TW200817335A - Process for preparing 3-dihalomethylpyrazole-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Description

200817335 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種藉由式(111)之α-氟胺在路易士酸的存在下 與式（II)之丙烯酸衍生物反應以獲得式（IV)之維那米定 (vinamidinium)鹽並接著使其與胼反應以製備式(I)之3-二鹵 甲基吡唑-4 -羧酸衍生物之方法及關於式（IV)之維那米定鹽 本身。 【先前技術】 ίο 3_二氟曱基吡唑-4-羧酸酯、-羧醯胺及-羧腈係用於製備活性 農用化學成分，特別係用於製備吡唑基曱醯胺殺真菌劑之重 要合成單位。 WO-A-05 042 468教示一種藉由酸鹵化物與二烧胺基丙稀酸 15 酯反應並使其與胼衍生物反應以獲得3-二齒曱基吡唑_4_羧 酉欠酉曰之製備2-一1¾酿基-3-胺基丙稀酸g旨之方法。 WO-A-03 051 820教示藉由沁經取代3_胺基丙烯酸酯與鹵烷 基羧酸酐反應並使其與胼衍生物接著反應獲得3_鹵烷基吡 20 唑羧酸酯以製備2-鹵醯基-3-胺基丙烯酸酯。獲得3_鹵烷 基吡唑-4-羧酸酯之反應係在室溫下無選擇性地進行並因此 必須在低溫(_80°C)下完成。 96508發明說明書 5 200817335 WO-A-06 005 612教示一種藉由2,2-二氟二烧基乙醯胺與 • 乙酸酯在鹼的存在下反應以製備4,4-二氟_3_酮基丁酸乙酯 之方法。4,4-二氟-3-酮基丁酸乙酯接著如JACS，73, 3684(1951)中所述般與原甲酸三曱酯及乙酸酐反應以獲得 5 (2-乙氧基亞甲基）-4,4-二氟甲基乙醯乙酸乙酯，其根據 US-A-5,489,624可經甲基胼轉化成3-二氟曱基小曱基冰吼 。坐羧酸乙酯。所述路徑首先包括許多反應步驟，其次所用2 2_ 二氣-N-—烧基乙酿胺不是市售產品並僅可藉由氟化2 2_一 氟二烷基乙醯胺以近70%之低產率獲得。 ， 10 迄今在先前技術中所述方法具有所用羰基鹵化物、齒烷基緩 酸酐及函丙烯酸酯昂貴，引發腐姓問題及/或僅可以高技術複 雜性純化專缺點。 15 因此，本發明目的係提供一種製備2-鹵醯基-3-胺基丙烯酸酯 衍生物，特別係酯、腈及醯胺之較簡單且更經濟可行的方法。 【發明内容】 上述目的係根據本發明藉由一種製備式(I)之3-二鹵甲基吡 20 唑-4-羧酸衍生物，

NIR

6 96508發明說明書 200817335 其中 R係選自CM2_烷基、C5-18-芳基或C7_19-芳烷基， Y 係選自（C=0)0R6、CN 及(〇0)NR7R8，其中 r6、r7 及R8係各自獨立地選自Ci i2_烷基、c5 i8_芳基或C? π 芳烷基；及 X 係 F、C1 或 CF3 以式(III)之α·氟胺

(u.n 10 %係選自CM2•烷基、C518_芳基或C719_芳烷基， R5係獨立於R4地選自Ci i2•烷基、C5 i8_芳基或Cur芳 烷基；及 X 係 F、C1 或 CF3 在路易士酸(Z)的存在下與式(II)之丙烯酸衍生物反應，

其中 A 係選自0、S及NR3， Y 係選自（c=〇)〇R6、CN 及(C=0)NR7R8，其中 R6、r7 及R8係各自獨立地選自（^·12-烷基、C5_18-芳基或c7_19- 7 96508發明說明書 15 200817335 芳烧基；及 R2及R3係各自獨立地選自烧基、C5-18·"芳基或C7-19-芳烷基、-OR’、-SR’、-NR’2，其中R’可為（CrC5)烷基， 或R2及R3可與其所鍵結之氮原子一起形成五-或六-員環 並使其與通式(V)之胼接著反應之方法達成。 H2N~N~R1 本發明另外關於根據本發明方法中以中間物形式所形成之 式（IV)之維那米定鹽，

