419.06 1.22 * 27

9-(2, 2-二氟^乙基）-1-(4-敗苯基）-2-(4, 4, 4 -三敗-3-甲基丁基）. -1，9-二氫-6H-嘌呤 一 6-酮 419. 10 1.22 * 28

4 - [9-甲基-6-側氧基 -2-(4, 4, 4-三氟3-甲 基丁基)-6, 9-二氫 - 1H-嘌呤-1-基]苯甲 腈 376. 12 1. 17 * 92 94085 200819454 化合物

名稱 4-[9-甲基-6-側氧基 -2-(4, 4, 4-三氟^2-甲 基丁基）_6，二氯-1H -嘌呤-1-基]苯甲腈 MS Rt IC50 376. 13 1. 17 * 30

1 -（4-氯苯基）-9-甲基 -2-[(2R)-4, 4，4-三貌 -2-甲基丁基]-1，9-二 氫-6H-嗓吟-6-酉同 385. 04 1.25 * 31

4 - [9-乙基-6-側氧基 -2-(4，4，4_三氣-2-甲 基丁基）-6, 9-二氫-1H -嘌呤-1-基]苯甲腈 390. 09 1.2 * 32

1-（4-氯苯基）-9-甲基 -2-[ (3S)-4, 4, 4-三氟 -3-甲基丁基]-1，9-二 氫-6H-ϋ票呤-β-酮 385.05 1.25 * 33

1 -（4-氯苯基）-9-甲基 -2-[(3R)-4, 4, 4-三 H -3- 甲基丁基]-1，9-二 氫-6H-u票吟-酮 385.05 1.26 *

4-[9-乙基-6-側氧基 -2-(4, 4, 4-三貌-3-甲 基丁基)-6, 9-二氫-1H -嘌呤-1-基]苯曱腈 3-(4-氯苯基）-2-( 4， 4, 4-三默-2-甲基丁 基）啦啶并[3,2-d]嘧 啶-4(3H)-酮 390. 11 382. 09 1.21 * 1.31 * 93 94085 200819454 36 37 38 i匕合身 名稱

MS

Ex I 〇5( O r^V^CN 4- [ 9-乙基-6-側氧基 - 2-(3,3,3-三氣-2-甲 ~ N、 基丙基)-6,9-二氫-111 376·13

%

3 -（4-氟苯基）- 7-甲基 ~2-（3, 3，3-二氟^2-甲 基丙基）π塞吩并 [3, 2-d]嘧啶-4(31〇- 酮 •嘌呤-1-基]苯甲腈 4 - [9 -甲基-6-側氧基 -2-（3, 3, 3-三氟-2-甲 19 基丙基)-6,9-二氫-1H -嘌呤-1-基]苯甲腈 371.13 27 19 34 氺 氺 39

1.3T

i ΓΎ 3 7一曱基一3一[4一（三氟甲 氧一基)苯基]一2一(3, 3, 3 -三氟-2-甲基丙基）噻437· 08 吩并[3, 2-d]嘧啶 -4(3H)-酮 實例4 包輿膜，劑 此實例說明用於辣椒素結合性分析法（實例5)^VR1 轉染之細胞與含VR1之膜製劑之製法。 取編碼全長度人類辣椒素受體之cDNA(美國專利案n〇_ 6, 482, 61 1 之 SEQ ID NO : I、2 或 3)次選殖至質體 PjBk—c肝 (Stratagene，La Jolla，CA)，供於哺乳動物細胞中重組 表現0 94085 94 200819454 曹 採用標準方法，使人類胚胎腎臟（HEK293)細胞經編碼 全長度之人類辣椒素受體之pBK-CMV表現構築體進行轉 染。在含G418(400微克/毫升）之培養基中選拔轉染之細胞 兩週，得到一群安定轉染之細胞。經由限制稀釋法，自此 群細胞中單離出獨立純系，得到純系之安定細胞株，供下 一個試驗使用。 進行放射性配位體結合性試驗時，接種細胞至T175 細胞培養燒瓶内不含抗生素之培養基中，生長至約90%融 ^ 合度。燒瓶隨後經PBS洗滌，於含5mM EDTA之PBS中收集 細胞。細胞經溫和離心集結成塊，保存在-80°C下至分析為 止。 取先前冷凍之細胞利用組織均質器之助勻散於冰冷 HEPES 均質缓衝液中（5mM KC1 5、5· 8mM NaC卜 0· 75mM CaCl2、2mM MgC卜 320mM 蔗糖與 10 mM HEPES pH 7· 4)。 組織均質液先於1000xg(4°C )下離心10分鐘，排除核部份 及細胞碎片，然後取第一次離心之上澄液再於35, OOOx g | (4°C )下離心30分鐘，得到部份純化之膜部份。膜先再懸 浮於HEPES均質缓衝液中後才進行分析。取一份膜均質 液，利用Bradford方法（BIO-RAD蛋白質分析套組， #500-0001，BIO-RAD，Hercules，CA)測定蛋白質濃度。 實例5 辣椒素受體結合性分析法 本實例說明辣椒素受體結合性之代表性分析法，其可 用於測定化合物對辣椒素（VR1)受體之結合親和性。 95 94085 200819454 % 與[3H]樹脂毒素（resini f eratoxin) (RTX)之結合性試 驗基本上係依 Szallasi 與811111156以（1 992)1.?1^〇13(3〇1· Exp. Ter. 262 : 883-888中說明之方法進行。此方法中， 當結合反應結束後，非專一性RTX結合性會因添加牛α 1酸 醣蛋白（每支試管100微克）而下降。 [3H] RTX (37Ci/毫莫耳）係由國家癌症研究所-費得利 克癌症研究與發展中心之化學合成與分析實驗室（the Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National f · i Cancer Institute-Frederick Cancer Research and

