TW200815429A - Thiazolidinedione derivatives as PI3 kinase inhibitors - Google Patents

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200815429 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領垃 本發明係有關使用噻唑啶二酮衍生物調節，特別 是抑制，磷酸肌醇3, 0H激酶家族（下文稱為pi3激 酶）（適當地為，PDKa、ΡΠΚδ、ΡΠΚβ、及/或 ΡΙ3Κγ) 之活性或功能之用途。適當而言，本發明係有關使用 噻唑啶二酮治療選自於下之一或多種疾病狀況之用 途··自體免疫失調症、炎性疾病、心血管疾病、神經 退化性疾病、過敏症、氣喘、胰臟炎、多重器官衰竭、 腎臟疾病、血小板凝集、癌症、精子活動性、移植排 斥作用、移植物排斥作用與肺傷害。 【先前技術】 曼明背t 細胞膜代表可幫助各種訊息傳導途徑的第二信 使之大本營。有關磷脂傳訊途徑中的效應酵素之功能 :、調控從膜麟脂總貯產生第二信使之彼等酵素（j 類PI3激酶（例如ΡΙ3Κα))係雙專一性激酶酵素，意指 彼等展現脂質激酶（磷酸肌醇之磷酸化作用）以及蛋 白激酶二者之活性，被證實能以蛋白質為基質進行磷 酸化作用，包括為分子内調控機制之自體磷酸化作 用。磷脂傳訊之彼等酵素反應多種細胞外訊息例如生 長因子、有絲分裂原、整合素（細胞_細胞相互作用）、 激素、細胞介素、病毒及例如見述於下文反應圖式之 200815429 神、、工傳$素而活化’亦被其他傳訊分子，例如小G 丁 p 水解酶、激酶或磷酸酶，之細胞内調控作用所活化[交 互干擾（cross-talk)，其中初始訊息可活化利用細胞内 傳訊於第二步驟傳遞訊息至pi3Ks之一些類似途 徑]。細胞内調控作用也會由於細胞致癌基因或腫瘤 抑制子之表現異常或表現不足而發生。肌醇磷脂（磷 酸肌醇類）細胞内傳訊途徑由傳訊分子之活化開始進 行[細胞外配位體，刺激，受體二聚化，被異源受體（例 如受體酪胺酸激酶）交替活化]，PI3K之補充及活化 包含涉及將連接跨膜受體之G_蛋白整合併入原生質 膜中。 、 PI3K將膜峨脂ρι(4,5)Ρ2轉化為具有第二信使功 能之PI(3,4,5)P3。PI與ρι(4)ρ亦為PI3K之基質，可 被磷酸化而分別轉化為ΡΙ3Ρ與Ρΐ(3,4)Ρ2。此外，彼 等碗酸肌醇可被5，-專一性及3，-專一性磷酸酶轉化 、 為其他磷酸肌醇，因此ΡΙ3Κ酵素活性直接或間接造 成於細胞内訊息傳導途徑中具有第二信使功能的兩 種3’-填酸肌醇亞型之產生（Vanhaesebr〇eck et &之 Trends Biochem. Sci. 22(7) p.267-72 (1997) ； Leslie et al.^ Chem. Rev. 101(8) p.2365-80 (2001 ); Katso et al. 之 Annu· Rev· Cell.Dev· Biol· l7p，615_75 (2〇〇1)及

Toker et al·之 Cell. Mol· Life Sci. 59(5) ρ·761-79 (2002))。依其催化性次單元、其對應調控次單元之 調控作用、表現模式及傳訊-專一功能分類之多種 6 200815429 PI3K同功型（ρΙΙΟα、β、δ與γ)進行此酵素反應 (Vanhaesebroeck 之 Exp· Cell· Res· 25 (1) ρ· 239-54 (1999)及上文 Katso et al·，2001)。 密切相關之同功型pi 1〇α與β於各處表現，δ與 γ則較專一性地於造血細胞系、平滑肌細胞、肌細胞 及内皮細胞表現（Vanhaesebroeck et al·之 Trends Biochem· Sci· 22(7) ρ·267-72 (1997));其表現亦可能 視細胞、組織類型與刺激以及疾病背景而定，以可誘 導之方式予以調控。蛋白質表現之誘導性包括蛋白質 合成以及與調控次單元相關地被部分調控之蛋白質 穩定化。 迄今，有八種哺乳類PI3Ks已被鑑定出，根據序 列同質性、結構、結合搭檔、活化方式、與基質偏好， 分成三個主要類別（I、II、與III)。於試管内，I類 PI3Ks可使磷脂醯肌醇（PI)、磷脂醯肌醇-4-磷酸 (PI4P)、及磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸（PI(4,5)P2)磷酸 % 化，分別產生磷脂醯肌醇-3-磷酸（PI3P)、磷脂醯肌醇 -3,4-雙磷酸（？1(3,4)?2、及磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸 (PI(3,4,5)P3。II類PI3Ks使PI及磷脂醯肌醇-4-磷酸 填酸化。III類僅能使PI磷酸化（上文Vanhaesebrokeck et al·，1997;上文 Vanhaesebroeck et al.，1999 及 Leslie et al·，2001) 〇 7 200815429

PI3K

Q

PtdIns-3-P 如上文反應圖式A所示，磷酸肌醇3-激酶（PI3Ks) 使肌醇環第三個碳之羥基磷酸化。釋出Ptdlns於 3,4,5-三磷酸（PtdIns(3,4,5)P3) 、 PtdIns(3,4)P2 及 PtdIns(3)P的磷酸肌醇類之磷酸化作用產生供p各種 8 200815429 訊息傳導途控用之第二信使，包括為細胞增生、細胞 分化、細胞生長、細胞大小、細胞存活、細胞祠亡、 黏著、細胞活動性、細胞遷移、趨化性、侵入、細胞 骨骼重組、細胞形狀變化、囊泡交換（vesicle trafficking)及代謝途徑不可缺者（上文Katso et al.， 2001 及 Stein 之 Mol· Med· Today 6(9) p。347-57 (2000))。連接受體之G_蛋白經由小GTP水解酶例如 ϋβγ與Ras傳介磷酸肌醇3’OH-激酶活化作用，因此 PI3K傳訊在建立及協調細胞極性與細胞骨架動態組 織上一一起提供細胞移動之驅動力一扮演重要角 色。趨化性一細胞朝向化學吸引劑（亦稱為趨化激素） 濃度梯度之經指引之移動牽扯許多重要疾病例如炎 症/自體免疫、神經退化、血管新生、侵入/轉移及傷 口癒合（Wyman et al·之 Immunol· Today 21(6) ρ· 260-4 (2000) ; Hirsch et al·之 Science 287(5455) ρ· 1049-53 (2000) ; Hirsch et al ·之 FASEB J· 15(11) ρ· 2019-21(2001)與 Gerard et al·之 Nat· Immunol· 2(2) ρ· 108-15 (2001)) 〇 使用基因方法及藥理學工具之新近進展對於反 應經化學吸引劑活化之連接受體PI3-激酶之G-蛋白 而傳介趨化性、負責產生彼等磷酸化傳訊產物之傳訊 及分子途徑提供較深刻之瞭解，原先被確認係與病毒 性致癌蛋白及使磷脂醯肌醇（PI)與其磷酸化衍生物 於肌醇環3’-羥基磷酸化之生長因子受體酪胺酸激酶 9 200815429 相關之活性（Panayotou et al·，Trends Cell Biol· 2 ρ· 3 5 8-60 (1992))。然而，更新近之生物化學研究顯示， I類ΡΙ3激酶（例如ΙΒ類同功型ΡΙ3Κγ)為雙專一性激 酶酵素，意指彼等展現脂質激酶（磷酸肌醇之磷酸化 作用）以及蛋白激酶二者之活性，被證實能以蛋白質 為基質進行磷酸化作用，包括為分子内調控機制之自 體填酸化作用。 因此一般相信Ρ13 -激酶活化作用涉及諸多細胞 反應，包括細胞生長、分化、及細胞凋亡（Parker et al·， Current Biology，5 p. 577-99 (1995) ； Yao et al·， Science, 267 p· 2003-05 (1995))。PI3-激酶似乎涉及 一些白血球活化態樣。p85-關聯之PI3-激酶活性已被 證實與CD28細胞質功能部位全然相關，CD28係反 應抗原，供T細胞活化用之重要共同刺激分子（Pages et al.9 Nature, 369 p. 327-29 (1994) ； Rudd? Immunity 4 p· 527-34 (1996))。透過CD28之T細胞之活化作 用降低被抗原活化之門檻，增加該增殖反應之量及持 續時間。彼等效應與一些基因（包括介白素-2 (IL2)， 一種重要之T細胞生長因子）轉錄作用之增加相關連 (Fraser et al·，Science 251 p· 313-16 (1991)) 〇 CD28 突變而不再與PI3-激酶相互作用將導致無法引發IL2 產生，暗示PI3-激酶在T細胞活化作用中之關鍵角 色。ΡΙ3Κγ已被鑑定為G β-γ-依存性JNK活性調控作 用之介質，θβ-γ係雜三聚體G蛋白之次單元 200815429 (Lopez-IIasaca et al.5 J. Biol. Chem. 273(5) p. 2505-8 (1998))。PI3Ks於其中扮演必要角色之細胞程序包括 抑制細胞凋亡、肌動蛋白骨骼重組、心肌細胞生長、 胰島素之糖原合成酶激發作用、TNFa-傳介之嗜中性 白血球啓動與超氧化物產生、及白血球遷移與黏著於 内皮細胞。 近來，Laffargue et al·，Immunity 16(3) ρ· 441-51 (2002)敘述ΡΙ3Κγ經由多種連接G(i)之受體傳遞炎性 訊息及其核心至肥大細胞功能、白血球周圍刺激、及 包括例如細胞介素、趨化激素、腺苷酸、抗體、整合 素、凝集因子、生長因子、病毒或激素等免疫反應 (Lawlor et al·之 J. Cell· Sci. 114(Pt 16) ρ· 2903-10 (2001);上文之 Laffargue et al” 2002 AStephensetal· 之 Curr· Opinion Cell Biol· 14(2) p. 203-13 (2002)) 〇 對抗酵素家族個別成員之專一性抑制劑為破解 各酵素功能提供無法估價之工具。有兩種化合物， LY294002與沃曼寧（wortmannin)(參照下文）已被廣 泛使用作為PI3-激酶抑制劑。彼等化合物由於不會 區分I類PI3-激酶之四成員，乃為非專一性PI3K抑 制劑。舉例而言，沃曼寧對抗不同之各I類PI3-激酶 之IC50值在1-lOnM之範圍内。同樣地，LY294002 對抗各彼等PI3-激酶之IC5〇值為約15-20 μΜ (Fruman et al” Ann· Rev. Biochem·，67，ρ· 481-507 (1998)) ’對CK2蛋白激酶為5-10 μΜ，及對磷脂酶 11 200815429 有一些抑制活性。沃曼寧為一種真菌代謝物，其利用 共價結合於PI3K之催化功能部位而不可逆地抑制其 活性。沃曼寧對PI3K活性之抑制作用消除後續之對 胞外因子之細胞反應。例如，嗜中性白企球藉由刺激 PI3K及合成 Ptdlns (3，4，5)P3而對趨化激素 fMet-Leu-Phe (fMLP)有反應。此合成與涉及入侵微 生物破壞嗜中性白金球的呼吸爆發（respirators burst) 之活化相關。以沃曼寧處理嗜中性白血球可防止 fMLP誘發之呼吸爆發反應（Thelen et al·，Proc· Natl· Acad· Sci· USA, 91, ρ· 4960-64 (1994))。的確，使用 沃曼寧之彼等實驗以及其他實驗證據證實，造血系 (特別是嗜中性白血球、單核白血球、及其他類型白 血球）細胞中之PI3K活性涉及與急性及慢性炎症相 關之許多非記憶性免疫反應。

沃曼寧(WORTMANN丨N> LY294002 根據使用沃曼寧之研究證實，PI3_激酶功能亦為 經由連接G-蛋白之受體之一些白血球傳訊態樣所需 求（上文Thelen et al·，1994)。此外，已證實沃曼寧與 12 200815429 LY294002封阻嗜中性白血球遷移及超氧化物釋放。