其中 ίο 全部基團皆如上所定義般。 本發明之其他具體表現可取自附屬項及描述。 根據本發明方法可藉參考如下流程(I)說明： 8 96508發明說明書 200817335 >=Ν4 X 〆 έτ 一 F f .+. F w··.···.1 〆 -N XFIIC^ R" XFHC 、rl + Z: Ul!) "A ^ (II) vR' 2:

<FHC

X

R

J

Y

XrHG"

VR h R： |SV； 流程(I) 一般定義 本發明之術語鹵素（X)除非另外定義否則包含這些選自由 5 氟、氣、溴及峨組成之群之元素，較佳係氟、氯及漠且特佳 係氟及氯。 視情況經取代之基團可為經單-或多取代，而且該等取代基 在多重取代的情況下可為相同或不同。 10 本發明之-X基係指一選自氟、氯、溴及碘之鹵素元素，較佳 係氟、氯及溴且更佳係選自氟及氯。 經一或多個鹵素原子(-X)取代之烷基係（例如）選自三氟曱基 15 (CF3)、二氟曱基(CHF2)、CF3CH2、C1CH2、CF3CC12。 9 96508發明說明書 200817335 . 除非另外定義，否則本發明之烷基係直鏈狀、分枝或環狀煙 基，其可視情況具有一、二或多個單或雙不飽和度或—、一 或多個選自〇、N、P及S之雜原子。而且，本發明烷基可 5 視情況經其他基團取代，其中該等基團係選自-R，、南素 (-X)、烷氧基(-OR’）、硫醚或氫硫基(-SR，）、胺基(-NR，2)、發 烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR，）、氰基(-CN)、醯基(-(0〇说，) 及醯胺基(-CONR2’），其中R，可為氫或Cm2-烷基，較佳係 元基’更佳係c3_8-烧基，其可具有一或多個選自〇、\、 ίο P及S之雜原子。

Cm2-燒基之定義係涵蓋本文針對烷基所定義之最大範圍。具 體言之，此定義包括（例如）曱基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正戊基、正己基、 15 丨，3-二曱基丁基、3,3·二曱基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、 正十一碳基、正十二碳基等之意。

除非另外定義，否則本發明之烯基係直鏈狀、分枝或環狀烴 基’其包含至少一個單不飽和度(雙鍵)並可視情況具有一、 20 一或多個單或雙不飽和度或一、二或多個選自0、Ν、Ρ及S 之雜原子。而且，本發明烯基可視情況經其他基團取代，其 中該等基團係選自-R，、鹵素(-X)、烷氧基(_〇R，）、硫醚或氫 硫基(-SR’）、胺基(_NR，2)、矽烷基(_SiR，3)、羧基(_c〇〇RD、 氰基(_CN)、醯基(_(c=〇)R，)及醯胺基(_c〇NR2，），其中R，可 10 96508發明說明書 200817335 為氫或Cm2-烷基，較佳係C2_1(r烷基，更佳係C3_8-烷基，其 ‘ 可具有一或多個選自〇、N、P及S之雜原子。 C2-C12-卸基之定義係涵盡本文針對炸基所定義之最大範 5 圍。具體言之，此定義包括乙烯基；烯丙基(2-丙烯基）、異 丙細基（1 -甲基乙細基），丁 -1 -細基（巴js«基）、丁 -2-卸基、丁 -3-烯基；己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己 -5-細基，庚-1-坤基、庚-2-細基、庚-3-細基、庚-4-細基、庚 -5-烯基、庚-6-烯基；辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛 ίο -4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基；壬-1-烯基、壬 -2-婦基、壬-3-稀基、壬-4-稀基、壬-5·稀基、壬-6-稀基、壬 -7-烯基、壬-8-烯基；癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸 -4-細基、癸-5-坤基、癸-6-坤基、癸-7-坤基、癸-8-卸基、癸 -9-卸基，十'碳-1-細基、十*碳-2-卸基、十·^碳-3-細基、 15 十一碳-4-稀基、十一碳-5-稀基、十一碳-6-稀基、Η—碳-7- 稀基、十一碳-8-稀基、十一碳-9-稀基、十一碳_10_稀基；十 二碳^-1-細基、十二碳-2-細基、十二碳-3-細基、十二碳-4-細 基、十二碳-5-細基、十二碳^-6-細基、十二碳-7_卸基、十二 碳^-8-細基、十^一碳-9-細基、十二碳-10-細基、十二碳-11 -少市 2〇 基，丁-1，3 -二細基、戊-1，3_二卸基等之意。

