[go: up one dir, main page]

MX2008015157A - Derivados de benzimidazol los cuales son usados como antagonistas para el recepor cannabinoide 1. - Google Patents

Derivados de benzimidazol los cuales son usados como antagonistas para el recepor cannabinoide 1.

Info

Publication number
MX2008015157A
MX2008015157A MX2008015157A MX2008015157A MX2008015157A MX 2008015157 A MX2008015157 A MX 2008015157A MX 2008015157 A MX2008015157 A MX 2008015157A MX 2008015157 A MX2008015157 A MX 2008015157A MX 2008015157 A MX2008015157 A MX 2008015157A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
butyl
6alkyl
tert
difluorocyclohexyl
Prior art date
Application number
MX2008015157A
Other languages
English (en)
Inventor
William Brown
Christopher Walpole
Daniel Page
Zhong-Yong Wei
Hua Yang
Sanjay Srivastava
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38831987&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2008015157(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MX2008015157A publication Critical patent/MX2008015157A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

La invención se relaciona con compuestos terapéuticos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, procesos de fabricación de los mismos y usos de los mismos. Particularmente, la presente invención se relaciona con compuestos que pueden ser efectivos en el tratamiento del dolor, el cáncer, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos de ansiedad, los trastornos gastrointestinales y/o los trastornos cardiovasculares.

Description

DERIVADOS DE BENZIMIDAZOL LOS CUALES SON USADOS COMO ANTAGONISTAS PARA EL RECEPTOR CANNABINOIDE 1 CAMPO DE LA INVENCION La invención se relaciona con compuestos terapéuticos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, procesos de fabricación de los mismos y usos de los mismos. Particularmente, la presente invención se relaciona con compuestos que pueden ser efectivos en el tratamiento del dolor, el cáncer, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos de ansiedad, los trastornos gastrointestinales y/o los trastornos cardiovasculares. ANTECEDENTES DE LA INVENCION El manejo del dolor ha sido un importante campo de estudio durante muchos años. Ha sido bien conocido que los ligandos del receptor cannabinoide (por ejemplo, receptor CBi, receptor CB2) incluyendo agonistas, antagonistas y agonistas inversos produce alivio del dolor en una variedad de modelos animales mediante la interacción con los receptores CBi y/o CB2. Generalmente, los receptores CBi son localizados predominantemente en el sistema nervioso central, mientras que los receptores CB2 son localizados primariamente en la periferia y son primariamente restringidos a las células y tejidos derivados del sistema inmune.
REF.: 198410 Aunque los agonistas del receptor CBi, como ? -tetrahidrocannabinol (?9-???) y anadamida, son útiles en modelos antinocicepción en animales, estos tienden a ejercer efectos secundarios sobre el CNS indeseados, por ejemplo, efectos secundarios psicoactivos , el abuso potencial, tolerancia y dependencia a los fármacos, etc. Se conoce que estos efectos secundarios indeseados son mediados por los receptores CBi localizados en el CNS. Existen lineas de evidencia, sin embargo, que sugieren que los agonistas CB1 que actúan en los sitios periféricos o con exposición del CNS limitada pueden manejar el dolor en humanos o animales con un perfil in vivo general mejorado. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos ligandos del receptor CBi como agonistas que pueden ser útiles en manejar el dolor o tratar otros síntomas o enfermedades relacionadas con efectos secundarios al CNS indeseables reducidos o mínimos .
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona ligandos del receptor CBi que pueden ser útiles en el tratamiento del dolor y/u otros síntomas o enfermedades relacionadas. A menos que otra cosa sea especificada dentro de esta especificación, la nomenclatura usada en esta especificación generalmente sigue los ejemplos y reglas establecidas en Nomenclature of Organic Chemistry, Secciones A, B, C, D, E, F, y H, Pergamon Press, Oxford, 1979, la cual es incorporada como referencia aquí por sus nombres de estructura química ejemplar y las reglas para nombrar las estructuras químicas. El término "Cm-n" o " grupo Cm_n" usado solo o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que tiene m a n átomos de carbono. El término "hidrocarburo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura que comprende solamente átomos de carbono e hidrógeno hasta 14 átomos de carbono . El término "radical hidrocarburo" o "hidrocarbil " usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura como resultado de eliminar uno o más hidrógenos del hidrocarburo. El término "alquil" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente saturado que comprende de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono. Ejemplos ilustrativos de alquilos incluyen, pero no son limitados a, grupos Ci-6alquil, como metil, etil, propil, isopropil, 2-metil-l-propil, 2-metil-2-propil , 2-metil-l-butil , 3-metil-l-butil , 2-metil-3-butil, 2, 2-dimetil-l-propil, 2-metil-l-pentil , 3-metil-l-pentil, 4-metil-l-pentil , 2-metil-2-pentil , 3-metil-2-pentil , 4-metil-2-pentil, 2 , 2-dimetil-l-butil , 3 , 3-dimetil-l-butil , 2-etil-l-butil, butil, isobutil, t-butil, pentil, isopentil, neopentil, y hexil, y grupos alquil más largos, como heptil, y octil. Un alquil puede ser no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. El término "alquileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarburos de cadena lineal o ramificada divalentes que comprenden de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono, los cuales sirven para enlazar dos estructuras juntas. El término "alquenil" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos de 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. El doble enlace de un alquenil puede ser no conjugado o conjugado con otro grupo no saturado. Grupos alquenil adecuados incluyen, pero no son limitados a, grupos C2-6alquenil, como vinil, alil, butenil, pentenil, hexenil, butadienil, pentadienil, hexadienil, 2-etilhexenil, 2-propil-2-butenil , 4- ( 2-metil-3-buteno ) -pentenil . Un alquenilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. El término "alquinil" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que comprende al menos de 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. El triple enlace de un grupo alquinil puede ser no conjugado o conjugado con otro grupo no saturado. Grupos alquinil adecuados incluyen, pero no son limitados a, grupos C2-6alquinil, como etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, metilpropinil, 4-metil-l-butinil, 4-propil-2-pentinil, y 4-butil-2-hexinil . Un alquinil puede ser no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados.
El término "cicloalquil," usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo que contiene un anillo monovalente saturado que comprende al menos de 3 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilos incluyen, pero no son limitados a, grupos C3-7cicloalquil , como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, y cicloheptil, y terpenos cíclicos y bicíclicos saturados. Un cicloalquil puede ser no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes adecuados. Preferiblemente, el cicloalquil es un anillo monocíclico o anillo bicíclico. El término "cicloalquenil" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo que contiene un anillo monovalente que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos de 3 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. El término "cicloalquinil" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo que contiene un anillo monovalente que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que comprende al menos de 7 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. El término "aril" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprende de 5 hasta alrededor de 14 átomos de carbono. El término "arileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo divalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tiene carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprende de 5 hasta alrededor de 14 átomos de carbono, los cuales sirven para enlazar dos estructuras juntas. El término "heterociclo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene un anillo que tiene uno o más heteroátomos multivalentes , independientemente seleccionados de N, 0, P y S, como parte de la estructura del anillo e incluyendo al menos de 3 y hasta alrededor de 20 átomos en el (los) anillo (s). El heterociclo puede ser saturado o no saturado, conteniendo uno o más dobles enlaces, y el heterociclo puede contener más de un anillo. Cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillos pueden ser fusionados o no fusionados. Anillos fusionados generalmente se refiere a al menos dos anillos que comparten dos átomos entre ellos. El heterociclo puede tener carácter aromático o puede no tener carácter aromático. El término "heteroaromático" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un anillo que contiene una estructura o molécula que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, independientemente seleccionados de N, 0, P y S, como parte de la estructura del anillo y que incluye al menos de 3 y hasta alrededor de 20 átomos en el (los) anillo (s), donde la estructura o molécula que contiene el anillo tiene un carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) . El término "grupo heterociclico, " "fracción heterociclica, " "heterociclico," o "heterociclo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical derivado de un heterociclo eliminando uno o más hidrógenos de ahí. El término "heterociclil" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical monovalente derivado de un heterociclo eliminando uno o más hidrógenos de ahí. El término "heterociclileno" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical divalente derivado de un heterociclo eliminando dos hidrógenos de ahí, el cual sirve para enlazar dos estructuras juntas. El término "de seis miembros" usado como prefijo se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene seis átomos en el anillo. El término "de cinco miembros" usado como prefijo se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene cinco átomos en el anillo. Un heteroaril con anillo de cinco miembros es un heteroaril con un anillo que tiene cinco átomos en el anillo donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo son independientemente seleccionados de N, 0 y S. Heteroarilos con anillo de cinco miembros ejemplares son tienil, furil, pirrolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, pirazolil, isotiazolil, isoxazolil, 1, 2 , 3-triazolil, tetrazolil, 1, 2, 3-tiadiazolil, 1 , 2 , 3-oxadiazolil , 1,2,4-triazolil, 1 , 2 , 4-tiadiazolil , 1 , 2 , 4-oxadiazolil , 1,3,4-triazolil, 1 , 3 , 4-tiadiazolil , y 1,3,4- oxadiazolil. Un heteroaril con anillo de seis miembros es un heteroaril con un anillo que tiene seis átomos en el anillo donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo son independientemente seleccionados de N, 0 y S. Heteroarilos con anillo de seis miembros ejemplares son piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil y piridazinil. El término "heteroaril" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclil que tiene carácter aromático. El término "heterocicloalquil" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un anillo monociclico o policiclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno y al menos un heteroátomo, preferiblemente, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, y que no tiene insaturación . Ejemplos de grupos heterocicloalquil incluyen pirrolidinil , pirrolidino, piperidinil, piperidino, piperazinil, piperazino, morfolinil , morfolino, tiomorfolinil, tiomorfolino, y piranil. Un grupo heterocicloalquil puede ser no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. Preferiblemente, el grupo heterocicloalquil es un anillo monociclico o biciclico, más preferiblemente, un anillo monociclico, donde el anillo comprende de 3 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos , referidos aquí como C3-6heterocicloalquil . El heterociclo incluye, por ejemplo, heterociclos monociclicos como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano 2,3-dihidrofurano, 2 , 5-dihidrofurano tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina , piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2 , 3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1, 4-dihidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2 , 3 , 4 , 7-tetrahidro-lJí-azepina homopiperazina, 1 , 3-dioxepano, 4 , 7-dihidro-l , 3-dioxepin, y óxido de hexametileno . En adición, el heterociclo incluye heterociclos aromáticos, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1 , 2 , 3-triazol , tetrazol, 1, 2, 3-tiadiazol, 1,2, 3-oxadiazol, 1, 2, 4-triazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 3, 4-triazol, 1,3,4-tiadiazol, y 1,3,4- oxadiazol. Adicionalmente , heterociclo abarca los heterociclos policíclicos , por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina , tetrahidroisoquinolina, 1 , -benzodioxan, cumarina, dihidrocumarina, benzofurano, 2 , 3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, croman, isocroman, xanteno, fenoxatiin, tiantreno, indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1 , 2-bencisoxazol , benzotiofeno, benzoxazol, benztiazol, bencimidazol , benztriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina, y quinolizidina .
En adición a los heterociclos policíclicos descritos anteriormente, heterociclo incluye heterociclos policíclicos donde la fusión del anillo entre dos o más anillos incluyen más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Ejemplos de tales heterociclos puenteados incluyen quinuclidina, diazabiciclo [ 2.2.1 ] heptano y 7-oxabiciclo [2.2.1] heptano . Heterociclil incluye, por ejemplo, heterociclilos monocíclicos , como: aziridinil, oxiranil, tiiranil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil , pirrolinil, imidazolidinil, pirazolidinil , pirazolinil, dioxolanil, sulfolanil, 2 , 3-dihidrofuranil, 2, 5-dihidrofuranil, tetrahidrofuranil, tiofanil, piperidinil, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil , piranil, tiopiranil, 2 , 3-dihidropiranil , tetrahidropiranil , 1,4-dihidropiridinil , 1 , -dioxanil , 1 , 3-dioxanil , dioxanil, homopiperidinil, 2,3,4, 7-tetrahidro-lJi-azepinil , homopiperazinil , 1 , 3-dioxepanil , 4 , 7-dihidro-l , 3-dioxepinil , y hexametileno oxidil. En adición, heterociclil incluye heterociclilos aromáticos o heteroaril, por ejemplo, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tienil, furil, furazanil, pirrolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, pirazolil, isotiazolil, isoxazolil, 1 , 2 , 3-triazolil , tetrazolil, 1 , 2 , 3-tiadiazolil, 1, 2, 3-oxadiazolil, 1, 2, 4-triazolil, 1 , 2 , 4-tiadiazolil , 1,2,4-oxadiazolil, 1 , 3 , 4-triazolil , 1 , 3 , 4-tiadiazolil , y 1,3,4 oxadiazolil . Adicionalmente, heterociclil abarca heterociclilos policiclicos (incluyendo ambos aromático o no aromático), por ejemplo, indolil, indolinil, isoindolinil , quinolinil, tetrahidroquinolinil, isoquinolinil , tetrahidroisoquinolinil, 1, 4-benzodioxanil, cumarinil, dihidrocumarinil , benzofuranil , 2 , 3-dihidrobenzofuranil , isobenzofuranil , cromenil, cromanil, isocromanil, xantenil, fenoxatiinil, tiantrenil, indolizinil, isoindolil, indazolil, purinil, ftalazinil, naftiridinil , quinoxalinil , quinazolinil , cinnolinil, pteridinil, fenantridinil , perimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil , fenoxazinil, 1, 2-bencisoxazolil, benzotiofenil , benzoxazolil , benztiazolil, bencimidazolil , benztriazolil, tioxantinil, carbazolil, carbolinil, acridinil, pirolizidinil, y quinolizidinil . En adición a los heterociclilos policiclicos descritos anteriormente, heterociclil incluye heterociclilos policíclicos donde la fusión del anillo entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Ejemplos de tales heterociclos puenteados incluyen quinuclidinil , diazabiciclo [2.2.1 ] heptil ; y 7-oxabiciclo [2.2.1 ] heptil . El término "alcoxi" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -O-R, donde R es seleccionado de un radical hidrocarburo. Alcoxi ejemplar incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi, y propargiloxi . El término "amina" o "amino" se refiere a -NH2. Halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. "Halogenado, " usado como un prefijo de un grupo, significa que uno o más hidrógenos en el grupo son reemplazados con uno o más halógenos. "TA", "t.a." o "ta" significa temperatura ambiente.
