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TW200819122A - Chemical compounds - Google Patents

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Publication number
TW200819122A
TW200819122A TW096124462A TW96124462A TW200819122A TW 200819122 A TW200819122 A TW 200819122A TW 096124462 A TW096124462 A TW 096124462A TW 96124462 A TW96124462 A TW 96124462A TW 200819122 A TW200819122 A TW 200819122A
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TW
Taiwan
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compound
optionally substituted
group
arh
substituted
Prior art date
Application number
TW096124462A
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English (en)
Inventor
Daryl David Rees
Philip James Gunning
Antonia Orsi
Patrick A Howson
Raul Barraclough
Callizot Noelle
Original Assignee
Phytopharm Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Phytopharm Plc filed Critical Phytopharm Plc
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200819122
V 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種新穎之被取代的二氧代烷 (dioxo-alkanes)與二氧代烯（di〇x〇-aikenes)，及其 組合物與應用。 ^ 【先前技術】 美國專利第4649157號（G D Searle & C〇s )的内容 在此加入作為本發明之引用文獻，揭露了具有白三烯 籲（leukotriene)生合成（biosynthesis)抑制物的活性 的苯取代一氧代稀（Pheny 1 -subst i tui:ed dioxo-alkenes) 及其被取代的衍生物之通常定義。此化合物被提議作為對 抗與白二烯有關之疾病或症狀的藥劑，例如過敏、發炎、 某些皮膚病、痛覺過敏（hyperalgetic conditions)、 與鄉狀動脈血管收縮（coronary vasoconstr i ct i on )。 歐洲專利申請案第EP-A-0402469號（Terumo Κ· Κ·) _ 的内容在此加入作為本發明之引用文獻，揭露了在白三烯 生合成具有5-脂肪氧化酶（5-1 ipoxygenase )抑制劑活性 的兒茶驗（catechol)化合物的通常定義。此化合物被提 議作為對抗與白三烯有關之疾病或症狀的藥劑，例如腎炎 (nephritis)、肝炎（hepatitis)、風濕病（rheumatism)、 與胃潰瘍（gastric ulcers )，以及過敏疾病，例如氣喘 (asthma)與鼻炎（rhinitis)。 美國專利第 481 071 6 號（Warner-Lambert Company) 的内容在此加入作為本發明之引用文獻，揭露了具有脂肪 3002-8965-PF 7 200819122 氧化酶抑制劑活性的二芳香基生物鹼（diarylalkanoids) 的通常定義。此化合物被提議作為治療過敏、氣喘、關節 炎（arthr i t i s )、牛皮癬（psor i as i s )、面皰（acne )、 發炎、疼痛、潰瘍或心血管疾病的藥劑。 美國專利第 6518315 號（The University of Sydney) 的内容在此加入作為本發明之引用文獻，揭露了苯烷醇 (phenylalkanols)的通常定義，苯烷醇被指稱用於疼痛 的治療或預防（prophylaxis )，藉由作用於感覺神經、 _ 及/或透過消炎反應、及/或透過神經激肽（neur〇kinin) 抑制作用（column 6，lines 31 to 36)。 美國專利申請案第2006/0148830號（〇no Pharmaceutical Co. Ltd )，其對應案為第 WO-A-20 04/031 1 1 8號的内容在此加入作為本發明之引用 文獻’揭露了一些通常與特定化合物的定義，被認為可促 進溶血罐脂酸（lysophosphatidic acid)受器之結合與 拮抗，因此有用於預防及/或治療疾病，例如泌尿系統疾 ⑩病、心血管相關疾病、增生症（pro 1 iferative disease)、 發炎/免疫系統疾病、内分泌失調引起的疾病、腦部相關 疾病或慢性疾病。此一前案中的實施例34與35描述了 2-[4-[3-橋氧基-5-苯基-2-（3, 4, 5-三甲氧基苯甲醯）一戊 文元基]-苯氧基]-安息香酸苯甲基酯 (2-[4-[3-ox。-5ihenyl-2-(3, 4, 5-tHmethoxybenzoyl )-penty 1 ]-phenoxy]-benzoic acid benzyl ester)以及 2-[4-[3-橋氧基-5-苯基-2-（3, 4, 5-三甲氧基苯甲醯）一戊 3002-8965-PF 8 200819122 烷基]-苯氧基]-安息香酸 (2-N-[3-〇x〇-5~phenyl-2-(3, 4, 5~-trimethoxybenzoy 1 )-pentyl]-Phen0xy]—benzoic acid)的製備。然而，該 W案並未提供這些化合物的生物學資料，且並無暗示任何 相似的化合物可能具有活性。非常地推斷的通常定義，顯 然純粹地構築於專利目的，提供形式上合法單位的申請專 利範圍，並不能表示給予活性任何可信賴的保證，或至少 可此地在一定推斷的範圍之外，由四種化合物經過EGI)_2 _ 拮抗活性（EGD-2 antagonistic activity )的生物性測 試’亦即實施例2(1 )、2(4)、3(33)以及8(1)的化合物， 其中並無本發明所提及之二氧化合物（di〇xo compound ) 之形式。 此外，Y· J· Surh(/⑽ί/α復 7〇〇七〇人，109卜 1 097, 40(8)，（2002))、F· K i uch i 等人（价//， 387-391，40 (1992))、以及 Α· Mukhopadhay 等人（is1 ⑽义 508 - 51 5，12(4) ( 1 982))，報導了 許多二 ® 氧烷類（di oxo-alkanes )的消炎活性。這些文獻的每一 篇揭露的内容在此加入作為本發明之引用文獻。
Picker 等人/·❹己见，29， 2023-2036 ( 1 976))的内容在此加入作為本發明之引用文獻，敘述 1-（2-氫氧基-3-曱氧基苯基）-5-苯基戊烷-1，3-二酮 (1-（2-hydroxy-3-methoxypheny1)-5-pheny1 pentane-1 ，3-dione)以及1-氫氧基苯基）-5-苯基戊烷-1，3-二酮 (1 -(2-hydroxypheny1)-5-pheny1 pentane-1，3-dione ) 3002-8965-PF 9 200819122 的製備。
Xue 等人（Synlett，19，2990-2992 (2005))的内容 在此作為本發明之引用文獻，敘述了 3-乙醯基-4-(4-氮苯 曱 S蠢基 ）- 7 - 苯基-庚 烧 -2, 5 — 二 酉同 (3-acetyl~4-(4-nitrobenzoy1)-7~pheny1-heptane-2, 5-dione)的製備（化合物10)。
Inoue 等人（万"//· 见 /aps/?，62，1 601-1 605 ( 1 989))的内容在此作為本發明之引用文獻，描述了 1，9-二本基 -4-(3- 苯基丙基 ）_3，5- 壬二酉同 (1，9-diphenyl-4-(3-phenylpropyl)-3, 5-nonanedione ’化合物 3b) 、1，5-二苯基-2-苯甲基-1，3 -戊二酉同 (1,5-diphenyl-2-benzyl-l, 3-pentanedione，化合物 3c)、7 -甲基-4 -（1_甲基-3 -苯基丙基）-1，9 -二苯基-3，5_ 壬二酮 (7-methy 1-4-(1-methy 1-3-phenyl propyl )-1, 9~diphen y 1-3, 5-nonanedione，化合物 3e)、以及 1，7,9-三苯基 參-4-(1,3-二苯基丙基）-3，5-壬二酮 (1, 7, 9-tripheny1-4-(1, 3-diphenylpropy1)-3,5-nona nedione，化合物3g)的製備。 loo { Journal of Organic Chemistry, 26, 2440-2442 (1961))的内容在此加入作為本發明之引用文獻，描述了 1 -（3, 6-二甲氧基-2-氫氧基苯基）-5-（3, 4-二曱氧基苯基） 戊 烧 -1,3- 二 酮 (1-（3, 6-dimethoxy-2-hydroxyphenyl)-5-(3, 4-dimeth 3002-8965-PF 10 200819122 oxyphenyl)pentane-1，3-dione)的製備。
Beam 等人(Journal of Organic Chemistry, 35, 2 083-2085 ( 1 970))的内容在此加入作為本發明之引用文 獻，描述了 5-(6-氯苯基）-1-苯基戊烧—1，3-二酮 (5-(6-chlorophenyl)-1-phenylpentane-1，3-dione)的 製備。
Venkateswarlu 等人(Journal of Asian Natural /Wi/chAesearc九 2，111-120 (2000))的内容在此加 參 入作為本發明之引用文獻，描述了 4-乙醯基-1，7-二-(4-曱 氧基苯基）-庚 -1- 晞 -3，5- 二酮 (4-acety卜1，7-bi s-(4-meihoxypheny 1 )-hept-l-ene-3 ，5-dione )的製備。 TAi&Tig 專 k { Journa 1 of Organ 1 c Chemistry，Ί\， 4516-4520 (2006))的内容在此加入作為本發明之引用文 獻’描述了 1，5-二苯基戊烷-1，3-二酮 (1，5-diphenylpentane-l，3-dione)的製備。 _ AdiShimoto 專 k ( Chemical and Pharmaceutical 万ί/ / / e 7 /7，3 3，5 0 8 8 - 5 0 91 ( 1 9 8 5))的内容在此加入作為 本發明之引用文獻，描述了 1-(2-氫氧基苯基）-5-（4-曱氧 基 苯 基 ） 戊 烧 -1,3- 二 酉同 (l~(2-hydroxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)pentane~ 1，3-dione )的製備。
Lampe 與 Smolinska ( de Z’ /cai/eyyie 户o/o/zs/se Wes Sc/Mces，11，49-53 ( 1 963))的内容在 3002-8965-PF 11 200819122 此加入作為本發明之引用文獻，描述了 5-(4-氫氧基-3-曱氧基苯基）-1-苯基戊烷-1，3-二酮 (5-(4~hydroxy~3-methoxyphenyl)~l-phenylpentane~l ，3-dione)與5-(4-氫氧基-3-乙氧基苯基）-1-苯基戊烷 -1，3- 二 酮 (5-(4-hydroxy-3-ethoxypheny1)-1 -phenylpentane-1， 3-dione)的製備。
Ylynn 蓴 k { Journal of Medicinal Chemistry，从， 518-525 (1991))的内容在此加入作為本發明之引用文 獻’描述了 5-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基）-卜苯基戊—4-烯 "^3· 二 酮 (5-(4-hydroxy-3-methoxypheny1)-1-phenylpent-4-en e-1，3-dione )的製備。 本發明係基於我們令人驚奇的發現，某些已知與新穎 之化合物具有不可預期的活性組合，提供有利的用途在治 療或預防過敏症（hypersensitivity )、平滑肌疾病 (smooth muscle disorders )、抽筋情形（spasm〇dic conditions)、過敏情形（aiiergic c〇n(jiti〇ns) ' 發 k 情开> (inflammatory conditions)、及/或疼痛，例如 但不限於，氣％、咳漱、搔癢（prur i tus )、食品不耐症 (food intolerance)、牛皮癣（pS〇riasis)、喉頭炎 (croup)、大腸急躁症（irritabie bowel syndrome)、 耳鳴（tinnitus)、梅尼埃氏症（Meniere，s disease)、 壓力引起的潰瘍或阿斯匹林引起的潰瘍、原發性經痛 3002-8965-PF 12 200819122 % (primary dysmenorrhea)、早產(preterm labour)、 早產收縮（preterm contractions)、腹瀉（diarrhoea)、 胃腸抽筋（gastrointestinal cramps )、大腸憩室症 (diverticular disease ) 、食道弛缓不能症 (achalasia )、先天性巨大結腸症（Hirschsprung’ s disease )、胃食管反流性疾病（gastro-oesophageal reflux disease)、萎縮性肌強直（myotonic dystrophy)、 膽石症(gallstone disease)、便：f必(constipation)、 ⑩ 腹部手術後胃癱綜合症（post-surgical gastroparesis syndrome )、或麻痒性腸塞（para 1 y t i c i 1 eus )、術後 腸塞（post-operative ileus)、糖尿病性胃輕癱（diabetic gastroparesis)、腸輕癱（bowel paresis)、小腸假性 阻塞（intestinal pseudo-obstruction)、末稍動脈血 管疾病（peripheral arterial disease)、雷諾氏綜合 症（Raynaud’ s syndrome)、冠狀動脈痙攣（coronary artery spasm )、咽喉炎（angina )、高血壓 籲 （hypertension )、低血壓（hypotension )、血管輕癱 (vascular paresis)及其他血管疾病、膀胱疾病（bladder disorders )、噁心（nausea )、過敏性鼻炎（al 1 ergic rhinitis)、過敏性皮膚炎（aiiergic dermatitis)、 發炎（inf 1 ammation)、發炎性腸病（infiammat〇ry bowel disease)、迴腸炎（ileitis)、胰臟炎（pancreatitis)、 膽囊 k ( cholecystitis)、非過敏性鼻炎（n〇n-allergic rhinitis )、食道炎（oesophagi tis )、骨關節炎 3002-8965-Pf 13 200819122 (osteoarthritis )、風濕性關節炎（rheumat〇id arthritis)、漢；丁頓病（Huntingt〇n，sdisease)、腦 部缺血（cerebral ischemia)、急性發炎性疼痛（acute mflamnatorypain)、神經性疼痛（neur〇pathicpain)、 内臟性疼痛（visceral pain)、牙痛（dental叩辻）以 及頭痛（headaches)。 化合物可能有用於非醫藥用途，例如用於食品或飲料 (如機能性食品或飲料），提供健康上的好處（不論是患 病或非患病的人或動物），例如健康上的好處有關於過敏 症、平滑肌疾病、抽筋情形、免疫系統及/或疼痛，例如 但不限於’維持正常腸道功能，例如用於腸道的鎮靜劑 (―)，用於維持正常呼吸、用於減緩暈車不適 與暈眩（vertig〇)、用於舒緩喉”與咳漱、用於減_ 嚼心與唱吐（V〇miting)、作為維持正常消化的輔助、用 於舒緩胃不舒服、用於溫暖手腳、用於協助月經週期正 常、用於維持正f血壓、用於使腸道活動正常、用於維持 健康的免疫系統、用於協助從感冒與流行性感冒康復、作 為解充血藥（dee〇ngestant)、用於平緩頭痛、用於· 肌肉酸痛、用於減緩輕微疼痛與痛苦、用於提供： 痛暂用於提供口腔潰癌的減緩、用於維持健康的關節、用 =助限制肥胖發生（eellullte咐urrence)、以^ 為減重的輔助。 【發明内容】
3002-8 9 65—PF 14 200819122 依據本發明之第一型態，係提供一種如化學式i之化 合物：
Rs 其中：
Ri與R2係各自獨立地被選自氫、選擇性取代的 鲁烷基、選擇性取代的4〇_((：1…烷基）、選擇性取代的+ 環烷基、選擇性取代的_C0_(C3…環烷基）、選擇性取代的 Cm烯基、選擇性取代的-⑶―“^。烯基）、選擇性取代的 炔基、以及選擇性取代的-C0-炔基、或1與Rz係共同代 表選擇性取代的飽和或不飽和的匕〜亞烷基團、或選擇性 取代的飽和或不飽和的。環亞烷基團、或1與R2共同 與碳原子接觸代表選擇性取代的飽和或不飽和有機環^包 含3、4、5、6、7或8環的碳原子，以及選擇性選自氧、 馨氮、及硫的1、2、或3環的異原子；
Rs ’其可與Rl以及之中的任一個相同或不同，係選 自選擇性取代的L。烷基、選擇性取代的“環烷基：選 擇性取代的G-n烯基、以及選擇性取代的炔基；
Rp 以及r6係各自獨立地選自氣、選擇性取代的Ci " 烷^ OH、選擇性取代的Cl — 】❶烧氧基、自素、選擇性取代 的芳氧基（aryl〇Xy)、選擇性取代的（c卜丨g烷基卜”㈨广， 其中η為0、1或2,選擇性取代的芳香基_s(〇)n_，其中， η為〇、1或2,或R4以及r5共同代表選擇性取代的飽和 3002-8965-PF 15 200819122 或不飽和的具有卜2、3、4、5、6或7個碳原子的有機 鏈，以及鏈長至少為3個原子的選擇性地選自氧、氮及硫 的異原子的1、2、或3鏈； 、附帶為，當Rl等於R2等於氫原子時，&的任何 選擇性取代的烧基、或選擇性取代的&，稀基必須在 由R3接觸的羰基端（或其互變異體）計算之α與沒位置 有一或多個分支點； 或’、生理子上可接文之鹽類、複合體、或前驅藥物； 供使用作為藥物、或者被作為藥物使用、被提出並且 包裝作為樂物、供食品或飲料使用（例如，機能性食品或 飲料）、被在食品或飲料裡使用（例如，機能性食品或飲 料）、供制作為食品補充物或飲料補充物、被使用為食 品補充物聽料補充物、被提出並且包裝作為食品補充物 或飲料補充物、或作為在治療人或者非人的動物過程中的 任何其他使用的組合物。 雖然化學式I戶斤干夕4士 4塞ρ —
之〜構顯不一特殊之互變異體（酮 類），需要瞭解的是這只是為了方便起見，以及本發明之 範圍平均地包括該化合物全部的互變異體（賴與婦醇 類）。這亦用於如下所示之化學式la、II、IIa與^之 化合物。 如任何專利局或法院所採用，先前所述之 WO A 2004/031 1 18,揭露或明白顯示此處所述之依據本發
明之任何-或多個特定之化合物之任何一或多個用途，因 此我們保留權利由本中請案及/或其導致之專利之保護範 3002-8965-PF 16 200819122 圍排除這樣化合物的這樣用途。 例如’我們保留從本發明排除這些化合物的權利， 2 [4 [3一橋氧基—5—苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯）一戊 烷基]苯氧基]—安息香酸苯甲基酯以及2-[4-[3-橋氧基 j苯基-2-（3, 4, 5-三甲氧基苯甲醯）—戊烷基]一苯氧基卜 安心香酉夂。名㈣「該化合物之使用」包括所有該化合物與 使用相關之定義’如前述本發明之第一型態所述。 或者’例如’我們保留由本發明排除使用化學式I之 /化口物之權利，其中R!與R2之一係為 〜Ph 〇 Ph C00H，Rl與R2之另一者為氫原子，以及R4 等於料r6等於氫，及其任何鹽類、複合體、或前驅 藥物（例如醋類），其+ Ph係表示苯基。 或者例如，我們保留由本發明排除使用化學式丨之 P化口物之權利’其中一個而非L與R2兩者，係為 h 0 Ph C00H ’及其任何鹽類、複合體、或前驅藥物 (例如g旨類）。 或者门如，我們保留由本發明排除使用化學式I之 全部化合物之權剎 ρττ 雍利’其中Ri與r2雨者均為 CH2-Ph-Ο-Ph-C00H，》甘，，， 及其任何鹽類、複合體、或前驅藥物
(例如醋類）D !] &我們保留由本發明排除使用化學式I之 全部化合物之權利，复 . ΓΗ /、中一個而非1與R2兩者，係為選 擇〖生取代的CH2〜Ph〜n Du a — —Ph—C00H，及其任何鹽類、複合體、 或1Γ驅樂物（例如酯類）。
3002-8965-PF 17 200819122 或者例如，我們保留由本發明排除使用化學 全部化合物之權利，其中Ri# R2兩者係互相獨^ 擇性取代之CH2〜Ph_0_Ph-C_，及其任何鹽類 ^ 或前驅藥物（例如酯類）。 ^ 】如，我們保留由本發明排除使用前述任何化 合物之特定官能基之權利，但僅為一定範圍，其中這 被排除化σ物之Rs係為芳香基，例如可選擇性取代之 基。 个 ，者例如，我們保留由本發明排除使用化學式j之 王邛化口物之權利’其中一個而非與^兩者，係如PCT 專利申請帛wo-A-2_/G31118或美國專利中 US-A-2_/0148830之申請專利範圍第i項所定義之單 兀一 ^一dM—Z 或—Q—D—WE)t-Μ-AM，以及 Rl 與 β2 之另/者係為虱，及其任何鹽類、複合體或前驅藥物。 或者，例如，我們保留由本發明排除使用化學式I之 全部化合物之權利，i中
/、中Rl與R2之一或二者，係如PCT 專利申請帛，A-2_蘭118或美國專利申請案 .α-2006/0148830之申請專利範圍第"員所定義之單 π - Q-D-L-(E)t-M_z 或—Q_D_L_(E)t一Μ_Α，及其任何鹽 類、複合體或前驅藥物。 或者，例如，我們保留由本發明排除使用化學式丁之 全部化合物之權#，其係如美國#利申請荦 US-A-2_/0148830之申請專利範圍第⑽項所定義之化 子式A之化口物’及其任何鹽類、#合體或前驅藥物。
3002-8965-PF 18 200819122 或者例如，我們保留由本發明排除使用化學式i之 全部化合物之權利，其係如美國專利申請案 US-A-2006/0148830之申請專利範圍第！項所定義之化學 式J之化合物，及其任何鹽類、複合體或前驅藥物。 該化合物可特別地被使用於治療或預防過敏症、平滑 肌疾病、抽筋情形、過敏情形、發炎情形及/或疼痛，例 如但不限於’氣喘、咳嗽、搔癢、食品不耐症、牛皮癬、 喉頭炎、大腸急躁症、耳鳴、梅尼埃氏症、遷力引起的潰 癌，阿斯匹林引起的溃癌、原發性經痛、早產、早產收縮、 腹离、胃腸抽筋、大腸憩室症、食道弛缓不能症、先天性 巨大結腸症、胃食管反流性疾病、萎縮性肌強直、膽石症、 便秘、腹部手術後胃癱綜合症、麻痺性腸塞、術後腸塞、 糖尿病性胃輕癍、騰細、愈 月竿：靡腸輕癱、小腸假性阻塞、末稍動脈血管 疾f、雷諾氏綜合症舆冠狀動脈痙攣、咽喉炎、末稍動脈 血管疾病、高血壓、彻1Λ ^ 皂低血壓、血管輕癱及其他血管疾病、 膀胱疾病…惡心、過敏性鼻炎、過敏性皮膚炎、發炎、發 炎性腸病、迴腸炎、胰臟炎、膽囊炎、非過敏性鼻炎、食 運炎、骨關節炎、風濕性關節炎、漢奸頓病、腦部缺血、 2發Ϊ性疼痛、神經性疼痛、内臟性疼痛、牙痛與頭痛， 維持正_腸道功能，例如 ^ ^ 用t腸道的鎮靜劑，用於維持正 吊呼吸、用於減緩暈車不商 ^ . ^ £ . 一軍眩、用於舒緩喉嚨痛與咳 ’ 用於減輕噁心與嘔吐、作盍絡杜τ， 於舒緩胃不舒服、用L暖丰吊消化的辅助、用 … 用於/皿岐手腳、用於協助月經週期正 常、用於維持正常血壓、用 用於使腸道活動正常、用於維持
3002-8965-PF 19 200819122 健康的免疫系統、 為解充血藥、用與流行性感冒康復、作 緩輕微疼痛與痛苦、用=、用於減輕肌肉酸痛、用於減 瘍的減緩、二持 生、 、建康的關卽、用於幫助限制肥胖發 及作為減重的辅助。 依據本發明$筮_油，At 物 一i怨，係提供一種化學式I之化合 物或其生理學上可接禹 口 m 接又ι類、複合體或前驅藥物之用途， 於〉口療或預防下列疾病，或 物、食品、飲料或預防下列疾病之藥 , 4、旎性食品或飲料）、食品補充物、 人料補充物或其他生理學 相合之組合物之製備，如過敏 显 平W肌疾病、抽筋愔取 、良、盧n 肋1^過敏情形、發炎情形及/或 疼痛例如但不限於，氣喘、咳漱、膝瘦入 牛皮癬、喉頭炎、大腸广 [癢1品不耐症、 引起的潰瘍或阿斯匹林引起的4 肖尼埃氏症、壓力 的>貝瘍、原發性經痛、早產、 早產收鈿、腹瀉、胃腸抽筋、 A腸心至症、食道弛緩不能 症无天性巨大結腸症、f合势 t 、吕反/;,L性疾病、萎縮性肌強 直膽石症、便秘、腹部手術德冒、虛 術徭膳愛 後癱亍、合症、麻痺性腸塞、 ,炱腸基、糖尿病性胃輕癱、腸輕 雜 小腸假性阻塞、末 稍動脈血官疾病、雷諾氏 τ 口厓與虺狀動脈痙攣、咽喉 末稍動脈血管疾病、高血壓、低血厭 一 # ^ , 缓低血壓、血管輕癱及其 他吕疾病、膀胱疾病、噁心、過敏 .^ ,火乂 迥敏14鼻炎、過敏性皮膚 火發炎、發炎性腸病、迴腸炎 a 騰臟x'膽囊炎、非過 敏（生^九、食道炎、骨關節炎、風 腦邱4：H “ ^關即尺、漢汀頓病、 、、急性發炎性疼痛、神纟i % τ A注尽痛、内臟性疼痛、 3002-8965-pf. 20 200819122 =痛與頭痛，維持正常腸道功能，例如用於腸道的鎮靜 劑:用於維持正常呼吸、用於減緩晕車不適與晕眩、用於 舒緩喉嚨痛與咳嗽、用於減輕噁心與嘔吐、作為維持正常 ,匕的辅助、用於舒緩胃不舒服、用於溫暖手腳、用於協 I月經週期正常、用於維持正常血壓、用於使腸道活動正 2用於維持健康的免疫系統、用於協助從感冒與流行性 :】康:复、作為解充血藥、用於平緩頭痛、用於減輕肌肉 / m緩輕微疼痛與痛苦、詩提供減輕牙痛、用 限制：=癌的減缓、用於維持健康的關節、用於幫助 胖泰生、以及作為減重的辅助。 發明之第三型態’係提供一種治療或預防有需 的人類或非人類個體之過敏症、平 形、過敏情形、發炎情形及/或疼叙μ ^抽肋障 對個體施用有效劑量之化學二方法包括 接受之鹽類、複合體或#㈣物。 〃理學上可 化口物之治療使用可在醫 進行，或可為Μ梯爾^ 督或控制下 袼獸醫之人類控類的情形下），或在不是合 、工 （在非人類之動物個案_)。 讀化合物之非治療用途亦 三型態之一每γ在丨。h 、’、 1=1的，且購成本發明第 個人謹慎地；：化。人？非治療用途可典型地包括健康的 使用該化合：:二 制以外，例如，自我❹或破醫之監督或控 正常血壓之食品。 y 、形時），，例如維持 3002-8 965-ρρ 21 200819122 依據本發明之第四型態，係提供一種醫藥組合物（藥 物）、食品或飲料（例如，冑能性食品或飲料），食品補 充物、飲料補充物、或其他生理學上相容之組合物，包括 2予式I之化合物或其生理學上可接受之鹽類、複合體或 前驅藥物，及其生理學上可接受之載體。
"亥面藥，，且口物、食品、飲料、食品補充物、飲料補充 物或其他生理學上相容之組合物，係較佳地適合且欲用於 治療或預防人類或非人類個體之過敏症'平滑肌疾病、抽 筋情形、過敏情形、發炎情形及/或疼痛，且當基於該目 的以適當之劑量對個體使料，化學式1之化合物及1生 理學上可接受之鹽類、複合體或前驅藥物係較佳地以有效 劑量存在。 該醫藥組合物、食品、飲料、令〇 ^ R叩補充物、飲料補充 物或該生理學上相容之組合物， 』係以早位劑量之方式 提供’藉以典型之一或多個|你兔丨b A夕個早位劑量對個體使用。或者， 該醫藥組合物、食品、飲料、+ u姑 叶R 口口補充物、飲料補充物或 S玄生理學上相容之組合物係以不包 匕3早位劑$之形式提 供’在此情形下’合適的劑量通常於使用時量出。 化學式I之化合物或其生理學 予工』接叉之鹽類、複合 體或前驅藥物’如有需要，可能與一 A夕種額外的化學式 I之化合物或其生理學上可接受之鴎 又之鹽類、複合體或前驅藥 物共同使用’或與-或多種額外的藥劑使用， 過敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、過敏情形、發：情乂 /或疼痛之活性，或對抗這類藥劑之副作肖。全部匕: 3002-8965-PF 22 200819122 口物不B疋單獨地或結合使用，在此稱為「活性藥劑」， 提供/4藥别用於本發明之包括至少一種化學式I之化合 物或其生理學上可接受之鹽類、複合體或前驅藥物。 “虞本U月之第五型態，係提供一種製造醫藥組合物 (藥物）口、飲料、食品補充物、飲料補充物或生理 學上相容之組会铷 士 興 一口物之方法’包括化學式I之化合物或其生 ^可接又之鹽類、複合體或前驅藥物及其生理學上可 ，载體’該方法包括將化學式1之該化合物或其生理 二可：文之鹽類、複合體或前驅藥物以及其生理學上可 接受之载體加入混合物。 予上了 在該醫藥組合物、食品、飲料、 加物或其他生理學上相容之組合勿：二添:物、飲料添 〜 n 7 <成分被加入混人私 或非人類個體之過敏症、平、、典肪十— 貝丨万人麵 形及/或疼痛，：二千:::病、抽筋情形、發炎情 用… 包括劑量訊息、關於適〜 用路技與方式之訊息、以及與 適田施 息。 ,疋用通有關之安全訊 某些化學式！之化合物及其生理學 複合體與前驅藥物本身係為 又-類、 身構成本發明之更進一步型態。 —ϋ予化合物本 依據本發明之第六型態，係提供 化合物： 裡戈化學式la之 3002-8965-PF 23 200819122
1與R2係各自獨立地擇自於氫、選擇性取代的CH。 烷基、選擇性取代的-C〇—(CH道基）、選擇性取代的c"。 環烧基、選擇性取代的魯（一。環烧基）、選擇性取代的
C2-1°烯基、選擇性取代的-C〇—(C2…烯基）、選擇性取代的 炔基、以及選擇性取代的—co—炔基，或1與^係共同代 表選擇性取代的飽和或不飽和的，残基團、或選擇性 取：的飽和或不飽和的C3，環亞烷基團，或1與R2共同 了反原子接觸代表選擇性取代的飽和或不飽和有機環，包 ^ 4 5、6、7或8環的碳原子，以及選擇性選自氧、 氮、及硫的1、2、或3環的異原子； R3 ’其可與R!以及R2之中的任一個相同或不同，係選 自k擇14取代的Ci，烧基、選擇性取代的Cm。環烧基、選 擇性取代的C2，烯基、以及選擇性取代的块基； ^ R4匕以及Re係各自獨立地選自氫、選擇性取代的Cu ' ^ ^ 〇H選擇性取代的Cl,烷氧基、鹵素、選擇性取代 、芳氧基選擇性取代的烷基）-S(0)n-，其中n為〇、 $，或2’選擇性取代的芳香基—s⑻n—，其巾，n為〇、i或 有1或R4以及Rs共同代表選擇性取代的飽和或不飽和的具 I、2 3、4、5、6或7個碳原子的有機鏈，以及鏈長 少為3個原子的選擇性地選自氧、氮及硫的異原子的 3002-8965-pf 200819122 2、或3鏈； 附帶為’當l等於R2等於氫原子時，則： 的^1何&之選擇性取代的基、或選擇性取代 °、 土必須在R3接觸的羰基（或其互變異體） α與$位置有-或多個分支點； ^ ⑴）、當額外的^係為未取代的苯基且^係為氮，
貝1 a)t R5為氫時，R4不能為選自4—乙稀基或2 —氯基之基 團，（b)當I為4-氫氧基時，不能為3—曱氧基或3一乙 氧基，以及（c) R4與兩者不能都為氫；以及 ^ (111)當額外的L係為4-甲氧基且R6為氫，則（a) 當R5為3 一甲氧基時，R3不能為2-氫氧基-3, 6-二甲氧基苯 基（2-hydroxy-3,6-dimethoxyphenyl)，以及（b)# R5 為氫％，R3不此為2-氫氧基苯基（2-hydroxy phenyl )或 4-氫氧基苯基； 以及更附帶者為，當I等於等於Re等於氫時，& 為甲基且R4為4-甲氧基，則Rl不能 為-C0-CH=CH(C6H4)0Me，其中 _ (CDOMe 係代表 4-甲氧 基苯基團（4-methoxyphenyl group); 或其生理學上可接受之鹽類、複合體或前驅藥物； 但不包括 2-[4-[3-橋氧基-5-苯基-2-(3, 4, 5-三甲氧基苯曱醯 基）-戊烧基]-苯氧基]-安息香酸苯甲基酉旨 (2-[4-[3-oxo-5-phenyl-2-(3, 4, 5-trimethoxybenzoyl )-pentyl]-phenoxy]-benzoic acid benzyl ester); 3002-8965-PF 25 200819122 2-[4-[3-橋氧基-5-苯基-2-(3, 4, 5-三甲氧基苯曱醯基）-戊烧基]-苯氧基]-安息香酸 (2-[4-[3-〇xo-5-phenyl-2-(3, 4, 5-trimethoxybenzoy1 )-penty1]-phenoxy]-benzoic acid ); 1 -（2 -氫氧基-3-曱氧基苯基）-5-苯基戊烧-1，3 -二酉同 (1 - (2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-5-phenylpentane-1 ，3-dione )； 1 -（2 -氮氧基苯基曱氧基苯基）>5 -苯基戊烧-1，3 -二酮 (1-(2-hydroxyphenyl)-5-phenylpentane-1，3-dione ); 3_乙酿基-4- (4-氣苯甲酿基）-7-苯基-庚烧-2，5-二酉同 (3-acety1-4-(4-nitro-benzoyl )-7-phenyl-heptane-2 ，5-dione )； 1，9 -二笨基-4 - (3 -苯基丙基）-3，5 -壬二嗣 (1，9-diphenyl-4-(3-phenylpropyl)-3, 5-nonanedione ); 1，5-二苯基-2-苯甲基-1，3-戊二酉同 (1，5-diphenyl-2-benzyl-1，3-pentanedione)； 7-甲基-4 -（1-甲基_3 -苯基丙基）-1，9-二苯基_3，5-壬二 酮 (7-methyl-4-（1-methyl-3-phenylpropyl)_l,9-diphen yl-3,5-nonanedione);以及 1，7,9-三苯基-4-(l，3-二苯 基 丙 基 ）-3，5- 壬 二 酉同 (1,7,9-tripheny1-4-(1, 3-diphenylpropy1)-3, 5-nona nedione) 〇 3002-8965-PF 26 200819122 如任何專利局或法院所採用，先前所述之 W0-A-2GG4/G31118，揭露或.明白顯示此處所述之依據本發 明之第六型態之任何一或多個特定之化合物，因此我們保 留權利由本f請案及/或其導致之專利之保護範圍排除這 樣化合物的這樣用途。 !J如我們保㊂由本發明之第六型態排除使用化學式 la之全部化合物之權利，其中Ri與R2 CH2-Ph-0-Ph-C00H ， Rl 與 R2 糸為 等於R5等於等於氯，及^臨者為風原子，以及R4 及，、任何鹽類、複合體、或前驅 条物（例如醋類），其中Ph係表示苯基。 例如’我們保留由本發明之第六型諸除使用 ::fb合物之權利，其中-個而非…兩 前驅藥物(例如酯類）及其任何鹽類、複合體、或 化學例如’我們保留由本發明之第六型態排除使用 二:二之全部化合物之權利 h C00H ’及其任何鹽類、 (例如酯類）。 设合體、或W驅藥物 或者，例如，我們保留由本 > 化學式h之全部化合物之權利，”之 者，係為選擇性取一^ 類、複人驷 n t00H，及其任何鹽 旻σ體、或前驅藥物（例如酯類）。 化學i la:: ’我們保留由本發明之第六型態排除使用 之王部化合物之權利，其中_R2兩者係互相 3002-8965-pp 27 200819122 獨立地為選擇性取代 類、德人紗.代之cUh-0-Ph-C00H，及其任何鹽 、η體、或前驅藥物（例如酯類）。 2者例如’我們保留由本發明之第六型態排 :t:何化合物之特定官能基之權利，但僅為-定範圍， 取代之苯a被排除化合物之R 3係為芳香基，例如可選擇性 化二，例如，我們保留由本發明之第六型態排除使用 者2之全部化合物之權利，其中-個而非…兩 申社宰USPACT專利中請案wt)'A~2GG4/()31118或美國專利 ::㈣切6/〇14883°之申請專利範圍第！項所定義 鱼m-D-L-(E)t-M-Z 或-q_d_l_⑻t_M，，以及 Ri ，、R2之另""者係為氫，及其任何鹽類、複合體或前驅藥物。 與或者’例如’我們保留由本發明之第六型態排除使用 化學式la之全部化合物之權利，#中匕與^之一或二者， 係如ρα專㈣請案WG_A_嶋/G3ui8或美國專利申請 案us-a-2〇〇6/014883。之申請專利範圍第i項所定義之單 ⑻t_M_z或—Q+L_⑻t_M—a，及其任何越 類、複合體或前驅藥物。 1 或者’例如，我們保留由本發明之第六型態排除使用 化學式la之全部化合物之權利，其係如美國專利申請案 US-A-2006/0148830之申請專利範圍第68項所定義之化 學式Ι-A之化合物，及其任何鹽類、複合體或前驅藥物。 或者，例如，我們保留由本發明之第六型態排除使用 化學式U之全部化合物之權利，其係如美國專利申請案 3002-8965-PF 28 200819122 US-A-2006/01 48830之申請專利範圍第〗項所定義之化學 式J之化合物，及其任何鹽類、複合體或前驅藥物。 化學式I之化合物之生理學上不可接受之鹽類及複合 體本身係為新穎的，且構成本發明之第七型態。他們可做 為=學式I之化合物及其生理學上可接受之鹽類、組合物 及雨驅藥物之製備之中間體。於本發明之此型態之一實施 例：，該化m之化合物之生理學上不可接受之鹽類 與稷合體係在前文可能被特別地提及。 2學式I之化合物及其鹽類、複合體與生理學上可接 =前驅藥物可能被從化學反應容易可提供的開始材料 又付’其係為熟悉本向技藝人士所周知與明白。該化合物 !為相對簡單之有機分子，且其合成對熟悉技術之工人而 吕並不困難。 用於化學式！之化合物及其鹽類、複合體及生理學上 前驅藥物之製備的較佳方法，係從化合物本身為 ^的觀點來看是新顆的，並進一步構成本發明之另-型 之化發明之第八型態，係提供—種製備如先前定義 二二《化合物或其鹽類、複合體或生理學上可接受 =驅樂物之方法’其中該方法係包括選擇性地還原化^ 式Π之化合物中標示*之脂肪碳-碳雙鍵： 3002-8 965~pp
〇
(ID 200819122 其中Rl至Re係如前述申請專利範圍之化學式i所定義， 或其鹽類、複合體，以獲得化學式I之化合物。 用於影響選擇還原之適合還原劑之例子係為如碳上 的拉尼録（Raney nickel)或者把（palladium)等金屬 催化劑存在下的氫。 如羰基之官能基，其可接受還原但非所欲還原者，可 月b以通#已知的方法保護以免被還原。所使用之保護基接 著可被常用模式移除，以提供去保護之產物。 • &應’及任何後續可能需要的去保護作用，產生化學 式I之化合物，其可被標準化學反應轉換為其鹽類、複合 體或前驅藥物。若最初被形成的鹽類或複合體是生理學上 不相容的，這類化合物可以後續被標準化學技巧轉換為化 學式I之化合物之生理學上可接受之鹽類或複合體，以及 可選擇地轉換為生理學上可接受之前驅藥物。 依據本發明之第九型態，係提供—種製備前述定義之 化學式I之化合物或其鹽類、複合體或生理學上可接受之 •前驅藥物之方法，該方法包括濃縮化學式m之化合物與 化學式IV之化合物： '
其中Rd R6係如前述彳b學^ I所定義，可選擇地在螯合 劑存在時’有利於化H IV之末端甲基碳原子之該二個 3002-8965-PF 30 200819122 羰基（或其他互變異體）之間的碳原子去活性化，於導致 之雙鍵還原後獲得化學式I之化合物。 此類螯合劑之例子係為三氧化硼（b〇r〇n tri〇xide) 與四氯化鈦（titanium tetrachloride)。 忒反應產生化學式I之化合物，其可藉由標準化學反 應轉換為其鹽類、I合體或生理學上可接受之前驅藥物。 如最初形成之鹽類或複合體係為生理學上不相容的，這類 化合物可後續藉由標準化學技巧（鹽類或配體置換）轉換 為化學4 I化合物之生理學上可接受之鹽類或複合體，以 及可選擇地轉換為生理學上可接受之前驅藥物。 某些化學式11之化合物及其鹽類、複合體與保護型 本身係為新穎的’因此這些化學化合物本身構成本發明之 進一步型態。 11 a之化 依據本發明之第十型態，係提供一種化學式 合物：
其中：
(Ila)
Ri與R2係各自獨立地被選自氫、選擇性取代 …久〜η a 〇午，江私代的^ ι〇 炫基、選料取代録）、選擇性取代的L。 環燒基、選擇性取代的普（G31。我基）、選擇性取。 C 2-10細基、撰摇純说… 的 、 取代的_C0-(C2-1。烯基）、選擇性取代 ==選擇性取代的块基，或…係共同代 A A的飽和或不飽和的Ch。亞烷基團、或選擇性 3002-8965-pp 31 200819122 取代的飽和或不飽和有機環’包含3、4、5、 的碳原子，以及選擇性選自氧1、及硫的 環的異原子； 白 ’、可與Rl以及R2之中的任-個相同或不同，係選 二選擇性取代的“烧基、選擇性取代的一 性取代的C2，烯基、以及選擇性取代的炔基； 或其鹽類、複合體或保護型；
、附肾為’當Rl等於β2等於氫原子時，則(a)任何R3 之選擇性取代的烧基、或選擇性取代的烯基必須 在匕接觸的幾基（或其互變異體）計算之α與$位置有 -或多個分支點；以及⑻W可為未取代的苯基。 _此外，h以化學式！ Ia化合物之保護型或其鹽類或複 合體為最初起使原料製備之化學式u化合物之保護型及. 其鹽類與稷合體本身亦為新穎的，則這些化學化合物本身 進一步構成本發明之另一型態（第十一型態）。 如任何專利局或法院所採用，先前所述之 2DG4/03im，揭露或明白顯示此處所述之依據本發 明第十與十一型態之任何一或多個化合物，因此我們保留 權利由本申请案及/或其導致之專利之保護範圍排除這樣 化合物的這樣用途。 例如，我們保留由本發明之第十與十一型態排除使用 全部化學式la化合物之保護型、鹽類與複合體以及全部 化學式Ila化合物之保護型、鹽類與複合體之權利，其中 Ri與R2之一係為CL—Ph—〇一ph—c〇〇H，Ri與b之另一者為 3002-8965-PF 32 200819122 氫原子，以及算於 、 寺於匕等於R6等於氫。 或者’例如，魂細 我們保留由本發明之繁+ 除使用全部化學式T 罘十或十一型態拂 予式la化合物之保護趟 及全部化學式n 凰類與禝合體以 ,,.,, 化合物之保護型、鹽類與複人俨+ 利，其中一個而非Ri盥 少 〃後口體之權 或者，例如，痛桐^ h °^Ph^C〇〇H 〇 除使用全部化學式ia化合物 +或十一型態排 及全部化學式π 1、鹽類與複合體以
Atb D 合物之保護型、鹽類與複人 利，其令1與1兩者 /、禝口體之權 有 3 為 Cfl2-Ph-0-Ph~C00H。 或者，例如，我們保留 除使用全部化學式J x月之弟十或十-型態排 飞la化合物之保護型、_ — 及全部化學式Ua化人 孤類/、禝合體以 刹甘士 〇物之保護型、鹽類與複人妒♦ 利，其中一個而非Rl盥ρ不土 /、设口體之權 ρυ η. ，、R2兩者，係為選擇料 CH2-Ph-0-Ph-c〇〇n。 释 11 取代的 或者’例如，我們保留由本發明 除使用全部化學式丨 十或十—型態排 A i a化合物之保護型、醆一 及全部化學式钋人仏 皿類與设合體以 口物之保護型、鹽類與複人俨> 利，其巾Ri與β2兩者 體之權 他，-。-心_。 相獨立地為選擇性取代之 〆者合'j如’我們保留由本發明之第十或十”t 範圍，其中之那:、： 能基之權利，但僅為-定 選擇性取代之苯基。 RΚ3係為方香基’例如可 或者，例如，我們保留由本發明之第十或十一型態排
