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MX2009000283A - Compuestos quimicos. - Google Patents

Compuestos quimicos.

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Publication number
MX2009000283A
MX2009000283A MX2009000283A MX2009000283A MX2009000283A MX 2009000283 A MX2009000283 A MX 2009000283A MX 2009000283 A MX2009000283 A MX 2009000283A MX 2009000283 A MX2009000283 A MX 2009000283A MX 2009000283 A MX2009000283 A MX 2009000283A
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MX
Mexico
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optionally substituted
sub
compound
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
MX2009000283A
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English (en)
Inventor
Paul Barraclough
Phillip James Gunning
Daryl David Rees
Antonia Orsi
Patrick A Howson
Noelle Callizot
Original Assignee
Phytopharm Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Phytopharm Plc filed Critical Phytopharm Plc
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Abstract

Compuestos de la Fórmula general I (ver fórmula (I)) en donde: R1 y R2 son seleccionados independientemente uno de otro de hidrógeno, alquilo de C1-10 opcionalmente substituido, -CO-(alquilo de C1-10) opcionalmente substituido, cicloalquilo de C3-10 opcionalmente substituido, -CO-(cicloalquilo de C3-10) opcionalmente substituido, alquenilo de C2-10 opcionalmente substituido, -CO-(alquenil de C2-10) opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido -CO-arilo opcionalmente substituido o R1 y R2 representando juntos un grupo alquilideno de C1-10 opcionalmente substituido saturado o no saturado o un grupo cicloalquilideno de C3-10 opcionalmente substituido saturado o no saturado o R1 y R2 juntos con el átomo de carbono al cual ellos son ligados representan un anillo orgánico saturado o no saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 átomos de carbono y opcionalmente un anillo de 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionado desde O, N y S; R3, el cual puede ser el mismo como, o diferente de, ya sea de R1 y R2, seleccionado desde un alquilo C1-10 opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-10 opcionalmente substituido alquenilo de C2-10 opcionalmente substituido y arilo opcionalmente substituido; R4, R5 y R6 son seleccionados independientemente uno de otro desde hidrógeno, alquilo de C1-10 opcionalmente substituido, OH, alcoxi de C1-10 opcionalmente substituido, halo, ariloxi opcionalmente substituido, (alquilo de C1-10) opcionalmente substituido-S(O)n- donde n = 0, 1 o 2, aril-S(O)n- opcionalmente substituido donde n = 0, 1 ó 2, o R4 y R5 representan juntos una cadena orgánica opcionalmente substituido que contiene 1, 2, 3, 4 5, 6 ó 7 átomos de carbono y opcionalmente cadena 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados desde O, N y S, contemplando que la cadena es de a lo menos tres átomos de largo; con la provisión que cuando R1 = R2 = hidrógeno, luego cualquier alquilo de C1-10 opcionalmente substituido o alquenilo de C2-10 opcionalmente substituido para R3 deben tener un punto de ramificación en una o más de las posiciones a y ß contadas desde el grupo carbonilo (o forma tautómera de estas) a los cuales ligado R3; o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de estos; son descritos per se y para el uso en el tratamiento o profilaxis de la hipersensibilidad desordenes del músculo liso, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias y/o dolor.

Description

COMPUESTOS QUIMICOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con dioxo-alcanos y dioxo-alquenos substituidos novedosos, así como también composiciones y usos de estos.
ANTECEDENTE DE LA INVENCION La patente norteamericana No. 4649157 (G D Searle & Co.), la divulgación de la cual es incorporada aquí como referencia, describe ciertas definiciones genéricas de los dioxo-alquenos fenil-substituidos y de los derivados substituidos de estos de los cuales se dice poseen actividad como inhibidores de la biosíntesis de los leucotrienos. Los compuestos son propuestos como agentes contra las enfermedades y las condiciones asociadas a los leucotrienos, tales como condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias, ciertos trastornos de la piel, condiciones hiperalergénicas y la vasoconstricción coronaria. La solicitud de patente europea No. EP-A-0402469 (Terumo K.K.), la descripción de la cual es incorporada aquí como referencia, describe ciertas definiciones genéricas de los compuestos catecol de los cuales se dice poseen actividad como inhibidores de 5-lipoxigenasa en la biosíntesis de los leucotrienos. Los compuestos son propuestos como agentes contra las enfermedades y las condiciones asociadas a los leucotrienos, tales como nefritis, hepatitis, reumatismo y úlceras gástricas, así como enfermedades alérgicas tales como asma y rinitis. La patente norteamericana No. 4810716 (Warner-Lambert Company), la descripción de la cual es incorporada aquí como referencia, describe ciertas definiciones genéricas de los diaritalcanoides de los cuales se dice poseen actividad como inhibidores de la lipoxigenasa. Los compuestos son propuestos como agentes para tratar una enfermedad tal como alergia, asma, artritis, soriasis, acné, inflamación, dolor, trastornos ulcerógenos o cardiovasculares. La patente norteamericana No. 6518315 (The University of Sydney), la descripción de la cual es incorporada aquí como referencia, describe ciertas definiciones genéricas de los fenilalcanoles de los cuales se dice poseen actividad para prever el tratamiento o la profilaxis del dolor por la acción en los nervios sensoriales y/o a través de acción anti inflamatorio y/o acción inhibitoria de la neuroquinina (columna 6, líneas 31 a 36). La solicitud de patente norteamericana No. 2006/0148830 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd), correspondiente a WO-A-2004/031 18, la descripción la cual es incorporada aquí como referencia, describe ciertas definiciones de compuestos específicos y genéricos los cuales se dice tener vinculación en el enlace y antagonismo del receptor lisofosfatidico y por lo tanto son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tales como enfermedad del sistema urinario, enfermedad asociada a carcinoma, enfermedad proliferativa, enfermedad e inflamación del sistema inmune, enfermedad por disfunción secretora, enfermedad relacionada con el cerebro o enfermedad crónica. Los ejemplos 34 y 35 de este arte previo describen la preparación de éster bencil del ácido 2-[4-[3-oxo-5-fenil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-pentil]-fenoxi] benzoico y ácido 2-[4-[3-oxo-5-fenil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-pentil]-fenoxi]-benzoico. Sin embargo, el arte previo no proporciona ningún dato biológico para estos compuestos, y no hay sugerencia de que cualquier compuesto similar a ellos tenga actividad. Las definiciones genéricas altamente extrapoladas, al parecer construidas puramente con el fin de dar la "unidad" formal legal a las cláusulas para los propósitos de la patente, no significa que sostengan una promesa confiable de la actividad, o por lo menos posiblemente fuera de una extrapolación limitada de los cuatro compuestos que fueron biológicamente probados para la actividad antagónica de EGD-2, a saber los compuestos de los Ejemplos 2(1 ), 2(4), 3(33) y 8(1 ), ninguno de los cuales son un compuesto del dioxo del tipo al cual se refiere la presente invención. Adicionalmente, Surh, Y. J., Food Chem. Toxicol., 1091 -1097, 40(8), (2002); Kiuchi, F et al., Chem. Pharm. Bull, 387-391 , 40 (1992); y Mukhopadhay, A. et al., Agentes and Acciones, 508-515, 12(4) (1982) reporta actividades anti inflamatorias en un número de dioxo-alcanos. La descripción de cada una de estas publicaciones se incorpora aquí como referencia.
Picker et al. Aust. J. Chem., 29, 2023-2036 (1976), la descripción de cual es incorporada aquí como referencia, describe la preparación de 1-(2-hidroxi-3-metoxifenil)-5-fenilpentano-1 ,3-diona y 1-(2-hidroxifenil)-5-fenilpentano-1 ,3-diona. Xue et al., Synlett, 19, 2990-2992 (2005), la descripción de la cual es incorporada aquí como referencia, describe la preparación de 3-acetil-4-(4-nitrobenzoil)-7-fenil-heptano-2,5-diona (compuesto 10). Inoue et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 62, 1601 -1605 (1989), la descripción de la cual es incorporada aquí como referencia, describe la preparación de 1 ,9-difenil-4-(3-fenilpropil)-3,5-nonanod¡ona (compuesto 3b), de 1 ,5-difenil-2-bencil- ,3-pentanodiona (compuesto 3c), de 7-metil-4-(1 -metil-3-fenilpropil)-1 ,9-difenil-3,5-nonanodiona (compuesto 3e) y de 1 ,7,9-trifenil-4-(1 ,3-difenilpropil)-3,5-nonanodiona (compuesto 3g). Koo, Journal of Organic Chemistry, 26, 2440-2442 (1961 ), la descripción de la cual es incorporada aquí como referencia, describe la preparación de 1 -(3,6-dimetoxi-2-hidroxifenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)pentano-1 ,3-diona. Beam et al., Journal of Organic Chemistry, 35, 2083-2085 (1970), la descripción de la cual es incorporada aquí como referencia, describe la preparación de 5-(6-clorofenil)-1 -fenilpentano-1 ,3-diona. Venkateswarlu et al., Journal of Asían Natural Products Research, 2, 1 11 -120 (2000), la descripción de la cual es incorporada aquí como referencia, describe la preparación de 4-acetil-1 ,7-bis-(4-metoxifenil)-hept-1-eno-3,5-diona. Zhang et al., Journal of Organic Chemistry, 71 , 4516-4520 (2006), la descripción de la cual es incorporada aquí como referencia, describe la preparación de 1 ,5-difenilpentano-1 ,3-diona. Hashimoto et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 33, 5088-5091 (1985), la descripción de la cual es incorporada aquí como referencia, describe la preparación de 1 -(2-hidroxifenil)-5-(4-metoxifenil)pentano-1 ,3-diona. Lampe y Smolinska, Bulletin de L'Academie Polonaise des Sciences, 11 , 49-53 (1963), la descripción de la cual es incorporada aquí como referencia, describe la preparación de 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1 -fenilpentano-1 ,3-diona y 5-(4-hidroxi-3-etoxifenil)-1-fenilpentano-1 ,3-diona. Flynn et al., Journal of Medicinal Chemistry, 34, 518-525 (1991 ), la descripción de la cual es incorporada aquí como referencia, describe la preparación de 5-(4-hidrox¡-3-metoxifenil)-1-fenilpent-4-eno-1 ,3-diona. La presente invención se basa en nuestro sorprendente descubrimiento, de que ciertos compuestos novedosos y conocidos tienen una combinación inesperada de actividades las cuales proporcionan un uso ventajoso en el tratamiento o profilaxis de la hipersensibilidad, trastornos del músculo liso, condiciones espasmodicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias y/o dolor, tales como, por ejemplo pero no limitadas a, asma, tos, prurito, intolerancia al alimento, soriasis, difteria, síndrome del intestino irritable, tinnitus, enfermedad de Meniere, ulceración inducida por estrés o ulceración inducida por ácido acetilsalicílico, dismenorrea primaria, labor de pre-termino, contracciones de pre-termino, diarrea, calambres gastrointestinales, enfermedad diverticular, acalasia, enfermedad de Hirschsprung, enfermedad de reflujo gastroesofágico, distrofia miotónica, enfermedad del cálculo biliar, estreñimiento, síndrome gastroparesis post-quirúrgico, parálisis del íleo, íleo post operatorio, gastroparesis diabética, paresis del intestino, pseudo-obstrucción intestinal, enfermedad arterial periférica, síndrome de Raynaud, espasmo de la arteria coronaria, la angina, hipertensión, hipotensión, paresis vascular y otros trastornos vasculares, trastornos de vejiga, náusea, rinitis alergia, dermatitis alérgica, inflamación, enfermedad inflamatoria del intestino, ileitis, pancreatitis, colecistitis, rinitis no alérgica, esofagitis, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral, dolor inflamatorio agudo, dolor neuropático, dolor visceral, dolor dental y dolores de cabeza. Los compuestos pueden ser útiles como productos no farmacéuticos, por ejemplo en alimentos o bebidas (por ejemplo en un alimento o una bebida funcional), proporcionando beneficios para la salud (ya sea para en humanos o animales enfermos o no enfermos), por ejemplo beneficios en la salud relacionados con hipersensibilidad, condiciones de músculo liso, condiciones espasmódicas, sistema inmune y/o dolor, tales como, pero no limitado a, mantenimiento de la función normal del intestino, calmante para el intestino, para mantener la respiración normal, para aliviar enfermedad del mareo y vértigo, para calmar el dolor de garganta y la tos, para aliviar la náusea y el vomito, como ayuda para mantener una digestión normal, para aliviar los malestares estomacales, manos y pies calientes, para ayudar a una menstruación normal, mantener la presión arterial normal, normalizar el movimiento intestinal, para mantener un sistema inmune sano, ayudar a la recuperación de resfríos y gripe, como descongestionante, calmar dolores de cabeza, aliviar el dolor muscular, aliviar dolores suaves y dolores, proporcionar alivio al dolor dental, proporcionar alivio a las úlceras de la boca, mantener articulaciones sanas, para ayudar a limitar la ocurrencia de celulitis y ayudar a la pérdida de peso.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, proporciona un compuesto de la fórmula general I: en donde: Ri y R2 son seleccionados independientemente uno de otro de hidrógeno, alquilo de C-MO opcionalmente substituido, -CO-(alquil de C-i-10) opcionalmente substituido, cicloalquilo de C3.10 opcionalmente substituido, -CO-(cicloalquil de C3-10) opcionalmente substituido, alquenilo de C2-io opcionalmente substituido, -CO-(alquenil de C2-10) opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, y -CO-arilo opcionalmente substituido, o Ri y R2 representan juntos un grupo alquilideno de Ci-10 opcionalmente substituido saturado o no saturado, o un grupo cicloalquilideno de C3-i0 opcionalmente substituido saturado o no saturado, o Ri y R2 junto con el átomo de carbono al cual se unen representan un anillo orgánico opcionalmente substituido saturado o no saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 átomos de carbono y opcionalmente de 1 , 2 ó 3 heteroatomos en el anillo seleccionados de O, N y S; R3, el cual puede ser el mismo como, o diferente de, ya sea de R1 y R2, seleccionado de alquilo de C-|.10 opcionalmente substituido, cicloalquilo de C3-1o opcionalmente substituido, alquenilo de C2-i0 opcionalmente substituido y arilo opcionalmente substituido; R4, R5 y R6 son seleccionados independientemente uno de otro de hidrógeno, alquilo de C^o opcionalmente substituido, OH, alcoxi de C^o opcionalmente substituido, halo, ariloxi opcionalmente substituido, (alquil de C-?.-??) opcionalmente substituido-S(O)n-, donde n = 0, 1 ó 2, aril-S(O)n-opcionalmente substituido, donde n = 0, 1 ó 2, o R4 y R5 representan juntos una cadena orgánica opcionalmente substituida saturada o no saturada que contiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono y opcionalmente 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo seleccionados de O, N y S, con la condición de que la cadena es de a lo menos tres átomos de largo; con la condición de que cuando Ri = R2 = hidrógeno, entonces cualquier alquilo de C-MO opcionalmente substituido o alquenilo de C2-io opcionalmente substituido para R3 deben tener un punto de ramificación en una o mas de las posiciones a y ß contadas desde el grupo carbonilo (o forma tautómera de estas) a los cuales está ligado R3; o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de estos; para su uso como medicamento, o cuando es utilizado como medicamento, o cuando es presentado y empaquetado como medicamento, o para su uso en un comestible o una bebida (por ejemplo en un alimento o una bebida funcional), o cuando es utilizado en un comestible o una bebida (por ejemplo en un alimento o una bebida funcional), o para su uso como un suplemento de los alimentos o suplemento de la bebida, o cuando es utilizado como un suplemento alimenticio o suplemento de bebida, o cuando está presentado y empaquetado como un suplemento alimenticio o suplemento de bebida, o como composición para cualquier otro uso en el tratamiento de un ser humano o de un animal no humano. Aunque la estructura mostrada en la fórmula I indica una forma tautomérica particular (ceto), será entendido que esta representación es solo para conveniencia y que el alcance de la presente invención incluye igualmente todas las formas tautoméricas (ceto y enol) para los compuestos.
Esto se aplica también a los compuestos de las fórmulas generales la, II, lia y IV mencionadas posteriormente. Si va a ser protegida por cualquier oficina de patentes o corte que WO-A-2004/031 118 mencionada anteriormente, describe o proporciona obvio cualquiera de una o más afirmaciones de las aplicaciones indicadas aquí para cualquiera de uno o más compuestos particulares de acuerdo con la presente invención, entonces nos reservamos el derecho de excluir tal(es) uso(s) del alcance de la protección de esta solicitud y/o de sus patentes resultantes. Por ejemplo, nos reservamos el derecho a excluir de la presente invención el uso de los compuestos del éster bencil del ácido 2-[4-[3-oxo-5-fenil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-pentil]-fenoxi] benzoico y del ácido 2-[4-[3-oxo-5-fenil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-pentil]-fenoxi] benzoico. El término "el uso de los compuestos" incluye todas las definiciones relacionadas con los usos de los compuestos según lo precisado anteriormente en el primer aspecto de la presente invención. Alternativamente, por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho de excluir de la presente invención el uso de todos los compuestos de la Fórmula I en la cual uno de R-i y R2 es CH2-Ph-0-Ph-COOH, el otro de R y R2 es hidrógeno, y R4 = R5 = 6 = hidrógeno, y cualquier sal, complejo o profármaco (por ejemplo éster) de los mismos (en la cual Ph representa un grupo fenilo).
Alternativamente, por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho de excluir de la presente invención el uso de todos los compuestos de la Fórmula I en la cual uno, pero no ambos de, Ri y R2 es CH2-Ph-O-Ph-COOH y cualquier sal, complejo o profármaco (por ejemplo éster) de los mismos. Alternativamente, por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho de excluir de la presente invención el uso de todos los compuestos de la Fórmula I en los cuales ambos de R-¡ y R2 son CH2-Ph-O-Ph-COOH y cualquier sal, complejo o profármaco (por ejemplo éster) de los mismos. Alternativamente, por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho de excluir de la presente invención el uso de todos los compuestos de la Fórmula I en los cuales uno, pero no ambos de Ri y R2 es CH2-Ph-0-Ph-COOH opcionalmente substituido y cualquier sal, complejo o profármaco (por ejemplo éster) de los mismos. Alternativamente, por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho de excluir de la presente invención el uso de todos los compuestos de la Fórmula I en los cuales ambos de R-i y R2 son, independientemente uno de otro CH2-Ph-O-Ph-COOH opcionalmente substituido y cualquier sal, complejo o profármaco (por ejemplo éster) de estos. Alternativamente, por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho de excluir de la presente invención cualquier de los usos de los grupos específicos de los compuestos arriba mencionados pero solo con el alcance que en aquellos compuestos excluidos R3 es un grupo arilo, tal como un fenilo opcionalmente substituido. Alternativamente, por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho de excluir de la presente invención el uso de todos los compuestos de la Fórmula I en los cuales uno, pero no ambos, de Ri y R2 están dentro de la definición de la porción -Q-D-L-(E)t-M-Z o -Q-D-L-(E)rM-A como se define en la reivindicación 1 de la solicitud de patente No. PCT WO-A-2004/031118 o la solicitud de patente norteamericana No. US-A-2006/?? 48830, y los otros de R1 y R2 es hidrógeno, y cualquier sal, complejo o profármaco de estos. Alternativamente, por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho de excluir de la presente invención el uso de todos los compuestos de la Fórmula I en el cual uno o ambos de R-i y R2 están dentro de la definición de la porción -Q-D-L-(E)rM-Z o -Q-D-L-(E)t-M-A como se define en la reivindicación 1 de la solicitud de patente PCT No. WO-A-2004/03 18 o la solicitud de patente norteamericana No. US-A-2006/0148830, y cualquier sal, complejo o profármaco de estos. Alternativamente, por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho de excluir de la presente invención el uso de todos los compuestos de la Fórmula I los cuales están dentro de la definición de los compuestos de la Fórmula l-A en la reivindicación 68 de la solicitud de patente norteamericana No. US-A-2006/0148830, y cualquier sal, complejo o profármaco de estos.
Alternativamente, por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho de excluir de la presente invención el uso de todos los compuestos de la Fórmula I los cuales están dentro de la definición de los compuestos de la Fórmula I en la reivindicación 1 de la solicitud de patente norteamericana No. US-A-2006/0148830, y cualquier sal, complejo o profármaco de estos. El compuesto puede ser utilizado particularmente en el tratamiento o profilaxis de la hipersensibilidad, trastornos de músculo liso, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias y/o dolor tal como por ejemplo pero no limitado a, asma, tos, prurito, intolerancia al alimento, soriasis, difteria, síndrome irritable del intestino, tinnitus, enfermedad de Meniere, ulceración inducida por estrés o ulceración inducida por ácido acetilsalicílico, dismenorrea primaria, trabajo de pre termino, contracciones de pre termino, diarrea, calambres gastrointestinales, enfermedad diverticular, acalasia, enfermedad de Hirschsprung, enfermedad gastroesofágica de reflujo, distrofia miotónica, enfermedad de cálculo biliar, estreñimiento, síndrome post-quirúrgico de gastroparesis, parálisis del íleo, íleo post operatorio, gastroparesis diabética, paresis del intestino, pseudo-obstrucción intestinal, enfermedades arteriales periféricas, síndrome de Raynaud y espasmos de la arteria coronaria, angina, enfermedad arterial periférica, hipertensión, hipotensión, paresis vascular y otros trastornos vasculares, trastornos de la vejiga, náusea, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, inflamación, enfermedad inflamatoria del intestino, ileitis, pancreatitis, colecistitis, rinitis no alérgica, esofagitis, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral, dolor inflamatorio agudo, dolor neuropático, dolor visceral, dolor dental y dolores de cabeza, para el mantenimiento de la función normal del intestino, como calmante para el intestino, para mantener la respiración normal, para aliviar la enfermedad del mareo y vértigo, para calmar el dolor de garganta y la tos, para aliviar la náusea y el vomito, como una ayuda para mantener la digestión normal, para aliviar los malestares estomacales, para calentar manos y pies, para ayudar a una menstruación normal, para mantener la presión arterial normal, normalizar el movimiento del intestino, mantener un sistema inmune sano, ayudar a la recuperación del resfrió y la gripe, como descongestionante, calmar dolores de cabeza, aliviar el dolor muscular, aliviar dolores leves y dolores, proporcionar alivio al dolor dental, proporcionar alivio a las úlceras de la boca, mantener articulaciones sanas, ayudar a limitar la ocurrencia de la celulitis y como ayuda para perder peso. De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, es provisto el uso de un compuesto de la Fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de estos, en el tratamiento o profilaxis de, o en la preparación de un medicamento, producto alimenticio, bebida (por ejemplo en un alimento o bebida funcional), suplemento alimenticio, suplemento de bebida u otra composición fisiológicamente compatible para el tratamiento o profilaxis de hipersensibilidad, trastornos de músculo liso, condiciones espasmodicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias y/o dolor tal como por ejemplo pero no limitado a, asma, tos, prurito, intolerancia al alimento, soriasis, difteria, síndrome irritable del intestino, tinnitus, enfermedad de Meniere, ulceración inducida por estrés o ulceración inducida por ácido acetilsalicílico, dismenorrea primario, trabajo de pre termino, contracciones de pre termino, diarrea, calambres gastrointestinales, enfermedad diverticular, acalasia, enfermedad de Hirschsprung, enfermedad gastroesofágica de reflujo, distrofia miotónica, enfermedad de cálculo biliar, estreñimiento, síndrome post-quirúrgico de gastroparesis, parálisis del íleo, íleo post operatorio, gastroparesis diabética, paresis del intestino, pseudo-obstrucción intestinal, enfermedades arteriales periféricas, síndrome de Raynaud y espasmo de la arteria coronaria, angina, enfermedad arterial periférica, hipertensión, hipotensión, paresis vascular y otros trastornos vasculares, desordenes de la vejiga, náusea, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, inflamación, enfermedad inflamatoria del intestino, ileitis, pancreatitis, colecistitis, rinitis no alérgica, esofagitis, osteoartrítis, artritis reumatoide, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral, dolor inflamatorio agudo, dolor neuropático, dolor visceral, dolor dental y dolores de cabeza, para el mantenimiento de la función normal del intestino, como calmante para el intestino, para mantener la respiración normal, para aliviar la enfermedad del mareo y vértigo, para calmar el dolor de garganta y la tos, para aliviar la náusea y el vomito, como una ayuda para mantener la digestión normal, para aliviar los malestares estomacales, para calentar manos y píes, para ayudar a una menstruación normal, para mantener la presión arterial normal, normalizar el movimiento del intestino, mantener un sistema inmune sano, ayudar a la recuperación del resfrió y la gripe, como descongestionante, calmar dolores de cabeza, aliviar el dolor muscular, aliviar dolores leves y dolores, proporcionar alivio al dolor dental, proporcionar alivio a las úlceras de la boca, mantener articulaciones sanas, ayudar a limitar la ocurrencia de la celulitis y como ayuda para perder peso. De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, es provisto un método para tratar o prevenir la hipersensibilidad, desordenes de músculo suave, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias y/o dolor en un humano o sujeto no humano en la necesidad de este, el método comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de estos. El uso terapéutico de los compuestos puede estar bajo la supervisión o control médico o veterinario o puede ser auto administrado (en el caso de los humanos) o bajo el control de una persona no calificada como veterinario (en el caso de los animales no humanos). El uso no terapéutico de los compuestos también es posible y constituye una modalidad preferida del tercer aspecto de la presente invención. Tal uso no terapéutico puede comprenderá típicamente el tomar las precauciones para la administración del compuesto a un humano saludable o la precaución de la administración del compuesto a un animal no humano saludable fuera del contexto de la supervisión y control médico o veterinario, por ejemplo auto administración (en el caso de humanos), por ejemplo en productos alimenticios para mantener normal la presión sanguínea. De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención, está provisto allí una composición farmacéutica (medicamento), producto alimenticio o bebida (por ejemplo, un producto alimenticio o bebida funcional), suplemento alimenticio, suplemento de bebida u otra composición fisiológicamente compatible, comprendiendo un compuesto de la Fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de estos y un vehículo fisiológicamente aceptable de estos. La composición farmacéutica, producto alimenticio, bebida, suplemento alimenticio, suplemento de bebida o las otras composiciones fisiológicamente compatibles, es de preferencia adecuada y pensada para el uso en el tratamiento o profilaxis de la hipersensibilidad, desordenes de músculo suave, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias y/o dolor en un paciente humano o sujeto no humano en la necesidad de este, el método comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de estos de preferencia presentes en una cantidad la cual sea efectiva para tal propósito cuando sea administrada en una dosis apropiada al sujeto. La composición farmacéutica, producto alimenticio, bebida, suplemento alimenticio, suplemento de bebida o la otra composición fisiológicamente compatible, puede ser provista en la forma de unidad de dosificación, mediante la cual típicamente son administradas una o más dosis al sujeto. Alternativamente, la composición farmacéutica, producto alimenticio, bebida, suplemento alimenticio, suplemento de bebida o la composición fisiológicamente compatible, puede ser provista en una forma la cual no comprenda unidades de dosificación y en tal caso una dosificación adecuada es medida típicamente afuera para la administración. Un compuesto de la fórmula general I o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de esta puede, si es deseado, ser utilizado en asociación con uno o más compuestos adicionales de la fórmula I o sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de este, o con uno o más agentes adicionales que tiene actividad en contra de la hipersensibilidad, trastornos del músculo liso, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias y/o dolor o contra efectos secundarios de tal agente. Todos tales compuestos, ya sea utilizados individualmente o en combinación, son referidos aquí como "agentes activos", a condición de que el agente activo de acuerdo con lo utilizado en la presente invención incluya a lo menos un compuesto de la fórmula general I o una sal fisiológicamente aceptable, un complejo o profármaco de este. De acuerdo con un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para elaborar una composición farmacéutica (medicamento), producto alimenticio, bebida, suplemento alimenticio, suplemento de bebida o la composición fisiológicamente compatible, comprendiendo un compuesto de la fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de este y un vehículo fisiológicamente aceptable del mismo por consiguiente, el método comprende traer a la mezcla dicho compuesto de la fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de este y el vehículo fisiológicamente aceptable. Luego que los ingredientes de la composición farmacéutica, producto alimenticio, bebida, aditivo para el producto alimenticio, se han añadido para la bebida u otra composición fisiológicamente compatible han sido traídas a la mezcla, la composición es de preferencia empaquetada con las instrucciones para el uso en el tratamiento o profilaxis de la hipersensibilidad, trastornos de músculo liso, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias y/o dolor en un sujeto humano o no humano, dichas instrucciones típicamente incluyen la información de la dosificación, información referente a la ruta y protocolo apropiados de administración e información de seguridad relevante a dicho uso previsto. Ciertos compuestos de la Fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables, complejos y profármacos son nuevas per se, y estos compuestos químicos por si mismos constituyen un aspecto adicional de la presente invención. De acuerdo con un sexto aspecto de la presente invención, es provisto un compuesto de la Fórmula general la: en donde: Ri y R2 son, seleccionados independientemente uno de otro desde hidrógeno, alquilo Ci-i0 opcionalmente substituido, -CO-(alquil C1-10) opcionalmente substituido, cicloalquil C3- 0 opcionalmente substituido, -CO-(cicloalquil 03-10) opcionalmente substituido, alquenilo C2-10 opcionalmente substituido, -CO-(alquenil C2-10) opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido y opcionalmente aril -CO opcionalmente substituido o R-i y R2 representan juntos un grupo alquilideno Ci-i0 saturado o no saturado opcionalmente substituido o un grupo cicloalquilideno C3-10 saturado o no saturado opcionalmente substituido o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual ellas son ligadas representan un anillo orgánico opcionalmente substituido saturado o no saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono y opcionalmente anillos de 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados desde O, N y S; R3, el cual puede ser el mismo o diferente desde, ya sea de R1 y R2, es seleccionado desde alquilo C^o opcionalmente substituido, cicloalquilo C3.10 opcionalmente substituido, alquenil C2-10 opcionalmente substituido y arilo opcionalmente substituido; R4, R5 y R6 son seleccionados independientemente uno de otro desde hidrógeno, alquilo C1-10 opcionalmente substituido, OH, alcoxi C- io opcionalmente substituido, halo, ariloxi opcionalmente substituido, (alquil C1-10)-S-(O)n- opcionalmente substituido donde n = 0, 1 o 2, aril-S(O)n-opcionalmente substituido donde n = 0, 1 o 2, o R4 y R5 representan juntos una cadena orgánica opcionalmente substituido saturada o no saturada que contiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono y opcionalmente una cadena de 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados desde O, N y S, proveyendo que cada cadena sea a lo menos de 3 átomos de largo; Con las provisiones que, cuando R1 = R2 = hidrógeno, entonces: (i) cualquier alquilo de C1- 0 opcionalmente substituido o alquenilo de C2-10 opcionalmente substituido para R3 debe tener un punto de ramificación en uno o más de las posiciones a y ß contadas desde el grupo carbonilo (o forma tautomérica de estos) a los cuales es ligado R3; (ii) cuando R3 adicionalmente es fenilo no substituido y R6 es hidrógeno, luego (a) R4 no puede ser un grupo seleccionado de 4-vinilo o 2-cloro cuando R5 = hidrógeno, (b) R5 no puede ser 3-metoxi o 3-etoxi cuando R4 es 4-hidroxi, y (c) R4 y R5 no pueden ser ambos hidrógeno; y (iii) cuando adicionalmente R4 es 4-metoxi y R6 es hidrógeno, luego (a) R3 no puede ser 2-hidroxi-3,6-dimetoxifenilo cuando R5 es 3-metoxi y (b) R3 no puede ser 2-hidroxifenilo o 4-hidroxifenilo cuando R5 es hidrógeno; y con la condición adicional que cuando, R2 = R5 = R& = hidrógeno, R3 es metilo y R4 es 4-metoxi, luego R1 no puede ser -CO-CH=CH-(C6H4)OMe en el cual -(C6H4)OMe representa un grupo 4-metoxifenilo; 0 una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de estos; pero no incluyendo: éster bencilo del ácido 2-[4-[3-oxo-5-fenil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-pentil]-fenoxi]¡ ácido 2-[4-[3-oxo-5-fenil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-pentil]-fenoxi] benzoico; 1 -(2-hidroxi-3-metoxifenil)-5-fenilpentano- ,3-diona; 1 -(2-h¡droxifenil)-5-fenilpentano-1 ,3-diona; 3-acetil-4-(4-nitro-benzoil)-7-fenil-heptano-2,5-diona; ,9-difenil-4-(3-fenilpropil)-3,5-nonanodiona; 1 ,5-difenil-2-bencil- ,3-pentanodiona; 7-metil-4-(1 -metil-3-fenilpropil)-1 ,9-difenil-3,5-nonanodiona; y ,7,9-trifenil-4-(1 ,3-difenilpropil)-3,5-nonanodiona. Si se debe proteger por cualquier oficina de patentes o corte que WO-A-2004/03 1 8, referida anteriormente, describe o proporciona cualquiera de uno o más de los compuestos anteriores de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención, luego nosotros nos reservamos el derecho para excluir adicionalmente tales compuestos desde el alcance de la protección de esta solicitud y/o resultado de sus patentes.
