TW200528455A

TW200528455A - Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators

Info

Publication number: TW200528455A
Application number: TW093138982A
Authority: TW
Inventors: Gui-Xue Yu; William R Ewing; Amarendra B Mikkilineni; Annapurna Pendri; Philip M Sher; Samuel W Gerritz; Bruce Ellsworth; Gang Wu; Yan-Ting Huang; Chong-Qing Sun; Natesan Murugesan; Zhengxiang Gu; Ying Wang; Doree F Sitkoff; Stephen R Johnson; Ximao Wu
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2004-12-15
Publication date: 2005-09-01
Also published as: CN1918165A; NO20062689L; WO2005061509A1; EP1699796A1; AR046964A1; IS8501A; ZA200604778B; US20050192278A1; CN1918164A; EP1699796A4; TW200530246A; AR047063A1; ZA200604645B; JP2007514756A; PE20051047A1; PE20050756A1; US7037910B2

Description

200528455 (1) 九、發明說明相關專利申請案本專利申請案請求2003年12月19日申請之美國暫時專利申請案第60/5 3 1,45 1號標題35 §H9(e)之優先權’其內容乃倂入本文中以供參考。【發明所屬之技術領域】本發明是有關一種作爲類大麻素受體調節劑之氮雜二環型雜環化合物及其醫療用途。【先前技術】 δ·9-四氫大麻醇或 δ-9-THC這種大麻（Cannabis s at i va )中之主要有效成分爲親脂性化合物大家族（亦即類大麻素）中之成員，其促成生理學及精神病學之效應包括食慾，免疫抑制，止痛，發炎，嘔吐，抗傷害刺激，鎭靜，及眼內壓之調節。類大麻素家族之其它成員包括內源性（花生四烯酸-衍生性）配位體，安南得邁（anandamide )，2 -花生四烯酸甘油，及2 -花生四烯酸甘油酯。類大麻素選擇性地結合至G-蛋白偶合性類大麻素受體上並使之活化。有兩種型式之類大麻素受體業已選殖出包括CB-1 (L. A. Mat su da, et al., Nature, 346? 561-564 ( 1990) )，及 CB-2( S. Munro, et al.? Nature, 3 65, 6 1 -65 ( 1 993 ) ) °CB-1受體於中樞及周邊神經系統中高度表現 (M. Glass, et al.5 Neuroscience, 1 1, 299-318 ( 1997) 200528455 (2) )’而CB-2受體則於免疫組織特別是脾及扁桃腺中高度表現。CB-2受體亦於其它免疫系統細胞上諸如於淋巴樣細胞上表現（S. Galiegau，et al., 232，54- 6 1 ( 1 9 9 5 ))。類大麻素受體之激動劑活化作用導致 cAMP累積受到抑制，MAp激酶活性受到刺激，且鈣管道產生閉合。已有實質之證據顯示類大麻素可調節食慾之行爲。 CB-1活性藉由安南得邁（anan(Jamide)或δ-9·四氫大麻醇而刺激之作用將導致許多物種包括人類之食物攝取增加及體重增加（Williams and Kirkham，尸143, 3 1 5 -3 1 7 ( 1 997 ) ) 。CB-1之基因剔除鼷鼠比起野生型同窩鼷鼠之食慾較差且較痩（DiMarzo, et al.，iVWwre， 410，822- 825 ( 2 0 0 1 ))。已公告之對C B -1小分子拮抗劑進行之硏究業已證實可降低鼠之食物攝取及體重（ Trillou， e t a 1. ? Am. J · Physiol, Re gul. I n t e g r · Comp. Physiol·，R3 45 -R3 5 3，（ 2003 ) ) 。CB-1 拮抗劑 AM-251 慢性投服兩星期後將導致實質體重減輕及脂肪組織質量降低（Hildebrandt，et al·，J. PAwm，462，125-132 ( 2003 ))。已有多重硏究已估測出Sanofi CB-1拮抗劑， SR· 1 4 1 7 1 6 之減食慾效應（Rowland，et al ··， 159,111-116 ( 2001); Colombo，e t a 1. ? Life Sci6 3, 1 1 3 - 1 1 7 ( 1 99 8 ))。臨床試驗中至少有兩種CB-1拮抗劑供調節食慾，Sanofi之SR-141716及Solvay之SLV-3 19。已公告之lib階段之資料顯示SR-141 71 6在16個星 200528455 (3) 期之試驗期間可劑量依賴性地減輕人類試驗者之體重。 CB-1拮抗劑亦顯示可加速戒煙行爲。有關戒煙之第Π階段臨床資料已呈現於2002年於Sanofi-Synthelabo之資訊會議上。此資料顯示經最高劑量之s r _丨4 1 7 1 6治療之病患中有3 0 · 2 %之病患仍維持禁煙，比較之下安慰劑組則只有 14.8%。

