EA024176B1 - Способ получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела - Google Patents
Способ получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела Download PDFInfo
- Publication number
- EA024176B1 EA024176B1 EA201400452A EA201400452A EA024176B1 EA 024176 B1 EA024176 B1 EA 024176B1 EA 201400452 A EA201400452 A EA 201400452A EA 201400452 A EA201400452 A EA 201400452A EA 024176 B1 EA024176 B1 EA 024176B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- docetaxel
- solution
- preparation
- polysorbate
- drug
- Prior art date
Links
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 24
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 229950010692 docetaxel trihydrate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N docetaxel trihydrate Chemical compound O.O.O.O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 2
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 abstract 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 abstract 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 6
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 229960005295 docetaxel anhydrous Drugs 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- -1 1,1-Dimethylethoxy Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229920000554 ionomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 238000004313 potentiometry Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012913 prioritisation Methods 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности и описывает способ приготовления фармацевтической композиции на основе однородной жидкости, состоящей из: 1) доцетаксела или доцетаксела тригидрата; 2) поверхностно-активного вещества, включая полисорбат 80; 3) растворителя, включая безводный этанол; 4) регулятора рН, выбранного из лимонной кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, малеиновой кислоты и винной кислоты. Предлагаемый способ получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела улучшает производственную технологию и обеспечивает повышение стабильности лекарственного средства.
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и содержит способ получения противоопухолевого лекарственного средства на основе доцетаксела, которое используется в терапии рака молочной железы, немелоклеточного рака легких, карциноме яичников, раке предстательной железы, аденокарциноме желудка, раке головы и шеи.
Известен оригинальный препарат Таксотер®, выпускается компанией Авентис в лекарственной форме, состоящей из двух флаконов. Один флакон содержит раствор доцетаксела в полисорбате 80 (20 мг/0,5 мл, 80 мг/2 мл). Второй флакон содержит 13% водный раствор этанола. Перед применением необходимо раствор с доцетакселом развести растворителем. Затем при приготовлении раствора для инфузионного введения полученный раствор разводят до нужной концентрации растворами 0,9% натрия хлорида или 5% глюкозы.
Состав и способ приготовления препарата защищены патентами КИ 2481827 (приортет 08.07.1991 РК 9108527) и КИ 2144356 (приоритет 02.12.1992 РК 9214501А). В патенте КИ 2481827 описан фармацевтический состав для инъекций на основе таксанов, в т.ч доцетаксела, способ его получения и перфузионный раствор на основе фармацевтического состава. Сущность изобретения заключается в приготовлении раствора таксана в поверхностно-активном веществе, в т.ч. полисорбате. Доцетаксел в поверхностно-активное соединение вводится двумя способами. 1) Доцетаксел растворяют в этаноле и смешивают с полисорбатом, затем этанол удаляют (до остаточного содержания 2% и менее) любым способом, например упариваем при пониженном давлении 2) В полисорбат, содержащий 1-2% этанола, добавляют доцетаксел и перемешивают при помощи геликоидальной дробилки или турбины с дроблением, растворение не менее 3 ч.
Главным недостатком описанного способа является то, что раствор активной субстанции в поверхностно-активном соединении плохо смешивается с раствором 0,9% натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, образуя гелеобразные расслаивающиеся системы и, следовательно, приготовление раствора для инфузионного введения не представляется возможным.
В связи с тем, что изобретение, защищенное патентами КИ 2481827 и КИ 2144356, не нашло практического применения, те же авторы в патенте КИ 2144356 описывают композицию на основе таксанов, в т.ч. доцетаксела, которая готовится путем разбавления вязкого раствора доцетаксела в поверхностноактивном веществе раствором антигелевой добавки, например, разбавленным водным этанолом.
