TW200530246A - Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators - Google Patents

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200530246 (1) 九、發明說明 相關專利申請案 本專利申請案請求2003年12月19日申請之美國暫 時專利申請案第60/5 3 1，451號標題35 § 1 19 ( e)之優先 權，其內容乃倂入本文中以供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種充當類大麻素受體調節劑之氮雜二 環雜化合物及其醫療用途。 【先前技術】 (5 — 9 一四氫大麻醇或5 — 9一 THC這種大麻（ Cannabis sativa)中之主要有效成分爲親脂性化合物大家 族（亦即類大麻素）中之成員，其促成生理學及精神病學 之效應包括食慾，免疫抑制，止痛，發炎，嘔吐，抗傷害 刺激，鎭靜，及眼內壓之調節。類大麻素家族之其它成員 包括內源性（花生四烯酸-衍生性）配位體，安南得邁（ anandamide) ，2—花生四烯酸甘油，及2—花生四烯酸 甘油酯。類大麻素選擇性地結合至G -蛋白偶合性類大麻 素受體上並使之活化。有兩種型式之類大麻素受體業已選 殖出，CB — 1 ( L. A. Matsuda，et al.，Nature，346，561-564 ( 1 990 ))，及 CB— 2 ( S. Munro，et al.? Nature, 365 ，6 1 — 65 ( 1 993 ) ) 。CB — 1受體於中樞及周邊神經系統 中高度表現（M. Glass, et al·，Neuroscience，77，299-318 200530246 (2) (1 997 ))，而CB— 2受體則於免疫組織特別是脾及扁 桃腺中高度表現。CB - 2受體亦於其它免疫系統細胞上諸 如於淋巴樣細胞上表現（S. Galiegau，et al.，Eur J Biochem，23 2，54-6 1 ( 1 995 ))。類大麻素受體之激動劑 活化作用導致cAMP累積受到抑制，MAP激酶活性受到刺 激，且鈣管道產生閉合。 已有實質之證據顯示類大麻素可調節食慾之行爲。 CB — 1活性藉由安南得邁（anandamide )或6 — 9 —四氫 大麻醇而刺激之作用將導致許多物種包括人類之食物攝取 增加及體重增加（Williams and Kirkham，Psychopharm·， 143，315-317(1997) ) °CB—1之基因剔除鼷鼠比起野 生型同窩鼷鼠之食慾較差且較瘦（DiMarzo, et al.，Nature ，410，822— 825 (2001))。已公告之對 CB— 1小分子 拮抗劑進行之硏究業已證實可降低鼠之食物攝取及體重（ Trillou， et al·, Am. J. Physiol. Re gul. Integr. Comp. Physiol.，R345— R353，（ 2003) ) °CB — 1 掊抗劑 AM- 25 1 慢性 投服兩 星期後 將導致 實質體 重減輕 及脂肪 組織質 量降低（Hildebrandt，et al., Eur. J. Pharm，462，12 5-132 (2 003 ))。已有多重硏究已估測出Sanofi CB— 1拮抗 劑，SR-141716 之減食慾效應（Rowland， et al·， Py schopharm.，159，111 — 116 ( 2001) ; Colombo，et al. ? Life Sci·，63, 113 — 117 ( 1998))。臨床試驗中至少有兩 種CB— 1拮抗劑供調節食慾，Sanofi之SR— 141716及 Solvay之SLV— 319。已公告之lib階段之資料顯示SR - 200530246 (3) 1 4 1 7 1 6在1 6個星期之試驗期間可劑量依賴性地減輕人類 試驗者之體重。CB - 1拮抗劑亦顯示可加速戒煙行爲。有 關戒煙之第II階段臨床資料已呈現於20〇2年於Sanofi-Synthelabo之資訊會議上。此資料顯示經最高劑量之SR —141716治療之病患中有30.2%之病患仍維持禁煙，比 較之下安慰劑組則只有14.8%。 【發明內容】 本專利申請案說明根據式I之化合物，含有至少一種 根據式I之化合物及任意之一或更多種其它醫療劑之藥學 組成物，以及單獨地使用根據式I之化合物及與一或更多

其它醫療劑組合使用之治療方法。化合物具通式I R3 /

包括所有前藥，製藥學上可接受性鹽及立體異構體， ，R2，R3，R4，R5，m及n乃如同本文中所述。 【實施方式】 定義 除非另有指定，否則下列定義乃應用至整個本專利說 200530246 (4) 明書中所用之稱謂上。 本文中所用之所謂 '、烷基〃乃意指於正鏈中含有1至 20個，最好1至12個，尤其1至8個碳原子之分支或未 分支經鍵’諸如甲基’乙基’丙基’異丙基’丁基’異丁 基，另丁基，特丁基，戊基，己基，異己基，庚基，4，4 一二甲基戊基，辛基，2，2，2 —三甲基戊基等。此外， 本文中所定義之烷基團可在任何可用之碳原子上經一或更 多常接合至此些鏈上之官能基團，諸如，但不限定於羥基 ，鹵基，鹵烷基，巯基或硫基，氰基’烷硫基，環烷基， 雜環基，芳基，雜芳基，羧基，烷醯基，甲醯胺基，羰基 ，烯基，炔基，硝基，胺基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基 ，雜芳氧基，醯胺基，一 〇C(〇) NR8R9，— OC ( Ο ) R8 ，—0Ρ03Η，一 0S03H等所取代以形成烷基團諸如三氟甲 基，3—羥基己基，2 —羧基丙基，2-氟基乙基，羧甲基 ，氰丁基等。 除非另有指定，否則本文中所用之本身或作爲另一基 團一部分之所謂〜烯基〃乃意指於正鏈中含有2至20個 ，最好2至12個，尤其2至8個碳原子且具有一或更多 雙鍵之直或支鏈，諸如乙烯基，2-丙烯基，3- 丁烯基， 2 — 丁燒基’ 4 —戊嫌基’ 3 -戊嫌基’ 2—己煉基，3-己 烯基，2—庚烯基，3 —庚烯基，4 一庚烯基，3-辛烯基， 3-壬烯基，4 —癸烯基，3-十一碳烯基，4 一十二碳烯基 ，4，8，12 —十四碳三烯基等。此外，本文中所定義之烯 基團可在任何可用之碳原子上經一或更多常接合至此些鏈 -8- 200530246 (5) 上之官能基團，諸如，但不限定於鹵基，鹵烷基，烷基， 烷氧基，炔基，芳基，芳烷基，環烷基，胺基，羥基，雜 芳基，環雜烷基，烷醯基胺基，烷基醯胺基，芳基羰胺基 ，硝基，氰基，硫赶，烷硫基及/或本文中所提及之任何 烷基取代基所取代。 除非另有指定，否則本文中所用之本身或作爲另一基 團一部分之所謂'\炔基〃乃意指於正鏈中含有2至20個 ，最好2至12個，尤其2至8個碳原子且具有一或更多 三鍵之直或支鏈，諸如2 -丙炔基，3— 丁炔基，2- 丁炔 基，4 一戊炔基，3 —戊炔基，2 _己炔基，3 -己炔基，2 一庚炔基，3 -庚炔基，4 —庚炔基，3 —辛炔基，3 —壬炔 基，4 —癸炔基，3 —十一碳炔基，4 —十二碳炔基等。此 外’本文中所定義之炔基團可在任何可用之碳原子上經一 或更多常接合至此些鏈上之官能基團，諸如，但不限定於 鹵基’鹵院基，院基，院氧基，嫌基，芳基，芳垸基，環 院基，胺基，羥基，雜芳基，環雜烷基，烷醯基胺基，烷 基醯胺基，芳基羰胺基，硝基，氰基，硫赶，院硫基及/ 或本文中所提及之任何烷基取代基所取代。 除非另有指定，否則本文中所用之本身或作爲另一基 團一部分之所謂、、環烷基〃乃包括含有1至3個環（附加 或稠合）之飽和或部分不飽和（含一或更多之雙鍵）環型 烴基團，包括單環烷基，二環烷基及三環烷基，含有共3 至2〇個形成環之碳，最好3至10個形成環之碳且其可稠 合至1或2個如同供芳基所述之芳族環上，包括環丙基， 200530246

環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，環癸基及環 十二烷基，環己烯基，

此外，任何環烷基可經由任何可用之碳原子而經一或 更多之擇自氫，鹵基，鹵烷基，烷基，烷氧基，鹵烷氧基 ，羥基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳氧基 ，芳烷基，雜芳基烷基，烷基醯胺基，烷醯基胺基，合氧 基，醯基，芳基羰胺基，胺基，硝基，氰基，硫赶及/或 烷硫基及/或任何烷基取代基所取代。 本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂~環 烷基烷基〃乃意指具有環烷基取代基之上文所定義之烷基 團，其中上述 ''環烷基〃及/或 > 烷基〃團可任如同上文 所定義地經取代。 除非另有指定，否則本文中所用之本身或作爲另一基 團一部分之所謂、、芳基〃乃意指於環部分內含有6至1 0 個碳之單環型或二環型芳族基團（諸如苯基或萘基包括i -萘基及2-萘基）且可任含有稠合至碳環型環或雜環型 環上之一至三其它之環，例如

-10- 200530246 (7)

此外本文中所定義之a芳基〃可任經一或更多之官能 基團，諸如鹵基，烷基，鹵烷基，烷氧基，鹵烷氧基，烯 基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環烷基，芳 基，雜芳基，芳烷基，芳氧基，芳氧基烷基，芳基烷氧基 ，烷氧羰基，芳羰基，芳烯基，胺羰基芳基，芳硫基，芳 亞磺醯，芳基偶氮基，雜芳基烷基，雜芳基烯基，雜芳基 雜芳基，雜芳氧基，羥基，硝基，氰基，胺基，經取代胺 基，其中胺基包括1或2個取代基（其爲烷基，芳基或定 義中所述之任何其它芳基化合物），硫赶，烷硫基，芳硫 基，雜芳硫基，芳硫基烷基，烷氧基芳硫基，烷羰基，芳 羰基，烷胺羰基，芳胺羰基，烷氧羰基，胺羰基，烷羰氧 基，芳羰氧基，烷羰胺基，芳羰胺基，芳亞磺醯，芳亞磺 醯烷基，芳磺醯胺基或芳磺醯胺羰基及/或本文中所提及 之任何烷基取代基。 除非另有指定，否則本文中所用之本身或作爲另一基 團一部分之所謂 ''雜芳基〃乃意指5 -或6 -節芳族環且 其包括1，2，3或4個雜原子諸如氮，氧或硫。此環可稠 合至芳基，環烷基，雜芳基或雜環基上且包括如同

Katri tzky, A. R. and Rees, C. W·， e d s. Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions， 200530246

Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1 984, Pergamon Press, New York, NY; and Katritzky, A. R., Rees， C. W.， Scriven， E. F·， eds. Comprehensive

Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1 982- 1 995 1 996，Elsevier Science，Inc” Tarrytown，NY ;

及其參考資料中所述之可能N -氧化物。此外，本文中所 定義之 > 雜芳基〃可任經一或更多之取代基諸如上文 ''經 取代烷基〃及 '、經取代芳基〃定義中所涵蓋之取代基所取 代。雜芳基團之實例包括下列者：

5

等。 本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂、、雜 芳基院基〃乃意指具有雜芳基取代基之如上所定義之烷基 -12- 200530246 (9) 團’其中上述雜芳基及/或烷基團可如上所定義地任予取 代。

本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂 ''雜 環基〃，〜雜環〃或、、雜環型環〃係代表飽和或不飽和， 未經取代或經取代之安定4至7 -節單環型環系統，其係 由碳原子所組成且伴隨一至四個擇自氮，氧或硫中之雜原 子，其中氮及硫雜原子可任予氧化，且氮雜原子可任予四 級化。雜環型環可於任何雜原子或碳原子處接合而產生安 定之結構。此雜環型基團之實例包括，但不限定於，哌啶 基，哌嗪基，合氧基哌嗪基，合氧基哌啶基，合氧基吡咯 啶基，合氧基氮平基，氮平基，吡咯基，吡咯啶基，呋喃 基，噻吩基，吡唑基，吡唑啶基，咪唑基，咪唑啉基，咪 唑啶基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噁唑基，噁 唑啶基，異噁唑基，異噁唑啶基，嗎啉基，噻唑基，噻唑 啶基，異噻唑基，噻二唑基，四氫吡喃基，硫雜嗎啉基， 硫雜嗎啉亞砸，硫雜嗎啉碾，噁二唑基，及於Katritzky， A. R. and Rees, C. W. ? e d s. Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure，Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1 9 84，Pergamon Press, New York，NY; and Katritzky，A. R·，Rees，C. W.，Scriven，E. F.， eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1 996, Elsevier

Science，Inc.，Tarrytown，NY;及其參考資料中所述之其 它雜環。 -13- 200530246 (10) 本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂 '、雜 環烷基〃乃意指具有雜環基取代基之如上所定義之烷基團 ，其中上述雜環基及/或烷基團可如上所定義地任予取代 〇 本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂 > 芳 烷基〃， ''芳烯基〃或 > 芳炔基〃乃意指具有芳基取代基 之如上所定義之烷基，烯基及炔基團。芳烷基之代表性實 例包括，但不限定於，苄基，2 —苯乙基，3 —苯丙基，苯 乙基，二苯甲基及萘甲基等。 本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂、、烷 氧基〃芳氧基〃，、'雜芳氧基〃，、芳烷氧基〃，或 v'雜芳基烷氧基〃乃包括經由氧原子鍵結之如上文所定義 之烷基或芳基團。 本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂、、鹵 素〃或、鹵基〃乃意指氯，溴，氟，及碘，以溴，氯或氟 較理想。 本文中所用之所謂、、氰基〃乃意指一 CN基團。 本文中所用之所謂、、甲撐〃乃意指—CH2 —基團。 本文中所用之所謂、、硝基〃乃意指一 N02 -基團。 式I化合物可以鹽之形式存在，其亦在本發明之範圍 內。以製藥學上可接受性（亦即無毒性，生理學上可接受 性）鹽較爲理想。如果式I化合物具有，例如，至少一個 鹼性中心，則彼等亦可形成酸加成鹽。其可，例如，使用 強無機酸，諸如無機酸，例如硫酸，磷酸或氫鹵酸，使用 200530246 (11) 有機殘酸，諸如具1至4個碳原子之焼㈣（例如乙酸， 其可未經取代或經，例如，鹵素取代諸如氯基乙酸），諸 如飽和或不飽和二羧酸，例如草酸，丙二酸，琥珀酸，馬 來酸’ S馬酸’酞酸或對酞酸，諸如羥基羧酸，例如抗壞 血酸’羥基乙酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸或檸檬酸，諸如 胺基酸（例如天冬胺酸或谷胺酸或賴胺酸或精胺酸），或 苯甲酸’或使用有機磺酸，諸如（C1 _ C4 )烷基或芳基 6«酸’其乃未經取代或經例如鹵素取代，例如甲基一或對 位-甲苯擴酸而形成。如有需要，亦可形成具有另外存在 之鹼性中心之相關酸加成鹽。具有至少一個酸基團（例如 COOH )之式I化合物亦可以鹼來形成鹽類。以鹼所形成 適當鹽爲，例如，金屬鹽，諸如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例 如鈉’鉀或鎂鹽，或具氨或有機胺之鹽，諸如嗎啉，硫代 嗎啉，哌啶，吡咯啶，單，二或三一低級烷胺，例如乙胺 ，特丁胺，二乙胺，二異丙胺，三乙胺，三丁胺或二甲基 -丙胺，或單，二或三羥基低級烷胺，例如單，二或三乙 醇胺。此外可形成相關之內鹽。不適於供製藥學之用途但 可供（例如）游離式I化合物或其製藥學上可接受性鹽之 離析或純化用之鹽類亦予涵蓋。 含有鹼性基團之式I化合物之理想鹽類包括單氫氯酸 鹽，硫酸氫鹽，甲磺酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽或乙酸鹽。 含有酸基團之式I化合物之理想鹽類包括鈉，鉀及鎂 鹽及製藥學上可接受性有機胺。 所謂 ''調節劑〃乃意指具有增強（例如 ''激動劑〃活 -15- 200530246 (12) 性）或部分增強（例如★部分激動劑〃活性）或抑制（例 如、'拮抗劑〃活性或、、反逆激動劑〃活性）生物學活性或 過程之官能性質（例如酵素活性或受性結合作用）之能力 之化學化合物；此增強或抑制作用可能取決於特定事件發 生之時諸如信號轉導路徑活化之時，且/或可能僅顯現在 特殊之細胞型式中。 本文中所用之所謂、、生物活性代謝物〃乃意指式I化 合物中所含之任何官能基團，其具有開放之原子價以供更 進一步之取代作用，其中此取代作用可於生物轉變作用後 產生式I化合物。生物活性代謝物之此官能基團之實例包 括，但不限定於，一 OH，— NH或其中氫可被一Ρ03Η2等 官能基團替代之官能基團，其於生物轉變作用後可產生式 I化合物之一 OH或—NH官能基團。 本文中所用之所謂 '、前藥酯〃包括藉令式I化合物中 之一或更多羥基與烷基，烷氧基，或芳基取代醯化劑使用 熟知技藝者已知之可產生乙酸酯，特戊酸酯，甲基碳酸酯 ，苯甲酸酯等之步驟起反應後所形成之酯及碳酸酯。前藥 酯亦可包括，但不限定於基團諸如磷酸酯，膦酸酯，膦醯 胺酯，硫酸酯，磺酸酯及磺醯胺酯等，其中酯可更進一步 經可提供製藥學利益諸如（但不限定於）適當之水性溶解 度或活體內暴露至生物活性組份式I上之基團所取代。 本文中所用之所謂'N前藥〃包括生物活性之含胺或含 羥基之式I之官能化作用以形成經烷基-，醯基一，磺醯 -，磷醯-，或碳水化合物-取代之衍生物。此衍生物係 -16- 200530246 (13) 藉使用熟知技藝者已知之步驟，令式I化合物與烷基化-，醯化-，磺醯化-，或磷醯化試劑起反應而形成。式I 胺之烷基化作用可產生（但不限定於）衍生物，此衍生物 包括對其它前藥部分之間隔基單位諸如經取代烷氧基甲基 一，醯氧基甲基一，磷醯氧基甲基一，磺醯氧基甲基一等 。式I胺之烷基化作用可產生四級銨鹽，其可於活體內作 用而提供生物活性劑（亦即式I化合物）。 本文中所用之所謂 ''前藥〃包括式I化合物之先質， 彼於進行生物活化作用後，可形成式I之生物活性代謝物 。此前藥之實例可見於 Design of Prodrugs，edited by H. Bundgaard，( Elsevier， 1 9 8 5 ) Chapter 1 ' Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities 〃 pp. 1-92 including subsection 6 Ring-Opened derivatives as prodrugs for cyclic drugs’’ pp. 5 1-55 中。 理想之前藥乃包含式I化合物且其中側羥基乃磷醯化 成磷酸鹽衍生物。此前藥亦可包括介於式I化合物與磷酸 鹽基團間之間隔基團諸如甲撐氧基團。由式I化合物中產 生此前藥之方法爲熟知技藝者已知且列於下列參考資料中 〇 理想之前藥亦包含式I化合物且其中側胺，諸如吡啶 基團，乃使用諸如甲基一或乙醯氧基甲撐-等基團予以烷 基化以形成四級銨離子鹽。由式I化合物中產生此前藥之 方法爲熟知技藝者已知且列於下列參考資料中。 -17- 200530246 (14) 可於活體內提供生物活性劑（亦即式I化合物）之任 何化合物均爲在本發明範圍及精髓內之前藥。 各種不同形式之前藥已於技藝中詳知。有關前藥及前 藥衍生物之廣泛說明乃述於

The Practice of Medicinal Chemistry， Camille G. Wermuth et al·，Ch 3 1，（ Academic Press，1 996 )；

Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard，( Elsevier, 1 9 8 5 ); A Textbook of Drug Design and Development, P. Korgsgaard-Lar son and H. Bundgaard, e d s. Ch 5，pgs 113-19 1 ( Harwood Academic Publishers, 1991) o

Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, B. Testa and J.M. Mayer, ( Verlag Helvetica Chimica Acta AG, Zurich, Switzerland; Wiley-CVH， Weinheim， Federal Republic of Germany, 2003 )

Ettmayer，P.; Amidon, G. L.; Clement，B .; Testa, B . 、、Lessons Learned from Marketed and Investigational Prodrugs 〃 J. Med. Chem. 2004, 47 ( 1 0 )，2393-2404 〇