"DMF" se refiere a dimetil formamida. "DIPEA" se refiere a N, N-diisopropiletilamina . "HATU" se refiere a 2- ( 7-Aza-lH-benzotriazol-l-il ) -1,1,3, 3-tetrametiluronio hexafluorofosfato . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un diastereómero, un enantiómero, o una mezcla de los mismos: donde : R1 es seleccionado de Ci-ioalquil, C2-ioalquenil, Ci-loalcoxi, C6-ioaril-Ci_6alquil , C6-ioaril-C (=0) -Ci_6alquil , C3-loCicloalquil-Ci-ealquil , Cj-gcicloalquenil-Ci-ealquil , C3_ 6heterociclil-Ci-.6alquil, C3_6heterociclil-C (=0) -Ci-6alquil , C6-loaril, C6-io3ril-C (=0) -, C3-i0cicloalquil , C4-8cicloalquenil , C3- 6heterociclil y C3-6heterociclil-C (=0) - ; donde dicho Ci-i0alquil, C2-ioalquenil , Ci-ioalcoxi , C6-ioaril-Ci-6alquil , C6-ioaril-C (=0) -Ci-6alquil, C3-iocicloalquil-Ci-6alquil , C4- 8CÍcloalquenil-Ci-6alquil , C3_6heterociclil-Ci_6alquil , C3- 6heterociclil-C (=0) -Ci_6alquil, C6-ioaril, C6-ioaril-C (=0) -, C3_ locicloalquil, C4_8Cicloalquenil , C3-6heterociclil o C3_ 6heterociclil-C (=0) - es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de carboxi, -(C=0)-NH2, halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metil, etil, hidroxi, -N (R6) -C (=0) R5, -S (=0) 2-NR5R6, -C (=0) -NR5R6, -NH-C (=0) -NR5R6 y -NR5R6; R2 es seleccionado del grupo que consiste de Ci_i0alquil, C2-i0alquenil, C2-i0alquinil , C3-8cicloalquil , C3-8cicloalquil-Ci_ 6alquil, C4-.8cicloalquenil-Ci-6alquil, C3-.6heterocicloalquil-Ci-6alquil, C4-8cicloalquenil y C3-6heterocicloalquil , donde dicho Ci-ioalquil, C2_i0alquenil , C2-i0alquinil , C3-8cicloalquil , C3-8cicloalquil-Ci-6alquil, C4-8cicloalquenil-Ci-6alquil , C3- 6heterocicloalquil-Ci-6alquil , C4-8cicloalquenil o C3_ 6heterocicloalquil usado en definir R2 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de carboxi, -(C=0)-NH2, halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metil, etil, hidroxi, y -NR5R6; R3 es seleccionado de Ci-6alquil, C2-6alquenil , C3_ 6cicloalquil, C3-.6cicloalquil-Ci-.4alquil , C2-5heteroaril , C2-5heteroaril-Ci-4alquil, C2-5heterocicloalquil , C2_ 5heterocicloalquil-Ci-4alquil, fenil y bencil, donde dicho Ci-6alquil, C2-6alquenil , C3-6cicloalquil , C3_6cicloalquil-Ci-4alquil, C2-5heteroaril, C2-5heteroaril-Ci-4alquil, C2_ 5heterocicloalquil , C2-5heterocicloalquil-Ci-4alquil , fenil o bencil es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de Ci_6alquil, carboxi, halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, hidroxi, y -NR5R6; y R4 es seleccionado de Ci-6alquil, carboxi, halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, hidroxi, y -NR5R6; es un heterociclo de 4, 5 ó 6 miembros el cual opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de 0, S y N en su anillo además del nitrógeno mostrado; X es seleccionado de -0-C(=0)-, -C(=0)-NH-, -NH-C(=0)-, -NHR7-C(=0)-, -C (=0) -NHCH2-, -NH-C (=0) CH2-, -NH-C (=0) -NH-, -0-C(=0)-NH-, -NH-(CH2)m-, -0-(CH2)m-, -C(=0)-0-, y -NH-C (=0) -0-; donde R5 y R6 son independientemente seleccionados de -H, Ci_6alquil opcionalmente sustituidos con -OH, metoxi, etoxi o halógeno, C3-6cicloalquil-Co-malquil opcionalmente sustituido con -OH, metoxi, etoxi o halógeno, C2-6alquenil opcionalmente sustituido con -OH, metoxi, etoxi o halógeno, y un Ci-6alquileno divalente opcionalmente sustituido con -OH, metoxi, etoxi o halógeno que junto con otro R5 o R6 divalente forman una porción de un anillo; R7 es Ci_6alquil, y m es 0, 1, 2 ó 3. En una realización particular, R1 es seleccionado de C3-7cicloalquil-Ci-2alquil y C2-6heterocicloalquil-Ci-2alquil , donde dicho C3-7cicloalquil o C2_6heterocicloalquil es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de carboxi, -C(=0)-NH2, halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metil, etil, hidroxi, y amino. En otra realización particular, R1 es seleccionado de ciclohexilmetil y tetrahidropiranilmetil donde dicho ciclohexilmetil o tetrahidropiranilmetil es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de carboxi, -C(=0)-NH2, halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metil, etil, hidroxi, y amino. En una realización adicional, R1 es seleccionado de ciclohexilmetil y tetrahidropiranilmetil donde dicho ciclohexilmetil o tetrahidropiranilmetil es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metil, hidroxi, cloro, fluoro y bromo. En aún una realización adicional, R1 es seleccionado de ciclohexilmetil y tetrahidropiran-4-ilmetil donde dicho ciclohexilmetil o tetrahidropiran-4-ilmetil es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de cloro y fluoro . En aún una realización adicional, R1 es seleccionado de ciclohexilmetil, ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil , (4-fluorociclohexil ) metil y tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil . En otra realización particular, R2 es seleccionado de Ci-6alquil, C2-6alquenil, C3-6cicloalquil , y C3-6cicloalquil-Ci-2alquil, donde dicho Ci-6alquil, C2-6alquenil , C3-6CÍcloalquil , o C3_6cicloalquil-Ci-2alquil está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, metil, etil, e hidroxi. En una realización adicional, R2 es seleccionado de propil, isopropil, n-butil, isobutil, t-butil, 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 1 , 1-dimetil-l-propil , 3-metil-l-butil, 1 , 1-dif luoroet il y 2 , 2 -dime t i 1 - 1 -pr opi 1 , donde dicho propil, isopropil, n-butil, isobutil, t-butil, 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 1 , 1 -dime t i 1 - 1 -prop i 1 , 3-met il-l-butil , o 2,2 dimetil-l-propil es opcionalment e sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, metoxi y etoxi. En aún una realización adicional, R2 es seleccionado de propil, isopropil, n-butil, isobutil, t-butil, 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 1 , 1 -dime t i 1 - 1 -propil, 3-met il-l-butil , 1 , 1 -di f luoroet i 1 y 2,2-dimetil-l-propil . En aún una realización adicional, R2 es seleccionado de t-butil, 1 , 1 -di f luo roe t i 1 y 1,1-dimetil-l-propil. En una realización particular, R3 es seleccionado de hidrógeno, Ci_4alquil, Ci_4alquil halogenado, hidroxi-Ci_4alquil , C3-6cicloalquil , C3-6ci c 1 oa 1 qu i 1 -Ci_ 2alquil, met oxi-Ci_4alqui 1 , etoxi-Ci_4alquil , y C2-4alquenil . Particularmente, R4 es seleccionado de hidrógeno, hidroxi, halógeno, isocianato, metoxi, etoxi, Ci_ 4alquil, Ci-4alquil halogenado, fenil, bencil, amino, C3-6cicloalquil , C3_6c i c 1 oa 1 qui 1 -Ci_2a 1 qu i 1 , y Ci_ 4alcoximet il .
Particularmente, es seleccionado de piperidinil, isoxazolindinil, azetidinil, morfolinil, pirazolil, pirrolil y pirrolidinil . En una realización particular, R4 es hidrógeno. En una realización particular, X es seleccionado de -0-C(=0)-, -C(=0)-NH-, -NH-C(=0)~, -C (=0) -NHCH2-, -NH-C (=0) CH2-, -NH-C (=0) -NH-, -0-C (=0) -NH-, -NH-, -0-, -C(=0)-0-, y -NH-C (=0) -o- . En otra realización particular, -X-R3 es seleccionado de ciclobutanilcarbonilamino, hidrocarbonil , 2-hidroxietilaminocarbonil, isopropilaminocarbonil, ciclobutanilaminocarbonil, etilaminocarbonil , ciclopropilaminocarbonil, metoxicarbonil , etoxicarbonil , t-butoxicarbonil , t-butoxicarbonilamino, alilaminocarbonil , metilaminocarbonil , aminocarbonil , 2-fluoroetilaminocarbonil , propilaminocarbonil, ciclopropilmetilaminocarbonil, ciclobutilmetilaminocarbonil , t-butoxicarbonilamino, etilaminocarbonilamino, isocianato, ciclopropilaminocarbonilamino, 2-hidroxietilaminocarbonilamino, etilaminocarboxi, acetilamino, propionilamino, etilaminocarbonilmet.il, 2-fluoroetilaminocarbonilmetil, 2, 2-difluoroetilaminocarbonil, 2, 2-difluoroetilaminocarbonilmetil, acetilaminometil, ciclopropilcarbonilaminometil, propionilaminometil, y metilaminocarbonilmetil . Será entendido que cuando los compuestos de la presente invención contengan uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir en, y ser aislados como, formas enantioméricas o diastereoméricas , o como una mezcla racémica. La presente invención incluye cualquier posible enantiómero, diast'ereómero, racemato o mezclas de los mismos, de un compuesto de fórmula I. Las formas ópticamente activas del compuesto de la invención pueden ser preparadas, por ejemplo, por separación cromatográfica quiral de un racemato, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante síntesis asimétrica basada en los procedimientos descritos en lo adelante. Será también apreciado que algunos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos, por ejemplo isómeros E y Z de alquenos. La presente invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de fórmula I. Será igualmente entendido que la presente invención abarca tautómeros de los compuestos de fórmula I. Será igualmente entendido que algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, asi como no solvatadas. Será adicionalmente entendido que la presente invención abarca todas dichas formas solvatadas de los compuestos de la fórmula I. Dentro del alcance de la invención están también las sales de los compuestos de la fórmula I. Generalmente, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden ser obtenidas usando procedimientos estándares bien conocidos en el arte, por ejemplo mediante la reacción de un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una alquil amina con un ácido adecuado, por ejemplo, HC1 o ácido acético, para proporcionar un anión fisiológicamente aceptable. También puede ser posible hacer una sal de metal alcalino (como sodio, potasio o litio) o una sal de metal alcalino térreo (como calcio) correspondiente mediante el tratamiento de un compuesto de la presente invención que tiene un protón adecuadamente ácido, tal como un ácido carboxilico o un fenol con un equivalente de un hidróxido o alcóxido de un metal alcalino o metal alcalino térreo (como el etóxido o metóxido) , o una amina orgánica adecuadamente básica (como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido de técnicas de purificación convencionales. En una realización, el compuesto de fórmula I anterior puede ser convertido a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente, una sal de adición ácida como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato . Hemos encontrado ahora que los compuestos de la invención tienen actividad como farmacéuticos, en particular como moduladores o ligandos como agonistas, agonistas parciales, antagonistas o agonistas inversos de los receptores CBi . Más particularmente, los compuestos de la invención exhiben actividad como agonistas de los receptores CBi y son útiles en terapia, especialmente para aliviar varias condiciones de dolor como dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor causado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Esta lista no debe sin embargo ser interpretada como exhaustiva. Adicionalmente , compuestos de la presente invención son útiles en otros estados de enfermedad en los cuales la disfunción del receptor CBi está presente o implicada. Además, los compuestos de la invención pueden ser usados para tratar el cáncer, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos de ansiedad, los trastornos gastrointestinales y los trastornos cardiovasculares . Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores , especialmente para enfermedades autoinmunes , como la artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades del colágeno, varias alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes antivirales. Los compuestos de la invención son útiles en estados de enfermedad donde la degeneración o disfunción del receptor cannabinoide está presente o implicado en ese paradigma. Esto puede incluir el uso de versiones isotópicamente etiquetadas de los compuestos de la invención en técnicas diagnósticas y aplicaciones de imagen como la tomografia por emisión de positrones (PET) . Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la diarrea, la depresión, la ansiedad y los trastornos relacionados con el estrés como los trastornos de estrés post-traumáticos , trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizado, fobia social, y trastorno obsesivo compulsivo, la incontinencia urinaria, la eyaculación precoz, varias enfermedades mentales, tos, edema del pulmón, varios trastornos gastro-intestinales, por ejemplo constipación, los trastornos gastrointestinales funcionales como Síndrome del Intestino Irritable y Dispepsia Funcional, la enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, lesión cerebral traumática, accidente cerebro- vascular, cardioprotección seguido de infarto al miocardio, lesión espinal y adicción a los fármacos, incluyendo el tratamiento del alcohol, nicotina, opioide y otros abusos de fármacos y para trastornos del sistema nervioso simpático por ejemplo la hipertensión. Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para uso durante la anestesia general y el cuidado de la anestesia monitoreada. Combinaciones de agentes con diferentes propiedades son a menudo usadas para lograr un balance de los efectos necesarios para mantener el estado de anestesia (por ejemplo amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación) . Incluidos en esta combinación están los anestésicos inhalados, hipnóticos, anxioliticos , bloqueadores neuromusculares y opioides. Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo a la Fórmula I, para la inhibición de las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESR) y así para el tratamiento o prevención del trastorno de reflujo gastroesofágico (GERD) . El principal mecanismo detrás del reflujo ha sido considerado que depende de un esfínter esofágico inferior hipotónico. Sin embargo,- por ejemplo Holloway & Dent (1990) Gastroenterol . Clin. N. Amer. 19, págs. 517-535, mostró que la mayoría de los episodios de reflujo- ocurre durante las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESR), es decir relajaciones no provocadas por degluciones. En otras realizaciones adicionales de la presente invención, los compuestos de acuerdo a la Fórmula I son útiles para la prevención del reflujo, tratamiento o prevención de la regurgitación, tratamiento o prevención del asma, tratamiento o prevención de la laringitis, tratamiento o prevención de enfermedades pulmonares y para la gestión del fallo de medro. Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo a la Fórmula I, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, para el tratamiento o prevención de la GERD, para la prevención del reflujo, para el tratamiento o prevención de la regurgitación, tratamiento o prevención del asma, tratamiento o prevención de la laringitis, tratamiento o prevención de enfermedades pulmonares y para la gestión del fallo de medro. Aún otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo a la Fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos gastrointestinales funcionales, como la dispepsia funcional (FD) . Aún otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo a la Fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del síndrome del intestino irritable (IBS), como la constipación por IBS predominante, diarrea por IBS predominante o alternación del movimiento del intestino por IBS predominante. Síndrome del intestino irritable (IBS) y trastornos gastrointestinales funcionales (FGD) ejemplares, como la dispepsia funcional (FD), son ilustrados en Tompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorder and Functional Abdominal Pain. En: Drossman DA, Talley NJ, Tompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds . Roma II: Functional Gastrointestinal Disorders : Diagnosis , Patophysiology and Treatment . 2a ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 y Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Tompson WG y Whitehead WE. Roma II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45(Supl.2), II1-II81.9-1-1999. También dentro del alcance de la presente invención está el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo a la Fórmula I anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente . Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de un sujeto que padece de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente, donde una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula I anterior, es administrado a un paciente con necesidad de tal tratamiento . De esta forma, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como es definido aquí antes para uso en terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como es definido aqui antes en la fabricación de un medicamento para uso en terapia. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que haya indicaciones especificas en contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente" deber ser construido en correspondencia. El término "terapia" dentro del contexto de la presente invención abarca además administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, para mitigar un estado de enfermedad preexistente, agudo o crónico, o una condición recurrente. Esta definición también abarca terapias profilácticas para la prevención de condiciones recurrentes y terapia continuada para trastornos crónicos. Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para la terapia de varias condiciones de dolor incluyendo, pero no limitado a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor lumbar, dolor por cáncer, y dolor visceral. En uso para terapia en un animal de sangre caliente como un humano, el compuesto de la invención puede ser administrado en forma de una composición farmacéutica convencional por cualquier ruta incluyendo la ruta oral, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoráxica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y mediante inyección en las articulaciones . En una realización de la invención, la ruta de administración puede ser oral, intravenosa o intramuscular.
La dosificación dependerá de la ruta de administración, la severidad de la enfermedad, edad y peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico que lo trata, cuando determina el régimen individual y el nivel de dosificación más apropiado para un paciente particular. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser tanto sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables , cápsulas, pildoras, y supositorios. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes de desintegración de tabletas, también puede ser un material de encapsulacion. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que está en mezcla con el compuesto de la invención finamente dividido o con el componente activo. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de aglutinación necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados . Para la preparación de composiciones de supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao es primero fundida y el ingrediente activo es dispersado en ella, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en los moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar. Portadores adecuados son el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término composición se pretende que incluya la formulación del componente activo con el material de encapsulación como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros portadores) está rodeado por un portador el cual está de esta manera en asociación con éste. De manera similar las pildoras están incluidas. Las tabletas, polvos, pildoras, y cápsulas pueden ser usadas como formas sólidas de dosificación adecuadas para la administración oral. Las composiciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, agua estéril o soluciones de agua con propileno glicol de los compuestos activos pueden ser preparaciones liquidas adecuadas para la administración parenteral. Las composiciones liquidas también pueden ser formuladas en solución en una solución acuosa de polietileno glicol. Las soluciones acuosas para la administración oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y adicionando colorantes adecuados, agentes saborizantes , estabilizantes, y agentes espesantes, según se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden ser hechas dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, y otros agentes de suspensión conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente incluirá desde 0.05%p hasta 99%p (por ciento en peso) más preferiblemente desde 0.10%p hasta 50%p, de un compuesto de la invención, todos los porcentajes por peso estando basados la composición total. Una cantidad terapéuticamente efectiva para la práctica de la presente invención puede ser determinada por uno de los criterios conocidos que incluyen la edad, el peso y la respuesta del paciente particular, e interpretados dentro del contexto de la enfermedad que está siendo tratada o que está siendo prevenida, por una persona experta en el arte. Dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de fórmula I como se definió anteriormente para la fabricación de un medicamento. También dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para la terapia del dolor. Adicionalmente se proporciona el uso de cualquier compuesto de acuerdo a la Fórmula I para la fabricación de un medicamento para la terapia de varias condiciones de dolor incluyendo, pero no limitadas a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor lumbar, dolor por cáncer, y dolor visceral . Un aspecto adicional de la invención es un método para la terapia de un sujeto que padece de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente, donde una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula I anterior, es administrado a un paciente que necesita tal terapia. Adicionalmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Particularmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable para terapia, más particularmente para la terapia del dolor. Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con el uso de un portador farmacéuticamente aceptable en cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente. Otro aspecto de la invención es un método de preparar los compuestos de la presente invención. En una realización, el método de la invención es un método para preparar un compuesto de fórmula I, comprende el paso de reaccionar un compuesto de fórmula II III con un compuesto de fórmula III, opcionalmente en presencia de una base, tal como DIPEA o trietilamina, un agente de acoplamiento tal como HATU, un solvente tal como DMF, donde Y es seleccionado de Cl, Br, F y OH; y X, A, R1, R2, R3 y R4 son definidos como anteriormente. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo con las rutas sintéticas representadas en los Esquema de reaccións 1-3. Esquema de reacción 1 calor agente de acoplamiento, p. e. HATU base, p. e. DIPEA solvente, p. e. DMF Esquema de reacción 2 R',R2,R3yR7 son como los definidos anteriormente Esquema de reacción 3 ent, e.g. HATU aIente de acoplamiento, p. e. IPEA HATU solvent, e.g. DMF base, p. e. DIPEA i=1,2 or 3 n=l , 2 ó 3 solvente, p.e. DMF R3U R3U base, e.g. NaH base, p. e. NaH solvent, e.g. DMF solvente, p. e. DMF R1, y R2 son como los definidos anteriormente U es seleccionado de bromo y yodo, y MsO o TsO: R3 es seleccionado de Ci.6alquilos, C3.6cicloalquilos, aril, C3.
