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JP2008515988A - 置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体 - Google Patents

置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体 Download PDF

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Abstract

式Ｉの置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体を提供する。 このような化合物は、インビトロ又はインビボにおいて特定の受容体活性を調節するために使用できるリガンドであり、ヒト、ペット動物及び家畜における病的な受容体活性に伴う疾患の治療に特に有用である。このような化合物用いた医薬組成物及び方法がこのような疾患を治療するために提供され、そしてこのようなリガンドを受容体の局在化検討のために用いる方法が提供される。

Description

本発明は一般に、有用な薬理学的特性を有する置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体に関する。本発明は更に、カプサイシン受容体の活性化に関連する疾患を治療するために、カプサイシン受容体に結合するその他の薬剤を同定するために、そしてカプサイシン受容体の検出及び局在化のためのプローブとして、当該化合物を使用することに関する。
疼痛知覚、又は痛覚（侵害受容）には、「侵害受容体」という特化した知覚神経群の末梢ターミナルが介在している。多岐に亘る物理的及び化学的な刺激は、哺乳動物のこのような神経を活性化させるものであり、潜在的に有害な刺激の認知へとつながる。しかしながら、侵害受容体の不適切な又は過剰な活性化は、衰弱性の急性又は慢性の疼痛を生じさせる。
神経性疼痛は、刺激がなくても疼痛シグナルの伝達を生じ、主として神経系の損傷に起因している。ほとんどの場合、このような疼痛は末梢系の初期損傷（例えば、直接の損傷又は全身性疾患を介して）後の末梢及び中枢神経系の鋭敏化によって生じるものと考えられている。神経性疼痛は、一般にその強さにより、灼熱痛（burning）、疼くような痛み（shooting）及び強烈な間断のない（unrelenting）痛みであり、時には、その誘引となった初期の損傷又は病気を凌ぐほどのものである。
既存の神経性疼痛の治療法は、ほとんどが効果がない。モルヒネのような麻薬は強力な鎮痛薬であるが、その実用性は、身体的嗜癖、退薬性のような、更には呼吸障害、情緒変調、並びに付随性便秘、悪心、嘔吐、及び内分泌及び自律神経系の変化に伴う腸運動の低下のような、副作用のために限定されている。更に、神経性疼痛は従来のオピオイド鎮痛薬による治療に対して多くの場合は反応しないか又は部分的に反応するのみである。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート拮抗薬ケタミン又はアルファ（２）−アドレナリン作動薬クロニジンを用いる治療法は、急性又は慢性の疼痛を緩和することができ、オピオイド消費の減少を可能にするが、これらの薬剤は副作用のために症状を悪化させる場合がある。
カプサイシンを用いる局所療法が、神経性疼痛を含む慢性及び急性疼痛の治療に用いられている。カプサイシンはなす科（辛いチリ・ペパーを含む）植物から得られる刺激的な物質であり、痛みに介在するとされる小さな直径を有する求心性神経線維（Ａ−デルタ及びＣ繊維）上で特異的に作用するものとされている。カプサイシンに対する応答は、末梢組織の侵害受容体の持続的な活性化に続いて、１つ又はそれ以上の刺激に対して次第に末梢の侵害受容体が脱感作されるものと特徴付けられている。動物を用いた研究により、カプサイシンは、カルシウム及びナトリウムに対してカチオン選択性チャネルを開くことにより、Ｃ繊維膜の脱分極化を誘発するものと思われる。
同様の応答が、バニロイド部位を共通にするカプサイシンの構造的な類縁体によっても引き起こされる。そのような類縁体の１つは、ユーホルビア（Euphorbia）植物の天然生成物であるレシニフェラトキシン（resiniferatoxin：ＲＴＸ）である。バニロイド受容体（ＶＲ）という用語は、カプサイシン及びこれに関連する刺激性物質の神経膜認識部位を表すために造られた用語である。カプサイシンの応答はその他の類縁体、カプサゼピンによって競合的に阻害され（従って拮抗され）、また非選択的カチオンチャネルブロッカー、ルテニウムレッドによっても阻害される。これらの拮抗薬は中等度以下の親和性で（一般に１４０μＭ以上のＫｉ値で）ＶＲと結合する。
ラット及びヒトのバニロイド受容体は、脊髄後根神経節細胞（dorsal root ganglion cells）からクローン化されている。最初に同定されたバニロイド受容体の型は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）として知られているが、「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、哺乳動物の同属体のものと同様にラット及び／又はヒトのこの型の受容体を意味するもので、本明細書では同義的に用いられる。痛覚におけるＶＲ１の役割は、バニロイドが誘発する疼痛症状を示さず、熱及び炎症に対して応答障害を示す、当該受容体が欠如しているマウスを用いて確認された。ＶＲ１は、高温、低ｐＨ及びカプサイシン受容体作動薬に応答して、チャネルを開く閾値が低くなる、非選択的なカチオンチャネルである。カプサイシン受容体チャンネルの開放は、一般に、この受容体を発現している神経細胞及び隣接する神経細胞からの炎症ペプチドの放出に引き続いて起こり、疼痛応答を増強させる。カプサイシンによる初期活性化の後に、カプサイシン受容体は、ｃＡＭＰ依存プロテインキナーゼによるリン酸化によって急速に脱感作を受ける。
末梢組織の侵害受容体を脱感作するこれらの能力により、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物は局所麻酔薬として使用されている。しかしながら、作動薬の投与自体が灼熱痛を引き起こす場合があるため、治療への使用が制限されている。
最近、非バニロイド化合物を含むＶＲ１拮抗薬も疼痛の治療に有用であることが報告されている（例えば、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ０２／０８２２１号、同第ＷＯ０３／０６２２０９号、同ＷＯ０４／０５４５８２号、同ＷＯ０４／０５５０３号ＷＯ０４／０５５００４号、同ＷＯ０４／０５６７７４号、同ＷＯ０５／００７６４６号、同ＷＯ０５／００７６４８号。同ＷＯ０５／００７６５２号、同ＷＯ０５／００９９７７号、同ＷＯ０５／００９９８０号及び同ＷＯ０５／００９９８２号公報を参照されたい）。
従って、ＶＲ１と相互に作用するが、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物のように初期疼痛を誘発しない化合物が、神経性疼痛、更にはカプサイシン受容体調節に応答するその他の疾患を含む、慢性及び急性の疼痛の治療には望ましい。本発明はこの要求を満たし、更に関連する効果を提供するものである。
（発明の要約）
本発明は、式Ｉの置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体、更にこのような化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2008515988
式Ｉにおいて、
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、窒素又は置換されていてもよい炭素（例えば、ＣＲ１）であり；ある特定の態様においては、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＨであり；更なる態様においては、Ｙ及びＺのうちの少なくとも１つはＮであり（すなわち、ＹがＮであり、ＺがＮであるか、又はＹとＺの両方がＮである）；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２は、
（ｉ）水素、ハロゲン又はシアノであるか；
（ｉｉ）式：−Ｒｃ−Ｍ−Ｒｄ−Ｒｙの基であるか；又は
（式中、
Ｒｃは、Ｃ０−Ｃ３アルキレン、又はＲｙ又はＲｚと結合して、置換されていてもよい、そして好ましくはＲｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、４〜１０員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｍは、存在しないか、又は単共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）又はＮ（Ｒｚ）であり、Ｒｃが単共有結合（つまり、Ｃ０アルキレン）の場合には、ＭはＮ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏではなく；
Ｒｄは、存在しないか、単共有結合、又は置換されていてもよい、そして好ましくはＲｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ８アルキレンであり；そして
Ｒｙ及びＲｚは、もし存在するなら、
（ａ）それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、４〜１０員の炭素環若しくは複素環、又はＲｃと結合して４〜１０員の炭素環若しくは複素環を形成し（ここにおいて、水素ではないＲｙ及びＲｚの各々は、置換されていてもよい、そして好ましくはＲｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている）；又は
（ｂ）一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくはＲｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている４〜１０員の炭素環又は複素環を形成する）
（ｉｉｉ）Ｒ７と一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくはオキソ及びＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている縮合した５〜７員の環を形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、若しくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるか、又はＲ２と一緒になって、縮合した置換されていてもよい環を形成し；
Ａｒ１は、フェニル又は６員の複素環であって、フェニル又は６員の複素環の各々が、
（ｉ）結合点に対してメタ又はパラにある１個の環員炭素原子が（好ましくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ及び式：ＬＲａの基から選ばれる１個の置換基で）置換されており、そして
（ｉｉ）その他の何れかの環員炭素原子が、置換されていてもよく、好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ及び式：ＬＲａの基から、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の更なる置換基で置換されていてもよく；
Ａｒ２は、各々が置換されていてもよく、そして好ましくはオキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ及び式：ＬＲａの基から、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、６〜１０員のアリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｌは、単共有結合、Ｏ，Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｗ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここにおいて、
ｍは、０、１及び２から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒｘは、水素、、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルから、それぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒｗは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）；
Ｒａは、
（ｉ）水素（但し、Ｌが単共有結合の場合は、Ｒａは水素ではない）；及び
（ｉｉ）置換されていてもよく、そして好ましくはＲｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ並びに（３〜１０員のヘテロシクロ）Ｃ０−Ｃ６アルキル；から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒｂは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４、アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、（３〜７員の炭素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル及び（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる。
ある特定の態様においては、Ｙ及びＺの両方がＮであるならば、Ｒ２はＮＨ２ではない。
ある特定の態様において、本発明の置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体はＶＲ１調節剤であり、カプサイシン受容体の結合試験において、１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＫｉ値を示し、及び／又はカプサイシン受容体作動薬若しくは拮抗薬活性のインビトロ測定試験において、１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＥＣ５０値又はＩＣ５０値を有している。
ある特定の態様において、このようなＶＲ１調節剤は、ＶＲ１拮抗薬であり、そしてカプサイシン受容体活性化のインビトロ試験（例えば、本明細書の実施例６の試験）において、ＩＣ５０値に等しい、ＩＣ５０値の１０倍又はＩＣ５０値１００倍の濃度で、検出可能な程の作動活性を示さない。
ある特定の態様において、本明細書で記載されているような化合物は、検出可能な標識（例えば、放射性標識又は蛍光結合）で標識されている。
その他の態様では、本発明は更に本明細書で記載されているような置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体の少なくとも１つを、生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物を提供する。
更なる態様において、カプサイシン受容体を発現している細胞（例えば、中枢神経系及び／又は末梢神経節、尿路上皮、又は肺のような、神経細胞）を本明細書に記載されているような、少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量と接触させることからなる、細胞カプサイシン受容体のカルシウム伝導度を減少させる方法を提供する。このような接触はインビボ又はインビトロで実施してもよく、そして一般にインビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１への結合を変化させるのに十分なＶＲ１調節剤濃度（実施例５に示される試験を用いて）、及び／又はＶＲ１介在のシグナル伝達（実施例６に示される試験を用いて）を用いて実施される。
バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を阻害する方法も更に提供される。このような態様においては、この阻害がインビトロで行われる。このような方法は、カプサイシン受容体を、バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を検出可能な程阻害する条件下及び量又は濃度の、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤と接触させることを包含する。その他のこのような態様によると、カプサイシン受容体は患者の体内にある。このような方法は、患者体内のカプサイシン受容体を発現している細胞を、インビトロでバニロイドリガンドのクローンのカプサイシン受容体を発現する細胞との結合を検出可能な程阻害するのに十分な量又は濃度の、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤と接触させることを包含する。
本発明は更に、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を、患者に投与することからなる、患者のカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。
その他の態様において、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を、疼痛に罹っている（又は罹りやすい）患者に投与することからなる、患者の疼痛を治療する方法を提供する。
痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりの１つ又はそれ以上に罹っている（又は罹りやすい）患者に、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を投与することからなる、患者における痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりを治療する方法が、更に提供される。
本発明は更に、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を、肥満患者に投与することからなる、肥満患者の減量を促進する方法を提供する。
（ａ）当該化合物がカプサイシン受容体と結合できる条件下に、本明細書に記載のような標識された化合物を、カプサイシン受容体と接触させて、これにより結合した標識の化合物を生成すること；
（ｂ）テスト薬剤の非存在下の、結合した標識の化合物に相当するシグナルを検出すること；
（ｃ）結合した標識の化合物をテスト薬剤と接触させること；
（ｄ）テスト薬剤の存在下の、結合した標識の化合物の量に相当するシグナルを検出すること；そして
（ｅ）工程（ｂ）で検出されるシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出されるシグナルの減少を測定すること；
からなる、カプサイシン受容体に結合する薬剤を同定するための方法を更に提供する。
更なる態様によれば、本発明は、（ａ）当該化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件で、サンプルを本明細書に記載されているような化合物と接触させること；そして（ｂ）当該化合物がカプサイシン受容体と結合するレベルを検出すること；からなる、サンプル中に於けるカプサイシン受容体の有無を決定する方法を提供する。
本発明はまた、（ａ）容器中の本明細書に記載されているような医薬組成物；及び（ｂ）疼痛、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり及び／又は肥満のような、カプサイシン受容体調節の応答に関連する１つ又はそれ以上の疾患の治療に、当該化合物を使用するための使用説明書を含有してなる、包装された医薬組成物を提供する。
更に別な態様によれば、本発明は中間体を含め、本明細書に開示されている化合物の製造方法を提供する。
本発明のこれら及びその他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明瞭となるであろう。
（発明の詳細な説明）
上で述べたように、本発明は置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体を提供する。ある特定の態様によれば、このような化合物は、インビトロ又はインビボでカプサイシン受容体の活性を調節するために様々な状況下で使用できる。
（用語）
化合物は一般に、本明細書には標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定される以外は、全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。更に、炭素−炭素２重結合を有する化合物は、Ｚ体及びＥ体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の形態で存在する化合物においては、表示されている化合物は一つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の形態を含むように意図されている。本明細書では、ある特定の化合物は、可変基（例えば、Ｚ、Ｒ１、Ａｒ１）を含む一般式を用いて記載されている。そのような式の可変基のそれぞれは、特に定められていない限り、その他の可変基からそれぞれ独立して定義されており、式中に１回以上現れる何れの可変基も、その都度それぞれ独立して定義される。
本明細書で用いられる「置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体」という用語は、式Ｉで表される全ての化合物、更に本明細書で提供されるその他の式の化合物（エナンチオマー、ラセミ体及び立体異性体を包含する）及びこのような化合物の薬学的に許容される塩をも包含する。
例えば、キノリン−４−イルアミン類、[１，８]ナフチリジン−４−イルアミン類、[１，５]ナフチリジン−４−イルアミン類、及びピリド[２，３−ｂ]ピラジン−８−イルアミン類である化合物が、置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体の定義に包含される。
化合物の「薬学的に許容される塩」は、化合物の酸又は塩基の塩形態であり、この塩形態は、過度な毒性及び発ガン性がなく、そして好ましくは、刺激、アレルギー反応又はその他の問題若しくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適していると、当該技術分野で一般に認められているものである。このような塩は、アミンのような塩基残基の無機及び有機酸塩を、更にカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬学的な塩は、これらに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは、０〜４である）等のような酸の塩を包含する。同様に薬学的に許容されるカチオンは、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者は、本発明で提供される化合物のための更なる薬学的に許容される塩が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの「The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2005)」に記載されているものを包含していることを認識するであろう。一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物から慣用の化学的方法の何れかにより合成することができる。つまり、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を、水、有機溶媒又はこれらの混合物中で化学量論的な量の適当な塩又は酸と反応させることによって製造でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
式Ｉで表される化合物の各々は、水和物、溶媒和物又は非共有結合錯体の形態とすることができるが、必ずしも必要というわけではない。更に、各種の結晶形及び多形体は、本発明の範囲内である。式Ｉの化合物のプロドラッグも本明細書で提供される。
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造的な要求を完全に充たすものではないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、本明細書に示される式Ｉ又はその他の式で表される化合物を生成するものである。例えば、プロドラッグは本発明の化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミン又はチオール基を形成する、ヒドロキシ、アミン又はチオール基と任意の基とが結合する化合物を包含している。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、リン酸及び安息香酸の誘導体を包含する。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾体がインビボで開裂して親化合物になるような方法で、修飾することによって調製することができる。
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル及び３−メチルペンチルのような、１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び１〜４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する基を包含する。
「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキルを示し；「Ｃ０−Ｃ６アルキル」は単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；「Ｃ０−Ｃ８アルキル」は単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１つのヒドロキシ置換基で置換されているアルキル基を示す。
同様に、Ｃ１−Ｃ３カルボキシアルキルは、少なくとも１つが−ＣＯＯＨで置換されている、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示す。好ましくは、このような基の厳密に１つの炭素原子が、−ＣＯＯＨで置換されている。
「アルキレン」は、上で定義されるような２個の結合手のアルキル基を示す。Ｃ０−Ｃ３アルキレンは、単共有結合又は１、２又は３個の炭素原子を有するアルキレン基であり；そして、Ｃ１−Ｃ６アルキレンは、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基である。
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和の炭素−炭素の二重結合が存在する、直鎖又は分枝鎖のアルケン基である。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ４アルケニル基を包含する。
「アルキニル」は、１つ又はそれ以上の不飽和の炭素−炭素結合を有し、それらの少なくとも１つは三重結合である、直鎖又は分枝鎖のアルキン基を示す。アルキニル基は、それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基を包含する。
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、及びシクロヘキセニルのようなこれらの部分飽和変異体のような、全ての環員が炭素である、１つ又はそれ以上の飽和及び／又は部分飽和の環を含有する基である。シクロアルキル基は、芳香族環及び複素環を包含しない。ある特定のシクロアルキル基は、３〜８の環員原子を有し、全てが炭素である単環を含む、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。「（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ６アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合するＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である。
本明細書で用いられる「アルコキシ」は、酸素結合を介して結合している上記のようなアルキル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ１〜６個又は１〜４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシが、具体的なアルコキシ基である。
同様に、「アルキルチオ」は、硫黄結合を介して結合している上記のようなアルキル基を示す。
本明細書で用いられる「オキソ」という用語は、ケト基（Ｃ＝Ｏ）を示す。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ２−の−Ｃ＝Ｏ−への変換をもたらす。芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ−の−Ｃ＝Ｏ−への変換及び芳香性の喪失をもたらす。
「アルカノイル」という用語は、炭素原子が直鎖又は分枝鎖状にアルキル配列していて、ケト基の炭素を介して結合する、アシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を示す。アルカノイル基は、指示された数の炭素原子を有し、ケト基の炭素がその数えられた炭素原子の数に含まれる。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、式：−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３を有するアセチル基である。アルカノイル基は、例えば、それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルカノイル基を包含する。「Ｃ１アルカノイル」は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈを示し、（Ｃ２−Ｃ８アルカノイルと共に）「Ｃ１−Ｃ８アルカノイル」という用語によって包含される。
「アルカノン」は、炭素原子が直鎖又は分枝鎖状にアルキル配列しているケトン基である。「Ｃ３−Ｃ８アルカノン」、「Ｃ３−Ｃ６アルカノン」及び「Ｃ３−Ｃ４アルカノン」は、それぞれ３〜８個、６個又は４個の炭素原子を有するアルカノン基を示す。Ｃ３アルカノン基は、構造：−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有する。
同様に、「アルキルエーテル」は、直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基を示す（すなわち、アルコキシ基で置換されているアルキル基）。アルキルエーテル基は、それぞれ２〜８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ４アルキルエーテル基を包含する。Ｃ２アルキルエーテル基は、構造：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。
「アルコキシカルボニル」という語は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）結合を介して結合しているアルコキシ基（すなわち、一般構造：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を示す。アルコキシカルボニル基は、その基のアルキル部にそれぞれ１〜８個、６個又は４個の炭素原子を有する（すなわち、ケト結合の炭素は指示された炭素数に含まれない）、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６及びＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基を包含する。「Ｃ１アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を示し、Ｃ３アルコキシカルボニルは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）（ＣＨ３）２を示す。
本明細書で用いられる「アルカノイルオキシ」は、酸素結合を介して結合しているアルカノイル基（すなわち、一般構造：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を示す。アルカノイルオキシ基は、それぞれ２〜８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシ基を包含する。例えば、「Ｃ２アルカノイルオキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を示す。
同様に、本明細書で用いられる「アルカノイルアミノ」は、窒素結合を介して結合しているアルカノイル基（すなわち、一般構造：−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を示し、Ｒは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。アルカノイルアミノ基は、それぞれ２〜８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基を包含する。
「アルキルスルホニル」は、式：−（ＳＯ２）−アルキルの基を示し、ここでは硫黄原子が結合点である。アルキルスルホニル基は、それぞれ１〜６個又は１〜４個の炭素原子を有するＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基を包含する。「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル」は、１〜４個の炭素原子を有して、少なくとも１個のハロゲンで置換されているアルキルスルホニル基（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）である。
「アルキルアミノ」は、一般構造：−ＮＨ−アルキル又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する２級又は３級アミンを示し、ここにおいて、アルキルの各々は、アルキル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル基から、それぞれ独立して選ばれる。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基を包含し、ここにおいて、Ｃ１−Ｃ８アルキルアルキル基の各々は同一でも異なっていてもよく、更にモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基も包含する。
「アルキルアミノアルキル」は、アルキレン基を介して結合しているアルキルアミノ基（すなわち、一般構造：−アルキレン−ＮＨ−アルキル又は−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を示し、アルキルの各々はアルキル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル基から、それぞれ独立して選ばれる。アルキルアミノアルキル基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキルを包含する。