Davidsen, S. K. et al· 、、N- ( Acyloxyalkyl ) pyridinium Salts as Soluble Prodrugs of a Potent Platelet Activating Factor Antagonist” J. Med. Chem. 1994，3 7( 26 )，4423-4429 ° 上述參考資料倂入本文中以供參考。 本發明醫療劑之投服包括有效醫療量之本發明製劑之 -18- 200530246 (15) 投服。本文中所用之所謂有效醫療量〃乃意指醫療劑治 療或預防可經由投服本發明組成物而處理之病況之量。彼 量爲足以顯現可查覺之醫療或預防或緩解效應之量。效應 可包括，例如，本文所列病況之治療或預防。病患之精確 有效量乃依病患之尺寸及健康狀況，待治療病況之特性及 程度，治療醫師之推薦，及所擇定之投服醫療法或醫療法 組合而定。 本發明亦包括本發明化合物之所有立體異構體，其可 爲混合物或爲純或實質純形式。本發明化合物可在任何碳 原子上包括任一 R取代基上具有不對稱中心。因而式I化 合物可以對映體或非對映異構體形式或其混合物形式存在 。製法可使用消旋物，對映體或非對映異構體作爲原物料 。當製得非對映異構體或對映體產物時，彼等可藉慣用方 法例如層析技術，掌性HPLC或分步結晶法予以分離。 本發明式I化合物可依下列反應圖及其說明中所示之 法’以及熟知技藝者可用之相關公告文獻製備。供這些反 應用之例示試劑及步驟乃呈現於下文及工作實例中。 下列縮寫乃用於反應圖，實例及本文之其它處中：

Ac =乙醯

AcOH二乙酸

Boc二特丁氧羰基 DCM=二氯甲烷 DIPEA=N，N —二異丙基乙胺 DMF= N，N—二甲基甲醯胺 200530246 (16)

EtOAc =乙酸乙酯 Et3N=三乙胺 Et20=乙醚 H OBt= 1 —羥基苯並三唑水合物 HPLC =高效會g液態層析 LAH =氫化鋰鋁 LC/ MS二高效能液態層析及質譜術

MeOH=甲醇 φ MS或Mass Spec =質譜術 NMR =核磁共振光譜術 PG=保護基團 RT =室溫 TFA=三氟乙酸 THF =四氫呋喃 min二分鐘 h =小時 _ L =升 mL =毫升 // L二微升 g =克 mg =毫克 m ο 1 =莫耳 mmol =毫莫耳 nM=毫微莫耳 -20- 200530246 (17) 本發明化合物可藉反應圖中所述之步驟製備。 製法

本發明化合物可藉諸如下列反應圖及工作實例中所述 之例示方法’以及熟知技藝者所用之相關公告文獻步驟製 備。溶劑’溫度，壓力，及其它反應狀況可由熟知技藝者 輕易擇定。原材料爲市售或可由熟知技藝者使用已知之方 法輕易製得。供這些反應用之例示試劑及步驟乃呈現於下 文及工作實例中。下列方法中之保護及去保護作用可藉技 藝中一般已知之步驟進行（例如參見T. W. Greene & P. G. M. Wuts，“Protecting Groups in Organic Synthesis” ， 3rd Edition, Wiley, 1 999 )。有機合成及官能基團轉變作 用之一般方法則見於：Trost，B. M. and Fleming，I.，eds. Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. 1991，Pergamon Press, New York, NY.; March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms，and Structure. 4 th e d. 1 992，New York, NY: John Wiley & Sons; Katritzky, A. R·，Meth-Cohn，0· and Rees，C. W·，eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations. 1st e d. 1 995,

Elsvier Science Inc·， Tarrytown， NY·; Larock, R. C.， Comprechensive Organic Transformations. 1 9 89， New York，NY: VCH Pubishers，Inc.;及其中之參考資料。熟習 此技藝者或依本文之參考資料及實施例中所述進行者可將 -21 - 200530246 (18) 式I一 XVII之各化合物相互轉化爲其他的式I一 XVII化合 物。在下文所述之所有反應圖及化合物中，R1、R2、R3 、R4、R5、R6、R7、R8、R9均如式I化合物中所定義者

IIB

本發明之式I化合物可由式II或III化合物（其中L 爲氫，鹵化物，或類金屬諸如鐵，硼等）中藉與類金屬化 合物諸如正丁基鋰，異丙基鎂化氯，萘基鋰，LiTMP等如 同方令 Mongin，F. and Queguiner，G. Tetrahedron，2 0 0 1, 57 (19)，4059-4090; Turck, A. e t al. Tetrahedron，200 1， 57(21)，44 8 9-45 05中所述者反應以得式II化合物，其 中L爲類金屬諸如鋰或鎂等，或者將此金屬換成其它金屬 諸如鋅，錫，鈀等。與另一基團L，RpL或R2 — L起反 應可得式II化合物，其可進一步於類同狀況下起反應， 即得式I化合物。 -22- 200530246 (19)

反應圖II n^n

,R3

R2^y n^R4 IV 其中 R5 爲—〇R6，一 NR7R8，或一NR8S ( O) PR9 之 本發明式I化合物可如同反應圖Π所示地藉將其中L代 表離基團諸如氯，氟，三氟磺醯氧基-等之式IV化合物 ，與R5- Μ或熟知技藝者已知之R5 — Μ之適當先質（其 中Μ爲氫或類金屬諸如硼，錫，鋅，銅，鉀，鈉等）偶 合而製得。此偶合作用可任藉催化劑諸如鈀（〇 )，銅（I )等而加速完成。這些轉變作用之實例可見於本文中及於 :Wagaw，S. and Buchwald, S. L·，J. O r g. Chem·，1996, 6 1 ( 2 1 ), 7240-724 1 ; Konno，S. et al·，Chem. Pharm.

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Ghareib, M·，Indian J. Chem” 1 987，26B, 496-500; Saad， H. A. et al·, Indian J. Chem., 1 998，37B， 1 1 42- 1 148;

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此外，其中L爲氧或氮之式IV化合物可，例如，使 用鹼諸如碳酸鉀及烷基化劑諸如甲基碘或醛及還原劑諸如 乙醛及氰基氫硼化鈉等如同，例如，於Abdel-Magid，A. F. et al. J. Org. Chem. 1996，61 ( 1 1 ) , 3849-3862 中所述 地予以烷基化-，磺醯化-或乙醯化。或者其中L爲氧或 氮之式IV化合物可與磺醯化試劑諸如苯磺醯氯，C1 -S(O) PR9等，或醯化試劑諸如乙醯氯，氯甲酸甲酯等起 反應，以形成其中η代表雙鍵且m代表單鍵之式I化合物 -24- 200530246 (21)

反應圖III

其中L爲離基圑諸如氯，氟，三氟磺醯氧基-等之式 V化合物可與氧親核劑諸如三甲矽烷醇之鉀鹽，或氫氧化 鈉等起反應以得其中R5爲〇且R4爲Η之式I化合物或 者，於鹼性狀況下於烷化劑之存在下，此中間體可更進一 步轉變成其中R5爲〇且R4乃如同申請專範圍第1項中 所定義之式I化合物。此轉變作用之實例可見於本文中及 於：Nannini，G. e t al. Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. 1 979，14(1)，5 3 -60; Yu et al. J. Med. Chem· 2003，46 ( 4) ,457-460及其參考資料中。

反應圖IV

式VI化合物可以親電子劑諸如經取代苄基鹵，烷基 鹵，芳基鹵，雜芳基鹵等，於鹼諸如碳酸鉀及溶劑諸如N ，N—二甲基甲醯胺，四氫呋喃等之存在下，任以鈀，銅 等催化而予以烷基化，即得式I化合物。此轉變作用之實 -25- 200530246 (22) 例可見於本文中及於：Edmondson，S. A.，Parmee，E. R. Org. Lett· 2000，2(8)，1109-1112 及 其參考資料中。

反應圖V

Η

其中L爲離基團諸如氯，氟，三氟甲礦釀鹽等之式 V111化合物可與耕於溶劑諸如Ν，Ν —二申基甲醯胺，口比 啶，四氫呋喃等溶劑中起反應以得式VII化合物，其實例 可見於本文中及於 Nannini，G. et al. Eur. Med chenu_

Chim. Ther· 1 979，14 ( 1)，5 3 -60 及其參考資料中。式 VII化合物可與雙一活化之羰基諸如羰基〜1，1 _二咪0坐 ，光氣等起反應以得式VI化合物。

反應圖VI

L

式X化合物中，P乃技藝中已知之保護基團；P之諸 多實例可見於 T. W. Greene & P. G. M. Wuts，''Protecting Groups in Organic Synthesis” ，3rd Edition, Wiley，19 9 9 -26- 200530246 (23) 中，且安置及移除此些保護基團之方法乃涵蓋於上述參考 資料及其內之引述中。當P位在氧上時，則k爲單鍵且1 爲雙鍵；另外，當P位在氮上時，則k爲雙鍵且1爲單鍵 。式X化合物中之保護基團P可予移除以得式IX化合物 ，其乃更進一步轉換成其中L爲離基團諸如氯，氟’ Η氟 甲磺醯鹽等之式VIII化合物。例如，其中Ρ爲任經取代 苄基團之式X化合物可與氯化鋁於甲苯中反應而轉換成 式IX化合物。這些轉變過程中，R4，R5，η及m可交互 轉換成由R4，R5，η及m之定義中所擇定之其它基團。 類同方法之實例可見於本文中及於Nannimi，G. et al. Eur. J· Med· Chem-Chim. Ther. 1 979 1 4 ( 1 )，53-60 及其內之 參考資料中。式IX化合物可與磷醯氯起反應以得其中L 爲氯之式VIII化合物。類同轉變作用之實例可見於本文 中及於 Yu et al· J. Med. Chem. 2003，46(4)，457-460 及其內之參考資料中。

反應圖VII

XII XI.A X 200530246 (24)

其中L爲離基團諸如氯，溴等且P乃如同反應圖VI 之說明中所定義之式XII化合物可藉與R1 - Μ或R2 — Μ 起反應並任以過渡金屬諸如鈀，銅等催化而轉換成式XI 化合物。Μ爲類金屬諸如錫，硼，鈉，鋰等或者Μ可爲 活化之氫，其於偶合至式XII或XI化合物後消失。式XI 化合物可與R1 - Μ或R2 - Μ起反應並任以過渡金屬諸如 鈀，銅等催化而得式X化合物。此轉變作用之實例可見 於本文中及於]^1&1丫113，？.61&18丫1116^ 2004，（7)，1123-1139; Miyaura, N.5 Suzuki, A. Chem . Rev. 1 9 9 5，9 5，2 4 5 7-2 4 8 3; Karmas，G. and Spoerri，P. E·，J. Am. Chem. Soc·， 1 956，78 ( 10)，2141-2144; Matsuda, T. e t al. Bioorg· Med. Chem. Lett·，200 1 ( 1 1 )，23 69-23 72; Konno，S. et al. 9 Chem. Pharm. Bull·，1 982，3 0(1)，1 5 2- 1 5 7; Akita， Y·，Shimazaki，M· and Ohta, A·，Synthesis, 19 8 1 ( 12 ), 974-975及其參考資料中。

反應圖VIII

〇 L^jKP L’ Y n R4 n R4 XIII XII

其中L爲活化基團諸如氯，溴等且Z爲Ο或N之式 XVI化合物爲市售或可由熟知技藝者合成。令式χΥΙ化 合物與式XV化合物，例如肼（當R4爲氫時），於溶劑 諸如N，N —二甲基甲醯胺，水或四氫咲喃中，或於輔溶 -28- 200530246 (25) 劑不存在之狀況下起反應可得式XIV化合物。此轉變作 用之實例可見於本文中及於：Chambers，R. D·; Musgrave ,W. K. R.; Sargent, C. R. J. Chem. S o c. Perkin I? 1981? 1 07 1 - 1 077中。其中R4爲氫之式XIV化合物可以鹼諸如 碳酸鉀於溶劑諸如N，N -二甲基甲醯胺，四氫呋喃等溶 劑中轉換成式XIII化合物。式XIII化合物可更進一步以 鹼諸如碳酸鉀於溶劑諸如N，N -二甲基甲醯胺，四氫呋 喃等溶劑中轉變成式XII化合物且其中P乃如同反應圖 VI討論中所定義。 反應圖IX )

N^N

前藥

含有生物活性代謝物之式I化合物（如上所定義）可 藉熟知技藝者已知之方法，包括上文引述中所述或參照之 方法而轉換成式XVII之前藥。此轉變作用之實例包括， 但不限定於，- OH基團藉熟知技藝者已知或述於

Haftendorn, R. ? Ulbrich-Hoffmann, R. Tetrahedron 1 9 95, 5 1 ( 4 ) ， 1 1 77- 1 1 86， Design of Prodrugs, edited by

Bundgaard， （Elsevier，1985)及其中之參考資料中之方 法而轉變成磷酸鹽。含有- NH基團之式I化合物可依 Tschamber，T.? Streith, J. Heterocycles 1 990，30 ( 1 )， -29- 200530246 (26) 5 5 1 - 5 5 9中所述之法予以硫酸化。含氮之式！化合物可與 烷基化劑諸如乙酸氯甲酯等反應以得前藥，其於生物轉變 作用後，可釋出式I化合物。 標準之保護基團可用於合成之任一階段，例如用於處 理功能基團以將一種式I化合物轉換成另一種式I化合物 〇 平行合成法可用於化合物之製備中，例如，當中間體 具有活化之反應中心時：諸如但不限定於，三唑酮中之氮 ，供鈴木偶合化學用之反應性雜芳基氯或供醯胺偶合化學 用之羧酸。 實例 下列實例係用以更詳加說明，但非限定，本發明之一 些理想具體實施例。 供實例特徵化用之分析HPLC法 分析HPLC/MS係於Shimadzu LC10AS液態層析器 及Waters ZMD質譜儀上使用下列之方法進行： 除非另有指定，否則方法A乃用於實驗或表中所列 之實例之中間體或最終化合物之特徵化中。 方法A.於4分鐘期間爲〇至1 00%線性梯度之溶劑 B，並保持於100% B下1分鐘； 於220nm下進行UV檢測 柱·· Phenomenex Luna C18 4.6x50 毫米 -30- 200530246 (27) 流速：4毫升/分鐘 溶劑A : 0 · 2 %磷酸，9 0 %水，1 〇 %甲醇 溶劑B : 0.2 %磷酸，9 0 %甲醇，1 〇 %水 實例1: 7，8—雙（4 —氯苯基）一 2—甲基一 Π’2’4] 唑並[4，3— b]噠嗪—3，6(2H，5H) —二酮之製備

實例1A. 4，5-二氯基—1，2 —二氫噠嗪一 3，6-二酮之 製備

NH I NH 將水（170毫升）及肼二氫氯酸鹽（41.9克，398.8 毫莫耳）加至圓底燒瓶內。再使溶液迴流，而後將二氯扁 桃酸酐（66.6克，3 98.9毫莫耳）分次加入。繼而將反應 於迴流下攪拌3 0分鐘。其後將溶液冷卻至室溫並將固狀 物藉過濾法收集，即得白色固狀之標題化合物，4，5 一二 氯基—1，2—二氫噠嗪一 3，6-二酮（05克，90%產率 200530246 (28) 實例1Β· 2 —苄基一 6—(苄氧基）一 4，5 —二氯噠嗪一 3 (2H) -酮之製備

將 4，5 -二氯基一 1，2—一氨 _嗪—3，6 — 一嗣（ 20克，3.8毫莫耳），N，N —二甲基甲醯胺（200毫升） ，碳酸鉀（20.36克，147.6毫莫耳）及苄基溴（15.14克 ，8 8.5 6毫莫耳）加至圓底燒瓶內。再將反應於5 0 °C下攪 拌6小時，而後於室溫下攪拌過夜。其後將反應倒至1 : 1水：己烷混合液（2000毫升）中。再將所得混合物於室 溫下攪拌1小時。固狀沉澱物乃形成，再將沉澱物藉過濾 法收集，即得淡黃色固狀之標題化合物，2 -苄基- 6 -（ 苄氧基）—4，5 —二氯噠嗪一 3(2H)-酮（23.9克，90 %產率）。 屮（DMSQ — D6 ) 7.45 ( m，2H ) ，7.35 ( m，4H)， 7.30(m，4H) ，5.26(s，2H) ，5.17(s，2H) 200530246 (29) 實例 1C. 2 -苄基一 6—（苄氧基）—4，5-雙（4 —氯苯 基）噠嗪一 3 ( 2H) -酮之製備

將2 —卡基—6—(;氧基）—4，5 —二氯噠嗓一 3( 2H) —酮（20克，55.4毫莫耳），4 一氯苯基鹏酸（ 19.07克，121.88毫莫耳），2N碳酸鈉（124.7毫升， 249.3毫莫耳），甲苯（200毫升）及肆（三苯膦）鈀（ 3.2克，2.77毫莫耳）加至圓底燒瓶內。再將反應於100 °C下攪拌3 6小時。其後將溶液冷卻至室溫，再將有機層 分離出。而後將有機層以水（1 〇〇毫升），飽和水性氯化 鈉（1 〇〇毫升）淸洗。再將有機層乾燥（硫酸鎂），過濾 及濃縮。繼而將粗製物料由甲醇（1 5 0毫升）中於一 25 °C 下予以再結晶。再將固狀物藉過濾法收集，即得淡黃色固 狀之標題化合物，2基一 6-（爷氧基）一4’ 5 —雙（ 4 —氯苯基）噠嗪一 3(2H)—酮（19.5克，70%產率） MS ( M + H ) = 5 1 3 · 1。 200530246 (30) 實例ID. 4，5-雙（4 一氯苯基）一 1，2 —二氫噠嗪—3, 6 —二酮之製備

將2 —苄基一 6-（苄氧基）—4，5 —雙（4一氯苯基 )噠嗪一3(2H) -酮（15.5克，30.21毫莫耳），甲苯 (70毫升）及氯化鋁（10.08克，75.54毫莫耳）加至圓 底燒瓶內。再將反應於90 °C下攪拌2小時。其後將溶液 冷卻至〇°C，再將水（200毫升）徐緩加至反應中。而後 將溶液以乙酸乙酯（3升）萃取。將有機層以水（200毫 升）及飽和水性氯化鈉（2 0 0毫升）淸洗。再將有機層乾 燥（硫酸鎂），過濾及濃縮。即得固狀之標題化合物，4 ，5—雙（4 —氯苯基）—1，2-二氫噠嗪一 3，6 —二酮， 其乃予使用不必更進一步純化。 MS ( M + H )= 3 3 0.9，3 3 3.0 實例1D· 3，6—二氯基—4，5-雙（4一氯苯基）噠嗪之 製備

將磷醯氯（50毫升）逐滴加至4，5-雙（4 一氯苯基 1，2 —二氫噠嗪一 3，ό 一二酮中。再將所得反應混合 200530246 (31) 物加熱迴流2小時。反應乃轉成黑色。其後將磷醯氯於減 壓下移除。再將冰（25 0克）徐緩加至餘留物中，其後將 水（250毫升）徐緩加入。固狀沉澱物乃形成，而後藉過 濾法收集以得暗色固狀之產物。令粗製產物溶於二氯甲烷 (250毫升）中，再令溶液通過賽力特矽藻土（30毫升） 中過濾。繼而收集濾液並予濃縮以得棕色固狀物。令粗製 產物由二氯甲烷（30毫升）及己烷（500毫升）中予以再 結晶，即得灰棕色固狀之標題化合物，3，5 —二氯基一 4 ，5-雙（4 —氯苯基）噠嗪（5.0克，2步驟得45%)。 MS ； ( M + H ) = 3 68.5，3 70.5 實例1Ε· 1 -（6—氯基—4，5_雙（4 一氯苯基）噠嗪—3 一基）肼之製備

將3，5—二氯基一 4，5-雙（4 一氯苯基）噠嗪（4.5 克，12·2毫莫耳），吡啶（20毫升）及單水合肼（1.494 克，30.49毫莫耳）加至圓底燒瓶內。再將反應混合物於 1 20°C下攪拌1小時。其後將反應混合物冷卻至室溫。繼 而將水（400毫升）加入，固狀物乃沉澱出。而後將溶液 過濾，再將固狀物收集及風乾過夜，即得固狀之標題化合 物，1— (6 -氯基一 4，5 —雙（4 —氯苯基）噠嗪—3 —基 )肼（3.7克，83%產率）。 -35- 200530246 (32) MS ( M + H ) - 3 64.9 實例IF. 6 —氯基—7，8-雙（4 一氯苯基）一 Π，2，4] 三唑並[4，3— b]噠嗪—3 (2H) -酮之製備