Evaluación Biológica Unión al receptor hCBi y hCB2 Membranas del receptor CBi humano de Receptor Biology (hCBi) o del receptor CB2 humano de BioSignal (hCB2) fueron descongeladas a 37 °C, pasadas 3 veces a través de una aguja despuntada de calibre 25, diluidas en el buffer de unión cannabinoide (50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2, y 0.5 mg/mL BSA libre de ácido graso, pH 7.4) y alícuotas conteniendo la cantidad apropiada de proteína son distribuidas en placas de 96 pocilios. Las IC50 de los compuestos de la invención en hCBi y hCB2 son evaluadas desde curvas dosis respuesta de 10 puntos hechas con 3H-CP55,940 a 20000 hasta 25000 dpm por pocilio (0.17-0.21 nM) en un volumen final de 300 µ? . La unión total y no especifica son determinadas en ausencia y presencia de 0.2 µ de HU210 respectivamente. Las placas son agitadas en vórtice e incubadas durante 60 minutos a temperatura ambiente, filtradas a través de Unifilters GF/B (remojadas previamente en 0.1% plietilenoimina) con el cosechador Tomtec o Packard usando 3 mL de buffer de lavado (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 0.5 mg BSA pH 7.0). Los filtros son secados durante 1 hora a 55 °C. La radioactividad (cpm) es contada en un TopCount (Packard) después de añadir 65 µ?/pocillo de liquido de centelleo MS-20. Unión hCBi y hCB2 GTPyS Membranas del receptor CBi humano de Receptor Biology (hCBi) o del receptor CB2 humano (BioSignal) son descongeladas a 37 °C, pasadas 3 veces a través de una aguja despuntada de calibre 25 y diluidas en el buffer de unión GTPyS (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, 0.1% BSA). Las EC50 y Emax de los compuestos de la invención son evaluadas a partir de curvas de dosis respuesta de 10 puntos hechas en 300µ1 con la cantidad apropiada de proteina de membrana y 100000-130000 dpm de GTPgJSS por pocilio (0.11 -0.14 nM) . La unión estimulada máxima y basal es determinada en ausencia y presencia del µ? (hCB2) o 10 µ? (hCBi) Win 55,212-2 respectivamente. Las membranas son preincubadas durante 5 minutos con 56.25 µ (hCB2) o 112.5 µ? (hCBi) GDP antes de la distribución en las placas (15 µ? (hCB2) o 30 µ? (hCBi) GDP final) . Las placas son agitadas en vórtice e incubadas durante 60 minutos a temperatura ambiente, filtradas en Unifilters GF/B (remojadas previamente en agua) con el cosechador Tomtec o Packard usando 3 mi de buffer de lavado (50 mM Tris, 5 mM gCl2, 50 mM NaCl, pH 7.0) . Los filtros son secados durante 1 hora a 55 °C . La radioactividad (cpm) es contada en un TopCount (Packard) después de añadir 65 µ?/pocillo de líquido de centelleo MS-20. Estudios inversos de los antagonistas son hechos de la misma manera excepto que (a) una curva dosis respuesta del agonista es hecha en presencia de una concentración constante del antagonista, o (b) una curva dosis respuesta del antagonista es hecha en presencia de una concentración constante del agonista . Basado en los ensayos anteriores, la constante de disociación (Ki) para un compuesto particular de la invención hacia un receptor particular es determinada usando la siguiente ecuación: Ki = IC50/ (1+ [rad] /Kd) , Donde IC50 es la concentración del compuesto de la invención a la cual 50% de desplazamiento ha sido observado; [rad] es una concentración del ligando radioactivo estándar o de referencia en ese momento; y Kd es la constante de disociación del ligando radioactivo hacia el receptor particular. Usando los ensayos antes mencionados, la Ki hacia los receptores CBi humanos para algunos compuestos ejemplificados de la invención es medida para estar en el rango de 16 - 3570 nM. La EC50 hacia los receptores CBi humanos para algunos compuestos ejemplificados de la invención es medida para estar en el rango de alrededor 16-1768 nM. La Emax hacia los receptores CBi humanos para algunos compuestos ejemplificados de la invención es medida para estar en el rango de alrededor 112-139 %. La siguiente tabla muestra algunas actividades biológicas para algunos de los compuestos ejemplificados. hCBl hCBl hCBl Compuesto Ki (nM) EC50 Emax ( % ) 19.1720 16.7450 114.8700 23.7980 37.7080 134.2800 1768.12 N/A 132.3200 10 EJEMPLOS La invención será descrita adicionalmente en más detalle mediante los siguientes Ejemplos los cuales describen métodos con los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser preparados, purificados, analizados y examinados biológicamente, y los cuales no deben interpretarse como limitativos de la invención .
Ejemplo 1 1- ({2-tert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il} carbonil) -N-metilazetidina-3-carboxamida Paso A: 1- ( {2- terfc-Butil-1- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -lff-benzimidazol-5-il} carbonil) -N-metilazetidina-3-carboxamida A una mezcla de ácido 1- ( { 2-tert-butil-l- [ ( , -difluorociclohexil ) metil ] -lH-benzimidazol-5-il } carbonil ) azetidina-3-carboxílico (para la preparación ver los pasos siguientes B a G) (0.030 g, 0.069 mmol) y DIPEA (18 L, 0.10 mmol) en DMF (5 mL) fueron añadidos HATU (0.032 g, 0.084 mmol) y una solución de metilamina 2M en THF (0.042 mL, 0.084 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 0.5h. El solvente fue eliminado a presión reducida.
DCM fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 10-70% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 15 mg (39%). 1H NMR (400 MHz , METANOL-D4) d 1.48 - 1.84 (m, 6 H) , 1.67 (s, 9 H) , 1.99 - 2.11 (m, 2 H) , 2.20 - 2.33 (m, 1 H) , 2.75 (s, 3 H) , 3.41 - 3.50 (m, 1 H) , 4.20 - 4.26 (m, 1 H) , 4.35 (t, J=9.57 Hz, 1 H) , 4.43 - 4.52 (m, 2 H) , 4.55 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 7.82 (dd, J=8.79, 1.56 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J=8.59 Hz, 1 H) , 8.00 -8.02 (m, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 447.3; Anal. Calcul. para C24H32N402F2 + 1.8 TFA + 1.5 H20: C, 48.84; H, 5.46; N, 8.25. Encontrado: C, 48.83; H, 5.38; N, 8.51.
Paso B: Metil 4-{ [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] amino}-3-nitrobenzoato A una mezcla de metil 4-fluoro-3-nitrobenzoato (2.0 g, mmol) y DMSO (40 mL) fueron añadidos DIPEA (5.2 mL, 30 mmol) [( , 4-difluorociclohexil ) metil ] amina sal de HC1 (2.2 g, 12 mmol). La mezcla fue agitada durante la noche a 75°C. DCM fue añadido a la mezcla de reacción y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de KHS04 acuosa 5%. La capa acuosa fue extraída dos veces con CH2CI2. La capa orgánica combinada fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2CI2 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna en gel de sílice (20:80 a 30:70 EtOAc/hexanos ) para proporcionar a un sólido amarillo. Rendimiento: 3.0 g (92%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.37 - 1.50 (m, 2 H) , 1.68 - 1.87 (m, 3 H) , 1.90 - 1.99 (m, 2 H) , 2.11 - 2.23 (m, 2 H) , 3.29 (dd, J=6.84, 5.66 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H) , 6.86 (d, J=9.18 Hz, 1 H) , 8.07 (ddd, J=9.03, 2.10, 0.59 Hz, 1 H) , 8.43 - 8.49 (m, 1 H) , 8.90 (d, J=2.15 Hz, 1 H) .
Paso C: Metil 3-amino-4- { [(4,4-difluorociclohexil) metil] amino }benzoato mezcla de 10% Pd/C (cantidad catalítica) y etil acetato (~10 mL) fue añadida una solución de metil 4-{ [(4,4- difluorociclohexil) metil] amino } -3-nitrobenzoato (3.0 g, 9.2 mmol) en etil acetato (~50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 2 días a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi) . La mezcla fue filtrada a través de una almohadilla de Celita. El etil acetato fue eliminado a presión reducida. Rendimiento: 2.2 g (88%) . 1H NMR (400 MHz , CLOROFORMO-D) d 1.31 - 1.46 (m, 2 H) , 1.60 - 1.83 (m, 6 H) , 1.88 - 1.97 (m, 2 H) , 2.07 - 2.20 (m, 2 H) , 3.11 (d, j=6.84 Hz, 2 H) , 3.85 (s, 3 H) , 6.57 (d, J=8.40 Hz, 1 H, ) 7.42 (d, J=1.95 Hz, 1 H) , 7.59 (dd, J=8.40, 1.95 Hz, 1 H) .
Paso D: Metil 2-tert-butil-l- [ (4 , 4- difluorociclohexil) metil] -lH-benzimidazol-5-carboxilato A una mezcla de metil 3-amino-4- { [ ( 4 , 4- difluorociclohexil)metil] amino}benzoato (2.4 g, 8.1 mmol) y diclorometano (50 mL) fueron añadidos DMAP (1.5 g, 12 mmol) y trimetilacetil cloruro (1.1 mL, 8.9 mmol) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4h. DCM fue añadido a la mezcla de reacción y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en 60 mL de ácido acético. La mezcla fue calentada en un instrumento microondas Personal Chemistry a 150 °C durante 3 horas. El ácido acético fue eliminado a presión reducida. DCM fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en 10 mL de etil acetato. La parte insoluble fue filtrada y apareció el compuesto no ciclizado. La parte soluble fue purificada por cromatografía flash en gel de sílice (5:95 a 10:90 Et20/CH2C12) . La porción combinada no ciclizada fue recuperada de la filtración y la columna fue disuelta en ácido acético nuevamente y colocada en el microondas a 150°C durante 3h. El tratamiento final fue hecho como se describió anteriormente y el producto fue purificado de la misma forma. La reacción fue hecha siguiendo este procedimiento hasta que no se podía observar ningún material no ciclizado. Rendimiento: 1.15 g (34%) . 1H NMR (400 MHz, CLOROFOR O-D) d 1.40 - 1.75 (m, 6 H), 1.57 (s, 9 H) , 2.07 - 2.20 (m, 3 H) , 3.93 (s, 3 H ) , 4.24 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J=8.50 , 0.49 Hz, 1 H) , 7.96 (dd, J=8.59 , 1.56 Hz, 1 H) , 8.48 (d, J=1.17 Hz, 1 H) .
Paso E: Ácido 2- ert-butil-1- [ (4 , 4-difluorociclohexil) me il] -lH-benzimidazol-5-carboxilico Metil 2-tert-but il-1- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil)metil] -lH-benzimidazol-5-carboxilato (1.15 g, 3.16 ramol) fue disuelto en 80 mL de una mezcla 1:1 de LiOH acuoso 1M y dioxano (1:1) . La mezcla fue agitada a 75 ° C durante 3h. La mezcla fue acidificada hasta pH 5-6 con una solución de KHS04 acuosa 5%. La mezcla fue extraída dos veces con Et20. La capa orgánica fue lavada una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. Et20 fue eliminado a presión reducida. El producto fue directamente usado para el próximo paso. Rendimiento: 1.0 g (95%) . 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.44 - 1.77 (m, 6 H) , 1.59 (s, 9 H) , 2.08 - 2.21 (m, 3 H ) , 4.26 ( d , J= 7.42 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8.59 Hz, 1 H) , 8.04 (dd, J=8.50, 1.66 Hz, 1 H) , 8.58 - 8.59 (m, 1 H) .
Paso F: Metil 1- ( {2-tert-butil-1- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -lH-benzimidazol-5-±1}carbonil) azetidina-3-carboxilato A una mezcla de ácido 2-tert-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -lH-benzimidazol-5-carboxílico (0.130 g, 0.371 mmol) , DIPEA (162 i , 0.927 mmol) y DMF (5 mL) fueron añadidos HATU (0.155 g, 0.408 mmol) y metil azetidina-3-carboxilato sal de HCL (0.062 g, 0.41 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Un consumo parcial del material de partida fue observado por LC-MS. Metil azetidina-3-carboxilato sal de HC1 adicional (0.030, 0.20 mmol), DIPEA (180 i , 1.03 mmol) y HATU (0.150 g, 0.395 mmol) fueron añadidos. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con solución de NaHC03 saturada acuosa, salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna en gel de sílice usando 100% etil acetato. Rendimiento: 166 mg (99%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.34 - 1.76 (m, 6 H) , 1.57 (s, 9 H) , 2.07 -2.21 (m, 3 H), 3.44 - 3.54 (m, 1 H) , 3.77 (s, 3 H) , 4.24 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 4.31 - 4.65 (m, 4 H) , 7.35 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.40, 1.56 Hz, 1 H) , 7.94 (d, J=1.37 Hz, 1 H) .
Paso G: Ácido 1- ( {2- tert-butil-1- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -lH-benzimidazol-5-il } carbonil) azetidina-3-carboxilico Metil 1- ({ 2- tert-butil-1- [( 4 , 4-difluorociclohexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il } carbonil ) azet idina-3-carboxilato (0.166 g, 0.371 mmol) fue disuelto en 10 mL de una mezcla 1:1 de LiOH acuoso 1M y dioxano. La mezcla fue agitada a 75 ° C durante 2h. La mezcla fue acidificada hasta pH 5-6 con una solución de KHS04 acuosa 5%. La mezcla fue extraída dos veces con Et20. La capa orgánica fue lavada una vez con salmuera y secada sobre MgSÜ4 anhidro. Et20 fue eliminado a presión reducida. El producto fue directamente usado para el próximo paso. Rendimiento: 122 mg (76%) . MS (ESI) m/z 434.1 (M+H)+.
Ejemplo 2 1- ( {2-tert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] benziitiidazol-5-il} carbonil) -N-ciclopropilpiperidina-3- carboxamida Paso A: 1- ( {2- fcert-Butil-l- [ ( , 4- difluorociclohexil)metil] -lH-benzimidazol-5-il } carbonil) -N- ciclopropilpiperidina-3-carboxamida A una mezcla de ácido 1- ( { 2- tert-butil-1- [ ( 4 , 4- difluorociclohexil ) metil ] -1Jí-benzimidazol-S- il } carbonil ) piperidina-3-carboxílico (para la preparación ver los pasos siguientes B a C) (0.047 g, 0.10 mmol), DI PEA (35 yL, 0.20 mmol) y DMF (5 mL) fueron añadidos HATU (0.043 g, 0.11 mmol) y ciclopropilamina (8 µ?,, 0.11 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2CI2 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre a2S04 anhidro. CH2CI2 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 15-60% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 15 mg (24%). 1H NMR (400 MHz, ETANOL-D4) d 0.27 - 0.40 (m, 1 H), 0.43 - 0.53 (m, 1 H) , 0.58 - 0.77 (m, 2 H) , 1.49 - 1.84 (m, 8 H) , 1.67 (s, 9 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H) , 2.00 - 2.12 (m, 2 H) , 2.19 - 2.34 (m, 2 H), 2.38 - 2.55 (m, 1 H) , 2.62 - 2.71 (m, 1 H) , 3.08 - 3.40 (m, 3 H), 3.53 - 3.68 (m, 1 H) , 4.30 - 4.47 (m, 1 H) , 4.55 (d, J=l .42 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J=8.69, 1.46 Hz, 1 H) , 7.77 (s, 1 H) , 7.96 (d, J=8.59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 501.3; Anal. Calcul. para C28H38N4O2F2 + 1.8 TFA + 0.8 H20: C, 52.69; H, 5.79; N, 7.78. Encontrado: C, 52.77; H, 5.93; N, 7.41.
Paso B: Etil l-({2-tert-butil-l-[ (4,4-difluorociclohexil) metil] -lJf-benzimidazol-5- 11 } carbonll) piperidina-3-carboxilato A una mezcla de ácido 2-tert-butil-l- [(4,4-difluorociclohexil ) metil] -lH-benzimidazol-5-carboxílico (para la preparación ver el Ejemplo 1) (0.103 g, 0.294 mmol) , DIPEA (102 µ?, 0.588 mmol) y DMF (5 mL) fueron añadidos HATU (0.123 g, 0.323 mmol) y etil nipecotato (50 µ?,, 0.32 mmol) a 0°C. La mezcla se dejó alcanzar lentamente la temperatura ambiente y agitada durante 3h. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2CI2 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna en gel de sílice usando 100% etil acetato como la fase móvil. Rendimiento: 101 mg (70%). S (ESI) (M+H)+ 490.3.
Paso C: Ácido 1- ( {2- tert-butil-1- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -lff-benzimidazol-5-il } carbonil) piperidina-3-carboxílico Etil 1- ( { 2-tert-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -lH-benzimidazol-5-il } carbonil ) piperidina-3-carboxilato (0.101 g, 0.206 mmol) fue disuelto en 10 mL de una mezcla 1:1 de LiOH acuoso 1M y dioxano. La mezcla fue agitada a 75 °C durante 2h. La mezcla fue acidificada hasta pH 5-6 con una solución de KHSO4 acuosa 5%. La mezcla fue extraída dos veces con Et20. La capa orgánica fue lavada una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. Et20 fue eliminado a presión reducida. El producto fue directamente usado para el próximo paso. Rendimiento: 95 mg (99%). MS (ESI) m/z 462.3 (M+H)+.
Ejemplo 3 l-({2-fórí-Butü-l-[(4,4-difluorociclohexil)metiI]-lH-benzimidazol-5-il}carbonil)-N-€tiIpiperidina-3-carboxamida A una mezcla de ácido 1 - ( { 2 - t er t-bu t i 1 - 1 - [ ( 4 , 4 -difluorociclohexil)metil] -lH-benzimidazol-5-il } carbonil ) piperidina-3-carboxí lico (para la preparación ver el Ejemplo 2) (0.047 g, 0.10 mmol) , DI PEA (35 ]iL, 0.20 mmol) y DMF (5 mL ) fueron añadidos HATU (0.043 g, 0.11 mmol) y una solución de etilamina 2M en THF (56 µL, 0.11 mmol) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3h. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 10 mg (16 %) . 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) d 0.94 - 1.17 (m, 2 H) , 1.45 - 1.83 (m, 8H) , 1.65 (s, 9 H) , 1.91-2.21 (m, 3 H) , 2.17 - 2.52 (m, 2 H) , 2.91 - 3.38 (m, 6H) , 3.56 - 3.73 (m, 1H) , 4.36 - 4.59 (m, 1 H) , 4.51 (d, J=7.42 Hz, 2 H) , 7.54 (d, J=9.18 Hz, 1 H) , 7.75 ( s , 1 H) , 7.90 ( d , J= 8.59 Hz, 1 H) ; MS (ESI ) (M+H) + 489.3.
