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BRPI0611853A2 - derivados de n-(piridin-2-il)-sulfonamida - Google Patents

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BRPI0611853A2
BRPI0611853A2 BRPI0611853-4A BRPI0611853A BRPI0611853A2 BR PI0611853 A2 BRPI0611853 A2 BR PI0611853A2 BR PI0611853 A BRPI0611853 A BR PI0611853A BR PI0611853 A2 BRPI0611853 A2 BR PI0611853A2
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BR
Brazil
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compound
formula
compounds
pharmaceutically acceptable
unless
Prior art date
Application number
BRPI0611853-4A
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English (en)
Inventor
Sajiv Krishman Nair
Michael Siu
Wendy Dianne Taylor
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
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Abstract

DERIVADOS DE N- (PIRIDIN-2-IL) -SULFONAMIDA. A presente invenção diz respeito a compostos inéditos, composições farmacêuticas compreendendo os compostos aqui descritos, seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, bem como ao uso dos compostos na medicina e para a preparação de um medicamento que age na enzima humana (111<225>-hidroxiesteróide deidrogenase tipo 1 (11<225>HSD1).

Description

"DERIVADOS DE N-(PIRIDIN-2-IL)-SULFONAMIDA"
Este pedido reivindica o beneficio do pedidoprovisório U.S. 60/691.350 depositado em 16 de junho dedezembro de 2005, cujos conteúdos estão por meio desteincorporados nas integras pela referência.
A presente invenção diz respeito a compostosinéditos, a composições farmacêuticas compreendendo oscompostos, bem como ao uso dos compostos na medicina e paraa preparação de um medicamento que age na enzima 11-β-hidroxiesteróide deidrogenase tipo 1 humana (11HSDl).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
É de conhecimento por mais de meio século queglicocorticóides têm um papel central no diabetes. Porexemplo, a renovação da glândula pituitária ou adrenal deum animal diabético alivia os sintomas mais severos dediabetes e reduz a concentração de glicose no sangue (Long,C. D. e F. D. W. Leukins (1936) J. Exp. Med. 63: 465-490;Houssay, B. UM. (1942) Endocrinology 30: 884-892).
Adicionalmente, está também estabelecido queglicocorticóides habilitem o efeito de glucagon no fígado. 0papel de ΙΙβΗΞϋΙ como um importante regulador de efeitos deglicocorticóide local e assim a produção de glicose hepáticaé bem substanciada (ver, por exemplo, Jamieson et al.(2000) J. Endocrinol. 165: p. 685-692). A sensibilidade ainsulina hepática foi melhorada em voluntários humanossadios tratados com o inibidor de ΙΙβΗΞϋΙ não específicocarbenoxolona (Walker, B.R., et al. (1995) J. Clin.Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159). Além disso, o mecanismoesperado foi estabelecido por diferentes experimentos comcamundongos e ratos. Esses estudos mostraram que os níveise atividades de mRNA de duas enzimas chaves na produção deglicose hepática foram reduzidos, a saber, a enzimalimitante de taxa em gliconeogênese, fosfoenolpiruviratocarboxiquinase (PEPCK) e glicose-6-fosfatase (G6Pase)catalisando a etapa menos comum de gliconeogênese eglicogenólise. Finalmente, o nível de glicose no sangue e aprodução de glicose hepática foram reduzidos em camundongoscom o gene ΙΙβΗΞϋΙ nocauteado. Dados deste modelo tambémconfirmam que a inibição de lipHSDl não causaráhipoglicemia, conforme previsto, uma vez que os níveisbasais de PEPCK e G6Pase são regulados independentemente deglicocorticóides (Kotelevtsev, Y., et al., (1997) Proc.Natl. Acad. Sei. USA 94: 14924-14929).
Obesidade abdominal está estritamente associadacom intolerância à glicose, hiperinsulinemia,hipertrigliceridemia e outros fatores da assim chamadaSíndrome Metabólica (por exemplo, elevada pressãosangüínea, baixos níveis de HDL e maiores níveis de VLDL)(Montague & 0'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000).Obesidade é um fator importante na Síndrome Metabólica bemcomo na maioria do diabetes tipo 2 (>80 %), e gorduraomental parece ser de capital importância. A inibição daenzima em pré-adipócitos (células estromais) temdemonstrado diminuir a taxa de diferenciação paraadipócitos. Prevê-se que isto resulte em menor expansão(possivelmente redução) do depósito de gordura omental,isto é, menor obesidade central (Bujalska, I.J., Kumar, S.e Stewart, P.M. (1997) Lancet 349: 1210-1213).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção são usados comoinibidores de 113HSD1. Em um aspecto, a presente invençãofornece compostos de formula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
R1 é H ou alquila (Ci-C4) ;
R2 é H ou alquila (Ci-C4) ;
R3 é H, halo, alquila (C1-Ce) ou alcóxi (Ci-Ce) ;e, quando o composto é um composto quiral, ocomposto é o enantiômero (+) e os sais, hidratos ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma modalidade, a invenção está voltada para umcomposto ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamenteaceitável deste, em que R1 é H. Em uma modalidade adicional,a invenção está voltada para um composto ou um sal, hidratoou solvato farmaceuticamente aceitável deste, em que R3 é Hou CH3. Ainda em uma modalidade adicional, a invenção estávoltada para um composto ou um sal, hidrato ou solvatofarmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é -CH2CH3.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostosde fórmula 1, selecionados do grupo:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que, quando o composto é um composto quiral, ocomposto é o enantiômero (+) ou um sal, hidrato ou solvatofarmaceuticamente aceitável deste.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece umcomposto que tem a fórmula II
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamenteaceitável deste.
Em um outro aspecto, a invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidadeefetiva de quaisquer dos compostos anteriores de fórmulasI ou II ou os sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamenteaceitáveis destes e um veiculo farmaceuticamenteaceitável.llpHSDl
Em um outro aspecto, a invenção fornece um métodopara tratar uma doença, condição ou desordem que sebeneficiaria pelo tratamento com um inibidor de ΙΙβΗβϋΙ(tal como diabetes tipo 2) compreendendo administrar a ummamifero uma quantidade efetiva de quaisquer dos compostosanteriores de fórmula I ou II ou os sais, hidratos ousolvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em um outro aspecto, a invenção fornece métodospara tratar Sindrome Metabólica, sindrome de resistência ainsulina, obesidade, glaucoma, hiperlipidemia,hiperglicemia, hiperinsulinemia, osteoporose,aterosclerose, demência, depressão ou doenças em que ofígado é um órgão alvo, em que o método compreendeadministrar a um mamífero uma quantidade efetiva dequaisquer dos compostos anteriores de fórmulas I ou II ossais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveisdestes.
Em um outro aspecto, a invenção fornece métodospara tratar glaucoma compreendendo administrar a ummamífero uma quantidade efetiva de quaisquer dos compostosanteriores de fórmulas I ou II ou os sais, hidratos ousolvatos farmaceuticamente aceitáveis destes, emcombinação com um agonista do receptor prostanóide, em queo dito agonista é latanoprost.
Em um outro aspecto, a invenção fornece umcomposto de fórmula I ou II ou um sal, hidrato ou solvatofarmaceuticamente aceitável deste, para uso como ummedicamento.
Em um outro aspecto, a invenção fornece o uso deum composto de fórmula I ou II ou um sal, hidrato ousolvato farmaceuticamente aceitável destes, na fabricaçãode um medicamento para o tratamento de uma doença,condição ou desordem que se beneficiaria pelo tratamentocom um inibidor de ΙΙβΙ-ISDl (tal como diabetes tipo 2) .
DEFINIÇÕES
Na forma aqui usada, os termos "compreendendo" e"incluindo" são usados nos seus sentidos amplos nãolimitantes.
Na forma aqui usada, o termo "alquila", a menosque de outra forma indicado, refere-se a radicaishidrocarbonetos monovalentes saturados que têm frações retasou ramificadas.
Na forma aqui usada, o termo "alquenila", a menosque de outra forma indicado, refere-se a frações alquila quetêm pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono em quealquila e da forma definida anteriormente e incluindoisômeros E e Z da dita fração alquenila.
Na forma aqui usada, o termo "alquinila", a menosque de outra forma indicado, refere-se a frações alquila quetêm pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, em quealquila é da forma definida anteriormente.
Na forma aqui usada, o termo "alcóxi", a menos quede outra forma indicado, refere-se a grupos 0-alquila, emque alquila é da forma definida anteriormente.Na forma aqui usada, o termo "amino", a menos quede outra forma indicado, refere-se ao radial -NH2 e qualquersubstituição do átomo N.
Na forma aqui suada, os termos "halogênio" e"halo", a menos que de outra forma indicado, refere-se acloro, bromo e/ou iodo.
Na forma aqui usada, o termo "trifluormetila", amenos que de outra forma indicado, refere-se a um grupo -CF3.
Na forma aqui usada, o termo "trifuormetóxi", amenos que de outra forma indicado, refere-se a um grupo -OCF3.
Na forma aqui usada, o termo "ciano", a menos quede outra forma indicado, refere-se a um grupo -CN.
Na forma aqui usada, o termo "Ms", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a metanossulfonato (-SO2CH3).
Na forma aqui usada, o termo "Me", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a metila.
Na forma aqui usada, o termo "MeOH", a menos quede outra forma indicado, refere-se a metanol.
Na forma aqui usada, o termo "Et", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a etila.
Na forma aqui usada, o termo "Et20", a menos quede outra forma indicado, refere-se a dietiléter. Na formaaqui usada, o termo "EtOH", a menos que de outra formaindicado, refere-se a etanol.
Na forma aqui usada, o termo "Et3N", a menos quede outra forma indicado, refere-se a trietilamina.
Na forma aqui usada, o termo "TEA", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a trietilamina.
Na forma aqui usada, o termo "EtOAc", a menos quede outra forma indicado, refere-se a acetato de etila.
Na forma aqui usada, o termo "AlMe2Cl", a menosque de outra forma indicado, refere-se a cloreto de dimetilalumínio.
Na forma aqui usada, o termo "Ac", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a acetila.
Na forma aqui usada, o termo "TFA", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a ácido trifluoracético.
Na forma aqui usada, o termo "HATU", a menos quede outra forma indicado, refere-se a hexafluorofosfato deΝ,Ν,Ν,N'-tetrametilurônio.
Na forma aqui usada, o termo "0", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a tetraidrofurano.
Na forma aqui usada, o termo "TIOH", a menos quede outra forma indicado, refere-se a hidróxido de tálio(l).
Na forma aqui usada, o termo "TIOEt", a menos quede outra forma indicado, refere-se a etóxido de tálio(l).
Na forma aqui usada, o termo "PCy3", a menos quede outra forma indicado, refere-se a tricicloexilfosfina.
Na forma aqui usada, o termo "Pd2(dba)3", a menosque de outra forma indicado, refere-se atris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) .
Na forma aqui usada, o termo "Pd(OAc)2, " a menosque de outra forma indicado, refere-se a acetato depaládio(II).
Na forma aqui usada, o termo "Pd(PPh3)2Cl2, a menosque de outra forma indicado, refere-se adiclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) .
Na forma aqui usada, o termo "Pd(PPh3)4, "a menosque de outra forma indicado, refere-se atetraquis(trifenilfosfina) paládio(0).
Na forma aqui usada, o termo "Pd(dppf)CI2", amenos que de outra forma indicado, refere-se a (1,1'-bis(difeniIfosfino)-ferroceno)dicloropaládio(II),complexo com diclorometano (1:1).
Na forma aqui usada, o termo "G6P", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a glicose-6-fosfato.
Na forma aqui usada, o termo "NIDDM", a menos quede outra forma indicado, refere-se a diabetes melito nãodependente de insulina.
Na forma aqui usada, o termo "NADPH", a menos quede outra forma indicado, refere-se à forma reduzida denicotinamida adenina dinucleotideo fosfato.
Na forma aqui usada, o termo "CDCl3 ou CL0RF0RM-D", a menos que de outra forma indicado, refere-se adeuteroclorofórmio.
Na forma aqui usada, o termo "CD3OD", a menos quede outra forma indicado, refere-se a deuterometanol.
Na forma aqui usada, a menos que de outra formaindicado, o termo "CD3CN," refere-se a deuteroacetonitrila.
Na forma aqui usada, a menos que de outra formaindicado o termo "DEAD," refere-se a azodicarboxilato dedietila.
Na forma aqui usada, o termo "TsCH2NC", a menos quede outra forma indicado refere-se a isocianeto detosilmetila.
Na forma aqui usada, termo "CISO3H", a menos quede outra forma indicado, o refere-se a ácidoclorossulfônico.
Na forma aqui usada, o termo "DMSO-d6 ou DMSO-D6",a menos que de outra forma indicado, refere-se a sulfóxido.
Na forma aqui usada,- o termo "DME", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a 1,2-dimetoxietano,
Na forma aqui usada, o termo "DMF", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a N,N-dimetilformamida.
Na forma aqui usada, o termo "DMSO", a menos quede outra forma indicado, refere-se a dimetilsulfóxido.
Na forma aqui usada, o termo "DlΡΕΑ", a menos quede outra forma indicado, refere-se a diisopropiletilamina,
Na forma aqui usada, o termo "Dl", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a deionizado.
Na forma aqui usada, o termo "QUOAc", a menos quede outra forma indicado, refere-se a acetato de potássio.
Na forma aqui usada, o termo "limpo", a menos quede outra forma indicado, refere-se a uma ausência desolvente.
Na forma aqui usada, o termo "mmol", a menos quede outra forma indicado, refere-se a milimol.
Na forma aqui usada, o termo "equiv", a menos quede outra forma indicado, refere-se a equivalente.
Na forma aqui usada, o termo "mL", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a mililitro.Na forma aqui usada, o termo "U", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a unidades.
Na forma aqui usada, o termo "mm", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a milímetro.
Na forma aqui usada, o termo "g", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a grama.
Na forma aqui usada, o termo "kg", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a quilograma.
Na forma aqui usada, o termo "h", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a hora.
Na forma aqui usada, o termo "min" a menos que deoutra forma indicado, refere-se a minuto.
Na forma aqui usada, o termo "μΙ/', a menos que deoutra forma indicado, refere-se a microlitro.
Na forma aqui usada, o termo "μΜ", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a micromolar.
Na forma aqui usada, o termo "M", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a molar.
Na forma aqui usada, o termo "N", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a normal.
Na forma aqui usada, o termo "nm", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a nanometro.
Na forma aqui usada, o termo "nM", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a nanomolar.
Na forma aqui usada, o termo "amu", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a unidade de massa atômica.
Na forma aqui usada, o termo "°C", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a Celsius.Na forma aqui usada, o termo "m/z", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a razão massa/carga.
Na forma aqui usada, o termo "wt/wt", a menos quede outra forma indicado, refere-se a peso/peso.
Na forma aqui usada, o termo "v/v", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a volume/volume.
Na forma aqui usada, o termo "mL/min", a menos quede outra forma indicado, refere-se a mililitro/minuto.
Na forma aqui usada, o termo "UV", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a ultravioleta.
Na forma aqui usada, o termo "APCI-MS", a menosque de outra forma indicado, refere-se a espectroscopia demassa por ionização química à pressão atmosférica.
Na forma aqui usada, o termo "HPLC", a menos quede outra forma indicado, refere-se a cromatografia líquidade alto desempenho.
Na forma aqui usada, o termo "LC", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a cromatografia líquida.