3002-8965-PF 33 200819122 除使用全部化學式I a化合物之俾罐刑 〜义保濩型、鹽類與複合體以 及全部化學式11 a化合物之俾罐剂 视又保濩型、鹽類與複合體之權 利’其中-個而非w R2兩者，係如ρα專利申請案 m8或美國專利中請案us_A_2G_i4883〇 之申請專利範圍第1項所定義之單元-Q-D-L-⑻t-M-Z 或-Q-D-L-⑻，以及Rl與R2之另一者係為氯。 或者，例如，我們保留由本發明之第十或十一型態排 •除使用全部化學式“化合物之保護型、鹽類與複合體以 •及全部化學式Ua化合物之保護型、鹽類與複合體 利，其中1與R2之一或二者，係如pc W〇-A-2004/031 1 18或美國專利 T月莱 号不J 甲 δ月案 US-Α-2006/0148830 =二專利广圍弟1項所定義之單元HE—⑻广 或-Q-D-L-(E)t-Μ-A。 或者’例如’我們保留由本發明之第十或 二用全部化學…合物之保護型、鹽類與複合: _ :全二化學式…化合物之保護型、鹽類與複合體之權 ，、糸如㈣專利巾請f us_a_2GG6/gi488 利範圍第68項所定義之化學式Η之化合物。4 或者’例如’我們保留由本發明之第十或 除使用全部化學十τ儿人" 心排 及全部化學式！； 之保護型、鹽類與複合體以 a化合物之保護型、鹽類與複合 =其係如美國專利中請案此+讓舰 $ 利範圍第！項所定義之化學式！之化合物。申-專 依據本务明之第十二型態，係提供一種製備前述定義 3002-8965 - pp· 34 200819122
之化學式i或π之化合物或其鹽類或複合體之方法，其 中^與R2之一或二者為烷基以及其他匕與L如非烷基 者’係為氫原子，該方法包括烷基化（alkylating)化學 式I或11之對應化合物或其鹽類，其中Rl與R2均為氫原 子藉由起初於適當溶劑（如四氫氟喃，tetrahydrof uran (THF))存在下使用鹼基（如，氫化鈉，NaH)與保護基 (如二甲矽基氯（trimethylsilyl chloride))以保護 任何該化合物之酚基（phenolic groups)，以及其後在 驗基（例如，碳酸鉀（potassium carbonate)、氫化納 或叔丁醇钾（potassium i-butoxide))存在下，使如烧 基碘化物（alkyl iodide)之烷化劑（alkylating agent), 例如甲基碘（methyl iodide )，與待處理化合物反應， 以獲得烷基化之化合物。 依據本發明之第十三型態，係提供一種製備如前述定 義之化學式I或II之化合物或其鹽類或複合體之方法， 該方法包括與化學式V之化合物反應： 〇
或其適當的保護型’其中Rl、R2、R4、1與R6係分別 如化學式I與π所定義，其中二^代表單鍵或雙鍵，以 及當二二二為雙鍵時波浪線表示（E)或（Z)異構物； 與具有化學式HO· COR3之活化的羧酸或其適當之保護 型，其中R3係分別如化學式丨或Π所定義，於鹼基與選 3002-8965-PF 35 200819122 擇性適當的溶劑（如THF )中反應，以獲得想要的化合物。 該反應可以方便地舉行，例如，於六甲基二石夕基.胺化 鋰（lithium hexamethyldisylazide, LHMDS)存在作為 驗基。 化學式I之化合物顯示活性於TRPV1受體之調節、平 滑肌節奏（smooth muscle tone)之調節、組織重塑（tissue remodelling)之抑制、以及發炎調節物生成之抑制。因 此’更一般性地認為化學式I之化合物及其鹽類、複合體 • 與前驅藥物具有下列一或多種生物活性：（1)它們調節 TRPV1受體；（2)它們調節平滑肌節奏；（3)它們抑制組織 重塑；以及（4)它們具有消炎活性。 資料顯示化學式ί之化合物可結合並調節TRPV1受 體，並衫響月根神經節（dorsal root gang 1 ions，DRGs ) 中降齊素基因相關肽（calcitonin gene一relatedj)eptide CGRP)的釋放，該化合物因此可作為TRpvi受體之增效劑 (agonists)、部分增效劑或拮抗劑（antag〇nists)。 • 較佳地，因此，化學式I之化合物具有下列-或多種 生物活性：TRPV1受體之調節、平滑肌節奏之調節、組 織重塑之抑制、以及消炎活性。更佳地，該化合物具有至 少二種這些活性，例如至少三種這些活性。最佳地，該化 合物具有全部這些活性。 活性的結合強烈地表示化合物將共料治療或 預防過敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、過敏情形、發炎情 形及/或疼痛’例如但不限於，氣喘、咳嗽、搔癢、食品 3002-8965-PF 36 200819122 不耐症、牛皮癬、喉頭炎、大腸急躁症、耳鳴、梅尼埃氏 症、壓力引起的潰瘍或阿斯匹林引起的潰瘍、原發性經 痛、早產、早產收縮、腹瀉、胃腸抽筋、大腸憩室症、食 f弛緩不能症、先天性巨大結腸症、胃食f反流性疾病: 委縮性肌強直、膽石症、便秘、腹部手術後胃靡综合症、 麻痺性腸塞、術後腸塞、糖尿病性胃輕癱、腸輕癱、小腸 假性阻塞、末稍動脈血管疾病、雷諾氏綜合症與冠狀動脈 痙攣、咽喉炎、末稍動脈血管疾病、高血塵、低血塵、血 管輕癱及其他血管疾病、膀胱疾病…惡心、過敏性鼻火 過敏性皮膚炎、發炎、發炎性腸病、迴腸炎1臟炎~ 囊炎、非過敏性鼻炎、食道炎、骨關節炎、風濕性關節炎、 漢>丁頓病、腦部缺血、急性發炎性疼痛、神經性疼痛 臟性疼痛、牙痛與頭痛’維持正常腸道功能，例如 道的鎮靜劑，用於維持正常呼吸、用於減緩暈車不適盘暈 眩、用於舒緩喉n痛與咳漱、用於減輕心與唱吐、 維持正常消化的輔助、用於舒緩胃不舒服、用於手 腳、用於協助月經週期正常、用於維持正f血壓、用 腸道活動正常、用於維持健康的免疫 、吏 冒與流行性感冒康復、作為解 …於協助從感 邗马解充血樂、用於平緩 於減輕肌肉酸痛、用於減緩輕微疼痛與痛苦、 痛、用於提供口腔潰瘍的減緩、用於維持健= 郎、用於幫助限制肥胖發生、以及作為減重的輔助康的關 依據本發明之更進一步之型態，因此， 人體或其他活體内或活體内 ’、八種於 之、、且織獲得至少-種，例如二
3002-8965-PF 37 200819122 種，較佳第三種以及最佳地全部下列生物活性：TRpvi受 體之調節、平滑肌節奏之調節、組織重塑之抑制、以及消 火活性之之方法；該方法包括使有效劑量之化學式丨之化 合物或其鹽類、複合體或前驅藥物與該組織於活體内或活 體外接觸。 【實施方式】 化學式I與II之化合物 對掌性（Chirality) 部分化學式I與Π之化合物具有非對稱之碳原子， 並因此為對掌性的。 本發明延伸至這類化合物之全部光學異構物，不論其 為外消旋體（racemates)或鏡像對映體（resolved enantiomers)之形式。 _ 雙鍵異構物（Double Bond Isomerism) 在一或多個不同的R基具有雙鍵的化學式π之化合 物及那些化學式！與η之化合物，可能為雙鍵異構物， 每一個雙鍵理論上存在（£；)或（2)形。 本發明延伸至所有此類化合物之全部雙鍵異構物，不 論其為任何相對比例之異構物混合物或是為實質上單一 之異構物。 ' 3002-8965-PF 38 200819122 取代位置之異構物（Substitution p〇sUi〇n is〇㈣ism) 化學式i與π之化合物可能為取代位置之異構物， 例如在官能基1、1與Re的位置，以及在任何選擇地取代 的R基之位置。 本發明延伸至這類化合物全部的取代位置異構物，不 論其為任何相對比例之異構物混合物或是為實質上單一 之異構物。 ' 例如，化學式丨與Π之化合物的一種可能實際情形， • w &為氫’ L可為對二氧長鍵（meta t〇加 dioxo-containing chain )，以及 R5 可為間二氧長鏈（叩μ to the di〇xo-containing chain)。此實際情形中，最
佳地R4代表未取代的Cl_4烷氧基，例如甲氧基，以及I 係代表氫氧基。 互變異性（Tautomer i sm ) 化學式1與n (與1&及IIa)化合物，其中1與R2 之一或二者為氫，可能為互變異性，尤其是溶液中，會形 成在羰基之碳原子與羰基中央碳原子之間具有碳-碳4鍵 之烯醇。此類化合物之烯醇互變異體及其使用包括於本申 請案及後續專利之範圍内。 烧基（A1 ky 1 ) “ Cx-y烷基”，其中X與y係為任何整數，代表具有χ 至y個碳原子之脂肪族碳水化合物基團。烷基可以為直線 3002-8965-PF 39 200819122 狀或分支的。“分支”係指官能基中在士 T辱有至少一個碳原子 分支點。 5或6 &基較佳為低烧基° 「低烧基」係指職，直線狀或 分支的’具有1至約6個碳原子，例如，2、3 ^ 個碳原子。 範例的烧基包括甲基、乙基、/7〜雨| ^ N悉、J一丙基、刀一- 基、卜丁基、π丁基、/?-戊基、2-戊基、3_戊基、n一己基 •庚基、4-庚基、2- 丨-己基、3 -己基、η -庚基、2 -庚基、 甲基-丁-1-基（2-methy卜but-1 -yi ) 、2一曱基—丁—3一美 (2-methyl-but-3-yl ) 、 2-甲基-戊一卜美 (2-methyl-pent-l-y 1 ) 、 2—甲基-戊—3-臭 (2-methyl-pent-3-yl )。 烷基可以被選擇性取代，例如，如下例所示。苯基甲 基（phenylmethyl)、苯基乙基（phenylethyl)與苯基 丙基（phenylpropyl)係為此類取代的烷基之範例。 _ 環烷基（Cycloalky 1 ) “ Cx-y環烷基”，其中X與y係為任何整數，表示一 個環狀、非芳香族、具有X至y個碳原子之的碳水化合物 基團。環烷基可包括非芳香族的不飽和（n〇n —ar〇matic unsaturation) 〇 環烧基較佳為3至6個碳原子，例如3、4、5或6個 碳原子。 範例的環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 3002-8965-PF 4 0 200819122 環戊烯基（cyci〇penteny丨）、環己烯基（cyci〇hexenyi)。 環院基可為選擇性取代’如下所定義，例如之後的實 施例所示。 烯基（Alkenyl)
Cx-y烯基，其中X與y係為任何整數，代表具有X 至y個碳原子之不飽和的脂肪族碳水化合物基團。不飽和 可為一或多個雙鍵、一或多個三鍵或其任意組合。烯基可 籲以為直線狀或分支的。“分支”係指官能基中存有至少 一個碳原子分支點。 任何雙鍵與基團中任何其他的雙鍵，可獨立地為仏^ 或（幻構型。 烯基較佳為低烯基。「低烯基」係指烯基，直線狀或 分支的，具有2至約6個碳原子，例如，2、3 ' 4、5或6 個碳原子。 範例的烯基包括’乙烯基、t丙烯基、丙烯基、丁 * + 稀+基（but + en小yl )、丁 —2一烯—卜基 (but-2-en-l_yl)、丁-3-烯-1 —基（but —3 —enq—y㈠、 戊-1-烯-1-基（pent-1 〜en—pyi )、戊—2—烯—卜基 (pent-2-en-1-yl )、戊-3-烯-1 —基（pent-3-en-l〜yi )、 戊-4-烯-1-基（pent-4〜en-l-yi )、戊—i-烯—2—基 (pent 1 -en-2 y 1 )戍 2-稀-2-基（pent-2-en-2〜y ι )、 戊-3 -稀-2 -基（P e n t - 3 - e η - 2 y 1 )、戊-4 烯〜2 泉 (pent-4-en-2-yl)、戊〜1-烯-3-基（pent-1-en-3〜yl )、 3002-8965-PF 41 200819122 戊2烯—3-基（pent —2 —en-3 —yl )、戍二烯〜卜基 (P tadien-1-yi)、戊二烯—2 —基（pentadien-2—yi)、 戊一烯 —基（Pentadien-3-yl)。當二選一的與（幻 形式係為可能的，每一種可被認為獨立地鑑別。 稀基可為選擇性取代，例如之後的實施例所示。 芳香基（Ary 1 ) 芳香基係指任何芳香基團（aromat i c group )， ⑩較佳為具有約12個碳原子，例如6、7、8、9、1 0、11或 1 2個碳原子。芳香基可具有一、二或多個環。在其上，二 或多個環如果有需要可以是融合的。 芳香基的環系統可以包括一或多個異原子，例如， 氧、氮與硫。 芳香基團較佳地包括一或多個苯基環。 範例的芳香基團包括苯基、萘基（naphthy 1 )、雙苯 基（bipheny 1 )、吼咬基（pyr idy 1 )、吼嗓基（pyraziny 1 )、 _ 嘧啶基（Pyrimidinyl )、呋喃基（furyl )、噻吩基 (thiophenyl )、吼 口各基（pyrr〇iyi )、。惡嗤基（oxaz〇iyi )、 噻唑基（thiazoly 1 )、吡唑基（pyraz〇iyi )、咪唑基 (imidazolyl ) 、1，2, 3-三唑基（1，2, 3-triazolyl )、 1，2, 4-三峻基（1，2, 4-triazoly 1 )、四氮吐基 (tetrazoly 1)、吲哚基（indoly 1 )與 嘌 呤 基 (puriny1 ) ° 芳香基可為選擇性取代，例如之後的實施例所示。 3002-8965-PF 42 200819122 亞烧基（Alkylidene group) “亞烷基”係指經由雙鍵連接於分子其他部分之任 何烷基或烯基。此處對於烷基與烯基所提供之定義與說 明，適當的修飾後亦可用於亞烷基。 環亞烷基（Cycloalkylidene group) “環亞烷基”係指經由雙鍵連接於分子其他部分之 馨任何環烷基。此處對於環烷基所提供之定義與說明，適當 的修飾後亦可用於環亞烷基。 具有碳原子與可選擇性異原子之有機環（〇rganic ring containing ring carbon atoms and optionally ring heteroatoms ) 名剧具有x個鏈環原子與可選擇性y個環異原子之 有機環（or^nic ring containing χ chain ㈠叩 at〇ms and optionally y ring heter〇a1;〇ms) ”，其中 x 與 y 係為整數，表示任何由x個碳原子與可選擇性y個異原子 所組成之環狀有機基團。該環可包括一或多個分支點。分 子鏈的原子之間的鍵結可以為單鍵、雙鍵或三鍵。至少某 :刀子鏈的原子也會跟侧面的氫原子結合，除非該分子鏈 係為飽和或分支的而在該處不可能有側面的氫原子。 如果任何雙鍵的各種構型是可能的，這樣的雙鍵可能 與鏈中的其他雙鍵獨立地為或（幻構型。·
3002-8965-PF 43 200819122 有機鏈較佳為具有2、3、4、5或6個碳原子之飽和 的或不飽和的烯基團。 範例的有機鏈包括乙烯、刀―丙烯、丙烯、刀―丁烯、 S-丁卸、/7-戍稀。 選擇性取代（Optionally substituted) “選擇性取代”係適用於任何基團，該基團如果有需 要可能被一或多個取代基（substi1;uents)取代，其可為 _ 相同或不同，較佳為取代一或多個取代基，其係各自具有 相對於母基團較小的尺寸（例如約少於最大分子尺寸的 20%) 〇 一個基團不能是自己種類的取代基，如果如果它將因 此形成那種基團，則將超出化學式I與π (或la與丨Ia ) 所定義之化合物（例如，烷基不可為其他烷基的取代基， 以致於產生該烷基具有太多的碳原子）。 適合的取代基例子包括鹵素（例如，氟、氯、溴或碘）、 _ 烷基、-C2-6環烷基、氫氧基、Cl_6烷氧基（alk〇xy)、 C2-6烧氧基、胺基、硝基、Cl_6烷氨基（alkylamin〇)、Gy 烯氨基（alkenylamino )、二-Ch 烷氨基（di-C!-6 a Iky 1 am ino)、C卜6 醢基氨（acyl amino)、二-Ci-6 醯基 氨（di-C】-6 acylamino) 、Ch2 芳香基（aryl ) 、Cm 芳 香氨（arylamino)、二-Ch2 芳香氨（di-Cm arylamino)、 Ch2 芳醯氨基(aroylamino ) 、C6-12 芳醯氨基（di-C6-12 aroy lamino )、Ce-12 芳香氨（ary lamido )、羧基（carboxy )、 3002-8965-PF 44 200819122 C!-6 烷氧基羧基（alkoxycarbonyl)或（c6-12 芳香基）（(^-ι〇 少元氧基）>厌基（（C6-12 ar)(Ci-i〇 alkoxy)carbonyl )、胺 甲醯基（carbamoyl )、或以上任何基團其中烴基單元 (hydrocarbyl moiety)被_素、氫氧基、胺基、硝基、 胺甲醯基或魏基自我取代，其尺寸限制係如上所示。字串 “ar”應被認為“aryl” ，以及字串“aik”應被認為是 “alkyl” 或 “alkenyl” 。 π醯基（Acyl) ’’係指H-C0-或Cho烷基-C0-基團，其 _ 中烷基係如下所定義。較佳的醯基具有較低的烧基。範例 的醯基包括甲醯基（formyl )、乙醯基（acetyi )、丙醯 基（propanoyl )、2-甲基丙醯基（2-mei:hylpropanoyl ) 以及丁醯基（butanoyl)。 範例的取代烧基包括單-或聚—芳香基取代的烧基 團，例如苯基甲基（phenylmethyl )、萘基甲基 (naphthylmethyl)、二苯基曱基（diphenylmethyl)、 本基乙基（phenylethyl)、萘基乙基（naphthy 1 ethy 1 )、 二苯基乙基 （diphenylethyl )、苯基丙基 (phenylpropyl)、萘基丙基（naphthylpropyl)、以及 二苯基丙基（diphenylpropyl)。 範例的取代環烧基包括單-或聚—烧基取代的環烧基 團’例如1 -甲基環丙基（1 -me thy 1 eye 1 opr opy 1 )、1 一甲 基環丁基（1-methylcyclobutyl ) 、1-甲基環戊基 (1-methylcyclopenty1 ) 、 1-曱基環己基 (1 - methylcyclohexy 1 ) 、 2-曱基環丙基 3002-8965-PF 45 200819122 (2-methylcyclopropyl ) 、 2-甲基環 丁基 (2-methyl cyclobutyl ) 、 2-甲基環戊基 (2-raethylcyclopentyl )、與 2-曱基環己基 (2-methy1 eye 1ohexy1 ) 〇 範例的取代芳香基包括，在任何取代位置或結合位 置，Ci-6烷氧基苯基（alkoxyphenyl )，例如甲氧基苯基 (methoxy phenyl )、氫氧基苯基（hydroxy phenyl )，（Ci-6
烷氧基）（氫氧基）苯基（（Ci-6 al koxy) (hydroxy )pheny 1 )， 例如甲氧基-氫氧基苯基（met hoxy-hydroxy phenyl )，C卜6 烷基苯基（alkyl phenyl )，例如曱基苯基 (methylphenyl ) ，（Ch 烷基）（氫氧基）苯基（（Cl_6 alkyl)(hydroxy)phenyl )，例如甲基-氫氧基苯基 (methyl-hydroxyphenyl ) ，單 _ 素苯基 (monohalophenyl )，例如單氟苯基（monof lu〇r〇phenyl ) 或單氯苯基（monochlorophenyl )、二i素苯基 (dihalophenyl)，例如二氯苯基（dichl〇r〇phenyl)或 氯氟苯基（chlorofluorophenyl )、叛 A 苯美 (carboxyphenyl ) 、 Ch 烷氧基羰基苯基 (alkoxycarbonylphenyl )，例如甲氧基幾基苯美 (methoxycarbonylpheny1 ) 〇 分支點（Branch Point) 一個碳原子或異 ’形成化合物骨 此處所使用之名詞“分支點”係才匕 原子’其直接與3或4個其他的原子連接 3002-8965-PF 46 200819122 架的一部份，特別是指碳原子或骨架的異原子 在下列例子裡，字母c指示分支點二 2-甲基-丁]基 3-甲基·戊-3烯基 苯基 ο 〆、c〆％ I 1-甲基苯甲基 在石反原子之分支點在此稱為碳分支點。 在下列例子裡，字母N (氮）指示分支點： *|* 〖二甲基胺基）甲基 在異原子之分支點在此稱為異原子分支點。 的定義中，原子被認為形成化合物的一部份（例如為： 架）’若該原子本身直接或間接與一或多個具有單元的二 原子連結。因此’例如，氫原子或不含碳原子的單元不： 認為是形成該化合物骨架的一部份。 把 在h的分支點被稱為由Ra接觸之羰基起算的α位 置，這表示該分支點係與該羰基的碳原子直接連接，2
3002-8965-PF 47 200819122 如下列化學式I之化合物（化合物2係如下所述）
c: R3的刀支點被稱為由R3接觸之幾基起算的石位 置，這表示該分支係透過一連接原子（one linkerat⑽）， 门士反原子’與該羰基的碳原子連接，例如，下列化學式 I之化合物（化合物28係如下所述）： Ο Ο
在以下敘述之化合物31中，可見的範例是碳原子分 支2同Β守存在於由Rs接觸之羰基起算之J與万位置， 即，
附帶的需要條件是，任何Rs的選擇性取代的烷基或選 擇性取代的烯基必須由b接觸之幾基起算的α與点位置 具有分支點，不排除於分子可能存在其他分支點，或是存 在超過一個万分支點，其選擇性的具有或不具有“分支 偏好（Preferences) 3〇〇2~8965，PF 48 200819122 複合體與 較佳的化學式i與π之化合物及其鹽類 前驅藥物，其中係各自獨立地： R〗係選自氫與選擇性取代的C!-!。烷基； 1係選自氫與選擇性取代的Ci id烷基； h ^系選自選擇性取代的Cl —⑽基、選擇性取代的^環炫 基與選擇性取代的芳香基； 匕係為氫氧基或選擇性取代的Cl_4烷氧基；
Rs係為氫氧基或選擇性取代的烧氧基；以及 R6係為氯。 最佳者為這些化合物，在其中係各自獨立地：
Ri係選自氫與未取代的Ch烧基以及苯基取代的6烧基； b係選自氫、未取代的Cl_6烷基以及苯基取代的Ci 6烷基； R3係選自未取代的烷基、(Cw環烷基取代的Ci 6烷 基、未取代的C3-6環烧基、未取代的苯基、單—或聚—苯基一 取代的本基、（Cl-6：)；完基）—取代的苯基、（Cl6烧氧基）-取代 的苯基、單-或聚—鹵素取代的苯基，其中聚鹵素取代基可 為相同或不同、氫氧基取代的苯基、（Cl-6烷氧基）（氫氧 基）-雙取代的苯基、（Cl-6烷氧基）羰基-取代的苯基以及 未取代的萘基； R4係為未取代的甲氧基； R5係為氫氧基；以及 Re係為氫。 R4 可與含二氧的鏈（dioxo - containing chain)為間 位（fa )，以及R5可與該含二氧的鏈為對位（para )。 3002-8965-PF 49 200819122 在R3的單—或聚—鹵素取代的苯基之鹵素基團，可選自 於氣、氯與礙。其中，存在著R3的苯基或萘基單元，可在 單元中的任何碳原子連結，以及任何取代基可在單元中的 任何其他碳原子連接。 生理學上可接受的（Physiologically Acceptable) 生理予上可接受的”係指，在健全的醫學與獸醫的 判斷範圍内’適合用於接觸人類與低等動物之細胞，而不 _ 會產生過度的毒性、刺激、過敏反應與類似情形者，並相 當於合理之利益/風險比率。“生理學上不可接受的，，則 指不適合於此類用途。 鹽類（Salts) “鹽類”係指本發明之任何化合物之鹽類，無機或有 機酸加成鹽（acid addition salts)，以及鹼加成鹽（base addition salts)，當此鹽類可能形成。這些鹽類可於該 #化合物最終的分離與純化時u見場製備（//?价"）。 特別是，酸加成鹽可藉由個別地使純化之化合物以其自由 之鹼基形式與適當的有機或無機酸反應而製備，並分離該 生成的鹽類。請參照，例如s· M· Berge等人 (Pharmaceutical Salts，j.仙则· Sci·，66: ( 1 977)),在此加入作為本發明之引用文獻。鹼加成鹽亦 可藉由個別地使純化的化合物以其自由之酸基形式^適 當的有機或無機鹼反應而製備，並分離該生成的鹽類。鹼 3002-8965-PF 50 200819122 加成鹽包括藥理學上可接受之金屬與胺鹽（amine sa 1 ΐs )。適當的酸加成鹽的範例係為那些與選自氫氯酸 (hydro ch loric)、硫酸（sul phur i c )、鱗酸（phosphor i c ) 以及硝酸（nitric acids)之酸所形成者。適當的鹼加成 酸的範例係為那些與選自氫氧化鈉（3〇(111111]1^(^0^;[(16)、 氫氧化_( potassium hydroxide)以及氫氧化銨（ainmonium hydroxide)。 _ 複合體（Comp 1 exes ) “複合體”係指任何適合的元素、離子或化合物與化 學式I與II (或la與I la)之化合物之單元產生之非共 價鍵結合（non-covalent coordination)之化學實體 (chemical entity)，以提供一穩定之化學實體。 特別是，化學式I與Π (或1&與IIa)之化合物係 為/3-二酮（/3 -diketones)或其互變異物，其已知會與 過渡金屬或鹼土族金屬原子、離子以及化合物形成複合 體。該複合體更進一步包括一或多個共配位體 (⑶-ligand)，較佳為具有提供電子之原子或基團，例 如氧或氮原子。適合的共配位體可欣然地選自於考慮中的 金屬之已知的螯合劑，以及可包括，例如，水或具有氮原 子之有機異原子環。 因此，例如，此類複合體可用通常已知之方法在化學 式I與Π之化合物，以及下列金屬與選擇性地一或多個 適合的共配位體之間形成，該金屬包括銅、鎳、鐵、鎂、 3002-8965-PF 51 200819122 每、銷（St—或鋇（barium)。 箣驅藥物（Prodrugs ) 前驅藥物”制旨可在活體内快it轉換之任何化合 物’以產生化學式1之前化合物（parent _p_d)， 其係藉由一或多個生理學上不穩定之脫離基團（labile leaving group)的切割，或藉由生理學上起始化學反應 的操作而形成，例如，腸胃道或血液中的水解反應。例如， 某些官能基團可與緩基或其他基團預先反應，以變成化學 式I或11之化合物的前驅藥物形態，且這類基團可於對 患者使用後快速的分裂，或由活體内的代謝過程（如：水 解）轉換，以直接提供化學式丨或Π的化合物。關於前 驅樂物之元整的时論係如下列所示：Design of Prodrugs， H. Bundgaard, ed·，Elsevier, 1 985; Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed. , Academic Press, 42, p. 309-396, 1 985; A Textbook of Drug Design and _ Development，Krogsgaard-Larsen and H· Bundgaard，ed·， Chapter 5; Design and Applications of Prodrugs p.113-191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8，p. 1-38, 1 992; Journal of Pharmaceutical Sciences， 77， p· 285， 1988; Chem· Pharm. Bull·， N·
Nakeya et al， 32， p. 692， 1984; Pro-drugs as Novel
Delivery Systems, T. Higuchi and Y. Stella, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible
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Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1 987，以上在此均加入作為本發明之引用文獻。 保護 / 去保護（Protection/Deprotection)
保護係指保護基團的使用，以保護容易反應之官能基 團，例如這些是最終產物所需要之氫氧基、羧基或羰基基 團，以提供最終的（去保護）產物。慣用的保護基團可由 • 標準方式被導入、移除並通常地使用，例如請參照T. I
Green 與 P.G.M. Wuts ( “Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons， 1991; J.F.W· McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry” P1enum Press， 1973)。 化學式I之化合物的範例 在化學式I之化合物中，特別地較佳為表1與表2所 _ 列之化合物及其鹽類、複合體以及保護型： 表1、化學式I之化合物的範例 〇 〇
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Ri r2 r3 r4 r5 Re 2 Η Η C(CH3)3 4-OH 3-OMe H 1 Η Η CH(CHs)2 4-OH 3-OMe H 28 Η Η CH2Ph 4-OH 3-OMe H 31 Η Η C(Me)2Ph 4-OH 3-OMe H 29 Η Η CHzNapth 4-OH 3-OMe H 30 Η Η CHPh2 4-OH 3-OMe H 3 Η Η CH2C(CH3)3 4-OH 3-OMe H 4 Me Η C(CH3)3 4-OH 3-OMe H 5 Η Η 4-OH 3-OMe H 6 Η Η % 4-OH 3-OMe H 7 Me Η % 4-OH 3-OMe H 70 Me Me % 4-OH 3-OMe H 8 Η Η 4-OH 3-OMe H 9 Η Η、 CH(CH3)CH2CH3 4-OH 3-OMe H 10 Η Η t) 4-OH 3-OMe H 71 Me Me C(CH3)3 4-OH 3-OMe H 在上述化學式中，Me係為甲基，Napth係為 1 -萘基 (1 - napthy 1 )，以及Ph係為苯基。 3002-8965-PF 54 200819122 表2、化學式I之化合物的範例
Ri r2 r4 r5 Re r7 Rs r9 69 Η H 4-0H 3 - OMe H H H H 11 Me H 4 - OH 3-OMe H H H H 12 Et H 4-OH 3-OMe H H H H 13 Bn H 4-0H 3-OMe H H H H 14 Me H 4 - OH 3-OMe H H H Me 15 H H 4-OH 3-OMe H H OMe OH 16 Me H 4-OH 3-OMe H H OMe OH 72 Me Me 4-OH 3-OMe H H OMe OH 18 H H 4-OH 3-OMe H H H Ph 19 H H 4-OH 3-OMe H Ph H H 20 H H 4-OH 3-OMe H H H F 21 H H 4-OH 3-OMe H H H Cl 73 Me Me 4-OH 3 - OMe H H H F 22 H H 4-OH 3-OMe H H Cl H 74 H H 4-OH 3-OMe H Cl H H 23 H H 4-OH 3-OMe H H Cl Cl 24 H H 4-OH 3-OMe H Cl H Cl 75 H H 4-OH 3-OMe H H Me Cl 76 H H 4-OH 3-OMe H Me H Cl 77 H H 4-OH 3-OMe H Me Cl H 78 H H 4-OH 3-OMe H H Cl Me 3002-8965-PF 55 200819122
係指乙基
Bri係指苯 在上述化學式中，Me係為曱基，Εΐ 曱基，以及Ph係為苯基。 化學式11之化合物的範例 在化學式11之化合物中，特別地較佳為如主π X表3與表 所列之化合物及其鹽類、複合體與保護型： 、、 3002-8965-PF 56 200819122 表3、化學式II之化合物的範例
Ri r2 Ra r4 Rs Re 34 Η Η C(CH3)3 4-OH 3 - OMe H 33 Η Η CH(CH3)2 4-OH 3-OMe H 60 Η Η Cfl2Ph 4-OH 3 - OMe H 63 Η Η C(Me)2Ph 4-OH 3 - OMe H 61 Η Η CHsNapth 4-OH 3 - OMe H 62 Η Η CHPhz 4-OH 3 - OMe H 35 Η Η CH2C(CH3)3， 4-OH 3-OMe H 36 Me Η c(ch3)3 4-OH 3-OMe H 37 Η Η V 4-OH 3-OMe H 38 Η Η 4-OH 3-OMe H 39 Me Η % 4-OH 3-OMe H 90 Me Me % 4-OH 3-OMe H 40 Η Η "o 4-OH 3-0Me H 41 Η Η CH(CH3)CH2CH3 4-OH 3-0Me H 42 Η Η t) 4-OH 3-OMe H 91 Me Me C(CH3)3 4-OH 3-OMe H 3002-8965-PF 57 200819122 在上述化學式中，Me係指甲基，Napth係指1 -萘基，而 Ph係為苯基。
表4、化學式11之化合物之範例 〇 〇
Ri r2 r4 r5 Re Rt r8 R〇 68 Η H 4-OH 3-0Me H H H H 43 Me H 4-OH 3-0Me H H H H 44 Et H 4-OH 3-0Me H H H H 45 Bn H 4-OH 3-0Me H H H H 46 Me H 4-OH 3 - OMe H H H Me 47 H H 4 - OH 3-0Me H H OMe OH 48 Me H 4-OTBDMS 3-OMe H H OMe OTB-DMS 92 Me Me 4 - OH 3 - OMe H H OMe OH 50 H H 4-OH 3-0Me H H H Ph 51 H H 4-OH 3-OMe H Ph H H 52 H H 4-OH 3-0Me H H H F 53 H H 4 - OH 3-0Me H H H Cl 67 H H 4-OH 3-0Me H H H I 93 Me Me 4-OH 3 - OMe H H H F 54 H H 4-OH 3-0Me H H Cl H 94 H H 4-OH 3-0Me H Cl H H 3002-8965-PP 58 200819122
55 Η Η 4-ΟΗ 3-OMe H H Cl Cl 56 Η Η 4-ΟΗ 3-OMe H Cl H Cl 95 Η Η 4-ΟΗ 3-OMe H H Me Cl 96 Η Η 4-ΟΗ 3-OMe H Me H Cl 97 Η Η 4-ΟΗ 3-OMe H Me Cl H 98 Η Η 4-ΟΗ 3-OMe H H Cl Me 57 Η Η 4-ΟΗ 3-OMe H H H C(Me 58 Η Η 4-ΟΗ 3-OMe H H CH=CH-CH=CH 59 Η Η 4-ΟΗ 3-OMe H CH=CH-C H=CH H 64 Me Me 4-ΟΗ 3-OMe H H H H 99 Me Me 4-ΟΗ 3-OMe H H CH-CH-CH-CH 65 Η Η 4-ΟΗ 3-OMe H H H Me 100 Me Me 4-ΟΗ 3-OMe H H H Me 49 Me Η 4-ΟΗ 3-OMe H H H OMe 66 Η Η 4-ΟΗ 3-OMe H 1 H OMe 101 Η Η 4-ΟΗ 3-OMe H H H CN 102 Η Η 4-ΟΗ 3-OMe H H H C(CH3)3 103 Η Η 4-ΟΗ 3-OMe H Me H H 104 Η Η 4-ΟΗ 3-OMe H H Me H 105 Η Η 4-ΟΗ 3-OMe 6-Cl H CH=CH-CH=CH 106 Η Η 4-ΟΗ 3-OEt H H H H 在上述化學式中，Me係指曱基，Et係指乙基，Bn係指苯 3002-8965-PF 59 200819122 甲基，Ph係指苯基，且0TBDMS係指特丁基二甲基矽氧基 (butyldimethylsilyloxy) 〇 化學式I之化合物的組合物與使用（c〇mp〇siti〇ns and Uses of Compounds of Formula I) 本發明因此能夠並提供一種治療或預防人類或非人 類動物之過敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、過敏情形、發 炎情形及/或疼痛之方法。 這類情況包括，例如’氣喘、咳嗷、搔癢、食品不耐 症、牛皮癬、喉頭炎、大腸急 壓力引起的潰瘍或阿斯匹林引 產、早產收縮、腹瀉、胃腸抽 不能症、先天性巨大結腸症、 肌強直、膽石症、便秘、腹部 腸塞、術後腸塞、糖尿病性胃 塞、末稍動脈血管疾病、雷諾 攣、咽喉炎、末稍動脈血管疾 輕癱及其他血管疾病、膀胱疾 敏性皮膚炎、發炎、發炎性腸 炎、非過敏性鼻炎、股關節炎， 腦部缺血、急性發炎性疼痛、 牙痛以及頭痛。該化合物亦有 功能、作為腸道的鎮靜劑、用 暈車不適與暈眩、用於舒緩喉 躁症、耳鳴、梅尼埃氏症、 起的潰瘍、原發性經痛、早 筋、大腸憩室症、食道弛緩 胃食管反流性疾病、萎縮性 手術後胃癱綜合症、麻痒性 輕癱、腸輕癱、小腸假性阻 氏綜合症、以及冠狀動脈痙 病、高血壓、低血壓、血管 病 '嗔心、過敏性鼻炎、過 病、迴腸炎、胰臟炎、膽囊 .風濕性關節炎、漢、汀頓病、 神經性疼痛、内臟性疼痛、 用於，例如，維持正常腸道 於維持正常呼吸、用於減缓 嚨痛與咳嗽、用於減輕噁心 3002-8965-PF 60 200819122 與喂吐、作為維持正常消化的輔 用於溫暖手腳、用於協助㈣週期^於用舒^不舒服、 厂"於使腸道活動正常、用於::二=持正常血 於協助攸感自與流行性感w康復、作為解充血筚、用 μ痛、心減輕肌肉酸痛1於減緩輕 苦 用於提供減輕牙痛、用於提供口腔潰瘍的減緩、用於维持 =的關節、用於幫助限制肥胖發生、以及作為減重的辅 依據本發明之活性藥劑（activeagent)可以組合物 之方式使用，包括活性藥劑與任何適合的添加成分。該袓 合物，例如’可為藥學上的組合物（藥物）。言亥組合物可 選擇地為，例如，食品、食品補充物、飲料或飲料補充物。 該組合物較佳為適於口服使用，雖然其他的給藥路徑亦為 可月b的，特別地是，吸入（inhalati〇n )、非腸胃道的 (parenteral )，例如注射（injecti〇n )、植入 (implantat ion )或灌入（inf usi〇n )、局部的（t〇pi cal )、 經皮的（transdermal )、直腸的（rectai )、以及經過 陰道的（vaginal )。 本發明内文之名詞“藥理學組合物（pharmaceut i ca 1 compos i t i on ) ’’係指一組合物，其包括活性藥劑以及額 外地包括一或多種藥理學上可接受之載體。該組合物可進 一步具有成分’例如，係選自稀釋劑（d i 1 uent s )、佐劑 (adjuvants )、賦形劑（excipients )、展色劑 (vehicles)、防腐劑（preserving agents)、填充劑 3002-8965-PF 61 200819122 (f i 1 lers )、分裂劑（di sintegrating agents )、濕潤 劑（wetting agents )、乳 4匕劑（emulsifying agents )、 懸浮劑(suspending agents )、甜味劑（sweetening agents )、香味劑（flavouring agents )、芳香劑（perfuming agents )、抗菌劑(antibacterial agents)、抗真菌劑 (antifungal agents)、潤滑劑（lubricating agents) 以及分散劑（dispersing agents)，係依據給藥方式與 劑量形式之本質而定。該組合物可為下列形式，例如，錠 _ 劑（tablets )、顆粒（dragees )、粉劑（powders )、 萬用藥（el ixirs )、糖漿（syrups )、液體藥劑（1 iquid preparations)，包括懸浮劑（suspensions)、喷霧 (sprays)、吸入劑（inhalants)、錠劑（tablets)、 藥丸（1 ozenges )、乳液（emul sions )、溶液（solut ions )、 膠囊（cachets)、細粒（granules)、膠囊（capsules) 以及栓劑（suppositories ) ’以及用於注射之液體藥劑， 包括微脂體藥劑（1 iposome preparat ions )。通常的技 ® 巧與配方可見於 Re mi ngton( The Science and Practice of Pharmacy，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版）。 固體組合物較佳地具有從5或10%至約70%重量之活 性成分。 合適的固體載體為碳酸鎮（magnesium carbonate)、 硬脂酸鎖（magnesium stearate)、滑石（talc )、糖 (sugar )、乳糖（18〇1:〇36)、果膠（？6〇1;111)、葡聚糖 (dextrin)、澱粉（starch)、凝膠（gelatin)、樹膠 3002-8965-PP 62 200819122 (tragacanth)、甲基纖維素（methylcellulose)、叛 酸甲基纖維素化納（sodium car boxy methyl cel lulose )、 低熔點壤（a low mel ting wax )、可可油（cocoa butter )、 以及類似物。為了製備栓劑，先融化低熔點蠟，例如甘油 脂肪酸或可可油的混合物，並在其中藉由攪拌使活性成分 均勻地分散。融化的均質混合物隨後用方便尺寸的模具加 以純化，置放冷卻，並因此使其固化。 液體形式藥劑包括溶液、懸浮液以及乳液。作為範 • 例，可提到用於非腸胃道注射之水或水-丙烯甘油溶液 (water-proPyiene glyc〇1 s〇iuti〇ns)。液體藥劑亦可 以液狀聚乙烯甘油溶液（aque〇us p〇lyethylene glyc〇i so 1 ut 1 on )配製為溶液。適合口服使用之液態溶液可如下 製備··溶解活性成分於水中，添加需要的適合著色劑 (C〇1〇Urants)、香料、安定與稠化劑（stabilizing and thickening agents)。適合口服之液態懸浮液可如下製 備·以黏性物質（visc〇us material)分散細緻分離之活 性成分於水中，亦即天然或合成的樹膠（)、樹脂 (resins)、甲基纖維素、羧酸甲基纖維素化鈉、以及其 他已知的懸浮劑。 此外包括固體形式藥劑，其預計在使用之前不久轉換 為液體藥劑:以供口服或非腸道的給藥。此類液體形式包 括溶液:懸浮液與乳液。這些特別的固體形式藥劑係為最 =便以早位劑1之形式提供，並用來提供為單個液體劑量 早位。或者，足夠的固體可被提供以便在轉換後為液體形
3002-8965-PF 63 200819122 :二=別液體劑量可透過以注射器、茶匙、或其他容 置’來測量預先決定的液體形式藥劑之容量而 獲付。ο個液體劑量被如此準備’較佳為於低溫下維持 該液體劑量的未使用部分，例如在冷藏下，以減緩可能的 分解。固體形式藥劑預計被轉換為液體形式可能具有，除 了活性材料以外’香料、著色劑、安定劑、緩衝液 (buffers)、人工或天然甜味劑、分散劑、稠化劑、助
溶劑（S〇lUbilising agents)、以及類似物。用於製備 液體形式藥劑之該液體可為水、等滲透壓水（is〇t〇nic water )'乙醇、甘油（glycerine )、丙烯乙二醇（㈣州㈣ glycol)、以及類似物及其混合物。自然地，該液體之使 用可依據給藥路徑而選用，例如，具有大量乙醇的液體藥 劑不適用於非腸胃道使用。 此處所使用之名詞“食品（f〇〇dstuff)，，、 “食品 補充物（food supplement) ” 、“飲料（beverage) ” 以及“飲料補充物（beverage supplement) ”具有那些 名詞的通常意義，並不限於藥理學上的藥劑。其他組合物 开> 式亦包括於本發明之範圍中。例如，這些可包括純化的 或實質純化的化合物，例如食品前驅物（f〇〇dstuff precursor )，如可再成水合物之粉末（rehydrataMe powder )’ 或飲料 $ 驅物（beverage precursor )，如可 分散於水、牛奶或其他液體之粉末。 劑量可能依據患者之需要、欲治療症狀之嚴重性、以 及所使用之化合物而變化。為特別的情勢決定適當之劑量
3002-8 9..65-PF 200819122 疋在該領域之技術範圍内。逋常 始，JL少於各入仏从及 口療係由較少劑 ::二於化δ物的最佳劑量。此後，劑量係 1 直到每境下之最佳效應已經達到 胃加’ 要，每a她卞丨曰 ' 更起見’如有需 要母日總劑置可以被分開並於—天的期間部分有而 化學式I之化合物有效劑量的大小，當然 、# 治療之愔开/沾！田、、、係k著欲 縻之if Lf性本身，以及特定的化 及其給華跋你 纟 之化合物 技適當劑量之選擇係為本領域之熟悉