Por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho a excluir desde el sexto aspecto de la presente invención todos los compuestos de la Fórmula la en la cual uno de R-? y R2 es CH2-Ph-0-Ph-COOH, el otro de Ri y R2 es hidrógeno y R = R5 = R6 = hidrógeno, y cualquier sal, complejo o profármaco (por ejemplo éster) de estos (en los cuales Ph representa un grupo fenilo). Alternativamente por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho a excluir desde el sexto aspecto de la presente invención todos los compuestos de la Fórmula la en los cuales uno, pero no ambos, de R-i y R2 es CH2-Ph-O-Ph-COOH y cualquier sal, complejo o profármaco de estos (por ejemplo éster). Alternativamente, por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho de excluir desde el sexto aspecto de la presente invención todos los compuestos de la Fórmula la en los cuales ambos de R-\ y R2 son CH2-Ph-O-Ph-COOH y cualquier sal, complejo o profármaco de estos (por ejemplo éster). Alternativamente, por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho a excluir desde el sexto aspecto de la presente invención todos los compuestos de la Fórmula la en el cual uno, pero no ambos, de R1 y R2 es CH2-Ph-O-Ph-COOH opcionalmente substituido y cualquier sal, complejo o profármaco de estos (por ejemplo éster). Alternativamente por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho a excluir desde el sexto aspecto de la presente invención todos los compuestos de la Fórmula la en los cuales ambos de R-i y R2 son, independientemente uno de otro, opcionalmente substituidos CH2-Ph-O-Ph-COOH y cualquier sal, complejo o profármaco de estos (por ejemplo éster). Alternativamente, por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho a excluir desde el sexto aspecto de la presente invención cualquiera de los grupos específicos de los compuestos recién mencionados, pero solo en la medida que en aquellos compuestos excluidos R3 es un grupo aril, tal como un fenil opcionalmente substituido. Alternativamente por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho a excluir desde el sexto aspecto de la presente invención todos los compuestos de la Fórmula la en los cuales uno, pero no ambos, de Ri y R2 está dentro de la definición del medio -Q-D-L-(E)t-M-Z o -Q-D-L-(E)t-M-A como se define en la cláusula 1 de la solicitud de patente PCT No. WO-A-2004/031 1 18 o solicitud de patente norteamericana No. US-A-2006/0148830 y el otro de Ri y R2 es hidrógeno, y cualquier sal, complejo o profármaco de este. Alternativamente por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho a excluir desde el sexto aspecto de la presente invención todos los compuestos de la Fórmula la en los cuales uno o ambos de Ri y R2 está dentro de la definición del medio -Q-D-L-(E)rM-Z o -Q-D-L-(E)t-M-A como se define en la cláusula 1 de la solicitud de patente PCT WO-A-2004/031 1 18 o solicitud de patente norteamericana No. US-A-2006/0 48830 y cualquier sal, complejo o profármaco de este.
Alternativamente, por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho a excluir desde el sexto aspecto de la presente invención todos los compuestos de la Fórmula la los cuales están dentro de la definición de los compuestos de la Fórmula l-A en la cláusula 68 de la solicitud de patente norteamericana No. US-A-2006/0148830 y cualquier sal, complejo o profármaco del mismo. Alternativamente por ejemplo, nosotros nos reservamos el derecho a excluir desde el sexto aspecto de la presente invención todos los compuestos de la Fórmula la los cuales están dentro de la definición de los compuestos de la Fórmula l-A en la cláusula 1 de la solicitud de patente norteamericana No. US-A-2006/0148830 y cualquier sal, complejo o profármaco del mismo. Las sales y complejos fisiológicamente no aceptables de los compuestos de la fórmula general I son nuevos per se, y constituyen un séptimo aspecto de la presente invención. Pueden ser utilizadas como intermedios en la preparación de los compuestos de la fórmula general I y sus sales, complejos y profármacos fisiológicamente aceptables. En una modalidad preferida de este aspecto de la presente invención, las sales y complejos fisiológicamente no aceptables de los compuestos de la fórmula general la de acuerdo con lo definido anteriormente pueden ser mencionados particularmente. Los compuestos de la fórmula I y sus sales, complejos y profármacos fisiológicamente aceptables pueden ser obtenidos desde los materiales de inicio fácilmente disponibles por reacciones químicas los cuales son bien conocidos y comprendidos por los entendidos en la materia. Los compuestos son moléculas orgánicas relativamente simples y su síntesis no presentará ninguna dificultad indebida al trabajador experto. Los métodos preferidos para la preparación de los compuestos de la fórmula I y sus sales, complejos y profármacos fisiológicamente aceptables en sí mismos nuevos en la vista de la novedad de los compuestos, y constituyen aspectos adicionales de la presente invención. Según un octavo aspecto de la presente invención, se proporciona un método de preparar un compuesto de la fórmula general I de acuerdo con lo definido anteriormente o una sal, complejo o profármaco fisiológicamente aceptable de este, tal método comprende reducir selectivamente el enlace doble del carbón-carbón alifático marcado * en un compuesto de la fórmula general II: en donde Ri a R6 son como se define anteriormente para la fórmula general I, o una sal o complejo del mismo, para obtener el compuesto de la fórmula general I.
Un ejemplo de un agente de reducción adecuado para efectuar la reducción selectiva es hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal tal como un níquel o paladio de Raney sobre carbón. Grupos funcionales tales como los grupos carbonilos, los cuales son susceptibles a la reducción pero no son deseables para ser reducidos, pueden ser protegidos para la reducción de un modo generalmente conocido. El grupo(s) de protección usado será posteriormente removido de una manera convencional para proporcionar el producto desprotegido. La reacción, y cualquier desprotección posterior que pueda ser necesaria, produce un compuesto de la fórmula general I, el cual se puede convertir en una sal, un complejo o un profármaco de este por medio de reacciones químicas estándares. Si inicialmente se forma una sal o complejo que no es fisiológicamente compatible, tal compuesto se puede convertir posteriormente por técnicas químicas estándares en una sal o complejo fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula general I, y opcionalmente luego a un profármaco fisiológicamente aceptable. De acuerdo con un noveno aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula general I de acuerdo con lo definido anteriormente o una sal, complejo o profármaco fisiológicamente aceptable de este, tal método comprende condensar un compuesto de la fórmula general III con un compuesto de la fórmula general IV: en donde Ri a R6 son como se define anteriormente para la fórmula general I, opcionalmente en la presencia de un agente quelante, para desactivar el carbón entre los dos grupos carbonilos (u otra forma tautomérica) en la fórmula IV en favor del átomo de carbono metílico terminal, para obtener el compuesto de la fórmula general I luego de la reducción del enlace doble resultante. Ejemplos de tales agentes quelantes son el trióxido de boro y tetracloruro de titanio. La reacción produce un compuesto de la fórmula general I, el cual se puede convertir en una sal, un complejo o un profármaco fisiológicamente aceptable de este por medio de reacciones químicas estándares. Si inicialmente se forma una sal o un complejo que no son fisiológicamente compatibles, tal compuesto se puede convertir posteriormente por técnicas químicas estándares (desplazamiento de una sal o un ligando) en una sal o un complejo fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula general I y opcionalmente luego en un profármaco fisiológicamente aceptable. Ciertos compuestos de la fórmula general II y sus sales, complejos y formas protegidas son novedosos per se y estos compuestos químicos ellos mismos constituyen un aspecto adicional de la presente invención. De acuerdo con un décimo aspecto de la presente invención, proporciona por consiguiente un compuesto de la fórmula general lia: e donde: Ri y R2 son opcionalmente substituidos seleccionados independientemente uno de otro, desde hidrógeno, alquilo Ci- 0 opcionalmente substituido, -CO-(alquilo C1-10) opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente substituido, -CO-(cicloalquilo C3-10) opcionalmente substituido, alquenilo C2-10 opcionalmente substituido, -CO-(alquenilo C2-10) opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido y arilo -CO opcionalmente substituido, o R1 y R2 representan juntos un grupo alquilideno C-i.-io opcionalmente substituido saturado o no saturado o un anillo orgánico opcionalmente substituido saturado o no saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono y opcionalmente un anillo de 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionado desde O, N y S; R3, el cual puede ser el mismo como, o diferente de, ya sea de R1 y R2> es seleccionado desde un alquilo de CMO opcionalmente substituido, cicloalquilo de C3-io opcionalmente substituido, alquenilo de C2-10 opcionalmente substituido y arilo opcionalmente substituido; o una sal, complejo o forma protegida de estos; con la provisión que cuando R1 = R2 = hidrógeno, luego (a) cualquier alquilo de C-i-10 opcionalmente substituido o alquenilo de C2-io opcionalmente substituido para R3 deben tener un punto de ramificación en una o más de las posiciones a y ß contadas desde el grupo carbonilo (o forma tautomérica de estas) a los cuales es ligado R3; y (b) R3 no puede ser un fenilo no substituido. Adicionalmente, las formas protegidas de los compuestos de la fórmula general la y sus sales y complejos, los cuales son preparados inicialmente si una forma protegida del compuesto de la fórmula general lia o una sal o un complejo de este es utilizado mientras como material de inicio, también son novedad por sí mismo y estos compuestos químicos así mismos constituyen un aspecto adicional (undécimo) de la presente invención. Si va a ser protegido por cualquier oficina de patentes o corte WO-A-2004/031 8, mencionada anteriormente describe o rinde obvio cualquiera de uno o más de los compuestos mencionados anteriormente de acuerdo con los aspectos décimo y undécimo de la presente invención, luego nos reservamos el derecho a excluir adicionalmente tales compuestos del alcance de la protección de este uso y/o de sus patentes resultantes. Por ejemplo, nos reservamos el derecho a excluir de los décimos y undécimo aspectos de la presente invención todas las formas protegidas, sales y complejos de compuestos de la fórmula la y todos los compuestos de la fórmula lia y sales, complejos y formas protegidas de estos en los cuáles uno de R-i y de R2 es CH2-Ph-0-Ph-COOH, el otro de Ri y de R2 es hidrógeno, y R4 = R5 = R6 = hidrógeno. Alternativamente, por ejemplo, nos reservamos el derecho de excluir de los décimos y undécimos aspectos de la presente invención todas las formas protegidas, sales y complejos de compuestos de la fórmula la y todos los compuestos de la fórmula lia y sales, complejos y formas protegidas de estos en el cuál uno, pero no ambos de R-? y R2 es CH2-Ph-0-Ph-COOH. Alternativamente, por ejemplo, nos reservamos el derecho de excluir de los décimos y undécimos aspectos de la presente invención todas las formas protegidas, sales y complejos de compuestos de la fórmula la y todos los compuestos de la fórmula lia y sales, complejos y formas protegidas de estos en el cual ambos de Ri y R2 son CH2-Ph-O-Ph-COOH. Alternativamente, por ejemplo, nos reservamos el derecho de excluir de los décimos y undécimos aspectos de la presente invención todas las formas protegidas, sales y complejos de compuestos de la fórmula la y todos los compuestos de la fórmula lia y sales, complejos y formas protegidas de estos en el cuál uno, pero no ambos de Ri y R2 es CH2-Ph-O-Ph-COOH opcionalmente substituido. Alternativamente, por ejemplo, nos reservamos el derecho de excluir de los décimos y undécimos aspectos de la presente invención todas las formas protegidas, sales y complejos de compuestos de la fórmula la y todos los compuestos de la fórmula lia y sales, complejos y formas protegidas de estos en el cual ambos de Ri y R2 son independientes uno de otro CH2-Ph-O-Ph-COOH opcionalmente substituido. Alternativamente, por ejemplo, nos reservamos el derecho de excluir de los décimos y undécimos aspectos de la presente invención cualquiera de los grupos de compuestos acabados de mencionar, pero solo hasta el punto en que aquellos compuestos excluidos R3 es un grupo arilo, tal como un fenilo opcionalmente substituido. Alternativamente, por ejemplo, nos reservamos el derecho a excluir de los décimos y undécimos aspectos de la presente invención todas las formas protegidas, sales y complejos de compuestos de la fórmula la y todos los compuestos de la Fórmula lia y sales, complejos y formas protegidas de estos en el cual uno, pero no ambos, de R-? y R2 es dentro de la definición del medio -Q-D-L-(E)rM-Z o -Q-D-L-(E)t-M-A como se define en la reivindicación 1 de la solicitud de patente No. WO-A-2004/03 118 o la solicitud de patente norteamericana No. US-A-2006/0 48830 y el otro de Ri y R2 es hidrógeno. Alternativamente, por ejemplo, nos reservamos el derecho a excluir de los décimos y undécimo aspectos de la presente invención todas las formas protegidas, sales y complejos de compuestos de la fórmula la y todos los compuestos de la Fórmula lia y sales, complejos y formas protegidas de estos en el cual ambos de Ri y R2 es dentro de la definición del medio -Q-D-L-(E)t-M-Z o -Q-D-L-(E)t-M-A como se define en la reivindicación 1 de la solicitud de patente No. WO-A-2004/031118 o la solicitud de patente norteamericana No. US-A-2006/0148830. Alternativamente, por ejemplo, nos reservamos el derecho de excluir de los décimos y undécimos aspectos de la presente invención todas las formas protegidas, sales y complejos de compuestos de la fórmula la y todos los compuestos de la fórmula lia y sales, complejos y formas protegidas de estos los cuales son dentro de la definición de los compuestos de la Fórmula l-A en la reivindicación 68 de la solicitud de patente norteamericana No. US-A-2006/0148830. Alternativamente, por ejemplo, nos reservamos el derecho de excluir de los décimos y undécimo aspectos de la presente invención todas las formas protegidas, sales y complejos de compuestos de la fórmula la y todos los compuestos de la fórmula lia y sales, complejos y formas protegidas de estos los cuales dentro de la definición de los compuestos de la Fórmula I en la reivindicación 1 de la solicitud de patente norteamericana No. US-A-2006/0148830. Según un doceavo aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula general I o II de acuerdo con lo definido anteriormente o una sal o complejo de estos en la cual uno o ambos Ri y R2 es un grupo alquilo y el otro de R1 y R2, si no es un grupo alquilo, es un átomo de hidrógeno el método comprende alquilar el compuesto correspondiente de la fórmula general I o II o sal de estos en el cual ambos R1 y R2 son átomos de hidrógeno inicialmente protegiendo cualquier grupo fenólico de dicho compuesto usando una base, (por ejemplo hidruro de sodio (NaH)) y un grupo de protección, (por ejemplo trimetilsililo) en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano (THF)) y posteriormente reaccionar el compuesto tratado con un agente alquilante (por ejemplo un yoduro alquilo, por ejemplo yoduro metílico), en la presencia de una base (por ejemplo carbonato de potasio, hidruro de sodio o t-butóxido de potasio), para obtener el compuesto alquilado. Según un decimotercer aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula general I o II de acuerdo con lo definido anteriormente o una sal o complejo del mismo el método comprende reaccionar un compuesto de la fórmula general V. o una forma adecuadamente protegida de este, en donde Ri, R2, R4, R5 y R6 son como lo definido respectivamente para los fórmulas I y II, en donde representa un enlace simple o doble y la línea ondulada representa un isómero ya sea (E) o (Z) cuando es un enlace doble; con un ácido carboxílico activado que tiene la fórmula HO.COR3 o una forma adecuadamente protegida de este, en donde R3 es como se define respectivamente para la fórmula I y II, en la presencia de una base y opcionalmente en un solvente adecuado (por ejemplo THF), para obtener el compuesto deseado. La reacción puede ser adecuadamente realizada, por ejemplo, en la presencia de hexametildisilazida de litio (LHMDS) como base. Los compuestos de la fórmula general I muestran actividad en la modulación del receptor TRPV1 , la modulación del tono del músculo liso, inhibición de la remodelación del tejido y la inhibición de la producción mediadora inflamatoria. Desde esto, se ve más generalmente que los compuestos de la fórmula general I y sus sales, complejos y profármacos tienen una o más de las siguientes actividades biológicas: (1 ) ellas modulan el receptor TRPV1 ; (2) ellas modulan el tono del músculo liso; (3) ellas inhiben la remodelación del tejido fino; y (4) ellas tienen una actividad anti inflamatoria. La información muestra que los compuestos de la fórmula general I puede unir y modular el receptor TRPV1 y afectar la liberación del péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) en los ganglios de la raíz dorsal (DRGs), y que los compuestos pueden comportarse en este respecto como agonistas, agonistas parciales o antagonistas del receptor TRPV1. De preferencia, por lo consiguiente, los compuestos de la fórmula general I tienen una o más de las actividades biológicas siguientes: modulación del receptor TRPV1 ; modulación del tono del músculo liso; inhibición de la remodelación del tejido fino; y actividad anti inflamatoria. De preferencia, los compuestos tienen a lo menos dos de estas actividades, por ejemplo a lo menos tres de dichas actividades. Más de preferencia, los compuestos tienen todas dichas actividades. Esta combinación de actividades es un indicativo fuertemente recomendado de los compuestos que pueden proveer tratamiento o profilaxis de la hipersensibilidad, trastornos del músculo liso, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias y/o dolor, tales como, por ejemplo pero no limitadas a, asma, tos, prurito, intolerancia al alimento, soriasis, difteria, síndrome irritable del intestino, tinnitus, enfermedad de Meniere, ulcera inducida por estrés o ulcera inducida por ácido acetilsalicílico, dismenorrea primaria, trabajo de pre-termino, contracciones de pre-termino, diarrea, calambres gastrointestinales, enfermedad diverticular, acalasia, enfermedad de Hirschsprung, enfermedad de reflujo gastroesofágico, distrofia miotónica, enfermedad del cálculo biliar, estreñimiento, síndrome gastroparesis post-quirúrgico, parálisis del íleo, íleo post operatorio, gastroparesis diabética, paresis del intestino, pseudo-obstrucción intestinal, enfermedad arterial periférica, síndrome de Raynaud, espasmo de la arteria coronaria, la angina, enfermedad de la arteria periférica, hipertensión, hipotensión, paresis vascular y otros trastornos vasculares, trastornos de vejiga, náusea, rinitis alergia, dermatitis alérgica, inflamación, enfermedad inflamatoria del intestino, ileitis, pancreatitis, colecistitis, rinitis no alérgica, esofagitis, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral, dolor inflamatorio agudo, dolor neuropático, dolor visceral, dolor dental, y dolores de cabeza, para el mantenimiento de la función normal del intestino, como un calmante para el intestino, para mantener la respiración normal, para aliviar mareo y vértigo, para aliviar dolores de garganta y tos, para aliviar náusea y vómito, como un auxiliar para mantener la digestión normal, para aliviar dolores de estómago, para calentar manos y pies, como auxiliar en menstruación normal, para mantener la presión arterial normal, para normalizar el movimiento del intestino, para mantener el sistema inmune saludable, como auxiliar en la recuperación de resfriados y gripe, como un anti descongestionante, para aliviar dolores de cabeza, para aliviar dolores musculares, para aliviar dolores suaves, para proporcionar alivio para el dolor dental, para proporcionar alivio a las ulceras bucales, para mantener saludables las articulaciones, para ayudar a limitar la aparición de celulitis y como un auxiliar en la pérdida de peso. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, por lo tanto, es provisto por consiguiente un método para obtener a lo menos uno, por ejemplo dos, mas de preferencia tres y más de preferencia todas las siguientes actividades biológicas en humanos u otro tejido in vitro o in vivo: modulación del receptor TRPV1 ; modulación del tono del músculo liso; inhibición de la remodelación del tejido; y actividad anti inflamatoria; el método comprende poner en contacto dicho tejido in vitro o in vivo con una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula general I o una sal, complejo o profármaco de estos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los Compuestos de las Fórmulas I y II Quiralidad Algunos de los compuestos de las Fórmulas generales I y II contienen átomos de carbono asimétricos y por consiguiente son quirales. La presente invención de extiende a todos los isómeros ópticos de tales compuestos, ya sea en la forma de racematos o enantiómeros resueltos.
Isomerismo de Doble Enlace Los compuestos de la Fórmula general II y aquellos compuestos de la Fórmula general I y II que contienen un doble enlace en uno o más de los grupos R variable son capaces del isomerismo de doble enlace que pueden existir en principio en una forma (E) o una forma (Z). La presente invención se extiende a todos los isómeros de doble enlace de tales compuestos, ya sea en la forma de mezclas de isómeros en cualquier proporción relativa o como isómeros substancialmente puros.
Isomerismo de Posición de Substitución Los compuestos de la Fórmula general I y II son capaces de isomerismo de posición de sustitución, por ejemplo en la ubicación de los grupos R4, R5 y F¾6 y en la ubicación de cualquier sustituyeme opcional de los grupos R. La presente invención se extiende a todos los isómeros de posiciones sustituyentes de tales compuestos, ya sea en la forma de mezclas de isómeros en cualquier proporción relativa o substancialmente como isómeros puros. Por ejemplo, en una posible realización de los compuestos de las Fórmulas I y II, R6 puede ser hidrógeno, R4 puede ser meta a la cadena que contiene dioxo y R5 puede ser para la cadena que contiene dioxo. Es más de la preferencia que en esta realización R4 represente un grupo alcoxi de C1-4 no substituido tal como metoxi y R5 represente un hidroxilo.
Tautomerismo Los compuestos de las Fórmulas generales I y II (y la y lia) en las cuales uno o ambos de R1 y R2 son hidrógeno son capaces de la tautomerización, particularmente en soluciones, para formar enoles que tienen un doble enlace carbón-carbón entre uno de los átomos de carbono de carbonilo y el átomo central de carbón entre los grupos carbonilos. Tales tautómeros enoles de los compuestos y sus usos son incluidos dentro del alcance de la presente aplicación y posteriores patentes.
Alquilo "Alquilo Cx-y" donde x e y son cualquier número entero completo que signifique un grupo hidrocarburo alifático que tiene desde x a y átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. "Ramificado" significa que a lo menos un punto de ramificación del carbón está presente en el grupo. El grupo alquilo es de preferencia un grupo alquilo inferior. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, por ejemplo 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilos incluyen metilo, etilo, n-propilo, /'-propilo, n-butilo, í-butilo, s-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, 2-metilo-but-1-ilo, 2-met¡l-but-3-ilo, 2-metil-pent-1-ilo, 2-metil-pent-3-ilo. El grupo alquilo puede ser opcionalmente substituido, por ejemplo como se ejemplifica abajo. Los grupos fenilmetilo, feniletilo y fenilpropilo son hasta aquí ejemplos de grupos alquilo substituidos.
Cicloalquilo "Cicloalquilo de Cx-y" en donde x e y son cualquier número entero de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene desde x a y átomos de carbono. El grupo cicloalquil puede incluir no saturados no aromáticos.
El grupo cicloalquilo preferiblemente tiene desde alrededor de 3 hasta alrededor de 6 átomos de carbono, por ejemplo 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo. El grupo cicloalquilo puede ser opcionalmente substituido, como se define más adelante, por ejemplo, como se ejemplifica más adelante.
Aiquenilo "Aiquenilo de Cx-y" donde x e y son cualquier numero entero del que signifiqué un grupo hidrocarburo alifático no saturado que tiene de x a y átomos de carbono. La no saturación puede incluir uno o más enlaces dobles, uno o más enlaces triples o cualquier combinación de estos. El grupo aiquenilo puede ser lineal o ramificado. "Ramificado" significa que al menos un punto de ramificación de carbón está presente en el grupo. Cualquier enlace doble puede, independientemente de cualquier otro enlace doble en el grupo, estando ya sea en la configuración (E) o (Z). El grupo aiquenilo es de preferencia un grupo aiquenilo inferior. "Aiquenilo inferior" significa un grupo aiquenilo, lineal o ramificado, que tiene 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, por ejemplo 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Ejemplos de Grupos aiquenilo incluyen etenilo, n-propenilo, /'-propenilo, but-1 -en-1 -ilo, but-2-en-1 -ilo, but-3-en-1-ilo, pent-1 -en-1 -ilo, pent-2- en-1 -ilo, pent-3-en-1 -ilo, pent-4-en-1 -¡lo, pent-1-en-2-ilo, pent-2-en-2-¡lo, pent-3-en-2-¡lo, pent-4-en-2-¡lo, pent-1-en-3-ilo, pent-2-en-3-¡lo, pentadien-1 -ilo, pentadien-2-ilo, pentadien-3-ilo. En donde alternativamente las formas (E) y (Z) son posibles, cada una es para ser considerada como identificada individualmente. El grupo alquenilo puede estar opcionalmente substituido, por ejemplo como se ejemplifica posteriormente.
Arilo "Arilo" significa cualquier grupo aromático, de preferencia que tenga hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, por ejemplo 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 ó 12 átomos de carbono. El grupo arilo puede comprender uno, dos o más anillos. En donde dos o más anillos están presentes si desea ellos pueden estar fusionados. El sistema de anillos del grupo arilo puede incluir uno o más heteroátomos tales como, por ejemplo, O, N y S. El grupo arilo comprende de preferencia uno o más anillos fenilo. Ejemplos de Grupos arilos incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, ¡midazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, indolilo y purinilo. El grupo arilo puede ser opcionalmente substituido, por ejemplo como se ejemplifica más adelante.
Grupo Alquilideno "Alquilideno" significa cualquier grupo alquilo o grupo alquenilo conectado a la molécula remanente a través de un enlace doble. Las definiciones e ilustraciones provistas aquí para los grupos alquilo y alquenilo son aplicables con las modificaciones apropiadas también a grupos alquilidenos.
Grupo Cicloalquilideno "Cicloalquilideno" significa cualquier grupo cicloalquilo unido al resto de la molécula a través de un doble enlace. Las definiciones e ilustraciones provistas aquí para los grupos cicloalquilo se aplican con la adecuada modificación también a los grupos cicloalquilideno.
Anillo orgánico que contiene átomos de carbono de anillo y opcionalmente heteroátomos de anillo La expresión "anillo orgánico que contiene x átomos de anillo en la cadena y opcionalmente y heteroátomos de anillo" donde x e y son números enteros, representa a cualquier grupo cíclico orgánico que consiste de un anillo de x átomos de carbono y opcionalmente y heteroátomos. El anillo puede comprender uno o más puntos de ramificación. Los enlaces entre los átomos de la cadena pueden ser seleccionados de enlaces simples, dobles o triples. Al menos algunos de los átomos de la cadena también estarán unidos a átomos de hidrógeno laterales a menos que la cadena esté sustituida o ramificada de tal modo que no sea posible que los átomos de hidrógeno laterales estén en esa ubicación. Si son posible configuraciones variables de cualquier doble enlace, de modo que un doble enlace pueda, de manera independiente de cualquier otro doble enlace en la cadena, estar ya sea en la configuración (E) o la (Z). Preferentemente la cadena orgánica es un grupo alquileno saturado o no saturado que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Ejemplos de cadenas orgánicas incluyen etileno, n-propileno, /'-propileno, n-butileno, s-butileno, n-pentileno.
Opcionalmente sustituido "Opcionalmente sustituido" se aplica a cualquier grupo, y significa que dicho grupo puede, si se desea estar sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, preferentemente uno o más sustituyentes los que individualmente poseen un tamaño que es pequeño en relación con el grupo original siendo sustituido (por ejemplo menos de aproximadamente 20% de la mayor dimensión molecular). Un grupo no puede ser un sustituyente de su mismo tipo, si de este modo formara un grupo de ese tipo el cual pudiese entonces caer fuera de la definición de los compuestos de las fórmulas I y II (o la y lia) (por ejemplo un grupo alquilo no puede ser un sustituyente de otro grupo alquilo de modo que resulte un grupo alquilo que tenga muchos átomos de carbono).
Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo), alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C2-6, hidroxi, alcoxi de C-i-6, alcoxi de C2-6, amino, nitro, alquilamino de Ci-6, alquenilamino de C2-6, di-alquilamino de Ci-6, acilamino de Ci-6, di-acilamino de C -6) arilo de C-6-12, arilamino de C6-12> di-arilamino de C6-12, aroilamino de Ce-12, di-aroilamino de C6-i2> arilamido de C6-12 , carboxi, alcoxicarbonilo de Ci-6 o (ar de C6-i2)(alcoxi de Ci.10)carbonilo, carbamoilo, o cualquiera de los anteriores en el cual un residuo de hidrocarbilo está en si mismo sustituido por halógeno, hidroxi, amino, nitro, carbamoilo o carboxi, sujeto a la limitación de tamaño antes indicada. El fragmento de palabra "ar" debiera entenderse como "arilo" y la palabra fragmento "alq" debiera entenderse como "alquilo" o "alquenilo". "Acilo" representa un grupo H-CO- o alquilo de C-MO-CO- en donde el grupo alquilo es como se ha definido más abajo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo y butanoilo; Ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen grupos alquilo mono- o poli-aril-sustituidos tales como fenilmetilo, naftilmetilo, difenilmetilo, feniletilo, naftiletilo, difeniletilo, fenilpropilo, naftilpropilo, difenilpropilo. Ejemplos de grupos cicloalquilos sustituidos incluyen grupos cicloalquilos mono- o poli-alquil-sustituidos tales como 1-metilciclopropilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclopentilo, 1-metilciclohexilo, 2-metilciclopropilo, 2-metilciclobutilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclohexilo.
Ejemplos de grupos arilo sustituidos incluyen, en cualquier posición de sustitución o combinación de posiciones, alcoxifenilo de C-i.6 tal como metoxifenilo, hidroxifenilo, (alcoxi de C1-6 )(hidroxi)fenilo tal como metoxi-hidroxifenilo, alquilfenilo de C1-6 tal como metilfenilo, (alquil de C-i. 6)(hidroxi)fenilo tal como metil-hidroxifenilo, monohalofenilo tal como monofluorofenilo o monoclorofenilo, dihalofenilo tal como diclorofenilo o clorofluorofenilo, carboxifenilo, alcoxicarbonilofenilo de Ci-6c tal como metoxicarbonilofenilo.
Punto de ramificación El término "punto de ramificación" utilizado aquí se refiere a un átomo de carbono o heteroátomo que está conectado directamente a 3 ó 4 átomos diferentes formando parte del esqueleto del compuesto, particularmente átomos de carbono o heteroátomos del esqueleto. En los siguientes ejemplos, los puntos de ramificación están indicados por la letra C: 2-metil-but-1-ilo 3 - m eti I -p e nt-3 - e n - -i i o fenilo 1-metil-bencilo Un punto de ramificación que está en un átomo de carbono se denomina aquí como un carbono de punto de ramificación. En el siguiente ejemplo, el punto de ramificación es indicado por la letra N (nitrógeno) (dimetilamino)metilo Un punto de ramificación que se encuentra en un heteroátomo se denomina aquí como un heteroátomo de punto de ramificación. En la definición de un punto de ramificación, un átomo es considerado que forma parte del compuesto (es decir es de "esqueleto") si en sí mismo se una directamente o indirectamente a uno o más residuos que contienen carbono. Por lo cual, por ejemplo, las átomos de hidrógeno o residuos libres de carbono no son considerados como formando parte del esqueleto del compuesto.
Donde se establece un punto de ramificación en R3 como estando en la posición a contada desde el grupo carbonilo al cual está unido R3, esto significa que el punto de ramificación está directamente unido al átomo de carbono de dicho grupo carbonilo, por ejemplo en el siguiente compuesto de fórmula general I (compuesto 2 como se describe más abajo): Donde se establece un punto de ramificación en R3 es como estando en una posición ß contada desde el grupo carbonilo al cual está unido R3, se entiende que la ramificación está unida a través de un átomo conector (por ejemplo un átomo de carbono) al átomo de carbono de dicho grupo carbonilo, por ejemplo en el siguiente compuesto de fórmula general I (compuesto 28 como se describe más abajo): En el compuesto 31 descrito a continuación, se pueden observar por ejemplo que los carbonos de los puntos de ramificación existen en ambas posiciones a y ß contado desde el grupo carbonilo al cual está unido R3, es decir, El requisito condición es que cualquier alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido para R3 debe tener un punto de ramificación en una o más de las posiciones a y ß contado desde el grupo carbonilo al cual está unido R3, no excluye que otros puntos de ramificación puedan existir en la molécula o que más de un punto de ramificación ß pueda existir en la molécula, opcionalmente con o sin un punto de ramificación a.
Preferencias Son preferidos los compuestos de fórmula general I y II y sus sales, complejos y profármacos en las cuales, de manera independiente una de la otra, Ri es seleccionado de hidrógeno y alquilo de C- O opcionalmente sustituido; R2 es seleccionado de hidrógeno y alquilo de CMO opcionalmente sustituido; F?3 es seleccionado de alquilo de C-MO opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; R4 es hidroxilo o alcoxi de Ci-4 opcionalmente sustituido; R5 es hidroxilo o alcoxi de Ci-4 opcionalmente sustituido; R6 es hidrógeno. Mucho más preferidos son tales compuestos en los cuales, de manera independiente uno del otro: Ri es seleccionado de hidrógeno, alquilo de C-i-6 no sustituido y alquilo de C-|.6 sustituido por fenilo; R2 es seleccionado de hidrógeno, alquilo de C1-6 no sustituido y alquilo de d-6 sustituido por fenilo; R3 es seleccionado de alquilo de Ci-6 no sustituido, (cicloalquilo de C3-6)- alquilo de C -6 sustituido, cicloalquilo de C3-6 no sustituido, fenilo no sustituido, fenilo mono o poli sustituido por fenilo, fenilo sustituido por (alquilo de C-i-6), fenilo sustituido por (alcoxi de Ci-6), fenilo mono o poli- halo-sustituido donde los sustituyentes poli-halo pueden ser idénticos o diferentes, fenilo sustituido por hidroxilo, fenilo disustituido por (alcoxi de C1-6)(hidroxil), fenilo sustituido por (alcoxi de C-i-6) carbonilo y naftilo no sustituido; R4 es metoxi no sustituido; R5 es hidroxilo; y R6 es hidrógeno. R4 puede ser meta respecto de la cadena que contiene dioxo y R5 puede ser para respecto de la cadena que contiene dioxo.
Los grupos halo o halógeno en el fenilo mono o poli halo sustituido por R3 puede ser seleccionado de flúor, cloro y yodo. Cuando en R3 está presente un residuo fenilo o naftilo, este puede estar unido a cualquier átomo de carbono del residuo y cualquier sustituyente(s) puede estar en cualquier otro átomo(s) de carbono de la porción.
Fisiológicamente aceptable La expresión "fisiológicamente aceptable" significa que es, dentro del espectro del ambiente y criterio médico y veterinario, adecuado para el uso en contacto con las células de humanos y animales inferiores sin la inadecuada toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son are proporcionados con una proporción beneficio/riesgo razonable. La expresión "Fisiológicamente no aceptable" significa que no es adecuado para tal uso.
Sales El término "sal" representa a las sales de adición ácida inorgánicas y orgánicas, y las sales de adición básica, de cualquiera de los compuestos de la presente invención donde e posible la formación de dicha sal. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos. En particular, las sales de adición ácida se pueden preparar haciendo reaccionar de manera separada el compuesto purificado y su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislar la sal así formada. Véase, por ejemplo S. M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66: p.1-19 (1977) que se incorpora aquí como referencia. Las sales de adición básica también se pueden preparar haciendo reaccionar de manera separada el compuesto purificado es su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y aislar la sal así formada. Las sales de adición básica incluyen las sales de metal y de amina farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales de adición ácida adecuados son aquellas formadas con ácidos seleccionados de ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico. Ejemplos de sales de adición básica adecuadas son aquellas formadas con bases seleccionadas de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de amonio.
Complejos El término "complejo" representa a la entidad química que resulta de la coordinación no covalente de cualquier elemento ion o compuesto adecuado, con residuos o porciones de los compuestos de las fórmulas general I y II (o la y lia) para proveer una entidad química estable. En particular, los compuestos de las fórmulas general I y II (y la y lia) son ß-dicetonas (o sus tautómeros), los cuales son bien conocidos en cuanto a que pueden formar complejos con átomos de metal de transición o alcalino tórreos, con iones y con compuestos. Los complejos pueden además incluir uno o más co-ligandos, preferentemente que contienen un átomo donde de electrón o un grupo tal como un átomo de oxígeno o nitrógeno. Los co-ligandos adecuados pueden ser fácilmente seleccionados de agentes quelantes conocidos para los metales en cuestión, y pueden incluir, por ejemplo, agua y heterociclos orgánicos que contienen átomos de nitrógeno. Por ende, por ejemplo, tales complejos pueden ser formados de una forma generalmente conocida entre los compuestos de las fórmulas I y II y los siguientes metales: cobre, níquel, hierro, magnesio, calcio, estroncio o bario, opcionalmente con uno o más co-ligandos adecuados.
Profármacos El término "profármaco" representa a cualquier compuesto que es rápidamente transformado in vivo para entregar el compuesto original de la fórmula I por medio de degradación de uno o más grupos salientes fisiológicamente lábiles o a través del funcionamiento de una reacción química iniciada fisiológicamente, por ejemplo mediante hidrólisis en el tracto gastrointestinal o en sangre. Por ejemplo, ciertos grupos funcionales pueden ser pre-reaccionados con un grupo carboxilo o con otro grupo para volverse parte química de una forma de profármaco del compuesto de la fórmula I o II, y tales grupos pueden después de la administración al paciente ser rápidamente cortados o transformados por medio de procesos metabólicos in vivo (por ejemplo hidrólisis) para proveer el compuesto de la fórmula I o II in situ. Una profunda discusión acerca de las profármacos se prove en lo siguiente: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, p.309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H.
Bundgaard, ed., Chapter 5; Design and Applications of Prodrugs p.1 13-191 , 1991 ; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p.1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, p. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, y Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, las cuales se incorporan aquí como referencia.
Protección/Desprotección La protección se refiere al uso de grupos protectores para proteger grupos reactivos funcionales, por ejemplo grupos hidroxilo, carboxi o carbonilo, donde estos sean deseados en el producto final, para evitar la participación no deseada en las reacciones. El (los) grupo(s) protector(es) será(n) retirado(s) después que la reacción ha sido completada, para proveer el compuesto final ("desprotegido"). Los grupos protectores convencionales pueden ser introducidos, removidos y generalmente utilizados de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo véase T.W. Green and P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991 ; J. F. W. McOmie en "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, 1973.
Ejemplos de Compuestos de la Fórmula General I De los compuestos de la fórmula general I, son particularmente preferidos los compuestos mostrados en los cuadros 1 y 2 y sus sales, complejos, profármacos y formas protegidas: CUADRO 1 Ejemplos de Compuestos de la Fórmula General I En las fórmulas anteriores, Me = metilo, Naf = 1 -naftilo y Ph = fenilo.
CUADRO 2 Eiemplos de Compuestos de la Fórmula General I 14 M H 4-OH 3-OMe H H H Me e 15 H H 4-OH 3-OMe H H OM OH e 16 M H 4-OH 3-OMe H H OM OH e e 72 M M 4-OH 3-OMe H H OM OH e e e 18 H H 4-OH 3-O e H H H Ph 19 H H 4-OH 3-OMe H Ph H H 20 H H 4-OH 3-OMe H H H F 21 H H 4-OH 3-OMe H H H Cl 73 M M 4-OH 3-OMe H H H F e e 22 H H 4-OH 3-OMe H H Cl H 74 H H 4-OH 3-OMe H Cl H H 23 H H 4-OH 3-OMe H H Cl Cl 24 H H 4-OH 3-OMe H Cl H Cl 75 H H 4-OH 3-OMe H H Me Cl 76 H H 4-OH 3-O e H Me H Cl 77 H H 4-OH 3-O e H Me Cl H 78 H H 4-OH 3-OMe H H Cl Me 25 H H 4-OH 3-OMe H H H C02Me 26 H H 4-OH 3-O e H H CH=CH- CH=CH 27 H H 4-OH 3-OMe H CH=CH- H CH=CH 32 M M 4-OH 3-OMe H H H H e e 79 M M 4-OH 3-OMe H H CH=CH- e e CH=CH 80 H H 4-OH 3-OMe H H H Me 81 M M 4-OH 3-OMe H H H Me e e 17 H 4-OH 3-OMe H H H OMe e 82 H H 4-OH 3-OMe H H H CN 83 H H 4-OH 3-OMe H H H C(CH3)3 84 H H 4-OH 3-OMe H Me H H 85 H H 4-OH 3-OMe H H Me H 86 H H 4-OH 3-OMe 6-CI H CH=CH- CH=CH 87 M M 4- 3-OMe H H H H e e 0(CH2)2NH2.H Cl 88 H H 4- 3-OMe H H H H 0(CH2)2NH2.H Cl 89 H H 4-OH 3-OEt H H H H En las fórmulas anteriores, Me = metilo, Et = etilo, Bn = bencilo y Ph = fenilo.
Ejemplos de Compuestos de la Fórmula General II De los compuestos de la fórmula general II, son particularmente preferidos los compuestos que se muestran en los cuadros 3 y 4 y sus sales, complejos y formas protegidas: CUADRO 3 Ejemplos de Compuestos de la Fórmula General II 91 Me Me C(CH3)3 4-OH 3-OMe H En las fórmulas anteriores, Me = metilo, Naf = 1-naftilo y Ph = fenilo.
CUADRO 4 Ejemplos de Compuestos de la Fórmula General II 92 Me Me 4-OH 3-OMe H H OM OH e 50 H H 4-OH 3-OMe H H H Ph 51 H H 4-OH 3-OMe H Ph H H 52 H H 4-OH 3-OMe H H H F 53 H H 4-OH 3-OMe H H H Cl 67 H H 4-OH 3-OMe H H H I 93 Me Me 4-OH 3-OMe H H H F 54 H H 4-OH 3-OMe H H Cl H 94 H H 4-OH 3-OMe H Cl H H 55 H H 4-OH 3-OMe H H Cl Cl 56 H H 4-OH 3-OMe H Cl H Cl 95 H H 4-OH 3-OMe H H Me Cl 96 H H 4-OH 3-OMe H Me H Cl 97 H H 4-OH 3-OMe H Me Cl H 98 H H 4-OH 3-OMe H H Cl Me 57 H H 4-OH 3-OMe H H H CO2Me 58 H H 4-OH 3-OMe H H CH=CH- CH=CH 59 H H 4-OH 3-OMe H CH=CH- H CH=CH 64 Me Me 4-OH 3-OMe H H H H 99 Me Me 4-OH 3-OMe H H CH=CH- CH=CH 65 H H 4-OH 3-OMe H H H Me 100 Me Me 4-OH 3-OMe H H H Me 49 Me H 4-OH 3-OMe H H H OMe 66 H H 4-OH 3-OMe H H H OMe 101 H H 4-OH 3-OMe H H H CN 102 H H 4-OH 3-OMe H H H C(CH3) 3 103 H H 4-OH 3-OMe H Me H H 104 H H 4-OH 3-OMe H H Me H 105 H H 4-OH 3-OMe 6-CI H CH=CH- CH=CH 106 H H 4-OH 3-OEt H H H H En las fórmulas anteriores, Me = metilo, Et = etilo, Bn = bencilo, fenilo y OTBDMS = ter-butildimetilsililoxi.
Composiciones y Usos de Compuestos de Fórmula I La presente invención así permite y provee un método para tratar o prevenir la hipersensibilidad, los trastornos del músculo liso, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias y/o dolor en un humano o un animal no humano. Tales condiciones incluyen, por ejemplo, asma, tos, prurito, intolerancia alimenticia, soriasis, difteria, síndrome de colon irritable, tinnitus, enfermedad de Meniere, úlcera inducida por estrés o úlcera inducida por ácido acetil salicílico, dismenorrea primaria, labor de parto de pre-término, contracciones de pre-término, diarrea, calambre gastrointestinal, enfermedad diverticular, acalasia, enfermedad de Hirschsprung, enfermedad de reflujo gastro-esofágico, distrofia miotónica, enfermedad de cálculo biliar, constipación, síndrome de gastroparesis post quirúrgico, íleo paralítico, íleo post-operatorio, gastroparesis diabética, paresis intestinal, pseudo-obstrucción intestinal, enfermedades arteriales periféricas, síndrome de Raynaud y espasmo coronario arterial, angina, enfermedad arterial periférica, hipertensión, hipotensión, paresis vascular y otros trastornos vasculares, trastornos de vejiga, nauseas, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, inflamación, enfermedad intestinal inflamatoria, ileitis, pancreatitis, colecistitis, rinitis no alérgica, esofagitis, osteoartritis, artritis reumatoides, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral, dolor inflamatorio agudo, dolor neuropático, dolor visceral, dolor dental y dolores de cabeza. Los compuestos también son útiles, por ejemplo, en la mantención de la función intestinal normal, como un calmante intestinal, para mantener la respiración normal, para aliviar el mal de movimiento y el vértigo, para calmar el dolor de garganta y la tos, para aliviar las nauseas y vómitos, como una ayuda para mantener una digestión normal, para aliviar las molestias estomacales, para calentar manos y pies, para ayudar a una menstruación normal, para mantener la presión sanguínea normal, para normalizar el movimiento intestinal, para mantener un sistema inmune saludable, para ayudar en la recuperación de resfríos e influenza, como un descongestionante, para aliviar dolores de cabeza, para aliviar el dolor muscular, para aliviar los dolores y sufrimientos moderados, para proveer alivio al dolor dental, para proveer alivio a las úlceras bucales, para mantener las articulaciones saludables, para ayudar a reducir la ocurrencia de celulitis y como una ayuda a la pérdida de peso. El agente activo de acuerdo a la presente invención puede ser administrado en la forma de una composición que comprende al agente activo y cualquier componente adicional adecuado. La composición, por ejemplo, puede ser una composición farmacéutica (medicamento). La composición puede alternativamente, por ejemplo, ser un alimento, suplemento alimenticio, bebida o suplemento bebestible. La composición es preferentemente adaptada para la administración oral, a pesar que todas las otras vías de administración son también posibles, particularmente, la inhalación, parenteral (por ejemplo inyección, implantación o infusión), la vía tópica, transdérmica, rectal y vaginal. El término "composición farmacéutica" en el contexto de esta invención representa a una composición que comprende un agente activo y que comprende adicionalmente uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La composición puede además contener ingredientes seleccionados de, por ejemplo, diluyentes, adyuvantes, excipientes, vehículos, agentes preservadores, rellenos, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes aromatizantes, agentes, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispersantes, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosis. Las composiciones pueden adoptar la forma, por ejemplo, de tabletas, grageas, polvos, elíxires, jarabes, preparaciones líquidas incluyendo suspensiones, aspersiones, inhalantes, tabletas, pastillas, emulsiones, soluciones, cápsulas, granulos, capsulas y supositorios, así como preparaciones líquidas para inyecciones, incluyendo preparaciones de liposomas. Las técnicas y las Formulaciones generalmente se pueden encontrar en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición. Las composiciones sólidas preferentemente contienen de 5 o 10 a aproximadamente 70 por ciento en peso del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao, y similares. Para preparar supositorios, una cera de baja fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao es primero fundida, y el ingrediente activo es dispersado homogéneamente en ello mediante agitación. La mezcla homogénea fundida es luego vertida en moldes de tamaño adecuado, se le permite enfriar y luego solidificar. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar agua o soluciones de agua-propilen glicol para inyección parenteral. Las preparaciones líquidas pueden también ser formuladas en solución acuosa de polietilen glicol. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y agregando agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados como se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser preparadas dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, es decir, gomas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, natural o sintética y otros agentes de suspensión bien conocidos. También están incluidas las preparaciones en forma sólida las cuales están dirigidas a ser convertidas, inmediatamente antes del uso, en preparaciones en forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones en forma sólida particulares son mucho más convenientemente provistas en forma de dosis unitaria y como tal son utilizadas para proveer una única dosis unitaria líquida. Alternativamente, se puede proveer suficiente sólido de modo que después de la conversión a la forma líquida, múltiples dosis líquidas individuales son posibles de obtener midiendo volúmenes predeterminados de la preparación de forma líquida como con una jeringa, cuchara de té, u otro envase o aparato volumétrico. Cuando son preparadas múltiples dosis líquidas, se prefiere mantener la porción no utilizada de dichas dosis líquidas a baja temperatura (es decir, bajo refrigeración) de modo de retardar la descomposición posible. Las preparaciones en forma sólida dirigidas a ser convertidas en forma líquida pueden contener, además del material activo, saborizantes, colorantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes se solubilización, y similares. El líquido utilizado para preparar la preparación de forma líquida puede ser agua, agua isotónica, etanol, glicerina, propilen glicol, y similares así como mezclas de lo mismo. Naturalmente, el líquido utilizado será seleccionado con respecto a la ruta de administración, por ejemplo, preparaciones líquidas que contienen grandes cantidades de etanol no son adecuadas para el uso parenteral. Los términos "productos alimenticios", "suplemento alimenticio", "bebida" y "suplemento de bebida" utilizados aquí tienen los significados normales para aquellos términos, y no están restringidos a las preparaciones farmacéuticas. Otras formas de composición también están incluidas dentro de la presente invención. Estas, por ejemplo, pueden incluir al compuesto como tal puro o sustancialmente puro, un precursor de alimento tal como un polvo rehidratable o un precursor de bebida tal como un polvo díspersable en agua, lecho u otro líquido. La dosis se puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición a ser tratada, y el compuesto que se está utilizando. La determinación de las dosis adecuadas para una situación particular está dentro de la experiencia en el arte. Generalmente, se inicia el tratamiento con la menor dosis la cual es inferior a la dosis óptima del compuesto. Después de eso, la dosis es aumentada en incrementos pequeños hasta que el efecto óptimo bajo las circunstancias, se alcanza. Para conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día si se desea. La magnitud de una dosis efectiva de un compuesto de fórmula I, por supuesto, variará con la naturaleza de la severidad de la condición a ser tratada y con el compuesto de fórmula I particular y su ruta de administración. La selección de la dosis adecuada está dentro de la capacidad de un experto medio en el arte, sin la carga indebida. En general, el rango de dosis diaria puede ser desde alrededor de 10 pg a aproximadamente 30 mg por kg de peso corporal de un humano y animal no humano, preferentemente desde alrededor de 50 pg a aproximadamente 30 mg por kg de peso corporal de un humano y animal no humano, por ejemplo de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal de un humano y animal no humano, por ejemplo de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 30 mg por kg de peso corporal de un humano y animal no humano, por ejemplo de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal de un humano y animal no humano y mucho más preferentemente de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 3 mg por kg de peso corporal de un humano y animal no humano.
Para uso en humano, la dosis puede, de manera conveniente, estar entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 2 g por día, por ejemplo entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 1 g por día, preferentemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg por día de acuerdo a la aplicación particular y la potencia del ingrediente activo. En adición a uno o más compuestos de fórmula general I, las composiciones pueden también contener otros ingredientes activos, tal como inhibidores de ciclooxigenasa, drogas anti-inflamatorias no esferoidales (AINES), agentes analgésicos periféricos tal como diflunisal y similares. La proporción en peso del compuesto de la fórmula I, respecto del segundo ingrediente activo, puede ser modificada y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, una dosis efectiva de cada uno será utilizada. Por lo cual, por ejemplo, cuando un compuesto de la fórmula I es combinado con un AINES, la proporción en peso del compuesto de la fórmula I respecto del AINES generalmente estará en el rango desde aproximadamente 1000:1 hasta aproximadamente 1 :1000, preferentemente de aproximadamente 200:1 hasta aproximadamente 1 :200. Generalmente, las combinaciones de un compuesto de la fórmula general I y otros ingredientes activos estarán dentro del rango antes mencionado, pero en cada caso, una dosis efectiva de cada ingrediente activo debiera ser utilizada. Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula I pueden también contener, como el segundo ingrediente activo, agentes antihistamínicos tal como cetirizina, difenhidrinato, clorfeniramina, prometazina y similares. Alternativamente, estos pueden incluir antagonistas de prostaglandinas tal como aquellos declarados en la solicitud de Patente Europea 11 ,067 o antagonistas de tromboxano tal como aquellos declarados en la Patente Norteamericana No. 4,237,160. Estos también pueden contener inhibidores de la histidina descarboxilasa tal como a-fluorometilhistidina, descritos en la Patente Norteamericana No. 4,325,961. Los compuestos de la fórmula I también pueden ser ventajosamente combinados con un antagonista del receptor H-, o H2, tal como por ejemplo cimetidina, ranitidina, famotidina, temelastina, acrivastina, loratadina, cetirizina, tazifilina, azelastina, aminotiadiazoles declarados en la EP 81102976.8 y compuestos similares, tales como aquellos declarados en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,283,408; 4,362,736; 4,394,508 y la Solicitud de Patente Europea No. 40,696. Las composiciones farmacéuticas también pueden contener un inhibidor de K+/H+ ATPase tal como omeprazol, declarado en la Patente Norteamericana No. 4,255,431 , y similares. Cada una de estas referencias mencionadas en este párrafo es de este modo incorporada en la presente descripción como referencia.
Discusión de los Datos del Ensayo Biológico La modulación del receptor TRPV1 y/o la modulación de la actividad de tono de músculo lico y/o anti-restauración y/o actividad antiinflamatoria puede ser terapéutica (incluyendo la profiláctica) o no terapéutica.
Generalmente, un uso terapéutico del método comprenderá el tratamiento o prevención de una enfermedad o desorden a partir del cual el humano o animal no humano está padeciendo o al cual es susceptible, tal como, por ejemplo, hipersensibilidad, desordenes de músculo liso, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias y/o dolor. El receptor TRPV1 es un canal iónico modestamente selectivo de calcio y un miembro de la potencial familia de receptor transitorio de canales iónicos. El receptor TRPV1 funcionas como un nociceptor polimodal sensible a señales tal como calor, productos de lipoxigenasa y protones, y a compuestos exógenos tal como capsaicina. Se sabe que la modulación (agonista y antagonista) del receptor TRPV1 ha sido explotada para tratar una variedad de condiciones tal como ciertos tipos de dolor (Robbins, W., Clin. J. Pain, S86-S89, 16(2 Suppl), (2000); Rami, H. K. et al., Drug Discov. Today, 97-104, 1(1 ), (2004)). Los compuestos aquí descritos demuestran efectividad así como ser buenos controladores de la hipersensibilidad, desordenes de músculo liso, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias y/o dolor, en cuanto a que muestran modulación de parte o todo el receptor TRPV1 , la modulación del tono del músculo liso, inhibición de restauración de tejido, y inhibición de la producción de mediador de inflamatorio. Este grupo de compuestos representa una nueva serie de agentes que tienen potencial beneficio terapéutico para tratar o prevenir la hipersensibilidad, desordenes de músculo liso, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias y/o dolor en un humano o un animal no humano.
Preparación de los compuestos Reducción de los Compuestos de Fórmula II El método preparativo del octavo aspecto de la presente invención comprende reducir selectivamente el doble enlace alifático carbono-carbono en un compuesto de fórmula general II, para obtener el compuesto de fórmula general I. Ejemplos del método, para la preparación de los compuestos 3 y 2 a partir de los compuestos 35 y 34 respectivamente, se muestran más abajo en los esquemas de reacción 1 y 2. Otro ejemplo del método, para la preparación de compuesto 69 a partir del compuesto 68, se muestra más abajo en el esquema de reacción 3. El procedimiento es esencialmente una reducción catalítica selectiva del compuesto de fórmula II 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1 ,3-dioxoalquenilo en presencia de gas hidrógeno utilizando ya sea paladio en carbón o níquel Raney como catalizador. Cuando se usa paladio en carbón como catalizador, la reacción es preferentemente realizada en un solvente orgánico adecuado tal como una mezcla de tolueno y piridina. La reducción catalítica selectiva del doble enlace carbono-carbono en los compuestos de fórmula general II es una etapa sintética bien conocida en química orgánica, la cual se puede lograr fácilmente por la persona experta en el arte. Como resultado de ello, no se requiere aquí una discusión detallada de ello.
Condensación de un Benzaldehído con una ß-dicetona El método preparativo del noveno aspecto de la presente invención preferentemente incluye condensar un compuesto benzaldehído de fórmula general III como se ha definido anteriormente con un compuesto ß-dicetona de fórmula general IV como se ha definido anteriormente, en presencia de un agente quelante para desactivar al carbono entre los dos grupos carbonilo en la fórmula IV en favor del átomo de carbono del metilo terminal, para obtener el compuesto de fórmula general II. Para una discusión de las condiciones requeridas para esta reacción, véase, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,761 ,503, las declaraciones de la cual se incorporan aquí como referencia. El agente quelante por ejemplo, puede ser un boro o ácido de Lewis de un metal de transición, por el cual se entiende un compuesto químico compuesto de un átomo de boro central o de un metal de transición y los ligandos adecuados, de tal modo que el átomo de boro central o de metal pueda formar complejos químicos mediante interacción con átomos ricos en electrones de otros compuestos. Ejemplos de dichos agentes quelantes son trióxido de boro y tetracloruro de titanio. Para detalles adicionales de métodos de síntesis que utilizan tetracloruro de titanio, véase (1 ) B. Weidmann and D. Seebach, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 22, 31 -45 (1983) o (2) M. T. Reetz, "Organotitanium Reagents in Organic Synthesis. A Simple Means to Adjust Reactivity and Selectivity of Carbanions" in Top. Curr. Chem. 106, 1-54 (1982) o (3) T. Mukaiyama, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 16, 817-826 (1977), las declaraciones de la cual se incorporan aquí como referencia. Los solventes adecuados para la reacción incluyen aléanos, cicloalcanos, éteres, éteres cíclicos tal como tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos, y halocarbonos tal como cloroformo, diclorometano o dicloruro de etíleno. También pueden estar presentes co-ligandos tal como aminas orgánicas, tal como se describe en más detalle en la Patente Norteamericana mencionada más arriba. Como también se muestra en los esquemas de reacción 1 y 2, el compuesto de fórmula II, 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1 ,3-dioxoalquenilo, (R-\ = R2 = H) puede por si mismo ser sintetizado mediante (1 ) primero preparar el derivado imidazol del ácido carboxílico adecuado (por ejemplo haciendo reaccionar el ácido carboxílico con carbodiimidazol (CDI) en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF)) y luego hacer reaccionar el producto imidazol con 4-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-but-3-en-2-ona en presencia de base (por ejemplo, hexametildisilazida de litio (LHDMS)) en un solvente adecuado tal como THF (Esquema de Reacción 1 ), o (2) primero preparar la 2,4-dicetona adecuada (por ejemplo haciendo reaccionar una cetona de fórmula CH3-CO-R3 con acetato de etilo (EtOAc) en presencia de hidruro de sodio) y luego haciendo reaccionar el producto 2,4-dicetona con 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído en una reacción de acoplamiento mediada por boro (trióxido de boro (B2O3) y tri-n-butil borato (BuO^B) en presencia de acetato de etilo (EtOAc) y butilamina (BuNH2) (Esquema de Reacción 2).
ESQUEMA DE REACCION 1 ESQUEMA DE REACCION 2 Alquílación entre los Grupos Cetona De acuerdo con el doceavo aspecto de la presente invención, los compuestos de fórmulas I o II que poseen una funcionalidad alquilo en el carbono central entre los dos grupos cetona o sus tautómeros pueden ser producidos por alquilación del correspondiente compuesto no alquilado (Esquema de Reacción 3). El material de partida (por ejemplo compuesto 68 como se muestra en el Esquema de Reacción 3) es inicialmente tratado con hidruro de sodio (NaH) y cloruro de trimetilsililo (TMSCI) en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF). Posteriormente un agente alquilante tal como u yoduro de alquilo (por ejemplo yoduro de metilo (Mel) como se muestra en el Esquema de Reacción 3) es utilizado en presencia de una base tal como carbonato de potasio. El material de partida 68, por supuesto, puede también ser selectivamente reducido de manera análoga hacia la etapa final del Esquema de Reacción 1. Esta opción también se muestra en el Esquema de Reacción 3, para completar.
ESQUEMA DE REACCION 3 Reacción de Imidazol y Cetona De acuerdo con el treceavo aspecto de la presente invención, los compuestos de las fórmulas generales I o II, que poseen una funcionalidad alquilo en el carbono central entre los dos grupos cetona (o sus tautómeros), pueden ser alternativamente producidos mediante reacción, por ejemplo, de una 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)pent-4-en-3-ona con el derivado de imidazol de un ácido carboxilico en presencia de una base, de manera análoga a la preparación de los compuestos de fórmula general II como se ilustra en el Esquema de Reacción 1 . El compuesto asi preparado puede ser recuperado de la mezcla de reacción por medios convencionales.
Sales, Complejos y Profármacos Véase la discusión bajo estos enunciados separados en relación con los compuestos de las fórmulas I y II anteriores.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura que se acompaña, identificada como la figura 1 , muestra los resultados del trabajo experimental informado en el Ejemplo 68. En la Figura, se muestra los efectos del compuesto 2, compuesto 32, budesonida y montelukast en pausa mejorada (penH) en los animales de ensayo.
EJEMPLOS En los siguientes ejemplos no limitantes de la presente invención, las siguientes abreviaciones son utilizadas: g = gramos; moles = moles; M = molar; mi = mililitros; I = litros; min = minuto(s); h = hora(s); aq = acuoso; anh = anhidro; atm = atmósfera (presión); LHMDS = hexametildisilazida de litio; RT = temperatura ambiente; EFS = estimulación de campo eléctrico; THF = tetrahidrofurano; TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio; TLC = cromatografía en placa delgada; HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; LRMS = espectrometría de masa de baja resolución; LCMS = espectrometría de masa HPLC; NMR = resonancia magnética nuclear; DMF = dimetilformamida. Las abreviaciones y símbolos usados en los datos de NMR están de acuerdo a la convención establecida. Los porcentajes son por peso a menos que se establezca de otro modo. Para cada compuesto preparado en la síntesis de los Ejemplos 1 a 60, el número de compuesto asignado en la descripción previa ha sido indicado. Estos números de compuestos son utilizados para identificar los compuestos en los Ejemplos biológicos 61 a 68. Muchos de los compuestos existen en forma de enol en solución, como se indica a través del espectro NMR.
EJEMPLO 1 (^-l-t^Hidroxi-S-metoxifenil e.G-dimetil-hept-l-en-S.S-diona (Compuesto 34) 5,5-Dimetilhexano-2,4-diona (2.84 g, 0.02 moles, preparada mediante reacción de pinacolona con acetato de etilo en presencia de hidruro de sodio), óxido de boro (1.00 g, 0.014 moles) y acetato de etilo seco (20 mi) fue agitado y calentado a 40°C por 30 min bajo N2. A esta solución de complejo de boro fue añadido 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (vainilla, 3.04 g, 0.02 moles) y tri-n-butil borato (9.21 g, 10.8 mi, 0.04 moles). Después de agitar durante 30 min, fue agregada por gotas durante 15 min, una solución de n-butilamina (1.10 g, 0.015 moles) en acetato de etilo deshidratado (5 mi). La agitación se continuó por 24 h a 40°C. Se adicionó ácido clorhídrico diluido (15 mi de 1.2 M) y la mezcla fue rápidamente agitada a 40°C por 1 h, enfriada a temperatura ambiente y filtrada. El sólido fue lavado con acetato de etilo (50 mi), agregando los lavados al filtrado. La capa acuosa fue separada y extraída con acetato de etilo (100 mi). La fase orgánica fue combinada y lavada con agua (50 mi), luego con varias porciones de NaHCO3 (aq) saturado, luego agua y secado sobre MgSO4 (anh). La filtración y evaporación del solvente al vació dio un aceite naranjo-amarillo (12.4 g). Este aceite fue disuelto en pequeñas cantidades de diclorometano y la solución se pasó a través de un lecho de silica gel, eluyendo con una porción adicional de diclorometano. La combinación de las fracciones que se consideraron puras mediante TLC (Rf 0.5) proporcionó la (E)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil) 6,6-dimetil-hept-1-en-3,5-diona (3.10 g, 56%) como un aceite naranjo-amarillo: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.20 (9H, s, C(CH3)3), 3.93 (3H, s, OCH3), 5.77 (1 H, s, H-4), 5.93 (1 H, brs, OH), 6.39 (1 H, d, J = 15.8 Hz, H-2), 6.92 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-5'), 7.02 (1 H, d, J = 1.7 Hz, H-2'), 7.08 (1 H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz, H-6'), 7.53 (1 H, d, J = 15.8 Hz, H-1 ), 15.8 (1 H, s, OH) ppm; TLC Rf = 0.5 (silica, diclorometano). El espectro RMN indica que este compuesto esta principalmente en solución en la forma enol. Fue aislada también una fracción menos pura (1.16 g).
EJEMPLO 2 (E)-1-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-6-metil-hept-1-en-3,5-diona (Compuesto 33) Mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 utilizando 5-metilhexano-2,4-diona en lugar de 5,5-dimetilhexano-2,4-diona, se obtuvo el sólido amarillo tostado (E)-1 -(4-hidroxi-3-metoxifen¡l)-6-metil-hept-1 -en-3,5-diona) (0.85 g, 16%) con un punto de fusión no definido: LRMS m/z 262 (M+); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1 .18 (6H, d, J = 6.9 Hz, C(CH3)2), 2.56 (1 H, hepteto, J = 6.9 Hz, CH, H-6), 3.93 (3H, s, OCH3), 5.65 (1 H, s, H-4), 5.94 (1 H, brs, OH), 6.36 (1 H, J = 15.8 Hz, H-2), 6.92 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-5'), 7.02 (1 H, d, J = 1.6 Hz, H-2"), 7.08 (1 H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz, H-6"), 7.52 ( 1 H, d, J = 15.8 Hz, H-1 ), 15.6 (1 H, brs, OH) ppm. Un análisis HPLC indicó una pureza de 98.3%.
EJEMPLO 3 (E)-5-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-1-fenil-pent-4-en-1,3-diona (Compuesto 68) Mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 utilizando la 1-fenil-1 ,3-butanodiona en lugar de 5,5-dimetilhexano-2,4-diona, se obtuvo como agujas amarillas la (E)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-fenil-pent-4-en-1 ,3-diona (1.78 g, 30%): pf: 159-161.5°C ; LRMS m/z 296 (M+); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 3.94 (3H, s, OCH3), 5.89 (1 H, brs), 6.32 (1 H, s, OH), 6.52 (1 H, d, J = 15.7 Hz, H-4), 6.94 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-5'), 7.06 (1 H, brs, H-2'), 7.13 (1 H, ancho, J = 8.2 Hz, H-6'), 7.47 (2H, brt, J = 7.3 Hz, H-3", H-5"), 7.54 (1 H, brt, J = 7.2 Hz, H-4"), 7.63 (1 H, d, J = 15.7 Hz, H-5), 7.95 (2H, d, J = 7.3 Hz, H-2", H-6") ppm; TLC Rf = 0.3 (silica, diclorometano); HPLC R, 6 min, pureza 99.7%.
EJEMPLO 4 (E)-1-Ciclopropil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-pent-4-en-1 ,3-diona (Compuesto 37) Mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 utilizando el 1-ciclopropilbutano-1 ,3-diona en lugar de 5,5-dimetilhexano-2,4-diona, se obtuvo como un sólido amarillo la (E)-1-ciclopropil-5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-pent-4-en-1 ,3-diona (0.38 g, 7%: pf. 74.5-79°C; LRMS m/z 260 (M+); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0.94 (2H, m, cicloCH2), 1.13 (2H, m, cicloCH2), 1 .76 (1 H, m, cicloCH), 3.92 (3H, s, OCH3), 5.72 (1 H, s, H-2), 5.98 (1 H, brs, OH), 6.31 (1 H, d, J = 15.8 Hz, H-4), 6.91 (1 H, d, J = 7.8 Hz, H-5'), 7.00 (1 H, brs, H-2'), 7.06 (1 H, ancho, J = 7.8 Hz, H-6'), 7.49 (1 H, d, J = 15.8 Hz, H-5), 15.4 (1 H, brs, OH) ppm.
Un análisis HPLC indicó una pureza de 98.4%.
EJEMPLO 5 (E)-5-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-1-(1-m (Compuesto 38) Mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 utilizando 1 -(1 -metilciclopropil)butano-1 ,3-diona en lugar de 5,5-dimetilhexano-2,4-diona, se obtuvo como cristales amarillos la (E)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-(1-metilciclo-propil)-pent-4-en- ,3-diona (3.12 g, 34%): pf. 78-80°C; LRMS m/z 274 (M+); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0.78 (2H, m, ciclopropilo CH2), 1.33 (2H, m, ciclopropilCH2), 1 .36 (3H, s, CH3), 3.93 (3H, s, OCH3), 5.71 (1 H, s, H-2), 5.87 (1 H, brs, OH), 6.36 (1 H, d, J = 15.8 Hz, H-4), 6.92 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-5'), 7.02 (1 H, d, J = 1 .8 Hz, H-2'), 7.08 (1 H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz, H-6'), 7.51 ( H, d, J = 15.8 Hz, H-5), 15.9 (1 H, brs, OH) ppm; TLC Rf = 0.75 (acetato de etilo-hexano, 1 :1 ). Un análisis HPLC indicó una pureza de 97.1 %.
EJEMPLO 6 (E)-1-(4-Hidroxi-3-metoxifenN)-6-metil-oct-1-en-3,5-diona (Compuesto 41 ) Mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 utilizando 5-metilheptano-2,4-diona en lugar de 5,5-dimetilhexano-2,4-diona, se obtuvo como aceite naranjo la (E)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-6-metil-oct-1-en-3,5-diona (350 mg, 1.27 mmoles, 2%): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz, CH3), 1.41-1.49 (1 H, m, H-7) y 1.63-1.72 (1 H, m, H-7), 2.29-2.38 (1 H, m, H-6), 3.91 (3H, s, OCH3), 5.62 ( H, s, H-4), 6.35 (1 H, d, J = 15.6 Hz, H-2), 6.90 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-5'), 7.00 (1 H, d, J = 2.0 Hz, H-2'), 7.07 (1 H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz, H-6"), 7.52 (1 H, d, J = 15.6 Hz, H-1), 15.64 (1 H, s, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 203.9, 178.6, 147.8, 146.9, 139.9, 127.8, 122.7, 120.7, 1 4.9, 109.5, 99.4, 56.0, 45.6, 27.2, 17.2, 12.0 ppm.
EJEMPLO 7 (E)-1 ,5-B¡s-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-pent-4-en-1 ,3-diona (Compuesto 47) Mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 utilizando 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-butano-1 ,3-diona (obtenido por la reacción de 4-hidroxi-3-metoxiacetofenona con acetato de etilo en presencia de hidruro de sodio) en lugar de 5,5-dimetilhexano-2,4-diona, se obtuvo como agujas amarillas la (E)-1 ,5-bis-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-pent-4-en-1 ,3-diona (920 mg, 39%): pf. 70-172°C; LR S m/z 342 (M+); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 3.95 (3H, s, OCH3), 3.98 (3H, s, OCH3), 5.85 (1 H, brs, OH), 6.04 (1 H, brs, OH), 6.26 (1 H, s, H-2), 6.48 (1 H, d, J = 15.7 Hz, H-4), 6.94 (1 H, d, J = 7.2 Hz, H-5"), 6.97 (1 H, d, J = 8.3 Hz, H-5'), 7.05 (1 H, brs, H-2"), 7.12 (1 H, ancho, J = 8.3 Hz, H-6"), 7.51 (1 H, ancho, J = 7.2 Hz, H-6'), 7.56 (1 H, brs, H-2'), 7.60 (1 H, J = 15.7 Hz, H-5), 16.2 (1 H, brs, OH) ppm; TLC Rf = 0.5 (silica, diclorometano); HPLC R, 14 min 99.6% de pureza.
EJEMPLO 8 (E)-5-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-1-(4-iodofenil)-pent-4-en-1 ,3-diona (Compuesto 67) Mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 utilizando la 1 -(4-iodofenil)-butano-1 ,3-diona (obtenido por la reacción del 4-yodoacetofenona con acetato de etilo en presencia de hidruro de sodio) en lugar de 5,5-dimetilhexano-2,4-diona, se obtuvo como sólido amarillo la (E)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-(4-iodofenil)-pent-4-en-1 ,3-diona (0.40 g, 0.95 mmoles, 31 %): pf. 139-141 °C; 1H NMR (400 MHz; CDCI3) d 3.95 (3H, s, OCH3), 5.87 (1 H, s, OH), 6.27 (1 H, s, H-2), 6.42 (1 H, d, J = 16.0 Hz, H-4), 6.87 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-5'), 6.99 (1 H, s, H-2'), 7.06 ( H, d, J = 8.4 Hz, H-6'), 7.54-7.60 (3H, m, H-5, H-3", H-5"), 7.41 -7.62 (2H, m, H-2", H-6"), 16.18 (1 H, s, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz; CDCI3) d 187.5, 180.8, 148.1 , 146.9, 140.9, 138.0, 135.5, 128.9, 127.6, 123.2, 120.9, 115.1 , 109.6, 100.0, 97.1 , 56.0 ppm.
EJEMPLO 9 (E)- 6-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-1-fenil-hex-5-en-2,4-diona (Compuesto 60) Mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 utilizando 1-fenilpentano-2,4-diona en lugar de 5,5-dimetilhexano-2,4-diona, se obtuvo como solidó tostado la (E)-6-(4-hidroxi-3-metox¡fenil)-1-fenil-hex-5-en-2,4-diona (0.15 g, 2%): pf. 106°C; LRMS m/z 310 (M+); H NMR (500 MHz, CDCI3) d 3.42 (2H, s, CH2Ph), 3.90 (3H, s, OCH3), 5.40 y 6.33 (1 H, s, H-3), 5.73 y 5.80 (1 H, 2 x brs, OH), 6.29 (1 H, d, J = 15.7 Hz, H-5), 6.79 (m), 6.88 (1 H, d, J = 8.1 Hz, H-5'), 6.99 (1 H, s, H-2'), 7.03 (1 H, ancho, J = 8.2 Hz, H-6'), 7.30 (2H, d, J = 7.7 Hz, H-3", H-5"), 7.42-7.54 (4H, m, fenilH, H-6), 16.50 (1 H, brs, OH) ppm; TLC Rf = 0.6 (acetato de etilo-hexano, 1 :1 ).
El espectro RMN fue muy complejo y solo se entrega una interpretación parcial. El compuesto probablemente exista en la solución como una mezcla de dos enoles y una forma ceto. Un análisis HPLC indicó una pureza de 93.7%.
EJEMPLO 10 (E)-7 J-Dimetil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-oct-1-en-3.5-diona (Compuesto 35) Solución A Se agregó 1 ,1 -Carbonilodiimidazol (1.69 g, 10.4 mmoles) a una solución en agitación de ácido 3,3-dimetilbutírico (1.32 mi, 10.4 mmoles) en THF seco (50 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se continuó la agitación durante 18 h.
Solución B Una solución de 1 -(4-hidroxi-3-metoxifenil)-but-1-en-3-ona (preparada mediante el método de Denniff, P., Macleod, I., and Whiting, D. A. JCS Perkin I. 82 -87 (1979); 2.0 g, 10.4 mmoles) en THF seco (20 mi) fue añadida mediante goteo durante 1 .5 h a LHMDS bajo agitación (20.8 mi, 1 M en hexano) enfriado por hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se dejo que la suspensión naranja se calentara hasta temperatura ambiente lentamente toda la noche.
Luego, a una solución A se le agregó por goteo, durante 30 minutos, a la solución B, enfriando con hielo y bajo una atmósfera de nitrógeno. Se continuó agitando a baja temperatura durante 3 horas, luego la solución se dejó entibiar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó acetato de etilo (50 mi) y ácido clorhídrico (50 mi, 2M) y la mezcla se agitó por 10 minutos. La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4(anh))> filtraron y evaporaron al vacío para dejar un sólido oleoso color naranjo. La purificación mediante cromatografía de columna, por medio del uso de acetato de etilo:éter de petróleo (1 :4) como eluyente, proporcionó (E)-7,7-dimetil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-oct-1-eno-3,5-diona (195 mg, 0.67 mmoles, 6%) como un sólido de color amarillo: punto de fusión: 130-132°C; 1H NMR (400 MHz; CDCI3) d 1.03 (9H, s, C(CH3)3), 2.22 (2H, s, t-BuCH2), 3.93 (3H, s, OCH3), 5.57 (1 H, s, H-4), 6.35 (1 H, d, J = 15.8 Hz, H-2), 6.91 (1 H, d, J = 8 Hz, H-6'), 7.01 (1 H, s, H-2'), 7.04-7.10 (1 H, m, H-6'), 7.54 (1 H, d, J = 15.8 Hz, H-1 ), 15.83 (1 H, s, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz; CDCI3) d 197.5, 179.6, 147.8, 146.8, 140.3, 127.8, 122.7, 121.1 , 114.9, 109.5, 102.4, 56.1 , 53.3, 31.1 , 30.1 ppm.
EJEMPLO 11 E)-1-ciclopentil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-pent-4-en-1 ,3-diona (Compuesto 40) A través de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10 y por medio del uso de ácido ciclopentancarboxílico en lugar del ácido 3,3-dimetilbutírico, se obtuvo (E)-1-ciclopentil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-pent-4-en-1 ,3-diona (200 mg, 0.69 mmoles, 7%) como un sólido oleoso de color amarillo: 1H NMR (400 MHz; CDCI3) d 1.54-1.93 (8H, m, CH2 ciclopentilo), 2.78 (1 H, quinteto, J = 8.4 Hz, CH ciclopentilo), 3.92 (3H, s, OCH3), 5.63 (1 H, s, H-2), 6.33 (1 H, d, J = 15.8 Hz, H-4), 6.87-6.92 (1 H, m, H-5"), 7.00 (1 H, s, H-2'), 7.07 (1 H, d, J = 8.1 Hz, H-6"), 7.50 (1 H, d, J = 15.8 Hz, H-5), 15.51 (1 H, s, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz; CDCI3) d 203.7, 177.5, 147.7, 146.9, 139.6, 127.9, 122.6, 120.6, 114.9, 109.5, 99.6, 56.0, 49.3, 30.3, 26.1 ppm.
EJEMPLO 12 (E)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-(1-metilciciohexil)-pent-4-en-1 ,3-diona (Compuesto 42) A través de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10 y por medio del uso de ácido 1 -metilciclohexancarboxílico en lugar del ácido 3,3-dimetilbutírico, se obtuvo (£)-5-(4-hidroxi-3-metox¡fenil)-1-(1 -metil-ciclohex¡l)-pent-4-en-1 ,3-diona (170 mg, 0.54 mmoles, 4%) como un ácido de color naranjo: 1H NMR (400 MHz; CDCI3) d 1 .14 (3H, s, CH3), 1 .14-1 .62 (10H, m, CH2 ciclohexilo), 3.84 (3H, s, OCH3), 5.81 (1 H, s, H-2), 6.45 (1 H, d, J = 15.8 Hz, H-4), 6.99 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-5'), 7.07 - 7.15 (2H, m, H-2', H-6"), 7.53 (1 H, d, J = 15.8 Hz, H-5), 15.73 (1 H, s, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz; CDCI3) d 207.7, 177.0, 175.8, 151.6, 141 .6, 138.5, 134.0, 123.4, 121.0, 11 1.2, 97.8, 55.9, 45.1 , 43.7, 35.5, 26.0, 23.0 ppm.
EJEMPLO 13 (^-l-fbifenil- -iiyS^-hidroxi-S-metoxifeniiypen -en-l ^-diona (Compuesto 50) A través de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10 y por medio del uso de ácido 4-bifenilcarboxílico en lugar de 3,3-dimetilbutírico, se obtuvo (E)-1-(bifenil-4-il)-5-(4-h¡droxi-3-metoxifenil)-pent-4-en-1 ,3-diona (0.979 g, 17%) como una sustancia sólida, pulverulenta, de color amarillo: LCMS miz 373 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 3.97 (3H, s, OCH3), 5.88 (1 H, br s, H-2), 6.37 (1 H, s, OH), 6.54 (1 H, d, J = 15.6 Hz, H-5), 6.96 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-5'), 7.08 (1 H, d, J = 1.6 Hz, H-2'), 7.15 (1 H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz, H-6'), 7.39 - 7.50 (3H, m, 2 x ArH, H-1 ), 7.64-7.72 (5H, m, 5 x ArH), 8.04 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2 x ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 187.91 , 180.37, 147.82, 146.78, 145.11 , 140.33, 139.92, 134.95, 128.91 , 128.11 , 127.79, 127.65, 127.22, 127.19, 122.86, 120.99, 114.82, 109.52, 97.24, 55.92 ppm.
EJEMPLO 14 (E)-1-(bifenil-2-il)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-pent-4-en-1 ,3-diona (Compuesto 51) A través de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 0 y por medio del uso de ácido 2-bifenilcarboxílico en lugar del ácido 3,3-dimetilbutírico, se obtuvo (E)-1-(bifenil-2-il)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-pent-4-en-1 ,3-diona (348 mg, 6%) como una sustancia sólida, espumosa y de color amarillo: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 3.92 (3H, s, OCH3), 5.50 (1 H, s, H-2), 5.90 (1 H, brs, OH), 6.14 (1 H, d, J = 16.0 Hz, H-4), 6.91 (1 H, d, J = 8.0 Hz, H-5"), 6.96 ( H, d, J = 2.0 Hz, H-2'), 7.03 (1 H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, H-6'), 7.36-7.48 (8H, m, 7 x ArH, H-5), 7.53 (1 H, td, J = 8.0, 2.0 Hz, ArH), 7.73 (1 H, brd, J = 8.0 Hz, ArH) ppm; 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d 193.54, 177.84, 147.66, 146.69, 140.74, 139.89, 137.56, 130.67, 129.07, 128.77, 128.36, 127.60, 127.49, 127.39, 122.62, 120.53, 114.73, 109.48, 102.55, 55.90 ppm.
EJEMPLO 15 (E)-1-(4-fluorofenil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-pent-4-en-1 ,3-diona (Compuesto 52) A través de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10 y por medio del uso del ácido 4-fluorobenzoico en lugar del ácido 3,3-dimetilbutírico, se obtuvo (E)-1-(4-fluorofenil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-pent-4-en-1 ,3-diona (3.16 g, 47%) como una sustancia sólida, pulverulenta y de color amarillo: H NMR (400 MHz, CDCI3) d 3.95 (3H, s, OCH3), 5.95 (1 H, brs, H-2 o fenol OH), 6.27 (1 H, s, OH), 6.50 (1 H, d, J = 16.0 Hz, H-4), 6.95 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.05 (1 H, d, J = 2.0 Hz, ArH), 7.12-7.17 (4H, m, 4 x ArH), 7.63 (1 H, d, J = 16.0 Hz, H-5), 7.94 - 7.99 (2H, m, 2 x ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 55.90, 96.86, 109.53, 114.83, 115.59, 115.81 , 120.64, 127.56, 129.62, 129.71 , 132.58, 140.42, 146.78, 147.86, 164.09, 166.61 , 179.87, 187.59 ppm.
EJEMPLO 16 Metil 4-[(£)-1 ,3-dioxo-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)pent-4-eninbenzoato (Compuesto 57) A través de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10 y por medio del uso del monometil-tereftalato en lugar del ácido 3,3- dimetilbutírico, se obtuvo metil 4-[(E)-1,3-dioxo-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-pent-4-enil]benzoato (0.22 g, 3%) como una sustancia sólida de color amarillo: p.f.: 187-189°C; LRMS m/z 354 (M+); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 3.96 (6H, s, 2 x OCH3), 5.89 (1H, brs, OH), 6.35 (1H, s, H-2), 6.53 (1H, d, J=15.8Hz, H-4), 6.95 (1H, d, J = 8.2 Hz, H-5'), 7.07 (1H, brs, H-2'), 7.14 (1H, brd, J = 8.2 Hz, H-6'), 7.67 (1H, d, J= 15.8 Hz, H-5), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz, H-2", H-6"), 8.13 (1H, d, J = 8.1 Hz, H-3", H-5"), 16.20 (1H, brs, OH) ppm; TLC Rf = 0.5 (acetato de etilo-hexano, 1:1).
EJEMPLO 17 (E)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-(naftalen-2-il)-pent-4-en-1 ,3-diona (Compuesto 58) A través de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10 y por medio del uso del ácido 2-naftoico en lugar del ácido 3,3-dimetilbutírico, se obtuvo (E)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-(naftalen-2-il)-pent-4-en-1 ,3-diona (2.77 g, 46%) como una sustancia sólida, pulverulenta y de color amarillo: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 3.97 (3H, s, OCH3), 5.90 (1H, br s, OH), 6.49 (1H, s, H-2), 6.57 (1H, d, J = 16.0 Hz, H-4), 6.96 (1H, d, J= 8.4 Hz, H-5'), 7.09 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-2'), 7.16 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, H-6'), 7.54-7.62 (2H, m, 2 x ArH), 7.67 (1H, d, J= 16.0 Hz, H-5), 7.88 - 7.93 (2H, m, 2 x ArH), 7.97 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 8.00 (1 H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, ArH), 8.51 (1 H, brs, ArH), ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 188.22, 180.39, 147.83, 146.78, 140.38, 135.28, 133.51 , 132.69, 129.37, 128.41 , 128.10, 127.75, 127.68, 126.72, 123.36, 122.90, 121.02, 114.82, 109.49, 97.55, 55.93 ppm.
EJEMPLO 18 (E)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-(naftalen-1-il)-pent-4-en-1 ,3-diona (Compuesto 59) A través de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10 y por medio del uso del ácido 1-naftoico en lugar del ácido 3,3-dimetilbutírico, se obtuvo (E)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-(naftalen-1-il)-pent-4-en-1 ,3-diona (1.21 g, 20%) como una sustancia sólida, espumosa y de color amarillo: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 3.96 (3H, s,), 5.88 (1 H, brs, OH), 6.19 (1 H, s, H-2), 6.50 (1 H, d, J = 15.6 Hz, H-4), 6.95 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-5'), 7.08 (1 H, d, J = 1.6 Hz, H-2), 7.15 (1 H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz, H-6'), 7.51-7.62 (3H, m, 3 x ArH), 7.67 (1 H, d, J = 15.6 Hz, H-5), 7.80 (1 H, dd, J = 7.0, .0 Hz, ArH), 7.91 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.98 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 8.55 (1 H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 16.11 (1 H, brs, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 193.36, 179.19, 147.85, 146.78, 140.43, 135.74, 133.83, 131.70, 130.10, 128.47, 127.63, 127.25, 126.94, 126.35, 125.69, 124.74, 122.91 , 120.60, 114.82, 109.48, 102.01 , 55.94 ppm.
EJEMPLO 19 (E)-5-(4-hidroxt-3-metoxifenil)-1-p-toiil-pent-4-en-1,3-diona (Compuesto 65) A través de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10 y por medio del uso del ácido p-toluico en lugar del ácido 3,3-dimetilbutírico, se obtuvo (E)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1 -p-tolil-pent-4-en-1 ,3-diona (2.1 g, 13%) como una sustancia sólida de color amarillo: LRMS (m/z) 311 (MH+); H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.40 (3H, s, ArCH3), 3.92 (3H, s, OCH3), 6.29 (1 H, s, H-2), 6.49 (1 H, d, J = 15.6 Hz, H-4), 6.92 (1 H, d, J = 8.7 Hz, H-5'), 7.03 (1 H, d, J = 1.8 Hz, H-2'), 7.10 (1 H, dd, J = 8.1 , 1.8 Hz, H-6'), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz, ArH), 7.60 (1 H, d, J = 15.3 Hz, H-5), 7.84 (2H, d, J = 8.1 Hz, ArH), 16.32 (1 H, s, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 21.62, 55.90, 97.01 , 109.47, 114.79, 121.09, 122.76, 127.30 (2 x CH), 127.70, 129.32 (2 x CH), 133.57, 139.97, 143.21 , 146.76, 147.72, 179.81 , 188.62 ppm.
EJEMPLO 20 (^-S^-hidroxi-S-metoxifeniO-l^-metoxifeniQ-pent^-en-l ^-diona (Compuesto 66) A través de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10 y por medio del uso del ácido 4-metoxibenzoico en lugar del ácido 3,3-dimetilbutírico, se obtuvo (E)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1 -(4-metoxifenil)-pent-4-en-1 ,3-diona (1.22 g, 7%) como una sustancia sólida de color amarillo: LRMS (m/z) 327 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.87 (3H, s, OCH3), 3.93 (3H, s, OCH3), 5.92 (1 H, brs, OH), 6.25 (1 H, s, H-2), 6.47 (1 H, d, J = 15.9 Hz, H-4), 6.93-6.94 (3H, m, ArH), 7.04 (1 H, d, J = 1.8 Hz, H-2'), 7.1 1 (1 H, dd, J = 8.1 , 1 .5 Hz, H-6'), 7.58 (1 H, d, J = 15.6 Hz, H-5), 7.92 (2H, d, J = 9 Hz, ArH), 16.32 (1 H, s, OH), ppm.
EJEMPLO 21 ^? -5-(4-?? G???-3-G???????????)-2-? ???-1-?T??1-???1-4-??-1 ,3-(????3 (Compuesto 43) Se agregó el Compuesto 68 (1.0 g, 3.38 mmoles) a una suspensión agitada de hidruro sódico (81 mg, 135 mg de 60%, 3.38 mmoles) en TF anhidro (25 mi) bajo N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, luego se agregó cloruro de trimetilsililo (0.43 mi, 367 mg, 3.38 mmoles) y la reacción se calentó a 55°C por 1 hora. La mezcla se enfrió a 25°C, luego se agregó carbonato de potasio (505 mg, 3.66 mmoles) y la reacción se agitó por 45 minutos. Después del enfriamiento en un baño con hielo a 0°C, se agregó una solución de yoduro de metilo (0.31 mi, 4.64 mmoles) en TF anhidro (3 mi) y la mezcla se calentó a reflujo por 5 horas. Se agregó agua (50 mi) a la mezcla enfriada, seguida por diclorometano (50 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico (50 mi, 2 M) y agua (50 mi), y se secó (MgSO (anh))- La filtración y la remoción del solvente al vacio proporcionaron una goma de tono tostado (1 g). Este material se purificó mediante cromatografía de columna en sílica, eluyendo con diclorometano para dar (E)-5-(4-hídroxi-3-metoxifenil)-2-metil-1-fenil-pent-4-en-1 ,3-diona (575 mg, 55%) como una goma de tono ligeramente tostado: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.55 (3H, d, J = 7.0 Hz, C-CH3), 3.91 (3H, s, OCH3), 4.69 (1 H, q, J = 7.0 Hz, H-2), 5.98 (1 H, s, OH), 6.68 (1 H, d, J = 15.8 Hz, H-4), 6.90 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-5'), 7.00 (1 H, d, J = 1.8 Hz, H-2'), 7.07 (1 H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz, H-6'), 7.46 (2H, t, J = 7.6 Hz, H-3", H-5"), 7.53 (1 H, t, J = 8.2 Hz, H-4"), 7.60 ( H, d, J = 15.8 Hz, H-5), 8.00 (1 H, brd, J = 7.3 Hz, H-2", H-6") ppm; TLC Rf = 0.35 (diclorometano). Un análisis HPLC indicó una pureza de 95.8%.
EJEMPLO 22 (^-l-t -hidroxi-S-metoxifenilVA.e.e-trimetil-hept-l-en-S.S-diona (Compuesto 36) A través de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 21 , pero comenzando del Compuesto 34 y por medio del uso t-butóxido de potasio como base, se obtuvo (E)-1 -(4-hidroxi-3-metoxifenil)-4,6,6-trimetil-hept-1 -en-3,5-diona (0.441 g, 18%) como un aceite claro: LRMS (m/z) 291 (MH)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.61 (9H, s, C(CH3)3), 1 .38 (3H, d, J = 6.9 Hz, H-4), 3.94 (3H, s, OCH3), 4:27 (1 H, q, J = 6.9 Hz, H-4), 5.93 (1 H, s, OH), 6.73 (1 H, d, J = 15.6 Hz, H-6), 6.91 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-5'), 7.04 (1 H, d, J = 2.1 Hz, H-2'), 7.12 (1 H, dd, J = 8.1 , 2.1 Hz, H-6'), 7.58 (1 H, d, J =15.9 Hz, H-7) ppm.
EJEMPLO 23 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metil-1-p-tolil-pent-4-en-1 ,3-d¡ona (Compuesto 46) A través de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 21 , pero comenzando del Compuesto 65 y por medio del uso de t-butóxido de potasio como base, se obtuvo 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metil-1 -p-tolil-pent-4-en- ,3-diona (0.88 g, 47%) como un aceite de color amarillo: H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 .53 (3H, d, J = 6.9 Hz, CCH3), 2.38 (3H, s, Ar-CH3), 3.90, (3H, s, OCH3), 4.65 (1 H, q, J = 6.9 Hz, H-2), 6.00 (1 H, s, OH), 6.66 (1 H, d, J = 15.9 Hz, H-4), 6.88 (1 H, d, J = 8.1 Hz, H-5'), 6.99 (1 H, d, J = 1 .8 Hz, H-2'), 7.06 (1 H, dd, J = 8.1 , 2.1 Hz, ArH), 7.25 (2H, d, J = 6.9 Hz, H-3", H-5"), 7.58 (1 H, d, J = 15.6 Hz, H-5), 7.90 (2H, d, J = 8.1 Hz, H-2", H-6") ppm.
EJEMPLO 24 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-(4-metoxifenil)-2-metil-pent-4-en-1 ,3-diona (Compuesto 49) A través de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 21 , pero comenzando del Compuesto 66 y por medio del uso de t-butóxido de potasio como base, se obtuvo 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1 -(4-metoxifenil)-2-metil-pent-4-en- ,3-diona (0.298 g, 23%) como un aceite de color amarillo: LRMS (m/z) 341 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 .52 (3H, d, J = 6.6 Hz, C(CH3)3), 3.84 (3H, s, OCH3), 3.90 (3H, s, OCH3), 4.60 (1 H, q, J = 6.9 Hz, CHCH3), 5.91 (1 H, s, OH), 6.65 (1 H, d, J = 15.9 Hz, H-4), 6.87-6.94 (3H, m, ArH), 6.98 (1 H, d, J =1 .8 Hz, H-2'), 7.05 (1 H, dd, J = 8.1 , 2.1 Hz, H-6'), 7.57 (1 H, d, J = 15.9 Hz, H-5), 7.99 (2H, d, J = 9.0 Hz, H-2", H-6") ppm.
EJEMPLO 25 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)- 2,2-dimetil-1 -fenil-pent-4-en-1 ,3-diona (Compuesto 64) A través de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 , pero comenzando del Compuesto 43, se obtuvo 5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-1-fenil-pent-4-en-1 ,3-diona (0.193 g, 35%) como un aceite de color amarillo: LRMS (m/z) 325 (Mhf), 347 (M+Na)+); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.54 (6H, s, CH3), 3.95 (3H, s, OCH3), 5.87 (1 H, s, OH), 6.53 (1 H, d, J = 15.6 Hz, H-4), 6.86 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-5'), 6.91 (1 H, d, J = 1.8 Hz, H-2'), 7.03 (1 H, dd, J = 8.1 , 1.8 Hz, H-6'), 7.37 (2H, t, J= 7.5 Hz, H-3", H-5"), 7.48-7.50 (1 H, m, H-4"), 7.69 (1 H, d, J = 15.6 Hz, H-5), 7.82 (2H, d, J= 7.5 Hz, H-2", H-6") ppm.
EJEMPLO 26 (E)-2-etH-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-fenil-pent-4-en-1 ,3-diona (Compuesto 44) A hidruro sódico (54 mg, 1.36 mmoles) en TF anhidro (12 mi) se le agregó el Compuesto 68 (400 mg, 1.36 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta obtener una solución clara de color rojo (aprox. 40 min). Se agregó cloruro de trimetilsililo (0.16 mi, 1.36 mmoles) y la mezcla se calentó a 55°C por una hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó carbonato de potasio (200 mg, 1.44 mmoles) y la reacción se agitó por otros 45 minutos. Después de enfriar a 0°C, se agregó una solución de yodoetano (0.16 mi, 1.84 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo por 18 horas. Se agregó agua (20 mi) a la mezcla enfriada, seguida por diclorometano (20 mi). La capa orgánica fue separada, se lavó con ácido clorhídrico (20 mi, 2 M) y agua (20 mi) y se secó sobre MgSO4 (anh>- La remoción del solvente al vacío proporcionó un aceite de color amarillo. H NMR indicó una conversión de 15-20% al producto. La purificación mediante cromatografía en columna ultra rápida por medio del uso de diclorometano como eluyente otorgó el Compuesto de partida 68 como el producto más importante, más (E)-2-etil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-fenil-pent-4-en-1 ,3-diona (40 mg, 9%) como un aceite de color amarillo: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.93 (3H, t, CH3), 2.01-2.20 (2H, m, CH2), 3.85 (3H, s, OCH3), 4.47 (1 H, t, H-2), 5.89 ( H, s, OH), 6.67 ( H, d, H-4), 6.85 (1 H, d, H-5'), 6.94 (1 H, s, H-2"), 7.05 ( H, d, H-6'), 7.41 (2H, t, H-3", H-5"), 7.45-7.65 (2H, m, H-4', H-5), 7.97 (2H, d, H-2", H-6") ppm.
EJEMPLO 27 S^-hidroxi-S-metoxifenil^-metii-l-tl-metilciclopropi^pent^-en-I.S- diona (Compuesto 39) A través de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 21 , pero comenzando con el Compuesto 38 y por medio del uso de NaH en lugar de carbonato de potasio, se obtuvo 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metil-1-(1-metilciclopropil)pent-4-en-1 ,3-diona (48 mg, 46%) como un aceite de color amarillo: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.73-0.81 (2H, m, CH2 ciclopropilo), 1.26-1.30 (1 H, m, CH2 ciclopropilo), 1.37-1.41 (7H, m, 1 x CH2 ciclopropilo, 2 x CH3), 3.95 (3H, s, OCH3), 4.06 (1 H, q, J = 6.8 Hz, H-2), 6.69 ( H, d, J = 16.0 Hz, H-4), 6.94 (1 H, d, J = 8.0 Hz, H-5'), 7.05 (1 H, d, J = 2.0 Hz, H-2'), 7.13 (1 H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, H-6'), 7.60 (1 H, d, J = 16.0 Hz, H-5) ppm.
EJEMPLO 28 t'£)-1 ,5-bis(4-fer-butildimetils¡l¡loxi-3-metoxifen»l)-2-metilpent-4-er^ diona (Compuesto 48) A una solución del Compuesto 47 (300 mg, 0.88 mmoles) disuelto en DMF anhidra (6 mi) se le agregó imidazol (239 mg, 3.51 mmoles) y cloruro de íer-butildimetilsililo (291 mg, 1.93 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Los solventes se removieron al vacío y el residuo se dispuso en diclorometano (30 mi); se lavó con NH4CI (30 mi) saturado y acuoso; se secó sobre MgS04 (anh)> se filtró y concentró al vacío para dar un residuo. La purificación en una columna de sílica gel, usando diclorometano como eluyente proporcionó (E)-1 ,5-bis(4-íer-butildimetilsililoxi-3-metoxifenil)pent-4-en-1 ,3-diona (459 mg, 92%) como un aceite de color amarillo: H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.19 (6H, s, 2 x CH3), 0.20 (6H, s, 2 x CH3), 1.02 (18H, brs, 2 x (CH3)3), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.90 (3H, s, OCH3), 6.29 (1 H, brs, CH), 6.52 (1 H, d, J = 15.6 Hz, H-4), 6.89 (2H, m, 2 x ArH), 7.07 (2H, brs, 2 x ArH), 7.47 (1H, d, J = 7.2 Hz, ArH), 7.55 (1 H, s, ArH), 7.61 (1 H, d, J = 15.6 Hz, H-5) ppm. A una solución de (E)-1 ,5-bis(4-fer-butildimetilsililoxi-3-metoxifenil)-pent-4-en-1 ,3-diona (459 mg, 0.80 mmoles) en dietiléter anhidro (8 mi) se le agregó sodio (20 mg, 0.88 mmoles). La mezcla se agitó por 18 horas y cuando se consumió todo el sodio, se formó una sustancia sólida de color amarillo. El dietiléter se removió con vacío y la sustancia sólida de color amarillo se disolvió en acetona (8 mi). Se agregó yoduro de metilo (45 µ?, 0.72 mmoles) a esta mezcla y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La acetoa se removió con vacío y el residuo se dispuso en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre (MgS04 (anh)), se filtró y concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílica gel, usando diclorometano/éter de petróleo (1 :1 a 1 :0) para dar ,5-bis(4-íer-butildimetilsililoxi-3-metoxifenil)-2-metilpent-4-en-1 ,3-diona (281 mg, 60%) como un aceite de color amarillo: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.16 (6H, s, 2 x CH3), 0.18 (6H, s, 2 x CH3), 0.99 ( 8H, br s, 2 x (CH3)3)), 1.54 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3), 3.83 (3H, s, OCH3), 3.85 (3H, s, OCH3), 4.66 (1 H, q, J = 7.0 Hz, H-2), 6.69 (1 H, d, J = 16 Hz, H-4), 6.83 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-5'), 6.87 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-5'), 7.00 (1 H, d, J = 2.0 Hz, H-2'), 7.03 (1 H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz, H-6'), 7.53-7.58 (2H, m, ArH), 7.60 (1 H, d, J = 16.0 Hz, H-5) ppm.
EJEMPLO 29 (£)-2-bencil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-fenilpent-4-en-1 ,3-diona (Compuesto 45) A través de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 28 para la protección del grupo fenólico, pero comenzando del Compuesto 68, se obtuvo (E)-5-(4-íer-butildimetilsililox¡-3-metoxifenil)-1 -fenilpent-4-en-1 ,3-diona (199 mg, 72%) como un aceite de color amarillo: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.19 (6H, s, 2 x CH3), 1 .01 (9H, s, 3 x CH3), 3.87 (3H, s, OCH3), 6.34 (1 H, brs, OH), 6.53 (1 H, d, J = 15.6 Hz, H-4), 6.87 (1 H, d, J 8.0 Hz, H-5'), 7.07-7.10 (2H, m, 2 x ArH), 7.47-7.56 (3H, m, 3 x ArH), 7.65 (1 H, d, J = 15.6 Hz, H-5), 7.94-7.97 (2H, m, H-2", H-6") ppm. A través de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 28 para la alquilación, pero usando bromuro de bencilo y yoduro de potasio como los agentes alquilantes, se obtuvo (E)-2-benc¡l-5-(4-ter-but¡ldimet¡lsililox¡-3- metox¡fenil)-1-fen¡lpent-4-en-1 ,3-diona (204 mg, 84%) como un aceite de color amarillo: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.19 (6H, s, 2 x CH3), 1.02 (9H, s, 3 x CH3), 3.36 (1 H, dd, J = 14.0, 7.0 Hz, CH2Ar), 3.53 (1H, dd, J = 14.0, 7.0 Hz, CHAr), 3.85 (3H, s, OCH3), 4.98 (1 H, t, J = 7.0 Hz, H-2), 6.71 (1 H, d, J = 16.0 Hz, H-4), 6.85 (1 H, d, J = 8.0 Hz, H-5'), 6.97 (1 H, d, J = 2.0 Hz, H-2'), 7.02 (1 H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, H-6'), 7.20-7.29 (5H, m, 5 x ArH), 7.46 (2H, brt, J = 8.0 Hz, 2 x ArH), 7.56 (1 H, d, J = 16.0 Hz, H-5), 7.55-7.59 (1 H, m, ArH), 7.98- 8.01 (2H, m, 2 x ArH) ppm. Se disolvió (E)-2-bencil-5-(4-íer-butildimetilsililoxi-3-metoxifenil)- 1-fenilpent-4-en-1 ,3-diona (204 mg, 0.41 mmoles) en TF anhidro (5 mi) y se agitó a temperatura amiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó TBAF (0.14 mi, 0.49 mmoles) (la solución de color amarillo/verde se transformó a un color rojo profundo) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de ese periodo, se removieron los solventes al vacío para dejar un residuo que se purificó en una columna de sílica gel, usando diclorometano/dietiléter (1 :0 a 10:1 ) para dar (E)-2-bencil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-fenilpent-4-en-1 ,3-diona (134 mg, 85%) como una espuma de color verde claro: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 3.34 (1 H, dd, J =14.0, 7.2 Hz, CH2), 3.50 (1 H, dd, J = 14.0, 7.2 Hz, CH2), 3.92 (3H, s, OCH3), 4.95 (1 H, t, J = 7.2 Hz, H-2), 5.96 (1 H, brs, OH), 6.68 (1 H, d, J =16.0 Hz, H-4), 6.90 (1 H, d, J = 8.0 Hz, H-5'), 6.95 (1 H, d, J = 2.0 Hz, H-2'), 7.04 (1 H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, H- 6'), 7.16-7.28 (5?, m, 5 ? ArH), 7.44 (2?, brt, J = 8.0 Hz, 2 x H-5", H-3", H-6), 7.53 (1 H, d, J = 16.0 Hz, H-5), 7.52-7.57 (1 H, m, H-4"), 7.96-7.98 (2H, m, H-2", H-6") ppm.
EJEMPLO 30 S.e-dimetil-l^-hidroxi-S-metoxifeniQ-heptan-S^-diona (Compuesto 2) Método 1 A una solución del Compuesto 34 (0.92 g, 3.3 mmoles) en acetona (100 mi) se le agregó níquel Raney (10 mi de una mezcla de 50% en agua). La mezcla se agitó bajo 2 atm de presión de hidrógeno por 3 horas, rellenando el recipiente de la reacción con hidrógeno a 2 atm a intervalos de una hora. La mezcla de reacción se filtró a través de celita para remover el catalizador y el lecho de celita se lavó con acetona. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en agua (25 mi) y se extrajo con diclorometano (50 mi, 2 x 25 mi). Los extractos se combinaron, se secaron sobre (MgS04 (anh)), se filtraron y evaporaron al vacío para dejar un aceite de color naranjo. La impurezas polares se removieron mediante cromatografía de columna, usando sílica, eluyendo con diclorometano para otorgar 6,6-dimetil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-heptan-3,5-diona (0.38 g, 41 %) como una goma de color amarillo que no se pudo cristalizar: H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1 .17 (9H, s, C(CH3)3), 2.62 (2H, t, J = 1 .4 Hz, H-1 ), 2.88 (2H, t, J = 1 .4 Hz, H-2), 3.88 (3H, s, OCH3), 5.57 (2H, s, H-4), 6.70-6.85 (3H, múltiplete, aromáticos), 15.83 (1 H, brs, OH) ppm.
Método 2 A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 34, se obtuvo 6,6-dimetil-1 -(4-hidroxi-3-metoxifenil)-heptan-3,5-diona (7.2 g, 90%) como un aceite de tono ligeramente tostado.
EJEMPLO 31 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-6-metil-heptan-3,5-diona) (Compuesto 1 ) A una solución del Compuesto 33 (0.75 g, 2.86 mmoles) en tolueno (30 mi) que contenía piridina (0.4 g) se le agregó 5% de paladio en carbón (75 mg). La mezcla se agitó bajo 1 atm de presión de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un breve lecho de sílica para remover el catalizador. El catalizador se lavó con tolueno, y el filtrado y los lavados combinados se evaporaron al vacío. El residuo se sometió a un gran vacío para remover el solvente restante para dar 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-6-metil-heptan-3,5-diona) (0.73 g, 97%) como un aceite de tono levemente tostado: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 .10 (6H, s, C(CH3)2), 2.42 (1 H, m, H-6), 2.55 (2H, t, J = 7.0 Hz, H-2), 2.83 (2H, m, H-1 ), 3.83 (3H, s, OCH3), 5.44 (1 H, s, H-4), 5.59 (1 H, brs, OH), 6.66 (2H, m, H aromático), 6.81 (1 H, d, J = 7.2 Hz, H aromático), 15.5 (1 H, brs, OH) ppm; un análisis HPLC indicó una pureza de 95.2%.
EJEMPLO 32 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)- l-fenil-pentan-I .S-diona (Compuesto 69) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 68, se obtuvo 5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-1-fenil-pentan-1 ,3-diona (500 mg, 1.68 mmoles, 99%) como una sustancia sólida de color amarillo: mp 76 - 78°C (lit. 78.5°C, Lampe, W y Smolinska, Bulletin de L'Academie Polonaise des Sciences, 49-53, 1 (1963)); 1H NMR (400 MHz; CDCI3) d 2.67-2.75 (2H, m, CH2), 2.92-2.98 (2H, m, CH2), 3.86 (3H, s, OCH3), 5.49 (1 H, s, H-2 o fenol OH), 6.14 (1 H, s, H-2 o fenol OH), 6.70-6.75 (2H, m, ArH), 6.82-6.86 (1 H, m, ArH), 7.42-7.49 (1 H, m, H-4"), 7.54 (2H, m), 7.84-7.89 (2H, m, FH), 16.16 (1 H, s, enol OH) ppm; 3C NMR (100 MHz; CDCI3) d 196.0, 183.3, 146.5, 144.1 , 134.9, 132.7, 132.4, 128.7, 127.1 , 120.9, 1 14.4, 1 1 1 .1 , 96.5, 56.0, 41.5, 31 .5 ppm.
EJEMPLO 33 YJ-dimetil-l^-hidroxi-S-metoxifeniQ-octan-S.S-diona (Compuesto 3) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 35, se obtuvo 7,7-dimetil-1 -(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-octan-3,5-diona (54 mg, 0.18 mmoles, 35%) como un aceite de color amarillo: 1H NMR (400 MHz; CDCI3) d 0.97 (9H, s, (CH3)3, 2.09 (2H, s, t-BuCH2), 2.57 (2H, t, J = 8.0 Hz, CH2), 2.86 (2H, t, J = 8.0 Hz, CH2), 3.86 (3H, s, OCH3), 5.38 (1 H, s, H-4), 5.51 (1 H, s, OH), 6.66-6.68 (2H, m, ArH), 6.80-6.83 (1 H, s, ArH), 15.62 ( H, s, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz; CDCI3) d 195.6, 191 .0, 146.5, 144.0, 132.7, 120.9, 1 14.4, 1 1 1 .0, 101 .9, 55.9, 51 .4, 41 .2, 31 .8, 31 .4, 30.0 ppm.
EJEMPLO 34 l -t -hidroxí-S-metoxifenil ^.e-trimetil-heptan-S.S-diona (Compuesto 4) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 36, se obtuvo 1 -(4-h¡droxi-3-metoxifenil)-4,6,6-tr¡metil-heptan-3,5-diona (0.273 g, 61 %) como un aceite incoloro: LRMS (m/z) 291 M+(-H); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.07 (9H, s, C(CH3)), 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz, CHCH3), 2.68-2.76 (4H, m, H-1, H-2), 3.79 (3H, s, OCH3), 4.00 (1H, q, J = 6.9 Hz, H-4), 5.72 (1H, s, OH), 6.56-6.65 (2H, m, ArH), 6.74 (1H, d, J = 8.1 Hz, ArH) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 14.72, 25.88, 29.07, 41.89, 45.19, 54.66, 55.68, 111.07, 114.18, 120.00, 132.57, 143.83, 146.32, 205.90, 212.20 ppm.
EJEMPLO 35 1-ciclopropil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-pentan-1,3-diona (Compuesto 5) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31, pero comenzando del Compuesto 37, se obtuvo 1-ciclopropil-5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-pentan-1 ,3-diona (390 mg, 1.49 mmoles, 78%) como un aceite de color amarillo: 1H NMR (400 MHz; CDCI3) d 0.85-0.95 (2H, m, CH2 ciclopropilo), 1.03-1.11 (2H, m, CH2 ciclopropilo), 1.55-1.65 (1H, m, CH ciclopropilo), 2.47-2.55 (2H, m, CH2), 2.80-2.88 (2H, m, CH2), 3.86 (3H, s, OCH3), 5.51 (1H, s, H-2 u OH), 5.57 (1H, s, H-2 u OH), 6.65-6.71 (2H, m, ArH), 6.78-6.86 (1H, m, ArH), 15.69 (1H, s, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz; CDCI3) d 199.1, 187.0, 146.5, 144.0, 132.7, 120.9, 114.4, 11 .0, 99.3, 55.9, 39.2, 31.9, 18.7, 10.4 ppm.
EJEMPLO 36 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1 -(1 -metilciclopropil)-pentan-1 ,3-diona (Compuesto 6) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 6, se obtuvo 5-(4-hidroxi-3-metox¡fenil)-1 -(1 -metilciclo-propil)-pentan-1 ,3-diona (235 mg, 0.85 mmoles, 58%) como un aceite de color amarillo pálido: H NMR (400 MHz; CDCI3) d 0.73-0.79 (2H, m, CH2 ciclopropilo), 1 .23-1 .28 (5H, m, CH2 ciclopropilo y CH3), 2.52-2.58 (2H, m, CH2), 2.80-2.87 (2H, m, CH2), 3.87 (3H, s, OCH3), 5.47 (1 H, s, H-2 u OH), 5.54 (1 H, s, H-2 u OH), 6.65-6.69 (2H, m, ArH), 6.78-6.83 (1 H, m, ArH), 16.08 (1 H, s, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz; CDCI3) d 198.7, 190.6, 146.5, 144.0, 132.8, 120.9, 1 14.4, 1 1 1 .0, 96.0, 55.9, 40.2, 31 .8, 21 .0, 19.7, 18.5 ppm.
EJEMPLO 37 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metil-1-(1-metilciclopropil)-pentan-1 ,3-diona (Compuesto 7) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 39, se obtuvo 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metil-1 -(1 -metilciclopropil)pentan-1 ,3-diona (43 mg, 90%) como un aceite de color amarillo pálido: LRMS (m/z) 313 (M+Na)+; 1H N R (400 MHz, CDCI3) d 0.74-0.80 (2H, m, CH2 ciclopropilo), 1.19-1 .23 (1 H, m, CH2 ciclopropilo), 1 .25 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3), 1 .29-1 .31 (1 H, m, CH2 ciclopropilo), 1 .32 (3H, s, CH3), 2.70-2.83 (4H, m, 2 x CH2), 3.73 (1 H, q, J = 7.0 Hz, CH), 3.88 (3H, s, OCH3), 5.49 (1 H, s, OH), 6.64-6.81 (2H, m, 2 x ArH), 6.82 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH) ppm; 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d 13.69, 18.36, 18.41 , 19.61 , 26.88, 29.25, 42.33, 55.05, 1 1 1.03, 114.23, 120.78, 132.75, 143.86, 146.32, 206.15, 208.70 ppm.
EJEMPLO 38 1-ciclopentil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenH)-pentan-1 ,3-diona (Compuesto 8) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 40, se obtuvo 1-ciclopentil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-pentan-1 ,3-diona (50 mg, 0.17 mmoles, 30%) como un aceite de color amarillo pálido: 1H NMR (400 MHz; CDCI3) d 1.52-1.88 (9H, m, ciclopentilo), 2.52-2.57 (2H, m, CH2), 2.80-2.87 (2H, m, CH2), 3.85 (3H, s, OCH3), 5.46 (1 H, S, H-2), 6.63-6.68 (2H, m, ArH), 6.78-6.82 (1 H, m, ArH), 15.56 (1 H, s, OH) ppm; "C NMR (100 MHz; CDCI3) d 198.1, 192.8, 146.5, 144.0, 132.7, 120.9, 114.4, 111.1, 98.6, 55.9, 47.7, 40.5, 31.6, 30.4, 26.1 ppm.
EJEMPLO 39 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-6-metiloctan-3,5-diona (Compuesto 9) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 41, se obtuvo 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-6-metiloctan-3,5-diona (200 mg, 79%) como un aceite de color amarillo pálido: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 1.09 (3H, d, J = 7.2 Hz, CH3), 1.37-1.46 (1H, m, CH2), 1.56-1.66 (1H, m, CH2), 2.15-2.23 (1H, m, CH), 2.56 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2), 2.82-2.88 (2H, m, CH2), 3.85 (3H, s, OCH3), 5.43 (1H, s, H-4), 6.64-6.68 (2H, m, ArH), 6.79-6.83 ( H, m, ArH), 15.60 (1 H, s, H-4) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 197.8, 194.1, 146.5, 144.0, 132.7, 120.9, 114.4, 111.1, 98.6, 56.0, 43.9, 40.8, 31.5, 27.1, 17.3, 11.8 ppm.
EJEMPLO 40 5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-1-(1-met»l-ciclohexil)-pentan-1 ,3-diona (Compuesto 10) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 42, se obtuvo 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1 -(1 -metil-ciclohexil)-pentan-1 ,3-diona (54 mg, 0.18 mmoles, 35%) como un aceite de color amarillo pálido: 1H NMR (400 MHz; CDCI3) d 1 .08 (3H, s, CH3), 1.24-1.66 (10H, m, CH2 ciciohexilo), 2.56-2.61 (2H, m, CH2), 2.90-2.95 (2H, m, CH2), 3.77 (3H, s, OCH3), 5.57 (1 H, s, H-2), 7.71 -7.76 (2H, m, ArH), 6.85-6.91 (1 H, m, ArH), 15.96 (1 H, s, OH) ppm; 3C NMR (100 MHz; CDCI3) d 201.2, 193.2, 176.0, 151 .1 , 139.5, 122.7, 120.3, 1 2.7, 96.5, 55.9, 51.8, 43.5, 40.5, 35.0, 31.8, 26.0, 22.8 ppm.
EJEMPLO 41 5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-metil-1-fenil-pentan-1 ,3-diona (Compuesto 11 ) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 43, se obtuvo 5-(4-hidrox¡-3-metoxi-fenil)-2-metil-1 -fenil-pentan-1 ,3-diona (85 mg, 0.27 mmoles, 28%) como un aceite de color amarillo: H NMR (400 MHz; CDCI3) d 1 .40 (3H, d, J = 7.2 Hz, CH3), 2.65-2.83 (4H, m, CH2CH2), 3.80 (3H, s, OCH3), 4.43 (1 H, q, J = 7.2 Hz, H-2), 5.44 (1 H, s, OH), 6.56-6.61 (2H, m, ArH), 6.73-6.78 (1 H, m, ArH), 7.40-7.48 (2H, m, ArH), 7.56-7.61 (1 H, m, ArH), 7.85-7.91 (2H, m, ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz; CDCI3) d 206.6, 197.5, 146.4, 144.0, 136.0, 133.7, 132.7, 128.9, 128.7, 120.9, 1 14.4, 1 1 1.1 , 56.5, 55.9, 42.7, 29.5, 13.6 ppm.
EJEMPLO 42 2-etil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1 -fenil-pentan-1 ,3-diona (Compuesto 12) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 44, se obtuvo 2-etil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1 -fenil-pentan-1 ,3-diona (32 mg, 80%) como un aceite de color amarillo: LCMS (m/z) 349 (M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.82 (3H, t, CH3), 1.85-2.00 (2H, m, CH2), 2.60-2.75 (4H, m, 2 x CH2), 3.72 (3H, s, OCH3), 4.25 (1 H, t, H-2), 6.49-6.51 (2H, m, 2 x ArH), 6.67 (1 H, d, ArH), 7.38 (2H, t, 2 x ArH), 7.50 (1 H, t, ArH), 7.83 (2H, d, 2 x ArH) ppm; 3C NMR (100 MHz; CDCI3) d 12.31 , 22.40, 29.37, 42.56, 55.89, 64.79, 111.10, 114.33, 120.94, 128.68, 128.89, 132.65, 133.68, 136.63, 143.95, 146.39, 196.57, 205.77 ppm.
EJEMPLO 43 2-bencil-5-(4-hidrox¡-3-metoxifenil)-1 -fenilpentan-1 ,3-diona (Compuesto 13) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 45, se obtuvo 2-bencil-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1 -fenilpentan-1 ,3-diona (132 mg, 98%) como un aceite de color amarillo/verde: LCMS (m/z) 388 (M)+; H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.61 -2.81 (4H, m, 2 x CH2), 3.28 (2H, dd, J = 7.0, 3.0 Hz, CH2), 3.79 (3H, s, OCH3), 4.76 (1 H, t, J = 7.0 Hz, H-2), 5.46 (1 H, brs, OH), 6.52-6.54 (2H, m, 2 x ArH), 6.74 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.14-7.26 (5H, m, 5 x ArH), 7.41 (2H, brt, J = 8.0 Hz, 2 x ArH), 7.54-7.58 (1 H, m, ArH), 7.82-7.84 (2H, m, 2 x ArH) ppm; 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d 29.18, 34.66, 43.53, 55.74, 64.33, 1 10.94, 1 14.18, 120.78, 126.60, 128.59, 128.75, 128.78, 132.41 , 133.62, 136.30, 138.39, 143.82, 146.23, 195.63, 204.58 ppm.
EJEMPLO 44 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metil-1-p-tolil-pentan-1 ,3-diona (Compuesto 14) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 46, se obtuvo 5-(4-hidroxi-3-metoxifen¡l)-2-metil-1-p-tol¡l-pentan-1 ,3-diona (0.37 g, 42%) como un aceite de color amarillo: LRMS (m/z) 325 (M-H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.39 (3H, d, J = 7.2 Hz, CCH3), 2.40 (3H, s, ArCH3), 2.66-2.82 (4H, m, CH2 CH2), 3.79, (3H, s, OCH3), 4.40 (1 H, q, J = 7.2 Hz, H-2), 5.52 (1 H, s, OH), 6.56-6.61 (2H, m, ArH), 6.75 (1 H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 13.32, 21.46, 29.23, 42.32, 55.65, 56.23, 1 10.91 , 114.12, 120.70, 128.60, 129.33, 132.49, 133.37, 143.80, 144.44, 146.22, 196.75, 206.29 ppm.
EJEMPLO 45 1 ,5-bis(4-hidroxt-3-metoxifenil)-pentan- ,3-diona (Compuesto 15) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 47, se obtuvo 1 ,5-bis(4-hidroxi-3- metoxifenil)-pentan-1 ,3-diona (170 mg, 68 %) como una sustancia sólida de color verde: LCMS (m/z) 345 (M)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz, CH2), 2.87 (1 H, m, H-2), 2.93-2.97 (2H, m, CH2), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.97 (3H, s, OCH3), 6.07 (1 H, s, OH), 6.66-6.74 (2H, m, 2 x ArH), 6.85 (1 H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 6.95 (1 H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.43 (1 H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz, ArH), 7.46 (1 H, d, J = 2.0 Hz, ArH) ppm; 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d 31.69, 40.59, 55.84, 56.06, 95.55, 109.21 , 1 10.95, 1 14.17, 1 14.28, 120.83, 121.77, 124.56, 127.61 , 1 32.66, 143.93, 146.57, 149.80, 184.99, 192.42 ppm.
EJEMPLO 46 1 ,5-bis(4-hidroxi-3-metox¡fenil)-2-metil-pentan-1 ,3-diona (Compuesto 16) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 48, se obtuvo 1 ,5-bis(4-ter-butild¡metilsililoxi-3-metoxifenil)-2-metil-pentan-1 ,3-diona (250 mg, 94%) como un aceite de color amarillo que no requería purificación adicional: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.13 (6H, s, 2 x CH3), 0.19 (6H, s, 2 x CH3), 0.98 (9H, brs, (CH3)3)), 1 .00 (9H, brs, (CH3)3)), 1.38 (3H, d, J = 6.8 Hz, CH3), 2.66-2.83 (4H, m, 2 x CH2), 3.75 (3H, s, OCH3), 3.86 (3H, s, OCH3), 4.39 (1 H, q, J = 6.8 Hz, H-2), 6.55 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 6.60 (1 H, brs, ArH), 6.71 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 6.87 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.43 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.50 (1 H, brs, ArH) ppm. Se disolvió 1 ,5-bis(4-ter-butildimetilsililoxi-3-metoxifenil)-2-metil-pentan-1 ,3-diona (250 mg, 0.43 mmoles) en THF anhidro (8 mi) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (0.27 mi, 0.94 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas y se monitoreó mediante TLC. Después de ese período, los solventes se removieron bajo vacío para dejar un residuo, que se purificó en una columna de sílica gel, usando diclorometano/acetato de etilo (1 :0 a 5:1 ) para dar 1 ,5-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metilpentan- ,3-diona (102 mg, 67%) como un aceite de color verde claro: LCMS (m/z) 359 (M+H)+, 381 (M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1 .40 (3H, d, J = 7.2 Hz, CH3), 2.63-2.82 (4H, m, 2 x CH2), 3.81 (3H, s, OCH3), 3.94 (3H, s, OCH3), 4.39 (1 H, q, J = 7.2 Hz, H-2), 5.45 (1 H, brs, OH), 6.13 (1 H, brs, OH), 6.58-6.60 (2H, m, 2 x ArH), 6.76 ( H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 6.92 (1 H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.44-7.48 (2H, m, 2 x ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 13.57, 29.34, 42.17, 55.73, 55.97, 56.13, 110.31 , 110.97, 113.98, 114.20, 120.77, 124.08, 128.80, 132.57, 143.81 , 146.27, 146.80, 150.95, 195.57, 206.67 ppm.
EJEMPLO 47 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-(4-metoxifenil)-2-metil-pentan-1 ,3-diona (Compuesto 17) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 49, se obtuvo 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1 -(4-metoxifenil)-2-metil-pentan-1 ,3-diona (0.132g, 44%) como un aceite de color amarillo: LRMS (m/z) 341 (M-H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 .38 (3H, d, J = 7.2 Hz, CHCH3), 2.64-2.82 (4H, m, CH2CH2), 3.78 (3H, s, OCH3), 3.85 (3H, s, OCH3), 4.37 (1 H, q, H-2), 5.57 (1 H, s, OH), 6.56-6.57 (2H, m, ArH), 6.74 (1 H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz, ArH) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 13.43, 29.30, 42.20, 55.43, 55.73, 56.22, 111.01 , 113.90, 114.20, 120.78, 128.92, 130.93, 132.58, 143.85, 146.30, 163.86, 195.60, 206.54 ppm.
EJEMPLO 48 1 -(bifenil-4-il)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-pentan-1 ,3-diona (Compuesto 18) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 50, se obtuvo 1 -(bifenil-4-il)-5-(4-hidroxi-3- metoxifenil)-pentan-1 ,3-diona (262 mg, 93%) como una sustancia sólida de color blanquecino: p. f: 118-119°C; LCMS (m/z) 374 (M+), 375 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.73-2.77 (2H, m, CH2), 2.96-2.99 (2H, m, CH2), 3.88 (3H, s, OCH3), 5.53 (1 H, brs, H-2 u OH), 6.19 (1 H, s, H-2 u OH), 6.74-6.76 (2H, m, 2 x ArH), 6.87 (1 H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.39-7.50 (3H, m, 3 x ArH), 7.63-7.70 (4H, m, 4 x ArH), 7.95 (2H, brd, J = 8.4 Hz, 2 x ArH), 16.23 (1 H, brs, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 31.42, 41.36, 55.85, 96.38, 1 10.98, 1 14.34, 120.83, 127.16, 127.23, 127.51 , 128.12, 128.92, 132.63, 1 33.54, 139.88, 143.99, 145.06, 146.41 , 182.77, 195.80 ppm.
EJEMPLO 49 1-(bifenii-2-iQ-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-pentan- ,3-diona (Compuesto 19) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 51 , se obtuvo 1 -(bifenil-2-il)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-pentan-1 ,3-d¡ona (283 mg, 96%) como un aceite de color amarillo oscuro: LCMS (m/z) 375 (M+H)+, 749 (2M+Na)+: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.40-2.44 (2H, m, CH2), 2.66-2.70 (2H, m, CH2), 3.86 (3H, s, OCH3), 5.34 (1 H, s, H-2 u OH), 5.57 (1 H, brs, H-2 u OH), 6.59-6.64 (2H, m, 2 x ArH), 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.33-7.46 (7H, m, 7 x ArH), 7.53 (1H, td, J = 8.0, 2.0 Hz, ArH), 7.68 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, ArH), 15.62 (1H, brs, OH) ppm; 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d 31.35, 40.46, 55.77, 102.04, 110.77, 114.23, 120.68, 127.39, 128.27, 128.79, 128.94, 130.68, 132.43, 135.88, 140.76, 141.02, 143.90, 146.31, 188.28, 192.75 ppm.
EJEMPLO 50 1-(4-fluorofenil)-5-(4-hidrox¡-3-metoxífenil)-pentan-1,3-diona (Compuesto 20) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31, pero comenzando del Compuesto 52, se obtuvo 1-(4-fluorofenil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-pentan-1 ,3-diona (256 mg, 82%) como una sustancia sólida de color amarillo oscuro: p.f.: 56-57°C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.70-2.74 (2H, m, CH2), 2.93-2.97 (2H, m, CH2), 3.87 (3H, s, OCH3), 5.58 (1H, brs, H-2 u OH), 6.10 (1H, s, H-2 u OH), 6.72-6.74 (2H, m, 2 x ArH), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.13 (2H, t, J = 8.4 Hz, 2 x ArH), 7.85-7.90 (2H, m, 2 x ArH), 16.12 (1 H, brs, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 31.40, 41.04, 55.79, 96.08, 110.92, 114.31, 115.61, 115.83, 120.78, 129.35, 129.44, 131.11, 131.14, 132.49, 143.96, 146.38, 163.99, 166.52, 182.76, 194.99 ppm.
EJEMPLO 51 Metil 4-(5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-oxopentanoinbenzoato (Compuesto 25) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 57, se obtuvo metil 4-(5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-oxopentanoil)benzoato (14 mg, 30%) como una sustancia sólida de color amarillo: LCMS (m/z) 355 (M-H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.74-2.78 (2H, m, CH2), 2.94-2.98 (2H, m, CH2), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.95 (3H, s, OCH3), 6.1 7 (1 H, brs, OH), 6.67-6.74 (2H, m, 2 x ArH), 6.85 (1 H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.90 (2H, d, J = 8.5 Hz, 2 x ArH), 8.10 (2H, d, J = 8.5 Hz, 2 x ArH), 16.09 ( H, brs, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 31 .23, 41.69, 52.36, 55.88, 97.26, 11 1 .01 , 114.40, 120.86, 126.84, 129.78, 132.46, 133.17, 138.63, 144.10, 146.46, 166.26, 180.81 , 197.46 ppm.
EJEMPLO 52 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-(naftalen-2-ii)-pentan-1 ,3-diona (Compuesto 26) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 58, se obtuvo 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1- (naftalen-2-il)-pentan- ,3-diona (298 mg, 94%) como una sustancia sólida de color blanquecino: p. f: 101-102°C; LCMS (m/z) 349 (M+H)\ 697 (2M+H)+, 719 (2M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.76-2.80 (2H, m, CH2), 2.98-3.02 (2H, m, CH2), 3.88 (3H, s, OCH3), 5.55 (1H, brs, H-2 u OH), 6.30 (1H, s, H-2 u OH), 6.75-6.77 (2H, m, 2 x ArH), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.53-7.61 (2H, m, ArH), 7.87-7.96 (4H, m, 4 x ArH), 8.42 (1H, brs, ArH), 16.26 (1H, brs, OH) ppm; 3C NMR (100 MHz, CDCI3) d 31.45, 41.41, 55.84, 96.76, 11.01, 114.36, 120.85, 123.04, 126.75, 127.72, 128.06, 128.15, 128.39, 129.27, 132.04, 132.65, 132.65, 135.21, 144.01, 146.42, 183.02, 195.86 ppm.
EJEMPLO 53 5-(4-hidrox¡-3-metoxifenil)-1-(naftalen-1-il)-pentan-1,3-diona (Compuesto 27) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31, pero comenzando del Compuesto 59, se obtuvo 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-(naftalen-1-¡l)-pentan-1 ,3-diona (283 mg, 96%) como un aceite de color amarillo oscuro: LCMS (m/z) 349 (M+H)+, 719 (2M+Na)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.71-2.76 (2H, m, CH2), 2.96-3.01 (2H, m, CH2), 3.87 (3H, s, OCH3), 5.57 (1H, brs, H-2 u OH), 5.99 (1H, s, H-2 u OH), 6.75-6.77 (2H, m, 2 x ArH), 6.89 (1 H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.48-7.50 (3H, m, 3 x ArH), 7.69 (1 H, dd, J = 7.2, 1 .2 Hz, ArH), 7.88 (1 H, m, ArH), 7.96 (1 H, brd, J = 8.0 Hz, ArH), 8.35-8.38 (1 H, m, ArH), 16.23 (1 H, brs, OH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 31.52, 40.87, 55.84, 101.64, 1 10.96, 1 14.35, 120.86, 124.74, 125.42, 126.33, 126.97, 127.19, 128.48, 130.01 , 131 .66, 132.46, 133.73, 134.20, 144.00, 146.40, 188.15, 194.33 ppm.
EJEMPLO 54 2l2-dimetil-5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-1-fenil-pentan-1 ,3-diona (Compuesto 32) A través de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 31 , pero comenzando del Compuesto 64, se obtuvo 2,2-dimetil-5-(4-hidrox¡-3-metoxi-fenil)-1 -fenil-pentan-1 ,3-diona (126 mg, 65%) como un aceite claro: LRMS (m/z) 325 (M-H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.42 (6H, s, 2 x CH3), 2.64 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH2), 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH2), 3.75, (3H, s, OCH3), 5.49 (1 H, s, OH), 6.51 (2H, m, ArH), 6.72 (1 H, d, J = 8.1 Hz, ArH), 7.30 (2H, t, J = 7.2 Hz, ArH) 7.48 (1 H, t, J = 7.5 Hz, ArH), 7.66 (2H, d, J = 6.9 Hz, ArH) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 23.10, 29.60, 41.11 55.76, 61 .04, 1 10.99, 114.21 , 121 .04, 128.54, 128.84, 132.42, 132.80, 135.42, 143.94, 146.30, 199.43, 209.53 ppm.
EJEMPLO 55 (^-l-t^hidroxi-S-metoxifenil . .e.e-tetrametilhept-l-en-S.S-diona (Compuesto 91) A una solución del Compuesto 34 (700 mg, 2.53 mmoles) disuelta en DMF anhidra (25 mi) se le agregó imidazol (207 mg, 3.04 mmoles) y cloruro de ter-butildimetilsililo (458 mg, 3.04 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 por 18 horas. Los solventes se removieron al vacío y el residuo se dispuso en diclorometano (50 mi); se lavó con NH4CI (50 mi) saturado y acuoso; se secó sobre MgSO4 anhidro (MgSO4(anh))> se filtró y concentró al vacío para dar un residuo. La purificación a través de mediante cromatografía de columna en sílica, usando diclorometano/gasolina (3:2 ? 1 :0) como eluyente, proporcionó (E)-1-(4-ter-butildimetilsililoxi-3-metoxifenil)-6,6-dimetílhept-1-en-3,5-diona (711 mg, 71 %) como un aceite de color amarillo: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.17 (6H, s, Si(CH3)2), 0.99 (9H, s, SiC(CH3)3), 1.20 (9H, s, C(CH3)3), 3.83 (3H, s, OCH3), 5.77 (1 H, s, enol CH o fenol OH), 6.39 (1 H, d, J = 16.0 Hz, CH vinilo), 6.83 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.01-7.03 (2H, m, 2 x ArH), 7.51 (1 H, d, J = 16.0 Hz, CH vinilo), 15.80 (1 H, br s, enol OH) ppm. A una solución agitada de (E)-1-(4-ter-butildimetilsililoxi-3-metoxifenil)-6,6-dimetilhept-1-en-3,5-diona (700 mg, 1.79 mmoles) en TF (15 mi) bajo N2 se le agregó ter-butóxído de potasio (442 mg, 3.94 mmoles) y se agitó por otros 45 minutos a temperatura ambiente. Se agregó una solución de yoduro de metilo (0.235 mi, 3.76 mmoles) en TF (2 mi) y la mezcla se calentó a reflujo por 5 horas. Se agregó agua (25 mi) a la mezcla enfriada, seguida por DCM (25 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (25 mi), se secó (MgSO4(anh)), se filtró y concentró. El residuo se purificó a través de mediante cromatografía de columna en sílica, usando diclorometano como eluyente, para dar el producto alquilado de monometilo, (£)-1-(4-ter-butildimetilsililoxi-3-metoxifen¡l)-4,6,6-trimetilhept-1-en-3,5-diona (540 mg, 74%): H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.08 (6H, s, Si(CH3)2), 0.90 (9H, s, SiC(CH3)3), 1.08 (9H, s, C(CH3)3), 1.29 (3H, d, J = 7.0 Hz, OCHC(CH3)CO), 3.76 (3H, s, OCH3), 4.21 (1 H, q, J = 7.0 Hz, OCCH(CH3)CO), 6.67 (1 H, d, J = 15.6 Hz, CH vinilo), 6.76 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 6.96 (1 H, d, J = 2.0 Hz, ArH), 6.99 (1 H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, ArH), 7.51 (1 H, d, J = 15.6 Hz, CH vinilo) ppm. A una solución agitada de (E)-1-(4-ter-butildimetilsililoxi-3-metoxifenil)-4,6,6-trimetilhept-1-en-3,5-diona (540 mg, 1.33 mmoles) en TF (10 mi) bajo N2 se le agregó hidruro de sodio (64 mg (of 60%), 1.60 mmoles) y se agitó por otros 45 minutos a temperatura ambiente. Se agregó una solución de yoduro de metilo (0.1 mi, 1.60 mmoles) en TF (1 mi) y la mezcla se calentó a reflujo por 5 horas. Se agregó agua (25 mi) a la mezcla enfriada, seguida por DCM (25 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (25 mi), se secó (MgSO (anh)), se filtró y concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna en sílica, usando diclorometano como eluyente, para dar (E)-1 -(4-ter-but¡ld¡metilsililox¡-3-metox¡fenil)-4,4I6,6-tetramet¡lhept-1 -en-3,5-d¡ona (266 mg, 48%) como un aceite de color amarillo: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.17 (6H, s, Si(CH3)2), 0.99 (9H, s, SiC(CH3)3), 1.18 (9H, s, C(CH3)3), 1.41 (6H, s, 2 x C(CH3)), 3.83 (3H, s, OCH3), 6.54 (1 H, d, J = 15.6 Hz, CH vinilo), 6.84 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 6.98 (1 H, d, J = 2.0 Hz, ArH), 7.06 (1 H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, ArH), 7.66 (1 H, d, J = 15.6 Hz, CH vinilo) ppm. (E)-1-(4-ter-butildimetilsililoxi-3-metoxifenil)-4, 4,6,6-tetrametilhept-1-en-3,5-diona (266 mg, 0.635 mmoles) se disolvió en TF anhidro (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó TBAF (0.22 mi, 0.76 mmoles) (la solución de color amarillo/verde se transformó en una solución de color rojo profundo) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de este período, se removieron los solventes bajo vacío, para dar un residuo que se purificó medíante cromatografía de columna en sílica, usando diclorometano/dietiléter (1 :0 a 10:1 ) para dar (E)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-4,4,6,6-tetrametilhept-1-en-3,5-diona (177 mg, 92%) como un aceite de color amarillo oscuro: H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.19 (9H, s, C(CH3)3), 1.42 (6H, s, 2 x C(CH3)), 3.93 (3H, s, OCH3), 6.03 (1 H, brs, fenol OH), 6.54 (1 H, d, J = 15.6 Hz, vinil CH), 6.92 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 6.99 (1 H, d, J = 2.0 Hz, ArH), 7.12 (1 H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, ArH), 7.66 (1 H, d, J = 15.6 Hz, vinil CH) ppm.
EJEMPLO 56 (E)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2,2-dimetil-1-(1-metií-ciclopropil)pent-^^ 1 ,3-diona (Compuesto 90) Se agregaron ¡midazol (298 mg, 4.37 mmoles) y cloruro de ter-butildimetilsililo (659 mg, 4.37 mmoles) a una solución del Compuesto 38 (1 .0 g, 3.65 mmoles) en DMF anhidra (30 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno por 18 horas. Los solventes se removieron al vacío y el residuo se dispuso en DCM (25 mi). La solución se lavó con NH4CI (25 mi) saturado y acuoso, se secó sobre MgSO4(anh), se filtró y concentró al vacío para dar un residuo. La purificación mediante cromatografía de columna en sílica, usando DCM/éter de petróleo (1 :1 ? 3:2) como eluyente, proporcionó (E)-5-(4-ter-butildimetilsililoxi-3-metoxi-fenil)-1 -(1 -metilciclo-propil)pentan-1 ,3-diona (1 .4 g, 99%) como un aceite de color amarillo: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.15 (6H, s, SiCH3)2), 0.77 (2H, q, J = 3.5 Hz, CH2 ciclopropilo), 0.97 (9H, s, SiC(CH3)3), 1.31 (2H, q, J = 3.5 Hz, CH2 ciclopropilo), 1 .35 (3H, s, CH3), 3.82 (3H, s, OCH3), 5.70 (1 H, s, enol CH ), 6.34 (1 H, d, J = 16.0 Hz, CH vinilo), 6.82 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 6.99-7.02 (2H, m, 2 x ArH), 7.50 (1 H, d, J = 16.0 Hz, CH vinilo), 15.90 (1 H, br s, enol OH) ppm. A una solución agitada de (E)-5-(4-ter-butildimetilsililoxi-3-metoxi-fenil)-1 -(1 -metilcíclo-propil)pentan-1 ,3-diona (1 .4 g, 3.6 mmoles) en TF anhidro (35 mi) bajo N2 se le agregó NaH (317 mg (60%), 7.93 mmoles). Se continuó agitando por otros 45 minutos a temperatura ambiente. A esta solución se le agregó Mel (0.47 mi, 7.57 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo por 5 horas. Se agregó DCM (35 mi) a la mezcla enfriada, seguida por agua (35 mi). La capa orgánica fue separada, se lavó con agua (35 mi), se secó sobre (MgSO (anh)). se filtró y concentró al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna en sílica, usando éter d petróleo/EtOAc (100:0 ? 95:5) como eluyente, para dar (E)-5-(4-ter-butildimetilsililoxi-3-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-1-(1-metilciclopropil)pentan-1 ,3-diona (1.25 g, 84%) como un aceite de color amarillo: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.16 (6H, s, SiCH3)2), 0.62 (2H, q, J = 3.5 Hz, CH2 ciclopropilo), 0.98 (9H, s, SiC(CH3)3), 1.26 (3H, s, CH3), 1.29 (2H, q, J = 3.5 Hz, CH2 ciclopropilo), 1.40 (6H, s, 0=CC(CH3)2), 3.83 (3H, s, OCH3), 6.60 (1 H, d, J = 16.0 Hz, CH vinilo), 6.84 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.00 (1 H, d, J = 2.0 Hz, ArH), 7.07 (1 H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, ArH), 7.69 (1 H, d, J = 16.0 Hz, CH vinilo) ppm. Se disolvió (E)-5-(4-ter-butildimetilsililoxi-3-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-1-(1-metilciclopropil)-pentan-1 ,3-diona (1.25 g, 3.22 mmoles) en TF anhidro (30 mi) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Se agregó TBAF (3.86 mi, 3.86 mmoles) (la solución de color amarillo/verde se transformó a un color rojo profundo) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de este período, los solventes se removieron al vacío para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía de columna en sílica, usando DCM como eluyente para dar el Compuesto 90 (770 mg, 80%) como un aceite de color amarillo: LCMS 303 [M+H]+, 301 [M-H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.62 (2H, q, J = 3.5 Hz, CH2 ciclopropilo), 1.26 (3H, s, CH3), 1.29 (2H, q, J = 3.5 Hz, CH2 ciclopropilo), 1.41 (6H, s, O=CC(CH3)2), 3.92 (3H, s, OCH3), 6.21 (1 H, brs, fenol OH ), 6.60 (1 H, d, J = 15.5 Hz, CH vinilo), 6.93 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.01 (1 H, d, J = 2.0 Hz, ArH), 7.12 (1 H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, ArH), 7.69 (1 H, d, J = 15.5 Hz, CH vinilo) ppm: 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 20.34, 20.44, 22.09, 25.58, 26.29, 55.96, 60.98, 109.81 , 1 14.85, 1 19.27, 123.73, 126.68, 144.29, 146.81 , 148.55, 197.83, 210.68 ppm.
