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CN1953979A - 经取代的5,12－二吖－苯幷葱类似物 - Google Patents

经取代的5,12－二吖－苯幷葱类似物 Download PDF

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CN1953979A
CN1953979A CNA2005800152291A CN200580015229A CN1953979A CN 1953979 A CN1953979 A CN 1953979A CN A2005800152291 A CNA2005800152291 A CN A2005800152291A CN 200580015229 A CN200580015229 A CN 200580015229A CN 1953979 A CN1953979 A CN 1953979A
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alkyl
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pain
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CNA2005800152291A
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T·M·考德威尔
K·J·霍杰茨
A·哈奇森
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Original Assignee
Neurogen Corp
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Abstract

经取代的5，12－二吖－苯幷葱类似物在此提供是如式(I)所示，其中的变异在此描述。使用如此化合物为调节活体内或活体外特定的受体活性的配体，及特别地有用于人体及家畜体内结合病理受体活化病症的治疗。使用此化合物的医药组合物及方法提供以治疗此等疾病，同时使用此配体亦为研究受体定位的方法。

Description

经取代的5，12-二吖-苯幷葱类似物
技术领域
本发明一般而言是，关于具有有用的药理性质的经取代的5，12-二吖-苯幷葱类似物。本发明进一步使用此等化合物于治疗辣椒素受体活化相关的情况、于鉴定其它辣椒素受体结合化学物、及作为辣椒素受体检测及定位的探针。
背景技术
疼痛感觉，或者痛觉(nociception)，是经一群特别化感觉神经元的周边终端所调节，称之″疼痛受体″。种种不同物理及化学刺激引起如此神经元于哺乳动物的活性化，得到潜伏性伤害刺激因子的认知。然而，不适当或者过度活化疼痛受体，可导致使人衰弱的急性或者慢性疼痛。
神经病变疼痛牵涉于刺激因子不存在时的疼痛信号传递，及典型地导因于神经系统的伤害。大部分例子，如此疼痛被认为由于随着先前周边系统的伤害周边及中枢神经系统的敏感化而发生(如，经由直接伤害或全身性疾病)。神经病变疼痛典型地是烧伤，枪伤及其无可挽回的强度及有时可因先前伤害或疾病过程引发使人更加衰弱。
现行神经病变疼痛治疗非常无效。鸦片，例如吗啡，是强力止痛剂，但由于其不良副作用而使其适用性受限，例如生理成瘾及戒断特性，以及呼吸抑制、情绪改变、及减低肠管蠕动伴随便秘、恶心、呕吐，及内分泌及自主神经系统的改变。此外，神经病变疼痛于传统鸦片止痛剂疗法是经常性无反应或者仅部分反应。使用N-甲基-D-天冬胺酸拮抗剂氯胺酮或者α(2)-肾上腺素促效剂可乐宁(clonidine)治疗可减缓急性或者慢性疼痛，及容许减少鸦片的消耗，但是由于其副作用此类制剂是经常难以忍受。
使用典型辣椒素治疗法治疗慢性及急性疼痛，包括神经病变疼痛。辣椒素是辣味物质由Solanaceae族植物衍生而出(包括辣椒chili peppers)及显示选择性作用于小管径传入神经纤维(A-delta及C纤维)其据信以调节疼痛。反应于辣椒素特征是藉由持续活化周边组织的疼痛受体，随后对于一个或者更多刺激周边疼痛受体是最终去敏感化。由动物研究中，辣椒素显示藉由打开钙及钠的阳离子选择信道去触发C纤维膜的去极化。
藉由具有共同香草酸类架构的辣椒素结构上类似物亦诱发类似反应。如此类似物之一是树脂毒素(resiniferatoxin，RTX)，Euphorbia植物的天然产物。术语香草酸类受体(VR)是描述神经元细胞膜辣椒素及相关刺激性化合物的认知部位。辣椒素反应是藉由另一辣椒素类似物，辣椒素受体拮抗剂(capsazepine)完全地抑制(及导致拮抗性)，及亦藉由非选择阳离子信道阻断剂钌红抑制，钌红结合至VR具有不高于中等的亲和性(具有Ki值典型地不低于140μM)。
大鼠及人类香草酸类受体由背根神经节细胞克隆。香草酸类受体第一型是鉴定为为人所知的香草酸类受体第1型(VR1)，及术语″VR1″及″辣椒素受体″是能交互使用在此意指此型的大鼠及/或人类受体，以及哺乳类同类。VR1于疼痛感觉的角色经使用欠缺此受体的小鼠确认，其显示无香草酸类引发疼痛的行为，及对于热及发炎的不良反应。VR1是非选择性阳离子信道具有打开信道的阀值降低对升高温度、低pH、及辣椒素受体促效剂的反应。例如，信道一般于温度高于约45℃打开。辣椒素受体信道的开启一般而言是随着藉由受体表达神经元及其它邻近神经元释放发炎性，增加疼痛反应。藉由辣椒素先前活化之后，辣椒素受体经由借着cAMP-依存性蛋白质激活酶的磷酸化，迅速进行去敏感化。
因为其于周边组织去敏感化疼痛受体的能力，VR1促效剂香草酸类化合物作为局部麻醉剂使用。然而，使用促效剂本身可引起烧伤疼痛，其限制此治疗用途。近年来，VR1拮抗剂，包括非香草酸类化合物，亦有用于疼痛的治疗的报告(参考PCT国际申请公开号码WO 02/08221，其公开于2002年1月31日，及WO 03/062209，其公开于2003年7月31日)。
因此，化合物与VR1作用，但是并不引发VR1促效剂香草酸类化合物先前疼痛感觉，意欲可治疗慢性及急性疼痛，包括神经病理性疼痛。此受体的拮抗剂是特别地可使其治疗疼痛，以及例如曝露于催泪瓦斯及其它刺激物，痒及尿道病症例如尿失禁及膀胱过动症症的病症。本发明符合此需要，及提供进一步相关的优点。
发明内容
本发明提供经取代的5，12-二吖-苯幷葱类似物以及其医药上可接受的如此化合物的盐类如通式I所示：
Figure A20058001522900131
其中，在通式I中：V是C(R4)(R5)、NR6、O或S；
R4是氢、卤素、羟基、氰基、氨基，C1-C2烷基或与R5一起形成酮基；
R5是氢、C1-C2烷基或与R4一起形成酮基；
R6是氢或C1-C2烷基；
W、Y及Z是各自独立地为N或CR1；
R1在每种情况下独立地选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤素烷氧基及单-及二-(C1-C6烷基)氨基；
R2是：(i)氢、卤素、氰基或-COOH；
(ii)C1-C3氨基烷基，其中每个碳原子是经由0至2个独立地选自羟基及C1-C6烷基的取代基所取代；或
(iii)如通式所示-Rc-M-A-Ry所示的基团，其中：
Rc是C0-C3亚烷基，或是联合Ry或Rz形成经任选取代的4-至10-员碳环或杂环，及较佳是经由0至2个独立地选自Rb的取代基所取代；
M是单共价键，O、S、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；
A是单共价键或C1-C8亚烷基经由0至3个独立地选自Rb的取代基所取代；及
Ry及Rz，如果存在，是：
(a)独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、4-至10-员碳环或杂环、或与Rc一起形成4-至10-员碳环或杂环，其中每一个Ry及Rz经任选取代；每一Ry及Rz较佳是独立地经由0至6个独立地选自Rb的取代基所取代；或
(b)一起形成4-至10-员碳环或杂环是经任选取代，及较佳是经由0至6个独立地选自Rb的取代基所取代；
Ar1是5-至10-员碳环或杂环，每一者是经任选取代，及较佳是由0至3个独立地选自如通式LRa所示基团的取代基所取代；
A1、A2、A3及A4独立地为N或CR3；
每一R3是：(i)独立地选自如通式LRa所示的基团；或
(ii)与相邻R3一起形成稠合5-至7-员碳环或杂环是经任选取代，及较佳是经由0至3个独立地选自如通式LRa所示的基团的取代基所取代；
L在每种情况下独立地选自由单共价键，O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)或N[S(O)mRx]S(O)m；其中m在每种情况下独立地选自0、1或2；及Rx在每种情况下独立地选自氢或C1-C8烷基；
Ra在每种情况下独立地选自：
(i)氢、卤素、氰基及硝基；或
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烷基醚、3-至10-员杂环、单-及二-(C1-C8烷基)氨基或(3-至10-员杂环)C1-C6烷基，每一者是经由0至6个独立地经选自Rb的取代基取代；及
Rb在每种情况下独立地选自由(i)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、酮基及COOH；及(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基醚、C1-C8醯基、C3-C8烷酮、C1-C8醯基氧基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8羟基烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氰基烷基、苯基C0-C8烷基、单-及二-(C1-C6烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷基磺醯基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基磺醯基及(5-至7-员杂环)C0-C8烷基，每一者是经任选取代。
在特定的方面，如通式I所示的化合物是VR1调节物及于辣椒素受体结合分析显示不大于1微摩尔(micromolar)，100纳摩尔(nanomolar)，50纳摩尔，10纳摩尔或1纳摩尔的Ki及/或于决定辣椒素受体促效剂或拮抗剂活性的分析中具有不大于1微摩尔，100纳摩尔，50纳摩尔，10纳摩尔或1纳摩尔EC50或IC50值。
在特定实施例，作为在此描述的VR1调节物是VR1拮抗剂及于辣椒素受体活化作用的活体外分析显示无可检测的促效剂活性。
在特定的方面，作为在此描述的化合物是标示具有可检测标记物(如，放射性同位素标记或萤光接合)。
本发明进一步提供，在其它方面，作为描述在此的医药组成包含至少一种化合物(如，作为提供在此化合物或其医药上可接受的盐类)与生理学上可容许的载体或赋形剂组合。
在进一步方面，该方法是提供减低细胞辣椒素受体的钙传导，包含以描述在此至少一种VR1调节物治疗有效果的量接触表达辣椒素受体细胞(如，神经)。如此接触可以发生于活体内或活体外。
该方法是进一步提供抑制香草酸类配位子结合至辣椒素受体。在特定方面，抑制于活体外发生。此方法包含接触辣椒素受体以描述在此至少一种VR1调节物，及其足够的量可检测地抑制香草酸类配位子结合至辣椒素受体的病症。在其它方面，辣椒素受体是在患者内。如此方法包含在患者内接触表达辣椒素受体细胞以描述在此至少一种VR1调节物的足够的量可检测地抑制香草酸类配位子结合至活体外表达克隆辣椒素受体的细胞，从而在患者内抑制香草酸类配位子结合至辣椒素受体。
本发明进一步提供治疗对辣椒素受体调节有反应的患者病症的方法，包含投予描述在此至少一种VR1调节物治疗有效的量至患者。
在其它方面，是提供治疗患者疼痛的方法，包含投予描述在此至少一种VR1调节物治疗有效的量至受苦于疼痛的患者。
该方法是进一步提供于患者治疗痒、尿失禁、膀胱过动症、咳嗽及/或打嗝，包含投予描述在此至少一种VR1调节物治疗有效的量至受苦于一种或更多上述病症的患者。
本发明进一步提供于肥胖患者促进体重减轻，包含投予描述在此至少一种VR1调节物治疗有效的量至肥胖患者的方法。
该方法是进一步提供鉴定结合至辣椒素受体的药剂，包含：(a)接触辣椒素受体描述在此标识的VR1调节物容许VR1调节物结合至辣椒素受体的状况下，从而产生结合标识的VR1调节物；(b)检测对等于结合量的信号，测试药剂不存在下标识的VR1调节物；(c)接触结合标识的VR1调节物与测试药剂；(d)检测信号对等于结合标识的VR1调节物的量于测试药剂的存在下；及(e)比较在步骤(b)检测的信号，检测于步骤(d)检测信号的减少。
于进一步方面，本发明是提供决定于样品中辣椒素受体存在或不存在的方法，包含：(a)接触样品与描述在此的VR1调节物，容许VR1调节物结合至辣椒素受体的状况下；及(b)检测VR1调节物结合于辣椒素受体的程度。
本发明亦提供包装的医药制剂，包含：(a)描述在此的医药组合物于容器；及(b)说明使用组合物去治疗一种或更多种对辣椒素受体调节有反应的病症，例如疼痛、痒、尿失禁、膀胱过动症、咳嗽、打嗝及/或肥胖。
在另一方面，本发明是提供制备揭露在此的化合物的方法，包括中间体。
当参考以下详细的描述之后，此类及本发明的其它方面将变为明了。
发明内容的详细描述
如上述，本发明是提供经取代的5，12-二吖-苯幷葱类似物。此调节物可使用于活体外或活体内，调和辣椒素受体活性于种种不同情况。
术语
描述在此的化合物是一般而言使用标准命名。化合物具有非对称中心，应了解(除非特别指定)是包含所有的光学异构体及混合物。此外，化合物具有碳-碳双键可以发生于Z-及E-型，本发明除非特别指明包括所有化合物的异构体型。当化合物存在于种种不同互变异构体，揭示化合物是不限于任何特定的互变异构体，但是可包含所有互变异构体型。描述在此特定化合物是使用包括变异的一般通式所示(如，R2、Ar1、V)。除非特别指定，每一如此如通式中所示的变异是与任何其它变异独立地定义，及如通式所示发生一次以上的任何变异是独立地定义在每种情况下。
在此使用的术语″经取代的5，12-二吖-苯幷葱类似物″，包含如通式I所示所有化合物，以及提供在此其它通式所示的化合物及其医药上可接受的盐类。换言之，化合物其核心环系统：
Figure A20058001522900181
是
Figure A20058001522900182
或包括一种或更多附加的杂原子(例如
Figure A20058001522900183
或
Figure A20058001522900192
)，
在此描述的每一者经任选取代是特定地包括于5，12-二吖-苯幷葱类似物的定义中，在特定实施例，以下是较佳的核心构造：
Figure A20058001522900193
及
Figure A20058001522900194
揭示在此的″其医药上可接受的盐类″的化合物是酸或碱盐类是一般而言考虑在其技术领域中至适合使用于接触人类或动物组织而无过度毒性、刺激、过敏反应，或其它问题或并发症。如此盐类包括矿物质及碱性残基的有机酸盐类例如胺，以及碱性或酸性残基的有机盐类例如羧酸。特定的药剂盐类包括，但是不为其所限，酸的盐类例如盐酸盐、磷酸盐、溴酸盐、苹果酸盐、乙醇酸盐，反丁烯二酸盐、硫酸盐、磺胺酸盐、对胺苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乙二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、2-乙醯氧基苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、麸胺酸、抗坏血酸盐、二羟萘酸盐(pamoic)、琥珀酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐，丙酸盐、羟基顺丁烯二酸、氢碘酸盐、苯乙酸盐、烷酸盐例如乙酸盐，HOOC-(CH2)n-COOH当n是0至4及等等。相同地，医药上可接受的阳离子包括，但是不为其所限，钠、钾、钙、铝、锂及铵。具有普通技术的技术人员在其领域中进一步认知在此提供其医药上可接受的盐类的化合物，包括列示在Remington′s PharmaceuticalSciences，第17版。Mack印刷公司，Easton，PA，1418页(1985年)。一般而言，医药上可接受的酸或碱盐类可由包含碱性或酸性架构的亲代化合物藉由任何传统化学方法合成。简要地，此盐类可藉由反应具有适当的碱或酸化学计量的此类化合物的游离酸或碱型式于水或于有机溶剂，或于两者的混合物中制备；一般而言，使用非水溶性媒，例如醚，乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈较佳。
明显地可如通式I所示的每一化合物，但不需要处方化为水合物，溶剂合物或非共价键错合物。此外，种种不同结晶型及多型体是本发明范围之内。亦在此提供如通式I所示化合物的前驱薬。″前驱薬″是化合物可能不完全满足在此提供的化合物结构上需要，但是在活体内修饰，随着投予至患者生成如通式I所示的化合物，或在此提供其它通式所示的化合物。例如，前驱薬可能在此提供化合物的醯化衍生物。前驱薬包括化合物其中羟基、氨基或巯基基团是结合至任何基团，当投予至哺乳类标的物，各别地分解断裂形成游离羟基、氨基，或巯基基团。前驱薬例子包括，但是不限于，在此提供的化合物中醇类的乙酸盐、甲酸盐、磷酸盐及苯甲酸盐衍生物及胺类官能基团。在此提供的化合物的前驱薬可能藉由修饰存在于化合物的官能基团以此修饰至分解断裂成为亲代化合物的方式制备。
使用在此，术语″烷基″意指直链或支链饱和脂肪族烃。烷基基团包括基团具有1至8碳原子(C1-C8烷基)，由1至6个碳原子(C1-C6烷基)及1至4个碳原子(C1-C4烷基)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、环丙基、环丙基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基及降莰基。″C0-C3烷基″意指单共价键或C1-C3烷基基团；″C0-C6烷基″意指单共价键或C1-C6烷基基团；″C0-C8烷基″意指单共价键或C1-C8烷基基团。一些在此的例子，是特定地指出烷基基团取代基。例如，C1-C8羟基烷基意指C1-C8烷基基团具有至少一种-OH取代基。类似地，″C1-C8氰基烷基″意指C1-C8烷基基团具有至少一个CN取代基。代表性支链氰基烷基基团是-C(CH3)2CN。″C1-C3氨基烷基″是C1-C3烷基基团是经-NH2架构取代。
″亚烷基″意指如上述定义双键烷基基团。C0-C4亚烷基是单共价键或具有1至4个碳原子的亚烷基基团；及C0-C3亚烷基是单共价键或具有1至3个碳原子(C1-C3亚烷基)的亚烷基基团。