技京人士之之能力範圍，並不需要過度的負擔— 曰劑量的範圍可為每公斤人類或動 ’母 2 g 30毫克，較佳為每公斤人類或非人類 或非之體重《約5G微克至約3G毫克’例如為每公斤人類 人類動物之體重從約50微克至約10毫克，例如為每 '人類或一非人類動物之體重從、約1〇〇微克至約30毫 么1j如為每么斤人類或非人類動物之體重從約1⑽微克 至約10宅克，以及最佳為每公斤人類或非人類動物之體 重從約100微克至約3毫克。 為了人類使用，該劑量可為方便地在每天㈣0.1毫克 與=2公克之間，例如每天約〇·工毫克與約工公克之間， 為母天力1毫克與2 〇 〇毫克之間，係依據特定應用和 有效成分的效力。 除了化學式I的一或多種化合物，該組合物亦可具有 ’、 丨生成刀例如環加氧酶抑制劑（cycl ooxygenase
Ht〇rS )、非固醇類消炎藥物（non-steroidal ant卜lnflammat〇ry drugs， )、周邊止痛劑
3002-8965-PP 65 200819122 (peripheral analgesic 只σρη十ς 1 ，加丄— soic agents j ，例如氟苯水揚酸 (diflunisal)與類似物。化學式j之化合物對第二活性 成分之重量比，可能被改變並且將依據每種成分的有效劑 買。通常，每一個有效劑量都會被使用。因此，例如，當 化學式I之化合物與NSAID結合，化學式！之化合物^ NSAID之重量比將通常由約1〇〇〇:1至約1:1〇〇〇，較佳為 約200:1至約1·· 200。化學式〗之化合物與其他活性成分 之結合將通常亦在前述之範圍内，但在每一個案中，每種 _ 活性成分的有效劑量應該被使用。 包括化學式I之化合物的藥學組合物，亦可具有作為 第二活性成分之抗組織胺劑（antihistamine agents)， 例如西替利嗪（cetirizine )、二苯酚氫化物 (diphenhydrinate)、氯苯那敏（chl〇rpheniramine)、 異丙嗪（promethazine )以及類似物。或者，它們可包 括前列腺素拮抗物（prostaglandin antagonists)，例 _ 如那些如歐洲專利申請案第11，067號所揭露者，或血栓 素拮抗物(thromboxane antagonists )，例如那些如美 國專利第4, 237, 1 60號所揭露者。它們亦可包含組胺酸去 碳酶抑制劑（histidine decarboxylase inhibitors)， 例如揭露於美國專利第4, 325, 961號之α -氟甲基組胺酸 (α - f luoromethylhistidine)。該化學式I之化合物亦 可有利地與Hi或H2 -受體拮抗劑結合，例如甲氰rr米胺 (cimetidine)、雷尼替丁（ranitidine)、法莫替丁 (famotidine)、替美斯汀（temelastine)、阿伐斯汀 3002-8965-PF 66 200819122 (acrivastine)、氯雷他定（loratadine)、西替利嗪、 他齊茶鹼（tazifylline)、氮卓斯汀（azelastine)、 胺嗟二嗤（amin〇thiadiaz〇les )揭露於歐洲專利第 81 1 02 9 76. 8號，以及類似物，例如那些揭露於美國專利 第 4, 283, 408、4, 362, 736、4, 394, 508 號，以及歐洲專利 申請案第40, 696號者。該醫藥組合物亦可包含Γ/Η+腺 三磷酶抑制劑（Γ/Γ ATPase inhibitor)，例如奥美拉 唑（omeprazole)，揭露於美國專利第4,255,431號，以 •及類似物。本段落中所引用之每個引用文獻在此均加入作 為本發明之引用文獻。 生物學試驗資料的討論（Discussion of Biol〇gicai Test
Data ) TRPVI受體的調節及/或平滑肌節奏的調節及/或抗組 織重塑及/或消炎活性可能為可治療的（包括預防）或者 鲁不可治療的。該方法之有療效用途將典型地包括對於正遭 受痛苦之人類或非人類動物治療或預防疾病或失調，或是 對該疾病有效果者，例如，過敏症、平滑肌疾病、抽筋情 形、過敏情形、發炎及/或疼痛。 TRPV1受體係為適度地約選擇離子通道 (calcium-selective ion channel)，以及離子通道的 瞬時受體潛在家族之成員。TRPV1受體作用為多覺型傷害 性感叉器（p〇lym〇dai nociceptor)，對訊號敏感，例如 ’見度、脂肪氧化酶產物（lipoxygenase products )以及 3002-8965-PF 67 200819122 質子（protons )，以及外源性化合物，例如辣椒素 (capsaicin)。已知TRPV1受體的調節（致效劑（ag〇nis1：) 與拮抗劑（antagonist))已被利用於治療多種情形，例如 某些疼痛（（Robbins, W·，67/；?· /·户 a/τ?，S86-S89，16(2
Suppl), (2000); Rami, Η. K. etal., DrugDiscov. Today, 97-104， 1(1)， （2004)) 〇 此處所述之化合物證明作為良好之控制物的效果，對 於過敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、過敏情形、發炎情形 _ 及/或疼痛，其中這些化合物顯示一些或全部TRPT1受體 的調節、平滑肌節奏的調節、組織重塑的抑制、以及發炎 調節物生成的抑制（inhibition of inflaIMlatory mediator production)。這群化合物代表一新穎系列的 藥劑，其具有潛在的療S，用於治療或預防在人類或非人 類動物之過敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、過敏情形、發 炎情形及/或疼痛。 ® (Preparation of the Compounds) 化學式11之化合物的還原（Reduction 〇f Compounds of
Formula 11 )
本發明第八型態之製備古 &、本丨HE 氣備方法，牽涉到選擇性地還原化 學式11之化合物的脂肪族Λ 々私石反-奴雙鍵，以得到化學式I的 化合物。 用於分別由化合物3 5鱼 ΰ與34製備化合物3與2之方法 3002-8965-ΡΡ 68 200819122 的範例’係如下反應方案1與2所示。 另一個用於由化合物6 8製備化合物6 9之製備方法的 範例，係如以下反應方案3所示。 該過程實質上為化學式n之5 —(4—氫氧基—3_曱氧基 苯 基 ）-1，3- 二 氧烯基 化合物 (5 —(4—hydroxy-3-methoxyphenyl)-1，3-dioxoalkenyl compound)，在氫氣存在的條件下，使用碳上的鈀或拉尼 鎳做為催化劑，所進行之有選擇性的催化反應。當以碳上 _的把做為催化劑時，該反應較佳地於適當的有機溶液如甲 苯與砒啶的混合物之中進行。 化學式II化合物之碳-碳雙鍵之催化的可選擇性反 應，係為有機化學已知的合成步驟，其可由熟悉技術人士 輕易的達成。因此，這邊不需要詳細的討論。 安息香醛與$ —二酮的濃縮（Condensation of a Benzaldehyde with a /3-diketone) 、本發明第九型態之製備方法較佳地包括以如先前定 義之化學式IV之0-二_化合物濃縮如先前所定義之化 學式m之安息香盤化合物，㈣合劑存在之條件下去活 化化學式IV中兩羰基之間的碳眉；±杜士 原子，支持末端曱基碳原 子’以得到化學式11之化合物。 為了本反應所需之條件的討論，請參照，例如美國專 利第4761503號，其揭露者在此作為本發明之引用文獻。 餐合劑可為，例如硼或過渡金屬路易斯酸（Lewlsacid)， 3002-8965-PF 69 200819122 其係指化學化合物包括中央硼或過渡金屬原子，以及適當 之配位體’如此該中央硼或金屬原子可以藉由與其他化合 物畐含電子之原子父互作用而形成化學複合體。 此類螯合劑的例子係為三氧化石朋（]3〇r〇n trioxide ) 以及四氯化鈦（titanium tetrachloride)。使用四氯化 鈦之合成方法的進一步細節，請參照：d) B. Weidmann 與 iK Seebach ( Angew· Chem· Int· Ed· Engl· 22，mb ( 1 983))，或（2) Μ· T· Reetz( “Organotitanium Reagents ⑩ in Organic Synthesis· A Simple Means to Adjust
Reactivity and Selectivity of Carbanions" in Top. ae见 /M，1-54 ( 1 982))，或（3) 丁· Mukaiyama (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 16, 817-826 (1977))， 這些揭露的内容在此均加入作為本發明之引用文獻。 用於該反應之適合的溶劑包括烷類、環烷類、鱗類 (ethers )、環醚類（cycl ic ethers )，例如四氫吱喃 (tetrahydrofuran )、芳香族碳水化合物（ar〇matic ® hydrocarbons )、以及鹵烴（halocarbons )，例如氯仿 (chloroform)、二氯曱烷（dichloromethane)或二氣 乙烧（ethylene di chloride ) 〇 共配位體（Co-ligands )，例如有機胺（〇rganic ami nes )，亦可存在於反應中，例如前述美國專利所進一 步敘述者。 亦如反應方案1與2所示，Ri與R2均為氫原子之化 學式II的5-(4-氫氧基-3-曱氧基苯基his —二氧烯基化
3002-8965-PF 70 200819122 (5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1，3-dioxoalkenyl ) 本身可以被合成，經由：（1)首先準備適當的羧酸之味唑 衍生物（imidazole derivative )，例如藉由使羧酸與碳 咪唑（carbodiimidazole，CDI)於合適的溶劑，例如四 氫氟喃（THF )中反應，隨後在適當之溶劑中，例如THF， 將該咪唑產物與4-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基）_ 丁-3-烯 - 2 - 酮
(4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyU-but-3-en-2-one)於 例如六甲基二碎基胺化經（LHMDS )之驗基存在下進行反 應（反應方案1)，或（2)先製備適當的2,4-二_ (diketone)，例如於氫化納（sodium hydride)存在下， 以化學式CHs-CO-R3之酮類與乙酸乙酯（ethyl acetate， EtOAc)進行反應，隨後將該2, 4_二酮產物與4-氫氧基-3-甲氧基安息香路（4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde ) 於乙酸乙酯與正丁胺（butylamine，BuNH2)存在下，進行 石朋媒介之麵合反應 （boron-mediated coupling reaction)，如三氧化硼（boron trioxide，B2〇3)與硼酸 三丁酯（tri-n-butylborate，BuO)3B)(反應方案 2)。 反應方案 1 (Reaction Scheme 1) 3002-8965-PF 71 200819122
反應方案 2 (Reaction Scheme 2)
酮基團之間的烧基化（Alkylation Between the Ketone Groups ) 依照本發明之第十二型態，化學式I或11之化合物， 其在二個酮基團或其互變異物之間的中央碳原子具有烷 基官能性（alkyl functionality)者，可藉由將對應之 未烷基化的化合物進行烷基化反應而產生（反應方案3 )。 起始物質（如反應方案中所示之化合物68)—開始係 3002-8965-PF 72 200819122 以氫化鈉（NaH)及三甲矽基氯（TMSCl )於適當溶劑，例 如四氣氣喃（THF)中處理。隨後’煙化劑（alkylating agent)，例如碘化烷（alkyl iodide)，如反應方案3 所示之碘化甲烷（methyl iodide，Mel)，係於鹼基，如 碳酸鉀（potassium carbonate)存在下使用。 當然’起始物質6 8亦可選擇性地降低類似於反應方 案1的最終步驟。為了完整，這個選擇亦如反應方案3所 示。 反應方案 3 ( Reaction Scheme 3)
味嗤與 3同類的反應（Reaction of Imidazole and Ketone) 參照本發明之第十三型態，在二酮基團（或其互變異 物）之間的中央碳原子具有烧基官能性的化學式I或Η 之化合物，可以選擇性地被下述反應產生，例如，以5-(4一 氫氧基-3-甲氧基苯基）戊-4-稀_3-酮 3002-8965-PF 73 200819122 (5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-4-en-3-one)與 羧酸之咪唑衍生物在鹼性下反應，類似於反應方案1所例 示之化學式I之化合物的製備。 如此製備之該化合物可藉由慣用方式由反應混合物 中恢復。 鹽類、複合體與前驅藥物（Salts，Complexes and Prodrugs ) ⑩ 請參照這些個別標題下與前述化學式I與11之化合 物有關的討論。 實施例 在以下非限制本發明之實施例中，下列縮寫詞被使 用：g為公克；mol為莫耳分子量；Μ為莫耳數；ml為毫 升；1為公升；min為分鐘；h為小時；aq為水溶液的 (aqueous) ; anh 為無水的（anhydrous) ; atm 為大氣 鲁（壓力）；LHMDS六甲基二矽基胺化鋰；RT為室溫；EFS 為電場刺激（electrical field stimulation) ; THF 為四氲氟喃；TBAF為四丁基貌化銨（tetrabuty 1 ammonium fluoride ) ; TLC 為薄層層析法（thin layer
chromatography ) ; HPLC為高效能液相層析法（high performance liquid chromatography) ; LRMS 為低分辨 質譜法(low resolution mass spectrometry ) ； LCMS 為液相層析質譜法（HPLC mass spectrometry) ; NMR為 3002-8965-PF 74 200819122 核磁，、振（nuclear magnetic resonance) ; DMF 二曱基 曱S皿胺（dimethylformamide)。以下用於NMR資料的縮 寫凋與付號係依據已建立之習慣。除非另有聲明，百分比 係為重量比。 為了合成實施例1至60所製備的每個化合物，先前 敘述中分配之該化合物號碼已經被指明。這些化合物號碼 亦用於用來鑑定在生物學的實施例61到68的化合物。大 夕數化合物係以烯醇（en〇1)形式存在溶液中，如同透過 NMR光譜所指出的那樣。 實施例1 (幻-1-（4-氫氧基-3一曱氧基苯基）一6,6一二曱基-庚-卜烯 -3, 5-二酮 ( (4-Hydroxy-3-methoxypheny 1)- 6’ 6-dimethyl-hept-l-ene-3, 5 -dione) (化合物34) 5，5- 二 甲 基 己 烧 -2，4- 二 S同 (5, 5-Dimethylhexane-2, 4-dione，2·84 g，0.02 mol)， 係由頻那酮（pinaco 1 one )與乙酸乙酯在氫化鈉存在下反 應、製備）、氧化侧（boron oxide, l.OOg，0.014mol)、 以及乾乙酸乙酯（dry ethyl acetate, 20 ml)，被攪拌 且在氮氣下於40 °C加熱30分鐘。在這個硼複合體溶液 中’加入4-氫氧基-3-曱氧基安息香醛（香草醛） 3〇〇2'8965-PF 75 200819122 (4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde，vani11 in 3 04 g 〇· 02 mol )，以及硼酸三丁酯（9· 21 g，i〇. 8 ml 〇. 〇4 mol)。攪拌30分鐘後，乾乙酸乙酯（5 ml)的正丁胺溶 液（1.10 g，0.015 mol)以一滴一滴的方式於Μ分鐘内 加入。攪;摔於4 0 C持績了 2 4小時。加入1 $毫升的稀釋 鹽酸（1 · 2 Μ)，而該混合物4 0 ° C被快速攪拌i小時，冷 卻至室溫並過濾。該固體係以50毫升乙酸乙g旨潤洗，藉 由潤洗來過濾。將水層分離並以1 〇〇毫升乙酸乙酿萃取。 有機相（organic phases)被合併，且以5〇毫升的水潤 洗，隨後數份飽和的液體碳酸氫鈉（NaHCCh)潤洗，接著 以水潤洗，而透過MgS04 (anh)乾燥。溶劑在真空中過渡 並乾燥（evaporation)，產生12.4公克的橘黃色油體 (orange-yellow oil)。這個油體被溶解於少量的二氯 曱烷，而將該溶液通過一矽膠墊（silica gel pad)，以 更多份的二氯曱烧洗提（eluting )。組合的餾分 _ ( fractions)以TLC (Rf 0· 5)判斷純度，提供（幻卜（4- 氫氧基-3-甲氧基苯基）6, 6-二甲基―庚―]；一烯-3, 5一二酮 (3· 10 g，56%)的橘黃色油體：(5〇〇 mHz，CDC13) 1·20 (9H，s，C(CH3)3)，3·93 (3H, s，0CH3)，5.77 (1H，s，H-4), 5·93 (1H，brs，〇H)，6·39 (1H，d， 15.8 Hz，H-2)，6·92 (1H，d，8·2 Hz, H-5，），7.02 (1H，d，/ = 1.7 Hz，H-2’ )，7·08 (1H，dd，/= 8.2, 1·7 Hz，H-6’），7_53 (1H，d，15·8 Hz，H-l)，15.8 (1H，s，OH) ppm; TLC Rf = 0· 5 (矽膠，二氯甲烷）。該 3002-8965-PF 76 200819122 NMR光譜指出這個化合物主要以烯醇（en〇1)的形式存在 於/谷液中。較不醇的餾分亦被分離出（1.16忌。 實施例2 (5)-1-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基6 —甲基-庚—卜稀一3 5 — 二酮 (^)~l~(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-6-methyi-hept -1-ene-3, 5-dione) # (化合物33) 經由與實施例1所述類似的過程，使用5 -甲基己烧 -2,4-二酮（5-11161;1171116又&116-2,4-以〇116)替代5,5-二甲 基己烷-2, 4-二酮，得到熔點不明確的黃標色 (yellow-tan )(方1-(4-氫氧基-3-曱氧基苯基）-6-曱 基-庚"~l-烯-3，5-二酮固體（0·85g，16%):LRMSyί7/z262 (M + ); ]H NMR ( 500 MHz, CDCh) 1. 18 (6H, d, /-6.9 ® Hz, C(CH3)2)，2· 56 (1H，heptet,，= 6. 9 Hz, CH，H-6,)， 3. 93 (3H，s，OCHs)，5·65 (1H，s，H-4)，5.94 (1H，brs， OH), 6.36 (1H, / 二 15· 8 Hz， H-2)， 6· 92 (1H， d， / 二 8·2 Hz, H-5’），7.02(1H，d，/= 1.6 Hz, H-2”）， 7.08 (1H，dd，/= 8.2，1·6 Hz，H-6”），7·52 (1H，d， / = 15.8 Hz， H-l)， 15·6 (1H， brs， OH) ppm 。 HPLC 分 析指出98. 3%的純度。
3002-8965-PF 77 200819122 實施例3 (方)-5-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基）-1 —苯基-戊-4-烯-1，3- 二酮 ((^)-5-(4-Hydroxy-3-inethoxyphenyl)~l-phenyl-pent -4-ene-1，3-dione ) (化合物68) 經由與實施例1所述類似的過程，使用1 —苯基_ 1，3 一 _ 丁二酮（1 -pheny卜1，3-butanedione)替代 5, 5-二曱基己 文元-2,4- 一酮’付到育色針狀（yeH〇w needles)的 (- 5-(4 -氫氧基-3 -甲氧基苯基）一 1-苯基-戊_4一烯-— 二酮（1· 78 g，30%) : mp 159-161· 5°C ; LRMS 296 (M + );〗H flMR (500 MHz，CDC13) 3.94 (3Η, s, OCHs), 5.89 (1H, brs), 6.32 (1H, s, 〇H)5 6. 52 ( 1 H, d, / = 15.7 Hz，H-4)，6·94 (1H，d，/= 8·2 Hz，H-5， ），7.06 (1H，brs，H-2’），7·13 (1H，brd，/= 8.2 Hz, H-6，）， _ 7· 47 (2H，brt，/ = 7· 3 Hz，H—3，，，H—5”7· 54 (1H，
brt，/ 二 7. 2 Hz，H-4”），7· 63 (1H，d，/ = 15. 7 Hz, H-5)，7. 95 (2H，d，/ = 7· 3 Hz，H-2”，H-6”）ppm; TLC
Rf = 0· 3 (矽膠，二氯曱烷）；HPLC Rt 6 rain，99· 7%的 純度。 實施例4 -環丙基-5-（4-氫氧基-3-曱氧基苯基）一戊—4-烯 3002-8965-PF 78 200819122 -1，3 -二酉同 ((^T)""l'~Cyclopropyl-5-(4~hydrοχy-3-methoxyphenyl) -pent-4-ene-1，3-dione) (化合物37) 經由與實施例1所述類似的過程，使用1 一環丙基丁烧 -1，3-二酮（1-cyclopropy lbutane-1，3-dione )替代 5, 5- 二甲基己烷-2, 4-二酮，得到黃色固體的（幻 — ι —環丙基 _ -5-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基）-戊—4-烯-1，3-二酮（（K38g 7%) ： mp 74.5- 79〇C; LRMS m/z 260 (M+)； !H NMR (500 MHz, CDCh) 0.94 (2H, m, cycloCHa), 1.13 (2H, m, cycloCIh)，1·76 (1H，m，cycloCH)，3·92 (3H，s，OCH3)， 5.72 (1H, s, H-2), 5.98 (IH, brs, OH), 6.31 (1H, d, /= 15.8 Hz，H-4)，6·91 (1H，d, /= 7·8 Hz，H-5，）， 7·00 (1H，brs，H-2’），7.06 (1H，brd，/ = 7·8 Hz， H-6’ ），7· 49 (1H，d，/= 15· 8 Hz，H-5)，15· 4 (1H brs 〇H) ppm。HPLC分析指出98. 4%的純度。 實施例5 - 5-(4-氫氧基-3 -甲氧基苯基）-1 -（1-甲基環丙基）一戊 -4_烯-1，3_二酮 ((iT)-5-(4-Hydr〇xy~3-raethoxyphenyD~l-(l-niethylcy clopropy1)-pent-4-ene-l, 3-dione) (化合物38) 3002-8965-PF Ί9 200819122 經由與實施例1所述類似的過程，使用1 _ ( 1 一甲基環 丙 基 ） 丁 基 _1，3- 二 酮 (1-(1-methyleye 1 opropy1)butane-1, 3-dione )替代 5, 5 -二甲基己烧-2, 4-二酮，得到黃色結晶（ye 11〇w crystals )的5-(4-氫氧基-3-曱氧基苯基(卜甲 基環丙基）-戊-4-稀-1,3-二酮（3.12g，34%):mp 78- 80°C; LRMS m/z 274 (M+); NMR (500 MHz, CDCh) 0.78 (2H, m， cyclopropyl CH2), 1. 33 (2H, m, ⑩ cyclopropylCH2), 1.36 (3H, s, CHs), 3.93 (3H, s, OCHs), 5.71 (1H, s, H-2), 5.87 (1H5 brs, OH), 6.36 (1H, d, /= 15.8 Hz, H-4), 6.92 (1H, d, / = 8. 2 Hz, H-5,), 7.02 (1H, d, / = 1.8 Hz, R-29 )5 7.08 ( 1 H, dd, / = 8.2，1·8 Hz, H-6，），7·51 (1H，d，/= 15·8 Hz，H-5), 15·9 (1H，brs，OH) ppm; TLC Rf = 0.75 (乙酸乙酉旨-己 烷，1:1)。HPLC分析指出97.1%的純度。 •實施例6 (幻-1-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基）一6-曱基-辛-1 —烯-3, 5- 二酮 ((^)~l~(4-Hydroxy--3-methoxyphenyl)-6-methyl~oct-1-ene-3, 5-dione ) (化合物41 ) 經由與實施例1所述類似的過程，使用5-甲基庚烷 3002-8965-PF 80 200819122 -2, 4-二酮（5-methylheptane-2, 4 —dione)替代 5, 5-二甲 基己烧-2, 4-二酮，得到橘色油狀（orange oi 1 )的 (i〇-1-(4-氫氧基-3-曱氧基苯基）-6-甲基-辛-1-烯-3, 5-二酮（35 0 mg，1· 27 mmol，2% : 4 NMR (400 MHz，CDCh) 0.91 (3H, t, J= 7.2 Hz, CHa), 1.15 (3H, d, J= 7.2 Hz, CHs), 1.41-1.49 (1H, m, H-7) and 1.63-1.72 ( 1H, m，H-7)，2·29-2·38 (1H，m，H-6)，3·91 (3H，s，OCHs)， 5·62 (1H，s, H-4)，6·35 (1H，d，/= 15.6 Hz，H-2)， • 6· 90 (1H，d，/ = 8· 4 Hz, H-5，)，7. 00 (1H，d，/ = 2· 0
Hz，H-2，），7.07 (1H，dd，/= 8.4，2·0 Hz，H-6’）， 7.52 (1H, d, / = 15.6 Hz, H-l), 15. 64 (1H, s, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCh) 203. 9，178· 6，1 47· 8，1 46. 9, 1 39.9, 1 27.8, 1 22.7, 1 20.7, 1 14.9, 1 09.5, 99.4, 56.0, 45.6，27.2，17.2, 12· 0 ppm。 實施例7 (Θ) -1，5-二-（4 -鼠乳基-3 -甲氧基苯基）-戍-4 -稀-1，3 -二 (5-Bis-(4-hydroxy~3~methoxyphenyl)-pent-4-ene-1，3-dione) (化合物47) 經由與實施例1所述類似的過程，使用1-(4-氳氧基 -3-甲氧基苯基）-丁烷—1，3-二酮 3002-8965-PF 81 200819122 (1-（4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -butane-1，3-dione) 替代5, 5-二甲基己烷-2, 4-二酮，該1-(4-氫氧基-3-甲氧 基苯基）-丁烧-1，3-二酮係由4-氳氧基-3-甲氧基苯乙酮 (4-hydroxy-3-methoxyacetophenone )在氫化鈉存在下 與乙酸乙酯反應而製備，得到黃色針狀（y e 11 〇 w n e e d 1 e s ) 的-1, 5-二-（4-氫氧基-3-曱氧基苯基）-戊-4-烯-1，3-二酮（920 mg，39%) ： mp 1 70-1 72 °C; LRMS τζ?/ζ 342 (M + ); !H NMR ( 500 MHz, CDCh) 3. 95 (3H, s, OCHa), 3. 98 _ (3H，s，0CH3)，5· 85 (1H, brs, OH)，6· 04 (1H，brs，OH)， 6.26 (1H，s，H-2)，6·48 (1H, d，15·7 Hz，H-4)， 6.94 (1H，d，/= 7.2 Hz, H-5’，），6·97 (1H，d，/ = 8·3 Hz，H-5，)，7. 05 (1H，brs，H-2，，），7·12 (1H， brd，/= 8.3 Hz, H-6，’），7.51 (1H，brd，/= 7·2 Hz， H-6，），7_ 56 (1H，brs，H-2，），7·60 (1H，15·7 Hz， H-5)，16·2 (1H，brs，OH) ppm; TLC Ri = 0·5 (石夕膠， 二氯曱烷）；HPLC Rt 14 min，99. 6%的純度。 實施例8 (幻-5-(4-氫氧基-3-曱氧基苯基）-1-(4-碘笨基）-戊-4-烯-1，3-二酮 ((^)-5-(4-Hydroxy-3~methoxypheny1)-1-(4-iodophen yl)-pent-4-ene-1，3-dione) (化合物6 7 ) 3002-8965-PF 82 200819122 經由與實施例 基 ）- 丁 所述類似的過程，使用 烷 -1，3- 1-(4-職苯 二 酮 (l-(4-iodophenyl)-butane-l，3-di〇ne)#R5,5-:f 基己烧-2, 4-一酮，該1-(4-埃苯基）—丁烧—1，3一二酮係由 4-碘苯乙酮（4-iodoacetophenone)在氫化鈉存在下與乙 酸乙酯反應而製備，得到黃色固體的（幻―5-(4-氫氧基一3-甲氧基苯基）-1-(4-碘苯基）-戊-4-烯-1,3-二酮（（K40g， 0. 95 mmol, 31%) ： mp 1 39-141° C ； NMR (40 0 MHz; CDCls)
δ 3. 95 (3H5 s, OCHs), 5.87 (1H, s, OH), 6.27 (1H, s, H-2)，6.42 (1H，d，16.0 Hz，H-4)，6.87 (1H，d， 8·4 Hz，H-5’），6·99 (1H，s，H-2，)，7.06 (1H， d，/=8.4Hz，H-6’），7.54-7.60 (3H，m，H-5，H-3，，， H-5”），7.41-7.62 (2H, m，H-2”，H-6”），16·18 (1H， s, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz; CDCh) δ 1 87.5, 1 80.8, 148.1，146.9，140.9，138.0，135·5，128.9，127.6, 123.2，120.9，115.1，109.6，100.0，97_1，56.0 ppm。 實施例9 (A) - 6 -（4-氫氧基-3_甲氧基苯基）-1-苯基-己-5 -稀-2，4-二酮 ((^)- 6-(4-Hydroxy-3-methoxypheny1)-1-phenyl-hex-5-ene-2, 4- dione ) (化合物6 0 ) 3002-8965-PF 83 200819122 經由與實施例1所述類似的過程，使用丨-苯基戊烷 —2’ 4一 一酉同（1 一Phenyl pentane-2, 4-di one )替代 5, 5-二曱 基己烧-2, 4-二酮，得到棕褐色固體（tan s〇l id)的（幻-6-(4 -氫氧基-3-甲氧基苯基）—卜苯基—己-5 —烯-2, 4一二酮 (〇-15 g, 2%) ： mp 106°C; LRMS m/z 310 (M + ); !11 NMR ( 500 MHz, CDCla) 3. 42 (2H，s，ChPh)，3· 90 (3H， s, OCHa), 5.40 and 6.33 (1H, s, H-3), 5.73 and 5.80 (1H，2 x brs，OH)，6·29 (1H，d，/= 15·7 Hz，H-5)， _ 6.79 (m)，6.88 (1H，d，/= 8.1 Hz, H-5，），6·99 (1H， s，H-2’），7.03 (1H，brd，8·2 Hz，H-6, )，7·30 (2H，d，/= 7.7 Hz，H —3”，h-5”），7·42 — 7·54 (4H，m, phenylH，H-6)，16·50 (iH，brs，〇H) ppm; TLC Rf = 0.6 (乙酸乙酯-己烷，1:1)。NMR光譜非常的複雜，僅得到少 部分祝明。該化合物可能以二種烯醇與酮類形式的混合物 存在於溶液中。HPLC分析指出93.7%的純度。 實施例1 〇 U)-7, 7-二曱基-1-<4-氫氧基_3 一甲氧基苯基）_辛—i 一烯 - 3，5 -二酮 (T-Dimethyl-K(4_hydr〇xy_3_ffieth〇xyphenyl)_ oct-1-ene-3, 5-dione) (化合物35)
溶液 A ( Solut ion A ) 3002-8965-PF 84 200819122 將1· 69公克的ι〇·4毫莫耳（_〇1)丨，丨一羰基二咪唑 (1，卜Carbonyldiimidazole)，在氮氣環境下加入攪拌 的溶於50毫升乾四氫氟喃中的3, 3一二甲基丁酸 (3,3-diniethylbutyric acid)溶液（ι·32 ml，1〇·4 mmol )。攪拌持續18小時。 溶液 B ( Solution B)
將溶於20毫升乾四氫氟喃的！ —（4—氫氧基—3—甲氧基 笨基 ）— 丁 —1- 烯 -3- 酮 (卜（4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-but-l-ene-3-one ) 溶液（2· 0 g，1〇· 4 mmol )於超過ι· 5小時之期間，以一 滴滴之方式加入攪拌的LHMDS (20·8 ml，1 Μ溶於己烧 中）’伴以冰凍冷卻與氮氣環境下；該1一（4一氫氧基—3一甲 氧基苯基）-丁-1-烯—3-酮係由 Denniff，Ρ.、Macleod，I. 以及 Whiting，D· Α·之方法所製備（/· 82 -87 (1 9 7 9))。邊橘色懸浮液被允許緩慢加熱至室溫到隔夜。 在冷卻與氮氣環境下，溶液A隨後以超過30分鐘之 日寸間’一滴一滴加入溶液B中。在低溫下持續攪拌3小時， 接著允許該溶液緩慢加熱至室溫到隔夜。5〇毫升乙酸乙酯 與稀釋的鹽酸（50 ml, 2 M)被加入，且該混合物攪拌1〇 分鐘。分離的水層以2次各丨〇〇毫升的乙酸乙酯萃取，將 a併的有機卒取物乾燥（Na2S〇4(anh))，過滤，並於真空下 揮舍乾餘’以留下橘色油狀固體（orange oi ly sol id )。 利用1 · 4的乙酸乙酯：石油_ ( petr〇ieuin ether )經由 3002~8965~pp 85 200819122 管柱層析法純化，得到黃色固體的α)_7, 7_二曱基4-(4一 氫氧基-3-曱氧基苯基）-辛-1 —稀—3, 5-二酮（195 mg，0· 67 mmol, 6%) ： mp 130~132〇C; NMR (400 MHz; CDCla) δ 1· 03 (9H，s，C(CH3)3)，2. 22 (2H，s, t-BuCH2)，3· 93 (3H， s，0CH〇，5·57 (1H, s，H-4)，6.35 (1H，d，/= 15.8 Hz， H-2)，6·91 (1H，d，/ 二 8 Hz, H-6，），7·01 (1H，s, H-2’），7.04-7.10 (1H，in，H-6，），7·54 (1H，d，/ = 15. 8 Hz, H-l), 15. 83 (1H, s, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz; _ CDCls) δ 197.5, 179.6, 147.8, 146.8, 140.3, 1 27.8, 1 22.7, 1 21.1, 1 14.9, 1 09.5, 1 02.4, 56.1, 53.3, 31.1, 30.1 ppm o 實施例11 αν-1-環戊基-5-(4-氫氧基-3-曱氧基苯基）—戊-4-烯 _ 1，3 -二酉同 (— Cyclopentyl-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ⑩-pent-4 - ene-l，3-dione) (化合物40) 經由與實施例10所述類似的過程，使用環戊烷羧酸 (cyclopentanecarboxylic acid )替代 3,3-二甲基丁 酸，得到黃色油狀固體的OV-1-環戊基-5_(4-氫氧基-3-曱乳基本基）-戊-4-;fc^-l，3-二酉同（ 200 mg，0· 69 mmo 1， 7%) : 1 fiMR (400 MHz; CDC13) δ ι·54-1·93 (8H，m， 3002-8965-ΡΡ 86 200819122 cyclopentyl CH2), 2.78 (1H, quintet, / = 8. 4 Hz, cyclopentyl CH), 3. 92 (3H, s, OCHa), 5. 63 (1H, s, H-2), 6.33 (1H, d, / = 15.8 Hz, H-4), 6.87-6.92 ( 1H, m, H-5, ), 7.00 (1H, s, H-2, ), 7.07 (1H, d5 8.1 Hz, H-6, ), 7.50 (1H? d, J= 15.8 Hz, H-5), 15.51 (1H, s, OH) ppm; i3C 匪R (100 MHz; CDCls) δ 203·?，177.5, 147.7，146.9，139.6，127.9，122.6，120.6，114·9, 109.5，99.6，56.0，49.3，30.3，26.1 ppm 〇 實施例12 U)-5-(4-氳氧基-3-甲氧基苯基）-卜（l-曱基環己基）—戊 -4-烯-1，3-二酮 ((iT)-5-(4-Hydroxy-3-methoxypheny 1 )-1-(1 -methyl cy clohexy1)-pent-4-ene-1，3-dione ) (化合物42) 經由與實施例1 〇所述類似的過程，使用1 —曱基環己 火元魏酸（1-methylcyclohexanecarboxylic acid )替代 3，3-一曱基丁酸’侍到橘色油體（orange -coloured 011) 的-5 -（4-氫氧基-3-甲氧基苯基）一 1-(1-甲基環己基）一 戊-4-烯-1，3-二酮（17〇 mg，〇· 54 mmol，4%) : 4 匪R (40 0 MHz; CDCla) δ 1.14 (3Η, s5 CHa), 1.14-1.62 (10H, m, cyclohexyl CH2)，3·84 (3H，s，〇CH3)，5·81 (1H，s，H-2)， 6.45 (1H, d, /= 15.8 Hz, H-4), 6.99 (1H, d, /= 8.4 3002-8965-PF 87 200819122
Hz，H-5’），7· 07 - 7· 15 (2H，m，{j —2，，H-6，）7 53 (1H, d, /= 15.8 Hz, H-5), 15.73 (iH, s, OH) ppm; 13C 匪R (100 MHz; CDC13) δ 207·7， i77 〇 175 8 151 6 141.6，138.5，134.0，123.4，ΐ2ΐ·〇，1112，97·8，55·9,
Ppm 45·1, 43.7，35.5，26.0，23.0 實施例13
U)-l-(二苯基-4-基）-5-(4-氫氧基甲氧基苯基）一戊 -4-烯-1，3-二酮 (U)-卜（Bipheny卜4-yl)-5-(4〜hydr〇xy-3-meth〇xyphe ny 1 )~pent~4-ene~l, 3~dione) (化合物5 0 )
經由與實施例10所述類似的過程，使用4_二苯基魏 酸（4-biphenyl car boxy 1 ic acid)替代 3, 3-二甲基丁酸， 得到黃色粉狀固體（ye 1 low powdery sol id )的(二 苯基-4-基）-5-（4-氫氧基-3-曱氧基苯基）-戊-4-烯-1，3-二酮（0· 979 g, 17%) : LCMS 373 (ΜΓ); NMR (40 0 MHz, CDCls) 3· 97 (3H, s，0CH3)，5· 88 (1H，br s，H-2)， 6. 37 (1H, s, OH), 6. 54 (1H? d, /= 15. 6 Hz, H-5), 6. 9 6 (1H，d，/= 8·4 Hz，H-5’），7.08 (1H，d，/ 二 1.6 Hz， H-2，），7·15 (1H，dd，/= 8.0，1_ 6 Hz, H-6，），7.39 -7·50 (3H，m，2 x ArH，H-1)，7.64-7. 72 (5H，m，5 x ArH)，8·04 (2H，d，/= 8.4 Hz，2 x ArH) ppm; 13C NMR 3002-8965-PF 88 200819122 146· 78, 128·11， 1 20.99, (10 0 MHz, CDC13) 187.91, 180 37 147 82 145.11，140.33，1 39. 92, 134. 95； 128.91， 1 27.79，1 27.65，127.22，127.19，122.86， 114.82，1 09.52，97.24，55.92 卿。 實施例14 (二苯基-2-基）-5-(4-氫氧基-3—曱氧基苯基）一戊 -4-烯-1，3-二酮 • ( ^)-1^BiPhenyl-2-yl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphe nyl)-pent-4-ene-l，3-(li〇ne) (化合物51 ) 經由與實施例1 〇所述類似的過程，使用2_二苯基羧 酸（2-biphenyl carboxy lic acid)替代 3, 3-二曱基丁酸， 得到黃色泡床狀固體（yellow f〇amy s〇lid)的（幻一卜（二 苯基_2-基）-5-（4-氫氧基一3-曱氧基苯基）一戊—4-烯—1，3-® ( 348 mg, 6%) ： NMR (400 MHz, CDCh) 3. 92 (3H, s, OCHa), 5. 50 (1H, s, H-2),*5.90 (1H, brs, OH), 6.14 (1H, d, J= 16.0 Hz, H-4), 6.91 (1H, d, /= 8.0 Hz, H-5’ ），6. 96 (1H，d，/ = 2· 0 Hz，H —2， ），7· 03 (1H， dd，/ 二 8·0，2·0 Hz，H-6，)，7·36-7·48 (8H，m，7 x ArH, H-5), 7.53 (1H, td, /=8.0, 2.0 Hz, ArH), 7.73 (1H, brd, /= 8. 0 Hz, ArH) ppm; i3C NMR (100 MHz, CDCls) 1 93.54，177.84，147.66，146.69，140.74，1 39.89, 3002-8965-PF 89 200819122 1 37.56， 1 30.67， 1 29.07， 1 28. 77, 1 28.36， 1 27. 60, 1 27.49，1 27.39，1 22. 62, 1 20. 53, H4. 73, 109.48, 1 02. 5 5，55. 90 ppm。 實施例15 氟苯基）-5-(4-氫氧基甲氧基苯基戊一4 — 烯-1，3-二酮 ((幻-卜（4-FlU〇r〇Phenyl)-5〜（4〜hydr〇xy —3_meth〇xyph _ eny1)-pent-4-ene-l,3-dione) (化合物5 2 ) 經由與實施例10所述類似的過程，使用4_氟安息香 酸（4-f luorobenzoic acid)替代 3, 3-二曱基丁酸，得到 黃色粉末固體（yellow powdery solid)的（幻-1-(4-氣 苯基）-5-(4 -氫氧基-3-曱氧基苯基）—戊—4-烯—1，3-二酮 (3. 16 g，47%) ··沱丽R (400 MHz，CDC13) 3· 95 (3H， 鲁 s, OCHs), 5.95 (1H, brs, H~2 or phenol OH), 6.27 (1H, s，OH)，6·50 (1H，d，/= 16.0 Hz, H-4)，6·95 (1H，d， /= 8.0 Hz, ArH), 7.05 (1H, d, /-2.0 Hz, ArH), 7. 12-7· 17 (4H，m，4 x ArH)，7· 63 (1H，d，/ = 16· 0 Hz， H-5)，7· 94 - 7. 99 (2H，m，2 x ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCh) 55· 90，96. 86，109· 53，114· 83，115· 59, 115.81，1 20.64，1 27.56，1 29.62，129.71，132.58, 140. 42, 146. 78, 147. 86, 1 64. 0 9， 166.61， 179· 87, 3002-8965-PF 90 200819122 1 87· 59 ppm 〇 實施例1 6 甲基4-[U)-1，3-二氧-5-(4-氫氧基—3-甲氧基苯基）戊 -4-稀基]苯甲酸酯 (Methyl 4-[3-dioxo-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pen t-4- eny1]benzoate ) # (化合物57 ) 經由與實施例1 0所述類似的過程，使用單甲基對苯 一甲酸酉旨（fflonomethyl terephthalate)替代 3，3-二甲其 丁酸，得到黃色固體的甲基4-[(幻-U —二氧—5-(4—氫氧 基-3-甲氧基苯基）戊-4-浠基]苯甲酸酯（〇·22 g，3%): mp 187-189°C; LRMS m/z 354 (M+) ； NMR ( 500 MHz, CDCh) 3·96 (6H，s，2 x OCHs)，5·89 (1H，brs，OH)，6·35 _ (1H，s，H-2)，6.53 (1H，d，/= 15.8 Hz，H-4)，6·95 (1H，cW 二 8·2 Hz，H-5’），7·07 (1H，brs，H-2，）， 7.14 (1H，brd，/= 8.2 Hz，H-6，），7·67 (1H，d，/ = 15· 8 Hz，H-5)，7· 99 (1H，d，/ 二 8· 1 Hz，H-2”，H-6”）， 8·13 (1H, d，/= 8·1 Hz, H-3”，H-5”），16.20 (1H， brs，OH) ppm; TLC 二 0·5 (乙酸乙酯-己烷，1:1)。 實施例17 3002-8965-PF 91 200819122 (万)-5-（4-氫氧基-3-甲氧基苯基）-1-(並苯-2-基）-戊-4-細-1，3 _二闕 ((^)-5-(4-Hydroxy-3-methoxypheny1)-1 -(naphtha 1en e-2-y1)-pent-4-ene-l, 3-dione) (化合物58) 經由與實施例10所述類似的過程，使用2-萘甲酸 (2-naphthoic acid)替代3,3-二甲基丁酸，得到黃色粉 _ 末狀固體的（i〇-5-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基）-1-（並苯 -2-基戊-4-烯-1，3-二酮（2.77 g，46%) : 4 NMR (400 MHz, CDC1 3) 3· 97 (3H，s， OCHa), 5. 90 (1H, br s， OH), 6. 49 (1H, s，H-2)，6· 57 (1H， d，J : =16.0 Hz，H-4)， 6. 96 (1H, d，/ = 8 • 4 Hz，H-5, )，7. 09 (1H，i d， / = 2. 0 Hz, H-2, ),7.16 (1H，dd， J = 8.0， 2· 0 Hz, H-6，), 7. 54 -7. 62 (2H, m, 2 x ArH), 7. 67 (1H， d, / = 16. 0 Hz, H-5) ，7· 88 - 7· 93 (2H，m， 2 x ArH), .1. 97 (1H，d, / -8, 0 Hz, ArH)，8. 00 (1H， dd， / = 8. 0，2· 0 Hz, ArH), 8. 51 (1H， brs，ArH), ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCls) 188. 22， 180· 39， 147. 83, 146. 78, 140· 38, 1 35. 28, 133. 51， 132. 69， 129· 37, 128· 41， 128· 10, 127· 75, 127· 68， 126· 72， 123. 36, 122· 90， 121·02, 114. 82, 1 0 9.49, 97.55, 55.93 ppm ° 實施例18 3002-8965-PF 92 200819122 U)-5-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基）— ；! —（並苯—卜基）—戊一4一 稀-1，3-二 _ ((i〇-5-(4-Hydroxy-3iethoxyphenyl)-l-(naphthalen e-1 -yl)-perit-4-ene-l，3-dione) (化合物5 9 )
