TW200806647A

TW200806647A - Benzimidazole derivatives

Info

Publication number: TW200806647A
Application number: TW096111055A
Authority: TW
Inventors: Marc Gerspacher; Karl Heinz Krawinkler
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-03-30
Filing date: 2007-03-29
Publication date: 2008-02-01
Also published as: WO2007112913A3; BRPI0710180A2; KR20080110769A; TNSN08369A1; AU2007234021B2; CN101400669A; ZA200806833B; JP2009531363A; GT200800200A; AU2007234021A1; AR060334A1; CA2644380A1; NO20084543L; GB0606426D0; PE20071149A1; CR10199A; US20100227889A1; MA30341B1; CL2007000850A1; MX2008012403A

Description

200806647 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於雙環化合物，特定言之係關於笨幷咪唑衍生物及其醫藥用途。【發明内容】因此’本發明提供式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥酯：

(I) 其中 R為i基或視情況經取代之Cl-C6烷基； X係選自由〇、NH、CH2、CO、so、so2*s組成之群； ’ν ( γ表示選自如下之基團：視情況經取代之烧基、 -SR〗、-S(〇)Rl、-S(0)2Ri、-0R2，其中1及1 係選自視情況經取代之下列各基團：Cl_C4烷基、Cl_c4烯基或^<4炔基； R、、R2及Y上之可選取代基係獨立選自由下列各基團組成之群：鹵素、羥基、C「C6烷基、單或二C「C6烷胺基、胺基羰基、亞磺醯基、磺醯基、硫基、單或二。{6 烷基胺基羰基、胺基、羧基、CrC6烷氧基、C2_C6烯氧基、C2-CA氧基、C3-Ci^烧基、c3_ci8雜環烧基、 118342.doc 200806647 烧幾基、c】-c6^氧幾基、硝酿基、芳基；除齒素之外其均獨立地視情況經-或多個取代基取代，該或該等取代基係選自由下列各基團組成之群：鹵素、羥基、C1 _c户基、單或κ6烧胺基、胺基幾基、亞磧酿基、基、硫基、單或二Cl_c6炫基胺基幾基、胺基、叛基' ^ c6烷氧基、〇3<12環烷基、c3_Cu雜環烷基、Ci_c6烷羰基、C1 - C6燒氧幾基、硝’醯基、芳基。另外，本發明提供式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥酯：

R為鹵基或視情況經取代之C〗-c 6烧基； X係選自由Ο、NH、CH2、CO、SO、S02或S組成之群； Y表示選自以下之基團：視情況經取代之Ci-C6烷基、 -SRi、4(0)1、-SCOhR!、-〇R】，其中r4Ci-C4烷基； R及Y上之可遥取代基係獨立選自由下列各基團組成之群：鹵素、羥基、C]-C6烷基、單或二Cl_C6烷胺基、胺基羰基、亞磺醯基、磺醯基、硫基、單或二(^1-(：：6烷基胺基羰基、胺基、叛基、c「C6燒氧基、C3_Cl2m烧基、C3_Ci8 118342.doc 200806647 雜環烷基、Ci-C6烷羰基、CpC6烷氧羰基、硝醯基、芳基·’除ii素之外，其均獨立地視情況經一或多個取代基取代，該或該等取代基係選自由下列各基團組成之群：齒素、羥基、C^C6烷基、單或二c广G烷胺基、胺基羰基、亞磺醯基、磺醯基、硫基、單或二（^广匕烷基胺基羰基、胺基、羧基、CVC6烧氧基、CyC”環烷基、C3_Ci8雜環烷基、CKC6烷羰基、Cl-(：6烷氧羰基、硝醯基、芳基。為避免疑問，將下文所列舉之術語理解為在本描述及申請專利範圍始終具有下列含義：術浯低碳’’在指有機基或化合物時意謂可為支鏈或非支鏈之具有至多（且包括）7個碳原子之化合物或基團。低石厌烷基可為支鏈、非支鏈或環狀的，且含有丨至7個碳原子，較佳地1至4個碳原子。低碳烷基表示（例如）：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第三丁基或 2,2->一甲基丙基。低石反烷氧基可為支鏈或非支鏈的且含有丨至7個碳原子，較佳地1至6個碳原子。低碳烷氧基表示（例如）··甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或第三丁虱基。低碳烷氧基包括環烷氧基及環烷基_低碳烷氧基。低碳烯烴、烯基或烯氧基為支鏈或非支鏈的，且含有2 ^ 7個碳原子，較佳地1至4個碳原子，且含有至少一個碳· 人又鍵低石反烯烴、低碳烯基或低碳烯氧基表示（例如）乙烯基、丙小烤基、稀丙基、丁烯基、異丙婦基或異丁稀基及其含氧等效物。 118342.doc 200806647 低碳炔烴或块基為支鏈或非支鍵的，且含有⑴個子，杈佳地1至4個碳原子，且含 = Μ ^ ^ ^ 调石厌-石反苓鐽。低厌快經或低碳炔基或低碳料基表炔基或炔丙基。）乙炔基、丙疒本申π案中’含氧取代基(例如烷氧基氧基、羰基等）涵蓋Α含护同备％ . f " 块护冲片I /、冋糸物，例如硫代烷基、烷基- 石爪代燒基、硫代烯基、〜，丞烯基-硫代烷基、硫代炔基、护补羰基、砜、亞砜等。丞瓜代 j基或鹵素表示氯基、氟基、溴基或碘基。方基表示碳環芳基、雜環芳基或聯芳基。 /炭環芳基為含有6至18個環原子之芳族環烴。其。環、雙環或三環的，例，、、、早 ^ ^ 本基或經一個、兩個4二個取代基單、二或三取代之苯基。 / — =芳基為含有5至18個環原子之芳族單環或雙環煙， / {原子中之或多者為選自0、^^或8之雜原子土士，六《JL· 卞入I 土苯幷咪唾基。雜環芳較佳地3至6個環原子 % 丁基、壞戊基或環子在一個或兩個雜原子。雜環芳基表示（例如）：〇比啶基、^朵基、㈣琳基、喧琳基、異㈣基、苯幷嘆吩基、苯幷咬喃基、苯幷n底喃基、苯幷嗟喃基"夫喃基^比各基、售唾基、„惡π坐基、異噪峻基、三唾基、四唾基、吡唾基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基基亦包括此等經取代基團。襄垸基表示含有3至12個環原子之環烴。環烷基表示（例如）環丙基己基。環烷基可視情況經取代。 H8342.d〇, 200806647 且苴基表示單、二或三環烴’其可為餘和或不飽和的 :含有選自ο、ν«之-或多個(較佳地，一至三個)雜二。較佳地，其含有三至18個之間的環原子。亦希望術 &雜環烧基包括橋式雜職基，諸如3_祕_8•氮雜_雙環 [3·2·1]辛 _8-基。