Development Center，Frederick，MD)合成得到。[3H] RTX 亦可得自商品（例如：Amersham Pharmacia Biotech，Inc·; Piscataway， NJ) 〇 取實例4之膜均質液依上述離心及再懸浮於均質缓衝 液中，達蛋白質濃度333微克/毫升。於冰上製備結合性分 析法混合物，其中包含[3H] RTX(比活性2200 mCi/毫升）、 ^ 2微升非放射活性試驗化合物、〇. 25毫克/毫升牛血清白蛋 白（Cohn部份V)、與5x104至lxl05VR1轉染細胞。使用上 述冰-冷HEPES均質缓衝液（pH 7. 4)調整最終體積至500 微升（用於競爭結合性分析法）或1，〇〇〇微升（用於飽和結 合性分析法）。非專一結合性之定義為在I#Μ非放射活性 RTX(Alexis Corp· ; San Diego，CA)之存在下之結合性。 分析飽和結合性時，[3H] RTX之添加濃度範圍為7至1，000 pM，稀釋1至2次。典型作法為每條飽和結合性曲線收集 11個》辰度點。 96 94085 200819454 競爭結合性分析法係於60 PM [3H] RTX及不同濃度之 試驗化合物之存在下進行。將分析混合物移至37°C水浴中 以開始進行結合性反應，培養60分鐘後，試管於冰上冷 卻以中止反應。於WALLAC玻璃纖維濾紙（PERKIN-ELMER， Gaithersburg，MD)(使用前先浸泡1 · 0% PEI (聚乙烯亞胺） 2小時）上過濾分離與膜結合之RTX及游離之RTX，及任何 與α 1酸餹蛋白結合之RTX。使滤紙乾燥一夜後，添加 WALLAC BETA SCINT 閃爍計數液，於 WALLAC 1 205 BETA PLATE f 計數器上計數。 平衡結合性參數之決定法係代入變構性希爾公式（the al losteric Hi 11 equation)，藉由電腦程式 FIT P(Biosof t， Ferguson, MO)之助（說明於 Szallasi 等人之（1 993)】· Pharmacol· Exp· Ther· 266 : 678-683)計算數據。本文所 提供化合物於此分析法中對辣椒素受體之Ki值小於1 // Μ、 100 ηΜ、50ηΜ、25 ηΜ、10 ηΜ 或 InM。 , 實例6 妈移動性分析法 本實例說明用於分析試驗化合物之促效劑與拮抗劑活 性之代表性約移動性分析法。 經表現質體轉染（依實例4所述）藉以表現人類辣椒素 受體之細胞接種至FALCON黑邊透明底板之96孔盤中 (#3904，BECTON-DICKINSON，Franklin Lakes, NJ)，生長 至融合度70至90%。排空96孔盤中之培養基，在各孔中 添加 FLU0-3 AM 避敏感性染料（Molecular Probes，Eugene, 97 94085 200819454 OR)(染料溶液：1毫克FLU0-3 AM、440微升DMS0與440 微升20%普羅尼克酸（pluronic acid)之DMS0溶液，於克 氏-林格氏（Krebs-Ringer) HEPES(KRH)緩衝液（25 _ HEPES、5 mM KC1、0· 96 mM NaH2P〇4、ImM MgS〇4、2 mM CaCl2、 5 mM葡萄糖、ImM叛苯石黃胺（probenecid)，pH 7· 4)中稀 釋1 · 2 5 0 ’母孔5 0微升稀釋溶液））。以銘荡蓋上分析盤， 於37°C之含5% C〇2環境下培養1至2小時。培養後，排空 分析盤中之染料，以KRH緩衝液洗滌細胞一次，再懸浮於 ί KRH缓衝液中。 辣椒素EC50之測定法 為了測定試驗化合物於表現辣椒素受體之細胞中對辣 椒素或其他類香草醇促效劑促效或拮抗躬移動性反應之能 力，因此先測定促效劑辣椒素之EC5。。在各孔細胞中添加 依上述製備之20微升KRH缓衝液與1微升DMS0。採用 FLIPR儀器，自動取出100微升含辣椒素之KRH缓衝液加 / 至各孔中。採用螢光掃瞄器（FLUOROSKAN ASCENT) (Labsystems ; Franklin，ΜΑ)或 FLIPR(螢光測定儀顯影板 讀數系統；Molecular Devices, Sunnyvale，CA)儀器追縱 辣椒素誘發之妈移動性。以施用促效劑後3 0至6 0秒之間 取得之數據製成8個點之濃度效應曲線，最終辣椒素濃度 為 InM 至 3 /z M。採用 KALE ID AGR ΑΡΗ 軟體（Synergy Software， Reading，PA)將數據代入公式： y=a*(1/(l+(b/x)c)) 以測定反應之50%激發濃度（excitatory concentration) 98 94085 200819454 (EC5。）。此公式中，y為最高螢光訊號，χ為促效劑或拮抗 劑（此時指辣椒素）濃度，a為Emax，· b相當於EG。值，與◦ 為希爾係數（Hill coefficient)。 促效劑活性測定法 取試驗化合物溶於DMS0中，於KRH緩衝液中稀釋，立 即加至依上述製備之細胞中。亦添加1〇〇nM辣椒素（約 濃度）至相同96孔盤之細胞中作為陽性對照組。分析孔中 试驗化合物之最終濃度為〇 · 1 至5 # μ之間。 