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TWI458712B - 位向選擇性製備１－烷基－３－鹵烷基吡唑－４－羧酸衍生物之方法 - Google Patents

位向選擇性製備１－烷基－３－鹵烷基吡唑－４－羧酸衍生物之方法 Download PDF

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TWI458712B
TWI458712B TW098105720A TW98105720A TWI458712B TW I458712 B TWI458712 B TW I458712B TW 098105720 A TW098105720 A TW 098105720A TW 98105720 A TW98105720 A TW 98105720A TW I458712 B TWI458712 B TW I458712B
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Thomas Wollner
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Bayer Cropscience Ag
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Description

位向選擇性製備1-烷基-3-鹵烷基吡唑-4-羧酸衍生物之方法
本發明係關於藉由2,3-二取代丙烯酸衍生物之環化反應來進行位向選擇性合成1-烷基-3-鹵烷基吡唑-4-羧酸衍生物之方法，且係關於在製程中形成作為中間物之腙。
通式II(Y=COOAlk，Z=O)之2-二鹵醯基-3-二烷基胺基丙烯酸酯對製備經二鹵甲基取代之吡唑基羧酸衍生物為有用的衍生物，而就該等而言則為殺黴菌活性化合物之前驅物(參考WO 03/070705)。
吡唑羧酸衍生物一般是藉由將具有二個脫離基(Z及A)之丙烯酸衍生物與肼反應來製備。
與單烷基肼之反應主要產生1-烷基吡唑。然而，環化反應經常並非位向選擇性。因此，根據基質及反應條件，不被需要的5-烷基吡唑則形成10與80%之量(參照流程圖1)。
藉由在1-位置不被取代之吡唑衍生物的烷基化所合成之1-烷基吡唑羧酸衍生物，經常以形成兩個位向異構物來進行(參見流程圖2)。
作為製備氟鹵烷基吡唑羧酸的替代經路係使例如4,4-二氯-2-[(二甲基胺基)亞甲基]-3-側氧基丁酸酯與烷基肼進行環化反應，接著是進行鹵素交換。
WO2005/042468揭示一種製備2-二鹵醯基-3-胺基丙烯酸酯之方法，其係藉由使醯鹵與二烷基胺基丙烯酸酯反應，接著是該等與烷基肼之環化反應。
至今尚未公開之歐洲專利申請案第07117232.4號，揭示藉由使醯氟與二烷基胺基丙烯酸衍生物反應來製備無HCl的2-二鹵醯基-3-胺基丙烯酸酯之方法。此方法在無鹼之情形下可進行，其結果是鹵化物鹽之移除並非需要。
WO2008/092583揭示製備3-二鹵甲基吡唑-4羧酸衍生物之方法，其係在路易士酸之存在下藉由使α,α-氟胺與丙烯酸衍生物反應，接著是該等與烷基肼反應之方法。
WO2006/090778揭示製備1-甲基-3-二氟甲基吡唑羧酸酯之方法，其在水及鹼之存在下，藉由2-烷氧基亞甲基氟醯基乙酸酯與甲基肼之環化反應來進行。
然而，上述方法均具有在環化反應，甚至在低溫度，僅能進行令人極不滿意的位向選擇性之缺點。
有鑑於上述之先前技術，本發明標的之一係提供一種製備方法，其並無上述之諸缺點，因而可提供更接近於1-烷基-3-鹵烷基吡唑-4羧酸衍生物的位向選擇性。
上述之標的可藉由製備通式(I)的1-烷基-3-鹵烷基吡唑-4-羧酸衍生物來達成 其中
R1 係選自C1-12 烷基、C3-8 環烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C6-8 芳基、C7-19 芳烷基及C7-19 烷芳基所成群之基，各基可被選自R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、-SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之一個或多個基所取代，其中R’為氫或一C1-12 烷基；
R2 係選自C1 -C4 烷基，其可被選自F、Cl及Br所成群之一、二或三個鹵素原子所取代，或被CF3 基所取代；
Y係選自(C=O)OR3 、CN及(C=O)NR4 R5 所成群之基，其中R3 、R4 及R5 係互為獨立，選自C1-12 烷基、C3-8 環烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C6-8 芳基、C7-19 芳烷基及C7-19 烷芳基所成群之基，各基可被選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之一個基或多個基所取代，其中R’為氫或C1-12 烷基，且R4 與R5 與該等所結合的氮原子一起可形成5或6員環，該環可任意的包括選自O、S及一SO2 基所成群之一種或多種其他雜原子，且可被選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、-SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之一個或多個基所取代，其中R’為氫或一C1-12 烷基；
該方法包括至少一種由下述步驟(A)與(D)、(B)與(D)或(C)與(D)所組成之反應序次：
(A)使通式(II)的2-醯基化或2-亞胺烷基化丙烯酸衍生物，與 其中
Z係選自O、S及N+ R10 R11 所成群之基，其中R10 及R11 係互為獨立，選自C1-12 烷基、C3-8 環烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C6-8 芳基、C7-19 芳烷基及C7-19 烷芳基所成群之基，各基可被一個或多個選自R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、-SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之基所取代，其中R’為氫或一C1-12 -烷基，且R10 及R11 與該等所結合的氮原子一起可形成5或6員環，該環可任意的包括選自O、S及一SO2 基所成群之一種或多種其他雜原子，且可被選自-R’，-X，-OR’，-SR’，-NR’2 ，-SiR’3 ，-COOR’，-(C=O)R’，-CN及-CONR2 ’所成群之一個或多個基所取代，其中R’為氫或一C1-12 -烷基；
