TW200817007A - Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same - Google Patents

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200817007 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係針對氟立班絲氨（flibanserin)之醫藥釋放系 統，特定言之用於經口投與之醫藥釋放系統，及其製備方 法。 【先前技術】 本發明係關於用於具有pH值依賴性水溶性之鹼性藥物 (諸如氟立班絲氨）之新穎醫藥釋放系統。氟立班絲氨為具 • 有由化學指示式込3·二氫-1_[2-[4-[3-(三氟曱基）苯基·哌 嗪基]乙基]-2H-苯幷咪唑酮所表示之總式C2GH21F3N40的 已知苯幷咪唑酮衍生物，其已於1992年以其鹽酸鹽形式揭 示於EP-A-526 434中且具有以下化學式：

I立班絲氨為已知之突觸後完全 及5-HT2A括抗劑。iβ _

良。氤立 氤立班絲氦之該醫藥釋放系 完全血清素（5-HT1A)促效劑 -U “ -於治療例如抑鬱'精神分 $之有前景之治療劑。 如w〇 之即刻釋放錠劑（例如，如 ，但若每日一次方案為可行 小，則患者順應性將大大改 系統不僅會具有較高患者順 123341.doc 200817007 應性之優勢’而且亦蕤由 丌精由降低平均最大氟立班絲氨血 度Cmax而在引起不合雲| 口而要之副作用之潛力降低方面為有利 的0 、—在酸性壞境中，諸如氟立班絲氨之化合物通常具極好水 命性’而在中性或驗性環境中，㈣藥物可幾乎不溶。舉 例而言，氟立班絲氨在U N HC1中顯示6·2 mg/mi之溶解 度且在G.G5 Μ端酸鹽緩衝液（ρΗ 6·8)中顯示G•⑽2 mg㈤之 /合解度驗生化合物之此等物理化學特性使其難以開發延 遲釋放劑型。自生理流體之_值通常約為W之胃之酸 度、經弱生十二指腸至pH值在5_8之範圍内之小腸的近 乎中性環境存在天然pH值梯度。 自僅含有pH值非依賴性膨脹聚合物之習知系統之氟立班 絲氨的藥物釋放與在小腸及結腸中更慢或甚至不完全藥物 釋放相比在胃中將大大加快。僅含有1)11值依賴性延遲聚合 物之調配物將不會允許藥物經延長之時段而釋放，此係由 於此等聚合物在某一 pH值以上使其延遲效應鬆馳。舉例而 言，Eudragif L 100-55在pH 5.5以下形成不可溶及非滲透 性薄膜’但在此pH值以上溶解，卡波姆（Carbomer)在胃中 形成不可溶障壁，但在腸中形成更具滲透性凝膠層，且海 藻酸在酸性環境中形成不可溶凝膠層，但在較高pH值下轉 化成可溶性海藻酸鈉。因此，對於具有pH值依賴性水溶性 之鹼性藥物而言，亦難以發現將提供改良之遍及整個胃腸 道之生物可用性的功能賦形劑。 在先前技術中，描述提供釋放系統之許多方法： 123341.doc 200817007 舉例而言，US 4 792 452描述具鹼性特徵之藥物以無關 於環境pH值之受控速率自其釋放之控制釋放醫藥調配物， 該調配物基本上由以下各物組成：具驗性特徵之藥物；為 海藻酸鹽之pH值依賴性聚合物，其量為以調配物之重量計 約15%至約45%，該海藻酸鹽在25。(；下在丨％溶液中具有約4 至約500厘泊範圍内之黏度；？11值非依賴性水膠體膠凝 劑，其在20°C下在2%溶液中具有約5〇至約1〇〇,〇〇〇厘泊範 圍内之黏度，其量以調配物之重量計在約3%至約35%之範 圍内；及黏合劑，藉以該調配物無鈣離子。所使用之藥物 較佳為鈣離子通道阻斷劑，諸如通常以其鹽酸鹽形式調配 之維拉帕米（verapamil)。 如已說明，經口投與後存在於控制釋放醫藥調配物中之 海藻酸鹽在胃中轉化成海藻酸且尤其在鈣離子存在下在錠 劑周圍形成不可溶凝膠層。因此，明確排除鈣離子，其提 供所提議之調配物極有限的可用性。 此外，US 4 968 508係針對呈錠劑單位劑型之持續釋放 基質調配物，其包含約Oj重量％至約9〇重量％之頭孢克羅 (cefaclor)、約5重量％至約29重量％之親水性聚合物及約 重里/〇至約25重量％之在約5 〇至約7.4之範圍内之阳值 下溶解之丙烯酸聚合物，其限制性條件為該親水性聚合物 及該丙烯酸聚合物之總重量以調配物之重量計小於3〇%。 活性物質為抗菌劑，亦即頭孢克羅，/亦即所提議之調配物 &特別設計為具有極特定需求之具有酸性與鹼性官能基之 兩性離子。 12334l.doc 200817007 二=之一目的在於提供改良之醫藥釋放系統， 力學概況⑽如藉由允許每日Λ二:、顯不理想的藥物動 m X _人、、Ό樂方案及/或減小副作 用）。此外，將提供其製備方法。 【發明内容】 本發明係關於醫藥釋放糸 ^ ^ 糸ν、先，較仏為用於經口投與之醫 統’其適合於每日—次投與，與即刻釋放調配物 Γ 降低之最大血聚濃度’而仍維持治療學上適當暴 露活性成份。 冑母地6發現包含治療有效量之氟立班絲氨及^ 少-種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥釋放系統允許每£ 一次給藥方案且減小副作用，其特徵在於該醫藥釋放系I «單i量投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健康志旧

後所顯示之藥物動力學概況的特徵為平均最大氟立班絲肩 血水ί辰度Cmax低於300 ng/mL 〇 口此本發明提供包含治療有效量之氟立班絲氨及至少 種西藥學上可接受之賦形劑的醫藥釋放系統（較佳可經 口傳遞），其特徵在於該等醫藥釋放系統在將單一劑量投 予禁食狀態下或剛剛進餐後之健康志願者後所顯示之藥物 動力學概況的特徵為平均最大氟立班絲氨血漿濃度Cmx低 於 3 00 ng/mL、較佳低於2〇〇 ng/mL。 在另一實施例中，本發明提供包含治療有效量之氟立班 絲氨及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥釋放系統 123341.doc 200817007 (較佳可經口傳遞），其特徵在於該等醫藥釋放系統在將單 一劑量投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健康志願者後所顯 示之藥物動力學概況的特徵為平均最大氟立班絲氨血漿濃 度Cmax低於300 ng/mL、較佳低於200 ng/mL且平均總全身 暴露在 500 ng^h/mL與 5000 ng，h/mL之間。 在另一實施例中，本發明提供包含治療有效量之氟立班 絲氨及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥釋放系統 (較佳可經口傳遞），其特徵在於該等醫藥釋放系統在將單 ® 一劑量投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健康志願者後所顯 示之藥物動力學概況的特徵為平均最大氟立班絲氨血漿濃 度Cmax低於3 00 ng/mL、較佳低於200 ng/mL且平均總全身 暴露在 1300 ng^h/mL與 3000 ng*h/mL之間。 在另一實施例中，本發明提供包含治療有效量之氟立班 絲氨及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥釋放系統 (較佳可經口傳遞），其特徵在於該等醫藥釋放系統在將單 一劑量投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健康志願者後所顯 ^ 示之藥物動力學概況的特徵為平均最大氟立班絲氨血漿濃 度Cmax低於300 ng/mL、較佳低於200 ng/mL且平均總全身 暴露在 1500 η8·1ι/πιΕ與 2500 ι^·1ι/πιΙ^之間。 另外，當如由實例3所述之方法量測溶解時，本發明之 釋放調配物特徵為具有活體外溶解概況（實例3)使得1小時 釋放至少1% w/w及不大於60% w/w之氟立班絲氨；4小時 釋放至少5% w/w及至多70% w/w之氟立班絲氨；12小時釋 放至少30% w/w及至多1 00% w/w之象立班絲氨。 123341.doc -10- 200817007 在一較佳實施例中，冬‘ 田上一段所述量測溶解時，本

明之釋放調配物特徵為具有 X ~,居體外溶解概況使得〗小時釋 放至少1% w/w及不大於5〇〇/ 大於5〇/Q w/w之氟立班絲氨；4小時釋 放至少5% W/w及至多6G% ★之氟立班絲氨；12小時釋放 至少35Ww及至多95%w/w之氟立班絲氨。 狀上文所給出之藥物動力學概況及溶解概況明確包括指定 範圍内之所有數值，亦即整數與分數。

與上文所提及之活體外溶解概況-致之醫藥調配物提供 本發明之藥物動力學概況。 因此，本發明提供包含治療有效量之氟立料氨及至少 一種醫藥學上可接受之賊形节丨仏财# 又賦形劑的醫藥釋放系統（較佳可經 口傳遞）’當如由實例3所述之方法量測溶解時，其特徵在 於具有活體外溶解概況使得i小時釋放至少i% w/w及不大 觸w/w之乳立班絲氨；4小時釋放至少5% —及至多 70% w/w之氟立班絲氨；12小時釋放至少駕w/w及至多 100% w/w之氟立班絲氨。 此外’本發明提供包含治療有效量之氟立班絲氨及至少 -種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥釋放系統(較佳可經 口傳遞）’當如由實例3所述之方法量測溶解時，其特徵在 於具有活體外溶解概況使得！小時釋放至少i% w/w及不大 於60% w/w之I立班絲氨；4小時釋放至少5% w/w及至多 70% w/w之I立班絲氨；12小時釋放至少3〇% w/w及至多 1〇〇%士之氟立班絲氨，且特徵在於該等醫藥釋放系統在 將單-劑量投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健康志願者後 123341.doc 200817007 所顯示之藥物動力學概況的特徵為平均最大氟立班絲氨血 漿濃度Cmax低於3 00 ng/mL、較佳低於200 ng/mL。 此外，本發明提供包含治療有效量之氟立班絲氨及至少 一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥釋放系統（較佳可經 口傳遞），當如由實例3所述之方法量測溶解時，其特徵在 於具有活體外溶解概況使得1小時釋放至少1% w/w及不大 於60% w/w之氟立班絲氨；4小時釋放至少5% w/w及至多 70% w/w之氟立班絲氨；12小時釋放至少30% w/w及至多 ® 100% w/w之敗立班絲氨，且特徵在於該等醫藥釋放系統在 將單一劑量投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健康志願者後 所顯示之藥物動力學概況的特徵為平均最大氟立班絲氨血 漿濃度cmax低於3 00 ng/mL、較佳低於200 ng/mL且平均總 全身暴露在500 ng，h/mL與5000 ng，h/mL之間。 此外，本發明提供包含治療有效量之氟立班絲氨及至少 一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥釋放系統（較佳可經 口傳遞），當如由實例3所述之方法量測溶解時，其特徵在 於具有活體外溶解概況使得1小時釋放至少1% w/w及不大 於60 % w/w之氧立班絲氨；4小時釋放至少5% w/w及至多 70% w/w之氟^立班絲氨；12小時釋放至少30% w/w及至多 100% w/w之氟立班絲氨，且特徵在於在將單一劑量投予禁 食狀態下或直接在膳食後之健康志願者後平均最大氟立班 絲氨血漿濃度Cmax低於300 ng/mL、較佳低於200 ng/mL且 平均總全身暴露在1300 ng*h/mL與3000 ng*h/mL之間。 此外，本發明提供包含治療有效量之氟立班絲氨及至少 123341.doc -12- 200817007 種W藥學上可接受之賦形劑的醫藥釋放系統（較佳可經 、傳遞）’當如由實例3所述之方法量測溶解時，其特徵在 於具。有活料溶解概況使得】小時釋放至少1% w/w及不大 ' %~之氟立班絲氨；4小時釋放至少5% w/w及至多

~之氟立班絲氨；12小時釋放至少3〇% w/w及至多 i〇〇%jv/w之氟立班絲氨，且特徵在於在將單一劑量投予禁 ^下或直接在膳食後之健康志願者後平均最大氣立班 、条氨血漿，辰度Cmax低於300 ng/mL、較佳低於2〇〇11§/111£且 平均總全身暴露在15GG ng.h/mI^2·吨〜紅之間。 此外，本發明提供治療患有氟立班絲氨所適用之病狀或 病症之受檢者之方法，該方法包含每日一次、較佳經口將 上文及下文所述之釋放系統中之一者投予該受檢者。 此外，本發明係關於上文及下文所定義之醫藥釋放系統 之任一者之用途’其用於製備用於治療患有氣立班絲氨 所適用之病狀或病症之受檢者之藥劑。 本發月之έ義内之氟立班絲氨之治療有效量或醫藥學 上有效量為提供治療氟立班絲氨所適用之病狀或病症之治 療效益的日劑量。 ^明内之術語，，平均最大氟立班絲氨，，係 義士如自血聚濃度時間曲線所衫自個別最大血衆濃度 °十异之氟立班絲氨之幾何平均最大血漿濃度。 :發明内之術語"平均總全身暴露"係定義為自根據以下 式獲得之個別值所計算之在氣立班絲氨血漿濃度時間曲線 下之幾何平均總面積（AUCo^): 123341.d〇c -13· 200817007 AUC0^ 時間tz(具有定 處之預測濃度 里限以上之血漿濃度之最後時間 點） λζ=在濃度日夺間曲線之最終對數線性藥物部署部分之上 自ln(C)對時間之回歸所估算之表觀最終速率常數 AUC〇-tz=如由線性升/對數降方法所計算自時間點〇直至 最後可定量藥物血漿濃度為止之濃度時間曲線下之面積。

經選擇用於I立班絲氨之特^醫藥釋放系統並不關鍵， 只要其達成如本文所定義之藥物動力學概況。1立班絲氨 了以任何返徑加以投與，如經口 經舌下、局部或經直 腸。然而’經口投與為較佳。用於投與1立班絲氨之合適 之醫藥釋放系統包括（例如）貼片、錠劑、膠囊、丸劑、小 球、糖衣藥丸、散劑、口含錠、栓劑及類似物。較佳地， 本發明之醫藥釋放系統為錠劑，更佳為基質錠劑、雙層錠 劑及小球。

然而，如上文已描述，鹼性化合物（如氟立班絲氨）之物 理化學特性使其難以開發實現上述藥物動力學標準之延遲 釋放劑型，此係由於彼等化合物之活體内溶解度受胃及腸 中之不同pH值強烈影響。 令人驚訝地，已發現三種功能賦形劑之特定組合提供對 於醫藥氟立班絲氨調配物而言具有pH值非依賴性釋放概況 之延遲釋放系統。 因此，本發明提供pH值依賴性水溶性活性物質之醫藥延 123341.doc -14- 200817007 遲釋放系、”先特疋έ之用於經口投與之醫藥延遲釋放系 統’其包含以下各物或基本上由以下各物組成： a) 作為活性物質之、二杳古 β 貝療有效Ϊ之氟立班絲氨或其醫藥學 上可接受之衍生物； b) -或多種醫藥學上可接受之ρΗ值依賴性聚合物； 〇 一或多種醫藥學上可接受之ρΗ值非依賴性聚合物； d) 一或多種醫藥學上可接受之酸；及 e) 視情況選用之一或多種添加劑。 由此提供氟立班絲氨之延遲釋放系統，特定言之用於經 口投與之延遲釋放系統’其保證活性物質之較大程度上pH 值非依賴性生物可用性。因此，本發明之氟立班絲氨之延 遲釋放調配物提供pH值非依賴性藥物釋放行為，尤其在 PH 1-5之祀圍内。此等調配物含有有機酸及作為功能賦形 劑之PH值依賴性延遲聚合物與阳值#依賴性延遲聚合物 之組合。 • 本發明之發明者已發現pH值依賴性聚合物與^^值非依 賴性聚合物之適當組合可使胃腸道之較低部分中之藥物 (尤其氟立班絲氨）之溶解度下降作用變平緩，同時維持在 月中充分緩慢地釋放。因此，已令人驚訝地解決建立具有 不同PH值環境之胃腸道之不同部分之間的合適之平衡的難 題。 、 此外，增強在尚pH值之釋放介質中之藥物釋玫（諸如氟 立班絲氨）可藉由添加有機酸來達成，該有機酸在延遲= 放系統内之微環境中產生酸性pH值且由此改良藥物之溶解 123341.doc •15- 200817007 度。 合=將f提供醫藥延遲釋放系統，其特徵在於該組 願者$ Ί投Μ食狀態下或剛剛進餐後之健康志 蜉：血：’頁不之藥物動力學概況的特徵為平均最大氟立班 濃度cmax低於遍ng/mL、較佳低於· ng/mL; …以下各物或基本上由以下各物組成： )作為活性物質之治療有效量之氟立班絲氨或其醫藥學 上可接受之衍生物； b):或多種醫藥學上可接受之pH值依賴性聚合物； 、或夕種商藥學上可接受之PH值非依賴性聚合物； 一或多種醫藥學上可接受之酸；及 )視b況選用之一或多種添加劑。 人铷 ^發明提供醫藥延遲釋放系、统，其特徵在於該組 顧心料賓4里投予禁食狀態下或剛岡,J進餐後之健康志 ，、後所,、、'員不之藥物動力學概況的特徵 ng/mL^,^2〇〇 ^均總全身暴露在500 ng.h/社與5〇〇〇叫心社之間；且包 含以下各物或基本上由以下各物組成·· )作為活性物質之治療有效量之敦立班絲氨或其醫藥學 上可接受之衍生物； b) -或多種醫藥學上可接受之pH值依賴性聚合物； c) -或多種醫藥學上可接受之pH值非依賴性聚合物； d) 一或多種醫藥學上可接受之酸；及 )視1¾况選用之一或多種添加劑。 123341.doc -16 - 200817007 此外，本發明提供醫藥延遲釋放系統，其特徵在於該組 合物在將單一劑量投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健康志 願者後所顯示之藥物動力學概況的特徵為平均最大氟立班 絲氨血漿濃度Cmax低於300 ng/mL、較佳低於200 ng/mL且 平均總全身暴露在1300 ng»h/mL與3000 ng*h/mL之間；且 包含以下各物或基本上由以下各物組成： a)作為活性物質之治療有效量之氟立班絲氨或其醫藥學 上可接受之衍生物； ® b) —或多種醫藥學上可接受之pH值依賴性聚合物； c) 一或多種醫藥學上可接受之pH值非依賴性聚合物； d) —或多種醫藥學上可接受之酸；及 e) 視情況選用之一或多種添加劑。 此外，本發明提供醫藥延遲釋放系統，其特徵在於該組 合物在將單一劑量投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健康志 願者後所顯示之藥物動力學概況的特徵為平岣最大氟立班 ^ 絲氨血漿濃度Cmax低於300 ng/mL、較佳低於200 ng/mL且 平均總全身暴露在1500 ng*h/mL與2500 ng，h/mL之間；且 包含以下各物或基本上由以下各物組成： a) 作為活性物質之治療有效量之氟立班絲氨或其醫藥學 上可接受之衍生物； b) —或多種醫藥學上可接受之pH值依賴性聚合物； c) 一或多種醫藥學上可接受之pH值非依賴性聚合物； d) —或多種醫藥學上可接受之酸；及 e) 視情況選用之一或多種添加劑。 123341.doc -17- 200817007 此外，本發明提供醫藥延遲釋放系統，當如由實例3所 述之方法量測溶解時，其特徵在於該組合物顯示活體外溶 解概況使得1小時釋放至少1 % w/w及不大於60% w/w之氣 立班絲氨；4小時釋放至少5% w/w及至多70% w/w之貌立 班絲氨；12小時釋放至少30% w/w及至多100% w/w之歡立 班絲氨；且包含以下各物或基本上由以下各物組成： a)作為活性物質之治療有效量之氟立班絲氨或其醫藥學 ' 上可接受之衍生物； ® b) —或多種醫藥學上可接受之pH值依賴性聚合物； c) 一或多種醫藥學上可接受之pH值非依賴性聚合物； d) —或多種醫藥學上可接受之酸；及 e) 視情況選用之一或多種添加劑。 此外，本發明提供醫藥延遲釋放系統，當如由實例3所 述之方法量測溶解時，其特徵在於該組合物顯示活體外溶 解概況使得1小時釋放至少1% w/w及不大於60% w/w之氟 立班絲氨；4小時釋放至少5% w/w及至多70% w/w之氟立 ^ 班絲氨；12小時釋放至少30% w/w及至多1 00% w/w之氟立 班絲氨；顯示特徵為平均最大氟立班絲氨血漿濃度Cmax低 於300 ng/mL、較佳低於200 ng/mL之藥物動力學概況；且 包含以下各物或基本上由以下各物組成： a) 作為活性物質之治療有效量之氟立班絲氨或其醫藥學 上可接受之衍生物； b) —或多種醫藥學上可接受之pH值依賴性聚合物； c) 一或多種醫藥學上可接受之pH值非依賴性聚合物； 123341.doc -18- 200817007 d) —或多種醫藥學上可接受之酸；及 e) 視情況選用之一或多種添加劑。 此外，本發明提供醫藥延遲釋放系統，當如由實例3所 述之方法量測溶解時，其特徵在於該組合物顯示活體外溶 解概況使得1小時釋放至少1% w/w及不大於60% w/w之敗 立班絲氨；4小時釋放至少5% w/w及至多70% w/w之I立 班絲氨；12小時釋放至少30% w/w及至多100% w/w之氟立 班絲氨；在將單一劑量投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健 ® 康志願者後所顯示之藥物動力學概況的特徵為平均最大氟 立班絲氨血漿濃度Cmax低於300 ng/mL、較佳低於200 ng/rnL且平均總全身暴露在500 ng.h/mL與5000 ng.h/mL之 間；且包含以下各物或基本上由以下各物組成： a) 作為活性物質之治療有效量之氟立班絲氨或其醫藥學 上可接受之衍生物； b) —或多種醫藥學上可接受之pH值依賴性聚合物； c) 一或多種醫藥學上可接受之pH值非依賴性聚合物； ® d) —或多種醫藥學上可接受之酸；及 e) 視情況選用之一或多種添加劑。 此外，本發明提供醫藥延遲釋放系統，當如由實例3所 述之方法量測溶解時，其特徵在於該組合物顯示活體外溶 解概況使得1小時釋放至少1 % w/w及不大於60% w/w之敦 立班絲氣；4小時釋放至少5% w/w及至多70% w/w之氟立 班絲氨；12小時釋放至少30% w/w及至多100% w/w之I立 班絲氨；在將單一劑量投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健 123341.doc -19- 200817007 康志願者後所顯示之藥物動力學概況的特徵為平均最大氟 立班絲氨血漿濃度Cmax低於300 ng/mL、較佳低於200 ng/mL且平均總全身暴露在1300 ng.h/mL與3000 ng*h/mL 之間；且包含以下各物或基本上由以下各物組成： a) 作為活性物質之治療有效量之氟立班絲氨或其醫藥學 上可接受之衍生物； b) —或多種醫藥學上可接受之pH值依賴性聚合物； c) 一或多種醫藥學上可接受之pH值非依賴性聚合物； d) —或多種醫藥學上可接受之酸；及 e) 視情況選用之一或多種添加劑。 此外，本發明提供醫藥延遲釋放系統，當如由實例3所 述之方法量測溶解時，其特徵在於該組合物顯示活體外溶 解概況使得1小時釋放至少1% w/w及不大於60% w/w之氟 立班絲氨；4小時釋放至少5% w/w及至多70% w/w之氟立 班絲氨；12小時釋放至少30% w/w及至多100% w/w之立 班絲氨；在將單一劑量投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健 康志願者後所顯示之藥物動力學概況的特徵為平均最大氟 立班絲氨血漿濃度Cmax低於300 ng/mL、較佳低於200 ng/mL且平均總全身暴露在1500 ng.h/mL與2500 ng.li/mL 之間；且包含以下各物或基本上由以下各物組成： a) 作為活性物質之治療有效量之氟立班絲氨或其醫藥學 上可接受之衍生物； b) —或多種醫藥學上可接受之pH值依賴性聚合物； c) 一或多種醫藥學上可接受之pH值非依賴性聚合物； 123341.doc -20- 200817007 d) 一或多種醫藥學上可接受之酸；及 e) 視情況選用之一或多種添加劑。 如用於具有如上所述之三種功能賦形劑之措辭"延遲釋 放系統’’之術語"系統"應理解為在其最廣泛含義中包含任 何㉚型之調配物、製劑或醫藥劑型，其尤其適合於經口投 與。延遲釋放系統可呈小球、錠劑、基質錠劑、雙層錠劑 或微型錠劑形式。該系統可（例如）以錠劑形式直接投與， 或可填充入另一劑型（諸如膠囊）中。本發明之延遲釋放系 統較佳以旋劑或雙層錠劑形式提供。 在本發明之情形中，術語，，延遲釋放，，應理解為與”即刻 釋放相反活性成份隨時間逐漸、連續釋放，有時較慢 或較快’但幾乎與pH值無關。詳言之，該術語指示在經口 、口藥後系統不立即釋放全部劑量之活性成份且調配物允許 給藥頻率降低。 在下文中更詳細地描述本發明之延遲釋放系統。 康本餐月之框架，並不限制延遲釋放系統之有機酸， 可使用可用於藥物之任何酸。有機酸未必以固體或固體 此口，形式使用’但其可以液體或液體混合物形式使用， 例如精由百先將該有機酸黏附或塗覆於載劑或載劑粒子 牛例而曰，该黏附或塗覆可由通常在製備醫藥製劑中 吏用之白知塗覆方法(諸如流體化床塗覆、盤式塗覆或 類似方法)來進行。惰性載劑可包括載劑物質之粒子 如蔗糖、乳糖、资私 Λ, 一 〜又叔、結晶纖維素、膠狀二氧化矽及類 物0 、 123341.doc -21 · 200817007 醫藥學上可接受之有機酸可較佳選自由以下各物組成之 群：乙酸、己二酸、抗壞企酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬.