Предварительное разведение водным этанолом позволяет избежать гелеобразования в растворах, приготовленных для инфузионного введения. Это изобретение является основой создания оригинального лекарственного средства Таксотер® и способа приготовления предварительного раствора. Доцетаксел, растворенный в полисорбате 80, содержащем 1-2% этанола, - это одна часть системы, которая хранится в отдельном флаконе. Перед применением препарат разбавляется 13% водным раствором этанола, это вторая часть системы, которая хранится в другом герметичном флаконе. Данное изобретение позволило перейти к промышленному выпуску препарата. Однако такая форма выпуска препарата на основе доцетаксела и способ его приготовления имеет ряд недостатков. На первой стадии технологического процесса растворяют доцетаксел в этаноле, смешивают с полисорбатом 80, затем упаривают этанол, а перед использованием вновь смешивают с этанолом. Кроме того, приготовление предварительного раствора связано с рядом сложностей: строгое соблюдение температурных, временных требований, а также интенсивности перемешивания. Раствор при смешении вспенивается, не исключено выпадение осадка, препарат в этом случае уничтожается. Из-за вязкости исходного раствора и вспенивания при приготовлении предварительного раствора снижается точность дозирования для введения инфузионного раствора пациентам. Это создает дополнительные проблемы при его применении медперсоналом.
Прототипом в отношении способа приготовления и состава является фармацевтическая композиция и способ её приготовления, описанный в патенте ЕА 012561В1. Получение фармацевтической композиции включает растворение доцетаксела в безводном этаноле и добавление к полученной смеси поверхностно-активного вещества полисорбата 80. После получения однородного раствора доводят рН 10% раствором безводной лимонной кислоты в этаноле до рН 3,0-4,5. В соответствии с описанной технологией компанией ООО Лэнс-Фарм, Россия выпускается препарат Таутакс, концентрат 20 мг/1 мл, 40 мг/2 мл и 80 мг/4 мл.
Недостаток данного способа заключается в том, что доцетаксел в течение всего времени добавления полисорбата (не менее 2-х ч) находится при рН 6,0-7,0, так как доведение рН до 3,0-4,5 осуществляется уже на заключительной стадии приготовления фармацевтической композиции. При таком значении рН начинается процесс деструкции доцетаксела, это снижает стабильность препарата уже на момент приготовления. Кроме того, доведение рН раствором лимонной кислоты удлиняет технологическую процедуру получения фармацевтической композиции, вносит субъективный фактор в технологический процесс и не позволяет надежно стандартизовать фармацевтическую композицию по количественному содержанию лимонной кислоты, что также снижает стабильность препарата в процессе хранения.
Предлагаемый способ получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела подходит для эффективного введения доцетаксела, отличается улучшенной фармацевтической стабильностью и технологичностью производства.
- 1 024176
Доцетаксел (1,7в,10в-тригидрокси-9-оксо-5в,20-эпокситакс-11-ен-2а,4,13а-трил 4-ацетат 2-бензоат 13-[(2К,38)]-3 -[[(1,1 -диметилэтокси)карбонил]амино] -2-гидрокси-3 -фенилпропаноат]) представляет собой высокотоксичный лекарственный препарат. Авторами настоящего изобретения были поставлены следующие задачи:
1) Предложить способ получения фармацевтической композиции в течение более короткого времени, чем в ранее описанных процессах, и обеспечивающий минимальный контакт производственного персонала с токсичным лекарственным средством
2) Предложить способ получения, позволяющий улучшить стабильность фармацевтической композиции.
Решение поставленных задач достигается: 1) проведением всех технологических операций в одном аппарате без отбора промежуточных проб при доведении рН; 2) порядком смешивания компонентов: расчетное количество безводного этанола заливают в аппарат для приготовления раствора лекарственного средства и добавляют расчетное количество кристаллической органической кислоты, в т.ч. безводной лимонной кислоты. Кристаллическая органическая кислота растворяется при перемешивании в течение 1-2 мин. Затем в подкисленный безводный этанол добавляют при перемешивании доцетаксел или доцетаксела тригидрат, растворяют в течение 5-10 мин и при постоянном перемешивании и барботации азотом к полученному раствору доцетаксела постепенно прибавляют расчетное количество полисорбата 80 в течение 1-2 ч. Образуется однородный прозрачный раствор (концентрация по доцетакселу безводному 20 мг/мл. рН 3,4 ± 0,2), который фильтруют в асептических условиях через мембрану 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы. Для рационального и удобного использования объем наполнения составляет 1, 2 и 4 мл. Вследствие такого способа получения фармацевтической композиции достигается снижение образования сопутствующих примесей, как при выпуске препарата, так и в течение срока годности.