A為選自OR12 、SR12 及NR12 R13 所成群之脫離基，其中R12 及R13 係互為獨立，選自C1-12 烷基、C3-8 環烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C6-8 芳基、C7-19 芳烷基及C7-19 烷芳基所成群之基，各基可被選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之一個或多個基所取代，其中R’為氫或一C1-12 -烷基，且R12 與R13 與該等所結合的氮原子一起可形成5或6員環，該環可任意的進一步包括選自O、S及一SO2 基所成群之一種或多種雜原子，且可被選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、-SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之一個或多個基所取代，其中R’為氫或一C1-12 -烷基；
與通式(III)之N-烷基腙反應 其中
R8 及R9 係互為獨立，選自C1-12 烷基、C3-8 環烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C6-8 芳基、C7-19 芳烷基及C7-19 烷芳基所成群之基，各基可被選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’，-CN及-CONR2 ’所成群之一個基或多個基所取代，其中R’為氫或C1-12 烷基，且R8 及R9 與該等所結合之碳原子一起可形成5或6員環，該環可任意的包括選自O、S及一SO2 基所成群之一個或多個其他雜原子，且可被選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、-SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之一個或多個基所取代，其中R’為氫或一C1-12 烷基；
(B)使通式(VI)之丙烯酸腙與 通式(X)之醯基鹵進行醯化反應，其中X係選自F、Cl、Br及I所成群；
(C)使上述通式(VI)之丙烯酸腙與通式(XI)之α,α-二鹵胺進行亞胺烷基化反應，[其中X係選自F、Cl、Br及I所成群]，
(D)進行在(A)、(B)或(C)步驟所獲得之中間物環化反應以產生通式(I)之3-鹵烷基吡唑-4-羧酸衍生物。
令人驚異的是，在根據本發明之條件，可以良好產率、位向選擇性、及高純度製備通式(I)的1-烷基-3-鹵烷基吡唑-4-羧酸衍生物，根據本發明之方法因而可克服在先前技術中所敘述製備方法的上述缺點。
一般定義
在本發明內文中，鹵素(X)一詞除非另有定義，係指至少包括選自氟、氯、溴及碘所成群之元素，其中較佳為使用氟、氯及溴，且特佳為使用氟及氯。
任意的取代基可為單一或多取代，其中在多取代之情況，取代基可為相同或相異。
被一個或多個鹵素原子(-X)所取代之烷基，有例如選自三氟甲基(CF3 )、二氟甲基(CHF2 )、CF3 CH2 、ClCH2 、CF3 CCl2 所成群。
在本發明內文中，除非另有定義，烷基係直鏈或分枝烴基，其可任意的具有一個、二個或多個選自O、N、P及S所成群之雜原子。並且，本發明之烷基可任意的被選自R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巰基(-SR’)、胺基(NR’2 )、矽烷基(SiR’3 )、羧基(COOR’)、氰基(-CN)、醯基(-(C=O)R’)及醯胺(-CONR2 ’)基所成群之基所進一步取代，其中R’為氫或一C1-12 烷基，更佳為一C2-10 烷基，特佳為C3-8 烷基，其可具有選自N、O、P及S所成群之一個或多個雜原子。
在本發明內文中，環烷基除非另有定義，係指具有3至8個碳環原子數之單環飽和烴基，該基可任意的包括選自O、N、P及S所成群之一個、二個或多個雜原子。並且，依照本發明之環烷基可任意的被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巰基(-SR’)、胺基(-NR’2 )、矽烷基(-SiR’3 )、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、醯基(-(C=0)R’)及醯胺(-CONR2 ’)基所成群之基所進一步取代，其中R’為氫或一C1-12 烷基，更佳為一C2-10 烷基，特佳為C3-8 烷基，其可包括選自N、O、P及S所成群之一個或多個雜原子。
尤其是，此定義至少包括例如表示環丙基、環丁基、環戊基及環己基者。
C1 -C12 烷基之定義至少包括在此對烷基所定義的最大範圍。尤其是，此定義至少包括例如表示甲基、乙基、正-、異丙基、正-、異-、二級-及三級丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二基者。
在本發明內文中，烯基除非另有定義，係指直鏈或分枝烴基，其包括至少一單一未飽和鍵(雙鍵)且可任意的具有一個、二個或多個單一或雙未飽和鍵，或者，一個、二個或多個選自O、N、P及S所成群之雜原子。並且，本發明之烯基可任意的被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巰基(-SR’)、胺基(NR’2 )、矽烷基(SiR’3 )、羧基(COOR’)、氰基(-CN)、醯基((-C=O)R’)及醯胺(CONR2 ’)基所成群之基所進一步取代，其中R’為氫或一C1-12 烷基，更佳為C2-10 烷基，特佳為一C3-8 烷基，其可包括選自N、O、P及S所成群之一個或多個雜原子。
C2 -C12 烯基之定義至少包括在此對一烯基所定義的最大範圍。尤其是，此定義至少包括例如，表示乙烯基；丙烯基(2-丙烯基)、異丙烯基(1-甲基乙烯基(ethenyl))；丁-1-烯基(巴豆基(crotyl))、丁-2-烯基、丁-3-烯基；己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基；庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基；辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基；壬-1-烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、壬-5-烯基、壬-6-烯基、壬-7-烯基、壬-8-烯基；癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、癸-5-烯基、癸-6-烯基、癸-7-烯基、癸-8-烯基、癸-9-烯基；十一-1-烯基、十一-2-烯基、十一-3-烯基、十一-4-烯基、十一-5-烯基、十一-6-烯基、十一-7-烯基、十一-8-烯基、十一-9-烯基、十一-10-烯基；十二-1-烯基、十二-2-烯基、十二-3-烯基、十二-4-烯基、十二-5-烯基、十二-6-烯基、十二-7-烯基、十二-8-烯基、十二-9-烯基、十二-10-烯基、十二-11-烯基；丁-1,3-二烯基、戊-1,3-二烯基。