Ejemplo 4 1- ( {2-tert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] benzimidazol-5-il } carbonil) -N-ciclopropilpiperidina-4-carboxamida Paso A: 1- ( {2- terfc-Butil-1- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -lH-benzimidazol-5-il} carbonil) -N-ciclopropilpiperidina-4-carboxamida A una mezcla de ácido 1- ( { 2- tert-butil-1- [ ( , 4-di flúorociclohexil ) metil ] -lH-benzimidazol-5-il } carbonil ) piperidina-4-carboxílico (para la preparación ver los pasos siguientes B a C) (0.043 g, 0.093 mmol), DI PEA (32 yL, 0.186 mmol) y DMF (5 mL) fueron añadidos HATU (0.039 g, 0.10 mmol) y ciclopropilamina (7 µ??, 0.10 mmol) a 0°C. La mezcla fue agitada a 0'C durante lh. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 23 mg (40 %). 1H NMR (400 MHz , METANOL-D4 ) d 0.42 - 0.47 (m, 2 H) , 0.67 - 0.74 (m, 2 H) , 1.49 - 1.93 (m, 11 H) , 1.68 (s, 9 H) , 2.00 - 2.12 (m, 2 H) , 2.20 - 2.33 (m, 1 H) , 2.38 - 2.49 (m, 1 H) , 2.59 - 2.67 (m, 1 H) , 2.87 - 3.01 (m, 1 H) , 3.07 - 3.22 (m, 1 H) , 3.65 - 3.79 (m, 1 H) , 4.57 (d, J=7.42 Hz, 2 H) , 4.60 - 4.71 (m, 1 H) , 7.61 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 7.77 - 7.80 (m, 1 H) , 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 501.3; Anal. Calcul. para C28H38N402F2 + 1.5 TFA + 0.3 H20: C, 54.99; H, 5.97; N, 8.27. Encontrado: C, 55.04; H, 5.94; N, 8.08.
Paso B: Metil 1- ( {2- ert-butil-1- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -lH-benzimidazol-5-±1 } carbonil) piperidina-4-carboxilato A una mezcla de ácido 2-tert-butil-l- [ ( , 4-difluorociclohexil) metil] -lH-benzimidazol-5-carboxílico (para la preparación ver el Ejemplo 1) (0.050 g, 0.14 mmol), DIPEA (50 yL, 0.29 mmol) y DMF (3 mL) fueron añadidos HATU (0.060 g, 0.16 mmol) y metil isonipecotato (21 µ??, 0.16 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4h. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna en gel de sílice usando 100% etil acetato. Rendimiento: 52 mg (80%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.35 -1.83 (m, 10 H) , 1.57 (s, 9 H) , 1.86 - 2.03 (m, 2 H) , 2.08 - 2.19 (m, 3 H) , 2.55 - 2.64 (m, 1 H) , 3.02 - 3.14 (m, 2 H) , 3.71 (s, 3 H) , 4.23 (d, J=7.42 Hz, 2 H) , 7.31 - 7.38 (m, 2 H) , 7.74 - 7.76 (m, 1 H) .
Paso C: Ácido 1- ( {2- tert-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -lH-benzimidazol-5-11 } carbonil) piperidina-4-carboxllico Metil 1- ( {2-tert-butil-l- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -lH-benzimidazol-5-il }carbonil) piperidina-4-carboxilato (0.052 g, 0.11 mmol) fue disuelto en 5 mL de una mezcla 1:1 de LiOH acuoso 1M y dioxano. La mezcla fue agitada a 75°C durante 2h. La mezcla fue acidificada hasta pH 5-6 con una solución de KHS04 acuosa 5%. La mezcla fue extraída dos veces con Et20. La capa orgánica fue lavada una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. Et20 fue eliminado a presión reducida. El producto fue directamente usado para el próximo paso.
Rendimiento: 43 mg (85%) . 1H NMR (400 MHz , CLOROFORMO-D) d 1.40 - 1.76 (m, 9 H) , 1.58 (s, 9 H) , 1.83 - 1.98 (m, 2 H) , 2.02 - 2.20 (m, 4 H) , 2.59 - 2.70 (m, 1 H) , 2.94 - 3.08 (m, 2 H), 4.25 (d, J=7.42 Hz, 2 H) , 7.34 - 7.39 (m, 1 H) , 7.44 -7.49 (m, 1 H) , 7.90 (s, 1 H) .
Ejemplo 5 1- ( {2-tert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil) -N-etilpiperidina-4-carboxamida A una mezcla de ácido 1- ( { 2-tert-butil-1- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -1Jí-benzimidazol-5-il } carbonil ) piperidina-4-carboxilico (para la preparación ver el Ejemplo 4) (0.043 g, 0.093 mmol), DIPEA (32 yL, 0.186 mmol) y DMF (5 mL) fueron añadidos HATU (0.039 g, 0.10 mmol) seguido por una solución de etilamina 2 en THF (51 µ?, 0.10 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2h. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2CI2 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 30 mg (53%) . 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4 ) d 1.09 (t, J=7.32 Hz, 3 H) , 1.48 - 1.83 (m, 10 H) , 1.66 (s, 9 H), 1.83 - 1.95 (m, 1 H) , 1.99 - 2.11 (m, 2 H) , 2.19 - 2.33 (m, 1 H) , 2.43 - 2.55 (m, 1 H) , 2.82 - 3.01 (m, 1 H), 3.18 (q, J=7.29 Hz, 2 H) , 3.67 - 3.81 (m, 1 H) , 4.54 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 4.59 - 4.73 (m, 1 H) , 7.57 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 7.76 - 7.78 (m, 1 H) , 7.94 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 489.3.
Ejemplo 6 1- ( {2- ert-Butil-1- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -1H- imidazol-5-il} carbonil) -N-metilpiperidina-4-carboxamida A una mezcla de ácido 1- ( { 2- tert-butil-1- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil) metil] -lH-benzimidazol-5-il } carbonil ) piperidina— -carboxílico (para la preparación ver el Ejemplo 4) (0.043 g, 0.093 mmol), DI PEA (32 µ?,, 0.186 mmol) y DMF (5 mL) fueron añadidos HATU (0.039 g, 0.10 mmol) seguido por una solución de metilamina 2M en THF (51 µ??, 0.10 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2h. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2CI2 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 23 mg (42%) . 1H N R (400 MHz, METANOL-D4) d 1.45 - 1.83 (ra, 9 H) , 1.65 (s, 9 H) , 1.82 - 1.96 (m, 1 H) , 1.97 - 2.12 (m, 2 H), 2.16 - 2.34 (m, 1 H) , 2.42 - 2.54 (m, 1 H) , 2.70 (s, 3 H) , 2.87 - 3.02 (m, 1 H) , 3.08 - 3.22 (m, 1 H) , 3.68 - 3.85 (m, 1 H) , 4.51 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 4.58 - 4.73 (m, 1 H) , 7.54 (dd, 8.40, 1.37 Hz, 1 H), 7.76 (d, ^7=0.78 Hz, 1 H) , 7.90 (d, . 8.40 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H) + 475.3.
Ejemplo 7 N- ( fce-cfc-Butil) -1- ({2-tert-butil-l- [ (4,4-difluorociclohexil) metil] -lH-benzimidazol-5-11 } carbonil) iperidina-4-carboxamida A una mezcla de ácido 1- ( { 2- ter t-but il-1- [ ( 4 , 4 -difluorociclohexil)metil]-lfí-benzimidazol-5-il } carbonil ) p ipe r i dina- 4 - carboxí lico (para la preparación ver el Ejemplo 4) (0.047 g, 0.10 mmol) , DI PEA (35 ]iL , 0.20 mmol) y DMF (4 mL) fueron añadidos HATU (0.046 g, 0.12 mmol) y tert-but ilamina (13 µ?, 0.12 mmol) a O'C. La mezcla fue agitada a TA durante 1.5h. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHCC> 3 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 28 mg (44%) . 1H N R (400 MHz, METANOL- D4 ) d 1.30 (s, 9 H) , 1.49 - 1.92 (m, 8 H), 1.67 (s, 9 H), 1.99 - 2.12 (m, 2 H) , 2.18 - 2.33 (m, 1 H) , 2.40 - 2.51 (m, 1 H) , 2.82 -2.99 (m, 1 H), 2.83 - 2.99 (m, 1 H) , 3.06 - 3.23 (m, 2 H) , 3.65 - 3.78 (m, 1 H), 4.56 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 4.60 - 4.72 (m, 1 H), 7.60 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=0.98 Hz, 1 H) , 7.92 - 8.01 (m, 1 H) ; MS (ESI ) (M+H) + 517.1.
Ejemplo 8 1- ( {2-tert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] benzimidazol-5-il} carbonil) -N-ciclobutilpiperidina-4- carboxamida A una mezcla de ácido 1- ( { 2- tert-butil-1- [ ( 4 , 4- difluorociclohexil) metil] -lí/-benzimidazol-5- il } carbonil ) piperidina-4-carboxilico (para la preparación ver el Ejemplo 4) (0.050 g, 0.108 mmol), DIPEA (28 µ?_, 0.162 mmol) y DMF (3 mL) fueron añadidos HATU (0.049 g, 0.130 mmol) y ciclobutilamina (11 L, 0.130 mmol) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5h. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20- 50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 70 mg (99%) . 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4 ) d 1.51 - 1.66 (m, 4 H) , 1.68 (s, 9 H) , 1.69 - 1.80 (m, 7 H) , 1.82 - 1.98 (m, 3 H) , 2.00 - 2.12 (m, 3 H) , 2.19 - 2.32 (m, 3 H) , 2.41 - 2.51 (m, 1 H) , 2.94 (s, 1 H) , 3.16 (s, 1 H) , 3.71 (s, 1 H) , 4.20 - 4.32 (m, 1 H) , 4.57 (d, J=l .62 Hz, 2 H) , 7.62 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J=0.78 Hz, 1 H) , 8.01 (d, J=8.79 Hz, 1 H) ; S (ESI) ( +H)+ 515.3.
Ejemplo 9 1- ( {2-tert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] benzimidazol-5-il } carbonil) -N-isoxazol-3-ilpiperidina-4 carboxamida Ácido 1- ( { 2-tert-Butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil ) metil ] -lH-benzimidazol-5-il } carbonil ) piperidina-4-carboxílico (para la preparación ver el Ejemplo 4) (0.034 g, 0.0737 mmol) fue disuelto en 5mL de DCM que contiene 1 gota de DMF a 0°C bajo nitrógeno. Oxalil cloruro (0.008 mL, 0.0884 mmol) fue añadido y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en 3 mL de DCM y 3-aminoisoxazol (O.OllmL, 0.147 mmol) fue añadido, seguido por trietilamina (26 µ?,, 0.184 mmol). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 2h. La capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 10 mg (21%) . 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4 ) d 1.51 - 1.63 (m, 2 H) , 1.68 (s, 9 H) , 1.69 - 1.85 (m, 7 H) , 2.00 - 2.13 (m, 3 H) , 2.27 (s, 1 H) , 2.75 (s, 1 H), 3.04 (s, 1 H) , 3.22 (s, 1 H) , 3.77 (s, 1 H) , 4.56 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 4.66 (s, 1 H) , 6.90 (d, J=1.56 Hz, 1 H) , 7.62 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H) , 7.80 (d, J=0.78 Hz, 1 H) , 7.99 (d, J=8.59 Hz, 1 H) , 8.50 (d, J=1.76 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 528.3.
Ejemplo 10 1- ( {2- ert-Butil-1- [ ( , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-benzimidazol-5-il} carbonil) -N-l , 3-tiazol-2-ilpiperidina-4-carboxamida Ácido 1- ( {2-tert-Butil-l- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -lfí-benzimidazol-5-il } carbonil ) piperidina-4-carboxi lico (para la preparación ver el Ejemplo 4) (0.050 g, 0.108 mmol) fue disuelto en 5mL de DCM que contiene 1 gota de DMF a 0°C bajo nitrógeno. Oxalil cloruro (0.011 mL, 0.130 mmol) fue añadido y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en 3 mL de CH2C12 y 2-aminotiazol (0.032 g, 0.324 mmol) fue añadido, seguido por trietilamina (0.045 mL, 0.324 mmol) . La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 2h. La capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 26 mg (37%) . 1H NMR (400 MHz, ETANOL-D4 ) d 1.51 - 1.64 (m, 2 H) , 1.66 - 1.70 (m, 9 H) , 1.70 - 1.87 (m, 6 H) , 2.00 - 2.12 (m, 3 H) , 2.27 (s, 1 H), 2.84 (s, 1 H) , 3.07 (s, 1 H) , 3.23 (s, 1 H), 3.77 (s, 1 H) , 4.58 (d, J=7.42 Hz, 2 H) , 4.67 (s, 1 H) , 7.11 (d, J=3.32 Hz, 1 H) , 7.42 (s, 1 H, ) 7.65 (dd, J=8.69, 1.46 Hz, 1 H) , 7.82 (d, J=0.78 Hz, 1 H) , 8.02 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 544.3; Anal. Calcul. para C28H35N502SF2 + 2.2 TFA + 0.1 H20: C, 48.87; H, 4.73; N, 8.73. Encontrado: C, 48.91; H, 4.67; N, 8.33.
Ejemplo 11 1- ( { 2-tert-Butil-1- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] benzimidazol-5-il}carbonil) -N- (5-metilisoxazol-3-il) piperidina-4-carboxamida Ácido 1- ( { 2- ert-Butil-1- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil)metil]-lH-benzimidazol-5-i 1 } carboni 1 ) piper idina- -carboxí 1 ico (para la preparación ver el Ejemplo 4) (0.050 g, 0.108 mmol) fue disuelto en 5mL de DCM que contiene 1 gota de DMF a 0°C bajo nitrógeno. Oxalil cloruro (0.012 mL, 0.130 mmol) fue añadido y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en 3 mL de DCM y 3-amino-5-metilisoxazol (0.032 g, 0.324 mmol) fue añadido, seguido por trietilamina (0.045 mL, 0.324 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. La solución fue agitada a 50°C durante 3h. La capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H2O y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 31 mg (44%) ; XH NMR (400 Hz, METANOL- D4 ) d 1.51 - 1.63 (m, 2 H), 1.68 (m, 10 H) , 1.69 - 1.84 (m, 6 H), 1.97 - 2.11 (m, 3 H), 2.22 - 2.32 ( m , 1 H), 2.37 ( d , J=0.98 Hz, 3 H ) , 2.68 -2.78 (m, 1 H) , 3.03 (s, 1 H) , 3.21 (s, 1 H) , 3.75 (s, 1 H), 4.56 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 4.66 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H) , 7.62 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=0.78 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; MS (ESI) ( + H)+ 542.3 ; Anal. Calcul. para C29H37N5O3 F2 + 1.9 TFA + 0.1 H20: C, 51.83; H, 5.19; N, 9.21. Encontrado: C, 51.91; H, 5.26; N, 9.03.
Ejemplo 12 1- ( {2-tert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] benzimidazol-5-il}carbonil) -N-etil-N-metilpiperidina-4-carboxamida A una mezcla de ácido 1- ( { 2- tert-butil-1- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil) metil] -lH-benzimidazol-5-il } carbonil ) piperidina- -carboxí lico (para la preparación ver el siguiente Ejemplo 4) (0.050 g, 0.108 mmol) , DI PEA (0.028mL, 0.162 mmol) y DMF (5 mL) fueron añadidos HAT U (0.049 g, 0.130 mmol) y N-e t i lme t i 1 ami na (0.011 mL, 0.130 mmol) a TA. La mezcla fue agitada a TA durante lh. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2CI2 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2CI2 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H2O y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 51 mg (77 %); 1ti N R (400 MHz, METANOL-D4) d 1.08 (t, J=7.13 Hz, 1.5 H) , 1.21 (t, J=7.13 Hz, 1.5 H) , 1.51 - 1.66 (m, 4 H) , 1.69 (s, 9 H) , 1.71 - 1.81 (m, 5 H) , 1.80 - 1.93 (m, 1 H) , 2.01 - 2.12 (m, 2 H), 2.22 - 2.33 (m, 1 H) , 2.90 (s, 1.5 H) , 2.96 - 3.06 (m, 2 H) , 3.10 (s, 1.5 H) , 3.23 (s, 1 H) , 3.34 - 3.43 (m, 1 H) , 3.44 - 3.52 (m, 1 H) , 3.71 (s, 1 H) , 4.58 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 4.67 (s, 1 H), 7.63 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) , 8.02 (d, J=9.18 Hz, 1 H) ; MS (ESI) ( +H)+ 503.3; Anal. Calcul. para C28H4oN402F2 + 2.2 TFA + 1.4 H20: C, 49.97; H, 5.82; N, 7.19. Encontrado: C, 49.90; H, 5.74; N, 7.57.
Ejemplo 13 1- ( {2-tert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il}carbonil) -N- (ciclopropilmetil)piperidina-4 carboxamida A una mezcla de ácido 1- ( {2-tert-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil)metil] -lH-benzimidazol-5-il}carbonil) piperidina-4-carboxilico (para la preparación ver el siguiente Ejemplo 4) (0.050 g, 0.108 mmol), DIPEA (0.028mL, 0.162 mmol) y DMF (5 mL) fueron añadidos HATU (0.049 g, 0.130 mmol) y ciclopropanometilamina (0.011 mL, 0.130 mmol) a TA. La mezcla fue agitada a TA durante lh. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 41 mg (60 %); XH MR (400 MHz, METANOL-D4) d 0.14 - 0.21 (m, 2 H), 0.43 - 0.51 (m, 2 H) , 0.89 - 0.99 (m, 1 H) , 1.51 - 1.64 (m, 2 H) , 1.69 (s, 12 H), 1.71 - 1.81 (m, 4 H) , 1.90 (s, 1 H) , 2.01 - 2.12 (m, 2 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H) , 2.48 - 2.58 (m, 1 H) , 2.95 (s, 1 H) , 3.02 (d, J=6.84 Hz, 2 H), 3.17 (s, 1 H) , 3.71 (s, 1 H) , 4.58 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 4.66 (s, 1 H), 7.63 (dd, J=8.69, 1.46 Hz, 1 H) , 7.79(d, J=0.98 Hz, 1 H) , 8.01 (d, J=8.79 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 515.3; Anal. Calcul. para C29H4o 402F2 + 1.9 TFA + 2.0 H20: C, 51.10; H, 6.05; N, 7.31. Encontrado: C, 51.05; H, 5.95; N, 7.71.