將四氫呋喃（50毫升）及羰基二咪唑（CDI) (8.11 克，50毫莫耳）加至圓底燒瓶內。羰基二咪唑完全溶解 後，將1 一（6—氯基—4，5-雙（4 —氯苯基）噠嗪—3 一基）肼（3.65克，10毫莫耳）分成四份地於1〇分鐘期 間加入。而後將反應於室溫下攪拌2小時。其後將反應倒 至水（3 00毫升）中。繼而將溶液過濾，即得固狀之6 — 氯基一 7，8—雙（4 一氯苯基）一 [1，2，4]三唑並[4，3 一1^]噠嗪—3(211)—酮（3.6克，92%產率）。 MS ( M + H ) = 3 90.9，3 29.9 ; !HNMR ( DMS〇一D6 ) 7.39 — 7.44 ( m，4H ) ，7.28 ( m 200530246 (33) 實例1G. 6 —氯基一 7，8 —雙（4 —氯苯基）—2-甲基一 [1，2，4]三唑並[4，3—b]噠嗪一 3 (2H)—酮之製備

將6 —氯基—7，8-雙（4 —氯苯基）—[1，2，4]三 唑並[4，3— b]噠嗪—3 (2H)—酮（1200 毫克，3.077 毫 莫耳），N，N —二甲基甲醯胺（10毫升），碳酸鉀（ 0.64克，4.62毫莫耳），及碘基甲烷（0.89克，6.15毫 莫耳）加至圓底燒瓶中。再將反應於室溫下攪拌4小時。 其後將水（200毫升）加至反應中，固狀物乃沉澱出。再 將固狀物藉過濾法收集，即得標題化合物，6 -氯基- 7， 8—雙（4 一氯苯基）—2 —甲基—[1，2，4]三唑並[4，3 —b]噠嗪一3(2H) —酮（1.1 克，89% 產率）。 MS ( M + H ) = 404.9，406.9 ; !HNMR ( DMSO- D6) 7.42 ( m ^ 4H ) ，7.28 ( m，4H) ，3.56 ( s，3H )。 13CNMR ( DMSO - D6 ) 1 47.95，1 47 · 08，1 3 6.1 8，1 3 5 · 5 1 ，1 3 3.95 ， 1 3 3.3 7 ， 131.85 ， 131.65 ， 131.20， 1 28.86 ， 128.09 ， 128.01 ， 32.95 ° 200530246 (34) 實例1H: 7，8—雙（4 —氯苯基）一2-甲基—[1，2，4] 三唑並[4，3— b]噠嗪—3，6(2H，5H) -二酮之製備

將 7，8 —雙（4 —氯苯基）一 2 —甲基—[1，2，4]三 唑並[4，3 - b]噠嗪一 3(2H)—酮（1.2克，3·29毫莫耳 )，四氫呋喃（15毫升），及三甲基矽烷醇鉀（1·7克， 1 3.2毫莫耳）加至圓底燒瓶內。再將反應迴流2小時。而 後將反應冷卻至室溫，再將溶液於減壓下濃縮。繼而將餘 留物以水（20毫升）處理，並使用1Ν氫氯酸將pH調整 至5。再將乙酸乙酯（15毫升）及己烷（15毫升）加至 所得溶液中並將溶液攪拌5分鐘。繼而將沉澱物藉過濾法 收集，即得黃色固狀之標題化合物，7，8 -雙（4 一氯苯 基）一2 —甲基一[1，2，4]三唑並[4，3— b]噠嗪—3，6( 2H，5H) - 二酮（1·2 克，95% 產率）。 MS ( Μ + Η )= 3 86.9 】HNMR ( DMSO — D6 ) 12.06 ( s，1H ) ，7.34 ( d，2H) ，7·29 ( d，2H) ，7·23 ( d，2Η) ，7.15 ( d，2Η) ，3.46 200530246 (35) 實例2· 7，8—雙（4一氯苯基）一 [1，2，4]三唑並[4，3 一 b]噠嗪一 3，6(2Η，5Η) -二酮之製備

將依實例1 F所述之法製得之6 -氯基一 7，8 -雙（4 一氯苯基）一[1，2，4]三唑並[4，3 - b]噠嗪一 3 (2Η) —酮（1〇〇毫克，0.256毫莫耳），四氫呋喃（5毫升）及 三甲基矽烷醇鉀（132毫克，1.026毫莫耳）加至圓底燒 瓶內。再將反應混合物於8 5 °C下攪拌1 · 5小時。其後將溶 液冷卻至室溫並將反應以水（2 5毫升）稀釋。繼而以1N 氫氯酸將溶液之pH調整至4。而後將所得溶液以乙酸乙 酯（3x20毫升）萃取。再將結合之有機層以水（20毫升 )，飽和氯化鈉（20毫升）淸洗。繼而將有機層乾燥（ 硫酸鎂），過濾及濃縮，即得黃色固狀之標題化合物，7 ’ 8—雙（4 一氯苯基）一 [1，2，4]三ίί坐並[4，3— b]曝嗪 —3，6(2H，5H)—二酮（90 毫克，95% 產率）。 MS ( M + H ) = 3 72.9 200530246 (36) 實例3· 2 -（4—(三氟甲基）苄基）一 6-氯基—7，8一 雙（4 —氯苯基）一 [1，2，4]三唑並[4，3— b]噠嗪一 3 ( 2H) —酮之製備

將碳酸鉀（270毫克，1.95毫莫耳）及4一（三氟甲 基）苄基溴（460毫克，1.92毫莫耳）加至依實例1 F所 述之法製得之6 —氯基一 7，8-雙（4 —氯苯基）一[丨，2 ，4]三唑並[4，3— b]噠嗪—3(2H) -酮（750毫克， i.92毫莫耳）之n，N—二甲基甲醯胺（10毫升）溶液中 。再將反應混合物於7 5 °C下於氬下攪拌1小時。而後將 其冷卻至室溫，以水（5 0毫升）稀釋，再將固狀物藉過 據法收集。而後將固狀物以水（2 5毫升X 2 )淸洗及於真 空爐中於50°C下乾燥過夜，即得黃色粉狀之標題化合物 ’2—（4 一（三氟甲基）苄基）—6—氯基—7，8 —雙（4 一氯苯基）—[1，2，4]三唑並[4，3— b]噠嗪一 3 (2H) —酮（990 毫克，94%)。 HPLC : 4.23 分；MS ; ( M + H) =549 200530246 (37) 實例4· 2 —（4—(三氟甲基）苄基）一 7，8-雙（4 一氯 苯基）一 6—（甲胺基）一 [1，2，4]三唑並[4，3 - b]噠嗪 一 3 ( 2H) —酮之製備

將依實例3所述之法製得之2 -（ 4 一（三氟甲基） 苄基）—6-氯基—7，8 —雙（4 一氯苯基）—Π，2，4] 三唑並[4，3—b]噠嗪一 3 (2H) -酮（50毫克，0.091毫 莫耳），及2.0M甲胺之四氫呋喃（0.4毫升）混合液於 迴流下攪拌1 2小時。其後將反應混合物冷卻至室溫並以 水（5毫升）稀釋。繼而將所得溶液以乙酸乙酯（5毫升 x 3 )萃取。再將結合之有機層以水（5毫升X 2 )其後飽 和水性氯化鈉（5毫升X 2 )淸洗。繼而將有機層於硫酸鎂 上乾燥，過濾及濃縮以得粗製產物。再將粗製產物藉製備 逆相HPLC予以純化，即得淺黃色固狀之標題化合物，2 一（4 一（三氟甲基）苄基）—7，8—雙（4 一氯苯基）一 6— （甲胺基）—[1，2，4]三唑並[4，3 — b]噠嗪一 3 ( 2H )一酮（31.5 毫克，64%)。 HPLC ·· 4.17 分；MS ·· M + H= 544 ; 1H NMR ( CDCh ) ，ppm ： 7.55 ( 2H，d，J= 10.0Hz)， 7.47 ( 2H，d，J= 10.0Hz) ，7.34 ( 2H，d，J = 10.0Hz ) ，7.21 ( 2H，d，J = 10.0Hz ) ，7.09 ( 2H，d，J 二 10.0Hz )，7.05 ( 2H，d，J 二 10.0Hz ) ，5.18 ( 2H，s) ’ 4.19 - -41 - 200530246 (38) 4.21(lH，br) ，2.95 (3H，d，J二 5.0Hz)。 實例5· 7，8—雙（4 —氯苯基）—2 —甲基一5— ( (5 — (三氟甲基）吡啶一2 —基）甲基）一 [1，2，4]三唑並[4 ，3—b]噠嗪一 3，6(2H，5H) —二酮之製備

實例5A· 2—(氯甲基）—5—（三氟甲基）吡啶之製備

將（5 — （三氟甲基）吡啶一 2—基）甲醇氫氯酸鹽（ 293毫克，1.4毫莫耳）及亞硫醯氯（1.5毫升）之混合物 攪拌1〇分鐘。其後將溶液於減壓下濃縮，即得標題化合 物，2—（氯甲基）一 5—（三氟甲基）吡啶氫氯酸鹽。 實例5B. 7，8 —雙（4 —氯苯基）—2-甲基—5—（ （5 — (三氟甲基）吡啶一 2—基）甲基）一 [1，2，4]三唑並[4 ，3 - b]噠嗪一3，6(2H，5H)—二酮之製備 200530246 (39)

將依實例1所述之法製得之7，8 —雙（4 一氯苯基） 一 2 —甲基一 [1，2，4]三卩坐並[4，3— b]__ — 3，6(2H ，5H) —二酮（430毫克，ΐ·ι毫莫耳），2—(氯甲基） 一 5—(三氟甲基）吡啶（14毫莫耳），碳酸鉀（620毫 克，450毫莫耳）之n，N —二甲基甲醯胺（10毫升）溶 液於8 0 °C下加熱1小時。其後將溶液冷卻至室溫並以乙 酸乙酯稀釋。繼而將所得溶液以水淸洗。再將有機層於硫 酸鈉上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。而後將粗製產物使用 自軌化系統進行矽膠柱式層析並以20 - 5 0 %梯度乙酸乙 酯-己烷洗提而予以純化，即得淡黃色固狀之標題化合物 ，7，8—雙（4 —氯苯基）一 2 —甲基一5—（ （5—(三氟 甲基）D比啶一2—基）甲基）一 [1，2，4]三唑並[4，3— b] 噠嗪一 3，6(211，51〇-二酮（110毫克，18%)。此外 ，由粗製產物中進HPLC分離後，即得〇 —烷基化產物， 7, 8—雙（4 一氯苯基）一 2—甲基—6— ( (5 —（三氟甲 基）吼啶一2—基）甲氧基）一 5，6 —二氫基一 [1，2，4] 三唑並[4，3 — b]噠嗪一3 ( 2H )—酮。 7，8 —雙（4 —氯苯基）—2 —甲基一 5— ( (5—(二 氟甲基）批啶一 2 —基）甲基）一[1，2，4]三唑並[4，3 - 43- 200530246 (40) —b]噠嗪一3，6(2H，5H)—二酮：MS，M+H=546; 】H NMR ( CDCh ) 5 8.75 ( 1H ) ，7.90 ( 1H ) ，7.49 ( 1H ) ，7.29 ( 2H) ，7.22 — 7.18 ( 4H ) ，7.10 ( 2H)， 6.15 ( 2H ) ，3.53 ( 3H )。 實例6. 7，8 —雙（4 —氯苯基）一 2— ( (2 —（三甲基甲 矽烷基）乙氧基）甲基）一 [1，2，4]三唑並[4，3 — b]噠 嗪一 3，6 ( 2H，5H )—二酮之製備

CI

<

CI

實例6Α· 6 —氯基—7，8 —雙（4 —氯苯基）—2— ( (2 — (三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基）一 [1，2，4]三唑並 [4，3— b]噠嗪一 3 (2H) -酮之製備

clCI

將氫化鈉（5 7毫克，1.4毫莫耳）加至於0 °C下之依 實例1F所述之法製得之6-氯基一 7，8-雙（4 一氯苯基 )—[1，2，4]三唑並[4，3— b]噠嗪—3(2H)—酮（0·43 克，1.1毫莫耳）之Ν，Ν—二甲基甲醯胺（8毫升）溶液 中。15分鐘後，將2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基氯（ 0.25毫升，1.4毫莫耳）加入。而後將反應於室溫下攪拌 -44- 200530246 (41) 〇·5小時。其後將水加入。再將所得溶液以乙酸乙酯萃取 。繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮。再將粗 製物料藉使用自動化系統進行矽膠柱式層析並以梯度乙酸 乙酯-己烷洗提而予以純化，即得黃色泡沫狀之標題化合 物，6-氯基—7，8—雙（4 —氯苯基）一 2— ( (2 -（2 一（三甲基甲矽烷基）乙氧基）乙氧基）甲基）一 [1，2 ，4]三唑並[4，3— b]噠嗪一 3 (2H)—酮（0.48 克，84% 實例6B. 7，8 —雙（4 一氯苯基）一 2— ( (2—(三甲基 甲矽烷基）乙氧基）甲基）—[1，2，4]三唑並[4，3— b] 噠嗪—3，6(2H，5H) —二酮之製備

將三甲基甲矽烷基氧化鉀（TMSOK) (0·25克，1.95 毫莫耳）加至6-氯基—7，8 —雙（4 一氯苯基）一 2—( (2 — （三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基）一 [1，2，4]三 唑並[4，3 - b]噠嗪一 3(2Η)—酮（0.48克，0·92毫莫耳 )之四氫呋喃（20毫升）溶液中。再將溶液加熱至迴流 。0 · 5小時後，將溶液冷卻至室溫並將1 Ν氫氯酸溶液加 入直至反應成酸性爲止。而後將所得溶液以乙酸乙酯萃取 。再將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及於減壓下濃 縮。將粗製產物藉使用自動化系統進行矽膠柱式層析而予 -45- 200530246 (42) 以純化，即得黃色固狀之標題化合物，7，8 -雙（4 一氯 苯基）一2- （ （2 — （三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基） —[1，2，4]三唑並[4，3— b]噠嗪—3，6(2H，5H)—二 酮（260 毫克，56% )。

實例7· 5— (4—(三氟甲基）苄基）一 7，8—雙（4 —氯 苯基）一 [1，2，4]三唑並[4，3— b]噠嗪—3，6(2H，5H )一二酮之製備

實例7A. 5— (4—(三氟甲基）苄基）一7，8 —雙（4 — 氯苯基）一 2—（ （2 —（三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基 )—[1，2，4]三唑並[4，3 - b]噠嗪一3，6(2H，5H)— 二酮之製備

CI CI 將依實例6B所述之法製得之7，8-雙（4一氯苯基 )一 2— （ （2—(三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基）一 [1 ，2，4]三唑並[4，3— b]噠嗪—3，6(2H，5H)—二酮（ -46- 200530246 (43) 112毫克，0.22毫莫耳），4—(三氟甲基）苄基溴（58 毫克，0.24毫莫耳），碳酸鉀（91毫克，0.66毫莫耳） 之N，N —二甲基甲醯胺（2毫升）溶液於8(TC下加熱 0.75小時。其後將溶液冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋。繼 而將所得溶液以水淸洗。再將有機層於硫酸鈉上乾燥，過 濾及於減壓下濃縮，即得標題化合物，5 -（ 4 -（三氟甲 基）爷基）一 7，8 —雙（4 一氯苯基）一 2-（ （2—(二 甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基）一 [1，2，4]三唑並[4，3 一 b]噠嗪—3，6(2H，5H)—二酮（160 毫克）。 實例7B. 5— (4—（三氟甲基）苄基）—7，8—雙（4 — 氯苯基）—[1，2，4]三唑並[4，3— b]噠嗪一3，6(2H， 5H ) -二酮之製備

將5— (4—（三氟甲基）苄基）一 7，8—雙（4 —氯 苯基）一 2— （ （2 —（三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基） —[1，2，4]三唑並[4，3— b]噠嗪—3，6(2H，5H)—二 酮（118毫克.18毫莫耳）之4M氫氯酸之二噁烷（4毫升 )溶液於密封管中於90 °C下加熱6小時。其後將反應混 合物冷卻至室溫，繼而於減壓下濃縮，即得無色泡沬狀之 標題化合物，終產物，5 —（ 4 一 （三氟甲基）苄基）一 7 -47- 200530246 (44) ，8-雙（4 —氯苯基）一 [1，2，4]三唑並[4，3 - b]噠嗪 —3，6(2H，5H)—二酮（60 毫克，66%)。 MSM+H=531; lE ( CDC13 ) 5 11.46 ( 1H) ，7.70 ( 2H ) ，7.55 ( 2H ) ，7.27 ( 4H) ，7.14 ( 2H) ，7.06 ( 2H ) ，5.96 ( 2H )。 實例8. 6 —氯基—7— (4 — )一 [1，2，4]三唑並[4，3-氯基—8— (4 —氯苯基）— ^苯基）—8 —（吡啶一 4 —基 b]噠嗪—3 ( 2H )—酮及6 — 7 — ( 口比啶一4 —基）一[1，2 (2H) 一酮

，4]三唑並[4，3 — b]噠嗪—3

實例 8A. 2 —苄基—6—(苄氧基）一 5_氯基—4— (4 — 氯苯基）噠嗪一 3(2H) -酮及2-苄基—6-（苄氧基） 一 4 —氯基—5 —（4 —氯苯基）噠嗪一 3(2H)—酮之製

將肆（三苯膦）鈀（2.26克，1.96毫莫耳）加至依 實例1B所述之法製得之2-苄基—6-（苄氧基）一 4，5 -48- 200530246 (45) —二氯噠嗪一 3(2H) —酮（11.8克，32,7毫莫耳）之甲 苯（200毫升）溶液中。5分鐘後，將2 N水性碳酸鈉（ 6 5毫升，1 3 0毫莫耳）溶液加入，其後將4 —氯苯基細酸 (7.16克，45.8毫莫耳）加入。而後將反應於100 °C下攪 拌6小時。其後將溶液冷卻至室溫並將反應混合物以乙酸 乙酯稀釋。再將所得溶液以水，飽和水性氯化鈉淸洗。繼 而將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。再將 粗製產物使用矽膠柱式層析並以10 - 20%梯度乙酸乙酯 /己烷洗提而予以純化，即得混合物形式之標題化合物， 2—节基一 6 —（爷氧基）一5—氯基一 4— (4 一氯苯基） 噠嗪一 3(2H) —酮及2-苄基—6—(苄氧基）一 4一氯 基一 5 -（4 一氯苯基）噠嗪一 3 (2H) -酮|。

貫例8B· 2—爷基—6—(爷氧基）—4— (4 一氯苯基）一 5—（吡啶—4 一基）噠嗪一 3 (2H) —酮及2 —苄基—6 — (苄氧基）一 5-（4 —氯苯基）—4—(吡啶一 4一基）噠 嗪—3 ( 2H) -酮之製備

將肆（三苯膦）鈀（2 · 3 5克，1 · 1 7毫莫耳）加至依 實例8A所述之法製得之2-苄基—6-（苄氧基）一 5- -49- 200530246 (46) 氯基一 4— (4 一氯苯基）噠嗪—3 (2Η)—酮及2-爷基 一 6- （；氧基）—4 —氯基—5— (4-氯苯基）噠嗪—3 (2Η) -酮之混合物（9.9克，22.7毫莫耳）之甲苯（ 13 6毫升）溶液中。2分鐘後，將2 Ν碳酸鈉（45.4毫升 ，90.8毫莫耳）溶液加入，其後將4一（ 4，4，5，5-四 甲基一 1，3，2-二合氧基硼茂烷一 2 —基）吡啶（8.5克 ，4 1.4毫莫耳）加入。繼而將反應於l〇〇°C下攪拌42小 時。其後將反應混合物冷卻至室溫及以乙酸乙酯稀釋。再 將所得溶液以水及飽和水性氯化鈉淸洗。繼而將有機層於 硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。再將粗製產物使用自動化系 統進行矽膠柱式層析並以20 - 5 0 %梯度乙酸乙酯-己院 洗提而予以純化，即得淡黃色固狀之混合物形式之標題化 合物，2-苄基—0一（苄氧基）一4一（4一氯苯基）—5 —(吡啶—4 一基）噠嗪一3(2H)—酮及 2 —苄基—ό — (苄氧基）一 5_ (4-氯苯基）一 4一（吡啶_4 一基）噠 嗪—3(2H) —酮（4·5克，兩步驟得29%) °