Na forma aqui usada, o termo "mm", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a espectroscopia de massa decromatografia líquida.
Na forma aqui usada, o termo "mm", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a cromatografia de fluidosupercrítico.
Na forma aqui usada, o termo "sal", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a saturado.
Na forma aqui usada, o termo "aq", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a aquoso.Na forma aqui usada, o termo "ELSD", a menos quede outra forma indicado, refere-se a detecção por dispersãode luz evaporativa.
Na forma aqui usada, o termo "MS", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a espectroscopia de massa.
Na forma aqui usada, o termo "HRMS (ESI)", a menosque de outra forma indicado, refere-se a espectrometria demassa de alta resolução (ionização por eletroaspersão).
Na forma aqui usada, o termo "Anal", a menos quede outra forma indicado, refere-se a analítica.
Na forma aqui usada, o termo "calcd", a menos quede outra forma indicado, refere-se a calculado.
Na forma aqui usada, o termo "NT", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a não testado.
Na forma aqui usada, o termo "NA", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a não testado.
Na forma aqui usada, o termo "RT", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a temperatura ambiente.
Na forma aqui usada, o termo "Mth", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a método.
Na forma aqui usada, o termo "Celite®", a menosque de outra forma indicado, refere-se a um agente defiltro de diatomita sólida branca comercialmentedisponível pela World Minerais localizada em Los Angeles,Califórnia USA.
Na forma aqui usada, o termo "Kl", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a valores de constante deinibição de enzima.Na forma aqui usada, o termo "K1PP", a menos quede outra forma indicado, refere-se a KI aparente.
Na forma aqui usada, o termo "IC50" a menos que deoutra forma indicado, refere-se a concentrações necessáriaspara inibição de enzima de pelo menos 50 %.
Na forma aqui usada, o termo "substituído", amenos que de outra forma indicado, que dizer que o grupoou fração especificado leva um ou mais substituintes.
O termo "insubstituído" significa que o grupo nãoleva substituintes.
Na forma aqui usada, o termo "opcionalmentesubstituído", a menos que de outra forma indicado,significa que o grupo é insubstituído ou substituído porum ou mais substituintes.
De acordo com a convenção, em alguma fórmulaestrutural aqui, os átomos de carbono e seus átomos dehidrogênio ligados não estão explicitamente representados,por exemplo, ^^ representa um grupo metila,representa um grupo etila, representa um grupociclopentila, etc.
Na forma aqui usada, o termo "cicloalquila", amenos que de outra forma indicado, refere-se a umhidrocarboneto não aromático, saturado ou parcialmentesaturado, monocíclico ou fundido, spiro ou não fundidobicíclico ou tricíclico aqui referido contendo um total de3 a 10 átomos de carbono, adequadamente 5-8 átomos decarbono no anel.Cicloalquilas exemplares incluem anéis que têm de3-10 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e adamantila.
Na forma aqui usada, o termo "arila" ou"arila(C6-Ci0) ", a menos que de outra forma indicado,refere-se a um radical orgânico derivado de umhidrocarboneto aromático pela remoção de um hidrogênio,tal como fenila ou naftila.
Na forma aqui usada, o termo "heteroarila" ou"heteroarila de 5-10 membros", a menos que de outra formaindicado, refere-se a grupos aromáticos contendo um aquatro heteroátomos, cada qual selecionado de 0, Se N, emque cada grupo heteroarila tem de 5-10 átomos,respectivamente, no seu sistema de anel, e com a condiçãode que o anel do dito grupo não contenha dois átomos 0 ouS adjacentes. Os grupos heteroarila incluem sistemas deanéis benzo-fundidos. Um exemplo de um grupo heterociclicode 5 membros é tiazolila, um exemplo de um anel de 7membros é azepinila e um exemplo de um grupo heterociclicode 10 membros é quinolinila. Outros exemplos de gruposheteroarila são piridinila, imidazolila, pirimidinila,pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila,tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila,pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila,benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indolila,indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila,isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila,tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila,benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila,quinoxatinila, naftiridinila e furopiridinila.
A menos que de outra forma indicado, o termo"oxo" refere-se a =0.
Na forma aqui usada, os compostos da invençãodevem incluir solvatos, hidratos e sais farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos de fórmulas I e II e suasmodalidades especificas.
Na forma aqui usada, "solvato" deve significaruma forma de solvato farmaceuticamente aceitável de umcomposto especificado que retém a eficácia biológica detal composto. Exemplos de solvatos incluem compostos dainvenção em combinação com água, isopropanol, etanol,metanol, DMSO (dimetilsulfóxido), acetato de etila, ácidoacético ou etanolamina.
Na forma aqui usada, a frase "sal (s)farmaceuticamente aceitável(s)", a menos que de outraforma indicado, inclui sais de grupos ácidos ou básicosque podem estar presentes nos compostos reivindicados. Oscompostos reivindicados que são de natureza básica podemformar uma ampla variedade de sais com vários ácidosinorgânicos e orgânicos. A descrição detalhada dos sais dainvenção é feita a seguir.
Na forma aqui usada, o termo "doenças em que ofígado é um órgão alvo", a menos que de outra formaindicado, significa diabetes, hepatite, câncer de fígado,fibrose de fígado e malária.
Na forma aqui usada, o termo "SíndromeMetabólica", a menos que de outra forma indicado,significa psoriase, diabetes melito, cicatrização deferida, inflamação, doenças neurodegenerativas,galactosemia, doença da urina em xarope de ácer,fenilcetonuria, hipersarcosinemia, timina uraciluria,sulfinuria, acidemia isovalérica, sacaropinuria, aciduria4-hidroxibutírica, deficiência de glicose-6-fosfato edeficiência de piruvirato.
Na forma aqui usada, o termo "tratar", a menosque de outra forma indicado refere-se a reverter, aliviar,inibir o progresso ou prevenir a desordem ou condição àqual tal termo se aplica ou um ou mais sintomas de taldesordem ou condição. O termo "tratamento", na forma aquiusada, a menos que de outra forma indicado, refere-se aoato de tratar tal como "tratar" é definido nesteparágrafo.
Na forma aqui usada, o termo "modular" ou"modulação, " refere-se à capacidade de um modulador de ummembro da superfamília esteróide/tireóide tantodiretamente (pela ligação ao receptor como um ligante) ouindiretamente (como um precursor para um ligante ou umindutor que promove a produção de ligante a partir de umprecursor) de induzir expressão de gene(s) mantido sobcontrole de expressão de hormônio ou de reprimir aexpressão de gene(s) mantidos sob tal controle.
Na forma aqui usada, a frase "doençasoftálmicas", a menos que de outra forma indicado, refere-se a doenças do olho incluindo, mas sem limitações,glaucoma, degeneração macular relacionada à idadeexudativa (AMD úmida) e não exudativa (AMD seca),neovascularização coroidal, retinopatia tal comoretinopatia diabética, retinite pigmentosa e retinopatia deprematuridade, edema macular diabético, retinite, uveite,edema macular cistóide, glaucoma e outras doenças oucondições do olho.
Na forma aqui usada, o termo "obesidade" ou"obeso," refere-se no geral a indivíduos que têm pelomenos cerca de 20-30 % acima do peso médio para sua idade,sexo e altura. Tecnicamente, "obeso" é definido, paramachos, como indivíduos cujo índice de massa corporal émaior que 27,8 kg/m2 e para fêmeas, como indivíduos cujoíndice de massa corporal é maior que 27,3 kg/m2. Osversados na tecnologia perceberão que o método da invençãonão se limitam aos que se enquadram nos critériosanteriores. De fato, o método da invenção também pode servantajosamente praticado por indivíduos que ficam foradestes critérios tradicionais, por exemplo, pelos que têmtendência a obesidade.
Na forma aqui usada, o termo "desordensinflamatórias", a menos que de outra forma indicado,refere-se a desordens, tais como artrite reumatóide,espondilite anquilosante, artrite psoriática, psoríase,condrocalcinose, gota, doença do intestino inflamatório,colite ulcerativa, doença de Crohn, fibromialgia ecaquexia.
Na forma aqui usada, a frase "quantidadeterapeuticamente efetiva", a menos que de outra formaindicado, refere-se à quantidade de medicamento ou agentefarmacêutico que elicitará a resposta biológica ou médicade um tecido, sistema, animal ou humano que está sendoprocurado por um pesquisador, veterinário, médico ououtros.
Na forma aqui usada, a frase "quantidade efetivapara abaixar níveis de glicose no sangue", a menos que deoutra forma indicado, refere-se a níveis de compostosuficientes para fornecer concentrações circulantes altassuficientes para atingir o efeito desejado. Umaconcentração como esta tipicamente cai na faixa de 10 nMaté 2 pM; com concentrações na faixa de cerca de 100 nM até500 nM sendo preferidas. Da forma observada anteriormente,uma vez que a atividade de diferentes compostosapresentados anteriormente pode variar consideravelmentee, uma vez que sujeitos indivíduos podem apresentar umaampla variação na severidade dos sintomas, cabe ao médicodeterminar uma resposta do sujeito ao tratamento e variaras dosagens de acordo.
Na forma aqui usada, a frase "resistência àinsulina", a menos que de outra forma indicado, refere-seà menor sensibilidade às ações da insulina em todo o corpoou tecidos individuais, tal como tecido do músculoesquelético, tecido do miocárdio, tecido de gordura outecido do fígado. Resistência à insulina ocorre em muitosindivíduos com ou sem diabetes melito.
Na forma aqui usada, a frase "síndrome deresistência a insulina", a menos que de outra formaindicado, refere-se ao agregado de manifestações queincluem resistência à insulina, hiperinsulinemia, NIDDM,hipertensão arterial, obesidade central (visceral) edislipidemia.
Certos grupos funcionais contidos nos compostosda presente invenção podem ser substituídos por gruposbioisostéricos, isto é, grupos que têm necessidadesespaciais ou eletrônicas para o grupo pai, mas apresentampropriedades fisico-químicas diferentes ou melhores ououtras propriedades. Exemplos adequados são bem conhecidospelos versados na tecnologia e incluem, mas sem limitações,frações descritas em Patini et al., Chem. Rev, 1996, 96,3147-3176 e referências aqui citadas da forma aqui usada.
Compostos isotopicamente marcados desta invençãopodem, em geral, ser preparados realizando os procedimentosdescritos nos esquemas e/ou nos exemplos a seguir,substituindo um reagente isotopicamente marcadoprontamente disponível por um reagente não isotopicamentemarcado.
Outros aspectos, vantagens e características dainvenção se tornarão aparentes a partir da descriçãodetalhada a seguir.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os esquemas seguintes ilustram a preparação doscompostos da presente invenção.ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 22</formula>
Com relação ao esquema I anterior, o composto defórmula A pode ser preparado reagindo um composto defórmula B com um haleto de Ar-sulfonila, haleto de Ar-sulfinila ou sulfinato de Ar na presença de uma baseadequada, tal como uma amina em um solvente adequado.
Bases adequadas incluem piridina, trietilamina ediisopropiletilamina. Solventes adequados incluem piridina,diclorometano ou THF. A reação mencionada anteriormentepode ser realizada em torno da temperatura ambiente (cercade 20 °C) ou aquecida por um período de tempo apropriado,tal como 2 horas a 16 horas, dependendo do sistema desolvente usado. Ao final da reação, a base pode serremovida in vácuo e o resíduo resultante pode serpurificado usando técnicas de purificação convencional.
Qualquer um dos compostos anteriores de fórmula Ipode ser convertido em outros compostos análogos pormanipulações químicas padrão. Todos os materiais departida, regentes e solventes são comercialmentedisponíveis e são conhecidos pelos versados na tecnologia amenos que de outra forma estabelecido. As manipulaçõesquímicas são conhecidas pelos versados na técnica eincluem: (a) remoção de um grupo protetor por métodosapresentados em T. W. Greene e P.G.M. Wuts, "ProtectiveGroups in Organic Synthis", Second Edition, John Wiley eSons, New York, 1991; (b) deslocamento de um grupoabandonador (haleto, mesilato, tosilato, etc.) com umaamina primária ou secundária, tiol ou álcool para formaruma amina secundária ou terciária, tioéter ou éter,respectivamente; (c) tratamento de aminas primária esecundária com um isocianato, ácido clorídrico (ou outroderivado de ácido carboxílico ativado), alquil/arilcloroformato ou cloreto de sulfonila para dar a uréia ,amida, carbamato ou sulfonamida correspondente; (d)aminação redutiva de uma amina primária ou secundáriausando um aldeído.
Os compostos da presente invenção podem terátomos de carbono assimétrico. Misturas diastereoméricaspodem ser separadas em seus diastereômeros individuais combase em suas diferenças fisicoquímicas por métodosconhecidos pelos versados na técnica, por exemplo, porcromatografia ou cristalização fracional. Enantiômerospodem ser separados por conversão das misturasenantioméricas em uma mistura diastereomérica pela reaçãocom um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo,álcool), separação dos diastereômeros e conversão (porexemplo, hidrólise) dos diastereômeros individuais nosenantiômeros puros correspondentes. A menos que de outraforma excluído, todos tais isômeros, incluindo misturasdiastereoméricas e enantiômeros puros são consideradosparte da invenção.
Os compostos da invenção que são básicos pornatureza podem formar uma ampla variedade de diferentessais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Emboratais sais tenham que ser farmaceuticamente aceitáveis paraadministração a animais, é geralmente desejável na práticaisolar inicialmente os compostos da invenção da mistura dereação como um sal farmaceuticamente inaceitável e entãosimplesmente convertê-lo novamente a um composto de baselivre pelo tratamento com um alcalino reagente esubseqüentemente converter esta última base livre a um salde adição ácida farmaceuticamente aceitável. Os sais deadição ácida dos compostos base desta invenção sãofacilmente preparados pelo tratamento do composto base comuma quantidade substancialmente equivalente do mineral ouácido orgânico escolhido em um meio solvente aquoso em umsolvente orgânico adequado, tais como metanol ou etanol.
Mediante evaporação criteriosa do solvente, o sal sólidodesejado é facilmente obtido. 0 sal ácido desejado podetambém ser precipitado de uma solução da base livre em umsolvente orgânico pela adição a uma solução de um mineralou ácido orgânico apropriado.
Esses compostos que são ácidos por natureza podemformar sais de base com vários cátions farmacologicamenteaceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metalalcalino ou metal alcalino terroso e particularmente, ossais de sódio e potássio. Esses sais são todos preparadospor técnicas convencionais. As bases químicas que sãousadas como reagentes para preparar os sais de basefarmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aquelesque formam sais de base não tóxicos como os compostosácidos da invenção. Tais sais não tóxicos incluem aquelesderivados de tais cátions farmacologicamente aceitáveiscomo sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc. Esses saispodem ser facilmente preparados pelo tratamento doscompostos acidicos correspondentes com uma solução aquosacontendo os cátions farmacologicamente aceitáveisdesejados e então pela evaporação da solução resultanteaté a secura, preferivelmente sob baixa pressão.
Alternativamente, eles podem também ser preparados pelamistura soluções alcanólicas inferiores dos compostosacidicos e o alcóxido de metal alcalino desejado e emseguida pela evaporação da solução resultante até a securada mesma maneira anterior. De qualquer maneira,quantidades estequiométricas de reagentes sãopreferivelmente empregadas a fim de garantir totalidade dareação e máximos rendimentos do produto final desejado.
