TW200540180A - Telomerase inhibitor ena oligonucleotide - Google Patents

Description

200540180 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關抑制於癌細胞特異表現之端粒酶之作用，對 癌等疾病之治療•預防有效之端粒酶抑制ΕΝΑ寡核苷酸化 合物或其藥理容許鹽、以其爲有效成分含有之醫藥組成物 、爲製造該醫藥組成物之彼等化合物或其藥理容許鹽之使 用、或彼等化合物或其藥理容許鹽之藥理有效量投與溫血 動物（尤其人）之疾病之預防方法或治療方法。 Ρ 【先前技術】 染色體之末端乃稱「端粒」。細胞分裂時，端粒因有絲分 裂之間之染色體DNA之不完全複製而變短。端粒達某臨 界長度，則殘存之D Ν Α變不安定、含變短之D Ν Α之細胞 典型上進入老化，最後死滅。如此老化及細胞死於含有端粒 酶之細胞未曽觀察。端粒酶乃以本酵素之RNA成分內所 含有之序列爲模板，合成端粒D Ν A之一方之鏈之核糖核蛋 白質酵素。具有端粒酶活性之細胞典型上不受老化，故能維 • 持不死。端粒酶活性可於包括皮膚、結締組織、蓄積脂肪 、乳房、肺、胃、胰臓、卵巢、頸部、子宮、腎臓、膀胱 、結腸、前列腺、中樞神經系、網膜及血液腫瘤細胞系之 所有惡性腫瘤中超過85%有見到，正常細胞中殆無見到（參照 Feng 等 1995,Science， 269:1236-1241;Kim 等 1994， Science， 266:2011-2014;及1 993年11月25曰公開之PCT申請 93/23572 號）。 故抑制端粒酶之化合物對癌等之治療及預防有效。 200540180 他方面，抑制端粒酶之化合物已知有於端粒酶內之模板 RNA之一定領域互補地結合之下列序列： 5’ -tagggttagacaa-3’ （序列表之序列編號1) 、各核苷間以胺基硫磷酸酯結合之化合物（以下稱「化合物 A」）（Asai 等 2003，Cancer Research 63，393 1 -3939) 〇 【發明內容】 已知之化合物A其活性及安定性不充分。故期待活性及 安定性更改善之化合物。 • 本發明者檢討能抑制端粒酶之作用之物質，結果發現式（I) 化合物強力與端粒酶RNA結合，對癌等端粒酶参與疾病之治 療有用，終於完成本發明。 即本發明爲如下式（I)化合物及其藥理容許鹽， E1-B1-B2-B3-B4-E2 ( I) (式中E1爲式R卜之基、式R1-B6 -之基、或式R1-B5-B6-之基， E2 爲式-B7-R2 之基、式-B8-B9-R2 之基、式-B8-B10-B11· φ R2 之基、式-B8-B10-B12-B13-R2 之基、式-B8-B10-B12-B14-B15-R2 之基、式-B8-B10-B12-B14-B16-B17-R2 之基、 或式- B8-B10-B12-B14-B16-B18-B19-R2 之基， B4、B5及B8可相同或相異而各爲下式之基（以下稱r Tp j ) 200540180 〇

Tp ο

Ts S=P—OH I °X

0个〇H °X 、下式之基（以下稱^ Ts」） 、下式T”之基 〇

0=P-〇H I °N

(式中1爲1〜5之整數）、或下式Tes之基 〇

S 气一0H °Ν (式中m爲1〜5之整數），

Bl、B2、B3及B12可相同或相異而各爲下式之基（以下稱 200540180

Gp」） 〇

〇〇H °X

、下式crp之基 〇

〇〒-〇H

°X (式中n爲1〜5之整數）、或下式Ges之基 〇

〇H °X (式中o爲1〜5之整數）， 200540180 B16爲下式之基（以下稱「Cp」）

〇气-〇H °\ 、下式之基（以下稱「cs」）

S=『-〇H °X 、下式cep之基

(式中P爲1〜5之整數）、或下式匚〃之基

S=P-〇H I 〇\ (式中q爲1〜5之整數）， 200540180 B6、B: 稱「Ap 0、B14及B18可相同或相異而各爲下式之基（以下 、下式

0〒〇Η °Χ 之基（以下稱^ As」）

°N A〃之基 NHp

0=Ρ-0Η I °N 、下式 參 (式中 s爲1〜5之整數）、或下式Aes之基

O+OH -10- 200540180 (式中t爲1〜5之整數）， B 1 1爲下式之基（以下稱「CT」） 〇

、或下式CT1之基

〇

(式中u爲1〜5之整數）， B15爲下式之基（以下稱「C1」）

(式中v爲1〜5之整數）， B9、B13、B17及B19可相同或相異而各爲下式之基（以下 稱「A1」） -11 - 200540180 NH,

A1 、或下式Αει之基

(式中w爲1〜5之整數）， B7爲下式之基（以下稱「T1」） 〇

、或下式之基

〇

(式中X爲1〜5之整數）， ) R1爲羥基、下式之基（以下稱「3,4-DBB」

-12- 200540180 、3,4-DBB-(CH2)3-〇-P( = 〇）（〇H)-〇-基、3,4-DBB-(CH2)3-〇-P(二 S)(OH)-〇-基、3,4-038-((^2)6-〇邛（=〇）（〇1^)-〇-基、3,4-DBB-(CH2)6-〇-P( = S)(〇H)-〇-基 、 Ci5H”C(〇）〇（CH2)2SP ( = 〇）（〇H)-〇-基、C16H33C(〇）〇（CH2)2SP( = 〇）（〇H)-〇·基、 Ci7H35C(0)0(CH2)2SP( = 0)(0H)-0- 基 、 C】8H37C(〇）〇 ((：112)23?(=〇）（〇11)-〇-基、或。19113<^(〇）〇（(：112)23?(二〇） (〇H)-〇-基、R2爲氫原子、-P( = 〇）（〇H)-〇-CH2-CH2-〇H基、 或-P( = S)(〇H)-0-CH2-CH2-〇H 基。

但B4、B5及B8可相同或相異而各爲τρ或Ts，

Bl、B2、B3及B12可相同或相異而各爲g1^ CT， B16 爲 Cp 或 Cs， B6、BIO、B14及B18可相同或相異而各爲Ap或As， Bl 1 爲 G1， BI5 爲 C1， B9、B13、B17 及 B19 爲 A1，且 B7爲T1之情形除外）。 上述式（I)化合物及其藥理容許鹽中宜. (1)B4、B5及B8可相同或相異而各爲τ”或丁^，

Bl、B2、B3及B12可相同或相異而各爲或 B16 爲 Cep 或 CTS， B6、BIO、B14及B18可相同或相異而各爲八^或A' Bl 1 爲 Gct， B15 爲 Cc·， B9、B13、B17 及 B19 爲 αμ，且 -13- 200540180 B7爲之化合物及其藥理容許鹽、 (2) B4、B5 及 B8 爲 Tes，

Bl、B2、B3 及 B12 爲 Ges， B16 爲 Ccs， B6、ΒΙΟ、B14及B18爲Aes之化合物及其藥理容許鹽、 (3) E1爲式R1-B5-B6-之基之化合物及其藥理容許鹽、 (4) E1爲式R1-B6-之基之化合物及其藥理容許鹽、 (5) E1爲式R1之基之化合物及其藥理容許鹽、 . (6)E2 爲式-B8-B10-B12-B14-B16-B18-B19-R2 之基之化合物 及其藥理容許鹽、 (7) E2 爲式-B8-B10-B12-B14-B16-B17-R2 之基之化合物及其 藥理容許鹽、 (8) E2爲式-B8-B10-B12-B14-B15-R2之基之化合物及其藥理 容許鹽、 (9) E2爲式-B8-B10-B12-B13-R2之基之化合物及其藥理容許 鹽、 # (1〇)Ε2爲式-B8-B10-B11-R2之基之化合物及其藥理容許鹽 (11) E2爲式-B8-B9-R2之基之化合物及其藥理容許鹽、 (12) E2爲式-B7-R2之基之化合物及其藥理容許鹽、 (13) R1爲羥基之化合物及其藥理容許鹽、 (14) R2 爲-P( = 〇）（〇H)-〇-CH2-CH2-〇H 基、或-P( = S)(〇H)-〇-CH2-CH2-OH基之化合物及其藥理容許鹽、 (15) R2爲-P( = S)(OH)-〇-CH2-CH2-OH基之化合物及其藥理容 -14· 200540180 許鹽、 (16) 1、m、η、〇、ρ、q、r、s、t、u、v、w 及 x 可相同或相 異而各爲1或2之化合物及其藥理容許鹽、 (17) 1、m' η、〇、p、q、r、s、t、u、v、w 及 X 相同而各爲 1或2之化合物及其藥理容許鹽、 (18) 1、m、η、〇、p、q、r、s、t、u、v、w 及 X 爲 2 之化合 物、及其藥理容許鹽。 更宜選自下列化合物及其藥理容許鹽（化合物群） (化合物群）

例示化合物編號 1 ： HO 丁 c 2 s -ac2s • Ge2s -Ge2s -Gc 2 S rjy C 2 S rji C 2 s 八 C s Gc 2 s - Ae 2 s - Cc 2 s - Ae 2 s -Ac2 s-CH2CH2 OH 例示化合物編號 2 ： HO 丁 c 2 s -ac2s -Ge2s _Ge2s -Gc 2 s 丁 c 2 S rp c i 2 s 八 e 2 s Gc 2 s - Ac 2 s - Cc 2 s - Ac 2 s -CH 2CH2 OH 例示化合物編號 3 ： HO ^ η e 2 β -1 Ae2、 -Gc2s- c 2 -Ge 2 S rji e 2 S rp C ^ 2 s e 2 s Gc2s-Ac2s-Ce2s-CH2 CH2OH 例示化合物編號 4 : HO rp C 2 .S •Ac2·' _Ge2s· • Gc2s_ -Gc 2 s 丁 c : 2 s 丁 C \ l s 八 c 2 s Gc2s-Ae2s-CH2CH2〇H 例示化合物編號 5 : HO 丁 C 2 S -Ae2s- •Ge2s. -Gc2s- •Ge 2 s 丁 c : l s τ C i ί s 八 e 2 s Gc2s-CH2CH2〇H 例示化合物編號 6 ·· HO 丁 c 2 s •Ae2s_ -Gc2s- -Gc2s- •Gc 2ii rji C i l s 丁 c 2 ! s 八 C 2 s CH2CH2OH 例示化合物編 號 7 ： HO- 丁 c 2 s Ac2s· -Gc2s- Gc 2s-Ge 2 s T e : l s rp e 2 s CH2CH2OH 例示化合物編號 8 ·· HO- ac2s- Gc2s- _Gc2s- gc2s- rp C i ί s 丁 c 2 S-Ac2 ;s 0 c 2 s -15- 200540180

Ac2s-Ce2s-Ac2s-Ae2s-CH2CH2〇H 例示化合

Ae2s-Cc2s-Ae2s-CH2CH2〇H

例示化合物編號 10 : HO-A^-G^-G^-G^-T^-T^-A^· Gc2s-Ac2s-Cc2s-CH2CH2〇H 例 示化合 物 編 號 11 : :H〇-Ae2s_ • Ge2s. ^ e 2 s ^ e 2 s rp e 2 s rj\ e 2 s 〜c 2 s Ge 2s-Ae2s-CH2CH2 0H 例 示化合 物 編 號 12 : HO-Ae2s- •Ge2s· q e 2 s ^ e 2 s rp e 2 s rp e 2 s 八 e 2 ‘s Gc 2s-ch2ch2〇h 例 示化合 物 編 號 13 ·· H〇-Ae2s- •Ge2s- G e 2 s ^ e 2 s rp e 2 s >Te 2s-Ae2s- CH2CH2OH 例 示化合 物 編 號 14 ： HO-Gc2s- gc2s- e2s 丁 c2s rjp e 2 s •Ae 2 s e 2 s Ae： 2s-Ce2s-Ac :2s Ae2 s-CH2CH2〇H 例 示化合 rf-Λττ 編 號 15 ·· tt 一 广 e 2 s n u - u - /^1 e 2 s KJ _ C 2 S rp e 2 S rp e 2 s U •丄 •丄 一 Ac 2 s e 2 s