【發明內容】

本專利申i靑案說明根據式I之化合物，含有至少一種根據式I之化合物及任意之一或更多種其它醫療劑之藥學組成物，以及單獨地使用根據式I之化合物及與一或更多其它醫療劑組合使用之治療方法。化合物具通式I R3

/ N 一N

包括所有前藥，製藥學上可接受性鹽及立體異構體， Rl，R2，R3’ R6，R7及η乃如同本文中所述。定義除非另有指定’否則下列定義乃應用至整個本專利說明書中所用之稱謂上。 -8- 200528455 (4) 本文中所用之所謂’’烷基’’乃意指於正鏈中含有1至20 個，最好1至12個，尤其1至8個碳原子之分支或未分支烴鏈，諸如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，另丁基，特丁基，戊基，己基，異己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2,2,2-三甲基戊基等。此外，本文中所定義之烷基團可在任何可用之碳原子上經一或更多常接合至此些鏈上之官能基團，諸如，但不限定於羥基，鹵基，鹵烷基，锍基或硫基，氰基，烷硫基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，羧基，烷醯基，甲醯胺基，羰基，烯基，炔基，硝基，胺基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，雜芳氧基，醯胺基，_〇C ( Ο ) NR8R9，-OC ( Ο ) R8，-0Ρ03Η， -OS 03H等所取代以形成烷基團諸如三氟甲基，3-羥基己基，2-羧基丙基，2-氟基乙基，羧甲基，氰丁基等。除非另有指定，否則本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂’’烯基’’乃意指於正鏈中含有2至2 0個，最好2至12個，尤其2至8個碳原子且具有一或更多雙鍵之直或支鏈，諸如乙烯基，2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，4-戊烯基，3-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，2-庚烯基，3·庚烯基，4-庚烯基，3-辛烯基，3-壬烯基，4-癸烯基，3-十一碳烯基，4-十二碳烯基，4,8, 12-十四碳三烯基等。此外，本文中所定義之烯基團可在任何可用之碳原子上經一或更多常接合至此些鏈上之官能基團，諸如，但不限定於鹵基，鹵烷基，烷基，烷氧基，炔基，芳基，芳烷基，環烷基，胺基，羥基，雜芳基，環雜烷基，烷醯基 -9- 200528455 (5) 胺基，烷基醯胺基，芳基羰胺基，硝基，氰基，硫赶，院硫基及/或本文中所提及之任何烷基取代基所取代。除非另有指定，否則本文中所用之本身或作爲另一其團一部分之所謂”炔基”乃意指於正鏈中含有2至2 0個，最好2至12個，尤其2至8個碳原子且具有一或更多三鍵之直或支鏈，諸如2-丙炔基，3-丁炔基，2-丁炔基，4一戊炔基，3-戊炔基，2-己炔基，3-己炔基，2-庚炔基，3-庚快基’ 4 -庚快基’ 3-辛快基’ 3-壬快基，4 -癸炔基，3_ i *碳炔基，4 -十二碳炔基等。此外，本文中所定義之炔基團可在任何可用之碳原子上經一或更多常接合至此些鏈上之官能基團，諸如，但不限定於鹵基，鹵烷基，院基，院氧基’燃基’方基’芳院基’環院基，胺基，經基，雜芳基，環雜烷基，烷醯基胺基，烷基醯胺基，芳基羰胺基，硝基，氰基，硫赶，院硫基及/或本文中所提及之任何烷基取代基所取代。除非另有指定，否則本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂’’環烷基”乃包括含有1至3個環（附加或稠合）之飽和或部分不飽和（含一或更多之雙鍵）環型烴基團，包括單環烷基，二環烷基及三環烷基，含有共3至 20個形成環之碳，最好3至1 0個形成環之碳且其可稠合至1或2個如同供芳基所述之芳族環上，包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，環癸基及環十二烷基，環己烯基， -10- 200528455 (6) 仏，κ〇〇.Α. 此外，任何環烷基可經由任何可用之碳原子而經一或更多之擇自氫，鹵基，鹵烷基，烷基，烷氧基，鹵烷氧基，羥基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳氧基，芳烷基，雜芳基烷基，烷基醯胺基，烷醯基胺基，合氧基，醯基，芳基羰胺基，胺基，硝基，氰基，硫赶及/或烷硫基及/或任何烷基取代基所取代。 Φ 本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂，，環烷基烷基”乃意指具有環烷基取代基之上文所定義之烷基團，其中上述”環烷基”及/或”烷基”團可任如同上文所定義地經取代。除非另有指定，否則本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂’’方基”乃意指於環部分內含有6至1 0個碳之單環型或二環型芳族基團（諸如苯基或萘基包括^萘基及2 -萘基）且可任含有稠合至碳環型環或雜環型環上之鲁一至三其它之環，例如