試驗化合物作為辣椒素受體之促效劑之能力係藉由測 量表現辣椒素受體之細胞被化合物誘發之螢光反應來測 定，化合物濃度為螢光反應之函數。依上述代入此數據， 得到EC5。，結果通常小於1微莫耳濃度，較佳為小於1〇〇 ηΜ ’更佳為小於ι〇ηΜ。亦由試驗化合物濃度（典型為i # Μ) 誘發之反應相對於由ΙΟΟηΜ辣椒素誘發之反應計算各試驗 化合物之效力程度。此數值稱為訊號百分比（P〇s)，由下列 公式計算·· P〇s=100*試驗化合物反應/ι〇〇ηΜ辣椒素反應 此分析法提供分析試驗化合物作為人類辣椒素受體促 效劑之強度與效力之定量法。人類辣椒素受體之促效劑通 常在小於100 # Μ濃度下誘發可檢測之反應，或較佳為小於 1 # Μ之濃度，或最佳為小於1 〇ηΜ之濃度。其在1 # μ濃度 時，對人類辣椒素受體之效力程度較佳為大於30 P0S，更 佳為大於80 P0S。某些促效劑在下文說a月之分析法中，於 低於4nM之化合物濃度，更佳為低於1 〇 Μ之濃度，及最 94085 99 200819454 .t為低!^等於1GG/ZM之濃度下，沒有可檢測之括抗劑活 - ，即證貫其基本上沒有拮抗劑活性。 拮抗劑活性測定法 取試驗化合物溶於麵中，α 2〇微升咖缓衝液稀 畢，使分析孔中最終試驗化合物濃度為丨"至5一之間， 加至如上述製備之細胞中。取含已製傷之細胞與試驗化合 $之96孔盤於黑暗+與室溫下培養〇 5至6小時。應注 〇 $，培養時間不可持續超過6小時。即將測定螢光反應之 如/方利用FLIPR儀斋自動添加1〇〇微升含辣椒素之刪 緩衝液至96孔盤各孔中，其濃度為如上述測得之I之兩 倍濃度，最終樣本體積為2〇〇微升，最終辣椒素濃度等於 ECm。分析孔中試驗化合物之最終濃度為至μ之 間:辣椒素受體之拮抗劑在1〇微莫耳或以下濃度，較佳為 4支莫、耳或以下/辰度，使此反應相對於平行對照組（亦即: 沒有試驗化合物之存在下，使用兩倍沉5。濃度之辣椒素處 ν理之細胞）降低至少約20%，較佳為至少約50%，最佳為至 =80%。取相對於在辣椒素之存在下及沒有拮抗劑下所觀 察到之反應降低50%時所需拮抗劑濃度，為拮抗劑之IC5〇， 較佳為低於1微莫耳、1〇〇毫微莫耳、1〇亳微莫耳或丨亳 微莫耳。 毛 數據分析法如下。首先，由其他各實驗孔所檢测到最 高反應扣除陰性對照組孔（沒有促效劑）之平均最高相對螢 光單位（RFU)反應。其次，計算陽性對照組孔（促效劑孔） 之平均最高RFU反應。然後採用下列公式計算各試驗化合 94085 100 200819454 « •物之抑制百分比： 田制百刀比一;[〇〇 一1 〇〇χ(減驗細胞最高峰訊號/對照組細胞 最高峰訊號） 由抑制％數據以試驗化合物濃度為函數作圖，採用例 如 KALEIDAGRAPH 軟體（Synergy Software, Reading，ΡΑ) 由數據擬合公式，決定化合物IC50 : y=mi*(l/(l + (m2/m。)，） p其中y為抑制百分比，raQ為促效劑濃度，mi為最高RFU， m2相當於試驗化合物ία。（相對於在促效劑存在下但沒有 拮抗劑下所觀察到之反應下降5〇%時所需之濃度），似為希 爾係數。或者’試驗化合物I c5。係使用線性迴歸決定，其 中X為In(試驗化合物濃度），y為ιη(抑制百分比/(1〇〇一 抑制百分比））。抑制百分比高於9〇%或低於15%之數據則淘 汰不用於迴歸分析。依此方式計算之1(：5{)為e(-截距/斜率〕。 某些較佳VR1調節劑為於上述分析法中，於低於4nM (之化合物濃度，更佳為低於10//M之濃度，及最佳為低於 或等於100 // Μ之濃度下沒有可檢測之促效劑活性時，即證 實其為基本上沒有促效劑活性之拮抗劑。 實例7 背根神經節細胞分析法 此實例說明用於分析化合物之VR1拮抗劑或促效劑活 性之代表性背根神經節細胞分析法。 依標準方法，自新生老鼠中切下DRG，解離及培養 (Aguayo 與 White(1992) Brain Research 570 : 61-67)。 101 94085 200819454 t 培養48小時後，洗滌細胞一次，與鈣敏感性染料ρι^〇 4 ΑΜ(2· 5 至 10 微克/毫升；TefLabs，Austin，TX)培養 30 至60分鐘。然後再洗滌細胞一次。採用螢光計測定ρΐυ〇4 螢光之變化，追蹤細胞内鈣濃度因添加辣椒素至細胞中而 隨VR1增加之變化。收集60至18〇秒之數據，測定最高螢 光訊號。 拮抗劑分析法中，添加不同濃度之化合物至細胞，然 後以化合物濃度為函數晝出螢光訊號曲線，以判別達到抑 制50%辣椒素活化反應時所需之濃度或ICs。。辣椒素受體 之拮抗劑之較佳1C5。低於1微莫耳、1〇〇毫微莫耳、ι〇亳 微莫耳或1毫微莫耳。促效劑分析法中，添加不同濃度之 化合物至沒有添加辣椒素之細胞中。作為辣椒素受體=效 劑之化合物採用螢光計追㈣㈣螢光變化，細胞内_ 度會隨m增加。達到辣椒素活化反應最高訊號之5〇%時 ，辰度或EC5。，其較佳為低於i微莫耳、低於ι〇〇 莫耳或低於10毫微莫耳。 此實例說明純化合物緩解疼餘度之代表性方 下列方法係用於分析疼痛緩解程度。 機械性觸痛 ^ 基本上依Chaplan等人之（1994