Ae2s-Ce2s-Ae2s-CH2CH2〇H 例示化合物編號 16 : H〇-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Te2s-Ae2s-Ge2s-

• Ac2s-Ce2s-CH2CH2〇H 例示化合物編號 17 : HO-G^-G^-GdS-Te'T^-Ae'GdS-

Ac2s-CH2CH2〇H 例示化合物編號 18 : HO-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Te2s-Ae2s-Ge2s-

CH2CH2OH 例示化合物編號 19 : HO-Te'Ae'Ge'Ge'Ge'lT'Te28-

Ac2s-Ge2s-Ae2s-Ce2s-Ae2s-Ae2t-H 例示化合物編號 20 : H〇-Te2s-Ae2s-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Te2s- > 16- 200540180

Ac 2 s - Ge 2 s - Ac 2 s - Cc 2 s - Ae 21 - Η 例示化合物編號 21 : Ac2s-Ge2s-Ac2s-Cc2l-H 例示化合物編號 22 : Ac2s-Gc2s-Ac2l-H 例示化合物編號 23 : Ac2s-Ge2t-H

例示化合物編號24 : H〇 • H

例示化合物編號25 : H〇 例示化合物編號 26 : Ge2s-Ae2s-Ce2s-Ae2s-Ae2l-H 例示化合物編號 27 : Ge2s-Ae2s-Cc2s-Ae2l-H 例示化合物編號 28 : Ge2s-Ae2s-Ce2t-H

• 例示化合物編號 29 : Gc2s-Ae2l-H

例示化合物編號 30 : Ge2l-H 例示化合物編號3 1 : H〇 例示化合物編號 32 :

Ae2S_ce2S· Ae2、Π 例示化合物編號 33 : q rp e 2 s A c 2 s G e 2 S ^ c 2 s ^ c 2 s 丁 c2s rp e 2 s Η ◦ T e 2 s e 2 s e 2 s e 2 s e 2 s 丁 e2s rji c 2 s Η ◦ T c 2 s a e 2 s G e 2 s e 2 *s ^ e 2 s rp c 2 s rp c 2 s rp e 2 s ^ e 2 s ^ e 2 s ^ e 2 s ^ c 2 s rp c 2 s rp e 2 s ^ c 2 t rp e 2 s a e 2 s q e 2 s ^ e 2 s ^ c 2 s 丁 c2s rp c 2 t HO-Ac2s-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Tc2s-Tc2s-Ae2s- HO-Ae2s-Ge2s-Gc2s-Ge2s-Te2s-Te2s-Ae2s- HO-Ae2s-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Te2s-Ae2s- H〇_Ae2s -G" •S-Ge 2s-Ge 2s_Te 2 s 丁 e 2 s -Ae2s H〇-Ae2s q e 2 s e 2 s ^ c 2 s rp e 2 s 丁 e2s -Ae2s Ac2s-Ge2s -Ge 2s-Ge 2s_Te 2 s rp e 2s. Ae2t -H HO-Ge2s· -Ge2 !s-Gc 2 s rji e 2 s rp C 2 s 八 ^ 2 s -Gc2s H〇-Ge2s. •Ge2 S-Ge 2 s rp c 2 s rp C 2 s 八 e 2 s •Ge2s -17- 200540180

Ae2s-Ce2s-Ac2l-H

例示化合物編號 34 : HO-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Te2s-Ae2s-Ge2s-Ae2s-Cc2t-H 例示化合物編號 35 :

Ae2l-H

例示化合物編號 36: H〇-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Te2s-Ae2s-Ge2t-H 例示化合物編號37:110-1^215-六〃15-06215-0<;21)-0621)-1^'1^-Ae2p-Ge2p-Ac2p-Ce2p-Ae2p-Ae2p-CH2CH2〇H φ 例示化合物編號38:110-丁621人^-〇°21)-0〃1?-0621)-1^21)-7"21)-Ac2p-Gc2p-Ae2p-Ce2p-Ae2p-CH2CH2〇H

例示化合物編號39:11〇-1"21)4〃15-0621)-062、0621)-厂213-1"21)-Ac2p-Gc2p-Ac2p-Ce2p-CH2CH2〇H 例示化合物編號 40 : HO-T’-Ae'G’-Ge'G’-TdP-ir'

Ac2p-Gc2p-Ae2p-ChT2ChT2〇H 例示化合物編號 41 : HO-Te2p-Ae2p-Ge2p-Ge2p-Ge2p-Te2p-Te2p-

Ae2p-Ge2p-CH2CH2〇H •例示化合物編號 42 : HO-TdP-AdP-GdP-GdP-GdP-TdP-r215-

Ac2p-CH2CH2〇H 例示化合物編號 43 : HO-T’-AdP-GdP-GdP-GdP-TdP-TT215-

CH2CH2OH

Ge2p-Ac2p-Ce2p-Ae2p-Ac2p-CH2CH2〇H

例示化合物編號45:：9〇-八〃、0〜-0^-0£215-7^215-1^215-八°' Ge2p-Ae2p-Ce2p-Ae2p-CH2CH2〇H -18- 200540180 例 示化合物編 號 46 : H〇-Ac2p-Ge2p-Ge2p •Gc2p 1 rp e 2 p rp C 2 p -Ac2p- Gc 2p_Ae2p-Ce2p-CH2CH 2〇H 例 示化合物編 號 47 : H〇-Ae2p-Ge2p-Ge2p -Ge2p rji C 2 p 丁 c 2 p -Ae2p- Gc 2p-Ae2p-CH2CH2〇H 例 示化合物編 號 48 : H〇-Ae2p-Ge2p-Ge2p -Gc2p _Te2p 丁 c 2 p -Ac2p- Gc 2p-CH2CH2〇H 例 示化合物編 號 49 : H〇-Ae2p-Ge2p-Ge2p -Ge2p rp e 2 p rp e 2 p -Ae2p- CH2CH2OH 例 示化合物編 號 50 : H〇-Ge2p-Ge2p-Gc2p rp C 2 P -Te2p -Ac2p -Ge2p- Ae 2p-Ce2p-Ae2p-Ae： 2p-CH2CH2〇H 例 示化合物編 號 51: HO-Ge2p-Ge2p-Ge2p-Te2p • Te2p -Ae2p. -Gc2p- Ae 2p-Ce2p-Ae2p-CH2CH2〇H 例 示化合物編 號 52 : H〇-Ge2p-Ge2p-Ge2p· rji e 2 p rp e 2 p -Ae2p. •Ge2p-

Ae2p-Ce2p-CH2CH2〇H 例示化合物編號 53 : HO-Ge2p-Ge2p-Ge2p-Te2p-Te2p-Ae2p-Ge2p-

Ae2p-CH2CH2〇H φ 例示化合物編號 54 : H〇-Ge2p-Ge2p-Ge2p-Te2p-Te2p-Ae2p-Ge2p-

CH2CH2OH

例示化合物編號55:：9〇-1^2^6215-0621)-0621>-062、1"215-1^21)-Ae2p-Gc2p-Ac2p-Ce2p-Ae2p-Ae2t-H 例示化合物編號 56 : H〇-Te2p-Ae2p-Ge2p-Ge2p-Ge2p-Te2p-Te2p-

Ae2p-Ge2p-Ae2p-Ce2p-Ac2l-H 例示化合物編號 57 : HO-Te2p-Ae2p-Ge2p-Ge2p-Ge2p-Te2p-Te2p-

Ae2p-Ge2p-Ae2p-Ce2l-H -19- 200540180

例 示化 合 物 編 號 58 ： HO T c 2 p -Ac2p -Gc2 P Q c 2 p -Gc2p y c 2 p rp e 2 p Ae 2 p Q e 2 p 丨-A e 2 t Η 例 示化 合 物 編 號 59 ： H〇_Te2p_ ac2p -Ge2 p G e 2 P •Ge2p rp C 2 P 丁 c 2 p Ae 2 p g c 2 t -Η 例 示化 合 物 編 號 60 ： HO- rp e 2 p •Ae2p -Gc2] p c 2 P -Ge2p _Te2p rp e 2 p Ae 2丨-Η 例 示化合物編號 61 :H〇 rp c 2 p -ac2p :Gc2 P-Gc: l p ◦ c 2 p rp e 2 p 丁 e2t pj 例 示化 合 物 編 號 62 ： HO- • ac2p· .Ge2p -Gc21 ? 0 c 2 p rp e 2 p rp C 2 p -Ac2p- Gc 2p-Ae2p-Ce2p-Ac： l、k e2t-H 例 示化 合 物 編 號 63 ： HO- -Ae2p- Ge2p -Ge2〖 ) e 2 p rp e 2 p rp e 2 P -Ae2p- Ge 2p. Ae2p | C e 2 Ρ Ac： m-H 例 示化 合 物 編 號 64 ·· HO- ac2p- Ge2p • Ge21 ) G e 2 P rji e 2 p rp C 2 p -Ae2p- Ge 2 p ^ e 2 f -C c 2 t Η /XrF Ί^ϋ 示化 合 物 編 號 65 ： tt r\ n u Ae2p- Ge2p -Ge2t )门 e 2 d -u -Te2p. rp e 2 p -Ae2p· Ge 2 p ^ e 2 t -H 例 示化 合 物 編 號 66 ： HO- Ae2p- Ge2p -Ge2r ，G e 2 P rp» e 2 p rp e 2 p -Ae2p- Gc 2l-H 例 示化合物編號 67 ·· H〇 -Ae2F i G e 2 P G e 2 p e 2 p 丁 e 2 f ) rji e 2 p e 2 l-H 例 示化 合 物 編 號 68 : H〇· Gc2p- Ge2p -Ge2p i 了 e 2 p rp e 2 p Ae2p _Ge2p- Ac 2 p c c 2 p -A c 2 p •Ae: 例 示化 合 物 編 號 69 ： HO- Ge2p- G e 2 p •Ge2p T c 2 p rp e 2 p Ae2p •Ge2p- Ae 2 p〔 e 2 p :Ae21- Η 例 示化 合 物 編 號 70 ： HO- Ge2p- Ge2p‘ -Ge2p 丁 e 2 p rp e 2 p Ac2p. • Ge2p-

Ac2p-Ce2l-H -20- 200540180

例示化合物編號 71 : HO-GdP-GdP-GdP-TdP-T^-Ae'GdP-Ae2l-H

例示化合物編號 72: H〇-Ge2p-Ge2p-Ge2p-Te2p-Te2p-Ae2p-Ge2l-H 例示化合物編號 73 : HO-Tm-A^-G^-G^-G^-irh-r Acls.Gcls-Acls-Cels-Acls-Aels-CH2CH2〇H

例 示化 合 物編 號 74 ： HO rp C 1 S -Ae ls-Ge ls-Ge ls-Ge lS rjy C 1 s 丁 c 1 s Ae Is ^ e 1 s -Ac ls-Cel S-Ae ,S_CH 2CH2 OH 例 示化 合 物編 號 75 ： HO 丁 c 1 s •Ac 丨、Ge ls-Ge ls-Gc 1 s rji e Is rp c 1 s Ae Is g e 1 s -Ac 1 s C e 1 s-CH2CH2〇H 例 示化 合 物編 號 76 ： HO 丁 e 1 s -Ae ls-Ge i、Ge ,S-GC IS rp C Is rp e 1 s Ac Is g e 1 s -Ae 1s-ch2ch 2〇H 例 示化 合 物編 號 77 ： HO rp e 1 s -Ae ls-Ge ls-Ge ls-Ge 1 S rp e Is rp e 1 s Ac Is c 1 s -CH2CH2 OH 例 示化 合 物編 號 78 = tt Jtl u m e 1 s -丄 •Ae Is e -u ls-Ge 丨 s_Ge 1、Te Is rr* e 1 s -1 - Ae 1s-ch2ch 2〇H 例 示化 合 物編 號 79 : HO rp e 1 s •Ae ls-Ge ls-Ge 丨、Ge 1、Te Is rji C 1 S CH2CH2OH 例 示化 合 物編 號 80 ： H〇_ -Aels- •Ge 丨、Ge ls-Ge Is rp e Is rp el s-Aels- Ge ls. Aels -Ce ls-Acl S-Ac ,s-CH2CH2 OH 例 示化 合 物編 號 81 ： H〇_ •Aels- Ge ls-Ge is-Gc Is rp e Is rp el S 八 e 1 s Ge 1 s A e 1 s -cc ls-Ael s-CH2CH2〇H 例 示化 合 物編 號 82 ： HO- Aels- Ge ls-Ge ls_Ge Is 丁 c 1 s rp e 1 S 八 e 1 S Ge ls. Aels -ce 1s-CH2CH 2〇H 例 示化 合 物編 號 83 ： HO- •Aels· •Ge Is G e : ls-Ge Is 丁 e 1 S rj! e 1 S 八 e 1 S -21 - 200540180