在本發明內文中，環烯基除非另有定義，係指具有3至8碳環原子數的單環非芳香族烴基，及至少一雙鍵，該基可任意的包括選自O、N、P及S所成群之一個、二個或多個雜原子。並且，本發明之環烯基可任意的被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巰基(-SR’)、胺基(-NR’2 )、矽烷基(-SiR’3 )、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、醯基(-(C=O)R’)及醯胺(-CONR2 ’)基所成群之基所進一步取代者，其中R’為氫或一C1-12 烷基，更佳為一C2-10 烷基，特佳為C3-8 烷基，其可包括選自N、O、P及S所成群之一個或多個雜原子。
尤其是，此定義至少包括例如，表示環戊烯-1-基、環己烯-1-基、環庚-1，3-二烯-1-基者。
在本發明內文中，炔基除非另有定義，係指直鏈、分枝或環烴基，其包括至少一個雙未飽和鍵(三鍵)，且可任意的具有一個、二個或多個單一或雙未飽和鍵或選自O、N、P及S所成群之一個、二個或多個雜原子。並且，本發明之炔基可任意的被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巰基(-SR’)、胺基(-NR’2 )、矽烷基(-SiR’3 )、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、醯基(-(C=O)R’)及醯胺(-CONR2 ’)基所成群之基所進一步取代，其中R’為氫或一直鏈、分枝或環C1-12 烷基，其可包括選自N、O、P及S所成群之一個或多個雜原子。
C2 -C12 炔基之定義至少包括在此對炔基所定義之最大範圍。尤其是，此定義至少包括，例如表示乙炔基(acetylenyl)；丙-1-炔基及丙-2-炔基者。
在本發明內文中，芳基除非另有定義，係指芳香族烴基，其可包括選自O、N、P及S所成群之一個、二個或多個雜原子，且其可任意的被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巰基(-SR’)、胺基(-NR’2 )、矽烷基(-SiR’3 )、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、醯基(-(C=O)R’)及醯胺(-CONR2 ’)基所成群之基所進一步取代，其中R’為氫或一C1-12 烷基，更佳為一C2-10 烷基，特佳為一C3-8 烷基，其可包括選自N、O、P及S所成群之一個或多個雜原子。
C5-18 芳基之定義，係至少包括在此對具有5至18骨架原子之一芳基所定義之最大範圍，其中碳原子可被雜原子所取代。尤其是此定義至少包括例如，表示環戊二烯基、苯基、環庚三烯基、環辛四烯基、萘基及蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-氧二氮茂-3-基、1,2,4-氧二氮茂-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-氧二氮茂-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基及1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基；3-基、4-基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡基、1,3,5-三-2-基及1,2,4-三-3-基。
在本發明內文中，芳烷基(aralkyl)除非另有定義，係指被芳基所取代之烷基，可具有C1-8 伸烷基鏈且可在芳基骨架或伸烷基鏈被選自O、N、P及S所成群之一個或多個雜原子所取代，且可任意的被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巰基(-SR’)、胺基(-NR’2 )、矽烷基(-SiR’3 )、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、醯基(-(C=O)R’)及醯胺(-CONR2 ’)基所成群之基所進一步取代，其中R’為氫或一C1-12 烷基，更佳為C2-10 烷基，特佳為C3-8 烷基，其可包括一個或多個選自N、O、P及S所成群之雜原子。
C7-19 芳烷基之定義，係至少包括在此對骨架中具有全部7至19原子與伸烷基鏈中之芳烷基所定義之最大範圍。尤其是，此定義至少包括，例如表示苄基及苯乙基之意。
在本發明內文中，烷芳基(alkarylgroup)除非另有定義，係指可被烷基所取代之芳基，其可具有C1-8 伸烷基鏈，且可在芳基骨架或伸烷基鏈中被選自O、N、P及S所組成之一個或多個雜原子所取代，且可任意的被選自-R’，鹵素(-X)，烷氧基(-OR’)，硫醚或巰基(-SR’)，胺基(-NR’2 )，矽烷基(-SiR’3 )，羧基(-COOR’)，氰基(-CN)，醯基(-(C=O)R’)及醯胺(-CONR2 ')基所成群之基所進一步取代，其中R’為氫或一C1-12 烷基，更佳為C2-10 烷基，特佳為C3-8 烷基，其可包括一個或多個選自N、O、P及S所成群之雜原子。
C7-19 烷芳基之定義至少包括在此對骨架中具有全部7至19原子之烷芳基與伸烷基鏈中所定義之最大範圍。尤其是，此定義至少包括例如表示甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4或3,5-二甲基苯基之意。
烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基及芳烷基可進一步包括一個或多個雜原子、除非另有定義，其係選自N、O、P及S所成群。在此雜原子代替特定的碳原子。
若為適當本發明之化合物可以各種可能之同分異構形式的混合物存在，尤其是立體異構物的混合物，例如諸如E及Z、蘇型(threo)與叠同(erythro)且為光學異構物，且若為適當，亦可為互變異構物之混合物。在此所揭示及請求項所請求者則為E及Z異構物兩者，且亦為蘇型及叠同異構物及光學異構物，該等異構物之任何混合物，且有可能為互變異構物形式。
下列流程圖3歸納了根據本發明方法的個別變異型： 根據本發明之方法可得之1烷基-3-鹵烷基吡唑-4-羧酸衍生物係通式(I)之化合物
依照本發明，通式(I)中之基團具有下列意義：
R1 係選自C1-12 烷基、C3-8 環烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C6-8 芳基、C7-19 芳烷基及C7-19 烷芳基所成群之基，各基可被一個或多個選自-R'、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、-SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之基所取代，其中R’為氫或一C1-12 烷基；
R2 係選自C1 -C4 烷基，可被選自F、Cl及Br所成群之一、二或三個鹵素原子所取代，或被CF3 基所取代；
Y係選自(C=O)OR3 、CN及(C=O)NR4 R5 所成群之基，其中R3 、R4 及R5 係互為獨立，選自C1-12 烷基、C3-8 環烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C6-8 芳基、C7-19 芳烷基及C7-19 烷芳基所成群之基，各基可被選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、-SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之一個基或多個基所取代，其中R’為氫或C1-12 烷基，且R4 與R5 與該等所結合的氮原子一起可形成5或6員環，該環可任意的包括一種或多種選自O、S及一SO2 基所成群之其他雜原子，且可被選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、-SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之一個或多個基所取代，其中R’為氫或一C1-12 烷基。
在本發明之一較佳具體例中，通式(I)之基團中具有下列意義：
R1 係選自甲基、乙基、正丙基及異丙基所成群之基，
R2 係選自氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基及1,1,1-三氟丙-2-基；1,2,2,2-四氟乙基，
Y係選自(C=O)OR3 、CN及(C=O)NR4 R5 所成群之基，其中R3 、R4 及R5 係互為獨立，選自甲基、乙基、正丙基及異丙基所成群之基。
在一特佳的本發明具體例中，通式(I)之基團之意義表示如下：
R1 為甲基、
R2 係選自三氟甲基及二氟甲基所成群之基、
Y係選自(C=O)OR3 所成群之基，其中R3 為甲基或乙基。
步驟(A)
在本發明之第一具體例，其為組合反應步驟(A)及(D)之結果，首先將通式(II)之2-醯基化或2-亞胺烷基化丙烯酸衍生物與通式(III)之N-烷基腙(流程圖4)反應。接著，形成於步驟(A)中之中間物被環化以產生通式(I)之3-鹵烷基吡唑-4-羧酸衍生物(步驟D)。
根據本發明，由反應步驟(A)所產生之可能中間物係通式(VII)之丙烯醯基腙 該通式包括尤其是通式(VIIa)之2-醯基肼基丙-2-烯酸酯與通式(VII)之肼基銨(hydrazinoaminium)鹽 其中基團R1 、R2 、R8 至R11 及Y表示與上述同義，且其可任意的具有選自Cl- 、BF4 - 、PF6 - 、SbF6 - 及AlCl4 - 所成群之相對離子(陰離子)。
根據本發明方法之步驟(A)，更佳為在溫度-20℃至+150℃之範圍進行，特佳為在溫度-10℃至+70℃。
本發明之步驟(A)一般係在大氣壓下進行。然而可替代以在低壓下進行操作以移除高度揮發性二烷基胺。
反應時間並非關鍵，可根據批次大小及溫度，在幾分鐘至幾小時進行。
在根據本發明進行步驟(A)時，1莫耳通式(II)之丙烯酸衍生物係與0.5莫耳至3莫耳，更佳為0.5莫耳至1.5莫耳，特佳為具有等克分子量的通式(III)的腙反應。
更佳為溶解於溶劑的通式(III)之腙被預先加入，且再添加通式(II)之丙烯酸衍生物。然而，其順序亦可相反。
反應可以添加例如諸如CH3 COOH、H2 SO4 、KHSO4 、NaH2 PO4 、HCl、CF3 COOH、CH3 COONa之催化劑來促進。
中間物之分離淨化試驗(work-up)與分離一般並非所需，且得自步驟(A)之反應混合物可馬上被使用或為環化反應步驟(D)於儲存後使用。
通式(II)之丙烯酸衍生物可由與先前技術有關的上述方法獲得。
在本發明內文中，較佳為使用通式(II)之2-醯基化或2-亞胺烷基化丙烯酸衍生物，其係選自(2-乙氧基亞甲基)-4,4-二氟甲基乙醯乙酸乙酯、乙基-(2-乙氧基亞甲基)4,4,4-三氟甲基乙腈、2-[(二甲基胺基)亞甲基]-4,4,4-三氟-3-側氧基丁腈、氯化N-1-(三氟甲基)-3-(二甲基胺基)-2-(乙氧羰基)亞丙-2-烯基]-N-甲基氫氧化四甲基銨、2-(二氟乙醯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯,N-1-(二氟甲基)-3-(二甲基胺基)-2-(乙氧羰基)亞丙-2-烯基]-N-甲基氫氧化四甲基銨四氟硼酸鹽，及氯化N-[3-(二甲基胺基)-2-(乙氧羰基)-1-(1,1,2,2-四氟乙基)亞丙-2-烯基]-N-甲基氫氧化四甲基銨。
在本發明內文中、通式(III)之N烷基腙更佳為選自1-甲基-2-(1-甲基亞乙基)肼、1-甲基-2-(1,2,2-三甲基亞丙基)肼、1-甲基-2-(1-甲基亞丙基)肼、1-環亞己基-2-甲基肼，1-甲基-2-(苯基亞甲基)肼、1-甲基-2-(1-苯基亞乙基)肼、1-(二苯基亞甲基(methylidene))-2-甲基肼烯乙基-2-[(二甲基胺基)亞甲基]-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸酯。
通式(III)之N-烷基腙已揭示於文獻(ZhurnalOrganicheskoiKhimii(1968),4(6),986-92.)且藉由將商業上可購得之通式(VIII)之肼類與通式(IX)之羰基化合物反應(參見流程圖5)而可獲得。
根據本發明，通式(III)、(VIII)及(IX)之基團係如下述：
R1 係選自C1-12 烷基、C3-8 環烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C6-8 芳基、C7-19 芳烷基及C7-19 烷芳基所成群之基，各基可被一個或多個選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、-SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之基所取代，其中R’為氫或一C1-12 烷基；
R8 及R9 係互為獨立，選自C1-12 烷基、C3-8 環烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C6-8 芳基、C7-19 芳烷基及C7-19 烷芳基所成群之基、各基可被選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、-SiR’3 、-COOR’、-(C=0)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之一個或多個基所取代，其中R’為氫或一C1-12 烷基，且R8 及R9 與該等所結合之碳原子一起可形成5-或6-員環其可任意的包括選自O、S及一SO2基所成群之一個或二個雜原子，且可被選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、-SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之一個或多個基所取代，其中R’為氫或一C1-12 烷基。
根據本發明，通式(III)、(VIII)及(IX)之基團之較佳意義如下：
R1 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基；
R8 係選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基，二級丁基、三級丁基、苯基、甲苯基、環己基所成群之基；
R9 係選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、苯基、甲苯基、環己基所成群之基。
可替代地是，R8 及R9 與該等所結合之碳原子一起可形成5-或6-員環。
根據本發明，通式(III)、(VIII)及(IX)之基團具有下列之特佳的意義：
R1 為甲基；
R8 為選自H、甲基、三級丁基、苯基所成群；
R9 為選自H、甲基、三級丁基、苯基所成群。
根據本發明，較佳為使用通式(IX)之酮類，其係選自丙酮、二苯甲酮、三級丁基乙酮(pinacolone)、環己酮、苯甲醛，而特佳為使用丙酮及苯甲醛。
根據本發明之方法進一步之優點係在於，要製備通式(III)之N-甲基腙，吾人可使用水性甲基肼溶液，且爆炸性經濃縮的甲基肼，其亦可用作火箭燃料，並非需要。
根據本發明方法之兩另外具體例在反應步驟(B)及(D)或(C)及(D)之組合時，通式(VI)之丙烯酸衍生物進行醯基化(步驟(B))或亞胺烷基化(步驟(C))且最後被環化以產生通式(I)之3-鹵烷基吡唑-4-羧酸衍生物(步驟D)。
步驟(B)：醯化
根據本發明方法之一具體例，通式(VI)之丙烯酸腙與根據下列流程圖6的通式(X)之鹵烷羰基鹵化物進行醯化以產生通式(VIIa)之2-醯基丙烯酸腙。在通式(X)，R2 具有上述意義，且X為選自F、Cl或Br所成群之鹵素原子、更佳為選自F及Cl所組成之基，特佳為F。
在本發明內文中、所使用之醯基化劑更佳為鹵烷羰基，其係選自二氟乙醯氯、二氟乙酐、二氟乙醯氟、三氟乙醯氯及三氟乙醯氟所成群之通式(X)的鹵化物。
用於步驟(B)之通式(VI)的丙烯酸腙更佳為選自(2E)-3-[1-甲基-2-(亞丙-2-基)肼基]丙-2-烯酸乙酯、(2Z)-3[1-甲基-2-(亞丙-2-基)肼基]丙-2-烯酸乙酯、3-[1-甲基-2(亞丙-2-基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、3-[1-甲基-2-(亞丙-2-基)肼基]丙-2-烯酸丙酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(3,3-二甲基亞丁-2-基)肼基]丙-2-烯酸乙酯、3-[1-甲基2-(3,3-二甲基亞丁-2-基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、3-[1-甲基-2-(苯基亞甲基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(苯基亞甲基)肼基]丙-2-烯腈及3-[1-乙基-2-(亞丙-2-基)肼基]丙-2-烯酸酯。
根據本發明，醯化係在大氣壓下，溫度-20℃至+150℃進行，更佳為在-20℃至+100℃之溫度，特佳為在-10至50℃之溫度。
反應時間並非關鍵且可依照批次大小及溫度選擇幾分鐘與幾小時之範圍。
根據本發明，通式(VI)之1莫耳丙烯酸腙與0.5莫耳至3莫耳，更佳為1.2莫耳至1,5莫耳反應，特佳為與通式(X)之鹵烷羰基鹵化物之等克分子量反應。
更佳首先裝入溶解有通式(VI)之肼基丙烯酸衍生物的溶劑，且添加通式(X)之鹵烷羰基鹵化物。然而，亦可以相反次序行之。
醯化更佳為在鹼存在下進行。在此較佳為有機鹼，例如三烷基胺、烷基吡啶、偶磷氮(phophazene)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烯(DBU)；鹼金屬氫氧化物，例如諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀、鹼金屬碳酸鹽(Na2 CO3 、K2 CO3 )及醇鹽，例如諸如NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu。
適當的溶劑有例如脂肪族、脂環(alicyclic)或芳香烴、例如諸如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘(decaline)；與鹵化烴類，例如諸如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷：醚類，例如二乙基醚、二異丙醚、甲基三級丁醚、甲基三級戊醚、二氧陸圜、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈類，例如乙腈、丙腈、正-或異丁腈或苯甲腈；酮類，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮或環己酮；醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺苯、N-甲基吡咯啶酮或六甲基磷三醯胺；亞碸類，例如二甲基亞碸；或碸類，例如環丁碸。特佳為使用甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、環己烷或甲基環己烷，尤佳為甲苯或二甲苯。
根據本發明可由反應步驟(B)所產生之可能的中間物，一般為通式(VIIa)之2-醯基肼基丙烯酸衍生物。
所形成之中間物，在無進行分離淨化試驗(workup)下，可被用於環化反應步驟(步驟D)。
可替代的是，中間物可藉由適當的分離淨化試驗步驟來分離，且若為適當可進一步純化，且該等可被使用在往後之工序以及時用於環化反應(步驟D)。
通式(VI)之丙烯酸腙已經揭示於文獻(參見Chem.Ber.1975,108(7),2161-2170；Bulletin de la Societe Chimique de France(1976),(1-2,Pt.2),260-4)，且該等可根據下列的流程圖7或8而製備。
步驟(C)亞胺烷基化在根據本發明方法之另一具體例中，通式(VI)之丙烯酸腙係與通式(XI)之至少一種α,α-二鹵胺進行亞胺烷基化，並根據下列之流程圖9以產生通式(VIIb)之肼基氫氧化四甲基銨鹽。在通式(XI)，X及R2 具有上述意義。
在流程圖9[L]為路易士酸。
在本發明內文中，通式(XI)所使用之亞胺烷基化劑可為1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲基乙胺、1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二乙胺、1,1,2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N,N-二甲基乙胺、1,1,2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N,N-二乙胺(Ishikawa試劑)、1,1,2-三氟-2-氯乙基-N,N-二甲基乙胺或1,1,2-三氟-2-氯乙基-N,N-二乙胺(Yarovenko試劑)。在此較佳為1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲基乙胺及1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二乙胺,且特佳為1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲基乙胺。
用於步驟(C)之通式(VI)的丙烯酸腙更佳為選自(2E)-3-[1-甲基-2-(亞丙-2-基)肼基]丙-2-烯酸乙酯、(2Z)-3-[1-甲基-2-(亞丙-2-基)肼基]丙-2-烯酸乙酯、3-[1-甲基-2-(亞丙-2-基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、3-[1-甲基-2-(亞丙-2-基)肼基]丙-2-烯酸丙酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(3,3-二甲基亞丁-2-基)肼基]丙-2-烯酸乙酯、3-[1-甲基-2-(3,3-二甲基亞丁-2-基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、3-[1-甲基-2-(苯基亞甲基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(苯基亞甲基)肼基]丙-2-烯腈及3-[1-乙基-2-(亞丙-2-基)肼基]丙-2-烯酸甲酯。
在根據本發明方法之較佳具體例，α,α-二鹵胺係先行與路易士酸[L]反應，例如諸如BF3 、AlCl3 、SbCl5 、SbF5 、ZnCl2 、PF5 、與通式(VI)之肼基丙烯酸酯之混合物，且其後添加為純粹的或溶解於適當溶劑的鹼。
較佳為有機鹼，例如三烷基胺、烷基吡啶、偶磷氮及1,8二氮雜雙環[5.4.0]十一烯(DBU)、鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬碳酸鹽(Na2 CO3 、K2 CO3 )及醇鹽，例如諸如NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu。
通式(XI)之α,α-二鹵胺與通式(VI)之丙烯酸腙一般是在溫度-50至70℃進行，更佳為-20至60℃，特佳為-10至50℃。
反應可在低壓下進行，在大氣壓進行或在昇壓下進行，且更佳為在大氣壓下進行。
反應可在缺乏溶劑中或在溶劑中進行。反應更佳為在溶劑中進行。適當的溶劑有例如選自脂肪族及芳香族烴所成群，例如諸如正己烷、苯或甲苯，其可被氟及氯原子所取代，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氟苯、氯苯或二氯苯；醚類，例如諸如二乙醚、二苯醚、甲基三級丁醚、異丙基乙基醚、二氧陸圜、二甘醇二甲醚(diglym)、二甲二醇、二甲氧基乙烷(DME)或THF；腈類，例如甲腈、丁腈或苯腈；醯胺類，例如二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯啶酮 (NMP)或該溶劑與乙腈、二氯甲烷、THF、DME之混合物，而乙酸乙酯則為特佳。
鹼及通式(VI)之丙烯酸腙更佳為根據通式(XI)之α,α-二鹵胺使用等克分子量。鹼可過量使用。根據本發明，鹼：肼基丙烯酸衍生物之比率為1.5：1至0.9：1，更佳為1.4：1，特佳為1.3：1至1.05：1由於α,α-二鹵胺對水解之敏感性、此反應應在惰性氣體之雰圍，且在無水之裝置進行。
根據本發明來自反應步驟(C)所生成的可能中間物一般為通式(VIlb)之肼基氫氧化四甲基銨鹽。
所形成之中間物可在無先前用於環化反應步驟(步驟D)之分離淨化試驗下使用。
可替代的是，中間物可被適當分離淨化試驗之步驟所分離，且若為適當，可進一步純化且可及時被用於環化反應(步驟D)往後之工序。
步驟(D)：環化反應
根據本發明可得自步驟(A)、(B)或(C)之中間物的環化反應係在溫度-20℃至+150℃進行，更佳為在溫度-10℃至+100℃，特佳為在-10至50℃，且在大氣壓下反應。
反應時間並非關鍵且可根據批次大小在相當廣的範圍選擇。
根據本發明對吡唑之閉環係在酸的存在下進行。在此，羰基化合物R8 R9 C=O為裂開。羰基化合物可被分離開且在通式(III)腙之製備中回收。
通常步驟(D)係在步驟(A)、(B)或(C)之後進行而無須改變溶劑。
理想的是，根據本發明之方法所有反應步驟均在相同溶劑下進行。
適當的溶劑有例如脂肪族、脂環族或芳香烴，例如諸如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘(decaline)；與鹵化烴，例如諸如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類，例如二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁醚、甲基三級戊醚、二氧陸圜、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈類，例如乙腈、丙腈、正或異丁腈或苯甲腈；酮類，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮或環己酮；醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺苯、N-甲基吡咯啶酮 或六甲基磷三醯胺；亞碸類，例如二甲基亞碸、或碸類、例如環丁碸；醇類，例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、丁醇。特佳為使用甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、環己烷或甲基環己烷、乙醇，尤佳為乙醇、甲苯、二甲苯及水。
適當的酸係選自HCl、H2 SO4 、CF3 COOH、CF3 SO3 H、CH3 COOH所成群；特佳為HCl及H2 SO4 。
在反應完成後，例如溶劑被移除且生成物係以過濾分離或先行以水萃取，有機相被分離且溶劑係以蒸餾移除。
根據本發明方法係以下列實施例更詳盡例示。然而，該等實施例並非被詮釋為限定之義。
 製備實施例 實施例1：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
首先將5.55克(25毫莫耳)2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯裝入25毫升乙腈，且經5分鐘加入2.25克(1-甲基亞乙基)腙。混合物在RT經1小時攪拌，且添加0.5毫升10%濃度(strength)HCl。GC顯示僅有一種異構物。混合物被濃縮且生成物以冷水清洗。產率4.83克。
19 F-NMR(CDCl3 )：δ=-117.2(d)ppm.
1 H-NMR(CDCl3 )：δ=1.35(t,3H)；3.96(s,3H)；4.31(kw,2H)；7.10(t,1H),8.15(s,1H)ppm.
實施例2：
與實施例1不同，而使用甲基2-(1-甲基亞乙基)腙。產率92%。
實施例3：
首先將48.8克1,1,2,2-四氟乙基二甲基乙胺裝入500毫升乙腈，且緩慢地添加22.4克BF3 (在CH3 CN中之溶液)。接著，在經15至20分鐘時間用表計量55克3-[1-甲基-2-(1-甲基亞乙基)肼基]丙-2-烯酸乙酯，且混合物在RT經1.5小時攪拌。添加1毫升HCl於混合物，且乙腈在低壓下被移除。所形成之氮黃色沈澱以水清洗並乾燥。產率：58g，(理論值之94%)，m.p.64-65℃。
實施例4：3-(氯氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
與實施例不同，係使用1,2-(乙氧基亞甲基)-4-氯-4-氟-3-側氧基丁酸酯。
19 F-NMR(CDCl3 )：δ=-133.8(d,J=47.5)ppm。
實施例5：4,4-二氟-2-{[1-甲基-2-(苯基亞甲基)肼基]亞甲基}-3-側氧基丁酸酯
首先將6.2克2-甲基-1-苯基腙及9.3克2-(二氟乙醯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯裝入100毫升甲苯，且添加5.7克硫酸氫鉀。反應混合物其後在35至40℃加熱且在相同溫度攪拌8小時。鹽被分離，且溶劑在低壓下被移除。如此產生4,4-二氟-2{[1-甲基-2-(苯基亞甲基)肼基]亞甲基}-3-側氧基丁酸乙酯之固體(產率91%)。根據NMR之異構物比率為53/39%。
1 H-NMR(278K,CDCN3)：δ=1.08(t,3H)；1.23(t,3H)；3.44(s,3H)；3.52(s,3H)；4.14(m,2H)；6.0(t,1H)；6.37(t,1H)；7.4-7.98(m,7H)ppm.

Claims (14)

  1. 一種製備通式(1)之1-烷基-3-鹵烷基吡唑-4羧酸衍生物之方法， 其中R1 係選自C1-12 烷基、C3-8 環烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C6-8 芳基、C7-19 芳烷基及C7-19 烷芳基所成群之基，各基可被選自R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、-SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之一個或多個基所取代，其中R’為氫或一C1-12 烷基；R2 係選自C1 -C4 烷基，其可被選自F、Cl及Br所成群之一、二或三個鹵素原子所取代，或被CF3 基所取代；Y 係選自(C=O)OR3 、CN及(C=O)NR4 R5 所成群之基，其中R3 、R4 及R5 係互為獨立選自C1-12 烷基、C3-8 環烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C6-8 芳基、C7-19 芳烷基及C7-19 烷芳基所成群之基，各基可被選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之一個基或多個基所取代，其中R’為氫或C1-12 烷基，且R4 與R5 與該等所結合的氮原子一起可 形成5或6員環，該環可包括選自O、S及一SO2 基所成群之一種或多種其他雜原子，且可被選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、-SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之一個或多個基所取代，其中R’為氫或一C1-12 烷基；該方法包括至少一種由下述步驟(A)與(D)、(B)與(D)或(C)與(D)所組成之反應序次：(A)使通式(II)的2-醯基化或2-亞胺烷基化丙烯酸衍生物 其中，Z 係選自O、S及N+ R10 R11 所成群之基，其中R10 及R11 係互為獨立選自C1-12 烷基、C3-8 環烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C6-8 芳基、C7-19 芳烷基及C7-19 烷芳基所成群之基，各基可被一個或多個選自R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、-SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之基所取代，其中R’為氫或一C1-12 -烷基，且R10 及R11 與該等所結合的氮原子一起可形成5或6員環，該環可包括選自O、S及一SO2 基所成群之一種或多種其他雜原子，且可被選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、-SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之一個或多個基所取代，其中R’為氫或一C1-12 -烷基；A 為NR12 R13 之脫離基，其中R12 及R13 係互為獨立選自C1-12 烷基、C3-8 環烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C6-8 芳基、C7-19 芳烷基及C7-19 烷芳基所成群之基，各基可被選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之一個或多個基所取代，其中R'為氫或一C1-12 -烷基，且R12 與R13 與該等所結合的氮原子一起可形成5或6員環，該環可包括選自O、S及一SO2 基所成群之一種或二種其他雜原子，且可被選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、-SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之一個或多個基所取代，其中R’為氫或一C1-12 -烷基；與通式(III)之N-烷基腙反應 其中 R8 及R9 係互為獨立選自H、C1-12 烷基、C3-8 環烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C6-8 芳基、C7-19 芳烷基及C7-19 