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WO2007091396A1 - 新規アミドプロピオン酸誘導体およびこれを含有する医薬 - Google Patents

新規アミドプロピオン酸誘導体およびこれを含有する医薬 Download PDF

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WO2007091396A1
WO2007091396A1 PCT/JP2007/000073 JP2007000073W WO2007091396A1 WO 2007091396 A1 WO2007091396 A1 WO 2007091396A1 JP 2007000073 W JP2007000073 W JP 2007000073W WO 2007091396 A1 WO2007091396 A1 WO 2007091396A1
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WO
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group
phenyl
salt
oxo
phenylamino
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2007/000073
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English (en)
French (fr)
Inventor
Masashi Hasegawa
Youichi Kimura
Nobuo Machinaga
Shigeyuki Nishinaka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd, Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel amidpropionic acid derivative, particularly a compound having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity, which can be used as an immunosuppressive agent, and a pharmaceutical containing the same.
  • Sphingosine mono 1-phosphate (hereinafter referred to as S 1 P) is synthesized from sphingomyelin on the cell membrane in response to stimulation in eukaryotic cells. S 1 P is released into the blood as platelets aggregate.
  • the S 1 P receptor belongs to the Endothel ⁇ a ID ifferentiationene (iz DG) family, which is a G protein-related receptor, S 1 P 1, S 1 P 2, S 1 P 3, S 1 P 4 And S 1 P 5 subtypes, also called EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6 and EDG-8, respectively.
  • S 1 P is known to have physiological activities such as calcium influx, chemotaxis, and apoptosis induction in various cells.
  • Fty720 (2-amino-1- (2_ (4-octylphenyl) ethyl) _1,3_propanediol hydrochloride) having a sphingosine-like structure has long been known to have an immunosuppressive effect ( Patent Document 1).
  • FTY 72 CMi in Vitro does not suppress the production of site-in, such as IL_2, and is considered to have a different mechanism of action from the existing immunosuppressive agents FK 506 and cyclosporine.
  • FTY720 was phosphorylated in vivo and acted as an S 1 P receptor agonist to show an immunosuppressive action (Non-patent Document 1).
  • Non-patent document 2 aminoalkylphosphonate derivative compounds having S 1 P 1 (EDG-1) receptor agonist action and carboxylic acid derivative compounds having S 1 P 4 (EDG-6) receptor binding ability are available. Although it has been disclosed to exhibit an immunosuppressive action (Patent Documents 2 and 3), a novel low molecular weight S 1 P receptor agonist compound that exhibits excellent effects, has few side effects, and can be administered orally Is desired.
  • Patent Document 1 International Publication No. 94 008943 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 03 062248 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 2005 020882 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Sci e n c e, 296, 346-349 (2002)
  • Non-Patent Document 2 J o r n a l o f t h e Ame r i c a n S c e e t y o f N e p r o l o g y, 1 3 (4), 1 073- 1 083 (2002)
  • An object of the present invention is to provide a novel compound that has S 1 P receptor agonist activity, exhibits an excellent effect as an immunosuppressive agent, and has few side effects and can be administered orally. .
  • V represents _N H—CO— or _CO_N H_ (where the bond on the left side of each group is bonded to the phenylene group in general formula (I)),
  • A represents one COOR 7 (wherein R 7 represents a hydrogen atom, or a C 1 to C 5 linear or branched alkyl group which may have a substituent), or ⁇ trazole _5 _ Represents a group
  • RK R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, or a C 1 to C 5 linear or branched alkyl group,
  • R 5 and R 6 each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1 to C 5 linear or branched alkyl group, or an optionally substituted group. Represents a C 1 to C 5 straight or branched alkoxy group
  • Y represents a divalent group formed of benzene and one selected from the group consisting of 5- to 6-membered aromatic heterocycles (these groups may have one substituent).
  • Z may have a phenyl group which may have a substituent, or may have a substituent. Represents a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group.
  • the present invention provides a pharmaceutical S 1 P receptor agonist containing the above compound, a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient; an S 1 P 1 receptor agonist; an immunosuppressant;
  • the present invention provides a therapeutic agent and / or a preventive agent for rejection, autoimmune diseases, and / or allergic diseases, and the above-mentioned compounds, salts thereof, or solvates thereof, immunosuppressive agents, immunity
  • the present invention provides a medicine comprising one or a combination of two or more selected from antibodies used for suppression, therapeutic drugs for rejection, antibiotics and spheroidal drugs.
  • the present invention also provides use of the above-mentioned compound, a salt thereof, or a solvate thereof for producing them. Furthermore, the present invention provides a treatment for a disease involving an S 1 P receptor such as the S 1 P 1 receptor, characterized by administering an effective amount of the above compound, a salt thereof, or a solvate thereof. Or a prophylactic method; an immunosuppressive method; and a method for the treatment and / or prevention of transplant rejection, autoimmune diseases, and / or allergic diseases. Furthermore, the present invention provides the above compound, a salt thereof, or a solvate thereof, one or two selected from an immunosuppressant, an antibody used for immunosuppression, a rejection therapeutic, an antibiotic, and a steroid. The present invention provides a method for treating and / or preventing a disease involving S 1 P receptor, characterized by administering an effective amount in combination with at least one species.
  • novel amidpropionic acid derivatives, salts thereof, and solvates thereof provided by the present invention have S 1 P receptor agonist activity, and are administered orally in a mouse in vivo model by peripheral administration in mice. It is useful as an active ingredient in pharmaceuticals such as immunosuppressants to reduce blood lymphocyte counts, for example, rejection of transplantation in mammals, particularly humans, autoimmune diseases, therapeutic agents for allergic diseases and Or it is useful as an active ingredient of a preventive agent. Also Since oral administration reduced the number of lymphocytes in the peripheral blood of mice,
  • C 1 -C 5 linear or branched alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, Examples include isopropyl group, n_butyl group, isobutyl group, tert_butyl group, n-pentyl group, 1_ethylpropyl group, and 2,2-dimethylpropyl group.
  • C1-C5 linear or branched alkoxy group refers to a linear or branched alkyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, such as a methoxy group, a ethoxy group, a propoxy group.
  • 5- to 6-membered aromatic heterocycle is a 5-membered or 6-membered monocyclic fragrance containing 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom
  • a heterocyclic group such as furan, thiophene, pyrrole, oxazole, thiazole, imidazole, isoxazole, isothiazole, pyrazole, triazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine and virazine.
  • “5- to 6-membered aromatic heterocyclic group” means a 5- or 6-membered single atom containing 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • An aromatic heterocyclic group of the ring such as furyl group, enyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, Examples include a pyrimidinyl group and a birazinyl group.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom Indicates a child.
  • the substituent of "optionally substituted" in R 5 , R 6 , R 7 and Z is not particularly limited, and examples thereof include a halogen atom, a hydroxyl group and an amino group.
  • the number of each may be one or plural, and in the case of having a plurality of substituents, the respective substituents may be the same or different.
  • the substituent of "these groups may have one substituent" in Y is not particularly limited, but is a phenyl group, a C1-C5 linear or branched alkyl. And a C1-C5 linear or branched alkyl group substituted with a halogen atom.
  • C 1 to C 5 linear or branched alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms, such as a methyl group or an ethyl group.
  • halogen atoms in the “C 1 -C 5 linear or branched alkyl group substituted with a halogen atom” may be one or plural, and a plurality of halogen atoms may be present.
  • the types of halogen atoms when substituted with atoms may be the same or different.
  • Examples of the ⁇ C1-C5 linear or branched alkyl group substituted with a halogen atom '' include, for example, a chloromethyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, 2_chloroethyl Group, 2, 2, 2_trifluoroethyl group, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroethyl group, pentafluoroethyl group, 1, 1, 2_trifluoro-2-chloroethyl group 3, 3, 3_trifluoropropyl group, 2,3-dichloropropyl group, 2_chloroethyl group, 3_chloropropyl group and the like.
  • V, ⁇ , ⁇ to ⁇ 6 , Q, Y and Z Preferred embodiments of V, ⁇ , ⁇ to ⁇ 6 , Q, Y and Z will be described below.
  • V in general formula (I) is _NH—CO— or _CO_NH— (where the bond on the left side of each group is bonded to the phenylene group in general formula (I)) Being _N H_CO_ is preferable.
  • a in the general formula (I) is one COOR 7 (R 7 represents a hydrogen atom or a C 1 to C 5 linear or branched alkyl group which may have a substituent), or an ⁇ Torazoru _ 5 _ I group, one COOR 7 is preferred.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, or a C 1 to C 5 linear or branched alkyl group. Of these, each independently is preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a C 1 to C 5 linear or branched alkyl group. As the C 1 to C 5 linear or branched alkyl group of RR 2 , R 3 and R 4 , a methyl group is preferable.
  • both R 1 and R 2 are hydroxyl groups, those in which both R 1 and R 2 are amino groups, and those in which one of R 1 and R 2 is a hydroxyl group and the other is an amino group, It may not exist stably.
  • both R 3 and R 4 are hydroxyl groups, those in which both R 3 and R 4 are amino groups, and those in which one of R 3 and R 4 is a hydroxyl group and the other is an amino group
  • V is _CO_N H_ (where the bond on the left side of the group is bonded to the phenylene group in the general formula (I))
  • at least R 3 and R 4 Those in which one is a hydroxyl group and in which at least one of R 3 and R 4 is an amino group may not exist stably.
  • any one or two of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydroxyl group, an amino group, or a C1-C5 linear or branched alkyl group, It is preferable that the remaining groups of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms; and that RR 2 , R 3 and R 4 are all hydrogen atoms.
  • a methyl group is preferred as the C 1 -C 5 linear or branched alkyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group, an amino group, or a straight chain of C 1 to C 5.
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 1, R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • R 4 is a hydroxyl group, an amino group, or C 1 to
  • C 5 is a linear or branched alkyl group
  • R 1 and R 4 are hydroxyl groups
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are water More preferably, it is a primary atom
  • R 1 and R 4 are methyl groups, and R 2 and R 3 are hydrogen atoms.
  • R 1 is a hydroxyl group or an amino group
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • F, R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • R 4 is a hydroxyl group or an amino group
  • F, R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • R 4 is a methyl group
  • R 1 and R 4 are hydroxyl groups
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms.
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1 -C 5 linear or branched alkyl which may have a substituent. Or a C 1 to C 5 linear or branched alkoxy group which may have a group or a substituent.
  • both R 5 and R 6 are preferably hydrogen atoms.
  • R 8 is preferably a methyl group, and R 9, R 10 , R 11 and R 12 are preferably hydrogen atoms.
  • —Y in the general formula (I) is a divalent group formed from benzene and one selected from the group consisting of 5- to 6-membered aromatic heterocycles (these groups are substituents) Wherein the 5- to 6-membered aromatic heterocycle includes furan, thiophene, pyrrole, oxazole, thiazole, imidazole, isoxazole, isothiazole, pyrazole, Examples include triazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine and virazine.
  • Y is a divalent group formed from one selected from the group consisting of furan, thiophene, oxazole, thiazole, imidazole, virazole, triazole, benzene, pyridine, pyridazine, and pyrimidine.
  • Y preferably has one substituent.
  • substituents examples include a phenyl group, a C 1 to C 5 linear or branched alkyl group, and C 1 substituted with a halogen atom.
  • a C1-C5 linear or branched alkyl group is preferable, and a phenyl group and a C1-C5 linear or branched alkyl group substituted with a halogen atom are more preferable.
  • the group that substitutes Y is preferably a phenyl group, a methyl group, a tert-butyl group, or a trifluoromethyl group.
  • Y is a divalent group formed from furan
  • Q is preferably bonded to position 2 of furan
  • Z is preferably bonded to either position 4 or 5 of furan.
  • the substituent is bonded to the other one of the 4- and 5-positions of the furan where Z is not bonded.
  • Y is a divalent group formed from thiophene
  • Q is preferably bonded to the 2-position of thiophene
  • Z is preferably bonded to either the 4-position or 5-position of thiophene
  • the substituent is bonded to the remaining one of the 4-position and 5-position of the thiophene where Z is not bonded.
  • Y is a divalent group formed from oxazole
  • Q is preferably bonded to the 2-position of oxazole
  • ⁇ is preferably bonded to either 4-position or 5-position of oxazole
  • the substituent is bonded to the other one of the 4-position and 5-position of the oxazole to which no ⁇ is bonded.
  • ⁇ is a divalent group formed from thiazole
  • Q is preferably bonded to the 2-position of thiazole
  • ⁇ is preferably bonded to either the 4-position or 5-position of thiazole
  • the substituent is bonded to the other side of the thiazole at positions 4 and 5 where no cage is bonded.
  • ⁇ is a divalent group formed from imidazole
  • Q is preferably bonded to 4-position of imidazole
  • ⁇ is preferably bonded to either 1-position or 2-position of imidazole
  • the imidazole has one substituent
  • it is preferable that the substituent is bonded to the other one of the 1-position and 2-position of the imidazole to which no cage is bonded.
  • ⁇ is a divalent group formed from pyrazole
  • Q is preferably bonded to the 3-position of pyrazole
  • ⁇ is preferably bonded to either the 1-position or 5-position of pyrazole.
  • the pyrazole has one substituent, it is preferable that the substituent is bonded to the remaining one of the 1- and 5-positions of virazole to which no cage is bonded.
  • ⁇ is a divalent group formed from triazole
  • 1,2,4_triazole is preferred as the triazole
  • Q is bonded to the 3-position of triazole
  • ⁇ is the 1-position and 5 of triazole
  • the triazole is bonded to any one of the positions, and in the case where the triazole has one substituent, the substituent is bonded to ⁇ ⁇ ⁇ of the 1-position and 5-position of the triazole. It is preferable that it is bonded to the other one that is not.
  • ⁇ is a divalent group formed from benzene
  • Q is bonded to the 1-position of benzene
  • ⁇ is bonded to any of the 3-, 4- and 5-positions of benzene.
  • the substituent is any of the remaining 3-, 4-, and 5-positions in which Z is not bonded. It is preferable that it is couple
  • Y is a divalent group formed from pyridine
  • Q is bonded to the 2- or 3-position of pyridine
  • Z is bonded to either the 5- or 6-position of pyridine. It is preferable that when the pyridine has one substituent, the substituent is bonded to the other of the 5-position and 6-position of the pyridine where Z is not bonded. It is preferable.
  • Y is a divalent group formed from pyridazine
  • Q is preferably bonded to the 3-position of pyridazine
  • Z is preferably bonded to either the 5-position or the 6-position of pyridazine.
  • the pyridazine has one substituent, it is preferable that the substituent is bonded to the other of the 5-position and 6-position of the pyridazine where Z is not bonded.
  • Y is a divalent group formed from pyrimidine
  • Q is preferably bonded to the 2-position of pyrimidine
  • Z is preferably bonded to either 4-position or 5-position of pyrimidine;
  • the substituent is bonded to the other side where Z is not bonded among the 4th and 5th positions of the pyrimidine.
  • Z represents a phenyl group which may have a substituent, or a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and may have a substituent.
  • a phenyl group is preferred, and a phenyl group having no substituent is more preferred.
  • Specific examples of the compound of the present invention include: (S) _3-hydroxy-4_oxo-4- ⁇ 4 _ [(4-phenyl-1-5_trifluoromethyl_2_phenyl) methoxy] phenylamino ⁇ butyric acid, (R) _3_Methyl _4_oxo _4_ ⁇ 4- [(4—Phenyl-5_trifluoromethyl _ 2 _chenyl) methoxy] phenylamino ⁇ butyric acid, (R) _3—Hydroxy mono 4_oxo _4_ ⁇ 4- [(4-phenyl-5-trifluoromethyl_2-chenyl) methoxy] phenylamino ⁇ butyric acid, 4_oxo_4_ ⁇ 4_ [(4-phenyl-1--5 _ Trifluoromethyl-1- (2-chenyl) methoxy] phenylamino ⁇ butyric acid, (R) _
  • the compound of the present invention has one or more asymmetric centers in the molecule, it also includes enantiomers, racemates, diastereomers, and mixtures thereof unless otherwise specified.
  • the compound of the present invention contains a geometric isomer, unless otherwise specified, a cis configuration compound, a trans configuration compound and a mixture thereof, and when the compound of the present invention includes a tautomer, it is particularly specified. Otherwise, any tautomers and mixtures thereof are included.
  • the present invention includes these compounds represented by the general formula (I), salts thereof, and solvates thereof.
  • Examples of the salt of the compound of the present invention include salts of alkali metals such as potassium, sodium and lithium, salts of alkaline earth metals such as calcium and magnesium, ⁇ tramethylammonium salt, ⁇ traptylammonium Anne such as salt Salts of organic amines such as monium salt, triethylamine, methylamine, dimethylamine, N-methylglucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, inorganic acid salts such as hydrochloride, phosphate, nitrate, acetate, lactate, tartaric acid Organic salts such as oxalate, fumarate, maleate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, and benzenesulfonate.
  • alkali metals such as potassium, sodium and lithium
  • salts of alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ⁇ tramethylammonium salt such as calcium and magnesium
  • ⁇ traptylammonium Anne such
  • Examples of the solvate of the compound of the present invention include hydrate, methanol solvate, ethanol solvate and the like.
  • the compound of the present invention, a salt thereof, or a solvate thereof can also exist as a prodrug.
  • prodrugs include compounds in which the carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is esterified or amidated.
  • R 1 to R 6 , A, V, Q, Y and Z represent the same as described above
  • X 1 and X 2 represent a group which reacts with each other to give V
  • X 3 And X 4 represent a group that reacts with each other to give Q.
  • a compound in which V is 1 NH—CO— can be produced by the following method.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by forming an amide bond (_NH_CO_) by the reaction of the compound (1a) and the compound (2a).
  • a general method used for the production of peptides may be applied mutatis mutandis.
  • Common methods used for peptide production include, for example, the azide method, the acid chloride method, the acid anhydride method, the DCC (dicyclohexylcarbodiimide) method, the active ester method, N, N '—
  • the carbonyldiimidazole method, the DCCZHO BT (1-hydroxybenzotriazole) method, the method using water-soluble carpositimide, and the method using jetyl cyanophosphate are listed.
  • W 1 which is a hydroxyl group may be converted into a leaving group such as an azide or a chlorine atom and then reacted with the compound (1 a) in the presence of a base.
  • Common condensing agents include, for example, DCC (dicyclohexyl carpositimide), water-soluble carpositimide, DCCZHOBT (1-hydroxybenzotriazole), N, N′-carbonyldiimidazole.
  • the solvent for example, ⁇ hydrohydrofuran, jetyl ether, acetonitrile, toluene, dichloromethane, N, N-dimethylformamide may be used.
  • the reaction temperature may be, for example, _20 to 100 ° C.
  • W 1 of compound (2a) is a leaving group
  • compound (2a) and compound (1a) are reacted in the presence of a base in an aprotic solvent.
  • the compound (I) of the present invention can be produced.
  • the leaving group include a chlorine atom, an azide group, a p_nitrophenyloxy group, and the like.
  • the aprotic solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, acetonitrile, toluene, dichloromethane, and N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature may be, for example, _20 to 100 ° C.
  • Examples of the base used in these reactions include inorganic bases such as carbonates of alkali metals or alkaline metals such as sodium carbonate, calcium carbonate and cesium carbonate; pyridine, List organic bases such as 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylpyrutamine, diazabicyclo [5.4.0] undec _7-en (DBU) be able to.
  • inorganic bases such as carbonates of alkali metals or alkaline metals such as sodium carbonate, calcium carbonate and cesium carbonate
  • pyridine List organic bases such as 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylpyrutamine, diazabicyclo [5.4.0] undec _7-en (DBU) be able to.
  • inorganic bases such as carbonates of alkali metal
  • a functional group such as a hydroxyl group, a carboxy group, or a triazolyl group
  • these functional groups may be replaced with an appropriate protecting group as necessary.
  • the protecting group tert_butyl group, methyl group, ethyl group, ben Examples thereof include a dil group, a p-methoxybenzyl group, a trimethylsilyl group, an acetyl group, a trifluoroacetyl group, a benzoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group.
  • the protecting group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively removed other than those described above.
  • a compound in which V is _N H_CO_ can also be produced by the following method.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by forming an amide bond (_N H_CO_) by the reaction of the compound (1a) and the compound (2b).
  • compound (I) of the present invention can be produced by reacting compound (1a) and compound (2b) in an aprotic solvent with a base added as necessary.
  • aprotic solvents used in this reaction include ⁇ trahydrofuran, jetyl ether, acetonitrile, toluene, dichloromethane, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the base examples include triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • the reaction temperature may be, for example, 0 to 100 ° C.
  • a functional group such as a hydroxyl group or an amino group is protected with an appropriate protecting group, and after forming an amide bond, the protecting group is removed.
  • the protective group those listed in the above production method A_1-1 can be used.
  • the compound (2b) can be obtained by a known method, for example, Journal 'Chemistry, 1 985, 50 (26), 5480, Journal of Chemistry, 1 990, 55 (1 5), 4763, Cubian Pian Journal of Medicinal Chemistry It can be synthesized by the method described in 2002, 37 (6), 469, Canadian Journal of Chemistry, 1 986, 64 (1), 104, or a similar method.
  • a compound in which V is one CO_NH_ can be produced by the following method.
  • V is represents one C 0_NH_
  • W 2 represents a hydroxyl group or a leaving group.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by forming an amide bond (_CO_NH_) by the reaction of the compound (1b) and the compound (2c).
  • W 2 of the compound (1b) is a hydroxyl group
  • a condensation reaction using a general condensing agent used for producing a peptide may be used.
  • common condensing agents include DCC (dicyclohexyl carpositimide), N, N′-carbonyldiimidazole, and water-soluble carpositimide.
  • the solvent include tetrahydrofuran, jetyl ether, acetonitrile, toluene, dichloromethane, and N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature may be, for example, _20 to 100 ° C.
  • W 2 of compound (1 b) is a leaving group
  • compound (1 b) and compound (2 c) are reacted in an aprotic solvent in the presence of a base.
  • the leaving group include a chlorine atom, an azide group, a p_nitrophenyloxy group, and the like.
  • the aprotic solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, acetonitrile, toluene, dichloromethane, and N, N-dimethylformamide.
  • the base examples include triethylamine, diisopropyl pyrethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • the reaction temperature may be, for example, _20 to 100 ° C.
  • protecting groups such as a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, and a triazolyl group are protected with an appropriate protecting group as necessary, and the protecting group is removed after forming an amide bond.
  • protecting groups include tert_butyl, methyl, ethyl, benzyl, p-methoxybenzyl, trimethylsilyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, lower alkoxy carbonyl, benzyl An oxycarbonyl group can be mentioned.
  • the protecting group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively removed other than those described above.
  • a compound in which Q is 1 CH 2 0— can be produced by the following method.
  • V is represents _NH_ CO- or a CO- NH-
  • Q represents an CH 2 0-
  • W 3 represents a hydroxyl group or Represents a leaving group.
  • the compound (I) of the present invention is produced by forming a _CH 2 0_ bond (hereinafter referred to as an ether bond) corresponding to Q by the reaction of the compound (3 a) and the compound (4 a). Can do.
  • W 3 of the compound (4a) is a leaving group
  • the compound (3a) is alkylated with the compound (4a) in the presence of a base to form an ether bond.
  • the compound (I) of the invention can be produced.
  • W 3 as a leaving group include a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group, and a benzenesulfonoxy group.
  • Bases include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, hydroxide power lithium, lithium hydroxide, etc.), alkali metal hydrides (sodium hydride, potassium hydride, etc.), or carbonates.
  • reaction temperature may be, for example, 0 to 150 ° C.
  • protecting groups such as a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, and a triazolyl group are protected with an appropriate protecting group as necessary, and after forming an ether bond, the protecting group is removed.
  • Protecting groups include tert_butyl, methyl, ethyl, benzyl, p-methoxybenzyl, trimethylsilyl Group, acetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, lower alkoxycarbonyl group, and benzyloxycarbonyl group.
  • the protecting group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively removed other than those described above.
  • a compound in which Q is 1 CH ⁇ CH— can be produced by the following method.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by reacting the compound (3 b) and the compound (4 b) in the presence of a base to form a 1 CH ⁇ CH— bond.
  • a base examples include sodium hydride, hydrogenation power lithium, sodium methoxide, power lithium hydroxide, potassium tert_butoxide, sodium tert-butoxide, sodium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide, sodium hydroxide And potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and the like.
  • Examples of the solvent used for the reaction include ⁇ trahydrofuran, tert-butyl methyl ether, toluene, methanol, ethanol, tert-butanol and the like.
  • the reaction temperature may be, for example, 0 to 150 ° C.
  • Protecting groups include tert-butyl, methyl, ethyl, benzyl, p-methoxybenzyl, trimethylsilyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, lower alkoxycarbonyl, benzyloxycarboxyl Diyl groups can be mentioned.
  • the protecting group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively removed other than those described above.
  • 0 is _ ⁇ _1 ⁇ 1 2 _ ⁇ _1 to 1 2 _ Dearu Compound (I) can be produced.
  • P d_carbon, platinum or the like may be used as a catalytic reduction catalyst.
  • the solvent include methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, sodium hydrofuran, dioxane, acetic acid and the like.
  • Bases include sodium hydride, potassium hydride, sodium Trimethoxide, Forced Lithoxide, Potassium tert-Butoxide, Sodium tert-Butoxide, Sodium Bistrimethylsilylamide, Potassium Bistrimethylsilylamide, Sodium Hydroxide, Hydroxyl Hydroxide, Potassium Carbonate, Sodium Carbonate, Examples thereof include cesium carbonate.
  • the reaction temperature may be, for example, 0 to 150 ° C.
  • the protecting group is removed.
  • Protecting groups include tert_butyl, methyl, ethyl, benzyl, p-methoxybenzyl, trimethylsilyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, lower alkoxycarbonyl, benzyloxy A carbonyl group can be listed.
  • the protecting group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively removed other than those described above.
  • the present compound (I) can be manufactured.
  • W4 in the compound (4d) include a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group, and a benzenesulfonoxy group.
  • Bases include hydrogenated sodium, hydrogenating power lithium, sodium methoxide, and force sulfoxide.