Methods 53: 55-63 及 Tal i FH , Neuroscl. 共 Ellav 之（1 998)pain64( 94085 102 200819454 511 -518中說明之方法分析機械性觸痛（對無害刺激產生 之異常反應）。取一系列不同剛度之凡弗瑞（v〇n Frey)絲線 (典型為一系列8至14條絲線）施加在後腳足底表面上，其 力量恰足使絲線彎曲。絲線保持此位置不超過3秒鐘或直 到大鼠出現陽性觸痛反應為止。陽性觸痛反應包括舉起處 理的後腳，立即舔或搖動腳部。採用狄克森上下分析法 (Dixon up-down method)決定各絲線之施加順序與頻率。 使用f系列中之中等絲線開始試驗，隨後依向上或向下順 序連續施用’分別依開始時所使用絲線是否出現陰性或陽 性反應而定。 右接文此等化合物處理之大鼠相較於未處理對照組或 媒劑處理組大鼠需要使用較高剛度之凡弗瑞（ 絲 線刺激方可引起陽性觸痛反應時，表示該化合物可有效逆 轉或預防類似機械性觸痛之症狀。或者，或此外，可在投 予化口物之刚及之後測試動物之慢性疼痛。此等分析法 中，相較於處理前誘發反應時所需絲線或未經處理或經媒 劑處理且亦具慢性疼痛之動物所需絲線，有效化合物可使 ^理後^發反應所需絲線剛度提高。試驗化合物係於疼痛 ^作之别或之後投藥。當試驗化合物在疼痛發作之後投藥 守在奴藥後進行試驗10分鐘至3小時。 機械性痛覺過敏 ▲基本上依 K〇ch 等人之（1 996) 2(3) ·· 157 一 、兒月之方法測定機械性痛覺過敏（對疼痛刺激之反應 過度）。取大鼠置於有溫熱多孔金屬地板之個別籠内。在任 94085 103 200819454 .一隻後腳足底表面上溫和針刺後，測定後腳抽回之時間期 4 (亦即動物將其後腳放回地板上之前保持之時間）。/ 若化合物使後腳抽回之時間期縮短達統計顯著性時， 則該化合物可降低機械性痛覺過敏。試驗化合物係於疼痛 么作之别或之後投藥。當試驗化合物在疼痛發作之後投藥 4，在投藥後進行試驗1 〇分鐘至3小時。 熱痛覺過敏 ，基本上依 Hargreaves 等人說明於（1 988)pain. 32(^·· 77-88j^法測定熱痛覺過敏（對有害熱刺激之反應過 度）。簡言之’在動物任一隻後腳之足底表面施加怪定之輕 射熱源。抽回後腳之時間（亦即動物移動後卿之前之加孰時 間期,），或稱為熱閥值或潛伏期，即可決定動物後腳對熱之 感性。 若化合物使抽回後聊之時間延長達統計顯著性時（亦 二現反應之熱閥值或潛伏期加長)，則該化合物可降低敎 痛兔過敏。試驗化合物係於疼紐作之前或之後投藥。·ς、 化^物在疼痛發作之後投藥時，在投藥後進行試驗ι〇分二 至3小時。 1^-..... 可採用下列任一種方法誘發疼痛 〜令、物之 /士/ :又而5 ’採用雄性SD大鼠及下列至少一種模 :本文所提供化合物可在上述至少—種試驗法中使疼 統计上顯著降低。 、 急性發炎疼痛模式 94085 104 200819454 ( 急性發炎疼痛係基本上依F i e 1 d等人說明於（i 9 9 7 ) Br. • J· Pharmacol· 121 (8) ·· 151 3-1 522 中之角叉菜膠模式中 誘發急性疼痛。取100至200微升1至2%角叉菜膠溶液注 射大鼠後腳中。注射後3至4小時，依上述方法測定動物 對熱及與機械性刺激之敏感性。在試驗前或注射角叉菜膠 之前，對動物投予試驗化合物（〇· 〇1至5〇毫克/公斤）。化 合物可經口或任何非經腸式途徑、或局部投藥至腳部。在 <此模式中緩解疼痛之化合物可使機械性觸痛與/或熱痛覺 過敏在統計上顯著降低。 慢性發炎疼痛模式 採用下列一種方法誘發慢性發炎疼痛： 1·基本上依 Bertorelli 等人於（1 999)Br. j. pharmac〇1. 128(6):1252-1258 及 Stein 等人於（1998)卩1^1*1^〇〇1·