胺酸、苯磺酸（苯磺酸鹽）、苯曱酸、對溴苯基磺酸、樟腦 磺酸、碳酸、γ-羧基麵胺酸、擰檬酸、半胱胺酸、乙烷磺 酸、反丁烯二酸（尤其順-反丁烯二酸及/或反_反丁烯二 酸）、葡萄糖酸、麩胺酸、戊二酸、〗_麩胺醯胺、氫溴酸、 鹽酸、氫碘酸、羥乙基磺酸、異白胺酸、乳酸、丨_白胺 酸、離胺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲 烷磺酸（甲磺酸鹽）、甲硫胺酸、黏康酸、硝酸、鳥胺酸、 草酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、絲胺酸、丁二酸、硫酸、 酒石酸、對甲苯石黃酸、路胺酸、楚胺酸、類胺酸及其衍生 物及混合物。上述名單並不意欲具有限制性特徵，熟習此 項技術者通曉其他實例。尤其較佳者為己二酸、抗壞血 酸、天冬胺酸、擰檬酸、反丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、丁 二酸及酒石酸，較佳為丁二酸、酒石酸及反丁烯二酸。 有機酸較佳以〇.25·40重量％、t佳〇5_35重量％ 1-30重量％ ’特定言之5·3〇重量％之量存在。 土 請注意， 所有數值， 本文所給出之值的範圍明確包括指定範圍 亦即整數與分數。 内之 系統之pH值非依賴性聚 關之溶解度特徵的任何 根據本發明，並不限制延遲釋放 合物；可使用具有與環境之pH值無 醫藥學上可接受之聚合物。 素 本發明之-或多種妞值非依賴 ’諸如甲基纖維素、乙基纖維素 性聚合物

纖維 ，·羥烷基纖維素 ，例如 123341.doc •22· 200817007 羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丁基纖 維素；羥烷基烷基纖維素，諸如羥乙基甲基纖維素及羥丙 基曱基纖維素，羧烷基纖維素酯；其他天然、半合成戋人 成二醣、寡醣及多醣，諸如半乳甘露聚糖、黃耆膠、瓊 脂、瓜爾膠(guar gum)及多聚果糖；銨基甲基丙烯酸酯共 聚物；聚乙烯醇；％乙稀^各㈣、聚乙烯呢。各咬綱與乙 酸乙烯酯之共聚物；聚乙烯醇及聚乙烯吡咯啶g同之組合· 聚氧化烯，諸如聚氧化乙烯及聚氧化丙烯；氧化乙烯及氣 化丙烯之共聚物；以及其衍生物及混合物;較佳為纖維： 醚衍生物，諸如羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素，最佳 為搜丙基甲基纖維素’例如㈣基甲基纖維素鱗。 本發明之術語"衍生物"意欲包括例如藉由經一或多個官 能基取代衍生自所提及之作為鹼性系統之化合物的任何： 合物。其屬於熟習此項技術者之一般知識内。 PH值非依賴性聚合物可單獨使用或與兩種或兩種以上 PH值非依龍聚合物組合制。pH值非依賴性聚合物可 :〇·5_75重量％、較佳!，重量％、更佳2姻量％，特定 言之5巧〇重量％及最佳15-30重量％之量存在。 疋 根據本發明，亦不限制延遲釋放系統之PH值依賴性聚合 物。可使用具有pH值依賴性溶解度之任何醫藥學上可接受 之聚合物，就聚合物之溶解度與低pH值介質（pH約為^ 相比在高PH值介質（pH值約高於4)中更佳而言，較佳為在 高PH值介質中具有高溶解度且在低pH值介質 低容 解度之聚合物。 低& 123341.doc -23- 200817007 本發明之pH值依賴性聚合物包含丙烯酸聚合產物、甲基 丙烯酸共聚物、海藻酸鹽、角叉菜膠、阿拉伯膠、黃原 膠、甲殼素衍生物（諸如脫乙醯殼多醣）、羧甲基纖維素 鈉、羧甲基纖維素鈣、鄰苯二甲酸酯（諸如羥丙基甲基纖 維素鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚乙酸乙烯 酯鄰苯二甲酸酯）、苯偏三酸酯（諸如苯偏三酸醋酸纖維 素）、蟲膠及其衍生物及混合物；較佳為甲基丙烯酸共聚 物，諸如聚（甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯^^(Eudragit® L 100-5 5)、聚（甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯）1:1(Eudragit® L 100)、聚（曱基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯）1:2(Eudragit® s)， 及海藻酸鹽（諸如Protanal®);最佳使用Eudragit® L及 Protanal® 〇 pH值依賴性聚合物可單獨使用或與兩種或兩種以上pH 值依賴性聚合物組合使用。pH值依賴性聚合物可以〇 25_ 25重量％、更佳1-20重量％、最佳2-15重量％，特定言之3-10重量％之量存在。 如本發明所用之術語”一或多種”或”至少一種"代表ι、 2、3、4、5、6、7、8、9、10種化合物或甚至更多種化合 物。較佳之實施例包含1、2或3種該等化合物。更佳之實 施例包含^種該等化合物且甚至更佳為包含該等化合物 中之一者之實施例。 本發明之延遲釋放系統中所含之醫藥學上有活性之物質 為氟立班絲氨。I立料氨可以游離驗形式或以其任何已 知之藥理學上可接受之衍生物(諸如其醫藥學上可接受之 123341.doc -24- 200817007 酸加成鹽）的形式及/或視情況以其水合物及/或溶劑合物形 式使用。合適之酸加成鹽包括（例如）選自丁二酸、气溴 酸、乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、乳酸、 填酸、鹽酸、硫酸、酒石酸及檸檬酸之酸的彼等酸加成 鹽。亦可使用上述酸加成鹽之混合物。上述酸加成鹽中， 鹽酸鹽及氫溴酸鹽，特定言之鹽酸鹽為較佳。 右氟立班絲氨以游離鹼形式使用，則其較佳以氟立班絲 氨多晶型物A的形式使用，該氟立班絲氨多晶型物A表示 馨呈特定多晶型之氟立班絲氨之游離驗。多晶型物A及其製 備方法揭示於WO 03/014079 A1中，其全部揭示内容以引 用的方式併入本說明書中。 氟立班絲氨以適合於顯示每種藥劑之所要藥理活性之量 匕έ在内’該量為已知的且根據藥物療法之類型而改變。 氣立班絲氨較佳以醫藥學上有效量（OvOl mg至200 mg、較 佺〇·1 mg至100 ^^或0 i mgs 5〇 mg)存在然而該量可 φ 視許多因素而定，該等因素例如患者之年齡及體重，及疾 病之性質及階段。其被視為在熟習此項技術者之能力範圍 内’且可參考涉及組份之現有文獻以達到最佳劑量。每曰 可應用之劑量範圍在0·1 mg至400 mg之間，較佳在1.0 mg 至300 mg之間，更佳在2 mg至200 mg之間。 較佳每日一次將本發明之醫藥釋放系統投予患者。然 而’必要時’可經一定時段連續地每日兩次或兩次以上投 與本發明之調配物。 舉例而言’可經一定時段連續地在早晨及晚間、更佳早 123341.doc -25- 200817007 晨一次（25 mg或50 mg氟立班絲氨)及晚間一次（25瓜§或5〇 mg氟立班絲氨）、最佳僅晚間一次（5〇或丨〇〇 mg氟立班絲 氣）將劑量投予患者。 在本發明之延遲釋放系統中，氟立班絲氨含量較佳為不 大於50重量％、更佳不大於45重量％、最佳不大於4〇重量 %之量。範圍較佳為2.5-50重量％、較佳為5_45重量％、更 佳為10-40重量％且最佳為15-30重量％。 上文所給出之劑量明確包括指定範圍内之所有數值，亦 β即整數與分數。 術語”氟立班絲氨所適用之病狀或病症"包括其所有已知 之適應症，較佳為治療罹患中樞神經系統病症之患者中之 適應症，尤其以下疾病中之適應症：情感障礙（例如抑 鬱，如重度抑鬱症、兒童抑鬱、精神抑鬱、季節性情感障 礙、情緒障礙症及輕度抑鬱症；雙極性病症）、焦慮（包括 有或無畏曠症之恐慌症、無恐慌症病史之畏曠症、特定恐 懼症（單純恐懼症）、社交恐懼症（社交焦慮症）、強迫症

(OCD)、創傷後壓力症、急性壓力症、廣泛性焦慮症及未 另列出之焦慮症）、睡眠障礙及性功能障礙（例如性慾減退 功能障礙、經前病症(如經前不安症、經前症候群、經前 煩躁症），·性厭惡、性喚起障礙、性高潮障礙 '性疼痛障 礙（如性父困難、陰道痙攣、非性交疼痛障礙），·由一般醫 學病狀所引起之性功能障礙及物質誘發之性功能障礙)西 精神病、精神分裂症（包括混此型、緊張型、妄相型未 分化型、殘餘型精神分裂症，分裂情感性精神障:，類精 123341.doc -26- 200817007 神分裂症精神障礙，妄想症，短期性精神失常，分享型精 神失常，由一般醫學病狀所引起之精神失常，物質誘發之 精神失常及未另列出之精神失常）、人格障礙、智力器質 性障礙、兒童智力障礙、攻擊性病症、年齡相關性記憶缺 損；神經保護、治療及/或預防各種起源之神經退化性疾 病以及大腦局部缺血（例如癲癇症、低血糖、低氧、缺

氧、腦外傷、腦水腫、肌萎性脊髓侧索硬化症、亨爾頓氏 病（H_ingt〇n，S disease)、阿茲海默氏病（Alzheimer，s 出此脱）、 低血壓、心肌梗塞、腦壓（顱内壓升高）、缺血性及出血性 中風（中風）、心臟停止期間整體大腦缺血、糖尿病性多發 性神經病、耳鳴、圍生期窒息、心肌肥大（心肌增厚）及： 機能不全（心肌疲軟））；神經性厭食症（包括暴食/清除型神 經性厭食症及限制型神經性厭食症）、注意力不足過動障 礙（ADHD)(包括組合為主型aDHd、注意缺陷為主型adhd 及過動衝動為主型ADHD)、肥胖（包括外源性肥胖、高胰 島素血性肥胖、增生性肥胖、垂體性肥胖、發育不全性肥 胖、甲狀腺低能性肥胖、下丘腦性肥胖、症狀性肥胖、幼 兒肥胖、上體肥胖、食餌性肥胖、性腺機能減退肥胖及中 心型肥胖）、尿失禁（包括膀胱過動症候群、尿急、急迫性 尿失禁、壓力性尿失禁、混合性尿失禁）、慢性疼痛（包括 神經痛、糖尿病性神經病變、帶狀疱疹後神經痛（pHN)、 腕隧道症候群（CTS)、mv神經病變、幻肢痛、複雜區域疼 痛症候群（CPRS)、三叉神經痛、手術介入（例如術後鎮 痛）、糖尿病性血管病、胰島炎相關之毛細管抵抗性或糖 123341.doc -27- 200817007

屎病性症狀、心絞痛相關之疼痛、月經相關之疼痛、癌症 相::之疼痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、顳下頜 關節症候群、肌肋膜疼痛肌肉損傷、肌肉纖維疼痛症候 群、骨骼及關節疼痛(骨關節炎)、類風濕性關節炎、由燒 知相關之外k所引起之類風濕性關節炎及水腫、由骨關節 炎、骨質疏鬆症、骨轉移或未知原因所引起之扭傷或骨折 性骨路疼痛、痛風、纖維組織炎、肌筋膜疼痛、胸廉出口 症候群、上背痛或下背痛（其中㈣由全身性、區域性或 原發性脊椎疾病（神經根病）所引起）、骨盆疼痛、心源性胸 痛、非心源性胸痛、脊髓損傷(SCI)相關之疼痛、中樞性 中風後疼痛、癌症神經病變、aids疼痛、鐮狀細胞疼痛 ^老年性疼痛）、心臟瓣膜病（包括瓣膜狹窄、瓣膜性回 瓣膜中之者閉鎖、二尖瓣脫垂），較佳為性慾減退 功能障礙（HSDD)。 選擇用於本發明之延遲釋放系統之聚合物，亦即至少一 種PH值依賴性聚合物及至少—種值#依賴性聚合物， 對氟立班絲氨的釋放以建立所要釋放概況具有影響。儘管 所存在之活性物質具有pH值依賴性溶解度，但本發明之延 遲釋放系統之釋放概況幾乎與pH值無關，使得生物可用性 得以改良。實際上，不同延遲聚合物之組合及有機酸的添 加=起PH值依賴性水溶性氟立班絲氨的廣泛仲值非依賴 性藥物釋放（在pH 1-5之範圍内）。 口此，本發明之上述延遲釋放系統包含以下各物或基本 上由以下各物組成.視情況與適合於醫藥調配物之添加劑 123341.doc -28- 200817007 組合之氟立班絲氨、pH值依賴性及pH值非依賴性延遲聚 合物、有機酸，該等添加劑諸如賦形劑、載劑、工藝佐= 及類似物。較佳之添加劑為（例如）填充劑、潤滑劑、助流 劑、增溶劑、染料、黏合劑及類似物。 机 根據一較佳實施例，本發明之延遲釋放系統由以下各物 組成： 氣立班絲氣或其 醫藥學上可接受之衍生物 pH值依賴性聚合物 pH值非依賴性聚合物 有機酸 潤滑劑

其他添加齊J 根據一更佳實施例，本發明 組成： 5-50重量％ 0.25-25重量％ 〇.5-75重量％ 0.25-40重量 ％ 0.1-4重量％ 添加至100重量％ 之延遲釋放系統由以下各物

鼠立班絲氛或其 醫藥學上可接受之衍生物 5-50重量％ pH值依賴性聚合物 pH值非依賴性聚合物 有機酸 潤滑劑 其他添加劑 根據一甚至更佳實施例 各物組成： 1 -20重量％ 1-70重量％ 0.5-35 重量 ％ 〇·2·3·5 重量 ％ 添加至1 0 0重量％ 本發明之延遲釋放系統由以下 123341.doc -29- 2_Γ·7 氣立班絲氨或甘 醫藥學上可接受之 ΡΗ值依賴性聚合物 5-50重量％ PH值非依賴性聚合物 重量％ 有機酸 2_65重量％ 潤滑劑 其他添加劑 根據一甚至更佳實施例 各物組成：

重量％ 0·25-3 重量 ％ 添加至100重量％ 本發日月之延遲釋放系統由以下 氟立班絲氨或其 5-50重量％ 3 _ 10重量％ 5-50重量％ 5 _ 3 0重量％ 1-3重量％ 5-50重量％ 3-1〇重量％ 15-30重量％ 5-30重量％ 1-3重量％ 醫藥學上可接受之衍生物 pH值依賴性聚合物 pH值非依賴性聚合物 有機酸 潤滑劑 添加至100重量％ ’本發明之延遲釋放系統由以下

其他添加劑 根據一尤其較佳實施例 各物組成： 氟立班絲氨或其 醫藥學上可接受之衍生物 pH值依賴性聚合物 pH值非依賴性聚合物 有機酸 潤滑劑 123341.doc -30 200817007 其他添加劑 添加至100重量％ 除非另有規定，否則指定百分率始終為重量百分比。

因此，例如賦形劑、载劑、工藝佐劑之添加劑可存在於 延遲釋放系統中，諸如潤滑劑、助流劑、成粒劑、防結塊 劑、凝聚抑制劑、抗黏劑、抗黏著劑、防黏劑、香料、芳 香劑、染料或著色劑、防腐劑、増塑劑，劑、甜味 劑、螯合劑、穩、定劑、增溶劑、抗氧化劑、填充劑、稀釋 劑及類似物。此等醫藥學上可接受之調配劑（例如）存在以 促進製劑的製備、可壓縮性、外觀及/或味道。亦可包括 此項技術中已知之其他習知添加劑。上述名單並不意欲1 有限制性特徵，熟習此項技術者通曉其他實例。 可使用潤滑劑或凝聚抑制劑以（例如）藉由防止黏著於上 衝杯（知集"）或下衝桿（"黏附")之表面而增強劑型自裝置釋 放’該劑型係在該裝置上形成。此等物質亦可具有抗黏或 助流特性。較佳之潤滑劑為（例如）硬脂酸以及其鹽，包括 硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸辞、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘 油酯，尤其硬脂酸鎂；聚乙二醇（所有類型之不同分子量 PEG);反丁稀二酸；甘油輯’諸如山蝓酸甘油輯 (Compritol⑧ 888)、Dynasan® 118 或 B〇eson® VP。 可使用抗黏著劑、防黏劑或助流劑或改良流動性之試劑 以在製備過程之前或在製備過程中改良粉末流動特性且減 少結塊。在此賦形劑群中，可例示性提及二氧化矽，特定 言之膠狀二氧化矽（例如Aerosil⑧、Cab-〇-Sil®);硬脂酸以 及其鹽，包括硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸 123341.doc -31 - 200817007 鎂，矽駄鎂、矽酸鈣、三矽酸鎂及 夂q石。較佳地，助流劑 為膠狀二軋化矽及滑石。

作為黏合劑，可能使用通常在藥物中所使用之任何黏合 劑。例示性提及天然產生或部分或全部合成之聚合物，笪 係選自：阿拉伯膠、遗脂、海藻酸、卡波姆、竣甲基纖維 素鈉、角又菜膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、長角豆、脫乙 醯殼多酶、糖粉、共聚乙烯吡、$乙烯吡略酮、棉籽 油、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、聚右旋糖、麥芽糊 精、麥芽冑，纖維素及其衍生物’諸如微晶纖維素、甲基 纖維素、乙基纖維素、經乙基纖維素、經乙基甲基纖維 素、㈣基纖維素、叛甲基纖維素、㈣甲纖維素（纖維 素羥丙基曱基醚）；澱粉及其衍生物’諸如預膠凝化澱 粉、羥丙基澱粉、玉米澱粉；明膠、山蝓酸甘油酯、黃耆 膠、瓜爾膠、氫化植物油、菊糖、乳糖、葡萄糖、矽酸鎂 鋁、泊洛沙姆（P0l0Xamer)、聚卡波菲（p〇lycarb〇phil)、聚 氧化乙烯、聚乙烯吡咯啶酮、N_乙烯吡咯啶酮及乙酸乙烯 酯之共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、海藻酸鹽（諸 如海藻酸鈉）、明膠、蔗糖、向日葵油、玉米蛋白，以及 其衍生物及混合物。 尤其較佳之黏合劑為阿拉伯膠、經丙基纖維素、輕丙基 甲基纖維素、曱基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維 素、聚乙烯吡咯啶酮、N-乙烯吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之共 聚物，或此等聚合物之組合。上述名單並不意欲具有限制 性特徵’熟習此項技術者通曉其他實例。 123341.doc -32 - 200817007 作為可存在之其他添加劑，給出以下非限制性群： -防腐劑，較佳為抗菌防腐劑，諸如氯化苯甲烴銨、苯 甲酸、對㈣苯甲酸甲_、對㈣苯甲酸丙8|、苯甲酸納 及山梨酸； -甜味劑，諸如乙醯磺胺酸鉀、埃利坦（alitame)、阿斯 巴甜糖（aSpartame)、可壓縮糖、糖粉、右旋糖、赤藻糖 醇、果糖、甘油、菊糖、異麥芽糖、乳糖醇、液體葡萄 糖、麥芽糖醇、麥芽糖醇溶液、麥芽糖、甘露糖醇、新橙 皮戒二氫查爾酮（neospheridin dihydrochalcone)、聚右旋 糖、糖精、糖精鈉、環己基胺基磺酸鈉（s〇dium eydamate)、 山梨糖醇、三氯蔗糖、蔗糖、祝馬丁（thaumatin)、海藻 糖、木糖醇； -增溶劑，諸如氯化苯甲烴銨、苄索氯銨 (benzethonium chloride)、苄醇、苯甲酸苄酯、氯化十六烷 基吡錠、環糊精、卵磷脂、葡甲胺、泊洛沙姆、聚乙烯烷 基醚、聚環氧乙烷烷基醚、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚 氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚 乙烯吡咯酮、2-吡咯啶酮、碳酸氫鈉、脫水山梨糖醇酯、 硬脂酸、磺基丁醚β_環糊精、十二烷基硫酸鈉（SDS)及維 生素 E-TPGS ; -分離劑’諸如滑石、硬脂酸鎂或矽酸，用以防止粒子 在製備過程中聚集；及 -增塑劑較佳不存在於通常無增塑劑之延遲釋放系統 中，然而，在一些少數狀況下，增塑劑可選自（例如）檸檬 123341.doc -33- 200817007 酸酯，諸如檸檬酸乙醯其二 土一丁 s曰、柃檬酸乙醯基三乙 擰檬酸三丁酯、檸檬酸二 奸^, t , 乙自曰，本甲酸苄酯；蓖麻油丨鄰 本二甲酸自曰，諸如鄰裳_ 冲本一甲酸醋酸纖維素、鄰苯二 丁酯、鄰苯二甲酸二Γ龄 抑# 一 i曰、#本二甲酸二甲酯、羥丙 維素鄰苯二甲酸酯、臂 m ♦乙酉欠乙烯酯鄰苯二甲酸酯；二甲矽 酮油（dimethicon);分餾她工 一 刀餾椰子油，虱丁醇；糊精；癸二 西旨’諸如癸二酸二丁酯·斗 · ，甘油，甘油衍生物，諸如單硬脂 酸甘油酯、三乙酸甘油

