[go: up one dir, main page]

TW200800159A - Pharmaceutical formulation - Google Patents

Pharmaceutical formulation Download PDF

Info

Publication number
TW200800159A
TW200800159A TW095122383A TW95122383A TW200800159A TW 200800159 A TW200800159 A TW 200800159A TW 095122383 A TW095122383 A TW 095122383A TW 95122383 A TW95122383 A TW 95122383A TW 200800159 A TW200800159 A TW 200800159A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical formulation
liquid pharmaceutical
formulation according
range
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW095122383A
Other languages
English (en)
Inventor
Aikun Julie Liu
Allan Harvey Spencer
Andrew Malcolm Knill
Daniel David Ash
Original Assignee
Mayne Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2005903196A external-priority patent/AU2005903196A0/en
Application filed by Mayne Pharma Ltd filed Critical Mayne Pharma Ltd
Publication of TW200800159A publication Critical patent/TW200800159A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

200800159 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種包含多西紫和 醫藥調配物，其可用來作為單劑或多 醇（docetaxel)之液態 劑調配物，以及關於 該醫藥調配物在醫藥品上之用途， 法0 以及關於治療癌症的方
【先前技術】 在此。兄明書中，當茶考或討論到知識文件、行動或項 目時，該參考或討論並非承認該知識文件、行動或項目或 其專之任何組合為本案優先權日前隹w别、公眾可取得、公眾已 知悉、一般知識的部份；或知籴 μ有關本發明書中所考 欲解決的問題。 量之
多西紫杉醇（CAS 1 14977-28·5、在η此 广贷叫^ . 1η 5)係屬於紫杉醇族的抗腫 瘤藥弹i ’其在1 9 8 6年被確定作直 ^ L … 疋作為太平洋紫杉醇的替代物。 較佳地，其係藉由半合成方法所製一 備’該方法係以由紅豆 杉（氯；;ί/ir玉於）的針葉所萃取 ,千取出的前驅物作為起始物。多 西紫杉醇的化學名為具m $始物夕 0-¾ 氧基-1，2α 4 7/3 10 /3，13 α -六羥紫杉-u•烯、 ，，， ，@曰駸i日2苯ψ g复g旨< (2R，3S)_N-羰基苯基異絲氨酸 T ^ ，二-丁 g曰，酯，且其且 有下述之化學結構： 胃 |
5 200800159 多西紫杉醇為白色至幾近白色的粉末，其實驗式為 c43h53no14。其非常親脂性且實際上不溶於水。有關多西 紫杉醇的第一個專利家族為美國專利第4,814,470號（AU 591，309广。 多西紫杉醇藉由中斷細胞中有絲分裂及間期細胞功能 所必須的微管網路而作用。多西紫杉醇與自由微管蛋白結 合且促進微管蛋白組合成穩定的微管，同時抑制其分離。 此導致無正常功能的微管產生，且導致使細胞中有絲分裂 (複製）被抑制的微管穩定化作用。多西紫杉醇與微管的鍵 結並不會改變結合微管中原纖維絲的數目，此為不同於一 般臨床上使用的大多數紡錘體毒劑的特徵。 安萬特（Aventis)所銷售的商業產品係稱為剋癌易 ®(Taxotere®)，且其首先於1996年被核准。現今其已於全 球界核准用於多種不同的適應症（indication)，如下述内容 所示：
適應症 USA EU AU CA 第二線乳癌 V 〆 〆 〆 小紅莓(Anthracycline)治療失 敗之後，與截瘤達(capecitabine) 結合治療乳癌 X 乳癌：在預防性G-CSF治療 之後，與多柔比星(doxorubicin) 與環—胺(cyclophosphamide) 結合，以佐劑治療具有淋巴節 陽性乳癌的病人 / V V X 乳癌··與多柔比星結合治療具 潛在生命威脅性疾病 X X X 〆 乳癌：與曲妥珠單抗 (trastuzumab)結合用於治療具 X X X 6 200800159
有轉移性乳癌的病人，該病人 的腫瘤過度表現HER2且先前 並沒有接受過用於轉移性疾病 的化學治療 第二線卵巢癌 X X NSCLC，包含該等鉑化合物 已失敗者 〆 〆 NSCLC :與用於治療具有不 可切除、局部增長或轉移性非 小細胞肺癌的病人之順顧 (cisplatin)結合(該病人先前並 未接受過用於此狀態的化學治 療） 〆 〆 X 前列腺癌；非男性荷爾蒙依賴 型(荷爾蒙難治療型） 〆（與潑尼松 (prednisone) 結合） 〆（與潑尼松 或潑尼索羅 (prednisolone) 結合） 〆 X 頭及頸部的鱗狀細胞癌；單一 治療或在如述治療失敗後與其 結合治療 X X X 由上述内容可廣泛了解的是，不論是單獨或與其他藥 劑結合時，多西紫杉醇是有用且有效的腫瘤藥劑。 剋癌易@係被配製為可供稀釋的濃縮物。其為透明黃色 至褐黃色的黏稠液體。每毫升含有40 mg的多西紫杉醇及 1040 mg的聚山梨酸酯80。剋癌易⑧的稀釋劑為13%乙醇 於注射用水中之溶液。其有二種表示方式： 強 度 標示的填充物 稀釋劑(13%乙醇於注射 用水中之溶液） 剋癌易® 80 每2 ml聚山梨酸酯80 含80 mg的多西紫杉醇 6 ml 剋癌易，0 每2 ml聚山梨酸酯80 含20 mg的多西紫杉醇 1.5 ml 7 200800159 醫生必須無菌地抽取稀釋劑小瓶中的全部内容物，將 其移至含有多西紫杉醇濃縮物的小瓶中，混合該等組份以 產生一含有10 mg/ml多西紫杉醇的溶液。該混合物必須被 4複倒置翻轉45秒，以充分地混合該溶液。該混合物不 旎被搖動振盪，因為會導致起泡及可能的藥效損失。該中 間溶液隨後在輸注袋中被稀釋，典型為，25〇m卜含有〇.9% 的氯化鈉或5%的葡萄糖溶液，以產生〇 3至〇.74 濃度的多西紫杉醇。
由於多西紫杉醇實際上不溶於水，因此有許多其他嘗 試想開發適當的可注射調配物。例如，多西紫杉醇已知可 溶解於乙醇中，且第一個這種其他調配物之一便是溶解於 50〇/〇乙醇# 5G%依木佛EL®(EmulphQrE]^)(_種藉由將萬 麻油與氧化乙烯反應之非離子性增溶劑與乳化劑）中。 US 專利第 5,403,858 號（AU 666,859;ep 593 6〇1;Ep522 937)揭示一種用於多西紫杉醇的調配物，其減少乙醇的濃 度，或將乙醇由該溶液中完全移除。該調配物包括界面活 性劑，諸如聚山梨酸酯（例如吐溫<D(Tween@))、聚氧乙/一 醇酯（例如依木佛⑧）或聚乙二醇與M麻油之顆類 佛EI^(Crem〇ph〇r EL®));且實際上不含有乙醇。 土、 US專利第5,714,512號也是此專利家族的—部份，且 有關於實質上由溶於界面活性劑中之多西紫杉醇所組成的 調配物，其中該界面活性劑係選自於聚山梨酸酯、聚氧乙 基化蔬菜油及聚氧乙基蓖麻油，盆會暂μ总 八只貝上係不含乙醇。Us 專利弟5,698,582號也是此專利家族的一 刃#伤，且有關於 8 200800159 含有溶於界面活性劑中之多西紫杉醇的調配物，其中該界 面活性劑係選自於聚山梨酸酯或聚氧乙基蓖麻油，其實質 上係不含乙醇。