烷芳基所成群之基，各基可被選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’，-CN及-CONR2 ’所成群之一個基或多個基所取代，其中R’為氫或C1-12 烷基，且R8 及R9 與該等所結合之碳原子一起可形成5或6員環，該環可包括選自O、S及一SO2 基所成群之一個或多個其他雜原子，且可被選自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2 、-SiR’3 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN及-CONR2 ’所成群之一個或多個基所取代，其中R’為氫或一C1-12 烷基；(B)使通式(VI)之丙烯酸腙與 通式(X)之醯基鹵進行醯化反應，[其中X係選自F、Cl、Br及I所成群；] (C)使上述通式(VI)之丙烯酸腙與通式(XI)之α,α-二鹵胺進行亞胺烷基化反應，[其中X係選自F、Cl、Br及I所成群]， (D)進行在(A)、(B)或(C)步驟所獲得之中間物進行環化反應以產生通式(I)之3-鹵烷基吡唑-4-羧酸衍生物。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於，式(III)及(VI)中之殘基具有下列意義：R1 選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基所組成之群組；R8 選自由H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、苯基、甲苯基、環己基所組成之群組；R9 選自由H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、苯基、甲苯基、環己基所組成之群組，其中R8 及R9 與該等所結合之碳原子一起可形成5或6員環。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其特徵在於，作為步驟(A)、(B)或(C)之中間物，係形成通式(VII)之2-醯基化或2-亞胺烷基化肼基丙烯酸衍生物， 其中，基團R1 、R2 、R8 、R9 、Y及Z與申請專利範圍第1項所述同義。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其特徵在於反應序次係由步驟(A)及(D)所組成。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其特徵在於反應序次係由步驟(B)及(D)所組成。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其特徵在於反應序次係由步驟(C)及(D)所組成。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其特徵在於在步驟(B)中之通式(X)的醯基鹵係選自二氟乙醯氟及二氟乙醯氯所成群。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其特徵在於步驟(C)中通式(XI)之α,α-二鹵胺為1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲基胺。
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其特徵在於通式(II)之2-醯基化或2-亞胺烷基化丙烯酸衍生物係選自氯化N-1-(三氟甲基)-3-(二甲基胺基)-2-(乙氧羰基)亞丙-2-烯-1-基]-N-甲基氫氧化四甲基銨(methanaminium)、N-1-(二氟甲基)-3- (二甲基胺基)-2-(乙氧基羰基)亞丙-2-烯-1-基]-N-甲基氫氧化四甲基銨四氟硼酸鹽、及氯化N-[3-(二甲基胺基)-2-(乙氧基羰基)-1-(1,1,2,2-四氟乙基)亞丙-2-烯-1-基]-N-甲基氫氧化四甲基銨所成群。
  10. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其特徵在於通式(III)之N-烷基腙係選自1-甲基-2-(1-甲基亞乙基)肼、1-甲基-2-(1-苯基亞乙基)肼、1-甲基-2-(1,2,2-三甲基亞丙基)肼、1-甲基-2-(1-甲基亞丙基)肼、1-環亞己基-2-甲基肼、1-甲基-2-(苯基亞甲基)肼、1-(二苯基亞甲基)-2-甲肼、2-[(二甲基胺基)亞甲基]-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯。
  11. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其特徵在於步驟(B)及(C)中通式(VI)之丙烯酸腙係選自(2E)-3-[1-甲基-2-(亞丙-2-基)肼基]丙-2-烯酸乙酯、(2Z)-3-[1-甲基-2-(亞丙-2-基)肼基]丙-2-烯酸酯、3-[1-甲基-2-(亞丙-2-基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、3-[1-甲基-2-(亞丙-2-基)肼基]丙-2-烯酸丙酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(3,3-二甲基亞丁-2-基)肼基]丙-2-烯酸乙酯、3-[1-甲基-2-(3,3-二甲基亞丁-2-基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、3-[1-甲基-2-(苯基亞甲基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(苯基亞甲基)肼基]丙- 2-烯腈、及3-[1-乙基-2-(亞丙-2-基)肼基]丙-2-烯酸甲酯。
  12. 一種通式(VII)之2-醯基化或2-亞胺烷基化丙烯酸腙， 其中基團R1 、R2 、R8 、R9 、Y及Z與申請專利範圍第1項中所述同義。
  13. 一種屬通式(VIIa)之2-醯基丙烯酸腙， 其中基團R1 、R2 、R8 、R9 及Y與申請專利範圍第1項中所述同義。
  14. 一種通式(VIIb)之鹽類， 其中基團R1 、R2 、R8 、R9 、R10 及Y與申請專利範圍第1項中所述同義，且R11 係為一選自由Cl- 、BF4 - 、PF6 - 、SbF6 - 及AlCl4 - 所組成之群組之陰離子。
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