經由與實施例10所述類似的過程，使用卜萘甲酸 U-naphthoic acid)替代3, 3-二甲基丁酸，得到黃色泡 沫狀固體（yellow foamy solid)的— 氮氧基—3 一 甲氧基苯基）-1-(並苯-1-基）-戊-4〜烯—；[，3 —二酮（l 21 g， 20%) : 4 匪R (400 MHz, CDCls) 3.96 (3H? s, ), 5.88 (1Η, brs, OH)， 6·19 (1Η, s, H-2)， β 5〇 ( 1 η d j 一 15·6 Hz，H-4)，6·95 (1H，d，/= 8·4 Hz，H-5，），7 〇8 (1H，d，/ = 1. 6 Hz，H-2), 7. 15 (1H，dd，/ = 8 0 16 Hz，H-6’），7·51-7·62 (3H，m，3 x ΑγΗ)，7·67 (1H d /= 15. 6 Hz, H-5), 7. 80 (1H, dd, / =： 7. 〇? l. 〇 Hz, ArH), 7.91 (1H，d，/= 8·0 Hz，ArH)，？·98 (1H，d，u
Hz, ArH), 8.55 (1H, d, /= 8.4 Hz, ArH), 16 11 (1H brs, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCh) 1 93 36 179.19， 147.85，146.78，140.43，1 35.74，133 83 131.70，130.10，128.47, 1 27.63，1 27.25，126.94, 1 26.35， 1 25.69，124.74，122.91，1 20.60， 114.82 1 09. 48，102· 01, 55· 94 ppm。 3002-8965-PF 93 200819122 實施例1 9 (^0-5-(4 -氫氧基-3-甲氧基苯基）-1 -广甲苯基-戊-4 -稀 -1，3 -二酉同 (d) —5 —（4一Hydroxy — 3—methoxyphenyl) — 1 一一tolyl— pen t-4-ene-l，3-dione) (化合物65) 經由與實施例10所述類似的過程，使用i?-甲苯酸 _ ( toluic acid)替代3, 3-二曱基丁酸，得到黃色固體 的（幻-5 -（4 -氫氧基-3-甲氧基苯基）-1 --甲苯基-戊-4 -烯-1,3-二酮（2.1 g，13%) : LRMS U/z) 311 (ΜΓ); NMR (300 MHz, CDCh) 2. 40 (3H, s, ArCHs), 3. 92 (3H, s, OCHs), 6. 29 (1H, s, H-2), 6. 49 (1H, d, / - 15. 6 Hz, H-4)，6. 92 (1H，d, /= 8.7 Hz，H-5，），7.03 (1H，d， 1·8 Hz，H-2，)，7.10 (1H，dd，/ 二 8.1，1.8 Hz， H-6’），7.25 (2H，d，7·8 Hz, ArH)，7·60 (1H，d， * /= 15.3Hz, H-5), 7.84 (2H, d, /= 8.1 Hz, ArH), 16.32 (1H, s5 OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCh) 21.62, 55.90, 97.01，109.47，114.79，121.09，122.76，127.30 (2 X CH), 127.70, 129.32 (2 x CH), 133.57, 139.97, 143.21，146.76，147.72，179.81，188.62 ppm。 實施例20 - 5-（4 -氫氧基-3-甲氧基苯基）-1 -（4-曱氧基苯基）一戊 3002-8965-PF 94 200819122 -4-烯-1，3-二酮 ((幻-5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl) —卜（4 — meth〇xyp heny1)-pent-4-ene~l,3~di〇ne) (化合物66) 經由與實施例1 0所述類似的過程，使用曱氧基安
息香酸（4-methoxybenzoic acid)替代 3, 3-二甲基 丁酸， 得到黃色固體的（幻-5-(4-氫氧基-3-曱氧基苯基）-1-(4-_ 甲氧基苯基）-戊-4-烯-1，3-二酮（1· 22 g，7%): LRMS 327 (MH+); NMR (300 MHz, CDCls) 3· 87 (3H， s， OCHs)，3·93 (3H，s，0CH3)，5.92 (1H，brs，OH)，6.25 (1H，s，H-2)，6. 47 (1H，d，/= 15. 9 Hz，H-4)，6. 93-6· 94 (3H，m，ArH)，7·04 (1H, d，/= 1·8 Hz，H-2，），7.11 (1H, dd, / = 8.1, 1.5 Hz, 11-6' ), 7.58 (1H, d, / = 15. 6 Hz, H-5), 7. 92 (2H, d, /-9 Hz, ArH), 16. 32 (1H, s, OH), ppm o 實施例21 ("iV-5-(4-氫氧基-3-曱氧基苯基）-2-甲基-1-苯基-戊-4-稀-1, 3 -二酮 (rD-5 -(4-Hydroxy-3-methoxypheny 1)-2-methyl-Ι- ph enyl-pent-4-ene-l,3-dione) (化合物43) 3002-8965-PP 95 200819122 化合物68 (l.o g，3·38 _〇1)在氮氣下被加入溶於 25笔升THF的攪拌的氫化鈉懸浮液（81 mg，135呢μ% 3· 38 mmol )。該混合物於室溫下被攪拌π分鐘，隨後加 入一曱石夕基氣（0.43 ml，367 mg，3·38 mm〇i)，且該反 應被加熱至5 5 ° C，持續1小時。該混合物被冷卻至2 5。。， 之後加入碳酸鉀（ 505 mg, 3·66 mmol)，並攪拌該反應 45分鐘。在冰浴上冷卻至〇<>c後，溶於3毫升無水 之埃化甲烧溶液（0.31 ml，4· 64 mmol)被添加，且該反 鲁應物被循環加’ 5小時。50毫升的水被加入冷卻的混合 物接者疋5 0宅升的一氣甲烧。有機層被分離，以鹽酸 (50 ml，2 M)與水潤洗，並乾燥（MgS〇4(anh))。過濾並 在真空中移除溶劑，得到1公克的棕色膠狀物 (tan-coloured gum)。這個物質在矽膠經由柱狀層析法 以二氯甲烧純化’得到淺掠色膠狀（1 ight tan-coloured gum)的αν-5-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基）-2-曱基-1-苯基 ⑩—戊—4-烯-1，3-二酮（575 mg，55%): !Η NMR (500 MHz，CDC13) 1· 55 (3Η，d，/= 7· 0 Hz, C-CHs)，3· 91 (3Η，s，〇CH3)， 4·69 (1H，q，h 7·0 Hz，H-2)，5.98 (1H，s，OH)，6.68 (1H，（W= 15.8 Hz，H-4)，6.90 (1H，d，/= 8.2 Hz， H-5’），7.00 (1H，d，ι·8 Hz，H-2，），7.07 (1H， dd, /=8.2, 1.8 Hz，H-6，），7· 46 (2H，t，/ : 7· 6 Hz，H-3”，H-5”），7· 53 (1H，t，/ = 8· 2 Hz，H-4，，）， 7.60 (1H，d，/= 15·8 Hz，H-5)，8.00 (1H，brd，/ = 7. 3 Hz, H-2 ，H-6 ’ ）ppm; TLC Rf = 〇· 35 (二氯 3002-8965-PF 96 200819122 甲烧）。HPLC分析指出95. 8%的純度。 實施例22 (幻-1-(4-氫氧基-3—曱氧基苯基）一4, 6,6一三甲基_庚-卜 烯- 3，5 -二酉同 ((方）-1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-4, 6, 6-trimeth yl-hept-l-ene-3，5-dione) (化合物36) 經由與實施例21所述類似的過程，但從化合物34開 始，並使用叔丁醇鉀（potassium t〜bu1：〇xide)作為鹼基， 得到透明油狀（clear oil)的（i>1-(4—氫氧基_3 一曱氧 基苯基）-4, 6, 6-三曱基-庚-卜烯-3, 5—二酮（〇· 441g， 18乂）· LRMS U/z) 291 (MH)+; j NMR (300 MHz, CDCh) Ul (9H，s，C(CH3)3)，1·38 (3H，d，6·9 Hz， # H-4)，3· 94 (3H, s，0CH3)，4· 27 (1H，q, 6· 9 Hz，H一4)， 5·93(1Η，s，0H)，6·73(1Η，d，/=15 6Hz，H—6)，β·91 (^，d，/=8·4Ηζ，H一5， ），7·〇4 (1H，d， /=21Hz， H-2’ )， 7·12 (1H， dd， 8·!， Hz， H_6， )， 7·58 (1H，d，，=15· 9 Hz，h-7) ppm。 實施例2 3 5-(4-氯氧基-3_甲氧基苯基）— 2〜曱基一甲苯基-戊一4_ 烯-1，3 -二酉同 3002-8965-pp 97 200819122 (5-(4-Hydroxy-3-methoxypheny1)-2~methy1-1-p-toly 1-pent-4-ene-1，3-dione) (化合物4 6 ) 經由與實施例21所述類似的過程，但從化合物65開 始’並使用叔丁醇鉀作為驗基，得到黃色油狀（y e Π 〇 w 〇 i 1 ) 的5-（4-氫氧基-3-曱氧基苯基）-2-甲基-l-p-曱苯基-戊 -4-烯-1，3-二酮（0· 88 g，47%):沱丽R (30 0 MHz，CDC13) 馨 δ 1· 53 (3H，d，/= 6· 9 Hz，CCH3)，2· 38 (3H，s，Ar-CH3)， 3·90，（3H，s，OCHs)，4.65 (1H，q，/= 6·9 Hz，Η-2)， 6. 00 (1H，s，0H)，6. 66 (1H，d，15· 9 Hz，H-4)，6. 88 (1H，d，/= 8·1 Hz，H-5’），6·99 (1H，d，/= 1_8 Hz， H-2’），7· 06 (1H，d(W 二 8. 1，2. 1 Hz，ArH)，7· 25 (2H， d，/ 二 6·9 Hz，H-3”，H-5”），7·58 (1H，d，/= 15·6 Hz，H-5)，7· 90 (2H，cW 二 8· 1 Hz，H-2”，H-6”）ppm。 ®實施例24 5-(4-氫氧基-3-曱氧基苯基）-1 -（4—曱氧基苯基）_ 2一曱基 -戊-4-烯-1，3-二酮 (5-(4-Hydroxy 3 methoxyphenyl)-1-(4*~nie"thoxypheny l)-2-methyl-pent-4~ene-l,3~dione) (化合物4 9 ) 經由與實施例21所述類似的過程，但從化合物6 6開 3002-8965-PF 98 200819122 % 始，並使用叔丁醇鉀作為驗基’得到黃色油狀的5 - (4 -氫 氧基-3-甲氧基苯基）-1 -（4-甲氧基苯基）-2-甲基-戊-4-烯-1，3-二酮（（K298g，23%) :LRMS (游/>) 341 (MH + ); NMR (300 MHz, CDCls) δ 1· 52 (3H，d，/ 二 6· 6 Hz，C(CH3)3)， 3. 84 (3H，s，OCHs)，3.90 (3H，s，〇CH3)，4·60 (1H，q, /= 6.9 Hz，CHCHs)，5·91 (1H，s, 〇H)，6·65 (1H，d，， =15·9 Hz，H-4)，6·87-6·94 (3H，m，ArH)，6·98 (1H， d, /=1.8 Hz, H-2, ), 7.05 (1H, dd, /= 8.1, 2.1 Hz, • H-6’），7· 57 (1H，d，/= 15· 9 Hz，H-5)，7. 99 (2H, d, / = 9.0 Hz，H-2”，H-6”）ppm 〇 實施例25 5-（4 -氫氧基-3 -曱氧基苯基）-2, 2-二曱基-1-苯基-戊-4-烯-1，3-二酮_ (5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2, 2-dimethyl-1-pheny卜pent-4- ene-1，3-dione) ® (化合物64)
經由與實施例21所述類似的過程，從化合物43開 始，得到黃色油狀的5-(4-氫氧基—3-曱氧基苯基）_ 2, 2-二曱基-1-苯基-戊-4-烯 ~1，3~ 二酮（〇.193g，35%) :LRMS (m/z) 325 (MH+), 347 (M+Na) + )； !h NMR (300 MHz, CDCh) 1.54 (6H, s, CH3), 3.95 (3H, s, OCHs), 5.87 (1H, s，OH)，6·53 (1H，d，/= 15 6 Hz，H—4)，6·86 (1H，d， 3002-8965-PF 99 200819122 /= 8·4 Ηζ，Η-5’），6·91 (1H，d，1·8 Hz，H-2’）， 7.03 (1H, dd, 8.1, 1.8 Hz, H-6, ), 7.37 (2H, t, /= 7.5 Hz，H-3，，，H-5”），7·48-7·50 (1H，m，H-4”）， 7.69 (1H，d, /= 15.6 Hz，H-5)，7.82 (2H，d，/: 7·5
Hz， H-2” ， H-6” ） ppm 。 實施例26 U)-2-乙基-5-（4-氫氧基-3-曱氧基苯基）-1-苯基-戊-4-鲁烯-1,3 -二酮 ((^)-2-Ethy1-5-(4-hydroxy~3-methoxypheny1)-1-phe nyl-pent-4^ene-l,3-dione) (化合物44 ) 於氮氣下’將化合物68 ( 400 mg, 1 · 36 mmol )加入 溶於12毫升之無水THF的氫化鈉（54 mg，1.36 mmol)。 於室溫下攪拌該混合物，至產生透明紅色溶液（約4 0分 馨鐘）。加入二甲秒基鼠（0.16 ml，1.36 mmol)，並將該 混合物於55。C加熱1小時。將反應冷卻至室溫，加入石户 酸鉀（20 0 mg，1· 44 mmol )，將反應再多攪拌45分鐘 在冷卻至0 C後’加入碘化乙烷（i〇(joethane )的溶液（〇工6 m 1，1 · 84 ffliiiο 1 ) ，#亥混合物以循環加熱18小時。2 〇古 的水加入至冷卻的混合物中，接著是2〇毫升的二氯甲俨 有機層被分離，以20毫升2M的鹽酸與20毫升的水、、門兀 並經由MgS(h 乾燥。在真空下移除溶劑得到黃色、、由狀 3002-8965-PF 100 200819122 V. . 物。1H NMR指出15至20%轉換為產物。利用二氯曱烧為洗 提物’經由快速柱狀層析法（flash column chromatography)得到起始物68為主要產物，加上黃色 油狀的-2 -乙基-5-(4 -氳氧基-3-甲氧基苯基）—卜苯基 -戊-4-烯-1，3-二酮（40mg，9%) :1!! NMR (40 0 MHz，CDCls) 0.93 (3H, t, CH3), 2.01-2.20 (2H, m, CH2), 3.85 (3H5 s? 0CH3)5 4,47 ( 1 H? t5 H-2)5 5e 89 (1H5 s5 OH), 6·67 (1H, d，H-4)，6·85 (1H, d，H-5’），6·94 (1H，s， _ H —2’），7.05 (1H，d，H-6’），7.41 (2H，t，H-3”， H-5”），7.45-7.65 (2H，m，H-4’，H-5)，7.97(2H，d， H-2” ， H-6” ） ppm 。 實施例27 5-(4-氫氧基-3-曱氧基苯基）-2-曱基-1-(1-甲基環丙基） 戊-4-烯-1，3-二酮 ⑩ （5 (4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-methyl-l-(1-met hy 1 cyclopropyl)pent-4-ene-l，3-dione ) (化合物39) 經由與實施例21所述類似的過程，但從化合物38開 始’並使用氫化鈉（NaH)替代碳酸鉀，得到黃色油狀的 5-（4-氫氧基—3-曱氧基苯基）一2-曱基_ι 一（1-曱基環丙基） 戊-4-烯-1，3-二酮（48 mg，46%) : NMR (40 0 MHz，CDCls) 〇·73-0·81 (2H， m， cyclopropyl CH2)， 1· 26-1·30 (1H， 3002-8965-PP 101 200819122 m, cyclopropyl CH2)5 1. 37-1. 41 (7H, m, 1 x cyclopropyl CH2, 2 x CHa), 3.95 (3H, s, OCHa), 4.06 (1H, q, / - 6. 8 Hz, H-2), 6.69 (1H, d, / - 16.0 Hz, H-4), 6.94 (1H? d9 /= 8.0 Hz, H-5, ), 7.05 (1H, d, /-2.0 Hz, H-2, ), 7.13 (1H, dd, /-8.0, 2.0 Hz, H-6, ), 7.60 (1H，d，16.0 Hz，H-5) ppm。 實施例28 _ aVl，5-二（4-ieri-丁基二曱矽基氧基-3-甲氧基苯 基）-2 -甲基戊-4-烯~1，3-二嗣 (650-1，5-Bis(4 - ieri-butyldimethylsilyloxy-3-meth oxyphenyl )-2-methylpent-4-ene-l, 3-dione) (化合物48) 溶於6毫升無水DMF的化合物47溶液（300 mg，0. 88 mmol)被加入咪唑（239 mg, 3·51 mm〇l)以及 卜丁二 甲基矽基氯（ieri-butyldimethylsilyl chloride，291 mg， 1 · 93 mmol )。在氮氣下，混合物於室溫攪拌i 8小時。該 溶劑殘餘物以30毫升的二氯甲烷去除，以3〇毫升飽和的 NLCl溶液潤洗，經由如训4“…乾燥，過濾，並在真空中 濃縮’以得到殘餘物。使用二氯甲烷為洗提物，在矽膠管 柱上純化，得到黃色油狀的卜丁基二甲 石夕基氧基3-曱氧基苯基）_戊_4~烯_13_二酮（459呢， 92%) ： Ή NMR (400 MHz, CDCh) n iq rRH c 0 3002-8965-PF 102 200819122 CH3)，0. 20 (6H，s，2 X CH3)，h 02 (18H，brs, 2 X (CH3)3)， 3.87 (3H，s，GCH3)，3.9G (3H，s，qCH3)，6·29 (ih，brs， CH)’ 6·52 (1H，d，/: 15·6 Hz，H—4)，6.89 (2H，m，2 x ArH)’ 7· 07 (2H，brs，2 x ArH)，7. 47 (1H，d，/ = 7· 2 HZ，ArH)，7.55 (1H，s，ArH)，7.61 (1H，d，/: 15·6 Hz, H-5) ppm 〇 在8毫升無水二乙醚ether)之^^) —15一 一（4-化厂卜丁基二曱矽基氧基-3-甲氧基苯基）-戊-4-烯 -1，3-二酮溶液（459呢，〇8〇顏〇1)加入鈉（2〇呢，〇88 _〇1)。混合物授拌18小時，當全部的納充滿、形成黃 色固體。在真空下銘哈-r尤 卜移除一乙醚，將該黃色油狀固體溶解於 8毫升丙酮之中。誠务田、p 、 ，、化甲燒（45 //1，0·72 mmol )被加入 該混合物中，並於宮、、w π地η _ I %至瓶下攪拌至隔夜。於真空下除去丙 嗣:該殘餘物以乙酸乙酿處理，以水潤洗，以MgS〇4 (anh) 乾:^並於真王下過濾與濃縮。殘餘物使用二氯曱烧石油 醚（1:1至1:0)在矽膠管柱純化，得到黃色油狀的00-1，5- 一-丁基二曱矽基氧基一3_甲氧基苯基）_2一甲基戊 -4-烯-1，3-一酮（281 mg，6〇%) ·· lH NMR (4〇〇 MHz，CDCh) 〇· 16 (6H’ S’ 2 x d)，0· 18 (6H，s，2 x CIL·)，0· 99 (18H, brs，2x(CH3)3))，154(3H, d，/=7.〇Hz，CH3)， 3.83 (3H，s，〇CH3)，3·85 (3H，s，〇CH3)，4·66 (1H，q， /- 7.0 Hz，H-2)，6·69 (1H，d，/= 16 Hz，H-4)，6.83 (1H，d’ / — 8.4 Hz, H〜5，），6.87 (1H, d，/= 8·4 Hz，
H — 5 )，7·00 (1H，d，2.0 Hz, H-2，），7.03 (1H， 3002-8965-PF 103 200819122 % dd，8·4，2·0 Ηζ，Η—6’ ），7·53-7·58 (2H，m，ArH)， 7·60 (1Η，d, / 二 16·0 Ηζ，Η-5) ppm。 實施例29 (万）-2 -本甲基-5-（4-氫氧基-3-甲氧基苯基）-1 -苯基戊 -4-稀-1，3_二酮 ((i〇-2-Benzy1-5-(4-hydroxy-3-methoxypheny1)-1 -ph enylpent-4-ene-l，3-dione) 馨（化合物4 5 ) 經由與實施例28所述類似的過程保護石碳酸 (phenol ic group)，但從化合物68開始，得到黃色油 狀的 〇0-5-（4 - ier卜丁基二甲矽基氧基-3-甲氧基苯 基 ）-3- 苯基戊 -4_ 稀 -1，3- 二 酸| ((^)-5-(4-ieri-butyIdimethyl silyloxy-3~methoxyph enyl)-l-phenylpent-4-ene-l，3-dione)(199mg，72%): 籲 ^ NMR (400 MHz, CDCh) 〇. 19 (6H, s? 2 x CH3), 1.01 (9H, s, 3 x CHa), 3.87 (3H, s, OCHa), 6.34 (1H, brs，0H)，6.53 (1H，d，/= 15.6 Hz，H-4)，6.87 (1H， d，，8·0 Hz，H-5，），7·07-7·10 (2H，m，2 x ArH)， 7. 47 —7· 56 (3H，m，3 x ArH)，7· 65 (1H，d，/ = 15· 6 Hz， H-5)，7.94-7.97 (2H，m，H-2”，H-6”）ppm。 經由與實施例28所述類似的過程進行烷基化，但使 用溴甲笨（benzyl bromide )以及填化鉀（p〇tassium 3002-8965-Pf 104 200819122 iodide )作為烷化劑，得到黃色油狀的（幻―2—苯甲基 -5-(4-kri-丁基二甲矽基氧基—3-甲氧基苯基）-卜苯基 戍 4- 細 -1,3- 二 酉同 ((i〇-2-benzy1-5-(4-ieri-butyldimethylsilyloxy-3-methoxyphenyl)-l-phenylpent-4-ene-l, 3-dione) ( 204 mg, 84%) ： ]H NMR (400 MHz, CDCh) 0.19 (6H，s，
2 x CHs)，1. 02 (9H，s，3 x CHs)，3· 36 (1H，dd，/= 14· 〇, 7. 0 Hz，CH2Ar)，3· 53 (1H, dd，/= 14· 0，7· 0 Hz，CHAr)， 3. 85 (3H, s, OCHa), 4. 98 (1H, t, /= 7. 0 Hz, H-2), 6. 71 (1H，cW= 16·0 Hz，H-4)，6·85 (1H，d，/= 8.0 Hz， H-5’），6·97 (1H, d，/= 2.0 Hz，H-2，），7·〇2 (1H， dd，/ = 8.0，2·0 Hz，H-6, )，7·20 —7·29 (5H，m，5 x
AtH), 7.46 (2H, brt, / = 8. 0 Hz, 2 x ArH), 7.56 (1H, d, /= 16.0 Hz, H-5), 7.55-7.59 ( 1H, m, ArH), 7.98-8.01 (2H，m，2 x ArH) ppm。 (i〇-2-苯曱基-5-(4-ied-丁基二曱矽基氧基_3_甲 氧基苯基）-；!-苯基戊-4-烯-1，3-二酮（2〇4mg，〇41 被溶解於無水的THF(5inl)，並在氮氣下於室溫授拌。 TBAF (0.14 ml，0.49龍〇1)被加入（由黃/綠色溶液變 為深紅色），且該混合物於室溫下攪拌至隔夜。在這之後， 溶劑在真空中被移除以留下殘餘物，該殘餘物使在石夕膠管 柱用二氯甲院/二乙驗（1:〇至1(M)純化，以得到淺綠 色泡沫Uight green f_)的⑺_2_苯甲基|(4_氯氧 基—甲氧基苯基）+苯基戊 3002-8965-pp 105 200819122 MHz, CDCh) 3. 34 (1H, dd, /=14. 0, 7. 2 Hz, CH2), 3. 50 (1H, dd, /- 14. 0, 7. 2 Hz, CH2), 3. 92 (3H, s? OCHs), 4.95 (1H, t, /= 7.2 Hz, H-2), 5.96 (1H, brs? OH), 6. 68 (1H, d, / =16. 0 Hz, H-4), 6. 90 (1H, d, / - 8. 0 Hz, H-5，），6·95 (1H，d，/ 二 2·0 Hz, H-2，），7·04 (1H， d d，/ 二 8 · 0，2 · 0 Η z，H - 6 ’），7 · 1 6 - 7 · 2 8 ( 5 H，m，5 x ArH)，7·44 (2H，brt，/ r 8.0 Hz，2 x H-5”，H-3”， H-6), 7. 53 (1H, d, / - 16. 0 Hz, H-5), 7. 52-7. 57 ( 1H, • m，H-4”），7· 96-7· 98 (2H，m，H-2”，H-6”）ppm。 實施例3 0 6，6-二甲基-1 -（4 -氫氧基_3_曱氧基苯基）-庚烧-3，5 -二 酉同 (6, 6-Dimethy 1-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl )-hept ane-3,5-di one ) (化合物2 ) 方法1 將拉尼鎳（10毫升的50%漿體（slurry)溶於水中）加 入化合物34 (0· 92 g, 3. 3 mmol )之1 00毫升丙酮溶液。 該混合物於2大氣壓的氫氣下攪拌3小時，於每1小時的 間隔再以氫氣灌滿反應槽至2大氣壓。反應混合物通過賽 力特（Ce 1 i t e )過濾、以移除催化劑，並以丙酮潤洗賽力特 墊。合併的濾出液（filtrate)與洗液（washings)在真 3002-8965-PP 106 200819122 空下濃縮。殘餘物被溶解於25毫升的水中，並用25毫升 的二氯甲烧萃取2次，共50毫升。萃取物被合併，乾燥 (MgS〇4 (_〉），過濾以及在真空下揮發，以留下橘色油狀 物（orange oil)。極端不純部分（p〇lar impurities) 使用石夕膠經由管柱層析法移除’以二氣曱烷洗提以產生黃 色膠狀（yellow gum)的6,6-二甲基—卜（4—氫氧基_3_甲 氧基苯基）-庚烧-3,5-二酮（0.38 g，41%)，其不能被結 晶化：4 NMR (500 MHz， CDCI3) 1 17 (9H s ⑩ C (C Η 3) 3)，2 · 6 2 (2 Η，t，/ = 1 · 4 Η z，Η -1)，2 · 8 8 (2 H 1： /=1·4Ηζ，Η-2)，3.88(3Η，s，0CH3)，5·57(2Η，s，Η-4)， 6.70 - 6.85 (3Η, multiplet, aromatics), 15.83 (1H, brs， OH) ppm o 方法2 經由與實施例31所述類似的過程，但由化合物34開 始，以得到淺棕色油狀（light tan oil)的6,6-二甲基 -1 -（4-氫氧基-3-曱氧基苯基）-庚烷—3,5-二酮。 實施例31 卜U-氫氧基-3-甲氧基苯基）-6 -甲基-庚烷-3, 5-二酮 (l-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-6-methy1-heptane-3, 5-dione ) (化合物1 ) 3002-8965-PF 107 200819122 將75毫克5%碳上鈀加入具有〇· 4公克础〇定 (pyridine)之化合物 33 (〇· 75 g，2. 86 mmol )在甲苯 的溶液（30毫升）。該混合物於1大氣壓的氫氣下授掉至 隔夜。反應混合物被通過短砍膠墊（short silica pad) 過濾，以移除該催化劑。催化劑以甲苯清洗，而合併的淚 出液與洗液則在真空下揮發。將殘餘物移至高真空中 (high vacuum)，以移除剩餘溶劑，產生淺棕色油狀（} ight tan-coloured oil)的 1-（4-氫氧基-3-甲氧基苯基）一6一 甲基-庚烷 _3, 5-二酮（0. 73 g，97%):NMR (30 0 MHz, CDC13) 1.10 (6H, s, C(CHs)2), 2.42 (1H, ra, H-6), 2· 55 (2H，t，/ 二 7· 0 Hz, H-2)，2· 83 (2H, m, H-1)，3· 83 (3H，s，0CH3)，5.44 (1H，s，h-4)，5.59 (1H，brs，〇H)， 6· 66 (2H，m，aromatic H)，6· 81 (1H，cW = 7· 2 Hz， aromatic H)，15.5 (1H，brs，〇H) ppmQHPL(;分析指出 95. 2%的純度。 實施例32 酉同 5-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基）—卜苯基一戊烷一 ^3一 ( 5 —(4-Hydroxy-3iethoxypheny 1) 1-phenyl-pentane-1，3-di〇ne) (化合物69) 經由與實施例31所述類似的過程，但由化合物68開 ，得到黃色固體的5-U-氫氧基_3_曱氧基苯基）_卜苯
3002-8965-PF 108 200819122 基-戊烧-1，3-:_( 500 mg，1.68mmol，99%):mp76-78QC (lit. 78.5QC, Lampe, W and Smolinska, Bulletin de L’ Academie Polonaise des Sciences, 49-53， 11 ( 1 963)); JH NMR (400 MHz; CDCh) 2. 67-2· 75 (2H，m， CH2), 2.92-2.98 (2H, m, CHa), 3.86 (3H, s, OCHs), 5.49 (1H，s，H-2 or phenol OH)，6· 14 (1H，s，H-2 or phenol OH), 6.70-6·75 (2H，m, ArH)，6·82-6·86 (1H，in，ArH)， 7. 42-7. 49 ( 1H，m，H-4”），7· 54 (2H，m)，7· 84-7· 89 (2H, ⑩ m，PhH)，16· 16 (1H，s，enol 〇H) ppm; 13C NMR (100 MHz; CDCh) 1 96.0, 183.3, 146.5, 144.1, 1 34.9, 1 32.7, 132.4’ 128.7，127.1，120.9，114.4, 111.1，96.5, 56.0， 41.5, 31.5 ppm o 實施例33 7, 7-二甲基-1-(4-氫氧基甲氧基苯基）一辛烷-3, 5一二 酮 (7,7 Dimethyl 1 (4 hydroxy一3一mei:hoxyphenyl)-〇cta ne-3, 5-dione ) (化合物3 )
經由與實施例31所述 (yellow oil)的 7, 7-二曱 基）-辛烧 _3，5-二酮（54 mg， MHz; CDCh) δ 0· 97 (9H 類似的過程，得到黃色油狀 基-1-(4-氫氧基-3-曱氧基苯 18 mmol, 35%) ： lE NMR (400 s， （CH3)3， 2.09 (2H， s， 3002-8965-Pf l〇9 200819122 t-BuCH2), 2.57 (2H, t, / = 8. 0 Hz, CH2), 2.86 (2H, t, 8· 0 Hz，CH2)，3. 86 (3H，s，0CHO, 5. 38 (1H，s，H-4)， 5.51 (1H? s, OH), 6.66-6.68 (2H, m, ArH), 6.80-6.83 (1H, s, ArH), 15.62 (1H, s? OH) ppm; 13C NMR (100 MHz; CDCh) δ 1 95.6, 1 91.0, 146.5, 144.0, 1 32.7, 1 20.9, 114.4，111.0，l〇19, 55·9，51·4, 41·2, 318，314, 30. 0 ppm 。 • 實施例34 1-（4-氫氧基-3〜甲氧基苯基）一4,6,6一三甲基—庚烷-3,5一 二酮 (l^(4-Hydroxy-3-methoxypheny1)-4, 6, 6-trimethy1-h eptane-3, 5-di〇ne) (化合物4 ) 經由與實施例31所述類似的過程，但由化合物36開 始’得到無色油狀（c〇l〇urless〇il)的1-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基）-4, 6, 6-三甲基-庚烷-3, 5_二酮（0· 273 g， 61%) ： LRMS {m/z) 291 M+(-H); !H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1. 07 (9H? s, C(CHs)), 1. 21 (3H, d, /- 7. 2 Hz, CHCHs), 2.68-2·76 (4H，m，H-l，H-2)，3·79 (3H，s，0CH3)，4.00 (1H，q，/= 6·9 Hz，H-4)，5·72 (1H，s，OH)，6.56-6.65 (2H, m, ArH), 6.74 (1H, d, / = 8. 1 Hz, ArH) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCh) δ 14.72， 25.88， 29.07， 41.89, 3002-8965-PP 110 200819122 45.19，54·66, 55.68，111.07，114.18，1 20.00，1 32.57， 143· 83，146. 32，205·90，212. 20 ppm。 實施例35 1-環丙基-5-(4 -氫氧基-3-甲氧基苯基）一戊烧-1，3-二酉同 (1 ~cyc1opropyl-5-(4-hydroxy~3-methoxyphenyl)-pen tane-1,3-dione) (化合物5 ) ⑩ 經由與貫施例31所述類似的過程，但從化合物開 始’得到黃色油狀的1-環丙基-5〜（4-氫氧基_3_甲氧基苯 基）-戍烧-1,3-二酬（ 390 mg，1.49 _〇1，78%) ·· iH NMR (4〇〇MHz;CDCl3) 0. 85-0. 95 (2H) cyclopropyl ch〇9 1. 03-1. 11 (2H, m? cyclopropyl 〇Η2), l 55-1. 65 ( 1H, m, cyclopropyl CH)，2· 47-2· 55 (2H，m，cH2)，2·8〇 —2· 88 • (2H，m，CH2)，3.86 (3H，s，OC仏)，5 51 (1H，s，h一2 〇r