AU 691476 (EP 0 671 912)揭示一種兩部份可注射組成 物。該兩部份組成物涉及利用儲備溶液製備中間溶液，然 後將該中間溶液加入輸注袋中。該中間溶液含有添加劑， 其係籍由破壞或避免在儲備〉谷液中的界面活性劑與輸注液 中的水之間形成膠化相，來促進該儲備溶液於水性輸注液 中的溶解。該添加劑之分子量等於或小於2〇〇，且具有至 少一個羥官能基或一個胺官能基，例如：乙醇、葡萄糖、 甘油、丙二醇、甘胺酸、山梨糖醇、甘露醣醇、苯甲醇及 聚乙二醇類。該等添加劑也可以是諸如氯化鈉之無機鹽 類。 孤 有=多其他專利申請#已就多西紫杉醇的調配物做 出。但疋，至今日為止，該等調配物中尚未得致可與剋癌 易®相匹敵的成功商業產物。因此，仍然有對於具有必要的 物化特性、生物可利用性及保存期限之替代多西紫杉醇的 需求。 遇到的困難之一是投藥方法複雜，且涉及到許多步驟。如 前所述，投藥的人必須先產生一個中間溶液，然後將 間溶液投予輸注袋内。由於多西紫杉醇非常的I，應採 所有的步驟以減少投予該藥所需的處理。 ， 在製作該中間溶液中 狀〒，商生必須手動倒置該小瓶Μ 9 200800159 秒。勉癌易⑧的藥方資邙韭 這 貝訊非常清楚的指示不能搖動 是由於可能產生的泡沫有 勖振置 不’』恥造成樂效損失。 剋癌易⑧產品的另一個 们困難處是該中間溶液必 該混合物的δ小時^g Λ ^ 、在衣作 叶内加入輸注袋中。因此，現今 購得的多西紫杉醇形式是僅供單次使用的小瓶裝。可 再者-加人輸注 性有限。㈣P的藥方f訊述及其僅能維持 ^ 性，且必須在這段期間内使用。 才 【發明内容】 本案發明人已驚言牙地發現到，包含pH調整及於非水 性溶劑中之二醇類之組合的多西紫杉醇調配物 優點·· ⑷當與i癌易⑧的濃縮物（即稀釋前）比較時，該調配 物比較穩定； (b)由於增加的醇類含量，適合用作多劑產品； (C)其為立即可供直接導入輸注袋内的單一小瓶產 品，不需要任何中間溶液’因此在投給病人之前 需要較少的醫生處理； (d) 當製備使藥效損失風險減到最少的產物時，因減 少起泡的結果而較精確的藥物劑量；以及 (e) —旦調配物被導入輸注袋内，其比較穩定。 根據本發明之第一方面，係提供一種用於非經腸投藥 之液態醫藥調配物，其包含： •多西紫杉醇或其醫藥上可接受的鹽類； 10 200800159 參 一 或多種二醇類；以及 •醫藥上可接受的非水性溶劑系統； 其中該調配物具有在2.5至7範圍内之？11計讀數。 根據本發明之第二方面，係提供一種用於非經腸㈣ 之醫藥液態調配物，其包含： ’' •多西紫杉醇或其醫藥上可接受的鹽類； 或多種二醇類； • 一
定篁之一或多種醫藥上可接受的酸，其足以提供 調配物具有在2.5至7範圍内之阳計讀數；以及 八 •醫藥上可接受的非水性溶劑系統。
—熟習該項技術者知道PH是溶液中游離H+離子的声 量。例如，游離IT將存在於含有酸的醇類系統中。pH 〇 藉由直接將pH計放入該液態調配物中來測量，該計已 經以標準水性緩衝液校準至適當@ pH範圍。熟習該項技 ㈣知道可用來測i pH值的其他方法。該等熟習該項技 ㈣更進-步知道’雖然就實f上非水性調配物所獲得的 PH計讀數可能不是該溶液中實際『離子濃度的真實反映， 但其仍可能提供-個指示溶液相對酸/驗性的有意義且具再 現性的測量’正如揭示於本案中多西紫杉醇調配物之情 况。較佳地，PH計讀數係在3至7的範圍内，更佳地為3 至6°最佳地，pH計讀數係在4至6的範圍内。此等範圍 係在室溫（2〇至25。〇下所測量。熟f該項技術者應該知道 PH計讀數會隨著溫度而變化。 L各10 mg多西紫杉醇、26 mg聚山梨酸酯8〇、〇 23如 11 200800159 醇且力入PEG 300使體積至1 ml的調配物具有8.2之pH 值。聚山梨酸醋80本身的pH值為8。
^ *該項技術者將認知到根據本發明之調配物之pH 計讀數可藉由酸化該調配物本身，或藉由調整該調配物中 任何組份《PH而達到’例如在混合調配物之前，純化界 面活性齊j以移除驗性的#染㈣酸化組份中之任何一组 份。 々广可選自於熟習該項技術者已知的醫藥上可接受的酸 之範圍中’其可溶於該非水性溶劑系统中，且其可與多西 i杉醇相4。热習該項技術者將知道某些強酸可與多西紫 杉醇反應產生降解物而應避免該等酸。例如，多西紫杉醇 之經官能基的差向立體異構化已知可藉由某些強酸來促 進。在某些情況巾，敎劑的使料能會抵銷㈣的任何 降解作用。酸可是無機的或有機的。較佳地，該醫藥上可 接受的酸為有機酸。更佳地，該醫藥上可接受的酸係選自 於羧酸及二羧酸。最佳地’該醫藥上可接受的酸係選自於 檸檬酸、酒石酸、醋酸及其等之混合物。 熟習該項技術者將知道，所使用的醫藥可接受之酸的 量將受該特定酸在醫藥上可接受的非水性溶劑系統中之溶 解度限制。所需酸之量也進一步取決於該酸的相對強度。 當該醫藥上可接受的酸為檸檬酸時，較佳地該棒 1酸 係以在1.6至6 mg/ml範圍内’更佳地4 mg/w的濃度存 在。 用於製造本發明調配物的多西紫杉醇可呈熟習該項 12 200800159 多晶形、 較佳地， 更佳地由 醇、四甘 術者已知的任何形式，包括無水形式、水合形式 衍生物及前藥。 多西紫杉醇的濃度可高至910 mg/ml的量 多西紫杉醇的濃度係在5至20 mg/ml的範圍中 8至12 mg/m卜且最佳地為約10 mg/ml。 較佳地’二醇類係選自於聚乙二醇類、 ~^ 、四甘
醇及其等之混合物所組成的群組。聚乙二醇類（例如MG 300及PEG 400)是廣泛用於醫藥調配物中的賦形劑。較佳 地，該聚乙二醇具有在2〇〇至6〇〇範圍内的分子量。更佳 地，該聚乙二醇具有約3〇〇的分子量（PEG 300)。熟習該項 技術者將知道具有大於6〇〇之分子量的聚乙二醇彳艮可能 固體而可用於非水性系統中。 此… 、丙二醇及四甘醇也被用於醫藥調配物中作為溶劑，且 被世界各地之管理當局核准用於非經腸的使用 食品暨藥物管理局以及對等的歐洲當局。 、2 較佳地，存在於該調配物中的二醇類的量是在至 65% v/v的範圍中，更佳地為約57%。 技術接受的非水性溶劑系統可包括任何熟習該項 ;L 〇夕西紫杉醇可溶於其中的醫藥上可接受非水性 組份；例如醇類及界面活性劑。典型地的 非水性溶劑系络脾勺扭^ ^ 上了接又的 子性界面、、壬 種醇類；以及一或多種非離 ,一，性劑，該等界面活性劑係選自於諸如吐溫⑽@ Π::山梨醇脂肪酸醋類(聚山梨㈣)、諸如依木佛⑧ 承羊、乙二醇酯類及諸如奎莫佛聚乙氧基化蓖 13 200800159 麻油類及其等之混合物所組成的群組。較佳地，該醇類為 乙醇且該界面活性劑為聚山梨酸酯。 »較佳地，醇類存在的量是在該調配物的10至55% Wv 的靶圍内’更佳地為18至26%，且最佳地約為。％ V"。 較佳地，該㈣子性界面活性劑存在的量是在該調配 7的1〇至5〇% V/V的範圍内，更佳地為10至40%，，且 最佳地約為25% v/v。 ▲該醫藥上可接受的非水性溶劑系統可包括其他組份， 諸士；^曰☆ ^ ’例如苯甲酸节酉旨，或穩定劑，例如聚乙稀吡 咯烷酮。 熟習該項技術者應了解到，雖然溶劑系統被描述為非 水性的’但此僅指出水不特別被加入調配物中。可能由於 尺存在於所使用之某些商業組份(例如界面活性劑)中而很 可此有水存在於調配物中，而且水也可能由環境中被
吸收至調配物中。含有該等附帶水份的調配物係包括 發明的範圍内。 根據本發明製備調配物的熟習該項技術者將了解到， 組份彼此間的比例將隨著所使用的特定組份而改變。例 如，不同界面活性劑及醇類的使用將根據特定界面活性劑 在特定醇類中的可混溶性而需要對比例有一些簡單的： 變。熟習該項技術者將了解到，當均質的溶液產生自 成份之混合物且多西紫杉醇仍存在溶液中時，便已獲得 形劑各者之適當的相對比例。 X f “ 醫藥調配物典型地係遵守鏢厣鮝#法遗磁合會抝禮 200800159 導方針。 本發明提供-種用於非經腸投 範圍内之多西紫杉醇或其醫藥 在一較佳具體態樣中， 藥的液態調配物，其包含： •》辰度在5至20 mg/ml 上可接受的鹽類； •量在30至65% v/v範圍内之一或多種聚乙二醇類； •量足以使該調配物具有由3至7範圍内之pH計讀 數的一或多種醫藥上可接受的酸；