Ejemplo 14 1- ( {2-tert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] benzimidazol-5-il}carbonil) -N-ciclopropilpirrolidina-3-carboxamida Paso A: 1- ( {2- tert-Butil-1- [ ( , 4-difluorociclohexil) metil] -lH-benzimidazol-5-il}carbonil) -W-ciclopropilpirrolidina-3-carboxamida A una mezcla de ácido 2-tert-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil)metil] -lH-benzimidazol-5-carboxilico (para la preparación ver el Ejemplo 1) (0.050 g, 0.14 mmol) , DIPEA (62 iL, 0.36 mmol) y DMF (4 mL) fueron añadidos HATU (0.065 g, 0.17 mmol) y N-ciclopropilpirrolidina-3-carboxamida sal de HCl (para la preparación ver los pasos siguientes B y C) (0.037 g, 0.17 mmol) a 0"C. La mezcla fue agitada a 0°C durante lh. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2CI2 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H2O y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 12 mg (14%) . 1H NMR (400 MHz, METAOL-D4) d 0.35 - 0.53 (m, 2 H) , 0.62 - 0.76 (m, 2 H) , 1.47 - 1.82 (m, 6 H), 1.64 (s, 9 H) , 1.98 - 2.32 (m, 5 H) , 2.56 - 2.71 (m, 1 H), 2.86 - 3.09 (m, 1 H) , 3.49 - 3.84 (m, 4 H) , 4.50 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H) , 7.83 - 7.91 (m, 2 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 487.0.
Paso B: tert-Butil [ (ciclopropilamino) carbonil]pirrolidina-l-carboxilato A una mezcla de ácido 1- ( tert-butoxicarbonil ) pirrolidina-3-carboxilico (0.100 g, 0.465 mmol), DIPEA (121 vL, 0.697 mmol) y DMF (5 mL) fueron añadidos HATU (0.212 g, 0.557 mmol) y ciclopropilamina (39 µ?,, 0.557 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2CI2 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de KHSO4 acuosa 5%, una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2CI2 fue eliminado a presión reducida. El producto resultante fue directamente usado para el próximo paso. Rendimiento: 115 mg (97%). MS (ESI) (M-C H9)+ 198, ( -C4H90)+ 181, (M-C5H902)+ 153.
Paso C : N-Ciclopropilpirrolidina-3-carboxamida tert-Butil-3- [ (ciclopropilamino) carbonil] pirrolidina-1-carboxilato (0.115 g, 0.452 mmol) fue disuelto en 5 mL de una solución de HC1 1M en ácido acético. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2h. El solvente fue eliminado a presión. Et20 fue añadido al residuo resultante. El producto fue filtrado y colocado bajo la bomba. El producto fue directamente usado para el próximo paso. Rendimiento: 43 mg (85%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) ? 0.45 - 0.50 (m, 2 H) , 0.68 - 0.75 (m, 2 H) , 2.03 - 2.13 (m, 1 H) , 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (ra, 1 H) , 3.04 - 3.13 (m, 1 H) , 3.31 - 3.42 (m, 3 H) , 3.43 - 3.49 (m, 1 H) .
Ejemplo 15 2-tert-Butil-l-[ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -5- [ (4-metoxipiperidin-l-il) carbonil] -lH-benzimidazol A una mezcla de ácido 2- tert-butil-1- [ (4, 4-difluorociclohexil ) metil ] -líf-benzimidazol-5-carboxílico (para la preparación ver el Ejemplo 1) (0.050 g, 0.143 mmol), DI PEA (0.063 mL, 0.358 mmol) y DMF (5 mL) fueron añadidos HATU (0.065 g, 0.172 mmol) y 4- metoxipiperidina hidrocloruro (0.026 g, 0.172 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con a una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2CI2 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 80 mg (99%); XH N R (400 MHz, METANOL-D ) ? 1.49 - 1.63 (m, 4 H) , 1.66 - 1.69 (m, 10 H) , 1.71 - 1.86 (m, 5 H) , 1.97 - 2.11 (m, 3 H), 2.21 - 2.32 (m, 1 H) , 3.36 (s, 3 H) , 3.49 - 3.60 (m, 3 H) , 4.02 (s, 1 H) , 4.57 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 7.61 (dd, J=8.69, 1.46 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=0.78 Hz, 1 H) , 7.99 (d, J=8.79 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 448.3; Anal. Calcul. para C25H35 3O2 F2 + 1.7 TFA + 0.5 H20: C, 52.45; H, 5.84; N, 6.46. Encontrado: C, 52.37; H, 5.80; N, 6.60.
Ejemplo 16 2-tert-Butil-l-[ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -5- [ (4- etoxipiperidin-l-il) carbonil] -lH-benzimidazol Paso A. 2-tert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] - 5- [ (4-etoxipiperidin-l-il) carbonil] -lH-benzimidazol A una solución de NaH (0.012 g, 0.288 mmol) en 2 mL de DMF · a 0°C bajo nitrógeno, una solución DMF (5 mL) de 1 - ( { 2 - ter t-but i 1 - 1 - [ ( 4 , 4 -difluorociclohexil)metil]-lH-benzimidazol-5-i 1 } ca rboni 1 ) pipe r i di n- 4 -o 1 (para la preparación, ver el Paso B) (0.050 g, 0.115 mmol) fue añadida en forma de gotas. La solución fue agitada a 0°C bajo nitrógeno durante 30 min. Yodoetano (0.023 mL, 0.288 mmol) fue añadido en forma de gotas y la solución fue agitada a TA durante 3h. La reacción fue apagada a 0°C por la adición de una solución de NaHC03 saturada acuosa y el solvente fue concentrado. El residuo fue disuelto en EtOAc y lavado con una solución de NaHC03 saturada acuosa, salmuera y secado sobre Na2S04 anhidro. El producto fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del título como la sal de T FA correspondiente. Rendimiento: 55 mg (83%) ; 1H N R (400 MHz, METANOL-D4) d 1.18 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.49 -1.63 (m, 2 H) , 1.68 (s, 10 H) , 1.70 - 1.85 (m, 5 H) , 1.98 (s, 1 H) , 2.01 - 2.12 (m, 3 H) , 2.27 (m, 1 H), 3.24 (s, 1 H) , 3.47 - 3.60 (m, 3 H), 3.60 - 3.68 (m, 2 H) , 4.07 (s, 1 H) , 4.57 (d, J=l .62 Hz, 2 H) , 7.61 (dd, J=8.69, 1.46 Hz, 1 H) , 7.78 (d, J=0.78 Hz, 1 H) , 7.99 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+ H)+ 462.3 ; Anal. Calcul. para C26H37N302F2 + 1.7 T FA + 0.3 H20 : C, 53.44 ; H, 5.99; , 6.36. Encontrado: C, 53.41; H, 5.87; , 6.43.
Paso B. l-({2-tert-Butil-l-[ (4,4-difluorociclohexil)metil] -lH-benzimidazol-5-il } carbonil) iperidin-4-ol A una mezcla de ácido 2- tert-butil-1- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -líí-benzimidazol-5-carboxílico (para la preparación ver el Ejemplo 1) (0.250 g, 0.713 mmol), DIPEA (0.185 mL, 1.07 mmol) y DMF (8 mL) fueron añadidos HATU (0.325 g, 0.856 mmol) y 4-hidroxipiperidina (0.086 g, 0.856 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice usando 5% MeOH/DC . Rendimiento: 310 mg (99%); XH NMR (400 MHz , METANOL-D ) d 1.45 (s, 1 H), 1.50 - 1.64 (m, 4 H) , 1.68 (s, 9 H) , 1.70 - 1.85 (m, 4 H) , 1.96 (s, 1 H) , 2.01 - 2.12 (m, 2 H) , 2.27 (s, 1 H) , 3.24 (s, 1 H) , 3.40 (s, 1 H), 3.62 (s, 1 H) , 3.87 - 3.95 (m, 1 H) , 4.19 ( s , 1 H) , 4.57 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 7.61 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H) , 7.78 (d, J=0.78 Hz, 1 H) , 7.99 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 434.2; Anal. Calcul. para C24H33N3O2 F2 + 1.8 TFA + 0.3 H20: C, 51.46; H, 5.54; N, 6.52. Encontrado: C, 51.44; H, 5.37; N, 6.71.
Ejemplo 17 2-terfc-Butil-5-{ [4- (ciclopropilmetoxi) piperidin-1-il] carbonil}-!- [ (4 , 4-difluorociclohexil)met±l] -lH-benzimidazol A una solución de NaH (0.011 g, 0.218 mmol) en 2 mL de D F a 0°C bajo nitrógeno, una solución DMF (5 mL) de l-({2-tert-butil-1- [ (4, 4-difluorociclohexil)metil] -líf-benzimidazol-5-il } carbonil ) piperidin-4-ol (para la preparación, ver el Ejemplo 16, Paso B) (0.079 g, 0.182 mmol) fue añadida en forma de gotas. La solución fue agitada a 0°C bajo nitrógeno durante 30 min. (Ciclopropilmetil) bromuro (0.027 mL, 0.218 mmol) fue añadido en forma de gotas y la solución fue agitada a TA durante 3h. La reacción fue apagada a 0°C por la adición de una solución de NaHC03 saturada acuosa y el solvente fue concentrado. El residuo fue disuelto en EtOAc y lavado con una solución de NaHC03 saturada acuosa, salmuera y secado sobre anhidro Na2S04. El producto fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el conpuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 95 mg (87%); XH NMR (400 MHz, METANOL-D4) d 0.16 - 0.22 (m, 2 H) , 0.47 - 0.54 (m, 2 H) , 0.98 - 1.07 (m, 1 H), 1.50 - 1.63 (m, 4 H) , 1.68 (s, 11 H) , 1.71 - 1.85 (m, 4 H), 1.95 - 2.11 (m, 3 H) , 2.27 (s, 1 H) , 3.31 - 3.37 (m, 2 H) , 3.51 (s, 1 H), 3.59 (s, 1 H), 3.63 - 3.70 (m, 1 H) , 4.08 (s, 1 H) , 4.57 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.62 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 7.78 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 8.00 (d, , 8.59 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 488.3; Anal. Calcul. para C28H39N302F2 + 1.6 TFA + 0.1 H20: C, 55.78; H, 6.12; N, 6.25. Encontrado: C, 55.71; H, 6.07; N, 6.32.
Ejemplo 18 2-te -Butil-5-{ [4- (ciclobutilmetoxi) piperidin-1-il] carbonil}-!- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -lH-benzimidazol una solución de NaH (0.012 g, 0.288 mmol) en 2 mL DMF a 0°C bajo nitrógeno, una solución DMF (5 mL) de l-({2-tert-butil-1- [ ( 4 , -difluorociclohexil)metil] - 1 H-benzimidazol-5-il } carbonil ) piperidin-4 -ol (para la preparación, ver el Ejemplo 16, Paso B) (0.050 g, 0.115 mmol) fue añadida en forma de gotas. La solución fue agitada a 0°C bajo nitrógeno durante 30 min. ( Bromóme t i 1 ) c i c 1 obutaño (0.032 mL, 0.288 mmol) fue añadido en forma de gotas y la solución fue agitada a TA durante 3h. La reacción fue apagada a 0°C por la adición de una solución de NaHC03 saturada acuosa y el solvente fue concentrado. El residuo fue disuelto en EtOAc y lavado con una solución de NaHC03 saturada acuosa, salmuera y secado sobre Na2S04 anhidro. El producto fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 20 mg (29%); XH NMR (400 MHz, METANOL-D4) ? 1.50 - 1.64 (m, 4 H) , 1.67 (s, 9 H) , 1.69 - 1.80 (m, 7 H) , 1.84 -1.98 (m, 3 H) , 2.00 - 2.09 (m, 5 H) , 2.26 (s, 1 H) , 2.49 -2.58 (m, 1 H) , 3.46 (s, 2 H) , 3.56 (s, 1 H) , 3.58 - 3.65 (m, 2 H) , 4.03 (s, 1 H), 4.56 (d, J=l .62 Hz, 2 H) , 7.60 (dd, J=8.69, 1.46 Hz, 1 H) , 7.77 (d, J=0.98 Hz, 1 H) , 7.98 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 502.3; Anal. Calcul. para C29H4iN302F2 + 1.7 TFA + 0.4 H20: C, 55.38; H, 6.24; N, 5.98. Encontrado: C, 55.36; H, 6.21; N, 5.90.
Ejemplo 19 2-tert-Butil-l-[ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -5- [ (4-propoxipiperidin-l-il) carbonil] -lH-benzimidazol A una solución de NaH (0.012 g, 0.288 mmol) en 2 mL de DMF a 0°C bajo nitrógeno, una solución DMF (5 mL) de 1 - ( { 2 - ter t-but i 1 - 1 - [ ( 4 , 4 -dif luorociclohexil) metil] -lH-benzimidazol-5-i 1 } ca rboni 1 ) p ipe r i di n- 4 -ol (para la preparación, ver el Ejemplo 16, Paso B) (0.050 g, 0.115 mmol) fue añadida en forma de gotas. La solución fue agitada a 0°C bajo nitrógeno durante 30 min. Yodopropano (0.028 mL, 0.288 mmol) fue añadido en forma de gotas y la solución fue agitada a TA durante 3h. La reacción fue apagada a 0°C por la adición de una solución de NaHC03 saturada acuosa y el solvente fue concentrado. El residuo fue disuelto en EtOAc y lavado con una solución de NaHC03 saturada acuosa, salmuera y secado sobre Na2S04 anhidro. El producto fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 40 mg (59%) ; XH NMR (400 MHz, METANOL- D4 ) d 0.93 (t, J=7.42 Hz, 3 H) , 1.50 - 1.63 (m, 6 H) , 1.67 (s, 10 H) , 1.69 -1.77 (m, 3 H), 1.76 - 1.86 (m, 2 H) , 1.97 (s, 1 H) , 2.01 - 2.11 (m, 2 H) , 2.20 - 2.32 (m, 1 H) , 3.42 -3.48 (m, 2 H), 3.50 - 3.58 (m, 1 H) , 3.59 - 3.66 (m, 2 H), 4.04 (s, 1 H) , 4.55 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J=8.69, 1.46 Hz, 1 H) , 7.77 (d, J=0.98 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; S (ESI) (M+H)+ 476.3.
Ejemplo 20 2-fcert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -5- [ (4-isopropoxipiperidin-l-il) carbonil] -lH-benzimidazol A una solución de NaH (0.010 g, 0.252 mmol) en 2 mL de DMF a 0°C bajo nitrógeno, una solución DMF (3 mL) de l-({2-tert-butil-1- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -líí-benzimidazol-5-il } carbonil) piperidin-4-ol (para la preparación, ver el Ejemplo 16, Paso B) (0.044 g, 0.101 mmol) fue añadida en forma de gotas. La solución fue agitada a 0°C bajo nitrógeno durante 30 min. 2-Yodopropano (0.026 mL, 0.252 mmol) fue añadido en forma de gotas y la solución fue agitada a 75°C durante 24h. La reacción fue apagada a 0°C por la adición de una solución de NaHC03 saturada acuosa y el solvente fue concentrado. El residuo fue disuelto en EtOAc y lavado con una solución de NaHC03 saturada acuosa, salmuera y secado sobre Na2S04 anhidro. El producto fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el conpuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 15 mg (25%); ¾ NMR (400 MHz, METANOL-D4) d 1.14 (d, J=5.66 Hz, 6 H) , 1.48 (s, 1 H) , 1.50 - 1.64 (m, 4 H) , 1.65 - 1.71 (m, 10 H) , 1.71 - 1.83 (m, 4 H) , 1.96 (s, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, 2 H) , 2.21 - 2.33 (m, 1 H) , 3.49 (s, 1 H) , 3.60 (s, 1 H), 3.70 - 3.75 (m, 1 H) , 3.74 - 3.82 (m, 1 H) , 4.09 (s, 1 H), 4.57 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 7.62 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H) , 7.78 (d, ^=0.78 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 476.3.
Ejemplo 21 2-tert-Butil-l- [ (4 , -difluorociclohexil)metil] -5-{ [4-(2 , 2-dimetilpropoxi) piperidin-l-il] carbonil}-lH-benzimidazol A una solución de NaH (0.017 g, 0.414 mmol) en 2 mL de DMF a 0°C bajo, nitrógeno, una solución D F (2 mL) de l-({2-tert-butil-1- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil)metil] — 1 H— benzimidazol-5-il } carbonil ) piperidin-4-ol (para la preparación, ver el Ejemplo 16, Paso B) (0.060 g, 0.138 mmol) fue añadida en forma de gotas. La solución fue agitada a 0°C bajo nitrógeno durante 30 min. 1-Bromo-2 , 2-dimet ilpropano (0.035 mL, 0.276 mmol) fue añadido en forma de gotas y la solución fue agitada a 100°C durante la noche. La reacción fue apagada a 0°C por la adición de una solución de NaHC03 saturada acuosa y el solvente fue concentrado. El residuo fue disuelto en EtOAc y lavado con una solución de NaHC03 saturada acuosa, salmuera y secado sobre Na2S04 anhidro. El producto fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 45 mg (53%) ; 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) d 0.89 - 0.93 (m, 9 H), 1.51 -1.64 (m, 2 H) , 1.65 - 1.70 (m, 10 H) , 1.70 - 1.85 (m, 6 H) , 1.94 (s, 1 H) , 2.01 - 2.12 (m, 2 H), 2.20 - 2.32 (m, 1 H) , 3.14 (d, J=8.59 Hz, 2 H) , 3.32 (s, 1 H) , 3.54 - 3.62 (m, 2 H) , 3.67 (s, 1 H) , 3.93 (s, 1 H), 4.57 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 7.62 (dd, J=8.69, 1.46 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 504.3.
