TW200808772A - Therapeutic compounds - Google Patents

Description

200808772 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療性化合物、含有該等化合物之醫藥組 合物、其製造方法及其用途。特…，本發明係關於可 有效治療疼痛、癌症、多發性硬化症、帕金森氏病 (Parkinson’s disease)、亨爾頓氏舞蹈病 chorea)、阿兹海默氏病（Alzheimer，s disease)、焦慮症、腸 胃功能障礙及/或心血管病症之化合物。

【先前技術】 疼痛管理已為多年研究之重要領域。已熟知包括促效 劑、拮抗劑及反向促效劑之大麻鹼受體（例如CBi受體、 CB2受體）配位體在多種動物模型中藉由與cB〗及/或eh受 體相互作用而產生對疼痛之緩解。一般而言，Ch受體主 要位於中樞神經系統中，而CB2受體主要位於周邊且主要 限於源自免疫系統之細胞及組織。 儘管諸如A9-四氫大麻酚（V_THC)及極樂醯胺 (anadamide)之CB1受體促效劑適用於動物中之抗傷痛刺激 模型，但其仍傾向於發揮不當之CNS副作用，例如精神活 性剡作用、濫用可能性、藥物依賴性及耐受性等。已知該 等不當副作用由位於CNS中之CBi受體介導。然而，一系 ^跡象表明在周邊位點或以有限CNS暴露作用之CB!促效 劑可由大幅改良之活體内總概況來管理人類或動物體内之 疼痛。 因此，需要新的CB1受體配位體，諸如可適用於在不當 121120.doc 200808772 CNS副作用減少或降至最低之情況下管理疼痛或治療其他 相關症狀或疾病的促效劑。 【發明内容】 本發明提供可適用於治療疼痛及/或其他相關症狀或疾 病之CBi受體配位體。 除非在本說明書中另有規定，否則本說明書中所用之命 名法一敗遵塊 Nomenclature of Organic Chemistry，部分A， 5, C，D,五，只及/i，Pergamon Press，Oxford，1979所陳述之 實例及規則，該文獻對於其例示性化學結構名稱及命名化 學結構之規則而言以引用的方式併入本文中。 單獨或作為字首使用之術語”Cm-n’’或nCm-n基團，，係指具 有m至η個碳原子之任何基團。 單獨或作為字尾或字首使用之術語”烴’’係指僅包含碳及 氫原子、至多14個碳原子之任何結構。 單獨或作為字尾或字首使用之術語”烴基Μ係指自烴移除 一或多個氫所產生之任何結構。 單獨或作為字尾或字首使用之術語”烷基"係指包含1至 約12個碳原子之飽和單價直鏈或支鏈烴基。烷基之說明性 實例包括（但不限於）：Cw烷基，諸如甲基、乙基、丙 基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3 -甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙 基' 2-甲基-1-戊基、3 -甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲 基-2-戊基、3 -甲基-2-戊基、4-甲基_戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1_ 丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁 121120.doc 200808772 基第一丁基、戊基、異戊基、新戊基及己基；及更長烷 基諸如庚&及辛基。&基可未經取代或經一或兩個合適 取代基取代。 早獨或作為字尾或字首使用之術語，，伸烷基”係指包含i ， 1約12個碳原子的：價直鏈或支鏈烴基，其用以將兩個結 構連接在一起。 單獨或作為字尾或字首使用之術語，，烯基"係指具有至少 f 個石反石反雙鍵且包含至少2個、至多約12個碳原子之單價 錢或支鏈烴基。烯基之雙鍵可為非絲或與另—不飽和 基團共輕。合適之稀基包括（但不限於）：c2 6烯基，諸如 乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己稀基、丁二稀基、 戊一烯基、己二烯基、2_乙基己烯基、2_丙基_2_ 丁烯基、 4 (2-甲基_3· 丁朴戊烯基。烯基可未經取代或經一或兩個 合適取代基取代。 翠獨或作為字尾或字首使用之術語"块基"係指具有至少 、 —個碳碳參鍵且包含至少2個、至多約12個碳原子之單價 直鏈或支鏈烴基。块基之參鍵可為非共輕或與另一不飽和 基圏共輛。合適之炔基包括（但不限於）：C2.6炔基，諸如 乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔 土 4甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基及4_ 丁基_2_己炔 土 炔基可未經取代或經一或兩個合適取代基取代。 ，卜單獨或作為字尾或字首使用之術語”環烷基，，係指包含至 /個、至多約12個碳原子之飽和單價含環烴基。環烷義 實例包括（但不限於）：C：37環烷基，諸如環丙基、環 121120.doc 200808772 基、環戊基、環己基及環庚基，及飽和環狀辖烯或雙環結 _ 環燒基可未經取代或經一或兩個合適取代基取代。較 佳地’環烷基為單環或雙環。 單獨或作為字尾或字首使用之術語，，環烯基”係指具有至 少一個碳碳雙鍵且包含至少3個、至多約12個碳原子之單 價含環烴基。 單獨或作為字尾或字首使用之術語"環炔基”係指具有至 少一個碳碳參鍵且包含約7個、至多約12個碳原子之單價 含環烴基。 單獨或作為字尾或字首使用之術語”芳基”係指具有一或 多個具有芳族特徵（例如4n+2個非定域電子）之多元不飽和 石厌壤且包含5個、至多約14個碳原子之單價烴基。 單獨或作為字尾或字首使用之術語”伸芳基”係指具有一 或多個具有芳族特徵（例如4n+2個非定域電子）之多元不飽 和奴％且包含5個、至多約14個碳原子的二價烴基，其用 以將兩個結構連接在一起。 單獨或作為字尾或字首使用之術語”雜環，，係指具有一或 夕個作為環結構之一部分的獨立地選自n、〇、p及s之多 ^雜原子且在環中包括至少3個且至多約20個原子之含環 結構或分子。雜環可為飽和或不飽和的，其含有一或多個 雙鍵，且雜環可含有一個以上環。當雜環含有一個以上環 寺該等缞可為稠合或未稠合的。稠環一般係指至少兩個 共用其間之兩個原子的環。雜環可具有芳族特徵或可不具 有芳族特徵。 〃 121120.doc 200808772 、早獨或作為字尾或字首使用之術語，，雜芳族”係^且 或多個作為環結構之一部分的獨立地 八 多僧雜疮2 ㈢Ν、〇、P及s之 ，原子且在環中包括至少3個且至多約2〇 之含 %結構或分子，並中兮会淨士盖 ’、 如4n+2個非定域電子）。 、特铽（ 單獨或作為字尾或字首使用之術語，，雜 »» Μ 雜咏口丨 次雜核，•係指藉由自雜環移除一或多 所衍生之基團。 叩目忒雜裱 :獨或作為字尾或字首制之術語"雜環基 ㈣移除—個氫而自該雜環㈣生之單價基图。日猎由自 單獨或作為字尾或字首 自雜銘WAY 使用之術。°伸雜裱基，，係指藉由 目雜％移除兩個氫而白、 將兩個結構連接在一起。{订K貝基團，其用以 基=作字首之術語，，六㈣指具有含有六個環原子之環的 用作字首之術語”五員， 士 基團。 1糸扎具有含有五個環原子之環的 五員環雜芳基為含有 ， 1w ’具有五個環原子之環的雜芳基，复 中1個、2個或3個環 方基其 丁你獨立地選自N、Ο及S。 例示性五員環雜芳基 1 ^ ^ 泰為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑 基、噻唑基、噁唑其 τ 1 二 比唑基、異噻唑基、異噁唑基、 1 ’ 2 ’ 3 -二ϋ坐基、四σ垒其 ^ 土、H3-喧二0坐基、1，2,3-»惡二唾 基、1，2,4-三唑基、 坐 1ί3,4_三唾基、1>3 唾基、惡二嗤基、 ’塞一嗤基及1，3,4-噁二唑基。 121120.doc -10- 200808772 六貝環雜芳基為含有具有六個環原子之環的雜芳基，其 中1個、2個或3個環原子係獨立地選自n、〇及$。 例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三喚 基及噠嗪基。 i 一* 早獨或作為字尾或字首使用之術語"雜芳基"係指具有芳 族特徵之雜環基。 ^ 早獨或作為字尾或字首使用之術語”雜環烷基"係指包含 碳及氮原子及至少-個選自t、氧及硫之雜原子、較佳i 至3個雜原子且不具有不飽和性的單環或多環。雜環烷基 之實例包括吡咯啶基（pyrr〇lidinyl)、N_吡咯啶基 (pyrrolidine) > 哌啶基（ρ^Η(Πηγ1)、N_ 哌啶基 (piperidino) 、11辰唤基（piperazinyi) 、Ν- π底嗪基 (piperazino)、嗎琳基（m〇rph〇Hnyi)、N_ 嗎琳基 (morpholino)、硫代嗎琳基（thi〇m〇rph〇iinyi)、N-硫代嗎琳 基（thiomorpholino)及哌喃基。雜環烷基可未經取代或經一 或兩個合適取代基取代。較佳地，雜環烷基為單環或雙 環’更佳為單環’其中該環包含3至6個碳原子及1至3個雜 原子’其在本文中稱為c3-6雜環烷基。 雜環包括（例如）單環雜環，諸如：氮丙啶、氧呒、硫雜 環丙烷、吖丁啶、氧雜環丁烷、環硫烷、吡咯啶、吡咯 啉、咪唑啶、吡唑啶、吡唑啉、二氧戊環、環丁砜、2,3_ 一氫咬喃、2，5 - —氣σ夫喃、四氫咬喃、u塞吩烧、旅π定、 1，2,3,6-四氫比唆、旅嘻、嗎琳、硫代嗎琳、旅喃、硫代 哌喃、2,3-二氫哌喃、四氫哌喃、丨，^二氫吡啶、ι，4-二噁 121120.doc -11- 200808772 烷1，3 —惡烧、一。惡烧、高旅咬、2,3,4,7-四氣他氮呼 鬲哌嗪、1，3_二氧雜環庚烷、 > ，/ 一虱-1，3-一虱呼及環氧 己院。 另外，雜環包括芳族雜環，例如价。比嗪、❹、噠 嗪、噻吩、呋喃、咬。丫…比咯、味唾、噻唾…惡唾…比 嗤、異嘆唾、異。惡唾、咖三嗤、四h，2,3_„塞二唾、 1，2,3-嚼二唑、山·三唑、以嗔二唑、山一惡二嗤、 1,3,4_三唑、丨，3,4-噻二唑及1，3,4-噁二唑。 另外，雜環涵蓋多環雜環，例如^、異㈣ 啉、喹啉：四虱喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、Μ.苯并二 〜烷香丑素、一氫香豆素、苯并呋喃、2,3_二氫苯并呋 ^、異苯并°夫°南、咬烯、咬烧、異咬烧”山、氧硫雜葱、 噻嗯、吲哚嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪”奈啶、喹喏 琳、啥。坐琳、料琳、嗓咬、徘咬m卜琳、哪嗓、 非噻嗪、:啡噁嗪、4苯并異噁唑、苯并噻吩、苯并噁 吐、本开嗟吐、苯并㈣、苯并三唾、硫代黃嘱吟、吟 唑、咔啉、吖啶、吡咯嗪及喹嗪。 除上述多環雜環以外’雜環包括其中兩個或兩個以上環 之間的_合包括—個以上為兩個環共用之鍵及兩個以上 為兩曰個環共用之原子的多環雜環。該等橋式雜環之實例包 疋一氮雜雙％ [2.2.1]庚烷及7_氧雜雙環[2 21]庚 烧。 雜環基包括（例如）單環雜環基，諸如：氮丙咬基、氧％ 土爪雜&丙院基…丫 丁咬基、氧雜環丁烧基、環硫燒 121120.doc -12- 200808772 基、吼洛咬基、σ比洛琳基、咪唑唆基、17比唾σ定基、u比唾琳 基、二氧戊環基、環丁硬基、2,3 -二氫吱喊基、2,5·二氫 呋喃基、四氫呋喃基、噻吩烷基、哌啶基、1，2,3,6_四氫-σ比咬基、娘11秦基、嗎琳基、硫代嗎琳基、旅喃基、硫代α辰 喃基、2,3 -二氫嗓喃基、四氫略喃基、1，4-二氫。比σ定基、 1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷基、二噁烷基、高哌σ定基、 2,3,4,7-四氫-1丑-氮呼基、高旅嗓基、1，3-二氧雜環庚燒 基、4,7-二氫-1，3-二氧呼基及環氧己烷基。 另外，雜環基包括芳族雜環基或雜芳基，例如吨咬基、 ϋ比嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋σ丫基、外匕 17各基、咪σ坐基、°塞唾基、11惡峻基、吼嗤基、異嗟σ坐基、異 噁唾基、1，2,3_三唑基、四唑基、1，2,3-嗟二唾基、丨2 3 噁二唑基、1，2,4-三唑基、1，2,4-噻二唑基、丨’2,4·噪二唾 基、1，3,4-三唑基、1，3,4-噻二唑基及1，3,4-噁二唑基。 另外’雜環基涵蓋多環雜環基（包括芳族或非芳族），例 如，哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹啉基、四氫喧琳 基、異啥琳基、四氳異喹啉基、1，4_苯并二噁烷基、香豆 素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2,3_二氳苯并呋喃 基、異苯并呋喃基、咣烯基、咣烷基、異咣烷基、咄基、 氧硫雜蒽基、噻嗯基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤 基、酜嗓基、喑啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、碑吟琳基、 喋啶基、啡啶基、逐啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、 啡噁嗪基、U2-苯并異噁唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑 基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤 121120.doc -13· 200808772 基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯嗪基及喹嗪基。 T上述多環雜環基以外’雜環基包括其中兩個或兩個以 上環之間的環稠合包括一個以上為兩個環共用之鍵及兩個 以上為兩個環共用之原子的多環雜環基。該等橋式雜環之 實例包括心基、：氮雜雙環[2.2」]庚基及7_氧雜雙環 [2·2·1]庚基。 - n戈作4字尾《字首使用之術語"烧氧基"係指通式 r, 之基團其中R係選自烴基。例示性烧氧基包括甲氧 *、二氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、 八丁氧基、％丙基甲氧基、烯丙氧基及炔丙氧基。 術語"胺，，或，，胺基·•係指-NH2。 齒素包括氟、氣、溴及碘。 用作基團字首之"南化"意謂該基團上之-或多個氫經- 或多個鹵素置換。 "RT"、"r.t·"或"rt"意謂室溫。 "DMF"係指二甲基甲醯胺。 、”酬A"係指N，N_二異丙基乙基胺。 "HATU"係指2_(7•氮雜.苯并三嗤小基四甲 基錄六氟璘酸鹽。 本發明之—態樣為式I化合物、其醫藥學上可接受之 鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物或其混合物： 121120.doc -14- 200808772

其中： R1係選自Cmo烷基、C2,烯基、匕以烷氧基、 — ()-1〇 方 基-Cw烷基、Cwo芳基_c卜0)-Ci6烷基、C3 1G環烷基 烷基、Cw環稀基-Ci·6烷基、Cw雜環基_Cu烷基、Ch雜 環基-ceco-Cw烷基、c6，芳基、C61G芳基_c卜〇)_、

ΤΠΤ 3 - 1 Q V—/ 環烷基、Cq環烯基、Cw雜環基及C3·6雜環基_c卜〇)· ·,其 中該Cmo烷基、Cm烯基、（^㈠烷氧基、Cm芳基_Ch烷 基、Cw。芳基{(=0)-(^6烷基、Cw環烷基_Cl_6烷基、 環烯基-Cw烷基、Cw雜環基_Ci_6烷基、Cy雜環基_ cpco-Cw烷基、c6.10芳基、C61。芳基-c(=：0)…c3 u環烷 基、C4·8^烯基、C3·6雜環基或Cw雜環基情況經 一或多個選自羧基、-(〇〇)-NH2、鹵素、氰基、硝基、甲 氧基、乙氧基、曱基 '乙基、羥基…N(R6)-C卜〇)R5、 -S(=0)2-NR5R6、-C(=〇)-NR5R6、—NH-CpCO-NW 及 -NR5R6之基團取代； R係選自由以下各基組成之群：烷基、C2-1G烯基、 C2_1G炔基、C3_8環烷基、c38環烷基_Cw烷基、c48環烯基_ Cl-6烧基、C3-6雜環烷基-Cw烷基、c4_8環烯基及C3-6雜環 烷基’其中在定義R2中所用之該Cm。烷基、c2_10烯基、 C2_1G炔基、〇3.8環烷基、c3 8環烷基_Ci 6烷基、c4 8環烯基· 121120.doc -15- 200808772

Cu烧基、Cw雜環烷基-Cw烷基、Cq環烯基或Ch雜環 烷基視情況經一或多個選自羧基、_(c=0)_NH2、鹵素、氛 基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及_NR5M 之基團取代； R3係選自Cw烷基、c2_6烯基、c3 6環烷基、c36環烷基_

Cw烷基、C2_5雜芳基、c2_5雜芳基_Ci 4烷基、c2 5雜環烷 基、C2-5雜環烷基-Cl_4烷基、笨基及苄基，其中該Ci6烷 基、C2-6烯基、（：3.6環烷基、C3_6環烷基_Ci4烷基、C25雜 芳基、C2·5雜芳基-Cw烷基、Cw雜環烷基、c2_5雜環烷基一 烷基、苯基或苄基視情況經一或多個選自ci 6烷基、羧 基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基及-NR5R6 之基團取代；且 R係選自Cw烷基、羧基、鹵素、氰基、硝基、曱氧 基、乙氧基、經基及-NR5R6 ;

GX 為除所示氮以外在其環上視情況含有一或雨個選 自Ο、S及N之其他雜原子的4、5或6員雜環； X 係選自-0-C( = 〇)_、-C(=〇)-NH 、、 -nhr7-c(=o)…4(=0)_ΝΗ(：Η2 …NH c(=〇)cH2、-NH_ c(=o)-丽-、-〇-c(=〇).(CH‘、〇 (cH2)m-、 -C(=0)-0-及; 其中R5及R6係獨立地選自_H，視情況經_〇h、甲氧基、 乙氧基或鹵素取代之Cl·6烷基，視情況經_〇h、甲氧基、 乙氧基或鹵素取代之Cw環烷基_c“烷基，祝情況經 121120.doc -16- 200808772 -OH、曱氧基、乙氧基或鹵素取代之CM烯基及連同另一 二價R5義R6 —起形成環之一部分的視情況經-OH、甲氧 基、乙氧基或鹵素取代之二價Cu伸烧基； 以為匕^烷基，且 m為 0、1、2或 3。 在一特定實施例中，R1係選自C3.7環烷基-Cw烷基及c2_6 ' 雜環烷基-Cw烷基，其中該〇3_7環烷基或C2_6雜環烷基視情 況經一或多個選自羧基、-C(=〇)-NH2、_素、氰基、硝 f、 ' 基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及胺基之基團取 代。 在另一特定實施例中，R1係選自環己基曱基及四氫哌喃 基甲基’其中該環己基甲基或四氫略喃基甲基視情況經一 或多個選自羧基、-C(=0)-NH2、鹵素、氰基、硝基、甲氧 基、乙氧基、甲基、乙基、經基及胺基之基團取代。 在又一實施例中，R1係選自環己基甲基及四氫哌喃基曱 基’其中該環己基甲基或四氫旅喃基甲基視情況經一或多 個選自甲基、羥基、氣、氟及溴之基團取代。 在又一實施例中，R1係選自環己基甲基及四氫哌喃-4_ 基甲基’其中該環己基甲基或四氫哌喃_4_基甲基視情況經 一或多個選自氯及氟之基團取代。 在又一實施例中，R1係選自環己基甲基、（4,4_二氟環己 基）甲基、（4-氟環己基）曱基及四氫_211_派喃·4·基甲基。 在另一特定實施例中，.R2係選自Cl-6烷基、C2-6烯基、 C3_6環烷基及Cs_6環烷基_Cl 2烷基，其中該^^烷基、c2-6 121120.doc -17- 200808772 稀基、ο%6環烷基或〇3·6環烷基_Cl 2烷基視情況經一或多個 選自_素、曱氧基、乙氧基、甲基、乙基及羥基之基團取 代。

