[go: up one dir, main page]

TWI629268B - 化合物及其使用方法 - Google Patents

化合物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI629268B
TWI629268B TW102142566A TW102142566A TWI629268B TW I629268 B TWI629268 B TW I629268B TW 102142566 A TW102142566 A TW 102142566A TW 102142566 A TW102142566 A TW 102142566A TW I629268 B TWI629268 B TW I629268B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
bis
diyl
pharmaceutically acceptable
item
Prior art date
Application number
TW102142566A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201427963A (zh
Inventor
蕾内 勒米厄
穆勒 珍尼泰 波波維西
弗朗西斯科 索爾陀
傑弗理 桑德斯
傑米 崔
陳永勝
Original Assignee
阿吉歐斯製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 阿吉歐斯製藥公司 filed Critical 阿吉歐斯製藥公司
Publication of TW201427963A publication Critical patent/TW201427963A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI629268B publication Critical patent/TWI629268B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

在此描述了抑制麩醯胺酸酶之化合物以及包含這些化合物之組合物。在此還描述了在癌症治療中使用這些抑制麩醯胺酸酶的化合物之方法。

Description

化合物及其使用方法
在此描述了抑制麩醯胺酸酶之化合物以及包含這些化合物之組合物。在此還描述了在癌症治療中使用這些抑制麩醯胺酸酶的化合物之方法。
癌細胞主要依賴於糖酵解來產生用於脂質和核苷酸生物合成的細胞能量和生物化學中間物，而成體組織中的大多數“正常”細胞利用有氧呼吸。癌細胞與正常細胞之間在細胞代謝方面的這一基本差異被稱為瓦伯格效應(Warburg Effect)。作為這一差異的結果，經由糖酵解路徑產生的丙酮酸被轉化成乳酸，而不是被用於產生乙醯-CoA並且最終產生正常檸檬酸迴圈中所利用的檸檬酸。為了補償這些能量變化並且維持檸檬酸迴圈，癌細胞依賴於麩醯胺酸代謝，該代謝是藉由升高麩醯胺酸酶活性來實現。這一現象的利用可以藉由抑制這一升高的麩醯胺酸酶活性來實現。
在此描述了含雜環的化合物，其藥學上可接受之鹽、溶劑化物及水合物。可以使用這些化合物，例如藉由抑制患者體內的麩醯胺酸酶來治療在此描述的病症。還提供了包含在此提供的化合物之組合物(例如，藥物組合物)以及這些組合物在治療與異常麩醯胺酸酶功能或麩醯胺酸酶活性升 高相關的疾病和病狀(包括例如癌症)的方法中之用途。
在一個實施例中，提供了一式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中X係一任選經取代的C3-C7環伸烷基；每一個W、Y及Z獨立地為-S-、-CH=、-O-、-N=或-NH-，其條件係對於每一個環，W、Y及Z中的至少一者不為-CH=；R1和R2各自独立地为-NH2、-N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或-N(R3)-C(O)-SR4；每一個R3獨立地為氫、C1-6烷基或芳基；每一個R4獨立地為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基或雜環基，這些基團各自經存在0-3次之R5取代；每一個R5獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6伸烷基C1-6烷氧基、-O-雜環基、C1-6硫烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環基、氰基、鹵基、側氧基(oxo)、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2、-C1-6伸烷基-N(R7)2，其中所述烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6伸烷基C1-6烷氧基、-O-雜環基、C1-6硫烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環基、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2或-C1-6伸烷基-N(R7)2任選地經存在0-3次之R8取代；或兩個相鄰R5部分(moiety)與它們所連接的原子一起形成一個環烷基或雜環基； 每一個R6獨立地為氫、氟基、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2或C1-6烷氧基；每一個R7獨立地為氫或C1-6烷基；每一個R8獨立地為鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-OH、-N(R7)2或C1-6烷氧基、-O-C1-6伸烷基C1-6烷氧基、CN、NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2C1-6烷基或-S(O)2N(R7)2；m係0、1或2；n係0、1或2；o係1、2或3；並且p是1、2或3；其條件係(1)當X係未經取代的環丙基時，R1和R2不同時為-NH2或-NH-C(O)-苯基；(2)X不為經取代的環丁基或經取代的環戊基；並且(3)當X係未經取代的環丙基並且m和n都為1時，則R1和R2不同時為-NH-C(O)-苯甲基。
在另一個實施例中，提供了一種組合物，該組合物包含一式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該組合物是一藥物組合物。
在另一個實施例中，在此提供了一種用於治療或預防如在此所描述(例如治療)的疾病、病狀或病症之方法，該方法包括給予一種在此描述的化合物、其藥學上可接受之鹽，或者包含在此描述的化合物或其藥學上可接受之鹽的一藥物組合物。
在另一個實施例中，在此提供了一種抑制例如有需要的患者體內的麩醯胺酸酶之方法。在一些實施例中，在此提供了降低受試者，例如有需要的患者體內的麩醯胺酸酶的產物水平。這些方法包括將一有效量的在此描述的化合物或其藥學上可接受之鹽給予一對其有需要的受試者，由此抑制該受試者體內的麩醯胺酸酶水平。
在另一個實施例中，在此提供了一種對罹患或易患與有需要的受試者體內的麩醯胺酸酶異常功能或麩醯胺酸酶活性升高有關的疾病或病症的受試者進行治療之方法。該方法包括以下步驟：將一有效量的在此描述的化 合物給予對其有需要的受試者，由此治療、預防或改善該受試者中的疾病或病症。在某些實施例中，該化合物是以一藥物組合物形式提供。在某些實施例中，該方法包括了對將從抑制麩醯胺酸酶或降低麩醯胺酸酶水平獲益的受試者進行鑒別或選擇。舉例來說，可以基於受試者的一細胞或組織樣品中麩醯胺酸酶之活性水平來鑒別該受試者用於與異常麩醯胺酸酶功能或活性有關的癌症之治療。在另一個實施例中，所選受試者是罹患或易患在此所鑒別的病症或疾病，例如以不需要的細胞生長或增殖為特徵的病症(例如癌症或其他贅生性病症)的一患者。
在另一個實施例中，在此提供了一種用於治療受試者中的癌症之方法，該方法包括：任選地，獲取一受試者樣品；獲取針對該受試者樣品的評估或評估該受試者樣品，其中該受試者樣品的特徵在於i)與一參考標準相比較低的E-鈣粘素表達水平，ii)與一參考標準相比較高的波形蛋白表達水平，或iii)較低或降低的丙酮酸羧化酶表達水平；並且向對其有需要的受試者給予一種治療有效量的在此描述的化合物。在一些實施例中，該受試者樣品的特徵在於i)與一參考標準相比降低的E-鈣粘素表達水平並且ii)與一參考標準相比較高的波形蛋白表達水平。在一些實施例中，該受試者樣品的特徵在於或另外特徵在於與一參考標準相比較低或降低的丙酮酸羧化酶表達水平。
在另一個實施例中，在此提供了一種用於治療受試者的癌症之方法，該受試者的特徵在於i)與一參考標準相比較低的E-鈣粘素表達水平，ii)與一參考標準相比較高的波形蛋白的表達水平，或iii)較低或降低的丙酮酸羧化酶表達水平；該方法包括向對其有需要的受試者給予一種治療有效量的在此描述的化合物。在一些實施例中，該受試者的特徵在於i)與一參考標準相比降低的E-鈣粘素表達水平並且ii)與一參考標準相比較高的波形蛋白表達水平。在一些實施例中，該受試者的特徵在於或另外特徵在於與一參考標準相比較低或降低的丙酮酸羧化酶表達水平。
詳細說明
以下說明中陳述或圖式中圖解的組分的構造和安排的詳情並非意為限制性的。實施例可以按不同方式實行或進行。同樣，在此使用的措辭和術語都是出於說明的目的，並且不應當被視為是限制性的。在此的“包括”、“包含”或“具有”、“含有”、“涉及”及其變化形式的使用意在涵蓋在其之後所列出的項目及其等效物以及附加的項目。
化合物
在此描述了抑制麩醯胺酸酶的化合物和組合物。抑制麩醯胺酸酶的化合物可以用於治療病症，如贅生性病症(例如癌症)。
在一個實施例中，提供了一式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽，或者包含式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽的一藥物組合物： 其中X係一任選經取代的C3-C7環伸烷基；每一個W、Y及Z獨立地為-S-、-CH=、-O-、-N=或-NH-，其條件係對於每一個環，W、Y及Z中的至少一者不為-CH=；R1和R2各自獨立地為-NH2、-N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或-N(R3)-C(O)-SR4；每一個R3獨立地為氫、C1-6烷基或芳基；每一個R4獨立地為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基或雜環基，這些基團各自經存在0-3次之R5取代；每一個R5獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6伸烷基C1-6烷氧基、-O-雜環基、C1-6硫烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基烷基、芳基、雜 芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環基、氰基、鹵基、側氧基、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2、-C1-6伸烷基-N(R7)2，其中所述烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6伸烷基C1-6烷氧基、-O-雜環基、C1-6硫烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環基、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2或-C1-6伸烷基-N(R7)2任選地經存在0-3次之R8取代；或兩個相鄰R5部分與它們所連接的原子一起形成一個環烷基或雜環基；每一個R6獨立地為氫、氟基、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2或C1-6烷氧基；每一個R7獨立地為氫或C1-6烷基；每一個R8獨立地為鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-OH、-N(R7)2或C1-6烷氧基、-O-C1-6伸烷基C1-6烷氧基、CN、NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2C1-6烷基或-S(O)2N(R7)2；m係0、1或2；n係0、1或2；o係1、2或3；並且p是1、2或3；其條件係(1)當X係未經取代的環丙基時，R1和R2不同時為-NH2或-NH-C(O)-苯基；(2)X不為經取代的環丁基或經取代的環戊基；並且(3)當X係未經取代的環丙基並且m和n都為1時，則R1和R2不同時為-NH-C(O)-苯甲基。
在一個實施例中，提供了一式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽，或者包含式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽的一藥物組合物： 其中X係一任選經取代的C3-C7環伸烷基；每一個W、Y及Z獨立地為-S-、-CH=、-O-、-N=或-NH-，其條件係對於每一個環，W、Y及Z中的至少一者不為-CH=；R1和R2各自獨立地為-NH2、-N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或-N(R3)-C(O)-SR4；每一個R3獨立地為氫、C1-6烷基或芳基；每一個R4獨立地為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基或雜環基，這些基團各自經存在0-3次之R5取代；每一個R5獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環基、氰基、鹵基、側氧基、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-N(R7)2，或兩個相鄰R5部分與它們所連接的原子一起形成一個雜環基；每一個R6獨立地為氫、氟基、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2或C1-6烷氧基；每一個R7獨立地為氫或C1-6烷基；m係0、1或2；n係0、1或2；o係1、2或3；並且p是1、2或3；其條件係(1)當X係未經取代的環丙基時，R1和R2不同時為-NH2或-NH-C(O)-苯基；(2)X不為經取代的環丁基或經取代的環戊 基；並且(3)當X係未經取代的環丙基並且m和n都為1時，則R1和R2不同時為-NH-C(O)-苯甲基。
在一個實施例中，提供了一式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽，或者包含式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽的一藥物組合物： 其中X是C3-C7環伸烷基；每一個W、Y及Z獨立地為-S-、-CH=、-O-、-N=或-NH-，其條件係W、Y及Z中的至少一者不為-CH=；R1和R2各自獨立地為-NH2、-N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或-N(R3)-C(O)-SR4；每一個R3獨立地為氫、C1-6烷基或芳基；每一個R4獨立地為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基或雜環基，這些基團各自經存在0-3次之R5取代；每一個R5獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6伸烷基C1-6烷氧基、C1-6硫烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環基、氰基、鹵基、側氧基、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2、-C1-6伸烷基-N(R7)2，其中所述烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6伸烷基C1-6烷氧基、C1-6硫烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環基、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2或-C1-6伸烷基-N(R7)2任選地經存在0-3次之R8取代；或 兩個相鄰R5部分與它們所連接的原子一起形成一個環烷基或雜環基；每一個R6獨立地為氫、氟基、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2或C1-6烷氧基；每一個R7獨立地為氫或C1-6烷基；每一個R8獨立地為鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-OH、-N(R7)2或C1-6烷氧基、-O-C1-6伸烷基C1-6烷氧基、CN、NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2C1-6烷基或-S(O)2N(R7)2；m係0、1或2；n係0、1或2；o係1、2或3；並且p是1、2或3；其條件係(1)當X係未經取代的環丙基時，R1和R2不同時為NH-苯基；並且(2)X不為經取代的環丁基或經取代的環戊基。
在一個實施例中，提供了一式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽，或者包含式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽的一藥物組合物： 其中X是C3-C7環伸烷基；每一個W、Y及Z獨立地為-S-、-CH=、-O-、-N=或-NH-，其條件係W、Y及Z中的至少一者不為-CH=；R1和R2各自獨立地為-NH2、-N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或-N(R3)-C(O)-SR4；每一個R3獨立地為氫、C1-6烷基或芳基；每一個R4獨立地為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基或雜環基，這些基團各自經存在0-3次之R5 取代；每一個R5獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環基、氰基、鹵基、側氧基、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-N(R7)2，或兩個相鄰R5部分與它們所連接的原子一起形成一個雜環基；每一個R6獨立地為氫、氟基、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2或C1-6烷氧基；每一個R7獨立地為氫或C1-6烷基；m係0、1或2；n係0、1或2；o係1、2或3；並且p是1、2或3；其條件係(1)當X係未經取代的環丙基時，R1和R2不同時為NH-苯基；並且(2)X不為經取代的環丁基或經取代的環戊基。
在一些實施例中，X是未經取代的環丙基。在一些實施例中，X是未經取代的環丁基。在一些實施例中，X是未經取代的環戊基。在一些實施例中，X是環己基。在一些實施例中，X是環庚基。在一些實施例中，X經1-3個取代基取代。在一些實施例中，X被1個取代基取代。在一些實施例中，X經2個取代基取代。
在一些實施例中，每一個Y為-N=。在一些實施例中，每一個Z為-N=。在一些實施例中，每一個W為-S-。在這些實施例的一些方面中，每一個W是-S-，每一個Y是-N=並且每一個Z是-N=。
在一些實施例中，o為1。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，o為1並且p為1。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，m為0並且n為0。在一些實施例中，R1與R2相同。在一些實施例中，R1與R2不同。
在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為1並且m為1。在這些實施例的一些方面中，每一個R6為氫。在一些實施例中，R1與R2相同。在一些實施例中，R1與R2不同。
在一些實施例中，R1和R2各自為-N(R3)-C(O)-R4，其中每一個R3為氫，並且每一個R4為芳烷基或雜芳烷基，這些基團各自經存在0-3次之R5取代。在這些實施例的一些方面中，R1與R2係相同的。
在一些實施例中，R1和R2各自為-N(R3)-C(O)-R4，其中每一個R3為氫。在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在0-3次之R5取代的芳烷基。在這些實施例的一些方面中，R1與R2係相同的。
在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在0次之R5取代的芳烷基(例如苯甲基)。在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在一次之R5取代的芳烷基(例如苯甲基)。在這些實施例的又一些方面中，每一個R5為-N(CH3)2。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為C1-6烷氧基(例如甲氧基或異丙氧基)。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為-O-雜環基(例如-O-氧雜環丁烷)。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為鹵基(例如氟基或氯基)。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為-NH2。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為-SO2-CH3。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為-NHC(O)CH3。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為-NO2。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為氰基。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為C1-6鹵烷氧基(例如三氟甲氧基)。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為C1-6鹵烷基(例如三氟甲基)。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為C1-6烷基(例如甲基)。在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在兩次之R5取代的芳烷基(例如苯甲基)。在這些實施例的又一些方面中，兩個R5為鹵基(例如氟基)並且其他兩個R5是C1-6烷氧基(例如甲氧基)。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為鹵基(例如氟基)。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為C1-6烷氧基(例如甲氧基)。在這些實施例的又其他方面中，兩 個相鄰R5部分與它們所連接的原子一起形成一個雜環基環，從而產生一具有以下結構的部分：
在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在0-3次之R5取代的雜芳烷基(例如2-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-噻吩基甲基、2-吲哚基甲基、4-吲哚基甲基、2-嘧啶基甲基或2-噻唑基甲基)。在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在0次之R5取代的雜芳烷基(例如2-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-噻吩基甲基、2-吲哚基甲基、3-吲哚基甲基、4-吲哚基甲基、2-嘧啶基甲基或2-噻唑基甲基)。在這些實施例的其他方面中，每一個R4係經存在一次之R5取代的雜芳烷基(例如5-異噁唑基、2-吡啶基甲基或3-吲哚基甲基)。在這些實施例的又一些方面中，每一個R5為C1-6烷基(例如甲基)。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為C1-6烷氧基(例如甲氧基)。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為氰基。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為-N(CH3)2。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為-NHC(O)CH3。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為鹵基(例如溴基)。
在這些實施例的一些方面中，每一個R4為經存在0-3次之R5取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)。在這些實施例的一些方面中，每一個R4為經存在0次之R5取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)。在這些實施例的其他方面中，每一個R4為經存在一次之R5取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基或三級丁基)。在這些實施例的又一些方面中，每一個R5為C1-6硫烷氧基(例如硫甲氧基)。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為C1-6鹵烷基(例如三氟甲基)。在這些實施例的又其他方面中，每一個R5為-OH。
在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在0-3次之R5取代的芳 基(例如苯基)。在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在0次之R5取代的芳基(例如苯基)。
在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在一次之R5取代的芳基(例如苯基)，其中R5為雜環基(例如氮雜環丁烷基)，並且R5經存在兩次之鹵基(例如氟基)取代。
在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在0-3次之R5取代的雜環基(例如3-四氫呋喃基)。在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在0次之R5取代的雜環基(例如3-四氫呋喃基)。
在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在0-3次之R5取代的雜環烷基(例如2-四氫呋喃基甲基)。在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在0次之R5取代的雜環烷基(例如2-四氫呋喃基甲基)。在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在0次之R5取代的雜環烷基並且由以下結構表示：
在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在0-3次之R5取代的環烷基(例如環戊基)。在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在0次之R5取代的環烷基(例如環戊基)。
在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在0-3次之R5取代的環烷基烷基(例如環丙基甲基)。在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在0次之R5取代的環烷基烷基(例如環丙基甲基)。
在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在0-3次之R5取代的C1-6烯基(例如乙烯基)。在這些實施例的一些方面中，每一個R4係經存在一次之R5取代的C1-6烯基(例如乙烯基)。在這些實施例的又一些方面中，每一個R5為雜芳基(例如2-吡啶基)。
在這些實施例的一些方面中，一個R4為經存在0次之R5取代的C1-6烷 基(例如甲基)並且另一個R4為經存在一次之R5取代的雜芳烷基(例如3-吲哚基甲基)，其中R5是C1-6烷基(例如甲基)。
在這些實施例的一些方面中，一個R4為經存在0次之R5取代的C1-6烷基(例如甲基)並且另一個R4為經存在一次之R5取代的雜芳烷基(例如2-吡啶基)，其中R5是雜環基(例如氮雜環丁烷基)並且R5經存在兩次之鹵基(例如氟基)取代。
在這些實施例的一些方面中，一個R4為經存在0次之R5取代的C1-6烷基(例如甲基)並且另一個R4為經存在一次之R5取代的雜芳烷基(例如3-吲哚基甲基)，其中R5是C1-6烷基(例如甲基)。
在這些實施例的一些方面中，一個R4為C1-6烷基(例如甲基)並且另一個R4為雜芳烷基(例如2-吡啶基甲基)，這些基團各自經存在0次之R5取代。
在這些實施例的一些方面中，一個R4為經存在0次之R5取代的雜芳烷基(例如2-吡啶基甲基)並且另一個R4為經存在一次之R5取代的芳烷基(例如苯甲基)，其中R5是C1-6烷氧基(例如甲氧基)。
在這些實施例的一些方面中，一個R4為經存在0次之R5取代的C1-6烷基(例如甲基)並且另一個R4為經存在一次之R5取代的芳烷基(例如苯甲基)，其中R5是C1-6烷氧基(例如甲氧基)。
在一些實施例中，R2是-NH2並且R1是-N(R3)-C(O)-R4，其中R3是氫並且R4係經存在0次之R5取代的雜芳烷基(例如2-吡啶基甲基)。
在一些實施例中，每一個R6為H。
在一些實施例中，式(I)之化合物係以式(II)之化合物表示： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、o、p、m、n及X係如式(I)中所定義。
在一些實施例中，式(I)或(II)之化合物係以式(IIa)之化合物表示： 。
其中R1、R2、R3、R4、R5、o、p及X係如式(I)中所定義。
在一些實施例中，式(I)、(II)或(IIa)的化合物是以式(III)之化合物表示： 其中R4、R5及X係如式(I)中所定義。
在一些實施例中，式(I)之化合物係以式(IV)之化合物表示： 其中R1、R2、R3、R4及R5是如式(I)中所定義並且q為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，式(I)或(IV)之化合物係以式(IVa)之化合物表示： 其中R4、R5及q是如式(IV)中所定義。
在一些實施例中，式(I)或(IV)之化合物係以式(IVb)之化合物表示： 其中R4、R5及q是如式(IV)中所定義。
在一些實施例中，式(I)或(IV)之化合物係以式(IVc)之化合物表示： 其中R4、R5及q是如式(IV)中所定義。
在一些實施例中，式(I)之化合物係以式(V)之化合物表示： 其中R4係經存在0、1或2次之R5取代的C1-6烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中R5選自甲基、甲氧基、-NH2、-N(CH3)2、-SO2-CH3、-NHC(O)CH3、NO2、CN、溴基或氟基。在式(V)的一些實施例中，每一個R4都係相同的。在式(V)的一些實施例中，每一個R4係不同的。
在一些實施例中，式(I)之化合物係以式(Va)之化合物表示： 其中R4係經存在0、1或2次之R5取代的C1-6烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中R5選自甲基、甲氧基、-NH2、-N(CH3)2、-SO2-CH3、-NHC(O)CH3、NO2、CN、溴基或氟基。在式(Va)的一些實施例中，每一個R4均係相同的。在式(Va)的一些實施例中，每一個R4係不同的。
在一些實施例中，式(I)之化合物係以式(Vb)之化合物表示： 其中R4係經存在0、1或2次之R5取代的C1-6烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中R5選自甲基、甲氧基、-NH2、-N(CH3)2、-SO2-CH3、-NHC(O)CH3、NO2、CN、溴基或氟基。在式(Vb)的一些實施例中，每一個R4均係相同的。在式(Vb)的一些實施例中，每一個R4係不同的。
在一些實施例中，式(I)之化合物係以式(VI)之化合物表示： 其中R4為經存在1次之R5取代的芳烷基，其中R5是甲氧基。在這些實施例的一些方面中，每一個R4均係相同的。
在一些實施例中，式(I)之化合物係以式(VIa)之化合物表示： 其中R4為經存在1次之R5取代的芳烷基，其中R5是甲氧基。在這些實施例的一些方面中，每一個R4均係相同的。
在一些實施例中，式(I)之化合物係以式(VIb)之化合物表示： 其中R4為經存在1次之R5取代的芳烷基，其中R5是甲氧基。在這些實施例的一些方面中，每一個R4均係相同的。
在某些實施例中，示例性式I化合物包括表1中和實例中所描述之化合物。可以例如藉由如實例中所描述的測定來測試在此描述的化合物抑制 麩醯胺酸酶之能力。為簡單起見，這些化合物的抑制活性是以表1中在實例A或實例B的測定中所測試的IC50值表示。示例性化合物示於下表1中。如所示的，“A”係指IC50<100nM的麩醯胺酸酶抑制劑。“B”係指IC50值在100nM與500nM之間的麩醯胺酸酶抑制劑。“C”係指IC50值在500nM與1000nM之間的麩醯胺酸酶抑制劑。“D”係指IC50值在1μM與2μM之間的麩醯胺酸酶抑制劑。“E”係指IC50值在2μM與10μM之間的麩醯胺酸酶抑制劑。“N/A”係指其中IC50值不可獲得的化合物。
在此描述的化合物可以使用多種合成技術(如在此提供的實例中所描述的那些)製造。如熟練的業內人士所能理解的，合成在此的多個式的化合物的方法對於本領域的普通技術人員將是明顯的。另外地，不同合成步驟可以按一種替代性順序或次序進行，以得到所希望之化合物。適用于合成在此描述的化合物的合成化學轉化和保護基方法(保護和脫保護)在本領域中是已知的，並且例如包括如以下文獻中所描述的那些：R.拉羅克(R.Larock)，有機官能團轉換大全(Comprehensive Organic Transformations),VCH出版社(1989)；T.W.格裡尼(T.W.Greene)和P.G.M.伍茲(P.G.M.Wuts)，有 機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，約翰威立父子公司(John Wiley and Sons)(1991)；L.費舍爾(L.Fieser)和M.費舍爾(M.Fieser)，費舍爾與費舍爾有機合成試劑(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis)，約翰威立父子公司(1994)；以及L.帕奎特(L.Paquette)編，有機合成試劑百科全書(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)，約翰威立父子公司(1995)及其後續版本。
在此提供的化合物可以包含一或多個不對稱中心，並且因此以外消旋物和外消旋混合物、單一鏡像異構物、個別非鏡像異構物以及非鏡像異構物混合物的形式存在。這些化合物的所有此類異構形式都明確地包括在範圍內。除非另外指示，否則當一種化合物是藉由一種結構來命名或描繪而未指明立體化學，並且具有一或多個手性中心時，應理解為表示該化合物的所有可能的立體異構物。在此提供的化合物還可以包含可以限制鍵旋轉(例如，由一個環或雙鍵的存在而引起的限制)的鍵聯(例如，碳-碳鍵)。因此，所有順/反和E/Z異構物都明確地包括在內。
在此提供的化合物(例如，式I化合物)還可以包含一或多個同位素取代。舉例來說，H可以呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)以及3H(T或氚)；C可以呈任何同位素形式，包括12C、13C以及14C；O可以呈任何同位素形式，包括16O和18O；等等。在此提供的化合物也可以用多種互變異構形式表示，在這些情況下，明確地包括在此所描述之化合物的所有互變異構形式，即使只能表示單一互變異構形式(例如，環系統的烷基化可以導致多個位點的烷基化；所有這些反應產物都明確地包括在內)。這些化合物的所有這些異構形式都明確地包括在內。在此描述的化合物的所有結晶形式都明確地包括在內。
在此提供的化合物包括這些化合物本身，以及其鹽和其前藥(如果合適的話)。舉例來說，可以於在此描述的化合物上的陰離子與帶正電的取代基(例如胺基)之間形成鹽。適合的陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根及乙酸根。 同樣，也可以於在此描述的化合物上的陽離子與帶負電的取代基(例如羧酸根)之間形成鹽。適合的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子，及銨陽離子，如三甲基銨離子。前藥的實例包括酯和其他藥學上可接受的衍生物，它們在給予一位受試者後能夠提供活性化合物。
在此提供的化合物可以藉由附加適當官能團以增強所選生物性質(例如，靶向一種特定組織)來進行修飾。此類修飾在本領域中是已知的並且包括了增加進入一給定的生物區室(例如，血液、淋巴系統、中樞神經系統)中的生物滲透性、增加口服生體可用率、增加溶解度以允許藉由注射給藥、改變代謝以及改變排泄速率的那些。
在一替代性實施例中，在此描述的化合物可以用作平臺或骨架，這些平臺或骨架可以被用於組合化學技術中以製備化合物的衍生物和/或化合物庫。此類化合物衍生物和化合物庫具有生物活性並且適用於鑒別並且設計多種具有特定活性的化合物。適合於利用在此描述的化合物的組合技術在本領域中是已知的，如奧博瑞特D.(Obrecht,D.)和維拉古度J.M.(Villalgrodo,J.M.)，小分子量化合物庫的固體支撐的組合與平行合成(Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries)，派格蒙-愛思唯爾科技有限公司(Pergamon-Elsevier Science Limited)(1998)所舉例說明的，並且包括如“拆分與合併(split and pool)”或“平行”合成技術、固相和溶液相技術，以及編碼技術(參看例如，克紮尼克A.W.(Czarnik,A.W.)，化學生物學新見(Curr.Opin.Chem.Bio.),(1997)1,60)等那些。因此，一個實施例涉及一種使用在此描述的化合物產生衍生物或化合物庫之方法，該方法包括：1)提供一主體，該主體包括多個孔；2)將一或多種藉由在此描述的方法鑒別的化合物提供于每一個孔中；3)將另外的一或多種化學品提供于每一個孔中；4)從每一個孔分離出所得到的一或多種產物。一個替代性實施例涉及一種使用在此描述的化合物產生衍生物或化合物庫之方法，該方法包括：1)提供一或多種連接到固體支撐物的在此描述的化合物；2)用一或多種另外的化學品處理該一或多種連接到 固體支撐物的藉由在此描述的方法鑒別的化合物；3)從該固體支撐物分離出所得到的一或多種產物。在以上描述的方法中，可以將“標籤”或識別字或標記部分連接到在此描述的化合物或其衍生物和/或從在此描述的化合物或其衍生物分離，以促進所希望的產物或其中間物的追蹤、鑒別或分離。這些部分在本領域中是已知的。以上提到的方法中所使用的化學品可以包括例如溶劑、試劑、催化劑、保護基及脫保護基試劑等等。這些化學品的實例是在此所提及的不同合成和保護基化學課本和論文中出現的那些。
定義
術語“鹵基”或“鹵素”係指氟、氯、溴或碘中的任何基團。術語“烷基”係指包含指定的碳原子數的一飽和或不飽和烴鏈，它可以是直鏈或支鏈的。舉例來說，C1-C12烷基指示該基團可以在其中具有從1到12個(包括端點在內)碳原子。術語“烷基”包括烯基部分。術語“鹵烷基”係指一或多個氫原子被鹵基置換的一種烷基，並且包括了所有氫都已經被鹵基置換的烷基部分(例如全氟烷基)。術語“芳基烷基”或“芳烷基”係指烷基氫原子被芳基置換的一種烷基部分。芳烷基包括了超過一個氫原子已經被一個芳基置換的基團。
“芳基烷基”或“芳烷基”的實例包括苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基及三苯甲基。
術語“伸烷基”或“環伸烷基”係指一種二價烷基或環烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-及-CH2CH2CH2-。
術語“烯基”係指包含了2-12個碳原子並且具有一或多個雙鍵的一直鏈或分支烴鏈。烯基的實例包括但不限於，烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基及3-辛烯基。一個雙鍵碳可以任選地為烯基取代基的連接點。
術語“烷氧基”係指-O-烷基。術語“鹵烷氧基”係指一或多個氫原子被鹵基置換的一種烷氧基，並且包括了所有氫都已 經被鹵基置換的烷氧基部分(例如全氟烷氧基)。
術語“芳基”係指一種單環、雙環或三環芳香烴環系統，其中能夠取代的任何環原子都可以經取代(例如，經一或多個取代基取代)。芳基部分的實例包括但不限於，苯基、萘基及蒽基。除非另外指明，否則一個芳基中的任何環原子可以經一或多個取代基取代。
如在此所採用的術語“環烷基”包括了具有3到12個碳的環狀、雙環、三環或多環非芳香烴基團。任何可取代的環原子都可以被取代(例如，經一或多個取代基取代)。環烷基可以包含稠合環或螺環。稠合環是共有一共用碳原子的環。環烷基部分的實例包括但不限於，環丙基、環己基、甲基環己基、金剛烷基及降莰基。
如在此所採用的術語“環烷基烷基”係指經一環烷基取代的烷基。
術語“雜環基”或“雜環基團”係指3-到14-員非芳香族環結構(例如，3-到14-員環，更優選為3-到7-員環)，其環結構包括一個到四個獨立地選自O、N及S的雜原子。雜環基或雜環基團可以包含稠合環或螺環。雜環還可以是多環，其中每一個基團具有例如5-7個環成員。術語“雜環基”或“雜環基團”包括了飽和的和部分飽和的雜環基結構。雜原子可以任選地為雜環基取代基的連接點。
術語“雜芳基”係指具有1-3個環雜原子(如果是單環的)、1-6個環雜原子(如果是雙環的)或1-9個環雜原子(如果是三環的)的5-14員(即，5-8元單環的、8-12員雙環的或11-14員三環的)芳香族環系統，所述環雜原子獨立地選自O、N及S(例如，如果是單環、雙環或三環的，那麼對應地有1-3個、1-6個或1-9個環雜原子N、O或S)。任何可取代的環原子都可以經取代(例如，經一或多個取代基取代)。
包含一或多個雜原子以及芳香族與非芳香族環兩者(其中從環系統到 分子其餘部分的連接點是藉由一非芳香族環)的雙環和三環的環系統被認為是雜環基。芳基或雜芳基與環烷基或雜環基稠合並且從環系統到分子其餘部分的連接點是藉由一個芳香族環的雙環或三環的環系統被認為是芳基或雜芳基。
如在此所使用的術語“雜環烷基”係指經一個雜環基團取代的烷基。
如在此所使用的術語“雜芳烷基(hetaralkyl/heteroaralkyl)”係指被一個雜芳基取代的烷基。在此提供的化合物的環雜原子包括N-O、S(O)及S(O)2。
芳基、雜芳基、環烷基及雜環基，無論是單獨的或是作為一個基團的一部分(例如，芳烷基的芳基部分)，都任選地在一或多個可取代的原子處經取代基取代，除非另外指明，否則這些取代基獨立地選自：鹵基、-C≡N、C1-C4烷基、=O、-ORb、-ORb’、-SRb、-SRb’、-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、-N(Rb)(Rb)、-N(Rb)(Rb’)、-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、-C(O)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb’)、-ORb’、Rb’、-C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)Rb’、-C(O)N(Rb’)(Rb)、-N(Rb)C(O)(Rb)、-N(Rb)C(O)(Rb’)、-N(Rb)SO2(Rb)、-SO2N(Rb)(Rb)、-N(Rb)SO2(Rb’)及-SO2N(Rb)(Rb’)，其中任何烷基取代基都任選地經-OH、-O-(C1-C4烷基)、鹵基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2中的一或多個進一步取代；每一個Rb獨立地選自氫和-C1-C4烷基；或兩個Rb與它們所結合的氮原子一起形成一個4-到8-元雜環基，該雜環基任選地包含一個選自N、S及O的另外的雜原子；並且每一個Rb’獨立地選自C3-C7碳環基、苯基、雜芳基及雜環基，其中在所述苯基、環烷基、雜芳基或雜環取代基上的一或多個可取代的位置任選地經-(C1-C4烷基)、-(C1-C4氟烷基)、-OH、-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4氟烷基)、鹵基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2中的一或多個進一步取代。
雜環基，無論是單獨的或是作為一個基團的一部分，都任選地在一或 多個任何可取代的氮原子上經側氧基(=O)、-C1-C4烷基或經氟基取代的C1-C4烷基取代。
術語“經取代的”係指一個氫原子經另一個基團置換。
術語“選擇性的”意思指針對麩醯胺酸酶的抑制作用比其他目標高出至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍或10倍。
如在此所使用的術語“抑制劑”意思指使麩醯胺酸酶的酶促活性可測量地減慢、停止、降低或失活以降低到低於麩醯胺酸酶正常活性水平的水平的一藥劑。麩醯胺酸酶抑制劑可以是肽或核酸(例如穀胺酸)。一藥劑可以藉由直接或間接地測量麩醯胺酸酶在經受該試劑時的活性來進行評估以確定它是否為一抑制劑。該藥劑的活性可以例如針對一種對照物質進行測量。在一些情況下，該藥劑的被測量的活性是針對麩醯胺酸酶的抑制作用。
術語“獲取(Acquire)”或“獲取了(acquiring)”當在此使用時係指藉由“直接地獲取”或“間接地獲取”一物理實體或值來獲得對該物理實體或該值(例如數字值)的所有權。“直接地獲取”意思指執行一種過程(例如，執行一合成或分析方法)來獲得該物理實體或值。“間接地獲取”係指從另一方或來源(例如直接地獲取該物理實體或值的一個第三方實驗室)接收該物理實體或值。直接地獲取物理實體包括執行一過程，該過程包括一物理物質(例如，一起始物質)的物理變化。示例性變化包括了由兩種或更多種起始物質製造一個物理實體；對一物質進行剪切或分裂；分離或純化一物質；將兩個或更多個單獨的實體組合成一種混合物；執行一化學反應，該化學反應包括了斷裂或形成一共價或非共價鍵。直接地獲取一個值包括了執行一種包括樣品或另物質的物理變化的過程，例如執行一種包括一物質(例如一樣品、分析物或試劑)的物理變化的分析過程(在此有時稱為“物理分析”)，執行一種分析方法，例如包括了以下各項中的一或多種的方法：從另一種物質分離或純化一物質，例如一分析物，或一 片段，或它的其他衍生物；將一分析物或片段或它的其他衍生物與另一種物質(例如一緩衝液、溶劑或反應物)組合；或改變一分析物或一個片段或它的其他衍生物的結構，例如藉由在該分析物的第一與第二原子之間斷裂或形成一個共價或非共價鍵；或藉由改變一試劑或一片段或它的其他衍生物的結構，例如藉由在該試劑的第一與第二原子之間斷裂或形成一共價或非共價鍵。