除非另外定義，否則本發明之炔基係線性、經分枝或環狀烴 基，其包含至少一個雙不飽和度（參鍵）或可視情況具有一、 二或多個單或雙不飽和度或一、二或多個選自0、Ν、Ρ及S 11 %508發明說明書 200817335 之雜原子。而且，本發明炔基可視情況經其他基團取代，其 • 中該等基團係選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR，）、硫醚或氫 硫基GSR，）、胺基(-NR’2)、矽烷基(-SiR，3)、羧基(-COOR，）、 氰基OCN)、醯基(_(C=0)R，)及醯胺基(_CONR2，），其中R，係 5 氳或可具有一或多個選自〇、N、P及S之雜原子之直鏈狀、 分枝或環狀Ci.i2-烧基。 炔基之定義係涵蓋本文所定義之炔基的最大範圍。具 體言之，此定義涵蓋（例如）乙炔（乙炔基）；丙_1_炔基及丙-2-10 炔基之意。 除非另外定義，否則本發明之芳基係芳族烴基，其可具有 一、二或多個選自0、Ν、Ρ及S之雜原子並可視情況經其 他基團取代，其中該等基團係選自-R，、鹵素(_χ)、烷氧基 15 (_〇R，）、硫醚或氫硫基(-SR，）、胺基(-nr，2)、石夕烧基(_siR，3)、 羧基（-COOR’）、氰基（-CN)、醯基（_(c=〇)R，）及醯胺基 (-CONR2’），其中R’係氫或可具有一或多個選自〇、N、p及 s之雜原子之Cl^烷基，較佳係C2」g_烷基，更佳係C38_ 烷基。 20 C^8_芳基之定義係涵蓋本文所定義之具有5至以個原子之 =基的最大範圍。具體言之，歧義涵蓋(例如)環戊二稀基、 苯基、環庚三烯基、環辛四烯基、萘基及蒽基之意。 96508發明說明書 12 200817335 除非另外定義，否則本發明之芳基烧基（芳烧基)係經芳基取 代並可具有Ci 伸炫基鍵之烧基’其方基骨架或伸烧基鍵可 經一或多個選自〇、N、p及s之雜原子取代並可視情況經 其他基團取代，其中該等基團係選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基 5 (-OR’）、石荒謎或氳石荒基(-SR’）、月安基(-NR’2)、碎烧基(_SiR’3)、 羧基（-COOR，）、氰基（-CN)、gf基（_(〇0)R，）及醯胺基 (-CONR2’），其中R’係氫或可具有一或多個選自〇、n、P及 S之雜原子之Cm2-烷基，較佳係C2_1(r烷基，更佳係C3_8-烧基。 10 芳烷基之定義係涵蓋本文所定義骨架及伸烷基鏈中共 具有7至19個原子之芳烷基的最大範圍。具體言之，此定 義涵蓋(例如）笨曱基及苯基乙基之意。 15 除非另外定義，否則本發明之烷基芳基(烷芳基)係經烷基取 代亚可具有Ci·8·伸烷基鏈之芳基，其芳基骨架或伸烷基鏈可 、、二或夕個選自〇、N、P及S之雜原子取代並可視情況經 其他基團取代，其中該等基團係選自-R，、鹵素(-X)、烷氧基 (-〇R )、碳喊或氫硫基(_SR，）、胺基(_NR，2)、矽烷基(-SiR，3)、 2〇 羧基（_C〇〇R’）、氰基（-CN)、醯基（-(C=0)R，）及醯胺基 (_C〇=R2) ’其中R’係氫或可具有一或多個選自Ο、N、P及 S之滩原子之烧基，較佳係C2_1(r烷基，更佳係C3_8-烷基。 13 96508發明說明書 200817335 共具9有'方義之骨架及伸燒基鏈中 定義涵蓋(例如)f苯基、2,3二4最匕範圍。具體言之，此 二甲基笨基之意。 ，2,5_、2,6_、3,4_或3,5- 稀基、炔基、芳基、境芳基及芳烧基可另外且有 其中除非另外定義，否則該等雜原子係選 =子二^:纽情子取代為數有限之 排除之組合。例如’排除具有三或多個相 本發明方法可視情況以不_可能異構物形式，特別係立體 異構物形式，例如Ε & ζ、蘇型及赤型以及光學異構物，但 15 亦視情況為互變異構物之混合物形式存在。揭示並主張£及 Ζ異構物以及蘇型及赤型和光學異構物、這些異構物之任何 混合物及可能互變異構物形式。 丙婦酸衍生物 根據本發明所用之丙烯酸衍生物係通式(11)之化合物。 14 96508發明說明書 200817335