OH)，5. 57 (1H，s，H-2 or OH)，6· 65 —6· 71 (2H，m，Ar#)， 6· 78-6. 86 ( 1H，m’ ArH)’ 15· 69 (1H，s，〇H) ppm; % NMR (100 MHz; CDCh) 199·丄 187· 〇，146· 5，144· 0，132. 7, 120.9，114.4，111.0，99·3，55.9，39 2，31 9，18 7 10.4 ppm 〇 實施例36 5-(4-氯氧基-3-甲氧基苯基）-1〜（卜甲基環丙基）一戊烷 3002-8965-PF 111 200819122 -1，3-二酮 (5-(4-Hydroxy-3-methoxypheny1)-l-(1-methylcyclop ropyl)-pentane-l, 3-dione) (化合物6 ) 經由與實施例31所述類似的過程，但由化合物6開 始，得到淡黃色油狀（pale yellow oil)的5-(4-氳氧基 -3-甲氧基苯基）-l-(i-曱基環丙基）-戊烷-；[，3一二酮（235 _ mg, 0.85 mmol, 58%) ： NMR (400 MHz; CDCls) 0.73-0.79 (2H, m, cyclopropyl CH2), 1.23-1.28 (5H, m, cyclopropyl CH2 and CHs), 2.52-2.58 (2H, m, CH2), 2.80-2.87 (2H, m, CH2), 3.87 (3H, s, OCHs), 5.47 (1H, s, H-2 or OH), 5. 54 (1H, s, H-2 or OH), 6. 65-6. 69 (2H? in, ArH), 6.78-6.83 (1H, m, ArH), 16.08 (1H, s, Off) ppm; 13C NMR (100 MHz; CDCls) 1 98. 7, 1 90. 6, 146. 5, 144.0, 1 32.8, 120.9, 1 1 4.4, 1 1 1.0, 96.0, 55.9, 40.2, ® 31.8, 21.0, 19.7, 18.5 ppm 0 實施例37 5-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基）-2-甲基-1-(1-甲基環丙 基）_戊烷-1，3-二酮 (5-(4-Hydroxy-3-methoxypheny1)-2-methyl-1-(1-met hy1 cyclopropyl )-pentane-1,3-dione) (化合物7 ) 3002-8965-PF 112 200819122 經由與實施例31所述類似的過程，但從化合物39開 始，得到淡黃色油狀（pale ye 1 low oi 1 )的5-(4-氫氧基 -3-曱氧基苯基）-2-甲基-1-（1-甲基環丙基）—戊烷-1，3一 二酮（43 mg，9 0%) : LRMS U/z) 313 (M+Na) + ;咜 NMR (40 0 MHz, CDCI3) 0.74-0.80 (2H, m, cyclopropyl CH2), 1.19-1.23 (1H, m, cyclopropyl CH2), 1.25 (3H, d, J = 7.0 Hz, CHs), 1.29-1.31 (1H, m, cyclopropyl CH2)9 1.32 馨（3H，s，CHs), 2·70-2·83 (4H，m, 2 x CH2)，3·73 (1H, q, /- 7.0 Hz, CH), 3.88 (3H, s, OCHs), 5.49 (1H, s? OH)，6· 64-6. 81 (2H，m，2 x ArH)，6. 82 (1H，d，/ 二 8· 0 Hz, ArH) ppm; 13C NMR (l〇〇 MHz, CDCh) 13.69, 18.36，18.41，19.61，26.88，29.25，42.33，55.05, 111· 03, 1 14.23, 120.78, 132.75, 143.86, 1 46. 32, 206.15，208.70 ppm 0 •實施例38 1 -環戊基- 5-( 4-氫氧基-3-甲氧基苯基）-戊烧-1，3-二酮 (1-Cyclopenty1-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-pen tane-1, 3-dione) (化合物8 ) 經由與實施例31所述類似的過程，但由化合物40開 始，得到淡黃色油狀（pale ye 1 low oi 1 )的1-環戊基- 5-(4- 3002-8965-PF 113 200819122 氫氧基-3~甲氧基苯基戍烧-1，3_二嗣（50 mg，0. 17 mmol， 30%) : 4 丽R (400 MHz; CDC13) δ 1.52-1·88 (9H，m， cyclopenty 1 ), 2.52-2.57 (2H, m, CH2), 2.80-2.87 (2H, m，CH2)，3·85 (3H，s，OCHs)，5·46 (1H，s，H-2)， 6. 63-6· 68 (2H，m, ArH)，6. 78-6. 82 ( 1H，m，ArH)，15· 56 (1H? s5 Off) ppm; I3C NMR (100 MHz; CDCh) δ 1 98. 1, 1 92. 8, 146.5，144.0，132.7，120.9，114.4，98·6，55·9， 47·7，40·5，31.6，30.4，26.1 ppm。 • 實施例39 1-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基）-6-曱基辛烷-3, 5-二酮 (1-(4-Hydroxy-3-methoxypheny1)-6-methyl octane-3, 5-dione ) (化合物9 ) 經由與實施例31所述類似的過程，但從化合物41開 ⑩ 始，得到淡黃色油狀（paleyellowoil)的1-(4 -氫氧基 -3 -甲氧基苯基6 -甲基辛烧_3，5-二酮（ 200 mg，79%): ^ NMR (400 MHz, CDCh) 0. 86 (3H，t，/ 二 7· 2 Hz, CHs), 1.09 (3H, d, J = 1.2 Hz, CHs), 1.37-1.46 (1H, m，CH2)，1·56-1.66 ( 1H，m，CH2)，2.15-2·23 (1H，m，CH)， 2. 56 (2H，t，/ 二 7· 8 Hz，CH2)，2. 82-2· 88 (2H，m，CH2)， 3. 85 (3H, s, OCHa), 5.43 (1H, s, H-4), 6.64-6.68 (2H, m，ArH)，6.79-6.83 ( 1H，m，ArH)，15· 60 (1H，s，H-4) 3002-8965-PF 114 200819122 ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCh) 1 97. 8, 1 94. 1, 146. 5, 144.0，132.7，120.9，114.4，111.1，98.6，56.0，43.9, 40_ 8，31· 5，27· 1，17· 3，11· 8 ppm。 實施例40 5-(4-氳氧基-3-甲氧基-苯基）-1 -（1-曱基-環己基）-戊烷 -1，3-二酮 (5-(4-Hydroxy-3-methoxy-pheny1)-1-（Ι-methyl-cycl _ ohexyl)-pentane-1，3-dione) (化合物10 ) 經由與實施例31所述類似的過程，但從化合物42開 始，得到淡黃色油狀（pale ye 1 low oil )的5-(4-氫氧基 -3-甲氧基-苯基）-1-(1-甲基-環己基）-戊烧-1，3-二酮 (54 mg5 0. 18 mmol, 35%) ： ln NMR (400 MHz; CDCh) δ 1. 08 (3H，s，CD, 1· 24-1· 66 (l〇H，m，cyclohexyl CEU)， _ 2.56 —2.61 (2H，m，CH2)，2.90 —2· 95 (2H，m，CH。，3.77 (3H, s, OCHs), 5.57 (1H, s, H-2), 7.71-7.76 (2H? m, ArH), 6.85-6.91 (1H, m, ArH), 15.96 (1H, s, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz; CDCls) δ 201.2，193.2，176.0，151.1， 139.5，122.7，120·3，112·7，96·5，55·9，51.8，43.5, 40·5, 35_0，31·8, 26·0, 22·8 ppm。 實施例41 3002-8965-ΡΡ 115 200819122 5-(4-氫氧基-3-甲氧基-苯基甲基_卜苯基—戊烷 -1，3 -二酮 (5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2-raethyl-l-pheny 1-pentane-1，3-dione) (化合物11 ) 經由與實施例31所述類似的過程，但由化合物43開 始，得到黃色油狀的5-(4-氫氧基-3-曱氧基—苯基）-2 -甲 籲基—卜苯基—戊烷—1，3-二酮（85 mg，〇· 27 mm〇l，28%): ]H NMR (400 MHz; CDCls) δ 1.40 (3H? d, /= 7. 2 Hz, CHs), 2. 65-2.83 (4H，m，CH2CH2)，3· 80 (3H，s，OCHs)，4.43 (1H, q, /- 7.2 Hz, H-2), 5.44 (1H, s, Off), 6.56-6.61 (2H, m, ArH), 6.73-6.78 ( 1H, m, ArH), 7.40-7.48 (2H, m, ArH), 7.56-7.61 (1H, in, ArH)5 7.85-7.9 1 (2H, m, ArH) ppm； 13C NMR (100 MHz; CDCls) δ 206.6, 1 97.5, 146.4, 144.0, 1 36.0, 1 33.7, 132.7, 128.9, 1 28.7, ® 120.9, 1 14.4, 1 1 1.1, 56.5, 55.9, 42.7, 29.5, 1 3.6 ppm 0 實施例42 2 -乙基-5 -（4 -氮氧基~~3_甲氧基苯基）-1-苯基-戊烧-1，3-二酮 (2-Ethy1-5-(4-hydroxy-3-methoxypheny1)-1-phenyl-pentane-1,3-di one ) 3002-8965-PF 116 200819122 (化合物12 ) 經由與實施例31所述類似的過程，但由化合物4 4開 始’得到黃色油狀的2-乙基-5-(4-氫氧基-3-甲氧基苯 基）-卜苯基-戊烷-1，3-二酮（32 mg，80%) : LCMS (你々) 349 (M+Na)+; ^ NMR (400 MHz, CDCI3) 0.82 (3H, t, CHs), 1.85-2.00 (2H, m, CH2), 2.60-2.75 (4H, m, 2 x CH2)，3·72 (3H，s，OCH3)，4 25 (ih，t，H-2)， • 6. 49-6. 51 (2H，m，2 x ArH)，6· 67 (1H，d，ArH)，7· 38 (2H，t，2 x ArH)，7.50 (1H，t，ArH)，7.83 (2H，d，2 x ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz； CDCh) δ 12. 31, 22. 40, 29.37，42.56，55.89，64·79，lll.io，ιΐ4·33，1 20.94, 1 28.68，128.89，1 32.65，1 33. 68, 1 36.63，143.95, 146· 39，196· 57，205· 77 ppm。 實施例43 ^ 2-苯曱基-5-（4-氫氧基-3-甲氧基苯基）一卜苯基戊烷 -1，3-二酮 (2-Benzy 1-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl )-1-phenyl pentane-1，3-dione) (化合物13 ) 經由與實施例31所述類似的過程，但由化合物45開 始’得到黃綠色油狀（yellow/green oil)的2 -苯甲基 3002-8965—PF 117 200819122 ψ· -5-(4-氫氧基-3-曱氧基苯基）-1-苯基戊烷-1，3-二酮 (132 mg，98%) : LCMS U/z) 388 (M)+;VH NMR (400 MHz, CDCh) 2· 6卜2. 81 (4H，m, 2 x CH2)，3· 28 (2H，dd， /= 7.0, 3.0 Hz, CH2), 3.79 (3H, s, OCHs), 4.76 (1H, t，/=7.0Hz，H-2)，5.46(lH，brs，OH)，6.52_6.54 (2H, m5 2 x ArH), 6.74 (1H, d, / = 8. 0 Hz, ArH), 7·14-7·26 (5H，m，5 x ArH)，7·41 (2H，brt，/= 8·0 Hz, 2 x ArH), 7.54-7.58 (1H, m, ArH), 7.82-7.84 (2H, • m, 2 x ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCh) 29.18, 34.66，43.53，55.74，64.33，110.94，114.18，1 20.78, 1 26.60， 128· 59， 128· 75， 128.78， 132.41， 133.62, 1 36.30, 138.39，143.82，146.23，1 95.63，204· 58 ppm。 實施例44 5-（4-氳氧基-3-曱氧基苯基）-2-曱基-卜p-甲苯基-戊烷 -1，3 - 二酮 • ( 5-(4-Hydroxy-3-methoxypheny1)-2-methyl-1-p-toly 1-pentane-l,3-dione) (化合物14)
經由與實施例31所述類似的過程，但由化合物4 6開 始，得到黃色油狀的5-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基）-2-曱基 -hp-曱苯基-戊烷-1，3-二酮（〇· 37 g，42%) : LMS U/z) 325 (Μ-Η)+； ]Η NMR (300 MHz, CDCla) δ 1. 39 (3H, d, J 3002-8965-PF 118 200819122 =7.2 Hz, CCHa), 2, 40 (3H, s, ArCHs), 2.66-2.82 (4H, m，CH2 CH2)，3·79，（3H，s，OCEh)，4.40 (1H，q，7.2 Hz, H-2)，5·52 (1H，s，OH)，6.56-6.61 (2H，m，ArH)， 6.75 (1H, d, /= 9.0 Hz, ArH), 7.24 (2H, d, /-8.4 Hz, ArH), 7.78 (2H, d, / - 8.4 Hz, ArH) ppm; 13C NMR (75 MHz，CDCIO δ 13.32，21.46，29.23，42.32，55.65, 56.23， 110.91， 114.12， 1 20.70， 1 28.60， 1 29.33, 1 32.49， 1 33.37， 143.80， 144.44, 146.22, 1 96.75, 拳 20 6.29 ppm。 實施例45 1，5-二（4-氫氧基-3 -甲氧基苯基）-戊烧-1，3-二酮 (1，5-Bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-pentane-Ι，3-dione ) (化合物1 5 ) 經由與實施例31所述類似的過程，但由化合物4 7開 始，得到綠色固體的1，5-二（4-氫氧基一3_曱氧基苯基）一 戊烷-1，3-二酮（170 mg，68 %) : LCMS U/z) 345 (M) + ; NMR (400 MHz, CDCh) 2· 69 (2H，t，/ = 7· 6 Hz, CH2)，2·87 (1H，m，H-2)，2·93-2·97 (2H，m，CH2)，3·87 (3H，s，0CH〇，3·97 (3H，s，〇CH3)，6·07 (1H，s，OH)， 6·66-6·74 (2H，m，2 x ArH)，6·85 (1H，d，/= 8.4 Hz，
ArH), 6.95 (1H, d, /-8.4 Hz, ArH), 7.43 ClH/dd/ 3002-8965-PP 119 200819122 8·4，2·0 Hz，ArH)，7·46 (1H，d，/= 2.0 Hz，ArH) ppm; I3C NMR (100 MHz, CDCh) 31 · 69，40· 59，55· 84， 56.06, 95.55, 1 09.21, 1 1 0.95, 1 14.1 7, 1 1 4.28, 1 20.83, 121.77， 1 24.56，127.61， 1 32.66， 1 43.93， 146.57， 149· 80，184· 99，192· 42 ppm 〇 實施例46 1，5-二（4-氳氧基-3-曱氧基苯基）-2-甲基-戊烷-1，3-二 ⑩酉同 (1, 5-Bis(4-hydroxy-3-methoxypheny1)-2-methy1-pen tane-1， 3-dione) (化合物1 6 ) 經由與實施例31所述類似的過程，但由化合物48開 始，得到黃色油狀的1，5-二（4-tert-丁基二甲基石夕氧基 -3-曱氧基苯基）-2-曱基-戊烧-1,3-二酮 _ ( 1,5-bis(4-tert~butyldimethylsilyloxy- 3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentane-1，3-dione) ( 250 mg，94%)，其不需要進一步的純化^HNMRUOOMHz，CDCh) 〇· 13 (6H，s，2 x CH3)，0· 19 (6H，s，2 x CH3)，0· 98 (9H，brs，（CH3)3))，1.00 (9H，brs，（CH3)3))，1·38 (3H， d, /-6.8 Hz, CHa), 2. 66-2. 83 (4H, m, 2 x CH2), 3. 75 (3H，s，0CH3)，3·86 (3H，s，0CH3)，4·39 (1H，q，/: 6. 8 Hz, H-2), 6. 55 (1H, d? J = 8. 0 Hz, ArH), 6. 60 (1H, 3002-8965-PF 120 200819122 6· 87 (1H， Hz， ArH)， brs，ArH)，6. 71 (1H，d，/ 二 8.0 jjz，ΑγΗ)， d，/ 二 8. 0 Hz，ArH)，7· 43 (1H，d，/ = 8〔 7·50 (1H，brs，ArH) ppm〇 L5-二（4-tert-丁基二甲基石夕氧基_3_甲氧基笨 基)-2-曱基-戊烷-1H ( 250 mg，〇43 m〇1)被溶 解於8毫升無水的THF，在氮氣下於室溫攪拌。氣化四丁 基錄（Tetrabutyia題〇niUmflu〇ride) (〇 27mi，〇 94
匪〇1 )被添加，且該混合物被攪拌2小時，而由TLC所監 控。在此時之後，溶劑在真空下被移除而留下殘餘物，其 使用二氯甲烧/乙酸乙酯（1 : 0至5 :1 )經過石夕膠管柱純化， 以產生淺綠色油狀（light green oil)的1，5-二（4 -氫氧 基-3-甲氧基苯基2-甲基-戊烧-1，3-二酮（1〇2 mg， 67%) ： LCMS (m/z) 359 (M+H) + , 381 (M+Na)+; lE NMR (400 MHz, CDCh) 1. 40 (3H, d, / - 7. 2 Hz, CHs), 2.63-2.82 (4H, m, 2 x CH2), 3.81 (3H, s, OCHa), 3.94 (3H，s，0CH3)，4· 39 (1H，q，/ 二 7. 2 Hz, H-2)，5. 45 (1H， brs, OH), 6.13 (1H, brs, OH), 6.58-6.60 (2H, m, 2 x ArH), 6. 76 (1H, d, / - 8. 4 Hz, ArH), 6. 92 (1H, d, J 二 8· 4 Hz，ArH)，7· 44-7· 48 (2H，m，2 x ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCh) 13· 57，29_ 34，42· 17，55· 73, 55.97，56.13，110.31，110.97，113.98，114.20，1 20.77, 124.08， 128.80， 132. 57, 143.81， 146.27， 146.80, 150·95， 195·57， 206.67 ppm 。 3002-8965-PF 121 200819122 實施例4 7 5-(4 -氫氧基-3-甲氧基苯基）-1 -（4-甲氧基苯基）一2 -曱基 -戊烧_1，3 -二酮 (5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)^1^(4-methoxypheny l)-2-methyl-pentane-l，3-dione) (化合物1 7 ) 經由與實施例31所述類似的過程，但由化合物49開 _ 始，得到黃色油狀（yellow oil )的5 —(4一氫氧基-3-甲氧 基苯基-（4-甲氧基苯基）—2-甲基-戊烷-h 3一二酮 (0.132g，44%) : LRMS (/»/>) 341 (M-H)+; j NMR (300 MHz, CDCh) δ 1. 38 (3H, d, /= 7. 2 Hz, CHCHs), 2.64-2.82 (4H，m，CH2CH2)，3.78 (3H，s，〇CH3)，3.85 (3H，s，0CH3)， 4·37 (1H，q，H-2)，5·57 (1H，s，〇H)，6.56-6.57 (2H， m，ArH)，6.74 (1H，d，9· 〇 Hz, ArH)，6.89 (2H，d， ^=9.0 Hz, ArH), 7.85 (2H, d, / = 8. 7 Hz, ArH) ppm; 攀 13C 匪R (75 MHz, CDC13) δ 1 3.43, 29.30, 42.20, 55.43, 55.73，56.22，111. 01，113.90，114. 20，120.78，128.92, 130.93，1 32.58，143.85，146.30, 1 63.86, 1 95.60, 206.54 ppm o 實施例48 氧^基苯基）-戊烷 l-(二苯基-4-基）-5-(4-氫氧基—3—曱 -1，3 -二晒 3002-8965-PF 122 200819122 (1 (Biphenyl-4-yl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -pentane-1，3-dione) (化合物18 ) 經由與實施例31所述類似的過程，但從化合物5 〇開 始’得到灰白色固體（of f-white solid)的1-（二苯基-4-基）-5 -（4-氫氧基_3-甲氧基苯基）-戊烧-1，3-二酮（262 mg， 93%):m.p· us一 119°C; LCMS (m/z) 374 (M+), 375 (M+H) + ; _ ]H NMR (400 MHz, CDCla) 2. 73-2. 77 (2H，m，CH2)， 2. 96-2.99 (2H, m, CH2), 3.88 (3H, s, OCHs), 5.53 (1H, brs, H-2 or OH), 6.19 (1H, s, H-2 or OH), 6.74-6.76 (2H, m, 2 x ArH), 6.87 (1H, d, /-8.4 Hz, ArH), 7. 39-7. 50 (3H，m，3 x ArH)，7· 63-7· 70 (4H，m，4 x ArH)， 7.95 (2H, brd, J= 8.4 Hz, 2 x ArH), 16.23 (1H, brs, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCh) 31.42，41.36， 55.85，96.38，110.98，114.34，1 20.83，127.16，1 27.23, • 127.51，128· 12，128· 92，132. 63，1 33. 54，139· 88， 1 43.99，145.06，146.41，182.77，1 95.80 ppm。 實施例49 1-(二苯基-2-基）-5-(4-氳氧基-3-甲氧基苯基）-戊烷 -1，3 -二嗣 (l-(Biphenyl-2-yl)-5-(4-hydroxy~3-methoxyphenyl) -pentane-1, 3-dione)
3002-8965-PF 123 200819122 (化合物1 9 ) 經由與實施例31所述類似的過程，但從化合物51開 始，得到深黃色油狀（dark yellow oil)的卜（二苯基 -2-基）-5-（4-氫氧基-3-曱氧基苯基）_戊烧—1，3-二酮 ( 283 mg, 96%) ： LCMS (m/z) 375 (M+.H) + , 749 (2M+Na)+: 'H NMR (400 MHz，CDCh) 2· 40-2· 44 (2H，m， CH2), 2.66-2.70 ( 2H, m, CH2), 3.86 (3H, s, OCHs), 5.34 • (1H, s5 H-2 or OH), 5.57 (1H, brs, H-2 or OH), 6· 59-6· 64 (2H，m，2 x ArH)，6· 84 (1H，d, / : 8. 0 Hz， ArH), 7.33-7.46 (7H, m, 7 x ArH), 7.53 (1H, td, J = 8· 0，2. 0 Hz，ArH)，7. 68 (1H，dd，/ 二 8· 0，2· 0 Hz, ArH)， 15.62 (1H, brs, OH) ppm; 13C NMR (l〇〇 MHz, CDCI3) 31.35，40.46，55.77，1 02.04，110.77，114.23，1 20.68, 12 7· 39，128· 27，128. 79，128· 94，1 30.68， 1 32. 43, 1 35.88， 140.76， 141.02， 143.90， 146. 31, 188.28, ® 1 92.75 ppm。 實施例5 0 1-(4-氟化苯基）-5 -（4_氮氧基-3-甲氧基本基）-戍烧 -1，3 -二酉同 (l-(4-Fluorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl )-pentane-l，3-dione) (化合物20) 3002-8965-PF 124 200819122 經由與實施例31所述類似的過程，但從化合物5 2開 始，得到深黃色固體（dark yellow s〇iid)的1-（4-氟化 苯基）-5-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基）—戊烷-1，3-二酮（256 mg, 82%) ： m. p. 56-57 〇C; !H NMR (400 MHz, CDCh 2.70-2.74 (2H, m, CH2), 2.93-2.97 (2H, m, CH2), 3.87 (3H5 s5 0CH3)，5,58 (1H，brs, H-2 or OH)，6.10 (1H, s, H-2 or OH), 6.72-6.74 (2H, m, 2 x ArH), 6.86 (1H, d，/ 二 8. 4 Hz，ArH)，7. 13 (2H，t，/ 二 8. 4 Hz, 2 x ArH), 7. 85-7. 90 (2H, m, 2 x ArH), 16.12(1H, brs, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCh) 31 · 40，41 · 04，55. 79, 96. 08， 110· 92， 114· 31， 115· 61， 115· 8 3， 120. 78, 129· 35，129· 44，131· 11，131.14，132. 49, 143· 96, 146.38，163.99，166.52，182.76，1 94.99 ppm 0 實施例51 甲基4-（5 -（4-氫氧基-3_曱氧基苯基3-氧基戊醯）苯曱 酸酯 (Methyl 4-(5~(4-hydroxy-3-methoxypheny1)-3~oxopentanoy 1) benzoate ) (化合物25) 經由與實施例31所述類似的過程，但從化合物5 7開 3002-8965-PF 125 200819122 始，得到黃色固體的曱基4 -（5-(4 -氳氧基-3-曱氧基苯 基）-3-氧基戊醯）苯曱酸酯（14 mg, 30%) : LCMS 〇/之）355 (M-H) + ； !H NMR (400 MHz, CDC13) 2. 74-2. 78 (2H, m，CH2)，2.94-2.98 (2H，m，CH2)，3.87(3H，s，OCH3)， 3. 95 (3H，s，OCHs)，6· 17 (1H，brs，0H)，6. 67-6· 74 (2H， m，2 x ArH)，6· 85 (1H，d，/ : 8. 8 Hz，ArH)，7. 90 (2H， d, / ^ 8. 5 Hz, 2 x ArH), 8. 10 (2H, d, /^8.5 Hz, 2 x ArH), 16. 09 (1H, brs, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, • CDCls) 31· 23，41· 69，52· 36，55· 88, 97· 26，111· 01， 114· 40， 120. 86, 126. 84, 1 29· 78， 132· 46， 133.17, 1 38.63，144.10，146.46，1 66.26，180.81，1 97.46 ppm。 實施例52 5-(4-氫氧基-3_甲氧基苯基）-1-（並苯-2-基）-戊烷-1，3- 二酮 鲁 （5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-l-(naphthalene-2-y1)-pentane-l, 3-dione) (化合物26) 經由與實施例31所述類似的過程，但從化合物5 8開 始，得到灰白色固體（of f-white solid)的5-(4-氳氧基 -3-曱氣基苯基）-1 -（並苯-2-基）-戊烧-1，3 -二g同（ 298 mg， 94%) ： m. p. 101-102°C; LCMS (jn/z) 349 (M + H) + ? 697 (2M+H) + , 719 (2M + Na)+; ]H NMR (400 MHz, CDCb 3002-8965-PF 126 200819122 2· 76 — 2· 80 (2H，m，CH2)，2.98-3.02 (2H，m，CH2)，3.88 (3H, s, OCHs), 5.55 (1H, brs, H-2 or OH), 6.30 (1H, s, H-2 or OH), 6. 75-6. 77 (2H, m, 2 x ArH), 6. 88 (1H, d, /-8.4 Hz, ArH), 7.53-7.61 (2H, m, ArH), 7.87-7.96 (4H, m，4 x ArH), 8· 42 (1H, brs, ArH), 16· 26 (1H，brs, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCh) 31.45，41.41， 55.84，96·76，111.01，114.36，1 20.85，1 23.04，126.75, 127· 72， 128. 06, 1 28· 15， 128. 39, 1 29. 27, 1 32· 04, • 132.65， 1 32.65， 135.21， 144.01，146.42， 1 83.02, 195·86 ppm 0 實施例5 3 5 -（4 -氮氧基-3_曱乳基苯基）-1-(並苯_1-基）-戊烧-1，3- 二酮 (5-(4-Hydroxy-3-methoxypheny1)-1-(naphtha 1ene-1 -yl)-pentane-1，3-dione) ® (化合物27) 經由與實施例31所述類似的過程，但從化合物59開 始，得到深黃色油狀（ dark yellow oil)的5-(4-氫氧基 -3-甲氧基苯基）-1-（並苯-卜基）-戊烷-1，3-二酮（283 mg， 96%) ： LCMS (m/z) 349 (M + H) + , 719 (2M+Na) + ; NMR (400 MHz, CDCla 2· 71 -2· 76 (2H, m, CH2)，2. 96-3. 01 (2H，m，CH2)，3.87 (3H，s, 0CH3)，5·57 (1H，brs，H-2 3002-8965-PF 127 200819122 or 0H)，5.99 (1H，s，H-2 or 0H)，6.75-6.77 (2H，m， 2 x ArH), 6.89 (1H, d, / = 8. 4 Hz, ArH), 7.48-7.50 (3H，m，3 x ArH)，7· 69 (1H，dd，/= 7· 2，1· 2 Hz，ArH), 7.88 (1H, m, ArH), 7.96 (1H, brd, / = 8. 0 Hz, ArH), 8.35-8.38 (1H, m, ArH), 16.23 (1H, brs, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCh) 31 · 52，40. 87，55. 84，1 01 · 64, ll〇s 96， 114, 35， 1 20. 86, 1 24· 74， 125. 42， 126· 33, 1 26.97，127.19，1 28.48，130.01，131.66，132.46, ® 133· 73，134· 20，144· 00，146. 40，188. 15，1 94. 33 ppm。 實施例54 2, 2-一甲基-5-( 4-氫氧基-3-曱氧基-苯基）一卜苯基—戊烷 -1，3 -二酉同 (2, 2-Dimethy卜5-(4-hydr〇Xy —p heny卜pentane-l，3-dione) (化合物32) 經由與實施例31所述類似的過程，但從化合物^開 始，得到透明油狀（Clear〇il)的2,2-二甲基-5-(4-氫 氧基-3-甲氧基-苯基）-卜苯基〜戊燒4,3_二酮（126呢， 65%) ：LRMS(./,) 325 (M-Hy; *H NMR (300 MHz, CDCla) H.42(6H，s，2xCH0, 2·64(2η，t，/=6 6Hz，cH2)， 2.76 (2H’ L /= 6.6 HZ，CH2)，U5,（3H，s，圖， 5.49 (1H，s，〇H)，6·51 (2H，m，ArH)，6 72 (1H，.d，7 3002-8965-PF 128 200819122 二 8·1 Hz，ArH)，7·30 (2H，t，/= 7·2 Hz，ArH) 7·48 (1H，t，/ 二 7.5 Hz, ArH)，7· 66 (2H，d，6·9 Hz，
ArH) ppm; 13C 匪R (75 MHz，CDCh) δ 23· 10，29. 60，41· 11 55.76，61.04，110.99，114.21，121.04，128.54，128.84 1 32. 42, 132.80，1 35.42，143· 94，146· 30，H 43, 209·53 ppm 0 實施例5 5 (i〇-1-(4 -氫氧基-3-甲氧基苯基）-4,4,6，6 -四甲基庚— 稀-3，5 -二酉同 ((4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-4, 4, 6, 6-tetra methylhept-1-ene-3,5-dione) (化合物91) 加入207公克3· 04mmol咪唑與ferl-丁二甲基矽基氯 ( 458 mg, 3.04mm〇l)，使化合物 34(7〇〇mg，2 53 mm〇i) 溶解於25毫升無水DMF中。該混合物在氮氣下於室溫攪 拌18小時。溶劑於真空中移除，且該殘餘物以5〇毫升二 氯甲烷處理，以5。毫升滅菌之NH4C1溶液潤洗，透過無水 MgS〇4(MgS〇4(anh〇乾燥’過溏並於真空濃縮，以產生殘留 物。使用二氯甲燒/石油（3:…:〇)作為洗提劑，瘦 由石夕膠管柱層析法純化’得到黃色油狀的⑺+ (4-㈣— 丁基二甲基矽氧基甲氧基苯基 _3 5- ) b，6~二甲基庚-1-烯 _ 3002-8965-PF 129 200819122 ((i〇-l-(4 - ieri-butyldimethylsilyloxy-3-methoxyph eny1)-6, 6-dimethylhept-l-ene-3,5-dione ) ( 711 mg, 71% ) : 4 NMR (400 MHz，CDCh) 0· 17 (6H，s，
Si(CH3)2)，〇· 99 (9H, s，SiC(CH3)3)， 1.20 (9H, s, C(CH3)3), 3.83 (3H, s, OCHs), 5.77 (1H, s, enol CH or phenol OH), 6.39 (1H, d, J= 16.0 Hz, vinyl CH), 6.83 (1H, d? 8.0 Hz, ArH), 7.01-7.03 (2H, m, 2 x ArH), 7.51 (1H，d，/= 16.0 Hz，vinyl CH)，15.80 (1H，br _ s，enol 〇H) ppm。 為了在氮氣下攪拌15毫升THF中的-丁基二甲基矽氧基-3-甲氧基苯基）-6, 6-二甲基庚-卜烯 -3, 5-二酮（70 0 mg，1. 79 mmol )溶液，加入叔 丁醇鉀（442 mg，3· 94 mmol )，並於室溫下再攪拌45分鐘。加入2毫 升THF的蛾化曱烧（〇·235 ml，3.76 mmol)溶液，並將 该混合物循環加熱5小時。加入2 5毫升的水至冷卻的混 _ 合物’接著是25毫升的DCM。有機層被分離，並以25毫 升的水潤洗，乾燥（MgS〇4(anh))，過濾與濃縮。使用二氯 甲烧為洗提劑經由矽膠管柱層析法純化殘留物，以得到單 甲基烧基化的產物，-1-（4 - ieri-丁基二甲基矽氧基 -3-甲氧基苯基）一4, 6, 6-三甲基庚-1-烯-3, 5-二酮 ((^)-1-(4-tert-buty1 dimethyl silyloxy-3-methoxyph enyl)- 4，6，6-trimethylhept-1 -ene-3，5-dione)( 540 mg, 74%) ： NMR (400 MHz, CDCh) 0· 08 (6H，s，Si (CH3)2)， 〇· 9〇 (9H，s，SiC(CH3)3), 1· 08 (9H, s，C(CH3)3)，1 · 29 3〇02-8965-PF 130 200819122 (3H, d, /=7 n u ’·u Hz，0CHC(CH3)C0)，3.76 (3H，s，〇CH3)， 4·21 (1H 。 r ’ q，7 = 7.0 Hz, 0CCH(CH3)C0)，6·67 (1H，d， 7 15. 6 HZ，Vinyl CH), 6· 76 (1H，d，8· 0 Hz，ArH)， 6. 96 (1H d τ c ’ Q’ 2.0 Hz，ArH)，6·99 (1H，dd，/= 8.0, 51 (in, d, J= 15. 6 Hz, vinyl CH) ppm 0 為了在氮氣下攪拌10毫升THF的（i7)-1-(4-ieri-丁 基一甲基石夕氧基〜3-甲氧基苯基）-4, 6, 6-三曱基庚-1一烯
3 5 C
’一嗣（540 mg, 1. 33 mmol )溶液，加入氫化鈉（64 mg (of 60%)，ι·6〇 ，於室溫再攪拌45分鐘。加 入1毫升THF之碘化曱烷（〇_1 ml, 1.60 mmol)溶液， 且將該混合物循環加熱5小時。25毫升的水加入到冷卻的 此合物’接著是25毫升DCM。有機層被分離，以2 5毫升 的水潤洗’乾燥（MgSOwnJO )，並過濾與濃縮。使用二氯 甲烧為洗提劑經由矽膠管柱層析法純化該殘留物，得到黃 色油狀的（方)-1-(4- ieri- 丁基二甲基石夕氧基~3 -甲氧基 苯基）-4, 4, 6, 6-四甲基庚-1-烯-3, 5-二酉同 ((幻-1-(4-ieri-butyldimethylsilyl oxy-3-methoxyph eny1)-4, 4, 6, 6-tetramethylhept-l-ene-3, 5-dione ) (266 mg, 48%) ： !H NMR (400 MHz, CDCls) 〇· 17 (6H， s，Si(CHs)2)，〇· 99 (9H，s，SiC(CH3)3)， 1·18 (9H，s， C(CH3)3)，1.41 (6H，s，2 x C(CH3))，3·83 (3H，s，OCH3)， 6. 54 (1H, d, / = 15.6 Hz, vinyl CH), 6.84 (1H, d, J =8. 0 Hz, ArH), 6.98 (1H, d, / = 2. 0 Hz, ArH), 7. 〇6 OH, dd, /=8.0, 2.0 Hz, ArH), 7.66 (lH, d, /=15. 6 3002-8965-PF 131 200819122
Hz， vinyl CH) ppm 〇 U) -1-(4-化丁基二甲基矽氧基一 3-曱氧基苯 基）-4,4,6,6-四甲基庚—i 一烯—3,5_ 二酮（266 叩，〇·635 mmol)係溶解於10毫升的無水THF，在氮氣下於室溫攪 拌。加入〇·22毫升的〇·76 mmol TBAF溶液（由黃/綠色 溶液變為深紅色），且該混合物於室溫授拌至隔夜。在此 之後，溶劑在真空下被移除，以留下殘餘物，該殘餘物被 使用二氯甲烧/二乙鱗（1:0至10:1)，透過石夕膠管柱層 _ 析法純化，以得到深黃色油狀（dark yellow oil )的 (幻-1-（4-氫氧基-3-甲氧基苯基）-4, 4, 6, 6-四甲基庚-1 -烯-3, 5-二酮（177 mg，92%) : 4 NMR (40 0 MHz，CDC13) 1·19(9Η，s，C(CH3)3)，1·42(6Η，s，2xC(CH3))， 3.93 (3H, s, OCHs), 6.03 (1H, brs, phenol OH), 6.54 (1H, d, / = 15.6 Hz, vinyl CH), 6.92 (1H, d, / = 8. 0 Hz，ArH)，6·99 (1H，d，/= 2.0 Hz, ArH)，7·12 (1H， dd, /= 8.0, 2.0 Hz, ArH), 7.66 (1H, d, /= 15.6 Hz, vinyl CH) ppm ° 實施例56 (i〇-5-(4 -氫氧基-3-曱氧基苯基）- 2，2-二甲基-1-（1-甲 基-環丙基）戊-4 -稀-1，3 -二酉同 ((i〇-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2, 2-dimethyl-1- (l-methyl-cyclopropyl)pent-4-ene-l, 3-dione) (化合物90) 3002-8965-PF 132 200819122 味σ坐（298 mg，4· 37 mmol )與ieri-丁基二甲基石夕基 氯（659 mg，4. 37 mmol )被加入化合物 38 ( 1. 〇 g，3. 65 mmol )在無水DMF ( 3〇 ml )之溶液。在氮氣下，混合物於 室溫被授拌18小時。溶劑在真空中移除，並以25毫升dcm 處理殘留物。該溶液以25毫升滅菌之NH4C1溶液潤洗，透 過MgS〇4(anh)乾燥，過濾並在真空濃縮，以產生殘留物。使 用DCM/石油醚作為洗提劑（丨：1 — 3 ·· 2 )，藉由矽膠管柱 層析法進行純化’以得到黃色油狀的（幻—5 — (4 — 卜丁 基二曱基矽氧基-3 -曱氧基-苯基）-1 -（1-甲基環丙基）戊 烷 -1，3- 二 酮 ((^)-5-(4-ieri-butyldimethyl silyloxy-3-methoxy-p heny1)-1-(1-methyIcyclo-propyl)pentane-l, 3-dione) (1· 4 g，99°/〇) ： !H NMR (400 MHz, CDCh) 0· 15 (6H， s，SiCH3)2)，0.77 (2H，q，/= 3.5 Hz，cyclopropyl C於）， 〇· 97 (9H，s，SiC(CH3)3)， 1. 31 (2H, q, / = 3. 5 Hz, cyclopropyl CH2)，1.35 (3H，s，CHs)，3·82 (3H，s, 0CH3)， 5· 70 (1H，s，enol CH )，6· 34 (1H，d，/= 16. 0 Hz，vinyl CH), 6.82 (1H, d, / = 8. 0 Hz, ArH), 6.99-7.02 (2H, m, 2 x ArH), 7. 50 (1H, d, /- 16. 0 Hz, vinyl CH), 15. 90 (1H, br s，enol OH) ppm o 在氮氣下，為了攪拌在35毫升無水THF的 (〇 -5-（4- 丁基二甲基石夕氧基-3-曱氧基-苯 基）-1-（卜曱基環丙基）戊烷-1，3-二酮（1.4g，3.6mmol) 3002-8965-Pp 133 200819122 溶液，加入氫化鈉（317 mg (60%)，7·93 _〇1)。在室 溫下’持續再攪拌45分鐘。0· 47毫升7. 57 mmol的Mel 被加入至該溶液，且該混合物被循環加熱5小時。3 5毫升 的DCM被加入冷卻的混合物中，接著是3 5毫升的水。有 機層被分離，以35毫升的水清洗，以MgS〇4(anh)乾燥，過 濾並在真空下濃縮。該殘留物被使用石油醚/Et〇Ac( 1〇〇:〇 —95 : 5 )作為洗提劑，經由矽膠管柱層析法純化，得到 黃色油狀的（i〇-5-(4-ieri-丁基二曱基矽氧基-3-曱氧基 _ ""笨基）一2,2 -二曱基-1 -（1-甲基環丙基）戊烧—1，3 -二酮]
((i〇-5-(4-ierί-butyldimethyl silyloxy-3-methoxy-p henyl)-2,2-dimethy1-1-( 1-methyl cyclopropyl )pentan e-1，3-dione) ( 1· 25 g，84%):沱丽R (40 0 MHz，CDCh) 0·16 (6H，s，SiCH3)2), 0.62 (2H，q，3.5 Hz， cyclopropyl CH2)，0.98 (9H，s，SiC(CH3)3)，1.26 (3H， s，CH3)，1.29 (2H，q，/= 3· 5 Hz，cyclopropyl CIL·) _ 1 · (6H，s，0=CC(CH«〇2)，3· 83 (3H，s，0CH«〇，6_ 60 (1H d，/= 16.0 Hz，vinyl CH)，6·84 (1H，d，/= 8.0 Hz ArH)，7.00 (1H，d，/= 2.0 Hz，ArH)，7.07 (1H，dd， /=8.0, 2. 0 Hz, ArH), 7. 69 (1H, d, / = 16. 0 Hz, vinyl CH) ppm 0 (A)-5-(4-ieri- 丁基二甲基矽氧基—3—甲氧基一苯 基）-2,2-二曱基-1- (1-甲基環丙基）戊烷-i，3-二酮〇 25 g，3.22 mmol)被溶解於30毫升無水THF，且在氮氣下於 室溫撥拌。TBAF ( 3· 86 ml，3· 86 mmol )被添加（黃/綠 3002-8965-PF 134 200819122 色/谷液變為深紅色）’且該混合物於室溫下被授摔至隔 夜。在此之後，溶劑在真空下被移除，以留下殘餘物，其 使用DCM為洗提劑經由石夕膠管柱層析法被純化，以得到黃 色油狀的化合物 90 ( 770 mg, 80%) : LCMS 303 [M + H]' 301 [M-H] + ; ]H NMR (400 MHz, CDCls) 0. 62 (2H, q, j = 3. 5 Hz, cyclopropyl CH〇, 1.26 (3H, s? CHa), 1.29 (2H, q，J = 3.5 Hz? cyclopropyl CH2), 1.41 (6H, s， 0二CC(CH3)2)，3·92 (3H，s，0CH3)，6.21 (1H，brs，phenol ® OH ), 6.60 (1H, d, / = 15.5 Hz, vinyl CH), 6.93 (1H, d，/= 8.0 Hz，ArH)，7·01 (1H，d，2-0 Hz, ArH)， 7.12 (1H, dd, /= 8.0, 2.0 Hz, ArH), 7.69 (1H, d, J -15.5 Hz, vinyl CH) ppm: 13C NMR (100 MHz, CDCL·) 20.34，20.44，22.09，25.58，26.29，55.96，60. 98, 10 9.81， 114· 85， 119· 27， 123. 73， 1 26. 68, 144· 29, 146· 81，148· 55，197· 83，210. 68 ppm。 ^ 實施例57 1-（4-氯苯基）-5-（4-氮氧基-3*~甲氧基苯基）-2，2-《 —甲基 戊烧-1，3 -二酮 (1 -(4-F1uoropheny1)-5-(4-hydroxy-3-methoxypheny1 )-2, 2-dimethylpentane-1，3-dione) (化合物73) 12毫升甲苯被加入化合物93 ( 249 mg, 0· 56 mmol ) 3002-8965-Pf 135 200819122 與10%碳上的鈀（16 mg)，且被至於氩氣的球囊壓力 (balloon pressure)下，並攪拌18小時。該懸浮液經 由矽膠墊被過濾，並用乙酸乙酯沖洗。溶劑在真空下揮 發，以產生殘留物，並用DCM作為洗提劑，經由矽膠管柱 層析法純化，以得到褐色油狀（brown oil)的1-(4-氟苯 基）-5-（4-氳氧基-3-甲氧基苯基）一2,2-二甲基戊烷—1，3_ 二酮（203 mg，82%) : LCMS 343 + ; 4 NMR (400 MHz， CDCls) 1· 43 (6H，s，2 x C(CH3))，2· 63-2. 67 (2H ’ m，CH2)，2·76-2·80 (2Η，m，CHO，3·76 (3Η，s，〇CH3)， 5· 50 (1H，br s，phenol 〇H)，6. 49 (1H，d，，二 2· 0 HZ， ArH)，6·55 (1H，dd，/= 8.0，2.0 Hz，ArH)，6·74 (1H， d, /= 8.0 Hz, ArH), 6.99 (2H, brt, / = 8. 5 Hz, 2 x