將氯化鋁（3.1克，23.2毫莫耳）加至2-节基一 ό一 (苄氧基）一 4一（4 —氯苯基）一 5-（吡啶一 4 —基）_ -50- 200530246 (47) 嗦一3 (2H) —酬及2 —爷基一 6 —（爷氧基）—5-（4 — 氯苯基）—4—(吡啶一 4一基）噠嗪— 3(2H)—酮（2.8 克，5.8毫莫耳）之甲苯（35毫升）溶液中。再於80 °C下 攪拌3 0分鐘。其後將反應混合物冷卻至室溫並將40毫升 水加入。繼而將所形成之沉澱物藉過濾法收集。即得黃色 粉狀之標題化合物，4 一（ 4 一氯苯基）一 5 —(吡啶—4一 基）一1，2 —二氫噠嗪一3，6 —二酮（1.1 克，63%)。 實例 8D. 3，6 —二氯基—4— (4 一氯苯基）—5— (D比π定 一 4 一基）噠嗪之製備

將內含4 一（4 一氯苯基）一 5—(吡啶—4 一基）—1 ，2—二氫噠嗪—3，6 —二酮（0.1克，0.33毫莫耳）及 磷醯氯（〇 . 3毫升，3.2毫莫耳）之密封管於1 3 5 °C下於油 浴中攪拌1小時。其後將溶液冷卻至室溫並倒至15N氫 氧化鈉一冰水（9 · 3毫升，14毫莫耳）中。繼而將乙酸乙 酯加至所得溶液中。而後將有機層以飽和水性氯化鈉淸洗 。再將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及於減壓下濃縮，即 得綜色泡沬狀之標題化合物’ 3’ 6—二氯基一 4 一（4 —氯 苯基）一 5 -（吡啶一 4 —基）噠嗪（90毫克），其乃予 使用而不必更進一步純化。 -51 - 200530246 (48) 實例8E. 6—氯基—7— (4 -氯苯基）—8—(吡啶一 4 — 基）—[1，2，4]三唑並[4，3 - b]噠嗪一 3(2H)—酮及6 —氯基一 8— (4 —氯苯基）—7-（吡啶—4 —基）—[1， 2，4]三唑並[4，3— b]噠嗪_3(2H)—酮之製備

將單水合肼（1.2毫升，24.7毫莫耳）加至3，6-二 氯基—4一 （4 一氯苯基）一 5 - （吡啶一 4一基）噠嗪（ 0.69克，2.1毫莫耳）之乙醇（10毫升）溶液中。再將反 應於80°C下攪拌1小時。其後將反應混合物於減壓下濃 縮。繼而令粗製產物懸浮於四氫呋喃中，再將羰基二咪唑 (CDI ) (1·36克，8.4毫莫耳）加入。反應乃轉爲棕色 淸澈之溶液，繼而再度成懸浮液。攪拌20分鐘後，將乙 酸乙酯加入。再將所得溶液以水及飽和氯化鈉淸洗。繼而 將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。再將粗 製物料藉矽膠柱式層析法並以5- 10%梯度甲醇-二氯甲 烷洗提而予以純化，即得淡棕色固狀之6 -氯基- 7 -（ 4 一氯苯基）一 8 —(吡啶一 4 一基）一 [1，2，4]三唑並[4 ，3— b]噠嗪—3(2Η) - 酮（〇·52 克）及 6-氯基—8 — (4 —氯苯基）一 7—（吡啶一 4一基）一 [1，2，4]三唑並 [4，3—b]噠嗪一3(2Η) — 酮（0.27 克）。 實例9. 7_ (4 —氯苯基）一 8-（吡啶一 4一基）一 [1，2 -52- 200530246 (49) ，4]三唑並[4，3 — b]噠嗪一 3，6(2H，5H) —二酮之製 備

將二甲基甲矽烷基氧化鉀，TMSOK， （ 36毫克，

0.28毫莫耳）加至依實例8B所述之法製得之6—氯基—7 一 （4 一氯苯基）一 8—（吡啶一 4_基）一 [1，2，4]三唑 並[4，3— b]噠嗪—3 (2H) -酮（28毫克，0.078毫莫耳 )之四氫呋喃（3毫升）溶液中。再將反應混合物迴流1 小時。其後將溶液冷卻至室溫。再將溶液於減壓下濃縮。 繼而將所得粗製產物藉逆相HPLC予以純化，即得黃色固 狀之標題化合物，7— (4 -氯苯基）_8— 定—4 一基 )—[1，2，4]三唑並[4，3— b]噠嗪一 3，6(2H，5H) -

二酮（8毫克，22% )。 實例10. 8— (4 —氯苯基）—7—(吡啶一 4一基）—[1， 2，4]三唑並[4，3—b]噠嗪一3，6(2H，5H)—二酮之製 備

將二甲基甲矽烷基氧化鉀，TMSOK， （ 36毫克， 0.28毫莫耳）加至依實例9所述之法製得之6—氯基一 8 -53- 200530246 (50) 一（4 —氯苯基）一 7-（D比B定一 4 一基）—[1，2，4]三Π坐 並[4，3— b]噠嗪—3(2Η)-酮（29毫克，0·081毫莫耳 )之四氫呋喃（3毫升）溶液中。再將溶液加熱至迴流1 5 分鐘。其後將溶液冷卻至室溫。再將反應混合物於減壓下 濃縮。繼而將粗製物料藉逆相HP LC予以純化，即得黃色 固狀之標題化合物’ 8— (4-氣苯基）一 7-（D比D定—4 一 基）一 [1，2，4]三唑並[4，3— b]噠嗪一 3，6(2H，5H) 一二酮（12 毫克，32% )。 實例U· 4— ( (7 —（4 —氯苯基）一 2 —甲基一3，6-二 合氧基—8—（吡啶—4 一基）一 2，3 —二氫基一 [1，2， 4]三唑並[4，3 - b]噠嗪一 5 (6H)—基）甲基）苄腈之製 備

將7 —（4 —氯苯基）—2—甲基一 8— (D比U定—4 —基 )—[1，2，4]三唑並[4，3— b]噠嗪—3，6(2H，5H) 一 二酮（10毫克，0.028毫莫耳），4一（溴甲基）苄腈（7 毫克，0.036毫莫耳），碳酸鉀（12毫克，0.084毫莫耳 )之N，N —二甲基甲醯胺（0 · 5毫升）溶液於8 (TC下加 熱20分鐘。其後將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯 稀釋。繼而將所得溶液以水淸洗。再將有機層於硫酸鈉上 -54- 200530246 (51) 乾燥，過濾及於減壓下濃縮。而後將粗製產物藉逆相 HPLC予以純化，即得黃色固狀之單三氟乙酸鹽形式之標 題化合物，4— ( (7— (4 -氯苯基）—2-甲基一 3，6 — 二合氧基一 8—(吡啶—4 —基）—2，3-二氫基一 [1，2 ，4]三唑並[4，3— b]噠嗪一 5 (6H) —基）甲基）苄腈（ 6.5 毫克，40% )。

Rt= 2.78，M+ H= 469 ; ]H NMR ( CD30D ) 5 8.81 ( 2H ) ， 7 · 7 1 — 6 · 7 0 ( 6H )， 7.32 ( 2H ) ，7.07 ( 2H) ，5·96 ( 2H) ，3.57 ( 3H)。 實例12· 4-（（7 -（4 一氯苯基）一3，6_二合氧基—8 —(吼卩定—4 一基）—2’ 3-二氯基—[1，2，4]三Π坐並[4 ，3 — b]噠嗪一5(6H)—基）甲基）苄腈之製備

將碳酸鉀（5毫克，0.036毫莫耳）其後4—(溴甲基 )苄腈（5毫克，0.025毫莫耳）加至依實例9所述之法 製得之 7— (4 —氯苯基）—8—（吡啶—4 —基）—[1，2 ，4]三唑並[4，3— b]噠嗪一 3，6(2H，5H) — 二酮（8 毫克，0.023毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（0.3毫升 )溶液中。1 5分鐘後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋。 繼而將所得溶液以水淸洗。而後將有機層於硫酸鈉上乾燥 -55- 200530246 (52) ，過濾及於減壓下濃縮。再將粗製產物藉逆相HPLC予以 純化，即得黃色泡沬狀之單三氟乙酸鹽形式之標題化合物 ，4— ( (7— (4 —氯苯基）一 3，6-二合氧基—8— (口比 Π定一4 —基）—2，3 —二氫基—[1，2，4]三卩坐並[4，3 - b] 噠嗪一5(6H) —基）甲基）苄腈（4.2毫克，32%)。 MS Μ + Η- 454 ； lE NMR ( CD30D ) 5 8.68 ( 2Η ) ，7 · 7 1 - 7 · 6 5 ( 6Η )， 7.28 ( 2H)，7·2 0 ( 2H)，5.94 ( 2H)。 φ 實例13. 4— ( (8— (4 -氯苯基）—3, 6 —二合氧基—7 —(吼[1定一 4 —基）—2,3 —二氫基一 [1，2，4]三嗤並[4 ，3— b]噠嗪一5(6H) —基）甲基）苄腈之製備

將碳酸鉀（7毫克，0.05毫莫耳）其後4一（溴甲基 )苄腈（8毫克’ 0.041毫莫耳）加至依實例所述之法製 得之7 —（4 —氯苯基）—2 —甲基—8-（吡啶一 4 —基） 一 [1，2，4]三唑並[4，3—b]噠嗪一 3，6(2H，5H)—二 酮（12毫克，0.034毫莫耳）之n，N—二甲基甲醯胺（ 0·5毫升）溶液中。15分鐘後，將反應混合物以乙酸乙酯 稀釋。繼而將所得溶液以水淸洗。而後將有機層於硫酸鈉 上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。再將粗製產物藉逆相 -56- 200530246 (53) HPLC予以純化，即得黃色泡沫狀之單三氟乙酸鹽形式之 標題化合物，4一（ （8— (4-氯苯基）一 3，6-二合氧 基一 7—(吡啶一 4 —基）一 2，3 —二氫基一 [1，2，4]三 唑並[4，3 — b]噠嗪一 5(6H) —基）甲基）苄腈（3.5毫 克，18% )。 MS M+ H= 455 'Η ( CD30D ) ά 8.66 ( 2H ) ，7.71— 7.65 (6Η) » 7.34-

7.31 ( 4Η ) ，5.93 ( 2Η)。

下列實例係根據上示之方法及步驟製得。 實例號碼 HPLC滯留時間 結構 （min) 所觀察之質譜 (M+H) 14 54严 4.21 545 15 % 4.21 588 16 3.58 502 -57- 200530246 (54) 17 X w 3.94 546 18 xrir 3.66 482 19 °XXJJ XrYr 3.76 488 20 3.72 518 • 21 4.19 545 22 χη^ 4.27 559 23 Jj^r° 3.85 528 24 ύ 4.1 687 25 0 jxt^ 3.67 530 26 J 3.9 544 -58- 200530246(55) 27 η 2.98 573 28 4.23 531 29 χά' 4.27 545 30 αχχι^ χσ" 3.86 482 31 Μ0'' 0ΛJ 6^Λ0^ 4.24 603 32 χΛχ 4.55 587 33 〇χΛΧ 4.16 589 34 〇\ 3.36 601 35 °XXifPi, 1 4.23 600 36 °ΧΙλ^ χάΐ 4.29 55?

-59- 200530246 (56) 37 3.59 545 38 °Όα7〇τ" 3.74 473 39 4.12 546 40 jOrxr· 3.95 530 41 xrr 3.82 486 42 oAJ 4.36 559 43 αχ*λ 4.06 550 44 °^x5^0 η： 3.61 532 45 έ 3.72 532 46 3.66 546 -60- 200530246 (57)

下列之A組化合物，其中R1多變化，R2爲4 一氯苯 基，R3爲2— （三氟甲基）吡啶一 5—基甲基，R4爲甲基 ，R5爲0，η爲一單鍵且m爲一雙鍵，可由熟知技藝者 藉上述之方法製得。此外，本文中R1之變化可與上示工 作實例中得見之R2 - R9，η及m組合。A組化合物意欲 更進一步說明本發明之範圍但非限定之。

-61 - 200530246 (58)

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如上所述，A組係由僅R1彼此互異但R2固定爲4 一 氯苯基之化合物所組成。A組可視爲一次元之實例化合物 庫。當R1及R2均有變化時則可產生二次元之實例化合 物庫。B組爲二次元之化合物庫，其係由A組所代表之所 有R1變化，工作實例，及以下所列之R2變化組之所有 排列組合所組成。B組中，R3爲2 -（三氟甲基）吡啶一 5—基甲基，R4爲甲基，R5爲0，n爲一單鍵且m爲一雙 鍵。B組化合物可由熟知技藝者藉上述之方法製得。B組 -66- 200530246 (63) 化合物意欲更進一步說明本發明之範圍但非限定之。 B組之R2變化：

-67- 200530246 (64)

此外，如上所述，B組爲二次元之化合物庫，其係由 A組所代表之所有R1變化及以上所列之R2變化組之所 有排列組合所組成且R3固定爲2 -（三氟甲基）吡啶一 5 一基甲基。當R1及R2及R3均有變化時則可產生三次元 之·實例化合物庫。C組爲三次元之化合物庫，其係由A組 所代表之所有R1變化，上列供B組用之所有R2變化， 及以下所列之R3變化組之所有排列組合所組成。C組中 ’R4爲甲基，R5爲0，n爲一單鍵且m爲一雙鍵。C組 &合物可由熟知技藝者藉上述之方法製得。C組化合物意 &更進一步說明本發明之範圍但非限定之。

-68- 200530246 (65) C組之R3變化：

此外，如上所述，C組爲三次元之化合物庫，其係由 A組所代表之所有R1變化，B組代表之所有R2變化，及 上列變化之所有排列組合所組成且R4固定爲甲基，R5爲 0，η爲一單鍵且m爲一雙鍵。當R1及R2及R3均有變 化時則可產生三次元之實例化合物庫。D組爲四次元之化 合物庫，其係由A組所代表之所有R1變化，上列供B組 -69- 200530246 (66) 用之所有R2變化，上列供C組用之所有R3變化，及以 下所列之R4，R5，η及m之變化組之所有排列組合所組 成。D組化合物可由熟知技藝者藉上述之方法製得。D組 化合物意欲更進一步說明本發明之範圍但非限定之。

,T Λ'γτί D組中之R4，R5，n及m乃以 K5 表示，其爲式 / 丁 I之片段（例如，0 代表式I化合物且其中R4爲甲 基，R5爲0，n爲一單鍵且m爲一雙鍵。D組中之R4, R5，η及m變化： -70- 200530246 (67)

-71 - 200530246 (68) 生物學評估 類大麻素受體結合分析法 放射配位體結合硏究係於過度表現重組人類CB - 1 之中國倉鼠卵巢（CHO)細胞（CHO - CB - 1細胞）所製 備之膜中進行。結合硏究之總分析量爲100微升。5微克 膜係使用結合緩衝液（25 mM HEPES，1 50 mM氯化鈉， 2.5 mM氯化鈣，1 mM氯化鎂，0.25%牛血淸白蛋白）以 達成95微升之最終量。將稀釋之膜與化合物或二甲亞砸 載劑預保溫。結合反應係藉將2 nM最終3 Η - CP - 5 5， 940 ( 1 20居里/毫莫耳）加入而開始，並於室溫下持續 進行2.5小時。而後藉使用Packard細胞採收器將反應轉 移至GF/B96孔式盤（以0.3%聚乙撐亞胺預浸漬）上而 令結合反應終止。將濾器以0.25倍磷酸鹽緩衝鹽水淸洗 ’將每孔加入30微升MicroScint，再藉於Packard TopCount閃爍計數器上進行閃爍計數以定量出結合之放 射標記。CB - 2放射配位體結合分析法則以同一方法進行 ，惟使用來自CHO — CB— 2細胞之膜。 如欲被視爲CB - 1拮抗劑，則此化合物之CB 一 1受 體結合親合力K i必需小於1 3 0 0 0 η Μ。如同上述分析法所 測定，工作實例1 一 63之CB - 1受體結合力Ki値乃落在 0.01 nM至10000 nM之範圍內。 類大麻素受體功能活性分析法 測試化合物之功能性C B - 1反逆激動劑活性係使用 -72- 200530246 (69) cAMP累積分析法於CHO — CB— 1細胞中測定。令CHO — CB - 1細胞於96孔式盤中生長至幾近長滿平面空間。於 功能性分析之日，將生長培養基吸出，再將1 〇〇分析緩衝 液（磷酸鹽緩衝鹽水加上25 mM HEPES/0.1 mM 3—異 丁基一 i 一甲基黃嘌呤/ 〇·1%牛血淸白蛋白）加入。而後 將化合物加至已由100%二甲亞硕中稀釋1 : 1〇〇之分析 緩衝液中，再令其預保溫1 〇分鐘，其後將5 // Μ錦紫蘇 (forsklin)加入。繼而令混合物於室溫下持續進行15分 鐘，再藉加入 〇. 1 N氫氯酸以令反應終止。而後使用 Amersham cAMP SPA套組以定量總細胞內cAMP濃度。 用途及醫藥組合 用途 本發明化合物爲類大麻素受體調節劑，其包括作爲類 大麻素受體之（例如）選擇性激動劑，部分激動劑，反逆 激動劑，拮抗劑或部分拮抗劑之化合物。因此，本發明化 合物可有用以供治療或預防與G -蛋白偶合性類大麻素受 體活性有關之疾病及病症。本發明化合物最好具有作爲 CB - 1受體之拮抗劑或反逆激動劑之活性，且最好可用以 治療與CB - 1受體活性有關之疾病或病症。 因此，本發明化合物可投服予哺乳類，最好人類，以 供治療各式病況及病症，包括但不限定於代謝及飮食病症 以及與代謝病症有關之病況（例如肥胖症，糖尿病，動脈 硬化，高血壓，多囊性卵巢疾病，心血管疾病，骨關節炎 -73- 200530246 (70) ，皮膚學病症，高血壓，胰島素抗性，高膽固醇血症，高 三酸甘油脂血症，膽石症及睡眠病症，高血脂病況，神經 性貪食症及強迫性飮食病症）或精神病學病症，諸如物質 濫用，抑繫，焦慮，躁症及精神分裂症。這些化合物亦可 用以供改善認知功能（例如治療痴呆症，包括阿滋海默氏 症，短期記憶喪失及注意力缺乏病症）；神經變性病症（ 例如帕金森氏症，大腦中風及顱腦外傷）及低血壓（例如 出血性及外毒素-誘導性低血壓）。這些化合亦可用以供 治療與肺功能不良及通氣器依賴性有關之分解代謝；治療 心功能不良（例如與瓣膜疾病，心肌梗塞，心肥大或充血 性心臟哀竭有關），及改善整體肺功能；移植排斥；類風 濕性關節炎；多發性硬化；炎性腸病；狼瘡；移植物抗宿 主疾病；T -細胞促成性過敏病；牛皮廯；氣喘；橋本氏 甲狀腺炎；基蘭一巴瑞德（Guillain-Barre)症候群；癌 症；接觸性皮膚炎；過敏性鼻炎；及缺血性或再灌注損傷 〇