″烯基″意指直链或支链烯基团，其中存在至少一种非饱和碳-碳双键。烯基基团包括C2-C8烯基、C2-C6烯基及C2-C4烯基基团，其各别地具有2至8、2至6或2至4个碳原子，例如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。″炔基″意指直链或支链或环状炔基基团，其具有一种或更多非饱和碳-碳键，至少其一是三键键结。炔基基团包括C2-C8炔基、C2-C6炔基及C2-C4炔基基团，其各别地具有由2至8、2至6或2至4个碳原子。
″环烷基″是基团包含其所有环成员是碳的一种或更多饱和及/或部分饱和环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十氢-萘基、八氢-基，及任何上述部分饱和的变异，例如环己烯基。特定环烷基基团是C3-C7环烷基，其环包括3至7环成员。
使用在此″烷氧基″，意味上述描述的烷基基团，经由氧桥连接。烷氧基基团包括C1-C6烷氧基及C1-C4烷氧基基团，其各别地具有由1至6或1至4碳原子。甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、第二-丁氧基、第三-丁氧基、n-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、及3-甲基戊氧基是特定的烷氧基基团。类似地，上述描述″烷基硫基″意指烷基，烯基或炔基基团经由硫桥连接。
在此使用术语″酮基″，意指酮(C＝O)基团。酮基是非芳香族碳原子取代物导致CH2-至-C(＝O)-的转换。
术语″烷氧基羰基″意指烷氧基基团经由羰基连结(如，基团具有一般构造-C(＝O)-O-烷基)。烷氧基羰基基团包括C1-C8、C1-C6及C1-C4烷氧基羰基基团，其各别地于基团的具有由1至8、至6或至4个碳原子烷基部分。
术语″醯基″意指醯基基团于直链或支链排列(如，-(C＝O)-烷基)。  醯基基团包括C2-C8醯基、C2-C6醯基及C2-C4醯基基团，其各别地具有由2至8，由2至6或由2至4碳原子。术语″C1-C8醯基″包含″C1醯基″意指-(C＝0)-H，(与C2-C8醯基)。乙醯基是C2醯基。
在此使用的″醯基氧基″，意指醯基基团经由氧桥连结(如，基团具有一般构造-O-C(＝O)-烷基)。醯基氧基基团包括C1-C8、C1-C6及C1-C4醯基氧基基团，其于基团各别地具有由1至8、至6或至4个碳原子的烷基部分。
″烷酮″是酮基团其中碳原子是于直链或支链烷基排列。″C3-C8烷酮″、″C3-C6烷酮″及″C3-C4烷酮″意指烷酮各别地具有由3至8、至6或至4个碳原子。例如，C3烷酮基团具有-CH2-(C＝O)-CH3的构造。
类似地，″烷基醚″意指直链或支链醚取代基。烷基醚基团包括C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚及C2-C4烷基醚基团，其各别地具有2至8、至6或至4个碳原子。例如，C2烷基醚基团具有-CH2-O-CH3构造。
″烷基磺醯基″意指如通式-(SO2)-烷基所示的基团，其中硫原子是连接点。烷基磺醯基基团包括C1-C6烷基磺醯基及C1-C4烷基磺醯基基团，其各别地具有由1至6或1至4个碳原子。甲磺醯基是代表性烷基磺醯基基团。
″氨基磺醯基″意指如通式-(SO2)-NH2所示的基团，其中硫原子是连接点。术语″单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺醯基″意指如通式-(SO2)-N(R)2所示的基团，其中硫原子是连接点，及其中R是C1-C6烷基及另一R是氢或独立地选自C1-C6烷基。
″烷基氨基″意指具有-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的一般构造二级或三级胺，其中每一烷基可能相同或相异。如此基团包括，例如，单-及二-(C1-C8烷基)氨基基团，其中每一烷基可能相同或相异及可能包括1至8个碳原子，以及单-及二-(C1-C6烷基)氨基基团及单-及二-(C1-C4烷基)氨基基团。
″烷基氨基烷基″意指烷基氨基基团经由烷基基团连结(即，具有-烷基-NH-烷基或-烷基-N(烷基)(烷基)的一般构造的基团)其中每一烷基是独立地选出。如此基团包括，例如，单-及二-(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基、单-及二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基及单-及二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基，其中每一烷基可能相同或相异。″单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基″意指单-或二-(C1-C6烷基)氨基基团经由单共价键或C1-C6亚烷基基团连结。以下是代表性烷基氨基烷基基团：
Figure A20058001522900231
术语″氨基羰基″意指醯氨基团(亦即，-(C＝O)NH2)。″单-或二-(C1-C8烷基)氨基羰基″是氨基羰基基团其中一个或两个氢原子是经C1-C8烷基取代。若两个氢原子是经如此取代，C1-C8烷基基团可能相同或相异。
术语″卤素″意指氟、氯、溴及碘。
″卤代烷基″是烷基基团是经1或更多个卤素原子所取代之(即，″C1-C8卤代烷基″具有由1至8个碳原子的基团；″C1-C6卤代烷基″具有由1至6个碳原子的基团)。卤代烷基基团的例子包括，但是并不限于，单-、二-或三-氟甲基；单-、二-或三-氯甲基；单-、二-、三-、四-或五-氟乙基；单-、二-、三-、四-或五-氯乙基；及1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型卤代烷基基团是三氟甲基及二氟甲基。术语″卤素烷氧基″意指上述定义卤代烷基基团经由氧桥连接。″C1-C8卤素烷氧基″具有1至8个碳原子的基团。
(″-″dash)不在于两个文字或符号之间是使用于显示取代基连接点。例如，-CONH2是经由碳原子连接。
使用在此的″杂原子″是氧、硫或氮。
″碳环″或″碳环基团″包含至少一种环完全地藉由碳-碳键结合形成(在此意指碳环)，及不包括杂环。除非特别指定，于碳环中每一碳环可能饱和，部分饱和或芳香性。碳环一般而言具有由1至3个稠合、悬垂或螺环；碳环于特定例子中具有一个环或两个稠合环。每一环典型地包括由3至8个环成员(即，C3-C8)；4-至10-员碳环具有1或2个环，其总数是由4至10个环成员。5-至7-员碳环一般而言具有单环，有5、6或7环成员。碳环包含稠合、悬垂或螺环典型地包括由9至14环成员。特定代表性碳环是上述描述的环烷基。其它碳环是芳基(即，包括至少一种芳香族碳环)。如此碳环包括，例如，苯基、萘基、茀基、氢茚基及1，2，3，4-四氢-萘基。苯基基团经由直接结合连结或烷基基团可能指名为苯基C0-C8烷基(即，苄基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基及2-苯基-乙基)。
″杂环″或″杂环基团″具有由1至3个稠合、悬垂或螺环，至少其一是杂环(如，一种或更多的环原子是杂原子，其余的环原子是碳)。杂环典型地包含1，2，3或4个杂原子；于特定实施例中每一环中具有1或2个杂原子的每一杂环。每一杂环一般而言包括由3至8个环成员(具有4或5至7环成员的环揭示于特定实施例)及杂环包含稠合、悬垂或螺环典型地包括9至14环成员。特定杂环包含硫原子作为环成员；于特定实施例中，硫原子被氧化至SO或SO2。如同指出的杂环可能是选择性经种种不同取代基所取代。除非特别指定，杂环可能是杂环烷基基团(如，每一环是饱和或部分饱和)或杂芳基基团(如，至少一种环其中基团是芳香族)。杂环基团一般而言可能是经由任何环或取代基原子连结，提供安定的化合物结果。
杂环基团包括，例如，吖环庚烷基、吖环辛烷基、苯幷咪唑基、苯幷咪唑啉基、苯幷异噻唑基、苯幷异噁噁唑基、苯幷呋喃基、苯幷硫呋喃基、苯幷恶唑基、苯幷噻唑基、苯幷四唑基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃烯基、辛啉基、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、二氢异喹啉基、二氢四氢呋喃基、1，4-二噁-8-吖-螺[4.5]癸基、二噻嗪基、呋喃基、呋呫基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、中氮吲哚基、吲哚基、异苯幷呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异噻唑基、异吖唑基、异喹啉基、吗啉基、萘啶、八氢异喹啉基、噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶基、哌酮基(piperidonyl)、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、喹咛环基基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、硫苯基、硫吗啉基及其中硫原子被氧化的变异、三吖基，及任何上述是经上述描述1至4个取代基所取代。
″杂环C0-C8烷基″是杂环基团经由直接结合或C1-C8烷基基团连结。(3-至10-员杂环)C0-C8烷基是杂环基团具有由3至10环成员经由直接结合或烷基基团具有由1至8碳原子连结。(5-至7-员杂环)C0-C8烷基是5-至7-员杂环经由单共价键或C1-C8烷基基团连结。
特定杂环基团是包括经任选取代的1杂环或2稠合或螺环的4-至10-员或5-至7-员基团。5-至8-员杂环烷基基团包括，例如，哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、吖环庚烷基、N-吗啉基、硫吗啉基及1，1-二酮基-硫吗啉基-4-基。如此基团可能如经指出地取代。代表性芳香族杂环是吖环辛烷基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基及3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基。
在此使用的″取代基″，意指共价键地结合至有兴趣的分子内原子的分子架构。例如，″环取代基″可能是，例如卤素、烷基基团、卤代烷基基团或在此讨论的其它基团的架构是共价键地结合至环成员的原子(较佳是碳或氮原子)。术语″取代″意指于分子构造中经上述描述的取代基取代氢原子，不超过键结于指定原子上，及如此导因于取代的化学上安定的化合物(即，可单离、定特征，及测试其生物活性的化合物)。
基团是″经任选取代″是非经取代的或是经其它氢于一种或更多可能位置，典型地于1、2、3、4或5位置，藉由一种或更多适合基团取代(其可能相同或相异)。任选取代亦指出藉由字义″经由0至X个取代基取代″其中X是可能取代基最大数字。特定之经任选取代基团是经0至2、3或4独立地选自取代基取代(如，是非经取代的或经至取代基揭示的最大数字取代)。
术语″VR1″及″辣椒素受体″能在此交互使用意指第1型香草酸类受体。除非特别指定，此类术语包含大鼠及人类VR1受体(如，GenBank存取号码AF327067，AJ277028及NM_018727；特定人类VR1 cDNAs序列提供于SEQ IDNOs：1-3，及氨基酸序列编码显示于美国专利号6,482,611的SEQ ID号：4及5)，以及发现于其它物种的相同序列。
″VR1调节物″在此亦意指″调节物″是化合物调和VR1活化及/或VR1-中介信号传导。VR1调节物特定地在此提供是如通式I所示的化合物及如通式I所示化合物的医药上可接受的盐类。VR1调节物可能是VR1促效剂或拮抗剂。调节物结合具有″高亲和性″若Ki于VR1是少于1微摩尔，较佳是少于100纳摩尔，10纳摩尔或1纳摩尔。决定Ki-于VR1的代表性试验是在此提供于实施例5。
调节物考虑为″拮抗剂″若其可检测抑制香草酸类配位体结合至VR1及/或VR1-中介的信号传导(使用，例如，代表性试验提供于实施例6)；一般而言，如此拮抗剂抑制VR1活化其具有IC50值少于1微摩尔，较佳是少于100纳摩尔，及更较佳是少于10纳摩尔或1纳摩尔于实施例6提供的试验中。VR1拮抗剂包括中性拮抗剂及反向促效剂。于特定实施例中，提供在此的辣椒素受体拮抗剂并非香草酸类。
″反向促效剂″VR1是化合物于香草酸类配体不存在下减少VR1活性低于其基础活性程度。VR1反向促效剂亦可能抑制香草酸类配体活性于VR1，及/或可能亦抑制香草酸类配体结合至VR1。化合物抑制香草酸类配体结合至VR1的能力可能藉由结合分析测量，例如于实施例5中的结合试验。VR1的基础活性，以及由于VR1拮抗剂的存在使VR1活性的减低，可能由钙移动分析决定，例如实施例6的试验。
VR1″中性拮抗剂″是化合物抑制香草酸类配体于VR1的活性，但是并不显著地改变受体的基础活性(如，于实施例6描述的钙移动分析，表现于香草酸类配体不存在下，VR1活性是减少不多于10％，较佳是不多于5％，及甚至更佳是不多于2％，最佳是，无可检测的活性减低)。VR1的中性拮抗剂可能抑制香草酸类配体结合至VR1。
当在此使用的″辣椒素受体促效剂″或″VR1促效剂″是化合物增加受体活性于受体的基础活性程度以上(亦即，增加VR1活化及/或VR1-中介信号传导)。辣椒素受体促效剂活性可能使用实施例6提供的代表性试验鉴定。一般而言，如此促效剂具有EC50值少于1微摩尔，较佳是少于100纳摩尔，及更佳是少于10纳摩尔于实施例6中提供的试验。于特定实施例，在此提供的辣椒素受体促效剂是非香草酸类。
″香草酸类″是辣椒素或任何辣椒素类似物包含具有两个氧原子的苯基环其键结于毗邻环的碳原子(其一的碳原子是位于结合于苯环第三架构连接点的对位)。香草酸类是″香草酸类配体″若其结合至VR1具有不大于10μM的Ki值(在此描述所决定)。香草酸类配体促效剂包括辣椒素、奥伐尼(olvanil)、N-花生醯基多巴胺及树脂毒素(RTX)。香草酸类促效剂拮抗剂是包括辣椒素受体拮抗剂及碘基树脂毒素。
″治疗有效的量″(或剂量)是，于投予至患者，导致可见的患者益处(如，提供可检测的治疗病症的舒解)的量。如此舒解可能使用任何适当的基准检测，包括缓解一种或多种症状例如疼痛。治疗有效的量或剂量一般而言导致体液中化合物的浓度(例如血液、血浆、血清、CSF、滑液、淋巴、细胞间质液、眼泪或尿液)是足够改变活体外香草酸类配体结合至VR1(使用于实施例5提供的试验)及/或VR1-中介信号传导(使用于实施例6提供的试验)。
″患者″是任何以提供在此的化合物各别治疗。患者包括人体，以及其它动物例如同伴动物(如，狗及猫)及家畜。患者可能经历响应辣椒素受体调和的病症的一种或多种症状(如，疼痛、曝露至香草酸类配体、痒、尿失禁、膀胱过动症、呼吸道疾病、咳嗽及/或打嗝)，或可能无如此症状(亦即，治疗可能是预防性的)。
经取代的5，12-二吖-苯幷葱类似物
如上述，本发明是提供经取代的5，12-二吖-苯幷葱类似物可能使用于种种不同用途，包括疼痛的治疗(如，神经病变或周边神经-中介疼痛)；曝露至辣椒素；曝露至酸、热、光、催泪瓦斯、空气污染(例如，香烟)，感染性剂(包括病毒、细菌及酵母菌)、胡椒喷剂或相关制剂；呼吸道病症例如哮喘或慢性阻塞性肺疾病；搔痒；尿失禁或膀胱过动症症；咳嗽或打嗝；及/或肥胖。如此化合物亦可能使用于活体外分析(如，受体活性的试验)，作为侦测的探针及VR1定位及作为配体结合及VR1-中介神经信号传导试验的标准。
提供在此的特定化合物是可检测调和辣椒素结合至VR1于纳摩尔(亦即，次微摩尔)浓度，较佳是低于次纳摩尔浓度，更佳是于浓度低于100皮摩尔(picomolar)，20皮摩尔，10皮摩尔，或5皮摩尔。如此调节物最佳是非香草酸类。特定较佳调节物于分析中是具有无可检测促效剂活性的VR1拮抗剂其描述于实施例6中。较佳VR1调节物进一步以高亲和性结合至VR1，及本质上并不抑制人类上皮生长因子(EGF)受体酪胺酸激活酶的活性。
Ar1，于如通式I所示特定化合物中，是苯基或5-或6-员芳香族杂环(如，吡啶基或嘧啶基)，每一者是经由0至3取代基独立地选自经如通式LRa所示的基团取代。如上述，L是在每种情况下独立地选自：单一共价键、O、C(＝O)(亦即 )、OC(＝O)(亦即
Figure A20058001522900292
)、C(＝O)O(亦即
Figure A20058001522900293
)、OC(＝O)O(亦即
Figure A20058001522900294
)、S(O)m(亦即-S-，
Figure A20058001522900295
或
Figure A20058001522900296
)、N(Rx)(亦即 )、(C＝O)N(Rx)(亦即 )、N(Rx)(C＝O)(亦即 )  、N(Rx)S(O)m(亦即
Figure A200580015229002910
)、S(O)mN(Rx)(亦即
Figure A200580015229002911
)及N[S(O)m(Rx)]S(O)m(亦即
Figure A200580015229002912
)。在特定实施例，Ar1是经于邻位位置至连接点单取代(即，于2-位置若Ar1是经苯基取代；于3-位置若Ar1是经2-吡啶基取代)。Ar1代表性取代基包括，例如，卤素(如，氟或氯)、氰基、COOH、C1-C6烷基(如，甲基)、C1-C6卤代烷基(如，三氟甲基)、C1-C6烷氧基及C1-C6卤素烷氧基。
如通式I所示，基团示为
一般而言是6-员芳香族碳环或杂环，其是选择性稠合的5-至7-员碳环或杂环(即，稠合环可能包括A1及A2，A2及A3或A3及A4)。如此基团是如上述指出经任选取代。如此特定基团中，A1是CH或N；较佳A1是CH。如此代表性基团包括，例如：
Figure A20058001522900302
，其中R3是如上述描述。于特定实施例，R3是独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6醯基、单-及二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺醯基及单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺醯基；于如此实施例中进一步，R3是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基磺醯基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺醯基。
如通式I所示的变因″V″是，于特定化合物中，C(＝O)，C(H)OH或O。
在此描述的特定R2基团是使用如通式-Rc-M-A-Ry所示。明显地如通式中所示每一术语是与其它基团独立地选择。M是单共价键或联结架构包含至少一个杂原子。适合的M基团包括O、S、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、C(＝O)N(Rz)(如，
Figure A20058001522900303
)、OC(＝O)N(Rz)(如， )、N(Rz)C(＝O)(如，
Figure A20058001522900305
)、N(Rz)SO2(如，
Figure A20058001522900306