術語“獲取一樣品”當在此使用時係指藉由“直接地獲取”或“間接地獲取”一樣品(例如一組織樣品或核酸樣品)來獲得該樣品的所有權。“直接地獲取一樣品”意思指執行一過程(例如，執行一物理方法，如手術或提取)來獲得該樣品。“間接地獲取一樣品”係指從另一方或來源(例如直接地獲取該樣品的一個第三方實驗室)接收該樣品。直接地獲取一樣品包括了執行一種過程，該過程包括一物理物質的物理變化，該物理物質例如為一種起始物質，如一組織，例如人類患者中的一組織或預先從患者分離的一組織。示例性變化包括了由一起始物質製造一物理實體；解剖或刮下一組織；分離或純化一物質(例如一樣品組織或一核酸樣品)；將兩個或更多個單獨的實體組合成一混合物；執行一化學反應，該化學反應包括了斷裂或形成一共價或非共價鍵。直接地獲取一樣品包括了執行一過程，該過程包括一種樣品或另一種物質的物理變化，例如，如以上所描述的。
如在此所使用，與一參考標準相比“較低”的E-鈣粘素表達係指與E-鈣粘素在上皮細胞中的表達水平相比較低、降低或不存在E-鈣粘素表達水平，如由本領域中已知的方法，例如以下文獻中的任一種上所表徵的：(約克(Yauch)等人，(2005)臨床癌症研究(Clin Cancer Res)11：24；撒瓦格納(Savagner)等人，(2010)腫瘤學年鑒(Ann Oncol.)21(增刊7)：vii89；泰瑞(Thiery)等人，(2002)自然評述-癌症(Nature Reviews Cancer)2(6)：442)。
如在此所使用，與一參考標準相比“較高”的波形蛋白的水平係指與波形蛋白在上皮細胞中的表達水平相比較高或增加的波形蛋白表達水平，如由本領域中已知的方法，例如以下文獻中的任一種上所表徵的：(約克等 人，(2005)臨床癌症研究，11：24；撒瓦格納等人，(2010)腫瘤學年鑒，21(增刊7)：vii89；泰瑞等人，(2002)自然評述-癌症，2(6)：442)。
如在此所使用，與一參考標準相比較低”或“降低”的丙酮酸羧化酶表達水平“係指與丙酮酸羧化酶在上皮細胞中的表達水平相比較低、降低或不存在丙酮酸羧化酶表達水平，如由本領域中已知的方法，例如以下文獻中的任一種上所表徵的：(約克等人，(2005)臨床癌症研究，11：24；撒瓦格納等人，(2010)腫瘤學年鑒，21(增刊7)：vii89；泰瑞等人，(2002)自然評述-癌症，2(6)：442)。
如在此所使用，“癌症”與“腫瘤”是同義的術語。術語“癌症”或“腫瘤”係指具有致癌細胞的典型特徵，如不受控制的增殖、永生、有轉移可能、較快的生長和增殖速率以及某些特徵性形態特徵的細胞的存在。癌細胞經常呈腫瘤的形式，但這些細胞可以單獨存在於動物體內，或可以是一種非致瘤性癌細胞，如白血病細胞。這些細胞可以具有間充質細胞的典型特徵，如以下文獻中的任一種上所表徵的：(約克等人，(2005)臨床癌症研究，11：24；撒瓦格納等人，(2010)腫瘤學年鑒，21(增刊7)：vii89；泰瑞等人，(2002)自然評述-癌症，2(6)：442)。
縮寫Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms對應地表示甲基、乙基、苯基、三氟甲烷磺醯基、九氟丁烷磺醯基、對甲苯磺醯基及甲烷磺醯基。本領域中有普通技能的有機化學家所利用的縮寫的更全面的清單見於有機化學雜誌(Journal of Organic Chemistry)每一卷的第一期中；此清單典型地呈現在題為標準縮寫清單(Standard List of Abbreviations)的表格中。所述清單中所含的縮寫以及本領域中有普通技能的有機化學家所利用的所有縮寫都藉由引用結合在此。
評估化合物之方法
麩醯胺酸酶活性可以藉由檢測反應產物穀胺酸亦或氨的產量來監測。 在一些實施例中，測量穀胺酸的產量，因為氨是多種生物反應的產物。
穀胺酸產量可以藉由本領域中已知的多種標準方法中的任一種來測量，例如化學和色譜檢測方法，以及利用NADH和穀胺酸脫氫酶的偶聯酶測定。細胞外穀胺酸濃度也可以在體內使用本領域中已知的微透析方法來測量。用於測量穀胺酸的一種適合的方法是基於微量滴定的兩步驟測定，在該測定中，藉由穀胺酸脫氫酶使初始步驟中形成的穀胺酸定量地脫胺基，得到一當量的NADH(古德弗雷(Godfrey)等人，1977；科瓦米(Kvamme)等人，1985)，隨後可以用分光光度法進行檢測。
治療方法
在一個實施例中，提供了一種用於治療或預防如在此所描述(例如治療)的疾病、病狀或病症之方法，該方法包括了給予一化合物、化合物的藥學上可接受的鹽或包含在此描述的化合物(例如，式(I)或表1中的化合物)之藥物組合物。
在此描述的化合物和組合物可以被給予例如在體外或離體培養的細胞，或例如在體內給予一受試者，以治療、預防和/或診斷多種病症，包括在以下描述的那些。
如在此所使用，術語“治療(treat/treatment)”定義為將單獨或與一第二化合物組合的一化合物施用於或給予受試者，例如患者；或者將該化合物施用於或給予從患有病症(例如，如在此描述的病症)、具有病症的症狀或有患病症的傾向的受試者(例如患者)分離的組織或細胞，例如細胞系，以達到治癒、醫治、減輕、緩解、改變、矯正、改善、改良或影響該病症、該病症的一或多種症狀或患該病症的傾向(例如，以預防該病症的至少一種症狀或延緩該病症的至少一種症狀的發作)的目的。
如在此所使用，有效治療一種病症的化合物的量，或“治療有效量”係指在給予受試者單次或多次劑量後有效治療細 胞，或者治癒、減輕、緩解或改良患有病症的受試者超過在不存在這種治療的情況下所預期的情形的化合物的量。
如在此所使用，有效預防病症的化合物的量，或化合物的“預防有效量”係指在給予受試者單次或多次劑量後有效預防或延緩一種病症或該病症的症狀的發作或復發的出現的量。
術語“患者”與“受試者”是同義的，並且如在此所使用，係指將成為或已經成為治療、觀察和/或實驗的物件的一種動物，典型地為人類(即，任何年齡群的男性或女性，例如兒科患者或成年患者)，或其他哺乳動物，如靈長類動物(例如食蟹猴、恒河猴)；商業上相關的哺乳動物，如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓和/或狗；和/或鳥類，包括商業上相關的鳥類，如雞、鴨、鵝和/或火雞。當該術語結合一化合物或藥物的給予來使用時，則該患者已經成為治療、觀察和/或給予該化合物或藥物的對象。
癌症
在此描述的方法可以用於任何癌症，例如國立癌症研究所(National Cancer Institute)所描述的那些。可以對一種癌症進行評估以確定它是否使用在此描述的方法。示例性癌症可以包括但不限於，肺癌，例如非小細胞肺癌；乳癌，例如三陰性乳癌；或肝細胞癌、骨肉瘤、脂肪瘤、軟骨肉瘤或間皮瘤。在一些實施例中，該癌症選自結腸癌、腎細胞癌、急性骨髓性白血病(AML)、黑色素瘤及多發性骨髓瘤。
該癌症可以是一原發性腫瘤，即，位於腫瘤生長起始的解剖學部位處。該癌症還可以是轉移的，即，除腫瘤生長起始的解剖學部位外，至少出現在一個第二解剖學部位。該癌症可以是一種復發性癌症，即，在治療後以及在該癌症檢測不到一段時間之後重現的癌症。復發性癌症可以在解剖學上局部地定位於原始腫瘤，例如在解剖學上靠近原始腫瘤；區域性地定位於原始腫瘤，例如在位於原始腫瘤附近的淋巴結中；或定位於原始腫瘤的 遠端，例如在解剖學上位於遠離原始腫瘤的區域中。
癌症組合療法
在一些實施例中，在此描述的化合物是與一或多種另外的癌症治療一起給予。示例性癌症治療包括例如：化學療法、靶向療法(如抗體療法)、免疫療法及激素療法。這些治療各自的實例提供於下。
化學療法
在一些實施例中，在此描述的化合物是與一或多種化學療法一起給予。化學療法是用可以破壞癌細胞的藥物進行的癌症治療。“化學療法”常常係指總體上影響快速地分裂的細胞的細胞毒性藥物，與靶向療法形成對比。化學療法藥物以不同的可能方式干擾細胞分裂，例如干擾DNA的複製或新形成的染色體的分離。化學療法的大多數形式都靶向所有快速地分裂的細胞，並且對於癌細胞沒有特異性，不過某種程度的特異性可能來自於許多癌細胞不能修復DNA損害，而正常細胞總體上可以。
癌症療法中使用的化學治療劑的實例包括例如抗代謝物類(例如，葉酸、嘌呤及嘧啶衍生物)及烷基化劑類(例如，氮芥類、亞硝基脲類、鉑、磺酸烷基酯類、肼類、三氮烯類、氮丙啶類、紡錘體毒劑、細胞毒性劑類、拓撲異構酶抑制劑類及其他)。示例性藥劑包括阿柔比星、放線菌素、阿利維甲酸(Alitretinon)、六甲密胺、胺基蝶呤、胺基酮戊酸、胺柔比星、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿曲生坦、貝洛替康、蓓薩羅丁、苯達莫司汀、博來黴素、硼替佐米、白消安、喜樹鹼、卡培他濱、卡鉑、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、塞來昔布、苯丁酸氮芥、氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、克立他酶、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生黴素、道諾黴素、地西他濱、秋水仙胺、多烯紫杉醇、多柔比星、乙丙昔羅、伊利司莫、依沙蘆星、依諾他濱、表柔比星、雌莫司汀、依託格魯、依託泊苷、氟尿苷 氟達拉濱、氟尿嘧啶(5FU)、福莫司汀、吉西他賓、格立得植入劑、羥基脲(Hydroxycarbamide)、羥基脲(Hydroxyurea)、伊達比星、異環磷醯胺、伊立替康、伊洛福芬、伊沙匹隆、拉洛他賽、亞葉酸、 多柔比星脂質體、道諾黴素脂質體、氯尼達明、洛莫司汀、硫蒽酮、甘露舒凡、馬索羅酚、美法侖、巰基嘌呤、美司鈉、甲胺蝶呤、胺基酮戊酸甲酯、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、絲裂黴素、米托蒽醌、奈達鉑、尼莫司汀、奧利默森、奧馬西他辛、脫氫雌馬酚、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、培門冬酶、培美曲塞、噴司他丁、比柔比星、匹杉瓊、普卡黴素、卟吩姆鈉、潑尼莫司汀、丙卡巴肼、雷替曲賽、雷諾莫司汀、魯比替康、沙帕他濱、司莫司汀、塞西馬集、賽特鉑、鏈佐星、他拉泊芬、替加氟-尿嘧啶、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、替司他賽、睾內酯、四硝酸酯、塞替派、噻唑呋林、硫鳥嘌呤、替吡法呢、拓撲替康、曲貝替定、三亞胺醌、三亞乙基密胺、三合鉑、維甲酸、曲奧舒凡、曲磷胺、烏拉莫司汀、伐柔比星、維替泊芬、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、長春氟甯、長春瑞賓、伏立諾他、左柔比星及在此描述的其他細胞抑制劑或細胞毒性劑。
由於一些藥物一起使用比單獨使用更好，故經常同時給與兩種或更多種藥物。經常，使用兩種或更多種化學療法藥劑作為組合化學療法。在一些實施例中，化學療法藥劑(包括組合化學療法)可以與在此描述的化合物組合使用。
靶向療法
在一些實施例中，在此描述的化合物是與一或多種靶向療法一起給予。靶向療法構成了對失調的癌細胞蛋白質具有特異性的藥劑的使用。一些小分子靶向療法藥物總體上為癌細胞內突變的、過表達的或另外的關鍵性蛋白質上酶促結構域的抑制劑。突出的實例是酪胺酸激酶抑制劑，如阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、達沙替尼、爾洛替尼、伊馬替尼、吉非替尼、拉帕替尼、來他替尼、尼勒替尼、司馬沙尼、索拉非尼、舒尼替尼及凡德他尼，以及週期素依賴性激酶抑制劑，如阿伏昔地和塞立西布(Seliciclib)。單克隆抗體療法是另一種策略，在該療法中，治療劑是特異性結合於癌細胞表面上的蛋白質上的一抗體。實例包括了典型地用於乳癌的抗HER2/neu抗體曲妥珠單抗(HERCEPTIN®)，以及典型地用於多種B細 胞惡性疾病中的抗CD20抗體利妥昔單抗和托西莫單抗。其他示例性抗體包括西妥昔單抗、帕尼單抗、曲妥珠單抗、阿來組單抗、貝伐單抗、依決洛單抗及吉妥單抗。示例性融合蛋白包括阿柏西普和地尼白介素。在一些實施例中，靶向療法可以與在此描述的化合物組合使用。
示例性另外的治療劑還可以包括表皮生長因數受體(EGFR)抑制劑，例如西妥昔單抗、帕尼單抗、吉非替尼、厄洛替尼、尼妥珠單抗、馬妥珠單抗、紮蘆木單抗或拉帕替尼。針對EGFR抑制劑的抗性可以因細胞轉變成間充質表型或間充質表型而發生，並且具有EGFR突變和間充質表型的腫瘤可能對於EGFR抑制劑具有更低敏感性(參看例如，塞奎斯特(Sequist)等人，(2011)科學-轉化醫學(Sci Transl Med.)3：75；布克(Buck)等人，(2007)分子癌症治療學(Mol Cancer Ther.)6：532；辛普森(Thomson)等人，(2008)臨床與實驗轉移(Clin Exp Metastasis)25：843)。
示例性另外的治療劑還可以包括麩胱甘肽消耗劑，例如L-丁硫胺酸-(S,R)-亞碸亞胺(BSO)。
示例性另外的治療劑還可以包括磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑，例如哌立福辛、德拉西布(Idelalisib)、BKM120、PX-866、IPI-145、NVP-BEZ235、GDC0941及BAY 80-6946。
示例性另外的治療劑還可以包括熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑，例如苯醌安莎黴素、根赤殼菌素、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基苯醌安莎黴素(17AAG)、格尼替布(ganetespib)、4-(4-(2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-乙基間苯二酚、AUY922(NVP-AUY922)、BIIB021、STA9090、AT13387、NVP-BEP800及SNX-2112(PF-04928473)。
靶向療法還可以涉及作為“自導引設備(homing device)”的小肽，它們可以結合于腫瘤周圍的細胞表面受體或受影響的細胞外基質。如果連接到這些肽(例如RGD)的放射性核素在癌細胞鄰近衰變，那麼該核素最終將殺死該細胞。這種療法的一實例包括BEXXAR®。
免疫療法
在一些實施例中，在此描述的化合物是與一或多種免疫療法一起給予。癌症免疫療法係指被設計用於誘導患者自身的免疫系統對抗腫瘤的一組多樣的治療策略。用於產生針對腫瘤的免疫反應的同期方法包括了用於表淺膀胱癌的囊內BCG免疫療法，以及使用干擾素和其他細胞因數在腎細胞癌和黑色素瘤患者中誘導免疫反應。
異基因造血幹細胞移植可以被認為是免疫療法的一種形式，因為供體的免疫細胞經常將以移植物抗腫瘤效應(graft-versus-tumor effect)來攻擊腫瘤。在一些實施例中，免疫療法藥劑可以與在此描述的化合物組合使用。
激素療法
在一些實施例中，在此描述的化合物是與一或多種激素療法一起給予。一些癌症的生長可以藉由提供或阻斷某些激素來進行抑制。激素敏感性腫瘤的常見實例包括某些類型的乳癌和前列腺癌。去除或阻斷雌激素或睾酮經常是一種重要的附加治療。在某些癌症中，給予激素激動劑，如孕激素，可能在治療上有益的。在一些實施例中，激素療法藥劑可以與在此描述的化合物組合使用。
養分限制性飲食
在一些實施例中，在此描述的化合物是與一或多種養分限制性飲食結合給予。由於癌細胞依靠葡萄糖來產生細胞能量，故藉由限制碳水化合物和蛋白質來降低葡萄糖血液含量可以抑制一些癌症的生長。在某些癌症中，養分限制性飲食，如熱量限制、禁食及生酮飲食，可能在治療上有益。在一些實施例中，這種養分限制性飲食可以與在此描述的化合物組合使用。
神經元病症
在此描述的化合物或組合物可以用於治療或預防由神經元組織損傷(例如，暴露於缺血或缺氧事件、外傷或慢性神經退行性病症的神經組織)引起的神經元細胞死亡。“神經元病症”是與穀胺酸興奮性毒性相關的一神經疾病或病症，例如由如中風或缺血事件等神經事件引起的腦缺血或缺氧。用該 化合物進行的治療可以是有效提供神經保護作用，例如防止神經元細胞死亡的量。
組合物和給藥途徑
在此敘述的組合物包括在此敘述的化合物(例如在此描述的化合物)，以及另外的治療劑(如果存在的話)，其量有效用於實現疾病或疾病症狀(包括在此描述的那些)之調節。
術語“藥學上可接受的載體或佐劑”係指可以與在此提供的化合物一起給予受試者的一種載體或佐劑，並且該載體或佐劑不會損害其藥理學活性並且當以足以遞送治療量的化合物的劑量給予時無毒。
可以用於在此提供的藥物組合物中的藥學上可接受的載體、佐劑或媒劑包括但不限於，離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；用於藥物劑型中的表面活性劑，如吐溫系列(Tweens)或其他類似的聚合物遞送基質；血清蛋白，如人血清白蛋白；緩衝物質，如磷酸鹽；甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠狀二氧化矽、三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。環糊精，如α-、β-及γ-環糊精，或者化學改性的衍生物，如羥烷基環糊精，包括2-和3-羥丙基-β-環糊精，或其他溶解的衍生物，也可以有利地用於增強在此描述的多個式的化合物的遞送。
在此提供的藥物組合物可以經口、腸胃外、藉由吸入噴霧、局部地、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式儲槽給予，優選地藉由經口給予或藉由注射給予。在此提供的藥物組合物可以包含任何常規的無毒藥學上可接受的載體、佐劑或媒劑。在一些情形中，配製品的pH值可以用藥學上可接受的酸、鹼或緩衝液進行調整，以增強所配製的化合物或其遞送形式的穩定性。如在此所使用的術語腸胃外包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉 內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
藥物組合物可以是一種無菌可注射製劑的形式，例如呈無菌可注射的水性或油性懸浮液的形式。這種懸浮液可以根據本領域中已知的技術，使用適合的分散或潤濕劑(如例如吐溫80)及懸浮劑來配製。無菌可注射製劑還可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的一無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁醇中的溶液形式。可以採用的可接受的媒劑和溶劑有甘露糖醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。此外，常規地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於這一目的，可以採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸(如油酸和其甘油酯衍生物)以及天然的藥學上可接受的油(如橄欖油或蓖麻油)、尤其是其聚氧乙基化形式，都可用於可注射製劑中。這些油溶液或懸浮液還可以包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或常用於配製藥學上可接受的劑型(如乳液和或懸浮液)的類似分散劑。出於配製的目的，還可以使用常用於製造藥學上可接受的固體、液體或其他劑型的其他常用的表面活性劑，如吐溫系列或斯盤系列(Spans)，和/或其他類似的乳化劑或生體可用率增強劑。
在此提供的藥物組合物可以呈任何口服可接受的劑型經口給予，該劑型包括但不限於，膠囊、片劑、乳液以及水性懸浮液、分散液及溶液。在供口服使用的片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米澱粉。典型地還添加潤滑劑，如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口給藥，適用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當經口給予水性懸浮液和/或乳液時，可以將活性成分懸浮或溶解於一種組合有乳化劑和/或懸浮劑的油相中。如果希望的話，可以添加某些甜味劑和/或調味劑和/或著色劑。
在此提供的藥物組合物還可以呈供直腸給藥的栓劑形式給予。這些組合物可以藉由將在此提供的化合物與一種適合的無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，並因此將在直腸 中熔融而釋放出活性組分。這些材料包括但不限於，可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
當所希望的治療涉及藉由局部施用可容易地接近的區域或器官時，局部給予在此提供的藥物組合物是適用的。對於局部地施用於皮膚，藥物組合物應當配製成包含了懸浮或溶解於載體中的活性組分的一適合的軟膏進行。用於局部給予在此提供的化合物的載體包括但不限於，礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。作為替代方案，該藥物組合物可以配製成包含了懸浮或溶解于帶有適合的乳化劑的載體中的活性化合物的一適合的洗液或乳膏。適合的載體包括但不限於，礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。在此提供的藥物組合物還可以藉由直腸栓劑配製品或以一適合的灌腸劑配製品局部地施用於下腸道。局部地透皮貼片也包括在內。
在此提供的藥物組合物可以藉由鼻用氣霧劑或吸入來給予。這些組合物是根據藥物配製品領域中眾所周知的技術製備，並且可以在生理鹽水中，採用苯甲醇或其他適合的防腐劑、用以增強生體可用率的吸收促進劑、碳氟化合物和/或本領域中已知的其他增溶劑或分散劑，將其製備成溶液。
當在此提供的組合物包含在此描述的多個式的化合物與一或多種另外的治療劑或預防劑的組合時，存在的該化合物與該另外的藥劑兩者的劑量水平應當為單藥療法方案中通常給予的劑量的約1%到100%之間，更優選地約5%到95%之間。這些另外的藥劑可以作為多劑量方案的一部分與在此提供的化合物分開地給予。作為替代方案，這些藥劑可以作為單一劑型的一部分，與在此提供的化合物一起混合于單一組合物中。
在此描述的化合物可以例如藉由靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或皮下注射，或經口、經頰、經鼻、透皮、局部地以眼用製劑形式給予，或藉由吸入給予，其中劑量範圍從每公斤體重約0.5到約100mg，可替代地，劑量在每劑1mg與1000mg之間，每4到120小時，或根據特定藥 物的要求給予。在此的方法涵蓋了給予有效量的化合物或化合物組合物以實現所希望的或陳述的作用。典型地，在此提供的藥物組合物將每天給予從約1次到約6次，或可替代地，以連續輸注來給予。這種給藥可以用作慢性或急性療法。可以與載體材料組合以生產單一劑型的活性成分的量將取決於所治療的宿主和特定給藥模式而變化。典型的製劑將包含從約5%到約95%的活性化合物(w/w)。作為替代方案，這些製劑包含從約20%到約80%的活性化合物。
可能要求比以上陳述的那些更低或更高的劑量。用於任何特定患者的具體劑量和治療方案將取決於多種因素，包括所採用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、藥物組合、疾病、病狀或症狀的嚴重程度和病程、患者對疾病、病狀或症狀的處置，及治療醫師的判斷。
在患者的病狀改良後，如果必要，就可以給予在此提供的化合物、組合物或組合的維持劑量。隨後，隨症狀的變化，可以將給藥的劑量或頻率或兩者，降低到在這些症狀已經減輕到所希望的水平時保持該改良的病狀的水平。然而，患者可能需要針對疾病症狀的任何復發進行長期的間歇式治療。
患者選擇和監測
在此描述的化合物可以抑制麩醯胺酸酶。因此，可以藉由首先評估患者和/或受試者以確定該受試者是否需要抑制麩醯胺酸酶，並且如果該受試者被確定為需要麩醯胺酸酶抑制，那麼向該受試者給予在此描述的化合物，來選擇患者和/或受試者以使用在此描述的化合物進行治療。
可以使用本領域中已知的方法，例如藉由測量患者體內麩醯胺酸酶的存在和/或活性，將受試者評估為需要麩醯胺酸酶抑制的。在一些實施例中，對癌症中麩醯胺酸酶的活性和/或水平進行評估。
可以例如針對病狀和/或不良作用的改良對接收了在此描述的化合物的患者進行監測。患者病狀的改良可以例如藉由監測癌症(例如腫瘤)的 生長、生長的缺乏或消退來進行評估。在一些實施例中，使用放射性測定或溶血參數的評估來對患者進行評估。
可以藉由以下方式來選擇患者和/或受試者以使用在此描述的化合物進行治療：任選地獲取患者樣品；評估該樣品以確定該樣品是否特徵在於i)與一參考標準相比較低的E-鈣粘素表達水平，ii)與一參考標準相比較高的波形蛋白表達水平，和/或iii)與一參考標準相比較低或降低的丙酮酸羧化酶表達水平；並且如果確定該患者所具有與一參考標準相比較低的E-鈣粘素表達水平，或與一參考標準相比較高的波形蛋白的表達水平，那麼向該患者給予在此描述的化合物。
在一些實施例中，將E-鈣粘素的表達水平與一參考標準相比較，其中該參考標準是上皮細胞中E-鈣粘素的表達水平，如以下文獻中的任一種上所表徵的：(約克等人，(2005)臨床癌症研究，11：24；撒瓦格納等人，(2010)腫瘤學年鑒，21(增刊7)：vii89；泰瑞等人，(2002)自然評述-癌症，2(6)：442)。在一些實施例中，與該參考標準相比，E-鈣粘素的表達水平較低、降低或不存在。在一些實施例中，E-鈣粘素的表達水平是藉由對編碼E-鈣粘素的RNA的水平進行評估來測量。在一些實施例中，E-鈣粘素的表達水平是藉由E-鈣粘素的蛋白質表達水平來評估。在一些實施例中，E-鈣粘素的表達水平比該參考標準低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些實施例中，E-鈣粘素的表達水平與該參考標準相比在表達方面有至少1.5、2、5、10、15、20、25、50、75、100倍的降低。
在一些實施例中，將波形蛋白的表達水平與一參考標準相比較，其中該參考標準是波形蛋白在上皮細胞中的表達水平，如以下參考文獻中任一種上所表徵的：(約克等人，(2005)臨床癌症研究，11：24；撒瓦格納等人，(2010)腫瘤學年鑒，21(增刊7)：vii89；泰瑞等人，(2002)自然評述-癌症，2(6)：442)。在一些實施例中，波形蛋白的表達水平是藉由對編碼波形蛋白的RNA的水平進行評估來測量。在一些實施例中，波形蛋白的表達水平是藉由波形蛋白的蛋白質表達水平來評估。在一些實施例中，波形蛋白的表達水平比該 參考標準高出至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些實施例中，波形蛋白的表達水平與該參考標準相比在表達方面有至少1.5、2、5、10、15、20、25、50、75、100倍的增加。
在一些實施例中，丙酮酸羧化酶的表達水平與一參考標準相比較低或降低，其中該參考標準是丙酮酸羧化酶在上皮細胞中的表達水平，如以下參考文獻中任一種上所表徵的：(約克等人，(2005)臨床癌症研究，11：24；撒瓦格納等人，(2010)腫瘤學年鑒，21(增刊7)：vii89；泰瑞等人，(2002)自然評述-癌症，2(6)：442)。在一些實施例中，丙酮酸羧化酶的表達水平與該參考標準相比較高或增加。在一些實施例中，丙酮酸羧化酶的表達水平是藉由對編碼丙酮酸羧化酶的RNA的水平進行評估來測量。在一些實施例中，丙酮酸羧化酶的表達水平是藉由丙酮酸羧化酶的蛋白質表達水平來評估。在一些實施例中，丙酮酸羧化酶的表達水平比該參考標準高出至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些實施例中，丙酮酸羧化酶的表達水平與該參考標準相比在表達方面有至少1.5、2、5、10、15、20、25、50、75、100倍的增加。
患者樣品
術語“患者樣品”、“受試者樣品”與“樣品”在此可互換地使用。該患者樣品可以是一種組織，或體液，或身體產物。組織樣品可以包括固定的、石蠟包埋的、新鮮的或冷凍的樣品。舉例來說，該組織樣品可以包括一活組織檢查、臉頰拭子。示例性組織包括肺、乳房、腦、神經組織、腎、卵巢、甲狀腺、胰臟、結腸、前列腺、淋巴結、皮膚、毛囊及指甲。示例性樣品包括了來源於實體腫瘤的樣品。示例性體液包括血液、血漿、尿液、淋巴液、淚液、汗液、唾液、精液及腦脊髓液。示例性身體產物包括呼出的氣體。
該組織、流體或產物可以從患者取出並進行分析。評估可以包括以下各項中的一或多種：執行該組織、流體或產物的分析；請求該組織、流體或產物的分析；請求從該組織、流體或產物的分析得到的結果；或接收從 該組織、流體或產物的分析得到的結果。
可以針對在此描述的基因(例如，E-鈣粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表達水平來對該樣品組織、流體或產物進行分析。可以針對在此描述的蛋白質(例如，E-鈣粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表達水平來對該樣品組織、流體或產物進行分析。可以針對一個預先選擇的信號傳導路徑或表型路徑(例如上皮到間充質轉變路徑、E-鈣粘素路徑、波形蛋白路徑或丙酮酸羧化酶路徑)的一種基因或多種基因的基因表達水平來對該樣品組織、流體或產物進行進一步分析。可以針對一個預先選擇的信號傳導路徑或表型路徑(例如上皮到間充質轉變路徑、E-鈣粘素路徑、波形蛋白路徑或丙酮酸羧化酶路徑)的一種蛋白質或多種蛋白質的蛋白質表達水平來對該樣品組織、流體或產物進行進一步分析。
評估樣品之方法
在此描述的基因(例如E-鈣粘素、波形蛋白及丙酮酸羧化酶)的表達水平可以使用多種眾所周知的用於檢測一個轉錄分子、基因、蛋白質、mRNA、基因組DNA或cDNA的表達的方法中的任一種來進行評價。基因表達可以藉由基因轉錄物(例如mRNA)的測量、藉由翻譯的蛋白質的量的測量或藉由基因產物活性的測量來進行測量或監測；其中任一種都可以使用熟习该项技术者已知的標準技術來測量。這些方法的非限制性實例包括核酸雜交法、核酸反轉錄法、核酸擴增法、用於蛋白質檢測的免疫方法、蛋白質純化法、蛋白質功能或活性測定。
E-鈣粘素
E-鈣粘素是位於人染色體16上。E-鈣粘素是鈣粘素超家族的一經典的鈣粘素。編碼的E-鈣粘素蛋白是一鈣依賴性細胞-細胞粘附糖蛋白，包含五個細胞外鈣粘素重複、一跨膜區域及一高度保守的細胞質尾。這一基因中的突變已經與包括胃癌、乳癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌及卵巢癌在內的癌症相關。預期E-鈣粘素的功能喪失可以藉由增加增殖、侵襲和/或轉移而有助於癌症進展。這一蛋白質的胞外結構域介導了細菌到哺乳動物細胞的粘 附，並且該細胞質結構域是內化所要求的。鑒別的E-鈣粘素轉錄物變異體是由共同剪接位點處的突變所引起。
波形蛋白
波形蛋白基因是位於人染色體10上並且編碼中間纖絲蛋白質家族的一成員。中間纖絲連同微管和肌動蛋白微絲一起構成了細胞的細胞骨架，該細胞骨架有助於維持細胞形狀和細胞質的完整性，並且使細胞骨架的相互作用穩定。波形蛋白還起到介導免疫反應、控制低密度脂蛋白來源的膽固醇從溶酶體運輸到酯化位點的作用，並且充當了連接、遷移及細胞信號傳導中所涉及的多種關鍵性蛋白質的組織者。
丙酮酸羧化酶(PC)
PC基因是位於人染色體11上並且編碼蛋白質丙酮酸羧化酶，該酶催化丙酮酸羧化成草醯乙酸。該活性酶是安排成四面體的一同源四聚體，它僅僅位於線粒體基質中。丙酮酸羧化酶涉及於多個細胞過程中，包括糖質新生(gluconeogenesis)、脂生成、胰島素分泌及神經遞質穀胺酸的合成。這一基因中的突變已經與丙酮酸羧化酶缺陷相關聯。已經鑒別出具有不同5' UTR但編碼相同蛋白質的替代性剪接的轉錄物變異體。
核酸分子
在此描述的方法可以涉及基於對應於在此描述的基因(例如E-鈣粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的分離的核酸，例如E-鈣粘素的mRNA水平、波形蛋白的mRNA水平、丙酮酸羧化酶的mRNA水平，針對在此描述的基因的表達進行的樣品評估。如在此所使用，術語“核酸”或“核酸分子”意在包括DNA分子(例如，cDNA或基因組DNA)和RNA分子(例如，mRNA)以及使用核苷酸類似物產生的DNA或RNA的類似物。該核酸分子可以是單股或雙股的。
“分離的”核酸分子是與該核酸分子的天然來源中存在的其他核酸分子分開的核酸分子。“分離的”核酸分子可以不含在得到該核酸的生物體的基因組DNA中天然地側接該核酸(即，位於該核酸的5'和3'端處的序列) 的序列(如編碼蛋白質的序列)。“分離的”核酸分子，如mRNA，可以實質上不含得到該核酸的細胞或組織來源中的其他細胞材料或其他污染性蛋白質。
在此描述的核酸分子可以使用標準分子生物學技術和在熟习该项技术者已知的資料庫記錄中可得到的序列資訊來分離。使用這些核酸序列的全部或一部分，可以使用標準雜交和克隆技術(例如，如薩姆布魯克(Sambrook)等人編，分子克隆：實驗手冊(Molecular Cloning：A Laboratory Manual)，第2版，冷泉港實驗室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)，紐約冷泉港(Cold Spring Harbor,NY),1989中所描述)分離出在此描述的核酸分子。
在此描述的核酸分子可以根據標準PCR擴增技術，使用cDNA、mRNA或基因組DNA作為範本以及適當的寡核苷酸引物進行擴增。由此擴增的核酸分子可以被克隆到一適當的載體中，並藉由DNA序列分析進行表徵。此外，對應于一個核酸分子的全部或一部分的寡核苷酸可以藉由標準合成技術，例如使用自動化DNA合成儀來製備。
分離的核酸分子可以包含這樣一核酸分子，它具有與對應於在此描述的基因的一核酸的核苷酸序列，或與編碼了對應於在此描述的基因的蛋白質的一種核酸的核苷酸序列互補的核苷酸序列。與一給定的核苷酸序列互補的核酸分子是與該給定的核苷酸序列充分地互補使得它可以與該給定的核苷酸序列雜交，由此形成一穩定的雙股體(duplex)的核酸分子。
在此描述的核酸分子可以僅包含一核酸序列的一部分。這些核酸分子可以例如用作探針或引物。探針/引物可以是一或多種實質上純化的寡核苷酸。基於在此描述的核酸分子的序列的探針可以用於檢測對應於在此描述的基因的轉錄物或基因組序列。該探針可以包含一個標記基團，例如放射性同位素、螢光化合物、酶或酶輔因數。這些探針可以用作一種診斷測試用試劑盒的一部分，該試劑盒如藉由對來自患者的細胞樣品中編碼該蛋白質的核酸分子的水平進行測量，例如檢測mRNA水平來鑒別出表達該蛋白 質的細胞或組織。
用於檢測基因表達之方法
檢測和/或定量一基因轉錄物(例如mRNA或由其產生的cDNA)的方法可以包括但不限於Southern印跡分析、Northern印跡分析、聚合酶鏈反應(PCR)分析及探針測定。檢測和/或定量一基因轉錄物(例如mRNA或由其產生的cDNA)的方法可以包括但不限於基於雜交的方法，例如用對該基因轉錄物(例如mRNA或由其產生的cDNA)具有特異性的探針進行的雜交。基因轉錄物(例如mRNA或由其產生的cDNA)的水平可以藉由將該樣品，或者該mRNA或由其產生的cDNA，或由其擴增的樣品施用到一核酸微陣列或晶片陣列來進行測定。
基因轉錄物(例如mRNA或由其產生的cDNA)的水平可以藉由基於聚合酶鏈反應(PCR)的方法，例如定量PCR、定量即時PCR、即時PCR、反轉錄PCR、即時反轉錄PCR來進行測定。基因轉錄物(例如mRNA或由其產生的cDNA)的水平可以藉由基於測序的方法，例如定量RNA測序來進行測定。
基因轉錄物(例如mRNA)的水平可以藉由本領域中已知的原位或體外方法來確定。對於體外方法，可以利用並非針對mRNA的分離而選擇的任何RNA分離技術從一樣品，例如從一樣品的多個細胞純化出RNA(參看例如，奧蘇貝爾(Ausubel)等人編，現代分子生物學實驗技術(Current Protocols in Molecular Biology)，約翰威立父子公司，紐約(New York)1987-1999)。另外地，可以使用熟习该项技术者眾所周知的技術，如例如科姆辛斯基(Chomczynski)(1989，美國專利號4,843,155)的單步驟RNA分離工藝容易地對多個組織樣品進行加工。對於原位方法，mRNA在檢測之前無需從細胞中分離出來。在這類方法中，可以使用已知的組織學方法製備/加工細胞或組織樣品。該樣品隨後可以被固定在一支撐物上，並且然後與一探針接觸，該探針可以與編碼所關注的基因轉錄物的mRNA雜交。
測定可以基於基因轉錄物(例如mRNA)的絕對表達水平、歸一化的 表達水平或相對表達水平。可以藉由將基因轉錄物的表達水平與穩定地表達的另一種基因(例如組成性表達的一種看家基因)的表達水平相比較，對其絕對表達水平進行校正，來將表達水平歸一化。用於歸一化的適合的基因包括看家基因，如組蛋白H3基因或肌動蛋白基因。這種歸一化允許對一個樣品與另一個樣品，例如從一位患者取得的第一樣品與從同一患者(例如從另一個組織或在不同時間點時)取得的第二樣品；或在來自不同來源的樣品之間，例如來自一位患者的患者樣品與來自另一位患者的患者樣品的表達水平進行比較。
所提供的表達水平可以作為一相對表達水平。相對表達水平可以藉由將該基因轉錄物(例如mRNA)的絕對表達水平與一參考標準相比較來測定。該參考標準可以包括在基因型或表型確定的樣品中所關注的基因轉錄物的表達水平。該參考標準可以是在基因型或表型表徵為上皮細胞的細胞中所關注的基因轉錄物(例如，E-鈣粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表達水平。上皮細胞可以如在以下文獻中的任一種中表徵：(約克等人，(2005)臨床癌症研究，11：24；撒瓦格納等人，(2010)腫瘤學年鑒，21(增刊7)：vii89；泰瑞等人，(2002)自然評述-癌症，2(6)：442)。
可以至少在兩個時間點測量在此描述的基因轉錄物(例如，E-鈣粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表達水平以確定是否發生了表達水平的變化。舉例來說，可以在用在此描述的化合物進行治療之前和之後，或在用在此描述的化合物進行治療時在一或多個時間點測量表達水平。如果發現該表達水平有所降低，例如E-鈣粘素的表達與參考標準相比有所降低和/或波形蛋白的表達與參考標準相比有所增加，那麼可以向受試者給予用在此描述的化合物進行的治療。該參考標準可以是在所表徵的上皮細胞中所關注的基因轉錄物的表達水平。上皮細胞可以藉由本領域中已知的方法，例如，如在以下文獻中的任一種中表徵：(約克等人，(2005)臨床癌症研究，11：24；撒瓦格納等人，(2010)腫瘤學年鑒，21(增刊7)：vii89；泰瑞等人，(2002)自然評述-癌症，2(6)：442)。
蛋白質
在此描述的方法可以涉及基於對應於在此描述的基因(例如E-鈣粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的分離的蛋白質，例如E-鈣粘素的蛋白質水平、波形蛋白的蛋白質水平、丙酮酸羧化酶的蛋白質水平，針對在此描述的基因的表達進行的樣品評估。這也可以包括其生物活性部分、變異體、同功異構型(isoform)或剪接變異體的評估。可以藉由一適當的純化方案，使用熟习该项技术者已知的標準蛋白質純化技術，從樣品中分離出對應於所關注的蛋白質的天然多肽。
“分離的”或“純化的”蛋白質或其生物活性部分實質上不含得到該蛋白質的細胞或組織來源中的細胞物質或其他污染性蛋白質。術語“實質上不含細胞物質”包括將蛋白質與分離出其的細胞的細胞組分分開的蛋白質的製備。一種多肽的生物活性部分可以包括有包含與該蛋白質的胺基酸序列足夠一致或來源於該蛋白質的胺基酸序列的胺基酸序列的多肽，這些多肽包括比全長蛋白質更少的胺基酸，並且展現出相應全長蛋白質的至少一種活性。典型地，生物活性部分包含了具有相應蛋白質的至少一種活性的一個結構域或基元。
用於檢測蛋白質表達之方法
蛋白質或多肽的表達水平可以藉由熟习该项技术者眾所周知的多種手段中的任一種進行檢測並且定量。檢測和/或定量在此描述的蛋白質或多肽(例如，E-鈣粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的方法可以包括但不限於，生物化學方法，如電泳、毛細管電泳、高效液相層析法(HPLC)、薄層層析法(TLC)、高擴散層析法等等；或不同的免疫測定，如流體或凝膠沉澱反應、免疫擴散(單向或雙向)、免疫電泳、放射免疫測定(RIA)、酶聯免疫吸附劑測定(ELISA)、免疫螢光測定、Western印跡、免疫組織化學、原位雜交、螢光啟動的細胞分選(FACS)等等。熟練的業內人士可以容易地採用已知的蛋白質/抗體檢測方法用於確定細胞是否表達在此描述的蛋白質或多肽。
蛋白質或多肽可以使用免疫測定進行檢測。如在此所使用，免疫測定包括了利用一種特異性結合於蛋白質或多肽的抗體的測定。免疫測定可以藉由檢測蛋白質或多肽與抗體的特異性結合來表徵，與使用其他物理或化學性質來分離、靶向並定量該多肽相對照。該多肽可以使用多種公認的免疫結合測定中的任一種來檢測和/或定量(參看例如，美國專利號4,366,241；4,376,110；4,517,288；及4,837,168)。有關一般免疫測定的評述，也參看淺井(Asai)(1993)細胞生物學方法(Methods in Cell Biology)第37卷：細胞生物學中的抗體(Antibodies in Cell Biology)，紐約學術出版有限公司(Academic Press,Inc.New York)；斯特茲(Stites)和特爾(Terr)(1991)基礎臨床免疫學(Basic and Clinical Immunology)第7版。用於檢測和/或定量蛋白質或多肽的免疫測定可以採用熟习该项技术者眾所周知的多種格式。
能夠結合於蛋白質或多肽的抗體，例如對應於在此描述的蛋白質或多肽(例如，E-鈣粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的具有可檢測的標記(直接或間接地標記的)的抗體，可以用於檢測該蛋白質或多肽。抗體可以是多克隆或單克隆的。可以使用完整的抗體，或其片段，例如Fab或F(ab')2。就探針或抗體來說，術語“標記的”意在涵蓋藉由將一種可檢測的物質與該探針或抗體偶聯(即，物理地連接)進行的探針或抗體的直接標記，以及藉由與直接地標記的另一種試劑反應進行的探針或抗體的間接標記。間接標記的實例包括了使用螢光標記的二次抗體檢測一次抗體，以及用生物素對DNA探針進行末端標記以使得它可以用螢光標記的抗生蛋白鏈菌素進行檢測。該抗體還可以是標記的(例如放射性標記的、發色團標記的、螢光團標記的或酶標記的)抗體。使用了一種抗體衍生物，例如與一底物或與蛋白質-配體對(例如生物素-抗生蛋白鏈菌素)的蛋白質或配體結合的一抗體，或一抗體片段，例如單鏈抗體、分離的抗體高變結構域等，該抗體衍生物特異性結合於在此描述的蛋白質，例如E-鈣粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶，如藉由對應於在此描述的蛋白質或多肽(例如E-鈣粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的基因轉錄物的開放閱讀框所編碼的蛋白質，或經 歷了其正常翻譯後修飾的全部或一部分的此類蛋白質或多肽。
來自細胞的蛋白質可以使用熟习该项技术者眾所周知的技術來進行分離。所採用的蛋白質分離方法可以例如為如哈羅(Harlow)和萊恩(Lane)(哈羅和萊恩，1988，抗體實驗手冊(Antibodies：A Laboratory Manual)，冷泉港實驗室出版社，紐約冷泉港)中所描述的那些。
所提供的表達水平可以作為一相對表達水平。該相對表達水平可以藉由將該蛋白質的絕對表達水平與一參考標準相比較來測定。該參考標準可以包括在基因型或表型確定的樣品中所關注的蛋白質的表達水平。該參考標準可以是基因型或表型表徵為上皮細胞的一種細胞中所關注的蛋白質(例如，E-鈣粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表達水平。上皮細胞可以藉由本領域中已知的方法表徵，例如，如以下文獻中的任一種中所描述：(約克等人，(2005)臨床癌症研究，11：24；撒瓦格納等人，(2010)腫瘤學年鑒，21(增刊7)：vii89；泰瑞等人，(2002)自然評述-癌症，2(6)：442)。
在此描述的蛋白質或多肽(例如，E-鈣粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表達水平可以至少在兩個時間點測量以確定是否發生了表達水平的變化。舉例來說，可以在用在此描述的化合物進行治療之前和之後，或在用在此描述的化合物進行治療時在一或多個時間點測量表達水平。如果發現該表達水平有所降低，例如E-鈣粘素的表達與參考標準相比有所降低和/或波形蛋白的表達與參考標準相比有所增加，那麼可以向受試者給予用在此描述的化合物進行的治療。
試劑盒
在此還描述了試劑盒，這些試劑盒包括了用以測定在此描述的基因(例如，E-鈣粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的基因表達水平的裝置。舉例來說，該試劑盒可以包括一種能夠與在此描述的基因(例如，E-鈣粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的基因表達產物相互作用的藥劑。該試劑盒可以包括多種能夠與在此描述的多種基因(例如，E-鈣粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的基因表達產物相互作用的藥劑。該藥劑可以包括但不限於，一種 抗體、多種抗體、一種寡核苷酸或多種寡核苷酸。該基因表達產物可以包括但不限於，一轉錄的分子、RNA分子、多肽、蛋白質、基因組DNA或cDNA。
該試劑盒可以另外任選地包括多種用於執行在此描述的測定的試劑。舉例來說，該試劑盒可以包括緩衝劑、溶劑、穩定劑、防腐劑、純化柱、檢測試劑及酶，它們可能是從患者樣品分離出核酸，例如藉由qRT-PCR擴增樣品，並且將樣品施用於以上描述的試劑，或者是從受試者樣品分離出蛋白質並且將樣品施用於以上描述的試劑所必需的；或用於將受試者樣品直接地施用於以上描述的藥劑的試劑。一試劑盒還可以包括陽性和陰性對照樣品，例如對照核酸樣品，(例如，來自非癌症受試者的核酸樣品，或非腫瘤組織樣品，或未接受癌症治療的受試者，或用於與受試者樣品同時進行測試的其他測試樣品)。試劑盒還可以包括說明材料，該材料可以提供有關收集並加工患者樣品，將這些樣品施用于基因表達水平的測定以及有關解釋測定結果的指導。
所提供的該試劑盒的組分可以呈任何形式，例如液體、乾燥的、半乾燥的或凍幹形式，或呈在凍幹條件下儲存的形式。典型地，所提供的該試劑盒的組分是呈無菌的形式。當所提供的試劑是呈液體溶液形式時，該液體溶液總體上為一水溶液，例如一無菌水溶液。當所提供的試劑是呈乾燥形式時，總體上藉由添加一種適合的溶劑來實現複水。在該試劑盒中可以任選地提供溶劑，例如無菌緩衝劑。
該試劑盒可以包括一或多個容器用於呈適用于基因表達水平測定中的濃度的試劑盒組分，或附有有關用於該測定中的稀釋的說明書。該試劑盒可以包含用於這些測定組分的單獨的容器、分配器或隔室，以及資訊材料。舉例來說，陽性和陰性對照樣品可以被包含在瓶子或小瓶中，臨床上可相容的分類符可以被密封在無菌塑膠包裝中，並且資訊材料可以被包含在塑膠套管或包中。該試劑盒可以包括多個(例如，一包)單個的容器，每一個都包含一種藥劑的一或多個單位形式(例如，用於一次測定)。這些試劑 盒的容器可以是氣密性的和/或防水的。該容器可以針對用途進行標記。
該試劑盒可以包括有關執行並解釋該測定的資訊材料。該試劑盒還可以提供有關在何處報告該測定的結果的指導，例如去治療中心或醫療服務提供者。該試劑盒可以包括用於報告在此描述的基因活性測定結果的形式，以及有關在何處發送這些形式或其他相關的資訊的位址和聯繫資訊，或有關在一個線上資料庫或一個線上應用(例如，app)中報告結果的URL(統一資源定位器)地址。在另一個實施例中，該資訊材料可以包括有關取決於該測定的結果，患者是否應當接受用抗癌幹細胞劑進行的治療的指導。
這些試劑盒的資訊材料不局限於其形式。在許多情形中，所提供的資訊材料(例如說明書)是呈印刷品的形式，例如一印刷文本、圖畫和/或照片，例如標記或印張。然而，所提供的資訊材料還可以呈其他格式，如電腦可讀材料、錄影或錄音。該試劑盒的資訊材料可以是聯繫資訊，例如物理位址、電郵位址、網頁或電話號碼，其中該試劑盒的用戶可以獲得有關基因活性測定和/或它於在此描述的方法中的應用的實質性資訊。所提供的資訊材料還可以呈多種格式的任何組合。
受試者樣品可以被提供給一位測定提供者，例如服務提供者(如第三方設施)或醫療服務提供者，它將在一項測定中評估樣品並提供讀出。舉例來說，測定提供者可以從受試者接收樣品，如組織樣品，或者血漿、血液或血清樣品，並使用在此描述的測定對該樣品進行評估，並且確定該受試者是接收用如在此描述的抑制劑進行的治療的候選者。該測定提供者可以告知醫療服務提供者該受試者是用如在此描述的抑制劑進行的治療的候選者，並且向該候選者給予如在此描述的抑制劑。該測定提供者可以將該評估的結果，以及任選地有關診斷、預後或適當療法選擇中的一或多種的結論以任何適合的格式，如藉由郵件，或電子方式，或藉由線上資料庫提供給例如醫療服務提供者，或患者，或保險公司。由該測定提供者所收集並提供的資訊可以被儲存在資料庫中。
實例
實例A
在此實例中，藉由一種偶聯的終點測定來測量麩醯胺酸酶的酶促活性。將麩醯胺酸和磷酸對應地以等於Km和AC50的濃度供應給GAC，並且調整GAC濃度以得到線性反應，持續60分鐘。所產生的穀胺酸被動力學過量的穀胺酸脫氫酶轉化成2-OG。這個第二步驟是配置用於NAD的2X Km，因為過量的NAD具有抑制性。然而，動力學過量的第三種偶聯酶心肌黃酶從NADH回收利用NAD以使NAD的濃度在該測定的時程期間保持恒定。心肌黃酶，也是以動力學過量供應的，它將由GDH產生的NADH重新氧化成NAD，並且伴隨著刃天青(rezasurin)還原成高度螢光的試鹵靈。在用SDS停止該測定之後，藉由Ex544/Em590來測量試鹵靈。信號的減少指示了偶聯酶系統中某種組分的抑制。針對單獨的GDH/心肌黃酶對預期的命中(hit)進行複篩以取出命中用於第二測定中的偶聯酶系統。
1. 材料
BSA 西格瑪(Sigma)#3294(無蛋白酶)
心肌黃酶 沃辛頓酶(Worthington Enzyme)LS004330。以10mg/ml再懸浮於ddH2O中並在-80℃下儲存。
EDTA 西格瑪E6758或等效物
穀胺酸脫氫酶 西格瑪G7882
麩醯胺酸 西格瑪G3126或等效物
HEPES(pH8.5)西格瑪H3375或等效物，用NaOH調到pH 8.5
NaCl 西格瑪S7653或等效物
NAD 西格瑪N7004；注意：如果在乾燥器外儲存，那麼粉末將分解成抑制劑。購買數小批並製備儲備液，並且在-80℃下儲存。
刃天青 西格瑪199303
十二烷基硫酸鈉 西格瑪L4390或等效物
磷酸鈉(pH8.5)由西格瑪單鹼(S8282)和二鹼(S7907)溶液或等效物製備；由該二鹼和單鹼溶液各自的1M儲備液製備的1M儲備液最終濃度。
2. 緩衝液
2X的緩衝液(300mM NaCl、100mM HEPES pH 8.5、0.1% BSA、0.5mM EDTA、100mM磷酸鈉pH 8.5)
5X的底物混合物(1X的緩衝液最終濃度，含有13mM的麩醯胺酸、100μM的刃天青、50μg/ml的心肌黃酶)
1.2X的酶混合物(1X的緩衝液最終濃度，含有0.875μg/ml的GAC、1.56mM的NAD、6.25個單位/毫升的GDH)
停止混合物(於ddH2O中的6% SDS)
反應程序
1.添加1μl含化合物的100% DMSO
2.添加40μl酶混合物並在室溫下培育60分鐘
3.添加10μl的底物混合物以開始反應
4.用25μl的6% SDS停止反應並讀取Ex544 Em 590
實例B：
在此實例中，藉由一項偶聯的終點測定對化合物抑制麩醯胺酸酶HTS方法的偶聯酶測定系統的潛力進行測試，該系統包含穀胺酸脫氫酶和心肌黃酶。將穀胺酸在Km下供應給GDH，接著執行還原脫醯胺以產生2OG。將NAD在2X Km下供應到該系統，並且藉由心肌黃酶的活性來監測它向NADH的轉化。心肌黃酶是以大量動力學過量供應給GDH，它將NADH重新轉化成NAD以使NAD水平在反應中保持恒定，而同時將刃天青還原成 高度螢光的試鹵靈。在用SDS停止該測定之後，藉由Ex544/Em590來測量試鹵靈。信號的減少指示了偶聯酶系統中某種組分的抑制。
3. 材料
BSA 西格瑪#3294(無蛋白酶)
心肌黃酶 沃辛頓酶LS004330。以10mg/ml再懸浮於ddH2O中並在-80℃下儲存。
EDTA 西格瑪E6758或等效物
穀胺酸脫氫酶 西格瑪G7882
穀胺酸 西格瑪G1251或等效物
HEPES(pH8.5)西格瑪H3375或等效物，用NaOH調到pH 8.5
NaCl 西格瑪S7653或等效物
NAD 西格瑪N7004；注意：如果在乾燥器外儲存，那麼粉末將分解成抑制劑。購買數小批並製備儲備液，並且在-80℃下儲存。
刃天青 西格瑪199303
十二烷基硫酸鈉 西格瑪L4390或等效物
4. 緩衝液
2X的緩衝液(300mM NaCl、100mM HEPES pH 8.5、0.1% BSA、0.5mM EDTA、100mM磷酸鹽pH 8.5)
2X的底物混合物(1X的緩衝液最終濃度，40μM的刃天青、1.8mM的穀胺酸、20μg/ml的心肌黃酶)
10X的NAD混合物(1X的緩衝液最終濃度，12.5mM的NAD)
2.5X的酶混合物(1X的緩衝液最終濃度，如針對適當線性所測定的GDH酶；例如，如此處描述的0.05個單位/毫升，以得到0.02個單位/毫升的最終濃度)
反應程序
1.添加1μl含化合物的100% DMSO
2.添加20μl酶混合物並在室溫下培育60分鐘
3.添加5μl的NAD混合物
4.添加25μl的底物混合物以開始反應
5.用25μl的6% SDS停止反應並讀取Ex544 Em 590
實例1
反-環丙烷-1.2-二基二甲醇(I-2)：
化合物I-2是藉由遵循所報告的文獻程序來製備(有機合成(Org.Synth.)2008,85,15)。在0℃下，向LiAlH4(1.5當量)於THF中的懸浮液中緩慢地添加環丙烷-1,2-二甲酸(1S,2S)-二乙基酯(1當量)。隨後使反應混合物升溫至室溫，並回流2小時。冷卻之後，在室溫下將非均質混合物攪拌18小時。藉由小心添加飽和NH4Cl溶液，隨後添加EtOAc來淬滅反應。再攪拌反應物質5小時，產生淺黃色固體沉澱，使其濾過矽藻土墊。進一步用EtOAc洗滌矽藻土層。對合併的有機層進行蒸發以獲得糊狀物質，將其藉由柱層析法(80% EtOAC/己烷作為洗脫劑)純化，得到標題化合物I-2。
反-1.2-雙(溴甲基)環丙烷(I-3)：
化合物I-3是藉由遵循所報告的程序來製備(四面體通訊(Tetrahedron Lett.)1997,53,10459)。在0℃下，向三苯基膦(2.1當量)於DCM中的溶液中緩慢地添加溴(2.1當量)。將反應混合物攪拌0.25小時，隨後添加反- 環丙烷-1,2-二基二甲醇I-2(1當量)(呈於THF中的溶液形式)。隨後使其升溫至室溫並且攪拌一小時。在處理(workup)時，蒸發出所有的揮發性物質，並使用柱層析法(30% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到標題化合物I-3。
反-2,2'-(環丙烷-1,2-二基)二乙腈(I-4)：
化合物I-4是藉由遵循所報告的程序來製備(四面體通訊，1997,53,10459)。將反-1,2-雙(溴甲基)環丙烷I-3(1當量)溶解于EtOH/水(2/1)的混合物中。在添加NaCN(4當量)後，使反應混合物回流過夜。蒸發出所有的揮發性物質以獲得糊狀物質，將其溶解于水中並用乙醚萃取。水層用乙醚進一步萃取，並且對合併的有機層進行蒸發，得到標題化合物I-4。此物質不經任何純化即用於下一步驟。
反-5,5'-(-環丙烷-1,2-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(I-5)：
將反-2,2'-(環丙烷-1,2-二基)二乙腈I-4(1當量)溶解於TFA(2.0mL)中並向其中添加胺基硫脲(2當量)。使反應混合物在100℃下回流3小時，隨後藉由在0℃下小心添加NaHCO3飽和溶液使pH值為約8到9來進行淬滅。過濾沉澱的固體，並對其進行進一步純化，得到反-5,5'-(-環丙烷-1,2-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)I-5。
用於合成化合物1、3、5及6的通用程序：
向反-5,5'-(-環丙烷-1,2-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(I-5)(1當量)和適當的酸(3當量)於DMF中的懸浮液中添加PYBOP(3當量)和DIPEA(6當量)並攪拌過夜。隨後將水添加到反應混合物中，並且對所得物質進行過濾並純化，得到所希望的化合物。
N,N'-(5,5'-(反-環丙烷-1,2-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-苯基乙醯胺)(1)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：0.5-0.7(m,2H),1.0-1.2(m,2H),2.8-3.0(m,4H),3.7-3.9(s,4H),7.2(m,10H),12.60(brs,2H)。品質(M++1)：505.10。
N,N'-(5,5'-(反-環丙烷-1,2-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(吡啶-2-基)乙醯胺)(3)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.62(m,2H),1.10(m,2H),2.82-3.02(m,4H),4.0(s,4H),7.30(t,2H),7.40(d,2H),7.80(t,2H),8.50(d,2H),12.68(brs,2H)；品質(M++1)：507.05。
N,N'-(5,5'-(反-環丙烷-1,2-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(吡啶-3-基)乙醯胺)(5)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：0.58-0.65(m,2H),1.02-1.16(m,2H),2.80-3.13(m,4H),3.84(s,4H),7.34-7.41(m,2H),7.72-7.80(m,2H),8.41-8.58(m,4H),12.63(brs,2H)。品質(M++1)：507.05。
N,N'-(5,5'-(反-環丙烷-1,2-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(噻吩-2-基)乙醯胺)(6)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：0.58-0.64(m,2H),1.05-1.19(m,2H),2.82-3.04(m,4H),4.03(s,4H),6.93-7.03(m,4H),7.42(s,2H),12.62(brs,2H)。品質(M++1)：516.90。
實例2
(3-亞甲基環丁基)甲醇(I-11)：
化合物I-10是從商業來源獲得，並且遵循文獻程序進行I-10的水解(美國化學協會雜誌(J.Am.Chem.Soc.)1958, 80,5507)。向3-亞甲基環丁烷甲腈I-10(1當量)於EtOH水溶液(50%)中的溶液中添加KOH(4當量)並且將均質混合物加熱到回流，保持2小時。冷卻後，蒸發出所有的揮發性物質，並將固體懸浮于水中。藉由添加1N HCl將溶液的pH值調到2，並且用乙酸乙酯萃取所希望的化合物。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥並蒸發，得到呈定量產率的3-亞甲基環丁烷甲酸。此物質被直接用於下一步驟。
在0℃下，向LiAlH4(1.5當量)於THF中的懸浮液中緩慢地添加3-亞甲基-環丁烷甲酸(於THF中)(1當量)。去除冷卻浴並且使反應混合物升溫至室溫，並攪拌3小時。在費舍爾處理(Fischer workup)之後，獲得所希望的化合物I-11。此物質不經任何純化即用於下一步驟。
環丁烷-1,3-二基二甲醇(I-12)：
將(3-亞甲基環丁基)甲醇I-11(1當量)溶解于無水THF中，並且在0℃下逐滴添加BH3.DMS(1當量)。在添加之後，使反應混合物升溫至室溫，並攪拌過夜。藉由在0℃下小心添加NaOH(于水中的3M溶液)，隨後添加H2O2來淬滅反應。在室溫下持續攪拌3小時，隨後用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取該二醇。粗物質不經任何純化即直接地用於下一步驟。
環丁烷-1,3-二基雙(亞甲基)雙(4-甲基苯磺酸酯)(I-13)：
將環丁烷-1,3-二基二甲醇I-12(1當量)和TEA(3當量)於二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃，並整份添加甲苯磺醯氯(2當量)。將反應混合物保持12小時。在處理期間，用二氯甲烷稀釋反應混合物，並用水洗滌有機層。 濃縮有機層，得到所希望的產物I-13。
2,2'-(環丁烷-1,3-二基)二乙腈(I-14)：
向環丁烷-1,3-二基雙(亞甲基)雙(4-甲基苯磺酸酯)I-13(1當量)於DMF中的溶液中添加NaCN(6當量)，並使其回流12小時。在處理期間，用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取所希望的化合物。蒸發有機溶劑，得到I-14。
5,5'-(環丁烷-1,3-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(I-15)：
向2,2'-(環丁烷-1,3-二基)二乙腈I-14(1當量)於TFA中的溶液中添加胺基硫脲(2當量)，並在100℃下將溶液攪拌3小時。將反應冷卻到室溫，並用飽和NaHCO3溶液淬滅。對該物質進行過濾並依序用水、乙酸乙酯及乙醚洗滌。獲得二胺I-15。
用於合成化合物7和8之通用程序：
在0℃下，向相應的酸(2當量)和DIPEA(6當量)於DMF(對於吡啶基衍生物來說為NMP)中的溶液中添加PYBOP(3當量)，並在室溫下攪拌10分鐘。將化合物I-15添加到反應混合物中並持續攪拌過夜。隨後添加水，並用乙酸乙酯萃取所希望的產物。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸發。所得粗產物藉由標準方法進行純化，得到純產物。
N,N'-(5,5'-(環丁烷-1,3-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-苯基乙醯胺)(8)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.9-1.2(m,1H),1.42-1.60(m,1H), 1.84-1.95(m,2H),2.10-2.22(m,1H),2.6-2.7(m,1H),3.0-3.16(m,4H),3.80(s,4H),7.10-7.40(m,10H),12.62(brs,2H)；品質(M++1)：519.19,541.25(M++23)。
N,N'-(5,5'-(環丁烷-1,3-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(吡啶-2-基)乙醯胺)(7)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.19-1.22(m,1H),1.45-1.61(m,1H),1.82-1.92(m,1H),2.15-2.05(m,1H),3.01-3.16(m,4H),4.01(s,4H),7.22-7.42(m,4H),7.72-7.80(m,2H),8.44(s,2H),12.6(brs,2H)。品質(M++23)：543.15。
實例3
環戊烷-1,3-二甲醛(I-19)：
將KMnO4(3.2當量)和CuSO4．5H2O(2當量)加入二氯甲烷中並將蒸餾水添加到此懸浮液中。將降莰烯I-18(1當量)溶解於二氯甲烷中並將其緩慢地添加到氧化劑混合物中，隨後添加三級丁醇。3小時之後，使反應混合物濾過矽藻土，並用飽和鹽水洗滌。隨後用二氯甲烷再洗滌鹽水。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，並且藉由在環境溫度下進行旋轉蒸發來去除溶劑，得到所希望的產物I-19。
環戊烷-1,3-二基二甲醇(I-20)：
向加入燒瓶中的1,3-環戊烷二甲醛I-19(1當量)中添加去氧的甲醇。將反應混合物冷卻到0℃並分數小等分添加NaBH4(2當量)以便避免反應溫度升高到10℃以上。使反應混合物升溫至室溫，並在氮氣的氣氛下另外攪拌3小時。將蒸餾水添加到反應混合物中以淬滅任何剩餘的NaBH4，並且隨後進行旋轉蒸發以從溶液中去除甲醇。用二氯甲烷萃取剩餘的混合物(5次)，並且合併的有機部分經無水硫酸鈉乾燥，並蒸發至幹，得到標題化合物I-20。
環戊烷-1,3-二基雙(亞甲基)雙(4-甲基苯磺酸酯)(I-21)：
將加入吡啶中的環戊烷-1,3-二基二甲醇I-20(1當量)冷卻到0℃並且逐份添加對甲苯磺醯氯(3當量)，並在室溫下攪拌過夜。藉由TLC監測反應進展。反應完成之後，蒸餾掉吡啶。用乙醚稀釋殘餘物，用1N HCl、NaHCO3溶液、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。粗產物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物I-21。
2,2'-(環戊烷-1,3-二基)二乙腈(I-22)：
將環戊烷-1,3-二基雙(亞甲基)雙(4-甲基苯磺酸酯)I-21(1當量)加入DMF：H2O混合物(3：1)中，並且添加氰化鈉(6當量)並且在150℃下攪拌15小時。藉由TLC監測反應的進展。反應完成之後，用水淬滅反應混合物，用乙醚萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。純化粗產物，得到所希望的產物I-22。
5,5'-(環戊烷-1,3-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(I-23)：
標題化合物是由2,2'-(環戊烷-1,3-二基)二乙腈I-22，藉由遵循關於化合物I-15所描述的程序來合成。
N,N'-(5,5'-(環戊烷-1,3-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(吡啶-2-基)乙醯胺)(4)：
標題化合物是由5,5'-(環戊烷-1,3-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)I-15，藉由遵循如關於化合物7和8所描述的通用程序來合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.35-1.40(m,2H),1.70-1.80(m,2H),1.90-1.95(m,1H),2.20-2.24(m,2H),2.98(d,4H),4.00(s,4H),7.26(t,2H),7.39(d,2H),7.78(t,2H),8.50(d,2H),12.70(brs,2H)；品質(M++1)：535.10。
實例4
N,N'-(5,5'-((1R,3R)-環戊烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-苯基乙醯胺)(19)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.92-1.95(m,2H),2.26-2.29(m,2H),2.34-2.37(t,2H),3.70(s,2H),3.72-3.76(m,4H),7.24-7.34(m,10H),11.8(s,2H)；品質(M++1)：505.7。
N,N'-(5,5'-((1R,3S)-環戊烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-苯基乙醯胺)(18)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.94-1.97(m,2H),2.08-2.09(t,1H),2.19-2.23(m,2H),2.61-2.64(t,1H),3.63-3.66(m,2H),3.75(s,4H),7.23-7.26(m,2H),7.31-7.34(t,8H),11.7(s,2H)；品質(M++1)：505.7。
實例5
N,N'-(5,5'-((1R,4R)-環己烷-1,4-二基雙(亞甲基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(吡啶-2-基)乙醯胺)(2)：
標題化合物是由5,5'-((1R,4R)-環己烷-1,4-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(反式)，藉由遵循如關於化合物7和8所描述的通用程序來合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.0(t,2H),1.60-1.80(m,8H),2.85(d,4H),4.0(s,4H),7.30(t,2H),7.40(d,2H),7.80(t,2H),8.50(d,2H),12.65(brs,2H)；品質(M++1)549.10。
實例6
5,5'-(環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(I-31)：
將環己烷-1,3-二甲酸(1.0當量)和胺基硫脲(2.0當量)的混合物加入POCl3(6.0當量)中並在80℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻到室溫並倒於冰上。對所得混合物進行過濾，並且隨後使用KOH使其達到pH 8。用水洗滌所形成的所得物質並乾燥，得到所希望的產物(31)。此物質以原樣用於下一步驟。
用於合成化合物(I-33到I-35)之通用程序：
在微波烘箱中，在120℃-140℃下將化合物(I-31)(1當量)、相應的酯(2.5當量)、t-BuOK(3.0當量)於DMF中的混合物攪拌30-60分鐘。所得混合物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(1H-吲哚-3-基)乙醯胺)(22)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.58(s,2H),1.60(m,4H),2.27(s,2H),3.44(s,2H),3.88(s,4H),6.97-7.00(t,4H),7.28-7.36(m,4H),7.56-7.57(d,2H),10.96(s,2H)；品質(M++H)：596.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3R)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(1H-吲哚-3-基)乙醯胺)(23)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.49-1.55(s,3H),1.75-1.77(m,1H),1.88(m,1H),2.05-2.07(m,2H),2.28-2.41(d,1H),3.23-3.27(t,2H),3.88(s,4H),6.97-7.00(t,4H),7.28-7.36(m,4H),7.56-7.57(d,2H),10.95(s,2H),12.53(s,2H)；品質(M++H)：596.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(1H-吲哚-4-基)乙醯胺)(24)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.01(s,2H),1.57-1.60(s,4H),2.2(S,2H),3.45(S,2H),4.01(s,4H),6.55(s,2H),6.94-6.96(d,2H),7.02-7.05(d,2H),7.28-7.33(m,4H),11.11(s,2H)；品質(M++H)：596.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3R)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(1H-吲哚-4-基)乙醯胺)(25)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.49-54(m,3H),1.74-1.76(s,2H),1.87-1.90(m,3H),2.37-2.45(m,2H),3.99(s,4H),6.54(s,2H),6.94-6.96(d,2H),7.03-7.04(d,2H),7.2-7.31(m,4H),11.11(s,2H)；品質(M++H)：597.3。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(嘧啶-2-基)乙醯胺)(27)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.61-1.63(m,2H),1.83-1.92(d,4H),2.29(s,2H),3.46(s,2H),4.11(s,4H),7.40-7.42(t,2H),8.75-8.77(d,4H),12.02(s,2H)；品質(M++H)：522.8。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(吡啶-3-基)乙醯胺)(28)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.59-1.61(m,2H),1.81-1.94(d,4H),2.26(s,2H),3.44(s,2H),3.83(s,4H),7.34-7.37(m,2H),7.72-7.74(d,2H),8.46-8.51(d,4H),12.75(s,2H)；品質(M++H)：521.3。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(吡啶-4-基)乙醯胺)(29)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.59-1.62(m,2H),1.82-1.93(d,4H),2.27(s,2H),3.45(s,2H),3.85(s,4H),7.33-7.34(d,4H),8.51-8.52(d,4H),12.49(s,2H)；品質(M++H)：521.2。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙醯胺)(30)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.61-1.64(t,2H),1.83-1.97(m,4H),2.21(s,6H),2.30-2.32(s,2H),3.49-3.51(t,2H),4.07(s,4H),6.30(s,2H),12.82(s,2H)；品質(M++H)：529.2。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-(二甲基胺基)苯基)乙醯胺)(31)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.59(s,2H),1.80-1.84(m,4H),2.27-2.29(t,2H),2.85(s,12H),3.45-3.47(t,2H),3.63(,4H),6.67-6.69(d,2H),7.13-7.14(d,2H),12.55(s,2H)；品質(M++H)：605.3。
N,N'-(5,5'-((1R,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-苯基乙醯胺)(10)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.16-2.04(m,2H),2.32-2.37(d,1H),3.15-3.33(d,2H),3.66(s,4H),7.21-7.30(m,10H)；品質(M++1)：519.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-苯基乙醯胺)(11)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.5-1.61(t,2H),1.91-1.93(t,4H),2.29(s,2H),3.46-3.47(d,2H),3.80(s,4H),7.25-7.35(m,10H),12.7(s,2H)；品質(M++1)：519.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))二乙醯胺(12)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.61-1.63(t,2H),1.84-1.97(m,4H),2.17(s,6H),2.30-2.32(d,2H),3.46-3.48(t,2H),12.2(s,2H)；品質(M++1)：367.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(吡啶-2-基)乙醯胺)(14)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.60-1.63(t,2H),1.83-1.85(t,2H),1.91-1.95(m,2H),2.28-2.30(t,2H),3.45-3.47(t,2H),3.97(s,4H),7.26-7.29(m,2H),7.39-7.40(d,2H),7.74-7.78(m,2H),8.48-8.49(t,2H),12.1(s,2H)；品質(M++1)：521.7。
N,N'-(5,5'-((1R,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯胺)(15)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.49-1.57(m,3H),1.74-1.79(t,1H),1.88-1.91(d,1H),2.05-2.08(t,2H),2.38-2.40(d,1H),3.23-3.28(t,2H),3.75(s,6H),3.87(s,4H),12.6(s,2H)；品質(M++1)：625.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯胺)(16)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.57-1.59(t,2H),1.81-1.92(m,4H),2.26-2.27(d,2H),3.44-3.46(t,2H),3.76(s,6H),3.88(s,4H),7.01-7.04(t,2H),7.13-7.16(t,2H),7.27(s,2H),7.39-7.41(d,2H),7.57-7.59(d,2H),12.6(s,2H)；品質(M++1)：625.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(吡啶 -2-基)乙醯胺)(21)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.60-1.62(t,2H),1.82-1.85(m,2H),1.92-1.96(m,2H),2.29-2.31(t,2H),3.47-3.49(t,2H),4.00(s,4H),7.27-7.29(m,2H),7.38-7.40(d,2H),7.75-7.78(m,2H),8.48-8.49(d,2H),12.6(t,2H)；品質(M++1)：521.7。
N,N'-(5,5'-((1R,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(吡啶-2-基)乙醯胺)(20)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.52-1.62(m,3H),1.78-1.80(d,1H),1.90-1.93(d,1H),2.07-2.10(d,2H),2.42-2.44(d,1H),3.26-3.34(m,2H),4.00(s,4H),7.27-7.30(m,2H),7.39-7.40(d,2H),7.75-7.79(m,2H),8.48-8.49(d,2H),12.6(s,2H)；品質(M++1)：521.7。
N,N'-(5,5'-((1R,3R)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(吡啶-2-基)乙醯胺)(17)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.61-1.62(d,2H),1.80-1.85(m,2H),1.92-1.94(t,2H),2.29-2.31(t,2H),3.47-3.49(t,2H),4.00(s,4H),7.27-7.29(m,2H),7.38-7.40(d,2H),7.75-7.78(m,2H),8.48-8.49(d,2H),12.6(t,2H)；品質(M++1)：521.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-苯基乙醯胺)(9)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.59(s,2H),1.83(s,2H),1.91(s,2H),2.28(s,2H),3.46(s,2H),3.79(s,4H),7.26-7.32(t,10H)；品質(M++1)：519.7。
實例7
5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)
步驟A：反-環己基1,3-二甲酸
在0℃下，將順，反-環己基1,3-二甲酸(4.00g，23.23mmol)溶解於濃氫氧化銨中。在0℃下添加存在于水(5mL)中的CaCl2(3.09g，27.88mmol)。 濾出所得物質，並用濃HCl對濾液進行酸化。藉由過濾來收集所得物質，並在真空中乾燥，得到反-環己基1,3-二甲酸。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.44(m,2H),1.61(m,4H),1.79(m,2H),2.53(m,2H),12.13(brs,2H)。LC-MS：m/z 171.2(M-H)-
步驟B：(S,S)-環己基1,3-二甲酸二苯甲基酯
向反-環己基1,3-二甲酸(1.46g，8.5mmol)、Cs2CO3(8.28g，25.5mmol)於DMF(20mL)中的混合物中添加BnBr(4.36g，25.5mmol)。在室溫下，在氮氣下將混合物攪拌3小時。殘餘物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。合併的有機溶液用水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。粗產物藉由快速層析法進行純化，得到3g的反-環己基1,3-二甲酸二苯甲基酯。1H NMR(氯仿-d)δ：7.51-7.30(m,10H),5.15(s,4H),2.84-2.72(m,2H),2.06(t,J=5.9Hz,2H),1.77(m,4H),1.56(p,J=6.0Hz,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=353.4
手性SFC分離：藉由手性SFC對3g的反-環己基1,3-二甲酸二苯甲基酯進行分離，得到1.4g的(S,S)-環己基1,3-二甲酸二苯甲基酯(93%)。
步驟C：(S,S)-環己基1,3-二甲酸
向1g的(S,S)-環己基1,3-二甲酸二苯甲基酯於10mL MeOH中的溶液中添加10%的Pd/碳(0.1g)。用氫氣沖洗懸浮液，並攪拌20分鐘。隨後對其進行過濾並濃縮，得到所希望的化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.44(m,2H),1.61(m,4H),1.79(m,2H),2.53(m,2H),12.13(brs,2H)。LC-MS：m/z(M-H)=171.2
步驟D：5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)
將(S,S)-環己基1,3-二甲酸(500mg，0.3mmol)和胺基硫脲(550mg，0.6mmol)的混合物溶解於POCl3(10mL)中並且在40℃下攪拌30分鐘，在60℃下攪拌30分鐘並且在80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻到室溫並倒於冰上。隨後使用NaOH將所得混合物鹼化到pH=8，並且過濾，得到粗的希望化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.05(s,4 H),3.25(m,2H),2.12(t,2H J=5.6Hz,2H),1.84(m,2H),1.70(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=283.3
外消旋-反-5,5'-(環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)是用類似的程序合成的。
步驟E：(S,S)-環己基1,3-二羧基雙((2S)-茨烷-10,2-磺內醯胺)
在80℃下，將(S,S)-環己基1,3-二甲酸(800mg，4.65mmol)於SOCl2中的溶液攪拌1.5小時。在減壓下去除額外的SOCl2並將殘餘物直接地用於下一步驟。在0℃下，向(2S)-茨烷-10,2-磺內醯胺(2g，9.3mmol)於甲苯(20mL)中的溶液中分數份添加NaH(60%於油中，465mg，11.63mmol)，並且在此溫度下將反應混合物攪拌30分鐘。逐滴添加存在於甲苯(5mL)中的環己烷-1,3-二羰基二氯(從以上獲得)，並在室溫下攪拌反應過夜。用EtOAc(50mL)和水(10mL)稀釋所得混合物，分離並用EtOAc(50mL×2)萃取水層。合併的有機層用鹽水進行洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並藉由快速層析法純化，得到所希望的化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ 3.93(dd,J=7.6,4.8Hz,2H),3.66-3.59(m,2H),3.50(d,J=13.7Hz,2H),3.45(d,J=13.8Hz,2H),2.12(dd,J=13.8,7.7Hz,2H),1.82-2.03(m,12H),1.57-1.70(m,4H),,1.39(dt,J=16.8,9.5Hz,4H),1.16(s,6H),0.98(s,6H)。LC-MS：m/z(M+H)=567.3。
使產物在EtOAc中再結晶，得到一份用於單晶x射線衍射的樣品，其 結果確定了起始物質二酸的構型是(S,S)。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))二丁醯胺(37)
在室溫下，將5,5'-((1S,3S)-環戊烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(20mg，0.07mmol)、丁酸(18.5mg，0.21mmol)、HATU(80.8mg，0.21mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(29.3mg，0.23mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5m1)中的溶液攪拌過夜。將混合物倒入水(10ml)中，過濾沉澱，得到粗產物。粗產物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.41(s,2H),3.43-3.55(m,2H),2.44(t,J=7.3Hz,4H),2.31(t,J=5.7Hz,2H),1.91-2.02(m,2H),1.82-1.91(m,2H),1.57-1.68(m,6H),0.90(t,J=7.5Hz,6H)。LC-MS：m/z(M+H)=423.6。
以下化合物是以類似方式製備的：
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(四氫呋喃-3-甲醯胺)(48)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.58(br.s.,2H),3.87-3.98(m,2H),3.65-3.83(m,6H),3.47-3.55(m,2H),3.27-3.34(m,2H),2.31(t,J=6.0Hz,2H),2.02-2.18(m,4H),1.92-2.01(m,2H),1.82-1.90(m,2H),1.60-1.68(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=479.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(4,4,4-三氟丁醯胺)(47)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.61(br.s.,2H),3.45-3.55(m,2H),2.73-2.82(q,4H),2.56-2.72(m,4H),2.32(t,J=5.6Hz,2H),1.92-2.01(m,2H),1.81-1.90(m,2H),1.57-1.70(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=531.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-環丙基乙醯胺)(49)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.39(s,2H),3.44-3.55(m,2H),2.28-2.41(m,6H),1.92-2.02(m,2H),1.82-1.92(m,2H),1.60-1.70(m,2H),0.99-1.11(m,2H),0.46-0.54(m,4H),0.17-0.25(m,4H)。LC-MS：m/z(M+H)=447.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(甲硫基)乙醯胺)(60)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.58(br.s.,2H),3.47-3.54(m,2H),3.41(s,4H),2.33(t,J=5.7Hz,2H),2.16(s,6H),1.85-1.99(m,4H),1.61-1.67(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=459.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(3-(甲硫基)丙醯胺)(46)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.51(br.s.,2H),3.50(m,2H),2.77(br.s,8H),2.32(m,2H),2.08(s,6H),1.96(m,2H),1.87(m,2H),1.64(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=487.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-四氫呋喃-2-基)乙醯胺)(77)
程序與化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：11.96(br.s.,2H),4.35(quin,J=6.6Hz,2H),3.93-4.00(m,2H),3.80-3.86(m,2H),3.55-3.62(m,2H),2.85(d,J=6.2Hz,4H),2.48(t,J=5.5Hz,2H),2.12-2.18(m,2H),1.95-2.00(m,4H),1.76-1.82(m,4H),1.61-1.68(m,4H)。LC-MS：m/z(M+H)=507.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯胺)(85)
程序與化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：4.48(s,4H),3.53-3.61(m,6H),2.49(t,J=7.9Hz,4H),2.43(t,J=5.4Hz,2H),2.08-2.16(m,4H),2.03(m,2H),1.93(m,2H),1.67-1.77(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=533.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))二苯甲醯 胺(39)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.98(br.s.,2H),8.12(d,J=7.3Hz,4H),7.63-7.72(m,2H),7.53-7.61(m,4H),3.57(m,2H),2.37-2.45(t,J=5.6Hz,2H),1.98(m,2H),1.89(m,2H),1.70(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=491.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))二乙醯胺(41)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.44(s,2H),3.48(m,2H),2.27-2.35(t,J=5.6Hz,2H),2.18(s,6H),1.95(m,2H),1.87(m,2H),1.59-1.67(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=367.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))二丙醯胺(40)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.40(s,2H),3.37-3.54(m,2H),2.47(q,J=7.6Hz,4H),2.31(t,J=5.6Hz,2H),1.91-2.06(m,2H),1.75-1.91(m,2H),1.52-1.75(m,2H),1.09(t,J=7.5Hz,6H)。LC-MS：m/z(M+H)=395.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙醯胺)(98)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.42(s,2H),3.43-3.53(m,2H),2.77(septet,J=6.7Hz,2H),2.31(t,J=5.8Hz,2H),1.91-2.02(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.57-1.68(m,2H),1.12(d,J=7.6Hz,12H)。LC-MS：m/z(M+H)=423.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))二環戊烷甲醯胺(62)
1H NMR(DMSO-d6)δ 3.48(m,2H),2.95(m,2H),2.31(t,J=5.8Hz,2H),2.04-1.85(m,8H),1.76-1.60(m,8H),1.57(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=475.2
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺)(63)
1H NMR(DMSO-d6)δ 3.82(s,4H),3.57(m,2H),2.46(t,J=5.8Hz,2H),2.05(m,2H),1.98(m,2H),1.73(m,2H),1.29(s,12H)。LC-MS：m/z(M+H)=483.2。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙醯胺)(78)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.13-7.18(m,4H),6.88(d,J=2.4Hz,2H),3.83(s,6H),3.78(s,4H),2.29(t,J=5.4Hz,2H),1.93(m,2H),1.84(m,2H),1.60(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=615.8
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙醯胺)(86)
程序與化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：6.98(s,2H),6.89-6.94(m,J=7.8Hz,2H),6.69-6.73(m,J=8.0Hz,2H),5.89(s,4H),3.93(s,4H),3.56-3.64(m,2H),2.49(t,J=5.4Hz,2H),2.02-2.10(m,2H),1.99(m,2H),1.76-1.82(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=607.8
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-氟苯基)乙醯胺)(88)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.70(s,2H),7.36(dd,J=8.6,5.6Hz,4H),7.16(t,J=8.9Hz,4H),3.81(s,4H),3.43-3.51(m,2H),2.29(t,J=5.6Hz,2H),1.89-1.97(m,2H),1.85(m,2H),1.57-1.64(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=555.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2,6-二氟苯基)乙醯胺)(86)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.83(br.s.,2H),7.42(m,2H),7.12(t,J=7.9Hz,4H),3.93(s,4H),3.47-3.54(m,2H),2.31(t,J=5.6Hz,2H),1.89-1.99(m,2H),1.80-1.89(m,2H),1.58-1.67(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=591.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-甲氧基苯基)乙醯胺)(42)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.59(s,2H),7.24-7.30(m,2H),7.21(dd,J=7.5,1.6Hz,2H),6.98(d,J=7.9Hz,2H),6.88-6.93(m,2H),3.78(s,4H),3.74(s,6H),3.49(m,2H),2.30(t,J=5.7Hz,2H),1.91-1.99(m,2H),1.79-1.87(m,2H),1.59-1.65(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=579.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-氯苯基)乙醯胺)(43)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.73(s,2H),7.42(s,2H),7.34-7.38(m,4H),7.27-7.31(m,2H),3.84(s,4H),3.43-3.52(m,2H),2.30(t,J=5.6Hz,2H),1.89-1.98(m,2H),1.77-1.88(m,2H),1.57-1.65(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=587.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-甲 氧基苯基)乙醯胺)(44)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.69(s,2H),7.24(t,J=7.9Hz,2H),6.91(d,J=2.1Hz,2H),6.89(d,J=7.6Hz,2H),6.84(dd,J=8.2,2.1Hz,2H),3.77(s,4H),3.74(s,6H),3.47(dt,J=11.2,5.7Hz,2H),2.29(t,J=5.7Hz,2H),1.88-1.98(m,2H),1.76-1.86(m,2H),1.54-1.65(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=579.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺)(52)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.67(s,2H),7.24(d,J=8.8Hz,4H),6.89(d,J=8.5Hz,4H),3.73(s,6H),3.72(s,4H),3.43-3.50(m,2H),2.29(t,J=5.9Hz,2H),1.89-2.00(m,2H),1.78-1.87(m,2H),1.55-1.66(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=579.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-氯苯基)乙醯胺)(51)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.77(s,2H),7.41-7.48(m,4H),7.29-7.37(m,4H),4.00(s,4H),3.45-3.54(m,2H),2.30(t,J=5.4Hz,2H),1.91-1.99(m,2H), 1.78-1.88(m,2H),1.56-1.68(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=587.6。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-氯苯基)乙醯胺)(50)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.73(s,2H),7.40(d,J=8.8Hz,4H),7.35(d,J=8.8Hz,4H),3.82(s,4H),3.42-3.51(m,2H),2.29(t,J=5.6Hz,2H),1.89-1.99(m,2H),1.77-1.87(m,2H),1.55-1.66(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=587.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)乙醯胺)(218)
程序與化合物37相同。
1HNMR(氯仿-d)δ：6.78-6.84(m,6H),5.99(s,4H),3.98(s,4H),3.55-3.61(m,2H),2.45(t,J=5.4Hz,2H),2.02(m,2H),1.92(m,2H),1.74(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=607.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺)(54)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.78(s,2H),7.92(s,2H),7.83-7.88(d,J=7.6Hz,2H),7.57-7.73(m,4H),3.97(s,4H),3.43-3.51(m,2H),3.22(s,6H),2.30(t,J= 5.5Hz,2H),1.90-1.98(m,2H),1.76-1.88(m,2H),1.55-1.65(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=675.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺)(66)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.80(s,1H),7.90(d,J=8.3Hz,4H),7.60(d,J=8.3Hz,4H),3.96(s,4H),3.46(m,2H),3.20(s,6H),2.30(t,J=5.5Hz,2H),1.92(m,2H),1.83(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=675.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-甲氧基苯基)乙醯胺)(70)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.59(s,2H),7.27(t,J=7.7Hz,2H),7.21(d,J=7.5HZ,2H),6.98(d,J=8.3Hz,2H),6.85-6.94(m,2H),3.78(s,4H),3.74(s,6H),3.49(m,2H),2.30(t,J=5.5Hz,2H),1.90-1.98(m,2H),1.84(m,2H),1.63(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=579.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-甲氧基苯基)乙醯胺)(71)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.68(s,2H),7.25(t,J=7.7Hz,2H),6.8-6.91(m,4H),6.84(d,J=7.5Hz,3H),3.77(s,4H),3.75(s,6H),2.29(t,J=5.4Hz,2H),1.91(m,2H),1.84(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=579.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-氰基苯基)乙醯胺)(72)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.86(s,2H),7.85(d,J=7.8Hz,2H),7.70(t,J=7.7Hz,2H),7.56(d,J=7.5Hz,2H),7.46-7.54(m,2H),4.11(s,4H),3.44-3.53(m,2H),2.32(t,J=5.1Hz,2H),1.89-2.01(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.58-1.67(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=569.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-氰基苯基)乙醯胺)(73)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.75(s,2H),7.79(s,2H),7.76(d,J=7.5Hz,2H),7.67(d,J=7.8Hz,2H),7.56(t,J=7.8Hz,2H),3.92(s,4H),3.45-3.51(m,2H),2.30(t,J=5.5Hz,2H),1.90-1.99(m,2H),1.80-1.88(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=569.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-氰基苯基)乙醯胺)(74)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.77(s,2H),7.81(d,J=8.3Hz,4H),7.53(d,J=8.3Hz,4H),3.94(s,4H),3.46(m,2H),2.29(t,J=5.5Hz,2H),1.92(m,2H),1.83(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=569.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺)(75)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.77(s,2H),7.50(d,J=7.5Hz,2H),7.41-7.47(m,2H),7.27-7.41(m,4H),3.82-4.10(s,4H),3.48-3.51(m,2H),2.31(t,J=5.4Hz,2H),1.89-2.01(m,2H),1.76-1.88(m,2H),1.62(m 2H)。LC-MS：m/z(M+H)=687.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺)(219)
程序與化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.40-7.44(d,J=7.8Hz,2H),7.38(s,2H),7.32(t,J=7.9Hz,2H),7.09-7.12(d,J=8.3Hz,2H),4.08(s,4H),3.61(m,2H),2.51(t,J=5.4Hz,2H),2.07(m,2H),1.99(m,2H),1.78(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=687.9。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-鄰甲苯基乙醯胺)(83)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.70(s,2H),7.22-7.26(m,2H),7.16-7.20(m,4H),7.10-7.16(m,2H),3.84(s,4H),3.44-3.52(m,2H),2.30(t,J=5.4Hz,2H),2.27(s,6H),1.89-2.01(m,2H),1.76-1.88(m,2H),1.56-1.66(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=547.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺)(82)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.75(s,2H),7.72(b.s.,2H),7.55-7.67(m,6H),3.95(s,4H),3.45-3.51(m,2H),2.29(t,J=5.6Hz,2H),1.88-2.04(m,2H),1.74-1.88(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=655.8。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(二甲基胺基)苯基)乙醯胺)(35)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.66(s,2H),7.12(t,J=7.9Hz,2H),6.71(s,2H),6.57-6.65(m,4H),3.70(s,4H),3.43-3.50(m,2H),2.88(s,12H),2.30(d,J=5.1Hz,2H),1.88-1.97(m,2H),1.77-1.88(m,2H),1.56-1.63(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=605.8。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-氟苯基)乙醯胺)(87)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.75(s,2H),7.32-7.42(m,4H),7.15-7.22(m,4H),3.90(s,4H),3.44-3.54(m,2H),2.30(t,J=5.8Hz,2H),1.89-1.98(m,2H),1.80-1.89(m,2H),1.59-1.67(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=555.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-異丙氧基苯基)乙醯胺)(92)
程序與化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：10.35(br.s.,2H),7.26-7.28(m,4H),7.22-7.28(m,4H),6.91-6.94(m,4H),4.73(septet,J=6.0Hz,2H),3.85(s,4H),3.49-3.56(m,2H),2.44(t,J=4.8Hz,2H),1.92-2.03(m,4H),1.72-1.76(m,2H),1.43(d,J=5.9Hz,12H)。LC-MS：m/z(M+H)=635.8
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-異丙氧基苯基)乙醯胺)(91)
程序與化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.15-7.21(m,2H),7.01-7.04(m,4H),6.74-6.78(m,2H),4.45-4.53(m,2H),3.99(s,4H),3.57-3.63(m,2H),2.52(t,J=4.8Hz,2H),2.08(m,2H),2.00-2.05(m,2H),1.81(m,2H),1.28(d,J=6.2Hz,12H)。LC-MS：m/z(M+H)=635.9
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-溴苯基)乙醯胺)(220)
程序與化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.66(s,2H),7.40(d,J=7.8Hz,2H),7.34-7.37(m,2H),7.13-7.17(m,2H),3.98(s,4H),3.62(m,2H),2.54(t,J=5.0Hz,2H),2.08(m,2H),2.00-2.05(m,2H),1.80(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=674.9
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-間甲苯基乙醯胺)(111)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.72(s,2H),7.23-7.25(m,2H),7.14-7.17(m,6H),3.84(s,4H),3.45-3.50(m,2H),2.30(t,J=5.8Hz,2H),2.26(s,6H),1.88-1.96(m,2H),1.81-1.88(m,2H),1.58-1.64(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=547.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2,3-二甲氧基苯基)乙醯胺)(112)
程序與化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.00-7.05(m,2H),6.88(d,J=8.1Hz,2H),6.91(d,J =6.7Hz,2H),3.99(s,4H),3.86(s,12H),3.48-3.55(m,2H),2.41(t,J=5.2Hz,2H),1.87-2.01(m,4H),1.68-1.76(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=639.8
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺)(221)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.21(s,2H),7.70(dd,J=8.6,2.1Hz,2H),6.70(d,J=8.3Hz,2H),3.97(s,4H),3.88(s,6H),3.56-3.62(m,2H),2.50(t,J=5.4Hz,2H),2.06(m,2H),1.98(m,2H),1.78(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=581.8
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(噻吩-2-基)乙醯胺)(59)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.74(br.s.,2H),7.43(d.,2H),7.01(br.s.,4H),4.05(s,4H),3.49(m,2H),2.31(br.s.,2H),1.94(m,2H),1.86(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=531.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(噻唑-4-基)乙醯胺)(222)
程序與化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.88(d,J=1.9Hz,2H),7.37-7.42(d,J=1.9Hz,2H), 4.22(s,4H),3.55-3.61(m,2H),2.47(t,J=5.4Hz,2H),2.03(d,J=5.4Hz,2H),1.93-1.98(m,2H),1.71-1.77(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=533.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙醯胺)(30)
程序與化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：6.24(s,2H),4.26(s,4H),3.60(s,2H),2.49(t,J=4.8Hz,2H),2.28(s,6H),2.07(m,2H),1.99(m,2H),1.78(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=529.7。
步驟A：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-硝基苯基)乙醯胺)(57)
程序類似於化合物37。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.78(s,2H),8.11(d,J=7.6Hz,2H),7.73-7.78(m,2H),7.58-7.63(m,4H),4.27(s,4H),3.44-3.53(m,2H),2.30(t,J=5.7Hz,2H),1.88-1.98(m,2H),1.76-1.88(m,2H),1.55-1.67(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=609.7
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-胺基苯基)乙醯胺)(56)
在室溫下，將N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-硝基苯基)乙醯胺)(30mg，0.05mmol)和Pd/C(3mg)於甲醇中的溶液攪拌3小時。過濾混合物並在真空中蒸發至幹。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.58(s,2H),7.01-7.07(m,2H),6.94-7.00(m,2H),6.66(d,J=7.0Hz,2H),6.50-6.57(m,2H),5.03(b,4H),3.65(s,4H),3.45-3.50(m,2H),2.30(t,J=5.3Hz,2H),1.90-2.00(m,2H),1.79-1.88(m,2H),1.57-1.64(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=549.7
步驟C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-乙醯胺基苯基)乙醯胺)(55)
在室溫下，將乙酸(11.5mg，0.19mmol)、HATU(72.6mg，0.19mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(26.5mg，0.20mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)中的溶液攪拌15分鐘，隨後添加N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-胺基苯基)乙醯胺)(35mg，0.06mmol)並持續攪拌過夜。將混合物倒入水(10ml)中，過濾沉澱，得到粗產物。粗產物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.61(s,2H),9.45(s,2H),7.38(d,J=7.6Hz,2H),7.23-7.32(m,4H),7.11-7.20(m,2H),3.83(s,4H),3.47(m,2H),2.30(t,J=5.6Hz,2H),2.03(s,6H),1.94(m,2H),1.84(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=633.7
步驟A：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-硝基苯基)乙醯胺)(69)
程序類似於化合物37。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.79(s,2H),8.25(s,2H),8.16(d,J=8.3Hz,2H),7.79(d,J=7.5Hz,2H),7.65(t,J=7.9Hz,2H),4.02(s,4H),3.48(m,2H),2.30(d,J=5.4Hz,2H),1.89-2.00(m,2H),1.83(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=609.7
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-胺基苯基)乙醯胺)(53)
程序與化合物56相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.64(s,2H),6.95(t,J=7.8Hz,2H),6.51(s,2H),6.40-6.47(m,4H),5.07(s,4H),3.61(s,4H),3.48(m,2H),2.30(t,J=5.6Hz,2H),1.92(m,2H),1.75-1.88(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=549.7
步驟C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-乙醯胺基苯基)乙醯胺)(65)
程序與化合物55相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.73(s,2H),9.94(s,2H),7.54(s,2H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.24(t,J=7.8Hz,2H),6.94-7.03(d,J=7.5Hz,2H),3.76(s,4H),3.43-3.52(m,2H),2.30(t,J=5.6Hz,2H),2.03(s,6H),1.90-1.98(m,2H),1.77-1.89(m,2H),1.57-1.65(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=633.8
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-硝基苯基)乙醯胺)(64)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.81(s,2H),8.20(d,J=8.6Hz,4H),7.61(d,J=8.6Hz,4H),4.01(s,4H),3.40-3.55(m,2H),2.29(t,J=5.6Hz,2H),1.89-1.99(m,2H),1.77-1.88(m,2H),1.55-1.66(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=609.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-乙醯胺基苯基)乙醯胺)(106)
程序與化合物55相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.67(s,2H),9.93(s,2H),7.52(d,J=8.6Hz,4H),7.23(d,J=8.3Hz,4H),3.74(s,4H),3.44-3.49(m,2H),2.29(t,J=5.5Hz,2H),2.03(s,6H),1.90-1.97(m,2H),1.76-1.86(m,2H),1.51-1.65(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=633.8。
步驟A：(2E,2'E)-N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(3-(吡啶-2-基)乙醯胺)(45)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.88(s,2H),8.69(d,J=4.7Hz,2H),7.90(td,J=7.8,1.8Hz,2H),7.79(d,J=15.4Hz,2H),7.70(d,J=7.8Hz,2H),7.44(dd,J=7.1,5.2Hz,2H),7.38(d,J=15.4Hz,2H),3.52-3.59(m,2H),2.37(t,J=5.4Hz,2H),1.96-2.05(m,2H),1.88-1.96(m,2H),1.64-1.71(m,2H)；LC-MS：m/z(M+H)=545.7。
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(3-(吡啶-2-基)丙醯胺)(80)
將50mg化合物45的溶液溶解於2mL的MeOH中。添加5mg的Pd/C並且使懸浮液脫氣並氫化30分鐘。隨後對其進行過濾並濃縮，得到標題化合物80。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.59(d,J=4.6Hz,2H),7.64(td,J=7.7,1.4Hz,2H),7.27(d,J=7.7Hz 2H),7.18(dd,J=7.3,5.1Hz,2H),3.55(d,J=5.6Hz,2H),3.27-3.32(m,4H),3.11-3.17(m,4H),2.43(t,J=5.4Hz,2H),1.94-2.03(m,4H),1.74 (m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=549.7。
化合物291、292、295、370、371、380及352是以與化合物37類似的方式製備：
N,N-(5,5'-((1S,3S)-環戊烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-甲氧基苯基)乙醯胺)(291)
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.14-7.32(m,4H),6.85-7.03(m,4H),3.54-3.83(m,12H),2.39(t,J=7.7Hz,2H),2.32(m,2H),1.99(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=565.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環戊烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(二甲基胺基)苯基)乙醯胺)(292)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.66(br.s.,2H),7.11(t,J=7.8Hz,2H),6.70(s,2H),6.61(t,J=6.0Hz,4H),3.72-3.82(m,6H),2.88(s,12H),2.38(t,J=7.7Hz,2H),2.29(m,2H),1.93(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=591.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環戊烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺)(295)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.71(s,2H),8.09(d,J=1.9Hz,2H),7.65(dd,J=8.6,2.4Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),3.83(s,6H),3.77(s,4H),3.74(m,2H),2.38(t,J=7.8Hz,2H),2.24-2.34(m,2H),1.89-2.02(m,2H)。LC-MS：m/z (M+H)=567.8
(2R,2'R)-N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-羥基-2-苯基乙醯胺)(370)
1H NMR(氯仿-d)δ：7.51(d,J=6.2Hz,4H),7.19-7.34(m,6H),5.55(s,2H),3.51(s,2H),2.32(t,J=5.5Hz,2H),1.95(m,2H),1.88(m,2H),1.63(m,2H)；LC-MS：m/z(M+H)=551.2
(2S,2'S)-N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-羥基-2-苯基乙醯胺)(371)
1H NMR(氯仿-d)δ：7.50(d,J=5.6Hz,4H),7.24-7.33(m,6H),5.55(s,2H),3.53(m,2H),2.36(t,J=5.5Hz,2H),1.95(m,2H),1.86(m,2H),1.65(m,2H)；LC-MS：m/z(M+H)=551.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(3-羥基-2-苯基丙醯胺)(380)
1H NMR(氯仿-d)δ：7.39(m,4H),7.20(m,6H),4.39(m,2H),4.31(m,2H),3.91(m,2H),3.72(m,2H),2.50(t,J=5.5Hz,2H),2.08(m,2H),1.96(m,2H),1.78(m,2H)；LC-MS：m/z(M+H)=579.2
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-氰 基苯基)乙醯胺)(352)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.76(s,2H),7.79(s,2H),7.76(d,J=7.8Hz,2H),7.65-7.69(d,J=7.8Hz,2H),7.56(t,J=7.8Hz,2H),3.92(s,4H),3.40-3.55(m,2H),2.29(t,J=5.5Hz,2H),1.89-2.01(m,2H),1.73-1.89(m,2H),1.50-1.67(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=569.5
步驟A：2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯
向冷卻到-78℃的LDA(18.3mL，36.5mmol)於THF(120mL)中的溶液中逐滴添加存在於THF(15mL)中的2-甲氧基-6-甲基吡啶(1.5g，12.2mmol)，並且隨後在-78度下攪拌混合物2小時。快速地添加碳酸二甲酯(1.2mL，14.6mmol)並且在-78℃下持續攪拌15分鐘。在-78℃下，藉由H2O來淬滅反應。將溶液用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。殘餘物用標準方法進行純化，得到所希望的化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.55(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),6.85(d,J=7.3Hz,1H),6.65(d,J=8.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.77(s,2H),3.74(s,3H)。LC-MS：m/z(M+H)=182.6。
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺)(84)
在氮氣的氣氛和微波下，將2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯(128.7mg，0.71mmol)、5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(50mg，0.18mmol)、碳酸銫(346.1mg，1.06mmol)於DMF(3mL)中的混合物加熱到130℃，保持45分鐘。將混合物在真空中蒸發至幹。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.70(s,2H),7.60-7.76(m,2H),6.98(d,J=7.3Hz,2H),6.72(d,J=8.1Hz,2H),3.92(s,4H),3.79(s,6H),3.49(m,J=6.2Hz,2H),2.32(t,J=6.2Hz,2H),1.94(m,2H),1.85(m,2H),1.63(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=581.7。
程序與化合物84相同。
步驟A：2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ：7.55(t,J=7.7Hz,1H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),3.86(s,2H),3.75(s,3H)。LC-MS：m/z(M+H)=230.2
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-溴吡啶-2-基)乙醯胺)(118)
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.71-7.82(m,2H),7.58(s,2H),7.47(d,J=7.5Hz,2H),4.03(s,4H),3.50(m,2H),2.32(t,J=6.4Hz,2H),1.84-1.99(m,4H),1.63 (m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=677.6。
化合物223
程序與化合物84相同。
步驟A：2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯
1HNMR(氯仿-d)δ 8.38(d,J=6.0Hz,1H),6.83(d,J=2.4Hz,1H),6.73(dd,J=6.0Hz,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.81(s,2H),3.73(s,3H)。LC-MS：m/z 182.3(M+H)
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺)(223)
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.50(d,J=6.0Hz,2H),6.83(s,2H),6.81(d,J=6.0Hz,2H),3.99(s,4H),3.88(s,6H),3.57(m,2H),2.47(t,J=5.6Hz,,2H),2.03-1.96(m,4H),1.77(t,J=5.6Hz,2H)。LC-MS：m/z 581.9(M+H)
化合物224
程序與化合物84相同。
步驟B：2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-[5-[(1S,3S)-3-[5-[[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]環己基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺(224)
1H NMR(氯仿-d)δ：8.11(d,J=5.1Hz,2H),7.02(d,J=4.6Hz,2H),6.91(s,2H),4.01(s,4H),3.89(s,6H),3.58-3.67(m,2H),2.52(t,J=6.4Hz,2H),2.08(m,2H),1.99-2.04(m,2H),1.76-1.84(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=581.4
N,N'-(5,5'-反-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺)(116)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.08(dd,J=4.8,1.1Hz,2H),7.46(dd,J=8.3,1.1Hz,2H),7.36(dd,J=8.6,4.8Hz,2H),3.94(s,4H),3.49-3.60(m,2H),2.43(t,J=5.8Hz,2H),2.01-2.11(m,2H),1.89-1.98(m,2H),1.67-1.80(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=581.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺)(225)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.27(d,J=3.0Hz,2H),7.24-7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.17(dd,J=8.6,3.0Hz,2H),4.09(s,4H),3.83(s,6H),3.55(m,2H),2.48(t,J=5.6Hz,2H),1.85-2.09(m,4H),1.62-1.78(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=581.7
化合物226
程序與化合物84相同。
步驟A：2-(5-乙氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ：8.24(m,1H),7.09-7.27(m,2H),4.07(q,J=7.0Hz,2H),3.80(s,2H),3.72(s,3H),1.44(t,J=7.0Hz,4H)。LC-MS：m/z(M+H)=196.3
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺)(226)
1H NMR(氯仿-d)δ：8.28(d,J=2.7Hz,2H),7.23-7.33(d,J=5.1Hz,2H),7.09-7.22(dd,J=2.7Hz,5.1Hz,2H),3.96-4.19(m,8H),3.51-3.61(m,2H),2.45(t,J=5.4Hz.2H),1.90-2.07(m,4H),1.74(m,2H),1.33-1.49(t,J=7.0Hz,6H)。LC-MS：m/z(M+H)=609.2
化合物227
步驟A：2-(5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
程序與化合物84的步驟A相同。
步驟B：2-(5-羥基吡啶-2-基)乙酸甲酯
在室溫下，向2-(5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(1g，3.5mmol)於THF中的攪拌溶液中添加TBAF(1M，3.5ml)。在室溫下將整個混合物攪拌過夜。對其進行蒸發並用EtOAc萃取，有機層用水洗滌，蒸發並藉由標準方法進行純化。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.18(s,1H),7.23-7.32(m,2H),3.84(s,2H),3.70(s,3H)。LC-MS：m/z(M+H)=168.2
步驟C：2-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
在室溫下，向2-(5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(500mg，3mmol)於MeCN中的攪拌溶液中添加Cs2CO3(1.4g，4.5mmol)，隨後添加1-溴-2-甲氧基乙烷(621mg，4.5mmol)。將整個混合物加熱到80℃過夜。LC-MS顯示出所希望的產物。對其進行過濾，蒸發並藉由標準方法 進行純化。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.28(s,1H),7.22(d,J=1.9Hz,2H),4.16(dd,J=5.5,3.9Hz,2H),3.80(s,2H),3.74-3.78(dd,J=5.5,3.9Hz,2H),3.72(s,3H),3.46(s,3H)。LC-MS：m/z(M+H)=226.2
步驟D：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺)(227)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.40(d,J=2.4Hz,2H),7.21-7.25(dd,J=8.6,2.4Hz,2H),7.19(d,J=8.9Hz,2H),4.17-4.23(t,J=4.0Hz,4H),3.97(s.,4H),3.76-3.83(t,J=4.0Hz,4H),3.54(m,2H),3.48(s,6H),2.48(t,J=5.6Hz,2H),1.95-2.09(m,4H),1.77(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=669.2
化合物228
步驟A：2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
在室溫下，向化合物7(500mg，3mmol)於MeCN中的攪拌溶液中添加Cs2CO3(1.4g，4.5mmol)，隨後添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(685mg，4.5mmol)。將整個混合物加熱到80℃過夜。LC-MS顯示出所希望的產物。對其進行過濾，蒸發並藉由標準方法進行純化。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.44(s,1H),7.48(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),6.55(t,1H,J=76Hz),3.88(s,2H),3.74(s,3H)。LC-MS：m/z(M+H)=218.2
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺)(228)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.46(d,J=2.4Hz,2H),7.65(dd,J=8.6,2.4Hz,2H),7.53(d,J=8.9Hz,2H),6.83(t,J=72Hz,2H),3.86(s,4H),3.50(m,2H),2.40(t,J=5.6Hz,2H),1.97(m,4H),1.71(tm,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=653.1
化合物229
步驟A：2-(6-氰基吡啶-2-基)乙酸甲酯
在N2下，在-78℃下向6-甲基吡啶甲腈(2g，16.9mmol)於THF(20ml)中的溶液中緩慢地添加LiHMDS(17ml，1M的THF溶液)。隨後在-78℃下將反應混合物攪拌1小時，並且隨後在-78℃下添加碳酸二甲酯(1.52g，16.9mmol)。在-78℃下將該混合物攪拌30分鐘，並使其達到0℃，保持30分鐘。添加飽和氯化銨進行中和以調整到PH=7-8，該混合物藉由乙酸乙酯(100ml*3)萃取，有機層藉由硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮，得到殘餘物。該殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。
1H NMR(氯仿-d)：7.84(t,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=7.3Hz,1H),7.58(d,J =8.1Hz,1H),3.93(s,2H),3.76(s,3H)。LC-MS：m/z(M+H)=177.3
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-氰基吡啶-2-基)乙醯胺)(229)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.84(t,J=7.8Hz,2H),7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.62(d,J=7.8Hz,2H),4.35(s,4H),3.55-3.63(m,2H),2.45(t,J=5.8Hz,2H),2.06(m,2H),1.93-2.01(m,2H),1.74(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=571.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(嘧啶-4-基)乙醯胺)(230)
程序與化合物84相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：9.11-9.24(s,2H),8.72(d,J=5.1Hz,2H),7.42-7.59(d,J=5.1Hz,2H),4.24(s,4H),3.59(m,2H),2.45(t,J=5.6Hz.2H),1.89-2.13(m,4H),1.74(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=523.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(嗒嗪-3-基)乙醯胺)(231)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.16(dd,J=4.8,1.9Hz,2H),7.72-7.75(dd,J=4.8,1.9Hz,2H),7.67-7.71(dd,J=4.8,1.9Hz,2H),4.25(s,4H),3.43-3.61(m,2H), 2.31(t,J=5.5Hz,2H),1.93(m,2H),1.84(m,2H),1.49-1.70(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=523.7
N,N'-(5,5'-(反)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(吡嗪-2-基)乙醯胺)(76)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.73(s,2H),8.57(d,J=17.2Hz,4H),4.26(s,4H),3.60-3.57(m,2H),2.46(t,J=5.6Hz,2H),2.04(m,2H),1.96(m,2H),1.75-1.73(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=523.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(噻唑-2-基)乙醯胺)(100)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.76(d,J=2.3Hz,2H),7.37(d,J=2.3Hz,2H),3.53(s,4H),3.40(m,2H),2.42(t,J=5.0Hz,2H),1.99(m,2H),1.93(m,2H),1.72(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=533.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-胺基吡啶-2-基)乙醯胺)(232)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.70(s,2H),7.25-7.38(dd,J=7.3,8.3Hz 2H),6.47(d,J=7.3Hz,2H),6.33(d,J=8.3Hz,2H),5.88(s,4H),3.72(s,4H),3.45-3.52(m,2H),2.25-2.34(t,J=5.4Hz,2H),1.89-2.00(m,2H),1.83(m,2H),1.62 (m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=551.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(5-胺基吡啶-2-基)乙醯胺)(233)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.61(s,2H),7.84(d,J=2.4Hz,2H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),6.89(dd,J=8.3,2.7Hz,2H),5.23(s,4H),3.78(s,4H),3.48(m,2H),2.29(t,J=5.4Hz,2H),1.93(m,2H),1.85(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=551.8
N,N'-(5,5'-(反-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-氰基吡啶-2-基)乙醯胺)(113)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.90(br.s.,2H),8.78(dd,J=5.0,1.7Hz,2H),8.35(dd,J=7.9,1.7Hz,2H),7.56(dd,J=7.9,5.0Hz,2H),4.19(s,4H),3.50(dt,J=11.1,5.6Hz,2H),2.31(t,J=5.5Hz,2H),1.89-2.03(m,2H),1.77-1.89(m,2H),1.54-1.66(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=571.7
化合物234
步驟A：6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)煙酸
程序與化合物84的步驟A相同。
LC-MS：m/z(M-H)=194.1
步驟B：2-(5-(二甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
在室溫下，將6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)煙酸(37mg，0.19mmol)、HATU(72.6mg，0.19mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(26.5mg，0.20mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)中的溶液攪拌15分鐘，隨後添加二甲胺(0.05mL，1mol於THF中的溶液)並持續攪拌過夜。用水淬滅反應，用EtOAc萃取並藉由標準方法進行純化，得到所希望的化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.65(d,J=1.9Hz,1H),7.79(dd,J=7.9,2.3Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),3.92(s,2H),3.75(s,3H),3.15(s,3H),3.04(s,3H)。LC-MS：m/z(M+H)=223.1。
步驟C：6-[[5-[3-[5-[[2-[5-(二甲基胺甲醯基)吡啶-2-基]乙醯基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]環己基]-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基甲基]-N,N-二甲基-吡啶-3-甲醯胺(234)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.75(s,2H),7.88(d,J=6.2Hz,2H),7.48(d,J=7.8Hz,2H),4.20(s,4H),3.55-3.62(m,2H),3.16(s,6H),3.06(s,6H),2.47(t,J=5.4Hz,2H),2.01-2.07(m,2H),1.92-1.99(m,2H),1.72-1.79(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=663.3。
化合物105
步驟A：2-(6-(二甲基胺基)吡啶-2-基)乙酸乙酯
向2-(6-胺基吡啶-2-基)乙酸乙酯(150mg，0.83mmol)和多聚甲醛(54.8mg，1.83mmol)於甲醇(6mL)中的溶液中添加NaBH3CN(130.3mg，2.08mmol)和AcOH(1滴，催化劑)。室溫下，攪拌混合物12小時。隨後，用氯化銨水溶液淬滅反應並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物(100mg)。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.41(t,J=7.8Hz,1H),6.52(d,J=7.3Hz,1H),6.40(d,J=8.6Hz,1H),4.20(q,J=7.3Hz,2H),3.70(s,2H),3.08(s,6H),1.24-1.32(t,J =7.3Hz,3H)。LC-MS：m/z(M+H)=208.6
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-(二甲基胺基)吡啶-2-基)乙醯胺)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.67(s,2H),7.46(t,J=7.9Hz,2H),6.52(d,J=8.6Hz,2H),6.55(d,J=7.3Hz,2H),3.81(s,4H),3.49(m,2H),2.98(s,12H),2.32(d,J=5.4Hz,2H),1.94(m,2H),1.78-1.89(m,2H),1.63(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=607.8
化合物115
步驟A：2-(3-胺基吡啶-2-基)乙酸甲酯
將2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(1g，5mmol)溶解於MeOH中並在H2氣氛下在室溫下攪拌過夜。LC-MS發現所希望的產物。使其濾過矽藻土墊並蒸發，得到所希望的產物。將其直接地用於下一步驟。LC-MS：m/z(M+H)=167.1
步驟B：2-(3-(二甲基胺基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
向2-(5-胺基吡啶-2-基)乙酸甲酯(600mg，3.6mmol)和多聚甲醛(578.3mg，19.3mmol)於甲醇(20mL)中的溶液中添加NaBH3CN(1.2g，19.3mmol)和AcOH(1滴，催化劑)。室溫下，攪拌混合物12小時。隨後，用氯化銨水溶液淬滅反應並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。LC-MS：m/z(M+H)=195.1
步驟C：N,N'-(5,5'-(反-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(二甲基胺基)吡啶-2-基)乙醯胺)(115)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.24(d,J=3.8Hz,2H),7.72(d,J=8.3Hz,2H),7.37(dd,J=8.1,4.8Hz,2H),4.61(s,4H),3.57(m,2H),2.71(s,12H),2.45-2.52(t,J=5.4Hz,2H),1.93-2.15(m,4H),1.69-1.83(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=607.8
化合物235和化合物236
程序與化合物105相同。
步驟A：向2-(3-胺基苯基)乙酸甲酯(150mg，0.83mmol)和乙醛(80.5 mg，1.83mmol)於甲醇(6mL)中的溶液中添加NaBH3CN(130.3mg，2.08mmol)和AcOH(1滴，催化劑)。室溫下，攪拌混合物12小時。隨後，用氯化銨水溶液淬滅反應並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到2-(3-(二乙基胺基)苯基)乙酸甲酯和2-(3-(乙基胺基)苯基)乙酸甲酯。
2-(3-(二乙基胺基)苯基)乙酸甲酯
LC-MS：m/z(M+H)=222.4
2-(3-(乙基胺基)苯基)乙酸甲酯
LC-MS：m/z(M+H)=194.4
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(二乙基胺基)苯基)乙醯胺)(235)
程序與化合物105的步驟B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.60(s,2H),7.07(t,J=7.9Hz,2H),6.65(s,2H),6.46-6.57(m,4H),3.65(s,4H),3.47(m,2H),3.31(q,J=7.0Hz,8H),2.28(t,J=5.5Hz,2H),1.87-1.99(m,2H),1.71-1.87(m,2H),1.52-1.66(m,2H),1.07(t,J=7.0Hz,12H)。LC-MS：m/z(M+H)=661.9
步驟C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(乙基胺基)苯基)乙醯胺)(236)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.65(s,2H),7.01(t,J=7.8Hz,2H),6.51(s,2H),6.43(d,J=8.1Hz,2H),6.47(dd,J=7.5,8.1Hz,2H),5.55(t,J=5.5Hz,2H),3.64(s,4H),3.41-3.52(m,2H),2.94-3.07(m,4H),2.29(t,J=5.6Hz,2H),1.92(d,J=4.8Hz,2H),1.80-1.89(m,2H),1.61(d,J=5.6Hz,2H),1.14(t,J=7.1Hz,6H)。LC-MS：m/z(M+H)=605.9
化合物237
程序與化合物105相同。
步驟A：2-(4-(二乙基胺基)苯基)乙酸乙酯
程序與化合物105的步驟B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.15(d,J=8.3Hz,2H),6.66(d,J=7.3Hz,2H),4.16(q,J=7.0Hz,2H),3.52(s,2H),3.36(q,J=7.1Hz,4H),1.24-1.31(t,J=7.0Hz,3H),1.17(t,J=7.1Hz,6H)。LC-MS：m/z(M+H)=236.5
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-(二乙基胺基)苯基)乙醯胺)(237)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.60(s,2H),7.10(d,J=8.6Hz,4H),6.54-6.65(d,J=8.5Hz,4H),3.60(s,4H),3.46(m,2H),3.29(q,J=6.9Hz,8H),2.28(t,J=5.5Hz,2H),1.87-1.98(m,2H),1.77-1.87(m,2H),1.55-1.64(m,2H),1.02-1.08(t,J=7.0Hz,12H)。LC-MS：m/z(M+H)=661.9
化合物104
步驟A：2-(6-乙醯胺基吡啶-2-基)乙酸乙酯
在室溫下，向2-(6-胺基吡啶-2-基)乙酸乙酯(50mg，0.28mmol)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(71.0mg，0.55mmol)於DCM中的溶液中逐滴添加乙醯氯(43.2mg，0.55mmol)。將混合物持續攪拌1小時，用鹽水洗滌並在真空中蒸發至幹。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的化合物。LC-MS：m/z(M+H)=222.4
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-乙醯胺基吡啶-2-基)乙醯胺)(104)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.71(s,2H),10.42(s,2H),7.97(d,J=8.6Hz,2H),7.74(t,J=7.8Hz,2H),7.09(d,J=7.3Hz,2H),3.94(s,4H),3.49(m,2H),2.31(d,J=5.4Hz,2H),2.07(s,6H),1.94(m,2H),1.85(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=635.8
化合物384
步驟A：2-(3-乙烯基苯基)乙酸甲酯
在氮氣的氣氛下，向2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(3g，13mmol)於二惡烷(40ml)中的溶液中添加三丁基(乙烯基)錫烷(4.5g，14.3mmol)以及四(三苯基膦)鈀(0)(300mg，0.02eq)、CsF(2g，2.0eq)，並且在100℃下將混合物加熱2小時。冷卻到環境溫度之後，對有機層進行減壓蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，又用10%的碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。濃縮之後，殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.30-7.38(m,3H),7.20(d,J=7.0Hz,1H),6.66-6.78 (m,1H),5.74-5.82(m,1H),5.23-5.32(m,1H),3.73(s,3H),3.65(s,2H)。
步驟B：2-(3-(羥基甲基)苯基)乙酸甲酯
在-78℃下，用O3向2-(3-乙烯基苯基)乙酸甲酯(1.8g，10mmol)於CH2Cl2中的溶液鼓泡，持續20分鐘。將Me2S添加到燒瓶中，使混合物緩慢地升溫至室溫。在減壓中去除溶劑，並且殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。
向2-(3-甲醯基苯基)乙酸甲酯於MeOH中的溶液中整份添加四氫硼酸鈉，並且在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物倒入NH4Cl水溶液中，並且用乙酸乙酯萃取，合併的有機相在無水Na2SO4上進行乾燥。蒸發之後，殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.30-7.37(m,3H),7.23(d,J=7.3Hz,1H),4.71(s,2H),3.71(s,3H),3.66(s,2H)
步驟C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(羥基甲基)苯基)乙醯胺)
在微波下，將5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(73mg，0.26mmol)、2-(3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)苯基)乙酸甲酯(140mg，0.78mmol)及t-BuOK(87mg，0.78mmol)於DMSO(5ml)中的溶液加熱到100℃，保持40分鐘。隨後，將反應混合物冷卻到室溫並倒入水中。該混合物藉由乙酸乙酯(3×10ml)進行萃取，合併的有機層藉由鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到殘餘物，該殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.73(s,2H),7.24-7.35(m,4H),7.14-7.24(m,4H),5.21(t,J=5.6Hz,2H),4.48(d,J=5.6Hz,4H),3.79(s,4H),3.43-3.51(m,2H),2.29(t,J=5.5Hz,2H),1.88-1.97(m,2H),1.79-1.88(m,2H),1.54-1.66(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=579.5。
化合物385
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-(N-甲基乙醯胺基)吡啶-2-基)乙醯胺)
程序與化合物104的程序相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.52(m,2H),7.58(m,2H),7.53(m,2H),4.62(s,2H),4.22(s,4H),3.53-3.63(m,2H),3.28(s,6H),2.46(t,J=4.3Hz,2H),2.04(m,2H),1.82-2.00(m,8H),1.65-1.78(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=663.4
化合物238
步驟A：2-(4-(甲基磺醯胺基)苯基)乙酸乙酯
在室溫下，向2-(4-胺基苯基)乙酸乙酯(500mg，2.79mmol)和三乙胺 (0.58mL，4.18mmol)於二氯甲烷(30mL)中的溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(0.24mL，3.07mmol)並攪拌過夜。混合物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的化合物。LC-MS：m/z(M+H)=258.3
步驟B：2-(4-(甲基磺醯胺基)苯基)乙酸
在室溫下，將2-(4-(甲基磺醯胺基)苯基)乙酸乙酯(200mg，0.77mmol)和氫氧化鋰水合物(130.4mg，3.11mmol)於MeOH/H2O(10mL，1：1)中的溶液攪拌12小時。對反應混合物進行減壓蒸發。殘餘物不經純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z(M+H)=230.4
步驟C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-(甲基磺醯胺基)苯基)乙醯胺)(238)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.70(br.s.,2H),9.71(br.s.,2H),7.29(d,J=8.6Hz,4H),7.17(d,J=8.6Hz,4H),3.76(s,4H),3.43-3.52(m,2H),2.94-3.00(m,6H),2.29(t,J=5.6Hz,2H),1.78-1.98(m,4H),1.56-1.67(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=705.7
化合物239
步驟A：2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯基)乙酸乙酯
將二碳酸二-三級丁酯(387mg，1.77mmol)於甲苯(5ml)中的溶液添加到包含2-(4-胺基苯基)乙酸乙酯(288mg，1.61mmol)的容器中，在85℃下加熱反應混合物4小時。LCMS顯示檢測到所希望的產物，對混合物進行濃縮，得到殘餘物，該殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。LC-MS：m/z(M+H)=280.3
步驟B：((((5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(氮烷二基))雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))雙(4,1-亞苯基))二胺基甲酸二-三級丁酯
在微波下，將5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(68mg，0.241mmol)、2-(4-(三級丁氧羰基胺基)苯基)乙酸乙酯(201mg，0.72mmol)及碳酸銫(251mg，0.771mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)中的溶液加熱到130℃，保持45分鐘。隨後，將反應混合物冷卻到室溫並倒入水中。該混合物藉由乙酸乙酯(50ml*3)進行萃取，有機層藉由鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到殘餘物，該殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.36(br,8H),3.96(s,4H),3.53-3.57(m,2H),2.40(t,J=5.6Hz,2H),1.97-2.06(m,4H),1.77(m,2H),1.52(s,18H)。LC-MS：m/z(M+H)=750.0。
步驟C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-胺基苯基)乙醯胺)(239)
向4,4'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙 (氮烷二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))雙(4,1-亞苯基))二胺基甲酸二-三級丁酯(20mg)於DCM(2ml)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。0.5小時之後，對反應混合物進行濃縮，得到所希望的產物。
1H NMR(甲醇-d4)δ：7.09(d,J=8.3Hz,4H),6.70-6.74(d,J=8.3Hz,4H),3.68(s,4H),3.53-3.57(m,2H),2.43(t,J=5.6Hz,2H),1.97-2.06(m,4H),1.72-1.77(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=549.7。
化合物240
程序與化合物241相同。
步驟A：2-(5-氟吡啶-2-基)丙二酸二甲酯
在100度下，將2-溴-5-氟吡啶(1.0g，5.68mmol)、丙二酸二甲酯(3.0g，22.7mmol)、吡啶甲酸(559.6mg，4.54mmol)、CuI(431.8mg，2.27mmol)及Cs2CO3(5.6g，17.05mmol)於DMF(30mL)中的溶液攪拌12小時。冷卻到室溫之後，對反應混合物進行過濾，用H2O稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的化合物。LC-MS：m/z(M+H)=228.2
步驟B：2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸甲酯
在130度下，將2-(5-氟吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(400mg，1.76mmol)、NaCl(109.2mg，1.87mmol)及H2O(56.3g，3.13mmol)於DMSO(3mL)中的溶液攪拌6小時。冷卻到室溫之後，反應混合物用H2O稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。LC-MS：m/z(M+H)=170.1
步驟C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯胺)(240)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.74(br.s.,2H),8.50(d,J=3.0Hz,2H),7.72(td,J=8.7,3.0Hz,2H),7.49(dd,J=8.7,4.4Hz,2H),4.03(s,4H),3.43-3.55(m,2H),2.31(t,J=5.4Hz,2H),1.90-2.00(m,2H),1.79-1.89(m,2H),1.56-1.67(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=557.6
化合物101和化合物242
對於步驟A-C，程序與化合物240相同。
步驟A：2-(5-氰基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯
LC-MS：m/z(M+H)=235.4
步驟B：2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酸甲酯
LC-MS：m/z(M+H)=177.3
步驟C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(5-氰基吡啶-2-基)乙醯胺)(101)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.80(br.s.,2H),8.97(s,2H),8.24-8.37(d,J=8.1Hz,2H),7.59-7.73(d,J=8.3Hz,2H),4.15(s,4H),3.49(m,2H),2.32(t,J=5.8Hz,2H),1.94(m,2H),1.85(m.,2H),1.62(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=571.7
步驟D：6,6'-(((5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(氮烷二基))雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))二煙醯胺(242)
在0℃下，向N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(5-氰基吡啶-2-基)乙醯胺)(30mg，0.053mmol)於DMSO(1ml)中的溶液中添加氫氧化鈉溶液(4M，0.1mL)。隨後，將反應混合物攪拌2分鐘，並且隨後添加過氧化氫(30%于水中，1ml)。將混合物攪拌10分鐘。TLC指示起始物質被消耗。該混合物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。
1H NMR(甲醇-d4)δ：9.00(d,J=1.9Hz,2H),8.27(dd,J=8.2,2.3Hz,2H),7.58(d,J=8.3Hz,2H),4.06-4.20(s,4H),3.50-3.63(m,2H),2.45(t,J=5.8Hz,2H),1.95-2.11(m,4H),1.70-1.82(m,2H)；LC-MS：m/z(M+H)=607.5
化合物243
步驟A：(6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)吡啶-3-基)甲基氯化銨
向2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酸甲酯(1.2g，6.8mmol)於甲醇(20ml)中的溶液中添加氯化氫的甲醇溶液(4M，20ml)，並且隨後添加Pd/C(200mg)。隨後，在氫氣的氣氛下，將反應混合物氫化過夜。對反應混合物進行過濾，並且濃縮濾液，得到粗產物，並且藉由乙酸乙酯進行洗滌，得到所希望的產物。LC-MS：m/z(M+H)=181.5
步驟B：2-(5-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
向(6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)吡啶-3-基)甲基氯化銨(400mg，2.22mmol)於CH2Cl2(50ml)中的溶液中添加三乙胺(561mg，5.55mmol)並且隨後添加(Boc)2O(726g，3.33mmol)。攪拌反應混合物過夜。LCMS顯示出檢測到所希望的產物，對混合物進行濃縮，得到殘餘物，該殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.49(d,J=1.9Hz,1H),7.63(d,J=6.4Hz,1H),7.28(t,J=4.0Hz,1H),4.33(d,J=5.6Hz,2H),3.86(s,2H),3.74(s,3H)。LC-MS：m/z(M+H)=281.5
步驟C：(6,6'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(氮烷二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))雙(吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基)二胺基甲酸三級丁酯
程序與化合物84的步驟B相同。
LC-MS：m/z(M+H)=779.5
步驟D：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(5-(胺基甲基)吡啶-2-基)乙醯胺)(243)
向(6,6'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(氮烷二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))雙(吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基)二胺基甲酸三級丁酯(20mg，0.026mmol)的溶液中添加氯化氫的甲醇溶液(4M，10ml)並將所得溶液攪拌1小時。LCMS顯示起始物質被消耗，並且檢測到所希望的產物。對混合物進行濃縮，得到所希望的產物。
1H NMR(甲醇-d4)δ：9.10(s,2H),8.68-8.82(d,J=8.3Hz,2H),8.12-8.28(d,J=8.3Hz,2H),4.48(s,4H),3.60-3.64(m,6H),2.45(t,J=5.4Hz,2H),2.05-2.12(m,2H),1.99(m,2H),1.75(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=579.5
化合物244
程序與化合物243相同。
步驟A到步驟B：2-(6-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ：7.65(t,J=7.7Hz,1H),7.14-7.23(m,2H),5.59(br.s.,1H),4.44(d,J=5.1Hz,2H),3.86(s,2H),3.74(s,3H),1.48(s,9H)；LC-MS：m/z (M+H)=281.5。
步驟C到步驟D：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-(胺基甲基)吡啶-2-基)乙醯胺)(244)
1H NMR(甲醇-d4)δ：7.92(t,J=7.8Hz,2H),7.50(d,J=7.8Hz,2H),7.44(d,J=7.8Hz,2H),4.28-4.36(m,4H),3.56-3.67(m,6H),2.46(t,J=5.8Hz,2H),2.07(d,J=5.9Hz,2H),1.94-2.01(m,2H),1.73-1.79(m,2H)；LC-MS：m/z(M+H)=579.5。
化合物245
步驟A：2-(3-氰基苯基)乙酸甲酯
向2-(3-氰基苯基)乙酸(1，6.2mmol)於甲醇(20ml)中的溶液中添加二氯亞碸(5ml)和0.1ml的N,N-二甲基甲醯胺。隨後，將反應混合物加熱到80℃，保持2小時。當TLC指示起始物質被消耗時，對混合物進行濃縮，得到殘餘物。將殘餘物倒入水(20ml)中並藉由乙酸乙酯(50ml*2)進行萃取。有機層藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，濃縮，得到所希望的產物。LC-MS：m/z(M+H)=176.5
步驟B：(3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯基)甲基氯化銨
程序與化合物243的步驟A相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ：7.33-7.47(m,4H),3.73(s,2H),3.70(s,3H),3.37(s,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=180.5
步驟C：2-(3-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯
程序與化合物243的步驟B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.14-7.26(m,4H),4.87(br.s.,1H),4.33(d,J=5.4Hz,2H),3.72(s,3H),3.64(s,2H),1.48(s,9H)。LC-MS：m/z(M+H)=280.5
步驟D到步驟E：(3,3'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(氮烷二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))雙(3,1-亞苯基))雙(亞甲基)二胺基甲酸三級丁酯
程序與化合物238的步驟B到步驟C相同。
LC-MS：m/z(M+H)=777.5
步驟F：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(胺基甲基)苯基)乙醯胺)(245)
程序與化合物243的步驟D相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ：7.34-7.52(m,8H),4.09-4.18(m,4H),3.93(s,4H), 3.62(m,2H),2.45(t,J=5.5Hz,2H),2.04-2.13(m,4H),1.70-1.81(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=577.5
化合物27
程序與化合物245相同。
步驟A：2-(嘧啶-2-基)丙二酸二乙酯
LC-MS：m/z(M+H)=239.5
步驟B：2-(嘧啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ：8.74(d,J=4.8Hz,2H),7.24(t,J=4.8Hz,1H),4.23(q,J=7.3Hz,2H),4.05(s,2H),1.26-1.30(m,3H)。LC-MS：m/z(M+H)=167.2
步驟C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(嘧啶-2-基)乙醯胺)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.13(br.s.,2H),9.25(d,J=4.8Hz,4H),7.88(t,J=5.0Hz,2H),4.71-4.75(m,4H),4.05-4.13(m,2H),2.92(t,J=5.8Hz,2H),2.35-2.46(m,2H),2.18-2.26(m,2H),2.04(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=523.6