Ejemplo 22 5-{ [4- (Benciloxi) piperidin-l-il] carbonil}-2-tert-butil-l-[ (4 , 4-difluorociclohexil) me il] -lH-benzimidazol A una solución de NaH (0.014 g, 0.345 mmol) en 2 mL de D F a 0°C bajo nitrógeno, una solución DMF (2 mL) de l-({2-tert-butil-1- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -1Jí-benzimidazol-5-il } carbonil ) piperidin-4-ol (para la preparación, ver el Ejemplo 16, Paso B) (0.050 g, 0.115 mmol) fue añadida en forma de gotas. La solución fue agitada a 0°C bajo nitrógeno durante 30 min. Bencil bromuro (0.027 mL, 0.230 mmol) fue añadido en forma de gotas y la solución fue agitada a TA durante 2h. La reacción fue apagada a 0°C por la adición de una solución de NaHC03 saturada acuosa y el solvente fue concentrado. El residuo fue disuelto en EtOAc y lavado con una solución de NaHC03 saturada acuosa, salmuera y secado sobre Na2S04 anhidro. El producto fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 50 mg (68%); XH NMR (400 Hz, METANOL-D4) d 1.51 - 1.64 (m, 3 H) , 1.68 (s, 10 H) , 1.70 - 1.80 (m, 4 H) , 1.84 (s, 1 H) , 1.99 -2.11 (m, 3 H) , 2.27 (s, 1 H) , 3.60 (s, 2 H) , 3.73 - 3.80 (m, 1 H), 4.06 (s, 1 H) , 4.55 - 4.59 (m, 4 H) , 7.22 - 7.29 (m, 1 H) , 7.29 - 7.36 (m, 4 H) , 7.62 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 524.3.
Ejemplo 23 2-tert-Butil-l- [ (4 , -difluorociclohexil) metil] -5- [ (4-isobutoxipiperidin-l-il) carbonil] -lH-benzimidazol Paso A: 2- tert-Butil-1- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -5-[ (4-isobutoxipiperidin-l-il) carbonil] -lH-benzimidazol 2-tert-Butil-l- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -5- ( {4- [ (2-metilprop-2-en-l-il) oxi]piperidin-l-il}carbonil) -lfí-benzimidazol la preparación ver el siguiente Paso B) (0.048 g, 0.0984 mmol) fue agitado en 15 mL de EtOAc que contiene una cantidad catalítica de 10% Pd/C bajo una atmósfera de H2 (45 psi) a TA en un aparato Parr de hidrogenación durante 12h. La solución fue filtrada a través de una almohadilla de Celita y el solvente fue evaporado. El producto fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 49 mg (83%); ¾ N R (400 MHz, METANOL-D4) d 0.91 (d, , 6.64 Hz, 6 H), 1.51 - 1.63 (m, 3 H) , 1.65 - 1.71 (m, 11 H) , 1.71 -1.77 (m, 3 H), 1.77 - 1.86 (m, 3 H) , 1.96 (s, 1 H) , 2.01 - 2.13 (m, 2 H, 2.22 - 2.32 (m, 1 H) , 3.25 (t, J=5.66 Hz, 2 H) , 3.55 - 3.65 (m, 3 H) , 4.00 (s, 1 H), 4.57 (d, J=7.42 Hz, 2 H) , 7.62 (dd, J=8.59f 1.56 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J^1.56, 0.59 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 490.3.
Paso B: 2- e-trt-Butil-l- [ (4 , 4-difl orociclohexil) metil] -5-( { - [ (2-metilprop-2-en-l-il) oxi] piperidin-l-il} carbonil) -1H-benzimidazol A una solución de NaH (0.017 g, 0.414 mmol) en 2 mL de DMF a 0°C bajo nitrógeno, una solución DMF (2 mL) de 1- ( { 2 - ter t-but i 1 - 1- [ ( , -difluorociclohexil)metil]-lH-benzimidazol-5-i 1 } carboni 1 ) piperidin- 4 -ol (para la preparación, ver el Ejemplo 16, Paso B) (0.060 g, 0.138 mmol) fue añadida en forma de gotas. La solución fue agitada a 0°C bajo nitrógeno durante 30 min. 3-Bromo-2-metilpropen (0.028 mL , 0.276 mmol) fue añadido en forma de gotas y la solución fue agitada a TA durante 2h. La reacción fue apagada a 0°C por la adición de una solución de NaHC03 saturada acuosa y el solvente fue concentrado. El residuo fue disuelto en EtOAc y lavado con una solución de NaHC03 saturada acuosa, salmuera y secado sobre Na2S04 anhidro. El producto fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice usando 50% a 100% EtOAc/hexanos . Rendimiento: 51 mg (76%) ; 1ti NMR (400 Hz, CLORO FORMO- D ) d 1.43 - 1.53 (m, 2 H) , 1.57 (s, 13 H) , 1.60 - 1.73 (m, 5 H) , 1.75 (s, 3 H), 1.88 (s, 1 H), 2.07 - 2.20 (m, 3 H) , 3.42 (s, 2 H) , 3.57 - 3.66 (m, 1 H) , 3.93 (s, 2 H) , 4.23 (d, J= 7.42 Hz, 2 H), 4.89 (s, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 7.30 -7.39 (m, 2 H) , 7.76 (s, 1 H) .
Ejemplo 24 2- [1- ( {2-tert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-benzimidazol-5-il} carbonil) azetidin-3-il] -N-ciclopropilacetamida Ácido N-Boc-3-azetidina acético (0.050 g, 0.232 ramol) , HATU (0.105 g, 0.278 mmol) y c i c 1 opropi 1 ami na (0.020 mL , 0.278 mmol) fueron agitados en 3 mL de DMF que contiene DIPEA (0.061 mL, 0.348 mmol) a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2CI2 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El producto fue disuelto en 5 mL de 1M HCl/AcOH y agitado a temperatura ambiente durante 2h. El solvente fue evaporado y el producto fue enjuagado con éter y secado al vacio. El producto fue disuelto en 3 mL de DMF y añadido a una mezcla de ácido 2 - t er t-but i 1 - 1 - [ ( 4 , 4 -difluorociclohexil)metil] -lH-benzimidazol-5-carboxilico (para la preparación ver el Ejemplo 1) (0.030 g, 0.0856 mmol), D I PEA (22 ]iL , 0.128 mmol) y HATU (0.039 g, 0.102 mmol) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre anhidro Na2S04. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de T FA correspondiente. Rendimiento: 17 mg (33%) . 1H NMR (400 MHz, METANOL- D ) d 0.40 - 0.47 (m, 2 H) , 0.65 - 0.72 (m, 2 H), 1.50 -1.62 (m, 2 H) , 1.68 (s, 9 H) , 1.69 - 1.82 (m, 4 H) , 2.00 - 2.10 (m, 3 H) , 2.26 (s, 1 H), 2.51 (dd, J=7.71, 3.03 Hz, 2 H) , 2.57 - 2.64 (m, 1 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H) , 3.90 (dd, J=10.35, 6.05 Hz, 0.5 H) , 4.14 (dd, J= 8.69 , 5.96 Hz, 0.5 H) , 4.33 (t, J=9.67 Hz, 0.5 H) , 4.51 (t, J=8.79 Hz, 0.5 H) , 4.56 (d, J=7.42 Hz, 2 H) , 7.83 (dd, J=8.69, 1.46 Hz, 1 H) , 7.96 - 8.01 (m, 2 H) ; MS (ESI ) (M+H) + 487.0.
Ejemplo 25 N- [1- ( {2-te t-Butil-1- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil) piperidin-4-il] ciclopropanocarboxamida Paso A: N- [1- ( {2-tert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -lH-benzimidazol-5-il} carbonil) piperidin-4-il] ciclopropanocarboxamida tert-Butil [l-({2-tert-butil-l-[ (4,4-dif luorociclohexil) metil] -1 H-benzimidazol-S-il } ca rboni 1 ) pipe r i di n- 4 - i 1 ] carbamat o (para la preparación ver el siguiente paso B) (0.065 g, 0.122 mmol) fue agitada en 5 inL de 1M HCl/AcOH a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue evaporado. CH2CI2 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre anhidro Na2S04. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El producto fue disuelto en 3 mL de CH2CI2 que contiene trietilamina (0.025 mL, 0.183 mmol) y ciclopropanocarbonil cloruro (0.015 mL, 0.159 mmol) fue añadido. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante lh. La solución fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H2O y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 50 mg (67%) . 1H NMR (400 MHz , METANOL- D ) d 0.73 (m, 2 H), 0.81 (m, 2 H), 1.40 (s, 1 H) , 1.49 -1.64 (m, 3 H) , 1.68 (s, 9 H) , 1.70 - 1.80 (m, 4 H), 1.79 - 1.92 (m, 1 H), 2.00 - 2.13 (m, 3 H), 2.21 -2.32 (m, 1 H), 3.11 (s, 1 H), 3.24 (s, 1 H), 3.67 (s, 1 H), 3.89 - 3.98 (m, 1 H) , 4.57 (d, J= 7.62 Hz, 2 H) , 7.62 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 501.3.
Paso B: tert-Butil [1- ( {2-tert-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -lff-benzimidazol-5-il } carbonil) iperidin-4-il] carbamato A una mezcla de ácido 2-tert-butil-l- [( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil] -lH-benzimidazol-5-carboxílico (para la preparación ver el Ejemplo 1) (0.050 g, 0.143 mmol) , DIPEA (37 µ?,, 0.215 mmol) y DMF (2 mL) fueron añadidos HATU (0.065 g, 0.172 mmol) y 4- (N-Boc-amino) -piperidina (0.035 g, 0.172 mmol) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2CI2 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna en gel de sílice usando 100% etil acetato. Rendimiento: 68 mg (89%) . ?? NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.34 - 1.42 (m, 2 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.46 - 1.54 (m, 3 H) , 1.57 (s, 9 H) , 1.60 - 1.66 (m, 2 H) , 1.66 - 1.74 (m, 4 H) , 1.98 (s, 2 H) , 2.08 - 2.19 (m, 3 H) , 3.06 (s, 2 H) , 4.23 (d, J=7.42 Hz, 2 H) , 4.44 - 4.51 (m, 1 H) , 7.33 - 7.35 (m, 2 H) , 7.73 - 7.75 (m, 1 H) .
Ejemplo 26 1- ( {2-tert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -1H- benzimidazol-5-il} carbonil) -N- (ciclopropilmetil) piperidin-4- amina tert-Butil [1- ( { 2- ert-butil-1- [(4,4- difluorociclohexil ) metil] -lH-benzimidazol-5- il } carbonil ) piperidin-4-il ] carbamato (para la preparación ver el Ejemplo 25, Paso B) (0.076 g, 0.143 mmol) fue disuelto en 5 mL de DMF a 0°C bajo nitrógeno. NaH (0.022 g, 0.572 mmol) fue añadido y la solución fue agitada a 0°C durante 10 min. (Ciclopropilmetil ) bromuro (0.021 mL, 0.215 mmol) fue añadido y la solución fue agitada a TA durante 2h. La reacción fue apagada con unas cuantas gotas de una solución de NaHC03 saturada acuosa y el solvente fue evaporado. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2CI2 fue eliminado a presión reducida. El producto fue agitado en 3 mL de 1M HCl/AcOH a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue evaporado. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre anhidro Na2S04. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El producto resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H2O y liofilizado para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 58 mg (68%) . 4i NMR (400 MHz, METAOL-D4) d 0.36 - 0.43 (m, 2 H) , 0.66 - 0.75 (m, 2 H) , 1.02 - 1.12 (m, 1 H), 1.50 - 1.64 (m, 4 H) , 1.68 (s, 9 H) , 1.70 - 1.85 (m, 4 H), 2.01 - 2.13 (m, 3 H) , 2.26 (s, 2 H) , 2.95 (d, J=7.42 Hz, 2 H) , 3.23 (s, 1 H), 3.37 - 3.50 (m, 1 H) , 3.82 (s, 1 H) , 4.57 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 4.77 (s, 1 H), 7.61 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 7.81 (d, J=0.98 Hz, 1 H, ) 8.00 (d, J=8.79 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 87.3.
Ejemplo 27 4- ( { 2- tert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-benzimidazol-5-il}carbonil) -W-ciclopropilpiperazina-1-carboxamida Paso A: 4- ( {2-tert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -lH-benzimidazol-5-il}carbonil) -N-ciclopropilpiperazina-l-carboxamida tert-Butil 4- ( { 2- tert-butil-1- [(4,4-difluorociclohexil) metil] -lH-benzimidazol-5-il } carbonil ) piperazina-l-carboxilato (para la preparación ver el siguiente paso B) (105 mg, 0.202 mmol) fue agitado en 2 mL de 1M HCl/AcOH a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue evaporado. CH2CI2 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre anhidro Na2S04. CH2CI2 fue eliminado a presión reducida. A una solución de trifosgeno (0.060 g, 0.202 mmol) en 3 mL de DC fue añadido una solución de ciclopropilamina (0.042 mL, 0.606 mmol) y DI PEA (0.175 mL, 1.01 mmol) en 2 mL de DCM a 0°C. La amina en 2 mL de DCM fue luego añadida y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de la solución fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2CI2 fue eliminado a presión reducida. El producto resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 100 mg (80%) . 1H N R (400 MHz, METANOL-D4) d 0.41 - 0.46 (m, 2 H) , 0.62 - 0.68 (m, 2 H), 0.70 - 0.75 (m, 1 H) , 0.81 - 0.87 (m, 1 H),. 1.51 - 1.62 (m, 2 H) , 1.67 (s, 9 H) , 1.70 - 1.82 (m, 4 H) , 2.01 - 2.11 (m, 2 H), 2.21 - 2.30 (m, 1 H) , 2.49 - 2.56 (m, 1 H) , 2.57 - 2.63 (m, 1 H) , 3.36 - 3.51 (m, 4 H) , 3.71 - 3.80 (m, 1 H) , 4.56 (d, J=7.42 Hz, 2 H) , 7.62 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H) , 7.80 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H) + 502.0.
Paso B: tert-Butil 4-({2-tert-butil-l-[ (4,4-difluorociclohexil) metil] -lff-benzimidazol-5-il } carbonil) piperazina-l-carboxilato A una mezcla de ácido 2- tert-butil-1- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -lH-benzimidazol-5-carboxílico (para la preparación ver el Ejemplo 1) (0.075 g, 0.214 mmol) , DIPEA (56 \iL, 0.321 mmol) y DMF (3 mL) fueron añadidos HATU (0.098 g, 0.257 mmol) y 1-Boc-piperazina (0.049 g, 0.257 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna en gel de sílice usando 100% etil acetato. Rendimiento: 100 mg (99%) . XH NMR (400 Hz, CLOROFORMO-D) d 1.41 - 1.48 (m, 11 H) , 1.56 (s, 9 H) , 1.59 -1.65 (m, 2 H) , 1.65 - 1.73 (ra, 4 H) , 2.08 - 2.18 (m, 3 H) , 3.45 (s, 4 H) , 3.62 (s, 2 H) , 4.23 (d, J=7.42 Hz, 2 H) , 7.34 -7.36 (m, 2 H) , 7.75 (s, 1 H) .
Ejemplo 28 2-tert-Butil-5-{ [4- (ciclopropilcarbonil) piperazin-1-il] carbonil }-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -lH-benzimidazol tert-Butil 4- ( {2-tert-butil-l- [(4,4-difluorociclohexil) metil] -líf-benzimidazol-5-il } carbonil) piperazina-l-carboxilato (para la preparación ver el Paso B, Ejemplo 27) (0.074 g, 0.143 mmol) fue agitado en 3 mL de 1M HCl/AcOH a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue evaporado. CH2CI2 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre a2SC> anhidro. CH2CI2 fue eliminado a presión reducida. El producto fue disuelto en 5 mL de CH2C12 que contiene trietilamina (0.030 mL , 0.215 mmol) y ciclopropanocarbonil cloruro (0.017 mL, 0.186 mmol) fue añadido. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante lh. La mezcla de la solución fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2CI2 fue eliminado a presión reducida. El producto resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 58 mg (68%) . 1H NMR (400 MHz, METANOL- D4 ) d 0.80 - 0.85 (m, 2 H) , 0.85 - 0.91 (m, 2 H) , 1.50 - 1.63 (m, 2 H), 1.69 (s, 9 H) , 1.70 - 1.84 (m, 4 H), 1.99 - 2.12 (m, 3 H), 2.20 - 2.34 (m, 1 H) , 3.38 - 3.65 (m, 4 H) , 3.68 -3.98 (m, 4 H), 4.58 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 7.68 (dd, J= 8.59 , 1.37 H z , 1 H ) , 7.84 (s, 1 H) , 8.03 (d, J=8.79 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 487.3.
Ejemplo 29 2- [1- ( {2-tert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] benzimidazol-5-il } carbonil) piperidin-4-il] -N-ciclopropilacetamida Paso A: 2- [1- ( {2-tert-Butil-1- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -lH-benzimidazol-5-il } carbonil) piperidin-4-il] -N-ciclopropilacetamida Metil [1- ( {2-tert-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil ) metil ] -1H-benzimidazol-S-il } carbonil ) piperidin-4-il ] acetato (para la preparación, ver el siguiente Pasos B y C) (0.049 g, 0.100 mmol) fue agitado en 5 mL de dioxano que contiene 1 mL de LiOH 1M a 75°C durante 2h. El solvente fue evaporado. El residuo fue acidificado hasta pH = 5-6 con solución de KHS04 acuosa 5% y extraído con éter (2X) y CH2C12 (2X) . Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre Na2S04 anhidro y concentradas. El producto fue disuelto en 3 mL de DMF que contiene DI PEA (0.026 mL, 0.150 mmol) y ciclopropilamina (0.008 mL, 0.120 mmol), y HATU (0.046 g, 0.120 mmol) fue añadido. La solución fue agitada a TA durante lh. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El producto resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 46 mg (74%) ; 1H NMR (400 MHz, ETANOL- D4 ) d 0.41 - 0.47 (m, 2 H), 0.66 - 0.73 (m, 2 H), 1.14 - 1.32 (m, 1 H) , 1.51 -1.64 (m, 2 H) , 1.67 - 1.70 (m, 11 H) , 1.72 - 1.87 (m, 5 H), 2.00 - 2.13 (m, 5 H), 2.21 - 2.31 (m, 1 H,) 2.58 - 2.67 (m, 1 H), 2.91 (t, J=13.77 Hz, 1 H) , 3.14 (t, J=13.57 Hz, 1 H) , 3.62 - 3.72 (m, 1 H) , 4.57 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 4.61 (dd, 1 H,) 7.61 (dd, J=8.59, 1.56 H z , 1 H) , 7.76 (d, J=0.98 H z , 1 H ) , 8.00 (d, J=8.79 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 515.3; Anal. Calcul. para C 2 9 H 4 0 N 4 O 2 F2 + 2.1 TFA + 2.4 H20: C, 50.01; H , .93; N , 7.03. Encontrado: C, 49.97 ; H, 5.83; N, 7.39.