-11 ^ 200528455

此外本文中所定義之”芳基”可任經一或更多之官能基團，諸如鹵基，烷基，鹵烷基，烷氧基，鹵烷氧基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環烷基，芳基，雜芳基，芳院基，芳氧基，芳氧基院基，芳基烷氧基，烷氧羰基，芳羰基，芳烯基’胺羰基芳基，芳硫基，芳亞磺醯，芳基偶氮基，雜芳基烷基，雜芳基烯基，雜芳基雜芳基，雜芳氧基，羥基，硝基，氰基，胺基，經取代胺基，其中胺基包括1或2個取代基（其爲烷基，芳基或定義中所述之任何其它芳基化合物），硫赶，烷硫基，芳硫基，雜芳硫基，芳硫基烷基，烷氧基芳硫基，烷羰基，芳羰基，烷胺羰基，芳胺羰基，烷氧羰基，胺羰基，烷羰氧基，芳羰氧基，烷羰胺基，芳羰胺基，芳亞磺醯，芳亞磺醯烷基，芳磺醯胺基或芳磺醯胺羰基及/或本文中所提及之任何烷基取代基。除非另有指定，否則本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂”雜芳基’’乃意指5-或6-節芳族環且其包括 1，2，3或4個雜原子諸如氮，氧或硫。此環可稠合至芳基，環烷基，雜芳基或雜環基上且包括如同Katritzky，A. R.及 Rees， C. W·， eds. Comprehensive Heterocyclic

Chemistry ' The Structure, Reactions, Synthesis 及 Uses of Heterocyclic Compounds 1984， Pergamon Press, New York，NY;及 Katritzky，A. R.5 Rees，C. W·，Scriven，E. 200528455 (8) F·， eds· Comprehensive Heterocyclic Chemistry H : A Review^ of the Literature 1982-1995 1996， Elsevier

Science，Inc·，Tarrytown，NY;及其參考資料中所述之可肯g N-氧化物。此外，本文中所定義之”雜芳基”可任經一或更多之取代基諸如上文’’經取代烷基”及”經取代芳基”定義中所涵蓋之取代基所取代。雜芳基團之實例包括下列者·· w°/ws,C- 〇-¢- 〇-

等。本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂”雜芳基烷基”乃意指具有雜芳基取代基之如上所定義之烷基團，其中上述雜芳基及/或烷基團可如上所定義地任予取代。本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂”雜 -13- 200528455 (9) 環基” ’ ”雜環，’或，，雜環型環”係代表飽和或不飽和，未經取代或經取代之安定4至7-節單環型環系統，其係由碳原子所組成且伴隨一至四個擇自氮，氧或硫中之雜原子，其中氮及硫雜原子可任予氧化，且氮雜原子可任予四級化。雜環型環可於任何雜原子或碳原子處接合而產生安定之結構。此雜環型基團之實例包括，但不限定於，哌啶基，_嗪基，合氧基哌嗪基，合氧基哌啶基，合氧基吡咯啶基，合氧基氣平基，氮平基，D[t咯基，D[：t略Π定基，咲喃基，噻吩基，吡唑基，吡唑啶基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑啶基，吡啶基’吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噁唑基，噁唑啶基，異噁唑基，異噁唑啶基，嗎啉基，噻唑基，噻唑啶基，異噻唑基，噻二唑基，四氫吡喃基，硫雜嗎啉基，硫雜嗎啉亞硕，硫雜嗎啉硕，噁二唑基，及於Katritzky，A. R.及

Rees? C. W.5 eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry ·· The Structure, Reactions， Synthesis 及 Uses of Heterocyclic Compounds 1984， Pergamon Press， New York， NY;及 Katritzky，A· R·，Rees，C. W·，Scriven，E. F·，eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry H : A Review of the

Literature 1982-1995 1996， Elsevier Science, Inc.，

Tarry town，NY ;及其參考資料中所述之其它雜環。本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂’’雜環烷基”乃意指具有雜環基取代基之如上所定義之烷基團，其中上述雜環基及/或烷基團可如上所定義地任予取代 -14- 200528455 (10) 本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂’’芳烷基”，，，芳烯基”或”芳炔基”乃意指具有芳基取代基之如上所定義之烷基，烯基及炔基團。芳烷基之代表性實例包括，但不限定於，禾基，2 -本乙基’ 3 -本丙基’苯乙基’ 一苯甲基及萘甲基等。本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂”烷氧基”芳氧基π，’’雜芳氧基”，’’芳烷氧基’’，或”雜芳基烷氧基π乃包括經由氧原子鍵結之如上文所定義之烷基或芳基團。本文中所用之本身或作爲另一基團一部分之所謂’’鹵素’’或”鹵基”乃意指氯，溴，氟，及碘，以溴，氯或氟較理想。本文中所用之所謂”氰基’’乃意指_ CN基團。本文中所用之所謂”甲撐”乃意指-CH2-基團。本文中所用之所謂’'硝基’’乃意指-Ν02·基團。式I化合物可以鹽之形式存在，其亦在本發明之範圍內。以製藥學上可接受性（亦即無毒性，生理學上可接受性）鹽較爲理想。如果式I化合物具有，例如，至少一個鹼性中心，則彼等亦可形成酸加成鹽。其可，例如，使用強無機酸，諸如無機酸，例如硫酸，磷酸或氫鹵酸，使用有機殘酸，諸如具1至4個碳原子之烷羧酸（例如乙酸，其可未經取代或經，例如，鹵素取代諸如氯基乙酸），諸如飽和或不飽和二羧酸，例如草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸’富馬酸，酞酸或對酞酸，諸如羥基羧酸，例如抗壞 -15- 200528455 (11) 血酸’控基乙酸’乳酸，蘋果酸，酒石酸或檸檬酸，諸如胺基酸（例如天冬胺酸或谷胺酸或賴胺酸或精胺酸），或本甲酸’或使用有機磺酸，諸如（C 1 - C 4 )烷基或芳基磺酸’其乃未經取代或經例如鹵素取代，例如甲基-或對位— 甲苯擴酸而形成。如有需要，亦可形成具有另外存在之鹼性中心之相關酸加成鹽。具有至少一個酸基團（例如 COOH )之式I化合物亦可以鹼來形成鹽類。