Biochem· Behav. 31 (2) :455-51 所述，取 200 微升完 全弗洛伊德氏辅劑（Complete Freund，s Adjuvant)(0. 1 〔 毫克熱殺死與乾燥之結核菌（M. Tubercul〇sis))注射 至大鼠後腳中:100微升注入足背，1〇〇微升注入足底 表面。 2.基本上依 Abbadie 等人於（1994)JNeur〇sci· 14(1〇): 5865-5871所述，在大鼠之脛骨跗骨關節上注射15〇微 升CFA(1.5毫克）。 其任一方法中’在注射CFA之前，先取得各試驗動物 後腳對機械及熱刺激之個別敏感度基準線。 左射CFA後，依上述測試大鼠之熱痛覺過敏、機械性 94085 105 200819454 械性痛覺過敏。為了確使其發展出症狀，在注射 人弟6與7天時才開始進行大鼠試驗。第7天時， ^匕口物馬哪或媒劑處理動物。以口服劑量為1至 人毛/ a斤之馬哪作為合適之陽性對照組。典型採用之試 劑量為〇·01至50毫克/公斤。化合物可在試驗前 :大^ 一（Slngle bolus)投藥或在試驗前，每天投藥 十或3人進行數天。藥物可經口或任何非經腸式途徑、 或局部投藥給動物。 〜。果以取回可能效力百分比（肝幻表示。〇% mPE之 ==劑之止痛效力’ _MpE之定義為動物至恢復注 所别之基準線敏感度。在此模式中緩解疼痛之化合物 所仔到之MPE為至少30%。 慢性神經性疼痛模式 '又丨.神、、'工丨生疼痛係基本上依Bennett與Xie於（1988) 命η33·87 107中所述之採用慢性收縮傷害（cci)處理大 :人月神，而誘發。麻醉大鼠（例如：經腹膜内使用劑量 65 4克/公斤之戊巴比妥及依需要再增加劑量）。將 /腳側面刮毛及消毒。採用無菌技術，切開後腳侧面中 二將股二頭肌切成鈍端，曝露出坐骨神經。在每隻動物 :::-隻後腳上，依約i至2毫米之間隔，將四條結紫 二紫坐骨神經。另—隻腳之坐骨神經則沒有結紮且 絲:隨後依連續模式蓋上肌肉，使用傷口夾或缝合線 胃。依上述分析大鼠之機械性觸痛、機械性痛覺過 破與熱痛覺過敏。 94085 106 200819454 當化合物在此模式中，在即 时 藥或在試驗前，每天投藥卜2或Ί王早一大丸劍投 50臺八a λ- 一 進行數天（0.01至 可在統^、非經腸式或局部投藥）時，該化合物 痛覺過敏。錢械性觸痛m錢崎與/或熱 94085 107