在又一實施例中，R2係選自丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、第三丁基、丨_戊基、2_戊基、3·戊基、二甲基_ 1-丙基、3-甲基_1_丁基、二氟乙基及2,2_二甲基-卜丙 基’其中該丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、 1-戊基、2-戊基、3-戊基、1，1_二甲基_ι_丙基、3_甲基_卜 丁基或2,2-二甲基_1_丙基視情況經一或多個選自鹵素、曱 氧基及乙氧基之基團取代。 在又一實施例中，R2係選自丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、弟二丁基、1_戊基、2_戊基、3·戊基、二甲基_ 1-丙基、3-曱基-1-丁基、1，1-二氟乙基及2,2_二甲基·1丙 基。 在又一實施例中，R2係選自第三丁基、1，1 -二氟乙基及 l，l-二甲基-1-丙基。 在一特定實施例中，R3係選自氫、Cw烷基、鹵化Cl_4 烷基、羥基-Cw烷基、Cw環烷基、C3_6環烷基-Cl_2烷基、 甲氧基-Ci-4烷基、乙氧基-Cw烷基及c2_4烯基。 特定言之，R4係選自氫、經基、鹵素、異氰酸酯基、甲 氧基、乙氧基、Cw烷基、鹵化Cm烷基、苯基、苄基、胺 基、C3_6環烧基、C3·6環烧基-Ci-2烧基及Cw燒氧基甲基。 0N. 特定言之/係選自旅唆基、異°惡σ坐咬基、吖丁咬 121120.doc -18 - 200808772 基、嗎淋基、°比唑基、吡咯基及吡咯啶基。 在一特定實施例中，R4為氫。 在一特定實施例中，X係選自-〇-(：( = 0)-、<( = 0)->^- 、-NH-C( = 0)-、-C(=0)-NHCH2-、-NH-C(=0)CH2-、-NH- C(=0)-NH-、-0-C(=0)-NH-、-NH-、-Ο-、-C(=0)-0-及 -NH-C(=〇)-〇- ° 在另一特定實施例中，_X-R3係選自環丁烷基羰胺基、 烴基、2-羥乙基胺基羰基、異丙胺基羰基、環丁烷基胺基 羰基、乙胺基羰基、環丙胺基羰基、甲氧羰基、乙氧羰 基、第三丁氧羰基、第三丁氧羰基胺基、烯丙基胺基羰 基、甲胺基羰基、胺基羰基、2-氟乙胺基羰基、丙胺基羰 基、環丙基曱胺基羰基、環丁基甲胺基羰基、第三丁氧羰 基胺基、乙胺基羰胺基、異氰酸酯基、環丙胺基羰胺基、 2-羥乙基胺基羰胺基、乙胺基羧基、乙醯胺基、丙醯胺 基、乙胺基幾甲基、2-氟乙胺基魏曱基、2，2-二氣乙胺基 羰基、2,2-二氟乙胺基羰曱基、乙醯胺基曱基、環丙基罗炭 胺基曱基、丙醯胺基甲基及甲胺基羰曱基。 應瞭解，當本發明之化合物含有一或多個對掌性中心 時，本發明之化合物可以鏡像異構物或非鏡像異構物形式 或以外消旋混合物形式存在及分離。本發明包括式I化人 物之任何可能之鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體或 其混合物。本發明化合物之光學活性形式可（例如）夢由對 掌性層析分離或對掌性拆分外消旋體、藉由自光學活性起 始物質合成或藉由基於下文所述程序之不對稱合成來势 121120.doc -19- 200808772 備。 亦應瞭解’本發明之某些化合物可以幾何異構體（例如 烯烴之E及Z異構體）形式存在。本發明包括化合物之任 何幾何異構體。進一步應瞭解，本發明涵蓋式〗化合物之 互變異構體。 亦應瞭解’本發明之某些化合物可以溶劑化（例如水合） 以及非溶劑化形式存在。進一步應瞭解，本發明涵蓋式工 化合物之所有該等溶劑化形式。 ^ \ s 式1化合物之鹽亦在本發明之範疇内。一般而言，本發 明化合物之醫藥學上可接受之鹽可使用此項技術中熟知之 標準程序來獲得，例如藉由使充分鹼性化合物（例如烷基 胺）與合適酸（例如HC1或乙酸）反應以得到生理學上可接受 之陰離子。亦可能藉由用水性介質中之丨當量鹼金屬或鹼 土金屬氫氧化物或醇鹽（諸如乙醇鹽或甲醇鹽）或合適之鹼 性有機胺（諸如膽鹼或葡甲胺）處理具有合適酸性質子（諸如 v 羧酸或酚）之本發明化合物，接著經習知純化技術來製成 相應鹼金屬（諸如鈉、鉀或鋰）或鹼土金屬（諸如鈣）鹽。 在一實施例中，上述式合物可轉化成醫藥學上可接 受之鹽或其溶劑合物，尤其為酸加成鹽，諸如氫氣酸鹽、 虱溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸 鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽、甲烷磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。 目W已發現本發明之化合物具有作為醫藥品、尤其作為 諸如CBi受體之促效劑、部分促效劑、反向促效劑或拮抗 劑之調節劑或配位體的活性。更特定言之，本發明之化合 121120.doc -20- 200808772 物展示作為cBl受體促效劑之活性且適用於治療、尤其用 於緩解以下各種疼痛病狀··諸如慢性疼痛、神經痛、急性 疼痛、癌症疼痛、由類風濕性關節炎引起之疼痛、：頭 痛、内臟疼痛等。然而，此清單不應視為詳盡的。另外， 本發明之化合物適用於存在或涉及CBi受體功能不良之其 他疾病病況。此外’本發明之化合物可用於治療癌症、多、 發性硬化症、帕金森氏病、亨爾頓氏舞蹈病、阿茲海默氏 病、焦慮症、腸胃功能障礙及心血管病症。 本發明之化合物適用作免疫調節劑，尤其用於自體免疫 疾病(諸如關節炎），用於皮膚移植、器官移植及類似手術 需要，用於膠原病、各種過敏症，用作抗腫瘤劑及抗病毒 劑。 本&明之化合物適用於在彼範例中存在或涉及大麻鹼受 體退化或功能不良之疾病病況。此可涉及在診斷技術中使 本I月化a物之同位素標記型式及諸如正電子發射斷層 攝影法（PET)之成像應用。 本發明之化合物適用於治療腹瀉；抑鬱症；焦慮症及壓 力相關病症，諸如創傷後壓力症、恐慌症、廣泛性焦慮 症、社交恐懼症及強迫症；尿失禁；早线；各種精神病； 亥嗽，肺水腫，各種腸胃病症，例如便秘、功能性腸胃障 礙（諸如大腸急躁症及功能性消化不良）；帕金森氏病及其 運動P早礙，創傷性腦損傷；中風；心肌梗塞後心臟保 屢，脊髓損傷；及藥物成癩，包括治療酒精、终驗、類鴻 片及其他藥物濫用及用於交感神經系統之病症（例如高血 121120.doc 200808772 壓）。 本I明之化合物適用作在全身麻醉及監控麻醉護理期間 使用之鎮痛劑。具有不同特性之藥劑組合常用於達成維持 麻醉狀態（例如記憶缺失。痛覺缺失、W肉鬆弛及鎮靜）所 需之效應平衡。此組合中包括有吸人型麻醉藥、催眠藥、 抗焦慮劑、神經肌肉阻斷劑及類鴉片。 本發明之另一態樣為式J化合物之用途，其係用於抑制 暫時性食管下括約肌鬆弛（TLESR)，且因此用於治療或預 防胃食道逆流症（GERD)。逆流潛在之主要機制已被視為 視低滲壓性食管下括約肌而定。然而，例如开〇//⑽叮及

Dent (1990) Gastroenterol. Clin、N· Amer. 19，第 517-535 頁 已顯不大多數逆流事件在暫時性食管下括約肌鬆弛 (TLESR)(亦即並非由呑咽觸發之鬆弛）期間發生。在本發 明之其他實施例中，式〗化合物適用於預防逆流、治療或 預防反胃、治療或預防哮喘、治療或預防喉炎、治療或預 防肺病及用於管理發育停滞。 本發明之又一悲樣為式I化合物之用途，其係用於製造 用以抑制暫時性食管下括約肌鬆弛、用於治療或預防 GERD、用於預防逆流、用於治療或預防反胃、治療或預 防哮喘、治療或預防喉炎、治療或預防肺病及用於管理發 育停滯之藥劑。 本發明之另一態樣為式I化合物之用途，其係用於製造 用以治療或預防諸如功能性消化不良（FD)之功能性腸胃障 礙的藥劑。本發明之又一態樣為式I化合物之用途，其係 121120.doc -22- 200808772 用於製造用以治療或預防諸如便秘型1BS、腹瀉型IBS或交 替腸運動型IBS之大腸急躁症（IBS) °例示性大腸急躁症 (IBS)及諸如功能性消化不良（FD)之功能性腸胃障礙（FGD) ^ ^ Thompson WGf Longstreth GF} Drossman DA, Heaton KWy Irvine EJ，Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain 中0 於： Drossman DA，Talley NJ，Thompson WG，Whitehead WE，

Coraziarri E，編 Rome II: Functional Gastrointestinal f ^

Disorders: Diagnosis，Pathophysiology and Treatment.第2 版 McLean, VA: Degnon Associates，Inc·; 2000:351-432 反 Drossman DA, Corazziari E} Talley NJ, Thompson ΨΩΆ. Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders· Gut 45(增刊2)，II1-II81.9-1-1999 今。 上述式I化合物中任一者之用途亦在本發明之範_内， 其係用於製造用以治療上述病狀中任一者之藥劑。 V... 本發明之又一態樣為用於治療罹患上述病狀中任一者之 受檢者的方法，藉以將有效量之上述式I化合物投與需要 此治療之患者。 因此，本發明提供如上文所定義用於治療之式I化合 物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在又一態樣中，本發明提供如上文所定義之式I化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物在製造用於治療之藥 劑中的用途。 121120.doc -23- 200808772 在本說明書之情形中，除非如c # f非相反地特定指出，否則術語 '治療”亦包括"預防"。術語”治療 梁注及治療學上”應相應 地加以解釋。在本發明之情形中，術語,，治療,，進—步涵蓋 投與有效量之本發明化合物以減輕預先存在之疾病病況 (急性或慢性）或復發病狀。此定義亦涵蓋用於預防復發病 狀之預防性治療及用於慢性病症之持續性治療。 本發明之化合物適用於治療，尤其歸治療各種疼痛病 狀，該等疼痛病狀包括（但不限於）：急性疼痛、慢性疼 痛、神經痛、背部疼痛、癌症疼痛及内臟疼痛。 在治療溫血動物（諸如人類）之用途中’本發明之化合物 可以白知醫藥組合物之形式由包括經口、肌肉内、皮下、 局部、鼻内、腹膜内、胸内、靜脈内、硬膜外、鞘内、腦 至内之任何途徑及藉由注射至關節中來投與。 在本發明之一實施例中，投藥途徑可為經口、靜脈内或 肌肉内。 當確定最適於特定患者之個別療法及劑量水平時，劑量 將視投藥途徑、疾病嚴重性、患者年齡及體重及主治醫師 通常所考慮之其他因素而定。 對於自本發明之化合物製備醫藥組合物而言，惰性之醫 藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固態製劑包括散 劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、藥包及栓劑。 固體載劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味 劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑或錠劑崩解劑；其 亦可為囊封物質。 121120.doc •24- 200808772 在散劑中，載劑為與細粉狀之本發明化合物或活性組份 混合之細粉狀固體。在錠劑中，活性組份以合適比例與具 有必要黏合特性之載劑混合且壓製成所要形狀及尺寸。 對於製備栓劑組合物而言，首先熔融諸如脂肪酸甘油酯 及可可脂之混合物的低熔點蠟且藉由（例如）攪拌將活性成 份分散於其中。接著將熔融均質混合物傾入適宜尺寸之模 具中且使其冷卻及固化。 合適之載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果 膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素 納、低熔點蠟、可可脂及類似物。 術語組合物亦意欲包括活性組份與作為載劑之囊封物質 的調配物，該载劑提供活性組份（有或無其他載劑）由載劑 所包圍之膠囊，由此該載劑與該活性組份結合。類似地， 包括藥包。 錠劑、散劑、藥包及膠囊可以適合於經口投藥之固體劑 型使用。 液態組合物包括溶液、懸浮液及乳液。例如，活性化合 物之無菌水或水-丙二醇溶液可為適合於非經腸投藥之液 體製劑。液體組合物亦可調配成於聚乙二醇水溶液中之溶 液。 用於經口投藥之水溶液可藉由將活性組份溶解於水中且 必要時添加合適之著色劑、調味劑、穩定劑及増稠劑來製 備。用於經口使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組份 連同醫藥調配技術中已知之諸如天然合成膠、樹脂、曱基 121120.doc -25- 200808772 纖維素、缓甲基纖維素納及其他懸浮劑之黏性物質一起分 散於水中而製得。 、 視投藥模式而定’醫藥組合物較佳將包括〇〇5重量％至 99重量％(重量百分比）、更佳_重量％至5()重量％之本發 明化合物，所有重量百分比均以總組合物計。 用於實把本發明之治療有效量可藉由使用包括個別患者 之年齡、體重及反應之已知標準來確定，且被視為處於由 r -般熟習此項技術者正料或正預防之疾病的情形中。 如上文所定義之任何幻化合物用於製造藥劑之用途在 本發明之範疇内。 4何式I化合物用於製造用以治療疼痛之藥劑的用途亦 在本發明之範疇内。 另外提t、任何式I化合物之用途，其係用於製造用以治 療各種疼痛病狀之藥劑，該等疼痛病狀包括（但不限於）： 急性疼痛、慢性疼痛、神經痛、背部疼痛、癌症疼痛及内 臟疼痛。 本&月之又-樣為用於治療罹患上述病狀中任一者之 受檢者的方法，藉以將有效量之上述式Μ合物投與需要 此治療之患者。 另外，提供包含式〗化合物或其醫藥學上可接受之鹽以 及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。 2疋口之’提供用於治療、更特定言之用於治療疼痛之 己a式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可 接受之载劑的醫藥組合物。 121120.doc -26- 200808772 料，提供用於上述病狀中任一者之包含式他合物或 ’、酉藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥 組合物。 本發明之另一態樣為製備本發明化合物之方法。 在一實施例中，丨發明之方法為用於製備式！化合物之 方法，

該方法包含以下步驟：

X

視h況在諸如DIPE A或三乙胺之鹼、諸如HATU之偶合 劑、諸如DMF之溶劑存在下使式π化合物與式m化合物反 應，其中Y係選自C卜Br、F及OH ;且X、A、R1、R2、r3 及R4係如上文所定義。 本發明之化合物可根據如流程U所述之合成途徑來製 備0 121120.doc -27- 200808772 流程1 〇 no2 r1nh2 溶齊K，例如dms5 F 鹼，例如TEA 加熱

,Α^γΝ〇2 以 NHR1

H2, Pd/C 溶劑，例如EtOAc ,Α^γΝΗ2 以 NHR1 1) R2 人 Cl 鹼，例$PTEA 溶劑》例如DCM 2) 酸，例如AcOH 加熱 f

〇 HO

鹼，例如Li〇H 溶劑，例如二噁烷

加熱

R1

-X

偶合劑，如HATU 鹼，例$PDIPEA 溶劑，例如DMF

121120.doc -28- 200808772 流程2

n=1,2 或 3

— R1 boc /v NH 偶合劑，例如HATU 鹼，例如DIPEA ,,溶劑，例如DMF

偶合劑，例如HATU 鹼，例如DIPEA 溶劑，例如DMF

1) R3-X

鹼，例如NaH 溶劑，如DMF

2) 酸，例$PHCl/Ac〇H

boc-N^^ysiH

偶合劑，例如HATU 鹼，例$DDIPEA 溶劑，例如DMF 酸，例如HCl/AcOH R3C(0)CI 鹼，例如E^N 溶劑，例如邱12

R3R7NH 偶合劑，例如HATU 鹼，例如DIPEA 溶劑，例姉MF 或 乙二醯氯 R3R7NH 鹼，例如E^N 溶劑，例如CH2C12 R3' R1、R2、R3及R7係如上文所定義

121120.doc -29- 200808772 流程3

HO

R1 H〇C°'1WH n=1,2 或 3 /

偶合劑，例如HATU 鹼，例如DIPEA 溶劑*例如DMF HO

R3U 鹼，例如NaH 溶劑，例姉MF

R1及R2係如上文所定義； U係選自溴及碘，及Ms〇或Ts〇； R備自。丨6烷基、C36纖基、芳基、C36雜芳基。 生物評估

將來自受體生物學之人類CB!受體（hCBO或來自 BioSignal之人類CB2受體（hCB2)膜在37°C下解凍，3次穿過 25規格鈍端針，在大麻驗結合緩衝液（50 mM Tr is，2.5 mM EDTA，5 mM MgCl2 及 〇·5 mg/mL BSA游離脂肪酸， pH 7_4)中稀釋，且將含有適當量之蛋白質的等分試樣分配 於 96 孔盤中。自用每孔 20000 至 25000 dpm(0.17-0.21 nM) 之3H-CP55,940以300 μΐ之最終體積所完成之10點劑量反應 曲線來評估本發明化合物對hCB1&hCB22lC5〇。分別在無 121120.doc -30- 200808772 及有0·2 μΜ HU210存在下測定總結合及非特異性結合。使 盤成渦旋運動且在室溫下培育60分鐘，經具有Tomtec或 Packard收集器之Unifilters GF/B(預浸於0.1%聚乙烯亞胺 中）使用 3 mL洗滌緩衝液（50 mM Tris，5 mM MgCl2，0.5 mg BSA pH 7.0)過濾。將過濾器於55°C下乾燥1小時。在每 孔添加65微升MS-20閃燦液後在TopCount(Packard)中對放 射能（cpm)進行計數。 hCBJhCB2 GTPYS結合 將來自受體生物學之人類CBi受體（hCBO或人類CB2受體 膜（BioSignal)在37°C下解凍，3次穿過25規格鈍端針，且在 GTPYS 結合緩衝液（50 mM Hepes，20 mM NaOH，100 mM NaCL，1 mM EDTA，5 mM MgCl2，pH 7.4，0.1% BSA)中 稀釋。自用適當量之膜蛋白及每孔100000-13 0000 dpm之 GTPg35S(0.11-0.14 nM)以300 μΐ所完成之10點劑量反應曲 線來評估本發明化合物之EC5G及Emax。分別在無及有1 pM(hCB2)或 10 gMChCBDWin 55,212-2存在下測定基本受 激結合及最大受激結合。將膜與56.25 pM(hCB2)或112.5 plVKhCBOGDP—起預培育5分鐘，隨後分配於盤中（最終15 pM(hCB2)或30 pN^hCBOGDP) 〇使盤成渦旋運動且在室溫 下培育60分鐘，在具有Tomtec或Packard收集器之Unifilters GF/B(預浸於水中）上使用3 mL洗滌緩衝液（50 mM Tris，5 mM MgCl2，50 mM NaCl，pH 7.0)過濾。將過濾器於55°C 下乾燥1小時。在每孔添加65微升MS-20閃爍液後在 TopCount(Packard)中對放射能（cpm)進行計數。除（a)促效 121120.doc -31 - 200808772 劑劑量反應曲線在恒疋)辰度之拮抗劑存在下完成或（b)拮抗 劑劑量反應曲線在恆定濃度之促效劑存在下完成以外， 相同方式完成拮抗劑反向研究。 基於上述檢定，本發明之特定化合物對特定受體之解離 常數（Ki)係使用以下方程式來確定：