ArH), 7.68 (2H, q, /= 5.5 Hz, 2 x ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCh) 23.09，29.47，41.00，55.70, 61. 02， 110. 87， 114. 15, 115· 55， 1 15. 77, 1 21. 07, 131.54, 131.63, 132. 24, 143. 94, 146. 23, 1 64. 07, 166·61， 197·65， 209·56 ppm 〇 實施例58 5-(4-(2-胺基乙氧基）-3-甲氧基苯基）-1-苯基戊烷-1，3-二酮鹽酸 (5-(4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-1-phenylp entane-1，3-dione hydrochloride ) (化合物88) 3002-8965-PF 136 200819122 在15毫升乙腈（acetonitri le )的化合物68( 0· 42 g， 1 · 42 mrao 1 )溶液中，加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁 g旨 (2-(Boc-amino)ethyl bromide) (0.35 g, 1.56 mmol) 與碳酸鉀（0.294 g，2.13匪ο 1 )。該反應混合物被循環 加熱1小時。在此之後，該溶液被允許冷卻，隨後以2 〇 毫升氯仿稀釋’並以25¾升滅菌的碳酸氫鈉溶液（sat. aq sodium bicarbonate)及 25 毫升濃鹽水（brine)清洗。 有機層被分離、乾燥（MgSOuanU )，過濾以及濃縮。剩下 _ 的殘留物被使用二氯曱烷透過矽膠管柱層析法純化，隨後 是石油/乙酸乙酯（9 :1 4 7 : 3 ))以得到泡沫狀固體（f oamy solid)的5-(4 -（2 -甲酸叔丁基-胺基乙氧基）—3-甲氧 基苯基）-1-苯基戊-4-浠 -1，3-二酮 (-5-(4-(2-boc-ami noethoxy)-3-methoxyphenyl)-1 -phenylpent-4-ene-l, 3-dione) ( 275 mg, 44%) ： !H NMR (400 MHz，CDCh) 1.46 (9H, s， 0=C0(CH3)3)， φ 3.55-3.59 (2H, m, NHCH2), 3.93 (3H, s, OCHa), 4· 10-4· 16 (2H，m, NHCH2)，5· 14 (1H，brs，NH)，6· 35 (1H, s, enol CH), 6.54 (1H, d, J~ 16.0 Hz, vinyl CH), 6.91 (1H，cW= 8.4 Hz, ArH), 7.10 (1H, d, /= 1.6 Hz,
ArH), 7.14(1H, dd, /=8.4, 1.6 Hz, ArH), 7.46-7.56 (3H, m, 3xArH), 7.64 (1H, d, /=16.0 Hz, vinyl CH), 7.96 (2H, d? /= 8.4 Hz, ArH), 16.23 (1H, brs, enol OH) ppra 。 3002-8965-PF 137 200819122 10毫升曱苯與0· 14毫升吡啶被加入（方)—5-（4-（2-曱 酸叔丁基-胺基乙氧基）—3-甲氧基苯基）-卜苯基戊-4-烯 -1，3-二酮（275 mg，0.63 mmol )與 14 毫克 10%碳上的鈀， 被至於氫氣的球囊壓力（balloon pressure)下攢;摔18 小時。該懸浮液經由矽膠墊被過濾，並用乙酸乙酯沖洗。 溶劑在真空下揮發，以產生殘留物，並使用石油/乙酸乙 酯（9 :1 — 7 : 3 )經由矽膠管柱層析法純化，以得到黃色 油狀：LCMS 442 [Μ+ΗΓ，464 [M+Na].; 4 NMR (400 MHz, CDCl3) 1· 45 (9H，s，0=C0(CH3)3)，2· 72-2. 76 (2H，m， CH2)，2.95-2.99 (2H，m，CH2)，3.51 (2H，q，/= 5.0 Hz， NHCfh)，3.85 (3H，s，OCIL·)，4.05 (2H，t，/= 5·0 Hz， NHCHzCHz), 5.23 (1H, brs, NH), 6.15 (1H, s, enol CH), 6· 74-6· 85 (3H，m，3 x ArH)，7· 43-7· 55 (3H，m，3 x ArH)， 7. 85-7. 87 (2H, m, 2 x ArH), 16. 15 (1H, br s, enol OH) ppm 〇 為了使5 -（4 -（2-曱酸叔丁基-胺基乙氧基）—3-甲氧基 苯基）-卜苯基戊烷-1,3-二酮（211 mg，〇·48 mmol)溶液 溶解於5毫升二噁烷（dioxane )中，在二噁烧（4 M，0· 36 ml，1· 43 mmol)的乾鹽酸（dry HC1)被一滴一滴之方式 加入’並於室溫攪拌1小時。在此之後，2 〇毫升二乙醚被 加入’可見到灰白色的乳狀液。該溶液於真空下被移除， 以產生褐色膠狀殘留物。剩餘的二噁烷被與曱醇共沸 (azeotroping)而移除，隨後在高壓力線（high pressure 1 ine )下乾燥產物，以得到褐色粉狀固體（brown powdery 3002-8965-PF 138 200819122 solid)的5-(4-(2-胺基乙氧基）-3-曱氧基苯基）-1-苯基 戊烷-1，3-二酮鹽酸（163 mg，9 9%) : mp 80°C; LCMS 342 [Μ + ΗΓ，364 [M+Na]+, 4 丽 R (400 MHz, MeOD) 2.79-2.82 (2H? m, CH,)5 2.99-3.02 ( 2H? m, CH2)， 3.33-3.34 (2H, m, NHCH2 + solvent signal), 3.90 (3H, s, OCHs), 4.20 (2H, t, /= 5.0 Hz, NHCH2CH2), 6.37 (1H, s, enol CH), 6.84-6.98 (3H, m, 3 x ArH), 7.48-7.60 (3H, m, 3 x ArH), 7.93 (2H, d, / = 8. 0 Hz, 2 x ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz, MeOD) 33. 04, 41. 40, 41. 83, 57.31，68.16，98.35，114.54，117.51，1 22.73，128.84 (2 x 6Ή)，1 30.58 (2 x 〇0，134.34，136.75，1 37.93, 147·75， 151·73， 184·57， 198.44 ppm 。 實施例59 5-(4-(2-胺基乙氧基）-3-甲氧基苯基）-1-苯基戊烷-1，3-二酮鹽酸 (5-(4-(2-aminoethoxy)-3-methoxypheny1)-l-phenylp entane-1,3-dione hydrochloride) (化合物87) 在20毫升乙腈的化合物32 ( 0· 55 g，1· 69 mmol )溶 液中，加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯（0· 415 g， L 85 mmol)與碳酸斜（〇·35 g，2.5 mmol )。該反應混合物被 循環加熱1小時。在此之後，該溶液被允許冷卻’隨後以 3〇〇2-8965-PF 139 200819122 25毫升氯仿稀釋，並以25毫升滅菌的碳酸氫鈉溶液及25 毫升濃鹽水清洗。有機層被分離、乾燥（MgS〇4(anh))，過 濾以及在真空下濃縮。殘留物被使用二氯甲烷透過矽朦管 柱層析法純化，接著是石油醚/乙酸乙酯（9 :1 7 : 3 )， 以得到褐色油狀（380 mg，48%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) 1·44 (15H，br s，0=C0(CH3)3 and NHCOOC(CH3)3)， 2·63-2·67 (2H，m，CH2)，2·76-2·79 (2H, m，CH2)，3.49 (2H，d，h 5.0 Hz，NHCH2)，3·75 (3H，s，OCHs)，4.00 (2H, t? /=5.0 Hz, NHCH2), 4.41 (1H? t, / = 8. 0 Hz, NH)，5·22 (1H，brs，NH)，6.53-6.56 (2H, m，2 x ArH)， 6. 72 (1H, d, /-8.0 Hz, ArH), 7. 34 (2H, brt, / = 8. 〇 Hz, 2 x ArH), 7. 50 (1H, t, /=8.0 Hz, ArH), 7. 68 (2H, d，/ 二 8· 0 Hz，ArH) ppm。 將在二噁烷（4 M，0.425 ml, 1·68 mmol)的乾鹽酸 以一滴一滴之方式加入在2毫升二噁烷的5-(4-(2-N-曱 酸叔丁基-胺基乙氧基）_3 一甲氧基苯基）一2,2一二甲基一i — 本基戊-4-浠-1，3-二酮（ 200 mg, 0·42 mmol)溶液中。 該反應在室溫下攪拌1小時，之後加入20毫升二乙_， 而灰白色乳狀物變得可見。該溶劑藉由真空下揮發被移 除’以得到乾淨的膠狀殘留物。剩餘之二噁烧被與甲醇共 浠而移除，隨後在高真空下乾燥產物，以得到灰白色泡珠 狀固體（offihite foamy solid)的：5-(4-(2-胺基乙 氧基）-3-甲氧基苯基）—1 —苯基戊烷-丨，3 —二酮鹽酸（π〇呢， 99%) ： LCMS 370 [M + H] + , 392 [M+Na] + ； actual MW 369 (free 3002-8965-PP 140 200819122 base)，404.5 (HC1 salt); 4 NMR (400 MHz, d4-Me0D) l. 38 (6H，s，0二CC(CH3)〇，2·78 (4H，s，2 x CH2), 3.29-3.33 (2H? m, NHCH2 + solvent signal), 3.76 (3H, s, OCHs), 4. 16 (2H, t, /= 5. 0 Hz, NHCH2CH2), 6. 63 (1H, dd，/ 二 8.0，2·0 Hz, ArH), 6·72 (1H，d，/= 2·0 Hz， ArH)，6·85 (1H，d，/= 8.0 Hz，ArH)，7.33-7.36 (2H， m, 2 x ArH), 7.49-7.58 ( 1H5 m5 ArH)3 7.58 ( 2H, dd, / = 8· 0，2· 0 Hz, 2 x ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz，MeOD) ⑩ 1 9.32, 24.54, 31.1 7, 41.49, 42.52, 57.28, 62.79, 68. 22， 114. 67, 117· 48， 1 23. 01, 1 30. 54, 1 30. 75, 134.84，137.72，1 38.08，147.74，151.73，2〇2. 17 212.15 ppm。沒有熔點被紀錄到，係因為這個化合物的/ 濕特性（hygroscopic nature)。 實施例6 0 使用上述實施例所述之 ..^ ^ κ %序，化合物進一步的特次 料係如表5所示。 貝
3002-8965-PP 141 200819122 表5、其他合成的化合物範例及其特性資料 化合物 一 ~ 94 ⑹氯苯基>5(4>氫氧基-3-甲氧基苯基)戊冰烯-1，3-二酮 (E^l^^hlorophenyl^SC^hydro^-S-metiio^henyOpent^-ene-l^-dione 起始物質： 程序： 產率：32% 2-氣安息香酸 如實施例10 2-chlorobenzDic acid 光譜資料： LCMS 331 [Μ+Η]+; ]ΗΝΜΚ(400 MHz, CDC13) 3.96 (3¾ s，OCH3)， 5.88 (1H, br s? enol CH or phenol 0¾ 6.18 (1¾ s? end CH or phenol OH), 6.47 (1¾ d, J= 15.5 Hz, vinyl CH)? 6.95 (1¾ d, J= 8.0 Hz, ArH), 7.07 (1H, d, J= 2.0 Hz, ArH), 7.14 (iH, dd, J= 8.0 and 2.0 Hz, ArH)? 7.34-7.50 (3¾ m, 3 xArH), 7.64 (1¾ d,/= 15.5 Hz, vinyl CH), 7.63-7.66 (1¾ m, ArH), 15.70 (1H, br s, enol OH) ppm; 13CNMR (100 MHz, CDC13) 55.97,101.99,109.5UR83,120.44,123.05,126.92,127.56, 129.95,130.62,131.56 (2xCH)，137.07,140.90,146.79,147.95,17929, _ 189.99 ppm.
95 (办1<4-氯-3-甲基苯基)各(4·氫氧基-3·曱氧基苯基)戊斗烯-1,3-二酮 (5)-l-(4-CMoro3-methylphenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-4-ene-l?3-di〇ne 起始物質： 程序： 產率：17% 4«氯-3-曱基安息香酸 如實施例10 4-chloro-3-methyl benzoic acid 光譜資料： LCMS [M-H]+343; ^^^(^OMHzCDCls) 2.43 (3¾ s，CH3)， 3.92 (3¾ s，OCH3)，5.89 (1¾ s，enol CH or phenol OH) 0.26 (1¾ s，enol CH or phenol OH), 6.48 (1H, d, CH=CH), 6.92 (1H, d, ArH), 7.04 (1¾ s, ArH), 7.10 (1¾ 4 ArH), 7.42 (1H, d, ArH), 7.59 (1¾ d, CH=CH)5 7.68 (1H, d, ArH), 7.80 (1¾ s? ArH) ppm. 96 (£>1普氯-2-甲基苯基)各(4«氫氧基θ-曱氧基苯基)戊稀-1，3-二酮 (£)-l-(4-Ch]〇ro2-methylphenyl)-5-(4-hydro^-3-meih〇)^phenyl)pent-4-ene-l?3-di〇ne 起始物質： 程序： 產率·· 15% 4-氯-2-甲基-安息香酸 如實施例10 4-chloro-2-methyl-benzoic acid 光譜資料： 1^8345,343 0^+/111^111(4001^0)03) 2.45 (3H,s, PhCH3), 3.88 (3¾ s, OCH3)5 5.81 (1H, br s5 enol CH or phenol OH)? 5.89 (1H, s? enol CH or phenol OH), 6.37 (1¾ d, 15.6 Hz, vinyl CH)? 6.87 (1H, d, J= 8.0 Hz, ArH), 6.98 (1¾ d, J= 2.0 Hz, ArH)5 7.06 (1H, dd, J= 8.0,2.01¾ ArH), 7.13-7.19 (2H, m5 2 xArH), 7.40 (1H, d, J= 8.0 Hz, ArH), 7.55 (1H, d, J= 15.6 Hz, vinyl CH), 15.89 (1¾ br s? enol OH) ppm;
3002-8965-PP 142 200819122 13CNMR(100MH2； CDC13) 20.61，55.95,100.91，109.51，114.84, 120.53,122.93,125.90,127.55,129.56,131.38,135.82,136.48,139.22, 140.61，146.79,147.91，179.65,192.23 ppm. 97 (价1<3-氯-2-甲基苯基氩氧基-3-甲氧基苯基)戊冰烯-1，3-二酮 (£)-l-(3-Chlor(>-2-methylphenyl)-5-(4-hydro^-3-me1h〇iQphenyl)pent-4-ene-l,3-di〇ne 起始物質： 程序： 產率：26% 3-氯-2-曱基》安息香酸 如實施例10 3-chloro-2-methyl-benzoic acid 光譜資料： 乙0^8345,343_+;它她^(4001^0303) 2.53(3¾¾
PhCH3)? 3.97 (3¾ s? OCH3), 5.92 (1¾ br s, enol CH or phenol OH), 6.44 (1H, d, J= 15.6 Hz, vinyl CH), 6.95 (1¾ d, 8.0 Hz, ArH)? 7Ό6 (1¾ d,
J= 2.0 Hz, ArH), 7.14 (1¾ dd? J= 8.0,2.0 Hz, ArH), 7.20 (1¾ t, J= 8.0 Hz, ArH), 7.37 (1¾ d5 J= 8.0 Hz, ArH), 7.46 (1¾ d?7= 8.0 Hz, ArH), 7.64 (1H, d, 7= 15.6 Hz, vinyl CH), 15.81 (1¾ br s, enol OH) ppm; 13C NMR(100MH2； CDC13) 17.34,55.96,101_50,109.55,11486， 120.35,122.99,126.28,126.60,127.50,131.11，134.43,136.00,140.13， _140.93,146.80,147.99,179.67,192.98 ppm. 98 (幻·1<3-氣冬曱基苯基>5<4-氩氧基-3-曱氧基苯基)戊冰烯-1，3-二酮 (^K3^Uoro-4-methylphenyl>5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-4-ene-l93-di〇ne 起始物質： 程序： 產率：20% 3-氯曱基安息香酸 如實施例10 3-chloro-4-methyl benzoic acid 光譜資料： LCMS [MT] 345; ^NMRC^OMHzCDCls) 2.42 (3¾ s? CH5)5 3.94
(3H, s, OCH3)? 5.84 (1H, s? enol CH or phenol OH) 6.25 (1H, s, enol CH or phenol OH), 6.48 (1H, d, CH=CH)3 6.93 (1¾ d, ArH), 7.04 (1H, s, ArH)，7.10 (1¾ 4 ArH)，7.42 (1¾ 4 ArH)，7.59 (1¾ 4 CH=CH)，7.68 _ (1H, d, ArH), 7.91 (1H, s5 ArH)ppm. 101 (句~1并氰基苯基>5并氫氧基-3·甲氧基苯基)戊冰烯-1，3-二酮 (£)-l-(4-Cyanophenyl)-5-(4-hydro^-3-me1hoxyphenyl)pent-4-ene-l,3-di〇ne 起始物質： 程序：產率：31% ‘氰基安息香酸如實施例10 4-cyanobenzoic acid 光譜資料： LCMS 320 [M-H]+; ^NMR (400 MHz, DMSO^) 3.89 (3¾ s， OCH3)5 6.85-6.90 (3H, m, 1 x vinyl CH and 2 x ArH)? 7.22 (1H, dd, J= 8.4? 2.0 Hz, ArH)? 7.37 (1¾ d, J= 2.0 Hz, ArH), 111 (1¾ d, 16.0 Hz, vinyl CH)? 8.07 (2H, d, J= 8.4 Hz, 2 x ArH), 8.19 (2¾ d? J= 8.4 Hz, 2 x ArH), 9.77 (1¾ br s5 enol OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-i4) 56.25,98.10,111.93,115.11,116.31118.83,120.86,124.07,126.73， 143 3002-8965+ 200819122 128.21 (2 xCH)，133.43 (2 xCH)，139.79,14286,148.64,150.39, 184.00,184.14 ppm. 102 ⑻丁基苯基氫氧基-3-甲氧基苯基)戊》4-烯-1，3-二酮 (^1^4-fe^Butylphenyl)-5^4-hydro>^-3-methoxyphenyl)pent-4-ene-l?3-di〇ne 起始物質: 程序： 產率：6% 4^外丁基安息香酸 如實施例10 4-欣-butyl benzoic acid 光譜資料： LCMS 353 [M+H]+，375 [M+Na]+; ^NMR(400CDC13) 1.36 (9¾ s，C(CH3)3)，3.97 (3¾ s5 OCH3), 5.88 (1¾ bis，enol CH or phenol OH), 6.32 (1H, s, enol CH or phenol OH), 6.53 (1¾ d? J= 15.5 Hz, vinyl CH)5 6.95 (1¾ d, J= 8.4 Hz, ArH)? 7.08 (1¾ d? L6 Hz, ArH), 7.14
(1¾ dd, J= 8.4,1.6 Hz, ArH), 7.50 (2H, 4«/= 8.4 Hz, 2 xArH), 7.63 (1¾ d, J= 15.5 Hz, vinyl CH)5 7.90 (2H, d, J= 8.4 Hz, 2 x ArH)? 16.33 (1¾ bre? enol OH) ppm; 13CNMR (100 MHz, CDC13) 31.11，35.08,55.94, 97.10,109.48,114.80,121.08,122.79,125.60(2xCH)，127.17 (2xCH)， 127.73,133.50,139.99,146.76,147.71，156.22,179.91，188.53 ppm. 103 (处5-(4-氫氧基-3·曱氧基苯基>1分甲苯基戊冬稀-1，3-二酮 (£)-5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-l-i>-tolylpent-4-ene-l?3-di〇ne 起始物質： 程序： 產率：22% 〇甲苯酸 如實施例10 o-toluicacid 光譜資料·· LCMS 311 [Μ+Η]+, ^NMRC^O MHz, CDCI3) 2.55 (3¾ s,
PhCH3)，3.94 (3¾ s，OCH3)，ό·02 (2¾ bre，enol CH and phenol OH)，0.47 (1H, 16.0 Hz, vinyl CH)5 6.94 (1¾ d, J= 8.0 Hz, ArH), 7.06 (1¾ d,
J= 1.6 Hz, ArH)? 7.13 (1¾ dd, J= 8.0? 1.6 Hz, ArH)? 7.24-7.27 (2H, m, 2 xArH), 7.37 (1¾ td, J8.0,1.6 Hz, ArH), 7.55 (1¾ d, 8.0 Hz, ArH)? 7.64(1H,4^= 16.0Hz, vinylCH)? 16.08 (1¾ bis, enol OH)ppm; 13C NMR(100MHz,CDC13) 20.64,55.87,101.07,109.50,114.81， 120.70,122.79,125.66，127.57,128.16,130.62,131.41，137.03,137.30, 140.29,146.78,147.81,179.61,193.30ppm 104 妳5<Φ氫氧基-3-曱氧基苯基甲苯基戊4烯-1，3-二酮 (£)-5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-l-m-tolylpent-4-ene-l,3-di〇ne 起始物質： 程序： 產率：43% 所-甲» 如實施例10 w-toluicacid 光譜資料： LCMS 311 [M+H]^ 1HNMR(400 MHz, CDCI3) 2.44 (3¾ s5
PhCHa), 3.96 (3¾ s, OCHa), 5.91 (1¾ hr s5 enol CH or phenol OH), 6.33 (1¾ s? enol CH or phenol OH), 6.52 (1¾ d, J= 16.0 Hz, vinyl CH), 6.95 144
3002-8965-PF 200819122 (1H, d,J= 8.0 Hz, ArH), 7.07 (1H, d, J= 2.0 Hz, ArH), 7.14 (1H, dd5 J= 8.0,2.0 Hz; ArH), 7.35-737 (2¾ m5 2 x ArH), 7.63 (1H, d, J= 16.0 Hz, vinyl CH)，7.7本7.78 (2¾ m，2 x ArH)，16.30 (1¾ te，enol OH) ppm: i3C NMRilOOMHz^CDCls) 21.40,55.93,97.32,109.48,11481，121.02, 122.84,12442,127.68,127.83,128.48,133.21，136.23,138.38,140.22， 146.78,147.80,180.27,188.70 ppm. 105 (£}·5·(2-氣-4-氮氧基-5-曱氧基苯基)· 1 ·(並苯-3-基)戊·4~漆· 1，3·二嗣 (^5^2-CWoro-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-1 -(naphthalene-3-yl)pent-4-ene-1,3-dione 起始物質： 程序： 產率：48% 2-萘曱醜氯（naphthoyl chloride) ’以及 如實施例10 (汾4{2-氯冰氫氧基-5-甲氧基-苯基)丁 -3酬
((£)4^2K：UorcH4-hydroxy-5-me1iioxy -phenyI)but-3-en-2-one) » 由2-氯4-氫氧基-5-甲氧基-苯甲醛 (2^Moro-4-hydro^-5-methoxy-benzal dehyde )製備;依據 Denniff，P.，Macleod^ I.，以及Whiting^D.A.之方法（XS PerUnl 82-87(1979)) 光譜資料: LCMSSSUTPpVOVHNMRGOOMH^CDCb) 3.98 (3¾ s, OCH3), 5.91 (1H, s, phenol OH or enol CH), 6.53 (1¾ s5 phenol OH or end CH)5 6.57 (1¾ d, J= 16.0 Hz, vinyl CH), 7.01 (1¾ s, ArH), 7.14 (1H, s, ArH), 7.55-7.63 (2H, m, 2 x ArH), 7.89-7.94 (2¾ m, 2 x ArH)? 7.98 (1H, cU= 8.0 Hz, ArH), 8.02 (1¾ dd, J= 8.0,2.0 Hz, ArH), 8.07 (1¾ d, 16.0 Hz, vinyl CH), 8.51 (1¾ s, ArH)? 16.26 (1¾ brs? enol
OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) 56.18,97.67,108.26,116.04, 123.27,123.37,124.89,126.77,127·78, Π8.19,128.38,128.46,128.55, 129.40,132.68,133.5G，13536,135.97,145.76,148.02,179.63,188.75 ppm. 106 乙氧基·4~氫氧基苯基>1·苯基戊冬烯·ι，3·二酮 (£)-5-(3-Elhoxy-4-hydroxyphenyl)-l-phenylpent-4-ene-l53-dione 起始物質： 程序： 產率：46% 安息香酸以及1·(4·氫氧基3-乙氧基苯 如實施例10 丁-1 -辩洞 (l-(4-hydro^-3-ethoxyphenyl>*but-l-e ne-3"〇ne)，由乙基香草搭（ethyl vanillin)所製備，依據Denniff，P·，
MacleodJ·，與 Whitings D. A.之方法 {JCS Perkin I. 82-87(1979)) 145
3002-8965-PP 200819122 光譜資料： LCMS311 [M+H]+，hNMR^OOMH^CDCU) 1·50(3ΗΛ/= 7.0 Hz, OCH2CH3), 4.19 (2H, q5 J= 7.0 Hz, OCH2CH3)? 5.93 (1H, br s? enol CH or phenol OH), 6.33 (1H, s5 enol CH or phenol OH), 6.51 (1H, d, J= 16.0 Hz, vinyl CH)? 6.96 (1H, d, J= 8.0 Hz, ArH), 7.06 (1¾ d, J= 1.6 Hz, ArH), 7.14 (1¾ dd, J= 8.0? 1.6 Hz, ArH), 7.46-7.57 (3H, m, 3 x ArH), 7.63 (1^47= 16.0 Hz, vinyl CH)? 7.96 (2H, d, J= 8.0 Hz, ArH)? 16.28 (1¾ bre，enol OH) ppm; 13C NMR (100 MHz^ CDC13) 14.76,64.55， 97.15,110.46,114.76,120.86,122.66,127.20(2xCH)，127.55,128.56(2 xCH)，132.34,136.20,140.43,146.07,147.96,180.52,188.28 ppm. 53 1并氯苯基氫氧基-3-甲氧基苯基)戊烯-1，3-二酮 1 -(4-Clilorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-4-ene-153-di〇ne 起始物質： 程序： 產率：
丰氯安息香酸如實施例10，除了使用31% 4»chlorobenzoicacid 檸檬酸（citricacid)與 二氣甲烧檢查 光譜資料： MS(+ve):(/w/z)331MH";HNMR(300MHz5CIXl3) .3.94(3H,s5 OCH3)，5.90 (1¾ bre，OH)，6.26 (1¾ s，enol CH)，6.48 (1¾ 4 /= 15.9Hz, CH=CH)? 6.93 (1¾ d?t/= 7.8 Hz, ArH), 7.04 (1¾ d,J= 1.8 Hz, ArH), 7.12 (1¾ dd? J= 8.4,1.8 Hz, ArH), 7.42 (2¾ d, J= 8.4 Hz, ArH), 7.62 (1¾ d, J= 15.9 Hz, CH=CH)5 7.86 (2H, d, J= 8.4 Hz, ArH), 16.19 (1H, s?OH)ppm. 54 1·(3-氣苯基氫曱氧基苯基)戊4-稀-1，3-二_ l-(3-Chlorophenyl)-5-(4-hydro^-3-methoxyphenyl)pent4-ene-l?3-di〇ne 起始物質： 程序： 產率：
3-氯安息香酸 如實施例10，除了使用24% 3-chlorobenzoic acid 檸檬酸與二氯曱燒檢查 光譜資料： MS (+ve): (/^) 331MHVHNMRβΟΟΜΗζ^ CDC13) . 3.94 (3¾ s， OCH3), 5.91 (1H, bis, OH), 6.28 (1¾ s, enol CH), 6.49 (1H, d, J= 153 Hz, CH=CH), 6.92 (1¾ d, J= 7.8 Hz, ArH), 7.05 (1¾ d, /= 1.8 Hz,
ArH), 7.12 (1¾ dd, J= 8.1,, 2.1 Hz, ArH)? 7.40 (1H, t, 7= 8.1 Hz, ArH)? 7.48-7.51 (lH,m,ArH),7.63(lH?d,J=15.9Hz?CH<：H)? 16.11 (1¾¾ OH) ppm 55 Η3，Φ二氯苯基>5井氫氧基-3-甲氧基苯基)戊斗稀-1，3·二酮 1 -(3,4-Dichlorophenyl (^hydro^-3-methoxyphenyl)pent4-ene-13-di〇ne 起始物質： 程序： 產率： 3,4二氯安息香酸 如實施例10，除了使用27% 3,4~dichlorobenzoic acid 檸檬酸與二氯曱烧檢查 光譜資料： MS (-ve): (m/z)363 ΐνΓ(-Η); ^NMR(300MHz, CDC13) . 3.96(3¾ s, 146
3002-8965-PF 200819122 OCH3)，5.88 (1¾ brs，0功，6.25 (1¾ s，enol CH)，6.50 (1¾ d，15.6 Hz, CH=CH)? 6.95 (1¾ d, J= 8.4 Hz, ArH), 7.07 (1¾ s, ArH), 7.14 (1H, d? J=7.8Hz,ArH)5 7.55 (1H, d,J= 8.1 Ηζ,ΑτΗ), 7.65 (1H, d? J= 15.9 Hz, CH=CH), 7.76 (1¾ d, 8.7 Hz, ArH), 8.03 (1¾ s? ArH)? 16.08 (1¾ s5 OH) ppm. 56 1併二氯苯基)>5井氫氧基-3-甲氧基苯基)戊冰烯-U-二酮 l~(2,4»DicMomphenyl}*5"(4«hydroxy-3-methoxyphenyl)peiit4"ene-l，3~dione 起始物質： 程序： 產率： 2，Φ二氯安息香酸 如實施例10，除了使用8% 2,4-dichlorobenzDic acid 檸檬酸與二氯甲炫檢查 光譜資料： MStveMm^p^MHVHNMRpOOMH^CDCU) . 3·95(3Η^，
OCH3)，5.89 (1¾ bre，ΟΗ)，6.15 (1¾ s，enol CH)，6.45 (1¾ d，J= 15.9 Hz, CH=CH), 6.93 (1¾ d,/= 8.1 Hz, ArH), 7.05 (1¾ s? ArH), 7.13 (1H, d, 8.4 Hz, ArH), 7.33 (1H, d? J- 8.1 Hz, ArH), 7.47 (1¾ s, ArH), 7.57-7.67 (2H, m? CHCH, ArH), 15.66 (1¾ s, OH) ppm. 61 6~(4~風氧基-3-曱氧基苯基)-1 並苯-1 -基己-5-稀-2,4-二綱 6-(4-Hydroxy-3-me1iioxyphenyl)-l-n^hthalen-l-yl-hex-5-ene-2>4-dione 起始物質： 程序： 產率： 1-萘醋酸 如實施例10，除了使用4% l-nqMialeneacetic acid 檸檬酸與二氯甲炫檢查 光譜資料： MSGveMm/zpSPMt-H^HNMRpOOMHz^CDCy . 2.05-2.07
(2.5H, m)5 2.49 (1.8H, s), 3.34 (1.4¾ unresolved m), 3.56-3.57 (1.1¾ m)5 3.78 (3¾ s)，4.19 (2.3¾ unresolved m)，4.38 (0.2¾ bre)，483 (0.3¾ bis)， 5.22 (0.3¾ ㈣，5.70-5.72 (1.6¾ m)，6.40-6.75 (2¾ m)，6.76 (0.9¾ unresolved m)? 7.02 (0.9H, unresolved m), 7.23 (1H, brs)? 7.23-7.68 (6.5¾ m)，7.70-8.10 (4.4¾ m)，8·71 (0.4¾ unresolved m)，9.55 (0.9¾ unresolved m) ppm. 62 6>(4>氫氧基-3-曱氧基苯基>U-二苯基己各烯-2，Φ二酮 6^4-Hydro>^^-me1ho^henyl)-151 -diphenylhex-5-ene-2,4-dione 起始物質： 程序： 產率： 二苯基醋酸 如實施例10，除了使用6% diphenyl acetic acid 檸檬酸與二氯甲烧檢查 光譜資料： MS: (m/z) 387 Mir^HNMR(300MHz, CDC13) . 2.05(0.1^8),2.19 (1¾ s)，2.40 (0.3¾ s)，3.70-3.85 (1¾ m)，3.93 (3¾ s，OCH3)，5.10 (0.9¾ brs)，5.31-5.35 (0.6¾ m)，5·59 (0.5¾ bis)，5.66 (1¾ s)，5.88 (0.9¾ s)， 6.30 (0.9H, d,J= 15.9Hz, CH=CH), 6.91 (1¾ d,J= 8.1 Hz, ArH), 7.01-7.18 (4H, m)5 7.25-7.50 (16¾ m), 7.53 (1¾ d, J= 15.9 Hz, _CH=CH)，15.28 (1¾ s，OH) ppm 3002-8965-PF 147 200819122 63 6<4>氫氧基-3-甲氧基苯基HI-二甲基-1-苯基-己-5-烯-2,丰二酮 6"(4>Hydro?q^3-me1hoxypheiiyl)~l，l«dimethyl_l-phenyl-hex-5~ene-2,4~dione 起始物質: 程序： 產率： 2-甲基-2-苯基-丙酸 如實施例10，除了使用3% (2-methyl-2-phenyl-propionic acid )，由檸檬酸與二氯曱炫檢查 苯乙酸所合成（phenylaceticacid) 光譜資料： MSJ/^pSPMHVHNMRpOOMH^CDCb) . 1.57(6.4¾^ 2xCBsX 1.63 (0.8H,s)? 1.73-1.75 (1.6^111),3.74(0.5^8),3.81 (0.3¾ s), 3.88 (2.64¾ s? OCH3)? 5.40 (1¾ s), 6.20 (1H, d, J= 15.9 Hz, CH=CH), 6.88 (1H, d, 8.1 Hz, ArH), 6.93-7.05 (2.3¾ m, ArH), 7.15-7.20 (3¾ 111,^,7.22-7.50(13^111,^^=0^, 15.13 (0.8¾ brs，OH) ppm 92 (办1，5-二(4·氫氧基-3-甲氧基苯基>2,2-二甲基戊斗烯-1，3_二酮
(^IjS-bisi^Hydroxy-S-methoxyphenyl^^-dimethylpent^-ene-l^-dione 起始物質： 程序： 產率： 化合物47 如實施例56 56% 光譜資料： LCMS371 [M+H^^QCM-HJ/HNMR^OOMH^CDQ) . 1.55 (6¾ s，OCC(CH3)2)，3.88 (3¾ s，OCH3)，199 (3¾ s，OCH3)，6·51 (1¾ cU= 15.5 取 vinyl CH)，6.84^6.88 (2¾ m，2 xArH)，6.92 (1¾ 4 J= 2·0 Hz, ArH), 7.04 (1¾ dd, J= 8.0,2.0 Hz, ArH), 7.41 (1H, dd, J= 8.0,2.0 Hz^ArH)，7.51 (1¾ 4 J= 2.0取_，7.68 (1¾ d，J= 15.5 取 vinyl CH) ppm; i3C NMR (100 MHz, CDC13) 23.49,55.95,56.02,59.86， 109.80,111.36,113.93,114,70,119.35,123.99,124.63,126.64,128.23， 1 牧54,146.46,146.68,148.50,150.25,198.26,199.13 ppm. 93 ®·Η4-氟苯基>5·(4-氫氧基-3-曱氧基-苯基>2,2-二曱基-戊冰婦-1，3-二酮 (办 l«{4-Fluorophenyl)~5*{4-hydro分-3-mete^-phenyl)-22-dimeftyl-pent-4»ene-l，3*dione 起始物質： 程序： 產率： 化合物52 如實施例56 87% 光譜資料： LCMS343 [M+H]+，341 WNMR(400MHz^CDC13) . 1.54 (6¾ s，OCC(CH3)2)，3·89 (3¾ s，OCH3)，6.00 (1¾ br s，phenol OH)， 6.52 (1¾ d, J= 16.0 Hz, vinyl CH), 6.87 (1¾ d, J= 8.0 Hz, ArH), 6.92 (1¾ 4^2.0 Hz, ArH), 7.03-7.07 (3H, m, 3 xArH), 7.70 (1¾ d, 16.0
Hz, vinyl CH)? 7.87 (2¾ br t, 5.5 Hz, 2 x ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz.CDCls) 23.19,25.60,56.02,60.12,10975,114.74,115.59， 115.81，118.82,124.15,12649,131.84,131.94,145.14,146.70,148.66， _164.15,166.69,198.49,198.51 ppm._ 99 (2)·5>(4-氫氧基-3-甲氧基苯基)-2,2-二曱基-1»(並萘~3-基)戊-4-稀-1，3-二酮 (^5^4-Hydro^-3-methoxyphenyl>2^imethyl-l-(naphthalene-3-yI)pent-4-eoe-l?3-di〇n 148
3002-8965-PF 200819122 起始物質： 程序： 產率： 化合4勿58 如實施例56 78% 光譜資料： LCMS 375 [M+H]+，373 ^NMR(400 MHz^ CDC13) . 1.63 (6¾ s，0=CC(CH3)2), 3.86 (3¾ s，OCH3)，5.92 (1¾ br s，phenol OH)， 6.58 (1H, d, J= 15.5 Hz, vinyl CH)5 6.84 (1H, d, J= 8.0 Hz, ArH), 6.90 (1¾ d, J= 2.0 Hz, ArH), 7.03 (1¾ dd? J= 8.0? 2.0 Hz, ArH)? 7.49-7.59 (2¾ m, 2 x ArH), 7.74 (1¾ d? 15.5 Hz, vinyl CH)5 7.81-7.85 (2¾ m, 2 x ArH), 7.90-7.95 (2H, m5 2 x ArH), 8.36 (1¾ br s5 ArH) ppm; 13C NMR (100MHz,CDC13) 23.42,56.01，60.36,109.66,114.66,119.17， 12419,124,79,126.6U26.73,127·58,12837,128.63,129.84,130.99， 132.36,133.01，135.29,14487,146.66,148.54,198.69,200.08 ppm.