Paso B: Metil piperidin-4-ilacetato hidrocloruro Boc- (4-Carboximetil) -piperidina (0.100 g, 0.411 mmol) fue disuelta en 3 mL de MeOH a 0°C. 2M TMSCHN2/hexanos fue añadido en forma de gotas a 0°C hasta que un color amarillo claro persistió. La solución se dejó agitar a TA durante 30 minutos. El solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en EtOAc y lavado con una solución de KHSO4 acuosa 5%, una solución de NaHC03 saturada acuosa, salmuera y secado sobre Na2S04 anhidro. El solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en 5 mL de 1M HCl/AcOH y la solución fue agitada a TA durante lh. El solvente fue evaporado. El residuo fue triturado en éter, filtrado y secado al vacio. Rendimiento: 70 mg (89%); ? NMR (400 MHz, METANOL-D4 ) d 1.37 - 1.52 (m, 2 H) , 1.95 (d, J=13.87 Hz, 2 H) , 2.00 - 2.14 (m, 1 H) , 2.34 (d, J=7.03 Hz, 2 H) , 2.98 (t, J=12.89 Hz, 2 H) , 3.35 (d, J=12.69 Hz, 2 H) , 3.65 (s, 3 H) .
Paso C: Metil [1- ( {2-tert-butil-l- [ ( , 4-difluorociclohexil)metil] -lH-benzimidazol-5-il } carbonil) iperidin-4-il] acetato A una mezcla de ácido 2- tert-butil-1- [ ( 4 , 4-difluorocíelohexil ) metil ] -lH-benzimidazol-5-carboxílico (para la preparación ver el Ejemplo 1) (0.045 g, 0.128 mmol), DIPEA (0.056 mL, 0.320 mmol) y DMF (3 mL) fueron añadidos HATU (0.059 g, 0.154 mmol) y metil piperidin-4-ilacetato hidrocloruro (0.030 g, 0.154 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna en gel de sílice usando 100% EtOAc. Rendimiento: 52 mg (84%); XH N R (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.21 - 1.36 (m, 2 H) , 1.42 - 1.55 (m, 2 H) , 1.57 (s, 9 H) , 1.63 - 1.84 (m, 7 H) , 2.06 - 2.19 (m, 4 H), 2.29 (d, J=6.84 Hz, 2 H) , 2.94 (s, 1 H) , 3.68 (s, 3 H) , 4.23 (d, J=7.42 Hz, 2 H) , 7.32 - 7.36 (ra, 2 H) , 7.74 (s, 1 H) .
Ejemplo 30 2-te t-Butil-5-{ [3- (ciclopropilmetoxi) azetidin-1-il] carbonil}-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -lff-benzimidazol Paso A: 2- tert-Butil-5- { [3- (ciclopropilmetoxi) azetidin-1-il] carbonil } -1- [ (4 , 4-difl orociclohexil) metil] -lfí-benzimidazol A una solución de NaH (0.010 g, 0.266 mmol) en 2 mL de DMF a 0°C bajo nitrógeno, una solución DMF (2 mL) de l-({2-tert-butil-1- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -lH-benzimidazol-5 - i 1 } ca rbon i 1 ) a z e t idi n- 3 - o 1 (para la preparación, ver el siguiente Paso B) (0.054 g, 0.133 mmol) fue añadida en forma de gotas. La solución fue agitada a 0°C bajo nitrógeno durante 30 min. ( Ciclopropilmet il ) bromuro (0.026 mL, 0.266 mmol) fue añadido en forma de gotas y la solución fue agitada a TA durante 3h. La reacción fue apagada a 0°C por la adición de una solución de NaHC03 saturada acuosa y el solvente fue concentrado. El residuo fue disuelto en EtOAc y lavado con una solución de NaHC03 saturada acuosa, salmuera y secado sobre Na2S04 anhidro. El producto fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 60 mg (79%) ; ?? NMR (400 Hz, METANOL- D4 ) 6 0.18 - 0.23 (m, 2 H) , 0.49 - 0.55 (m, 2 H) , 0.98 - 1.06 (m, 1 H) , 1.51 - 1.63 (m, 2 H) , 1.68 (s, 9 H) , 1.69 - 1.76 (m, 4 H) , 1.76 - 1.84 (m, 1 H) , 2.01 - 2.11 (m, 2 H) , 2.20 - 2.30 (m, 1 H) , 3.31 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 4.02 - 4.08 (m, 1 H), 4.22 - 4.27 (m, 1 H) , 4.38 - 4.45 (m, 2 H), 4.51 - 4.54 (m, 1 H), 4.56 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 7.84 (dd, J=8.69, 1.46 Hz, 1 H) , 7.98 (d, J= 8.79 Hz, 1 H), 8.01 (d, J= 1.17 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+ H)+ 460.3 ; Anal. Calcul. para C26H35N302F2 + 1.7 TFA + 0.3 H20 : C, 53.60 ; H, 5.71; N, 6.38. Encontrado: C, 53.60 ; H, 5.69; N, 6.16.
Paso B: 1- ( {2- tert-Butil-1- [ (4 , 4- difluorociclohexil) metil] -lH-benzimidazol-5- iljcarbonil) azetidin-3-ol A una mezcla de ácido 2-tert-butil-l- [ (4 , 4- difluorociclohexil ) metil] -1Jí-benzimidazol-5-carboxílico (para la preparación ver el Ejemplo 1) (0.100 g, 0.285 mmol) , DIPEA (0.125 inL, 0.712 mmol) y DMF (5 rriL) fueron añadidos HATU (0.130 g, 0.342 mmol) y 3-hidroxiazetidina hidrocloruro (0.037 g, 0.342 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 2h. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El producto resultante fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice usando EtOAc como eluente. Rendimiento: 110 mg (96%) ; ¾ NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.43 - 1.55 (m, 2 H) , 1.57 (s, 9 H) , 1.60 - 1.64 (m, 1 H), 1.64 - 1.75 (m, 3 H) , 2.08 - 2.19 (m, 3 H) , 4.07 - 4.17 (m, 1 H), 4.24 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 4.29 (s, 1 H) , 4.54 (s, 2 H) , 4.70 - 4.78 (m, 1 H) , 7.36 (d, J=8.40 Hz, 1 H) , 7.69 (dd, J=8.50, 1.66 Hz, 1 H) , 7.93 (d, ¿=1.17 Hz, 1 H) .
Ejemplo 31 l-{ [2-tert-Butil-l- (ciclohexilmetil) -lff-benzimidazol- 1] carbonil } - -ciclopropilpiperidina-4-carboxamida Paso A: l-{ [2-tert-Bu il-1- (ciclohexilmetil) -benzimidazol-5-il] carbonil } -N-ciclopropilpiperidina-4-carboxamida etil l-{ [2-tert-butil-l- (ciclohexilmetil) -1H-benzimidazol-5-il ] carbonil } piperidina-4-carboxilato (para la preparación ver los siguientes pasos B a F) (0.068 g, 0.155 mmol) fue calentado en 6 mL de una mezcla 5:1 de dioxano : LiOH 1M a 75 °C durante 3h. El solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en agua y fue acidificado hasta pH 5-6 con una solución de KHSO4 acuosa 5%. La mezcla fue extraída dos veces con Et20. La capa orgánica fue lavada una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. Et20 fue eliminado a presión reducida. El producto fue disuelto en 5 mL de DMF que contiene DI PEA (0.040 mL, 0.233 mmol) , ciclopropi lamina (0.013 mL, 0.186 mmol) y HATU (0.070 g, 0.186 mmol) y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, una vez con salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC de fase inversa usando 20-50% CH3CN/H20 y liofilizado para proporcionar el compuesto del título como la sal de TEA correspondiente. Rendimiento: 70 mg (78%) . 1H NMR (400 MHz, METANOL- D ) d 0.42 - 0.48 (m, 2 H), 0.66 - 0.74 (m, 2 H) , 1.19 - 1.29 (m, 5 H) , 1.61 -1.66 (m, 3 H) , 1.66 - 1.71 (m, 11 H) , 1.77 (s, 3 H), 1.86 (s, 1 H), 2.13 (s, 1 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 2.59 - 2.67 (m, 1 H) , 2.94 (s, 1 H) , 3.15 (s, 1 H), 3.70 (s, 1 H), 4.49 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 4.66 (s, 1 H) , 7.62 (dd, J=8.69, 1.46 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J=1.17 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 465.3.
Metil 4- [ (ciclohexilmetil) amino] -3-nitrobenzoato Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, paso B, usando metil 4-fluoro-3-nitrobenzoato (225mg, 1.13mmol) y ciclohexilmetilamina (0.175 mL, 1.36 mmol) . El producto fue directamente usado para el próximo paso después de los lavados regulares. Rendimiento: 329 mg (99%). 1H N R (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? 1.06 (m, 2H) , 1.26 (m, 3H) , 1.72 (m, 3H) , 1.72 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) , 3.20 (dd, J = 6.64, 5.47Hz, 2H), 3.90 (s, 3H) , 6.86 (d, J = 8.98Hz, 1H) , 8.04 (ddd, J = 9.03, 2.10, 0.78Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.89 (d, J = 1.95Hz, 1H) .
Paso C: Metil 3-amino-4- [ (ciclohexilmetil) amino] benzoato El mismo procedimiento usado para el Ejemplo 1, paso C usando metil 4- [ (ciclohexilmetil) amino] -3-nitrobenzoato (325 mg, 1.11 mmol). La solución fue filtrada a través de Celita y usada directamente para el próximo paso. Rendimiento: 285 mg (98%) . MS (ESI) (M+H) + 263.0.
Paso D: Metil 2- tert-butil-1- (ciclohexilmetil) -1H-benzimidazol-5-carboxilato Metil 3-amino-4- [ (ciclohexilmetil ) amino] benzoato (285 mg, 1.09 mmol) fue disuelto en lOmL de DCM que contiene DMAP (33mg, 0.272mmol). Trimetilacetil cloruro (0.145 mL, 1.20 mmol) fue añadido en forma de gotas y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 2h. El solvente fue concentrado. El residuo fue disuelto en 15mL de AcOH glacial y agitado a 100°C durante 24h. El solvente fue concentrado. El residuo fue disuelto en EtOAc y la solución fue lavada con una solución de NaHC03 saturada, salmuera y secada sobre MgS04 anhidro. El producto fue purificado por cromatografía flash usando 7:3 / hexanos : EtOAc . Rendimiento: 170 mg (47%). 1H NMR (400 MHz , CLOROFORMO-D) d 1.10 (m, 2H) , 1.16 (m, 2H) , 1.57 (s, 9H) , 1.62 (m, 3H) , 1.69 (m, 1H) , 1.73 (m, 2H) , 2.03 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 4.15 (d, J = 7.62Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.59, 1.56Hz, 1H) , 8.47 (d, J = 0.98Hz, 1H) .
Paso E: Ácido 2- tert-Butil-1- (ciclohexilmetil) -1H-benzimidazol-5-carboxilico Metil 2- tert-butil-1- (ciclohexilmetil) -lH-benzimidazol-5-carboxilato (165 mg, 0.502 mmol) fue disuelto en 10 mL de EtOH que contiene 2 mL de LiOH 1M. La solución fue refluida durante 3h. La solución fue enfriada hasta la temperatura ambiente y concentrada. La solución fue neutralizada con HC1 1M y extraída con CH2CI2 y EtOAc. Las fases orgánicas fueron lavadas con salmuera y secadas sobre MgS04 anhidro. Las fases orgánicas fueron combinadas y concentradas. Rendimiento: 140 mg (87%). MS (ESI) (M+H)+ 315.0.
A ácido 2- tert-Butil-1- (ciclohexilmetil) -lfí-benzimidazol-5-carboxílico (0.075 g, 0.238 mmol) , DI PEA (0.080 mL, 0.476 mmol) y D F (5 mL) les fueron añadidos HATU (0.110 g, 0.286 mmol) y metil isonipecotato (0.039 mL, 0.286 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante lh. El solvente fue eliminado a presión reducida. CH2C12 fue añadido al residuo resultante y la capa orgánica fue lavada una vez con una solución de NaHC03 saturada acuosa, salmuera y secada sobre Na2S04 anhidro. CH2C12 fue eliminado a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna en gel de sílice usando 100% etil acetato. Rendimiento: 71 mg (68%). 1H N R (400 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.05 - 1.22 (m, 5 H) , 1.56 (s, 9 H), 1.59 - 1.67 (m, 4 H) , 1.67 - 1.81 (m, 5 H) , 1.93 (s, 2 H), 2.00 - 2.08 (m, 1 H) , 2.54 - 2.63 (m, 1 H) , 3.01 - 3.12 (m, 2 H) , 3.71 (s, 3 H) , 4.14 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 7.31 - 7.35 (m, 1 H) , 7.35 - 7.38 (m, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) . Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un diastereómero, un enantiómero, o una mezcla de los mismos:
  2. I caracterizado porque: R1 es seleccionado de Ci-ioalquil, C2-i0alquenil , Ci_ i0alcoxi, C6-i0aril-Ci-.6alquil, C6-ioaril-C (=0) -Ci_6alquil, C3-i0cicloalquil-Ci-6alquil, C4-8cicloalquenil-Ci-6alquil , C3- 6heterociclil-Ci-6alquil, C3_6heterociclil-C (=0) -Ci-6alquil, C6-i0aril, C6-ioaril-C (=0) -, C3_i0cicloalquil , C4-8cicloalquenil, C3_ 6heterociclil y C3_6heterociclil-C (=0) -; donde dicho Ci_ loalquil, C2-ioalq enil , Ci-i0alcoxi , C6-ioaril-Ci-6alquil , C6-i0aril-C (=0) -Ci_6alquil, C3-i0cicloalquil-Ci_6alquil , C4_ 8cicloalquenil-Ci-6alquil, C3-6heterociclil-Ci-6alquil , C3_ 6heterociclil-C (=0) -Ci_6alquil, C6-ioaril, C6-i0aril-C (=0) -, C3_ locicloalquil, C4-8cicloalquenil , C3_6heterociclil o C3_ 6heterociclil-C (=0) - es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de carboxi, -(C=0)-NH2, halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, raetil, etil, hidroxi, -N (R6) -C (=0) R5, -S (=0) 2-NR5R5, -C (=0) -NR5R6, -NH-C (=0) -NR5R6 y -NR5R6; R2 es seleccionado del grupo que consiste de Ci-i0alquil, C2-ioalquenil, C2-ioalquinil , C3-8cicloalquil , C3-8cicloalquil-Ci-6alquil, C4-8cicloalquenil-Ci-6alquil , C3- 6heterocicloalquil-Ci-6alquil, C4-8cicloalquenil y C3- 6heterocicloalquil, donde dicho Ci-i0alquil, C2-ioalquenil , C2-loalquinil, C3_8cicloalquil , C3_8cicloalquil-Ci-6alq il , C4-8cicloalquenil-Ci-6alquil, C3-6heterocicloalquil-Ci-6alquil , C4-scicloalquenil o C3-6heterocicloalquil usado en definir R2 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de carboxi, -(C=0)-NH2, halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metil, etil, hidroxi, y -NR5R6; R3 es seleccionado de Ci-6alquil, C2-6alquenil , C3-6cicloalquil, C3-6cicloalquil-Ci-.4alquil , C2-sheteroaril , C2-5heteroaril-Ci_4alquil , C2-sheterocicloalquil , C2- 5heterocicloalquil-Ci_4alquil , fenil y bencil, donde dicho Ci-6alquil, C2-6alquenil, C3-6cicloalquil , C3-.6cicloalquil-Ci-4alquil, C2-5heteroaril , C2-5heteroaril-Ci-.4alquil, C2- 5heterocicloalquil , C2-5heterocicloalquil-Ci- alquil , fenil o bencil es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de Ci-6alquil, carboxi, halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, hidroxi, y -NR5R6; y R4 es seleccionado de Ci-6alquil , carboxi, halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, hidroxi, y -NR5R6; es un heterociclo de 4, 5 ó 6 miembros el cual opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de 0, S y N en su anillo además del nitrógeno mostrado; X es seleccionado de -0-C(=0)-, -C(=0)-NH-, -NH-C(=0)-, -NHR7-C (=0) -, -C (=0) -NHCH2-, -NH-C (=0) CH2-, -NH-C(=0)-NH-, -0-C (=0) -NH-, -NH-(CH2)m-, -0-(CH2)m-, -C(=0)-0-, y -NH-C(=0)-0-; donde R5 y R6 son independientemente seleccionados de -H, Ci_6alquil opcionalmente sustituidos con -OH, metoxi, etoxi o halógeno, C3-6cicloalquil-Co-malquil opcionalmente sustituidos con -OH, metoxi, etoxi o halógeno, C2_6alquenil opcionalmente sustituidos con -OH, metoxi, etoxi o halógeno, y un divalente Ci-6alquileno opcionalmente sustituidos con -OH, metoxi, etoxi o halógeno que junto con otro divalente R5 o R6 forman una porción de un anillo; R7 es Ci-6alquil, y m es 0, 1, 2 ó 3. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es seleccionado de C3-7cicloalquil-Ci-2alquil y C2-6heterocicloalquil-Ci-2alquil, donde dicho C3_7cicloalquil o C2-6heterocicloalquil es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de carboxi, -C(=0)-NH2, halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metil, etil, hidroxi, y amino.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es seleccionado de ciclohexilmetil y tetrahidropiranilmetil donde dicho ciclohexilmetil o tetrahidropiranilmetil está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de carboxi, -C(=0)-NH2, halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metil, etil, hidroxi, y amino.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es seleccionado de ciclohexilmetil y tetrahidropiranilmetil donde dicho ciclohexilmetil o tetrahidropiranilmetil está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metil, hidroxi, cloro, fluoro y bromo .