Предлагаемый способ технологичен, так как весь процесс получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела осуществляется в одном аппарате, сокращается время приготовления готового раствора. Конечный результат не зависит от субъективного фактора, который всегда может иметь место на стадии доведения рН. Использование точно рассчитанного количества кристаллической органической кислоты позволяет устанавливать рН для фармацевтической композиции, содержащей доцетаксел в пересчете на безводное вещество 20 мг/мл, в постоянном диапазоне с точностью до ±0,2 шкалы значений, что очень важно в обеспечении стабильности готового препарата.
Оценка примесей и количественного содержания проводилась по методике ВЭЖХ, описанной в Американской Фармакопее, в следующих условиях: колонка 150 мм х 4,6 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным для хроматографии с размером частиц 3 мкм (Нурегкй ООЬИ С18, фирмы Тйегшо); подвижная фаза: вода для хроматографии и ацетонитрил для хроматографии в градиентном режиме; скорость подвижной фазы -1,2 мл/мин; детектирование при длине волны 232 нм; температура колонки - 45°С; объем вводимой пробы - 10 мкл.
Измерения рН проводились в 2% (м/м) растворе образца потенциометрическим методом на рНиономере. Результаты измерений считались пригодными, если в течение 30 мин после добавления воды к образцу не происходило помутнение исследуемого раствора.
Далее в табл. 1 представлены примеры полученных заявляемым способом составов 1-9, которые иллюстрируют, но не ограничивают сущности изобретения. Пример 10 приводится с целью сравнения. Способ приготовления состава 10 описывается в примере 2.
Таблица 1
| Наименование компонентов (г) | Состав 1 | Состав 2 | Состав 3 | Состав 4 | Состав 5 | Состав 6 | Состав 7 | Состав 8 | Состав 9 | Состав 10 |
| Доцетаксел безводный | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | |
| Доцетаксел тригидрат | 20 (в лерес· эеэв 1 | |||||||||
| Полисорбат 80 (Тлд/есп 80к) | 540 | 540 | 540 | 540 | 540 | 540 | 540 | 540 | 540 | |
| Макроголглицерина рицинолеат (СгеторЬоге ЕЬР'®) | 525 | |||||||||
| Безводный этанол | 395 | 395 | 395 | 395 | 395 | 395 | 395 | 395 | 395 | 395 |
| ' Лимонная кислота | безводная | 4 | 4 | 4 | 6 | 2 | 10% з-р в безв этаноле |
- 2 024176
Пример 1. Для приготовления 1 л раствора берут 395 г этанола безводного, безводной лимонной кислоты - 4,0 г, доцетаксела безводного - 20,0 г, полисорбата 80 - 540 г (или до 1 л).
В емкость для приготовления раствора препарата наливают безводный этанол и добавляют кристаллическую безводную органическую кислоту, например лимонную, перемешивают до полного растворения 1-2 мин. В подкисленный этанол добавляют доцетаксел, перемешивают до полного растворения (5-10 мин). Затем постепенно при перемешивании и барботации раствора азотом добавляют полисорбат 80 до конечного объема. Смешение с полисорбатом не требует специальных приемов и осуществляется достаточно легко и быстро (не более 1 ч) с образованием прозрачного невязкого раствора, который фильтруют в асептических условиях, используя фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают во флаконы, закрывают пробками и обкатывают колпачками.
Составы 1-9 получали по описанной в примере 1 технологии получения противоопухолевого препарата с включением в состав указанных компонентов и их количеств в соответствии с табл. 3.
Состав 10 приготовлен в соответствии со способом приготовления прототипа для сравнения согласно следующему примеру.