John M· janusz et al•於 j Med· Chem· 1998 ; Vol· 41， Ν〇· 18中揭示環氧酶抑制苯并呋喃衍生物。 頃已充分瞭解，解除管制致癌基因及腫瘤-抑制 基因’舉例而言，經由增加細胞生長與增生或增加細 胞存活，促成惡性腫瘤之形成。頃亦已知，由ρΐ3κ 族傳介之傳訊途控於一些細胞程序中（包括增生與存 活）具有核心角色，解除管制彼等途徑係廣譜人類癌 症及其他疾病之致病因素（Katso d以，Annual Rev 11 Dev· Biol·，2001，\J ： 61 5-617 及 Foster e，a/·，J· Cell Science, 2003, 116: 3037-3040)。 I類PI3K係由Pl l〇催化性次單元與調控次單元 組成之雜二聚體，該族進一步根據調控搭檔與調控機 制而分成la類與lb類酵素。la類酵素由三個不同催 化性次單元（ΡΙΙΟα、Ρ11〇β、與Ρ11〇δ)組成，彼等與 五個不同調控次單元（ρ85α、ρ5 5α、ρ50α、ρ85β、與 ρ5 5γ)二聚化，其中所有催化性次單元均能與所有調 控次單元相互作用形成各種雜二聚體。13類pi3K通 常反應受體酪胺酸激酶之生長因子_激發作用，經由 調控次單元SH2功能部位與經活化的受體或協調蛋 白（adaptor protein s)例如IRS_1之專一性礎酸_絡胺酸 殘基之相互作用而被活化。小GTP水解酶（其實例如 ras)亦涉及PI3K之活化作用連同受體酪胺酸激酶活 化作用。ΡΙΙΟα與ΡΙΙΟβ二者均於所有細胞類型中組 13 200815429 成表現，而ριιοδ表現則較限制於白血球族群及一些 上皮細胞。對照之下，單一 lb類酵素係由與Ρ101 調控次單元相互作用之ΡΙΙΟγ催化性次單元組成。再 者，lb類酵素反應連接G-蛋白之受體（GPCR)系而被 活化，其表現似乎限制於白血球。 頃有相當多數據指示，la類PI3K酵素直接或間 接促成各式各樣人類癌症之膣瘤形成（Vivanco and Sawyers，Nature Reviews Cancer, 2002, 2_, 489-501) ° 例如，PllOa次單元於特定腫瘤，例如卵巢腫瘤 (Shayesteh, et al.y Nature Genetics, 1999，21: 99-102) 與子宮頸腫瘤（Ma ei a/.，Oncogene, 2000，19: 2739-2744)中擴增。最近，PllOa (PIK3CA基因）内之 活化突變已與各種其他踵瘤例如結腸腫瘤及乳房與 肺部腫瘤（Samuels，et al·，Science, 2004，304, 554)相 關聯。於ρ85α中，與腫瘤相關之突變亦已於癌症例 如卵巢癌與結腸癌中被鑑定出（Philp ei a/.，Cancer Research· 2001，ϋ，7426-7429)。除了 直接效應外， 一般相信la類ΡΙ3Κ之活化，例如經由受體酪胺酸激 酶、GPCR系或整合素之與配位體相關或無關之活 化，促成發生於傳訊途徑上游之腫瘤形成情況（Vara et al·， Cancer Treatment Reviews, 2 ❹ 04， 3〇L, 193-204)。此等上游傳訊途徑之實例包括導使PI3K-傳介途徑活化之各種腫瘤中之受體酪胺酸激酶Erb2 之過度表現（Harari ei a/·, Oncogene, 2000， 200815429 6102-6114)及致癌基因 Ras 之過度表現 (Kauffmann-Zeh etal.y Nature. 1997，385, 544-548) ° 此外，la類PI3Ks可能間接促成由各種下游傳訊情 況引致之腫瘤形成。例如，催化使PI(3,4,5)P3轉化 回PI(4,5)P2的PTEN腫瘤-壓抑磷酸酶之功能喪失經 由解除管制PI3K-傳介之產生PI(3,4,5)P3而與相當 廣範圍之腫瘤有關聯（Simpson and Parsons, Exp. Cell Res” 2001，264, 29-41)。再者，一般相信其他 PI3K-傳介的傳訊情況之效應擴大，舉例而言利用活化 AKT，而促成各種癌症（Nicholson and Andeson， Cellular Signaling· 2002, U，381 -395) 〇 除了於腫瘤細胞中傳介增殖與存活傳訊角色 外，亦有有力證據指出，la類PI3K酵素亦經由其於 腫瘤相關基質細胞中之功能促成腫瘤形成。例如，已 知PI3K傳訊於反應促血管新生因子例如VEGF時， 於傳介内皮細胞之血管新生情況中扮演重要角色 (abid ei a/·, Arterioscler, Thromb. Vase. Biol” 2004· 21，294-300)。由於I類PI3K酵素亦涉及活動性及遷 移（Sawyer，Expert Opinion investing. Drugs，2004, 1-19)，因此PI3K抑制劑被預期經由抑制腫瘤細胞侵 入及轉移而提供治療優勢。 【發明内容】 發明概述 本發明係有關具下式（I)之新穎化合物： 15 200815429

(，） 式中 R1為雜芳基或經取代之雜芳基； R2係選自·氫、C1-C6烧基、經取代之以 烧基、-COOH、芳基、經取代之芳基、芳基烧基、 經取代之芳基烷基，· R3與R4係各自獨立地選自：氫、齒素、酿基、 胺基經取代之胺基、C1-6烷基、經取代之〔^烷 基、C3-7環烷基、經取代之C3_7環烷基、c3_7雜環 烷基、經取代之C3-7雜環烷基、烷基竣基、胺基烷 基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 芳基烧基、經取代之芳基院基、芳基環烧基、經取代 之芳基環烧基、”基㈣、絲代之雜芳基烧基、 氰基、羥基、烷氧基、硝基、醯基氧基、與芳基氧基； η 為 0-2 ; ’ 水合物、溶劑合物 及/或其醫藥上可接受之鹽、 或前驅藥物。 本發明亦有關治療癌症之方法，該方法包括 有其需要之患者有效量之具式⑴之化合物。 本發明亦有關治療選自自體免疫失調症、炎性疾 病、心▲管疾病、神經退化性疾病、過敏症、氣喘、、 200815429 胰臟炎、多重器g衰竭、腎臟疾病、血小板凝集、精 子活動性、移植排斥作用、移植物排斥作用與肺傷害 之一或多種疾病狀況之方法，該方法包括投與有其^ 要之患者有效量之具式（I)之化合物。 本發明亦涵蓋將本發明之PI3激酶抑制化合物 與進一步之活性成分一起投與之方法。 發明之詳細說明 本發明之式⑴化合物抑制一或多種PI3激酶。適 切而言，式⑴化合物抑制選自ΡΙ3Κα、ρΐ3Κδ ρΐ3κρ 與ΡΙ3Κγ之一或多種ΡΙ3激酶。適當而言，式⑴化 合物中，具有作為ΡΙ3激酶活性抑制劑之活性者為具 下式（II)之化合物：

式中 R1為雜芳基或經取代之雜芳基； R2係選自：氫、C1-C6烷基、經取代之C1_C6 烷基、-COOH、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、 經取代之芳基烷基； 及/或醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或 前駆藥物。 適當而言，本發明包含式⑴或（11)化合物，其中 17 200815429 R1為單環雜芳基或經取代之單環雜芳基。 適當而言’本發明包含式⑴或（11)化合物，其中 R2為氫’ R1為單環雜芳基或經取代之單環雜芳基。 適當而言，本發明包含式⑴或（11)化合物，其中 R1為視需要經取代之含1至2個氮之單環雜芳基。 適當而言，本發明包含式⑴或（11)化合物，其中 R2為氫，R1為視需要經取代之含1至2個氮之單環 雜芳基。 & 適當而言，本發明包含式⑴或（11)化合物，其中 R1為單環雜芳基，視需要被選自下述組群之一至= 個取代基取代：氫、鹵素、C1-C6烷基、醯基、三氣 甲基、-(CH2)nCOOH、氰基、胺基、烷基胺基、確基、 羥基、烷氧基、醯基氧基、芳基氧基、醯基胺基、芳 基胺基；η為0至6。 適當而言，本發明包含式⑴或（11)化合物，其中 R2為氫，R1為單環雜芳基，視需要被選自下述組群 之一至三個取代基取代：氫、_素、C1-C6烷基、醯 基、三氟甲基、-(CH2)nC00H、氰基、胺基、烧基胺 基、硝基、羥基、烷氧基、醯基氧基、芳基氧基、醯 基胺基、芳基胺基；n為〇至6。 適當而言，本發明包含式（I)或（II)化合物，其中 R1為含1或2個氮之單環雜芳基，視需要被選自下 述組群之一至三個取代基取代：氩、鹵素、C1-C6烷 基、醯基、三氟甲基、_(CH2)nCOOH、氰基、胺基、 200815429 炫基胺基、確基、經基、絲基、醯基氧基、芳基氧 基、醯基胺基、芳基胺基；11為〇至6。 ^當而言’本發明包含式（I)或（II)化合物，其中 R2為虱’R1為含以2個氮之單環雜芳基，視需要 被選自下述組群之-至三個取代基取代··氫、齒素、 C1-C6烧基、酿基、三氧甲基、(CH2)nC〇〇H、氮基、 胺基:烧基胺基、硝基、經基、烧氧基、醯基氧基、 芳基氧基、醯基胺基、芳基胺基；II為0至0。 適當而言，本發明包含式⑴或（II)化合物，其中 R2為氫或Cl_6烷基及/或其醫藥上可接受之鹽、水 合物、溶劑合物或前驅藥物。 適田而g ,本發明化合物中可作為pi3激酶活性 抑制劑用者為·· (5Z)-5-{[4-(3-吡啶基）_6-喹啉基]亞甲基 _ 唑啶-2,4-二_ ; (5Z)-5-{[4-(2_吡啶基）_6•喹啉基]亞甲基卜I)•噻 σ坐咬-2,4-二 _ (5Ζ)4-({4-[2-(甲基氧基）-5-嘧啶基]_6_喹啉基} 亞甲基）-1，3·嗟唾咬_2,4-二酮； ()5 ((4-[2-(甲基氧基）-4-吡啶基]-6·喹啉基} 亞甲基）_1，3-嗟唾咬_2,4-二_ ; (5Ζ)_5·{[4_(6_胺基-3吡啶基啥啉基]亞〒 基}-1，3·噻唑啶_2,4_二酮，· ()5 {[4-(2_酮基- U2-二氫·4-呢啶基）-6_喹啉 200815429 基]亞甲基}-l，3-噻唑啶-2,4-二酮； (5 Ζ)-5·( {4-[6-(4-嗎琳基）-3-比咬基]-6-喧琳基} 亞甲基）-1，3-嗟嗤咬-2,4-二酮； (5Ζ)-5-({4-[6·(4-甲基-l-派 _ 基）-3-0比唆基]-6-喹啉基}亞甲基）-1，3-噻唑啶-2,4-二酮； (5Ζ)_5-{[4-(3-塔讲基）-6-啥琳基]亞甲基}_1，3_嗔 嗤咬-2,4-二酮； (5Z)-5-({4-[2-(甲基氧基）-5-嘧啶基]-6-喹啉基} 亞甲基）_1，3·噻唑啶-2,4_二酮； (5Z)-5_{[4-(4-吼啶基）-6-喹啉基]亞甲基}_1，3-噻 唑啶_2,4_二酮；及 (5Z)_3 -甲基-5-{[4-(4_°比唆基）-6 -唉琳基]亞甲 基}_1，3_噻唑啶_2,4_二酮；及/或其醫藥上可接受之 鹽、水合物、溶劑合物或前驅藥物。 本發明亦有關治療癌症之方法，該方法包括一起 投與有其需要之患者有效量之具式⑴之化合物，及/ 或其醫藥上可接受之鹽；及至少一種抗腫瘤劑，例如 選自下述組群者：抗微管劑、麵配位錯合物、烧化劑、 抗生素劑、拓樸異構酶Π抑制劑、抗代謝物、拓樸 異構酶I抑制劑、激素與激素類似物、訊息傳導途徑 抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管新生抑制劑、免疫治 療劑、促細胞凋亡劑、與細胞週期傳訊抑制劑。 本發明亦有關治療癌症之方法，該方法包括一起 投與有其需要之患者有效量之具式⑴之化合物，及/ 200815429 或其醫藥上可接受之鹽；及至少—種訊息傳導途徑抑 制劑，例如選自下述組群者：受體酪胺酸激酶抑制 劑、非受體絡胺酸激酶抑㈣、SH2/SH3魏部位封 阻劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、磷脂酿肌醇_3激 酶抑制劑、肌醇傳訊抑制劑、與Ras致癌基因抑制劑。 本文所用之「有效量」一詞意指可誘發研究人員 或，床醫師探索的組織、系统、動物或人類之生物或 醫藥反應之藥物或醫藥製劑之量。再者，「治療有效 量」一詞意指相較於未接受該等量之對應患者，可產 生疾病、失調症或副作用增進之治療、痊癒、預防、 或改善，或降低疾病或失調症之進展率之任何量。此 名詞亦包含於其範圍内之量可有效增強一般生理功 能者。 式⑴化合物包含於本發明醫藥組成物中。 本文所用之經取代之胺基一詞意指-NR3〇R4〇 , 其中R30與R40係各自獨立地選自包括氫、C1_6烷 基、醯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之 雜芳基、C3-C7環烷基、與經取代之環烷基之組群。 除非另行界定，否則本文所用之「芳基」一詞意 指芳族、烴、環系。該環系可為單環或稠合多環（例 如雙環、三環等）。於多個具體實例中，單環芳基環 為C5-C10、或C5-C7、或C5_C6，其中彼等碳數係 指形成該環系之碳原子數。C6環系，亦即苯基環為 適當之芳基基團。於多個具體實例中，該多環為雙環 21 200815429 芳基基團，其中適當之雙環芳基為C8_C12、或 C9-C10。具有10個碳原子之萘基環為適當之多^ 基基團 方 除非另行界定，否則本文所用之「雜芳基」一詞 意指含有碳及至少一個雜原子之芳族環系。雜芳基可 為單環或多環。單環雜芳基可於環中具有丨至4個雜 原子’而多環可含稠合、螺旋或橋聯之環連接。單環 雜芳基環可含5至8個環員原子（碳及雜原子）。雙環 : 雜芳基環可含8至12個環員原子。雜芳基基團之實 例包括苯并吱喃、苯并嗓吩、0夫味、味嗤、1嗓、異 嗟嗤、噚唾、旅4、°比吨、ΰ比峻、塔0井、U比咬、鳴咬、 吼咯、喹琳、喹唑琳、喹嘮琳、嗟嗤、與嗟吩。 除非另行界定，否則本文所用之「單環雜芳基」 一詞意指含有1-5個碳原子及1-3個雜原子之單環雜 芳基環。 本文所用之「烷氧基」一詞意指-〇(烷基），其中 \ 烷基如本文所述，包括-〇CH3、-OCH2CH3與 -OC(CH3)3 〇 除非另行界定，否則本文所用之「環烷基」一詞 意指非芳族、不飽和或飽和之環狀或多環狀Cs-C^。 本文所用的環烷基與經取代之環烷基等取代基 之實例包括：環己基、胺基環己基、環丁基、胺基環 丁基、4_羥基-環己基、2-乙基環己基、丙基4-甲氧 環己基、4_甲氧環己基、4-羧基環己基、環丙基、胺 22 200815429 基環丙基、與環戊基。 本文所用之「雜環烧基」一詞意指含有至少一個 碳及至少一個雜原子之非芳族、不飽和或飽和、單環 或多環雜環。單環雜環之實例包括：哌啶、哌畊、吡 洛唆、與嗎琳。多環雜環之實例包括視咬。 除非另行界定，否則本文所用之「經取代」一詞 意指該主題化學基團具有選自下述組群之一或多個 取代基（適當地為一至五個取代基，適當地為一至三 個取代基）：氫、鹵素、C1-C6烷基、胺基、三氟甲 基、-(CH2)nCOOH、C3_C7環烷基、胺基烷基、芳基、 雜芳基、芳基烷基、芳基環烷基、雜芳基烷基、雜環 院基、氰基、羧基、烧氧基、芳基氧基、醯基氧基、 醯基胺基、芳基胺基、硝基、酮基、-co2r5〇、與 -CONR55R60,其中R50、R55與R60係各自獨立地選 自氫、與烷基；η為0至6。 本文所用之「醯基氧基」一詞意指-OC(O)烷基， 其中烧基如本文所述。本文所用之醯基氧基取代基之 實例包括：_oc(o)ch3、-oc(o)ch(ch3)2 與 -0C(0)(CH2)3CH3。 本文所用之「醯基胺基」一詞意指-N(H)C(0)烷 基，其中烷基如本文所述。本文所用之N-醯基胺基 取代基之實例包括：-N(H)C(0)CH3 、 -n(h)c(o)ch(ch3)2 與-N(H)C(0)(CH2)3CH3。 本文所用之「芳基氧基」一詞意指-0(芳基）、 23 200815429 -0(經取代之芳基）、_〇(雜芳基）或-〇(經取代之雜芳 基）。 本文所用之「芳基胺基」一詞意指-NH(芳基）、 _NH(經取代之芳基）、-NH(雜芳基）或_NH(經取代之雜 芳基）。 本文所用之「雜原子」一詞意指氧、氮或硫。 本文所用之「卣素」一詞意指選自溴化物、碘化 物、氯化物與氟化物之取代基。 本文所用之於所有碳鏈（包括由r _(CH2)n」、 「-(CH2)m」等界定之烷基鏈）中之「烷基」及其衍生 物，思4曰線型或分支鏈、飽和或不飽和烴鏈，除非另 行界定，否則該碳鏈含1至12個碳原子。 本文所用之烷基與經取代之烷基等取代基之實 例包括：-ch3、-ch2-ch3、_CH2-CH2_CH3、 -CH(CH3)2、-CH2-CH2_C(CH3)3、-CH2_CF3、 -c E C-C(CH3)3、-c 三 C-CH2_OH、環丙基曱基、 -CH2-C(CH3)2-CH2_NH2、-CeC_C6H5、 -Ce C，C(CH3)2-〇H、 •CH2_CH(OH)_CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2-OH、 哌啶基甲基、甲氧苯基乙基、_C(CH3)3、-(CH2)3_CH3、 •CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2_CH3、-CH=CH2、與 -Ce c_ch3 〇 本文所用之「治療」及其衍生名詞意指預防性與 治療性療法。 24 200815429 路1用之—起投與」及其衍生名詞意指如本 文所述 _抑制化合物，與已知用於治療癌症 (包括化子療法與輻射處理)之進一步活性成分之同 時投與或任何方式之分開連續投與。本文所用之進- 步活性成分—詞包含於投與需要治療癌症之病患 時’已知或經證明具有有利性質之任何化合物或治療 劑。於非同時投與時，適當㈣該等化合物以彼此極 為接近的時間進行投與。再者，該等化合物是否呈相 同劑里型投與並不重要，例如，一化合物局部投與 時，另一化合物可經口投與。 本文所用之「化合物」一詞包含該化合物之所有 異構物，此等異構物之實例包括：鏡像異構物、互變 異構物、旋轉異構物。 本文所述之特定化合物可含一或多個對掌原 子’或者可能呈兩種鏡像異構物、或兩種或兩種以上 非鏡像異構物存在。因此，本發明化合物包含鏡像異 構物/非鏡像異構物混合物以及純化之鏡像異構物/ 非鏡像異構物或富含鏡像異構物/非鏡像異構物之混 合物。式I或II所示化合物之個別異構物以及其任 何完全或部分平衡之混合物亦包含於本發明範圍之 内。本發明亦涵蓋上文諸式所示化合物呈其中一或多 個對掌中心倒轉之其異構物混合物之個別異構物。再 者’可能之互變異構物實例為以酮基取代基代替羥基 取代基。又，如上述，一般瞭解所有互變異構物與互 25 200815429 變異構物之混合物均包含於式I或II化合物範圍之 内。 式（I)化合物包含於本發明醫藥組成物中。於存 在-COOH或-OH基團時，可使用醫藥上可接受之酯， 例如，用於-COOH之甲基、乙基、三甲基乙醢氧甲 基等，及用於-OH之乙酸酯與馬來酸酯等，及此項技 藝中供修飾溶解或水解性質及供作為持續釋放或前 驅樂物等調配劑用之彼等酯類。 頃已發現’本發明化合物為磷酸肌醇弘激酶 (PI3Ks)之抑制劑。當磷酸肌醇3_激酶（ρΐ3κ)被本發 明化_合物抑制時，則ΡΙ3Κ無法發揮其酵素、生物及 /或樂理效應。本發明化合物因此可用於治療自體免 疫失調症、炎性疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、 過敏症、氣喘、胰臟炎、多重 夕更器s哀竭、腎臟疾病、 癌症、精子活動性、移植排斥作用、移 植物排斥作用與肺傷害。 ^ 趙免=广合物二作為藥劑用，特別是用於治療自 菔克疫失調症、炎性疾病、心 疾病、過敏症、氣喘、胰臟炎、二病官η 疾病、血小板凝集、癌症、精子腎臟 用、移植物排斥作用與肺傷害。根==移植排斥作 實例，式⑴化合物乃一或多=本發明之-具鱧 (PI3Ks)，適告地Α，躔舱 磷酸肌醇3-激酶 通田地為’鱗酸肌醇3_激 酸肌醇3_冑肖α (Ρί3κ γ (霞杓、磷 α)磷酸肌醇3-激酶ρ 200815429 (ΡΙ3Κβ)、及/或磷酸肌醇3_激酶δ(ρΐ3Κδ)之抑制 根據式（I)之化合物適用於調節，特別是抑]虚 酸肌醇3-激酶（ΡΙ3Κ)，適當地為，磷酸肌醇夂激嶙 (PI3KCX)之活性。因此本發明化合物亦可用於治療由α PI3Ks傳介之失調症。該治療包括調節—特別是抑制 或向下調控一磷酸肌醇3-激酶。 適當而言，本發明化合物可用於製備藥劑以治療 選自下文之失調症··多發性硬化症、牛皮癬、風^性 關節炎、全身紅斑性狼瘡、炎性腸道疾病、肺炎、'血 栓形成或腦部感染/炎症（例如腦膜炎或腦炎）、老年 癡呆症、予丁頓氏舞蹈症（Huntingt〇n，s disease)、 創傷、中風或缺血症狀、心血管疾病例如動脈硬化 症、心臟肥大、心肌細胞功能失調、高血壓或血管收 縮0 適當而言，式（I)化合物可用於治療自體免疫疾 病或炎性疾病例如多發性硬化症、牛皮癖、風濕性關 節炎、全身紅斑性狼瘡、炎性腸道疾病、肺炎、血栓 形成或腦部感染/炎症例如腦膜炎或腦炎。 適富而έ ’式（I)化合物可用於治療神經退化性 疾病包括多發性硬化症、老年癡呆症、亨丁頓氏舞蹈 症、CNS創傷、中風或缺血症狀。 適當而言’式（I)化合物可用於治療心血管疾病 例如動脈硬化症、心臟肥大、心肌細胞功能失調、高 血壓或ik管收縮。 27 200815429 適：：言，式⑴化合物可用於治療慢性 :::Γ 纖維化症、牛皮癖、過敏性疾病、 ::風#血症狀、局部缺血-再灌流、血小板 ;集/活化、骨路肌萎縮/肥大、癌組織中之白血2 募、血管新生、侵入轉移’特別是黑色素瘤、卡波西 氏（Karposi，s)肉瘤、急性及慢性細菌及病毒感染、敗 血症、移植排斥作用、移植物排斥作用、腎血管球硬 化症、血管球性腎炎、進行性腎纖維化症、肺臟中之 内皮及上皮傷害、及肺呼吸道炎症。 制ΡΙ3Κα或結合ρΙ3Κδ、Ρ13κρ、及/或ρΐ3Κγ之一或 夕種之化s物，具有作為ΡΙ3激酶抑制劑之活性，因 此彼等於癌症處理上展現治療用途。 適當而言，本發明係有關哺乳動物（包括人類） 癌症之治療方法，其中該癌症係選自：腦癌（神經膠 質瘤）、神經膠質母細胞瘤、白血病、巴佐兩氏 (Bannayan-Zonana)症候群、高登氏（c〇wden)症勒 杜兩氏（Lhermitte-Duclos)症、乳癌、炎性乳癌、威 由於本發明之醫藥活性化合物，特別是選擇性抑 姆氏（Wilm’s)腫瘤、尤英氏（Ewing，s)肉瘤、橫紋肌肉 瘤、至管膜瘤、神經管胚細胞瘤、結腸癌、頭頸癌、 腎臟癌、肺癌、肝癌、黑色素細胞瘤、卵巢癌、胰臟 癌、攝護腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤與甲狀腺 癌。 適當而言，本發明係有關哺乳動物（包括人類） 28 200815429 癌症之治療方法，其中該癌症係選自：淋巴母細胞性 τ細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞 性白血病、髮狀細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白 血病、急性骨髓性白血病、慢性嗜中性白血球性白血 病、急性淋巴母細胞性τ細胞白血病、質漿細胞瘤、 免疫芽細胞性大細胞白血病、套細胞白血病、多發性 骨髓瘤巨核母細胞性白血病、多發性骨髓瘤、急性巨 核細胞性白企病、前骨髓性白企病及紅血球性白血 病0 適當而言’本發明係有關哺乳動物（包括人類） 癌症之治療方法，其中該癌症係選自：惡性淋巴瘤、 何杰金氏（Hodgkins)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、淋 巴母細胞性τ細胞淋巴瘤、伯基特氏（Burkitt，s)淋巴 瘤及濾泡型淋巴瘤。 適當而言，本發明係有關哺乳動物（包括人類） 癌症之/α療方法，其中該癌症係選自：神經母細胞 瘤、膀胱癌、尿道上皮細胞癌、肺癌、外陰癌、子宮 頸癌、子宮内膜癌、腎臟癌、間皮癌、食道癌、唾腺 癌田、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、gist (胃腸基質腫瘤）及睪丸癌。 當式⑴化合物用於治療癌症而投與時，本文所 之 起投與」及其衍生名詞意指如本文所述pi3 =制化合物’與已知用於治療癌症(包括化學療 ^射處理）之進-步活性成分之同時投與或任何 29 200815429 方式之分開連續投與。本文所用之進一步活性成分一 詞包含於投與需要治療癌症之病患時，已知或經證明 具有有利性質之任何化合物或治療劑。於非同時投與 時，較佳為該等化合物以彼此極為接近的時間進行投 與。再者，該等化合物是否呈相同劑量型投與並不重 要，例如，一化合物局部投與時，另一化合物可經口 投與。 典型地，對所治療之敏感腫瘤具有活性之任何抗 腫瘤劑均可於本發明之癌症治療中一起投與。該等製 劑之實例見述於V.T· Devita與S· Heilman (編輯者） 之 Cancer Principles and Practice of Oncology, 6th edition (February 15，2001)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers。熟習此項技藝人士根據該等藥物 與所涉及癌症之特定性質，得以分辨有用之藥劑組 合。用於本發明之典型抗腫瘤劑包含，惟不限於，抗 微管劑例如類雙萜與長春花生物驗；銘配位錯合物； 烷化劑例如氮芥氣類、噚吖磷類、烷基磺酸酯類、亞 硝基脲類、與三氮烯類；抗生素劑例如蒽環素類 (anthracyclins)、放線菌素類與博來黴素類 (bleomycins);拓樸異構酶II抑制劑例如差向鬼臼毒 素類（epipodophyllotoxins);抗代謝物例如嘌呤與痛 啶類似物及抗葉酸化合物；拓樸異構酶I抑制劑例如 喜樹驗類；激素與激素類似物；訊息傳導途徑抑制 劑；非受體絡胺酸激酶血管新生抑制劑；免疫治療 200815429 劑；促細胞凋亡劑；及細胞週期傳訊抑制劑。 與本發明PI3激酶抑制化合物組合或一起投與 之進一步活性成分之實例為化學治療劑。 抗微管劑或抗有絲分裂劑乃對細胞週期Μ或有 絲分裂期的腫瘤細胞之微管具對抗活性之階段專一 性製劑。抗微管劑之實例包括，惟不限於，類雙莊與 長春花生物驗。 衍生自天然來源的類雙萜，乃於細胞週期之 Gz/M階段起作用之階段專一性抗癌劑。一般相信類 雙萜藉由與微管的P-微管蛋白結合而穩定此蛋白之 次單元。拆開此蛋白似乎受抑制，有絲分裂被阻止， 隨後細胞死亡。類雙萜之實例包括，惟不限於，紫杉 醇及其類似物克癌易（docetaxel)。 紫杉醇，5β，20-環氧基-^^^，丨帅力心六羥基 紫杉-11-烯-9·酮4，10·二乙酸2-苯甲酸盥 苯甲酿基-3-苯基異絲胺酸…:係自 樹Axw於分離出之中性雙萜產物市售可 得者為呈注射用溶液之TAX0L⑧；其為萜類紫杉院 族之成員。紫杉醇於mi年首先被Wani等（;、^