在此化合物中，A係選自Ο、S及NR3，且R2及R3基係各 自獨立地選自CM2-烷基、C5_18-芳基、C7_19-芳烷基、烷氧基 (OR，）、氫硫基(-SR，）、胺基(_NR，2)，其中R，可為Cr5-烷基。 5 或者，R2及R3可與其所鍵結之氮原子一起形成五-或六-員 環。 R2及R3基較佳係各自獨立地選自C2t烷基、〇-(C2_6-烷基）、 S-(C2_6-烷基）、N-(C2.6-烷基)2。 10 R2及R3基更佳係各自獨立地選自C3_6-烷基、0-(C3_4-烷基）、 S-(C3_4-烷基）、N-(C3_4-烷基)2。 本發明較偏好之二烷胺基丙烯酸衍生物係表示於下列結構 15 式(ΙΙ-a)至(ΙΙ-e)中。 15 96508發明說明書 200817335 ,γ

/Y ί| 、、γ肩(C u,卜烧基L

RJ (llVb)

X ,v ‘R*

Hnj) 0!·〇) Y基係選自羧酸酯基（(C = 0)0R6)、腈基（_CN)及醯胺基 ((C=〇)NR7R8);在這些結構式中，R6、R7及R8係各自獨立 地選自CM2_烷基、（：5·18-芳基或c7-19-芳烷基；較佳係選自 Cw烷基，更佳係選自c3 6_烷基。 5 根據本發明適合之丙稀酸g旨實例係甲氧基丙浠酸酯、院硫基 丙烯酸酯、3-(N，N-二甲胺基）丙烯酸甲酯、3-(N，N-二曱胺基) 丙烯酸乙酯、3-(N，N-二乙胺基）丙烯酸乙酯、3-(N，N-二甲胺 基）丙烯腈、N，，N，·二曱基-3-(N，N-二曱胺基）丙烯醯胺及 10 N’，N’-二乙基-3-(N，N-二曱胺基）丙烯醯胺，特佳係3-(N，N- 二乙胺基）丙烯酸乙酯。 在先前技術中，例如在ΕΡ-Α-0 608 725中已描述過用於製備 二烷胺基丙烯酸酯之方法。 16 96508發明說明書 15 200817335 在先前技術中，例如藉由Rene等人在Synthesis(1986), (5),419-420 +已描述過用於製備二燒胺基丙稀猜之方法。 必要時，該等丙稀酸衍生物可（例如）經蒸顧純化。但是，這 5 對本發明反應而言一般係不需要的。 α-氟胺 根據本發明所用之α-氟胺係通式(m)之化合物 F%