100 (处5<4·氫氧基-3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-1尹曱苯基戊專烯-1，3-二酮 (^5^4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-252-dimethyl-1 -p-tolylpent-4-ene-l ?3-di〇ne 起始物質： 程序： 產率： 化合物65 如實施例56 87% 光譜資料： 'HNMRC^OMHz^CDCls) 1.54 (6H, s? OCC(CH3>2C〇X 2.36 (3¾ s,
PhCH3)，3.89 (3¾ s，OCH3)，5.92 (1¾ br s，phenol OH)，6.52 (1¾ 15.5 Hz, vinyl CH), 6.87 (1¾ d, 8.0 Hz, ArH), 6.92 (1¾ d, J2.0 Hz,
ArH), 7.04 (1¾ dd? J= 8.0? 2.0 Hz, ArH), 7.18 (2¾ d, J8.0=Hz, 2 x ArH), 7.70 (1H, d, J= 15.5 Hz, vinyl CH), 7.76 (2H, d, J= 8.0 Hz, 2 x ArH) ppm. 70 5<4«氫氧基-3-曱氧基苯基>2,2-二甲基-Ml-甲基環丙基)戊烷rl，3-二酮
5^4-Hydr〇5^-3-methoxyphenyl)-2?2-dimethyl-l-(l-methylcyclopropyl)pentane-l53-di〇ne 起始物質： 程序： 產率：75% 化合物90 如實施例31，除了使用 10%^炭上的絶，並以管 柱層析法純化 光譜資料： LCMS375 [M+H]+，J73 [M-mYHNMR^OOMH^CDCb) · 1.63 (6Η^ OCQCE^)，3.86 (3¾ s，OCH3)，5.92 (1¾ br s，phenol QH)， 6.58 (1¾ d, J= 15.5 Hz, vinyl CH), 6.84 (1H, d, J= 8.0 Hz, ArH), 6.90 (1¾ 4 2.0 Hz, AriH), 7.03 (1¾ dd? J= 8.0,2.0 Hz, ArH)5 7.49-7.59 (2H, 2xArH), 7.74 (1¾ d, J= 15.5 Hz, vinyl CH), 7.81-7.85 (2¾ m, 2 x ArH), 7.90-7.95 (2H, m, 2 x ArH), 8.36 (1¾ br s5 ArH) ppm; 13C NMR(100MHz,CDCI3) 23.42,56.01，60.36,109.66,114.66,119.17, 124.19,124.79,126.61，126.73,127.58,128.37,128.63,129.84,130.99, _132.36,133.01，135.29,144.87,146.66,148.54,198.69,200.08 ppm. 149
3002-8965-PF 200819122 71 H4-氫氧基-3-曱氧基苯基>4,4,6,6-四甲基庚烧-3,5-二酮 H4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)454,6,64etramethylheptane-3,5-dione 起始物質: 程序： 產率：76% m.p.:
化合物91 如實施例31，除了使用 98-99°C 1〇°/0炭上的鈀，並以管 枉層析法純化 光譜資料： iHNMRGOOMHz^CDCls) . 1·15(9Η^，0(Ο13)3)，1.34(6Η^，2χ C(CH3))? 2.70 (2¾ % J= 8.0 Hz, CH2)5 2.85 (2¾ t, J= 8.0 Hz, CH2\ 3.88 (3¾ s, OCHsX 5.48 (1¾ br s, phenol OH), 6.67-6.69 (2H, m? 2 x ArH), 6.83 (1¾ d, 8.0 Hz, ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) .23.04,28.40,29.53,40.88, 45.68,55.89,62.36,111.14,114.32,120.92, _ 132.72,143.98,146.38,208.94,214.27 ppm.
72 1，5-二氫氧基-3-甲氧基苯基>2>二曱基戊烧七二酮 1 ^-bisC^Hydroxy-S-methoxyphenyl^^-dimethylpentane-1 ,-dione 起始物質： 程序： 產率： 化合物92 如實施例31，除了使用69% 10〇/^炭上的鈀，並以管 柱層析法純化 光譜資料： LCMSPl [MlVHNMRGOOMH^CDCy . 1.43(6Η^， OCCXCHs^l 2.61-2.65 (2¾ m5 CH2)5 2.74-2.78 (2¾ m, CH2)? 3.76 (3¾ s5 OCHsX 3.86 (3H, s, OCH3)? 6.47 (1H, s? ArH), 6.51 (1¾ dd, J= 8.0,2.0 Hz, ArH), 6.74 (1¾ d, J= 8.0 Hz, ArH), 6.80 (1¾ d, 8.0 Hz,
ArH), 7.20 (1H, dd, /= 8.0,2.0 Hz, ArH), 738 (1¾ d, J= 2.0 Hz, ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) 23.34,29.60,41.01，55.66,55.86, 60.73,110.77,111.13,113.89,114.12,120.91，124.10,127.85,132.39， _ 143.81，14622,146.52,150.26,197.43,210.15 ppm. 21 ΚΦ氣苯基>5普氫氧基-3-甲氧基苯基)戊烧-1，3-二酮 l-(4-Chlorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-meth〇5gphenyl)pentane-l?3-dione 起始物質： 程序： 產率： m.p.:
化合物53 如實施例57 92% 57-63°C 光譜資料： LRMS331/333 [M-HfHNMRpOOMHz^CDClseS/ZOpHUJ= 7.8 Hz, CH2CH2)5 2.93 (2¾ t, 7.5 Hz, CH2CH2X 3.83 (3¾ s? OCH3)5 5.69 (1¾ te，OH)，6.08 (1¾ s，enol CH)，6.87-6.71 (2¾ m^ArH)，6.83 (1H, d, /= 8.4 Hz, ArH), 7.38 (2¾ d, J- 8.7 Hz, ArH), 7.76 (2¾ d, 8.4 取 ArH)，16.12 (1¾ bre，OH) ppm; 13C NMR (75 MHz^ CDC13) δ 31·22,41·11，55.73,96.24,110.97,114.35,120.72,128.23,128.78， 132.39,133.18,138.41，143.99,146.41，181.95,195.84 ppm. 22 H3-氣苯基>5普氫氧基-3-曱氧基苯基)戊烧-1,3-二酮 150
3002-8965-PF 200819122 1 -(3-Chlorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pentane-l 53-di〇ne 起始物質： 程序： 產率： m.p.:
化合物54 如實施例57 27% 54-55°C 光譜資料： LRMS 331/333 8.41¾ CH2CH2)，2·94 (2ΗΛ 8.1 取 CH2CH2)，3.86 (3¾ s，OCH3)， 5.49 (1¾ brs，OH)，6.09 (1¾ s，CH)，6.70 - 6.72 (2¾ m，ArH)，6·83 (1¾ d,J= 8.7 Hz, ArH), 7.37 (1H, t, J= 7.8 Hz, ArH), 7.48 (1¾ d, J= 6.9 Hz, ArH), 7.82 (1H, s, ArH)? 16.01 (1H, s, OH) ppm; 13C NMR (75 MHz, ΟΧ：13)δ31·35,41·35,55.90,96.69,111.01，114.41，120.88,125.04， 127.12,129.89,132.15,132.47,134.89,136.74,144.11，146.47,181.64， _ 196.23 ppm. 23 1-(3,4-.—氣本基)-5-(4-氮氧基-3-甲氧基苯基)戍烧-1，3-二嗣
1 -(3,4-Dichlorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pentane-1,3-dione 起始物質: 程序： 產率： m.p.:
化合物55 如實施例57 50% 78-80°C ifeil資料： LRMS365 [1^0+,362,367^111^111(300^4^0)013)32.69(211^ J==8.1 ^CH2CH2)，2.91 (2似片·5^〇Η2〇Η2)53.82(3Ηα OCH3)5 5.26 (0.5H, s, OH), 5.99 (1H, s5 CH)? 6.67-6.69 (2H, m, ArH)? 6.82 (1H, d, J= 7.5 Hz, ArH), 7.25 - 7.31 (1H, m, ArH), 7.40 (1¾ m? ArH)? 7.45-7.55 (1¾ m? ArH) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 31.30, 40.95,55.89,101.56,110.98,114.39,120.87,127.32,130.52,130.96， _ 132.28,132.65,133.90,137.12,144.11,146.45,183.08,195.05 ppm. 24 K2,4*二氯苯基)>5·(4-氫氧基-3-曱氧基苯基)戊烧-1，3-二酮 l-(2,4-Dichlorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-me1hoxyphenyl)pentane-l?3-di〇ne
起始物質： 程序： 產率： m.p.:
化合物56 如實施例57 38% 86-87°C 光譜資料： 8.1 Hz, CH2CH2)5 2.94 (2B,%J= 7.5 Hz, CH2CH2)5 3.87 (3¾ s, OCH3X 5.49 (IH, bis, OH)? 6.07 (1¾ s, CH), 6.70-6.75 (2H, m, ArH), 6.81-6.89 (1H, m? ArH)? 7.52 (1¾ d, J= 8.4 Hz, ArH), 7.66 (1H, dd, J= 8.7,2.4 Hz, ArH)，7.93 (1¾ cU=2.1 取 ArH)，15.91 (1¾ bre，OH) ppm; 13CNMR (751^〇)013)531.33,41.28,55.89,96.58,110.99,114.41，120.87， 126.00,128.94,130,70,132.37,133.25,134,84,136.59,144.13,146·47， 180.80,196.16 ppm 28 6~(4~氣氣基-3-曱乳基苯基)~1-苯基-己烧r2,4~二嗣 6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-l-phenyl-hexane-2?4-dione 起始物質： 程序： 產率： 化合物60 如實施例57 55% 151
3002-8965-PP 200819122 光譜資料： LRMS 311 [M-H]+; ^NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.10-2.38 (0.9H, m)? 2.57 (2H, t, J= 7.8Hz, CH2CU2l 2.61-2.77 (4.8H, m)? 3.61 (1.9¾ s)? 3.71 (3¾ s), 3.73 (3.3¾ s), 3.79 (1.5¾ s)? 5.71 (1¾ s), 6.53-6.60 (1.6¾ m5 ArH)? 6.62-6.69 (1.8H, ArH), 6.72-6.77 (1.7H, m, ArH), 7.14 (1.6¾ m，ArH)，7.20-7.86 (6.8¾ m，ArH)，8.64 (0.8¾ s)，8.66 (1¾ s)，15.40， (1H, bi^) ppm; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 28.86,30.86,44.515 45.16, 50.00,56.00,56.04,56.36,100.19,112.96,115.76,120.72,120.79， 127.15,127.33,128.77,128.94,129.72,130.24,131.73,132.04,134.62, 135.92,145.13,145.22,147.88,192.32,194.34,203.23,204.97 ppm. Analysis by NMR shows a mixture of the enol and keto tautomers in an unknown ratio. Due to the complexity of the JNMR only partial assignment has been made. 29 6<4-氫氧基-3-曱氧基苯基μ-並苯-1-基-己烧-2,4«二酮
6-(4-Hydr〇)^-3-methoxyphenyl)-l-naphthalen-l-yl-hexane-2?4-dione 起始物質： 程序： 產率： 化合物61 如實施例57 19% 光譜資料： LRMS361 [M-H]+; 1HNMR(300MHz;DMSO)52.1-2.29(3.8H?m)5 2.45-2.58 (m, DMSO + CH2CH2)5 2.60-2.70 (5.7H, m), 3.68 (3.3¾ s)5 3.72? (2.8¾ s)5 3.85 (1.9¾ s)5 4.14 (2¾ s)5 430 (1.8¾ s), 5.74 (1¾ s), 6.50-6.59 (1H, m, ArH)? 6.64 (1¾ t, 8.1 Hz, ArH)? 6.74 (1¾ s, ArH), 6.80-7.15 (1H, m)5 7.34 (0.8¾ d5 J= 4.5 Hz, ArH)5 7.43-7.55 (6.3H, m, ArH), 7.81-7.97 (5.9H, m5 ArH), 8.71 (1H, s), 8.72 (1¾ s)? 15.50 (0.9¾ s) ppm; 13C NMR (75 DMSO) δ 28.88,30.92,42.48,45.21，47.94,
55.99,56.04,5624,100.09,112.92,112.97,115.73,115.79,120.71， 120.77,12448,124.76,125.98,126.07,126.16,126.26,126.58,126.74^ 127.98,128.65,128.87,128.97,131.58,131.67,132.03,132.21，132.52, 133.81，133.87,145.14,145.21，147.86,147.89,192.64,194.12,203.20, 205.18 ppm. Analysis by ]H NMR shows a mixture of the enol and keto tautomers in an unknown ratio. Due to the complexity of the !NMR only partial assignment has been made. 30 6-(4-氮氧基-3-甲氧基苯基1，1 -二苯基-己燒》2,4-二嗣 6~(4-Hydroxy-3-methoxypheDyl)-l，l"diphenyl4iexane-2,4"dk)ne 起始物質： 程序： 產率： 化合物62 如實施例57 30% 光譜資料： LRMS 387 [M-H]+; lR NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.10-2.28 (1¾ m), 2.53-2.78 (5H, 3.69 (2.6H, s), 3.72 (13¾ s), 3.74 (0.8¾ s)5 5.17 (0.9¾ s)，5.39 (0.6¾ s)，5.70 (0.9¾ s)，6.50-6.59 (1.2¾ m，ArH)，6.64 (1.2¾ d, J= 7.8 Hz, ArH)? 6.73 (1.2¾ dd, 12.0,1.8 Hz, ArH), 720-7.39 (12.8¾ ArH)，8.64 (0.5¾ s)，8.67 (1¾ s)，15.45 (1¾ bre) ppm; 13CNMR (75 MHz, DMSO)628.85,31.05,45.15,55.98,56.02,5637, 59.33,63.87,10121，112.93,115.73,120.70,120.83,127.41，127.55， 152
3002-8965-PF 200819122 128.95,129.03,129.27,129.52,131·58,131.97,138.55,139.88,145.13, 145.25,147.87,192.79,194.80,203.20,204.58 ppm. Analysis by ^ NMR shows a mixture of the enol and keto tautomers in an unknown ratio. Due to the complexity of the ^NMR spectrum only partial assignment has been made. 31 6~(4-氮氧基·3-甲氧基苯基)~1，1-二甲基-1-苯基-己姨r2,4~二明 6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1 ? 1 -dimethyl-1 -phenyl-hexane-2,4-dione 起始物質： 程序： 產率： 化合物63 如實施例57 6% 光譜資料： LRMS 339 [M-H]+; 1 2HNMR (300 MHz, CDC13) δ 1.49 (6H, s, 2 x CCH3)5 2·45 (2ΗΛ/= 8,11¾ CH2CH2)，2·79 (2ΗΛ J= 8·1 Hz; CH2CH2)5 3.82 (3¾ s? OCHsX 5.25 (1¾ s, CH), 5.51 (1¾ bi^9 OH)? 6.54-6.64 (2H, m, ArH), 6.78 (1¾ 8.1 Hz, ArH)? 7.14-7.35 (5H, m?
ArH)? 15.40 (lH,s? OH) ppm; 13CNMR(75MHz?CDC13)524.57? 26.26,26.12,31.61,39.61,44.97,52.46,53.09,55.85,55.89,97.75, 110.90,114.28,120.78,120.87,126.23,126.62,12733,128.40,128.99, 132.46,132.66,142.64,143.93,145.30,146.37,189.56,201.96,203.36, 205.91 ppm. Analysis by ^NMR shows a mixture of tautomers in an ^proximate 3.5:1 mtio. TTiem^or tautomer is quoted in NMR data. 74 1 -(2-氯苯基氮氧基-3-甲氧基苯基)戍炫r 1，3-二嗣 l-(2-Chlorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-mefli〇jQphenyl)pentane-l53-di〇ne 起始物質： 程序： 產率： m.p.:
化合物94 如實施例57 71% 89°C
光譜資料： LCMS333 [Μ+Η]+，331 [M]·; ^NMRGOOMHz^CDCb) 2.70-2.73 (2¾ m, CH2), 2.93-2.97 (2¾ m5 CH2)5 3.87 (3¾ s5 OCH3)5 5.61 (1¾ br s5 enol CH or phenol OH), 6.02 (1H, s, enol CH or phenol OH), 6.72-6.73 (2¾ m? 2 x ArH)5 6.86 (1¾ d,J= 8.4 Hz, ArH), 7.31-7.40 (2¾ m5 2 x ArH), 7.43 (1¾ dd, J= 8.4? 1.6 Hz, ArH)? 7.56 (1¾ dd, 8.0 and 1.6 取蝴，15.73 (lUte，enol OH)ppm; nCNMROOOMHz^CDaa) 31.28,40.92,55.81,101.60,110.91，114.31，120.78,126.85,129.93， 130.60,131.54,131.63,132.32,135.38,143.98,146.38,184.30,194.86 ppm. 3002-8965-PP 153 1 75 1 ~(4·氣-3-甲基苯基鼠氧基-3-甲氧基苯基)戍烧r 1，3-二嗣 2 ^4^Uoro-3-methylphenyl)-5-(4-hydr〇}cy-3-methoxyphenyl)pentane-l ,3-dione 起始物質： 程序： 產率： m.p.:
化合物95 如實施例57 61% 68-70°C 光譜資料： LCMSpvr|347; 'HNMRi^OMHzCDCb) 2.40 (3H, s, CH3), 2.70(2¾ t CH2)，2.91 (2ΗΛ CH2)，3.84 (3¾ s，OCH3)，5.49 (1¾ s，enol 200819122 CH or phenol ΟΗ) 6·06 (1¾ s，enol CH or phenol OH)，6.69 (1¾ s， ArH)? 6.70 (1H, d, ArH), 6.81 (1¾ d, ArH), 7.37 (1¾ d, ArH), 7.60 (1¾ d5ArH)5 7.70(1¾ s?ArH) ppm; 13CNMR(400MHzCDC13) 20.3， 31.5,41·4,56·0,96·5,11U，114.4,120.9,125.8,129.4,129.5,132.6， _133.4,136.7,138·9,1441，146.5,182.6,195.8 ppm._ 76 1井氣-2-甲基苯基>5<4-氩氧基-3-甲氧基苯基)戊烧-1，3·二酮 l-(4-Chloro2-methylphenyl)-5-(4-hydro^-3-meth〇}gphenyl)pentane-l53-di〇ne 起始物質： 程序： 產率： m.p.:
化合物96 如實施例57 85% 78°C 光譜資料： LCMS 345 ]HNMR(400 MHz, CDC13) 2.46 (3¾ s，
PhCH3)，2.68-2.72 (2¾ m，CH2)，2.93-2.96 (2¾ m，CH2)，3.87 (3¾ s， OCH3), 5.60 (1¾ br s? enol CH or phenol OH), 5.78 (1¾ s, enol CH or phenol OH), 6.71-6.73 (2¾ m5 2 x ArH)? 6.86 (1H, 4 J= 8.0 Hz, ArH)? 7.19-7.27(2¾m52xArH),736 (1H,4^=8.0Hz,ArH)? 15.94(1¾ brs, enol OH) ppm; 13CNMR(100MHz, CDC13) 20.50,31.33,40.97, 55.80,100.45,110.90,114.32,120.78,125.90,12959,131.26,132·38， _13425,136.46,139.08,143.98,146.38,186.85,194.98 ppm._ 77 H3-氯-2-甲基苯基>5<4-氫氧基-3-甲氧基苯基)戊烧-1，3-二酮 l-(3-chloro-2-methylphenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)peniBne-l?3-di〇ne 起始物質： 程序： 產率： 化合物97 如實施例57 90% 光譜資料： LCMS 347 \Μ+Ή\\ 345 [M-H]+; ^NMR(400 MHz, CDC13) 2.45 (3¾ s，PhCH3)，2.67-2.71 (2¾ m，CH2)，2.92-2.96 (2¾ m，CH2)，3.87 (3¾ s, OCH3), 5.57 (1¾ br s5 enol CH or phenol OH), 5.73 (1¾ s? enol CH or phenol OH), 6.71-6.72 (2¾ m, 2 x ArH), 6.85 (1H, d? J= 8.0 Hz, ArH), 7.16 (1¾ t, 8,0 Hz, ArH)? 7.26 (1¾ 8.0 Hz, ArH), 7.44 (1¾ 4 8.01¾ ArH)，15.78 (1¾ br s，enol OH) ppm; 13C NMR (100 MH^CDCls) 17.28,31.33,40.95,55.83,101.21，110.92,114.35， 120.81，126.46,126.63,131.16,132.34,134.44,135.91，138.49,144.03, _146.42,187.49,195.08 ppm._ 78 K3-氯冰甲基苯基氫氧基-3-曱氧基苯基)戊燒rl，3_二酮 1 ^3^hloro4-methylphenyl)-5-(4-hydroxy-3-me1hoxyphenyl)pentane-1,3-di〇ne 起始物質： 程序： 產率： m.p.:
化合物98 如實施例57 83% 70-72°C 光譜資料： LCMS PVT| 347; ]HNMR (400 MHzCDC13) 2.41 (3¾ s5CH3)? 2.70 (2ΗΛ CH2), 2.91 (2¾ t CH2)，3.84 (3¾ s，OCH3)，5.48 (1¾ s，enol CH or phenol OH) 6.06 (1¾ s, enol CH or phenol OH), 6.70 (1H, d, ArH), 6.71 (1H, s, ArH), 6,83 (1H, d, ArH), 7.28 (1¾ 4 ArH), 7.60 (1H, d, 154
3002-8965-PF 200819122
ΑτΗ)，7.81 (IH^ArHippm; bCNMR(400MHzCDC13) 20.4,31.5, 41·3,56.0,96.4,111.1,114.5,120.9,1252,127.7,131.2,132.6,134.2, 135.0,140.9,144.1,146.6,182.2,195.7 ppm. 86 5<2-氯冬氫氧基-5-甲基笨基>1«(並苯-3-基)戊烧-1，3-二酮 5-(2-Chloro4-hydro^-5-methoxyphenyl)-1 -(naphthalene-3-yl)pentane-1 ?3-di〇ne 起始物質： 程序： 產率： m.p二 化合物105 如實施例57 26% 134°C 光譜資料： LCMS 383 [M+H]+; ^NMRC^O MHz, CDC13) . 2.76-2.80 (2H, m, CH2)，3·06·3·10 (2¾ 巩 CH2)，3.85 (3¾ s，OCH3)，5.57 (1¾ br s，phenol OH or enol CH), 629 (1¾ s, phenol OH or enol CH)? 6.77 (1H, s, ArH), 6.96 (1H, s? ArH)? 7.53-7.61 (2H, m? 2 x ArH)5 7,87-7,89 (3¾ m5 3 x ArH), 7.95 (1¾ d, 8,0 Hz, ArH), 8.42 (1H, s, ArH), 16.24 (1H, te5 enolOH)ppm. ^CNMRClOOMHz^CDCb) 29.48,39.47,56.13， 96.82,112.51，115.50,123.04,125.19,126.77,127.73,128.09,128.18， 128.41，129.29,129.41，131.93,132.68,135_22,144.72,14536,182.88, 195.77 ppm. 79 氫氧基-3-曱基苯基>2}二曱基-K並苯-2-基)戊烧-1，3-二酮 5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2?2-dime%H-(naphthalen-2-yl)pentane-l53-di〇ne 起始物質： 程序： 產率： 化合物99 如實施例31，除了使用90% 10%«炭上的鈀，並以管 柱層析法純化 光譜資料： LCMS377[M+H]VHNMR(400MH^CDa3) . 1.52(6Iis，2X C(CH3))，2.68-2.72 (2¾ m，CH2)，2.76-2.80 (2¾ m，CH2)，3.62 (3¾ s， OCH3), 6.39 (1H, ^J= 2.0 Hz, ArH), 6.52 (1H, dd, J8.0,2.0 Hz, ArH), 6.67 (1H, d, J= 8.0 Hz, ArH), 7.52-7.61 (2¾ m? 2 xArH), 7.80-7.86 (4¾ m, 4 x ArH), 8.17 (1H, s, ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) .23.30,29.57,41·16,55·53,61.14,110.68,114.08,120.97,124.45,126.82, 127.54,128.43,128.73,129.73,130.66,132.22,132.27,132.54,135.19, _143.75,146.13,199.23,209.79 ppm. 80 5<4«氫氧基-3-甲氧基苯基曱苯基戊烧-1,3-二酮 5^4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-l-/?-tolylpentane-l?3-di〇ne 起始物質： 程序： 產率: 化合物65 如實施例31，除了使用94% 1〇%«炭上的鈀，並以管 柱層析法純化 光譜資料： LCMS313 P+H]+; 'HNMRC^OMHz^CDCls) 2.42(3¾s， __PhCH3); 2.70-2.74 (2¾ m? CH2); 2.9Φ2.98 (2¾ ιώ，(：Η2)，3.86(3Η^， 3002-8965-PF 155 200819122 OCH3), 5.62 (1H, brs, enol CH or phenol OH), 6.14 (1H, s, enol CH or phenol OH), 6.73-6.75 (2¾ m, 2 x ArH), 6.86 (1¾ d, 8.〇 Hz, ArH), 7.26 (2H, d, J= 8.0 Bz, 2 x ArH), 7.78 (2H, d, J= 8.0 Hz, 2 x ArH)? 16.26 (1¾ ta，enol OH) ppm; 13C NMR (100 CDC13) 21.53,31.41， 41.14,55.77,95.98,110.94,114.29,120.76,126.99 (2 x CH), 129.28 (2x CH)，132.03,132.60,143.06,143.92,146.37,183.60,195.12 ppm. 81 5<4-氫氧基-3-甲氧基苯基>2,2-二甲基曱苯基戊烧-U-二酮 5^4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2^imethyl-l-/M:olylpentane-l,3-<ii〇ne 起始物質： 程序： 產率： 化合物100 如實施例31，除了使用82% 10%^炭上的鈀，並以管 柱層析法純化
光譜資料： LCMS341 [M+EOVhNMR^OOMH^CDCL) 1.43 (6¾ s, OCC(CH3)2CO), 2.38 (3¾ s, PhCH3)5 2.64 (2¾ t, J= 7.2 Hz, CH2)5 2.77 (2¾ t, J= 7.2 Hz, CH2)? 3.77 (3H, s5 OCH3)5 5.43 (1H, bis, phenol OH), 6.48 (1H, d, J= 2.0 Hz, ArH), 6.54 (1¾ dd, J8.0,2.0 Hz, ArH), 6.74 (1¾ d? J= 8.0 Hz, ArH), 7.13 (2¾ d, J= 8.0 Hz, 2 x ArH), 7.59 (2¾ d,/= 8.0 Hz^xArl^ppm; UCNMRaOOMH^CDCb) . 21·54,23.16,29·58, 41.11，55.71，60.90,110.83,114.07,129.04,129.25,132.42,132.65， 143.85,143.88,146.20,198.83,209.84 ppm. 82 M4-氰基苯基>5<4·氫氧基各曱氧基苯基)戊烧-1，3-二酮 l-(4-Cyanophenyl)-5-(4-hydro>^-3~methoxyphenyl)pentane-l,3-di〇ne 起始物質： 程序： 產率： m.p.:
化合物101 如實施例31，除了使用 29% 128-130°C
10%«炭上的鈀，並以管 柱層析法純化 光譜資料： LCMS 322 [Μ]-; ^NMRC^O MHz, CDC13) 2.77 (2H, m, CH2)? 2.96 (2H, m, CH2), 3.88 (3H, s, OCH3)5 5.50 (1¾ br s, enol CH or phenol OH)? 6.14 (¾ s? enol CH or phenol OH), 6.71-6.73 (2H, m, 2 x ArH), 6.85 (1¾ 8.4 Hz, ArH), 7.75 (2¾ d, J= 8.4 Hz, 2 xArH), 7.94 (2¾ d, J= 8.4 Ez, 2 x ArH), 15.91 (1¾ brs, enol OH) ppm; 13C NMR (100MHz,CDC13) 31.12,41.79,55.86,97_43,110.92,114.37,115.37, 118.09,120.82,125736 (2 xCH)? 132.29 (2 x CH)? 132.40,138.64, 144.07,146.42,179.43,197.98 ppm. 83 1书初丁基苯基)·5<4·氫氧基各甲氡基苯基)戊烧-1，3·二酮 1 -(4-/eri-Biitylphenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pentane-153-di〇ne 起始物質： 程序： 產率： m.p.:
化合物102 如實施例31，除了使用91% 87-88°C
3002-8965-PP 156 200819122 10〇/(^炭上的鈀，並以管 柱層析法純化 光譜資料： LCMS 355 [M+H]+; ^NMR (400 MHz, CDC13) 1.35 (9¾ s? C(CR3%\ 2.72 (2¾ t, 8,4 Hz, CH2)5 2.96 (2H, t, J= 8.4 Hz, CH2)? 3.87 (3H, s, OCH3)? 5.54 (1H, br s? end CH or phenol OH), 6.13 (1H, s5 enol CH or phenol OH), 6.72-6.74 (2H, m5 2 x ArH), 6.86 (1H, d, J= 8.0 Hz, ArH), 7.47 (2H, d, 8.0 Hz, 2 x ArH), 7.81 (2¾ d, J= 8.0 Hz, 2 x
ArH), 16.24 (1H, brs, enol ΟΗΓ) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) 31.07,31.45,35·03,41·24,55.83,96.12,110.95,114.29,120.80,125.58 (2xCH)，126.87(2xCH)，132.01，132.66,143.93,146.37,156-10， 183.44,195.34 ppm. 84 氫氧基-3-甲氧基苯基甲苯基戊炫rl，3-二酮
5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-l-o-tolylpentane-l?3-cii〇ne 起始物質： 程序： 產率： m.p,:
化合物103 如實施例31，除了使用88% 96°C 1〇0/减上的鈀，並以管 柱層析法純化 光譜資料： LCMS 313 [M+H]+? 625 [2M+H]+; ]HNMR(400 MHz, CDC13) 2.48 (3¾ s，PhCH3)，2.68-2.72 (2¾ m，CH2)5 2.93-2.97 (2¾ m，CH2)，3.87 (3¾ s, OCHsX 5.56 (1¾ br s5 enol CH or phenol OH)? 5.81 (1¾ s, enol CH or phenol OH), 6.72-6.74 (2H, m, 2 x ArH), 6.86 (1¾ d, 8.0 Hz,
ArH), 7.21 - 7.27 (2H, m, 2 x ArH)? 7.33 - 737 (2¾ m, 2 x ArH)? 7.43 (1¾ 4 /= 8.0 取 ArH)，15.97 (1¾ ta，enol OH) ppm; 13C NMR (100 MHz» CDC13) 20.58,31.39,41·08,55.82,100.57,110.93,11432， 120.81，125.71，128.23,130.64,131.36,132.52,135·84,136.96,143.97， _ 146,39,187.91,195.05 ppm.