Chem.Soc.，93:2325，1971)*離出來，彼等利用化學 方法與X射線結晶學方法鑑定其結構。其活性之一 機制係有目紫杉醇與微管i白結合的能力，從而抑制 癌細胞生長。Schiff et al.，Proc. Natl，Acad，Sci USA 77:1561-1565 (1980) ; Sehiff et aiK’ 31 200815429 277:665-667 (1979) ; Kumar， J. Biol· Chem. 256:10435-10441 (1981)。一些紫杉醇衍生物之合成 與抗癌活性之回顧參見：D· G. I. Kingston et al·， Studies in Organic Chemistry vol. 26，名稱為’’New trends in Natural Products Chemistry 1986”， Attaur-Rahman， P. W. Le Quesne， Eds. (Elsevier， Amsterdam，1986) pp 219-235 o 在美國，紫杉醇被批准供頑強之卵巢癌治療 (Markman et al·， Yale Journal of Biology and Medicine，64:583，1991 ; McGuire et al·，Ann. Intern, Med·，111:273，1989)與乳癌治療（Holmes et al·，J· Nat. Cancer Inst·，83:1797，1991)之臨床用途。其為 治療皮膚瘤（Einzig et al·，Proc· Am. Soc· Clin. Oncol·， 20:46)及頭頸癌（Forastire et al·，Sem. Oncol” 20:56， 1990)具潛力之候選者。此化合物亦顯示治療多囊性 腎疾（Woo et al·，Nature, 368:750，1994)、肺癌與瘧疾 之潛力。以紫杉醇治療的病患會產生與長久在門檻濃 度（50nM)以上的用藥量有關的骨聽壓抑（multiple cell lineages, Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998)(Kearns，C.M. et al·，Seminars in Oncology，3(6) ρ·16-23, 1995)。 克癌易，（2R，3S)-N-羧基-3-苯基異絲胺酸與 5谷-2〇-環氧基-1，2〇1，4,70，1(^，13(1-六羥基紫杉-11-烯 -9-酮4·乙酸2-苯甲酸三水合物之N-第三丁酯，13- 32 /曙 1M29 醋’市售可得者為 癌易指明用於m ΐ容液之TAX0 丁ERE⑧。克 針葉抽取出的天秋二：。克癌易係使用從歐洲紫杉樹 ΙΠ，製備之紫：則體，1 〇-脫醯基-聚果素(baccatin) 量上限毒性itr之半合成衍生物。克癌易之劑 應為嗜中性白血球減少症。 性抗腫瘤劑，且葬由直 自長春花植物之階段專一 於细胞^ 3由專一性地與微管蛋白結合而作用 ::胞週期之Μ (有絲分裂 ;】 蛋白分子I法臂入"丄 ^ 、、、口 口的鈹官 裂中期被阻止;二成：管一般相信有絲分裂於分 包括，惟不限於，手春二聽化生物驗之實例 (vinorelbine)〇 、春化驗、長春新驗、與溫諾平 隹匕驗（VlnMaSUne)，生物長春驗硫酸鹽，市 口 σ件者為呈注射用溶液之VELB an⑧。雖麸，豆可 ==為多種實體腫瘤之二線療法，惟其主要被指 、、’台療睪丸癌與各種淋巴瘤包括何杰金氏症；及 :巴球性與組織球性淋巴瘤。長春花鹼之劑量上限副 作用為骨髓功能受抑制。 長春新鹼（vincristine)，生物長春鹼，22_酮基·， 硫酸鹽，市售可得者為呈注射用溶液之 ONCOVIN®。長春新鹼被指明用於治療急性白血 病亦於何杰金氏症與非何杰金氏惡性淋巴瘤之療法 上找到用途。禿頭與神經上的影響為長春新鹼最常見 之副作用，少數發生骨髓功能抑制及胃腸黏膜炎。 33 200815429 溫諾平（vinorelbine)，3，，4，_ 二脫氫 _4、脫氧 _c，_ 去曱生物長春鹼[r_(r*，r*)_2,3_二羥基丁二酸 (1:2)(鹽）]，市售可得者為溫諾平酒石酸鹽之注射用 溶液（NAVELBINE®)，乃半合成之長春花生物鹼。溫 諾平於多種實體腫瘤（特別是非小細胞肺癌、晚期Z 癌、與激素抗性攝護腺癌）之治療上，被指明為單— 藥劑或組合其他化療劑[如順鉑錠（cisplatin)]使用。 溫諾平最常見之劑量上限副作用為骨髓功能受抑制。 鉑配位錯合物為非階段專一性抗癌劑，其與 DNA相互作用。鉑配位錯合物進入腫瘤細胞中，進 行水合，與DNA形成股内及股間交聯，對腫瘤弓丨發 不利的生物作用。鉑配位錯合物之實例包括，惟不限 於，順鉑錠與卡鉑錠（carb〇platin)。 順鉑錠，順式-二胺二氣鉑，市售可得者為呈注 射用溶液之PLATIN0L®，其主要被指明用於治療轉 f性睪丸癌與卵巢癌及晚期膀胱癌。順鉑錠之主要劑 置上限副作用為腎毒性（其可利用水化與利尿調控） 及耳毒性。 卡翻旋，翻，二胺[丨山環丁烷-二甲酸 (2-)-0,0’] ’市售可得者為呈注射用溶液之 PARAPLATIN®，其主要被指明為晚期卵巢癌之一線 與二線治療。卡鉑錠之劑量上限毒性為骨髓功能受抑 制。 烷化劑為非階段專一性抗癌劑及強親電子劑。典 34 200815429 型地，烷化劑利用烷化作用，經由DN A分子之親核 基團例如磷酸根、胺基、硫氫基、羥基、羧基、與咪 唑等基團，與DNA形成共價鍵結。該等烷化作用瓦 解核酸功能而導致細胞死亡。烷化劑之實例包括，惟 不限於，氮芥類例如環磷醯胺、苯丙胺酸氮芥 (melphalan)、與苯丁 酸氮芥（chlorambucil);烷基磺 酸醋例如馬利蘭（busulfan);亞硝基脲類例如亞硝基 腺氮芥（carmustine);及三氮烯類例如氮烯咪胺 (dacarbazine) 〇 環磷醯胺’ 2-氧化2·[雙（2-氣乙基）胺基]四氫 -2H-1，3,2-畤吖磷單水合物，市售可得者為呈注射用 溶液或錠劑之CYTOXAN®。於惡性淋巴瘤、多發性 骨髓瘤、與白血病之治療上，環磷醯胺被指明為單一 藥劑或組合其他化療劑使用。環磷醯胺最常見的劑量 上限副作用為禿頭、噁心、唱吐與白血球減少。 苯丙胺酸氮芥，4-[雙（2-氯乙基）胺基]苯基丙 胺酸’市售可得者為呈注射用溶液或錠劑之 ALKERAN®，其被指明用於多發性骨髓瘤及無法切 除的卵巢上皮細胞癌之緩和治療。苯丙胺酸氮芥最常 見的劑量上限副作用為骨髓功能受抑制。 苯丁酸氮芥，4_[雙（2_氯乙基）胺基]苯丁酸，市 售可得者為LEUKERAN®錠劑，其被指明用於慢性 淋巴性白血病、及惡性淋巴瘤例如淋巴肉瘤、巨囊性 淋巴瘤、與何杰金氏症之緩和治療。笨丁酸氮芥最常 35 200815429 見的劑量上限副作用為骨髓功能受抑制。 馬利蘭，1，4-丁二醇二甲續酸酯，市售可得者為 M YLERAN®錠劑，其被指明用於慢性骨趙性白血病 之緩和治療。馬Μ㈣f見的劑量上限副作用為 功能受抑制。 亞硝基脲氮芥，1，3_雙（2_氯乙基）_b亞硝基脲， 市售可得者為呈凍乾物質單一小瓶之，其被 指明呈單一藥劑或組合其他製劑用於腦腫瘤、多發性 骨髓瘤、何杰金氏症與非何杰金氏淋巴瘤之緩和治 療。亞硝基脲氮芥最常見的劑量上限副作用為延遲性 骨髓功能受抑制。 氮烯咪胺，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基 > 咪唑 甲醯胺’市售可得者為呈單一小瓶物質之 DTIC-Dome®，其被指明用於治療移轉性惡性黑色素 細胞瘤及組合其他製劑用於何杰金氏症之二線治 療。氮烯咪胺最常見的劑量上限副作用為噁心、嘔 吐、及缺乏食慾。 抗生素性抗腫瘤劑為非階段專一性製劑，其與 DNA結合或插入其間。典型地，此等作用產生穩定 的DNA複合物或股斷裂，瓦解核酸的一般功能而導 致細胞死亡。抗生素性抗腫瘤劑之實例包括，惟不限 於，放線菌素例如更生黴素、蒽環素例如道諾紅黴素 (daunorubicin)與多索紅黴素（doxorubicin);及博來黴 素類（bleomycins)。 36 200815429 更生黴素，亦為所謂放線菌素D，市售可得者為 注射用型之COSMEGEN®，其被指明用於治療威耳 姆氏腫瘤（Wilm’s tumor)及橫紋肌肉瘤。更生黴素最 系見的劑量上限副作用為噁心、嘔吐、及缺乏食慾。 道諾紅黴素，（8S-順式-)·8-乙醯基_1〇_[(3_胺^基 -2,3,6-二脫氧-α-L·來蘇（lyxo)_六碳σ比喃糖基）氧 基]_7,8,9，10-四氫-6,8，11_三羥基_1_甲氧基_5，12萘并 萘二酮鹽酸鹽，市售可得者為微脂粒注射用型 DAUNOXOME㊣或注射用CERUBIDINE®，其被指明 於急性非淋巴球性白血病與晚期HIV關聯性卡波西 氏腫瘤（Kaposi’s sarcoma)之治療上用於緩解誘導。 道諾紅黴素最常見的劑量上限副作用為骨髓功能受 抑制。 多索紅黴素，（8S，10S)-10_[(3_胺基_2,3,6_三脫氧 -α-L-基-來蘇-六碳吡喃糖基）氧基_8·乙醇醯基， 了义^❹-四氫-…^-三羥基-卜甲氧基^^萘并萘 二酮鹽酸鹽，市售可得者為注射用型RUBEX⑧或 ADRIAMYCIN RDF®，其主要被指明用於治療急性 淋巴母細胞性白血病與急性骨髓胚細胞性白血病，惟 於一些實體腫瘤與淋巴瘤之治療上亦為有用成分。多 索紅黴素最常見的劑量上限副作用為骨髓功能受抑 制。 博來黴素’從輪枝鏈黴菌 veWcz7/w^菌株分離出的胞毒性糖肽抗生素之混合 37 200815429 物，市售可得者 藥劑或組合A仙f BLEN〇XAN⑽，其被指明呈單一 七症々p ，、他製劑用於鱗狀細胞癌、淋巴瘤、與睪 凡细之緩和治疮 為肺部與皮膚tn 素最常見的劑量上限副作用 拓樸異構醢 主 轉11抑制劑包含，惟不限於，差向鬼 臼毋素類。 陀羅ί : :: ί素類(袖_ —叫係衍生自曼 仅寻一性抗癌劑。差向鬼臼毒素類典型地 ^\^一&拓4樸異構酶11及1：>^[八形成三級複合物，引致 股斷裂而對細胞週期之s與g2期細胞發生作 主σ亥等月又斷裂持續累肖’隨後細胞死亡。差向鬼臼 毋素之實例包括，惟不限於，依托泊苷（etoposide) 與天尼泊苷（teniposide)。 依托泊苷，4、脫甲基_差向鬼臼毒素9[4,6_〇_(r)_ f乙基吡喃葡萄糖苷，市售可得者為呈注射用 溶液或膠囊之VePESID⑧，即一般所謂vp_16，其被 指明呈單一藥劑或組合其他化療劑用於治療睪丸痒 與非小細胞肺癌。依托泊苷最常見的副作用為骨髓^ 能受抑制，白血球減少有比血小板減少更嚴重 向。 傾 天尼泊苷，4，-脫甲基-差向鬼臼毒素9[4,6_〇ju σ塞吩亞甲基-β-D·吼喃葡萄糖苷]，市售可得者為呈主 射用溶液之VUM0N⑧，即一般所謂VM-26，其被# 明呈單一藥劑或組合其他化療劑用於治療兒土 曰 38 200815429 性白血病。天尼泊苷最常見的 功能受抑制’白血球減少 ：用為骨髓 發。 v以及血小板減少都會被誘 抗代謝物腫瘤劑係階段專—性抗腫瘤劑由 或藉由抑制嗓呤…驗基合成：而 ::二合成’而作用於細胞週期之s_合 广代谢期無法繼續進行，隨後細胞死亡。 杬代謝物腫瘤劑之實例包括，惟不 胺甲喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖芽乱尿嘧疋 吟、與健擇（gencitab㈣。*基嗓吟、硫代鳥嗓 售二„ 5·氟_2,4卿_二嗣，為市 。投與5_氟尿…使抑制胸* έ二 X RNA與DNA二者中，其結果典型地為 :::亡。5-氟尿嘧啶被指明呈單—藥劑或組合其他 化療劑用於治療乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌盘胰 =。5_氟尿㈣之劑量上限副作用為骨髓功能受抑 ，及黏膜炎。其他氟㈣類似物包括5_氟脫氧 (floxuridine)與5_氟脫氧尿苷一磷酸略。 胞㈣阿拉伯糖芽，4-胺基小p：D_吱喃阿拉伯 糖4基-2(1H)-嘴咬酮’市售可得者為 CYTOSAR-υ®，即一般所謂_。一般相信 阿拉伯糖皆藉由自末端併入生長中之腿鏈抑 DNA之鏈延長而展現對s期之細胞階段專一 ㈣阿拉伯糖綱明呈單一藥劑或組合其他化療 39 200815429 劑，於&療急性白血病。其他胞嘧啶核苷類似物包括 5_氮雜胞嘧啶核苷與2，，2、二氟脫氧胞嘧啶核苷（健 擇）。胞嘧啶阿拉伯糖苷誘發白企球減少、血小板減 少、與黏膜炎。 政基嘌呤，丨，7_二氳-6H•嘌呤_6_硫酮一水合物， 市售可得者為PURINETH0L⑧，其藉由尚未被具體說 ^之機制抑制DNA合成而展現對S期之細胞階段專 ! 生ML基嘌呤被指明呈單一藥劑或組合其他化療劑 用於治療急性白血病。骨髓功能受抑制與胃腸黏膜炎 為高劑量巯基嘌呤被預期之副作用。一有用之巯基嘌 7類似物為硫哇噪呤（azathioprine)。 硫代鳥嗓呤，2-胺基-1，7-二氫嗓呤_6_硫 酮，市售可得者為TABL0_，其藉由尚未被具體 說明之機制抑制DNA合成而展現對s期之細胞階段 專眭。硫代鳥嘌呤被指明呈單一藥劑或組合其他化 療劑用於治療急性白血病。骨髓功能受抑制，包括白 血球減少、血小板減少與貧血為投與硫代鳥嘌呤最常 見之劑里上限副作用。會發生胃腸副作用，但可以劑 量限制。其他嘌呤類似物包括戊史塔汀（pent〇statin)。 健擇，2 _脫氧_2’，2’-二氟胞鳴咬核苷一鹽酸鹽 (β-異構物），市售可得者為GEMZAR⑧，其經由gi/s 界限封阻細胞進展而展現對S期之細胞階段專一 性。健擇被指明組合順鉑錠用於治療局部晚期非小細 胞肺癌，及單獨用於治療局部晚期胰臟癌。骨髓功能 200815429 =二包括白血球減少、金小板減少與貧血為投與 健擇最㊉見之劑量上限副作用。 胺甲喋7，Ν-[4[[(2,4·二胺基_6_喋啶基）甲基]甲 胺基]本甲酿基]-L-楚胺酸，市售可得者為胺甲嗓吟 鈉，其藉由抑制DNA合成，經由抑制合成嗓呤核普 酸與胸㈣所需之脫氩葉酸還原酶進行修復及/或複 ^，而展現對S期之細胞階段專一性。胺甲喋呤被 扣明呈單一藥劑或組合其他化療劑用於治療絨毛 癌腦膜性白血病、非何杰金氏症、與乳癌、頭頸癌、 卵巢癌與膀胱癌。骨髓功能受抑制（白血球減少、血 小板減少與貧血）及黏膜炎為投與胺甲喋呤被預期之 副作用。 / 吾樹鹼，包括喜樹鹼及喜樹鹼衍生物為市售可得 或開發中之拓樸異構酶I抑制劑。一般相信喜樹驗胞 毋活性與拓樸異構酶I抑制劑活性相關。喜樹驗之實 例包括’惟不限於，伊立替康（irinotecan)、托普替康 (topotecan)、及下文所述多種光學型之7_(4_甲基哌 畊基-伸甲基）-10,11-伸乙二氧基喜樹鹼。 伊立替康 HC1，（4S)-4，11-二乙基-4-經基 _9-[(4-哌啶基哌啶基）羰氧基]-1Η_β比喃并[3，，4，，6,7]吲哚畊 并[l，2-b]喹啉-3，14(4Η，12Η)-二酮鹽酸鹽，市售可得 者為呈注射用溶液之CAMPTOSAR®。 伊立替康係喜樹驗之衍生物，與其活性代謝物 SN_38均與拓樸異構酶I —DNA複合物結合。一般相 200815429 k，胞毋性的發生係由於拓樸異構酶I : DNA ··伊立 替康或SN-38二級複合物與複製酶相互作用引起益 法修復的雙股斷裂的結果。伊立替康被指明用於治療 結腸與直腸之轉移性癌。伊立替康HC1之劑量上限 副作用為骨髓功能受抑制（包括嗜中性白血球減 少）、及GI效應（包括腹瀉）。 托普替康HC1 , (S)-10-[(二甲胺基）甲基-4·乙基 ·4,9·二羥基-1H-吼喃并^^乂…吲哚畊并口义…喹 啉-3，14(4Η，12Η)-二酮一鹽酸鹽，市售可得者為呈注 射用溶液之HYCAMTIN®。托普替康係喜樹鹼之衍 生物，其與拓樸異構酶I — DNA複合物結合，防止反 應DNA分子之扭轉應力時，由拓樸異構酶〗引致的 單股斷裂之再黏接。粍普替康被指明用於轉移性卵巢 癌與小細胞肺癌之二線治療。托普替康HC1之劑量 上限副作用為骨髓功能受抑制，主要為嗜中性白血球 減少。 亦引起關注的，為目前在開發中之具下式A之 喜樹鹼衍生物，包括其消旋混合物（R，S)型以及r與 s鏡像異構物：

200815429 其化學名稱為7-(4-甲基旅畊基-伸甲基）_"，〗〗_伸乙 一乳基-20(R，S)-吾樹驗（消旋混合物）或7_(4_甲基娘 σ井基·伸甲基）-1〇，11-伸乙二氧基-20(R)_喜樹驗（r鏡 像異構物）或7-(4-甲基哌畊基-伸甲基）4 〇，u_伸乙二 軋基-20(S)-吾樹驗（S鏡像異構物）。該等化合物以及 相關化合物’包括其製法，見述於美國專利案 6,063,923 ; 5,342,947 ; 5,559,235 ; 5,491，237 與 1997 年11月24曰提出申請、目前正審理中之美國專利申 請案 08/977,217。 激素與激素類似物為治療癌症有用之化合物，其 中激素與癌之生長及/或不生長有關係。用於癌症治 療之激素與激素類似物包含，惟不限於，用於治療惡 性淋巴瘤與兒童急性白血病之腎上腺皮質類固醇例 如潑尼松與氫化潑尼松；用於治療腎上腺皮質癌與含 雌激素受體之激素依賴性乳癌之胺基導眠能 (aminoglutethimide)及其他芳香酶抑制劑例如安美達 錠（anastrozole)、雷醜拙（letrozole)、佛拉拙 (vorazole)、與依曼適坦（exemestane);用於治療激素 依賴性乳癌與子宮内膜癌之黃體激素例如乙酸甲地 孕酮酯；用於治療攝護腺癌與良性攝護腺肥大之雌激 素、雄激素、與抗雄激素劑例如氟他胺（flutamide)、 尼陸他胺（nilutamide)、白卡陸他胺（bicalutamide)、 乙酸環丙氣地孕酮酯及 5α-還原酶例如柔沛 (finasteride)與達塔萊（dutasteride);用於治療激素依 43 200815429 賴性乳癌與其他敏感癌症之抗雕激素劑例如塔莫西 芬（tamoxifen)、托瑞密芬（toremifene)、拉羅西芬 (raloxifene)、卓羅西芬（droloxifene)與碘氧芬 (idoxyfene)、以及見述於美國專利案5,681，835、 5,877,219、與6,207,716之選擇性雌激素受體調節劑 (SERMS);及刺激促黃體生成激素（LH)及/或促卵泡 激素（FSH)之釋放以治療攝護腺癌用之促性腺激素釋 放激素（GnRH)與其類似物，例如，LHRH促效劑與 拮抗劑例如乙酸苟西瑞林（goserelin)與琉羅萊 (luprolide) 〇 訊息傳導途控抑制劑乃封阻或抑制引起細胞内 變化的化學程序之彼等抑制劑。於本文中，此變化為 細胞增生或分化。用於本發明之訊息傳導抑制劑包括 受體路胺酸激酶、非受體酪胺酸激酶、SH2/SH3功能 部位封阻劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶、碟脂醯肌醇激 扭、肌醇傳訊、及Ras致癌基因等之抑制劑。 有數種蛋白酪胺酸激酶催化涉及調控細胞生長 的多種蛋白質中專一性酪胺醯基殘基之磷酸化作 用。此等蛋白酪胺酸激酶可廣泛地分類為受體或非受 體激酶。 受體絡胺酸激酶係具有細胞外配位體結合功能 部位、跨膜功能部位、及酪胺酸激酶功能部位之跨膜 蛋白質。受體酪胺酸激酶涉及調控細胞生長，通常稱 其為生長因子受體。許多彼等激酶不適當或未經控制 44 200815429 之活化，亦即偏離正軌之激酶生長因子受體活性，例 如由於過度表現或突變，已被證實會產生未經調控之 細胞生長。因此，該等激酶之異常活性已與惡性組織 生長有所關連；於是，其抑制劑可能提供癌症之治療 方法。生長因子受體包含，例如，上皮細胞生長因子 受體（EGFr)、血小板衍生之生長因子受體（PDGFr)、 erbB2、erbB4、血管内皮細胞生長因子受體（VEGFr)、 具有似免疫球蛋白與上皮細胞生長因子同質性功能 部位的酪胺酸激酶（TIE-2)、胰島素生長因子_1 (IGF1) 受體、巨噬細胞群落刺激因子（cfms)、BTK、ckit、 cmet、纖維母細胞生長因子（FGF)受體、Trk受體 (TrkA、TrkB、與 TrkC)、艾拂靈（ephrin)(eph)受體， 及RET原癌基因。數種生長受體抑制劑正在開發 中，包括配位體拮抗劑、抗體、酪胺酸激酶抑制劑及 反義寡核苷酸。抑制生長因子受體功能之生長因子受 體及製劑見述於，例如，Kath，John C·，Exp· Opin· \

Ther. Patents (2000) 10(6):803-818 i Shawver et al DDT Vol 2，No. 2 February 1997 ;及 Lofts，F. J. et al， “Growth factor receptors as targets”，New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr· David，CRC press 1994，London o 不是生長因子受體激酶之酪胺酸激酶稱為非受 體酪胺酸激酶。為抗癌藥物標靶或潛在標靶之用於本 發明之非受體酪胺酸激酶包括，cSrc、Lck、Fyn、Yes、 45 200815429

Jak、cAb卜FAK (局竈性黏著激酶）、布魯登氏（Brutons) 酪胺酸激酶、與Bcr-Abl。抑制非受體酪胺酸激酶功 能之該等非受體激酶與製劑見述於Sinh，S. and Corey, S.J·，（1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80 ;及 Bolen，J.B·， Brugge, J.S·，(1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404 〇 SH2/SH3功能部位封阻劑乃於多種酵素或協調 : 蛋白[包括PI3-K p85次單元、Src族激酶、協調分子 (She、Crk、Nek、Grb2)與 Ras-GAP]中，瓦解 SH2 或SH3功能部位結合之製劑。為抗癌藥物標靶之 SH2/SH3 功能部位見述於 Smithgall，Τ·Ε· (1995)， Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32 〇 絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑包含MAP激酶級 聯封阻劑，其包括Raf激酶（rafk)、有絲分裂原或胞 外調控激酶（MEKs)、與胞外調控激酶（ERKs)等之封 阻劑；及蛋白激酶C族成員封阻劑包括PKCs (α、p、 γ、ε、μ、λ、ι、ξ)、IkB 激酶族（IKKa、IKKb)、ΡΚΒ 族激酶、AKT激酶族成員、與TGF β受體激酶等之 封阻劑。該等絲胺酸/蘇胺酸激酶及其抑制劑見述於 Yamamoto, T·，Taya，S·，Kaibuchi，Κ·，（1999)，Journal of Biochemistry，126 (5) 799-803 ; Brodt，P，Samani， A·，and Navab，R. (2000)，Biochemical Pharmacology， 46 200815429 60· 1101_1107 ; Massague，J·，Weis-Garcia，F. (1996) Cancer Surveys· 27:41-64 ; Philip，P.A·，and Harris， A.L· (1995)，Cancer Treatment and Research· 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，（10)，2000, 223-226 ;美國專利案 6,268,391 ; 及 Martinez-Iacaci，L·，et al，Int· J. Cancer (2000)， 88(1)，44-52。 磷脂醯肌醇-3激酶族成員之抑制劑包括PI3-激 酶、ATM、DNA-PK、與Ku等之封阻劑亦於本發明 中使用。該等激酶見述於Abraham，R.T· (1996)， Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8 ； Canman, C.E., Lim，D.S· (1998)，Oncogene 17 (25) 3301-3308； Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology· 29 (7):935-8 ;及 Zhong，Η· et al，Cancer res, (2000) 60(6)，1541-1545 o 本發明亦使用肌醇傳訊抑制劑例如磷脂酶C封 阻劑及肌醇類似物。此等傳訊抑制劑見述於Powis，G.， and Kozikowski A·，（1994) New Molecular Targets for

Cancer Chemotherapy ed·，Paul Workman and David Kerr，CRC press 1994, London 〇 另一組訊息傳導途徑抑制劑為Ras致癌基因之 抑制劑。此等抑制劑包含法呢基（farnesyl)轉移酶、 香葉草基-香葉草基轉移酶、與CAAX蛋白酶以及反 義寡核苷酸、核糖酶及免疫治療等之抑制劑。此等抑 200815429 制劑已證實於含野生突變種ras之細胞中封阻ras活 化，因此具有抗增生劑之作用。Ras致癌基因抑制作 用見述於 Scharovsky，O.G·，Rozados，V.R·，Gervasoni， S.I· Matar，Ρ· (2000)，Journal of Biomedical Science· 7(4) 292-8 ； Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology· 9 (2) 99-102 ;及 Biochim· Biophys· Acta, 1989) 1423(3):19-30 〇 如上述，受體激酶配位體結合作用之抗體拮抗劑 ( 亦可作為訊息傳導抑制劑之用。此組訊息傳導途徑抑 制劑包括對受體酪胺酸激酶之胞外配位體結合功能 部位使用擬人化抗體，例如，Imclone C225 EGFR專 一性抗體（見 Green, M.C. et al，Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors，Cancer Treat· Rev·，（2000)， 26(4)，269-286) ; Herceptin® erbB2 抗體（見 Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancerrerbB Family Receptor Tyrosine Kinases，Breast cancer Res” 2000， 2(3)，176-183);及 2CB VEGFR2 專一性抗體（見 Brekken，R.A. et al，Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice，Cancer Res. (2000) 60， 5117-5124) 〇 非受體酪胺酸激酶血管新生抑制劑亦可於本發 明中找到用途。與VEGFR及TIE2相關的血管新生 之抑制劑就有關訊息傳導途徑抑制劑方面已於上文 48 200815429 論及（二受體均為受體酪胺酸激酶）。由於erbB2與 EGFR之抑制劑已被證實抑制血管新生（主要為 VEGF表現），血管新生通常與erbB2/EGFR傳訊相關 連。因此，erbB2/EGFR抑制劑與血管新生抑制劑之 組合有意義。於是，非受體酪胺酸激酶抑制劑可用於 與本發明之erbB2/EGFR抑制劑組合。例如，不會識 別VEGFR (受體酪胺酸激酶），惟與配位體結合之抗 VEGF抗體；抑制血管新生的整合素（ανβ3)之小分子 抑制劑；内阻斷素（endostatin)與血管阻斷素（非RTK) 亦證明可用於與所揭示之erb族抑制劑組合（見Bruns CJ et al (2000)，Cancer Res·，60: 2926_2935; Schreiber AB，Winkler ME，and Derynck R· 1986)，Science，232: 1250-1253 ； Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469) 〇 用於免疫治療療法之藥劑亦可與式（I)化合物組 合使用。有多種免疫學上之策略可對erbB2或EGFR 產生免疫反應。彼等策略通常在腫瘤接種疫苗之範圍 内。免疫學方法之效力經由使用小分子抑制劑之 erbB2/EGFR傳訊途徑之組合抑制，可大為提高。對 抗erbB2/EGFR之免疫學/腫瘤疫苗方法之討論見述 於 Reilly RT et al· (2000)， Cancer Res. 60: 3569-3576;及 Chen Y，Hu D，Eling DJ，Robbins J，and Kipps TJ· (1998)，Cancer Res· 58: 1965-1971 o 用於促細胞凋亡療法之藥劑（例如，bcl-2反義寡 49 200815429 核苷酸）亦可於本發明中組合使用。Bcl-2族蛋白質成 員封阻細胞凋亡。因此bcl-2之向上調節與化療抗性 有所關連。研究顯示，上皮細胞生長因子（EGF)刺激 bcl-2族之抗細胞调亡成員（亦即，me 1·1)。因此，設 計用來向下調節腫瘤中bcl_2表現的策略已證明具有 臨床優勢，目前正處於ΙΙ/ΙΠ期臨床試驗中，亦即健 大氏（Genta’s)之G3139 bcl-2反義寡核苷酸。此等使 用供bcl-2用的反義寡核苷酸策略之促細胞凋亡策略 見述於 Water JS et al· (2000)，J· Clin· Oncol· 18: 1812-1823 ;及 Kitada S et al· (1994)，Antisense Res·

Dev. 4: 71-79 〇 細胞週期傳訊抑制劑抑制涉及控制細胞週期的 分子。被稱為胞轉蛋白依賴性激酶（CDKs)之蛋白激 酶族及其與被命名胞轉蛋白的蛋白質族之相互作用 控制真核細胞週期之進行。不同胞轉蛋白/CDK複合 物的協調性活化與不活化為細胞週期正常運行所 需。數個細胞週期傳訊之抑制劑正在開發中，舉例而 言，胞轉蛋白依賴性激酶之實例包括CDK2、CDK4、 與CDK6，及其抑制劑均見述於，例如，R〇sania et &1，

Exp· 〇pin· Ther. Patents (2000) 10(2):215-230 〇 於一具體實例中，本發明申請的癌症治療方法包 括一起投與式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、 水合物、溶劑合物或前驅藥物及至少一種例如選自下 文之抗腫瘤劑··抗微管劑、翻配位錯合物、垸化劑、 200815429 抗生素劑、拓樸異構酶n抑制劑、抗代謝物、拓樸 異構酶I抑帝j劑、㈣與激素類似#、訊息傳導途徑 抑制劑、非夂體酪胺酸激酶血管新生抑制劑、免疫治 療劑、促細胞凋亡劑、與細胞週期傳訊抑制劑。 由於本發明之醫藥活性化合物，特別是選擇性抑 制ΡΙ3Κα或結合pi3〇、ρΐ3κρ、及/或p叫之一或 多種之化合物，具有作為ΡΙ3激酶抑制劑之活性，因 彼等於下述疾病之處理上展現治療用途：自體免疫 失調症、炎性疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、 過敏症j氣喘、胰臟炎、多重器官衰竭、腎臟疾病、 ^小板凝集、精子活動性、移植排斥作用、移植物排 斥作用與肺傷害。 於投與式⑴化合物以治療選自自體免疫失調 二、，性疾病H管疾病、神經退化性疾病、過敏 二：喘、胰臟炎、多重器官衰竭、腎臟疾病、血小 =!、精子活動性、移植排斥作用、移植物排斥作 及直=害之疾病狀況時，本文所用之「一起投與」 物\/T 1意指如本文所述pi3激酶抑制化合 血其：已知用於治療自體免疫失調症炎性疾病心 多：、二神經退化性疾病、過敏症、氣喘、胰臟炎、 移拮/哀竭、腎臟疾病、血小板凝集、精+活動性、 斥作用、移植物排斥仙及/或肺傷害之進一 〜性成分之同時投與或任何方式之分開連續投與。 51 200815429 生物測定法 PI3K a Leadseeker SPA 測定法 根據下述測定法測試本發明化合物，發現其為 PI3激酶（特別是ΡΙ3Κα)抑制劑；對抗ΡΙ3Κα之活性 (IC50)在1 ηΜ至500 μΜ之範圍内。 針對實例1化合物進行測試，於諸測定法中發現 其於對抗ΡΙ3Κα時，具有1 ηΜ之IC5G值。 測定法原理 SPA成像珠粒係含有於可見光譜之紅色區域發 光的閃爍劑之微球體。因此，彼等珠粒理想地適於與 CCD成像器（例如Viewlux)—起使用。此系統所用之 Leadseeker珠粒係與聚乙浠亞胺連接之聚苯乙烯珠 粒；於添加至測試混合物中時，該等珠粒吸收基質 (PIP2)與產物（PIP3)。經吸附之P33_PIP3將導使呈 ADUs (類似數位裝置）測定出之訊號增加。此實驗流 程詳述於使用 His-pll0/p85 PI3K α之測定法中， PEI-PS Leadseeker 珠粒之用途。 測定法實驗流程 於平底、低容積384槽（Greiner 784075)之所有 槽（第6與第18行除外）中，使固體化合物與0.1微 升100% DMSO進行平板培養。於培養盤第1至第 12行及第13至第24行進行諸化合物之系列稀釋（於 100% DMSO中稀釋3倍），第6與第18行僅含 DMSO，得到11個濃度各測試化合物。測試緩衝液 52 200815429 含有 MOPS (pH 6.5)、CHAPS、與 DTT。於添加 Ρ33·ΑΤΡ 與MgCl2 (使用Zoom添加諸試劑）開始反應之前，使 PI3K α與PIP2 (連接L-a-D，myo-磷脂醯肌醇4,5-雙 磷酸[PI(4,5)P2]3_0-磷醯基，D(+)-sn-l，2-二-0-辛醯 基甘油基，CellSignals # 901)混合，於盤中與化合物 一起培育30分鐘。典型地進行不含酵素之槽（第18 行），以測定低控制組。添加（使用 Multidrop)於 PBS/EDTA/CHAPS 中之 PEI-PS Leadseeker 珠粒以終 止反應，離心之前，令培養盤培育至少一小時（一般 為隔夜）。使用Viewlux檢測器測定訊號，然後輸入 至曲線調整軟體（Activity Base)中，以建築濃度反應 曲線。使用100*(1 - (U1 C2)/(C1 C2))計算相對於 高控制組（C1，0.1微升DMSO，於第6行，第Α·Ρ 列）及低控制組（C2，於緩衝液中之5微升40 μΜ ΡΙΡ2，第18行，第Α-Ρ列）之活性抑制百分比。使用 等式 y ((Vmax*x) / (K+x)) + Υ2，其中”Κ”等於 IC50， 決定獲得50%抑制作用時之測試化合物濃度。將諸 IC50值轉換為pIC50值，亦即，-log IC50，單位為 莫耳濃度。 細胞測定法： 第1天 中午以前進行細胞之平板培養 於透明平底96槽盤中，每槽10,000個細胞（廣,終衮 53 200815429 積105微升、 最後一行最後四槽僅放置培養基 置入37°C培養箱中隔夜 化合物槽盤 於聚丙烯圓底之96槽盤中製備；每盤8個化合物， 各有11點滴定（11-pt titrations) (3x系列稀釋），最後 一行為DMS0 (於細胞上最終濃度為〇·ΐ5%) 第一槽15微升，其餘為1〇微升DMS0 ;自第一槽取 出5微升與下一槽混合，橫越槽盤繼續進行（最後一 行除外）；以箔片蓋密封，放置於4。C 第2天 取出溶胞緩衝液抑制劑（4。C/-20 °C)及化合物槽盤（4 c) ’於實驗桌上解凍；製備lx Tris洗滌緩衝液 (WB) ’裝填於槽盤洗滌器上方、實驗桌供應器（bench supply)頂部之貯存槽（使用MiliQ)，啓動離心令盆冷 卻 … 封阻諸MSD盤 每槽盤製備20毫升3%封阻溶液（600毫克封阻劑A， 於20耄升WB中），每槽添加150微升，於rt培育 至少1小時 " 添加化合物（於進行封阻時） 於各化合物槽盤中，每槽添加 300微升生長谇春芙 (義化合物之似稀^養基 ；重複槽盤各槽添加5微升化合物稀釋液（廣·終容 54 200815429 積110微升、 置於37c培養箱中30分鐘 製造溶胞產物 製備MSD溶胞緩衝液；製備1〇毫升時，添加2⑽ 微升蛋白酶抑制劑溶液，及1〇〇微升各磷酸酶抑制劑 I & II (保持於冰上，至使用前） 培育後，移取槽盤，使用槽盤洗滌器抽吸培養基，以 冷的PBS洗滌一次，每槽添加80微升MSD溶胞緩 衝液；於4°C振盪器上培育g3〇分鐘 於250〇rpm旋轉冷卻1〇分鐘；至使用前令槽盤於 4。C離心 AKT二重複測定法 洗滌槽盤（於槽盤洗滌器中，每槽以2〇〇微升WB洗 滌4次）；於紙巾上輕敲槽盤吸乾 每槽添加60微升溶胞產物，室溫下，於振盪器上培 育1小時 培育期間製備檢測Ab (3毫升/盤；2毫升WB與！毫 升封阻溶液，Ab濃度為l〇nM);重複上述洗滌步驟 每槽添加25微升Ab，室溫下，於振盪器上培育j 小時；重複上述洗滌步驟 每槽添加150微升lx計讀緩衝液（於ddH2〇中將貯液 稀釋4倍，20毫升/盤），立即進行計讀 分析 55 200815429 觀察各化合物濃度下之所有數據點。 得自最高抑制劑濃度之數據點必須等於或大於70% DMSO對照組。 二重複之IC50值必須在彼此2倍範圍之内[於摘要樣 板内未豎旗（not flagged in summary template)]。 Y最小值必須大於零；若兩個最小值均豎紅旗（red flagged)(>35)，則列示該化合物不具活性（1〇50=>最 高劑量）；若僅有一個最小值豎紅旗，惟仍^ 50，則 IC50如列示。 離開曲線等於或大於30%之任何數據點均不列入考 慮。 細胞生長/死亡測定法： 37°C下，於5% C02培養箱中，使BT474、 HCC1954與T-47D (人類乳房）於含有10%胎牛血清 之RPMI-1640中培養。建立測定法二至三天前，以 收獲供測定用時可獲得大約70-80%全面生長之密 度，將細胞劃分入T75燒瓶（Falcon #3 53 13 6)中。使 用0.25%胰蛋白酶-EDTA (Sigma #4049)獲取細胞。使 用Trypan Blue排阻染色法，針對細胞懸浮液進行細 胞計數。以每槽1，〇〇〇個細胞之密度，使細胞於384 槽黑色平底聚苯乙烯槽盤（Greiner #781086)之48微 升培養基中進行平板培養。將所有槽盤置於5% C02、3 7°C隔夜，第二天，添加諸測試化合物。於第 56 200815429 0 天（t=0)，有一槽盤以 CellTiter-Glo (Promega #G7573)處理，如下文所述進行測定及計讀。測試化 合物於透明底之聚丙烯3 84槽盤（Greiner#781280)中 製備，進行連續兩倍稀釋。添加4微升彼等稀釋液至 105微升培養基中，混合該溶液後，添加2微升彼等 稀釋液至細胞槽盤之各槽。所有槽之最終DMSO濃 度為0.15%。於37°C、5% C02下，培養細胞72小時。 與諸化合物培養72小時後，使各槽盤顯影並計讀。 使用與諸槽之細胞培養液相同之容積，添加 CellTiter-Glo試劑至測試槽盤中。振盪槽盤大約兩分 鐘，於室溫培育約30分鐘，於Analyst GT (Molecular Devices)計讀器上讀取化學發光訊號。結果以t=0時 之百分比表示，並對化合物濃度作圖。使用XLfit軟 體，利用配入劑量反應與4或6個參數曲線適值測定 各化合物之細胞生長抑制作用，及以t=0之Y最小 值及DMSO對照組之Y最大值決定抑制50%細胞生 長之濃度（gIC50)。從所有試樣數據中扣除無細胞諸 槽之數值，供背景校正用。 附加文獻： 亦可根據下述文獻測試本發明化合物，以測定彼 等對ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κδ、ΡΙ3Κβ與ΡΙ3Κγ之抑制活性： 用於所有ΡΙ3Κ同功型：

