TWI511725B - A taxane-containing drug solution containing chelating agent and a preparation method thereof - Google Patents
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Description
本發明關於藥物製劑技術，具體關於一種有螯合劑的紫杉烷類藥物溶液及其製備方法。
紫杉烷(taxanes)類藥物包括紫杉醇(paclitaxel，商品名為Taxol)和多西紫杉醇(docetaxel，商品名為Taxotem)，是由FDA批准的兩種紫杉烷類抗癌藥物。紫杉烷類藥物是一類典型的細胞毒劑，具有廣譜抗腫瘤作用，對乳腺癌、卵巢癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀上皮癌和惡性黑素瘤等原發性癌症和轉移癌均有較强的抑制作用。其抗腫瘤作用機制是通過刺激導管束的聚合，促進微管雙聚體裝配成微管，並致使微管超穩定而抑制微管網動力學重組，最終使癌細胞增殖停止在有絲分裂靜止期的階段，達到抗腫瘤的目的。
紫杉醇與多西紫杉醇水溶性很小，幾乎不溶於水(約4μg/ml)，口服吸收率僅為2%~4%，故只能靜脈給藥。為了提高紫杉醇的水溶性，臨床應用的紫杉醇注射液是由聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇(50：50，V/V)製成的無色黏稠狀濃溶液，該複合溶媒雖然解決了紫杉醇的溶解問題，但該注射液中含有易引起過敏反應的聚氧乙烯蓖麻油，用藥後出現呼吸困難、面紅、心跳加快、皮疹等過敏反應，給患者帶來了安全隱憂和痛苦。可用的多西紫杉醇製劑也存在類似的問題。而多西紫杉醇臨床製劑是吐溫80溶液與13%的乙醇溶液兩部分組成，用藥時將其分散在生理鹽水中靜脈點滴，雖然解決了多西紫杉醇的溶解問題，但該注射
液含有具有溶血作用的吐溫80，臨床用藥易發生一定程度的溶血反應，安全性較差。鑒於臨床現有製劑存在諸多不足，故人們對紫杉烷類藥物注射劑的研究與開發較為活躍。近年來對紫杉烷類藥物注射劑的研究主要是以脂質體、脂肪乳、奈米顆粒、白蛋白交聯前體物、環糊精包合物等為研究熱點。目前的技術關鍵集中在選用材料的生物相容性、體內耐受性及劑型穩定性等問題上。儘管某些劑型研究取得突破，但是由於載藥量低，達不到有效治療藥物濃度，其應用仍受到限制。
Fortner等(Am.J.Hosp.Pharm.(1975)32,582-584)報導，將水難溶性藥物溶解於適宜的注射用溶劑中製成藥物溶液，使用時分散於注射乳劑中滴注，這一給藥劑型逐步為大家重視。
B.S安德森的“紫杉醇的非腸道穩定無毒製劑”(中國專利：97196934.5)中，藥物溶液部分的藥物溶媒是由聚乙二醇400與二甲基乙醯胺以3：1的比例組成，二甲基乙醯胺雖然能提高藥物的溶解速度，但同時也增加了藥物製劑的毒副作用。周連芳等(二甲基乙醯胺的毒性效應研究進展[J].中國職業醫學，2009，36(1)：66-67)的報道，指出二甲基乙醯胺可引起大小鼠體重减輕、視網膜萎縮、腦電波改變以及肺、胃、肝、腎等損害。
武田光市等“含有水難溶性藥物的醫藥組合物”(中國專利申請：200680007345.3)中，藥物溶液部分的藥物溶媒主要是由聚乙二醇400與油酸組成。R.C.Roche等(藥用輔料手册[M].原著第四版：476)表明，油酸可導致血紅細胞的破裂，即具有溶血性，在英國只允許用於非注射劑中。
胡宇方的“一種含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑及其使用方法”(中國專利申請：200410025522.3)中，藥物溶液部分中含有表面活性劑，如吐溫80(Tween-80)、普維酮、卵磷脂等。這些表面活性劑都具有一定的溶血性與刺激性。
為了使紫杉烷類藥物更安全、有效、穩定、經濟地應用於臨床，更好地發揮其抗腫瘤作用，我們開發了一種組合包裝，組合包裝中含有紫杉烷類藥物的溶液包裝和藥用乳劑包裝，兩種包裝分立，組合放在一起。用藥前將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，即可靜脈滴注，本發明在該組合藥劑中加入了螯合劑，使得藥物溶液分散在乳劑中的分散液穩定性顯著提高，克服了分散液浮油的不足，提高了該給藥體系的安全性與有效性。
本發明提供一種紫杉烷類藥物組合物，由紫杉烷類藥物溶液和乳劑兩部分藥劑配製而成，其中藥物溶液或乳劑中含有螯合劑，含量為0.05~2%(克/毫升)、較佳為0.1~1%(克/毫升)。所述配製是按體積比為1：10~1：100的比例將藥物溶液和乳劑混合，較佳所述體積比為1：20~1：50的比例混合，最佳為1：25的比例。
本發明的組合物因在配製前在紫杉烷類藥物溶液或乳劑中加入了螯合劑，使紫杉烷類藥物在和注射用乳劑混合後表現出了强的穩定性。
為此，本發明提供一種紫杉烷類藥物溶液，其中含有紫杉烷類藥物、螯合劑和溶劑。
較佳地，各成分的比例為：
紫杉烷類藥物 1~8%(克/毫升)
螯合劑 0.05~2%(克/毫升)
其餘為溶劑和必要時加入的其它藥用輔料。
更佳地，各成分的比例為：紫杉烷類藥物 1~6%(克/毫升)
螯合劑 0.1~1%(克/毫升)
其餘為溶劑和必要時加入的其它藥用輔料。
其中所述其它藥用輔料是在配製溶液的過程中，根據需要加入的，如：助溶劑、等滲調節劑、表面活性劑、pH值調節劑等，是否加入這些藥用輔料取決於紫杉烷類藥物、螯合劑和溶劑的性質。
本發明的藥物溶液中，所述紫杉烷類藥物為任何一種紫杉烷類藥物，較佳為已經上市的紫杉醇或多西紫杉醇。
本發明的藥物溶液中，其中所述的螯合劑加在藥物溶液中，其中所述螯合劑選自：乙二胺四乙酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、檸檬酸二鈉中的一種或一種以上的混合物，較佳為檸檬酸、乳酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉，最佳為乙二胺四乙酸二鈉。
本發明的藥物溶液中所述溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、無水乙醇、注射用水中的一種或一種以上的混合物；較佳為聚乙二醇400。
本發明還包括本發明溶液的製備方法，包括將紫杉烷類藥物和螯合劑在溶劑中溶解，必要時加入其它藥用輔料的步驟。
較佳地，本發明的製備方法包括如下步驟：稱取紫杉醇或多西紫杉醇、螯合劑至溶劑中，在50~100℃下加熱攪拌或剪切溶解，然後用溶劑定容；加入0.01%~3%克/毫升的針用活性碳，在25~100℃的加熱溫度下吸附15~120分鐘，然後過濾、分裝、封口、消毒，即得。
本發明還提供一種藥物組合包裝，由本發明所述的紫杉烷類藥物溶液和乳劑組合包裝而成，兩種藥劑分別裝載在容器中，分立放置，組合包裝在一起。本發明的組合包裝，是將本發明的紫杉烷類藥物溶液和藥用乳劑，分別灌裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：10~10：1的比例組合包裝在一起，較佳為1：1的比例，包裝在同一個大的包裝容器中。以一次使用量進行包裝為宜。
本發明所述的乳劑是一種油水混合的乳化製劑，是油類或油溶液以液滴狀態分散在分散介質中所形成的非均勻分散體系，有口服乳劑、靜脈注射乳劑之分。本發明使用靜脈注射乳劑，較佳為靜脈注射用脂肪乳劑，具體如：20%中/長鏈脂肪乳劑、20%長鏈脂肪乳劑等。
本發明所述的乳劑為市售的注射用乳劑產品或根據現有技術配製的乳劑產品。一般含有注射用油、乳化劑、抗氧劑、等滲調節劑、pH值調節劑、注射用水等。
本發明的特點在於，本發明的乳劑中可以加入螯合劑，含量為0.05~2%克/毫升，較佳為0.1~1%克/毫升，所述螯合劑選自：乙二胺四乙酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、檸檬酸二鈉中的一種或一種以上的混合物，較佳為檸檬酸、乳酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉，最佳為乙二胺四乙酸
二鈉。
本發明的乳劑，其中所述注射用油選自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、靈芝孢子油、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、薏仁油、鴨膽子油、青蒿油、辛癸酸甘油二酯、大豆油、魚油、亞麻子油、葵花子油、月見草油、沙棘油、莪述油、紅花籽油、芝麻油、玉米油、欖香烯油、大蒜油等中的一種或一種以上的混合物，其含量為1~30%克/毫升。所述乳劑中油的濃度以每毫升乳劑中油的克數來表示。