以鹼所形成適當鹽爲’例如’金屬鹽，諸如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如納’狎或鎂鹽’或具氨或有機胺之鹽，諸如嗎啉，硫代嗎琳’呢D定’吼咯啶，單，二或三-低級烷胺，例如乙胺 ’特丁胺’二乙胺，二異丙胺，三乙胺，三丁胺或二甲基-丙胺’或單，二或三羥基低級烷胺，例如單，二或三乙醇胺。此外可形成相關之內鹽。不適於供製藥學之用途但可供（例如）游離式〗化合物或其製藥學上可接受性鹽之離析或純化用之鹽類亦予涵蓋。含有驗性基團之式I化合物之理想鹽類包括單氫氯酸鹽，硫酸氫鹽，甲磺酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽或乙酸鹽。含有酸基團之式I化合物之理想鹽類包括鈉，鉀及鎂鹽及製藥學上可接受性有機胺。所謂”調節劑”乃意指具有增強（例如”激動劑”活性）或部分增強（例如”部分激動劑”活性）或抑制（例如”拮抗劑π活性或”反逆激動劑”活性）生物學活性或過程之官能性質（例如酵素活性或受性結合作用）之能力之化學化合物；此增強或抑制作用可能取決於特定事件發生之時諸 16- 200528455 (12) 如信號轉導路徑活化之時，且/或可能僅顯現在特殊之細胞型式中。本文中所用之所謂’’生物活性代謝物”乃意指式I化合物中所含之任何官能基團，其具有開放之原子價以供更進一步之取代作用，其中此取代作用可於生物轉變作用後產生式I化合物。生物活性代謝物之此官能基團之實例包括，但不限定於，-OH，-NH或其中氫可被-Ρ03Η2等官能基團替代之官能基團，其於生物轉變作用後可產生式I化合物之-OH或-NH官能基團。本文中所用之所謂’’前藥酯’’包括藉令式I化合物中之一或更多羥基與烷基，烷氧基，或芳基取代醯化劑使用熟知技藝者已知之可產生乙酸酯，特戊酸酯，甲基碳酸酯，苯甲酸酯等之步驟起反應後所形成之酯及碳酸酯。前藥酯亦可包括，但不限定於基團諸如磷酸酯，膦酸酯，膦醯胺酯，硫酸酯，磺酸酯及磺醯胺酯等，其中酯可更進一步經可提供製藥學利益諸如（但不限定於）適當之水性溶解度或活體內暴露至生物活性組份式I上之基團所取代。本文中所用之所謂”前藥”包括生物活性之含胺或含羥基之式I之官能化作用以形成經烷基·，醯基·，磺醯-，磷醯-’或碳水化合物-取代之衍生物。此衍生物係藉使用熟知技藝者已知之步驟，令式I化合物與烷基化-，醯化-，磺醯化-，或磷醯化試劑起反應而形成。式I胺之烷基化作用可產生（但不限定於）衍生物，此衍生物包括對其它前藥部分之間隔基單位諸如經取代烷氧基甲基-，醯氧基甲 •17- 200528455 (13) 化性化酸產中 Π定離已任刖 G. P. 3- 基-，磷醯氧基甲基-，磺醯氧基甲基-等。式I胺之烷基作用可產生四級銨鹽，其可於活體內作用而提供生物活劑（亦即式I化合物）。理想之前藥乃包含式I化合物且其中側羥基乃磷醯成憐酸鹽衍生物。此前藥亦可包括介於式I化合物與碟鹽基團間之間隔基團諸如甲撐氧基團。由式I化合物中生此前藥之方法爲熟知技藝者已知且列於下列參考資料〇理想之前藥亦包含式I化合物且其中側胺，諸如吡基團，乃使用諸如甲基等基團予以烷基化以形成四級銨子鹽。由式I化合物中產生此前藥之方法爲熟知技藝者知且列於下列參考資料中。可於活體內提供生物活性劑（亦即式I化合物）之何化合物均爲在本發明範圍及精髓內之前藥。各種不同形式之前藥已於技藝中詳知。有關前藥及藥衍生物之廣泛說明乃述於：