油S曰（二醋精）、乙醯化單甘油酯；甘 露糖醇；礦物油；羊毛炉醢 ^ 乇月曰知，fe櫚酸；2-吡咯啶酮；山梨 糖醇’硬月“夂’二乙醇胺；$乙二醇(所有類型之不同分 子量PEG);及丙二醇；及其衍生物及混合物； -尤其適用之顏料為二氧化欽、·％梦服1 4 ^ ^m 靛藍胭脂紅、氧化鐵顏 料（諸如氧化鐵红及翁#供廿、 、及虱化鐵頁），及一些鋁色澱以及顏料 黑、顏料白、顏料音、PJ贫主 ^ ^ 、日洛頁、日洛頁色澱、喹啉黃色澱 及類似顏料。 鲁 本發明之延遲釋放系統另外包含—或多種具有稀釋或填 充特性之賦形劑（填充劑或稀釋劑p填充劑或稀釋劑為經 設計以當藥物劑量本身不足以產生此塊體時補足劑型之所 要塊體的惰性化合物。 合適之填充劑或稀釋劑可選自（例如）乳糖，尤其乳糖單 水合物，滑石；澱粉及衍生物，諸如預膠凝化澱粉、玉米 澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、滅菌玉米澱粉； 氯化鈉、碳酸鈣、磷酸鈣（尤其磷酸氫鈣）、硫酸鈣、磷酸 二鈣或磷酸三鈣、碳酸鎂、氧化鎂；纖維素及衍生物，諸 123341.doc -34- 200817007 =纖維素、微晶纖維素或耗微晶纖維素、醋酸纖維 ::::衍生物·，諸如糖粉、果糖、薦糖、葡萄糖結合 旋糖了〜山_料基丁叫·環糊精、右旋糖、聚右 、海澡糖、麥芽糖、麥芽糖醇、甘露糖醇、麥芽糊 :、山梨糖醇、菊糖、木糖醇、繼醇、異麥芽糖、高 領土及乳糖醇。 可添加之可旎螯合劑為依地酸卜心―acid)、乙二胺四 I _乙一胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉、乙 二胺四乙酸三鈉、麥芽糖醇及類似物。 田然，添加劑可具有一種以上工力能以^吏其可歸類為一種 乂上類型之添加劑。舉例而言，玉米澱粉或預膠凝化澱粉 可同時賦與若干功能，諸如膨脹聚合物、填充劑、助流劑 及類似功成。然而，熟習此項技術者瞭解該等若干功能且 能根據其所欲之用途選擇添加劑。 所得延遲釋放系、統可最終以-塗層塗覆，該塗層較佳具 有w藥學上習知之成膜劑及視情況選用之添加劑。其可由 習知方法來完成。塗層充當藥物味道之掩蔽，使得（例如） 錠劑更易於吞儀’在包裝入（例如）膠囊期帛降低任何增加 之磨抽，增加存放期及/或作為進一步擴散障壁，在一些 狀况下，其可改良劑型之外觀。 延遲释放系統可根據此項技術中熟知之程序塗覆糖，或 可以由調配化學家頻繁使用之眾多聚合成膜劑中之任一者 來塗覆。合適之成膜劑包括（例如）海藻酸銨；脫乙醯殼多 釀’順丁浠一酸氣分尼拉明（chlorpheniramine maleate); 123341.doc -35- 200817007 共聚…略酮；鄰苯二甲酸醋，諸如鄰苯二甲酸二丁 酯、鄰苯二曱酸二乙酯、鄰苯 -丁 醋酸纖唯辛、# 馱—甲酉曰、鄰苯二甲酸 曰i 纖维素、I乙酸乙浠醋鄰苯二甲酸 :;::“口基纖維素及其衍生物，諸二 !、甲基纖維素；明膠；錢基纖維素及其料物，= 經乙基纖維素、經丙美織給各 " 生物注‘羥烷基烷基纖維素及其衍 生物4如㈣甲纖維素（_基甲基纖維素）、丁二酸妒 西夂經丙基甲基纖維素、經丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酉旨、 苯偏三酸㈣纖維素、鄰苯：甲酸醋酸纖維素；麥芽糊 2，石反酸舞；聚右旋糖；聚乙二醇（所有類型之不同分子 量PEG);聚氧化乙烯；丙烯酸及甲基丙烯酸及其酯之聚合 =及共聚物；或此等聚合物之組合’諸如聚甲基丙稀酸 S曰聚（甲基乙烯基醚/順丁烯二酸酐）、聚乙酸乙烯酯鄰苯 二甲酸酯；擰檬酸三乙酯；香蘭素；蟲膠；以及其衍生物 及混合物。 尤其較佳之成膜劑為髮丙基纖維素、經丙基曱基纖維 素、甲基纖維素、丙烯酸及甲基丙浠酸及其酯之聚合物及 共聚物’或此等聚合物之組合。較佳地，聚合物為聚（甲 基丙烯酸、丙烯酸乙酯）l:l(Eudragit® L 100-55或Eudragit⑧ L 30D-55);聚（甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯）i:i(Eudragit® L 100);聚（甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯）l:2(Eudragit® S) ; 丁二酸醋酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰 苯二甲酸酯、苯偏三酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維 素（Aquacoate® CPD)、聚乙酸乙浠S旨鄰苯二曱酸酯（Sureteric®) 123341.doc -36- 200817007 及蟲膠。 其他合適之添加劑、賦形劑、稀釋劑、載劑、工藝佐劑 必要時可存在。 本發明之延遲釋放系統可由熟習此項技術者所熟知之方 法來製備，例如濕式造粒、直接壓縮或滾筒壓製法可用於 製備該延遲釋放系統。滾筒壓製法尤其較佳。 本發明延遲釋放系統中所使用之pH值依賴性聚合物可在 過程中之不同階段併入調配物中。可以（例如）細粉狀粉末 的幵y式將pH值非依賴性聚合物添加至活性物質及部分或全 4 pH值依賴性聚合物中，必要時連同合適之賦形劑或添加 劑一起。接著，可將成份充分混合以獲得預混合物，隨後 使該預混合物經受在合適之裝置中壓製。其後可添加其他 粕末狀添加劑且篩分以獲得最終混合物，可自其壓成（例 如）錠劑。 或者，亦可在已獲得預混合物後及/或在已完成壓製後 • 添加全部或部分ΡΗ值依賴性聚合物。熟習此項技術者能容 易地產生調配物而無不當負擔。 亦可能具有雙層錠劑，其具有氟立班絲氨之一即刻釋放 層及一延遲釋放層。 因此，本發明之主題為口服醫藥延遲釋放系統，尤其錠 劑，如吞嚥用錠劑、雙層錠劑、糖衣錠劑、包衣錠劑、可 嚼錠劑、基質錠劑、丸劑或膠囊。根據本發明，此等錠劑 為最佳。後者包衣錠劑及/或可吞嚥錠劑為較佳。 本發明之延遲釋放系統可具有任何合適之尺寸及形狀， 123341.doc -37- 200817007 例如圓形、橢圓形、多邊形或枕形，且視情況帶有非功能 性表面標記。 若為本發明之主題之延遲釋放系統為錠劑，則較佳地， 其應具有圓形或橢圓形形狀。在圓形的狀況下，其尺寸較 佳應介於5 mm與12 mm直徑之間，且在橢圓形的狀況下， 介於6x12 mm之間。其重量較佳應介於5〇 與1000 mg之間。 若為本發明之主題之延遲釋放系、統為膠囊，則較佳地， 其應具有介於5與0之間的膠囊尺寸。膠囊因而包含呈顆粒 形式之醫藥延遲釋放系統’該等顆粒於其化學及物理組成 方面對應於錠劑核心但其尺寸更小。 +可將延遲釋放系統包裝人此項技術中所熟知之瓶或發泡 藥中二該等發泡藥由聚氯乙烯或聚(二)氯亞乙烯製成。鋁 發泡藥亦為可能的。瓶可由（例如）聚丙烯或聚乙烯製成。 視情況可在瓶中使用乾燥劑，如謂或分子筛。其他習知 封裝材料亦為可能的。 可將本發明之延遲釋放系統封裝人容器中，伴隨有提供 諸如劑量及投藥資訊、禁忌、注意事項、藥物相互作用及 不良反應之有關資訊的藥品說明蚩。 ^ 曰 本發明之延遲釋放系統之優勢為多方面的： 本發明之延遲釋放㈣能抑制活性物質在酸性環境中即 刻溶解及釋放，*得以可靠地達成活性物質在腸液中連續 釋放。可歷時長時段實現活性物質之所要血液含量，使得 引起不合需要之副作用的潛力降低。 123341.doc -38· 200817007 本發明之延遲釋放系統當儲存時仍足夠穩定。僅在投與 調配物系統後，pH值調節劑溶解且產生活性物質可溶 微氣候。 根據本發明，提供活性物質氟立班絲氨之近乎pH值非依 賴〖生釋放，§亥敗立班絲氣為弱驗且在pH 1至pH 7.5之範圍 内將顯示pH值依賴性溶解度特徵。亦即，氟立班絲氨在酸 性條件下通常具有較大溶解度，且在中性及驗性條件下具 有較小溶解度。因此，本發明提供引起生物可用性顯著改 良之氟立班絲氨釋放特徵的變化，當經口投藥時該生物可 用性與胃腸道中之pH值無關。 ,不僅如上所述之延遲釋放系統而且如下所述之醫藥控制 釋放系統可達成根據本發明所定義之藥物動力學概況。 作為本發明之X-實例，控騎放彡狀特定構造使其 能夠易於控制及調節所要釋放概況，調配原則允許與阳值 無關之釋放概況。

^本^明提供用於投與，特定言之經口投與氣立班 絲氨之醫藥控制釋放系統，其包含： ^核〜物質’其含有-或多種醫藥學上可接受之pH值調 節劑或由其組成； b)視情況選用之一絕緣層； 第層尤其用於保護被包覆層及/或用於進一步控 制pH值調節劑纆# ^ . 釋放，其含有一或多種醫藥學上可接受 d之，不溶性聚合物或由其組成； d) -第二層，其含有氟立班絲氨或由其組成； 123341.doc •39- 200817007 )種：：層，較佳表示另一控制釋放層，其含有-或多 ，、有陰離子型基團或無離子型基團 受之聚合物或由其組成；及 子上了接 f)視情況選用之一第 罘層例如呈一弟二控制釋放外塗 运（車父佳用於控制在胃中釋 4牡月T禪敌）或一非功能性塗層形 式。 合=將供醫藥控制釋放系統，其特徵在於該組 ’I劑里投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健康志 示之藥物動力學概況的特徵為平均最大氣立班 ，、在水/辰度cmax低於3。〇 ng/mL、較佳低於2。。ng就； 且包S以下各物或基本上由以下各物組成·· Θ ::心物質，其含有一或多種醫藥學上可接受之PH值調 師劑或由其組成； b) 視情況選用之一絕緣層； c) ♦-層，尤其用於保護被包覆層及、戈用於進一步控 制pH值調節劑釋放 直各古 ..^ 摔敌其含有一或多種醫藥學上可接受 之水不溶性聚合物或由其組成； d) —第二層，其含有氟立班絲氨或由其組成； e) -第三層’較佳表示另一控制釋放層，其含有一或多 種具有陰離子型基團或無離子型基團之醫藥學上可接 文之聚合物或由其組成；及 0視h況選用之一第四層例如 禾四層例如呈一弟二控制釋放外塗 =(較佳用於控制在胃中釋放）或一非功能性塗層形 式0 123341.doc 200817007 此外’本發明提供醫藥控制釋放系統，其特徵在於該組 合物在將單一劑量投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健康志 願者後所顯示之藥物動力學概況的特徵為平均最大氣立班 絲氰血漿痕度Cmax低於3〇〇 ng/mL、較佳低於2〇〇叫/〇^且 平均總全身暴露在5〇。ng.h/mI^ 5_ ng.h/mL之間；且包 含以下各物或基本上由以下各物組成·· )核物貝，其含有一或多種醫藥學上可接受ipH值調 節劑或由其組成； b) c) 視情況選用之一絕緣層； 弟層尤其用於保濩被包覆層及/或用於進一步控 制PH值調節劑釋放，其含有一或多種醫藥學上可接^ 之水不溶性聚合物或由其組成； d) e) 一第二層，其含有氟立班絲氨或由其組成； 一第二層，較佳表示另一控制釋放層，其含有一或多 種具有陰離子型基團或無離子型基團之醫藥學上可接 文之聚合物或由其組成；及 f) 視h况選用之一第四層，例如呈一第二控制釋放外塗 層（車乂么用於控制在胃中釋放）或一非功能性塗層形 人此外，本發明提供醫藥控制釋放系統，其特徵在於該組 合物在將單一劑量投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健康志 願者後所顯示之藥物動力學概況的特徵為平均最大氟立班 絲氨血漿濃度Cmax低於3〇〇 ng/mL、較佳低於2〇〇吨/mL且 平均總全身暴露在1300 ng.h/mL與3〇〇〇 ng,h/mL之間，·且 123341.doc •41 · 200817007 包5以下各物或基本上由以下各物組成： 可接受之pH值調 )核u物貝，其含有一或多種醫藥學上 節劑或由其組成； b) 視情況選用之一絕緣層，· c) 一第一層，尤其用於保護被包覆層及/或用於進一步控 制PH值調節劑釋放，其含有一或多種醫藥學上可接受 之水不溶性聚合物或由其組成；

d) —第二層，其含有氟立班絲氨或由其組成； 幻一第二層，較佳表示另一控制釋放層，其含有一或多 種具有陰離子型基團或無離子型基團之醫藥學上可接 又之聚合物或由其組成；及 0視情況選用之一第四層，例如呈一第二控制釋放外塗 層（車乂佳用於控制在胃中釋放）或一非功能性塗層形 式。 此外，本發明提供醫藥控制釋放系統，其特徵在於該組 φ 合物在將單一劑量投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健康志 願者後所顯示之藥物動力學概況的特徵為平均最大氟立班 '、、糸氨血漿濃度Cmax低於300 ng/mL、較佳低於200 ng/mL且 平均總全身暴露在U00叫.11/111]1與25〇〇 ng.h/mL之間；且 包含以下各物或基本上由以下各物組成： a) 核心物質，其含有一或多種醫藥學上可接受之pH值調 節劑或由其組成； b) 視情況選用之一絕緣層； c) 一第一層，尤其用於保護被包覆層及/或用於進一步控 123341.doc -42- 200817007 制pH值調節劑釋放，其含有一或多種醫藥學上可接受 之水不溶性聚合物或由其組成； d) —第二層，其含有氟立班絲氨或由其組成； e) —第三層，較佳表示另一控制釋放層，其含有一或多 種具有陰離子型基團或無離子型基團之醫藥學上可接 受之聚合物或由其組成；及 〇視情況選用之-第四層，例如呈一第二控制釋放外塗 層（較佳用於控制在胃中釋放）或一非功能性塗層形 式。 曰/ 此外，本發明提供醫藥控制釋放系統，當如由實例3所 述之方法量測溶解時，其特徵在於該組合物顯示活體外溶 解概況使得1小時釋放至少1% W/W及不大於6〇% w/w之氟 立班絲氨，4小時釋放至少5% w/w及至多7〇% 之氟立 班絲氨；12小時釋放至少3〇% w/w及至多1〇〇% w/w之氟立 班絲氨；且包含以下各物或基本上由以了各物組成： ^核心物質，#含有一或多種醫藥學上可接受之pH值調 節劑或由其組成； b) 視情況選用之一絕緣層； c) 一第一層，尤其用於保護被包覆層及/或用於進一步控 制PH值調節劑釋玫，其含有一或多種醫藥學上可接受 之水不溶性聚合物或由其組成； d) 第一層，其含有氟立班絲氨或由其組成； e) 第二層，較佳表示另一控制釋放層，其含有一或多 種具有陰離子型基團或無離子型基團之醫藥學上可接 123341.doc -43- 200817007 文之聚合物或由其組成；及 f)視情況選用之一第四層，例如呈一第二控制釋放外塗 層（較佳用於控制在胃中釋放）或一非功能性塗層形 式。 此外，本發明提供醫藥控制釋放系統，當如由實例3所 述之方法量測溶解時，其特徵在於該組合物顯示活體外溶 解概况使得1小時釋放至少1% w/w及不大於6〇% 之氟

立班絲氨；4小時釋放至少5% w/w及至多7〇% w/w之氟立 班絲氨；12小時釋放至少3〇% w/w及至多1〇〇% w/w之氟立 班絲氨，顯不特徵為平均最大氟立班絲氨血漿濃度 於3 00 ng/mL、較佳低於200 ng/mL之藥物動力學概況；且 包含以下各物或基本上由以下各物組成： ^核心物質，其含有一或多種醫藥學上可接受之pH值調 節劑或由其組成； b)視情況選用之一絕緣層； ) 弟層尤其用於保護被包覆層及/或用於進一步控 制PH值調節劑釋放’其含有一或多種醫藥學上可接： 之水不溶性聚合物或由其組成； d) —第二層，其含有氟立班絲氨或由其組成； e) —第二層，較佳表示另一控制釋放層，其含有一或多 種具有陰離子型基團或無離子型基團之醫藥學上可接 受之聚合物或由其組成；及 層（較佳用於控制在胃中釋放）或一 一弟四層，例如呈一第 f) 視情況選用之 一控制釋放外塗 非功能性塗層形 123341.doc •44- 200817007 式。 此外’本發明提供醫藥控制釋放系統，當如由實例3所 述之方法量測溶解時’其特徵在於該組合物顯示活體外溶 解概況使得1小時釋放至少1% w/w及不大於6〇% w/w之氟 立班、、、糸氨’ 4小時釋放至少5% w/w及至多70% w/w之氟立 班絲氨；12小時釋放至少3〇% w/w及至多ι〇〇% w/w之氤立 班、4氨’在將單一劑量投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健 康志願者後所顯示之藥物動力學概況的特徵為平均最大氟 立i、糸氣血衆，辰度Cmax低於300 ng/mL、較佳低於200 ng/mL且平均總全身暴露在500 ng,h/mL與5000 ng.h/mL之 間’且包合以下各物或基本上由以下各物組成： ) 物貝’其含有一或多種醫藥學上可接受之pH值調 節劑或由其組成； b)視情況選用之一絕緣層； ) 第層尤其用於保護被包覆層及/或用於進一步控 _ 制pH值调節劑釋放，其含有-或多種醫藥學上可接受 之X不’谷性聚合物或由其組成； d) 第一層，其含有氟立班絲氨或由其組成； e) 第一層，較佳表示另一控制釋放層，其含有一或多 //、有陰離子型基團或無離子型基團之醫藥學上可接 受之聚合物或由其組成；及 f) 視情況選用之_楚 弟四層，例如呈一第二控制釋放外塗 層（較佳用於；^生丨丨+田I _ 、&制在月中釋放）或一非功能性塗層形 123341.doc -45 - 200817007 此外，本發明提供醫藥控制釋放系統，當如由實例3所 述之方法ϊ測溶解時，其特徵在於該組合物顯示活體外溶 解概況使得1小時釋放至少1% w/w及不大於60% w/w之氣 立班絲氨·’ 4小時釋放至少5% w/w及至多70% w/w之氣立 班絲氨，12小時釋放至少3〇% w/w及至多100% w/w之氟立 班絲氨；在將單一劑量投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健 康心願者後所顯示之藥物動力學概況的特徵為平均最大氟 立班絲氨血漿濃度Cmax低於300 ng/mL·、較佳低於2〇〇

ng/mL且平均總全身暴露在13⑽ng.h/mL與3〇〇〇 ng.h/mL 之間，且包含以下各物或基本上由以下各物組成： 勾核心物質，其含有一或多種醫藥學上可接受之pH值調 節劑或由其組成； b)視情況選用之一絕緣層； ) 弟層’尤其用於保護被包覆層及/或用於進一步控 制PH值調節劑釋放，其含有一或多種醫藥學上可接受 之水不溶性聚合物或由其組成； d) —第二層，其含有氟立班絲氨或由其組成； e) 一第三層，較佳表示另一控制釋放層，其含有一或多 種具有陰離子型基團或無離子型基團之醫藥學上可接 受之聚合物或由其組成；及 f) 視情況選用之一第四層，例如呈一第二控制釋放外塗 層（較佳用於控制在胃中釋放）或一非功能性塗層形 式。 此外，本發明提供醫藥控制释放系統，當如由實例^所 123341.doc -46- 200817007 述之方法量測溶解時，其特徵在於該組合物顯示活體外溶 解概况使得1小時釋放至少1% w/w及不大於6〇% w/w之氟 立班絲氨；4小時釋放至少5% w/w及至多70% w/w之氟立 班、、、糸氨’ 12小時釋放至少w/w及至多1〇〇% w/w之氟立 班絲氨；在將單一劑量投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健 康志願者後所顯示之藥物動力學概況的特徵為平均最大氟 立班絲氨血漿濃度Cmax低於300 ng/mL·、較佳低於2〇〇

ng/mL且平均總全身暴露在1500 ng.h/mL與2500 ng.h/mL 之間’且包含以下各物或基本上由以下各物組成： a) 核心物質，其含有一或多種醫藥學上可接受<ρΗ值調 節劑或由其組成； b) 視情況選用之一絕緣層； c) 一第一層，尤其用於保護被包覆層及/或用於進一步控 制pH值調節劑釋放，其含有一或多種醫藥學上可接受 之水不溶性聚合物或由其組成； d) —第二層，其含有氟立班絲氨或由其組成； e) 一第二層，較佳表示另一控制釋放層，其含有一或多 種具有陰離子型基團或無離子型基團之醫藥學上可接 受之聚合物或由其組成；及 f) 視情況選用之一第四層，例如呈一第二控制釋放外塗 層（較佳用於控制在胃中釋放）或一非功能性塗層形 式。 曰/ 由此提供氟立班絲氨之控制釋放系統，特定言之用於經 口投與之控制釋放系統，其保證氟立班絲氨之高pH值非依 123341.doc •47- 200817007 賴性生物可用性且Si -τ" λα — 〜員不理心的樂物動力學概況（例如藉由 許母日一次給藥方案及/或減小副作用）。 發月之框木中’術垂”控制釋放"應理解為與即刻釋 放相反，活性成份隨時間逐漸、連續釋放，有時較慢或較 快，但與ΡΗ值無關。詳言之，該術語指示在經口給筚後系 =不立即釋放全部劑量之活性成份且調配物允料值血漿 辰度及/或、、、σ藥頻率降低。控制釋放為由吸收側之阳值及/

或核心之PH值調節劑所觸發之pH值控制釋放，無論首先 應用哪一者。 。如用於措辭"控制釋放系統"之術語"系統"應理解為在其 最廣泛含義令包含任何類型之提供如本發明所需之許多層 之調配物、製劑或醫藥劑型。控制釋放系統可呈小球、錠 劑、基質錠劑、微型錠劑、微膠囊或顆粒形式。該系統可 直接投與，或連同合適之填充劑一起填充入另一劑型（諸 如膠囊）中或壓成錠劑。 籲田控制釋放系統之層之組合之結構、組成及構造使其可能 提供消除先前技術之缺陷之釋放系統的改良之控制。 产由於ΡΗ值調節劑在調配本發明之控制釋放系統中部分自 氟=班絲氨分離，因此其當儲存時仍保持穩定，防止爾 凋即剑與氟立班絲氨之間出現不期望之交互作用。僅在經 又/、本發明之控制釋放系統後，ρΗ調節劑方溶解且產生 I立班絲氨可溶解之微環境。 在下文中，將詳細描述控制釋放系統之視情況選用之層 及必選層。 12334I.doc -48- 200817007 纽）核心物質 核心物質含有至少一種PH值調節劑。根據本發明，並不 限制PH值調節劑，但可使用能提供經調節之pH值之任何 已知化學物質。通常，pH值調節劑可選自一或多種有機酸 或有機驗及/或緩衝液或其混合物。pH值調節劑經選擇 以控制鼠立班絲氨之溶解度，亦即，所選擇之{^1值調節劑 之類型及所調整之？11值調節劑之量對氟立班絲氨的釋放具 有影響或觸發其釋放。因此，pH值調節劑的選擇強烈依賴 於待使用之活性物f。對於氟立班絲氨而言，pH調節劑控 制待調整之PH值；與先前技術相反，本發明之pH值調節 劑對任何外層之滲透性無影響。 根據本發明之架構’並不限制有機酸、鹼或緩衝液，但 =用可用於藥物之任何酸、驗或緩衝液。因此，婦 郎劑係選自由一或多種藥 種醫藥學上可接受之於：文之有機酸、-或多 、-接又之鹼、-或多種醫藥學上可接受之緩衝 '/、衍生物及混合物組成之群。 如本發明所用之術語”一或多種”或”至少 種”代表1 . 7 8、9、1 〇種化合物或甚至更多種化合 又佳之實施例包含1、2或3種該等化合物。更佳之實 轭例包含！或2種該等化合物 實 中之-者之實施例。 更“包含該等化合物 PH值凋節劑可呈固體或液體形 固體或固體混合物形式使用， = 周即劑未必以 形式使用，例如藉由首先將該_ :體或液體混合物 p值"周即劑黏附或塗覆於載 123341.doc -49- 200817007 j或載;粒子上且接著形成含有值調節劑之核心。舉例 而 ':該黏附或塗覆可由通常在製備醫藥製劑中所使用之 f知塗覆方法（諸如流體化床塗覆、盤式塗覆或類似方法） 來進行。惰性載劑可包括載劑物質之粒子，諸如蔗糖、乳 糖、殿粉、結晶纖維素、魏_、二氧化石夕及其衍生物， 及類似物。 待含於核心中之醫藥學上可接受之有機酸及/或鹼可較 佳選自由以下各物組成之群：乙酸、己二酸、抗壞血酸、 1-丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、苯石黃酸（苯石黃酸 鹽）、苯甲酸、對溴苯基磺酸、樟腦磺酸、碳酸、γ_羧基麩 胺酸、檸檬酸、半胱胺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸(尤其 順-反丁烯二酸及/或反_反丁烯二酸）、葡萄糖酸、麩胺 酸、戊二酸、1-麩胺醯胺、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙 基磺酸、異白胺酸、乳酸、1-白胺酸、離胺酸、順丁烯二 酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、曱烷磺酸（甲磺酸鹽）、甲 硫胺酸、黏康酸、硝酸、鳥胺酸、草酸、雙羥萘酸、泛 酸、磷酸、絲胺酸、山梨酸'丁二酸、硫酸、酒石酸、對 甲苯磺酸、酪胺酸、麩胺酸、纈胺酸及其衍生物及混人 物。上述名單並不意欲具有限制性特徵，熟習此項技術I 通曉其他實例。 尤其較佳之有機酸為乙酸、抗壞血酸、酒石酸、戍一 酸、蘋果酸、反丁烯二酸、擰檬酸'乳酸、己二酸及丁二 酸或其組合。 作為衍生物，可使用（例如）酸之水合物或鹽，諸如驗金 123341.doc -50- 200817007 屬鹽及驗土金屬鹽或銨鹽。較佳類型視控制釋放系統之所 奴之用途而^。尤其較佳者為諸如丁二酸、反丁烯二酸、 蘋果文/酉石酸、戊二酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、己二 -抗裹血馱、順丁烯二酸或乳酸之弱有機酸之鹽。尤其 a適之鹽為丁二酸鈉、檸檬酸鈉及乙酸鈉。 緩衝液較佳係選自一或多種醫藥學上可接受或可相容之 緩衝液或緩衝劑’例wMeIlvaine緩衝液（例如檸檬酸碌酸 I緩衝液’ ρΗ 2·2_7 〇)、氨溶液、碳酸飼、磷酸三鈣、捧 檬酸單水合物、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀（例如pH 5i_ 8·〇)、二乙醇胺、蘋果酸、磷酸二氫鈉、I乙醇胺、麩胺 酸單鈉、磷酸、檸檬酸卸、乙酸納、碳酸氫鈉、硼酸鈉、 才于权酸納二水合物 备翁乂 μ》 口物虱虱化鈉'乳酸鈉、三乙醇胺及其衍 生物及混合物。 所使用之核心物質較佳為醫藥學上可接受之阳值調節 劑’於其中視情況添加〇至5〇重量％、較佳〇」至25重量 =更^土 1至1〇重篁％、甚至更佳2至8重量％及最佳3至6重 里Α之合適之黏合劑。 醫藥學上可接受之pH值調節劑之含量在核心物質中通常 二於30%與1〇〇%之間、然而，亦可能使用純值調 節劑作為起始物曾，-ju ^ 々咬始物貝接者可有利地使用足夠窄範圍之 徑。 請注意’本文所給出之值的範圍明確包括指定範圍内之 所有數值，亦即整數與分數1給出之數字始終為重量百 分比之值。重量百分比之值意謂關於劑型之個別部分(如 123341.doc -51- 200817007 核心或塗層）之百分率。 作為縣合劑，可能使用通常在藥物中所使用之任何黏合 背J例示性提及天然產生或部分或全部合成之聚合物，其 係選自· .阿拉伯膠（acacia)、瓊脂、阿拉伯膠（gUm a—10)、海藻酸、卡波姆、角叉菜膠、長角豆、脫乙醯殼 夕醣糖粉、共聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯酮、棉籽油、 葡萄糖、纟"合劑、糊精、右旋糖、聚右旋糠、麥芽糊精、麥 芽糖，纖維素及其衍生物，諸如微晶纖維素、甲基纖維 素丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥 乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基 纖、准素鈉、羥丙甲纖維素（纖維素羥丙基甲基醚）、鄰笨二 曱酸醋酸纖維素；澱粉及其衍生物，諸如預膠凝化澱粉、 =丙基贏粉、玉米澱粉；明膠、山蝓酸甘油酯、瓜爾膠、 氫化植物油、菊糖、乳糖、葡萄才唐、石夕酸錢委呂、泊洛沙 :K卡波菲、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯啶酉同、乙烯、 各疋_及乙酸乙烯酉旨之共聚物、聚甲基丙稀酸醋、海藻酸 鹽（諸如海藻酸納）、硬脂酸、薦糖、向日蔡油、玉米蛋 白，以及其衍生物及混合物。 本發明之術語”衍生物"意欲包括例如藉由經一或多個官 能基取代衍生自所提及之作為驗性㈣之化合物的任何化 合物。其屬於熟習此項技術者之一般知識内。 尤其較佳之黏合劑為阿拉伯膠、經丙基纖維素、經丙基 :基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧曱基纖維 -、綾甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯綱、玉米澱粉、聚乙烯 123341.doc -52- 200817007 料咬酮、N-乙稀吼咯咬酮及乙酸乙稀酯之共聚物，或此 等聚合物之組合。上述名單並不意欲具有限制性特徵，熟 習此項技術者通曉其他實例。 當然，亦可存在適合於醫藥調配物之其他添加劑、賦形 劑、載劑、工藝佐劑’諸如潤滑劑、助流劑、改良流動性 之試劑、成粒劑、防結塊劑、凝聚抑制劑、成孔劑、抗黏 劑、抗黏著劑、防黏劑、香料、芳香劑、染料或著色劑、 防腐J、增塑劑、稀釋劑、濕潤劑、甜味劑、崩解劑、張 力劑、螯合劑、穩定劑、增溶劑、抗氧化劑、填充劑、顏 料及類似物。此等醫藥學上可接受之調配劑（例如^在^ 促進製劑的製備、可壓縮性、外觀及/或味道。亦可包括 此項技術中已知之其他習知添加劑。上述名單並不意欲具 有限制性特徵，熟習此項技術者通曉其他實例。 可為球形之核心物質較佳具有〇·1-5 mm、更佳〇22 mm 及取U.4-1.5 mm之平均直徑。實際上，待塗覆之核心可 φ 可口適之形式，諸如晶體、微粒、珠粒、錠劑、膠 囊、丸劑、小球、顆粒或細顆粒。 核、可由此項技術中一般已知之技術來製備， 壓製、擠壓及接著形成（較佳）圓形，濕式或乾式造粒= =)在板式或轉子式粒化機上直接粒化，或藉由黏合粉末 心。如層舖於小球體（糖粒）上之粉末）。無氟立班絲氨之核 心可為均質的或可具有層體結構或熟習此項技術者所知^ 任何其他結構。 b)視情況選用之絕緣層/遷移減少層 123341.doc •53· 200817007 人ί塗!其他層之前以基於水溶性、醫藥學上可接受之聚 之、、、巴緣層/遷移減少層塗覆核心物質出於以原 因可為有利的： 卜啕個原 υ以增加所完成之核心產品物質之对久性。 =)以減少pH調節劑的遷移且控制ρΗ調節劑與 :層)之間的相互作用，尤其當第-層含有一/Rs 之=性聚合物之實例包括阿拉伯膠或選自以下各物 如甲I编王部合成之聚合物：院基纖維素及其衍生物，諸 土纖維素；經燒基纖維素及其衍生物，諸如經乙基纖 如經丙Γ基纖維素’·經燒基烧基纖維素及其衍生物，諸 辛·基纖維素’羧烷基纖維素，諸如羧甲基纖維 =叫㈣；Ν•乙婦料相及乙酸乙婦醋之共 =拉tr聚合物之組合及其衍生物及混合物。較佳使 : ㈣諸如經丙基甲基纖維素之㈣基烧基纖維 ”义要¥，以水溶性、醫藥學上可接受之聚合物塗覆可 賦形劑’較佳一或多種合適之增塑劑、-或多種分 離劑及/或一或多種顏料來進行。 ’ 丁 ::示::提及之增塑劑為捧樣酸鹽，諸如摔樣酸乙酿基三 酸乙醢基三乙輯、檸檬酸三丁醋、擰檬酸三乙 本：酸麻油；鄰苯二甲酸醋，諸如鄰苯二曱 m曰、^本一曱酸二乙醋、鄰苯二甲酸二甲醋；二甲 分館椰子油；氣丁醇；糊精；癸二酸 酉曰如癸一 H ;甘油；甘油衍生物，諸如單硬脂 123341.doc -54- 200817007 0文甘油6曰、三乙酸甘油酯（三醋精）、乙醯化單甘油酯；甘 露糖醇；礦物油；羊毛脂醇；棕櫚酸；2-吡咯啶酮；山梨 糖醇’硬脂酸；三乙醇胺；聚乙二醇（所有類型之不同分 子里PEG) ’及丙一醇；及其衍生物及混合物。可使用之較 佳增塑劑為乙醯化單甘油酯、擰檬酸乙醯基三丁酯、檸檬 酸乙酿基二乙酯、鄰苯二曱酸二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰 苯一甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三丁酯、檸 核酸二乙醋、聚乙二醇（所有類型之不同分子量pE⑺及丙 一醇。尤其較佳者為檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、聚乙 一醇（所有類型之不同分子量pEG)及丙二醇。 例不性提及之分離劑為滑石、矽酸及單硬脂酸甘油酯。 尤其適用之顏料之實例為二氧化鈦、氧化鐵顏料及一些 鋁色;i又以及顏料黑、顏料白、顏料黃、日落黃、日落黃色 澱、喹啉黃色澱及類似顏料。 八他添加劑、賦形劑、載劑、工藝佐劑必要時可存在。 基於起始核心之比表面積，視情況選用之（第一）絕緣層 之塗佈量對於狀況1):在〇〇5至5 〇 mg/cm2、較佳〇1至3 〇 mg/Cm 、更佳 〇·15 至 2·5 mg/cm2 ,特定言之 〇.2 至 2·〇 mg/cm2及更特定言之〇2至15 mg/cm2之範圍内；對於狀況 II) ·在 0·1 至 30·0 mg/cm2、較佳 〇.2至2〇 mg/em2、更佳 〇 5 至15 mg/Cm2，特定言之0·7至12 mg/cm2及更特定言之1至 10 mg/cm2之範圍内。 c)第一層 第-層直接提供於核心上或視情況選用之絕緣層上或提 123341‘doc -55- 200817007 供於塗佈於該核心或該絕緣 當-控制芦以“主痛“ 之另中間層上且較佳充 當被包制釋放，，該第-層亦可充 "、疋。之核心物質之保護層。第一 ，不溶性聚“。《本㈣，衫㈣該水性二 物。可使用任何類型之醫藥學上可接受之水不溶性 物。術語"水不溶性"可理解為在室溫下化合物於水中具; 低於0.1 mg/ml之溶解度。

父“ ’第一層中所含之水不溶性聚合物係選自由以下 各物組成之群：在烷基部分可含有低含量之第四銨基團 (諸如三甲基銨基團）之丙稀酸及/或甲基丙烯酸聚合物；烧 基纖維素，諸如〔基纖、维素、甲基纖維素、醋酸纖維素； 及聚乙酸乙烯酯；及其衍生物及混合物。 較佳地，水不溶性聚合物可包含可含有第四銨基團之丙 烯酸、丙烯酸曱酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯 酸曱酯、甲基丙烯酸乙酯及類似物之聚合物或共聚物，諸 如銨基（甲基）丙烯酸酯共聚物。較佳之實例為丙烯酸乙 _、甲基丙烯酸甲酯及氯化甲基丙烯酸三甲基銨基乙醋。 該丙烯酸聚合物以名稱Eudragit® RS購得，其為（例如）呈 可用於塗覆之其有機基聚合溶液或水基聚合分散液形式之 水不溶性共聚物（聚（丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化 曱基丙烯酸三甲基銨基乙酯）1:2:0.1，由Rh5m Pharma，

Germany製備），例如Eudragit⑧RS 30D。另一丙烯酸聚合 物可為由與Eudragit® RS相同之組份組成但具有不同莫耳 比（Eudragit® RL :聚（丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氣 123341.doc -56- 200817007 化甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯）1:2:0.2)，例如呈其有機基 聚合溶液或水基聚合分散液形式，例如Eudragit® RL 30D。第四銨基團的存在似乎利用離子相互作用以釋放氟 立班絲氨。另外，此相互作用可以將Eudragit® RS或RL之 原始抗衡陽離子（氯離子）與陰離子交換之有利方式而改 變，該等陰離子與氯離子相比對第四銨基團顯示更高吸引 力（R. Grtitzmann，Thesis 2005，University of Tubingen,

Germany，f,Zum Mechanismus der Anionenwirkung auf die Permeabilitat kationischer Polymethacrylattiberztige”）〇 此 作用可以有利方式在任何步驟使用，聚（丙烯酸乙酯、甲 基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯）在本發 明中使用而不再提及。不受任何理論束缚，假設可發生離 子誘發之輸送，其中介於自核心釋放之溶解陰離子與第一 層之陽離子型第四銨離子之間的離子相互作用發生。釋放 速率尤其視所存在之陰離子種類及陰離子/陽離子比而 定。 亦較佳使用者為（例如）呈其水基聚合分散液形式之（例 如）聚（丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯）2:l(Eudragit® NE)， 例如 Eudragit⑧ NE 30D、Kollicoat® EMM 30D ;及呈其有 機基聚合溶液或水基聚合分散液形式之乙基纖維素，例如 乙基纖維素 N10、N20 或 N45、Aquacoate® ECD 及 Surelease® 〇 此外，較佳所提及者為（例如）呈其有機基聚合溶液形式 之醋酸纖維素及/或（例如）呈其水基聚合分散液形式之聚乙 123341.doc -57- 200817007 酸乙烯酯，例如Kollicoat® sr 30D。 所提及之聚合物可單獨使用或與兩種或兩種以上聚合物 組合使用。水不溶性聚合物（共聚物）或聚合物（共聚物）之 混合物的選擇對釋放a立班絲氨以建立所要釋放概況具有 影響。儘管氟立班絲氨具有姆依賴性溶解度，但可能調 整與pH值無關之釋放概況以使生物可用性得以改良。視釋 放系統之進一步結構而定’可進一步調整概況。舉例而

言’若所❹之水不溶性聚合物之黏度增強，則氟立班絲 氨釋放的延遲可增加（例如黏度增強：乙基纖維素ni〇_ >N20->N40) 〇 包括（但不限於）增塑劑、助流劑、抗黏著劑、界面活性 劑、顏料及其他著色劑及/或成孔劑之其他添加劑可以整 個層之至多70%之量存在，其視所使用之屬於熟習此項技 術者之一般知識内之聚合物而定。較佳地，存在一或多種 增塑劑，尤其已描述之彼等增塑劑。較佳使用之增塑^係 選自由以下各物組成之群：乙醯化單甘油醋、檸檬酸乙醯 基三丁醋、棒樣酸乙醯基三乙酯、蓖麻油、鄰苯二甲酸二 丁醋、癸二酸二丁醋、鄰苯二甲酸二乙醋、鄰笨二甲：二 甲醋、分餾椰子油、甘油、三乙酸甘油醋(三醋精)、檸檬 酸三丁醋、檸檬酸三乙醋、f乙二醇(所有類型之不同分 子量PEG)及丙二醇。 因此’第-層可使用待喷霧於起始核心上之有機基聚合 溶液或水基聚合溶液或分散液來獲得，其較佳含有如上所 述之-或多種水不溶性聚合物及較佳職形劑或由其組成， 123341.doc -58 · 200817007 有或無成孔劑及/ 例如，有或無增塑劑、有或無抗黏著劑 或溶劑及/或媒劑。 可使用抗黏著劑、防黏劑或助流劑 …及改良流動性之試劑 以在製備過程之前或在製備過程中改p 又良泰末流動特性且減 少結塊。可使用潤滑劑及凝聚抑制劑 ⑷从（例如）藉由防止黏 著於上衝桿（"採集"）或下衝桿黏附 表面而增強劑型自 裝置釋放，該劑型係在該裝置上形成4賦形劑群可為例 示性提及之硼酸、石夕酸約、纖維素(尤其粉狀纖維素)、膠 狀二氧化石夕（例如 Aerosil®、Cab-0-Si·^、 U )、DL-白胺酸、矽 酸鎂、三矽酸鎂、滑石、二氧化矽、澱 我扮、磷酸三鈣、山 蝓酸甘油酯（例如Compritol® 888)、氧化鎂、礦物油、泊洛 沙姆、聚乙烯醇、氫化油（諸如氫化植物油（例2 Sterotex®)、氫化萬麻油）、高嶺土、（輕）礦物油、菜轩 油、三甘油醋（諸如中鏈三甘油酯）' 肉豆蔬酸、棕櫚酸\ 聚乙二醇（所有類型之不同分子量PEG)、苯曱酸鹽（諸如苯 甲酸鈉或苯曱酸鉀）、氯化鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫 酸鎂、乙酸鈉、苯甲酸鈉、反丁烯二酸鈉、油酸鈉、二: 酿反丁烯二酸納、滑石、硬脂酸及鹽（包括硬脂酸鎮、硬 脂酸鈣、硬脂酸鈉及硬脂酸鋅）、單硬脂酸甘油輯、掠搁 基硬脂酸甘油醋、聚乙二醇（如聚乙二醇4〇〇或6〇〇〇)、聚煙 氧-4 0 -硬脂酸醋、蝶及類似物。 可能界面活性劑為卵磷脂、聚山梨醇酯8〇、月桂基碎酸 鈉、泊洛沙姆、聚乙二醇、蔗糖脂肪酸酯、聚氧化乙婦硬 化蓖麻油、聚氧化乙烯脂肪酸酯酯、聚氧乙二醇、聚氧化 123341.doc -59- 200817007 乙稀脫水山梨糖醇脂肪酸酯、烷基苯磺酸鹽、磺基丁二酸 酉曰鹽、髮丙基纖維素、月桂基硫酸銨及其他烷基硫酸鹽、 月桂醇醚硫酸鈉、溴化鯨蠟基三甲基銨（CTAB)、溴化十六 烧基二甲基銨及其他烷基三甲基銨鹽、氯化十六烷基吡 錠、聚乙氧化動物脂胺（P〇EA)、氯化苯曱烴銨、十二烷基 甜菜鹼、氧化十二烷基二甲基胺、可可胺丙基甜菜鹼、可 可兩性甘胺酸鹽、烷基聚糖苷（包括辛基糖苷及癸基麥芽 糖苷）、綠蠟醇、油醇及椰子醯胺或其混合物。 界面活性劑之塗佈量以第一層之總量計在0至10重量 0/〇、較佳0·5至5·〇重量％及更佳1至3重量D/❻之範圍内。 可月b成孔劑為甲基纖維素、經丙基甲基纖維素、經丙基 纖維素、每乙基纖維素、聚乙烯π比咯酮（例如Kollidon 17)、Eudragit® E(聚（甲基丙烯酸丁酯、（入二曱基胺基乙 基）甲基丙烯酸酯、甲基丙稀酸曱酯）丨：2:丨）、海藻酸及其鹽 (包括鈣鹽、鉀鹽）、丙二醇及海藻酸鈉、明膠、聚乙烯吡 洛S同及聚乙稀醇。 第一層之塗佈量以起始核心之比表面積計在〇1至15 mg/cm2、較佳 〇·5至 12 mg/cm2、更佳 1.0至 1〇 mg/cm2，特 定言之1.5至8.0 mg/cm2及更特定言之2·〇至6·〇 mg/cm2之範 圍内。 在本發明之一較佳實施例中，第一層包含選自由

Eudragit® RS、Eudragit® RL、Eudragh® NE、乙基纖維素 (N10、N20或N45)及/或其混合物組成之群的聚合物，其量 為2.0至4.5 mg/cm2(以聚合物或聚合物混合物之乾物質計 123341.doc -60- 200817007 算）；選自由檸檬酸乙醯基三丁 酯、鄰苯二甲酸二丁 i旨、癸二酸二V:檬酸乙醯基三乙 酯、鄰笨— -一丁酯、鄰苯二曱酸二乙

酉曰W本—甲酸二甲酯、三乙酸廿、、H =T SI ' ^ 3SA *"___曰（二醋精）、擰檬酸 一丁 S曰知棣酸三乙酯、聚乙二 量為W至30%(w/w，以該芦之卜^且成之群的增塑劑，其 計)；及選自由單硬脂酸甘、、由妒物/聚合物混合物物質 群的抗黏著劑、防&匈十抑、古 次聚乙一％、、且成之 以該声之妒取人^ 其夏為〇至20%(w/w，

曰之乾ΛΚ合物/聚合物混合物物質計）。 亦可能基於所塗佈層量來 而士 4 1 +徑制鼠立班絲氨釋放。舉例 而3，右塗佈量增加，則延遲 ...^ 應將增加。然而，增加之 i子度並非所要的，此係歸 小成塗佈之增加之成本及 曰加之重1。另外，導致务 L, ¥致心者順應性差之氟立班絲氨/賦 形劑比率將為不利 、 Μ…又1土之方式為由所使用之層 之組成及結構來控制釋放。 句第二層 分k έ有氟立班絲氨。含有氟立班絲氨之控制釋放系 統可用於治療與6料延遲料纟統料相m病。’ 對於延遲釋放系統而言，氟立班絲氨以適合於顯示所要 藥：活性之量含於其中…每日可應用之劑量範圍以及 給藥方案與延遲釋放系統相同。 較佳氣立班絲氨含量不大於整個控制釋放系統之60%， 較佳不大於50%。 除非另有規定，否則指定百分率始終為重量百分比。 活丨生物貝層含有氟立班絲氨以及較佳一或多種黏合劑及/ 123341.doc -61- 200817007 或視情況一或多種分離劑及/或其 、他賦形劑。如對於控制 釋放系統所瞭解之術語"賦形劑，，或，，添加劑，，或"㈣"應意 謂可f藥物中使用以向本發明之控制釋放系統提供一或多 種功能之任何已知之合適之辅助化合物。

舉例而言，合適之黏合劑可為如關於核心物質所述之彼 等黏合劑。較佳使用者為纖維素及騎生物，諸如經丙基 纖維素（例如KlucelEF)、經丙基甲基纖維素、甲基纖維 素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維 素，聚乙烯料咬酮（PVP)、N_乙稀心各咬嗣之共聚物、 明膠、蟲膠、g丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸醋(例如Hp 55⑧或HP 5〇⑧）、丙烯酸及甲基丙浠酸及其醋之聚合物及共 聚物或此等聚合物之組合（諸如聚甲基丙稀酸酯）、澱粉及 其衍生物、糖、乙酸乙烯酯’或此等聚合物之組合及其衍 生物。最佳使用者為㈣基纖維素各㈣及乙 酸乙烯酯之共聚物。 添加5適之分離劑（諸如滑石、硬脂酸鎂或矽酸）用以防 止粒子在製備過程中聚集。 除黏合劑及分離劑以外，第二層亦可合併各種其他習知 添加劑、賦形劑、載劑、工藝佐劑，諸如填充劑、稀釋 d、/閏滑劑、助流劑、改良流動性之試劑、成孔劑、抗黏 背J抗黏著劑、香料、防腐劑、甜味劑、崩解劑、染料及 類似物。上述名單並不意欲具有限制性特徵，此項技術中 已知之其他習知添加劑亦可包括在内。 作為可存在之其他賦形劑，給出以下非限制性群： 123341.doc •62- 200817007 -防腐劑，較佳為抗菌防腐劑，諸如氣化苯甲烴銨、苯 甲酉夂、對羥基苯甲酸甲酉旨、對羥基苯曱酸丙酯、苯甲酸鈉 及山梨酸； -甜味劑，諸如乙醯磺胺酸鉀、埃利坦、阿斯巴甜糖、 可壓縮糖、糖粉、右旋糖、赤藻糖醇、果糖、甘油、菊 糖、異麥芽糖、乳糖醇、液體葡萄*、麥芽糖醇、麥芽 糖:甘露糖醇、新撥皮武二氫查爾_、聚右旋糖、糖精、 糖精鈉環己基胺基續酸納、山梨糖醇、三氯蔗糖1蔗 糖、祝馬丁、海藻糖、木糖醇； 及 -崩解劑，諸如海藻酸及其鹽（包括鈣鹽、鈉鹽、鎂 鹽）、羧曱基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、粉狀纖維素、 脫乙醯殼多、膠狀二氧化石夕、交聯聚乙稀〇比洛酉同、交聯 羧甲纖維素納、多庫醋納(doeusate s〇dium)、瓜爾膠、經 丙基纖維素（尤其低取代羥丙基纖維素）、羥丙基澱粉、矽 酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、泊拉可林鉀 (P〇lacrilinpotassium)、聚乙烯吡咯酮、羥基乙酸澱粉鈉、 ,澱粉（尤其預膠凝化澱粉及玉米殺粉）。 合適之填充劑可選自（例如）乳糖，尤其乳糖單水合物； 滑石；向曰葵油；黃耆膠；澱粉及其衍生物，諸如預膠凝 化澱粉或滅菌玉米澱粉；海藻酸鹽，諸如海藻酸銨、海藻 酸納；氯化納、碳酸約、嶙酸氯妈、硫酸約、鱗酸二約或 攝酸三舞、碳酸鎂、氧化鎮；纖維素及衍生物，諸如微晶 纖維素或矽化微晶纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素；糖 123341.doc -63 · 200817007 及衍生物，諸如糖粉、果糖、蔗糖、葡萄糖結合劑、糊 精、續基丁趟β-環糊精、右旋糖、聚右旋糖、海藻糖、麥 芽糖、麥芽糖醇、甘露糖醇、麥芽糊精、山梨糖醇、二 糖、木糖醇、赤藻糖醇、反丁婦二酸、掠搁基硬脂酸甘由 錠劑用乳糖⑽lettose)、氫化植物油、異麥芽糖、高 嶺土、乳糖醇；三甘油醋，尤其中鏈三甘油醋、聚甲 浠酸醋及聚二甲石夕氧烧；以及其衍生物或混合物〇 土 、當然，添加劑可具有一種以上功能以使其可歸類為一種 上類里之添加劑。舉例而言，玉米澱粉或卿凝化戮粉 了同時賦與右干功能，諸如膨脹聚合物、填充劑、助流劑 J類似功能。然而，熟習此項技術者瞭解該等若干功能： 能根據其所欲之用途選擇添加劑。添加劑的選擇視諸 要應用領域·、劑型及類^ 夕

^ 及類似物之多種因素而定。該等需求A

熟習此項技術者所知。 W 第二2層之塗佈量以起始核心之比表面積計在〇1至2〇 Μ/"、較佳 L〇至 18 mg/cm2、更佳 5.0至 15 mg/cm2 定言之7.0至u mg/em2、更特定言之8輕i2 圍内。 乾 根據本發明之控制籍访i 制禪放糸統之一替代性實施例，亦可能 ，供一塗佈於含有敦立班絲氨之第二層上之視情況選用之 可附加於或替代上述第-絕緣層b)而提供該絕緣 :之I:緣層可具有與已於上文對於第-絕緣層所述相 同之、、、吉構及組成。 視情況選用之（第二）絕緣層之塗佈量以起始核心之比表 123341.doc -64- 200817007 面積計在0.05至5.0 mgW、較佳〇⑴〇、更佳 〇·15至2.5 mg/em2,特定言之〇2至2〇及更特定言 之0.2至1.5mg/cm2之範圍内。 e)第三層 可為控制釋放外塗層之第三層包含一或多種具有陰離子 型基團或無離子型基團之聚合物或由其組成。根據本發 明，並不限制此聚合物。可使用任何類型之具有陰離子型 基團或無離子型基團之醫藥學上可接受之聚合物。 第三層中所含之具有陰離子型基團或無離子型基團之聚 合物可選自包含丙烯酸及/或甲基丙烯酸或其衍生物之聚 合物及/或共聚物（無諸如第四銨基團之陽離子型基團，尤 其無三甲基銨-乙基基團）；烷基纖維素及其衍生物，諸如 乙基纖維素；羥烷基纖維素及其衍生物；羥烷基烷基纖維 素，如羥丙基甲基纖維素（例如羥丙甲纖維素E5)，及其衍 生物’諸如經丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯（例如Hp 55® 或HP 5 0,、丁二酸醋酸羥丙基甲基纖維素；醋酸纖維素 及其衍生物’諸如鄰苯二甲酸醋酸纖維素、苯偏三酸醋酸 纖維素；聚乙酸乙烯酯及其衍生物，諸如聚乙酸乙烯酯鄰 苯二甲酸酯；蟲膠；其衍生物及混合物。尤其較佳之聚合 物為（例如）呈其有機基聚合溶液或水基聚合分散液形式之 不同等級（諸如不同乙氧基含量及分子量）之乙基纖維素， 例如乙基纖維素N10、N20或N45、Aquacoat® ECD、 Surelease®、脫乙醯殼多醣、蟲膠及玉米蛋白。 亦較佳使用者為（例如）呈其水基聚合分散液形式之（例 123341.doc -65- 200817007 如）聚（丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸甲酯）2:l(Eudragit® NE)， 例如 Eudragit® NE 30D、Kollicoat⑧ EMM 30D ;聚(甲基丙 烯酸、丙烯酸乙酯^^(Eudragit® L 100-55 或 Eudragit® L 30D-55);聚（曱基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯pq^udragit® L 100);聚（曱基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯）l:2(Eudragit⑧ S) ; 丁二酸醋酸羥丙基甲基纖維素，例如其有機基聚合溶 液或水基聚合分散液；羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯， 例如其有機基聚合溶液或水基聚合分散液；苯偏三酸醋酸 ® 纖維素’例如其有機基聚合溶液；羥丙基甲基纖維素鄰笨 二甲酸酯（例如HP 55®或HP 50,、鄰苯二甲酸醋酸纖維 素，例如其有機基聚合溶液或水基聚合分散液，諸如 Aquacoat® CPD ;聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯，例如其水 基聚合分散液，諸如Sureteric^ ;及蟲膠，例如其有機基 聚合溶液或水基聚合分散液。 此外，較佳所提及者為諸如其有機基聚合溶液之醋酸纖 _ 維素及其衍生物及/或諸如其水基聚合分散液之聚乙酸乙 烯酯及其衍生物，例如Kollicoat® SR 30D。 所提及之聚合物可單獨使用或與兩種或兩種以上聚合物 組合使用。 排除具有陽離子型基團之Eudragif RS或Eudragh rl@存 在於第三層中。 〃根據-較佳實施例，存在於第三層中之聚合物與存在於 第-層中之聚合物相同或不同。舉例而言，第一層及第二 層中之聚合物可相同。 123341.doc -66 - 200817007 較佳地，—或多種增塑劑存在於第三層中。該等增塑劑 可選自已關於可選絕緣層所述之增塑劑。更佳地，增塑劑 係選自由以下各物組成之群：乙醯化單甘油酯、檸檬酸乙 醯基三丁酯、擰檬酸乙醯基三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、 癸二酸二丁酯、鄰苯二曱酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲=、 檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇（所有類型^不 同分子量PEG)及丙二醇。 較佳地，一或多種成孔劑存在於第三層中。可能成孔劑 為甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素（例如羥丙甲纖維素 E5) k丙基纖維素、备乙基纖維素、Eudragif E(聚（甲基 丙稀酸丁酯、（2-二曱基胺基乙基）甲基丙烯酸酯、曱基丙 烯酸甲酯）1:2:1)、海藻酸及其鹽（包括鈣鹽、鉀鹽）、丙二 醇及海藻酸鈉、明膠、聚乙烯吡咯酮（例如Koiiidon 17)及 聚乙烯醇。 可使用其他添加劑，諸如潤滑劑、抗黏劑、防結塊劑、 填充劑及類似物。 在本發明之控制釋放系統之一較佳實施例中，第三層包 含選自由Eudragit® NE、乙基纖維素（N10、N20或 N45)Kollicoat⑧EMM 30D、聚（甲基丙烯酸、丙烯酸乙 酉旨）l:l(Eudragit ⑧ L 100-55 或Eudragit ⑧ L 30D-55)、聚（甲基 丙烯酸、曱基丙烯酸甲酯WiUEudragit® L 100)、聚（甲基 丙烯酸、曱基丙烯酸曱酯HJCEudragit® S)及/或其混合物 組成之群的聚合物，其量為0.2至3.0 mg/cm2(以聚合物或 聚合物混合物之乾物質計算）；選自由甲基纖維素、羥丙 123341.doc -67- 200817007 基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯批 洛酮（例如Kollidon 17)及Eudragh® E(聚（甲基丙烯酸丁 酯、（2-二甲基胺基乙基）曱基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲 醋）1:2:1)組成之群的成孔劑，其量為3〇s3〇〇%(w/w，以該 層之乾聚合物/聚合物混合物物質計）；選自由檸檬酸乙醯 基三丁酯、擰檬酸乙醯基三乙酯、鄰苯二甲酸二吓酯、癸 二酸二丁酯、鄰苯二曱酸二乙酯、鄰苯二曱酸二曱酯、三 乙酸甘油酯（三醋精）、檸檬酸三丁酯、擰檬酸三乙酯、聚 籲 乙二醇組成之群的增塑劑，其量為10至3〇%(w/w，以該層 之乾聚合物/聚合物混合物物質計）；及視情況選自由單硬 脂酸甘油酯、滑石或聚乙二醇組成之群的抗黏著劑、防黏 劑或助流劑，其量為0至20%(w/w，以該層之乾聚合物/聚 合物混合物物質計）。 在本發明之又一較佳實施例中，第三層包含選自由

Eudragit® NE、乙基纖維素（N10、N20 或 N45)Kollicoat® EMM 3 0D、聚（曱基丙烯酸、丙烯酸乙酯）i:i(Eudragit⑧l 100-5 5或£\1(^8^1^3 00-5 5)、聚（甲基丙烯酸、曱基丙浠 酸曱酯）l:l(Eudragit® L 100)、聚（甲基丙烯酸、曱基丙烯 酸甲酯^^(Eudragif S)及/或其混合物組成之群的聚合 物，其量為0·2至3.0 mg/cm2(以聚合物或聚合物混合物之 乾物質計算）；選自由檸檬酸乙醯基三丁酯、檸檬酸乙醯 基三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲 酸二乙酯、鄰苯二曱酸二甲酯、三乙酸甘油酯（三醋精）、 檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇組成之群的増塑 123341.doc -68- 200817007 劑，其量為10至30%(w/w，以該層之乾聚合物/聚合物混合 物物質计），及視情況選自由單硬脂酸甘油酯、滑石或聚 乙二醇組成之群的抗黏著劑、防黏劑或助流劑，其量為〇 至2〇%(W/W，以該層之乾聚合物/聚合物混合物物質計）。 較佳地，第三層中所使用之聚合物係選自纟乙基纖維 素、經丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸輯及聚（甲基丙稀酸、 丙烯酸乙酯）1:1(Eudragit, L 1〇〇_5WEudragit@ l 3〇D55) 及/或其混合物組成之群’更佳地係選自由乙基纖維素及 聚基丙烯酸、丙烯酸乙酯）1:1(Eudragip l 1〇〇_55或 Eudragh® L 30D_55)及/或其混合物組成之群。 第三層之塗佈量以起始核心之比表面積計在0.1至15 mg/Cm、杈佳 〇.2至 12 mg/em2、更佳 〇 5至 mg/em2，特 定言之〇.7至8.〇 mg/Cm2、更特定言之至5.0 mg/cm2之範 圍内。 f)視情況選用之第四層 視情況選用之第四層較佳可為外塗層。可用以在包襄入 (例如）膠囊期間降低任何增加之磨損及/或増加存放期及/ 或作為進一步擴散障壁之該視情況選用之最外層包含一 多種醫藥學上習知之成膜劑及視情況： 較佳去糸祕細Μ 心紙形劑（尤其 竿乂 ^者為增塑劑及顏料）或由其組成。 、降低増加之磨損及/或可充當進一步擴散障壁之合商 成膜劑包括(例如)海藻酸銨；脫乙醯殼多 、之 务斗口 1 丨負丁烯二酸 、分匕拉明；共聚乙烯吡咯酮；鄰苯二曱 二甲酴-丁 I ^ % ’堵如鄰苯 一丁酉曰、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二 Τ敗一甲酯、 123341.doc •69- 200817007 鄰苯二曱酸醋酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯々 二酸二丁6旨；乳酸乙8旨；燒基纖維素及其料物，諸如= 基纖維素、甲基纖維素；明膠；㈣基纖維素及其衍生 物’諸如經乙基纖維素、_基纖維素；㈣基烧基纖維 素及其衍生物，諸如羥丙甲纖維素（羥丙基甲基纖維素）、 丁二酸醋酸經丙基甲基纖維素、經丙基甲基纖維素鄰苯二 甲酸酯、苯偏三酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素； 麥芽糊精；碳酸鈣；聚右旋糖；聚乙二醇（所有類型之不 同分子量PEG);聚氧化乙烯；丙烯酸及甲基丙烯酸及其輯 之聚合物及共聚物；或此等聚合物之組合，諸如聚甲基丙 烯酸酯、聚（曱基乙烯基醚/順丁烯二酸酐）、聚乙酸乙烯酯 鄰苯二甲酸酯；擰檬酸三乙酯；香蘭素；蟲膠；玉米蛋 白；以及其衍生物及混合物。 尤其較佳之成膜劑為（例如）以其有機基聚合溶液或水基 聚合分散液形式使用之羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維 素、曱基纖維素、丙烯酸及甲基丙烯酸及其酯之聚合物及 共聚物’或此等聚合物之組合。亦較佳之聚合物為聚（甲 基丙烯酸、丙烯酸乙酯）1:1(Eudragit® L 100-55 或 Eudragit® L 30D-55);聚（曱基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯）1:1(Ei|dragitd) L 100);聚（甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯）1:2(Eudragit(D S) ; 丁二酸醋酸羥丙基甲基纖維素，例如其有機基聚合溶 液或水基聚合分散液；羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯， 例如其有機基聚合溶液或水基聚合分散液；苯偏三酸醋酸 纖維素，例如其有機基聚合溶液；鄰苯二甲酸醋酸纖維 123341.doc -70- 200817007 素’例如其有機基聚合溶液或水基聚合分散液，諸如 Aquaeoate⑩CPD ;聚乙酸乙烯酯鄰苯二曱酸酯，例如其水 基聚合分散液，諸如Sureteri，；及蟲膠，例如其有機基 聚合溶液或水基聚合分散液。 該等化合物以其有機基溶液或分散液或水基溶液或分散 液形式部分市售可得。亦可能製備該等溶液或分散液。措 辭”有機基"及”水基"系統應理解為針對主要存在於待使用 之液體系統中之溶劑或分散穩定劑。又，溶劑及/或分散 穩定劑之混合物可包括在内。 δ適之增塑劑已加以描述，較佳使用者尤其為擰檬酸三 乙酯、擰檬酸三丁酯、三乙酸甘油酯或聚乙二醇。所使用 之較佳顏料可為（例如）二氧化鈦或氧化鐵顏料。又，可含 有填充劑，可能填充劑如上所述。必要時，其他已知之添 加劑可存在。 若在本發明之控制釋放系統中省去視情況選用之第四 層，則尤其較佳。然而，本發明之控制釋放系統可包含此 第四層，在該第四層意欲作為磨損保護層的狀況下其為非 功能性塗層類型，或在該層意欲作為擴散障壁的狀況下其 為功能性塗層。在本發明情形中，術語"非功能性，，意謂對 控制釋放系統之釋放特性無實質作用，且該塗層用於其他 有用目的。舉例而言，該塗層可賦與劑型以獨特外觀，提 供對封裝及運輸期間抗磨損之保護，改良呑嚥便易性及/ 或具有其他益處。一非功能性塗層應以足以提供完全覆蓋 控制釋放系統之量來塗佈。以作為整體之控制釋放系統之 123341.doc -71 - 200817007 重罝計，通常約1%至約1〇%之量、更通常約2%至約5%之 量為合適的。 在本發明之一較佳實施例中，其中第四層意欲保護藥品 免受磨損，該層包含選自由羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖 、准素、甲基纖維素、Eudragit® E(聚（甲基丙稀酸丁酿、 一甲基胺基乙基）甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲g旨）1U)及/ 或其此合物組成之群的聚合物，其量為0.2至1·5 mg/cm2(以聚合物或聚合物混合物之乾物質計算”選自由 才T松S文乙fe基二丁酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、鄰苯二甲酸 二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二曱酸二乙酯、鄰苯二曱酸 一甲酯、二乙酸甘油酯（三醋精）、擰檬酸三丁酯、檸檬酸 一乙S曰、聚乙二醇組成之群的增塑劑，其量為丨〇至 30〇/a(w/w，以該層之乾聚合物/聚合物混合物物質計）；及 選自由單硬脂酸甘油酯、滑石或聚乙二醇組成之群的抗黏 著劑、防黏劑或助流劑，其量為0至20%(w/w，以該層之 乾聚合物/聚合物混合物物質計）。 在本發明之另一較佳實施例中，其中第四層意欲作為一 額外擴散障壁，該層包含選自由Eudragit<D NE、乙基纖維 素（N10、N20或N45)、Kollicoat® EMM 3 0D、聚（甲基丙烯 酸、丙烤酸乙 _ )1:1(Eudragit(D L 1〇〇·55 或 Eudragh® l 30D-55)、聚（曱基丙烯酸、甲基丙烯酸曱酯 L 100)、聚（甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯） s)及/或其混合物組成之群的聚合物，其量為〇·5至25 mg/cm2(以聚合物或聚合物混合物之乾物質計算）。另外， 123341.doc -72- 200817007 第四層包含選自由擰檬酸乙醯基三丁酯、擰檬酸乙醯基三 乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二 乙酯、鄰苯二曱酸二甲酯、三乙酸甘油酯（三醋精）、檸檬 酸三丁酯、擰檬酸三乙酯、聚乙二醇組成之群的增塑劑， 其量為10至30%(w/w，以該層之乾聚合物/聚合物混合物物 質計）；及視情況選自由單硬脂酸甘油酯、滑石或聚乙二

醇組成之群的抗黏著劑、防黏劑或助流劑，其量為〇至 20%(w/w，以該層之乾聚合物/聚合物混合物物質計）。 在本發明之又一較佳實施例中，其中第四層意欲作為一 額外擴散障壁，該層包含選自由Eudragit® NE、乙基纖維 素（N10、N20 或 N45)、KollicoafEMM 3〇D、聚（甲基丙烯 酸、丙烯酸乙酯）l:1(Eudragit® L 100_55 或 Eudragit® l 30D-55)、聚（甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯）i:i(Eudngit@ L 100)、聚（甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯） S)及/或其混合物組成之群的聚合物，其量為1〇至5〇 mg/cm2(以聚合物或聚合物混合物之乾物質計算）；選自由 甲基纖維素、_基甲基纖維素、㈣基纖維素、經乙基 纖維素、聚乙烯対酉同（例如K〇md〇n⑺及驗响⑧E(聚 (甲基丙烯酸丁酯、（2--审其尬a^ V —甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯、甲 基丙稀酸甲醋)1:2:1)組成之群的成孔劑，纟量為3〇至 300 /〇(w/w以„亥層之乾聚合物/聚合物混合物物質計）；選 自由檸檬酸乙醯基：r 丁糾 & y a 、 一丁 3曰、柃棣酸乙醯基三乙酯、鄰苯二 甲酸^一 丁醋、癸二酸-丁妒 ^ ^ 一丁 g曰、鄰本二甲酸二乙酯、鄰苯二 甲酸二甲S旨、三乙酿斗、、丄此/ — u上 • 油8曰（二醋精）、擰檬酸三丁酯、檸 123341.doc •73- 200817007 樣k 一乙知、聚乙二醇組成之群的增塑劑，其量為1 Q至 3 0 /〇(w/w，以該層之乾聚合物/聚合物混合物物質計）；及 視情況選自由單硬脂酸甘油酯、滑石或聚乙二醇組成之群 的抗黏著劑、防黏劑或助流劑，其量為0至20%(w/w，以 5亥層之乾聚合物/聚合物混合物物質計）。 較佳地，若第四層意欲作為一額外擴散障壁，則該層包 含選自由乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及 曱基丙婦酸、丙烯酸乙酯）U(Eudragit® [ ι〇〇_55或

Eudragit L 30D-55)及/或其混合物組成之群的聚合物·，更 佳係選自由羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及聚（曱基丙 烯酸、丙烯酸乙酯）1:1(Eudragit® L 100_554Eudragit® L 30D-55)及/或其混合物組成之群；且最佳地，該聚合物為 來（甲基丙稀酸、丙烯酸乙酯·· L 1〇〇_55或

Eudragit® L 30D-55)。 第四層之塗佈量以起始核心之比表面積計在〇1至15 鲁 mg/cm2、較佳(^至^ mg/cm2、更佳〇 5至1〇叫/⑽2，特 定言之0.7至8_0 mg/cm2、更特定言之〇 8至5 〇 mg/cm2之範 圍内。 根據一較佳實施例，本發明之控制釋放系統之特徵在於 所存在之層之塗佈量以起始核心之比表面積計，如下： -視情況選用之（第一）絕緣層： 在0·05至5.0mg/cm2之範圍内； - 第一層： 在0.1至15mg/cm2之範圍内； 123341.doc -74- 200817007 一 WL · _ 弟一層· 在0· 1至20 mg/cm2之範圍内； -第三層： 在0.1至15 mg/cm2之範圍内；及 - 視情況選用之第四層： 在0· 1至15 mg/cm2之範圍内。 根據一更佳實施例，本發明之控制釋放系統之特徵在於 所存在之層之塗佈量以起始核心之比表面積計，如下· •-視情況選用之（第一）絕緣層： 在 0.1 mg/cm2至3.0 mg/cm2之範圍内； -第一層： 在〇·5至12 mg/cm2之範圍内； - 第二層 ·· 在1至18 mg/cm2之範圍内； -第三層： 籲 在〇.2至I2 mg/cm2之範圍内；及 - 視情況選用之第四層： 在0.2至12 mg/cm2之範圍内。 根據一甚至更佳實施例，本發明之控制釋放系統之特徵 在於所存在之層之塗佈量以起始核心之比表面積計，如 下： -視情況選用之（第一）絕緣層·· 在〇·15 mg/cm2 至 2.5 mg/cm2之範圍内； -第一層： 123341.doc -75- 200817007 在1至10 mg/cm2之範圍内； -第二層： 在5至15 mg/cm2之範圍内； -第三層： 在0.5至l〇mg/cm2之範圍内；及 - 視情況選用之第四層： 在0.5至l〇mg/cm2之範圍内。 根據一甚至更佳實施例，本發明之控制釋放系統之特徵 •在於所存在之層之塗佈量以起始核心之比表面積計，如 下： -視情況選用之（第一）絕緣層： 在 〇·2 mg/cm2至 2.0 mg/cm2之範圍内； -第一層： 在1·5至8 mg/cm2之範圍内； -第二層： 在7至13 mg/cm2之範圍内； 第三層： 在0.7至8 mg/cm2之範圍内；及 - 視情況選用之第四層： 在〇·7至8 mg/cm2之範圍内。 根據一最佳實施例，本發明之控制釋放系 ^ ^ ^ ，、汍之特徵在於 所存在之層之塗佈量以起始核心之比表面積 、”，如下·· - 視情況選用之（第一）絕緣層： 在 0.2 mg/em2至 1.5 mg/cm2之範圍内； 123341.doc -76 - 200817007 •第一層： 在2至6 mg/cm2之範圍内； -第二層： 在8至12mg/cm2之範圍内； -第三層： 在〇·8至5 mg/cm2之範圍内；及 -視情況選用之第四層： 在〇·8至5 mg/cm2之範圍内。 ^ 根據又—較佳實施例，本發明之控制釋放系統之特徵在 於所存在之層之塗佈量以起始核心之比表面積計，如下·· -視情況選用之（第一）絕緣層： 在0.05至30·0 mg/cm2之範圍内； -第一層： 在〇·1至15 mg/cm2之範圍内； •第二層·· • 在〇·!至2〇 mg/cm2之範圍内； *第三層： 在〇·1至15 mg/cm2之範圍内；及 - 視情況選用之第四層： 在〇·1至15 mg/cm2之範圍内。 根據一更佳實施例，本發明之控制釋放系統之特徵在於 所存在之層之塗佈量以起始核心之比表面積計，如下. •視情況選用之（第一）絕緣層： 在 〇· 1 mg/cm2至 20.0 mg/cm2之範圍内； 123341.doc -77- 200817007 -第一層： 在0.5至12mg/cm2之範圍内； -第二層： 在1至18mg/cm2之範圍内； -第三層： 在〇·2至12mg/cm2之範圍内；及 - 視情況選用之第四層·· 在0.2至12mg/cm2之範圍内。 #根據一甚至更佳實施例，本發明之控制釋放系統之特徵 在於所存在之層之塗佈量以起始核心之比表面積計，如 下： -視情況選用之（第一）絕緣層： 在 〇.15mg/cm2至 15mg/cm2之範圍内· ~第一層·· 在1至10mg/cm2之範圍内； -第二層： 在5至15 mg/cm2之範圍内； -第三層： 在〇·5至1〇 mg/cm2之範圍内；及 - 視情況選用之第四層： 在0.5至1〇 mg/Cm2之範圍内。 根據一甚至更佳實施例，本發明之控制釋放系統之特徵 在於所存在之層之塗佈量以起始核心之比表面積計，如 下： 123341.doc -78- 200817007 -視情況選用之（第一）絕緣層： 在0.2 mg/cm2至12 mg/cm2之範圍内； - 第一層 ·· 在1.5至8 mg/cm2之範圍内； -第二層： 在7至13 mg/cm2之範圍内； -第三層： 在〇·7至8mg/cm2之範圍内；及 - 視情況選用之第四層： 在〇·7至8 mg/cm2之範圍内。 根據一最佳實施例，本發明之控制釋放系 、、此t特徵 所存在之層之塗佈量以起始核心之比表面積計，如下·、 -視情況選用之（第一）絕緣層： 在〇.2mg/cm2至l〇mg/cm2之範圍内； 第一層： 在2至6 mg/cm2之範圍内； -第二層： 在8至12 mg/cm2之範圍内； -第三層： 在0.8至5 mg/cm2之範圍内；及 -視情況選用之第四層·· 在〇·8至5 mg/cm2之範圍内。 在又一較佳實施例中，具有上述塗佈量之控制釋放系統 之層包含以下各物，較佳由以下各物組成： 123341.doc -79- 200817007 -視情況選用之（第一）絕緣層：以起始核心之比表面積 計，在0.2 mg/cm2至1.5 mg/cm2之範圍内塗佈之48至 50%(w/w)經丙基甲基纖維素（例如Pharmacoat 603)、48 至50%(w/w)滑石及0·1至1.5%消泡劑（例如Dimeticon 350)； -第一層：以起始核心之比表面積計，在2 mg/cm2至6 mg/cm2之範圍内塗佈之82至8 4%(w/w)乙基纖維素（例如 乙基纖維素N10)及16至18%(w/w)檸檬酸三乙酯；

-第二層：以起始核心之比表面積計，在8 mg/cm2至12 mg/cm2之範圍内塗佈之13.5-15.5%(w/w)經丙基纖維素 (例如 Klucel EF)、72-75%(w/w)氟立班絲氨及 11- 13%(w/w)滑石； -第三層：以起始核心之比表面積計，在0.8 mg/cm2至1.5 mg/cm2之範圍内塗佈之46-48.5%(w/w)乙基纖維素（例如 乙基纖維素N10)、46-48.5%(w/w)經丙基曱基纖維素（例 如羥丙甲纖維素E5)及3-5.5%(w/w)檸檬酸三乙酯； -第四層：以起始核心之比表面積計，在0.8 mg/cm2至5 mg/cm2之範圍内塗佈之 86-88%(〜/\¥)丨11心&811:^)1^100-55、8-10%(w/w)滑石及3-5%(w/w)檸檬酸三乙酉旨。 在又一較佳實施例中，具有上述塗佈量之控制釋放系統 之層包含以下各物，較佳由以下各物組成： -視情況選用之（第一）絕緣層··以起始核心之比表面積 計，在0.2 mg/cm2至1.5 mg/cm2之範圍内塗佈之48至 5 0%(w/w)經丙基甲基纖維素（例如Pharmacoat 603)、48 123341.doc -80- 200817007 至50%(w/w)滑石及0.1至1.5%消泡劑（例如Dimeticon 350)； -弟一層·以起始核心之比表面積計，在2 mg/cm2至6 mg/cm2之範圍内塗佈之82至84%(w/w)乙基纖維素（例如 乙基纖維素N10)及16至18%(w/w)檸檬酸三乙酯； -弟二層：以起始核心之比表面積計，在8 mg/cm2至12 mg/cm2之範圍内塗佈之13.5_15.5%(w/w)羥丙基纖維素 (例如 Klucel EF)、72_75%(w/w)氟立班絲氨及 11-13%(w/w)滑石； •第二絕緣層：以起始核心之比表面積計，在0.2 mg/cm2 至1.5 mg/cm2之範圍内塗佈之l〇〇%(w/w)#呈丙基甲基纖 維素（例如羥丙甲纖維素E5); -第三層：以起始核心之比表面積計，在0.8 mg/cm2至5.0 mg/cm2 之範圍内塗佈之 SG-SSO/^w/wjEudragit® L lGO-55 、 8-10%(w/w) 滑石及3-5%(w/w)檸檬 酸三乙 _ 。 在又一較佳實施例中，具有上述塗佈量之控制釋放系統 之層包含以下各物，較佳由以下各物組成： •視情況選用之（第一）絕緣層：以起始核心之比表面積 計，在0.2 mg/cm2至1·5 mg/cm2之範圍内塗佈之48至 50%(w/w)經丙基曱基纖維素（例如Pharmacoat 603)、48 至50%(w/w)滑石及0·1至1.5%消泡劑（例如Dimeticon 350)； -第一層：以起始核心之比表面積計，在2 mg/cm2至6 mg/cm2之範圍内塗佈之82至84%(w/w)乙基纖維素（例如 123341.doc • 8.1 - 200817007 乙基纖維素N10)及16至18%(w/w)檸檬酸三乙酯； -第二層：以起始核心之比表面積計，在8 mg/cm2至12 mg/cm2之範圍内塗佈之13,5-15.5%(w/w)經丙基纖維素 (例如 Klucel EF)、72-75%(w/w)氣立班絲氨及11-13%(w/w)滑石； -第三層：以起始核心之比表面積計，在0.8 mg/cm2至1.5 mg/cm2之範圍内塗佈之46-48.5%(w/w)乙基纖維素（例如 乙基纖維素N10)、46_48.5%(w/w)羥丙基甲基纖維素（例 如經丙曱纖維素E5)及3-5.5%(w/w)檸檬酸三乙S旨； -第四層：以起始核心之比表面積計，在0.8 mg/cm2至5 mg/cm2 之範圍内塗佈之 70-72%(w/w)Eudragit® L 100-55、15-20%(w/w)羥丙基甲基纖維素（例如羥丙甲纖維素 E5)、8-10%(w/w)滑石及3-5%(w/w)檸檬酸三乙酉旨。 在又一較佳實施例中，具有上述塗佈量之控制釋放系統 之層包含以下各物，較佳由以下各物組成： -視情況選用之（第一）絕緣層：以起始核心之比表面積 計，在0.2 mg/cm2至1.5 mg/cm2之範圍内塗佈之48至 50%(w/w)經丙基甲基纖維素（例如Pharmacoat 603)、48 至5 0%(w/w)滑石及0· 1至1.5%消泡劑（例如Dimeticon 350)； -第一層：以起始核心之比表面積計，在2 mg/cm2至6 mg/cm2之範圍内塗佈之82至84%(w/w)乙基纖維素（例如 乙基纖維素N10)及16至18%(w/w)檸檬酸三乙酯； -第二層：以起始核心之比表面積計，在8 mg/cm2至12 123341.doc -82 - 200817007 mg/cm2之範圍内塗佈之13.5-15·5%(π/π)經丙基纖維素 (例如 Klucel EF)、72-75%(w/w)氟立班絲氨及 11-13%(w/w)滑石； 第二絕緣層：以起始核心之比表面積計，在0.2 mg/cm2 至1.5 mg/crn2之範圍内塗佈之100%(w/w)經丙基甲基纖 維素（例如羥丙曱纖維素E5);

第三層：以起始核心之比表面積計，在0.8 mg/cm2至5 mg/cm2之範圍内塗佈之TO-TZyc^w/vvOEudragit® L 100· 55、1 5-20%(w/w)經丙基曱基纖維素（例如經丙曱纖維素 E5)、8-10%(w/w)滑石及3-5%(w/w)檸檬酸三乙酉旨。 在又一較佳實施例中，具有上述塗佈量之控制釋放系統 之層包含以下各物，較佳由以下各物組成： -視情況選用之（第一）絕緣層：以起始核心之比表面積 計，在0.2 mg/cm2至1.5 mg/cm2之範圍内塗佈之48至 50%(w/w)經丙基甲基纖維素（例如Pharmacoat 603)、48 至50%(w/w)滑石及0· 1至1.5%消泡劑（例如Dimeticon 350)； -第一層：以起始核心之比表面積計，在2 mg/cm2至6 mg/cm2之範圍内塗佈之82至84%(w/w)乙基纖維素（例如 乙基纖維素N10)及16至18%(w/w)檸檬酸三乙酯； -第二層：以起始核心之比表面積計，在8 mg/cm2至12 mg/cm2之範圍内塗佈之13.5-15.5%(w/w)經丙基纖維素 (例如 Klucel EF)、72-75%(w/w)氟立班絲氨及 11 13%(w/w)滑石； 123341.doc -83 - 200817007 -第三層：以起始核心之比表面積計，在〇·8 mg/cm2至15 mg/cm2之範圍内塗佈之46·48 5%(w/w)乙基纖維素（例如 乙基纖維素N10)、46-48.5%(w/w)羥丙基纖維素（例如 Klucel EF)及3-5.5%(w/w)擰檬酸三乙醋； •第四層：以起始核心之比表面積計，在〇_8 mg/cm2至5 mg/cm2 之範圍内塗佈之 70-72%(w/w)Eudragit® L lGO-55 、 15-20%(w/w)羥丙基 纖維素 （例如 Klucel ef) 、 8- 10%(w/w)滑石及3-5%(w/w)擰檬酸三乙_。 在又一較佳實施例中，具有上述塗佈量之控制释放系統 之層包含以下各物，較佳由以下各物組成： -視情況選用之（第一）絕緣層：以起始核心之比表面積 計，在0.2 mg/cm2至1.5 mg/cm2之範圍内塗佈之48至 50%(w/w)羥丙基曱基纖維素（例如Pharmacoat 603)、48 至50%(w/w)滑石及0·1至1.5%消泡劑（例如Dimeticon 350)； -第一層：以起始核心之比表面積計，在2 mg/cm2至6 mg/cm2之範圍内塗佈之82至84%(w/w)乙基纖維素（例如 乙基纖維素N10)及16至18%(w/w)檸檬酸三乙酯； -第二層：以起始核心之比表面積計，在8 mg/cm2至12 mg/cm2之範圍内塗佈之13.5-15.5%(w/w)羥丙基纖維素 (例如 Klucel EF)、72-75%(w/w)氟立班絲氨及 11· 13%(w/w)滑石； -第二絕緣層：以起始核心之比表面積計，在0.2 mg/em2 至1.5 mg/cm2之範圍内塗佈之l〇〇%(w/w)經丙基甲基纖 123341.doc -84- 200817007 維素（例如羥丙甲纖維素E5); -第三層：以起始核心之比表面積計，在0.8 mg/cm2至5 mg/cm2 之範圍内塗佈之 70-72%(w/w)Eudragit⑧ L 100-55、15-20%(w/w)羥丙基纖維素（例如 Klucel EF)、8-10%(w/w)滑石及3-5%(w/w)檸檬酸三乙酯。 在又一較佳實施例中，具有上述塗佈量之控制釋放系統 之層包含以下各物，較佳由以下各物組成： -視情況選用之（第一)絕緣層：以起始核心之比表面積 計，在0.2 mg/cm2至10·0 mg/cm2之範圍内塗佈之95至 100%(w/w)羥丙基甲基纖維素（例如羥丙甲纖維素E5)及0 至 5%(w/w); -第一層：以起始核心之比表面積計，在2 mg/cm2至6 mg/cm2之範圍内塗佈之 62 至 86%(w/w)Eudragit RS、5 至 20%(w/w)檸檬酸三乙酯、5至10%單硬脂酸甘油酯及4至 8%硫酸鈉； -第二層：以起始核心之比表面積計，在8 mg/cm2至12 mg/cm2之範圍内塗佈之13.5-15.5%(w/w)羥丙基纖維素 (例如 Klucel EF)、72-75%(w/w)象立班絲氨及 11-13%(w/w)滑石； -第三層··以起始核心之比表面積計，在〇·8 mg/cm2至5 mg/cm2之範圍内塗佈之63_72%(w/w)羥丙基甲基纖維素 鄰苯二甲酸酯（例如HP 50®)、2〇-25%(w/w)聚乙烯吡咯 酮（例如Kollidon 17)、4-6%單硬脂酸甘油S旨及4-6%(w/w)檸檬酸三乙酯。 123341.doc -85 - 200817007 本發明之控制釋放系統可根據習知方法來製備。該控制 釋放系統可由下文所述之以下方法來製備： 含有PH值調節劑之核心物質可（例如）包含所使用之特定 PH值調節劑之晶體，或更有利地，該核心物質為含有規定 量之PH值調節劑之所要尺寸之近球形粒子，其可由醫藥技 術中已知及公認之方法來製備。核心物質可尤其由盤式法 在粒化盤上製備，或由擠出/滾圓來製備。接著可藉由篩 選將由此所獲得之核心物質分成所要直徑之部分。合適之 核心物質較佳具有0.4M.5 mm、較佳〇6至〇8職之 直徑。 隨後’將視情況選用之絕緣層塗佈於核心物質上。此可 由習知方法完成，例如藉由在流體化床中、在塗覆盤 在白知層塗覆裝置中視情況在添加增塑劑、分離劑及/或 顏料及/或其他合適之添加劑下塗佈水溶性、醫藥學上可 聚合物之水溶液或分散液。必要時，可接著再 選屋物。 在塗佈第一層。此可由習知方法完成’例如藉由 在…、在白知層塗覆裝置中視情況 + 口 σ、之添加劑下塗佈水不溶性醫藥學上可 合物之溶液或分散液(水基或有機基)。必要時，二 此篩選產物。 要¥ ’可接著再 二力Τ佳含有黏合劑及視情況選用之分離劑及/ 添加劑之溶液或分散液塗佈氣立班絲氨。在該過程 /该過程後藉由乾燥移除揮發性溶劑或分散劑。本發 123341.doc -86- 200817007 明之方法中所使用之溶劑或分散劑可為(例如)水、乙醇、 異㈣、丙酮或此等溶劑彼此之混合物。可存在乳化劑或 穩，劑，諸如鯨蠟醇、壬苯醇醚1〇〇、油酸、&山梨醇酯 (聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸輯）、氫氧化納、十二烧基硫 酸鈉、山梨酸及類似物。 氣立班絲氨塗佈於核心物質上可由醫藥技術中已知之公 認方法（例如）在塗覆盤、習知層塗覆裝置中進行或由流體 化床方法來進行。接著可執行進一步篩選過程。 隨後，可在第二層上提供另一層視情況選用之（第二）絕 緣層。該絕緣層已如所述加以組成。可附加於或替代第一 絕緣層存在此絕緣層。 其後，第三層可由醫藥技術中已知及公認之方法來產 生。此可由習知方法完成，例如藉由在流體化床中、在塗 覆盤中或在習知層塗覆裝置中視情況在添加增塑劑及/或 〃他合適之添加劑下塗佈具有陰離子型基團或無離子型基 籲®之醫藥學上可接受之聚合物的分散液。必要時，可接著 再篩選產物。 為降低轉移至膠囊期間任何增加之磨損及/或增加存放 期或為添加進一步擴散障壁，控制釋放系統可最終以較佳 具有習知醫藥成膜劑、增塑劑及視情況選用之顏料之塗層 (亦即視情況選用之第四層）塗覆。其可由習知方法來完 成。 本發明之控制釋放系統可具有任何合適之尺寸及形狀， 例如圓形、橢圓形、多邊形或枕形，且視情況帶有非功能 123341.d〇, -87- 200817007 性表面標記。 *使用具有0.4-15 mm之平均直徑的核心物質時，上述 法產生（例如）合有氟立班絲氨之小？农，可接著將其包^ =膠囊中。為此，在—標準膠囊填充機中將對應於所需劑 量之許多此等單元包裝人膠囊中。合適之硬膠囊包括（= 如）硬明膠膠囊或羥丙基甲基纖維素（HpMC)之硬膠囊。或 者’可將此等單元連同合適之黏合劑一起壓成錠劑，該等 錠劑在胃中崩解，釋放所塗覆之小球。 在提供錠劑轉囊的狀況下，可將其包裝人此項技術中 所熟知之瓶或發泡藥中。料發泡藥由聚氯乙婦或聚（二） 氯亞乙烯製成。鋁發泡藥亦為可能的。瓶可由(例如)聚丙 烯或聚乙烯製成。其他習知封裝材料亦為可能的。 可將（例如）存在於膠囊或另一合適之劑型中之本發明之 控制釋放系統封裝人容器中，其伴隨有提供諸如劑量及投 藥資訊、禁忌、注意事項、藥物相互作用及不良反應之有 關資訊的藥品說明書。 【實施方式】 二圖1展示本發明之延遲釋放系統之一較佳實施例之圖解 -兒月其中剤型包含呈氟立班絲氨2G形式之活性物質、至 少-種PH值依賴性聚合物10、_或多種呈至少一種有機酸 30形式之pH值調節劑及至少—種pH值非依賴性聚合物4〇 或基本上由其組成。為清楚起見’圖i中省去添加劑。本 發明之延遲釋放㈣可被視為基質型“，可將其定義為 較佳藉由製鍵而固定成規定形狀之成份的經充分混合之複 123341.doc -88- 200817007 口物。儘官在投藥後環境之阳值改變，但成份之" 雜物提供其中所含之活性劑氟立班絲氨2g的延遲釋 ^及圖加圖解形式展示在經口投藥後本發明之延遲 …糸統之-較佳實施狀功，卜W2a說明低pH值介質， 諸如月中之％境⑽值約1>2);且圖㈣明較高pH值& 質’諸如在切（PH5_8)、十二指腸（ρΗ4·64)、空腸⑽ 6.5)、回腸（pH 6·5·8)及結腸（ρΗ 6-7.5)中。

"D”表示擴散層且"DS"表示藥物物質，在本發明狀況下 為氟立班絲氨。通常’存在兩種一般流向，一方面為擴散 入本發明之延遲釋放系統之水性介質(亦即胃腸液)之流 向；且另面為擴散出延遲釋放系統之藥物物質之^ 向。藥物物質之轉通常為基f孔隙率⑷及藥物物質溶解 度（L)之函數。若基質孔隙率及藥物物質之溶解度升高， 則藥物物質之溶解將增加。 在如圖2a所示之低或酸性pH值介質（例如胃）中，存在所 存在之藥物物質的高溶解度’因此低孔隙率為所要的。pH 值依賴性聚合物在低pH值下不可溶且表示水性介質及藥物 物質之擴散障壁。現存pH值調節劑在酸性pH值介質中具 有較少功效。 如圖21>料之較高pH值介質（例如腸）提供藥物物質氣立 班絲氨之低溶解度。因此，在較高阳值介f中可溶之沖 值依賴性聚合物引起基質系統之高孔料，由此藥物物質 的釋放將增加。另外’所存在之酸支持藥物物質溶解。 因此，上述㈣釋録質彡統之料釋聽力以達成阳 123341.doc -89- 200817007 質之幾乎非依賴性pH值釋放的方式來 圖3將在實例中詳細描述。 圖4展示根據美國藥典（United States Pharmae〇peia) (USP)28弟711章’使用除溶解介質之組成及pH值（其在pH 1與PH 4之間變化）以外相同之條件及設置所進行之實㈣ 之活體外溶解料。纽5、丨、2、3、6、9、12、15及18

小時後私集樣本。結果，兩種溶解介質中所釋放藥物之平 均量在所有時間點均相當。 圖5展示根據美國藥典（咖㈣第川章、使用除溶解介 質之組成及PH值（其在pH1與pH4之間變化）以外相同之條 件及設置所進行之實例卜之活體外溶解測試。在〇」、1、 2、3、6、9、12、15及18小時後採集樣本。結果，兩種溶 解介質中所釋放藥物之平均量在所有時間點均相當。

值依賴性可溶藥物物 改變。 」6展示本發明之控制釋放系統之一較佳實施二之剖面 不意及放大圖。較佳之珠粒形/球形核心部分含有一 多種醫藥學上可接受之有機酸及/或驗及/或缓衝液及視情 d A由其組成。其視情況繼之以一層八 隔核心Π)與接續之，所謂絕緣層絕緣層叫或在二 緣層20的情況下之核心物質1〇)再由含有一或多種水不= 性聚合物及視情況之賦形劑或由其組成之第—層= 繞’其上塗佈活性物質層4〇,這兩層亦為球形較佳：、“ 物質層4〇本身由含有一或多種在分子中無陽離子型A團之 聚合物及視情況選用之賦形劍或由其組成之第三層土 123341’doc -90 - 200817007 繞，其上可提供一或多個塗層60以增加本發明之控制釋放 系統之耐磨性及存放期或控制低1?11值（例如〗）下活性成 份的釋放。 另外，本發明之控制釋放系統的釋放在圖6中由胃液（pH 值約1)示意性地表示，例如流體滲入調配物（勾中，溶解可 為弱鹼之活性物質。活性物質之釋放速率接著由第四層 (60)控制。移動至小腸t，pH值上升接近6，由此對於此 實例’第四層將溶解。腸液將滲透核心，由此所溶解之阳 «值調節劑滲透層1(30)，其增強在受控婦⑻下活性物質 的溶解。最終，第三層控制藥物釋放。 圖7至圖19將在實例中詳細描述。 匕所述之本發明現將由以下實例加以說明。然而，應明確 &出’ f 及描述僅意欲作為制且不應視為限制 明。 x 實例1(本發明之延遲釋放系統） ⑩ 在下文中，例示性描述製備本發明之延遲釋放系統之一 較佳方法。然而，方法步驟決不意欲具有限制性特徵。 以下方法步驟在圖3所示之流程圖中加以說明。 在以下實例中製備本發明之延遲釋放系統通常經7個步 驟進行： 步驟丨）：製備預混合物； 步驟2):製備壓製用混合物； 步驟3):進行滾筒壓製； 步驟4):製備混雜物； 123341.doc -91· 200817007 步驟5):製備主混合物； 步驟6):製備最終混合物；及 步驟7):製備錠劑。 該專步驟將在下文詳細描述： 1.預混合物 將預篩分（篩尺寸0.5 mm)之丁二酸（100.00 g)、羥丙甲纖 維素（200.00 g)及微晶纖維素（215〇〇 g)添加至活性物質氟 立班絲氨（200.00 g)中且在一普通摻合器或混合器中混合$ 分鐘。 2·壓製用混合物 將預篩分（篩尺寸0.5 mm)之草本來源之硬脂酸鎂（5 〇〇 Θ 添加至上述步驟1所獲得之預混合物中且在一普通摻合器 或混合器中摻合3分鐘。 3.滾筒壓製 使上述步驟2所獲得之混合物經受如熟習此項技術者所 知之滾筒壓製法步驟。 4·混雜物 W -^^(215.00 g).Eudragit® L 100-55(50.00 g) 及高分散性二氧化石夕(預筛分，筛尺寸〇5腿；5〇〇幻漆 〈驟3所獲侍之經壓製混合物中且摻合$分鐘。隨後， 將所獲得之混合物進行篩分（篩尺寸G.8mm)。 5 ·主混合物 將步驟4所獲得之混雜物再摻合又一 5分鐘。 6·最終混合物 123341.doc -92· 200817007 將預篩分（篩尺寸0.5 mm)之草本來源之硬脂酸鎂（10.00 g)添加至上述步驟5所獲得之主混合物中且摻合3分鐘。 7.錠劑 在一合適之製錠裝置中壓製如上述步驟6所獲得之最終 混合物以獲得所要錠劑。照常使用在製過程控制（In Process Control)(IPC) 〇 根據上述方法，可製備以下錠劑： 實例la : 成份 [毫克/旋劑】 微米化氟立班絲氨 100.000 羥丙基纖維素 100.000 微晶纖維素 215.000 丁二酸 50.000 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 25.000 膠狀無水二氧化矽 2.500 硬脂酸鎂 7.500 合計 50(K ⑽ 0

⑩ 實例lb: 成份 [毫克/錠劑] 微米化氟立班絲氨 100.000 羥丙甲纖維素2208 100.000 微晶纖維素 215.000 丁二酸 50.000 曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 25.000 膠狀無水二氧化矽 2.500 硬脂酸鎂 7.500 合計 500.000 123341.doc -93- 200817007 實例lc : 成份 [亳克/旋劑】 微米化氟立班絲氨 100.000 羥丙曱纖維素2208 100.000 微晶纖維素 115.000 酒石酸 100.000 反丁烯二酸 50.000 曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 25.000 膠狀無水二氧化矽 2.500 硬脂酸鎂 7.500 合計 500000 ⑩ 實例Id: 成份 [毫克/旋劑] 微米化氟立班絲氨 100.000 羥丙基纖維素 100.000 微晶纖維素 115.000 酒石酸 100.000 反丁烯二酸 50.000 甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 25.000 膠狀無水二氧化矽 2.500 硬脂酸鎂 7.500 合計 500,000 • 實例le: 成份 [毫克/旋麵 微米化氟立班絲氨 100.000 羥丙基纖維素 100.000 羥丙曱纖維素2208 50.000 微晶纖維素 165.000 丁二酸 50.000 曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 25.000 膠狀無水二氧化矽 2.500 硬脂酸鎂 7.500 合計 500.000 123341.doc -94· 200817007 實例if: 成份 【亳克廣劑】 微米化氟立班絲氨 100.000 羥丙曱纖維素2208 100.000 微晶纖維素 115.000 乳糖單水合物 100.000 丁二酸 50.000 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 25.000 膠狀無水二氧化矽 2.500 硬脂酸鎂 7.500 合計 500.000

實例ig: 成份 [毫克/旋劑】 微米化氟立班絲氨 100.000 羥丙曱纖維素2910 200.000 微晶纖維素 90.000 丁二酸 50.000 卡波姆941 50.000 膠狀無水二氧化矽 2.500 硬脂酸鎂 7.500 合計 500.000 φ 實例lh: 成份 [亳克/旋劑】 微米化氟立班絲氨 100.000 經丙基纖維素 200.000 微晶纖維素 90.000 丁二酸 50.000 卡波姆941 50.000 膠狀無水二氧化矽 2.500 硬脂酸鎂 7.500 合計 500.000 123341.doc -95- 200817007 實例li : 成份 【亳克/欺劑] 微米化氟立班絲氨 100.000 羥丙曱纖維素2910 100.000 羥丙基纖維素 100.000 微晶纖維素 90.000 丁二酸 50.000 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1 d) 50.000 膠狀無水二氧化矽 2.500 硬脂酸鎂 7.500 合計 500.000 • 實例lj : 成份 ί毫克/疑劑] 微米化氟立班絲氨 100.000 羥丙甲纖維素2208 100.000 微晶纖維素 215.000 丁二酸 50.000 海藻酸鈉 25.000 膠狀無水二氧化矽 2.500 硬脂酸鎂 7.500 合計 500.00❹ 實例lk :

成份 [毫克/旋劑] 微米化氟立班絲氨 100.000 羥丙基纖維素 85.000 羥丙曱纖維素2208 42.500 微晶纖維素 117.750 丁二酸 50.000 曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 21.250 膠狀無水二氧化矽 2.125 硬脂酸鎂 6.375 合計 425·⑽ 0 123341.doc -96- 200817007 實例11 : 成份 [亳克/錠劑】 微米化氟立班絲氨 100.000 羥丙基纖維素 85.000 甲基纖維素 42.500 微晶纖維素 117.750 丁二酸 50.000 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 21.250 膠狀無水二氧化矽 2.125 硬脂酸鎂 6.375 合計 425·⑽❹

實例1 m : 成份 [毫克/旋劑] 微米化氟立班絲氨 100.000 經丙基纖維素 85.000 甲基纖維素 42.500 微晶纖維素 117.750 酒石酸 50.000 曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 21.250 膠狀無水二氧化矽 2.125 硬脂酸鎂 6.375 合計 425.000 ❿ 實例In: 成份 【毫克/錠劑】 微米化氟立班絲氨 100.000 羥丙基纖維素 85.000 羥丙甲纖維素2208 42.500 微晶纖維素 117.750 酒石酸 50.000 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 21.250 膠狀無水二氧化矽 2.125 硬脂酸鎂 6.375 合計 425.000 123341.doc -97- 200817007 實例Ιο : 成份 【毫克/錠劑】 微米化氟立班絲氨 75.000 羥丙甲纖維素2208 75.000 微晶纖維素 161.250 丁二酸 37.500 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 18.750 膠狀無水二氧化矽 1.875 硬脂酸鎂 5.625 第一層 375.000 微米化氟立班絲氨 25.000 經精細篩分之乳糖 71.720 微晶纖維素 23.905 羥丙曱纖維素2910 1.250 交聯羧甲纖維素鈉 2.500 硬脂酸鎂 0.625 第二層 125.000 合計 500.000

實例Ip : 成份 [毫克/疑劑] 微米化氟立班絲氨 75.000 羥丙基纖維素 75.000 羥丙曱纖維素2208 37.500 微晶纖維素 123.750 丁二酸 37.500 甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物(1:1) 18.750 膠狀無水二氧化矽 1.875 硬脂酸鎂 5.625 第一層 375.000 微米化氟立班絲氨 25.000 經精細篩分之乳糖 71.720 微晶纖維素 23.905 羥丙曱纖維素2910 1.250 交聯羧曱纖維素鈉 2.500 硬脂酸鎂 0.625 第二層 125·⑽ 0 合計 500.000 123341.doc -98 - 200817007 實例2(本發明之控制釋放系統） 實例2.1 在下文中，例不性描述製備本發明之控制釋放系統之一 "方法而’方法步驟決不意欲具有限制性特徵。 在以下實例中製備本發明之控制釋放系統通常經6個步 驟進行： 步驟a):製備含有？11值調節劑之核心物質； 步驟b):製備第一層； 步驟c) ··製備含有活性物質之第二層； 步驟d):製備第三層； 步驟e):製備第四層；及 步驟f):包裝入膠囊中。 該等步驟將在下文詳細描述： 步驟a) 製備含有pH值調節劑之核心物質 al)在50C在攪拌下將1重量份阿拉伯膠溶解於4重量份 純水中’接著在攪拌下將5重量份酒石酸溶解於此溶液 中。 將8.3重里份之具有〇4 mm至0 · 6 mm平均粒徑之酒石酸 晶體置放於配備有進氣口及排氣口之合適之塗覆裝置中， 且將容器設定旋轉。進氣口溫度為6〇t_8〇cC。以間歇操作 用酒石酸-阿拉伯膠之溶液向酒石酸晶體喷霧，且用總共 6·7重量份之粉狀酒石酸噴灑以產生近球形粒子。 接著在60°c-80°c之進氣口溫度下在旋轉容器中乾燥球形 123341.doc -99- 200817007 酒石酸核心物質。 使用具有具有〇·6 mm及0.8 mm標稱目徑之多孔板之滾筛 機將核心物質分級。介於〇 6 mm之間的產物部分 用於隨後加工。 a2)分離含有酒石酸之核心物質 將0·5份經丙甲纖維素溶解於10.1份96%乙醇中。在授掉 下再將0·5份滑石連同〇.〇1份聚二甲基矽氧烷一起分散於羥 丙甲纖維素/乙醇溶液中。在流體化床加工設備中將此絕 緣分散液噴霧於酒石酸核心（al)上，在3Γ(>4〇^之進氣口 Τ度下由床下噴霧法用羥丙甲纖維素/滑石分散液向21重 量份之含酒石酸核心物質喷霧。接著在扣它下在循環空氣 乾知器中乾知經分離之含酒石酸核心物質歷時8小時。為 移除塊，經1.0 mm標稱目徑之篩篩選經乾燥之經分離含酒 石酸核心物質。進一步加工物質之部分(粒徑小於— 其他步驟b)至f)在圖7至圖u所示之流程圖中加 步驟b) 製備第一層 如圖7所說明，可以如上所述製備之核心物質（例如含有 酒石酸之核心物質)起始’隨後如下製備第一層： 1 ·製備色澱溶液 9

將異丙醇（4730.00 A —人A 分批添加檸檬酸三乙輯：、之反應容器中，且接著 (―且在攪拌下基纖維素_ 下檀拌隔夜。獲得色澱溶液月。、^液中。將溶液在室溫 123341.doc -100- 200817007 2·喷霧所獲得之色澱溶液 接著將所獲得之色澱溶液噴霧於丨5〇〇 ^酒石酸起動小球 (經絶緣）上。為此目的，將小球置放於配備有進氣口及排 氣口之合適之塗覆裝置中。在約45。(：之進氣口溫度下，以 連續操作用色殿溶液噴霧酒石酸小球以產生延球形粒子。 使用以下條件： 進口空氣量 100 m3/h 噴霧速率 2-18 g/mill

喷霧壓力 0.6巴 微氣候 0 · 2巴 喷嘴直徑 1.2 mm 噴霧時間 約7 h 產物溫度 3 0 - 4 0 接著在4G°C下將所獲得之近球形產物在—合適之乾燥器 件中乾燥12小時。使用具有具有1() _標稱目徑之多孔板 之合適之篩選機將產物分級。 步驟C) 製備含有活性物質之第二層 1·製備色澱溶液 如圖8所說明，將異丙醇（1360.00 g)裝入一合適之反應 容器中且接著分批添加K1ucel EF(黏合劑’ S〇 〇〇 g)及氣立 班絲氨（25G.00 g)且在㈣下使滑石（後⑽g)分散於此溶液 中。將溶液在室溫下攪拌隔夜。獲得色澱溶液。 2 · f務所獲得之色殿溶液 123341.doc 200817007 接著將色澱溶液喷霧於步驟b)所獲得之778 g產物上。為 此目的，將產物置放於配備有進氣口及排氣口之合適之塗 覆裝置中。在約25°C之進氣口溫度下，以連續操作用色凝 溶液向產物喷霧且喷灑以產生近球形粒子。使用以下條 件： 進口空氣量 噴霧速率 喷霧壓力 微氣候 喷嘴直徑 喷霧時間 產物溫度

100 m3/h 1-10 g/min 0·6巴 0·2巴 1.2 mm 約5 h 20-25〇C 接著在40°C下將所獲得之近球形產物在一合適之乾燥器 件中乾燥12小時。使用具有具社25随標稱目徑之多孔 板之合適之篩選機將產物分級。 步驟d) 製備第三層 1 ·製備色澱溶液 如圖9所說明，將異丙醇（421·7〇 g)裝入一合適之反應容 器中，且接著分批添加純水（74·42 g)、檸檬酸三乙酯（ι·65 g)、乙基纖維素Ν10型（16.50 g)及羥丙甲纖維素（羥丙基甲 基纖維素E5，16·50 g)且在攪拌下使分散於此溶液中。將 洛液在室溫下攪拌隔夜。獲得色澱溶液。 2·喷霧所獲得之色澱溶液 123341.doc 200817007 接著將色澱溶液噴霧於步驟C)所獲得之1100 g產物上。 為此目的’將小球置放於配備有進氣口及排氣口之合適之 塗覆裝置中。在約35。(：之進氣口溫度下，以連續操作用色 澱溶液向產物噴霧且喷灑以產生近球形粒子。使用以下條 件： 進口空氣量 70 m3/h 喷霧速率 2-6 g/min 噴霧壓力 0.6巴 微氣候 0·2巴 噴嘴直徑 1.2 mm 噴霧時間 約4 h 產物溫度 30-35°C 接著在4〇t：下將所獲得之近球形產物在一合適之乾燥器 件中乾燥12小時。使用具有具有丨.25 mm標稱目徑之多孔 板之合適之篩選機將產物分級。 步驟e) 製備第四層 1.製備色毅溶液 如圖10所說明，將異丙醇（341·36 g)裝入一合適之反應 容器中’且接著分批添加檸檬酸三乙酯（125 g)、

Eudragit L 100-55(25.00 g)及純水（46.550 g)且在擾拌下使 分散於此溶液中。將溶液在室溫卞攪拌隔夜。獲得色澱溶 液。 2·喷霧所獲得之色澱溶液 123341.doc 200817007 接著使滑叩.50 g)料於色澱溶液巾，隨後將其喷霧 於步驟d)所獲得之删』g產物上。為此目的，將小球置 放於配備有進氣口及排氣口之合適之塗覆裝置中。在約 35 C之進氣口溫度下，以連續操作用色澱溶液向產物噴霧 且嘴灑以產生近球形粒子。使用以下條件： 進口空氣量 70 m3/h 喷霧速率 2-6 g/min 噴霧壓力 0.6巴

微氣候 0.2巴 噴嘴直徑 1.2 mm 喷霧時間 約3 h

產物溫度 30-35°C 接著在25°C下將所獲得之近球形產物在一合適之乾燥器 件中乾燥12小時。使用具有具有丨.25 mm標稱目徑之多孔 板之合適之篩選機將產物分級。 步驟f) 包裝入膠囊中 如圖11所說明，將一定量之含有活性物質之小球與滑石 混合以獲得最終混合物，隨後使用一膠囊填充機將其包茫 入定尺寸膠囊（諸如尺寸0之硬明膠膠囊）中。 在任何步驟期間或之後，使用普通内部過程控制 (Internal Process Control)(IPC) 〇 實例2.2 在以下實例中製備本發明之控制釋放系統通常經6個步 123341.doc •104- 200817007 驟進行： 一層；

絲氨之第二層； •巧吊二層；及 步驟f):包裝入膠囊中。 如上文實例1所述進行相 步驟a):製傷含有pH值 步驟b):製傷第一層； 步驟c):製備厶士生、 調節劑之核心物質；

同過程步驟a)、b)及C)。接著該 步驟d) 絕緣層 1.製備色澱溶液 如圖12所說明，將純水（466·88 g)裝入一合適之反應容 恭中且接者在7 〇至7 5 C之溫度下分批添加經丙甲纖維素 (羥丙基曱基纖維素Ε5)(22·〇〇 g)且在攪拌下使分散於此溶 液中。將溶液冷卻且在室溫下攪拌隔夜。獲得色澱溶液。 2·喷霧所獲得之色澱溶液 接著將色殿溶液噴霧於步驟c)所獲得之11 〇〇·〇 g產物 上。為此目的’將小球置放於配備有進氣口及排氣口之合 適之塗覆裝置中。在約40°C之進氣口溫度下，以連續操作 用色澱溶液向產物喷霧且喷灑以產生近球形粒子。使用以 下條件： 進口空氣量 70 m3/h 喷霧速率 1-6 g/min 123341.doc -105- 200817007 喷霧壓力 0.6巴 微氣候 0.2巴 f嘴直控 1.2 mm 喷霧時間 約3 h

產物溫度 30-35°C 接著在4〇t下將所獲得之近球形產物在一合適之乾燥器 件中乾燥12小時。使用具有具有1 25 mm標稱目徑之多孔 板之合適之篩選機將產物分級。 • 步驟e) 製備第三層 1 ·製備色澱溶液 如圖13所說明，將異丙醇（341·36 g)裝入一合適之反應 容器中’且接著分批添加檸檬酸三乙酯（125 g)、 Eudragit® L 1〇〇-55(25·00 g)及純水（46·55 g)且在攪拌下使 分散於此溶液中。將溶液在室溫下攪拌隔夜。獲得色澱溶 液。 2.贺霧所獲得之色丨殿溶液 接著使滑石（2 · 5 0 g)懸浮於色殿溶液中，隨後將其喷霧 於步驟d)所獲得之1000 0 g產物上。為此目的，將小球置 放於配備有進氣口及排氣口之合通之塗覆裝置中。在約 35°C之進氣口溫度下，以連續操作用色澱溶液向產物喷霧 且喷灑以產生近球形粒子。使用以下條件·· 進口空氣量 70 m3/h 嘴矛务速率 2-6 g/min ^ 123341.doc -106- 200817007 喷霧壓力 0.6巴 微氣候 0.2巴 噴嘴直徑 1.2 mm 噴霧時間 約3 h 產物溫度 30«35°C 接著在25°C下將所獲得之 7 Ά Η- 口 通〈乾燁 件中乾燥12小時。使用且右且亡， ' t使用具有具有i.25酿標稱目握之多孔 板之合適之篩選機將產物分級。 步驟f) 包裝入膠曩中 如圖14所說明’將4量之含有活性物質之小球與滑石 混：以獲得最終混合物’隨後使用一膠囊填充機將其包裝 入定尺寸膠囊（諸如尺寸〇之硬明膠膠囊）中。 (ipt)任何步驟期間或之後，使用普通内部過程控制 實例2.3 在下文中’例示性描述製備本發明之控制釋放系統之一 較佳方法。然而，方法步驟決不意欲具有限制性特徵。 在以下實例中製備本發明之控制釋放系統通常經G個步 驟進行： ’ 乂驟a) ·製備含有pH值調節劑之核心物質； 步驟b):製備第一層； 步驟c ) ··製備含有活性物質之第二層； 步驟d):製備第三層； 123341.doc -107· 200817007 步驟e):包裝入膠囊中。 該等步驟將在下文詳細描述： 步称a) 製備含有pH值調節劑之核心物質

al)在50C在攪拌下將1重量份阿拉伯膠溶解於4重量份純 水中，接著在擾拌下將5重量份酒石酸溶解於此溶液中Y 將8.3重置份之具有〇4 111111至〇6 mm平均粒徑之酒石酸 晶體置放於配備有進氣口及排氣口之合適之塗覆裝置中， 且將容器設定旋轉。進氣口溫度為6G〇C-8(rc。以間歇操作 用酒石酸-阿拉伯膠之溶液向酒石酸晶體噴霧，且用總共 6·7重量份之粉狀酒石酸喷灑以產生近球形粒子。 、 接著在60 C-80°C之進氣口溫度下在旋轉容器中乾燥球形 酒石酸核心物質。 使用具有具有0.6 mm及0.8 mm標稱目徑之多孔板之滾筛 機將核心物質分級。介於0.6 mm與〇·8 mm之間的產物部分 用於隨後加工。 a2)分離含有酒石酸之核心物質 在90°C下使1份羥丙甲纖維素分散於9份水中且在授摔下 進一步溶解，將該分散液冷卻至20°C。在流體化床加工設 備中將此絕緣溶液噴霧於酒石酸核心（al)上，在45°C-49°C 之進氣口溫度下由Wurster嘴霧法用經丙甲纖維素溶液向1 重量份之含酒石酸核心物質喷霧。接著在40°C下在循環空 氣乾燥器中乾燥經分離之含酒石酸核心物質歷時12小時。 為移除塊，經1 ·〇 mm標稱目徑之篩篩選經乾燥之經分離含 123341.doc -108 - 200817007 為移除塊，經1.0 mm標稱目徑之篩篩選經乾燥之經分離含 酒石酸核心物質。進一步加工物質之部分（粒徑小於ι mm) 〇 其他步棘b)至e)在圖15至圖19所示之流程圖中加以說 明。 步驟1>) 製備第一層 如圖15所說明，可以如上所述製備之核心物質（例如含 ⑩ 有酒石酸之核心物質）起始，隨後如下製備第一層： 1.製備色澱溶液 將純水（1385.71 g)裝入一合適之反應容器中，且接著分 批添加檸檬酸三乙酯（1〇·〇〇 g)、單硬脂酸甘油酯（1〇 g)、硫酸鈉（8·83)及 Eudragit RS 30 D(666.67 g)且在授拌下 使分散於此溶液中。將溶液在室溫下攪拌隔夜。獲得色澱 溶液。 0 2·喷霧所獲得之色澱溶液 接著將所獲得之色澱溶液噴霧於丨〇〇〇 g酒石酸起動小球 (經絕緣）上。為此目的，將小球置放於配備有進氣口及排 氣口之合適之塗覆裝置中。在約40-48°C之進氣口溫度 下’以連續操作用色澱溶液向酒石酸小球喷霧以產生近球 形粒子。使用以下條件： 進口空氣量 90m3/h 喷霧速率 2-10 g/min 喷霧壓力 1.2巴 123341.doc -109- 200817007 1.0 mm 噴嘴直徑 噴霧時間 約7 h

產物溫度 3〇-35°C 接著在40°C下將所獲得之近球形產物在一合適之乾燥器 件中乾燥24小時。使用具有具有1·〇 mm標稱目徑之多孔板 之合適之篩選機將產物分級。 步驟c) 製備含有活性物質之第二層 鲁1.製備色澱溶液 如圖12所說明，將異丙醇（136〇〇〇 g)裝入一合適之反應 容器中且接著分批添MKlucel EF(黏合劑，5〇 〇〇幻及氟立 班絲氨（250.00似錢拌下使滑石（後⑼§)分散於此溶液 中。將溶液在室溫下攪拌隔夜。獲得色澱溶液。 2·噴霧所獲得之色澱溶液 接者將色殿溶液喷霧於舟驟^、 從 只才务％步騾b)所獲得之778 g產物上。為

此目的，將產物置放於 配備有進乳口及排氣口之合適之塗 覆裝置中。在約25°C之進氣口⑽声 、、 ％乳口，皿度下，以連續操作用色澱 溶液向產物喷霧且嘖灑盡 麗以產生近球形粒子。使用以f條 件： 進口空氣量 喷霧速率 噴霧壓力 微氣候 喷嘴直徑 100 m3/h ί-10 g/min 0.6巴 0.2巴 1 ·2 mm 123341.doc -110- 200817007

約5 h 2〇-25〇C 喷霧時間 產物溫度 =在4〇t下將所獲得之近球形產物在—合適之乾燥器 中乾燥12小時。使用具有具有125 mm標稱目徑之多孔 板之合適之篩選機將產物分級。 步驟d) 製備第三層 1 ·製備色澱溶液 如圖17所說明，將異丙醇（33,〇9 g)裝入一合適之反應容 器中，且接著分批添加純水（7·79 g)、擰檬酸三乙酯（〇12 g)、單硬脂酸甘油酯（0.12 g)、HP 50⑧（1.80 g)及 K〇md〇n 17 (0.60 g)且在授拌下使分散於此溶液中。將溶液在室溫 下攪拌隔夜。獲得色澱溶液。 2·噴霧所獲得之色澱溶液 接著將色澱溶液喷霧於步驟c)所獲得之3〇 g產物上。為 此目的，將小球置放於配備有進氣口及排氣口之合適之塗 覆裝置中。在約35Ό之進氣口溫度下，以連續操作用色澱 溶液向產物喷霧且噴灑以產生近球形粒子。使用以下條 件： 進口空氣量 500毫巴 噴霧速率 0.3-0.5 g/min 喷霧壓力 0.8巴 噴嘴直徑 0.3 mm 噴霧時間 約2 h 123341.doc • 111 - 200817007 產物溫度 22-28。(3 接著在4(rc下將所獲得之近球形產物在一合適之乾燥器 件中乾燥12小時。使用具有具有丨乃mm標稱目徑之多孔 板之合適之篩選機將產物分級。 步驟e) 包裝入膠囊中 如圖11所說明ϋ量之含有活性物f之小球與滑石 混合以獲得最終混合物，隨後使用一膠囊填充機將其包裝 ® 入定尺寸膠囊（諸如尺寸0之硬明膠膠囊）中。

在任何步驟期間或之後，使用普通内部過程控制 (IPC)。 I 實例3 評估實例la、Ik、2·1、2.2、2.3中之每一者之經改質釋 放調配物之溶解概況且與如（例如）w〇 〇3/〇97〇58所述之即 刻釋放調配物比較（實例3)。 在配備有一 PH值感測器及一滴定裝置之裝置2(usp 3〇) 中進行溶解測試。將藥品置放於具有55〇 ml下層磷酸鹽緩 衝水相之兩相溶解介質中，該下層磷酸鹽缓衝水相由丄 ml正辛醇之上層親脂相覆蓋以促進整個溶解測試中親脂相 中之漏槽條件。在37t：及50 rpm下在裝置2溶解容器中進 行測試裝置中之藥物釋放歷時24小時。對於每一相使用 UV-DAD分光光度計在線進行藥物释放的量化。在溶解測 試期間，在3個階段使用合適之滴定系統調整pH值：階段i pH 2(1 h)，階段 2 pH 5.5(2+2 h)，階段 3 ρΗ 6·8(19 h)。使 123341.doc -112- 200817007 用5 Μ氫氧化納溶液進行pH值調整。為測試藥品在邱$ $ 下與所合併之PH值調節劑組合釋放活性成份的能力，將階 段2中下降之PH值_值<5.5)2小時後再調整至初始值。所 有溶解概況展示水相及有機相共同溶解之全部藥物。 資料展示於圖19中。在pH值為2之第一小時中，此時活 性成份顯示良好溶解度，所有實例證明防劑量突降。相 反，IR錠劑在歷時i小時之pH值為2之第一階段在2〇 _内 釋放全部劑量。在第二階段（pH 55)開始時，在pH 2下（階 段1)溶解於水相中之活性成份吸收至辛醇相中並不完全， 由此活性成份於水相中之溶解部分易於在自2變至&$之pH 值下沈澱。在經組合之溶解/吸收測試中對於汉錠劑高^ 表明此現象’《而，對於IR錠劑並不具有活體内相關性， 此係由於職劑之鞭係ώ胃中低pH值下早期藥物釋放所 確定。相反，有利的經改質之釋放調配物顯示尤其在口^^值 (5.5-6.8)下由原型所控制之各種藥物釋放速率，其中活性 成份之水溶性差。 實例4 在健康人類志願者中進行活體内研究以藉由與以如w〇 03/097058所揭示之即刻釋放氟立班絲氨錠劑（氟立班絲氨 IR錠劑100 mg)之參考治療相比（實例3)，在禁食狀態下= 估調配成實例lb、2.1及2.2之控制或延遲释放系統之氟立 班絲氨之生物可用性及在高脂肪/高熱量膳食後評估調配 成實例lb及2·1之控制或延遲釋放系統之氟立班絲氨之生 物可用性。 123341.doc -113- 200817007 該研究遵循開放標記、六因子、隨機交越設計且在21至 50歲年齡範圍内之健康男性及女性受檢者中進行。 在研究過程中受檢者接收六項治療中之每一者，其以單 一中心進行。登記總共24名受檢者。使受檢者禁食隔夜且 接著給予100 mg 口服劑量之氟立班絲氨或其直接在攝取高 脂肪/高熱量標準早餐後接收單一口服劑量之100 mg氟立 班絲氨。經72小時時段採集連續血液樣本用於描述控制釋 放概況。在同一 72小時時段期間記錄不良事件。 血漿氟立班絲氨濃度由HPLC-MS/MS方法定量，經檢定 範圍1至1000 ng/ml來驗證。所有運作滿足校正標準及品質 控制之生物分析接受準則。 由無間隔方法、使用非線性回歸程式WinNonlin™ (Professional, 5.0.1 版，Pharsight Corporation, Mountain View，California)來評估氟立班絲氨之藥物動力學參數。個 別血漿濃度資料及自每一受檢者採集之實際時間點之血液 用於分析。在早期時間點低於定量下限之血漿濃度設定為 零，而末期之彼等血漿濃度自分析排除。 結果： 在以實例lb將100 mg氟立班絲氨單一投予禁食狀態下 (N=24)及直接在膳食後（N=24)之健康男性及女性志願者 後，達到70 ng/mL及189 ng/mL之最大氟立班絲氨血漿濃 度。在禁食及進食投藥後相應全身暴露分別為1540 ng*h/mL及 2380 ng^li/mL 〇 與以即刻釋放錠劑禁食投與100 mg氟立班絲氨（最大血 123341.doc -114- 200817007 漿濃度為425 ng/mL且總全身暴露為2130 ng.h/mL)相比， 所報導之鎮靜不良事件顯著降低。在以實例2.2將10() mg 氟立班絲氨單一投予禁食狀態下（N=23)之健康男性及女性 志願者後獲得類似結果，其中達到121 ng/mL之最大氟立 班絲I金浆濃度。相應全身暴露為1670 ng.h/mL。再次， 與禁食投與100 mg氟立班絲氨相比，所報導之鎮靜不良事 件顯著降低。又在以實例2.1將1 〇〇 mg氟立班絲氨單一投 予禁食狀態下（N=24)及直接在膳食後（n=24)之健康男性及 女性志願者後，達到53 ng/mL之最大氟立班絲氨血漿濃 度。禁食及進食投藥後相應全身暴露分別為546 ng,h/mL 及629 ng.h/mL，其使得與以即刻釋放錠劑禁食投與ι〇〇 mg氟立班絲氨相比所報導之鎮靜不良事件顯著降低。 【圖式簡單說明】 圖1展示本發明之延遲釋放系統之一較佳實施例之圖解 說明； 圖2a及圖2b以圖解形式展示本發明之延遲釋放系統之一 較佳實施例之功能； 圖3表示說明用於製備本發明之延遲釋放系統之一較佳 實施例之一較佳方法的流程圖； 圖4及圖5展示本發明之延遲釋放調配物之活體外溶解曲 線； 圖6展示本發明之控制釋放系統之一較佳實施例之剖面 示意及放大圖； 圖7至圖18表示說明用於製備本發明之控制釋放系統之 123341.doc •115· 200817007 一較佳方法之流程圖；及 圖19展示如實例2.4更充分描述，與一種未經改質之釋 放調配物相比本發明之三種不同經改質之釋放調配物之活 體外溶解曲線的結果。 【主要元件符號說明】 10 pH值依賴性聚合物 10 核心部分/核心/核心物質 20 氟立班絲氨

20 絕緣層 30 有機酸 30 第一層/層1 40 pH值非依賴性聚合物 40 活性物質層 50 第三層 60 塗層/第四層 a 調配物 B 受控pH值 •116· 123341.doc

Claims (1)

1. 200817007 十、申請專利範圍··

   -種醫藥釋放系統，其包含治療有效量之氟立班絲3 (flibanserin)及至少_種醫藥學上可接受之賦形劑，其: 徵在於該組合物在將單_劑量投予禁食狀態下或剛剛進 餐後之健康志願者後所顯示之藥物動力學概況的特徵為 平均最大氟立班絲氨血漿濃度cmax低於300 ng/mI_王… 如請求項1之醫藥釋放系統，其特徵在於在將單一劑量 投予禁食狀態下或剛剛進餐後之健康志願者後平均最大 氟立班絲氨血漿濃度低於300 ng/mL且平均總全身暴 路置係在 500 ng.h/mL與 5000 ng.h/mL之間。 如明求項1或2之醫藥释放系統，其包含以下各物或基本 上由以下各物組成： a) 作為活性物質之治療有效量之氟立班絲氨或其醫藥學 上可接受之衍生物； b) 一或多種醫藥學上可接受之？11值依賴性聚合物； c) 一或多種醫藥學上可接受之pH值非依賴性聚合物； d) 一或多種醫藥學上可接受之酸；及 e) 視情況選用之一或多種添加劑。 4·如凊求項3之醫藥釋放系統，其特徵在於該（該等）pH值依 賴性聚合物係選自由以下各物組成之群：丙烯酸聚合產 物’甲基丙烯酸共聚物；海藻酸鹽；角叉菜膠；阿拉伯 膠’1原膠；甲殼素衍生物，諸如脫乙醯殼多醣；羧曱 基纖維素納；羧甲基纖維素鈣；鄰苯二曱酸酯，諸如羥 丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維 123341.doc 200817007 素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二曱酸酯；苯偏三酸酯，諸如苯 偏三酸醋酸纖維素；蟲膠；及其衍生物及混合物；較佳 為甲基丙烯酸共聚物，諸如聚（甲基丙烯酸、丙烯酸乙 酯）l:l(Eudragit⑧L 100-5 5)、聚（甲基丙烯酸、甲基丙婦 酸甲酯）l:l(Eudragit® L 100)、聚（甲基丙烯酸、甲基丙 烯酸甲酯WAEudragit^ S);及海藻酸鹽（諸如 Protanal®);及其衍生物及混合物。 5·如請求項3之醫藥釋放系統，其特徵在於該（該等）pH值依 賴性聚合物以0.25-25重量❶/❹、更佳1_2〇重量％、最佳2_15 重量％，特定言之3-10重量％之量存在。 6·如請求項3之醫藥釋放系統，其特徵在於該？11值非依賴 性聚合物係選自由以下各物組成之群：烷基纖維素，諸 如甲基纖維素、乙基纖維素；羥烷基纖維素，例如羥甲 基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丁基纖維 素，搜烷基烷基纖維素，諸如羥乙基甲基纖維素及羥丙 基甲基纖維素；羧烷基纖維素酯；其他天然、半合成或 合成二醣、募醣及多醣，諸如半乳甘露聚糖、黃;膠二 瓊脂、瓜爾膠（guar gum)及乡聚果糖；録基甲基:稀酸 酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯料唆酉同、聚乙稀^各咬 酮與乙酸乙烯醋之共聚物；聚乙烯醇及聚乙烯吡咯啶酮 之組合；聚氧化稀，諸如聚氧化乙烯及聚氧化丙歸；氧 化乙烯及氧化丙晞之共聚物；及其衍生物及混合物，較 仫為纖、准=醚何生物，諸如經丙基甲基纖維素及輕丙基 纖維素，最佳為輕丙基甲基纖維素，例如經丙基甲基纖 123341.doc 200817007 維素（Methocel)醚；及其衍生物及混合物。 7·如請求項3之醫藥釋放系統，其特徵在於該（該等）pH值非 依賴性聚合物以0.5-75重量％、更佳重量％、甚至更 佳2-65重量％，特定言之5-50重量％及最佳i5_3〇重量％之 量存在。 8·如請求項3之醫藥釋放系統，其特徵在於該等有機酸係 選自由以下各物組成之群：乙酸、ρ丙胺酸、精胺酸、 天冬酿胺、天冬胺酸、苯磺酸（苯磺酸鹽）、苯甲酸、對 /臭笨基續酸、樟腦磺酸、碳酸、γ_緩基楚胺酸、檸檬 酸、半胱胺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸（特定言之順·反 丁烯二酸及/或反-反丁烯二酸）、葡萄糖酸、麩胺酸、戊 二酸、1-麩胺醯胺、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙基磺 酸、異白胺酸、乳酸、1-白胺酸、離胺酸、順丁烯二 酉文、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲燒石黃酸（甲磺酸鹽）、 甲硫胺酸、黏康酸、硝酸、鳥胺酸、草酸、雙羥萘酸、 • ’乏酸、磷酸、絲胺酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲苯 磺酸、酪胺酸、麩胺酸、纈胺酸及其衍生物及混合物。 9·如請求項3之醫藥釋放系統，其特徵在於該等有機酸係 選自由丁二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸及戊二酸 組成之群。 10·如請求項3之醫藥釋放系統，其特徵在於該（該等）有機酸 以0.25-40重量〇/。、更佳0.5-35重量％、最佳1_30重量〇/〇, 特定言之5-30重量。/〇之量存在。 11·如請求項3之醫藥释放系統，其特徵在於該釋放系統由 123341.doc 200817007 以下各物組成： 5-50重量％ 0.25-25 重量 ％ 〇·5·75 重量 ％ 0.25-40重量 ％ 〇.1-4重量％及 添加至100重量％。 氟立班絲氨 pH值依賴性聚合物 pH值非依賴性聚合物 有機酸 潤滑劑 其他添加劑 12.

   一種尤其用於經口投盥 /、之/、有水溶性活性物質之醫藥釋 放系統’其包含以下各 合物或基本上由以下各物組成： a)作為活性物質之治療、 >里之氣立班絲氣或其醫藥學 上可接受之衍生物； / )或夕種西藥學上可接受之阳值依賴性聚合物； e卜或多種醫藥學±可接受之阳值非依賴性聚合物； d) 一或多種醫藥學上可接受之酸；及 e)視情況選用之一或多種添加劑。

   13.如請求項12之醫藥釋放枣統，其特徵在於該（該等）1?1€值 依賴〖生t 5物係選自由以下各物組成之群：丙嫌酸聚合 產物；甲基丙烯酸共聚物；海藻酸鹽；角叉菜膠；阿拉 伯膠；黃原膠；甲殼素衍生物，諸如脫乙醯殼多醣；羧 甲基纖維素鈉；羧甲基纖維素約；鄰苯二甲酸g旨，諸如 經丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維 素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯；苯偏三酸酯，諸如苯 偏三酸醋酸纖維素；蟲膠；及其衍生物及混合物；較隹 為甲基丙烯酸共聚物，諸如聚（甲基丙烯酸、丙烯酸乙 123341.doc 200817007 酯）l:l(Eudragit'L 100-5 5)、聚（甲基丙烯酸、甲基丙烯 酸曱酯）l:l(Eiidragit㊣L 100)、聚（甲基丙烯酸、甲基丙 烯酸甲酯）l:2(Eudragit@ S);及海藻酸鹽（諸如 Protanal®);及其衍生物及混合物。 14·如請求項12或13之醫藥釋放系統，其特徵在於該（該 等）pH值依賴性聚合物以0.25-25重量％、更佳1-20重量 %、最佳2-15重量％，特定言之3-1〇重量％之量存在。 1 5 ·如請求項12或13之醫藥釋放系統，其特徵在於該pH值非 依賴性聚合物係選自由以下各物組成之群：烷基纖維 素’諸如甲基纖維素、乙基纖維素；羥烷基纖維素，例 如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丁 基纖維素；羥烷基烷基纖維素，諸如羥乙基曱基纖維素 及羥丙基甲基纖維素；羧烷基纖維素酯；其他天然、半 合成或合成二醣、募醣及多醣，諸如半乳甘露聚糖、黃 耆膠、瓊脂、瓜爾膠及多聚果糖；銨基甲基丙烯酸酯共 t物，聚乙浠醇；聚乙稀u比洛唆酮、聚乙烯σ比洛σ定酮與 乙酸乙烯酯之共聚物；聚乙烯醇及聚乙烯吡咯啶酮之組 合；聚氧化烯，諸如聚氧化乙烯及聚氧化丙烯；氧化乙 烯及氧化丙烯之共聚物；及其衍生物及混合物，較佳為 纖維素_衍生物，諸如羥丙基曱基纖維素及羥丙基纖維 素，最佳為羥丙基曱基纖維素，例如羥丙基甲基纖維素 (Methocel)醚；及其衍生物及混合物。 16·如請求項12或13之醫藥釋放系統，其特徵在於該（該 等）pH值非依賴性聚合物以〇5_75重量％、更佳i_7〇重量 123341.doc 200817007 %、甚至更佳2-65重量％，特定言之5-50重量％及最佳15_ 30重量％之量存在。 17·如請求項12或13之醫藥釋放系統，其特徵在於該等有機 酸係選自由以下各物組成之群：乙酸、丨_丙胺酸、精胺 酸、天冬醯胺、天冬胺酸、苯磺酸（苯磺酸鹽）、苯甲 酉文、對溴本基續酸、棒腦續酸、碳酸、γ_缓基麵胺酸、 檸檬酸、半胱胺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸（特定言之 順·反丁烯二酸及/或反-反丁烯二酸）、葡萄糖酸、麵胺 鲁 酸、戊二酸、1-麩胺醯胺、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、經 乙基磺酸、異白胺酸、乳酸、1-白胺酸、離胺酸、順丁 烯二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烧磧酸（甲磺酸 鹽）、甲硫胺酸、黏康酸、硝酸、鳥胺酸、草酸、雙經萘 酸、泛酸、麟酸、絲胺酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對 甲苯磺酸、酪胺酸、麩胺酸、纈胺酸及其衍生物及混合 物。 春18·如請求項12或13之醫藥釋放系統，其特徵在於該等有機 酸係選自由丁二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸及戊 —酸組成之群。 19·如請求項12或13之醫藥釋放系統，其特徵在於該（該等） 有機酸以0.25-40重量％、更佳〇.5-35重量％、最佳1-30重 量％，特定言之5-30重量％之量存在。 2〇·如請求項12或13之醫藥釋放系統，其特徵在於該釋放系 統由以下各物組成： 氟立班絲氨 5-50重量％ 123341.doc 200817007 pH值依賴性聚合物 pH值非依賴性聚合物 有機酸 潤滑劑 其他添加劑 21 · —種製備尤其用於經 0.25-25 重量 〇/〇 0.5-75 重量 ％ 〇·25-40重量 ％ 〇·1-4重量％及 添加至1 〇 〇重量％。 〇 投與之含有氟立班絲氨或其醫饔 學上可接受之衍生物的如請求項中任一項之醫奏 釋放系統之方法，該方法係選自濕式造粒、直接壓縮資 滾筒壓製法，較佳為滾筒壓製法。 22·如請求項〗或2之醫藥釋放系統，其包含： a) 核心物質，其包含一或多殺 4夕禋百樂學上可接受之pH值言J 節劑； b) 視情況選用之一絕緣層； c) 第一層’其包含_或多種醫 请柰學上可接受之水不溶七 聚合物； φ 句第二層，其包含氟立班絲氨； el::美：包含一或多種具有陰離子型基團或不具， 離子型基團之醫藥學上可接受之聚合物；及 f)視情況選用之第四層。 23.如請求項22之醫藥釋放系統，其 調節劑係選自# # f ……該等）阳值 或多種醫藥學上可接受:Γ學上可接受之有機酸、- 之緩衝液及其混合物組成之群。 了接又 24.如請求項22之醫藥釋放 -特械在於待含於該核心 123341.doc 200817007

   中之該等有機酸及/錢係選自由以下各物㈣之群：乙 酸、己二酸、抗壞企酸、Μ胺酸、精胺酸、天冬醢 胺、天冬胺酸、苯核（苯料鹽）、苯甲酸、對漠苯基 續酸、樟料酸、碳酸、基㈣酸、椁檬酸、半胱 胺酸、乙烧續酸、反丁烯二酸（特定言之順_反丁稀二酸 及/或反-反丁烤二酸）、葡萄糖酸、麩胺酸、戊二酸、卜 麩胺醯胺、氫漠酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙基磺酸、異白 胺酸、乳酸、i-白⑮酸、離胺酸、順丁烯二酸、蘋果 酉文丙一酸、扁桃酸、甲烷磺酸（甲磺酸鹽）、甲硫胺 酸、黏康酸、硝酸、鳥胺酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、 磷酸、絲胺酸、山梨酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲 苯磺酸、酪胺酸、麩胺酸、纈胺酸及其衍生物及混合 物0 25·如請求項22之醫藥釋放系統，其特徵在於含於該第一層 中之該（該等）水不溶性聚合物係選自可含有第四銨基團 之丙烯酸及/或甲基丙烯酸聚合物（共聚物）、諸如乙基纖 維素之烧基纖維素、醋酸纖維素、聚乙酸乙烯酯及其衍 生物及混合物。 26·如請求項22之醫藥釋放系統，其特徵在於該第三層包含 一或多種具有陰離子型基團或不具有離子型基團之聚合 物及一或多種增塑劑及視情況選用之一或多種分離劑及/ 或其他賦形劑。 27·如請求項22之醫藥釋放系統，其特徵在於含於該第三層 中之具有陰離子型基團或不具有離子型基團之該聚合物 123341.doc 200817007 係選自由以下各物組成之群：Eudragit® NE、乙基纖維 素、Kollicoat® EMM 30D ;聚（甲基丙烯酸、丙烤酸乙 酯）l:l(Eudragit0 L 100-55 或 Eudragit® L 30D-55);聚（甲 基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯）1:1(Elldragit® L 1〇〇);聚 (甲基丙烯酸、曱基丙烯酸曱酯）1:2(Eudragit® s);及/戋 其混合物。 28. # 29. 30.

   如請求項22之醫藥釋放系統，其特徵在於該第三層另外 包含成孔劑。 如請求項22之醫藥釋放系統，其特徵在於該控制釋放系 統包含第四層。 一種製備尤其用於經口投與之如請求項22至28中任一項 之醫藥控制釋放系統之方法，其包含以下步驟： 、 步驟a)藉由在造粒盤上執行之盤式法或藉由擠出/滾 圓、在視情況添加一或多種黏合劑及/或其他賦 开> 劑之情況下自一或多種醫藥學上可接受之pH 值调郎劑製備該核心物質； 步驟b)視情況塗佈一絕緣層，其包含一或多種水溶性醫 藥學上可接受之聚合物，且視情況添加一或多種 增塑劑、一或多種分離劑及/或一或多種顏料及/ 或其他賦形劑； v驟c)塗佈第一層，其包含一或多種水不溶性醫藥學上 可接受之聚合物，且視情況添加一或多種增塑劑 及/或一或多種分離劑及/或一或多種顏料及/或其 他賦形劑； 123341.doc 200817007 步驟d)經由視情況含有一 或夕種黏合劑及/或一或多種 分離劑及/或其他賦形 J之心液或分散液來塗佈 包含至少一種活性 口 貝的弟—層，且同時或隨後 乾燥以除去溶劑或分散劑； 步驟e)視情況塗佈一絕緣層，並 ，、匕3 —或多種水溶性醫 藥學上可接受之聚合物，0相卜主 ' 口物且視情況添加一或多種 增塑劑及/或一或多 飞夕種刀離劑及/或一或多種顏料 及/或其他賦形劑； 步驟f)視情況塗佈第三層，直句 ^ " 具包含一或多種具有陰離子 型基團或不具有齙；*,』贫瞭 ，離子型基團之醫藥學上可接受之 聚口物且視情況添加一或多種增塑劑、一或多 種分離劑及/或一或多種顏料及/或其他賦形劑； 步驟g)視情況塗佈第四層，盆 視If況添加一或多種增塑 劑及/或一或多種顏料及/或其他賦形劑；及 步驟h)視情況將由此所獲得 又伃您3有活性物質之該控制釋 放系統裝填入膠囊中。 31. —種如請求項}至2〇及 、 2至29中任一項之醫藥釋放系統 之用途’其用於製備供A處 /、σ療^下疾病之藥劑··中樞神經 糸統病症、情感障礙、隹磨 、 “、、慮睡眠Ρ早礙及性功能障礙（性 慾減退功能障礙；經前痣、注 ， 、 干 、工則病症，如經丽不安症、經前症候 群煩5木症，性厭惡病症；性喚起障礙；性高潮障 礙；性疼痛障礙，如性交困難、陰道痙攣、非性交之性 疼痛Ρ早礙’由一般醫學病狀所引起之性功能障礙及物質 誘發之性功能障礙）、精神病、精神分裂症、人格障礙、 123341.doc •10- 200817007 智力器質性障礙、兒童智力障礙、攻擊性病症、年齡相 關性記憶缺損、神經保護、神經退化性疾病、各種起源 部缺血、神經性厭食症、注意力不足過動障礙 ( )肥胖、尿失禁、慢性疼痛及心職瓣暝病。

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