「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を介して結合しているモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示す。
以下は代表的アルキルアミノアルキル基である。
Figure 2008515988
「アルキルアミノ」及び「アルキルアミノアルキル」中で用いられている「アルキル」の定義は、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル基（例えば（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ６アルキル）を包含しているので、その他全てのアルキル含有基で用いられている「アルキル」の定義と異なっていることは明瞭であろう。
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を示す。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル」は、式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２を示し、カルボニルが結合点であり、一方のＲがＣ１−Ｃ６アルキルで、他方のＲが水素又は独立して選ばれるＣ１−Ｃ６アルキルである。
「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニル」という用語は、式：−（ＳＯ２）−Ｎ（Ｒ）２の基を示し、硫黄原子が結合点であり、一方のＲがＣ１−Ｃ８アルキルで、他方のＲが水素又は独立して選ばれるＣ１−Ｃ８アルキルである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
「ハロアルキル」は、それぞれ独立して選ばれる１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されている、アルキル基（例えば、「Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル」基は、１〜８個の炭素原子を有し、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」基は、１〜６個の炭素原子を有する）である。ハロアルキル基の例は、これらに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチル；及び１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルを包含する。代表的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合している、上で定義したハロアルキル基を示す。「Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ」基は、１〜８個の炭素原子を有する。
２つの文字又は記号の間にない、ダッシュ（「−」）は、置換基の結合位置を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
「炭素環」又は「炭素環基」は、全てが炭素−炭素結合で形成されている環（本明細書では炭素環として示す）を少なくとも１つ含有しており、複素環を含んでいない。特定する以外は、炭素環基中の炭素環の各々は、それぞれ独立して飽和、部分飽和又は芳香族であってもよく、指示されているように置換されていてもよい。炭素環は一般に、１〜３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し；ある特定の態様における炭素環は、１個の環又は２個の縮合環を有している。通常、環の各々は、３〜８個の環員原子を含み（すなわち、Ｃ３−Ｃ８）；ある特定の態様においては、Ｃ５−Ｃ７環が示されている。縮合、懸吊又はスピロ環からなる炭素環は、通常９〜１４個の環員原子を含んでいる。炭素環のある代表例は、上記のようなシクロアルキルである。その他の炭素環は、アリール（すなわち、１個又はそれ以上の追加の芳香族環及び／又はシクロアルキル環を有するか又は有しない、少なくとも１つの芳香族炭素環を含有している）である。このようなアリール炭素環は、例えば、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル）、フルオレニル、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルを包含する。
本明細書で示されている炭素環は、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル基（すなわち、少なくとも１個の芳香族環を含有している６〜１０員の炭素環基が、単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキレン基で結合している）である。このような基は、例えば、フェニル及びインダニル、更に上記の何れかがＣ１−Ｃ６アルキレン、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキレンを介して結合しているものを包含する。単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基を介して結合しているフェニル基は、フェニルＣ０−Ｃ４アルキルと示される（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル及び２−フェニル−エチル）。
「複素環」又は「複素環基」は、１〜３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し、それらの環の少なくとも１つが複素環（すなわち、１つ又はそれ以上の環員原子が、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選ばれるヘテロ原子で、残りの環員原子が炭素原子である）である。追加の環が、もし存在するならば、複素環又は炭素環であってもよい。一般に、複素環は、１、２、３又は４個のヘテロ原子からなり；ある特定の態様によれば、複素環の各々は、環当り１又は２個のヘテロ原子を有する。複素環の各々は、一般に３〜８個の環員原子を含み（ある特定の態様では、４又は５〜７個の環員原子を有する環）、そして縮合、懸吊又はスピロ環からなる複素環は、一般に９〜１４個の環員原子を含んでいる。ある特定の複素環は、環員原子として硫黄を含有してなり、ある特定の態様においては、この硫黄原子は、ＳＯ又はＳＯ２に酸化されている。複素環は、指示されるような種々の置換基で置換されていてもよい。特定しない限り、複素環は、ヘテロシクロアルキル基（すなわち、環の各々が、飽和又は部分飽和である）又は５〜１０員のヘテロアリール（これは単環式でも二環式であってもよい）又は６員のヘテロアリール（例えば、ピリジル又はピリミジル）のような、ヘテロアリール基（すなわち、基の少なくとも１つの環が、芳香族である）であってもよい。Ｎ−結合の複素環基は、環構成の窒素原子を介して結合している。
複素環基は、例えば、アクリジニル、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズトリアゾリルカルバゾリル、ベンズテトラゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル及び硫黄原子が酸化されたこの変異体、トリアジニル、キサンテニル及び前述のような１〜４個の置換基で置換されている前記のものを包含する。
「複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合している複素環基である。このようなある基は、単共有結合又は１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を介して結合している３〜１０個の環員原子を有する複素環基（例えば、一環式又は二環式基）である（３〜１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル、（５〜１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル、及び（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルを包含する。
「（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１アルカノイル」は、カルボニル基を介して結合している４〜７員のヘテロシクロアルキルである。このような基の一つは、次の式を有している。
Figure 2008515988
ある特定の複素環は、１個の複素環又は２個の縮合、懸吊又はスピロ環を含有し、置換されていてもよい、４〜１０員、５〜１０員、４〜７員又は５〜７員の基である。代表的なヘテロシクロアルキル基は、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４．５]デカ−８−イル、モルホリノ、チオモルホリノ及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを包含し、これらの各々は指示されているように置換されていてもよい。代表的な芳香族複素環は、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、テトラゾリル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルである。
本明細書で用いられる「置換基」は、対象の分子中の原子に共有結合している分子の部分（基）を示す。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは、炭素又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書で検討されているその他の基のような基であってよい。「置換」という用語は、分子構造中の水素原子を上記の置換基で、指定された原子の原子価が過剰にならないように、かつ置換の結果化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特定化でき、生物活性を試験することができる化合物）が得られるように、置き換えることを示す。
「置換されていてもよい」基は、非置換か又は、水素以外のもので１つ又はそれ以上の可能な位置、具体的には１、２、３、４又は５位を、１つ又はそれ以上の適当な基（これは、同一でも異なっていてもよい）で置換されている。置換されていてもよいは、「０〜Ｘ個の置換基で置換されている」（ここにおいて、Ｘは置換可能な最大数である）という語句でも表される。ある特定の置換されていてもよい基は、０〜２、３又は４個のそれぞれ独立して選ばれる置換基で置換されている（すなわち、これらは非置換であるか、又は挙げられている置換基の最大数まで置換されている）。その他の置換されていてもよい基は、少なくとも１個の置換基で置換されている（例えば、１〜２個、３個又は４個のそれぞれ独立して選ばれる置換基で置換されている）。
「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、本明細書ではどちらもバニロイド受容体１型を示す同義語として用いられている。他に特定されない限り、これらの用語は、ラット及びヒトのＶＲ１受容体の両方（例えば、ＧｅｎＢａｎｋの受託番号ＡＦ３２７０６７、ＡＪ２７７０２８及びＮＭ ０１８７２７；特定のヒトＶＲ１のｃＤＮＡ配列表及びそのコードするアミノ酸配列は、米国特許第６，４８２，６１１号に示されている）を含み、更にその他の種で見出されるこれらの同族体をも含む。
「ＶＲ１調節剤」（本明細書では「調節剤」とも示される）は、ＶＲ１活性化及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を調節する化合物である。本明細書で具体的に提供されるＶＲ１調節剤は、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩である。ある好ましいＶＲ１調節剤は、バニロイドではない。ＶＲ１調節剤は、ＶＲ１の作動薬又は拮抗薬であってもよい。ある特定の調節剤は、１マイクロモル未満、好ましくは５００ナノモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＫｉ値でＶＲ１と結合する。ＶＲ１におけるＫｉ値を測定する代表的な試験は、本明細書の実施例５に提供されている。
調節剤は、バニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（例えば、実施例６で提供されている代表的な試験を用いて）を検出可能な程阻害するならば、「拮抗薬」と考えられ；一般に、このような拮抗薬は、ＶＲ１活性化を、実施例６に提供されている試験において、１マイクロモル未満、好ましくは５００ナノモル未満、より好ましくは１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値で阻害する。ＶＲ１拮抗薬は、ニュートラルアンタゴニスト及びインバースアゴニスト（逆作動薬）を包含する。
ＶＲ１の「逆作動薬」は、追加のバニロイドリガンドの非存在下で、ＶＲ１の活性をその基礎活性レベル以下に減少させる化合物である。ＶＲ１の逆作動薬は、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性も阻害でき、及び／又はバニロイドリガンドのＶＲ１との結合も阻害できる。ＶＲ１の基礎活性、更にＶＲ１拮抗薬の存在に因るＶＲ１活性の減少は、実施例６の試験のような、カルシウム非固定化試験により測定できる。
ＶＲ１の「ニュートラルアンタゴニスト」は、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性を阻害するが、この受容体の基礎活性を有意に変化させない（すなわち、バニロイドリガンドの非存在下で行われる実施例６に記載のカルシウム非固定化試験において、ＶＲ１活性の低下が、１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは２％以下、最も好ましくは検出可能な活性低下を示さない）化合物である。ＶＲ１のニュートラルアンタゴニストは、バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを阻害できる。
本発明の「カプサイシン受容体作動薬」又は「ＶＲ１作動薬」は、受容体の活性を基礎活性レベルより上に上昇させる（すなわち、ＶＲ１活性及び／又はＶＲ１介在のシグナル伝達を増強する）化合物である。カプサイシン受容体作動薬の活性は、実施例６で提供されている代表的な試験を用いて同定できる。一般に、このような作動薬は、実施例６で提供されている試験において、１マイクロモル未満、好ましくは５００ナノモル未満、より好ましくは１００ナノモル又は１０ナノモル以下のＥＣ５０値を有する。
「バニロイド」は、隣接する環の炭素原子（この炭素原子のうちの１つは、フェニル環に結合している第３の基が結合している位置とパラ位にある）に結合した２つの酸素原子を有するフェニル環を含有してなる何れかの化合物である。カプサイシンは、代表的なバニロイドである。「バニロイドリガンド」は、１０μＭ以下のＫｉ値（本明細書に記載されているように測定された）でＶＲ１と結合する、バニロイドである。バニロイドリガンドの作動薬は、カプサイシン、オルバニル（olvanil）、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン及びレシニフェラトキシン（resiniferatoxin：ＲＴＸ）を包含する。バニロイドリガンドの拮抗薬は、カプサゼピン及びヨード−レシニフェラトキシンを包含する。
「治療有効量」（又は用量）とは、患者に投与することにより、患者に認識できる程の利点（例えば、治療中の少なくとも１つの疾患を検出可能な程軽減する）をもたらすのに十分な量である。このような軽減は、痛みのような１つ又はそれ以上の症状の緩和を含む、適当な基準によって検出可能である。治療有効量又は用量とは一般に、結果として（血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙液又は尿のような）体液中に、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例５で提供されている試験を用いての測定）及び／又はＶＲ１介在のシグナル伝達（実施例６で提供されている試験を用いての測定）を変化させるのに十分な量である、ある濃度の化合物を存在させることである。この患者に認識できる程の利点は、１回用量の投与後に現れるか、又は投与される化合物の適応に基づく、予め設定された投与計画に従う治療有効用量の繰り返し投与の後に現れるようになることは明らかであろう。
本明細書で用いられる「統計的有意に」とは、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定した、有意性のレベルがｐ＜０．１で対照との差異をもたらすことを意味する。
「患者」とは、本発明の化合物で治療される個人である。患者は、ヒト、更にペット（例えば、イヌ及びネコ）及び家畜のようなその他の動物も包含する。患者は、カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患の１つ又はそれ以上の症状（例えば、疼痛、バニロイドリガンドへの暴露、痒み、尿失禁、過活動膀胱、呼吸器疾患、咳及び／又はしゃっくり）を呈していてもよいし、又はそのような症状を呈していなくてもよい（即ち、治療とは、このような症状の進行のリスクがある患者における、予防的な治療であってもよい）。
（置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体）
上記のように、本発明は、置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体を提供する。ある特定の態様では、このような化合物は、疼痛（例えば、神経性又は末梢神経介在の疼痛）；カプサイシンへの暴露；酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染（例えば、タバコの煙のような）、感染性物質（ウィルス、バクテリア及びイーストを含む）、唐辛子スプレー又は関連する薬剤への暴露；喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；痒み；尿失禁又は過活動膀胱；咳又はしゃっくり；及び／又は肥満の治療を含む、多岐にわたる状況下で使用できるＶＲ１調節剤である。
このような化合物は、インビトロ試験（例えば、受容体活性の試験）において、ＶＲ１の検出及び局在性のためのプローブとして、並びにリガンド結合及びＶＲ１介在のシグナル伝達試験における標準としても使用できる。
式Ｉのある特定の化合物において、Ｒ１の各々は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、水素が好ましい。
代表的な態様においては、ＺがＮであり、そしてＹがＣＨであるか；ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか；Ｙ及びＺの両方がＮであるか；又は、Ｙ及びＺの両方がＣＨである。
ある特定の化合物においては、Ｒ７が水素である。
上記のようにＡｒ１は、置換フェニル又は６員のヘテロアリールである。Ａｒ１の１個の置換基は、結合部位に対してメタ位又はパラ位（例えば、Ａｒ１がフェニルであれば、３、４又は５位であり、又はＡｒ１がピリジン−２−イルであれば、４、５又は６位である）に位置している。
ある特定の態様において、Ａｒ１が１置換であり、その他の態様では、１個又はそれ以上（例えば、１、２又は３個）の追加の置換基が存在する。このような追加の置換基は、その他の環員炭素原子の何れかに位置していてもよく；そして全ての置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、及び式：ＬＲａの基から選ばれることが好ましい。
代表的なＡｒ１基は、例えば以下のものを包含する。
Figure 2008515988
上記式中のＲ８及びＲ９は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、及び式：ＬＲａの基から、それぞれ独立して選ばれる。
ある特定の態様において、Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；及び／又はＲ９が、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ６アルカノイルアミノから選ばれる。
ある特定の態様において、Ｒ９は、
（ａ）ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、並びに０〜２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている４〜７員の複素環から、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又はＣ１−Ｃ６アルコキシであるか；
（ｂ）ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及び０〜２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル複素環から、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、Ｎ−結合の４〜７員の複素環であるか；又は
（ｃ）式：−ＮＲＳ−Ｃｙ（式中のＲＳは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＣｙは、０〜２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルである）で表される基である。
式Ｉのある特定の化合物におけるＡｒ２は、
（ａ）ハロゲン、シアノ、ニトロ及び式：ＬＲａの基（好ましくは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アミノ、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ）；及び
（ｂ）結合して、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、５〜７員の複素環を形成する基；
からそれぞれ独立して選ばれる０〜３個（好ましくは、０、１又は２個）の置換基で置換されている、フェニル又は６員のヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル）である。代表的なこのようなＡｒ２基は、非置換であるか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニルから、それぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている。
本発明のある特定の化合物は、式ＩＩを充たすもの、更にそれらの薬学的に許容される塩である。
Figure 2008515988
式ＩＩにおいて、
Ａは、ＣＨ又はＮである。
Ｂ、Ｄ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ９又はＮであるが、Ｂ、Ｄ及びＥのうちの少なくとも１つは、ＣＲ９である。
Ｒ８は、ハロゲン（例えば、クロロ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである。そして、Ｒ９は、ハロゲン、シアノ、ニトロ及び式：ＬＲａの基から、それぞれ独立して選ばれる。
このようなある特定の化合物において、Ｂ及びＥがＣＨであり、そしてＤがＣＲ９ある。
その他のこのような化合物においては、Ｄ及びＥがＣＨであり、そしてＢがＣＲ９ある。
代表的なＲ９基は、例えば、ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ６アルカノイルアミノを包含する。更なる代表的なＲ９基は、上記の通りである。
ある特定の態様において、本発明の化合物は、式ＩＩａ又は式ＩＩｂを充たし、式中、
Ｑ及びＫは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｊ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１１又はＮであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ及び式：ＬＲａの基から選ばれ；
各々のＲ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ及び式：ＬＲａの基から、それぞれ独立して選ばれ；
残りの可変基は、式ＩＩで示した通りである。
Figure 2008515988
このようなある特定の化合物は、式ＩＩｃ、ＩＩｄ又はＩＩｅを充たし、式中、
Ｒ９は、上記の通りであり；ある特定の態様では、Ｒ９は、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ又はアミノカルボニル；又は
（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ及びＣＯＯＨから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル又はＣ１−Ｃ６アルカノイルアミノであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニルであり；
Ｑ、Ｋ、Ｊ及びＧのうちの、少なくとも１つ、そして２つ以下はＮである。
Figure 2008515988
ある特定の化合物におけるＲ２は、
（ｉ）水素、ヒドロキシ又はハロゲン；又は
（ｉｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル又は（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである。
代表的なＲ２基は、例えば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モルホリニルＣ０−Ｃ２アルキル、ピペラジニルＣ０−Ｃ２アルキル、ピペリジニルＣ０−Ｃ２アルキル、アゼチジニルＣ０−Ｃ２アルキル、ピロリジニルＣ０−Ｃ２アルキル、フェニルＣ０−Ｃ２アルキル及びピリジルＣ０−Ｃ２アルキルを包含する。
ある特定の態様において、Ｒ２は水素である。
ある特定のＲ２基は、本明細書で式：−Ｒｃ−Ｍ−Ｒｄ−Ｒｙを用いて記載され、各々の用語は、他とはそれぞれ独立して選ばれる。
Ｍは、存在しないか、又は単共有結合又は少なくとも１つのヘテロ原子を含有する結合基である。適切なＭ基は、次のものを包含する。
Figure 2008515988
一般に、Ｒｃが単共有結合であるなら、Ｍは、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏではない。
ある特定の態様において、Ｍは存在しないか、又は単共有結合、Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）又はＮ（Ｒｚ）である。
あるこのような態様において、Ｒｚは、Ｒｙと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、５〜７員の炭素環又は複素環を形成する。
式：−Ｒｃ−Ｍ−Ｒｄ−Ｒｙの基において、ＲｃがＣ０アルキレンで、Ｍ及びＲｄが存在しないならば、Ｒ２が−Ｒｙであることは、明らかであろう。
式ＩＩ及びその副式の代表的な態様において、ＺがＮであり、そしてＹがＣＨであるか；ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか；Ｙ及びＺの両方がＮであるか；又は、Ｙ及びＺの両方がＣＨである。
式Ｉのある特定の化合物は、更に式ＩＩＩを充たすか、又はそれらの薬学的に許容される塩である。
Figure 2008515988
式ＩＩＩにおいて；
Ａｒ２は、
（ａ）ハロゲン、シアノ、ニトロ及び式：ＬＲａの基；及び
（ｂ）一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、縮合した、５〜７員の複素環を形成する基；
から、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３及びＲ４は、
（ｉ）それぞれが独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル、（５〜１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル及びＣ１−Ｃ８アルキルスルホニル；及び（ｃ）Ｒ５と一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成する基から選ばれるか；又は
（ｉｉ）それらが結合しているＮと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
Ｒ５及びＲ６は、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＲ３又はＲ４と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｉｉ）一緒になって、ケト基を形成し；そして
ｎは、１、２又は３である。
あるこのような化合物は、更に式ＩＩＩａを充たすか、又はそれらの薬学的に許容される塩である。
Figure 2008515988
式中、
Ａｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はピリダジニルであり；
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｂ、Ｄ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ９又はＮであり（但し、Ｂ、Ｄ及びＥのうちの少なくとも１つは、ＣＲ９である）；
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；そして
Ｒ９は、ハロゲン、シアノ、ニトロ及び式：ＬＲａの基から、それぞれそれぞれ独立して選ばれるか、又は上記の通りである。
式ＩＩＩ及びＩＩＩａのある特定の化合物において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して
（ｉ）水素；又は
（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルである。
式ＩＩＩ及びＩＩＩａのその他の化合物において、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン又はピペラジンを形成する。代表的なＲ３及びＲ４基は、水素及びＣ１−Ｃ２アルキルを包含する。ある特定の化合物においては、ｎが１である。
式ＩＩＩ及びＩＩＩａの代表的な態様において、ＺがＮであり、そしてＹがＣＨであるか；ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか；Ｙ及びＺの両方がＮであるか；又は、Ｙ及びＺの両方がＣＨである。
式Ｉのある特定の化合物は、更に式ＩＶを充たすか、又はそれらの薬学的に許容される塩である。
Figure 2008515988
式ＩＶにおいて、
Ａｒ２は、
（ａ）ハロゲン、シアノ及び式：ＬＲａの基；及び
（ｂ）一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、縮合した５〜７員の複素環を形成する基；から、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル及び（５〜１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル；及び
（ｉｉｉ）Ｒ５と一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成する基；から選ばれ；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＲ３と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｉｉ）一緒になって、ケト基を形成し；そして
ｎは、１、２又は３である。
あるこのような化合物は、更に式ＩＶａを充たすか、又はそれらの薬学的に許容される塩である。
Figure 2008515988
式中、
Ａｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はピリダジニルであり；
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｂ、Ｄ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ９又はＮであり（但し、Ｂ、Ｄ及びＥのうちの少なくとも１つは、ＣＲ９である）；
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；そして
Ｒ９は、ハロゲン、シアノ及び式：ＬＲａの基から、それぞれ独立して選ばれるか、又は上記の通りである。
式ＩＶ及びＩＶａのある特定の化合物においては、Ｒ３が、
（ｉ）水素；又は
（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキルである。ある特定の化合物においては、ｎが１である。
式ＩＶ及びＩＶａの代表的な態様においては、ＺがＮであり、そしてＹがＣＨであるか；ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか；Ｙ及びＺの両方がＮであるか；又は、Ｙ及びＺの両方がＣＨである。
本発明の代表的な化合物は、実施例１〜３に具体的に記載されているものを包含するが、これらに限定はされない。本明細書に示されている具体的な化合物は代表例に過ぎず、本発明の範囲を限定するように意図されたものではないということは明らかである。更に、上記のように、本発明の全ての化合物は、遊離の酸又は塩基として、又は薬学的に許容される塩として存在するものである。更に、このような化合物の水和物及びプロドラッグのようなその他の形態は、本発明によって具体的に意図されている。
本発明のある特定の態様において、本発明の置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体は、カルシウム非固定化試験のような、インビトロのＶＲ１機能試験を用いて測定すると、ＶＲ１活性を検出可能な程度変化させる（調節する）。このような活性のための初期選別として、ＶＲ１リガンド結合試験が適用される。本明細書に於ける「ＶＲ１リガンド結合試験」とは、実施例５で挙げられているような標準インビトロ受容体結合試験を参照することを意図しており、そして「カルシウム非固定化試験」（本明細書では「シグナル伝達試験」とも言う）は、実施例６に記載されているように実施することができる。つまり、ＶＲ１との結合を評価するために、ＶＲ１調合液をＶＲ１（例えば、ＲＴＸのようなカプサイシン受容体作動薬）と結合する（例えば、１２５Ｉ又は３Ｈで）標識された化合物及び標識されていないテスト化合物と共に培養して、競合試験を行うことができる。本明細書に示される試験において、使用されるＶＲ１は哺乳動物のＶＲ１が好ましく、より好ましくはヒト又はラットのＶＲ１である。受容体は組み換え技術で発現させたもの又は天然に発現しているものを用いてもよい。ＶＲ１調合液は、例えば、ヒトＶＲ１を組み換え技術で発現するＨＥＫ２９３又はＣＨＯ細胞からの膜調合液であってよい。バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを検出可能な程度調節する化合物と培養すると、当該化合物を添加していない場合の結合した標識の量に比べて、ＶＲ１調合液と結合する標識の量が減少又は増加する。この様な増減は、本明細書に記載されているように、ＶＲ１におけるＫｉ値の測定に用いられる。一般には、このような試験においてＶＲ１調合液と結合する標識の量を減少させる化合物が好ましい。
本発明のある特定のＶＲ１調節剤は、ＶＲ１活性を、ナノモル（サブマイクロモル）濃度で、サブナノモル濃度で、又は１００ピコモル、２０ピコモル、１０ピコモル又は５ピコモル以下の濃度で、検出可能な程調節する。
上記のように、ＶＲ１拮抗薬である化合物が、ある特定の態様においては好ましい。このような化合物のＩＣ５０値は、実施例６で示されているような、標準のインビトロでのＶＲ１が介在するカルシウム非固定化試験を用いて測定できる。つまり、カプサイシン受容体を発現する細胞を目的の化合物及び細胞内カルシウム濃度の指示薬（例えば、Ｆｌｕｏ−３又はＦｕｒａ−２のような膜透過性カルシウム感受性染料 [両方とも、例えば、Molecular Probes社（Eugene, OR）から購入可能]で、共にカルシウムイオンと結合すると蛍光シグナルを生成する）と接触させる。このような接触は、溶液中に当該化合物及び指示薬の一方又は両方を含有する緩衝液又は培養液中で、細胞を１回又はそれ以上培養することによって実施することが好ましい。染料が細胞に入るのに十分な時間（例えば、１〜２時間）接触を保持させる。過剰な染料を除去するために細胞を洗浄又はろ過し、次いでバニロイド受容体の作動薬（例えば、カプサイシン、ＲＴＸ又はオルバニル）と、一般にはＥＣ５０値と等しい濃度で接触させて、蛍光応答を測定する。作動薬と接触させた細胞をＶＲ１拮抗薬である化合物と接触させると、蛍光応答は一般に、テスト化合物を添加していない作動薬と接触させた細胞と比較して、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％、そしてより好ましくは少なくとも８０％減少する。本発明のＶＲ１拮抗薬のＩＣ５０値は、１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満又は１ｎＭ未満が好ましい。
ある特定の態様において、本発明のＶＲ１拮抗薬は、ＩＣ５０値に等しい化合物濃度でのインビトロカプサイシン受容体作動薬試験で検出可能な程の作動薬活性を示さない。このようなある拮抗薬は、ＩＣ５０値より１００倍大きい濃度でのインビトロカプサイシン受容体作動薬試験で検出可能な程の作動薬活性を示さない。
その他の態様においては、カプサイシン受容体の作動薬である化合物が好ましい。カプサイシン受容体の作動薬活性は一般に、実施例６に記載されているように測定できる。細胞をＶＲ１作動薬である化合物の１マイクロモルと接触させると、蛍光応答は一般に、細胞を１００ｎＭのカプサイシンと接触させて観測される増加の少なくとも３０％の量で増加する。本発明のＶＲ１作動薬のＥＣ５０値は、１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満又は１０ｎＭ未満が好ましい。
ＶＲ１調節活性も同様に、また一方では、実施例７に示されるような培養脊髄後根神経節試験及び／又は実施例８に示されるようなインビボ疼痛緩和試験を用いて評価できる。本発明のＶＲ１調節剤は、好ましくは、本明細書で示される１つ又はそれ以上の機能試験でＶＲ１活性について統計的に有意な特異的効果を有している。
ある特定の態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような、その他の細胞表面受容体とのリガンド結合を実質的に調節しない。すなわち、このような調節剤は、ヒト上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような細胞表面受容体の活性を実質的に阻害しない（例えば、このような受容体におけるＩＣ５０値又はＩＣ４０値は、１マイクロモルより大きいことが好ましく、１０マイクロモルより大きいことが、最も好ましい）。好ましくは、調節剤は、０．５マイクロモル、１マイクロモル又はより好ましくは１０マイクロモルの濃度で、ＥＧＦ受容体又はニコチン性アセチルコリン受容体活性を検出可能な程阻害しない。細胞表面受容体の活性を測定する試験は、パンベラ社（Panvera: Madison, WI）から入手できる、チロシンキナーゼ試験キットを含め、市販されている。
ある特定の態様において、好ましいＶＲ１調節剤は非鎮静剤である。すなわち、疼痛緩和測定の動物モデル（本明細書の実施例８に示されているモデルのような）において無痛覚を十分にもたらす最小用量の２倍であるＶＲ１調節剤用量は、鎮静動物モデル試験（「Fitsgerald et al. (1988) Toxicology 49 (2-3): 433-9」に記載の方法を用いて）において、一時的（すなわち、疼痛緩和持続時間の１／２以下持続する）又は好ましくは、統計的に有意性のない鎮静のみを引き起こす。好ましくは、無痛覚をもたらすのに十分な最小用量の５倍の用量が統計的に有意な鎮静を引き起こさない。より好ましくは、本発明のＶＲ１調節剤は、２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）の静脈内用量、又は１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは、３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口用量で鎮静を引き起こさない。
必要に応じて、本発明の化合物は、幾つかの薬理学的性質を評価することができ、この性質には、これらに限定されないが、経口バイオアベイラビリティー（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、更に好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、更により好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満そして最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で、この化合物の治療有効濃度が達成される程度まで経口で体内に吸収され利用され得る）、毒性（好ましい化合物は、治療有効量を対象に投与したときに非毒性である）、副作用（好ましい化合物は、化合物の治療有効量を対象に投与したとき、プラセーボと同等の副作用を生ずる）、血清蛋白との結合性並びにインビトロ及びインビボ半減期（好ましい化合物は、１日４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）の投与、好ましくは１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）の投与、より好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）の投与、そして最も好ましくは１日１回の投与ができるインビボ半減期を示す）を包含する。更に、上述のような１日の総経口投与量が、治療効果のある調節をするといった、中枢神経系（ＣＮＳ）のＶＲ１活性を調節することによる疼痛の治療に用いるＶＲ１調節剤には、血液脳関門の差別化された透過（differential penetration）が望ましいが、一方、末梢神経介在の疼痛の治療には、ＶＲ１調節剤の脳レベルが低い方が好ましい（すなわち、化合物の脳（例えばＣＳＦ）レベルは、ＶＲ１活性を有意に調節するのに十分ではない用量である）。当該技術分野でよく知られた通常の試験は、これらの性質を評価し、そして特定の使用のための優れた化合物を同定するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験は、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層間の輸送試験を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を投与（例えば、静脈内投与）した実験動物の脳内レベルから予測できる。血清蛋白結合性は、アルブミン結合試験から予測できる。化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、公開された米国特許出願第２００５／００７０５４７号の実施例７で記載されているようなミクロソーム半減期の試験から予測できる。
上記のように、本発明の好ましい化合物は非毒性である。一般に、本明細書で用いられる「非毒性」という用語は、相対的に理解すべきであり、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認されたか又は、判定基準を保持している、ＦＤＡによって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認される可能性のある幾つかの物質を参照することを意図している。更に、非常に好ましい非毒性の化合物は一般的に、以下の判定基準（１）細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的な肝肥大を引き起こさない；又は（４）肝酵素の実質的な放出を引き起こさない；の１つ又はそれ以上を充たすものである。
本発明で用いられている、細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない化合物は、公開された米国特許出願第２００５／００７０５４７号の実施例８で示されている判定基準を充たしている化合物である。つまり、そこで述べられているように１００μＭのこのような化合物で処理された細胞は、非処理の細胞で検出されるＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。更に非常に好ましい態様によると、このような細胞は非処理の細胞で検出されるＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない化合物とは、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生ずる用量を投与したモルモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のＱＴ間隔を統計的有意に延長しない（心電図記録で測定して）化合物のことである。ある好ましい態様においては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口用量は、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。
実験用齧歯動物（例えば、マウス又はラット）に、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生ずる用量を、５〜１０日間毎日投与する処置を施しても、対応する対照と比較した場合の、肝臓の対体重比の増加が１００％未満であれば、化合物は、実質的な肝肥大をもたらさない。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、対応する対照と比較して７５％を越える又は５０％を越える肝肥大をもたらさない。非齧歯動物（例えば、イヌ）を用いると、このような用量は、対応する治療を施していない対照に対して５０％を超える、好ましくは２５％を超える、そしてより好ましくは１０％を超える肝臓の対体重比の増加をもたらさない。このような試験における好ましい用量は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口投与を包含する。
同様に、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる最小用量の２倍量を、実験用動物（例えば、齧歯動物）に投与しても、ＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴの血清レベルを、偽治療を施した対照の１００％を越えて上昇させないならば、化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、これらの血清レベルを対応する対照と較べて７５％を越えて又は５０％を越えて上昇させない。また、インビトロ肝細胞試験において、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度（インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又は溶液中の濃度）が、培養液中にこのような肝酵素を、対応する偽治療を施した対照細胞の培養液中で見られる基礎レベルを超えて、検出可能な程の放出を引き起こさないなら、この化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様においては、このような化合物の濃度が、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値の５倍及び好ましくは１０倍であっても、基礎レベル以上に、このような肝酵素を培養液に検出可能な程放出しない。
その他の態様において、ある好ましい化合物は、当該化合物のＶＲ１におけるＥＣ５０値又はＩＣ５０値と等しい濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４活性のような、ミクロソーム・チトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘発しない。
ある好ましい化合物は、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値と等しい濃度では、（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核試験、エームス小核試験、らせん小核試験などを用いて測定されるように）染色体異常を誘発しない。その他の態様において、ある好ましい化合物は、このような濃度では（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）姉妹染色分体交換を誘発しない。
以下で更に詳細に考察されるように、本発明のＶＲ１調節剤は、検出を目的とする同位体標識又は放射性標識が可能である。例えば、化合物は、一般に自然界で見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する同じ元素の原子で置き換えられえた１つ又はそれ以上の原子を有することができる。本発明の化合物に存在させることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重同位体は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少のような代謝安定性がより大きいことに起因する治療効果をもたらすので、特定の状況においては好ましい。
（置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体の製造）
置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体は一般的に、標準的な合成法を用いて製造できる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社［Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)］のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で合成することできる。例として、以下のスキームの何れかに示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法、又は当業者によって評価されているこれらの変法、と共に使用することができる。下記スキーム中の各可変基は、本明細書に於ける化合物の記載に一致した基を示す。
以下のスキーム及び明細書の他の箇所で用いられている略語は次の通りである。
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
ＣＤＣｌ３ 重クロロホルム
δ ケミカルシフト
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＥ エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＰＰＰ １，３−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）プロパン
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド 塩酸
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
ｉＰｒ イソプロピル
ｉＰｒＯＨ イソプロパノール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＫＨＭＤＳ カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
（Ｍ＋１） 質量＋１
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ｔ−ＢｕＯＫ カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−
ジメチル−キサンテン
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ある特定の態様において、本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有することができるので、この化合物は異なった立体異性形態で存在することができる。このような形態は、例えば、ラセミ体又は光学活性体の形態になる。上記のように、全ての立体異性体は、本発明により包含される。それにもかかわらず、一つの鏡像異性体（すなわち、光学活性体）を得ることが望ましい。一つの鏡像異性体を製造する標準的な方法は、不斉合成及びラセミ分割方法を包含する。ラセミ分割は、例えば、分割剤の存在下での再結晶、又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような通常の方法によって達成できる。
化合物は、放射性同位体である原子を少なくとも１つ含有する前駆物質を用いる合成を行うことにより放射性標識できる。各々の放射性同位体は、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）が好ましい。トリチウム標識化合物も、基質として当該化合物を用いて、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、又はトリチウムガスとの不均一系触媒交換、を介する触媒作用によって製造することができる。更に、ある特定の前駆体は、必要に応じて、トリチウムガスとトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はナトリウムボロトリタイドを用いる還元に付すことができる。放射性標識化合物は、プローブとして用いる放射性標識化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給業者によって容易に製造することができる。
（医薬組成物）
本発明は、１つ又はそれ以上の本発明の化合物を、少なくとも１つの生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物も提供する。
本発明のその他の医薬組成物は、１つ又はそれ以上の本発明の化合物、１つ又はそれ以上のＣＯＸ−２阻害化合物を、少なくとも１つの生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有している。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液（例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質（例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド若しくはグリシンのようなアミノ酸、酸化防止剤、ＥＤＴＡ若しくはグルタチオンのようなキレート剤及び／又は保存剤を、１つ又はそれ以上含有していてもよい。更に、その他の有効成分を本発明の医薬組成物に含有させてもよい（が、必ずしも必要ではない）。
医薬組成物は、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、適切な投与方法のために製剤化できる。本明細書で用いられる非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は注入法も包含する。ある特定の態様においては、経口使用に適する組成物が好ましい。このような組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ（薬用キャンディー）、水性若しくは油性懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、乳剤、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルを包含する。更なるその他の態様においては、本発明の組成物は、凍結乾燥物として製剤化できる。局所投与用の製剤は、ある特定の状況（例えば、火傷や痒みのような皮膚の症状を治療する場合）では好ましい。膀胱に直接投与する製剤（膀胱内投与：intravesicular administratin）は、尿失禁及び過活動膀胱の治療に好ましい。
経口使用のための組成物は更に、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び／又は保存剤のような成分を１つ又はそれ以上含有していても良い。錠剤は、有効成分を錠剤の製造に適当な生理的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤は、非被覆であるか、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて、長期間にわたる除放作用を示すようにする公知の技術によって被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用できる。
経口使用のための製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬カプセル、又は有効成分を水若しくは油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
水性懸濁剤は、適切な賦形剤と共に活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（例えば、レクチンのような自然界にあるリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルのような１つ又はそれ以上の保存剤、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び／又は蔗糖又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
油性懸濁剤は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油又はココナッツ油）又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び／又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存されてもよい。
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散性の粉末又は顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又はそれ以上の保存剤と混合して、有効成分を提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上に例示されている。甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も存在させることができる。
医薬組成物は、水中油型乳剤として製剤化してもよい。油層は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は、１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
シロップ及びエリキシルは、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は、１つ又はそれ以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤も含有していてもよい。
局所投与用の製剤は一般的に、活性剤を加えた局所用賦形剤を、追加の任意成分と共に又はこれなしで含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の成分は、当該技術分野ではよく知られており、賦形剤の選択は、特殊な物理的形態及び送達方法によって決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水；アルコール（例えばエタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンの混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む）、ホスホグリセリド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂肪をベースとする物質；コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質；シリコンをベースとする物質（不揮発性と揮発性の両方）；及びマイクロスポンジ及び高分子基質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、用いる製剤の安定性又は効果を高めるのに適した、１つ又はそれ以上の成分を更に含有していてもよく、この成分は、安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存剤、酸化防止剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものである。このような成分の例は、「Martindale- The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993)」及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎの「The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2005)」に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。
局所製剤は例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、パウダー、水性液体（例えば、点眼薬）及び乳剤を包含する多種の物理的な形態に製剤化することができる。このような形態の物理的な外観及び粘度は、当該製剤に存在する乳化剤及び粘度調節剤の有無及び量によって規定できる。固体製剤は、硬質で非注入性であって、一般に棒状若しくはスティック状、又は特定な形態で製剤化され；固定製剤は、不透明又は透明で、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分を任意に含有していてもよい。クリーム及びローションは、互いに同様なものであることが多く、主にこれらの粘度が異なる。ローションとクリームの両者は、不透明、透明又は透明感があり、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を、更に保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分をも含むことが多い。ゲルは高粘度から低粘度の範囲の粘度で調製できる。これらの製剤は、ローション及びクリームと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分を含有していてもよい。液剤は、クリーム、ローション、又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液状の局所用製品は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分を含有していることが多い。
局所製剤に使用するのに適している乳化剤は、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００及びステアリン酸グリセリルを包含するが、これらに限定されるものではない。
適当な粘度調節剤は、これらに限定されないが、保護コロイド又はヒドロキシエチルセルロースのような非イオン性のゴム、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン及びパルミチン酸セチルを包含する。
ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム（polyquaterniums）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー（carbomer）又はグリチルリチン酸アンモニウム（ammoniated glycyrrhizinate）のようなゲル化剤の添加によって形成できる。
適当な界面活性剤は、これらに限定されないが、非イオン、両性、イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール（dimethicone copolyol)、ポリソルベート（polysorbate）２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ，コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド（PG-dimonium chloride）、及びラウリル硫酸アンモニウムの１つ又はそれ以上を局所製剤に用いることができる。
好ましい保存剤は、これらに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、更に物理的安定剤、及びビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような酸化防止剤をも包含する。
適当な保湿剤は、これらに限定されないが、乳酸及びその他のヒドロキシ酸及びそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。
適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。
適当な香料及び着色剤は、これらに限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５を包含する。
局所製剤に包含できるその他の適当な更なる成分は、これらに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、ｐＨ調節剤及び保護剤を包含する。
ゲルの製剤化のために適した局所賦形剤の例は：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）；及びポリソルベート８０（１．９％）である。フォーム（泡）として製剤化するための適当な局所賦形剤の例は：セチルアルコール（１．１％）；ステアリルアルコール（０．５％）； クオタニウム５２（Quaternium 52）（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；エタノール９５ＰＧＦ３（６１．０５％）；脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５炭化水素高圧ガス（４．３０％）である。全てのパーセントは重量によるものである。
局所用組成物の局所送達方法は、指を使用する塗布；布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布；スプレー（霧、エアロゾル又は泡のスプレーを包含する）；点滴投与、散布；浸漬；及びすすぎ；を包含する。
医薬組成物は、無菌注射用の水溶液又は油性懸濁液として、調製することができる。本発明の化合物は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は、上記のように適した分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。更に、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセライドを含む、幾つかの無菌の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用組成物の調製において使用できると考えられ、局所麻酔剤、保存剤及び／又は緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤に溶解することができる。
医薬組成物は、坐薬（例えば、直腸内投与用）としても製剤化できる。このような組成物は、薬剤を常温では固体であるが、直腸の温度では液体であり、直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター及びポリエチレングリコールを包含する。
吸入用の組成物は一般に、ドライパウダーとして又は通常の高圧ガス（例えば、ジクロロジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタン）を用いるエアロゾルの形態で投与することができる溶液、懸濁液又は乳剤の形態で提供できる。
医薬組成物は、徐放又は放出制御製剤（すなわち、投与後に有効成分の徐放をもたらすカプセルのような製剤）として製剤化することができる。このような製剤は一般に、公知の技術で製造され、例えば、経口、直腸若しくは皮下移植によって、又は所望の標的部位に移植することによって投与される。このような製剤に用いられる担体は、生体適合性があり、生体分解性でもあるようなもので；好ましくは、この製剤は比較的一定のレベルで調節剤を放出する。徐放製剤中に含有する調節剤の量は、例えば、移植部位、放出の速度及び期待される時間、並びに治療又は予防する疾患の性質によって決まる。
更に又は上記投与方法と共に、本発明の化合物は、（例えば、（イヌ又はネコのような）ペット及び家畜を含む非ヒト動物への投与用に）簡便に食物又は飲料水に添加することができる。動物用の餌及び飲料水の組成物は、動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるように処方することができる。組成物を餌又は飲料水に添加するための、プレミックスとしても簡便に提供できる。
化合物は、一般に治療有効量を投与する。好ましい全身用量は、１日に体重１ｋｇ当り５０ｍｇ以下（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲）であり、経口では一般に、静脈内投与に較べて約５〜２０倍高い（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲）。
単回投与単位を調製するために、担体物質と混合する有効成分の量は、例えば、治療する患者、特定の投与方法及び何れかその他の併用薬剤によって変わる。投与単位は一般に、約１０μｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有している。最適投与量は、日常の検査、及び当該技術分野でよく知られている手順によって決めることができる。
医薬組成物は、ＶＲ１調節の応答に関連する疾患の治療（例えば、バニロイドリガンド又はその他の刺激物への暴露、疼痛、痒み、肥満又は尿失禁の治療）用に包装することができる。包装された医薬組成物は一般に、（ｉ）本明細書に記載されている少なくとも１つのＶＲ１調節剤を包含する医薬組成物を入れた容器、及び（ｉｉ）含まれる組成物は、ＶＲ１調節の応答に関連する疾患に罹っている患者を治療するために使用するものであることを示す使用説明書（例えば、ラベル又は添付文書)を包含する。