較佳的注射用油選自辛癸酸甘油三酯、大豆油中的一種或兩種混合物，含量為10~30%克/毫升。
其中所述乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二油醯磷脂醯膽鹼、棕櫚醯油醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺、泊洛沙姆188的一種或一種以上的混合物，其含量為0.5~5%克/毫升。較佳的乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂中的一種或兩種的混合物，含量為0.8~3%克/毫升。乳劑中乳化劑的濃度以每毫升乳劑中含有的乳化劑克數來表達。
其中本發明所述抗氧劑為生育酚，其含量為0~0.5%克/毫升。較佳的含量為0~0.3%克/毫升。
其中本發明所述等滲調節劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉中的一種或多種，較佳為甘油。
其中本發明所述pH值調節劑選自檸檬酸、蘋果酸、鹽酸、醋酸、乳酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種
或幾種，較佳為氫氧化鈉，調節pH至6.0~9.0。較佳的調節pH至6.5~8.5。
靜脈注射用乳劑的製備方法為現有常規技術，如將注射用油、抗氧劑混合，加熱至50~90℃，加入乳化劑，攪拌或剪切使乳化劑溶解，得油相；將等滲調節劑、穩定劑加入適量注射用水中，加熱至50~90℃攪拌溶解，得水相；將油相和水相在50~90℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化或攪拌乳化5~60分鐘，轉速為5000~30000轉/分鐘，得初乳。將初乳進一步乳化，然後用注射用水定容，用pH值調節劑調節pH為6.0~9.0，過濾，分裝，充氮，封口，消毒，即得。
一般情况下，乳劑的製備步驟中包括：把乳化劑溶解在注射用油中或把乳化劑溶解在水中。在本發明中，初乳的進一步乳化採用高壓均質機進行，壓力為5000~25000psi。乳劑的製備步驟中的消毒是採用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋、流通蒸汽或過微孔濾膜等滅菌消毒方法，其中高溫滅菌溫度100~121℃，時間8~45分鐘。乳劑的製備步驟中的過濾用裝置包括但不限於微孔濾膜、砂濾棒、燒結過濾漏斗或囊式過濾器。最終的乳劑為白色或類白色乳狀液體，有乳光，平均粒徑為100~500nm，pH為6.0~9.0。
本發明還提供了紫杉烷類藥物溶液的使用方法，該方法包括將紫杉烷類藥物溶液和藥用乳劑按體積比為1：10~100，較佳為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注；也可在使用時，將用乳劑分散後的藥物溶液加入生理鹽水或葡萄糖溶液用於注射。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果。
1、含螯合劑(檸檬酸)與不含螯合劑的紫杉醇注射劑組合物給藥前分散液的穩定性比較
為了進一步體現本發明中含有螯合劑的實質性的特點與意想不到的效果，我們將對含螯合劑(檸檬酸)與不含螯合劑的紫杉醇注射劑組合物給藥前分散液的穩定性作比較。
按照實施例1所述的實施方案配製含螯合劑(檸檬酸)的藥物溶液，得供試藥物溶液；按照實施例1所述的實施方案，去除檸檬酸，配製不含螯合劑的藥物溶液，得對照藥物溶液；吸取上述供試藥物溶液與對照藥物溶液各4毫升，分別分散在實施例1所述的100毫升自製乳劑中，搖勻，得測試樣品。用高效液相色譜儀、粒徑測定儀，分別測定該分散液在不同時間點的藥物含量、粒徑；在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液過0.45μm的微孔濾膜，測定濾液中藥物的含量，計算出標示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結晶；粒徑則直接測定，並且肉眼觀察外觀，結果見表1、表2。
表2 以實施例1為代表的不含螯合劑(檸檬酸)的紫杉醇注射劑組合物給藥前分散液的穩定性考察(分散乳劑為自製乳劑)
結果分析：
從表1與表2的試驗結果對比得出，在同樣按實施例1所製備的含螯合劑(檸檬酸)與不含螯合劑的紫杉醇注射劑組合物的前提下，含螯合劑的分散液穩定時間長達6天以上，而不含螯合劑的分散液穩定時間為3天左右；從外觀來看，含螯合劑的分散液6天內無浮油現象，外觀較好，而不含螯合劑的分散液浮油較多，且隨著時間的延長，浮油逐漸增多，外觀較差；粒徑在穩定時間內變化不大，當有藥物析出時粒徑變大。
結果表明，含螯合劑(檸檬酸)的紫杉醇注射劑組合物具有顯著的效果，其優勢表現在使得比不含螯合劑的紫杉醇注射劑組合物的分散液穩定性顯著提高，且意想不到地克服了分散液浮油的不足。因此表明，含有螯合劑是本發明具有實質性優良效果的特徵。
2、含螯合劑(乙二胺四乙酸二鈉)與不含螯合劑的多西紫杉醇注射劑組合物給藥前分散液的穩定性評價
為了進一步體現本發明中含有螯合劑的實質性的特點與意想不到的效果，我們將對含螯合劑(乙二胺四乙酸二鈉)與不含螯合劑的多西紫杉醇注射劑組合物給藥前分散液的穩定性作比較。
分別按照實施例2所述的實施方案配製含螯合劑(乙二胺四乙酸二鈉)的多西紫杉醇注射劑組合物，得供試樣品；按照實施例2所述的實施方案，去除螯合劑(乙二胺四乙酸二鈉)配製不含螯合劑的多西紫杉醇注射劑組合物，得對照樣品；吸取上述供試與對照樣品的藥物溶液各4毫升，分別分散在各自的根據實施例2所述的實施方案自製的100毫升乳劑中，搖勻，得測試樣品。用高效液相色譜儀、粒徑測定儀，分別測定該分散液在不同時間點的藥物含量、粒徑；在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液過0.45μm的微孔濾膜，測定濾液中藥物的含量，計算出標示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結晶；粒徑則直接測定，並且肉眼觀察外觀，結果見表3、表4。
結果分析：
從表3與表4的試驗結果對比得出，在同樣按實施例2所製備的含螯合劑(乙二胺四乙酸二鈉)與不含螯合劑的多西紫杉醇注射劑組合物的前提下，含螯合劑的分散液穩定時間長達半個月以上，而不含螯合劑的分散液穩定時間為6天左右；從外觀來看，含螯合劑的分散液半個月內無浮油現象，外觀較好，而不含螯合劑的浮油較多，且隨著時間的延長，浮油逐漸增多，外觀較差；粒徑在穩定時間內變化不大，當有藥物析出時粒徑變大。
結果表明，含螯合劑(乙二胺四乙酸二鈉)的多西紫杉醇注射劑組合物具有顯著的效果，其優勢表現在使得比不含螯合劑的多西紫杉醇注射劑組合物的分散穩定性大大的提高，且意想不到的克服了分散液浮油的不足。因此表明，含有螯合劑是本發明具有實質性優良效果的特徵。
3、含螯合劑(乙二胺四乙酸二鈉)的本發明與含有二甲基乙醯胺對照專利實施方案的穩定性對比試驗
在專利(中國專利：97196934.5)中表明，該專利主要是在聚乙二醇400的基礎上加入二甲基乙醯胺，其與聚乙二醇400的比例為1：3，其載藥量為25毫克/毫升。按照該實施方案配製藥物溶液，作為對照藥物溶液；按照實施例18所述的實施方案配製藥物溶液，得供試藥物溶液；分別吸取4毫升上述對照藥物溶液、供試藥物溶液，分別分散在實施例18所述的100毫升市售乳劑中。搖勻，得測試樣品。用高效液相色譜儀，分別測定該分散液在不同時間點的藥物含量；在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液過0.45μm的微孔濾膜，測定濾液中藥物的含量，計算出標示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結晶；並且肉眼觀察外觀，結果見表5。
結果分析：
由試驗得出，在相同的市售乳劑分散介質中，含螯合劑(乙二胺四乙酸二鈉)的本發明組合物的分散液穩定時間長達24小時以上，而含二甲基乙醯胺對照製劑分散液穩定時間不足6小時；從外觀角度評價，本發明製劑分散液無浮油現象，而含二甲基乙醯胺對照製劑分散液浮油較嚴重，有大量油漬掛壁。螯合劑的加入意想不到地解決了該問題。可見本發明的製劑方案與對照專利相比具有顯著的優勢與意想不到的效果。因此表明，含有螯合劑是本發明具有實質性優良效果的特徵。