Ki=IC5〇/(l + [rad]/Kd) 其中IC5〇為在已觀測到50%位移時本發明化合物之濃 度； f ' [rad]為彼時刻之標準或參考放射性配位體濃度；且 Kd為放射性配位體對特定受體之解離常數。 使用上述檢定，人類CBi受體對本發明某些例示性化合 物之Ki經量測在16-3570 nM之範圍内。人類CB1受體對本 發明某些例示性化合物之ECs()經量測在約16-1768 nM之範 圍内。人類CB!受體對本發明某些例示性化合物之心以經 量測在約112-139%之範圍内。 下表展示對於一些例示性化合物之某些生物活性。 化合物 hCBj Ki(nM) hCBj EC5〇 hCBi Emax(%) 19.1720 16.7450 114.8700 121120.doc -32- 200808772

本發明將進一步由以下眷 下實例更詳細地加以描述，該等竇 例描述可藉以製備、绵

、 、、化、为析及生物測試本發明化合物 之方法且不應解釋為限制本發明。 實例1 _({2_第 丁基_1-[(4,4-二氟環己基）甲基】-1Η-苯并咪唑” 基}羰基)·Ν-甲基吖丁啶-3-甲醯胺 〇

基）甲基卜1H-苯 121120.doc 33- 200808772 并咪唑-5_基}羰基）-N-甲基吖丁啶_3_曱醯胺

將 HATU(0.032 g，0.084 mmol)及甲胺於 THF 中之2 IV[溶 液（0.042 mL，0.084 mmol)添加至 1_({2_ 第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]-1丑-苯并咪唑-5-基}羰基）吖丁啶-3-甲酸 (製備參見以下步驟B至G)(0.030 g，0.069 mmol)及DIPEA (18 μ!^，0·10 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物中。將混合物 在室溫下攪拌0.5 h。在減壓下移除溶劑。將DCM添加至所 得殘餘物中且將有機層用飽和NaHC03水溶液洗務一次， 用鹽水洗滌一次且經無水Na2S04乾燥。在減壓下移除 CHAl2。將所得殘餘物由逆相hplc使用10·70%之 CH3CN/H2〇純化且凍乾以得到呈相應TFA鹽形式之標題化 合物。產量：15 mg(39%)。4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 1.48-1.84 (m，6 H)，1.67 (s，9 H)，1.99-2.11 (m，2 H)， 2.20-2.33 (m，lH)，2.75(s，3H)，3.41-3.50(m，lH)，4.20-4.26 (m，1 H)，4.35 (t，J=9.57 Hz，1 H)，4.43-4.52 (m，2 H)， 4.55 (d，/=7.62 Hz，2 H)，7.82 (dd，。T=8.79，1.56 Hz, 1 H)， 7.96 (d5 J=8.59 Hz? 1 H)5 8.00-8.02 (m? 1 H) ； MS (ESI) (M+H) 447·3 ; C24H32N402F2+1.8 TFA+1.5 H20之分析計算 值· C，48·84; H，5·46; N，δ·25。實驗值·· c，48·83; H， 5·38; N，8.5 卜 121120.doc -34- 200808772 步驟B : 4-{[(4,4-二敗環己基）甲基]胺基}_3-石肖基苯甲酸曱 酯

將 DIPEA(5.2 mL，30 mmol)及[(4,4-二氟環己基）甲基]胺 氣氯酸鹽（2.2 g，12 mmol)添加至4-氟-3-石肖基苯甲酸甲酉旨 (2.0 g，10 mmol)及DMSO(40 mL)之混合物中。將混合物在 7 5 C下稅摔1¾仪。將D C Μ添加至反應混合物中且將有機声 用5%之KHSO4水溶液洗條一次。將水層用萃取兩 次。將經合併之有機層用飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次， 用鹽水洗滌一次且經無水他4〇4乾燥。在減壓下移除 CHKh。由管柱層析法在矽膠（2〇:8〇至3〇:7〇 Et〇Ac/己烷） 上純化所得殘餘物以得到黃色固體。產量：3〇以92%)。 H NMR (400 MHz ’氯仿-D) δ 1.37-1.50 (m, 2

/=9.18 Hz, 1 H)5 8.07 (ddd, J=9.〇3, 2.10, 0.59 Hz5 l H) n，2 H)，1·68_ (m，2 H)，3·29 H)，8.43-8.49 (m，1 H)，8.90 (d，扣2.15 Hz，1 H)。 ’ 二氟環己基）甲基]胺基}苯甲酸甲 步驟C : 3-胺基-4-{[(4,4-二氟環己基）甲基】胺基] 酯 」 121120.doc -35- 200808772

在室溫下將4-{[(4,4-二氟環己基）甲基]胺基}-3-硝基苯甲 酸甲酯（3.0 g，9.2 mmol)於乙酸乙酯（約50 mL)中之溶液添 加至10%之Pd/C(催化量）及乙酸乙酯（約10 mL)之混合物 中。在室溫下在氫氣氣氛（50 psi)下將混合物攪拌2天。經 矽藻土襯墊過濾混合物。在減壓下移除乙酸乙酯。產量： 2.2 g(88%)。4 NMR (400 MHz，氯仿-D) δ 1·31-1·46 (m， 2 H)，L60-1.83 (m，6 H)，1.88-1.97 (m，2 Η)，2·07-2·20 (m， 2 H)，3.11 (d，《7=6.84 Hz，2 H)，3.85 (s，3 H)，6.57 (d， /=8.40 Hz，1 H，）7.42 (d，J=1.95 Hz，1 H)，7·59 (dd， J=8.40, 1.95 Hz，1 H)。 步驟D : 2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基】-1H-苯并咪 唑-5-甲酸甲酯

將 DMAP(1.5 g，12 mmol)及三曱基乙醯氣（1.1 mL，8.9 mmol)添加至3-胺基-4-{[(4,4-二氟環己基）甲基]胺基}苯甲 酸甲酯（2·4 g，8.1 mmol)及二氯甲烷（50 mL)之混合物中。 將混合物在室溫下攪拌4 h。將DCM添加至反應混合物中 且將有機層用飽和NaHC03水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌 121120.doc -36- 200808772 一次且經無水NajO4乾燥。在減壓下移除CH2C12。將所得 殘餘物溶解於60 mL乙酸中。將混合物在ι5(Γ(： ^於 Personal Chemistry微波儀中加熱3小時。在減壓下移除乙 酸。將DCM添加至所得殘餘物中且將有機層用飽和 NaHCCh水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次且經無水 NkSO4乾燥。在減壓下移除c^Ch。將所得殘餘物溶解於 10 mL乙酸乙酯中。過濾不可溶部分且其呈現為未環化化 合物。由急驟層析法在矽膠（5··95至10:90 Et2〇/CH2Cl2)上 純化可溶部分。將自過濾及管柱回收之經合併未環化部分 再次溶解於乙酸中且在150°C下於微波中置放3 h。如上所 述進行處理且以相同方式純化產物。按照此程序完成反應 直至不能再觀測到未環化物質為止。產量：1.15 g(34%)。 1H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ 1.40-1.75 (m，6 Η)，1·57 (s， 9 H)，2.07-2.20 (m，3 Η)，3·93 (s，3 H)，4_24 (d，>7·42 Hz， 2 H)，7.32 (dd，J=8.50, 0.49 Hz，1 H)，7.96 (dd，J=8.59, 1.56 Hz，1 H)，8.48 (d, Hz，1 H) 〇 步驟E ·· 2-第三丁基-l-[(4,4·二氟環己基）甲基卜1H-苯并咪 唑-5_甲酸

將2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]_m-苯并咪唑· 5-甲酸甲酯（1.15 g，3.16 mmol)溶解於8〇瓜乙之！ M u〇h水 121120.doc -37 - 200808772 溶液與二噁烷（1··1)之1:1混合物中。將混合物在75 °c下攪 拌3 h。用5%之KHS04水溶液將混合物酸化至pH 5-6。將 混合物用Ε^Ο萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌一次且經無 水NajO4乾燥。在減壓下移除Et20。產物直接用於下一步 驟。產量：1.0 g(95%)。4 NMR (400 MHz，氯仿-D) δ 1.44-1.77 (m，6 Η)，1.59 (s，9 Η)，2.08-2.21 (m，3 Η)，4.26 (d，J=7.42 Ηζ，2 Η)，7·36 (d，J=8.59 Ηζ，1 Η)，8.04 (dd， J=8.50，1.66 Ηζ，1 Η)，8.58-8.59 (m，1 Η)。 步驟F : 1-({2-第三丁基·1_[(4,4·二氟環己基）甲基]_1Η-苯 并咪唑-5-基}羰基）吖丁啶-3-甲酸甲酯

將HATU(0.155 g，0.408 mmol)及吖丁啶-3 -甲酸甲酯氫氯 酸鹽（0.062 g5 0.41 mmol)添加至 2_ 第三丁基-l-[(4,4-二氟 環己基）甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸（0.130 g，0.371 mmol)、 DIPEA(162 gL，0.927 mmol)及 DMF(5 mL)之混合物中。將 混合物在室溫下擾拌隔夜。由LC-MS觀測到起始物質部分 消耗。額外添加吖丁啶-3-甲酸甲酯氫氯酸鹽（〇·〇3〇 g，0.20 mmol)、DIPEA(180 pL，1·〇3 mmol)及 HATU(0_150 g，0.395 mmol)。將混合物在室溫下擾拌i h。在減壓下移除溶劑。 將chwI2添加至所得殘餘物中且將有機層用飽和NaHC〇3 水溶液、鹽水洗滌一次且經無水Na2S〇4乾燥。在減壓下移 121120.doc -38- 200808772 除CH2CI2。由管柱jS把、土* h _ 住屬析法在矽膠上使用1 00%乙酸乙酯純 化所得殘餘物。產旦· , 度里· 166 mg(99%)。4 NMR (400 MHz ’ 氯仿-D) δ 1 34 1 7/； / /： ττ、 丄.外1.76 (m，6 Η)，1.57 (s，9 Η)，2·07_ 2.21 (m5 3 H)? 3 44 ^ cA { Λ TTX ^ ’，.叫3.54 (m，1 H)，3.77 (s，3 H)，4.24 (d， J-7.42 Hz，2 H)，4.31-4.65 (m，4 H)，7.35 (d，/=8.59 Hz，1 H)，7·68 (dd，J==8·40，156 Hz，1 H)，7.94 (d，/=1.37 Hz，1 H)。 步驟G : 1_({2-第三丁基4_[(4,‘二氟環己基）甲基卜1H_苯 并啼嗤_5_基}幾基）吖丁咬_3_甲酸

將1-({2-第三丁基-i_[(4,4-二氟環己基）曱基]_1付_苯并咪 嗅-5-基}羰基）吖丁啶_3_甲酸曱酯（0.166 g，0.371 mmol)溶 解於10 mL之1 M LiOH水溶液與二嗔烧之1:1混合物中。將 混合物於75°C下攪拌2 h。用5%之KHS04水溶液將混合物 酸化至pH 5-6。將混合物用Et2〇萃取兩次。將有機層用鹽 水洗滌一次且經無水MgS04乾燥。在減壓下移除Et20。產 物直接用於下一步驟。產量·· 122 mg(76%)。MS (ESI) m/z 434.1 (M+H)+。 實例2 1-({2·第三丁基_1-[(4,4·二氟環己基）甲基]-1H_苯并咪唑-5_ 基}羰基）-N-環丙基哌啶-3-曱醯胺 121120.doc -39- 200808772

步驟A : l-({2-第三丁基-1_[(4,4-二氟環己基）甲基卜1H-苯 并咪唑-5-基}羰基）-N-環丙基哌啶-3-甲醯胺

將 HATU(0.043 g，0.11 mmol)及環丙基胺（8 pL，0· 11 mmol)添加至i-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基 li/-苯并咪唑-5-基}羰基）哌啶-3-甲酸（製備參見以下步驟b 至 C)(0.047 g5 0.10 mmol)、DIPEA(35 μί，0.20 mm〇l)及 DMF(5 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌i h。在減

壓下移除溶劑。將Cl^Ch添加至所得殘餘物中且將有機層 用飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次，用鹽水洗綠一次且經無 將所得殘餘物由逆 水Na2S04乾燥。在減壓下移除CH2C12。 相HPLC使用15-60%之CH3CN/H20純化且凉私 乾以得到呈相 應TFA鹽形式之標題化合物。產量：15 mgfh。/、 !

° ^NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 0.27-0.40 (m，1 H)，〇 43 ，· β〇·53 (m，1 H)，0.58-0.77 (m，2 H)，1.49-1.84 (m，8 Η、 ί ^ U7 (s，9 H)，

1.89-2.00 (m，1 H)，2.00-2.12 (m，2 H)，2.19 9 Q •34 (m5 2 H)， 2.38-2.55 (m5 1 H)5 2.62-2.71 (m5 1 H), 3.〇8 〇 •40 (坊，3 H)， 3.53-3.68 (m，1 H)，4.30-4.47 (m，1 H)，4 55 n J-7.42 Hz, 121120.doc -40- 200808772 2 H)，7.59 (dd，J=8.69，1.46 Hz，1 H)，7.77 (s，1 H)，7·96 (d，J=8.59 Hz，1 H) ; MS (ESI) (Μ+Η)+501·3 ; C28H38N402F2+ 1.8 TFA+0.8 H20之分析計算值：C，52·69; H，5.79; N， 7.78。實驗值·· C5 52.77; H，5.93; N，7.41。 步驟B : l-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基】-1H-苯 并咪唑-5-基}羰基）哌啶-3-曱酸乙酯 f 〇

在0C下將HATU(0.123 g，0.323 mmol)及六氫煙酸乙酯 (5 0 μΕ，0.32 mmol)添加至2-第三丁基·ι_[(4,4-二氟環己基） 甲基;1-1Η-苯并咪唑_5_甲酸（製備參見實例1)(〇1〇3 g，〇.294 mmol)、DIPEA(102 叫，0·588 mm〇1)及 DMF(5 mL)之混合 物中。使混合物緩慢溫至室溫且攪拌3 h。在減壓下移除 溶劑。將C&Cl2添加至所得殘餘物中且將有機層用飽和 NaHC03水溶液、鹽水洗滌—次且經無水Na肌乾燥。在 減壓下移除CH2Cl2。由管柱層析法切膠上使用⑽％乙 酸乙酯作為移動相純化所得殘餘物。產量： mg(70%)。MS (ESI) (Μ+Η)+49〇·3。 步驟C : 1·({2-第三 丁基-1^(4 4·_ 一氟環己基）甲基】_1Η_苯 并咪嗤-5-基}幾基）ϋ辰咬_3_甲酸 121120.doc •41 - 200808772

將l-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]-1//-苯并咪 唑-5-基}羰基）哌啶-3-甲酸乙酯（〇·1〇1 g，0.206 mmol)溶解 於10 mL之1 M LiOH水溶液與二噁烷之1:1混合物中。將混 合物於75°C下攪拌2 h。用5%之KHS04水溶液將混合物酸 化至pH 5_6。將混合物用Et20萃取兩次。將有機層用鹽水 洗滌一次且經無水Na2S04乾燥。在減壓下移除Et20。產物 直接用於下一步驟。產量：95 mg(99%)。MS (ESI) m/z 462.3 (M+H)+ 〇 實例3 1_({2·第三丁基-1_[(4,4-二氟環己基）甲基卜1H-苯并咪唑 基}擬基）-Ν·己基旅咬-3 -甲酿胺

將HATU(0.043 g，〇·ιι mmol)及乙胺於THF中之2 Μ溶液 (56 pL，0·11 mmol)添加至卜（{2-第三丁基_1_[(4,4-二氟環 己基）甲基]-li/-苯并咪唑_5-基}羰基）哌啶-3 -甲酸（製備來 見實例 2)(0.047 g，〇.1〇 mmol)、DIPEA(35 μΕ，〇 2〇 mm〇l) 及DMF(5 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3 h。在 減壓下移除溶劑。將CHAh添加至所得殘餘物中且將有機 121120.doc -42- 200808772

層用飽和NaHCCh水溶液洗滌一次，用鹽水洗條一次且妙 無水NajO4乾燥。在減壓下移除CHWl2。將所得殘餘物由 逆相HPLC使用20-50%之CH3CN/H2〇純化且凍乾以得到呈 相應TFA鹽形式之標題化合物。產量：1〇 mg(16%)。lH NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 0.94-1.17 (m，2 H)，1.45-1.83 (m，8H)，1.65 (s，9 H)，1.91-2.21 (m，3 H)，2.17-2.52 (m，2 H)，2.9卜3.38 (m，6H)，3.56-3.73 (m，1H)，4.36-4.59 (m, 1 H)，4.51 (d，/=7.42 Hz，2 H)，7.54 (d，J=9.18 Hz，1 H)，7.75 (s，1 H)，7·90 (d，J=8.59 Hz，1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 489.3 ° 實例4 l-({2-第三丁基_1_[(4,4_二氟環己基）甲基]-1Η_苯并咪唑-5_ 基}羰基）-N-環丙基哌啶-4-甲醯胺