• ^在10至55% V/V範圍内之一或多種醇類；以及 •量在10至50% Wv範圍内之一或多種界面活性劑。 在一較佳具體態樣中，用於非經腸投藥的醫藥液態調 配物包含： •濃度在6至20 mg/ml範圍内之多西紫杉醇 •量在30%至65 % v/v範圍内之聚乙二醇3〇〇 ; •濃度在1.6至6 mg/ml範圍内之檸檬酸； •量在10至55% v/v範圍内之聚山梨酸酯8〇 ;以及 •量在10至50% v/v範圍内之乙醇； 在一特別佳的具體態樣中，用於非經腸投藥的醫藥液 態調配物包含： •濃度約10 mg/ml的多西紫杉醇； •量約57% v/v之聚乙二醇3〇〇 ; •濃度約4 mg/ml的檸檬酸； •約25%的聚山梨酸酯8〇 ;以及 •約23% v/v的乙醇。 15 200800159 在另一特別佳的具體態樣中，用於非經腸投藥的醫藥 液態調配物包含： •濃度在6至20 mg/ml範圍内的多西紫杉醇； •濃度在1.6至6 mg/ml範圍内的檸檬酸； •量在10至55% v/v範圍内的聚山梨酸酯8〇 ; •量在10至50〇/〇 v/v範圍内的乙醇；以及 •篁足以使調配物至足量100%的聚乙二醇3〇〇。 在另一特別佳的具體態樣中，用於非經腸投藥的醫藥 液態調配物包含： •濃度約1G mg/ml的多西紫杉醇； •濃度約4 mg/ml的擰檬酸； •約25%的聚山梨酸酯8〇 ; •約23% v/v的乙醇；及 •量足以使調配物至足量100%的聚乙二醇3〇〇。 根據本發明之第三方自，係冑供根據本發明之第一及 第二方面之醫藥調配物於製備用於治療癌症之藥品的用 途0 根據本發明之第四方面，係提供-種治療癌症的方法， 其包括投予根據本發明之第—及第二方面之f藥調配物至 有其需要之病人。 根據本發明之第五方面，係提供一種輸注溶液，其係 經由根據本發明之第_及第二方面之s藥調配物與輸注稀 釋d ’典型地為0.9% NaC1或5%右旋糖或葡萄糖合而 製得。 16 200800159 【實施方式】 實施例 本發明之不同方面現將參照下述非限制性的實施例被 描述。 調配物中所俊用的組份 所有組份，包括多西紫杉醇，都是標準醫藥等級的品 質。 聚乙二醇類廣泛地使用於不同的醫藥調配物中，包括 非經腸、局部、眼科、口服及直腸製劑。聚乙二醇類係穩 定的親水性物質，其實質上不會刺激皮膚。雖然其不會立 即地穿透皮膚’聚乙二酵類為水溶性的而因此容易以:洗 的方式由皮膚移除；因此它們可作為藥膏的基底。固體級 -般係應用於局部的藥膏，其藉由加人液體級聚乙二醇調 整基底之稠度。 ° 係用作抗菌保存劑；消毒劑；濕潤劑；塑化劑
溶劑；維他命的穩定劑；及與水可混溶的共溶劑。丙二醇 已經變得廣泛地在不同的非經腸及口服醫藥調配物中二乍 溶劑、萃取劑及保存劑。它是比中用作 溶解廣泛不同的物t 更m谷劑’且 板 的物貝’堵如皮質脂嗣荷爾蒙、酚、磺胺荜 文敲孤、維他命（A及D)、大部分的 多局部的麻醉齊丨。 刀W生物鹼及终 挥檬酸，可 配物及食物產品 水合物係用於發 為單水口物或無水物，係廣泛用於醫藥調 t 容液的pH值。獰檬酸單 泡細粒的製備’而無水擰檬酸係廣泛用於 17 200800159 發泡錠劑的製備。 /酉石酸係用於飲料、糖果糕餅、食物產品及醫藥調配 物中作為酸化劑。其也可用來作為酸化劑、螫合劑及抗氧 化協同劑。在醫藥調配物中，其廣泛用於與碳酸氫鹽結合， 作為發泡細粒、粉末及錠劑的酸組份。 聚乙氧稀山梨醇脂肪酸酯（聚山梨酸酯）為一系列的山 木糖醇其無水物與氧化乙烯共聚合之部份脂肪酸酯，每莫 耳的山梨糖醇及其無水物與大約2G、5或4莫耳的乙稀氧 :物共聚合。所產生的產物為不同大小的分子之混合物。 ♦山籴酸酯係用來作為包括油溶性維他命之不同物質的增 溶劑，以及作為口服及非經腸懸浮液的調配物中之濕； 劑。聚山梨酸s旨8(M系自FDA、_A及tga核准可 經腸使用。 # 。…係用來作為溶劑、抗菌保存劑、消毒劑及渗 ❹進劑。乙醇及不同濃度的乙醇水溶液係 醫
=配物及化妝品中。雖然乙醇主要係用來作為溶劑，、： 其也可在溶液令用來作為抗菌保存劑。 - 本甲i卞酯係用來作為塑化劑；溶解劑，·溶劑 二 療齊卜苯甲酸节酯在肌肉内注射液中以οοι至.及〉口
的/辰度用來作為增溶劑及非水性溶劑。其也可你° /V 於，維素及硝化纖維的溶㈣塑化劑1而 :為用 之最廣泛的醫華用#彳彡# & 苄酯 逛邊 ㈣作為m瘡的局部治療劑。 所有在下W巾提及賴配物 18 200800159 合方法製備。 •將所需量的乙醇加至一乾淨、乾燥的燒杯混合容器 中〇 •將酸加至含有無水酒精的容器中。混合直到所有物 質溶解。 •加入多©紫杉醇活性成份且混合直到溶液變澄清。 •將聚山梨酸醋80 (先以氮沖洗）加至上述溶液中混 合直到溶液為均質。 •使用PEG 300使該溶液至最終體積。 •混合且以氮沖洗至少10分鐘。 •關閉且密封該溶液，且維持於室溫下直到過濾及充 填。 •透過適合的無菌過濾器過濾該本體溶液。 •將該溶液充填至透明型式j的玻璃小瓶中，且以適 用於非經腸且與多西紫杉醇溶液相容的橡膠塞覆蓋。 測试一個基子及透明型式j玻璃小瓶之丨型，且發現 是令人滿意的。熟習該項技術者可知避免使用易經由所含 调配物組份由塞子及小瓶中萃取出物質的塞子及小瓶。 方法 使各個所製備的調配物在4〇〇c接受加速穩定性測試。 pH值測量 利用標準實驗室pH計及方法讀取pH值。所使用的pH 計為具有電極86111^81型的？1133〇口袋型011/111¥計， 二者皆為WTW製造。該PH計係利用pH為7·0及3.0之 19 200800159 標準水性緩衝液校正。該pH計電極係直接插入未稀釋的 /谷液中。在解決最初的讀數波動之後，讀取該pH計之讀 數。熟習該項技術者應瞭解，水性及非水性溶液二者，於 pH計之最初讀數中會有一些波動，但該讀數將在3〇秒與 5分鐘之間的一段時間，典型地1分鐘内解決且穩定。雖 然該波動在非水性系統中可能更大，但仍然出現穩定作 用。 不純物分析 不純物的分析係利用逆相高效能液相層析（HpLC)來進 行。HPLC為一廣泛使用且為熟習該項技藝者所知的技術。 HPLC可用於測量多西紫杉醇的藥效，該藥效係被定義為 多西紫杉醇之最初濃度的百分比。HpLC也可用來測量在 多西紫杉醇調配物中已知和未知不純物的相對比例。任何 可分離不純物的適當HPLC方法都可使用。 不純物含量係藉由峰面積正規化而計算。 實施例1 製備下述的調配物。 物 質 — FI 10 mg I^F2- 10 mg F3 10 mg ΓΐΡ4 10 聚山梨酸酯80 520 mg n/a 260 mg _2 mg 260 mg L6mg _^6〇mg jiff(無水） PEG^ 足量至1.0 ml n/a _足量至1.0 ml n/a 0.23 ml 足量至1 ml 〇.25ml ~~~-—-- \里王i ml ------— 調配物F1複製用於多西紫杉醇臨床試驗之調配物（安 萬特）。調配物F2含有酸但不含PEG 3〇〇。調配物F4含有 20 200800159 PEG 3 00但不含酸。調配物含有酸及pEG 300。 對照組詷配物 姓癌易⑧20(安萬特，B/N〇 : 4 D4〇4/4B〇57，保存期限 為2005年10月）作為對照組做測試。測試商業上購得的產 品，亦即，使二個小瓶系統接受加速穩定性的試驗。然而， 剋癌易的二個小瓶僅於測試該樣品的pH值及顏色時才被 結合。在此實施例中所描述的藥效及不純物係利用剋癌易⑧ 的儲存型式（即在結合兩個小瓶之前含有多西紫杉醇之單一 小瓶）來測定。 結果及討論 在最初的時間點（表1)，當與已經儲存於2至之未 經調配之多西紫杉醇活性成份比較時，調配物3並未產生 任何明顯的不純物。調配物F3被觀察到比剋癌易⑧2〇有 更少的不純物。 由1個月的結果來看（表2) ’很明顯的是，調配物μ _ 顯著地比調配物F2更穩定，且該兩調配物之間的關鍵差 異是PEG 300。此顯示peg 300對多西紫杉醇具有穩定化 作用。然而，從調配物F4的結果來看很明顯的是，僅使 用PEG 300並不足以減少不純物含量至可符合商業醫藥調 配物之含量。這些結果清楚地顯示，PEG 300、聚山梨酸 _曰8 0、醇類及酸化作用的結合會造成更穩定的多西紫杉醇 調配物。 由1個月時間點之結果來看，僅決定繼續進行調配物 F3的實驗。2個月的結果（表3)顯示調配物F3之總不純物 21 200800159 含量較剋癌易⑧20對照組者更少。 調配物F3於3、4及5個月的結果顯示於表4。 總之，不純物的結果指出，調配物F3具有至少與剋 癌易⑧20相比的穩定性。 實施例2 在此實施例中，測試根據本發明之另外的調配物。 製備下述之調配物。 調配物 組 成 F5 10 mg多西紫杉醇、260 mg聚山梨酸酯80、2.0 mg檸檬酸、0.23 ml 乙醇(無水)及PEG300足量至1 ml。在氮氣下充填。 F6 10 mg多西紫杉醇、260 mg聚山梨酸酯80、2.0 mg檸檬酸、0.20 ml 乙醇(無水)及PEG300足量至1 ml。 F7 10 mg多西紫杉醇、260 mg聚山梨酸酯80、4.0 mg檸檬酸、0.20 ml 乙醇(無水)及PEG300足量至1 ml。 F8 10 mg多西紫杉醇、260 mg聚山梨酸酯80、6.0 mg檸檬酸、0.20 ml 乙醇(無水)及PEG 300足量至1 ml。 F9 1 〇 mg多西紫杉醇、260 mg聚山梨酸酯8〇、2·〇 mg擰檬酸、0.25 ml 乙醇(無水)及PEG 300足量至1 ml。 F10 10 mg多西紫杉醇、520 mg聚山梨酸酯80、2〇 mg摔檬酸、〇1池 乙醇(無水)及PEG 300足量至1 ml。 F11 10 mg多西紫杉醇、260 mg聚山梨酸酯8〇、2〇mg酒石酸、〇2〇他 乙醇(無水)及PEG300足量至1 ml。在氮氣下被充填。 F12 2〇 mg多西紫杉醇、260 mg聚山梨酸酯8〇、2〇棒檬酸、〇.2〇如 無水)及PEG 300足量至1 ml。在氮氣下被充填。 F13 i^g多西紫杉醇、520 mg聚山梨酸酯8〇、2 〇捧檬酸、〇 2〇如 乙醇(無水)及PEG 300足量至1 ml。 F14 西紫杉醇、520 山梨酸酿80、2·0 mg擰檬酸、〇·101111 乙醇(無水)及PEG 300足量至1 ml。 如貫施例1使調配物接受加逮穩定性試驗及測試pH 值、藥效及不純物。
22 200800159 最初的不純物分佈型伤 _ ^ i 1糸如表5所顯示，1個月的、结果 係顯示於表6。在1偏B D士、^
月又有足夠的剩餘樣品可進行pH 測量’因此提供2個月的pH。 結果顯示，根據本發明具有不同量的多西紫杉醇、酸、 乙醇及聚山梨酸酯或不同酸之調配物為穩定的。 實施例3 此實施例係研究根據本發明含有不同乙二醇的調配物 之穩定性。 製備下述调配物亦太^ η ，y 切座在0及1個月於25及40°C下比較 藥效分析及相關物質。
調配物 CI 1¾多丙西 S多及西、4.〇 mg 檸檬酸、0.23 _ 結果與討論 結果係顯示於表7中。對於所有的F16, 7=〇及i個 月樣品之不純物分佈型幾乎是相同的，且在實驗誤差之 内。有趣的是’# C1比較’在F16中某些不純物的量在 加速穩定性的條件下不會增加。 關於F17，如所進行的穩定柯告； 丁刃精疋r生只驗，僅有非常少量的 已知及未知不純物出現在不純物分佈型中。 這些結果清楚地顯示-範圍之不同二醇類可用於根據 本發明之調配物中。因此’熟習該項技術者可知其他的二 23 200800159 醇類也容易地替代於本發明中。 實施例4 此實施例係研究根據本發明含有不同醫藥上可接受酸 的調配物之穩定性。 製備下述調配物並在〇及1個月於25及40°C下比較 藥效分析及相關物質。 F1 8之pH值調整係參考經檸檬酸酸化之乙醇的pH 值。用於C1之經檸檬酸酸化的乙醇的pH讀數係在將其加 入多西紫杉醇之後記錄。在F18中，在將4.0 mg擰檬酸及 10 mg多西紫杉醇加入乙醇之後，加入足夠的醋酸以獲得 就C1所獲得的pH讀數。 调配物 組 成 C1 10 mg多西紫杉醇、260 mg聚山梨酸醋80、4.0 mg檸檬 乙醇及PEG-300足量至1 ml。 F17 10 mg多西紫杉醇、260 mg聚山梨酸酯80、0.23贼經赛^^ 整pH值之乙醇，之後加入PEG-300足量至1 ml。 一 —1—-—·, 結果與討論 結果顯示於表8中。在F18中，當與對照組比較時， 此調配物中的醋酸造成少量的已知及未知不純物之增加， 但在醫藥上可接受的穩定性所考量的範圍内。 當與上述實施例2(調配物11)中使用酒石酸的結果梦
合日守，這些結果清楚地顯示不同的有機酸可用於根據本發 明之調配物中。 X 實施例5 此實施例係研究根據本發明在非水性溶劑系統中含有 24 200800159 不同非離子性界面活性劑的調配物之穩定性。如前述内容 所指，熟習該項技術者將瞭解不同組份的使用，包括不同 的界面活性劑，可能需要調整該調配物之組份的相對比 例。 製備下述調配物並在0及1個月於25及40°C下比較 藥效分析及相關物質。 調配物 組 成 C1 10 mg多西紫杉醇、260 mg聚山梨酸酯80、4.0 mg擰檬酸、0.23 ml 乙醇及PEG-300足量至1 ml。 F18 10 mg多西紫杉醇、315 mg奎莫佛⑧、5.2 mg檸檬酸、0.3 ml乙 醇及PEG-300足量至1 ml。
結果與討論 結果顯示於表9。 這些結果清楚地顯示在適合的非水性溶劑系統載劑中 的不同非離子性界面活性劑可用於根據本發明之調配物 中〇 實施例6 此實施例係論證其他醫藥上可接受的賦形劑可被包括 在本發明之調配物中。 製備下述調配物並在0及1個月於25及40°C下比較 藥效分析及相關物質。 調配物 組 成 C1 10 mg多西紫杉醇、260 mg聚山梨酸酯80、4.0 mg檸檬酸、0.23 ml醇及PEG-300足量至1 ml。 F19 10 mg多西紫杉醇、260 mg聚山梨酸i旨80、4.0 mg聚乙烯°比洛 烷酮12F、0.23 ml乙醇及PEG-300足量至1 ml。 25 200800159 結果與討論 結果顯示在表10中。F19具有與對照組Cl觀察者相 似的穩定性分佈型。 這些結果清楚顯示其他的穩定劑（例如聚乙烯吡咯烷酮） 可用於根據本發明之適合的非水性溶劑系統中。 實施例7 此實施例係論證其他醫藥上可接受的溶劑可被包括在 根據本發明之調配物中。 ⑩ 製備下述調配物並在0及1個月於25及40°C下比較 藥效分析及相關物質。 調配物 組 成 C1 10 mg多西紫杉醇、260 mg聚山梨酸自旨80、4.0 mg檸檬酸、0.23 ml 乙醇及PEG-300足量至1 ml。 F20 10 mg多西紫杉醇、260 mg聚山梨酸醋80、4.0 mg檸檬酸、0· 10 ml 乙醇、0.13苯甲酸苄酯及ΡΕφ-300足量至1 ml。 結果與討論 結果係顯示於表11中。當時間及溫度增加時，F20的 不純物分佈型係一致的。在RRT = 0 · 9 (> 0.5 %)，主要的不 純物被認為是與賦形劑苯甲酸苄酯有關，而不是多西紫杉 醇的降解產物。 這些結果清楚地顯示，其他的溶劑可用於根據本發明 之適合的非水性溶劑系統中。 實施例8 製備下述根據本發明之調配物且研究其穩定性。 26 200800159 組 份 量 多西紫杉醇 10.67 mg 聚山梨酸酯80 260 mg 檸檬酸 4 mg 無水酒精(乙醇） 0.23 ml PEG 300 足量至1 ml 頂部空間 氮氣 結果 儲存於25°C及40°C下15週之後所得的結果顯示於表 12中。 實施例9 此實施例係研究根據本發明之調配物當投藥之前其於 輸注袋中被稀釋時的穩定性。 用於此實施例中的本發明調配物如下： 組 份 配 方 多西紫杉醇(無水） 10 mg 聚山梨酸酯80 260 mg 檸檬酸 4 mg 無水酒精 0.23 ml PEG 300足量至 1ml 頂部空間 氮氣 也製備含有現行商業產品剋癌易®之輸注袋作為對照 組。該輸注袋係根據姓癌易®之使用說明就姓癌易®與本發 明之調配物二者來製備，以產生具有多西紫杉醇之最終濃 度為0.74 mg/ml的溶液。輸注袋係利用0.9%NaCl溶液及 5%葡萄糖溶液來製備。 分析輸注袋的透明性、微粒及化學穩定性。 27 200800159 結果 表13包括就0.9%NaCl溶液所獲得的結果，其中·· N- 無可見物質的澄清無色溶液 N* - 無可見物質之輕微混濁的溶液 N* * - 有可見物質之混濁溶液 表14包括就5%葡萄糖溶液所獲得的結果，其中： N- 無可見物質的澄清無色溶液 N* - 無可見物質之輕微混濁的溶液 • N* * - 有可見物質之混濁溶液 在該等表中，“OOS”係指該測量係“在說明書的範圍之 外”，亦即，不再考慮適用於投藥。 在該等表中，“微粒符合”係指該調配物符合微粒試驗 接受度標準（Particulates Test Acceptance Criteria)(USP/BP/Ph. 歐洲的要求）。 填充體積 粒子尺寸 接受度標準 小體積注射(<1〇〇 mL) =10 μπι —20 μτη 每容器中<6000個 每容器中<600個 討論 輸注袋溶液要被認為是穩定且適合使用的，其必須為 無可見物質及微粒的澄清無色溶液。若該溶液變混濁，其 便不再適合供使用，特別是當投藥期間使用線上過濾器 時。 由使用0.9 %氣化納輸注袋所產生的結果來看，觀察到 剋癌易@在袋中可維持穩定至高4小時。根據本發明之調配 28 200800159 物則被觀察到可维持穩定至少4小時。 由利用5%葡萄糖袋所產生的結果來看，根據本發明 之調配物可維持澄清無色達6小時。根據本發明之調配物 之❹測試也符合穩定度需要達6小時。不幸地，由於缺 乏樣品，根據本發明之調配物不能在6小時時進行微粒的 因為每_試點需要大約25mi的樣品。在Μ小 =時’根據本發明之調配物的物理穩定性似乎劇烈地改 欠-中冷液的外觀看起來混濁且具有可見的物質，因此 所有其他有關測試未進行。 由利用5%葡萄糖袋所產生的結果來看，發現剋癌易② ^小日士屈濁’且3小時的25心微粒數（㈣8)較根據 /明^調配物在4小時者（633)為高。PH值在最初測試 〗之間'又有改鉍’然' * ’由於剋癌易®溶液之混濁指 出二不穩定’因此在5小時已不再進行其他的測試。 結論 由此研九來看’可結論根據本發明之調配物在 輸注袋中可維持穩定至少4 — 且在葡萄糖的輸液中可 2至少6小時。因此’基於該等結果’可結論根據本發 :周配物至少如在輸注袋中之勉癌易⑧-樣物理上的穩 u有〜進的穩性（特別是在葡萄糖溶液中）。 ^，本七明況明及申請專利範圍中所使用的“包括，，這個 子及“包括，’這個字的丑彡爷 7式並不限制所請求的本發明來排除 任何不同或額外的變化。 對本發明之修改及改良將為熟習該項技術者顯而易 29 200800159 % 見。該等修改及改良係意欲包括於本發明所主張之範圍 内。 【圖式簡單說明】 本發明之不同的具體態樣/方面現將參照圖式描述： 表1顯示在最初的時間點，實施例1中調配物的不純 物分佈型。 表2顯示在1個月時，實施例1中調配物的不純物分 佈型。 ⑩ 表3顯示在2個月時，實施例1中調配物的不純物分 佈型。 表4顯示在3、4及5個月時，實施例1中調配物3的 不純物分佈型。 表5顯示在最初的時間點，實施例2中調配物的不純 物分佈型。 表6顯示在1個月時，實施例2中調配物的不純物分 佈型。 表7顯示實施例3中調配物的不純物分佈型。 表8顯示實施例4中調配物的不純物分佈型。 表9顯示實施例5中調配物的不純物分佈型。 表1 〇顯示實施例6中調配物的不純物分佈型。 表11顯示實施例7中調配物的不純物分佈型。 表12顯示實施例8中調配物的不純物分佈型。 表13顯示實施例9中於NaC1溶液所獲得之結果。 表14顯示實施例9中於葡萄糖溶液所獲得之結果。 30 200800159 在該等表中，不純物的含量係以峰面積％提供 下述之縮寫係用於該等表中。 ND =沒有檢測出來 n/t =沒有測試 N/R=因峰面積小於0.05%而未予記錄 n/a =不適用 【主要元件符號說明】 (無）

Claims (1)

  1. 200800159 • 十、申請專利範圍：
    -種用於非經腸投藥之液態醫藥調配物，其包含： (a) 夕西备、杉醇或其醫藥上可接受的鹽類； (b) —或多種二醇類；以及 (c) 醫藥上可接受的非水性溶劑系統； 其中該調配物具有在2.5至7範圍内的pHtf讀數。 一種用於非經腸投藥之液態醫藥調配物，其包含： (a) 多西紫杉醇或其醫藥上可接受的鹽類； (b) —或多種二醇類； (c) 一疋®之一或多種醫藥上可接受的酸，其足以提 供調配物具有在2.5至7範圍内之pH計讀數；以 及 (d) 醫藥上可接受的非水性溶劑系統。 3·根據申請專利範圍第丨或2項之液態醫藥調配物，其中 該二醇類之存在量是在3〇至65%v/v之範圍内。 4·根據申請專利範圍第3項之液態醫藥調配物，其中有約 57%v/v的二醇類。 5·根據申請專利範圍第1或2項之液態醫藥調配物，其中 該二醇類係選自於聚乙二醇類、丙二醇、四甘醇及其 等之混合物所組成的群組。 6·根據申請專利範圍第5項之液態醫藥調配物，其中該二 醇類為聚乙二醇。 7·根據申請專利範圍第6項之液態醫藥調配物，其中該二 醇類為聚乙二醇3〇〇。 32 200800159 8·根據申請專利範圍第1或2項之液態醫藥調配物，其中 該pH計讀數係在3至7的範圍内。 9.根據申請專利範圍第8項之液態醫藥調配物，其中該pH 計讀數係在3至6的範圍内。 10·如申請專利範圍第9項之液態醫藥調配物，其中該pH 计頃數係在4至6的範圍内。 11.根據申請專利範圍第2項之液態醫藥調配物，其中該 醫藥上可接受的酸為有機酸。 馨 12.根據申請專利範圍第i i項之液態醫藥調配物，其中該 醫藥上可接受的酸係選自於羧酸及二緩酸所組成的群 組。 13·根據申請專利範圍第12項之液態醫藥調配物，其中該 醫藥上可接受的酸係選自於檸檬酸、酒石酸、醋酸及 其等之混合物所組成的群組。 14·根據申請專利範圍第13項之液態醫藥調配物，其中該 醫藥上可接受的酸為檸檬酸。 _ 15·根據申請專利範圍第14項之液態醫藥調配物，其中該 擰檬酸係以在1.6至6 mg/ml範圍内之濃度存在。 16·根據申請專利範圍第15項之液態醫藥調配物，其中該 檸檬酸係以約4 mg/ml之濃度存在。 17 ·根據申請專利範圍第1或2項之液態醫藥調配物，其 中多西紫杉醇的濃度是至高達90 mg/ml的量。 18·根據申請專利範圍第17項之液態醫藥調配物，其中多 西紫杉醇的濃度係在5至20 mg/ml的範圍内。 33 200800159 根據申請專利範圍第18項之液態醫藥調配物其中多 西紫杉醇的濃度係在8至12 mg/ml的範圍内。 2〇.根據申請專利範圍第19項之液態醫藥調配物，其中多 西紫杉醇的濃度為約10 mg/ml。 21·根據申請專利範圍第1 < 2項之液態醫藥調配物，其 中非水性溶劑系統包括一或多種醇類及一或多種非離 子性界面活性劑。 根據申明專利範圍第2 1項之液態醫藥調配物，其中該 醇類為乙醇。 23·根據申請專利範圍第21項之液態醫藥調配物，其中該 或夕種非離子性界面活性劑係選自於聚乙氧烯山梨 醇月曰肪酸酯類、聚氧乙烯乙二醇酯類、聚乙基化蓖麻 油及其等之混合物所組成的群組。 24·根據申請專利範圍第21項之液態醫藥調配物，其中該 醇類是乙醇且該非離子性界面活性劑是一或多種聚山 梨酸_ 80。 25·根據申請專利範圍第21項之液態醫藥調配物，其中該 醇類的存在量係在該調配物之10至55%v/v的範圍内。 26·根據申請專利範圍第25項之液態醫藥調配物，其中該 醇類的存在量係在該調配物之18至26%v/v的範圍内。 27·根據申請專利範圍第26項之液態醫藥調配物，其中該 醇類的存在量為約23%v/v。 28·根據申請專利範圍第21項之液態醫藥調配物，其中該 非離子性界面活性劑的存在量係在該調配物之10至 34 200800159 50%v/v的範圍内。 29·根據申請專利範圍第28項之液態醫藥調配物，其中該 非離子性界面活性劑的存在量係在該調配物之至 40%ν/ν的範圍内。 3〇·根據申請專利範圍第29項之液態醫藥調配物，其中該 非離子性界面活性劑的存在量為約25%Wv。 3 1 ·根據申請專利範圍第1或2項之液態醫藥調配物，其 進一步包含一或多種醫藥上可接受的組份。 32·根據申請專利範圍第3 1項之液態醫藥調配物，其中該 其他的醫藥上可接受的組份為穩定劑。 