有用以治療食慾或激發性病症之化合物係調節消耗糖 ，碳水化合物，酒或藥物之慾望且更常係調節對具有快樂 價値之成分之消耗。本說明及申請專利範圍中，食慾病症 乃意指：與物質有關之疾病特別是物質濫用及/或對物質 之依賴性，飮食行爲之病症，特別是有導致體重過重傾向 者（無視於其來源），例如：神經性貪食症，對糖類之渴 望。因此本發明化合物更進一步關於使用CB - 1受體拮 抗劑或反逆激動劑以供治療貪食症及肥胖症，包括與第II -74- 200530246 (71) 型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病）有關之疾病，或更常 爲任何導致病患體重過重之任何疾病上之用途。本文中所 述之肥胖症乃定義爲身體質量指數（公斤/平方公尺）至 少爲26。其可能因任何原因所引起，無論是遺傳或環境 因素，包括飮食過度及貪食症，多囊性卵巢疾病，顱咽管 瘤，普瑞德一威利（Prader-Willi )症候群，福利克氏（ Frohlich’s)症候群，第II型糖尿病，生長因子缺乏，透 那氏（Turner’s )症候群及以代謝活性降低或能量耗損降 低爲特徵之其它病理學狀態。本文所述之用途中所用之所 謂a治療〃乃涵蓋疾病或病症之預防，部分緩解或治愈。 此外，肥胖症之治療乃預期能預防肥胖症之醫學共變數， 諸如動脈硬化，第II型糖尿病，多囊性卵巢疾病，心血 管疾病，骨關節炎，皮膚學病症，高血壓，胰島素抗性， 高膽固醇血症，高三酸甘油脂血症，膽石症及睡眠病症等 之進展。 本發明化合物亦可用以治療物質濫用病症，包括物質 依賴性或無生理學依賴性之濫用。濫用之物質包括酒精， 安非它命（或類似安非它命之物質），咖啡因，大麻，古 柯鹼，迷幻劑，吸食劑，尼古丁，類鴉片，天使塵（或類 似天使塵之化合物），鎭靜安眠劑或苯並二氮平，及其它 (或未知）物質及上述物質之組合。所謂 ''物質濫用病症 "亦包括藥物或酒精戒除症候群及物質-誘導性焦慮或在 戒除期間之情緒病症。 本發明化合物可用以治療記憶受損及認知病症。記憶 -75- 200530246 (72) 受損之病況係以學習新資訊之能力受損及/或沒有能力回 想起先前所學習之資訊來表現。記憶受損爲痴呆症之主要 症狀且亦可爲與諸如阿滋海默氏症，精神分裂症，帕金森 氏症，亨丁頓氏症，皮克氏（Pick’s)症，庫賈氏症，人 類免疫缺乏病毒，心血管疾病，及頭部外傷以及年齡相關 性認知衰退等疾病相關之症狀。痴呆症包括記憶喪失及有 別於記憶之其它方面之智力受損。類大麻素受體調節劑亦 可用以治療與注意力缺乏有關之認知受損，諸如注意力缺 乏病症。 本發明化合物亦可用以治療與腦多巴胺激導性系統之 功能不良有關之疾病，諸如帕金森氏症及物質濫用病症。 帕金森氏症爲以運動徐緩及震顫爲特徵之神經變性運動病 症。 作爲類大麻素受體之調節劑方面，本發明化合物另有 用以供治療及預防呼吸疾病及病症。類大麻素受體調節劑 有用之呼吸疾病包括，但不限定於，慢性肺阻塞病症，肺 氣腫，氣喘，及支氣管炎。此外，類大麻素受體調節劑可 阻斷肺上皮細胞因諸如過敏劑，炎性細胞激肽或抽煙等所 產生之活化作用，因而可限制黏蛋白，細胞激肽及化學激 肽之釋出，或選擇性抑制肺上皮細胞之活化作用。 而且，本發明化合物中所用之化合物可刺激細胞中， 尤其是白血球，肺上皮細胞，或此二者之抑制路徑，因而 有用以治療此些疾病。本文中之、、白血球活化作用〃乃定 義爲任何或所有細胞之增殖，細胞激肽之產生，黏合蛋白 -76- 200530246 (73) 之表現及炎症促成劑之產生。本文中之 ''上皮細胞活化作 用〃乃定義爲任何或所有黏蛋白，細胞激肽，化學激肽之 產生，以及黏合蛋白之表現。 本發明化合物供治療白血球一相關性病症上之用途則 以治療（但不限定於）下列範圍之病症加以例證，諸如： 移植（諸如器官移植，急性移植，異體移植，異種移植物 或同種移植物（諸如用於燒傷治療中））排斥；預防在器 官移植，心肌梗塞，中風或其它原因期間所招致之缺血性 或再灌注損傷；移植耐受性誘導作用；關節炎（諸如類風 濕性關節炎，牛皮癬性關節炎或骨關節炎）；多發性硬化 ;呼吸及肺病包括但不限定於慢性阻塞性肺病（COPD ) ，肺氣腫，支氣管炎，急性呼吸窘迫症候群（ARDS )； 炎性腸病，包括潰瘍性結腸炎及克隆氏病；狼瘡（系統性 紅斑性狼瘡）；移植物抗宿主疾病；T -細胞促成性過敏 病，包括接觸性過敏，延遲型過敏，及麩質-敏感性腸病 (腹腔病）；牛皮癬；接觸性皮膚炎（包括因毒常春藤所 引起者）；橋本氏甲狀腺炎；蕭格倫氏（Sjogren’s )症候 群；自體免疫型甲狀腺功能亢進，諸如格雷武司氏（ Grave’s)病；愛迪生氏（Addison’s)病（腎上腺之自體 免疫疾病）：自體免疫型多腺病（亦已知爲自體免疫型多 腺症候群）；自體免疫型禿髮；惡性貧血；白斑病；自體 免疫型垂體官能不足；基蘭—巴瑞德（Guillain-Barre ) 症候群；其它自體免疫疾病；腎小球腎炎；血淸病；蓴麻 疹；過敏疾病諸如呼吸過敏（氣喘，枯草熱，過敏性鼻炎 -77- 200530246 (74) )或皮膚過敏；硬皮病；蕈樣真菌病；急性炎性及呼吸反 應（諸如急性呼吸窘迫症候群及缺血/再灌注損傷）；皮 肌炎；斑形禿髮；慢性光化性皮膚炎；濕疹；白塞氏（ Behcet’s )病；膿疱病（Pustulosis palmoplanteris );壞 疽性膿皮病；西澤里氏（Sezary’s )症候群；特異反應性 皮膚炎；系統性硬化；及硬斑病。本文中所用之所謂 ''白 血球活化作用-相關性〃或 > 白血球活化作用-促成性〃 疾病乃包括上文所提及之每一種疾病或病症。特殊具體實 施例中，本發明化合物有用以治療上述之例示病症而無視 其病原學爲何。本發明化合物對單核細胞，巨噬細胞，T 一細胞等之結合活性可有用以治療上述之任何病症。 類大麻素受體在單核細胞及巨噬細胞之Fc r受體反 應之調節中扮演重要角色。本發明化合物可抑制TNF γ 於人類單核細胞/巨噬細胞中之Fc r依賴性製造。抑制 Fc 7受體依賴性單核細胞及巨噬細胞反應之能力將使本 化合物得到另外之抗發炎活性。此活性特別有效以（例如 )治療炎性疾病諸如關節炎或炎性腸病。尤其，本化合物 乃有用以治療自體免疫型腎小球腎炎及因爲免疫複合物於 腎中之沉積（其誘發Fc r受體反應而導致腎臟受損）而 誘生之其它腎小球腎炎病況。 大麻素受體乃於肺上皮細胞上表現。這些細胞負責黏 蛋白及炎性細胞激肽/化學激肽於肺中之分泌，因而複雜 地涉及呼吸疾病之產生及進展。大麻素受體調節劑則可調 節黏蛋白及細胞激肽之自然性及剌激性製造。故此些化合 -78- 200530246 (75) 物有用以治療呼吸病及肺病包括慢性阻塞性肺病（COPD )，急性呼吸窘迫症候群（ARDS )，及支氣管炎。 此外，大麻素受體乃於腸上皮細胞上表現且因而調節 細胞激肽及黏蛋白之製造且在臨床上可用以治療與腸相關 之炎性疾病。大麻素受體亦於淋巴球這種白血球亞組上表 現。故大麻素受體調節劑可抑制B及T -細胞活化作用， 增殖作用及分化作用。因此，此些化合物有用以治療涉及 抗體或細胞促成性反應之自體免疫疾病諸如多發性硬化及 狼瘡。 此外，大麻素受體可調節肥大細胞及嗜鹼性白血球之 Fc ( ε )受體及化學激肽誘導性脫粒作用。彼等在氣喘， 過敏性鼻炎，及其它過敏疾病中扮演重要角色。Fc ( ε ) 受體受IgE -抗原複合物所刺激。本發明化合物則可抑制 Fc ( ε )誘導性脫粒反應，包括嗜鹼性白血球細胞系， RBL。抑制Fc ( ε )受體依賴性肥大細胞及嗜鹼性白血球 反應之能力使本化合物提供另加之抗-發炎及抗-過敏活 性。尤其，本化合物乃有用以治療氣喘，過敏性鼻炎，及 其它過敏性疾病狀況。 醫藥組合 本發明包括在其範圍內之藥學組成物，其包含作爲有 效成分之有效醫療量之式I化合物，式I化合物乃單獨使 用或與製藥學載體或稀釋劑結合。本發明化合物可單獨使 用或與其它有用以治療上述病症之適當醫療劑組合，包括 -79- 200530246 (76) :抗肥胖劑；抗糖尿病劑，食慾抑制劑；降膽固醇-脂肪 劑，高密度脂蛋白增高劑，認知能力增強劑，用以治療神 經變性之製劑，用以治療呼吸病況之製劑，用以治療腸病 之製劑，抗-發炎劑；抗焦慮劑；抗抑鬱劑；抗高血壓劑 ;強心苷；及抗腫瘤劑。 此些其它醫療劑可在投服本發明大麻素受體調節劑之 前，之同時，或之後投服。 供與本發明化合物組合使用之適當抗肥胖劑包括黑色 皮質素受體（MC4R )激動劑，黑色素—濃縮激素受體（ MCHR)拮抗劑，生長激素促分泌受體（GHSR)拮抗劑， 葛樂寧（galanin)受體調節劑，阿立新（orexin)拮抗劑 ，CCK激動劑，GLP - 1激動劑，及其它前—原高血糖素 一衍生性肽；NPY1或NPY5拮抗劑，NPY2及NPY4調節 劑，促皮質素釋出因子激動劑，組織胺受體- 3 ( H3 )調 節劑，aP2抑制劑，PPAR 7調節劑，PPAR (5調節劑， 乙醯一 CoA羧基化酶（ACC )抑制劑，1 1 一沒一 HSD — 1 抑制劑，阿比亭（a d i η 〇 p e c t i η )受體調節劑；/3 3腎上腺 素激導性激動劑，諸如 AJ9677 ( Takeda/Dainippon )， L7503 5 5 ( Merck )，或 CP3 3 1 648 ( Pfizer )或揭示於美 國專利第 5,54，204，5,770,615，5,491，134，5,776,983, 及，48 8，064號中之其它已知冷3激動劑，甲狀腺受體冷 調節劑，諸如揭示於WO 97/2 1 993 ( U. Cal SF )， WO 99/003 5 3 ( KaroBio)及 GB9 8/2 8442 5 ( KaroBio)中 之甲狀腺受體配位體，脂肪酶抑制劑，諸如歐里基達特（ -80- 200530246 (77)

orlistst)或 ATL — 962 (Alizyme)，血淸素受體激動劑 ，（例如BVT— 93 3 ( Biovitrum ))，單胺再吸收抑制劑 或釋出劑，諸如氯苯丙胺，右旋氯苯丙胺，無鬱寧（ fluvoxamine)，百憂解（fluoxetine)，克憂果（ paroxetine )，樂復得（sertraline )，氯苯丁胺，氯非克 斯（cloforex)，氯他明（clotermine)，匹西洛斯（ picilorex)，諾美婷（sibutramine)，右旋苯丙胺，苯丁 胺，苯基丙醇胺或氯苯咪吲哚（mazindol )，減食慾劑諸 如妥泰(topiramate ( Johnson & Johnson ))或 CNTF ( 纖毛神經營養因子）/愛索坎（Axokine ®) (Regeneron )，BDNF (腦一衍生性神經營養因子），瘦體蛋白或痩 體蛋白受體調節劑，或類大麻素- 1受體拮抗劑諸如SR —141716 ( Sanofi)或 SLV -319( Solvay )。

供與本發明化合物組合使用之抗糖尿病劑之實例包括 :胰島素促分泌劑或胰島素致敏劑，其可包括雙縮胍，磺 醯脲，糖苷酶抑制劑，醛糖還原酶抑制劑，PPAR r激動 劑諸如噻唑啶二酮，PPAR α激動劑（諸如纖維酸衍生物 )，PPAR 5拮抗劑或激動劑，PPAR— a / r雙重激動 劑，1 1 — /5 — H SD— 1抑制劑，二肽基肽酶iv ( DP4 )抑 制劑，S GLT2抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，及/或米格 提萘（meglitindes )，以及胰島素，及/或類高血糖素之 肽—1 ( GLP — 1 ) ，GLP — 1 激動劑，及 / 或 PTP — 1B 抑 制劑（蛋白酪胺酸磷酸酶- 1 B抑制劑）。 抗糖尿病劑可爲口服之抗高向糖劑最好爲雙縮胍諸如 -81 - 200530246 (78) 二甲雙胍’苯乙雙胍或其鹽類，最好爲二甲雙胍氫氯酸鹽 。當抗糖尿病劑爲雙縮胍時，所用式〗化合物與雙縮胍之 重量比乃在約0 · 0 01 : 1至約10 : 1，最好約〇. 〇 1 : 1至約 5 : 1之範圍內。 抗糖尿病劑最好亦可爲磺醯脲諸如優降糖，瑪爾胰錠 (glimepiride，揭示於美國專利第4,3 7,7 8 5號中），吡D定 磺己脲，甲磺雙環脲或氯磺丙脲，其它已知磺醯脲或作用 在/3 —細胞之A T P -依賴性管道上之其它抗高血糖劑，以 優降糖及吡啶磺己脲較理想，其可以相同或以個別之口服 劑型投服。口服抗糖尿病劑亦可爲葡萄糖苷酶抑制劑諸如 醣祿（acarbose，揭示於美國專利第4,904,769號中）或 米格利妥（m i g 1 i t ο 1，揭示於美國專利第4，6 3 9，4 3 6號中） ，其可以相同或以個別之口服劑型投服。 本發明化合物可與P P A R r激動劑諸如噻唑啶二酮口 服抗糖尿病劑或其它胰島素致敏劑（其於非胰島素依賴性 糖尿病病患體內具有胰島素敏感效應）諸如羅西特隆（ rosiglitazone，SKB )，皮格特隆（pioglitazone，Takeda )，Mitsubishi之MCC — 5 5 5 (揭示於美國專利第 5,594,016 號中），Glaxo-Welcome 之 GL — 262570，英格 特隆（englitazone，CP-6 8 722，Pfizer )或達格特隆（ darglitazone，CP-863 25，Pfizer)，伊沙特隆（ isaglitazone，MIT/J&J ) ，JTT— 501 ( JPNT/P&U ) ，L 一 895645 ( Merck) ，R — 119702 ( Sankyo/WL) ，NN — 2 3 4 4 ( Dr. Reddy/NN )，或 YM — 440 ( Yamanouchi)組 200530246 (79) 合使用，最好爲羅西特隆（rosiglitazone)及皮格特隆（ pioglitazone ) ° 本發明化合物可與PPAR a / r雙重激動劑諸如MK —767 / KRP — 297 ( Merck/Kyorin ;如同於 K.Yajima et. al. ? Am . J . Physiol. Endocrinol. M e t ab ·，2 8 4 : E 9 6 6，E 9 7 1 (2 0 0 3 )中所述），AZ — 242 ( tesaglitazar ;Astra/Zeneca ;如同於 Β· Ljung et al·，J. Lipid Res·，43, 1855 — 1863 ( 2002)中所述）；目拉利特（muraglitazar);或於美國 專利6,4 1 4,002中所述之化合物等組合使用。 本發明化合物可與抗高血脂劑，或用以治療動脈硬化 之製劑組合使用。降血脂劑之實例HMG CoA還原酶抑制 劑，其包括，但不限定於，美國專利第3,983，140號中所 揭示之美凡斯達丁（ mevastatin )及相關化合物，美國專 利第4,231，938號中所揭示之洛凡斯達丁（lovastatin， mevinolin)及相關化合物，美國專利第4,346,227號中所 揭示之普凡斯達丁（pravastatin)及相關化合物，美國專 利第4,448,784及4,45〇，171號中所揭示之辛凡斯達丁（ simvastatin )及相關化合物。其它可於本文中使用之 HMG CoA還原酶抑制劑包括，但不限定於，美國專利第 5,354,772號中所揭示之氟凡斯達丁（以1^&31&〖丨11)，美國 專利第5,006,5 30及5，1 77,0 8 0號中所揭示之西里凡斯達 丁（ cerivastatin)，美國專利第 4,681，893，5,2 73,9 9 5， 5，385,929及5，686,104號中所揭示之阿妥凡斯達丁（ atorvastatin)，美國專利第5,011，930號中所揭不之皮ί合 200530246 (80) 凡斯達丁（pitavastatin(Nissan/Sankyo 之尼斯凡斯達丁 (nisvastatin ) ( NK — 104)或伊塔凡斯達丁（ itavastatin ))，美國專利第5,260,440號中所揭示之Shinogi-Astra/Zeneca 羅素凡斯達丁（ rosuvastatin)(維沙斯達丁 (visastatin ) (ZD— 4522 ))，及美國專利第 5，7 5 3，6 7 5 號中所揭示之相關斯達丁化合物，美國專利第4,6 13，6 10 號中所揭示之麥沃內酯衍生物之吡唑類似物，PCT專利申 請案 WO 86/03 48 8中所揭示之麥沃內酯衍生物之茚類似 物，美國專利第4,647,576號中所揭示之6 — [2—(經取 代一吡咯一 1 一基）一烷基]吡喃一 2 -酮及其衍生物， Sear le之SC — 45 3 5 5 ( —種3-經取代戊二酸衍生物）二 氯乙酸鹽，PCT專利申請案W0 86/07054中所揭示之麥沃 內酯之咪唑類似物，法國專利第2,5 9,3 93所揭示之3 -羧 基一 2 —羥基-丙烷膦酸衍生物，歐州專利申請案第 02 2 1 025號所揭示之2，3 —二取代吡咯，呋喃及噻吩衍生 物，美國專利第4,686,237號中所揭示之麥沃內酯衍生物 之萘基類似物，諸如美國專利第4,499,289號中所揭示之 八氫萘，歐州專利申請案第0，142，146 A2所揭示之米洛 林（mevinolin (洛凡斯達丁（ lovaststin )))之酮基類 似物，及美國專利第5，5 0 6，2 1 9及5，6 9 1 , 3 2 2號中所揭示 之喹啉及吡啶衍生物。此外，供本文所用之有用以抑制 HMG CoA還原酶之膦酸化合物乃揭示於GB 2205 83 7中。 適於供本文使用之鯊烯合成酶抑制劑包括，但不限定 於，美國專利第5,7 1 2,3 96號中所揭示α —膦酸基磺酸鹽 200530246 (81) ，B iller et al，J. Med · Chem.，3 1，1 8 69 — 1 8 7 1 ( 1 998 )中 所揭示者’包括類異戊二烯（膦甲基）膦酸鹽以及其它已 知之鯊烯合成酶抑制劑，例如於美國專利第4,87 1,72 1及 4,924,024 及於 Biller，S.A·，Neuenschwander，K.，

Ponpipom，M.M·，及 Ρ oulter，C · D ·，Current Pharmaceuticsl Design, 2，1— 40 ( 1996)中所揭示者 ° 此外，供本文用之其它鯊烯合成酶抑制劑包括P .

Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 20? 243 - 249 ( 1977)所揭不之te焦磷酸鹽類，Corey and Volate，J. Am. Chem. Soc·，98，1291— 1293 ( 1976)所揭示之前鯊烯焦磷 酸鹽類（PSQ— PP) ，McClard，R.W. et al，J. Am. Chem· Soc·，109，5544 ( 1 9 87 )所述之膦基膦酸鹽類及Capson, T.L·，PhD dissertation，June，1 987，Dept. Med· Chem. U of Utah，Abstract，Table of Contents，pp 16, 17，40 — 43， 48 — 51 ’ Summary中所述之環丙院類。

供本文用之其它降血脂劑包括，但不限定於，纖維酸 衍生物，諸如非諾貝特（fenofibrate )，吉非貝齊（ gemfibrozil)，氯貝特（clofibrate)，苯紮貝特（ bezafibrate)，環丙貝特（ciprofibrate)，克林諾貝特（ clinofibrate)等，美國專利第3,674,83 6號中所揭示之苯 丁酚（probucol )及相關化合物，以苯丁酚及吉非貝齊較 爲理想，膽酸螫隔劑諸如降膽敏（cholestyramine )，膽 提普（cholestipol )及 DEAE - Sephadex ( SECHOLEX， POLICEXIDE )及膽太格（cholestagel ( S anky o/Geltex ) -85- 200530246 (82) )，以及脂塔比（lipostabil ( Rhone-Poulenc ) ) ，Eisai E — 5 0 5 0 ( —種N —經取代乙醇胺衍生物），伊曼克西（ imanixil ) ( HOE - 402)，四 丁脂斯達丁（ tetrahydrolipstatin ) ( THL )，伊斯馬院基鱗醯膽驗（ istigmastanylphosphorylcholine ( SPC，Roche ))，胺基 環糊精（Tanabe Seiyoku) ，Ajinomoto AJ — 814 (甘菊藍 衍生物），米林醯胺（melinamide ( Sumitomo))，

S and ο z 5 8-03 5，American Cy anamid CL-277，0 8 2 及 CL —283，546 (二取代之脲衍生物），菸鹼酸（niacin)， 阿西匹莫克（acipimox)，阿西夫南（acifran)，新黴素 ，對位一胺基水楊酸，阿斯匹靈，美國專利第4,75 9,923 號所揭示之多（二烯丙基甲胺）衍生物，四級胺多（氯化 二烯丙基二甲銨）及諸如美國專利第4,027,009號所揭示 之紫羅烯類，及其它已知之降血淸膽固醇劑。

其它降血脂劑可爲AC AT抑制劑（其亦具有抗動脈粥 狀硬化活性）諸如揭示於D r u g s 〇 f t h e F u t u r e，2 4，9 -1 5 ( 1 999 ) ，( Avasimibe ) ;、、The ACAT inhibitor，C 1 -1 0 1 1 i s effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters” ，Nicolosi e t al. 5 Atherosclerosis (Shannon, Irel ) ， 137(1)， 77-85 ( 1 998 ) ; 、、The pharmacological profile of FCE 2 7 6 7 7: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of

ApoBlOO-containing lipoprotein 〃 ， Ghiselli, Giancarlo, -86- 200530246 (83)

Cardiovase. Drug Rev·，16 ( 1)，1 6-3 0 ( 1 998 ) ; vv RP 7 3 1 6 3: a bioavailable alkyl sulfinyl-diphenyl imidazole ACTA inhibitor" ，Smith，C·，et al·，Bioorg· Med· Chem· Lett， 6(1)， 47-50 ( 1 996 ) ; " ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and ant i -atherosclerotic activities in experimental animals ” ，

Krause e t al·， Editor ( s ) : Ruffolo, Robert R·， Jr·;

Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways，173-98 ( 1995)，Publisher: CRC，Boca Raton， Fla.; '、ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents 〃 ，Sliskovic et al.，Curr. Med. Chem” 1 ( 3)， 204-25 ( 1 9 9 4 ) ;、、Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase ( ACAT ) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl C o A: cholesterol acy ltransferase ( ACAT ) . 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N1- [ ( 1-phenyIcyclopenty 1 )-methyl] - ureas with enhanced hypocholesterolemic activity 〃 ，Stout e t al.，Chemtracts: Or g. C hem., 8 ( 6) ，359-62 ( 1 9 9 5 )中者或 T S — 962 ( Taisho Pharmaceutical Co. Ltd )以及 F— 1394，CS— 505，F— 12511，HL— 004 ，K — 10085 及 YIC— C8-434。 降血脂劑可爲LDL (低密度脂蛋白）受體活性之向上 調節劑諸如 MD — 700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) -87- 200530246 (84) 及LY2 9 5 42 7 ( Eli Lilly )。降血脂劑可爲膽固醇吸 制劑最好爲 Schering-Plough之 SCH48461 (伊沙米 ezetimibe))以及揭示於 Atherosclerosis 115，AS-ms) 及 J. Med. Chem. 41，973 ( 1 998 )中者。 其它脂肪劑及脂肪調節劑可爲可爲膽固醇酯轉移 (CETP)抑制劑諸如Pfizer之CP 529,4 1 4以及揭 WO/003 8722 及於 EP 8 1 8448 ( Bayer )及 EP 992496 及 Pharmacia 之 SC— 744 及 SC-795，以及 CETi -JTT— 705。 降血脂劑可爲迴腸Na + /膽酸共運輸抑制劑諸如 於 Drugs of the Future, 24, 425 — 430 ( 1 999 )中者。 於本發明醫藥組合中之ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑 括，例如，揭示於美國專利第5，4 7 7，9 5 4中者。 其它脂肪劑亦包括諸如揭示於WO 00/3 0665中 物雌激素包括離析之大豆蛋白，大豆蛋白濃縮物或大 以及異黃酮諸如金雀異黃酮，大豆黃素，黃豆黃素或 (equol )，或揭示於WO 2000/015201中之植物固醇 植物固烷醇或生育三烯酚；yS -內醯胺膽固醇吸收抑 諸如揭示於EP 675 7 1 4中者；HDL向上調節劑諸如 激動劑，PPAR— α激動劑及/或FXR激動劑；LDL 代謝促進劑諸如揭示於ΕΡ 1 022272中者；鈉—質子 抑制劑諸如揭示於DE 1 9622222中者；LDL —受體誘 或固醇類糖苷諸如揭示於美國專利第5,69 8,5 27及 GB 23 04 106中者；抗氧化劑諸如冷—胡蘿蔔素，抗 收抑 比（ 63 ( 蛋白 示於 中者 1及 揭示 可用 可包 之植 豆粉 伊可 ，或 制劑 LXR 分解 交換 導劑 壞血 200530246 (85)

酸，α —生育酚或如同WO 94/ 1 5 5 92中所揭示之視黃醇 以及維生素C及抗高半胱胺酸劑諸如葉酸，葉酸鹽，維生 素B6，維生素B12及維生素E ;如同WO 97/35576中所 揭示之異煙肼；膽固醇吸收抑制劑，HMG - CoA合成酶抑 制劑，或如同 WO 97/4870 1中所揭示之羊毛固醇去甲基 酶抑制劑；供治療血脂不良之PPAR — 5激動劑；或如同 WO 2000/05〇5 74中所揭示固醇調節元素結合蛋白—ϊ ( S R E B P - 1 )，例如神經鞘脂，諸如神經醯胺，或中性神 經磷脂酶（N - SMase )或其片段。理想之降血脂劑爲普 凡斯達丁（ pravastatin )，洛凡斯達丁（ lovastatin )，辛 凡斯達丁（simvastatin)，阿妥凡斯達丁（atorvastatin) ，氟凡斯達丁（ fluvastatin)，皮塔凡斯達丁（ pitavastatin )及羅素凡斯達丁（ rosuvastatin )，以及菸 鹼酸及/或膽太格（cholestagel)。

本發明化合物可與抗高血壓劑組合使用。供與本發明 化合物組合使用之適當抗高血壓劑實例包括Θ腎上腺激導 性阻斷劑，鈣管道阻斷劑（L 一型及T -型；例如心安爽 (diliazem )，唯律脈必利（verapamil )，硝苯D比π定（ nifedipine )，阿洛地平（amlodipine)及美比法地（ mybefradil ))，利尿劑（例如氯噻嗪（chlorothiazide ) ，二氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide)，氟噻嗪（ flumethiazide )，氫氛甲噻嗪噻嗪（hydroflumethiazide) ，卡氟/_嗪（bendroflumethiazide)，甲氯噻 D秦（ methylchlorothiazide)，三氯甲噻 Π秦（ -89- 200530246 (86) trichloromethiazide )，多噻嗪（poly thiazide )，苯噻嗪 (benzthiazide)，利尿酸三苦那芬（ethacrynic acid tricrynafen)，氯噻酮（chlorthalidone)，速尿（ furosemide)，木索力明（mus〇limine)，便多（ bumetanide) ’ 氛苯碟 π定（triamtrenene)，釆 D比 Π秦（ amiloride )，螺旋內酯），腎素抑制劑，ACE抑制劑（

例如克普托普利（captopril)，洛芬樂普利（zofenopril )，脈樂普利（fosinopril )，依那普利（enalapril )，西 拉諾普利（ceranopril)，西拉若普利（cilazopril)，地 拉普利（delapril )，平托普利（pentoprii )，喹那普利 (quinapril )，瑞米普利（ramipril )，里西諾普利（ lisinopril ) ) ，AT — 1受體拮抗劑（例如羅薩坦（

losartan)，耳比薩坦（irbe sartan)，凡薩坦（valsartan ))，ET受體掊抗劑（例如喜塔仙坦（sitaxsentan)， 阿滋仙坦（atrsentan)及揭示於美國專利號5,6 1 2,3 5 9及 6,043,265中之化合物），雙重ET/ All拮抗劑（例如揭 示於WO 00/0 1 3 89中之化合物），中性內肽酶（NEP )抑 制劑，血管肽酶抑制劑（雙重NEP - ACE抑制劑）（歐馬 帕列特（omapatrilat )及吉馬帕列特（gemopatrilat )) ，及硝酸鹽。 類大麻素受體調節劑可有用以治療其它與肥胖症有關 之疾病，包括睡眠病症。因此，本發明中所述之化合物可 與供治療睡眠病症之醫療劑組合使用。供與本發明化合物 組合使用之供治療睡眠病症之適當療法之實例包括褪黑激 -90- 200530246 (87) 素類似物，褪黑激素受體拮抗劑，ML1 B激動劑，GAB A 受體調節劑；NMDA受體調節劑，組織胺—3 ( H3 )受體 調節劑，多巴胺激動劑及阿立新（orexin )受體調節劑。 類大麻素受體調節劑可減輕或改善物質濫用或成癮病 症。因此，類大麻素受體調節劑與用以治療成癮病症之製 劑之醫藥組合可降低現今成癮病症醫療劑之劑量需求或改 善其效力。用以治療物質濫用或成癮病症之製劑之實例包 括··選擇性血淸素再吸收抑制劑（SSRI )，美沙酮（ methadone )，叔 丁啡（buprenorphine)，尼古丁 及丁胺 苯丙 _ ( bupropion) 〇 類大麻素受體調節劑可減輕焦慮或抑鬱症；因此，本 專利申請書中所述之化合物可用以與抗焦慮劑或抗抑鬱劑 組合使用。供與本發明化合物組合使用之抗焦慮劑之實例 包括苯並二氮平（例如安定（diazepam)，樂來寧（ lorazepam)，甲經基安定（oxazepam)，健得靜（ alprazolam)，利眠寧（chlordiazepoxide)，利福全（ clonazepam )，二鉀氯氮平（chlorazepate)，哈拉西泮 (halazepam)及環丙安定（prazepam) ) 。5HT1A 受體 激動劑（例如丁螺環酮（buspirone)，弗西尼森（ flesinoxan)，吉 D比隆（gepirone)及伊沙 D比隆（ ipsapirone))，及促皮質素釋出因子（CRF)拮抗劑。 供與本發明化合物組合使用之抗抑鬱劑類之實例包括 原腎上腺素再吸收抑制劑（三級及二級胺三環素類），選 擇性血淸素再吸收抑制劑（SSRIs )(百憂解（fluoxetine 200530246 (88)

)，無寧（fluvoxamine)，克憂果（paroxetine)及樂 復得（sertraline ))，單胺氧化酶抑制劑（Μ Α Ο I s )(異 卡波肼（isocarboxazid)，苯乙肼（phenelzine)，反苯 環丙胺（tranylcypromine)，巴可愈（selegiline))，單 胺氧化酶之可逆性抑制劑（（RIMAs )(嗎氯貝胺（ moclobemide ))，血淸素及原腎上腺素再吸收抑制劑（ SNRIs )(文拉法辛（venlafaxine))，促皮質素釋出因 子（CRF )拮抗劑，α -腎上腺素受體拮抗劑，及非典型 抗抑鬱劑（丁胺苯丙酮（bupropion )，鋰，尼法唑酮（ nifazodone )，曲 π坐酮（trazodone)及維洛沙秦（ viloxazine ) ) 〇

供與本發明化合物組合使用之適當抗精神病劑之實例 包括酣噻嗪（氯丙嗪（chlorpromazine)，美索_嗪（ mesoridazine )，硫利噠嗪（thioridazine )，乙醯奮乃靜 (acetophenazine )，氟i 奮乃靜（fluphenazine)，奮乃靜 (perphrnazine)及三氟拉 D秦（trifluoperazine))，噻噸 (泰爾登（chlorprothixene)，替沃噻噸（thiothixene) )，雜環型二苯氮平（氯氮平（clozapine )，奧氮平（ olanzepine)及阿立_ 卩坐（aripaprazole) ) ，丁醯苯（氟 哌啶醇（haloperidol ))，二苯丁基哌啶（匹莫齊特（ pimozide))及D引D朵酮（嗎D引D朵酮（molindolone))類之 抗精神病劑。供與本發明化合物組合使用之其它具有醫療 價値之抗精神病劑包括洛沙平（lox a pine )，舒必利（ sulpiride)及利培酮（risperidone)。 -92- 200530246 (89) 如同上文供躁症所述，本發明化合物與慣用抗精神病 藥之醫藥組合亦可提供增強之療效以供治療精神分裂症。 本文中之精神分裂症包括妄想型，瓦解型，緊張型，未分 類型及殘餘型精神分裂症，類精神分裂病症，精神分裂情 感症，妄想症，短期精神分裂症及未特定之精神分裂症。 供與本發明化合物組合使用之適當抗精神病藥之實例包括 上述之抗精神病劑，以及多巴胺受體拮抗劑，覃毒鹼受體 激動劑，5HT2A受體拮抗劑及5HT2A/多巴胺受體拮抗 劑或部分激動劑（例如奧氮平（olanzepine )，阿立_哩 (aripaprazole)，利培酮（risperidone)，齊拉西酮（ ziprasidone) ) ° 本發明中所述之化合物可用以增強認知-增強劑諸如 乙醯膽鹼抑制劑（例如他克林（tacrine ))，覃毒鹼受體 一 1激動劑（例如米拉美林（milameline))，薇鹼激動 劑，谷胺酸受體（AMPA及NMDA )調節劑，及學習與記 憶增強劑（例如吡拉西坦（piracetam )，左乙拉西坦（ Uvetiracetam))等之效應。供與本發明化合物組合使用 之治療阿滋海默氏症及認知病症之適當療法之實例包括多 那哌齊（donepezil)，他克林（tacrine)，里瓦格明（ revastigraine ) ，5HT6，7分泌酶抑制劑，0分泌酶抑制 劑，SK管道阻斷劑，Maxi — K阻斷劑，及KCNQs阻斷劑 〇 本發明中所述之化合物可用以增強用以治療帕金森氏 症之製劑之效應。用以治療帕金森氏症之製劑之實例包括 -93- 200530246 (90) :含或不含COMT抑制劑之左旋多巴，抗谷胺酸激導性藥 物（金剛院胺（a m a n t a d i n e )，利魯口坐（r i 1 u z ο 1 e ) ) ，a —2腎上腺素激導性拮抗劑諸如咪唑克生（idazoxan)， 鳩片拮抗劑，諸如納曲酮（n a 11 r e X ο n e )，其它多巴激動 劑或運輸子調節劑，諸如羅匹尼羅（ropinirole )，或普 拉克索（pramipexole )或神經營養因子諸如神經膠質衍 生性神經營養因子（GDNF)。

本發明中所述之化合物可與適當之抗發炎劑組合使用 。 供與本發明化合物組合使用之適當抗發炎劑包括潑尼 松，地塞米松，環氧合酶抑制劑（亦即COX _ 1及/或 COX — 2抑制劑諸如非類固醇性抗消炎藥，阿斯匹靈，吲 D朵美辛（indomethacin)，異丁 苯丙酸（ibuprofen)，炎 痛喜康（piroxicam ) ，Naproxen ®，Celebrex ®，

Vioxx ®) ，CTLA4— Ig激動劑/拮抗劑，CD40配位體

拮抗劑，IMPDH抑制劑，諸如黴酚酸酯（CellCept ® ) ，整合素拮抗劑，α - 4 /3 - 7整合素拮抗劑，細胞黏附 作用抑制劑，干擾素‘7拮抗劑，ICAM — 1，腫瘤壞死因子 (TNF )拮抗劑（例如引弗利克瑪（infliximab )， OR 1 3 84，包括TNF— α抑制劑，諸如替尼達普（tenidap )，抗TNF抗體或可溶性TNF受體諸如依那西普（ etanercept(Enbrel⑧）），納巴黴素（西羅莫司（ sirolimus )或 Rapamune )及來福米特（leflunomide ( A r a v a ))，前列腺素合成抑制劑，布地萘德（ budesonide )，氯法齊明（clofazimine) ，CNI — 1493， -94- 200530246 (91) CD4拮抗劑（例如普里克西馬（priliximab ) ，p38分裂 素-活化性蛋白激酶抑制劑，蛋白酪胺酸激酶（PTK )抑 制劑，IKK抑制劑，供治療過敏性腸症候群之療法（例如 Zelnorm ®，及Maxi— K ®開啓劑諸如美國專利 6，1 84,23 1 B1號中所揭示者）。 可供與大麻素受體調節劑組合使用之此其它醫療劑之 實例包括下列者：環孢靈素（例如環孢靈素A )，抗- IL —2 受體（抗—Tac)，抗—CD45RB，抗一 CD2，抗― CD3 (OKT— 3)，抗一 CD4，抗—CD80，抗一 CD86，單 株抗體0KT3，阻斷CD40與gP39間之交互作用之製劑， 諸如對CD40及/或gp39專一性之抗體（亦即CD154) ，由 CD40及 gp39中所建構之融合蛋白（CD40Ig及 CD8gp39) ，NF — κ B功能之抑制劑，諸如核轉位抑制劑 ，諸如去氧精胍啉（DSG )，黃金化合物，抗增殖劑諸如 胺甲蝶呤，FK506 (他克莫司（tacrolimus ))，Prograf )，嗎替麥考酣酯（mycophenolate mofetil)，細胞毒性 藥物諸如硫唑嘌呤（azathiprine )及環磷醯胺，抗細胞激 肽諸如抗IL - 4或IL 一 4受體融合蛋白及PDE4抑制劑諸 如Ariflo，及揭示於下列美國專利申請案中之PTK抑制 劑，其乃整體倂入本文中以供參考：1 998年6月15日申 請之編號 〇9/097,3 3 8; 1 998年6月15曰申請之編號 09/094,797 ; 1 998 年 10 月 15 日申請之編號 09/ 1 73,4 1 3 ; 及1999年3月4日申請之編號09/2 62,525。亦可參見下 列文件及本文中所引用之參考資料且均倂入本文中以供參 -95- 200530246 (92) 考。Hollenbaugh，D·，et al·，、、Cleavable CD401g Fusion Proteins and the Binding to Sgp39 〃 ， J. Immunol.

Methods ( Netherlands ) ，18 8 ( 1 ) ，pp· 1-7 ( Dec. 15, 1 9 9 5 ) ; Hollenbaugh， D·， et al·，、、The Human T Cell

Antigen Gp39, A Member of the TNF Gene Family, Is a Ligand for the CD40 Receptor: Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-Stimulatory Activity"， EMBO J ( England ) ，1 1 ( 12 )，pp. 43 1 3 -432 1 ( ❿

December 1 9 9 2 ) ; and Moreland，L. W. et al·，、、Treatment of Rheumatoid Arthitis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor ( P 7 5 ) - F c Fusion Protein,”

New England J. of Medicine，3 3 7 ( 3 )，pp. 141-147 ( 1 997 ) ° 上示之其它醫療劑，當與本發明化合物組合使用時， 則可（例如）以醫師桌上手冊（PDR )所指定之量或另以 熟知技藝者所決定之量使用。 鲁 本發明式（I)化合物可以最多1克，最好最多200 毫克，尤其最多100毫克之有效量以單一，二或四次之每 曰分劑量經口或非經腸部，諸如皮下或靜脈內，以及鼻內 塗敷，直腸部或舌下投服予各種不同之已知罹有此些疾病 之哺乳類。 式（I )化合物可藉任合適當之方式投服以供本文所 述之任何用途，例如，經口，諸如以片劑，膠囊，顆粒或 粉末之形式經口投服；舌下投服；頰部投服；非經腸部， -96- 200530246 (93) 諸如藉皮下，靜脈內，肌內，或胸骨內注射或輸注技術（ 例如以無菌注射性水性或非-水性溶液或懸浮液形式）非 經腸部投服；鼻部，包括投服至鼻膜上，諸如藉吸入噴霧 法投服；局部，諸如以乳油或軟膏之形式局部投服；或直 腸部諸如以坐藥之形式由直腸部投服；且劑量單位配方乃 含有無一毒性之製藥學上可接受性載劑或稀釋劑。本化合 物可，例如，以適於供即釋或延釋之形式投服。即釋或延 釋可藉使用含有本化合物之藥學組成物而達成，或者如爲 延釋，則可藉用裝置諸如皮下植入物或滲透泵而達成。本 化合物亦可以微脂粒之形式投服。 供口服之例示組成物包括懸浮液，其可含有，例如， 供協助鬆散之微晶纖維素，作爲懸浮劑之藻酸或藻酸鈉， 作爲黏度增強劑之甲基纖維素，及甜化劑或增香劑諸如技 藝中已知者；及即釋型片劑，其可含有，例如，微晶纖維 素，磷酸二鈣，澱粉，硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其它賦 形劑，結合劑，擴充劑，崩解劑，稀釋劑及潤滑劑諸如技 藝中已知者。式I化合物亦可藉舌下及/或頰部投服方式 經由口腔遞送。模製片劑，壓縮片劑或凍乾片劑爲可用之 例示形式。例示組成物包括以速溶性稀釋劑諸如甘露糖醇 ，乳糖，蔗糖，及/或環糊精以調配本化合物者。此些配 方中亦包括者可爲高分子量賦形劑諸如纖維素（avicel ) 或聚乙二醇（PEG )。此些配方中亦可包括幫助黏膜黏附 之賦形劑諸如羥丙基纖維素（HPC )，羥丙基甲基纖維素 (HPMC )，羧甲基纖維素鈉（SCMC )，馬來酸酐共聚物 200530246 (94) (例如，Gantrez )等；及控制釋放之製劑諸如聚丙烯酸 共聚物（例如，Carbopol 93 4 )等。潤滑劑，助流劑，香 枓，著色劑及安定劑亦可加入以供易於製造及使用之目的 〇 供鼻部氣溶膠或吸入投服之例示組成物包括於鹽水中 之溶液，其可含有，例如，苄醇或其它適當之防腐劑，吸 收作用增強劑以增強生物可利用性，及/或其它溶解或分 散劑諸如技藝中已知者。 供非經腸部投服用之例示組成物包括注射溶液或懸浮 液，其可含有，例如，適當之無毒性，非經腸部可接受性 稀釋劑或溶劑，諸如甘露糖醇，1，3 - 丁二醇，水，林格 氏溶液，等張氯化鈉溶液，或其它適當之分散或濕化及懸 浮劑，包括合成單-或二酸甘油酯，及脂肪酸，包括油酸 ，或 Cremaphor。 供直腸部投服用之例示組成物包括坐藥，其可含有， 例如，適當之無刺激性賦形劑，諸如椰子油，合成甘油酯 或聚乙二醇，彼於常溫下爲固態但於腸腔中液化及/或溶 解而釋出藥物。 供局部投服用之例示組成物包括局部載體諸如 Plastibase (以聚乙烯凝膠化之礦油）。 任何特定病患之特定劑量値及劑量頻率當然可予變化 且係依各種因素，包括所用特定化合物之活性，化合物之 代謝安定性及作用時間長短，病患之種類，年齡，體重， 一般健康狀況，性別及飮食，投服之型式及時間，排泄速 -98- 200530246 (95) 率，藥物組合，及特定病況之嚴重性而定。 雖然本發明已經由特定之具體實施例在本文中詳加說 明’但此些具體實施例當然僅供說明本發明之一般原理， 而不必限制之。只要不脫離本發明之真正精髓及範圍，熟 知技藝者可輕易已知任何既定物料，方法步驟或化學式中 之-些改良及變化’且所有之此些改良及變化均需視爲在 下列申請專利範圍之範圍內。

Claims (1)

1. 200530246 (1) 十、申請專利範圍 合化 I式 ttmll種

   ο 包括所有製藥學上可接受性鹽及立體異構體， 其中： R1乃擇自鹵素，氰基，烷基，烯基，炔基，環烷基 ，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜 芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，—NR8R9， 一 C02R8，一 CONR8R9，一 OR8，一 NR8COR9， 一 NR8CONR8R9，一 NR8C02R9，一 OCONR8R9， -NR8S ( Ο ) pR9，- NR8S ( Ο ) PNR8R9， 一 NR8S(0) pOR9 及一OS(O) PNR8R9 ； R2乃擇自鹵素，氰基，烷基，烯基，炔基，環烷基 ，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜 芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，一 NR8R9， 一 C02R8，一 CONR8R9，一 OR8，一 NR8COR9， 一 NR8CONR8R9，一NR8C02R9，一OCONR8R9， -NR8S ( Ο ) PR9，- NR8S ( Ο ) PNR8R9， 一 NR8S ( 0) pOR9 及-OS ( Ο) PNR8R9 ； R3乃擇自 Η，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基 -100- 200530246 (2) 烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基及雜 芳基烷基； 當η爲一雙鍵時，則R4乃不存在； 當η爲一單鍵時，則R4乃擇自Η，烷基，烯基，炔 基，環烷基，環院基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基， 芳烷基，雜芳基及雜芳基烷基； 當m爲一單鍵時，則R5乃擇自鹵素，一 〇R8， —NR8R9，一 OCONR8R9，一 NCR8，一 NCO2R8，及 —NR8S ( Ο ) PR9， 其中R5基團具有小於200原子質量單位之分子量； 當m爲一雙鍵時，則R5爲Ο ; R8及R9乃各自擇自Η，烷基，芳烷基，環烷基，雜 環基，雜環烷基，芳基，雜芳基，及雜芳基烷基； R8及R9可任意共同形成4，5，6，或7節雜環基環 或5或6節雜芳基環； m爲一單鍵或一雙鍵； η爲一單鍵或一雙鍵； 當m爲一單鍵時，則η爲一雙鍵； 當m爲一雙鍵時，則η爲一單鍵；且 Ρ爲1或2之整數。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1乃擇自烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜 環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基 ，雜芳氧基，—OR8及—NR8R9; -101 - 200530246 (3) R2乃擇自烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜 環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基 ，雜芳氧基，—OR8及—NR8R9; R3乃擇自 Η，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基 烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基及雜 芳基烷基； R4乃擇自 Η，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基 烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基及雜 芳基烷基； R5 爲 Ο ; R8及R9乃各自擇自Η，烷基，芳烷基，環烷基，雜 環基，雜環烷基，芳基，雜芳基，及雜芳基烷基； R8及R9可任意共同形成4，5，6，或7節雜環基環 或5或6節雜芳基環； m爲一雙鍵；且 η爲一單鍵。 3.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中 R1乃擇自烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜 環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基 ，雜芳氧基，—OR8及—NR8R9; R2乃擇自烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜 環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基 ，雜芳氧基，一 OR8及—NR8R9 ; R3乃擇自Η，烷基，環烷基，及雜環基； -102- 200530246 (4) R4乃擇自 Η，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基 烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基及雜 芳基烷基； R5 爲 Ο ; R8及R9乃各自擇自Η，烷基，芳烷基，環烷基，雜 環基，雜環烷基，芳基，雜芳基，及雜芳基烷基； R8及R9可任意共同形成4，5，6，或7節雜環基環 或5或6節雜芳基環； m爲一雙鍵；且 η爲一單鍵。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中： R2乃擇自雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜 芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，-OR8及 一 NR8R9。 5 .根據申請專利範圍第4項之化合物，其中： R1乃擇自雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜 芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，- OR8及 -NR8R9。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中： R4乃擇自 Η，烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基 ，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基及雜芳基烷基。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 ， R1乃擇自芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基， -OR8 及一NR8R9 ; -103- 200530246 (5) R2乃擇自芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基， -OR8 及一NR8R9 ; R3乃擇自Η，烷基，環烷基，及雜環基； R4乃擇自 Η，烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基 ，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基及雜芳基烷基； R5 爲 Ο ; R8及R9乃各自擇自Η，烷基，芳烷基，環烷基，雜 環基，雜環烷基，芳基，雜芳基，及雜芳基烷基； 鲁 R8及R9可任意共同形成4，5，6，或7節雜環基環 或5或6節雜芳基環； m爲一雙鍵；且 η爲一單鍵。 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1乃擇自烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜 環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基 ，雜芳氧基，—OR8及—NR8R9; · R2乃擇自烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜 環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基 ，雜芳氧基，—OR8及一 NR8R9; R3乃擇自Η，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基 烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基’雜芳基及雜 芳基烷基； R4乃擇自Η，烷基，環烷基及雜環基； R5 爲 Ο ; -104- 200530246 (6) R8及R9乃各自擇自Η，烷基，芳烷基，環烷基，雜 環基，雜環烷基，芳基，雜芳基，及雜芳基烷基； R8及R9可任意共同形成4，5，6，或7節雜環基環 或5或6節雜芳基環； m爲一雙鍵；且 η爲一單鍵。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中： R2乃擇自雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜 芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，—OR8及 -NR8R9。 10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中： R1乃擇自雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜 芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，一 OR8及 一 NR8R9 〇 11. 根據申請專利範圍第1 0項之化合物，其中： R3乃擇自 Η，烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基 ，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基及雜芳基烷基。 1 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1乃擇自芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基， -OR8 及一NR8R9 ; R2乃擇自芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基， -OR8 及一NR8R9 ; R3乃擇自 Η，烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基 ，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基及雜芳基烷基； -105- 200530246 (7) R4乃擇自Η及烷基； R5 爲 Ο ; R8及R9乃各自擇自Η，烷基，芳烷基，環烷基，雜 環基，雜環烷基，芳基，雜芳基，及雜芳基烷基； R8及R9可任意共同形成4，5，6，或7節雜環基環 或5或6節雜芳基環； m爲一雙鍵；且 η爲一單鍵。 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1乃擇自烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜 環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基 ，雜芳氧基，一 OR8及—NR8R9; R2乃擇自烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜 環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基 ，雜芳氧基，一 OR8及—NR8R9; R3乃擇自 Η，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基 烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基及雜 方基焼基 ； R4不存在； 當m爲一單鍵時，R5乃擇自鹵素，一 OR 8， —NR8R9，一 OCONR8R9，一 NCR8，一 NC02R8，及 -NR8S ( Ο ) PR9， 其中R5基團具有小於200原子質量單位之分子量； R8及R9乃各自擇自Η，烷基，芳烷基，環烷基，雜 200530246 (8) 環基，雜環烷基，芳基，雜芳基，及雜芳基烷基； R8及R9可任意共同形成4，5，6，或7節雜環基環 或5或6節雜芳基環； m爲一單鍵；且 η爲一雙鍵。 14.根據申請專利範圍第13項之化合物，其中： R2乃擇自雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜 芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，一 OR8及 -NR8R9。 1 5.根據申請專利範圍第14化合物，其中： R1乃擇自雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜 芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，一 OR8及 -NR8R9。 1 6.根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中： R3乃擇自 Η，烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基 ，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基及雜芳基烷基。 17. 根據申請專利範圍第16化合物，其中： R5 乃擇自一OR8 及—NR8R9 ; 其中R5基團具有小於200原子質量單位之分子量； 18. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1乃擇自芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基， 一 OR8 及一 NR8R9 ; R2乃擇自芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基， —OR8 及一NR8R9 ; -107- 200530246 (9) R3乃擇自Η，烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基 ，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基及雜芳基烷基； R5 乃擇自一 OR8 及—NR8R9 ; 其中R5基團具有小於200原子質量單位之分子量； R8及R9乃各自擇自η，烷基，芳烷基，環烷基，雜 環基，雜環烷基，芳基，雜芳基，及雜芳基烷基； R8及R9可任意共同形成4，5，6，或7節雜環基環 或5或6節雜芳基環； · m爲一單鍵；且 η爲一雙鍵。 1 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其乃擇自：

   -108- 200530246

   109- 200530246

   -110 200530246 (12)

   -111 - 200530246

   -112- 200530246

   113 200530246

   -114- 200530246 (16)

   -115- 200530246

   22. —種藥學組成物，其包含： 至少一種根據申請專利範圍第1項之化合物；及 至少一種製藥學上可接受性稀釋劑或載體。 2 3 . —種藥學組成物，其包含： 至少一種根據申請專利範圍第1項之化合物； 至少一種其它醫療劑；及 至少一種製藥學上可接受性稀釋劑或載體。 2 4. —種供治療類大麻素受體促成性疾病或病症之藥 學組成物，其包含有效醫療量之根據申請專利範圍第1項 之化合物。 2 5 . —種藥學組合，其包含申請專利範圍第2 2項之 藥學組成物以及由抗肥胖劑；食慾抑制劑；抗糖尿病劑； 抗高血脂劑；降血脂劑；降血膽固醇劑；脂肪調節劑；降 膽固醇劑；降脂肪劑；升高密度脂蛋白劑，抗局血壓劑； -116- 200530246 (18) 用以治療睡眠病症之製劑；用以治療物質濫用病症 病症之製劑；抗焦慮劑；抗抑鬱劑；抗精神病劑； 力增強劑；用以治療認知病症之製劑；用以治療阿 氏症之製劑；用以治療帕金森氏症之製劑；抗發炎 以治療神經變性之製劑；用以治療動脈硬化之製劑 治療呼吸病況之製劑；用以治療腸病之製劑：強心 抗腫瘤劑中所擇定之醫療劑。 2 6.根據申請專利範圍第25項之藥學組合， 其它醫療劑可在投服申請專利範圍第22項藥學組 前，之同時，或之後投服。 2 7.根據申請專利範圍第25項之藥學組合， 肥胖劑乃擇自黑色皮質素受體（MC4R )激動劑； 一濃縮激素受體（MCHR )拮抗劑；生長激素促分 (GHSR )掊抗劑；葛樂寧（galanin )受體調節劑 新（orexin )拮抗劑；CCK激動劑；GLP - 1激動 它前一原高血糖素一衍生性肽；NPY1或NPY5拮 NPY2及NPY4調節劑；促皮質素釋出因子激動劑 胺受體一 3 ( H3 )調節劑；aP2抑制劑；PPAR r ；PPAR 5調節劑；乙醯—CoA羧基化酶（ACC ) ；1 1 — β — HSD — 1 抑制劑；阿比亭（adinopectin ) 節劑；/3 3腎上腺素激導性激動劑，包活AJ9677， L750355及CP331648或其它已知之β 3激動劑； 受體Θ調節劑；脂肪酶抑制劑，包括歐里基 orlistst )或ATL— 9 62 ;血淸素受體激動劑，包括 :或成癮 認知能 [滋海默 :劑；用 丨；用以 、苷；及 其中之 .成物之 其中抗 黑色素 泌受體 :阿立 劑及其 抗劑； :組織 調節劑 抑制劑 受體調 甲狀腺 達特（ BVT — -117- 200530246 (19) 9 3 3 ;單胺再吸收抑制劑或釋出劑，包括氯苯丙胺，右旋 氯苯丙胺，無戀寧（fluvoxamine )，百憂解（fluoxetine )，克憂果（paroxetine)，樂復得（sertraline)，氯苯 丁胺，氯非克斯（cloforex)，氯他明（clotermine)，匹 西洛斯（picilorex)，諾美婷（sibutramine)，右旋苯丙 胺，苯丁胺，苯基丙醇胺或氯苯咪吲哚（mazindol );減 食慾劑，包括妥泰（topiramate );纖毛神經營養因子， 包括愛索坎（Axokine );腦一衍生性神經營養因子；痩 體蛋白或瘦體蛋白受體調節劑及其它類大麻素- 1受體拮 抗劑，包括 SR— 141716 及 SLV— 319。 2 8 ·根據申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中抗 糖尿病劑乃擇自胰島素促分泌劑；胰島素致敏劑；抗高血 糖劑；雙縮胍；磺醯脲；糖苷酶抑制劑；醛糖還原酶抑制 劑；PPAR r激動劑包括噻唑啶二酮；PPAR α激動劑， 包括纖維酸衍生物；PPAR (5拮抗劑或激動劑；PPAR — a / r雙重激動劑；1 1 — β - HSD - 1抑制劑；二肽基肽酶 IV抑制劑，SGLT2抑制劑；糖原磷酸化酶抑制劑；米格 提萘（meglitindes ):胰島素；類高血糖素之肽一 1 ;類 高血糖素之肽- 1激動劑；及蛋白酪胺酸磷酸酶- 1 B抑制 劑。 2 9.根據申請專利範圍第28項之藥學組合，其中抗 糖尿病劑爲擇自雙縮胍，二甲雙胍（metformin)，苯乙 雙胍（phenformin )，氫氯酸二甲雙胍及其其它鹽類之口 服降高血糖劑。 -118- 200530246 (20) 3 0.根據申請專利範圍第29項之藥學組合’其中之 其它醫療劑爲雙縮胍，且申請專利範圍第1項化合物與雙 縮胍之投服重量比乃在約〇 · 〇 〇 1 : 1至約1 0 : 1之範圔內 〇 3 1 .根據申請專利範圍第28項之藥學組合’其中擴 醯脲乃擇自優降糖（glyburide )，格列本脲（ glibenclamide)，瑪爾胰（glimepiride) ’ 泌樂得（ glipizide)，格列齊特（gliclazide)，氯磺丙脲（ chlorpropamide)，其它已知之磺醯脲或作用至β—細胞 之AΤΡ -依賴性管道上之其它抗高血糖劑。 3 2 .根據申請專利範圍第3 1項之藥學組合’其中申 請專利範圍第1項化合物與磺醯脲之組合係以同一或個別 之口服劑型投服。 33.根據申請專利範圍第28項之藥學組合，其中糖 苷酶抑制劑乃擇自醣祿（acarbose)及米格列醇（miglitol 3 4 .根據申請專利範圍第3 3項之藥學組合，其中申 請專利範圍第1項化合物與糖苷酶抑制劑之組合係以同一 或個別之口服劑型投服。 3 5 .根據申請專利範圍第2 8項之藥學組合，其中 PPAR r激動劑爲噻唑啶二酮口服抗糖尿病劑。 36·根據申請專利範圍第28項之藥學組合，其中胰 島素致敏劑乃擇自羅西特隆（rosiglitazone )，皮格特隆 (pioglitazone ) ，MCC — 555，GL — 262570，英格特隆（ -119- 200530246 (21) englitazone)，達格特隆（darglitazone)，伊沙特隆（ isaglitazone) ，JTT— 501，L— 89 5645，R— 1 1 9702，NN -2344，及 YM- 440。 3 7.根據申請專利範圍第2 8項之藥學組合，其中 PPAR- α/r雙重激動劑乃擇自 MK— 767 / KRP - 2 97， 提沙利特（tesaglitazar)及目拉利特（muraglitazar)。 3 8.根據申請專利範圍第25項之藥學組合，其中降 血脂劑爲HMG CoA還原酶抑制劑，其乃擇自美凡斯達丁 (mevastatin );與美凡斯達丁（mevastatin)相關之化合 物；洛凡斯達丁（lovastatin);美維諾林（mevinolin) ;與洛凡斯達丁（ lovastatin )及美維諾林（mevinolin ) 相關之化合物；普凡斯達丁（pravastatin)及與普凡斯達 丁 （ pravastatin ) 相關之化合物；辛凡斯達丁 （ simvastatin)及與辛凡斯達丁（simvastatin)相關之化合 物；氟凡斯達丁（ fluvastatin );西里凡斯達丁（ cerivastatin );阿妥凡斯達丁（atorvastatin);皮塔凡 斯達丁（ pitavastatin );尼斯凡斯達丁（ nisvastatin )； 伊塔凡斯達丁（itavastatin);羅素凡斯達丁（ rosuvastatin ):維沙斯達丁（ v i s a s t a t i η ):與羅素凡斯 達丁（rosuvastatin)及維沙斯達丁（visastatin)相關之 化合物；麥沃內酯衍生物之吡唑類似物；麥沃內酯衍生物 之茚類似物；6 — [ 2 -(經取代·-吡咯—1 —基）-烷基] 吡喃一 2 —酮及其衍生物；SC— 45355; 3 —經取代戊二酸 衍生物；二氯乙酸鹽；麥沃內酯之咪唑類似物；3 -羧基 -120- 200530246 (22) 一 2 -羥基一丙烷膦酸衍生物；2，3 -二取代吡咯，呋喃 及噻吩衍生物；麥沃內酯衍生物之萘基類似物；八氫萘； 洛凡斯達丁（lovaststin)及美維諾林（mevinolin)之酮 基類似物；喹啉及吡啶衍生物，及膦酸化合物。 3 9.根據申請專利範圍第25項之藥學組合，其中降 血脂劑爲鯊烯合成酶抑制劑，其乃擇自α -膦酸基磺酸鹽 類；類異戊二烯（膦甲基）膦酸鹽類；萜焦磷酸鹽類；法 尼基二磷酸鹽類似物Α及前鯊烯焦磷酸鹽類似物類；膦 基膦酸鹽類及環丙烷類。 4 0.根據申請專利範圍第25項之藥學組合，其中降 血脂劑爲纖維酸衍生物，其乃擇自非諾貝特（ fenofibrate);吉非貝齊（gemfibrozil);氯貝特（ clofibrate);苯紮貝特（bezafibrate);環丙貝特（ ciprofibrate);克林諾貝特（clinofibrate);苯丁酌（ probucol);及與苯丁酹（probucol)相關之化合物。 4 1 ·根據申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中降 血脂劑爲膽酸螯隔劑，其乃擇自降膽敏（cholestyramine );膽提普（cholestipol) ; DEAE-Sephadex ; Secholex ;Policexide;膽太格（cholestagel);脂塔比（ lipostabil ) ; E — 5050 ; N -經取代乙醇胺衍生物；伊曼 克西（imanixil);四丁脂斯達丁（ t e t r ah y d r ο 1 i p s t at i η ) ;伊斯馬院基磷醯膽鹼（istigmastanylphosphorylcholine );胺基環糊精；A J — 8 1 4 ;甘菊藍衍生物；米林醯胺（ melinamide ) ； 58— 035; CL — 277，082; CL — 283，5 4 6 -121 - 200530246 (23) ;一取代之脲衍生物；薛驗酸（nicotinic acid，niacin) ，·阿西匹莫克（acipimox):阿西夫南（acifran ):新黴 素；對位-胺基水楊酸；阿斯匹靈；多（二烯丙基甲胺） 衍生物；四級胺多（氯化二烯丙基二甲銨）；紫羅烯類； 及其它已知之降血淸膽固醇劑。 42·根據申請專利範圍第25項之藥學組合，其中降 血脂劑爲乙醯CoA :膽固醇〇 -乙醯轉移酶抑制劑，其乃 擇自經取代之N-苯基一 — [(1 一苯基環戊基）甲基] 脲；TS— 962 ； F— 1 3 94 ; CS - 5 05 ; F - 12511 ； HL- 004; K- 10085 及 YIC-C8 — 434。 43·根據申請專利範圍第25項之藥學組合，其中降 血脂劑爲LDL (低密度脂蛋白）受體活性之向上調節劑包 括 M D — 7 0 0。 44·根據申請專利範圍第25項之藥學組合，其中降 血脂劑爲膽固醇吸收抑制劑包括伊沙米比（ezetimibe )。 45 ·根據申請專利範圍第25項之藥學組合，其中脂 肪調節劑爲膽固醇酯轉移蛋白抑制劑，其乃擇自 CP 529 ，414; SC-744; SC-795; CETi—l;及 JTT-705。 46·根據申請專利範圍第25項之藥學組合，其中降 血脂劑爲迴腸Na+/膽酸共運輸抑制劑。 47·根據申請專利範圍第25項之藥學組合，其中降 血脂劑爲ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑。 48·根據申請專利範圍第25項之藥學組合，其中脂 肪調節劑爲擇自：擇自離析之大豆蛋白，大豆蛋白濃縮物 •122- 200530246 (24) ，大豆粉，異黃酮，金雀異黃酮，大豆黃素，黃豆黃素或 伊可（equol )，或植物固醇，植物固烷醇及生育三烯酚 中之植物雌激素；>3 -內醯胺膽固醇吸收抑制劑；擇自 LXR激動劑，PPAR— α激動劑及FXR激動劑中之HDL向 上調節劑；LDL分解代謝促進劑；鈉一質子交換抑制劑； LDL —受體誘導劑；固醇類糖苷；擇自/3 -胡蘿蔔素，抗 壞血酸，α -生育酚，視黃醇，維生素C，抗高半胱胺酸 劑，葉酸，葉酸鹽，維生素Β6，維生素Β12及維生素Ε 中之抗氧化劑；異煙肼；膽固醇吸收抑制劑；HMG - Co A 合成酶抑制劑；羊毛固醇去甲基酶抑制劑；供治療血脂不 良之PPAR — 6激動劑；擇自神經鞘脂，神經醯胺，中性 神經磷脂酶或其片段中之固醇調節元素結合蛋白一 I。 4 9.根據申請專利範圍第25項之藥學組合，其中降 血脂劑乃擇自普凡斯達丁（ pravastatin);洛凡斯達丁（ lovastatin ):辛凡斯達丁（ simvastatin );阿妥凡斯達丁 (at orvastatin );氟凡斯達丁（ fluvastatin );皮塔凡斯 達丁（ pitavastatin );羅素凡斯達丁（ rosuvastatin )； 薛鹼酸及膽太格（cholestagel)。 5 〇 ·根據申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中抗 高血壓劑乃擇自：/3腎上腺激導性阻斷劑；擇自心安爽（ diltiazem )，唯律脈必利（verapami 1 )，硝苯 Dft Π定（ nifedipine)，阿洛地平（amlodipine)及美比法地（ mybefradil )之L—型管道阻斷劑；擇自心安爽（ diltiazem )，唯律脈必利（verapami 1 )，硝苯批D定（ -123- 200530246 (25)

   nifedipine)，阿洛地平（amlodipine)及美比法地（ mybefradil )之T—型鈣管道阻斷劑；擇自氯噻嗪（ chlorothiazide )，二氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide)， 氟噻嗪（flumethiazide)，氫氟甲噻嗪噻D秦（ hydroflumethiazide)，节氟噻 D秦（bendroflumethiazide) ，甲氯噻 11 秦（niethylchlorothiazide)，三氯甲噻嗪（ trichloromethiazide)，多噻嗪（polythiazide)，苯噻嗪 (benzthiazide)，利尿酸三苦那芬（ethacrynic acid tricrynafen)，氯噻 _ ( chlorthalidone)，速尿（ furosemide )，木索力明（musolimine)，便多（ bumetanide )，氨苯碟 H定(tr i amtrenene )，釆 D比嗪（ amiloride)，及螺旋內酯之利尿劑；腎素抑制劑；擇自克 普托普利（captopril)，洛芬樂普利（zofenopril)，脈 樂普利（fosinopril) ，依那普利（enalapril)，西拉諾普 利（ceranopril )，西拉若普利（cilazopril )，地拉普利 (delapril)，平托普利（pentopril) ，D奎那普利（ quinapril )，瑞米普利（ramipril )，及里西諾普利（ lisinopril )之ACE抑制劑；擇自羅薩坦（losartan )，耳 比薩坦（irbe sartan)，及凡薩坦（valsartan))之 AT — 1受體洁抗劑；擇自喜塔仙坦（sitaxsentan)及阿滋仙坦 (atrsentan)之ET受體拮抗劑；雙重ET/ All拮抗劑； 中性內肽酶抑制劑，血管肽酶抑制劑及雙重NEP — ACE抑 制劑，擇自歐馬帕列特（omapatrilat )及吉馬帕列特（ gemopatrilat );及硝酸鹽。 -124- 200530246 (26) 5 1 ·根據申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中用 以治療睡眠症之製劑乃擇自褪黑激素類似物；褪黑激素受 體拮抗劑；ML1B激動劑；GABA受體調節劑；NMD A受 體調節劑；組織胺- 3 ( Η 3 )受體調節劑；多巴胺激動劑 及阿立新（orexin)受體調節劑。 5 2 ·根據申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中用 以治療物質濫用及成癮病症之製劑乃擇自選擇性血淸素再 吸收抑制劑；美沙酮（methadone);叔丁啡（ buprenorphine );尼古丁；及丁胺苯丙酮（bupropion ) 〇 5 3 ·根據申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中抗 焦慮劑乃由擇自安定（diazepam)，樂來寧（ lorazepam)，甲經基安定（oxazepam)，健得靜（ alprazolam)，利眠寧（chlordiazepoxide)，利福全（ clonazepam )，二鉀氯氮平（chlorazepate )，哈拉西泮 (halazepam )及環丙安定（prazepam )中之苯並二氮平 類；擇自丁螺環酮（buspirone)，弗西尼森（flesinoxan )’吉D比隆（gepirone)及伊沙D比隆（ipsapirone)中之 5 HT1A受體激動劑；及促皮質素釋出因子拮抗劑中所擇 定。 54·根據申請專利範圍第25項之藥學組合，其中抗 抑鬱劑乃由擇自三級及二級胺三環素類中之原腎上腺素再 吸收抑制劑；擇自百憂解（fluoxetine )，無鬱寧（ fluvoxamine )，克憂果（paroxetine )及樂復得（ -125- 200530246 (27) sertraline )中之選擇性血淸素再吸收抑制劑；擇自異卡 波肼（isocarboxazid )，苯乙肼（p h e n e 1 z i n e )，反苯環 丙胺（tranylcypromine)及巴可愈（selegiline)中之單胺 氧化酶抑制劑；單胺氧化酶之可逆性抑制劑包括嗎氯貝胺 (moclobemide );血淸素及原腎上腺素再吸收抑制劑包 括文拉法辛（venlafaxine);促皮質素釋出因子受體拮抗 劑；α —腎上腺素受體拮抗劑；及擇自丁胺苯丙酮（ bupropion)，鋰，尼法[I坐酮（nefazodone)，曲 坐酮（ trazodone)及維洛沙秦（viloxazine)中之非典型抗抑鬱 劑中所擇定。 55.根據申請專利範圍第25項之藥學組合，其中抗 精神病劑乃由擇自氯丙嗪（chlorpromazine )，美索噠嗪 (mesoridazine )，硫利 _嗪（thioridazine)，乙醯奮乃 靜（acetophenazine)，氟奮乃靜（fluphenazine)，奮乃 靜（perphrnazine)及三氟拉嗪（trifluoperazine)中之酹 噻嗪；擇自泰爾登（chlorprothixene)及替沃噻噸（ thiothixene)中之噻噸；擇自氯氮平（clozapine)，奧氮 平（olanzepine)及阿立呢卩坐（aripaprazole)中之雜環型 二苯氮平；丁醯苯包括氟哌啶醇（haloperidol));二苯 丁基哌啶，包括匹莫齊特（pimozide ):吲哚酮及嗎吲哚 酮（m ο Π n d ο 1 ο n e )類之抗精神病劑；洛沙平（1 ο X a p i n e ) ，舒必利（s u 1 p i r i d e );利培酮（r i s p e r i d ο n e );多巴胺 受體拮抗劑，覃毒鹼受體激動劑；5HT2A受體拮抗劑， 5HT2A/多巴胺受體拮抗劑及擇自自奧氮平(olanzepine -126- 200530246 (28) )，阿立哌唑（aripaprazole)，利培酮（riSperid〇ne)及 齊拉西酮（ziprasidone)中之部分激動劑中所擇定。 5 6 ·根據申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中認 知-增強劑乃由乙醯膽驗抑制劑，包括他克林（tacrine ) ;覃毒鹼受體—1激動劑，包括米拉美林（milameline) ;菸鹼激動劑；谷胺酸受體調節劑；及擇自吡拉西坦（ piracetam)及左乙拉西坦（levetiracetam)中之學習與記 憶增強劑中所擇定。 5 7 ·根據申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中用 以治療阿滋海默氏症之製劑及用以治療認知病症之製劑乃 由多那哌齊（donepezil );他克林（tacrine );里瓦格明 (revastigraine ) ; 5ΗT6 ; r分泌酶抑制劑；々分泌酶抑 制劑；SK管道阻斷劑；Maxi - K阻斷劑；及KCNQs阻斷 劑中所擇定。 5 8 ·根據申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中用 以治療帕金森氏症之製劑乃由含或不含C Ο Μ T抑制劑之左 旋多巴；擇自金剛院胺（amantadine)及利魯η坐（riiuz〇ie )中之抗谷胺酸激導性藥物；α - 2腎上腺素激導性拮抗 劑包括咪唑克生（idazoxan );鴉片拮抗劑包括納曲酮（ naltrexone );其它多巴激動劑及運輸子調節劑包括羅匹 尼羅（ropinirole);及普拉克索（praniipexole)或神經 營養因子包括神耀膠質衍生性神經營養因子中所擇定。 5 9 ·根據申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中抗 發炎劑乃由潑尼松；地塞米松；環氧合酶抑制劑包括擇自 -127- 200530246 (29)

   非類固醇性抗消炎藥，阿斯匹靈，吲哚美辛（ indomethacin)，異丁 苯丙酸（ibuprofen)，炎痛喜康（ piroxicam) ，Naproxen，Celebrex 及 Vioxx 中之 COX— 1 及COX— 2抑制劑；CTLA4 - Ig激動劑及拮抗劑；CD40 配位體拮抗劑；IMPDH抑制劑包括黴酚酸酯；整合素拮 抗劑；α — 4 0 - 7整合素拮抗劑；細胞黏附作用抑制劑； 干擾素r拮抗劑；ICAM — 1 ;擇自引弗利克瑪（ infliximab) ，OR1 3 84，TNF —α抑制劑包括替尼達普（ tenidap)，抗TNF抗體或可溶性TNF受體包括依那西普 (etanercept )中之腫瘤壞死因子拮抗劑；擇自西羅莫司 (sirolimus)及Rapamune中之納巴黴素；來福米特（ leflunomide);前列腺素合成抑制劑；布地萘德（ budesonide )；氯法齊明(clofazimine ) ； CNI — 1493，

   CD4拮抗劑包括普里克西馬（priliximab) ; p38分裂素 -活化性蛋白激酶抑制劑；蛋白酪胺酸激酶抑制劑；IKK 抑制劑；及擇自Zelnorm及Maxi-K開啓劑中之供治療過 敏性腸症候群之製劑中所擇定。 60.根據申請專利範圍第25項之藥學組合，其中其 它醫療劑乃由環孢靈素類；環孢靈素A;抗- IL 一 2受體 ;抗—CD45RB;抗一CD2;抗—CD3 (OKT— 3)；抗一 CD4 ;抗一 CD80 ;抗一 CD86 ;單株抗體 0KT3 ;阻斷 CD40與gP39間之交互作用之製劑；；對CD40及/或 gp39專一性之抗體；CD154;由CD40及gP39中所建構 之融合蛋白；CD40Ig ; CD8gp39 ; NF - κ B功能之核轉位 -128- 200530246 (30) 抑制劑；去氧精胍啉；黃金化合物；擇自胺甲蝶呤， FK506，他克莫司（tacrolimus) ，Prograf及嗎替麥考酹 酯（mycophenolate mofetil)中之抗增殖劑；擇自硫哩嘌 呤（azathiprine )及環磷醯胺中之細胞毒性藥物；擇自抗 IL_ 4或IL— 4受體融合蛋白之抗細胞激肽；PDE4抑制 劑包括Ariflo及PTK抑制劑中所擇定。 6 1 .根據申請專利範圍第24項之藥學組成物，其中 疾病或病症乃與CB - 1受體之活性有關。 62. 根據申請專利範圍第61項之藥學組成物，其中 疾病或病症爲貪食症，肥胖症或導致病患體重過重之任何 疾病。 63. 根據申請專利範圍第61項之藥學組成物，其中 疾病或病症爲代謝病症，飮食病症及食慾病症，包括與彼 些病症有關之病況諸如肥胖症，糖尿病，動脈硬化，高血 壓，多囊性卵巢疾病，心血管疾病，骨關節炎，皮膚學病 症，高血壓，胰島素抗性，高膽固醇血症，高三酸甘油脂 血症’膽石症及睡眠病症，局血脂病況，神經性貪食症及 強迫性飮食病症等之治療。 6 4 ·根據申請專利範圍第6 1項之藥學組成物，其中 疾病或病症爲因爲遺傳或環境因素所引起之肥胖症，包括 飮食過度及貪食症，多囊性卵巢疾病，顱咽管瘤，普瑞德 —威利（Prader-Willi)症候群，福利克氏（Frohlich’s) 症候群’弟II型糖尿病’生長因子缺乏，透那氏（ Turner’s )症候群及以代謝活性降低或能量耗損降低爲特 -129- 200530246 (31) 徵之其它病理學狀態。 6 5 ·根據申請專利範圍第6 1項之藥學組成物，其中 疾病或病症爲擇自物質濫用，成癮病症，抑鬱，焦慮，躁 症及精神分裂症中之精神病學病症。 66. —種供改善認知功能及記憶受損之藥學組成物， 包括擇自痴呆症，阿滋海默氏症，短期記憶喪失及注意力 缺乏病症；神經變性病症，帕金森氏症，大腦中風及顱腦 外傷；低血壓，出血性及外毒素-誘導性低血壓；帕金森 氏症；亨丁頓氏症；皮克氏（Pick’s)症；庫賈氏症；頭 部外傷；及年齢相關性認知衰退中之疾病之治療，其包含 有效醫療量之申請專利範圍第1項所定義之化合物。 67. —種供治療與腦多巴胺激導性系統之功能不良有 關之疾病包括帕金森氏症及物質濫用病症之藥學組成物， 其包含有效醫療量之申請專利範圍第1項所定義之化合物 〇 6 8 · —種供治療擇自與肺功能不良及通氣器依賴性有 關之分解代謝；心功能不良，瓣膜疾病，心肌梗塞，心肥 大或充血性心臟衰竭；移植排斥；類風濕性關節炎；多發 性硬化；炎性腸病；狼瘡；移植物抗宿主疾病；T -細胞 促成性過敏病；牛皮廯；氣喘；橋本氏甲狀腺炎；基蘭-巴瑞德（Guillain-Barre )症候群；癌症；接觸性皮膚炎 ;過敏性鼻炎；及缺血性或再灌注損傷中之疾病之藥學組 成物，其包含有效醫療量之申請專利範圍第1項所定義之 化合物。 -130- 200530246 (32) 69. 一種供治療物質濫用或依賴病症（其中濫用或依 賴之物質包括酒精，安非它命，類似安非它命之物質，咖 啡因，大麻，古柯鹼，迷幻劑，吸食劑，尼古丁，類鴉片 ，天使塵，類似天使塵之化合物，鎭靜安眠劑，苯並二氮 平，其它已知或未知之物質，或濫用物質之組合）之藥學 組成物，其包含有效醫療量之申請專利範圍第1項所定義 之化合物。 70. 根據申請專利範圍第69項之藥學組成物，其中 物質濫用或依賴性可在無生理學依賴性之情況下發生。 7 1 . —種供治療藥物或酒精戒除症候群及戒除開始期 間之物質一誘導性焦慮或情緒病症之藥學組成物，其包含 有效醫療量之申請專利範圍第1項所定義之化合物。 72. —種供治療白血球活化作用-相關性病症包括因 爲器官移植，急性移植，異體移植，異種移植物及同種移 植物所致之排斥；預防缺血性或再灌注損傷諸如在器官移 植，心肌梗塞，中風或其它原因期間所招致之缺血性或再 灌注損傷；移植耐受性誘導作用；類風濕性關節炎；牛皮 癖性關節炎及骨關節炎；多發性硬化；慢性阻塞性肺病（ COPD)，肺氣腫，支氣管炎，及急性呼吸窘迫症候群（ ARDS ):炎性腸病，潰瘍性結腸炎及克隆氏病；系統性 紅斑性狼瘡；移植物抗宿主疾病；T -細胞促成性過敏病 ，包括接觸性過敏，延遲型過敏，麩質-敏感性腸病及腹 腔病；牛皮癣；接觸性皮膚炎；橋本氏甲狀腺炎；蕭格倫 氏（Sjogren’s )症候群；自體免疫型甲狀腺功能亢進，諸 -131 - 200530246 (33) 如格雷武司氏（Grave’s )病；愛迪生氏（Addison’s )病 :自體免疫型多腺病或症候群；自體免疫型禿髮；惡性貧 血；白斑病；自體免疫型垂體官能不足；基蘭-巴瑞德（ Guillain-Barre)症候群；其它自體免疫疾病；腎小球腎 炎；血淸病；蓴麻疹；氣喘，枯草熱，過敏性鼻炎及皮膚 過敏；硬皮病；蕈樣真菌病；急性炎性及呼吸反應，包括 急性呼吸窘迫症候群及缺血/再灌注損傷；皮肌炎；斑形 禿髮；慢性光化性皮膚炎；濕疹；白塞氏（Behcet’s )病 ;膿疱病（Pustulosis palmoplanteris);壞疽性膿皮病； 西澤里氏（Sezary’s )症候群；特異反應性皮膚炎；系統 性硬化；及硬斑病之藥學組成物，其包含有效醫療量之申 請專利範圍第1項所定義之化合物。 73 · —種供治療炎性疾病，包括關節炎，炎性腸病及 自體免疫型腎小球腎炎之藥學組成物，其包含有效醫療量 之申請專利範圍第1項所定義之化合物。 •132- 200530246 七 明 說 單 簡 號 符 表 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 ••案代 圖本本 代 xly 定一二 指 Γν ΓΧ 無 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： Ν 一