步驟A : 1-({2-第三丁基-1-[(4,4-二氟環己基）甲基卜1H-苯 并咪唑-5-基}羰基）-N_環丙基哌啶-4-甲醯胺

在 〇°C 下將 HATU(0.039 g，0.10 mmol)及環丙胺（7 KL， 121120.doc -43- 200808772 0.10 mmol)添加至i-G2-第三丁基-二氟環己基）曱 基]-1丑-苯并咪唑_5_基}羰基）哌啶_4_曱酸（製備參見以下步 驟 B至 C)(0.043 g，0.093 mmol)、DIPEA(32 pL，0.186 mmol)及DMF(5 mL)之混合物中。將混合物在（TC下擾拌i h。在減壓下移除溶劑。將添加至所得殘餘物中且 將有機層用飽和NaHC03水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一 次且經無水Na2S〇4乾燥。在減壓下移除CHbCh。將所得殘 餘物由逆相HPLC使用20-50%之CH3CN/H20純化且;東乾以 得到呈相應TFA鹽形式之標題化合物。產量：23 mg (40%)。4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 0·42-0·47 (m，2 H)，0.67-0.74 (m，2 H)，1.49-1.93 (m，11 H)，1·68 (s，9 Η), 2.00-2.12 (m，2 H)，2_20-2·33 (m，1 H)，2·38-2·49 (m，1 H)， 2.59-2.67 (m，1 H)，2.87-3.01 (m，1 H)，3.07-3.22 (m，1 H)， 3.65-3.79 (m，1 H)，4.57 (d，/=7.42 Hz，2 H)，4.60-4.71 (m， 1 H)，7.61 (dd，J=8.59，1.37 Hz，1 H)，7·77·7·80 (m5 1 H)5 8.00 (d，J=8.59 Hz，1 H) ; MS (ESI) (M+H) + 501.3 ; C28H38N4〇2F2+1.5 TFA+0.3 H20之分析計算值：C，54.99; H，5.97; N，8·27。實驗值：c，55.04; H，5.94; N，8·08。 步驟B : 1·(μ-第三丁二氟環己基）甲基]_1H_笨 并咪唑-5-基}羰基）哌啶-4-甲酸甲酯

121120.doc -44- 200808772 將HATU(0.060 g，〇·ΐ6 mm〇1)及異六氫煙酸甲酯（21 gL， 〇_ 16 mmol)添加至2-第三丁基44(4+二氟環己基）甲基]_ 1H-苯并口米唆-5-甲酸（製備參見實例"(ο κό g，〇14 mmol)、DIPEA(50 pL，〇·29 mmol)及 DMF(3 mL)之混合物 中。將混合物在室溫下攪拌4 h。在減壓下移除溶劑。將 Cl^Ch添加至所得殘餘物中且將有機層用飽和NaHC〇3水 /合液、鹽水洗滌一次且經無水Ν&2§〇4乾燥。在減壓下移除 CHWh。由官柱層析法在矽膠上使用1〇〇%乙酸乙酯純化 所知殘餘物。產量：52 mg(80%)。巾NMR (400 MHz，氣 仿-D) δ i·35·1·83 (m，10 H)，1.57 (s，9 H)，1.86-2.03 (m，2 H)，2·08_2·19 (m，3 H)，2·55_2·64 (m，1 H)，3.G2-3.14 (m，2 H)，3.71 (s，3 H)，4.23 (d，J=7.42 Hz，2 H)，7.31-7.38 (m，2 H)，7.74-7.76 (m，1 H)。 步驟c · i-({2_第二丁基]…4,4二氟環己基）甲基]_ih苯 并咪唑-5-基}羰基）哌啶_4-曱睃

將1-({2-第三丁基-二氟環己基）甲基卜丨丑-苯并咪 唑-5-基}羰基）哌啶_4_甲酸甲酯（〇〇52 g, 〇ιι _〇1)溶解於 5 mL之1 M LiOH水溶液與二噁烷之1:1混合物中。將混合 物在75°C下攪拌2 h。用5%之KHs〇4水溶液將混合物酸化 至pH 5-6。將混合物用玢2〇萃取兩次。將有機層用鹽水洗 121120.doc -45- 200808772 滌一次且經無水NaaSO4乾燥。在減壓下移除Et2〇。產物直 接用於下一步驟。產量：43 mg(85%)。^ NMR (400 MHz，氣仿-〇)3 1.40-1.76 (111，9 11)，1.58(8，9 11)，1.83-1.98(m，2H)，2.02-2.20 (m，4H)，2.59-2.70 (m，lH)，2.94-3·08 (m，2 H)，4.25 (d，J=7.42 Hz，2 H)，7.34-7.39 (m，1 H)， 7.44-7.49 (m，1 H)，7.90 (s，1 H)。 實例5 1-({2-第三丁基-1-[(4,4_二氟環己基）甲基]_111_苯并味嗤-5-基}羰基）_N-乙基哌啶_4_甲醯胺

將HATU(0.03 9 g，0.10 mmol)、接著將乙胺於THF中之2 Μ溶液（51 pL，0.10 mmol)添加至 l-({2-第三丁基-i_[(4,4-二 氟環己基）甲基]-1/Λ·苯并味唾-5-基}羰基）派咬-4-甲酸（製 備參見實例 4)(0.043 g，0·093 mmol)、DIPEA(32 pL，〇· 1 86 mmol)及DMF(5 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下移除溶劑。將CHAb添加至所得殘餘物中且 將有機層用飽和NaHCCh水溶液洗滌一次，用鹽水洗條一 次且經無水NajO4乾燥。在減壓下移除CHAh。將所得殘 餘物由逆相HPLC使用20-50%之CH3CN/H2〇純化且束乾以 得到呈相應TFA鹽形式之標題化合物。產量：％ m 〇 (53%)。4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 1.09 (t，J=7.32 Hz 121120.doc -46 - 200808772 3 H)，1.48-1.83 (m，10 H)，1.66 (s，9 H)，1.83-1.95 (m，1 H)，1.99-2.11 (m，2 H)，2.19-2.33 (m，1 H)，2.43-2.55 (m，1 H)，2.82-3.01 (m，1 H)，3.18 (q，/=7.29 Hz，2 H)，3.67-3.81 (m，1 H)，4.54 (d，J=7.62 Hz，2 H)，4.59-4.73 (m，1 H)，7.57 (dd，J=8.59，1.37 Hz，1 H)，7.76-7.78 (m，1 H)，7.94 (d， •7=8.59 Hz，1 H) ; MS (ESI) (Μ+Η)+489·3 〇 實例6 l-({2_第三丁基_1-丨(4,4_二氟環己基）甲基】·1Η_苯并咪唑-5_ 基}羰基）-N-曱基哌啶-4-甲醯胺

將HATU(0.03 9 g，0.10 mmol)、接著將甲胺於THF中之2 Μ溶液（51 μί，0.10 mmol)添加至 1-({2-第三丁基-l-[(4,4-二 氟環己基）甲基]-1好-苯并咪唑-5-基}羰基）哌啶-4-甲酸（製 備參見實例 4)(0.043 g，0.093 mmol)、DIPEA(32 pL，0.186 mmol)及DMF(5 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下移除溶劑。將CH2C12添加至所得殘餘物中且 將有機層用飽和NaHC〇3水溶液洗務一次，用鹽水洗滌一 次且經無水Na2S04乾燥。在減壓下移除CH2C12。將所得殘 餘物由逆相HPLC使用20-50%之CH3CN/H20純化且凍乾以 得到呈相應TFA鹽形式之標題化合物。產量：23 mg(420/〇)。iH NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 1.45-1 ·83 (m，9 121120.doc -47- 200808772 Η)，1·65 (s，9 H)，1.82-1.96 (m，1 H)，1.97-2.12 (m，2 H)， 2.16_2.34(m，lH)，2.42-2.54 (m，lH)，2.70(s，3H)，2.87-3·〇2 (m，1 H)，3.08-3.22 (m，1 H)，3.68-3.85 (m，1 H)，4.51 (d，J=7.62 Hz，2 H)，4.58-4.73 (m，1 H)，7.54 (dd，J=8.40, 1.37 Hz，1 H), 7.76 (d，J=0.78 Hz，1 H)，7.90 (d，J=8.40 Hz， 1 H) ; MS (ESI) (Μ+Η)+475·3。 實例7 Ν·(第三丁基第三丁基-ικ4,4-二氟環己基）甲基] 1H-苯并咪唑-5-基}羰基）哌啶-4-甲醯胺

在 〇°C 下將 HATU(0.046 g，0·12 mmol)及第三丁胺（13 pL， 0.12 mmol)添加至i-({2-第三丁基·ι_[(4,4-二氟環己基）曱 基]-17^苯并咪唑_5-基}羰基）哌啶-4-甲酸（製備參見實例 4)(0.047 g，〇·1〇 mm〇i)、DIPEA(35 pL，0.20 mm〇l)及 DMF(4 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌丨_5 h。在 減Μ下移除 >谷劑。將CH^Cl2添加至所得殘餘物中且將有機 層用飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次且經 無水NajO4乾燥。在減壓下移除CHw!2。將所得殘餘物由 逆相HPLC使用20-50%之CH3CN/H2〇純化且;東乾以得到呈 相應TFA鹽形式之標題化合物。產量：28 nig(44%>。4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 1.30 (s，9 H)，1.49-1.92 (m，8 121120.doc -48- 200808772 Η)，1·67 (s，9 H)，1.99-2.12 (m，2 H)，2.18-2.33 (m，1 H)， 2.40-2.51 (m，1 H)，2.82-2.99 (m，1 H)，2.83-2.99 (m，1 H)， 3.06-3.23 (m3 2 H)? 3.65-3.78 (m5 1 H)? 4.56 (d5 /=7.62 Hz5 2 H)，4.60-4.72 (m，1 H)，7.60 (dd，J=8.59，1.56 Hz，1 H)， 7.78 (d，/=0.98 Hz，1 H)，7.92-8.01 (m，1 H) ; MS (ESI) (M+H)+517.1 〇 實例8 l-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基】-1H-苯并咪唑-5-基}羰基）-N-環丁基哌啶-4-甲醯胺

將 HATU(0.049 g，0.130 mmol)及環丁胺（11 pL，0.130 mmol)添加至l-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]_ 苯并咪唑-5-基}羰基）哌啶-4-甲酸（製備參見實例 4)(0.050 g，0.108 mmol)、DIPEA(28 gL，0.162 mm〇l)及 DMF(3 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌ι·5 h。在 減壓下移除溶劑。將CH/l2添加至所得殘餘物中且將有機 層用飽和NaHC〇3水溶液洗務一次，用鹽水洗條一次且、經 無水Na^SO4乾餘。在減壓下移除CH2C12。將所得殘餘物由 逆相HPLC使用20-50%之CI^CN/HbO純化且凍乾以得到呈 相應TFA鹽形式之標題化合物。產量·· 70 mg(99%)。ιΗ NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ 1.51-1.66 (m，4 Η)，1·68 (s g 121120.doc -49- 200808772 Η), 1.69-1.80 (m? ? Η)? 1.82.1.98 (m5 3 H)5 2.00-2.12 (m? 3 H)5 2.19-2.32 (ni5 3 H)? 2.41-2.51 (m5 1 H), 2.94 (s5 1 H)? 3.16 (s? 1 H), 3.71 (s, 1 H)5 4.20-4.32 (m? 1 H)5 4.57 (d, J=7.62 Hz，2 H)，7.62 (dd，J=8.59，1.56 Hz，1 H)，7.79 (d， J=0.78 Hz5 1 H)5 8.01 (d, ./=8.79 Hz, 1 H) ； MS (ESI) (M+H)+515.3。 實例9 i-({2-第三丁基二氟環己基）甲基μΐΗ-苯并咪唑_5_ 基}幾基）異嚼唾基旅唆甲醯胺

在〇C下於氮氣下將1-({2 -第三丁基- l-[(4,4_二氟環己 基）甲基]1丑"'本并口米°坐-5-基}魏基）派咬-4-甲酸（製備參見 實例 4)(0.034

g，0.0737 mmol)溶解於5 mL之含有1滴DMF 之DCM中。添加乙二醯氯（〇〇〇8 mL，〇〇884 mmol)且將溶 液在室溫下攪拌丨h。蒸發溶劑。將殘餘物溶解於3 mL DCM中且添加3_胺基異噁唑（0.011 mL，0.147 mmol)，接著 添加三乙胺（26 pL，0· 1 84 mmol)。將溶液在室溫下櫈拌2 h。將有機層用飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌 一次且經無水NajCU乾燥。在減壓下移除CH/b。將所得 殘餘物由逆相HPLC使用20-50%之CHsCN/HzO純化且;;東乾 121120.doc -50- 200808772 以得到呈相應TFA鹽形式之標題化合物。產量·· 10 mg(21%)。NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 1.51-1.63 (m，2 H)，168 (s，9 H)，1.69-1.85 (m，7 H)，2.00-2.13 (m，3 H)， 2·27 (s，1 H)，2.75 (s，1 H)，3.04 (s，1 H)，3.22 (s，i h)， 3·77 (s，1 H)，4.56 (d，J=7.62 Hz，2 H)，4.66 (s，1 H)，6·90 (d，J=1.56 Hz，1 H)，7.62 (dd，J=8.59, 1.56 Hz，1 H)，7·80 (d，/=0.78 Hz，1 H)，7.99 (d，/=8.59 Hz，1 H)，8·50 (d， ^=1.76 Hz5 1 H) ； MS (ESI) (M+H)+528.3 ° 實例10 第三丁基q-K4,4-二氟環己基）甲基】_1H_苯并咪唑_5-基}羰基）_N-1，3-噻唑-2-基哌啶-4-甲醯胺

在0°C下，於氮氣下將i-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己 基）甲基]-If苯并咪唑-5-基}幾基）旅啶_4_曱酸（製備參見 貝例4)(〇.〇5〇 g，0.108 mmol)溶解於5 mL之含有1滴DMF之 DCM中。添加乙二醯氯（〇 〇11 mL，〇 13() mm〇1)且將溶液在 室溫下攪拌1 h。蒸發溶劑。將殘餘物溶解於3 mL CH2C12 中且添加2-胺基噻唑（0·032 g，〇·324 mm〇1)，接著添加三乙 胺（〇·〇45 mL，0.324 mmol)。將溶液在室溫下攪拌2 h。將 有機層用飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次 121120.doc -51 - 200808772 且經無水Na2S04乾燥。在減壓下移除CHAh。將所得殘餘 物由逆相HPLC使用20-50%之CH3.CN/H2〇純化且凍乾以得 到呈相應TFA鹽形式之標題化合物。產量：26 mg(37°/〇)。 4 NMR (400 MHz，甲醇-〇4)5 1.51-1.64〇,2 11)，1.66-1.70 (m，9 H)，1.70-1.87 (m，6 H)，2.00-2.12 (m，3 Η)，2·27 (s，1 Η)，2.84 (s5 1 Η)，3.07 (s，1 Η)，3·23 (s5 1 Η)，3·77 (s， 1 Η)，4.58 (d，J=7.42 Ηζ，2 Η)，4.67 (s，1 Η)，7.11 (d， /=3.32 Ηζ，1 Η)，7·42 (s，1 Η，）7·65 (dd，J=8.69, 1.46 Ηζ，1 Η), 7.82 (d，J=0.78 Ηζ，1 Η)，8.02 (d，J=8.59 Ηζ，1 Η) ; MS (ESI) (Μ+Η)+544·3 ; C28H35N502SF2+2.2 TFA+0.1 Η20之分 析計算值：C，48.87; Η，4_73; Ν，8.73。實驗值：C，48.91; H，4·67; N，8.33 ° 實例11 l-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基】-1H-苯并咪唑-5-基}擬基）-N-(5_曱基異惡嗤-3-基）旅咬-4-曱酿胺

在〇°C下，於氮氣下將1-({2-第三丁基-1·[(4,4-二氟環己 基）甲基]-1/^苯并_唑-5-基}幾基）旅啶-4-甲酸（製備參見 實例4)(0.050 g，0.108 mmol)溶解於5 mL之含有1滴DMF之 DCM中。添加乙二醯氣（〇〇12 mL，0· 13 0 mmol)且將溶液在 室溫下擾拌1 h。蒸發溶劑。將殘餘物溶解於3 mL DCM中 121120.doc -52- 200808772 且添加3-胺基-5-甲基異噁唑（〇〇32 g，〇·324 mm〇1)，接著 添加二乙胺（0.045 mL，0.324 mmol)及催化量之DMAP。將 溶液在50C下攪拌3 h。將有機層用飽和NaHC〇3水溶液洗 滌一次，用鹽水洗滌一次且經無水Na2S〇4乾燥。在減壓下 移除CHWl2。將所得殘餘物由逆相hplc使用20-50%之 CKhCN/HzO純化且凍乾以得到呈相應TFA鹽形式之標題化 合物。產量：31 mg(44%) ; 4 NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ 1.51-1.63 (m，2 H)，1.68 (m，ι〇 h)，1.69-1.84 (m，6 H)， 1.97-2.11 (m，3 H)，2.22-2.32 (m，1 H), 2.37 (d，/=0.98 Hz， 3 H)，2.68-2.78 (m，1 H)，3·〇3 (s，1 H)，3.21 (s，1 H)，3.75 (s，1 H)，4.56 (d，J=7.42 Hz，2 H)，4.66 (s，1 H)，6.56 (s，1 H)，7.62 (dd，J=8.59, 1.56 Hz，1 H)，7.80 (d，J=〇.78 Hz，1 H)，8.00 (d，J=8.59 Hz，1 H) ; MS (ESI) (M+H)+542.3 ; C29H37N503F2+1.9 TFA+0.1 H20之分析計算值：C，51 83; H，5.19; N，9.21。實驗值·· c，51.91; H，5.26; N，9.03。 實例12 1_({2_第三丁基_1_[(4,4_二氟環己基）曱基】·1H-苯并咪唑_5_ 基}幾基）-N_乙基-N_甲基旅咬-4-甲醯胺

在室溫下將HATU(0,049 g，0.130 mmol)及]s[-乙基甲胺 (Ό·011 mL，0.130 mmol)添加至 i-({2-第三丁基-^[(4,‘二 121120.doc -53- 200808772 鼠環己基）甲基]-177-苯并味嗤_5-基}魏基）娘咬-4-甲酸（製 備參見以下實例 4)(0.050 g，0.108 mmol)、DIPEA(0.〇28 mL，0.162 mmol)及DMF(5 mL)之混合物中。將混合物在室 溫下攪拌1 h。在減壓下移除溶劑。將CHeU添加至所得 殘餘物中且將有機層用飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次，用 鹽水洗滌一次且經無水NaJCU乾燥。在減壓下移除 CH2C12。將所得殘餘物由逆相HPLC使用20-50%之 CH3CN/H2〇純化且凍乾以得到呈相應TFA鹽形式之標題化

合物。產量：51 mg(77%) ; 4 NMR (400 MHz，甲醇-〇4) δ 1.08 (t，J=7.13 Hz，1.5 H)，1.21 (t，/=7·13 Hz，1.5 H)， 1.51-1.66(m，4H)，1.69(s，9H)，1.71-1.81(m，5H)，1.8〇-1.93 (m，1 H)，2·01_2·12 (m，2 H)，2.22-2.33 (m，1 H)，2.90 (s，1.5 H)，2.96-3.06 (m，2 H)，3.10 (s，1.5 H)，3.23 (s，！ H)，3.34-3.43 (m，1 H)，3.44-3.52 (m，1 H)，3.71 (s，1 H)， 4.58 (d，J=7.62 Hz，2 H)，4.67 (s，1 H)，7.63 (dd，J=8.59, 1.56 Hz，1 H)，7.80 (s，1 H)，8·02 (d，J=9.18 Hz，1 H) ; MS (ESI) (M+H) 503.3 ’ C28H4〇N4〇2F2 + 2.2 TFA+1.4 H2O之分 析計算值：C，49.97; H，5·82; N，7·19。實驗值：C，49.90. H，5.74; N，7·57 ° 實例13 l-({2_第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基卜1H-苯并咪唑_s_ 基}擬基）-N-(環丙基甲基）旅咬-4-甲醯胺 121120.doc •54- 200808772 〇