（使用方法）
本発明のＶＲ１調節剤は、インビトロ及びインビボの両方での様々な状況下で、カプサイシン受容体の活性及び／又は活性化を変化させるために使用できる。ある特定の態様においては、ＶＲ１拮抗薬はインビトロ又はインビボにおいて、（カプサイシン及び／又はＲＴＸのような）バニロイドリガンド作動薬がカプサイシン受容体に結合するのを、阻害するために用いることができる。一般に、このような方法は、水溶液中でバニロイドリガンドの存在下に、このリガンドがカプサイシン受容体と結合する別な好ましい条件下に、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤を、カプサイシン受容体に接触させる工程を含有してなる。ＶＲ１調節剤は一般に、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例５で示される試験方法を用いて）及び／又はＶＲ１介在のシグナル伝達（実施例６で示される試験方法を用いて）を、変化させる十分な濃度で存在している。カプサイシン受容体は、溶液若しくは懸濁液中に（例えば、単離した膜又は細胞の調合液中）、又は培養された若しくは単離された細胞中に存在する。ある特定の態様において、カプサイシン受容体は患者の神経細胞に発現し、当該水溶液は体液である。好ましくは、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤は、このＶＲ１調節剤が動物の少なくとも１つの体液中に、１マイクロモル以下、好ましくは５００ナノモル以下、更に好ましくは１００ナノモル以下、５０ナノモル以下、２０ナノモル以下、又は１０ナノモル以下の治療有効濃度で存在するような量で、動物に投与される。例えば、このような化合物は、２０ｍｇ／（ｋｇ・体重）未満、好ましくは５ｍｇ／（ｋｇ・体重）、ある場合では、１ｍｇ／（ｋｇ・体重）未満の投与が可能である。
細胞カプサイシン受容体のシグナル伝達活性（すなわち、カルシウム伝導度）を調節する、好ましくは低減する方法も本発明で提供される。このような調節は、カプサイシン受容体を（インビトロ又はインビボのどちらかで）、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤と、調節剤が受容体と結合するのに適当な条件下で、接触させることによって達成することができる。ＶＲ１調節剤は一般に、本明細書で記載されるようなインビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１介在のシグナル伝達を、変化させるのに十分な濃度で存在する。この受容体は、溶液又は懸濁液中に、培養又は単離した細胞の調合液中に、又は患者の細胞内に存在する。例えば、この細胞は動物のインビボで接触している神経細胞であってもよい。また、この細胞は、動物のインビボで接触している、膀胱上皮細胞（尿路上皮細胞）又は気道上皮細胞のような、上皮細胞であってもよい。シグナル伝達活性の調節は、カルシウムイオンの伝導度（カルシウム非固定化又は流動化としても）を検出することによって評価することができる。シグナル伝達活性の調節は、また本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤で治療されている患者の症状（例えば、疼痛、灼熱感、気管支収縮、炎症、咳、しゃっくり、痒み、尿失禁又は過活動膀胱）の変化を検出することによっても評価することができる。
本発明のＶＲ１調節剤は、患者（例えば、ヒト）に経口で又は局所に投与され、ＶＲ１シグナル伝達活性を調節している間、動物の少なくとも１つの体液中に存在させることが好ましい。このような方法に用いられる好ましいＶＲ１調節剤は、ＶＲ１シグナル伝達活性を、インビトロでは１ナノモル以下、好ましくは１００ピコモル以下、より好ましくは２０ピコモル以下の濃度で、インビボでは血液のような体液中で１マイクロモル以下の、５００ナノモル以下の又は１００ナノモル以下の濃度で調節する。
本発明は更に、ＶＲ１調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。本発明の文脈においては、「治療」という用語は、予防維持療法及び対症療法の両方、このどちらかは予防（すなわち、症状の発現前に、阻止し、遅らせ、症状の重症度を減少させるために）又は治療（すなわち、症状の発現後に、症状の重症度及び／又は期間を減少させるために）であるが、を含んでいる。局所的に存在するバニロイドリガンドの量に関係なく、カプサイシン受容体の不適切な活性によって特徴付けられるものであり、且つ／又はカプサイシン受容体活性の調節がこれらの疾患又は症状の緩和をもたらすものであれば、疾患は「ＶＲ１調節に応答性である」と言える。このような疾患とは例えば、以下で更に詳細に説明されるように、ＶＲ１を活性化する刺激への暴露、疼痛、呼吸器疾患（咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、季節性及び通年性鼻炎のようなアレルギー性鼻炎、並びに非アレルギー性鼻炎を含む鼻炎のようなのような）、うつ病、痒み、尿失禁、過活動膀胱、しゃっくり及び肥満からくる症状を包含する。これらの疾患は、当該技術分野で確立されている評価基準を用いて診断及びモニターすることができる。上記の用量で治療される患者は、ヒト、ペット及び家畜を含む。
投薬計画は、使用する化合物、及び治療すべき特定の疾患に応じて変わるが、殆どの病気の治療には、１日４回以下の投与頻度が望ましい。一般に、１日２回の投与計画が更に望ましく、１日１回が特に望ましい。急性の疼痛治療には、直ちに有効濃度に到達することが可能な単回投与が望ましい。しかし、それぞれ個別の患者における投与量レベル及び投薬計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状況、性別、治療食、投与期間、投与経路、そして排出速度、薬剤の組合せ及び治療中の特定の病気の重症度を含む、種々の要因によって異なるものであることは理解されたい。一般に、効果的な治療を提供できる最少の投与量が望ましい。患者の治療効果は、通常、疾患の治療又は予防される疾患に適した、医療又は獣医学上の判断基準を用いて観察（モニター）される。
カプサイシン受容体を活性化する刺激への暴露による症状を呈している患者には、熱、光、催涙ガス又は酸による火傷を負った者、及び彼らの粘膜がカプサイシン（例えば、唐辛子又は唐辛子スプレーから）又は酸、催涙ガス、感染性物質若しくは空気汚染のような関連刺激に（例えば、摂食、吸入又は目からの接触を介して）曝されている者が含まれる。結果として生じる症状（本発明のＶＲ１調節剤、特に拮抗薬を用いて治療される）には例えば、疼痛、気管支収縮及び炎症が含まれる。
本発明のＶＲ１調節剤を用いて治療できる疼痛は、慢性又は急性のものであり、末梢神経介在の疼痛（特に、神経性疼痛）を含むが、これに限定されるものではない。本発明の化合物は、例えば、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、化学療法による神経障害、反射性交感神経性ジストトロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群及び／又は末梢神経疾患（例えば、神経絞扼及び腕神経叢裂離、切断、両側性末梢神経障害を含む末梢神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根障害、くも膜炎）に関連するするような疼痛を包含する、神経及び神経根障害に関連する疼痛の治療に用いることができる。更なる神経障害性疼痛は、灼熱痛（反射性交感神経性ジストトロフィーＲＳＤ、末梢神経損傷に続発する）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎（Gombault's neuritis）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上で述べたもの、 頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛（Morton's neuralgia）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛（Sluder's neuralgia）、スプレノパラチン（splenopalatine）神経痛、上部眼窩点神経痛及びヴィディウス神経痛）、手術関連疼痛、筋骨格痛、筋筋膜性疼痛症候群、エイズ関連神経性疼痛、ＭＳ関連神経性疼痛、中枢神経系痛（例えば、脳幹障害による疼痛、坐骨神経痛、及び強直性脊椎炎）、及び脊髄損傷に関連する疼痛を包含する脊髄痛を包含する。末梢神経の活性に伴う頭痛を包含する、頭痛も本明細書に記載されているように治療することができる。このような疼痛は、例えば膿瘻、クラスター（すなわち、群発頭痛）及び緊張性頭痛、片頭痛、側頭下顎骨痛及び上顎洞痛を包含する。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちに本発明の化合物を投与することによって阻止することができる。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、シャルコー疼痛、腸
内ガスによる疼痛、耳痛、心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛（例えば、歯痛）、腹痛、婦人科の疼痛（例えば、生理痛、月経困難症、膀胱炎に伴う疼痛、陣痛、慢性骨盤痛、慢性直腸炎及び子宮内膜症）、急性及び慢性の背痛（例えば、腰痛）、痛風、瘢痕痛、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、「非疼痛」神経障害、複合性局所疼痛症候群、同所痛及び異所痛（腫瘍に関連する疼痛でしばしば癌性疼痛（例えば、骨癌患者における）というのを包含する）、毒への暴露による疼痛（及び炎症）（例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる）及び外傷性疼痛（例えば、手術後疼痛、会陰切開痛、切り傷からの痛み、筋骨格痛、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み、特にこれらに関連する初期の痛覚過敏）を包含する。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、上記のような呼吸器疾患、自己免疫疾患、免疫不全疾患、ほてり、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群及び／又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
ある特定の態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、機械的疼痛の治療に用いることができる。本明細書で用いられる「機械的疼痛」という用語は、神経性ではない頭痛、又は熱、寒冷若しくは外からの化学的な刺激への暴露によるもの以外の疼痛を示す。機械的疼痛は、術後疼痛及び切り傷、打撲及び骨折からの痛み；歯痛；神経根痛、変形性関節症；関節リウマチ；線維筋痛；知覚異常性大腿神経痛；背痛；癌関連疼痛；狭心症；カーペルトンネル症候群（carpel tunnel syndrome）；及び骨折、陣痛、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理からくる疼痛のような物理的な外傷（熱的若しくは化学的な火傷又はその他の刺激及び／又は有毒な化学物質への有痛性の暴露以外の）を包含する。
治療できる掻痒症は、乾癬性掻痒、血液透析による痒み、水性掻痒、並びに膣前庭炎、接触皮膚炎、昆虫に咬まれる及び皮膚アレルギーに関連する痒みを包含する。本明細書に記載されているように治療することができる尿路疾患は、尿失禁（溢流性尿失禁、急迫性尿失禁及びストレス性尿失禁を包含する）、更に過活動又は不安定膀胱症（膀胱排尿筋過反射、脊髄因性排尿筋過反射及び膀胱過敏症を包含する）を包含する。このようなある特定の治療方法においては、ＶＲ１調節剤を直接膀胱に注射できるように、カテーテルまたは同様な器具を介してＶＲ１調節剤を投与する。本発明の化合物は鎮該薬（咳を阻止し、緩和し又は抑える）として、及びしゃっくりの治療及び肥満患者の減量を促進するためにも使用することができる。
その他の態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、疼痛及び／又は炎症要素を含む疾患の治療のための併用療法で使用することができる。このような疾患には、例えば、自己免疫疾患、及びこれらに限定されないが、関節炎（特に関節リウマチ）、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植拒絶反応、及び移植臓器の超急性拒絶反応を包含する炎症要素を有するものと知られている病的自己免疫反応を包含する。その他のこのような疾患は、外傷（例えば、頭部又は骨髄の損傷）、心臓及び脳の血管疾患並びにある特定の感染症を包含する。
このような併用療法において、ＶＲ１調節剤は鎮痛剤及び／又は抗炎症剤と共に患者に投与される。このＶＲ１調節剤と鎮痛剤及び／又は抗炎症剤は、同じ医薬組成物中に存在させても、いずれかの順序で別々に投与されてもよい。抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、非特異的及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗ＴＮＦアルファー抗体、抗Ｃ５抗体、及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬を包含する。ＮＳＡＩＤｓの例は、これらに限定されないが、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標））、フルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標））、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム（例えば、ＮＡＰＲＯＳＹＮ、ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、ジクロフェナク（例えば、ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの合剤（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ジフルニサール（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェンカルシウム（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、ナトリウムナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、トルメチンナトリウム（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、及びヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））を包含する。
ある特定の種類のＮＳＡＩＤｓは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物（例えば、ＶＩＯＸＸ（登録商標））からなっている。ＮＳＡＩＤｓは更に、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン及びマグネシウム（ＴＲＩＬＩＳＡＴＥ（登録商標））、及びサルサラーテ（ＤＩＳＡＬＣＩＤ（登録商標））のようなサリチル酸塩を、更にコーチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）アセテート）、デキサメサゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、プレドニゾロン・リン酸ナトリウム（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標））、及びプレドニゾン（例えば、ＰＲＥＤＮＩＣＥＮ−Ｍ（登録商標）、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ（登録商標））のような副腎皮質ステロイドを包含する。
更なる抗炎症剤は、メロキシカン、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標）、例えば、４−[４−（メチルスルホニル）フェニル]−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン）、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びチリコキシブを包含する。
このような併用療法におけるＶＲ１調節剤の適切な用量は、一般に上記のようである。抗炎症剤の用量及び投与方法は、例えば「Physician's Desk Reference」中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある特定の態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、治療効果を生ずるのに必要な抗炎症剤の用量の減少をもたらす（つまり、最小治療有効量を減少させる）。従って、好ましくは、本発明の併用又は併用療法における抗炎症剤の用量は、ＶＲ１拮抗薬の併用投与なしで、抗炎症剤を投与する際の製造会社が助言している最大用量未満である。より好ましくは、この用量はこの最大用量の３／４未満、更に好ましくは１／２未満、非常に好ましくは１／４未満であり、更に最も好ましい用量は、ＶＲ１拮抗薬と併用投与しないで投与するときの抗炎症剤の投与に対して製造会社が助言する最大量の１０％未満である。望ましい効果を達成するのに必要な併用薬のＶＲ１拮抗薬成分の用量は、併用薬の抗炎症剤成分の用量及び効力によって影響されることは明らかであろう。
ある好ましい態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤を、パッケージ内の別の容器に入れるか、又は１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤の混合物として同じ容器に入れるかして、同じパッケージに包装することによって遂行できる。好ましい混合物は経口投与用（例えば、ピル、カプセル、錠剤など）に製剤化される。ある特定の態様においては、このパッケージは、炎症性の疼痛を治療するために、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤を一緒に用いることを、指示するしるし付きのラベルを含有する。
更なる態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤と併用して用いることができる。このような薬剤のあるものは抗炎症剤で、上に記載されている。その他のこのような薬剤は、通常１つ又はそれ以上のオピオイド受容体のサブタイプ（例えば、μ、κ及び／又はδ）上で、好ましくは作動薬又は部分作動薬として作用する、麻薬を含む鎮痛薬である。このような薬剤は、アヘン剤、アヘン誘導体及びオピオイドを、更にこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。麻薬性鎮痛薬の具体的な例は、好ましい態様において、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメソルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メソルファン、メトポン、モルフィン、ナルブフィン、アヘン抽出物、アヘン流エキス剤、粉末化アヘン、顆粒化アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ剤、オキシコドン、オキシモルホン、パレゴリック、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメソルファン、ラセモルファン、スルフェンタニル、テバイン並びにこれら薬剤の薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
麻薬性鎮痛薬のその他の例は、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルフィン、ベータアセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、クロニタゼン、コデインメチルブロマイド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン（cyprenorphine）、デソモルフィン、デキストロモルアミド、ジアンプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルフィノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルフィン、モルフェリジン、モルフィンメチルプロミド、モルフィンメチルスルホネート、モルフィン−Ｎ−オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナルチヘキソン、ニココデイン、ニコモルフィン、ノルアシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、ペンタゾカイン、フェナドキソン、フェナンプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジン並びにこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
更に具体的な代表的鎮痛剤は、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリン及びその他の上記ＮＳＡＩＤｓ；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；ブラジキニン拮抗薬；抗片頭痛薬；オクスカルバゼピン及びカルバマゼピンのような抗痙攣薬；抗うつ薬（ＴＣＡｓ、ＳＳＲＩｓ、ＳＮＲＩｓ、サブスタンスＰ拮抗薬などのような）；腰椎麻酔薬；ガバペンチン；喘息治療剤（β２アドレナリン受容体作動薬、ロイコトリエンＤ４拮抗薬（例えば、モンテルカスト）のような）；ＴＡＬＷＩＮ（登録商標）Ｎｘ及びＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標）（両者は「Sanofi Winthrop Pharmaceuticals; New York, NY」より入手可能）；ＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標）；ＢＵＰＲＥＮＥＸ（登録商標）（Reckitt & Coleman Pharmaceuticals, Inc.; Richmond, VA）；ＭＳＩＲ（登録商標）（Purdue Pharma L. P.; Norwalk, CT）；ＤＩＬＡＵＤＩＤ（登録商標）（Knoll Pharmaceutical Co.; Mount Olive, NJ）；ＳＵＢＬＩＭＡＺＥ（登録商標）；ＳＵＦＥＮＴＡ（登録商標）（Janssen Pharmaceutical Inc.; Titusville, NJ）；ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）、ＮＵＢＡＩＮ（登録商標）及びＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標）（全てが「Endo Pharmaceuticals Inc.; Chadds Ford, PA」から入手可能）；ＨＹＤＲＯＳＴＡＴ（登録商標）ＩＲ、ＭＳ／Ｓ及びＭＳ／Ｌ（全てが「Richwood Pharmaceutical Co. Inc; Florence, KY」から入手可能）；ＯＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）ＳＲ及びＲＯＸＩＣＯＤＯＮＥ（登録商標）（両者は「Roxanne Laboratories; Columbus, OH」から入手可能）及びＳＴＡＤＯＬ（登録商標）（Bristol-Myers Squibb; New York, NY）を包含する。更なる鎮痛剤は、ＡＭ１２４１のようなＣＢ２受容体作動薬、及びＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（Gabapentin）及びプレガバリンのようなα２δサブユニットに結合する化合物を包含する。
本発明のＶＲ１調節剤と併用して使用するための代表的な抗片頭痛薬は、ＣＧＲＰ拮抗薬、エルゴタミン、及びスマトリパン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン及びリザトリプタンのような５−ＨＴ１作動薬を包含する。
更なる態様において、本発明のＶＲ１調節剤は １つ又はそれ以上のロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、システイニルロイコトリエンＣｙｓＬＴ１受容体を阻害する薬剤）と併用して使用することができる。ＣｙｓＬＴ１拮抗剤は、モンテルカスト（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）；Merck & Co., Inc.）を包含する。このような併用は、喘息のような肺疾患の治療に使用できることが見出されている。
咳を治療又は予防するために、本発明のＶＲ１調節剤は、このような症状を治療するためにデザインされたその他の薬剤と併用して使用することができる。このような薬剤は、抗生物質、抗炎症剤、システイニルロイコトリエン、ヒスタミン拮抗薬、コルチコステロイド、オピオイド、ＮＭＤＡ拮抗薬、プロトンポンプ阻害剤、ノシセプチン、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３）及びブラジキニン（ＢＫ１及びＢＫ２）受容体拮抗薬、カンナビノイド、ナトリウム依存性チャンネルのブロッカー、及び大伝導度のカルシウム依存性カリウムチャンネル活性化剤を含む。具体的な薬剤は、デキスブロンフェニラミン＋プソイドエフェドリン、ロラタジン、オキシメタゾリン、イプラトロピウム、アルブテロール、ベクロメタゾン、モルフィン、コデイン、フォルコデイン及びデキストロメトルファンを包含する。
本発明は、更に尿失禁の治療としての併用療法を提供する。このような態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、このような症状を治療するためにデザインされたその他の薬剤治療と併用して使用することができる。このような薬剤療法は、エストロゲン置換療法、プロゲステロン同族体、電気刺激、カルシウムチャンネルブロッカー、 鎮痙剤、コリン作用性拮抗薬、抗ムスカリン薬、三環性の抗うつ剤、ＳＮＲＩｓ、ベータアドレナリン受容体作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウム・チャンネル開口薬、ノシセプチン／オルファニンＦＱ（ＯＰ４）作動薬、ニューロキニン（ＮＫ１及びＮＫ２）拮抗薬、Ｐ２Ｘ３拮抗薬、筋肉増強剤及び仙骨神経調節を含む。具体的な薬剤は、オキシブチニン、エメプロニウム、トルテロジン、フラボキサート、フルルビプロフェン、トルテロジン、ジシクロミン、プロピベリン、プロパンテリン、ジシクロミン、イミプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、１−デアミノ−８−Ｄ−アルギニンバソプレシン、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ（登録商標）；Pharmacia Corporation）のようなムスカリン受容体拮抗薬、及びオキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ（登録商標）；Ortho-McNeil Pharmeceutical, Inc., Raritan, NJ）のような抗コリン作用薬を包含している。
このような併用療法でのＶＲ１調節剤の好ましい用量は、一般に上記のようである。その他の疼痛緩和薬剤の用量及び投与方法は、例えば「Physician's Desk Reference」中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある特定の態様において、ＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の追加の疼痛薬剤との併用投与は、それぞれの治療薬が治療効果を示すのに必要な用量を減少させる（例えば、片方又は両方の薬剤の用量は、上で示した又は製造会社が助言している最大容量の３／４未満、１／２未満、１／４未満又は１０％未満であろう）。
併用療法で用いるために、上記のような医薬組成物は、上記のような追加の薬剤の１つ又はそれ以上を更に含有することができる。このような組成物において、追加の薬剤は鎮痛剤である。１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の追加の薬剤（例えば、鎮痛剤）を同じ包装体に含有してなる、包装された医薬製剤も、本発明で提供される。このような包装された医薬製剤は一般に、（ｉ）少なくとも１つの本発明のＶＲ１調節剤を含有している医薬組成物を入れた容器；（ｉｉ）すくなくとも１つの上記のような追加の薬物（疼痛緩和及び／又は抗炎症薬）を含有している医薬組成物を入れた容器；及び（ｉｉｉ）この組成物は、患者におけるＶＲ１調節に応答する症状（疼痛及び／又は炎症が主な症状であるような）を治療又は予防するために、同時に、別々に又は順次使用すべきことを指示している説明書（例えば、ラベル又は添付文書）を包含している。
ＶＲ１作動薬である化合物は、例えば、群衆整理で（催涙ガスの代用品として）若しくは身辺警護で（例えば、スプレー製剤中に）、又はカプサイシン受容体の脱感作による疼痛、痒み、尿失禁若しくは過活動膀胱の治療用の薬剤として、更に使用できるであろう。一般に、群集整理又は個人警護で用いられる化合物は、通常の催涙ガス又は唐辛子スプレー技術に従って製剤化及び使用される。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物についての多種のインビトロ及びインビボでの非医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識されて、カプサイシン受容体の検出及び局在化（細胞調合液又は組織片、これらの調合液又は分画のようなサンプル中の）のためのプローブとして使用できる。更に、適当な反応性の基（アリールカルボニル、ニトロ又はアジド基のような）を包含する本発明の化合物は、受容体結合部位の光親和性標識の検討に使用できる。更に、本発明の化合物は、受容体活性試験において陽性対照として、候補薬剤のカプサイシン受容体との結合能力を測定するための標準として、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用若しくは単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性追跡子としても使用できる。このような方法は、生体でのカプサイシン受容体を特定化するために使用することができる。例えば、ＶＲ１調節剤を多種のよく知られた技術を用いて標識し（例えば、本明細書に記載のように、トリチウムのような放射性核種で放射性標識し）、そしてサンプルと共に適当な培養時間（例えば、まず最初に結合時間についてアッセイして決定された時間）培養する。培養に続いて、未結合の化合物を除去し（例えば、洗浄によって）、結合した化合物を用いた標識に適した何れかの方法（例えば、放射性標識された化合物はオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウントで；発光性の基及び蛍光性の基を検出するためには分光方法が使用できる）により検出する。対照として、標識された化合物及び大量の（例えば１０倍以上の）標識されていない化合物を含む対応のサンプルを、同様の方法で処理する。テストサンプル中に、対照中より多い量の検出可能な標識が残っていれば、サンプル中にカプサイシン受容体が存在することを示す。培養細胞又は組織サンプル中のカプサイシン受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出試験は、Ｋｕｈａｒによる記載（Current Protocols in Pharmacology (1988) John Wiley & Sons, New York の section 8.1.1〜8.1.9）のようにして行うことができる。
本発明の化合物は、公知の各種細胞分離方法にも使用できる。例えば、調節剤を、インビトロでカプサイシン受容体を固定化し、それにより分離する（例えば、カプサイシン受容体を発現する細胞を分離する）ための親和性リガンドとして用いるために、組織培養のプレート又はその他の支持体の内部表面に結合させてもよい。一つの好ましい態様では、フルオレセインのような蛍光マーカーに結合させた調節剤を細胞に接触させ、次いでこれを蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって分析（又は単離）する。
本発明のＶＲ１調節剤は更に、カプサイシン受容体に結合するその他の薬剤を同定するための試験に使用できる。一般に、このような試験は、標識されたＶＲ１調節剤の結合が、テスト化合物によって置き換えられる、標準の競合結合試験である。つまり、このような試験は、（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合可能な条件下に、カプサイシン受容体を本明細書に記載のような放射性標識したＶＲ１調節剤と接触させて、これにより標識されたＶＲ１調節剤を結合させる；（ｂ）テスト薬剤の非存在下での、標識されたＶＲ１調節剤の結合量に相当するシグナルを検出する；（ｃ）標識されたＶＲ１調節剤の結合したものをテスト薬剤と接触させる；（ｄ）テスト薬剤の存在下での、標識されたＶＲ１調節剤の結合量に相当するシグナルを検出する；そして（ｅ）工程（ｂ）で検出されるシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出されるシグナルの減少を測定する；ことによって実施される。
以下の実施例は、説明の目的で提供されているものであり、限定を目的としたものではない。特に明記されない限り、全ての試薬及び溶媒は標準の商用等級であり、更に精製せずに使用した。通常の改変方法で、出発物質を変えてもよく、追加の工程を採用して本明細書で提供されるその他の化合物を製造することができる。
（実施例）
代表的な置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体の製造
本実施例は、代表的な置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体の製造を説明する。
本実施例及び以下の実施例での質量分析の値は、Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ（Waters Corp.; Milford, MA）、Ｗａｔｅｒｓ９９６フォトダイオード配列検出器、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー(Gilson, Inc.; Milford, Wi)、及びＧｉｌｓｏｎ８４１マイクロインジェクターを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ ＬＣＴ（Micromass, Beverly MA）を用い、陽イオンモードによって得られるエレクトロスプレーＭＳである。ＯｐｅｎＬｙｎｘプロセシングを有するＭａｓｓＬｙｎｘ（Advanced Chemistry Development, Inc; Toronto, Canada）のバージョン４．０ソフトウェアを、データ収集及び分析に用いた。