藥子上可接叉之鹽包括與習知酸之酸加成鹽，該等習 :酸例如無機酸(例如氫氣酸、硫酸或磷酸)或有機酸(例如脂：或芳族羧酸或磺酸(例如乙酸' i敦乙酸、丙酸、丁 -馱、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石冑、檸檬酸'抗壞血敲、順丁烯二酸、反丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、丙酮 ^ 莫^、甲續酸、甲苯績酸、萘續酸、對胺基苯續酸或環己基胺磺酸)；亦為胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸”。料具+有酸性基峨如游離縣）之本發明之化合物而 °商藥學上可接受之鹽亦表示金屬鹽或銨鹽，諸如鹼金屬鹽或驗土金屬鹽(例如鈉鹽、钟鹽、鎂蝴鹽)以及由氨或合適的有機胺形成之銨鹽。包含游離羥基之本發明之藥劑亦可以醫藥學上可接受、 ^理學上可裂解U旨的形式存在，且如包括在本發明之範可内者此等备藥學上可接收之醋較佳地為前藥醋衍生物其可在生理條件下藉由溶劑分解或裂解轉化為包含游離羥基之本發明之對應試劑。合適的醫藥學上可接受之前藥酷為彼等自羧酸、碳酸單酉旨或胺基甲酸衍生纟，有利地為自視情況經取代之低碳烷酸或芳基羧酸衍生之酯。在式⑴之較佳化合物中，X為Ch2或〇。 118342.doc •10- 200806647 更佳地，X為ch2。式（Γ)之化合物或其醫藥學上可本％明之第二態樣提供接受之鹽或前藥酯：

(Γ) 其中 R’為鹵基或視情況經取代之Cl-C6烷基； Y’表示選自下列各物之基團：Ci_c6燒基、_SR]、 -S(0)R1、_S(0)2R1、_0R2，其中係選自視情況經取代之下列各物· Cl_C4貌基、C2_C4稀基或快基；

R、W上之可選取代基係獨立選自由下列各物組成之群.函素、經基、Cl_c6烧基、單或二㈣烧胺基、胺基羧基、亞續醯基、續醯基、硫基、單或二以院基胺基数基、胺基、缓基、Cl_CW氧基、C3_Ci2環院基、k C!8雜％烷基、Cl_C6烷羰基、C]_C6烷氧羰基、硝醯基、芳基；除i素之外，其均獨立地視情況經一或多個取代基取代，該或該等取代基係選自由下列各物組成之群：處素、羥基、CVC：6烷基、單或：Cl-c0烷胺基、胺基羰基、亞碏酿基、績St基、硫基、單或二Cl-C0烷基胺基羰基、胺基、敌基、CrC6烷氧基、0：3-(：12環烷基、cvc18雜環垸 118342.doc -11 - 200806647 基、C「C6烷羰基、C〗-C0烷氧羰基、硝醯基、芳基。另外，在弟一悲樣中，本發明提供式（I，）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥酯：

其中 R’為鹵基或視情況經取代之Ci-C6烷基； γ表不選自下列各物之基團·· Ci_c6烷基、_SR1、 -s(o)!i】…s(〇)2Rl、_0Ri，其中 R 為 Ci C4烷基；

R上之可遠取代基係獨立選自由下列各物組成之群··鹵素、經基、Cl-C0烷基、單或：Ci_c6烷胺基、胺基幾基、亞石只酿基石尹' 酿基、硫基、f或二c]_c6烧基胺基幾基、胺基、羧S、低碳烧氧基、c3_Ci2環烧基、c3_Ci8雜環院土 C〗C6炫 Ik基C1-C6燒氧羰基、頌醯基、芳基；除鹵素之外I均獨立地經—或多個取代基取代，該或該等取代基係選自由下列各物組成之群：_素、羥基、c〗_c6烷基、單或二，C6烷胺基、胺基羰基、亞磺醯基、磺醯基、琉基、單或二Cl'C6貌基胺基幾基、胺基、羧基、CV C6烷氧基、C3-Cl2環烷基、C3-C18雜環烷基、Cl_c6烷羰基、（VC6烧氧m基、硝醯基、芳基。 118342.doc -12- 200806647 對於上述式（i)及式（r)之化合物，可應用下列顯著性中之一或多者：較佳地，Υ係選自：-OR2、-SR]、-8(0)1 及 4(0)21。更佳地，Y係選自-〇R2及-SR!，更佳地為-〇R2。或者較佳地，Y係選自·· -SR!、4(0)1^及_3(0)211】。

Ri較佳地為視情況經取代之Ci-C4烷基或炔基。 R】更佳地為視情況經取代之C〗-C4烷基。更佳地，1或以2為甲基。 / * * 更佳地，Y係選自：-SMe、-S(0)Me及- S(〇)2Me。較佳地，R為鹵基或三氟曱基。更佳地，R為三氟曱基。較佳的式I之化合物為： 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1·(2-曱氧基-乙基）-5-(2 -甲基硫基-σ比σ定_ 3 -基甲基）-1 Η -笨幷味°坐 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）_5-(2-甲基硫基j比啶-3-基曱基）-4-三氟曱基-1H-苯幷咪唑 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-甲亞磺醯基^比啶-3-基甲基曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-苯幷咪唑 2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-甲亞磺醯基比啶-3-基曱基）-7-曱氧基-1-(2 -曱氧基-乙基）-4-三氣甲基-笨幷ρ米σ坐 2 -（4-異丙基-苯基）-5-(2-甲磺醯基-吼啶-3-基曱基）-7-曱氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）-4-三氟曱基-1H-苯幷味峻 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2 -曱氧基、乙基）-5-(2-甲氧基-。比。定-3-基曱基）-4-三氣曱基-1H -本幷味η坐 118342.doc -13 - 200806647 5-(2 -乙氧基·π比啶_3_基 ^ \ (j w ^ 土 "'(4-異丙基_苯基）、7-曱龛基+(2·甲氧基-乙基）-4_二說甲其ιτ ;甲虱 ;一鼠甲基苯幷咪唑、、丙氧基_吡啶·3-基甲美彳氯其土 T基>2气心異丙基_苯基）虱基-1-(2-甲氧基-乙基）_心二）夂甲 2 M s 一齓曱基-1H-苯幷咪唑 _(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基小（2_ 2-炔氧基-吡啶_3_基曱某产 "土） -(2-丙_ 2M s 基甲基）_4_二鼠甲基-1H-苯幷口米唑 _(4-異丙基-苯基）-7_甲氧基啶-3其田甘， L2-(2-甲虱基_乙氧基 >吡

疋-基甲基）+ (2-甲氧基·乙基 (2-n ro ^ —亂甲基-1H-本幷咪唑 (2 {3吖2-(4_異丙基_苯基主 4 - T乳基4-(2-甲氧基-乙其、 4-二亂甲基_1H-苯幷咪唑基基> 基）-二甲胺。基甲基]基氧基}_乙根據本發明之第三態樣，提學 ”匕3式⑴化合物以及醫藥予上了接受之賦形劑、稀釋添丨怖梓^或载劑之醫藥組合物。根據本發明之第四態樣，提 ^ 促1/、用於促進副甲狀腺素釋放之式⑴化合物。文現已充分確定’以副f狀腺素（pTH)及其類似物及片段來控制治療患者可對㈣形成具有顯著促合成作用。因此，促進ΡΤΗ釋放之化合物（諸如本發明之化合物）可用於預防或/α療與增加之約損耗或再吸收相關或需要刺激骨路形成及骨骼中鈣固定之骨骼病症。因此，在第五悲樣中，本發明包括用於預防H療與增加之鈣損耗或再吸收相關或需要刺激骨骼形成及骨骼中鈣固疋之骨骼病症之方法，其中將有效量之式⑴化合物（如上文所定義）或其醫藥學上可接受及可裂解之酯或酸加成 118342.doc -14- 200806647 1又予舄要此治療之患者。在第/、您樣中，本發明提供用於製儿人衣1有為離或鹽形式之式 ⑴化合物的製程，其包含：之式一（a)對於R為視情況經取代之C】_C6烷基之式⑴化合物而 "藉由使式（XV)化合物與合適之有機金屬試劑反應而引入視情況經取代之Cl_c6烷基：

(XV) (b)對於R為鹵基之式（I)化合物而言，使用合適之鹵化劑 _化式（X)化合物：

(X) (c)對於Y為- SRi之式⑴化合物而言，使用合適之還原劑還原式（XI)化合物： 118342.doc -15- 200806647

(XI) (d)對於、為-S(〇）R1或4(0)211】之化合物而t 式（XII)化合物： ° 藉由氧化

0、 (XII) 藉由式（XIII)化 (e)對於γ為_0R24-SRi之化合物而言合物之°比啶環中的本位取代··

《XIII}

在步驟（a)中，用於在R位罟_ ?丨 V 隹仅置處引入甲基之合適試劑之實例為 Me2CuLi。在步驟（b)中，式（XV)化合物之（例如）溴化可使用溴/乙 118342.doc 16- 200806647 酸進行。在步驟（C)中，乙腈中 ^ 甲本、石黃酸、碳化納可便利地用於貫現化合物（XI)之還原。在步驟（d)中，可f々丨 D )使用過氧化氫及乙酸來便利地進灯氧化。在步驟⑷中’心諸如R2◦•及RiS.之親核啶環中之選擇性本位取代。運烕可如以下流上述式（XV)、（XI)、（XII)及（XIII)之化合物程中所概述製備：以下流程本發明之式（I)化合物（其中又為_CH2_)的合成由 1進一步說明： 118342.doc -17- 200806647

R1-S Br n-BuLi, -70蚓=> 町

2-(4~異丙基-苯基曱氧基小(2_甲氧基·乙基)-1Η-笨并咪η坐-5-曱酸

l2, Ag2C03, AcOH, 80蚓，20h

V

Cul , FS02-CF2C00Me, DMF, 120躬丨，4h

V

(XII)

流程1 本發明之化合物（其中X為除-CH2·以外之基團）可（例如）根據以下流程2來製傷： 118342.doc -18 - 200806647

ν&0Η (或 SH,NH2) CS2CO3, Cul， DMF,加熱或鈀催化反應

如已經描述 (見流程1) 1.)n-BuLi，(接著 B(〇Me)2 2 ) H202

鹵素

CSjCO^, Cul} DMF，加熱或鈀催化反應 / 流程2 \ / 游離形式之式ί之化合物可以習知方式轉化為鹽形式，且鹽形式之式丨之化合物亦可以習知方式轉化為游式。形本發明之化合物可自反應混合物回收且以習知化。異構體（諸如對映異構體）可以習知方式，例如，藉自例如光學活性之對應經不對稱取代之起始材料分步^ = 或不對稱合成而獲得。 _ (: 在第七態樣中，本發明包括式I之化合物用於製造用於預防或治療與增加之舞損減再吸收相目或需要刺激骨路形成及骨骼中鈣固定之骨骼病症之藥劑之用途。月可單獨或組合其他合適活性劑來使用本發明之化合物。在本發明之第八態樣中，提供醫藥組合物，其包含同時、 f獨或依序使用之式⑴化合物及選自下列各物之額外活性 ^ ·抑鈣素或其類似物或衍生物、類固醇激素、SERM(選擇性雌激素受體調節劑）、維生素D或其類似物、雙膦酸鹽、RNKL抑制劑、PTH、PTH片段或ρτΗ衍生物、或組織 H8342.doc -19- 200806647 蛋白酶κ抑制劑。【實施方式】本發明之藥劑可藉由下文斤返之製程擊· 實例1 ·· 4-溴-2-(4-異丙基·笨美 "· 乙基）-5-(2-甲基硫基-吡咬_3 ^ - '甲氣基-丨-(2-甲氧基基甲基）]Η·苯幷口米唾

mm〇 ·(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基小（2_甲乳基-乙基）-5♦甲基硫基m基甲基）_ih_苯幷味。坐、 (M03 ml漠、70 ml乙酸之混合物在室溫下攪拌i小時。其 g(i 後’將反應混合物傾至太卜Η Ϊ、； 7 芏水上且以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以4N NaOH溶液（2>0、火Μχ、κ綠，/ }水（3x)及鹽水（2x)洗滌，乾燥 (MgS〇4)且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟層析法

(己烷/EtOAc 3:1 => EtOAc)純化且自乙醚/己烷再結晶，得到呈白色晶體之標題化合物。

Rt=2.26 min(Waters Symmetry C8，2·1χ50 mm，偵測 210-250 nM，2 分鐘内 H20 中 5% 至 100% CH3CN+0.1% TFA ’ 流率 1 ·〇 mi/min) MS: 540(M+l)+(79Br)? 542(M+1 )+(8]Br) 可如下製備起始材料： a)2_(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5-(2-甲基硫基-η比咬-3-基甲基）-1Η-苯幷咪嗤： H8342.doc -20- 200806647 s〆

將 10.65 g( 14.6 mmol)[2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-1H-苯幷咪唑-5-基]-(2-甲基硫基-π比啶基）_ 曱醇於200 ml曱酸中之溶液加熱至回流溫度。經過大約24 小時之時段’在回流溫度下小份添加1 8.2 g辞（粉末）。其後，將反應混合物冷卻至室溫，傾至水上，且以乙酸乙酉旨萃取3次。將有機層以4 N NaOH溶液（2χ)、水（3χ)及鹽水 (2χ)洗滌，乾燥（MgSCU)，且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟層析法（己烷/EtOAc 2:1=> EtOAc)純化隨後自乙醚/己烷再結晶得到呈無色晶體之標題化合物。 b)[2-(4-異丙基-苯基）-7_曱氧基甲氧基_乙基）本幷σ米σ坐-5 -基]-(2 -甲基硫基。比咬_ 3 -基）_曱醇： 118342.doc

在-70C下向8.86 g(43.4 mmol)3_溴曱基硫基^比啶於 165 ml無水THF中之溶液中緩慢地添加n_BuU(3i如，己烷中1.6 M)。在此溫度下持續攪拌2小時，且在丨〇分鐘内添加1〇 g(28.4随〇1)2_(4_異丙基_苯基）_7_甲氧基小(I甲氧基-乙基）-1Η-苯幷口米峻_5_甲搭（此化合物之製備係插述於 -21 - 200806647 W〇2005/068433 A1中）於165 ml無水THFf的溶液。使反應此合物達到室溫且將其傾至水上，並以乙酸乙酯萃取3 次。將有機層以水（3x)及鹽水（2χ)洗滌，乾燥（MgS〇4)，且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟層析法（己烷 /EtOAc l:l=> EtOAc)純化得到呈黃色泡沫之標題化合物。 c)3-溴-2-曱基硫基-吡啶：

將 10 g(50.9 mmol)34_2-氯-π比啶、4.66 g(63.1 mmol)甲硫醇鈉於100 ml無水THF中之混合物在6〇°c下授拌7小時。其後，使反應混合物冷卻至室溫且將其傾至水上，並以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以水（1 X)及鹽水（i X)洗務，乾燥 (MgS〇4) ’且在真空中濃縮得到呈無色油之標題化合物。實例2 : 2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基）_ 5-(2 -甲基硫基-吡啶-3-基甲基）-4-三氟甲基-1H-苯幷咪唑：

將53 0 mg(0.7 mmol)4-碘-2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-甲亞磺醯基-吼啶-3-基曱基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-iH-苯幷咪唑、62.7 mg(0.351 mmol)碘化銅⑴及 0.225 ml(1.76 mmol)曱基-2,2-二氟-2-(氟石黃醯基）乙酸酯（Aldrich 390755) 118342.doc -22- 200806647 於1 5 ml —甲基甲醯胺中之混合物在j2〇〇c下攪拌*小時。其後，使反應混合物冷卻至室溫，將其傾至水上且以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以水（3x)及鹽水（2χ)洗滌，乾燥 (MgS〇4)，且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟層析法（己烷/EtOAc 3:沁> 2:1)純化隨後自乙醚/己烷再結晶得到呈無色晶體之標題化合物。

Rt二2.38 min(Waters Symmetry C8，2,1x50 mm，偵測 210-250 nM，2 分鐘内 h2〇中 5% 至 1〇〇% CH3Cn+〇 i% TFA，流率 1.0 ml/min) MS: 530(M+1) + 可如下製備起始材料： a)4-碘-2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-甲亞磺醯基-吡啶基甲基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基）_ih-苯幷味唾：

將2.38 g(5.0 mmol)2-(4-異丙基-苯基曱氧基一曱氧基-乙基）-5-(2-曱基硫基-吡啶-3-基甲基）β1 H-苯幷咪唑、 1·3 g織及1.6 g硫酸銀於50 ml乙酸中之混合物在8〇。〇下擾拌4小時，於此時再添加ι·3 g碘及l6 g硫酸銀（因為一個當量之試劑用於使硫氧化，所以添加另一當量為必需的）。持績授拌3小時。其後，使反應混合物冷卻至室溫，將其傾至水上，且以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以4 N Na〇H 118342.doc -23- 200806647 溶液、水（3χ)及鹽水（2χ)洗滌，乾燥（MgS〇4)，且在真空中濃縮。將殘餘物自二氯甲烷/乙醚再結晶得到呈灰白色晶體之標題化合物。貫例3 : 2-(4-異丙基_苯基）-5-(2_甲亞磺醯基比啶·3_基甲基）-7-甲氧基-；u(2-甲氧基-乙基>‘三氟曱基_1Η_苯幷咪

將30 mg(0.05 7 mmol)2-(4-異丙基_苯基）_7_甲氧基-レ（2-甲氧基-乙基）-5-(2-曱基硫基_吼u定_3_基甲基）_4-三氟甲基-1H-苯幷咪唑（實例2)及6·4微升過氧化氫/水溶液—乙酸中之混合物在室溫下攪拌3小時。其後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且以4NNa〇H溶液（lx)、水（lx)及NaHS〇3 溶液（lx)洗滌，乾燥（MgS〇4)，且在真空中濃縮得到呈無色油之標題化合物。

Rt=2.11 min(Waters Symmetry C8，2.lx50 mm，偵測 210-250 nM，2 分鐘内 H2〇中 5〇/〇至 i00% CH3cN+〇 1% TFA，流率 1.0 ml/min) MS: 546(M+1)+

118342.doc -24· 200806647

將16 mg(〇.〇29 mm〇l)2_(4_異丙基_苯基）_5_(2_曱亞磺醯基-叱啶-3-基曱基）-7-曱氧基-1-(2_甲氧基-乙基三氟甲基1H笨幷米唑（貫例3)及6 〇微升過氧化氫/水溶液於1 — 乙酸中之混合物在室溫下授拌3小時。其後，將反應混合物以乙酸乙S旨稀釋’且以4 n Na0H溶液（1χ)、水（1χ)及

NaHS〇3溶液（lx)洗滌，乾燥⑽叫且在真空中濃縮，得到呈無色油之標題化合物。

Rt=2.27 min(Waters Symmetry C8，2 ΐχ5〇匪，積測 210 250 ηΜ，2 为釦内 η2〇中 5% 至 i〇0〇/〇 CH3cN+〇 1% TFA，流率 1.〇 ml/min) MS: 562(M+1) + κ例5 4肩…2-(4-異丙基-苯基甲氧基甲氧基乙基)-5-(2-甲基亞磺醯基_吡啶_3_基甲基)_ih_苯幷咪唑：

標題化合物可使用如對實例、貝1 J t備所述之相同方法由 4->臭-2-(4-異丙基-苯基）_7-甲氧其 U Τ虱基小（2·甲氧基-乙基）-5-(2- 甲基硫基，唆_3_基甲基）_1H_苯幷_唾製備。 I18342.doc -25- 200806647

Rt=2.04 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，伯測 210-250 nM，2 分鐘内 H20 中 5°/〇至 i〇〇〇/0 CH3CN+0.1% TFA，流率 1.0 ml/min) MS: 556(M+l)+(79Br)，558(M+l) + (8lBr) 實例6 : 2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基4-(2-甲氧基-乙基）_ 5-(2 -甲氧基比咬-3-基甲基）-4-三氟甲基苯幷喃。坐：

Rt=2.11 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，積測 210-250 nM，2 分鐘内 H20 中 5% 至 100% CH3CN+0.1% TFA，流率 1.0 ml/min) MS: 514(M+1) + 標題化合物係使用如對實例2之製備所述之相同方法由 3-溴-2-甲氧基-π比啶替代3-溴_2_甲基硫基_吡啶而製備。替代性程序：

Rt=2.39 min(Phenomenex Luna C8，2x50 mm，3 μηι，摘測 190-270 nm，溶劑：A : CH3CN/H2O/TFA=95/5/0.1， B : CH3CN/TFA=l〇〇/〇.l，梯度：以5% B起始且在2分鐘内達到95% B，接著95% B歷時1分鐘，且在0.3分鐘内回至 5% B，流率 1.0 ml/min) 以甲醇鈉（201 mg，3.54 mmol)處理2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-曱磺醯基-。比啶-3-基曱基）·7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基）- 118342.doc -26- 200806647 4-三氟甲基-1H-苯幷咪唑（100 mg，0.177 mmol，關於製備參見實例4)於二噁烷（2 ml)中之溶液。需要添加少量 MeOH(l ml)，以便獲得溶液。將反應混合物在50。(：下攪拌 60小時。藉由添加水（10 ml)隨後在室溫下攪拌2小時逐漸完成反應，致使形成白色晶體。將其過濾去且以水洗滌得到純產物。實例7 : 5-(2 -乙氧基-0比咬-3-基甲基）-2-(4-異丙基-苯基）-7 -曱氧基-1-(2 -曱氧基-乙基）-4·三氟^曱基-1H-苯幷口米。坐：

Rt=2.45 min(Phenomenex Luna C8，2x50 mm，3 μηι，债測 190-270 nm，溶劑：a : CH3CN/H2〇/TFA = 95/5/0.1， B : CHsCN/TFAslOO/o」，梯度：以5% 6起始且在2分鐘内達到95% B，接著95% B歷時丨分鐘’且在〇3分鐘内回至 5% B，流率 1 ·0 ml/min) MS: 528(M+1) + 將2-(4-異丙基- 本基）-5-(2_甲石黃酿基比咬基曱基）_7_

118342.doc -27- 200806647 混合物冷卻至室溫，與NaHC〇3水溶液（飽和）混合且以乙酸乙S旨（3χ)萃取。將經合併有機層以水及鹽水洗條，經 Na2S〇4乾燥，且在減壓下移除溶劑。將粗產物藉由層析法 (石夕膠，溶劑：己烷/乙酸乙酯75/25)純化，以產生淺黃色粉末形式之產物。實例8 : 5-(2-異丙氧基-吼啶-3-基T基）-2-(4-異丙基_苯基）-7_甲氧基-1-(2 -曱氧基-乙基）-4-三氟甲基-1H-苯幷咪唑：

Rt=2.50 min(Phen〇menex Luna C8，2x50 mm，3 μιη，偵測 190-270 nm，溶劑·· Α ·· CH3CN/H2〇/TFA=95/5/〇」，

B ： CH3CN/TFA= 1 00/0.1 ? 達到95°/。B，接著95% B ’梯度：以5 % B開始且在2分鐘内 B歷時1分鐘，且在〇·3分鐘内回到 5% B，流率 1 ·〇 ml/min) MS: 542.1 (M+l) + ? 1083.3 (2M+1)+ 將2-(4-異丙基-苯基）_5_(2_甲磺醯基_吡啶_3_基甲基

mg，0.177 mmol，關於製備參見實例4)於二噁烷（i3〇 mi)

3·9 mmol)，且將所得反應混合物在直至可由LC/MS分析確定9〇%以上轉中之懸浮液與異丙醇（2〇8

NaH(礦物油中60%，3.9 m 50C下授掉若干天，直至可 118342.doc -28- 200806647 化為所需產物為止。接著’添加飽和NaHC〇3水溶液（5〇 ml)’且以乙酸乙酯（3x)萃取所得混合物。將經合併有機相以水及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，且在減壓下移除溶劑。將粗產物藉由管柱層析法（乙酸乙己烧）純化以產生呈無色油之純材料。實例9 : 2-(4-異丙基-苯基）·7_甲氧基小(2_f氧基_乙基）_5_(2_丙_ 2-炔氧基比啶-3-基曱基）-4-三氟甲基-1H_苯幷咪唑：

Rt=2.44 min(Phenomenex Luna C8，2x50 mm，3 μιη，偵測 190-270 nm，溶劑：a : CH3CN/H2O/TFA=95/5/0.1， B : CH3CN/TFA=100/0.1，梯度：以5% b起始且在2分鐘内達到95% B，接著95% B歷時1分鐘，且〇·3分鐘内回到5% Β，流率 1 ·0 ml/min) MS: 53 8·1 (M+l)+，1075.3 (2M+1) + 將2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-曱石黃醯基-π比tτ定_3-基甲基）_7_ 曱氧基*l-(2-甲氧基-乙基）-4-三氣甲基-lH-苯幷口米σ坐（loo mg，0.177 mmol，關於製備參見實例4)於二噁烷（13 〇 ml) 中之懸浮液與炔丙醇（208 μΐ，3,54 mmol)混合。添加 NaH(礦物油中60% ’ 1 56 mg，3·9 mmol)，且將所得溶液在 118342.doc -29- 200806647 C下攪拌隔夜，其後添加額外NaH(礦物油中60%，20 叫）。在5〇°C下持續授拌，直至LC/MS分析展示大約95%轉 2為所需產物為止（16小時）。接著，將水（5叫添加至混。物中，產物於此時開始結晶。將材料過濾去，且以水洗滌得到純白色晶體。實例1 0 : 2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基_5_[2_(2_曱氧基_乙氧基）“比 / 啶_3-基甲基]+ (2-甲氧基-乙基）-4-三氟甲基-1H_苯幷咪口坐：

Rt=2.18 min(Phenomenex Luna C8，2x5〇麵，3 _，偵測 190-270 nm，溶劑：A : CH3CN/H2〇/TFA = 95/5/0.1 , B : CH3CN/TFA=100/(M，梯度：以5% B起始且在2分鐘内達到95% B，接著95% B歷時丨分鐘，且在〇3分鐘内回到 5% B，流率 1 .〇 ml/min) MS: 558 (M+l) + 將2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-曱磺醯基_咄啶_3_基甲基）_7_ 曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基）_4_三版曱基_出_苯幷口东吐（ι〇〇 mg, 0.177 mmo丨，關於製備參見實例4)於二噁烷（2 ^^中之溶液與2-甲氧基乙醇（281 μ1，3·56 混合。添加 118342.doc -30- 200806647

NaH(礦物油中60%，l4 丄12 mg，0·36 mmol)，且在 60〇C 下將所得反應混合物攪挫i # 免件60小時。將反應混合物以飽和

NaHC03水溶液中止，η ^ 且以乙酸乙酯（3 X)萃取。將經合併有機層以水及鹽水洗滌，^ ^ + '、經Na2S〇4乾燥，且在減壓下移除溶劑。將粗產物藉由屑^ 曰析法（乙酸乙酯/己烧）純化得到淺黃色膠質物質。 ' 實例11 :

(2-{3-[2-(4-異丙基·笨基）_7_甲氧基+(2-甲氧基_乙基）_ 4-三敗甲基-1H-苯幷σ米唾_5_基甲基卜比咬_2_基氧基卜乙基）-二曱胺： Μ

Rt=1.87 min(Phenomenex Luna C8，2x50 mm，3 μιη，偵測 190-270 nm，溶劑：A : CH3CN/H2〇/TFA=95/5/(M， B : CH3CN/TFA=100/0.1，梯度：以5% B起始且在2分鐘内達到95% B ’接著95% B歷時i分鐘，且在〇·3分鐘内回到 5% Β，流率 1.0 ml/min) MS: 571 (M+l)+ 將2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-甲磺醯基^比咬基曱基）_7_ 甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-4-三氟甲基-1H-苯幷味嗤（1〇〇 mg，0.177 mmol，關於製備參見實例4)於二σ惡烧（2 中 118342.doc -31 - 200806647 3 ·56 mmol)混合添加之溶液與2-二曱胺基乙醇（415 μ1

NaH(礦物油中 60%，14.2 me，f) w Q z mg，〇·36 mmol)，且將所得反應混合物在60〇C下攪拌60小時。將后處、日人仏 ^

NaHC〇3水溶液中丨，且以乙酸乙_(3χ)萃取。將經合併有機層以水及鹽水洗務，經Na2S〇4乾燥，且在減壓下移除溶劑。將粗產物藉由石夕膠層析法（DCM/Me〇H)純化得到淺黃色膠質物質。

如上所述、尤其是例示之游離或醫藥學上可接受之酸加成鹽形式之本發明藥劑（例如式（1))展現藥理學活性且適用於作為治療下文所列之疾病及病症之治療用藥物。磷酸肌醇形成檢定：為測定對人類副甲狀腺鈣敏感受體（pCaR)之拮抗活性，以$測在經人類PCaR穩定轉染之CCL39纖維母細胞中對由妈誘發之鐵酸肌醇形成之抑制作肖#工力能檢定測試化合物0 將細胞接種於24孔板中且生長至融合。接著將培養物在無血清培養基中以[3H]肌醇（74 Mbq/ml)標記24小時。標記後，將細胞以經改質之Hepes緩衝鹽溶液（mHBs : 13〇

NaC卜 5.4 mM Κα，〇·5 mM CaCl2，0.9 mM MgS04，10 mM葡萄糖，2〇 mM HEpES，pH值為7·4)洗滌一次，且在 20 mM LiCl存在下在37t下與mHBS 一起培育以阻斷肌醇單磷酸酶活性。添加測試化合物，3分鐘後以5·5 mM鈣刺激PCaR，且再持續培育2〇分鐘。其後，以10 mM冰冷甲酸萃取細胞，且使用陰離子交換層析法及液體閃爍計數法來 118342.doc -32- 200806647 測定所形成之磷酸肌醇。胞内游離約之檢定：代方法為量測由胞外用以測定PCaR處之拮抗作用之替妈刺激之胞内I弓瞬變之抑制作用。

經人類PCaR穩定轉染之CCL39纖維母細胞以每孔 40,000個細胞接種於96孔Viewplate中且培育24小時。接著’移除培養基且以含有2 μΜ Fluo_3 AM(MQleeuk Probes，Leiden，The Netherlands)之新鮮培養基替換。在常規實驗中，將細胞在37t及5% CO,下培育i小時。然後，將板以mHBS洗滌兩次，且將孔以100卜丨含有測試化合物之mHBS再填充。在室溫下持續培育15分鐘。為記錄胞内游離鈣之變化，將板轉移至螢光成像平板讀取器 (Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)。記錄存在於各自0.4秒之5個量測中之基線（雷射激發488 nm)。接著，以鈣（最終2·5 mM)刺激細胞，且經3分鐘之時段記錄螢光變化。當以上述檢定量測時，本發明之藥劑通常具有在約1〇〇〇 n Μ至約10 η Μ或更低範圍内之I c 5 〇。為說明本發明藥劑之活性，基於上述檢定提供以下實例：實例編號 IC50 [ηΜ] 1 3.4 3 2.6 8 3.2 9 1.8 現已充分確定，以副甲狀腺素（ΡΤΗ)以及其類似物及片 118342.doc -33- 200806647 段來控制治療患者可對骨絡形成具有顯著的促合成作用。、促進PTH釋放之化合物（諸如本發明之藥劑）可用於 =或治療與增加之鈣損耗或再吸收相關或需要形成及骨絡中約固定之骨絡病症。 “ 因此表明本發明之藥劑係用於預防或治療與增加耗或再吸收相關或需要刺激骨絡形成及骨所有例如各種成因(例如青少年、絕經期^ = ^後、由年老引起或由皮質類固醇療法或不活動性 ;= 之骨質疏鬆症；骨折；骨㉟，包括與骨熬去礦化、 '长彳周骨質流失或歸因於關節炎或骨關節炎之骨質 :失相關的急性及慢性狀態)或用於治療副甲狀腺低能可預防或治療之其他疾病及病症包括(例如)抽搐、中 I、頭部損傷、脊髓損傷、低氧誘發神經細胞如 =跳驟停或新生兒窒息中）、癲絲、神經退化海默氏（偏eim叫病、亨丁頓氏（Huntingt〇nis) ，及帕金森氏（Parkinson，s)病）、癡呆、肌肉緊張、抑營二：症心、慌症、強迫症、創傷後壓力症、精神分裂制㈣性症候群、充血性頻衰竭；高血塵；二：失帽如腹瀉)及結腸癌擎及皮膚病症(例如在組織癒合中，例如燒傷、潰瘍及創口）。 ^表明本發明之藥劑用於預防或治療各種成因之骨質远丨L怒症0 對於以上所有用途，指示每日劑量在約〇〇3至約卿 118342.doc 34 200806647 mg，較佳地 0.03 $ ?nn _ 戰之杯 g，更佳地G.G3至3G，更佳地u至 u 化合物的範圍内。本發明之藥劑可一天投與兩次或可達一週兩次。天本务明之樂劑可以游離形式或以醫藥學上 :ΓΓ。此等鹽可以f知方式製備，且展現：二物相同之活性等級。本發明亦提供醫藥組合物 = 離鹼形式或醫藥學上可接、匕3游越庫卜π杜〃按又之1形式之本發明藥劑以及醫广子上可接受之稀釋劑或載劑。此等組合物可以習知方式肩配纟發明之藥劑可以任何習知途徑投予，例如非细腸 (例如」㈣主射溶液或懸浮液形式)、經腸(例如口服7例如以叙d或膠囊形式或以經皮、經鼻或栓劑形式）。根據前述内容，本發明另外提供： a) 本發明之藥劑或其醫藥學上可接受之鹽用作藥物； b) 用於預防或治療需要此治療之受檢者之上述病症或疾病之方法，該方法包含向該受檢者投與有效量之本發明率劑或其醫藥學上可接受之鹽； μ Ο本發明之藥劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製備醫藥組合物（例如用於上文b)之方法）。、根據本發明之另一實施例，可將本發明之藥劑作為輔劑或佐劑用於其他療法，該等其他療法例如使用骨路再吸收抑制劑或骨絡形成促進劑之療&(例如在t質疏鬆症療法中或在癌症療法中），特定言之，採用下列各物之療法：鈣、抑鈣素或其類似物或衍生物（例如鮭魚、鰻魚或人類抑鈣素）、類固醇激素（例如雌激素、部分雌激素促效劑或 118342.doc -35- 200806647 雌激素-助孕素組合）、SERM(選擇性雌激素受體調節劑）（例如雷洛昔芬（raloxifene)、拉索昔芬（las〇f〇xifene)、巴多昔芬（bazedoxifene)、阿佐昔芬（arz〇xifene)、TSE_ 424、FC1271、替勃龍（Tib〇l〇ne)(Liviai ⑧））、維生素]〇或其類似物、雙膦酸鹽（例如，如唑來膦酸（z〇kdr〇nic acid) 或伊班膦酸鹽（ibandronate)之注射劑）、RNKL抑制劑（例如狄諾塞麥（denosumab))、PTH、PTH片段或PTH衍生物（例如 PTH (1-84)、ΡΤΗ (1·34)、ρτΗ (卜 36)、ρτΗ (ι ,、 PTH (1-31)νη2或PTS 893)、或組織蛋白酶κ抑制劑（例如巴利替德（balicatib))。當本發明之藥劑例如作為佐劑結合骨骼再吸收抑制療法投與時，共才史與抑制劑之劑量當然將視以下因素而變化：所採用之抑制劑藥物類型，例如其為類固醇或抑鈣素"寺治療之病#，其為治療性療法或預防性療法；療法等。投 =可藉由任何便利途徑（例如非經腸、經口），且可同時p 單獨或依序或以不同時間間隔投予。 H8342.doc 36-

Claims

200806647 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥酯’

⑴ 其中 R為鹵基或視情況經取代之Ci-h烷基； X係選自由Ο、NH、CH2、CO、SO、802或s組成之群； Y表示選自如下之基團：視情況經取代之CrC6烷基、 -SR!、-S^R!、-SCOhR!、-0R2，其中心及 r2係選自視情況經取代之下列各基團·· Cl-C4烷基、Cl-c4烯基或Cl_ c4炔基；〇2-(：6烯氧基、氧基、c3_c R、Ri、R2及Y上之該或該等可選取代基係獨立選自由下列各基團組成之群：鹵素、羥基、Ci_c0烷基、單或二 CrC6烷胺基、胺基羰基、亞磺醯基、磺醯基、硫基、單或二CrC6烷基胺基羰基、胺基、羧基、Ci_C6烷氧基、 12環烷基、C3-cl8雜環烷基（:心垸碳基、Ci_C6^氧緩基、硝醯基、芳其. 除函素之外’其均獨立地視情況經一或多二代’該或料取代㈣選自由下列各基團組成之群= 118342.doc 200806647 素、羥基、CrC6炫基、單或二（^-0：6烧胺基、胺基羰基、亞磺醯基、磺醯基、硫基、單或二CrC6烷基胺基羰基、胺基、羧基、c「c：6烷氧基、C3_Cu環烷基、C3_Ci8 雜環烷基、C〗-C6烷羰基、C】-C6烷氧羰基、硝醯基、芳基。 2· —種式（Γ)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥酯， Y· R·

其中 R’為鹵基或視情況經取代之(^-〇：6烷基； γ’表示選自如下之基團·· Cl-c6烷基、_SRl、 4(0%、MOhR】、-〇R2，其中心及心係選自視情況經取代之下列各基團：C]_C4烷基、Cl-C4烯基或CVC4炔基； R、R!及R2上之該或該等可選取代基係獨立選自由下列各基團組成之群：鹵素、羥基、Cl-C6烷基、單或二 C1-C6烷胺基、胺基羰基、亞磺醯基、磺醯基、硫基、單或二CrC6烧基胺基羰基、胺基、羧基、（:广匕烷氧基、 C3-C12環烧基、C3-C18雜環烧基、c!-C6烷Μ基、CVC6烧氧&基、硝酿基、芳基；除ii素之外，其均獨立地視情 118342.doc 200806647 況經一或多個取代基取代，該或該等取代基係選自由下列各基團組成之群··鹵素、羥基、c]_c6烷基、單或二 Ci-C6烷胺基 '胺基羰基、亞磺醯基、磺醯基、硫基、單或二CrC6烷基胺基羰基、胺基、羧基、cKc6烷氧基、 C3-C12環燒基、C3-Ci8雜環烧基、C1_C6烧魏基、烧氧羰基、硝醯基、芳基。 3·如睛求項1之化合物，其中X為CH2或0。 / 1· 士明求項1至2 3中任一項之化合物，其中Y係選自-SRi、- S(〇)R】、S(〇)2Rl 及观2。 5·如凊求項1至3中任一項之化合物，其中Y係選自—SRi、_ S(0)RI、-S(〇)2ra-0r2，且心或心為甲基。月求項1至3中任一項之化合物，其中尺為_基二甲基。 /一氣 7·如請求項1之化合物，其係選自：廣-2、（4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2 -曱氧基-乙夷） v (甲基石泉基-°比咬-3 -基曱基)-1 Η -苯幷口米σ坐； 2-(1、異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2·甲氧基_乙基）·5_(2 甲基硫基、吡啶-3-基甲基）-‘三氟甲基-1Η_苯幷味唾，· 〆臭、2-(‘異丙基-苯基）-5-(2 -甲亞績醯基-σ比啶其、7 卷甲曱氣基-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η -苯幷。米α坐； 118342.doc 1 2-(心異丙基-苯基）-5-(2-甲磺醯基-吡啶-夂基’ 甲气A f基）一 I 暴、甲氧基-乙基）-心三氟甲基-1H-笨幷 2 _(1、異丙基-苯基）-5-(2-甲亞磺醯基-吡啶 7 甲 /=r T )- 3 乳基、1-(2-甲氧基-乙基）-4-三氟甲基_ι Η-苯幷味σ坐· 200806647 曱 2-(4-異丙基-苯基”_甲氧基，氧基-吡啶-3-基曱基土乙基）_5-(2_ 5普乙氧基…基甲^ 氧基小（2-甲氧基·乙基）_4_ 4異丙基-苯基甲娜氧基-…基—曱曱氧基-1-(2-甲氧基·乙 "(4_異丙基-苯基）-7- …丙基苯基丙-2-炔氧基“比咬_3·基甲基）{三 *乙基）-5-(2- 2-(4-異丙基-苯基）_7_甲土 -1H·苯幷咪唑；吡咬-3-基曱基& 5 [2_(2_甲氧基—乙氧基）-^坐；甲礼基-乙基）_4_三氣甲基-m-苯幷 (2-{3-[2-(4-異丙基 _ 笨基）_7 基三敗甲基-1H_苯幷 &基+(2-甲氧基-乙基[乙基）-二甲胺。 + 基氧 8· 一種醫藥組合物，其包含主 9. 醫藥學上可接受之賦：項1之式⑴化合物以及如請求項8之醫藥組合物，：：載劑。化合物。 /、3有0.〇3至300 mg2該式⑴ 1〇.=求項1之式⑴化合物，其係用於促進副甲狀腺素之 11. ·種穿J供i "如h求項1之游離或鹽形式之式⑴化合物的方法’其包含·· 物 ()對於其中尺為視情况經取代之C】_C6烷基之式⑴化合 q 使式（XV)化合物與合適之有機金屬試劑反應而 118342.doc 200806647 引入該視情況經取代之（^-〇:6烷基： γ

(XV) (b)對於其中R為鹵基之式（I)化合物，使用合適之鹵化劑鹵化式（X)化合物： γ

(X) (c)對於其中Y為-SR!之式⑴化合物，使用合適之還原劑還原式（XI)化合物： 0> /R1 、S R

(d)對於其中Y為-S(0)R]或-SCOhR]之化合物，藉由氧化式（XII)化合物： 118342.doc 2U08U6647

(XII) 2 或、SR N

(e)對於其中y為·οκ Μ或R1S.之合適親核本位取代：武劑在 1之化合物，籍由使用諸如式（XIII)化合物之吼σ定環中

(XIH) 。\ 12· —種如請求項i之式⑴化合猫w I ^ ^ 具用於製造用於預防或>〇療與增加之鈣損耗或丹及叹祁關或需要刺激骨骼形成及骨骼中鈣固定之骨骼病症的藥劑。 13. -種醫藥组合物，其包含同時、單獨或依序使用之㈣求们之式⑴化合物及選自下列各物之額外活性劑：抑鈣素或其類似物或衍生物、類固醇激素、serm(選擇性雌激素受體調節劑）、雉生素D或其類似物、雙膦^鹽、 RNKL抑制劑、ΡΤΗ、ΡΊΓΗ月段或PTH衍生物或組織^白酶Κ抑制劑。 118342.doc 200806647 . 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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