Os compostos da presente invenção podem sermoduladores de lipHSDl. Os compostos da presente invençãopodem modular processos mediados por ΙΙβΗΞϋΙ que referem-sea processos biológicos, fisiológicos, endocrinológicos eoutros processos corpóreos que são mediados por receptorou combinações de receptores que são responsivos ainibidores de I^HSDl aqui descritos (por exemplo,diabetes, hiperlipidemia, obesidade, tolerância a glicoseprejudicada, hipertensão, fígado gordo, complicaçõesdiabéticas (por exemplo, diabetes, retinopatia,nefropatia, neurose, cataratas e artéria coronariana esimilares), aterosclerose, diabetes de gravidez, síndromedo ovário policistico, doenças cardiovasculares (porexemplo, doença do coração isquêmico e similares), lesãocelular (por exemplo,) lesão cerebral induzida poracidentes vasculares e similares) induzida poraterosclerose ou doença do coração isquêmico, gota,doenças inflamatórias (por exemplo, artrosteite, dor,pirexia, artrite reumatóide, enterite inflamatória, acne,queimadura de sol, psoriase, eczema, alergose, asma,úlcera GI, caquexia, doenças autoimunes, pancreatite esimilares), câncer, osteoporose e cataratas. Modulação detais processos pode ser conseguida in vitro ou in vivo.Modulação in vivo pode ser realizada em uma ampla faixa desujeitos, tais como, por exemplo, seres humanos, roedores,ovelha, porcos, gado e similares.
Os compostos de acordo com a presente invençãopodem ser usados em diversas indicações que envolvemmodulações de enzima lipHSDl. Assim, os compostos de acordocom a presente invenção podem ser usados contra demência(ver W097107789), osteoporose (ver Canalis E 1996,"Mechanisms of Glucocorticoid Action in Bone: Implicationsto Glucocorticoid-Induced Osteoporose", Journal of ClinicaiEndocrinology and Metabolism, 81, 3441-3447) e podemtambém ser usados em desordens no sistema imune (verFranchimont, et. al, "Inibition of The Immune Response byGlucocorticoids: Dexametasone Selectively Inhibits IL-12-induced Stet 4 Fosforylation in T Lymphocytes", The Journalof Immunology 2000, Feb 15, vol 164 (4), páginas 1768-74)e também nas indicações supralistadas.
Inibição de lipHSDl em células β pancreáticasmurinas isoladas melhora a secreção de insulina estimuladapor glicose (Davani, B., at al. (2000) J. Biol. Chem. Nov.10, 2000; 275(45): 34841-4). Sabe-se pelo histórico queglicocorticóides reduzem a liberação de insulinapancreática in vivo (Billaudel, B. e B. C. J. Sutter(1979) Norm. Metab. Res. 11: 555-560). Assim, prevê-seque a inibição de ΙΙβΗΞΟΙ produza outros efeitos benéficospara o tratamento de diabetes, além dos efeitos no fígadoe gordura.
Dados recentes sugerem que os níveis dosreceptores alvos de glicocorticóides e das enzimas lipHSDldeterminam a suscetibilidade a glaucoma (Stokes, J., etal., (2000) invest. Ophthalmol. 41:1629-1638):
Adicionalmente, a inibição de ΙΙβΗεϋΙ foi recentementeapresentada como uma nova abordagem para reduzir a pressãointraocular (Walker E. UM., et al, pôster P3-698 noEndocrine Society Meeting Jun. 12-15, 1999, San Diego) .Mostrou-se que a ingestão de carbenoxolona, um inibidor delipHSDl não específico, reduz a pressão intraocular em 20% sujeitos normais. No olho, a expressão de ΙΙβΗΞϋΙ estálimitada às células basais do epitélio córneo e doepitélio não pigmentado da córnea (o local de produçãoaquosa) , ao músculo ciliar e aos músculos do esfíncter edilatadores da íris. Ao contrário, a isoenzima distante 11beta-hidroxiesteróide deidrogenase tipo 2 é altamenteexpressa no epitélio ciciar e endotélio córneo nãopigmentado. Nenhuma das enzimas é encontrada na redetrabecular, o local de drenagem. Assim, sugere-se quelipHSDl tem um papel na produção aquosa, em vez dedrenagem, mas é atualmente desconhecido se isto é pelainterferência com a ativação do receptor deglicocorticóide ou do mineralocorticóide, ou de ambos.
Ácidos biliares inibem 11- β-hidroxiesteróidedeidrogenase tipo 2. Isto resulta em um deslocamento noequilíbrio corpóreo geral a favor de cortisol sobrecortisona, mostrado estudando-se a razão dos metabólitosurinários ( (Quattropani C, Vogt B, Odermatt UM, Dick B,Frey B M, Frey F J. 2001. J Clin invest. Nov; 108(9): 1299-305. "Reducing the Activity of 11-beta-hydroxyesteroiddehydrogenase in Patients with Cholestasis"). Prevê-se quea redução da atividade de lipHSDl no fígado por uminibidor seletivo inverta este equilíbrio e realmentecombata os sintomas tal como hipertensão, esperando aomesmo tempo o tratamento cirúrgico que remove a obstruçãobiliar.
Os compostos da presente invenção que podemtambém ser usados no tratamento de outras desordensmetabólicas associadas com utilização de glicoseprejudicada e resistência à insulina incluem complicaçõesde estágio posterior principais de N1DDM, tais comoangiopatia diabética, aterosclerose, nefropatia diabética,neuropatia diabética e complicações oculares diabéticastais como retinopatia, formação de catarata e glaucoma, emuitas outras condições ligadas a N1DDM, incluindoresistência a insulina induzida por dislipidemiaglicocorticóide, dislipidemia, sindrome do ováriopolicistico, obesidade, hiperglicemia, hiperlipidemia,hipercolesteremia, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemiae hipertensão. Definições resumidas dessas condiçõesencontram-se disponíveis em qualquer dicionário médico,por exemplo, Dicionário Médico de Stedman (100 Ed.).
INIBIÇÃO DA ATIVIDADE lipHSDl
Ensaio Enzimático de lipHSDl
O ensaio de 113HSD1 foi realizado em um tampão deTrietanolamina 100 mM pH 8,0, contendo 200 mM NaCl, n-dodecil β-D-maltoside 0,02 %, glicerol 5 %, β-mercaptoetanol 5 mM. Uma reação típica para a determinaçãode valores Ktapp foi realizada à temperatura ambiente emuma placa de 96 poços de base U Corning® e está descrita aseguir: enzima lipHSDl (5 nM, concentração final) foi pré-incubada na presença do inibidor e NADPH (500 μΜ,concentração final) for pelo menos 30 minutos no tampão deensaio. Quando a pré-incubação foi completada, a reaçãofoi iniciada pela adição do sistema de regeneração(Glicose-6-Fosfato 2 mM, Glicose-6-Fosfato deidrogenase 1U/mL e 6 mM MgCl2, todas as concentrações reportadas sãofinais no tampão de ensaio) e 3H-cortisona (200 nM,concentração final). Depois de 60 minutos, 60 pL damistura de ensaio foram transferidos para uma segundaplaca de 96 poços é misturado com um volume igual dedimetilsulfóxido para parar a reação. Uma alíquota de 15 pLda mistura de reação foi carregada em uma coluna C-18(Polaris C18-UM, 50 χ 4,6 mm, 5 μ, 180 Angstrom da Varian)conectada a um instrumento de Cromatografia Liquida deAlto Desempenho automático desenvolvido pela CohesiveTechnologies, comercialmente disponível pela Franklin,Massachusetts USA, com um detector Radio-HPLC R-RAM modelo3 da INIUS, comercialmente disponível pela Tampa, FloridaUSA. Os picos do substrato e do produto foram separadosusando um mistura isocrática de metanol em água 43:57(v/v) em uma vazão de 1,0 mL/minuto.
As velocidades de reação iniciais foram medidasinterrompendo a reação há 60 minutos e medindo a área deformação de produto na ausência e na presença de váriasconcentrações de inibidores. Os valores Kiapp foramdeterminados usando a equação para inibidor de ligaçãofirme desenvolvido por Morrison, JF. (Morrison JF. BiochimBiophys Acta. 1969; 185: 269-86):
<formula>formula see original document page 30</formula>
Onde Vi e v0 são as taxas de formação de cortisolna presença e na ausência de inibidor, respectivamente, Ié a concentração de inibidor e E é a concentração delipHSDl no tampão de ensaio. Todas as concentraçõesreportadas são as concentrações finais no tampão deensaio. Ver também Morrison, J.F., "Kinetics of thereversible inibition of enzyme-catalysed reations tight-binding inhibitors", Biochim Biophys Acta., 1969; 185:269-86.
Os valores de Piapp dos compostos da presenteinvenção para a enzima ΙΙβΗΞϋΙ podem ficar tipicamenteentre cerca de 10 nM e cerca de 10 pM. Os compostos dapresente invenção que foram testados todos tiveram Kiapp empelo menos um dos ensaios de SPA referidos de menos de 1μΜ, preferivelmente menos de 100 nM. Certos grupos decompostos preferidos possuem seletividade diferenciada nosentido de vários lipHSD's. Um grupo de compostospreferidos possui atividade seletiva no sentido de ΙΙβΗεΏΙsobre 11βΗ5ϋ-2. Um outro grupo de compostos preferidopossui atividade seletiva no sentido de 11βΗ3Ό-2 sobre11βΗSD-2. (Morrison JF. Biochim Biophys Acta. 1969; 185:269-86).
A porcentagem de inibição foi determinada em umTampão de Trietanolamina 100 mM, pH 8,0, NaCl 200 mM, n-dodecil β-D-maltosídeo 0,02 % e β-ΜΕ 5 mM. Uma reaçãotípica foi realizada em uma chapa de 96 poços base UCorning® e está descrita a seguir: enzima ΙΙβΗΞϋΙ (5 nM,concentração final) foi pré-incubada na presença doinibidor e NADPH (500 μΜ, concentração final) por pelomenos 30 minutos no tampão de ensaio. Quando a pré-incubação foi completada, a reação foi iniciada pelaadição do sistema de regeneração (Glicose-6-Fosfato 2 mM,lU/mL Glicose-6-Fosfato deidrogenase e MgCl2 6 mM, todas asconcentrações reportada são finais no tampão de ensaio) e3H-cortisona (200 nM, concentração final). Depois de 60minutos, 60 μΙ; da mistura de ensaio foram transferidospara uma segunda placa de 96 poço e misturados com umvolume igual de dimetilsulfóxido para parar a reação. Umaalíquota de 15 μΐ; da mistura de reação foi carregada emuma coluna C-18 (Polaris C18-A, 50 χ 4,6 mm, 5 μ, 180Angstrom da Varian) conectada a um instrumento deCromatografia Líquida de Alto Desempenho automático daCohesive Technologies comercialmente disponível pelaFranklin, Massachusetts, com um detector Radio-HPLC β-RAMmodelo 3 da 1N/US comercialmente disponível pela Tampa,Florida. Os picos de substrato e de produto foram separadosusando uma mistura isocrática de 43:57 metanol em água(v/v) a uma vazão de 1,0 mL/minuto.
A porcentagem de inibição foi calculada com basena equação seguinte: (100 - (área de pico de 3H-Cortisolcom área de pico de inibidor/3Hcort isol sem inibidor) χ100). Certos grupos de compostos possuem seletividadediferencial no sentido de várias enzimas ΙΙβΗεϋΙ. Um grupode compostos possui atividade seletiva no sentido daenzima lipHSDl sobre a enzima lipHSDl-2. Embora um outrogrupo de compostos possua atividade seletiva no sentidodas enzimas lipHSDl-2 sobre as enzimas ΙΙβΗΞϋΙ.
[1,2-3H]-cortisona é comercialmente disponívelpela American Radiolabeled Chemicals Inc. de St. Louis,Missouri USA NADPH, ao passo que Glicose-6-Fosfato eGlicose-6-Fosfato deidrogenase foram adquiridos da Sigma®.
Ensaio a base de célula HEK293-11 βΗΞΡΙ/GRE-Luciferase
A inibição da atividade da enzima I^HSDl foitambém medida usando células transfectadas estáveis HEK293de fígado humano que sobre expressam ΙΙβΗΞΏΙ e umplasmideo reportador contendo seqüências de DNA parareconhecimento especifico de receptores deglicocorticóides ativados por glicocorticóide (GRE) usandoum método similar ao descrito em Bujalska et at, HumanΙΐβ-hydroxyesteroid dehyrogenase: Studs on the stablytransfected isofarms and localization of the type 2 isozymewithin renal tecido, Steroids, 62(1), 1991, 77-82. Essasseqüências foram fundidas em um gene reportador deluciferase (Luc), permitindo a quantificação da modulaçãoda enzima lipHSDl. ΙΙβΗΞϋΙ é responsável pela conversão emglicocorticóides ativos (cortisona em cortisol, em sereshumanos). Cortisol (mas não cortisona) liga-se e ativareceptores de glicocorticóide (GR), que resultará naativação de luciferase e produção de luz (leitura doensaio). Um composto com a capacidade de inibir I^HSDlreduzirá o sinal de luciferase, comparado com o controle decortisona (substrato enzima).
Células plaqueadas em microplacas tratadas com TCde poliestireno branco de fundo chato de 384 poços, a20.000 células/poço a um volume de 40 μΙ>/ροςο, em um meioDME sem soro. As placas foram incubadas a 37°C, 5 % CO2 portoda a noite antes da adição de compostos inibidores.
Diferentes concentrações de compostos inibidores foramadicionadas em dimetilsulfóxido 10 % (v/v) (5 pL/poço),seguido pela adição de Cortisona 3 μΜ (5 μϋ/ροςο) e ascélulas foram incubadas a 370C (5 % CO2) por seis horas. Nofinal da incubação, 25 μ]1/ροςο de SteadyLite HTS formaadicionados e as placas foram incubadas 10 minutos àtemperatura ambiente em agitador. As placas formam entãolidas no Top Count usando o programa 384HSD1. Aconcentração de composto inibidor que causa 50 % deinibição do sinal de luz foi determinada via um Excel Macrocustomizado. Todos os resultados foram comparados comcontrole de ativação de 100 %, isto é, células tratadassomente com cortisona (sem adição de inibidores).
Ensaio com base em célula imortalizada Fa2N-4 humana
Fa2N-4 é uma linha celular derivada dehepatócitos de humano, desenvolvida por MultiCellTechnologies, Inc. (patente U.S.No. 6.107.043) ecomercializada pela XenoTech LLC por meio de uma licençaexclusiva. Estas células são especificamente similares,tanto morfológica quanto funcionalmente, para culturasprimárias, apresentando desta forma muitas dascaracterísticas de hepatócitos humano normais e assimfornecendo um fornecimento ilimitado e reprodutível decélulas para suportar a descoberta do medicamento. Ainibição da atividade da enzima lipHSDl foi estimada nestemodelo celular medindo a diminuição no acúmulo de cortisol(produto da enzima) em culturas co-tratadas com cortisona(substrato da enzima) e o inibidor de enzima potencial. 0sinal de cortisol foi quantitativamente determinado nosobrenadante das células tratadas por meio do Estojo deCortisol (Assay Designs, Inc.)de Imunoensaio Correlato-Enzima (EIA) ™.
Células foram plaqueadas em Microplacasrevestidas com Colágeno de Fundo Reto de 96 Poços, 20.000célula/poço, em 200 pL/poço de meio MFE (Melhoramentomultifuncional - XenoTech, LLC), contendo antibióticos(penicilina-estreptomicina) e suplementado com 10 % de sorobovino fetal inativado quente. Placas foram incubadas a37°C, 5 % de CO2 durante toda a noite. O dia seguinte, eantes da adição de cortisona e compostos inibidores, o meiofoi alterado para Meio Basal de Hepatócito (HBM - CambrexBio ScienceWalkersVille, Inc) contendo somenteantibióticos.Trinta minutos pré-incubação com váriasconcentrações de compostos inibidores (20 pL/poço) , foramseguidos pela adição de 5 μΜ de cortisona (20 pL/poço) ecélulas foram incubadas a 37°C, 5 % CO2 durante toda anoite. Ao final da incubação, 100 pL de cada sobrenadanteforam analisados para o teor de cortisol usando o estojoCortisol-EIA da Assay Designs, seguindo as instruções dofabricante. Placas foram lidas em um leitor de placa(Spectra MAX PLUS - Molecular Devices Corporation) a 405 nm,com correção a 580 nm. Todos os resultados foram comparadosa 100% de controle de ativação, isto é, células tratadassomente com cortisona (nenhum inibidor adicionado).
Composições farmacêuticas/Formulações, Dosagem eModos de Administração
Sais farmaceuticamente aceitável dos compostosreivindicados incluem os sais de adição de ácido e basedestes.
Sais de adição de ácido adequados são formados apartir de ácidos que formam sais atóxicos. Exemplosincluem os sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato,besilato; bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato,borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato,formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato,hexafiuorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto,bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato,malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato,naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato,oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/diidrogeno fosfato, piroglutamato, sacarato,estearato, succinato, tannato, tartrato, tosilato,trifluoracetato e xinofoato.
Sais de base adequados são formados a partir debases que formam sais atóxicos. Exemplos incluem os saisde alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina,dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio,meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Hemi-sais de ácidos e bases também podem serformados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.
Para uma revisão dos sais adequados, ver Handbookof Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use,por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Sais farmaceuticamente aceitável dos compostosreivindicados podem ser preparados por um ou mais dos trêsmétodos:
(i) reagindo os compostos reivindicados com ácidoou base desejado;
(ii) removendo um grupo protetor ácido ou baselábil precursor dos compostos reivindicados, ou abrindo oanel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, umlactona ou lactam, usando o ácido ou base desejado; ou
(iii) convertendo um sal dos compostosreivindicados a um outro pela reação com um ácido ou baseapropriados, ou por meio de uma coluna de troca iônicaadequada.
Todas as três reações são tipicamente realizadasem solução. 0 sal resultante por precipitar e ser coletadopor filtração ou pode ser recuperado por evaporação dosolvente. 0 grau de ionização no sal resultante podevariar de completamente ionizado a não ionizado.
Os compostos da invenção podem existir em umaseqüência contínua de estados sólidos que variam decompletamente amorfo a completamente cristalino. 0 termo"amorfo" refere-se a um estado em que o material carece degrande faixa de ordem no nível molecular e, dependendo datemperatura, pode apresentar as propriedades físicas de umsólido ou um líquido. Tipicamente, materiais como estes nãodão padrões de difração de raios-X distintos e, emboraapresentem as propriedades de um sólido, são maisformalmente descritos como um líquido. Medianteaquecimento, uma mudança das propriedades de sólido paralíquido ocorre que é caracterizada por uma mudança deestado, tipicamente segunda ordem ("transição vítrea"). 0termo "cristalino" refere-se a uma fase sólida em que omaterial tem uma estrutura interna ordenada regular nonível molecular e dá um padrão de difração de raios-Xdistinto com picos definidos. Tais materiais quandoaquecidos suficientemente também apresentarão aspropriedades de um liquido, mas a mudança de sólido paraliquido é caracterizada por uma mudança de fase,tipicamente de primeira ordem ("ponto de fusão").
Os compostos da invenção também podem existirformas não solvatadas e solvatadas. 0 termo "solvato" é usadoaqui para descrever um complexo molecular compreendendo ocomposto da invenção e um ou mais moléculas de solventefarmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. 0 termo"hidrato" é empregado quando o dito solvente é água.
Um sistema de classificação atualmente aceito parahidratos orgânicos é um que define o local isolado, canal ouhidratos coordenados por ion metálico - ver Polymorphism inPharmaceutical Solids por K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain,Mareei Dekker, 1995). Hidratos de local isolado são os em queas moléculas de água são isoladas a partir de contato diretoumas com as outras por moléculas orgânicas intervenientes. Emhidratos de canal, as moléculas de água encostam em canaisentrelaçados onde elas estão ao lado de outras moléculas deágua. Em hidratos coordenados por ion metálico, as moléculasde água são ligadas ao ion metálico.
Quando o solvente ou água é intimamente ligado, ocomplexo terá uma estequiometria bem definida independente daumidade. Quando, entretanto, o solvente ou água é fracamenteligado, como em solvatos de canal ou compostos higroscópicos,o teor de água/solvente dependerá das condições de umidade esecagem. Em tais casos, a não estequiometria será a norma.Também incluídos no escopo da invenção estãocomplexos de multicomponentes (senão sais e solvatos) em queo medicamento e pelo menos um dos outros componentes estãopresentes em quantidades estequiométricas e nãoestequiométricas. Complexos deste tipo incluem clatratos(complexos de inclusão medicamento-hospedeiro) e co-cristais.
Os últimos são tipicamente definidos como complexoscristalinos de constituintes moleculares neutros que sãoligados por meio de interações não covalentes, mas tambémpoderiam ser complexo de uma molécula neutra com um sal. Co-cristais podem ser preparados por cristalização por fusão,por recristalização de solventes ou pulverizando fisicamenteos componentes - ver Chem Commun, 17, 1889-1896, por 0.Almarsson e M. J. Zaworotko (2004). Para uma revisão geral decomplexos multicomponentes, ver J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288, por Haleblian (August 1975).
Os compostos da invenção também podem existir em umestado mesomórfico (mesofase ou cristal líquido) quandosubmetidos às condições adequadas. 0 estado mesomórfico éintermediário entre o estado cristalino real e o estadolíquido real (tanto fundido quanto solução). Mesomorfismo quesurge como o resultado de uma alteração na temperatura édescrito como "termotrópico", e o que resulta da adição de umsegundo componente, tais como água ou um outro solvente, édescrito como "liotrópico". Compostos que têm o potencialpara formar mesofases liotrópicas são descritos como"anfofílicos" e consistem de moléculas que possuem um grupode cabeça polar iônica (tal como -COO-Na+, -COO-K+ ou -SO3-Na+) ou não iônica (tal como -N-N+(CH3)3). Para maisinformação, ver Crystals and the Polarizing Microscope por N.H. Hartshorne e A. Stuart, 4a Edição (Edward Arnold, 1970).
Daqui em diante, todas as referências aos compostosreivindicados incluem referências aos sais, solvatos,complexos de multicomponentes e cristais líquidos destes eaos solvatos, complexos de multicomponentes e cristaislíquidos de sais destes.
Os compostos da invenção incluem os compostosreivindicados da forma definida daqui em diante, incluindotodos os hábitos polimorfos e cristais destes,promedicamentos e isômeros destes (incluindo isômeros óticos,geométricos e tautoméricos) da forma definida daqui em diantee compostos reivindicados isotopicamente marcados.
Da forma indicada, os assim chamados"promedicamentos" dos compostos reivindicados também estão noescopo da invenção. Assim, certos derivados dos compostosreivindicados que podem ter pequena ou nenhuma atividadefarmacológica em si podem, quando administrados dentro oufora co corpo, ser convertidos nos compostos reivindicadosque têm a atividade desejada, por exemplo, por clivagemhidrolítica. Tais derivados são referidos como"promedicamentos". Informação adicional com relação ao usodos promedicamentos pode ser encontrada em Pro-drugs asNovel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T.Higuchi e W. Stella) e Bioreversible Vehicles in DrugDesign, Pergamon Press, 1987 (Ed. Ε. B. Roche, AmericanPharmaceutical Association).Promedicamentos de acordo com a invenção podem,por exemplo, ser produzidos substituindo asfuncionalidades apropriadas presentes nos compostosreivindicados com certas frações conhecidas pelos versadosna técnica como "pro-frações" da forma descrita, porexemplo, em Design of prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos de promedicamentos de acordo coma invenção incluem:
(i) onde compostos reivindicados contêm umafuncionalidade de ácido carboxilico (-C00H) , um ésterdeste, por exemplo, um composto em que o hidrogênio dafuncionalidade ácido carboxilico dos compostosreivindicados é substituído por alquila (C1-C3) ;
(ii) onde o composto dos compostos reivindicadoscontêm uma funcionalidade álcool (-0H), um éter destes,por exemplo, um composto em que o hidrogênio dafuncionalidade álcool dos compostos reivindicados ésubstituído por alcanoiloximetila (Ci-C6) ; e
(iii) onde compostos reivindicados contêm umafuncionalidade amino primária ou secundária (-NH2 ou -NHRonde R φ Η) , uma amida destes, por exemplo, um composto emque, como o caso pode ser, um ou ambos os hidrogênios dafuncionalidade amino dos compostos reivindicados é/sãosubstituído (s) por alcanoíla (C1-C10) ·
Exemplos adicionais de grupos de substituição deacordo com os seguintes exemplos e exemplos de outros tipode promedicamento podem ser encontrados nas referênciasmencionadas anteriormente.
Além do mais, certos compostos reivindicadospodem por si só agir como promedicamentos de outroscompostos reivindicados. Também incluídos no escopo dainvenção estão metabólitos de compostos dos compostosreivindicados, isto é, compostos formados in vivo medianteadministração do medicamento. Alguns exemplos demetabólitos de acordo com a invenção incluem:
(i) onde compostos reivindicados contêm um grupometila, um derivado de hidroximetila destes (-CH3 -> -CH2OH):
(ii) onde o composto dos compostos reivindicadoscontêm um grupo alcóxi, um derivado hidróxi destes (-OR -> -0H);
(iii) onde os compostos reivindicados contêm umgrupo amino terciário, um derivado de amino secundáriodestes (-NR1R2 -> -NHR1 ou -NHR2);
(iv) onde os compostos reivindicados contêm umgrupo amino secundário, um derivado primário destes (-NHR1 -> -NH2) ;
(v) onde os compostos reivindicados contêm umafração fenila, um derivado fenol destes (-Ph -> -PhOH); e
(vi) onde os compostos reivindicados contêm umgrupo amida, um derivado de ácido carboxílico destes (-CONH2 -> COOH).
Os compostos reivindicados contendo um ou maisátomos de carbono assimétricos podem existir como dois oumais estereoisômeros. Onde os compostos reivindicadoscontêm um grupo alquenila ou alquenileno, isômerosgeométricos cis/trans (ou Z/E) são possíveis. Ondeisômeros estruturais são interconversiveis por meio de umabarreira de baixa energia, pode ocorrer isomerismotautomérico ("tautomeriamo"). Isto pode tomar a forma detautomerismo de próton no reivindicado contendo, porexemplo, um grupo imino, ceto ou oxima ou assim chamadotautomerismo de valência em compostos que contêm uma fraçãoaromática. Depreende-se que um único composto podeapresentar mais de um tipo de isomerismo.
Incluídos no escopo da presente invenção estãotodos os estereoisômeros, isômeros geométricos e formastautoméricas dos compostos reivindicados, incluídoscompostos que apresentam mais de um tipo de isomerismo emisturas de um ou mais destes. Também incluídos são sais deadição de ácido ou de base em que o contraíon é oticamenteativo, por exemplo, d-lactato ou 1-lisina ou racêmico, porexemplo, dl-tartrato ou dl-arginina.
Isômeros cis/trans podem ser separados portécnicas convencionais bem conhecidas pelos versados natécnica, por exemplo, cromatografia e cristalizaçãofracional.
Técnicas convencionais para apreparação/isolamento de enantiômeros individuais incluemsíntese quiral de um precursor oticamente puro adequado ouresolução do racemato (ou o racemato de um sal ouderivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida dealta pressão quiral (HPLC).Alternativamente, o racemato (ou um precursorracêmico) pode reagir com um composto oticamente ativoadequado, por exemplo, um álcool, ou, no case onde oscompostos reivindicados contêm uma fração ácida ou básica,uma base ou ácido, tal como 1-f eniletilamina ou ácidotartárico. A mistura diastereomérica resultante pode serseparada por cromatografia e/ou cristalização fracional eum ou ambos dos diastereoisômeros convertidos aoenantiômero (s) puro correspondente por meios bemconhecidos por um versado.
Compostos quirais da invenção (e precursoresquirais destes) podem ser obtidos na formaenantiomericamente enriquecida usando cromatografia,tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fasemóvel consistindo em um hidrocarboneto, tipicamenteheptano ou hexano, contendo de 0 a 50 % em volume deisopropanol, tipicamente de2%a20%ede0a5% emvolume de um alquilamina, tipicamente 0,1 % de dietilamina.
Concentração do eluato disponibiliza a misturaenriquecida.
Quando qualquer racemato cristaliza, sãopossíveis cristais de dois tipos diferentes. 0 primeirotipo é o composto racêmico (racemato verdadeiro) referidoanteriormente em que uma forma homogênea de cristal éproduzida contendo ambos enantiômeros em quantidadesequimolares. 0 segundo tipo é a mistura racêmica ouconglomerada em que duas formas de cristais são produzidasem quantidades equimolares cada uma compreendendo um únicoenantiômero.
Embora ambas as formas de cristais presentes emuma mistura racêmica tenham propriedades físicasidênticas, eles podem ter propriedades físicas diferentescomparadas ao racemato verdadeiro. Misturas racêmicaspodem ser separadas por técnicas convencionais conhecidaspelos versados na técnica - ver, por exemplo,Stereochemistry of Organics Compounds por E. L. Eliel e S.H. Wilen (Wiley, 1994).
A presente invenção inclui todos os compostosreivindicados isotopicamente marcados farmaceuticamenteaceitáveis em que um ou mais átomos são substituídos porátomos que têm o mesmo número atômico, mas uma massaatômica ou número de massa diferentes da massa atômica ounúmero de massa que predomina na natureza.
Exemplos de isótopos adequados para inclusão noscompostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, talcomo 2H e 3H, carbono, tal como 11C, 13C e 14C, cloreto, talcomo 36Cl, fluoreto, tal como 18F, iodo, tal como 123I e125I, nitrogênio, tal como 13N e 15N, oxigênio, tal como 15O,17O e 18O, fósforo; tal como 32P e enxofre, tal como 35S.
Certos compostos reivindicados isotopicamentemarcados, por exemplo, os que incorporam um isótoporadioativo, são usados em estudos de distribuição de tecidode medicamento e/ou substrato. Os isótopos radioativos detrítio, isto é, 5H e carbono-14, isto é 14C, sãoparticularmente usados para este propósito em vista de suafácil incorporação e pronto meio de detecção.Substituição com isótopos mais pesados, tal comodeutério, isto é, 2H, pode disponibilizar certas vantagensterapêuticas resultando em maior capacidade metabólica, porexemplo, maior meia-vida in vivo ou menores necessidades dedosagem e desta forma podem ser preferidos em algumascircunstâncias.
Substituição com isótopos que emitem pósitron,tal como 11C, 16F, 16O e 15N, pode ser usada em estudos deTopografia de Emissão de Pósitron (PEI-) para exame daocupação do receptor do substrato.
Compostos reivindicados isotopicamente marcadospodem, em geral, ser preparados por técnicas convencionaisconhecidas pelos versados na técnica ou por processosanálogos aos descritos nos exemplos e preparações em anexousando um reagente isotopicamente marcado apropriado nolugar do reagente não marcado previamente empregado.
Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordocom a invenção incluem os em que o solvente decristalização pode ser isotopicamente substituído, porexemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMS0.
Também no escopo da invenção estão compostosintermediários dos compostos reivindicados da forma aquidefinida, todos os sais, solvatos e complexos destes etodos os solvatos e complexos de sais destes da forma aquidefinida para os compostos dos compostos reivindicados. Ainvenção inclui todos os polimorfos das espéciesmencionadas anteriormente e hábitos de cristais destes.
No preparo dos compostos reivindicados de acordocom a invenção, fica claro para um versado na tecnologiapara rotineiramente selecionar a forma do composto quefornece a melhor combinação de características para estepropósito. Tais características incluem o ponto de fusão,solubilidade, processabilidade e rendimento da formaintermediária e a folga resultante com a qual o produtopode ser purificado no isolamento.
Produto Medicamento
Os compostos reivindicados devem ser avaliadospelas suas propriedades biofarmacêuticas, tais comosolubilidade e estabilidade em solução (através do pH) ,permeabilidade, etc., a fim de selecionar a forma dedosagem e a via de administração mais apropriadas paratratamento da indicação proposta.
Compostos da invenção destinados ao usofarmacêutico podem ser administrados como produtoscristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, porexemplo, como plugues sólidos, pós ou filmes por métodos,tais como precipitação, cristalização, Iiofilização,secagem por aspersão ou secagem evaporativa. Secagem porfreqüência de microondas ou rádio pode ser usada com estepropósito.
Eles podem ser administrados sozinhos ou emcombinação com um ou mais outros compostos da invenção ouem combinação com um ou mais outros medicamentos (ou comoqualquer combinação destes). Exemplos de agentesfarmaceuticamente ativos usados em combinação podemincluir antiinfecciosos, incluindo, sem limitações,antibióticos, antivirais e antifúngicos; agentesantialérgicos e estabilizantes de célula mast; agentesantiinflamatórios esteroidais e não esteroidais (tal comonepafenac); inibidores de ciclooxigenase, incluindo, semlimitações, inibidores da Cox I e Cox II; combinações deagentes antiinfecciosos e antiinflamatórios,descongestionantes; agentes antiglaucoma, incluindo, semlimitações, adrenérgicos, agentes de bloqueio beta-adrenérgicos, agonistas alfa-adrenérgicos, agentesparasipatomiméticos, inibidores de colinesterase,inibidores de anidrase carbônico e prostaglandins;combinações de agentes antiglaucoma; antioxidantes ;suplementos nutricionais; medicamentos para o tratamentode edema macular cistóide incluindo, sem limitação.
Agentes antiinflamatórios não esteroidais; medicamentospara o tratamento de degeneração macular relacionada àidade incluindo não exudativa (AMD seca) e exudativa (AMDúmida), incluindo, sem limitações, inibidores deangiogênese, incluindo inibidores de angiogênese que inibemreceptores de proteína quinase, incluindo receptores deproteína quinase que são receptores de VEGF; e suplementosnutricionais; medicamentos para o tratamento de infecçõesherpéticas e infecções oculares de CMV; medicamentos parao tratamento de vitreoretinopatia proliferativa incluindo,sem limitações, antimetabólitos e fibrinolíticos; agentesde modulação de ferida, incluindo, sem limitações, fatoresde crescimento; antimetabólitos; medicamentosneuroprotetores, incluindo, sem limitações, eliprodil; eesteróides angiostáticos para o tratamento de doenças oucondições do segmento posterior 26, incluindo, semlimitações, degeneração macular relacionada à idadeincluindo não exudativa (AMD seca) e exudativa (AMD úmida),neovascularização coroidal, retinopatias, retinite,uveite, edema macular e glaucoma. Tais esteróidesangiostáticos estão revelados com mais detalhes naspatentes U.S. 5.679.666 e 5.770.592. Um antiinflamatórionão esteroidal para o tratamento de edema macular cistóideé nepafenac.
Geralmente, as composições farmacêuticas dainvenção serão administradas como uma formulação emassociação com um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis. O termo "excipiente" é usado aqui paradescrever qualquer ingrediente sem ser o(s) composto(s) dainvenção. A escolha do excipiente dependerá em grande partede fatores tais como o modo particular de administração, oefeito do excipiente na solubilidade estabilidade e anatureza da forma de dosagem.
Composições farmacêuticas adequadas para adistribuição dos compostos da presente invenção e métodospara sua preparação ficarão facilmente aparentes aosversados na técnica. Tais composições e métodos para suapreparação podem ser encontrados, por exemplo, emRemington1S Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (MackPublishing Company, 1995).
Administração Oral
Os compostos da invenção podem ser administradosoralmente. Administração oral pode envolver deglutição, demaneira que o composto entre no trato gastrintestinal,e/ou administração bucal, lingual ou sublingual pela qualo composto entra na corrente sangüínea diretamente apartir da boca.
Formulações adequadas para administração oralincluem sistemas sólidos, semi-sólidos e líquidos, taiscomo comprimidos; cápsulas macias ou duras contendo multi-ou nano-particulados, líquidos ou pós; pastilhas(incluindo carregadas com líquido); mastigáveis; géis;formas de dosagem de rápida dispersão; filmes; óvulos;jatos; e adesivos mucobucais.
Formulações líquidas incluem suspensões,soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem serempregadas na forma de cargas em cápsulas macias ou duras(feitas, por exemplo, de gelatina ouhidroxipropilmetilcelulose) e tipicamente compreendemveículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol,propileno glicol, metilcelulose ou um óleo adequado e umou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão.
Formulações líquidas também podem ser preparadas por oreconstituição de um sólido, por exemplo, de um sache.
Os compostos da invenção também podem ser usadosem formas de dosagem de rápida dissolução, rápidadesintegração, tais como as descritas em Expert Opinion inTherapeutic Patents, 11 (6), 981-986, por Liang e Chen(2001).
Para formas de dosagem de comprimido, dependendoda dose, o medicamento pode constituir de 1 % em peso a 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5% empeso a 60% em peso da forma de dosagem. Além domedicamento, comprimidos em geral contém um desintegrante.
Exemplos de desintegrantes incluem amido glicolato desódio, carboximetil celulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose de sódio, crospovidona,polivinilpirrolidona, metil celulose, celulosemicrocristalina, hidroxipropil celulose substituída poralquila inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginatode sódio. Em geral, o desintegrante compreenderá de 1 I %em peso a 25 % em peso, preferivelmente de 5 % em peso a 20% em peso da forma de dosagem.
Aglutinantes são, em geral, usados para conferirqualidades coesivas a uma formulação de comprimido.
Aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina,gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais esintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado,hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose.
Comprimidos também podem conter diluentes, tal comolactose (monoidratada, monoidratada seca por aspersão,anidra e similares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose,sorbitol, celulose microcristalina, amido e fosfato decálcio dibásico monoidratado.
Comprimidos também podem opcionalmentecompreender agentes de superfície ativa, tais como laurilsulfato de sódio e polissorbato 80 e deslizantes, taiscomo dióxido de silício e talco. Quando presente, agentesde superfície ativa podem compreender de 0,2 % em peso a 5% em peso do comprimido e deslizantes podem compreender de0,2 % em peso a 1 % em peso do comprimido.
Comprimidos, em geral, também contêmlubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearatode cálcio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódioe misturas de estearato de magnésio com lauril sulfato desódio. Lubrificantes, em geral, compreendem de 0,25 % empeso a 10 % em peso, preferivelmente de 0,5 % em peso a 3% em peso do comprimido.
Outros possíveis ingredientes incluemantioxidantes, corantes, agentes flavorizantes,conservantes e agentes de mascaramento do sabor.
Comprimidos exemplares contêm até cerca de 60 %do medicamento, de cerca de 1,0 % em peso a cerca de 90 %em peso aglutinante, de cerca de 0 % em peso a cerca de 85% em peso diluente, de cerca de 2 % em peso a cerca de 10 %em peso de desintegrante e de cerca de 0,25 % em peso acerca de 10 % em peso de lubrificante.
Misturas de comprimido podem ser prensadasdiretamente ou por rolo para formar comprimidos. Misturasde comprimido ou porções de misturas podem alternativamenteser granuladas úmidas, secas ou fundidas, congeladas porfusão ou extrudadas antes da compressão. A formulaçãofinal pode compreender uma ou mais camadas e pode serrevestida ou não revestida: ela pode ainda serencapsulada.
A formulação de comprimidos é discutida emPharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vo1. 1, por Η.Lieberman e L. Laehman (Mareei Dekker, New York, 1980).
Filmes eonsumiveis oralmente para uso humano ouveterinário são tipicamente formas de dosagem de filmefinos flexíveis solúveis em água ou digeríveis em água quepodem ser de dissolução rápida ou mueoadesivos etipicamente compreendem os compostos reivindicados, umpolímero que forma filme, um aglutinantè, um solvente, umumectante, um plastificador, um estabilizante ouemulsificante, um agente modificador da viscosidade e umsolvente. Alguns componentes da formulação podem exercermais de uma função.
Os compostos reivindicados podem ser solúveis ouinsolúveis em água. Um composto solúvel em águatipicamente compreende 1 % em peso a 80 % em peso, maistipicamente de 20 % em peso a 50 % em peso, dos solutos.
Compostos menos solúveis podem compreender uma maiorproporção da composição, tipicamente até 88 % em peso dossolutos. Alternativamente, os compostos reivindicadospodem ser na forma de esferas multiparticuladas.
0 polímero que forma filme pode ser selecionadode polissacarídeos naturais, proteínas ou hidrocolóidessintéticos e está tipicamente presente na faixa de 0,01 a99% em peso, mais tipicamente na faixa de 30 a 80 % empeso.
Outros ingredientes possíveis incluemantioxidantes, corantes, flavorizantes e melhoradores desabor, conservantes, agentes que estimulam a salivação,agentes de resfriamento, co-solventes (incluindo óleos),emolientes, agentes de volume, agentes antiespumantes,agentes tensoativos e agentes de mascaramento do sabor.
Filmes, de acordo com a invenção, são tipicamentepreparados por secagem evaporativa de filmes aquosos finosrevestidos em um suporte ou papel de apoio removível. Istopode ser feito em um forno ou túnel de secagem,tipicamente um secador de revestimento combinado ou porsecagem por congelamento ou a vácuo.
Formulações sólidas para administração oral podemser formuladas para serem de liberação imediata e/oumodificada. Formulações de liberação modificada incluemliberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada,alvejada e programada.
Formulações de liberação modificada adequadaspara os propósitos da invenção são descritas na patenteU.S. No, 6.106.864, da forma aqui usada incorporada pelareferência na sua totalidade. Detalhes de outrastecnologias de liberação adequadas, tais como dispersõesde alta energia e partículas osmóticas e revestidas devemser encontradas em Pharmaceutical Technology On-line,25(2), 1 — 14, por Verma de at (2001) . O uso de goma demascar para alcançar a liberação controlada é descrito emWO 00135298.
Administração Parenteral
Os compostos da invenção também podem seradministrados diretamente na corrente sangüínea, nomúsculo ou em um órgão interno. Meios adequados paraadministração parenteral incluem intravenosa,intrarterial, intraperitoneal, intratecal,intraventricular, intrauretral, intraesternal,intracraniana, intramuscular, intrasinovial e subcutânea.
Dispositivos adequados para administração parenteralincluem injetores de agulha (incluindo microagulhas) ,injetores sem agulha e técnicas de infusão.
Formulações parenterais são tipicamente soluçõesaquosas que podem conter excipientes, tais como sais,carboidratos e agentes de tamponamento (preferivelmente aum pH de 3 a 9), mas, para algumas aplicações, eles podemser mais adequadamente formulados na forma de uma soluçãonão aquosa estéril ou em uma forma seca a ser usada emconjunto com um veiculo adequado, tal como água estéril,sem pirogênio.
A preparação de formulações parenterais emcondições estéreis, por exemplo, por Iiofilização, podemfacilmente ser realizadas usando técnicas farmacêuticaspadrão bem conhecidas pelos versados na tecnologia.
A solubilidade dos compostos reivindicados usadosna preparação de soluções parenterais pode ser aumentadapelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tal como aincorporação de agentes que melhoram a solubilidade.
Formulações para administração parenteral podemser formuladas para serem de liberação imediata e/oumodificada. Formulações de liberação modificada incluemliberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada,alvejada e programada. Assim, compostos da invenção podemser formulados na forma de uma suspensão ou na forma de umsólido, semi-sólido ou líquido tixotrópico paraadministração como um depósito implantado que forneceliberação modificada do composto ativo. Exemplos de taisformulações incluem stents revestidos com medicamento esemi-sólidos e suspensões compreendendo microesferas deácido poli(dl-lático-coglicólico) (PGLA) carregadas commedicamento.
Administração Tópica
Os compostos da invenção também podem seradministrados topicamente, (intra)dermicamente outransdermicamente na pele ou mucosa. Formulações tópicaspara este propósito incluem géis, hidrogéis, loções,soluções, cremes, ungüentos, pós, gomas, espumas, filmes,adesivos de pele, hóstias, implantes, esponjas, fibras,bandagens e microemulsões. Lipossomas também podem serusados. Veículos típicos incluem álcool, água, óleomineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina,polietileno glicol e propileno glicol. Melhoradores depenetração podem ser incorporados - ver, por exemplo, JPharm Sei, 88 (10), 955-958, por Finnin and Morgan(Outubro 1999).
Outros meios de administração tópica incluemdistribuição por eletroporação, iontoforese, fonoforese,sonoforese e injeção por microagulha ou sem agulha (porexemplo, Powderject™, Bioject™, etc.).
Formulações para administração tópica podem serformuladas para serem de liberação imediata e/oumodificada.
Formulações de liberação modificada incluemliberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada,alvejada e programada.
Administração Inalada/Intranasal
Os compostos da invenção também podem seradministrados intranasalmente ou por inalação, tipicamentena forma de um pó seco (tanto sozinho, como um mistura,por exemplo, em uma mistura seca com lactose ou como umapartícula componente mista, por exemplo, misturada comfosfolipideos, tal como fosfatidilcolina) a partir de uminalador de pó seco, como um jato de aerossol a partir deum recipiente pressurizado, bomba, jato, atomizador(preferivelmente um atomizador usando eletroidrodinâmicapara produzir uma mistura fina) ou nebulizador, com ou semo uso de um propelente adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoretano ou 1, 1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano ou naforma de gotas nasais. Para uso interno, o pó podecompreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosanoou ciclodextrina.
O recipiente pressurizado, bomba, jato,atomizador ou nebulizador contém uma solução ou suspensãodo composto(s) da invenção compreendendo, por exemplo,etanol, etanol aquoso ou um agente alternativo adequadopara dispensação, solubilização ou liberação estendida doativo, um propelente(s) como solvente e um agentetensoativo opcional, tal como trioleato de sorbitano,ácido oléico ou um ácido oligolático.Antes do uso em uma formulação de pó seco oususpensão, o produto medicamento é micronizado a umtamanho adequado para distribuição por inalação(tipicamente menor que 5 microns). Isto pode ser alcançadopor qualquer método de redução de tamanho adequado, talcomo moagem por jato espiral, moagem por jato de leitofluido, processamento de fluido supercritico para formarnanoparticulas, homogeneização por alta pressão ou secagempor aspersão.
Cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ouhidroxipropilmetilcelulose), ampolas e cartuchos para usoem um inalador ou insuflador podem ser formulados paraconter uma mistura de pó do composto da invenção, uma baseem pó adequada, tais como lactose ou amido e ummodificador de desempenho, tais como L-leucina, manitol ouestearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou naforma do monoidrato, preferivelmente o último. Outrosexcipientes adequados incluem dextrana, glicose, maltose,sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
Uma formulação de solução adequada para uso em umatomizador usando eletroidrodinâmica para produzir umamistura fina pode conter de 1 μg a 20 mg do composto dainvenção por atuação e o volume de atuação pode variar de 1yL a 100 yL. Uma formulação típica pode compreender oscompostos reivindicados, propileno glicol, água estéril,etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podemser usados em vez de propileno glicol incluem glicerol epolietileno glicol.Flavorizantes adequados tais como mentol elevomentol ou edulcorantes, tais como sacarina ou sacarinasódica, podem ser adicionados às formulações da invençãodestinadas a administração inalada/intranasal.
Formulações para administração inalada/intranasalpodem ser formuladas para serem de liberação imediata e/oumodificada usando, por exemplo, PGLA. Formulações deliberação modificada incluem liberação atrasada,sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.
Administração Retal/Intravaginal
Os compostos da invenção podem ser administradosretal ou vaginalmente, por exemplo, na forma de umsupositório, pessário ou enema. Manteiga de cacau é umabase tradicional de supositório, mas várias alternativaspodem ser usadas da forma apropriada.
Formulações para administração retal/intravaginalpodem ser formuladas para serem de liberação imediata e/oumodificada. Formulações de liberação modificada incluemliberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada,alvejada e programada
Administração Ocular/Aural
Para administração no olho um composto dapresente invenção é distribuído em um veículo oftálmicofarmaceuticamente aceitável de maneira que o composto sejamantido em contato com a superfície ocular por um períodode tempo suficiente para permitir que o composto penetrena córnea e/ou esclera e regiões internas do olho,incluindo, por exemplo, a câmara anterior, câmaraposterior, corpo vitreo, humor aquoso, humor vitreo,córnea, iris/corpo ciliar, lentes, coróide/retina eesclera. 0 veiculo oftálmico farmaceuticamente aceitávelpode ser um ungüento, óleo vegetal ou um material deencapsulação. Um composto da invenção também pode serinjetado diretamente no humor vitreo ou humor aquoso.
Adicionalmente, um composto também pode seradministrado por métodos bem conhecidos aceitáveis, taiscomo injeções subtenoniana e/ou subconjuntivais. 0 esclerae cápsula de Tenon definem a superfície exterior do globoocular. Para tratamento de ARMD, CNV, retinopatias,retinite, uveíte, edema macular cistóide (CME), glaucoma eoutras doenças ou condições do segmento posterior do olho,prefere-se dispor de um depósito de uma quantidadeespecífica de um agente farmaceuticamente ativooftalmicamente aceitável na superfície externa da esclerae abaixo da cápsula de Tenon. Além do mais, em casos deARMD e CME é mais preferível dispor o depósito diretamentena superfície externa do esclera, abaixo da cápsula deTenon e em geral acima da mácula.
Além das formulações descritas anteriormente, oscompostos também podem ser formulados na forma de umapreparação de depósito. Formulações de longa ação comoestas podem ser administradas por injeção intramuscular deimplante (por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente)ou pela injeção subtenoniana ou intravitreal mencionadaanteriormente.
Em modalidades particulares da invenção, oscompostos podem ser preparados para administração tópicaem salina (combinada com qualquer um dos conservantes eagentes antimicrobianos comumente usados em preparaçõesoculares) e administrados na forma de gota ocular. Asolução ou suspensão pode ser preparada na sua forma purae administrada várias vezes ao dia. Alternativamente,composições presentes, preparadas da forma descritaanteriormente, também podem ser administradas diretamentena córnea.
Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser naforma de pó para constituição com um veiculo adequado, porexemplo, água estéril sem pirogênio, antes do uso.
Em modalidades alternativas adicionais acomposição é preparada com um polímero muco adesiva que seliga à córnea. Assim, por exemplo, os compostos podem serformulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicosadequados (por exemplo, na forma de uma emulsão em um óleoaceitável) ou resinas de troca iônica ou na forma dederivados moderadamente solúveis, por exemplo, na forma deum sal moderadamente solúvel.
Em modalidades adicionais, as presentescomposições podem ser utilizadas na forma de um adjunto àterapia esteróide convencional.
Um veículo farmacêutico para compostoshidrofóbicos é um sistema de co-solvente compreendendoálcool benzílico, um agente tensoativo apoiar, um polímeroorgânico miscível em água e uma fase aquosa. O sistema deco-solvente pode ser um sistema de co-solvente VPD. VPD éuma solução de 3 % p/v de álcool benzílico, 8 % p/v doagente tensoativo apoiar polissorbato 80 e 65 % p/v depolietileno glicol 300, feita até volume em etanolabsoluto. O sistema de co-solvente VPD (VPD:5W) contém VPDdiluído 1:1 com uma solução de dextrose 5 % em água. Estesistema de co-solvente dissolve compostos hidrofóbicos beme por si só produz baixa toxicidade em administraçãosistemática. As proporções de um sistema co-solvente podemser variadas consideravelmente sem destruir suascaracterísticas de solubilidade e toxicidade. Além disso,a identidade dos componentes co-solventes pode servariada: por exemplo, outros agentes tensoativos apolaresde baixa toxicidade podem ser usados em vez depolissorbato 80; o tamanho da fração de polietileno glicolpode ser variado; outros polímeros biocompatíveis podemsubstituir polietileno glicol, por exemplo, polivinilpirrolidona; e outros açúcares ou polissacarídeos podemser substituídos por dextrose.
Alternativamente, outros sistemas de distribuiçãopara compostos farmacêuticos hidrofóbicos podem serempregados. Lipossomas e emulsões são exemplos conhecidosde veículos de distribuição ou veículos para medicamentoshidrofóbicos. Certos solventes orgânicos, tal comodimetilsulfóxido também podem ser empregados, emboranormalmente à custa de maior toxicidade. Adicionalmente,os compostos podem ser distribuídos usando um sistema deliberação sustentada, tais como matrizes semipermeáveis depolímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agenteterapêutico. Vários materiais de liberação sustentadaforam estabelecidos e são conhecidos pelos versados natecnologia. Cápsulas de liberação sustentadas, dependendoda sua natureza química, liberam os compostos por poucassemanas até cerca de 100 dias. Dependendo da naturezaquímica e da capacidade biológica do reagente terapêutico,estratégias adicionais para estabilização de proteínaspodem ser empregadas.
As composições farmacêuticas também podemcompreender veículos ou excipientes sólidos ou de fase degel adequados. Exemplos de tais veículos ou excipientesincluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, açúcares,amidos, derivados de celulose, gelatina e polímeros, taiscomo polietileno glicóis.
Outras Tecnologias
Os compostos da invenção podem ser combinados comintitulados macromoleculares solúveis, tal comociclodextrina e derivados adequados destes ou polímeroscontendo polietileno glicol a fim de melhorar suasolubilidade, taxa de dissolução, mascaramento de sabor,biodisponibilidade e/ou capacidade de uso em qualquer um dosmodos de administração mencionados anteriormente.
Observou-se que complexos medicamento-ciclodextrina, por exemplo, são, em geral, usados para amaioria das formas de dosagem e vias de administração. Tantocomplexos de inclusão quanto de não inclusão podem serusados. Como uma alternativa à complexação direta com omedicamento, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivoauxiliar, isto é, como um veiculo, diluente ousolubilizante. Mais comumente usado para estes propósitossão alfa-, beta- e gamaciclodextrinas, cujos exemplos podemser observados nos pedidos de patente internacionais Nos. WO91/11172, WO 94/02518 e WO 98155148.
Estoj o-de-Partes
Na medida em que pode ser desejável administraruma combinação dos compostos ativos, por exemplo, com opropósito de tratar uma doença ou condição particular, estáno escopo da presente invenção que duas ou mais composiçõesfarmacêuticas, pelo menos uma das quais contém um composto deacordo com a invenção, podem ser convenientemente combinadasna forma de um estojo adequado para co-administração dascomposições.
Assim, o estojo da invenção compreende duas oumais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma dasquais contém os compostos reivindicados de acordo com ainvenção e meios para reter separadamente as ditascomposições, tal como um recipiente, garrafa dividida ouembalagem de folha dividida. Um exemplo de um estojo comoeste é a embalagem de ampola familiar usada para a embalagemde comprimidos, cápsulas e similares.
0 estojo da invenção é particularmente adequadopara administração de diferentes formas de dosagem, porexemplo, oral e parenteral, para administração decomposições separadas em diferentes intervalos de dosagensou para titulação de composições separadas uma contra aoutra. Para auxiliar conformidade, o estojo tipicamentecompreende direções para administração e pode ser fornecidocom um assim chamado auxiliar de memória.
Dosagem
Para administração a pacientes humanos, a dosagemdiária total dos compostos da invenção é tipicamente nafaixa de 0,5 mg/kg de peso corporal a cerca de 100 mg/kgdependendo, certamente, do modo de administração. A taxa dedosagem preferida é entre 30 mg/kg de peso corporal a cercade 100 mg/kg de peso corporal. A dosagem diária total podeser administrada em doses únicas ou divididas e pode, acuidado do médico, cair fora da faixa típica dada da formaaqui usada.
Estas dosagens são baseadas em um sujeito humanomédio que têm um peso de cerca de 60 kg a 70 kg. O médicoserá facilmente capaz de determinar doses para sujeitos cujopeso cai fora desta faixa, tal como crianças e idosos.
Para evitar dúvida, referências aqui a"tratamento" incluem referências a tratamento curativo,paliativo e profilático.
EXEMPLOS
Os exemplos, métodos e preparações fornecidos aseguir adicionalmente ilustram e exemplificam os compostosda presente invenção e métodos de preparar tais compostos.
Deve-se entender que o escopo da presente invenção não selimita de nenhuma maneira aos exemplos e preparaçõesseguintes. Nos seguintes exemplos, moléculas com um únicocentro quiral, a menos que de outra forma observado,existem na forma de uma mistura racêmica. As moléculas comdois ou mais centros quirais, a menos que de outra formaobservado, existem na forma de uma mistura racêmica dediastereômeros. Enantiômeros/diastereômeros únicos podemser obtidos por métodos conhecidos pelos versados natécnica.
As estruturas dos compostos são confirmadas tantopor análise elementar quanto por RMN, onde os picosatribuídos aos prótons característicos no compostotitulado são apresentados quando apropriado. DeslocamentosRMN 1H (δΗ) são dados em partes por milhão (ppm)classificados de um padrão de referência interno.
A invenção será agora descrita com referência aosexemplos seguintes. Estes exemplos não devem serconsiderados como lirnitantes do escopo da presenteinvenção, mas devem somente servir de uma maneirailustrativa.
MÉTODO A
Exemplo 1; N-(6-amino-4-metilpiridin-2-il)-2-(4-cianofenil)-4-metil-l,3-tiazol-5-sulfonamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
i. Preparação de (6-amino-4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 66</formula>A uma solução de 4-metil-piridin-2,6-diamina(2,13 g, 17,3 mmol, 1 equiv) em tetraidrofurano (18 mL) a 00C foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de litio (34,6mL, 1 M) . Depois de 30 minutos, dicarbonato de di-terc-butila (3,78 g, 17,3 mmol) foi adicionado à mistura dereação. Depois de completa, a reação foi aquecida a 24 0Ce concentrada in vácuo (-25 mm Hg) . Uma solução 1:1 decloreto de amônio aquoso saturado e salmoura (100 mL) foiadicionado ao sólido resultante. A mistura resultante foiextraída com acetato de etila (3 χ 100 mL) . Purificaçãopor cromatografia líquida de alto desempenho (acetato deetila 0->30 % em hexano) forneceu o carbamato intermediário(1,94 g, 50 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) , δ: 7,12 (s, 1H) ,7,09 (br s, 1H) , 6,02 (br s, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 1,51 (s,9H); LRMS (ESI) m/z: 224,2.
ii. Preparação de (6-({[2-(acetilamino)-4-metil-1,3 - tiazol - 5 - il]sulfonil}amino)-4-metilpiridin-2-il]carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma solução de (6-amino-4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butila (1,2 g, 6,0 mmol) em piridina(30 mL) foi adicionado cloreto de 2-acetamido-4-metil-5-tiazolsulfonila (1,5 g, 6,0 mmol). A mistura resultante foiagitada a 24 0C por 16 horas. A reação foi concentrada invácuo (-25 mm Hg).Purificação por cromatografia liquida de altodesempenho (metanol 0 -> 5 % em diclorometano) forneceu ointermediário (2,1 g, 80 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) , δ:7.43 (br s, 1 Η) , 6.99 (s, 1 Η) , 5.31 (s, 1 Η) , 2.34 (s, 3Η) , 2.31 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 Η) , 1.54 (s, 9 H) ; LRMS (ESI)m/z: 342 [M-CO2C(CH3)3J+.
iii. Preparação de (6-(((2-amino-4-metil-l,3-tiazol-5-il)sulfonil]amina}-4-metilpiridin-2-il)carbamatode terc-butila
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma solução de [6-({[2-(acetilamino)-4-metil-l,3-tiazol - 5-il]sulfonil}amino)-4-metilpiridin-2-il]carbamatode terc-butila (2,1 g, 4,8 mmol, 1 equiv) e hidróxido desódio aquoso 1 N (7,2 mL) em metanol (30 mL) foi aquecida a50 0C por 48 horas. Mediante resfriamento a 24 °C, amistura de reação foi concentrada in vácuo (-25 mm Hg) . 0sólido resultante foi dissolvido em água (20 mL). A soluçãofoi neutralizada com ácido clorídrico concentrado até pH =7. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavadocom água (30 mL) e éter dietílico (2 χ 30 mL) (1,59 g, 83%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), δ: 8.29 (br s, 1 Η), 7.48 (s, 1Η) , 6.91 (s, 1 Η) , 2.40 (s, 3 Η) , 2.33 (s 3 Η) , 1.52 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z : 400,2.
iv. Preparação de (6-{[(2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5-il)sulfonil]amino}4-metilpiridin-2-il)carbamato detec-butila<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma suspensão de ( 6-{ [ (2-amino-4-metil-l, 3-tiazol - 5-il)sulfonil]amino}-4-metilpiridin-2-il)carbamatode terc-butila (1,59 g, 3,98 mmol, 1 equiv) e brometo decobre (II) (0,55 g, 2,47 mmol, 0,62 equiv) em acetonitrila(30 mL) a 65 0C foi adicionado nitrito de terc-butila (0,71mL, 5,97 mmol, 1,5 equiv). A mistura de reação mudou deverde para vermelho e foi observada evolução de gás. Depoisde 10 minutos quando a evolução de gás parou a mistura dereação foi resfriada para 24 0C e concentrada in vácuo (-25mm Hg) . O sólido resultante foi dissolvido em acetato deetila (30 mL) e a solução resultante foi lavada com água(30 mL) que foi acidificada com ácido sulfúrico (0,5 mL). Oorgânico coletado foi seco sobre sulfato de sódio anidro,filtrado e concentrado: Purificação por cromatografialiquida de alto desempenho (0->l,5 % de metanol emdiclorometano) forneceu o intermediário anterior (0,96 g,52 %). LRMS (ESI) m/z: 463.