85 5-(4-氫氧基-3·曱氧基苯基曱苯基戊院-1，3-二酮 5-(4-Hydroxy-3-meth〇}Qphenyl)-l-wi-tolylpentane-l?3-dione 起始物質: 程序： 產率： m.p.:
化合物104 如實施例31，除了使用88% 52°C 10%«炭上的鈀，並以管 柱層析法純化 光譜資料： LCMS 313 [Μ·ΗΗ〇+，625 [2Μ+Ή]+; WNMR(400 MHz^ CD〇3) 2.42 (3¾ s, PhCH3)? 2.71-2.75 (2¾ m, CH2)? 2.94-2.98 (2H, m, CH2)5 3.87 (3¾ s，OCH3)，5.54 (1¾ brs，enol CH or phenol OH)，6.14 (1¾ s，enol CH or phenol OH), 6.72-6.75 (2H, m? 2 x ArH), 6.86 (1H, d, J= 8.0 Hz, ArH), 734 - 7.35 (2¾ m, 2 x ArH), 7.65-7.68 (2¾ m, 2 x ArH), 16.19 .(1¾ brs, enol OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) 21.36,31.42, ___4131，55.83,96.45,110.96,114.32,120.81，124.14,128.48 132.62， 157
3002-8965-PF 200819122
133.11，134.76,138.37,143.96,146.39,183.51，195.71 ppm. 89 5·(3-乙氧基4-氫氧基苯基>1-苯基戊烚1，3-二酮 5-(3-Ethoxy-4-hydroxyphenyl)-1 -phenylpentane-1,3-dione 起始物質： 程序： 產率： m.p.: 化合物106 如實施例31，除了使用77% 110-112°C 10%^炭上的鈀，並以管 柱層析法純化 光譜資料： LCMS313 [M+H]+，335 [M+Nah iHNMRGOOMHz^CDCb) 1.43 (3¾ t, J= 7.0 Hz, OCH2CH3)3 2.72 (2¾ m, CH2), 2.94 (2¾ CH2)? 4.09 (2¾ q5 J= 7.0 Hz, CX：H2CH3)5 5.57 (1H, brs, enol CH or phenol OH)，6.15 (1EU enol CH or phenol OH)，6.71-6.73 (2¾ m，2 xArH)， 6.86 (1¾ 8.0 Hz, ArH)? 7.43-7.56 (3¾ m, 3 xArH), 7.85-7.88 (2H, m, 2 x ArH), 16.18 (1H, brs, enol OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 14.87,31.40,41.37,64·39,96.43,111.88,114.25,120.73， 126.97 (2xCH), 128.60 (2 x CH), 13230,13251,134.81,144.10, _ 145.65,183.23,195.87 ppm. 實施例61 TRPV1受體在老鼠輸精管的調節 (TRPV1 receptor modulation in the rat vas deferens) 試驗 1 (Assay 1)
Wistar品系雄鼠（275 ± 25 g)經由過量CO2被抑制。 輸精管被移除，至於pH 7· 4的Krebs溶液（Krebs solution)，其成分為（公克/公升）：“(：16.89，1^10.35, CaCl2 0· 277，〇2P〇4 0.1 63，MgS〇4.7H2〇 0.296，NaHCOs 2.1 glucose 1· 8，並移除多餘的脂肪與節締組織。輸精管該 最接近前列腺的部分被切為二半，每一半於32°C被置於 Krebs溶液中，並施以1公克壓力（1 g tension)。該組 織被電場刺激（EFS;最大刺激的60%，0. 015 Hz，持續 158
3002-8965-PF 200819122 0. 5 ms ) response 而收縮，並測量收縮反應 （contractile 表6、TRPV1受體在老鼠輸精管的調節 化合物 飽和的（S )或 不飽和的（U) 對於辣椒素E F S反 應的抑制[% ] (Inhibition of EFS response relative to capsaicin) 33 U -12 1 S 27 34 U -15 2 S 96 35 U 25 3 S 63 6 8 U 14 69 S 38 38 U -36 6 S 24 40 U -82 8 S 36 42 U 6 10 S 16 43 U -13 11 S 68 顯示 之飽和， 4-氫氧基-3-曱氧基苯基團與羰基團之間的鍵結 在試驗中，通常導致TRPV1活性增加的結果。 3002-8965-PF 159 200819122 實施例6 2 在 DRG 神經元細胞的 TRPV1 調節（TRPVI modulation in DRG neurones ) 試驗 2 ( Assay 2 ) 已知一種源自背根神經節（dorsal root gang 1 ia， DRG )之神經元細胞，其特徵在於它們對於神經毒素辣椒 素（capsaicin)的獨特感受性，請參照Szallasi，A.等 人iPeF，159-212，51(2)，（ 1 999))，辣椒 素可措由活化TRPV1受體而使這些細胞興奮，請參照
Caterina，M· J·等人（心2^斤，81 6-824， 389( 6653)， ( 1 997))。辣椒素使這些神經元細胞從中央或周遭末端釋 放胜狀神經傳導素降血#5素基因相關之胜狀（ca 1 c i t 〇n i n gene-related peptide，CGRP)以及物質 P ( substance P， SP)。 老鼠DRG感覺神經元被培養，依據先前方法之修正 (Hall, A. K. etal., J. Neurosci., 2775-2784, 1 7(8), (1 9 9 7 ))。用於本實驗之培養物具有感覺神經元、許旺細 胞（Schwann cells)、以及纖維母細胞（fibr〇blasi：s)。 測里待測化合物對於CGRP釋放’在有、無辣椒素之情形 下之效果。化合物 1、2、4、6、7、π、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、 29 、 30 、 3卜 32 、 69 、 71 、 74 、 76 、 8〇 、 81 、 82 、 83 、 84 以及3-薑酮（gingerdione)被進行測試。 3002-8965-PF 160 200819122 成熟的神經元細胞暴露於：（a )對照組（Veh i c 1 e ) (DMSO，0· 1%)，（b)待測化合物（3 與 30 μΜ)，（c)辣 椒素（1 μΜ) ，（d)待測化合物（3與30 μΜ)與辣椒素 (1 μΜ)。 培育20分鐘後，上清液中的CGRP含量經由對老鼠 CGRP 專一之酵素連結免疫吸收法（enzyme-linked immunosorbant assay, ELISA, SpiBio kit A05482 ) o 結果係如以下表7所示。 ⑩ 表7、在老鼠DRG感覺神經元中，待測化合物對於CGRP 釋放之影響
化合物 CGRP釋放（對於1 μΜ 辣椒素反應的百分比） 待測化合物對於1 μΜ辣椒素引 起之CGRP釋放之影響 -ve:辣椒素反應的抑制 +ve:辣椒素反應的增強 3 μΜ 30 μΜ 3 μΜ 30 μΜ 2 20 117 46 8 4 36 63 58 24 15 34 34 -18 -27 16 53 52 49 49 69 49 36 49 -23 11 24 111 - 8 -12 6 52 49 -15 -28 7 35 76 -19 -41 12 19 73 -13 -14 32 22 21 -47 -40 3-薑酮 17 18 -37 -43 3002-8965-PF 161 200819122
化合物 CGRP釋放（對於1 μΜ 辣椒素反應的百分比） 待測化合物對於1 μΜ辣椒素引 起之CGRP釋放之影響 -ve:辣椒素反應的抑制 +ve:辣椒素反應的增強 3 μΜ 30 μΜ 3 μΜ 30 μΜ (Gingerdione) 1 26 41 -36 -24 14 120 94 12 -35 17 55 183 98 22 13 75 245 -48 67 18 146 146 -10 12 19 139 286 29 159 20 46 96 -29 - 4 21 50 150 -6 56 22 60 163 -2 58 23 84 242 -2 47 24 92 193 -13 2 25 48 59 -18 -21 26 66 248 -47 31 27 85 162 -46 66 28 29 107 -51 29 29 65 164 -46 41 30 70 122 -49 150 31 56 109 -17 77 71 48 38 -26 -29 74 54 75 -15 - 6 76 55 107 -9 -4 80 68 118 -44 24 81 45 104 -25 22 82 53 58 -4 -27 83 66 144 -11 0 3002-8965-P? 162 200819122 化合物 CGRP釋放（對於1 μΜ 辣椒素反應的百分比） 待測化合物對於1 μΜ辣椒素引 起之CGRP釋放之影響 -ve:辣椒素反應的抑制 +ve:辣椒素反應的增強 3 μΜ 30 μΜ 3 μΜ 30 μΜ 84 54 74 -32 - 26 全部的化合物調節CGRP釋放，不論其為增加CGRP釋 放，或是抑制辣椒素引起之CGRP釋放。 實施例63 在天竺鼠迴腸之平滑肌節奏的調節（M〇(juiati〇ri 0f smooth muscle tone in the guinea pig ileum) 試驗 3 (Assay 3)
Duncan Hartley品系之雄性天竺鼠（325 ± 25 g)經 由過量的C〇2被抑制，腹腔被打開且迴腸片段被移除。迴 籲腸的細條被懸浮於含有Krebs溶液（公克/公升之成分 為·· NaCl 6.89, KC1 0·35, CaCl2 〇.277, KH2p〇4 〇163, MgS〇4.7H2〇 0.296，NaHC〇3 2.1 glUC0se 18)之器官保 存液中。溶液被保存於32吒，且供給氣體〇2 (95%)-C〇2 (5%)，以維持pH為7· 4。經由等滲透壓換能器㈠s〇t⑽“ transducers)記錄機械活性。加入待測化合物前，在平 衡前1小時先施加1公克的靜止壓力於肌肉條上。在平衡 期間，每個準備均以15分鐘之間隔清洗2次。 組織胺（Histamine，1.7 μΜ; appT0Ximateiy ec6G_70) 3002-8965-PF 163 200819122 或 5-羥色胺（hydroxytryp1:amine， 5 —Ητ， 2·6 μΜ; approximately EC6。-”）被加入5分鐘，並記錄收縮幅度。 組織胺或5-HT隨後被洗掉，直到迴腸組織回歸基準情形。 回到基準後5分鐘，化合物（3與3〇 μΜ)被加入，並記 錄收縮幅度（如果有的話）。在待測化合物持續存在下， 組織胺或5-ΗΤ被重新加入，並記錄抑制反應。 結果係如以下表8所示。
表8待測化合物在天竺鼠迴腸以及組織胺與5 —π引起之 天竺鼠迴腸收縮之影響
天竺鼠迴腸與 組織胺引起之 收縮有關的收 天竺鼠迴腸與 5-HT引起之收 縮有關的收縮
3002-8965-PF 組織胺引起之 收縮的抑制 (%) 5-HT引起之收 縮的抑制（％) 164 200819122 化合物 組織胺引起之 收縮的抑制 (%) 5-HT引起之收 縮的抑制（％) 天竺鼠迴腸與 組織胺引起之 收縮有關的收 縮 天竺鼠迴腸與 5-HT引起之收 縮有關的收縮
N/D:並未決定，由於該化合物之抽筋活性 實施例6 4 在人類肺部纖維母細胞之抗組織重塑活性 (Anti-remodelling activity in human lung 3002-8965-PF 165 200819122 fibroblasts) 試驗 4 ( Assay 4 )
人類胎兒肺部纖維母細胞株（HFL1 cells; ATCC accession number CC1 -153)被使用於本試驗中。細胞被 培養於具有滴量胎牛血清蛋白（foetal bovine serum，FBS; 〇· U)之培養液中24小時。24小時的培養後，培養液換 為：（a)控制組培養液：具有1〇% FBS，1%磷酸生理食 鹽水（phosphate saline)，以及 0.5 mM L-麩胺醯胺 (glutamine)之培養液，（b)控制組培養液以及轉型生 長因子 /3 ( transforming growth factor beta，TGF /3 ; 1 0 ng/ml) ，（c)控制組培養液與TGF冷與待測化合物（3 與30 μΜ)。培養液A以試劑（Tr i - reagent)被萃取。編 碼α-平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin’ α-SMA )的 mRNA量，利用可擴大a-SMA mRNA之引子對經由及時反轉 錄 S# 合 反 應 （real_tiine reverse transcript ion-polymerase chain reaction, rtRT-PCR ) 被評估。肝臟甘油駿-3-填酸去氫酶（glyceraldehydes 3-phosphate dehydrogenase，GADPH)，在本試驗中作為 對照標記（ref erence marker )。由待測化合物對於tgf /5 引起的α-SMA mRNA過量表現之抑制可以被定量。 結果係如以下表9所示。 3002-8965-PF 166 200819122 表9、在人類肺部纖維母細胞中，待測化合物抗組 織重塑活性之影響
化合物 α-SMA mRNA合成的 抑制（％) 3 μΜ 30 μΜ 2 5 27 4 -3 17 15 13 29 16 - 8 10 69 10 34 11 8 39 6 -12 22 7 - 8 9 12 9 34 32 13 58 3-薑酮 13 24 1 12 34 14 11 17 17 -1 31 13 14 77 18 13 79 19 57 97 20 ~8 11 21 6 54 22 -5 25 23 13 79 24 8 80 25 - 3 20 26 2 64 27 6 79 28 12 47 29 33 86 30 84 100 31 34 80 71 -1 20 74 -4 53 3002-8965-PF 167 200819122 76 -1 94 80 4 29 81 - 2 55 82 -3 39 83 - 2 86 84 6 65 待測化合物顯示在3與30 μΜ抗組織重塑之活性的範 圍。 實施例6 5 Φ 在人類二倍體肺部纖維母細胞的消炎反應 (Anti-inflammatory action in human diploid lung fibroblasts) 試驗 5 ( Assay 5 ) 人類二倍體肺部纖維母細胞株（WI-38 cells)，在 37SC下被隔夜培養於具有ι〇%胎牛血清蛋白之修改的 Eagle培養液，其存在介白素（IL_la，1 nM)與待測化合 •物（3與30 μΜ )。上清液經由放射免疫檢定法 (radioimmunoassay)測定釋放的PGE2，以及計算待測化 曰物對PGE2的抑制（表1 〇 )。細胞存活被檢測，由R〇swe 11
Park Memorial Institute 培養液清洗後，加入 Alamar
Blue式W ’於37 °C培養4小時。活細胞會吸入Alamar
Blue並於激發日守發出螢光。使用SpectroFluor Plus盤 項取機測ϊ營光強度，其激發波長為530 以及發散波 長為 590 nm (表 1 〇)。
3002-8965-PF 168 200819122 表1 0、待測化合物對人類肺部纖維母細胞IL -1 α -引起之 PGE2釋放的消炎效果
化合物 IL-loc-引起的 PGE2 釋放之抑制（％) 細胞存活度的降 低⑻ 3 μΜ 30 μΜ 3 μΜ 30 μΜ 2 88 102 -2 4 4 49 96 -3 10 15 49 95 -2 -1 16 32 83 10 -9 69 89 102 3 4 11 79 100 1 -7 6 88 102 6 4 7 47 94 -4 4 12 69 101 6 -5 32 67 101 -4 - 3 3-薑酉同 61 99 4 5 1 68 101 3 -10 14 77 101 5 -4 17 58 98 -1 4 34 72 109 3 5 47 10 109 1 11 13 73 99 -4 -3 18 86 99 3 15 19 73 100 -1 57 20 87 99 3 10 21 88 99 3 1L· 22 93 100 3 9 23 84 100 6 16 24 93 100 7 26 25 58 102 -6 0 26 81 100 3 10 27 92 99 4 40 28 87 99 1 6 29 86 99 -1 12 30 46 99 -10 29 31 83 101 5 - 7 3002-8965-PF 169 200819122
化合物 IL-la-引起的 PGE2 釋放之抑制（％) 細胞存活度的降 低⑻ 3 μΜ 30 μΜ 3 μΜ 30 μΜ 70 42 86 0 5 71 41 95 -1 11 74 99 101 1 16 76 99 101 4 26 80 72 102 2 1 81 62 101 3 -7 82 78 102 - 4 6 83 86 102 4 31 84 101 102 3 12 86 42 100 7 37 87 -28 -62 N/D N/D N/D:未決定 待測化合物顯示濃度為3與30μΜ，在WI-38細胞之消 炎活性的範圍，而不會改變細胞存活度。 實施例6 6
在人類周邊血液單核白血球的消炎反應 (Anti-inflammatory action in human peripheral blood mononuclear leukocytes) 試驗 6 ( Assay 6 ) 人類周邊血液單核白血球的消炎反應（PBMLs )被使 用FicoU-Paque密度梯度分離。人類周邊血液單核白血 球（5xl06 cells)被與 A231 87 ( 30 μΜ)培養，一種雙 價陽離子電解質，用於起始花生四烯酸（arachid〇nic acid)的生合成，以及媒介（〇1% DMS0)或待測化合物 3002-8965-PF 170 200819122 (3 與 30 μΜ)，於 Hank’ s 平衡鹽溶液（Hank’ s balanced salt solution，HBBS)緩衝液，pH 為 7. 4，於 37 °C 培養 15分鐘。PBML溶液被NaOH ( 1 N)中和，以1 000 g離心 10分鐘，並收集上清液。白三烯β4( leuk〇triene B4，LTB4) 的濃度被使用酵素免疫檢定套組（Assay Design Inc.) 而測量。LTB4濃度的卩备狀社-你& Γ* 又旧降低私不酵素5-脂肪氧化酶 (5-lipoxygenase)的抑制（表 。
表11、待測化合物在人類pBMLs對 反應 5-脂肪氧化酶的消炎
3002-8965-PF 化合 5-L0的寺 5Γ(^ 2 3 μΜ JO^uM 30 ’ 76 ----- fr~^ 15 73 16 16 63 一 69 --- 20 73 11 89 96 6 47 7 47 ’ 78 ΤΓ~^ 24 63 32 41 ii_ 3 一薑 45 96 1 - 5 73 14 26 63 17 57 13 51〜 95 18 ^^— 51 19 58 ’ 20 — 48 99 21 58 98 68 98 171 200819122
化合物 ^23le ^27l〇IT 70 —-^^n_jl 76 808? 82 83 86 87
待測化合物顯示於3與30 μΜ在 的範圍。 人類PBMLs消炎反應 實施例67 化δ物2對_蛋白素敏感之天竺屬的影響，氣喘的活體模 型（Effect of compound 2 on ovalbumin-sensitised guinea pigs, a model of asthma in vivo) 試驗 7 ( Assay 7 )
3002-8965-PF 172 200819122 在第1盘1 1 ; μ + ^ # 、日守候，Dunkin-Hartley品系的天竺 的印蛋白辛（2(1 、係用一-人A1(0H)3膠體（1.65 mg) 以= g)腹腔内注射。在第25天，化合物2 以口服方式給藥7天（3 .^ A W0笔克/公斤/天）。在第31天， :後一: 人給予化合物2後的2小時，每隻天竺鼠以氨基甲 酸酯（1 750 mg/kg / 、— ^ )麻醉，並人工地經由氣管插管
、氣該插&連接至Fleisch呼吸流量計（Fleisch P 〇tachograph，Slze ◦◦)，以及不同的壓力轉換機 (Pressure transducer ； ± 2 cm Η,Ο; ΡΤ5, Grass AStr〇 — Med InC.，USA)。總肺阻力（total pulmonary resistance，Rl)被線上計算，整合流速⑽）、頻率 • volume )與經肺壓力（tranSpU」m〇nary pressure)。肺阻力於以卵蛋白素（3〇〇ig/mi，人厂） 刺激前被記錄大約5分鐘，在以印蛋白素刺激後在記錄大 約15分鐘’並使用電腦資料擷取系統（p〇_ne—Mah，USA) 即時進行記錄。 在媒介控制組，肺阻力在接觸卵蛋白素（3〇〇叫/kg， 人广）後增加228 ± 57%。口服化合物2的組中，接觸印 蛋白素後肺阻力增加了 132 ± 1 5%，其顯著地低於媒介控 制組。 實施例6 8 化合物2與32對於卵蛋白素敏感之小鼠的影響，活體慢 性氣喘模式（Effect of compounds 2 and 32 on 3002-8965-P产 173 200819122 ovalbumin-sensitised mice, a chronic model of asthma in vivo ) 試驗 8 ( Assay 8 )
小鼠（BALB/c from Harlan - Olac)被印蛋白素使過 敏’係在苐1與14天用一次自P蛋白素（10 //g)與明馨 (alum，200 μΐ)腹腔内注射，接著在第19至23天每天 20分鐘暴露於卵蛋白素氣溶膠（ovalbumin aer〇s〇1， 5%) ’之後在第24至55天，每週三次每次2 0分鐘，暴 露於卵蛋白素氣溶膠（5%)。在第35天，化合物2 ( 3毫 克/公斤/天）、化合物32 (30毫克/公斤/天）、布地奈 德（budesonide， 1毫克/公斤/天）以及孟魯司特 (montelukast，10毫克/公斤/天）被以口服灌食的方式 給藥20天。在第54天，小鼠被置於BUXC0四室（BUXCO four chamber)，全身體積變化掃瞒（piethySm〇graphs)與呼 及相關壓力變化（breathing-associated pressure changes)被記錄，，其將用於計算penH值（enhanced pause )’ 一種呼吸道阻力的量測方法，對應於乙醯甲膽 驗之刺激。 接著乙醯甲膽鹼刺激（5〇毫克/公斤）後，卵蛋白素 敏感小鼠相較於控制組的小鼠，其penH值上升（表12, 與伴隨的圖示（圖D )。化合物2 ( 3毫克/公斤/天） 與化合物32 (30毫克/公斤/天）降低乙醯甲膽鹼引起的 penH值增加（表12、第1圖）。相反地，布地奈德（1毫
3002-8965-PP 174 200819122 克/公斤/天）與孟魯司特（1 〇毫克/公斤/天）並未降低 乙醯甲膽鹼引起的penH值增加（表12、圖1)。 在第5 5天，小鼠被殺死並收集支氣管肺泡灌洗液 (brochoalveolar lavage, BAL )，細胞離心機 (cytospins )準備來測量嗜酸性白金球滲透（6〇3丨11叩|：1」1 inflltration)。此外，BAL液的介白素-4 ( IL-4)與介 白素-13 ( IL-13 )濃度被測量。更進一步，肺部樣本被採 取’由組織病理學者檢驗，使用分級系統評分，以描述肺 部組織重塑的程度。化合物2、化合物32、布地奈德與孟 魯司特降低嗜酸性白血球滲透進入肺部、以及BAL中 IL-13的濃度。此外，化合物32、布地奈德與孟魯司特降 低BAL中IL-4的濃度。另外，合物2、化合物32、布地 奈德與孟魯司特降低肺部組織重塑的量（表12 )。 表12、化合物2、化合物3 2、布地奈德與孟魯司特對於 penH值、嗜酸性白血球滲透、iL—4濃度、il-3濃度以及 肺部組織重塑在卵蛋白素敏感小鼠之影響
Percent of mntrol fmean + s. e. mean) 情形 penH 值 增加 嗜酸性白 血球滲透 IL-4濃度 IL-13濃度 組織病理學 評分 控制組 100 土 16.4 100 土 15· 9 100 ± 22.3 100 ± 26. 3 100 ± 66.6 敏感的 193.0 士 61.7 192.1 ± 33.2 231.2 土 62.4 241.9 ± 89.3 541. 6 ±36.1 化合物2 (3 mg/kg/day) 107.4 土 21.5 83. 0 土 10.8 238. 2 土 57.1 183.0 ± 60.9 450· 0 ± 33. 4 化合物32 153.5 土 106.6 土 168.0 土 148.7 土 339. 3 ±45.0 3002-8965-PF 175 200819122
^ j。改變與修正對 明顯地，其亦包括於本 並無限制 以上係廣泛的描述本發明，並 熟悉本項技藝人士而言是很容易與 申請案與後續專利之範圍内。 【圖式簡單說明】 第1圖係為實施例68之試驗結果，顯示化合物2、化 合物32、布地奈德（budesonide )與孟魯司特 (montelukast )在測試動物中測量penH值（enhanced pause )之效果。 φ 【主要元件符號說明】 3002-8965-PF 176

Claims (1)

  1. 200819122 十、申請專利範圍： 1 · 一種化合物，如化學式I所示：
    Ri與R2各自獨立地選自於氫、選擇性取代的ClM。烷 基、選擇性取代的-CO-(Cl_1Q烷基）、選擇性取代的Cm。環 烧基、選擇性取代的-CO- (c^。環烷基）、選擇性取代的c2_10 烯基、選擇性取代的-CO-(C2-H烯基）、選擇性取代的炔基、 以及選擇性取代的—C0~炔基、或L與R2共同為選擇性取 代的飽和或不飽和的亞烷基團、或選擇性取代的飽和 或不飽和的Cna環亞烷基團、或1與L有共同接觸之碳 原子代表選擇性取代的飽和或不飽和有機環，包含3、4、 5、6、7或8環的碳原子，以及選擇性擇自氧 '氮、及硫 的1、2、或3環的異原子； R3可與Ri及R2之中的任一個相同或不同，其係擇自 選擇性取代的。烷基、選擇性取代的Cs i。環烷基、選擇 性取代的烯基、以及選擇性取代的炔基； R4、R5以及R6各自獨立地擇自氫、選擇性取代的Ch〇 烷基、0H、選擇性取代的Cl，烷氧基、鹵f、選擇性取代 的芳氧基（aryloxy)、選擇性取代的（Cii。烷基）—s(〇)n-， 其中η為〇、1或2,選擇性取代的芳香基—s(〇)n—，其中， η為ΰ 1 & 2 $ h以及共同代表選擇性取代的飽和 3002-8965-PF ΙΊΊ 200819122 或不飽和的1、2、3、4、5、6或7個碳原子有機鏈，以 及鏈長至少為3個原子、選擇性地擇自卜2、或3鏈之氧、 氮及硫之異原子； 田Ri — R2=氫原子時，作為的任何選擇性取代的 C〗…烷基、或選擇性取代的。烯基必須在由匕接觸的羰 基端（或其互變異體）計算之α與万位置有一或多個分 支點； 或其生理學上可接党之鹽類、複合體、或前驅藥物； 供使用作為藥物、或者被作為藥物使用、被提出且包 裝作為藥物、供食品或飲料使用（例如，機能性食品或飲 料）、被在食品或飲料裡使用（例如，機能性食品或飲料）、 供使用作為食品補充物或飲料補充物、被使用為食品補充 物或飲料補充物、被提出並且包裝作為食品補充物或飲料 補充物 < 作為在治療人或者非人的動物過程中的任何其 他使用的組合物。 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該藥 • 奴料r 補充物、飲料補充物或其他組合物， 可使用於或被用於治療或預防過敏症、平滑肌疾病、抽筋 情形、過敏情形、發炎情形及/或疼痛。 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物， 2 :=物、艮品、飲料、食品補充物、飲料補充物、或 :他:且：物，可使用於或被使用於治療或預防一或多種氣 :玄嗽搔癢、食品不耐症、牛皮癬、喉頭炎、大腸急 縣症、耳喝、梅尼埃氏症、壓力引起的潰癌或阿斯匹林引 3002-8965-pp 178 200819122 起的潰癌、原發性經痛、早產、早產收縮、腹篇、胃腸抽 筋、大腸憩室症、食道弛緩不能症、先天性巨大結腸症、 胃食管反流性疾病、萎縮性肌強直、膽石症、便秘、腹部 手術後胃靡綜合症、麻痺性腸塞、術後腸塞、糖尿病性胃 輕癱、腸輕癱、小腸假性阻塞、末稍動脈血管疾病、雷諾 氏綜合症、以及冠狀動脈痙攣、咽喉炎、末稍動脈血管疾 病、尚血壓、低血壓、血管輕癱及其他血管疾病、膀胱疾 病、噁心、過敏性鼻炎、過敏性皮膚炎、發炎、發炎性腸 病、迴腸炎、胰臟炎、膽囊炎、非過敏性鼻炎、股關節炎、 風濕性關節炎、漢汀頓病、腦部缺血、急性發炎性疼痛、 神經性疼痛、内臟性疼痛、牙痛以及頭痛、或下列一或多 種：維持正常腸道功能、作為腸道的鎮靜劑、用於維持正 常呼吸、用於減緩暈車不適與暈眩、用於舒缓喉嘴痛與咳 漱、用於減輕噪心與喂吐、作為維持正常消化的輔助、用 :舒緩胃不舒服、用於溫暖手腳、用於協助月經週期正 常、用於維持正常血壓、用於使腸道活動正常、用於維持 健康的免疫系統、用於協助從感冒與流行性感冒康復、作 為解充血藥、用於平緩頭痛、用於減輕肌肉酸痛、用於減 =幸二u疼痛與痛苦、用於提供減輕牙痛、用於提供口腔潰 瘍的減緩、用於維持健康的關節、用於幫助限制肥胖發 生、以及作為減重的輔助。 4·如申請專利範圍第1至3項所述之化合物，除了 2、[4 [3橋氧基—5一苯基一2一（3,4,5一三曱氧基苯曱醯基）一 戍烷基]—苯氧基]-安息香酸 3002-8965-pp 179 200819122 (2-[4-[3-〇x〇-5-phenyl-2-(3, 4, 5-trimethoxybenzoy1 )-pentyl]-phenoxy]—benzoic acid )及其苯曱基酯 (benzy 1 ester )以外。 5*如申請專利範圍第1至3項及第4項之任一項所 述之化合物，其中互相獨立地： Ri係擇自於氫以及選擇性取代的Ci i。烷基； R2係擇自於氫以及選擇性取代的Ci-i。烷基； R3係擇自於選擇性取代的Cl⑴烷基、選擇性取代的 _ 環烧基、以及選擇性取代的芳香基； R4係為氫氧基或選擇性取代的Ci 4烷氧基； R5係為氫氧基或選擇性取代的Ci4烷氧基；以及 R 6係為氫。 6·如申請專利範圍第1、2、3、4與5項之任一項 所述之化合物，其中互相獨立地： Ri係選自於氫、未取代的Ch烷基、以及苯基取代的Ch 烧基； 籲R2係選自於氫、未取代的Ch烷基、以及苯基取代的Cm R3係選自於未取代的Ch烷基、（CM環烷基取代的6 烷基、未取代的Cm環烷基、未取代的苯基、單或多苯基 取代的苯基、（C^烷基、）—取代的苯基、（c]_6烷氧基）一 取代的苯基、單或多齒素取代的苯基，其中多鹵素取代物 可為相同或不同，氫氧基取代的苯基、（C!-6烷氧基）（氫 氧基）-二取代的苯基、（Cl4烷氧基）羰基取代的苯.基以及 3002-8965-PF 180 200819122 未取代的奈基（naphthyl); R4係為未取代的甲氧基； R5係為氳氧基；以及 Rs係為氫。 7· 如申請專利範圍第1、2、3、4、5與6項之任一 項所述之化合物，係為一化合物，選自如說明書中所定義 之化合物1至32以及化合物69至89。 8· —種如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6與7 道弛緩不能症、先天性g 萎縮性肌強直、膽石症、 _項之任一項所定義之化學式I之化合物或其生理學可接受 之鹽類、複合體、或前軀藥物，於治療或預防疾病、或用 於治療或預防疾病之藥劑之製備之用途，該疾病為過敏 症平α肌疾病、抽筋情形、過敏情形、發炎情形及/或 疼痛，例如但不限於，一或多種氣喘、咳嗷、搔癢、食品 不耐症、牛皮癬、喉頭炎、大腸急躁症、耳鳴、梅尼埃氏 症、壓力引起的潰瘍或阿斯匹林引起的潰瘍、原發性經 痛、早產、早產收縮、腹瀉、胃腸抽筋、大腸憩室症、食 先天性巨大結腸症、胃食管反流性疾病、
    3002-8965-PF 181 200819122 ，頓病、腦部缺血、急性發炎性疼 、蓄p 痛與碩痛，或下狀―或多種：維持正常腸 迢功能，例如用於m、*凡士 了工吊腸 於減緩晕車不、商盘 鎮靜劑’用於維持正常呼吸、用 、/、軍眩、用於舒緩喉嚨痛與咳嗽、用 輕嗔心舆唱吐、作為維持 用於減 D〇 J祠助、用於舒緩冒不 、用於溫暖手腳、用於協助月經週期 正常血壓、用於#腺、首、去氣τ A 用於維持 用於使腸道活動正常、用於維持健康的免疫系 爾用^協助從感冒與流行性感冒康復、作為解充血藥、 :平緩碩痛、用於減輕肌肉酸痛、用於減緩輕微疼痛盥 ’古、用於提供減輕牙痛、用於提供口腔潰瘍的減緩、用 於維持健康的關節、用於幫助限制肥胖發生 重的辅助。 作為減 > 9·—種治療或預防有需要的人類或非人類患者之過 敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、過敏情形、I炎情形及/ 或疼痛之方法，該方法包括對患者施用有效 ^ 專利範圍第卜2、3、4、5、6及7項之任_項所定？： =學式I之化合物或其生理學上可揭露之鹽類、複合體或 月IJ驅樂物。 10.如申請專利第9項所述之方法’更包括患者的預 先檢查，查驗過敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、過敏情形、 發炎情形及/或疼痛，及/或患者有過敏症、平滑肌疾病、 抽筋情形、過敏情形、發炎情形及/或疼痛存在的診斷。 11 ·如申請專利範圍第9或1 〇項所述之方法，係非 醫療性的實施。 3002-8965--PF 182 200819122 12. —種組合物，包括如申請專利範圍第m、4、 5、6及7項所定義之化學式〗之化合物或其生理學上可接 受之鹽類、複合體、或前驅藥物、及其生理學上可接受之 載體。 13. 如申請專利範圍第12項所述之組合物，其係適合 使用於人類或非人類患者之過敏症、平滑肌疾病、抽筋； 形、過敏情形、發炎情形及/或疼痛之治療或預防，以及 田以適當劑置對患者施用時，基於其目的化學式1之化合 物或其生理學可接受之鹽類、複合體或前驅藥物係為足夠 、14.如申請專利範圍第12或13項所述之組合物，係 為醫藥組合物（藥物）。 15.如申請專利範圍第12或13項所述之組合物，係 為食品、食品補充物、飲料、飲料補充物或其他非藥理學 組合物’包括但不限於，機能性食品或飲料。 _ 16.如申請專利範圍第。至以項之任一項所述之組 合物’其中化學式1之化合物或其生理學上可接受之趟 類、複合體或前驅藥物，係與-或多種額外的化學式Γ之 組合物或其生理學上 、☆ 、 接文之鹽類、複合體或前驅藥物一 ^在《與一或多種具有對抗過敏症、平滑肌疾病、抽 助情形、過敏情形、發炎情形及/或疼痛或對抗此類藥劑 之剎作用之活性之額外藥劑。 -種製備如中請專利範圍第12幻6項之任一項 疋、之組合物之方法，該方法包括將化學式I之該化合 3002-8965-PF 183 200819122 物或其生理學上可接受之鹽类員、複合體或前驅藥物以及1 生理學上可接受之載體加入.混合物。 '、
    18.如申請專利範圍第17項所述之方法，更包括依 指不包裝該組合物以用於治療或預防在人類或非人類串 者之過敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、過敏情形、發 形及/或疼痛’該指示包括劑量訊息、關於適當施用路 與方式之訊息、以及與該預定用途有關之安全訊息。 r二=:各自獨立地擇自於氫、選擇性取代的“ 環烷基、選擇性版你认 评丨王取代的c3-10 代的-CO-(C3-1D環烷基）、選擇性取代 C2-10烯基、選摆祕说评扭取代的
    炔基、以及、登摆 的—co—(G-1。烯基）、選擇性取代的 二陡版广性取代的”基，或1與^共同代表 選擇性取代的飽和 j代表 代的飽和或不飽和C ^H°亞烧基團、或選擇性取 觸之碳原子代表選擇:：:Γ，或有共同接 3、4、5、6、7或 取代的飽和或不飽和有機環，包含 及硫的】、 ：的碳原子’以及選擇性擇自氧、氮、 4 3 %異原子； R”與以及R2之由 選擇性取代的…中的任—個相同或不同，其係擇自 院基、選擇性取代的C3_1D環烧基.、選擇 3002-8965-Ρίΐ 184 200819122 性取代的c2，稀基、以及選擇性取代的块基； ==及係各自獨立地擇自氫、選擇性取代的ο” 二、選擇性取代的c,，基、幽素、選擇性取代 的方乳基、選擇性取代齡,。絲）mhw、 或2,選擇性取代的芳香基娜…其中nu 1 ㈣代表選擇性取代的飽和或不飽和之卜 個二5、6或7個碳原子的有機鏈，以及鏈長至少為 μ的選擇性地選自氧、氮及硫的異原子的卜2、或 當1= R2=氳原子時，則： 的C2 )烯7 I之選擇性取代的Cl —1〇院基、或選擇性取代 的C2-1G烯基必須在Rs ^與“置I❹個/二基（或其互變異體）計算之 氧某.以及f ’： 11乳基時，R5不能為3-甲氧基或3-乙 '以及(c)m兩者不能都為氯；以及 當氧額:：R4為4-甲氧基且R6為氫時，則(a) 為氯時，r3不能為2 :!:oxyphenyl)，以及⑻當Rs 4_氫氧基苯基；U基本基（Hyd颜yphenyl)或 甲n其田R2等於R5==R6==氫時，^為甲基且R4為4- T 乳卷，貝ij ·ρ 、 、Kl 不能為-CO-CH=CH(C6H4)OMe ，其 3002-8965-PF 185 200819122 中（C6H4)〇Me係代表4-甲氧基苯基團（4-methoxyphenyl group)； 或其生理學上可接受之鹽類、複合體或前驅藥物； 但不包括2-[4-[3-橋氧基-5-苯基-2-(3, 4, 5-三甲氧 基苯甲酿基）-戊烷基]一苯氧基]一安息香酸苯甲基酯 (2-[4-[3-〇xo-5~pheny1(3, 4, 5-trimethoxybenzoy1 )-penty1]-phenoxy]-benzoic acid benzyl ester); 2_[4-[3-橋氧基-5-苯基-2-（3, 4, 5-三曱氧基苯曱醯基）-_戊烷基]-苯氧基]-安息香酸 (2-[4-[3-〇xo~5-phenyl-2-(3, 4, 5-trimethoxybenzoy 1 )-penty1]-phenoxy]-benzoic acid ); 1-（2-氫氧基-3-曱氧基苯基）-5-苯基戊烷-1，3-二酮 (1~(2-hydroxy-3-methoxypheny1)-5-pheny1 pentane-1 ，3-dione )； 1 -（2 -虱氧基苯基-3 -曱氧基苯基）~~5 -苯基戊烧-1，3 -二酉同 (1-(2-hydroxypheny1)-5-pheny 1 pentane-1，3-dione )； ⑩ 3-乙醯基-4-(4-氮苯甲醯基）-7-苯基-庚烷-2, 5-二酮 (3-acetyl-4-(4-nitro-benzoyl)-7-phenyl-heptane-2 ，5-di one ); 1，9-二苯基-4-(3_苯基丙基）-3，5-壬二嗣 (1，9-dipheny1-4-（3-phenylpropy1)-3, 5-nonanedione ); 1，5- 二苯基 _2- 苯曱基 -1，3- 戊二酮 (1,5-diphenyl-2-benzy1-1, 3-pentanedione )； 3002-8965-PF 186 200819122 7-曱基-4 -（1-甲基-3-苯基丙基）一 1，9 - 一苯基-3，5-壬二 酮 (7-methyl-4-(卜methyl-3-phenylpropyl)-l，9-diphen yl-3,5-n〇nanedione);以及 1，7,9-三苯基-4-(1,3-二苯 基 丙 基 ）_3，5- 壬 一 酉同 (1，7, 9-triphenyl-4_(l，3-diphenylpropyl)-3, 5-nona nedi one ) ° 2 0.如申請專利範圍第1 9項所述之化合物，其中各 _ 自獨立地， Rl擇自於氫與選擇性取代的Cl-l。烧基； R2擇自於氫與選擇性取代的Ci-i。烧基； R3擇自於選擇性取代的Cl_1Q烷基、選擇性取代的C3 iq環烧 基以及選擇性取代的芳香基； R4為氫氧基或選擇性取代的Cl-4烷氧基； L為氫氧基或選擇性取代的Ci-4烷氧基；以及R6為氫。 21·如申請專利範圍第19或20項所述之化合物，其 •中各自獨立地： 擇自於氫、未取代的Ch烷基、以及苯基取代的Cl_6烷 基； R2擇自於氫、未取代的Cl-6烷基、以及苯基取代的Cl-6烧 基； Rs擇自於未取代的h-6烷基、（C3-6環烷基）-取代的G-6烷 基、未取代的C3-6環烷基、未取代的苯基、單或多苯基取 代的本基、（Cl-δ燒基）-取代的苯基、（Ci_6烧氧基）-取代的 3002-8965-PF 187 200819122 苯基、一或多鹵素取代的苯基，其多iS素取代物可相同或 不同、氫氧基取代的苯基、（Ci_6烧氧基）（氫氧基雙取代 的苯基、（C!-6烷氧基）-取代的苯基以及未取代的萘基； R4為未取代的甲氧基； R5為氫氧基；以及 R6為氮。 22· —種如申請專利範圍第19至21項之任一項所述 之化合物，係為選自如發明說明所定義之化合物1至32 • 以及70至88之化合物。 2 3 · —種製備如之前申請專利範圍任一項所定義之 化學式I之化合物、或其鹽類、複合體或生理學上可接受
    之丽驅藥物之方法，該方法包括濃縮化學式111之化合物 與化學式IV之化合物：
    其中R】至係如前述申請專利範圍之化學式I所定義， 可選擇地在螯合劑存在時，有利於化學式IV之末端甲基 石反原子之該一個羰基（或其他互變異體）之間的碳原子去 活性化’於導致之雙鐽還原後獲得化學式I之化合物。 a 24· —種製備如之前申請專利範圍任一項所定義之 子式I之化合物、或其鹽類、複合體或生理 之前驅藥物之方法，兮古、土 』接又 乃凌，该方法包括選擇性地還原化學式 3002-8965-PF 188 200819122 之化R合物中標示*之脂肪碳-碳雙鍵： Rs^K 9 〇 R6^^-c“-c—CRiR24—% (II) 其中Rl至Re係如前述申請專利範圍之化學式I所定義， 或其鹽類、複合體，以獲得化學式丨之化合物。 2 5·、如申明專利範圍第23或24項所述之方法，其中該化 卞式1之化合物擇自如發明說明所定義之化合物1至32 以及69至89之化合物或其鹽類或複合體。 Me〇26•一種化合物，如化學式Ila所示··
    Ila =鹽類、複合體或保護型（prGtectedform) Rl與^各自獨立地擇自於氯、選擇性取代的Ci i。烧 二k擇性取代的一C〇_(Ci，烧基）、選擇性取代的& 1。環 擇性取代的魯（C3,環烧基）、選擇性取代的Cw :二^生取代的—C〇—(C2,稀基)、選擇性取代的炔基、 取代^^代的魯炔基，或Rl與W表選擇性 不’不飽和的Cl，亞烷基團、或選擇性取代的飽 和或不飽和有機環，包含3、4、5、6 以及選擇性擇自〃 A 8衣的厌原子， R，甘 ；虱、及硫的卜2、或3環的異原子； 3，/、可與以及R 自於選擇性取代的「 個相同或不同，係擇 選擇性取代的c 1-1°烷基、選擇性取代的Ch。環烷基、 】。烯基、以及選擇性取代㈣基； 3002-8 965-pp 189 200819122 、以及’ t n:氫原子時，則(a)任何^之選擇性 取代的Ch。烧基、或選擇性取代& CH。烯基必須在 觸的幾基（或其互變異體）計算之… , 個分支點· ru、n ^ ^ ^ 叉.、、，u及（b)R3不可為未取代的苯基。 27.如申請專利範圍第26項所述之化合物，擇自如 發明說明所定義之化合物33至67以及90幻04之化合 物、或鹽類、複合體或保護型。 口
    28·—種製備如申請專利範圍第1、7、26或27項所 疋義之化學式I或Π之化合物或其鹽類或複合體之方 法，其中1與匕之一或二者為烷基以及其他^與^，若 非$元基，係為氫原子，該方法包括烷基化（alkylating) 化學式I或11之對應化合物或其鹽類，其中Ri與&均為 氯原子’藉由起初於適當溶劑存在下使用鹼基與保護基以 保濃任何該化合物之酴基（phen〇liC gT〇UpS)，以及其 後在驗基存在下使烧化劑（aikyiating agent)與待處理 化合物反應，以獲得烧基化之化合物。 2 9 ·如申睛專利範圍第2 8項所述之方法，其中r i與 R2之一為烷基，以及其他的Rl與R2係為氫原子。 30·如申請專利範圍第28或29項所述之方法，其中 氳化鈉（sodium hydride)與三甲矽基氯（trimethyIsilyl chloride )在適當之溶劑存在下係用於保護酚基。 31·如申請專利範圍第28、29或30所述之方法，其 中烧基填化物（alky 1 iodide )於碳酸鉀（potassium carbonate )存在下係作為該烷化劑（alky 1 at ing agent)。 3002-8965-PF 190 200819122 32· —種製備如申請專利範圍第1、7、26或27項所 定義之化學式Ί或11之化合物或其鹽類或複合體之方 法，其中或者匕與R2之一係為烷基或烯基（標 示為Aik)以及Ri與Ι之另一者為氫原子，該方法包括（1) 先製備具有化學式HO· OCR3之羧酸之咪唑衍生物 (imidazole derivative )，其中 R3 與化學式 I 與”化 合物之定義相同，隨後與該咪唑衍生物與具有化學式V之 酮類反應：
    於適當溶劑中之驗基存在下，以獲得預期之化合物。 33· —種於人體或其他活體内或活體内之組織獲得 至少一種、較佳為至少二種、更較佳為至少三種、以及最 較佳為全體下列生物活性：TRPV1受體之調節、平滑肌節 奏（smooth muscle tone)之調節、組織重塑（tissue remodelling)之抑制、以及消炎反應之活性之方法，該 方法包括使有效劑量之如申請專利範圍第丨或7項所定義 之化合物或其生理學上可接受之鹽類、複合體或前驅藥物 與該組織於活體内或活體外接觸。 34. -種如申請專利範圍第！項所定義之化學式！之 化合物之生理學上不可接受之鹽類或複合體。 35. -種如申請專利範，9至22項之任一項所定 義之化學式I a之化合物之保護型。 3002-8965-PF 191 200819122 36. —種如申請專利範圍第19至22項之任一項所定 義之化學式la之化合物之生理學上不可接受之鹽類或複 合體，或其保護型。 37. 如申請專利範圍第34、35或36項所定義之鹽 類、複合體或保護型做為製備化學式I之化合物、或其生 理學上可接受之鹽類、複合體或前驅藥物之中間體之用 途0
    3002-8965-PF 192
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