Cloning， expression， purification, and 57 200815429 characterization of the human Class la phosphoinositide 3-kinase isoforms: Meier, T.L; Cook, J.A·; Thomas, J.E·; Radding，J.A·; Horn，C·; Lingaraj， T·; Smith，M.C. Protein Expr· Purif·，2004，35(2)，218· Competitive fluorescence polarization assays for the detection of phosphoinositide kinase and phosphatase activity: Drees，Β·Ε·; Weipert，A·; Hudson, H·; Ferguson, C.G·; Chakravarty，L·; Prestwich，G.D· Comb. Chem. High Throughput.Screen., 2003，6(4)， 321. 用於所有 ΡΙ3γ: WO 2005/011686 A1 隸屬本發明範圍内之醫藥活性化合物可作為有 其需要的哺乳類（特別是人類）之PI3激酶抑制劑用。 本發明因此提供治療與PI3激酶抑制作用相關 的疾病之方法，特別是治療自體免疫失調症、炎性疾 病、心jk管疾病、神經退化性疾病、過敏症、氣瑞、 胰臟炎、多重器官衰竭、腎臟疾病、血小板凝集、癌 症、精子活動性、移植排斥作用、移植物排斥作用與 肺傷害及需要PI3激酶調節/抑制之其他症狀，該方 法包括投與有效量之式（I)化合物或其醫藥上可接受 之鹽、水合物、溶劑合物或前驅藥物。由於式（I)化 合物具有作為PI3抑制劑之活性，因此亦提供治療上 述疾病狀況之方法。此藥物可經由任何方便之投與途 58 200815429 徑包括，惟不限於，經靜脈内、肌内、經口、皮下、 皮膚内、與非經腸等途徑，投與有其需要之病患。 本發明之醫藥活性化合物係使用固體或液體醫 藥載劑，併入便利之劑量型（例如膠囊、錠劑或注射 用製劑）中。固體載劑包括澱粉、乳糖、硫酸鈣二水 合物、石貧粉、蔗糖、滑石粉、明膠、洋菜、果膠、 阿拉伯膠、硬脂酸鎂、與硬脂酸。液體載劑包括糖漿、 化生油、撖欖油、食鹽水、與水。同樣地，載劑或稀 釋劑可包含任何延長釋放物質，例如單獨或與蠟一起 使用之一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。固體載劑 之篁於寬廣範圍内有所不同，惟較佳為每劑量單位約 25毫克至約i克。於使用液體載劑時，製劑係呈糖 漿、酏劑、乳液、軟明膠膠囊、無菌注射用液體例如 安瓶、或水性或非水性液體懸浮液等形式。 醫藥製劑係遵循製藥化學家之習用技術，包括需 要時，用於錠劑型之混合、造粒、與壓縮，或適當地 將諸成分混合、裝填及溶解，以得到所需之口服或非 經腸產物。 本發明醫藥活性化合物於上述醫藥劑量單位中 之劑篁為具效力、無毒之量，較好選自0.001至100 耄克/公斤間之活性化合物，較佳為〇 至5〇毫克 /公斤。於治療需要PI3K抑制劑之人類病患時，所選 定之劑量較好每天經口或非經腸投與1至6次。非經 腸才又與之較佳形式包括局部、經直腸、經皮、經由注 59 200815429 射及經由持續灌注。供投與人類之口服劑量單位較佳 為3 0.05至3500毫克活性化合物，以使用較低劑量 之經口投與為佳。然而，於病患安全且方便時亦可 使用高劑量之非經腸投與。 欲投與之最適劑量可由熟習此項技藝人士容易 地決定，且視使用之特定PI3激酶抑制劑、製劑強 度、投與模式、及疾病狀況之進展而不同。取決於所 治療特定病患之附加因素，包括病患年齡、體重、飲 食、及投與時間，將產生調整劑量之需求。 本發明之誘導哺乳動物（包括人類）PI3激酶抑制 活性之方法包括投與需要該等活性之患者有效pi3 激酶調節/抑制量之本發明之醫藥活性化合物。 本發明亦提供使用式（I)化合物製造作為PI3激酶 抑制劑用的藥劑之用途。 本發明亦提供使用式（I)化合物製造藥劑以供户 療之用途。 /ϋ 本發明亦提供使用式（1)化合物製造藥劑以供治 療自體免疫失調症、炎性疾病、心i管疾病、神經退 化性疾病、過敏症、氣喘、胰臟炎、多重器官衰竭、 腎職疾病、血小板凝集、癌症、精子活動性、移植排 斥作用、移植物排斥作用與肺傷害之用途。 本發明亦提供作為PI3抑制劑用之醫藥組成物， 其包含式（I)化合物及醫藥上可接受之载劑。 本發明亦提供用於治療自體免疫失調症、炎性疾 200815429 病、心血管疾病、神經退化性疾病、過敏 胰臟炎、多重器官衰竭、腎臟, r ^ 軋而、 ^霄職疾病、血小板凝集、癌 症、精子活動性、移植排斥仙、移植物排斥 肺傷害之醫藥組成物’其包含式(1)化合物及醫藥二 可接受之載劑。 於投與根據本發明之本發明化合物時，沒有被預 期之不可接受之毒理效應。 此外，本發明之醫藥活性化合物可與進一步之活 性成分，包括已知與PI3激酶抑制劑組合使用時具有 利用性之化合物，一起投與。 於未進一步詳述下，一般相信熟習此項技藝人士 利用上文之說明即可充分運用本發明至極致。因此， 下文之實例僅供說明用途而決不擬對本發明範圍構 成侷限。 【實施方式】 t驗詳述 製備 本文敘述之衍生物係利用下文所述一般方法製 備： 反應圖式/實驗性 反應圖式I : 200815429

條件：a)三丁基（乙烯基）錫、Pd(PPh3)4、二畤烷、 回流加熱；b) 0s04、NaI04、2,6_二甲基口比啶、 t-BuOH、二口夸烷、H20、室溫；c)雜芳基（坟）_酸、 Pd(PPh3)4、2 M K2C03、DMF、100〇C ; d) 2,4·噻唑 啶二酮、哌啶、AcOH、EtOH、微波、150°C。 實例： 實例1 :(5Ζ)-5-Π4-(4-吡啶基）·6-喹啉基1亞甲基）-1,3- 嗓g坐咬-2，4 -二嗣

a) 4-氯-6 -乙烤基啥琳 回流加熱6-溴-4-氯喹琳（6.52克，26·88毫莫耳； ^ J· Med· Chem·，2_L 268 (〗978))、三丁基（乙烯基) 錫（8·95克，28.22毫莫耳）、與肆三苯膦鈀（〇) (〇·62 克，0·54毫莫耳）於l，4-二噚烷（150毫升）中之混合物 2·0小時，冷卻皇室溫，真空濃縮。殘留物於矽谬上 62 200815429 利用急驟層析法進行純化（0-4% MeOH:CH2Cl2)，得 到呈淡黃色固體之標題化合物（5·1克）。MS(ES)+ m/e 19〇 [M+H]+。此物質直接於下一步驟中使用。 b) 4-氯-6-喹啉甲醛 於室溫，攪拌4-氯-6·乙烯基喹啉（5.1克，26.88 毫莫耳）、2,6-二甲基π比啶（5·76克，53·75毫莫耳）、（偏） 過碘酸鈉（22.99克，107.51毫莫耳）、與四氧化锇（於 第三丁醇中之2.5%溶液5·48克，0.538毫莫耳）於1，4-二噚烷：Η2〇 (3:1混合物350毫升）中之混合物3.5小 時，真空濃縮。殘留物於矽膠上利用急驟層析法進行 純化（CKbCh)，得到呈淡黃色固體之標題化合物（4.26 克 ’ 2 個步驟 83%)。MS(ES)+ m/e 192 [M+H]+。 c) 4-(4-吡啶基）-6-喹啉甲醛 使4-氣-6-喹啉甲醛（3.24克，16.92毫莫耳）、4-吡啶基_酸（3.12克，25.38毫莫耳）、肆三苯膦鈀（〇) (0.978 克，0.846 毫莫耳）、與 2M K2C03 水溶液（7.02 克’ 50.76毫莫耳，2M溶液25.4毫升）於DMF (100 毫升）中之混合物於l〇(TC加熱3.0小時，冷卻至室 溫。通過矽藻土過濾該混合物，以Et0Ac洗滌矽藻 土。將濾液轉移至分液漏斗中，以水及飽和NaCl洗 務’乾燥（NazSCU)，過濾，真空濃縮。殘留物於矽膠 上利用急驟層析法進行純化（5〇/0 MeOH:CH2Cl2)，得 到呈棕褐色固體之標題化合物（2〇3克，51%)。 MS(ES)+ m/e 235 [M+H]、 63 200815429 d) (5Ζ)-5-{[4·(4-吨啶基）_6_喹啉基]亞甲基}·13嗟 唑啶-2,4-二酮 於微波爐中’使4·(4·吡啶基）-6-喹啉甲醛（0.108 克’0.463毫莫耳）、2,4-噻唑啶二酮（〇.〇417克，〇.3 56 毫莫耳）、哌啶（0.0303克，〇·3 56毫莫耳）、與乙酸 (0.0214克，〇·356毫莫耳）於EtCH (5毫升）中之混合 物於150°C加熱30分鐘。冷卻反應至室溫，過濾所 得沉澱’於Buchner漏斗中乾燥，得到呈棕褐色固體 之標題化合物（0·0594 克，50%)。MS(ES)+ m/e 334 [M+H] +。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9·08 (d， /=4.42 Hz, 1 H) 8.80 -8.88 (m? 2 H) 8.25 (d, J-8.72 Hz, 1 H) 8.00 -8.07 (m, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 7.65 -7.68 (m，2 H) 7.63 (d，片.42 Hz，1 H) 〇 實例2 :(5Z)_5_H4-(3-吡啶某、-6-崦啉某1亞甲某Vl，3_

根據用於製備實例1之程序，以3-吡啶基醐酸 代替4-吡啶基醐酸製備標題化合物。MS(ES)+m/e 334 [M+H]+。 64 200815429

根據用於製備實例1之程序，以3-甲基-1，3-噻 唑啶-2，^二_代替丨，3_噻唑啶_2,4_二酮製備標題化 合物，得到淡黃色固體。MS(ES)+ m/e 348 [M+H]+。 替代地，有些實例係經由鈀傳介之雜芳基鬮酸（或雜 芳基甲錫燒）盘4-她K & " 啥琳甲搭之Suzuki (或Stille) 連接反應（反應圖式II)贺倍。 r. 4 Μ ΗΓ1 ^ 收備。峨化物中間產物係利用 處理對應氯化物，隨後 製備。根據用於製備實例！之相…化鈉處理予以 類轉化為標題化合物。 u彳，將雜芳基搭 反應圖式II :

條件：a)4NHC1之n容液，室溫，5分鐘； 後NaI，105°c，18小時；w雜芳基（R)蝴酸

Pd(PPh3)4、2 M K2C03、二嘮烷，1〇(rc^c)三 基（雜芳基）錫、PcUPPh3)4、二吗烷，回流加埶。一 65 200815429 實例4 : ί5Ζ、-5·Π4-Γ2-(甲某氳基）-5-嘧啶基1·6-呤4 基}亞甲某VI,3-噻唑啶-2.4-二酮

a) 4-碘-6-喹啉甲醛 於大反應管中，添加4N HC1之二啐烷溶液（2 當量HC1，11·1毫升，44.4毫莫耳）至4-氯-6-喹啉甲 醛（4.26克，22.2毫莫耳）之丙腈（125毫升）溶液中。 攪拌此溶液15分鐘，然後添加3當量碘化鈉（1〇克， 66毫莫耳）。密封該反應管，於1〇5〇c加熱隔夜。利 用LCMS偵測反應。令反應冷卻至常溫，過濾分離 產物，以乙腈洗滌。然後將此粗固體置於燒杯中，攪 拌下，添加飽和碳酸氫納至成為pH 9.5。接著將固 體萃取入二氣甲烷中。然後以水洗滌二氯曱烷層，以 硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到產率85%之標題化合物。 b) 4-[6-(甲基氧基）·3_π比咬基卜6_啥淋甲搭 使6-(甲基氧基）-3-η比啶基]_酸（225毫克，15 毫莫耳）、4-碘-6-喹啉甲醛（283毫克，1毫莫耳）、肆 三苯膦鈀（0) (57毫克，〇·05毫莫耳）、2M K2c〇3水 溶液（2M溶液2.5毫升）與二嘮烷（5毫升）之混合物於 l〇〇°C加熱8小時，冷卻至室溫。減壓去除二哼烷， 66 200815429 使殘留物溶於二氯曱烷/水之2:1混合物中，過滤此 溶液。分離有機層，以硫酸鈉乾燥，小心傾倒出溶液 並蒸發二氯甲烷，獲得粗產物。此粗產物利用矽膠層 析法進行純化，以二氯曱烷/甲醇（0-1%甲醇梯度）溶 洗，得到標題化合物（250毫克，95%)。MS(ES)+ m/e 265 [M+H]+ 〇 然後根據實例Id之程序，製備（5Ζ)-5-({4-[2-(甲 基氧基）-5_嘧啶基]-6-喹啉基}亞甲基）-1,3-噻唑啶 二酮。MS(ES)+ m/e 365 [M+H]+。 根據用於製備實例4之程序，製備化合物5、6、 7、與 8 : 67 200815429 實例 結構式 MS(ES) [Μ+ΗΓ 5 364 6 9 419 7 ό Ν 。0 432 8 364 68 200815429 實例9 :(5Z)-5-{【4-(3_嗒畊基）·6-崦嗽某^砟甲芊μι·3

a) 4-(3-嗒畊基）-6-喹啉甲醛 使4-碘-6-喹啉甲醛（142毫克，〇·5毫莫耳）、3-(三 丁基甲錫烷基）嗒畊（220毫克，〇·6毫莫耳）、與二氯 雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀（II)二氯甲烷加合物 (12.2毫克，0.015宅莫耳）於二σ等烧（3毫升）中之混合 物於100°C加熱5小時，冷卻至室溫。添加300毫克 矽膠於該反應，蒸發二噚烷。將乾燥物裝載於裝滿二 氯甲烷之10克矽膠管柱頂部，以0-3 % MeOH:CH2Cl2 溶洗，得到呈固體之標題化合物（170毫克，72%)。 MS(ES)+ m/e 236 [M+H]+。然後根據實例id之程序 製備（5Z)-5-{[4-(3-嗒畊基）-6-喹啉基]亞甲基卜1,3-噻 唑啶-2,4_二酮。MS(ES)+ m/e 335 [M + H]+。附加實例 係經由鈀傳介之雜芳基溴與4_(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二吟领茂烧-2-基）-6-喧琳甲酸之Suzuki連接反應（反 應圖式III)製備。該蝴酸中間產物係利用對應氯化物 由鈀（〇)傳介之反應製備。根據用於製備實例1之相 同程序，將雜芳基醛類轉化為標題化合物。 69 200815429 反應圖式III :