化合物241
步驟A：2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯
在100度下，將2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(6.0g，37.8mmol)、丙二酸二甲酯(10.0g，75.7mmol)及Cs2CO3(24.7g，75.7mmol)於DMF(50mL)中的溶液攪拌12小時。冷卻到室溫之後，對反應混合物進行過濾，用H2O稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並減壓蒸發，得到粗產物。LC-MS：m/z(M+H)=255.3
步驟B：2-(5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯
在130度下，將2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(10.0g，41.7mmol)、NaCl(2.58g，44.20mmol)及H2O(1.3g，74.23mmol)於DMSO(50mL)中的溶液攪拌6小時。冷卻到室溫之後，反應混合物用H2O稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。
1H NMR(氯仿-d)δ：9.40(d,J=2.4Hz,1H),8.48(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),4.02(s,2H),3.77(s,3H)。LC-MS：m/z(M+H)=197.1
步驟C：2-(5-胺基吡啶-2-基)乙酸甲酯
在H2下，在室溫下將2-(5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(500mg，2.5mmol)和Pd/C(50mg)於甲醇(20mL)中的溶液攪拌3小時。隨後，對反應混合物進行過濾並減壓蒸發，得到所希望的產物，它不經進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.05(d,J=2.7Hz,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.98(dd,J=8.2,2.8Hz,1H),3.75(s,2H),3.72(s,3H)。LC-MS：m/z(M+H)=167.3
步驟D：2-(5-(二甲基胺基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
向2-(5-胺基吡啶-2-基)乙酸甲酯(800mg，4.8mmol)和多聚甲醛(578.3mg，19.3mmol)於甲醇(20mL)中的溶液中添加NaBH3CN(1.2g，19.26mmol)和AcOH(1滴，催化劑)。室溫下，攪拌混合物12小時。隨後，用氯化銨水溶液淬滅反應並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.09(d,J=3.2Hz,1H),7.14(d,J=8.6Hz,1H),6.99(dd,J=8.6,3.2Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(s,3H),2.98(s,6H)。LC-MS：m/z(M+H)=195.2
步驟E：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(5-(二甲基胺基)吡啶-2-基)乙醯胺)(241)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.02(d,J=3.0Hz,2H),7.16(d,J=8.6Hz,2H),6.98(dd,J=8.6,3.2Hz,2H),3.49(dt,J=11.4,5.7Hz,2H),3.04-3.34(m,4H),2.95(s,12H),2.39(t,J=5.6Hz,2H),1.87-2.05(m,4H),1.65-1.77(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=607.7
化合物246
程序與化合物245的步驟B到步驟F相同。
步驟A：(4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯基)甲基氯化銨
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.47(br.s.,2H),7.45(d,J=7.8Hz,2H),7.30(d,J=7.5Hz,2H),3.98(br.s.,2H),3.71(s,2H),3.71(s,3H)。
步驟B到步驟C：2-(4-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)苯基)乙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.34(t,J=6.0Hz,1H),7.11-7.20(m,J=7.8Hz,2H),7.00-7.10(m,J=7.8Hz,2H),4.05(d,J=6.2Hz,2H),3.20(s,2H),1.38(s,9H)。
步驟D到步驟F：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-(胺基甲基)苯基)乙醯胺)(246)
1H NMR(甲醇-d4)δ：7.42-7.50(m,8H),4.09-4.15(m,4H),3.90(s,4H),3.57-3.65(m,2H),2.45(t,J=5.6Hz,2H),2.05-2.13(m,2H),1.92-2.02(m,2H),1.70-1.80(m,2H)；LC-MS：m/z(M+H)=577.5。
化合物247
步驟A：2-(4-乙氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯
在70度下，將2-(4-乙氧基吡啶-2-基)乙腈(150mg，0.92mmol)於EtOH/HCl(6mL/2mL)中的溶液攪拌2小時。在真空中蒸發混合物。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z(M+H)=210.2
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺)(247)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.31(d,J=5.6Hz,2H),6.92(d,J=2.1Hz,2H),6.80(dd,J=5.8,2.0Hz,2H),4.32(br.s.,4H),4.11(q,J=6.9Hz,4H),3.46-3.56(m,2H),2.35-2.45(m,2H),1.85-2.03(m,4H),1.67-1.76(m,2H),1.42(t,J=7.0Hz,6H)。LC-MS：m/z(M+H)=609.8
化合物356、350及353是以與化合物84類似的方式製備：
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺)(356)
1H NMR(氯仿-d)δ：8.63(d,J=5.6Hz,2H),7.08-7.14(m,2H),7.03(dd,J=5.6,2.1Hz,2H),6.69(t,J=72Hz,1H),4.09(s,4H),3.54-3.66(m,2H),2.47(t,J=5.5Hz,2H),1.96-2.10(m,4H),1.71-1.80(m,2H)；LC-MS：m/z(M+H)=653.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺)(350)
1H NMR(氯仿-d)δ：8.51(d,J=5.7Hz,1H),6.65(d,J=2.3Hz,1H),6.60(dd,J=5.8,2.4Hz,1H),5.29(m,2H),5.02(t,J=7.0Hz,2H),4.77(dd,J=8.0,5.1Hz,2H),3.57(m,2H),2.48(t,J=6.0Hz,2H),2.05-1.96(m,4H),1.80-1.74(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=665.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺)(353)
1H NMR(氯仿-d)δ：8.40(d,J=2.7Hz,2H),7.33-7.29(m,2H),7.23(d,J=8.5Hz,2H),4.24-4.19(m,4H),3.98(s,4H),3.82-3.78(m,4H),3.57(m,2H),2.47(t,J=5.5Hz,2H),2.06-1.94(m,4H),1.80-1.74(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=669.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環戊烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺)(347)
1H NMR(氯仿-d)d：8.36(t,J=1.7Hz,2H),7.25(d,J=1.6Hz,4H),4.00(s,4H),3.90(s,6H),3.83(quint,J=7.4Hz,2H),2.56(t,J=7.7Hz,2H),2.39-2.50(m,2H),2.10(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=567.7
化合物248
步驟A：2-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸
在100度下，將2-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙腈(200mg，1.0mmol)和氫氧化鈉(81.5mg，2.0mmol)于水中的溶液攪拌8小時。對反應混合物進行減壓蒸發，得到粗產物，它不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z(M-H)=183.2
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙醯胺)(248)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.74(s,2H),7.07-7.16(m,2H),6.97(dd,J=5.9,3.2Hz,2H),6.87(dt,J=8.9,3.6Hz,2H),3.86(s,4H),3.68-3.77(s,8H),3.44-3.53(m,2H),2.30(t,J=5.4Hz,2H),1.89-2.02(m,2H),1.76-1.89(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=615.7
化合物249
步驟A：2-(6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
在N2下，在90度下將2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(500.0mg，2.17mmol)、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(285.9mg，2.61mmol)、CuI(248.3mg，1.30mmol)、L-脯胺酸(149.7mg，1.30mmol)及Cs2CO3(24.7g，75.7mmol)於DMSO(6mL)中的溶液攪拌12小時。冷卻到室溫之後，對反應混合物進行過濾，用H2O稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.43(dd,J=8.1,7.5Hz,1H),6.59(d,J=7.3Hz,1H),6.21(d,J=8.3Hz,1H),4.75(tt,J=6.4,4.6Hz,1H),4.29(dd,J=9.4,6.4Hz,2H),3.86(dd,J=9.5,4.4Hz,2H),3.69-3.77(m,5H)。LC-MS：m/z(M+H)=223.4
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺)(249)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.32(t,J=7.8Hz,2H),6.43(d,J=7.3Hz,2H),6.14(d,J=8.3Hz,2H),4.56-4.70(m,2H),4.23(t,J=7.5Hz,4H),3.77-3.88(m,4H),3.64-3.74(m,2H),3.36-3.47(m,2H),2.31(d,J=5.1Hz,2H),1.75-1.98(m,4H),1.55-1.68(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=663.9
化合物383
程序與化合物249相同。
步驟A：2-(3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)苯基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ：7.18-7.24(m,1H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),6.48-6.38(m,2H),5.44(m,1H),4.27-4.16(m,2H),3.71(s,3H),3.60(s,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=224.2
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)苯基)乙醯胺)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.67(s,2H),7.14(t,J=7.8Hz,2H),6.68(d,J=7.5Hz,2H),6.46(s,2H),6.38(dd,J=7.9,1.7Hz,2H),5.55(dtt,J=56,5.8,2.8Hz,2H),4.20-4.07(m,4H),3.78-3.93(m,4H),3.70(s,4H),3.48(m,2H),2.29(t,J= 5.4Hz,2H),1.88-1.97(m,2H),1.77-1.88(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=665.6
化合物250
程序與化合物249相同。
步驟A：2-(6-(3,3-二氟環丁基胺基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ：7.40-7.50(m,1H),6.65(d,J=7.3Hz,1H),6.26(d,J=8.3Hz,1H),4.94(br.s.,1H),4.02-4.17(m,1H),3.71-3.77(m,3H),3.66-3.71(m,2H),3.00-3.15(m,2H),2.39-2.60(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=257.6
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-(3,3-二氟環丁基胺基)吡啶-2-基)乙醯胺)(250)
1H NMR(氯仿-d)δ：7.41-7.49(m,2H),6.57(d,J=7.3Hz,2H),6.29(d,J=8.3Hz,2H),5.86(d,J=5.4Hz,2H),4.07-4.23(m,2H),3.84(s,4H),3.52-3.58(m,2H),3.08-3.25(m,4H),2.51-2.63(m,4H),2.46(t,J=5.6Hz,2H),1.88-2.11(m,4H),1.70-1.82(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=731.5
化合物251
程序與化合物249相同。
步驟A：2-(6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ：7.46(t,J=7.8Hz,1H),6.65(d,J=7.3Hz,1H),6.24(d,J=8.3Hz,1H),5.46-5.55(m,0.5H),5.33.5.40(m,0.5H),4.26-4.39(m,2H),4.05-4.20(m,2H),3.71-3.77(m,5H)。LC-MS：m/z(M+H)=211.6
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺)(251)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.70(br.s.,2H),7.55(t,J=7.0Hz,2H),6.70(d,J=7.3Hz,2H),6.38(d,J=7.5Hz,2H),5.52-5.63(m,1H),5.35-5.47(m,1H),4.18-4.42(m,4H),3.91-4.09(m,4H),3.86(br.s.,4H),3.45-3.54(m,2H),2.31(br.s.,2H),1.90-2.05(m,2H),1.78-1.90(m,2H),1.62(d,J=5.6Hz,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=667.8
化合物252和化合物253
步驟A：2-(5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
程序與化合物254的步驟B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.88(d,J=2.7Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.87(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),4.31(t,J=11.6Hz,4H),3.84(s,2H),3.74(s,3H)。LC-MS：m/z(M+H)=243.2
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺)(252)和N-(5-((1S,3S)-3-(5-乙醯胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺(253)
在氮氣的氣氛和微波下，將2-(5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(100mg)、5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(50mg，0.18mmol)、碳酸銫(346.1mg，1.06mmol)於DMA(3mL)中的混合物加熱到130℃，保持45分鐘。將混合物在真空中蒸發至幹。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到化合物252和化合物253。
化合物252
1H NMR(氯仿-d)δ：7.81(d,J=2.7Hz,2H),7.25(d,J=8.3Hz,2H),6.87(dd,J=8.5,2.8Hz,2H),4.27(t,J=11.7Hz,9H),3.44-3.54(m,2H),2.29-2.49(t,J=5.6Hz,2H),1.97(m,2H),1.91(m,2H),1.72(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=703.2
化合物253
1H NMR(氯仿-d)δ：8.01(s,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),6.89(d,J=6.7Hz,1H),4.33(t,J=11.6Hz,4H),4.04(s,2H),3.59(m,2H),2.20(m,5H),2.05(m,2H),1.98(m,2H),1.77(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=535.7
化合物254
步驟A：2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯
在-70℃下，向4-溴-2-甲基吡啶(1g，5.8mmol)於15mL無水THF中 的混合物中逐滴添加LDA(9.2mL，2M)，攪拌30分鐘。將碳酸二甲酯(630mg，7.0mmol)逐滴添加到以上溶液中。再攪拌1小時之後，LC-MS發現反應完成。藉由飽和NH4Cl溶液將其淬滅並用EtOAc萃取。分離有機層並減壓蒸發。粗產物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。LC-MS：m/z(M+H)231.1。
步驟B：2-(4-(氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
在氮氣的氣氛下，向(500g，2.2mmol)於二惡烷(10ml)和的混合物中的溶液中添加Pd2(dba)3(200mg，0.22mmol)和Xantphos(185mg，0.22mmol)、Cs2CO3(1.4g，4.3mmol)，隨後添加氮雜環丁烷(135mg，2.4mmol)，並且混合物在90℃下加熱過夜。冷卻到環境溫度之後，對分離的有機層進行減壓蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。蒸發之後，殘餘物藉由標準方法進行純化，得到2-(4-(氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.02(d,J=7.0Hz,1H),6.36(d,J=2.4Hz,1H),6.27(dd,J=6.7,2.4Hz,1H),4.81(s,2H),4.25(t,J=7.7Hz,4H),3.38(s,3H),2.60(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=207.3
步驟C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-(氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺)(254)
程序與化合物249的步驟B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.06(d,J=5.9Hz,2H),6.41(d,J=1.9Hz,2H),6.30(dd,J=5.9,2.1Hz,2H),3.91-4.02(t,8H,J=7.2Hz),3.87(s,4H),3.48-3.52(m,2H),2.36-2.41(m,4H),2.31(t,2H,J=4Hz),1.94(m,2H),1.85(m,2H),1.63(m, 2H)。LC-MS：m/z(M+H)=631.2
化合物255
程序與化合物254相同。
步驟A：2-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ 8.03(d,J=6.8Hz,1H),6.54(d,J=2.4Hz,1H),6.50(dd,J=6.8Hz,2.4Hz,1H),4.89(s,2H),4.80-4.77(m,1H),4.22-4.38(m,2H),3.96-3.92(m,2H),3.75(s,3H)。LC-MS：m/z(M+H)223.4
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺)(255)
1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ 8.04(d,J=6.80Hz,2H),6.28(d,J=2.0Hz,2H),6.18(dd,J=6.0Hz,2.0Hz,2H),4.72-4.69(m,2H),4.20-4.17(m,4H),4.06(s,4H),3.81-3.75(m,4H),3.50-3.47(m,2H),2.39(t,J=5.6Hz,2H),1.99-1.90(m,4H),1.71(t,J=5.6Hz,2H)。LC-MS：m/z(M+H)664.1
化合物256
程序與化合物254相同。
步驟A：2-(4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.21(d,J=5.6Hz,1H),6.33(d,J=2.0Hz,1H),6.26(dd,J=6.0Hz,2.0Hz,1H),5.58-5.40(m,1H),4.36-4.27(m,2H),4.19-4.09(m,2H),3.83(s,2H),3.75(s,3H)。LC-MS：m/z(M+H)225.4。
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺)(256)
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.07(s,2H),6.32-6.23(m,4H),5.37(d,J=60Hz,2H),4.26(m,4H),4.10(m,4H),3.87(s,4H),3.40(m,2H),2.28(t,J=5.6Hz,2H),1.87(m,4H),1.60(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)668.0。
化合物257
程序與化合物249相同。
步驟A：2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)苯基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ：7.12-7.22(s,1H),6.66(d,J=7.5Hz,1H),6.31-6.42(m,2H),3.90(t,J=7.3Hz,4H),3.71(s,3H),3.58(s,2H),2.38(quin,J=7.2Hz,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=206.5
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)苯基)乙醯胺)(257)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.66(s,2H),7.10(t,J=7.8Hz,2H),6.62(d,J=7.5Hz,2H),6.38(s,2H),6.30(dd,J=7.9,1.7Hz,2H),3.78(t,J=7.3Hz,8H),3.68(s,4H),3.44-3.49(m,2H),2.25-2.34(m,6H),1.89-1.98(m,2H),1.76-1.87(m,2H),1.53-1.66(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=629.8
化合物258
程序與化合物254相同。
步驟A：2-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.29(d,J=6.4Hz,2H),6.73(d,J=2.4Hz,2H),6.66(dd,J=6.4Hz,2.4Hz,2H),4.82-4.79(m,2H),4.72-4.70(m,2H),3.81(s,2H),3.74(s,3H)。LC-MS：m/z(M+H)=243.4。
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺)(258)
1H NMR(甲醇-d4)δ 8.20(d,J=6.4Hz,2H),6.74(d,J=2.4Hz,2H),6.68(dd,J=6.4Hz,2.4Hz,2H),4.62-4.56(m,8H),3.57(t,J=5.6Hz,2H),2.44(t,J=5.6Hz,2H),2.09-2.04(m,2H),1.99-1.96(m,2H),1.76-1.74(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=703.2。
化合物259
步驟A：2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ：7.21(t,J=7.9Hz,1H),6.81-6.86(m,2H),6.77(d,J=7.3Hz,1H),3.68(s,3H),3.58(s,2H),3.19-3.27(m,4H),2.55-2.61(m,4H),2.37(s,3H)。LC-MS：m/z(M+H)=249.2
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙醯胺)(259)
在氮氣的氣氛下，向5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(50mg，0.19mmol)於3mL的DMSO中的溶液中添加2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸甲酯(140mg，0.57mmol)和2-甲基丙-2-酸鉀(63mg，0.57mmol)，並且在微波照射下，在100℃下將混合物攪拌40分鐘。將反應混合物倒入水中並且用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌並且經硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的化合物。
1H NMR(甲醇-d4)δ：7.18-7.25(m,2H),6.98(br.s.,2H),6.91(d,J=8.3Hz,2H),6.84(d,J=7.0Hz,2H),3.77(d,J=2.4Hz,4H),3.42-3.52(m,2H),3.18 -3.26(m,8H),2.61-2.69(m,8H),2.37(s,6H),2.30(t,2H,J=4.0Hz),1.88-1.97(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.53(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)715.3
化合物260
程序與化合物259相同。
步驟A：2-(3-(吡咯啶-1-基)苯基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ：7.20(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),6.61(d,J=7.0Hz,1H),6.51(br.s.,2H),3.71(s,3H),3.60(s,2H),3.3(m,4H),1.98-2.06(m,4H)。LC-MS：(M+H)m/z 220.3
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(吡咯啶-1-基)苯基)乙醯胺)(260)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.65(s,2H),7.09(t,J=7.8Hz,2H),6.49-6.57(m,4H),6.42(d,J=8.3Hz,2H),3.68(s,4H),3.47(m,2H),3.15-3.23(t,8H,J=8Hz),2.29(t,2H,J=4Hz),1.94(m,10H),1.84(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS：(M+H)m/z 657.3
化合物261
程序與化合物259相同。
步驟A：2-(3-(環丙基胺基)苯基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)：7.17(t,J=7.7Hz,1H),6.74-6.79(m,2H),6.69(d,J=7.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.58(s,2H),2.46(dt,J=6.6,3.3Hz,1H),0.72-0.78(m,2H),0.51-0.59(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)206.3
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(環丙基胺基)苯基)乙醯胺)(261)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.73(br.s.,2H),7.04(t.,J=4.0Hz,2H),6.61-6.53(m,6H),6.10(s,2H),3.65(s,4H),3.48(m,2H),2.29(m,4H),1.92(m,2H),1.84(m,2H),1.60(m,2H),0.67(m,4H),0.34(m,4H)。LC-MS：m/z(M+H)628.3
化合物262
程序與化合物259相同。
步驟A：2-(3-嗎啉基苯基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ：7.21(t,J=7.9Hz,1H),6.82-6.86(m,2H),6.77(d,J=7.3Hz,1H),3.68(s,3H),3.74(t,J=8Hz,4H),3.58(s,2H),3.10(t,J=8Hz,4H)。LC-MS：m/z(M+H)235.3
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-嗎啉基苯基)乙醯胺)(262)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.67(br.s,2H),7.17(t,J=7.9Hz,2H),6.92(s,2H),6.84(dd,J=8.2,2.0Hz,2H),6.76(d,J=7.5Hz,2H),3.67-3.80(m,12H),3.43-3.50(m,2H),3.05-3.14(m,8H),2.29(t.2H,J=4Hz),1.87-1.98(m,2H),1.83(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS：m/z 689.3(M+H)。
化合物263
步驟A到步驟B：4,4'-(3,3'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(氮烷二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))雙(3,1-亞苯基))二哌嗪-1-甲酸二-三級丁酯
程序與化合物259相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.67(s,2H),7.17(t,J=7.9Hz,2H),6.94(s,2H),6.82-6.90(m,2H),6.77(d,J=7.5Hz,2H),3.72(s,4H),3.41-3.51(m,10H),3.00-3.14(t,8H,J=5.2Hz),2.30(t,J=5.6Hz,2H),1.89-1.99(m,4H),1.80-1.88(m,2H),1.42(s,18H)。LC-MS：m/z(M+H)888.1
步驟C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)乙醯胺)(263)
程序與化合物239的步驟C相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.15(t,J=7.8Hz,2H),6.91(s,2H),6.79-6.85(m,2H),6.73(d,J=7.5Hz,2H),4.15(br,2H),3.68(s,4H),3.47(m,2H),3.01-3.11(t,8H,J=4.8Hz),2.80-2.93(t,8H,J=4.8Hz),2.29(t,2H,J=9.6Hz),1.92(m,2H),1.95(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS：687.3(M+H)m/z
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(1- 甲基哌啶-4-基)苯基)乙醯胺)(362)
程序與化合物259相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ：7.18-7.31(m,6H),7.15(d,J=7.3Hz,2H),3.81(s,4H),3.47-3.57(m,2H),3.23-3.36(m,4H),2.56-2.73(m,12H),2.40(t,J=5.4Hz,2H),1.85-2.08(m,12H),1.68-1.77(m,2H)；LC-MS：m/z(M+H)=713.3
化合物264
程序與製備化合物263的反應相同。
步驟B：((((5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(氮烷二基))雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))雙(3,1-亞苯基))雙(甲基胺基甲酸)二三級丁酯
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.73(br.s.,1H),7.27-7.33(m,2H),7.24(s,2H),7.18(d,J=8.1Hz,2H),7.13(d,J=7.5Hz,2H),3.79(s,4H),3.47(m,2H),3.17(s,6H),2.28(t,2H,J=8Hz),1.93-1.83(m,4H),1.61(m,2H),1.36(s,18H)。LC-MS： m/z 778.2(M+H)
步驟C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(甲基胺基)苯基)乙醯胺)(264)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.65(s,2H),7.02(t,J=7.9Hz,2H),6.47-6.54(m,4H),6.42(d,J=7.3Hz,2H),4.16(br,2H),3.64(s,4H),3.46(m,2H),2.65(s,6H),2.29(t,2H,J=4Hz),1.88-1.98(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)577.9
化合物265
程序與化合物249相同。
步驟A：2-(4-嗎啉基苯基)乙酸乙酯
1H NMR(氯仿-d)δ：7.193(d,2H)；6.872(d,2H)；4.272(q,J=7.14Hz,2H)；3.853(m,2H)；3.533(s,2H)；3.140(m,2H)；1.247(t,J=7.14,3H)。LC-MS m/z 250.1(M+H)。
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-嗎啉基苯基)乙醯胺)(265)
1H NMR(氯仿-d)δ：7.45(d,J=6.4Hz,4H),7.20(m,4H),4.03(m,8H), 3.98(m,4H),3.54-3.60(m,2H),3.30(m,8H),2.49(t,J=5.4Hz,2H),2.05(m,2H),1.96(m,2H),1.76(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=689.9
化合物266
程序與化合物249相同。
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)苯基)乙醯胺)(266)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.63(s,2H),7.20(d,J=8.3Hz,4H),6.54(d,J=8.3Hz,4H),4.23(t,J=12.2Hz,8H),3.68(s,4H),3.46(m,2H),2.28(t,J=5.6Hz,2H),1.92(m,2H),1.83(m,2H),1.60(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=701.9
化合物267
程序與化合物249相同。
步驟A：2-(6-(氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
LC-MS：m/z(M+H)=207.2
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-(氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺)(267)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.70(s,2H),7.47(dd,J=8.2,7.4Hz,2H),6.61(d,J=7.3Hz,2H),6.24(d,J=8.1Hz,2H),3.90(t,J=7.4Hz,8H),3.81(s,4H),3.44-3.55(m,2H),2.24-2.37(m,6H),1.90-2.02(m,2H),1.77-1.90(m,2H),1.55-1.69(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=631.8。
化合物268
程序與化合物249相同。
步驟A：2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ：7.50(t,J=7.8Hz,1H),6.72(d,J=7.3Hz,1H),6.30(d, J=8.1Hz,1H),4.35(t,J=12.1Hz,4H),3.73(s,2H),3.75(s,3H)。LC-MS：m/z(M+H)=243.4
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺)(268)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.70(s,2H),7.59(dd,J=7.3,8.3Hz,2H),6.79(d,J=7.3Hz,2H),6.48(d,J=8.3Hz,2H),4.34(t,J=12.5Hz,8H),3.87(s,4H),3.45-3.52(m,2H),2.32(t,J=5.9Hz,2H),1.95(m,2H),1.78-1.89(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=703.9
化合物269
程序與化合物249相同。
步驟A：2-(3-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)苯基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ：7.19-7.28(m,1H),6.80(d,J=7.5Hz,1H),6.48(m,2H),4.26(t,J=11.8Hz,4H),3.72(s,3H),3.61(s,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=242.4
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(3,3-二氟環丁基)苯基)乙醯胺)(269)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.68(s,2H),7.18(t,J=7.8Hz,2H),6.76(d,J=7.5Hz,2H),6.54(s,2H),6.48(d,J=7.5Hz,2H),4.25(t,J=12.2Hz,8H),3.73(s,4H),3.48(m,2H),2.29(t,J=5.4Hz,2H),1.88-1.99(m,2H),1.77-1.87(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=701.9
化合物270
程序與化合物249相同。
步驟A：2-(6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
LC-MS：m/z(M+H)=237.2
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺)(270)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.69(s,2H),7.49(dd,J=7.3,8.3Hz 2H),6.64(d,J =7.3Hz,2H),6.30(d,J=8.3Hz,2H),4.26-4.33(m,2H),4.04-4.16(m,4H),3.81(s,4H),3.71(dd,J=8.9,4.0Hz,4H),3.44-3.54(m,2H),3.34(s,6H),2.32(d,J=5.4Hz,2H),1.91-2.00(m,2H),1.78-1.90(m,2H),1.63(d,J=5.4Hz,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=691.8
化合物271
步驟A：2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯
向2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(2g，117mmol)於甲醇(40ml)中的溶液中添加SOCl2(1.38g，117mmol)。兩小時之後，對反應混合物進行濃縮，得到所希望的產物。LC-MS：m/z(M+H)=186.6
步驟B：2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
向包含2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(200mg，1.08mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(154mg，1.19mmol)、Xantphos(93mg，0.162mmol)、Cs2CO3(1.054g，3.23mmol)及Pd2(dba)3(99.0mg，0.11mmol)的密封微波反應容器中添加3.0ml的二惡烷。在90C下將反應混合物微波照射60.0分鐘。將其冷卻到室溫並用CH2Cl2(20.0ml)稀釋。對懸浮液進行過濾，用CH2Cl2 (3×10.0ml)洗滌，並且濾液用水和鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到標題化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.09(d,J=1.9Hz,1H),7.54(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.42(d,J=8.3Hz,1H),4.41(t,J=12.0Hz,4H),3.72(s,3H),3.55(s,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=243.3
步驟C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺)(271)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：13.72(br.s.,2H),8.24(d,J=1.9Hz,2H),7.65(dd,J=8.6,2.1Hz,2H),6.34(d,J=8.3Hz,2H),4.30(t,J=12.1Hz,8H),3.94(s,4H),3.55-3.63(m,2H),2.50(t,J=5.4Hz,2H),2.07(m,2H),1.96-2.01(m,2H),1.73-1.82(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=703.8
化合物272
步驟A：4-(3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
在90度下，在N2下將2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(288.9mg，1.26mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(300mg，0.97mmol)、PdCl2(dppf)(35.5mg，4.8% mmol)及K2CO3(268.1mg，1.94mmol)於DMF(20mL)中的溶液攪拌過夜。冷卻到室溫之後，將混合物用矽藻土過濾，用EtOAc稀釋，用水洗滌，經Na2SO4乾燥並進行減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。LC-MS：m/z(M+H)=332.4
步驟B：4-(3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
在室溫下，在H2下將4-(3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(330mg，1.0mmol)和Pd/C(30mg)於甲醇(10mL)中的溶液攪拌12小時。隨後，對反應混合物進行過濾並減壓蒸發，得到所希望的產物，它不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z(M+H)=334.4
步驟C：4,4'-(3,3'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(氮二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))雙(3,1-亞苯基))二哌啶-1-甲酸三級丁酯
程序與化合物84的步驟B相同。
LC-MS：m/z(M+H)=886.1
步驟D：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基)) 雙(2-(3-(哌啶-4-基)苯基)乙醯胺)(272)
在室溫下，將4,4'-(3,3'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(氮二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))雙(3,1-亞苯基))二哌啶-1-甲酸三級丁酯(15mg，0.01mmol)於HCl/MeOH(6mL，3N)中的溶液攪拌6小時。對混合物進行減壓蒸發以藉由標準方法純化。
1H NMR(甲醇-d4)δ：12.66(s,2H)，8.46(br.s.,2H),7.27(t,J=7.8Hz,2H),7.19(s,2H),7.13(d,J=8.1Hz,2H),3.72(s,4H),3.41-3.45(m,2H),3.39(d,J=12.6Hz,4H),3.02(td,J=13.0,2.6Hz,4H),2.75-2.84(m,2H),2.19-2.35(t,J=5.4Hz,2H),1.90-2.00(m,6H),1.73-1.85(m,6H),1.54-1.67(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=686.0
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(4-(哌啶-4-基)苯基)乙醯胺)(290)
程序與化合物272相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ：12.68(s,2H),8.44(br.s.,2H),7.22(d,J=8.6Hz,4H),7.15(d,J=8.5Hz,4H),3.70(s,4H),3.41-3.46(m,2H),3.39(d,J=12.6Hz,4H),3.02(td,J=13.0,2.6Hz,4H),2.75-2.84(m,2H),2.19-2.36(t,J=5.4Hz,2H),1.90-2.00(m,6H),1.73-1.85(m,6H),1.55-1.68(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=686.0
化合物273
步驟A：2-(1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯鹽酸鹽
向2-(1H-咪唑-4-基)乙酸鹽酸鹽(200mg，1.23mmol)於甲醇(5ml)中的溶液中添加SOCl2(145mg，1.23mmol)。兩小時之後，對反應混合物進行濃縮，得到所希望的產物。LC-MS：m/z(M+H)=141.1
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(1H-咪唑-4-基)乙醯胺)(273)
在微波下，將5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(33mg，0.119mmol)、2-(1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯鹽酸鹽(50mg，0.357mmol)及碳酸銫(300mg，1.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)中的溶液加熱到130℃，保持45分鐘。隨後，將反應混合物冷卻到室溫並倒入水中。該混合物藉由乙酸乙酯(50ml*3)進行萃取，有機層藉由鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到殘餘物，該殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.20(br.s.,2H),7.27(br.s.,2H),3.97(s,4H),3.56-3.60(m,2H),2.45(t,J=5.6Hz,2H),2.05(m,2H),2.00(m,2H),1.74-1.78(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=499.5
化合物274
步驟A：2-(2-胺基噻唑-4-基)乙酸甲酯
程序與化合物273的步驟A相同。
LC-MS：m/z(M+H)=173.2。
步驟B：2-(2-(三級丁氧基羰基胺基)噻唑-4-基)乙酸甲酯
將二碳酸二-三級丁酯(279mg，1.28mmol)於甲苯(3ml)中的溶液添加到包含2-(2-胺基噻唑-4-基)乙酸甲酯(200mg，1.16mmol)的容器中，在85℃下加熱反應混合物24小時。LCMS顯示出檢測到所希望的產物，對混合物進行濃縮，得到殘餘物，該殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。LC-MS：m/z(M+H)=273.3
步驟C：2-(2-(三級丁氧基羰基(甲基)胺基)噻唑-4-基)乙酸
在室溫下，將2-(2-(三級丁氧羰基(甲基)胺基)噻唑-4-基)乙酸甲酯(360mg，1.258mmol)和LiOH.H2O(106mg，2.52mmol)於THF：H2O=6ml：3ml中的溶液攪拌過夜。隨後，對反應混合物進行濃縮，得到所希望的產物。LC-MS：m/z(M+H)=259.3
步驟D：(4,4'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(氮烷二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))雙(噻唑-4,2-二基))雙(甲基胺基 甲酸)三級丁酯
程序與化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：6.78(s,2H),3.92(s,4H),3.54(m,2H),2.41(t,J=5.5Hz,2H),2.01(m,2H),1.93(m,2H),1.73-1.75(m,2H),1.55(s,18H)。LC-MS：m/z(M+H)=591.8。LC-MS：m/z(M+H)=791.0
步驟E：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙醯胺)(274)
程序與化合物239的步驟C相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ：6.42(s,2H),3.73(s,4H),3.54-3.60(m,2H),2.44(t,J=5.6Hz,2H),2.03-2.07(m,2H),1.96-2.01(m,2H),1.74-1.78(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=563.8
化合物275
步驟A：2-(2-(甲基胺基)噻唑-4-基)乙酸甲酯
將4-氯-3-側氧基丁酸甲酯(1g，11.1mmol)和1-甲基硫脲(1.72g， 11.43mmol)於MeOH(5mL)中的混合物加熱到80℃，保持3小時。將混合物冷卻，蒸發乙醇，並用飽和碳酸氫鈉洗滌，並且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂乾燥並且反應該混合物藉由標準方法進行純化，得到2-(2-(甲基胺基)噻唑-4-基)乙酸甲酯。LC-MS：m/z(M+H)=187.2
步驟B到步驟D：(4,4'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(氮烷二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))雙(噻唑-4,2-二基))雙(甲基胺基甲酸)三級丁酯
程序與化合物274的步驟B到步驟D相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：6.75(s,2H),3.85(s,4H),3.65(s,6H),3.53-3.55(m,2H),2.45(t,J=5.5Hz,2H),2.01(m,2H),1.97(m,2H),1.73(m,2H),1.58(s,18H)。LC-MS：m/z(M+H)=791.0
步驟E：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-(甲基胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)(275)
程序與化合物274的步驟E相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ：6.46(s,2H),3.78(s,4H),3.54-3.60(m,2H),2.94(s,6H),2.44(t,J=5.5Hz,2H),2.05(m,2H),1.99(m,2H),1.73-1.78(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=591.8
化合物276
步驟A：2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸甲酯
在-20℃下，在氮氣下將2-(2-胺基噻唑-4-基)乙酸甲酯(5g，26.8mmol)添加到溴化銅(ll)(6.77g，30mmol)和亞硝酸三級丁酯(4.79ml，40mmol)於乙腈(20ml)中的溶液中。使反應混合物緩慢地升溫至室溫，並且攪拌兩小時。隨後該溶液用乙醚稀釋並用25ml的10%鹽酸溶液洗滌；水相用20ml的乙醚進行萃取。對合併的有機相進行乾燥並蒸發至幹。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到標題化合物。LC-MS：m/z(M+H)=235.9
步驟B：2-(2-嗎啉基噻唑-4-基)乙酸甲酯
程序與化合物249的步驟A相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：6.47(s,1H),3.80-3.85(m,4H),3.75(s,3H),3.67(s,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=243.3。
步驟C到步驟D：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-嗎啉基噻唑-4-基)乙醯胺)
程序與化合物274的步驟C到步驟D相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：6.50(s,2H),3.85-3.93(m,12H),3.64(m,8H),3.53-3.59(m,2H),2.47(t,J=5.4Hz,2H),1.97-2.06(m,4H),1.73-1.80(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=703.9
N,N'-(5,5'-((1R,3R)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)乙醯胺)(346)
程序與化合物249相同。
1H NMR(氯仿-d)d：8.38(d,J=4.8Hz,2H),6.73(d,J=4.8Hz,2H),4.61(t,J=12.0Hz,8H),3.96(s,4H),3.58(m,2H),2.49(t,J=5.5Hz,2H),1.94-2.11(m,4H),1.72-1.82(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=705.7
化合物277
程序與化合物276相同。
步驟A：2-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)噻唑-4-基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ：6.53(s,1H),4.42(t,J=11.8Hz,4H),3.73(s,3H),3.65(s,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=249.3
步驟B到步驟C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)噻唑-4-基)乙醯胺)(277)
1H NMR(氯仿-d)δ：6.57(s,2H),4.50(t,J=11.7Hz,8H),3.84(s,4H),3.54-3.61(m,2H),2.47(t,J=5.6Hz,2H),2.01-2.05(m,2H),1.98(m,2H),1.74-1.80(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=715.5。
化合物278
步驟A：3-側氧基-4-硫氰基丁酸甲酯
將4-氯-3-側氧基丁酸甲酯(10g，66mmol)於甲苯(100ml)中的溶液添加到包含KSCN(9.6g，99mmol)的容器中，反應混合物在室溫下攪拌24小時。LCMS顯示出檢測到所希望的產物，對混合物進行濃縮，得到殘餘物，該殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。LC-MS：m/z (M+H)=174.3
步驟B：2-(2-(二甲基胺基)噻唑-4-基)乙酸甲酯
將3-側氧基-4-硫氰基丁酸甲酯(350mg，2.02mmol)於THF(4ml)中的溶液添加到包含二甲胺的THF溶液(2M；1.01ml，2.02mmol)的容器中，反應混合物在室溫下攪拌3小時。LCMS顯示出檢測到所希望的產物，對混合物進行濃縮，得到殘餘物，該殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。
1H NMR(氯仿-d)δ：6.36(s,1H),3.74(s,3H),3.68(s,2H),3.13(s,6H)。LC-MS：m/z(M+H)=201.3
步驟C到步驟D：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-(二甲基胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)(278)
程序與化合物268的步驟C到步驟D相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ：6.51(s,2H),3.79(s,4H),3.54-3.61(m,2H),3.11(s,12H),2.44(t,J=5.8Hz,2H),2.04-2.07(m,2H),2.00(m,2H),1.74-1.79(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=619.9
化合物279
步驟A：2-(2-甲氧基噻唑-4-基)乙酸鈉
在85℃下，將2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸甲酯(80mg，0.34mmol)和甲醇鈉(300mg)於MeOH中的溶液攪拌過夜。.隨後，對反應混合物進行濃縮，得到所希望的產物。1H NMR(甲醇-d4)δ：4.04(s,3H),3.47(d,J=1.1Hz,2H),3.37(s,1H)。LC-MS：m/z(M+H)=174.2
步驟B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-甲氧基噻唑-4-基)乙醯胺)(279)
將5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(10mg，0.04mmol)、2-(2-甲氧基噻唑-4-基)乙酸鈉(28mg，0.14mmol)、HATU(83mg，0.22mmol)及DIPEA(30mg，0.234mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)中的溶液加熱到50℃過夜。將混合物倒入水(20ml)中，過濾沉澱，得到所希望的產物。
1H NMR(氯仿-d)δ：6.95-7.19(s,2H),6.59(s,2H),4.16-4.20(m,6H),3.84(s,4H),3.55-3.62(m,2H),2.48(t,J=5.4Hz,2H),2.04(d,J=5.1Hz,2H),1.96-2.00(m,2H),1.74-1.80(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=593.6
化合物79
步驟A：N-(5-((1S,3S)-3-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙醯胺
在氮氣的氣氛和微波下，將2-(吡啶-2-基)乙酸甲酯(107.0mg，0.71mmol)、5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(200mg，0.71mmol)、碳酸銫(762.7mg，1.42mmol)於DMF(6mL)中的混合物加熱到130℃，保持45分鐘。將混合物在真空中蒸發至幹。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.72(s,1H),8.52(d,J=4.0Hz,1H),7.85(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.37(ddd,J=6.9,5.7,1.1Hz,1H),7.06(s,2H),4.01(s,2H),3.64(m,2H),2.22(t,J=5.8Hz,2H),1.76-1.91(m,4H),1.60(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=402.2
步驟B：2-(2-甲氧基苯基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(79)
在50度下，將N-(5-((1S,3S)-3-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙醯胺(50mg，0.12mmol)、2-(2-甲氧基苯基)乙酸(31.0mg，0.19mmol)、HATU(71.0mg，0.19mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(29.0mg，0.22mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)中的溶液攪拌過夜。將混合物倒入水(10ml)中，過濾沉澱，得到粗產物。粗產物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.52(d,J=4.0Hz,1H),7.85(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.37(ddd,J=6.9,5.7,1.1Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),7.25(d,J=7.3Hz,1H),6.86-7.05(m,2H),4.62(s,4H),3.83(s,3H),3.53-3.64(m,2H),2.44(t,J=5.8Hz,2H),1.91-2.11(m,4H),1.72-1.81(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=550.7
2-(3-甲氧基苯基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(81)
程序與化合物279相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.74(s,1H),12.70(s,1H),8.50(d,J=4.8Hz,1H),7.67-7.87(m,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),7.24(t,J=7.9Hz,1H),6.87-6.93(m,2H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),4.01(s,2H),3.77(s,2H),3.74(s,3H),3.48(m,2H),2.31(t,J=5.6Hz,2H),1.93(m,2H),1.85(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=550.7
化合物280
程序與化合物79相同。
步驟B：2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(280)
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.23(d,J=2.7Hz,1H),7.54-7.70(m,1H),7.30-7.54(m,2H),6.81(d,J=7.3Hz,1H),6.49(d,J=8.3Hz,1H),4.38(t,J=12.2Hz, 4H),4.20-4.25(m,2H),3.94(s,2H),3.90(s,2H),3.73-3.82(m,2H),3.52-3.61(m,2H),3.44(s,3H),2.45(t,J=5.8Hz,2H),2.03-2.13(m,2H),1.91-2.03(m,2H),1.70-1.82(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=687.0
化合物364、376、366、367、365、372及374是以與化合物81類似的方式製備：
2-(吡啶-2-基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(364)
1H NMR(氯仿-d)δ：13.74(br.s.,1H),8.62(d,J=4.3Hz,1H),7.69(m,1H),7.20-7.48(m,5H),7.10(d,J=8.1Hz,1H),4.13(s,2H),4.08(s,2H),3.52-3.68(m,2H),2.40-2.57(m,2H),1.93-2.15(m,4H),1.72-1.84(m,2H)；LC-MS：m/z(M+H)=604.5
(S)-2-羥基-2-苯基-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(376)
1H NMR(氯仿-d)δ：8.63(d,J=4.0Hz,1H),7.72(t,J=7.7Hz,1H),7.56(d,J=6.4Hz,2H),7.21-7.39(m,5H),5.56(s,1H),4.08(s,2H),3.51-3.65(m,2H),2.40(m,2H),1.95-2.11(m,2H),1.92(m,2H),1.65-1.76(m,2H)；LC-MS：m/z(M+H)=536.3
2-(6-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-氰基苯基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(366)
1H NMR(CHCl3-d)δ：7.68(s,1H),7.60(m,2H),7.48(m,2H),6.63(d,J=7.2Hz,1H),6.31(d,J=8.3Hz,1H),4.40(m,2H),4.15-4.09(m,5H),3.86(s,2H),3.50(m,2H),2.40(s,2H),2.00-1.95(m,4H),1.74(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=615.7
2-(3-氰基苯基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(367)
1H NMR(甲醇-d4)δ：7.68(s,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.43(t,J=7.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.21-7.30(m,2H),7.10(s,1H),3.88(s,2H),3.83(s,2H),3.52(m,2H),3.26(m,2H),2.67-2.93(m,3H),2.28-2.51(m,2H),2.02-1.98(m,6H),1.86(m,2H),1.69(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=627.2
(R)-2-羥基-2-苯基-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(365)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.62(b,2H),7.55-7.45(m,3H),7.36(t,J=7.1Hz,4H),7.33-7.24(m,2H),5.32(s,1H),3.90(s,2H),3.47(m,2H),2.29(t,J=5.6Hz,2H),1.93(m,2H),1.88-1.75(m,2H),1.66-1.53(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=619.2
(S)-2-羥基-2-苯基-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(372)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.62(b,2H),7.54-7.46(m,3H),7.36-7.24(m,6H),5.32(s,1H),3.90(s,2H),3.47(m,2H),2.29(t,J=5.6Hz,2H),1.93(m,2H),1.88-1.75(m,2H),1.66-1.53(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=619.2
(S)-2-羥基-2-苯基-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環戊基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(374)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.53(d,J=7.8Hz,2H),7.44-7.39(m,2H),7.37-7.32(m,4H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),5.52(s,1H),4.05(s,2H),3.78(m,2H),2.55(t,J=7.5Hz,2H),2.42(m,2H),2.03-2.10(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=605.2
化合物281
步驟A：N-(5-((1S,3S)-3-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺
在室溫下，將5,5'-((1S,3S)-環戊烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(200mg，0.71mmol)、乙酸(42.5mg，0.71mmol)、HATU(260.0mg，0.71mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(110.0mg，0.85mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10ml)中的溶液攪拌過夜。混合物在真空中蒸發至幹。殘餘物藉由標準方法進行純化，得到所希望的化合物。LC-MS：m/z(M+H)=325.4
步驟B：N-(5-((1S,3S)-3-(5-乙醯胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺(281)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：12.61(br.s.,1H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),6.73(d,J=7.3Hz,1H),6.39(d,J=8.3Hz,1H),4.59(t,J=11.6Hz,4H),3.98(s,2H),3.60(m,2H),2.47(s,3H),2.17-2.36(m,2H),1.96(m,2H),1.66(m,2H),1.34(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=535.7
化合物282
程序與化合物281相同。
步驟A：N-(5-((1S,3S)-3-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙醯胺
LC-MS：m/z(M+H)=339.5
步驟B：N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙醯胺(282)
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.69(s,1H),12.40(s,1H),7.59(dd,J=7.3,8.1Hz,1H),6.80(d,J=7.3Hz,1H),6.48(d,J=8.1Hz,1H),4.34(t,J=12.5Hz,4H),3.86(s,2H),3.49(m,2H),2.44-2.49(q,J=7.5Hz,2H),2.31(t,J=5.6Hz,2H),1.90-2.01(m,2H),1.86(m,2H),1.57-1.66(m,2H),1.05-1.14(t,3H)。LC-MS：m/z(M+H)=549.7
化合物283
程序與化合物281相同。
步驟A：N-(5-((1S,3S)-3-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環丙烷甲醯胺
LC-MS：m/z(M+H)=351.4
步驟B：N-(5-((1S,3S)-3-(5-乙醯胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺(283)
1H NMR(氯仿-d)δ：7.58(t,J=7.8Hz,1H),6.73(d,J=7.3Hz,1H),6.38(d,J=8.3Hz,1H),4.57(t,J=11.7Hz,4H),3.99(br.s.,2H),3.49-3.69(m,2H),2.38-2.55(m,2H),2.29-2.38(m,1H),1.90-2.12(m,4H),1.64-1.84(m,2H),1.17-1.23(m,2H),1.05-1.13(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=561.6
N-(5-((1S,3S)-3-(5-乙醯胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醯胺(90)
將5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(50mg，0.18mmol)、乙酸(1eq)、HATU(202mg，0.53mmol)及DIPEA(73mg，0.57mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)中的溶液加熱到50℃，保持2小時，隨後添加3-甲氧基-2-苯基乙酸。將混合物在50℃下加熱過夜，並且隨後將其倒入水(20ml)中，過濾沉澱，得到粗產物。粗產物藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.22(s,1H),7.00-7.06(m,2H),6.78-6.82(m,1H),4.01(s,2H),3.76(s,3H),3.60(m,2H),2.47-2.50(m,5H),2.02-2.09(m,2H),1.99(m,2H),1.79(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=473.6
N-(5-((1S,3S)-3-(5-乙醯胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙醯胺(94)
程序與化合物90相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.29-7.37(m,2H),6.95-7.03(m,2H),3.93(s,3H),3.90(s,2H),3.53-3.61(m,2H),2.46(m,5H),1.95-2.06(m,4H),1.74-1.79(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=473.6
N-(5-((1S,3S)-3-(5-乙醯胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙醯胺(93)
程序與化合物90相同。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.67(d,J=4.3Hz,1H),7.71-7.78(m,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.31(m,1H),4.10(s,2H),3.55-3.64(m,2H),2.47(m,5H),1.95-2.08(m,4H),1.78(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=444.6
5,5'-((1S,3S)-環戊烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)
步驟A：(S,S)-環戊基1,3-二甲酸二苯甲基酯
向順和反-環戊基1,3-二甲酸(1.58g，10.0mmol)、Cs2CO3(8.28g，25.5mmol)於DMF(20mL)中的混合物中添加BnBr(4.36g，25.5mmol)。在 室溫下，在氮氣下將混合物攪拌3小時。殘餘物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。合併的有機溶液用水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。粗產物藉由標準方法進行純化，得到反-環戊基1,3-二甲酸二苯甲基酯。
手性SFC分離：順-與反-環戊基1,3-二甲酸二苯甲基酯藉由手性SFC進行分離，得到(S,S)-環戊基1,3-二甲酸二苯甲基酯。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.43-7.34(m,10 H),5.15(s,4H),2.99-3.06(m,2H),2.22(t,J=7.8Hz,2H),2.11(m,2H),1.90(m,2H)。LC-MS：m/z 171.2(M-H)。LC-MS：m/z(M+H)=423.6
步驟B：(S,S)-環戊基1,3-二甲酸
向0.5g的(S,S)-環戊基1,3-二甲酸二苯甲基酯於10mL的MeOH中的溶液中添加10%的Pd/碳(0.05g)。用氫氣沖洗懸浮液，並攪拌20分鐘。隨後對其進行過濾並濃縮，得到所希望的化合物。藉由將該產物的光學旋轉與標準值相比較來確定構型。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.12(br.s.,2H),2.71-2.82(m,2H),1.97(t,J=7.8Hz,2H),1.87-1.94(m,2H),1.64-1.76(m,2H)。LC-MS：m/z 157.2(M-H)-。[a]D 20=+32.8,c=5.0,H2O[報告值：[a]D 20=+32.5，報告於澳大利亞化學雜誌(Aust.J.Chem.)；1979,32,2517中]。
步驟C：5,5'-((1S,3S)-環戊烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)
該化合物是用類似於5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)的方法合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.06(s,4H),3.49-3.55(m,2H),2.22(t,J=7.7Hz,2H),2.14-2.20(m,2H),1.78-1.89(m,2H)。LC-MS：m/z 269.3(M+H)
N,N-(5,5'-((1S,3S)-環戊烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-甲氧基苯基)乙醯胺)(284)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.14-7.32(m,4H),6.85-7.03(m,4H),3.54-3.83(m,12H),2.39(t,J=7.7Hz,2H),2.32(m,2H),1.99(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=565.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環戊烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-(二甲基胺基)苯基)乙醯胺)(285)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)：12.66(br.s.,2H),7.11(t,J=7.8Hz,2H),6.70(s,2H),6.61(t,J=6.0Hz,4H),3.72-3.82(m,6H),2.88(s,12H),2.38(t,J=7.7Hz,2H),2.29(m,2H),1.93(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=591.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環戊烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺)(286)
程序與化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.71(s,2H),8.09(d,J=1.9Hz,2H),7.65(dd,J=8.6,2.4Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),3.83(s,6H),3.77(s,4H),3.74(m,2H),2.38(t,J=7.8Hz,2H),2.24-2.34(m,2H),1.89-2.02(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=567.8
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺)(287)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.61(s,2H),8.27(d,J=5.6Hz,2H),6.96(d,J=2.4Hz,2H),6.84(dd,J=5.6,2.4Hz,2H),3.81(s,6H),3.78(s,4H),3.61-3.69(m,2H),2.31(t,J=7.7Hz,2H),2.21-2.28(m,2H),1.88-1.96(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=567.9
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環戊烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺)(288)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.67(s,2H),7.59(t,J=7.8Hz,2H),6.79(d,J=7.3Hz,2H),6.48(d,J=8.1Hz,2H),4.34(t,J=12.5Hz,8H),3.86(s,4H),3.74-3.79(m,2H),2.40(t,J=7.7Hz,2H),2.27-2.36(m,2H),1.89-2.02(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=689.8
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環戊烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(6-(二甲基胺基)吡啶-2-基)乙醯胺)(289)
程序與化合物84的步驟B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.67(s,2H),7.46(t,J=7.9Hz,2H),6.52(d,J=8.6Hz,2H),6.55(d,J=7.3Hz,2H),3.81(s,4H),3.49(m,2H),2.98(s,12H),2.38(t,J=7.7Hz,2H),2.22-2.33(m,2H),1.85-2.01(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=593.9
化合物386
步驟A：N-(5-((1S,3S)-3-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(1g，3.5mmol)和tBuOK(392mg，3.5mmol)於15mL的DMF中的溶液中逐滴添加存在於5mL的DMF中的2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.6g，2.5mmol)。在室溫下攪拌溶液12小時並且藉由飽和NaHCO3溶液淬滅。所得產物在標準條件下進行純化，得到標題化合物。
LC-MS：m/z(M+H)=493.2
步驟B：(R)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-羥基-2-苯基乙醯胺
在室溫下，將R-苯乙醇酸(155mg，1mmol)、HBTU(380mg，1mmol)、N-(5-((1S,3S)-3-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2- 基)-2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺(50mg，0.1mmol)及DMAP(12mg，0.1mmol)於2mL的CH2Cl2中的溶液攪拌2小時。用H2O淬滅混合物，用CH2Cl2萃取，並且濃縮並藉由標準方法進行純化，得到所希望的產物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ：7.61(dd,J=8.2,7.3Hz,1H),7.54(m,2H),7.37(m,3H),6.81(d,J=7.3Hz,1H),6.49(d,J=8.2Hz,1H),4.61(b.s.,1H),4.38(t,J=12.2Hz,3H),3.57(m,2H),3.33(s,2H),2.44(t,J=5.7Hz,2H),2.11-1.93(m,4H),1.81-1.74(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=627.2