ft I 〆 y >1、 ， XFHC R:， i xfm 、# (Hi) 其中 10 r4 係選自C1_12-烧基、C5_18-芳基或c7_19-芳烷基，較佳係 C2-8-烧基，更佳係選自C3_6-烧基。 R5 係獨立於R4地選自CM2-烷基、C5_18-芳基或c7_19-芳 烷基’較佳係選自C2_8-烷基，更佳係選自c3_6-烷基。 X 係 CF3、F 或 C1。 15 該等化合物可根據Petrov等人於Journal of Fluorine Chemistry 109(2001)25-31 及 Dmowski 等人於 Chemistry of Organic Fluorine Compounds II，A Critical Review，ACS， Washington DC (1995) 263藉由氟化/鹵化烯與二級胺反應的 方式獲得並係由（例如）DuPont所販售。 17 96508發明說明書 20 200817335 根據本發明較偏好使用之α_氟胺係（例如）選自四氟 乙基-N，N_二曱基胺、1，1，2,2·四氟乙基-Ν,Ν·二乙基胺、H2-二氟-2-(二氟甲基）乙基π，Ν-二甲基胺、ι，ι，2-三氟-2-(三氟曱 5 基）乙基_N，N-二乙基胺(Ishikawa試劑）、1，1，2-三氟-2-氣乙基 N，N-二曱基胺及1，1，2_三氟_2_氯乙基-N，N_二乙基胺 (Yarovenko試劑）組成之群，較佳係mi四氟乙基_队义 二甲基胺及1，1，2,2-四氟乙基以，；^二乙基胺，特佳係 四氟乙基_N，N_二曱基胺。 10 路易士酸 如 Wakselman 等人在 J.C.S· Chem· Comm· 565(1975) 956 中 所述般，上述α-氟胺在路易士酸(z)的存在下反應而獲得亞銨 (immonium)鹽。 15 α-氟胺與路易士酸較佳在-80至50。(：之溫度下，較佳係在-40 至40 C之溫度下，更佳係在〇至3〇艺之溫度下反應。 視情況可免除路易士酸之添加。 20 該反應可成批或在一溶劑中進行。較佳係在一溶劑中進行反 應。適合的溶劑係（例如）選自脂族及芳族烴組成之群，例如 正己烧、苯或甲苯，其可經氟及氯原子取代，如亞甲基氯、 二氯甲烧、三氟甲烷、四氯化碳、氟苯、氣苯或二氯苯；醚 18 96508發明說明書 200817335 類，例如二乙醚、二苯基醚、甲基第三丁基醚、異丙基乙基 • 醚、二噁烷、2_甲氧基乙醚、二甲基甘醇或THF ;腈類如甲 腈、丁腈或苯基腈’特佳係二氯甲烷及乙腈。 5 適合的路易士酸係（例如）選自BF3、A1C13、AlF3、ZnCl2、PF5、 SbF5、SnCl4、BiCl3、GaCl3、SiCl4 組成之群之化合物。 路易士酸及oc-氟胺較佳係使用等莫耳量。或者，亦可使用過 量之路易士酸。路易士酸·· α_氟胺之比例根據本發明係介於 ίο 1 ·· 1與10 : 1之間’較佳係介於1 : 1與5 : 1之間，更佳係 介於1 : 1與1 : 1.3之間。 在根據本發财法之触具體表财，起娜分批裝入…氣 胺或使其溶於適合溶劑中並與路易士酸逐步摻混。 15 由於&氟胺之水解敏感性，α•氟胺與路易士酸之反應應在惰 性氣體壓力下無水設備中進行。 對之下’所付式(IV)之維那米定鹽係不吸濕且對水解不敏 20 感並因此可在空氣下操作及儲存。 亞=鹽與式(Π)之二院胺基丙稀酸g旨較佳係進一步反應而不 需事先分離残鹽。在另—本發料體表财，必要時可事 先分離出亞銨鹽並使用之。 96508發明說明書 19 200817335 亞銨鹽與式（II)之丙烯酸衍生物反應以獲得式（IV)之維那米 定鹽