1,3 - tiazol - 5 - il)sulfonil)-amino)-4-metilpiridin-2-il]carbamato de terc-butila
v. Preparação de [ 6-({ [2-(4-cianofenil)-4-metil-
<formula>formula see original document page 69</formula>Uma solução de (6-{[(2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5-il)sulfonil]amino}-4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butila (0,96 g, 2,08 mmol, 1 equiv), ácido 4-cianofenilborônico (0,336 g, 2,29 mmol, 1,1 equiv) ecarbonato de césio (2,03 g, 6,24 mmol, 3 equiv) em 2:1dimetoxietano/água (30 mL) foi purgada com nitrogênio por15 minutos. Cloreto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno] paládio (II) (0,068 g, 0,08 mmol, 0,04 equiv)foi então adicionado e a mistura resultante foi purgada comnitrogênio por mais 15 minutos. A reação foi aquecida a 80OC por 1 h. Depois de resfriamento para 24 °C, a soluçãofoi concentrada in vácuo (~ 25 mm Hg) . A mistura aquosaresultante foi extraída com acetato de etila (60 mL) . Oorgânico coletado foi seco sobre sulfato de sódio anidro,filtrado e concentrado. Purificação por cromatografialíquida de alto desempenho (0-*10 % de acetato de etila emhexano) forneceu o intermediário (0, 334 g, 33 %). RMN 1H(CDCl3, 400 MHζ) , δ: 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η) , 7,73 (d, J =8,3 Hz, 2 Η) , 7,63 (br s, 1 Η) , 7,43 (s, 1 Η) , 6,90 (s, 1Η) , 2,65 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 1,50 (s, 9 H) ; LRMS (ESI)m/z: 486,1.
vi.Preparação de N-(6-amino-4-metilpiridin-2-il)-2-(4-cianofenil)-4-metil-l,3-tiazol-5-sulfonamida
A uma solução de [6-({[2-(4-cianofenil)-4-metil-1,3 - tiazol - 5 - il]sulfonil}amino)-4-metilpiridin-2-il]carbamato de terc-butila (0,334 g, 0,68 mmol, 1 equiv) emdiclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifuoracético(0,21 mL, 4 equiv). A mistura de reação foi agitada a 24 0Cpor 48 h. A solução foi neutralizada com bicarbonato desódio aquoso saturado e a solução resultante foi extraídacom diclorometano (3 χ 20 mL). 0 orgânico coletado foi secosobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado.
Purificação por cromatografia líquida de alto desempenho(0->l % de metanol em diclorometano) forneceu o produtotitulado N-(6-Amino-4-metilpiridin-2-il)-2-(4-cianofenil)-4-metil-l, 3-tiazol-5-sulfonamida (0,22 g, 81 %). RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) , δ: 12,08 (br s, 1 Η) , 8,09 (d, J = 8,3Hz, 2 Η) , 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η) , 6,62 (br s, 2 Η) , 6,12(s, 1 Η) , 5,79 (s, 1 Η) , 2,59 (s, 3 Η) , 2,08 (s, 3 H) ; HRMS(ESI): Calculado para Ci7Hi6N5O2S2 m/z 386, 0740; Encontrado:386, 0745; Análise calculada para C17Hi5N5O2S2: C, 52, 97; H,3,92; N, 18,17; Encontrado: C, 52,75; H, 3,76; N, 18,03.
MÉTODO B
Exemplo 2: (+)-4'-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida e (-)-4'-ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il)bifenil-4-sulfonamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
i. Preparação de N-[ 6-(I-Hidroxietil)piridin-2-il]-2,2-dimetilpropanamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
A uma solução resfriada em gelo de N-(6-formilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanamida (4,0 g, 19,4mmol) em tetraidrofurano (30 mL) foi adicionado cloreto demetilmagnésio (13,6 mL, 40,7 itimol, 3 M em THF) gota-a-gota.Depois de 2 hora a reação foi temperada com solução de NH4Claquosa saturada (10 mL) e diluída com acetato de etila (50mL) . A mistura foi lavada com solução de NaHCO3 aquosasaturada (2 χ 50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo resultante foipurificado por cromatografia em coluna flash (2:1 hexano 1EtOAc) para disponibilizar o intermediário na forma de umóleo claro (0,56 g, 49 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,14(d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 8,00 (br s, 1 Η), 7,70 (t, J = 7,8 Hz,1 Η), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1 Η), 4,82 (m, 1 Η), 3,81 (d, J =5,0 Hz, 1 Η) , 1,49 (d, J = 6,5 Hz, 3 Η), 1,35 (s, 9H) ; LRMS(ESI): m/z: 223,2.
ii. Preparação de 1-(6-Aminopiridin-2-il)etanol
<formula>formula see original document page 72</formula>
A uma solução de N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-2,2-dimetilpropanamida (2,0 g, 9,6 mmol) em dioxano (20mL) foi adicionado HCl aquoso 9 N (10 mL) . A mistura dereação foi aquecida a 100 0C por 24 h. Depois deresfriamento para 25 °C, a solução foi neutralizada com NaOHsólido até pH = 9 e diluída com EtOAc (50 mL) . A misturaresultante foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 χ 30mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro filtradae concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido emdiclorometano (10:1, 5 mL) . Éter dietílico (10 mL) foiadicionado e a solução repousou naturalmente por 24 h. Oscristais resultantes foram filtrados e rinsados com éterdietílico (2 χ 10 mL) para disponibilizar o intermediáriotitulado anteriormente na forma de um sólido branco(0,65 g,49%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) , δ: 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1 Η) ,6,59 (d, J = 7,3 Hz, 1 Η) , 639 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η) , 4,72(q, J = 6,3 Hz, 1 Η) , 4,43 (bs, 2 Η) , 421 (bs, 1 Η) , 1,45(d, J= 6,3 Hz, 3H); LRMS (ESI): m/z: 139,1.
iii. (+)-41-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida e (-)-41-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma solução de 1- (6-aminopiridin-2-il)etanol(0,20 g, 1,4 mmo1) e diisopropiletil amina (0,22 mL, 1,8mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloro(trimetil)silano (0,48 mL, 2,9 mmol). Depois de 1 hora, a mistura dereação foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvidoem diclorometano (2 mL) e piridina (2 mL) . Cloreto de 4'-cianobifenil-4-sulfonila (0,43 g, 1,53 mmol) foi entãoadicionado à mistura de reação. Depois de 3 horas, amistura de reação foi concentrada in vácuo. 0 resíduoresultante foi diluído com ácido acético (1 mL) e metanol(1 mL) e agitado por 0,5 hora. A mistura de reação foientão diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada comsolução de NaHCO3 aquosa saturada (2 χ 30 mL) . A camadaorgânica foi concentrada e o resíduo resultante foipurificado por cromatografia em coluna flash (1:1 hexano 1acetato de etila). 0 produto racêmico foi convertido no salde cloridrato dissolvendo em éter dietílico (5 mL) eadicionando HCl (1 N em Et20) para disponibilizar o produtotitulado racêmico na forma de um sólido branco (0,21 g, 37%) . RMN 1H (400 MHz, CD3OD), δ: 8,01 (d, J = 8,3, 2 Η), 7,96(t, J = 8,1, 1 Η), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2 Η), 7,78-7,73 (m,4 Η), 7,21-7,16 (m, 2 Η), 4,86 (q, J = 6,6 Hz, 1 Η), 1,38(d, J = 6,6 Hz, 3 Η), HRMS (ESI): Calculado para C20Hi8N3O3Sm/z: 380,1069; Encontrado: 380,1061; Análise calculada paraC20Hi7N3O3S«HCl: C, 57, 76; H, 4,36; N, 10,10; Encontrado: C,57,87; H, 4,58; N, 9,88.
A base racêmica livre foi separada por um métodode enantio-separação preparativo que foi desenvolvidousando tecnologia de cromatografia de fluido supercritico(SFC), com dióxido de carbono supercritico fornecendo ovolume da fase móvel. A separação e isolamento dosenantiômeros quirais foi realizada em um Sistema dePurificação Berger SFC MultiGramzNl (Mettler ToledoAutoChem, Inc.). As condições de cromatografia preparativausadas para separar os enantiômeros consistiu de umChiralpak AD-H (amilose tris-(3,5-dimetilfenilcarbamato))250 χ 21 mm, coluna semi-preparativa 5μ como a faseestacionária quiral (Chiral Technologies, Inc.). Atemperatura da coluna foi mantida em 35°C.A fase móvelusada foi CO2 supercritico com metanol 40 % como omodificador, mantendo isocraticamente em uma vazão de 50mL/min e uma pressão constante de 100 bar.
Enantiômero 1 [a]D (MeOH) = -66,67°.
Enantiômero 2 [a]D (MeOH) =+100°.
Exemplo 3:_(-}-4'-ciano-N-(6-(1-hidroxipropil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida e (+)-4'-ciano-N-(6-(1-hidroxipropil) piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida<formula>formula see original document page 75</formula>
A mistura racêmica titulada anteriormente foifeita usando os procedimentos descritos anteriormente paraa preparação do exemplo 2 anterior, exceto pelo uso debrometo de etilmagnésio em vez de cloreto de metilmagnésio.
A mistura racêmica foi mantida como uma base livre semconversão a um sal. Purificação por cromatografia liquidade alto desempenho (15-»60 % EtOAc em hexano) deu o produto(0,267 g, 83 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) , δ: 8,05 (d, J =8,3 Hz, 2 Η), 7,76 (m, 2 Η), 7,58-7,71 (m, 6 Η), 7,15 (d, J= 8,3 Hz, 1 Η) , 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1 Η) , 4,62 (dd, J =7,2, 4,9 Hz, 1 Η), 1,60-1,87 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LRMS (ESI): m/z: 394,0.
O método de enantio-separação preparativo foisimilar ao usado para o exemplo 2 anterior. As condições decromatografia preparativa usadas para separar osenantiômeros consistiram de uma coluna semipreparativa 5μChiralpak AD-H (amilose tris-(3,5-dimetilfenilcarbamato))250 χ 21 mm, com a fase estacionária quiral (ChiralTechnologies, Inc.). A temperatura da coluna foi mantida em35°C. A fase móvel usada foi CO2 supercritico com 45 %metanol como o modificador, mantendo isocraticamente em umavazão de 55 mL/min e uma pressão constante de 140 bar. Aamostra foi solubilizada em metanol para 100 mg/mL e umacapacidade de carga da coluna de 50 mg por 1 mL de injeçãofoi atingida. O tempo de corrida total para cada injeçãofoi 6,1 minutos. Os tempos de retenção para o primeiroenantiômero (-) foi 4,0 minutos, enquanto que o 2°enantiômero (+) de eluição eluiu da coluna em 5,0 minutos.As rotações óticas especificas, [oí]d, para (-) e ( + ) foramdeterminadas como -17,34° e +22,290, respectivamente.
Enantiômero 1: (-)-4'-ciano-N-[6-(1-hidroxipropil)piridin-2-il]bifenil-4-suffonamida. [a] D(MeOH) = -17,34°; Análise calculada para C2iH19N3O5S · 0,17 H2O:C, 63,61; H, 4,92; N, 10,60. Encontrado: C, 63,59; H, 4,93;N, 10,60.
Enantiômero 2: (+)-41-ciano-N-[6-(1-hidroxipropil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida. [a] d(MeOH) = +22, 29°; Análise calculada para C2IHi9N3O5S· 0,14 H2O:C, 63,70; H, 4,91; N, 10,61. Encontrado: C, 63,68; H, 4,92;N, 10,45.
Exemplo 4 :_( + )- 4'-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-3-metilbifenil-4-sulfon-amida e (-)-4'-Ciano-N- [6 - (1 - hidroxietil)piridin - 2 - il)-3-metilbifenil-4-sulfonamida
<formula>formula see original document page 76</formula>
O reagente 4-Bromo-2-metil-N-(6-{1-[(trimetilsilil) óxi] etil}piridin-2-il)benzenossuifonamidafoi feito seguindo o procedimento descrito para a preparaçãode 4'-ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida no exemplo 2 anterior. A este reagentesulfonamida (0,11 g, 0,3 mmol) foi adicionado ácido 4-cianofenilborônico (0,087 g, 0,59 mmol), Pd(PPh3)4 (0,034,0,03 mmol), carbonato de sódio (0,1 g, 1,18 mmol), DMF (2mL) e água (1 mL) e a mistura colocada em um tubo demicroondas e aquecida em um microondas a 200 0C por 30minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila elavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água esalmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódioanidro. Purificação por cromatografia líquida de altodesempenho (15->70 % de EtOAc em hexano) deu o produtotitulado anterior (0,081g, 74 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) ,δ: 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 7,70-7,77 (m, 2 Η), 7,63-7,69(m, 2 Η) , 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 7, 46-7, 53 (m, 2 Η) ,7,00 (m, 1 Η) , 6,81 (m, 1 Η) , 4,78 (m, 1 Η) , 2,78 (s, 3 Η) ,1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) ; HRMS (ESI) m/z calculado paraC2IH20N3O5S 394, 1220, encontrado 394, 1215;
O método de enantio-separação preparativo foisimilar ao usado para o exemplo 2 anterior. As condições decromatografia preparativa usadas para separar osenantiômeros consistiram de um Chiralcel OJ-H (celulosetri s—(4—metilbenzoato), 250 χ 21 mm, coluna semipreparativa5μ como a fase estacionária quiral (Chiral Technologies,Inc.). A temperatura da coluna foi mantida em 35 °C. A fasemóvel usada foi CO2 supercrítico com 25 % de isopropanolcomo o modificador, mantendo isocraticamente em uma vazãode 50 mL/min e uma pressão constante de 140 bar.
Enantiômero 1: (-)-4'-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2 il]-3-metilbifenil-4-sulfonamida. [a]D (MeOH) =-12,12°; Análise calculada para C2IHi9N3O5S · 0,21 H2O: C,63,49; Η, 4,93; Ν, 10,58. Encontrado: C, 63,45; Η, 4,73; Ν,10,54 .
Enantiômero 2: (+)-4'-Ciano-N-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-3-metilbifenil 4-sulfonamida. [a]D (MeOH) =+11,43°; Análise calculada para C2IHi9N3O5SeO, 20 H2O: C,63,52; H, 4,92; N, 10,58. Encontrado: C, 63,55: H, 4,85; N,10,51.
Exemplo 5: N-(6-aminopiridin-2-il)-4-cloro-2-flúor-5-metilbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma solução de 2,6-diaminopiridina (178 mg, 1,6mmol, 2,2 equiv) em piridina (7 mL) a 24 0C foi adicionadocloreto de 4-cloro-2-flúor-5-metilbenzenossulfonila (188 mg,0, 735 mmol, 1 equiv) . Depois de 18 horas, a mistura dereação foi concentrada in vácuo. 0 resíduo resultante foiparticionado entre solução de cloreto de amônio aquososaturada (20 mL) e acetato de etila (20 mL). 0 orgânico foiseparado e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila(2 χ 20 mL) . 0 orgânico coletado foi seco sobre sulfato desódio anidro, filtrado e concentrado. Purificação por HPLCpreparativa forneceu o produto (69 mg, 27 %) . RMN 1H (CDCl3,400 MHζ), δ: 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1 Η), 7,42 (t, J = 8,3 Hz,1 H), 7,08 (d, J = 9,4 Hz, 1 Η), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η),6,00 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η) , 5,91 (s, 2 Η) , 2,38 (s, 3 H) ;Calculado para Ci2Hi2N3O2ClFS m/z 316,0318; Encontrado:316, 0322; Análise calculado para Ci2HiiN3O2ClFSeO, 27 CH3CO2H:Cf 45,37; Η, 3,67; Ν, 12,66; Encontrado: C, 45,08; Η, 3,67;Ν, 12,65.
Exemplo 9: 4'-ciano-N-[6-(hidroximetil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida
<formula>formula see original document page 79</formula>
i. Preparação de N-[6-(I-Hidroxietil)piridin-2-il]-2,2-dlmetiIpropanamida
<formula>formula see original document page 79</formula>
À solução de N-(6-formilpiridin-2-il)-2, 2-dimetilpropanamida (3,0 g, 14,9 mmol) em metanol (10 mL)foi adicionado boroidreto de sódio (1,37 g, 37,1 mmol) eagitado por 3 horas. A mistura diluída com acetato de etila(50 mL) . A mistura foi lavada com ácido clorídrico aquoso(2 X 30 mL, 0,1 N) e bicarbonato de sódio saturado (2 χ 50mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro,filtrada e concentrada para disponibilizar o intermediáriotitulado anteriormente na forma de um sólido branco (2,49 g,80 %) . RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) , δ: 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η) ,8,00 (br s, 1 Η) , 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1 Η) , 7,12 (d, J =7,5 Hz, 1 Η), 4,05-3,96 (m, 2 Η), 1,35 (s, 9H); LRMS (ESI):m/z: 209,2.
ii. Preparação de (6-aminopiridin-2-il)metanol
<formula>formula see original document page 79</formula>A uma solução de dioxano (15 mL) foi adicionadoN-[β- (1 - hidroxietil)piridin-2-il]-2,2-dimetilpropanamida(1,5 g, 7,2 mmol) e ácido clorídrico aquoso (6 N, 15 mL) ea mistura foi agitada a 90 0C por 14 horas. A solução foiresfriada a 0 °C, triturada com éter dietílico (2 χ 30 mL)e a camada aquosa foi neutralizada usando hidróxido desódio em pH de aproximadamente 8. A mistura foi diluída comclorofórmio/IPA (10:1, 50 mL) . A mistura foi lavada comsolução de salmoura saturada (2 χ 50 mL). A camada orgânicafoi seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada paradisponibilizar o intermediário titulado anteriormente naforma de um sólido branco (0,86 g, 96 %). HPLC: Rt 0,628min. (99,5 % da área). HPLC: Rt 0,628 min. (99,5% área). RMN1H (CDCl3, 400 MHζ) , δ: 7,48 (t, J = 7,4 Hz, 1 Η) , 6,86 (d, J= 7,3 Hz, 1 Η) , 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η) , 4,58 (s, 2 Η) ,4,23 (bs, 2 H). LCMS (ESI): m/z: 125,2.
iii. Preparação de 6-({ [terc-butil(dimetil)silil]óxi Jmetil)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução de diclorometano (15 mL) foiadicionado (6-aminopiridin-2-il)metanol (0,72 g, 5,8 mmol),terc-butil(cloro)dimetilsilano (1,05 g, 6,95 mmol) etrietilamina (1,05 mL, 7,53 mmol). A mistura foi agitadapor 24 horas e lavada com bicarbonato de sódio saturado (2χ 30 mL) e ácido clorídrico aquoso (2 χ 30 mL, 0,1 Ν) . Acamada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro, filtrada econcentrada in vácuo. Purificação foi feita usandocromatografia em silica gel eluindo com hexano: acetato deetila (1:1) e frações foram combinadas e concentradas paradisponibilizar o produto titulado na forma de um sólidobranco (1,06 g, 70 %). HPLC: Rt 2,58 min. (96,5% área). RMN1H (CDCl3, 400 MHz) , δ: 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1 Η) , 6,75 (d, J= 7,6 Hz, 1 Η) , 6,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η) , 4,54 (s, 2 Η) ,4,27 (bs, 2 Η) , 0,84 (s, 9 Η) , 0,11 (s, 6 H) ; LRMS (ESI):m/z: 239,2.
iv. Preparação de N-[6-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)piridin-2-il]-41-cianobifenil-4-sulfonamida
<formula>formula see original document page 81</formula>
A uma solução de diclorometano (3 mL) foiadicionado 6-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)piridin-2-amina (0,15 g, 0,63 mmol), cloreto de 41-cianobifenil-4-sulfonila (0,18 g, 0,63 mmol) e piridina (1,0 mL). Amistura foi agitada por 3 horas então foi lavada combicarbonato de sódio saturado (2 χ 30 mL) e ácidoclorídrico aquoso (2 χ 30 mL, 0,1 Ν). A camada orgânica foiseca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada in vácuo.
Purificação foi feita usando cromatografia em silica geleluindo com hexano: acetato de etila (4:1) e frações foramcombinadas e concentradas para disponibilizar ointermediário titulado anteriormente na forma de um sólidobranco (0,21 g, 76 %). HPLC: Rt 4,236 min. (81 % de área).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) , δ: 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η) , 7,60(d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52-7,49 (m, 4H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz,1Η), 687 (d, J = 8,6 Hz, 1 Η), 6,59 (d, J = 7,3 Hz, 1 Η),6,22 (d, J = 8,0 Hz 1 Η), 4,55 (s, 2 Η), 0,82 (s, 9 Η), 0,05(s, 6 Η); LRMS (ESI): m/z: 480,1.
ν. Preparação de 4'-ciano-N-[6-(hidroximetil)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida
<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma solução de etanol (5 mL) foi adicionado N[6-({ [terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)piridin-2-il] -4 ' -cianobifenil-4-sulfonamida (0,21 g, 0,44 mmol) e ácidoclorídrico aquoso (1,0 mL, 1 Ν). A mistura foi agitada por2 horas então diluída com acetato de etila (40 mL) . Amistura foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 χ30 mL) e ácido clorídrico aquoso (2 χ 30 mL, 0,1 Ν) . Acamada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada econcentrada in vácuo. Purificação foi feita usandocromatografia em sílica gel eluindo com hexano: acetato deetila (1:1), frações purificadas foram combinadas econcentradas. O resíduo foi recristalizado a partir deacetato de etila e seco em vácuo para disponibilizar oproduto titulado anterior na forma de um sólido cristalinobranco desbotado (0,13 g, 79 %). HPLC: Rt 2,450 min. (99,5% de área). RMN 1H (400 MHz, CD3OD), δ: 7,92 (d, J = 8,6 Hz,2 Η) , 7,71-7,66 (m, 6 Η) , 7,53 (t, J = 8,1 Hz, 1 Η) ,6, 94 (d, J = 8,6 Hz, 1 Η) , 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η) , 4,39(s, 2H) ; HRMS (ESI): m/z: calculado' (Ci9Hi6N3O3S): 366,0912;encontrado: 366,0914.
MÉTODO C
Exemplo 6: N-(6-amino-4-metilpiridin-2-il)-4-cloro-2-flúor-5-metilbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução de (6-amino-4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butila (146 mg, 0,652 mmol, 1 equiv) empiridina (3 mL) a 24 0C foi adicionado cloreto de 4-cloro-2-flúor-5-metilbenzenossulfonila (200 mg, 0,782 mmol, 1,2equiv). Depois de 24 horas, a mistura de reação foiconcentrada in vácuo 25 mm Hg) . 0 resíduo foi diluídocom solução de cloreto de amônio aquoso saturada (10 mL) ea solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 χ5 m L). 0 orgânico coletado foi seco sobre sulfato de sódioanidro, filtrado e concentrado.
A uma solução do produto bruto em diclorometano(3 mL) foi adicionado ácido trifuoracético (1 mL) a 24 °C.
Depois de 16 horas, a mistura de reação foi concentrada invácuo 25 mm Hg) . Purificação por cromatografia líquidade alto desempenho (0,5-»3 % metanol / diclorometano)forneceu o composto denominado (212 mg, 98 %). RMN 1H (400MHz, DMS0-d6) , δ: 12,00 (br s, 1 Η) , 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,6 Hz, 1 Η) , 6,51 (br s, 2 Η) , 6,03 (s, 1Η) , 5,74 (s, 1 H) 2,34 (s, 3 Η) , 2,05 (s, 3 H) ; Calculadopara Ci3Hi4N3O2GIFS m/z: 330, 0474; Encontrado: 330, 0470.
Exemplo 7 : N-(6-aminopiridin-2-il)-4-butoxlbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 83</formula>O cloreto de 4-butoxifenil sulfonila (160 μm,2,0 eq, 400 μl, de um 0,40 M em piridina anidra) e (6-aminopiridin-2-il) carbamato de terc-butila (80 μπιοί, 1,0eq, 400 de um 0,20 M em piridina anidra) foi adicionadoem um tubo de teste (75 χ 10 mm, seco por aquecimento a 1100C por 16 horas antes do uso) equipado com uma barra deagitação. O tubo de teste foi coberto com Paraflime e foiagitado por 24 horas a temperatura ambiente. 0 solvente(piridina) foi evaporado in vácuo. Ácido trifuoracético (320μL, 52,0 eq., excesso, limpo) foi adicionado no tubo deteste. 0 tubo de teste foi tampado e vortexado por 5 horasa temperatura ambiente. O excesso de TFA foi removido invácuo e o resíduo foi dissolvido em DMSO (1, 340 mL) epurificado por HPLC. RMN 1H (500 MHz, DMS0-d6) δ: 7,73 (d, J= 7,7 Hz, 2 Η) , 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1 Η) , 6,96 (d, J = 6,9Hz, 1 Η) , 6,10 (d, J = 6,1 Hz, 1 Η) , 5,92 (d, J = 5,9 Hz, 1Η) , 3,96 (t, J = 6,6 Hz, 1 Η) , 1,64 (m, 2 Η) , 1,37 (m, 2 Η) ,0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). LRMS m/z: 322,0.
MÉTODO D
Exemplo 8: 4' -ciano-N-[6(etilamino)piridin-2-il]bifenil-4-sulfonamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma suspensão de N-(6-aminopiridin-2-il)4'-cianobifenil-4-sulfonamida (0,08 g, 0,23 mmol) em metanol(1 mL) foi adicionado acetaldeído (0,02 mL, 0,34 mmol)) epeneiras moleculares (4 A) foram adicionadas. A suspensãoresultante foi agitada por 30 minutos antes da adição decianoboroidreto de sódio (0,043 g, 0,70 mmol). Depois de 6horas, a mistura de reação foi diluída com bicarbonato desódio aquoso saturado e a camada aquosa foi extraída comdiclorometano (2 χ 10 mL). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio.
Purificação por cromatografia líquida de alto desempenho(25 % de EtOAc em hexano) deu o produto (0, 055 g, 63 %) .RMN 1H (CDCl3, 400 MH ζ) , δ: 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2 Η), 7,73(d, J = 8,6 Hz, 2 Η), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2 Η), 7,62 (d, J= 8,6 Hz, 2 Η), 7,40 (t, J = 8,3 Hz, 1 Η), 6,64 (d, J = 8,1Hz, 1 Η), 5,88 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η), 3,10-3,21 (m, 2 Η) 1,23(t, J = 7,2 Hz, 3 Η) ; LRMS (ESI) m/z: 379, 12; Análisecalculada para C29Hi3N4O2S: C, 63, 47; H, 4,79; N, 14,80.
Encontrado: C, 63,11; H, 4,82: N, 14,63.
Adicionalmente, os exemplos remanescentesapresentados na tabela 1 podem ser preparados por um versadona tecnologia seguindo os métodos descritos nos exemplosanteriores usando os materiais de partida apropriados.
Tabela 1
<table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table>
Na tabela 1, o termo "min" refere-se há minutos; otermo "MS" refere-se a espectroscopia de massa; o termo m/zrefere-se a razão massa/carga; o termo "HPLC" refere-se acromatografia liquida de alto desempenho; o termo "Ki"refere-se a atividade contra lipHSDl medida pelo ensaiodescrito anteriormente; e N/A refere-se a não testado.
Tabela 2
<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table>
* Exemplo comparativo A é o exemplo 117 de W02005-0148631A1.
Várias modalidades da presente invenção foramdescritas, mas um versado na tecnologia percebe alteraçõessecundárias adicionais que cairiam no escopo da presenteinvenção. A extensão e escopo da presente invenção nãodevem se limitar a nenhuma das modalidades exemplaresdescritas anteriormente, mas devem somente ser definidas deacordo com as seguintes reivindicações e seus equivalentes.

Claims (14)

1. Composto de fórmula (I) :<formula>formula see original document page 92</formula>CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é H ou alquila (Ci-C4) ;R2 é H ou alquila (Ci-C4) ;R3 é H, halo, alquila (C1-C6) ou alcóxi (Ci-C6) ;e, quando o composto é um composto quiral, ocomposto é o enantiômero ( + ) ou um sal, hidrato ou solvatofarmaceuticamente aceitável destes.
2. Composto, ou um sal, hidrato ou solvatofarmaceuticamente aceitável deste, de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é H.
3. Composto, ou um sal, hidrato ou solvatofarmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato deque R3 é H ou CH3.
4. Composto, ou um sal, hidrato ou solvatofarmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fatode que R2 é -CH2CH3.
5. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que éselecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 93</formula> Onde quando o composto é quiral, o composto é oenantiômero (+),ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamenteaceitável destes.
6. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que tem afórmula II<formula>formula see original document page 93</formula> ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamenteaceitável deste.
7. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende uma quantidade efetiva de umcomposto ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamenteaceitável deste, conforme definido em qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e um veiculofarmaceuticamente aceitável.
8. Método para tratar uma doença, condição oudesordem que. se beneficiaria pelo tratamento com uminibidor ΙΙβΗΞϋΙ, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende administrar a um mamífero uma quantidadeefetiva de um composto, ou um sal, hidrato ou solvatofarmaceuticamente aceitável deste, conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença, condição oudesordem é diabetes tipo 2.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença, condição oudesordem é selecionada de síndrome metabólica, síndrome deresistência à insulina, obesidade, glaucoma,hiperlipidemia, hiperglicemia, hiperinsulinemia,osteoporose, aterosclerose, demência, depressão ou doençasem que o fígado é um órgão alvo.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença, condição oudesordem é glaucoma e o método compreende administrar a ummamífero uma quantidade efetiva de um composto, ou um sal,hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável deste,conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, em combinação com um agonista do receptorprostanóide, em que o dito agonista é latanoprost.
12. Composto, ou um sal, hidrato ou solvatofarmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, CARACTERIZADOpelo fato de que é para uso como um medicamento.
13. Uso de um composto, ou um sal, hidrato ousolvato farmaceuticamente aceitável deste, conforme definidoem qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para o tratamento de uma doença, condição oudesordem que se beneficiaria pelo tratamento com um inibidorHPHSDl (tal como diabetes tipo 2) .
14. Composto, sal, hidrato, solvato,intermediário, método de tratamento, composição farmacêuticaou uso inéditos, CARACTERIZADO pelo fato de que é da formasubstancialmente aqui descrita com referência aos exemplos.
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