Пример 2.
Для приготовления 1 л раствора берут 395 г этанола безводного; доцетаксела безводного - 20,0 г; полисорбата 80 - 540 г; 10% раствор лимонной кислоты в безводном этаноле - для доведения рН 3,0-4,5.
В емкость для приготовления раствора препарата наливают 400 мл (316 г) безводного этанола, добавляют доцетаксел, перемешивают до полного растворения (10 мин), после постепенно при перемешивании и барботации раствора азотом добавляют полисорбат 80 до образования однородной массы (не более 1 ч). Затем постепенно при постоянном перемешивании добавляют с промежуточным отбором проб для измерения рН, 10% раствор лимонной кислоты в безводном этаноле для доведения рН в пределах 3,0-4,5. Так как проба для измерения рН дополнительно готовится, то доведение рН осуществляется во времени и занимает не менее 1 ч. После доведения рН корректируют объем безводным этанолом до суммарного содержания 0,5 л (395,0 г).
Приготовленный раствор фильтруют в асептических условиях, используя фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают во флаконы, закрывают пробками и обкатывают колпачками.
Заявляемый способ получения препарата на основе доцетаксела имеет преимущества, с точки зрения технологичности процесса промышленного производства лекарственного средства. Исключение стадии доведения рН из технологического процесса сокращает время приготовления раствора лекарственного средства и устраняет необходимость дополнительного контакта работников с высокотоксичным препаратом при корректировке рН. Введение на первой технологической стадии в безводный этанол строго определенного количества кристаллической безводной кислоты позволяет фиксировать значения рН в узком диапазоне, доцетаксел добавляется в подкисленный раствор безводного этанола, что существенно сказывается на стабильности приготовленного препарата. Исходные примеси в препарате, приготовленном в соответствии с указанной процедурой, остаются на том же уровне, что в исходной субстанции (например, содержание примесей менее 0,1%).
В случае если доведение рН осуществляется на конечной стадии (состав 10), то для той же субстанции содержание примесей в препарате на момент приготовления возрастает и составляет уже 0,2-0,3%.
Составы жидких однородных композиций (составы 1-10) исследованы в лабораторных условиях на стабильность в процессе хранения при температурном режиме (40±2)°С в защищенном от света месте. Полученные результаты по основным показателям качества представлены в табл. 2/
Таблица 2
| Наименова ние образца | На момент приготовления | 30 суток хранения при (40±2)°С | ||||
| рН | Колич. сод, % | Содерж. примесей, % | рН | Колич. сод, % | Содерж. примесей, % | |
| Состав 1 | 3,5 | 100,2 | менее 0,1 | 3,5 | 100,0 | 0,3 |
| Состав 2 | 3,9 | 100,6 | 0,1 | 4,0 | 99,9 | 0,7 |
| Сос1ав 3 | 3.5 | 100,5 | менее 0,1 | 3,6 | 100,0 | 0,3 |
| Состав 4 | 3,2 | 100,1 | менее 0,1 | 3,3 | 100,0 | 0,3 |
| Состав 5 | 3,8 | 100,4 | 0,1 | 4,0 | 99,8 | 0,4 |
| Состав 6 | 3,45 | 100.7 | 0,1 | 3,6 | 99,8 | 0,5 |
| Состав 7 | 4,0 | 100,5 | 0,1 | 4,1 | 99,7 | 0,6 |
| Сосчав 8 | 3.1 | 100,3 | 0,1 | 3,0 | 99,8 | 0,6 |
| Сосч ав 9 | 3,45 | 100,1 | 0,1 | 3,6 | 99,9 | 0,5 |
| Сос1ав 10 | 4,1 | 99,7 | 0,3 | 4,3 | 97,3 | 1,2 |
Результаты исследования показали, что способ приготовления составов 1-9 обеспечивают стабильность лекарственного средства. Лучшие результаты по всем показателям были получены для составов 1, 3, 4 и 5 на основе доцетаксела безводного или его тригидрата, полисорбата 80, этанола безводного, имеющих в качестве регулятора рН безводную лимонную кислоту в концентрациях от 2 до 6 г/л. При этом, оптимальные значения по стабильности получены для составов 1 и 3, имеющих в качестве регулятора рН безводную лимонную кислоту в концентрации 4 г/л. Для состава 10 получены значительно худшие результаты по стабильности, т.е ведение технологического процесса при рН 6,0-7,0 и доведение рН на ко- 3 024176 нечной стадии приводит к ускоренному нарастанию примесей и соответственно к снижению количественного содержания доцетаксела при хранении.