4、含螯合劑(乙二胺四乙酸)的本發明與含油酸專利實施方案的穩定性對比試驗
在已公開專利申請(中國專利申請：200680007345.3)中表明，該專利申請主要是在聚乙二醇400的基礎上加入油酸，其用量為0.01~5%。參照其實施方案，分別配製0.3%、1.0%、5.0%的油酸聚乙二醇400溶液；然後分別用該溶液配製紫杉醇含量為25毫克/毫升的紫杉醇溶液，作為對照溶液；按照實施例19所述的實施方案配製藥物溶液，得供試溶液；分別吸取4毫升上述對照溶液、供試溶液，
分別分散在實施例19所述的100毫升市售乳劑中，搖勻，得測試樣品。用高效液相色譜儀，分別測定該分散液在不同時間點的藥物含量；在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液過0.45μm的微孔濾膜，測定濾液中藥物的含量，計算出標示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結晶；並且肉眼觀察外觀，見表6。
結果分析：
由試驗得出，在相同的市售乳劑分散介質中，含螯合劑(乙二胺四乙酸)的本發明組合物的分散液穩定時間長達20小時以上，而含油酸對照製劑分散液穩定時間不足6小時，且隨著油酸的增加穩定性降低；從外觀角度評價，本發明的分散液無浮油現象，而含油酸的系列對照專利製劑分散液浮油較嚴重，有大量油漬掛壁。螯合劑的加入意想不到地解決了該問題。可見本發明的製劑方案與對照專利相比具有顯著的優勢與意想不到的效果。因此表明，含有螯合劑是本發明具有實質性優良效果的特徵。
5、含螯合劑(檸檬酸)的本發明與含表面活性劑的專利實施方案的穩定性對比試驗
在已公開專利申請(中國專利申請：200410025522.3)中表明，該專利申請主要是由紫杉醇、吐溫80(Tween-80)、普維酮、卵磷脂、注射用溶媒組成，與本發明相近的實施方案為實施例3，即將紫杉醇1.8g、磷脂22g、丙二醇40g用無水乙醇溶解並定容至100毫升。按照該方案配製藥物溶液，作為對照溶液；按照實施例20所述的實施方案配製藥物溶液，得供試溶液；分別吸取4毫升上述對照溶液、供試溶液，分別分散在實施例20所述的100毫升市售乳劑中，搖勻，得測試樣品。用高效液相色譜儀，分別測定該分散液在不同時間點的藥物含量；在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液過0.45μm的微孔濾膜，測定濾液中藥物的含量，計算出標示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結晶；並且肉眼觀察外觀，結果見表7。
結果分析：
由試驗得出，在相同的市售乳劑分散介質中，含螯合劑(檸檬酸)的本發明組合物的分散液穩定時間長達20小時以上，而含表面活性劑對照專利製劑分散液穩定時間不足8小時；從外觀角度評價，本發明組合物分散液無浮油現象，而含表面活性劑的對照專利製劑分散液浮油較嚴重，有大量油漬掛壁。螯合劑的加入意想不到地解決了該問題。可見本發明的製劑方案與對照專利相比具有顯著的優勢與意想不到的效果。因此表明，含有螯合劑是本發明具有實質性優良效果的特徵。
本發明的優點為：
安全性好：不含任何具有毒副作用的助溶劑，如聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、二甲基乙醯胺、油酸、普維酮等，這樣藥物製劑的毒副作用都相應地降低；其中聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80具有嚴重的溶血與過敏反應，安全性較差；二甲基乙醯胺小鼠口服LD50
為4.620 g/kg，而本發明較佳的注射用溶劑為聚乙二醇400，無毒、無刺激性，其小鼠口服LD50
高達28.9g/kg，同比LD50
是二甲基乙醯胺的6.3倍，故聚乙二醇400是一種安全的注射用溶劑；R.C. Roche等(藥用輔料手册[M].原著第四版：476)表明，油酸可導致血紅細胞的破裂，即具有溶血性，在英國只允許用於非注射劑中。故本發明製劑中不含有具有毒副作用的助溶劑也是本發明的一大優點；
穩定性好：採用本發明溶液的分散液穩定性得到了大大的提高，顯著地延長了分散液的穩定時間，且意想不到地克服了分散液浮油的不足，進一步提高了分散液穩定性。
為了進一步體現出本發明的實質性優勢與意想不到的效果，我們將按如下實施方案實現，但本發明不侷限於如下實施方案
實施例1 紫杉醇靜脈注射劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克、檸檬酸0.5克，加入到適量聚乙二醇400中，85℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.3克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用大豆油100克、辛癸酸甘油三酯100克，水浴加熱至80℃，加入注射用大豆磷脂20克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水740毫升，加入10克泊洛沙姆188、甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至80℃得水相；將油相和水相在80℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化10分鐘(轉速15000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力12000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.86，用囊式過濾器過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽鍋121℃滅菌15分鐘，得到乳劑。經測定，其平均粒徑為148nm，pH為7.12。
將以上紫杉醇溶液和藥用乳劑分別灌裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
在使用時，紫杉醇溶液和乳劑按體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注；也可先將藥物溶液加入乳劑，再加入預定量的生理鹽水或葡萄糖溶液用於注射。
實施例2 多西紫杉醇靜脈注射劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇2.5克，加入到適量聚乙二醇400中，90℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.3克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用大豆油100克、辛癸酸甘油三酯100克，水浴加熱至80℃，加入注射用大豆磷脂20克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水740毫升，加入乙二胺四乙酸二鈉0.5克、10克泊洛沙姆188、甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至80℃得水相；將油相和水相在80℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化8分鐘(轉速20000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力12000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.56，用囊式過濾器過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為140nm，pH為7.04。