條件·· a) 4,4,4，，4，，5,5,5，，5，-八甲基-2,2，-雙-1，3,2-二 嘮硼茂烷、乙酸鉀、二氯-[11，雙（二苯膦基）二茂鐵 把（II)一乳甲烧加合物、二α号烧，1〇〇 °C，18小時； b)雜芳基（R)溴（1.3當量）、肆三苯膦鈀（〇)、2 μ K2C03、二口夸烧，i〇〇〇c，8 小時。 ~iiLl」W5-{f4-(2-吡啶基、-6-喹嗛基】砟甲 基卜1，3-嗓嗤咬_2,4-二酿

a) 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噚硼茂烷_2_基啥啉 甲醛 使4-氯-6-喹啉甲醛（2.5克，13毫莫耳）、 4,4,4 ,4 ,5,5,5 ,5 -八甲基-2,2 -雙-1，3,2·二 u寻蝴茂烧 (7克，27毫莫耳）、乙酸鉀（5克，39毫莫耳）、與二 氯-[1，Γ雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀（II)二氣甲烷加合物 (530毫克，0.0.65毫莫耳）於二啐烷（3〇毫升）中之混 合物於100°C加熱18小時，冷卻至室溫。減壓去除 二噚烷，使殘留物溶於乙酸乙酯/水之2:1混合物中， 200815429 過濾此溶液。分離有機層’以硫酸鈉乾燥，小心傾倒 出溶液並蒸發乙酸乙醋，獲得粗產物。此粗產物利用 矽膠層析法進行純化，以二氯甲烷/甲醇（〇 2%甲醇梯 度）溶洗’得到標題化合物（2·9克，78%)。 b) 4-(2-0比咬基）-6-啥琳甲搭 使4_(4,4,5,5_四甲基_1，3,2_二嘮硼茂烷_2 —基卜6-喹啉甲醛（180毫克，〇·64毫莫耳）、2_溴吼啶（158毫 克，1.0宅莫耳）、肆二苯麟纪（〇) (38毫克，0 0335 毫莫耳）、2Μ K2C03水溶液（2Μ溶液1毫升）與二4 烷（4毫升）之混合物於l〇(TC加熱8小時，冷卻至室 溫。減壓去除二噚烷，使殘留物溶於二氯甲烷/水之 2 · 1混合物中’過濾此溶液。分離有機層，以硫酸鈉 乾燥，小心傾倒出溶液並蒸發二氣甲烷，獲得粗產 物。此粗產物利用矽膠層析法進行純化，以二氯甲烧 /甲醇（0-2%甲醇梯度）溶洗，得到標題化合物（8()毫 克，65%) 〇 MS(ES)+ m/e 235 [M+H]+。 然後根據實例Id之程序，製備（5Ζ)-5-{[4-(2·吡 咬基）-6-啥琳基]亞甲基}-1，3-嗟嗤咬-2,4-二酮。 MS(ES)+ m/e 334 [M + H]+ 〇 根據用於製備實例10之程序，製備化合物11 與12 : 71 200815429

下述實例之化合物可根據反應圖式i或利用類 似方法容易地予以製造。 例示之膠囊組成物 本發明供投與用之口服劑量型係以下文表I所 示比率之組成份裝填於兩半標準硬明囊膠囊中而製 造。

表I 組成份 用量 (5Ζ)-5-{[4-(4·吼啶基）-6-喹啉基]亞 25毫克 甲基}-1，3-噻唑啶-2,4-二酮 乳糖 55毫克 滑石粉 16毫克 硬脂酸鎂 4毫克 72 200815429 Μ示之注射用非經腸組成物 本發明供投與用之注射用型係於容量0/〇丙二 醇之水溶液中攪拌1.5重量％ (5ζ)_5_{[4_(4_吡啶 基）-6·喹啉基]亞甲基}-ΐ，3-噻唑啶_2,4二酮而製造。 金[示之錠劑組成物 將下文表II所示之蔗糖、硫酸鈣二水合物與ρΙ3 激酶抑制劑依所示比率與10%明膠溶液混合及造 粒。將該等濕粒劑過篩、乾燥、與澱粉、滑石粉及硬 脂酸混合；過篩並壓縮成錠。

表II 組成份 用量 (5Ζ)_5_{[4_(4-吼淀基）_6_喧琳基]亞 20毫克 30毫克 4毫克 2毫克 1毫克 0.5毫克 甲基}_1，3_噻唑啶-2,4_二酮 硫酸鈣二水合物 蔗糖 殿粉 滑石粉 硬脂酸 本發明之較佳具體實例雖已說明於上文，惟一般 將暸解’本發明不受限於本文揭示之精確說明，並保 留隸屬下文專利申請範圍内的所有修飾之權利。 73

Claims (1)

1. 200815429 十、申請專利範圍· 1. 一種具下式（I)之化合物：

   (I) 式中： R1為雜芳基或經取代之雜芳基； R2係選自下述組群：氩、c 1-C6烧基、經取代之 烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代 之芳基烷基； R3與R4係各自獨立地選自下述組群··氫、鹵素、 醯基、胺基、經取代之胺基、cl-6烷基、經取代 之C1-6烧基、C3-7環烧基、經取代之C3-7環烧 基、C3-7雜環烷基、經取代之C3-7雜環烷基、 烷基羧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取 代之雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳 基環烷基、經取代之芳基環烷基、雜芳基烷基、 I取代之雜芳基烷基、氰基、羥基、烷氧基、硝 基、酿基氧基、醯基胺基、與芳基氧基； η 為 0-2 ; 及/或其醫藥上可接受之鹽水合物溶劑合物或 月*J驅藥物。 200815429 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，係選自具下式 (II)之化合物：

   (II) 式中 R1為雜芳基或經取代之雜芳基； R2係選自下述組群：氫、C1-C6烷基、經取代之 烧基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、與經取 代之芳基烷基； 及/或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或 前驅藥物。 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2 為氫，及/或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑 合物與前驅藥物。 4·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1 為視需要經取代之單環雜芳基；及/或其醫藥上可 接文之鹽、水合物、溶劑合物與前驅藥物。 5·如申請專利範圍第丨項之化合物，係選自下述組 群： (5Z)-5-{[4-(4-吼啶基）-6•啥啉基]亞曱 基卜1，3-噻唑啶-2,4-二_ ; (57)-3-甲基-5-{[4-(4-吼啶基）_6-喹啉基]亞 75 200815429 甲基}-l，3-噻唑啶-2,4-二酮； (5Ζ)-5-{[4-(3· °比咬基）-6-喧琳基]亞甲 基}-1，3-嗟峻唆-2,4-二嗣； (5Z)-5-{[4-(2- °比咬基）_6-啥琳基]亞曱 基}-1，3-噻唑啶-2,4_二酮； (5Z)-5-({4-[2-(甲基氧基）-5-嘧咬基卜6_啥淋 基}亞甲基）-1，3-嗟吐咬-2,4-二_ ; (5Z)-5-({4-[2-(甲基氧基比咬基卜6_啥淋 基}亞甲基）_1，3_養唾咬-2,4_二酮； (5Ζ)-5·{[4_(6-胺基-3“比鳴:基）冬唉啉基]亞 甲基}-1，3-噻唑啶-2,4-二酮； (5Ζ)_5_{[4-(2 -酮基 _1，2·二氫-4_咐》咬基）_6 -啥 琳基]亞甲基}-1，3-噻唑啶-2,4·二酮； (5Ζ)_5-({4-[6-(4-嗎啉基）-3-吼啶基]-6-喹啉 基}亞甲基）-1，3-噻唑啶·2,4-二酮； (5Ζ)·5-({4-[6-(4-甲基-1-娘啡基）-3_ 口比唆 基]-6-喹啉基}亞甲基）β1，3-噻唑啶-2,4·二酮； (5Ζ)-5-{[4_(3-塔啡基）-6-啥琳基]亞甲 基}-1，3-嗔嗤咬_2,4-二酮；及 (5Z)-5-({4_[2-(甲基氧基）-5-嘧啶基]-6-喹啉 基}亞甲基）-1，3_嗟唑啶_2,4_二刺； 及/或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或 前驅藥物。 種/、式（I)之化合物，係選自下述組群： 76 200815429 (5Z)-5-U4-(4-吡啶基 唑淀-2,4-二纲，及^基]亞f ΜΉ ^ ^ ^ 或其醫藥上可接受之鹽、水合 物、溶劑合物或前駆藥物。 7· —種醫藥組成物，f 1 8.酶=之動方物法中抑制-或多種磷酸肌醇類％激 :m該方法包括投與該哺乳動物治 ’、 >里如申凊專利範圍第1項界定之式⑴化 t物及/或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶 物或前驅藥物。 "" 9· 一種於哺乳動物中治療—或多種選自下述組群之 疾病狀況之方法··自體免疫失調症、炎性疾病、 心金管疾病、神經退化性疾病、過敏症、氣喘、 姨臟炎、多重器官衰竭、腎臟疾病、血小板凝集、 癌症、精子活動性、移植排斥作用、移植物排斥 作用與肺傷害；該方法包括投與該哺乳動物治療 有效量之根據申請專利範圍第2項之化合物。 10· 一種治療癌症之方法，該方法包括—起投與根據 申请專利範圍第1項之化合物；及/或其醫藥上可 接艾之鹽，及至少一種抗腫瘤劑，例如選自下述 組群者：抗微管劑、鉑配位錯合物、烷化劑、抗 生素劑、拓樸異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓樸 異構酶I抑制劑、激素與激素類似物、訊息傳導 途徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管新生抑制 77 200815429 劑、免疫治療劑、促細胞凋亡劑、與細胞週期傳 訊抑制劑。 1 1 ·如申請專利範圍第9項之方法，其中該疾病狀况 係選自下述組群··多發性硬化症、牛皮癬、風濕 性關節炎、全身紅斑性狼瘡、炎性腸道疾病、肺 炎、血栓形成、腦部感染/炎症、腦膜炎與腦炎。 12·如申請專利範圍第9項之方法，其中該疾病狀況 係選自下述組群：老年癡呆症、亨丁頓氏舞蹈症、 CNS創傷、中風與缺血症狀。 13. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該疾病狀况 係選自下述組群：動脈硬化症、心臟肥大、心肌 細胞功能失調、高血壓與血管收縮。 14. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該疾病狀況 係選自下述組群：慢性阻塞性肺病、過敏性休克 纖維化症、牛皮癬、過敏性疾病、氣喘、中風、 局部缺血-再灌流、血小板凝集/活化、骨骼肌萎 縮/肥大、癌組織中之白血球徵募、血管新生、侵 入轉移、黑色素瘤、卡波西氏（Karp〇si，s)肉瘤、 急性及慢性細ϋ及病毒感染、敗血症、移植排斥 作用、移植物排斥作用、腎血管球硬化症、血管 球性腎炎、進行性腎纖維化症、肺臟中之内皮及 上皮傷害、與肺呼吸道炎症。 15·如申請專利範圍第9項之方法，其中該 症。 78 200815429 16·如申請專利範圍第15項之方法，其中該癌症係選 自下述組群：腦癌（神經膠質瘤）、神經膠質母細 胞瘤、白企病、巴佐兩氏（Bannayan-Zonana)症候 群、高登氏（Cowden)症、勒杜兩氏 (Lhermitte-Duclos)症、乳癌、炎性乳癌、威姆氏 (Wilm，s)腫瘤、尤英氏（Ewing，s)肉瘤、橫紋肌肉 瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、結腸癌、頭頸 癌、腎臟癌、肺癌、肝癌、黑色素細胞瘤、卵巢 癌、胰臟癌、攝護腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細 胞瘤與甲狀腺癌。

   項之任一項之方法， 18·根據申請專利範圍第9至17 其中該哺乳動物為人類。 ’其中該ΡΙ3激酶 其中該ΡΙ3激酶 19·如申請專利範圍第8項之方法 為 ΡΙ3α。 20·如申請專利範圍第8項之方法 為 ΡΙ3γ 〇 21·根據申請專利範圍第$至π 其中該化合物係選自·· (5Ζ)_5-{[4-(4-吨啶基 17項之任一項之方法， 基}_1，3_噻唑啶_2,4-二酮； (5Z)-3-甲基 吨咬基）-6-喹啉基]亞甲 •二酮； {[4_(4-°比啶基）-6-喹啉基]亞 79 200815429 甲基}-l，3-噻唑啶-2,4-二酮； (5Z)-5_{[4-(3•吼啶基）-6-喹啉基]亞甲 基}-1，3-噻唑啶-2,4-二酮； (5Z)-5-{[4-(2-吼啶基）-6-喹啉基]亞甲 基} -1，3-嗟嗤咬-2，4-二嗣； (5Z)-5-({4-[2-(甲基氧基）-5-嘧啶基]_6-喹啉 基}亞甲基）-1，3-噻唑啶-2,4-二酮； (5Z)-5-({4-[2_(甲基氧基）-4-口比啶基]-6_喹啉 基}亞甲基）-1,3-噻唑啶-2,4-二酮； (5Z)-5-{[4_(6-胺基-3_吼啶基）-6-喹啉基]亞 甲基}-1，3-嗟嗤咬-2,4-二嗣； (5Z)_5- {[4_(2 -嗣基-1,2 -二氮-4 -α比唆基）-6-啥 啉基]亞甲基}-1，3_噻唑啶-2,4-二酮； (5Ζ)_5-({4-[6-(4_ 嗎琳基）_3-°比淀基]-6 -噎琳 基}亞甲基）-1，3-噻唑啶-2,4-二酮； (5Ζ)-5-({4-[6-(4-曱基-1·派 口井基）_3- π比咬 基]-6-喹啉基}亞曱基）-ΐ，3-噻唑啶_2,4_二_ ; (5Ζ)-5-{[4-(3-嗒畊基）-6-喹啉基]亞甲 基}-1，3-噻唑啶-2,4-二酮；及 (5Ζ)·5-({4·[2-(曱基氧基）-5-嘧啶基]_6_喧琳 基}亞甲基）·1，3-噻唑啶_2,4-二酮； 及/或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合 或前驅藥物。 ^ 、 22 根據申請專利範圍第8至17項之任一 1史方 80 200815429 法，其中該化合物係選自下述組群： (5Z)-5-{[4-(4-吼啶基）-6-喹啉基]亞曱基}-1，3-噻 唑啶-2,4-二酮，及/或其醫藥上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物、或前驅藥物。 23.如申請專利範圍第8項之方法，其中根據申請專 利範圍第1項之化合物、及/或其醫藥上可接受之 鹽、水合物、溶劑合物或前驅藥物係於醫藥組成 物中投與。 200815429 ·· 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵 的化學式：

   (I) 4