Суммарное содержание примесей в противоопухолевом препарате, приготовленном согласно составу 1, после 24 месяцев хранения при температуре (2-8)°С не превышает 0,28%, при температуре (25±2)°С - 2,3%. Постоянными остаются в течение 24 месяцев значение рН и показатель цветности раствора. Результаты основных показателей качества приведены в табл. 3.
Таблица 3
| № п/ л | Показатели качества | На момент приготовле ния | Хранение при (25±2)°С | Хранение при (2-&)°С | ||||
| 6 мес | 12 мес | 24 мес | 6 мес | 12 мес | 24 мес | |||
| 1. | Прозрачность | прозрачен | прозрач | прозрач | прозрач | прозрач | прозрач | прозрач |
| 2. | Цвет ность, λ 420 нм | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,14 | 0,15 | 0,15 | 0,15 |
| 3. | рН | 3,50 | 3,50 | 3,55 | 3,55 | 3,50 | 3,50 | 3,55 |
| 4 | Количественное содержание, % | 100.2 | 99,9 | 99,5 | 97,5 | 100,1 | 99,9 | 99,7 |
| 5. | Содержание примесей, % | 0,05 | 0,18 | 0,7 | 2,3 | 0,09 | 0,18 | 0,28 |
Повышение стабильности и улучшение технологии в заявляемом способе получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела достигаются: 1) предварительным введением точного количества безводной кристаллической органической кислоты, определенного в сравнительных экспериментальных исследованиях, а именно 4 г/л; 2) последовательностью растворения компонентов, доцетаксел растворяют в подкисленном этаноле, рН в диапазоне 3,0-4,5; 3) отсутствием необходимости доведения рН в процессе приготовления, т.е. сокращается время приготовления лекарственного препарата, и производственный персонал не контактирует с токсичным продуктом.
Claims (3)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ приготовления противоопухолевого препарата на основе доцетаксела, заключающийся в том, что однородную жидкую фармацевтическую композицию готовят путем растворения доцетаксела в безводном этаноле с добавлением полисорбата 80 при перемешивании, отличающийся тем, что перед растворением доцетаксела в безводный этанол добавляют регулятор рН, выбранный из группы органических кислот, выбранных из лимонной, яблочной, аскорбиновой, винной и малеиновой кислоты в количестве, необходимом для получения концентрации в препарате 4 г/л, с исключением стадии доведения рН до 3,0-4,5 из технологического процесса, с последующим добавлением в подкисленный регулятором рН безводный этанол доцетаксела или доцетаксела тригидрат, после чего добавляют полисорбат 80.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве регулятора рН используют кристаллические органические кислоты.