將以上多西紫杉醇溶液和乳劑分別灌裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例3 紫杉醇靜脈注射劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.0克，加入到90克聚乙二醇400中，90℃加熱攪拌溶解，得紫杉醇溶液；稱取乙二胺四乙酸二鈉1.2克，用10克注射用水將其溶解，得螯合劑溶液；將螯合劑溶液與藥物溶液混合均勻，用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.8克的針用活性碳，在30℃的溫度下吸附120分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌8分鐘，即得紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取大豆油150克、辛癸酸甘油三酯150克並混合，水浴加熱至60℃，加入注射用蛋黃磷脂12克，剪切使溶解，得油相；量取注射用水600毫升，加入甘油25克，攪拌使溶解，加熱至60℃得水相；將油相和水相在60℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化30分鐘(轉速6000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力22000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為8.00，用囊式過濾器過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得乳劑。經測定，其平均粒徑為284.2nm，pH為7.64。
將以上紫杉醇溶液和乳劑分別灌裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：20的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例4 多西紫杉醇靜脈注射劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇2.5克、檸檬酸0.3克，加入到適量聚乙二醇400中，90℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.3克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附45分鐘，然後用囊式過濾器過濾，用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，分裝，封口，即得多西紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用大豆油200克，水浴加熱至80℃，加入注射用大豆磷脂20克，攪拌使溶解得油相；量取注射用水700毫升，加入10克泊洛沙姆188、甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至80℃得水相；將油相和水相在80℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化15分鐘(轉速10000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力15000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為8.53，用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為181nm，pH為8.01。
將以上多西紫杉醇溶液和乳劑分別灌裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例5 紫杉醇靜脈注射劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇1.5克、乙二胺四乙酸0.05克，加入到適量聚乙二醇400中，90℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入1.0克的針用活性碳，在50℃的溫度下吸附20分鐘，然後用沙濾棒過濾，分裝，封口，流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取大豆油75克、辛癸酸甘油三酯75克，水浴加熱至60℃，得油相；量取注射用水750毫升，加入蛋黃磷脂12克、甘油22.5克，攪拌使均勻分散，加熱至60℃得水相。將油相和水相在60℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化20分鐘(轉速5000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力12000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.50，用囊式過濾器過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得乳劑。經測定，其平均粒徑為214.5nm，pH為6.84。
將以上紫杉醇溶液和乳劑分別灌裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：80的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例6 多西紫杉醇靜脈注射劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇6克、檸檬酸0.7克，加入到80克聚乙二醇400、10克無水乙醇的混合溶液中，80℃加熱攪拌溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.5克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附45分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用大豆油50克、大蒜油50克，水浴加熱至70℃，加入注射用蛋黃磷脂12克，剪切溶解，得油相；量取注射用水850毫升，加入甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至70℃得水相；將油相和水相在70℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化5分鐘(轉速30000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力20000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為8.25，用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋117℃滅菌20分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為175.6nm，pH為7.53。
將以上多西紫杉醇溶液和乳劑分別灌裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：90的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例7 紫杉醇靜脈注射劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇7.0克，加入80克聚乙二醇400，85℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入2克的針用活性碳，在30℃的溫度下吸附70分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
辛酸甘油單酯100克、魚油50克、芝麻油50克、生育酚3.0克並混合，水浴加熱至83℃，攪拌混勻，得油相；量取注射用水700毫升，加入乙二胺四乙酸二鈉0.8克、甘油22.5克、蛋黃磷脂20克、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC)15克，剪切分散，加熱至83℃，得水相；將油相和水相在83℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化27分鐘(轉速8000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力21000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.56，用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為261nm，pH為7.05。