F.XHCT

A FT m 其中陰離子ζ·(例如）可選自[BF4]_、[A1Cl3F]-、[A1F4]-、 [ZnCl2F]-; [SbF6]_、[SnCl4F]·、[BiCl3F]-、[GaCl3F]·、[ZnClW、 [SnCUF]·、[BiCl3F]·、[GaCl3F]·、[SiCl4F]_組成之群，可在-4〇 至60°C之溫度下，較佳係在-20至40°C之溫度下，更佳係在 0至50°C之溫度下進行。 10 亞銨鹽與丙烯酸衍生物較佳係使用等莫耳量。或者，亦可使 用過量之亞銨鹽或丙烯酸衍生物。亞銨鹽：丙烯酸衍生物之 比例根據本發明係介於1 : 10與10 : 1之間，較佳係介於i : 5與5 : 1之間，更佳係介於1.3 : 1與1 : 1.3之間。 15 所用溶劑較佳係這些亦已事先用於合成亞銨鹽之溶劑。 根據本發明方法之較佳具體表現中，起初係分批裝入亞銨鹽 或使其溶於適合溶劑中並與丙烯酸衍生物逐步摻混。 20 96508發明說明書 200817335 根據本發明方法之另一具體表現中，起初視情況將丙烯酸衍 生物(II)與α_氤胺裝入溶劑中並與路易士酸逐步摻混。最 後，然後加入式(V)之胼。 式(IV)之亞銨鹽可藉簡單去除溶劑而分離出。 10 15 20 L疋之亞銨鹽較佳係不需事先分離地與通式（V)之 获缺心土係與甲基肼反應以獲得式(1)之3-二鹵曱基口比务4- 極特佳係利用胼、曱基肼及乙基胼，極度偏好使用甲基駢。 通式(1)之較佳化合物包括： 1-甲基一友 ^ —氣甲基_4_吡唑羧酸甲酷 獻甲基 -4·吡唑羧酸乙醋、！甲其” Ή曰r曱基_3…1^ ; 甲美3 #〆 _肀基_3_氧氟曱基-4-吡唑羧酸乙酯、卜 基：二ΙίΓΓ續酸乙醋、甲基-3-(三氟甲基)氟甲 乙酉旨，特私Γ (三氟甲基）氟曱基_4-*坐羧酸 _3-一顧审甘’、甲基_3_二氟甲基_4-吡唑竣酸乙酯及卜甲基 -虱甲基-4,唑羧酸甲酯。 玫 溶劑。(例如）這些亦已指定用於進行先前步驟之 21 96508發明說明書 200817335 ，、烷基胼之反應可(例如且較佳係）在_3〇至+8〇艺下，更佳係 在-20至+25°C下，最佳係在」〇至+4〇。〇下進行。 5 基於經濟可行性之故，較佳係在室溫(RTrF進行。 以特別有利的方式可發現3_ _烷基_4_吡唑羧酸衍生物的形 成即使在室溫下亦可以高區域選擇性進行。 1〇 由於物理性質差異，藉由適合方法，例如蒸餾或結晶，或藉 由（例如）環己烷簡單清洗，可由所需產物中移除以低比例 (<8%)形成之區域異構物4_鹵烧基_3_吡唾羧酸衍生物。 亦應提及根據本發明方法之所有反應步驟較佳可在無中間 15 純化/分離中間物的情況下依次進行。 式⑴之3-鹵烷基-4-吡唑羧酸衍生物可視情況以本身已知方 式（Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化 學方法]，第4版，第E5卷，第223及其後數頁），例如藉由 2〇 酸或鹼性水解轉化成3-i烷基-4-吡唑羧酸。 較佳係鹼性水解。這可以本身已知方式，例如藉與鹼，例如 驗金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀或其 水性溶液反應的方式進行。適合的溶劑實例包括水、醇類， 96508發明說明書 22 200817335 例如甲醇、乙醇及異丙醇、芳族烴，例如甲苯、丙酮、σ比σ定 * 或此類溶劑之混合物。 本發明所偏好之3-齒烷基-4-吡唑羧酸係1-甲基-3-二氟曱基 5 -4-吡唑羧酸、1-曱基-3-氯氟曱基-4-吡唑羧酸、1-甲基-3-(三 氟曱基）氟曱基-4-吡唑羧酸、3-二氟甲基-4-吡唑羧酸、3-(三 氟甲基）氟甲基-4-吡唑羧酸及3-氯氟甲基-4-吡唑羧酸，特佳 係1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑羧酸。 ίο 本發明將以下列相關實例詳細說明，但不以其限制之。 【實施方式】 實例 實例1 15 四氟硼酸N-「(2E)-M二氟甲基)_3-(二甲胺基)-2-(乙氣基羱某) 丙-2-細-1 -亞基VN-甲基四曱基敍鹽

起初在氬氣下將8.8克(60毫莫耳)之Ν·1，1，2,2-四氟乙基二曱 基胺裝入50毫升二氯曱烷中並在RT下加入8.2克(60毫莫 耳）之三氟化硼-二乙基醚錯合物。攪拌混合物30分鐘，然後 20 與7.15克(50毫莫耳）二甲基胺基丙烯酸乙酯摻混。在RT下 23 96508發明說明書 200817335 授拌2小時並在較低壓力下除去二氯甲燒後，獲得12 4克產 物（產率100%)之黃色油。 19F NMR (CDCl3)5^120.35(d5 2F? J^51 Hz);.151.2(s5 4F)ppm 4 醒R (CDCl3)H.25(t，3H);2.8(S，6H)，3.45(m，6H); 4 2(qu CH2); 6.87(t，1H); 8.16(s，lH)ppm 〇 實例2