  • the compound (3d) may be produced by reacting the compound (3c) with hydroxylamine, and the reaction conditions and the like generally used when producing oxime should be applied mutatis mutandis. That's fine.
  • the protecting group is then removed.
  • Protecting groups include tert_butyl, methyl, ethyl, benzyl, p-methoxybenzyl, trimethylsilyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, lower alkoxycarbonyl, benzyl An oxycarbonyl group can be listed.
  • the protecting group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively removed other than those described above.
  • a compound in which Q is 1 CON R 9 — can be produced by the following method.
  • W 5 of the compound (4 e) is a hydroxy group can be prepared a compound (I) under the reaction conditions in the same manner as Process A _ 1 _ 1 above.
  • Examples of the leaving group for W 5 include a chlorine atom, p_nitrophenyloxy group, azide group, and the like. Same as _ 1-1.
  • the solvent, protecting group, and base those used in the above-mentioned production method A_1_1 can be used.
  • R 1 to R 6 , R 10 , A, Q, V, Y and Z represent the same as described above, Q represents _N R 1 ° CO—, and W 6 represents a hydroxyl group or a desorbed group. Represents a leaving group.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by forming an amide bond (_N R 1 .CO_) by the reaction between the compound (3 f) and the compound (4 f).
  • W 6 of the compound (3 f) is a hydroxy group can be prepared compound (I) in the same way the reaction as in Production Method A _ 1 _ 1 above.
  • the leaving group for W 6 include a chlorine atom, p_nitrophenyloxy group, azide group, and the like.
  • the reaction conditions are the same as those in the production method A_ 1-1 described above. Is the same.
  • the solvent, protecting group, and base those used in the aforementioned production method A_1_1 can be used.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by forming an amide bond (_C H 2 NR ⁇ CO-) by the reaction of the compound (3 f) and the compound (4 g). it can.
  • W 6 of the compound (3 f) is a hydroxyl group
  • the compound (I) can be produced under the same reaction conditions as in the aforementioned production method A — 1 — 1.
  • examples W 6 is a leaving group, a chlorine atom, P _ nitrophenyl O alkoxy group, an azido group can ani gel, also the reaction conditions in this case the above method A_ 1 - Same as 1.
  • the solvent, protecting group, and base those used in the above-mentioned production method A_1_1 can be used.
  • a compound in which Q is 1 CH 2 CH 2 NR 12 CO— can be produced by the following method.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by forming an amide bond (_CH 2 CH 2 NR 12 CO_) by a reaction between the compound (3 f) and the compound (4 h).
  • W 6 of the compound (3 f) is a hydroxyl group
  • the compound (I) can be produced under the same reaction conditions as in the above production method A-1-1.
  • the leaving group for W 6 include a chlorine atom, p_nitrophenyloxy group, azide group, and the like.
  • the reaction conditions are the same as those described in the production method A_ 1- Same as 1.
  • the solvent, protecting group, and base those used in the aforementioned production method A_1_1 can be used.
  • S 1 P receptor agonists are useful as immunosuppressants.
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I), salts thereof, and solvates thereof have an agonist action on S 1 P receptors (particularly S 1 P 1 receptors). It is useful as an active ingredient of inhibitors, and is useful as an active ingredient of therapeutic and / or prophylactic agents for transplantation rejection, autoimmune diseases, allergic diseases, etc. in mammals, particularly humans.
  • the compound of the present invention, its salt, and their solvate decreased the number of lymphocytes in mouse peripheral blood by oral administration in a mouse in vivo model, immunity that can be administered orally It is considered that it can be used as an active ingredient of a medicine such as an inhibitor.
  • These drugs have few side effects such as bradycardia seen in other S 1 P receptor agonists.
  • rejection for transplantation means liver, kidney, heart, lung, small intestine, skin, cornea, bone, fetal tissue, bone marrow cell, hematopoietic stem cell, peripheral blood stem cell, umbilical cord blood stem cell, islet cell, liver
  • transplants such as cells, nerve cells, and intestinal epithelial cells
  • chronic rejection that occurs after that, and graft-versus-host disease.
  • autoimmune diseases include collagen disease, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, nephrotic syndrome, lupus nephritis, Syugren's syndrome, scleroderma, polymyositis, psoriasis, inflammatory bowel Disease, Crohn's disease, mixed Connective tissue disease, primary myxedema, Addison's disease, aplastic anemia, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune thrombocytopenia, autoimmune diabetes, uveitis, anti-receptor disease, myasthenia gravis Thyroid poisoning, thyroiditis, Hashimoto disease, etc.
  • Examples of allergic diseases include atopic dermatitis, asthma, rhinitis, conjunctivitis, and hay fever.
  • a compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof is administered to a mammal (particularly a human), systemically or locally, orally or It can be administered parenterally.
  • the medicament of the present invention can be prepared by selecting an appropriate form according to the administration method and adjusting various preparations usually used.
  • oral pharmaceutical forms include tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, and elixirs.
  • the preparation of such forms of pharmaceuticals includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, preservatives that are commonly used as additives. , Using antioxidants, coloring agents, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, sweeteners, preservatives, buffers, diluents, wetting agents, etc. It can be carried out.
  • parenteral pharmaceutical forms include injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, Examples include inhalants.
  • the preparation of such forms of pharmaceuticals involves the use of stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, dissolution, which are commonly used as additives.
  • the medicament of the present invention comprises a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof, an immunosuppressive agent, an antibody used for immunosuppression, a therapeutic agent for rejection reaction, an antibiotic It may be a pharmaceutical comprising one or more selected from substances and steroid drugs.
  • This medicament is administered as a combination drug by combining the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof and one or more of other drugs.
  • the combination of the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof and another drug is a combination of both components in one preparation. Or may be administered as separate formulations.
  • each preparation When administered separately, each preparation may be administered at the same time or may be administered at a time lag. In addition, the administration method of each preparation may be the same or different.
  • These medicines include a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof, an immunosuppressive agent, an antibody used for immunosuppression, a therapeutic agent for rejection reaction, an antibiotic and a steroid drug. It is also possible to use a kit in combination with one or more other drugs selected from
  • immunosuppressive agents include, for example, cyclosporin-8, tacrolimus (FK 500), azathioprine, mizoribine, methotrexate, mycophenolate
  • examples include morphethyl, cyclophosphamide, sirolimus, everolimus, prednisolone, methylprednisolone, orthoclone OKT 3, anti-human lymphocyte globulin, and deoxycis pargarine.
  • Antibiotics include, for example, cefuroxy ⁇ sodium, meropene ⁇ trihydrate, netilmycin sulfate, sisomycin, ceftibutene, ⁇ 1— 1 8 0 6, IB— 3 6 7, tobramycin, PA— 1 4 2 0, doxorubicin, astromycin sulfate, ceftametopivoxil hydrochloride, and the like.
  • clobetasol propionate diflorazone acetate, fluoconide, mometasone furocarboxylate, betamethasone dipropionate, betamethasone butyrate propionate, betamethasone valerate, difluprednate, budesonide, valeric acid Diflucortron, Amsinonide, Halcy nonide, Dexamethasone, Dexamethasone propionate, Dexamethas valerate Zon, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate propionate, deprodon propionate, prednisolone valerate acetate, fluocinoloneacetonide, beclomethasone propionate, triamcinolone acetonide, pivalic acid flumetazone Alclomethasone, clobetasone butyrate, prednisol
  • the dose of the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof varies depending on symptoms, age, body weight, the type of drug administered in combination, the dose, and the like. Is usually administered orally or parenterally once or several times a day, systemically or locally, in the range of 1 ng to 100 O mg per adult in terms of Compound (I) Or, it is preferably administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • (+) Diacetyl _ L—tartaric anhydride (1 7 mg) and 4_ [(4-phenyl-1,5 trifluoromethyl-1,2 ethenyl) phenylamine (28 mg) in tetrahydrofuran (1 ml) was added and stirred at room temperature. After the reaction solution was concentrated, 1N aqueous sodium hydroxide solution (250 I), tetrahydrofuran (250 I), and methanol (25 O I) were added to the residue, and the mixture was shaken at room temperature for 2 hours. 1N Hydrochloric acid (250 I) was added thereto, and the mixture was concentrated and purified by reverse phase preparative HPLC to obtain the title compound (9.1 mg).
  • Triethyl phosphate (65 OI) was added to 5_chloromethyl-1,3_phenyl-1,2_trifluoromethylthiophene (50 Omg) at room temperature, and the mixture was stirred at 150 ° C for 5 hours. After concentration under reduced pressure, the resulting oily residue was subjected to silica gel flash column chromatography and eluted with hexane acetate ethyl acetate (75: 25 ⁇ 0: 1100) to give the title compound and triethylphosphae A mixture of 3: 1 (703 mg) was obtained as an oil. A solution of this mixture in ⁇ trahydrofuran (5.
  • 1,1,1_Trifluoro-3_phenylpropane_2_one (1.00 g) was dissolved in dichloromethane (50 ml) and bromine (0.270 m) under ice-cooling. I) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was stirred at 40 ° C. for 3.5 hours, and further stirred at room temperature for 20 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with dichloromethane. The organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated to give an oil.
  • 5_Phenyl-4_Trifluoromethylthiazole-1_Strong rubonic acid ethyl ester (0.2 g) was dissolved in ⁇ hydrohydrofuran (10 ml) and lithium borohydride was cooled with ice. (14.5 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was extracted with dichloromethane. The organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction solution was acidified with 1N hydrochloric acid (10 ml), extracted with black mouth form (10 ml IX 3), and washed with saturated brine (20 ml).
  • the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Attached to matography, black mouth form methanol (50: 1 ⁇ 30: 1 ⁇
  • the reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid (10 ml) and saturated brine (10 ml), and extracted with black mouth form (10 ml_x 3).
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with chloroform-form methanol (20: 1) to give the title compound (59 mg) as a solid. It was.
  • reaction solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 ml), and the aqueous layer was extracted with black mouth form (20 ml 2).
  • the combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was subjected to silica gel column chromatography eluting with hexane acetate ethyl acetate (1 00: 0 ⁇ 85: 1 5) to give the title compound (2.02).
  • g) was obtained as an oil.
  • N_Promosuccinic acid imide (641 mg) and benzoyl peroxide (19 mg) were added to a carbon tetrachloride solution (25 ml) of (679 mg) and refluxed for 21 hours.
  • the reaction solution was allowed to cool to room temperature, insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was subjected to Siri-gel column chromatography and eluted with hexane ethyl acetate (30: 1) to obtain the title compound (315 mg) as an oil.
  • N-dimethylformamide 14 ml was added dropwise with phosphorus oxychloride (4 ml) under ice-cooling and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • 1,2-diphenylene 5.21 g was added and stirred at 65 ° C for 20 hours.
  • Ice water 250 ml
  • saturated aqueous sodium acetate solution 150 ml was added and stirred.
  • Extraction was performed with dichloromethane (3 ⁇ 1 50 ml), and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with hexane ethyl acetate (10: 1) to obtain the title compound (5.79 g) as a solid.
  • 4,5-Diphenylthiophene _2 carboxylic acid ethyl ester (4.33 g) was dissolved in ⁇ trahydrofuran (8 Om I), and lithium borohydride (765 mg) was added. Heated to reflux for hours. The reaction mixture was ice-cooled, water (50 ml) was added, and 1N hydrochloric acid was added until no foaming occurred. Extraction with ethyl acetate (30 Oml), drying over anhydrous sodium sulfate and evaporation of the solvent.
  • the reaction mixture was ice-cooled, water (50 ml) was added, and 1N hydrochloric acid was added until bubbling ceased.
  • the mixture was neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane (3 ⁇ 100 ml).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off.
  • the residue was subjected to medium pressure silica gel column chromatography and eluted with hexane acetate ethyl acetate (75: 25 ⁇ 60: 40) to give the title compound (21 7 mg) as an oil.
  • Example 16 (4-Phenyl-1-5_trifluoromethyl-1-2_chenyl) 5-chloromethyl-1-3-phenyl-2-thiofluoromethylthiophene and 4-hydroxy synthesized from methanol (293 mg) Benzoic acid methyl ester (172 mg), carbonated rhodium carbonate (172 mg), N, N-dimethylformamide (15 ml) were mixed and stirred at 10 ° C. for 16 hours. Evaporate the solvent, add ethyl acetate (50 ml) to the residue and wash with water (3 X 3 Oml). Purified. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was subjected to medium pressure silica gel column chromatography and eluted with hexane ethyl acetate (80: 20 ⁇ 60: 40) to give the title compound (5.79 g) as an oil.
  • DN easy T issue Kit (QI AGEN) from H AG qi 5 expressing CHO cells (purchased from Molecular Devices). DNA was extracted. PCR was carried out using KOD plus DNA polymerase (TO YOBO) with the extract as a saddle. The target PCR product was purified and treated with b I untingkination (BKLK it: Takara Bio) and subjected to p UC 1 18 H inc II—BAP (Takarava, Io) and Iigation. Ligationmix was introduced into Escherichia coli DH5 (TO YOBO), and positive clones were selected by PCR, and then a plasmid incorporating HA_G qi5 DNA was obtained.
  • HA_Gqi5 gene integrated into pUC118 was excised with restriction enzymes and purified, ligation was performed with the expression plasmid pcDNA3.1Hygro (+) (Invitrogen). Next, introduced into E. coli DH 5 After selecting positive clones, HA_G qi 5 expression plasmid was obtained.
  • the human S 1 P 1 (EDG-1) c cDNA clone (op nb i o s y s t ems, cDNA c ol l e c ti io n # 407 1 21 7) was shaped into a saddle, and human S 1 P 1 (EDG-1) 0 was obtained with a circle. After incorporating this PCR product into pUC 1 1 8, the target sequence (The Journal of Biochemical Chemistry V o was 265, No. 1 6) by sit ed irected mu tagenesiskit (STRATAGEN E). , 9308-931 3, 1 990).
  • E DG-1 Human S 1 P 1 (E DG-1) gene integrated into UC 1 1 8 (The Journal of Biochemical Chemistry V o 265, No. 1 6, 9308-931 3, 1 990 ) was digested with a restriction enzyme and purified, followed by expression plasmid pc DNA3.1 / myc His A (Invitrogen) and Iigation. Next, after introducing it into D. gonorrhoeae DH 5 and selecting positive clones, human S 1 P 1 (EDG-1) expression plasmids were obtained.
  • the EC 50 value was calculated as the agonist activity for the 1 P 1 (EDG-1) receptor.
  • test substance (reduction in the number of lymphocytes in peripheral blood of mice after compound administration):
  • test compounds were evaluated. 6 mg of the test substance was suspended or dissolved in 2 ml of MC (methylcellulose) solution (concentration: 3 mgZml) and then 0.2 ml (30 mgZkg) was orally administered per 20 g of mouse body weight. .
  • TZC (%) (mean number of peripheral blood lymphocytes in the test group) / (mean number of peripheral blood lymphocytes in the solvent group) X 1 00
  • Table 1 shows the results of testing for the Example compounds according to the above test method.
  • the compound of the present invention has agonist activity for the S 1 P 1 receptor, and decreased the number of lymphocytes in peripheral blood by oral administration, and showed effectiveness.

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Description

明 細 書
新規アミ ドプロピオン酸誘導体およびこれを含有する医薬 技術分野
[0001] 本発明は、 新規アミ ドプロピオン酸誘導体、 特にスフインゴシン一 1—リ ン酸受容体ァゴニスト活性を有し、 免疫抑制剤として用いることができる化 合物、 及びこれらを含有する医薬に関する。
背景技術
[0002] スフインゴシン一 1―リン酸 （以下、 S 1 Pという） は、 真核細胞で刺激 に応じて細胞膜のスフインゴミエリンから合成される。 S 1 Pは血小板の凝 集に伴い血液中に放出される。 S 1 Pの受容体は、 G蛋白関連型受容体であ る E n d o t h e l ι a I D i f f e r e n t i a t i o n e n e ( iz DG) フアミリーに属し、 S 1 P 1、 S 1 P 2、 S 1 P 3、 S 1 P 4および S 1 P 5の 5種類のサブタイプからなり、 それぞれ EDG— 1、 EDG— 5 、 EDG— 3、 E DG— 6および E DG— 8とも呼ばれている。 S 1 Pは、 種々の細胞においてカルシウム流入、 走化性、 アポトーシス誘導などの生理 活性作用を有することが知られている。
[0003] スフインゴシン類似構造を持つ FTY720 (2—ァミノ一 2_ 〔2_ ( 4—ォクチルフエニル） ェチル〕 _ 1， 3 _プロパンジオール塩酸塩） は、 以前より免疫抑制作用を有することが知られていた （特許文献 1 ) 。 FTY 72 CMi i n V i t r oでは I L _ 2などのサイ ト力インの産生を抑制する 作用を持たず、 既存の免疫抑制剤である F K 506やサイクロスポリンとは 異なる作用機作であると考えられていたが、 最近になって、 FTY720は 生体内でリン酸化され、 S 1 P受容体ァゴニストとして作用し、 免疫抑制作 用を示すことが明らかとなった （非特許文献 1 ) 。 FTY720は、 移植お よび多発性硬化症を対象として臨床試験が行なわれているが、 副作用として 徐脈が起きることが報告されている。 （非特許文献 2) 。 そこでかかる問題 点を克服し、 かつ高い効果を示す新しい免疫抑制剤の開発が望まれている。 [0004] —方、 S 1 P 1 (E DG- 1 ) 受容体ァゴニスト作用を有するアミノアル キルホスホネート誘導体化合物や S 1 P 4 (E DG-6) 受容体結合能を有 するカルボン酸誘導体化合物が、 免疫抑制作用を発現することが開示されて いるが （特許文献 2、 3) 、 優れた効果を発揮し、 副作用が少なく、 かつ経 口投与可能な新規な低分子 S 1 P受容体ァゴニスト化合物が望まれている。
[0005] 特許文献 1 ：国際公開第 94 008943号パンフレツト
特許文献 2：国際公開第 03 062248号パンフレツト
特許文献 3：国際公開第 2005 020882号パンフレツト
非特許文献 1 ： S c i e n c e, 296， 346— 349 (2002) 非特許文献 2： J o u r n a l o f t h e Ame r i c a n S o c i e t y o f N e p h r o l o g y, 1 3 (4) ， 1 073- 1 083 ( 2002)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、 S 1 P受容体ァゴニスト活性を有し、 免疫抑制剤としての優れ た効果を発揮し、 かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を提供 することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは上記の課題を解決するため、 鋭意研究を行なった結果、 従来 の化合物とは異なるアミ ドプロピオン酸構造を有する新規な化合物が、 S 1 P受容体ァゴニスト活性を有し、 マウス i n v i v oモデルにおいて経口投 与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させ、 徐脈などの副作用の少ない免疫 抑制剤の有効成分として用いることができることを見出し、 本発明を完成す るに至った。
[0008] すなわち本発明は、 以下の一般式 （ I ) [化 1]
Figure imgf000005_0001
[式中、
Vは _N H— CO—または _CO_N H_ (ここで、 各基の左側の結合手が —般式 （ I ) 中のフエ二レン基と結合していることを表す） を表し、
Aは一COOR7 (ここで、 R 7は水素原子、 または置換基を有していてもよ い C 1〜C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表す） 、 または亍トラゾ ール _5_ィル基を表し、
RK R2、 R 3および R 4は、 それぞれ独立して水素原子、 水酸基、 アミノ基 、 または C 1〜C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表し、
R5および R6は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有し ていてもよい C 1 ~C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、 または置換基 を有していてもよい C 1 ~C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を表し
Qは _CH20_、 _CH2_CH2_、 _CH = CH―、 _CH2_0_N = CR8_、 _CON R9_、 _N R10CO_、 _ C H 2 N R 1 1 C O _または一 CH2CH2N R12CO- (ここで、 各基の左側の結合手が一般式 （ I ) 中の Yと結合していることを表し、 R8、 R9、 R10、 R1 1および R12は、 それぞ れ独立して水素原子、 または C 1 ~C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基 を表す） を表し、
Yは、 ベンゼン、 および 5〜6員環の芳香族複素環からなる群より選ばれる 1つから形成される 2価の基 （これらの基は置換基を 1つ有していてもよい ) を表し、
Zは置換基を有していてもよいフエニル基、 または置換基を有していてもよ い 5 ~ 6員環の芳香族複素環基を表す。 ]
で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物を提供するものである
[0010] また、 本発明は、 上記化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物を有効成 分として含有する医薬 S 1 P受容体ァゴニスト ； S 1 P 1受容体ァゴニス ト ；免疫抑制剤；移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、 および または アレルギー性疾患の治療剤おょび または予防剤を提供するものであり、 上 記化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物と、 免疫抑制剤、 免疫抑制に用 いる抗体、 拒絶反応治療薬、 抗生物質およびス亍ロイ ド薬から選ばれる 1種 または 2種以上を組み合わせてなる医薬を提供するものである。
[001 1 ] また、 本発明は、 これらを製造するための上記化合物、 その塩、 またはそ れらの溶媒和物の使用を提供するものである。 さらに、 本発明は、 上記化合 物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とする、 S 1 P 1受容体等の S 1 P受容体が関与する疾患の治療および または予防 方法；免疫抑制方法； ならびに移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、 お よび またはアレルギー性疾患の治療および または予防方法を提供するも のである。 さらに、 本発明は、 上記化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和 物を、 免疫抑制剤、 免疫抑制に用いる抗体、 拒絶反応治療薬、 抗生物質およ びステロイ ド薬から選ばれる 1種または 2種以上と組み合わせて有効量投与 することを特徴とする S 1 P受容体が関与する疾患の治療および または予 防方法を提供するものである。
発明の効果
[0012] 本発明で提供される新規アミ ドプロピオン酸誘導体、 その塩、 およびそれ らの溶媒和物は、 S 1 P受容体ァゴニスト活性を有し、 また、 マウス i n v i v oモデルにおいて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させるた め、 免疫抑制剤などの医薬の有効成分として有用であり、 例えば、 哺乳動物 、 特にヒトにおける移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、 アレルギー性 疾患の治療剤および または予防剤の有効成分として有用である。 また、 経 口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させたことから、 これらの医薬は
、 経口投与が可能と考えられる。 さらに、 これらの医薬は、 他の S 1 P受容 体ァゴニストで見られる徐脈などの副作用の少ないものである。
発明を実施するための最良の形態
[001 3] 以下に、 本明細書中に記載の置換基について説明する。
「C 1〜C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基」 とは、 炭素数 1から 5の 直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基 、 プロピル基、 イソプロピル基、 n _ブチル基、 イソブチル基、 t e r t _ ブチル基、 n—ペンチル基、 1 _ェチルプロピル基および 2， 2—ジメチル プロピル基などが挙げられる。
[0014] 「C 1 ~ C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基」 とは炭素数 1から 5 の直鎖状または分岐鎖状のアルキルォキシ基を示し、 例えばメ トキシ基、 ェ トキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n _ブトキシ基、 イソブチル ォキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 1 _ェチルプロ ポキシ基および 2， 2 _ジメチルプロポキシ基などが挙げられる。
[0015] 「5〜 6員環の芳香族複素環」 とは、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子 から選択される 1〜 3個のへテロ原子を含む 5員もしくは 6員の単環の芳香 族複素環を示し、 例えばフラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾール、 チ ァゾール、 イミダゾール、 イソォキサゾール、 イソチアゾール、 ピラゾール 、 トリアゾール、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジンおよびビラジンなどが 挙げられる。
[001 6] 「5〜 6員環の芳香族複素環基」 とは、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原 子から選択される 1〜3個のへテロ原子を含む 5員もしくは 6員の単環の芳 香族複素環基を示し、 例えばフリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ォキサゾ リル基、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 イソォキサゾリル基、 イソチアゾ リル基、 ピラゾリル基、 トリァゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピ リミジニル基およびビラジニル基などが挙げられる。
[001 7] 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子およびヨウ素原 子を示す。
[0018] R 5、 R 6、 R 7および Zにおける 「置換基を有していてもよい」 の置換基 は、 特に限定されないが、 例えばハロゲン原子、 水酸基およびアミノ基など が挙げられ、 置換基の数は一つであっても複数であってもよく、 複数の置換 基を有する場合のそれぞれの置換基は同じであってもよいし、 異なっていて もよい。
[0019] Yにおける 「これらの基は置換基を 1つ有していてもよい」 の置換基とは 、 特に限定されないが、 フエニル基、 C 1〜C 5の直鎖もしくは分岐鎖のァ ルキル基、 およびハロゲン原子で置換された C 1〜C 5の直鎖もしくは分岐 鎖のアルキル基を示す。 ここで 「C 1〜C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキ ル基」 とは、 炭素数 1から 5の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を示 し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 n _ブチル 基、 イソブチル基、 t e r t _ブチル基、 n—ペンチル基、 1 _ェチルプロ ピル基および 2， 2—ジメチルプロピル基などが挙げられる。 また、 「ハロ ゲン原子で置換された C 1 ~ C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基」 にお けるハロゲン原子の数は 1つであっても複数であってもよく、 複数のハロゲ ン原子で置換されている場合のハロゲン原子の種類は同じであってもよいし 、 異なっていてもよい。 「ハロゲン原子で置換された C 1 ~ C 5の直鎖もし くは分岐鎖のアルキル基」 としては、 例えばクロロメチル基、 フルォロメチ ル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2 _クロ口ェチル基、 2， 2， 2 _トリフルォロェチル基、 1， 1， 2， 2—テトラフルォロェチ ル基、 ペンタフルォロェチル基、 1， 1， 2 _トリフルオロー 2 _クロロェ チル基、 3， 3， 3 _トリフルォロプロピル基、 2， 3—ジクロ口プロピル 基、 2 _クロ口ェチル基および 3 _クロ口プロピル基などが挙げられる。
[0020] 以下に、 V、 Α、 ΡΜ〜Ρί 6、 Q、 Yおよび Zの好ましい態様について説明 する。
[0021 ] —般式 （ I ) における Vは _ N H— C O—または _ C O _ N H— (ここで 、 各基の左側の結合手が一般式 （ I ) 中のフエ二レン基と結合していること を表す） を表し、 _N H_CO_が好ましい。
[0022] —般式 （ I ) における Aは一 COOR7 (R7は水素原子、 または置換基を 有していてもよい C 1 ~C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表す） 、 または亍トラゾール _ 5 _ィル基を表し、 一COOR7が好ましい。 ここで R 7としては水素原子、 メチル基およびェチル基が好ましく、 水素原子が特に好 ましい。
[0023] —般式 （ I ) における R1、 R2、 R3および R4はそれぞれ独立して水素原 子、 水酸基、 アミノ基、 または C 1〜C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル 基を表し、 このうち、 それぞれ独立して水素原子、 水酸基、 または C 1〜C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であるのが好ましい。 R R2、 R3お よび R4の C 1〜C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基としては、 メチル基 が好ましい。
ただし、 R1および R2の両方が水酸基であるもの、 R1および R2の両方が アミノ基であるもの、 及び R1および R 2の一方が水酸基でもう一方がアミノ 基であるものは、 安定に存在しない可能性がある。 また、 R 3および R 4の両 方が水酸基であるもの、 R3および R4の両方がアミノ基であるもの、 及び R3 および R 4の一方が水酸基でもう一方がァミノ基であるものは、 安定に存在し ない可能性がある。 また、 Vが _CO_N H_ (ここで、 基の左側の結合手 が一般式 （ I ) 中のフエ二レン基と結合していることを表す） である場合に は、 R3および R4の少なくとも一方が水酸基であるもの、 R3および R4の少 なくとも一方がアミノ基であるものは、 安定に存在しない可能性がある。
[0024] R1、 R2、 R 3および R4は、 いずれか 1つまたは 2つがそれぞれ独立して 水酸基、 アミノ基、 または C 1〜C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基で あり、 R1、 R2、 R3および R4の残りの基が水素原子である場合； ならびに R R2、 R3および R4がいずれも水素原子である場合が好ましい。 ここで 、 C 1〜C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基としてはメチル基が好まし い。
より具体的には、 R1が水酸基、 アミノ基、 または C 1〜C 5の直鎖もしく は分岐鎖のアルキル基であり、 R2、 R3および R4が水素原子である場合； R 1 , R2および R3が水素原子であり、 R4が水酸基、 アミノ基、 または C 1〜 C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である場合； R1および R 4が水酸基 であり、 R2および R3が水素原子である場合； R1、 R2、 R3および R4が水 素原子である場合； ならびに R1および R4がメチル基であり、 R2および R3 が水素原子である場合がより好ましい。
このうち、 R1が水酸基またはァミノ基であり、 R2、 R3および R4が水素 原子である場合； F 、 R2および R3が水素原子であり、 R4が水酸基または アミノ基である場合； F 、 R2および R3が水素原子であり、 R4がメチル基 である場合； ならびに R 1および R 4が水酸基であり、 R 2および R 3が水素原 子である場合が特に好ましい。
[0025] —般式 （ I ) における R5および R6はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲ ン原子、 置換基を有していてもよい C 1 ~C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアル キル基、 または置換基を有していてもよい C 1 ~C 5の直鎖もしくは分岐鎖 のアルコキシ基を表す。 ここで、 R5および R6はともに水素原子であること が好ましい。
[0026] —般式 （ I ) における Qは _C H20_、 _CH2_CH2_、 -CH = CH ―、 _C H2_0_N = C R8_、 _CON R9_、 _N R10CO_、 _CH2 N R1 1 CO—または _CH2CH2N R12CO_ (ここで、 各基の左側の結合 手が一般式 （ I ) 中の Yと結合していることを表し、 R8、 R9、 R10、 R1 1 および R 12は、 それぞれ独立して水素原子、 または C 1 ~C 5の直鎖もしく は分岐鎖のアルキル基を表す） を表す。 R8としてはメチル基が好ましく、 R 9、 R10、 R11および R12としては水素原子が好ましい。 Qとしては _CH2 0_、 _CH2_CH2_、 _CH = CH_および _CH2_0_N = CR8_ が好ましく、 _CH20_および _CH = CH_がさらに好ましく、 _CH = C H _である場合はトランス配置であることが好ましい。
[0027] —般式 （ I ) における Yは、 ベンゼン、 および 5〜 6員環の芳香族複素環 からなる群より選ばれる 1つから形成される 2価の基 （これらの基は置換基 を 1つ有していてもよい） を表し、 ここで、 5 ~ 6員環の芳香族複素環とし ては、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾール、 チアゾール、 イミダ ゾール、 イソォキサゾール、 イソチアゾール、 ピラゾール、 トリァゾール、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジンおよびビラジンが挙げられる。 Yとして は、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾール、 チアゾール、 イミダゾール、 ビラ ゾール、 トリアゾール、 ベンゼン、 ピリジン、 ピリダジンおよびピリミジン からなる群より選ばれる 1つから形成される 2価の基 （これらの基は置換基 を 1つ有していてもよい） が好ましく、 チォフェン、 チアゾールおよびビラ ゾールからなる群より選ばれる 1つから形成される 2価の基 （これらの基は 置換基を 1つ有していてもよい。 ） がより好ましく、 チォフェンから形成さ れる 2価の基 （この基は置換基を 1つ有していてもよい） がさらに好ましい 。 Yは置換基を 1つ有していることが好ましく、 その置換基としては、 フエ ニル基、 C 1 ~ C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、 およびハロゲン原 子で置換された C 1 ~ C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基が好ましく、 フエニル基、 およびハロゲン原子で置換された C 1 ~ C 5の直鎖もしくは分 岐鎖のアルキル基がさらに好ましい。 Yに置換する基としては、 具体的には 、 フエニル基、 メチル基、 t e r t _ブチル基およびトリフルォロメチル基 が好ましい。
[0028] Yがフランから形成される 2価の基である場合、 Qはフランの 2位に結合 し、 Zはフランの 4位または 5位のいずれかに結合していることが好ましく 、 ここでそのフランが置換基を 1つ有している場合には、 当該置換基はフラ ンの 4位および 5位のうち Zが結合していない残りの一方に結合しているこ とが好ましい。
[0029] Yがチォフェンから形成される 2価の基である場合、 Qはチォフェンの 2 位に結合し、 Zはチォフェンの 4位または 5位のいずれかに結合しているこ とが好ましく、 ここでそのチォフェンが置換基を 1つ有している場合には、 当該置換基はチォフェンの 4位および 5位のうち Zが結合していない残りの —方に結合していることが好ましい。 [0030] Yがォキサゾールから形成される 2価の基である場合、 Qはォキサゾール の 2位に結合し、 Ζはォキサゾールの 4位および 5位のいずれかに結合して いることが好ましく、 ここでそのォキサゾールが置換基を 1つ有している場 合には、 当該置換基はォキサゾールの 4位および 5位のうち Ζが結合してい ない残りの一方に結合していることが好ましい。
[0031 ] Υがチアゾールから形成される 2価の基である場合、 Qはチアゾールの 2 位に結合し、 Ζはチアゾールの 4位または 5位のいずれかに結合しているこ とが好ましく、 ここでそのチアゾールが置換基を 1つ有している場合には、 当該置換基はチアゾールの 4位および 5位のうち Ζが結合していない残りの —方に結合していることが好ましい。
[0032] Υがイミダゾールから形成される 2価の基である場合、 Qはイミダゾール の 4位に結合し、 Ζはイミダゾールの 1位および 2位のいずれかに結合して いることが好ましく、 ここでそのイミダゾールが置換基を 1つ有している場 合には、 当該置換基はイミダゾールの 1位および 2位のうち Ζが結合してい ない残りの一方に結合していることが好ましい。
[0033] Υがピラゾールから形成される 2価の基である場合、 Qはピラゾールの 3 位に結合し、 Ζはピラゾールの 1位または 5位のいずれかに結合しているこ とが好ましく、 ここでそのピラゾールが置換基を 1つ有している場合には、 当該置換基はビラゾールの 1位および 5位のうち Ζが結合していない残りの —方に結合していることが好ましい。
[0034] Υがトリアゾールから形成される 2価の基である場合、 トリアゾールとし ては 1 ， 2， 4 _トリァゾールが好ましく、 Qはトリァゾールの 3位に結合 し、 Ζはトリアゾールの 1位および 5位のいずれかに結合していることが好 ましく、 ここでそのトリァゾールが置換基を 1つ有している場合には、 当該 置換基はトリァゾールの 1位および 5位のうち Ζが結合していない残りの一 方に結合していることが好ましい。
[0035] Υがベンゼンから形成される 2価の基である場合、 Qはベンゼンの 1位に 結合し、 Ζはベンゼンの 3位、 4位および 5位のいずれかに結合しているこ とが好ましく、 ここでそのベンゼンが置換基を 1つ有している場合には、 当 該置換基はべンゼンの 3位、 4位および 5位のうち Zが結合していない残り のいずれかに結合していることが好ましい。
[0036] Yがピリジンから形成される 2価の基である場合、 Qはピリジンの 2位ま たは 3位に結合し、 Zはピリジンの 5位および 6位のいずれかに結合してい ることが好ましく、 ここでそのピリジンが置換基を 1つ有している場合には 、 当該置換基はピリジンの 5位および 6位のうち Zが結合していない残りの —方に結合していることが好ましい。
[0037] Yがピリダジンから形成される 2価の基である場合、 Qはピリダジンの 3 位に結合し、 Zはピリダジンの 5位および 6位のいずれかに結合しているこ とが好ましく、 ここでそのピリダジンが置換基を 1つ有している場合には、 当該置換基はピリダジンの 5位および 6位のうち Zが結合していない残りの —方に結合していることが好ましい。
[0038] Yがピリミジンから形成される 2価の基である場合、 Qはピリミジンの 2 位に結合し、 Zはピリミジンの 4位および 5位のいずれかに結合しているこ とが好ましく、 ここでそのピリミジンが置換基を 1つ有している場合には、 当該置換基はピリミジンの 4位および 5位のうち Zが結合していない残りの —方に結合していることが好ましい。
[0039] Zは置換基を有していてもよいフエニル基、 または置換基を有していても よい 5 ~ 6員環の芳香族複素環基を表し、 置換基を有していてもよいフエ二 ル基が好ましく、 置換基を有していないフエニル基がより好ましい。
[0040] 本発明の化合物の具体例としては、 （S) _3—ヒドロキシ _4_ォキソ -4- {4_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （R) _3_メチル _4_ォキソ _4_ {4- [ (4—フエニル一 5 _トリフルォロメチル _ 2 _チェニル） メ トキ シ] フエニルァミノ } 酪酸、 （R) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ { 4- [ (4—フエニル一 5 _トリフルォロメチル _ 2 _チェニル） メ トキシ ] フエニルァミノ } 酪酸、 4_ォキソ_4_ {4_ [ (4—フエニル一 5 _ トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （ R) _2—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル _5—ト リフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （S ) _2—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル一 5_トリ フルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 3， 3 —ジメチル一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロ メチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （S) _3—メ チル一 4_ォキソ _4_ {4- [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （2S, 3 R) -2, 3—ジメチル一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォ ロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （2 R, 3 R ) -2, 3—ジヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル _5 —トリフルォロメチル _ 2 _チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、
(2 S, 3 S) _2， 3—ジヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4— フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァ ミノ } 酪酸、 （R) _3_ァミノ_4_ォキソ_4_ {4- [ (4—フエ二 ル _5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （S) _3_ァミノ_4_ォキソ_4_ {4_ [ (4—フエニル _ 5 —トリフルォロメチル _ 2 _チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、
(S) _2—ァミノ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル一 5_トリ フルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （R) _2—ァミノ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォ ロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （S) -3- ヒドロキシ _4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロ メチル _2_チェニル） ェチル] フエニルァミノ } 酪酸、 （S) _3—ヒド 口キシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (E) -2- (4—フエニル一 5_トリ フルォロメチル _2_チェニル） ェ亍ニル] フエニルァミノ } 酪酸、 4—ォ キソ一 4_ {4_ [ (5—メチル _4_フエニル一 2_チアゾリル） メ トキ シ] フエニルァミノ } 酪酸、 4_ォキソ_4_ {4_ [ (5_フェニル_4 —トリフルォロメチル _ 2 _チアゾリル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸 、 4_ォキソ _4_ { [4 - (1， 5—ジフエニル _ 1 H—ピラゾール一 3 —ィル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 4_ォキソ_4_ { [4- (1 - t e r t—ブチル一 5 _フエニル一 1 H—ピラゾール _3_ィル） メ トキ シ] フエニルァミノ } 酪酸、 4_ォキソ _4_ { [4- (1—フエニル _5 —トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾール _ 3 _ィル） メ トキシ] フエニル ァミノ } 酪酸、 4_ォキソ _4_ (4- { 1 - [ (E) _4—ビフエニルメ トキシィミノ] ェチル } フエニルァミノ） 酪酸、 （R) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4- [ (4， 5—ジフエニル一 2_チェニル） メ トキシ ] フエニルァミノ } 酪酸、 （S) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4 - [ (4， 5—ジフエニル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪 酸、 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4， 5—ジフエニル一 2_チェニル） メ ト キシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （R) _2—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_
{4- [ (4， 5—ジフエニル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （S) _2—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4， 5—ジ フエニル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 3_{4_ [ ( 4 _フエニル一 5 _トリフルォロメチルチオフェン _ 2 _ィル） メ トキシ] ベンゾィルァミノ }プロピオン酸、 2—ヒドロキシ一 3_{4_ [ (4—フエ ニル一 5_トリフルォロメチルチオフェン _2_ィル） メ トキシ] ベンゾィ ルァミノ }プロピオン酸、 および、 3_メチル _3_{4_ [ (4—フエニル _5_トリフルォロメチルチオフェン _2_ィル） メ トキシ] ベンゾィルァ ミノ }プロピオン酸が挙げられ、 4_ォキソ _4_ {4- [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸 、 （R) _2—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル _5 —トリフルォロメチル _ 2 _チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、
(S) _2—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル一 5_ トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （ S) _3_メチル _4_ォキソ _4_ {4- [ (4_フエニル一 5_トリフ ルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （2 R， 3 R) _2， 3—ジヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル _5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪 酸、 （S) _2—ァミノ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル一 5_ トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （ S) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4 - [ (E) - 2 - (4—フエ ニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） ェ亍ニル] フエニルァミノ } 酪酸、 および、 3_{4_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチルチオ フェン _2_ィル） メ トキシ] ベンゾィルアミノ}プロピオン酸が好ましく、 (S) _2—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル一 5_ トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （ S) _3_メチル _4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル一 5_トリフ ルォロメチル一 2 _チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 および、
(S) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4- [ (E) -2- (4—フ ェニル _5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） ェテニル] フエニルアミ ノ} 酪酸が特に好ましい。
[0041] 本発明の化合物が分子中に 1個又はそれ以上の不斉中心を有するとき、 特 に明示していない場合は鏡像体、 ラセミ体、 ジァステレオマーおよびそれら の混合物をも包含する。 また本発明の化合物が幾何異性体を含むとき、 特に 明示していない場合はシス配置化合物、 トランス配置化合物およびそれらの 混合物、 さらに本発明の化合物が互変異性体を含むとき、 特に明記していな い場合はいずれの互変異性体およびそれらの混合物を包含する。
[0042] 本発明は、 これら一般式 （ I ) で表される化合物、 その塩、 及びそれらの 溶媒和物を包含する。
[0043] 本発明の化合物の塩としては例えばカリウム、 ナトリウム、 リチウムなど のアルカリ金属の塩、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属の 塩、 亍トラメチルアンモニゥム塩、 亍トラプチルアンモニゥム塩などのアン モニゥ厶塩、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 N—メチ ルグルカミン、 トリス （ヒドロキシメチル） メチルァミンなどの有機アミン の塩、 塩酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩などの無機酸塩、 酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸 塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン 酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩などが挙 げられる。
[0044] 本発明の化合物の溶媒和物としては、 例えば水和物、 メタノール和物、 ェ タノール和物などが挙げられる。
[0045] 本発明の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物は、 プロドラッグとし て存在することもできる。 プロドラッグとしては、 例えば一般式 （ I ) で表 される化合物のカルボキシル基がエステル化またはアミ ド化された化合物な どが挙げられる。
[0046] 以下に、 本発明化合物 （ I ) の製造方法について述べる。
[0047] 本発明化合物 （ I ) の製造方法としては、 大別して下記の A法と B法の 2 つの方法を挙げることができる。
[0048] [化 2]
Figure imgf000017_0001
[0049] (式中、 R1~R6、 A、 V、 Q、 Yおよび Zは前記と同じものを表し、 X1と X2は、 互いに反応して Vを与える基を表し、 X3と X4は、 互いに反応して Q を与える基を表す。 ）
[0050] まず、 上記の A法について詳細に述べる。 [0051] [製法 A— 1— 1 ]
—般式 （ I ) で示される本発明化合物のうち、 Vが一 NH— CO—である 化合物は、 下記の方法で製造可能である。
[0052] [化 3]
Figure imgf000018_0001
[0053] (式中、 ，〜 6、 A、 Q、 Yおよび Zは前記と同じものを表し、 Vは一N H_CO_を表し、 W1は水酸基または脱離基を表す。 )
[0054] 本発明化合物 （ I ) は、 化合物 （1 a) と化合物 （2 a) との反応でアミ ド結合 （_NH_CO_) を形成することにより製造することができる。 こ の製造においては、 ぺプチドの製造に用いられる一般的な方法を準用すれば よい。
[0055] ペプチドの製造に用いられる一般的な方法としては、 例えば、 アジド法、 酸クロリ ド法、 酸無水物法、 DCC (ジシクロへキシルカルポジイミ ド） 法 、 活性エステル法、 N， N' —カルボニルジイミダゾール法、 DCCZHO BT (1—ヒドロキシベンゾトリァゾール） 法、 水溶性カルポジイミ ドを使 用する方法、 ジェチルシアノホスフエートを使用する方法を挙げることがで き、 それらの方法は、 M. Bo d a n s z k y, Y. S. K l a u s n e r 及び A. On d e t t i著 " P e p t i d e S y n t h e s i s" (A W i I e y— i n t e r s c i e n c e p u b I i c a t i o n, N ew Yo r k, 1 976年） 、 G. R. P e t t i t著 " S y n t h e t i c P e p t i d e s" (E l s e v i e r S c i e n t i f i c P u b I i c a t i o n Comp a n y, N ew Yo r k, 1 9 / 6年) 、 曰 本化学会編 "第 4版実験化学講座 22巻， 有機合成 I V" (丸善株式会社、 1 991年） 等に記載されている。 [0056] 具体的には、 化合物 （2 a) の W1が水酸基である場合には、 ペプチドを製 造する際に使用される一般的な縮合剤を使用して化合物 （1 a) と化合物 （ 2 a) を縮合すればよく、 あるいは水酸基である W1をアジド、 塩素原子等の 脱離基に変換した後、 塩基存在下に化合物 （1 a) と反応させればよい。 一 般的な縮合剤としては、 例えば、 DCC (ジシクロへキシルカルポジイミ ド ) 、 水溶性カルポジイミ ド、 DCCZHOBT ( 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール） 、 N， N' —カルボニルジイミダゾールが挙げられる。 溶媒とし ては、 例えば、 亍トラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ァセトニトリル、 トルエン、 ジクロロメタン、 N， N—ジメチルホルムアミ ドを用いればよい 。 反応温度は、 例えば、 _20〜 1 00°Cとすればよい。
[0057] また、 化合物 （2 a) の W1が脱離基である場合には、 化合物 （2 a) と化 合物 （1 a) を非プロトン系の溶媒中で塩基存在下に反応させることにより 、 本発明の化合物 （ I ) を製造することができる。 ここで、 脱離基の例とし ては、 塩素原子、 アジド基、 p_ニトロフエ二ルォキシ基等を挙げることが できる。 非プロトン系の溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェ チルエーテル、 ァセトニトリル、 トルエン、 ジクロロメタン、 N， N—ジメ チルホルムアミ ドが挙げられる。 反応温度は、 例えば、 _20~ 1 00°Cと すればよい。
[0058] これらの反応において用いる塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭 酸力リウ厶ゃ炭酸セシウム等のアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属の炭 酸塩のような無機塩基； ピリジン、 2， 6—ルチジン、 コリジン、 4—ジメ チルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン、 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク _7—ェン （ DBU) のような有機塩基を挙げることができる。
[0059] これらの反応においては、 化合物 （ I ) 中に水酸基ゃァミノ基、 カルボキ シル基、 トリァゾリル基等の官能基がある場合には必要に応じてそれらの官 能基を適当な保護基で保護し、 アミ ド結合を形成した後に保護基を除去する 。 ここで保護基としては、 t e r t _ブチル基、 メチル基、 ェチル基、 ベン ジル基、 p—メ トキシベンジル基、 トリメチルシリル基、 ァセチル基、 トリ フルォロアセチル基、 ベンゾィル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 ベンジ ルォキシカルボ二ル基を挙げることができる。 保護基としては、 上記した以 外にも容易にかつ選択的に除去できる基であれば特に限定されない。
[0060] [製法 A— 1 —2]
また、 本発明化合物 （ I ) のうち、 Vが _N H_CO_である化合物は、 下記の方法でも製造することができる。
[0061] [化 4]
Figure imgf000020_0001
[0062] (式中の記号は前記と同じものを表す。 ）
[0063] 本発明化合物 （ I ) は、 化合物 （1 a) と化合物 （2 b) との反応でアミ ド結合 （_N H_CO_) を形成することにより製造することができる。 具 体的には、 化合物 （1 a) と化合物 （2 b) を非プロトン系の溶媒中、 必要 に応じて塩基を加えて反応することにより本発明の化合物 （ I ) を製造する ことができる。 この反応に用いる非プロトン系の溶媒としては、 亍トラヒド 口フラン、 ジェチルエーテル、 ァセトニトリル、 トルエン、 ジクロロメタン 、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等を挙げることができる。 塩基としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等を挙げることが できる。 反応温度は、 例えば、 0〜1 00°Cとすればよい。
[0064] この反応においても、 必要に応じて、 水酸基、 アミノ基等の官能基を適当 な保護基で保護し、 アミ ド結合を形成した後に保護基を除去する。 ここで保 護基としては、 上記製法 A_ 1 - 1に挙げたものが使用可能である。
[0065] なお、 化合物 （2 b) は公知の方法、 例えばジャーナル■ォブ■オーガ二 ック 'ケミストリー， 1 985， 50 (26) ， 5480、 ジャーナル■ォ ブ■オーガ二ック 'ケミストリー， 1 990， 55 (1 5) ， 4763、 ョ 一口ピアン■ジャーナル■ォブ■メディシナル■ケミストリー 2002， 3 7 (6) ， 469、 カナディアン■ジャーナル■ォブ■ケミストリー， 1 9 86， 64 (1 ) ， 1 04に記載された方法、 またはそれに準じた方法で合 成することができる。
[0066] [製法 A_2]
—般式 （ I ) で示される本発明化合物のうち、 Vが一 CO_NH_である 化合物は、 下記の方法で製造可能である。
[0067] [化 5]
Figure imgf000021_0001
[0068] (式中、 ，〜 6、 A、 Q、 Yおよび Zは前記と同じものを表し、 Vは一C 0_NH_を表し、 W2は水酸基または脱離基を表す。 )
[0069] 本発明化合物 （ I ) は、 化合物 （1 b) と化合物 （2 c) との反応でアミ ド結合 （_CO_NH_) を形成することにより製造することができる。 化合物 （1 b) の W2が水酸基である場合には、 ペプチドを製造する際に使 用される一般的な縮合剤を使用した縮合反応を用いればよい。 一般的な縮合 剤としては、 例えば、 DCC (ジシクロへキシルカルポジイミ ド） 、 N， N ' —カルボニルジイミダゾール、 水溶性カルポジイミ ド等を挙げることがで きる。 溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ァ セトニトリル、 トルエン、 ジクロロメタン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド が挙げられる。 反応温度は、 例えば、 _20~1 00°Cとすればよい。
[0070] また、 化合物 （1 b) の W2が脱離基である場合には、 化合物 （1 b) と化 合物 （2 c) を非プロトン系の溶媒中で塩基存在下に反応させることにより 、 本発明の化合物 （ I ) を製造することができる。 ここで、 脱離基の例とし ては、 塩素原子、 アジド基、 p_ニトロフエ二ルォキシ基等を挙げることが できる。 非プロトン系溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチ ルエーテル、 ァセトニトリル、 トルエン、 ジクロロメタン、 N， N—ジメチ ルホルムアミ ドが挙げられる。 塩基としては、 トリェチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等を挙げることができる。 反応温度は、 例えば 、 _20〜1 00°Cとすればよい。
[0071] これらの反応においては、 必要に応じて、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシ ル基、 トリァゾリル基等の官能基を適当な保護基で保護し、 アミ ド結合を形 成した後に保護基を除去する。 保護基としては、 t e r t _ブチル基、 メチ ル基、 ェチル基、 ベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 トリメチルシリル 基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベンゾィル基、 低級アルコキシ カルボ二ル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基を挙げることができる。 保護基 としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に除去できる基であれば特に 限定されない。
[0072] 次に、 上記の B法について詳細に述べる。
[0073] [製法 B— 1 ]
—般式 （ I ) で示される本発明化合物のうち、 Qが一 CH20—である化合 物は、 下記の方法で製造可能である。
[0074] [化 6]
Figure imgf000022_0001
(式中、 ，〜 6、 A、 Yおよび Zは前記と同じものを表し、 Vは _NH_ CO—または一 CO— N H—を表し、 Qは一 CH20—を表し、 W3は水酸基 または脱離基を表す。 ） [0076] 本発明化合物 （ I ) は、 化合物 （3 a) と化合物 （4 a) との反応により Qに相当する _CH20_結合 （以下、 エーテル結合という） を形成すること により製造することができる。
[0077] 具体的には、 化合物 （4 a) の W3が水酸基の場合には、 化合物 （4 a) と 化合物 （3 a) との光延反応でエーテル結合を形成することにより、 本発明 の化合物 （ I ) を製造することができる。 この光延反応は、 例えば、 有機溶 媒 （亍トラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ァセトニトリル、 トルエン、 ジクロロメタン等） 中、 ァゾ化合物 （ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジ力 ルボン酸ジイソプロピル、 1， 1 ' _ (ァゾジカルボニル） ジピペリジン、 1， 1 ' —ァゾビス （N， N—ジメチルホルムアミ ド） 等） とホスフィン化 合物 （トリフエニルホスフィン、 トリブチルホスフィン、 トリメチルホスフ イン等） の存在下、 0〜 80°Cで反応させることにより行われる。
[0078] また、 化合物 （4 a) の W3が脱離基の場合には、 塩基存在下に化合物 （3 a) を化合物 （4 a) でアルキル化してエーテル結合を形成することにより 、 本発明の化合物 （ I ) を製造することができる。 脱離基としての W3として は、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 トルエンスルホニルォキシ 基、 ベンゼンスルホ二ルォキシ基等を挙げることができる。 塩基としては、 アル力リ金属の水酸化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥ厶、 水酸化リチ ゥ厶等） 、 アルカリ金属の水素化物 （水素化ナトリウム、 水素化カリウム等 ) 、 あるいは炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等） を 挙げることができる。 反応に用いる溶媒としては、 N， N—ジメチルホルム アミ ド、 ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリ ドン、 亍トラヒドロフラ ン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 ァセトニトリル等 を挙げることができる。 反応温度は、 例えば、 0〜1 50°Cとすればよい。
[0079] これらの反応においては、 必要に応じて、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシ ル基、 トリァゾリル基等の官能基を適当な保護基で保護し、 エーテル結合を 形成した後に保護基を除去する。 保護基としては、 t e r t _ブチル基、 メ チル基、 ェチル基、 ベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 トリメチルシリ ル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベンゾィル基、 低級アルコキ シカルボ二ル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基を挙げることができる。 保護 基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に除去できる基であれば特 に限定されない。
[0080] [製法 B_2]
—般式 （ I ) で示される本発明化合物のうち、 Qが一 CH = CH—である 化合物は、 下記の方法で製造可能である。
[0081] [化 7]
Figure imgf000024_0001
[0082] (式中、 ，〜 6、 A、 V、 Yおよび Zは前記と同じものを表し、 Qは一C H = CH_を表し、 R 13は低級アルキル基を表す。 ）
[0083] すなわち、 塩基存在下に化合物 （3 b) と化合物 （4 b) を反応させて一 CH = CH—結合を形成することにより、 本発明の化合物 （ I ) を製造する ことができる。 R 13における低級アルキル基としては、 C 1 ~C4の直鎖状 の飽和炭化水素基が挙げられ、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブ チル基を挙げることができる。 塩基としては、 水素化ナトリウム、 水素化力 リゥ厶、 ナトリゥ厶メ トキシド、 力リゥ厶ェトキシド、 カリウム t e r t _ ブトキシド、 ナトリウム t e r t—ブトキシド、 ナトリウムビストリメチル シリルァミ ド、 カリウムビストリメチルシリルァミ ド、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等を挙げることができる。 反応に用いる溶媒としては、 亍トラヒドロフラン、 t e r t _ブチルメチル エーテル、 トルエン、 メタノール、 エタノール、 t e r t—ブタノール等を 挙げることができる。 反応温度は、 例えば、 0〜1 50°Cとすればよい。
[0084] この反応においては、 必要に応じて、 水酸基， アミノ基、 カルボキシル基 、 トリァゾリル基等の官能基を適当な保護基で保護し、 Qに相当する一 CH = CH_結合を形成した後に保護基を除去する。 保護基としては、 t e r t —プチル基、 メチル基、 ェチル基、 ベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 トリメチルシリル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベンゾィル基 、 低級アルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基を挙げること ができる。 保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に除去でき る基であれば特に限定されない。
[0085] また、 上記の製造法で得られた Qが一 CH = CH—である化合物 （ I ) を 接触還元すれば、 0が_〇1~12_〇1~12_でぁる化合物 （ I ) を製造可能であ る。 接触還元の触媒としては、 P d_炭素、 白金等を用いればよい。 溶媒と しては、 メタノール、 エタノール、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 酢酸ェ チル、 亍トラヒドロフラン、 ジォキサン、 酢酸等を挙げることができる。
[0086] [製法 B_3]
—般式 （ I ) で示される本発明化合物のうち、 Qが _CH2_0_N = CR 8—である化合物は、 下記の方法で製造可能である。
[0087] [化 8]
Figure imgf000025_0001
[0088] (式中、 FT R6 R8、 A、 V、 Yおよび Zは前記と同じものを表し、 Qは _C H2_0_N = C R8—を表す。 ）
[0089] すなわち、 化合物 （3 c) と化合物 （4 c) を必要に応じて塩基存在下に 反応させて一 CH2_0_N = CR8—結合を形成することにより、 本発明の 化合物 （ I ) を製造することができる。 反応に用いる溶媒としては、 テトラ ヒドロフラン、 t e r t _ブチルメチルエーテル、 トルエン、 メタノール、 エタノール、 t e r t—ブタノール、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等を挙 げることができる。 塩基としては、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ナ トリゥ厶メ トキシド、 力リゥ厶ェトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド 、 ナトリウム t e r t—ブトキシド、 ナトリウムビストリメチルシリルアミ ド、 カリウムビストリメチルシリルァミ ド、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リ ゥム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム等を挙げることができ る。 反応温度は、 例えば、 0〜1 50°Cとすればよい。
[0090] この反応においては、 必要に応じて、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基 、 トリァゾリル基等の官能基を適当な保護基で保護し、 Qに相当する一 CH2 _0_N = CR8_結合を形成した後に保護基を除去する。 保護基としては、 t e r t _ブチル基、 メチル基、 ェチル基、 ベンジル基、 p—メ トキシベン ジル基、 トリメチルシリル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベン ゾィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基を挙 げることができる。 保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に 除去できる基であれば特に限定されない。
[0091] また、 本発明化合物 （ I ) のうち、 Qが _C H2_0_N = C R8—である 化合物は、 下記の方法でも製造することができる。
[化 9]
Figure imgf000026_0001
[0093] (式中、 ，〜 6、 R8、 A、 V、 Yおよび Zは前記と同じものを表し、 Qは _C H2_0_N = C R8—を表し、 W4は脱離基を表す。 ）
[0094] すなわち、 塩基存在下に化合物 （3 d) と化合物 （4 d) とを反応させて Qに相当する _CH2_0_N = CR8_結合を形成することにより、 本発明 化合物 （ I ) を製造することができる。 化合物 （4 d) 中の W4としては、 ハ ロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 トルエンスルホニルォキシ基、 ベ ンゼンスルホ二ルォキシ基等を挙げることができる。 塩基としては、 水素化 ナトリゥ厶、 水素化力リゥ厶、 ナトリゥ厶メ トキシド、 力リゥ厶ェトキシド 、 カリウム t e r t—ブトキシド、 ナトリウム t e r t—ブトキシド、 ナト リゥ厶ビストリメチルシリルァミ ド、 カリウムビストリメチルシリルァミ ド 、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭 酸セシウム等を挙げることができる。 反応に用いる溶媒としては、 亍トラヒ ドロフラン、 t e r t _ブチルメチルエーテル、 トルエン、 メタノール、 ェ タノール、 t e r t—ブタノール、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等を挙げ ることができる。 反応温度は、 例えば、 0〜1 50°Cとすればよい。
[0095] なお、 化合物 （3 d) は、 化合物 （3 c) にヒドロキシルァミンを反応さ せて製造すればよく、 反応条件などについては一般的にォキシムを製造する 時に用いられるものを準用すればよい。
[0096] この反応においては、 必要に応じて、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基 、 トリァゾリル基等の官能基を適当な保護基で保護し、 Qに相当する一 CH2 _0_N = CR8_結合を形成した後に保護基を除去する。 保護基としては、 t e r t _ブチル基、 メチル基、 ェチル基、 ベンジル基、 p—メ トキシベン ジル基、 トリメチルシリル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベン ゾィル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 ベンジルォキシカルボニル基を挙 げることができる。 保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に 除去できる基であれば特に限定されない。
[0097] [製法 B_4]
—般式 （ I ) で示される本発明化合物のうち、 Qが一 CON R9_である化 合物は、 下記の方法で製造可能である。
[0098] [化 10]
Figure imgf000027_0001
[0099] (式中、 ，〜 6、 Rg、 A、 V、 Yおよび Zは前記と同じものを表し、 Qは — CONR9—を表し、 W5は水酸基または脱離基を表す。 ） [0100] すなわち、 化合物 （3 e) と化合物 （4 e) との反応でアミ ド結合 （_C ON R9_) を形成することにより、 本発明の化合物 （ I ) を製造することが できる。
[0101] 化合物 （4 e) の W5が水酸基である場合には、 前述の製法 A _ 1 _ 1 と同 様の反応条件で化合物 （ I ) を製造することができる。 また、 W5の脱離基と しての例としては、 塩素原子、 p_ニトロフエニルォキシ基、 アジド基等を 挙げることができ、 この場合に行われる反応の条件は前述の製法 A _ 1 - 1 と同様である。 溶媒、 保護基、 塩基に関しても、 前述の製法 A_ 1 _ 1で用 いられるものが使用可能である。
[0102] [製法 B_5]
—般式 （ I ) で示される本発明化合物のうち、 Qが一 N R^CO—である 化合物は、 下記の方法で製造可能である。
[0103] [化 11]
Figure imgf000028_0001
[0104] (式中、 R1~R6、 R10、 A、 Q、 V、 Yおよび Zは前記と同じものを表し 、 Qは _N R1°CO—を表し、 W6は水酸基または脱離基を表す。 ）
[0105] 本発明化合物 （ I ) は、 化合物 （3 f ) と化合物 （4 f ) との反応でアミ ド結合 （_N R1。CO_) を形成することにより製造することができる。
[0106] 化合物 （3 f ) の W6が水酸基である場合には、 前述の製法 A _ 1 _ 1 と同 様の反応で化合物 （ I ) を製造することができる。 また、 W6の脱離基として の例としては、 塩素原子、 p_ニトロフエニルォキシ基、 アジド基等を挙げ ることができ、 この場合にも反応条件は前述の製法 A_ 1 - 1 と同様である 。 溶媒、 保護基、 塩基に関しても、 前述の製法 A_ 1 _ 1で用いられるもの が使用可能である。
[0107] [製法 B_6] —般式 （ I ) で示される本発明化合物のうち、 Qが _CH2N R11 CO—で ある化合物は、 下記の方法で製造可能である。
[0108] [化 12]
Figure imgf000029_0001
[0109] (式中、 ，〜 6、 R1 A、 V、 Yおよび Zは前記と同じものを表し、 Q は _C H2N R11 CO—を表し、 W6は水酸基または脱離基を表す。 ）
[0110] すなわち、 化合物 （3 f ) と化合物 （4 g) との反応でアミ ド結合 （_C H2NR^ CO-) を形成することにより、 本発明の化合物 （ I ) を製造する ことができる。
[0111] 化合物 （3 f ) の W6が水酸基である場合には、 前述の製法 A _ 1 _ 1 と同 様の反応条件で化合物 （ I ) を製造することができる。 また、 W6が脱離基で ある例としては、 塩素原子、 P_ニトロフエニルォキシ基、 アジド基等を挙 げることができ、 この場合にも反応条件は前述の製法 A_ 1 - 1 と同様であ る。 溶媒、 保護基、 塩基に関しても、 前述の製法 A_ 1 _ 1で用いられるも のが使用可能である。
[0112] [製法 B_7]
—般式 （ I ) で示される本発明化合物のうち、 Qが一 CH2CH2N R12C O—である化合物は、 下記の方法で製造可能である。
[0113] [化 13]
Figure imgf000029_0002
[0114] (式中、 R1〜R6、 R12、 A、 V、 Yおよび Zは前記と同じものを表し、 Q は _C H2C H2N R12CO—を表し、 W6は水酸基または脱離基を表す。 ） [0115] 本発明化合物 （ I ) は、 化合物 （3 f ) と化合物 （4 h) との反応でアミ ド結合 （_CH2CH2NR12CO_) を形成することにより製造することが できる。
[0116] 化合物 （3 f ) の W6が水酸基である場合には、 前述の製法 A— 1 - 1 と同 様の反応条件で化合物 （ I ) を製造することができる。 また、 W6の脱離基と しての例としては、 塩素原子、 p_ニトロフエニルォキシ基、 アジド基等を 挙げることができ、 この場合にも反応条件は前述の製法 A_ 1 - 1 と同様で ある。 溶媒、 保護基、 塩基に関しても、 前述の製法 A_ 1 _ 1で用いられる ものが使用可能である。
[0117] 前述のとおり、 S 1 P受容体ァゴニストは免疫抑制剤として有用である。
一般式 （ I ) で表される本発明の化合物、 その塩、 およびそれらの溶媒和物 は、 S 1 P受容体 （特に S 1 P 1受容体） に対してァゴニスト作用を有する ことから、 免疫抑制剤の有効成分として有用であり、 哺乳動物、 特にヒトに おける移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、 アレルギー性疾患などの治 療剤および または予防剤の有効成分として有用である。 また、 本発明の化 合物、 その塩、 およびそれらの溶媒和物は、 マウス i n V i v oモデルにお いて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させたことから、 経口投与 可能な免疫抑制剤等の医薬の有効成分として用いることができると考えられ る。 また、 これらの医薬は、 他の S 1 P受容体ァゴニストで見られる徐脈な どの副作用の少ないものである。
[0118] ここで移植に対する拒絶反応とは、 肝臓、 腎臓、 心臓、 肺、 小腸、 皮膚、 角膜、 骨、 胎児組織、 骨髄細胞、 造血幹細胞、 末梢血幹細胞、 臍帯血幹細胞 、 塍島細胞、 肝細胞、 神経細胞、 腸管上皮細胞などの移植片を移植後、 3ケ 月以内に起こる急性拒絶反応およびそれ以降に起こる慢性拒絶反応、 ならび に移植片対宿主病を表す。
[0119] また、 自己免疫性疾患としては例えば膠原病、 全身性エリテマトーデス、 関節リウマチ、 多発性硬化症、 ネフローゼ症候群、 ループス腎炎、 シユーグ レン症候群、 強皮症、 多発性筋炎、 乾癬、 炎症性腸疾患、 クローン病、 混合 型結合組織病、 原発性粘液水腫、 アジソン病、 再生不良性貧血、 自己免疫性 溶血性貧血、 自己免疫性血小板減少症、 自己免疫性糖尿病、 ブドウ膜炎、 抗 受容体病、 重症筋無力症、 甲状腺中毒症、 甲状腺炎、 橋本病などが挙げられ る。
[0120] また、 アレルギー性疾患としては例えばアトピー性皮膚炎、 喘息、 鼻炎、 結膜炎、 花粉症などが挙げられる。
[0121 ] 一般式 （ I ) で表される本発明の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和 物を哺乳動物 （特にヒト） に投与する場合には、 全身的または局所的に、 経 口または非経口で投与することができる。
[0122] 本発明の医薬は、 投与方法に応じて適当な形態を選択し、 通常用いられて いる各種製剤の調整法によって調製できる。
経口用の医薬の形態としては、 錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤などが挙げられる。 かかる 形態の医薬の調製は、 添加剤として通常用いられている賦形剤、 結合剤、 崩 壊剤、 滑沢剤、 膨潤剤、 膨潤補助剤、 コーティング剤、 可塑剤、 安定剤、 防 腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 保存剤 、 緩衝剤、 希釈剤、 湿潤剤などから必要に応じて適宜選択したものを用いて 、 常法に従って行うことができる。
[0123] 非経口用の医薬の形態としては、 注射剤、 軟膏剤、 ゲル剤、 クリーム剤、 湿布剤、 貼付剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 点眼剤、 点鼻剤、 座剤、 吸 入剤などが挙げられる。 かかる形態の医薬の調製は、 添加剤として通常用い られている安定化剤、 防腐剤、 溶解補助剤、 保湿剤、 保存剤、 抗酸化剤、 着 香剤、 ゲル化剤、 中和剤、 溶解補助剤、 緩衝剤、 等張剤、 界面活性剤、 着色 剤、 緩衝化剤、 增粘剤、 湿潤剤、 充填剤、 吸収促進剤、 懸濁化剤、 結合剤な どから必要に応じて適宜選択したものを用いて、 常法に従つて行うことがで さる。
[0124] 本発明の医薬は、 一般式 （ I ) で表される化合物、 その塩、 またはそれら の溶媒和物と、 免疫抑制剤、 免疫抑制に用いる抗体、 拒絶反応治療薬、 抗生 物質およびステロイ ド薬から選択される 1種または 2種以上を組み合わせて なる医薬としてもよい。 この医薬は、 一般式 （ I ) で表される本発明の化合 物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物と、 他の薬剤の 1種または 2種以上と を組み合わせて併用剤として投与されるものであり、 一般式 （ I ) で表され る本発明の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物と他の薬剤との併用剤 は、 1つの製剤中に両成分が配合された合剤としてもよく、 別々の製剤とし て投与されるものでもよい。 別々に投与される場合、 それぞれの製剤は同時 に投与してもよく、 時間差をおいて投与してもよい。 また、 それぞれの製剤 の投与方法は同じであってもよいし、 異なっていてもよい。 これらの医薬は 、 一般式 （ I ) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物と、 免 疫抑制剤、 免疫抑制に用いる抗体、 拒絶反応治療薬、 抗生物質およびステロ ィ ド薬から選択される 1種または 2種以上等の他の薬剤とを組み合わせたキ ッ卜としてもよい。
[0125] より具体的には、 免疫抑制剤、 免疫抑制に用いる抗体、 拒絶反応治療薬と しては例えばシクロスポリン八、 タクロリムス （F K 5 0 6 ) 、 ァザチォプ リン、 ミゾリビン、 メ トトレキサート、 ミコフエノール酸モフエチル、 シク ロホスフアミ ド、 シロリムス、 エベロリムス、 プレドニゾロン、 メチルプレ ドニゾロン、 オルソクローン O K T 3、 抗ヒトリンパ球グロブリン、 デォキ シスパーガリンなどが挙げられる。
[0126] 抗生物質としては例えばセフロキシ厶ナトリウム、 メロぺネ厶三水和物、 硫酸ネチルマイシン、 硫酸シソマイシン、 セフチブテン、 Ρ Α— 1 8 0 6、 I B— 3 6 7、 トブラマイシン、 P A— 1 4 2 0、 ドキソルビシン、 硫酸ァ ストロマイシン、 塩酸セフエタメ トピボキシルなどが挙げられる。
[0127] ス亍ロイ ド薬としては例えばプロピオン酸クロべタゾール、 酢酸ジフロラ ゾン、 フルオシノニド、 フランカルボン酸モメタゾン、 ジプロピオン酸ベタ メタゾン、 酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、 吉草酸ベタメタゾン、 ジフルプ レドナート、 ブデソニド、 吉草酸ジフルコルトロン、 アムシノニド、 ハルシ ノニド、 デキサメタゾン、 プロピオン酸デキサメタゾン、 吉草酸デキサメタ ゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒドロコルチゾン、 酪酸ヒドロコルチゾン 、 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、 プロピオン酸デプロドン、 吉草酸酢 酸プレドニゾロン、 フルオシノロンァセトニド、 プロピオン酸べクロメタゾ ン、 トリアムシノロンァセトニド、 ピバル酸フルメタゾン、 プロピオン酸ァ ルクロメタゾン、 酪酸クロベタゾン、 プレドニゾロン、 プロピオン酸ぺクロ メタゾン、 フルドロキシコルチド、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 リ ン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、 コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、 酢酸フルド口コルチゾン、 酢酸プレドニゾロン、 コハク酸プレドニゾロンナ トリウム、 ブチル酢酸プレドニゾロン、 リン酸プレドニゾロンナトリウム、 酢酸ハロプレドン、 メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドニゾロン、 コ ハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、 トリアムシノロン、 酢酸トリアム シノロン、 リン酸デキサメタゾンナトリウム、 パルミチン酸デキサメタゾン 、 酢酸パラメサゾン、 ベタメタゾン、 プロピオン酸フルチ力ゾン、 フルニソ リ ド、 S T _ 1 2 6 P、 シクレソニド、 デキサメタゾンパロミチオネート、 モメタゾンフランカルボネート、 プラス亍ロンスルホネート、 デフラザコ一 ト、 メチルプレドニゾロンスレプタネート、 メチルプレドニゾロンナトリウ ムスクシネートなどが挙げられる。
[0128] 一般式 （ I ) で表される本発明の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和 物の投与量は、 症状、 年齢、 体重、 組み合わせて投与する薬剤の種類や投与 量などによって異なるが、 通常、 化合物 （ I ) 換算量で成人一人一回につき 1 n gから 1 0 0 O m gの範囲で、 全身的または局所的に、 一日一回から数 回経口または非経口投与されるか、 または一日 1時間から 2 4時間の範囲で 静脈内に持続投与されるのが好ましい。
[0129] 以下に、 実施例を示して具体的に本発明の化合物の製造について詳細に説 明する。 また、 試験方法と試験結果を示して、 本発明の化合物の薬理作用を 説明する。
[0130] [実施例 1 ] ( S ) _ 3—ヒドロキシ一 4 _ォキソ _ 4 _ { 4 - [ ( 4—フ ェニル _5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルアミ ノ} 酪酸
(1 ) (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メタノー ル
[0131] [化 14]
Figure imgf000034_0001
[0132] 4 _フエニル一 5 _トリフルォロメチルチオフェン _ 2 _カルボン酸 （3 . 52 g) をテトラヒドロフラン （60m l ) に溶解させ、 室温下、 ポラン —テトラヒドロフランコンプレックスの 1. OMテトラヒドロフラン溶液 （ 26m l ) を滴下した。 反応液を 3時間加熱還流させた後 0°Cに冷却し、 水 を滴下して反応を止めた。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 得られた有機層を 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮して標記 化合物 （3. 42 g) を油状物として得た。
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 99 ( 1 H, t , J = 6. 0 H z) , 4. 87 (2 H, d， J = 5. 6 H z) ， 6. 98-7. 00 ( 1 H, m) , 7. 3 7 - 7. 42 (5 H, m) .
[0133] (2) 2_トリフルォロメチル _5_ (4—ニトロフエノキシメチル） _3 —フエ二ルチオフェン
[0134]
Figure imgf000034_0002
[0135] (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メタノール （
1. 85 g) の乾燥亍トラヒドロフラン溶液 （70m l ) に、 ァゾジカルボ ン酸ジイソプロピルエステル （1. 5m l ) 及びトリフエニルフォスフィン (2. 0 g) を 0°Cにて加えて 30分間攪拌した。 次いで p—ニトロフエノ ール （996mg) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応混液に水を加えた 後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1 ) で精製し、 標記化合物 （2. 0 2 g) を油状物として得た。
NMR (CDC I 3) 5 ： 5. 33 (2 H, d , J = 0. 7 H z) , 7. 05 - 7. 09 (2 H, m) , 7. 1 2-7. 1 3 ( 1 H, m) , 7. 41 -7 . 43 (5 H, m) ， 8. 23-8. 27 (2 H, m) .
[0136] (3) 4 - [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミン
[0137] [化 16]
Figure imgf000035_0001
[0138] 2_トリフルォロメチル一 5_ (4—ニトロフエノキシメチル） _3—フ ェニルチオフェン （2. 02 g) 及び 1 0%水酸化パラジウム （2. 0 g) をエタノール （50m l ) に懸濁させ、 水素雰囲気下に 1 7時間攪拌した。 反応混液をろ過後、 得られたろ液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一に付し、 へキサン：酢酸ェチル （5 : 1 ) で溶出し、 標記 化合物 （1. 02 g) を油状物として得た。
NMR (CDC I 3) δ ： 5. 1 3-5. 1 5 (2 Η, m) ， 6. 64-6. 68 (2 H, m) ， 6. 81 -6. 85 (2 H, m) ， 7. 04-7. 05 ( 1 H, m) ， 7. 38-7. 43 (5 H, m) .
MS (ES I ) m/z ： 350 (M+H) .
[0139] (4) (S) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4_フエニル _5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪 酸
[0140] [化 17]
Figure imgf000036_0001
[0141] 4 - [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキ シ] フエニルァミン （1 5 Omg) の乾燥亍トラヒドロフラン溶液に （S) -2, 5—ジォキソ亍トラヒドロフラン一 3—ィル トリフルォロアセ亍ー ト （273mg) を加えて 1 8間攪拌した。 反応混液を減圧濃縮した後、 得 られた残渣を逆相分取 H P LCにて精製した。 得られた油状物にへキサンを 加え、 析出晶をろ取して標記化合物 （1 1 5. 2mg) を固体として得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 43-2. 48 ( 1 Η, m) , 2. 7 1 ( 1 H， d d， J = 1 5. 6， 4. 2 H z) , 4. 37 ( 1 H, q , J = 4. 2 H z) ， 5. 36 (2 H， s) ， 7. 00-7. 03 (2 H， m) ， 7. 37 ( 1 H, d， J = 1. 2 H z) , 7. 43-7. 55 (5 H， m) ， 7 . 62-7. 66 (2 H， m) ， 9. 67 ( 1 H, s)
MS (ES I ) m/z ： 466 (M+H) .
[0142] [実施例 2] (R) _3_メチル _4_ォキソ _4_ {4- [ (4_フエ二 ル _5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0143] [化 18]
Figure imgf000036_0002
[0144] 4 - [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキ シ] フエニルァミン （30mg) のテトラヒドロフラン溶液に （R) -2- メチルコハク酸 1 _メチルエステル （22 I ) 、 1 _ェチル _3_ (3 —ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （1 6mg) 、 1—ヒド ロキシベンゾトリアゾール （5mg) を加えて 1 8時間攪拌した。 溶媒を留 去し、 得られた残渣をジメチルスルホキシド （1 m l ) に溶解させた後、 5 規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1 00 I ) を加えて 21時間攪拌した。 反 応液に濃塩酸 （50 I ) を加えて中和し、 逆相分取 H P LCにて精製して 標記化合物 （1 6. 1 mg) を固体として得た。
NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 1 2 (3 H, d， J = 7. 3 H z) , 2.
25-2. 39 ( 1 H, m) ， 2. 76-2. 84 ( 1 H, m) ， 5. 35 (2 H, s) ， 6. 98-7. 02 (2 H, m) ， 7. 36-7. 38 (1
H， m) ， 7. 43-7. 54 (7 H, m) ， 9. 84 ( 1 H, s)
MS (ES I ) m/z ： 464 (M+H) .
[0145] [実施例 3] (R) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4- [ (4—フ ェニル _5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルアミ ノ} 酪酸
[0146] [化 19]
Figure imgf000037_0001
4- [ (4—フエニル一 5 _トリフルォロメチル一 2 _チェニル） メ トキ シ] フエニルァミン （1 05mg) 、 （R) _2， 5—ジォキソテトラヒド 口フラン一 3—ィル トリフルォロアセテート （1 31 mg) 、 乾燥テトラ ヒドロフラン （1. 5m l ) を混合し、 室温で一晚撹拌した。 反応液を濃縮 後、 逆相分取 H P LCで精製し標記化合物 （39mg) を得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 43-2. 47 ( 1 Η, m) ， 2. 7 1 ( 1 H， d d， 1 5. 6， 4. 3 H z) , 4. 34-4. 40 ( 1 H, m) , 5. 36 (2 H， s) ， 5. 98 ( 1 H, d， J = 6. 1 H z) , 7. 01 (2 H， d t， J = 1 0. 0， 2. 8 H z) , 7. 37 ( 1 H, d， J = 1
. 2 H z) ， 7. 42-7. 53 (5 H， m) ， 7. 62-7. 66 (2 H
， m) , 9. 67 ( 1 H, s) ， 1 2. 24 ( 1 H, b r s) .
MS (ES I ) m/z ： 466 (M+H) .
[0148] [実施例 4] 4_ォキソ_4_ {4_ [ (4_フエニル一 5_トリフルォロ メチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0149] [化 20]
Figure imgf000038_0001
[0150] 4- [ (4—フエニル一 5 _トリフルォロメチル _ 2 _チェニル） メ トキ シ] フエニルァミン （1 05mg) 、 無水コハク酸 （6 Omg) 、 乾燥亍ト ラヒドロフラン （1. 5m l ) を混合し、 室温で一晚撹拌した。 反応液を濃 縮後、 逆相分取 H P LCで精製し標記化合物 （7 1 mg) を得た。
NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 49-2. 53 (4 Η, m) ， 5. 35 ( 2 H， s) , 7. 00 (2 Η, d t， J = 1 0. 0， 2. 8 Η ζ) , 7. 3
7 ( 1 Η, d , J = 1. 2 Η ζ) ， 7. 42-7. 54 (7 Η, m) ， 9.
86 ( 1 Η, s) .
MS (ES I ) m/z ： 450 (M+H) .
[0151] [実施例 5] (R) _2—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4- [ (4—フ ェニル _5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルアミ ノ} 酪酸
[0152] [化 21]
Figure imgf000038_0002
[0153] (R) _2， 5—ジォキソテトラヒドロフラン一 3—ィル トリフルォロ ァセテ一ト （21 8mg) のメタノール溶液 （ 1. 5m l ) を室温で 5時間 振とう後、 濃縮した。 残渣に 4_ [ (4—フヱニル一 5_トリフルォロメチ ル _ 2 _チェニル） メ トキシ] フエニルァミン （349mg) 、 1—ェチル -3- (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （1 92mg ) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （触媒量） およびトリェチルァミン (1 39〃 I ) の亍トラヒドロフラン溶液 （2m l ) を加えて室温で一晚振 とうした。 反応液を濃縮後、 亍トラヒドロフラン （1 m l ) 、 メタノール （ 2m l ) および 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 5m l ) を加えて室温 で 3時間振とうした。 反応液に 1規定塩酸 （1. 5m l ) を加えた後、 濃縮 して得られた残渣を逆相分取 H P LCで精製し標記化合物 （48mg) を得 た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 44-2. 46 ( 1 Η, m) ， 2. 55- 2. 56 ( 1 H, m) ， 2. 66-2. 70 ( 1 H, m) ， 4. 34-4. 38 ( 1 H, m) ， 5. 35 (2 H， s) ， 7. 01 (2 H， d， J = 9. 1 H z) ， 7. 37 ( 1 H, s) ， 7. 42-7. 52 (6 H， m) ， 7. 64 ( 1 H, d， J = 9. 1 H z) , 9. 67 ( 1 H, s) ， 9. 89 (1 H， s) .
MS (ES I ) m/z ： 466 (M+H) .
[0154] [実施例 6] (S) _2—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4- [ (4—フ ェニル _5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルアミ ノ } 酪酸
[0155] [化 22]
Figure imgf000039_0001
[0156] (S) -2, 5—ジォキソ亍トラヒドロフラン一 3—ィル トリフルォロ ァセテ一ト （21 8mg) のメタノール溶液 （ 1. 5m l ) を室温で 5時間 振とう後、 濃縮した。 残渣に 4_ [ (4—フヱニル一 5_トリフルォロメチ ル _ 2 _チェニル） メ トキシ] フエニルァミン （349mg) 、 1—ェチル -3- (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （1 92mg ) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （触媒量） およびトリェチルァミン (1 39〃 I ) の亍トラヒドロフラン溶液 （2m l ) を加えて室温で一晚振 とうした。 反応液を濃縮後、 残渣に亍トラヒドロフラン （1 m l ) 、 メタノ ール （2m l ) および 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 5m l ) を加え て室温で 3時間振とうした。 反応液に 1規定塩酸 （1. 5m l ) を加えて濃 縮し、 得られた残渣を逆相分取 H P LCで精製し標記化合物 （63mg) を 得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 44-2. 46 ( 1 Η, m) , 2. 54- 2. 57 ( 1 H, m) ， 2. 62-2. 74 ( 1 H, m) ， 4. 34-4. 39 ( 1 H, m) ， 5. 35 (2 H， s) ， 7. 01 (2 H， d， J = 9. OH z) ， 7. 37 ( 1 H, s) ， 7. 42-7. 55 (6 H， m) ， 7. 64 ( 1 H, d， J = 9. OH z) , 9. 67 ( 1 H, s) ， 9. 90 (1 H， s) .
MS (ES I ) m/z ： 466 (M+H) .
[0157] [実施例 7] 3， 3—ジメチル一 4_ォキソ _4_ {4- [ (4_フエニル _5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪 酸
[0158] [化 23]
Figure imgf000040_0001
[0159] 4 - [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキ シ] フエニルァミン （24mg) 、 3， 3 _ジメチルーテトラヒドロフラン _2， 5—ジオン （97 m g) の乾燥テトラヒドロフラン溶液 （0. 5m l ) を室温で一晚振とうした。 反応液を濃縮後、 得られた残渣を逆相分取 H P LCで精製し標記化合物 （1 2mg) を得た。
NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 1 9 (6 H, s) ， 2. 53 (2 H, s)
， 5. 35 (2 H, s) ， 6. 99 (2 H, d， J = 9. 1 H z) ， 7. 3
7 ( 1 H, s) ， 7. 42-7. 51 (7 H, m) , 9. 79 ( 1 H, s)
， 1 2. 03 (1 H、 b r s) .
MS (ES I ) m/z ： 478 (M+H) .
[0160] [実施例 8] (S) _3_メチル _4_ォキソ _4_ {4- [ (4_フエ二 ル _5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0161] [化 24]
Figure imgf000041_0001
[0162] 4- [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキ シ] フエニルァミン （1 05mg) 、 (S) _ 3—メチルーテトラヒドロフ ラン _2， 5—ジオン （6 Omg) の乾燥テトラヒドロフラン溶液 （1. 5 m l ) を室温で一晩攪拌した。 反応液を濃縮後、 得られた残渣を逆相分取 H P LCで精製し標記化合物 （7 1 mg) を得た。
NMR (DMSO-d6) δ ^ . 1 2 (3 H， d， J = 7. 1 H z) , 2. 24-2. 39 ( 1 H, m) ， 2. 54-2. 66 ( 1 H, m) ， 2. 75 -2. 86 ( 1 H, m) ， 5. 35 (2 H, s) ， 7. 00 (2 H, d， J =9. 1 H z) , 7. 37 ( 1 H, s) ， 7. 42-7. 55 (7 H, m) , 9. 83 ( 1 H, s) , 1 2. 1 1 ( 1 H, b r s) .
MS (ES I ) m/z ： 464 (M+H) .
[0163] [実施例 9] (2S， 3 R) —2， 3—ジメチル一 4 _ォキソ _ 4 _ {4_ [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フ ェニルアミノ} 酪酸
[0164] (1 ) (3 R, 4 S) _3， 4 _ジメチルーテトラヒドロフラン一 2， 5_ ジオン
[0165] [化 25]
Figure imgf000042_0001
[0166] (2S， 3 R) _2、 3—ジメチルコハク酸 （731 mg) に無水トリフ ルォロ酢酸 （1. 81 m l ) を加え、 0°Cで 3時間攪拌した。 反応液を濃縮 し標記化合物 （65 Omg) を得た。
[0167] (2) (2 S, 3 R) _2， 3—ジメチル一 4 _ォキソ _ 4 _ {4_ [ (4
—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニル ァミノ } 酪酸
[0168] [化 26]
Figure imgf000042_0002
[0169] (3 R, 4 S) -3, 4 _ジメチルーテトラヒドロフラン一 2， 5—ジォ ン （1 Omg) に 4_ [ (4—フエニル一 5 _トリフルォロメチル _ 2—チ ェニル） メ トキシ] フエニルァミン （28mg) の亍トラヒドロフラン溶液 (1 m l ) を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を濃縮後、 得られた残渣を 逆相分取 H P LCで精製し標記化合物 （6. 5mg) を得た。
NMR (DMS 0- d 6) (5 : 1. 06 (3 H, d , J = 7. OH z) ， 1. 07 (3 H, d， J = 6. 8 H z) ， 2. 44-2. 67 (2 H, m) ， 5 . 36 (2 H, s) ， 6. 99-7. 03 (2 H, m) ， 7. 37 ( 1 H, s) ， 7. 42-7. 56 (7 H, m) , 9. 99 (1 H、 b r s) . MS (ES I ) m/z ： 478 (M+H) .
[0170] [実施例 1 0] (2 R， 3 R) _2， 3—ジヒドロキシ一 4 _ォキソ _ 4 _
{4_ [ (4—フエニル一 5 _トリフルォロメチル一 2 _チェニル） メ トキ シ] フエニルァミノ } 酪酸
[0171] [化 27]
Figure imgf000043_0001
[0172] ( + ) —ジァセチル _ L—酒石酸無水物 （1 7mg) と 4_ [ (4—フエ ニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミン (28mg) のテトラヒドロフラン溶液 （1 m l ) を加え、 室温で一晚撹拌 した。 反応液を濃縮後、 残渣に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （250 I ) 、 テトラヒドロフラン （250 I ) 、 メタノール （25 O I ) を加え て室温で 2時間振とうした。 これに 1規定塩酸 （250 I ) を加えて濃縮 し、 逆相分取 H P LCで精製し標記化合物 （9. 1 mg) を得た。
NMR (DMS 0- d 6) δ ： 4. 36 ( 1 Η, b r s) ， 4. 40 ( 1 H ， b r s) ， 5. 36 (2 H， s) ， 7. 02 (2 H， d t， J = 9. 8 ， 2. 8 H z) , 7. 38 ( 1 H, d， J = 1. 2 H z) , 7. 42-7. 51 (5 H, m) ， 7. 64-7. 68 (2 H, m) ， 9. 91 ( 1 H, s ) .
MS (ES I ) m/z ： 482 (M+H) .
[0173] [実施例 1 1 ] (2S， 3 S) —2， 3—ジヒドロキシ一 4 _ォキソ _ 4 _
{4- [ (4 _フエニル一 5 _トリフルォロメチル _ 2 _チェニル） メ トキ シ] フエニルァミノ } 酪酸
[0174] [化 28]
Figure imgf000044_0001
[0175] (-) —ジァセチル _L—酒石酸無水物 （1 7mg) と 4_ [ (4—フエ ニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミン (28mg) の亍トラヒドロフラン溶液 （1 m l ) を加え、 室温で一晚撹拌 した。 反応液を濃縮後、 残渣に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （250 I ) 、 テトラヒドロフラン （250 I ) 、 メタノール （25 O I ) を加え て室温で 2時間振とうした。 これに 1規定塩酸 （250 I ) を加えて濃縮 し、 得られた残渣を逆相分取 H P LCで精製し標記化合物 （6. 9mg) を 得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 4. 36 ( 1 Η, d， J = 2. 2 H z) , 4.
39 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z) ， 5. 36 (2 H， s) ， 6. 99-7
. 04 (2 H， m) ， 7. 38 ( 1 H, d， J = 1. 2 H z) , 7. 42-
7. 51 (5 H， m) ， 7. 66 (2 H， d， J = 8. 8 H z) ， 9. 51 ( 1 H， s) .
MS (ES I ) m/z ： 482 (M+H) .
[0176] [実施例 1 2] (R) _3—ァミノ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4_フエ ニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ
} 酪酸
[0177] [化 29]
Figure imgf000044_0002
[0178] 4- [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキ シ] フエニルァミン （1 00mg) をジクロロメタン （5m l ) —ァセトニ トリル （1 m l ) に溶解し、 （R) -2-トリフルォロアセトアミ ドコハク 酸無水物 （64. 2mg) を加えた。 室温にて 1 5分撹拌した後、 溶媒を留 去し、 固体 （1 7 Omg) を得た。 この固体をメタノール （1 0m l ) に溶 解し 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を加え、 60°Cにて 8時 間加熱撹拌した。 反応液を 1規定塩酸で中和した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を逆相分取 H P LCで精製し、 標記化合物 （34. 2mg) を固体として得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 33 ( 1 Η, d d， J = 1 6, 9. 2 H z ) ， 2. 55 ( 1 H, d d， J = 1 6, 5. 2 H z) , 3. 76 ( 1 H, d d， J = 9. 2， 5. 2 H z) , 5. 36 (2 H, b r s) ， 7. 03 ( 2 H, m) ， 7. 37 ( 1 H, m) ， 7. 43-7. 50 (5 H, m) ， 7 . 55 (2 H， m) .
MS (ES I ) m/z ： 465 (M+H) .
[0179] [実施例 1 3] (S) _3—ァミノ一 4_ォキソ _4_ {4- [ (4_フエ ニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ
} 酪酸
[0180] [化 30]
Figure imgf000045_0001
[0181] 4- [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキ シ] フエニルァミン （1 00mg) をジクロロメタン （5m l ) とァセトニ トリル （1 m l ) の混液に溶解した後、 （S) _2_トリフルォロアセトァ ミ ドコハク酸無水物 （64. 2mg) を加えた。 室温にて 1 5分撹拌した後 、 溶媒を留去し、 固体 （1 7 Omg) を得た。 この固体をメタノール （1 0 m l ) に溶解した後、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を加え 、 60°Cにて 8時間加熱撹拌した。 反応液を 1規定塩酸で中和した後、 溶媒 を減圧留去した。 得られた残留物を逆相分取 H P L Cで精製し、 標記化合物 (26. 1 m g) を固体として得た。
NMR (DMS O- d 6) δ ： 2. 34 ( 1 Η, d d， J = 1 6, 9. 2 H z ) ， 2. 56 ( 1 H, d d， J = 1 6, 5. 2 H z) , 3. 7 7 ( 1 H, d d， J = 9. 2， 5. 2 H z) , 5. 3 6 (2 H, b r s) ， 7. 03 ( 2 H, m) ， 7. 3 7 ( 1 H, m) ， 7. 43 - 7. 49 (5 H, m) ， 7 . 55 (2 H， m) .
MS (E S I ) m/z ： 465 (M+H) .
[0182] [実施例 1 4] (S) _ 2—ァミノ一 4 _ォキソ _4 _ {4 _ [ (4 _フエ ニル一 5 _トリフルォロメチル _ 2 _チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ
} 酪酸
[0183] [化 31]
Figure imgf000046_0001
[0184] 4 - [ (4—フエニル一 5 _トリフルォロメチル _ 2 _チェニル） メ トキ シ] フエニルァミン （1 20m g) と （S) _ 2 _トリフルォロアセトアミ ドコハク酸 1 _メチルエステル （84. 1 m g) をジクロロメタン （5m I ) とジメチルホルムアミ ド （1 m l ) の混合液に溶解し、 1 —ェチル _ 3 - (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （7 2. 3 m g) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （55. 7 m g) を加えて室温で 1 2 時間攪拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を酢酸ェチル （30m l ) に 溶解し、 得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5m I ) 、 1 0% クェン酸水溶液 （5m l ) 、 水 （5m l ) および飽和食塩水 （5m l ) で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた固体を へキサン エ一テル （1 : 1 ) (5m l ) で 2回洗浄した後、 減圧下で乾燥 させて粉末 （1 4 2m g) を得た。 この粉末をメタノール （1 0m l ) に溶 解した後、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3m l ) を加え、 70°Cにて 1 2時間加熱撹拌した。 反応液を 1規定塩酸にて中和した後、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残留物を逆相分取 H P LCで精製し、 標記化合物を固体 （2 1. 3mg) として得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 93 ( 1 Η, d d， J = 1 7 , 5. 1 Η ζ
) ， 3. 52 ( 1 Η, d d， J = 7. 3， 5. 1 Η ζ) , 5. 35 (2 Η, b r s) ， 7. 02 (2 H, m) ， 7. 37 ( 1 H, m) ， 7. 43-7
. 54 (8 H, m) , 1 0. 6 (1 H, b r s) .
MS (ES I ) m/z ： 465 (M+H) .
[0185] [実施例 1 5] (R) _2—ァミノ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4_フエ ニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ
} 酪酸
[0186] [化 32]
Figure imgf000047_0001
[0187] 4 - [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキ シ] フエニルァミン （1 60mg) と （R) -2-トリフルォロアセトアミ ドコハク酸 1—メチルエステル （1 34mg) をジクロロメタン （5m l ) とジメチルホルムアミ ド （1 m l ) の混合液に溶解し、 1 _ェチル _3_ (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （1 1 4mg) 、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール （80. 4mg) を加えて室温で 1 2時間 攪拌した。 溶媒を留去し、 残留物を酢酸ェチル （30m l ) に溶解し、 得ら れた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5m l ) 、 1 0%クェン酸水溶 液 （5m I ) 、 水 （5m I ) および飽和食塩水 （5m l ) で順次洗浄した後 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し得られた固体をへキサン エーテル （1 : 1 ) (5m l ) で 2回洗浄した後、 減圧下で乾燥して粉末 （ 1 79mg) を得た。 この粉末をメタノール （1 0m l ) に溶解した後、 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 （3m l ) を加え、 70°Cにて 1 2時間加熱撹 拌した。 反応液を 1規定塩酸にて中和した後、 溶媒を減圧留去した。 得られ た残留物を逆相分取 H P LCで精製し、 標記化合物 （29. 5mg) を固体 として得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 93 ( 1 Η, d d， J = 1 6, 4. 8 H z ) ， 3. 52 ( 1 H, t， J = 4. 8 H z) , 5. 35 (2 H, b r s) ， 7. 01 (2 H, m) ， 7. 37 ( 1 H, m) ， 7. 43-7. 54 (8 H, m) , 1 0. 6 (1 H, b r s) .
MS (ES I ) m/z ： 465 (M+H) .
[0188] [実施例 1 6] (S) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4- フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） ェチル] フエニルアミ ノ} 酪酸
[0189] (1 ) 5_クロロメチル一 3_フエニル一 2_トリフルォロメチルチオフエ ン
[0190] [化 33]
Figure imgf000048_0001
[0191] (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メタノール （ 482mg) のジクロロメタン溶液 （7. Om l ) に、 室温にて塩化チォニ ル （708 I ) を加えた。 50°Cで 1 6時間撹拌後、 減圧下に濃縮し、 得 られたオイル状の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ一に 付し、 へキサンで溶出して標記化合物 （434mg) をオイル状物質として 得た。
NMR (CDC I 3) 5 ： 4. 77 (2 H, d , J = 0. 7 H z) , 7. 07 ( 1 H, b r s) ， 7. 35-7. 44 (5 H, m) .
[0192] (2) 5- [ (E) -2- (4_ニトロフエニル） ェ亍ニル] _3_フエ二 ル _2_トリフルォロメチルチオフェン
[0193] [化 34]
Figure imgf000049_0001
[0194] 5_クロロメチル一 3_フエニル一 2_トリフルォロメチルチオフェン （
40 Omg) に、 室温にてトリエチルフォスフアイ ト （52 O I ) を加え 、 1 50°Cで 5時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮後、 得られたオイル状 の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン 酢酸ェチル （75 : 25→0 : 1 00) で溶出し、 トリェチルフォスファ イ トを含む （4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メチ ルホスホン酸ジェチルエステル （480mg) を得た。 これをテトラヒドロ フラン （3. Om l ) に溶解し、 0°Cにて水素化ナトリウム （55%オイル サスペンジョン） （60. Omg) を加え、 室温にて 30分間撹拌した。 反 応液に 4_ニトロべンズアルデヒド （1 9 Omg) の亍トラヒドロフラン溶 液 （5. Om l ) を加えた。 室温で 1 0時間撹拌後、 反応液に水 （30m l
) 及び酢酸ェチル （20m l ) を加え分液し、 水層を酢酸ェチル （20m l ) で抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン 酢酸ェチル （1 00 : 0→9 0 : 1 0) で溶出し標記化合物 （1 1 2mg) を固体として得た。
NMR (CDC I 3) 5 ： 7. 06 ( 1 H, d , J = 1 6. 1 H z) , 7. 1
5 ( 1 H, b r s) ， 7. 32 ( 1 H, d， J = 1 6. 1 H z) , 7. 3 7 - 7. 47 (5 H， m) ， 7. 62 (2 H， d， J = 8. 9 H z) ， 8. 24 (2 H， d， J = 8. 9 H z) .
[0195] (3) 4 - [2- (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル ) ェチル] ァニリン
[0196] [化 35]
Figure imgf000050_0001
[0197] 5- [ (E) -2- (4_ニトロフエニル） ェテニル] _3_フエニル一 2_トリフルォロメチルチオフェン （95. Omg) の亍トラヒドロフラン (5. Om l ) 溶液に、 室温にてメタノール （1 0m l ) 及び 20%水酸化 パラジウム （47. 5mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 1時間撹拌し た。 反応液を濾過後、 濾液を減圧下に濃縮し、 得られた残渣を分取用シリカ ゲル薄層クロマトグラフィーに付し、 へキサン ジェチルエーテル （2 ： 1 ) で溶出し標記化合物 （88. 8mg) を油状物として得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 90 (2 Η, t， J = 8. 3 H z) ， 3. 08 (2 H， t， J = 8. 3 H z) , 3. 59 (2 H， b r s) ， 6. 6 4 (2 H， d， J = 8. 2 H z) , 6. 75 ( 1 H, b r s) ， 6. 99 (2 H， d， J = 8. 2 H z) ， 7. 33-7. 43 (5 H， m) . MS (ES I ) mZz ： 348 (M+H) .
[0198] (4) (S) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4- [ (4_フエニル _5_トリフルォロメチル _2_チェニル） ェチル] フエニルァミノ } 酪酸
[0199] [化 36]
Figure imgf000050_0002
4 - [2- (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） ェ チル] ァニリン （85mg) のテトラヒドロフラン溶液 （3. Om l ) に室 温にて （S) _2， 5—ジォキソテトラヒドロフラン一 3—ィル一トリフル ォロアセテート （1 56mg) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧 下に濃縮し、 得られた残渣を分取用シリ力ゲル薄層ク口マトグラフィ一に付 し、 クロ口ホルム メタノール （1 0 : 1 ) で展開し標記化合物 （92. 5 mg) を固体として得た。
NMR (CDC I 3) δ ： 2. 45 ( 1 Η, d d， J = 1 5. 6， 8. 3 H z ) ， 2. 68 ( 1 H, d d， J = 1 5. 6， 4. 2 H z) , 2. 93 (2 H ， t， J = 7. 6 H z) , 3. 1 6 (2 H, t， J = 7. 6 H z) , 4. 3 6 ( 1 H, d d， J = 8. 3， 4. 2 H z) , 7. 04 ( 1 H, s) ， 7. 1 9 (2 H, d， J = 8. 5 H z) ， 7. 36-7. 50 (5 H, m) ， 7 . 62 (2 H, d， J = 8. 5 H z) , 9. 7 ( 1 H, s) .
MS (ES I ) m/z ： 464 (M+H) .
[0201] [実施例 1 7] (S) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (E) - 2 - (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） ェ亍ニル ] フヱニルァミノ } 酪酸
[0202] (1 ) 4- [ (E) -2- (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_ チェニル） ェテニル] 安息香酸メチルエステル
[0203] [化 37]
Figure imgf000051_0001
5 _クロロメチル一 3 _フエニル一 2 _トリフルォロメチルチオフェン （ 50 Omg) に、 室温にてトリエチルフォスフアイ ト （65 O I ) を加え 、 1 50°Cで 5時間撹拌した。 減圧下に濃縮後、 得られた油状の残渣をシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン 酢酸ェチル (75 : 25→0 : 1 00) で溶出し標記化合物とトリェチルフォスフアイ 卜の 3 ： 1の混合物 （703mg) を油状物として得た。 この混合物の亍ト ラヒドロフラン （5. Om l ) 溶液を、 0°Cにて水素化ナトリウム （55% オイルサスペンジョン） （84. 3mg) の亍トラヒドロフラン懸濁液 （3 . Om l ) に滴下した。 0°Cにて 30分間撹拌後、 0°Cにて反応液に 4—ホ ルミル安息香酸メチルエステル （264mg) の亍トラヒドロフラン溶液 （ 3. Om l ) を滴下した。 室温で 1 3時間撹拌後、 反応液に水 （1 0m l ) 、 飽和塩化アンモニゥ厶水溶液 （20m l ) 、 及びジェチルエーテル （20 m I ) を加え分液し、 水層をジェチルエーテル （20m l ) で抽出した。 有 機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得 られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキ サン クロ口ホルム （1 00 : 0→0 : 1 00) で溶出し標記化合物 （36 7mg) を固体として得た。
NMR (CDC I 3) 5 ： 3. 93 (3 H, s) ， 7. 05 ( 1 H, d， J = 1 6. 1 H z) , 7. 1 0 ( 1 H, b r s) ， 7. 26 ( 1 H, d， J = 1 6. 1 H z) , 7. 39-7. 47 (5 H, m) , 7. 54 (2 H, d， J = 8. 4 H z) ， 8. 04 (2 H, d， J = 8. 9 H z) .
[0205] (2) 4 - [ (E) - 2 - ( 4 _フエニル一 5 _トリフルォロメチル _ 2 _ チェニル） ェテニル] 安息香酸
[0206] [化 38]
Figure imgf000052_0001
4- [ (E) -2- (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェ ニル） ェ亍ニル] 安息香酸メチルエステル （365mg) の亍トラヒドロフ ラン溶液 （4. Om l ) に、 室温にてメタノール （2. Om l ) 及び 1規定 水酸化ナトリゥ厶水溶液 （ 1. 88m l ) を加えた。 室温にて 1 8時間撹拌 後、 反応液を減圧下でメタノール及びテトラヒドロフランを留去し、 残渣に 水 （1 0m l ) 及び 1規定塩酸 （ 1. 88m l ) を加え、 生じた沈殿を濾取 し、 乾燥することにより標記化合物 （250mg) を固体として得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 33 ( 1 Η, d， J = 1 6. 1 H z) , " . 42-7. 52 (6 H， m) ， 7. 62 ( 1 H, d， J = 1 6. 1 H z)
72 (2 H， d， J = 7. 8 H z) 94 (2 H, d， J = 7. 8 H z) .
[0208] (3) 4 - [ (E) - 2 - (4 _フエニル一 5 _トリフルォロメチル一 2 _ チェニル） ェテニル] フエ二ルカルバミン酸 t e r t _ブチルエステル
[0209] [化 39]
Figure imgf000053_0001
[0210] 4 - [ (E) - 2 - (4—フエニル一 5 _トリフルォロメチル一 2 _チェ ニル） ェテニル] 安息香酸 （1 O Om g) の t e r t _ブチルアルコール溶 液 （4. Om l ) に、 室温にてアジ化ジフエニルホスフォリル （7 4. 8 I ) 及びトリェチルァミン （48. U \ ) を加えた。 80°Cにて 4時間撹 拌後、 反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロ マトグラフィ一に付しトルエンで展開し、 標記化合物 （8 5. Om g) を固 体として得た。
NMR (C D C I 3) 5 : 1 . 53 (9 H, s) ， 6. 5 2 ( 1 H, b r s ) ， 6. 9 7 ( 1 H, d， J = 1 6. 1 H z) , 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 1 . 2 H z) , 7. 06 ( 1 H, d， J = 1 6. 1 H z) , 7. 3 3 - 7. 48 (9 H， m) .
MS (E S I ) m/z ： 3 90 (M+H_イソブテン） .
[0211] (4) 4 - [ (E) - 2 - (4 _フエニル一 5 _トリフルォロメチル _ 2 _ チェニル） ェ亍ニル] フエニルァミン
[0212] [化 40]
Figure imgf000053_0002
[0213] 4 - [ (E) - 2 - (4—フエニル一 5 _トリフルォロメチル一 2 _チェ ニル） ェテニル] フエ二ルカルバミン酸 t e r t _ブチルエステル （82 . Omg) に 4規定塩酸ジォキサン溶液 （4. Om l ) を室温にて加えた。 室温にて 2時間撹拌後、 反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残渣にジェチル エーテル （20m l ) 及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （20m l ) を加 えて分液し、 水層をジェチルエーテル （1 0m l ) で抽出した。 有機層を合 わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残 渣を分取用シリ力ゲル薄層ク口マトグラフィ一に付し、 へキサン 酢酸ェチ ル （3 ： 1 ) で精製し、 標記化合物 （50. 3mg) をカラメル状物質とし て得た。
NMR (CDC I 3) 5 ： 3. 81 (2 H, s) ， 6. 67 (2 H, d， J =
8. 5 H z) ， 6. 90-7. 00 (3 H, m) ， 7. 30 (2 H, d， J
=8. 5 H z) ， 7. 35-7. 50 (5 H, m) .
MS (ES I ) m/z ： 346 (M+H) .
[0214] (5) (S) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (E) _2_ (
4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） ェテニル] フエ二 ルァミノ } 酪酸
[0215] [化 41]
Figure imgf000054_0001
[0216] 4 - [ (E) - 2 - (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェ ニル） ェ亍ニル] フエニルァミン （48. 7mg) の亍トラヒ ドロフラン溶 液 （3. Om l ) に、 室温にて （S) _2， 5—ジォキソテトラヒドロフラ ン一 3—ィル一トリフルォロアセテート （9 Omg) を加え室温で 1時間撹 拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残渣を分取用シリカゲル薄層ク ロマトグラフィ一に付し、 ジクロロメタン メタノール （1 0 : 1 ) で展開 し標記化合物 （45. 1 mg) を固体として得た。 NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 50 ( 1 H, d d， J = 1 5. 6， 8. 1 H z) , 2. 72 ( 1 H, d d， J = 1 5. 6， 4. 4 H z) , 4. 40 ( 1 H， d d， J = 8. 1， 4. 4 H z) , 7. 20 ( 1 H, d， J = 1 6. 4 H z) , 7. 37 ( 1 H, b r s) ， 7. 40 ( 1 H, d、 J = 1 6. 4 H z) ， 7. 43-7. 44 (5 H, m) ， 7. 57 (2 H, d， J = 8 . 6 H z) , 7. 77 (2 H, d， J = 8. 6 H z) , 9. 92 ( 1 H, s ) .
MS (ES I ) m/z ： 346 (M+H) .
[0217] [実施例 1 8] 4_ォキソ _4_ {4- [ ( 5 _メチル _ 4 _フエニル _ 2
—チアゾリル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0218] (1 ) 5_メチル _4_フエニル一チアゾール _2_カルボン酸ェチルエス テル
[0219] [化 42]
へ+ 0
Figure imgf000055_0001
[0220] 2 _ブロモ _ 1 _フエニルプロパン _ 1 _オン （ 1. 59 g) をエタノー ル （20m l ) に溶解し 70°Cでアミノチォキソ酢酸ェチルエステル （1. 00 g) を加えた。 反応液を 1 9時間加熱還流し、 室温まで冷却した。 析出 した沈殿をろ去し、 得られたろ液を減圧濃縮した。 得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン 酢酸ェチル （95 ： 5→ 90 : 1 0) で溶出し標記化合物 （1. 29 g) を粉末として得た。
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 44 (3 H, t , J = 7. 1 H z) , 2. 63 (3 H， s) ， 4. 48 (2 H， q , J = 7. 2 H z) ， 7. 35-7. 4 0 ( 1 H, m) ， 7. 42-7. 47 (2 H， m) ， 7. 64-7. 68 ( 2 H， m) .
MS (ES I ) m/z ： 248 (M+H) . [0221] (2) (5_メチル _4_フエニル一 2_チアゾリル） メタノール
[0222] [化 43]
Figure imgf000056_0001
[0223] 5 _メチル _ 4 _フエ二ルチアゾール _ 2 _カルボン酸ェチルエステル （ 0. 40 g) を亍トラヒドロフラン （1 0m l ) に溶解し、 氷冷下に水素化 リチウムアルムニゥム （6 1. 4mg) を加え 1 5分間撹拌した。 反応液に アセトン （2m l ) を加えて撹拌し、 1 0% ( + ) —酒石酸ナトリウムカリ ゥム水溶液 （5m l ) を加えた。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残留物 をジクロロメタンで抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を中 圧分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン 酢酸ェチ ル （57 ： 43→40 ： 60) で溶出し、 標記化合物 （250mg) を油状 物として得た。
NMR (CDC I 3) δ ： 2. 56 (3 Η, s) ， 2. 66 ( 1 H, b r s ) , 4. 9 1 (2 Η， d， J = 6. 1 Η ζ) , 7. 32-7. 37 ( 1 Η, m) 、 7. 4 1 -7. 46 (2 Η， m) ， 7. 60-7. 64 (2 Η， m)
MS (ES I ) m/z ： 206 (M+H) .
[0224] (3) 1 - {4_ [ (5—メチル _4_フエニル一 2_チアゾリル） メ トキ シ] フエ二ル} —ピロリジン一 2， 5—ジオン
[0225] [化 44]
Figure imgf000056_0002
[0226] (5_メチル _4_フエニル一 2_チアゾリル） メタノール （50. 0 m g) をジクロロメタン （5m l ) に溶解し、 氷冷下に塩化チォニル （21. 2 U \ ) を加えた。 反応液を 50°Cで 1. 5時間撹拌後、 室温で 1 6時間撹 拌し、 減圧下に濃縮した。 残留物にジクロロメタンを加えて濃縮し、 更にト ルェンを加えて溶媒を留去し、 2 _クロロメチル一 5 _メチル _ 4 _フエ二 ルチアゾールを得た。 4_ォキソ _4_ (4—ヒドロキシフエニルァミノ） 酪酸メチルエステル （53. 6mg) と水素化ナトリウム （1 1. 5mg) を亍トラヒドロフラン （5m I ) に懸濁し、 室温で 1 5分間攪拌した後、 5 0°Cで 1 5分間撹拌した。 亍トラヒドロフランを減圧下に濃縮し、 残留物に N, N—ジメチルホルムアミ ド （5m l ) を加え、 60°Cで 5分撹拌後氷冷 した。 反応液に 2 _クロロメチル一 5—メチル一 4 _フエ二ルチアゾールの N， N—ジメチルホルムァミ ド溶液 （5m l ) を加え室温で 3. 5時間撹拌 し、 水素化ナトリウム （1 1. 5mg) を加えて室温で 3日間撹拌した。 反 応液を減圧下に濃縮し得られた残留物を酢酸ェチルと水に分配した。 水層を 酢酸ェチルで 3回抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して得られた残留物を中圧分取用シリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン 酢酸ェチル （25 : 75 →0 ： 1 00) で溶出し、 標記化合物 （82. 1 mg) を油状物として得た
NMR (CDC I 3) δ ： 2. 57 (3 Η, s) ， 2. 89 (4 H, s) ， 5 . 37 (2 H， s) ， 7. 09-7. 1 3 (2 H， m) ， 7. 20-7. 2 4 (2 H, m) ， 7. 34-7. 38 ( 1 H, m) ， 7. 42-7. 47 ( 2 H， m) , 7. 61 -7. 65 (2 H， m) .
MS (ES I ) m/z ： 379 (M+H) .
[0227] (4) 4_ォキソ _4_ {4- [ ( 5 _メチル _ 4 _フエニル一 2 _チアゾ リル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0228] [化 45]
Figure imgf000058_0001
[0229] 1 - {4_ [ (5—メチル _4_フエニル一 2_チアゾリル） メ トキシ] フエニル } —ピロリジン一 2， 5—ジオン （45mg) を亍トラヒドロフラ ン （5m l ) に溶解し、 水酸化リチウム （5. 7 Omg) の水溶液 （1 m l ) を加えて室温で 5時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残留 物を 1規定塩酸水溶液で中和した後、 ジクロロメタンで 3回抽出した。 有機 層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 留去して標記化合物 （32. 5mg) を粉末として得た。
NMR (C D C I 3) δ ： 2. 47 -2. 50 (4 Η, m) ， 2. 52 (3 H ， s) ， 5. 33 (2 H, s) ， 6. 99 (2 H, d , J = 9. 3 H z) ， 7. 35-7. 37 ( 1 H, m) ， 7. 42-7. 50 (4 H， m) ， 7. 62-7. 66 (2 H， m) ， 9. 9 1 ( 1 H, s) .
MS (ES I ) m/z ： 397 (M+H) .
[0230] [実施例 1 9] 4_ォキソ_4_ {4_ [ ( 5 _フエニル _ 4 _トリフルォ ロメチル一 2_チアゾリル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0231] ( 1 ) 5—フヱニル一 4_トリフルォロメチルチアゾール _2_カルボン酸 ェチルエステル
[0232] [化 46]
Figure imgf000058_0002
[0233] 1， 1， 1 _トリフルオロー 3 _フエニルプロパン _ 2 _オン （ 1. 00 g) をジクロロメタン （50m l ) に溶解し、 氷冷下に臭素 （0. 270m I ) を加え室温で 2時間撹拌した。 反応液を 40°Cで 3. 5時間攪拌し、 更 に室温で 20時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、 水 層をジクロロメタンで 3回抽出した。 有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し油状物を得た。 これをエタノー ル （20m l ) に溶解し、 アミノチォキソ酢酸ェチルエステル （0. 40 g ) を加えて室温で 1時間攪拌した後、 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮後 、 得られた残留物を中圧分取用シリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一に付し 、 へキサン 酢酸ェチル （85 : 1 5→50 : 50) で溶出し、 標記化合物 (0. 423) を油状物として得た。
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 46 (3 H, t , J = 7. 1 H z) , 4. 52 (2 H, q , J = 7. 1 H z) ， 7. 46-7. 50 (5 H, m) . MS (ES I ) m/z ： 302 (M+H) .
[0234] (2) (5_フエニル一 4_トリフルォロメチル一 2_チアゾリル） メタノ ール
[0235] [化 47]
Figure imgf000059_0001
[0236] 5 _フエニル一 4 _トリフルォ口メチルチアゾール一 2 _力ルボン酸ェチ ルエステル （0. 2 g) を亍トラヒドロフラン （1 0m l ) に溶解し、 氷冷 下に水素化ホウ素リチウム （1 4. 5mg) を加え室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 減圧下に濃縮し、 得られた残留物をジクロロメタン で抽出した。 有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を中圧分取用シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン 酢酸ェチル （80 ： 20→50 : 50) で溶出し、 標記化合物 （1 72mg) を粉末として得た。
NMR (CDC I 3) δ 2. 51 ( 1 Η, t , J = 6. 1 H z) , 4. 99 (2 H， d， J = 6. 1 H z) ， 7. 45 (5 H， s) .
MS (ES I ) m/z ： 260 (M+H) .
[0237] (3) 1 - {4- [ (5_フエニル一 4_トリフルォロメチルチアゾール一
2_ィル） メ トキシ] フエニル } ピロリジン一 2， 5—ジオン
[0238] [化 48]
Figure imgf000060_0001
(5_フェニル_4_トリフルォロメチル一 2 _チアゾリル） メタノール (50. Omg) をジクロロメタン （5m l ) に溶解し、 氷冷下に塩化チォ ニル （1 41 I ) を加えた。 反応液を 70°Cで 1 9時間撹拌し、 減圧下に 濃縮した。 得られた残留物にジクロロメタンを加えて濃縮し、 更にトルエン を加えて減圧濃縮して 2 _クロロメチル一 5 _フエニル一 4 _トリフルォロ メチルチアゾールを得た。 これに、 4_ォキソ _4_ (4—ヒドロキシフエ ニルァミノ） 酪酸メチルエステル （42. 4mg) と炭酸カリウム （28. 9mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （5m l ) に懸濁して加え、 70 °Cで 1 9時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し得られた残留物を酢酸ェチ ルと水に分配した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出し、 有機層を合わせて飽和 食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン 酢酸ェチ ル （40 : 60→1 0 : 90) で溶出し、 標記化合物 （42. Omg) を油 状物として得た。
NMR (CDC I 3) 5 ： 2. 90 (4 H, s) ， 5. 39 (2 H, s) ， ： . 08-7. 1 3 (2 H, m) ， 7. 23-7. 27 (2 H, m) , 7. 4 1—7. 49 (5 H， m) .
MS (ES I ) m/z ： 433 (M+H) . [0240] (4) 4_ォキソ_4_ {4_ [ ( 5 _フエニル一 4 _トリフルォロメチル
_2_チアゾリル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0241] [化 49]
Figure imgf000061_0001
[0242] 1 - {4_ [ (5—フエニル一 4_トリフルォロメチル一 2_チアゾリル ) メ トキシ] フエ二ル} ピロリジン一 2， 5—ジオン （42. Omg) をテ トラヒドロフラン （5m l ) に溶解し、 水酸化リチウム （8. 1 5mg) の 水溶液 （1 m l ) を加えて室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し 、 得られた残留物を 1規定塩酸水溶液で中和した後、 クロ口ホルムで 3回抽 出した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をエーテル一へキサン混合液に懸濁して 攪拌後、 析出した固体をろ取して標記化合物 （28. Omg) を粉末として 得た。
NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 49-2. 52 (4 Η, m) , 5. 46 (
2 H, s) ， 7. 03-7. 06 (2 H, m) ， 7. 51 -7. 55 (7 H
， m) , 9. 89 ( 1 H, s) .
MS (ES I ) m/z : 451 (M+H) .
[0243] [実施例 20] 4_ォキソ _4_ { [4- (1， 5—ジフエニル _ 1 H—ピ ラゾール _3_ィル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0244] (1 ) 1， 5—ジフヱニル _ 1 H—ピラゾール _3_カルボン酸メチルエス テル
[0245] [化 50]
Figure imgf000061_0002
[0246] 2， 4—ジォキソ一 4 _フエニル酪酸メチルエステル （206m g) のメ タノール溶液 （1 0m l ) に、 フヱニルヒドラジン （ 1 08 m g) と濃塩酸 (8 8 U I ) を加え、 1 . 5時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 飽和重曹 水 （20m l ) と酢酸ェチル （25m) を加えて分配し、 有機層を分取後、 飽和食塩水 （20m l ) で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮して、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 へキサン 酢酸ェチル （1 00 : 0→40 ： 60) で溶出し、 標記化 合物 （2 24m g) を固体として得た。
NMR (C D C I 3) 5 ： 3. 9 8 (3 H, s) ， 7. 06 ( 1 H, s) ， ：
. 20- 7. 3 7 ( 1 0 H， m) .
MS (E S I ) m/z ： 27 9 (M+H) .
[0247] (2) ( 1 ， 5—ジフヱニル _ 1 H—ピラゾール _ 3 _ィル） メタノール
[0248] [化 51]
Figure imgf000062_0001
[0249] 1 ， 5—ジフヱニル _ 1 H—ピラゾール _ 3 _カルボン酸メチルエステル
(2 1 8 m g) の亍トラヒドロフラン溶液 （5m l ) に、 メタノール （3 8 U I ) と水素化ホウ素リチウム （2 1 m g) を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 水 （1 Om I ) を加えて撹拌した後、 クロ口ホルム （1 5 m I X 2) で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 し、 標記化合物 （1 9 6m g) を固体として得た。
NMR (C D C I 3) δ ： 2. 20 ( 1 Η, t , J = 6. O H z) ， 4. 80 (2 H， d， J = 5. 9 H z) ， 6. 5 2 ( 1 H, s) ， 7. 20- 7. 3 6 ( 1 0 H, m) .
MS (E S I ) mZz ： 25 1 M+H) .
[0250] (3) 3 _クロロメチル一 1 ， 5—ジフエニル _ 1 H—ピラゾール
[0251] [化 52]
Figure imgf000063_0001
[0252] (1， 5—ジフヱニル _ 1 H—ピラゾール _3_ィル） メタノール （1 8 9mg) のジクロロメタン溶液 （3m l ) に、 塩化チォニル （1 1 0 I ) を加え、 室温で 21時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に飽 和重曹水 （1 5m l ) を加え、 クロロホルム （1 5m l 2) で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮することにより、 標記化 合物 （208mg) を油状物として得た。
NMR (CDC I 3) 5 ： 4. 7 1 (2 H, s) ， 6. 59 ( 1 H, s) ， ：
. 21 -7. 36 ( 1 0 H, m) .
MS (ES I ) m/z ： 269 (M+H) .
[0253] (4) 4_ォキソ _4_ { [4 - (1， 5—ジフエニル _ 1 H—ピラゾール
_3_ィル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0254] [化 53]
Figure imgf000063_0002
3 _クロロメチル一 1， 5—ジフエニル一 1 H—ピラゾール （5 Omg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （3m l ) に、 4_ォキソ _4_ (4 —ヒドロキシフエニルァミノ） 酪酸メチルエステル （42mg) と炭酸カリ ゥム （39mg) を加え、 80°Cで 1 8時間加熱撹拌した。 反応後、 溶媒を 減圧留去し、 得られた残渣をメタノール （2m l ) に溶解した後、 1規定水 酸化ナトリウム水溶液 （372 jU I ) を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反 応液に 1規定塩酸 （1 0m l ) を加え酸性とした後、 クロ口ホルム （1 0m I X 3) で抽出し、 飽和食塩水 （20m l ) で洗浄した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム メタノール （50 ： 1→30 ： 1→
1 0 : 1 ) で溶出し、 標記化合物 （41 mg) を固体として得た。
NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 43-2. 55 (4 Η, m) ， 5. 08 (
2 H, s) ， 6. 74 ( 1 H, s) ， 7. 01 (2 H, d， J = 9. 0H z
) ， 7. 21 -7. 44 ( 1 0 H, m) , 7. 51 (2 H, d， J = 9. 0
H z) , 9. 95 ( 1 H, s) .
MS (ES I ) m/z ： 443 (M+H) .
[0256] [実施例 21 ] 4_ォキソ_4_ { [4- (1 - t e r t—プチル _ 5—フ ェニル _ 1 H—ピラゾール一 3 _ィル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0257] (1 ) 1 _ t e r t _ブチル _5_フエニル _ 1 H—ピラゾール _3_カル ボン酸メチルエステル
[0258] [化 54]
Figure imgf000064_0001
[0259] 2， 4—ジォキソ一 4_フエニル酪酸メチルエステル （206mg) のメ タノール溶液 （5m l ) に、 t e r t—プチルヒドラジン塩酸 （1 25mg ) とトリェチルァミン （ 1 39 m I ) を加え、 21時間加熱還流した。 反応 液を減圧濃縮後、 飽和重曹水 （25m l ) と酢酸ェチル （25m) に分配し 、 有機層を飽和食塩水 （25m l ) で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマト グラフィ一に付しへキサン 酢酸ェチル （8 : 1 ) で展開し、 標記化合物 （ 1 49mg) を固体として得た。
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 50 (9 H, s) ， 3. 92 (3 H, s) ， 6 . 69 ( 1 H, s) ， 7. 32-7. 46 (5 H, m) .
MS (ES I ) m/z ： 259 (M+H) .
[0260] (2) (1 _ t e r t _ブチル _5_フエニル _ 1 H—ピラゾール一 3—ィ ル） メタノール
[0261] [化 55]
Figure imgf000065_0001
[0262] 1 - t e r t—ブチル一 5 _フエニル一 1 H—ピラゾール一 3 _カルボン 酸メチルエステル （1 48mg) のテトラヒドロフラン溶液 （5m l ) に、 メタノール （54 I ) と水素化ホウ素リチウム （29mg) を加え、 3時 間加熱還流した。 放冷後、 反応液に水 （1 5m l ) を加え、 しばらく撹拌し た後、 クロ口ホルム （1 5m I X 2) で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥後、 減圧濃縮して標記化合物 （1 30mg) を固体として得た
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 44 (9 H, s) ， 2. 1 6 ( 1 H, t， J =
5. 7 H z) , 4. 70 (2 H, d， J = 5. 6 H z) , 6. 1 2 ( 1 H, s) ， 7. 31 -7. 41 (5 H, m) .
MS (ES I ) m/z : 231 (M+H) .
[0263] (3) 1 _ t e r t _ブチル _3_クロロメチル一 5_フエニル _ 1 H—ピ ラゾール
[0264] [化 56]
Figure imgf000065_0002
( 1 - t e r t—ブチル一 5 _フエニル一 1 H—ピラゾール _ 3 _ィル） メタノール （1 24mg) のジクロロメタン溶液 （3m l ) に、 塩化チォニ ル （79 I ) を加え、 室温で 1 7時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得 られた残渣に飽和重曹水 （20m l ) を加え、 クロ口ホルム （1 5m I X 2 ) で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し標記化 合物 （208mg) を固体として得た。
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 44 (9 H, s) ， 4. 64 (2 H, s) ， 6
. 20 ( 1 H, s) ， 7. 32-7. 43 (5 H, m) .
MS (ES I ) m/z ： 249 (M+H) .
[0266] (4) 4_ォキソ_4_ { [4 - ( 1 - t e r t—ブチル一 5 _フエニル一
1 H—ピラゾール一 3 _ィル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0267] [化 57]
Figure imgf000066_0001
[0268] 1 - t e r t—ブチル一 3 _クロロメチル一 5 _フエニル一 1 H—ピラゾ ール （50mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （3m l ) に、 4_ ォキソ _4_ (4—ヒドロキシフエニルァミノ） 酪酸メチルエステル （45 mg) と炭酸カリウム （42mg) を加え、 80°Cで 1 6時間撹拌した。 反 応後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をメタノール （3m l ) に溶解した 後、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （402 jU I ) を加え、 室温で 29時間 、 さらに 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （402 jU I ) を加えて、 50°Cで 4時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸 （1 0m l ) と飽和食塩水 （1 0m l ) を加えて酸性とした後、 クロ口ホルム （1 0ml_x 3) で抽出した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム メタノール （20 ： 1 ) で溶出し標記化合物 （59mg) を固体として得た。
NMR (DMS 0- d 6) δ ^ . 39 (9 Η, s) ， 2. 48-2. 54 ( 4 H， m) ， 4. 95 (2 H， s) ， 6. 24 ( 1 H, s) ， 6. 98 (2 H， d， J = 9. O H z) ， 7. 36-7. 52 (7 H, m) ， 9. 83 ( 1 H， s) .
MS (ES I ) m/z ： 422 (M+H) .
[0269] [実施例 22] 4_ォキソ_4_ { [4- ( 1 _フエニル _ 5 _トリフルォ ロメチル _ 1 H—ピラゾール _3_ィル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸 [0270] ( 1 ) 5, 5, 5_トリフルオロー 4_ ( 1 —ピロリジニル） _2—ペンテ ン一 2， 4—ジオール
[0271] [化 58]
Figure imgf000067_0001
[0272] 1， 1， 1 _トリフルォロペンタン _ 2， 4—ジオン （3. 85 g) のへ キサン溶液 （40m l ) に、 氷冷下、 ピロリジン （2. 09m l ) を滴下し 、 同温度で 30分間撹拌した。 析出した固体を濾取し、 へキサンにて洗浄す ることにより、 標記化合物 （4. 66 g) を固体として得た。
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 89- 1. 95 (4 H, m) ， 1. 99 (3 H ， s) ， 3. 20-3. 25 (4 H, m) ， 5. 47 ( 1 H, s) .