)、SO2N(Rz)(如，
Figure A20058001522900311
)及N(Rz)(如，
Figure A20058001522900312
)。于特定实施例中，M是单共价键，O、OC(＝O)、C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)，N(Rz)C(＝O)或N(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基是选择性联合至Ry形成5-至7-员碳环或杂环其是经由0至3个取代基独立地选自Rb所取代。明显地，于如通式Rc-M-A-Ry所示的基团，若两个相邻变异是键结，则两个变异是一同形成单键。例如，若Rc是C0及M及A是两个单共价键，则R2是-Ry。如通式I所示的R2，于特定化合物，是：
(i)氢或卤素；或
(ii)C1-C6烷基，-(CH2)nNH2，-(CH2)nNH(C1-C8烷基)，-(CH2)nN(C1-C8烷基)2，-(CH2)n(5-至8-员杂环烷基)，-(CH2)nOH或-(CH2)nO(C1-C6烷基)，其中每一n是0、1、2或3；每一者是经由0至4个取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、单-及二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基及C1-C6卤代烷基所取代。
如此代表性基团包括卤素、C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基及哌啶基甲基，每一者是经由0至4个取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、单-及二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基及C1-C6卤代烷基。如通式I所示的特定化合物进一步满足通式II：
[式II]
或是其医药上可接受的盐类，其中：
Y、Z及B是独立地CH或N(于特定实施例中B及/或Z是N及Y是CH)；
R5是卤素、氰基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤素烷氧基；
A2及A3其中一者是CH而另一是CR3；
R3是卤素、氰基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷基磺醯基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺醯基；
V是C(＝O)、C(H)OH或O；及
R2是：
(i)氢或卤素；或
(ii)C1-C6烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C8烷基)、-(CH2)nN(C1-C8烷基)2、-(CH2)n(5-至8-员杂环烷基)、-(CH2)nOH或-(CH2)nO(C1-C6烷基)，其中每一n是0、1、2或3；每一者是经由0至4个取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、单-及二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基及C1-C6卤代烷基所取代。
于如此特定化合物中，R2是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基或哌啶基甲基，每一者是经由0至4个取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、单-及二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基及C1-C6卤代烷基所取代。进一步于如此化合物，B是N及R5是甲基、三氟甲基、氟、氯或氰基。
如通式II所示的特定化合物进一步满足通式III：
或是其医药上可接受的盐类，其中：B及Z是独立地N或CH；
R5是卤素、氰基、COOH、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3a是卤素、氰基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷基磺醯基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺醯基；
V是C(＝O)、C(H)OH或O；及
R2是如上述描述；较佳R2是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基或哌啶基甲基，每一者是经由0至4个取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、单-及二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基及C1-C6卤代烷基。
在此提供的代表性化合物包括，但是不限于，特定地描述于实施例1-3。明显地在此揭示特定的化合物是仅有代表性，及非意欲限制本发明的范围。进一步，如上述，本发明所有化合物可能存在为游离基或其医药上可接受的盐类。
在特定的方面，在此提供的经取代的5，12-二吖-苯幷葱类似物可检测地改变(调节)VR1活性，使用活体外VR1促效剂结合试验及/或功能分析例如钙移动试验、背根神经节试验或活体内疼痛舒解试验来决定。作为如此活性的先期筛选，可能使用VR1配体结合分析。在此参考″VR1配体结合试验″是意指标准活体外受体结合分析例如于实施例5所提供，及″钙移动分析″(亦在此意指″信号传导分析″)可能表现如实施例6的描述。简要地，检测至VR1的结合，竞争性分析可表现于VR1制备是与标记(如，125I或3H)化合物结合至VR1(如，辣椒素受体促效剂例如RTX)及非标志测试化合物培养。在此提供的试验，″VR1使用哺乳类VR1较佳，更佳是人类或大鼠VR1。受体可能是重组性地表达或天然性地表达。VR1制备可能是，例如，由重组性地表达人类VR1的HEK293或CHO细胞的膜制剂。与化合物培养可检测地调节香草酸类配体结合至VR1导致减少或增加结合于VR1制备的标示量，相对于化合物不存在下的结合标示量。此减少或增加可能使用决定在此描述的VR1的Ki。一般而言，于如此试验中较佳减少结合于VR1制备的标示量的化合物。
如以上所记述，VR1拮抗剂的化合物较佳是于特定实施例中。如此化合物IC50值可使用如实施例6所提供的标准活体外VR1-中介的钙移动分析决定。简要而言，细胞表达辣椒素受体与接触兴趣化合物和与细胞内钙浓度的指针(即，膜可穿透性的钙敏感性染料是可使用例如Fluo-3或Fura-2(二者皆可，例如，得自Molecular Probe，Eugene，OR)，每一者当结合于钙离子产生萤光信号)。如此的接触较佳是藉由包括任一或两者化合物及标示物于溶液中的一或更多细胞培养于缓冲液或培养基中施行。维持接触为足够允许染料进入细胞的时间(即，1至2个小时)。清洗细胞或过滤去除过量染料和然后与香草酸类受体促效剂(即，辣椒素，RTX或，奥伐尼)接触，典型地以于等同于EC50浓度，并检测萤光反应。当促效剂接触细胞与VR1拮抗剂化合物接触，与于无测试化合物时接触促效剂的细胞相比较，其萤光反应减少至少20％，较佳地至少50％和更佳地至少80％。在此提供VR1拮抗剂的IC50较佳地是少于1微摩尔，少于100纳摩尔，少于10纳摩尔或少于1纳摩尔。
在其它实施例，较佳是辣椒素受体促效剂化合物。辣椒素受体促效剂活性可能一般如纳摩尔实施例6中描述所决定。当细胞与VR1促效剂化合物1微摩尔接触，萤光反应是当细胞与100nM辣椒素接触所观察至少增量30％。在此提供的VR1促效剂EC50较佳地是少于1微摩尔，少于100纳摩尔或少于10纳摩尔。
VR1调节的活性亦可，或可转换地，如在实施例9所提供的使用培养的背根神经节分析及/或如在实施例10所提供的活体内疼痛缓解分析。在此提供的化合物较佳地在此提供的一个或更多功能性试验中，于VR1活性有统计上显著特异作用。
在特定实施例中，在此提供的VR1调节物并不本质地调节配体结合于其它细胞表面受体，例如EGF受体酪胺酸激酶或烟碱乙醯胆碱受体。换言之，如此调节物不本质地抑制细胞表面受体例如人的表皮成长因子(EGF)受体酪胺酸激活酶或烟碱乙醯胆碱受体的活性(即，IC50或IC40于如此受体较佳是大于1微摩尔，和最佳是大于10微摩尔)。较佳地，调节物以浓度0.5微摩尔，1微摩尔或更佳地10微摩尔可检测地不抑制EGF受体活性或烟碱乙醯胆碱受体活性。决定细胞表面受体活性的试验是商业可得的，而包括酪胺酸激酶分析套组可从Panvera购入(Madison，WI)。
在此提供较佳的VR1调节物无镇静效果。换言之，VR1调节物药量是两倍于最小的药量足够于决定痛觉舒解的动物模型提供止痛(例如模型在此提供于实施例10)只产生暂时(即，没有持续多于疼痛缓解持续时间的一半)或较佳地于镇静动物模型分析无统计上显著地镇静(使用方法藉由Fitzgerald等人(1988)Toxicology49(2-3)：第433-9页所描述)。较佳地，是五倍于最小的足够提供止痛的药量不产生统计上显著地镇静。更佳地，在此提供的VR1调节物不产生镇静于少于25mg/kg静脉内药量(较佳地少于10mg/kg)或于少于140mg/kg口服药量(较佳地少于50mg/kg，更佳地少于30mg/kg)。
如果需要，在此提供的VR1调节物可为特定药理学性质的评估包括，但非限于，口服生体可利用性(较佳的化合物是经口服生体可用于容许化合物的治疗有效的浓度达到于少于140mg/kg的程度、较佳地少于50mg/kg、更佳地少于30mg/kg、更加较佳地少于10mg/kg、仍然更佳地少于1mg/kg和最佳少于0.1mg/kg的口服药量)、毒性(较佳的VR1调节物是当治疗有效的量投予至标的物为无毒性的)、副作用(较佳的VR1调节物是当治疗有效化合物的量投予至标的物产生的副作用与安慰剂不相上下)、血清蛋白质结合性及于活体外和活体内的半衰期(较佳的VR1调节物显示活体内半衰期容许一日四次(Q.I.D.)剂型，较佳地一日三次(T.I.D.)剂型，更佳地一日两次(B.I.D.)剂型，和最佳一日单次剂型)。此外，血脑屏障的有差别的穿透可能是所意的，当总每日口服剂量如上述，从而提供调节功能达治疗有效范围，然而用以治疗外围神经中介的疼痛的VR1调节剂可最佳为低脑中浓度(即，如此药量不提供化合物的脑浓度(例，脑脊液(CSF))足以显著地调节VR1活性)。习知于相关技术领域的一般试验可用以分析此性质，和确认于各别使用中较佳的化合物。例如，使用分析预测生体可利用率包括运输跨越人的小肠细胞单层，包括Caco-2细胞单层。化合物在人血脑障蔽的穿透性可能从给予化合物(即，静脉内)在实验动物的化合物的脑浓度程度预测。血清蛋白质结合性可能从白蛋白结合试验预测。化合物半衰期是反向地正比于化合物的给药频率。化合物活体外半衰期如在此描述于实施例7中可能从微粒体半衰期分析预测。
如以上记述，在此提供的较佳的化合物是无毒性的。一般而言，当在此使用术语″无毒性″将了解于相对感觉和意欲意指美国食品与药物管理局(″FDA″)批准的任一种物质为投药在哺乳动物(较佳地是人类)或，跟上所建立的标准，是受于食物与药物管理局批准的投药于哺乳动物(较佳是人)的任一种物质。此外，高度较佳的无毒性化合物一般满足一个或更多以下标准：(1)不本质地抑制细胞的ATP产生；(2)不显著地延长心脏QT间隔时间；(3)不引起本质的肝脏肿大，或(4)不引起肝脏酵素本质的释放。
如本文所使用，不本质地抑制细胞ATP产生的化合物是在此满足在实施例8的化合物标准。换言之，如在实施例8描述细胞以100μM的如此化合物处理显示的ATP含量是至少50％的检测于未经处理细胞的ATP含量。在高度较佳的实施例，如此细胞显示的ATP含量是至少80％检测于未经处理细胞的ATP含量。
显著不延长心脏QT间隔时间的化合物是不导致心脏QT间隔时间(如藉由心电图决定)统计上显著地延长，在天竺鼠、迷你猪或狗在剂量投予产生与化合物的EC50或IC50相等的血清浓度。特定较佳的实施例，肠外投予或口服0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg剂量不导致心脏QT间隔时间的统计上显著地延长。藉由″统计上显著地″意味结果变化从对照于p＜0.1程度或更佳地于p＜0.05程度意味着如检测使用统计意义的标准参数分析例如student’s Ttest。
化合物不引起本质的肝脏肿大，如果实验室啮齿目动物(即，小鼠或大鼠)每日以一剂量治疗5至10天，此剂量为产生相当在此化合物EC50或IC50的血清浓度，其导致肝脏与体重比率的增量与配对控制组比较是不超过100％。在高度较佳的实施例，如此药量与配对控制组比较不引起超过75％或50％的肝脏肿大。如果使用非-啮齿目哺乳动物(即，狗)，如此药量与未经处理的配对控制组比较不应该引起肝脏对体重比率的增量超过50％，较佳地不超过25％，并更佳地不超过10％。于如此分析中较佳的药量肠外地或口服投予包括0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。
相同地，化合物不促进肝脏酵素本质的释放如果投予两倍于产生相当此化合物EC50或IC50血清浓度的最小药量，与配对的仿真处理(mock-treated)对照组比较不提升于实验室啮齿目动物的ALT、LDH或AST的血清程度超过100％。在高度较佳的实施例，与配对的对照组比较，如此药量不提升血清程度超过75％或50％。可转换地，化合物不促进肝脏酵素本质的释放，如果在活体外肝细胞试验，浓度(在培养基或在其它溶液其与肝细胞接触及在活体外培养)与相当于化合物EC50或IC50与配对的仿真处理的对照细胞比较不引起任何如此肝脏酵素可检测的释放于培养基于基础线之上的程度。在高度较佳的实施例，当如此化合物浓度五倍，并较佳地十倍化合物的EC50或IC50以上，无任何如此肝脏酵素可检测的释放入培养基于基础线程度以上。
在其它实施例，特定较佳的化合物在相当于化合物的EC50或IC50的浓度不抑制或不引起微粒体细胞色素P450酵素活性，例如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
特定较佳的化合物是非染色体断裂诱因性(即，如用小鼠红血球前驱细胞微小核试验、艾姆斯微核试验(Ames micronucleus assay)、螺旋(spiral)微核分析或等等决定)在相等于化合物EC50或IC50的浓度。在其它实施例，特定较佳的VR1调节物在此浓度不引起姐妹染色分体交换(例，在中国田鼠卵巢细胞中)。
为检测目的，较详细地讨论如下，在此提供的VR1调节物，可以同位素标记或放射性标记。例如，化合物可能有一个或更多原子藉由相同元素的原子取代具有原子质量或质量数与通常自然界发现原子质量或质量数不同。在此提供化合物同位素的例子可能是存在于包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。此外，与重的同位素取代例如氘(即，2H)可能提供特定治疗益处起因于更大的代谢的安定性，例如增加在活体内半衰期或减少剂量需求且，因此，可能较佳于若干情况。
经取代的5，12-二氮杂-苯幷葱类似物的制备
经取代的5，12-二氮杂-苯幷葱类似物可能一般使用标准合成方法制备。起始材料是商业可得自供货商例如Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)，或可能从商业可得的前驱体用已建立的方法合成(诸如描述于PCT国际申请公开案第WO 03/062209号的37-51，65-82，106-122和171-187页，此处包含上述所引的专利参考文献4-氨基-喹唑啉类似物制备的合成方法的教示)。藉由此例，可能使用类似于显示在任何以下图式的合成途径，与合成方法习知于合成有机化学相关技术领域或藉由同业者于其技术领域中认可的变异。在以下图式每一者变异意指任一个基团符合在此提供的化合物的描述。
在此使用特定定义于图式中和在别处，是：
CDCl3  氘化氯仿
δ     化学位移
DMA    N，N-二甲基乙醯醯胺
EDCI   1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物
EtOAc  乙酸乙酯
EtOH   乙醇
1H NMR 氢质子核磁共振
HPLC   高压液相层析法
Hz     赫兹
i-Pr   异丙基
i-PrOH 异丙醇
KHMDS  钾贰(三甲基硅烷基)醯胺
LCMS   液体层析/质量光谱
MS     质量光谱
Me        甲基
MeOH      甲醇
(M+1)     质量+1
Ph        苯基
PhMe      甲苯
PPA       多磷酸
Pd(PPh3)4 肆(三苯基膦)钯(0)
KOt-Bu    钾第三丁基氧化物
THF       四氢呋喃
TLC       薄层层析法
图式1
Figure A20058001522900391
图式2
Figure A20058001522900401
图式3
Figure A20058001522900402
在特定实施例，化合物可能包含一个或更多非对称的碳原子，以便它可能存在不同的立体异构体形式。如此形式可能是，例如，消旋物或光学上活性形式。如以上记述，本发明包含所有立体异构体。仍然，其可是有意获得单一镜像异构体(即，光学上活性形式)。制备单一镜像异构体的标准方法为包括非对称的合成和消旋物的离析。消旋物的离析是可藉以下方法完成，例如，由常规方法例如于离析剂存在结晶，或层析法使用，例如对掌性HPLC管柱。
化合物是经使用包括至少一原子为放射性同位素的前驱体进行合成以标记上放射线同位素。各放射性同位素较佳地是碳(即，14C)，氢(例如，3H)、硫(例如，35S)，或碘(例如，125I)。氚标记化合物并可于氚化乙酸中经铂催化交换反应、于氚化三氟乙酸中经酸催化交换反应，或以化合物作为受质于氚气体中经异质催化交换反应而经催化以制备。此外，某些前体可于氚气中参与氚-卤素交换反应，氚气还原不饱和键，或若合适则以氚硼化钠还原。标记放射性的化合物制备可便利地由放射性同位素供货商合成特制客订的标记放射性的探针化合物。
本发明亦提供一种医药组合物，其包含一种或多种本文所提供化合物，及至少一种生理上可接受的基剂或赋形剂。医药组合物可包含例如：下列一项或多项：水、缓冲液(例如：中性缓冲生理食盐水或磷酸盐缓冲溶液)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜、碳水化合物(例如：葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖醇、蛋白质、辅剂、多肽或氨基酸(如：甘胺酸)、抗氧化剂、螯合剂(如：EDTA)或谷胱甘肽与/或防腐剂。此外，本文所提供的医药组合物中亦可(但不必要)包括其它活性成分。
医药组合物可调配供任何适当投药方式使用，包括例如：局部、口服、经鼻、直肠内或非经肠式投药。本文所采用术语非经肠式包括：经皮下、皮内、血管内(例如：静脉内)、肌内、脊髓、颅内、鞘内、与腹腔内注射，及任何类似的注射或输液技术。某些具体实施例中，以适合口服的组合物较佳。此等组合物包括例如：锭剂、糖衣锭、口含锭、水性或油性悬浮液、可匀散的粉剂或粒剂、乳液、硬性或软性胶囊或糖浆或酏剂。其它具体实施例中，本发明医药组合物可呈冷冻干燥物调配。局部投药用配方可能较适于某些症状(例如：用于治疗皮肤症状如：烧伤或搔痒)。直接投药至膀胱的配方(膀胱内投药)可能较适于治疗尿失禁与膀胱过动症。
口服用组合物尚可包含一种或多种成分，如：甜味剂、调味剂、着色剂与/或防腐剂，以提供吸引人且适口的制剂。锭剂包含活性成分与适合制造锭剂的生理上可接受的赋形剂混合。此等赋形剂包括例如：惰性稀释剂(例如：碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、制粒剂与崩解剂(例如：玉米淀粉或藻酸)、结合剂(例如：淀粉、明胶或阿拉伯胶)及润滑剂(例如：硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。锭剂可以没有包衣或可依已知技术包覆包衣，以延缓于胃肠道中崩解与吸收，藉以提供长期的持续作用。例如：可使用时间延迟性物质如：单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服用配方亦可呈硬明胶囊，其中由活性成分与惰性固体稀释剂混合(例如：碳酸钙、磷酸钙或高岭土)，或呈软明胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如：花生油、液态石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮液包含活性成分(群)混合合适赋形剂制成水性悬浮液，彼等赋形剂包括：悬浮剂(例如：羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯 咯烷酮、黄耆胶与阿拉伯胶)；与匀散剂或湿化剂(例如：天然磷脂如：卵磷脂、亚烷基氧化物与脂肪酸的缩合产物如：聚氧伸乙基硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂系醇的缩合产物如：十七碳伸乙氧基鲸蜡醇、环氧乙烷以及衍生自脂肪酸和己糖醇的部份酯的缩合产物如：聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部份酯的缩合产物如：聚伸乙基山梨糖醇酐单油酸酯)。水性悬浮液亦可包含一种或多种防腐剂例如：对羟基苯甲酸的乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂与/或一种或多种甜味剂，如：蔗糖或糖精。
油性悬浮液的调配法可将活性成分(群)悬浮于植物油中(例如：花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或于矿物油如：液态石蜡。油性悬浮液可包含稠化剂如：蜂蜡、硬性石蜡或鲸蜡醇。可添加如上述的甜味剂与/或调味剂，以提供适口的口服制剂。此等悬浮液可添加抗氧化剂如抗坏血酸以防腐。
适合制备水性悬浮液的可匀散性粉剂与粒剂可藉由水的添加，使活性成分与匀散剂或湿化剂、悬浮剂及一种或多种防腐剂混合。合适的匀散剂或湿化剂及悬浮剂实例已如上述。亦可包含其它赋形剂如：甜味剂、调味剂与着色剂。
医药组合物亦可调配成水包油性(oil-in-water)乳液。油相可为植物油(例如：橄榄油或花生油)、矿物油(例如：液态石蜡)或其混合物。合适的乳化剂包括天然胶质(例如：阿拉伯胶或黄耆胶)、天然磷脂(例如：大豆卵磷脂、与衍生自脂肪酸及己糖醇的酯或部份酯)、酸酐(例如：山梨糖醇单油酸酯)及衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯与环氧乙烷的缩合产物(例如：聚氧伸乙基山梨糖醇酐单油酸酯)。乳液亦可包含一种或多种甜味剂与/或一种或多种调味剂。
糖浆与酏剂可使用甜味剂调配，如：甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此等配方亦可包含一种或多种缓和剂、防腐剂、调味剂与/或着色剂。
局部投药用配方典型地包含局部用基剂与活性成分(群)组合，可添加或不添加额外的可任选选用的成分。合适的局部用基剂与其它成分是在此技艺中广知，且咸了解，其可依特定的物理形式与传送模式选择基剂。局部用基剂包括水；有机溶剂如：醇类(例如：乙醇或异丙醇)或甘油；二醇类(例如：丁二醇、异戊间二烯二醇或丙二醇)；脂系醇(例如：羊毛脂)；水与有机溶剂的混合物，及有机溶剂的混合物如：醇类与甘油混合物；以脂质为主的物质如：脂肪酸、醯基甘油(包括油类如：矿物油，与天然或合成的脂肪)、磷酸甘油酯、神经鞘脂质与蜡类；以蛋白质为主的物质如：胶原与明胶；以聚硅氧为主的物质(包括非挥发性及挥发性)；与以烃为主的物质如：微型海绵与聚合物基体。组合物可另包括一种或多种适于改善所施用配方的安定性或有效性的成分，如：安定剂、悬浮剂、乳化剂、黏度调整剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透强化剂、湿化剂与缓释材料。此等成分实例说明于Martindale的TheExtra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London 1993)与Martin(ed.)，Remington’s Pharmaceutical Sciences。配方可包括微胶囊，如：羟甲基纤维素或明胶微胶囊、微脂粒、白蛋白微小球、微乳液、奈米粒子或奈米胶囊。
局部用配方可制成多种物理型式包括，例如：固体、糊剂、乳霜、泡沫物、洗液、凝胶、粉剂、水性液体与乳液。此等医药可接受的型式其物理外观与黏度可经配方中所含乳化剂与黏度调整剂的含量来控制。固体通常坚实，无法倾倒，经常调配成棒状或杆状或特别形状；固体可不透明或透明，其可任选包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。乳霜与洗液通常类似，其差异主要在其黏度；洗液与乳霜二者均可能不透明、半透明或澄清，经常包含乳化剂、溶剂与黏度调整剂，及湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。凝胶可制成多种不同黏度，由浓稠或高黏度至稀薄或低黏度。此等配方如同洗液与乳霜，亦可包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。液体比乳霜、洗液或凝胶稀薄，通常不包含乳化剂。液态局部产品经常包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。
适用于局部用配方的乳化剂包括(但不限于)：离子性乳化剂、鲸蜡醇、非离子性乳化剂如：聚氧伸乙基油基醚、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇醚(ceteareth)-12、鲸蜡硬脂醇醚-20、鲸蜡硬脂醇醚-30、鲸蜡硬脂醇(ceteareth alcohol)、PEG-100硬脂酸酯与硬脂酸甘油酯。合适的黏度调整剂包括(但不限于)：保护性胶体或非离子性胶质如：羟乙基纤维素、黄耆胶、硅酸镁铝、硅石、微晶蜡、蜂蜡、石蜡与棕榈酸鲸蜡酯。凝胶组合物的形成法可添加胶凝剂如：甲壳素(chitosan)、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚季胺盐(polyquaterniums)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧聚甲烯(carbomer)或甘草酸铵。合适的界面活性剂包括(但不限于)：非离子性、两性、离子性与阴离子性界面活性剂。局部用配方例如：下列一种或多种：二甲硅酮共多元醇(dimethiconecopolyol)、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、月桂醯胺DEA、椰子醯胺DEA与椰子醯胺MEA、油基甜菜碱、椰子醯胺丙基磷脂醯基PG-氯化铵(cocamidopropyl phosphatidyl PG-dimonium chioride)、与十二酯硫酸铵。合适的防腐剂包括(但不限于)：抗微生物剂如：对氧苯甲酸甲酯(methylparaben)、对氧苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸与甲醛，以及物理性安定剂与抗氧化剂如：维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸与五倍子酸丙酯。合适的湿化剂包括(但不限于)：乳酸与其它羟基酸与其盐类、甘油、丙二醇与丁二醇。合适的软化剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、凡士林、新戊酸异硬脂基酯与矿物油。合适的香料与色素包括(但不限于)：FD&C红色40号与FD&C黄色5号。其它适于局部用配方的额外成分可包含(但不限于)研磨剂、吸收剂、抗结块剂、消泡剂、抗静电剂、收敛剂(例如：金缕梅、酒精与药草萃液如：洋甘菊萃液)、结合剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、膜形成剂、调节剂、推进剂、不透明剂、pH调整剂与保护剂。
调配凝胶的合适局部用基剂实例为：羟丙基纤维素(2.1％)；70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；与聚山梨酸酯80(1.9％)。调配泡沫物的合适局部用基剂实例为：鲸蜡醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％)；季铵盐52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95 PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃推进剂(4.30％)。所有百分比均以重量计。
传送局部用组合物的典型方式包括使用手指涂抹；使用物理性涂抹器施用如：布、卫生纸、拭子、小棒或刷子；喷洒(包括雾、气雾或泡沫喷洒)；滴药法；倾注；浸泡；及润洗。亦可使用控释基剂。
医药组合物亦可制成无菌的注射用水性或油性悬浮液。依所使用的基剂与浓度而定，本文所提供的化合物(群)可以悬浮或溶解于基剂中。此等组合物可依据相关技艺已知的方式，使用如上述的合适匀散剂、湿化剂与/或悬浮剂调配。可接受的基剂与溶剂中，可使用水、1，3-丁二醇、林格氏溶液与等张性氯化钠溶液。此外，可使用无菌的固定油类作为溶剂或悬浮介质。因此无刺激性的固定油均可使用，包括合成的单-或二酸甘油酯。此外，脂肪酸如油酸见于注射用组合物的制备，而佐剂如局部麻醉剂、防腐剂与/或缓冲剂可溶于基剂中。
调节剂亦可调配成栓剂(例如：经直肠投药用)。此等组合物可经药物混合合适的无刺激性赋形剂而制备，此赋形剂于常温下呈固体但于直肠温度下却呈液体，因此可于直肠中融化以释出药物。合适的赋形剂包括，例如：可可奶油与聚乙二醇。
医药组合物可调配成缓释或控释配方(亦即于投药后使调节剂缓慢释放的配方)。此等配方通常可依相关技艺广知的方式制备及经例如：口、直肠或皮下植入物，或植入所需目标位置投予。此等配方中使用的基剂为生物可相容性，且亦可为生物可降解性；较佳的配方可提供相当恒定浓度的调节剂释放。缓释配方中的调节剂含量依，例如：植入位置、释放的速度与所期望的释放持续时间及所治疗或预防症状的性质而定。
外加或并用上述投药法外，调节剂亦可加至食物或饮水中(例如：供投药给非人类动物，包括伙伴动物(如：狗与猫)与家畜)。动物饲料与饮水组合物的调配可使动物在进食时同时摄取适量组合物。使组合物呈加至饲料或饮水中的预混合物，亦相当方便。
化合物通常投予医疗有效量。较佳的全身剂量每日不超过每公斤体重50毫克(例如：每日每公斤体重约0.001毫克至约50毫克)，口服剂量通常为高于静脉内投药剂量的约5至20倍(例如：每日每公斤体重0.01至40毫克)。
可与基剂材料组合以产生单一剂量单位的活性成分的量取决于例如：所治疗患者、特定的投药模式而变化。剂量单位通常包含约10微克至约500毫克活性成分。最佳剂量可经在此技艺中广知的例行试验与程序而建立。
医药组合物可包装用于治疗对VR1调节作用有反应的症状(例如：治疗曝露至类香草酸配位体或其它刺激物、疼痛、搔痒、肥胖或尿失禁)。包装的医药组合物可包括容器，内装包含治疗有效量的至少一种本文所说明的VR1调节剂，及说明书(例如：卷标)，说明其中内含的组合物是用于治疗患者的对VR1调节作用有反应的症状。
使用方法
本文所提供VR1调节剂可于活体外与活体内，用以改变多方面辣椒素受体的活性与/或活化作用。某些态样中，VR1拮抗剂可用在活体外或活体内抑制类香草酸配位体促效剂(如：辣椒素与/或RTX)与辣椒素受体结合。一般而言，此等方法包括的步骤为于水溶液中类香草酸配位体的存在下，以及其它适合配位体与辣椒素受体结合的条件下辣椒素受体接触本文所提供一种或多种VR1调节剂。VR1调节剂通常其浓度为足以改变类香草酸配位体与VR1于活体外的结合性(采用实例5的试验检测)与/或VR1所介导讯息传导作用(采用实例6的试验检测)。辣椒素受体可呈溶液或悬浮液(例如：含于单离的膜或细胞制剂中)，或含于培养或单离的细胞中。某些具体实施例中，辣椒素受体是由患者的神经细胞表现，且该水溶液为体液。较佳者，可对动物投予一种或多种VR1调节剂，其投药量应使动物体内至少一种体液所含VR1调节剂的治疗有效浓度为1微摩尔浓度或以下；较佳为500纳摩尔浓度或以下；更佳为100纳摩尔浓度或以下，50纳摩尔浓度或以下，20纳摩尔浓度或以下，或10纳摩尔浓度或以下。例如：此等化合物的投药剂量可小于20毫克/公斤体重，较佳为小于5毫克/公斤，于有些实例中，小于1毫克/公斤。
本文亦提供一种调节(较佳为降低)细胞辣椒素受体的讯息传导活性(亦即钙传导)的方法。此等调节法可经于适合调节剂(群)与受体结合的条件下辣椒素受体(活体外或活体内)接触一种或多种本文所提供VR1调节剂而达成。VR1调节剂(群)的浓度通常足以改变本文所说明的类香草酸配位体与VR1于活体外的结合性与/或VR1所介导讯息传导作用。受体可呈溶液或悬浮液，含于培养或单离的细胞制剂或在患者的细胞内。例如：细胞可为于动物活体内接触的神经细胞。或者，细胞可为于动物活体内接触的上皮细胞，如：尿道膀胱上皮细胞(urothelial cell)或呼吸道上皮细胞。讯息传导活性的调节作用可藉由检测其对钙离子传导性的影响来评估(亦称为钙离子移动化或流量)。讯息传导活性的调节作用亦可藉由检测接受本文所提供一种或多种VR1调节剂治疗的患者症状的改变来评估(例如：疼痛、烧伤感觉、支气管收缩、发炎、咳嗽、呃逆、搔痒、尿失禁或膀胱过动症)。
本文所提供VR1调节剂(群)较佳为经口服或局部投予患者(例如：人类)，且当调节VR1讯息传导活性时，存在于动物的至少一种体液中。在活体外调节VR1讯息传导活性用在此种方法的较佳VR1调节剂浓度为1纳摩尔浓度或以下，较佳为100皮摩尔浓度或以下，更佳为20皮摩尔浓度或以下，及在活体内体液如：血液中的浓度为1微摩尔浓度或以下，500纳摩尔浓度或以下，或100纳摩尔浓度或以下。
本发明复提供一种方法以治疗对VR1调节作用有反应的症状。本发明中，术语″治疗″包括疾病缓和的治疗及症状处置，其可为预防性(亦即在症状发生之前处理，以预防、延缓或降低症状的严重性)或治疗性(亦即在症状发生后，以降低症状的严重性与/或持续时间)。不论类香草酸配位体的局部含量，若症状的特征为辣椒素受体活性不当，及/或若辣椒素受体活性的调节作用造成症状或其症状缓解时，则称该症状″对VR1调节作用有反应″。此等症状包括，例如：因暴露至VR1活化性刺激所造成的症状、疼痛、呼吸系统疾病如：哮喘，慢性阻塞性肺病、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、咳嗽、呃逆与肥胖，于下文中更详细地说明之。此等症状可采用在此技艺已建立的标准诊断及监控。患者可包括人类、驯化伙伴动物与家畜，其剂量如上述。
治疗处方可依所使用的化合物与所治疗的特定症状而定。然而，治疗大多数疾病时，以每日投药4次或以下的频率较佳。通常，以每天投药2次的给药方式更佳，以每天单次投药特别佳。为治疗急性疼痛，迅速达到有效浓度的单一剂量为必须。然而咸了解，对任何特定患者的明确剂量与治疗处方将取决于多项因素，包括所用的个别化合物的活性、年龄、体重、一般健康情形、性别、饮食、投药时间、投药途径与排泄速度、药物联用与治疗期间个别疾病的严重性。通常，使用足以提供有效治疗的最低剂量较佳。可采用适合所治疗或预防症状的医学或兽医学标准监控患者的治疗效力。
因曝露至辣椒素受体活化性刺激而导致症状的患者包括因热、光、催泪气体或酸而引起灼伤的个体及黏膜曝露至(例如：因食入、吸入或眼睛接触)辣椒素(例如：辣椒或胡椒喷雾)或相关刺激物如：酸、催泪气体、传染性制剂或空气污染的个体。所产生的症状(可使用本文所提供VR1调节剂，尤指拮抗剂治疗的症状)可包括例如：疼痛、支气管收缩与发炎。
可使用本文所提供VR1调节剂治疗的疼痛可为慢性或急性疼痛，包括(但不限于)：周边神经所介导的疼痛(尤指神经病变性疼痛)。本文所提供化合物可用于治疗例如：乳房切除手术后疼痛症候群、残肢疼痛、幻肢疼痛、口腔神经病变性疼痛、牙齿疼痛(牙痛)、假牙疼痛(denture pain)、疹后神经痛、糖尿病神经病变、反射交感神经失养症、三叉神经痛、骨关节炎、类风湿关节炎、纤维肌痛、吉兰-拜瑞(Guillain-Barre)症候群、感觉异常性股痛(meralgia paresthetica)、口腔烧灼症候群。其它神经病变性疼痛症状包括灼热痛(反射交感神经失养症-RSD、周边神经损伤后的次发症状)、神经炎(包括，例如：坐骨神经炎、周边神经炎、多发神经炎、眼神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段神经炎与贡博氏(Gombault′s)神经炎)、神经元炎、神经痛(例如：如上述的彼等病症、颈臂神经痛、脑神经痛、膝神经痛、舌咽神经痛、偏头痛神经痛、自发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、颌关节神经痛、莫顿氏(Morton′s)神经痛、鼻睫神经痛、枕骨神经痛、红神经痛、斯卢德氏(Sluder′s)神经痛、蝶颚神经痛、眶上神经痛与翼管神经痛)、与手术相关的疼痛、肌肉骨骼疼痛、颜面肌肉疼痛、后天性免疫不全症候群(AIDS)相关神经病变、多发性硬化症(MS)的相关神经病变、脊椎损伤的相关疼痛。头痛，包括周边神经兴奋相关的疼痛，亦可依本文的说明治疗。此等疼痛包括例如，如：窦性、丛发性(亦即偏头痛性神经痛)与紧缩型头痛。例如：当患者出现偏头痛前的先兆时，立即投予本文所提供的化合物可预防偏头痛。其它可依本文所说明治疗的疼痛症状包括口腔烧灼症候群、沙尔科氏(Charcot′s)疼痛、肠胀气疼痛、经痛、急性与慢性背痛(例如：下背疼痛)、痔疮疼痛、消化不良疼痛、绞痛(angina)、神经根疼痛、同位疼痛与异位疼痛-包括癌相关的疼痛(例如：在骨癌患者)、与曝露至毒液有关的疼痛(与发炎)(例如：因蛇咬伤、蜘蛛咬伤、或昆虫叮咬)及创伤的相关疼痛(例如：手术后疼痛、割伤疼痛、挫伤与断骨，以及烧烫伤疼痛)。其它可依本文所述治疗的疼痛症状包括发炎性肠部疾病、肠激躁症及/或发炎性肠部疾病。