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что доцетаксел растворяют в подкисленном регулятором рН безводном этаноле.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201400452A EA024176B1 (ru) | 2014-03-05 | 2014-03-05 | Способ получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201400452A EA024176B1 (ru) | 2014-03-05 | 2014-03-05 | Способ получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201400452A1 EA201400452A1 (ru) | 2015-09-30 |
| EA024176B1 true EA024176B1 (ru) | 2016-08-31 |
Family
ID=54198850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201400452A EA024176B1 (ru) | 2014-03-05 | 2014-03-05 | Способ получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA024176B1 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090221688A1 (en) * | 2006-01-30 | 2009-09-03 | Quiral Quimica Do Brasil S.A. | Pharmaceutical compositions containing docetaxel and a degradation inhibitor and a process for obtaining the same |
| EA012561B1 (ru) * | 2008-09-10 | 2009-10-30 | Открытое Акционерное Общество "Верофарм" | Фармацевтическая композиция, включающая производные таксанов, и способ ее получения |
| US20110152360A1 (en) * | 2005-06-17 | 2011-06-23 | Hospira Australia Pty Ltd. | Liquid pharmaceutical formulations of docetaxel |
| WO2012000253A1 (zh) * | 2010-06-28 | 2012-01-05 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种供注射用的多西他赛组合物及其制备方法 |
| RU2481827C2 (ru) * | 1991-07-08 | 2013-05-20 | Авентис Фарма С.А. | Фармацевтический состав для инъекций, способ его получения и перфузионный раствор на основе фармацевтического состава |
-
2014
- 2014-03-05 EA EA201400452A patent/EA024176B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2481827C2 (ru) * | 1991-07-08 | 2013-05-20 | Авентис Фарма С.А. | Фармацевтический состав для инъекций, способ его получения и перфузионный раствор на основе фармацевтического состава |
| US20110152360A1 (en) * | 2005-06-17 | 2011-06-23 | Hospira Australia Pty Ltd. | Liquid pharmaceutical formulations of docetaxel |
| US20090221688A1 (en) * | 2006-01-30 | 2009-09-03 | Quiral Quimica Do Brasil S.A. | Pharmaceutical compositions containing docetaxel and a degradation inhibitor and a process for obtaining the same |
| EA012561B1 (ru) * | 2008-09-10 | 2009-10-30 | Открытое Акционерное Общество "Верофарм" | Фармацевтическая композиция, включающая производные таксанов, и способ ее получения |
| WO2012000253A1 (zh) * | 2010-06-28 | 2012-01-05 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种供注射用的多西他赛组合物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201400452A1 (ru) | 2015-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2148400C1 (ru) | Фармацевтически стабильный препарат оксалиплатины | |
| CN112469394B (zh) | 稳定的ast-3424注射液制剂及制备方法 | |
| EP2138164A1 (en) | Liquid pharmaceutical formulations of docetaxel | |
| CN102988291B (zh) | 一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液组合物及其制备方法 | |
| ES3037257T1 (en) | Manufacture of degarelix | |
| CN106692124A (zh) | 乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法 | |
| JP2017141307A (ja) | タキサン系活性成分含有液体組成物及び液体製剤 | |
| JPWO2001080858A1 (ja) | 安定化液状製剤 | |
| CA3016020C (en) | Liquid medicinal preparation | |
| CN119385943B (zh) | 盐酸去氧肾上腺素注射液及其制剂工艺 | |
| EA024176B1 (ru) | Способ получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела | |
| CN104414977A (zh) | 一种注射用青蒿琥酯和l-精氨酸组合物及其制备方法 | |
| UA127658C2 (uk) | Фармацевтична композиція у вигляді водного розчину, переважно сиропу, що містить інозин пранобекс і глюконат цинку, і спосіб її отримання | |
| KR20230131815A (ko) | 에토포시드 토니리베이트 제제 | |
| CN105168224B (zh) | 一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法 | |
| CN101190214A (zh) | 紫杉醇注射液及其制备方法 | |
| CN104490902B (zh) | 一种注射用复方维生素冻干粉针剂组合物及其制备方法 | |
| CN107789324A (zh) | 一种注射用德拉沙星葡甲胺及其制备方法 | |
| WO2009043226A1 (en) | A stable liquid composition comprising taxan derivatives and its preparation method. | |
| CN104490770A (zh) | 一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液及其制备方法 | |
| CN104958255B (zh) | 一种氟马西尼注射液及其制备方法 | |
| CN119302913B (zh) | 一种脂溶性维生素注射液及其制备方法 | |
| CN104906127B (zh) | 一种有效碘含量稳定性增强的聚维酮碘复方制剂及其制备方法 | |
| JP5314790B1 (ja) | オキサリプラチン含有医薬組成物 | |
| EP4603083A1 (en) | Plinabulin micelle composition and preparation method therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG TJ TM RU |