在至/皿下將HATU(0.〇49 g，0130 mm〇1)及環丙烧甲胺 (〇.〇U mL，〇.13〇 mmGl)添加至1({2 第三丁基+[(44 二 氟環己基）甲基苯并.米唾冬基}罗炭基）略唆1甲酸（製 備參見以下實例4)(0·〇5〇 g，〇⑽丽〇1)、DlpEA(〇 〇28 社，0.162 mmol)及DMF(5 mL)之混合物中。將混合物在室 溫下攪拌1 h。在減壓下移除溶劑。將CH2C12添加至所得 殘餘物中且將有機層用飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次，用 鹽水洗滌一次且經無水NajO4乾燥。在減壓下移除 CH2C12。將所得殘餘物由逆相HPLC使用20-50%之 CHsCN/K^O純化且凍乾以得到呈相應TFA鹽形式之標題化 合物。產量·· 41 mg(60%) ; 4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 0.14-0.21 (m，2 Η)，〇·43-0·51 (m，2 H)，0.89-0.99 (m，1 H)，1.51-1.64 (m5 2 H)，1.69 (s，12 H)，1.71-1.81 (m，4 H)， 1.90(s，lH)，2.01-2.12(m，2H)，2.22-2.32 (m，lH)，2.48-2.58 (m，1 H)，2.95 (s，1 H)，3.02 (d，/=6.84 Hz，2 H)，3·17 (s，1 H)，3·71 (s，1 H)，4.58 (d5 *7=7.62 Hz，2 H)，4·66 (s，1 H)，7·63 (dd，《7=8.69，1.46 Hz，1 H)，7.79 (d，J=0.98 Hz, 1 H)，8·01 (d，J=8.79 Hz，1 H) ; MS (ESI) (M+H)+515_3 ; C29H4()N402F2+；L9 TFA+2.0 H20之分析計算值：C，51.10; H，6.05; N，7.31。實驗值：c，51.05; H，5·95; N，7.71。 121120.doc -55- 200808772 實例14 1-({2·第三丁基-1_[(4,4-二氟環己基）甲基】_1H_苯并咪唑_5 基}羰基）-N-環丙基吡咯啶-3-甲醯胺

步驟A : 1-({2_第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基卜把-苯 并咪唑_5-基}羰基）-N-環丙基吡咯啶-3_甲醯胺

在〇°C下將HATU(0.065 g5 0.17 mmol)及W環丙基吡咯啶一 3-甲醯胺氫氯酸鹽（製備參見以下步驟b及c)(0.037 g，0.17 mmol)添加至2_第三丁基-^[(七‘二氟環己基）曱基苯 并味唾-5_曱酸（製備參見實例1)(0.050 g5 0.14 mmol)、 DIPEA(62 μ、〇·36 mmol)及 DMF(4 mL)之混合物中。將混 合物在0°C下攪拌1 h。在減壓下移除溶劑。將CH2C12添加 至所得殘餘物中且將有機層用飽和NaHC03水溶液洗滌一 次’用鹽水洗滌一次且經無水Na2S〇4乾燥。在減壓下移除 CH2C12 °將所得殘餘物由逆相hPLC使用20-5 0%之CH3CN/ Η2〇純化且來乾以得到呈相應TFA鹽形式之標題化合物。 121120.doc -56- 200808772 產量：12 mg(14%)。4 NMR (400 MHz，甲醇-〇4)8 0.35-〇·53 (m，2 H)，0.62-0.76 (m，2 H)，1.47-1.82 (m，6 H)，1.64 (s，9 H)，1.98-2.32 (m，5 H)，2.56-2.71 (m，1 H)，2.86-3.09 (m，1 H)，3.49-3.84 (m，4 H)，4.50 (d，J=7.62 Hz，2 H)， 7.62-7.68 (m， 1 H)， 7.83-7.91 (m5 2 H) ； MS (ESI) (Μ+Η)+487·0 〇 步驟B ·· 3-[(環丙胺基）羰基】吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將 HATU(0.212 g，0.557 mmol)及環丙胺（39 pL，0.557 mmol)添加至1-(第三丁氧羰基）吡咯啶-3-甲酸（0.100 g， 0.465 mmol)、DIPEA(121 μ!^，0·697 mmol)及 DMF(5 mL)之 混合物中。將混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下移除溶 劑。將CHeh添加至所得殘餘物中且將有機層用5%之 KUS04水溶液洗務一次，用飽和NaHc〇3水溶液、鹽水洗 滌一次且經無水Na2S04乾燥。在減壓下移除CH2C12。所得 產物直接用於下一步驟。產量：115 mg(9 7%)。MS (ESI) (M-C4H9)+198,（M-C4H90)+181，（M-C5H9〇2)+153。 步驟C : N-環丙基吡咯啶甲醯胺

將3-[(環丙胺基）羰基]吼洛咬_丨_曱酸第三丁酯（〇.丨15匕 0.452 mmol)溶解於5 mL之HC1於乙酸中之1 Μ溶液中。將 混合物在室溫下攪拌2 h。在壓力下移除溶劑。將Et2〇添加 121120.doc -57- 200808772

(瓜’ 1 H)，2.20-2.31 (m，1 H)，2.61-2.69 (m，1 H)，3.04-3.13

實例15 2-第二丁基_1-[(4,‘二氟環己基）甲基卜5_【(4_曱氧基哌啶_ I-基）叛基]-1H -苯并味嗤

將HATU(0.065 g，0.172 mmol)及4-曱氧基哌啶氫氣化物 (0.026 g，0.172 mmol)添加至 2-第三丁基 _1_[(4,4_ 二氟環己 基）甲基]-1好-苯并咪唑-5_甲酸（製備參見實例0(0.050 g， ' 〇·143 mmol)、DIPEA(0.063 mL，0.358 mmol)及 DMF(5 mL) 之混合物中。將混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下移除 溶劑。將CHzCb添加至所得殘餘物中且將有機層用飽和 NaHC03水溶液洗滌一次，用鹽水洗務一次且經無水 Na2S04乾燥。在減壓下移除CH2C12。將所得殘餘物由逆相 1^1^使用20-5 0〇/〇之0：113€1^/112〇純化且束乾以得到呈相應 TFA鹽形式之標題化合物。產量：80 mg(99%) ; 4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 1.49-1.63 (m，4 H)，1.66-1.69 (m， 121120.doc -58- 200808772 10 H)，1.71-1.86 (m，5 H)，1.97-2.11 (m，3 H)，2.21-2.32 (m，1 H)，3.36 (s，3 H)，3.49-3.60 (m，3 H)，4.02 (s，l h)， 4.57 (d，/=7.62 Hz，2 H)，7.61 (dd，J=8.69，1·46 Hz，1 H)， 7·78 (d，J=0.78 Hz，1 H)，7·99 (d，J=8.79 Hz，1 h) ; MS (ESI) (M+H) 448.3 ; C25H35N3〇2F2+1.7 TFA+0.5 H20之分 析計算值：C，52.45; H，5·84; N，6屬。實驗值：C，52·37; H，5.80; N，6.60 ° 實例16 2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基卜5_【(4_乙氧基哌啶-1-基）羰基]-1H-苯并咪唑 〇

步驟A : 2-第三丁基二氟環己基）甲基]_5_[(‘乙氧 基旅咬-1_基）叛基】-1H-苯并味嗤

在〇°(：下，於氮氣下將1-({2-第三丁基-1_[(4,4-二氟環己 基）甲基]-l/ί-苯并咪唑_5-基}羰基）哌啶_4_醇（製備參見步 驟 Β)(0·050 g，0.115 mm〇i)之 DMF 溶液（5 mL)逐滴添加至 121120.doc -59- 200808772

NaH(0.012 g, 0.288 mmol)於2 mL DMF 中之溶液中。在 〇°c 下，於氮氣下將溶液攪拌30 min。逐滴添加碘乙烷（〇〇23 mL，0.288 mmol)且將溶液在室溫下攪拌3 h。在下藉由 添加飽和NaHC〇3水溶液使反應中止且將溶劑濃縮。將殘 餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌且 經無水Na2S〇4乾燥。將產物由逆相hplc使用20-50%之 CH3CN/H2〇純化且凍乾以得到呈相應TFA鹽形式之標題化 合物。產量：55 mg(830/〇) ; 4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 1.18 (t，J=7.03 Hz，3 H)，1.49-1.63 (m，2 H)，1.68 (s，1〇 H)，1.70-1.85 (m，5 H)，1.98 (s，1 H)，2.01-2.12 (m，3 H)， 2.27 (m，1 H)，3.24 (s，1 H)，3·47-3·60 (m，3 H)，3.60-3.68 (m，2 H)，4.07 (s，1 H)，4.57 (d，J=7.62 Hz，2 H)，7.61 (dd， «/=8.69，1.46 Hz，1 H)，7.78 (d，J=0.78 Hz，1 H)，7.99 (d， /=8.59 Hz， 1 H) ； MS (ESI) (M+H)+462.3 ； C26H37N302F2+1.7 TFA+0.3 H20之分析計算值：C，53.44; H，5·99; N，6·36。實驗值：C，53.41; H，5.87; N，6.43。 步驟B : l-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]-1H-苯 并咪唑_5-基}羰基）哌啶-4_醇

將 HATU(0.325 g, 0.856 mmol)及 4-經基旅咬（0.086 g， 121120.doc -60- 200808772 0.856 mmol)添加至2-第三丁基β1_[(4,心二氟環己基）甲基]_ 17/-苯并啸峻甲酸（製備參見實例0(0.250 g，〇.713 mmol)、DIPEA(0.185 mL，u? mm()1)ADMF(8 mL)之混合 物中。將混合物在室温下攪拌丨h。在減壓下移除溶劑。 將CH2C12添加至所得殘餘物中且將有機層用飽和NaHc〇^ 水洛液洗滌一次，用鹽水洗滌一次且經無水Na2S〇4乾燥。 在減壓下移除。由矽膠急驟層析法使用5%之 MeOH/DCM純化所得殘餘物。產量：31〇 mg(99%);咕 NMR (400 MHz，甲醇-D4) S h45 (s，！ H)，i 5(M 料（m，4 H)，1.68(s，9H)，1.7G-1.85(m，4H)，1.96(s，lH)，2.01- 2.12 (m5 2 H)? 2.27 (s5 1 H)5 3.24 (s? 1 H)5 3.40 (s5 1 H)? 3.62 (s5 1 H), 3.87-3.95 (m? 1 H)? 4.19 (s, 1 H)3 4.57 (d5 /=7.62 Hz? 2 H)5 7.61 (dd5 J=8.595 1.56 Hz? 1 H)? 7.78 (d? J-0.78 Hz, 1 H)，7.99 (d，/=8.59 Hz，1 H) ; MS (ESI) (M+H) 434.2 , C24H33N3〇2F2+1.8 TFA+0.3 H20之分析計算 值· C，51.46; H，5.54; N，6.52。實驗值：c，51.44; H， 5.37; N, 6.71。 實例17 2-第二丁基_5-{[4-(環丙基甲氧基）痕咬·1·基]羰基}-1-[(4,4· 二氟環己基）曱基]-1H-苯并咪唑

121120.doc -61- 200808772 在〇°C下，於氮氣下將l-({2-第三丁基二氟環己 基）甲基]-1丑-苯并味。坐-5-基}幾基）旅咬-4 -醇（製備參見實 例 16 ’ 步驟 B)(0.〇79 g，0.182 mmol)之 DMF溶液（5 mL)逐滴 添加至 NaH(0.011 g，0.218 mmol)於 2 mL DMF 中之溶液

中。在0°C下，於氮氣下將溶液攪拌30 min。逐滴添加（環 丙基曱基）溴（〇·〇27 mL，0·218 mmol)且將溶液在室溫下授 拌3 h。在0°C下藉由添加飽和NaHCCh水溶液使反應中止且 將溶劑濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHC03水 溶液、鹽水洗務且經無水NaJO4乾燥。將產物由逆相 HPLC使用20-50%之CH3CN/H2〇純化且凍乾以得到呈相應 TFA鹽形式之標題化合物。產量：95 mg(；87%” 4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 0.16-0.22 (m，2 H)，0.47-0.54 (m，2 H)，0.98-1.07 (m，1 H)，1.50-1.63 (m，4 H)，1·68 (s，11 H)， 1.71-1.85 (m5 4 H), 1.95-2.11 (m? 3 H), 2.27 (s5 1 H)? 3 31- 3.37 (m，2 H)，3.51 (s，1 H)，3.59 (s，1 H)，3.63-3.70 (m，1 H)，4.08 (s，1 H)，4·57 (d，J=7.62 Hz，2 H)，7.62 (dd «/-8.59，1.37 Hz，1 H)，7.78 (d，*/=〇·98 Hz，1 H)，8 00 (d /=8.59 Hz，1 H) ; MS (ESI) (M+H)+488.3 ; C28H39N302F2+ 1·6 TFA+0.1 H2O之分析计鼻值·· C，55.78; H，6.12; N 6.25。實驗值：C，55.71; H，6·07; N，6.32。 實例18 2_第三丁基-5-{[4_(環丁基甲氧基）旅咬-i_基】幾基 二氟環己基）甲基苯并咪唑 121120.doc -62- 200808772

在〇C下’於氮氣下將i-({2 -第三丁基- l-[(4,4-二氣環己 基）甲基]-1/7-苯并咪唑_5-基}羰基）哌啶-4-醇（製備參見實 例 16 ’ 步驟 B)(〇.〇5〇 g，0.115 mmol)之 DMF溶液（5 mL)逐滴 添加至 NaH(0.012 g，0.288 mmol)於 2 mL DMF 中之溶液 中。在0°C下，於氮氣下將溶液攪拌30 min。逐滴添加ο臭 甲基）環丁烧（0.032 mL，0.288 mmol)且將溶液在室溫下擾 拌3 h。在0°C下藉由添加飽和NaHC〇3水溶液使反應中止且 將溶劑濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHC03水 溶液、鹽水洗滌且經無水Na2S〇4乾燥。將產物由逆相 HPLC使用20-5 0%之CH3CN/H20純化且凍乾以得到呈相應 TFA鹽形式之標題化合物。產量：20 mg(29%) ; b NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 1.50-1.64 (m，4 Η), 1·67 (s5 9 H)， 1·69·1·80 (m，7 Η)，1.84-1.98 (m，3 Η)，2.00-2.09 (m，5 Η)， 2.26 (s，1 Η)，2.49-2.58 (m，1 Η)，3.46 (s，2 Η)，3.56 (s，1 Η)，3.58-3.65 (m，2 Η)，4.03 (s，1 Η)，4.56 (d，《7=7.62 Ηζ，2 Η)，7.60 (dd，J=8.69，1.46 Ηζ，1 Η)，7·77 (d，J=0.98 Ηζ，1 Η)，7·98 (d，J=8.59 Ηζ，1 Η) ; MS (ESI) (Μ+Η)+502·3 ; C29H41N302F2+1.7 TFA+0.4 Η20之分析計算值：C，55.38; Η，6·24; Ν，5·98 ° 實驗值：C，55.36; Η，6·21; Ν，5·90 ° 實例19 121120.doc •63- 200808772 2_第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]_5_[(4_丙氧基哌啶_ 1-基）羰基]-1Η-苯并咪唑

在〇°C下，於氮氣下將第三丁基_1-[(4,4_二氟環己 基）甲基]-1丑_本并味峻-5-基}魏基）σ辰U定-4 -醇（製備參見實 例 16，步驟 B)(0.050 g，0.115 mmol)之 DMF溶液（5 mL)逐滴 添加至NaH(0.012 g，0.288 mmol)於 2 mL DMF中之溶液 中。在〇C下，於氮氣下將溶液授拌3〇 min。逐滴添加峨丙 烷（0.028 mL，0.288 mmol)且將溶液在室溫下攪拌3 h。在 〇°C下藉由添加飽和NaHC〇3水溶液使反應中止且將溶劑濃 縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaIiC03水溶液、鹽 水洗滌且經無水NazSO4乾燥。將產物由逆相hplc使用SOSO% 之 CHsCN/HzO純化且 凍乾以 得到呈 相 應 ”人鹽 形式之 私題化合物。產量：40 mg(59%) ; 1h NMR (400 MHz，甲 醇-D4) δ 0.93 (t，>7.42 Hz，3 H)，1.50-1.63 (m，6 H)，1·67 (s，10 H)，1.69-1.77 (m，3 H)，1.76-1.86 (m，2 H)，1.97 (s，1 H)，2.01-2.11 (m，2 h)，2.20-2.32 (m，i h)，3.42-3.48 (m，2 H)，3.50-3.58 (m，1 H)，3·59·3·66 (m，2 H)，4.04 (s，1 H)， (55 (d，J=7.62 Hz，2 H)，7.59 (dd，J=8.69, 1.46 Hz，1 H)，

7.77 (d，J=〇.98 Hz，1 H)，7.96 (d，J=8.59 Hz，1 H) ; MS 121120.doc -64- 200808772 (ESI) (Μ+Η)+476·3 〇 實例20 2-第三丁基-1-[(4,4-二氟環己基）甲基】_5_[(4_異丙氧基哌 咬-1-基）擬基]-1Η-苯并味嗤

在〇°C下，於氮氣下將1-({2-第三丁基-1-[(4,4-二氟環己 基）甲基]-1丑_苯并咪唑-5-基}羰基）哌啶-4-醇（製備參見實 例 16，步驟 Β)(0·044 g，0.101 mm〇l)之 DMF溶液（3 mL)逐滴 添加至NaH(0.010 g，〇·252 mmol)於 2 mL DMF 中之溶液 中。在0°C下，於氮氣下將溶液攪拌30 min。逐滴添加2_碘 丙烧（0.026 mL，0.252 mmol)且將溶液在75°C下攪拌24 h。 在〇 C下藉由添加飽和NaHC〇3水溶液使反應中止且將溶劑 濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHC03水溶液、 鹽水洗滌且經無水NadO4乾燥。將產物由逆相HPLC使用 20_50%之化且凍乾以得到呈相應TFA鹽形式 之標題化合物。產量：15 mg(25%) ; 4 NMR (400 MHz， 甲醇-〇4)51.14((1，户5.66沿，6 11)，1.48(8，111)，1.50- 1·64 (m，4 Η)，1·65-1·71 (m，10 H)，1.71-1.83 (m，4 H)， (s3 1 H)5 2.01-2.12 (m5 2 H)? 2.21-2.33 (m5 1 H)? 3.49 (s，1 H)，3.60 (s，i H)，3.70-3.75 (m，1 H)，3.74-3.82 (m，1 121120.doc -65- 200808772 Η)，4·09 (s，1 H)，4.57 (d5 /=7.62 Hz，2 H)，7.62 (dd， /=8.59，1.56 Hz，1 H)，7.78 (d，J=0.78 Hz，1 H)，8.00 (d， «/=8.59 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+476.3。 實例21 2_第三丁基_l-[(4,4-二氟環己基）甲基卜5_{[4_(2,2_二甲基丙 氧基）哌啶-1-基]羰基}_1H-苯并咪唑