將以上紫杉醇溶液和乳劑分別灌裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：40的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例8 多西紫杉醇靜脈注射劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇2.5克，加入到60克無水乙醇、20克聚乙二醇200、10克丙二醇的混合溶劑中，55℃加熱攪拌溶解，然後用無水乙醇定容至100毫升；加入0.6克的針用活性碳，在55℃的溫度下吸附50分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取薏仁油25克、鴨膽子油25克，混合，水浴加熱至80℃，攪拌混勻，得油相；量取注射用水900毫升，加入蛋黃磷脂10克、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺(DSPE)2克、乙二胺四乙酸二鈉0.5克、甘油22.5克，剪切分散，加熱至60℃得水相；將油相和水相在60℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化13分鐘(轉速20000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力20000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.14，用囊式過濾器過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋滅菌121℃滅菌15分鐘，即得乳劑。經測定，其平均粒徑為134.5nm，pH為6.40。
將以上多西紫杉醇溶液和乳劑分別灌裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：50的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例9 紫杉醇靜脈注射劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇8克、乙二胺四乙酸0.3克，加入適量聚乙二醇400與無水乙醇的混合溶劑中，70℃加熱剪切溶解，然後用無水乙醇定容至100毫升；加入1.5克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附90分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取莪述油10克、葵花子油90克、癸酸甘油單酯25克、辛酸甘油二酯25克、生育酚0.5克並混合，水浴加熱至60℃，攪拌混勻，得油相；量取注射用水800毫升，加入二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)6克、二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC)4克、甘油25克，剪切分散，加熱至70℃，得水相；將油相和水相在60℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化6分鐘(轉速30000轉/分)，得初乳，將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力10000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為8.10，用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得乳劑。經測定，其平均粒徑為250nm，pH為7.46。
將以上紫杉醇溶液和乳劑分別灌裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：90的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例10 多西紫杉醇靜脈注射劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇6克、蘋果酸2.5克，加入到50克聚乙二醇200、35克聚乙二醇600的混合溶劑中，75℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇600定容至100毫升；加入0.05克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附120分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取辛癸酸甘油二酯100克、欖香烯油30克、紅花籽油34克、辛酸甘油三酯36克、生育酚5.0克，水浴加熱至75℃，加入注射用大豆磷脂2.0克、二油醯磷脂醯膽鹼(DOPC)3.0克、棕櫚醯油醯磷脂醯膽鹼(POPC)1.0克，攪拌使溶解，得油相；量取注射用水730毫升，加入甘油21.0克，加熱至75℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在75℃溫度下混合，攪拌乳化25分鐘，得初乳，將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力15000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.04，用燒結過濾漏斗過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌10分鐘，即得乳劑。經測定，其平均粒徑為219nm，pH為6.58。
將以上多西紫杉醇溶液和乳劑分別灌裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：80的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例11 紫杉醇靜脈注射劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克、檸檬酸0.05克，加入到適量聚乙二醇400中，85℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌30分鐘，即得紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取青蒿油10克、玉米油100克，水浴加熱至60℃，加入注射用大豆磷脂20克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水810毫升，加入甘油25.0克，攪拌使溶解，加熱至60℃得水相；將油相和水相在60℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化15分鐘(轉速23000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力15000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為6.88，用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌45分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為232nm，pH為6.56。
將以上紫杉醇溶液和乳劑分別灌裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：30的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例12 多西紫杉醇靜脈注射劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇4.0克，加入到80克聚乙二醇400中，95℃加熱攪拌溶解，得多西紫杉醇溶液；稱取乙二胺四乙酸二鈉0.8克，用8克注射用水將其溶解，得螯合劑溶液；將螯合劑溶液與多西紫杉醇溶液混合均勻，用聚乙二醇400定容至100毫升；加入1.0克的針用活性碳，在60℃的溫度下吸附20分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌12分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用辛癸酸甘油三酯50克、大豆油20克、靈芝孢子油30克，水浴加熱至70℃，加入注射用蛋黃磷脂12克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水850毫升，加入甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至75℃得水相；將油相和水相在75℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化10分鐘(轉速12000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力15000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.81，用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌10分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為208nm，pH為7.15。
將以上多西紫杉醇溶液和乳劑分別灌裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：70的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例13 紫杉醇靜脈注射劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克、檸檬酸0.2克，加入到適量聚乙二醇400中，88℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.3克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附15分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用大豆油50克、辛癸酸甘油三酯50克，水浴加熱至55℃，加入注射用蛋黃磷脂12克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水800毫升，加入甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至55℃得水相；將油相和水相在55℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化15分鐘(轉速22000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力20000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為6.54，用囊式過濾器過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌12分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為179nm，pH為6.00。
將以上紫杉醇溶液和乳劑分別灌裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：50的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例14 多西紫杉醇靜脈注射劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇4.0克、乙二胺四乙酸0.3克，加入到適量聚乙二醇400中，85℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.1克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附80分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用大豆油100克、辛癸酸甘油三酯100克，水浴加熱至70℃，加入注射用蛋黃磷脂1.2克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至70℃得水相；將油相和水相在70℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化10分鐘(轉速18000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力17000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為6.50，用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌121℃滅菌12分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為227nm，pH為6.01。
將以上多西紫杉醇溶液和乳劑分別灌裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：60的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例15 紫杉醇靜脈注射劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇6.0克、檸檬酸1.5克，加入到適量聚乙二醇400中，84℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用辛癸酸甘油三酯150克、大豆油150克，水浴加熱至75℃，加入注射用蛋黃磷脂20克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水650毫升，加入10克泊洛沙姆188、甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至75℃得水相；將油相和水相在75℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化16分鐘(轉速11000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力20000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.50，用囊式過濾器過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為400nm，pH為7.03。
將以上紫杉醇溶液和乳劑分別灌裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：60的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例16 多西紫杉醇靜脈注射劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇4.0克、乙二胺四乙酸0.05克，加入到適量聚乙二醇400中，95℃加熱攪拌溶解，用聚乙二醇400定容至100毫升；加入1.0克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾，然後用0.22μm濾膜過濾除菌，分裝，封口，即得多西紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用大豆油100克，水浴加熱至70℃，加入注射用蛋黃磷脂12克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水850毫升，加入甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至75℃得水相；將油相和水相在75℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化10分鐘(轉速12000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力17000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為6.88，用囊式過濾器過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌10分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為194nm，pH為6.58。
將以上多西紫杉醇溶液和乳劑分別灌裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：40的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例17 紫杉醇靜脈注射劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇4.0克，加入到90克聚乙二醇400中，85℃加熱攪拌溶解，得紫杉醇溶液；稱取乙二胺四乙酸二鈉0.5克，用10克注射用水將其溶解，得螯合劑溶液；將螯合劑溶液與藥物溶液混合均勻，用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.5克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附45分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：250毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：80BM072；[生產廠商]：華瑞製藥有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑體積比為1：15的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例18 紫杉醇靜脈注射劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克，加入到適量聚乙二醇400中，80℃加熱剪切溶解，稱取乙二胺四乙酸二鈉0.5克，用10克注射用水將其溶解，得螯合劑溶液；將螯合劑溶液與藥物溶液混合均勻，用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.5克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附45分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：100毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0809034；[生產廠商]：廣州百特僑光醫療用品有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例19 紫杉醇靜脈注射劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克、乙二胺四乙酸0.1克，加入到適量的聚乙二醇400中，85℃加熱攪拌溶解，用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.5克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附45分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌12分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：100毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0809034；[生產廠商]：廣州百特僑光醫療用品有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例20 紫杉醇靜脈注射劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克、檸檬酸0.3克，加入到適量聚乙二醇400中，85℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.3克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：100毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0809034；[生產廠商]：廣州百特僑光醫療用品有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例21 紫杉醇靜脈注射劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇3.0克、乙二胺四乙酸0.8克，加入到適量聚乙二醇400中，75℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入1.0克的針用活性碳，在60℃的溫度下吸附15分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：250毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：F090203C2；[生產廠商]：四川科倫藥業股份有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑體積比為1：60的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例22 紫杉醇靜脈注射劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克、乙二胺四乙酸0.5克，加入到適量聚乙二醇400中，80℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入2.0克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附15分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：250毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：F090203C2；[生產廠商]：四川科倫藥業股份有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例23 紫杉醇靜脈注射劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇6.0克、檸檬酸2.0克，加入到適量聚乙二醇400中，80℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入1.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附20分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：250毫升，20%長鏈脂肪乳劑；[批號]：0811212-1；[生產廠商]：浙江康萊特藥業有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑體積比為1：100的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例24 多西紫杉醇靜脈注射劑