The Practice of Medicinal Chemistry, Camile Wermuth et al. ? Ch 3 1, ( Academic Press, 1 996 )；

Design of Pr o drugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier, 1985); ^ Tex t boo k of Drug Design 及 Development， Krogsgaard-Larson 及 H. Bundgaard，eds. Ch 5，pgs 11 1 9 1 (Harwood Academic Pubishers, 1991 )。

Hydrolysis in Drug 及 P r o d r u g M e 1 a b ο 1 i s in，B . Testa 200528455 (14) 及 J. M. Mayer， ( Verlag Helvetica Chimica Acta AG. Zurich, Switzerland ; Wiley-VCH， Weinheim， Federal Republic of Germany, 2 003 )

Ettmayer，P. i Aniidon，G. L. ; Clement，B. ; Testa, B . "Lessons Learned from Marketed 及 Investigational Produrgs”J. Med. Chem. 2004, 47 ( 10) ，23 93 — 2404 〇

Davidsen， S · K. e t al. ” N- ( Acyloxyalkyl ) pyridinium Salts as Soluble Prodrugs of a Potent Platelet Activating Factor Antagonist” J. Me d. Chem. 1 994，37 (26 )? 4423-4429 - 上述參考資料倂入本文中以供參考。本發明醫療劑之投服包括有效醫療量之本發明製劑之投服。本文中所用之所謂”有效醫療量”乃意指醫療劑治療或預防可經由投服本發明組成物而處理之病況之量。彼量爲足以顯現可查覺之醫療或預防或緩解效應之量。效應可包括，例如，本文所列病況之治療或預防。病患之精確有效量乃依病患之尺寸及健康狀況，待治療病況之特性及程度，治療醫師之推薦，及所擇定之投服醫療法或醫療法組合而定。本發明亦包括本發明化合物之所有立體異構體，其可爲混合物或爲純或實質純形式。本發明化合物可在任何碳原子上包括任一 R取代基上具有不對稱中心。因而式I化合物可以對映體或非對映異構體形式或其混合物形式存在。製法可使用消旋物，對映體或非對映異構體作爲原物料 -19- 200528455 (15) 。當製得非對映異構體或對映體產物時，彼等可藉慣用方法例如層析技術，掌性HP LC或分步結晶法予以分離。本發明式I化合物可依下列反應圖及其說明中所示之法，以及熟知技藝者可用之相關公告文獻製備。供這些反應用之例示試劑及步驟乃呈現於下文及工作實例中。下列縮寫乃用於反應圖，實例及本文之其它處中：

Ac = 乙醯

AcOH = 乙酸

Boc =特丁氧羰基 DCM =二氯甲烷 DIPEA = N，N-二異丙基乙胺 DMF = N，N-二甲基甲醯胺 EDAC = 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽

EtOAc = 乙酸乙酯

Et20 =乙醚 Η Ο B t = 1 -羥基苯並三唑水合物 HPLC =高效能液態層析 LAH =氫化鋰鋁 M e Ο Η = 甲醇 MS或Mass Spec = 質譜術 NaOH =氫氧化鈉 P G =保護基團 -20- 200528455 (16) RT =室溫 TFA =三氟乙酸 THF = 四氫呋喃 min = 分鐘 h = 小時 L =升 mL = 毫升 μί =微升 g = 克 mg = 毫克 mol = 莫耳 mmol = 毫莫耳 nM =毫微莫耳本發明化合物可藉反應圖中所述之步驟製備製法本發明化合物可藉諸如下列反應圖1至9中所述之方法製備。溶劑，溫度，壓力，及其它反應狀況可由熟知技藝者輕易擇定。原材料爲市售或可由熟知技藝者使用已知之方法輕易製得。供下述所有反應圖及化合物用之R 1， R2，R3，R6及R7乃如同供式I化合物所述者。下列者爲整個反應圖1至9中所用之符號之定義： PG 適當之氮保護基團，實例爲苄基，甲氧基甲基-[MOM]’苄氧基甲基·[Β〇Μ]，2-(三甲基甲矽烷基） -21 - 200528455 (17) 乙氧基甲基-[SEM]，甲氧基乙氧基甲基-[MEM]，或特丁基團；

EE 3„2或Snl離基團，實例爲鹵素（Cl，Br，I )及磺酸鹽（_〇S02-芳基（例如-〇s〇2Ph或-0S02PhCH3) ，或- 0S02-烷基（例如- 〇S02CH3 或- 0S02CF3)); MM 硼酸酯或硼酸，或三烷基錫烷；或金屬原子諸如鋅’鎂或鋰，其係用以作爲供過渡金屬促成性偶合反應用之中間體之有機金屬化合物中之一部分。反應圖1