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, R1 caracterizado porque es seleccionado de ciclohexilmetil y tetrahidropiran-4-ilmetil donde dicho ciclohexilmetil o tetrahidropiran-4-ilmetil está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de cloro y fluoro.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, R1 caracterizado porque es seleccionado de ciclohexilmetil, ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil , ( 4-fluorociclohexil ) metil y tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil .
  7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 es seleccionado de Ci-6alquil, C2-6alquenil , C3-6CÍcloalquil , y C3-6CÍcloalquil-Ci_2alquil , donde dicho Ci-6alquil, C2-6alquenil, C3-6cicloalquil , o C3-6cicloalquil-Ci-2alquil está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, metil, etil, e hidroxi .
  8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 es seleccionado de etil, propil, isopropil, n-butil, isobutil, t-butil, 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 1,1-dimetil-l-propil, 3-metil-l-butil , y 2,2 dimetil-l-propil, donde dicho propil, isopropil, n-butil, isobutil, t-butil, 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 1 , 1-dimetil-l-propil , 3-metil-l-butil, o 2,2 dimetil-l-propil está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, metoxi y etoxi .
  9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 es seleccionado de propil, isopropil, n-butil, isobutil, t-butil, 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 1, 1-dimetil-l-propil, 3-metil-l-butil, 1 , 1-difluoroetil y 2,2 dimetil-1-propil.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 es seleccionado de t-butil, 1 , 1-difluoroetil y 1, 1-dimetil-l-propil .
  11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R3 es seleccionado de hidrógeno, Ci-4alquil, Ci_4alquil halogenado, hidroxi-Ci-4alquil , C3_6cicloalquil , C3-6cicloalquil-Ci_2alquil, metoxi-Ci-4alquil , etoxi-Ci-4alquil , y C2-4alquenil .
  12. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R4 es seleccionado de hidrógeno, hidroxi, halógeno, isocianato, metoxi, etoxi, Ci-4alquil, Ci- alquil halogenado, fenil, bencil, amino, C3_6cicloalquil , C3-6cicloalquil-Ci-2alquil, y Ci-4alcoximetil .
  13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1- 12, caracterizado porque T es seleccionado de piperidinil, isoxazolindinil, azetidinil, morfolinil, pirazolil, pirrolil y pirrolidinil .
  14. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
  15. 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque X es seleccionado de -0-C(=0)-, -C(=0)-NH-, -NH-C(=0)-, -C (=0) -NHCH2-, -NH-C (=0) CH2-, -NH-C (=0) -NH-, -0- C(=0)-NH-, -NH-, -O-, -C(=0)-0-, y -NH-C (=0) -O- .
  16. 16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde -X-R3 caracterizado porque es seleccionado de ciclobutanilcarbonilamino, hidrocarbonil , 2-hidroxietilaminocarbonil , isopropilaminocarbonil , ciclobutanilaminocarbonil , etilaminocarbonil, ciclopropilaminocarbonil , metoxicarbonil , etoxicarbonil , t-butoxicarbonil , t-butoxicarbonilamino, alilaminocarbonil , metilaminocarbonil , aminocarbonil , 2-fluoroetilaminocarbonil , propilaminocarbonil , ciclopropilmetilaminocarbonil , cielobutilmetilaminocarbonil , t-butoxicarbonilamino, etilaminocarbonilamino, isocianato, ciclopropilaminocarbonilamino, 2-hidroxietilaminocarbonilamino, etilaminocarboxi , acetilamino, propionilamino, etilaminocarbonilmetil , 2-fluoroetilaminocarbonilmetil , 2, 2-difluoroetilaminocarbonil, 2 , 2-difluoroetilaminocarbonilmetil , acetilaminometil, ciclopropilcarbonilaminometil, propionilaminometil, y metilaminocarbonilmetil .
  17. 17. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado de : 1- ( {2-tert-Butil-l- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil ) -IV-metilazetidina-3-carboxamida ; 1- ( {2-tert-Butil-l- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -1H-benziraidazol-5-il } carbonil) -N-ciclopropilpiperidina-3-carboxamida; 1- ( {2-tert-Butil-l- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil) -N-etilpiperidina-3-carboxamida; 1- ( {2-tert-Butil-l- [ ( , -difluorociclohexil ) metil ] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil ) -N-ciclopropilpiperidina-4-carboxamida; 1- ( {2-tert-Butil-l- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil ) -N-etilpiperidina-4-carboxamida ; 1- ( {2-tert-Butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil ) metil ] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil ) -iV-metilpiperidina-4-carboxamida ; N- ( tert-Butil) -1- ( { 2- tert-butil-1- [(4,4-difluorociclohexil ) metil ] -lH-benzimidazol-5-il } carbonil) piperidina-4-carboxamida; 1- ( {2-tert-Butil-l- [ ( , -difluorociclohexil ) metil ] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil) -N-ciclobutilpiperidina-4-carboxamida; si- ( {2-tert-Butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil ) -N-isoxazol-3-ilpiperidina-4-carboxamida; 1- ( {2-tert-Butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil ) metil ] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil) -N-l , 3-tiazol-2-ilpiperidina-4-carboxamida; 1- ( {2-tert-Butil-l- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil) -N- ( 5-metilisoxazol-3-il ) iperidina-4-carboxamida ; 1- ( {2-tert-Butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil) -N-etil-N-metilpiperidina-4-carboxamida ; 1- ( {2-tert-Butil-l- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil) -N- (ciclopropilmetil) piperidina-4-carboxamida; 1- ( {2-tert-Butil-l- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil ) -N-ciclopropilpirrolidina-3-carboxamida ; 2- tert-Butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil ) metil ] -5- [ (4-metoxipiperidin-l-il ) carbonil] -lH-benzimidazol ; 2-tert-Butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -5- [ (4-etoxipiperidin-l-il ) carbonilj_-lH-benzimidazol ; 2- tert-Butil-5- { [4- (ciclopropilmetoxi) piperidin-1-il ] carbonil } -1- [ ( , 4-difluorociclohexil ) metil ] -1H-benzimidazol ; 2- tert-Butil-5- { [ 4- (ciclobutilmetoxi ) piperidin-1-il] carbonil}-l- [ (4, 4-difluorociclohexil ) metil ] —1H— benzimidazol ; 2-tert-Butil-l- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -5- [ (4-propoxipiperidin-l-il) carbonil] -lH-benzimidazol ; 2-tert-Butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil ) metil ] -5- [ (4-isopropoxipiperidin-l-il ) carbonil] -lH-benzimidazol ; 2-tert-Butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil ) metil ] -5-{ [4-(2 , 2-dimetilpropoxi ) piperidin-l-il ] carbonil } -lJí-benzimidazol ; 5-{ [4- (Benciloxi) piperidin-l-il] carbonil } -2- tert-butil-1-[ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -IH-benzimidazol ; 2-tert-Butil-l- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -5- [ (4-isobutoxipiperidin-l-il ) carbonil ] -lH-benzimidazol ; 2- [1- ( {2-tert-Butil-l- [ ( , 4-difluorociclohexil ) metil ] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil ) azetidin-3-il] -N-ciclopropilacetamida ; N-[l- ( {2-tert-Butil-l- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil ) piperidin-4-il] ciclopropanecarboxamida; 1- ( {2-tert-Butil-l- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil ] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil ) -A7- (ciclopropilmetil ) piperidin- -amina ; 4- ( {2-tert-Butil-l- [ ( , 4-difluorociclohexil ) metil ] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil ) -N-ciclopropilpiperazina-1-carboxamida; 2- tert-Butil-5- { [ 4- ( ciclopropilcarbonil ) piperazin-1-il] carbonil } -1- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil] —1H— benzimidazol ; 2- [1- ( {2-tert-Butil-l- [ ( , 4-difluorociclohexil ) metil ] -1H-benzimidazol-5-il } carbonil) piperidin-4-il] -2V-ciclopropilacetamida; 2- tert-Butil-5- { [3- (ciclopropilmetoxi ) azetidin-1-il] carbonil } -1- [ (4, 4-difluorociclohexil)metil] -1H-benzimidazol ; l-{ [2- tert-Butil-1- ( ciclohexilmetil ) -lH-benzimidazol-5-il ] carbonil } -N-ciclopropilpiperidina-4-carboxamida ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  18. 18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque es para su uso como un medicamento.
  19. 19. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 en la fabricación de un medicamento para la terapia del dolor.
  20. 20. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 en la fabricación de un medicamento para la terapia de trastornos gastrointestinales funcionales .
  21. 21. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome del intestino irritable.
  22. 22. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad, cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, y trastornos cardiovasculares .
  23. 23. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 y un portador farmacéuticamente aceptable .
  24. 24. Un método para la terapia de trastornos gastrointestinales funcionales en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende el paso de administrar a dicho animal que necesita tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17.
  25. 25. Un método para la terapia del síndrome del intestino irritable en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende el paso de administrar a dicho animal que necesita tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17
  26. 26. Un método para preparar un compuesto de fórmula I, caracterizado porque comprende el paso de reaccionar un compuesto de fórmula II, II III con un compuesto de fórmula III, donde Y es seleccionado de Cl, Br, F y OH; R1 es seleccionado de Ci-ioalquil, C2-ioalquenil, Ci_ i0alcoxi, C6-ioaril-Ci_6alquil, C6-ioaril-C (=0) -Ci_6alquil, C3_ i0cicloalquil-Ci-6alquil, C4-8cicloalquenil-Ci-6alquil , C3_ 6heterociclil-Ci_6alquil , C3-6heterociclil-C (=0) -Ci-6alquil, C6-loaril, C6-ioaril-C (=0) -, C3-iocicloalquil , C-8CÍcloalquenil, C3_ 6heterociclil y C3-6heterociclil-C (=0) -; donde dicho Ci-loalquil, C2-ioalquenil , Ci-ioalcoxi, C6-ioaril-Ci-6alquil, C6-i0aril-C (=0) -Ci-6alquil, C3_i0cicloalquil-Ci-6alquil , C4- 8CÍcloalquenil-Ci-6alquil , C3_6heterociclil-Ci_6alquil , C3_ 6heterociclil-C (=0) -Ci_6alquil, C6-ioaril, C6-ioaril-C (=0) -, C3_ locicloalquil , C4_8cicloalquenil , C3-6heterociclil o C3- 6heterociclil-C (=0) - es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de carboxi, -(C=0)-NH2, halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metil, etil, hidroxi, -N (R6) -C (=0) R5, -S (=0) 2-NR5R6, -C (=0) -NR5R6, -NH-C (=0) -NR5R6 y -NR5R6; R2 es seleccionado del grupo que consiste de Ci-loalquil, C2-ioalquenil , C2-i0alquinil , C3_8cicloalquil , C3-8cicloalquil-Ci-6alquil, C4_8cicloalquenil-Ci-6alquil , C3- 6heterocicloalquil-Ci-6alquil, C4-8cicloalquenil y C3_ 6heterocicloalquil , donde dicho Ci-ioalquil, C2-ioalquenil , C2-i0alquinil, C3-8cicloalquil , C3_8cicloalquil-Ci-.6alquil , C4_ gcicloalquenil-Ci_6alquil , C3_6heterocicloalquil-Ci-6alquil , C4-ecicloalquenil o C3-6heterocicloalquil usado en definir R2 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de carboxi, -(C=0)-NH2, halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metil, etil, hidroxi, y -NRR6; R3 es seleccionado de Ci-6alquil, C2_6alquenil , C3_ ecicloalquil , C3-6cicloalquil-Ci_4alquil , C2-5heteroaril , C2_ 5heteroaril-Ci-4alquil, C2-5heterocicloalquil , C2- 5heterocicloalquil-C1_4alquil , fenil y bencil, donde dicho Ci-6alquil, C2-6alquenil, C3_6cicloalquil , C3-6cicloalquil-Ci-4alquil, C2-5heteroaril , C2-5heteroaril-Ci_4alquil , C2- 5heterocicloalquil, C2-5heterocicloalquil-Ci-4alquil , fenil o bencil es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de Ci_6alquil, carboxi, halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, hidroxi, y -NR5R6; y R4 es seleccionado de Ci-6alquil, carboxi, halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, hidroxi, y -NR5R6; es un heterociclo de 4 , 5 ó 6 miembros el cual opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de 0, S y N en su anillo además del nitrógeno mostrado; X es seleccionado de -0-C(=0)-, -C(=0)-NH-, -NH-C(=0)-, -NHR7-C (=0) -, -C (=0) -NHCH2-, -NH-C (=0) CH2-, -NH-C(=0)-NH-, -0-C (=0) -NH-, -0-(CH2)m-, -C(=0)-0-, y -NH-C (=0) -0-; donde R5 y R6 son independientemente seleccionados de -H, Ci-6alquil opcionalmente sustituidos con -OH, metoxi, etoxi o halógeno, C3-6cicloalquil-Co-malquil opcionalmente sustituidos con -OH, metoxi, etoxi o halógeno, C2_6alquenil opcionalmente sustituidos con -OH, metoxi, etoxi o halógeno, y un divalente Ci-6alquileno opcionalmente sustituidos con -OH, metoxi, etoxi o halógeno que junto con otro divalente R5 or R6 forman una porción de un anillo; R7 es Ci-6alquil, y m es O, 1, 2 ó 3.
MX2008015157A 2006-06-13 2007-06-11 Derivados de benzimidazol los cuales son usados como antagonistas para el recepor cannabinoide 1. MX2008015157A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80459906P 2006-06-13 2006-06-13
PCT/SE2007/000562 WO2007145563A1 (en) 2006-06-13 2007-06-11 Benzimidazole derivatives which are to be used as antagonist for the cb1-receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008015157A true MX2008015157A (es) 2008-12-12

Family

ID=38831987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008015157A MX2008015157A (es) 2006-06-13 2007-06-11 Derivados de benzimidazol los cuales son usados como antagonistas para el recepor cannabinoide 1.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20100305140A1 (es)
EP (1) EP2035409A4 (es)
JP (1) JP2009539972A (es)
KR (1) KR20090021216A (es)
CN (1) CN101501022A (es)
AR (1) AR061444A1 (es)
AU (1) AU2007259425B2 (es)
BR (1) BRPI0712305A2 (es)
CA (1) CA2654250A1 (es)
CL (1) CL2007001715A1 (es)
EC (1) ECSP088968A (es)
IL (1) IL195426A0 (es)
MX (1) MX2008015157A (es)
NO (1) NO20090125L (es)
RU (1) RU2008148905A (es)
TW (1) TW200808772A (es)
UY (1) UY30412A1 (es)
WO (1) WO2007145563A1 (es)
ZA (1) ZA200809977B (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0302573D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US20110086853A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 William Brown Therapeutic Compounds
WO2022087422A1 (en) * 2020-10-22 2022-04-28 Chulalongkorn University Pyrrolidine-3-carboxamide derivatives and related uses

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3295277B2 (ja) * 1994-06-01 2002-06-24 呉羽化学工業株式会社 抗腎疾患剤及びベンズイミダゾール誘導体
US6348032B1 (en) * 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
PA8535601A1 (es) * 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
SE0101387D0 (sv) * 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301698D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
JP2008514592A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体、それらを含有する組成物、それらの製造及びそれらの使用ｉｉｉ

Also Published As

Publication number Publication date
EP2035409A1 (en) 2009-03-18
CN101501022A (zh) 2009-08-05
AU2007259425A1 (en) 2007-12-21
NO20090125L (no) 2009-03-09
US20100305140A1 (en) 2010-12-02
WO2007145563A1 (en) 2007-12-21
AU2007259425B2 (en) 2011-09-08
CL2007001715A1 (es) 2008-01-18
BRPI0712305A2 (pt) 2012-01-17
IL195426A0 (en) 2009-08-03
CA2654250A1 (en) 2007-12-21
KR20090021216A (ko) 2009-02-27
ECSP088968A (es) 2009-01-30
JP2009539972A (ja) 2009-11-19
UY30412A1 (es) 2008-01-31
AR061444A1 (es) 2008-08-27
EP2035409A4 (en) 2012-01-04
TW200808772A (en) 2008-02-16
ZA200809977B (en) 2010-04-28
AU2007259425A8 (en) 2009-01-29
WO2007145563A8 (en) 2008-11-13
RU2008148905A (ru) 2010-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7615642B2 (en) Therapeutic compounds
AU2007256014B2 (en) Muscarinic receptor agonists that are effective in the treatment of pain, Alzheimer's disease and schizophrenia
CA2565066A1 (en) Therapeutic compounds
KR101170184B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체, 그를 포함하는 조성물, 및 그의 제조방법 및 그의 용도
KR20070026540A (ko) 치료 화합물：스캐폴드로서의 피리딘
US7501447B2 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
AU2004245296B2 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
ES2310752T3 (es) Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparacion y sus usos.
ES2310751T3 (es) Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparacion y sus usos.
MX2008015157A (es) Derivados de benzimidazol los cuales son usados como antagonistas para el recepor cannabinoide 1.
US20100173941A1 (en) Muscarinic Receptor Agonists that are Effective in the Treatment of Pain, Alzheimer's Disease and Schizophrenia
WO2008036021A1 (en) Tetrahydro-lh-pyrido [3,4 -b] indole derivatives as cbl receptor ligands
AU2005287429A1 (en) Compounds, compositions containing them, preparations thereof and uses thereof II
KR20060129376A (ko) 피롤로퀴놀린 및 피페리도퀴놀린 유도체, 그의 제조 방법,그를 함유하는 조성물 및 그의 용도
US20070219254A1 (en) Therapeutic Compounds: Pyridine N-Oxide Scaffold
EP1797074A1 (en) Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof iiii
US20110086853A1 (en) Therapeutic Compounds
MX2007003121A (es) Derivados de bencimidazol, compuestos, composiciones que los contienen, preparacion y usos de los mismos ii.

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal