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TW200806611A - Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same - Google Patents

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Publication number
TW200806611A
TW200806611A TW096104400A TW96104400A TW200806611A TW 200806611 A TW200806611 A TW 200806611A TW 096104400 A TW096104400 A TW 096104400A TW 96104400 A TW96104400 A TW 96104400A TW 200806611 A TW200806611 A TW 200806611A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
phenyl
phenylamino
butyric acid
Prior art date
Application number
TW096104400A
Other languages
English (en)
Inventor
Masashi Hasegawa
Youichi Kimura
Nobuo Machinaga
Shiigeyuki Nishinaka
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of TW200806611A publication Critical patent/TW200806611A/zh

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Description

200806611 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種化合物及含有該等之醫藥，其具有新 穎醯胺丙酸衍生物，尤其具有1 -磷酸神經鞘氨醇 (sphingosine Ι-phosphate)受體促效劑活性，可用作免疫抑 制劑。 【先前技術】 1 _磷酸鞘氨醇（以下稱作S1P)，係於真核細胞中應答刺激 而由細胞膜的神經鞘磷脂合成。S1P隨著血小板的凝集而 被釋放入血液中。S1P受體屬於作為G蛋白關聯受體之内 皮細胞分化基因（Endothelial Differentiation Gene，以下稱 作 EDG)家族，包括 S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、及 S1P5 之 5 種亞型’亦分別稱為EDG-1、EDG-5、EDG-3、EDG-6、及 EDG-8。已知有S1P於各種細胞中具有約離子内流、趨化 性、誘導細胞凋亡等生理活性作用。 以前已知悉，具有神經鞘胺醇類似結構之FTY720(2-胺 基-2-[2-(4-辛基苯基）乙基卜丨，％丙二醇鹽酸鹽）具有免疫抑 制作用（專利文獻1)。一般認為，FTY72〇於體外並不具有 抑制IL-2等細胞介質產生的作用，具有與現有的免疫抑制 劑FK506或環孢靈（cyci〇sporine)所不同之作用機制，但最 近瞭解到’ FTY720於生物體内經磷酸化而起S1P受體促效 劑之作用，且顯示免疫抑制作用（非專利文獻1}。報告有， FTY720目前正以移植及多發性硬化症為對象進行臨床試 驗，其刻作用為引起心搏過緩（非專利文獻2)。因此，業者 118505.doc 200806611 期待開發出克服上述問題且顯示高效之新穎免疫抑制劑。 另一方面，揭示有，具有SlPl(EDG-l)受體促效劑作用 之膦酸胺基烷基酯衍生物化合物、或具有SlP4(EDG-6)受 體結合能力之羧酸衍生物化合物，表現有免疫抑制作用 (專利文獻2、3)，但業者期待有發揮優異效果、副作用 少、且可經口投與之新穎低分子S1P受體促效劑化合物。 [專利文獻1]國際公開第94/008943號案 [專利文獻2]國際公開第03/062248號案 [專利文獻3]國際公開第2005/020882號案 [非專利文獻 1] Science，296，第 346〜349 頁（2002) [非專利文獻 2] Journal of the American Society of Nephrology，13(4)，第 1073 〜1083 頁（2002) 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明之目的在於提供一種新穎化合物，其具有S1P受 體促效劑活性，發揮作為免疫抑制劑之優異效果，且副作 用少，可經口投與。 [解決問題之技術手段] 本發明者們為解決上述問題而進行了努力研究，結果發 現，具有與習知化合物不同的醯胺丙酸結構之新穎化合 物，具有S1P受體促效劑活性，可用作於小白鼠體内模型 中以經口投與減少小白鼠末梢—血液中的淋巴球數而且心搏 過緩等副作用少的免疫抑制劑之有效成分，且最終完成本 發明。 118505.doc 200806611 即，本發明提供一種以以下 鹽、或者其等之溶劑合物 [化1] 通式（1)所表示之化合物、其
(I) 各基團左側的鍵
[式中，V表示-lSiH-CO-或 _CO-NH-(其中 表示與通式（I)中的伸苯基鍵結）， A表示_CO〇R7(其中，r7表示氫眉 乳原于、或者可具有取代基 之C1〜C5之直鏈或支鏈烷基）、或者四唑_5_基， R1、R2、R3、及R4分別獨立表示氫原子、^基、胺基、或 者C1〜C5之直鏈或支鏈院基， R5及R6分別獨立表示氫原子、_素原子、可具有取代基之 C1〜C5之直鏈或支鏈烷基、或者可具有取代基 之C1〜C5之 直鏈或支鏈烧氧基， Q表不-CH20-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-〇-N=CR8-、 -CONR9-，-NR-CO- ^ -CH2NRHC〇. , .CH2CH2NR12CO- (其中，表示各基團左側的鍵與通式⑴中的γ鍵結，R8、 R9、R1G、R11、及R12分別獨立表示氫原子、或者〇〜〇之 直鏈或支鏈烷基）， Y表示由選自由本及5〜6員環的芳香族雜環所組成之群之1 個所形成之2價基（該等基亦可具有丨個取代基）， Z表示可具有取代基之苯基、或者可具有取代基之5〜6員環 118505.doc -9- 200806611 之芳香族雜環基]。 又’本發明提供一種含有上述化合物、其鹽、或者其等 之溶劑合物作為有效成分之醫藥；S1P受體促效劑，S1P1 受體促效劑，免疫抑制劑，對移植的排斥反應、自體免疫 疾病、及/或過敏性疾病之治療劑及/或預防劑；且提供一 種將上述化合物、其鹽、或其等的溶劑合物與選自免疫抑 制劑、用於免疫抑制的抗體、排斥反應治療藥、抗生素及 類固醇藥中之1種或2種以上而成之醫藥。
又，本發明提供一種用於製造該等之上述化合物、其 鹽、或該㈣溶劑合物之用途。進而，本發明提供一種特 徵為以有效量投與上述化合物、其鹽、或其等的溶劑合物 才曰、S1P1受體等S1p受體關聯疾病之治療及/或預防方法， 免疫抑制方法，以及對移植的排斥反應、自體免疫疾病、 及/或過敏性疾病之治療及/或預防方法。進而，本發明提 供一種S1P受體關聯疾病之治療及/或預防方法，其特徵 為·將上述化合物、其鹽、或其等的溶劑合物與選自免疫 抑制劑、用於免疫抑制的抗體、排斥反應治療藥、抗生素 及類固醇藥中之1種或2種以上加以組合後 該組合物。 投與有效量之 [發明之效果] 本發明所提供之新穎醯胺丙酸衍生物、其鹽 '及其等之 溶劑合物，具有S1P受體促效劑活性，又，^小白鼠體内 模型中以經口投與減少小白鼠末梢血液中的淋巴球數，因 此可用作免疫抑制劑等醫藥之有效成分，例如可用作對哺 118505.doc 200806611 乳動物尤其是人體中的移植之排斥反應、自體免疫疾病、 過敏性疾病之治療劑及/或預防劑之有效成分。又，就以 經口投與減少小白鼠末梢血液中的淋巴球數而言，一般認 為該等醫藥可經口投與。進而，該等醫藥，係於其他Slp 受體促效劑中所見的心搏過緩等副作用較少者。 【實施方式】 以下，就本說明書中所記載之取代基加以說明。 所謂「C1〜C5之直鏈或支鏈烷基」，表示碳數卜5之直 鏈狀或支鏈狀飽和烴基，例如可列舉··甲基、乙基、丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、卜乙 基丙基、以及2,2-二甲基丙基等。 所謂「C1〜C5之直鏈或支鏈烷氧基」，表示碳數丨〜5之 直鏈狀或支鏈狀烷氧基，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁基氧基、第三丁：氧 基、正戊基氧基、！_乙基丙基氧基、以及2,2_二甲基丙基 氧基等。 所謂「5〜6員環之芳香族雜環」，表示含有選自氧原 :芳L原I:及硫原子中之1〜3個雜原子之5員或6員單環 方香奴雜壤，例如可列舉：呋喃、噻吩、吡咯 口塞口坐、口米σ坐、显喝口也 ’、圭、異噻唑、吡唑、三唑、吡啶、缝„皋 (pyridazine)、嘧啶、及吡嗪等。 奈 5〜6員環之芳香族雜王班| _ ❿衣基」，表不含有選自氧原子、 虱原子、及硫原子φ 中之1〜3個雜原子之5員或6員單璟婪 香教雜壤基，例如可· J牛·吱喃基、嗟吩基、σ比口各基、， 118505.doc 200806611 坐基塞唑基、咪唑基、異啰唑基、異噻唑基、吡唑基、 三唾基、17比咬基、噠嗪基、哺咬基、n秦基等。 「齒素原子」，表示氟原子、氯原子、溴原子、及碘原 子。 R R 11、及2中「可具有取代基」之取代基，並無 特別限：，例如可列舉齒素原子、絲、及胺基等；取代 基之數里可為一個亦可為多個，於具有多個取代基之情形 時，各取代基可相同亦可不同。 所吻Y巾「该等基團可具有i個取代基」之取代基，並無 特別限定’表示苯基、C1〜C5之直鏈或支鏈烧基、以及被 鹵素原子取代之C1〜C5之直鏈或支鏈烷基。其中「C1〜C5 之直鏈或支鏈烷基」，表示碳數丨〜5之直鏈狀或支鏈狀飽 和烴基，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、第三丁基、正戊基、丨_乙基丙基、以及2,2_ 一甲基丙基等。又’ 「被鹵素原子取代之C1〜C5之直鏈或 支鍵烧基」中之鹵素原子數量，可為1個亦可為多個，於 被多個_素原子取代之情形時之_素原子種類，可相同亦 可不同。至於「被鹵素原子取代之cl〜C5i直鏈或支鏈烷 基」’例如可列舉：氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、2-氯乙基、2,2,2_三氟乙基、^又^四氟乙基、五氟 乙基、1，1，2-三氟_2-氯乙基、3,3,3-三氟丙基、2,3-二氯丙 基、2-氣乙基、及3_氣丙基等。 以下，就V、A、R1〜R6、Q、γ&ζ之較佳實施態樣加以 說明。 118505.doc -12 - 200806611 通式（I)之V表示-NH-CO-或者-CO-nh-(其中，夂 基團左 側的鍵表示與通式⑴中的伸苯基鍵結），較好的是_NH_c〇。
通式⑴中之A表示-COOR7(R7表示氫原子、或者可具有 取代基之C1-C5之直鏈或支鏈烷基）、或者四唑_5_基，、較 好的是-COOR7。其中，R7，較好的是氯原子> “ J 乙基，尤其好的是氫原子。 土 通式⑴中之^心^及^別獨立表示氫原子、# 基、胺基、或者C1〜C5之直鏈或支鏈貌基，其中，較好的 是分別獨立為氫原子、經基、或者cl〜Ck直鏈或支鍵尸 基。^心^及^⑷之直鏈或支鍵烧基: 的是甲基。 其中，R1及R2二者皆為經基者、RW二者皆為胺其 中的-個為録而另—個為胺基者，有㈣ 疋存在之可能性。Χ ’尺3及r4二者皆為經基者、汉3及Μ二 者皆為胺基者、及RW中的一個為經基而另-個為胺基 者’有不穩定存在之可能性。又，於V4-C〇_nh_(其中， 基團左4側的鍵表示與通式⑴中的伸苯基鍵結）之情形時， 中的至少一個為經基者、R3及R4中的至少-個為胺 土 ，有不穩定存在之可能性。 及R4中之任意1個或2個分別獨 R: 較好的是，R1、汉2 為無基、胺基、或者C1〜C5之直鏈或支㈣基，而其餘 R及R基為氬原子；以及W、R2、R3、及 皆為氫原子。直中 八 作為C1〜C5之直鏈或支鏈烷基，較好 的是甲基。 τ H8505.doc -13- 200806611 更具體而言，更好的是，R1為羥基、胺基、或者C1〜C5 之直鏈或支鏈烷基，R2、R3、及汉4為氫原子；Rl、R2、及 R為氫原子，r4為羥基、胺基、或者C1〜C5之直鏈或支鏈 烧基；R1及R4為羥基，R2&R3為氫原子；Rl、r2、r3、及 R4為氫原子；以及R1及R4為甲基，R2&R3為氫原子。 其中’尤其好的是，R1為羥基或胺基，R2、R3、及R4為 氫原子；R1、R2、及R3為氫原子，R4為羥基或胺基；Rl、 及R為鼠原子，R為曱基；以及R1及R4為經基，r2及 R3為氫原子。 通式（I)中之R5及R6分別獨立表示氫原子、_素原子、可 具有取代基之C1〜C5之直鏈或支鏈烷基、或者可具有取代 基之Cl C5之直鏈或支鏈烧氧基。其中，較好的是R5及及6 皆為氮原子。 通式⑴中之Q表示-CH20- -CH2-〇.N=CR8- . -CONR9- > -NR10CO- , -CH^R^CO- 或-C^CHar^cq-(其中，各基團左側的鍵表示與通式⑴ 中的Y鍵結’“^、…、及…分別獨立表示氫原 子、或者C1〜C5之直鏈或支鏈烷基）。R8,較好的是甲基； R9、R1G、R11及R12，較好的是氫原子。Q，較好=是 -CH2〇-、-ch2_CH2_、_CH=CH_、及 _CH2 〇 n=cr8 更好 的是-CH2〇-及，於為_CH=CH_i情形時，較好的 是反式構型。
^八U T之Y表w桊、次員環的芳香族雜 環所組成之群中之i個所形成之2價基（該等基團亦可具有J 118505.doc -14- 200806611 個取代基），其中，至於5〜6員環之芳香族雜環，可列兴· 吱喃、嗟吩、D比洛、十坐…塞。坐、味哇、異十坐… V比唾、三哇、…健，、哺咬、及。比嗪。Y，較： 的疋由選自由呋喃、噻吩、，坐、噻唑、咪唑、吡唑、三 唾、苯m秦、及鳴咬所組成之群中之工個所形: 之2價基團（該等基團亦可具有】個取代基），更好的是由選 自由噻吩、噻唑、及吡唑所組成之群中之i個所形成之2價 基（該等基亦可具有取代基），更好的是由n塞吩所形成之 2價基（該基團亦可具有⑽取代基）。¥，較好的是具有⑽ 取代基’作為該取代基，較好的是苯基、〜以之直鏈或 支鏈院基、以及被齒素原子取代之㈣之直鏈或支鏈烧 基，更好的是苯基、以及被鹵素原子取代之ci〜C5之直鏈 或支鍵炫基。於γ中進行取代之基團，具體而言，較好的 是苯基、甲基、第三丁基、及三氟甲基。 於Y係由呋喃所形成之2價基之情形時，較好的是q鍵結 於呋喃的2位，Z鍵結於呋喃的4位或5位中的任一位，其中 於該呋喃具有1個取代基之情形時，較好的是，該取代基 鍵結於呋喃的4位及5位中Z未鍵結的剩餘一位。 於Y係由噻吩所形成之2價基之情形時，較好的是，Q鍵 結於噻吩的2位，Z鍵結於噻吩的4位或5位中的任一位，其 中於該噻吩具有1個取代基之情形時，較好的是，該取代 基鍵結於噻吩的4位及5位中Z未鍵結之剩餘一位。 於Y係由噚唾所形成之2價基之情形時，較好的是，q鍵 結於喝唑的2位，Z鍵結於呤唑的4位及5位中之任一位，其 118505.doc -15- 200806611 中於該喝峻具有丨個取代基之情形時，較好的是該取代基 鍵結於4唾的4位及5位中Z未鍵結的剩餘一位。 於Y為由噻唾所形成之2價基團之情形時’較好的是Q鍵 結於噻唑的2位，Z鍵結於噻唑的4位或5位中之任一位，其 中於該。塞。坐具有丨個取代基之情形時，較好的是，該取^ 基鍵結於噻唑的4位及5位中Z未鍵結之剩餘一位。 於Y係由咪唑所形成之2價基團之情形時，較好的是(^鍵 結於咪唑的4位，Z鍵結於咪唑的丨位及2位中之任一位，其 中於該咪嗤具有丨個取代基之情形時，較好的是該取代基 鍵結於咪嗤的1位及2位中z未鍵結的剩餘一位。 於Y係由吡唑所形成之2價基之情形時’較好的是q鍵結 於吡唑的3位，Z鍵結於吡唑的丨位或5位中的任一位，其中 於該吡唑具有i個取代基之情形時，較好的是，該取^基 鍵結於η比峻的1位及5位中Z未鍵結的剩餘一位。 於Y係由三唑所形成之2價基之情形時，作為三唑，較好 的是丨，2,4-三嗤’較好的鍵結於三唾的3位，_結於三 唑的1位及5位中的任-位’其中於該三唑具有“固取代基 之情形時，較好的是該取代基鍵結於三唑的丨位及5位中z 未鍵結之剩餘一位。 於Y係由苯所形成之2價基之情形時，較好的是q鍵結於 苯的1位，Z鍵結於苯的3位、4位及5位中的任一位，其中 於該苯具有1個取代基之情形時，較好的是該取代基鍵結 於苯的3位、4位及5位中z未鍵結的剩餘任一位。 於¥係由0比咬所形成之2價基之情形時’較好的是，Q鍵 118505.doc • 16 _ 200806611 結於°比σ定的2位或3位，Z鍵結於吼咬的5位及6位中的任一 位，其中於該吡啶具有1個取代基之情形時，較好的是， 5玄取代基鍵結於σ比ϋ定的5位及6位中Z未鍵結之剩餘一位。 於Υ為由噠嗪所形成之2價基之情形時，較好的是，〇鍵 結於噠嗪的3位，Ζ鍵結於噠嗪的5位及6位中的任一位，其 中於該噠嗪具有1個取代基之情形時，較好的是，該取代 基鍵結於噠嗪的5位及6位中Ζ未鍵結的剩餘一位。 於Υ為由嘧啶所形成之2價基之情形時，較好的是q鍵結 於吻。定的2位’ ζ鍵結於嘴咬的4位及5位中的任一位，盆中 於該嘴咬具有1個取代基之情形時，較好的是該取代基鍵 結於嘧啶的4位及5位中Ζ未鍵結的剩餘一位。 Ζ表示可具有取代基之苯基、或者可具有取代基之5〜6員 環之芳香族雜環基，較好的是可具有取代基之苯基，更好 的是不具有取代基之苯基。 至於本發明之化合物之具體例，可列舉：（s)_3_羥基_4_ 氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯基 胺基}丁酸、（R)-3-甲基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲 基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、（R)_3_羥基氧代 基-4-{4·[(4-苯基-5-三氟曱基_2·噻吩基）甲氧基]苯基胺基} 丁酸、4-氧代基-4-{4-[(4_苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）甲氧 基]苯基胺基} 丁酸、（R)-2-羥基-4-氧代基_4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基）丁酸、（s)-2-羥基 氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基_2_噻吩基）曱氧基]笨基 胺基} 丁酸、3,3-二甲基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲 118505.doc -17- 200806611 基-2-噻吩基）曱氧基]苯基胺基}丁酸、（S)-3-曱基-4-氧代 基-4-{4-[(4-苯基-5-二說甲基-2-11塞吩基）甲氧基]苯基胺基} 丁酸、（2S，3R)-2,3-二甲基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟 甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、（2R，3R)-2,3-二羥 基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟曱基-2-噻吩基）甲氧基] 苯基胺基} 丁酸、（2S，3S)-2,3-二羥基-4-氧代基-4·{4-[(4-苯 基-5-三氟曱基-2-噻吩基）曱氧基]苯基胺基}丁酸、（R)-3-胺基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）甲氧 基]苯基胺基} 丁酸、（S)-3·胺基-4-氧代基-4-{4-[(4·苯基-5-三氟曱基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、（S)-2-胺基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯基 胺基} 丁酸、（R)-2_胺基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5·三氟甲 基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基} 丁酸、（S)-3-羥基-4-氧代 基_4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）乙基]苯基胺基}丁 酸、（S)-3-羥基-4-氧代基-4-{4-[(E)-2-(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）乙烯基]苯基胺基} 丁酸、4-氧代基-4-{4-[(5-曱 基-4-苯基-2-噻唑基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、4-氧代基-4_ {4-[(5_苯基-4-三氟甲基-2-噻唑基）甲氧基]苯基胺基} 丁 酸、4-氧代基-4-{[4-(1，5_二苯基-1Η-η比唑-3-基）甲氧基]苯 基胺基} 丁酸、4·氧代基-4-{[4-(l-第三丁基-5-苯基-1H-。比 唑-3-基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、4-氧代基-4-{ [4-(1-苯基-5-三氟甲基-1Η^比唑-3-基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、4_氧代 基-4-(4-{1-[(E)-4-聯苯基甲氧基亞胺基]乙基}苯基胺基）丁 酸、（R)-3-羥基-4-氧代基_4-{4-[(4,5-二苯基-2-噻吩基）甲 118505.doc -18- 200806611 乳基]本基胺基}丁酸、（S)-3_經基-4-氧代基-4-{4-[(4,5 -二 苯基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、4-氧代基-4-{4-[(4,5-二苯基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、（R)-2-羥 基-4-氧代基-4-{4-[(4,5-二苯基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺 基} 丁酸、（S)-2-羥基-4-氧代基-4-{4-[(4,5·二苯基-2-噻吩 基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、3·{4-[(4-苯基-5-三氟甲基噻 吩-2-基）甲氧基]苯曱醯胺基}丙酸、2-羥基-3-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基）甲氧基]苯甲醯胺基}丙酸、以及3-曱 基_3_{4-[(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基）甲氧基]苯甲醯胺 基}丙酸，較好的是·· 4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、（R)-2-羥基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）曱氧基]苯基胺基}丁 酸、（S)-2-羥基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻 吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、（S)-3-甲基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5_三氟甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、 (2R，3R)-2,3-二羥基-4-氧代基_4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、（S)-2-胺基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁 酸、（S)-3-羥基-4-氧代基-4-{4-[(E)-2-(4-苯基-5_三氟甲基-2-噻吩基）乙烯基]苯基胺基} 丁酸、以及3-{4-[(4·苯基-5-三 氟甲基噻吩-2-基）甲氧基]苯曱醯胺基}丙酸，尤其好的 是：（S)-2-羥基-4-氧代基·4-{4-[(4_苯基-5-三氟甲基-2-噻 吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、（S)-3-甲基-4-氧代基-4-{4-[(4_苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、 118505.doc -19- 200806611 以及（S)-3-經基_4_氧代基-4-{4_[(Ε)_2·(4_苯基—·三氣甲基· 2_°塞吩基）乙烯基]苯基胺基} 丁酸。 务月之化5物，於分子中具有丨個或丨個以上之不對稱 Τ心時’於未特別指明之情形時，亦包含鏡像異構物、消 旋體、非鏡像異構物、以及該等之混合物。又’本發明之 化合物’於含有幾何異構物時，於未特別指明之情料， 包含順式構型化合物、反式構型化合物、以及該等之混合 物，進而，本發明之化合物，於含有互變異構物時，於未 特別明述之情形時，包含任—互變異構物以及該等之混合 物。 本發明包含該等以通式⑴所表示之化合物、其鹽、以及 該等之溶劑合物。 至於本發明化合物之鹽’例如可列舉 金屬鹽，、鎖等驗土金屬鹽、四甲基錢鹽、四丁= 等銨鹽，三乙胺、甲胺、二甲胺、 基還原糖胺、三 (广甲基)甲胺等有機胺之鹽’鹽酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽 等無機酸鹽’醋酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸睡、反丁 稀二酸鹽、順丁稀二酸酸鹽、轉檬酸鹽、甲確酸；、乙績 酸鹽、苯磺酸鹽等有機酸鹽等。 、 至於本發明化合物之溶劑合物，例如可列舉：水合物、 甲醇合物、乙醇合物等。 本發明之化合物、其鹽、或者該 / 4之〉谷劑合物可作為前 樂（prodmg)之形式而存在。作為 .φ 勹引柰例如可列舉··以通 式⑴所表示化合物之叛基經酿化或酿胺化之化合物等。 118505.doc -20 - 200806611 以下’就本發明化合物（i)之製造方法加以說明。 作為本發明化合物⑴之製造方法，可大致區分而舉出下 述A法及B法之2種方法。 [化2]
(式中，R〜R ^、（^丫及技示與上述相同者’^及 X2表示相互反應而提供γ之基團，炉及父4表示相互反應而 提供Q之基團）。 首先，就上述A法加以詳細說明。 [製法 A-1-1]
以通式⑴所表示之本發明化合物中从為_ΝΗ<〇_之化合 物，可依下述方法製造。 [化3]
-Υ一Q
(la)
(式中，R〜R、A、Q、丫及2表示與上述相同者，V表示 118505.doc -21 - 200806611 -NH-CO-，W1表示羥基或者脫離基）。 本發明之化合物（〗），可藉由化合物（la)與化合物（2幻反 應形成酿胺鍵（-NH-CO-)而製造。於該製造中，若沿用肽 之製造中所使用之普通方法即可。 至於肽之製造中所使用之一般方法，例如可列舉：疊氮 化物法、醯氯法、酸酐法、Dcc(二環己基碳化二醯亞胺) 法、活性酯法、N，N，_羰基二咪唑法、DCC/H〇BT(1-羥基 苯幷一坐）法、使用水溶性碳化二醯亞胺之方法、使用氰 基填酸二乙_之方法’該等方法揭示於：M· BGdanszky、
γ· s. Klausner 以及 A· Ondetti 著"Peptide Synthesis1 丨（A
Wiley-interscience pubHcati〇n，Y〇rk，Μ%年卜 g R· Pettit 著” Synthetic Peptides，，（Eisevier
Publication Company，New Y〇rk，i976年）、曰本化學會 編14版實驗化學講座第22卷’有機合成『（丸善股份有 限公司，1991年）等中。 具體而言’於化合物㈣的…為經基之情形時，若使用 製造肽時所使用之普通縮合劑使化合物（la)與化合物（2a) 縮合即可’或者將作為經基之W1轉換為疊氮化物、氯原子 等脫離基，然後使其㈣存在下與化合物⑽反應即可。 至：普通縮合劑，例如可列舉：DCC(二環己基碳化二醯 亞胺）、水溶性碳化二醯亞胺、DCC/H0BT(1_羥基苯幷三 嗤）、N，N’-幾基二咪〇坐。至於溶齊！，例如若使用··四氫呋 脅、乙峻、乙腈、甲苯、二氯甲燒、N算二甲基子酿胺即 可。反應溫度，若設為例如_2〇〜1〇〇亡即可。 118505.doc -22- 200806611 又，於化合物（2a)之W1為脫離基之情形時，可藉由使化 合物（2a)與化合物（la)於非質子系溶劑中於鹼存在下反 應，而製造本發明之化合物（1)。其中，至於脫離基之例， 可列舉：氣原子、疊氮基、對硝基苯氧基等。至於非質子 糸/谷知彳，例如可列舉·四氫0夫喃、乙喊、乙腈、甲苯、二 虱甲烷、N，N-二曱基甲醯胺。反應溫度，若設為例如_2〇〜 100°c即可。 至於該等反應中所使用之鹼，例如可列舉：如碳酸鈉、 碳酸鉀或碳酸铯等鹼金屬或鹼土金屬的碳酸鹽之無機鹼， 如吡啶、2,6-二甲吡啶、三甲吡啶、4_二甲胺基吡啶、三 乙胺 N-甲基嗎琳、一異丙基乙胺、二σ丫雙環[HQ]十一 碳-7-烯（DBU)之有機鹼。 該等反應中，於化合物（I)中具有羥基或胺基、羧基、三 唑基等官能基之情形時，根據需要以適當的保護基保護該 等官能基，且於形成醯胺鍵之後除去保護基。其中，至於 保護基，可列舉··第三丁基、甲基、乙基、苄基、對曱氧 基苄基、三甲基矽烷基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯 基、低級烷氧基羰基、苄氧基羰基。作為保護基，除上述 以外若為可容易且選擇性除去之基團，則無特別限定。 [製法 A_l-2] 又’本發明化合物（I)中V為-NH-CO-之化合物，亦可依 下述方法製造。 [化4] 118505.doc -23- 200806611
(式申之符號表示與上述相同者）。 本l月化合物（I)’可藉由化合物（la)與化合物（2b)反應 形成醯胺鍵（-NH—CO-)而製造。具體而言，可藉由使化: 物（la)與化合物（2b)於非質子系溶劑中，根據需要添加鹼 後使其反應，而製造本發明之化合物（1)。至於用於該反應 之非質子系溶劑，可列舉：四氫呋喃、乙醚、乙腈、甲 笨一氣甲烧、N，N-二曱基甲醯胺等。至於驗，可列舉： 二乙胺、二異丙基乙胺、N_甲基嗎啉、吡啶、碳酸鈉、碳 酸鉀、碳酸鉋等。反應溫度，若設為例如〇〜1〇〇〇c即可。 於該反應中，根據需要以適當的保護基保護羥基、胺基 等官能基’且於形成醯胺鍵之後除去保護基。其中，至於 保護基’可使用上述製法A-1 -1中所列舉者。 再者’化合物（2b)可以公知方法例如下列文獻中所記載 之方法、或者基於其之方法進行合成：J〇urnal 〇f 〇rganic
Chemistry，1985 ’ 50(26)，第 5480 頁；Journal of 〇rganie Chemistry ’ 1990 ’ 55(15) ’ 第 4763 頁；Eur〇pean journai of Medicinal Chemistry，2002，37(6)，第 469 頁;
Canadian Journal of Chemistry，1986，64(1)，第 104 頁。 [製法A-2] 以通式（I)所表示之本發明化合物中V為-CO-NH-之化合 118505.doc -24- 200806611 物，可以下述方法製造。 [化5]
Z-Y-Q
(lb)
Z-Y——Q
(式中，R1〜R6、A、q ⑴'' roxm “ Q Y&z表不與上述相同者，V表示 -，w表不羥基或者脫離基）。 本發明之化合物⑴’可藉由化合物（lb)與化合物 應形成醯胺鍵（-CO-NH-)而製造。 於化合物（lb)之W2為羥基之愔來昧， 〇主〇 m、 滑時若利用使用製造肽 夺所使用的普通縮合劑之墻人 %炙細口反應即可。至於普通縮合 別，例如可列舉：DCC(二環己基碳化二醯亞胺)、n，n、幾 基一味唑、水溶性碳化二醯亞胺等。至於溶劑，例如可列 舉：四氫°夫°南、乙縫、乙腈、甲苯、二氣甲燒、N，N_二甲 基甲醯胺。反應溫度’若設為例如·2〇〜ι〇〇。。即可。 又，於化合物（lb)的W2為脫離基之情形時，可藉由使化 合物⑽與化合物㈤於非f子系溶财於驗存在下反 應，而製造本發明之化合物⑴。其中，至於脫離基之例， 可列舉·氯原子、疊氮基、對硝基苯氧基等。至於非質子 系溶劑，例如可列舉：四氫咦嚼、乙謎、乙腈、甲苯、、二 氯甲烷、Ν，Ν·二甲基甲醯胺。至於鹼，可列舉：三乙胺、 二異丙基乙胺、N-甲基嗎琳"比咬、碳酸納、碳酸卸、碳 酸鉋等。反應溫度，若設為例如_2〇〜1〇〇。〇即可。 118505.doc -25- 200806611 於該等反應中，根據需要以適當的保護基保護羥基、胺 基、羧基、二唑基等官能基，且於形成醯胺鍵之後除去保 濩基。至於保護基，可列舉··第三丁基、甲基、乙基、苄 基、對甲氧基节基、三甲基矽烷基、乙醯基、三氟乙醯 基、苯甲醯基、低級燒氧基幾基、节氧基m基。作為保護 基，除上述以外若為可容易且選擇性除去之基團，則無特 別限定。 其次’就上述B法加以詳細說明。 [製法 物，可以下述方法製造。 口 [化6]
(式中’ R〜R、A、Y及Z表示與上述相同者，v表示-νη· C〇-或-CO-NH_，Q表示_CH2〇_，w3表示祕或者脫離 基）。 以通式（I)所表示之本發明化合物中Q為_CH2〇之化合 ，本’X明化合物(I) ’可藉由化合物(3a)與化合物㈣反應 形成相當於Q之-CH2〇-鍵（以下稱作醚鍵）而製造。 、具體而S，於化合物㈣之…為經基之情形時，可藉由 乂化口物(4a)與化合物(3a)之光延反應形成醚鍵，而製造 本發明之化合物⑴。該光延反應，例如係藉由以下操作而 進行：於有機溶劑(四氫呋喃、乙醚、乙冑、甲苯、二氣 H8505.doc -26 - 200806611 甲烷等）中，於偶氮化合物（偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧 • V、丙酉曰1,1 _(偶氮二幾基）二派唆、131，_偶氮雙（n，n_ 二甲基甲醯胺)等)及膦化合物(三苯基膦、三丁基膦、三甲 基膦等）存在下，於0〜80。〇下進行反應。 又於化口物（44之W3為脫離基之情形時，可藉由於鹼 存在下以化合物（4a)將化合物（3a)烷基化形成醚鍵，而製 造本發明之化合物（1)。至於脫離基W3，可列舉：鹵素原 子、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、苯磺醯氧基等。至於 鹼，可列舉·鹼金屬的氫氧化物（氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鋰等）、鹼金屬的氫化物（氫化鈉、氫化鉀等）、或者 碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋等）。至於反應中所使用 之溶劑，可列舉：N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞砜、N_甲基 吡咯烷酮、四氳呋喃、氣仿、二氣甲烷、二乙醚、乙腈 專。反應溫度’若設為例如〇〜15 〇 °C即可。 於该等反應中，根據需要以適當之保護基保護羥基、胺 基、羧基、二唑基等官能基，於形成醚鍵之後除去保護 基。至於保護基，可列舉：第三丁基、甲基、乙基、节 基、對甲氧基节基、三甲基石夕烧基、乙醯基、三氟乙醯 基、苯甲醯基、低級烷氧基羰基、苄氧基羰基。作為保護 基，除上述以外若係可容易且選擇性除去之基團，則並無 特別限定。 [製法B-2] 以通式（I)所表示之本發明化合物中Q為_CH=CH_之化合 物，可依下述方法製造。 118505.doc -27- 200806611 [化7]
(式中，R1〜R6、A、V、Y及Z表示與上述相同者，Q表示 -CH=CH-，R13表示低級烷基）。 即，可藉由於鹼存在下使化合物（3b)與化合物（4b)反應 形成-CH=CH-鍵，而製造本發明之化合物（I)。至於Ri3之 低級烷基，可列舉C1〜C4之直鏈狀飽和烴基，例如可列 舉：甲基、乙基、丙基、丁基。至於鹼，可列舉：氫化 鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇 鈉、雙（二甲基矽烷基）醯胺鈉、雙（三甲基矽烷基）醯胺 鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉等。至於反應 中所使用之溶劑，可列舉··四氫呋喃、第三丁基甲醚、甲 苯、甲醇、乙醇、第三丁醇等。反應溫度，若設為例如 0〜150°C即可。 於該反應中，根據需要以適當的保護基保護羥基、胺 土羧基一圭基等官能基，且於形成相當於Q的 CH CH.鍵之後除去保護基。至於保護基，可列舉：第三 丁基、甲基、乙基、苄基、對甲氧基苄基、三甲基矽烷 基、乙酿基、三龜Ϋ. +. 酿基、本甲醯基、低級烷氧基羰基、 节氧基艘基。作為伴1 /、屢基’除上述以外若係可容易且選擇 性除去之基團，則無特別限定。 118505.doc -28- 200806611 又，若將以上述製造法 m推；r 細埋 斤獲传的Q為-ch=ch-之化合物 ⑴進仃接觸還原，則 口物 至於接觸# , lkQ4-CHrCH2-之化合物⑴。 主π接觸還原之觸媒， 十丨 使用免-碳、翻等即可。至於、、六 劑，可列舉··甲醇、7^ 1 J至於溶 ^ TO - i . /、N，N_二甲基甲醯胺、醋酸乙 酉曰、四風咳喘、，、醋酸等。 夂乙 [製法B-3] 以通式（I)所表示之本發 七月化合物中Q為-ch2-o-n=cr8- 之化a物，可依下述方法製造。 [化8]
(3c)
(式中’ R1〜R6、R8、A'V v芬7主- λ 丄， V 丫及2表不與上述相同者，Q表 示-CHyO-NsCR8·) 〇 即，可藉由使化合物（3c)與化合物（4c)根據需要於鹼存 在下反應形成-CH2_0-N=CR8-鍵，而製造本發明之化合物 (I)。至於反應中所使用之溶劑，可列舉：四氫呋喃、第三 丁基甲醚、甲苯、甲醇、乙醇、第三丁醇、Ν,Ν-二甲基甲 醯胺#。至於驗，可列舉：氫化納、氫化鉀、甲醇納、乙 醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、雙（三甲基矽烷基）醯胺 鈉、雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳 酸鉀、碳酸鈉、碳酸鏠等。反應溫度，若設為例如 0〜150°C即可。 於該反應中，根據需要以適當的保護基保護羥基、胺 118505.doc -29- 200806611 基、羧基、三唑基等官能基，且於形成相當於Q的-CH2-0-n—cr -鍵之後除去保護基。至於保護基，可列舉：第三丁 基、甲基、乙基、苄基、對甲氧基苄基、三甲基矽烷基、 乙醯基、二氟乙醯基、苯甲醯基、低級烷氧基羰基、苄氧 基紋基作為保護基’除上述以外若係可容易且選擇性除 去之基團’則無特別限定。 又，本發明化合物⑴中Q為_CH2_〇_N = CR8_之化合物， 亦可依下述方法製造。 [化9]
R
HO—N 3 L
V—C- Ϊ I (3d) Z-—γ—C~W4 H2 (4d)
-A
~Υ-Q
v-UU (I) (式中’ Rl〜R6、R8、A、V、Y及Z表示與上述相同者，Q表 示-ch2-o_n=cr8_，W4表示脫離基）。 即，可精由於鹼存在下使化合物（3句與化合物州反靡 形成相當於Q之-CH2.0养cr8_鍵，而製造本發明化合: ⑴。至於化合物（4d)中之w4’可列舉：幽素原子、甲續酿 氧基、甲苯伽氧基、苯伽氧基等。至於驗，可列舉： 氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第：丁 酵鈉、雙（三甲基石夕烧基）酿胺納、雙（三甲基石夕烧基）酿胺 卸、氫氧化鈉、氫氧化卸、碳酸卸、碳酸納、碳酸絶等。 至於反應中所使用之溶劑，可列舉：四氫呋喃、第三丁美 y醚、甲苯、甲醇、乙醇、第三丁醇、N，N-二甲基甲：： 等。反應溫度，若設為例如〇〜15〇〇c即可。 118505.doc -30- 200806611 再者，若使經基胺與化合物⑼）而製造化合物（3 可；反應條件等’若係利用通常製造两時所採用之條 可。
於該反應中，根據需要以適當的保護基保護經基、胺 基、缓基、三。坐基等官能基，且於形成相當於q的_叫〇 N=CR8-鍵之後除Μ護基。至於保護基，可列舉：第三丁 基、甲基、乙基、节基、對甲氧基节基、三甲基石夕炫基、 乙醯基、三I乙醯基、苯甲醯基、低級烧氧基幾基、节氧 基幾基。作為保護基，除±述以外若係可㈣且選擇性除 去之基團，則無特別限定。 [製法Β-4] 以通式（I)所表示之本發明化合物中㈣_c〇nr9-之化合 物，可依下述方法製造。 [化 10]
(3e)
Z-Y—Q
1
(式中’ Rl〜R6、R9、A、V、Y及Z表示與上述相同者，q表 示-CONR9-，W5表示羥基或者脫離基）。 Ρ可藉由化合物（3e)與化合物（4e)反應形成醯胺鍵 (CONR -)，而製造本發明之化合物⑴。 於化5物（4e)之w5為羥基之情形時，可以與上述製法A_ 1 1相同之反應條件製造化合物⑴。X，作為w5的脫離基 之例可列舉·氯原子、對硝基苯氧基、疊氮基等，此時 118505.doc -31 - 200806611 所進行之反應的條件與上述製法A-Κ相同。溶劑、保護 基、鹼，亦可使用上述製法A-1 -1中所使用者。 [製法Β-5] 以通式⑴所表示之本發明化合物中（^為_NRlGc〇_之化合 物，可以下述方法製造。 [化 11] w--C0
(3f) L-Y——NHR (4f)
Z-Y-Q
(式中’“、〜、"、…表示與上述相同 者’Q表示-NR1QC0_，W6表轉基或者脫離基）。 本發明化合物(I) ’可藉由化合物⑽與化合物(4f)反應 形成醯胺鍵（-NR1GCO-)而製造。 於化合物（3f)的W6為羥基之悴游口主 勹匕丞之（f形時，可藉由與上述製法 A-1 -1相同之反應而製造化人 k化口物（I)。又，作為w6的脫離基 之例，可列舉：氣原子、對硝A w m 七 丁月i本乳基、璺氮基等，此時 反應條件亦與上述fj法Δ ! π 江I去Α·1·1相同。溶劑、保護基、鹼， 亦可使用上述製法A-1 _ 1中所使用者。 [製法B-6] 以通式（I)所表示之本發明人 儿人 1月化σ物中 化合物，可以下述方法製造。 [化 12] 118505.doc -32 - 200806611
(式中，R1〜R6、R11、A、V、¥及2表示與上述相同者，q 表示- CH2NRnCO-，W6表示經基或者脫離基）。 即，可藉由化合物（3f)與化合物（4g)反應形成醯胺鍵 (-CH2NR"CO-)，而製造本發明之化合物⑴。 於化合物（3f)之W6為羥基之情形時，可藉由與上述製法 A_l-1相同之反應條件而製造化合物（1)。又，至於w6為脫 離基之例，可列舉：氯原子、對硝基苯氧基、疊氮基等， 此時反應條件亦與上述製法Aqq相同。溶劑、保護基、 驗’亦可使用上述製法A-1 -1中所使用者。 [製法B-7] 以通式（I)所表示之本發明化合物中Q為·叫叫邮加 之化合物，可依下述方法製造。 [化 13]
(式中n〜、v、uz表示與上述相同者 表示_CH2CH2NRl2cmw基或者脫離基）。 本發明化合物⑴’可藉由化合物(3f)與化合 形成醯胺鍵（-CH2CH2NR12CO-)而製造。
Q 應 可以與上述製法A- 於化合物（3 f)之W6為羥基之情形時 118505.doc •33- 200806611 1-1相同之反應條件製造化合物⑴。x 之例，可列舉：氯原子、對嶋氧基、疊氣基等= 反應條件亦與上述製法A-Μ相同。溶劑、保護基、驗， 亦可使用上述製法A-1 -1中所使用者。 如上所述，S1P受體促效劑可用作免疫抑制劑。以通式 (I)所表示之本發明之化合物、其鹽、以及其等的溶劑合 物，對s1P受體（尤其是811>1受體）具有促效劑作用，因1 彳用作免疫抑制劑之有效成分，可用作針對哺乳動物尤其 是人體移植的排斥反應、自體免疫疾病、過敏性疾病等之 治療劑及/或預防劑之有效成分。又，一般認為，本發明 之化合物、其鹽、以及其等之溶劑合物，於小白鼠體内模 型中以經口投與會減少小白鼠末梢血液中的淋巴球數，因 此可用作可經口投與的免疫抑制劑等醫藥之有效成分。 又，該等醫藥，係具有較少的於其他Slp受體促效劑中所 見的心搏過緩等副作用者。 其中，所謂對移植之排斥反應，表示將肝臟、腎臟、心 、 臟、肺、小腸、皮膚、角膜、骨、胚組織、骨魅細胞、造 血幹細胞、周邊血液幹細胞、臍帶血幹細胞、胰島細胞、 肝細胞、神經細胞、腸上皮細胞等的移植片進行移植後， • 於3個月以内所產生的急性排斥反應以及此後所產生之慢 性排斥反應、以及移植體對抗宿主疾病。 又，至於自體免疫疾病，例如可列舉：膠原病、全身性 紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化症、腎病症候 群、狼瘡性腎炎、修格蘭氏症候群（Sj0gren，s syndrome)、 118505.doc -34- 200806611 硬皮症、多發性肌炎、牛皮癬、炎症性腸病、克隆氏病 (Crohn、disease)、混合性結締組織病、原發性黏液水腫、 愛迪生氏病（Addison’s disease)、再生不良性貧血、自體免 疫性溶血性貧血、自體免疫性血小板減少症、自體免疫性 糖尿病、眼色素層炎、抗受體病、重症肌無力症、曱狀腺 中毒症、甲狀腺炎、橋本氏病（Hashim〇t〇，s disease)等。 又，至於過敏性疾病，例如可列舉：異位性皮膚炎 '氣 喘、鼻炎、結膜炎、花粉症等。 於將以通式（I)所表示之本發明化合物、其鹽、或者其等 的溶劑合物投與哺乳動物（尤其是人）之情形時，可全身性 或局部性地、以經口或非經口方式進行投與。 本發明之醫藥’可根據投與方法選擇適當的劑型，且依 通常所採用的各種製劑之製備法製備之。 至於經口用醫藥之劑型’可列舉：錠劑、丸劑、散劑、 =粒劑、膠囊劑、水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、醜劑 專:該劑型之醫藥之製備，可根據需要使用自通 =之：形：、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、膨濁劑、膨潤 :^衣μ、塑化劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑 色劑、溶解助劑、懸浮劑、 者 (卿rVative)、緩衝劑_孔化劑、甜味劑、防腐劑 者，再依常法進行製備。 擇 至於非經口用醫攀之逾丨 凝膠劑、㈣舉:注射劑、軟膏劑、 眼液、滴鼻劑、栓劑、吸入=務劑、吸入劑、喷劑、滴 ^ 4 °該劑型之醫藥之製備， 118505.doc -35- 200806611 可根據需要使用自通常用作添加劑之穩定劑、防腐劑、溶 解助Μ、保减劑、防腐劑（preservative)、抗氧化劑、調味 劑、嘁膠化劑、中和劑、溶解助劑、緩衝劑、等張劑、界 面活性劑、著色劑、缓衝化劑、增稠劑、濕潤劑、填充 剡、吸附促進劑、懸浮劑、黏合劑等中適當選擇者，再依 常法進行製備。 本發明之醫藥，可製成將以通式⑴所表示的化合物、其 鹽、或者其等的溶劑合物，與選自免疫抑制劑、用於免疫 抑制的抗體、排斥反應治療藥、抗生素及類固醇藥中的工 種或2種以上組合而成之醫藥。該醫藥，係將以通式⑴所 表示之本發明之化合物、其鹽、或者該等的溶劑合物與i 種或2種以上其他藥劑加以組合而作為伴隨醫藥進行投與 者以通式（I)所表示之本發明之化合物、其鹽、或者其等 的溶劑合物與其他藥劑之伴隨醫藥，可係於丨種製劑中添 加兩種成分之合劑，亦可係作為單個製劑分別投與者。於 分別投與之情形時，各製劑可同時投與，亦可設置時間差 而才又與又，各製劑之投與方法可相同亦可不同。該等醫 藥’亦製成將以通式⑴所表示的化合物、其鹽、或者該等 的溶劑合物與選自免疫抑制劑、用於免疫抑制的抗體了排 斥反應治療藥、抗生素以及類固醇藥中的1種或2種以上等 其他藥劑加以組合之套組。 更具體而言，至於免疫抑制劑、用於免疫抑制的抗體、 排斥反應治療藥，例如可列舉：環孢靈A(cyci〇—心 A)、他克莫司（ta_imus、FK5G6)、硫 μ 呤㈣、 118505.doc -36- 200806611 口米σ坐立賓（mizoribine)、甲胺嗓吟（methotrexate)、山喜多 (mycophenolate mofetil)、環填醯胺（cyclophosphamide)、 西羅莫司（sirolimus)、依維莫司（everolimus)、強的松龍 (prednisolone)、曱基強的松龍（methylprednisolone)、 Orthoclone OKT3、抗人淋巴細胞球蛋白（antihuman lymphocyte globulin)、脫氧精脈菌素（deoxyspergualin) 等。 至於抗生素，例如可列舉··頭孢咬辛納（cefuroxime sodium)、美羅培南三水合物（meropenem trihydrate)、硫酸 奈替米星（netilmicin sulfate)、硫酸西索米星（sisomicin sulfate)、頭孢布烯（ceftibuten)、PA_ 1806、IB-367、妥布 黴素（tobramycin)、PA-1420、多柔比星（doxorubicin)、硫 酸阿司米星（astromicin sulfate)、鹽酸頭孢他美酯 (cefetamet pivoxil hydrochloride)等 〇 至於類固醇藥，例如可列舉··丙酸氯貝他索（clobetasol propionate)、二醋酸二氟拉松醋（diflorasone diacetate)、氟 欣諾能（fluocinonide)、莫美他松糠酸酯（mometasone furoate)、二丙酸倍他米松（betamethasone dipropionate)、 丁 S复丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、二氟潑尼酯 (difluprednate)、布地奈德（budesonide)、雙氟可龍戊酸酯 (diflucortolone valerate)、安西奈德（amcinonide)、氣氟舒 松（halcinonide)、地塞米松（dexamethasone)、丙酸地塞米 松、戊酸地塞米松、醋酸地塞米松、醋酸氫化可的松 (hydrocortisone acetate)、丁酸氫化可的松、丁酸丙酸氫化 118505.doc -37- 200806611 可的松、丙酸迪普羅酮（deprodone propionate)、戊酸醋酸 強的松龍、氟輕鬆（fluocinolone acetonide)、丙酸倍氯米松 (beclomethasone propionate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、特務酸 美松（flumetasone pivalate)、丙酸阿 氯米松（alclometasone propionate)、丁酸氣倍他松 (clobetasone butyrate)、強的松龍、丙酸倍氯美松、氟氫 縮松（fludroxycortide)、醋酸可的松、氫化可的松、填酸氫 化可的松鈉、丁二酸氫化可的松鈉、醋酸氟可的松、醋酸 強的松龍、丁二酸強的松龍鈉、丁基醋酸強的松龍、磷酸 強的松龍鈉、醋酸鹵潑尼松（halopredone acetate)、甲基強 的松龍、醋酸甲基強的松龍、丁二酸甲基強的松龍鈉、曲 安西龍（triamcinolone)、酷酸曲安西龍、填酸地塞米松 納、棕櫚酸地塞米松、醋酸帕拉米松（paramethasone acetate)、倍他米松、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate)、敦尼縮松（flunisolide)、ST-126P、環索奈德 (ciclesonide)、dexamethasone palomithionate、莫美他松糠 酸醋、績酸普拉睪酮（prasterone sulfonate)、地夫可特 (deflazacort)、甲基強的松龍只k 7。夕孝一卜、丁二酸甲 基強的松龍鈉等。 以通式（I)所表示之本發明之化合物、其鹽、或者其等的 溶劑合物之投與量，因症狀、年齡、體重、組合投與藥劑 之種類及投與量等而不同，通常較好的是，以化合物（I)換 算量計於成人每人每次1 ng〜1000 mg之範圍之投與量、全 身或局部地每天一次〜數次經口或非經口投與，或者於每 118505.doc -38 - 200806611 天1小時〜24小時之範圍内持續靜脈内投與。 [實施例] 以下’揭不實施例來具體、詳細地說明本發明化合物之 裝仏°又’揭示試驗方法及試驗結果，以說明本發明化合 物之藥理作用。 [實施例1] (s)_3-羥基_4·氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基- ’ 2_噻吩基）甲氧基]苯基胺基} 丁酸 (1) (4-苯基_5_三氟甲基-2-嗟吩基）甲醇 [化 14]
將4-苯基-5-三氟甲基噻吩_2_甲酸（3.52 g)溶解於四氫呋 喃（6 0 Π11)中，於至溫下’滴加棚烧-四氯tr夫喃混合物之1 . 〇 Μ四氫呋喃溶液（26 ml)。將反應液加熱回流3小時後，冷 卻至0°C，滴加水以終止反應。以醋酸乙酯萃取反應液， 以飽和食鹽水清洗所獲得之有機層。將有機層以無水硫酸 鈉乾燥，濃縮，而獲得作為油狀物之標記化合物（3.42 g)。 NMR (CDC13) δ: 1·99 (1H，t，J=6.0 Ηζ)，4·87 (2H，d，J=5.6 Hz)，6·98-7·00 (1H，m)，7.37-7.42 (5H，m)。 (2) 2-三氟甲基-5-(4-硝基苯氧基甲基）_3-苯基噻吩 [化 15]
118505.doc -39- 200806611 於（4-苯基-5-二氟甲基噻吩基）甲醇（185 g)之乾燥四 氫呋喃溶液（70 ml)中，於〇。〇下添加偶氮二甲酸二異:酽 (1.51111)以及三苯基膦（2.0§)，_3〇分鐘。繼*添力情^ 基苯酚(996 mg)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合液中添 加水後，以醋酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水清洗有^ 層。以無水硫酸鈉乾燥有機層’濃縮。以矽膠層析法（己 烷：醋酸乙酯=20 : 1)精製所獲得之殘渣，獲得作為油狀 物之標記化合物（2.02 g)。 NMR (CDC13) δ: 5·33 (2H，d，J=0.7 Hz)，7.05-7.09 (2H，m) 7.12-7.13 (1H，m)，7.41-7.43 (5H，m)，8.23-8.27 (2H，m)。’ (3) 4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯胺 [化 16]
將2 -二氟甲基-5-(4-硝基苯氧基甲基）-3 -苯基ϋ塞吩（2.02 g)以及10%氫氧化鈀（2.0 g)懸浮於乙醇（50 ml)中，於氯氣 環境中擅:拌17小時。將反應混合液過慮後，濃縮所獲得之 濾液。利用矽膠層析法，以己烷：醋酸乙酯（5 :丨）將所獲 得之殘渣溶出，獲得作為油狀物之標記化合物（1.〇2 g)。 NMR (CDC13) δ: 5.13-5.15 (2H，m)，6·64_6·68 (2H，m) 6.81-6.85 (2Η，m)，7·04-7·05 (1Η，m)，7.38-7.43 (5Η，m)。 MS (ESI) m/z: 350 (M+H)。 (4) (S)_3-羥基-4-氧代基·4-{4-[(4-苯基-5·三氟甲基_2_嚷 118505.doc -40- 200806611 吩基）曱氧基]苯基胺基} 丁酸 [化 17] ,i>°
於4-[ (4-苯基-5-三氟曱基-2 -嗟吩基）甲氧基]苯胺（150 mg)之乾燥四氫呋喃溶液中添加（s)-2,5-二氧四氫呋喃_3·基 三氟乙酸酯（273 mg)，攪拌18小時。將反應混合液減壓濃 細後’以逆相分離高效液相層析法（high performance liquid chromatography，以下稱為HPLC)精製所獲得之殘 渣。於所獲得之油狀物中添加己烷，濾取析出結晶，而獲 得作為固體之標記化合物（115.2 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ: 2.43-2.48 (1H，m)，2.71 (1H，dd， J=15.6,4.2Hz)，4.37(lH，q，J=4.2Hz)，5.36(2H，s)，7.00-7.03 (2H，m)，7·37 (1H，d，J=1.2 Hz)，7.43-7.55 (5H，m)， 7.62-7.66 (2H5 m)? 9.67 (1H5 s) MS (ESI) m/z: 466 (M+H) 〇 [實施例2] (R)-3_甲基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟曱基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸 [化 18]
於‘[(4-苯基-5-三氟曱基_2_噻吩基）甲氧基]苯胺（3() mg) 118505.doc -41 - 200806611 之四鼠咬喃溶液中，添加（R)_2_甲基丁二酸丨_甲酯（22 μΐ)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二醯亞胺鹽酸鹽 (16 mg)、1-羥基苯幷三唑（5 mg)，攪拌18小時。蒸餾除去 /合劑，將所獲得之殘渣溶解於二甲亞砜（1 ml)中，然後添 加5¾里氫氧化鈉水溶液（1〇〇 μ1)，攪拌21小時。於反應液 中添加浪鹽酸（50 μΐ)進行_和，以逆相分離HpLC進行精 製’而獲得作為固體之標記化合物（16.1 mg)。
NMR (DMS〇-d6) δ: 1.12 (3H? d5 J=7.3 Hz)5 2.25-2.39 (1H5 m)，2.76-2.84 (1H，m)，5.35 (2H，s)，6.98-7.02 (2H，m)， 7.36-7.38 (1H，m)，7·43·7·54 (7H，m)，9.84 (1H，s) MS (ESI) m/z: 464 (M+H)。 [實轭例3] (R)_3_羥基_4_氧代基_4气4_[(4_苯基·5_三氟甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸 [化 19]
將4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯胺（1〇5 mg)、三氟乙酸（R)-2,5-二氧四氫呋喃_3•基酯〇31 mg)、乾 燥四氫吱喃（1.5 ml)加以混合，於室溫下攪拌一夜。濃縮 反應液後’以逆相分離HPLC進行精製，而獲得標記化合 物（39 mg) 0 丽 R (DMS〇-d6) δ: 2.43-2.47 (1H，m)，27i (ih，机 1=15.6, 4.3 Hz), 4.34-4.40 (1H, m), 5.36 (2H, s), 5.98 (1H, 118505.doc •42- 200806611 d，J=6.1 Hz)，7.01 (2H，dt，J=10.0，2.8 Hz); 7·37 (1H，d， J=1.2 Hz)，7.42-7.53 (5H，m)，7.62-7.66 (2H，m)，9.67 (1H， s)，12.24 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 466 (M+H) 〇 [實施例4] 4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟曱基-2-噻吩基） 甲氧基]苯基胺基} 丁酸 [化 20]
將4-[(4 -苯基-5-三敗甲基-2 -ϋ塞吩基）甲氧基]苯胺（105 mg)、丁二酸酐（60 mg)、乾燥四氫吱喃（1.5 ml)加以混合， 於室溫下攪拌一夜。濃縮反應液後，以逆相分離HPLC進 行精製，獲得標記化合物（71 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ: 2.49-2.53 (4H? m)5 5.35 (2H3 s)5 7.00 (2H，dt，J=10.0,2.8Hz)，7.37(lH，d，J=1.2Hz)，7.42-7.54 (7H，m)，9.86 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 450 (M+H)。 [實施例5] (R)-2-羥基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基} 丁酸 [化 21]
118505.doc -43- 200806611 將三氟乙酸（R)-2,5-二氧代基四氫呋喃_3-基酯（218 mg) 之甲醇/合液（1·5 ml)於室溫下振搖5小時後，進行濃縮。於 殘渣中添加4-[(4-苯基_5_三氟曱基-2_噻吩基）甲氧基]苯胺 (349 mg)、1-乙基_3_(3_二甲基胺基丙基）碳化二醯亞胺鹽 酸鹽（192 mg)、1-羥基苯幷三唑（觸媒量）以及三乙胺（139 μΐ)之四氫呋喃溶液（2 ml)，於室溫下振搖一夜。將反應液 濃縮後’添加四氫呋喃（丨ml)、曱醇（2 ml)以及1當量氫氧 化鈉水溶液（1.5 ml)，於室溫下振搖3小時。於反應液中添 加1當量鹽酸（1.5 ml)後，將濃縮獲得之殘渣以逆相分離 HPLC進行精製，獲得標記化合物（48 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ: 2.44-2.46 (1H, m)，2.55-2.56 (1H，m)， 2.66-2.70 (1H，m)，4.34-4.38 (1H，m)，5.35 (2H，s)，7_〇ι (2H，d，J=9.1 Hz)，7·37 (1H，s)，7.42-7.52 (6H，m)，7.64 (1H，d，J=9.1 Hz)，9.67 (1H，s)，9·89 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 466 (M+H) 〇 [實施例6] (S)-2-羥基·4-氧代基-4_{4-[(4·苯基-5-三氟甲基_ 2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸 [化 22]
將（S)-2,5-二氧代基四氮σ夫喃-3 -基三乳乙酸醋（218 mg) 之甲醇溶液（1.5 ml)於室溫下振搖5小時後，加以濃縮。於 殘渣中添加4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2·噻吩基）曱氧基]苯胺 118505.doc -44- 200806611 (349 mg)、1_乙基-3_(3-二甲基胺基丙基）碳化三醯亞胺鹽 酸鹽（192 mg)、1-羥基苯幷三唑（觸媒量）以及三乙胺（139 μΐ)之四氫呋喃溶液（2 ml)，於室溫下振搖一夜。濃縮反應 液後，於殘渣中添加四氫呋喃（丨ml)、甲醇（2 ml)、以及i 當ϊ氫氧化鈉水溶液（1.5 ml)，於室溫下振搖3小時。於反 應液中添加1當Η鹽酸（1.5 mi)再進行濃縮，以逆相分離 HPLC精製所獲得之殘渣，獲得標記化合物（63 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ: 2.44-2.46 (1H，m)，2.54-2.57 (1H，m)， 2.62-2.74 (1H，m)，4·34-4·39 (1H，m)，5·35 (2H，s)，7·01 (2H，d，J=9.0 Hz)，7.37 (1H, s)，7.42-7.55 (6H， m)，7.64 (1H，d，卜9.0 Hz)，9.67 (1H，s)，9.90 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 466 (M+H)。 [實施例7]3,3-二甲基_4-氧代基_4-{4_[(4_苯基-5_三氟甲基_ 2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸 [化 23]
將4-[(4-苯基-5_三氟甲基_2_噻吩基）曱氧基]苯胺（24 1^)、3,3-一甲基四氫咬喃_2,5_二酮（97111§)之乾燥四氫口夫 喃溶液（0.5 ml)於室溫下振搖一晚。將反應液濃縮後，以 逆相分離HPLC精製所獲得之殘渣，獲得標記化合物（j 2 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (6H，s)，2.53 (2H，s)，5.35 (2H，s)， 118505.doc -45- 200806611 6·99 (2H，d，J=9.1 Ηζ)，7·37 (1H，s)，7.42-7.51 (7H，m)， 9·79 (1H，s)，12.03 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 478 (M+H) 〇 [實施例8] (S)_3-甲基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基_ 2-噻吩基）曱氧基]苯基胺基}丁酸 [化 24]
將4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）曱氧基]苯胺（105 mg)、（S)-3 -甲基-四氫吱喃-2,5-二酮（60 mg)之乾燥四氫口夫 喃溶液（1.5 ml)於室溫下攪拌一夜。將反應液濃縮後，以 逆相分離HPLC精製所獲得之殘渣，獲得標記化合物（71 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ·· 1·12 (3H，d，J=7.1 Ηζ)，2·24-2·39 (1H， m)，2.54-2.66 (1H，m)，2·75-2·86 (1H，m)，5.35 (2H，s)， 7.00 (2H，d，J=9.1 Hz)，7.37 (1H，s)，7.42-7.55 (7H，m)， 9·83 (1H，s)，12.11 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 464 (M+H)。 [實施例 9] (2S，3R)-2,3-二甲基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5- 三氟曱基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸 (1) (3R，4S)-3,4_:甲基四氫呋喃-2,5-二酮 [化 25] 118505.doc -46- 200806611
〇 於（2S，3R)-2,3-二曱基丁二酸（73 1 mg)中添加三氟乙酸酐 (1 · 8 1 ml) ’於0 C下擾拌3小時。將反應液濃縮，獲得標記 化合物（650 mg)。 (2) (2S，3R)_2,3·二甲基-4-氧代基-4-{4-[(4_ 苯基 _5-三氟 甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸 [化 26]
於（3R，4S)-3,4-二甲基四氫呋喃_2,5-二酮（1〇 mg)中添加 4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯胺（28 mg)之四 鼠吱喃/谷液（1 ml) ’於室溫下攪拌一夜。將反應液濃縮 後’以逆相分離HPLC精製所獲得之殘渣，獲得標記化合 物（6.5 mg) 〇 NMR (DMSO-d6) δ· 1.06 (3H，d，J=7.0 Hz)，1.07 (3H，d J=6.8 Hz)，2·44-2·67 (2H，m)，5·36 (2H，s)5 6.99-7.03 (2H， m)，7·37 (1H，s)，7.42-7.56 (7H，m)，9.99 (lH，br s)。 MS (ESI) m/z: 478 (M+H) 〇 [實施例10] (2R，3R)-2,3_二羥基-4·氧代基冰{心[(4_苯基 三氟甲基-2-嗟吩基）甲氧基]苯基胺基丨丁酸 [化 27] 118505.doc -47- 200806611 CF,
添加（+)-二乙醯基_L_酒石酸酐（17 mg)及扣[(仁苯基·5_三 氟甲基噻吩基）甲氧基]苯胺（28 mg)之四氫呋喃溶液（1 ml)，於室溫下攪拌一夜。將反應液濃縮後，於殘渣中添 加1當量氫氧化鈉水溶液（250 μΐ)、四氫呋喃（250 μΐ)、甲醇 (250 μΐ) ’於室溫下振搖2小時。於其中添加1當量鹽酸（25〇 、 μ1)，濃縮，以逆相分離HPLC進行精製，獲得標記化合物 (9.1 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ: 4.36 (1Η, br s)5 4.40 (1H? br s), 5.36 (2H，s)，7.02 (2H，dt，J=9.8，2.8 Hz)，7·38 (1H，d，J=1.2 Hz)，7.42-7.51 (5H，m)，7.64_7.68 (2H，m)，9.91 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 482 (M+H)。 [實施例 11] (2S，3S)-2,3_二經基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基·5_ 三氟甲基-2_噻吩基）曱氧基]苯基胺基丨丁酸 η [化 28]
添加（-)-二乙醯基-L-酒石酸酐（17 mg)及4-[(4-苯基-5-三 氟甲基-2-σ塞吩基）甲氧基]苯胺（28 mg)之四氫吱喃溶液（1 ml)，於室溫下攪拌一夜。濃縮反應液後，於殘渣中添加i 當量氫氧化鈉水溶液（250 μΐ)、四氫呋喃（250 μΐ)、甲醇 -48- 118505.doc 200806611 (25〇μ1)，於室溫下振搖2小時。於其中添加ι#量鹽酸(25〇 μΐ)’濃縮’以逆相分離HPLC精製所獲得之殘潰，獲得標 記化合物（6.9 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ: 4.36 (1Η, d5 J=2.2 Hz), 4.39 (1H, d, J=2.2 Hz), 5.36 (2H, s), 6.99-7.04 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.42-7.51 (5H, m), 7.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 9 51 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 482 (M+H)。
[實施例12] (R)-3-胺基_4_氧代基_4_{4_[(4_苯基·5•三氟甲 基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸 [化 29]
將4.[(4.苯基_5·三氟甲基·2_嗟吩基）甲氧基]苯胺_ mg)溶解於二氯甲郎ml)_乙腈（1叫中，添加⑻三氟 乙醢胺丁二酸酐（64.2 mg)。於室溫下攪拌15分鐘後，蒸餾 除去溶劑’獲得固體（17〇 mg)e將該固體溶解於甲醇（1〇 ml)中，添加1當量氫氧化鈉水溶液（3 〇 ml)，於的它下加熱 授拌8小時。以量鹽酸中和反應液後 劑。以逆相分離HPLC精製所獲得之殘㈣，獲得= 體之標記化合物（34.2 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ： 2.33 (1H, dd, J=16, 9.2 Hz), 2.55 (1H, dd, J=16, 5.2 Hz), 3.76 (1H, dd, 1=9.2, 5.2 Hz), 5.36 (2h! 118505.doc -49- 200806611 br s)，7.03 (2H，m)，7·37 (1H，m)，7.43-7.50 (5H，m)，7.55 (2H，m) 〇 MS (ESI) m/z: 465 (M+H)。 [實施例13] (S)-3-胺基-4-氧代基-4_{4-[(4-苯基_5·三氟甲 基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸 [化 30]
h2n-^-c Fc 將4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）曱氧基]苯胺（1〇〇 mg)溶解於二氣甲烷（5 ml)與乙腈（1 ml)的混合液中，然後 添加（S)-2-三氟乙醯胺丁二酸酐（64·2 mg)。於室溫下擾拌 15分鐘後，蒸餾除去溶劑，獲得固體（17〇 mg)。將該固體 溶解於甲醇（10ml)中，然後添加1當量氫氧化鈉水溶液（3〇 ml)，於60°C下加熱攪拌8小時。以1當量鹽酸中和反應液 後，減壓蒸餾除去溶劑。以逆相分離HPLC精製所獲得之 殘留物，獲得作為固體之標記化合物（26.1 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ: 2.34 (1H，dd，J=16, 9·2 Ηζ)，2·56 (1H， dd，J=16, 5.2 Hz)，3.77 (1H，dd，J=9.2, 5·2 Hz)，5.36 (2H， br s)，7.03 (2H，m)，7·37 (1H，m)，7.43-7.49 (5H，m)，7.55 (2H，m)。 MS (ESI) m/z: 465 (M+H) 〇 [實施例14] (S)-2-胺基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5_三氟甲 基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸 118505.doc -50- 200806611 [化 31]
將4-[(心笨基-5_三氟曱基·2_噻吩基）甲氧基]苯胺（12〇 mg)及（S)-2-三氟乙醯胺丁二酸1-甲酯（84.1 mg)溶解於二氯 甲烧（5 ml)與二甲基甲醯胺〇 ^1)的混合液中，添加1-乙 基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二醯亞胺鹽酸鹽（72.3 、 ^經基苯幷三唑（55.7 mg)，於室溫下攪拌12小時。將蒸餾 除去溶劑而獲得之殘留物溶解於醋酸乙酯（30 ml)中，依序 以飽和碳酸氫鈉水溶液（5 ml)、10%擰檬酸水溶液（5 ml)、 水（5 ml)以及飽和食鹽水（5 mi)清洗所獲得之溶液，以無水 硫酸鈉乾燥。以己烷/醚（1 ·· 1)(5 ml)將蒸餾除去溶劑而獲 得的固體清洗2次，然後於減壓下使其乾燥而獲得粉末 (142 mg)。將該粉末溶解於甲醇（1〇 ml)中，然後添加1當 量氫氧化鈉水溶液（3 ml)，於70。(：下加熱攪拌12小時。以i 當量鹽酸中和反應液後，減壓蒸餾除去溶劑。以逆相分離 HPLC精製所獲得之殘留物，獲得作為固體（21·3 mg)之標 記化合物。
NMR (DMSO-d6) δ: 2·93 (1H，dd，J=l7, 5] Hz)，3.52 (1H dd，J=7.3, 5.1 Hz)，5.35 (2H，br s)，7·〇2 (2H，m)，7 37 (出 m)，7.43-7.54 (8H，m)，10·6 (1H，br s) 〇 MS (ESI) m/z: 465 (M+H) o [實施例1 5] (R)-2-胺基-4-氧代基-4-{‘[(心苯基_5_二 118505.doc -51- 200806611 基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基丨丁酸 [化 32]
將4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯胺（160 mg)及（R)-2-三氣乙醯胺丁二酸1-甲醋（134 mg)溶解於二氯 甲烷（5 ml)與二甲基甲醯胺（1 mi)的混合液中，添加丨_乙 基_3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二醯亞胺鹽酸鹽（114 mg)、 1-羥基苯幷三唑（80.4 mg)，於室溫下攪拌12小時。蒸餾除 去溶劑，將殘留物溶解於醋酸乙酯（30 ml)中，依序以飽和 碳酸氫鈉水溶液（5 ml)、10%檸檬酸水溶液（5 ml)、水（5 ml)以及飽和食鹽水（5 ml)清洗所獲得之溶液，然後以無水 硫酸鈉乾燥。以己烷/醚（1 : 1)(5 ml)將蒸餾除去溶劑而獲 得之固體清洗2次，然後於減壓下乾燥而獲得粉末（179 mg)。將該粉末溶解於甲醇（1〇 ml)中，然後添加1當量氫氧 化鈉水溶液（3 ml)，於70°C下加熱攪拌12小時。以i當量鹽 酉文中和反應液後’減壓蒸顧除去溶劑。以逆相分離Hplc 精製所獲得之殘留物，獲得作為固體之標記化合物（29 5 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ: 2.93 (1H，dd，J=16, 4.8 Hz)，3.52 (1H， t，J=4.8 Hz)，5·35 (2H，br s)，7·01 (2H，m)，7.37 (ih，m)， 7.43-7·54 (8H，m)，10.6 (1H，br s) 〇 MS (ESI) m/z: 465 (M+H)。 118505.doc -52- 200806611 [實施例16] (S)-3_羥基-4-氧代基-4_{4-[(4-苯基-5-三氟曱 基-2-嘆吩基）乙基]苯基胺基}丁酸 (1)5-氣甲基-3-苯基_2 -三I曱基π塞吩 [化 33]
於（4-苯基三氟甲基-2-噻吩基）甲醇（482 mg)之二氣曱 烷溶液（7.0 ml)中，於室溫下添加亞硫醯氯（708 μ1)。於 50°C下攪拌16小時，然後於減壓下進行濃縮，利用矽膠快 速管柱層析法，以己烷將所獲得之油狀殘渣溶出，獲得作 為油狀物質之標記化合物（434 mg)。 NMR (CDC13) δ: 4.77 (2H，d，J=〇.7 Hz)，7.07 (1H，br s)， 7.35-7.44 (5H，m)。 (2) 5-[(E)-2-(4-硝基苯基）乙稀基卜3_苯基_2-三氟甲基嗜 吩 [化 34]
於5-氣甲基-3-苯基-2-三氟甲基噻吩（4〇〇 mg)中，於室溫 下添加亞磷酸三乙酿（520 μΐ)，於15〇。〇下攪拌5小時。於 減壓下濃縮反應液，然後利用矽膠快速管柱層析法，以己 烷/醋酸乙酯（75 : 25 —0 : 100)將所獲得之油狀殘渣溶出， 獲得含有亞磷酸三乙酯之（4-苯基-5·三氟甲基_2·嗟吩基）甲 118505.doc -53- 200806611 基膦酸二乙酯（480 mg)。將其溶解於四氫呋喃（3.〇 mi)中， 於〇°C下添加氫化鈉（5 5%油懸浮液）（60.0 mg)，於室溫下攪 拌30分鐘。於反應液中添加4-硝基苯甲醛（19〇 mg)之四氫 咬喃溶液（5·0 ml)。於室溫下攪拌1〇小時後，於反應液中 添加水（30 ml)及醋酸乙酯（2〇 ml)，分液，以醋酸乙g旨（2〇 ml)萃取水層。合併有機層，以飽和食鹽水清洗，然後以 無水硫酸納乾燥，於減壓下蒸餾除去溶劑。利用石夕膠快速 管柱層析法，以己烷/醋酸乙酯（100 : 0 — 90 : 1〇)將所獲得 之殘渣溶出，獲得作為固體之標記化合物（112 mg)。 NMR (CDC13) δ: 7.06 (1H，d，J=16.1 Hz)，7.15 (1H，br s) 7.32 (1H，d，J=16.1 Hz)，7.37-7.47 (5H，m)，7·62 (2H，d， J=8.9 Hz)，8·24 (2H，d，J=8.9 Hz)。 (3) 4·[2-(4-苯基-5·三氟甲基-2-噻吩基）乙基]苯胺 [化 35]
於5-[(E)-2-(4-硝基苯基）乙烯基）-3-苯基·2-三氟甲基噻吩 (95.0 mg)之四氫呋喃（5·〇 ml)溶液中，於室溫下添加甲醇 (10 ml)以及20%氫氧化鈀（47·5 mg)，於氫氣環境中於〜、 、至溫 下攪拌1小時。過濾反應液後，於減壓下濃縮濾液，利用 分離用矽膠薄層層析法，以己烷/二乙醚（2 : 1}將所獲得 殘渣溶出’獲得作為油狀物之標記化合物（88 8瓜心。 NMR (DMSO-d6) δ: 2.90 (2H5 t? J=8.3 Hz), 3.08 118505.doc -54- 200806611 J=8.3 Ηζ)，3·59 (2H，br s)，6.64 (2H，d，J=8.2 Ηζ)，6·75 (1H，br s)，6.99 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.33-7.43 (5H，m)。 MS (ESI) m/z: 348 (M+H)。 (4) (S)-3-羥基-4_氧代基_4j4-[(‘苯基4_三氟甲基_2_噻 吩基）乙基]苯基胺基}丁酸 [化 36]
於4-[2-(4-苯基-5-三氟甲基_2_噻吩基）乙基]苯胺（85 mg) 之四氫呋喃溶液（3.0 ml)中，於室溫下添加（S)-2,5-二氧四 氫呋喃-3-基三氟乙酸酯（156 mg)，於室溫下攪拌1小時。 於減壓下濃縮反應液，利用分離用矽膠薄層層析法，以氯 仿/甲醇（10 : 1)將所獲得之殘渣展開，獲得作為固體之標 記化合物（92.5 mg)。 NMR (CDC13) δ: 2.45 (1H5 dd, J=15.65 8.3 Hz), 2.68 (1H5 dd，J=15.6，4.2 Hz)，2·93 (2H，t，J=7.6 Hz)，3.16 (2H，t， J=7.6 Hz)，4.36 (1H，dd，J=8.3, 4.2 Hz)，7.04 (1H，s)，7.19 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.36-7.50 (5H，m)，7·62 (2H，d，J=8.5 Hz)，9.7 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 464 (M+H) 〇 [實施例17] (S)-3-羥基-4-氧代基-4-{4-[(E)-2-(4-苯基-5-三 氟甲基-2-噻吩基）乙烯基]苯基胺基}丁酸 (1) 4-[(E)-2-(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）乙烯基]苯甲 118505.doc -55- 200806611 酸甲酯 [化 37]
於％氣甲基-3-苯基-2-三I甲基σ塞吩（500 mg)中，於室溫 下添加亞磷酸三乙酯（650 μΐ)，於150°C下攪拌5小時。於 減疋下進行濃縮後’利用石夕膠快速管柱層析法，以己烧/ 酉曰酉文乙酯（75 : 25 —0 : 100)將所獲得之油狀殘渣溶出，獲 得作為油狀物之標記化合物與亞磷酸三乙酯之3 : 1混合物 (703 mS)。將該混合物之四氫吱喃（5.0 ml)溶液，於〇。〇下 滴加於氫化納（55%油懸浮液）（84.3 mg)之四氫u夫喃懸濁液 (3.0 ml)中。於〇cc下攪拌30分鐘後，於〇。〇下於反應液中滴 加4-甲醯基苯曱酸曱酯（264 mg)之四氫呋喃溶液（3〇㈤丨）。 於室溫下攪拌13小時，然後於反應液中滴加水（1() ml)、飽 和氯化銨水溶液（20 ml)、以及乙醚（20 ml)，分液，以乙鱗 (20 ml)萃取水層。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減 壓下蒸餾除去溶劑。利用矽膠快速管柱層析法，以己烧/ 氣仿（100 ·· 0 — 0 : 1〇〇)將所獲得之殘渣溶出，獲得作為固 體之標記化合物（3 67 mg)。 NMR (CDCls) δ: 3.93 (3Η, s)5 7.05 (1H5 d5 J=i6.l Hz)5 7.i〇 (1H，br s)，7·26 (1H，d，J=16.1 Hz)，7.39-7.47 (5H，m)，7 54 (2H，d，J=8.4 Hz)，8·04 (2H，d，J=8.9 Hz)。 (2) 4-[(E)-2-(4•苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）乙烯基]苯 118505.doc -56- 200806611 甲酸 [化 38]
於4-[(E)-2-(4-苯基-5-三氟曱基-2-噻吩基）乙烯基]苯甲酸 曱酯（3 65 mg)之四氫呋喃溶液（4.〇 ml)中，於室溫下添加甲 醇（2.0 ml)及1當量氫氧化鈉水溶液（188 mi)。於室溫下擾 拌1 8小時後’於減壓下蒸餾除去反應液中的甲醇及四氫呋 喃，於殘渣中添加水（10 ml)及1當量鹽酸（1.88 ml)，濾取 所產生之沈澱，乾燥，藉此獲得作為固體之標記化合物 (250 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ: 7.33 (1Η, d, J=16.1 Hz), 7.42-7.52 (6H3 m)，7·62 (1H，d，J=16.1 Hz)，7·72 (2H，d，J=7.8 Hz)，7.94 (2H，d，J=7.8 Hz)。 (3) 4-[(E)-2-(4 -苯基-5-三氣甲基-2 -σ塞吩基）乙稀基]苯基 胺基甲酸第三丁酯 [化 39]
於4-[(E)-2-(4-苯基-5·三氟甲基-2-噻吩基）乙烯基]苯甲酸 (100 mg)之第三丁醇溶液（4.0 ml)中，於室溫下添加疊氮化 二苯基磷醯基（74.8 μΐ)以及三乙胺（48.4 μΐ)。於80°C下攪拌 118505.doc -57- 200806611 4小時，然後於減壓下濃縮反應液，利用分離用矽膠薄層 層析法，以甲苯將所獲得之殘渣展開，獲得作為固體之標 記化合物（85.0 mg)。 NMR (CDC13) δ: 1·53 (9H，s)，6.52 (1H，br s)，6_97 (1H，d， J=16.1 Hz)，7.01 (1H，d，J=1.2 Hz)，7.06 (1H，d，J=16.1
Hz)，7.33-7.48 (9H，m)。 MS (ESI) m/z: 390(M+H-異丁烯）。 (4) 4-[(Ε)·2_(4_苯基·5-二氟甲基-2·嗟吩基）乙烯基]笨胺 [化 40]
於4·[(Ε)·2-(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）乙烯基]苯基胺 基甲酸第三丁酯（82.0 mg)中，於室溫下添加4當量鹽酸二 4烧溶液（4.0 ml)。於室溫下攪拌2小時後，於減壓下漢縮 反應液，於所獲得之殘渣中添加乙醚（2〇 ml)及飽和碳酸氫 鈉水溶液（20 ml)，分液，以乙醚（10 ml)萃取水層。合併有 機層，以無水硫酸鈉乾燥，然後於減壓下蒸餾除去溶劑。 利用分離用矽膠薄層層析法，以己烷/醋酸乙酯（3 :丨）精樂 所獲得之殘渣，獲得作為焦糖狀物質之標記化合物（5〇 3 mg) 〇 NMR (CDC13) δ: 3.81 (2Η, s), 6.67 (2H, d, 1=8.5 Hz), 6.9〇 7.00 (3H，m), 7.30 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.35_7 5〇 (5H，叫。 MS (ESI) m/z: 346 (M+H) 〇 118505.doc -58- 200806611 (5) (S)-3_^ 基-4-氧代基 _4·{4·[(Ε)_2-(4 -苯基-5·三氟甲 基-2-噻吩基）乙烯基]苯基胺基}丁酸 [化 41]
於4-[(Ε)-2-(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）乙烯基]笨胺 (48.7 mg)之四氫呋喃溶液（3.0 ml)中，於室溫下添加二敦 乙酸（S)-2,5-二氧四氫呋喃-3-基酯（90 mg)，於室溫下攪拌 1小時。於減壓下濃縮反應液，利用分離用矽膠薄層層析 法，以二氯甲烷/甲醇（10 : 1)將所獲得之殘渣展開，獲得 作為固體之標記化合物（45.1 mg)。 8·1 Hz)，2.72 4·4 Hz)，7.20 NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (1H，dd，J=15 6 (1H，dd，J=15.6, 4·4 Hz), 4·40 (1H，dd，J=8.1 、丄 n, d，
Hz)5 7.43-7.44 (5H, m)? 7.57 (2H5 d5 J==8.6 Hz)5 7.77 (2H J=8.6 Hz)，9·92 (1H，s)。 MS (ESI) m/z·· 346 (M+H)。 [實施例⑻4-氧代基-M4-[(5_甲基_4_苯基冬售唾基）甲& 基]苯基胺基}丁酸 (1) 5-甲基-4-苯基噻唑·2_甲酸乙酉旨 [化 42] H8505.doc -59- 200806611
將2-溴-1-苯基丙烧-1-酮（1.59 g)溶解於乙醇（2〇 mi)中， 於70°C下添加胺基硫酮基醋酸乙酯（l.oo g)。將反應液加熱 回流19小時’冷卻至室溫。過濾除去析出之沈澱，將所獲 得之慮液減壓濃縮。利用石夕膠管柱層析法，以己烧/醋酸 乙醋（95 : 5~>90 : 10)將所獲得之殘留物溶出，獲得作為粉 末之標記化合物（1.29 g)。 NMR (CDC13) δ: 1·44 (3H，t，J=7_l Ηζ)，2·63 (3H，s)，4.48 (2H，q，J=7.2 Hz)，7·35-7·40 (1H，m)5 7.42-7.47 (2H，m)， 7·64-7_68 (2H，m)。 MS (ESI) m/z: 248 (M+H)。 (2) (5-甲基-4-苯基-2-售嗤基）甲醇 [化 43]
將5-甲基-4-苯基噻唑_2•甲酸乙酯（〇.4〇 g)溶解於四氫呋 喃（10 ml)中，於冰浴冷卻下添加氫化鋰鋁（614 ，攪拌 1 5分鐘。於反應液中添加丙酮㈤丨）且加以攪拌，添加 ιο%(+)-酒石酸鉀鈉水溶液（5 。於減壓下濃縮反應液， 以二氣甲烧萃取所獲得之殘留物。合併有機層，以飽和食 鹽水α洗後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸餾除去溶 118505.doc 200806611 劑，利用中壓分離用管柱層析法，以己烷/醋酸乙酯（57 : 43 —40 : 60)將所獲得之殘留物溶出，獲得作為油狀物之 標記化合物（250 mg)。 NMR (CDC13) δ: 2·56 (3H，s)，2·66 (1H，br s)，4·91 (2H，d， J=6.1 Hz)，7.32-7.37 (1H，m)、7.41-7.46 (2H，m)5 7.60-7.64 (2H，m) 〇 MS (ESI) m/z: 206 (M+H)。 (3) l-{4-[(5-甲基-4-苯基-2-噻唑基）甲氧基]苯基} π比咯 σ定-2，5 _二酉同 [化 44]
將（5-甲基-4-苯基-2-噻唑基）甲醇（50.0 mg)溶解於二氯甲 烷（5 ml)中，於冰浴冷卻下添加亞硫醯氣（21.2 μΐ)。將反應 液於50°C下攪拌1.5小時後，於室溫下攪拌16小時，於減壓 下濃縮。於殘留物中添加二氣甲烷，濃縮，進而添加甲 苯，蒸餾除去溶劑，獲得2-氯甲基-5-甲基-4-苯基噻唑。 將4-氧代基-4-(4-羥基苯基胺基）丁酸甲酯（53.6 mg)及氳化 鈉（11.5 mg)懸浮於四氫呋喃（5 ml)中，於室溫下攪拌15分 鐘，然後於5 0 C下擾择15分鐘。於減壓下濃縮四氮咬喃， 於殘留物中添加N，N-二甲基甲醯胺（5 ml)，於60°C下攪拌5 分鐘後進行冰浴冷卻。於反應液中添加2-氯甲基-5-甲基_ 4-苯基噻唑之N，N-二甲基甲醯胺溶液（5 ml)，於室溫下授 118505.doc -61 - 200806611 拌3 · 5小時’添加氫化鈉（11 · 5 mg)，於室溫下授拌3天。於 減壓下濃縮反應液，將所獲得之殘留物分配於醋酸乙醋與 水中。以醋酸乙酯萃取水層3次，合併有機層，以飽和食 鹽水清洗之。以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾除去溶劑，利用中 壓分離用管柱層析法，以己烷/醋酸乙酯（25 : 75 — 0 : 將所獲得之殘留物溶出，獲得作為油狀物之標記化合物 (82· 1 mg) 〇 NMR (CDC13) δ: 2·57 (3H，s)，2.89 (4H，s)，5·37 (2H，s) 7.09-7.13 (2Η，m)，7.20-7.24 (2Η，m)，7·34_7.38 (1Η m) 7.42-7.47 (2H, m)，7.61-7.65 (2H，m)。 MS (ESI) m/z: 379 (M+H) 〇 (4) 4-氧代基-4-{4-[(5-甲基-4-苯基-2-嗟嗤基）甲氧基]苯 基胺基} 丁酸 [化 45]
將1-{4-[(5-甲基-4-苯基-2-噻唑基）甲氧基]苯基卜吡咯啶· 2,5-二酮（45 mg)溶解於四氫呋喃（5 ml)中，添加氫氧化鋰 (5.70 mg)之水溶液（1 ml) ’於室溫下攪拌5小時。於減壓下 濃縮反應液’將所獲得之殘留物以丨當量鹽酸水溶液中 和，然後以二氣甲烷萃取3次。合併有機層，以飽和食鹽 水清洗，以無水硫酸納乾燥。蒸餾除去溶劑，而獲得作$ 118505.doc -62 - 200806611 粉末之標記化合物（32,5 mg)。 NMR (CDC13) δ: 2·47·2·50 (4H，m)，2.52 (3H，s)，5.33 (2H， s)，6.99 (2H，d，J=9.3 Hz)，7.35-7.37 (1H，m)，7·42-7·50 (4H，m)，7.62-7.66 (2H，m)，9.91 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 397 (M+H)。 [實施例19] 4-氧代基-4-{4-[(5-苯基-4-三氟甲基-2-嗔峻基） ^ 甲氧基]苯基胺基}丁酸 (1) 5-苯基-4-三氟甲基噻唑-2-甲酸乙酯 [^t46]
將1，1，1-三氟-3_苯基丙烷-2-酮（1·〇〇 g)溶解於二氣曱烧 (5 0 ml)中，於冰浴冷卻下添加溴（0.270 ml)，於室溫下攪 拌2小時。將反應液於4〇下擾拌3 ·5小時，進而於室溫下 攪拌20小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二 氯甲烧萃取水層3次。合併有機層，以飽和食鹽水清洗， 以無水硫酸鈉乾燥，然後蒸餾除去溶劑，獲得油狀物。將 其溶解於乙醇（20 ml)中，添加胺基硫酮基醋酸乙酯（〇.4〇 g) ’於室溫下攪拌1小時後，加熱回流4小時。將反應液濃 縮後’利用中壓分離用管柱層析法，以己烷/醋酸乙酯 (85 : 15 —50 : 50)將所獲得之殘留物溶出，獲得作為油狀 物之標記化合物（0.423 g)。 NMR (CDCla) δ: 1.46 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.52 (2H, q, J=7.l 118505.doc • 63 - 200806611
Hz)，7.46-7.50 (5H，m)。 MS (ESI) m/z: 302 (M+H) 〇 (2) ( 5 -本基· 4 -二氣甲基-2 -ϋ塞峻基）甲醇 [化 47]
將5-苯基-4-三氟甲基噻唑-2·甲酸乙酯（0·2 g)溶解於四氣 呋喃（10 ml)中，於冰浴冷卻下添加氫硼化鋰（14.5 mg)，於 室溫下攪拌3小時。於反應液中添加水後，於減壓下進行 浪縮，以一氯甲烧萃取所獲得之殘留物。合併有機層，以 飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸餾除 去/谷劑，將所獲知之殘留物加至中壓分離用管柱層析儀 中，以己烧/醋酸乙醋（H50:50)溶出，獲得作為粉 末之標記化合物（172 mg)。 NMR (CDC13) δ: 2.51 (1H，t， Ηζ)，7·45 (5H，s)。 6·1 Hz)，4·99 (2H，d，J=6.1 MS (ESI) m/z: 260 (M+H) 〇 (3)卜㈣-苯基·4·三氟甲基噻唾_2基)甲氧基]苯基”比咯 啶-2,5-二酮 [化 48] 118505.doc -64- 200806611
將（5-苯基-4-三氟甲基-2-σ塞σ坐基）曱醇（50·〇 mg)溶解於二 氯甲烧（5 ml)中，於冰浴冷卻下添加亞硫醯氯（141 μΐ)。將 反應液於70°C下攪拌19小時，於減壓下進行濃縮。於所獲 得之殘留物中添加二氯曱嫁，濃縮，進而添加甲苯，減壓 濃縮’獲得2-氯甲基-5-苯基-4-二氟甲基售唾。繼而，將心 氧代基-4-(4 -經基苯基胺基）丁酸甲醋（4 2.4 mg)及碳酸鉀 (28.9 mg)懸浮添加於N，N-二甲基甲醯胺（5 ml)中，於70。〇 下攪拌19小時。於減壓下濃縮反應液，將所獲得之殘留物 分配於醋酸乙酯與水中。以醋酸乙酯萃取水層3次，合併 有機層，以飽和食鹽水清洗。以無水硫酸鈉進行乾燥，蒸 餾除去溶劑，將所獲得之殘留物加至管柱層析儀中，以己 烷/醋酸乙酯（40 : 60 —10 : 90)溶出，獲得作為油狀物之標 記化合物（42.0 mg)。 NMR (CDCI3) δ: 2·90 (4H，s)，5.39 (2H，s)，7.08-7.13 (2H， m)，7·23_7·27 (2Η，m)，7.41-7.49 (5Η，m) 〇 MS (ESI) m/z: 433 (M+H)。 (4) 4_氧代基-4_{4-[(5-苯基-4-三氟甲基-2-噻唑基）甲氧 基]苯基胺基} 丁酸 [化 49] 118505.doc -65 - 200806611
將l-{4-[(5-苯基-4-三氟甲基_2_噻唑基）甲氧基]苯基}吡 咯啶-2,5-二酮（42.0 mg)溶解於四氫呋喃（5 ml)中，添加氫 氧化鋰（8.15 mg)水溶液（1 ml)，於室溫下攪拌2小時。於減 壓下濃縮反應液，將所獲得之殘留物以丨當量鹽酸水溶液 中和後，以氯仿萃取3次。合併有機層，以飽和食鹽水清 洗’以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾除去溶劑。將所獲得之殘 渣懸浮於醚-己烷混合液中再加以攪拌，然後濾取析出之 固體，而獲得作為粉末之標記化合物（28.0 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ: 2.49-2.52 (4Η, m)5 5.46 (2H, s)5 7.03-7.06 (2H，m)，7.51-7.55 (7H，m)，9.89 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 451 (M+H)。 [實施例20] 4-氧代基-4-{[4-(1,5-二苯基-1H-吡唑-3-基）甲 氧基]苯基胺基}丁酸 (1) 1，5-二苯基-1H-吡唑_3_甲酸曱酯 [化 50] 〇
於2,4-二氧代基-4-苯基丁酸甲酯（206 mg)之甲醇溶液（1〇 ml)中，添加苯基肼（108 mg)及濃鹽酸（88 μΐ)，加熱回流 1.5小時。將反應液放置冷卻，然後添加飽和碳酸氫鈉水 118505.doc -66- 200806611 溶液（20 ml)及醋酸乙_ (25 ml)進行分配’分離有機層後， 以飽和食鹽水（20 ml)清洗。將有機層以無水硫酸鎂乾燥， 然後進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣加至矽膠管柱層析儀 中，以己烷/醋酸乙酯（100 : 0 — 40 ·· 60)溶出，獲得作為固 體之標記化合物（224 mg)。 NMR (CDC13) δ: 3.98 (3H5 s)5 7.06 (1H, s)5 7.20-7.37 (l〇H? m) 〇 MS (ESI) m/z: 279 (M+H) 〇 (2) (1，5-二苯基-1H』比唑-3-基）甲醇 [化 51]
於1，5-二苯基-1!1-1[1比嗤-3-曱酸甲6旨（218 111§)之四氫吱喃 溶液（5 ml)中，添加甲醇（38 μι)及氫硼化鋰（21 mg)，加熱 回流1小時。將反應液放置冷卻，然後添加水（1〇 ml)再加 以攪拌，然後以氯仿（15 mlx2)進行萃取。將有機層以無水 硫酸鎮乾燥後，減壓濃縮，獲得作為固體之標記化合物 (196 mg)。 NMR (CDC13) δ·· 2·20 (1H，t，J=6.0 Hz)，4.80 (2H，d，J=5.9 Hz)，6·52 (1H，s)，7.20-7.36 (10H，m)。 MS (ESI) m/z: 251 (M+H)。 (3) 3-氯甲基_1，5_二苯基_1Η-ϋ比唑 [化 52] 118505.doc -67- 200806611
於（1，5-二苯基-1H-吡唑-3·基）甲醇（189 mg)之二氯甲烷 溶液（3 ml)中，添加亞硫醯氯（ι1〇 μι)，於室溫下攪拌21小 時。將反應液減壓濃縮，於所獲得之殘渣中添加飽和碳酸 氫鈉水溶液（15 ml)，以氣仿（15 mlx2)進行萃取。將有機層 以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，藉此獲得作為油狀物之 標記化合物（208 mg)。 NMR (CDC13) δ: 4·71 (2H，s)，6·59 (1H, s)，7.21-7.36 (10H， m) 〇 MS (ESI) m/z: 269 (M+H)。 (4) 4-氧代基-4-{[4·(1，5-二苯基·ιη-。比唑-3·基）甲氧基] 本基胺基} 丁酸 [化 53]
於3-氣甲基-1，5-二苯基-1Η-吡唑（5〇 mg)之Ν，Ν-二曱基曱 醯胺溶液（3 ml)中，添加4-氧代基-4-(4-羥基苯基胺基）丁 酸甲酯（42 mg)及碳酸鉀（39 mg)，於80°C下加熱攪拌18小 時。反應後，減壓蒸餾除去溶劑，將所獲得之殘渣溶解於 甲醉（2 ml)，然後添加1當量氫氧化鈉水溶液（372 μι)，於 室溫下攪拌24小時。於反應液中添加1當量鹽酸（1() ml)成 118505.doc -68- 200806611 為酸性後，以氯仿（l〇 mlx3)進行萃取，以飽和食鹽水（2〇 ml)清洗。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，將 所獲得之殘渣加至矽膠管柱層析儀中，以氣仿/甲醇（50: 1—>3 0 : 1 — 10 : 1)溶出，獲得作為固體之標記化合物（41 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ: 2.43-2.55 (4H5 m)? 5.08 (2H5 s)5 6.74 (1H，s)，7·01 (2H，d，J=9.0 Hz)，7·21-7·44 (10H，m)，7.51 (2H，d，J=9.0 Hz)，9.95 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 443 (M+H)。 [實施例21] 4-氧代基-4·{[4·(1-第三丁基-5-苯基-1Η-β比唑-3-基）甲氧基]苯基胺基} 丁酸 (1) 1·弟二丁基-5 -苯基甲酸甲酉旨 [化 54]
於2,4-二氧-4-苯基丁酸甲酯（206 mg)之甲醇溶液（5 ml) 中，添加鹽酸第三丁基肼（125 mg)及三乙胺（139 ml)，加 熱回流2 1小時。將反應液減壓濃縮後，分配於飽和碳酸氫 鈉水（25 ml)與醋酸乙酯（25 ml)中，以飽和食鹽水（25 ml)清 洗有機層。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，將 所獲得之殘渣加至分離用矽膠薄層層析儀中，以己烷/醋 J曼乙酯（8 ·· 1)展開，獲得作為固體之標記化合物（149 mg) 〇 118505.doc -69- 200806611 NMR (CDC13) δ: 1.50 (9H，s)，3.92 (3H，s)，6.69 (1H，s)， 7.32-7.46 (5H，m)。 MS (ESI) m/z: 259 (M+H) 〇 (2) (1-第三丁基_5 -苯基比嗤-3-基）甲醇 [化 55]
於1-第二丁基-5 -苯基-1 Η-η比ϋ坐-3-甲酸甲醋（148 mg)之四 氫呋喃溶液（5 ml)中，添加甲酵（54 μΐ)及硼氫化鋰（29 mg)，加熱回流3小時。放置冷卻後，於反應液中添加水 (15 ml)，攪拌片刻後，以氯仿（15 mlχ2)進行萃取。將有機 層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，而獲得作為固體之標 記化合物（1 30 mg)。 NMR (CDC13) δ: 1·44 (9H，s)，2·16 (1H，t，J=5.7 Hz)，4.70 (2H，d，J=5.6 Hz)，6.12 (1K{，s)，7.31-7.41 (5H，m)。 MS (ESI) m/z: 231 (M+H) 〇 (3) 1-第三丁基·3-氣曱基-5-苯基-1Η_π比唑 [化 56]
於（1 -弟二丁基-5-苯基坐-3-基）甲醇（124 mg)之二 氣甲烷溶液（3 ml)中，添加亞硫醯氣（79 μΐ)，於室溫下攪 118505.doc -70- 200806611 拌17小時。將反應液減壓濃縮，於所獲得之殘渣中添加飽 和碳酸氫鈉水溶液（2〇 ml)，以氣仿（15 mlx2)進行萃取。將 有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，而獲得作為固體 之標記化合物（208 mg)。 NMR (CDC13) δ: 1·44 (9H，s)5 4.64 (2H，s)，6·20 (1H，s)， 7.32-7.43 (5Η，m)。 MS (ESI) m/z: 249 (M+H)。 (4) 4-氧代基-4-{[4_(l -第三丁基-5_苯基比唑_3_基） 曱氧基]苯基胺基} 丁酸 [化 57]
於 1-弟二丁基-3-氣甲基-5 -笨基_ΐΗ-σΛ°^(50 mg)之 N，N-二甲基甲醯胺溶液（3 ml)中，添加‘氧代基-4-(4-羥基苯基 胺基）丁酸甲酯（45 mg)及碳^酸鉀（ο mg)，於8〇°C下攪拌16 小時。反應後，減壓蒸餾除去溶劑，將所獲得之殘渣溶解 於甲醇（3 ml)中，然後添加1當量氫氧化鈉水溶液（4〇2 μΐ)，於室溫下攪拌29小時，進而添加i當量氫氧化鈉水溶 液（402 μΐ)，於50°C下攪拌4小時。於反應液中添加1當量 鹽酸（10 ml)及飽和食鹽水（10 ml)使其成為酸性後，以氯仿 (10 mlx3)進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓 118505.doc -71 · 200806611 濃縮，將所獲得之殘渣加至石夕膠管柱層析儀中，以氣仿/ 曱醇（20 : 1)溶出’獲得作為固體之標記化合物（59 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ: 1·39 (9H，s)，2.48-2.54 (4H，m)，4·95 (2Η，s)，6·24 (1Η，s)，6.98 (2Η, d，J=9.0 Ηζ)，7.36-7.52 (7Η m)，9·83 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 422 (M+H)。 [實施例22] 4-氧代基-4-{[4-(l-苯基-5-三氟甲基-1H_吼唑_ 3-基）甲氧基]苯基胺基}丁酸 (1) 5,5,5-三氟-4-(1-吡咯啶基）_2_戊烯_2,4-二醇 [化 58]
〇〇 c ?H 9H 於1，1，1-二氟戊烷-2,4_二酮（3·85 g)之己烷溶液（40 ml) 中’於冰浴冷卻下滴加吡咯啶（2·〇9 ml)，於同溫度下攪掉 30分鐘。濾取所析出之固體，以己烷清洗，藉此獲得作為 固體之標記化合物（4.66 g)。 NMR (CDC13) δ: 1.89-1.95 (4H，m)，1.99 (3H，s)，3.20-3.25 (4H，m)，5.47 (1H，s) 〇 (2) 3_甲基-1-苯基-5-三氟甲基_ιη·吡唑 [化 59]
OH OH 於苯基肼（20 mmol)之四氫呋喃溶液（25 ml)中添加5,5,5 118505.doc -72- 200806611 三氟-4-(1-吡咯啶基）_2_戊烯_2，私二醇（4·5() ，於室溫下 攪拌19小時。將反應液減壓濃縮，將所獲得之殘渣加至矽 膠官柱層析儀中，以己烷/醋酸乙酯（100 : 〇 —7〇 : 3{^冰 出。將所獲得之化合物溶解於二氯甲烷（5〇 ml)中，添加濃 鹽酸（1〇〇 μ1)，於室溫下搅拌i小時。以飽和碳酸氣鋼水= 液（50 ml)清洗反應液，以氯仿（20 mlx2)萃取水層。將經合 併之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，將殘渣加至 矽膠管柱層析儀中，以己烷/醋酸乙酯（1〇〇 : 〇 —85 : Μ)溶 出’獲得作為油狀物之標記化合物（2.02 g)。 NMR (CDC13) δ: 2·36 (3H，s)，6·60 (1H，s)，7.44-7.48 (5H， m)。 MS (ESI) m/z: 227 (M+H)。 (3) 3-漠曱基-1-苯基三氟甲基比tr坐 [化 60]
於3 -甲基-1-本基_5·三氟甲基-1 Η-π比嗤（6 79 mg)之四氣化 石反溶液（25 ml)中，添加溴丁二醯亞胺（641 mg)及過氧化 苯甲酿基（19 mg)，加熱回流21小時。將反應液放置冷卻至 室溫後’濾去不溶物，將濾液減壓濃縮。將所獲得之殘渣 加至管柱層析儀中，以己烷/醋酸乙酯（30 : 1)溶出，獲得 作為油狀物之標記化合物（315 mg)。 NMR (CDC13) δ: 4.52 (2H，s)，6·88 (1H，s)，7.47-7.50 (5H， 118505.doc -73- 200806611 m)。 MS (ESI) m/z: 305 (M+H) 〇 (4) 1_{4-[(1·苯基-5-三氟甲基.nmj)甲氧基]苯 基} 17比洛咬-2，5 -二@同 [化 61]
於3-漠f基-1·苯基·5·三襄甲基」H“比嗤〇22叫）之n，n_ 二甲基甲醯胺溶液（5 ml)中，添加4_氧代基_4_(4_羥基苯基 胺基）丁酸曱酯（89 mg)及碳酸鉀（0_6〇 mm〇1)，於6(rc下攪 拌14小時。將反應液放置冷卻至室溫後，添加飽和碳酸氫 納水溶液（15 ml)及醋酸乙酯（30 ml)，然後分離出有機層。 將所獲得之有機層以飽和食鹽水（20 ^1x3)清洗，以無水硫 酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣加至管柱層 析儀中，以己烷/醋酸乙酯（90 : 10~>3〇 : 70)溶出，獲得作 為非晶質固體之標記化合物（140 mg)。 NMR (CDC13) δ: 2.88-2.90 (4H，m)，5.18 (2H，s)，6.93 (1H， s)，7.11(2H，d，J=8.8Hz)，7.22(2H，d，J=8.8Hz)，7.48-7·5 1 (5H，m)。 MS (ESI) m/z: 416 (M+H)。 (5) 4-氧代基-4-{[4-(l-苯基-5-三氟甲基·1Η〆比唑·3-基） 甲氧基]苯基胺基} 丁酸 [化 62] 一 118505.doc -74- 200806611
於1-{4-[(1-苯基·5·三氟甲基-1H-吼唑-3-基）甲氧基]苯 基}吡咯啶-2,5-二酮（133 mg)之甲醇溶液（5 ml)中，添加1 當量氫氧化鈉水溶液（480 μΐ)，於50。(：下攪拌30分鐘。將 反應液放置冷卻至室溫後，添加1當量鹽酸（1〇 ml)使其成 為酸性，然後以氯仿（20 ml)進行萃取。進而，於水層中添 加飽和食鹽水（2〇 ml)，以四氫呋喃（2〇 mi χ2)進行萃取。合 併萃取液’以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。以逆相 分離HPLC精製殘渣，獲得作為固體之標記化合物（95 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ: 2.47-2.52 (4H，m)，5·09 (2H，s)，6.98 (2H，d，J=9.0 Ηζ)，7·23 (1H，s)，7.50-7.56 (7H，m)，9·84 (1H，s) 〇 U_[(E)_4_聯苯基甲氧基亞胺基] MS (ESI) m/z: 434 (M+H) 〇 [實施例23] 4-氧代基-4-(4-乙基}苯基胺基）丁酸 ⑴4-氧代基_4_(4·乙酿基笨基胺基）丁酸乙醋 [化 63]
nh2
0"X 將對胺基苯乙酮（2.70 各解於二氣甲烷（100 ml)中，添 118505.doc -75. 200806611 加三乙胺（8.4 ml)。於0°C下滴加4-氯_4_側氧氧基丁酸乙酯 (4·3 ml)，攪拌5分鐘。於反應液中添加冰，授拌15分鐘， 然後將反應液分配於醚（50 ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 ml)中，以醚（1 50 ml)進行萃取。將有機層以飽和食鹽水 (50 ml)清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾除去溶劑。 將所獲得之固體以己烷-醋酸乙酯進行再結晶，而獲得作 為針狀結晶之標記化合物（3.50 g)。 NMR (CDC13) δ: 1·28 (3H，t，J=7.2 Ηζ)，2·57 (3H，s)，2_69 (2H，m)，2·77 (2H，m)，4·18 (2H，q，J=7.2 Hz)，7·61 (2H， m)，7·93 (2H，m)，7·96 (1H，br)。 MS (ESI) m/z: 264 (M+H)。 (2) 4-氧代基-4-[4-(1-羥基亞胺基乙基）苯基胺基]丁酸 乙酯 [化 64]
將4-氧代基-4-(4-乙醯基苯基胺基）丁酸乙酯（1·〇5 g)、羥 胺鹽酸鹽（387 mg)以及醋酸鈉（492 mg)溶解於乙醇（10 ml) 與水（5 ml)之混合液中，加熱回流4小時。將反應混合物冷 卻至室溫，添加醋酸乙酯（20 ml)及0.5當量鹽酸（20 ml)， 分離出有機層。進而，將水層以醋酸乙酯（100 ml)進行萃 取，合併有機層，然後依序以水（20 ml)、飽和食鹽水（20 118505.doc -76- 200806611 ml)清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸館除去溶劑。將 所獲得之固體以己烷-醋酸乙酯進行再結晶，而獲得作為 針狀結晶之標記化合物（857 mg)(E/Z異構物4 : 1之混合 物）。 <E-異構物> NMR (CDC13) δ: 1.27 (3H? t5 J=7.2 Hz)5 2.25 (3H, s)5 2.67-2.77(4H，m)，3.34(lH，br)，4.16(2H，q，J=7.2Hz)，7.55-7·59 (4H，m)。 (3) 1-(4-{1-[(Ε)-4-聯苯基甲氧基亞胺基]乙基}苯基）吼咯 σ定-2，5 -二嗣 [化 65]
將4-氧代基-4-[4-(1-羥基亞胺基乙基）苯基胺基]丁酸乙 酯（139 mg)溶解於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5.0 ml)中，於0°C下 添加4-氯甲基聯苯（111 mg)及碳酸鉋（163 mg)，於室溫下 攪拌12小時。將反應混合物注入醋酸乙酯（10 ml)與水（10 ml)之混合液中，添加醋酸乙酯（30 ml)進行萃取。將有機 層以飽和食鹽水（10 ml)清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓 蒸餾除去溶劑。將所獲得之殘留物加至矽膠管柱層析儀 中，以己烷/醋酸乙酯（3 : 2)〜二|甲烷/醋酸乙酯（4 : 1)溶 出’獲得作為固體之標$己化合物（117 mg)。 118505.doc -77- 200806611 NMR (CDC13) δ: 2.28 (3H，s)，2.90 (4H，s)，5·28 (2H，s)， 7·30-7·36 (3H，m)，7.42-7.50 (4H，m)，7.59-7.61 (4H，m)， 7·78 (2H，m) 〇 MS (ESI) m/z: 399 (M+H)。 (4) 4-氧代基-4-(4-{l-[(E)-4-聯苯基甲氧基亞胺基]乙基} 苯基胺基）丁酸 [化 66]
使l-(4-{l-[(E)-4-聯苯基甲氧基亞胺基]乙基}苯基）ϋ比咯 啶_2,5_二酮（II7 mg)懸浮於四氫呋喃（8 ml)與水（4 ml)之混 合液中，添加氫氧化鋰一水合物（49 mg)，攪拌15分鐘。添 加1當量鹽酸（5 ml)使反應液成為酸性，以醋酸乙酯（3〇 ml)
mg)。
7.66-7.68 (4H，m)，10.1 (1H，br)。 MS (ESI) m/z: 417 (M+H) 〇
基）甲氧基]苯基胺基}丁酸 118505.doc -78- 200806611 (1)(£，2)-3-氯-2,3-^—"本基丙婦駿 [化 67]
於N，N-二甲基甲醯胺（14 ml)中，於冰浴冷卻下滴加氧氯 化磷（7.4 ml)，然後於室溫下攪拌30分鐘。添加丨，2_二苯義 乙酮（5.21 g)，於65°C下攪拌20小時。將反應液注入冰二 (25 0 ml)中，添加飽和醋酸納水溶液（1 5〇 mi)且授掉。以一 氯甲烧（3 XI 50 ml)進行萃取，將有機層以飽和食鹽水清 洗，以無水硫酸鈉乾燥。蒸餾除去溶劑，將殘潰加至石夕膠 管柱層析儀中，以己烷/醋酸乙酯（10 :丨）溶出，獲得作為 固體之標記化合物（5.79 g)。 NMR (CDC13) δ: 6.97-7.00 (1H，m)，7.18-7.34 (3H m) 7.36-7.64 (4H，m)，8.09-8.13 (2H，m)，9.67, 10.60 (各 〇 5H: (2) 4,5-一苯基嗟吩-2-甲酸乙酉旨 [化 68]
於氮氣環境中，將氫化鈉（55%油懸浮液）（117 g)懸浮於 四氫呋喃（50 ml)中，滴加酼基乙酸乙酯（3.24 g)。於所獲 得之反應液中，滴加（E，Z)_3_氯-2,3__二苯基丙烯醛（5.69g) 之四氫呋喃溶液（50 ml)，於室溫下攪拌3天。追加補充氫 118505.doc -79- 200806611 化鈉（5 5%油懸浮液）（0.234 g)，進而於室溫下擾拌4小時。 於反應液中添加酷酸乙S旨（200 ml)，將所獲得之溶液以水 (3x150 ml)清洗，然後以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，獲 得作為油狀物之標記化合物（6.78 g)。 NMR (CDC13) δ: 1.39 (3H5 t, J=7.1 Hz), 4.38 (2H? q5 J=7.1
Hz)，7.24-7.40 (10H，m)，7.90 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 309 (M+H)。 (3) (4,5 -二苯基-2-嘆吩基）甲醇 [化 69]
將4,5-一苯基噻吩_2_甲酸乙酯（4.33 g)溶解於四氫呋喃 (80 ml)中，添加氫硼化鋰（765 mg)，加熱回流16小時。將 反應液以冰浴冷卻，添加水（5〇 ml)，添加丨當量鹽酸直至 不發泡。以醋酸乙酯（300 ml)進行萃取，以無水硫酸鈉乾 燥，蒸餾除去溶劑。將殘渣加至矽膠管柱層析儀中，以己 烷/醋酸乙酯（100 ·· 〇 —i : υ溶出，獲得作為蠟狀物質之標 記化合物（3.30 g)。 NMR (CDC13) δ: 4.85 (2Η m) 〇 s)，7·07 (1H，s)，7.22-7.30 (10H， (4) 5-(4-硝基苯氧基甲基）-2,3-二苯基噻吩 [化 70] 118505.doc 200806611
S八 (JS 〇HQ-N〇2 將（4,5-二苯基-2-噻吩基）甲醇（266 mg)溶解於二氯甲燒 (3 0 ml)中，添加亞硫醢氣（109 μΐ)，加熱回流1 8小時。追 加補充亞硫醢氯（1 ·〇 ml)，進而加熱回流6小時，濃縮使之 乾固。將殘渣溶解於N，N-二甲基甲醯胺（1〇 ml)中，添加對 硝基苯酚（139 mg)、碳酸鉀（159 mg)，於70°C下攪拌12小 時。蒸餾除去溶劑，於殘渣中添加醋酸乙酯（100 ml)，將 所獲得之溶液以水（3x50 ml)清洗，以無水硫酸鈉乾燥後， 進行減壓乾燥固化，而獲得作為油狀物之標記化合物 (367.4 mg)。 NMR (CDC13) δ: 5.33 (2H，s)，7.09 (2H，d，J=9-3 Hz)，7.20 (1H，s)，7.24-7.31 (10H，m)，8.24 (2H，d，J=9.3 Hz)。 (5) 4-[(4,5-二苯基-2_噻吩基）甲氧基]苯胺 [化 71]
Q^^〇hQkno: 將5-(4-硝基苯氧基甲基）_2,3_二苯基噻吩（369 mg)溶解 於四氫吱喃（30 ml)中，添加甲醇（lo ^1)、氫硼化鋰（125 mg) ’加熱回流一夜。進而，於反應液中添加氫删化裡 (208 mg) ’加熱回流4小時。繼而，添加氫硼化鋰（415 mg) ’然後滴加甲酵（2 ml)與四氫呋喃（8瓜丨）之混合液，進 而加熱回流14小時。將反應液以冰浴冷卻，添加水（5〇 118505.doc 200806611 ml)，然後添加1當量鹽酸直至發泡停止。以丨當量氫氧化 鈉水溶液進行中和，以二氯甲烷（3χ1〇〇 ml)進行萃取，將 有機層以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾除去溶劑。將殘留物加至 中壓矽膠官柱層析儀中，以己烷/醋酸乙酯（75 : 25 —6〇 : 40)溶出，獲得作為油狀物之標記化合物（217 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ·· 5.15 (2H，d，J=〇.7 Ηζ)，6·66 (2H，d， J=8.8 Hz)5 6.87 (2H5 d3 J=8.8 Hz)5 7.13 (1H5 t? J=0.7 Hz)5 7.21-7.30 (10H，m)。 (6) (R)-3-羥基_4-氧代基_4_{4_[(4,5_二苯基_2_噻吩基）曱 氧基]苯基胺基}丁酸 [化 72]
於三氟乙酸（R)-2,5-二氧四氫呋喃_3_基酯（218 mg)中添 加4-[(4,5-二苯基-2-噻吩基）甲氧基]苯胺（35 7 mg)之四氫 呋喃溶液（1.0 ml)，於室溫下攪拌一夜。濃縮反應液後， 以逆相分離HPLC進行精製，獲得作為非晶體之標記化合 物（20.6 mg) 〇 NMR (DMSO-d6) δ: 2.46 (1Η, dd, 1=15.7, 8.6 Hz), 2.71 (1H, dd, J=15.7, 4.2 Hz), 4.37 (1H, dd, J=8.6, 4.2 Hz), 5.29 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.22-7.34 (1 1H, m), 7.64 (2H，d，J=9.1 Hz)，9_66 (1H，s) 0 [實施例25] (S)-3-羥基_4-氧代基-4-{4-[(4,5-二苯基-2-噻吩 118505.doc -82- 200806611 基）甲氧基]苯基胺基}丁酸 [化 73]
於三氟乙酸（S)-2,5-二氧四氫呋喃_3_基酯（21·8 mg)中添 加4-[(4,5-二苯基-2-噻吩基）甲氧基]苯胺（35·7 之四氫 产一仪。將反應液濃縮 而獲得作為非晶體之標 呋喃溶液（1.0 ml)，於室溫下攪拌一夜。 後，以逆相分離HPLC進行精製，而獾 記化合物（20.2 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ: 2.46 (1Η, dd, J=15.9, 8.6 Hz), 2.71 (1H, dd, 1=15.9, 4.2 Hz), 4.37 (1H, dd, J=8.6, 4.2 Hz), 5.29 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.23-7.34 (llH, m), 7.63 (2H，d，J=9.1 Hz)，9.66 (1H，s)。 [實施例26] 4-氧代基-4-{4-[(4,5_二苯基_2_噻吩基）甲氧基] 苯基胺基} 丁酸 [化 74]
於丁二酸酐（1〇.〇 mg)中添加4_[(4,5_二苯基_2_噻吩基）甲 氧基]苯胺（35_7 mg)之四氫呋喃溶液〇〇 ml)，於室溫下搜 拌一夜。將反應液濃縮後，以逆相分離HpLC進行精製， 獲得作為非晶體之標記化合物（3〇 9 mg)。 118505.doc -83 - 200806611 NMR (CDC13) δ: 2·69 (2H，t，J=6.6 Ηζ)，28·〇 (2H，t，J=6.6
Hz)，5.21 (2H，s)，6·98 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.15 (1H，s)， 7.24-7.29 (10H，m)，7·37 (1H，br s)，7.43 (2H，d，J=8 8
Hz)。 [實施例27] (R)-2-羥基-4-氧代基-4-{4-[(4,5-二苯基_2_σ塞吩 基）甲氧基]苯基胺基} 丁酸 [化 75]
將三氟乙酸（R)-2,5-二氧四氫呋喃-3-基酯（218 mg)之甲 醇溶液（0.5 ml)於室溫下振搖16小時，然後進行濃縮。於 殘〉查中添加4-[(4,5 -一本基-2 -σ塞吩基）甲氧基]苯胺（μ 7 mg)之四氫呋喃溶液（1·〇 ml)、丨_乙基_3_(3_二甲基胺基丙 基）碳化二醯亞胺鹽酸鹽（19·2 mg)、1-羥基苯幷三唑（6·8 mg)以及三乙胺（14 μΐ)之四氫呋喃溶液（2 ml)，於室溫下擾 拌24小時。於反應液中添加n，n-二甲基甲醯胺〇 ml)，授 拌3天。繼而，於反應液中添加丄當量氫氧化鈉水溶液（25〇 μ〇 ’擾拌2天。添加1當量鹽酸（250 μΐ)，攪拌1小時後，蒸 德除去溶劑。以逆相分離HPLC精製所獲得之殘邊，獲得 作為非晶體之標記化合物（6.6 mg)。 醒R (DMSO-d6) δ: 2.65 (1H，dd，J=15 〇, 4 4 Ηζ)，4·37 (1Η, dd, J=8.6, 4.4 Hz), 5.28 (2H, s)5 ?.〇l (2H, d, J=9.1 Hz)，7.20-7.37 (11H，m)，7.53 (2H，d，卜9 i Hz)，9別（ih， 118505.doc -84- 200806611 [實施例28] (S)-2-羥基-4-氧代基-4-{4-[(4,5-二苯基_2_噻吩 基）甲氧基]苯基胺基} 丁酸 [化 76]
將三氟乙酸（S)-2,5-二氧四氫呋喃-3-基酯（218 mg)之甲 醇溶液（0.5 ml)於室溫下振盪16小時，然後進行濃縮。於 殘、/查中添加4-[(4,5-二苯基-2-噻吩基）甲氧基]苯胺（35 7 mg)之四氫呋喃溶液（1.0 ml)、1-乙基·3_(3·二甲基胺基丙 基）碳化二醯亞胺鹽酸鹽（19·2 mg)、1-經基笨幷二嗤（6 8 mg)以及三乙胺（14 μΐ)之四氫呋喃溶液（2 ml)，於室溫下擾 拌24小時。於反應液-中添加N，N-二甲基甲醯胺（1瓜丨），授 拌3天。繼而，於反應液中添加i當量氫氧化鈉水溶液（25〇 μΐ)，攪拌2天。添加1當量鹽酸（250 μΐ)，攪拌1小時後，蒸 餾除去溶劑。以逆相分離HPLC精製殘渣，獲得作為非晶 體之標記化合物（6.6 mg)。 NMR (DMSO-d6)5 : 2·65 (1H，dd，卜14.6, 4·4 Hz)，4 37 (1H，dd，J=7.8, 4.4 Hz)，5.28 (2H，s)，7·〇ΐ (2H，d，J==9 j
Hz)，7.20-7.34 (1 1H，m)，7.53 (2H，d，J=9.1 Hz)，9·86 (1H s) 〇 [實施例29] 3-{4-[ (4-苯基-5-三l甲基嗟吩基）甲氧芙]苯 甲醯基胺基}丙酸 118505.doc -85- 200806611 (1) 4-[(4-苯基-5-三 氟甲基-嘆吩-2-基）甲氧基]苯甲酸 曱酯 [化 77]
以與實施例丨6同樣之方式，將由（4_苯基巧_三氣甲基-2_ 噻吩基）甲醇（293 mg)合成之5_氣甲基苯基_2_三氟甲基 噻吩與4-羥基苯甲酸甲醋（172 mg)、碳酸鉀（i72 mg)〇 N，N-二甲基甲醯胺（15 ml)混合，於7〇。〇下攪拌16小時。蒸 餾除去溶劑，於殘渣中添加醋酸乙酯（5〇 ml)，以水 ml)清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾除去溶劑。 將殘清加至中壓㈣管柱層析儀中，以己燒/醋酸乙醋 (80 : 20 — 60 : 40)溶出’獲得作為油狀物之標記化合物 (5.79 g)。 丽R (CDCl3) δ: 3.90 (3H，s)，5.28 (2H，s)，7 〇ι (2h，^ J=8.6 Hz), 7.26 (1H, d, J=0.5 Hz), 7.43-7.40 (l〇H, m)j 8.〇3 (2H，d，J=8.6 Hz)。 ’ (2) 4-[(4-苯基-5_三I甲基·嘆吩-2-基）甲氧基]苯甲酸 [化 78]
將4·[(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-(402.5 mg)溶解於甲醇（30 ml)中， 孓基）甲氧基]苯甲酸曱酯 添加1當量氫氧化鈉水溶 118505.doc -86- 200806611 液（2·06 ml)，加熱回流4小時。追加補充1當量氫氧化鈉水 溶液（3 ·0 ml)，進而加熱回流1 8小時。蒸餾除去甲醇，添 加水（50 ml)，以1當量鹽酸將pH調整為2，以醋酸乙醋（1 〇〇 ml)進行萃取。將有機層以飽和食鹽水（3x3〇 ml)清洗。以 無水硫酸鈉乾燥，蒸餾除去溶劑，而獲得作為粉末之標記 化合物（38 1 mg)。 NMR (CDC13) δ: 5.31 (2H，s)，7.05 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.11 (1H，s)，7.29-7.39 (10H，m)，8.09 (2H，d，J=8.8 Hz)。 (3) 3-{4·[(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基）甲氧基]苯甲醯 胺基}丙酸 [化 79]
將4-[(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基）甲氧基]苯甲酸（37.8 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二醯亞胺鹽酸鹽 (19.2 mg)、N-羥基丁二醯亞胺（π·5 mg)、N，N•二甲基甲醯 胺（1·〇 ml)混合，於室溫下攪拌24小時。添加丙胺酸 (17.8 mg)及二異丙基乙胺（35 μ1)，攪拌24小時後，追加補 充二異丙基乙胺（70 μΐ)，進而攪拌24小時。將反應液於 80C下攪拌3天。蒸餾除去溶劑，以逆相分離11]?1^(：：精製殘 ✓查’獲传作為非晶體之標記化合物（6.8 mg)。 NMR (CDC13) δ: 2.74 (2H，t，J=5.9 Hz)，3.74 (2H，q, J=5.9 Hz)，5·27 (2H，s)，6.69 (1H，br s)，7·02 (2H，d，J=8.8 Hz)， 118505.doc -87- 200806611 7.10 (1H，s)，7.40-7.43 (5H，m)，7·76 (2H，d，J=8.8 Hz)。 MS (ESI) m/z: 450 (M+H)。 [實施例30] 2 -經基- 3- {4-[(4 -苯基-5-三氟甲基嗟吩-2-基）甲 氧基]苯甲醯基胺基}丙酸 [化 80]
將4-[(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-基）甲氧基]苯甲酸（37.8 mg)、卜乙基-3-(3·二曱基胺基丙基）碳化二醯亞胺鹽酸鹽 (19.2 mg)、N-羥基丁二醯亞胺（11·5 mg)、N，N-二甲基甲醯 胺（1.0 ml)加以混合，於室溫下攪拌24小時。添加dl-異絲 胺酸（21.0 mg)及二異丙基乙胺（35 μΐ)，攪拌24小時，然後 追加補充二異丙基乙胺（70 μΐ)，進而攪拌24小時。將反應 液於80°C下攪拌3天。蒸餾除去溶劑，以逆相分離HPLC精 製殘渣，獲得作為非晶體之標記化合物（15.3 mg)。 NMR (DMSO-d6) δ: 3.41-3.34 (1H? m), 3.55 (1H, dt? J=13.0, 4.9 Hz)，4.15 (1H，dd，J=7.4, 4.9 Hz)，5·47 (2H，s)， 7.13 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.41-7.51 (6H，m)，7.85 (2H，d， J=8.8 Hz)，8·38 (1H，t，J=5.6 Hz)。 MS (ESI) m/z: 466 (M+H)。 [實施例31] 3·曱基-3·{4-[(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基）曱 氧基]苯甲醯基胺基}丙酸 [化 81] 118505.doc -88- 200806611
將4-[(4-苯基-5-二氟甲基噻吩_2-基）甲氧基]苯甲酸（37 ·8 mg)、卜乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二醯亞胺鹽酸鹽 (19.2 mg)、N-經基丁二醢亞胺（ιι·5 mg)、n，N-二曱基甲醢 胺（1.0 ml)加以混合，於室溫下攪拌24小時。添加仏卜胺 基丁酸（20.6 mg)及二異丙基乙胺（35 μΐ)，擾拌24小時後， 追加補充二異丙基乙胺（70 μΐ)，進而檀拌24小時。將反應 液加熱至80°C，攪拌3天。蒸餾除去溶劑，以逆相分離 HPLC精製殘潰，獲得作為非晶體之標記化合物（26 3 mg) 〇 NMR (CDC13) δ: 1·38 (3H，d，J=6.9 Hz)，2.70 (2H，ddd， J=23.6, 16.0, 5.1 Hz)，4·52·4·61 (1H，m)，5.27 (2H，s)，6.70 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.01 (2H，d，J=8.8 Hz), 7.09 (1H，s)， 7.39-7.44 (5H，m)，7·76 (2H，d，J=8.8 Hz)。 MS (ESI) m/z: 464 (M+H)。 [試驗方法] l ·被驗物質之體内評價： (1) HA-Gqi5 DNA之選殖 利用 DNeasy Tissue Kit(QIAGEN)，自 HA-Gqi5 表達 CHO 細胞（自Molecular Devices公司購入）中提取染色體DNA 〇 將提取液作為模板，利用KOD plus DNA聚合酶（TOYOBO) 進行聚合酶鍵反應（polymerase chain reaction，以下稱為 118505.doc -89- 200806611 PCR)。將目標之PCR產物進行精製以及blunting kination處 理（BKL Kit : TAKARA BIO INC·)，進行與pUC118/Hinc n-BAP(TAKARA BIO INC·)之連接。將 Ligation mix 導入 大腸桿菌（TOYOBO)中，藉由PCR法而選擇陽性純株後， 獲得插入有HA-Gqi5 DNA之質體。 (2) HA-Gqi5表達質體之構築 以限制酶切出插入PUC118中之HA-Gqi5基因，精製後， 進行與表達質體pcDNA3.1Hygro(+)(Invitrogen公司）之連 接。繼而，導入大腸桿菌DH5a中，選擇陽性純株後，獲 得HA-Gqi5表達質體。 (3) HA-Gqi5表達CHO細胞之製作 使用Fugene 6(Roche Diagnostics股份有限公司）試藥，將 於（2)中所獲得之HA-Gqi5表達質體導入CHO-K1細胞，使 用潮黴素（hygromycin)進行細胞選擇。對細胞進行2次選 殖，藉由使用抗HA抗體之西方墨點法（western blotting method)而選擇HA-Gqi5表達CHO細胞。 (4) 人類SlPl(EDG-l)之選殖 將人類S1P1(EDG_1)之cDNA無性繁殖系（open biosystems公司，cDNA collection #4071217)作為模板，以 PCR獲得人類S1P1(EDG-1)DNA。將該PCR產物插入 pUCl 18，然後藉由定點突變試劑盒（site-directed mutagenesis kit ，Stratagene公司），獲得插入目標序列 (The Journal of Biological Chemistry Vol. 265 5 No.16 ?第 9308〜9313頁，1990)的DNA之質體。 118505.doc -90- 200806611 (5) 人類SlPl(EDG-l)表達質體之構築 以限制酶切出插入PUC118中之人類SlPl(EDG-l)基因 (The Journal of Biological Chemistry，Vol.265，No.16， 第9308〜9313頁，1990)，精製後，進行與表達質體 pcDNA3.1/mycHisA(Invitrogen公司）之連接。繼而，導入 大腸桿菌DH5a中再選擇陽性純株後，獲得人類S1P1(EDG_ 1)表達質體。 (6) 人類81?1斤〇〇-1)表達011〇細胞之製作 使用Fugene 6(Roche Diagnostics股份有限公司）試藥，將 SlPl(EDG-l)表達質體導入於⑺中所獲得之HA_Gqi5表達 CHO細胞中，使用G418進行細胞選擇。對細胞進行2次選 殖，選擇由S1P刺激而引起細胞内鈣上升之細胞。 (7) 細胞内辦流動檢定（caiciuni flux assay) 將於（6)中所獲得的導入有人類siPl(EDG-l)之Gqi5蛋白 表達CHO細胞，以2.5x104 cell/well播種於黑色底面透明96 孔薄板上，培養一夜，以不含血清的培養基清洗1次後， 添加100 μί含有2·5 mM丙磺舒、0.25%不含脂肪酸的BSA 之ί双疋用緩衝液（|弓檢測試劑盒，]yjolecular Devices公 司），於37°C及5% C〇2下使其反應1小時。為了產生最終試 驗濃度5倍之濃度，而添加25 μΐ將試驗化合物稀釋之溶 液，以FLEXstation Π (Molecular Devices 公司）測定細胞内 妈濃度變化，求出細胞内鈣濃度的最小值與最大峰值之 差。根據由測定值而製作之S型曲線，算出EC5 0值，作為 對S1P1(EDG_1)受體之促效劑活性。 118505.doc -91 - 200806611 2·被驗物質之體内評價（化合物投與後之小白鼠末梢血液中 淋巴球數減少試驗）： 報告有，S 1P受體促效劑投與後之小白鼠末梢血中的淋 巴球減少（SCIENCE，296，第346〜349頁（2002))。利用本 評價法，實施被檢化合物之評價。將6 mg被檢物質懸浮或 溶解（濃度3 mg/ ml)於2 ml之MC(甲基纖維素）溶液中後， 以每小白鼠體重20 g給小白鼠經口投與〇·2 ml(投與量為3〇 mg/kg)溶液。 經口投與4小時後，於醚麻醉下使用作為抗凝固劑之 EDTA，自後大靜脈采血（0.5 ml)。以綜合血液學檢查裝置 ADVIA120(Bayer Healthcare公司）測定末梢血中之淋巴球 數。對於被檢藥之藥理作用，係以被檢藥投與群的平均末 梢血淋巴球數相對於對照（溶劑投與）群的數之比T/c(%)， 來判定效果。 T/C(%)之計算式： T/C(%)=(被檢藥投與群之平均末梢血淋巴球數扒溶劑投 與群之平均末梢血淋巴球數）xl〇〇 [试驗結果] 根據上述試驗方法，將對實施例化合物進行試驗之結果 揭示於表1。 118505.doc -92- 200806611 [表i] 化合物 S1P1 EC50(nM) T/C(%) 實施例6之化合物 5.3 19.8 實施例8之化合物 6.6 15.9 實施例17之化合物 46.0 13.5 本發明化合物，具有對S1P1受體之促效劑活性，且以經 口投與來減少末梢血液中之淋巴球數，顯示有效性。 118505.doc -93 -

Claims (1)

  1. 200806611 十、申請專利範圍： 1· 一種化合物、其鹽、或其等之溶劑合物，其係以通式⑴ 表示：
    [式中， 各基團左側的鍵表 V表示-NH-CO-或者-CO-NH-(其中 示與通式（I)中的伸苯基鍵結）， A表示-C〇〇R7(其中，R7表示氫原子、或者可具有取代基 之C1〜C5之直鏈或支鏈烷基）、或者四唑_5_基， R1、R2、R3及R4分別獨立表示氫原子、羥基、胺基、或 者C1〜C5之直鏈或支鏈烷基， R5及R6分㈣立表錢原子、_素原子、可具有取代基
    之C1〜C5之直鏈或支鏈烷基、或者可具有取代基之 C1〜C5之直鏈或支鏈烷氧基， y 表示-CH20-、-CH2-CH”、 2 lh—ch-、-ch2-o-n=cr8- -CONR9- > -NR10CO- > -CH〇NRnrn -V' 2NR C0-或者-ch2ch2nr12co- (其中’各基團左側的鍵表 J硬衣不興通式⑴中的Y鍵結，、 R、R10、rU 及 Rl2 分別 π爾立表不虱原子、或者Cl〜C5之 直鏈或支鏈烷基）， 雜環所組成之群 可具有1個取代 Y表示由選自由苯、及5〜6員環之芳香族 中之1個所形成之2價基團（該等基團亦 基）， 118505.doc 200806611 Z表示可具有取代基之苯基、或者可具有取代基之5〜6員 環之芳香族雜環基]。 2 ·如請求項1之化合物、其鹽、或其等之溶劑合物，其中z 係可具有取代基之苯基。 3·如請求項1或2之化合物、其鹽、或其等之溶劑合物，其 中Y係由選自由呋喃、噻吩、呤唑、噻唑、咪唑、吡 嗤、三唑、苯、吡啶、健嗪及嘧啶所組成之群中之1個 所形成之2價基團（該等基團亦可具有1個取代基）。 4·如請求項1至3中任一項之化合物、其鹽、或其等之溶劑 合物，其中Y係由選自由噻吩、噻唑及吡唑所組成之群 中之1個所形成之2價基團（該等基團亦可具有1個取代 基）。 5 ·如睛求項1至4中任一項之化合物、其鹽、或其等之溶劑 合物，其中Y係由噻吩所形成之2價基團（該基團亦可具 有1個取代基）。 6.如請求項1至5中任一項之化合物、其鹽、或其等之溶劑 合物，其中γ係經選自由苯基、C1〜C5之直鏈或支鏈烷 基、以及經鹵素原子取代的Cl〜C5之直鏈或支鏈烷基所 組成之群中之1個基團所取代之基團。 7·如請求項1至6中任一項之化合物、其鹽、或其等之溶劑 合物，其中γ係經1個苯基取代之基團。 8·如請求項1至6中任一項之化合物、其鹽、或其等之溶劑 合物’其中Y係經以卤素原子取代之1個C1〜c5i直鏈或 支鏈烷基所取代之基團。 118505.doc 200806611 9·如明求項1至8中任一項之化合物、其鹽、或其等之溶劑 合物，其中V為-NH-CO-。 1 〇· 士胡求項1至9中任一項之化合物、其鹽、或其等之溶劑 合物，其中R1、R2、Rw中之任意」個或2個分別獨立 為經基、胺基、或者C1〜C5之直鏈或支鏈縣，其餘之 R1、R2、R3及R4基為氫原子。 U·如請求項1至10中任-項之化合物、其鹽、或其等之溶 ^ 口物’其中Rl為經基、胺基、或者C1〜C5之直鏈或支 鏈烷基，r2、R3及R4為氫原子。 其鹽、或其等之溶 R4為羥基、胺基、 其鹽、或其等之溶 I2·如請求項1至10中任一項之化合物 劑合物’其中Rl、R2及R3為氫原子 或者C1〜C5之直鏈或支鏈烷基。 13·如睛求項丨至1〇中任一項之化合物一… 劑合物，盆中R 1 β D 4 &々# Ί , 八甲R及R為羥基，R2&R3為氳原子一 14. ::f求項1至9中任-項之化合物、其鹽、或其等之溶劑 合物，其中Rl、R2、R3及R4均為氫原子。 15. 如請求項1至14中任一 其鹽、或其等之溶 物，其中R5及R6均為氫原子。 16. 如凊求項!至15中任一項之化合物 劑合物，其中Q為一-CH2偶·、 -CH2-〇_n=crs. 〇 CHCH-或者 17. 如明求項^至μ中任一 劑合物，其中Q為-CH:物、其鹽、或其等之溶 、、項1至16中任一項之化合物、其鹽、或其等之溶 118505.doc 200806611 劑合物，其中Qg_Cil：=cH-。 19. 如請求項18之化合物、其鹽、或其等之溶劑合物，其中 -CH=CH_為反式構型。 20. 如請求項！至19中任一項之化合物、其鹽、或其等之溶 劑合物，其中A為-COOR7。 21 ·如明求項1至20中任一項之化合物、其鹽、或其等之溶 劑合物，其中A為-COOR7，R7為氫原子。 22· 一種化合物、其鹽、或其等之溶劑合物，其中該化合物 係自下列化合物中選擇之任一個··經基氧代基_ 4-{‘[(‘苯基_5_三氟甲基·2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基} 丁酸、（R)_3_曱基_4_氧代基_4_{4-[(4_苯基_5_三氟甲基_ 2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、（R)_3_羥基氧代基_ 4- {4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基} 丁酸、4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三說甲基-2-嗟吩基）甲 氧基]苯基胺基} 丁酸、（R)-2-羥基-4-氧代基-4-{4-[(4-笨 基-5-三氟甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、（s)_2_ 羥基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）曱氧 基]苯基胺基} 丁酸、3,3-二曱基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基_ 5- 三氟甲基·2-σ塞吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、（S)-3 -甲 基-4-乳代基-4-{4-[(4 -苯基-5-三氣甲基-2-σ塞吩基）甲氣 基]苯基胺基} 丁酸、（2S，3R)-2,3-二甲基-4-氧代基 [(4 -苯基-5 -二氣甲基-2 -σ塞吩基）甲乳基]本基胺基}丁酸、 (2R，3R)-2,3_二羥基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基、 2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、（2S，3S)-2,3-二羥基_ 118505.doc 200806611 4-氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-°塞吩基）甲氧基]苯 基胺基} 丁酸、（R)_3_胺基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯基_5-三 氟曱基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、（S)-3-胺基 氧代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟曱基-2-噻吩基）曱氧基]苯基 胺基} 丁酸、（S)-2-胺基-4-氧代基-4_{4_[(4-苯基-5-三氟 甲基-2-噻吩基）曱氧基]苯基胺基}丁酸、（R)-2-胺基-4-氧 代基-4-{4-[(4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺 基} 丁酸、（S)-3-羥基-4-氧代基-4-{4-[(4-苯美-5-三氟甲 基-2-噻吩基）乙基]苯基胺基} 丁酸、（S)-3-羥基-4-氧代 基_4-{4-[(Ε)-2·(4_苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基）乙烯基]苯 基胺基} 丁酸、4-氧代基-4-{4-[(5-甲基-4-苯基-2-噻唑基） 甲氧基]苯基胺基}丁酸、4-氧代基-4-{4-[(5-苯基-4-三I 甲基-2-噻唑基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、4-氧代基-4-{[4-(1，5-二苯基-1Η·-比唑-3-基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、4-氧 代基-4-{[4-(1-第三丁基-5-苯基-1Η-吼唑-3-基）甲氧基]苯 基胺基}丁酸、4-氧代基-4-{[4-(1-苯基-5-三氟甲基-111-口比唑-3_基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、4-氧代基-4-(4-{1· [(E)-4-聯苯基曱氧基亞胺基]乙基}苯基胺基）丁酸、（R)_ 3-羥基-4-氧代基-4-{4-[(4,5-二苯基_2_噻吩基）甲氧基]苯 基胺基}丁酸、（S)-3-經基-4-氧代基- 4-{4-[(4,5-二苯基 噻吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、4-氧代基-4-{4· [(4,5-二 苯基塞吩基）甲氧基]苯基胺基}丁酸、（R)-2-經基-4-氧 代基-4- {4-[(4,5_二苯基-2-噻吩基）甲氧基]苯基胺基} 丁 酸、（S)_2-羥基-4-氧代基-4-{4-[(4,5-二苯基-2-噻吩基）甲 118505.doc 200806611 氧基]苯基胺基} 丁酸、3-丨4 m — * Η-[(4:苯基_5_三氟甲基噻吩_2_ 基）曱氧基]苯甲醯基胺基 收丞丨丙酸、2_羥基_3_{4_[(4_苯基_ 5-三氟甲基噻吩-2-基）甲 乳基]本甲醯基胺基}丙酸、以及 3_甲基_3_ {4-[(4_苯基-5-二麄田甘办、 —既甲基噻吩-2-基）曱氧基]苯甲 醯基胺基}丙酸。 23. 24. 25. 26. 27. 28. 一種醫藥’其含有如請求項1至22中任一項之化合物、 其鹽、或其等之溶劑合物作為有效成分。 -種s1P受體促效劑，其含有如請求項丨至22中任一項之 化合物、其鹽、或其等之溶劑合物作為有效成分。 一種S1P1受體促效劑，其含有如請求項丨至22中任一項 之化合物、其鹽、或其等之溶劑合物作為有效成分。 一種免疫抑制劑，其含有如請求項丄至“中任一項之化 合物、其鹽、或其等之溶劑合物作為有效成分。 種對移植之排斥反應、自體免疫疾病、及/或過敏性疾 病之治療劑及/或預防劑，其含有如請求項1至22中任一 項之化合物、其鹽、或其等之溶劑合物作為有效成分。 一種醫藥，其係將如請求項1至22中任一項之化合物、 其鹽、或其等之溶劑合物，與選自免疫抑制劑、用於免 疫抑制的抗體、排斥反應治療藥、抗生素及類固酵藥中 之1種或2種以上組合而成。 118505.doc 200806611 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    118505.doc
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