33·根據申請專利範圍第31項之液態醫藥調配物，其中該 3其他的醫藥上可接受的組份為增溶劑。 34.一種用於非經腸投藥之醫藥液態調配物，其包含： (a) 濃度在5至20 mg/ml範圍内之多西紫杉醇或其醫藥 上可接受的鹽類； (b) ΐ在30至65%v/v範圍内之一或多種聚乙二醇類； )畺足以使該调配物具有由3至7範圍内之ρΐι計讀 數的一或多種醫藥上可接受的酸； (d) S在10至57〇/〇ν/ν範圍内之一或多種醇類；以及 i在10至50%ν/ν範圍内之一或多種非離子性界面 活性劑。 35·一種用於非經腸投藥之醫藥液態調配物，其包含： (a) /辰度約1 〇 mg/ml之多西紫杉醇； 35 200800159 ’ （b)量在30至65%v/v範圍内之聚乙二醇300 ; (c) 濃度在1.6至6 mg/ml範圍内之檸檬酸； (d) 量在10至57%v/v範圍内之聚山梨酸酯80 ;以及 (e) 量在10至50%v/v範圍内之乙醇。 36·—種用於非經腸投藥之醫藥液態調配物，其包含： 〇)濃度約10 mg/ml之多西紫杉醇； (b)約57%v/v之聚乙二醇300 ; φ (c)濃度約4 mg/ml之檸檬酸； (d) 約25%v/v之聚山梨酸酯80 ;以及 (e) 約23%v/v之乙醇。 37. —種用於非經腸投藥之醫藥液態調配物，包括： (a) 濃度在5至20 mg/ml範圍内之多西紫杉醇或其醫藥 上可接受的鹽類； (b) 量足以使該調配物具有由2.5至7範圍内之pH計 • 讀數的一或多種醫藥上可接受的酸； (c) 量在10至55%v/v範圍内之一或多種醇類； (d) 量在10至50%v/v範圍内之一或多種非離子性界面 活性劑； (e) 量足以使該調配物至足量100%的一或多種聚乙二 醇。 38. —種用於非經腸投藥之醫藥液態調配物，其包含： 36 200800159 (a) 濃度約l〇 mg/ml之多西紫杉醇； (b) 濃度在1 ·6至6 mg/ml範圍内之檸檬酸； (c) 量在1〇至55%v/v範圍内之聚山梨酸酯8〇 ; (d) 里在10至50%v/v範圍内之乙醇； (e) 置足以使該調配物至足量1〇〇%的聚乙二醇3〇〇。 39_—種用於非經腸投藥之醫藥液態調配物，其包含·· (a)濃度約1 〇 mg/ml之多西紫杉醇； φ (b)濃度約4 mg/ml之檸檬酸； (c) 約25%v/v之聚山梨酸酯8〇 ; (d) 约23%v/v之乙醇； (e) 量足以使該調配物至足量1〇〇%的聚乙二醇3⑽。 40·—種根據申請專利範圍第1至39項中任一項之醫藥調 配物之用途，其係用於癌症治療藥品之製備。 41.一種輸注溶液，其係藉由根據申請專利範圍第i至39 _ 項中任項之醫藥調配物與輸注稀釋劑之混合來製 備。 十^一、圖式： (無） 37
TW095122383A 2005-06-17 2006-06-21 Pharmaceutical formulation TW200800159A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2005903196A AU2005903196A0 (en) 2005-06-17 Pharmaceutical formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200800159A true TW200800159A (en) 2008-01-01

Family

ID=37531888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW095122383A TW200800159A (en) 2005-06-17 2006-06-21 Pharmaceutical formulation

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20090118354A1 (zh)
EP (3) EP2308467A3 (zh)
JP (1) JP2008543789A (zh)
KR (1) KR20080030024A (zh)
CA (1) CA2611592A1 (zh)
IL (1) IL187957A0 (zh)
SG (1) SG162798A1 (zh)
TW (1) TW200800159A (zh)
WO (1) WO2006133510A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI511725B (zh) * 2010-11-10 2015-12-11 Tasly Holding Group Co Ltd A taxane-containing drug solution containing chelating agent and a preparation method thereof

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8034765B2 (en) 2005-08-31 2011-10-11 Abraxis Bioscience, Llc Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
ES2784794T3 (es) 2005-08-31 2020-10-01 Abraxis Bioscience Llc Composiciones que comprenden agentes farmacéuticos poco solubles en agua y agentes antimicrobianos
BRPI0600194A (pt) * 2006-01-30 2007-10-23 Quiral Quimica Do Brasil S A composições farmacêuticas contendo docetaxel e um inibidor de degradação e processo de obtenção das mesmas
CN101023940A (zh) * 2006-02-20 2007-08-29 郝守祝 一种紫杉烷类化合物的药用组合物、制备方法及用途
EP1946747A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-23 Sandoz AG Pharmaceutical composition of improved stability containing taxane derivatives
EP2205215A2 (en) * 2007-10-01 2010-07-14 Intas Pharmaceuticals Limited Docetaxel injectable composition, being absolutely free of ethanol
UA100543C2 (ru) 2007-12-24 2013-01-10 Сан Фарма Адвансед Ресерч Компани Лимитед Нанодисперсия, включающая наночастицы, которые содержат производное таксана
KR101053780B1 (ko) * 2008-02-29 2011-08-02 동아제약주식회사 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물
DE102008059201A1 (de) 2008-11-27 2010-06-02 GÖPFERICH, Achim, Prof. Dr. In situ präzipitierende Arzneistofflösungen
KR20120050414A (ko) 2009-06-19 2012-05-18 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 약물의 나노분산액 및 그의 제조 방법
JP5568272B2 (ja) * 2009-09-29 2014-08-06 テルモ株式会社 ヨウ素配合脂溶性ビタミン含有液
US7772274B1 (en) * 2009-10-19 2010-08-10 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8912228B2 (en) 2009-10-19 2014-12-16 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8476310B2 (en) 2009-10-19 2013-07-02 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
CN102038635A (zh) * 2009-10-23 2011-05-04 天津天士力集团有限公司 一种含有pH值调节剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法
JP5824511B2 (ja) 2010-05-03 2015-11-25 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド 非水タキサンプロエマルジョン配合物ならびにそれを調製および使用する方法
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
WO2013024495A1 (en) * 2011-08-18 2013-02-21 Dr. Reddys Laboratories Limited Pharmaceutical formulations of cabazitaxel
JP2013194009A (ja) * 2012-03-21 2013-09-30 Nipro Corp ドセタキセル製剤
ES2687705T3 (es) 2012-07-19 2018-10-26 Fujifilm Corporation Composición líquida que contiene un principio activo a base de taxano, proceso de producción de la misma y preparación medicinal líquida
EP2880021A4 (en) 2012-07-31 2015-06-17 Yung Shin Pharm Ind Co Ltd AMORPHIC CABACITAXEL
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
CN103169651B (zh) * 2012-12-26 2018-01-19 辰欣药业股份有限公司 一种含多西他赛的注射剂及其制备方法
JP6076744B2 (ja) * 2013-01-04 2017-02-08 ナガセ医薬品株式会社 ドセタキセル含有医薬組成物
EP2777691A1 (en) 2013-03-14 2014-09-17 Pharmachemie B.V. Taxoid - Purification of Liquid Excipients
CN104546694A (zh) * 2013-10-15 2015-04-29 悦康药业集团有限公司 一种多西他赛注射液及其制备方法
CN103626661B (zh) * 2013-12-10 2015-03-18 重庆泰濠制药有限公司 一种化合物及其应用、制备方法
EA024176B1 (ru) * 2014-03-05 2016-08-31 Республиканское Унитарное Производственное Предприятие "Белмедпрепараты" (Руп "Белмедпрепараты") Способ получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела
US20160120742A1 (en) * 2014-11-04 2016-05-05 Sandoz Ag Compositions including cabazitaxel
TWI715636B (zh) 2015-09-30 2021-01-11 香港商慧源香港創新有限公司 口服紫杉烷組合物及方法
CA3027459A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Isa Pharmaceuticals B.V. Formulation of a peptide vaccine
JP6292267B2 (ja) * 2016-09-13 2018-03-14 ニプロ株式会社 ドセタキセル製剤
EP3677283A4 (en) * 2017-08-31 2021-05-12 Tohoku University Appropriate osmotic pressure range of solution containing drug effective in lymphatic drug delivery system
JP2018115178A (ja) * 2018-03-15 2018-07-26 ニプロ株式会社 ドセタキセル製剤
EP3866783A4 (en) 2018-10-16 2022-08-03 US Nano Food & Drug Inc INTRATUMOR INJECTION FORMULATION
KR102401546B1 (ko) * 2020-03-25 2022-05-27 주식회사 보령 탁산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 안정성이 향상된 신규 약제학적 제형
MX2022010387A (es) 2020-04-13 2022-09-05 US Nano Food & Drug INC Formulacion basica para inyeccion quimioterapeutica intratumoral.
US20230398069A1 (en) * 2020-08-19 2023-12-14 Cellact Pharma Gmbh Etoposide toniribate formulation
EP4233837A1 (en) * 2022-02-24 2023-08-30 CellAct Pharma GmbH Solid and oral etoposide toniribate compositions

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5698582A (en) 1991-07-08 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Compositions containing taxane derivatives
FR2678833B1 (fr) 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes.
US5714512A (en) 1991-07-08 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
DK0835657T3 (da) * 1992-11-27 2005-01-10 Mayne Pharma Usa Inc Stabil, injicerbar paclitaxelsammensætning
NZ258044A (en) * 1992-11-27 1995-12-21 Faulding F H & Co Ltd Pharmaceutical composition comprising taxol, solubilising agent, an acid and an organic solvent
FR2698543B1 (fr) 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions à base de taxoides.
EP0876145A4 (en) * 1995-12-21 1999-04-21 Genelabs Tech Inc TAX COMPOSITION AND PROCEDURE
US5922754A (en) * 1998-10-02 1999-07-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions containing paclitaxel
US6040330A (en) * 1999-01-08 2000-03-21 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of taxanes
US6380405B1 (en) * 1999-09-13 2002-04-30 Nobex Corporation Taxane prodrugs
EP1246608A4 (en) * 2000-01-05 2005-05-18 Imarx Therapeutics Inc PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR THE ADMINISTRATION OF ACTIVE SUBSTANCES WITH LOW WATER SOLUBILITY
KR20030019327A (ko) * 2000-03-24 2003-03-06 아이박스 리서치 인코포레이티드 탁산-기저 조성물을 안정시키는 금속염의 용도
US6919370B2 (en) * 2000-11-28 2005-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
MXPA03006404A (es) * 2001-01-18 2004-12-02 Upjohn Co Composiciones quimioterapeuticas de microemulsion de paclitaxel con biodisponibilidad oral mejorada.
AU2003233653B2 (en) * 2002-05-23 2008-08-07 Umd, Inc. Compositions and method for transmucosal drug delivery and cryoprotection

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI511725B (zh) * 2010-11-10 2015-12-11 Tasly Holding Group Co Ltd A taxane-containing drug solution containing chelating agent and a preparation method thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SG162798A1 (en) 2010-07-29
EP1904052A4 (en) 2008-12-10
EP2308467A2 (en) 2011-04-13
WO2006133510A1 (en) 2006-12-21
IL187957A0 (en) 2011-07-31
US20090118354A1 (en) 2009-05-07
CA2611592A1 (en) 2006-12-21
JP2008543789A (ja) 2008-12-04
KR20080030024A (ko) 2008-04-03
EP1904052A1 (en) 2008-04-02
EP2138164A1 (en) 2009-12-30
EP2308467A3 (en) 2011-06-22
US20110152360A1 (en) 2011-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200800159A (en) Pharmaceutical formulation
EP3355881B1 (en) Oral taxane compositions and methods
JP6356873B2 (ja) タキサン系活性成分含有液体組成物及び液体製剤
KR101679992B1 (ko) 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 포함하는 두타스테리드의 약학적 조성물 및 이의 제조 방법
KR20120108972A (ko) 리포산을 함유한 도세탁셀 제제
JP6796638B2 (ja) ヘッジホッグ阻害性化合物の送達のための局所的製剤及びその使用
WO2016104889A1 (en) Composition for a self-emulsifying drug delivery system comprising dutasteride
RU2398578C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая производное таксана, которая предназначена для приготовления инфузионного раствора, способ его приготовления и использование
CN109715138B (zh) 前列环素类似物制剂
KR20020059592A (ko) 에스트라무스틴 포스페이트와 아미노산을 포함하는비경구용 조성물
JP2019502751A5 (zh)
AU2013377404B2 (en) Composition of cabazitaxel and sulfobutylether beta-cyclodextrin
JP2006143699A (ja) パクリタキセル水性注射液及びその調製方法
AU2011273064A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising paracetamol and process for preparing the same
JP4456177B2 (ja) 注射剤、注射液および注射用キット製剤
KR20230131815A (ko) 에토포시드 토니리베이트 제제
WO2009043226A1 (en) A stable liquid composition comprising taxan derivatives and its preparation method.
JP2013194009A (ja) ドセタキセル製剤
JP6292267B2 (ja) ドセタキセル製剤
US20160120742A1 (en) Compositions including cabazitaxel
AU2006257718A1 (en) Liquid pharmaceutical formulations of docetaxel
TWI246927B (en) One kind of concentrated emulsion containing Paclitaxel (taxane)
TW201219055A (en) comprising chelation agent to help extending stability duration in an emulsion
TW201219056A (en) comprising a solubilizing agent to help extending stability duration in an emulsion
HK1112672A1 (zh) 长春瑞滨软胶囊及其制备方法和其应用