Gc1s-Ac1s-CH2CH2〇H 例 示化 合 物 編 號 84 : HO- -Acls- -Gels· • Gel S-Gcl Is 丁 el S rp c 1 s ^ e 1 s Gc： ls-CH2CH2〇H 例 示化 合 物 編 號 85 ： H〇_ •Aels· •Gels· _Gel S-Gcl s ΊΓc 1 s τ cl s-Acls- CH :2CH2〇H 例 示化 合 物 編 號 86 ： HO- •Gels_ -Ge,s· -Gel S rp e 1 S rp c 1 S-Acl s 0 e 1 s Ae] 1 s e 1 s -A£ :1s Ael S-CH 2CH2OH 例 示化 合 物 編 號 87 ： HO- -Gels- • Gels. -Gcl S rpi e 1 S rp el S-Ael s g c i s Ac] Is〔 〇 1 ‘s -A£ :1s CH2CH2OH 例 示化 合 物 編 號 88 ： HO- _G山· -Gels- -Gel S rp e 】 s rp e I S-Ael s ^ e 1 s Ae] 1 s c e 1 s -CH2CH2 OH 例 示化 合 物 編 號 89 : Η〇· • Ge,s- .Ge 丨s· Gel S rp e 1 S rp e 1 S-Ael s g e 1 s Ael 1s-CH2CH2〇H 例 示化 合 物 編 號 90 ： Η〇_ /-ί e 1 s • U -Gels- •Gel S rp e 1 S rp e 1 : S-Ael s g c 1 s

CH2CH20H 例示化合物編號 91 : HO-TTh-A^-G^-G^-GHs-T^-Tr18-

• Aels-Gels-Acls-Ccls-Aels-Acll-H

例示化合物編號92:：^〇-1^18-人^-0^-0^-0^-1^18-丁^-Aels-Gels-Aels-Cels-Aelt-H 例示化合物編號 93 : H〇-Tels-Aels-Gels-Gels-Gels-Tels-Tels-

Ac,s-Gc,s-Aels-Ce,t-H 例示化合物編號 94 : HO-T^-AdS-G^-G^-G^-Te'TdS-

Aels-Gcls-Ae,t-H

例示化合物編號 95 : HO-T^-A^-G^-G^-GdM^S-TdL -22- 200540180

Acls-Gel,-H 例示化合物編號 96: HO-T^-A^-G^-GdS-G^-Tr'T^-Ae11-

H

例示化合物編號 97: H〇-Tels-Aels-Gels-Gels-Gels-Tels-Tell-H 例 示化 合 物 編 號 98 ： Η〇· -Aels -Gels -Gcls -Gcls rp els rp e 1 s -Aels- Gc 丨、Ael s-c els Ae ls-A( 山-H 例 示化 合 物 編 號 99 : HO- •Ae〗' Gels -Gcls -Ge,s 丁 c 1 s 丁 e 1 s -Acls- Gc 丨、Ael 、C els Ac ll-H 例 示化 合 物 編 號 100 ： H〇. -Aels- -Gels _Gels, -Gels 丁 e 1 s rji C 1 S -Ae,s- Ge ls-Ael s-c e 1 t Η 例 示化 合 物 編 號 101 ： Η〇· _AC 丨' • Ge 丨' -Gels- -Gc,s rji e 1 s rji C 1 S -AeIS- Gc ls_Ae丨 l-H 例 示化 合 物 編 號 102 ： Η〇_ •Aels· Gels. -Gcls- -Gels rp e 1 s 丁 e 1 s -Aels- Ge 丨〖-Η 例示化合物編號 ;103 ： HO -AeI S-Gel S-Gcl Is G e 1 S rp e 1 S rp e 1 S-Ael l-H 例 示化 合 物 編 m 104 ： HO- -Gels- Gcls· -Gels- rp e 1 s rp e 1 s •Ae 丨' _Gcls- Ae 1 s C 6 * : s-Aels-Aelt-H 例 示化 合 物 編 號 105 : HO- -Gels- • Gcls. _Ge 丨、 rp e 1 s rp e 1 s •Ac,s- -Gels- Ae 1 s C e 1 S-A c 1 t Η 例 示化 合 物 編 號 106 : H〇_ • Gels- Gels· -Gels- rp e 1 s rp e 1 s -Acls- • Gcls- Ae Is〔 e 1 ι-Η 例 示化 合 物 編 號 107 : HO- • Ge 丨s· .Ge 丨s. _Gels· rp e 1 s T e 1 s Aels· _Ge 丨、 Aell-H 例示化合物編號 108: -23- 200540180

例 示化 合物 編 號 109 ： HO- rp e 1 p -Aelp -Gcl P-Ge, P Q C 1 p rp c 1 p T c 1 p Ac lp-Gcl p A e 1 P -C' c 1 p Aelp-Ac 1p-CH2CH2〇H 例 示化 合物 編 號 110： HO-Te,p-Aelp -Gcl P-Ge, P Q C 1 p _Tel p rj-1 e 1 p Ae 1 p G e 1 P-Aclp -C' c 1 p Aelp-CH2CH 2〇H 例 示化 合物 編 號 111 ： H〇_ rp C 1 p -Aclp -Gel P-Gel p Q e 1 p -Tc 1 p rjp e 1 p Ac lp-Gelp-Aclp -C1 c，p-CH2CH2〇H 例 示化 合物 編 號 112 ： H〇· rp e 1 p -Aelp‘ -GeI P_Gel P Q e 1 p rji e 1 p rp e 1 P Ac lp.〇elp-Aelp -CH2CH20H 例 示化 合物 編 號 113： HO- 丁 e 1 p -Aclp- -Gel P-Ge, P Q c 1 p 丁 c 1 p rp c 1 P Ae 1 p e 1 p-CH2CH2〇H 例 示化 合物 編 號 114 ： H〇· rp e 1 p •Aelp_ • Gcl P-Gel P Q e 1 p Te 1 p rp C 1 p Ac lp-CH2CH2〇H 例 示化 合物 編 號 115 ： HO- yelp -Aelp- •Gel P-Gcl p g c 】p rji e 1 p rp e 1 p CH2CH2OH 例 示化 合物 編 號 116 ： HO- Aelp- Gelp_ • Ge丨 P-Ge 丨 p rp e 1 p rp e 1 P -Ae,p- Ge lp_Ae 丨 P-Celp-A( :1 p Aelp-CH2CH2〇H 例 示化 合物 編 Ptfey 117 ： HO- Aelp_ -Gelp- Ge丨 P-Gel p rp e 1 p rji e 1 p -Aelp- Ge lp-Ael p ^ e 1 p -Aelp- CH2CH2OH 例 示化 合物 編 號 118 ： HO- Aelp· -Gelp- • Gel p_Gel P rp e 1 p rp e 1 p •Ae,p-

Ge,p-Ae,p-Celp-CH2CH2〇H

例示化合物編號 119 : HO-Aelp-Gelp-Gelp-Gelp-Telp-Telp-Aeip-Gelp-Aelp-CH2CH2〇H 例示化合物編號 120 : H〇-Aelp-Gelp-Gelp-Gelp-Telp-Telp-Aelp-

Gelp-CH2CH2〇H -24- 200540180

例示化 合物編 號 121 ： HO· •Ae丨 P-Gcl P Q e 1 p -Gelp rj-i e 1 p 丁 c I p 八 c 1 p CH2CH20H 例示化 合物編 號 122 ： H〇. • Gei P-Gcl p G e 1 p rp e 1 p rp C 1 p •Ael P Q c 1 p Aelp-Ccl p-Aclp-A c 1 p CH2CH2OH 例示化 合物編 號 123 ： HO- • Gcl p G C 1 1 p Ge 1 P -Te,p rji e 1 p -Acl p Q e 1 p Aelp-Ccl p-Aelp-CH2CH2〇H 例示化 合物編 號 124 : HO- •Ge丨 P-Gcl! p G e 1 P rp e 1 p rp e 1 p •Acl P Q C 1 P Ae,p-Ccl p-CH2CH2〇H 例示化 合物編 a# WjL 125 ： H〇_ • Gel1 P_Ge丨丨 3 G e 1 p rp e 1 p rp C 1 p -Acl p Ge 1 p Ac,p-CH 2CH2OH 例示化 合物編 126 : HO- • Gel1 P-Ge丨丨 )q e 1 p rp e 1 p rji e 1 p Ael p Ge 1 p CH2CH2OH 例示化 合物編 Pcfe m 127 ： H〇. rp e 1 1 3-Aelf 、Gelp. -Gelp -Gelp rji e 1 p rp e 1 p A e J p q e 1 p-Ae,p-C' e 1 p Ac,p-Ae 】〖-H 例示化 合物編 號 128 ： H〇. rj! e 1 I 5-Aelr Gelp -Gelp e 1 p 丁 e 1 p Aelp-Ge 丨 P-Aelp-Celp-Aell-H 例示化 合物編 號 129 ： HO- •p C 1 I 5-AelF 1 Ge 1P _Ge 丨 P -Gelp- c 1 p rp c 1 p AeIp-Gelp-Aelp-C ell H 例示化 合物編 號 130 ： H〇· rp e 1 I 、Aelp -Gelp- Gelp -Gclp- 丁 cl p rp e 1 p Aclp-Gcl P-Aell-H 例示化 合物編 號 131 ·· HO- rp e 1 I 、Aelp • c 1 p Gelp -Gclp- rp Cl p rj! e 1 p Aelp-Gcl l-H 例示化 合物編 132 ： HO- Ύ» e 1 F 乂 Aelp -GeIp- _Gelp. -Gclp- rp e 1 1 P rp e 1 p Acll-H -25- 200540180 例示化合物編號 133: 例示化合

Gclp-Aelp-Celp-Aelp-Aelt-H 例示化合物編號 135 :

Gc,p-Aelp-Cclp-Acll-H

例示化合物編號 136 : HO-A^-GdP-GdP-GdP-TdP-TdP-Ae115-Gelp-Aelp-Ccll-H 例示化合物編號 137 : HO-AdP-GHP-GdP-GdP-Te'r'Ae115-

• Gclp-Aell-H 例示化合物編號 138 : H〇-Aelp-Gelp-Gelp-Gelp-Telp-Telp-Aelp-

Gell-H 例示化合物編號 139: HO-AdP-GdP-GdP-GdP-THP-TdP-A^-H 例示化合物編號 140 : HO-G^-G^-GHP-THP-T^-AdP-GHP-

Aelp-Celp-Ac,p-Aell-H 例示化合物編號 141 : H〇-Gdp-Gelp-GeIp-Telp-TeIp-AeIp-GeIp-

Ac,p-Celp-Aelt-H φ 例示化合物編號 142 : H〇-Gdp-Geip-Gelp-Telp-Telp-Aelp-Gelp-

AeIp-Ce,t-H 例示化合物編號 143 : H〇-Gelp-Gelp-Gelp-TMp-Telp-Aelp-Gelp-

Ael,-H 例示化合物編號 144: HO-Gelp-Gelp-Gelp-Telp-Telp-Aelp-Gell-H 例示化合物編號 145 : 3,4-DBB-(CH2)3-〇-P( = S)(〇H)-〇-Te2s- ^ e 2 s e 2 s ^ e 2 s ^ e 2 s rp e 2 s rji e 2 s ^ e 2 s ^ e 2 s ^ e 2 s ^ e 2 s ^ e 2 s ^ e 2 .s

CH2CH2OH -26- 200540180 例示化合物編號 146 : 3,4-DBB-(CH2)3-〇-P( = S)(〇H)-0-Te2s- A c 2 s ◦ e 2 s g c 2 s ^ e 2 s rp e 2 s rp e 2 s e 2 s c 2 s ^ e 2 s ^ c 2 s 八 e 2 s e 2 t 例示化合物編號 147 : 3,4-DBB-(CH2)6-〇-P( = S)(〇H)-0-Te2s- ^ e 2 s ^ c 2 s e 2 s e 2 s rp e 2 s rp e 2 s ^ e 2 s c 2 s e 2 s q e 2 s ^ c 2 s ^ c 2 s

CH2CH2OH 例示化合物編號 148 : 3,4-DBB-(CH2)6-〇-P( = S)(〇H)-〇-Te2s- A e 2 s g e 2 s c 2 s ^ e 2 s 丁 e2s 丁 e2s ^ e 2 s ^ e 2 s ^ e 2 s ^ e 2 s ^ e 2 s ^ c 2 t pj

例示化合物編號 149:3,4-DBB-Ts-Te2s-Ae2s-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Te2s-Ac2s-Ge2s-Ae2s-Ce2s-Ae2s-Ac2s-CH2CH2〇H 例示化合物編號 150 : SJ-DBB-TS-TdS-A^-Geh-Ge'G^-

Te2s-Te2s-Ac2s-Ge2s-Ae2s-Cc2s-Ae2s-Ae2l-H

例示化合物編號 151:3,4-DBB-Ts-Ae2s-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Te2s.Ae2s-Ge2s-Ae2s-Ce2s-Ae2s-Ae2s-CH2CH2〇H 例示化合物編號 152 : SJ-DBB-TS-A^-Ge'Ge'G^-T^-

Te2s-Ae2s-Ge2s-Ae2s-Ce2s-Ae2s-Ae2t-H

例示化合物編號153:1"1〇-卩^625-06213-06215-0621)-1^211^21)-Ac2p-Ge2p-Ae2p-Ce2p-Ae2s-Ac2s-CH2CH2〇H

例示化合物編號 154 : H〇-Te2s-Ae2s-Ge2p-Ge2p-Ge2p-Te2p-Te2p-Ae2p-Ge2p-Ae2p-Cc2p-Ae2s-Ae2t-H

例示化合物編號155:11〇-1"^625-0<;2、0621)-06215-1"213-1^21)-Ae2p-Ge2p-Ae2p-Ce2s-Ac2s-Ac2s-CH2CH2〇H 例示化合物編號 156 : H〇-Te2s-Ae2s-Ge2s-Ge2p-Ge2p-Te2p-Te2p-Ae2p-Ge2p-Ae2p-Ce2s-Ae2s-Ac2l-H 例示化合物編號 157 : HO-Te'Ae'Ge'G^-GdP-TdP-Te215- -27- 200540180

Ae2p-Gc2p-Ac2s-Cc2s-Ae2s-Ac2s-CH2CH2〇H 例示化合物編號 ISLHO-Tr'Ae'Ge'Ge'GdP-TdP-TA-Ae2 Ge 2 p - Ae 2 s - Cc 2 s - Ac 2 s - Ae 21 - Η 例示化合物編號159: H〇P(S)(〇H)-〇-Te2s-Ae2s-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Te2s-Ae2s-Gc2s-Ae2s-Ce2s-Ae2s-Ac2s-CH2CH2〇H 例示化合物編號1 6 0 : H0P(S)(0H)-0-Te2s-Ac2s-Ge2s-Ge2s-Gc2s-Te2s-Te2s-Ae2s-Gc2s-Ae2s-

例示化合物編號1 6 1:

Ci7H35C(0)0(CH2)2SP(0)(0H)-0-Te2s-Ae2s-Ge2s-Ge2s-Gc2s-Te2s-Tc2s-Ae2s-Ge2s-Ae2s-Ce2s-Ae2s-Ac2s-CH2CH2〇H 例示化合物編號162: C”H3>C(〇）〇（CH2)2SP(〇）（〇H)-〇-Te2s-Ae2s-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s· Te2s-Ae2s-Ge2s-Ae2s-Ce2s-Ae2s-Ae2l-H 例示化合物編號163: • Ci8H37C(0)0(CH2)2SP(0)(0H)-0-Tc2s-Ae2s-Ge2s-Gc2s-Ge2s-Te2s-

Te2s-Ae2s-Gc2s-Ae2s-Ce2s-Ae2s-Ae2s-CH2CH2〇H 例示化合物編號164:

Ci8H37C(0)0(CH2)2SP(0)(0H)-0-Te2s-Ae2s-Ge2s-Ge2s-Gc2s-Te2s-Te 2 s - Ae 2 s - Ge 2 s - Ae 2 s - Ce 2 s - Ae 2 s · Ae 21 Η 例示化合物編號165:

Ci9H39C(0)0(CH2)2SP(0)(0H)-0-Te2s-Ae2s-Gc2s-Gc2s-Ge2s-Te2s-

Te2s.Ae2s-Ge2s-Ae2s-Ce2s-Ac2s-Ac2s-CH2CH2〇H -28- 200540180 例示化合物編號166:

Ci9H39C(0)0(CH2)2SP(0)(0H)-0-Tc2s-Ac2s-Ge2s-Gc2s-Gc2s-Tc2K-Tc 2 s - Ae 2 s - Gc 2 8 - Ae 2 s - Ce 2 s - Ac 2 s - Ae 21 - Η 例示化合物編號167: C】6H33C(0)〇（CH2)2SP(〇）（〇H)-〇-Te2s-Ae2s-Ge2、Ge2s-Ge2s-Te2、 Tc2s-Ac2s-Ge2s-Ae2s-Ce2s-Ae2s-Ac2s-CH2CH2〇H 例示化合物編號168: C 丨 6H33C(〇）0(CH2)2SP(〇）（〇H)-〇-Te2s-Ac2s-Ge2、Ge2s-Ge2s-Te2s-

例示化合物編號169:

Ci5H3iC(0)0(CH2)2SP(0)(0H)-0-Te2s-Ae2s-Gc2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Te2s.Ae2s-Ge2s-Ae2s-Ce2s-Ae2s-Ae2s-CH2CH2〇H 例示化合物編號1 7 0:

Ci5H3iC(0)0(CH2)2SP(0)(0H)-0-Te2s-Ae2s-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s- e 2 s ^ e 2 s e 2 s ^ c 2 s ^ e 2 s ^ e 2 s ^ e 2 t pj 〇 在上述及本說明書中，Gel1、Celt、Ael1、Tel1、AeIp、Gelp

、e 1 p、rp e 1 p、e 1 s、q c I s、q e 1 s、rp e 1 s、0 e 2 t、e 2 t、^ e 2 t、rp e 2 t 、Ae2P、Ge2P、ce2P、Te2P、Ae2S、Ge2s、Ce2s、及、丁…乃示具 有下述化學構造之基。 -29- 200540180

-30- 200540180

NH〇

Ce2t

Te2t

上述化合物群中，更適宜之化合物爲例示化合物編號1 〜13、19〜31、37〜39、73〜79、及145〜158之化合物，更 適宜之化合物爲例示化合物編號1〜3、13〜15、31〜33、 -31 - 200540180 43〜45、61〜63、73〜75、91〜93、及103〜1〇5之化合物 〇 「其藥理容許鹽」因本發明之化合物可作成鹽，故指該鹽 ，這種鹽宜鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等 鹼土類金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等 金屬鹽；銨鹽等無機鹽、第三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽 、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基聚 葡萄糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、 φ N，N，-二苄基乙二胺鹽、氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙 醇胺鹽、N-苄基-苯乙胺鹽、哌阱鹽、四甲銨鹽、參（羥甲基 )胺基甲烷鹽等有機鹽等之胺鹽；氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴 酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽 、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽 等低烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽、乙 酸鹽、蘋果酸鹽、福馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石 酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺 φ 酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸酸鹽、天冬胺酸酸鹽 等胺基酸鹽。 本發明之化合物（I)也可以水合物存在，本發明也包含彼等 之水合物。 本發明之另一形態爲含有本發明化合物（I)之醫藥，宜端粒 酶參與之疾病之治療及預防所用之醫藥，更宜癌之治療及預 防所用之醫藥。 發明之效果 -32- 200540180 本發明之化合物與端粒酶RNA強力結合，對癌等之端粒酶 參與之疾病之治療及預防有用。 【實施方式】 實施發明之最佳形態 本發明之化合物（I)可用DNA合成機，例如HP公司之胺基 憐酸酯法中之型392等而仿文獻（Nucleic Acids Research， 1 2, 4539( 1 984))之方法來合成。 此時所用之胺基磷酸酯試藥可就天然型之核苷用市售之試 φ 藥，至於其他核苷，對1〜w爲1之核苷可依W099/14226,對1 〜w爲2〜5之核苷可依WO 00/47599之方法獲得。 又可依所望，若爲硫代酸酯化時，可用與3價磷反應而 形成硫醚之試藥，例如硫、四乙基二硫化錶（TETD、應用生 物系統公司）、氫化黄原膠或Beaucage試藥（Glen Research 公司）、依文獻（丁〇13仏6心〇111^^6^，32，3005( 1 99 1 )、：[.八111· Chem. Soc·，1 1 2, 1 253( 1 990))之方法得硫代酸酯衍生物。 有3,4-DBB基之化合物（I )可依特開平7-87892或特開平 # Π- 1 995 97記載之方法合成。有醯氫乙基硫磷酸基之化合物 (I )可依特開2004- 1 82725之方法合成。 本發明之化合物（I)或其藥理容許鹽具有端粒酶之抑制活 性。又本發明之化合物（I)其吸收、體內分布、血中半減期 等之體內動態優異，對腎臓、肝臓等之臓器之毒性也低。故 本發明之化合物（I)作爲例如醫藥確實有用，尤其治療或預防 種種之端粒酶參與之疾病（尤其癌）之醫藥特別有用。 本發明之化合物作爲上述疾病之預防藥或治療藥使用時， -33- 200540180 令前述式（I)化合物或其藥理容許鹽之本身與適宜之藥理學 容許之賦形劑、稀釋劑等混合，以錠劑、膠囊劑、顆粒劑、 散劑或糖漿劑等來經口、或以注射劑、坐劑、貼附劑、或 外用劑等來非經口投與。 此等製劑可用賦形劑（例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖 醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α澱粉 、糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠 ;聚葡萄糖；聚三葡萄糖等有機系賦形劑；及輕質矽酐、合成 φ 矽酸銘、矽酸鈣、偏矽酸鋁酸鎂等矽酸鹽衍生物；憐酸氫鈣 等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽等之無機系賦形 劑）、滑澤劑（例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸 金屬鹽；滑石；膠體矽石；珠粒蠟、鯨鱲等蠘類；硼酸；己二酸； 硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL白胺酸；十二 基硫酸鈉、十二基硫酸鎂等十二基硫酸鹽；矽酐、矽酸水合 物等矽酸類；及上述澱粉衍生物）、結合劑（例如、羥丙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、 φ 及與前述賦形劑同樣之化合物）、崩壊劑（例如低取代度羥 丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內部交聯 羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；殘甲基澱粉、羧甲基澱粉 鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮等化學修飾之澱粉·纖維素類）、 乳化劑（例如膨土、矽酸鎂鋁等膠體性粘土；氫氧化鎂、氫 氧化鋁等金屬氫氧化物；十二基硫酸鈉、硬脂酸鈣等陰離子 界面活性劑；节烷氯化銨等陽離子界面活性劑；及聚氧乙烯烷 基醚、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非離子 -34- 200540180 界面活性劑）、安定劑（對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯 等對羥苯甲酸酯類；氯丁醇、苄醇、苯乙醇等醇類；节烷氯化 銨；酌、甲酚等酚類；硫柳汞；去氫乙酸；及山梨酸）、矯味矯 臭劑（例如通常使用之甘味料、酸味料、香料等）、稀釋劑 等添加劑依周知之方法製造。 本發明之化合物導入患者之方法除上述之外，也可用膠體 分散系。膠體分散系可期待提高化合物之生體內之安定性 之效果及有效輸送化合物至特定之臓器、組織或細胞之效 Φ 果。膠體分散系只要爲通常使用者，則無限定，可爲高分子複 合體、奈米膠囊、微球、珠粒、及水中油系之乳化劑，以包 含膠粒、混合膠粒及微脂粒之脂質爲基材之分散系，宜有效 輸送化合物至特定之臓器、組織或細胞之效果之複數之微 脂粒、人工膜之小胞（Mannino et aI.，Biotechniques，1 988,6, 682 ;B1 ume and Ce vc,Biochem.et Biophys. Acta, 1 990, 1 029,9 1; Lappalainen et al·，Antiviral Res·，1 994,23, 1 1 9 ; C h ο η n a n d C u 11 i s，C u rr e n t 〇 p · B i o t e c h ·，1 9 9 5，6，6 9 8 ) o φ 呈0.2-0.4 μ m大小之單膜微脂粒可令含有巨大分子之水 性緩衝液之甚大比例被包化，化合物於此水性內膜被胞化，以 生物學活性形態輸送至腦細胞（Fraley et al.,Trends