在〇°C下，於氮氣下將i-({2-第三丁基-i-[(4,4-二氟環己 基）甲基]-苯并咪唑-5-基}羰基）哌啶-4-醇（製備參見實 例 16，步驟 Β)(〇·〇60 g，0.138 mmol)之 DMF 溶液（2 mL)逐滴 添加至NaH(0.〇l7 g，0.414 mmol)於 2 mL DMF 中之溶液 中。在〇°C下，於氮氣下將溶液攪拌3〇 min。逐滴添加 >臭-2,2-二甲基丙烷（0 035 mL，0.276 mmol)且將溶液在 100°c下攪拌隔夜。在〇°c下藉由添加飽和NaHC03水溶液 使反應中止且將溶劑濃縮。將殘餘物溶解於Et〇Ac中且用 飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌且經無水Ν^〇4乾燥。將 產物由逆相HPLC使用20-50%之CH3CN/H20純化且凍乾以 得到呈相應TFA鹽形式之標題化合物。產量：45 mg(53%) ; 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 〇·89_〇 93 (m，9 Η), 1.51-1.64 (m? 2 H)? 1.65-1.70 (m5 10 H)? 1.70-1.85 (m5 121120.doc -66- 200808772 6 H)，1.94 (s，1 H)，2.01-2.12 (m，2 H)，2.20-2.32 (m，1 Η), 3.14 (d，J=8.59 Hz，2 H)，3.32 (s，1 H)，3.54-3.62 (m，2 H)， 3.67 (s，1 H)，3·93 (s，1 H)，4.57 (d，J=7.62 Hz，2 H)，7.62 (dd5 J=8.69，1.46 Hz, 1 H)，7.78 (d，J=0.98 Hz，1 H)，7.99 (d，J=8.59 Hz，1 H) ; MS (ESI) (M+H)+504.3 〇 實例22 5-{[4_(苄氧基）哌啶_1-基】羰基卜2-第三丁基-1_[(4,4_二氟環 己基）甲基]-1H-苯并咪唑

在〇°C下，於氮氣下將1-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己 基）曱基]-li/-苯并味α坐-5-基}魏基）派咬-4 -醇（製備參見實 例 16 ’ 步驟 Β)(0·05 0 g，0·115 mmol)之 DMF溶液（2 mL)逐滴 添加至NaH(0.014 g，0.345 mmol)於 2 mL DMF 中之溶液 中。在0°C下，於氮氣下將溶液攪拌30 min。逐滴添加苄基 溴（0.027 mL，0.230 mmol)且將溶液在室溫下攪拌2 h。在 〇 C下藉由添加飽和NaHC〇3水溶液使反應中止且將溶劑濃 縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHC〇3水溶液、鹽 水洗務且經無水NazSO4乾燥。將產物由逆相HPLC使用20-5 0%之CH3CN/H2〇純化且凍乾以得到呈相應tFA鹽形式之 標題化合物。產量：50 mg(68%) ; 4 NMR (400 MHz，甲 121120.doc -67- 200808772 醇-D4) δ 1.51-1.64 (m，3 H)，1.68 (s，10 H)，1.70-1.80 (m，4 H)，1.84 (s，1 H)，1.99-2.11 (m，3 H)，2 27 (s，i H)，3 6〇 (s， 2 H)，3.73-3.80 (m，1 H)，4·〇6 (s，1 H)，4·55·4·59 (m，4 H)， 7.22-7.29 (m，1 H)，7.29-7.36 (m，4 H)，7.62 (dd，J=8.59, 1.37 Hz，1 H)，7.79 (d，J=〇.78 Hz，1 H)，8.00 (d，J=8.59 Hz， 1 H) ; MS (ESI) (Μ+Η)+524·3。 實例23 2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基】_5_[(4_異丁氧基哌 啶_1_基）羰基]_1H-苯并咪唑 〇

步称A : 2-第三丁基-1_[(4,4-二氟環己基）甲基]-5-[(4-異丁 氧基哌啶-1-基）羰基]-1Η-苯并咪唑

在Η2氣氛（45 psi)下，在室溫下於parr氫化裝置中將2-第 三丁基-1-[(4,4-二氟環己基）甲基]-5-({4-[(2-甲基丙-2-烯-1-基）氧基]哌啶-l-基}羰基）-1//-苯并咪唑（製備參見以下步 驟 B)(0.048 g，0.0984 mmol)於含有催化量之 10% Pd/C 之 15 121120.doc -68- 200808772 ml EtOAc中震盪12 h。將溶液經矽藻土襯墊過濾且蒸發溶 劑。將產物由逆相HPLC使用20-50%之Ch3CN/H2〇純化且 康乾以得到呈相應TFA鹽形式之標題化合物。產量：49 mg(83%) ; 4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 〇·91 (d，J=6 64

Hz5 6 Η), 1.51-1.63 (m5 3 H)5 1.65-1.71 (m? H H)? 1.71- 1.77 (m，3 H)，1.77-1.86 (m，3 H)，1.96 (s，1 H)，2.01-2.13 (m，2 H)，2.22-2.32 (m，1 H)，3.25 (t，/=5.66 Hz, 2 H)， 3.55-3.65 (m，3 H)，4.00 (s5 1 H)，4.57 (d，/=7.42 Hz，2 H)， 7.62 (dd? J=8.595 1.56 Hz? 1 H), 7.78 (dd? J=1.565 0.59 Hz5 1 H)，8.00 (d，>8.59 Hz，1 H) ; MS (ESI) (M+H)+490.3。 步驟B : 2_第三丁基-^[(七‘二氟環己基）甲基】_5-({4-[(2_ 甲基丙-2-烯-1-基）氧基】旅唆_1_基}叛基）4jj-苯并味吐

在〇°C下，於氮氣下將1-({2-第三丁基-i-[(4,4-二氟環己 基）曱基]-1//-苯并咪唑-5-基}羰基）哌啶-4-醇（製備參見實 例 16 ’ 步驟 B)(0.060 g，0.138 mmol)之 DMF溶液（2 mL)逐滴 添加至NaH(0_017 g，0.414 mmol)於 2 mL DMF 中之溶液 中。在0°C下，於氮氣下將溶液攪拌30 min。逐滴添加3->臭-2-甲基丙稀（〇·028 mL，0.276 mmol)且將溶液在室溫下 攪拌2 h。在〇。(：下藉由添加飽和NaHC03水溶液使反應中止 121120.doc -69- 200808772 且將溶劑濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHC03 水’谷液、鹽水洗滌且經無水Na2S〇4乾燥。將產物由石夕膠急 驟層析法使用50%至1〇〇%之EtOAc/己烷純化。產量·· 5 i mg(76%) ; iH NMR (4〇〇 MHz，氯仿 _D) δ i 431 53 ㈤，2 H)^ (s5 13 H)5 1.60-1.73 (m? 5 H)5 1.75 (s5 3 H)5 1.88

(s，1 H)，2.07-2.20 (m，3 H)，3.42 (s，2 H)，3.57-3.66 (m，1 H)，3.93 (s，2 H)，4·23 (d，/=7.42 Hz，2 H)，4.89 (s5 1 H)， 4·98 (s，1 H)，7.30-7.39 (m，2 H)，7.76 (s，1 H)。 實例24 2-[l-({2-第三丁基_1-[(4,‘二氟環己基）甲基】_1H_苯并咪 嗤-5-基}羰基）吖丁啶基卜N_環丙基乙醯胺

在室溫下將N-Boc-3-吖丁啶乙酸（0·050 g，0 232 mm〇1)、 HATU(0.105 g，0.278 mmol)及環丙胺（0.020 inL，0.278 mmol)在含有 DIPEA(0.061 mL，0.348 mmol)之 3 mL DMF 中 攪拌1 h。在減壓下移除溶劑。將CH2C12添加至所得殘餘 物中且將有機層用飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次，用鹽水 洗滌一次且經無水NazSO4乾燥。在減壓下移*CH2Cl2。將 產物溶解於5 mL之1 M HCl/AcOH中且在室溫下擾拌2 h。 蒸發溶劑且將產物用乙醚沖洗且在真空下乾燥。將產物溶 121120.doc -70- 200808772 解於3 mL DMF中且添加至入第三丁基_；^[(4,4-二氟環己 基）甲基]·1ϋΓ-苯并咪唑-5-曱酸（製備參見實例1)(〇.〇3〇 g， 0.0856 mmol)、DIPEA(22 μί，0.128 mmol)及 HATU(〇.〇39 g，0.102 mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌1 h。 在減壓下移除溶劑。將CHWh添加至所得殘餘物中且將有 機層用飽和NaHC〇3水溶液洗務一次，用鹽水洗滌一次且 經無水NazSCU乾燥。在減壓下移除CHAh。將所得殘餘物 由逆相HPLC使用20-5 0%之CHsCN/E^O純化且凍乾以得到 呈相應TFA鹽形式之標題化合物。產量：17 mg(33%丨。1h NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ 0.40-0.47 (m，2 H)，0.65-0.72 (m，2 H)，1.50-1.62 (m，2 Η)，1·68 (s，9 H)，1.69-1.82 (m，4 H)，2.00-2.10 (m5 3 H)，2·26 (s，1 H)，2.51 (dd，>7.71，3·03 Hz，2 H)，2.57-2.64 (m，1 H)，2.99-3.08 (m，1 H)，3.90 (dd， /=10.35, 6.05 Hz，0·5 H)，4.14 (dd，J=8.69, 5.96 Hz，0.5 H)， 4·33 (t，/=9.67 Hz，0·5 H)，4.51 (t，J=8.79 Hz，0.5 H)，4.56 (d5 /=7.42 Hz? 2 H)? 7.83 (dd5 J=8.69? 1.46 Hz, 1 H)5 7.95. 8·01 (m，2 H) ; MS (ESI) (M+H)+487.0。 實例25 N-[l-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]-1H-苯并咪 唑-5-基}羰基）哌啶-4-基]環丙烷甲酿胺 〇

121120.doc -71 - 200808772 步驟A : N-[l-({2-第三丁基_1_[(4,4_二氟環已基）曱基】_1H 苯并咪吃-5-基}羰基）派咬_4_基]環丙烧甲醯胺

在室溫下將[1-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]_ 17/_苯并咪唑-5-基}羰基）哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁 g旨（製 備參見以下步驟B)(0.065 g，〇· 122 mmol)於5 mL之1 Μ HCl/AcOH中攪拌1 h。蒸發溶劑。將CH2C12添加至所得殘 餘物中且將有機層用飽和NaHC03水溶液洗滌一次，用鹽 水洗滌一次且經無水Na2S04乾燥。在減壓下移除CH2C12。 將產物溶解於含有三乙胺（0.025 mL，0.183 mmol)之3 mL 。112(：12中且添加環丙烷羰基氯（〇.〇15 1111^0.159 111111〇1)。將 溶液在室溫下攪拌1 h。將溶液用飽和NaHC03水溶液洗滌 一次，用鹽水洗滌一次且經無水Na2S〇4乾燥。在減壓下移 除CHWh。將所得殘餘物由逆相HPLC使用20-50% CH3CN/H2〇純化且凍乾以得到呈相應TFA鹽形式之標題化 合物。產量：50 mg(67%)。b NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 0·73 (m，2 Η)，〇·81 (m，2 H)，1.40 (s，1 Η)，1.49，1·64 (m， 3 H)，1.68 (s，9 H)，L70-1.80 (m，4 H)，1.79_1·92 (m，1 H)， 2.00-2.13 (m，3 H)，2.21-2.32 (m，1 H)，3.11 (s，1 H)，3·24 (s，1 Η), 3·67 (s，1 H)，3.89-3.98 (m，1 H)，4.57 (d，/=7.62 Hz5 2 H), 7.62 (dd5 J=8.595 1.37 Hz, 1 H), 7.79 (d5 /=1.17 121120.doc 72- 200808772

Hz，1 H)，8.01 (d，/=8.59 Hz，1 Η) ; MS (ESI) (Μ+Η)+501·3。 步驟B : [l-({2-第三丁基_1_[(4,4_二氟環己基）甲基]-m-苯 并咪唑_5-基}羰基）哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯

將 HATU(0.065 g，0_172 mmol)及 4-(N-Boc-胺基）-旅唆 (0.035 g，0.172 mmol)添加至2-第三丁基小[(4,4-二氟環己 基）曱基]-li/-苯并咪唑-5-甲酸（製備參見實例0(0.050 g， 0.143 mmol)、DIPEA(37 μί，0.215 mmol)及 DMF(2 mL)之 混合物中。將混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下移除溶 劑。將CHeh添加至所得殘餘物中且將有機層用飽和 NaHC〇3水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次且經無水 NajCU乾燥。在減壓下移除CH2Cl2。將所得殘餘物由管柱 層析法在矽膠上使用100%乙酸乙酯純化。產量：68 mg(89%)。iH NMR (400 MHz，氣仿 _D) δ 13心 1>42 (m，2 H)，1.45(s，9H)，1.46-1.54 (m，3H)，1.57(s，9H)，1.60-1·66 (m，2 Η)，1·66-1·74 (m，4 Η)，ι·98 (s，2 H)，2·08·2·19 (m，3 Η)，3.06 (s，2 Η)，4·23 (d5 J^7.42 Ηζ，2 Η)，4.44-4.51 (m，1 Η), 7.33-7.35 (m，2 Η)，7.73-7.75 (m，1 Η)。 實例26 73- 121120.doc 200808772 1·({2_第二丁基-^丨^心二氟環己基）甲基]_ih•苯并咪唑_5_ 基}幾基）-Ν·(環丙基甲基）派唆冰胺

在0C下，於氮氣下將[丨气{2_第三丁基-丨七七‘二氟環己 基）甲基]-1仏苯并，米唾_5_基}羧基）旅咬I基]胺基甲酸第 三丁酯（製備參見實例25，步驟Β)(0·076 g，〇143 mm〇1)溶 解於5 mL DMF中。添加NaH(〇〇22 g，〇·572匪〇1)且將溶 液在〇°C下攪拌10 min。添加（環丙基甲基）溴（〇 〇21 mL， 0.215 mmol)且將溶液在室溫下攪拌2 h。以數滴飽和 NaHC〇3水溶液使反應中止且蒸發溶劑。將ch2C12添加至 所得殘餘物中且將有機層用飽和NaHC03水溶液洗務一 次’用鹽水洗滌一次且經無水NazSO4乾燥。在減壓下移除 CH2C12。在室溫下將產物於3 mL之1 M HCl/AcOH中擾拌1 h。蒸發溶劑。將CHei2添加至所得殘餘物中且將有機層 用飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次且經無 水NkSCU乾燥。在減壓下移除CI^Cl2。將所得產物由逆相 HPLC使用20-50%之CHsCN/HW純化且凍乾以得到呈相應 TFA鹽形式之標題化合物。產量：58 mg(68%)。4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 0.36-0.43 (m，2 H)，0.66-0.75 (m，2 H)，1.02-1.12 (m，1 H)，1·50_1·64 (m，4 H)，1.68 (s，9 H)， 1.70-1.85 (m，4 H)，2·01，2·13 (m，3 H)，2·26 (s，2 H)，2.95 121120.doc 74· 200808772 (d，J=7.42 Hz，2 H)，3.23 (s，1 Η)，3·37-3·50 (m，1 Η)，3·82 (s，1 H)，4.57 (d，J=7_62 Hz，2 H)，4·77 (s，1 H)，7.61 (dd， >8·595 1.37 Hz，1 H)，7.81 (d5 J=0.98 Hz，1 H，）8.00 (d， >8·79 Hz，1 H) ; MS (ESI) (M+H)+487.3。 實例27 ‘（{2-第三丁基-i-[(4,4-二氟環己基）甲基】_1H-苯并咪唑-5-基}羰基）-N-環丙基哌嗪-1-曱醯胺

步驟A : 4-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基】_1Η•苯 并咪唑_5-基}羰基）-Ν-環丙基哌嗪-1-甲醯胺

在室溫下將4-({2_第三丁基-1-[(4,4-二氟環己基）甲基]_ 1//-苯并咪唑_5-基}羰基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯（製備參見以 下步驟 B)(105 mg，0.202 mmol)於 2 mL之 1 M HCl/AcOH 中 攪拌1 h。蒸發溶劑。將CHaCh添加至所得殘餘物中且將 有機層用飽和NaHCCh水溶液洗滌一次，用鹽水洗務一次 且經無水Na2SCU乾燥。在減壓下移除CH2Cl2。在ye 丁將 121120.doc -75- 200808772

環丙胺（0.042 mL, 0.606 mmol)及 DIPEA(0.175 mL，1.01 mmol)於2 mL DCM中之溶液添加至三碳醯氯（0.060 g， 0.202 mmol)於3 mL DCM中之溶液中。接著添加於2 mL

DCM中之胺且將溶液在室溫下攪拌20 min。將溶液混合物 用飽和NaHCCh水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次且經無 水NajO4乾燥。在減壓下移除CH2C12。將所得產物由逆相 HPLC使用20-5 0%之CH3CN/H2〇純化且凍乾以得到呈相應 TFA鹽形式之標題化合物。產量：100 mg(80%)。4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 0.41-0.46 (m，2 H)，0.62-0.68 (m，2 H)，0.70-0.75 (m，1 H)，0.81-0.87 (m, 1 H)，1.51-1.62 (m，2 H)，1·67 (s，9 H)，1.70-1.82 (m，4 H)，2.01-2.11 (m，2 H)， 2.21-2.30 (m，1 H)，2·49-2·56 (m，1 H)，2.57-2.63 (m，1 H)， 3.36-3.51 (m5 4 H)，3.71-3-80 (m，1 H)，4.56 (d，/=7.42 Hz， 2 H)，7·62 (dd，/=8.59, 1.37 Hz，1 H)，7.80 (d，J=〇.78 Hz，1 H)，7.98 (d，J=8.59 Hz，1 H) ; MS (ESI) (M+H)+502.0。 步驟B : 4-({2_第三丁基-:14((4-二氟環己基）甲基】·1H-苯 并咪唑-5-基}羰基）哌嗪_1_甲酸第三丁酯 Ο π

將 HATU(0.098 g，0.257 mmol)及 l_Boc-哌嗪（0.049 g， 0.257 mmol)添加至2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基卜 -76- 121120.doc 200808772 1汉·苯并咪唑甲酸（製備參見實例1)(0.075 g，0·214 mmol)、DIPEA(56 pL，〇·321 _。1)及〇娜(3 mL)之混合物 中將此&物在至，皿下攪拌1 h。在減壓下移除溶劑。將 CP^Ch添加至所得殘餘物中且將有機層用飽和NaHc〇3水 >谷液洗滌一次，用鹽水洗滌一次且經無水乾燥。在 減壓下移除。將所得殘餘物由管柱層析法在矽膠上 使用100%乙酸乙酯純化。產量：1〇〇 mg(99%)。lH nmr (400 MHz，氣仿-D) δ 1·41]·48 (m，u H)，i 56 (s，9 H)， 1.59-1.65 (m，2 H)，1.65-1.73 (m，4 H)，2.08-2.18 (m，3 H)， 3.45 (s5 4 H)5 3.62 (s5 2 H)5 4.23 (d? J=7.42 Hz? 2 H)? 7.34- 7.36 (m，2 H)，7.75 (s，1 H) 〇 實例28 2-第二丁基-5-{[4-(環丙基羰基）哌嗪q•基】羰基•二 氟環己基）甲基】-1Η_苯并咪唑

在室溫下將4-({2-第三丁基二氟環己基）甲基 1/7-苯并咪唑-5-基}羰基）哌嗪_ 甲酸第三丁酯（製備參見步 驟B，實例 27)(0.074 g，0·143mmol)於3mL之lM HCl/AcOH中攪拌1 h。蒸發溶劑。將cj^d2添加至所得殘 餘物中且將有機層用飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次，用鹽 水洗滌一次且經無水NazSO4乾燥。在減壓下移除CH2Cl2。 121120.doc -77- 200808772 將產物溶解於含有三乙胺（0.030 mL，0.215 mmol)之5 mL CH2C12中且添加環丙烧羧基氯（〇 〇n mL，0.186 mmol)。將 溶液在室溫下攪拌1 h。將溶液混合物用飽和NaHC03水溶 液洗務一次，用鹽水洗滌一次且經無水Na2S04乾燥。在減 壓下移除CH2C12。將所得產物由逆相HPLC使用20-50%之 CHsCN/H^o純化且凍乾以得到呈相應TFA鹽形式之標題化 合物。產量：58 mg(68%)。4 NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ 0·80_0·85 (m，2 H)，0.85·0·91 (m，2 H)，1.50-1.63 (m，2 H)，1·69 (s，9 H)，1·7(Μ·84 (m，4 H)，1.99-2.12 (m，3 H)， 2.20-2.34 (m，1 H)，3.38-3.65 (m，4 H)，3.68-3.98 (m，4 H)， 4.58 (d，J=7.62 Hz，2 H)，7.68 (dd，《7=8.59，1.37 Hz，1 H)， 7.84 (s，1 H)，8.03 (d，/=8.79 Hz，1 H) ； MS (ESI) (Μ+Η)+487·3。 實例29 2-[l-({2-第三丁基-1_[(4,4-二氟環己基）甲基】_1H[-苯并喃 峻- S-基}擬基）派咬-4-基】-N-環丙基乙醯胺

步驟入：2_[1-({2-第三丁基-1_【(4,4-二氟環己基）曱基卜111· 苯并咪唑-5-基}羰基）哌啶-4-基卜N_環丙基乙醯胺 121120.doc -78- 200808772

在75°C下將第三丁基-；κ(4,4_二氟環己基）甲基]_ • 1//-苯并咪唑_5_基}羰基）哌啶_4_基]乙酸甲酯（製備參見以 下步驟 B及 C)(〇.〇49 g，〇· 1〇〇 mm〇i)於含有 i mL之工 M 之5 mL一噁烷中攪拌2 h。蒸發溶劑。將殘餘物用之 (' KHSO4水溶液酸化至ρΗ=5·6且用乙醚（2次）及CH2Ci^2次） 萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌，經無水!^&28〇4乾燥且 濃縮。將產物溶解於含有DIPEA(0.026 mL，0.150 mm〇l)及 環丙胺（0.008 mL，0.120 mmol)之 3 mL DMF 中，且添加 HATU(0·046 g，0.120 mmol)。將溶液在室溫下攪拌丨h。在 減壓下移除溶劑。將CHeh添加至所得殘餘物中且將有機 層用飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次，用鹽水洗條一次且經 無水NajO4乾燥。在減壓下移除CHAU。將所得產物由逆 〔 相HPLC使用20-5 0%之CHsCN/H^O純化且凍乾以得到呈相 應TFA鹽形式之標題化合物。產量：46 mg(74%> ; 4 nmh (400 MHz，曱醇-D4) δ 0.41-0.47 (m，2 H)，〇.66_〇 73 (m，2 Η)，1·14_1·32 (m，1 H)，1.51-1.64 (m，2 H)，h67_l 7〇 (叫 11 H)，1.72-1.87 (m，5 H)，2.00-2.13 (m，5 H)，2.21-2 31 (m，1 H，）2.58-2.67 (m，1 H)，2.91 (t，J=i3.77 Hz，！ H) 3.14 (t，J=13.57 Hz，1 H)，3.62-3.72 (m5 i η)，4·57 (d J=7.62 Hz，2 H)，4.61 (dd，1 H，）7.61 (dd5 J=8 59, i 56 Hz 121120.doc -79- 200808772 1 H)，7.76 (d，/=0.98 Hz， H)? 8.00 (d, /=8.79 Hz, 1 H)； MS (ESI) (M+H)+515.3 ； C29 分析計算值：C，50·01; H， H4〇N4〇2F2+2.1 TFA+2.4 H20之 5.93; N，7.03。實驗值：C， 49.97; H，5.83; N，7.39。 步驟B :哌啶-4-基乙酸甲酯氬氯化物 \ Λ〇η Λο

在 CTC 下將 B〇c-(4-羧甲基）-哌啶（0.100 g，0.411 mm〇1)溶 解於3 mL MeOH中。在〇。〇下逐滴添加2 M TMSCHN2/己烧 直至持續出現淡黃色。使溶液在室溫下攪拌30分鐘。蒸發 溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中且用5%之KHS04水溶液、 大

飽和NaHCCh水溶液、鹽水洗滌且經無水Na2S〇4乾燥。蒸 發溶劑。將殘餘物溶龃％ < 初，合解於5 mL之1 M HCl/AcOH中且將溶 液在室溫下撥拌1 h。γ *、 α ^溶劑。將殘餘物於乙驗中粉 碎’過渡且在真空下齡极

卜乾知。產 $ : 70 mg(89%) ; 1H NMR (400 MHz，曱 χ ,、 4) 1.37^1.52 (m5 2 Η)5 1.95 (d? /=13.87 Ηζ，2 Η)，2.00-2 14 1 xj、 (t，/=12.89 Ηζ，2 Η)，3·35 Η)。 (5 1 Η), 2.34 (d? J=7.03 Ηζ5 2 Η)5 2.98 (d5 J-12.69 Ηζ5 2 Η)5 3.65 (s, 3 苯 121120.doc -80- 200808772 并咪唑-5-基}羰基）哌啶-4-基]乙酸甲酯

將HATU(0.059 g，0· 154 mmol)及旅咬-4-基乙酸甲酯氫氯 化物（0.030 g，0.154 mmol)添加至2-第三丁基_卜[(4,4-二氟 環己基）甲基]-1好-苯并咪唑-5-甲酸（製備參見實例1)(0.045 g，0.128 mmol)、DIPEA(0.056 mL，0.320 mm〇l)及 DMF(3 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌i h。在減壓下移 除》谷劑。將CH^Cl2添加至所得殘餘物中且將有機層用飽和 NaHC〇3水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次且經無水 NajCU乾燥。在減壓下移除CHAh。將所得殘餘物由管柱 層析法在矽膠上使用1〇〇〇/0之Et0Ac純化。 座量：52 mg(84%) ; 4 NMR (400 MHz，氯仿-D) δ 1 21 1 〜 A-i6 (m, 2 H)，1.42-1.55 (m，2 H)，1.57 (s，9 H)，1·63]·84 (m，7 H) 2.06-2.19 (m5 4 H)? 2.29 (d, J-6.84 Hz5 2 H)5 2.94 (s 1 R)? 3.68 (s，3 H)，4.23 (d，J=7.42 Hz，2 H)，7.32-7.36 (m，2 H)， 7.74 (s，1 H)。 ’ ’ 實例30 2·第二丁基-5-{[3-(環丙基甲氧基）η丫丁咬基]幾基} 1 [(4,4-二氟環己基）甲基】-1H-苯并咪唑 121120.doc -81 · 200808772

步驟A : 2-第三丁基_5_{[3_(環丙基甲氧基）吖丁啶基】羰 基}-1_[(4,4-二氟環已基）甲基卜1H_苯并咪唑

在0C下’於氮氣下將1-({2_第三丁基-i_[(4,4-二氟環己 基）甲基苯并咪唑-5-基}羰基）吖丁啶-3-醇（製備參見 以下步驟Β)(0·054 g，0.133 mmol)之DMF溶液（2 mL)逐滴添 加至 NaH(0.010 g，0.266 mmol)於 2 mL DMF 中之溶液中。 在〇C下’於氮氣下將溶液攪拌3〇 min。逐滴添加（環丙基 甲基）溴（0.026 mL，0.266 mmol)且將溶液在室溫下擾拌3 h。在〇°c下藉由添加飽和NaHC〇3水溶液使反應中止且將 溶劑濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHC03水溶 液、鹽水洗務且經無水NajO4乾燥。將產物由逆相HPLC 使用20-50%之(^3〇^112〇純化且束乾以得到呈相應丁|7八鹽 形式之標題化合物。產量：60 mg(79%) ; NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 0·18_0·23 (m，2 η)，0·49_0·55 (m，2 η)， 〇.98-l.〇6(m，lH)，1.51-1.63(m，2H)，1.68(S，9H)，1.69-1·76 (m，4 Η)，1.76-1.84 (m，1 Η)，2.01-2.11 (m，2 Η)，2·20- 121120.doc -82 - 200808772 2.30 (m，1 H)，3.31 (d，J=1.76 Hz，1 H)，4.02-4.08 (m，1 H)， 4.22-4.27 (m，1 H), 4.38-4.45 (m，2 H)，4.51-4.54 (m，1 H)， 4.56 (d，《7=7.62 Hz，2 H)，7.84 (dd，J=8.69，1·46 Hz，1 H)， 7.98 (d，《7=8.79 Hz，1 H)，8.01 (d，J=1.17 Hz，1 H) ; MS (ESI) (M+H)+460.3 ; C26H35N302F2+1.7 TFA+0.3 H20之分 析計算值：C，53.60; H，5.71; N, 6.38。實驗值：C，53.60; H， 5.69; N， 6.16 。

步驟B : l-({2·第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基】-1Η_苯 并咪唑-5-基}羰基）吖丁啶-3·醇

將HATU(0.13〇 g，0·342 mmol)及3-羥基吖丁啶氫氯化物 (〇·〇37 g，0.342 mmol)添加至 2-第三丁基-1-[(4,4·二氟環己

.基）甲基]-1//-苯并咪唑-5·甲酸（製備參見實例l)(〇. J 〇〇 g， 0.285 mmol)、DIPEA(0.125 mL，0·712 mmol)及 DMF(5 mL) 之混合物中。將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下移除 溶劑。將CHAh添加至所得殘餘物中且將有機層用飽和

NaHC〇3水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次且經無水 NaJCU乾燥。在減壓下移除cj^ci2。將所得產物由矽膠急 驟層析法使用EtOAc作為溶離劑純化。產量：u〇邮 (96%) ; 4 NMR (400 MHZ，氣仿 _D) s ! 43] 55 (m，2 h)， 121120.doc -83 - 200808772 1.57 (s，9 H)，1.60-1.64 (m，1 H)，1.64-1.75 (m，3 Η)，2·08· 2·19 (m，3 H)，4.07-4.17 (m，1 H)，4.24 (d，《7=7.62 Hz，2 H)， 4.29 (s，1 H)，4.54 (s，2 H)，4.70-4.78 (m，1 H)，7·36 (d， /=8.40 Hz，1 H)，7·69 (dd，J=8.50，1.66 Hz，1 H)，7·93 (d， J=1.17 Hz，1 H)。 實例31 l-{[2-第三丁基-1-(環己基甲基）-1Η-苯并咪唑-5-基]羰基}-N-環丙基痕唆-4-甲醯胺

步驟A ·· 1-{[2-第三丁基·1_(環己基甲基）-lH-苯并咪唑_5_ 基】羰基卜N·環丙基哌啶-4-甲醯胺

在75°C下，將1-{[2-第三丁基-1-(環己基甲基苯并 咪唑-5-基]羰基}哌啶-4-曱酸甲酯（製備參見以下步驟b至 F)(0.068 g，0·155 mmol)於 6 mL 之二噁烷：} μ LiOH 之 5:1 混 合物中加熱3 h。蒸發溶劑。將殘餘物溶解於水中且用5% 之KHSO4水溶液酸化至pH 5-6。將混合物用玢2〇萃取兩 次。將有機層用鹽水洗滌一次且經無水Na2S〇4乾燥。在減 121120.doc -84- 200808772 壓下移除Et20。將產物溶解於含有DIPEA(0.040 mL，0.233 mmol)、環丙胺（0.013 mL，0·186 mmol)及 HATU(0.070 g， 0.186 mmol)之5 mL DMF中且將溶液在室溫下攪拌} h。在 減壓下移除溶劑。將CHAl2添加至所得殘餘物中且將有機 層用飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次且經 無水NazSCU乾燥。在減壓下移除CH2C12。將所得殘餘物由 逆相HPLC使用20-50。/。之CHgCN/HzO純化且凍乾以得到呈 相應TFA鹽形式之標題化合物。產量：7〇 丨。ijj NMR (400 MHz ’ 甲醇-D4) δ 0.42-0.48 (m，2 H)，0.66-0.74 (m，2 H)，1.19-1.29 (m，5 Η)，1·61_1·66 (m，3 Η)，1·66_1.71 (m，11 H)，1·77 (s5 3 H)，1·86 (s，1 H)，2·13 (s，l h)，2·40_ 2.49 (m，1 H)，2.59-2.67 (m，1 H)，2.94 (s，1 H)，3.15 (s，i H)，3.70 (s，1 H)，4.49 (d，J=7.62 Hz，2 H)，4·66 (s，1 H)， 7.62 (dd，c/=8.69，1.46 Hz，1 H)，7.79 (d，/=1.17 fjz，1 H) 8.00 (d，J=8.59 Hz，1 H) ; MS (ESI) (Μ+Η)+465·3。 步驟B : 4-[(環己基甲基）胺基】-3-硝基苯甲酸甲輯

按照如實例1、步驟B之相同程序，使用4_氟_3_硝基苯 甲酸甲酉旨（225 mg，1.13 111111〇1)及壞己基甲胺（〇 175 1.36 mmol)。產物在常規洗滌後直接用於下一步驟。產 量：329 mg(99%)。4 NMR (400 MHz，氯仿 _D) δ i 〇6 121120.doc -85 · 200808772 (m，2H)，1.26 (m，3H)，1.72 (m，3H)，1.72 (m，2H)，1.86 (m， 2H)，3.20 (dd，J=6.64，5·47Ηζ，2H)，3.90 (s，3H)，6.86 (d， J=8.98Hz，1H)，8.04 (ddd，J=9.03，2.10，〇·78Ηζ，1H) 8 47 (s，1H)，8.89 (d，J=1.95Hz，1H)。 步驟C ·· 3-胺基-4-[(環己基甲基）胺基]苯甲酸甲_

如對於實例1、步驟c所用之相同程序，使用4·[(環己基 甲基）胺基]-3-硝基苯甲酸曱酯（325 mg，1.U mm〇1)。將溶 液經矽藻土過濾且直接用於下一步驟。產量：285 mg(98%)。MS (ESI) (Μ+Η)+263·0。 步驟D : 2-第三丁基-1-(環己基甲基卜^-苯并咪唑甲酸 甲酯

將3-胺基-4-[(環己基甲基）胺基]苯甲酸甲酯（285 mg， 1·〇9 mmol)溶解於含有 〇ΜΑΡ(33 mg，0.272 mmol)之 10 mL DCM中。逐滴添加三甲基乙醯氯（〇145 mL，i 2〇 且 將〉谷液在室溫下攪拌2 h。將溶劑濃縮。將殘餘物溶解於 15 mL冰醋酸中且在1〇(rc下攪拌24 h。將溶劑濃縮。將殘 121120.doc -86 · 200808772 餘物溶解於EtOAc中且將溶液用飽和NaHC〇3溶液、鹽水洗 滌且經無水MgS〇4乾燥。將產物由急驟層析法使用7:3之己 烧· EtOAc純化。產量：170 mg(47%)。4 NMR (400 MHz，氯仿-D) δ 1.1〇 (m，2H)，1·16 (m，2H)，1.57 (s，9H)， 1.62 (m，3H)，1·69 (m，1H)，1·73 (m，2H)，2.03 (m，1H)， 3.93 (s，3H)，4.15 (d，J=7.62Hz，2H)，7·34 (d，；F=8.59Hz， 1H)，7.94 (dd，卜8.59，1.56Hz，1H)，8.47 (d，J=〇.98Hz， 1H) 〇 步驟E: 2-第二丁基-1-(環己基甲基苯并咪嗤甲酸

將2-弟二丁基-1-(環己基甲基）_ 1私苯并味嗤甲酸甲酉旨

(165 mg，0.5 02 mmol)溶解於含有 2 mL之 1 M LiOH的 1 〇 mL

EtOH中。使溶液回流3 h。將溶液冷卻至室溫且濃縮。將 溶液用1 M HC1中和且用CI^Cl2及EtOAc萃取。將有機相 用鹽水洗滌且經無水MgS〇4乾燥。將有機相合併且濃縮。 產量：140 mg(87%)。MS (ESI) (Μ+Η)+315·0。 步驟F : 第三丁基-1-(環己基甲基）-1Η—苯并咪唑_5_ 基】幾基}旅咬_4_甲酸甲酯 121120.doc -87 - 200808772 〇 〇

將 HATU(0.110 g，0.286 mmol)及異六氫煙酸甲酯（0.039 mL，0.286 mmol)添加至2-第三丁基_1-(環己基甲基）-1//-苯 并口米¢垒-5-甲酸（0·075 g，0·238 mmol)、DIPEA(0.080 mL， 0.476 mmol)及DMF(5 mL)中。將混合物在室溫下授拌1 h。在減壓下移除溶劑。將CK^Cl2添加至所得殘餘物中且 將有機層用飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌一次且經無水 NajO4乾燥。在減壓下移除CHWh。將所得殘餘物由管柱 層析法在矽膠上使用100%乙酸乙酯純化。產量：71 mg(68%)。4 NMR (400 MHz ,氯仿-D) δ le〇5] 22 (m 5 Η)，1·56 (s，9 H)，1.59-1.67 (m，4 H)，1.6^ 81 (m，5 H) 1·93 (s，2 H)，2.00-2.08 (m，1 H)，2.5心2·63 (m，！ h)，3 01_ 3.12 (m，2 H)，3.71 (s，3 H)，4.14 (d，Hz，2 H)，7 3i_ 7.35 (m，1 H)，7.35-7.38 (m，1 H)，7.74 (s，i H) o 121120.doc -88 -

Claims (1)

1. 200808772 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其非鏡像異構 物、鏡像異構物或混合物：

   其中： R1係選自Ci_i〇烧基、C2-IG稀基、Ci_i〇烧氧基、C 6-10 芳 基-〇1.6烧基、。6-1〇芳基-(^( = 0)-(]1_6烧基、〇3-1〇環烧基-Ci_6烧基、C4-8環稀基- Ci_6烧基、C3-6雜環基- Ci_6烧基、 C3-6 雜環基-C( = 0)_Ci_6 烧基、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C( = 0)_、C3-10環烧基、C4-8環烯基、C3-6雜環基及C3-6雜 壞基-〇( = 0)-;其中該Ci_i〇烧基、C2-IO稀基、Ci-i〇烧氧 基、c6_1()芳基-Cw烷基、C6_1()芳基-CPCO-Cw烷基、 匸3-10壤烧基-Ci/6烧基、C4-8環稀基- Ci_6烧基、C3-6雜環 基-Cw烷基、C3_6雜環基-CPCO-Cm烷基、C6-1()芳基、 C6-io芳基-C(=0)-、C3-10環烧基、C4-8環稀基、C3-6雜環 基或c3_6雜環基-c(=o)-係視情況經一或多個選自羧基、 -(oo)-nh2、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲 基、乙基、羥基、-n(r6)-c(=o)r5、-s(=o)2-nr5r6、 -C( = 0)-NR5R6、-NH-C(=0)-NR5R6 及-NR5R6 之基團取 代； R2係選自由以下各基組成之群·· Ci-io烷基、0：2_10烯 121120.doc 200808772 基、C2_1G炔基、c38環烷基、c3_8環烷基-Cw烷基、Cq 環烯基-Cw烷基、c3-6雜環烷基-Cw烷基、0：4_8環烯基及 C3·6雜環烷基，其中在定義R2中所用之該Ciw烷基、 C2-U)烯基、C2-1G炔基、c3-8環烷基、C3-8環烷基-Cw烷 基、C4-8環烯基-Cl6烷基、〇3_6雜環烷基-Cw烷基、c4.8

   環稀基或Cw雜環烷基係視情況經一或多個選自羧基、 _(C = 〇)-NH2、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲 基、乙基、羥基及-NR5R6之基團取代； R係選自Cb6烧基、c2_6浠基、c3_6環烧基、c3.6環炫 基-Cw烧基、c2-5雜芳基、c2-5雜芳基_Cl-4烷基、c25雜 %燒基、C2_5雜環烷基-Cw烷基、苯基及苄基，其中該 Cl-6烷基、C2_6烯基、C3.6環烷基、（：3·6環烷基-d-4烷 基、C2_5雜芳基、Cw雜芳基_Ci·4烷基、c25雜環烷基、 C2·5雜環烷基-Ci·4烷基、苯基或苄基係視情況經一或多 個選自Cw烷基、羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、 乙氧基、輕基及-NR5R6之基團取代；且 R4係選自Cw烷基、羧基、鹵素、氰基 基、乙氧基、羥基及-NR5R6 ; GX _ 為除所不之氮以外在其環上視情況含有一或兩 個選自0、S&N之其他雜原子的4、5或6員雜環； X 係選自-o-c(=o)_、_C(=0)_NH-、_nh c(=〇)_、 -nhr7.c(=〇)- ^ -C(=〇)-NHch2- . -NH-C(=〇)CH2- -nh-c(=〇)-nh- ^ -〇-C(=〇).Nh. . .NH-(CH2)m_ . .〇- 121120.doc 200808772 (CH2)m_、_c(=：q)_q_及 _nh_c(=〇)-〇-; ”中R及R係獨立地選自·Η，視情況經、甲氧 基、乙氧基或鹵素取代之Cl-0烷基，視情況經_〇H、曱氧 基、乙氧基或_素取代之Cw環烷基{“烷基，視情況 、、二OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代之CM烯基及連同另 一一價R5或R6—起形成環之一部分的視情況經_〇H、曱 氧基、乙氧基或鹵素取代之二價C1-6伸烷基； r7為Cb6烷基，且 m為〇、i、2或 3。 2·如請求項1之化合物，其中： Rl係選自CM環烷基-Cm烷基及〇：2-6雜環烷基-Cm烷 基其中該Cw環烧基或C2·6雜環烧基係視情況經一或多 個選自鲮基、-C(=0)-NH2、鹵素、氰基、硝基、甲氧 基、乙氧基、甲基、乙基、經基及胺基之基團取代。 3 ·如睛求項1之化合物，其中： R係選自環己基曱基及四氫派喃基甲基，其中該環己 基甲基或四氫哌喃基甲基係視情況經一或多個選自羧 基、_C(=〇)-NH2、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧 基、甲基、乙基、羥基及胺基之基團取代。 4·如請求項3之化合物，其中： Rl係選自環己基甲基及四氫哌喃基甲基，其中該環己 基甲基或四氫娘喃基甲基係視情況經一或多個選自曱 基、經基、氯、氟及溴之基團取代。 5 ·如請求項4之化合物，R1係選自環己基甲基及四氫派喃_ 121120.doc 200808772 4_基曱基，其中該環己基甲基或四氫哌喃基甲基係視 情況經一或多個選自氯及氟之基團取代。 6·如請求項1之化合物，R1係選自環己基甲基、（4,4-二氟 環己基）甲基、（4_氟環己基）曱基及四氫-2H-旅喃-4-基甲 基0 如睛求項1至6中任一項之化合物，其中：

   R係選自Cu烷基、CM烯基、C3_6環烷基及c3_6環烷 基-Cw燒基，其中該^6烷基、c26烯基、c3_6環烷基或 C3-6環烷基-Cw烷基係視情況經一或多個選自鹵素、甲 氧基'乙氧基、甲基、乙基及羥基之基團取代。 8. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中： R係選自乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 三丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基_卜丙 基、3_甲基-1-丁基及2,2-二甲基-1-丙基，其中該丙基、 異丙基 '正丁基、異丁基、第三丁基、1-戊基、2-戊 基、戊基、二甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基或2,2- 甲基1 -丙基係視情況經一或多個選自鹵素、甲氧基及 乙氧基之基團取代。 9. 如睛求項1至6中任一項之化合物，其中·· R2係選自丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁 基、L戊基、2-戊基、3_戊基、j，卜二甲基_卜丙基、3_甲 甘 1 土 _ -丁基、I1-二氟乙基及2,2_二曱基-1-丙基。 如叫求項1至6中任一項之化合物，其中·· R係選自第三丁基、^•二氟乙基及丨，^二甲基-丨_丙 121120.doc 200808772 基。 11 ·如請求項1至1 〇中任一項之化合物，其中： &係選自氫、（31-4烧基、鹵化〇：1-4烧基、經基-(：1.4烧 基、C3·6環烷基、c3-6環烷基-Cw烷基、甲氧基-Cw烷 基、乙氧基-Ci-4烷基及C2-4烯基。 12·如請求項1至u中任一項之化合物，其中： R4係選自氫、羥基、鹵素、異氰酸酯基、曱氧基、乙 乳基、Ci_4烧基、鹵化Ci_4烧基、苯基、节基、胺基、 匸3-6%烧基、〇3-6環烧基-匸1_2烧基及(!；1.4烧氧基甲基。 其中 13·如請求項1至12之化合物 選自旅咬基、異 噁唑啶基、吖丁啶基、嗎啉基、吡唑基、吡咯基及吡咯 啶基。 14.如請求項1至13中任一項之化合物，其中： R4為氫。 1 5 ·如請求項1至14中任一項之化合物，其中： X 係選自-0-(：(=0)-、-C(=0)-NH-、-NH-C(=0)-、 -C(=0)-NHCH2-、-NH-C(=0)CH2-、-NH_C(=0)-NH-、 -0-C(=0)_NH-、-NH-、-O-、-C(=0)-0-及-NH-C(=0)-0-。 16.如請求項1至11中任一項之化合物，其中-X-R3係選自環 丁烷基羰胺基、烴基、2-羥乙基胺基羰基、異丙胺基羰 基、環丁烷基胺基羰基、乙胺基羰基、環丙胺基羰基、 甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、第三丁氧羰基胺 基、烯丙基胺基羰基、甲胺基羰基、胺基羰基、2-氟乙 121120.doc 200808772 胺基羰基、丙胺基羰基、環丙基甲胺基羰基、環丁基曱 胺基羰基、第三丁氧羰基胺基、乙胺基羰胺基、異氰酸 酯基、環丙胺基羰胺基、2-羥乙基胺基羰胺基、乙胺基 羧基、乙醯胺基、丙醯胺基、乙胺基羰曱基、2-氟乙胺 基羰曱基、2,2-二氟乙胺基羰基、2,2_二氟乙胺基羰甲 基、乙醯胺基甲基、環丙基羰胺基甲基、丙醯胺基甲基 及曱胺基羰曱基。 17. —種化合物，其係選自： * 1-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]苯并咪唑_ 5 -基}幾基）-iV-甲基u丫丁淀-3 -甲酿胺； 1-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）曱基]苯并咪唾_ 5 -基}魏基）-iV-環丙基旅11定-3 -甲蕴胺； 1-({2_第三丁基- l-[(4,4-二氟環己基）曱基卜1丑_苯并咪〇坐· 5 ·基}幾基）-W-乙基派咬-3 -甲酿胺； 1-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基卜丨丑-笨并咪唑_ f 5 -基}援基）-iV-環丙基略17定-4-甲酿胺； 、 丨-({2-第三丁基-i-K4,4·二氟環己基）甲基笨并咪唑_ 5-基}幾基）-iV-乙基旅咬-4-甲酸胺； , 1-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]笨并咪唑_ 5-基}羰基）-沁甲基哌啶-4·甲醯胺； N-(第三丁基）·1-({2-第三丁基-W(4,4_二氟環己基）甲 基]-111_苯并咪唑-5-基}羰基）哌啶-心甲醯胺； 1-({2·第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]_17^笨并咪唑_ 5-基}綠基）-Ν-ί辰丁基旅咬_4-甲酿胺； 121120.doc -6 - 200808772 sl-((2_第三丁基-1-[(4,4_二氟環己基）甲基]苯并咪 °坐-5-基}幾基）-#-異邊唾-3-基派唆_4_甲醯胺； 1-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]_17/_苯并咪唑_ 5-基}戴基）U，3-嘆咬-2-基旅唆曱醯胺； 1-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基苯并咪唑_ 5-基}幾基）·Ί(5 -甲基異°惡唾-3-基）旅咬-4 -甲酿胺； 、 1-({2_第三丁基-i-K4,4-二氟環己基）甲基]-l/ί-苯并咪唑_ 5-基}幾基）-iV-乙基甲基σ辰。定_4_甲醯胺； 1-({2-第三丁基-1-[(4,4-二氟環己基）甲基]_1//_苯并咪唑_ 5-基}羧基）-#-(環丙基甲基）π辰。定甲酸胺； 1-({2·第三丁基-1-[(4,4-二氟環己基）甲基苯并咪唑_ 5-基}魏基）-#-環丙基吼略咬_3-曱醯胺； 2_第三丁基-1-[(4,4-二氟環己基）曱基]_5-[(4_甲氧基哌啶_ 1- 基）羰基]-1付-苯并咪唑； 2- 第三丁基-1-[(4,4-二氟環己基）曱基]_5_[(4_乙氧基哌啶_ 1- 基）羰基苯并咪唑； 2- 第二丁基-5-{[4-(環丙基甲氧基）哌啶_丨_基]羰基卜^ [(4,4-二氟環己基）甲基]_17^苯并味唑； . 2-第三丁基-5-{[4-(環丁基甲氧基）哌啶_丨_基]羰基卜l [(4,4-二氟環己基）甲基]elJ^苯并咪唑； 2弟一丁基1 [(4,4-一氟環己基）甲基]_5_[(4_丙氧基旅咬_ 1- 基）羰基苯并咪唑； 2- 第二丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基卜5·[(4•異丙氧基哌 咬-1-基）幾基]-1 /f-苯并咪唾； 121120.doc 200808772 2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基卜5_{[4_(2,2_二甲基 丙氧基）哌啶-1-基]羰基}-1好_苯并味唑； 5-{[4-(苄氧基）哌啶_1_基]羰基卜2_第三丁基4_[(4,4_二氟 己基）甲基]-1 苯并味σ坐； 2-第三丁基-1-[(4,4·二氟環己基）曱基]_5-[(4-異丁氧基哌 °定" 1 -基）魏基]-1 //·苯并味σ坐； 2-[1_({2-第三丁基_l_[(4,4-二氟環己基）甲基]笨并咪 唑-5-基}羰基）吖丁啶_3_基]_烙環丙基乙醯胺； N-[l-({2-第三丁基_1_[(4,4_二氟環己基）甲基卜丨丑·笨并咪 唑-5-基}羰基）旅咬_4-基]環丙院甲醯胺； 1- ({2-第三丁基-ΐ-[(4,4_二氟環己基）甲基]苯并咪唑_ 5-基}羰基）-#-(環丙基甲基）旅啶-4-胺； 4-({2-第三丁基-丨吖^心二氟環己基）曱基苯并咪唑· 5_基}羰基環丙基哌嗪q-曱醯胺； 第三丁基-5·{[4_(環丙基羰基）哌嗪-1-基]羰基}·1_[(4,4-二氟環己基）甲基]_1好_苯并咪唑； 2- [1_({2-第三丁基_1_[(4，‘二氟環己基）曱基卜1丑_笨并咪 唑-5-基}羰基）哌啶_4-基]_Ν_環丙基乙醯胺； 孓第三丁基-5_{[3_(環丙基甲氧基）吖丁啶-1-基]羰基卜Κ [(4,4-二氟環己基）甲基]-苯并咪唑； ^{[2-第三丁基-丨_(環己基甲基）_1/f-苯并咪唑_5_基]羰 基}-1環丙基哌啶-4_甲醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽。 18_如凊求項1至17中任一項之化合物，其係用作藥劑。 121120.doc 200808772 其係用 19. 一種如請求項1至17中任1之化合物之用途 於製造用以治療疼痛之藥劑。 其係用 2〇. 一種如請求項1至17中任1之化合物之用途 於製造用以治療功能性腸胃障礙之藥劑之I 21. —種如請求項1至17中任— ^ 貝之化合物之用途，其係用 “用以治療大腸急躁症之藥劑。 其係用 帕金森 22. 一種如請求項1至17中任-項之化合物之用途 於襄造用以治療焦慮症、癌症、多發性硬化症”聊 氏病（Parkinsonfs disew。、 山 • alsease)、予爾頓氏舞蹈病 (gt〇n s Ch〇rea)、阿茲海默氏病（A 丨 zheimer,s disease)及心血管病症之藥劑。 23. 一種醫藥組合物’其包含如請求項!至17中任—項之化 合物及醫藥學上可接受之載劑。 24. -種用於治療溫企動物之功能性腸胃障礙之方法，其包 J 含對需要該治療之該動物投與治療有效量之如請求項二 至17中任一項之化合物的步驟。 、 25· —種用於治療溫血動物之大腸急躁症之方法，其包含重 需要該治療之該動物投與治療有效量之如請求項1至= 中任一項之化合物的步驟。 17

   121120.doc 200808772 該方法包含以下步驟：

   使式II化合物與式III化合物反應， f 其中： I Y係選自CM、Br、F及OH ; /、 R係選自Ci-10烧基、C2-10稀基、c1-10燒氧美、。芳 基-Ci-6烧基、c6_1()芳基-c(=o)-Ci-6燒基、環烧某_ Ci-6烧基、C4.8環浠基-Ci-6烧基、C3>«6雜環基_ci6烧美、 C3-6雜J衣基-C( = 〇)-Ci_6烧基、C6-10芳基 Γ 公A 土 16-10 方 I - c( 〇) C3-10環烧基、C4-8環稀基、（^6雜環基及c36雜 環基-(：(=〇)-;其中該Cl_10烷基、C2-10烯基、Ci i〇烷氧 基、C6-10 方基-Ci-6烧基、C6-10 芳基= 6 烧基、C3 10環烷基-Ci·6烷基、C4·8環烯基-Cw烷基、c36雜環基_ O Cl_6烷基、c3-6雜環基<(=0)-(：“烷基、c6-1〇芳基、C610 芳基-c(=o)-、Cwg環烷基、c4-8環烯基、c3 6雜環基或 C3-6雜環基-C(=〇)_係視情況經一或多個選自叛基、 -(ΟΟ)-ΝΗ2、鹵素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、甲 基、乙基、經基、-N(R6)-C(=0)R5、-S(=〇)2-NR5R6、-c(=o)-NR5R6、-NH-C(=〇)-NR5R6及-NR5R6之基團取代； R2係選自由以下各基組成之群：Ci_i〇烷基、^⑺烯 基、C2-1G炔基、（：3_8環烷基、〇3·8環烷基_Ci_6烷基、c4_8 121120.doc •10- 200808772 、基Cl·6烧基、C3·6雜環烧基-Ci-6烧基、C4-8環稀基及 G-6雜環烧基’其中在定義化2中所用之該Cii〇烷基、C2_ W缔基、c2-1G炔基、c3 8環烷基、c3_8環烷基-Cl_6烷基、 Cw環烯基-Cw烷基、C3·6雜環烷基-Ci 6烷基、c48環烯 基或Cw雜環烷基係視情況經一或多個選自羧基、 (C 〇)-NH2、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、曱 基、乙基、羥基及_NR5R6之基團取代； R係選自Cw烷基、C26烯基、C3 6環烷基、c36環烷 基-C1-4烷基、c2-5雜芳基、c25雜芳基_Ci_4烷基、^“雜 環烷基、C2_5雜環烷基-Cl_4烷基、苯基及苄基，其中該 Cm烷基、C2.6烯基、〇3_6環烷基、C3 6環烷基烷 基、CM雜方基、CM雜芳基_Ci_4烷基、c2-5雜環烷基、 Cw雜環烷基-Cl]烷基、苯基或节基係視情況經一或多 個4自Ci.6烧基、竣基、齒素、氰基、確基、甲氧基、 乙氧基、羥基及-NR5R6之基團取代；且 R4係選自Cw烷基

   基、乙氧基、羥基及-NR5R6 ; G)n， , 為除所不氮以外在其環上視情況含有一或兩個 選自Ο、S及N之其他雜原子的4、5或6員雜環； X 係選自 _0-C(=0)_ …c(=〇)_NH、㈣)_、 -nhr7-c(=〇)- ^ -C(=0).nhch2- , -NH-C(=〇)CH2- ^ .-C(W、-0-C(哪邮、·〇__▲、_c(哪〇_ 及-NH-C(=0)-0-; 121120.doc -11 - 200808772 其中R及R6係獨立地選自_H，視情況經_〇H、甲氧 基、乙氧基或鹵素取代之Cl_6烷基，視情況經-oh、甲氧 基、乙氧基或i素取代之Cw環烷基-CG m烷基，視情況 經_OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代之c26烯基，及連同 另一二價R5或R6—起形成環之一部分的視情況經_〇H、 甲氧基、乙氧基或鹵素取代之二價Ci6伸烷基； r7為Cle6烷基，且 m為 〇、！、2或 3。 121120.doc -12- 200808772 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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