化合物387、388、349、389、375、390、377及378是以與化合物386類似的方式製備：
(S)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-羥基-2-苯基乙醯胺(387)
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ：7.62-7.58(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),7.54(m,2H),7.43-7.32(m,3H),6.81(d,J=7.3Hz,1H),6.50(d,J=8.3Hz,1H),4.61(b.s.,1H),4.38(t,J=12.2Hz,3H),3.57(m,2H),3.33(s,2H),2.44(t,J=5.7Hz,2H),2.08-1.96(m,4H),1.82-1.71(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=627.2
2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(388)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.54(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),7.44(d,J=7.3 Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(t,J=7.9Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=7.3Hz,1H),6.34(d,J=8.3Hz,1H),4.50(t,J=11.8Hz,4H),4.09(s,2H),3.90(s,2H),3.60(m,2H),2.59-2.41(m,2H),2.11-1.91(m,4H),1.79(s,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=695.2
2-環丙基-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(349)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)d：7.74(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),6.86(d,J=7.3Hz,1H),6.51(d,J=8.3Hz,1H),4.77(t,J=11.8Hz,4H,4H),4.28(s,2H),3.58(m,2H),2.60(d,J=7.4Hz,2H),2.47(m,2H),1.97-2.07(m,5H),1.77(m,2H),0.59-0.70(m,2H),0.34(q,J=4.9Hz,2H)；LC-MS：m/z(M+H)=575.4
3-羥基-2-苯基-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙醯胺(389)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.44-7.51(t,J=8.8Hz,1H),7.32-7.38(m,6H),7.25-7.32(m,2H),5.10(m,1H),3.99-4.15(m,2H),3.90(s,2H),3.47(m,2H),2.30(t,J=5.9Hz,2H),1.93(m,2H),1.85(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=633.5
2-(6-氰基吡啶-2-基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(375)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81(t,J=7.8Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=7.7Hz,1H),4.33(s,2H),4.07(s,2H),3.60(m,2H),2.49(t,J=5.9Hz,2H),2.07-2.10(m,2H),2.00-2.05(m,2H),1.71-1.95(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=629.2
2-(3-(胺基甲基)苯基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-氰基苯基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(390)
1H NMR(氯仿-d)d：7.84(s,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.54(d,J=7.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.38-7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.32(m,1H),7.23(m,2H),4.08(s,2H),4.02(s,2H),3.92(s,2H),3.61(m,2H),2.22(t,J=7.6Hz,1H),2.02(m,2H),1.94(m,2H),1.77(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=573.3
(S)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環戊基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-羥基-2-苯基乙醯胺(377)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.60-7.50(m,3H),7.37(m,3H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),6.35(d,J=8.3Hz,1H),5.51(s,1H),5.37(s,1H),4.53(t,J=11.8Hz,1H),3.88(s,2H),3.84-3.71(m,2H),2.62-2.46(m,2H),2.40(m,2H),2.10-1.98(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=613.2
(R)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環戊基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-羥基-2-苯基乙醯胺(378)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.55(m,3H),7.39(m,3H),6.68(d,J=7.2Hz,1H),6.35(d,J=8.4Hz,1H),5.52(s,1H),5.37(s,1H),4.54(t,J=11.8Hz,1H),3.88(s,2H),3.84-3.72(m,2H),2.57(m,1H),2.50-2.37(m,3H),2.08(m,2H)。LC-MS：m/z(M+H)=613.2
已經由此描述了若干實施例的若干個方面，應理解的是，不同的改變、修飾及改良對於熟习该项技术者將是容易進行的。這些改變、修飾及改良意在作為此披露的一部分，並且意在在本發明的精神和範圍內。因此，前述的說明和圖式僅僅是作為舉例。

Claims (31)

  1. 一種式(II)之化合物或其藥學上可接受之鹽，
    Figure TWI629268B_C0001
    其中X係C3-C7環伸烷基；R1和R2各自獨立地為-NH2、-N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或-N(R3)-C(O)-SR4；每一個R3獨立地為氫或C1-6烷基；每一個R4獨立地為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基或雜環基，這些基團各自經存在0-3次之R5取代；每一個R5獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6伸烷基C1-6烷氧基、-O-雜環基、C1-6硫烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環基、氰基、鹵基、側氧基、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2、-C1-6伸烷基-N(R7)2，其中所述烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6伸烷基C1-6烷氧基、-O-雜環基、C1-6硫烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環基、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2或-C1-6伸烷基-N(R7)2任選地經存在0-3次之R8取代；或兩個相鄰R5部分與它們所連接的原子一起形成一個環烷基或雜環基；每一個R6獨立地為氫或C1-6烷基；每一個R7獨立地為氫或C1-6烷基；每一個R8獨立地為鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-OH、-N(R7)2或C1-6烷氧基、-O-C1-6伸烷基C1-6烷氧基、CN、NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2C1-6烷基或-S(O)2N(R7)2；m係0或1；n係0或1；o係1；並且p是1；其條件係(1)當X係未經取代的環丙基時，R1和R2不同時為-NH2或-NH-C(O)-苯基；並且(2)當X係未經取代的環丙基並且m和n都為1時，則R1和R2不同時為-NH-C(O)-苯甲基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中m為0並且n為0。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中n為1並且m為1。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中每一個R6均為氫。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R1與R2係相同的。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R1與R2係不同的。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R1與R2各自為-N(R3)-C(O)-R4，其中每一個R3為氫，並且每一個R4為芳烷基或雜芳烷基，這些基團各自經存在0-3次之R5取代。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係一式(IIa)之化合物：
    Figure TWI629268B_C0002
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係一式(III)之化合物：
    Figure TWI629268B_C0003
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係一式(IV)之化合物，並且q為0、1、2、3或4：
    Figure TWI629268B_C0004
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係一式(IVa)之化合物，並且q為0、1、2、3或4：
    Figure TWI629268B_C0005
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係一式(IVb)之化合物，並且q為0、1、2、3或4：
    Figure TWI629268B_C0006
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係一式(IVc)之化合物，並且q為0、1、2、3或4：
    Figure TWI629268B_C0007
  14. 一種化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物是選自以下：
    Figure TWI629268B_C0008
    Figure TWI629268B_C0009
    Figure TWI629268B_C0010
    Figure TWI629268B_C0011
    Figure TWI629268B_C0012
    Figure TWI629268B_C0013
    Figure TWI629268B_C0014
    Figure TWI629268B_C0015
    Figure TWI629268B_C0016
    Figure TWI629268B_C0017
    Figure TWI629268B_C0018
    Figure TWI629268B_C0019
    Figure TWI629268B_C0020
    Figure TWI629268B_C0021
    Figure TWI629268B_C0022
    Figure TWI629268B_C0023
    Figure TWI629268B_C0024
    Figure TWI629268B_C0025
    Figure TWI629268B_C0026
    Figure TWI629268B_C0027
    Figure TWI629268B_C0028
    Figure TWI629268B_C0029
    Figure TWI629268B_C0030
    Figure TWI629268B_C0031
    Figure TWI629268B_C0032
    Figure TWI629268B_C0033
    Figure TWI629268B_C0034
    Figure TWI629268B_C0035
    Figure TWI629268B_C0036
    Figure TWI629268B_C0037
    Figure TWI629268B_C0038
    Figure TWI629268B_C0039
    Figure TWI629268B_C0040
    Figure TWI629268B_C0041
    Figure TWI629268B_C0042
    Figure TWI629268B_C0043
    Figure TWI629268B_C0044
    Figure TWI629268B_C0045
    Figure TWI629268B_C0046
    Figure TWI629268B_C0047
    Figure TWI629268B_C0048
    Figure TWI629268B_C0049
    Figure TWI629268B_C0050
  15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure TWI629268B_C0051
  16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure TWI629268B_C0052
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure TWI629268B_C0053
  18. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure TWI629268B_C0054
  19. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure TWI629268B_C0055
  20. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure TWI629268B_C0056
  21. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure TWI629268B_C0057
  22. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure TWI629268B_C0058
  23. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure TWI629268B_C0059
  24. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure TWI629268B_C0060
  25. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure TWI629268B_C0061
  26. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至25項中任一項化合物或其藥學上可接受之鹽。
  27. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療癌症之藥物。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該癌症與異常麩醯胺酸酶功能或麩醯胺酸酶活性升高相關。
  29. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該癌症是選自以特徵如下之癌症，即：i)與一參考標準相比較低的E-鈣粘素表達水平，ii)與一參考標準相比較高的波形蛋白(vimentin)表達水平，或iii)較低或降低的丙酮酸羧化酶表達水平。
  30. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該癌症係選自非小細胞肺癌、乳癌、肝細胞癌、骨肉瘤、脂肪瘤、軟骨肉瘤、間皮瘤、結腸癌、腎細胞癌、急性骨髓性白血病(AML)、黑色素瘤及多發性骨髓瘤。
  31. 一種如申請專利範圍第26項所述之醫藥組合物之用途，其係用於製備治療癌症之藥物。
TW102142566A 2012-11-22 2013-11-22 化合物及其使用方法 TWI629268B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??PCT/CN2012/085023 2012-11-22
PCT/CN2012/085023 WO2014079011A1 (en) 2012-11-22 2012-11-22 Heterocyclic compounds for inhibiting glutaminase and their methods of use
PCT/CN2013/000294 WO2014079136A1 (en) 2012-11-22 2013-03-15 Compounds, pharmaceutical compositions and uses as glutaminase inhibitors for treating cancers thereof
??PCT/CN2013/000294 2013-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201427963A TW201427963A (zh) 2014-07-16
TWI629268B true TWI629268B (zh) 2018-07-11

Family

ID=50775393

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107111990A TW201906825A (zh) 2012-11-22 2013-11-22 化合物及其使用方法
TW102142566A TWI629268B (zh) 2012-11-22 2013-11-22 化合物及其使用方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107111990A TW201906825A (zh) 2012-11-22 2013-11-22 化合物及其使用方法

Country Status (36)

Country Link
US (2) US10087172B2 (zh)
EP (2) EP2922850B1 (zh)
JP (2) JP6333277B2 (zh)
KR (1) KR20150085079A (zh)
CN (2) CN108727307A (zh)
AR (1) AR093598A1 (zh)
AU (2) AU2013347771B2 (zh)
BR (1) BR112015011830A2 (zh)
CA (1) CA2893510C (zh)
CL (1) CL2015001392A1 (zh)
CR (1) CR20150316A (zh)
CY (1) CY1120581T1 (zh)
DK (1) DK2922850T3 (zh)
EA (2) EA201890754A1 (zh)
EC (1) ECSP15026557A (zh)
ES (1) ES2690390T3 (zh)
HR (1) HRP20181628T1 (zh)
HU (1) HUE040111T2 (zh)
IL (1) IL238958B (zh)
LT (1) LT2922850T (zh)
MX (1) MX367389B (zh)
MY (1) MY177344A (zh)
NZ (1) NZ708382A (zh)
PE (1) PE20151072A1 (zh)
PH (2) PH12015501150B1 (zh)
PL (1) PL2922850T3 (zh)
PT (1) PT2922850T (zh)
RS (1) RS57859B1 (zh)
SA (1) SA515360469B1 (zh)
SG (2) SG10201609940RA (zh)
SI (1) SI2922850T1 (zh)
SM (1) SMT201800504T1 (zh)
TR (1) TR201812360T4 (zh)
TW (2) TW201906825A (zh)
UA (1) UA117360C2 (zh)
WO (3) WO2014079011A1 (zh)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8604016B2 (en) 2011-11-21 2013-12-10 Calithera Biosciences Inc. Heterocyclic inhibitors of glutaminase
RS62447B1 (sr) 2012-11-16 2021-11-30 Calithera Biosciences Inc Heterociklični inhibitori glutaminaze
SG11201504022RA (en) 2012-11-21 2015-06-29 Agios Pharmaceuticals Inc Glutamase inhibitors and method of use
WO2014079011A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for inhibiting glutaminase and their methods of use
MX2015006939A (es) * 2012-12-03 2015-09-08 Calithera Biosciences Inc Tratamiento de cancer con inhibidores heterociclicos de glutaminasa.
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ES2790419T3 (es) 2013-01-15 2020-10-27 Incyte Holdings Corp Los compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida útiles como inhibidores de quinasa de PIM
US9556197B2 (en) 2013-08-23 2017-01-31 Incyte Corporation Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9783533B2 (en) * 2014-01-06 2017-10-10 Rhizen Pharmaceuticals Sa Glutaminase inhibitors
JP6602364B2 (ja) 2014-03-21 2019-11-06 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 化合物及びそれらの使用の方法
KR20160149256A (ko) * 2014-04-30 2016-12-27 화이자 인코포레이티드 시클로알킬-결합된 디헤테로사이클 유도체
GB201409624D0 (en) 2014-05-30 2014-07-16 Astrazeneca Ab 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer
EP3164394B1 (en) * 2014-07-03 2020-04-01 Board of Regents, The University of Texas System Gls1 inhibitors for treating diseases
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016014890A1 (en) * 2014-07-24 2016-01-28 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of multiple myeloma with heterocyclic inhibitors of glutaminase
SG11201700816YA (en) 2014-08-07 2017-02-27 Calithera Biosciences Inc Crystal forms of glutaminase inhibitors
WO2016054388A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Glutaminase inhibitors
CA2981762A1 (en) 2015-04-06 2016-10-13 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of lung cancer with inhibitors of glutaminase
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
ES2794868T3 (es) 2015-06-30 2020-11-19 Univ Texas Inhibidores de GLS1 para el tratamiento de enfermedades
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
CN108601767A (zh) 2015-10-05 2018-09-28 卡利泰拉生物科技公司 用谷氨酰胺酶抑制剂和免疫肿瘤学药剂的组合疗法
US10040789B2 (en) * 2015-11-30 2018-08-07 Astrazeneca Ab 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer
CN109503570B (zh) * 2015-12-18 2020-08-25 诺言医药科技(上海)有限公司 一种含有索拉非尼的药物组合物及其应用
BR112018012660B1 (pt) 2015-12-22 2023-12-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Sal, solvato, ou polimorfo de um composto; polimorfo de composto sólido; composição; e uso de um sal, solvato ou polimorfo
WO2018039441A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors
CN110139649A (zh) 2016-08-25 2019-08-16 卡利泰拉生物科技公司 用谷氨酰胺酶抑制剂的组合疗法
WO2019079632A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System GLUTAMINASE INHIBITOR THERAPY
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
US12324807B2 (en) 2018-06-01 2025-06-10 Cornell University Combination therapy for PI3K-associated disease or disorder
EP3876928B1 (en) 2018-11-08 2024-10-23 Merck Sharp & Dohme LLC Inhibitors of histone deacetylase useful for the treatment or prevention of hiv infection
WO2020191356A1 (en) * 2019-03-21 2020-09-24 Goncalves Marcus Anti-fructose therapy for colorectal and small intestine cancers
CN110746416A (zh) * 2019-09-05 2020-02-04 中国药科大学 含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶gls1抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途
CN112898200A (zh) * 2021-01-20 2021-06-04 都创(上海)医药科技股份有限公司 5-溴-6-甲氧基吡啶-2-羧酸酯的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020115698A1 (en) * 2000-08-10 2002-08-22 Newcomb Robert W. Selective inhibition of glutaminase by bis-thiadiazoles

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2037257A1 (en) 1970-07-28 1972-02-03 Farbwerke Hoechst AG, vorm. Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt Poly-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) derivs prepn - intermediates for drug and polymer prodn
US4070400A (en) 1975-10-16 1978-01-24 Merck & Co., Inc. Diphenyl polyamides having a cyclohexylene moiety
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
US4517288A (en) 1981-01-23 1985-05-14 American Hospital Supply Corp. Solid phase system for ligand assay
CA1291031C (en) 1985-12-23 1991-10-22 Nikolaas C.J. De Jaeger Method for the detection of specific binding agents and their correspondingbindable substances
US4843155A (en) 1987-11-19 1989-06-27 Piotr Chomczynski Product and process for isolating RNA
SU1761672A1 (ru) * 1990-05-22 1992-09-15 Белгородский технологический институт строительных материалов им.И.А.Гришманова Способ получени тонкодисперсного мела
EP0691962B1 (en) 1993-03-29 2000-09-13 Basf Aktiengesellschaft 1-amino-3-phenoxy propane derivatives as modulators of multi-drug resistance
US5895748A (en) 1996-11-27 1999-04-20 Johnson; Keith R. Panel of antibodies for detecting cadherins and catenins in tissues and method of using the panel of antibodies
ATE288904T1 (de) * 1998-06-18 2005-02-15 Bristol Myers Squibb Co Durch kohlenstoff substituierte aminothiazole als inhibitoren von zyclin-abhägigen kinasen
AU3316600A (en) 1999-02-22 2000-09-21 Torben F. Orntoft Gene expression in bladder tumors
US20030054985A1 (en) 2000-02-22 2003-03-20 Stuart Aaronson N-cadherin modulated migration, invasion, and metastasis
US6974667B2 (en) 2000-06-14 2005-12-13 Gene Logic, Inc. Gene expression profiles in liver cancer
ES2215957T3 (es) 2002-08-01 2004-10-16 Mtm Laboratories Ag Metodo para diagnostico basado en una solucion.
WO2006040569A1 (en) 2004-10-14 2006-04-20 Astex Therapeutics Limited Thiophene amide compounds for use in the treatment or prophylaxis of cancers
US20080182865A1 (en) 2005-03-11 2008-07-31 Witta Samir E Histone deacetylase inhibitors sensitize cancer cells to epidermal growth factor inhibitors
ATE477495T1 (de) 2005-03-16 2010-08-15 Osi Pharm Inc Biologische marker prediktiv für das ansprechen von krebs auf inhibitoren der kinase des rezeptors für epidermalen wachstumsfaktor
WO2008048967A1 (en) 2006-10-16 2008-04-24 University Of Rochester Tripodal cyclohexane derivatives and their use as carbohydrate receptors
JP5745272B2 (ja) 2007-11-19 2015-07-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 腫瘍進行を阻害するための組成物及び方法
US7951549B2 (en) 2008-03-07 2011-05-31 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20120190565A1 (en) 2009-02-20 2012-07-26 Pangea Biosciences, Inc. Method Of Diagnosis Or Prognosis Of A Neoplasm Comprising Determining The Level Of Expression Of A Protein In Stromal Cells Adjacent To The Neoplasm
WO2010111504A2 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Cornell University Inhibition of glutaminase c
JP2012524280A (ja) 2009-04-17 2012-10-11 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤に対する抗がん反応を予測するための生物学的マーカー
WO2011143160A2 (en) * 2010-05-10 2011-11-17 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
EP3719502A1 (en) 2010-06-23 2020-10-07 University of Louisville Research Foundation, Inc. Use of fatty acids in methods for detecting cancer
WO2012006506A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
UY33930A (es) 2011-03-04 2012-10-31 Novartis Ag Inhibidores novedosos de quinasas
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
LT2782570T (lt) * 2011-11-21 2020-01-10 Calithera Biosciences Inc. Gliutaminazės heterocikliniai inhibitoriai
RU2014141114A (ru) 2012-03-15 2016-05-10 Дзе Рисерч Фаундейшн Фор Дзе Стейт Юниверсити Оф Нью Йорк Комбинированные виды терапии с использованием ингибиторов внеклеточного домена е-кадгерина
SG11201504022RA (en) 2012-11-21 2015-06-29 Agios Pharmaceuticals Inc Glutamase inhibitors and method of use
WO2014079011A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for inhibiting glutaminase and their methods of use
US9029531B2 (en) 2012-11-22 2015-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compounds and their methods of use
WO2014138391A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 The Johns Hopkins University Targeting glutamine metabolism in brain tumors
US9783533B2 (en) 2014-01-06 2017-10-10 Rhizen Pharmaceuticals Sa Glutaminase inhibitors
JP6602364B2 (ja) 2014-03-21 2019-11-06 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 化合物及びそれらの使用の方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020115698A1 (en) * 2000-08-10 2002-08-22 Newcomb Robert W. Selective inhibition of glutaminase by bis-thiadiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150085079A (ko) 2015-07-22
MX2015006493A (es) 2015-08-05
ES2690390T3 (es) 2018-11-20
MY177344A (en) 2020-09-13
AU2013347771A1 (en) 2015-06-11
HK1214593A1 (zh) 2016-07-29
CY1120581T1 (el) 2019-07-10
TR201812360T4 (tr) 2018-09-21
WO2014079150A1 (en) 2014-05-30
EP2922850A4 (en) 2016-05-18
EA201590987A1 (ru) 2015-12-30
PT2922850T (pt) 2018-10-15
EP2922850A1 (en) 2015-09-30
TW201906825A (zh) 2019-02-16
PH12017502141A1 (en) 2019-02-27
NZ708382A (en) 2020-04-24
SG11201504049VA (en) 2015-07-30
US20190084976A1 (en) 2019-03-21
CL2015001392A1 (es) 2016-04-22
HUE040111T2 (hu) 2019-02-28
SI2922850T1 (sl) 2018-10-30
BR112015011830A2 (pt) 2017-07-11
AR093598A1 (es) 2015-06-10
LT2922850T (lt) 2018-09-10
US10087172B2 (en) 2018-10-02
JP6333277B2 (ja) 2018-05-30
MX367389B (es) 2019-08-19
US20150291576A1 (en) 2015-10-15
EA201890754A1 (ru) 2018-08-31
AU2018202954A1 (en) 2018-05-17
CA2893510A1 (en) 2014-05-30
PL2922850T3 (pl) 2018-12-31
EP3456719A1 (en) 2019-03-20
CN104936954B (zh) 2018-08-14
US10689375B2 (en) 2020-06-23
EP2922850B1 (en) 2018-07-18
CN108727307A (zh) 2018-11-02
ECSP15026557A (es) 2016-01-29
CA2893510C (en) 2021-01-19
IL238958B (en) 2019-09-26
PE20151072A1 (es) 2015-08-26
SA515360469B1 (ar) 2017-07-11
CR20150316A (es) 2015-08-28
AU2013347771B2 (en) 2018-02-01
UA117360C2 (uk) 2018-07-25
RS57859B1 (sr) 2018-12-31
JP2016500082A (ja) 2016-01-07
EA030646B1 (ru) 2018-09-28
HRP20181628T1 (hr) 2018-12-14
PH12015501150B1 (en) 2018-05-04
CN104936954A (zh) 2015-09-23
PH12015501150A1 (en) 2015-08-17
SG10201609940RA (en) 2016-12-29
WO2014079011A1 (en) 2014-05-30
TW201427963A (zh) 2014-07-16
SMT201800504T1 (it) 2018-11-09
JP2018150316A (ja) 2018-09-27
WO2014079136A1 (en) 2014-05-30
DK2922850T3 (en) 2018-10-08
IL238958A0 (en) 2015-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI629268B (zh) 化合物及其使用方法
US9029531B2 (en) Compounds and their methods of use
AU2013347933C1 (en) Glutaminase inhibitors and methods of use
CN106459010B (zh) 用作fgfr激酶调节剂的喹喔啉衍生物
JP2020019807A (ja) 化合物及びそれらの使用の方法
HK1214593B (zh) 化合物以及其使用方法
HK40019956A (zh) 一种嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees