[go: up one dir, main page]

TW200817362A - Phenyl, pyridine and quinoline derivatives - Google Patents

Phenyl, pyridine and quinoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW200817362A
TW200817362A TW096129866A TW96129866A TW200817362A TW 200817362 A TW200817362 A TW 200817362A TW 096129866 A TW096129866 A TW 096129866A TW 96129866 A TW96129866 A TW 96129866A TW 200817362 A TW200817362 A TW 200817362A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amine
group
ethoxy
ylamino
alkyl
Prior art date
Application number
TW096129866A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred Binggeli
Andreas D Christ
Hans P Maerki
Rainer E Martin
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200817362A publication Critical patent/TW200817362A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

200817362 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎苯基、吼啶、喹啉、異喹啉、萘啶及 吼嗪衍生物，其製法，含彼等之醫藥組合物，及其作為醫 藥之用途。本發明之活性化合物可用於預防及/或治療糖 尿病及其他障礙症。 【先前技術】 糖尿病為一種全身性疾
，/、可风巧Q Ο π π斤、、喂水 &物月曰肪及蛋白質之代謝障礙症，及血管結構與功能 ρ早礙症。急性糖尿狀主要病徵為高▲糖，經常伴隨糖尿 ^ (水’夜中3大里葡萄糖）及多尿症（排泄大量尿液）。慢性 搪尿病中產生其它病徵，包含血管壁退化。雖然許多不同 之人類器官均受此等血管改轡 最易㈣_ * s改1之衫響，但眼睛及腎臟顯然 又〜a。因此，長年性糖尿病，即使以胰I 、Λ 會導致眼盲。 卩使以胰島素治療亦 糖尿病類型經了解有 之糖尿—通常為青少年::尿早病= 病徵而發展，酸血症且具有幾乎確;生之二=更嚴重 可能性:控制第r型糖尿病病不容易二=有關之 島素。弟Π型糖尿病或非胰島素相闕之糖 生f生胰 不易發生酮酸血症，通常於晚年發生，A iDDM)為 漸的發病。姓振期糖尿病與第„型糖尿/:古皿和且具有更逐 期發展之增加風險性有關。㈣型^病有闕且與疾病後 關之糖尿病。 7尺病為與營養失調有 J23035.doc 200817362 NIDDM為衝擊西方世界人民健康之主要症狀。nidDM 佔全球糖尿病發生率之85%以上且約1億6千萬人罹患 NIDDM。該發生率預期在下一個十年内會顯著增加，尤其 是開發中國家。NIDDM與罹病率及源自嚴重併發症之早產 性死亡率有關，例如心血管疾病（G· C· Weir and J. L. Leahy，非胰島素相關（第II型）糖尿病之發病（Path〇genesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus), in Joslinfs Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn and G. C.
Weir)，13th Edition，1994, Lea & Febiger，Malvern，PA, pp. 240-264)。NIDDM之特徵為禁食及飲食後血糖過高二者， 源自胰島素分泌及胰島素作用異常（G· C. Weir事乂.，同 上文獻）。 惟患NID D Μ之病患血糖過面通常會先以飲食治療，但最 後大部分之NIDDM病患必須口服服用抗糖尿病劑及/或胰 島素注射，使其血糖量正常。導入口服有效之血糖過低劑 為藉由降低血液葡萄糖量治療血糖過高重要之發展。目 前，最廣泛使用之口服抗糖尿病劑為磺醯脲，其係藉由提 间騰腺之騰島素分泌而作用（H_ E· Lebovitz，口服抗糖尿 病藥劑（Oral antidiabetic agents)，in j⑽如 (Eds. C· R· Kahn及 G· C. Weir)，13th Edition，1994 Lea & Febiger，Malvern，PA，PP· 508- 529)，雙胍類（例如 美服明（metformin)) ’其以未知之機構在肝臟中及末梢血 管中作用（C. J· Bailey，M. R. C. Path 及 R. C· Turner w 心g/. J· MW. 1996，334，574-579)’ 及嗟。坐。定二酮（例如羅 123035.doc 200817362 格列sig (r〇siglitazone)/ Avandia⑧），其可提升胰島素在末 梢標的位置之作用（G· L.Ploskei^D· Faulds乃⑺以1999, 5 7，409-43 8)。此等既有治療包括已經在臨床上用作低血 壓藥劑之各種雙胍類、磺醯脲及噻唑啶二酮衍生物。然 而，該三類化合物均具有副作用。雙胍類例如美服明為非 特疋且在某些6況下與乳酸過多有關，且需要長期的服 用，亦即，其並不適用於急性投藥（c· j· BaUey等人，見上 述）。該磺醯脲雖然具有良好之低血壓效力，但在使用期 間需極為小心，因為其經常造成嚴重之血糖過低，且在約 十年間最為有效。噻唑啶二酮在慢性投藥後會造成體重增 加（G· L. Plosker and D. Fauids，見上述）。且胰島素增敏 劑托格列酮（troglitazone)與嚴重之肝功能不良之發生有 關。 因此，明顯且持續的需要具有新穎之作用機制糖尿病藥 物，且可避免已知之治療所產生之副作用。贺爾蒙體抑素 (SST)主要在腸道中及胰腺中產生。另外其可作用為神經 傳導素。賀爾蒙係經由其受體包含於許多其他賀爾蒙之調 節及免疫調節。尤其，SST藉由胰之β細胞壓制胰島素分泌 且藉由L細胞壓制似高血糖因子胜肽丨（glp_丨）之分泌。 GLP-1接著為胰島素產生及分泌之最強效刺激素之一且為p 細胞之營養因子。β及L細胞表現SST受體亞型5(SSTr5)且 激動此受體抑制人類及動物模型中胰島素及GLp·；[分泌（例 如 Y. Zambre，Z. Ling，M.-C. Chen，X· Hou，C.-W· Woon， M. Culler，J. E. Taylor，D· Η· Coy，C· van Schravendijk，F· 123035.doc 200817362
Schuit5 D. G. Pipeleers and D. L. Eizirik Biochem. Pharmacol. 1999, 5 7, 1159-1164; S. P. Fagan, A.
Azizzadeh，S. Moldovan，Μ. K. Ray，T. E· Adrian，X· Ding， D. H. Coy and F. C. Brunicardi Surgery 1998, 124, 254-258; M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang5 F. J. DeMayo and F. C. Brunicardi Ann. Surg. 2002, 235, 767-774; T· A. Tirone，M. A. Norman，S. Moldovan，F. J. DeMayo, X.-P. Wang and F. C. Brunicardi Pancreas 2003, 26, e67-73; Μ. Z. Strowski, M. Kohler, Η. Y. Chen, Μ. E. Trumbauer，Z. Li，D. Szalkowski，S· Gopal-Truter，J· K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D. Blake, B. B. Zhang and H. A.
Wilkinson Mo/· 2003，77，93-106)。 因此，拮抗SST之作用會導致更高之血漿胰導素濃度。 對於罹患葡萄糖耐受性障礙及NIDDM之病患，更高之血漿 胰導素濃度會使危險之血糖過高症緩和，且因此降低組織 文拍之風險。若該SSTR5拮抗劑對其他四種SST受體具有 足夠選擇性，則預期對其他賀爾蒙分泌之影響較少。尤
SSTR5基因敲除老鼠證 泌之雙重作用機制··直接 胞釋出之GLP_ 1而間接作 證明比同窩出生者更高之 123035.doc 200817362 胰島素敏感性（Μ. Z. Strowski，M. Kohler α/,， 因此，SSTR5拮抗劑具有有利影響NmDM病患之 胰島素抗性之潛力。總而言之，SSTR5拮抗劑預期可有利 的影響NIDDM ,其係受損之禁食葡萄糖及受損葡萄糖耐 性、以及常年併發症、無法充分控制之糖尿病。 如實驗室動物、健康之自願者及具有NIDdm之病患所 示’ GLP-1已知為胃腸能動性及食物攝取降低食慾之内生
性調節劑（E· NSslund，B. Barkeling，N. King, M· Gutniak， J. E. Blundell, J. J. Holst, S. Rossner and P. M. Hellstrom Int. J. Obes, 19995 23, 304-3 1 1; J.-P. Gutzwiller, B. Goke, J. Drewe，P. Hildebrand，S. Ketterer，D· Handschin，R·
Winterhalder5 D. Conen and C. Beglinger Gut 1999, 44^ 81-88; J.-P. Gutzwiller, J. Drewe5 B. Goke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida and C. Beglinger Am. J. Physiol 1999, 276, R1541-1544; M. D. Turton, D. OfShea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. Edwards, K. Meeran, S. J. Choi, G. M. Taylor, Μ. M. Heath, P. D. Lambert, J. P. Wilding, D. M. Smith, M. A. Ghatei，J. Herbert and S. R. Bloom Nature 1996，3 79, 69-72; A. Flint, A. Raben5 A. Astrup and J. J. Holst J. Clin, Invest. 1998, 101, 515-520; Μ. B. Toft-Nielsen5 S. Madsbad and J. J. Holst Diabetes Care 1999, 22, 1 137-1 143; P. K. Cheikani, A. C. Haver and R. D. Reidelberger Am. J. Physiol. 2005, 288, R1695-R1706; T. Miki, K. Minami, H.
Shinozaki，K· Matsumura，A. Saraya，H. Ikeda，Y. Yamada， 123035.doc -10- 200817362 J. J. Holst and S. Seino Diabetes 20053 54, 1056-1063)；因 此，升高的GLP-1亦會對肥胖（一種與NIDDM有關且導致 NIDDM之典型症狀）產生反制作用。 GLP-1係與GLP-2共同分泌，亦即因此亦受SST經過 SSTR5 而調節（L. Hansen，B. Hartmann，T· Bisgaard，H· Mineo, P. Ν· J0rgensen and J. J. Holst Am. J, Phys, 2000, 27<S，E1010-1018)· GLP-2為患有某種來源吸收不良如短腸 症之病患中之腸營養物且有利於該病患（D. G. Burrin，Β· Stoll and X. Guan Domest, Anim. Endocrinol 2003， 24, 103-122; Κ· V· Haderslev，P· B. Jeppesen，B· Hartmann，J. Thulesen，H. A· Sorensen, J. Graff，B，S· Hansen，F. Tofteng，S. S. Poulsen，J. L. Madsen，J. J· Holst，M. Staun and P. B. Mortensen Scand. J. Gastroenterol 2002，37, 392肇398; P. B. Jeppesen J. TVwr. 2003，733，3721-3724)。 再者，已漸多証明SST在免疫細胞上之角色及SSTR5在 活化之T淋巴細胞上表現之角色（T· Talme，J. Ivanoff，M. Hagglund, R. J. J. van Neerven，A. Ivanoff and K. G. Sundqvist Clin. Exp, Immunol. 2001? 125, 71-79; D. Ferone P. M. van Hagen, C. Scmino, V. A. Dalm, A. Barrcca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto and L. J. Hofland Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77; C. E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe and S. Krantic Peptides 1999， 20, 3〇5_ 3 1 1)。因此，SSTR5拮抗劑亦証明可用於治療特徵為紛亂 之免疫系統之疾病如發炎性腸疾病。 123035.doc 11 200817362 因此本發明之目的係提供一種選擇性 SSTR5拮抗劑。該拮抗劑可用做治療活性物直接作用之 療及/或預防與SST受體亞型5之調控有 質，尤其是治 【發明内容】 之疾病。 尤其，本發明係關於通式I之化合物
其中 A 為-Ο-或-NH-;
Rl係選自由氫、Cl·7-烷氧基及鹵素組成之群組； R 係遥自由C2-7-焼基、C2-7-稀基、鹵素-Ci_7-烧基、Ci_7-烧氧基_〇1-7-烧基及苄基組成之群組； r3係選自由下列所組成之群組：氫、Cu-烷基， 經基、C!_7-烧氧基、C2.7-蝉基氧基， 經基-C丨烧氧基、C〗·?-烧氧基-Cu-烧氧基， -0-C3.7 -壞烧基’ 鹵素、鹵素-烧基、_素-(^1_7 -烧氧基’ -C(0)0R6，其中 烷基， 胺基、咕咯基， 未經取代之苯基或經一至三個獨立選自（^_7-烷基、鹵 素及Cw烷氧基取代之苯基； 123035.doc -12- 200817362 R4係選自由氫、羥基、Cm-烷氧基、胺基、硝基、羥 基-Cw-烷氧基、Cl.7_烷氧基-(^广烷氧基及_〇·苄基組 成之群組； 或R與R4彼此與其所附接之碳原子一起鍵結形成琿 且 R3及 R4—起為 _〇-C(CH3)3-CH=CH-; 又， R5係選自由氫、鹵素及Cn7_烷氧基組成之群組； G 係選自下列之群組
G1
G2
G3
G4 R20
其中
R7及R11為氫； R8及R10彼此獨立為氫或-nh-c(0)-r25，其中R25為c 基； R 係選自由下列組成之群組：氫、Cb7_烷基， 鹵素、鹵素烷基、氰基， -C(0)0R26，其中R26為氫或Cl 烷基， 123035.doc -13- 200817362 _(CH2)m-S(0)2-NH-R27，其中㈤為〇或}，且R27係選自 C^-烧基、未經取代之雜芳基及經^^·烷基取代之 雜芳基）；及 -nh-s(o)2-r28，其中R2、Ci 7_烷基；或 或R8與R9彼此與其所附接之碳原子一起結合形成環， 且 R8 及 R9—起為 _CH2-S(〇)2-CH2-; R12係選自由氫、烷基、鹵素及胺基組成之群組； R13係選自由下列組成之群組··氫、Cii烷基、鹵素、南 素-C〗·7-烷基、氰基、硝基、苯基、四唑基、苯并咪 σ坐基， -COOR29’其中為氫或Ci_7_烷基， 經基-C丨-7_烷氧基、氰基·Ci-”烷氧基， -CONHR30，其中R3〇係選自由氫、Ciy烷基、環 烷基、羥基-Cn-烷基、Cl|烷氧基-Ci·”烷基、 鹵素"Cl·7·烧基、叛基-Ci_7_烧基， -(CH2)n_NH-C(0)-R3i組成之群組，其中或2， 且烷基， -S(0)2-R33，其中 R33 為 Ci| 烷基， •〇_S(〇)2-R34，其中 R34 為 烷基，及 -CO-雜環基，其中該雜環基係選自吡咯啶基、哌啶 基、哌嗪基及嗎啉基之環，該環為未經取代或經選自 羥基、羧基、胺甲醯基及C17_烷醯基之基取代； R】4係選自由下列組成之群組：氫、Ci·7·烷基、Ci_7·烷氧 基、Cn烧氧基-Cw烷基、氰基、胺甲醯基， 123035.doc -14· 200817362 -COOR35(其中R35為氫或Ci7_烷基）， 鹵素及鹵素-Cu-烷基； R15係選自由氫、氰基 鹵素及鹵素- 烷基組成之群 R16及R18為氫； R17為胺曱醯基或-COOR32,其中R32為氫或Ci-7_烷基； R19為氫或鹵素；
R2〇係選自由氫、C"-烷基、Cw烷氧基、烷氧基· Ci·7·烧基及鹵素組成之群組； R 、R及尺彼此獨立為氫或鹵素； R 為氫或Cn烧基； 及其醫藥可接受性鹽。 式I之化合物具有醫藥活性，尤其是其為體抑素 (S〇matostatine)受體活性之調節劑。更尤其是，該化合物 為體抑素受體亞型5(SSTR5)之拮抗劑。 【實施方式】 本說明書中之名詞”烷基”，單獨或與其他基併用，係指 含一至二十個碳原子，較好一至十六個碳原子，更好一至 十個碳原子之分支或直鏈單價飽和脂族烴基。 名詞，，低碳烷基”或” Cw-烷基，，，單獨或併用，意指具有} 至7個碳原子之直鏈或支鏈烷基，較好為具有丨至4個碳原 子之直鏈或支鏈烷基。直鏈及分支c^c：7烷基之實例為曱 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異 構之戊基、異構之己基及異構之庚基，較好為甲基、乙基 123035.doc -15· 200817362 及異丙基，且最好為本文特別列舉之基。 名詞，，低碳晞基'，或c2.7_稀基”，單獨或併用，意指包括 烯烴鍵及至多7個，較好至多6個，最好至多4個碳原子之 直鏈或分支烴基。烤基之實例為乙稀基、丙稀基、2_兩 烯基、異丙烯基、κ丁婦基、2_丁稀基、3_丁婦基及異丁 烯基。較佳實例為2-丙烯基（烯丙基）。 名詞”環烷基”或”C3·7-環烷基”係指含三至七個，較好三
至五個碳原子之單價碳環基。該名詞進-步舉例如環丙 基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，以環丁基最佳。 名詞”炫氧基”係指RI_〇_基，其中Rl為烷基。名詞π低碳 院基”或” C"·烧氧基”係指㈣·基，其中R，為低碳院基， 且名詞”低碳烷基，，具有前述意義1碳烷氧基之實例為例 如：氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異 丁氧，、第一丁氧基及第三丁氧基，較好為甲氧基及乙氧 基且最好為本文特別列舉之基。 名y’低碳炫氧基烧基”或”Cl.7_燒氧基院基”係指其 中低碳貌基之至少—個氫原子經前述定義之烧氧基置換之 上述定義之低碳絲。其中較佳之低碳院氧基院基為甲氧 基甲基、甲氧基乙基及乙氧基曱基。 名詞”低碳烷氧基烷氧基|^ClT烷氧基_Ci 7_烷氧基"係 指上述定義之低碳烷氧基，纟中低碳烷氧基之至少一個氫 原子經上述定義之烷氧基置換。其中較佳之烷氧基烷氧基 為甲氧基乙氧基及3-曱氧基-丙氧基。 名詞”齒素，，係指氟、氣、漠及蛾，且較佳者為氣、氯及 123035.doc -16- 200817362 溴0 名詞，，低碳函炫基，，或，，函素_Cl-7_院基”係指其中低碳院基 之至少-個氫原子經齒素原較好經敦或氣，最好娘氟 置換之上述定義之低碳烧基。其中較佳之仏低碳燒基為 二氟甲基、二氟曱基、三氟乙基、氟曱基及氯甲基，且最 佳者為三氟甲基及二氟乙基。
名詞”低碳鹵烷氧基”或，，鹵素/"·烷氧基"係指其中低碳 院氧基之至少一個氫原倒素原子，較好經氟或氣，最 好經氟置換之上述；t義之低碳烧氧基。其中較佳之_化低 碳烷氧基為三氟曱氧基、二氟曱氧基、氟甲氧基及氣曱氧 基，且最佳為三氟甲氧基。 名詞”低碳羥基烷基”或”經基-Cit烷基”係指其中低碳烷 基之至少一個氫原子經羥基置換之上述定義之低碳烷基。 低碳羥基烷基之實例為羥基甲基或羥基乙基，但亦包含具 有二個經基之基如1，3-二羥基-2-丙基。 名詞’’低碳輕基烧氧基”或”經基-Cn焼氧基，，係指其中低 碳烷氧基之至少一個氫原子經羥基置換之上述定義之低碳 烷氧基。低碳羥基烷氧基之實例為羥基甲氧基或經基乙氧 基，但亦包含二羥基烷氧基，如2,3-二羥基-丙-丨_氧基。 名詞"雜芳基”係指包括一、二或三個選自氮、氧及/或硫 之原子之务力矢5 -或6 -貝％。雜方基之實例為吱喃基、吨0定 基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、噻吩基、異嗯峻基、嗟。坐 基、異噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、三嗅基、σ惡二 唑基、噁三吐基、四唑基、五唑基或。比嘻基。雜芳基可視 123035.doc -17- 200817362 情況經低碳烷基單-或二取代。名詞”雜芳基,,亦包含具有9 至10個環原子且含i至3個雜原子之環原子之雙環芳基基 團，如苯并咬喃基、苯并㈣基"引口朵基、苯并t坐^ 啥琳基、異㈣基、苯并㈣基、苯并異W基及苯并嗟 吩基。較佳之雜芳基為異噁唑基、四唑基及苯并咪唑基， 該等基可視情況經低碳燒基單或二取代。最佳之實例為 異噁唑基，該基可視情況經低碳烷基取代。
名詞”雜環基"通常係指可包括一、二或三個選自氮、氧 及/或&之原子之飽和或部分不飽和環。雜環基環之實例 包含氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、四氫 ㈣基…丫庚因基、料基、㈣。定基、^琳基、味嗤 疋土心坐α疋基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻 ㈣基、。塞二如定基、二氫吱喃基、四氫吱喃基、環二 烧基IL雜¥ 丁基、二氫Π比味基、四氫。比喃基及硫嗎。林 基。較佳之雜環基為対咬基、Μ基"辰嗪基及嗎琳 名詞”低碳烧醯基，，係指_c〇H，其中R|為低碳烧基， 且名詞'’低碳烧基’’具有前述提供之意義。較佳者為_c〇_r 基’其中R，為甲基，意指乙醯基。 名詞”胺基甲醯基”係指_c〇_NH2基。 名詞’，羧基，，係指-COOH基。 司酉某可接叉性鹽”係指保有游離鹼或游離酸之生物 及丨生貝且非生物或其他方面所不期望之鹽。該鹽係 、、機酉夂如鹽酸、氯漠酸、硫酸H碟酸等，較好與 123035.doc 200817362 鹽酸形成之鹽’及與有機酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮 酸、草酸、馬來酸、丙二酸、水揚酸、丁二酸、富馬酸、 酒石酸、檸檬酸、笨曱酸、月桂酸、扁祧酸、甲烷磺酸、 乙烷磺酸、對-甲苯磺酸、水揚酸、乙醯基半胱胺酸等 形成之鹽。此外，此等鹽可經由將無機鹼或有機鹼添加於 游離酸中而製備。由無機鹼衍生之鹽包含（但不限於）鈉、 鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。由有機鹼衍生之鹽包含（但不 限於）一級、二級及三級胺、經取代之胺包含天然經取代 胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂如異丙基胺、三甲基胺、 一乙胺、二乙胺、二丙基胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、 N-乙基哌啶、哌啶、聚胺樹脂等之鹽。式I之化合物亦可 以兩性離子之形式存在。式j化合物之最佳醫藥可接受性 鹽為鹽酸鹽。 式I之化合物亦可為溶劑化物，例如水合物。溶劑化作 用亦可在製造過程中進行，或可例如因最初無水之式以匕 口物之吸濕性（水合作用）造成。名詞醫藥可接受性鹽亦包 含生理上可接受之溶劑化物。 異構物”為具有相同分子式但性質或原子之鍵結順序或 原子之空間排列不同之化合物。原子空間排列不同之異構 物稱為，，立體異構物”。彼此非鏡面呈像之立體異構物稱為 "非對映體”，且非可重疊鏡面呈像之異構物稱為，，對映體，，， 或有時稱為光學異構物。與四個不同取代基鍵結之碳原子 稱為”對掌中心”。 詳細而言，本發明係關於下列通式〗之化合物 123035.doc -19- 200817362
其中 A 為-0或-NH-; R 係選自由氫、C】-7-烧氧基及鹵素組成之群組；
C R 係選自由C2-7_烧基、C2_7-稀基、鹵素-C丨-7-燒基、c 烧氧基-C 1 _ 7 -烧基及节基組成之群組； R3係選自由下列所組成之群組：氫、Cn烧基， 經基、C】·7»烧氧基、C2-7-烯基氧基， 羥基-Cw烷氧基、c“7_烷氧基弋丨-厂烷氧基， _0-c3.7-環烷基， _素、鹵素-Ci_7_烷基、鹵素_C]7_烷氧基， -C(0)0r6,其中r、Ci.7_烷基， 胺基、吼略基， 未經取代之苯基或經一至三個獨立選自c!_7·烷爲 素及Cw烷氧基取代之苯基； 鹵 R4 R· 係選自由氫、經基、Cl-7_院氧基、胺基、石肖基… 基-C,.7-貌氧基、氧基_Ci7_烧氧基及_ 规 成之群組； 卞基飯 或w彼此與其所附接之碳原子一起鍵 且尺3及R4-起為-〇_c(CH3)2_CH=CH· · % 係選自由氫、齒素及Ci-烷氧基組成之群組； I23035.doc -20- 200817362
R19 R20
— FT FT
R21 G4 G5 G6 ， 其中 R7及R11為氫； R8及R10彼此獨立為氫或-NH-C(0)-R25，其中1125為Cw烷 基；
R9係選自由下列組成之群組··氫、烷基， 鹵素、鹵素-c1-7-烷基、氰基， -C(0)0R26，其中R26為氫或Ci 7-烷基， -(CH2)m-S(0)2_NH-R27，其中瓜為^戈！，且係選自 c^-烷基、未經取代之雜芳基及經Ci7_烷基取代之 雜芳基；及 -NH-S(0)2-R28，其中 R28為 c 或R8與R9彼此與其所附接之 1 -7·燒基；或 碳原子一起形成環，且R8 123035.doc -21 - 200817362 及R9一起為-ch2-s(o)2_ch2-; R12係選自由氫、C!·7·烷基、鹵素及胺基組成之群組；
Rn係選自由下列組成之群組：氫、烷基、_素、齒 素-C】·7»燒基、氰基、硝基、苯基、四唑基、苯并咪 σ坐基， -COOR29 ’其中R29為氫或Cu_烷基， 經基-Cw烷氧基、氰基烷氧基，
•CONHR3G ’其中R3〇係選自由氫、Ci|烷基、環 烧基羥基-Cl-7-燒基、C!-7-烧氧基-C〗·7·烧基、鹵 素-Cl-7-烷基、羧基-Cw烷基， _(CH2)n-NH-C(0)-R31組成之群組，其中瞒丨或]， 且R為C1-7-烧基， "S(0)2"r33，其中R33gcK7-烷基， -〇-S(0)2.R34，其中 R3、Ci7_ 烷基，及 -CO-雜環基，其中該雜環基係選自吡咯啶基、哌啶 基"辰嗓基及嗎琳基之環，該環為未經取代或2 L基羧基、胺曱醯基及烷醯基之基取代；、 R14係選自由下列组成之 夕』、、且成之群組：氫、Cii烷基、c丨个烷& 基、Cw燒氧基-Cw燒基、氰基、胺甲酿基，Μ COOR (其中R35為氫或烷基)， 鹵素及鹵素烷基； R 係選自由氫、氧美、. 群 組； r16及Rls為氫； 亂土鹵素及鹵素_Cw烷基組成之 123035.doc •22· 200817362 二=胺甲II基或_COOR32，其中r32為氫或c烧基； κ 為氫或鹵素；
R 係選自由氫、e γI 辽 Ll·7·说基、Cw烷氧基、cv7-烷氧基- c!·7*烷基及鹵素組成之群組； R21、R22及R23彼此獨立為氫或由素；
R 24 為氫或Cy烷基； 及其醫藥可接受性鹽。
本發明較佳之式1化合物亦為其中A為〇之化合物。 亦車乂佳之式I化合物為其中八為NH之化合物。 另外本發明之式1化合物較好為其中Ri為氯者。 亦車乂佺之本發明式I化合物為其中R、選自由。2厂烷 基、C2巧烯基及鹵素_Ci·7·烷基組成之群組。最佳之式I化 编其中R2係選自由乙基、丙基、異丙基、稀丙基、2_ 鼠乙基、丁基及異丁基組成之群組，而最佳者為其中 乙基或異丙基之化合物。 更佳之本發明式I化合物為其中R3係選自由下列組成之 群組之化合物：氫、C"燒基、經基m基、幽 素、自素-C 1-7-烷氧基、4(0)0116(其中R6ac丨广烷美）、胺 基及σ比略基。更佳之式I化合物為其中r3係選自由氕 c 烷氧基及鹵素組成之群組，此等化合物中最佳者為其中R3 為鹵素之化合物。最好，R3為氯基。 亦較佳之式I化合物為其中R3為未經取代 〈禾基或經一 至三個獨立選自G.7-烷基、鹵素及c卜7_烷氧基 苯基，其中最佳者為R3係經鹵素取代之笨義 之基取代之 且式I化合 123035.doc -23 - 200817362 物中最佳者為其中R、4_氟苯基或4·氣苯基者。 尸再者本發明之式工化合物較佳者為其中係選自由 氫、經基、烧氧基及道氧基_c"院氧基組成之 群組。 另羊車又^土之本發明式1化合物為其中R3及R4彼此與豆 所附接之碳原子結合形成環且R3及R4-起為_0_C(CH、3): CH=CH<化合物。此等化合物為下式w化合物：3 2
.R2
lx 再者，本發明之式I化合物較佳者為其中R5為氫之化合 物。 口 最佳之本發明式！化合物為其中〇為下式之化合物
R9 G1 且其中 ’ R7及R11為氫； R8及R10彼此獨立為氫或-NH_c(〇)_R25，其中R25為Cl广烷 基；且 & R9係選自由下列組成之群組：氫、Ci7·烷基 鹵素、鹵素-Cw烷基、氰基， 123035.doc -24- 200817362 -C(0)0R26,其中為氫或烷基， -(CH2)m-S(0)2-NH-R27，其中 o或 liR27係選自 烷基、未經取代之雜芳基及經Cii烷基取代之雜芳 基；及
R與R彼此與其所附接之碳原子一起結合形成環且 及 R9—起為-ch2-s(0)2-ch2-。 6亥基中’較佳之式I化合物為其中： R7、R8、RI()及 R11為氫；且 R9 係選自由下列組成之群組·· Cl-7_烷基， 鹵素、鹵素-Cw烷基、氰基，
-（CH2)m-S(0)2-NH-R27，其中㈤為 〇或 liR27係選自
Cw烷基、未經取代之雜芳基及經^卞烷基取 代之雜芳基；及 *NH_S(〇)2-R28，其中 R 本發明另一群輕祛夕4 T外 為C 1.7_烧基。 群較佳之式I化合物為其中G為下式之化合 且其中 R12係選自由氳、 R13係選自由下万
^ ^田氫、Cl·7·烷基、鹵素及胺基組成之群組； 係選自由下列組成之群組··氫、 氧、Cu-烧基、鹵素、鹵 123035.doc -25 - 200817362 素_C ,-7-烷基、氰基、硝基、苯基、四唑基、苯并味 。坐基， -COOR29，其中R29為氫或c"-烧基， 羥基烷氧基、氰基烷氧基， -CONHR30，其中R3〇係選自由氫、〇"_烧基、 烷基、羥基_C丨烷基、Cl_7_烷氧基-Ci — 7_烷基、 鹵素-Cw烧基、敌基_c1-7-烧基， -(CH2)n-NH-C(0)-R31組成之群組，其中丨或2， 且R為Ci_7_烧基， -s(o)2-r33，其中 r33為 Cl-7_烷基， -〇-S(0)2-R34，其中 R34 為 Ci7-烷基，及 -CO-雜環基，其中雜環基為選自吡咯啶基、哌啶基、 哌嗪基及嗎啉基之環，該環為未經取代或經選自羚 基、羧基、胺甲醯基及C】·7-烷醯基之基取代； R14係選自由下列組成之群組：氫、Ci7-烷基、 基、c^-烧氧基-Cw烷基、氰基、胺曱醯基， -COOR35，其中為氫或Ci_7_烷基、 鹵素及_素- Ci-7**燒基；且 R係選自由氫、氰基、鹵素及鹵素-Cw烷基組成 "人 < 群 組。 该基中較佳之化合物為其中R12、R14及R〗5為氫，且 R13係選自由下列組成之群組：Ci7_烷基、画 _素、
Cw烷基、氰基、硝基、苯基、四唑基、笨 123035.doc 26- 200817362 _c〇〇R29,其中R29為氫或烷基， 、c3-7-環 …烷基、 C0NHR3G，其中R30係選自由氫、cM•烷基 烷基、羥基-Co-烷基、c^_烷氧基_^ 鹵素-Cw烷基、羧基烷基， 其中η為1或2， -(CHA-NH-qo)·!^組成之群組 且R為C1-7-烧基，及 -CO-雜環基，其中雜環基係選自吡
^心卷、娘σ定美、 ㈣基及嗎琳基之環’該環為未^ Α % # %代或經選自羥 基、竣基、胺甲醢基及Cl•”燒醯基之基取代。 本發明另-群較佳之幻化合物為其中〇為下式之化合物
G3 且其中
Rl6及R18為氫；且
R 為胺甲酿基或 亦較佳者為其中 -COOR32 ’其中r32為氫或Ci7_烷基 G為選自下式之本發明式I化合物
123035.doc -27 200817362
RR 19 為氫或_素； 係選自由氫 烷AW:·烷基、Cl·”烷氧基、Cl· ㈣組成之群組；且 3彼此獨立為氫或鹵素。 土之化合物為其中G為下式之化合物 ，-院氧基
G6
i 且其中R24為氫或Cl·”燒基 本發明之—目的係關於具有下式之幻化合物
la 其中 A 為或-NH-; S係選自由氫、Ci-7_烷氧基及齒素組成之群組； R2係選自自C2-7-烧基、C2-7-歸基、_素_Cl.7i基、Cl.7_ 燒氧基_CK7-烷基及苄基組成之群組； R係適自由氫、Ci-7-烷基、羥基、cK7-烷氧基、c2_7-烯 基氧基、羥基_Cl·7·烷氧基、c〗_7_烷氧基烷氧 基、_〇-Cw環烷基、鹵素、鹵素·〇ι_7_烷基、鹵素· Cy燒氧基、-C(0)0R6,其中r^Ci-7_烷基、胺基及 °比咯基所組成之群組； 123035.doc -28- 200817362 R4係選自由氫、羥基、烷氧基、 ^ ^ 女基、石肖基、羥 基-Cm-烷虱基、Cl_7_烷氧基_c“7_ 成之群組； 乳基及_〇-节基組 或R3與R4彼此與其所附接之碳原子— 起為_叫阳)2#叫；環且 R5係選自由氫、li素及G-7·烷氧基組成之群組； G 係選自下列之群組：
R7及R11為氫 R及R 0彼此獨立為氫或_NH-C(〇)-R25，其中r25為^ - 、、、 1 · 7、文完 R9係選自由下列組成之群組：氫、Cl_7_烷基、鹵素、_ 素-Ci-7-烧基、氰基， -C(0)0R26，其中R26為氫或Ci7_烷基， 123035.doc -29- 200817362 -(CH2)m-S(〇)2-NH-R27，其中m為〇或1且R27係選自C〗_r 烷基、未經取代之雜芳基及經Cu-烷基取代之雜芳 基；及 -nh-s(〇)2_r28,其中r28&Ci 7-烷基；或 或R8與R9彼此與其所附接之碳原子一起形成環且以8及 R9—起為-CH2-S(0)2-CH2-; R12係選自由氫、C^7-烷基、鹵素及胺基組成之群組；
Rn係選自由下列組成之群組：氫、Ci_^烷基、鹵素、鹵 素-Ci·7·烷基、氰基、硝基、苯基、四唑基、苯并咪 σ坐基， -COOR29，其中R29為氫或烷基， -C0NHR3°’其中R3。係選“氫、燒基〜環 -烷基、經基-C】-7-烷基、Cl_7_烷氧基_Ci7_院基、 鹵素烷基、羧基_Ci-7·烷基， 組成之群組，其中1^1或2 烷基，及 -co-雜環基，其中雜環基為選自吼„各咬基”辰咬基、 口底σ秦基及嗎琳基之環 兮夢i 、/ 1外土心衣〇亥％為未經取代或經選自羥
R
R 基緩基、胺甲酿基及Cw燒酿基之基取代； 係選自由下列組成之群組：氫、C"·烧基、C" 基、Cl-7-燒氧基-C"偏、氰基、胺甲醯二 及鹵素-C1-7-烷基； 、、素 = 素〜n组成之群 123035.doc -30- 200817362 及R18為氫；
Rl7為胺甲醯基或_c〇〇R32 R 為虱或鹵素； 其中R32為氫或C!_7-烷基 R20 係選自由氫、CN7-统基、c C1·7·烷基及鹵素組成之群組 烷氧基 C 1 _ 7 -烧乳基- in1123彼此獨立為氫或齒素; R24為氫或烷基；
及其醫藥可接受性鹽。 較佳之式I化合物之實例如下·· 4-[H3-乙乳基-4-甲氧基·节基）H-4-基胺基]-节腈， 4-[H4-氯-3-乙氧基-节基）n心基胺基[节腈， N]3]l-(4-氯-3-乙氧基’基）^4基胺基苯基卜乙醯 胺， N {3-[1-(3’5-一乙氧基-4·氟-节基）-旅唆-4_基胺基卜苯基}· 乙醯胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基）_哌啶·4•基]_(4_乙基·苯基）_ 胺， (：-{4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基_苄基）_哌啶_4_基胺基]_苯基卜 N-甲基-甲烷磺醯胺， (2,2-二氧代_2,3_二氫-1Η-2λ6-笨并[c]噻吩乙 氧基—4-甲氧基-苄基）-哌啶-4-基]_胺， 4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基）-哌啶基胺基]-苯甲酸， 4-[1 - (3 -乙氧基-4 -甲氧基-苄基）-略σ定·心基胺基]-甲 基-異喊4-3-基）-苯續醯胺， 123035.doc -31 - 200817362 N {4 [l-(3_乙氧基_4_曱氧基-苄基）_哌啶-心基胺基]-苯基}_ 曱烷磺醯胺， [:(1H笨并味嗤_2基）’啶_2_基]乙氧基冰甲氧基-苄基）_哌啶-4-基]-胺， (7氣4甲氧基甲基-喹啉基）_[卜（％乙氧基曱氧基-苄 基）-1啶-4-基]-胺， [1_(3-乙氧基-4-曱氧基-苄基）-哌啶-4-基]-(6-氟-喹啉-2· 基）-胺， f ' [乙氧基甲氧基-苄基）_哌啶-4-基胺基]-菸鹼腈， [(乙氧基-4·甲氧基-苄基）-哌啶_4_基卜（5-三氟甲基_,比 咬-2 -基）_胺， (6氣比咬_2<^Η1·(3_乙氧基_4_曱氧基节基）_派咬冰 基]-胺， 6-[1-(3_乙氧基甲氧基-节基）_哌啶-‘基胺基卜菸鹼酸乙 酯， 6-[1-(3_乙氧基甲氧基_苄基）_哌啶_4_基胺基卜菸鹼酸甲 .酯， [1 (3-乙氧基曱氧基_苄基哌啶_4_基]_(5_硝基^比啶 基）-胺， (5-溴^比啶_2_基）_[1_(3_乙氧基_4•甲氧基_苄基 >哌啶_4_ 基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基）-哌啶-4-基]-(6-曱基巧-硝基_ 吼啶_2-基）_胺， Ν -Π-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基）·哌啶_4_基卜硝基比啶- 123035.doc -32- 200817362 2,6-二胺， 2-氯- 6- [l-(3 -乙氧基-4-曱氧基-节基）-派咬-4-基胺基]-異於 鹼酸甲醋， 2-[ 1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基）-哌啶-4-基胺基]-6-甲基-5- 苯基-終驗腈， 2-氣- 6- [l-(3 -乙乳基-4-甲乳基-节基）-旅咬-4-基胺基]-5 -氟 於驗腈， [1-(3 -乙氧基-4-甲氧基-节基）-旅咬-4-基]-啥琳-2-基胺’ [1-(3·乙乳基-4-甲氧基-节基）-旅σ定-4-基]-(5 -甲基-[1，6]蔡 咬-2 -基）-胺’ {2 -鼠- 6- [1_(4-氣-3-乙氧基-节基基胺基]-0比唆-4-基}-甲醇， 6-[1-(4 -氣-3 -乙氧基-节基）-旅^-4-基胺基]·於驗酸甲醋’ [1-(4 -氣-3-乙氧基-卞基）-派淀·4-基]-(5-二氣甲基-吼咬-2· 基）·-胺， [1-(4 -氣-3 -乙氧基-节基）-旅咬-4 -基]-(3-二氣曱基-σΛσ定-2_ 基）-胺’ [1-(4 -氣-3-乙氧(基-卞基）-旅σ定-4-基]-(6-甲基-5-硝基-吼。定_ 2 -基）-胺’ Ν -[1-(4 -氣-3-乙氧基-卡基）-派。定-4-基]-3-硝基-口比唆-2，6_ 二胺， [1-(4 -氣-3 -乙氧基-节基）-派0定-4 -基]-(6 -氣-4 -甲氧基甲基_ °比σ定-2 -基）-胺， 2-[1-(4 -氣-3 -乙氧基-卞基）-旅。定-4-基胺基]-6-甲基-於驗 123035.doc -33 · 200817362 腈， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基）-哌啶-4-基]-(6-氟-喹啉-2-基）- 胺， [1-(4 -氣-3 -乙氧基-节基）-旅°定-4 -基]-(5 -甲基-[1，6]秦咬- 2-基）-胺’ 6-[1-(3 -乙乳基-4-曱基-节基）-σ辰咬-4-基胺基]-於驗猜5 6-[1-(3 -乙乳基-4-氣-卞基）-派。定-4-基胺基]-於驗猜’ 6-[1-(4 -氯-3-乙氧基-节基）-略唆-4-基胺基]-於驗猜’ 6-[1-(3 -乙乳基- 4- ¾基-节基）-旅。定-4-基胺基]-於驗猜’ 6-[1-(3,5 -二乙氧基-节基）-旅σ定-4-基胺基]-於驗猜， 6-[1-(3,5-二異丙氧基-节基定-4-基胺基]-於驗猜， 6-[1-(3,5 -二乙氧基-4-氣-卞基）-派σ定-4-基胺基]-於驗猜， 6-[1-(4 -氯-3,5 -二乙氧基-节基）-旅ϋ定-4-基胺基]-於驗猜， 6-[1-(4->臭- 3,5 -二乙氧基-节基）-旅咬-4-基胺基]-於驗猜’ 6-[1-(4-胺基-3,5-二乙氧基-节基）-旅11定-4-基胺基]-於驗 腈， 6-[1-(3,5-二乙氧基-4-ϋ比洛-1 -基-卡基）-旅°定-4-基胺基]-於 驗腈， 6-[1-(3 -乙乳基-4-甲基-节基）_旅唆-4·基胺基]•於驗酿胺’ 6-[1-(3-乙氧基-4-氣-节基）-旅咬-4-基胺基]-於驗酿胺， 6-[1-(4 -氣-3-乙氧基-节基）-旅咬-4-基胺基]-於驗隨胺’ 6-[1-(3 -乙氧基-4-輕基-节基）-派唆-4-基胺基]-於驗酿胺， 6-[1-(3 -乙氧基-4-甲氧基-节基）-旅咬-4-基胺基]-於驗酷 胺， 123035.doc -34- 200817362 6-[l-(4-甲氧基· 3 -丙氧基-卞基）-旅咬-4 -基胺基]-於驗酿 胺， 6-[1-(3-異丁氧基-4-曱氧基-节基）-哌啶-4-基胺基]-菸鹼醯 胺， 6-[1-(3,5 -二乙氧基-卞基）-旅17定-4-基胺基]-於驗S篮胺’ 6-[1-(3,5 -二異丙氧基·节基）_旅σ定-4-基胺基]-於驗酿胺’ 6-[1-(3,5-二乙氧基-4-亂基基胺基]-於驗酿 胺， f 6-[1-(4-氣-3,5-二乙氧基-卞基）-1[3底0定-4-基胺基]-私驗酿 胺， 6-[1-(4-胺基-3,5-二乙氧基-卞基）-略17定-4-基胺基]-於驗酿 胺， 6-[1-(3,5_二乙氧基-4-ϋ比洛-1 -基-卞基）-旅咬-4-基胺基]-於 鹼醯胺， 6-[1-(3·乙氧基-4-甲基-卞基）-略咬-4-基胺基]•於驗酸’ 6-[1-(3 -乙氧基-4-亂-卡基）-派唆-4-基胺基]-於驗酸’ / 6-[1-(4 -氣-3-乙氧基-节基）-α辰ϋ定-4-基胺基]-於驗酸’ 6-[1-(3 -乙氧基- 4-¾基-卡基）-旅σ定-4-基胺基]-於驗酸’ 6-[1-(3 -乙氧基-4-甲氧基-节基）-派咬-4-基胺基]-於驗酸’ 6-[1-(3,5-二乙乳基-节基）·旅咬-4-基胺基]•终驗酸， 6_ [丨，5-二異丙氧基-苄基）-哌啶-4-基胺基]-菸鹼酸， 6-[1-(3,5-二乙氧基-4_1-节基）-0辰。定-4-基胺基]-终驗酸’ 6-[1-(4-氣-3,5-二乙氧基-节基）-旅咬-4-基胺基]-於驗酸5 [1-(4-氣-3-乙氧基-苄基）-哌啶-4-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）-口比 123035.doc -35 - 200817362 咬-2 -基]-胺’ [1 -(3_乙氧基-4-甲氧基-卞基）-旅咬-4-基]-[5-(1Η-四17坐-5-基）-°比咬-2 -基]-胺， [1-(3,5-二異丙氧基-苄基）-哌啶-4-基]-[5-(111-四唑-5-基）-口比σ定-2 -基]胺’ [1-(3,5-二乙氧基-4-氟-苄基）-哌啶-4-基]-[5-(111-四唑-5-基）-ϋ定-2 -基]-胺， [1-(4-溴-3,5-二乙氧基-苄基）-哌啶-4-基]-[5-(1Η-四唑-5· 基）-0比咬-2 -基]-胺， [1-(3 -乙氧基-4-甲基-卡基）-派咬-4 -基]-(5-二氣甲基-外匕咬-2 -基）-胺， [1-(4 -氣-3-乙氧基-卡基）-旅咬-4 -基]-(5-二氣甲基-口比咬·^· 基）-胺’ [1-(3 -乙氧基-4-甲乳基-卞基）-旅咬-4 -基]-(5-二氣甲基比 咬-2 -基）-胺’ [1-(4 -甲氧基-3-丙氧基-卡基）-旅。定-4-基]-(5-二氣甲基_°比 咬-2 -基）-胺’ [1-(3,5-二乙氧基-卡基）-派°定-4-基]-(5-二氣甲基-11比0定-2- 基）-胺， [1-(3,5-二乙氧基-4 -氟-节基）-°辰淀-4-基]_(5_三氟甲基-口比 。定-2 -基）-胺’ [1-(3，5-二乙乳基-4 -石與-节基-4 -基]-(5-二氣曱基-17比 淀-2 -基）-胺’ [1-(3 -乙氧基-4-峨-5-曱氧基甲氧基-节基）-旅。定-4-基]-(5 -三 123035.doc -36- 200817362 氣甲基-°比ϋ定-2 -基）-胺’ [1-(3,5-二乙氧基-4-吨咯-1-基-苄基）-哌啶-4-基H5-三氟甲 基-^比°定-2 -基）-胺， 6-[ 1-(4-氯-3-乙氧基-苄基）-哌啶-4-基胺基]-4-三氟甲基-菸 驗酸甲酯， 6-[1-(3 -乙氧基-4-經基-卡基）-派。定-4-基胺基]-4-二氣甲基_ 於鹼酸甲S旨， 6-[1-(3 -乙氧基-4 -甲氧基-节基）-派咬-4-基胺基]-4 -二氟^甲 、 基-菸鹼酸曱酯， 6-[ 1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基）-哌啶-4-基胺基]-4-三氟甲 基-於驗酸甲i旨， 6-[1-(3 -異丁氧基-4 -甲氧基-节基）-^17定-4-基胺基]·4 -三氟 甲基-菸鹼酸曱酯， [1-(3-乙氧基-4-甲基-卞基）-旅^定-4-基]•喧琳-2-基-胺’ [1-(3 -乙氧基-4-氣-卞基）-旅咬-4 -基]·。奎琳-2-基-胺’ [1-(4 -氣-3-乙氧基基-基]-啥琳-2-基-胺’ [1-(3 -乙氧基-4-甲氧基-卞基）-13辰σ定-4-基]-啥琳-2-基-胺’ {1-[3 -乙氧基- 4- (1-乙基-丙氧基）-节基]-旅ϋ定-4-基}_σ奎琳-2_ 基-胺’ [1-(4-曱氧基-3-丙氧基-苄基）-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3-坤丙基氧基-4-甲氧基-卞基）-旅咬-4 -基]-啥琳-2 -基_ 胺， [1-(3 -丁氧基-4-曱氧基-节基）-旅咬-4-基]-啥琳-2 -基-胺’ [1-(3-異丁氧基-4-甲乳基-节基）-^σ定-4 -基]-喧琳-2 -基_ 123035.doc -37- 200817362 胺， [1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基）-哌啶·4·基]- 啥琳-2 -基-胺’ [1-(3,5 -二乙氧基-卞基）-派°定-4 -基]-啥淋-2 -基-胺’ 3-異丙氧基-5-[4-(啥琳-2-基胺基）-σ辰σ定-1-基甲基]-苯紛’ [1 - (3，5 -二異丙氧基-卞基）-旅σ定-4 -基]-啥琳-2 -基-胺’ [1 - (3，5 -二乙氧基_4 -氣-卞基）·旅ϋ定-4 -基]-啥琳-2 -基-胺， [1-(4 -氣-3,5 -二乙氧基-卞基）-旅咬-4-基]-啥琳-2-基-胺’ [1 - (4 - >臭-3，5 -二乙氧基-卞基）-旅17定-4 -基]-啥琳-2 -基-胺’ [1-(4-胺基-3,5-二乙氧基-卞基）"*略咬-4-基]-哇琳-2_基-胺， [1-(3,5_二乙氧基-4 - ^比嘻-1 -基-卡基）-口辰〇定-4-基]-口奎琳-2* 基-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲基-卞基）-旅。定-4-基]-(4-甲基-口查琳-2_ 基）-胺’ [1-(3-乙氧基-4-氣-卞基）-旅。定-4基]-(4-甲基-啥琳-2-基）· 胺， [1-(4 -氯-3-乙氣基-节基）-旅唆-4 -基]-(4-甲基-口奎琳-2-基）· 胺， [1-(3 -乙氧基-4-曱氧基-节基）-旅咬-4 -基]-(4-甲基-啥琳- 2-基）-胺’ 3-異丙氧基- 5- [4-(4 -甲基-啥琳-2-基胺基）-派咬-1 -基甲基]_ 苯酴， [1-(3,5-二異丙氧基-节基）-旅咬-4-基]-(4-甲基-啥琳-2-基）- 胺， 123035.doc -38- 200817362 [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基）-哌啶-4-基]-(4-曱基-喹啉-2- 基）-胺’ [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基）-哌啶-4-基H4-甲基-喹啉-2- 基）-胺’ [1 - (4 -、/臭-3，5 -二乙氧基-卞基）-旅口定-4 -基]-(4 -甲基-口奎σ林-2 -基）-胺’ [1-(4-胺基-3，5-二乙氧基-苄基）-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基）-胺， ( [1 - (3，5 -二乙氧基-4 - 口比咯· 1 -基-卞基）-略咬-4 -基]-(4 -甲基-喧。林-2 -基）-胺’ (4_氣-口奎琳-2 -基）-[1_(3 -乙氧基-4 -曱基-节基）-11 辰ϋ定-4 -基]_ 胺， [1-(4 -氣-3-乙氧基卞基）-旅唆-4 -基]-(4 -氯-啥琳-2 -基）_ 胺， [1-(4 -氣-3,5 -二乙氧基-卞基）-旅唆-4·基]-(4·氯-啥琳-2-基）· 胺， [1 -(4-胺基-3，5 -二乙氧基-卞基）-旅咬-4-基]-(4·氣-喧琳-2-基）-胺’ (8 -氣-口奎°林-2 -基）-[1-(3 -乙氧基-4 -曱基-节基）-旅。定-4 -基]_ 胺， [1-(4-氣-3 -乙氧基-卡基）-派σ定-4 -基]-(8-氯-啥琳-2 -基）_ 胺， 4-[4-(8-氣-嗤琳-2-基胺基）-派咬-l-基甲基]-2-乙氧基-苯 酉分， 123035.doc -39· 200817362 (8-氯-喹啉-2-基）-[l-(3-乙氧基-4-曱氧基-苄基）-哌啶-4- 基]-胺， (8 -氣-啥琳-2 -基）-{1-[3-乙乳基-4 - (1 -乙基-丙氧基）-卞基]_ 略σ定-4 -基}-胺’ (8 -氣-啥琳-2 -基）-[1-(4-甲乳基-3 -丙乳基-节基）-派σ定-4_ 基]-胺， [1-(3-坤丙基氧基-4-甲氧基-卞基）-旅0定-4-基]-(8 -氣-啥琳_ 2 -基）-胺’ [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-卞基）-派口定-4 -基]-(8-氯-啥琳-2- 基）-胺， (8·氣-啥17林-2 -基）-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-卡基）《旅咬·4_ 基]-胺’ (8 -氣-啥琳-2 ·基）-[1-(8-乙氧基-2，2 -二甲基-2 Η -色稀-6 ·基甲 基）-派σ定-4 -基]-胺’ (8 -氣-喧琳_2_基）-[1-(3,5 -二乙氧基-卞基）-0辰。定-4 -基]-胺’ 4-[4-(8 -氣-喧琳-2-基胺基）-旅咬-1 ·基甲基]-2,6-二乙氧基_ 苯甲酸乙酯， (8-氯-喧琳-2-基）-[1-(3,5 -二乙氧基-4-敗-节基）-派。定-4-基]· 胺， [1-(4 ->臭-3,5 -二乙氧基-卞基）·派咬-4_基]-(8 -氣-喧琳-2-基）· 胺， (8 -氣-口奎琳-2 -基）-[1-(3,5-二乙氧基- 各-1-基-节基）-口底 唆-4 -基]-胺’ [1-(3_乙氧基-4-甲基-卡基）-ϋ辰σ定-4-基]-異啥琳-1-基-胺’ 123035.doc -40- 200817362 [1-(3 -乙氧基-4-氣-节基）-派咬-4-基]-異喧°林-1·基-胺’ [1-(4-氣-3-乙氧基-节基）-旅咬-4 -基]-異喧琳-l -基-胺’ [1-(3 -乙氧基-4-甲氧基-卞基）-σ^σ定-4·基]-異啥琳-1-基-胺， 異喧琳-1-基-[1-(4-甲乳基-3 -丙氧基-节基）-旅。定-4 -基]_ 胺， [1-(3-稀丙基氧基-4-曱氧基-卡基）-旅唆-4 -基]-異啥琳-1-基-胺’ [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-卞基）-派17定-4 -基]異啥°林-1 -基-胺， [1-(3-異丁乳基-4-甲氧基-卞基）-旅咬-4 -基]-異喧琳-1-基_ 胺， [1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基）-哌啶-4-基]-異啥琳-1 -基-胺’ [1-(3,5-二乙氧基-卞基）-旅咬_4-基]-異喧琳-1-基-胺’ 3 -異丙氧基-5- [4-(異啥淋-1-基胺基）-旅唆-1-基甲基]-苯 / 酉分， [1-(3,5·二異丙乳基-节基）-旅σ定-4-基]-異啥琳-1-基-胺’ [1-(3,5 -二乙氧基-4-氣-节基）-旅。定-4-基]·異啥琳-1-基-胺’ [1-(4-氯-3，5 -二乙氧基-节基）-旅咬-4-基]-異ϋ奎琳-1-基-胺’ [1 - (4 - >臭-3，5 -二乙氧基·卞基）-旅。定-4 -基]-異喧琳-1 -基-胺’ [1 - (3，5 _二乙乳基-4 - °比洛-1 -基-卡基）-旅°定-4 -基]-異啥琳-1 · 基·胺’ (3 -氣-異13查琳-1-基）-[1-(3 -乙氧基-4-曱基-节基）-旅唆-4- 123035.doc -41 - 200817362 基]-胺’ (3-氯-異啥琳-1-基）-[l-(3 -乙乳基-4-氟-节基）-娘咬-4 -基]_ 胺， [1-(4 -氣-3-乙乳基-卞基）-旅。定-4 -基]-(3 -氣-異啥琳-1-基）· 胺， 4-[4-(3-氣-異喹啉-1-基胺基）-哌啶-1-基曱基]-2-乙氧基-苯 酴， (3-氯-異哇'琳·〗-基）-[1-(3 -乙氧基-4-甲氧基-节基定- 4-基]-胺’ (3-氣-異喹啉-1-基）-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基）-哌 啶-4-基]-胺， (3 -氣-異喧琳-1-基）-[1-(3 -乙氧基-4-異丙氧基-卞基）-派σ定_ 4 -基]-胺’ (3 -氣-異喧琳-l -基）-[1-(3 -乙氧基-4-異丁氧基-节基）-派淀· 4 -基]-胺， (3-氣^ -異啥°林-1 -基）-[1-(4-甲氧基-3-丙乳基-卞基）-旅唆-4· 基]-胺’ [1-(3-細丙基氧基-4 -甲乳基-卞基）-派0定-4-基]-(3-氣-異ϋ奎 °林-1 -基）-胺’ [1-(3 -丁氧基-4 -甲氧基-卞基）-旅咬-4 -基]-(3 -鼠-異°奎琳-1_ 基）-胺， (3-氣-異喧琳-l -基）-[1-(3 -異丁氧基-4-甲氧基-节基）-派σ定· 4 -基]-胺’ (3-鼠-異啥琳-1 -基）-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基- 2Η-色細-6-基 -42- 123035.doc 200817362 甲基）-哌啶-4-基]-胺， (3-氣-異喹啉-1-基）-[1-(3,5-二乙氧基-苄基）-哌啶-4-基]-胺， (3 -氣-異口奎琳-1-基）-[1-(3,5 -二乙氧1基-4 -氣-节基）-^σ定-4_ 基]-胺， [1-(4 -氣-3,5 -二乙氧基-卞基）-旅口定-4 -基]-(3 -氣-異嗜琳-1- 基）-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基）-哌啶-4-基]-(3-氯-異喹啉-1- / 1 基）-胺， [1-(4 -胺基-3,5 -二乙氧基-节基）-旅咬-4 -基]-(3-氯-異唾琳_ 1 -基）-胺， 5-[1-(3 -乙氧(基-4-甲基·卞基）-派0定-4-基胺基]-。比°秦-2-甲酸 曱i旨， 5-[1-(3-乙氧基-4-氣-卞基）-派咬-4-基胺基]-ϋ比嗓-2-甲酸甲 酿， 5-[1-(4 -氣-3-乙氧基-节基）-派σ定-4-基胺基]-0比嗓-2-甲酸甲 (酯， 5-[1-(3-乙氧基-4-經基-卞基）-°辰°定-4-基胺基]-11比嗓-2-甲酸 甲醋， 5-[1-(3-乙乳基-4-曱氧基-卡基）-旅ϋ定-4-基胺基]·°比嗓-2-甲 酸甲酉旨， 5-[1-(3 -乙氧基-4-異丙氧基-卞基）-旅咬-4-基胺基]-ϋ比嗓-2-曱酸甲i旨， 5_[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-卞基）-旅唆-4-基胺基]-ϋ比°秦-2-甲 123035.doc -43 - 200817362 酸甲S旨， 5-{l-[3-(2-亂-乙乳基）-4 -甲氧基-节基]-旅。定-4-基胺基}-ϋ比 嘻-2 -甲酸甲醋， 5-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-节基）-哌啶-4-基胺基]-吼嗪-2-曱酸甲酯， 5-[1-(8 -乙乳基-2，2 -二甲基-2 Η -色稀-6 -基甲基）-派0定-4 -基 胺基]-吡嗪-2-曱酸甲酯， 5-[1-(3,5-二乙氧基-苄基）-哌啶-4-基胺基]-吼嗪-2-甲酸甲 酉旨， 5-[1-(3,5-二異丙氧基-卡基）-旅。定-4-基胺基]-°比嗓-2 -甲酸 曱酯， 5_[1-(3,5-二乙氧基-4-氣-卞基）-旅17定-4-基胺基]-17比。秦-2-甲 酸甲S旨， 5-[1-(4-氣-3,5-二乙氧基-卞基）-派唆-4-基胺基]-°比17秦-2-甲 酸甲S旨， 5-[1-(4-、/臭-3,5-二乙氧基-节基）-旅唆-4-基胺基]-11比17秦-2-曱 酸曱酯， 5-[1-(4-胺基-3,5-二乙乳基-卞基）-痕。定-4-基胺基]-11比嗓-2- 甲酸甲酯， 5-[1-(3,5-二乙氧基-4-。比ϋ各-1-基-节基）-旅唆-4-基胺基]-口比 嗓-2 -甲酸甲醋， 2-[1-(3 -乙氧基-4 -甲基-节基）-旅。定-4-基胺基]-異於驗猜， 2-[1-(3 -乙氧基-4-曱基-节基）-旅咬-4-基胺基]-異於鹼醮 胺， 123035.doc -44 - 200817362 2 - [1-(4 -氣-3-乙乳基-卞基）-旅17定-4-基胺基]-異於驗猜’ 2-[1-(4 -鼠-3-乙氧i基-卞基）-。辰ϋ定-4-基胺基]-異於驗酿胺’ 2-[1-(3,5 -二異丙氧基-卞基）-旅咬-4-基胺基]-異於驗猜’ 2-[1-(3,5 -二異丙氧基-卞基）-旅咬-4-基胺基]-異於驗酿胺’ 2-[1-(3,5 -二乙氧基-4-氟-节基）-旅唆-4-基胺基]-異於驗 腈， 2-[1-(3,5 -二乙氧基-4-氟-节基）-旅咬-4-基胺基]-異於驗酿 胺， f ' 6-[l-(4-甲氧基-3-丙乳基-节基基胺基]-4-二氣甲 基-菸鹼醯胺， 6-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-节基）-旅咬-4-基胺基]-4 -三氟 曱基-菸鹼醯胺， 6-[1-(4·氣-3-乙氧基-卡基）-旅。定-4-基胺基]-4-二氣甲基-於 驗醯胺， 6-[1-(3,5 -二乙氧基-4-氟-节基）-旅咬-4-基胺基]-4-三氟甲 基-菸鹼醯胺， / 6-[1-(3 -乙氧基-4-經基-节基）-娘。定-4-基胺基]-4-二敦甲基· 於驗酸， 6-[1-(3 -乙乳基-4-曱氧基-节基）-略唆-4-基胺基]-4-三氟曱 基-於驗酸， 6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基）-哌啶-4-基胺基]-4-三氟甲 基-於驗酸， 6-[1-(3 -異丁氧基-4-甲氧基-节基）-旅咬-4-基胺基]-4 -三氟 曱基·菸鹼酸， 123035.doc -45 - 200817362 5- [l-(4 -氣-3-乙氧基-卡基）-0底0定-4-基胺基]-旅嗓-2-甲酸酿 胺， 6- [1-(4-氣-3,5-二乙氧基-卞基）-旅唆-4-基胺基]-1^-(2-經基- 乙基）-於驗Sf胺， 6-[1-(4-氣-3,5-二乙乳基-卞基）-旅咬-4-基胺基]-1^-壞丁基· 於鹼酿胺， ({6-[1-(4-氣-3,5-二乙氧基-节基）-略0定-4-基胺基]-0比咬-3-癸炭基}-胺基）-乙酸5 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基）-哌啶-4-基胺基]-N-(2-甲氧 基-乙基）-菸鹼醯胺， {6-[1-(4-氮-3,5-二乙氧基-卡基）-。辰17定-4-基胺基]-17比0定-3-基}-嗎琳-4 -基-甲S同， {6-[1-(4-氣-3,5-二乙氧基-卡基）-派咬-4-基胺基]-°比17定-3-基} - (R)-3_經基-口比ϋ定-1 -基）-甲嗣， 6-[1-(4•氣- 3,5 -二乙氧基-卞基）-旅°定-4-基胺基]-Ν-(2·經基· 1-羥基甲基-乙基）-菸鹼醯胺， 6-[1-(4 -氣-3,5 -二乙氧》基-卞基）-旅。定-4_基胺基]-Ν-(2,2,2· 二氣-乙基）-於驗臨胺’ 1^-(2-乙酿基胺基-乙基）-6-[1-(4-氣-3,5-二乙氧基-节基）-°辰 唆-4 -基胺基]-於驗醯胺， 1-{6-[1-(4-氣-3,5-二乙氧基-卞基）-旅咬-4-基胺基]-°比咬-3- 羰基}-哌啶-4-甲酸醯胺， 1-(4-{6-[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-节基）-旅咬-4-基胺基]_口比 ϋ定-3-援基}-略嗓-l -基）-乙嗣’ 123035.doc -46- 200817362 1·{6-[1-(4 -氣- 3,5 -二乙氧基-卞基）-派咬-4-基胺基]-。比咬-3-羰基卜哌啶-4-甲酸， (3 -氣-異啥淋-1-基）-[1·(2,6-二乙氧基-4f -氣-聯苯-4 -基甲 基）-旅唆-4 -基]-胺’ 5-[1-(2,6-二乙氧基-4’-氟-聯苯-4-基曱基）-旅唆-4-基胺基]_ 吡嗪-2-曱酸曱酯， [1-(3,5 -二乙氧基-4-鼠-节基）-旅σ定-4-基]-(5 -甲烧石黃隨基-。比 。定-2 -基）-胺’ [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基）-哌啶-4-基]-(5-甲烷磺醯基-口比 。定-2 -基）-胺’ [1-(2,6-二乙氧基-4’ -氣-聯苯-4-基曱基）_旅ϋ定-4 -基]-(5-甲 烧石黃酉藍基-ϋ比σ定-2 -基）-胺， 2-氯-6-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-苄基）-哌啶-4-基胺基]-異菸 鹼酸甲S旨， 2- 氣·6-[1-(4 -氣-3,5 -二乙氧基-卞基基胺基]-異於 驗酸甲S旨， 2 -氣- 6·[1-(2,6-二乙氧基-4’-氣-聯苯-4-基甲基定-4-基 胺基]-異於驗酸甲， {6-[1-(2,6·二乙氧基-4^亂-聯苯-4_基曱基）-旅咬-4 -基胺 基]-。比唆·^-基氧基}-乙猜’ 3- {6-[1-(4-氣- 3,5 -二乙氧基-卞基）-旅σ定· 4 -基胺基]-ϋ比σ定-3 _ 基氧基}-丙烧-1，2-二醇’ 3-{6-[1-(2,6-二乙氧基-4、氣-聯苯-4-基甲基）-11辰。定-4-基胺 基]-°比0定· 3 -基氧基}-丙烧-1，2 -二醇， 123035.doc -47- 200817362 3-{6-[l-(2,6-二乙氧基氣-聯苯-4-基甲基）-旅。定-4-基胺 基]-0比σ定-3 -基氧基}-丙烧-1 - S手， 3- {6-[1-(4-氣-3,5-二乙氧基-卞基）-旅17定-4-基胺基]-12比1：7定-3- 基氧基}-丙烧-1-鮮’ 甲烷磺酸6-[1-(2,6-二乙氧基-4f-氟-聯苯-4-基甲基）-哌啶-4-基胺基]-^比°定-3 -基醋， 2-氣-6-[1-(4-鼠-3,5-二乙氧基-节基）-派。定-4-基胺基]-異於 鹼酸， 2-氯-6-[1-(2,6-二乙氧基-4’-氟-聯苯-4-基甲基）-哌啶-4-基 胺基]•異於驗酸’ 及其醫藥可接受性鹽。 最佳者為下列之本發明式I化合物： 4- [1-(4 -氣-3-乙氧基-节基定-4-基胺基]-节猜’ 6-[1-(4 -氣-3-乙氧基-卞基）-派咬-4-基胺基]-於驗酿胺’ 6-[ 1-(4-氣-3，5-二乙氧基-苄基）-哌啶-4-基胺基]-菸鹼醯 胺， 6-[1-(4 -氣-3-乙氧基-卡基）-旅咬-4 -基胺基]-於驗酸’ 6-[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-苄基）-哌啶-4-基胺基]-菸鹼酸， [1-(3,5-二異丙氧基-苄基）-哌啶-4-基]-[5_(111-四唑-5-基）- 口比。定· 2 -基]-胺， [1-(4·氣-3-乙氧基-卞基）-娘0定-4-基]-啥琳·2-基-胺’ [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基）-哌啶-4-基M4-曱基-喹啉-2-基）-胺’ [1-(4•氣-3,5 -二乙氧基-卡基）-旅咬-4-基]-異啥琳-1-基-胺’ 123035.doc -48- 200817362 ({6-[l-(4-氯-3,5-二乙氧基-苄其 甘、 丞 > 哌啶-4-基]-吡啶羰 基卜胺基）-乙酸， -氯-3,5-一 乙氧基·苄基 ^ ^ ^ 曾、 土 J辰口疋-4·基胺基]-吡啶-3- 基卜嗎啉-4-基甲酮， 1-{6-[1-(4-氣_3,5_二乙氧基-苄 卞暴> 哌啶-4-基胺基]·吡啶_3_ 歹厌暴卜略咬_4_甲酸， 及其醫藥可接受性鹽。 再者，式I化合物之醫藥可接a 击二 又生鹽個別構成本發明之 較佳具體例。 + k d < 式Ϊ化合物可具有一或多個不 ,,,, 了細' 兔原子且可以光學L· 純的對映體、對映體之混合 九于上 對映……触 物例如消旋體、光學上純的非 對映體、非對映體之混合物、 初非對映消旋體或非對映消旋 體之混合物之形式存在。光學 卩對映“ 之解析、藉由不對稱人之^式可由例如消旋體 ^ 對％合成或不對稱層析（以m ^ ^ -今離液層析Μ又侍。本發明涵蓋所有此等形式。 應了解，本發明通式!之化合物可：二： ^ 得可於體内轉化回母體化合物之衍生物。:土何生’以獲 式I之母體化合物之生理上可接 °於體内產生通 本發明之範圍。 接…代谢之衍生物亦屬 本發明另一目的為製造上述 該方法包括： 飞化合物之方法， Μ使下列通式之化合物 G-X π 其中G如前述定義且X為離去基， 123035.doc -49- 200817362 與下式之化合物反應：
MM
r5^Y^r3 R4
其中A及R1至R5如本文前述定義， 獲得下式之化合物
且若需要，使式I之化合物轉化成醫藥可接受性鹽，或 者， b)使下列通式之化合物
其中G如本文前述定義， 藉由使用還原劑與下式之醛反應
IV R2
123035.doc -50-
V 200817362 前述定義 其中A及R1至R5如本文 獲得下式之化合物
Η 且右需要’使式I之化合物轉化成醫藥可接受性_。 本發明又關於上述定義之益μ、+# 1 化合物。 “猎上述疋義之方法製造之幻 適宜之還原龍好選自由㈣佩錯合劑、Ν 及NaCNBH3組成之群細 _ ^ ^ …Ac)3 ^ _組°錢應可在使㈣如乙酸或甲酸 或路易斯酸（例如Tif /prn、 ry ' ()4、ZnCl2)之酸性條件下，或 性條件（無添加劑）下 片J)下，於適宜之溶劑如二氯甲烷、二 烷或乙醇（或其混合物）中， 虱乙 在周圍，皿度或使用慣用之加埶 或以谜波幅射加熱在升溫下進行。 ^發明之式1化合物可用做治療及/或預防與 又豆31 5之調控有關疾病之醫藥。 ”與SST受體亞型5之調控有關之疾病”為 是第Π型糖尿病、空鹿 兀/、 一 版血糖文扣、糖耐量受損、微-及大血 官糖尿病併發症、第J型糖尿病病患之腎移植後糖尿病、
女壬娠期糖尿病、肥胜、片JZ\ ^ lL 肥胖症务久性腸疾病如柯隆氏（CrohiVs)症 ^瘍=結:炎、吸收不良、自我免疫疾病如類風濕性關 、P '山月關即炎、牛皮癖及其他皮膚疾病，及免疫不全疾 ;彳支血吕糖尿病併發舍包含糖尿病腎病變及糖尿病視網 123035.doc -51 - 200817362 膜病’而與大金管糖尿病有關之併發症導致心肌梗塞、中 風及截肢之風險提高。 較佳之用途為作為治療及/或預防糖尿病、尤其第η型糖 尿病、空腹血糖受損或糖耐量受損之醫藥。 本發明因此亦關於包括如上述定義之化合物及醫藥可接 受性載劑及/或佐劑之醫藥組合物。 、另外’本發明關於用作治療活性物質，尤其作為治療及/ 或預防與SST受體亞型5之調控有關之疾病之治療活性物質 之上述定義之化合物。 另一具體例中’本發明關於一種治療及/或預防與SST受 體亞型5之調控有關之疾病之方法，該方法包括對人類或 動=予式1化合物。最佳者為治療及/或預防糖尿病，、尤 其疋弟II型糖尿病、空腹也糖受損或糖耐量受損之方法。 本發明又關於上述定義之化合 為 隹療及/或預防與SS丁 叉體亞3L 5之調控有關之疾病之用途。 此外，本發明關於上述定義之化合物在製備供治療及/ ί預防與SST受體亞型5之調控有關疾病之醫藥之用途。該 寻疾病之較佳實例為糖尿病，尤其是第Π型糖尿病、空腹 血糖受損或糖耐量受損。 3U化合物可藉下列提供之方法、實例中提供之 類似方法製造。個別反岸步 / 且為熟悉本技蓺者宜反應條件為標準反應 之方㈣似之:者已知起始物質為外靖或可藉以下提供 之方法η 中或實例中所列之參考文獻中所述 之方法、或精技藝中已知之方法製備。 123035.doc -52- 200817362 具有通用結構I之化合物，尤其是式la及lb之化合物之合 成敘述於反應圖1至6中。 通式I之化合物，尤其是式la之化合物之合成可依據反應 圖1達成。 反應圖1
la 在還原劑如吡啶-BH3錯合物、NaBH(OAc)3或NaCNBH3 存在下，在酸性條件（例如乙酸、曱酸）下，使用路易斯酸 (例如Ti(zPr〇)4、ZnCl2)或在緩衝之條件下例如在乙酸及三 級胺如N-乙基-二異丙基胺或三乙胺存在下，於適宜之溶 劑如二氣曱烧（DCM)、二氣乙烷、乙醇或異丙醇（或其混合 物）中’在周圍溫度下或使用慣用之加熱或以微波幅射加 熱於升溫下’以醛2使式1之經適當保護哌啶（保護基見玄 123035.doc -53- 200817362 機合成之保護基（Protective Groups in 0rganic Synthesis)， 丁· W. Greene 及 P. G. Μ· Wuts，3rd Edition，1999，Wiley-
Interscience)進行還原性N-烷化作用，獲得通式3之旅咬 (反應圖1 ’步驟a)。式1之11辰°定因此可作為鹽例如鹽酸鹽或 氫溴酸鹽使用，或作為對應之游離胺使用。化合物3中存 在之烧基氧基幾基保護基可被移除，例如使用4 8 %之演化 氫水溶液或37%之鹽酸水溶液作為試劑，較好在升溫不， 以移除胺基甲酸乙酯’或使用三氟乙酸或鹽酸，在溶劑如 二氯甲烷、二噁烷或THF中，較好在室溫下，以移除第三 丁基氧基羰基（BOC)-保護基（見有譏合成之保護差 [Protective Groups in Organic Synthesis)，Ί. W· 及 Ρ· G. M. Wuts，3rd Edition，1999, Wiley-Interscience)，獲 得式4之4-胺基哌啶（反應圖i，步驟b)。 式la之目標化合物可在升溫下，藉由式*之4-胺基派。定及 通用結構5之氟苯之親核性置換反應合成（反應圖1，步驟 c)，因而R1、R3及/或R5為拉電子基如腈。藉此加熱可如習 知般達成或以微波幅射使用適宜之微波幅射設備達成。另 外’忒反應可在溶劑存在或沒有溶劑（通常為非質子極性 溶劑如DMF(N，N-二甲基甲醯胺）、DMAc(二甲基乙醯胺）、 nmp(n-甲基吡咯啶酮）、乙二醇、乙腈或THF(四氫呋喃） 下，及在三級胺鹼如N-乙基二異丙基胺、三乙胺或吡啶存 在下或不存在下進行。反應時間可廣泛改變，取決於許多 因素，尤其是反應溫度及試劑性質。然而，〇·5 h至數天之 曰寸間通常足以獲得式Ia之哌啶衍生物。起始物質及部份通 123035.doc -54- 200817362 用結構5之中間物（例如4-氟-苄腈）為已知之化合物且可外 購或可以數種方法使用本技藝中周知之習知反應程序製 備。式4之4-胺基哌啶因此可作為鹽，例如鹽酸鹽或氫溴 酸鹽，或以對應游離胺使用。 通式la之目標結構亦可經由以式，7之適當保護旅啶（保護 基t有機合成之保護基〈Protective Groups in Organic Τ· W· Greene 及 Ρ· g. Μ· Wuts，3rd Edition， 1999，Wiley-Interscience)，在還原劑如吡啶-BH3錯合物、 N a Β Η (0 A c) 3或N a C Ν Β Η 3存在下，在酸性條件（例如乙酸、 甲酸）下，使用路易斯酸（例如Ti(/Pr0)4、ZnCl2)或在緩衝 條件下例如在乙酸及三乙胺如N-乙基二異丙基胺或三乙胺 存在下，於適宜之溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇或異 丙醇（或其混合物）中，在周圍溫度下或使用習知加熱或以 微波幅射加熱之升溫下使苯胺6進行還原性N-烷化作用合 成，獲得通式8之哌啶（反應圖2，步驟a)。化合物8中存在 之烧基氧基幾基保護基可被移除，例如使用4 8 %之演化气 水溶液或37%之鹽酸水溶液作為試劑，較好在升溫下，以 移除胺基甲酸乙i旨’或使用三氟乙酸或鹽酸，在溶劑如二 氯曱烷、二噁烷或THF中，較好在室溫下，以移除第三丁 基氧基羰基（BOC)-保護基（見才屬合成之保護基 Grozas M Orgam’c 办Τ· W· Greene 及 Ρ· G μ
Wuts, 3rd Edition，1999, Wiley-Interscience)，獲得式 9 之苯 基-哌啶-4-基胺（反應圖2，步驟b)。以醛2使哌啶9進行還 原性N-烷化作用獲得目標結構ia(反應圖2，步驟c)。 123035-doc -55- 200817362 反應圖2
或者，可使用相反反應順序完成式Ia之目標結構。以醛 2使適宜酮經保護之哌啶（保護基見方譏合竑之获護差
(Protective Groups in 〇rganic Synthesis)，j· ψ· Qrane反 Ρ· G. Μ· Wuts，3rd Edition，1999, Wiley-Interscience)如 1，4-一氧雜-8-氮雜-螺[4,5]癸烧（ίο)進行還原性偶合，獲得I 啶11(反應圖3，步驟a)，其接著去保護成為三級胺ι2(反應 圖3，步驟b)。乙縮醛之情況下，該去保護步驟較好在酸 催化作用（例如鹽酸）下，於溶劑如水中及在升溫下進行。 最後，在還原性反應條件下以苯胺6使苄基_哌〇定酿j12進行 N-烷化作用，獲得目標結構la(反應圖3，步驟e)。與反森 圖2中所列策略相反，其中衍生點為芳基基團，若节基臭 123035.doc -56- 200817362 團之變化鎖定為 矚目。 快速及平行方式 則該合成路徑特別受到
反應囷3
L式I之目標化合物，尤其是式Ib之化合物之合成列於 反應圖4中。在還原劑存在下以醛2使式丨之適宜經保護哌 σ疋經還原性N-烷化作用，獲得通式3之哌啶（反應圖4，步 驟a)。優先移除胺基甲酸酯保護基則獲得式4之游離4-胺基 口辰咬（反應圖4，步驟b)。式lb之目標結構可藉由使式4之4_ 胺基-哌啶及通用結構5之各種不同取代之吡啶、喹啉、異 喹啉、萘啶及吡嗪，在室溫或升溫卞進行親核性置換結構 (反應圖4，步驟c)而獲得，而X為適宜之離去基如氟、 123035.doc -57- 200817362
氯、m基石風。為提升轉化速率，可能需加熱，而可使 用習知加熱或使用適宜之微波幅射設備之微波協助之加 熱。式4之4-胺基-㈣因此可作為鹽例如帛酸鹽或氯漠酸 鹽使用’或以對應之游離胺使用^或者可在鹼性條件下經 由使用hCO3、KOH、制叫、KO⑽卜Bu，尤苴是使用 祕進行親核性置換反應。另外，該反應可在溶劑（通常為 非質子性溶劑如DMF(N，N_二甲基甲醯胺）、DMAc(:甲基 乙醯胺）、NMP(N-甲基吡咯啶酮）、乙二醇、乙腈或THF) 存在或不存在下，且在三級胺鹼如三乙胺、Ν·乙基二異丙 基胺或吼咬存在或不存在下，且在漠化銅⑴或埃化銅⑴存 在或不存在下進行。反應時間可廣泛改變，取決於許多因 素，主要為反應溫度及試劑性質。然而，〇5 h至數天之時 間通常以足夠獲得式lb之派咬衍生物。 起始物質及部份通用結構5之中間物（例如2_氯-吡啶、2_ 氯-喹啉或2-氯-吼嗪）為已知化合物且可外購或可以許多方 法’使用本技藝中周知之習知反應程序製備。本技藝中已 知有許多參考文獻教導製備前述雜環系環系統之方法。讀 者可參考（a) A. R· Katritzky，雜環化學手冊〇/
Heterocyclic Chemistry)^ 1985, Pergamon Press Ltd, Oxford，United Kingdom (吡啶之合成，ρρ· 4〇7·4η•，喹啉之 合成ρρ· 457-461;異喹啉之合成ρρ. 463-465;吡嗪之合成 ρρ· 432_433)及其中所列之參考文獻，（b) τ·別仏以及s.
Hauptmann (由 H. Suschitzky 及 J. Suschitzky 翻譯），雜環化 學（77^ Ckm/Wry 〇///价rocyc/ey，1995，Georg Thieme 123035.doc -58- 200817362
Verlag，Stuttgart，Deutschland (σ比咬之合成 ρρ· 295-305; 喹啉之合成ρρ· 325-334;異喹啉之合成ρρ. 341-347;吡嗪 之合成ρρ· 4 19-422)及其中所列之參考文獻，及（c) Η· KrauchAW. Kunz, Reaktionen der organischen Chemie, 6., neubearbeitete Auflage, 1997，Hiithig GmbH，Heidelberg， Deutschland (吡啶之合成pp· 589-590;喹啉之合成 ρρ· 219-221;異喹啉之合成 ρρ· 423-429;吡嗪之合成 ρρ· 578_5 80)及其中所列之參考文獻。 或者目標結構lb可使用通式13之2-鹵基-啦啶、2-鹵基-喹啉或1-鹵基-異喹琳使4·胺基-哌啶4經Pd(0)-催化之胺化 反應製造（例如，Buchwald-Hartwig coupling;見（a) J. P.
Wolfe，S. Wagaw及 S· L. Buchwald J. dm. C/zem. Soc. 1996, 118, 7215-7216; (b) J. P· Wolfe 及 S. L. Buchwald
Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359-6362; (c) J. P. Wolfe, S.
Wagaw，J.-F. Marcoux及 S. L. BuchwaldC/zem. 1998，3/，805-81 8; (d) B. H. Yang 及 S· L. Buchwald J·
Organomet. Chem, 1999, 576, 125-146; (e) J. F. Hartwig Angew. Chem. Int, Ed. 1998, 37，2046-2067)。因而經 基 取代之雜環13係與一級胺4，在惰性氣體如氩氣或氮氣 中，在鈀觸媒如叁（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(Pd2(dba)3)或乙 酸鈀（II)(Pd(COOCH3)2)，膦配位基如三苯基膦、消旋_ 2,2 -雙一本基鱗基）-1，1’·聯奈（rae-BINAP)或 [(S)-2-(二環己基膦基）二茂鐵基]乙基二_第三丁基膦 (Josiphos;見 Q· Shen，S. Shekhar，J· P. Stambuli 及 J. F· 123035.doc -59- 200817362
Hartwig C/zem. 五d· 2005，萃4，1371-1375)及驗如
Cs2C03或Koieri-Bu存在下，於溶劑如甲苯、乙醇或水或 其混合物中反應（反應圖4，步驟c)。該C-N形成反應可在 室溫下或升溫下進行，而加熱可藉習知方法或以微波輻射 完成（亦見才機/6學尹之鈀他）錯合# (Palladium(O) Complexes in Organic Chemistry)，in Organometallics in Synthesis (Ed. M. Schlosser), Chapter 4? 2nd Edition, 2002, JohnWiley & Sons，Ltd，Chichester，UK) 〇 / 若以起始物質進行親核性取代或Pd(0)-催化之胺化反 應，則可能可獲得立體異構偶合之產物，如不對稱取代之 2,6-二氯-吡啶或1，3-二氯-異喹啉，目標結構lb之立體化學 係藉由核磁共振光譜，使用1D-NOE差異，2D-NOESY及/ 或ucWhmbc實驗明確的建立。所有情況下之反應產物均 藉由習知層析法成功的分離。 123035.doc -60- 200817362 反應圖4 又 又 /Ρ /A R2 +
H a 1 2 P = -ch2ch3 或-c(ch3)3
B = CR14〇rN
R15 13
式lb之目標結構亦可使用相反反應順序完成，亦即先使 經鹵基取代之雜環13與烷基氧基羰基保護之胺7偶合（反應 圖5 ’步驟勾。接著移除哌啶14之保護基，獲得二級胺 15(反應圖5,步騍b)’其經歷還原性N-烷化作目標 結構Ib(反應圖5，+ v驟c)。相對於反應圖4中所列之 竹生點為雜芳基X _ η…合成路徑對於节基基團之快速及 千订變化尤其受矚目。 123035.doc -61 - 200817362 反應圖5
式la及lb之目標化合物亦可經由使略啶9及15以通式16之 適宜鹵化物、甲烷磺酸酯、曱苯磺酸酯或含有任何適宜離 去基之醇，在溶劑如N，N-二曱基甲醯胺、二氯甲烷、二氣 乙烧或丙酮，在周圍溫度或使用習知加熱或以微波輻射加 熱之升溫下，添加適宜之三級胺鹼（例如三乙胺、N-乙基 二異丙基胺）或無機鹼（例如Cs2C03、K2C03 ;反應圖6，步 驟a)直接烷化，或以類似烷化反應製造。或者，可以 Mitsunobu Bl M： (D. L. Hughes， The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992，John Wiley & Sons， New York; pp. 335-656)，以膦如三烷基膦如三丁基膦（〇-Bu)3P)、三苯基膦（Ph3P)等，及重氮-化合物如二乙基-偶氮 123035.doc -62- 200817362 二甲酸S旨（DEAD)、二異丙基-偶氮二甲酸g旨（DIAD)或二-第 三丁基-偶氮二甲酸酯等之混合物，在該轉化常用溶劑中 如四氫呋喃（THF)、甲苯、二氯甲烷等中，使醇17活化， 獲得式la及lb之目標結構（反應圖6，步驟b)。對於欲使用 溶劑之性質亚無特別限制，但條件為不會對反應或參予之 試劑產生負面影響，且可使試劑溶解至至少部份溶解之程 度即可。反應可在自周圍溫度至所用溶劑之回流溫度間之 廣泛溫度範圍内進片 ^
订。右為式la化合物，則Ra之意義如R7， 且 Rb、RC、RdjRe K分別相當於R8、R9、r1g及R"。甚A 4 lb之化合物，則A 15 l h 马式 相當於R^BkCRb)或 R〗8(Bl=N)， b 意義可如R14，R% 〈 為於尺3或R ，且Rd相當於R】24R16。
la B = CRb B2 = CRe lb B1=CRb或N B2 = n
G
I23035.doc -63 - 200817362 含氰基之式lb化合物可在酸性或鹼性條件下（針對其他 反應條件見 R. C. Larock, Comprehensive Organic Tr ansformations — A Guide to Functional Group Preparations^ 1989, VCH Publishers Inc.? New York; pp. 994)進一步轉化成羧醯胺。若反應在酸性條件下進行，則 較好在室溫或升溫下，於溶劑如二噁烷或THF(四氫呋喃） 中使用鹽酸或硫酸。 含烷酯基，較好含曱酯基之式lb化合物可在鹼性反應條 件（針對進一步之反應條件見R. C· Larock，似/ve Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc.5 New York; pp. 987-988)下，較好使用氫氧化銨，在氰化鉀存在下，於室 孟或升溫下，在溶劑如DMF(N，N-二曱基甲|蓝胺）或 DM Ac(二曱基乙醯胺）中進一步轉化成羧醯胺。為提升轉 化速率，可使用加熱，而可使用習知加熱或使用適宜之微 波輻射設備之微波協助之加熱。 含有烷酯基，較好為甲酯基之式Ib化合物可在鹼性反應 條件（針對進一步之反應條件見R· c. Larock， Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1 9895 VCH Publishers Inc.5 New York; PP· 981_985)下，較好使用氫氧化鉀或氫氧化 鈉，於室溫或升溫下，在溶劑如甲醇、二噁烷、thf(四氫 呋喃）、DMF(N，N·二甲基甲醯胺）或DMAc(二甲基乙醯胺） 或其混合物中進一步轉化成羧酸。為提升轉化速率，可使 123035.doc •64- 200817362 用加熱’而可使用習知加熱或使用適宜之微波輻射設備之 微波協助之加熱。 含缓酸官能基之式lb化合物可經由與一級或二級胺反應 進一步轉換成醯胺（針對進一步之反應條件見R. c· Larock，
Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc.5 New York; PP· 972-976)。羧酸與胺之偶合廣泛敘述於文獻 中且私序為热悉本技藝者習知（亦見r. C· Larock， Transformations: A Guide to Functional Group
Preparations，2 Edition, 1999, John Wiley & Sons, New York)。較佳者，通式lb之菸鹼酸可使用偶合試劑，經由 與一級或二級胺偶合而便利轉化成個別醢胺。緩酸與胺反 應之適宜偶合試劑為例如N，N’-羰基二咪唑（CDI)、N，N，-二 環己基碳二醯亞胺（DCC)、1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳 二醯亞胺鹽酸鹽（EDCI)、1-[雙（二曱胺基）亞甲基]_1H_ 1，2,3-三唑并[4,5-b]嘴啶鏽-3-氧化物六氟碟酸鹽（hatU)、 1-羥基-1，2,3-苯并三唑（HOBT)、〇-苯并三嗤小基-队队^|-四甲基-脲鑌四氟硼酸鹽（丁6丁11)等。較佳之偶合 劑為1-[雙（二甲胺基）亞甲基]-1Η-1，2,3-三唑并[4,5_b]哺咬 鏽-3-氧化物六氟磷酸鹽（HATU)或〇-苯并三唾_丨·美_ N，N，N’，N'-四甲基-脲鏽四氟硼酸鹽（TBTU)。該類反廣、常用 之溶劑為DMF(N，N-二甲基甲醯胺）、DMAc(二甲基乙酉夜 胺）、DCM(二氯曱烷）、二噁烷、THF(四氫呋喃）等，且在 三級胺鹼如N-乙基二異丙基胺、三乙胺或吡啶存在或不存 123035.doc -65- 200817362 下"亥反應可在周圍溫度至所用溶劑之回流溫度之廣泛 溫度範圍内進行。符虛主 丁 反應時間亦可廣泛變化，取決於許多因 素主要為反應溫度及試劑性質。然而，〇·5 h至數天之時 間通¥足以獲得式比之醯胺衍生物。 酸類中間物之合成 斤品之藤六員參予劑為外購或可以烧基_化物、曱烧石黃酸 、兀S曰甲笨、酸烷酯或含任何其他適宜離去基之之醇類， 《 在極性〉谷劑如DMF(N，N·二甲基甲醯胺）或丙酮及適宜之鹼 (例如Cs2C〇3、K2C〇3)，在室溫或高溫下，藉由Mitsun〇bu 反應，以二苯基膦及二乙基氮雜二甲酸酯之混合物活化之 酉子’或以類似式18之酚系羧酸酯或酸之烷化作用（反應圖 v驟a)進行烧化作用而衍生。在溶劑如thf(四氫σ夫喃） 中’以適宜之還原劑（例如在低溫下以氫化二異丁基鋁， 在升溫或周圍溫度下以LiA1H4)使式19之酯還原，提供式 20之對應苄基醇（反應圖7，步驟b)。該等接著可氧化成式 21之醛類，較佳係在二氯甲烷中以活化之作為氧化 劑（反應圖7，步驟c)。 或者可藉由式22之酚系苯甲醛之直接烷化作用（後續針 對不對稱之化合物）完成側鏈之導入，直接提供所需之式 21化合物（反應圖7，步驟d)。 又一已經完好建立之合成式24之苯甲醛之路徑包含藉適 宜避原劑如氫化二異丁基鋁，在低溫下及於非質子極性溶 劑（例如THF ;反應圖7，步驟e)中使對應.之式23之苄腈還 原0 123035.doc •66- 200817362 式II之酸類之其他合成敘述於實例中
反應圖7 如前所述，已發現式I之化合物具有醫藥效力，尤其是 此等化合物為體抑素受體活性之調控劑。更尤其是，本發 明之化合物被發現為體抑素受體亞型5(SSTR5)之抬抗劑。 進行下列試驗以測定式I化合物之活性。 自Euroscreen獲得藉可對人類亞型5體抑素受體編碼之質 體穩定轉染之CHO細胞（基因庫（GenBank)寄存編號 D1 682 7)。培養細胞並用於結合及功能性分析。 在蛋白酶抑制劑存在下聲振且隨後分段離心而製備該等 細胞之細胞膜。使用市售套組（BCA套組，Pierce，USA)測 123035.doc •67- 200817362 定該細胞膜製劑中之蛋白質濃度。使用前，細胞膜儲存 在-80 C。解凍後，細胞膜以分析緩衝液彳^^^丁士· HC1 ’ pH 7.4、5 mM MgC12 及 0.20% bSA)稀釋並進行細胞 均質化作用。 就結合研究而言，0·1毫升懸浮液（相當於約6x 1(rl5莫耳 受體）在室溫以0·05 nM 125I-標記之追蹤劑（11_Tyr體抑素_ 14，Perkin-Elmer)及改變濃度之試驗化合物或用以測定非 特異結合之0.01 mM非標記體抑素_14。藉由經GF/B玻璃濾 紙過濾並以冷卻之洗條緩衝液（5〇 Tris-HCl，pH 7.4) 洗滌而停止培育。施加閃爍混合液（Micr〇scint 4〇)後測量 結合活性並以每分鐘衰變數（dpm)表示。 於先前之飽和實驗中測定受體濃度，其中以某濃度範圍 之放射標記追蹤劑培育固定任意量之細胞膜。此可評估每 細胞量之特異結合位置總數（即Bmax)，一般在1至5 pmol/mg之間。 自濃度-對-dpm圖形估算導致放射標記追蹤劑結合的最 大抑制作用的一半所需試驗化合物的濃度（IC5〇)。藉應用 用於單一結合位置之Cheng-Prussoff方程式自該IC5G計算結 合親和性（Ki)。 就功能性實驗而言，於補充有1 mM IBMX及0.1% BSA 之 Krebs Ringer HEPES 緩衝液（115 mM NaCl、4.7 mM KC卜 2·56 mM CaCl2、1.2 mM KH2P〇4、1·2 mM MgS04、 20 mM NaHC03及 16 mM HEPES，調整至pH 7.4)中培育 50,000個細胞，接著以0·004 錦紫蘇（forskolin)刺激。 123035.doc -68- 200817362 與錦紫蘇同時，施加變化濃度之試驗化合物。接著細胞在 37 C及5% C〇2中培育20分鐘。隨後，細胞經溶胞並使用螢 光為主之市售套組依據製造商（HitHunter cAMp，Disc〇vaX) 指示測量cAMP濃度。 自濃度-對於-螢光素（任意單位）圖形測定誘發一半最大 效果（ECw)的試驗化合物濃度以及與015 nM體抑素_14相 較的效率。就測定潛在拮抗機制而言，〇15 nM體抑素_14與 f 試驗化合物一起施用且自濃度-相對-螢光圖形推衍出對於最 ' 大逆轉體抑素_14效果的一半的試驗化合物濃度（即IC5〇)。 本發明化合物對於人類亞型5體抑素受體而言，呈現& 值為0·1 nM至10// Μ，較好Kl值為1M至500 nM，且最好為 〇·1 nM至100 nM。下表顯示選用之本發明化合物之測量 值〇 SSTR5 Ki (nmol/1) 實例24 789 實例103 7 實例205 86 式I化合物及其醫藥可接受性鹽及酯可以例如經腸、非 經腸胃或局部投藥之醫藥製劑形式使用作為醫藥。其可例 如以例如錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質及軟質明膠膠囊、 溶液、乳液或懸浮液之形式經口投藥，以栓劑之形式經直 腸投藥，以例如注射溶液或灌注溶液之形式非經腸胃投 123035.doc -69- 200817362 藥，或以例如齡春 醫_卜/ 或油狀物之形式局部投藥。 、1之製造可以熟悉本技藝者已知 之式I化合物鱼A 方式，使所述 治療上相容之固？：可接受性鹽與適宜之無毒、惰性、 佐刊一“、 液態載劑物質，及若需要之常用醫藥 ^起成為醫藥用投藥形式獲得。 ’、 適宜之載劑物質不僅為無機 物質。因此，例如乳糖、玉乎、"、认了為有機載劑 脂酸或其鹽可使用作f生物、滑石、硬 膠囊之葡才 ’、、’G衣紅、糖衣錠及硬質明膠 物，：背f。軟質明膠膠囊之適宜載劑物質為例如植 成由：、脂肪及半固態及液態多元醇(然而，取決於活 糖性質’軟質明膠膠囊不需要載劑）。製造溶液及 :水之適宜載劑物質為例如水、多元醇、蔬糖、逆轉糖 寺。注射溶液之適宜載劑物質為例如水、醇、多元醇、甘 油及植物油。栓劑之適宜载劑物質為例如天然或硬化油、 概、脂肪及半液態或液態多元醇。局部製劑用之適宜載劑 物質為甘油醋、半合成與合成甘油酉旨、氯化油、液態蝶、 鏈mi脂㈣、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生 物。 :可考慮使用常用之安定劑、保存劑、潤濕劑及乳化劑、 濃度改良劑、味道改良劑、改變渗透壓之鹽、緩衝物質、 溶解劑、調色誠遮蔽劑與抗氧化劑作為醫藥用佐劑。 式I化合物之劑量可在廣範圍限度内改變，依欲控制之 疾病、病患年齡及個別症狀與投藥模式而定，當然須適合 各特殊情況之個別需求。針對成年病患，考慮之每日劑量 123035.doc 70 200817362 約為1曰笔克至約⑽0毫克，尤其是約1毫克至約loo毫克。 依劑量而定’較好分數次劑量單位投予每日劑量。 醫藥製劑較好含有約〇}毫克，較好〇5_ι〇〇毫克之 式I化合物。 、，本發明將參考下列說明例進一步說明。然而，該等實例 並不以任何方式限制本發明之範圍。 實例 簡寫
Ar=氬氣，DMAc=:甲基乙醯胺，dmf=n，n_:甲基甲 醯胺，DMS〇=二甲基亞石風，EI=電子衝擊（離子化），齡 電子喷佈離子化，HATU=1_[雙（二甲胺基）亞甲基hh_ 1，2,3-二唾开[4,5-b]吼咬鑌_3_氧化物六氟磷酸鹽，肌匸= 高性能液體層析’ Hyflo Super Cel®=過渡助劑（Fluka)， ISN=離子噴佈陰離子（模式），18卜離子喷佈陽離子（模 式），Josiphos 配位體=(二環己基-膦基）_ 二 茂鐵基]乙基-二-第三丁基膦，ΝΜΡ=ν_甲基吡咯啶酮， NMR=核磁共振，MPLC=中壓液體層析，MS=質譜，卜保 護基，R=任何基’ rt=室溫，THF=四氫呋喃，χ=_素， Y=包含雜原子及鹵化物之任何基。 實例1 4-【1-(3-乙氧基-4-f氧基-苄基卜哌啶_4_基胺基】_苄腈 步驟1 : [1-(3-乙氧基-4-甲氧基_苄基）_哌啶_4_基]_胺基甲 酸第三丁酯 以微波輻射將含哌啶-4-基-胺基甲酸第三丁酯（1〇 〇克， 123035.doc -71 - 200817362 50.0毫莫耳，1.0當量，外購）、3-乙氧基_4_曱氧基_苯甲醛 (10.8克，60.0¾莫耳，ι·2當量，外購）及乙酸（ιι·4毫升， 12.01克，200.0¾莫耳，4〇當量）之乙醇（4〇毫升）混合物加 熱至100°C歷時5分鐘。添加溶於乙醇（2〇毫升）中之氰基硼 氫化鈉（6.27克，100.0毫莫耳，2 〇當量），且以微波輻射使 反應混合物加熱至l〇〇t再歷時5分鐘。減壓移除溶劑且以 乙酸乙酯（3x100毫升）自i μ NaOH溶液（200毫升）萃取粗製 之反應產物。合併之有機相以MgS〇4脫水，藉減壓蒸發濃 縮且使粗製物質經乙酸乙酯溶離以矽膠管柱層析純化，獲 得9.71克（53%)標題化合物之白色固體。ms (ISP): 365.3 [M+H]+ 〇 步驟2 ·· 1-(3-乙氧基-4-曱氧基_苄基）_哌啶基胺（中間物 A1)
使含[1-(3 -乙氧基-4 -曱氧基-节基）_派啶基]-胺基甲酸 第三丁酯（9.71克，26.64毫莫耳）之乙醇（50毫升）溶液及4 M HC1/— °惡烧（75耄升）在rt下攪拌2 h。減壓移除鹽酸且以乙 酸乙酯（3x100毫升）自1 M NaOH溶液（200毫升）萃取粗製之 反應產物。合併之有機相以MgSCU脫水且減壓蒸發濃縮， 獲知4.69克（89%)白色固體。該粗製物質直接用於後續之 反應步驟中。MS (ESI): 265·0 [M+H]+。 123035.doc -72- 200817362 步騄3 · 4-[l-(3 -乙氧基-4-甲氧基-苄基）_哌啶基胺基p 苄腈 以4波幅射使含心氟_卞腈（36.3毫克，〇·3〇毫莫耳，ΐ·〇 當里，外購）及1-(3-乙氧基-4-曱氧基_苄基哌啶_4-基胺 (95.2毫克，〇·36宅莫耳，1.2當量，中間物A1)之DMAc(2 毫升）溶液加熱至210°C歷時3 h。減壓移除溶劑且經乙腈/ 水之梯度溶離以逆相製備性HPLC純化，獲得17·8毫克 (16%)之標題化合物。MS (ISP): 366·4 [Μ+Η]+。 實例2 4-4-(4-氣_3_乙氧基·苄基）·派咬·4·基胺基卜苄腈 步驟1 · [1—(4-氣-3-乙氧基·苄基）-哌啶_4•基]_胺基甲酸第 三丁酯 以微波輻射將含哌啶-4-基-胺基甲酸第三丁酯（5·〇克， 25,0耄莫耳，；[·〇當量，外購）、4·氯_3_乙氧基—苯甲醛（5.54 克’ 30.0毫莫耳，ι·2當量，中間物Ε2，參見於後）及乙酸 (5·7毫升，6.01克，100.0毫莫耳，4·〇當量）之乙醇（25毫升） 此合物加熱至1 〇 〇 C歷時5分鐘。添加溶於乙醇（1 〇毫升）中 之氰基硼氫化鈉（3.14克，50.0毫莫耳，2.0當量），且以微 波韓射使反應混合物加熱至l〇(TC再歷時1〇分鐘。減壓移 除溶劑且以乙酸乙酯（3x1 00毫升）自1 μ NaOH溶液（100毫 升）萃取粗製之反應產物。合併之有機相以MgS〇4脫水， 以減壓蒸發濃縮且使粗製物質經庚烷/乙酸乙酯之梯度溶 離使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion, Isco Inc·)進行 石夕膠管柱層析純化，獲得3·91克（42%)標題化合物。Ms 123035.doc 200817362 (ISP): 369.0 [M+H]+。 步驟2· 1-(4 -氣-3-乙氧美苹其、 虱丞-卞基）-哌啶基胺（中間物A2) h2n
Cl °Λ 使3 [1 (4氯-3_乙氧基_苄基)_哌啶_4_基]·胺基甲酸第三 丁 Μ〇’78克’ 2.12宅莫耳）之乙醇⑼毫升）及4 M HC1⑴毫 升）之浴液在rt下授拌2 h。減壓移除鹽酸，且以乙酸乙酉旨 (3x50毛升）自1 μ NaOH溶液（5〇毫升）萃取粗製之反應產 物。。併之有機相以MgS〇4脫水且減壓蒸發濃縮，獲得 0.32克（57%)白色固體。該粗製物質直接用於後續之反應 步驟中。MS (ISP): 269.0 [M+H]+。 步驟3 : 4Κ4ϋ乙氧基-节基旅咬-4-基胺基]节腈 以微波幅射使含‘氟-苄腈（36.3毫克，0.30毫莫耳，1.〇 當量’外購）及1-(4-氯-3-乙氧基-苄基）_哌啶_4_基胺（96.8毫 克’0.36宅莫耳，l2當量，中間物a2)之dmAc(2毫升）溶 液加熱至21 〇 C歷時3 h。減壓移除溶劑，且以乙腈/水之梯 度溶離進行逆相製備性HPLC純化，獲得10.9毫克（10%)之 標題化合物。MS (ISP): 3 70.1 [M+H]+。 實例3 Ν-{3·[1-(4-氣-3-乙氧基-苄基）·哌啶_4_基胺基卜苯基卜乙 醢胺 步驟1 : 4-(3-乙醯基胺基-苯基胺基）_哌啶-；μ曱酸第三丁酯 123035.doc -74- 200817362 以微波幅射使含N-(3-胺基-苯基）_乙醯胺（〇19克，丨.25 毫莫耳，1·〇當量，外購）及4-氧代-哌啶_丨-曱酸第三丁酉旨 (0.3克，丨.50毫莫耳，L2當量，外購）之異丙醇（2毫升）混 合物加熱至120°C歷時20分鐘。添加溶於異丙醇（2毫升）中 之氰基硼氫化鈉（0.16克，2.50毫莫耳，2川當量），且以微 波輻射使反應混合物加熱至12〇t再歷時2〇分鐘。使粗製 反應物質經庚院/乙酸乙酯（1:2)溶離進行石夕膠管柱層析純 化’獲得0.21克（49%)標題化合物。(ISP): 334 3 [M+H]+ 〇 步驟2 : N-[3-(哌啶-4-基胺基）-苯基]-乙醯胺二鹽酸鹽（中間 物B1)
使含4-(3·乙醢基胺基-苯基胺基）辰咬_1_甲酸第三丁酉旨 (〇·21克，0.63¾莫耳）之4 M HC1之二噁烷（1〇毫升）溶液在 ί rt下攪拌2 h。減壓移除溶劑，且使粗製產物在假設定量去 保遵且形成二鹽酸鹽之下未經進一步純化用於後續步驟 中。MS (ISP): 234.4 [M+H]+。 步驟3 · Ν-{3-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基）_哌啶基胺基卜笨 基卜乙醢胺 於含N-[3-(旅咬-4-基胺基）_苯基]-乙醯胺二鹽酸鹽（6ι 2 毫克，0.2毫莫耳，ΐ·〇當量，中間物^)、乙酸（6〇1毫 克，1.0宅莫耳，5·0當量）及三乙胺（4〇·5毫克，〇.4毫莫 123035.doc -75 - 200817362 耳’ 2·0當量）之乙醇（1毫升）溶液中添加4_氯-乙氧基-笨 曱醛（46·1毫克，0.25毫莫耳，1.25當量，中間物^，參見 於後），且使混合物在5(TC下攪拌。丨h後，添加溶於乙醇 (1宅升）中之氰基硼氫化鈉（15.1毫克，〇· 24毫莫耳，i 2去 里）’且使此合物在5 0 C下攪;拌隔夜。減壓移除溶劑，且 以乙腈/水之梯度溶離進行逆相製備性HpLC純化，獲得 1〇·〇毫克（12%)標題化合物。MS (ISP): 402.3 [M+H]+。 實例4 Ν-{3-[1-(3,5-二乙氧基-4·氟·苄基>哌啶-4_基胺基卜苯基卜 乙醯胺 於含N-[3-(哌啶-4-基胺基）_苯基]_乙醯胺二鹽酸鹽（61.2 耄克，〇·2*莫耳，ΐ·〇當量，中間物旧）、乙酸（6〇1毫 克，1.0¾莫耳，5.0當量）及三乙胺（4〇·5毫克，〇4毫莫 耳，2.0當量）之乙醇（1毫升）溶液中添加3,5-二乙氧基-心氟· 苯甲醛(53.1毫克，〇·25毫莫耳，125當量，中間物&，參 見於後），且使混合物在50亡下攪拌。i…灸，添加溶於乙 醇（1¾升）中之氰基硼氫化鈉（151毫克，〇.24毫莫耳，12 當里）’且使混合物在50°C下攪拌隔夜。減壓移除溶劑， 且以乙腈/水之梯度溶離進行逆相製備性HpLC純化，獲得 19.9¾ 克（23%)之標題化合物。Ms (lsp): 43〇4 [m+h]+。 實例5 [1-(3-乙氧基_4·甲氧基-节基）_派咬_4_基]_(4_乙基_苯基）_胺 ”驟1 . 1 (3乙氧基-4-甲氧基.节基）“底咬_4•酮（中間物C1) 123035.doc -76- 200817362
使含M_曰二氧雜·8_氮雜·螺叫癸院（9.33克，65.16毫莫 耳’ 1.0田里，外購）及3_乙氧基_4_甲氧基_苯甲酸（Κ⑽ 克，78·19毫莫耳，1?告旦 故、 斗 ·2田里，外購）之乙醇（50毫升）及乙酸
(5毫升）混合物加熱至5G°C歷時1 h。添加溶於乙醇（20毫 升）中之氰基硼氫化鈉（4.91克，78.19毫莫耳，12當量）， 且使反應混合物加熱至5(rc。2 _，添加含37% 之水 溶液（1〇〇毫升），且使反應混合物加熱s10(rc歷時3 h。減 壓移除溶劑，且以乙酸乙酯（3xl〇〇毫升）自i M Na〇H溶液 (100¾升）卒取粗製反應產物。合併之有機相以MgS〇4脫 水，以減壓蒸發濃縮，且經庚烷/乙酸乙酯（1:3)+乙酸乙 酉曰之梯度溶離以石夕膠管柱層析純化粗製物質，獲得Π . 2 3 克（59%)標題化合物。NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.46 (t，y = 6.9 Ηζ，3Η)，2.41-2.44 (m，4Η)，2.69-2.73 (m，4Η)， 3.53(s，2H)，3.87(s，3H)，4.11(q，J=6.9Hz，2H)，6.80-6·86 (m，2H)，6.94 (s，1H)。13C NMR (75 MHz，CDC13): δ 14.49，41.16，52.71，55.90，61.00，64.50，111.43，113.71， 121.04，130.77，148.17，148.68，208.71。MS (ISP): 263.9 [M + H]+ 〇 步驟2 : [i_(3_乙氧基-4-甲氧基-苄基）·哌啶基]_(4-乙基― 苯基）-胺 123035.doc •77- 200817362 使含 fr i / 乳基-4-甲氧基-苄基）-哌啶-4-酮（94.8毫克， 〇,36毫莫耳，1 2舍旦 •z田里’中間物C1)及4-乙基-苯基胺（36.4毫 克_ 〇毛莫耳’ 1,0當量，外購）之乙醇（2毫升）及乙酸 (()·38,升）溶液加熱至阶。2 h後，添加溶於乙醇（1毫升） 中之氰基硼氫化鈉(22.6毫克，0.36毫莫耳，1.2當量），且 使混合物在8 5 Τ' τ* @ π ^ , L 丁挽拌隔仪。減壓移除溶劑，且以乙腈/ 水之梯I /谷離進行逆相t備性肌⑽^匕，獲得η·:毫克 (16%)之標題化合物。Ms(Isp):369 4 [M_ 實例6至1〇 依據實例5/步驟2之合成所述之程序，自W3-乙氧基-4- 曱氧基-节基）-旅咬_4_酮（中間物叫及表^所述之個別苯 胺中間物合成其他苯基衍生物。結果囊整於表艸且包括 實例6至實例1〇。 表1 No MW 化合物名稱 ——------ 起始物質 ISP [M+H】+ 6 447.60 C44-[l-(3·乙氧基冰甲 氧基-苄基)_哌啶-4-基 胺基]•"苯基}-1^-甲基-甲 燒績酿胺 乙氧基-4-甲氧基_ 苄基)-哌啶-4-酮（中間 物C1)及C-(4-胺基·苯 基)_N-甲基-甲烷磺醯胺 (外購） 448.1 123035.doc -78- 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [Μ+Η】+ 實測值 7 430.57 (2,2胃二氧代-2,3-二氫-1私2几6-苯并问噻吩-5-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲 氧基-卞基)-派117定-4-基]_ 胺 1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-酮（中間 物 C1)及 2,2-二氧代-2,3-二氫-1Η-2λ6-苯并[c]噻 吩-5-基胺(外購） 431.3 8 384.48 4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧 基-节基)-旅σ定-4-基胺 基]-苯甲酸 1-(3-乙氧基-4-甲氧基_ 苄基)-哌啶-4-酮（中間 物C1)及4-胺基_苯甲酸 (外購） 385.4 9 500.62 4-[1-(3 -乙氧基-4_ 甲氧基-苄基）-哌 咬-4 -基胺基]-Ν _ ,(5-甲基-異噁唑-3-基）-苯磺醯胺 1-(3-乙氧基-4-甲氧基 苄基)-哌啶-4-酮（中間 物C1)及4-胺基-Ν·(5-甲 基-異17惡ϋ坐-3-基)-苯石黃 醯胺(外購） 501.2 10 433.57 Ν-{4-[1-(3-乙氧 基-4-曱氧基-节 基）-旅σ定-4 -基胺 基]"苯基}-曱烧績 醯胺 1-(3-乙氧基-4-甲氧基· 卞基)-派σ定-4-S同（中間 物C1)及Ν-(4-胺基-苯 基)-甲烷磺醯胺(外購） 434.4 實例11 [5-(1Η-苯并咪唑-2-基）-啦啶-2-基]-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-节基）-旅咬-4-基】-胺 以微波幅射使含2-(6-氣-吡啶-3-基）-1Η-苯并咪唑（23.0毫 123035.doc -79- 200817362 克，0.10毫莫耳，10當量，外購）及卜（3-乙氧基_4_甲氧基- 苄基）-哌啶-4-基胺（39·7毫克，0.15毫莫耳，1.5當量，中間 物Α1)之乙二醇（2毫升）溶液加熱至220°C歷時20分鐘。減
壓移除溶劑，且經乙腈/水之梯度溶離以逆相製備性HPLC 純化，獲得4·〇克（9%)之標題化合物。MS (ISP): 456·6 [ΜΗ]- 〇 實例12
(7_氣·4_甲氧基甲基-喹啉基）-[Lp·乙氧基甲氧基-苄 基）-旅咬-4-基卜胺 步驟1 : 2,7-二氣-4-甲氧基甲基-喹啉 於§4_漠甲基-7-氯·喧淋-2-醇（5〇〇.〇毫克，ι·84毫莫耳， 1.0當量；[CAS RN 23976-53-6];依據R. J. chudgar and Κ· Ν· Trivedi J· /w. C/2_·〜c· 1969, μ，537_54〇製備）及 二甲基吡啶（333.5毫克，2.75毫莫耳，ΐ·5當量）之乙腈（15 毫升）溶液中添加磷醯氣（1.0毫升，169克，丨丨川毫莫耳， 6·〇當s )，且使反應混合物加熱至丨丨隔夜。將反應混合 物倒在冰上，添加飽和NaWh溶液〇⑽毫升）將pH調整為 9，且以乙酸乙酯（3χ50毫升）萃取溶液。有機相以n^s〇4 脫水，且減壓瘵發濃縮，依據iH NMR，獲得〇,43克4·溴甲 基-2,7-二氣-喹啉及2,7-二氯_4_氯甲基_喹啉之混合物，其 可未經進一步純化用於後續之步驟中。使混合物溶於 MeOH(20毫升）且添加甲氧化鈉（99·4毫克，^料毫莫耳， 1·〇當量）。加熱至6(TC歷時8隨，減壓移除溶劑，且使粗 製物質經己烧/乙_(10:1)溶離以石夕膠管才主層析純化，獲得 123035.doc -80- 200817362 0.17 克（38%)標題化合物。4 NMR (250 MHz，CDC13): δ 3.54 (s，3H)，4.87 (s，2H)，7.48 (s，1H)，7·53 (dd，J = 9.0
Hz5 J = 2.1 Hz5 1H)5 7.86 (d? J = 9.0 Hz, 1H)5 8.03 (d? J -2·1 Hz，1H). MS (El): 242 [M]+。 步驟2 : (7-氯-4 -甲氧基甲基-喧琳-2-基）-[l-(3 -乙氧基-4 -甲 氧基-苄基）-哌啶-4-基]-胺 以微波幅射使含2,7-二氣-4-曱氧基甲基-喹啉（36.3毫 克，〇·15毫莫耳，ι·〇當量）及i_(3_乙氧基-4-曱氧基-苄基）_ 哌啶-4-基胺（47.6毫克，〇·18毫莫耳，υ當量；中間物Α1) 之ΝΜΡ(2^升）溶液加熱至2〇〇ac歷時3〇分鐘。減壓移除溶 劑’且以乙腈/水之梯度溶離進行逆相製備性Hplc純化， 獲得9.6毫克（14%)之標題化合物。ms (ISP): 470.4 [M+H]+。 實例13 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基）_哌啶_4_基】_(6-氟-喹啉_2_ 基）_胺 步驟 1 ’ 2-氯-6-氟·喹啉（中間物 di) [Cas RN 771 19-53-0]
才π通化a物係依據8汉1叩11§，〇 81：〇』1<:〇31<:1，1^·]^ ’ J· F· Cawthray，D. Fritz，E. Wiadrowski，S· M· Pyke及 G· W· Booker 乂 Med, C/^m· 2004, 47, 5405-5417製 備。 步驟2 · [1_(夂乙氧基甲氧基_苄基兴哌啶基]-(6_氟-喹 琳-2-基）-胺 123035.doc -81 - 200817362 以微波幅射使含2_氣-6-氟-喹啉（27.2毫克，0.15毫莫 耳，1·〇當量；中間物D1)及1-(3-乙氧基-4-曱氧基·苄基）-派。疋-4-基胺（47.6¾克，0.18毫莫耳，ι·2當量；中間物A1) 之DMAc(2毫升）溶液加熱至22(rc歷時1 h。減壓移除溶 劑’且經乙腈/水之梯度溶離進行逆相製備性HpLc純化， 獲得2.2毫克（4%)之標題化合物。MS (Isp): 41〇.4 [m+h]+。 實例14 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基）_哌啶-4_基胺基卜菸鹼腈 方法A : 以微波幅射使含6-氯-菸鹼腈（20.8毫克，〇.15毫莫耳， 1.0當量；外購）及1-(3_乙氧基I甲氧基_节基）_旅啶_心基 胺（47.6耄克，0.18毫莫耳，12當量；中間物ai)之 DMAc(1.5毫升）溶液加熱至18(Γ(：_ι〇分鐘。減壓移除溶 劑且以乙腈/水之梯纟溶離進行逆相冑備性册^純化，獲 得2.2毫克（4%)之標題化合物。则（Isp): π?」[騎]+。 C,· 實例15 [1-(3-乙氧基-4·甲氧基-¾:其、总# 下和丞卞基）-哌啶_4-基卜（5-三氟甲基_吡 咬_2-基）-胺 方法B : 在Ar下於含乙氧其 _ 土 甲乳基·苄基）-哌啶-4_基胺 (39.7¾克’ 0.15毫莫耳，12者旦· 田里，中間物A1)之無水 DMF(1.5毫升）溶液中添 L儿網（6.6¾克，0.15毫莫耳， 1 ·2當量，以油潤濕之55〇/ .自由飢動粉末）且使反應混合物 在rt下攪拌。2 h後， 虱_5-二亂甲基-吡啶（22.7毫 123035.doc -82 - 200817362 克，0.125耄莫耳，1 ·〇當量；外購）且以微波輻射使混合物 加熱至1 6 0 C歷時1 5分鐘。減壓移除溶劑，且以乙腈/水之 梯度溶離進行逆相製備性HPLC純化，獲得48毫克（8%)之 標題化合物。MS (ISP): 410·3 [M+H]+。 實例16 (6-氣-吡啶·2-*Η1_(3-乙氧基甲氧基_苄基）_哌啶 基卜胺 方法C : 在Ar下於含丨心·乙氧基_4_甲氧基-苄基）_哌啶冬基胺 (39.7 *克，〇.15毫莫耳，12當量；中間物A1)之無水 DMF(1.5毫升）溶液中添加氫化鈉（6·6毫克，〇15毫莫耳， 1.2當量，以油潤濕之55%自由流動粉末），且使反應混合 物在rt下攪拌。2 h後，添加2,6·二氯比啶（18.5毫克， 0.125¾莫耳，υ當量；外購），且以微波輻射使混合物加 熱至140 C歷時1 h。減壓移除溶劑，且以乙腈/水之梯度溶 c 離進行逆相製備性HPLC純化，獲得1·1毫克（2%)之標題化 合物。MS (ISP): 376.3 [Μ+Η]+。 實例17 6-[1-(3-乙氧基_4_甲氧基·苄基）_哌啶_4_基胺基卜菸鹼酸乙酯 方法D : 在Ar中於含W3-乙氧基_4-甲氧基-苄基）_哌啶_4•基胺 (39.7宅克，〇·15毫莫耳，ι·〇當量；中間物A1)之無水 DMF( 1.5¾升）溶液中添加氫化鈉（6.6毫克，0.15毫莫耳， 1 ·〇當里’以油潤濕之55%自由流動粉末），且使反應混合 123035.doc -83- 200817362 物在戊下攪拌。2 h後，添加6-氣-菸鹼酸乙酯（46.4毫克’ 0.25毫莫耳，i67當量，夕卜貝冓），且以微波轄射使混合物加 熱至220。。歷時15分鐘。減壓移除溶劑，且以乙腈/水之梯 度溶離進行逆相製備性HPLC純化，獲得10.9毫克（18%)之 標題化合物。MS (ISP): 414.4 [M+H]+。 實例18至27 依據實例14(方法A)、實例15(方法B)、實例16(方法C)及 貝例17(方法D)之合成所述之程序，自“（3-乙氧基甲氧 基-苄基哌啶-4-基胺（中間物A1)及表2中所示之個別吡 义、喹啉及萘啶中間物合成吡啶、喹啉及萘啶衍生物，結 果列於表2中且包括實例1 8至2 7。 表2
No MW 化合物名稱 製法 起始物質 ISP [M+H]+
18 399.49 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌 啶-4-基胺基]_菸 驗酸甲酉旨 方法Β 卜(3-乙氧基-4-甲氧 基-节基)-旅咬-4-基 胺（中間物Α1)及6-氯-菸鹼酸曱酯(外 購) 400.4 19 386.45 [1-(3·乙氧基-4-甲 氧基-节基)-。底0定-4-基]-(5-硝基比 ϋ定-2-基)-胺
方法 A 1-(3-乙氧基-4-甲氧 基-苄基)-哌啶-4-基 胺（中間物A1)及2-氣-5-硝基比咬(外 購) 387.3 123035.doc -84 - 200817362
No MW 化合物名稱 製法 起始物質 ISP [M+H]+ 實測值 20 420.36 (5-溴j比啶-2-基)-[1-(3·乙氧基-4-甲 氧基-苄基)-旅啶-4-基]-胺 方法D 1-(3-乙氧基-4-甲氧 基-卞基)-旅唆-4-基 胺（中間物A1)及5-溴-2-氣比啶(外購） 422.2 21 400.48 [1-(3-乙氧基-4-曱 乳基-节基)-ΐI辰σ定-4-基]-(6-曱基-5-硝基-°比0定-2-基)-胺 方法C 1-(3-乙氧基-4-甲氧 基-卡基)-略。定-4-基 胺（中間物A1)及6-氣-2-曱基-3-硝基 。比啶(外購） 401.4 22 401.47 N -[1-(3-乙乳基-4-甲氧基-节基)-哌啶-‘基]-3-硝 基·σ比σ定·2,6-二胺 方法C 1-(3-乙氧基-4-甲氧 基-苄基)-哌啶-4-基 胺（中間物A1)及6-氣-3-石肖基-0比0定-2-基胺(外購） 402.4 23 433.94 2-氣-6-[1-(3 -乙氧 基-4-甲氧基-苄 基)-旅σ定-4-基胺 基]-異於驗酸甲 m 方法C 1-(3-乙氧基-4-甲氧 基-卞基)-略°定-4-基 胺（中間物A1)及 2,6-二氣-異於驗酸 曱酯(外購） 434.3 24 456.59 2-[l-(3-乙氧基-4_ 甲氧基-苄基)-哌 唆-4-基胺基]-6- 甲基-5-苯基-於驗 腈 方法C 1-(3-乙氧基-4-甲氧 基-卞基)-旅咬-4-基 胺（中間物A1)及2-氣-6-甲基-5-苯基_ 菸鹼腈(外購） 457.4 123035.doc -85- 200817362
No
MW 化合物名稱 製法 起始物質 ISP [Μ+Η]+ 實測值 25 26 27 418.90 391.51 406.53 2-氯各[1-(3-乙氧 基-4-曱氧基-苄 基)-旅咬-4-基胺 基]-5-氣-於驗猜 [1-(3-乙氧基-4-甲 氧基-节基)-旅。定-4-基]-啥琳-2-基 胺 [H3-乙氧基-4-甲 氣基-节基)-0辰σ定_ 4-基]-(5-甲基_ [1，6]奈0定-2-基)_ 胺
方法C
方法D
方法C 1-(3-乙氧基-4-曱氧 基-节基)-派咬-4-基 胺(中間物A1)及 2,6-二氣-5-氟-於驗 腈(外購） K3-乙氧基-4_甲氧 基-节基)-旅咬·4-基 胺（中間物Α1)及2-氯-喹啉(外購） ------ 1_(3-乙氧基-4-甲氧 基-节基)-派咬-4-基 胺（中間物Α1)及2-氯-5-甲基-[1，6]萘 啶(外購） 419.2 392.2 407.4 實例28 {2-氣-Μ1_(4·氣·3·乙氧基_节基）_娘咬_4_基胺基】_啦咬_4· 基}-甲醇 方法Ε : 以微波輻射使含（2,6-二氣比吟4 、 ^ 乳比疋_4·基）-曱醇（44.5毫克， 0.25毫莫耳，125當量；外 霉）及1β·(4-氯-3-乙氧基-苄基）- 哌啶-4-基胺（53·8毫克，0.20毫簟且1丄 ^ a 毛兵耳，1.2當量；中間物Α2) 之DMF(2.0^升）溶液加熱至 … C歷時1 h。減壓移除溶 劑，且以乙腈/水之梯度溶離進 延仃哽相製備性HPLC純化， 123035.doc -86- 200817362 獲得 3·2 毫克（4%)標題化合物。MS (ISP): 410.3 [M+H]+。 吡啶中間物D2係依循文獻中之程序製備。 表3中所用吡啶中間物D2之合成 中間物D2 2,6-二氣-4-甲氧基甲基·吡啶[CAS RN 221093-39-6] \〇
依據WO 99/1 2907(大日本油墨化學公司）製備標題化合 物。 實例29至37 依據實例15(方法B)、實例16(方法C)及實例28(方法E)之 合成所述之程序’自1-(4 -氣-3 -乙氧基-卞基）·略σ定-4 -基胺 (中間物Α2)及表3中所示之個別吡啶、喹啉及萘啶合成其 他σ比咬、喹琳及萘淀衍生物。結果彙整於表3中，且包括 實例29至37。 表3
No MW 化合物名稱 製法 起始物質 ISP [Μ+Η]+ 實測值 29 403.91 6-[1-(4-氧τ3 -乙氧 基-苄基)-哌啶-4-基胺基]-於驗酸 甲酯 方法B 1-(4-氣r3 -乙氧基-节 基)-哌啶-4-基胺（中 間物Α2)及6-氣-菸鹼 酸甲酯(外購） 404.4 123035.doc -87 - 200817362
No MW 化合物名稱 製法 起始物質 ISP [Μ+Η】+ 實測值 30 413.87 [1-(4-氣-3-乙氧 基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-ϋ比。定-2-基)-胺 方法C 1-(4-氣-3-乙乳基-卡 基)-哌啶斗基胺(中 間物A2)及2-氯-5-三 氟曱基-u比啶(外購） 414.3 31 413.87 [1-(4-氯各乙氧 基-卞基)-派°定-4_ 基]-(3-三氟曱基-°比。定-2-基)-胺 方法C 1-(4-氣-3·乙乳基-卞 基)-旅咬-4-基胺(中 間物A2)及2-氯-3-三 氟曱基』比啶(外購） 414.3 32 404.90 [1-(4-氯-3-乙氧 基-卞基 基]-(6-甲基-5-硝 基-Π比σ定-2-基)-胺 方法C 1-(4-獻τ3-乙氧基-节 基)-哌啶-4-基胺（中 間物Α2)及6-氣-2-甲 基-3-瑣基-°比咬(夕卜 購） 405.3 33 405.89 Ν6-[ 1 -(4_ 鼠-3-乙 氧基-节基)-旅17定_ 4-基]-3-石肖基比 。定-2,6-二胺 方法C 1-(4-氣-3 -乙氧基-卡 基)_旅ϋ定-4-基胺(中 間物Α2)及6-氯-3-硝 基基胺(夕卜 購） 406.4 34 424.37 [1_(4-氯-3-乙氧 基"卞基)-旅。定-4_ 基]-(6-氯-4-甲氧 基甲基-σ比咬-2-基)-胺 方法Ε 1-(4-氣-3-乙氧基-卡 基)-派σ定-4-基胺(中 間物Α2)及2,6-二氯-4-甲氧基甲基-吼啶 (中間物D2) 424.1 123035.doc -88- 200817362
No MW 化合物名稱 製法 ISP 起始物質 [M+H]+
35 384.91 2-[1-(4·氣-3-乙氧 基-节基)-旅0定-4-基胺基]-6-甲基_ 菸鹼腈
方法C 1-(4-氯·3-乙氧基·节 基)-旅咬冰基胺(中 間物Α2)及2-氯-6-甲 基-於驗腈(外購） 385.4 36 413.92 [1-(4·氯-3-乙氧 基-苄基)_旅咬冰 基Η6-氟-喹琳-2-基)胺 方法Ε 卜(4-氯-3-乙氧基-节 基)-旅咬-4-基胺(中 間物Α2)及2-氣冬 氟-喹啉(中間物D1) 414.4 37 410.95 0(4-氣-3-乙氧 基-苄基)旅咬-4-基]-(5-曱基-[1，6] 奈咬-2-基)•胺
方法C 1-(4-氯-3-乙氧基·节 基)-哌啶-4-基胺(中 間物A2)及2-氣-5-甲 基-[1，6]萘咬(外購) 411.5 實例38 ( 6-[1-(3_乙氧基_4_甲基-苄基）_哌啶基胺基卜菸鹼腈 步驟1 : 4_(5-氰基-吼啶-2-基胺基）-旅啶-1-甲酸第三丁酯 使含6-氯-菸鹼腈（2」克，1516毫莫耳，ι·〇當量；外購） 及4_胺基-哌啶-1-曱酸第三丁酯（4·86克，24.25毫莫耳，1.6 當量；外購）之N-乙基二異丙基胺（5毫升）與無水DMF(10毫 升）混合物在60 °C下攪拌3天。於反應混合物中添加飽和 Na2C〇3溶液（1〇〇毫升），且以乙酸乙酯（3x100毫升）萃取粗 製產務。合併之有機相以MgS〇4脫水，減壓蒸發濃縮且使 123035.doc -89 - 200817362 粗製物質經甲苯/乙酸乙酯（4:1)溶離進行矽膠管柱層析純 化，獲得2.90克（63%)標題化合物。4 NMR (300 MHz， DMSO): δ 1.24-1.42 (m，2H)，1·41 (s，9H)，1·84-1·89 (m， 2Η)，2.85-2.94 (m，2Η)，3·87-3·91 (m，2Η)，3·98 (br s，1Η), 6.54 (d? J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d5 J - 7.5 Hz, 1H)3 7.66 (dd5 / = 8·9 Hz，/ = 2.1 Hz，1H)，8.38 (d，/ = 2.1 Hz，1H)。13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 28.04，31.19，42.25 47 12 78·58，94.49，108.62，118.91，138.53，153·〇〇，153·89, 159·17。MS (ISP): 303.1 [Μ+Η]+。 步驟2 ·· 6 -(派咬-4 -基胺基）-於驗腈二鹽酸鹽（中間物β 2)
使含4-(5-氰基· π比咬基胺基）-。底。定曱酸第三丁酯 (2.6克，8.60毫莫耳）之4 M HCi/二噁烷（2〇毫升）溶液在戊下 攪拌1 h。減壓移除溶劑，且假設定量去保護且形成二鹽 酸鹽下，使粗製產物未經進一步純化用於後續步驟中。 MS (ISP): 203.3 [M+H]+。 步驟3 : 6_[1-(3_乙氧基_4_甲基_节基）_哌啶_4_基胺基卜菸 驗腈 於3 6 (哌。疋-4-基胺基）-菸鹼腈二鹽酸鹽（413毫克， 毫莫耳，1.0當量；中間物Β2)之乙醇（2毫升）、乙酸（72.4 克，一 1.2毫莫耳，8〇當量）及^乙基二異丙基胺⑺.6毫克’ 0.6毫莫耳’ 4·〇當量）之溶液中添加3_乙氧基冰甲基-苯甲 123035.doc -90- 200817362 酸（29.6毫克’〇，18毫莫耳，1.2當量，中間物£10;參見後 文），且使混合物在55 °C下攪拌。1 h後，添加溶於乙醇 (〇·5毫升）中之氰基硼氫化鈉（47.1毫克，〇·75毫莫耳，5.0 當量）且使混合物在5 5 °C下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，且 經乙腈/水之梯度溶離進行逆相製備性HPLC純化，獲得 20.5毫克（3 9%)標題化合物。^48(18?):3 50.7|^+1^+。 吡啶、喹啉、異喹啉及咄嗪哌啶中間物B3至B14係依循 文獻中所述程序或如下述般製備。 表4中所用°比σ疋、0全琳、異喧琳及。比σ秦旅咬中間物b 3至 Β 1 4之合成 中間物Β3 6-(哌啶-4_基胺基）-菸鹼醯胺二鹽酸鹽
步驟1 ·· 4-(5-胺甲醯基^比啶-2-基胺基）_哌啶-丨_甲酸第三丁 酯 於含4-(5 -氰基比咬-2 -基胺基）-π底咬_1-甲酸第三丁酉旨 (0.40克，1.32毫莫耳，1.0當量，實例38/步驟j^iDMso (2.5毫升）溶液中添加碳酸鉀（0.037克，0.27毫莫耳，〇2當 量）及含30。/。過氧化氫之水溶液（0.27毫升，〇·3〇克，2 65毫 莫耳，2.0當量）。使反應混合物在rt下搜拌1 h且接著以乙 酸乙酯（3x50毫升）自水（50毫升）中萃取。合併之有機相以 MgSCU脫水且減壓蒸發濃縮，獲得0.63克（74%)之標題化合 物’該化合物可未經進一步純化用於後續步驟中。 123035.doc -91 - 200817362 NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.38-1.46 (m5 2H)? 1.46 (s5 9H)5 1.98-2.03 (m，2H)，2.90-2.93 (m，2H)，3.79-3.91 (m, 1H)， 4.01-4.06 (m，2H)，5.48 (d，/= 8·1 Hz，1H)，6.39 (d，8.8
Hz9 1H)? 6.59 (br s, 2H)5 7.87 (dd5 J = 8.8 Hz? J = 2.1 Hz, 1H)5 8.59 (d3 J = 2.1 Hz5 1H) 〇 13C NMR (75 MHz, CDC13)： δ 28.38, 3 1,75, 42.50, 48.18, 79.52，106.81，117.65，136.65, 148.75, 1 54.68, 159.45, 168.70 〇 MS (ISP): 321.4 [M+H]+ 〇 步驟2 : 6-(哌啶-4-基胺基）-菸鹼醯胺二鹽酸鹽 使含4-(5-胺甲醯基-吼啶_2_基胺基）_哌啶j·甲酸第三丁 酯（0.63克，1.97毫莫耳）之4 M HC1/二噁烷（2〇毫升）溶液在 rt下攪拌1 h。減壓移除溶劑，且假設定量去保護且形成二 鹽鹽之下使粗製產物未經進一步純化用於後續之步驟 中。MS (ISP): 221.4 [M + H]+。 中間物B4 6-(旅咬-4-基胺基）_於驗酸二鹽酸鹽 步驟1 : 6-(1-第三丁氧基羰基_哌啶_4_基胺基）-菸鹼酸 於含4-(5•氰基-吡啶-2-基胺基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯 (1.00克，3.31毫莫耳，ι·〇當量，實例38/步驟丨）之乙醇（10 毫升）溶液中添加5 M NaOH(3.31毫升，16.54毫莫耳，5,0 當量），且以微波幅射使反應混合物加熱至12〇°C歷時15分 鐘。減壓蒸發溶劑且使粗製物質經二氣曱烷/甲醇之梯度 溶離使用 MPLC系統（CombiFlash Companion，Isco Inc.)進 行矽膠管柱層析純化，獲得0.46克（39%)之標題化合物。 ]H NMR (300 MHz5 DMSO): δ 1.18-1.31 (m5 2H)? 1.40 (s? 123035.doc -92- 200817362 9H)，1.84-1.88 (m，2H)，2.83-2.93 (m，2H)，3·86-3·90 (m， 2H)5 3.90-4.03 (m5 iH)3 6.43 (d5 J = 8.8 Hz? 1H)? 7.05 (d? J 8.1 Hz5 1H)? 7.81 (dd5 J = 8.8 Hz? J = 2.2 Hz, 1H)5 8.54 (d，2.2 Hz，1H)· MS (ISP): 322.4 [M+H]+。 步驟2 : 啶基胺基菸鹼醯胺二鹽酸鹽 使S 6 (1弟一 丁氧基碳基-派唆-4-基胺基）-终驗酸（0.46 克’丨·43毫莫耳）之乙醇（40毫升）及4 M HC1/二噁烷（40毫 升）溶液在rt下攪拌1 h。減壓移除溶劑，且假設定量去保 護且形成二鹽酸鹽之下使粗製產物未經進一步純化用於後 續之步驟中。MS (ISP): 222.3 [M + H]+。 中間物B5 旅咬-4-基-[5_(lH_ra唑-5-基）吡啶-2_基卜胺二鹽酸鹽
步驟1 ·· 4-[5-(1Η-四唑-5-基）-吡啶-2-基胺基]-哌啶-1-曱酸 第三丁酯 於含4-(5 -氰基-吼啶-2-基胺基）·π瓜啶-1-曱酸第三丁酯 (〇·70克，2.32毫莫耳，1.0當量，實例38/步驟丨）之無水 DMF(8毫升）溶液中添加疊氮化鈉（〇·45克，6.95毫莫耳， 3·〇當量）及氣化銨（〇·37克，6·95毫莫耳，3.0當量）且以微 波輻射使反應混合物加熱至1 5 0 °C歷時1 5 h。減壓蒸發溶 劑且使粗製物質經二氣甲烷/曱醇（9:1)溶離進行矽膠管柱 層析純化，獲得0.80克（100%)標題化合物。NMR (300 123035.doc •93- 200817362 MHz，CH3OD): δ 1.28-1.44 (m，2H)，1.42 (s，9H)，1.89-1.93 (m，2H)，2.85-2.93 (m，2H)5 3.8 1 -3.90 (m，1H)，3.93-3.97 (m，2H)，6.56 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.90 (dd, / = 8.9 Hz，J = 2.3 Hz, 1H)5 8.52 (d? J ^ 2,3 Hz5 1H). MS (ISP): 346.1 [M + H]+。 步驟2 ·哌啶-4-基-[5_(1H•四唑_5_基）_吡啶_2—基]_胺二鹽 酸鹽 使含4-[5-(1Η-四唑-5-基）^比啶基胺基卜哌啶_丨_甲酸第 三丁酯（0.80克’ 2.32毫莫耳）之4 M HC1/二噁烷（60毫升）溶 液在rt下攪拌2 h。減壓移除溶劑，且假設定量去保護且形 成二鹽酸鹽之下使粗製產物未經進一步純化用於後續之步 驟中。MS (ISP): 246.4 [M+H]+。 中間物B6 派啶-4-基-(5-三氟甲基·吡啶-2_基）-胺二鹽酸鹽
步驟1 : 4-(5-三氟曱基-吼啶-2-基胺基）_哌啶-1-曱酸第三 丁酯 以微波輻射使含2-氣-5-三氟甲基-σ比啶（2.45克，13.50毫 莫耳，1.0當量，外購）及4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯 (3.24克，16.19毫莫耳，1.2當量，外購）之DMAc(12毫升） 溶液加熱至155°C歷時6 h。添加1 M NaOH溶液（1〇〇毫升） 且以乙酸乙酯（3x100毫升）萃取反應混合物。合併之有機相 123035.doc -94- 200817362 以M g S Ο4脫水’減壓蒸發濃縮’且使粗製物質經庚烧/乙酸 乙酯之梯度（4:1 1:1)溶離進行矽膠管柱層析純化，獲得 0.69 克（15%)標題化合物。NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.31-1.47 (m? 2Η)? 1.40 (s? 9Η), 1.92-1.98 (m5 2H)? 2.81- 2.92 (m，2H)，3.72-3.83 (m，1H)，3.97-4.03 (m，2H)，4.77 (d5 J = 8.1 Hz? 1H)? 6.31 (d5 J = 8.8 Hz, 1H)5 7.62 (dd? J -8.8 Hz，J = 2.2 Hz，1H)，8.25 (br s，1H)。13C NMR (75 MHz，CDC13): δ 27.45，3 1.17, 41.64, 47.5 1，78.72，105.86, 114.65 (q, J = 32.8 Hz)? 123.58 (q5 J = 268.6 Hz), 133.26, 145.15, 153.76, 158.36。19F NMR (282 MHz，CDC13): δ -61.22 。MS (ISP): 346.1 [M+H]、 步驟2 :哌啶-4-基（5-三氟甲基^比啶_2_基）_胺二鹽酸鹽 使含4-(5-二氟甲基·吼啶-2_基胺基）_哌啶甲酸第三丁 酯（〇·69克，2.00毫莫耳）之乙醇（4〇毫升）及4 % HC1之二。惡 烷（40毫升）溶液在rt下攪拌丨h。減壓移除溶劑，且假設定 里去保遵並形成二鹽酸鹽下使粗製產物未經進一步純化用 於後續步驟中。MS (ISP): 246.1 [Μ+ΗΓ。 中間物B7 6-(哌啶-4-基胺基）_4_三氟甲基_菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽
乂驟 6 (丨第一丁氧基羰基-哌啶-4-基胺基）-4-三氟曱基_ 菸鹼酸曱酯 123035.doc -95 · 200817362 以微波輻射使含6 -氯-4·•三氟甲基-於驗酸甲酯（2.00克， 8.35毫莫耳，1.0當量，外購）及4-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁 酯（2.01克，10,〇2毫莫耳，1.2當量，外購）之無水〇1\/1?(1〇 毫升）溶液加熱至110°C歷時4 h。添加1 M NaOH溶液（1〇〇 毫升）且以乙酸乙酯（3x100毫升）萃取反應混合物。合併之 有機相以MgS04脫水，減壓蒸發濃縮且使粗製物質經庚烷/ 乙酸乙酯之梯度（5:1+3:1)溶離進行矽膠管柱層析純化， 獲得 1·65克（49%)標題化合物。1HNMR(300 MHZ，CDC13): 3 1.36-1.41(m，2H)，1.40(s，9H)，1.95-1.97 (m，2H)，2.85-2.93 (m，2H)，3.81 (s，3H)，3.92-3.98 (m，1H)，3.98-4.05 (m，2H)，5·12 (d，J = 8·1 Hz，1H)，6.59 (s，1H)，8.68 (s5 1H) ° 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ -62.38. MS (ISP): 404.5 [M+H]、 步驟2 : 6-〇辰啶-4-基胺基）-4-三氟甲基-於鹼酸甲酯二鹽 酸鹽 使含6-(1-第三丁氧基羰基-哌啶-4-基胺基）_4-三氟甲基- 於驗酸甲酯（1.65克’ 4.09毫莫耳）之THF(l〇毫升）及4 Μ HC1/二噁烷（20毫升）溶液在rt下攪拌1 h。減壓移除溶劑， 且假δ又疋里去保瘦並形成一鹽酸鹽下使粗製產物未經進一 步純化用於後續步驟中。MS (ISP)·· 304.0 [Μ+Η]+。 中間物Β8 派咬-4-基·啥琳-2-基胺二鹽酸鹽
2HCI 123035.doc -96- 200817362 步驟1 : 4-(喹啉-2-基胺基）-哌啶-1-甲酸第三丁酉旨 於含2-氣-喹啉（1·〇〇克，6.11毫莫耳，1〇當量，外購）及 4 -胺基-略。定-1-曱酸弟二丁 S旨（1.47克，7_33毫莫耳，1·2當 量，外購）之二曱氧基乙烷（1 5毫升）除氣溶液中添加 尺〇化小：611(0.96克，8.56毫莫耳，1.4當量）、（及)-(+1_[(5)_ 2-(二環己基-膦基）-二茂鐵基]乙基-二-第三丁基膦（3.39毫 克，0.0061毫莫耳，〇.1莫耳％，J0siph0s配位體[CAS RN 158923-1 1-6];購自 Strem Chemicals，USA)及乙酸把（π) (1.37毫克，0.0061毫莫耳，〇·1莫耳％)。使反應混合物在 90°C下攪拌4 h，減壓蒸發濃縮且使殘留物經庚烷（+1%三 乙月女）/乙酸乙S曰梯度浴離使用MPLC系統（CombiFlash Companion，Isco Inc.)經矽膠管柱層析純化，獲得i，〇克 (50%)標題化合物。NMR (300 MHz，DMSO): δ 1.2L 1.41 (m，2Η)，1.42 (s，9Η)，1.93-1.94 (m，2Η)，2.95-3.02 (m，2H)，3.87-3.92 (m，2H)，4· 11-4.19 (m，1H)，6·74 (d，J = 8.9 Hz，1H)，6.94 (d，7.6 Hz，1H)，7.10-7.16 (m，1H)， 7.42-7.51 (m，2H)，7.59 (d，7.6 Hz，1H)，7.83 (d，/= 8.9 Hz，1H)。UC NMR (75 MHz，DMSO): δ 28.07，31.49, 42.41，46.52，78.52，113.21，121.03，122.80，125.52, 127.42，128.89，136.18，147.82，153.92，156.13。MS (ISP): 328,5 [M+H]、 步驟2 :哌啶-4-基-喹啉-2-基-胺二鹽酸鹽 使含4_(喹琳-2-基胺基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯（丨.00克， 3.05¾莫耳）之4 M HC1之二嚼烧（1〇〇毫升）溶液在rt下攪拌1 123035.doc -97- 200817362 h °減壓移除溶劑，且假設定量去保護並形成二鹽酸鹽下 使粗製產物未經進一步純化用於後續步驟中。MS (ISP): 228.6 [M+H]+ 〇 中間物Β9 (4-甲基·喹啉-2-基）-哌啶-4_基-胺二鹽酸鹽
步驟1 · 4-(4-甲基-17奎琳-2-基胺基）-略σ定- i- 甲酸第三丁酉旨 於含2-氣-4-甲基-喹啉（1.00克，5.63毫莫耳，1.0當量， 外購）及4-胺基-哌啶-1-曱酸第三丁酯（1.35克，6.76毫莫 耳’ 1·2當量，外購）之二甲氧基乙烷（15毫升）除氣溶液中 添加 KOieri-Bu(0.88 克，7.88毫莫耳，1·4當量）、 [(5)-2-(二環己基-膦基）-二茂鐵基]乙基_二_第三丁基膦 (3.12宅克，0.0056宅莫耳’0.1莫耳％，】〇_}1〇3配位體 [CAS RN 158923-11-6]，購自 Strem Chemicals，USA)及乙 酸鈀（11)(1.26毫克，〇·〇〇56毫莫耳，（^丨莫耳％)。使反應混 合物在90°C下攪拌18 h’減壓蒸發濃縮且使殘留物經庚烷 (+1%三乙胺）/乙酸乙酯梯度溶離使用MPLC系統 (CombiFlash Companion，Isco Inc.)進行矽膠管柱層析純 化，獲得0.54克（28%)標題化合物。NMR (300 MHz， DMSO)·· δ 1.31-1.40 (m，2H)，1·41 (s，9H)，191_196 (m， 2H)，2.46 (s，3H)，2.93-3.01 (m，2H)，3.86-3.91 (m，2H)， 4.11-4.17 (m，1H)，6·59 (s，1H)，6.80 (d，7·7 Hz，1H)， 123035.doc -98- 200817362 7.13-7.17 (m，1H)，7.44-7.47 (m，2H)，7.73 (d，7.7 Hz， 1H)。13C NMR (75 MHz，DMSO): δ 18.16，28.07，31.57, 42.39, 46.37, 78.51, 112.89， 120.88， 123.12， 123.64, 125.96，128.69，143.28，147.91，153.91，1 55.93。MS (ISP): 342.5 [M+H]+。 步驟2 : (4-甲基-喹啉_2-基）_哌啶-4_基_胺二鹽酸鹽 使含4-(4-曱基-喹啉基胺基）_哌啶_1_曱酸第三丁酯 (〇·54克’ 1·58毫莫耳）之4 M HC1之二噁烷（50毫升）溶液在 rt下攪拌1 h。減壓移除溶劑，且假設定量去保護並形成二 鹽酸鹽下使粗製產物未經進一步純化用於後續步驟中。 MS (ISP): 242.4 [M+H]+。 中間物B10 (4-氣-喹啉-2_基）-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟1 : 4-(4-氯-喹啉-2-基胺基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯 於含2,4-二氯-喹啉（1.00克，5.05毫莫耳，1.0當量，購 自 Specs Research Laboratory，The Netherlands)及 4-胺基-口辰 啶-1-甲酸第三丁酯（1.21克，6.06毫莫耳，1.2當量，外購） 之一甲氧基乙烧（15毫升）除氣溶液中添加KOieri-Bu(0.79 克，7.07毫莫耳，1.4當量）、（/?) + ) 1·[(5>2-(二環己基·膦 基l·二茂鐵基]乙基-二-第三丁基膦（2.80毫克，0.005 1毫莫 耳，0.1 莫耳％，josiph〇s 配位體[CAS RN 158923-1 1-6]; 123035.doc -99- 200817362 購自 Strem Chemicals，USA)及乙酸鈀（ΙΙ)(1·13 毫克， 0.005 1毫莫耳，^丨莫耳％)。使反應混合物在9(Γ(：下攪拌2 h ’減壓瘵發濃縮且使殘留物經庚烷（+丨％三乙胺）/乙酸乙 酉曰梯度 /谷離使用]VIPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco Inc.)進行矽膠管柱層析純化，獲得〇 22克（12%)標題化合 物。1H NMR (300 MHz，DMSO): δ 1.27-1.41 (m，2H)，1.42 (s，9H)，1.93-1.97 (m，2H)，2·95-3·03 (m，2H)，3.86-3.90 (m，2H)，4·09-4·16 (m，1H)，6.96 (s，1H)，7.14 (d，7.7 Hz，1H)，7.24-7.30 (m，1H)，7.55-7.57 (m，2H)，7.86 (d，J = 7.7 Hz，1H). MS (ISP): 362·4 [M+H]+。 步驟2 : (4-氣-喹啉-2-基）-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
使含4-(4-氣-喹啉-2-基胺基）·哌啶-1-甲酸第三丁酯（0.22 克，0.61毫莫耳）之4M HC1之二噁烷（30毫升）溶液在rt下攪 拌1 h。減壓移除溶劑，且假設定量去保護並形成二鹽酸 鹽下使粗製產物未經進一步純化用於後續步驟中。MS (ISP): 262.3 [M+H]+ 〇 中間物Β11 (8-氣_喹啉_2_基）_哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟1 : 4-(8-氯-喹啉-2-基胺基）_哌啶-卜甲酸第三丁酉1 於含2,8-二氣·喹啉（3.00克，15.15毫莫耳，丨·0當量，外 購）及‘胺基-哌唆_丨_甲酸第三丁酯（3.64克’ 18.18毫莫 123035.doc -100- 200817362 耳，1 ·2當量，外購）之甲苯（35毫升）除氣溶液中添加 KOieri-Bu(2.38 克 ’ 21.21¾ 莫耳 ’ 1·4 當量）、消旋_2,2’-雙 (二苯基膦基）-1，Γ-聯萘（0·38克，0.61毫莫耳，〇·〇4當量）及 三（二亞苄基丙酮）-二鈀（0)(0.31克，0.30毫莫耳，〇·〇2當 量）。使反應混合物在80°C下授拌1 8 h，減壓蒸發濃縮且使 殘留物經庚烧（+1 °/〇三乙胺）/乙酸乙酉旨梯度溶離使用MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco Inc·)進行石夕膠管柱層析 純化，獲得1·73克（31%)標題化合物。4 NMR (300 MHz， CDC13): δ 1.37-1.51 (m，2H)，1.48 (s，9H)，2.17-2.22 (m， 2H)，2.96-3.04 (m，2H)，4·07·4·17 (m，3H)，4·76 (d，7.0 Hz，1H)，6.64 (d，/= 8.9 Hz，1H)，7.11 (t，*/= 7.8 Hz，1H)， 7.49 (d? 7.8 Hz, 1H)? 7.64 (d5 J= 7.8 Hz, 1H)? 7.80 (d? ^ 8·9 Hz，1H)· MS (ISP): 362.5 [M+H]+。 步驟2 : (8-氣-啥琳_2·基）-旅σ定_4_基_胺二鹽酸鹽 使含4-(8 -氣-啥琳-2-基胺基）-α辰。定_1_甲酸第三丁醋（1 3〇 克，3.59毫莫耳）之4 M HC1之二噁烷（120毫升）溶液在 攪拌1 h。減壓移除溶劑，且在假設定量去保護並形成二 鹽酸鹽下使粗製產物未經進一步純化用於後續步驟中。 MS (ISP): 262·3 [M + H]+。 中間物B12 異啥淋_1_基-旅咬-4-基-胺二鹽酸鹽
123035.doc -101 - 200817362 步驟1 ·· 4-(異喹琳-卜基胺基）-派咬-1 -甲酸第三丁酯 於含1-氣-異喹啉（丨·00克，6.11毫莫耳，ιο當量，外購） 及4_胺基-旅咬-l-甲酸弟二丁酉旨（1.47克，7.34毫莫耳，1.2 當量，外購）之二甲氧基乙烷（1 5毫升）除氣溶液中添加 ΚΟίπί-Βιι(0·96 克，8.56毫莫耳，ι·4當量）、（及）-(-)-1-[(幻-2-(二環己基-膦基）-二茂鐵基]乙基-二第三丁基膦（3,39毫 克，0.0061毫莫耳，〇.1莫耳％，Josiph〇s配位體[CAS RN 1 58923-11-6];購自 Strem Chemicals，USA)及乙酸鈀 ‘ (HK1·37毫克，0·0061毫莫耳，〇·1莫耳％)。使反應混合物 在90 °C下攪拌4 h，減壓蒸發濃縮且使殘留物經庚烷（+ i 0/〇 三乙胺）/乙酸乙酯梯度溶離使用MPLC系統（CombiFlash Companion， Isco Inc·)進行石夕膠管柱層析純化，獲得〇·83克 (42%)標題化合物。1HNMR(300 MHz，DMSO):δl.42-1.54 (m，2H)，1.43 (s，9H)，1.92-1.93 (m, 2H)，2·89 (br s 2H)，3.97-4.03 (m，2H)，4.29-4.35 (m，1H)，6.88 (d，5·8 , Hz，1H)，7·04 (d，J = 7·6 Hz，1H)，7·47 (t，J = 7·0 Hz，1H)，
7.63 (t5 J= 7.0 Hz, 1H)5 7.68 (d5 J= 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d5 J =5.8 Hz，1H)，8.27 (d，/ = 8.6 Hz，1H)。13C NMR (75 MHz，DMSO): δ 28.09, 3 1.42, 42.99, 47.39, 78.50，ΐ〇9·41 117.77，123.10，125.29，126.38，129.60，136.67，141 3i 153.91，154.49。MS (ISP): 328.5 [M+H]+。 步驟2 ·異喧琳-1 -基-α底α定_ 4 _基_胺二鹽酸鹽 使含4-(異喹啉_1_基胺基哌啶q •甲酸第三丁酯（〇 Μ 克，2.54毫莫耳）之4 M HC1之二噁烷（100毫升）溶液在戊下 123035.doc -102- 200817362 攪拌1 h。減壓移除溶劑，且假設定量去保護並形成二鹽 酸鹽下使粗製產物未經進一步純化用於後續步驟中。MS (ISP)·· 228·6 [M+H]、 中間物Β13 (3 -氣_異喧琳-1-基）-α辰咬基-胺二鹽酸鹽
2HCI 步驟1 , 4-(3-氣-異啥琳-1-基胺基底唆-卜甲酸第三丁酯 於含1，3-二氣-異喹琳（3.00克，15.15毫莫耳，1·0當量， 外購）及心胺基·哌啶-1-甲酸第三丁酯（3.64克，1818毫莫 耳’ 1.2當量，外購）之甲苯（35毫升）除氣溶液中添加 KOieri-Bu(2.38 克，21.21 毫莫耳，1.4 當量）、消旋 _2,2，一雙 (一本基膦基聯萘（0.38克，0.61毫莫耳，〇〇4當量）及 二（二亞苄基丙酮）-二把（0)(0.31克，〇·3〇毫莫耳，〇〇2當 量）。使反應混合物在8(TC下攪拌18 h，減壓蒸發濃縮且使 殘留物經庚烷（+1%三乙胺）/乙酸乙酯梯度溶離使用mplc 系統（CombiFlash Companion，Isco Inc·)進行石夕膠管柱層析 純化，獲得1·14克（21%)標題化合物。土 NMR (3〇() MHz， DMSO)·· δ 1.41-1.48 (m，2H)，1.43 (s，9H)，19〇-191 (m， 2H)，2·87-2·93 (m，2H)，3.97-4.02 (m，2H)，4.24-4.27 (m_ 1H)? 6.96 (s5 1H), 7.45-7.48 (m? 2H)? 7.64-7.66 (m5 2H), 8.29 (d，J = 8.4 Hz, 1H). MS (ISN)·· 360.0 [M_H]·。 步驟2 ·· (3-氯-異喹啉-1-基）-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽 123035.doc -103 - 200817362 使合4_(3_氯-異喹啉-i-基胺基）-哌啶-ι·甲酸第三丁酯 (1.14克’3.15毫莫耳）之41^11(：1之二噁烷（1〇〇毫升）溶液在 rt下攪拌1 h。減壓移除溶劑，且在假設定量去保護並形成 一鹽酸鹽下使粗製產物未經進一步純化用於後續步驟中。 MS (ISP): 262.3 [M+H]+。 中間物B14 5-(哌啶-4-基胺基吡嗪-2_甲酸甲酯二鹽酸鹽
步驟1 : 4_(異喹啉-1-基胺基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯 以微波輻射使含5-氣·吡嗪-2-甲酸甲酯（1.33克，7.68毫 莫耳，1.0當量，外購）及4-胺基-哌啶-1·甲酸第三丁酯 (2.00克，1〇·〇〇毫莫耳，L3當量；外購）之^乙基二異丙基 胺（12毫升）及乙腈（16毫升）溶液加熱至160°C歷時40分鐘。 減壓蒸發溶劑且使殘留物經庚烷/乙酸乙酯之梯度溶離使
用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco Inc·)進行石夕膠 管柱層析純化，獲得1.62克（63%)標題化合物。NMR (300 MHz，DMSO): δ 1.27-1.41 (m，2H)，1.41 (s5 9H)，1 86細 1·90 (m，2H)，2.88-2.97 (m，2H)，3.79 (s，3H)，3.85-3.91 (m，2H)，3.96-4.03 (m，1H)，7.93 (d，/= 8.0 Hz，1H)，7·95 (s5 1H)，8.58 (s，1H)· MS (ISP): 337.5 [M+H]+。 步驟2 ·· 5-(哌啶-4-基胺基）-吡嗪-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽 使含4-(異喹啉-1-基胺基）-哌啶-l_甲酸第三丁醋（丨62 123035.doc -104- 200817362 克，4·82φ莫耳）之4 M HC1之二噁烷（100毫升）溶液在以下 攪拌1 h。減壓移除溶劑，且在假設定量去保護並形成二 鹽酸鹽下使粗製產物未經進一步純化用於後續步驟中。 MS (ISP): 237.1 [M+H]+。 醛類中間物E1至E2 1係依循文獻中之程序或類似文獻之 程序或如下述般製備。 表4中所用醛類中間物e丨至E2 1之合成 中間物El 3-乙氧基_4_氣-苯甲搭
依循4-氣-3-乙氧基-苯甲醛（中間物E2,參見後文）之合 成所述程序，自4-氟-3-羥基-苯甲酸製備標題化合物，經 庚燒/乙酸乙_( 1 〇: 1 )>谷離進行石夕膠快速管柱層析純化後之 總產率為 73%。4 NMR (300 MHz，DMSO): δ 1.32 ( t，J = 7·〇 HZ，3H)，4.12 (q，J = 7.0 Hz，2H)，7.34-7.41 (m，1H)， 7.47-7,56 (m，2H)，9·87 (s，1H)。MS (ISP)·· 186,1 [M+NH4]+。 中間物E2 -氣-3-乙氧基-苯甲醛[CAS RN 85259-46-71
123035.doc -105 - 200817362 於含4-氯-3-羥基-苯曱酸（3·〇克，17·4毫莫耳，u當量） 之DMF(15毫升）溶液中添加k：2C〇3(4.81克，34.8亳莫耳， 2.0當量）及乙基碘（4·03毫升，5·97克，38.2毫莫耳，2.2當 量）。使反應混合物在rt下攪拌6 h，以水（20毫升）稀釋且以 乙酸乙酯（3x50毫升）萃取。有機相以Na2S〇4脫水並濃縮， 獲得3.6克（91%)之4-氯-3-乙氧基-苯曱酸乙酯。接著使粗 製之酯溶於THF(20毫升）中且在Ar中冷卻至-78°C。於15分 鐘内緩慢添加氫化二異丁基鋁溶液（95毫升，95.0毫莫耳， 6.0當量，THF中1.0 Μ溶液），添加完成後移開冷卻浴，且 使反應達到0。(：。攪拌1 h後，使反應冷卻至—78°C且小心添 加1M HC1溶液（1 〇毫升）去除過量之氫化物。使混合物達到 室溫，分離有機相且以乙酸乙酯（3χΐ 〇〇毫升）萃取水層。合 併之有機相以NaACU脫水且減壓蒸發濃縮，獲得2·94克 (1〇〇%)4-氯-3-乙氧基-苄基醇。使粗製之醇（2.94克，15.75 宅莫耳’ 1.0當量）溶於二氯甲烧（15毫升）中，且添加活化 之Mn〇2(5.48克，63.0毫莫耳，4.0當量）。使反應混合物攪 拌16 h，隨後使反應經Hyflo Super Cel過濾且濃縮。使殘 留物經在矽膠上以庚烷/乙酸乙酯（4:1)溶離進行快速管柱 層析純化’獲得1.51克（5 2%)之標題化合物。NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.51 ( t，J = 7·1 Hz，3H)，4.19 (q，J = 7·1 Hz，2H)，7.37-7.42 (m，2H)，7.55 (d，9·〇 Hz, 1H)，9.94 (s5 1H) 〇 中間物E3 3,5_二乙氧基_苯甲醛[CAs RN 120355-79-5] 123035.doc -106- 200817362
^曱醛（中間物E10，
類似3 -乙氧基甲基纪Ώ 般，使用K：2C03做為鹼 乙基碘反應製備標題化合物。 中間物E4 3,5-二異丙氧基-苯甲醛[Cas rn 94169-64-9]
於含3,5_二羥基-苯甲醛（5·〇克，36.20毫莫耳，當量） 之無水DMF(30毫升）溶液中添加K2C〇3(15〇克，1〇8·6毫莫 耳，3.0當量）及2-溴_丙烷（13,36克，1〇.20毫升，1〇86〇毫 莫耳，3.0當量）且使混合物在1〇(rc下攪拌18 h。過濾移除 K2C〇3 ’且減壓濃縮有機相。於殘留物中添加飽和Naci溶 液（100毫升）且以乙酸乙酯（3x100毫升）萃取溶液。合併之 有機相以MgSCU脫水且使產物經庚烷/乙酸乙酯之梯度溶離 使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco Inc·)進行石夕 膠管柱層析純化，獲得6.64克（83%)標題化合物及〇·59克 (9%)3-羥基-5-異丙氧基-苯甲醛（中間物Ε19，參見後文）。 ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.35 (d5 J = 6.1 Hz3 12H), 4.59 (hept，/ = 6.1 Hz，2H)，6.66-6.68 (m，1H)，6.96-6.97 (m，2H)，9.88 (s，1H). MS (ISP): 223.1 [M+H]、 中間物E5 3,5-二乙氧基-4-氟·苯甲醛 123035.doc -107- 200817362
步驟1 :第三丁基-(4_氟-苄基氧基）-二甲基·矽烷 在0°C下及Ar中，於含（4-氟·苯基）-甲醇（12.16克，96.4 毫莫耳，1.0當量）之無水DMF(50毫升）溶液中添加咪唑 (7·22克，106.1毫莫耳，1.1當量）及第三丁基_氯_二甲基·石夕 烷（15.99克，106.1毫莫耳，1.1當量）。添加完成後，移開 f 冷卻浴且使反應在rt下攪拌18 h。將反應混合物倒在冰 上，以乙酸乙酯（2x1 00毫升）萃取，合併之有機相以飽和 Na2CO3(2xl00毫升）及NaCl(2xl00毫升）洗滌。有機相以 Na2S〇4脫水’減壓蒸發濃縮，獲得棕色油，使之經高度真 空蒸餾（在0.1 mbar下之bp 32_35°C)純化，獲得23〇克 (99%)標題化合物。NMR (400 MHz，CDC13): δ 〇·〇〇 Γ 6Η)，0.84 (s，9Η)，4.60 (s，2Η)，6·89_6·94 (m，2Η)，7 16 7.20 (m，2Η)。MS (ΕΙ): 183.1 [M-ier卜Bu]+。 i ,步驟2 : 5_(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基）-2-氟_苯酚 在-78°C下及Ar中，在30分鐘内於含第三丁基_(4•氟-苄 基氧基）-二甲基-矽烷（5·〇〇克，20.8毫莫耳，ι·〇當量）之無 水THF(2〇t升）溶液中添加溶液（176毫升 ·8 毫 莫耳，1_1當量，己烷中丨，3 M溶液）。接著於3〇分鐘内緩怦 添加含硼酸三曱酯（2.37毫升，2.20克，20.8毫莫耳，、二 量）之無水THF(7.5毫升）溶液且移開冷卻浴。緩慢添加濃2 酸溶液（2.78毫升，1.87克，31·2毫莫耳，1 5舍旦、 、了 ·田里），接著 123035.doc -108- 200817362 添加含35%過氧化氫之水溶液（2〇毫升，2·23克，π”毫莫 耳，1.1當量），且使反應混合物維持在歷時30分鐘。在 Μ下再攪拌4h後，以二乙醚（2xl〇〇毫升）萃取反應且合併之 有機相以10% NaOH溶液（2x100毫升）及飽和NaC丨溶液 (2x100毫升）洗滌。有機相以脫水，經減壓蒸發濃 細，且使粗製物質在矽膠上以己烷/乙酸乙酯（19:1)溶離進 行管柱層析純化，獲得4,80克（9〇%)標題化合物。巾nmr (400 MHz, CDC13): δ 0.00 (s5 6H)3 0.84 (s? 9H)5 4.56 (s5 2H)，4.97 (br s，1H)，6.68-6,72 (m，1H)，6.87-6.94 (m， 2H)。MS (El): 256.2 [M]+。 步驟3 : 2•(第三丁基_二曱基_矽烷基氧基）_4_(第三丁基·二 曱基-矽烷基氧基曱基）_1_氟-苯 在〇°C下及Ar中，於含5_(第三丁基-二甲基_矽烷基氧基 甲基）-2-氟-苯酚（4·6〇克，17·9毫莫耳，當量）之無水 DMF(2〇*升）溶液中添加咪唑（134克，19.7毫莫耳，1：1當 S)及第三丁基_氣·二甲基_矽烷（2 97克，197毫莫耳， 當量）°添加完成後，移開冷卻浴且使反應在rt下攪拌j 8 h °將反應混合物倒在冰上，以乙酸乙酯（2χ1 〇〇毫升）萃 取’合併之有機相以飽和Na2C03溶液（2x100毫升）及NaCl 溶液（2x100毫升）洗滌。有機相以Na2S04脫水且經減壓蒸 發濃縮，獲得4.50克（68%)標題化合物。NMR (400 MHz，CDC13): δ 〇.〇〇 (s，6H)，0.10 (s，6H)，0.85 (s，9H)， 0·92 (s，9Η)，4·55 (s，2Η)，6.71-6.74 (m，1Η)，6·80-6·83 (m5 1H)，6·87-6·92 (m，ih)。MS (El): 370.2 [M]+。 123035.doc -109- 200817362 步驟4 ·· 3-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧基第三丁基-二 曱基-矽烷基氧基甲基）-2-氟-苯酚 在-78°C下及Ar中，在30分鐘内於含2-(第三丁基-二甲 基-矽烷基氧基）_4·(第三丁基-二甲基矽烷基氧基甲基）—1_ 氟-苯（23.70克，63.9毫莫耳，1〇當量）之無水丁册（13〇毫 升）溶液中添加mc-BuU溶液（54.5毫升，71.6毫莫耳，1.1 當量，己烷中1 ·3 Μ溶液）。接著於3〇分鐘内緩慢添加含硼 酸三曱酯（7.13毫升，6.64克，63 ·9毫莫耳，1·〇當量）之無 水THF(30毫升）溶液且移開冷卻浴。緩慢添加濃乙酸溶液 (5.49毫升，5.76克，955·9毫莫耳，ι·5當量），接著添加含 35%過氧化氫之水溶液（6·2毫升，6.83克，70.3毫莫耳， 1·1當量）且使反應混合物維持在〇。〇歷時30分鐘。在rt下再 攪拌4 h後，以二乙醚（2x100毫升）萃取反應且合併之有機 相以1 0% NaOH溶液（2x100毫升）及飽和NaCl溶液（2xl〇〇毫 升）洗滌。有機相以Na2S〇4脫水，經減壓蒸發濃縮且使粗 製物質在矽膠上以己烷/乙酸乙酯（19:1)溶離進行管柱層析 純化，獲得15.80克（64%)標題化合物。NMR (400 MHz， CDC13): δ 0,00 (s，6H)，0·10 (s，6H)，0.85 (s，9H)，〇·91 (s， 9H)? 4.50 (s5 2H)? 4.93 (br s? 1H)3 6.37 (d3 J- 5.6 Hz, 1H)? 6,47 (d，5.6 Hz，1H)。MS (El): 329.2 。 步驟5 ·弟二丁基-(3，5-二乙氧基-4 -氟-节基氧基）_二甲基· 矽烷 於含3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）-5·(第三丁基_二 甲基-矽烷基氧基甲基）-2-氟-苯酚（5.80克，15.0毫莫耳， -110- 123035.doc 200817362 1·〇當量）之DMF(60毫升）溶液中添加K2C〇3(4 56克，33 〇毫 莫耳，2·2當量）及乙基溴（2·46毫升，3.6〇克，毫莫 耳 2·2^里）且使反應混合物在Ar中及6〇°c下授掉5 h。巧 濾移除K2C〇3，減壓蒸發濃縮粗製之反應混合物，以乙酸 乙酯（3x100毫升）萃取殘留物，合併之有機相以水⑽毫 升）洗滌且以NhSO4脫水。減壓蒸發移除溶劑且使粗製物 質在石夕膠上以己烧/乙酸乙酯（99:1)溶離進行管柱層析純 化，獲得3·10克（63%)之標題化合物。NMR㈠⑽μ犯 CDC13): δ 0·00 (s，6Η)，0·85 (s，9Η)，1·33 (t，J = 7 〇 Ηζ， 6Η)，4,00 (q，7·0 Ηζ，4Η)，4.55 (s，2Η)，6.47 (d，6.8
Hz，2H) 〇 MS (ISP): 329.3 [M+H]+ 〇 步驟6 : (3,5-二乙氧基-4-氟-苯基）_曱醇 於含第二丁基-(3,5-二乙氧基-4 -氟-苄基氧基）_二曱基矽 院（1.20克’ 3.65毫莫耳，1.0當量）之曱醇（8毫升）溶液中添 加Dowex 50W-X8 (0.33克，陽離子交換樹脂）且使反應混 合物在Ar中及rt下攪拌22 h。過濾移除樹脂且減壓蒸發濃 縮反應混合物’獲得定量產量之標題化合物（〇·78克）。ιΗ NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.34 (t，7.0 Hz，6H)，1.57 (t， J = 5.4 Hz, 1H)3 4.01 (q5 J = 7.0 Hz5 4H)5 4.51 (d, J = 5.4 Hz，2H)，6.51 (d，J= 6.8 Hz，2H)。MS (El): 214.2 [M]+。 步驟7 ·· 3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛 於含（3,5-二乙氧基-4-氟-苯基）-甲醇（2·3〇克，ι〇·7毫莫 耳，1.0當量）之1，2-二氯乙烷（50毫升）溶液中添加活化 Μη02(2·89克，33.3毫莫耳，3.1當量使反應混合物在5〇 123035.doc -111 - 200817362 °C下攪;拌21 h，再經Hyflo Super Cel過濾’減壓蒸發溶劑 後獲得1.90克（83%)之標題化合物。1H NMR (400 MHz， CDC13): δ 1.38 (t5 J= 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J= 7.0 Hz? 4H)5 7·〇4 (d，j = 7.2 Hz，2H)，9.75 (s，1H)。MS (El): 212.1 [M]+ 〇 中間物E6 ‘氣·3,5-二乙氧基·苯甲醛
步驟1 : 4 -氣-3,5 -二乙氧基-苯曱酸乙酉旨 在Ot下於含4·胺基-3,5-二乙氧基-苯甲酸乙酯（5.1克， 20.13 毫莫耳，1.0當量，如 I. Kompis and A. Wick //e/v. C/n’m. Ah 1977，⑽，3025-3034中所述般製備）之水（40毫 升）及37% HC1(40毫升）溶液中添加亞硝酸鈉（167克， 24· 1 6宅莫耳’ 1.2當量）。1 〇分鐘後，添加氯化銅（〗）（ 12.0 克，120·81毫莫耳，6.0當量），使反應混合物在〇。〇下再攪 拌5 h且接著移開冰浴。攪拌18 h後，添加1 M Na〇H溶液 調整為pH=8，且以乙酸乙酯（3χ1〇〇毫升）萃取水層。合併 之有機相以MgSCU脫水，經減壓蒸發濃縮且使粗製物質經 庚烷/乙酸乙酯之梯度溶離使用MpLC系統（c〇mbiFlash Companion，ISC0 inc·)進行矽膠管柱層析純化，獲得5〇克 (91%)之標題化合物。1 (t5 J = 7.0 Hz, 4H)5 1, 己物。H NMR (300 MHz，CDC13): δ 1·32 4H)^ 1.40 (t5 J 7.0 Hz, 6H)? 4.09 (q5 J = 123035.doc -112- 200817362 7.0 Hz，4H)，4·30 (q，J = 7 〇 Hz，2H)，7 18 (s，2H)。13c NMR (75 MHz5 CDC13): 5 13.33, 13.66, 60.29, 64.16, 105.75，115.88，128.25，154.49，165.01。MS (ISP): 273.3 [M+H]、 步驟2 : (4-氣-3,5-二乙氧基-苯基）_甲醇 在1 5刀釦内於稍微冷卻至_3〇。〇之含4•氯二乙氧基· 苯甲酸乙酯（5·0克，18·33毫莫耳，1〇當量）之二氣甲院（25 笔升）洛液中緩慢添加含氫化二異丁基鋁（55〇毫升，55·⑽ 毫莫耳，3.0當量，THF^ 1〇 Μ溶液）。3〇分鐘後，小心添 加甲醇（10¾升）及水（2毫升）去除過量之氫化物。使混合物 攪拌30分鐘，添加1M HCi溶液且以乙酸乙酯（3χΐ〇〇毫升） 萃取水層。合併之有機相以MgSCU脫水且減壓蒸發濃縮， 獲得 4.0 克（95%)標題化合物。NMR (3〇〇 MHz， δ 1·45 (t，J = 7.0 Hz，6H)，1.93 (br s，1H)，4·09 (q，J = 7.0 Hz5 4H)，4·62 (s，2H)，6.57 (s，2H)。13C NMR (75 MHz， CDC13): δ 14.74，64.96，65.18，104.30，110.65，140.29, 1 55.66。MS (ISP): 231.4 [M+H]+。 步驟3 : 4-氯-3,5-二乙氧基-苯甲醛 於含（4鼠-355 -一乙氧基_苯基）_甲醇（4〇克，；[7·34毫莫 耳’ 1·0當量）之丁 HF(40毫升）溶液中添加活化Μη〇2(15〇8 克，173.4¾莫耳，ι〇·〇當量）且使反應混合物在rt下攪拌 h 、、二Super Cel過濾、且使粗製物質經庚烧/乙酸乙酉旨 之梯度 /谷離之 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco
InC.)進行矽膠管柱層析純化，獲得3.7克（92%)之標題化合 123035.doc -113 - 200817362 物。1H NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.50 (t，J 二 7·0 Hz，6H)， 4.19 (q，J = 7.0 Hz，4H)，7·07 (s，2H)，9·89 (s，1H)。13C NMR (75 MHz，CDC13): δ 14.61，65.22，106.26，118.64, 135.08, 1 56.22, 1 91.01。MS (El): 229.4 [M]+。 中間物E7 4-溴-3,5-二乙氧基-苯甲酸[CAS RN 363166-11-4]
如 S. P. Dudek，Η· D. Sikes and C· Ε· D· Chidsey 乂 敲 C/zem.2001，/23, 8033_8038所述般自 4_溴 _3,5_二羥基_ 苯甲酸製備標題化合物。 中間物E8 4-胺基_3,5_二乙氧基-苯甲醛
步驟1 : (4-胺基-3,5-二乙氧基-苯基）_甲醇
液)且於添加完成後移除冷卻浴。携拌18h後，小心添加飽 123035.doc -114- 200817362 和酒石酸鉀鈉溶液（1〇毫升）去除過量氫化物。以二氯甲烷 ( 笔升）及丁HF(2xl 50毫升）萃取固化之混合物，合併 之有枝相以水（3xl00毫升）洗滌，以MgS〇4脫水，經減壓蒸 ‘ /辰縮且使粗製物質在矽膠上以庚烷/乙酸乙酯（4 ·丨+丨· j) 之梯度溶離進行管柱層析純化，獲得1.10克（47%)之標題 化 口物。H NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.42 (t，/ = 7·0 Hz， 3Η), 3.82 (br s，2Η)，4·05 (q5 7·0 Ηζ，2Η)，4·54 (s，2Η)， 6.50 (s5 2Η) 〇 13c NMR (75 MHz? CDC13): δ 15.03, 64.21, 66.00? 104.51, 125.44, 129.89, 146.71 〇 MS (ISP): 211.9 [M + H]+ 〇 步驟2 : ‘胺基_3,5-二乙氧基·苯甲醛 於含（心胺基-3,5-二乙氧基·苯基）·曱醇（0·79克，3·74毫 莫耳’ 當量）之DMF(20毫升）溶液中添加活化Μη02(1.63 克，18.70毫莫耳，5·〇當量）。使反應混合物在忖下攪拌24 h，經Hyfl〇 Super Cel過濾，以乙酸乙酯（3x50毫升）萃取濾 /夜’合併之有機相以MgS〇4脫水，獲得〇·69克（88%)之標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO): δ 1.46 (t，7·0 HZ， 3H)，4.15 (q，j = 7·〇 Hz，2H)，4.50 (br s，2H)，7·04 (s, 2H)， 9.70 (s，1H)。MS (ISP): 210.0 [M+H]+。 中間物E9 3,5_二乙氧基-4·吡咯-1-基-苯曱醛
123035.doc • 115 - 200817362 步驟1 : 3,5-二乙氧基吼咯·^基-苯甲酸乙酯 於含4-胺基-3,5-二乙氧基-苯甲酸乙酯（3.〇克，1184毫 莫耳 1 ·〇¥ 里’如 I. Kompis，A. Wick //e/v· C/n.m. 1977，M，3025-3034中所述般製備）之庚烷（10毫升）及濃乙 酸（0.2毫升）之溶液中添加2,5-二甲氧基-四氫呋喃（188克， 14·2 1笔莫耳’ 1.2當量）。加熱至回流5 h後，接上Dean-Stark 裝置且 使反應 混合物 再加熱 5 h 。 過濾 粗製之 反應混 合物且在0°C下自庚烷結晶，獲得2·94克（82%)標題化合 € 物。1H NMR (300 MHz，DMSO): δ 1·15 (t，7·0 Ηζ，6Η)， 1.27 (t，7·1 Ηζ，3Η)，3.98 (q，J= 7.0 Hz, 4Η)，4,28 (q，J =7.1 Hz，2H)，6.07-6.08 (m，2H)，6.73-6.74 (m，2H)，7·22 (s，2H)。C NMR (75 MHz，DMSO): δ 14· 1 1, 14·35，6 1,06， 64·57，106.87，107·64，122.61，123.33，129.29，1 53.75, 165.06。MS (ISP): 303-4 [M+H]+。 步驟2: 3,5-二乙氧基·4·吼咯-1-基-苯曱醛 在15分鐘内及稍微冷卻至20°C下於含3,5-二乙氧美-4-口比 ί ) ^ 咯-1-基-苯甲酸乙酯（1.51克，4.98毫莫耳，υ當量）之甲苯 (5毫升）溶液中緩慢添加氫化二異丁基鋁溶液（8·9毫升， 12.45毫莫耳，2.5當量，甲苯中20%溶液）。ί h後，小心添 加水（10毫升）及28% NaOH溶液（2毫升）去除過量氫化物。 使混合物攪拌30分鐘’且以Hyflo Super cel過濾有機相。 以甲苯（2x50毫升）萃取水層’合併之有機相以飽和NaC1溶 液（2x50毫升）洗滌，經減壓蒸發濃縮，獲得1.3〇克（1〇〇%) 之（3,5-二乙氧基-4“比咯-1-基-苯基）-甲醇。使粗製之醇 123035.doc -116- 200817362 (1.30克，4.98毫莫耳，1.0當量）溶於曱苯（20毫升）中且添 加活化Μη02(7·79克，89.5毫莫耳，18.0當量）。使反應混 合物加熱至回流歷時7 h，隨後經Hyflo Super Cel過濾反應 混合物且濃縮，獲得1·1 5克（產率89%)之標題化合物。1Η NMR (300 MHz，DMSO): δ 1.17 ( t，/ = 7.0 Ηζ，6Η)，4·02 (q，7·0 Ηζ，4Η)，6.08-6.09 (m，2Η)，6·75-6·76 (m，2Η)， 7·25 (s，2Η)，9·89 (s，1Η)。MS (ISP): 260.1 [Μ+Η]+。 中間物E10 3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛[CAS RN 157143-20-9]
如 M. J· Ashton，D. C· Cook，G· Fenton，J._A· Karlsson， Μ· N. Palfreyman，D· Raeburn，A. J. Ratcliffe，J. E.
Souness, S. Thurairatnam^ N. Vicker J. Med. Chem. 1994, 37，1696-1703中所述之程序般，使用k2C03作為鹼，在 DMF中使外購之3-羥基-4-甲基-苯曱醛與乙基碘反應製備 標題化合物。 中間物E11 4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛[CAS RN 5922-56-5；|
類似製備3 -乙氧基-4-甲基-苯甲酸（中間物E1〇)般，在 123035.doc -117- 200817362 DMF中使用KWO3作為鹼，使異香草醛與丙基碘反庫 標題化合物。 # 中間物E12 3-異丁氧基-4-甲氧基-笨甲醛[cas RN 57724-26-2]
f 如WO 04/000 806 Al (Elbion AG)中所述般使異香草醛 與1-溴-2-曱基丙烷反應製備標題化合物。 中間物E13
3,5-二乙氧基-4-峨-笨甲搭[CAS RN 338454-05_0J
如 WO 01/326 33 Al (F· Hoffmann-La Roche AG)中所述 般製備標題化合物。 中間物E14 3-乙氧基-4_碘-5-甲氧基甲氧基_苯甲醛[CAS RN 33845卜 02-8] 如 WO 01/032 633 Al (F· Hoffmann·La Roche AG)中戶斤述 般製備標題化合物。 -118- 123035.doc 200817362 中間物E15 3-乙氧基_4_(1-乙基·丙氧基）_苯曱醛
類似3-乙氧基-4-甲基-苯甲酸（中間物E10)般，使用 ΚΚ〇3作為鹼，在DMF中使3-乙氧基-4-羥基-苯甲醛與3_ 溴-戊烷反應製備標題化合物。MS (ISP): 237.1 [Μ+Η]+。 中間物E16
3-烯丙基氧基-4_甲氧基-苯甲醛[CAS RN 22 5 93 9-3 6-6 J
類似3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛（中間物El 0)般，使用 KWO3作為鹼，在DMF中使3-羥基-4-甲氧基-苯曱醛與烯丙 基溴反應製備標題化合物（亦見A. W. White，R. Almassy， Α· Η· Calvert，N. J· Curtin，R· J· Griffin，Ζ· Hostomsky，Κ·
Maegley，D. R· Newell，S. Srinivasan及 Β· T. Golding j
Med· 2000，岑3, 4084-4097)。 中間物E17 3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛
123035.doc -119- 200817362 類似3·乙氧基-4_曱基-苯曱醛（中間物El0)般，使用 K2C〇3作為驗，在DMF中使3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛與4_ >臭-丁烧反應製備標題化合物。MS (ISP): 209.1 [M+H]+。 中間物E18 8_ 乙氧基-2,2_二甲基-2H-色烯-6_ 甲醛[CAS RN 210404-30-9]
依據 WO 01/083 476 Al(Hoffmann-La Roche AG)製備標 題化合物。 中間物E19 3-羥基-5-異丙氧基-苯甲醛
3,5-二異丙氧基-苯甲盤（中間物E4)之合成中單離出之副 產物。NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.34 (d，J = 6·1 HZ， 6Η)，4·58 (七峰，/= 6.1 Ηζ，1Η)，6.28 (br s，1Η)，6.68-6.69 (m，1H)，6.95-6.98 (m，2H)，9.85 (s，1H)。MS (ISN): 179·ι [M-H]、 中間物E20 2,6_二乙氧基-4-甲醯基-苯甲酸乙酯[CAS RN 55687-55-3] 123035.doc -120- 200817362
如 DE 243 59 34 (F. H〇ffmann-La Roche AG)中所述般製 備標題化合物。 中間物E21 3-(2-氟-乙氧基）-4 -甲氧基_苯甲搭
於含3-羥基_4·甲氧基-苯甲醛（1().0克，66 0毫莫耳，1·0 當量，外購）之無水DMF(40毫升）溶液中添加K2C〇3(13.6 克，99.0毫莫耳，I·5當量）及丨-溴-2-氟-乙烷（9.2毫克， 72.0毫莫耳，ΐ·ΐ當量）且使混合物在rt下攪拌48 h。過濾移 除K：2C〇3且減壓濃縮有機相。於殘留物中添加飽和NaCl溶 液（100毫升）且以乙酸乙酯（3x100毫升）萃取溶液。合併之 有機相以MgSCU脫水且使產物自異丙醇/乙醚之混合物結 晶，獲得12.69克（97%)之標題化合物。1η NMR (300 MHz， DMSO): δ 3.89 (s，3Η)，4.24-4.27 (m，1Η)，4·34-4·37 (m， 1H)，4.67-4.70 (m，1H)，4.83-4.86 (m，1H)，7.20 (d，8.4 Hz? 1H)5 7.43 (d5 J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd? J = 8.4 Hz5 J = 1·9 Hz，1H)，9.84 (s，1H)。MS (ISP): 198.6 [M+H]+。 實例39至188 依據實例3 8 /步驟3之合成所述之程序，自6 -(略咬-4 -基 123035.doc • 121 - 200817362 &基驗腈二鹽酸鹽（中間物们）、6十底咬·4_基胺基）_终 嗇会酉1月安二鹽酸鹽丨φ (中間物Β3)、6-(哌啶-4-基胺基）_菸鹼酸二 鹽I鹽（中間物Β4)、Κ4备卜（1Η•四唾_5·基）m 基]-胺二鹽酸鹽（中間物B5)H4_基介三氣曱基“比咬_ 2·基）:胺二鹽酸鹽（中間物B6)、6(派κ基胺基）冬三氧 甲基-於驗酸甲S旨二鹽酸鹽（中間物B7)、旅咬_4_基_嗜琳_2_ 基胺二鹽酸鹽(中間物叫、(4_甲基七"基p底咬_4_基_ 胺二鹽酸鹽（中間物B9)、（4_氣-喧琳-2-基）-旅咬_4·基.胺二 鹽酸鹽(中間物则)、(8_氣·噎琳-2_基)付4_基_胺二鹽 酸鹽(中間物B11)、異喹啉]_基_哌啶_4_基_胺二鹽酸鹽(中 間物m2)、（3-氯.異嗤琳基）_旅咬·4备胺二鹽酸鹽（中 間物Β η)及5十底咬-4-基胺基）♦秦_2_甲冑甲s旨二鹽酸鹽 (卞間物B14)及表4中所示之各苯甲醛中間物合成其他吡 口定、«、異啥琳及口比嗪街生物。結果彙整於表4中，且 包括實例39至實例188。 表4
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [M+H]h 或 [M-H] 實側值 39 354.43 6-[1-(3-乙氧基-4-氟- 节基)-旅σ定基胺 基]-於驗腈 6-(娘啶斗基胺基終鹼腈 二鹽酸鹽（中間物B2)及3· 乙氧基-4-氣-苯甲繼（中間 物E1) [M+H]h 355.4 I23035.doc -122- 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [Μ+Η]+ 或 [Μ-Η]· 實側值 40 370.88 6-[l-(4-氯-3-乙氧基- 卡基)-σ辰σ定-4-基胺 基]-於驗腈 6 -(口底σ定-4-基胺基)-於驗猜 二鹽酸鹽(中間物Β2)及4-鼠-3-乙氧基-苯甲酸(中間 物Ε2) [Μ+Η]+ 371.2 41 352.44 6-[1-(3·乙氧基-4-羥 基*卞基)-派σ定-4-基 胺基]-於驗猜 6-(旅σ定-4-基胺基)-私驗猜 二鹽酸鹽（中間物Β2)及3-乙氧基-4-羥基-苯甲醛(夕卜 購） [Μ+Η]+ 352.6 42 380.49 6-[1-(3,5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基胺 基]-於驗猜 6-(旅σ定-4-基胺基)-於驗猜 二鹽酸鹽（中間物Β2)及3,5-二乙氧基-苯甲醛(中間物 Ε3) [M+Hf 380.7 43 408.55 6-[1-(3,5-二異丙氧 基-苄基)-哌啶-4-基 胺基]於驗猜 6-(旅σ定-4-基胺基)-於驗猜 二鹽酸鹽（中間物Β2)及3,5_ 二異丙氧基-苯甲醛(中間 物Ε4) [M+Hf 409.4 44 398.48 6-[1-(3,5-二乙氧基-4- 氟-节基)-旅σ定-4-基 胺基]-於驗猜 6-( 口辰σ定-4-基胺基)-於驗猜 二鹽酸鹽（中間物Β2)及3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲路(中 間物Ε5) [M+H]+ 399.1 45 414.94 6-[1-(4-氣-3，5-二乙氧 基-卞基)-派0定-4-基 胺基]•於驗猜 6-(旅。定-4-基胺基)-於驗猜 二鹽酸鹽(中間物Β2)及4-氣-3，5-二乙氧基-苯曱酸 (中間物Ε6) [M+H]+ 414.7 123035.doc -123 - 200817362
No MW 〜------ 化合物名稱 起始物質 ISP [Μ+Η]+ 或 [Μ-Η]- 實側值 46 459.39 6-[l-(4-演-3,5-二乙氧 基-节基)-旅咬冰基 胺基]-终驗腈 6-(哌啶_4_基胺基)·菸鹼腈 二鹽酸鹽（中間物Β2)及4-溴-3,5-二乙氧基-苯曱醛 (中間物Ε7) [Μ+Η]+ 459.2 47 395.51 6-[1-(4-胺基-3,5-二乙 氧基-苄基)-旅咬-4-基胺基]-於驗腈 6_(派啶+基胺基)_於鹼腈 二鹽酸鹽（中間物Β2)及4-胺基二乙氧基-苯甲醛 (中間物Ε8) [Μ+Η]+ 3963 48 445.57 6-[1-(3,5-二乙氧基冬 口比口各-1 -基-节基)-U底 17定-4-基胺基]-於驗腈 6十辰啶+基胺基)·於鹼腈 二鹽酸鹽(中間物Β2)及3,5-二乙氧基冬吡咯-1-基-苯 甲醛(中間物Ε9) [Μ+Η]+ 445.8 49 368.48 6-[1_(3 -乙氧基-4-甲 基-节基)-派咬-4-基 胺基]-於驗醯胺 6二(呢啶+基胺基 > 於鹼醯 胺二鹽酸鹽（中間物Β3)及 乙氧基-4-甲基-笨甲醛 (中間物Ε10) [Μ+Η]+ 368.7 50 372.44 6·[1-(3-乙氧基-4-氟- 苄基)-哌啶-4-基胺 基]-於驗醢胺 6-(娘啶-4-基胺基)·菸鹼醯 胺二鹽酸鹽（中間物Β3)及 3_乙氧基*4-氣-苯甲醛(中 間物Ε1) [Μ+Η]+ 372.6 51 388.17 6-[1-(4·氯-3-乙氧基- 苄基)-哌啶-4-基胺 基]-於鹼酿胺 =辰咬+基胺基)-於鹼醯 胺二鹽酸鹽（中間物Β3)及 4-氯-3-乙氧基_苯甲醛(中 間物Ε2) [Μ+Η]+ 389.3 123035.doc -124- 200817362
No MW 化合物名稱 '—_ 起始物質 ISP [μ+ηΓ 或 [Μ-Η]' 實側值 52 370.45 6 - [1-(3-乙氧基i羥 基-节基> 呢咬_4_基 胺基]-菸驗醯胺 6-(旅。定-4-基胺基)-於驗酿 胺二鹽酸鹽（中間物B3)及 3-乙氧基-4-羥基-苯甲醛 (外購） [Μ+Η]+ 370.7 53 384.48 6_[1-(3_乙氧基甲 氣基-苄基)^辰。定_4_ 基胺基]-於驗酿胺 6-(哌啶-4-基胺基)-菸鹼醯 胺二鹽酸鹽（中間物B3)及 3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛 (外購） [Μ+Η]+ 384.6 54 398.51 6_〇(4·甲氧基各丙 氧基-苄基;μι辰咬-4-基胺基]-菸鹼醯胺 6-(旅咬-4-基胺基)-於驗酸 胺二鹽酸鹽（中間物B3)及 4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲酸 (中間物E11) ---·~-~---- [Μ+Η]+ 399.4 ---—---- 55 412.53 6-[1-(3-異 丁氧基 Μ- 甲乳基-卞基)-旅σ定· 4-基胺基]-於驗醯胺 6-(略基胺基)_於驗醯 胺二鹽酸鹽（中間物B3)及 3-異丁氧基_4_甲氧基_苯甲 醛(中間物E12) [Μ+Η]+ 413.4 56 398.51 6-[1-(3,5_ 二乙氧基- 苄基啶-4-基胺 基]_菸鹼醯胺 6-(旅咬基胺基)_菸鹼醯 胺二鹽酸鹽（中間物B3)及 二乙氧基-苯甲醛(中間 物Ε3) [Μ+Η]+ 398.7 57 426.56 6-[1-(3,5_ 二異丙氧 基-节基)-略咬-4-基 胺基]-终驗醯胺 6、(辰°疋_4_基胺基)_於鹼酿 胺二鹽酸鹽（中間物Β3)及 3,5_二異丙氧基-苯甲醛(中 間物Ε4) —- [Μ+Η]+ 426.8 123035.doc • 125 - 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [Μ+Η]+ 或 [Μ-Η] 實側值 58 416.22 6-[l-(3,5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基 胺基]•於驗酿胺 6-(旅0定-4-基胺基)-於驗酿 胺二鹽酸鹽（中間物B3)及 3,5-二乙氧基斗氟-苯甲醛 (中間物E5) [Μ+Η]+ 417.3 59 432.95 6-[1-(4-氣-3,5-二乙氧 基-节基)-略。定-4-基 胺基]-於鹼醢胺 6-(π底咬-4-基胺基)-於驗酿 胺二鹽酸鹽（中間物Β3)及 4-氣-3,5-二乙乳基-苯甲搭 (中間物Ε6) [Μ+Η]+ 432.7 60 413.52 6-[1-(4-胺基-3,5-二乙 氧基基)-略0定-4_ 基胺基]-菸鹼醯胺 6-(略咬-4-基胺基)-於驗醯 胺二鹽酸鹽（中間物Β3)及 4-胺基-3,5-二乙氧基-苯甲 醛(中間物Ε8) [M+Hf 413.7 61 463.58 6-[1-(3,5-二乙氧基-4· °比口各-1-基-卞基)-派 啶-4-基胺基]_菸鹼醯 胺 6-(旅唆-4-基胺基)-於驗酿 胺二鹽酸鹽（中間物Β3)及 3,5-二乙氧ι基比嘻-1-基_ 苯曱醛(中間物Ε9) [M+Hf 464.3 62 369.46 6-[1-(3-乙氧基-4-甲 基-卞基)-略咬-4-基 胺基]-於驗酸 6-(旅ϋ定-4-基胺基)-於驗酿 胺二鹽酸鹽（中間物Β3)及 3-乙氧基-4-甲基-苯曱酸 (中間物Ε10) [M+H]+ 369.7 63 373.43 6-[1-(3 -乙氧基-4-氣_ 节基)-旅咬-4-基胺 基]-於鹼酸 6十底唆-4-基胺基)-於驗酸 二鹽酸鹽（中間物Β4)及3-乙氧基-4-氟-苯甲酸(中間 物Ε1) [M+H]+ 373.6 123035.doc -126- 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [Μ+Η]+ 或 [M-Η]' 實側值 64 389,88 6-[1-(4·氣-3-乙氧基_ 节基)-派咬-4-基胺 基]-於驗酸 6-(旅σ定-4-基胺基)-於驗酸 二鹽酸鹽（中間物Β4)及4-氣-3-乙氧基-苯甲酸(中間 物Ε2) [Μ+Η]+ 389.6 65 371.44 6-[1-(3-乙氧基-4-羥 基-苄基)-哌啶-4-基 胺基]-於鹼酸 6-(派π定-4·基胺基)-於驗酸 二鹽酸鹽（中間物Β4)及3-乙氧ι基-4-¾基-苯甲酸(外 購） [Μ+Η]+ 371.6 66 385.46 6-[1-(3-乙氧基-4-甲 氧基-节基)-哌啶-4-基胺基]-於驗酸 6-( 口辰咬_4·基胺基)-於驗酸 二鹽酸鹽（中間物B4)及3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛 (外購） [Μ+Η]+ 385.6 67 399.49 6-[1-(3,5-二乙氧基-卞基)-旅°定-4-基胺 基]-於鹼酸 6-(旅咬-4-基胺基)-於驗酸 二鹽酸鹽（中間物B4)及3,5-二乙氧基-苯甲醛(中間物 E3) [Μ+Η]+ 399.7 68 427.54 6-[1-(3,5-二異丙氧 基-卞基旅咬-4-基 胺基]-於驗酸 6-(派σ定-4-基胺基)-私驗酸 二鹽酸鹽（中間物Β4)及3,5-二異丙氧基-苯甲醛(中間 物Ε4) [Μ+Η]+ 427.7 69 417.48 6-[1-(3,5-二乙氧基-4_ 氟-节基)-派啶-4-基 胺基]-於驗酸 6-(旅ϋ定-4-基胺基)-於驗酸 二鹽酸鹽（中間物Β4)及3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲酸(中 間物Ε5) [Μ+Η]+ 417.7 123035.doc -127- 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [Μ+Η】+ 或 [Μ-Η]' 實側值 70 433.93 6-[l-(4-氣-3,5-二乙氧 基-节基)-旅0定-4-基 胺基]-於驗酸 6-(π辰σ定-4-基胺基)-於驗酸 二鹽酸鹽(中間物Β4)及4-氯-3,5-二乙氧基-苯曱醛 (中間物Ε6) [Μ+Η]+ 433.9 71 413.17 [H4-氯-3-乙氧基-苄 基)-旅咬-4-基]-[5_ (1H-四唾-5-基)-σ比口定-2-基]-胺 口辰口定-4-基-[5-(1Η-四吐-5-基)-吼啶-2·基]-胺二鹽酸 鹽（中間物Β5)及4-氣-3-乙 氧基苯甲醛(中間物Ε2) [Μ+Η]+ 414.3 72 409.22 [1-(3-乙氧基_4_甲氧 基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1Η-四唑-5-基)-口比 ϋ定-2-基]"胺 口辰口定_4-基-[5-(1Η-四嗤-5-基)-ϋ比咬-2-基]•胺二鹽酸 鹽（中間物Β5)及3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(外購） [Μ+Η]+ 410.4 73 451.27 [1-(3,5-二異丙氧基-卡基户底17定-4-基]-[5-(1Η-四唾-5-基)-σ比口定-2-基]-胺 口底 口定-4-基-[5-(1Η-四峻-5-基)-吼啶-2-基]-胺二鹽酸 鹽（中間物Β5)及3,5-二異丙 氧基-苯甲醛(中間物Ε4) [Μ+Η]+ 452.3 74 441.23 [1-(3,5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1Η-四唑-5-基)-口比 σ定-2-基]-胺 口辰口定-4-基-[5_(111-四°坐-5-基)-吨啶-2-基]-胺二鹽酸 鹽（中間物Β5)及3,5-二乙氧 基-4_氟-苯甲醛(中間物Ε5) [Μ+Η]+ 442.4 75 501.15 [1-(4-溴-3,5-二乙氧 基-节基)-旅。定-4-基]_ [5-(1Η-四唑 _5_ 基)-口比 σ定-2-基]-胺 口定-4·基-[5-(11~1-四σ坐-5-基)-吡啶-2-基]-胺二鹽酸 鹽（中間物Β5)及4-溴-3,5-二乙氧基-苯甲醛(中間物 Ε7) [Μ+Η]+ 502.5 123035.doc -128- 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [Μ+Η]+ 或 [Μ-Η] 實側值 76 393.45 [1 -(3-乙氧基-4-甲基. 苄基)-哌啶-4-基]-(5-二氣甲基比咬-2-基)-胺 口辰咬-4-基-(5-三氟甲基比 啶-2-基)-胺二鹽酸鹽（中間 物Β6)及3-乙氧基-4-甲基-苯曱醛(中間物Ε10) [Μ+Η]+ 394.3 77 413.87 [1-(4-氣-3-乙氧基-卡 基)·哌啶-4-基]-(5-三 氟曱基-吡啶-2-基)-胺 口辰咬-4-基-(5-三氟甲基』比 啶_2_基)-胺二鹽酸鹽（中間 物Β6)及4-氣-3-乙氧基-苯 曱醛(中間物Ε2) [Μ+Η]+ 414.3 78 409.45 [1-(3-乙氧基-4-甲氧 基-卞基)-旅σ定-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺 口辰σ定-4-基-(5-三氟甲基-口比 啶-2-基)-胺二鹽酸鹽（中間 物Β6)及3-乙氧基斗曱氧 基-苯甲醛(外購） [Μ+Η]+ 410.3 79 423.48 [1-(4-甲氧基-3-丙氧 基-苄基)-哌啶-4-基]- (5_三氟曱基』比啶-2-基)-胺 口底咬-4-基-(5-三氟甲基-口比 啶-2-基)-胺二鹽酸鹽（中間 物Β6)及4-甲氧基-3-丙氧 基•苯甲醛(中間物Ε11) [Μ+Η]+ 424.3 80 423.48 [1-(3,5-二乙氧基-苄 基)-旅唆-4-基]-(5-二 氣甲基-°比咬-2-基)· 胺 口辰咬-4-基-(5-三氟曱基-口比 啶-2-基)-胺二鹽酸鹽（中間 物Β6)及3,5-二乙氧基-苯甲 醛(中間物Ε3) [M+Hf 424.3 81 441.47 [1-(3,5-二乙氧基-4-氟-节基)-哌啶-4-基]-(5-三氟曱基-吼啶-2· 基)-胺 口底唆-4-基-(5-三氟1甲基-口比 啶-2-基)-胺二鹽酸鹽（中間 物Β6)及3,5-二乙氧基Μ-ΐ-苯曱醛(中間物Ε5) [Μ+Η]+ 442.4 123035.doc -129- 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [M+H】+ 或 [Μ-ΗΓ 實側值 82 549.37 [l-(3,5-二乙氧基-4-峨-节基)-嗓0定-4-基]_ (5-三氟曱基-吨啶-2-基)··胺 口底咬-4-基-(5-三氟曱基-口比 淀-2·基)_胺二鹽酸鹽（中間 物B6)及3,5-二乙氧基冬 碘-苯甲醛(中間物E13) [M+H]+ 550.3 83 565.37 [1-(3-乙氧基-4-石典-5_ 甲氧基曱氧基-苄基)-口底啶-4-基]-(5-三氟甲 基-吼啶-2-基)-胺 旅啶_4_基-(5·三氟曱基-吡 啶_2_基)-胺二鹽酸鹽(中間 物B6)及3-乙氧基斗餐5_ 甲氧基甲氧基-苯甲醛(中 間物E14) [M+H]+ 566.2 84 488.55 [1-(3,5-二乙氧基-4- 口比略小基，基口辰 啶斗·基K5-三氟曱 基“比啶-2-基)-胺 0辰"定-4·基-(5-三氟曱基-吡 啶-2-基)-胺二鹽酸鹽（中間 物B6)及3,5-二乙氧基冰吡 中間物E9) [M+H]4" 489.4 氣-3-乙氧基_ 节基)-哌啶基胺 基]+三氟甲基-终鹼 酸甲酯 85 471.91 6十辰啶斗基胺基)-4·三氟 甲基-终鹼酸甲酯二鹽酸鹽 (中間物B7)及4-氣-3-乙氧 基-苯甲醛(中間物E2) --------— 6十辰^斗基胺基)斗三氟 甲基-於鹼酸甲酯二鹽酸鹽 (中間物B7)及3-乙氧基_4_ __經基-笨甲醛(外購） [M+H]+ 472.2 86 453.46 基，基)-呢啶斗基 胺基]斗三氟甲基-菸 鹼酸曱酯 [M+H]+ 454.2 6-Γΐ 87 467.49 [-(3-乙氧基_4_甲 哌啶-4-基胺基]-4-三敗某_ 6十辰基胺基)斗三氟 甲基_於驗酸曱酯二鹽酸鹽 (中間物B7)及3-乙氧基 [M+H]+ 468.3 甲氧基-笨甲醛(外購） 123035.doc -130- 200817362 ί
No
MW 481.51 化合物名稱 6-[1-(4-甲氧基_3·兩 氧基基)_呢啶斗 基月女^冰三氟甲基· 於驗酸甲酉旨 起始物質 ISP [M+H]h 或 [M-Η]- 實側值 89 495.54 6-[1-(3-異 丁氧基 _4_ 甲氧基，基 基胺基>4-三氟曱 基·終驗酸甲酯 心(哌啶-4-基胺基)_‘三氟 甲基-於驗酸甲酯二鹽酸鹽 (中間物B7)及4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲駿(中間物 E11) 6_(娘，斗基胺基)斗三氟 甲基-菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽 (中間物B7)及3-異丁氧基_ 4-甲氧基-苯甲醛(中間物 E12) [M+H]h 482.3 [M+H]h 496.3 90 375.52 乙氧基斗甲基_ 苄基)-呢咬_4_基]•啥 啉-2-基-胺 91 379.48 Π-(3-乙氧基_4_氟_苄 基 > 哌啶-4-基]-喹啉_ 2-基-胺 哌啶-4-基-喹琳_2_基胺二 ，酸鹽（中間物Β8)及3-乙[Μ+Η]η 氧基-4-甲基-苯甲醛(中間 3764 物 Ε10) ------—— 派啶基-喹琳-2-基胺一 ，酸鹽（中間物Β8)及3-乙| [μ+Η]η 氧基氟-苯甲醛(中間物 380.4 Ε1) 92 395.93 [Μ4-氯；乙氧基-节 基)-派ϋ定-4-基]-啥琳-2-基-胺
[Μ+Η]η 396.3 93 391.51 I23035.doc [Η3·乙氧基冰甲氧 基-苄基：μ哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺 哌啶-4-基-喹啉基胺二 I鹽酸鹽（中間物Β8)及4-氯-3_乙氧基-苯Τ醛(中間物 Ε2) 口辰0定冰基-喹啉-2-基胺二 ，酸鹽（中間物Β8)及3-乙 氧基甲氧基_苯甲醛(外 購） [Μ+Η]η 392.2 -131 - 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [Μ+Η]+ 或 [Μ-ΗΓ 實側值 94 447.62 {1-[3-乙氧基-4-(1-乙 基-丙氧基)-节基]-旅 °定-4-基}-喧。林-2-基_ 胺 派咬-4-基-啥琳-2 -基胺二 鹽酸鹽（中間物Β8)及3-乙 氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯 甲醛(中間物E15) [Μ+Η]+ 448.2 95 405.54 [1-(4-甲氧基-3-丙氧 基-卞基)-派咬-4-基]_ 口奎琳-2-基-胺 旅唆-4-基-啥琳-2 -基胺二 鹽酸鹽（中間物B8)及4-甲 氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中 間物E11) [Μ+Η]+ 406.4 96 403.53 [1-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-节基)-旅咬-4-基]-啥琳-2-基-胺 派咬-4-基-啥琳-2-基胺二 鹽酸鹽（中間物B8)及3-烯 丙基氧基-4-甲氧基-苯甲 醛(中間物E16) [M+Hf 404.5 97 419.57 [1-(3-丁氧基-4-甲氧 基-苄基)-哌啶-4-基]- σ奎琳-2-基-胺 旅咬-4-基-啥琳-2 -基胺二 鹽酸鹽（中間物B8)及3-丁 氧基-4-甲氧基_苯甲醛(中 間物E17) [M+H]+ 420.3 98 419.57 [1_(3_異丁氧基-4_甲 氧基-卞基)-派σ定-4-基]-啥琳-2-基·胺 旅咬-4-基-喧琳-2-基胺二 鹽酸鹽（中間物B8)及3-異 丁氧基-4-甲氧基-苯曱醛 (中間物E12) [M+H]+ 420.4 99 443.59 [1-(8-乙氧基-2,2-二 曱基-2Η-色烯-6-基曱 基)-。底ϋ定-4-基]-喧琳-2-基-月安 。底ϋ定-4-基-啥嚇^-2-基胺二 鹽酸鹽（中間物Β8)及8-乙 氧基-2,2-二曱基-2Η-色烯-6-曱醛(中間物Ε18) [M+H]+ 444.4 123035.doc -132- 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [M+H]+ 或 [M-H]· 實側值 100 405.54 [1-(3，5-二乙乳基-卞 基)-旅咬-4-基]•啥琳-2-基-胺 旅咬-4-基-喧琳-2-基胺二 鹽酸鹽（中間物B8)及3,5-二 乙氧基-苯甲醛(中間物E3) [M+H]+ 406-4 101 391.51 3-異丙氧基-5-[4-(啥 琳-2-基胺基)-旅咬-1 -基甲基]-苯酚 旅咬-4-基-喧琳-2 -基胺二 鹽酸鹽(中間物B8)及3-羥 基-5-異丙氧基-苯甲路(中 間物E19) [M+H]+ 392.2 102 433.60 [1-(3,5-二異丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹 琳-2-基-胺 旅咬-4-基-啥。林-2 -基胺二 鹽酸鹽（中間物B8)及3,5-二 異丙氧基-苯曱醛(中間物 E4) [M+H]+ 434.4 103 423.53 [1-(3,5-二乙氧基-4_ 氣-节基)-派0定-4-基]· 口奎淋-2-基-胺 口底17定-4-基-啥琳-2-基胺二 鹽酸鹽（中間物B8)及3,5·二 乙氧基-4-氟-苯甲搭(中間 物E5) [M+H]+ 424.3 104 439.99 [1-(4-氣-3,5_二乙氧 基-节基)-11 辰0定-4-基]_ 啥。林-2-基-胺 旅。定-4-基-唾琳-2 -基胺二 鹽酸鹽（中間物B8)及4-氣-3，5-二乙氧基-苯甲酸(中間 物E6) [M+H]+ 440.4 105 484.44 [1-(4->臭-3,5-二乙氧 基-卞基)-旅°定-4-基]· 啥琳-2-基-胺 旅17定-4-基-喧琳-2 -基胺二 鹽酸鹽（中間物B8)及4-溴-3,5-二乙氧基-苯甲醛(中間 物E7) [M+H]+ 484.3 123035.doc -133 - 200817362
No MW ^-_ 化合物名稱 -——--_ ~---- 起始物質 ~~-—-__ ISP [Μ+Η]+ 或 [Μ-Η]· 實側值 106 420.56 [1-(4-胺基-3,5-二乙 氧基-卞基)-略咬_4_ 基]-啥琳-2-基-胺 定1基-啥琳-2-基胺二 鹽酸鹽（中間物Β8)及4-胺 基_3,5_二乙氧基-苯甲醛 (中間物Ε8) [Μ+Η]+ 42 L3 107 470.62 [1_(3,5_二乙氧基斗 口比略小基-节基)-口辰 啶斗基]-嗤啉-2-基_ 胺 略唆基-喹啉-2-基胺二 鹽酸鹽（中間物Β8)及3,5-二 乙氧基-4·^比洛4_基_苯甲 駿（中間物Ε9) [Μ+Η]+ 471.4 108 389.54 [K3-乙氧基冰甲基-苄基)-哌啶冰基]-(4-甲基-u奎琳-2-基)_月安 (4_甲基H2-基)《-4_基-胺二鹽酸鹽（中間物 Β9)及3-乙氧基_4_甲基_笨 甲醛（中間物Ε10) [Μ+Η]+ 390.4 109 393.51 [1 -(3-乙氧基-4-氟-苄 基)-σ辰咬_4_基]-(4-甲 基-唾琳-2_基)-胺 (4-曱基-啥琳-2-基)_略。定-4-基·•胺二鹽酸鹽（中間物 Β9)及3-乙氧基_4_氟_苯甲 醛(中間物Ε1) [M+Hf 394.4 110 409.96 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄 基)·哌啶-4-基]-(4-甲 基-喧琳_2_基)-胺 (4-甲基4琳-2-基)-π辰口定· 扣基-胺二鹽酸鹽(中間物 Β9)及4-氯-3-乙氧基-笨甲 醛(中間物Ε2) [M+H]+ 410.4 111 405.54 [K3-乙氧基-4-甲氧 基-节基)-派咬各基]-(4-甲基-啥琳-2-基)- 胺 (冬曱基H2-基)-π辰％ 4_基-胺二鹽酸鹽（中間物 B9)及3-乙氧基·4_甲氧基· 笨甲醛(外購） [M+H]+ 406.5 123035.doc -134- 200817362 —---- ------- ISP No MW 化合物名稱 起始物質 [Μ+Η】+ 或 112 405.54 --—--- 異丙氧基-5-[4-(4-甲基-啥啉-2-基胺 基)-哌啶-1·基甲基]_ 苯盼 -—--~~一 (4-曱基H2-基)-派咬一 4·基-胺二鹽酸鹽(中間物 Β9)及3-羥基_5_異丙氧基· 苯甲醛(中間物Ε19) [Μ-Η]· 實側值 [Μ+Η]+ 406.5 113 447.62 [1-(3,5-二異丙氧基_ 苄基)-派唆-4-基]-(4-甲基-皆淋-2-基)-胺 (4-甲基-噎秦2-基)"略咬· 4-基-胺二鹽酸鹽(中間物 Β9)及3,5-二異丙氧基_苯甲 醛(中間物Ε4) [Μ+Η]+ 448.2 114 437.56 [1-(3,5-二乙氧基-4-氟-节基)-旅咬-4-基]-(4-甲基-口奎參2-基)- 胺 (4-甲基-啥12-基)《-4_基-胺二鹽酸鹽(中間物 Β9)及3,5_二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中間物Ε5) [Μ+Η]+ 438.4 115 454.01 [1-(4-氣-3,5-二乙氧 基-苄基)-°辰。定-4-基]-(4-甲基-啥琳_2_基)- 胺 (4-曱基ϋ木-2-基)-旅咬-4·基-胺二鹽酸鹽(中間物 Β9)及‘氣-3,5-二乙氧基-笨甲醛(中間物Ε6) [Μ+Η]+ 454.3 116 498.47 [H4-溴-3,5-二乙氧 基-苄基)-派唆-4-基]-(4-甲基H2-基)- 胺 (4-曱基-啥12-基)《-4一基-胺二鹽酸鹽(中間物 Β9)及4-溴_3,5-二乙氧基-笨甲醛(中間物Ε7) [M+Hf 498.3 117 434.58 [K4-胺基-3,5-二乙 氧基-卞基)·*α辰σ定_4_ 基]-(4-曱基ϋ木-2-基)-胺 (4_曱基-啥琳-2-基 >派咬-4-基-胺二鹽酸鹽(中間物 Β9)及4-胺基-3,5_二乙氧 基苯曱醛(中間物Ε8) [Μ+Η]+ 435.5 123035.doc -135 - 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [M+H]+ 或 [M-H] 實側值 118 484.64 [l-(3,5-二乙氧基-4-口比咯-1-基-苄基)-哌 啶-4-基]-(4-甲基-喹 琳-2-基)-胺 (4-甲基-ρ奎琳-2-基)-。辰咬_ 4-基-胺二鹽酸鹽（中間物 Β9)及3,5_二乙氧基-4-吡 咯小基-苯甲醛(中間物Ε9) [M+H]+ 485.5 119 409.96 (4-氯τ啥琳-2-基)-[1_ (3-乙氧基-4-甲基-节 基)-旅咬-4-基]-胺 (4-氯-啥琳-2-基)-旅咬-4-基-胺二鹽酸鹽（中間物 Β10)及3-乙氧基-4-甲基-苯 甲醛(中間物Ε10) [M+H]+ 410.4 120 430.38 [1-(4-氯-3-乙氧基-节 基)-哌啶-4-基]-(4-氯-口奎淋-2-基)-胺 (4-鼠-17奎琳-2-基 基-胺二鹽酸鹽(中間物 B10)及4-氣-3-乙氧基-苯甲 醛(中間物E2) [Μ+Η]+ 430.4 121 474.43 [1-(4-氣-3,5-二乙氧 基-卞基)-旅。定-4-基]_ (4-氣-啥琳-2-基)-胺 (4-氣-啥琳-2-基)-派咬-4-基-胺二鹽酸鹽(中間物 B10)及4-氯-3,5-二乙氧基-苯甲醛(中間物E6) [M+Hf 474.2 122 455.00 [1-(4-胺基-3,5-二乙 氧基-卞基)-旅咬-4_ 基]-(4-氣-啥琳-2-基)_ 胺 (4-氣-喧琳-2-基)-旅咬-4-基-胺二鹽酸鹽（中間物 B10)及4-胺基-3,5-二乙氧 基-苯甲醛(中間物E8) [M+H]+ 455.3 123 409.96 (8-獻^口奎琳-2-基)-[1_ (3-乙氧基-4-甲基-卞 基)-π底σ定-4-基]-胺 (8-氣-喧琳-2-基)-旅σ定-4-基-胺二g酸鹽（中間物 B11)及3-乙#氧基-4-甲基-苯 甲醛(中間物E10) [M+H]+ 410.3 123035.doc -136 - 200817362
No MW ----- 化合物名稱 起始物質 ISP [Μ+Η]+ 或 [Μ-Η]' 實側值 124 430.38 [1-(4-氯-3_乙氧基·苄 基)-略口定-4_基]·(心氯-啥琳基)-胺 (8-氯-啥琳-2-基)-π辰口定冰 基-胺二鹽酸鹽（中間物 B11)及4-氯氺乙氧基-苯甲 醛(中間物E2) [Μ+Η]+ 430.3 125 411.93 4-[4-(8-氯-啥琳_2-基 胺基)-旅°定-1-基甲 基]-2-乙氧基_苯酉分 (8-氣-啥參2-基)-π底σ定-4-基-胺二鹽酸鹽（中間物 Β11)及3-乙氧基斗羥基-苯 甲醛(外購） [Μ+Η]+ 412.2 126 425.96 (8-氯-喹琳-2-基)_[μ (3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-旅口定*4-基]-胺 (8-氣-喧琳_2-基)-u底σ定冬 基-胺二鹽酸鹽（中間物 Β11)及3-乙氧基+甲氧基_ 苯曱醛(外購） [Μ+Η]+ 426.2 127 482.07 (8-氣-口壹口林-2-基)-{ι_ [3-乙氧基-4-(1-乙基_ 丙氧基)-节基]辰咬· 4-基}-胺 (8-氯ϋ木-2,基)_口辰口定冬 基·胺二鹽酸鹽（中間物 Β11)及3_乙氧基-4·(1-乙 基-丙氧基)-苯甲駿(中間物 Ε15) [Μ+Η]+ 482.4 128 439.99 (8-氣-喹啉-2-基)-[ΐ- (4-甲氧基-3-丙氧基-卡基)-旅σ定-4_基]-胺 (8-氣-喹啉-2-基)-哌啶冬 基-胺二鹽酸鹽（中間物 Β11)及4-甲氧基_3_丙氧基-苯甲醛(中間物Ε11) [Μ+Η]+ 440.3 129 437.97 [1-(3-細丙基氧基-4· 甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(8-氣-啥°林-2-基)-胺 (8-氣-啥琳-2-基)-π辰σ定-4-基-胺二鹽酸鹽（中間物 Β11)及3-浠丙基氧基-4-甲 氧基-苯曱醛(中間物Ε16) [Μ+Η]+ 438.2 123035.doc -137- 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [M+H]+ 或 [Μ-ΗΓ 實側值 130 454.01 [1-(3-丁氧基-4-甲氧 基-卞基)-旅ϋ定-4-基]_ (8-氣-啥琳-2-基)-胺 (8-氣-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間物 811)及3-丁氧基-4-甲氧基_ 苯甲醛(中間物Ε17) [M+H]+ 454.4 131 454.01 (8-氣-啥°林-2-基)-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧 基-卞基)-旅。定-4-基]-胺 (8-氣-ϋ奎琳-2-基)-派0定-4-基-胺二鹽酸鹽(中間物 Β11)及3-異丁氧基-4-曱氧 基-苯甲醛(中間物Ε12) [M+H]+ 454.4 132 478.04 (8-氣-口奎琳-2-基)-[1_ (8-乙氧基-2,2-二甲 基-2Η-色烯-6-基甲 基)-派咬-4-基]-胺 (8-氣-口奎琳-2-基 基-胺二鹽酸鹽（中間物 311)及8-乙氧基-2,2-二甲 基-2H-色烯-6-甲醛（中間物 E18) [M+H]+ 478.2 133 439.99 (8-氣-啥琳-2-基)-[1 _ (3,5_二乙氧基-苄基)-派咬-4-基]-胺 (8-氯-啥琳-2-基)-|咬-4-基-胺二鹽酸鹽(中間物 B11)及3,5-二乙氧基-苯甲 醛(中間物E3) [M+H]+ 440.3 134 512.05 4-[4-(8-氯-喹啉-2-基 胺基)-哌啶小基曱 基]-2,6-二乙氧基·苯 曱酸乙酯 (8-氣-啥琳-2-基)-旅咬-4_ 基-胺二鹽酸鹽（中間物 311)及2,6-二乙氧基斗甲 醯基-苯甲酸乙酯（中間物 E20) [M+H]+ 512,3 135 457.98 (8-氣-喧琳-2-基)-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-节基)·旅。定-4-基]-胺 (8-氯-喧琳-2-基)-旅咬-4-基-胺二鹽酸鹽（中間物 B11)及3,5_二乙氧基斗氟-苯甲醛(中間物E5) [M+H]+ 458.2 123035.doc -138 - 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [Μ+Η】+ 或 [M-Η]' 實側值 136 518.89 [1-(4-漠-3,5-二乙氧 基-卞基)-派唆-4-基]_ (8-氣-啥琳-2-基)-胺 (8-氣-啥琳-2-基 基-胺二鹽酸鹽（中間物 B11)及4-溴-3,5-二乙氧基-苯甲醛(中間物E7) [μ+εγΓ 520.2 137 505.06 (8-氣-喧琳-2-基)-[1-(3,5-二乙氧基-4-吼 洛-1-基-卞基)-派咬· 4-基]-胺 (8-氣-17奎琳-2-基)-旅唆-4-基-胺二鹽酸鹽（中間物 B11)及3,5-二乙氧基-4-口比 咯-1-基-苯甲醛(中間物E9) [Μ+Η]+ 505.2 138 375.52 [1 -(3-乙氧基-4-甲基_ 卡基)-ϋ底咬-4-基]-異 1:7查琳-1-基-胺 異口奎琳小基-旅咬-4-基·胺 二鹽酸鹽（中間物B12)及3-乙氧基-4-甲基·苯甲醛(中 間物E10) [Μ+Η]+ 376.4 139 379.48 [1-(3-乙氧基-4-氟-苄 基)-哌啶冰基]-異喹 琳-l-基-胺 異哇琳-1-基-派17定-4-基-胺 二鹽酸鹽（中間物B12)及3-乙氧基-4-氟-苯曱酸(中間 物E1) [Μ+Η]+ 380.4 140 395.93 [1-(4-氯-3-乙氧基-节 基)-哌啶-4-基]-異喹 琳-l-基-胺 異口奎琳-1-基-派σ定-4-基-胺 二鹽酸鹽（中間物Β12)及4_ 氣-3-乙氧基-苯甲醛(中間 物Ε2) [M+Hf 396.3 141 391.51 [1-(3-乙氧基-4-甲氧 基-卞基)-ΐΙ辰σ定-4-基]_ 異口奎琳-l-基-胺 異啥琳-l-基-旅σ定-4-基-胺 二鹽酸鹽（中間物Β12)及3-乙氧基-4-曱氧基·苯甲醛 (外購） [Μ+Η]+ 392.2 123035.doc -139- 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [M+H】+ 或 [Μ-ΗΓ 實側值 142 405.54 異口奎琳小基-[1-(4-甲 氧基-3-丙氧基-节 基)-旅σ定·4_基]-胺 異喧琳小基-π底σ定-4-基-胺 二鹽酸鹽（中間物Β12)及4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛 (中間物Ε11) [M+H]+ 406.4 143 403.53 [1-(3-烯丙基氧基 甲氧基-节基)_略咬-4-基]-異喹啉小基-胺 異喹琳-1 -基·旅啶_4_基-胺 二鹽酸鹽（中間物Β12)及3-烯丙基氧基-4-甲氧基苯 甲醛(中間物Ε16) [M+H]+ 404.5 144 419.57 [Η3-丁氧基-4-甲氧 基-节基)-旅咬-4-基]- 異U奎淋-1-基-胺 異喹啉-1 -基-哌啶-4-基-胺 二鹽酸鹽（中間物Β12)及3 -丁氧基·4-甲氧基-苯甲醛 (中間物Ε17) [M+H]+ 420.4 145 419.57 [1<3-異丁氧基_4_甲 氧基-苄基)-哌啶-4-基]-異啥琳-1-基-胺 異喹琳-1-基-略咬冰基胺 二鹽酸鹽（中間物Β12)及3-異丁氧基_4-甲氧基·苯甲 醛(中間物Ε12) [Μ+Η]+ 420.4 146 443.59 [1-(8-乙氧》基— 甲基-2H-色烯-6-基曱 基)』辰唆冬基l·異喹 4木小基-胺 異啥琳七基·哌啶-4-基-胺 二^酸鹽（中間物Β12)及8-乙^基二甲基-2Η·色 〜甲醛(中間物Ε18) [Μ+Η]+ 444.4 147 405.54 [μ(3,5-二乙氧基-苄 基)-口底唆-4·基l·異啥 琳-1-基*胺 '~~—------ 異啥琳+基_·定斗基-胺 二鹽酸鹽(中間物B12)及 3,5_二乙氧基-苯甲醛(中間 物E3) [Μ+Η]+ 406.4 123035.doc -140. 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [M+H]+ 或 [M - ΗΓ 實側值 148 391.51 3-異丙氧基-5-[4-(異 啥琳-1 -基胺基)-旅 唆-1-基甲基]-苯酉分 異喹啉-1 -基-哌啶-4-基-胺 二鹽酸鹽（中間物Β12)及3-經基-5-異丙氧基-苯甲酸 (中間物Ε19) [M+H]4- 392.2 149 433.60 [1-(3,5-二異丙氧基-苄基)·哌啶-4-基]-異 啥琳-1-基-胺 異啥淋-1-基-娘唆-4-基-胺 二鹽酸鹽（中間物Β12)及 3,5-二異丙氧基·苯曱酸(中 間物Ε4) [M+H]+ 434.4 150 423.53 [1-(3,5-二乙乳基-4_ 氟-节基)_派°定-4-基]-異口奎°林-1-基-胺 異喧琳-l-基-旅σ定-4-基-胺 二鹽酸鹽（中間物Β12)及 3，5-二乙氧基-4-氣-苯甲酸· (中間物Ε5) [M+H]+ 424.3 151 439.99 [1-(4-氯-3,5·二乙氧 基-卞基)-派淀-4-基]_ 異唾琳-1-基-胺 異喧琳-1-基-旅σ定-4-基-胺 二鹽酸鹽（中間物Β12)及4-氣-3,5-二乙氧基-苯甲酸 (中間物Ε6) [M+H]+ 440.4 152 484.44 [1-(4·、;臭-3,5-二乙氧 基-卞基)-派°定-4-基]_ 異口奎琳-l-基-胺 異口奎琳-l-基-旅σ定-4-基-胺 二鹽酸鹽（中間物Β12)及4-溴-3,5-二乙氧基-苯甲醛 (中間物Ε7) [M+H]+ 484.3 153 470,62 [1-(3,5-二乙氧基-4-°比略-1-基-卞基)-旅 咬-4-基]-異嗤琳-1- 基-胺 異口奎淋-1-基-旅σ定-4-基-胺 二鹽酸鹽（中間物Β12)及 3,5-二乙氧基基· 苯甲醛(中間物E9) [M+H]+ 471.4 123035.doc -141 - 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [M+H]+ 或 [Μ-ΗΓ 實側值 154 409.96 (3-氯-異啥琳-1-基)-[1-(3-乙乳基-4-甲基_ 卞基)-旅唆-4·基]-胺 (3-氯·異喹啉-1·基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間物 B13)及3-乙氧基-4-甲基苯 甲醛(中間物E10) [M+H]+ 410.4 155 413.92 (3-氣-異啥琳-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-氣-节 基)-旅唆-4-基]-胺 (3-氣-異唾琳-1-基)-11辰17定-4-基-胺二鹽酸鹽（中間物 B13)及3-乙氧基-4·氟·苯甲 醛（中間物E1) [M+H]+ 414.3 156 430.38 [1-(4-氯-3-乙氧基-节 基)-旅咬-4-基]-(3-鼠_ 異啥琳-l-基)-胺 (3-氯-異喹啉小基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽（中間物 B13)及4-氯-3-乙氧基-苯甲 醛(中間物E2) [M+H]+ 430.4 157 411.93 4-[4-(3-氯-異喹啉-1-基胺基)-旅17定-1-基甲 基]-2-乙氧基-苯紛 (3-氯-異喹啉小基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽（中間物 B13)及3 -乙氧基-4-經基-苯 曱醛(外購） [M+H]+ 412.5 158 425.96 (3-氣-異喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧 基-卞基)-旅11 定-4-基]_ 胺 (3-氯-異喧琳-1-基)-派咬 4-基-胺二鹽酸鹽（中間物 B13)及3-乙氧基-4-曱氧基-苯甲醛(外購） [M+H]+ 426.3 159 461.94 (3-氣-異啥琳_1-基)_ [1-(4-二氟^甲氧基-3-乙氧基-节基)-旅咬-4-基]-胺 (3-氣-異喧°林-1-基)-派。定-4-基-胺二鹽酸鹽（中間物 B13)及4-二氟甲氧基-3-乙 氧基-苯甲醛(外購） [M+Hf 462.4 123035.doc -142 - 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [Μ+Η]+ 或 [M-Η]' 實側值 160 454.01 (3-氯-異喹琳-i-基)_ [1-(3-乙氧基-4-異丙 氧基-节基)-0辰。定_4_ 基]-胺 (3-氣-異啥琳小基)_σ辰σ定-4-基-胺二鹽酸鹽(中間物 Β13)及3-乙氧基-4-異丙氧 基-苯甲醛(外購） [Μ+Η]+ 454.3 161 468.04 (3-氯-異喹基)· [1-(3-乙氧基-4-異丁 氧基-节基 基]-胺 (3-氣-異口奎琳-1-基)-口辰口定_ 4-基-胺二鹽酸鹽（中間物 Β13)及3-乙氧基異丁氧 基-苯甲醛(外購） [Μ+Η]+ 468.4 162 439.99 (3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(4_甲氧基-3-丙氧 基-卞基)-略0定-4-基]*> 胺 (3-氣-異啥琳-1-基)_旅唆-4_基-胺二鹽酸鹽（中間物 Β13)及4-甲氧基_3_丙氧基_ 苯甲醛(中間物Ε11) [Μ+Η]+ 440.4 163 437.97 [1-(3-稀丙基乳基-4-甲氧基-节基:哌啶-4-基]-(3-氣-異喹啉-1-基)-胺 (3_氣-異啥琳-1 -基)-口辰口定· 4_基-胺二鹽酸鹽(中間物 Β13)及3-烯丙基氧基4-甲 氧基-苯甲醛(中間物Ε16) [Μ+Η]+ 438.3 164 454.01 1>(3-丁氧基-4-甲氧 基-节基)-派咬-4-基]-(3 -氯-異啥琳-1-基)- 胺 (3-氣-異口奎琳-1 -基)-旅咬_ 4-基-胺二鹽酸鹽(中間物 Bl3)严3_丁氧基·4_甲氧基· 苯甲醛(中間物Ε17) [Μ+Η]+ 454.2 165 454.01 (3-氯-異哇琳-1-基)-[1_(3-異丁氧基-4-甲 氧基·节基)-^σ定-4-基]•胺 (3-氣-異口奎琳-1_基)_旅σ定一 4-基·胺二鹽酸鹽（中間物 Β13)及3-異丁氧基-4-甲氧 基-苯甲醛(中間物Ε12) [Μ+Η]+ 454.3 123035.doc • 143 - 200817362 f
No 166 167 168
MW 478.04 化合物名稱 (3-氯·異喹參基)· [1-(8-乙氧基·2,2-二 甲基-2H-色參6-基曱 基)-哌啶冰基]-胺 (3-氯-異喧琳-l-基)_ 439.99 [1_(3,5_ 二乙氧基-苄 基)-旅受_4-基]-胺 457.98 (3-氣-異喧琳-1-基)_ [1-(3,5-二乙氧基-4-氟-节基)-旅唆斗基]· 胺 起始物質 (>氯·"異嗜琳：基)4唆-4一基-胺二鹽酸鹽(中間物 B13)及乙氧基_2,2_二曱 基-2H-色烯·6_甲醛(中間物 H18) (3-氯-異喹琳]•基 4·基·胺二鹽酸鹽(中間物 B13)及3,5-二乙氧基-苯曱 間物 E3) (3-氯-異喹琳小基 4_基-胺二鹽酸鹽(中間物 B13)及3,5·二乙氧基冰氣· 苯甲醛(中間物E5) ISP [M+H]h或 [M-H]實侧值 [M+H]h 478.2 [M+H]h 440.4 [M+H]^ 458.4 474.43 169 [1-(4-氣-3,5-二乙氧 基-节基)-旅咬-4-基]-(3-氯-異啥琳-1-基)- 胺 [1-(4-溴-3,5-二乙氧 170 518.89基·节基)«冬基]- (3·氯-異喹啉-1-基)- 胺 1>(4-胺基-3,5-二乙 171 455.00氧基-苄基)-哌啶-4-基]Η>氯-異喹琳-1-基)·胺 (3-氣-異口奎琳-基)_σ辰口定- 4-基-胺二鹽酸鹽(中間物[Μ+Η]+ Β13)及 4-氯-3,5-二乙氧基-474.2 苯甲醛(中間物Ε6) -—---- (3 -氯-異啥啉_丨·基)—旅啶- 4-基-胺二鹽酸鹽（中間物 [M+Hy B13)及 4_ 溴 _3,5_二乙氧基· 520.2 苯甲醛(中間物E7) (3-氣-異啥琳小基)_旅口定_ 4·基-胺二鹽酸鹽(中間物 Β13)及4-胺基-3,5_二乙氧 基-苯甲醛(中間物Ε8) [Μ+Η]η 455.4 123035.doc -144- 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [Μ+Η]+ 或 [Μ-Η]" 實側值 172 384.48 5-[l-(3-乙氧基|甲 基-节基)-呢咬1基 胺基]-σ比嗪-2-甲酸甲 酯 ----—_ 5-(哌啶-4-基胺基)·哌嗪-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽（中間物 Β14)及3-乙氧基-4-甲基-苯 甲醛(中間物Ε10) [Μ+Η]+ 384.4 173 388.44 5-[1-〇乙氧基_4_氟· 苄基)-哌啶_4-基胺 基]-t秦甲酸甲酯 5-(痕啶1基胺基)_哌嗓_2_ 甲酸甲酯二鹽酸鹽（中間物 Β14)及3-乙氧基_4_氣-苯甲 醛（中間物Ε1) [Μ+Η]+ 389.3 174 404.90 5-[1-(‘氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶_4-基胺 基l·吡嗪-2-甲酸甲酯 5-(派ϋ定-4-基胺基)_旅嗪_2_ 甲酸甲酯二鹽酸鹽（中間物 Β14)及4-氣-3-乙氧基-苯甲 醛(中間物Ε2) [Μ+Η]+ 405.8 175 386.45 5-[1-(3-乙氧基-4-經 基-节基)定-4-基 胺基]比嗪-2-甲酸甲 酯 5-(哌啶-4-基胺基)_哌嗪_2-甲酸曱酯二鹽酸鹽(中間物 Β14)及3-乙氧基-4-羥基-苯 甲醛(外購） [Μ+Η]+ 387.3 176 400.48 5-[Η3·乙氧基-4-甲 氧基-节基)-旅σ定-4-基胺基]·•吡嗪-2-甲酸 甲酯 5_(旅σ定-4-基胺基)_派备2_ 甲酸曱酯二鹽酸鹽(中間物 Β14)及3·乙氧基·4-甲氧基胃 苯甲醛(外購） [Μ+Η]+ 401.3 177 428.53 5-[1-(3-乙氧基-4-異 丙氧基'•卞基定_ 4-基胺基;μ比嗪-2-曱 酸甲酯 5 -(哌啶冰基胺基> 哌嗪_2· 甲酸甲酯二鹽酸鹽(中間物 Β14)及3-乙氧基-4-異丙氧 基-苯甲駿(外購） [Μ+Η]+ 429.4 123035.doc -145 - 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [Μ+Η]+ 或 [Μ-ΗΓ 實側值 178 414.51 5-[l-(4-曱氧基-3-丙 氧基-苄基)-哌啶-4-基胺基]-啦嗪-2-甲酸 甲酯 5-(旅17定-4-基胺基)-旅17秦-2-甲酸曱酯二鹽酸鹽(中間物 Β14)及4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中間物Ε11) [Μ+Η]+ 415.4 179 418.47 5-{1·[3-(2-氟-乙氧 基)-4-甲氧基-苄基]-派唆-4-基胺基}-ϋ比 嗪-2-曱酸甲酯 5-(旅。定_4-基胺基)-旅嗓-2-甲酸曱酯二鹽酸鹽（中間物 Β14)及3-(2-氟-乙氧基)_4_ 甲氧基-苯甲醛(中間物 E21) [Μ+Η]+ 419.2 180 428.53 5-[1-(3-異 丁氧基-4- 甲氧基苄基>哌啶-4-基胺基p比嗪-2-甲 酸甲酯 5-(旅^-4-基胺基)-派σ秦-2-甲酸曱酯二鹽酸鹽（中間物 Β14)及3-異丁氧基-4-甲氧 基-苯甲醛(中間物Ε12) [Μ+Η]+ 429.4 181 452.55 5-[1-(8-乙氧基-2,2-二 曱基_2Η-色烯-6-基曱 基)-派σ定-4·基胺基]· °比嗪-2-甲酸甲酉旨 5-(口底咬_4-基胺基)-派嗓-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽（中間物 Β14)及8-乙氧基-2,2-二甲 基-2Η-色烯-6·曱醛(中間物 Ε18) [M+Hf 453.2 182 414.51 5-[1-(3,5-二乙氧基_ 卞基)-旅咬-4-基胺 基]-吡嗪-2-甲酸甲酯 5 -( 口辰σ定-4-基胺基)-派°秦-2-曱酸甲酯二鹽酸鹽（中間物 Β14)及3,5-二乙氧基-苯甲 醛(中間物Ε3) [M+H]+ 415.4 183 442.56 5-[1-(3,5-二異丙氧 基"卞基)-旅咬-4-基 胺基]-吡嗪-2-甲酸甲 酯 5-(α底σ定-4-基胺基)-旅嗓-2_ 甲酸甲酯二鹽酸鹽（中間物 Β14)及3,5-二異丙氧基-苯 甲醛(中間物Ε4) [M+H]+ 443.4 123035.doc -146- 200817362 f.
No 184 185 186 187 188
MW 432.50 448.95 493.41 429.52 酯 酉旨 酯 化合物名稱 5-CK4-胺基知二 氧基-苄基)一辰。^ 基胺基Ρ比嗪曱 甲酉旨 479.58 °比略小基·节基)! 啶-4-基胺基 曱酸甲酉旨 起始物質 ISP [Μ+Η]+ 或 [Μ-Η]" 實側值 、5·(旅。定·*4·基胺基)·派嗪_2· 甲酸甲酯二鹽酸鹽(中間物 B 14)f 3,5-二乙氧基-4,氟_ < 苯甲醛(中間物E5) [Μ+Η]+ 433.3 ^ 定冰基胺基)-派嗪-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽(中間物 B14)|4_ 氯-3,5_ 二乙氧基一 _ 苯甲醛(中間物E6) [Μ+Η]+ 449.2 “ 定冰基胺基)·旅嗪-2· 甲酸甲酯二鹽酸鹽(中間物 B14)及4-溴_3,5_二乙氧基_ < 苯甲醛(中間物E7) [Μ+Η]+ 495.3 ▲ 5_(旅咬+基胺基)_σ辰嗓_2_ 甲酸甲S旨二鹽酸鹽（中間物 、Β14)及4-胺基_3,5_二乙氧 < 基-苯甲醛(中間物Ε8) [Μ+Η]+ 430.4 、5_(旅"定冰基胺基)-派务2· 曱酸甲酯二鹽酸鹽(中間物 • Β14)及3,5-二乙氧基_4-吡 、嘻―1·基-苯甲駿(中間物Ε9) [Μ+Η]+ 480.3 ，μ , 實例189 2_[1_(3-乙氧基-扣甲基、 步驟1 : 4-(4-氰基〜基）_哌啶基胺基]-異菸鹼腈 以微波幅射使含2二'2·基胺基卜辰口定小曱酸第三丁酉1 氟、異菸鹼腈（2·00克，14.43毫莫耳 123035.doc -147- 200817362 1，〇當量；外購）及4-胺基-哌啶-丨_曱酸第三丁酯（3·18克， 15.88毫莫耳’ υ當量；外購kDMAc〇〇毫升）溶液加熱 至15(TC歷時30分鐘。減壓蒸發溶劑且使粗製物質在矽膠 上以庚烷/乙酸乙S旨⑴丨）溶離進行管柱層析純化，獲得〇·3〇 克（7%)標題化合物。lHNMR(300 MHz，CDCl3):δl.25-1·42 (m，2Η)，1.43 (s，9Η)，1·93-1·97 (m，2Η)，2.83-2.93 (m，2H)，3.71-3.81 (m，1H)，3·97·4·02 (m，2H)，4.77 (d，= 8·1 Hz，1H)，6.51 (s，1H)，6.66 (d，5.2 Hz，1H)，8·11 (d， /= 5·2 Hz，1H)。MS (ISP): 303.0 [M+H]+。 步驟2 · 2-(哌啶-4-基胺基）-異菸鹼腈二鹽酸鹽（中間物B15)
使含4-(4 -襄基-吼σ定-2-基胺基）_σ辰17定_1·甲酸第三丁酉旨 (0.30克，1.00毫莫耳）之4 M HC1之二噁燒（15毫升）溶液在 rt下攪拌1 h。減壓移除溶劑，且在假設定量去保護並形成 一鹽酸鹽下使粗製產物未經進一步純化用於後續步驟中。 MS (ISP): 203.1 [M+H]+。 步驟3 ·· 2-[1-(3-乙氧基-4-甲基_苄基）-哌啶-4-基胺基]-異菸 驗腈 於含2-(哌啶-4-基胺基異菸鹼腈二鹽酸鹽（43·〇毫克， 〇·18毫莫耳，1.0當量；中間物Β15)之乙醇（2毫升）、乙酸 (54.1毫克’ 0.9¾莫耳’ 5.0當量）及三乙胺（36·4毫克，0.36 毫莫耳，2.0當量）溶液中添加3_乙氧基甲基-苯甲醛 123035.doc -148 - 200817362 (36·1毫克，〇·22毫莫耳，^當量；中間物Ei〇)，且使混合 物在5〇 C下授拌。1 h後’添加溶於乙醇（G.5毫升）中之氰基 蝴氫化鈉（13.8毫克，〇_22毫莫耳，12當量），且使混:物 在50 C下攪拌隔夜。減壓移除溶劑，且經乙腈/水之梯度溶 離進行逆相製備性HPLC純化，獲得18毫克（3%)標題化合 物。MS (ISP): 351·5 [M+H]+。 實例190 2_[1-(3_乙氧基_4-甲基-节基）_旅啶_心基胺基】_異菸鹼醯胺 口成2-[1-(3 -乙氧基·4_甲基_苄基）_哌啶基胺基]_異菸 鹼腈（實例189)中經乙腈/水之梯度溶離進行逆相製備性 HPLC純化後單離出副產物之標題化合物，產量ι〇·5毫克 (16%)。MS (ISP): 369.3 [Μ+Η]+。 實例191 2-[1_(4-氣_3-乙氧基-苄基哌啶基胺基】_異菸鹼腈 類似2-[1 -(3-乙氧基_4·甲基-节基）_哌啶_4_基胺基]-異菸 鹼腈（實例I89)般，自2十辰啶_4_基胺基）_異菸鹼腈（中間物 Β 15)及4-氯-3-乙氧基_苯甲醛（中間物Ε2)製備標題化合 物，獲得 3.8 毫克（6%)。MS (ISP): 371.1 [Μ+Η]+。 實例192 2-[1-(4_氣-3_乙氧基-苄基）_哌啶_4_基胺基卜異菸鹼醯胺 依2-[1-(‘氯-3-乙氧基-苄基>哌啶_4_基胺基卜異菸鹼腈 (實例191)之合成，經乙腈/水之梯度溶離進行逆相製備^ HPLC純化後，單離出副產物之標題化合物，獲得1 5 2亳 克（22%)。MS (ISP): 389.5 [Μ+Η]+。 & 123035.doc -149- 200817362 實例193 2-[1-(3,5_二異丙氧基-节基卜哌啶_4_基胺基卜異於驗腈 類似2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基）-哌啶_4_基胺基異菸 鹼腈（實例189)般，自2_(哌啶_4_基胺基）_異菸鹼腈二鹽酸 鹽（中間物B15)及3,5-二異丙氧基-苯甲醛（中間物E4)製備標 題化合物，獲得3.6 毫克（5%)。MS (ISP): 409.5 [M+H]+。 實例194 2-[1-(3,5-二異丙氧基_苄基）_哌啶基胺基卜異菸鹼醯胺 依2-[1-(3，5-二異丙氧基_苄基）_旅啶_4_基胺基μ異於驗腈 (實例193)之合成，經乙腈/水之梯度溶離進行逆相製備性 HPLC純化後，單離出副產物之標題化合物，獲得丨丨·4毫 克（15%)。MS (ISP): 427.5 [Μ+Η]+。 實例195 2-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-苄基）_旅咬_4-基胺基卜異終驗腈 類似2-[1-(3 -乙氧基-4-甲基-节基）-旅咬-4-基胺基μ異於 鹼腈（實例189)般，自2-(哌啶-4-基胺基）-異菸鹼腈二鹽酸 鹽（中間物Β15)及3,5_二乙氧基-4-氟-苯甲醛（中間物Ε5)製 備標題化合物，獲得4.3毫克（6%)。MS (ISP): 399 3 [M + H]、 實例196 2_[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-苄基）_旅嗓-4-基胺基卜異終驗酿胺 依2·[1-(3,5-—乙氧基-4-敗-节基）-11 辰11 定-4-基胺基]_異終 鹼腈（實例195)之合成，經乙腈/水之梯度溶離進行逆相製 備性HPLC純化後’單離出副產物之標題化合物，獲得 123035.doc -150- 200817362 19.1 毫克（26%)。MS (ISP): 417.5 [M+H]+。 實例197 6·[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-节基）-略咬-4-基胺基卜三氣甲 基-於驗醯胺 於含6-(旅咬基胺基）-4-三氟甲基-菸鹼酸甲酯二鹽酸 鹽（56·42毫克，0.15毫莫耳，^當量；中間物B?)之乙醇（2 毫升）、乙酸（72.1毫克，1.2毫莫耳，8.0當量）及沁乙基二 f 異丙基胺（77·6毫克，0·6毫莫耳，4·0當量）之溶液中添加4_ 、 甲氧基_3_丙氧基-苯甲醛（35·0毫克，0.18毫莫耳，12當 量，中間物Ε11)，且使混合物在55t：下攪拌。i ，添加 >谷於乙醇（0.5¾升）之氰基棚氫化鈉（47.1毫克，ο”毫莫 耳，5.0當量），且使混合物在55〇c下攪拌隔夜。減壓移除 溶劑，且將殘留物置於DMAc(0.5毫升）中。添加氫化鉀 (30.0宅克，0.47毫莫耳，3.1當量）及濃NH4〇H溶液（丨毫升） 且以微波幅射使反應混合物加熱至1 〇〇它歷時8 h。減壓移 ( 除’谷劑’且經乙腈/水之梯度溶離進行逆相製備性HPLC純 化’獲付26·5 φ克（38%)標題化合物。ms (ISP): 468.4 [M + H]+ 〇 實例198 6·[Μ3-異丁氧基-4-甲氧基-节基）_哌啶基胺基】_‘三氟 甲基-菸鹼醯胺 類似6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基·苄基）_哌啶_4_基胺基卜4_ 三氟甲基·菸鹼醯胺（實例197)般，自6·(哌啶·‘基胺基）_各 二氟甲基-於驗酸甲酯二鹽酸鹽（中間物B7)及3_異丁氧基_ 123035.doc -151 - 200817362 4-甲氧基-苯甲醛（中間物Ei 2)製備標題化合物，產量為 15.1 毫克（21%)。MS (ISP): 482.4 [M+H]+。 實例199 6-[1-(4-氣-3-乙氧基-苄基）_派啶-4-基胺基】_4_三氟甲基_終 驗醯胺 類似6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基）_哌啶基胺基卜‘ 三氟曱基-菸鹼醯胺（實例197)般，自6-(哌啶-4-基胺基 三氟甲基-菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽（中間物67)及4•氯乙氧 基-苯甲酸（中間物E2)製備標題化合物，產量為131毫克 (19%)。MS (ISP): 458.3 [M+H]+ 〇 實例200 6-[1-(3,5-二乙氧基氟·苄基）_哌啶基胺基]_4_三氟甲 基-菸鹼醯胺 類似6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基_苄基）_哌啶-4_基胺基卜‘ 三氟甲基-菸鹼醯胺（實例197)般，自心（哌啶-4·基胺基 三氟甲基-菸鹼酸曱酯二鹽酸鹽（中間物B7)及3,5_二乙氧 基-4-氟-苯甲醛（中間物E5)製備標題化合物，產量為毫 克（3%)。MS (ISP): 485.3 [Μ+Η]+。 實例201 6-[1-(3·乙氧基-4-羥基-苄基哌啶_4•基胺基】_4_三氟甲基· 菸鹼酸 於含6-(哌啶-4-基胺基）_4_三說甲基_菸鹼酸甲酉旨二鹽酸 鹽(56.42毫克’ 0.15毫莫耳，1〇當量；中間物Β7)之乙醇(2 毫升）、乙酸（72.1毫克，U毫莫耳，8.0當量）及Ν_乙基二 123035.doc -152- 200817362 異丙基胺（77.6毫克，0.6毫莫耳，4.0當量）之溶液中添加3_ 乙氧基-4-羥基-苯甲醛（3〇.〇毫克，〇·ΐ8毫莫耳，12當量， 外購）且使混合物在55。(：下攪拌。i h後，添加溶於乙醇（〇·5 毫升）中之氰基硼氫化鈉（47·1毫克，0.75毫莫耳，5 〇當 量），且使混合物在55°C下攪拌隔夜。添加1〇M Na〇H溶液 (0.5耄升）且以微波幅射使反應混合物加熱至1⑻。◦歷時u 分鐘。減壓移除溶劑且經乙腈/水之梯度溶離進行逆相製 備性HPLC純化，獲得4.3毫克（7%)標題化合物。Ms (Ispj. 440,3 [M + H]+ 〇 實例202 一 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基·节基）_哌啶基胺基】_心三氟甲 基-菸鹼酸 類似6-[1-(3-乙氧基-4-羥基·节基）_哌啶_4_基胺基•三 氟曱基-菸鹼酸（實例201)般，自6_(哌啶_4_基胺基三氟 甲基-菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽（中間物37)及3_乙氧基_4·甲氧 基-苯甲醛（外購）製備標題化合物，產量為153毫2 (22%)。MS (ISP): 454·2 [M+H]、 實例203 6-[1-(4·曱氧基-3-丙氧基_节基）_娘咬_4_基胺基三氣甲 基-於驗酸 類似6-[1-(3-乙氧基I經基-节基）_派啶I基胺基]•心三 氣甲基·終驗酸（實例2〇1)般，自6_(哌啶_4_基胺基）_4_三氣 甲基-於驗酸甲酉旨二鹽酉变鹽（中間物Β7)及4_曱氧基_3_内氧 基-苯甲酸（中間物Ε11)製備標題化合物，產量為164毫克 123035.doc -153 - 200817362 (23%)。MS (ISP): 468.3 [M+H]+。 實例204 6-[1-(3·異丁氧基_4_甲氧基-苄基）_哌啶_4_基胺基]_4•三 甲基-菸鹼酸 t 六員似6 [1-(3 -乙氧基·4·經基-苄基）咬•基胺基]-‘三 氟曱基—菸鹼酸（實例2〇1)般，自6-(哌啶-4-基胺基）-4-三氟 曱基-菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽（中間物B7)及3_異丁氧基甲 氧基-笨甲醛（中間物E12)製備標題化合物，產量為9〇毫克 (12%)。MS (ISP): 482.3 [M+H]+。 實例205 5-[1-(4-氣-3-乙氧基-苄基）_哌啶基胺基卜哌嗪甲酸醯胺 顯似6-[1-(4 -甲氧基-3-丙氧基_苄基）_旅咬-4-基胺基 三氟甲基_菸鹼醯胺（實例197)般，自5-(哌啶_4_基胺基）_咣 嗪-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽（中間物Β14)及肛氣_3_乙氧基_苯曱 酸（中間物Ε2)製備標題化合物，產量為121毫克（21%)。 MS (ISP): 390.3 [Μ+Η]+。 實例206 6 [1 (4 -氣-3,5-^一乙氧基- > 基）-旅咬-4-基胺基]_Ν-(2 -經基 乙基）-菸鹼醯胺 於含6-[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-苄基）-旅咬-4-基胺基]_終 鹼酸（65.09毫克，0.15毫莫耳，ι·〇當量；實例7〇)及2_胺 基-乙醇（46·4毫克，〇·25毫莫耳，ι·67當量；外購）之無水 DMF(2.0毫升）及Ν-乙基二異丙基胺（0·3毫升）混合物中添加 HATU(68.44t克’ 〇·18毫莫耳，ι·2當量，外購）且使反廉 123035.doc -154- 200817362 在60°C下攪拌隔夜。減々队 獲得30·1毫克（42%)標題化合 土私除溶劑且經乙腈/水之梯度溶離 進行逆相製備性HPLC^^t , 物。MS (ISP): 477·3 [M+tl]+。 實例207至217 依據實例207之合成所奸、立 战所述程序，自6-[1-(4-氯_3,5-二乙氧 基-苄基）-派咬-4-基胺其Ί # 土 >於鹼酸（實例70)及表5中所示之 各胺合成其他终驗隨胺本 括實例207至實例217 ♦竹生物。結果彙整於表5中，且包 ί
表S \
No MW 化合物名稱 ~ ^ 6-[1-(4-氯-3,5·二乙 氧基-节基)^辰π定·4_ 基胺基]-Ν-環丁基_ 於驗酸月安 起始物質 ISP [Μ+Η]+ 實測值 207 487.04 6·[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-苄 基)-σ辰σ定-4-基胺基]-终驗酸 (實例7〇)及環丁基胺(外購） 487.4 208 490.99 ({6-[1-(4-氯-3,5-二 乙氧基-节基;辰咬_ ‘基胺基]定！幾 基}-胺基)-乙酸 '--一--—_ 6-[1-(4-氣-3,5-二乙氧基-节 基)-哌啶-4-基胺基]·菸鹼酸 (實例70)及胺基乙酸(外購） 491.5 209 491.03 HH4-氯-3,5-二乙 氧基-苄基)-σ辰。定_4_ 基胺基]-Ν-(2-曱氧 .基-乙基)-於驗酿胺 6-[1-(4-獻τ3,5-一乙氧基-节 基)-旅咬-4-基胺基]-終驗酸 (實例70)及2-曱氧基乙胺(外 購） 491.3 210 503.04 {6-[1-(4·氣-3,5-二乙 氧基 基胺基;K啶士基}· 嗎琳-4·"基-曱酉同 6-[1-(4-氯_3,5-二乙氧基-节 基)-略咬-4-基胺基]-終鹼酸 (實例70)及嗎啉(外購） 503.3 123035.doc -155 - 200817362 i
No
MW 化合物名稱 起始物質 211 212 213 214 215 216 503.04 507.03 514.98 518.06 544.10 544.10 123035.doc {6-[l-(4-氯-3,5-二乙 氧基-卞基) 基胺基]-吼啶-3-基卜 ((R)-3 _經基-^比υ各口定· 1-基)-甲酉同 6-[1-(4-氯-3,5-二乙 氧基基)-旅嘴>4-基胺基]-N-(2-經基-1-羥基甲基-乙基)·於 鹼酿月安 6-[1-(4-氯-3,5-二乙 氧基-节基)-派σ定-4-基胺基]-N-(252,2-三 氟-乙基)·终鹼醯胺 N-(2-乙醯基胺基·乙 基)-6-[1-(4-氯 _3,5-二 乙氧基-苄基辰咬_ 4-基胺基]-菸鹼醯胺 1-{6-[1-(‘氯-3,5、 乙氧基-苄基)-旅咬_ 4-基胺基]比咬_3_罗炭 基卜哌啶-4-甲酸醯 胺 1-(4-{6-[1-(4-氣-3,5- 二乙氧基··苄基)_派 咬-4-基胺基]-0比咬_ 3_魏基}-旅。秦小基)_ 乙酉同 6-[1-(4-氯-3,5-二乙氧基·节 基)-旅咬-4-基胺基]-於驗酸 (實例70)及(R)-吼嘻咬-3-醇 (外購） 6_[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-节 雙 > 哌啶冰基胺基]-菸鹼酸 (實例70)及2-(2-經基-乙基胺 基)-乙醇(外購） ~~~ ~ -~ 6-[1-(4'氣-3,5-二乙氧基.苄 基)-ϋ辰咬-4-基胺基]-於驗酸 (實例7〇)及2,2,2_三1乙胺 (外購） ^[Κ4|3,5-二乙氧基-苄 呢啶{基胺基]-终鹼酸 (貫例70)及N-(2-胺基-乙基)_ —胺(外購） t[K4't^3,5-二乙氧基·节 $辰口定+基胺基]遵驗酸 汽歹J70)及派口定_4_甲酸酿胺 (外購） '^^^ -——^_ =[Κ4'氣·3,5-二乙氧基-节 基胺基]·終驗酸 (只例7〇)及1·鱗·丨·基乙_ (外購）
507.4 515.4 518.5 544.4 544.4 -156 - 200817362
No MW 化合物名稱 起始物質 ISP [M+H】+ 實測值 217 545.08 氣-3,5-二 乙氧基-节基)-哌啶-4-基胺基]-°比。定-3-獄 基}-哌啶-4-甲酸 6K4_氣-3,5-二乙氧基-苄 基^哌啶斗基胺基]-菸鹼酸 (實例70)及哌啶-4-甲酸(夕卜 購） 545.4 實例218 (3 -氣-異啥琳-1_基）-[l-(2,6 -二乙氧基-氟-聯苯_4·基甲 基）-哌啶-4_基卜胺 步驟1 : 2,6-二乙氧基-4’-氟·聯苯-4-曱醛（中間物Ε22)
在Ar中將3,5-二乙氧基-4-碘-苯曱醛（ι4·05克，43·89毫 莫耳，1.0當量；中間物马13)溶於甲苯（180毫升）及水（2〇毫 升）中’且依序以4_氟苯基晒酸（12·28克，87.78毫莫耳， 2·〇 當量）、Κ3Ρ〇4(50·12 克，236.12 毫莫耳，5.38 當量）、三 環己基膦（2.80克，9.66毫莫耳，0·；22當量）及乙酸把（η) (1·〇8克，4.83毫莫耳，〇·11當量）處理。使反應混合物在小 心排除氧氣之下加熱至100°C歷時18 h，當Gc顯示不含有 起始之蛾-化合物時。將反應混合物倒在碎冰/nh4ci上， 以乙酸乙酯（2x200毫升）萃取且合併之有機相以飽和Naci 溶液（2x100毫升）及水（2x100毫升）洗滌。有機相以Na2S〇4 脫水’經減壓蒸發濃縮，且使粗製物質經庚燒/乙酸乙酉旨 123035.doc -157- 200817362 (9:1)之混合物溶離進行矽膠管柱層析純化，獲得1〇.44克 (83%)標題化合物之白色結晶。MS (EI)·· 288.2 [M]+。 步驟2 : (3-氣-異喧琳]jHl_(2,卜二乙氧基_4，_氣_聯苯-4-基甲基）-哌啶-4-基]-胺 類似6-[1 -(3-乙氧基甲基_节基 >哌啶基胺基]_菸鹼 腈（貫例38/步驟3)之合成般，自（3_氯_異喹啉_丨_基）_哌啶_ 4- 基-胺二鹽酸鹽（中間物扪”及2,6-二乙氧基_4t-氟·聯苯· f .. ‘甲醛（中間物E22)製傷標題化合物，產量為8.9毫克 (11%)。MS (ISP): 534.5 [M+H]+。 實例219 5- [1-(2,6-二乙氧基·4，-氟-聯苯+基曱基）_略啶_4_基胺基]_ 旅唤_2-甲酸甲酯 類似6-[1-(3-乙氧基-4-曱基-节基）_哌啶_4_基胺基]_菸鹼 猜（實例38/步驟3)之合成般’自5_(哌啶·‘基胺基）_吡嗪_2-甲酸甲i旨二鹽酸鹽（中間物扪4)及2,6_二乙氧基_4，_氟_聯苯_ I 4-甲酸（中間物E22)製備標題化合物，產量為58毫克 (7%) 〇 MS (ISP): 509.4 [M+H]+。 吡啶哌啶中間物8丨6至B21係依循文獻之程序或如下述 般製備。 表6中欲使用之吡啶哌啶中間物Bu至Β2ι之合成 中間物B16
(5-甲烷磺醯基-吡啶-2_基哌啶-扣基_胺 123035.doc -158- 200817362 步驟1 : 4-(5 -甲烧石黃酿基比咬-2-基胺基）-σ底π定_1_甲酸第二 丁酯 在rt下於含2 -漠-5 -甲烧績龜基·σ比σ定（0.24克，ΐ·〇毫莫 耳，1·〇當量；如 ΕΡ 1298 1 16 A1 (PHzer Products Inc， USA)中戶斤述般製備）及4 -胺基-口辰°定-1_甲酉曼第三丁酉旨（〇 23 克，1·1毫莫耳，1.1當量）之乙腈（6.0毫升）攪拌溶液中逐滴 添加Ν-乙基二異丙基胺（〇·87毫升，0.66克，5.0毫莫耳， 5·〇當量），且使反應混合物加熱至回流歷時19 h。將反應 混合物倒在碎冰上且以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層 以鹽水及水洗滌，以MgS〇4脫水，經過濾且減壓蒸發濃 縮。使粗製產物經在矽膠上以二氣曱烷/甲醇之梯度溶離 進行管柱層析純化，獲得〇·25克（70%)標題化合物之淡棕 色油。MS (ISP): 356·1 [M + H]+。 步驟2 : (5-甲烷磺醯基^比啶-2-基）-哌啶_4_基-胺 於含4-(5 -甲烧石黃醯基-σ比σ定-2-基胺基）-派σ定-甲酸第三 丁酯（1.00克，2.8毫莫耳，1.0當量）之乙醇（18毫升）攪拌溶 液中逐滴添加4 M HC1之二噁烷（3.52毫升，14.1毫莫耳， 5·〇當量）且使反應混合物在5(rc下攪拌2 h。接著使之冷卻 至rt，倒入冰水中，且經由添加飽和碳酸鉀溶液將pH調整 為9-10。溶液以二氯甲烷/異丙醇（4:1)之混合物萃取六次。 合併之有機層經減壓蒸發濃縮且使粗製產物自庚烷結晶純 化，獲得0·53克（74%)之無色固態標題化合物。Ms (Isp): 256.2 [M + H]+。 中間物B17 123035.doc -159- 200817362 2-氣-6-(哌啶-4-基胺基）_異菸鹼酸甲酯
v驟1 · 2 (1-第二丁氧基羰基_哌啶基胺基）_6_氯—異菸鹼 酸甲酯
含2,6_二氯-異菸鹼酸曱酯（4.52克，21.9毫莫耳，lo當 里）、4-胺基-哌啶-丨_甲酸第三丁酯（4 39克，21·9毫莫耳， 1·〇當量）、乙酸鈀（ΙΙ)(0·5〇克，2·2毫莫耳，01當量）及消 旋_2,2’-雙（二苯基膦基）_u、聯萘（1·39克，2·2毫莫耳，〇.1 畜里）之甲苯（150耄升）攪拌懸浮液在rt下以碳酸鉋ο,% 克，28.5宅莫耳，1.3當量）處理且接著升溫至⑽它。6匕 後’將反應混合物倒入碎冰中且以乙酸乙酯萃取兩次。合 併之有機層以鹽水及水洗滌，以MgS〇4脫水，經過濾且減 壓条發濃縮。使粗製產物在矽膠上以二氯甲烷/甲醇之梯 度溶離進行管柱層析純化，獲得5 4〇克（67%)標題化合物 之淡黃色固體。MS (ISP): 370.1 [M+H]+。 步驟2 : 2_氯-6-(哌啶-4-基胺基）-異菸鹼酸曱酯 類似（5-甲烷磺醯基-吡啶基）·哌啶-4-基-胺（中間物 B16/步驟2)之合成般，藉由在rt下以4 M HC1之二噁烷自2-G-第三丁氧基羰基-哌啶-4-基胺基）-6-氣-異菸鹼酸甲酯使 BOC基斷鏈，製備標題化合物。ms (ISP): 270.1 [M+H]+。 中間物B18 123035.doc -160- 200817362 [6-(哌啶-4-基胺基）-吼啶-3-基氧基】-乙腈
步驟1 ·· 4-(5-苄基氧基比啶-2-基胺基哌啶甲酸第三 丁醋 在rt下以KOkri胃Bu(6.71克，67·7毫莫耳，1.2當量）處理 5-苄基氧基-2-氯-吼啶（12.4克，56·4毫莫耳，1.0當量；如 WO 9728 128 A1 (Zeneca Ltd·，UK)中所述般製備）、4-胺 基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（11.3 1克，56.4毫莫耳，1·〇當 量）、乙酸鈀（11)(0.51克，2·3毫莫耳，〇·〇4當量）及消旋-2,2f-雙（二苯基膦基^，丨，·聯萘（1.44克，2·3毫莫耳，〇·〇4當 量）之甲苯（250毫升）攪拌懸浮液且接著升溫至7〇它。7 h 後’將反應混合物倒入碎冰中且以矽藻土（dicalite)過濾並 以甲苯萃取兩次。合併之有機層以MgS〇4脫水，經過濾且 減壓条發濃縮。使粗產物在矽膠上以二氯甲烷/甲醇之梯 度洛離進行管柱層析純化，獲得1 8 73克（87%)標題化合物 之淡頁色固體。MS (ISP): 384.1 [M+H]+。 v驟2 4 (5-¾基-吼。定基胺基）_旅咬_ b甲酸第三丁酯 在Ar氣體中於含4_(5_苄基氧基-吼啶_2_基胺基）·哌啶“ _ 甲-文第一丁 |曰（18·2克，47.5毫莫耳，1〇當量）之甲醇（2⑻ 毫升^容液中添加10%Pd/活性碳（2.53克，2 38毫莫耳， 〇:05田里）。反應槽經抽氣兩次且充以氫氣且接著使充分攪 摔之反應混合物在中氫化3 h。时藻土過濾 123035.doc -161 - 200817362 後’經減壓蒸發濃縮粗 ^ 田ρ /田^ 應，吧合物，且在石夕膠上以二虱 甲烧/曱醇之梯度溶離 — 姆日^人 進订官柱層析純化，獲得10.50克 (7 5 /〇)才示通化合物之、、杰 也 · 〆、汽色固體0 MS (ISP): 294.2 [Μ+ΗΓ 0 步驟3 · 4-(5-第二丁汽甘、， 羊土 Μ基氧基_口比啶_2_基胺基）_哌啶_卜 曱酸第三丁酯 二下於3 4 (5_羥基-吡啶-2-基胺基）·哌啶-1·曱酸第三 丁 Μ9.86克’ 33.6¾莫耳，1〇當量)及碳酸氫鈉(28.52 克’ 33.6毫莫耳，ί 0各旦 ί
U田I )之水與二噁烷（1:1)混合物（500 毫升）之機械攪拌懸浮液中分數次添加二碳酸二-第三丁酉旨 (37.43克’ 168¾莫耳’ 5〇當量）且使混合物攪拌24 h。接 著將不均勻反應混合物倒人冷水中，以25% HC1小心酸化 將pH调整至約3且以乙酸乙醋萃取兩次，以MgS〇4脫水， 經過滤且減壓蒸發凝縮。使粗製產物在矽膠上以二氯甲烷 /曱醉之梯度溶離進行管柱層析純化，獲得13.64克（1〇〇%) 標題化合物之淡黃色固體。MS (ISP): 394·2 [M+H]+。 步驟4 : 4-[第三丁氧基羰基-(5_第三丁氧基羰基氧基比啶· 2 -基）-胺基]-旅咬-1-曱酸第三丁酉旨 在rt下於含4-(5_第三丁氧基羰基氧基·吼啶-2-基胺基）-哌 啶-1-甲酸第三丁酯（9.58克，24.3毫莫耳，1·〇當量）及N，N-二甲基-吼啶-4-基·胺（1.52克，12.2毫莫耳，〇·5當量）之乙 腈（200毫升）充分攪拌懸浮液中分數次添加二碳酸二-第三 丁酯（23.86克，107毫莫耳，4·4當量）且持續攪拌44 h。將 反應混合物倒入水中且以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機 層以鹽水及水洗滌，以MgS〇4脫水，經過濾且減壓蒸發濃 123035.doc -162· 200817362 縮。使粗製產物在矽膠上以庚烷/乙酸乙酯之梯度溶離進 行管柱層析純化，獲得6 · 1 7克（5 1 %)標題化合物之黃色固 體。MS (ISP): 494.3 [M+H]+。 步驟5 : 4-[第三丁氧基羰基-(5-羥基-吼啶-2-基）_胺基]_,辰 啶-1 -甲酸第三丁酯
在3C下於含4-[第三丁氧基獄基- (5·第三丁氧基幾基氧 基比啶2-基）-胺基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯（6.75克，13,7毫 莫耳，1.0當量）之THF/甲醇（1:1)混合物（100毫升）溶液中滴 加1 M Li〇H溶液（34.2毫升，34.5毫莫耳，2.5當量）且於添 加完成後使混合物生溫至rt。1 8 h後，將反應混合物倒入 冷水中且以二氯甲烷萃取三次。合併之有機層以鹽水及水 洗滌’以MgSCU脫水，經過濾且減壓蒸發濃縮。使粗製產 物在石夕膠上以二氯甲烷/甲醇之梯度溶離進行管柱層析純 化’獲得4·31克（80%)標題化合物之橘色發泡體。MS (ISP): =： 394.1 [M+H]+。 步驟6 : 4-[第三丁氧基羰基·（5_氰基曱氧基-吼啶·2_基）·胺 基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯 於[弟二丁氧基域基_(5_|^基-11比。定-2-基）-胺基]_旅 咬-1-甲酸第三丁酯（0.79克，2·0毫莫耳，1·〇當量）之乙腈 (20愛升）授拌溶液中添加碳酸鉀（〇·84克，6·0毫莫耳，3.〇 當置）’接著添加溴乙腈（〇·21毫升，0·37克，3.0毫莫耳， 1:5當量）。在rt下攪拌1 6 h後，將反應混合物倒入冰水中且 以乙乙酯萃取兩次。合併之有機層以水洗務，以Mgg〇4 脫水’經過濾且減壓蒸發濃縮。使粗製產物在矽膠上以二 123035.doc -163 - 200817362 氯曱烷/曱醇之梯度溶離進行管柱層析純化，獲得0.93克 (100%)標題化合物之淡棕色油。MS (ISP): 433.3 [M+H]+。 步驟7 : [6·(哌啶-4-基胺基）-咕啶-3-基氧基]-乙腈 於含4-[第三丁氧基羰基_(5_氰基甲氧基比啶-^基兴胺 基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯（〇·9〇克，2.1毫莫耳，1.0當量）之 二氣甲烧（15毫升）攪拌溶液中滴加90%三氟乙酸（1.69毫 升’ 2.37克’ 19毫莫耳，9.0當量）且使反應混合物在rt下攪 拌1 6 h。接著將其倒入冰水中且添加飽和破酸鉀溶液將pH 調整至9-10。溶液以二氯甲烷/異丙醇（4:1)之混合物萃取三 次。減壓蒸發濃縮合併之有機層，獲得0.15克（30%)標題 化合物之黃色油。MS (ISP): 233.0 [M+H]+。 中間物Β19 消旋-3-[6-(哌啶-4_基胺基 >吡啶-3_基氧基卜丙烷q，2_二醇
—，干w办广％火y丞>胺暴卜哌啶-曱酸第三 克，4.4亳莫耳， 於3 4-[第三丁氧基羰基_(5_羥基_呢啶_2_基）-胺基]_哌 疋1甲酸第二丁酯（中間物B18/步驟5)(0.79克，2·〇毫莫 耳I·0 §置）之DMF(2〇毫升）攪拌溶液中添加碳酸鉀（〇.62 2·2當量）’接著添加消旋-甲笨·4_磺酸2，孓 甲基-[1，3]二氧雜環戊烷基甲酯（〇·65克，2.2毫莫耳， 123035.doc -164- 200817362 1.1當量，外購）。使反應混合物加熱至100°C歷時16 h且接 著倒入冰水中，並以乙鱗萃取兩次。合併之有機層以水洗 滌，以MgS〇4脫水，經過濾且減壓蒸發濃縮。使粗製產物 在矽膠上以二氯甲烷/甲醇之梯度溶離進行管柱層析純 化’後得0.99克（97%)標題化合物之淡黃色油。ms (ISP): 508.3 [M+H]+。 步驟2 :消旋-3-[6-(哌啶-4-基胺基）_吡啶基氧基]_丙烷_ 1,2 -二醇
268.2 [M+H]十。 中間物B20 3"·基氧基卜丙统_1_醇 3-[6-(哌啶-4-基胺基）_吡咬_3
類似消旋-4-{第 環戊烷-4-基甲氧基 酯（中間物BI9/步驟1)所述程序 經基-吼咬-2-基）-胺基]-呢〇定 1 _(2,2·二甲基 _[1，3]二氧雜 ]''胺基}-旅。定曱酸第三丁 ，自4-[第三丁氧基羰基·（5_ 一甲酸第三丁酯（中間物Β1 8/ 123035.doc -165 - 200817362 步驟5)，在DMF中及rt下與消旋-2-(3-溴丙氧基）-四氫-2H-吡喃（外購）及碳酸鉀反應，接著類似（5-甲烷磺醯基_吼啶胃 2-基）-哌啶-4-基-胺（中間物B16/步驟2)之合成般在7〇。〇下 以4 M HC1之二噁烷及乙烷使BOC及THP斷鏈製備標題化 合物。MS (ISP): 252·1 [Μ+Η] + ·。 中間物Β21 甲烷磺酸6-(哌啶·4-基胺基）-吡啶-3-基酯
步驟1 : 4-[第三丁氧基羰基-(5-甲烷磺醯基氧基比啶 基）-胺基]-哌啶-1-曱酸第三丁酯 於含4-[第三丁氧基羰基-(5-羥基比啶-2-基）-胺基]-哌 啶-1-甲酸第三丁酯（0.60克，1.5毫莫耳，1·〇當量；中間物 Β18/步驟5)及碳酸鉀（0.64克，4.6毫莫耳，3.1當量）之 DMF(1 5毫升）攪拌溶液中緩慢添加甲烷磺醯氯（〇.丨8毫升， 0.27克，2.3毫莫耳，1.5當量）。在rt下攪拌20 h後，將反 應混合物倒入冰水中且以乙醚萃取兩次。合併之有機層以 水洗滌，以MgSCU脫水，經過濾且減壓蒸發濃縮。使粗製 產物在矽膠上以二氯甲烷/甲醇之梯度溶離進行管柱層析 純化，獲得0.39克（55°/〇)標題化合物之淡棕色固體。MS (ISP):472.2 [M+H]+。 步驟2 :甲烷磺酸6-(哌啶-4-基胺基）-吡啶基醋 類似（5-甲烷磺醯基比啶-2-基）-哌啶-4-基-胺（中間物 123035.doc -166- 200817362 B 1 6/步驟2)所述程序，自4-[第三丁氧基魏基-(5 -甲貌石黃醢 基氧基-吡啶-2-基）-胺基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯，經由在 7(TC下以4 M HC1之二噁烷及乙醇使BOC基斷鏈製備掉題 化合物。MS (ISP): 272.1 [Μ+Η]+。 實例220 [1-(3,5-二乙氧基-4·氟-苄基）-哌啶-4-基]-(5-甲烷磺醯基比 咬-2-基）-胺 在Ar氣體中於含（5 -甲烧石黃酿基-°比°定-2-基）-派咬_4 -基_胺 (〇·12克，0·5毫莫耳，1.0當量；中間物B16)及3,5-二乙氧 基-4-氟-苯甲醛（0·11克，〇·5毫莫耳，1.0當量；中間物Ε5) 之乙醇（5毫升）溶液中添加Ν-乙基二異丙基胺（0.19毫升， 0.15克，1.2毫莫耳，2.3當量）及冰醋酸（0.05毫升，〇.〇6 克’ 1.0¾莫耳’ 2.0當量）且使混合物加熱至50 °C歷時2 h。 冷卻至35°C後，添加氰基硼氫化鈉（0.16克，2.5毫莫耳， 5·1當量）且使反應混合物再度加熱至50°C歷時][·5 h。接著 倒入碎冰中，且添加飽和碳酸納溶液將水相之pH調整至約 10且以一氣甲院萃取混合物兩次。合併之有機相以水洗 務’以MgS〇4脫水，經過濾且減壓蒸發濃縮。使粗製產物 在石夕膠上以二氣曱烷/甲醇之梯度溶離進行管柱層析純 化’獲得0.16克（71%)標題化合物之無色發泡體。MS (ISP): 452.1 [M+H]+。 實例221至231 依據實例220之合成所述程序，自（5-甲烷磺醯基-吡啶_ 2-基）-略咬_4_基胺（中間物b16)、2_氣_6_(哌啶基胺基）_ 123035.doc -167- 200817362 異菸鹼酸曱酯（中間物B17)、[6-(哌啶-4-基胺基）-吡啶-3-基 氧基]-乙猜（中間物B 1 8)、消旋-3 - [ 6 - (°辰σ定-4 -基胺基）-°比 啶-3-基氧基]-丙烷-1，2-二醇（中間物Β19)、3-[6-(哌啶-4-基 胺基）-吡啶-3-基氧基]·丙烷-1-醇（中間物Β20)及甲烷磺酸6-(旅°定-4 -基胺基）-°比σ定-3 -基醋（中間物Β 2 1)及表6中所示之 各苯甲醛中間物合成其他吡啶衍生物。結果彙整於表6中 且包括實例221至實例231。 表6
No. MW 化合物名稱 起使物質 ISP [M+H]+ 實測值 221 468.02 [1-(4-氣-3,5-二乙氧 基-节基)-旅0定-4-基]_ (5-甲烷磺醯基-吼啶-2-基)-胺 (5-甲烧石黃酿基比口定-2-基)-ϋ底σ定-4-基胺(中間物 Β16)及4·氣-3,5-二乙氧 基-苯甲醛(中間物Ε6) [M+H]+ 468.1 222 527.66 [1-(2,6-二乙氧基-4’_ 氣-聯苯-4-基曱基)·》 哌啶-4-基]-(5-甲烷 石黃酿基-。比咬-]-基)_ 胺 (5-甲烧石黃酿基比17定-2_ 基)-哌啶斗基胺(中間物 Β16)及 2,6-二乙氧基-4’-氟-聯苯斗曱醛(中間物 Ε22) [M+H]+ 528.2 223 465.95 2-孰τ6-[1-(3,5-二乙 氧基-4-氣-节基)-旅 σ定-4-基胺基]-異於驗 酸甲酯 2-氣-6-(哌啶-4-基胺基)-異菸鹼酸甲酯（中間物 B17)及3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中間物E5) [M+H]+ 466.2 123035.doc -168- 200817362
No· MW 化合物名稱 ^--- 起使物質 ISP [Μ+Η]+ 實測值 224 482.41 2'氯_6-[1_(4_氯。，5-广乙氧基，基旅 啶基胺基l·異菸鹼 酸甲酯 2-氣-6-0辰咬冰基胺基)_ 異菸鹼酸甲酯（中間物 Β17)及4-氯-3,5-二乙氧 基-苯甲醛(中間物Ε6) [Μ+Η]+ 482.2 225 542.05 ^氣_6-〇(2,6-二乙 氧基-4’-就·聯苯基 甲基)-哌啶-4-基胺 基l·異菸鹼酸曱酯 2-氣-6-(哌啶-4-基胺基)_ 異於驗酸甲g旨（中間物 317)及2,6-二乙氧基冬 氟-聯苯-4-甲駿(中間物 E22) [Μ+Η]+ 542.2 226 504.60 {卜[1-(2,6-二乙氧基一 氟-聯苯-4-基曱 基)-哌啶-4-基胺基]_ 处啶；基氧基卜乙 腈 [6-(旅咬+基胺基)_π比唆· 3-基氧基]-乙腈(中間物 318)及2,6_二乙氧基_4，一 氟-聯苯-4-甲駿(中間物 Ε22) [Μ+Η]+ 505.3 227 480.00 消旋-3-{6_[l-(4-氣-3,5-二乙氧基·苄基)_ 哌啶斗基胺基]比 口疋_3_基氧基丙院_ 1，2-二醇 消旋-3-[6-(略啶基胺 基)-吡啶-3-基氧基]-丙 烧-1，2_«—酉予(中間物Β19) 及4-氣-3,5-二乙氧基-苯 甲醛(中間物Ε6) [Μ+Η]+ 480.1 228 539.64 消旋-3-{6-[l-(2,6-二 乙氧基-4’-氣-聯苯-4-基曱基)-派咬-4-基胺 基:Η比啶-3-基氧基}-丙烷_1，2-二醇 消旋-3-[6十辰咬_4_基胺 基比啶各基氧基]丙 烧·1，2-一酉竽(中間物Β19) 及2,6-^一乙氧基-4’-氟-聯 苯-4-曱駿(中間物Ε22) [Μ+Η]+ 540.3 123035.doc -169· 200817362 / %,
No· MW 化合物名稱 起使物質 ISP [Μ+Η]+ 實測值 229 523.65 3 - {6-[1-(2,6-二乙氧 基-4’-氟-聯苯-4-基甲 基)-派咬-4_基胺基]_ 外匕咬-3-基氧》基} 丙 烧_1_醇 3-[6-(略咬-4-基胺基)-π比 咬-3-基氧基]-丙烧-1-酉手 (中間物Β20)及2,6-二乙 氧基-4’-氟-聯苯-4-曱醛 (中間物Ε22) [Μ+Η]+ 524.2 230 464.00 3- {6-[1-(4·氯-3,5-二 乙氧基-卞基定_ 4- 基胺基]-°比咬-3-基 氧基}-丙烧-1-醇 3-[6-(旅。定-4-基胺基)-17比 咬-3-基氧基]-丙烧-1_醇 (中間物Β20)及4-氯-3,5· 二乙氧基-苯甲醛(中間物 Ε6) [Μ+Η]+ 464.2 231 543.66 甲烷磺酸6-[1-(2,6-二乙氧基-4’-氟-聯 苯-4-基曱基)-派咬_ 4-基胺基]-°比咬-3-酉旨 甲烷磺酸6-(哌啶-4·•基胺 基)-π比啶-3-醋（中間物 Β21)及2,6-二乙氧基-4’-氟聯苯-4-甲醛(中間物 Ε22). [Μ+Η]+ 544.3 實例232 2-氣- 6- [1·(4 -氣-3,5 -二乙氧基-节基）-旅咬-4-基胺基】-異於 驗酸 於含2 -鼠-6-[1-(4 -氣-3,5 -二乙氧基-节基-基胺 基]-異菸鹼酸曱酯（0.17克，0.35毫莫耳，1·0當量；實例 224)之THF/甲醇（2:1)(15毫升）攪拌溶液中滴加1 M LiOH溶 液（〇·87毫升，0.87毫莫耳，2.5當量）。16 h後，將反應混 合物倒入冰水中，以稀HC1將水相之pH調整為3-4且以二氯 曱烷萃取混合物兩次。有機相以水洗滌，以MgS04脫水， 123035.doc -170- 200817362 、經·過〉慮且減、曲 ^ …^浪鲕。使粗製產物在矽膠上以二氯甲烷/ 甲i之梯度，合離進行管柱層析純化，獲得〇.12克（73%)標 題化白物之無色固體。MS (ISP): 468.3 [M+H]+。 實例233 2氣6-[1-(2,6_二乙氧基_4，_氟_聯苯·4_基甲基）_哌啶_心基 胺基]-異终驗酸 '、、 氣6-[1-(4_氯-3,5 - 一乙氧基-节基）-派。定-4 -基胺 基]_異於鹼酸（實例232)所述程序，自2-氯-6-[1-(2,6-二乙 氧基-4 -氟-聯笨基甲基）_哌啶_4_基胺基卜異菸鹼酸甲酯 (貫例225)製備標題化合物，獲得無色固體。ms (ISN): 526,1 [M-Η]' 〇
實例A 以習知方式製造含下列成分之薄膜塗層錠劑： 成分 每键 蕊： 式I化合物 10.0 mg 200.0 mg 微結晶纖維素 23.5 mg 43.5 mg 乳糖含水物 60.0 mg 70.0 mg 聚維 _ (Povidone) Κ30 12.5 mg 15.0 mg 殿粉乙醇酸納 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸4美 1.5 mg 4.5 mg (蕊重） 120.0 mg 350.0 mg 薄膜塗層： 羥基丙基甲基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 123035.doc -171 - 200817362 聚乙二醇6000 〇·8 mg 1.6 mg 滑石 1·3 rag 2.6 mg 氧化鐵（黃色） 0.8 mg 1.6 mg 二氧化鈦 0.8 mg 1.6 mg 活性成分經過筛且與微結晶纖維素混合且使混合物與含 聚乙烯基吡咯啶酮之水溶液造粒。使細微顆粒與澱粉乙醇 酸鈉及硬脂酸鎂混合，且經壓製分別獲得12〇或35〇毫克之
蕊。使該蕊以上述薄膜塗層之水溶液/懸浮液上漆。
實例B 以習知方式製造含下列成分之膠囊。 每一膠囊 25.0 mg 150.0 mg 20.0 mg 成份 式I之化合物 乳糖 玉米澱粉 滑石
使諸成分過篩並混合並充填於尺寸2號 實例C 5.0 mg 之膠囊中。 注射溶液可具有下列組成： 式I之化合物 3.0 mg 150.0 mg 4.7 mg 獲得最終pH為7 添加至1.0 ml 明膠 苯酚 碳酸納 注射溶液用水 123035.doc -172 200817362
實例D 依習知方式製備含下列成分之軟質膠囊： 膠囊内容物 ί \ 式I化合物 黃蠟 氫化大豆油 部分氫化之植物油 大豆油 膠囊内容物重量 明膠膠囊 明膠 甘油8 5 %
Karion 83 二氧化鈦 黃色氧化鐵 5.0 mg 8.0 mg 8.0 mg 34.0 mg 110.0 mg 165.0 mg 75.0 mg 32.0 mg 8.0 mg (無水物質） 0.4 mg 1.1 mg
將活性成分溶於溫熱熔化之其他成分中且將混合物充填 於適宜大小之軟質明膠膠囊中。依據常用程序處理充填之 軟質明膠膠囊。
實例E 50.0 mg 1015.0 mg 1400.0 mg 依習知方式製備含下列成分之藥包 式I化合物 乳糖，細微粉末 微結晶纖維素（AVICEL PH 102) 123035.doc -173 - 200817362 羧基甲基纖維素納 14.0 mg 聚乙烯基吡咯啶酮K 30 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 調味添加劑 1.0 mg 使活性成分與乳糖、微結晶纖維素及羧基甲基纖維素納 混合且以聚乙烯基吡咯啶酮及水之混合物造粒。使細顆粒 與硬脂酸鎂及調味添加劑混合且充填於藥包中。
123035.doc 174-

Claims (1)

  1. 200817362 十、申請專利範圍： 1 · 一種下式之化合物
    其中 f
    A 為-Ο-或-NH-， 烷基、 R1係選自由氫、C ^7-烧氧基及鹵素組成之群組 R2 係選自由C2_7-烷基、C2_7-烯基、_素-Cb7-C H炫氧基-C!·7·烧基及苄基組成之群組； R3 係選自由下列所組成之群組：氫、Ci-7_烧基 經基、Cl·7·烧氧基、〇2·7_稀基氧基， 羥基-Cu-烷氧基、CN7_烷氧基-Cu-烷氧基， -〇-C3_7-環烷基， 鹵素、鹵素-Cw烷基、鹵素_Ci-7-烷氧基， -C(0)0R6，其中 R6為 Ck7_烷基， 胺基、σ比11各基， R4 未經取代之笨基或經一至三個獨立選自C】 鹵素及C1·7-烷氧基取代之苯基； 係遠自由氫、羥基、C】_7-烷氧基、胺基、硝 基-Cl-7_烧氧基、烷氧基-C"-烷氧基及 組成之群組； 或R3與R4彼此與 其所附接之碳原子一起鍵 烷基、 基、經 〇-苄基 結形成 123035.doc 200817362 環’且R3及R —起為-〇_C(CH3)2_CH=CH-; R5係選自由氫、齒素及^·7-烷氧基組成之群組； G 係選自下列之群組：
    G6 其中 R7及R11為氣； 其中R25為Cb R8及R1G彼此獨立為氫或-nh-c(o)-r25 烧基； R9係選自由下列組成之群組：氫、Ci-7·烷基， 鹵素、-烧基、氣基， _C(〇)〇R26 ’其中R26為氫或^^烷基， -(CH2)m-S(0)2-NH-R27，其中 m為 〇或 1，且 R27係選自 C!·7-烷基、未經取代之雜芳基及經Ci_7-烷基取代 之雜芳基；及 123035.doc 200817362 -NH-S(0)2_R28，其中烷基；或 或R8與R9彼此與其所附接之碳原子一起形成環，且 R8及 R9—起為-CH2-S(0)2-CH2-; R 係選自由氫、C1·7·烷基、鹵素及胺基組成之群組； Rn係選自由下列組成之群組：氫、Ci·7·烷基、_素， 鹵素烷基、氰基、硝基、苯基、四唑基、苯并 咪唾基， -COOR29
    其中R29為氫或（^.7-烷基，
    R14 R15 羥基_Ci-7·烷氧基、氰基_c丨巧_烷氧基，-CONHR30 ’其中r3〇係選自由氫、Cl ”烷基、 環烷基、羥基-Cl.7_烷基、Ci.?_烷氧基烷 基、齒素-C〗-”烷基、羧基_c丨_7_烷基， 几 -(CH2)n-NH_C(〇)_R3^成之群組其中。為工或 2，且R為（^·7_燒基）， -s(o)2-r33(其中 R3、Ci•”烧基）， -0-S(0)2-R34(其中 r34為 c"烧基），及 ⑶雜％基’其中該雜環基係選自°比基、n底嚷 基ϋ基及嗎琳基之環’該環為未經取代或經 自經基、《、胺f酿基及Ci7㈣基之基取代^、 «自由下列組成之群組：氫、Ci4基、c"_’燒 氧土 "烷氧基.Cl-7·烷基、氰基、胺甲醯基， -C〇〇R” (其中R”為氣或c]7_烧基)， 鹵素及鹵素-Cy燒基·係選㈣、氛基、二及鹵素—成之群 123035.doc 200817362 組； Rl6及R18為氫； 1 7 R為胺甲醯基或-COOR32 R 為氫或南素； 其中r32為氫或cN7-烷基； R20 係選自由氫、Ρ ^ ^L Cl·7沉基、Cu-烷氧基、c c〗-7_烷基及鹵素組成之群組； -7"·烧氧基-
    2. 3· '/R及1123彼此獨立為氫或鹵素； R 為氫或cN7-烷基； 及其醫藥可接受性鹽。 如明求項1之式I化合物，其中A為〇。 如請求項1或2之式I化合物，其中Ri為氫。 如凊求項1或2之式I化合物，其中R2係選自由c C2-7稀基及鹵素·Cu-烷基組成之群組。 2-7-烧基、 5. 如請求項1或2之式I化合物， 基、異丙基、烯丙基、2_氟乙 群組。 其中R2係選自由乙基、丙 基、丁基及異丁基組成之
    8· 如請求項1或2之式I化合物，其中R3係選自由下列組成之 群組之化合物：氮、&烧基、經基、Ci.7_烷氧基、齒 素、齒素-C丨·7-烷氧基、-C(0)0R6(其中…為匕·?-烷基）、 胺基及％咯基。 如請求項！或2之式I化合物，其中R3係選自由氣、c 烧 氧基及齒素組成之群組。 如請求項1或2之式I化合物，其中R3為鹵素。 9·如請求項！或2之式I化合物，其中R4係選自由氫、_其 123035.doc 200817362 Cw燒氧基及Cw烧氧基-Cw烧氧基組成之群組。 10·如請求項1或2之式I化合物，其中R5為氫。 Π.如請求項1或2之式I化合物，其中G為
    RM FT r9 G1 5 且其中 ( R7及Ru為氩； R8及R10彼此獨立為氫或-NH-C(〇)-r25，其中R25為Cl _7-烧基；且 R9係選自由下列組成之群組：氫、ci·?_烧基， 鹵素、鹵素-Cw烷基、氰基， -C(0)0R26,其中為氫或Ci7_烷基， _(CH2)m-S(0)2-NH-R27，其中瓜為〇或i且R27係選自 Ci·7-烧基、未經取代之雜芳基及經烧基取代 ί) 之雜芳基；及 -NH-S(0)2-R28，其中R28gCi_7_烷基；或 R與R彼此與其所附接之碳原子一起結合形成環且 R8及 R9—起為-CH2-S(0)2-CH2-。 12.如請求項1或2之式I化合物，其中 R7、R8、Rl〇&R"為氫；且 R9係選自由下列組成之群組：Cn烧基， 鹵素、鹵素-Cy烷基、氰基， 123035.doc 200817362 -C(〇)〇R26，其中R26為氫或院基， -(CH2)m_S(〇)2-NH-R27，其中 〇 或 1且 R27係選自 烷基、未經取代之雜芳基及經C^7-烷基取代 之雜芳基；及 -nh-s(o)2-r28，其中r28為Ck7_烷基。 1 3 ·如睛求項1或2之式I化合物，其中〇為
    且其中 R 係選自由氫、院基、i素及胺基組成之群組； 13 R 係選自由下列組成之群組··氫、Ci-7-烷基、鹵素， _素-Cu-烷基、氰基、硝基、苯基、四唑基、苯并 咪唑基， 係選自由氫、Cw烷基、C -COOR29,其中R29為氫或Ci.7·烷基， 經基-C!-7-烷氧基、氰基_Ci·”烷氧基， -CONHR30，其中R30係選.由鎖、Γι 環烧基、羥基-C〗·”烷基、Cl.7_烷氧基_Cl7_烷 基、鹵素烷基、羧基_Cl7_烷基， -(CH2)n-NH-C(0)-R31組成之群組，其中η為1或 2，且烷基、 -S(0)2-R33，其中R33*Ci_7-烷基、 •"〇-S(〇)2-R34，其中汉34為烷基、及 123035.doc 200817362 -co-雜裱基，其中雜環基為選自吡咯啶基、哌啶 基、哌嗪基及嗎啉基之環，該環為未經取代或經選 自羥基、羧基、妝甲醯基及Cy烷醯基之基取代； R係選自由下列組成之群組：氫、Cw烷基、Cw境 氧基、Cl_7·烷氧基-C〗·7-烷基、氰基、胺曱醯基， -COOR35，其中R35為氫或Ciy燒基， 素及鹵素-Cn燒基；且 R15係選自由氫、氰基、鹵素及鹵素烷基組成之群 1 4 ·如請求項1或2之式I化合物，其中 R12、R14及R15為氫，且 R13係選自由下列組成之群組：Ci-7_烷基、鹵素，_素_ C"-烧基、氰基、硝基、苯基、四嗤基、苯并味唆 基， -COOR29，其中R29為氫或Ci7i基， C3-7-1-7-燒
    -CONHRW，其中R3〇係選自由氫、烷基、 環烷基、羥基-C丨π烷基、c〗_7_烷氧基_c 基、鹵素-cN7-烷基、羧基_c“7_烷基， 其中η為1或 -(CH2)n-NH_C(0)-R31 組成之群組 2，且R31為Cw烷基，及 CO-雜環基中雜環基係選自吡咯啶基、哌啶 基、派唤基及嗎琳基之環，該環為未經取代或經 選自經基、羧基、胺甲醯基及c17·烧酿基之基取 123035.doc 200817362 15.如請求項1或2之式I化合物，其中G為
    且其中 R16及R18為氫；且 R17為胺甲醯基或-COOR32，其中R32為氫或Cw烷基。 { 16.如請求項1或2之式I化合物，其中G為
    且其中 R19 為氫或鹵素； R2G 係選自由氫、Cw烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧 基-C 1 _ 7 -烧基及鹵素組成之群組，且 R21、R22及R23彼此獨立為氫或鹵素。 17.如請求項1或2之式I化合物，其中G為
    且其中R24為氫或<^_7-烷基。 123035.doc 200817362 18·如請求項1之式i化合物，其為下式 a/R2
    其中 A 為-Ο-或-NH-; Rl係選自由氫、c】-7_烷氧基及自素組成之群組； R係選自由C2_7-烷基、C2-7-烯基、鹵素-Cw烷基、 Cn燒氧基-C〗·7·烷基及苄基組成之群組； R3係選自由氫、Cw烷基， 經基、Cw烷氧基、c2.7-烯基氧基， 羥基-Ci_7_烷氧基、Cw烷氧基_cN7-烷氧基， e〇_c3.7-環烧基， 鹵素、鹵素-Cu-烷基、鹵素烷氧基， -C(〇)〇R6，其中…為^卞烷基， 胺基及吡略基所組成之群組； R4係選自由氫、羥基、c!·7-烷氧基、胺基、硝基、羥 基-c〗·7-烧氧基、Clj·烷氧基_Ci_7·烷氧基及_〇_苄基 組成之群組； 或R與R彼此與其所附接之碳原子一起鍵結形成環 且 R3及 R4—起為 _〇_c(CH3)2-CH=CH ; R 係選自由氫、鹵素及烷氧基組成之群組； G 係選自下列之群組： 123035.doc 200817362
    G2 G3
    R7及R11為氫 R8及R10彼此獨立為氫或-NH-C(0)-R25，其中R25為Ci 烷基； R9係選自由下列組成之群組：氫、C1-7-烷基， 鹵素、鹵素- Ci-7-烧基、氰基，
    -C(0)0R26，其中R26為氫或Ci_7•烷基， -(CH2)m-S(0)2-NH-R27，其中 m 為 〇 或 1 且 r27 係選自 C〗-7-烷基、未經取代之雜芳基及經（^厂烷基取代 之雜芳基；及 -NH-S(0)2-R28，其中R2、CiT烷基；或 或R8與R9彼此與其所附接之碳原子一起形成環且R8 及 R9—起為-CHySCOh-CHy ; R係選自由氫、烧基、_素及胺基組成之群組； 123035.doc -10- 200817362 R13係選自由下列組成之群組：氫、Ci_7_烷基、鹵素、 鹵素-C!-7-烷基、氰基、硝基、苯基、四唑基、苯并 咪σ坐基， -COOR29，其中R29為氫或Ci_7_烷基，
    -CONHR30，其中係選自由氫、c丨-7_烷基、q个 環烷基、羥基-C"-烷基、CH·烷氧基_€丨.7_烷 基、鹵素-C丨·7·烷基、羧基_c丨-7·烷基， -(CH2)n-NH-C(0)-R3丨組成之群組，其中η為 且R為Ci-7-烧基，及 -CO-雜環基，其中雜環基為選自吡咯啶基、哌啶 基、哌嗪基及嗎啉基之環，該環為未經取代或經選 自羥基、羧基、胺甲醯基及Cli烷醯基之基取代； R14係選自由下列組成之群組··氫、Cw_烧基、Li 氧基、C"-焼氧基々7-烧基、氰基、胺甲酿基、齒 素及鹵素-Ci-7_烧基；
    R15係選自由氫、氰基 組； 鹵素及函素烷基組成之群 R16及R18為氫； Rl/ 一 10 為胺甲酿基或-COOR32，其中R32為氫或c 烷基； R19 為氫或鹵素； R20 係選自由氫、CN7-烷基、Cl 7·烷氧基、Cl C〗·7·烧基及鹵素組成之群組； 烷氧基、 R21 、R22及R23彼此獨立為氫或鹵素； R24 為鼠或Cy烧基； 123035.doc -11 - 200817362 及其醫藥可接受性鹽。 19·如請求们之式ί化合I係選自下列所組成之群組·· [(3乙氧基-4-甲氧基-苄基）_哌啶_4_基胺基ρ苄腈， [((氣-3-乙氧基-苄基）_哌啶_4_基胺基]·苄腈， { 氯乙氧基-苄基）-哌啶-4-基胺基]-苯基卜乙 酿胺， {[丨（3,5_—乙氧基-4-氟-苄基）_哌啶基胺基]•苯 基卜乙it胺， [1-(3_乙氧基_4_甲氧基_苄基）_哌啶_4•基乙基-苯基）_ 胺， C Η Π (3 -乙氧基甲氧基_苄基）_哌啶·4_基胺基]-笨 基丨-N·甲基·曱烷磺醯胺， (2,2-一氧代_2,3_二氫笨并⑷噻吩_5-基）_[卜（％ 乙氧基-4-甲氧基-苄基）_哌啶_4_基]_胺， 4-[1-(3 -乙氧基·4_曱氧基-苄基）·哌啶_4_基胺基]•苯甲 酸， 4-[1-(3-乙氧基-4-曱氧基_苄基）_哌啶_4-基胺基卜义（5_甲 基-異噁唑-3-基）-苯磺醯胺， Ν_{4-[1-(3 -乙氧基-4_甲氧基-苄基）_哌啶基胺基卜笨 基}-曱燒續酿胺， [5-(1Η-笨并咪唑基比啶_2_基]-υ-^·乙氧基_4_甲氧 基-苄基）-旅咬-4-基]-胺， (7-氣-4-甲氧基甲基β喹啉_2•基兴3_乙氧基_4_甲氧基_ 苄基）_哌啶-4-基]-胺， 123035.doc -12- 200817362 [1-(3 -乙氧基-4 -甲氧基-卞基）-派0定-4 -基]-(6 -氣-哇琳-2-基）-胺， 6-[1-(3 -乙氧基_4_甲氧基-节基）-旅。定-4 -基胺基]-於驗 腈， [1-(3 -乙氧基-4-甲氧基-卞基）-旅咬-4-基]-(5-二氣曱基"*口比 ϋ定-2 -基）-胺’ (6-氣-口比口定-2 -基）-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基- > 基）-旅。定-4· 基]-胺9 6-[1-(3 -乙氧基-4 -曱氧基-节基）-旅咬-4-基胺基]-於驗酸 乙酯， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-节基）-哌啶-4-基胺基]-菸鹼酸 甲酉旨， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-卞基）-娘咬-4-基]-(5-硝基-°比°定_ 2 -基）-胺’ (5- >臭-口比咬·2-基）-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-卞基）-旅ϋ定-4_ 基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基）-哌啶-4-基]-(6-甲基-5-硝 基-〇比唆_ 2 -基）-胺， N6-[l-(3 -乙氧基-4-曱氧基-节基）-旅咬-4 -基]-3-硝基-σ比 唆-2,6 -二胺’ 2 -氣- 6- [1-(3 -乙氧基-4 -甲氧基-节基）-旅。定-4-基胺基]-異 於驗酸甲i旨， 2-[1-(3 -乙氧基-4 -甲氧基-节基）-旅ϋ定-4-基胺基]-6-甲基- 5 -苯基-於驗猜^ 123035.doc -13 - 200817362 2 -氯- 6- [l-(3 -乙氧1基-4 -甲氧基-节基）-略咬-4-基胺基]-5- 氟-於驗猜’ [1-(3-乙氧基**4-曱乳基-卞基）·13底咬-4-基]-啥°林-2-基胺’ [1-(3-乙氧基-4-曱氧基-苄基）-哌啶-4-基H5-甲基-[1，6]萘 咬-2 -基）-胺’ {2 -氣- 6- [l-(4 -氣-3-乙氧基-卞基）-派定-4-基胺基]-。比咬-4-基}-曱醇， 6-[1-(4 -氣-3 -乙氧基-卞基）-略0定-4-基胺基]-於驗酸甲 酯， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基）-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吼啶-2 -基）-胺’ [1-(4-氯-3 -乙氧基-节基）-略咬-4-基]-(3-二氣甲基比°定_ 2 -基）-胺’ [1-(4 -氣-3-乙氧基-节基）-旅咬-4-基]-(6-甲基-5-硝基-ϋ比 唆-2 -基）-胺’ ν6-[1-(4 -氣-3-乙氧基-卞基）-旅ϋ定-4-基]-3-石肖基-吼咬-2，6-二胺， [1-(4 -氣-3-乙乳基-节基）-派0定-4 -基]-(6 -氣-4-曱氧基甲 基-π比u定-2 -基）-胺， 2-[1-(4 -氣-3-乙乳基-节基）-旅°定-4-基胺基]-6 -甲基-於驗 腈， [1-(4-氣-3-乙氧基-节基）-旅咬-4 -基]-(6 -氣-啥琳-2 -基）_ 胺， [1-(4 -氣-3-乙氧基-节基）-°瓜σ定-4*基]-(5 -甲基-[1，6]奈唆~ 123035.doc -14- 200817362 2 -基）-胺’ 6-[1-(3 -乙氧基-4 -甲基-苄基）_哌啶_4-基胺基]-菸鹼腈， 6-[1-(3 -乙氧基-4-氟-苄基）-派。定_4-基胺基]•於驗腈， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基·苄基）-哌啶_4_基胺基]-菸鹼腈， 6-[1-(3-乙氧基-4-羥基_节基）_哌啶基胺基]_菸鹼腈， 6_[1-(3,5_ 一乙氧基-苄基）-π辰咬基胺基]_於驗腈， 6-[1-(3,5-二異丙氧基_节基）_哌啶_4-基胺基]_菸鹼腈，
    6-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-苄基）_哌啶_4_基胺基]_菸鹼腈， 6-[1-(4-氯-3,5_二乙氧基_苄基>哌啶-4-基胺基]_菸鹼腈， 6-[1-(4-溴-3,5-二乙氧基-苄基）_哌啶-4_基胺基]_菸鹼腈， 6-[W4-胺基_3,5-二乙氧基_苄基）_哌啶基胺基卜菸鹼 腈， 双 6-[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯基-苄基）_哌啶基胺基] 於驗腈， 6-[1-(3·乙氧基-4-甲基-节基）·哌啶_4_基胺基]·菸鹼· 胺， m 6-[l-(3-乙氧基-4备节基）‘κ基胺基卜於驗酸胺， 6-[1-(4_氣-3·乙氧基_节基）_派.定_4_基胺基]_於鹼醯胺，
    6-[1-(3-乙氧基-4-經基-节基）_哌。定+基胺基菸驗 胺， i 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基.节基）·㈣-4_基胺基]_终驗 胺， α 6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-节基）_旅啶_4_基胺基]•终崎 胺， α 123035.doc 15· 200817362 6-[l-(3 -異丁氧基-4-甲乳基-节基）-旅。定-4-基胺基]-於驗 酸胺， 6-[1-(3，5-二乙氧基-节基）-哌啶-4-基胺基]-菸鹼醯胺， 6-[1-(3,5 -二異丙氧基-卞基）-旅。定-4-基胺基]-於驗酿胺’ 6-[1-(3,5-二乙乳基-4 -氣-卞基）-旅σ定-4 -基胺基]-於驗酿 胺， 6-[1-(4-氣-3,5-二乙氧基-卞基）-旅17定-4-基胺基]-私驗酿 胺， ' 6-[1-(4 -胺基-3,5 -二乙氧基-卡基）-略咬-4-基胺基]-於驗酿 胺， 6-[1-(3,5 -二乙氧基-4-吼17各-1 -基-卞基）-旅。定-4-基胺基]_ 於驗醯胺， 6-[1-(3 -乙氧基-4-曱基-节基）-派咬-4-基胺基]-於驗酸’ 6-[1-(3-乙氧基-4-氣-卞基）-旅°定-4-基胺基]-於驗酸’ 6-[1·(4 -氣-3-乙氧基-卞基）·旅咬-4-基胺基]-於驗酸’ 6-[1-(3·乙乳基-4-經基-节基）-旅。定-4-基胺基]-於驗酸’ 6-[1-(3 -乙氧基-4-曱氧基-卡基）-旅°定-4-基胺基]-於驗 酸， 6-[1-(3,5-二乙氧基-卞基）-^σ定-4-基胺基]-於驗酸’ 6-[1-(3,5-二異丙乳基-节基）-旅。定-4-基胺基]-於驗酸’ 6-[1-(3,5-二乙氧基-4-氣-卡基）-ϋ辰17定-4-基胺基]-於驗酸’ 6-[1-(4 -鼠-3,5-二乙氧基-卞基）-派咬-4-基胺基]-於驗酸’ [1-(4 -氣-3-乙氧基-卞基）-派咬_ 4 _基]-[5-(111-四唾-5 -基）· 口比σ定-2 -基]-胺’ 123035.doc -16- 200817362 [1-(3-乙乳基-4-甲氧基-卞基）-派ϋ定-4-基]-[5-(111-四ϋ坐-5-基）-吼ϋ定-2 -基]-胺， [1 -(3，5-二異丙氧基-卞基）-派σ定-4-基]-[5-(1Η -四嗤-5-基）_ 口比σ定-2 -基]胺’ [1 -(3，5-二乙氧基-4-氣卡基）-旅口定-4-基]-[5-(111-四〇坐-5- 基）-吼唆-2 -基]-胺， [1-(4-溴-3,5_二乙氧基-苄基）-哌啶-4_基]-[5-(111-四唑-5-基）-ϋ比σ定-2 -基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲基-卡基）-口辰咬-4-基]-(5-二鼠甲基-口比 σ定-2 -基）-胺’ [1-(4-氣-3-乙氧基-节基）-旅唆-4-基]-(5-二氣甲基-。比唆· 2 -基）-胺5 [1-(3 -乙氧基-4-甲氧基-节基）-旅咬-4-基]-(5-三貌甲基-口比 咬-2 -基）-胺’ [1-(4 -甲氧基-3-丙氧基-卞基）-ϋ辰σ定-4-基]-(5-二氣甲基-口比 咬-2 -基）-胺’ [1-(3,5-二乙乳基-节基）-旅1[7定-4-基]-(5-二氟1甲基-11比17定-2- 基）-胺， [1-(3,5-二乙氧基-4-氣-卡基）-略17定-4-基]-(5-二鼠曱基-口比 唆-2 -基）-胺’ [1-(3，5-二乙氧基-4-碘-苄基）·哌啶-4-基]-(5-三氟曱基-吼 唆-2 -基）-胺’ [1-(3-乙氧基-4 -鐵-5-曱氧基甲氧基-卡基）-派咬-4-基]-(5_ 三氟甲基-吼啶-2-基）-胺， 123035.doc •17- 200817362 [1-(3，5-二乙氧基-4-比洛-1 -基-卡基）-旅口定-4-基]-(5-二氣 甲基-°比^定-2 -基）-胺’ 6-[1-(4 -氣-3 -乙氧基-卞基）-旅。定-4-基胺基]-4-二氣甲基· 菸鹼酸甲酯， 6-[1-(3-乙氧基-4·羥基-节基）-哌啶-4-基胺基]-4-三氟曱 基-於驗酸甲酉旨， 6-[1-(3 -乙氧基-4-曱氧基-卡基）_旅。定-4-基胺基]-4 -二氣 曱基-终驗酸甲S旨， 6-[1-(4-甲氧基-3 -丙氧基-节基基胺基]-4 -二氟^ 曱基-於鹼酸甲S旨， 6-[1-(3-異丁氧基-4-曱氧基-节基）-旅唆-4-基胺基]-4-三 氟甲基-菸鹼酸曱酯， [1-(3-乙乳基-4-甲基-卞基）-旅咬-4-基]-喧°林·2-基-胺’ [1-(3-乙氧基-4-氟-苄基）-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基）-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-节基）-旅σ定-4-基]-ϋ奎琳-2-基-胺’ {1-[3 -乙乳基-4-(1 -乙基-丙氧基）-卞基]-略°定-4-基}·啥琳_ 2 -基-胺， [1-(4 -甲乳基-3-丙氧基-卞基瓜咬-4-基]-喧琳-2-基-胺， [1-(3-稀丙基氧基-4-甲氧基-节基）-旅ϋ定-4 -基]-唾琳-2-基_ 胺， [1-(3-丁乳基-4-甲氧基-卞基）-略。定-4-基]-啥琳-2-基-胺， [1-(3-異丁氧基-4-曱乳基"·卞基）-派淀-4-基]-啥琳-2 -基_ 胺， 123035.doc -18- 200817362 [1-(8-乙氧基-2，2 -二曱基-2 Η -色細-6 -基甲基）-略0定-4 -基]-啥琳-2 -基-胺’ [1-(3,5-二乙氧基-卞基）-旅σ定-4-基]奎琳-2-基-胺’ 3-異丙氧基奎琳-2-基胺基）-。辰0定-1-基曱基]-苯 酉分， [1 - (3，5 -二異丙乳基-卞基）-旅0定-4-基]-啥琳-2 -基-胺’ [1-(3,5 -二乙氧基-4-氣-节基）-派咬-4-基]-啥琳-2-基-胺’ [1-(4 -氣-3,5-二乙氧基-卞基）·派淀-4-基]-喧琳-2-基-胺， [1-(4->臭-3,5-二乙氧基-节基）-旅1?定-4-基]-啥琳-2-基-胺， [1 - (4 -胺基-3，5 -二乙氧基·卞基）-旅σ定-4 -基]-嗤琳-2 -基-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吼咯-1-基-苄基）-哌啶-4-基]-喹啉-2- 基-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基）-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2- 基）-胺， [1-(3-乙氧基-4-氣-卞基）-略。定-4-基]-(4-曱基-。奎琳-2-基）_ 胺， [1-(4 -氣-3-乙氧基-卞基）-派咬-4-基]-(4 -甲基-啥琳-2-基）~ 胺， [1-(3 -乙氧基-4-甲氧基·节基）-旅。定-4 -基]-(4-甲基-哇琳· 2 ·基）-胺’ 3-異丙氧基- 5- [4-(4-甲基-啥琳-2-基胺基）-旅唆-1-基甲 基]-苯紛， [1-(3，5-二異丙氧基-苄基）-哌啶-4-基]-(4-曱基-喹啉-2- 123035.doc -19- 200817362 基）-胺’ [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基）-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2- 基）-胺， [1-(4 -氣-3,5-二乙氧基-卡基）-°辰唆-4-基]-(4·曱基-口查琳- 2· 基）-胺， [1-(4 ->臭-3,5 -二乙氧基-卡基）-派0定-4-基]-(4 -甲基··口查琳-2_ 基）-胺’ [1 -（4-胺基-3，5 -二乙乳基-卞基）-旅0定-4-基]-(4-曱基-口奎 Π 琳-2-基）-胺’ [1-(3,5-二乙氧基-4-吼咯-1-基-苄基）-哌啶-4-基]-(4-甲基-啥琳-2-基）-胺， (4-氣-口奎琳-2-基）-[1-(3 -乙氧基-4·曱基-节基）-旅咬-4 -基]_ 胺， [1-(4 -氣-3 -乙氧基-卡基）-°辰咬-4-基]-(4 -氣-啥琳-2-基）_ 胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基）-哌啶-4-基]-(4-氯-喹啉-2-基）-胺’ [1-(4 -胺基-3,5-二乙氧基基）-旅咬-4 -基]-(4 -氣-啥琳-2_ 基）-胺’ (8-鼠-口奎琳-2-基）-[1-(3 -乙氧基-4 -曱基-卞基）-旅咬·4-基]-胺， [1-(4 -氣-3-乙氧基-卞基）·。辰σ定-4-基]-(8 -氯-喧琳-2-基）_ 胺， 4-[4-(8 -氣-喧琳-2-基胺基基曱基]-2 -乙氧基-苯 123035.doc -20- 200817362 酉分， (8 -氣-口奎°林-2·基）-[l-(3 -乙乳基-4-甲氧!基-卞基）·旅咬-4_ 基]-胺， (8-氣-啥^林-2-基）-{1-[3-乙氧基-4-(1 ·乙基-丙氧基）-卞基]· 哌啶-4-基卜胺， (8 -氣-口查°林-2 -基）-[1-(4-曱氧基-3-丙乳基-卞基）-旅咬-4_ 基l·胺， [1-(3-細丙基氧基-4-曱乳基-节基）-旅ϋ定-4 -基]-(8 -氯-喧 琳-2 -基）-胺’ [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-卞基）·派^定-4 -基]-(8 -氣-啥琳- 2· 基）-胺’ (8-氯-°奎。林-2 -基）-[1-(3 -異丁氧基-4-甲氧基-节基）-旅唆-4 -基]-胺， (8-氯-喹啉-2-基H 1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-色烯-6-基 曱基）-旅咬-4-基]-胺， (8-氣-口奎°林-2-基）-[1-(3,5-二乙氧基-卞基）-派σ定-4-基]_ 胺， 4-[4-(8-氣-啥°林-2-基胺基）-旅'3定-1-基甲基]-2,6-二乙氧 基-苯甲酸乙酯， (8-氣-喧琳-2 -基）-[1-(3,5 -二乙氧基-4 -氣-节基）-旅σ定-4-基]-胺’ [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基）-哌啶-4-基]-(8-氯-喹啉-2-基）-胺’ (8-氣-啥琳-2-基）-[1-(3,5-二乙氧基-4-^比洛-1 -基-节基）-口底 123035.doc -21 - 200817362 咬-4 -基]-胺’ [1-(3-乙氧基-4-曱基-卞基）-派唆-4-基]-異啥琳-1 -基-胺’ [1-(3 -乙氧基-4-氣-卞基）-旅。定-4-基]•異0奎°林-1-基-胺’ [1-(4 -氣-3-乙乳基-卞基）·旅0定-4-基]-異喧°林-1 -基-胺’ [1-(3-乙氧基-4-甲氧(基-卞基）-派ϋ定-4-基]-異啥琳-1 -基-胺， 異哇淋-1 -基-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-卞基）-旅咬-4-基]-胺， [1-(3-稀丙基乳基-4-曱乳基-卞基）-旅σ定-4-基]-異啥琳-1 - 基-胺， [1-(3 -丁氧基-4 -甲氧基-节基）-派咬-4 -基]-異啥淋-l -基_ 胺， [1-(3 -異丁乳基-4-甲乳基-节基）-略。定-4-基]-異喧:嚇^-1-基-胺， [1-(8-乙氧基-2,2·二曱基-2H-色烯-6-基曱基）-哌啶-4-基]-異啥淋-1 -基-胺’ .# [1 - (3，5 -二乙氧基-卞基）-旅咬-4 -基]-異喧°林-1 -基-胺’ 3-異丙氧基·5-[4-(異啥琳-l-基胺基底咬-1-基甲基]-苯 酴， [1-(3,5-二異丙氧基-节基）-旅。定-4-基]-異啥°林-1-基-胺’ [1-(3,5-二乙氧基-4-氣-节基）-1[1辰咬-4-基]-異啥琳-1-基- 胺， [1-(4-氣-3,5-二乙乳基-节基）-旅咬-4-基]-異啥琳-1-基_ 胺， 123035.doc -22- 200817362 [1-(4 ->臭-3,5 -二乙氧基-卞基）-旅°定-4 -基]-異啥淋- l-基-胺， [1-(3,5-二乙乳基-4-0比17各-1-基-卞基）-旅咬-4-基]-異啥琳-1 -基-胺’ (3-氣-異喧琳-l -基）-[1-(3 -乙氧基-4-甲基-节基）-派咬-4-基]-胺， (3 -氯-異喧°林-1-基）-[1-(3 -乙氧基-4-氣-节基）-ϋ辰17定-4-基]· 胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基）-哌啶-4-基M3-氣-異喹啉-1-基:l· 胺， 4-[4-(3 -氣-異喧琳-1-基胺基）-略咬-l-基甲基]-2 -乙氧基_ 苯酚， (3 -氣-異啥琳-l -基）-[1-(3 -乙氧基-4-曱氧基·节基）-σ底咬-4 -基]-胺’ (3 -氯-異啥琳-l -基）-[1-(4-二氣曱氧基-3-乙氧基-节基）-口辰 σ定-4 -基]-胺’ (3 -氣-異喧琳-l -基）-[1-(3 -乙氧基-4-異丙氧基-节基）-口辰 σ定-4 -基]-胺’ (3-氯-異喹啉-1-基）-[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基·苄基）-哌 咬-4 -基]•胺’ (3-氣-異啥琳-1-基）-[1-(4 -曱氧基-3-丙氧基-节基）-旅唆_ 4 -基]-胺’ [1-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-苄基）-哌啶-4-基;Κ3-氯-異喹 琳-1 -基）-胺’ 123035.doc -23 - 200817362 [1-(3-丁氧基-4 -甲氧基-节基）·旅咬-4 -基]-(3-氣-異喧琳-1 -基）-胺’ (3 -氯-異啥淋-1-基）-[1-(3 -異丁氧基-4-甲氧基-节基）_口辰 ϋ定-4 -基]-胺’ (3-氣-異啥琳-1 -基）-[1-(8-乙氧基-2，2-二曱基- 2Η-色稀-6_ 基甲基）-哌啶-4-基]-胺， (3 -氣-異喧琳-1-基）-[1-(3,5-二乙氧基-节基）-旅σ定-4 -基]_ 胺， (3 -氯-異唾琳-l -基）-[1-(3,5 -二乙氧基-4-氟-节基）-旅咬-4_ 基]-胺’ [1-(4-氣-3,5-二乙乳基-节基）-派咬-4-基]-(3-氯-異啥琳-1-基）-胺’ [1-(4->臭-3,5-二乙氧基-卞基）-°辰唆-4-基]-(3-氯-異啥琳-1· 基）-胺’ [1-(4 -胺基-3,5 -二乙氧基-节基辰。定-4 -基]-(3 -氯-異哇 °林-1 -基）-胺’ 5-[1-(3-乙氧基-4-甲基-节基）-略0定-4-基胺基]-σ比嗓-2-甲 酸甲醋， 5-[1-(3 -乙氧基-4-氣-节基）-旅σ定-4-基胺基-曱酸 甲醋， 5-[1-(4-氣-3-乙氧基-节基）-派0定-4-基胺基]-σ比σ桊-2-曱酸 曱S旨， 5-[1_(3 -乙乳基-4-經基-卞基）-旅咬-4-基胺基]-°比嗓-2-曱 酸甲酯， 123035.doc -24- 200817362 5-[l-(3 -乙氧基-4-甲乳基-卞基）-旅咬-4 -基胺基]-°比嗓-2 -甲酸甲酯， 5-[1-(3 -乙乳基-4-異丙氧基-节基）-旅咬-4-基胺基]比嘻_ 2-甲酸曱酯， 5-[1-(4 -甲氧基-3-丙氧基-卞基）-派咬-4-基胺基]-。比σ秦-2-甲酸甲酯， 5-{1-[3-(2-氟-乙氧基）-4-曱氧基-苄基]-哌啶-4-基胺基}-°比σ秦-2 -甲酸曱酉旨， 5-[1-(3 -異丁氧基-4 -甲氧基-节基）-。底。定-4-基胺基]-ϋ比嗓_ 2-甲酸甲酯， 5-[1·(8 -乙乳基-2，2 -二甲基-2 Η -色細-6 -基甲基）-旅°定-4 · 基胺基]-吡嗪-2-甲酸曱酯， 5-[1-(3,5-二乙氧基-卞基）-°辰σ定-4-基胺基]-°比嗓-2-甲酸曱 酯， 5-[1-(3,5-二異丙氧基-卡基）-0辰咬-4-基胺基]-0比嘻-2-甲酸 甲醋， 5-[1-(3,5-二乙氧基-4-氣-卡基）-派°定-4-基胺基]-11比嘻-2- 甲酸甲醋， 5-[1-(4-氣-3,5-二乙乳基-卞基）-派。定-4-基胺基]-0比嗓-2- 甲酸曱酯， 5-[1-(4->臭-3,5-二乙氧基-卞基）-旅0定-4-基胺基]-13比17秦-2· 曱酸曱酯， 5-[1-(4-胺基-3,5-二乙氧基-卡基）-派咬-4-基胺基]-1?比嗓-2-曱酸甲酯， 123035.doc -25- 200817362 5- [l-(3,5 -二乙氧基-4 -ϋ比洛-1 -基-节基）·旅咬-4 -基胺基]-吡嗪-2-曱酸甲酯， 2-[1-(3 -乙氧基-4-甲基-卞基）-旅ϋ定-4-基胺基]-異於驗 腈， 2-[1-(3 -乙氧基-4-甲基-卞基）-旅σ定-4-基胺基]-異於驗酉盘 胺， 2-[1-(4 -氣-3-乙氧基-节基）-旅^定-4-基胺基]-異於驗猜’ 2-[1-(4-獻j-3 -乙氧基-节基）-11 辰ϋ定-4-基胺基]-異於驗酿 胺， 2-[ 1-(3,5-二異丙氧基-苄基）-哌啶-4-基胺基]-異菸鹼腈， 2-[1-(3,5-二異丙乳基-卡基）-旅。定-4-基胺基]-異於驗酿 胺， 2-[1-(3,5-二乙氧基-4-氣-节基）-旅咬-4-基胺基]-異於驗 腈， 2-[1-(3,5 -二乙氧基-4 -氣-节基）-派咬-4-基胺基]-異於驗酿 胺， 6- [1-(4-甲乳基-3-丙氧基-节基）-旅唆-4 -基胺基]-4 -二氣 甲基-菸鹼醯胺， 6-[1-(3 -異丁乳基-4-甲乳基基）-旅咬-4-基胺基]-4 -二 氟甲基-菸鹼醯胺， 6-[1-(4 -氣-3-乙氧基-卞基）-^σ定-4-基胺基]-4-二氣甲基_ 於鹼醢胺， 6-[1-(3,5-二乙氧基-4-氣-节基）-旅咬-4-基胺基]-4-三敗曱 基-菸鹼醯胺， 123035.doc -26- 200817362 6-[l-(3-乙氧基·4-羥基-苄基）-哌啶-4-基胺基]-4-三氟甲 基-於鹼酸， 6-[1-(3 -乙氧基-4-甲氧基-节基）-派σ定-4 -基胺基]-4 -二氟 曱基-菸鹼酸， 6-[1-(4_甲氧基-3-丙氧基-苄基）-哌啶-4-基胺基]-4-三氟 甲基•终鹼酸， 6-[1-(3 -異丁氧基-4-甲乳基-节基）-旅咬-4 -基胺基]-4 -二 氟甲基-菸鹼酸， 5- [1-(4-氣-3-乙氧基-节基）-略唆-4-基胺基]-旅°秦-2-甲酸 醢胺， 6- [1-(4-氣-3,5-二乙氧基-卡基）_旅17定-4-基胺基]-1^-(2-經 基-乙基）-菸鹼醯胺， 6_[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-节基）-旅1?定-4-基胺基]-]^-環丁 基-菸鹼醯胺， ({6-[1-(4-氣-3,5-二乙氧基-卞基）-旅。定-4-基胺基]-1〇比0定-3 -祿基}-胺基）-乙酸’ 6-[1-(4-氣-3,5-二乙氧基-节基）-旅1?定-4-基胺基]-1^-(2-甲 氧基-乙基於驗酿胺’ {6-[1-(4-氣-3,5-二乙氧基-苄基）-哌啶-4-基胺基]_吼啶-3-基}-嗎琳-4 -基-曱嗣’ {6-[1-(4-氣-3,5-二乙氧基-节基）-旅17定-4-基胺基]-°比17定-3-基}-(R)-3 -經基-σ比嘻°定-1 -基）-曱酉同’ 6-[1-(4-氣-3,5-二乙乳基-卞基）-旅17定-4-基胺基]-]^-(2-經 基-1-¾基甲基-乙基）-私驗酿胺’ 123035.doc -27- 200817362 6_[1-(4-氣-3,5-二乙氧基-苄基）-哌啶-4-基胺基]->^(2,2,2- 三氟-乙基:l·菸鹼醯胺， N-(2-乙醯基胺基-乙基）-6-[1-(4-氯_3,5-二乙氧基·节基）_ 哌啶-4-基胺基]-菸鹼醯胺， 1-{6-[1-(4-氣-3,5-二乙氧基-苄基）-哌啶_4_基胺基]-吡啶_ 3-幾基卜口底咬-4-甲酸醯胺， 1·(4-{6_[1·(4_氣- 3,5-—乙氧基苄基）_略咬_4·基胺基]_口比 口定-3-幾基}-旅嗓-1-基）-乙@同，
    1-{6-[1-(4-氣-3,5-二乙氧基-节基）.定·4_基胺基]_〇比咬_ 3 -魏基}-略咬-4 -甲酸， 及其醫藥可接受性鹽。 2〇·如請求W之式！化合物’係、選自下列所組成之群組： (3_氣-異喧琳-1-基Hl-(2,6-二乙氧基_4，备聯苯_心基曱 基）_哌啶-4-基]•胺， 5-[1-(2,6·二乙氧基-4’-氟-聯策4其 Ρ本_4_基曱基）-哌啶-4_基胺 基]-ϋ比嘻·2-甲酸甲酯， 烷磺醯基- [W3,5-二乙氧基-4-氟-节基）·哌啶_4_基]_(5·甲 °比咬-2 -基）-胺， 基哌啶-4-基]-(5 -甲烷磺醯基_ [1-(4 -氯-3,5-二乙氧基-苄 17比咬-2 -基）-胺， ·4·基甲基）·。辰啶-4-基]-(5-甲 氟-节基）-哌啶基胺基異 [1-(2,6 - 一乙氧基- 4f -氟-聯苯 烧石黃醯基比啶-2-基）-胺， 2-氯-6-[l-(3,5-二乙氧基—4- 菸鹼酸甲酯， 123035.doc -28- 200817362 2·氣-6-[l-(4-氯-3,5-二乙氧基-苄基哌啶_4_基胺基卜異 於鹼酸甲S旨’ 2- 氣-6-[卜（2,6-二乙氧基-4’-氟-聯苯_4_基甲基）_哌啶·心基 胺基]-異菸鹼酸甲酯， {6-[ 1-(2,6-二乙氧基-4’-氟-聯笨基甲基）_哌啶_心基胺 基]比σ定-3-基氧基}-乙腈’ 3- {6-[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-苄基）_哌啶_4_基胺基]_吼啶_ 3-基氧基卜丙烷-1，2-二醇， f 3-{6-[l-(2,6-二乙氧基-4，-氟-聯苯_4_基甲基）_哌啶_4•基 胺基]基氧基}-丙烧-1，2 -二醇， -4-基甲基）_哌啶基 3-{6-[1-(2,6-二乙氧基-4’-氟-聯苯 _ 胺基]-。比17定-3-基氧基}-丙烧-1-醇，
    3 -基氧基卜丙烧-1-醇，
    4-基胺基]-吡啶_3_基酯， 2-
    於鹼酸， 2-氯-6-[1-(2,6_二乙氧基 _4,·氟-
    ^[丨气4'氯-3- -聯苯-4-基甲基）_哌啶_4-基 ’係選自下列所組成之群組： 乙氧基-苄基）·哌啶-4-基胺基]-苄腈， 乙氧基-苄基）-哌啶-4-基胺基]-菸鹼醯胺 123035.doc -29- 200817362 6-Π-(4-鼠-3,5-二乙氧基_苄基）_哌啶_4•基胺基]·菸鹼醯 胺， 6-[ 1-(4-氯-3-乙氧基-苄基 > 哌啶_4_基胺基]-菸鹼酸， 6-[1-(4-氯-3,5-二乙氧基_节基）_哌啶_4_基胺基]_菸鹼酸， [1-(3,5-一異丙氧基-节基）_哌啶_4_基]_[5_(1]^_四唑_5_基）· 口比σ定-2-基]-胺， [1-(4-氣_3-乙氧基-节基）_派咬_4_基]-啥琳·2·基胺， [1-(4-氣-3,5-二乙氧基-苄基）·哌啶_4_基卜(4-甲基-喹啉_2_ 基）-胺， Π-(4-氣-3,5-二乙氧基-苄基>哌啶·4_基]_異喹啉-丨-基― 胺， ({6-[1-(4-氯-3,5-二乙氧基_苄基>哌啶_4-基]^比啶_3_羰 基}-胺基）-乙酸， {6-[1-(4-氣-3,5·二乙氧基-苄基）_哌啶-4_基胺基]_σ比啶_3- 基}-嗎°林-4 -基甲g同， 1-{6-[1-(4-氯-3,5-二乙氡基_苄基）_哌啶_4-基胺基]_吼啶_ 3-羰基卜I咬甲酸， 及其醫藥可接受性鹽。 22· 一種製造如請求項1至21中任一項之化合物之方法，該 方法包括： a)使下列通式之化合物·· G-X II 其中G如請求項1之定義且X為離去基， 與下式之化合物反應 123035.doc -30- 200817362
    r5/Y^r3 R4 其中A及R1至R5如請求項1之定義， 獲得下式之化合物
    且若需要，使式I之化合物轉化成醫藥可接受性鹽，或 者， b)使下列通式之化合物 、G Γ ΗΝ' IV 其中G如請求項1之定義， 藉由使用還原劑與下式之醛反應 R Ο
    其中A及R1至R5如請求項1之定義 獲得下式之化合物 123035.doc -31 - V 200817362
    且若需I ， 主要’使式1之化合物轉化成醫藥可接受性鹽。 23·如μ求们或2之化合物，其係以如請求項^之方法製 者。 、口 Γ 24· -種醫藥組合物，包括如請求項^中任一項之化合 物以及醫藥可接受性載劑及/或佐劑。 25· ^求項24之醫藥組合物，係、用於治療及/或預防與SST 受體亞型5之調控有關之疾病。 26·如:求項_之化合物，其係使用作為治療活性物質。 27.如明求項丨或2之化合物，其係使用作為治療及 价受體亞型5之調控有關之疾病之治療活性物質广 2 8 · —種如請求項1 f 】由 、 中任一項之化合物之用途，係用於 I備t、治療及/或預防盘S s 丁為辦$别< 夕較篇 只丨万”SST文體亞型5之調控有關疾病 I百樂。 2 9 ·如請求項2 8之用4全，/么r« ^糸用於治療及/或預防第II型糖尿 病、空腹血糖受損、糖耐 — Α 里又損被-及大血官糖尿病併 為症、弟I型糖尿病病患之 病、肥胖症、發炎性腸" 尿病、姓娠期糖尿 社腸*❹病如柯隆氏（crohn，s)症或潰癌性 結％火、吸收不良、自病 h 疫疾病如類風關節炎、 骨關即炎、牛皮癬及i # /、 皮膚疾病，及免疫不全疾病。 30.如請求項28之用途，.田从、 又个王展届 ^ “用於治療及/或預防第II型糖尿 病、二腹血糖党損及糖耐量受損。 123035.doc * 32 - 200817362 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    123035.doc
TW096129866A 2006-08-15 2007-08-13 Phenyl, pyridine and quinoline derivatives TW200817362A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06118923 2006-08-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200817362A true TW200817362A (en) 2008-04-16

Family

ID=38779568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096129866A TW200817362A (en) 2006-08-15 2007-08-13 Phenyl, pyridine and quinoline derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7754744B2 (zh)
EP (1) EP2054385A2 (zh)
JP (1) JP2010500391A (zh)
KR (1) KR101117931B1 (zh)
CN (1) CN101506165B (zh)
AR (1) AR062357A1 (zh)
AU (1) AU2007286344A1 (zh)
BR (1) BRPI0715967A2 (zh)
CA (1) CA2658960A1 (zh)
CL (1) CL2007002347A1 (zh)
IL (1) IL196599A0 (zh)
MX (1) MX2009001498A (zh)
PE (1) PE20080543A1 (zh)
TW (1) TW200817362A (zh)
WO (1) WO2008019967A2 (zh)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
AU2008240727C1 (en) * 2007-04-23 2013-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
EP2148879B1 (en) 2007-04-23 2012-11-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
CA2729313C (en) 2008-07-03 2016-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-ht6 receptor antagonists
BRPI0916333A2 (pt) 2008-07-31 2016-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv piridinas substituídas por piperazin-1-il-trifluorometila como antagonistas do receptor de dopamina 2 de rápida dissociação
MX2011002825A (es) * 2008-09-18 2011-04-05 Astellas Pharma Inc Compuestos heterociclicos de carboxamida.
EP2605658B1 (en) 2010-08-18 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
BR112016007078A2 (pt) * 2013-09-30 2017-12-12 Ono Pharmaceutical Co composto tendo atividade agonística do receptor de somatostatina e uso farmacêutico do mesmo
JO3442B1 (ar) * 2013-10-07 2019-10-20 Takeda Pharmaceuticals Co مضادات ذات نوع فرعي من مستقبل سوماتوستاتين 5 (sstr5)
TR201901986T4 (tr) * 2013-10-29 2019-03-21 Takeda Pharmaceuticals Co Heterosiklik bileşik.
TW201712012A (zh) 2015-06-16 2017-04-01 美國禮來大藥廠 ２－側氧基－１，３，８－三氮雜螺［４．５］癸－３－基羧酸衍生物
TN2018000385A1 (en) 2016-05-20 2020-06-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
SG10201912376VA (en) 2016-12-09 2020-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
CA3056131A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
EP3752498B1 (en) 2018-02-12 2023-06-28 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
BR112020024729A2 (pt) 2018-06-13 2021-03-23 Xenon Pharmaceuticals, Inc. compostos de benzenossulfonamida e seu uso como agentes terapêuticos
IL279810B2 (en) 2018-08-31 2025-03-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heteroaryl-modified sulfonamide compounds and their use as medicinal agents
JP7383012B2 (ja) 2018-08-31 2023-11-17 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物、およびナトリウムチャネル阻害剤としてのその使用
ES3022912T3 (en) 2018-09-18 2025-05-29 Crinetics Pharmaceuticals Inc Somatostatin modulators and uses thereof
KR20210099092A (ko) * 2018-12-03 2021-08-11 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
TWI841768B (zh) * 2019-08-14 2024-05-11 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 非肽生長抑制素(somatostatin)5型受體激動劑及其用途
AR120652A1 (es) * 2019-12-03 2022-03-09 Kallyope Inc Antagonistas de sstr5
WO2021199310A1 (ja) * 2020-03-31 2021-10-07 エヌ・イーケムキャット株式会社 芳香族化合物の製造方法
AR121682A1 (es) 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-(heterociclil y heterociclilalquil)-3-bencilpiridin-2-amina como agonistas de sstr4
MX2023009603A (es) 2021-02-17 2023-08-24 Crinetics Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de un modulador de somatostatina.
CN115215787A (zh) * 2021-04-19 2022-10-21 中国科学院上海药物研究所 生长抑素受体5拮抗剂及其用途
WO2024129614A1 (en) 2022-12-13 2024-06-20 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin subtype-2 receptor (sst2r) targeted therapeutics and uses thereof
KR20250157553A (ko) 2023-03-27 2025-11-04 가부시키가이샤 스코히아 파마 성장 호르몬 분비 촉진제

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
JP2005532368A (ja) * 2002-06-12 2005-10-27 アボット・ラボラトリーズ メラニン濃縮ホルモン受容体の拮抗薬
AU2003288994A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
MX2009001498A (es) 2009-02-18
CL2007002347A1 (es) 2008-03-14
JP2010500391A (ja) 2010-01-07
KR20090031620A (ko) 2009-03-26
AU2007286344A1 (en) 2008-02-21
US8026255B2 (en) 2011-09-27
IL196599A0 (en) 2009-11-18
KR101117931B1 (ko) 2012-04-12
US7754744B2 (en) 2010-07-13
CN101506165A (zh) 2009-08-12
AR062357A1 (es) 2008-11-05
US20100222350A1 (en) 2010-09-02
BRPI0715967A2 (pt) 2013-08-06
EP2054385A2 (en) 2009-05-06
US20080045544A1 (en) 2008-02-21
WO2008019967A3 (en) 2008-04-24
CA2658960A1 (en) 2008-02-21
PE20080543A1 (es) 2008-05-16
CN101506165B (zh) 2012-07-04
WO2008019967A2 (en) 2008-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200817362A (en) Phenyl, pyridine and quinoline derivatives
US8895583B2 (en) Soluble guanylate cyclase activators
TWI292757B (zh)
TW200944520A (en) Spiro compounds as NPY Y5 receptor antagonists
TWI648276B (zh) 雜環化合物
JP2014521618A (ja) 置換複素環アザ誘導体
TW201031658A (en) Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
KR20230043885A (ko) 트리시클릭 헤테로사이클
AU2006286573B2 (en) Benzooxazole, oxazolopyridine, benzothiazole and thiazolopyridine derivatives
CN101679260A (zh) 4,4-二取代的哌啶衍生物
JP4948604B2 (ja) ピリジン−、及びキノリン−ピリミジン誘導体
AU2005268895B2 (en) Dual NK1/NK3 antagonists against schizophrenia
TW201938533A (zh) 經脲及苯基取代之哌啶或哌啶酮
TW200927101A (en) Trisubstituted piperidines
CN104350040B (zh) 芳环化合物
TW201204733A (en) Novel condensed pyridine or condensed pyrimidine derivative, and medicinal agent comprising same
WO2015167309A1 (ko) 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2005100355A1 (ja) 環状アミン化合物
TW201249837A (en) New compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
TW201206909A (en) Quinoline derivative