里皇硼酸N_「(2EV1_(氲氟甲/· 否_2-嫌-1_亞基1_N-甲某四甲1餘鹽

入14·3克(0.1莫耳）二曱基胺基丙烯酸乙酯並在RT下攪拌混 口物2小％。在較低壓力下除去二氯甲烷後，獲得25·2克(理 論之95%)之產物 實例3

24 96508發明說明書 200817335

F

甲胺細-(乙;氣2爾N個)小(二氟甲基叫二 溶於5。毫L腈中; 小時後，在較低壓力ΐ完全V去甲基f。換混:在RT下授拌2 3¾ ^ 5.3 ^ F NMR (CDCI3) : δ=·117·2((1)ρρπι。 1〇 4 NMR (CDC13) : 5=1.35(t，3H);3.96(s，3H);《31(qu Μ 7.10(t，1Η)，8.15(s，lH)ppm 〇 ’ 實例4 3-(氯氟甲基VI-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在實例3之變化例中係使用四氟硼酸Ν-[(2Ε)-ΐ-(二氟1甲 基)-3-(二甲胺基)-2-(乙氧基羰基）丙_2_烯_1_亞基]养曱烧四 曱基銨鹽。 96508發明說明書 25 200817335 19F 1VMR (CDCldl33.8(cU=47.5)Ppm 實例5 _3__ΙΙΑ^, 甲酸乙酯 起初在氬氣:將25·3克（〇·1毫莫耳）之N，N-二乙基 -1，1，2,3,3,3-六氟丙基胺裝入1〇〇毫升二氯甲烧中並在灯下 與13.6克(0.1莫耳)之三氟化爛_二乙基㈣合物播混。授掉 30刀麵後’加入14.3克(〇」毫莫耳)二曱基胺基丙烯酸乙醋 ίο ^ RT、下攪拌混合物2小時。已在較低壓力下除去二氣甲 烷後，獲得近35克之維那米定鹽。起初將5·6克甲基胼裝入 40笔升乙腈中並在1〇。〇下加入維那米定鹽溶於3〇毫升乙腈 之溶液。 15 在RT下攪拌2小時後，在較低壓力下完全除去乙腈。藉在 Si〇2上進行色層分析而分離出20克（82%)之油狀產物。 19FNMR(CDC13) : 3=-76.8(dd，3F)，-191.86(d，qw，lF)ppm。 2〇 'H NMR (CDC13) : 6=1.35(t? 3H);3.96(s5 3H);4.35(qu, 2H); 26 96508發明說明書 200817335 6.52(d，qu，1H)，8.10(s，lH)ppm。 實例6 四氟硼酸N-「(2EV1-(二氟甲基)-3-甲氣基-2-(甲氣基羰基）丙 5 -2-烯-1-亞基1-N-甲基四甲基銨鹽

起初在氬氣下將8.7克(60毫莫耳)之N-l，l，2,2-四氟乙基二曱 基胺裝入50毫升二氯曱烷中並在RT下加入8.2克(60毫莫 耳）之三氟化硼-二乙基醚錯合物。攪拌混合物30分鐘，然後 與6.38克(55毫莫耳）曱氧基丙烯酸曱酯摻混。在RT下攪拌 ίο 2小時並在較低壓力下除去二氯甲烷後，獲得12.4克產物(產 率100%)之黃色油。 19F NMR (CDC13) ： 5=-121.55(d, 2F, J-51 Hz); -150.2(s5 4F)ppm。 實例7 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

27 96508發明說明書 200817335 重複實例2之程序，除了使用四氟硼酸n_[(2E)-1-(二氟曱 ~ 基)-3-曱氧基-2-(曱氧基羰基）丙烯亞基]-N-曱基四曱基 銨鹽。 5 藉在Si〇2上進行色層分析而分離出黃色油狀產物。 19FNMR(CDC13) : δ〜ι17·5⑷ppm 實例8 10 -3-(二氟甲基VI-甲基-111^唾_4_甲酸乙酯（一锅法)

起初在氬氣下將10.8克之Ν-1，1，2,2_®氟乙基二甲基胺裝入 50毫升乙腈中並在RT下加入26克三氟化硼溶於CH3CN之 17。/◦溶液。攪拌混合物3〇分鐘，然後與8·67克二曱胺基丙 稀酸乙自旨摻混。在RT下攪拌混合物2小時，然後在1〇。〇下 將其緩慢加入3.4克甲基肼溶於10毫升乙腈之溶液中。在 RT下攪拌2小時後，在較低壓力下完全除去乙腈並摻混產 物與水’過渡之。在較低壓力下蒸餾或以己燒清洗而獲得10 克純度為99%且熔點為62-63°C之產物。 【圖式簡單說明】 無。 96508發明說明書 28 200817335 【主要元件符號說明】 無0 29 96508發明說明書

Claims (1)

1. 200817335 十、申請專利範圍：

   10 15 1·一種製備式(I)之3-二鹵曱基吡唑-4-羧酸衍生物之方、去 X |Γ~Τ /Y II 、Ν R1 其中 αι R1 Y 係运自C!-12-烧基、c5_18-芳基或c7-19-芳垸基， 係選自（C=0)0R6、CN 及(C=0)NR7R8，其中 R6、r7 及R係各自獨立地選自CM2_烧基、芳基或 芳烷基；及 7 19 X 係 F、C1 或 CF3 其係藉由式(III)之α-氟胺 F ί..: 一…. 1 F 一 XFHG R4 / xn4 XFHC R 其中 (HI) R4 R5 係k自Ciw烧基、c5-18_芳基或c7-19·芳烧基， 係獨立於R4地選自Cl_12_烷基、C5_18_芳基或c7_19•芳 烷基；及 X 係 F、C1 或 CFq， 在路易士酸(Z)的存在下與式(π)之丙烯酸衍生物反應， 30 96508發明說明書 200817335 (Τί\ 其中 Α 係選自Ο、S及NR3， Y 係選8 自（C=0)0R6、CN 及(C=0)NR7R8，其中 r6 及R8係各自獨立地選自Cl_12_院基、c5嘗芳 R 芳烷基；及 土^匕7-19- "C>M'C5-18^^* c7,9. :基、-。R、-SR，、-NR、’ 其…為(Cl-C5);: 或R2及R3可與其所鍵結 虱原子-起形成五-或六-員環， 以獲得式(IV)之維那米定鹽

   fxhc’\^ \ Y Λ ί ·> ιτ

   其中係陰離子； 96508發明說明書 31 200817335 並使其與通式(v)之烧基胼接著反應。 (V) 2· 一種製備式⑴之3-二鹵甲基吡唑-4-羧酸衍生物之方法， F

   Y R1 其中 R1 Υ X 係選自氫、Ci-i2-烧基、C5_18-芳基或C7_lgr芳垸基， 係選自（C二0)0R6、CN 及(C=0)NR7R8，其中 R6、r7 及R8係各自獨立地選自cM2_烷基、C5_ls-芳基或c _ 芳燒基；及 7_19 係 F、C1 或 CF3 1〇 其係藉由式(111)之〇1_氟胺 XfHc" κ p F, XFHC R cm) 其中 R5係選自q_12-烷基、c5『芳基或C719_芳烷基， R係獨立於r4地選自CM2_烷基、c5_18芳基或c 4 烷基；及 19_方 X 係 F、C1 或 CF;， 96508發明說明書 32 15 200817335 與式(II)之丙烯酸衍生物反應，

   A

   (II) 其中 A 係選自Ο、S及NR3， Y 係選自（C=0)0R6、CN 及(C二0)NR7R8，其中 R6、R7 ; 及R8係各自獨立地選自Ci_12-烷基、C5_18-芳基或C7_19- 芳烷基；及 R2及R3係各自獨立地選自烷基、C5_18-芳基或C7_19-芳烷基、-OR’、-SR’、-NR’2，其中 R’可為（CVC5)烷 基， ίο 或R2及R3可與其所鍵結之氮原子一起形成五-或六-員環， 並使其與通式(V)之胼接著反應。 HaN—N— ‘ H 3.根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該陰離子Z_係 選自[BF4]-、[A1C14]·、[A1F4]_、[ZnCl3]—、[PF6]—、[SbF6]_、 15 [SnCl5r、[BiCl4]-、[GaCl4]_組成之群。 4.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其特徵在 於該Y基係式(C=0)0R6之羧酸酯基，其中R6係選自CM2-烧基、C5-18-芳基或C7-19-芳烧基。 33 96508發明說明書 200817335 5·根據申請專鄕圍第項中任—項之方法，其特徵在 於所有反應步驟係在無中間物純化/中間物之分離的情況 下進行。 5 6· —種式(IV)之維那米定鹽 R\, |] • )] FXhc/' τγ 个 其中 所有基團係如上所定義般且 z-係陰離子。 .根據中請專利範圍第6項之維那米定鹽，其中X=F。 f申明專利範圍第6及7項中任一項之維那米定鹽，其 、Η在於4 γ基係式(c=〇)〇R6之羧酸酯基，其中r6係選 1-12燒基、C5-18-芳基或c7_19_芳烧基。 根據申明專利範圍第6至8項中任一項之維那米定鹽，其 96508發明說明書 34 200817335 特徵在於該陰離子Z_係選自[BF4r、[A1C14]_、[AlF4r、 [ZnCl3]、[PF6r ; [SbF6]-、[SnCl5r、[BiCl4]-、[GaCl4]-組成 之群。 10.—種式(V)化合物

   11. 一種式(VI)化合物 BF/ (V-I) 12.—種式(VII)化合物 p ;F Ο Η

   Ό Ν 35 96508發明說明書 (VII) 200817335 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

   15 4 96508發明說明書