Biochem.Sci.，1981，6,77)。微脂粒之組成通常爲令脂質，尤其 磷脂質，特別爲相輾移溫度之高磷脂質與1種或其以上之固 $ 醇，尤其膽固醇通常複合者。對微脂粒生産有用之脂質之例 包括磷脂酸甘油、磷脂酸膽鹼、磷脂酸絲胺酸、鞘脂質、 磷脂酸乙醇胺、腦苷脂及神經節苷脂等磷脂酸化合物。尤 -35- 200540180 ' 其有用者爲二醯基磷脂酸甘油，係脂質部分爲C14-18,尤其 C16-18而飽和者（C14-18鏈之內部無雙鍵）。代表性磷脂質 包括碟脂酸膽鹼、二軟脂醯基磷脂酸膽鹼及二硬脂醯基磷 脂酸膽鹼。 包含微脂粒之膠體分散系之標的化可爲被動性或自動性。 被動性標的化乃利用欲向含有洞樣毛細血管之臓器之網內 系細胞分布之微脂粒本來之傾向而達成。他方面，自動性標 的化可爲例如令病毒之蛋白質被覆（Morishita et al.，Proc. • Natl.Acad.Sci.(U.S.A.)，1 993,90,8474 )、單株抗體（或其適切 之結合部分）、糖、糖脂質或蛋白質（或其適切之寡肽片段） 等特定配體與微脂粒結合、或爲達成向天然存在之局在部 位以外之臓器及細胞型之分布而改變微脂粒之組成來修飾 微脂粒之手法等。標的化之膠體分散系之表面可以種種方 法修飾。於以微脂粒爲標的之輸送系統，爲維持與脂質二重 層之緊密會合中標的配體，可向微脂粒之脂質二重層納入脂 質基。爲使脂質鏈與標的配體結合，可使用種種連結基。本 φ 發明之寡核苷酸之輸送於所望細胞上與支配地出現之特定 之細胞表面分子結合之標的配體，可爲例如（1)與由所望輸送 之細胞而支配地表現之特定細胞受容體結合之激素、成長 因子或其適切之寡肽片段、或（2 )與標的細胞上支配地出現 之抗原性抗原決定部位特異地結合之多株抗體或單株抗體 、或其適切之片段（例如Fab ;F (ab')2 )。2種或其以上之生 物活性劑（例如化合物（I)與其他藥劑）也可以單一之微脂粒 內部複合來投與。也可令提高內容物之細胞內安定性及/或 -36- 200540180 標的化之藥劑追加於膠體分散系。 本發明化合物（I)或其藥理容許鹽之使用量依症狀、年齡 等而異、經口投與時、對成人1回之下限lmg(宜30mg)、 上限2000mg(宜1 500mg)、静脈投與時、1回之下限〇.5mg( 宜5mg)、上限500mg(宜25 0mg)、宜症狀1日投與1〜6回 〇 以下由實施例、參考例及試驗例來更詳細説明本發明。 (實施例1) HQ 丁6〗5 A_e2S (j e 2 s 0 c 2 s 0 e 2 s 丁 e2s rp e 2 s ^ e 2 s q e 2 s ^ e 2 s q e 2 s ^ e 2 s

Ac2s-CH2CH2〇H之合成（例示化合物編號1 ) 用核酸自動合成機（HP公司製造之 ABI model 394 DNA/RNA synthesizer)、以1// mol之規模施行。於各合成 循環之溶劑、試藥、胺基磷酸酯之濃度用同天然寡核苷酸 合成時者。硫化使用0.3 %氫化黄原膠/吡啶：乙腈=1 : 9 (v/v) ( 900秒），其他溶劑、試藥使用應用生物系統公司 製造者。非天然型之胺基磷酸酯用特開2000-297097之實施 φ 例14(5’ -〇-二甲氧基三苯甲基-2’ -〇，4’ -C-伸乙基-6-N-苄 醯基腺苷-3’ -0-(2-氰乙基 N，N-二異丙基）胺基磷酸酯）、 實施例27 (5，-〇-二甲氧基三苯甲基-2’ -〇，4’ -C-伸乙基-2-N-異丁醯基鳥嘌呤核苷-3’ -0-(2-氰乙基 N，N-二異丙基） 胺基磷酸酯）、實施例22(5’ 二甲氧基三苯甲基-2’ -〇，4’ -C-伸乙基-4-N-苄醯基-5-甲基胞苷-3’ -0-(2-氰乙基 N，N-二異丙基）胺基磷酸酯）、實施例9(5’ -0-二甲氧基三苯 甲基-2’ -〇，4’ -C-伸乙基-5-甲基尿苷·3’ -〇-(2-氰乙基 -37- 200540180 N，N-二異丙基）胺基磷酸酯）之化合物。固相載體使用以二 甲氧基三苯甲基伸乙基乙二醇修飾之 control pore glass(CPG)(特開平7-87982之實施例12b)1.2/i mol來合成 標題化合物。

令具有目的序列之被保護寡核苷酸同類體以濃氨水處理 ，寡聚物由支持體切出並離脫磷原子上之保護基氰乙基及 核酸鹼基上之保護基。減壓蒸除溶劑，殘渣以逆相HPLC( 島津製作所製造 LC-10VP 、柱（Merck, Chromolith _ Performance RP-18e (4.6X100mm))、A 溶液：5%乙膳、0.1M 乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH 7·0、B溶液：乙腈、 B%:20%— 60%(10 分，直線梯度）；60°C ;2 ml/分；254 nm)來精 製，收集具有二甲氧基三苯甲基之目的物之峰。加水、減壓 蒸除TEAA。加80%乙酸水溶液（200 μ 1)、放置20分來施行 二甲氧基三苯甲基之脫保護。蒸除溶劑後，以離子交換 HPLC(島津製作所製造LC-10VP、柱（東曹公司，DEAE-5PW (l〇x 50mm))、Α溶液：20%乙腈水溶液、Β溶液：20%乙腈 • 67mM磷酸緩衝液 1.5M溴化鉀水溶液 pH 6 · 8 B % : 2 0 % — 70%(10分，直線梯度）；6(TC;2 ml/分；254 nm)精製，收集目的 物之峰。減壓蒸除溶劑後，溶解於水2ml，以SePhadex G_25 (1 5 X 300mm)施行由凝膠過濾來脫鹽。收集目的物之分劃，蒸 除後殘渣溶解於1ml水，以0·45 μ m濾、器（MILLIPORE， Ultrafree-MC)過濾，得目的之寡核苷酸。本化合物以離子交 換HPLC(島津製作所製造LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW (10 X 50mm))，A溶液：20%乙腈水溶液，B溶液：20%乙腈67mM -38- 200540180 ' 磷酸緩衝液1.5M溴化鉀水溶液PH6·8 B%: 20% — 70%(1〇分， 直線梯度）；60°C;2 ml/分；254 nm)分析，則於6·39分溶出（26.4 Α26〇單位）U max(H2〇）= 257 nm)。化合物由負離子ESI質 量分析來鑑定（計算値：4916.10,測定値：49 16.09)。 本化合物之鹼基序列爲與人端粒酶 RNA(GenBank accession No. U86046)之核苷酸編號 Π6-148互補之序列。 (實施例2 ) HO-Te2s-Ac2s-Ge2s-Gc2s-Ge2s-Tc2s-Te2s-Ac2s-Ge2s-Ac2s-Cc2s-Ac2s-φ CH2CH2〇H.之合成（例示化合物編號2) 用與實施例1相同之CPG 1.2 μ mol合成與實施例1之化 合物同樣具有目的序列之實施例2之化合物。脫保護後，以 逆相HPLC(島津製作所製造LC-10VP，柱（Merck，Chromolith Performance RP-18e (4.6X100mm))，A 溶液：5% 乙腈，0.1M 乙 酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH 7·0，Β溶液··乙腈，— 50%(10分，直線梯度）60°C;2 ml/分；254 nm)來精製，而收集 具有二甲氧基三苯甲基之目的物之峰。 φ 施行二甲氧基三苯甲基之脫保護，以離子交換HPLC(島津 製作所製造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW (10 X 50mm))，A溶液：20%乙腈水溶液，Β溶液：20%乙腈 67mM 磷酸緩衝液 1.5M溴化鉀水溶液 ρΗ6·8 B%:20%— 70%(10 分，直線梯度）；60°C ;2 ml/分；254 nm)來精製，而收集目的物 之峰。以Sephadex G-25 (1 5 X 300mm)施行由凝膠過濾之脫 鹽。最後精製之本化合物以離子交換HPLC(島津製作所製 造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW (10 X 50mm))，A 溶液 -39- 200540180 :2 0 %乙腈水溶液，B溶液：2 0 %乙腈 6 7 m Μ磷酸緩衝液1 · 5 Μ 溴化鉀水溶液 ρΗ6·8 Β%··20%— 70%(10分，直線梯度 );60°C;2 ml /分；254 nm)分析，則於 5.73 分 ί谷出（11·5 Α26。卓 位）（儿max(H2〇）=2 5 9 nm)。化合物由負離子ESI質量分析 來鑑定（計算値：4544.79,測定値：4543.92)。 本化合物之鹼基序列爲與人端粒酶 RNA(GenBank accession No. U86046)之核音酸編號137-148互補之序列。 (實施例3) • HO-Tc2s-Ac2s-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Tc2s-Ac2s-Ge2s-Ac2s-CH2CH2〇H 之合成（例示化合物編號4 ) 用與實施例1相同之CPG 1.2 μ mol合成與實施例1之化 合物同樣具有目的序列之實施例3之化合物。脫保護後，以 逆相HPLC(島津製作所製造LC-10VP，柱（Merck，Chromolith Performance RP-18e (4.6X100mm))，A 溶液：5% 乙腈，(MM 乙 酸三乙胺水溶液（TEAA)， pH 7·0，Β 溶液：乙腈 ，:Β%:10%— 50%(10 分，直線梯度）60°C;2 ml/分；254 nm)來精 φ 製，而收集具有二甲氧基三苯甲基之目的物之峰。 施行二甲氧基三苯甲基之脫保護，以離子交換HPLC(島 津製作所製造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW (10 X 50mm))，A溶液：20%乙腈水溶液，B溶液：20%乙腈 67mM 磷酸緩衝液 1.5M溴化鉀水溶液 pH6.8 B%:20%— 70%(10 分，直線梯度）；60°C ;2 ml/分；254 nm)來精製，而收集目的物 之峰。以Sephadex G-25 (1 5 X 300mm)施行由凝膠過濾之脫 鹽。最後精製之本化合物以離子交換HPLC(島津製作所製 -40- 200540180 造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW(10 x 50mm)),A 溶液 :20%乙腈水溶液，Β溶液：20%乙腈67mM磷酸緩衝液1.5M 溴化鉀水溶液 ρΗ6·8 B%:20%— 70%(10分，直線梯度 );60°C;2 ml/分；254 nm)來分析，則於 4.54 分溶出（6.88 A26。 單位）U max(H2〇）=254 nm)。化合物由負離子ESI質量分 析來鑑定（計算値：3812.16,測定値：3811.17)。 本化合物之鹼基序列爲與人端粒酶 RNA(GenBank accession No. U86046)之核苷酸編號1 39- 148互補之序列。 φ (實施例4) H〇-Te2s-Ae2s-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Te2s-Ae2s-CH2CH2〇H 之合成（ 例示化合物編號6 ) 用與實施例1相同CPG 1.2// mol合成與實施例1之化合 物同樣具有目的序列之實施例4之化合物。脫保護後，以 逆相HPLC(島津製作所製造LC-10VP，柱（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6X100mm))，A 溶液：5% 乙腈，0·1Μ 乙 酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH 7.0，Β溶液：乙腈，— φ 50%(10分，直線梯度）60°C ;2 ml/分；254 nm)來精製，而收集 具有二甲氧基三苯甲基之目的物之峰。 施行二甲氧基三苯甲基之脫保護，以離子交換HPLC(島 津製作所製造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW (10X50mm))，A溶液：20%乙腈水溶液，B溶液：20%乙腈 67mM 磷酸緩衝液 1」M溴化鉀水溶液ρΗ6·8 B%:20%—70%(10 分，直線梯度）；60°C ;2 ml/分；254 nm)來精製，而收集目的物 之峰。以Sephadex G-25 (1 5 X 300mm)施行由凝膠過濾之脫 -41 - 200540180 鹽。最後精製之本化合物以離子交換HPLC(島津製作所製 造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW (l〇X50mm))，A 溶液 :20%乙腈水溶液，B溶液：20%乙腈 67mM磷酸緩衝液 1.5M 溴化鉀水溶液 ρΗ6·8 Β%··20%— 70%(10分，直線梯度 );60°C;2 ml/分；254 nm)來分析，則於 5.53 分溶出（8.73 Α26。 單位）（儿max(H2〇）=260 nm)。化合物由負離子ESI質量分 析來鑑定（計算値：305 3.53,測定値：3053.09)。 本化合物之鹼基序列爲與人端粒酶 RNA(GenBank

accession No. U86046)之核苷酸編號 141-148互補之序列。 (實施例5) H〇-Te2s-Ae2s-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Tc2s-CH2CH2〇H 之合成（例示化 合物編號7) 用與實施例1相同之CPG 1.2 μ mol合成與實施例1之化 合物同樣具有目的序列之實施例5之化合物。脫保護後，以 逆相HPLC(島津製作所製造LC-10VP，柱（Merck，Chromolith

Performance RP-18e (4.6X100mm))，A 溶液：5% 乙腈，0.1M 乙 • 酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH 7·0，Β溶液：乙腈，— 50%(10分，直線梯度）60°C ; 2 ml/分；254 nm)來精製，而 收集具有二甲氧基三苯甲基之目的物之峰。 施行二甲氧基三苯甲基之脫保護，以離子交換HPLC (島 津製作所製造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW (10X50mm))，A溶液：20%乙腈水溶液，B溶液：20%乙腈 67mM 磷酸緩衝液 1.5M溴化鉀水溶液 pH6.8 B%:20%— 70%(10 分，直線梯度）；60°C ;2 ml/分；254 nm)來精製，而收集目的物 -42- 200540180 之峰。以Sephadex G-25 (15><300mm)施行由凝膠過濾之脫 鹽。最後精製之本化合物以離子交換HPLC(島津製作所製 造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW (10X50mm))，A 溶液 :20%乙腈水溶液，B溶液：20%乙腈 67mM磷酸緩衝液1.5M 溴化鉀水溶液 pH6.8 B%:20%— 70%(10分，直線梯度 );60°C;2 ml/分；254 nm)來分析，則於 7.10 分溶出（8.92 Aw 單位）（又max(H2〇）=2 5 5 nm)。化合物由負離子ESI質量分 析來鑑定（計算値：2682.22,測定値：2682.10)。 φ 本化合物之鹼基序列爲與人端粒酶 RNA(GenBank accession No. U86046)之核苷酸編號 1 42-1 48互補之序列。 (實施例6) H〇-Te2、Ae2s-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Te2s-Ac2s-Ge2s-CH2CH2〇H 之合 成（例示化合物編號5) 用與實施例1相同之CPG 1.2 μ mol合成與實施例1之化 合物同樣具有目的序列之實施例6之化合物。脫保護後，以 逆相HPLC(島津製作所製造LC-10VP，柱（Merck，Chromolith φ Performance RP-18e (4.6 X 100mm))，A 溶液：5% 乙腈，0.1Μ 乙 酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH 7.0，B溶液：乙腈，— 50%(10分，直線梯度）60°C;2 ml/分；254 nm)來精製，以收集 具有二甲氧基三苯甲基之目的物之峰。 施行二甲氧基三苯甲基之脫保護，以離子交換HPLC(島津 製作所製造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW (10 X 50mm))，A溶液：20%乙腈水溶液，B溶液：20%乙腈 67mM 磷酸緩衝液1.5M溴化鉀水溶液 pH6.8 B%:20%— 70%(1〇 -43- 200540180 分，直線梯度）；60°C;2 ml/分；254 nm)來精製，而收集目的物 之峰，以Sephadex G-25 (15X300mm)施行由凝膠過濾、之脫鹽 。最後精製之本化合物以離子交換HPLC(島津製作所製造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW (l〇X50mm)),A 溶液：20% 乙腈水溶液，B溶液：20%乙腈 67mM磷酸緩衝液1.5M溴 化鉀水溶液 pH6.8 B%:20%— 70%(10分，直線梯度）；60°C;2 ml/分；254 nm)來分析，則於 7.67分溶出（19.5 Am 單位 )(又max(H2〇）=25 9 nm)。化合物由負離子ESI質量分析來 φ 鑑定（計算値：3440.85,測定値：3439.47)。 本化合物之鹼基序列爲與人端粒酶 RNA(GenBank accession No. U86046)之核苷酸編號 1 40- 1 48互補之序列。 (實施例7) H〇_Ae2s-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Te2s-Ae2s-Ge2s-Ae2s-CH2CH2〇H 之合 成（例示化合物編號11) 用與實施例1相同之CPG 1.2// mol合成與實施例1之化 合物同樣具有目的序列之實施例7之化合物。脫保護後，以 •逆相 HPLC(島津製作所製造 LC-10VP，柱（Mei*ck，Chromolith Performance RP-18e (4.6X100mm))，A 溶液：5% 乙腈，0.1M 乙 酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH 7·0，Β溶液：乙腈，— 50%(10分，直線梯度）60°C;2 ml/分；254 nm)來精製，收集具 有二甲氧基三苯甲基之目的物之峰。

施行二甲氧基三苯甲基之脫保護，以離子交換HPLC(島津 製作所製造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW (10 X 50mm))，A溶液：20%乙腈水溶液，B溶液：20%乙腈67mM -44- 200540180 * 磷酸緩衝液 1.5M溴化鉀水溶液 ρΗ6·8 B%:20%— 70%U〇 分，直線梯度）；60°C ;2 ml/分；254 nm)來精製，而收集目的物 之峰。以Sephadex G-25 (15X300mm)施行由凝膠過濾、之脫 鹽。最後精製之本化合物以離子交換HPLC(島津製作所製 造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW (l〇X50mm))，A 溶液 :20%乙腈水溶液，Β溶液：20%乙腈 67mM磷酸緩衝液1·5Μ 溴化鉀水溶液 ρΗ6.8 Β%:20%4 70%(10分，直線梯度 );60°C ;2 ml/分；254 nm)來分析，則於 7.60 分溶出（1 8 · 6 A26〇 0 單位）（儿max(H2〇）=257 nm)。化合物由負離子ESI質量分 析來鑑定（計算値：3449.86,測定値：3449.42)。 本化合物之鹼基序列爲與人端粒酶 RNA(GenBank accession No. U86046)之核苷酸編號 139-147互補之序列。 (實施例8) Η 0 - Tc 2 s - Ac 2 s - Gc 2 s - Ge 2 s - Ge 2 s - Tc 2 s - Tc 2 8 - Ae 2 s - Gc 2 s - Ae 2 s - Cc 2 s - Ac 2 s -Ae2l-H之合成（例示化合物編號19)

用 universal-Q 500 CPG(Glen Research 製造mol 合成 φ 與實施例1之化合物同樣具有目的序列之實施例8之化合 物。脫保護後，以逆相HPLC(島津製作所製造LC-10VP，柱 (Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6X 100mm )),A 溶液：5%乙腈，0.1M乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH 7·0，Β溶 液：乙腈，Β%:10%— 50%(10 分，直線梯度）60°C;2 ml/分；254 nm)來精製，而收集具有二甲氧基三苯甲基之目的物之峰。

施行二甲氧基三苯甲基之脫保護，以離子交換HPLC(島津 製作所製造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW -45- 200540180 (10 X 50mm))，A溶液_·20%乙腈水溶液，B溶液：20%乙腈67mM 磷酸緩衝液1.5M溴化鉀水溶液 PH6.8 B%:20%— 70%(10 分，直線梯度）；60°C;2 ml/分；254 nm)來精製，而收集目的物 之峰。以Sephadex G-25 (15><300mm)施彳了由凝膠過濾之脫 鹽。最後精製之本化合物以離子交換H PLC(島津製作所製 造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW (10X50mm))，A 溶液 :20%乙腈水溶液，B溶液：20%乙腈 67mM磷酸緩衝液1.5M 溴化鉀水溶液 p Η 6 · 8 B % : 2 0 % — 7 0 % (1 0分，直線梯度

);6〇GC;2 ml /分；254 nm)來分析，則於 9.55 分溶出（18.6 Α26〇 單位）（几max(H2〇）=264 nm)。化合物由負離子ESI質量分 析來鑑定（計算値：4776.00,測定値：4775.23)。 本化合物之鹼基序列爲與人端粒酶 RNA(GenBank accession No. U86046)之核苷酸編號 1 36- 148互補之序列。 (實施例9) 3,4-DBB-(CH〇6-〇-P( = S)(〇H)-〇-Te2s-Ae2s-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Te2s-Ae2s-Ge2s-Ae2s-Ce2s-Ae2s-Ae2s-CH2CH2〇H 之合成（例示化合 φ 物編號1 4 7) 用與實施例1相同之CPG 2.7 μ mol合成與實施例1之化 合物同樣具有目的序列之實施例9之化合物。最後縮合特 開平1 1 - 1 99597之實施例13b之6-0-[(3,4-二苄氧基）节基]-己二醇-1-0-(2-氰乙基 N，N-二異丙基）胺基磷酸酯。脫保護 後，以逆相 HPLC(島津製作所製造 LC-10VP，柱（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6X100mm))，A 溶液：5% 乙 腈，0·1Μ乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH 7·0，Β溶液：乙腈 -46- 200540180 ’ 9B%:10%^ 50%(8 分，直線梯度）60°C ;2 ml/分；254 nm)來精 製，而收集具有3,4-DBB基之目的物之峰。 最後精製之本化合物以逆相HPLC(島津製作所製造LC-10VP，柱(Merck, Chromolith Performance RP-1 8e (4.6 x 100mm))，A溶液：5%乙腈水溶液，0.1M乙酸三乙胺水溶液 (TEAA), pH 7·0，Β 溶液：乙腈，B%:10%— 50%(8 分，直線梯 度）；60°C;2 ml/分；254 nm)來分析，則於 8.33 分溶出（34·8 A26〇 單位）（凡max(H2〇）=258 nm)。化合物由負離子ESI質量分 φ 析來鑑定（計算値：54 14.69,測定値：54 14.48)。 本化合物之鹼基序列爲與人端粒酶 RNA(GenBank accession No.U86046)之核苷酸編號137-148互補之序列。 (實施例10) 3,4-DBB-(CH2)3-〇-P( = S)(〇H)-〇-Te2s-Ae2s-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Te2、Ae2s_Ge2S-Ae2S-Cr2s_Ae2S-Ae2S-CH2CH2〇H 之合成（例示化合 物編號14 5) 用與實施例1相同之CPG 2.7 μ mol合成與實施例1之化 φ 合物同樣具有目的序列之實施例1 0之化合物。最後縮合特 開平1 1 - 1 995 97之實施例12b記載之6-0-[(3，4·二苄氧基）苄 基]-丙二醇-1-0-(2-氰乙基 N，N-二異丙基）胺基磷酸酯。脫 保護後，以逆相HPLC(島津製作所製造LC-10VP，柱（Merck， Chromolith Performance RP-18e(4.6X 100mm)) ，A 溶液：5 % 乙腈，0.1M乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH 7.0，B溶液：乙腈 ，:50%(8 分，直線梯度）60°C;2 ml/分；254 nm)來精 製，而收集具有3,4-DBB基之目的物之峰。 -47- 200540180 最後精製之本化合物以逆相HPLC(島津製作所製造LC-10VP，柱(Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6 x 100mm))，A溶液：5%乙腈水溶液，0.1M乙酸三乙胺水溶液 (TEAA)，pH 7·0，Β 溶液：乙腈，50%(8 分，直線梯 度）；60°C;2 ml/分；254 nm)來分析，則於 7.52 分溶出（28.4 A26 0 單位）（又max(H2〇）=25 8 nm)。化合物由負離子ESI質量分 析來鑑定（計算値：5372.6 1,測定値：5372.40)。 本化合物之鹼基序列爲與人端粒酶 RNA(GenBank | accession NO.U86046)之核苷酸編號1 37- 1 48互補之序列。 (實施例11) 3,4-DBB-Ts-Ae2s-Ge2s-Ge2s-Ge2s-Te2s-Te2s-Ac2s-Ge2s-Ae2s-Ce2s-Ac2s-Ae2s-CH2CH2〇H之合成（例示化合物編號151) 用與實施例1相同之CPG 2.7 /i mol合成與實施例1之化 合物同樣具有目的序列之實施例11之化合物。最後縮合特 開平7-87982之實施例12b記載之5’ -0-[(3,4-二苄氧基）苄 基]-胸苷-3’ -0-(2-氰乙基 N，N-二異丙基）胺基磷酸酯。脫 φ 保護後，以逆相HPLC(島津製作所製造LC-10VP，柱（Merck， Chromolith Performance RP-18e (4.6X 100mm)) ，A 溶液：5% 乙腈，0.1M乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH 7.0，B溶液：乙腈 ，B%:10%— 50%(8 分，直線梯度）60°C;2 ml/分；254 nm)來精 製，而收集具有3,4-DBB基之目的物之峰。 最後精製之本化合物以逆相HPLC(島津製作所製造LC-10VP，柱(Merck, Chromolith Performance RP-1 8e (4.6 x 100mm))，A溶液·_5%乙腈水溶液，0.1M乙酸三乙胺水溶液 -48- 200540180 • (TEAA)，pH 7·0，Β 溶液：乙腈，50%(8 分，直線梯 度）；60°C;2 ml/分；254 nm)來分析，則於 7.30 分溶出（42.9 A26〇 單位）U max(H2〇）=25 8 nm)。化合物由負離子ESI質量分 析來鑑定（計算値：55 3 8.75,測定値：553 8.30)。 本化合物之鹼基序列爲與人端粒酶 RNA(GenBank accession No.U86046)之核苷酸編號137-148互補之序列。 (實施例12) 3,4-DBB-Ts-Te2s-Ae2s-Ge2s-Gc2s-Ge2s-Te2s-Te2s-Ac2s-Ge2s-Ae2s-Ce2s-^ Ae2s-Ae2s-CH2CH2〇H之合成（例示化合物編號150) 用與實施例1相同之CPG 2.7 μ mol合成與實施例1之化 合物同樣具有自的序列之實施例1 2之化合物。最後縮合特 開平7-87982之實施例12b記載之5’ -0-[(3,4-二苄氧基）苄 基]-胸苷-3’ -0-(2-氰乙基 N，N-二異丙基）胺基磷酸酯。脫 保護後，以逆相HPLC(島津製作所製造LC-10VP，柱（Merck， Chromolith Performance RP-18e (4.6X 100mm)) ，A 溶液：5 % 乙腈，0.1M乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH 7.0，B溶液：乙腈 φ ，:40%(8 分，直線梯度）60°C ;2 ml/分；254 nm)來精 製，收集具有3,4-DBB基之目的物之峰。 最後精製之本化合物以離子交換HPLC(島津製作所製造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW (10X50mm))，A 溶液：20% 乙腈水溶液，B溶液：20%乙腈67mM磷酸緩衝液1.5M溴化鉀 水溶液 pH6.8 60%(8 分，直線梯度）；60°C ;2 ml/分 ;2 5 4 n m)來分析，則於 8 · 2 3分溶出（3 3 · 2 A 2 6。單位） (Xmax(H2〇）=259 nm)。化合物由負離子ESI質量分析來鑑 -49- 200540180 ^ 定（計算値：5 1 76.45，測定値：5 1 75.63)。 本化合物之鹼基序列爲與人端粒酶 RNA(GenBank accession NO.U86046)之核苷酸編號1 37- 149互補之序列。 (實施例13) H〇P(S)(〇H)-〇-Tc2s-Ac2s-Ge2、Ge2s-Ge2s-Tc2、Tc2s-Ac2s-Ge2s-Ae2s-Cc2s-Ae2s-Ac2s-CH2CH2〇H之合成（例示化合物編號159) 用與實施例1相同之CPG 1.0 μ mol合成與實施例1之化 合物同樣具有目的序列之實施例13之化合物。但爲於5 ’ φ 末端導入硫磷酸基，依Phosphalink(應用生物系統公司製造） 添付之手冊，於縮合之最後使用。脫保護後，以逆相HPLC(島 津製作所製造 LC-10VP，柱（Merck，Chromolith Performance 1^-186(4.6\10〇111111))，六溶液：5%乙腈，0.1]\1乙酸三乙胺水溶 液（TEAA)，pH7.0，B 溶液：乙腈，80%(10 分，直線梯 度）60°C ;2 ml/分；254 nm)來精製，而收集目的物之峰。 最後精製之本化合物以離子交換HPLC(島津製作所製造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW (10X50 mm))，A 溶液：20% φ 乙腈水溶液，B溶液：20%乙腈 67mM磷酸緩衝液 1.5 Μ溴 化鉀水溶液 pH 6.8 80%(8 分，直線梯度 );60°C;2 ml/分；254 nm)分析，則於 7.27 分溶出（33·6 Α26。單 位）（；lmax(H2〇）=259 nm)。本化合物由負離子ESI質量分 析來鑑定（計算値：501 2.26,測定値：501 1.54)。 本化合物之鹼基序列爲與人端粒酶 RNA(GeneBank accession No.U86046)之核苷酸編號Π6-148互補之序列。 (實施例14) -50- 200540180 ' C”H35C(〇)〇(CH2)2SP(〇)(〇H)-〇-Te2s-Ae2、Ge2s-Gc2s-Ge2s-Tc2、

Tc2s-Ae2s-Ge2s-Ae2s-Ce2s-Ae2s-Ae2s-CH2CH2〇H 之合成（例示化合 物編號161) 令實施例13之化合物（18 Ah。單位）溶解於DMF 0.8 mL， 加二異丙基乙胺（4.96 a L)後，加2-(硬脂醯氧基）乙基溴 (Ackrman et al· J.Am.Chem.Soc·，78，（1956) 6025) 19 mg 於 DMF 0.8 mL加熱溶解之溶液。於42°C反應4日。反應終了 後，以正己烷5 mL洗淨3回，加水2 mL，析出之不溶物以膜 ^ 濾器濾除後，以逆相HPLC(島津製作所製造LC-10VP，柱 (Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6X 100mm)) ,a 溶液：5%乙腈，0.1M乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH 7.0，B溶 液：乙腈，30%(10 分），30%— 80%(5 分），60°C;2 ml/分；254 nm)來精製，而收集目的物之峰。 最後精製之本化合物以離子交換HPLC(島津製作所製造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW (10X50 mm))，A 溶液：20% 乙腈水溶液，B溶液：20%乙腈67mM磷酸緩衝液1.5 Μ溴化 φ 鉀水溶液 ΡΗ6·8Β%:10%—80%(10 分，直線梯度）；60°C ;2 ml/分 ;254 nm)來分析，則於8.23分溶出（3.9 A26〇單位）。本化合 物由負離子ESI質量分析來鑑定（計算値：5322.33,測定値 :5322.80) 〇 本化合物之鹼基序列爲與人端粒酶 RNA(GeneBank accession No.U86046)之核苷酸編號136-148互補之序列。 (參考例1) 化合物A之合成 -51 - 200540180 用核酸自動合成機（HP公司製造ABI model 394 DNA/RNA synthesizer)，以1 μ m〇i之規模施行。各合成循環中溶劑，試 藥，胺基磷酸酯之濃度與天然寡核苷酸合成時相同，脫三苯甲 基化用3%二氯乙酸/二氯甲烷溶劑（80秒），偶合用4,5·二氰 咪唑/乙腈溶劑（Chem Genes公司製造，900秒），硫化用0.3% 氫化黄原膠/吡啶：乙腈=1:9 (v/v)(900秒），其他溶劑，試藥用 應用生物系統公司製造者。Aa，Ga部分之非天然型之胺基磷 酸酯使用由Transgenomic公司購入之6-N-苄醯基-3’ -(三 φ 苯甲基）胺基-2’ ，3’ -二去氧腺苷^ -(2-氰乙基 N，N-二異 丙基胺基磷酸酯），或2-N-異丁醯基-3’ -(三苯甲基）胺基-2’，3’ -二去氧鳥嘌呤核苷5’ -(2-氰乙基 N，N-二異丙基胺 基磷酸酯）。08，1^部分爲將4-屮苄醯基-3’-(三苯甲基）胺 基-2’ ，3’ -二去氧-5-甲基胞苷 5’ -(2-氰乙基 N，N-二異丙 基胺基磷酸酯），或3’ -(三苯甲基）胺基-3’ -去氧胸苷5’ -(2-氰乙基 N，N-二異丙基胺基磷酸酯）依文獻（Nelson, J.S. et al· J. Org. Chem. ( 1 997) 62, 7278-7287)合成。固相載體爲將 φ 3’ _(三苯甲基）胺基-3去氧胸苷於5’位仲介丁二酸結合 之 control pore glass(CPG)依文獻（Nelson，J.S. et al. J. Org. Chem. ( 1 997) 62，7278-7287)合成來使用，標題化合物以脫三 苯甲基合成。

將具有目的序列之被保護寡核苷酸同類體以濃氨水處理來 使寡聚物由支持體切出，並離脫磷原子上之保護基氰乙基及 核酸鹼基上之保護基。減壓蒸除溶劑，殘渣以離子交換 HPLC(島津製作所製造LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW -52- 200540180

' (10 χ 50mm))，A溶液：20%乙腈水溶液，B溶液：20%乙腈 67mM 磷酸緩衝液 1·5Μ溴化鉀水溶液 ρΗ6·8 Β%:20%— 40%(10

分，直線梯度）；60°C ;2 ml/分；254 nm)來精製，收集目的物之 峰。減壓蒸除溶劑後，溶解於水 2ml，以 Sephadex G-25 (1 5 X 300mm)施行由凝膠過濾之脫鹽。收集目的物分劃，蒸除 後，殘渣溶解於 lml水，以 〇.45/im之濾器（MILLIPORE, Ultrafree-MC)過濾，得目的之寡核苷酸。本化合物以離子交 換HPLC(島津製作所製造LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW • (10X50mm))，A溶液：20%乙腈水溶液，B溶液：20%乙腈 67mM 磷酸緩衝液 1.5M溴化鉀水溶液 ρΗ6·8 B%:20%— 40%(10 分，直線梯度）；60°C ;2 ml/分；254 nm)來分析，則於5.92分溶 出。化合物由負離子ESI質量分析來鑑定（計算値：4216.71， 測定値：4215.81)。 本化合物具有與 Asai等於 2003，Cancer Research 63, 3 93 1 -3 939記載之GRN 163相同序列，以胞嘧啶鹼基爲5-甲基 胞嘧啶鹼基者。 φ 本化合物之鹼基序列爲與人端粒酶 RNA(GenBank accession No.U86046)之核苷酸編號136-148互補之序列。 (試驗例1)熔解溫度測定試驗 實施例之化合物溶解於熔解溫度（Tm)測定用溶液（10 mM 磷酸鈉緩衝液（pH 7.2))，使實施例之化合物之最後濃度爲3.4 μ M，更使具有端粒酶RNA之序歹!1(5’ -UUGUCUAACCCUA-3’）之RNA寡核苷酸（3.4 μ Μ)於同液存在地調製。將加入 兩鏈之溶液（1.1 mL)於90°C加溫5分，徐冷至室溫。樣品溶 -53- 200540180 ” 液以分光光度計（島津UV-3100PC)測定。樣品投入容器（容 器厚10 mm，圓筒套型）內，以由保溫箱（EKO製造，Haake FE2)加溫之循環水來加溫。溫度以使用數位溫度計（SATO 31 1 250^4〇監視下，由20°(：上昇至95°(：，以1°0：之間隔測定 於260 nm之吸光度。以毎1°C之吸光度之變化量呈最大之 溫度爲Tm來評價實施例之化合物。其結果如表1。 (表1)各化合物之熔解溫度 試驗化合物 Tm(°C )

物物物物物物 Λ% 『Λ\ _Λ\ riwi Λ1 UA 合合合合合合 化化化化化化 之之之之之之 12 3 4 5 6 例例例例例例 施施施施施施 實實實實實實I 參考例1之化合物（化合物A) 5 7 4 2 2 1 8 8 7 6 5 7 -54- 200540180 實施例之化合物比化合物A呈高Tm値。此乃示比已知 具有端粒酶抑制活性之化合物A強力結合端粒酶，B音示實施 例之化合物抑制端粒酶之酵素活性。 (試驗例2)於pH 5.0之寡核苷酸之安定性試驗 將實施例1之化合物（約3.6 nmol)或參考例1所得化合物 A(約3.6 nmol)溶解於500 /i L之20 mM乙酸鈉水溶液（pH 5.0)，加溫37°C，於一定時間取樣73 μ L，加27/i 1之硼酸鈉 水溶液（pH 9.18)來中和。此等以離子交換HPLC(島津製作 所製造 LC-10VP，柱（東曹公司，DEAE-5PW (l〇X50mm))，A 溶 液：20%乙腈水溶液，B溶液：20%乙腈 67 mM磷酸緩衝液 1.5 Μ溴化鉀水溶液 pH 6.8 B%:20%— 70%(10分，直線梯度 );60°C;2 ml/分；254 nm)來分析，以反應前之HPLC圖上之各 化合物之面積値（A)與反應後之面積値（B)之比爲（B/A X 100) 寡核苷酸之殘存率（％)。結果如圖示。 由圖得知，實施例1之化合物於約1 00小時後中也全無水 解，反觀化合物A於約24小時後觀察到60%之分解。結果， 得知實施例1之化合物與化合物A相較，於與由胞呑收取之 細胞內之生理條件同樣之酸性條件下極爲安定。 (製劑例1)軟膠囊劑 調製投入消化性油狀物，例如大豆油，綿實油或橄欖油中之 實施例1之化合物之混合物，以正置換泵注入明膠中，得含有 100 mg活性成分之軟膠囊，洗淨後，乾燥之。 (製劑例2)錠劑 依常法用100 mg實施例2之化合物，0.2 mg膠體性二氧化 -55- 200540180 矽，5 mg硬脂酸鎂，275 mg微結晶性纖維素，11 mg澱粉及 9 8.8 mg乳糖來製造。 又依所望塗布劑皮。 (製劑例3)懸浮劑 製造成5 ml中含有100 mg實施例1化合物，100 mg羧甲 基纖維素鈉，5 mg苯甲酸鈉，1.0 g山梨糖醇溶液（日本藥典） 及0.025 ml香草醛。 (製劑例4)注射劑 φ 將1.5重量％實施例2之化合物於10容量％丙二醇中攪拌 ，次以注射用水作成一定容量後，滅菌來製造。 (製劑例5)注射劑 將Ν-(α-三甲基氨絡乙醯基）·二月桂醯基-D-麩胺醯氯（最 後濃度 30nmol/ml)，二月桂醯基磷脂酸膽鹼（最後濃度 60nmol/ml)，二油醯基磷脂酸乙醇胺（最後濃度60nmol/ml)及 1.5重量％實施例2之化合物於10容量％丙二醇中攪拌，次 以注射用水作成一定容量後，滅菌來製造。 φ (産業上之利用可能性） 本發明之化合物強力與端粒酶RNA結合，可用於癌等端粒 酶參與之疾病之治療及預防。 【圖式簡單說明】 【第1圖】於試驗例2之安定性試驗結果。 時間：試驗開始起之經過時間 殘存量：以試驗開始時爲1 〇 〇 %時之殘存量 -56- •200540180 序列表 <110>三共股份有限公司 <120>端粒酶抑制ΕΝΑ寡核苷酸 <130〉FP0512 <150〉Ρ 2004-159784 <151> 2004-05-28 <160〉 1 <170〉專利第3.1版 <210> 1

<212> DNA <213〉人工 <220> <223〉人端粒酶RNA之反義序列 <220〉 <223>發明人:小泉誠 發明人:安東治 <400〉 1 tagggttaga caa 13

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Claims (1)

1. 200540180 十、申請專利範圍： 1·一種如下式（I)化合物及其藥理容許鹽， E1-B1-B2-B3-B4-E2 ( I) (式中E1爲式R 1 -之基、式R 1-B6-之基、或式r 1-B5-B6-之基，

   E2 爲式-B7-R2 之基、式-B8-B9-R2 之基、式-B8-B10-B11· R2 之基、式-B8-B10-B12-B13-R2 之基、式-B8-B10-B12-B14-B15-R2 之基、式-B8-B10-B12-B14-B16-B17-R2 之基、 或式- B8-B10-B12-B14-B16-B18-B19-R2 之基， B4、B5及B8可相同或相異而各爲下式之基（以下稱 Tp」）

   〇

   τρ 〇=P~OH 、 °\ 、下式之基（以下稱「了s」） 〇

   Ts 〇\ 、下式rp之基 -57 200540180 〇

   〇=P—〇H 〇\ (式中1爲1〜5之整數）、或下式Tes之基

   〇

   S+OH 〇\ (式中m爲1〜5之整數），

   Bl、B2、B3及B12可相同或相異而各爲下式之基（以下 稱「Gp」）

   、下式之基（以下稱「Gs」） 〇

   °\ -58- 200540180 、下式crp之基 〇

   (式中η爲1〜5之整數）、或下式CTS之基

   〇

   S个0H °x (式中〇爲1〜5之整數）， B16爲下式之基（以下稱「Cp」） nh9

   Ο个OH

   、下式之基（以下稱^ Cs」） nh9

   °\ s=r0H -59- •200540180

   (式中p爲1〜5之整數）、或下式crs之基

   S+OH °\ (式中q爲1〜5之整數）， B6、BIO、B14及B18可相同或相異而各爲下式之基（以 下稱「Ap」）

   、下式之基（以下稱「As」） -60- 200540180

   °χ 、下式Α〃之基

   〇十〇H °\ (式中s爲1〜5之整數）、或下式Aes之基

   0+0H 〇\

   (式中t爲1〜5之整數）， B11爲下式之基（以下稱「G1」） 〇

   、或下式G"之基 -61 - 200540180 〇

   (式中u爲1〜5之整數）， B15爲下式之基（以下稱「C1」）

   (式中v爲1〜5之整數），

   B9、B13、B17及B19可相同或相異而各爲下式之基（以

   或下式Ael之基 -62- 200540180 NH

   (式中w爲1〜5之整數）， B7爲下式之基（以下稱「丁，」

   〇

   或下式之基 〇

   (式中X爲1〜5之整數），

   R1爲羥基、下式之基（以下稱 3,4-DBB」）

   3,4-DBB 、3,4-DBB-(CH2)3-〇-P( = 〇）（〇H)-〇·基、3,4-DBB-(CH2；h-0、Ρ( = 3)(ΟΗ)-〇-基、3,4-DBB-(CH2)6-〇-P( = 〇）（〇H)-〇-基、 3,4-DBB-(CH2)6-〇-P( = S)(〇H)-〇-基、C15H”C(〇）〇（CH2)2S P( = 〇）（〇H)-〇-基、〇61133(：(〇）〇（(：112)23?(=〇）（(^)-〇-基、 Ci7H35C(〇）0(CH2)2SP( = 〇）（〇H)-〇-基、Ci8H37C(〇）〇（CH2)2 •63- 200540180 SP( = 〇）（〇H)-〇-基、或 Ci9H39C(〇）〇 (CH2)2SP( = 〇）（〇H)-〇-基 、R2爲氫原子、-P( = 〇）（〇H)-〇-CH2-CH2_〇H基、或-P ( = S)(〇H)-〇-CH2-CH2-〇H， 但B4、B5及B8可相同或相異而各爲r或ts， Bl、B2、B3及B12可相同或相異而各爲或gs， B16 爲 Gp 或 Gs, B6、BIO、B14及B18可相同或相異而各爲Ap或as， Bl 1 爲 G1， B15 爲 C1， B9、B13、B17 及 B19 爲 A1，且 B7爲T1之情形除外）。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物及其藥理容許鹽，其中 B4、B5及B8可相同或相異而各爲Tep或Tes， Bl、B2、B3及B12可相同或相異而各爲g”或Ges， B16 爲 Cep 或 Ces， B6、BIO、B14及B18可相同或相異而各爲a”或a' Bl 1 爲 Gel， B15 爲 Cel， B9、B13、B17 及 B19 爲 Ael，且 B7 爲 Tel。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物及其藥理容許鹽， 其中B4、B5及B8爲Tes， Bl、B2、B3 及 B12 爲 Ges， B16 爲 Ces， -64- 200540180 ^ B6、BIO、B14 及 B18 爲 Acs。 4.如申請專利範圍第1〜3中任一項之化合物及其藥理容許鹽 ，其中E1爲式R1-B5-B6-之基。 5 ·如申請專利範圍第1〜3中任一項之化合物及其藥理容許鹽 ，其中E1爲式R1-B6-之基。 6 ·如申請專利範圍第1〜3中任一項之化合物及其藥理容許鹽 ，其中E1爲式R1之基。 7 ·如申請專利範圍第1〜6中任一項之化合物及其藥理容許鹽 • ，其中 E2 爲式-B8-B10-B12-B14-B16-B18-B19-R2 之基。 8 ·如申請專利範圍第1〜6中任一項之化合物及其藥理容許鹽 ，其中 E2 爲式-B8-B10-B12-B14-B16-B17-R2 之基。 9 ·如申請專利範圍第1〜6中任一項之化合物及其藥理容許鹽 ，其中 E2 爲式-B8-B10-B12-B14-B15-R2 之基。 1 〇 ·如申請專利範圍第1〜6中任一項之化合物及其藥理容許 鹽，其中 E2 爲式-B8-B10-B12-B13-R2 之基。 1 1 ·如申請專利範圍第1〜6中任一項之化合物及其藥理容許 鹽，其中E2爲式- B8-B10-B11-R2之基。 1 2 ·如申請專利範圍第1〜6中任一項之化合物及其藥理容許 鹽，其中E2爲式-B8-B9-R2之基。 1 3 ·如申請專利範圍第1〜6中任一項之化合物及其藥理容許 鹽，其中E2爲式- B7-R2之基。 1 4 .如申請專利範圍第1〜1 3中任一項之化合物及其藥理容許 鹽，其中R1爲羥基。 1 5 ·如申請專利範圍第1〜1 4中任一項之化合物及其藥理容許 -65- -200540180 鹽，其中R2爲-?(=〇）（〇幻-〇-(^2-(：112-〇11基、或 -P( = S)(〇H)-〇-CH2-CH2-〇H 基。 1 6 ·如申請專利範圍第1〜1 4中任一項之化合物及其藥理容許 鹽，其中R2爲-P( = S)(〇H)-〇-CH2-CH2-〇H基。 1 7 ·如申請專利範圍第1〜丨6中任一項之化合物及其藥理容許 鹽，其中1、111、11、0、口、（1、1-、5、1、11、7、〜及乂可相 同或相異而各爲1或2。 1 8.如申請專利範圍第1〜i 6中任一項之化合物及其藥理容許 鹽，其中1、111、11、0、口、卩、1-、$、1、11、乂、\^及叉相同 而各爲1或2。 19.如申請專利範圍第丨〜16中任一項之化合物及其藥理容許 鹽，其中 1、m、η、〇、p、q、r、s、t、u、v、w 及 X 均爲 2 ο 2 0. ~種醫藥’含有如申請專利範圍第ι〜ι 9中任一項之化合 物爲有效成分。 2 1 · —種端粒酶參與疾病之預防劑或治療劑，含有如申請專利 範圍第1〜1 9中任一項之化合物爲有效成分。 22.~種癌之預防劑或治療劑，含有如申請專利範圍第1〜1 9 中任一項之化合物爲有效成分。 23 ·—種端粒酶抑制劑，含有如申請專利範圍第1〜19中任一 項之化合物爲有效成分。 24·—種用途，使用如申請專利範圍第1〜19中任一項之化合物 或其藥理容許鹽製造醫藥組成物。 25.—種端粒酶參與疾病之預防方法或治療方法，投與藥理有 -66 - 200540180 效量如申請專利範圍第1〜1 9中任一項之化合物或其藥理 容許鹽於溫血動物。 26. —種癌之預防方法或治療方法，投與藥理有效量如申請專 利範圍第1〜1 9中任一項之化合物或其藥理容許鹽於溫血 動物。 27. — S端粒酶抑制方法’投與藥理有效量如申請專利範圍第 1〜1 9中任—* I旨之化 % 口物或其藥理容許鹽於溫血動物。

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