Claims (1)

1. 200819454 擎 十、申請專利範圍： 1 · 一種如下式之化合物： 〇

   或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中··

   ®代表包含卜2或3個獨立選自Q、Nw中的雜原 子之稠合5或6員雜芳基，其餘環原子為碳，其中， 該稠合之雜芳基經〇至3個獨立選自下列之取代基 取代：胺基、羥基、Ci-a烷基、Ci-C6羥基烷基、（c3—C7 環烷基）C〇-C2烷基、CrC6鹵烷基、CrC6烷氧基、c2-C6 烷基醚、Cl-C6烧醯氧基、Ci-C6烧基石黃酿基胺基、(^一(：6 烷酸基胺基與單或二（Ci-C6烷基）胺基； Ar為本基或5或6員雜芳基，其分別經〇至4個獨立 選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、胺基、硝基、 Cl - Ce烧基、C2 - C6烯基、C2 - C6炔基、Ci-Ce鹵烧基、 Ci-Ce經基烧基、Ci-Ce烧氧基、Ci-Ce鹵烧氧基、（C3-C? 環烧基）Cg-C4烧基與單或二（Ci-C6烧基）胺基； X 為Ci-C2伸烧基，其中，各碳原子經〇、1或2個獨 立選自下列之取代基取代：甲基、乙基與可共同形 成C3-C5環烷基之取代基；以使其中至少一個碳原子 經取代；及 Y 為二氟曱基或三氟曱基。 2·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或水合物，其 108 94085 200819454 中，該化合物如下式：

   或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中： 01代表包含1、2成3個3® fr、$ 6 n M t ^ d個獨立遠自ο、N與s中的雜原 子之稠合5或6員雜芳基，其餘環原子為碳，其中， 該稠口雜芳基經0至3個或〇至2個獨立選自下列 之取代基取代：胺基、羥基、。-C6烷基、Cl—C6羥基 烧:（C3 C?環燒基）C〇-C2 烧基、Cl-Cell 燒基、CrCe 烷氧基、C2-Ce烷基醚' Cl-C6烷醯氧基、Ce烷基 磺醯基胺基、Ci-c6烷醯基胺基與單或二（Ci〜C6烷基） 胺基； w為N或CH，其為視需要經匕所代表之取代基取代； 及 Ri代表0至3個獨立選自下列之取代基：崮素、氰基、 胺基硝基、Ci-C6烧基、C2-C6烯基、C2~C6块基、 CrC6 s烷基、Cl—Ce羥基烷基、Cl—Ce烷氧基、Cl—C6 4烧氧基、（CrC7環烧基）C〇-C4烧基與單或二（匕一匕 烷基）胺基。 •如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽或水合物， 其中： @1為經0至2個獨立選自下列之取代基取代之5員雜 方基· Ci - C4烧基、（C3 - C5環炫基）C〇-C2烧基與C1-C4鹵 109 94085 200819454 烷基。 4·如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽或水合物，其 中： 、Ο Ρ % W為R’2 、r2 或，其中，R2為氫、CrC4烷基、 Ci - C4鹵烧基或（C3 - Cs環烧基）Cg - C2烧基。 5·如申請專利範圍第丨或2項之化合物或其鹽或水合物， r 其中，@為經〇至3個獨立選自下列之取代基取代之 6員雜芳基：羥基、Ci—Ce烷基、（C3 —C7環烷基）c。—〇烷 基、CK6鹵烷基、（：!-c6經基烷基、Ci-Ce烷氧基、單（Ci-Ce 烷基）胺基、Ci-C6烷醯基胺基或Cl-C6烷基磺醯基胺基。 6·如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽或水合物，其 N 中’ @為，其中，I代表1至3個獨立選自下 列之取代基：羥基、匕-山烷基、（C3-C5環烷基）C〇-C2烷 ^ 基、匕-C4鹵烷基、Cl-C4羥基烷基、Ci-C4烷氧基、單（Ci-C4 烷基）胺基、Cl-C4烷醯基胺基或Ci-Cd烷基磺醯基胺基。 7·如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其鹽或 水合物，其中，h代表1至3個獨立選自下列之取代基： _素、氰基、Ci-C4烷基與Ci-C4鹵烷基。 如申请專利範圍第7項之化合物或其鹽或水合物，其 中’ 一個由Ri代表之取代基為位於對位之鹵素或氰基。 9 ·如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其鹽或 水合物，其中，h代表僅一個取代基。 110 94085 200819454 • 1〇.如申請專利範圍第8項之化合物或其鹽或水合物，其 中’該化合物如下式··

   其中： R2為氫、Cl-c4烷基、CrC4鹵烷基或C3 - c5環烷基； L為鹵素、氰基、Ci-C4烷基或C!-C4鹵烷基；與 L代表1至2個獨立選自下列之取代基：G-C4烷基、 (C3-C5環烷基）C〇-C2烷基與Cl-C4鹵烷基。 11 ·如申請專利範圍第1至1 〇項中任一項之化合物或其鹽 或水合物，其中，X為一CH(R5)-、-CH2-CH(R5)-或 - CH(R〇-CH2-，其中，r5為曱基或乙基。 12 ·如申晴專利範圍第1至1 〇項中任一項之化合物或其鹽 或水合物，其中，X 為一CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-、 -CH(CH3M：H2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2、-CH(CH0-CH(CH3)-、-CH(CH3)2-CH(CH3)-、 - CH(CH3)-CH(CH3)2-或-CH(CH3)2-CH(CH3)2-。 111 94085 200819454

   13·如申請專利範圍 中，該化合物如 第12項之化合物或其鹽或水合物 下式： 其

   14·如申請專利範圍第12項之化合物或其鹽或水合物，其 中’該化合物如下式：

   15.如申請專利範圍第！至1〇項中任一項之化合物或其鹽 或水合物，其中，該化合物如下式： 意

   94085 112 200819454

   16.如申請專利範圍第1至項中任 或水合物，其中，Y為三氟曱基。 一項之化合物或其鹽

   / \ π.如申請專利範圍第16項之化合物或其鹽或水合物，i 中，該化合物如下式： /、

   18·如申請專利範圍第16項之化合物或其鹽或水合物，其 中’該化合物如下式· 113 94085 200819454

   19.如申請專利範圍第16項之化合物或其鹽或水合物，其 中，該化合物如下式：

   114 94085 200819454

   20.如申請專利範圍第16項之化合物或其鹽或水合物，其 中，該化合物如下式：

   115 94085 200819454 或水合物，其中，Rs為鹵素或CN。 , 22

   ( •如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或水合物，其 中’該化合物為： (s)-l-（4-氯苯基）一9一甲基一2-(3, 3, 3-三氟-2-甲基丙 基）—丨及―嘌呤-6(9丑)-酮； (S)-1 -（4-氯苯基）一9一曱基-2-（4, 4, 4-三氟-2 -甲基丁 基）-lF嘌呤—6(9丑)—酮； 卜（4»氯苯基）一9一（2, 2, 2-三氟乙基）一2-(3, 3, 3_三氟 - 2-甲基丙基）一 ι，9-二氫一 6H-嘌呤—6-酮； 1 -（4-氯苯基）—9 —(2, 2, 2-三氟乙基）—2-(4, 4, 4-三氟 - 2-甲基丁基）—u一二氳—6H 一嘌呤—6 一酮； 1 -（4-氯苯基）—9-(2,2,2-三氟乙基）—2-(4,4,4-三氟 3-甲基丁基）-i，9-二氫-611-17票呤一6-顯j ; 1 -（4-氯苯基）-9 —(2, 2-二氟乙基）—2-(3, 3, 3-三氟-2- 曱基丙基）-1，9-二氳-6H-嘌呤-6-酮； 1一（4-氣本基）—9-(2，2-二 It 乙基）—2-(4, 4, 4-三氟-2-甲基丁基）-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮； 1 -（4-氣苯基）—9-（2, 2-二氟乙基）—2-(4, 4, 4-三氟-3- 甲基丁基）-1，9-二氳-6H-嗓呤ϋ同； 卜（4-氯苯基）一9 —環丙基-2-（4, 4, 4-三氟一2-甲基丁基） 一1，9~~二氮- 6Η-嗓吟-6 -酉同； 1 -（4-氯苯基）—9-乙基-2-（3, 3, 3-三氟一2一曱基丙基） -1，9-二氫-6Η-嘌呤-6-酮； 1-（4-氯苯基）一9-乙基-2-(4, 4, 三氟一2一甲基丁基） 94085 116 200819454 -1，9 -二氮-6H - 令-6-酉同； 1 -（4-氯苯基）-9-乙基-2-(4, 4, 4-三氟-3-甲基丁基） -1,9 -二氫-6Η-17票呤-6 -酮； 1-（4-氯苯基）- 9 -曱基-2-（3，3，3-三氟-2 -曱基丙基） -1，9 -二氮-6Η -嗓 σ令-6-嗣； 1 -（4 -氯苯基）- 9 -甲基-2 -（4, 4, 4-三氟-2，2-二曱基丁 基）-111-17票吟-6(9Η)-酮； 1 -（4 -氣苯基）- 9-曱基-2-（4, 4, 4-三氟-2 -甲基丁基） -1，9 -二氮- 6Η -嗓吟-6 - S同； 1 -（4 -氯苯基）-9 -曱基-2 -（4, 4, 4 -三氟-3 -甲基丁基） -1，9-二氫-6Η-嘌呤-6-酮； 1 -（4-氯苯基）-9-曱基-2-（4,4-二氟丁基）-1丑-嗓呤 - 6 (9 -酉同； 1 -（4-氯苯基）-9-曱基-2-[(2R)-3，3，3-三氟- 2-甲基丙 基]-1,9 -二氮- 6H -嗓吟-6 -嗣； 1 -（4-氯苯基）-9-曱基-2-[(2R)-4，4, 4-三氟-2 -曱基丁 基]-1，9 -二氮-6H -ϋ票吟-6 - S同； 1-（4-氯苯基）-9-甲基-2-[(3R)-4, 4, 4-三氟-3-曱基丁 基]-1，9-二氮-6H-σ票吟-6-S同； 1 -（4-氯苯基）-9-甲基-2-[(3S)-4, 4, 4-三氟-3-曱基丁 基]-1，9 -二氮 _6Η-σ票吟-6 -嗣； 1 -（4-氟苯基）-9-曱基-2-（4, 4, 4-三氟-2-甲基丁基） -1，9 -二氮-6Η -17票吟-6-酉同； 1-（4-氟苯基）-9-曱基-2-（4, 4, 4-三氟-3-曱基丁基） 117 94085 200819454 -1，9 -二氫- 6H-σ票吟 _6-酮； 卜(6-氯吡啶-3-基)-9-乙基_2_(3,3,3_三氟—2_甲基丙 基）-1,9 -二氫- 6H-σ票吟-6 -酉同； 3_(4_氯苯基）-2-(4’4’4-三氟|甲基丁基> 比咬并 [3, 2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 二氟-2-甲基丙基）噻 •氟―2-甲基丙基） ， 氟—2-甲基丁基） ， 氟-3-甲基丁基） ， 氟-2-甲基丙基） 3- (4-氟苯基）- 7-甲基-2-(3,3, 吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 4 - [9 -乙基-6-侧氧基-2-(3, 3, 3-三 -6, 9-二氫-1H-嗓呤-1-基]笨甲腈 氟-2-甲基丁基） 4- [9-乙基-6-側氧基-2-(4, 4, 4-三 -6, 9-二氳-1Η-嘌呤-1-基]笨甲腈 4-[9-乙基-6-側氧基-2-(4, 4, 4-三 -6, 9 -二氫-1Η-嗓呤-1-基]苯甲腈 4-[9-甲基-6-側氧基-2-（3, 3, 3-三 -6, 9-二氬-1Η-嘌呤_1-基]苯甲腈 4-[9-甲基-6-側氧基-2-（4, 4, 4-三 -6, 9 -二氫-1Η-嘌呤-1-基]苯曱腈 4-[9- 甲基-6-侧氧基-2-（4, 4, 4-， -6, 9-二虱-1Η-嗓呤-1-基]苯曱腈； 氟-3-甲基丁基） 6-U-氯苯基 并[5, 4-d]嘧啶—7(6H)-酮； 6-(4-氯苯基）-5_(4,4,4-三氟_3_甲基丁基噻唑 并[5, 4-cf]嘧啶—7(6H)-酮； 7_曱基-3-[4-（三氟曱氧基）苯基]一2__(3,3,3_三氟一2_ 94085 118 200819454 甲基丙基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 9-（2, 2-二氟乙基卜卜（4 一氟笨基）—2 一（4, 4, 4一三說—2一 甲基丁基）-1，9-二氫—6H-嘌呤 -6-酮； 9 (2,2-一 氟乙基）—1-(4 一 氟苯基）—2一（4,4,4-三氟一3 一 甲基丁基）-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮； 9一乙基一卜（4—氟苯基）-2-（3, 3, 3-三氟-2-甲基丙基） 1’9 -一 虱-6H-噪呤-6-酮； 9-乙基-1-(4-氟苯基）一2-（4, 4, 4-三氟-2-甲基丁基） -1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮；或 9-乙基-1-(4-氟苯基）一2-（4, 4, 4-三氟-3-曱基丁基） -一氮-6H -σ票吟-6-酉同。 23·如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或其鹽 或水合物，其中，該化合物於辣椒素受體促效作用之活 體外分析法中沒有可檢測到之促效劑活性。 24·如申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物或其鹽 或水合物，其中，該化合物於辣椒素受體鈣移動性分析 法中之ICw值為1微莫耳或以下。 25·種醫藥組成物，包含至少一種如申請專利範圍第j 至24項中任一項之化合物或其鹽或水合物與生理上可 接受之載劑或賦形劑組合。 26.—種降低細胞辣椒素受體之鈣傳導性之方法，包括使表 現辣椒素受體之細胞與至少—種如f請專利範圍第/ 至24項中任一項之化合物或其鹽或水合物接觸，萨以 降低辣椒素受體之鈣傳導性。 曰 94085 119 200819454 該細胞係於動 該細胞為神經 27·如申請專利範圍第26項之方 ，奢，其中 物活體内接觸。 28·如申請專利範圍第27項之方法，其中 元細胞。 29.如申請專利範圍第27項之方法，其中，該細胞為膀胱 上皮細胞。 1如中請專利範圍第27項之方法’纟中，在接觸期間， 該化合物或其鹽或水合物係存在於該動物之體液中。 31·如申請專利範圍第30項之方法，其中，該化合物或其 鹽或水合物係以濃度為5微莫耳或以下存在於該動物 之血液中。 32. 如申請專利範圍第30項之方法，其中，該化合物或其 鹽或水合物係以濃度為！微莫耳或以下存在於該動物 之血液中。 33. 如申請專利範圍第27項之方法，其中，該動物為人類。 认如申請專利範圍第27項之方法，其中，該化合物係經 口投藥。 35.-種於活體外抑制類香草醇配位體與辣椒素受體之結 合性之方法，該方法包括使辣椒素受體與至少一種如申 $專利範圍第1至24項t任一項之化合物或其鹽或水 '物於足以在了;^測到其抑制類香草醇配位體與辣椒 素受體結合之條件及用量下接觸。 36· —種於患者體内抑制類香草醇配位體與辣椒素受體之 結合性之方法，包括使表現辣椒素受體之細胞與至少一 94085 120 200819454 圍第1至24項中任-項之化合物或其 ^水於^以於活體外可檢測到其抑制類香草醇 配位體與表現選殖之辣椒素受體之細胞結合之用量下 接觸，藉以於患者體内抑制類香草醇配位 受體結合。 I 3:.如申請專利範圍第36項之方法’其中，該患者為人類。 .如申請專利範圍第36項之方法，其中，該化合物或其 Μ或水合物係以濃度為5微莫耳或以下存在於該患者 之血液中。 39.如申請專利範圍第祁項之方法，其中，該化合物或其 息或水合物係以濃度為丨微莫耳或以下存在於該患者 之血液中。 4〇· —種治療患者對辣椒素受體調節作用有反應之病症之 方法包括對该患者投予治療有效量之至少一種如申請 專利範圍第1至24項中任一項之化合物或其鹽或水合 物’藉以減輕該患者之該病症。 41 ·如申請專利範圍第4〇項之方法，其中，該患者遭受（土） 曝露於辣椒素，（ii)因曝露於熱引起之灼傷或刺激， (iii)因曝露於光引起之灼傷或刺激，（iv)因曝露於催 淚氣體、傳染媒介、空氣污染物或胡椒噴霧引起之灼 傷、支氣管收縮或刺激，或（v)因曝露於酸引起之灼傷 或刺激。 4 2 ·如申％專利範圍弟4 〇項之方法，其中，該病症為氣喘 或慢性阻塞性肺病。 121 94085 200819454 43·-種治療患者疼痛之方法’包括對羅患疼痛之患者投予 I 治療有效量之至少-種如申請專利範圍第i至24項中 任一項之化合物或其鹽或水合物，藉以減輕該患者之疼 痛。 、 44.如申請專利範圍帛43項之方法，其中，該化合物或其 鹽或水合物係以濃度為5微莫耳或以下存在於該患者 之血液中。 r45_如申請專利範圍第44項之方法，其中，該化合物或其 鹽或水合物係以濃度為i微莫耳或以下存在於該患者 之血液中。 後如申請專利範圍第43項之方法，其中，該患者羅患神 經性疼痛。 A如申料㈣圍第43項之方法，其中，該疼痛與選自 下列之病症有關：乳房切除手術後疼痛症候群、殘肢疼 痛、幻肢疼痛、口腔神經性疼痛、牙痛、疱疹後神經痛、、 、 糖尿病神經性病變、反射性交感神經失養症、三又神經 ，、骨關節炎、類風濕性關節炎、纖維肌痛、吉蘭 瑞（Guillain-Barre)症候群、感覺異常性股痛、口腔灼 熱，候群、兩側周邊神經性病變、灼痛、神經炎、神經 兀=、神經痛、AiDS相關神經性病變、MS相關神經性 =夂脊柱傷害之相關疼痛、手術相關之疼痛、肌肉骨 骼疼痛、背痛、頭痛、偏頭痛、絞痛、分娩、痔瘡、消 匕不良、沙爾科氏（Charc〇t，s)疼痛、腸脹氣、月經、 癌症、曝露到毒液、腸躁症、發炎性腸道疾病與創傷。 94085 122 200819454 48. 如申請專利範圍第43 49. —種治療窜者之搔底/之方法，其中，該患者為人類。 旦夕」 方法，包括對患者投予治療有效 里之如申晴專利範圍第 其鹽或水合物，，以心 項之化合物或 物猎以減輕該患者之搔癢。 5 0 · —種治療患者之咳漱戎 5 療有兮-夕l由主&打 方法，包括對患者投予治 f有效！之如申請專利範圍第1至24項中任—項之化 s物或其鹽或水合物葬 、 ,,#、 初猎以減輕該患者之咳嗽或打嗝。 治療患者之尿失禁或膀胱過動症之方法，包括對患 投予治療有效量之如申請專利範圍第1至24項中: =之化合物或其鹽或水合物’藉以減輕該患者之尿失 禁或膀胱過動症。 52. :種^療患者之停經症狀之方法，包括對患者投予治療 效篁之如申請專利範圍第1至24項中任-項之化合 物或其鹽或水合物，藉以減輕該患者之停經症狀。 53. -種促，肥胖患者降低體重之方法，包括對患者投予治 療有效量之如申請專利範圍第1至24項中任一項之化 合物或其鹽或水合物，藉以促進該患者降低體重。 54. 如申請專利範圍第丨項之化合料其鹽或水合物，其 中’該化合物經放射性標記。 55·種測定本κ本中是否存在辣椒素受體之方法，包括下列 步驟： (a)使樣本與如申請專利範圍第1至24項中任一項 之化合物或其鹽或水合物於允許該化合物與辣椒素受 體結合之條件下接觸；及 94085 123 200819454 受 …b= 代表該化合物或其a或水合物與辣椒素χ 度之訊號，藉《敎該樣本中是否含有辣椒 或水合物經放射性標記且其中該檢測步 56.:::專圍第54項之方法，其中，該化合物或其 步 驟包含下列 ⑴：離未結合之化合物與已結合之化合物;及 化合物M。欢〆則該樣本中是否存在已結合之放射性標記 57. —種包裝之醫藥製劑，包括： (a) 位於容器中之如申杜 組成物；及 如申响專利範圍第24項之醫藥 (b) 指示該組成物用於治療疼痛之說明書。 58· —種包裝之醫藥製劑，包括： (a) 位於容器中之如由& έθ , . η 如申㉖專利範圍第24項之醫藥 組成物；及 (b) 指示該組成物用 rq , ^ g — 用於>σ療咳嗽或打嗝之說明書。 59. —種包裝之醫樂製劑，包括· (a) 位於容器中之‘由& 士 如申睛專利範圍第24項之醫藥 組成物；及 (b) 指示該組成物 奶用於治療肥胖之說明書。 6 0 · —種包裝之醫藥製劑，包括· (a)位於容器中之‘士 έΒ ^ #申請專利範圍第24項之醫藥 組成物，及 94085 124 200819454 > (b)指示該組成物用於治療尿失1¾膀胱過動症之 | 說明書。 61. 一種如中請專利範圍第1至24項中任—項之化合物或 f鹽或水合物之用途，係用於製造治療對辣椒素受體調 郎作用有反應之病症之藥劑。 62. 如申請專利範圍第61項之用途，其中，該病症為疼痛； 氣喘；慢性阻塞性肺病；咳嗽；打嗝；肥胖；尿失禁； 膀胱過動症；停經症狀；曝露於辣椒素；因曝露於:引 1 起之灼傷或刺激；因曝露於光引起之灼傷或刺激；因曝 露於催淚氣體、傳染媒介、空氣污染物或胡椒噴霧引起 之灼傷、支氣管收縮或刺激；或因曝露於酸引起之灼傷 或刺激。 63· —種治療患者之疼痛之方法，包括對罹患疼痛之患者投 予治療有效量之含（i)至少一種如申請專利範圍第i至 24項中任一項之化合物或其鹽或水合物與（丨丨）布洛芬 ， （ibuprofen)之組合，藉以減輕該患者之疼痛。 94085 125 i 200819454 七、指定代表圖：無 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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