于某些态样中，本文所提供VR1调节剂可用于治疗机械性疼痛。本文所采用术语″机械性疼痛″指头痛以外的疼痛，其不为神经病变性或因暴露至热、冷或外来化学刺激所致。机械性疼痛包括物理性创伤(不为热或化学烧灼伤及/或其它曝露至有害化学物质的疼痛性暴露)如：手术后疼痛及因割伤、挫伤与断骨引起的疼痛；牙痛、假牙疼痛；神经根疼痛；骨关节炎；类风湿关节炎；纤维肌痛；感觉异常性股痛；背痛；癌相关的疼痛；绞痛；腕隧道症候群；及因骨折、分娩、痔疮、肠部胀气、消化不良及月经引起的疼痛。
可治疗的搔痒症状包括干癣性搔痒、因血液透析引起的搔痒、水因性(aquagenic)搔痒症，及与外阴前庭炎有关的搔痒、接触性皮肤、昆虫叮咬与皮肤过敏。可依本文的说明治疗的泌尿道疾病包括尿失禁(包括满溢性尿失禁、急迫性尿失禁及压力性尿失禁)，与过动性或不稳定性膀胱症状(包括因脊椎造成逼尿肌过度反射与膀胱过度敏感)。某些此等治疗方法中，VR1调节剂是经由导管或类似装置投药，致使VR1调节剂直接注射入膀胱中。本文所提供化合物亦可用为止咳剂(预防、缓解或压制咳嗽)及用为呃逆的治疗，及促进肥胖患者体重的减轻。
于其它态样中，本文所提供VR1调节剂可用在联用治疗中，供治疗涉及发炎因子的症状。此等症状包括例如：自体免疫病变与已知具有发炎成分的病理性自体免疫反应，包括(但不限于)：关节炎(尤指类风湿关节炎)、干癣、克隆氏症(Crohn′sdisease)、红斑性狼疮、肠激躁症、组织移植物排斥与移植器官的超急性排斥。其它此等症状包括创伤(例如：头部或脊椎伤伤)、心血管及脑血管疾病与某些传染性疾病。
此等联用疗法中，VR1调节剂是与抗发炎剂一起投予患者。VR1调节剂与抗发炎剂可在同一医药组合物中，或可依任一顺序分别投药。抗发炎剂包括例如：非类固醇抗发炎药(NSAIDs)、非专一性与环氧化  -2(COX-2)专一性环氧化 酵素抑制剂、金化合物、皮质类固醇、胺甲蝶呤、肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂、抗-TNFα抗体、抗-C5抗体与介白素-1(IL-1)受体拮抗剂。NSAID实例包括(但不限于)布洛芬(ibuprofen)(例如：ADVILTM、MOTRINTM)、氟布洛芬(flurbiprofen)(ANSAIDTM)、普生(naproxen)或普生钠(例如：NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、双氯芬酸(diclofenac)(例如：CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、双氯芬酸钠与米索前列醇(misoprostol)的组合(例如：ARTHROTECTM)、速灵达(sulindac)(CLINORILTM)、噁丙嗪(oxaprozin)(DAYPROTM)、二氟尼柳(diflunisal)(DOLOBIDTM)、炎痛喜康(piroxicam)(FELDENETM)、吲哚美辛(indomethacin)(INDOCINTM)、伊托多雷(etodolac)(LODINETM)、非诺洛芬钙(fenoprofen calcium)(NALFONTM)、酮洛芬(ketoprofen)(例如：ORUDISTM、ORUVAILTM)、丁美酮钠(sodium nabumetone)(RELAFENTM)、柳氮磺胺嘧啶(sulfasalazine)(AZULFIDINETM)、托美汀钠(tolmetin sodium)(TOLECTINTM)、及羟氯喹咛(hydroxychloroquine)(PLAQUENILTM)。一种特别的NSAID包括抑制环氧化(COX)酵素的化合物。NSAID尚包括水杨酸盐如：乙醯基水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠、胆碱与水杨酸镁(TRILISATETM)与水杨醯水杨酸(DISALCIDTM)及皮质类固醇如：可体松(CORTONETM乙酸盐)、地塞美松(dexamethasone)(例如：DECADRONTM)、甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)(MEDROLTM)、氢化泼尼松(PRELONETM)、氢化泼尼松磷酸钠(PEDIAPREDTM)与泼尼松(例如：PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。
此等联用疗法中，VR1调节剂的合适剂量通常如上述。抗发炎剂的剂量与投药方法可参见例如：制造商于Physician′sDesk Reference中的说明。某些具体实施例中，VR1调节剂与抗发炎剂的组合投药结果可降低抗发炎剂要产生医疗效果时所需剂量，亦即降低最低医疗有效量。因此，本发明组合或联用投药法中，抗发炎剂的剂量最好低于不与VR1拮抗剂联用投药时，制造商所建议的最高抗发炎剂剂量。此剂量低于不与VR1拮抗剂组合投药时，制造商所建议的最高抗发炎剂剂量的3/4时更佳，甚至更佳为低于1/2，极佳为低于1/4，最佳剂量为低于最高剂量的10％。咸了解，组合中VR1拮抗剂成分要达到所需效果时所需剂量同样会受组合中抗发炎剂成分剂量与效力影响。
某些较佳具体实施例中，VR1调节剂与抗发炎剂的组合投药法是将一种或多种VR1调节剂与一种或多种抗发炎剂包装在同一包装中，在同一包装中分装在不同容器中、或为含有一种或多种VR1拮抗剂与一种或多种抗发炎剂的混合物装在同一容器中。较佳混合物是调配成口服投药用(例如：呈丸剂、胶囊、锭剂，等等)。某些具体实施例中，包装中包含卷标，说明该一种或多种VR1调节剂与一种或多种抗发炎剂是用于共同治疗发炎疼痛症状。
其它态样中，本文所提供VR1调节剂可与一种或多种其它解除疼痛的医药组合。某些此等医药亦为上列的抗发炎剂。其它此等医药为止痛剂，包括典型作用在一种或多种类鸦片受体亚型(例如：μ，κ与/或δ)的麻醉剂，较佳为作为促效剂或部份促效剂。此等药剂包括鸦片制剂、鸦片制剂衍生物与类鸦片剂，及其医药上可接受的盐与水合物。较佳具体实施例中，麻醉-止痛剂的明确实例包括阿芬他泥(alfentanyl)、阿法普鲁汀(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、贝齐醯胺(bezitramide)、丁丙诺菲(buprenorphine)、丁啡喃(butorphanol)、可待因(codeine)、二乙醯基二氢吗啡、二乙醯基吗啡、二氢可待因、地芬诺酯(diphenoxylate)、乙基吗啡、芬坦尼(fentanyl)、海若英、氢可酮(hydrocodone)、氢化吗啡酮(hydromorphone)、异美沙酮(isomethadone)、左旋甲吗凡(levomethorphan)、左旋凡(levorphane)、左吗喃(levorphanol)、麦啶(meperidine)、美索辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、甲吗凡(methorphan)、甲基二氢吗啡酮(metopon)、吗啡、鸦片萃出物、鸦片液体萃出物、鸦片粉末、鸦片粒剂、生鸦片、鸦片酊剂、羟考酮(oxycodone)、羟氢吗啡酮(oxymorphone)、帕格利(paregoric)、喷他左辛(pentazocine)、替啶(pethidine)、安唑辛(phenazocine)、去痛定(piminodine)、丙氧吩(propoxyphene)、消旋甲吗喃(racemethorphan)、消旋吗喃(racemorphan)、蒂巴因(thebaine)与上述制剂的医药上可接受的盐类及水合物。
麻醉止痛剂的其它明确实例包括例如：乙醯吩(acetorphine)、乙醯基二氢可待因、乙醯美沙醇(acetylmethadol)、烯丙基普洛定(allylprodine)、α-乙醯美沙醇(alphracetylmethadol)、α-美普定(alphameprodine)、α-美沙醇(alphamethadol)、苯塞定(benzethidine)、苯甲基吗啡、β-乙醯美沙醇(betacetylmethadol)、β-美普定(betameprodine)、β-美沙醇(betamethadol)、β-普洛定(betaprodine)、美妥芬诺(butorphanol)、克尼辛(clonitazene)、可待因甲基溴化物、可待因-N-氧化物、希普吗啡(cyprenorphine)、二氢脱氧吗啡(desomorphine)、右旋莫醯胺(dextromoramide)、二普醯胺(diampromide)、二乙基噻丁烯(diethylthiambutene)、二氢吗啡(dihydromorphine)、狄门诺沙多(dimenoxadol)、二甲庚醇(dimepheptanol)、二甲基噻丁烯(dimethylthiamubutene)、二噁菲定丁酸盐(dioxaphetyl butyrate)、地匹酮(dipipanone)、羟蒂巴酚(drotebanol)、乙醇、乙基甲基噻丁烯(ethylmethylthiambutene)、依托嗒辛(etonitazene)、依托芬(etorphine)、依托利定(etoxeridine)、夫特定(furethidine)、氢化吗啡醇(hydromorphinol)、羟基普地定(hydroxypethidine)、酮基贝米酮(ketobemidone)、左旋莫醯胺(levomoramide)、左旋酚醯基吗喃(levophenacylmorphan)、甲基脱氧吗啡(methyldesorphine)、甲基二氢吗啡、吗啡啶(morpheridine)、吗啡甲基普醯胺(methylpromide)、吗啡甲基磺酸酯、吗啡-N-氧化物、吗咯吩(myrophin)、纳洛酮(naloxone)、纳拜芬(nalbuyphine)、纳曲酮(naltyhexone)、烟可待因(nicocodeine)、烟吗啡(nicomorphine)、去甲基醯基美沙醇(noracymethadol)、去甲基左吗喃(norlevorphanol)、去甲基美沙酮(normethadone)、去甲基吗啡、去甲基比喃酮(norpipanone)、苯他索咔因(pentazocaine)、芬那多松(phenadoxone)、酚安普醯胺(phenampromide)、酚吗喃(phenomorphan)、酚普啶(phenoperidine)、吡咯他醯胺(piritramide)、福尔可定(pholcodine)、普庚索辛(proheptazoine)、备解素(properidine)、普鲁匹兰吡(propiran)、消旋莫醯胺(racemoramide)、蒂巴康(thebacon)、三甲普定(trimeperidine)与其医药上可接受的盐类与水合物。
其它明确的代表性止痛剂包括例如：TALWIN Nx与DEMEROL(均来自温莎药厂(Sanofi WinthropPharmaceuticals；New York，NY))；LEVO-DROMORAN；BUPRENEX(Reckitt&Coleman药厂；Richmond，VA)；MSIR(Purdue Pharma L.P.药厂；Norwalk，CT)；DILAUDID(Knoll药厂；Mount Olive，NJ)；SUBLIMAZE；SUFENTA(Janssen药厂；Titusville，NJ)；PERCOCET、NUBAIN与NUMORPHAN(均来自Endo药厂；Chadds Ford，PA)；HYDROSTAT IR、MS/S与MS/L(均来自Richwood药厂；Florence，KY)、ORAMORPH SR与ROXICODONE(均来自Roxanne Laboratories实验室；Columbus OH)及STADOL(Bristol-Myers Squibb药厂；New York，NY)。其它止痛剂包括CB2-受体促效剂，如：AM1241，及与α2δ亚单位结合的化合物，如：尼克定(Neurontin(Gabapentin))与普加灵(pregabalin)。
其它态样中，本文所提供VR1调节剂可与一种或多种白三烯受体拮抗剂(例如：抑制半胱胺醯基白三烯CysLT1受体的药剂)组合使用。CysLT1拮抗剂包括蒙特利克(Montelukast)(SINGULAIR；Merck&Co.，Inc.)。此等组合可用于治疗肺部疾病，如：哮喘。
本发明亦提供治疗尿失禁的联用疗法。此方面中，本文所提供的VR1调节剂可与蕈毒碱受体拮抗剂组合使用，如：特洛定(Tolterodine)(DETROL；Pharmacia Corporation药厂)与抗胆碱激导性剂，如：欧比汀(oxybutynin)(DITROPAN；Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.，Raritan，NJ)。
此等联用疗法中合适的VR1调节剂剂量通常如上述。其它解除疼痛的医药剂量与投药方法可参见例如：制造商于Physician′s Desk Reference中的说明。某些具体实施例中，VR1调节剂与一种或多种其它解除疼痛的医药的组合投药结果使产生医疗效果时所需各医疗剂的剂量降低(例如：其中一种或两种药剂的剂量可小于上述或制造商所建议的最高剂量的3/4、小于1/2、小于1/4、或小于10％)。于某些较佳的具体实例中，如上述医药组合物用于组合疗法时，可再额外包含一种或多种止痛药，如上述于同一包装中包含一种或多种VR1调节剂与一种或多种其它止痛剂。
作为VR1促效剂的化合物亦可用在例如：群体控制(替代催泪气体)或个人保护(例如：呈喷雾配方)或经由辣椒素受体去敏化作用，作为治疗疼痛、搔痒、尿失禁或膀胱过动症的医疗剂。通常，用于群体控制或个人保护的化合物是依据习知催泪气体或胡椒喷雾技术调配及使用。
另一态样，本发明提供多种本文所提供化合物的非医药活体外与活体内用途。例如：此等化合物可加以标记，(于如：细胞制剂或组织切片、制剂或其部份中)用为侦测与定位辣椒素受体的探针。此外，本文所提供包含合适反应基(如：芳基、羰基、硝基或叠氮基)的化合物可用于受体结合位置的光亲和性标记试验。此外，本文所提供化合物亦可用为受体活性试验中的阳性对照组，作为决定候选试剂与辣椒素受体结合的能力的标准物，或作为正子放射断层扫瞄摄影(PET)或单光子放射计算机断层扫瞄摄影(SPECT)的放射追踪剂。此等方法可用于描述活体中辣椒素受体的特性。例如：VR1调节剂可采用多种习知技术标记(例如：放射性标记如本文中说明的放射性核素如：氚)，与样本定温反应一段合适的时间(例如：先分析一段结合时间决定)。定温反应后，排除未结合的化合物(例如：经由洗涤)，采用任何适合所采用标记物的方法检测已结合的化合物(例如：自动放射照相术或闪烁计数法，检测标记放射性的化合物；分光镜试验可用于检测冷光基团与萤光基团)。依相同方式处理含有有标记的化合物以及较高量(例如：超过10倍以上)无标记的化合物的配对样本作为对照组。试验样本中残留可检测的标记物含量高于对照组时，表示样本中含有辣椒素受体。检测试验(包括培养细胞或组织样本中辣椒素受体的受体自动放射显影(autoradiography)(受体图谱分析))可依Kuhar述于Current Protocols in Pharmacology(1998)JohnWiley&Sons，New York”中第8.1.1至8.1.9.节中的方法进行。
本文所提供的化合物亦可用于多种习知的细胞分离法。例如：调节剂可连结组织培养盘或其它担体的内表面，用为亲和性配位体，以于活体外使辣椒素受体固定而单离之(例如：单离表现受体的细胞)。一项较佳具体实施例中，调节剂是连结萤光标记物，如：萤光素，与细胞接触后，使用萤光激活细胞分选器(FACS)分析(或单离)。
本文所提供VR1调节剂可进一步用于鉴定其它结合辣椒素受体的制剂的试验。一般而言，此等试验为标准竞争结合试验，其中已结合的有标记VR1调节剂经以试验化合物置换。简言之，进行此等试验的方式为：(a)由辣椒素受体与本文所说明有标记放射性的化合物，于可使化合物与辣椒素受体结合的条件下接触，藉以产生已结合的有标记的化合物；(b)于无试验制剂存在下检测与已结合的有标记化合物含量相应的讯号；(c)由已结合的有标记化合物与试验制剂接触；(d)在试验制剂的存在下检测与已结合的有标记化合物含量相应的讯号；及(e)与步骤(b)所检测到的讯号比较，检测步骤(d)的讯号降低程度。
下列实例是供说明用，并未加以限制。除非另有说明，否则所有试剂与溶剂均为标准商品级，未再进一步纯化即使用。采用例行修饰法可以变化起始物与其它所采用的步骤，以制成本文所提供的其它化合物。
实施例
实施例1
代表性经取代的5，12-二氮杂-苯幷葱类似物的制备
此实施例说明代表的经取代的5，12-二氮杂-苯幷葱类似物的制备根据图式1和2。
A.6-甲氧基甲基-9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三氮杂-苯幷[A]葱
1.6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基-5-羧酸
6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]-联吡啶基-5-腈，基本上如在PCT国际公开号WO 03/062209所描述制备[即，在76页2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯幷腈的合成和在184页
Figure A20058001522900581
的合成，本文包含上述参考文献的合成教示]。溶解6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基-5-腈(2.33g，8.82mmol)在12M HCl(50毫升)并在110℃加热隔夜。减压蒸发得到标题化合物的盐酸盐。
2.6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基-5-羧酸2，5-二氧代-吡咯啶-1-基酯
Figure A20058001522900582
搅拌-6-氨基3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基-5-羧酸盐酸盐(11.33g，35.44mmol)、N-羟基-琥珀醯亚胺(8.15g，70.9mmol)、Hunig氏碱(16.12g，125mmol)，和EDCI(10.19g，53.16mmol)在THF(100毫升)的溶液。16个小时之后，添加EtOAc(200毫升)并以水(3×100毫升)及盐水(100毫升)洗涤。以硫酸钠干燥此有机萃取物并于减压下去除溶剂得到标题化合物的棕色泡沫。
3.4-羟基-2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)[1，8]萘啶-3-羧酸甲酯
加入6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基-5-羧酸2，5-二氧代基-吡咯啶-1-基酯(10.4g，27.3mmol)的50毫升无水THF溶液在钾第三丁氧化物(7.36g，65.6mmol)及甲基4-甲氧基乙醯乙酸(8.77g，60.7mmol)的无水THF溶液(100毫升)的混合物。在室温中隔夜搅拌此反应。加水(30毫升)并浓缩之。以醚萃取此混合物(2×50毫升)。以浓盐酸酸化水层并以CH2Cl2萃取(4×100毫升)。以硫酸钠干燥其有机萃取物并在减压下去除溶剂得到标题化合物的浅褐色油状物，其在一段时间后会硬化。
4.2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-醇
Figure A20058001522900591
溶解4-羟基-2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-3羧酸甲酯(200毫克，0.508mmol)在12M HCl(20毫升)并在110℃加热6个小时。反应混合物倒置冰上(100g)接着以CH2Cl2萃取(4×150毫升)。以硫酸钠干燥其有机萃取物并于减压下去除溶剂。纯化是经硅胶制备TLC以己烷/丙酮(3∶1)溶离得到标题化合物的白色固体。
5.2-甲氧基甲基-3-硝基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-醇
Figure A20058001522900592
2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-醇(1.95g，5.82mmol)溶于浓硫酸中(60毫升)。冷却混合物至0℃并加入发烟硝酸(14毫升)。允许混合物在环境温度下搅拌隔夜。在60℃加热混合物持续3个小时。冷却混合物至室温并倒置冰上(200g)。以10N NaOH处理酸性混合物，直到产物的沉淀产生(pH～4至5)。过滤掉沉淀物然后在真空烘箱烘干隔夜以产生标题化合物。MS 381.08(M+1)。
6.4-氯-2-甲氧基甲基-3-硝基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶
Figure A20058001522900601
溶解2-甲氧基甲基-3-硝基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-醇(1.80g，4.74mmol)在CHCl3(50毫升)中。加入磷酸氧氯化物(1.76毫升，18.9mmol)及2，6-二甲基吡啶(2.13毫升，18.9mmol)在此溶液。回流加热混合物隔夜。冷却混合物至室温并倒置冰(50g)和饱和小苏打的溶液(50毫升)上。搅拌混合物1个小时。以CH2Cl2(2×100毫升)萃取混合物。以硫酸钠干燥其有机萃取物并在减压下去除溶剂。以硅胶分离层析粗产物以EtOAc/己烷(1∶1)溶离得到标题化合物。MS399.06(M+1)。
7.2-[2-甲氧基甲基-3-硝基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)[1，8]萘啶-4-基氨基]-5-三氟甲基-苯基盐酸盐
Figure A20058001522900602
溶解4-氯-2-甲氧基甲基-3-硝基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(1.60g，4.01mmol)在乙腈中(35毫升)并加入3-羟基-4-三氟甲基-苯胺(0.782g，4.41mmol)于溶液。在环境温度搅拌混合物4个小时(黄色沉淀物形成)。在冰浴冷却溶液并过滤沉淀物。以冷的乙腈清洗沉淀物以产成。在真空烘箱烘干黄色固体，得到标题化合物。MS 540.12(M+1)。
8.6-甲氧基甲基-9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三吖-苯幷[a]葱
溶解2-[2-甲氧基甲基-3-硝基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基氨基]-5-三氟甲基-苯基(2.15g，3.99mmol)在DMA(25毫升)及碳酸钾(1.65g，12.0mmol)的混合物。在13O℃加热混合物10分钟。在冰浴冷却混合物并用EtOAc(150毫升)稀释。以水(3×150毫升)及盐水(100毫升)萃取混合物。以硫酸钠干燥有机萃取物并在减压下去除溶剂。以硅胶层析分离粗产品以CH2Cl2/Me0H(95∶5)溶离生成标题化合物的橙色固体。MS 493.16(M+1)；1H NMR(CD3OD)δ8.88(d，1H)，8.52(d，1H)，8.33(d，1H)，7.73(m，2H)，7.13(d，IH)，6.97(d，IH)，6.82(d，IH)，4.64(s，2H)，3.50(s，3H)。
B.6-(2，6-顺-二甲基-吗啉-4-基甲基)-9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三氮杂-苯并[a]葱
1.[9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三氮杂-苯幷[a]葱-6-基]-甲醇
溶解6-甲氧基甲基-9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三氮杂-苯幷[a]葱(265毫克，0.538mmol)在CH2Cl2(15毫升)中并冷却至0℃。滴加BBr3(1.61毫升，1.61mmol，1.0M在CH2Cl2)到溶液中，在室温下搅拌五个小时。以NaHCO3的饱和溶液(10毫升)骤止反应。以CH2Cl2/i-PrOH(90∶10；3×50毫升)萃取此混合物。以硫酸钠干燥此有机萃取物并在减压下去除溶剂得到标题化合物。MS479.05(M+1)。
2.6-氯甲基-9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三吖-苯幷[a]葱盐酸盐
溶解[9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三吖-苯幷[a]葱-6-基]-甲醇(132毫克，0.276mmol)在CH2Cl2(10毫升)并冷却至0℃。添加SOCl2(2毫升)并在下搅拌1个小时。在减压下去除溶剂并以Et2O振荡洗涤残滓而产生产物。MS 497.07(M+1)。
3.6-异丁氧基甲基-9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三吖-苯幷[a]葱
Figure A20058001522900622
溶解6-氯甲基-9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三吖-苯幷[a]葱(25毫克，0.05mmol)在2-甲基-丙醇中(2毫升)并冷却至0℃。分次添加NaH(35毫克)。使混合物在室温搅拌隔夜。以EtOAc(25毫升)、水(25毫升)及盐水(25毫升)萃取。以Na2SO4干燥有机层并在减压下去除溶剂。经制备的薄层层析法纯化残滓以己烷/丙酮/三乙基胺(50∶50∶1)溶离得到标题化合物的淡红色固体。MS535.11(M+1)。
4.6-(2，6-顺-二甲基-吗啉-4-基甲基)-9-三氟甲基-3-)3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三吖-苯幷[a]葱
Figure A20058001522900631
溶解6-氯甲基-9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三吖-苯幷[a]葱(25毫克，0.05mmol)在DMA(0.5毫升)并添加顺-3，5-二甲基-吗啉(0.15毫升)。在室温下搅拌混合物隔夜。用EtOAc(25毫升)稀释并用水萃取(3×25毫升)。以硫酸钠干燥有机层并在减压下去除溶剂，产生标题化合物的红色固体。MS 576.14(M+1)。
实施例2
额外的代表性经取代的5.12二吖-苯幷葱类似物的合成
A.9-溴-6-甲氧基甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-7，12-二氢4，5，12-三吖-苯幷[a]葱-7-醇
1.5-溴-2-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基氨基]-苯甲酸
Figure A20058001522900632
溶解4-氯-2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(250毫克，0.708mmol)在i-PrOH(5毫升)。添加10滴HCl(2.0M醚溶液)至溶液并在室温下搅拌4个小时。过滤黄色沉淀物并在真空烘箱烘干得到标题化合物。MS 533.05(M+1)。
2.9-溴-6-甲氧基甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-4，5，12-三吖-苯幷[a]葱-7-酮
Figure A20058001522900641
溶解5-溴-2-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4基氨基]-苯甲酸(150毫克，0.281mmol)在PPA(大约3g)并在120℃加热。在2个小时之后，倾倒热的混合物到水和冰之上并搅拌1个小时。以NaOH中和混合物接着以EtOAc(3×100毫升)萃取。以硫酸钠干燥其有机萃取物并在减压下去除溶剂。藉由制备的TLC纯化粗产品以己烷/丙酮(1∶1)溶离得到标题化合物。MS 515.03(M+1)。
3.9-溴-6-甲氧基甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-7，12-二氢4，5，12-三吖-苯幷[a]葱-7-醇
Figure A20058001522900642
溶解9-溴-6-甲氧基甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-4，5，12-三吖-苯幷[a]葱-7-酮(34毫克，0.066mmol)在i-PrOH(2毫升)并添加NaBH4(7.5毫克，0.198mmo1)。在室温下搅拌混合物隔夜。以1NNaOH(10毫升)骤止反应并以EtOAc(2×20毫升)萃取。以硫酸钠干燥其有机萃取物并在减压下去除溶剂。藉由制备的TLC纯化粗产物，以己烷/丙酮(1∶1)溶离得到标题化合物。MS 517.06(M+1)。
B.6-甲基-9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三吖-苯幷[a]葱及9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三吖-苯幷[a]葱
1.6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基-5-羧酸甲酯
Figure A20058001522900651
通氯化氢气体至6-氨基3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基)-5-羧酸(5g)的MeOH(100毫升)溶液达饱和。回流加热混合物4天，接着蒸发至干。分离混合物于EtOAc和饱和小苏打溶液之间。分离各层并进一步以EtOAc萃取水层。以盐水清洗其有机萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发得到标题化合物。
2.4-羟基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮
Figure A20058001522900652
在60℃加热6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]联吡啶基)-5-羧酸甲酯(297毫克，1.0mmo1)及乙酸(1毫升)的二噁烷(2毫升)溶液持续3个小时。冷却混合物，加水(1毫升)接着蒸发至干。溶解此固体在THF(4毫升)并在-78℃滴加至贰(三甲基硅烷基)醯胺钾(600毫克，3.0mmol)的甲苯溶液(6毫升)。允许反应回至室温隔夜。添加水(10毫升)并以EtOAc萃取。以盐酸酸化水层和藉由过滤收集沉淀物。风干得到标题化合物。
3.3-硝基-4-羟基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮
Figure A20058001522900653
对发烟硝酸(1毫升)及浓硫酸(10毫升)的溶液于0℃加入4-羟基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮(307毫克)。允许混合物以1个小时回到室温。倾倒反应混合物至冰/水(20毫升)上，并加入10M氢氧化钠溶液直到沉淀物产生。藉由过滤和风干收集沉淀物得到标题化合物。
4.2，4-二氯-3-硝基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶
回流3-硝基-4-羟基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮(70毫克)在POCl3(2毫升)18个小时。在真空内蒸发溶剂，以饱和的NaHCO3小心地中和，并以EtOAc萃取。以硫酸钠干燥，在真空下浓缩获得标题化合物。
5.2-[2-氯-3-硝基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]-萘啶-4-基氨基]-5-三氟甲基-1-苯基
Figure A20058001522900662
回流加热2，4-二氯-3-硝基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(65毫克)、2-氨基-5-(三氟甲基)-苯基(30毫克)、醋酸钠(17毫克)的EtOH溶液(2毫升)1小时。冷却，加水(2毫升)，藉由过滤收集沉淀物并风干得到标题化合物。
6.6-氯-9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三吖-苯幷[a]葱
溶液2-[2-氯-3-硝基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基氨基]-5-三氟甲基-1-酚(50毫克)及碳酸钾(27毫克)的DMA(2毫升)溶液在130℃加热1个小时。冷却混合物接着分离于EtOAc和水之间。分离各层并进一步以EtOAc萃取水层。以盐水清洗其有机萃取物，干燥(MgSO4)并蒸干。藉由预备的TLC(溶离液：EtOAc)纯化得到标题化合物，MS 483(M+1)。400MHz 1H NMR(CDCl3)：6.62(d，IH)，7.05(brs，2H)，7.45(m，2H)，7.65(d，1H)，8.12(d，1H)，8.25(d，1H)，8.80(s，1H)。
7.6-甲基-9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三吖-苯幷[a]葱及9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三吖-苯幷[a]葱
Figure A20058001522900671
和
去除气体的6-氯-9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三吖-苯幷[a]葱(96毫克)、甲基硼酸(60毫克)，肆(三苯基膦)钯(0)(15毫克)及2M碳酸钾(1毫升)在甲苯中(4毫升)的混合物，在氮气环境气下在90℃加热8个小时。冷却反应混合物并分离各层。以EtOAc萃取并以4M氢氧化钠、水、盐水清洗其有机层，干燥(MgSO4)并于减压下浓缩。藉由MS触发预备的HPLC/MS纯化油状物得：
6-甲基-9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三吖-苯幷[a]葱。MS 463(M+1)。400MHz 1H NMR(CD3OD)：2.45(s，3H)，6.75(d，1H)，6.90(s，1H)，7.18(d，1H)，7.65(d，1H)，7.70(m，1H)，8.34(d，1H)，8.42(d，1H)，8.90(d，1H)；及9-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-12H-7-噁-4，5，12-三吖-苯幷[a]葱。MS 449(M+1)。400MHz 1HNMR(d-丙酮)：6.92(m，2H)，7.15(d，1H)，7.75(m，1H)，7.85(brs，1H)，8.38(m，2H)，8.42(d，1H)，8.95(d，1H)。
实施例3
额外的代表性经取代的5.12-二吖-苯幷葱类似物
使用常规的修饰方法，起始材料可能取决于使用产生在此提供的化合物的其它步骤。列出于表I的化合物使用如此方法制备。于标记″IC50″栏指明，IC50如描述于实施例6所决定是1微摩尔或更低(即，如此化合物的浓度必需提供于暴露于辣椒素的IC50是1微摩尔的细胞于或更低的萤光反应减少50％)。在标示″MS″栏内的质量光谱数据是电喷洒质量光谱，以15V或30V锥体电压获得于正离子模式下，使用微质量飞行时间(micromass time-of-flight)LCT，以Waters 600泵浦、Waters 996光电二极管数组探测器、Gilson 215自动给样器、和Gilson841微注射器装备。Mass Lynx(Advanced Chemistry Development，Inc；Toronto，Canada)使用版本4.0软件为搜集数据和分析。注射1微升的样品量至50×4.6mm Chromolith SpeedROD C18管柱，并使用6ml/min流速2相线性梯度溶离出。使用总吸收计数于220-340nm UV范围检测内样品。溶离条件是：流动相A-95/5/0.05水/MeOH/TFA；流动相B-5/95/0.025水/MeOH/TFA。
梯度：Time(min)％B
0      10
0.5    100
1.2    100
1.21   10
每次注射之间循环2分钟。
表I
代表性经取代的5，12-二吖-苯幷葱类似物
Figure A20058001522900691
Figure A20058001522900721
Figure A20058001522900731
Figure A20058001522900741
实例4
VR1-转染细胞与膜制剂
此实例说明用于辣椒素结合试验(实例5)的VR1-转染细胞与含VR1的膜制剂的制法。
取人类辣椒素受体全长编码的互补去氧核糖核酸(cDNA)(美国专利案No.6,482,611的SEQ ID N0：1、2或3)次选殖(subclone)至质体pBK-CMV(Stratagene，La Jolla，CA)，供于哺乳动物细胞中重组表现。
以标准方法，转染pBK-CMV的人类辣椒素受体全长编码表现结构至人类胚胎肾脏(HEK293)细胞。转染的细胞经含G418(400μg/ml)的培养基中培养两周以选取，获得一群稳定转染的细胞。经由限数稀释法，自此群细胞中单离出独立纯系，得到纯系的安定细胞株，供下一个试验使用。
进行放射性配位体结合性试验时，接种细胞至T175细胞培养瓶内不含抗生素的培养基中，生长至约90％满盘。培养瓶随后经PBS洗涤，于含5mM EDTA的PBS中收集细胞。细胞经温和离心集结成块，保存在-80℃下，至分析为止。
将先前冷冻的细胞置于冰冷羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)均质缓冲液(5mM KCl、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mMMgCl、320mM蔗糖与10mM HEPES pH 7.4)中以组织均质器打破。组织均质液先于1000×g(4℃)下离心10分钟，以移除细胞核部份及细胞碎片，然后取第一次离心之上澄液再于35,000×g(4℃)下离心30分钟，得到部份纯化的膜部份。膜先再悬浮于HEPES均质缓冲中后才进行分析。取一份膜均质液，使用Bradford方法(BIO-RAD蛋白质分析套组，#500-0001，BIO-RAD，Hercules，CA)检测蛋白质浓度。
实例5
辣椒素受体结合试验
本实例说明辣椒素受体结合性的代表性试验，其可用于检测化合物对辣椒素(VR1)受体的结合亲和性。
与[3H]树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)的结合性试验基本上是依Szallasi与Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter.262：883-888中说明的方法进行。此方法中，非专一性RTX结合性会因当结合反应结束后添加牛α1酸醣蛋白(每支管100微克)而下降。
[3H]RTX(37 Ci/毫摩尔)是由国家癌症研究所-费得利克癌症研究与发展中心的化学合成与分析实验室(the ChemicalSynthesis and Analysis Laboratory，National CancerInstitute-Frederick Cancer Research and Development Center，Frederick，MD)所合成而得。[3H]RTX亦可自销售商而得(例如：药厂Amersham Pharmacia Biotech，Inc.；Piscataway，NJ)。
取实例4的膜均质液依上述离心及再悬浮于均质缓冲液中，达蛋白质浓度333μg/ml。于冰上制备结合性试验混合物，其中包含[3H]RTX(比活性2200mCi/ml)、2μl非放射活性试验化合物、0.25mg/ml牛血清白蛋白(Cohn部份V)、与5×104至1×105VR1-转染细胞。使用上述冰-冷HEPES均质缓冲液(pH7.4)调整最终体积至500μl(用于竞争型结合试验)或1,000μl(用于饱和型结合试验)。非专一结合性的定义为在1μM非放射活性RTX(Alexis Corp.；San Diego，CA)的存在下的结合性。分析饱和结合性时，[3H]RTX的添加浓度范围为7至1,000pM，稀释1至2次。典型作法为每条饱和结合性曲线收集11个浓度点。
竞争型结合试验是于60pM[3H]RTX及不同浓度的试验化合物的存在下进行。藉将分析混合物移至37℃水浴中，起始结合性反应，定温反应60分钟后，将试管置于冰上冷却，以中止反应。以WALLA玻璃纤维滤纸过滤(PERKIN-ELMER，Gaithersburg，MD)(使用前先浸泡1.0％PEI(聚乙烯亚胺)2小时)，膜结合的RTX藉此与游离的RTX及任何与α1酸醣蛋白结合的RTX分离。使滤纸干燥一夜后，添加WALLAC BETASCINT闪烁计数液，于WALLAC 1205 BETA PLATE计数器上计数。
平衡结合参数是将所得的数值代入变构性希尔公式(theallosteric Hill equation)，藉计算机程序FIT P(Biosoft，Ferguson，MO)而判定(说明于Szallasi等人的(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266：678-683)计算数据。本文所提供化合物在此试验中对辣椒素受体的Ki值小于1μM、100nM、50nM、25nM、10nM或1nM。
实例6
钙离子移动试验
本实例说明用于试验化合物的促效剂与拮抗剂活性的代表性钙离子移动化试验。
经表现质体转染(依实例4所述)藉以表现人类辣椒素受体的细胞接种至FALCON黑边，透明底板的96孔盘中(#3904，BECTON-DICKINSON，Franklin Lakes，NJ)，生长至70至90％满盘。倒空96孔盘中的培养基，在各孔中添加FLUO-3AM钙敏感性染料(Molecular Probes，Eugene，OR)(染料溶液：1毫克FLUO-3 AM、440μL DMSO与440μl 20％普罗尼克酸(pluronicacid)的DMSO溶液，于克氏-林格氏(Krebs-Ringer)HEPES(KRH)缓冲液(25mM HEPES、5mM KCl、0.96mM NaH2PO4、1mMMgSO4、2mM CaCl2、5mM葡萄糖、1mM丙磺舒(probenecid)，pH7.4)中稀释1∶250，每孔50μl稀释溶液)。分析盘以铝箔覆盖，于37℃的含5％CO2环境下培养1至2小时。培养后，倒空培养盘中的染料，以KRH缓冲液洗涤细胞一次，再悬浮于KRH缓冲液中。
辣椒素EC50的检测法
为了检测试验化合物在于辣椒素或其它类香草酸促效剂的辣椒素受体表现细胞中对促进或撷抗钙离子移动反应的能力，因此先检测促效剂辣椒素的EC50。在各孔细胞中添加依上述制备的20μl KRH缓冲液与1μl DMSO。采用FLIPR仪器，自动加入100μl含辣椒素的KRH缓冲液至各孔中。采用萤光扫瞄器(FLUOROSKAN ASCENT)(Labsystems；Franklin，MA)或FLIPR(萤光检测仪显影板读数系统；Molecular Devices，Sunnyvale，CA)仪器监测辣椒素诱发的钙离子移动作用。以施用促效剂后30至60秒之间的数据制成8个点的浓度效应曲线，最终辣椒素浓度为1nM至3μM。采用KALEIDAGRAPH软件(Synergy Software，Reading，PA)将数据代入公式：
y＝a*(1/(1+(b/x)c))
以检测反应的50％激发浓度(excitatory concentration；EC50)。此公式中，y为最高萤光讯号，x为促效剂或拮抗剂(此时指辣椒素)浓度，a为Emax；b相当于EC50值，且c为希尔系数(Hill coefficient)。
促效剂活性的判定。
取试验化合物溶于DMSO中，于KRH缓冲液中稀释，立即加至依上述制备的细胞中。亦添加100nM辣椒素(约EC90浓度)至相同96孔培养盘中的细胞作为阳性对照组。分析孔中试验化合物的最终浓度为0.1nM至5μM之间。
试验化合物作用为辣椒素受体促效剂的能力取决于测量表现辣椒素受体的细胞的萤光反应，此萤光反应是经化合物诱发并为随化合物浓度变化的函数。将数据依上述方式代入，得到EC50，结果通常小于1微摩尔浓度，较佳为小于100nM，更佳为小于10nM。亦由指定试验化合物浓度(典型为1μM)诱发的反应相对于由100nM辣椒素诱发的反应计算各试验化合物的效力程度。此数值称为讯号百分比(POS)，由下列公式计算：
POS＝100*试验化合物反应/100nM辣椒素反应
此试验提供一种同时试验化合物作为人类辣椒素受体促效剂的强度与效力的定量法。人类辣椒素受体的促效剂通常在小于100μM浓度下诱发可检测的反应，或较佳为小于1μM的浓度，或最佳为小于10nM的浓度。其在1μM浓度时，对人类辣椒素受体的效力程度较佳为大于30POS，更佳为大于80POS。某些促效剂在下文说明的试验中，于低于4nM的化合物浓度下没有可检测的拮抗剂活性，即证实其基本上没有拮抗剂活性，更佳为低于10μM的浓度，及最佳为低于或等于100μM的浓度。
拮抗剂活性检测法
取试验化合物溶于DMSO中，以20μl KRH缓冲液稀释，使分析孔中最终试验化合物浓度为1μM至5μM之间，加至如上述制备的细胞中。取含已制备的细胞与试验化合物的96孔盘于黑暗中与室温下培养0.5至6小时。应注意，培养时间不可持续超过6小时。即将检测萤光反应之前，方使用FLIPR仪器自动添加100μl含辣椒素的KRH缓冲液至96孔盘各孔中，其浓度为如上述测得的EC50的两倍浓度，最终样本体积为200μl，最终辣椒素浓度等于EC50。分析孔中试验化合物的最终浓度为1μM至5μM之间。辣椒素受体的拮抗剂在10微摩尔浓度或以下浓度，较佳为1微摩尔浓度或以下浓度，使此反应相对于配对对照组(亦即于无试验化合物的存在下，使用两倍EC50浓度的辣椒素处理的细胞)降低至少约20％，较佳为至少约50％，最佳为至少80％。取相对于在辣椒素的存在下及没有拮抗剂下所观察到的反应降低50％时所需拮抗剂浓度，为拮抗剂的IC50，较佳为低于1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度。
某些较佳VR1调节剂为于上述试验中，于低于4nM的化合物浓度下没有可检测的促效剂活性时，即证实其基本上没有促效剂活性，更佳为低于10μM的浓度，及最佳为低于或等于100μM的浓度。
实例7
微粒体活体外半衰期
此实施例说明使用代表性肝脏微粒体半衰期试验对化合物半衰期值(t1/2值)的评估。
合并的(pooled)人的肝脏微粒体从XenoTech LLC(Kansas City，KS)而得。此等肝脏微粒体亦可自In Vitro Technologies(Baltimore，MD)或Tissue Transformation Technologies(Edison，NJ)。制备六组测试反应，各包含25μl微粒体，100μM测试化合物的溶液5μl，和0.1M磷酸盐缓冲液(19毫升0.1 M NaH2PO4，81毫升0.1 M Na2HPO4，以H3PO4调节至酸碱度7.4)399μl。第七反应制备作为包含25μl微粒体的阳性控制组，0.1M磷酸盐缓冲液399μl，和5μl具已知代谢性的化合物的100μM溶液(例如，二氮平(DIAZEPAM)或氯氮平(CLOZAPINE))。反应于39℃预定温10分钟。
辅助因子混合物藉稀释16.2毫克NADP及45.4毫克葡萄糖-6-磷酸盐于4毫升100mM氯化镁制备。葡萄糖-6-磷酸盐去氢酶溶液藉由稀释214.3μl葡萄糖-6-磷酸盐去氢酶悬浮剂(Roche MolecularBiochemicals；Indianapolis，IN)入1285.7μl蒸馏水制备。71μl起始反应混合物(3毫升辅助因子混合物；1.2毫升葡萄糖-6-磷酸盐去氢酶溶液)加入6组测试反应中的5个以及阳性控制组。71μl 100mM氯化镁加入第6个测试反应，作为负控制组使用。于每时间点(0，1，3，5，和10分钟)，各反应混合75μl吸取加入内含75μl冰冷乙腈96-孔盘的孔。样品是于3500转每分钟漩涡搅拌与离心10分钟(Sorval T 6000D离心机，HlOOOB旋转轮)。从各反应的75μl上层清液移至每一孔，其内含已知LCMS图形的(内部标准)化合物的0.5μM溶液150μl。进行各个样品的LCMS分析及检测未代谢测试化合物的量作为曲线下面积(AUC)，化合物浓度对时间作图，及外推及测试化合物的t1/2值。在此提供的较佳的化合物于人的肝脏微粒体，显示活体外大于10分钟和少于4个小时的t1/2值，较佳介于30分钟和1个小时之间。
实例8
MDCK毒性试验
此实施例说明使用Madin Darby犬肾脏(MDCK)细胞的细胞毒性试验对化合物毒性的评估。
加入试验化合物1μL于透明底部96-孔盘的每一孔(PACKARD，Meriden，CT)使试验中的化合物的最终浓度为10微摩尔，100微摩尔或200微摩尔。加入未含试验化合物的溶剂于控制组孔。
MDCK细胞，ATCC号码.CCL-34(American Type CultureCollection，Manassas，VA)，维持于无菌条件遵循于ATCC产品信息说明。满盘的MDCK细胞经胰蛋白酶水解，收取，和以温暖的(37℃)培养液(VITACELL最低必需培养基(minimum essential medium)Eagle，ATCC编目#30-2003)稀释至密度0.1×106cells/ml。稀释的细胞100μL加入每一孔，除了含100μL温暖培养液而不含细胞的五个标准曲线控制组孔。然后培养盘于37℃于95％O2，5％二氧化碳之下稳定震荡2个小时。于培养之后，加入50μL哺乳类细胞水解溶液(由PACKARDMeriden，CT)ATP-LITE-M发光ATP检测套组)至每一孔，孔用PACKARD TOPSEAL黏贴纸片盖覆，以适当的振动器于大约每分钟700转震荡2分钟。
相对于未经处理的细胞，致毒性的化合物将减少ATP产生。ATP-LITE-M冷光ATP检测套组一般根据制造商的说明于处理的和未经处理的MDCK细胞中检测ATP的产生。PACKARD ATP LITE-M试剂被允许平衡至室温。一旦平衡，被冻干的基体溶液重新组成于5.5毫升基质缓冲溶液(由套组)。冻干的ATP标准溶液以去离子化的水重组成10mM存品。五个控制组孔，10μL序列稀释的PACKARD标准液加入于每一孔，得到序列稀释孔的最终浓度为200nM，100nM，50nM，25nM和12.5nM。加入PACKARD基体溶液(50μL)于所有孔，然后盖覆，然后于适当的振动器以大约每分钟700转震荡2分钟。白色PACKARD黏贴纸片贴附于各盘底部，样品藉铝箔包覆以遮光并置于黑暗10分钟。然后使用冷光记数器于22℃检测冷光(即，PACKARDTOPCOUNT微盘闪烁及冷光记数器或TECAN SPECTRAFLUORPLUS)，而ATP含量由标准曲线计算。经测试化合物处理细胞的ATP含量经与未经处理细胞比较来判定。细胞以较佳的测试化合物10μM处理是至少显示ATP程度于80％，较佳地至少90％，未经处理的细胞。当使用测试化合物的100μM浓度，细胞以较佳的测试化合物处理是至少显示ATP程度于50％，较佳地侦测ATP程度至少80％，于未经处理的细胞中。
实例9
背根神经节细胞试验
此实例说明用于评估化合物的VR1拮抗剂或促效剂活性的代表性背根神经节细胞试验。
依标准方法(Aguayo与White(1992)Brain Research570：61-61)，自新生大鼠中切下DRG，分离及培养。培养48小时后，洗涤细胞一次，与钙敏感性染料Fluo 4 AM(2.5至10μg/ml；TefLabs，Austin，TX)培养30至60分钟。然后再洗涤细胞一次。采用萤光计检测Fluo 4萤光的变化，追踪细胞内钙浓度因添加辣椒素至细胞中而随VR1增加的变化。收集60至180秒的数据，检测最高萤光讯号。
拮抗剂试验中，添加不同浓度的化合物至细胞，然后以化合物浓度为函数画出萤光讯号曲线，以判别达到抑制50％辣椒素活化反应时所需的浓度，或IC50。辣椒素受体的拮抗剂的较佳IC50低于1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度。促效剂试验中，添加不同浓度的化合物至没有添加辣椒素的细胞中。作为辣椒素受体促效剂的化合物采用萤光计追踪Fluo-4萤光变化时，细胞内钙浓度会随VR1增加。达到辣椒素活化反应最高讯号的50％时所需浓度为EC50，其较佳为低于1微摩尔浓度、低于100纳摩尔浓度或低于10纳摩尔浓度。
实例10
判定疼痛解除的动物模式
此实例说明分析化合物解除疼痛程度的代表性方法。
A.疼痛解除试验
下列方法是用于分析疼痛解除程度。
机械性异常疼痛
基本上依Chaplan等人的(1994)J.Neurosci.Methods53：55-63及Tal与Eliav的(1998)Pain 64(3)：511-518中说明的方法分析机械性异常疼痛(对无害刺激产生的异常反应)。取一系列不同刚度的凡弗瑞(von Frey)丝线(典型为一系列8至14种丝线)施加在后脚足底表面上，其力量恰足使丝线弯曲。丝线保持此位置不超过3秒钟或直到大鼠出现阳性异常疼痛反应为止。阳性异常疼痛反应包括举起处理的后脚，立即舔或摇动脚部。采用狄克森上下试验(Dixon up-down method)决定各丝线的施加顺序与频率。使用此系列中之中等丝线开始试验，随后依向上或向下顺序连续施用，分别依开始时所使用丝线是否出现阴性或阳性反应而定。
若接受此等化合物处理的大鼠相较于未处理对照组或基剂处理组大鼠需要使用较高刚度的凡弗瑞(von Frey)丝线方可引起阳性异常疼痛反应时，表示该化合物可有效逆转或预防类似机械性异常疼痛的症状。或者，或此外，可在投予化合物之前及之后测试动物的慢性疼痛。此等试验中，相较于处理前诱发反应时所需丝线或未经处理或经基剂处理且亦具慢性疼痛的动物所需丝线，有效化合物可使处理后诱发反应所需丝线刚度提高。试验化合物是于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，试验于投药后10分钟至3小时进行。
机械性痛觉过敏
基本上依Koch等人的(1996)Analgesia 2(3)：157-164说明的方法检测机械性痛觉过敏(对疼痛刺激的反应过度)。取大鼠置于有温热多孔金属地板的个别笼内。在任一只后脚足底表面上温和针刺后，检测后脚抽回的时间期(亦即动物将其后脚放回地板上之前保持的时间)。
若化合物使后脚抽回的时间期缩短达统计显著性时，则该化合物可降低机械性痛觉过敏。试验化合物是于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，在投药后10分钟至3小时进行试验。
热痛觉过敏
基本上依Hargreaves等人说明于(1988)Pain. 32(1)：77-88中方法检测热痛觉过敏(对有害热刺激的反应过度)。简言之，在动物任一只后脚的足底表面施加恒定的辐射热源。抽回后脚的时间(亦即动物移动后脚之前之加热时间期)，或称为热阈值或潜伏期，即可决定动物后脚对热的敏感性。
若化合物使后脚抽回的时间期加长达统计显著性时(亦即出现反应的热阈值或潜伏期加长)，则该化合物可降低热痛觉过敏。试验化合物是于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，在投药后进行试验10分钟至3小时。
B.疼痛模式
可采用下列任一种方法诱发疼痛，以检测化合物的止痛效力。一般而言，采用雄性SD大鼠及下列至少一种模式时，本文所提供化合物可在上述至少一种试验法中使疼痛在统计上显著降低。
急性发炎疼痛模式
急性发炎疼痛是基本上依Field等人说明于(1997)Br.J.Pharmacol.121(8)：1513-1522中的角叉菜胶模式中诱发急性疼痛。取100至200μl的1至2％角叉菜胶溶液注射大鼠后脚中。注射后3至4小时，依上述方法检测动物对热及与机械性刺激的敏感性。在试验前或注射角叉菜胶之前，对动物投与试验化合物(0.01至50mg/kg)。化合物可经口或任何非经肠式、或局部投药至脚部。在此模式中解除疼痛的化合物可使机械性异常疼痛与/或热痛觉过敏在统计上显著降低。
慢性发炎疼痛模式
采用下列一种方法诱发慢性发炎疼痛：
1.基本上依Bertorelli等人说明于(1999)Br.J.Pharmacol.128(6)：1252-1258的方法及Stein等人说明于(1998)Pharmacol.Biochem.Behav.31(2)：455-51的方法，取200μl完全弗洛伊德氏辅剂(Complete Freund′s Adjuvant)(0.1毫克的热杀死与干燥的结核菌(M.Tuberculosis))注射至大鼠后脚中：100μl注入足背，100μl注入足底表面。
2.基本上依Abbadie等人说明于(1994).J Neurosci.14(10)：5865-5871的方法，在大鼠的胫骨跗骨关节上注射150μlCFA(1.5mg)。
其任一方法中，在注射CFA之前，先取得各试验动物后脚对机械及热刺激的个别敏感度底线。
注射CFA后，依上述测试大鼠的热痛觉过敏、机械性异常疼痛与机械性痛觉过敏。为了确使其发展出症状，在注射CFA后第5、6与7天时才开始进行大鼠试验。第7天时，以试验化合物、吗啡或基剂处理动物。以口服剂量为1至5mg/kg的吗啡作为合适的阳性对照组。典型采用的试验化合物剂量为0.01至50mg/kg。化合物可在试验前呈单一大丸剂投药或在试验前，每天投药1、2或3次，进行数天。药物可经口或任何非经肠式途径、或局部投药给动物。
其结果以最高可能效力百分比(MPE)表示。0％MPE的定义为基剂的止痛效力，100％MPE的定义为动物恢复注射CFA前的底线敏感度。在此模式中解除疼痛的化合物所得到的MPE为至少30％。
慢性神经病变性疼痛模式
慢性神经病变性疼痛是基本上依Bennett与Xie说明于(1988)Pain 33：87-107中的方法，采用慢性收缩伤害(CCI)处理大鼠坐骨神经而诱发。麻醉大鼠(例如：经腹膜内使用剂量50至65mg/kg的戊巴比妥及依需要再增加剂量)。将后脚侧面刮干净及消毒。采用无菌技术，切开后脚侧面中股。将股二头肌切成钝端，曝露出坐骨神经。在每只动物的其中一只后脚上，依约1至2毫米的间隔，将四条结扎线松弛结扎坐骨神经。另一只脚的坐骨神经则没有结扎且不处理。随后盖上肌肉，使用伤口夹或缝合线缝合皮肤。依上述分析大鼠的机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏与热痛觉过敏。
当化合物在此模式中，在即将试验前呈单一大丸剂投药或在试验前，每天投药1、2或3次，进行数天(0.01至50mg/kg，经口、非经肠式或局部投药)时，该化合物可在统计上显著降低机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏与/或热痛觉过敏。

Claims (53)

1.一种如下通式所示的化合物或其医药上可接受的盐：
Figure A2005800152290002C1
其中：
V是C(R4)(R5)、NR6、O或S；
R4是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C2烷基或与R5一起形成酮基；
R5是氢、C1-C2烷基或与R4一起形成酮基；
R6是氢或C1-C2烷基；
W、Y及Z是各自独立地为N或CR1；
R1在每种情况下独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基；
R2是：(i)氢、卤素、氰基或-COOH；
(ii)C1-C3氨基烷基，其中每个碳原子经0至2个独立地选自羟基或C1-C6烷基的取代基所取代；或
(iii)通式为-Rc-M-A-Ry所示的基团，其中：
Rc是C0-C3亚烷基或与Ry或Rz一起形成4-至10-员碳环或杂环，该碳环或杂环经0至2个独立地选自Rb的取代基所取代；
M是单共价键，O、S、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；
A是单共价键或经0至3个独立地选自Rb的取代基所取代的C1-C8亚烷基；及
Ry及Rz，如果存在，是：
(a)独立为氢原子、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4-至10-员碳环或杂环，或与Rc一起形成4-至10-员碳环或杂环，其中每个Ry及Rz独立地经0至6个独立地选自Rb的取代基所取代；或
(b)一起形成4-至10-员碳环或杂环，该碳环或杂环经0至6个独立地选自Rb的取代基所取代；
Ar1是5-至10-员碳环或杂环，每一个经0至3个独立地选自通式LRa所示基团的取代基所取代；
A1、A2、A3和A4独立地为N或CR3；
每个R3是：
(i)独立地选自通式LRa所示基团；或
(ii)与相邻的R3一起形成稠合5-至7-员碳环或杂环，该碳环或杂环经0至3个独立地选自通式LRa所示基团的取代基所取代；
L在每种情况下独立地选自单一共价键，O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)或N[S(O)mRx]S(O)m；其中m在每种情况下独立地选自0、1或2；及Rx在每种情况下独立地选自氢或C1-C8烷基；
Ra在每种情况下独立地选自：
(i)氢、卤素、氰基或硝基；或
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烷基醚、3-至10-员杂环、单-或二-(C1-C8烷基)氨基或(3-至10-员杂环)C1-C6烷基，每些基团中的每一个经0至6个独立地选自Rb的取代基所取代；及
Rb在每种情况下独立地选自羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、酮基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基醚、C1-C8烷酰基、C1-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8羟基烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氰基烷基、苯基C0-C8烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷基磺酰基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基磺酰基或(5-至7-员杂环)C0-C8烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中W是CH，且Y和Z中的至少一个是N。
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中Ar1是苯基或5-或6-员芳香族杂环，每个基团经0至3个独立地选自通式LRa所示基团的取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中Ar1是苯基或吡啶基，这些基团经任选卤素、氰基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基所取代。
5.根据权利要求4所述的化合物或盐，其中Ar1是2-吡啶基，该基团在3-位置经甲基、三氟甲基、氰基、氟或氯所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中A1是CH或N。
7.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中A2、A3和A4是CR3，其中每个R3独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基。
8.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中：
A4是CH；
A2及A3中的一个是CH，另一是CR3；和
R3是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基。
9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中A2是CH。
10.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中V是C(＝O)、C(H)OH或O。
11.根据权利要求1所述的化合物或盐类，其中R2是：
(i)氢或卤素；或
(ii)C1-C6烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C8烷基)、-(CH2)nN(C1-C8烷基)2、-(CH2)n(5-至8-员杂环烷基)、-(CH2)nOH或-(CH2)nO(C1-C6烷基)，其中，每个n是0、1、2或3；这些基团中的每一个经0至4个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基的取代基所取代。
12.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中R2是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基或哌啶基甲基，这些基团中的每一个经0至4个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基的取代基所取代。
13.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中，化合物具有如下通式：
Figure A2005800152290006C1
其中：
Y、Z及B独立地为CH或N；
R5是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；A2及A3中的一个是CH，另一是CR3；及
R3是卤素、氰基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基；
V是C(＝O)、C(H)OH或O；及
R2是：
(i)氢或卤素；或
(ii)C1-C6烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C8烷基)、-(CH2)nN(C1-C8烷基)2、-(CH2)n(5-至8-员杂环烷基)、-(CH2)nOH或-(CH2)nO(C1-C6烷基)，其中，每个n为0、1、2或3；这些基团中的每一个经0至4个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基的取代基所取代。
14.根据权利要求13所述的化合物或盐，其中Z是N。
15.根据权利要求13所述的化合物或盐，其中R2是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基或哌啶基甲基，这些基团中的每一个经0至4个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基的取代基所取代。
16.根据权利要求13所述的化合物或盐，其中B是N，R5是甲基、三氟甲基、氟、氯或氰基。
17.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物在体外辣椒素受体促效试验中显示无可检测的促效剂活性。
18.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物在辣椒素受体钙移动试验中的IC50值是1微摩尔或以下。
19.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物在辣椒素受体钙移动试验中的IC50值是100纳摩尔或以下。
20.一种医药组合物，该组合物包含如权利要求1所述的至少一种化合物或其医药上可接受盐，及生理学上可接受的载体或赋形剂。
21.一种减低细胞辣椒素受体钙传导的方法，该方法包括使表达辣椒素受体的细胞与如权利要求1所述的至少一种化合物或盐类接触，从而减低辣椒素受体的钙传导。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述细胞是在动物体内接触。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述细胞是神经元细胞。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述细胞是尿道上皮细胞。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述化合物在接触过程中存在于动物的体液中。
26.根据权利要求22所述的方法，其中所述化合物是以1微摩尔或以下的浓度存在于动物血液中。
27.根据权利要求22所述的方法，其中所述动物是人类。
28.根据权利要求22所述的方法，其中所述化合物是经口服给药。
29.一种在活体外抑制香草酸类配体与辣椒素受体结合的方法，该方法包含在一定条件下在足够可测定性地抑制香草酸配体与辣椒素受体结合的用量下，将如权利要求1所述的至少一个化合物或盐与辣椒素受体接触。
30.一种抑制香草酸配体与患者体内辣椒碱受体结合的方法，该方法包含在足够可测定性地抑制香草酸配体与体外表达克隆的辣椒素受体的细胞结合的用量下将表达辣椒素受体的细胞与如权利要求1所述的至少一种化合物或盐接触，从而抑制香草酸类配体与患者体内辣椒素受体结合。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述患者是人类。
32.根据权利要求31所述的方法，其中化合物是以1微摩尔或更低的浓度存在于患者血液中。
33.一种治疗患者对辣椒素受体调节有反应的病症的方法，该方法包括向病人给药有效量的如权利要求1所述的至少一种化合物或盐，从而缓解患者病症。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述患者患有(i)曝露至辣椒素下，(ii)由于曝露至热导致的烧伤或刺激，(iii)由于曝露至光下所导致的烧伤或刺激，(iv)由于曝露于催泪瓦斯、空气污染或胡椒喷剂导致的烧伤、支气管收缩或刺激，或(v)由于曝露在酸下导致的烧伤或刺激。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述病症是哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
36.一种治疗患者疼痛的方法，该方法包含向患有疼痛的患者给药治疗有效量的如权利要求1所述的至少一种化合物或盐，从而缓解患者的疼痛。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述化合物是以1微摩尔或更低的浓度存在于患者血液中。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述患者是患有神经病理性疼痛。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述疼痛是与选自如下症状有关的疼痛：乳房切除手术后之疼痛症候群、残肢疼痛、幻想肢疼痛、口腔神经病变性疼痛、牙痛、疹后神经痛、糖尿病性神经病变、反射交感神经失养症、三叉神经痛、骨关节炎、类风湿关节炎、纤维肌痛、吉兰-拜瑞(Guillain-Barre)症候群、感觉异常性股痛、口腔烧灼症候群、两侧周边神经病变、灼痛(causalgia)、神经炎、神经元炎、神经痛、AIDS相关之神经病变、MS相关之神经病变、脊髓损伤相关之疼痛、手术相关之疼痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、头痛、偏头痛、绞痛(angina)、分娩、痔疮、消化不良、沙尔科氏(Charcot′s)疼痛、肠胀气、月经痛、癌症、暴露至毒液、肠激躁症、发炎性肠部疾病与创伤。
40.根据权利要求36所述的方法，其中所述患者是人类。
41.一种治疗患者搔痒的方法，该方法包含向患者给药治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或盐，从而缓解患者的搔痒。
42.一种治疗患者咳嗽或打嗝的方法，该方法包含向患者给药治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或盐，从而缓解患者的咳嗽或打嗝。
43.一种治疗患者尿失禁或膀胱过动症的方法，该方法向患者给药治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或盐，从而缓解患者的尿失禁或膀胱过动症。
44.一种促进肥胖患者体重减轻的方法，该方法包含向患者给药治疗有效量的如1所述的化合物或盐，从而促进患者体重减轻。
45.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐是经放射性标记的。
46.一种测定样品中辣椒碱受体是否存在的方法，该方法包含如下步骤：
(a)在容许化合物与辣椒素受体结合的条件下，使样品与如权利要求1所述的化合物或盐接触；及
(b)检测结合在辣椒素受体上的化合物的量，从而测定样品中是否存在辣椒素受体。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述化合物是如权利要求45所述的经放射性标记的化合物，并且测定步骤包含如下步骤：
(i)将结合的化合物与未结合的化合物分离；及
(ii)检测样品中是否存在结合的化合物。
48.一种包装的医药制剂，该制剂包含：
(a)装在容器中的如权利要求20所述的医药组合物；及
(b)使用该组合物治疗疼痛的说明。
49.一种包装的医药制剂，该制剂包含：
(a)装在容器中的如权利要求20所述的医药组合物；及
(b)使用该组合物治疗咳嗽或打嗝的说明。
50.一种包装的医药制剂，该制剂包含：
(a)装在容器中的如权利要求20所述的医药组合物；及
(b)使用该组合物治疗肥胖的说明。
51.一种包装的医药制剂，该制剂包含：
(a)装在容器中的如权利要求20所述的医药组合物；及
(b)使用该组合物治疗尿失禁或膀胱过动症的说明。
52.根据权利要求1-20任一项所述的化合物或盐在制备治疗对辣椒素受体调节有反应的病症的药物
53.根据权利要求52所述用途，其中，所述症状为疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、呃逆、肥胖、尿失禁或膀胱过动症、暴露至辣椒素下、因暴露至热造成的灼伤或刺激、因暴露至光造成的灼伤或刺激、因暴露于催泪气体、感染性制剂、空气污染物或胡椒喷雾造成的支气管收缩或刺激、或因暴露至酸造成的灼伤或刺激。
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