[0273] (2) 3_メチル _ 1 _フエニル一 5_トリフルォロメチル一 1 H_ピラゾ ール
[0274] [化 59]
Figure imgf000067_0002
[0275] フエニルヒドラジン （2 Ommo I ) のテトラヒドロフラン溶液 （25m
I ) に、 5， 5， 5_トリフルオロー 4_ ( 1 —ピロリジニル） _2_ペン テン _2， 4—ジオール （4. 50 g) を加え、 室温で 1 9時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 へキサン 酢酸ェチル （1 00 : 0→70 ： 30) で溶出した。 得 られた化合物をジクロロメタン （50m l ) に溶解し、 濃塩酸 （1 00 I ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を飽和重曹水 （50m l ) で洗い 、 水層をクロ口ホルム （20m l 2) で抽出した。 合わせた有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付しへキサン 酢酸ェチル （1 00 : 0→85 : 1 5) で溶出 し標記化合物 （2. 02 g) を油状物として得た。
NMR (CDC I 3) 5 ： 2. 36 (3 H, s) ， 6. 60 ( 1 H, s) ， ：
. 44-7. 48 (5 H, m) .
MS (ES I ) m/z ： 227 (M+H) .
[0276] (3) 3 _ブロモメチル _ 1 _フエニル一 5 _トリフルォロメチル一 1 H_ ピラゾール
[0277] [化 60]
Figure imgf000068_0001
[0278] 3—メチル一 1—フエニル一 5 _トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾール
(679mg) の四塩化炭素溶液 （25m l ) に、 N_プロモコハク酸イミ ド （641 mg) と過酸化ベンゾィル （1 9mg) を加え、 21時間加熱還 流した。 反応液を室温まで放冷後、 不溶物を濾去し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一に付し、 へキサン 酢 酸ェチル （30 ： 1 ) で溶出し標記化合物 （31 5mg) を油状物として得 た。
NMR (CDC I 3) δ ： 4. 52 (2 Η, s) ， 6. 88 ( 1 H, s) ， "
. 47-7. 50 (5 H， m) .
MS (ES I ) m/z ： 305 (M+H) . [0279] (4) 1 _ {4_ [ ( 1 _フエニル一 5_トリフルォロメチル一 1 H_ビラ ゾール _3_ィル） メ トキシ] フエ二ル} ピロリジン一 2， 5—ジオン
[0280] [化 61]
Figure imgf000069_0001
[0281] 3—ブロモメチル一 1—フエニル一 5 _トリフルォロメチル一 1 H—ビラ ゾール （1 22mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （5m l ) に、 4_ォキソ _4_ (4—ヒドロキシフエニルァミノ） 酪酸メチルエステル （ 89mg) と炭酸力リウム （0. 6 Ommo I ) を加え、 60°Cで 1 4時間 撹拌した。 反応液を室温まで放冷後、 飽和重曹水 （1 5m l ) と酢酸ェチル (30m l ) を加えた後、 有機層を分取した。 得られた有機層を飽和食塩水 (20m I 3) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した 。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン Z 酢酸ェチル （90 : 1 0→30 : 70) で溶出して標記化合物 （1 4 Omg ) を非晶質固体として得た。
NMR (CDC I 3) <5 ： 2. 88-2. 90 (4 H, m) , 5. 1 8 (2 H ， s) ， 6. 93 ( 1 H, s) ， 7. 1 1 (2 H， d， J = 8. 8 H z) ， 7. 22 (2 H， d， J = 8. 8 H z) ， 7. 48-7. 51 (5 H， m)
MS (ES I ) m/z : 41 6 (M+H) .
[0282] (5) 4_ォキソ_4_ { [4- ( 1 _フエニル一 5 _トリフルォロメチル
- 1 H—ピラゾール _3_ィル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0283] [化 62]
Figure imgf000069_0002
[0284] 1 - {4 _ [ ( 1 _フエニル一 5 _トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾー ル _ 3 _ィル） メ トキシ] フエ二ル} ピロリジン一 2， 5—ジオン （1 3 3 m g) のメタノール溶液 （5m l ) に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （4 80 β \ ) を加え、 50°Cで 30分間撹拌した。 反応液を室温まで放冷後、 1規定塩酸 （1 0m l ) を加えて酸性とした後、 クロロホルム （20m l ) で抽出した。 さらに、 水層に飽和食塩水 （20m l ) を加えて亍トラヒドロ フラン （20m I 2) で抽出した。 抽出液を合わせ、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を逆相分取 H P L Cで精製し標記化合物 （ 9 5m g) を固体として得た。
NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 47 - 2. 5 2 (4 Η, m) , 5. 09 ( 2 H, s) ， 6. 9 8 (2 H, d， J = 9. 0 H z) , 7. 23 ( 1 H, s ) ， 7. 50- 7. 56 (7 H, m) ， 9. 84 ( 1 H, s) .
MS (E S I ) m/z ： 434 (M+H) .
[0285] [実施例 23] 4_ォキソ _4_ (4_ {1 [ (E) _4—ビフエニルメ トキシィミノ] ェチル } フエニルァミノ） 酪酸
[0286] (1 ) 4_ォキソ _4_ (4—ァセチルフエニルァミノ） 酪酸ェチルエステ ル
[0287] [化 63]
Figure imgf000070_0001
[0288] p—アミノアセトフエノン （2. 7 0 g) をジクロロメタン （ 1 0 Om I ) に溶解し、 トリェチルァミン （8. 4m l ) を加えた。 0°Cにて 4 _クロ 口一 4 _ォキソ酪酸ェチルエステル （4. 3 m l ) を滴下し 5分間撹拌した 。 反応液に氷を加え 1 5分撹拌した後、 反応液をエーテル （50m l ) と飽 和炭酸水素ナトリゥ厶水溶液 （50m l ) に分配し、 エーテル （1 50 m L ) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （50m l ) で洗浄、 無水硫酸ナトリウ 厶で乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた固体をへキサン一酢酸ェチ ルから再結晶して標記化合物 （3. 50 g) を針状晶として得た。
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 28 (3 H, t , J = 7. 2 H z) , 2. 57 (3 H, s) ， 2. 69 (2 H, m) ， 2. 77 (2 H, m) , 4. 1 8 (
2 H, q , J = 7. 2 H) ， 7. 61 (2 H, m) ， 7. 93 (2 H, m)
， 7. 96 ( 1 H, b r ) .
MS (ES I ) m/z ： 264 (M+H) .
[0289] (2) 4_ォキソ _4_ [4- ( 1—ヒドロキシイミノエチル） フエニルァ ミノ] 酪酸ェチルエステル
[0290] [化 64]
Figure imgf000071_0001
[0291] 4_ォキソ _4_ (4—ァセチルフエニルァミノ） 酪酸ェチルエステル （
1. 05 g) 、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 （387mg) および酢酸ナトリ ゥ厶 （492mg) をエタノール （1 0m l ) と水 （5m l ) の混合液に溶 解し 4時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却し、 酢酸ェチル （20 m l ) と 0. 5規定塩酸 （20m l ) を加えて有機層を分取した。 さらに、 水層を酢酸ェチル （1 00m l ) で抽出し、 有機層を合わせた後、 水 （20 m l ) , 飽和食塩水 （20m l ) で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去した。 得られた固体をへキサン一酢酸ェチルから再結晶 して標記化合物 （857mg) (EZZ異性体 4 ： 1の混合物） を針状晶と して得た。
- . t— I s ome 「 >
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 27 (3 H, t， J = 7. 2 H z) , 2. 25 (3 H， s) ， 2. 67-2. 77 (4 H, m) ， 3. 34 ( 1 H, b r ) 4. 1 6 (2 H， q , J = 7. 2 H) ， 7. 55-7. 59 (4 H, m)
[0292] (3) 1 - (4- { 1 - [ (E) _4—ビフエニルメ トキシィミノ] ェチル
} フエニル） ピロリジン一 2， 5—ジオン
[0293] [化 65]
Figure imgf000072_0001
4_ォキソ _4_[4_ (1—ヒドロキシイミノエチル） フエニルァミノ] 酪酸ェチルエステル （1 39mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （5. Om l ) に溶解し、 0°Cで 4 _クロロメチルビフエニル （1 1 1 mg) と炭 酸セシウム （1 63mg) を加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物を 酢酸ェチル （1 0m l ) と水 （1 0m l ) の混合液に注ぎ、 酢酸ェチル （3 Om l ) を加えて抽出した。 有機層を飽和食塩水 （1 0m l ) で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン 酢酸ェチル （3 ： 2) 〜 ジクロロメタン 酢酸ェチル （4 : 1 ) で溶出し標記化合物 （1 1 7mg) を固体として得た。
NMR (CDC I 3) 5 ： 2. 28 (3 H, s) ， 2. 90 (4 H, s) ， 5 . 28 (2 H, s) ， 7. 30-7. 36 (3 H, m) ， 7. 42-7. 5 0 (4 H, m) ， 7. 59-7. 61 (4 H, m) ， 7. 78 (2 H, m)
MS (ES I ) m/z ： 399 (M+H) .
[0295] (4) 4_ォキソ _4_ (4- { 1 - [ (E) _ 4—ビフエニルメ トキシィ ミノ] ェチル } フヱニルァミノ） 酪酸 [0296] [化 66]
Figure imgf000073_0001
[0297] 1 - (4- { 1 - [ (E) _4—ビフエニルメ トキシィミノ] ェチル } フ ェニル） ピロリジン一 2， 5—ジオン （1 1 7mg) をテトラヒドロフラン (8m l ) と水 （4m I ) の混合液に懸濁させ、 水酸化リチウム一水和物 （ 49mg) を加え 1 5分間撹拌した。 1規定塩酸 （5m l ) を加えて反応液 を酸性とし、 酢酸ェチル （30m l ) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （5 m I ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得ら れた固体を酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 （70mg) を針状晶とし て得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 21 (3 Η, s) ， 2. 49-2. 57 ( 4 H, m) ， 5. 22 (2 H, s) ， 7. 36 ( 1 H, m) ， 7. 44-7 . 50 (4 H, m) ， 7. 61 (4 H, s) ， 7. 66-7. 68 (4 H, m) , 1 0. 1 ( 1 H, b r ) .
MS (ES I ) m/z : 41 7 (M+H) .
[0298] [実施例 24] (R) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4， 5—ジフエニル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0299] (1 ) (E, Z) _3_クロ口 _2， 3—ジフエニルプロペナール
[0300] [化 67]
Figure imgf000073_0002
， N—ジメチルホルムアミ ド （1 4m l ) に、 氷冷下、 ォキシ塩化リン . 4m l ) を滴下後、 室温で 30分間攪拌した。 1， 2_ジフヱニルェ ン （5. 21 g) を加えて 65°Cで 20時間攪拌した。 反応液を氷水 （ 250m l ) に注ぎ、 飽和酢酸ナトリウム水溶液 （1 50m l ) を加えて攪 拌した。 ジクロロメタン （3 x 1 50m l ) で抽出し、 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン 酢酸ェチル （1 0 : 1 ) で 溶出し標記化合物 （5. 79 g) を固体として得た。
NMR (CDC I 3) 5 ： 6. 97-7. 00 ( 1 H, m) , 7. 1 8-7.
34 (3 H, m) ， 7. 36-7. 64 (4 H, m) ， 8. 09-8. 1 3 (2 H, m) ， 9. 67， 1 0. 60 (各 0. 5 H， s)
[0302] (2) 4， 5—ジフエ二ルチオフェン _2_カルボン酸ェチルエステル
[0303] [化 68]
Figure imgf000074_0001
[0304] 窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム （55%オイルサスペンジョン） （1.
1 7 g) を亍トラヒドロフラン （50m l ) に懸濁し、 メルカプト酢酸ェチ ルエステル （3. 24 g) を滴下した。 得られた反応液に、 （E， Z) -3 —クロ口 _2， 3—ジフエニルプロペナール （5. 69 g) の亍トラヒドロ フラン溶液 （50m l ) を滴下し、 室温で 3日間攪拌した。 水素化ナトリウ ム （55%オイルサスペンジョン） （0. 234 g) を追加し、 さらに室温 で 4時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （200m l ) を加え、 得られた溶 液を水 （3 X 1 5 Om I ) で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥し、 減圧濃 縮し標記化合物 （6. 78 g) を油状物として得た。
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 39 (3 H, t , J = 7. 1 H z) , 4. 38 (2 H， q , J = 7. 1 H z) , 7. 24-7. 40 ( 1 0 H, m) ， 7. 90 ( 1 H, s) .
MS (ES I ) m/z ： 309 (M+H) .
[0305] (3) (4， 5—ジフエニル一 2 _チェニル） メタノール [0306] [化 69]
Figure imgf000075_0001
[0307] 4， 5—ジフエ二ルチオフェン _ 2 _カルボン酸ェチルエステル （4. 3 3 g) を亍トラヒドロフラン （8 Om I ) に溶解し、 水素化ホウ素リチウム (765mg) を加えて 1 6時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 水 （50 m l ) を加え、 1規定塩酸を発泡しなくなるまで加えた。 酢酸ェチル （30 Om l ) で抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン 酢酸ェチル （1 0 0 ： 0→1 ： 1 ) で溶出し標記化合物 （3. 30 g) をワックス状物質とし て得た。
NMR (CDC I 3) δ ： 4. 85 (2 Η, s) ， 7. 07 ( 1 H, s) ， " . 22-7. 30 ( 1 0 H, m) .
[0308] (4) 5- (4_ニトロフエノキシメチル） _2， 3—ジフエ二ルチオフエ ン
[0309] [化 70]
Figure imgf000075_0002
(4， 5—ジフエニル一 2 _チェニル） メタノール （266mg) をジク ロロメタン （30m l ) に溶解し、 塩化チォニル （ 1 09 I ) を加えて 1 8時間加熱還流した。 塩化チォニル （1. Om l ) を追加し、 さらに 6時間 加熱還流して濃縮乾固した。 残渣を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1 Om I ) に溶解し、 p—ニトロフエノール （1 39mg) 、 炭酸力リウ厶 （1 5 9mg) を加えて 70°Cで 1 2時間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェ チル （1 00m l ) を加えて、 得られた溶液を水 （3 X 5 Om I ) で洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧乾固して標記化合物 （367. 4mg ) を油状物として得た。
NMR (CDC I 3) 5 ： 5. 33 (2 H, s) ， 7. 09 (2 H, d， J =
9. 3 H z) , 7. 20 ( 1 H, s) ， 7. 24-7. 31 ( 1 0 H, m)
， 8. 24 (2 H, d， J = 9. 3 H z) .
[0311] (5) 4- [ (4， 5—ジフエニル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァ ミン
[0312] [化 71]
Figure imgf000076_0001
5- (4—ニトロフエノキシメチル） _2， 3—ジフエ二ルチオフェン （ 369mg) を亍トラヒドロフラン （30m l ) に溶解し、 メタノール （1 . Om l ) 、 水素化ホウ素リチウム （1 25mg) を加えて一晚加熱還流し た。 さらに、 反応液に水素化ホウ素リチウム （208mg) を加えて 4時間 加熱還流した。 続いて、 水素化ホウ素リチウム （41 5mg) を加えた後、 メタノール （2m l ) と亍トラヒドロフラン （8m l ) の混合液を滴下して さらに 1 4時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 水 （50m l ) を加えた後 、 1規定塩酸を発泡が止むまで加えた。 1規定水酸化ナトリウム水溶液で中 和し、 ジクロロメタン （ 3 X 1 00 m I ) で抽出し、 有機層を無水硫酸ナト リウ厶で乾燥して溶媒を留去した。 残留物を中圧シリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 へキサン 酢酸ェチル （75 ： 25→60 ： 40) で溶 出し標記化合物 （21 7mg) を油状物として得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 5. 1 5 (2 H， d， J = 0. 7 H z) , 6. 66 (2 H, d， J = 8. 8 H z) , 6. 87 (2 H, d， J = 8. 8 H z ) ， 7. 1 3 ( 1 H, t， J = 0. 7 H z) , 7. 21 -7. 30 ( 1 0 H ， m) .
[0314] (6) (R) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4， 5—ジフ ェニル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0315] [化 72]
Figure imgf000077_0001
[0316] (R) -2, 5—ジォキソ亍トラヒドロフラン一 3—ィル トリフルォロア セテート （2 1. 8mg) に 4_ [ (4， 5—ジフエニル一 2 _チェニル） メ トキシ] フエニルァミン （35. 7mg) の亍トラヒドロフラン溶液 （1 . Om l ) を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を濃縮後、 逆相分取 H P L Cで精製し標記化合物 （20. 6mg) をアモルファスとして得た。
NMR (DMSO-d 6) δ ： 2. 46 ( 1 Η, d d， J = 1 5. 7， 8. 6 H z) , 2. 7 1 ( 1 H, d d， J = 1 5. 7， 4. 2 H z) , 4. 37 ( 1 H， d d， J = 8. 6， 4. 2 H z) , 5. 29 (2 H, s) , 7. 0 1 (2 H， d， J = 9. 1 H z) , 7. 22-7. 34 ( 1 1 H, m) ， 7. 64 (2 H， d， J = 9. 1 H z) , 9. 66 ( 1 H, s) .
[0317] [実施例 25] (S) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4- [ (4，
5—ジフエニル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0318] [化 73]
Figure imgf000077_0002
(S) -2, 5—ジォキソ亍トラヒドロフラン一 3—ィル トリフルォロ アセテート （2 1. 8mg) に 4_ [ (4， 5—ジフエニル一 2 _チェニル ) メ トキシ] フエニルァミン （35. 7mg) の亍トラヒドロフラン溶液 （ 1. Om l ) を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を濃縮後、 逆相分取 H P LCで精製し標記化合物 （20. 2mg) をアモルファスとして得た。
NMR (DMSO-d 6) δ ： 2. 46 ( 1 Η, d d， J = 1 5. 9， 8. 6 H z) , 2. 7 1 ( 1 H, d d， J = 1 5. 9， 4. 2 H z) , 4. 37 ( 1 H, d d， J = 8. 6， 4. 2 H z) , 5. 29 (2 H, s) ， 7. 0 1 (2 H, d， J = 9. 1 H z) , 7. 23-7. 34 ( 1 1 H, m) , 7. 63 (2 H, d， J = 9. 1 H z) , 9. 66 ( 1 H, s) .
[0320] [実施例 26] 4_ォキソ _4_ {4- [ (4， 5—ジフエニル一 2_チェ ニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0321] [化 74]
Figure imgf000078_0001
[0322] 無水コハク酸 （1 0. Omg) に 4_ [ (4， 5—ジフエニル一 2_チェ ニル） メ トキシ] フエニルァミン （35. 7 mg) のテトラヒドロフラン溶 液 （1. Om l ) を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を濃縮後、 逆相分取 H P LCで精製し標記化合物 （30. 9mg) をアモルファスとして得た。 NMR (CDC I 3) δ ： 2. 69 (2 Η, t , J = 6. 6 H z) , 28. 0 (2 H， t， J = 6. 6 H z) ， 5. 2 1 (2 H， s) ， 6. 98 (2 H， d， J = 8. 8 H z) ， 7. 1 5 ( 1 H, s) ， 7. 24-7. 29 ( 1 0 H， m) ， 7. 37 ( 1 H， b r s) ， 7. 43 (2 H， d， J = 8. 8 H z) .
[0323] [実施例 27] (R) _2—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4- [ (4，
5—ジフエニル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0324] [化 75]
Figure imgf000078_0002
[0325] (R) _2， 5—ジォキソテトラヒドロフラン一 3—ィル トリフルォロ ァセテ一ト （2 1 8mg) のメタノール溶液 （0. 5m l ) を室温で 1 6時 間振とう後、 濃縮した。 残渣に 4_ [ (4， 5_ジフヱニル一 2_チェニル ) メ トキシ] フエニルァミン （35. 7mg) の亍トラヒドロフラン溶液 （ 1. Om l ) 、 1 _ェチル_3_ (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジ イミ ド塩酸塩 （1 9. 2mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （6. 8mg) およびトリェチルァミン （1 4〃 I ) の亍トラヒドロフラン溶液 （ 2m l ) を加えて室温で 24時間攪拌した。 反応液に N， N—ジメチルホル ムアミ ド （1 m l ) を加えて 3日間攪拌した。 続いて、 反応液に 1規定水酸 化ナトリウム水溶液 （250 I ) を加えて 2日間攪拌した。 1規定塩酸 （ 250μ I ) を加えて 1時間攪拌後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を逆相 分取 H P LCで精製し標記化合物 （6. 6mg) をアモルファスとして得た
NMR (DMSO-d 6) δ ： 2. 65 ( 1 Η, d d， J = 1 5. 0， 4. 4 H z) , 4. 37 ( 1 H, d d， J = 8. 6， 4. 4 H z) , 5. 28 (2 H， s) ， 7. 0 1 (2 H， d， J = 9. 1 H z) , 7. 20-7. 37 ( 1 1 H, m) ， 7. 53 (2 H， d， J = 9. 1 H z) , 9. 86 ( 1 H, s) .
[0326] [実施例 28] (S) _2—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4- [ (4，
5—ジフエニル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸
[0327] [化 76]
Figure imgf000079_0001
(S) -2, 5—ジォキソ亍トラヒドロフラン一 3—ィル トリフルォロ ァセ亍一ト （2 1 8mg) のメタノール溶液 （0. 5m l ) を室温で 1 6時 間振とう後、 濃縮した。 残渣に 4_ [ (4， 5—ジフヱニル一 2_チェニル ) メ トキシ] フエニルァミン （35. 7mg) のテトラヒドロフラン溶液 （ 1. Om l ) 、 1 _ェチル_3_ (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジ イミ ド塩酸塩 （1 9. 2mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （6. 8mg) およびトリェチルァミン （1 4〃 I ) の亍トラヒドロフラン溶液 （ 2m l ) を加えて室温で 24時間攪拌した。 反応液に N， N—ジメチルホル ムアミ ド （1 m l ) を加えて 3日間攪拌した。 続いて、 反応液に 1規定水酸 化ナトリウム水溶液 （250 I ) を加えて 2日間攪拌した。 1規定塩酸 （ 250μ I ) を加えて 1時間攪拌後、 溶媒を留去した。 残渣を逆相分取 Η Ρ LCで精製し標記化合物 （6. 6mg) をアモルファスとして得た。
NMR (DMSO-d 6) d： 2. 65 ( 1 H, d d， J = 1 4. 6， 4. 4 H z) , 4. 37 ( 1 H, d d， J = 7. 8， 4. 4 H z) , 5. 28 (2 H， s) ， 7. 0 1 (2 H, d， J = 9. 1 H z) , 7. 20-7. 34 ( 1 1 H, m) ， 7. 53 (2 H， d， J = 9. 1 H z) , 9. 86 ( 1 H, s) .
[0329] [実施例 29] 3-(4- [ ( 4 _フエニル一 5 _トリフルォロメチルチオフ ェン一 2_ィル） メ トキシ] ベンゾィルァミノ }プロピオン酸
[0330] (1 ) 4- [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一チォフェン _2_ ィル） メ トキシ] 安息香酸メチルエステル
[0331] [化 77]
Figure imgf000080_0001
実施例 1 6と同様にして （4—フエニル一 5 _トリフルォロメチル一 2 _ チェニル） メタノール （293mg) から合成した 5_クロロメチル一 3_ フエニル一 2 _トリフルォロメチルチオフェンと 4—ヒドロキシ安息香酸メ チルエステル （1 7 2mg) 、 炭酸力リウ厶 （1 7 2mg) 、 N， N—ジメ チルホルムアミ ド （1 5m l ) を混合し、 10°Cで 1 6時間攪拌した。 溶媒 を留去し、 残渣に酢酸ェチル （50m l ) を加えて水 （3 X 3 Om l ) で洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣を中 圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン 酢酸ェチル （8 0 ： 20→60 ： 40) で溶出し標記化合物 （5. 79 g) を油状物として 得た。
NMR (CDC I 3) 5 ： 3. 90 (3 H, s) ， 5. 28 (2 H, s) ， " . 01 (2 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 26 ( 1 H, d， J = 0. 5 H z) ， 7. 43-7. 40 ( 1 0 H, m) ， 8. 03 (2 H, d， J = 8. 6 H z) .
[0333] (2) 4- [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一チォフェン _2_ ィル） メ トキシ] 安息香酸
[0334] [化 78]
Figure imgf000081_0001
[0335] 4- [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一チォフェン一 2—ィル ) メ トキシ] 安息香酸メチルエステル （402. 5mg) をメタノール （3 Om l ) に溶解し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 2. 06m l ) を加え て 4時間加熱還流した。 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を追 加し、 さらに 1 8時間加熱還流した。 メタノールを留去し、 水 （50m l ) を加えて 1規定塩酸で p H 2とし、 酢酸ェチル （1 00m l ) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （3 X 3 Om I ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥 し溶媒を留去して標記化合物 （381 mg) を粉末として得た。
NMR (CDC I 3) δ ： 5. 31 (2 Η, s) ， 7. 05 (2 H， d， J = 8. 8 H z) ， 7. 1 1 ( 1 H, s) ， 7. 29-7. 39 ( 1 0 H, m) ， 8. 09 (2 H, d， J = 8. 8 H z) .
[0336] (3) 3-(4- [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一チォフェン一
2_ィル） メ トキシ] ベンゾィルアミノ}プロピオン酸
[0337] [化 79]
Figure imgf000082_0001
[0338] 4- [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一チォフェン一 2—ィル ) メ トキシ] 安息香酸 （37. 8mg) 、 1 _ェチル_3_ (3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （1 9. 2mg) 、 N—ヒドロキシ コハク酸イミ ド （1 1. 5mg) 、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1. 0 m l ) を混合し、 室温で 24時間攪拌した。 一ァラニン （1 7. 8mg) とジイソプロピルェチルァミン （35 I ) を加えて 24時間攪拌後、 ジィ ソプロピルェチルァミン （70〃 I ) を追加してさらに 24時間攪拌した。 反応液を 80°Cで 3日間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣を逆相分取 H P LC で精製し標記化合物 （6. 8mg) をアモルファスとして得た。
NMR (CDC I 3) 5 ： 2. 74 (2 H, t , J = 5. 9 H z) , 3. 74 (2 H, q , J = 5. 9 H z) ， 5. 27 (2 H, s) ， 6. 69 ( 1 H, b r s) ， 7. 02 (2 H, d， J = 8. 8 H z) , 7. 1 0 ( 1 H, s ) ， 7. 40-7. 43 (5 H, m) ， 7. 76 (2 H, d， J = 8. 8 H
MS (ES I ) m/z ： 450 (M+H) .
[0339] [実施例 30] 2—ヒドロキシ _3_{4_ [ ( 4 _フエニル一 5 _トリフル ォロメチルチオフェン _2_ィル） メ トキシ] ベンゾィルァミノ }プロピオン 酸
[0340] [化 80]
Figure imgf000082_0002
[0341] 4— [ (4—フエニル一 5—トリフルォロメチル一チォフェン一 2—ィル ) メ トキシ] 安息香酸 （37. 8mg) 、 1 _ェチル_3_ (3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （1 9. 2mg) 、 N—ヒドロキシ コハク酸イミ ド （1 1. 5mg) 、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1. 0 m I ) を混合し、 室温で 24時間攪拌した。 d I —イソセリン （21. 0 m g) とジイソプロピルェチルァミン （35〃 I ) を加えて 24時間攪拌後、 ジイソプロピルェチルァミン （70〃 I ) を追加してさらに 24時間攪拌し た。 反応液を 80°Cで 3日間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣を逆相分取 H P LCで精製し標記化合物 （1 5. 3mg) をアモルファスとして得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 41 -3. 34 ( 1 Η, m) , 3. 55 ( 1 H, d t， J = 1 3. 0， 4. 9 H z) , 4. 1 5 ( 1 H, d d， J = 7 . 4， 4. 9 H z) ， 5. 47 (2 H, s) ， 7. 1 3 (2 H, d， J = 8 . 8 H z) , 7. 41 -7. 51 (6 H， m) ， 7. 85 (2 H， d， J = 8. 8 H z) , 8. 38 ( 1 H, t， J = 5. 6 H z) .
MS (ES I ) m/z ： 466 (M+H) .
[0342] [実施例 31 ] 3_メチル _3_{4_ [ ( 4 _フエニル一 5 _トリフルォロ メチルチオフェン _2_ィル） メ トキシ] ベンゾィルァミノ }プロピオン酸
[0343] [化 81]
Figure imgf000083_0001
4- [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一チォフェン一 2—ィル ) メ トキシ] 安息香酸 （37. 8mg) 、 1 _ェチル_3_ (3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （1 9. 2mg) 、 N—ヒドロキシ コハク酸イミ ド （1 1. 5mg) 、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1. 0 m I ) を混合し、 室温で 24時間攪拌した。 d I _ —ァミノ酪酸 （20. 6mg) とジイソプロピルェチルァミン （35〃 I ) を加えて 24時間攪拌 後、 ジイソプロピルェチルァミン （70 I ) を追加してさらに 24時間攪 拌した。 反応液を 80°Cに加熱し、 3日間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣を 逆相分取 H P LCで精製し標記化合物 （26. 3mg) をアモルファスとし て得た。
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 38 (3 H, d , J = 6. 9 H z) , 2. 70 (2 H, d d d， J = 23. 6， 1 6. 0， 5. 1 H z) , 4. 52-4. 61 ( 1 H, m) , 5. 27 (2 H, s) ， 6. 70 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) , 7. 01 (2 H, d， J = 8. 8 H z) , 7. 09 ( 1 H, s) ， 7. 39-7. 44 (5 H, m) ， 7. 76 (2 H, d， J = 8. 8 H z ) .
MS (ES I ) m/z ： 464 (M+H) .
[0345] 〔試験方法〕
1. 被験物質の i n v i t r o評価：
[0346] (1 ) H A-G q i 5 DNAのクローニング
H A-G q i 5発現 C H O細胞 （Mo l e c u l a r D e v i c e s社 より購入） より、 DN e a s y T i s s u e K i t (Q I AGEN) を 用ぃて§ 6 门 0 1 。 DNAを抽出した。 抽出液を錶型として、 KOD p l u s DNA p o l yme r a s e (TO YOBO) を用いて P C R を行った。 目的とする P C R産物を精製および b I u n t i n g k i n a t i o n処理 （B K L K i t : タカラバイオ） し、 p UC 1 1 8 H i n c I I— B A P (タカラバ、ィォ） と I i g a t i o nを行った。 L i g a t i o n m i xを大腸菌 DH 5 (TO YOBO) に導入し、 PCR法によ つて陽性クローンを選択した後、 HA_G q i 5 DNAを組込んだプラス ミ ドを得た。
[0347] (2) HA-G q i 5発現プラスミ ドの構築
p U C 1 1 8に組込まれた H A _ G q i 5遺伝子を制限酵素で切り出し精 製した後に、 発現プラスミ ド p c DN A 3. 1 H y g r o ( + ) ( I n v i t r o g e n) と l i g a t i o nを行った。 次に、 大腸菌 D H 5 に導入 して陽性クローンを選択した後に、 HA_G q i 5発現プラスミ ドを得た。
[0348] (3) H A-G q i 5発現 C HO細胞の作成
CHO-K 1細胞に F u g e n e 6 (ロッシュ■ダイァグノスティックス 株式会社） 試薬を用いて （2) で得た HA_G q i 5発現プラスミ ドを導入 して、 h y g r omy c i nを用いて細胞の選抜を行った。 細胞は 2回のク ローニングを行い、 抗 H A抗体を用いたウェスタンブロッテイング法によつ て HA_G q i 5発現 C HO細胞を選択した。
[0349] (4) ヒト S 1 P 1 (E DG— 1 ) のクローニング
ヒト S 1 P 1 (EDG— 1 ) の c DNAクローン （o p e n b i o s y s t ems, c DNA c o l l e c t i o n #407 1 21 7) を錶型 にして、 ヒト S 1 P 1 (EDG— 1 ) 0 を 〇 で得た。 この PC R産 物を p U C 1 1 8に組込んだ後、 s i t e-d i r e c t e d mu t a g e n e s i s k i t (STRATAGEN E) により目的配列 （T h e J o u r n a l o f B i o l o i c a l C h em i s t r y V o に 265， N o. 1 6， 9308-931 3, 1 990) の DNAを組込 んだプラスミ ドを得た。
[0350] (5) ヒト S 1 P 1 (EDG— 1 ) 発現プラスミ ドの構築
p U C 1 1 8に組込まれたヒト S 1 P 1 (E DG- 1 ) 遺伝子 （T h e J o u r n a l o f B i o l o i c a l C h em i s t r y V o に 265， N o. 1 6， 9308-931 3, 1 990) を制限酵素で切 り出し精製した後に、 発現プラスミ ド p c DNA3. 1 /my c H i s A ( I n v i t r o g e n) と I i g a t i o nを行った。 次に、 大月昜菌 D H 5 に導入して陽性クローンを選択した後に、 ヒト S 1 P 1 (EDG— 1 ) 発 現プラスミ ドを得た。
[0351] (6) ヒト S 1 P 1 (EDG_ 1 ) 発現 CHO細胞の作成
(3) で得た H A_G q i 5発現 CHO細胞に F u g e n e 6 (ロッシュ ■ダイァグノスティックス株式会社） 試薬を用いて S 1 P 1 (EDG- 1 ) 発現プラスミ ドを導入して、 G41 8を用いて細胞の選抜を行った。 細胞は 2回のクローニングを行い、 S 1 P刺激によって細胞内カルシウムが上昇す る細胞を選択した。
[0352] (7) 細胞内カルシウムフラックスアツセィ
(6) で得た、 ヒト S 1 P 1 (E DG- 1 ) を導入した G q i 5蛋白発現 CHO細胞を黒色底面透明 96穴プレー卜に 2. 5 X 1 04 c e I I w e I Iで播種して一晚培養し、 血清不含培地で 1回洗浄した後に、 2. 5mM p r o b e n i c i d、 0. 25 %脂肪酸不含 B S Aを含むアツセィ用緩衝 ；夜 (カノレンゥムァッセ キット、 Mo l e c u l a r D e v i c e sリ 1
00 υ Lを加えて 37°Cおよび 5%C02で 1時間反応させた。 最終試験濃度 の 5倍の濃度を生じるように、 試験化合物を希釈した液 25 Lを添加して 細胞内カルシウム濃度変化を F L EX s t a t i o n I I (M o I e c u
1 a r D e v i c e s) で測定して、 細胞内カルシウム濃度の最小値と最 大ピーク値の差として求めた。 測定値より作成したシグモイ ド曲線から、 S
1 P 1 (E DG- 1 ) 受容体に対するァゴニスト活性として、 EC 50値を 算出した。
[0353] 2. 被験物質の i n v i v o評価 （化合物投与後のマウス末梢血中リンパ球 数減少試験） ：
S 1 p受容体ァゴニスト投与後のマウスにおいて、 末梢血中のリンパ球が 減少することが報告されている （S C I E N C E， 296， 346— 349 (2002) ) 。 本評価法を用いて、 被検化合物の評価を実施した。 被検物 質 6mgを、 MC (メチルセルロース） 溶液 2m Iに懸濁あるいは溶解 （濃 度 3mgZm l ) した後に、 マウス体重 20 gあたり 0. 2m l (投与量と して 30mgZk g) を経口投与した。
経口投与 4時間後に、 エーテル麻酔下で抗凝固剤として E DTAを用いて 後大静脈より採血 （0. 5m l ) した。 末梢血中のリンパ球数は総合血液学 検査装置 ADV I A 1 20 (バイエルメディカル） で決定した。 被検薬の薬 理作用はコントロール （溶媒投与） 群に対する被検薬投与群の平均末梢血リ ンパ球数の比 TZC (%) で効果を判定した。 j c (%) の計算式：
TZC (%) = (被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数） / (溶媒投与群の 平均末梢血リンパ球数） X 1 00
[0354] 〔試験結果〕
前記試験方法に従って、 実施例化合物について試験した結果を表 1に示す
[0355] [表 1]
Figure imgf000087_0001
本発明化合物は、 S 1 P 1受容体に対するァゴニスト活性を有し、 かつ 経口投与で末梢血中リンパ球数を減少させ、 有効性を示した。

Claims

請求の範囲
[1] —般式 （ I )
[化 1]
Figure imgf000088_0001
[式中、
Vは _N H— CO—または _CO_N H (ここで、 各基の左側の結合手が —般式 （ I ) 中のフエ二レン基と結合していることを表す） を表し、
Aは一COOR7 (ここで、 R 7は水素原子、 または置換基を有していてもよ い C 1〜C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表す） 、 または亍トラゾ ール _5_ィル基を表し、
RK R2、 R 3および R 4は、 それぞれ独立して水素原子、 水酸基、 アミノ基 、 または C 1 ~C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表し、
R5および R6は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有し ていてもよい C 1 ~C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、 または置換基 を有していてもよい C 1 ~C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を表し
Qは _CH20_、 _CH2_CH2_、 _CH = CH―、 _CH2_0_N = CR8_、 _CON R9_、 _N R10CO_、 _ C H 2 N R 1 1 C O _または一 CH2CH2N R12CO- (ここで、 各基の左側の結合手が一般式 （ I ) 中の Yと結合していることを表し、 R8、 R9、 R10、 R1 1および R12は、 それぞ れ独立して水素原子、 または C 1〜C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基 を表す） を表し、
Yは、 ベンゼン、 および 5〜6員環の芳香族複素環からなる群より選ばれる 1つから形成される 2価の基 （これらの基は置換基を 1つ有していてもよい ) を表し、
zは置換基を有していてもよいフエニル基、 または置換基を有していてもよ い 5 ~ 6員環の芳香族複素環基を表す。 ]
で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
[2] Zが置換基を有していてもよいフエニル基である請求項 1に記載の化合物
、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
[3] Yが、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾール、 チアゾール、 イミダゾール、 ビラゾール、 トリアゾール、 ベンゼン、 ピリジン、 ピリダジンおよびピリミ ジンからなる群より選ばれる 1つから形成される 2価の基 （これらの基は置 換基を 1つ有していてもよい） である請求項 1または 2に記載の化合物、 そ の塩、 またはそれらの溶媒和物。
[4] Y力 チォフェン、 チアゾールおよびピラゾールからなる群より選ばれる
1つから形成される 2価の基 （これらの基は置換基を 1つ有していてもよい
) である請求項 1 ~ 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれ らの溶媒和物。
[5] Yがチォフェンから形成される 2価の基 （この基は置換基を 1つ有してい てもよい） である、 請求項 1 ~ 4のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
[6] Y力 フエニル基、 C 1 ~ C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、 およ びハロゲン原子で置換された C 1 ~ C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基 からなる群より選ばれる 1つの基で置換された基である、 請求項 1 ~ 5のい ずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
[7] Yが、 1つのフエニル基で置換された基である、 請求項 1〜6のいずれか
1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
[8] Yが、 ハロゲン原子で置換された、 1つの C 1〜C 5の直鎖もしくは分岐 鎖のアルキル基で置換された基である、 請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載 の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
[9] Vが一 N H _ C O _である請求項 1〜 8のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
[10] R1、 R2、 R3および R4のいずれか 1つまたは 2つがそれぞれ独立して水 酸基、 アミノ基、 または C 1 ~C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であ り、 R1、 R2、 R3および R4の残りの基が水素原子である、 請求項 1〜9の いずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
[11] R1が水酸基、 アミノ基、 または C 1〜C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキ ル基であり、 R2、 R3および R4が水素原子である請求項 1〜 1 0のいずれか
1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
[12] R R2および R3が水素原子であり、 R4が水酸基、 アミノ基、 または C
1〜C 5の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である、 請求項 1〜1 0のいず れか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
[13] R1および R4が水酸基であり、 R2および R3が水素原子である請求項 1〜
1 0のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
[14] R\ R2、 R3および R4がいずれも水素原子である、 請求項 1〜9のいず れか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
[15] R5および R6がともに水素原子である請求項 1 ~ 1 4のいずれか 1項に記 載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
[16] Qが一 CH20—、 一 CH2— CH2—、 一 C H = C H—または一 C H 2— O
_N = CR8_である請求項 1 ~ 1 5のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩
、 またはそれらの溶媒和物。
[17] Qが一 CH20—である請求項 1 ~ 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 そ の塩、 またはそれらの溶媒和物。
[18] Qが— CH = CH—である請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物
、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
[19] _CH = CH_がトランス配置である請求項 1 8に記載の化合物、 その塩
、 またはそれらの溶媒和物。
[20] Aが一 COOR7である請求項 1〜 1 9のいずれか 1項に記載の化合物、 そ の塩、 またはそれらの溶媒和物。 Aが—COO R7であり、 R 7が水素原子である、 請求項 1 ~20のいずれ か 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
(S) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル _5 —トリフルォロメチル _ 2 _チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 (R) _3_メチル _4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル一 5_トリ フルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （R) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル一 5_トリフ ルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 4—ォキ ソ _4_ {4_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル ) メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （R) _2—ヒドロキシ一 4_ォキソ -4- {4_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （S) _2—ヒドロキシ _4—ォキソ一 4- {4_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 3， 3—ジメチル一 4 _ォキソ _ 4 _ {4 - [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （S) _3_メチル _4_ォキソ _4_ {4_ [ ( 4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエ二 ルァミノ } 酪酸、 （2S， 3 R) _2， 3—ジメチル一 4_ォキソ _4_ { 4- [ (4—フエニル一 5 _トリフルォロメチル一 2 _チェニル） メ トキシ ] フエニルァミノ } 酪酸、 （2 R， 3 R) _2， 3—ジヒドロキシ _4—ォ キソ一 4_ {4_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェ二 ル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （2S, 3 S) -2, 3—ジヒドロ キシ一 4_ォキソ _4_ {4- [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （R) _3—ァミノ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_ チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （S) _3—ァミノ _4—ォ キソ一 4_ {4_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェ二 ル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （S) _2—ァミノ _4—ォキソ一 4- {4_ [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （R) _2—ァミノ一 4_ォキソ _4_ {
4- [ (4—フエニル一 5 _トリフルォロメチル一 2 _チェニル） メ トキシ ] フエニルァミノ } 酪酸、 （S) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4 - [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） ェチル] フ ェニルァミノ } 酪酸、 （S) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [
(E) -2- (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） ェ 亍ニル] フエニルァミノ } 酪酸、 4_ォキソ_4_ {4_ [ (5—メチル一 4_フエニル一 2_チアゾリル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 4—ォ キソ一 4_ {4_ [ (5—フエニル一 4_トリフルォロメチル _2_チアゾ リル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 4_ォキソ_4_ { [4- (1，
5—ジフエニル _ 1 H—ピラゾール _3_ィル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 4_ォキソ_4_ { [4- ( 1 - t e r t—プチル一 5 _フエニル _ 1 H—ピラゾール _3_ィル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 4—ォ キソ一 4_ { [4- (1—フエニル一 5 _トリフルォロメチル一 1 H—ビラ ゾール _3_ィル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 4_ォキソ _4_ ( 4- { 1 - [ (E) _4—ビフエニルメ トキシィミノ] ェチル } フエニルァ ミノ） 酪酸、 （R) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4， 5 —ジフエニル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （S) - 3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4， 5—ジフエニル _2—チ ェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 4_ォキソ_4_ {4- [ (4
， 5—ジフエニル一 2_チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （R ) _2—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4_ [ (4， 5—ジフエニル _2 —チェニル） メ トキシ] フエニルァミノ } 酪酸、 （S) _2—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_ {4- [ (4， 5—ジフエニル一 2_チェニル） メ トキシ ] フエニルァミノ } 酪酸、 3_{4_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメ チルチオフェン _2_ィル） メ トキシ] ベンゾィルアミノ}プロピオン酸、 2 —ヒドロキシ一 3_{4_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチルチオフ ェン一 2 _ィル） メ トキシ] ベンゾィルアミノ}プロピオン酸、 および、 3 _ メチル _ 3 _ { 4 _ [ ( 4—フエニル一 5 _トリフルォロメチルチオフェン一
2 _ィル） メ トキシ] ベンゾィルァミノ }プロピオン酸から選ばれるいずれか
1つの化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
[23] 請求項 1〜2 2のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの 溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
[24] 請求項 1〜2 2のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの 溶媒和物を有効成分として含有する S 1 P受容体ァゴニスト。
[25] 請求項 1〜2 2のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの 溶媒和物を有効成分として含有する S 1 P 1受容体ァゴニスト。
[26] 請求項 1〜2 2のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの 溶媒和物を有効成分として含有する免疫抑制剤。
[27] 請求項 1 ~ 2 2のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの 溶媒和物を有効成分として含有する、 移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾 患、 および またはァレルギ一性疾患の治療剤および または予防剤。
[28] 請求項 1 ~ 2 2のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの 溶媒和物と、 免疫抑制剤、 免疫抑制に用いる抗体、 拒絶反応治療薬、 抗生物 質およびステロイ ド薬から選ばれる 1種または 2種以上を組み合わせてなる 医薬。
[29] 医薬製造のための請求項 1 ~ 2 2のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩
、 またはそれらの溶媒和物の使用。
[30] S 1 P受容体ァゴニスト製造のための請求項 1〜 2 2のいずれか 1項に記 載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
[31 ] S 1 P 1受容体ァゴニスト製造のための請求項 1〜2 2のいずれか 1項に 記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
[32] 免疫抑制剤製造のための請求項 1〜 2 2のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
[33] 移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、 および またはアレルギー性疾 患の治療剤および または予防剤製造のための請求項 1 ~ 2 2のいずれか 1 項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
[34] 請求項 1 ~ 2 2のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの 溶媒和物と、 免疫抑制剤、 免疫抑制に用いる抗体、 拒絶反応治療薬、 抗生物 質およびス亍ロイ ド薬から選ばれる 1種または 2種以上を組み合わせてなる 医薬製造のための、 請求項 1〜2 2のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩 、 またはそれらの溶媒和物の使用。
[35] 請求項 1〜2 2のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの 溶媒和物を有効量投与することを特徴とする S 1 P受容体が関与する疾患の 治療おょび または予防方法。
[36] S 1 P受容体が S 1 P 1受容体である請求項 3 5記載の治療おょび また は予防方法。
[37] 請求項 1 ~ 2 2のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの 溶媒和物を有効量投与することを特徴とする免疫抑制方法。
[38] 請求項 1 ~ 2 2のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの 溶媒和物を有効量投与することを特徴とする移植に対する拒絶反応、 自己免 疫性疾患、 および またはァレルギ一性疾患の治療および または予防方法
[39] 請求項 1 ~ 2 2のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 またはそれらの 溶媒和物を、 免疫抑制剤、 免疫抑制に用いる抗体、 拒絶反応治療薬、 抗生物 質およびステロイ ド薬から選ばれる 1種または 2種以上と組み合わせて有効 量投与することを特徴とする S 1 P受容体が関与する疾患の治療おょび ま たは予防方法。
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Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009057784A1 (ja) * 2007-11-01 2009-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物
US7560477B2 (en) 2002-07-30 2009-07-14 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in sphingosine 1-phosphate signaling
WO2009140342A1 (en) * 2008-05-16 2009-11-19 Schering Corporation Glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
US7638637B2 (en) 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
US7754703B2 (en) 2005-02-14 2010-07-13 University Of Virginia Patent Foundation Cycloalkane-containing sphingosine 1-phosphate agonists
US7786173B2 (en) 2006-11-21 2010-08-31 University Of Virginia Patent Foundation Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity
US7915315B2 (en) 2006-11-21 2011-03-29 University Of Virginia Patent Foundation Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity
US7964649B2 (en) 2006-11-21 2011-06-21 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
US8008286B2 (en) 2006-01-27 2011-08-30 University Of Virginia Patent Foundation Method for treatment of neuropathic pain
US8173710B2 (en) 2006-02-09 2012-05-08 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
US8415484B2 (en) 2008-08-27 2013-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US8580841B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US8809342B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
US8835470B2 (en) 2010-04-23 2014-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Mandelamide heterocyclic compounds
US8853419B2 (en) 2010-01-27 2014-10-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US8859591B2 (en) 2011-02-08 2014-10-14 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
US8927577B2 (en) 2011-07-22 2015-01-06 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
US9085581B2 (en) 2010-03-03 2015-07-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of S1P1 receptor modulators and crystalline forms thereof
US9187437B2 (en) 2010-09-24 2015-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
US11007175B2 (en) 2015-01-06 2021-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US11091447B2 (en) 2020-01-03 2021-08-17 Berg Llc UBE2K modulators and methods for their use
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US12156866B2 (en) 2018-06-06 2024-12-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005118542A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
WO2006102067A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Merck & Co., Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives
US20060223866A1 (en) * 2004-08-13 2006-10-05 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005118542A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US20060223866A1 (en) * 2004-08-13 2006-10-05 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity
WO2006102067A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Merck & Co., Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives

Cited By (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7560477B2 (en) 2002-07-30 2009-07-14 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in sphingosine 1-phosphate signaling
US7638637B2 (en) 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
US8329676B2 (en) 2005-02-14 2012-12-11 University Of Virginia Patent Foundation Cycloalkane-containing sphingosine 1-phosphate agonists
US7754703B2 (en) 2005-02-14 2010-07-13 University Of Virginia Patent Foundation Cycloalkane-containing sphingosine 1-phosphate agonists
US8008286B2 (en) 2006-01-27 2011-08-30 University Of Virginia Patent Foundation Method for treatment of neuropathic pain
US8173710B2 (en) 2006-02-09 2012-05-08 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
US7786173B2 (en) 2006-11-21 2010-08-31 University Of Virginia Patent Foundation Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity
US7915315B2 (en) 2006-11-21 2011-03-29 University Of Virginia Patent Foundation Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity
US7964649B2 (en) 2006-11-21 2011-06-21 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
US20100256156A1 (en) * 2007-11-01 2010-10-07 Yoshihiro Banno Heterocyclic compound
US8309580B2 (en) 2007-11-01 2012-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2009057784A1 (ja) * 2007-11-01 2009-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物
JP5450083B2 (ja) * 2007-11-01 2014-03-26 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2009140342A1 (en) * 2008-05-16 2009-11-19 Schering Corporation Glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
US8623818B2 (en) 2008-05-16 2014-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
US9522133B2 (en) 2008-07-23 2016-12-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US9126932B2 (en) 2008-07-23 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US8580841B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US8415484B2 (en) 2008-08-27 2013-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US9108969B2 (en) 2008-08-27 2015-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
US8853419B2 (en) 2010-01-27 2014-10-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US11149292B2 (en) 2010-01-27 2021-10-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[B]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US11674163B2 (en) 2010-01-27 2023-06-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US9447041B2 (en) 2010-01-27 2016-09-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[B]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US9175320B2 (en) 2010-01-27 2015-11-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[B]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US9085581B2 (en) 2010-03-03 2015-07-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of S1P1 receptor modulators and crystalline forms thereof
US8835470B2 (en) 2010-04-23 2014-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Mandelamide heterocyclic compounds
US9187437B2 (en) 2010-09-24 2015-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds
US9056834B2 (en) 2010-12-23 2015-06-16 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
US8933104B2 (en) 2010-12-23 2015-01-13 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
US8809342B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
US8859591B2 (en) 2011-02-08 2014-10-14 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
US9073871B2 (en) 2011-02-08 2015-07-07 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
US9452999B2 (en) 2011-02-08 2016-09-27 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
US8927577B2 (en) 2011-07-22 2015-01-06 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
US9139538B2 (en) 2011-07-22 2015-09-22 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
US11896578B2 (en) 2015-01-06 2024-02-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US11007175B2 (en) 2015-01-06 2021-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US11091435B2 (en) 2015-06-22 2021-08-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3, 4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders
US10676435B2 (en) 2015-06-22 2020-06-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound 1) for use in SIPI receptor-associated disorders
US11884626B2 (en) 2015-06-22 2024-01-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
US12097182B2 (en) 2017-02-16 2024-09-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
US12156866B2 (en) 2018-06-06 2024-12-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US11091447B2 (en) 2020-01-03 2021-08-17 Berg Llc UBE2K modulators and methods for their use

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Publication number Publication date
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