EJEMPLO 57 1-(4-f)uorofenil)-5-(4-h¡drox¡-3-metoxifenil)-2,2-dimetilpentan-1 ,3-diona (Compuesto 73) Se agregó tolueno (12 mi) al Compuesto 93 (249 mg, 0.56 mmoles) y 10% de paladio en carbón (16 mg) y el matraz se sometió a presión de hidrógeno con agitación por 18 horas. La suspensión se filtró a través de un lecho de sílica gel y se enjuagó con acetato de etilo. La evaporación del solvente al vacío otorgó un residuo, que se purificó mediante cromatografía de columna en sílica, usando DCM como eluyente, para dar 1-(4-fluorofenil)-5-(4- hidroxi-3-metoxifenil)-2,2-dimet¡lpentan-1 ,3-diona (203 mg, 82%) como un aceite de color café: LCMS 343 [M-H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.43 (6H, s, 2 x C(CH3)), 2.63-2.67 (2H, m, CH2), 2.76-2.80 (2H, m, CH2), 3.76 (3H, s, OCH3), 5.50 (1 H, br s, fenol OH), 6.49 (1 H, d, J = 2.0 Hz, ArH), 6.55 (1 H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, ArH), 6.74 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 6.99 (2H, brt, J = 8.5 Hz, 2 x ArH), 7.68 (2H, q, J = 5.5 Hz, 2 x ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 23.09, 29.47, 41 .00, 55.70, 61 .02, 1 10.87, 1 14.15, 1 15.55, 1 15.77, 121 .07, 131 .54, 131 .63, 132.24, 143.94, 146.23, 164.07, 166.61 , 197.65, 209.56 ppm.
EJEMPLO 58 Clorhidrato de 5-(4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-1-fen¡lpentan-1 ,3-diona (Compuesto 88) A una solución del Compuesto 68 (0.42 g, 1.42 mmoles) en acetonitrilo (15 mi) se le agregó bromuro de 2-(boc-amino)etilo (0.35 g, 1 .56 mmoles) y carbonato de potasio (0.294 g, 2.13 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 1 hora. Después de ese período, la solución se dejó enfriar, luego se diluyó con cloroformo (20 mi) y se lavó con bicarbonato sódico (25 mi) y salmuera (25 mi). La capa orgánica fue separada, se secó sobre (MgSO4(anh)), se filtró y concentró. El residuo restante fue purificado mediante cromatografía de columna en sílica, usando diclorometano y luego gasolina/acetato de etilo (9:1 ? 7:3) para dar (E)-5-(4-(2-boc-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-1-fenilpent-4-en-1 ,3-diona (275 mg, 44 %) como un sólido espumoso: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1 .46 (9H, s, O=CO(CH3)3), 3.55- 3.59 (2H, m, NHCH2), 3.93 (3H, s, OCH3), 4.10-4.16 (2H, m, NHCH2), 5.14 (1 H, brs, NH), 6.35 (1 H, s, enol CH), 6.54 (1 H, d, J = 16.0 Hz, CH vlnilo), 6.91 (1 H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.10 (1 H, d, J = 1.6 Hz, ArH), 7.14 (1 H, dd, J = 8.4, 1 .6 Hz, ArH), 7.46 - 7.56 (3H, m, 3 x ArH), 7.64 (1 H, d, J = 16.0 Hz, CH vlnilo), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 16.23 (1 H, brs, enol OH) ppm. Se agregaron tolueno (10 mi) y piridina (0.14 mi) a (E)-5-(4-(2-boc-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-1 -fenilpent-4-en- ,3-diona (275 mg, 0.63 mmoles) y 10% de paladio en carbón (14 mg) y se sometió el matraz a presión de hidrógeno, agitando por 18 horas. La suspensión se filtró a través de un lecho de sílica gel y se enjuagó con acetato de etilo. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio un residuo, que fue purificado mediante cromatografía de columna en sílica, usando gasolina/acetato de etilo (9:1 ? 7:3) para dar (21 1 mg, 77%) como un aceite de color amarillo: LCMS 442 [M+H]+, 464 [M+Na]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1 .45 (9H, s, O=CO(CH3)3), 2.72- 2.76 (2H, m, CH2), 2.95-2.99 (2H, m, CH2), 3.51 (2H, q, J = 5.0 Hz, NHCH2), 3.85 (3H, s, OCH3), 4.05 (2H, t, J = 5.0 Hz, NHCH2CH2), 5.23 (1 H, brs, NH), 6.15 (1 H, s, enol CH), 6.74-6.85 (3H, m, 3 x ArH), 7.43-7.55 (3H, m, 3 x ArH), 7.85-7.87 (2H, m, 2 x ArH), 16.15 (1 H, br s, enol OH) ppm. A una solución de 5-(4-(2-boc-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-1-fenilpentan- ,3-diona (211 mg, 0.48 mmoies) dtsuelta en dioxano (5 mi) se le agregó por goteo HCI seco en dioxano (4 M, 0.36 mi, 1.43 mmoies) y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de ese período, se agregó dietiléter (20 mi) y se pudo observar una emulsión blanquecina. Los solventes fueron removidos por evaporación al vacío, para dar un residuo gomoso de color café. El dioxano residual se removió mediante un mecanismo de ebullición azeotrópica con metanol y luego el producto se secó en una línea de alta presión para dar clorhidrato de 5-(4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-1-fenilpentan-1 ,3-diona (163 mg, 99%) como un sólido pulverulento de color café: p. f.: 80°C; LCMS 342 [M+H]\ 364 [M+Na]+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 2.79-2.82 (2H, m, CH2), 2.99-3.02 (2H, m, CH2), 3.33-3.34 (2H, m, NHCH2 + señal de solvente), 3.90 (3H, s, OCH3), 4.20 (2H, t, J = 5.0 Hz, NHCH2CH2), 6.37 (1 H, s, enol CH), 6.84-6.98 (3H, m, 3 x ArH), 7.48-7.60 (3H, m, 3 x ArH), 7.93 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2 x ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz, MeOD) d 33.04, 41.40, 41.83, 57.31 , 68.16, 98.35, 114.54, 117.51 , 122.73, 128.84 (2 x CH), 130.58 (2 x CH), 134.34, 136.75, 137.93, 147.75, 151.73, 184.57, 198.44 ppm.
EJEMPLO 59 Clorhidrato de 5-(4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-1-fenilpentan-1 ,3-diona (Compuesto 87) A una solución del Compuesto 32 (0.55 g, 1.69 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se le agregó bromuro de 2-(boc-amino)etilo (0.415 g, 1.85 mmoles) y carbonato de potasio (0.35 g, 2.5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 1 hora. Después de ese período, la solución se dejó enfriar y luego se diluyó con cloroformo (25 ml) y se lavó con bicarbonato sódico (25 ml) acuoso y saturado, y salmuera (25 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre (MgS04(anh)), se filtró y concentró al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna en sílica, usando diclorometano y luego éter de petróleo/acetato de etilo (9:1 ? 7:3) para dar (380 mg, 48%) como un aceite de color café: H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.44 (15H, br s, O=CO(CH3)3 y NHCOOC(CH3)3), 2.63-2.67 (2H, m, CH2), 2.76-2.79 (2H, m, CH2), 3.49 (2H, d, J = 5.0 Hz, NHCH2), 3.75 (3H, s, OCH3), 4.00 (2H, t, J =5.0 Hz, NHCH2), 4.41 (1 H, t, J = 8.0 Hz, NH), 5.22 (1 H, brs, NH), 6.53-6.56 (2H, m, 2 x ArH), 6.72 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.34 (2H, brt, J = 8.0 Hz, 2 x ArH), 7.50 (1 H, t, J = 8.0 Hz, ArH), 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH) ppm. A una solución de 5-(4-(2-N-boc-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-2,2-dimetil-1 -fenilpent-4-en-1 ,3-diona (200 mg, 0.42 mmoles) en dioxano (2 ml) se le agregó por goteo HCI seco en dioxano (4 M, 0.425 ml, 1 .68 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, después de la cual se agregó dietiléter (20 mi) y se pudo observar una emulsión blanquecina. Los solventes se removieron por evaporación al vacío para dar un residuo gomoso y claro. El dioxano residual se removió por destilación azeotrópica con metanol y luego el producto se secó bajo un gran vacío, para proporcionar clorhidrato de 5-(4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-1 -fenilpentan-1 ,3-diona (170 mg, 99%) como un sólido espumoso de color blanquecino: LCMS 370 [M+H]\ 392 [M+Na]+; MW 369 real (base libre), 404.5 (sal de HCI); 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) d 1.38 (6H, s, O=CC(CH3)2), 2.78 (4H, s, 2 x CH2), 3.29-3.33 (2H, m, NHCH2 + señal solvente), 3.76 (3H, s, OCH3), 4.16 (2H, t, J = 5.0 Hz, NHCHaCHs), 6.63 (1 H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, ArH), 6.72 (1 H, d, J = 2.0 Hz, ArH), 6.85 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.33-7.36 (2H, m, 2 x ArH), 7.49-7.58 (1 H, m, ArH), 7.58 (2H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2 x ArH) ppm; 13C NMR (100 MHz, MeOD) d 19.32, 24.54, 31 .17, 41 .49, 42.52, 57.28, 62.79, 68.22, 1 14.67, 1 17.48, 123.01 , 130.54, 130.75, 134.84, 137.72, 138.08, 147.74, 151.73, 202.17, 212.15 ppm. No se registró un punto de fusión debido a la naturaleza higroscópica de este compuesto.
EJEMPLO 60 Utilizando los procedimientos detallados en los Ejemplos anteriores, los datos de caracterización para los compuestos adicionales están enumerados en el cuadro 5.
CUADRO 5 Otros ejemplos de compuestos sintetizados con sus datos de caracterización EJEMPLO 61 Modulación del receptor TRPV1 en el vaso deferens de rata (Ensayo 1) Ratas macho derivadas de Wistar (275 ± 25 g) se suprimieron a través sobreexposición a CO2. Se retiró el vaso deferens, se colocó en solución de Krebs, pH 7.4 (composición en g/l: NaCI 6.89, KCI 0.35, CaCI2 0.277, KH2P04 0.163, MgS04- 7H2O 0.296, NaHC03 2.1 glucosa 1 .8) y el exceso de grasa del tejido conectivo se removió. La porción del vaso deferens más cercana a la próstata se corto anal mitad y cada mitad fue colocada bajo una tensión de 1 g en un baño de 10 mi que contiene solución de Krebs a 32°C. El tejido se contrajo mediante estimulación de campo eléctrico (EFS; 60% de estimulación máxima, 0.015 Hz, 0,5 ms en duración) y las respuestas contráctiles se midieron.
CUADRO 6 Modulación del receptor TRPV1 en el vaso deferens de rata Se observa que la saturación del enlace entre el grupo 4-hidroxi- 3-metoxifenilo y el carbonilo generalmente resulta en un aumento de la actividad TRPV1 en el ensayo.
EJEMPLO 62 Modulación de TRPV1 en neuronas DRG (Ensayo 2) Es bien sabido que un subconjunto de neuronas de la raíz dorsal del ganglio (DRG) se caracterizan por su sensibilidad única a la neurotoxina capsaicina (Szallasi, A. et al., Pharmacol Rev, 159-212, 51(2), (1999)), la cual las excita a través de la activación del receptor TRPV1 (Caterina, M. J. er al., Nature, 816-824, 389(6653), (1997)). La capsaicina libera a los péptidos neurotransmisores del péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) y la sustancia P (SP) de los extremos central y periférico de estas neuronas. Las neuronas sensoriales DRG de rata fueron cultivadas por modificación de un método previamente descrito (Hall, A. K. et al., J. Neurosci., 2775-2784, 17(8), (1997)). El cultivo utilizado para este experimento contenía neuronas sensoriales, células de Schwann y fibroblastos. Se registró los efectos de los compuestos de ensayo sobre la liberación de CGRP en ausencia y presencia de capsaicina. Se ensayaron los compuestos 1 , 2, 4, 6, 7, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 69, 71 , 74, 76, 80, 81 , 82, 83, 84 y 3-gingerdiona. Las neuronas maduras se expusieron a: (a) Vehículo (DMSO, 0.1 %), (b) compuestos de ensayo (3 y 30 µ?), (c) Capsaicina (1 µ?), (d) compuestos de ensayo (3 y 30 µ?) y capsaicina (1 µ?). Luego de 20 min de incubación, la cantidad de CGRP en el sobrenadante se midió mediante un ensayo inmunosorbente (ELISA, SpiBío kit AO5482) específico para CGRP de rata. Los resultados se entregan en el cuadro 7 más abajo.
CUADRO 7 Efecto de los compuestos de ensayo sobre la liberación de CGRP en neuronas sensoriales de rata Todos los compuestos modularon la liberación de CGRP, ya sea aumentando la liberación de CGRP o inhibiendo la liberación de CGRP inducida por capsaicina.
EJEMPLO 63 Modulación del tono en músculo liso en íleo de conejillos de Indias (Ensayo 3) Conejillos de Indias macho, derivados de Duncan Hartley (325 ± 25 g) fueron suprimidos mediante sobreexposición a CO2, se expuso la cavidad abdominal y se retiraron los segmentos de íleo. Pequeñas tiras de íleo fueron suspendidas en baños de órganos que contienen solución de Krebs (composición en g/l: NaCI 6.89, KCI 0.35, CaCI2 0.277, KH2PO4 0.163, MgSO - 7H2O 0.296, NaHCO3 2.1 glucosa 1.8). La solución se mantuvo a 32°C y se gasificó con 02 (95%)-CO2 (5%) para mantener el pH a 7.4. Se registró la actividad mecánica por medio de transductores isotónicos. Una tensión de reposo de 1 g se aplicó sobre las tiras de músculo antes de ser equilibradas durante 1 h, antes de la adición de compuesto de ensayo. Cada preparación se lavó dos veces a intervalos de15 min durante el equilibrio. Se aplicó histamina (1.7 µ?; aproximadamente EC6o-7o) o 5-hidroxitriptamina (5-HT, 2.6 µ?; aproximadamente EC6o-7o) se aplicó durante 5 min y se registró la amplitud de la contracción. La histamina o 5-HT fue entonces lavada hasta que el tejido de íleo volvió a la línea basal. Cinco min después de volver a la línea basal, el compuesto de ensayo (3 y 30 µ?) se aplicó y se registró la amplitud de la contracción (si la hay). En presencia continua del compuesto de ensayo, se volvió a aplicar histamina o 5-HT y se registró la inhibición de la respuesta.
Los resultados se entregan en el cuadro 8 más abajo.
CUADRO 8 Efecto de los compuestos de ensayo sobre el íleo de conejillos de Indias y sobre las contracciones inducidas por histamina y 5-HT en íleo de conejillos de Indias ComInhibición de Contracción Inhibición de Contracción de puesto contracciones de íleo de contracción íleo de conejillos inducidas por conejillos de inducida por de Indias histamina (%) Indias 5-HT (%) respecto de la respecto de la contracción contracción inducida por 5- inducida por HT histamina 3 µ? 30 µ? 3 µ? 30 µ? 3 µ? 30 µ? 3 µ? 30 µ? 2 0 28 0 0 8 79 0 0 4 7 14 0 0 0 10 0 0 15 0 13 0 0 0 54 0 7 16 4 22 0 0 0 28 0 9 69 9 41 0 0 9 63 0 0 1 1 0 32 0 7 0 53 0 24 6 0 12 0 0 0 34 0 0 7 4 12 0 0 0 26 0 0 ComInhibición de Contracción Inhibición de Contracción de puesto contracciones de íleo de contracción íleo de inducidas por conejillos de inducida por conejillos de histamina (%) Indias 5-HT (%) Indias respecto respecto de la de la contracción contracción inducida por inducida por 5- histamina HT 3 µ? 30 3 µ? 30 3 µ? 30 3 µ? 30 µ? µ? µ? µ? 12 3 41 0 3 3 47 0 0 32 15 89 0 0 9 93 0 0 3- 5 14 0 0 0 5 0 0 Gingerdio na 1 0 11 0 0 0 20 0 0 14 10 54 0 13 10 74 3 9 17 3 29 0 2 6 42 0 6 34 11 22 0 0 2 43 0 0 47 5 23 0 0 6 33 0 0 13 6 78 2 28 15 66 0 28 30 8 89 0 4 6 N/D 7 62 29 17 89 2 34 5 N/D 0 51 18 0 7 0 0 0 3 0 0 19 8 81 0 0 13 39 0 0 20 0 22 0 0 2 74 0 0 21 9 68 0 0 9 49 0 0 22 11 65 0 0 18 94 0 0 23 8 37 0 0 11 25 0 0 Com-puesto Inhibición de Contracción Inhibición de Contracción de contracciones de íleo de contracción íleo de inducidas por conejillos de inducida por conejillos de histamina (%) Indias 5-HT (%) Indias respecto respecto de la de la contracción contracción inducida por inducida por 5- histamina HT 3 µ? 30 3 µ? 30 3 µ? 30 3 µ? 30 µ? µ? µ? µ? 24 12 59 0 0 5 98 0 0 25 1 43 0 0 12 35 0 0 26 3 34 0 0 7 40 0 0 27 2 68 0 0 1 63 0 0 28 7 18 0 0 6 85 0 0 31 12 68 0 16 10 96 0 0 70 4 29 0 0 2 46 0 0 71 0 35 0 0 3 53 0 0 74 1 41 0 0 10 89 0 0 76 9 81 0 0 26 72 0 0 80 2 62 0 13 14 68 0 19 81 22 94 0 0 21 95 0 0 82 12 20 0 0 13 83 0 0 83 16 17 16 36 4 11 24 31 84 19 66 0 0 22 100 0 0 86 0 9 0 0 4 19 0 0 87 0 58 0 0 15 93 0 0 N/D: No determinado debido a la actividad espasmódica del compuesto EJEMPLO 64 Actividad anti-reestructurante en fibroblastos de pulmón de origen humano (Ensayo 4) Una línea celular de fibroblastos pulmonares de origen humano fetal (células HFL1 ; ATCC No de acceso CCI-153) se utilizó en este ensayo. Las células se cultivaron en medio que contiene un bajo nivel de suero bovino fetal (FBS; 0.1 %) durante 24 h. Después de 24 h de cultivar el medio se cambió a: (a) Medio de Control (medio que contiene FBS 10%, solución salina de fosfato 1 % y L-glutamina 0.5 mM), (b) Medio de Control y factor de transformación de crecimiento beta (TGF ; 10 ng/ml), (c) Medio de Control y TGF y los compuestos de ensayo (3 y 30 µ?). Se recolectó el medio después de 24 h y el ARN total se extrajo en reactivo Tri. En nivel de ARNm que codifica para la a-actina de músculo liso (a-SMA) se evaluó mediante reacción en cadena de la polimerasa de transcripción reversa en tiempo real (rtRT-PCR) utilizando pares de partidores que permiten la amplificación de ARNm de a-SMA. Se utilizó gliceraldehídos 3-fosfato deshidrogenasa de hígado (GADPH) como un marcador de referencia en este experimento. Se cuantificó la inhibición de la sobreexpresión inducida por TGFp del ARNm de a-SMA por efecto de los compuestos de ensayo.
Los resultados se muestran en el cuadro 9 a continuación.
CUADRO 9 Efecto de los compuestos de ensayo sobre la actividad anti- reestructurante en fibroblastos de pulmón de humano Compuesto Inhibición de síntesis de ARNm de -SMA (%) 3 µ? 30 µ? 2 5 27 4 -3 17 15 13 29 16 -8 10 69 10 34 11 8 39 6 -12 22 7 -8 9 12 9 34 32 13 58 3-Gingerdiona 13 24 1 12 34 14 1 1 17 17 -1 31 13 14 77 18 13 79 19 57 97 20 -8 1 1 21 6 54 22 -5 25 23 13 79 24 8 80 25 -3 20 26 2 64 27 6 79 28 12 47 29 33 86 30 84 100 31 34 80 71 -1 20 74 -4 53 76 -1 94 80 4 29 81 -2 55 82 -3 39 83 -2 86 84 6 65 Los compuestos de ensayo exhibieron un rango de actividad anti-reestructurante a 3 y 30 µ?.
EJEMPLO 65 Acción anti-inflamatoria de fibroblastos diploides de pulmón de humano (Ensayo 5) Se incubó fibroblastos diploides de pulmón de humano (células WI-38) durante la noche en presencia de IL-1a (1 nM) y compuesto de ensayo (3 y 30 µ?) en medio de Eagle modificado a pH 7.3 que contiene suero bovino fetal (10%) a 37°C. El sobrenadante se ensayó mediante radioinmunoensayo para la PGE2 liberada y la inhibición de PGE2 por causa del compuesto de ensayo se calculó (cuadro 10). La viabilidad de las células fue entonces evaluada lavando con medio Roswell Park Memorial Institute y agregando reactivo Alamar Blue antes de ser incubado a 37 °C durante 4 h. Las células vivas captan Alamar Blue y emiten fluorescencia cuando se excitan. La intensidad de fluorescencia se midió utilizando un lector de placa SpectroFluor Plus con excitación a 530 nm y emisión a 590 nm (cuadro 10).
CUADRO 10 Efecto antí-inflamatorio de los compuestos de ensayo sobre la liberación de PGEg inducida por IL-1a en fibroblastos de pulmón de humano Compuesto Inhibición de Disminución en liberación de PGE2 la viabilidad inducida por IL-1a celular (%) (%) 3 µ? 30 µ? 3 µ? 30 µ? 2 88 102 -2 4 4 49 96 -3 10 15 49 95 -2 -1 16 32 83 10 -9 69 89 102 3 4 11 79 100 1 -7 6 88 102 6 4 Compuesto Inhibición de Disminución en liberación de PGE2 la viabilidad inducida por IL-1a celular (%) (%) 3 µ? 30 µ? 3 µ? 30 µ? 70 42 86 0 5 71 41 95 -1 11 74 99 101 1 16 76 99 101 4 26 80 72 102 2 1 81 62 101 3 -7 82 78 102 -4 6 83 86 102 4 31 84 101 102 3 12 86 42 100 7 37 87 -28 -62 N/D N/D N/D: No determinado Los compuestos de ensayo exhibieron un rango de actividad anti-inflamatoria, sin alterar la viabilidad celular, en células WI-38 a 3 y 30µ?.
EJEMPLO 66 Acción anti-inflamatoria en leucocitos mononucleares periféricos en sangre humana (Ensayo 6) Se aisló leucocitos mononucleares periféricos en sangre humana (PBMLs) usando una gradiente de densidad Ficoll-Paque. Los leucocitos mononucleares periféricos de sangre humana (5x106 células) se incubaron con A23187 (30 pM), un catión ionóforo divalente usado para iniciar la biosíntesis de ácido araquidónico, y con vehículo (DMSO 0.1 %) o compuesto de ensayo (3 y 30 µ?) en solución salina reguladora de pH balanceada de Hank (HBBS), pH 7.4 a 37°C durante 15 min. La solución PBML se neutralizó con NaOH (1 N) y se centrifugó a 1.000 g durante 10 min y se recolectó el sobrenadante. La concentración de leucotrieno B4 (LTB4) en el sobrenadante se midió usando un kit de inmunoensayo de enzima (Ensayo Design Inc.). Una reducción en la concentración de LTB4 indicó una inhibición de la enzima 5-lipoxigenasa (cuadro 1 1 ).
CUADRO 11 Efecto anti-inflamatorio de los compuestos de ensayo sobre la actividad de 5-lipoxigenasa (5-LO) en PBML (leucocitos mononucleares en sangre periférica) humanos Compuesto Inhibición de 5-LO (%) 3 µ? 30 µ? 2 30 76 4 15 73 15 16 63 16 20 73 69 89 96 1 1 47 92 6 47 78 Compuesto Inhibición de 5-LO (%) 3 µ? 30 µ? 7 24 63 5 12 41 94 32 45 96 3-Gingerdiona -5 73 1 26 63 14 57 96 17 51 95 13 51 98 10 18 58 94 19 48 99 20 58 98 21 68 98 22 62 98 23 63 98 24 45 97 15 25 54 94 26 60 98 27 92 98 28 35 98 29 47 98 30 50 99 20 31 32 95 70 -1 63 71 6 48 74 60 98 76 74 99 Compuesto Inhibición de 5-LO (%) 3 µ? 30 µ? 80 61 97 81 64 97 82 48 97 83 52 99 84 77 98 86 52 98 87 -6 19 Los compuestos de ensayo exhibieron un rango de actividad anti-inflamatoria en PBML (leucocitos mononucleares en sangre periférica) humanos a 3 y 30 µ?.
EJEMPLO 67 Efecto del compuesto 2 sobre conejillos de Indias sensibilizados a ovoalbúmina, un modelo de asma ín vivo (Ensayo 7) Se sensibilizaron conejillos de Indias Dunkin-Hartley a ovoalbúmina utilizando dos inyecciones interperitoneales de ovoalbúmina (20 pg) en gel de AI(OH)3 (1 .65 mg) a los días 1 y 11 . Al día 25 el compuesto 2 se administró por sonda oral (30 mg/kg/día) durante 7 días. Al día 31 , aproximadamente 2 horas después de la última administración de compuesto 2, cada conejillo de India se anestesió con uretano (1750 mg/kg, intraperitoneal) y se ventiló de manera artificial por medio de una cánula traqueal conectada a un neumotacógrafo de Fleisch (tamaño 00) y un transductor de presión diferencial (± 2 cm H2O; PT5, Grass Astro-Med Inc., USA). La resistencia pulmonar total (RL) se calculó en línea mediante integración del flujo, volumen tidal y presión transpulmonar. La resistencia pulmonar se registró por aproximadamente 5 minutos antes de la exposición a ovoalbúmina (300 pg/ml, intravenosa) y por aproximadamente 15 minutos luego de la exposición a ovoalbúmina y se registró en tiempo real utilizando un sistema de adquisición de datos por computador (Po-ne-Mah, USA). En el grupo de vehículo control se encontró un 228 ± 57% de aumento en la resistencia pulmonar después de la exposición a ovoalbúmina (300 pg/kg, intravenosa). En el grupo al que se administró el compuesto 2 por vía oral, el aumento en la resistencia pulmonar luego de la exposición a ovoalbúmina fue de 132 ± 15%, lo cual es significativamente menor que el resultado del grupo de vehículo control.