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇2.5克、檸檬酸1.4克，加入到適量聚乙二醇400中，70℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入3克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附15分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：100毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0809034；[生產廠商]：廣州百特僑光醫療用品有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例25 紫杉醇靜脈注射劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克、酒石酸0.8克，加入到適量聚乙二醇400中，70℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.06克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附90分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：250毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0810022；[生產廠商]：廣州百特僑光醫療用品有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例26 紫杉醇靜脈注射劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克，加入到90克聚乙二醇400中，90℃加熱攪拌溶解，得紫杉醇溶液；稱取乙二胺四乙酸二鈉1.0克，用5克注射用水將其溶解，得螯合劑溶液；將螯合劑溶液與藥物溶液混合均勻，用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.5克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌12分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：250毫升，30%長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0810022；[生產廠商]：華瑞製藥有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例27 多西紫杉醇靜脈注射劑
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇3.0克、檸檬酸0.1克，加入到適量聚乙二醇400中，70℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.7克的針用活性碳，在45℃的溫度下吸附60分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：250毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：8192A181；[生產廠商]：德國貝朗醫療股份公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑體積比為1：40的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例28 多西紫杉醇靜脈注射劑
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇2.5克、乙二胺四乙酸0.25克，加入到適量聚乙二醇400中，80℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.3克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：250毫升，30%長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0810022；[生產廠商]：華瑞製藥有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例29 多西紫杉醇靜脈注射劑
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇2.5克、乳酸0.25克，加入到適量聚乙二醇400中，80℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.3克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：250毫升，30%長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0810022；[生產廠商]：華瑞製藥有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
Claims (11)
- 一種紫杉烷類藥物溶液，其特徵在於該紫杉烷類藥物溶液由紫杉烷類藥物、螯合劑、溶劑以及必要時加入的其他藥用輔料組成，其中各成分的比例為：紫杉烷類藥物1~8%(克/毫升)；螯合劑0.05~2%(克/毫升)；其餘為前述溶劑和必要時加入的其它藥用輔料；其中，該必要時加入的其他藥用輔料選自pH值調節劑及/或等滲調節劑，其中該螯合劑選自檸檬酸、乳酸及/或酒石酸，其中該溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、無水乙醇、注射用水中的一種或一種以上的混合物，其中該pH值調節劑選自檸檬酸、蘋果酸、鹽酸、醋酸、乳酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或多種，該等滲調節劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉中的一種或多種。
- 如申請專利範圍第1項之紫杉烷類藥物溶液，其中各成分的比例為：紫杉烷類藥物1~6%(克/毫升)；螯合劑0.1~1%(克/毫升)；其餘為前述溶劑和必要時加入的其它藥用輔料。
- 如申請專利範圍第1至2項中任一項之紫杉烷類藥物溶液，其中該紫杉烷類藥物為紫杉醇或多西紫杉醇。
- 如申請專利範圍第1項之紫杉烷類藥物溶液，其中該溶劑為聚乙二醇400。
- 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之紫杉烷類藥物溶液的製備方法，其特徵在於將該紫杉烷類藥物和該螯合 劑在該溶劑中溶解，必要時加入其它藥用輔料，該其他藥用輔料選自pH值調節劑及/或等滲調節劑，其中該螯合劑選自檸檬酸、乳酸及/或酒石酸，其中該溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、無水乙醇、注射用水中的一種或一種以上的混合物，其中該pH值調節劑選自檸檬酸、蘋果酸、鹽酸、醋酸、乳酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或多種，該等滲調節劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉中的一種或多種。
- 如申請專利範圍第5項之製備方法，其中包括如下步驟：稱取紫杉烷類藥物與螯合劑並加入至該注射用溶劑中，在50~100℃下加熱攪拌或剪切溶解，然後用該溶劑定容；加入0.01%~3%克/毫升的針用活性碳，在25~100℃的加熱溫度下吸附15~120分鐘，然後過濾、分裝、封口、消毒，即得。
- 如申請專利範圍第5或第6項之製備方法，其中該紫杉烷類藥物為紫杉醇或多西紫杉醇。
- 一種紫杉烷類藥物組合物，其特徵在於由如申請專利範圍第1至4項中任一項之紫杉烷類藥物溶液和乳劑兩部分藥劑配製而成；該配製是按體積比為1：10~1：100的比例將該紫杉烷類藥物溶液和該乳劑混合。
- 一種藥物組合包裝，其特徵在於係由如申請專利範圍第1至4項中任一項之紫杉烷類藥物溶液和乳劑組合包裝而成，兩種藥劑分別裝載在容器中，分立放置，組合包裝在一起。
- 一種藥物組合包裝，其特徵在於係由紫杉烷類藥物溶液和 乳劑組合包裝而成，兩種藥劑分別裝載在容器中，分立放置，組合包裝在一起，其中紫杉烷類藥物溶液或乳劑中含有螯合劑，含量為0.05~2%(克/毫升)。
- 如申請專利範圍第10項之藥物組合包裝，其中該乳劑含有螯合劑，該螯合劑的含量為0.05~2%(克/毫升)，該螯合劑選自：檸檬酸、乳酸、酒石酸中的一種或一種以上的混合物。
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-
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