ＭＳ条件は以下の通りである。
キャピラリー電圧＝３．５ｋＶ；
コーン電圧＝３０Ｖ；
脱溶媒及びイオン源温度＝それぞれ、３５０℃及び１２０℃；
質量範囲＝１８０〜７５０；
スキャン時間 ０．２２秒、そしてスキャン間ディレイ時間 ０．０５分。
１マイクロリッター量のサンプルを、５０ｘ４．６ｍｍの Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８ｅカラム（Merck KGaA, Darmstadt, Germany）上に注入し、６ｍｌ／ｍｉｎの速度で、２相線形グラジエントを用いて溶出する。サンプルは、２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲における総吸収量を用いて検出する。
溶出条件は、
移動相Ａ： ９５／５／０．０５ 水／メタノール／ＴＦＡ
移動相Ｂ： ５／９５／０．０２５ 水／メタノール／ＴＦＡ
グラジエント： 時間（分） ％Ｂ
０ １０
０．５ １００
１．２ １００
１．２１ １０
注入から注入までサイクル時間は、２．２分である。
Ａ．７−（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４−アミン（化合物１）
１． ２−アセチル−５−フルオロ−３−メチルピリジン
Figure 2008515988
２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジン（１．４５ｇ、０．０１モル）を室温でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解する。ブチルビニルエーテル（３．０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（３．０ｇ）を反応混合物に加えて、窒素で５分間脱ガスを行う。触媒のＰｄ（ＯＡｃ）２（１２０ｍｇ）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３６０ｍｇ）を混合物に加えて、圧力容器中で１３０℃に２０時間加熱撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、不溶性の物質をろ過して取り除く。固体をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄してから、６．０Ｎの塩酸（５．０ｍＬ）をろ液に加える。混合物を室温で２０時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層をＮａ２ＣＯ３の水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄して、（ＭｇＳＯ４で）乾燥する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮し、ピンク色の油状物として粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、無色油状物として精製生成物を得る。
２． ５−クロロ−２−（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン
Figure 2008515988
２−アミノ−４−クロロニコチンアルデヒド（３１２ｍｇ、２．０ミリモル）及び２−アセチル−５−フルオロ−３−メチルピリジン（３０６ｍｇ、２．０ミリモル）を、無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解して、Ｎ２雰囲気下で−２０℃に冷却する。ｔ−ＢｕＯＫ（４４８ｍｇ、４．０ミリモル）を少量づつ反応混合物に添加して、１０℃で１時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、固体をろ過する。固体を水で洗浄して、高真空下で乾燥し、標題の生成物を白色の固体として得る。
３． ７−（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４−アミン
Figure 2008515988
ジオキサン（２．０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン（８１ｍｇ、０．３ミリモル）、２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン（９６ｍｇ、０．６ミリモル）、キサントホス（Xantphos）（１６．９ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７．９ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９３ｍｇ）の混合物を、１００℃にて４時間加熱する。混合物を冷却して、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水（それぞれ５．０ｍＬ）で希釈する。セライトでろ過した後、セライトをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮し、粗生成物を得る。ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物を黄色の固体として得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ；１０．９２（ｓ、１Ｈ）、９．０（ｓ、２Ｈ）、８．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）．
ＭＳ＝４０１．３１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
Ｂ．７−（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４−アミン（化合物２）
Figure 2008515988
５−クロロ−２−（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン（８１ｍｇ、０．３ミリモル）及び２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン（９７．２ｍｇ、０．６ミリモル）を、１６０℃にて２．０時間撹拌する。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ／１．０ＮのＮａＯＨ水溶液（それぞれ５．０ｍＬ）で希釈して有機層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮し、粗生成物を得る。２．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加えて、黄色固体をろ過し、標題の化合物を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ；１０．１２（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．９０（ｍ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０７（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）．
ＭＳ＝４００．３３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
Ｃ．７−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４−アミン（化合物３）
１． ６−（５−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
Figure 2008515988
２−アミノ−４−クロロニコチンアルデヒド（７８ｍｇ、０．５ミリモル）及び２−アセチル−５−アミノ−３−トリフルオロメチルピリジン（１０２ｍｇ、０．５ミリモル）を無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解して、Ｎ２雰囲気下で−４０℃に冷却する。ｔ−ＢｕＯＫ（１１２ｍｇ、１．０ミリモル）を少しづつ反応混合物に添加して、混合物を−１０℃で２時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出して、（ＭｇＳＯ４で）乾燥する。ろ過し、真空下で濃縮して、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を黄色の固体として得る。
２． ７−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４−アミン
Figure 2008515988
６−（５−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（６４．８ｍｇ、０．２ミリモル）及び２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン（６４ｍｇ、０．４ミリモル）の混合物を、１８０℃にて２．０時間加熱する。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ／１．０ＮのＮａＯＨ水溶液（それぞれ５．０ｍＬ）で希釈して、有機層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥する。乾燥抽出液をろ過して、真空下で濃縮し、粗生成物を得る。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、標題の化合物を黄色固体として得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ；１０．１５（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．８９（ｍ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．７Ｈｚ）、８．０７（ｄｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．４１（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）、６．１７（ｓ、２Ｈ）．
ＭＳ＝４５１．３６（Ｍ＋１）．
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
追加の代表的な置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体の合成
Ａ．５−トリフルオロメチル−６−[８−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−３−イル]−ニコチンアミド（化合物４）
１． ２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン
Figure 2008515988
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（１．８ｇ、１０ミリモル）及びナトリウムメトキシド（４Ｍ、５ｍＬ、２０ミリモル）の混合物を、１８時間加熱還流する。混合物を冷却して、揮発物を回転式蒸留器によって除去する。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解して、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で溶媒を除去し、標題の化合物を得る。
２． ３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オール
Figure 2008515988
２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（１．０ｇ、５．６ミリモル）及び３０％のＨＢｒ酢酸溶液（５ｍＬ）の混合物を、１時間加熱還流する。混合物を冷却して、揮発物を回転式蒸留器によって除去する。エーテルを加えて、沈殿物をろ取する。風乾し、標題の化合物を臭化水素塩として得る。
３． ５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オール
Figure 2008515988
濃硫酸中の３−トリフルオロメチル−ピリジン（１．６３ｇ、１０ミリモル）に、０℃で発煙硝酸（２ｍＬ）を滴下する。混合物を室温で３時間撹拌して、氷の上に注ぐ。沈殿物をろ取し、風乾して、最後に真空オーブン中で１晩乾燥し、標題の化合物を白色固体として得る。
４． ２−クロロ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン
Figure 2008515988
５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オール（４１６ｍｇ、２．０ミリモル）及びオキシ塩化リン（１ｍＬ）の混合物を、８５℃に１８時間加熱する。混合物を冷却して、揮発物を回転式蒸留器によって除去する。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解して、水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で溶媒を除去し、標題の化合物を得る。
５． ６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2008515988
エタノール（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（２．２７ｇ、１０ミリモル）、塩化カルシウム（１．１ｇ、１０ミリモル）及び鉄粉（４．５ｇ）の混合物を、１時間加熱還流する。混合物を冷却して、セライトでろ過する。ろ液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で溶媒を除去し、標題の化合物を得る。
６． １−（５−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エタノン
Figure 2008515988
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（９８５ｍｇ、５．０ミリモル）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ）、ＤＰＰＰ（６０ｍｇ）、ブチルビニルエーテル（１．５ｇ、１５ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（８４０ｍｇ、１０ミリモル）の混合物を、１３０℃にて１８時間加熱する。冷却して、固体をＭｅＯＨで洗浄する。６Ｍの塩酸（５ｍＬ）を加え、１時間撹拌して、揮発物を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で溶媒を除去し、標題の化合物を得る。
７． １−（５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エタノン
Figure 2008515988
７５％硫酸（６ｍＬ）の１−（５−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（４０８ｍｇ、２．０ミリモル）の混合物に、０℃で水（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１５２ｍｇ、２．２ミリモル）を加える。混合物を３０分間撹拌して、ＣｕＢｒ（３４３ｍｇ、２．４ミリモル）及び４８％ＨＢｒ（２ｍＬ）を加える。混合物を６０℃にて３０分間加熱し、０℃に冷却して、１０Ｍの水酸化ナトリウムを滴下して塩基性にする。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で溶媒を除去し、標題の化合物を得る。
８． ６−アセチル−５−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル
Figure 2008515988
１−（５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（２６８ｍｇ、１．０ミリモル）、シアン化亜鉛（７５ｍｇ、０．６３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）及びＤＰＰＦ（３５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）及び水（０．０３ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で１２０℃にて１時間加熱する。反応混合物を０℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）及び濃水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）の溶液を加えて、１時間撹拌する。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で溶媒を除去する。残渣を、ヘキサン：エーテルの９：１混合物で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得る。
９． ６−（２−ブロモ−アセチル−５−トリフルオロメチル）−ニコチンアミド
Figure 2008515988
６−アセチル−５−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（１．７ｇ、８ミリモル）をＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３０重量％）（１２ｍＬ）に溶解する。混合物を０℃に冷却して、臭素（０．４５ｍＬ）を滴下する。得られる溶液を室温まで温めて、１晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題の化合物をＨＢｒ塩として得る。
１０． ６−（８−アミノ−ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
Figure 2008515988
２，３，４−トリアミノピリジン（８ミリモル）を水（２０ｍＬ）に溶解する。ＮａＨＣＯ３（２．１ｇ、２５ミリモル）、ジオキサン（２５ｍＬ）及び６−（２−ブロモ−アセチル−５−トリフルオロメチル）−ニコチンアミド（８ミリモル）を加えて、１００℃にて４時間加熱する。混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、標題の化合物を得る。
１１． ５−トリフルオロメチル−６−[８−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−３−イル]−ニコチンアミド
Figure 2008515988
ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（８−アミノ−ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（５１ｍｇ、０．１５ミリモル）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３ミリモル）、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（２７ｍｇ、０．１５ミリモル）の脱ガスした混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ）及びキサントホス（xantphos）（７ｍｇ）を加える。混合物を１００℃で３時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加えて、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮する。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウムの混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得る。
ＭＳ＝４８０．１５（Ｍ＋１）．
１ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）；９．８２（１Ｈ、ｓ）、９．３０〜９．３２（２Ｈ、ｍ）、８．９８（１Ｈ、ｄ）、８．７１（１Ｈ、ｄ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）．
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
Ｂ．［７−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）[１，８]ナフチリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン（化合物５）
１． ６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2008515988
２−クロロ−６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（２１１ｍｇ、１．０ミリモル）、シアン化亜鉛（６４ｍｇ、０．５５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ）、及びＤＰＰＦ（５５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）及び水（０．０３ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で１２０℃にて１．５時間加熱する。反応混合物を０℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）及び濃水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）の溶液を加えて、１時間撹拌する。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で溶媒を除去する。残渣を、ヘキサン：エーテルの２５：１混合物で溶出させる、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得る。
２． １−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エタノン
Figure 2008515988
ヨウ化メチルマグネシウム（３Ｍ、０．６６ｍＬ、２ミリモル）を、６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．６９ミリモル）の溶液に０℃で加える。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでｐＨ値が２〜３に達するまで２Ｍの塩酸を加える。混合物を０．５時間撹拌し、１０ＭのＮａＯＨで中和する。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出液を水及び食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。回転式蒸留器で溶媒を除去して、エーテルの２０％濃度のヘキサン溶液で溶出させる、プレパラティブＴＬＣで精製し、標題の化合物を得る。
３． ５−クロロ−２−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−[１，８]ナフチリジン
Figure 2008515988
２−アミノ−４−クロロニコチンアルデヒド（１５６ｍｇ、１．０ミリモル）及び１−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（２１９ｍｇ、１．０ミリモル）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解して、Ｎ２雰囲気下で−４０℃に冷却する。ｔ−ＢｕＯＫ（１６８ｍｇ、１．５ミリモル）を反応混合物に少量づつ加えて、混合物を−１０℃で２時間撹拌する。反応混合物を回転式蒸留器で濃縮し、固体をろ取して、風乾し、標題の化合物を得る。
４． [７−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−[１，８]ナフチリジン−４−イル]−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
Figure 2008515988
ジオキサン（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−[１，８]ナフチリジン（６８ｍｇ、０．２ミリモル）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３ミリモル）、２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン（３７ｍｇ、０．２２ミリモル）の脱ガスした混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ）及びキサントホス（xantphos）（８ｍｇ）を加える。混合物を１００℃で１４時間撹拌し、冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮する。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウムの混合物で溶出させるクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得る。
１ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）；９．０１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５９〜８．６２（２Ｈ、ｍ）、７．９８〜８．０１（２Ｈ、ｍ）、７．９１〜７．８４（２Ｈ、ｍ）、７．２３〜７．２６（２Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｄ）、３．９９（３Ｈ、ｓ）．
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
Ｃ．［７−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−[１，８]ナフチリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン（化合物６）
Figure 2008515988
ジオキサン（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−[１，８]ナフチリジン（６８ｍｇ、０．２ミリモル）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３ミリモル）、２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン（３７ｍｇ、０．２２ミリモル）の脱ガスした混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ）及びキサントホス（xantphos）（８ｍｇ）を加える。混合物を１００℃で１４時間撹拌し、冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮する。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム混合物で溶出させるクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得る。
１ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）；９．１４（１Ｈ、ｄ）、８．８１（２Ｈ、ｓ）、８．５６（２Ｈ、ｄ）、８．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．９９（２Ｈ、ｄｄ）、７．２６（１Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｄ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）．
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
Ｄ．５−トリフルオロメチル−６−[５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−[１，８]ナフチリジン−２−イル]−ニコチノニトリル（化合物７）
Figure 2008515988
上記のものと類似の方法を用いて、標題の化合物を製造する。
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
Ｅ．５−トリフルオロメチル−６−[５−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−[１，８]ナフチリジン−２−イル]−ニコチンアミド（化合物８）
Figure 2008515988
上記のものと類似の方法を用いて、標題の化合物を製造する。
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
Ｆ．６−（８−（６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物９）
Figure 2008515988
１． ２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−Ｎ−オキシド
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（９６ｇ、５２９ミリモル）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を、氷浴槽中で０℃まで冷却する。尿素過酸化水素（１０５ｇ、１１１１ミリモル）を加え、次いで無水トリフルオロ酢酸（１４７ｍＬ、１０５８ミリモル）を滴下して、反応混合物を室温に達するまで放置する。２２時間後の、ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）では、出発物質の痕跡量のみを示す。反応を飽和のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で停止し、１５分間撹拌して残余の過酸化物を分解する。次いで、混合物を０．５ＭのＨＣｌ（３００ｍＬ）に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過する。真空下で濃縮し、標題の化合物を淡黄色の固体として得る。これを更に精製せずに、次の工程で用いる。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ＝４８１．１１（Ｍ＋Ｈ）．
２． ２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルピリジン
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−Ｎ−オキシド（４０ｇ、２０２．５ミリモル）及びＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱して、１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、過剰のＰＯＣｌ３を真空下で除去する。残渣を氷水に注いで、混合物を固体のＮａＨＣＯ３で、ｐＨ７に中和する。得られる混合物をジエチルエーテル（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせたエーテル抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥する。ろ過して、蒸発し、褐色のオイルを得る。カラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物を淡黄色の固体として得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）
３． ビス（４−メトキシベンジル）アミン
４−メトキシベンジルアミン（２５ｇ、１８２ミリモル）及び４−メトキシベンズアルデヒド（２２ｍＬ、１８２ミリモル）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液を３時間還流する。減圧下で溶媒を蒸発し、中間体のイミンが薄茶色オイルとして得る。直ちに、この中間体イミンを無水ＭｅＯＨに溶解し、０℃まで冷却して、ＮａＢＨ４（６．９ｇ、１８２ミリモル）を３０分かけて徐々に加える。氷浴槽をはずし、反応混合物を４０℃で４０分撹拌して、２時間還流する。室温で１晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣のオイルをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、そして５％のＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄する。ＣＨ２Ｃｌ２層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、ろ過する。濃縮し、標題の化合物を黄色オイルとして得る。このものは冷蔵庫に放置しておくと白色に固化する。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．８７（ｍ、４Ｈ）、３．８（ｓ、６Ｈ）、３．７５（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）１．５４（ｂｓ、１Ｈ）．
４． Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−（６−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アミン
Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（３５．７ｇ、１３８．９ミリモル）を、２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（２０ｇ、９２．６ミリモル）及びトリエチルアミン（１９．４ｍＬ、１３８．９ミリモル）のＮ−メチルピロリドン（１００ｍＬ）溶液に加える。温度を１２０℃まで上げ、反応混合物を１４時間撹拌する。水（８０ｍＬ）を加えて反応を停止し、次いでＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機抽出液を水（７０ｍＬ×２）及び食塩水（７０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮し、粗生成物を得る。これをカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１５（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｍ、４Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．７０（ｓ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）．
ＭＳ＝４３６．９９（Ｍ＋Ｈ）．
５． Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−（６−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アミン
新たに調製したナトリウムエトキシド［ナトリウム（１．２６ｇ、５４．９ミリモル）を２５ｍＬの無水ＥｔＯＨに加えて、全てのナトリウムが溶解するまで撹拌して調製する］を、Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−（６−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アミン（８．０ｇ、１８．３ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に滴下する。反応混合物を４５時間加熱還流する。還流中に、反応混合物は褐色になる。室温まで冷却した後、真空下で溶媒を除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解して、水（１００ｍＬ）で洗浄する。水層を更に１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥する。溶媒を蒸発して、褐色のオイル／固体混合物を得る。カラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を白色の固体として得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．８６（ｍ、４Ｈ）、６．０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．６７（ｓ、４Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．８及び７．６Ｈｚ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＭＳ＝４４７．３４（Ｍ＋Ｈ）．
６． ６−アミノ−２−エトキシ−３−トリフルオロメチルピリジン
Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−（６−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アミン（６３０ｍｇ、１．４１ミリモル）及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を６０℃で１８時間撹拌する。この時点で、ＴＬＣ（８０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は、出発物質が残っていないことを示す。反応混合物を室温まで冷却して、過剰のＴＦＡを真空下で除去し、緑褐色のオイルを得る。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えて、全ての固体が溶解するまで撹拌する。層を分離して、水層を別のＥｔＯＡｃで抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、ろ過し、そして蒸発して、褐色のオイルを得る。カラムクロマトグラフィーで精製して、標題の生成物を淡黄色の固体として得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．５６（ｂｓ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．８及び７．２Ｈｚ）、１．３６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２及び６．８Ｈｚ）．
ＭＳ＝２０７．１３（Ｍ＋Ｈ）．
７． Ｎ−４−[６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミン
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の６−アミノ−２−エトキシ−３−トリフルオロメチルピリジン（２．０ｇ、９．７ミリモル）及び２−アミノ−４−クロロ−３−ニトロピリジン（１．６８ｇ、９．７ミリモル）の混合物を、６０℃に加熱して１７時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７５ｍＬ）を加える。層を分離して、水層をＣＨＣｌ３の５０〜１００ｍＬで２回抽出する。合わせたＣＨＣｌ３抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発して、橙／褐色の固体を得る。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、標題の生成物を黄／橙色の固体として得る。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１１．２（ｂｓ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０（ｂｓ、２Ｈ）、６．６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．４８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２、６．８Ｈｚ）、１．４７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＭＳ＝３４３．９９（Ｍ＋Ｈ）．
８． Ｎ−４−[６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]ピリジン−２，３，４−トリアミン
Ｎ−４−[６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミン（２．４７ｇ、７．２０ミリモル）及び１０％のＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の混合物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で、室温、３０〜４０ｐｓｉのＨ２
（ｇ）下で、水素化する。１５時間後に、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳは、出発物質が残っていないことを示す。混合物をセライトでろ過して、セライトをＭｅＯＨで洗浄する。ろ液を真空下で濃縮し、標題の生成物を褐色のオイルとして得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；８．５８（ｂｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．５３（ｂｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｓ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．８、７．２Ｈｚ）、１．２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＭＳ＝３１４．０１（Ｍ＋Ｈ）．
９． １−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール
２−アセチル−３−トリフルオロメチルピリジン（７６ｇ、０．４０２１モル）を無水ＭｅＯＨ（１１００ｍＬ）に溶解して、その溶液をＮ２雰囲気下で−１０℃に冷却する。ＮａＢＨ４（１６．０ｇ、０．４２３８モル）を４５分かけて少量づつ加え、−１０℃で更に４５分間撹拌する。水（１００ｍＬ）で反応を停止して、室温まで温める。真空下で反応混合物濃縮し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出して、（ＭｇＳＯ４で）乾燥する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮し、標題の生成物を黄色のオイルとして得る。
１０． １−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール
１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール（８．８ｇ、０．０４６モル）を無水ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解して、室温で臭素（２．３５ｍＬ）を滴下する。毎日、臭素（１．０ｍＬ）を加えながら、混合物をＮ２雰囲気下で３週間還流するが、その間、毎日臭素（１．０ｍＬ）を加える。真空下で反応混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出して、（ＭｇＳＯ４で）乾燥する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮し、黄色のオイルを得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を淡黄色のオイルとして得る。
１１． １−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノン
１−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール（３．７５ｇ、０．０１３９４モル）を無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解して、ＭｎＯ２（１２．１〜２４．２ｇ、１０〜２０当量）を室温で加える。混合物をＮ２雰囲気下で３日間還流する。反応混合物を冷却し、セライトでろ過する。セライトをＴＨＦ（５０ｍＬ×３）で洗浄して、真空下で濃縮し、標題の化合物を無色黄色のオイルとして得る。
１２． ６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
１−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノン（２．６７ｇ、０．０１モル）を無水ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（３０．０：０．３ｍＬ）に溶解して、得られる溶液をＮ２で１０分間脱ガスする。Ｚｎ（ＣＮ）２（１．１７ｇ、０．０１モル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２９ｍｇ、２．５モル％）及びＤＰＰＦ（２７０ｍｇ、５モル％）を加える。混合物をＮ２で更に１０分間パージして、Ｎ２雰囲気下で１２０℃にて４５分間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×３）で抽出して、（ＭｇＳＯ４で）乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮し、粗生成物を得る。このものをカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の生成物を黄色の固体として得る。
１３． ６−（２−ブロモアセチル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチノアミド
６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（３．６５ｇ、０．０１７０モル）をＨＢｒの３３％のＡｃＯＨ溶液（４０ｍＬ）に溶解して、Ｎ２雰囲気下で氷浴槽中で冷却する。臭素（０．８７ｍＬ）を反応混合物に滴下して、徐々に室温まで温める。反応混合物を室温で１晩撹拌してから、真空下で濃縮する。残渣を氷でクエンチし、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出して、（ＭｇＳＯ４で）乾燥する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮し、標題の生成物を白色の固体として得る。
１４． ２−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ニコチノアミドの硝酸エステル誘導体
６−（２−ブロモアセチル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチノアミド（５．２８ｇ、０．０１７０モル）を、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）にＮ２雰囲気下室温で溶解する。ＡｇＮＯ３（３．５ｇ）を反応混合物に加えて、室温で２〜３日間撹拌する。反応混合物をろ過して、真空下で濃縮する。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出して、（ＭｇＳＯ４で）乾燥する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮し、硝酸エステル誘導体を黄色の粘性オイルとして得る。
１５． ６−（２，２−ジヒドロキシアセチル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
工程１４で得られる硝酸エステル誘導体（０．２３ｇ）をＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）にＮ２雰囲気下、室温で溶解する。ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ）を反応混合物に加えて室温で２０時間撹拌する。反応混合物を氷（５０ｇ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出して、（ＭｇＳＯ４で）乾燥する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮し、標題の生成物を黄色の粘性オイルとして得る。
１６． ６−（８−（６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
工程１５で得られる粗生成物（２６０ｍｇ）を５．０ｍＬのＥｔＯＨに溶解して、Ｎ−４−[６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]ピリジン−２，３，４−トリアミン（５０ｍｇ、工程８）を加え、引き続きＮａＨＣＯ３（１３１ｍｇ）を加える。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で２０時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出して、（ＭｇＳＯ４で）乾燥する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーで精製し、標題の生成物を黄色の固体として得る。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ；１０．６（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、４．５６（ｔ、２Ｈ）、１．４（ｔ、３Ｈ）．
ＭＳ＝５２４．３５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
Ｇ．３−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−８−アミン（化合物１０）
Figure 2008515988
１． ２−ブロモ−１−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノン
１−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノン（０．７ｇ、０．００２６モル）を、無水ＴＨＦにＮ２雰囲気下、室温で溶解する。三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（１．４７ｇ、０．００３９モル、１．５当量）を反応混合物に加えて、１晩還流する。反応混合物を室温まで冷却し、不溶性の固体をろ去して、ろ液を真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を黄色のオイルとして得る。
２． １−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエタノンの硝酸エステル誘導体
２−ブロモ−１−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノン（０．９ｇ、０．００２５９モル）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）にＮ２雰囲気下、室温で溶解する。ＡｇＮＯ３（０．５７３ｇ、０．００３３７モル）を反応混合物に加えて、室温で１晩撹拌する。反応混合物をろ過して、真空下で濃縮する。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出して、（ＭｇＳＯ４で）乾燥する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮し、硝酸エステル誘導体を黄色の粘性オイルとして得る。
３． １−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジヒドロキシエタノン
工程２の生成物（０．７６ｇ、０．００２３１モル）を、ＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）にＮ２雰囲気下、室温で溶解する。ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（３１ｍｇ）を反応混合物に加えて、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を氷（５０ｇ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出して、（ＭｇＳＯ４で）乾燥する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮し、標題の化合物を黄色のオイルとして得る。
４． ３−ニトロ−Ｎ４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，４−ジアミン
アセトニトリル（７０ｍＬ）中の２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン塩酸（２．７ｇ、０．０１３５モル）及び２−アミノ−４−クロロ−３−ニトロピリジン（２．６ｇ、０．０１５モル）の混合物を、封管中、８０℃にて７〜１０日間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物から分離する黄色の固体をろ過し、この固体を飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥し、標題の化合物を黄色の固体として得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ；１０．４６（ｂｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．０３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．７Ｈｚ）、８．０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．４７８（ｂｓ、２Ｈ）、７．３３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．２５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ＝３００．２９（Ｍ＋Ｈ）．
５． Ｎ４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，３，４−トリアミン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３−ニトロ−Ｎ４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，４−ジアミン（１．１ｇ、０．００３６８モル及び１０％のＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の混合物を、室温、５０ｐｓｉのＨ２（ｇ）下で、水素化する。１７時間後、混合物をセライトでろ過して、セライトをＭｅＯＨでよく洗浄する。ろ液を真空下で濃縮し、標題の化合物を褐色の固体として得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ；８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、６．８８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、５．６８５（ｂｓ、２Ｈ）、４．５７５（ｂｓ、２Ｈ）．
ＭＳ＝２７０．０４（Ｍ＋Ｈ）．
６． ３−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−８−アミン
粗製の、１−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジヒドロキシエタノン（８００ｍｇ、工程３）を１．６ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、次いでＮ４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，３，４−トリアミン（１６２ｍｇ、工程５）を、引き続きＮａＨＣＯ３（３３６ｍｇ）を加える。反応混合物を室温にてＮ２雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を黄色の固体として得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ；９．４０５（ｓ、１Ｈ）、９．２８７（ｓ、１Ｈ）、９．１２７（ｓ、１Ｈ）、９．１０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．９０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．７２８（ｓ、１Ｈ）、８．３８０（ｓ、１Ｈ）、７．８８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．１２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
ＭＳ＝５１６．８５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
Ｈ．５−（トリフルオロメチル）−６−（８−（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−３−イル）ニコチノニトリル（化合物１１）
Figure 2008515988
７−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４−アミン（１２５ｍｇ、０．２４３ミリモル）を無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解して、得られる溶液をＮ２で１０分間脱ガスする。Ｚｎ（ＣＮ）２（１７．１ｍｇ、０．１４６ミリモル、０．６当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、５モル％）を混合物に加える。得られる混合物にＮ２を更に１０分間パージして、Ｎ２雰囲気下で１２０℃に加熱する。出発物質の消失について、反応をＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）及びＬＣ／ＭＳでモニターする。反応を完了するために、追加の触媒（１４ｍｇ）及びＺｎ（ＣＮ）２（１７．１ｍｇ）を反応混合物に２４〜３６時間にわたって加える。反応混合物を真空下で濃縮し、食塩水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出して、（ＭｇＳＯ４で）乾燥する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮し、黄色の粘性オイルを得る。ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物を黄色の固体として得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、８．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ＝４６１．９９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
Ｉ．５−（トリフルオロメチル）−６−（８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−３−イル）ニコチンアミド（化合物１２）
Figure 2008515988
５−（トリフルオロメチル）−６−（８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−３−イル）ニコチノニトリル（２５ｍｇ、０．０５４２ミリモル）を１ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４に溶解して、Ｎ２雰囲気下、２５℃で２０時間撹拌する。出発物質の消失について、反応をＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）及びＬＣ／ＭＳでモニターする。氷（５ｇ）で反応混合物をクエンチし、１０．０ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを９．０に調整し、水層をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮する。１％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を黄色の固体として得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；９．４（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．６Ｈｚ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、８．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．５Ｈｚ）、７．８９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ＝４８０．０１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
Ｊ．５−（トリフルオロメチル）−６−（８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−３−イル）ニコチン酸（化合物１３）
Figure 2008515988
５−（トリフルオロメチル）−６−（８−（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−３−イル）ニコチノニトリル（３０ｍｇ）を１ｍＬの濃ＨＣｌに溶解して、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２．０撹拌する。反応混合物を室温まで冷却して粗製の固体をろ過する。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、標題の化合物を黄色の固体として得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１０．７４６（ｓ、１Ｈ）、９．４２８（ｓ、１Ｈ）、９．４１３（ｓ、１Ｈ）、９．０３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．９６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．７６８（ｓ、１Ｈ）、８．７１２（ｓ、１Ｈ）、８．１２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
ＭＳ＝４８１．０８（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
Ｋ．６−（８−（キノキサリン−２−イルアミノ）ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物１４）
Figure 2008515988
１． ６−（８−クロロピリド[２，３−ｂ]ピラジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
６−（２，２−ジヒドロキシアセチル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（８．０ｇ）を１００．０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、次いで４−クロロ−２，３−ジアミノピリジン（８００ｍｇ）を加えた後、ＮａＨＣＯ３（３．６ｇ）を加える。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題の生成物を黄色の固体として得る。
２． ６−（８−（キノキサリン−２−イルアミノ）ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
６−（８−クロロピリド[２，３−ｂ]ピラジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（７０．６ｍｇ、０．２ミリモル）及び２−アミノキノキサリン（８５．８ｍｇ、０．６ミリモル）の混合物をスクリューキャップ付きバイアル中で、Ｎ２雰囲気下、１４０℃にて２０時間加熱する。反応混合物を、溶出液として１〜２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を黄色の固体として得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１１．０１７（ｓ、１Ｈ）、９．４６１（ｓ、２Ｈ）、９．３３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、９．３０７（ｓ、１Ｈ）、９．１２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、８．８３６（ｓ、１Ｈ）、８．５５７（ｓ、１Ｈ）、７．９７５（ｍ、３Ｈ）、７．７８９（ｔ、１Ｈ）、７．６４７（ｔ、１Ｈ）．
ＭＳ＝４６３．１２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
Ｌ．５−（トリフルオロメチル）−６−（８−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルアミノ）ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−３−イル）ニコチンアミド（化合物１５）
Figure 2008515988
６−（８−クロロピリド[２，３−ｂ]ピラジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（７０．６ｍｇ、０．２ミリモル）及び２−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン（９８．４ｍｇ、０．６ミリモル）の混合物をスクリューキャップ付きバイアル中で、Ｎ２雰囲気下、１４０℃にて２０時間加熱する。溶出液としてＥｔＯＡｃから１％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１１．１８２（ｓ、１Ｈ）、９．４５６（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．０７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、９．０５２（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、８．８２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．５４２（ｓ、１Ｈ）、７．９７４（１、１Ｈ）．
ＭＳ＝４８１．４２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
Ｍ．７−［６−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，８−ナフチリジン−４−アミン（化合物１６）
１． ２，２−ジブロモ−１−［６−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］エタノン
Figure 2008515988
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１９．３ｇ、１３６ミリモル）を無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解する。この溶液を０℃に冷却して、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液、５０ｍＬ、１２５ミリモル）をゆっくり加える。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却する。この溶液を、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の６−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１５．０ｇ、５６．８ミリモル；実質的に、「Synthesis 8:920-922 (1955) (Guilaume et al.)」に記載のように製造される）及びジブロモメタン（２３．６ｇ、１３６ミリモル）の混合物に、−７８℃で、カニューレを用いて加える。混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。反応を水（２００ｍＬ）でクエンチして、室温まで温める。食塩水（１００ｍＬ）及び３ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を加える。ＥｔＯＡｃで（３００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して、そして蒸発させる。最初にヘキサン、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５／５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフで処理し、標題の化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）３９２．８７
２． ３−[６−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル]ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−８−アミン
Figure 2008515988
２，２−ジブロモ−１−［６−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］エタノン（５．４５ｇ、１３．９ミリモル）、ピリジン−２，３，４−トリアミン二塩酸（３．４２ｇ、１７．４ミリモル；実質的に、「Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique 67: 29-44(1948) (Kogl et al.)」に記載のように製造される）及びＫ２ＣＯ３（１９．２ｇ、１３９ミリモル）を、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）及びジオキサン（４０ｍＬ）に溶解する。混合物を１００℃にて３時間加熱する。冷却して、食塩水（５０ｍＬ）を加える。ＥｔＯＡｃで（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機抽出液を合わせ、乾燥して、蒸発する。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７／３）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、２つの異なった位置異性体を、（２：１）の混合物（標題の化合物がより極性の異性体で、主生成物である）として得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）３３７．０４
３． ７−［６−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，８−ナフチリジン−４−アミン
Figure 2008515988
封管中で、３−[６−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル]ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−８−アミン（２９０ｍｇ、０．８６２ミリモル）、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（１７２ｍｇ、０．９４８ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（８４２ｍｇ、２．５８ミリモル）を、無水ジオキサン（８ｍＬ）中に加える。アルゴンを溶液中に５分間バブリングする。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７９ｍｇ、０．０８６２ミリモル）及びキサントホス（xantphos）（５０ｍｇ、０．０８６２ミリモル）を加える。アルゴンを溶液中に更に５分間バブリングする。反応管を封印して、混合物を１００℃にて１晩加熱する。混合物を室温まで冷却して、アセトン（１０ｍＬ）で希釈する。混合物をセライトでろ過し、アセトンで洗浄する。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製の残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得る。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ；９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、１Ｈ）、８．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｑ、２Ｈ）、１．５５（ｔ、３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）＝４８２．１０．
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
Ｎ．５−（トリフルオロメチル）−６−（５−｛[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]アミノ｝−１，８−ナフチリジン−２−イル）ピリダジン−３−オール（化合物１７）
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７−［６−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，８−ナフチリジン−４−アミン（５６０ｍｇ、１．１６ミリモル）をＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３重量％；１０ｍＬ）に溶解して、室温で４時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。トルエン（２５ｍＬ）を加えて、減圧下で溶媒を除去する。真空下で乾燥し、標題の化合物をＨＢｒ塩として得る（６１８ｍｇ、収率１００％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）＝４５３．９７．
Ｏ．７−［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，８−ナフチリジン−４−アミン（化合物１８）
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５−（トリフルオロメチル）−６−（５−｛[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]アミノ｝−１，８−ナフチリジン−２−イル）ピリダジン−３−オール臭化水素塩を、純粋なＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解する。混合物を４時間加熱還流する。冷却して蒸発乾固する。トルエン（２５ｍＬ）を加えて、減圧下で溶媒を除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に溶解する。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機抽出液を合わせ、乾燥して、溶媒を蒸発させて、標題の化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）＝４７２．０４．
Ｐ．７−［６−モルホリン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，８−ナフチリジン−４−アミン（化合物１９）
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ＣｓＦ（５０ｍｇ、０．３３ミリモル）を空のフラスコに入れる。７−［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，８−ナフチリジン−４−アミン（１９ｍｇ、０．０４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２ｍｌ）に溶解して、ＣｓＦに加える。次いで、モルホリン（０．２Ｍのトルエン溶液、０．２４ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）の溶液を加える。混合物を８０℃にて１晩加熱する。室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を加える。有機層を抽出して、直接ＳＣＸのイオン交換カラムで処理する。最初に、カラムをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０／１０）で洗浄する。この溶液を破棄する。カラムをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｎ（Ｅｔ）３（９０／１０／５）で洗浄する。洗浄液を集めて蒸発させて、標題の化合物を得る。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ；９．５９（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）＝５２３．０１．
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
Ｑ．７−｛６−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ]−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，８−ナフチリジン−４−アミン（化合物２０）
Figure 2008515988
この化合物は、３−アミノメチル−ピリジンの溶液（０．２Ｍのトルエン）をアミンとして使用する以外は、実施例２．Ｏに記載のようにして製造される。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）＝５４４．１１．
実施例６に記載のように測定したＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
追加の代表的な置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類似体
通常の修飾方法を用いて、出発物質を変更すること及び追加の工程を導入することにより、本明細書に示したその他の化合物を製造することができる。表Ｉ及びＩＩに記載された化合物は、このような方法を用いて製造される。表Ｉにおいて、「ＩＣ５０」と表示されている欄の星印（＊）は、この化合物が実施例６に記載のようにして測定された化合物のＩＣ５０値が、１マイクロモル未満であることを示す。
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ＶＲ１導入細胞及び膜調合液
本実施例は、カプサイシン結合試験（実施例５）で用いるためのＶＲ１導入細胞及びＶＲ１含有膜調合液の調製を説明する。
ヒトカプサイシン受容体（米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１、２又は３）の全長をコードするｃＤＮＡを、哺乳動物の細胞中で組み換え体を発現させるために、プラスミドｐＢＫ−ＣＭＶ（Stratagene、 La Jolla, CA）にサブクローンする。
ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、標準の方法を用いて、ヒトカプサイシン受容体の全長をコードするコンストラクトを発現するｐＢＫ−ＣＭＶを導入する。導入された細胞をＧ４１８（４００μｇ／ｍｌ）を含有する培地で２週間培養して選択し、安定に導入された細胞の集合（pool）を得る。この集合から独立したクローンを限界希釈法によって単離して、次の実験に用いる、安定にクローン化された細胞系を得る。
放射性リガンド結合試験のために、細胞をＴ１７５細胞培養フラスコ中の抗生物質を含有しない培地に播種して約９０％の集密度になるまで増殖させる。次いで、フラスコをＰＢＳで洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中に細胞を集めた。細胞は緩やかに遠心分離してペレット状にし、試験まで−８０℃で保管した。
以前に凍結した細胞を、組織ホモジナイザーを用いて氷冷したＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液（５ｍＭのＫＣｌ５、５．８ｍＭのＮａＣｌ、０．７５ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３２０ｍＭの蔗糖、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中でバラバラにする。組織のホモジネートはまず１０００×ｇ（４℃）で１０分間遠心分離して核画分及び破片を除去し、次いで最初の遠心分離の上澄液を更に３５，０００×ｇ（４℃）で３０分間遠心分離して、部分的に精製された膜画分を得る。膜は試験前に再度ＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液に懸濁する。この膜ホモジネートの１アリコートを、ブラッドフォード法［Bradford method (BIO-RAD Protein Assay Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA）］による蛋白濃度測定に用いる。
カプサイシン受容体結合試験
本実施例は、化合物のカプサイシン（ＶＲ１）受容体に対する結合親和性を測定するために用いることができる、代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明するものである。
［３Ｈ］レジニフェラトキシン（ＲＴＸ）を用いる結合の検討は、実質的に、「Szallasi and Blumberg (1992) J. Pharmacol. Exp. Ter. 262: 883-888」に記載されているように実施される。この手順では、結合反応の終了後にウシα１酸性糖タンパク（１管あたり１００μｇ）を添加することによって非特異的なＲＴＸ結合を減少させる。
［３Ｈ］ＲＴＸ（３７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、「Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National Cancer Institute-Fredrick Cancer Research and Development Center, Fredric, MD」で合成されたものを入手する。また、［３Ｈ］ＲＴＸは、一般業者からも入手できる。（例えば、Amersham Pharmacia Biotech, Inc.; Piscataway, NJ ）。
実施例４の膜ホモジネートを前述のように遠心分離して、蛋白濃度が３３３μｇ／ｍｌになるように、ホモジネート緩衝液に再懸濁する。結合試験用の混合物は、氷の上に備え付けるが、［３Ｈ］ＲＴＸ（比活性：２２００ｍＣｉ／ｍｌ）、２μｌの非放射性のテスト化合物、０．２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（コーン分画Ｖ）、及び５×１０４〜１×１０５個のＶＲ１導入細胞を含有している。上記の氷冷ＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液（ｐＨ７．４）で、最終容量を５００μｌ（競合結合試験用）又は１，０００μｌ（飽和結合試験用）に調整する。非特異的結合は、１μＭの非放射性のＲＴＸ（ALexis Corp.; San Diego, CA）が存在する時に生じるものであると定義する。結合を飽和させるために、［３Ｈ］ＲＴＸを、１〜２倍希釈にて、７〜１，０００ｐＭの濃度範囲で添加する。一般に、飽和結合曲線当り１１個の濃度ポイントが収集される。
競合結合試験は、６０ｐＭの［３Ｈ］ＲＴＸ及び各種の濃度のテスト化合物の存在下で実施される。結合反応は、試験混合物を３７℃の水浴槽に移すことにより開始し、６０分間培養した後、管を氷の上で冷却して終了する。膜に結合したＲＴＸは、使用前の２時間１．０％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に予備浸漬した、ＷＡＬＬＡＣグラスファイバーフィルター（PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD）でろ過して、遊離のＲＴＸから分離し、同様にα１酸性糖タンパクに結合したＲＴＸからも分離する。フィルターを一晩乾燥して、ＷＡＬＬＡＣ ＢＥＴＡ ＳＣＩＮＴシンチレーション液を添加した後に、ＷＡＬＬＡＣ １２０５ ＢＥＴＡ ＰＬＡＴＥカウンターでカウントする。
平衡結合変数は、「Szallasi, et al. (1993) J. Pharmacol. Exp. Ther. 266: 678-683」に記載のように、コンピュータプログラムＦＩＴ Ｐ（Biosoft, Ferguson, MO）を用いて、アロステリックのヒルの式を測定値に当てはめて算出する。本発明の化合物は、当該試験において、一般にカプサイシン受容体に対して１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
カルシウム非固定化試験
本実施例は、テスト化合物の作動薬及び拮抗薬の活性を評価するために用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明するものである。
発現プラスミドを導入してヒトカプサイシン受容体を発現している細胞（実施例４に記載のような）を、ＦＡＬＣＯＮの壁が黒く、底が透明な、９６ウェルプレート（#3904, BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ）に播種し、７０〜９０％の集密度になるまで増殖させる。９６ウェルプレートから培養液をとり除き、ＦＬＵＯ−３ ＡＭカルシウム感受性染料（Molecular Probes, Eugene, OR）をそれぞれのウェルに加える（染料溶液：ＦＬＵＯ−３ ＡＭ（１ｍｇ）、ＤＭＳＯ（４４０μｌ）及び２０％のプルロン酸のＤＭＳＯ溶液（４４０μｌ）を、クレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＫＣｌ、０．９６ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＭｇＳＯ４、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１ｍＭのプロベネシド、ｐＨ７．４）で１：２５０に希釈し、希釈液をウェル当たり５０μｌ加える）。プレートをアルミニウムホイルで覆って、５％のＣＯ２を含有する環境下、３７℃にて１〜２時間培養する。培養後、プレートから染料を除き、細胞をＫＲＨ緩衝液で一回洗浄して、ＫＲＨ緩衝液に再懸濁する。
（カプサイシンＥＣ５０値の算出）
カプサイシン受容体を発現している細胞において、カプサイシン又はその他のバニロイド作動薬に対するカルシウム非固定化の応答を作動させる又は拮抗させる、テスト化合物の能力を調べるために、先ず作動カプサイシンのＥＣ５０値を測定する。上記のようにして調製した、各ウェルの細胞に追加の２０μｌのＫＲＨ緩衝液及び１μｌのＤＭＳＯを加える。ＫＲＨ緩衝液中の１００μｌのカプサイシンを、ＦＬＩＰＲ装置により各ウェルに自動的に移す。カプサイシンが誘導するカルシウムの非固定化は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ ＡＳＣＥＮＴ（Labsystems; Franklin, MA）又はＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダーシステム；Molecular Devices, Sunnyvale, CA）装置の何れかを用いて観察する。作動薬を適用してから３０秒〜６０秒後に得られたデータを用いて、カプサイシンの最終濃度が１ｎＭ〜３μＭに於ける、８点の濃度応答曲線を作成する。ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Synergy Software, Reading, PA）を使用して、このデータを式：
ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）ｃ））
に当てはめ、応答に対して５０％の反応率を示す濃度（ＥＣ５０値）を算出する。この式において、ｙは最大蛍光シグナルであり、ｘは作動薬又は拮抗薬（この場合は、カプサイシン）の濃度であり、ａはＥｍａｘで、ｂはＥＣ５０値に対応し、そしてｃはヒル（Hill）係数である。
（作動活性の測定）
テスト化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＫＲＨ緩衝液で希釈し、直ちに、上記のように調製した細胞に加える。１００ｎＭのカプサイシン（おおよそＥＣ９０値の濃度）を、陽性対照として同様の９６ウェルプレート中の細胞に加える。試験ウェル中のテスト化合物の最終濃度は、０．１ｎＭ〜５μＭである。
テスト化合物のカプサイシン受容体の作動薬として作用する能力を、カプサイシン受容体を発現している細胞に於ける、化合物が誘発する蛍光応答を測定することにより、化合物濃度の関数として決定する。このデータを上記のように当てはめて、ＥＣ５０値を得る。一般に、このＥＣ５０値は、１マイクロモル未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である。各テスト化合物の有効性の範囲も、１００ｎＭのカプサイシンが誘発する応答に対する、特定の濃度（通常、１μＭ）のテスト化合物が誘発する応答の割合を算定することにより決定される。シグナルのパーセント（ＰＯＳ）と呼ばれる、この値は以下の式によって算出される：
ＰＯＳ＝１００＊テスト化合物による応答／１００ｎＭカプサイシンによる応答
この分析は、テスト化合物のヒトカプサイシン受容体作動薬としての能力及び有効性の両方の定量的な評価を提供する。ヒトカプサイシン受容体の作動薬は一般に、１００μＭ未満の濃度で、又は好ましくは１μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で検出可能な応答を誘発する。ヒトカプサイシン受容体に対する有効性の範囲は、１μＭの濃度で、好ましくは３０ＰＯＳより大きく、より好ましくは８０ＰＯＳより大きい。ある作動薬は、以下に記載される試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で、検出可能な拮抗薬活性がないことが示されるように、実質的に拮抗薬活性がない。
（拮抗薬活性の測定）
テスト化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験ウェル中のテスト化合物の最終濃度が１μＭ〜５μＭになるように、２０μｌのＫＲＨ緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及びテスト化合物を含有する９６ウェルプレートを、暗所において室温で０．５〜６時間培養する。６時間を越えて培養を続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、上記のように測定したＥＣ５０値の２倍濃度の、ＫＲＨ緩衝液中のカプサイシン１００μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに、最終試験容量が２００μｌそしてカプサイシン濃度がＥＣ５０値と等しくなるように、ＦＬＩＰＲ装置により自動的に加える。試験ウェル中のテスト化合物の最終濃度は、１μＭ〜５μＭである。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応する対照（すなわち、テスト化合物の非存在下に、カプサイシンのＥＣ５０値の２倍濃度で処理した細胞）と比べて、１０マイクモル以下の濃度で、好ましくは１マイクモル以下の濃度で、この応答を少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約８０％減少する。カプサイシンの存在下で、拮抗薬なしで観測される応答に対して、５０％の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度が、拮抗薬のＩＣ５０値であり、この値は１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満が好ましい。
ある好ましいＶＲ１調節剤は、上記試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で、検出可能な作動薬活性がないことが示されるように、実質的に作動薬活性がない拮抗薬である。
脊髄後根神経節細胞試験
本実施例は、化合物のＶＲ１拮抗薬又は作動薬活性を評価するための代表的な脊髄後根神経節細胞試験について説明する。
ＤＲＧ（脊髄後根神経節）は新生児ラットから解剖して得、解離して、標準的な方法（Aguayo and White (1992) Brain Research 570: 61-67）を用いて培養する。細胞を４８時間培養した後、一回洗浄し、カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ４ＡＭ（２．５〜１０ｕｇ／ｍｌ；TefLabs, Austin, TX）と共に３０〜６０分間培養する。次いで細胞を一回洗浄する。細胞にカプサイシンを加えることにより、ＶＲ１に依存して細胞内のカルシウムレベルが増加するが、これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化として観察する。６０〜１８０秒のデータを集めて最大蛍光シグナルを算定する。
拮抗薬試験については、種々の濃度の化合物を細胞に加える。発光シグナルを化合物濃度の関数としてプロットして、カプサイシン活性化応答を５０％阻害するのに必要な濃度、又はＩＣ５０値を決定する。カプサイシン受容体の拮抗薬は、好ましくは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値を有している。
作動薬試験については、種々の濃度の化合物をカプサイシンを添加していない細胞に加える。カプサイシン受容体の作動薬である化合物は、ＶＲ１に依存する細胞内のカルシウムレベルが増加するが、これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化として観察する。ＥＣ５０値又はカプサイシン活性化応答の最大シグナルの５０％を達成する濃度は、１マイクロモル未満、１００ナノモル未満又は１０ナノモル未満が好ましい。
疼痛緩和確認のための動物実験
本実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明する。
Ａ．疼痛緩和試験
以下の方法は、疼痛緩和を評価するために使用される。
（機械的異痛）
機械的異痛（無害の刺激に対する異常な応答）は、本質的に、「Chaplan et al. (1994) J. Newrosci. Methods 53: 55-63」並びに「Tal and Eliav (1998) Pain 64 (3): 511-518」の記載のように評価する。各種硬度を有する一組のフォン・フライのフィラメント（von Frey filaments：一般に、１組に８〜１４本のフィラメント）を、後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントを、この位置で３秒以内、又はラットが陽性の異痛応答を示すまで保持する。陽性の異痛応答とは、ラットが刺激された足を上げ、直ちに足を舐めるか振ることである。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度は、ディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は一組の内の中程度のヘアーから始め、最初に適用されたフィラメントでそれぞれ陰性又は陽性応答のどちらが得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
このような化合物で処置されたラットが陽性の異痛応答を示すのに、非処置の又は賦形剤で処置された対照のラットに比べて、より硬い強度のフォン・フライのフィラメントでの刺激が必要であれば、化合物は機械的異痛様の症状の改善又は予防に有効であると言える。また更には、化合物を前投与又は後投与して動物の慢性疼痛の試験を実施することができる。このような試験において有効な化合物とは、化合物で処置する前に応答を引き起こす、又は、慢性疼痛であるが未処置のままか賦形剤で処置されている動物に応答を引き起こす場合と較べて、化合物で処置した後に応答を引き起こすのに、より硬度の高いフィラメントを要するものである。テスト化合物は疼痛が発現する前又は後に投与する。疼痛発現の後にテスト化合物を投与する場合は、投与してから１０分から３時間経過した後に試験を実施する。
（機械的痛覚過敏）
機械的痛覚過敏（疼痛刺激に対する誇張された応答）は、実質的に、「Koch et al. (1996) Analgesia 2 (3): 157-164」の記載のように評価する。ラットを温められた、穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。両後足の足底面に中程度に針を刺してから、後足を引っ込めている状態が持続している時間（すなわち、動物が足を床に戻す前の足を抱えている時間の量）を測定する。
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に減少させるならば、化合物は機械的痛覚過敏を減弱させると言える。テスト化合物は、疼痛発現の前又は後で投与してもよい。疼痛発現の後に化合物を投与する場合は、試験は投与してから１０分から３時間後に実施する。
（熱的痛覚過敏）
熱的痛覚過敏（有害な熱刺激に対する誇張された応答）は、本質的に、「Hargreaves et al. (1988) Pain. 32 (1): 77-88」の記載のように測定する。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面に当てる。引っ込める時間（すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かすまでの時間の量）、別に熱閾値（thermal threshold or latency）と記載される時間が、動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
後足を引っ込める時間において統計学的に有意な増加が認められれば（すなわち、応答に対する熱閾値が増加すれば）、化合物は熱的痛覚過敏を減弱させると言える。テスト化合物は、疼痛発現の前又は後で投与してもよい。疼痛発現の後に化合物を投与する場合は、試験は投与してから１０分から３時間後に実施する。
Ｂ．疼痛モデル
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて導入することができる。一般に、本発明の化合物は、雄性ＳＤラット及び少なくとも１つの下記モデルを用いて、先に述べた少なくとも１つの試験方法によって確認されるように、統計的有意に疼痛を減弱させる。
（急性炎症性疼痛モデル）
急性炎症性疼痛モデルはカラギナンモデルを用いて、本質的に、「Field et al. (1997) Br. J. Pharmacol. 121 (8): 1513-1522」の記載のように導入する。１〜２％のカラギナン溶液１００〜２００μｌを、ラットの後足に注射する。注射して３〜４時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。テスト化合物（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ）を試験前又はカラギナン注射前に、動物に投与する。化合物は経口若しくは何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。当該モデルにおいて疼痛を緩和する化合物は、機械的異痛及び／又は熱的痛覚過敏を統計的有意に減弱させる。
（慢性炎症性疼痛モデル）
慢性炎症性疼痛モデルは下記の手順のうちの１つを用いて導入される。
１．本質的に、「Bertorelli et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128 (6): 1252-1258」及び「Stein et al. (1998) Pharmacol. Biochem. Behav. 31 (2): 455-51」に記載のように、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ：加熱死させ乾燥した M.Tuberculosis ０．１ｍｇ）をラットの後足に注射する（１００μｌを背面に、１００μｌを足底面に）。
２．本質的に、「Abbadie et al. (1994) J. Neurosci. 14 (10): 5865-5871」による記載のように、１５０μｌのＣＦＡ（１．５ｍｇ）をラットの脛骨足根骨関節に注射する。
どちらの手順においてもＣＦＡの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
ＣＦＡの注射に続いて、ラットに上記のような熱的痛覚過敏、機械的異痛及び機械的痛覚過敏の試験を行う。症状の進行を確認するために、ＣＦＡの注射から５，６、７日目にラットを試験する。７日目に、動物をテスト化合物、モルヒネ又は賦形剤で処置する。モルヒネ（１〜５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与が、陽性対照として適当である。一般に、テスト化合物の０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量が用いられる。化合物は試験の前に単回ボーラス投与か、又は試験前の数日間、１日当たり１回、２回又は３回投与することができる。薬剤は、経口若しくは何れかの非経口経路を介して、又は動物に局所的に投与する。
結果は、最大潜在的有効性に対する割合（Percent Maximum Potential Efficacy; MPE）として表す。０％ＭＰＥを、賦形剤の鎮痛効果と定義し、１００％ＭＰＥを動物がＣＦＡ投与前の基準感受性に戻ることと定義する。当該モデルにおいて疼痛を緩和する化合物は、少なくとも３０％のＭＰＥをもたらす。
（慢性神経性疼痛モデル）
慢性神経性疼痛は本質的に、「Bennett and Xie (1988) Pain 33: 87-107」に記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷（ＣＣＩ）を用いて導入される。ラットを麻酔する（例えば、ペントバルビタール５０〜６５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で、必要により追加用量を投与して）。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切開する。大腿二頭筋をずばり切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りに１〜２ｍｍ離して４つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
当該モデルにおいて疼痛を緩和する化合物は、試験の直前に単回ボーラス投与、又は試験前の数日間（１日当たり１回、２回又は３回）投与（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ経口、注射又は局所投与）する場合、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び／又は熱的痛覚過敏を統計的有意に緩和する。

Claims (74)

  1. 式：
    Figure 2008515988
     [式中、
    Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＮ又はＣＲ１であり；
    Ｒ１の各々は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノであり；
    Ｒ２は、
    （ｉ）水素、ハロゲン又はシアノであるか；
    （ｉｉ）式：−Ｒｃ−Ｍ−Ｒｄ−Ｒｙので表される基であるか；又は
    （式中、
    Ｒｃは、Ｃ０−Ｃ３アルキレン、又はＲｙ若しくはＲｚと結合して、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている４〜１０員の炭素環又は複素環を形成し；
    Ｍは、存在しないか、又は単共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）又はＮ（Ｒｚ）であり、Ｒｃが単共有結合の場合には、ＭはＮ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏではなく；
    Ｒｄは、存在しないか、単共有結合、又はＲｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ８アルキレンであり；そして
    Ｒｙ及びＲｚは、もし存在するなら、
    （ａ）それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、４〜１０員の炭素環若しくは複素環、又はＲｃと結合して４〜１０員の炭素環若しくは複素環を形成し（ここにおいて、水素ではないＲｙ及びＲｚの各々は、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている）；又は
    （ｂ）一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている４〜１０員の炭素環又は複素環を形成し、
    但し、Ｙ及びＺの両方がＮである場合、Ｒ２はＮＨ２ではない）
    （ｉｉｉ）Ｒ７と共に、オキソ及びＣ１−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている縮合した５〜７員の環を形成し；
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、又はＲ２と共に縮合した置換されていてもよい環を形成し；
    Ａｒ１は、フェニル又は６員の複素環であって、フェニル及び６員の複素環の各々が、
    （ｉ）結合点に対してメタ又はパラにある１個の環員炭素原子が、ハロゲン、シアノ、ニトロ及び式：ＬＲａの基から、選ばれる１個の置換基で置換されており、そして
    （ｉｉ）その他の何れかの環員炭素原子が、ハロゲン、シアノ、ニトロ及び式：ＬＲａの基から、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の更なる置換基で置換されていてもよく；
    Ａｒ２は、オキソ及び式：ＬＲａの基からそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、６〜１０員のアリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり；
    Ｌは、単共有結合、Ｏ，Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、ＳＯｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｗ]Ｓ（Ｏ）ｍからそれぞれそれぞれ独立して選ばれ（ここにおいて、
    ｍは、０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；
    Ｒｘは、水素、、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルからそれぞれ独立して選ばれ；そして
    Ｒｗは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）；
    Ｒａは、
    （ｉ）水素（但し、Ｌが結合のときはＲａは水素ではない）；及び
    （ｉｉ）それぞれがＲｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ及び（３〜７員のヘテロシクロ）Ｃ０−Ｃ６アルキル；
    からそれぞれ独立して選ばれ；そして
    Ｒｂは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ０−Ｃ４、アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニル、（３〜７員の炭素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル及び（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる]
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. ＺがＮである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. ＹがＮである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. ＹがＣＨである、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  5. Ｙ及びＺが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  6. Ａｒ２が、
    （ａ）ハロゲン、シアノ及び式：ＬＲａの基及び
    （ｂ）一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、縮合した５〜７員の複素環を形成する基、
    からそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル又は６員のヘテロアリールである、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  7. Ａｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項６に記載の化合物又はその塩。
  8. Ａｒ２が、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル若しくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニルで置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項７に記載の化合物又はその塩。
  9. 前記化合物が、式：
    Figure 2008515988
     （式中、
    Ａは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｂ、Ｄ及びＥは、それぞれ独立してＣＨ、ＣＲ９又はＮであり（但し、Ｂ、Ｄ及びＥのうち少なくとも１つは、ＣＲ９である）；
    Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；そして
    Ｒ９は、ハロゲン、シアノ及び式：ＬＲａの基からそれぞれ独立して選ばれる）
    で表される、請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  10. Ｂ及びＥがＣＨであり、そしてＤがＣＲ９である、請求項９に記載の化合物又はその塩。
  11. Ｄ及びＥがＣＨであり、そしてＢがＣＲ９である、請求項９に記載の化合物又はその塩。
  12. Ａ及びＢがＮであり、そしてＤがＣＲ９である、請求項９に記載の化合物又はその塩。
  13. Ｒ９が、
    （ｉ）ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ又はアミノカルボニル；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ及びＣＯＯＨから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル、又はＣ１−Ｃ６アルカノイルアミノ；
    である、請求項９〜１２の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  14. 前記化合物が、式：
    Figure 2008515988
     （式中、
    Ｑ及びＫは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
    Ｊ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１１又はＮであり；
    Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ及び式：ＬＲａの基から選ばれ；そして
    Ｒ１１の各々は、水素、ハロゲン、シアノ及び式：ＬＲａの基からそれぞれ独立して選ばれる）
    で表される、請求項９〜１３の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  15. 前記化合物が、式：
    Figure 2008515988
     （式中、
    Ｑ、Ｋ、Ｊ及びＧのうちの、少なくとも１つ、そして２つ以下はＮであり；
    Ｒ９は、
    （ｉ）ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ又はアミノカルボニル；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ及びＣＯＯＨから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル又はＣ１−Ｃ６アルカノイルアミノであり；そして
    Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニルである）
    で表される、請求項１４に記載の化合物又はその塩。
  16. 前記化合物が、式：
    Figure 2008515988
     （式中、
    Ｑ及びＫは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
    Ｊ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１１又はＮであり；
    Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ及び式：ＬＲａの基から選ばれ；そして
    Ｒ１１の各々は、水素、ハロゲン、シアノ及び式：ＬＲａの基から、それぞれ独立して選ばれる）
    で表される、請求項９〜１３の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  17. 前記化合物が、式：
    Figure 2008515988
     （式中、
    Ｑ、Ｋ、Ｊ及びＧのうちの、少なくとも１つ、そして２つ以下はＮであり；
    Ｒ９は、
    （ｉ）ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ又はアミノカルボニル；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ及びＣＯＯＨから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル又はＣ１−Ｃ６アルカノイルアミノであり；そして
    Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニルである）
    で表される、請求項１６に記載の化合物又はその塩。
  18. Ｒ２が、
    （ｉ）水素、ヒドロキシ又はハロゲン；又は
    （ｉｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ並びにＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル又は（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである、
    請求項１〜１７の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  19. Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル並びにＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モルホリニルＣ０−Ｃ２アルキル、ピペラジニルＣ０−Ｃ２アルキル、ピペリジニルＣ０−Ｃ２アルキル、アゼチジニルＣ０−Ｃ２アルキル、ピロリジニルＣ０−Ｃ２アルキル、フェニルＣ０−Ｃ２アルキル又はピリジルＣ０−Ｃ２アルキルである、
    請求項１８に記載の化合物又はその塩。
  20. 前記化合物が、式：
    Figure 2008515988
     （式中、
    Ａｒ２は、
    （ａ）ハロゲン、シアノ及び式：ＬＲａの基、並びに
    （ｂ）一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、縮合した５〜７員の複素環を形成する基から、
    それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル又は６員のヘテロアリールであり；
    Ｒ３及びＲ４は、
    （ｉ）それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル、（５〜１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル及びＣ１−Ｃ８アルキルスルホニル；並びに（ｃ）Ｒ５と共に、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成する基から、選ばれるか；又は
    （ｉｉ）それらが結合しているＮと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
    Ｒ５及びＲ６は、
    （ｉ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＲ３又はＲ４と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか；又は
    （ｉｉ）一緒になって、ケト基を形成し；そして
    ｎは、１、２又は３である）
    で表される、請求項１〜１７の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  21. 前記化合物が、式：
    Figure 2008515988
     （式中、
    Ａｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はピリダジニルであり；
    Ａは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｂ、Ｄ及びＥは、それぞれ独立してＣＨ、ＣＲ９又はＮであり（但し、Ｂ、Ｄ及びＥのうちの少なくとも１つは、ＣＲ９である）；
    Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；そして
    Ｒ９は、ハロゲン、シアノ及び式：ＬＲａの基から、それぞれ独立して選ばれる）
    で表される、請求項２０に記載の化合物又はその塩。
  22. Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して
    （ｉ）水素；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルである、
    請求項２０又は請求項２１に記載の化合物又はその塩。
  23. Ｒ３及びＲ４が、一緒になって、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン又はピペラジンを形成する、
    請求項２０又は請求項２１に記載の化合物又はその塩。
  24. Ｒ５及びＲ６の各々が、水素及びＣ１−Ｃ２アルキルからそれぞれ独立して選ばれる、請求項２０〜２３の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  25. ｎが１である、請求項２０〜２４の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  26. 前記化合物が、式：
    Figure 2008515988
     （式中、
    Ａｒ２は、
    （ａ）ハロゲン、シアノ及び式：ＬＲａの基、並びに
    （ｂ）一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、縮合した５〜７員の複素環を形成する基から、
    それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル又は６員のヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル及び（５〜１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル；及び
    （ｉｉｉ）Ｒ５と一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成する基から、選ばれ；
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、
    （ｉ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＲ３又はＲ４と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成する基から、それぞれ独立して選ばれるか；又は
    （ｉｉ）一緒になってケト基を形成する；そして
    ｎは、１、２又は３である）：
    で表される、請求項１〜１７の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  27. 前記化合物が、式：
    Figure 2008515988
     （式中、
    Ａｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり；
    Ａは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｂ、Ｄ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ９又はＮであり（但し、Ｂ、Ｄ及びＥのうちの少なくとも１つは、ＣＲ９である）；
    Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；そして
    Ｒ９は、ハロゲン、シアノ及び式：ＬＲａの基からそれぞれ独立して選ばれる）
    で表される、請求項２６に記載の化合物又はその塩。
  28. Ｒ３が、
    （ｉ）水素；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキルである、請求項２６又は請求項２７に記載の化合物又はその塩。
  29. Ｒ５及びＲ６の各々が、水素及びＣ１−Ｃ２アルキルからそれぞれ独立して選ばれる、請求項２６〜２８の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  30. ｎが１である、請求項２７〜２９の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  31. 前記化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験において、検出可能な程度の作動活性を示さない、請求項１〜３０の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  32. 前記化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜３０の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  33. 請求項１〜３０の何れか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有する医薬組成物。
  34. 請求項１〜３０の何れか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩及び少なくとも１つのＣＯＸ−２阻害剤を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有する医薬組成物。
  35. 前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＶＩＯＸＸである、医薬組成物。
  36. 請求項１〜３０の何れか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩を、カプサイシン受容体を発現する細胞と接触させ、これによりカプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減することを含んでなる、細胞のカプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減する方法。
  37. 前記細胞を、動物体内でインビボ接触させる、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記細胞が、神経細胞である、請求項３６に記載の方法。
  39. 前記細胞が、尿路上皮細胞である、請求項３６に記載の方法。
  40. 前記細胞が、肺細胞である、請求項３６に記載の方法。
  41. 接触中に前記化合物又はその塩を動物の体液中に存在させる、請求項３７に記載の方法。
  42. 前記化合物又はその塩を、５マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記化合物又はその塩を、１マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項４１に記載の方法。
  44. 前記動物がヒトである、請求項３７に記載の方法。
  45. 前記化合物を経口で投与する、請求項３７に記載の方法。
  46. バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な量で、請求項１〜３０の何れか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩を、カプサイシン受容体に接触させることを含んでなる、バニロイドリガンドがインビトロでカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
  47. バニロイドリガンドがインビトロでクローンのカプサイシン受容体を発現する細胞に結合するのを検出可能な程阻害するのに十分な量で、請求項１〜３０の何れか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩を。カプサイシン受容体を発現している細胞に接触させ、これによりバニロイドリガンドが患者におけるカプサイシン受容体に結合するのを阻害することを含んでなる、バニロイドリガンドが患者におけるカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
  48. 前記化合物を、５マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記化合物を、１マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項４８に記載の方法。
  50. 請求項１〜３０の何れか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩の治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の疾患を軽減することを含んでなる、患者のカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法。
  51. 前記患者が、（ｉ）カプサイシンへの暴露、（ｉｉ）熱への暴露による火傷若しくは炎症、（ｉｉｉ）光への暴露による火傷若しくは炎症、（ｉｖ）催涙ガス、感染性物質、大気汚染若しくは唐辛子スプレーへの暴露による、火傷、気管支収縮若しくは炎症、又は（ｖ）酸への暴露による火傷又は炎症に患っている、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項５１に記載の方法。
  53. 請求項１〜３０の何れか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩の治療有効量を、疼痛を患っている患者に投与し、これにより患者の疼痛を軽減することを含んでなる、患者の疼痛を治療する方法。
  54. 前記化合物を、５マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記化合物を、１マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記患者が、神経性疼痛に患っている、請求項５３に記載の方法。
  57. 前記患者が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、ＭＳ関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎及び外傷から選ばれる病気に苦しんでいる、請求項５３に記載の方法。
  58. 患者がヒトである、請求項５３に記載の方法。
  59. 請求項１〜３０の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の痒みを軽減ことを含んでなる、患者の痒みを治療する方法。
  60. 請求項１〜３０の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の咳又はしゃっくりを軽減ことを含んでなる、患者の咳又はしゃっくりを治療する方法。
  61. 請求項１〜３０の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の尿失禁又は過活動膀胱を軽減ことを含んでなる、患者の尿失禁又は過活動膀胱を治療する方法。
  62. 請求項１〜３０の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の減量を促進ことを含んでなる、肥満患者の減量を促進する方法。
  63. 請求項１〜３０の何れか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩及び少なくとも１つのＣＯＸ−２阻害剤を包含する医薬組成物の治療有効量を、疼痛を患っている患者に投与し、これにより患者の疼痛を軽減ことを含んでなる、患者の疼痛を治療する方法。
  64. 前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＶＩＯＸＸである、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記化合物又はその塩が、放射性標識されている、請求項１〜３０の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  66. （ａ）当該化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項１〜３０の何れか一項に記載の化合物又はその塩を、サンプルに接触させること；及び
    （ｂ）カプサイシン受容体に結合した化合物の量を検出し、それによりサンプル中のカプサイシン受容体の有無を決定すること；
    の工程からなる、サンプル中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法。
  67. 前記化合物が、請求項６１に記載の放射性標識されている化合物であり、検出の工程が、
    （ｉ）結合した化合物から結合していない化合物を分離すること；及び
    （ｉｉ）サンプル中の結合した化合物の有無を検出すること；
    の工程からなる、請求項６６に記載の方法。
  68. （ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項６１に記載の放射性標識されている化合物又はその塩をカプサイシン受容体に接触させ、これにより結合した標識のＶＲ１調節剤を生成する；
    （ｂ）テスト薬剤の非存在下に於ける結合した標識のＶＲ１調節剤の量に対応するシグナルを検出する；
    （ｃ）結合した標識のＶＲ１調節剤をテスト薬剤と接触させる；
    （ｄ）テスト薬剤の存在下に於ける結合した標識のＶＲ１調節剤の量に対応するシグナルを検出する；そして
    （ｅ）工程（ｂ）で検出したシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出されたシグナルの減少量を検出し、これよりカプサイシン受容体に結合する薬剤を同定する；
    ことよりなる、カプサイシン受容体に結合する薬剤を同定する方法。
  69. （ａ）容器中の請求項３３〜３５の何れか一項に記載の医薬組成物；及び
    （ｂ）当該組成物を疼痛の治療に用いるための説明書；
    を含有してなる、包装された医薬製剤。
  70. （ａ）容器中の請求項３３〜３５の何れか一項に記載の医薬組成物；及び
    （ｂ）当該組成物を咳又はしゃっくりの治療に用いるための説明書；
    を含有してなる、包装された医薬製剤。
  71. （ａ）容器中の請求項３３〜３５の何れか一項に記載の医薬組成物；及び
    （ｂ）当該組成物を肥満の治療に用いるための説明書；
    を含有してなる、包装された医薬製剤。
  72. （ａ）容器中の請求項３３〜３５の何れか一項に記載の医薬組成物；及び
    （ｂ）当該組成物を尿失禁又は過活動膀胱の治療に用いるための説明書；
    を含有してなる、包装された医薬製剤。
  73. カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項１〜３０の何れか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
  74. 疾患が、疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、しゃっくり、肥満症、尿失禁、過活動膀胱、カプサイシンへの暴露、熱への暴露による火傷若しくは炎症、光への暴露による火傷若しくは炎症、催涙ガス、感染性物質、大気汚染若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症、又は酸への暴露による火傷若しくは炎症である、請求項７３に記載の使用。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2509233A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Neurogen Corporation 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
DE10323345A1 (de) 2003-05-23 2004-12-16 Zentaris Gmbh Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren
US20080125466A1 (en) * 2003-07-10 2008-05-29 Neurogen Corporation Aryl-Substituted Benzo[D]Isothiazol-3-Ylamine Analogues
TW200510373A (en) * 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
JP2008528613A (ja) * 2005-01-25 2008-07-31 ニューロジェン・コーポレーション 置換ピリダジニル−及びピリミジニル−キノリン−４−イルアミン類縁体
US20080153845A1 (en) * 2006-10-27 2008-06-26 Redpoint Bio Corporation Trpv1 antagonists and uses thereof
US8703962B2 (en) * 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
US8546388B2 (en) * 2008-10-24 2013-10-01 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic TRPV1 receptor ligands
WO2010054229A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Wyeth Llc Quinoxaline-based lxr modulators
MX2013003101A (es) 2010-09-17 2013-09-26 Purdue Pharma Lp Compuestos de piridina y sus usos.
ES2542647T3 (es) 2011-03-09 2015-08-07 Merck Patent Gmbh Derivados de pirido[2,3 b]pirazina y sus usos terapéuticos
EP4531858A1 (en) * 2022-06-03 2025-04-09 F. Hoffmann-La Roche AG Novel compounds

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8928281D0 (en) 1989-12-14 1990-02-21 Smith Kline French Lab Compounds
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
ID19609A (id) 1996-07-13 1998-07-23 Glaxo Group Ltd Senyawa-senyawa heterosiklik
US5863016A (en) 1997-02-28 1999-01-26 The Wiremold Company Modular faceplate assembly having concealed latching means
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ES2457396T3 (es) 1998-09-29 2014-04-25 Wyeth Holdings Llc 3-Cianoquinolinas sustituidas como inhibidores de las proteínas tirosina quinasas
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
CA2422367C (en) 2000-09-15 2010-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2473796A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Neurogen Corporation Substituted quinazolin-4-ylamine analogues
AU2003281340B2 (en) 2002-07-02 2009-04-09 Southern Research Institute Inhibitors of FtsZ and uses thereof
CA2509233A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Neurogen Corporation 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
JP4695395B2 (ja) 2002-12-13 2011-06-08 ニューロジェン・コーポレーション 疼痛治療用の併用療法
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
WO2005023807A2 (en) 2003-09-09 2005-03-17 Neurogen Corporation 4 - heterobicyclyamino - substituted quinazolines and analogues therof as capsaicin - antagonists
CN1964717A (zh) 2004-04-08 2007-05-16 神经能质公司 经取代∴啉－4－基胺
JP2008528613A (ja) 2005-01-25 2008-07-31 ニューロジェン・コーポレーション 置換ピリダジニル−及びピリミジニル−キノリン−４−イルアミン類縁体

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