EJEMPLO 68 Efecto de los compuestos 2 y 32 sobre ratones sensibilizados a ovoalbúmina, un modelo de asma crónica in vivo (Ensayo 8) Se sensibilizó ratones (BALB/c provenientes de Harlan-Olac) a ovoalbúmina utilizando dos inyecciones interperitoneales de ovoalbúmina (10 pg) y alumbre (200 µ?) en el día 1 y 14 seguido por 20 minutos, exposición diaria a aerosol de ovoalbúmina (5%) en los días 19-23 y luego por tres veces a la semana por 20 minutos, la exposición a aerosol de ovoalbúmina aerosol (5%) en los días 24-55. En el día 35 se administraron el compuesto 2 (3 mg/kg/día), el compuesto 32 (30 mg/kg/día), budesonida (1 mg/kg/día) y montelukast (10 mg/kg/día) por sonda oral durante 20 días. En el día 54, los ratones se colocaron en pletismógrafos BUXCO de cuerpo complete, de cuatro cámaras, y los cambios asociados a la presión se registraron los cuales fueron luego utilizados para calcular el reposo mejorado (penH), una medición de resistencia de las vías aéreas, en respuesta a una provocación de metacolina. Luego de la provocación por metacolina (50 mg/kg) hubo un aumento de penH en los ratones sensibilizados a ovoalbúmina comparados con los ratones control (cuadro 12, y el dibujo que se acompaña (Figura 1 )). El compuesto 2 (3 mg/kg/día) y el compuesto 32 (30 mg/kg/día), disminuyeron el aumento de Penh inducido por metacolina (cuadro 12, Figura 1 ). Por el contrario, el compuesto 32 (3 mg/kg/día), budesonida (1 mg/kg/día) y montelukast (10 mg/kg/día) no incrementaron el aumento de penH inducido por metacolina (cuadro 12, Figura 1 ). En el día 55 los ratones fueron sacrificados y se recolectó el fluido del lavado broncoalveolar (BAL) y se preparó citoespines para medir la infiltración por eosinófílos. Además, las concentraciones de interleuquina-4 (IL-4) y de ¡nterleuquina- 3 (IL-13) se midieron en el fluido BAL. Adicionalmente, se tomaron muestras de pulmón, se examinaron por un histopatólogo y se lesa signó un puntaje utilizando un sistema de gradiente para describir el grado de reestructuración pulmonar. El compuesto 2, el compuesto 32, la budesonida y montelukast redujeron la infiltración por eosinófilos hacia el pulmón, así como la concentración de IL- 3 en el BAL. Además, el compuesto 2, el compuesto 32, la budesonida y montelukast redujeron la cantidad de reestructuración pulmonar (cuadro 12).
CUADRO 12 Resumen del efecto de los compuestos 2, 32, budesonida y montelukast sobre penH, infiltración por eosinófilos, concentración de IL-4, concentración de IL-13 y reestructuración pulmonar en ratones sensibilizados con ovoalbúmina Porcentaje de control (media ± media s. e.) Condición Aumento Infiltración por concentraConcentraPuntaje de de penH eosinó-filos ción de ción de Histo-patólogía IL-4 IL-13 Control 100 ± 16.4 100 ± 15.9 100 + 22.3 100 ± 26.3 100 ± 66,6 Sensibilizado 193.0 + 192.1 ± 33.2 231 .2 ± 62.4 241.9 ± 89.3 541.6 ± 36.1 61.7 2 107,4 + 83.0 ± 10.8 238.2 + 57.1 183.0 ± 60.9 450.0 ± 33.4 (3 mg/kg/día) 21.5 32 153.5 ± 106,6 + 19.9 168.0 ± 50.8 148.7 ± 88.4 339.3 ± 45.0 (30 mg/kg/día) 29.0 Porcentaje de control (media ± media s.e.) Condición Aumento de Infiltración concentraconcentraPuntaje de penH por eosinó- ción de ción de Histo- filos IL-4 IL-13 patólogía budesonida 184.6 ± 38,4 ± 5.4 144.2 ± 199,3 ± 200.0 + 27.6 (1 mg/kg/dia) 27,7 59.7 1 10.1 montelukast 187.6 ± 124.3 ± 5.82 ± 37.2 73.2 + 55.3 450.0 ± (10 mg/kg/día) 31.9 24.8 38.25 Lo anterior describe ampliamente a la presente invención, sin limitación. Las variaciones y modificaciones tal como serán fácilmente aparentes para aquellos de experiencia media en este arte, se pretende estén incluidas dentro del espectro de esta solicitud y sus posteriores patentes.

Claims (37)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula general I: donde: Ri y R2 son seleccionados independientemente uno de otro desde hidrógeno, alquilo de Ci- 0 opcionalmente substituido, -CO-(alquilo de Ci- 0) opcionalmente substituido, cicloalquilo de C3.10 opcionalmente substituido, -CO-(cicloalquil de 03.10) opcionalmente substituido, alquenilo de C2-io opcionalmente substituido, -CO-(alquenilo de C2-io) opcionalmente substituido, aril opcionalmente substituido -CO-arilo opcionalmente substituido o R-? y R2 representando juntos un grupo alquilideno de C -10 opcionalmente substituido saturado o no saturado o un grupo cicloalquilideno de 03-10 opcionalmente substituido saturado o no saturado o R1 y R2 juntos con el átomo de carbono al cual ellos son ligados representan un anillo orgánico saturado o no saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono y opcionalmente un anillo de 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionado desde O, N y S; R3, el cual puede ser el mismo como, o diferente de, ya sea de RT y R2, seleccionado desde un alquilo de d-io opcionalmente substituido, cicloalquil de C3-io opcionalmente substituido, alquenilo de C2-io opcionalmente substituido y arilo opcionalmente substituido; R , R5 y R6 son seleccionados independientemente uno de otro desde hidrógeno, alquilo de C1- 0 opcionalmente substituido, OH, alcoxi de C-i-10 opcionalmente substituido, halo, ariloxi opcionalmente substituido, (alquil de CMO) opcionalmente substituido -S(O)n- donde n = 0, 1 o 2, aril-S(O)n-opcionalmente substituido donde n = 0, 1 o 2, o R4 y R5 representan juntos una cadena orgánica opcionalmente substituida que contiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono y opcionalmente cadena 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados desde O, N y S, contemplando que la cadena es de a lo menos tres átomos de largo; con la provisión que cuando R1 = R2 = hidrógeno, luego cualquier alquil de Ci-i0 opcionalmente substituido o alquenil de C2-io opcionalmente substituido para R3 deben tener un punto de ramificación en una o más de las posiciones a y ß contadas desde el grupo carbonilo (o forma tautomérica de estas) a los cuales es ligado R3; o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de estos; para el uso como medicamento, o cuando es utilizado como medicamento, o cuando es presentado y empaquetado como medicamento, o para el uso en un comestible o una bebida (por ejemplo en un alimento o una bebida funcional), o cuando es utilizado en un comestible o una bebida (por ejemplo en un alimento o una bebida funcional), o para el uso como un suplemento del alimento o suplemento de bebida, o cuando está utilizado como un suplemento alimenticio o suplemento de bebida, o cuando está presentado y empaquetado como un suplemento alimenticio o suplemento de bebida, o como composición para cualquier otro uso en el tratamiento de un ser humano o de un animal no humano.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el medicamento, complejo alimenticio, bebida, suplemento alimenticio, suplemento de bebida u otra composición es utilizada o es para ser utilizada en el tratamiento o profilaxis de la hipersensibilidad, trastornos del músculo liso, condiciones espasmodicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias y/o dolor.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque el medicamento, complejo alimenticio, bebida, suplemento alimenticio, suplemento de bebida u otra composición es utilizada o es para ser utilizada en el tratamiento o profilaxis de uno o mas de asma, tos, prurito, intolerancia al alimento, soriasis, difteria, síndrome irritable del intestino, tinnitus, enfermedad de Meniere, ulcera inducida por estrés o ulcera inducida por ácido acetilsalicílico, dismenorrea primaria, trabajo de pre-termino, contracciones de pre-termino, diarrea, calambres gastrointestinales, enfermedad diverticular, acalasia, enfermedad de Hirschsprung, enfermedad de reflujo gastroesofágico, distrofia miotónica, enfermedad del cálculo biliar, estreñimiento, síndrome gastroparesis post-quirúrgico, parálisis del íleo, íleo post operatorio, gastroparesis diabética, paresis del intestino, pseudo-obstrucción intestinal, enfermedad arterial periférica, síndrome de Raynaud, espasmo de la arteria coronaria, la angina, hipertensión, hipotensión, paresis vascular y otros trastornos vasculares, trastornos de vejiga, náusea, rinitis alergia, dermatitis alérgica, inflamación, enfermedad inflamatoria del intestino, ileitis, pancreatitis, colecistitis, rinitis no-alérgica, esofagitis, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral, dolor inflamatorio agudo, dolor neuropático, dolor visceral, dolor dental y dolores de cabeza o uno o más de los siguientes: mantenimiento de la función normal del intestino, calmante para el intestino, para mantener la respiración normal, para aliviar enfermedad del mareo y vértigo, para calmar el dolor de garganta y la tos, para aliviar la náusea y el vomito, como ayuda para mantener una digestión normal, para aliviar los malestares estomacales, manos y pies calientes, para ayudar a una menstruación normal, mantener la presión arterial normal, normalizar el movimiento intestinal, para mantener un sistema inmune sano, ayudar a la recuperación de resfríos y gripe, como descongestionante, calmar dolores de cabeza, aliviar el dolor muscular, aliviar dolores suaves y dolores, proporcionar alivio al dolor dental, proporcionar alivio a las úlceras de la boca, mantener articulaciones sanas, para ayudar a limitar la ocurrencia celulitis y ayudar a la pérdida de peso.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque excluye ácido 2-[4-[3-oxo-5-fenil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-pentil]-fenoxi] benzoico y su éster bencilo.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 4, caracterizado además porque independientemente uno de otro, Ri es seleccionado desde hidrógeno y alquilo de C-MO opcionalmente substituido; R2 es seleccionado desde hidrógeno y alquilo de Ci-io opcionalmente substituido; R3 es seleccionado desde alquilo de C io opcionalmente substituido, cicloalquilo de C3.10 opcionalmente substituido y arilo opcionalmente substituido; R4 es hidroxilo o alcoxi de Ci-4 opcionalmente substituido; R5 es hidroxilo o alcoxi de C1- opcionalmente substituido; y R6 es hidrógeno.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4 y 5, caracterizado además porque independientemente uno de otro: R1 es seleccionado desde hidrógeno, alquilo de C-i-6 no substituido y alquilo fenilo-substituido de Ci-6; R2 es seleccionado desde hidrógeno, alquilo de Ci-6 no substituido y alquilo fenilo-substituido de C-i-6; R3 es seleccionado desde alquilo de d-6 alquilo no substituido, alquilo de Ci-6 substituido (cicloalquilo de C3-6), cicloalquilo de C3-6 no substituido, fenilo no substituido, fenilo mono o poli fenilo-substituido, fenilo (alquilo de Ci-6) substituido, fenilo substituido (alcoxi de Ci-6), fenilo mono o poli halo-substituido donde los sustituyentes polihalo pueden ser iguales o diferentes, fenilo hidroxilo-substituido, fenilo disustituido (alcoxi de Ci-6)(hidroxil), (alcoxi de Ci-6) fenilo carbonilo substituido y naftilo no substituido; R4 es metoxi no substituido; R5 es hidroxilo; y R6 es hidrógeno.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5 y 6, que es un compuesto seleccionado desde los compuestos 1 a 32 y 69 a 89 como se define en la descripción.
8. El uso de un compuesto de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, 6 y 7 o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de estos en el tratamiento o profilaxis de, o en la preparación de un medicamento para el tratamiento de: la hipersensibilidad, trastornos de músculo liso, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorio y/o dolor tal como por ejemplo pero no limitado a, asma, tos, prurito, intolerancia al alimento, soriasis, difteria, síndrome irritable del intestino, tinnitus, enfermedad de Meniere, ulceración inducida por estrés o ulceración inducida por ácido acetilsalicilico, dismenorrea primaria, trabajo de pre termino, contracciones de pre termino, diarrea, calambres gastrointestinales, enfermedad diverticular, acalasia, enfermedad de Hirschsprung, enfermedad gastroesofágica de reflujo, distrofia miotónica, enfermedad de cálculo biliar, estreñimiento, síndrome post-quirúrgico de gastroparesis, parálisis del íleo, íleo post operatorio, gastroparesis diabética, paresis del intestino, pseudo-obstrucción intestinal, enfermedades arteriales periféricas, síndrome de Raynaud y espasmo de la arteria coronaria, angina, enfermedad arterial periférica, hipertensión, hipotensión, paresis vascular y otros trastornos vasculares, trastornos de la vejiga, náusea, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, inflamación, enfermedad inflamatoria del intestino, ileitis, pancreatitis, colecistitis, rinitis no-alérgica, esofagitis, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral, dolor inflamatorio agudo, dolor neuropático, dolor visceral, dolor dental y dolores de cabeza, para el mantenimiento de la función normal del intestino, como calmante para el intestino, para mantener la respiración normal, para aliviar la enfermedad del mareo y vértigo, para calmar el dolor de garganta y la tos, para aliviar la náusea y el vomito, como una ayuda para mantener la digestión normal, para aliviar los malestares estomacales, para calentar manos y pies, para ayudar a una menstruación normal, para mantener la presión arterial normal, normalizar el movimiento del intestino, mantener un sistema inmune sano, ayudar a la recuperación del resfrió y la gripe, como descongestionante, calmar dolores de cabeza, aliviar el dolor muscular, aliviar dolores leves y dolores, proporcionar alivio al dolor dental, proporcionar alivio a las úlceras de la boca, mantener articulaciones sanas, ayudar a limitar la ocurrencia de la celulitis y como ayuda para perder peso.
9. Un método para tratar o prevenir la hipersensibilidad, trastornos de músculo liso, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorio y/o dolor en pacientes humanos o no humanos en la necesidad de este, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, 6 y 7 o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de este.
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque comprende adicionalmente un examen previo al paciente para verificar síntomas de hipersensibilidad, trastornos de músculo liso, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorio y/o dolor y/o un diagnostico de la presencia de hipersensibilidad, trastornos de músculo liso, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorio y/o dolor en el paciente.
11. El método de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado además porque cuando es llevado a cabo en forma no terapéutica.
12. Una composición comprendiendo un compuesto de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, 6 y 7 o una sal farmacéuticamente aceptable, complejo o profármaco de estos y un portador fisiológicamente aceptable de estos.
13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque es adecuada y está pensada para el uso en el tratamiento o profilaxis de la hipersensibilidad, trastornos de músculo liso, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias y/o dolor en pacientes humanos o no humanos y el compuesto de la Fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de estos presente en una cantidad la cual es efectiva para este propósito, cuando es administrada en dosis apropiada al paciente.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 12 ó la reivindicación 13, caracterizada además porque es una composición farmacéutica (medicamento).
15. La composición de conformidad con la reivindicación 12 ó la reivindicación 13, caracterizada además porque es un producto alimenticio, suplemento alimenticio, bebida, suplemento de bebida u otra composición no farmacéutica, incluyendo, pero no limitada a, productos alimenticios funcionales y bebidas.
16. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizada además porque el compuesto de la Fórmula general I o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de estos está presente en asociación con uno o más de los compuestos adicionales de la Fórmula general I o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de estos o con uno o mas agentes adicionales que tienen actividad en contra de la hipersensibilidad, trastornos de músculo liso, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorio y/o dolor o en contra de los efectos colaterales de tales agentes.
17. El método de elaboración de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, caracterizado además porque el método comprende aportar dentro de la mezcla dicho compuesto de la Fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de estos y el portador fisiológicamente aceptable de estos.
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque adicionalmente comprende empacar las composiciones con instrucciones para el uso en el tratamiento o profilaxis de la hipersensibilidad, trastornos de músculo liso, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorio y/o dolor en pacientes humanos o no humanos, dichas instrucciones incluyen la información de dosificación, información relacionada con la vía y protocolo de administración apropiado e información de seguridad relevante a dicho uso pensado.
19. Un compuesto de la Fórmula general la: en donde: R-? y R2 son, seleccionados independientemente uno de otro desde hidrógeno, alquilo de C- O opcionalmente substituido, -CO-( alquilo de C1- 0) opcionalmente substituido, cicloalquilo de C3-i0 opcionalmente substituido, -CO-( cicloalquilo de C3.10) opcionalmente substituido, alquenilo de C2-10 opcionalmente substituido, -CO-(alquenil de C2-io) opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido y opcionalmente arilo -CO opcionalmente substituido o R y R2 representan juntos un grupo alquilideno de C1-10 saturado o no saturado opcionalmente substituido o un grupo cicloalquilideno de C3-10 saturado o no saturado opcionalmente substituido o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual ellas son ligadas representan un anillo orgánico opcionalmente substituido saturado o no saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono y opcionalmente anillos de 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados desde O, N y S ; R3, el cual puede ser el mismo o diferente desde, ya sea de Ri y R2, es seleccionado desde alquilo de CM0 opcionalmente substituido, cicloalquilo de C3-10 opcionalmente substituido, alquenilo de C2-io opcionalmente substituido y arilo opcionalmente substituido; R4, R5 y R6 son seleccionados independientemente uno de otro desde hidrógeno, alquilo de C- O opcionalmente substituido, OH, alcoxi de Ci- 0 opcionalmente substituido, halo, ariloxi opcionalmente substituido, (alquilo de Ci.io)-S-(0)n- opcionalmente substituido donde n = 0, 1 o 2, aril-S(O)n-opcionalmente substituido donde n = 0, 1 o 2, o R4 y R5 representan juntos una cadena orgánica opcionalmente substituida saturada o no saturada que contiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono y opcionalmente una cadena de 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados desde O, N y S, proveyendo que cada cadena sea a lo menos de 3 átomos de largo; con las provisiones que, cuando R1 = R2 = hidrógeno, luego: (i) cualquier alquilo de C -10 opcionalmente substituido o alquenil de C2--i0 opcionalmente substituido para R3 debe tener un punto de ramificación en uno o más de las posiciones a y ß contadas desde el grupo carbonilo (o forma tautomérica de estos) a los cuales es ligado R3; (¡i) cuando R3 adicionalmente es fenilo no substituido y R6 es hidrógeno, luego (a) R4 no puede ser un grupo seleccionado desde 4-vinilo o 2-cloro cuando R5 = hidrógeno, (b) R5 no puede ser 3-metox¡ o 3-etoxi cuando R4 es 4-hidroxi y (c) R4 y R5 no pueden ser ambos hidrógeno; y (iii) cuando adicionalmente R4 es 4-metoxi y R6 es hidrógeno, luego (a) R3 no puede ser 2-hidroxi-3,6-dimetoxifenilo cuando R5 es 3-metoxi y (b) R3 no puede ser 2-hidroxifenilo o 4-hidroxifenilo cuando R5 es hidrógeno; y con la provisión adicional que cuando, R2 = R5 = R6 = hidrógeno, R3 es metilo y R4 es 4-metoxi, luego R1 no puede ser -CO-CH=CH-(C6H )OMe en el cual -(C6H4)OMe representa un grupo 4-metoxifenilo; o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de estos; pero no incluyendo: éster bencil del ácido 2-[4-[3-oxo-5-fenil-2-(3,4,5-trimetox¡benzoil)-pentil]-fenoxi]; ácido 2-[4-[3-oxo-5-fenil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-pentil]-fenoxi] benzoico; 1 -(2-hidroxi-3-metoxifenil)-5-fenilpentano-1 ,3-diona; 1 -(2-hidroxifenil)-5-fenilpentano-1 ,3-diona; 3-acetil-4-(4-nitro-benzoil)-7-fenil-heptano-2,5-diona; 1 ,9-difenil-4-(3-fenilpropil)-3,5-nonanodiona; 1 ,5-difenil-2-bencil-1 ,3-pentanodiona; 7-metil-4-(1 -metil-3-fenilpropil)-1 ,9-difenil-3,5-nonanodiona; y 1 ,7,9-trifenil-4-(1 ,3-difenilpropil)-3,5-nonanodiona.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque, independientemente de cada otro, R-\ es seleccionado desde hidrógeno y alquilo de Ci.10 opcionalmente substituido; R2 es seleccionado desde hidrógeno y alquilo de d.-io opcionalmente substituido; R3 es seleccionado desde alquilo de C-MO opcionalmente substituido, cicloalquilo de C3--|0 opcionalmente substituido y arilo opcionalmente substituido; R4 es hidroxilo o alcoxi de C- opcionalmente substituido; R5 es hidroxilo o alcoxi de C-i-4 opcionalmente substituido; y R6 es hidrógeno.
21 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 19 o la reivindicación 20, caracterizado además porque independientemente de cada otro: R1 es seleccionado desde hidrógeno, alquilo de C-i-6 no substituido y alquilo fenilo de Ci-6 substituido; R2 es seleccionado desde hidrógeno, alquilo de C -6 no substituido y alquilo fenilo de C-i-6 substituido; R3 es seleccionado desde alquilo de C -6 no substituido, alquilo de Ci-6 substituido (cicloalquilo de C3-6), cicloalquilo de C3-6 no substituido, fenilo no substituido, fenilo mono o poli fenilo-substituido, fenilo (alquilo de C -6) substituido, fenilo substituido (alcoxi de C-i-6), fenilo mono o poli halo-substituido donde los sustituyentes polihalo pueden ser iguales o diferentes, fenilo hidroxilo-substituido, fenilo disustituido (alcoxi de Ci-6)(hidroxilo), (alcoxi de Ci-6) fenilo carbonilo substituido y naftilo no substituido; R4 es metoxi no substituido; R5 es hidroxilo; y R6 es hidrógeno.
22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21 , caracterizado además porque es seleccionado desde los compuestos 1 a 32 y 70 a 88 como se define en la descripción.
23. El método para preparar un compuesto de la Fórmula general I como se define en cualquier reivindicación precedente o una sal, complejo o profármaco fisiológicamente aceptable de este, tal método comprende el condensar un compuesto de la Fórmula general III con un compuesto de la Fórmula general IV: en donde R1 a R6 son como se define anteriormente para la fórmula general I, opcionalmente en la presencia de un agente quelante, para desactivar el carbón entre los dos grupos carbonilos (u otra forma tautomérica) en la fórmula IV en favor del átomo de carbono metílico terminal, para obtener el compuesto de la fórmula general I luego de la reducción del enlace doble resultante.
24. El método para preparar un compuesto de la Fórmula general I como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal, complejo o profármaco fisiológicamente aceptable de este, caracterizado porque comprende reducir selectivamente el enlace doble alifático carbón-carbón marcado * en un compuesto de la Fórmula general II: en donde R a R6 son como se define anteriormente para la fórmula general I, o una sal o complejo de este, para obtener el compuesto de la fórmula general I.
25. El método de conformidad con la reivindicación 23 o la reivindicación 24, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula general I es seleccionado desde los compuestos 1 a 32 y 69 a 89 como se define en la descripción o sal o complejo de este.
26. Un compuesto de la Fórmula general lia: bfeO — 3 (Ha) o sal, complejo o forma protegida de este; en donde: Ri y R2 son opcionalmente substituidos seleccionados independientemente uno de otro, desde hidrógeno, alquilo de C-MO, -CO-(alquilo de Ci-i0) opcionalmente substituido, cicloalquilo de C3.10 opcionalmente substituido, -CO-(cicloalquilo de C3.10) opcionalmente substituido, alquenilo de C2-10 opcionalmente substituido, -CO-(alquenilo de C2-i0) opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido y arilo -CO opcionalmente substituido, o R( y R2 representan juntos un grupo alquilideno de C1-10 opcionalmente substituido saturado o no saturado o un anillo orgánico opcionalmente substituido saturado o no saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono y opcionalmente un anillo de 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionado desde O, N y S; R3, el cual puede ser el mismo como, o diferente de, ya sea de i y R2, seleccionado desde un alquilo de Ci-10 opcionalmente substituido, cicloalquilo de C3.10 opcionalmente substituido, alquenilo de C2-i0 opcionalmente substituido y arilo opcionalmente substituido; o una sal, complejo o forma protegida de estos; con la provisión que cuando R1 = R2 = hidrógeno, luego (a) cualquier alquilo de C- O opcionalmente substituido o alquenilo de C2-10 opcionalmente substituido para R3 deben tener un punto de ramificación en una o más de las posiciones a y ß contadas desde el grupo carbonilo (o forma tautómera de estas) a los cuales es ligado R3; y (b) R3 no puede ser un fenilo no substituido.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque es un compuesto seleccionado desde los compuestos 33 a 67 y 90 a 104 como se define en la descripción, o sal, complejo o forma protegida de este.
28. El método para preparar un compuesto de la fórmula general I o II de conformidad con las reivindicaciones 1 , 7, 26 ó 27 o una sal o complejo de este en la cual uno o ambos de R-i y R2 es un grupo alquilo y el otro de R-? y R2, si no es un grupo alquilo, es un átomo de hidrógeno, el método comprende el alquilado del correspondiente compuesto de la fórmula general I o II o sal de este en el cual ambos de Ri y R2 son átomos de hidrógeno por medio de la protección inicial de cualquiera de los grupos fenólicos de dicho compuesto, usando una base y un grupo protector en la presencia de un solvente adecuado y posteriormente hacer reaccionar el compuesto tratado con el agente alquilante, en la presencia de una base, para obtener el compuesto alquilado.
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque uno de Ri y R2 es un grupo alquilo y el otro de RT y R2 es un átomo de hidrógeno.
30. El método de conformidad con la reivindicación 28 o la reivindicación 29, caracterizado además porque el hidruro de sodio y el cloruro trimetilsilil en la presencia de un solvente adecuado son usados para proteger los grupos fenólicos.
31. El método de conformidad con la reivindicación 28, 29 ó 30, caracterizado además porque un yoduro alquilo en la presencia de un carbonato de potasio es usado como el agente alquilante.
32. El método para preparar un compuesto de la fórmula general I o II de conformidad con las reivindicaciones 1 , 7, 26 ó 27 o una sal o complejo de estos en el cual ya sea Ri = R2 = H o uno de R-? y R2 es un grupo alquil o alquenil (denominado como Alq) y el otro de Ri y R2 es un átomo de hidrógeno, el método comprende (1 ) preparar primeramente el derivado de imidazoles de un ácido carboxílico que tiene la fórmula HO.OCR3, en donde R3 es como se define para los compuestos de las fórmulas generales I y II y luego hacer reaccionar dicho derivado de ¡midazole con una acetona que tiene la Fórmula V:
(V) en la presencia de una base en un solvente adecuado, para obtener el compuesto deseado. 33. Un método para obtener a lo menos uno o más, de preferencia a lo menos dos, más de la preferencia a lo menos tres y más de la preferencia aun todos, de las siguientes actividades biológicas en humanos u otros tejidos in vitro o in vivo: modulación del receptor TRPV1 ; modulación del tono del músculo liso; inhibición de la remodelación del tejido; y anti-actividad anti inflamatoria, el método estando caracterizado porque comprende poner en contacto dicho tejido in vitro o in vivo con una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula general I como se define en la reivindicación 1 ó 7 o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de estos.
34. Una sal o complejo fisiológicamente no aceptable de un compuesto de la Fórmula general I como se define en la reivindicación 1.
35. Una forma protegida de un compuesto de la Fórmula general la como se define en cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22.
36. Una sal fisiológicamente no aceptable o complejo de un compuesto de la fórmula general la como se define en cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, o una forma protegida de estos.
37. El uso de una sal o complejo o forma protegida como se define en las reivindicaciones 34, 35 ó 36 como un intermediario en la preparación de un compuesto de la Fórmula general I o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de estos. RESUMEN DE LA INVENCIÓN |Compuestos de la Fórmula general I en donde: Ri y R2 son seleccionados independientemente uno de otro de hidrógeno, alquilo de CMO opcionalmente substituido, -CO-(alquilo de Ci- 0) opcionalmente substituido, cicloalquilo de C3-10 opcionalmente substituido, -CO-(cicloalquilo de C3-10) opcionalmente substituido, alquenilo de C2-io opcionalmente substituido, -CO-(alquenil de C2-10) opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido -CO-arilo opcionalmente substituido o R1 y R2 representando juntos un grupo alquilideno de C - 0 opcionalmente substituido saturado o no saturado o un grupo cicloalquilideno de C3-i0 opcionalmente substituido saturado o no saturado o R1 y R2 juntos con el átomo de carbono al cual ellos son ligados representan un anillo orgánico saturado o no saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 átomos de carbono y opcionalmente un anillo de 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionado desde O, N y S; R3, el cual puede ser el mismo como, o diferente de, ya sea de R1 y R2, seleccionado desde un alquilo C-i-10 opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente substituido, alquenilo C2-io opcionalmente substituido y arilo opcionalmente substituido; R , R5 y R6 son seleccionados independientemente uno de otro desde hidrógeno, alquilo de CMO opcionalmente substituido, OH, alcoxi de Ci-10 opcionalmente substituido, halo, ariloxi opcionalmente substituido, (alquilo de CMO) opcionalmente substituido -S(O)n- donde n = 0, 1 o 2, aril-S(O)n-opcionalmente substituido donde n = 0, 1 ó 2, o R4 y R5 representan juntos una cadena orgánica opcionalmente substituida que contiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono y opcionalmente cadena 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados desde O, N y S, contemplando que la cadena es de a lo menos tres átomos de largo; con la provisión que cuando R<¡ = R2 = hidrógeno, luego cualquier alquilo de d.-io opcionalmente substituido o alquenilo de C2-io opcionalmente substituido para R3 deben tener un punto de ramificación en una o más de las posiciones a y ß contadas desde el grupo carbonilo (o forma tautómera de estas) a los cuales es ligado R3; o una sal fisiológicamente aceptable, complejo o profármaco de estos; son descritos per se y para el uso en el tratamiento o profilaxis de la hipersensibilidad desordenes del músculo liso, condiciones espasmódicas, condiciones alérgicas, condiciones inflamatorias y/o dolor. 43B P08/2178F
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