尸3

XII 式II化合物爲市售或可藉熟知技藝者已知之方法獲得。式π I化合物可藉令式11化合物與適當之保護基團諸如 -22- 200528455 (18) 苄基溴起反應而製得。氮保護基團之實例及保護氮之方法乃類似於供保護胺者，諸如於T . W . G r e e n e a n d P . G · Μ . Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons，Inc，New York, 1991中所述者。理想之氮保護基團爲苄基，特丁基，甲氧基甲基（MOM)，甲氧基乙氧基甲基（MEM )，及 2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基甲基（ SEM )基團。式IV化合物可由式in化合物中經由以適當醇之共軛鹼，RO-M，其中R爲烷基或苄基，且Μ爲諸如鋰，鈉，鎂（鹵化物）等，於溶劑諸如二噁烷中進行離基團（Ε Ε ) 之選擇性置換作用而製得。類同之反應已述於文獻（ Riedl，Z. et a 1. Tetrahedron，2002，5645-5650 )中。式V化合物可藉令式I v化合物與活化之R 2，諸如藉腦酸，錫，格利雅試劑，鋅，銅等而活化之R2，如有需要，於適當催化劑諸如肆（三苯膦）鈀之存在下起反應而製得。式V化合物亦可由式IV化合物中，以化合物r2-η (其中R2乃如前所定義）之共軛鹼，使用鹼於惰性溶劑中進行離基團（ΕΕ )之置換作用而製得。鹼之實例包括碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鉋，氫化鈉，氫化鉀，或烷基鋰。式VI化合物，其中EE = C1，可藉令式V化合物與氯化劑諸如磷醯氯，於惰性溶劑諸如甲苯中，於增溫下起反應而製得。式V Π化合物，其中Μ Μ爲金屬或硼酸酷，可藉將式 VI化合物（其中ΕΕ爲氫或鹵素（氯基，溴基或碑基）） -23- 200528455 (19) 予以鋰化，再將所得芳基鋰與適當之硼酸鹽衍生物或與試劑諸如三烷基錫化鹵起反應而製得。式V 111化合物可藉令式V I化合物與活化之r 1，諸如藉·酸’錫，格利雅試劑，鋅，銅等而活化之R1，如有需要，於適當催化劑諸如肆（三苯膦）鈀之存在下起反應而製得。式VIII化合物亦可由式VI化合物中，以化合物 Rl-Η (其中R1乃如前所定義）之共軛鹼，使用鹼於惰性溶劑中進行離基團（EE )之置換作用而製得。式VIII化合物亦可藉將式VII化合物（其中MM爲硼酸酯）與適當活化之R 1諸如鹵化物或甲磺酸鹽進行鈀或鎳催化性偶合作用而製得。當MM爲金屬原子諸如錫，鋅 ’鎂’及鋰時，則可使用活化之R1諸如鹵化物或硼酸酯與適當之催化劑諸如肆（三苯膦）鈀（0 )及二氯基雙（三苯膦）鎳（II )進行類同之交叉偶合反應。式IX化合物可藉將化合物VIII中之保護基團（PG ) 於酸性（例如供特丁基或Boc-用者爲三氟乙酸），鹼性（例如供醯胺用者爲氫氧化鈉），催化性氫化作用（供苄基用）’或路易斯酸（例如供苄基用者爲氯化鋁）狀況下移除而製得。式X化合物可藉令式IX化合物與氯化劑諸如磷醯氯於惰性溶劑諸如甲苯中，於增溫下起反應而製得。式XI化合物可藉令式X化合物與肼於惰性溶劑諸如咐D定中，於增溫下起反應而製得。式ΧΠ化合物可藉令式XI化合物與羰基化劑諸如羰 -24- 200528455 (20) 基二咪唑，光氣，三光氣或尿素於惰性溶劑諸如四氯咲喃中起反應而製得。式I化合物可藉令式ΧΠ化合物與R3_x ( x爲離基團諸如F，C 1，B r，I，- 〇 M s，- ο T 0 S )，或環氧化物於增溫下起反應而製得。I亦可藉令式XII化合物與R3-oh於

Mitsunobu狀況下起反應而製得。反應圖2

如同反應圖2所示，式X111化合物可由式111化合物中經由以適當醇之共軛鹼，RO-M，其中R爲烷基或苄基，且Μ爲金屬諸如鋰，鈉，鎂（鹵化物）等，於溶劑諸如甲醇中進行離基團（ΕΕ )之選擇性置換作用而製得。此選擇性置換作用，例如當E E = C I時，已述於文獻（R i e d 15 Ζ· e t al. Tetrahedron, 2 002, 5645-5650)中。 -25- 200528455 (21) 式XIV化合物可藉令式XIII化合物與活化之Rl，諸如藉删酸，錫，格利雅試劑，鋅，銅等而活化之R!，如有需要，於適當催化劑諸如肆（三苯膦）鈀之存在下起反應而製得。式XIV化合物亦可由式X111化合物中，以化合物R】-H (其中Ri乃如前所定義）之共軛鹼，使用鹼於惰性溶劑中進行離基團（EE )之置換作用而製得。式XV化合物，其中EE = ，可藉令式XIV化合物與氯化劑諸如磷醯氯，於惰性溶劑諸如甲苯中，於增溫下起反應而製得。此外，式XV化合物，其中EE = C1，亦可藉式IΠ化合物與活化之R1，諸如藉硼酸，錫，格利雅試劑，鋅，銅等而活化之R!，如有需要，於適當催化劑諸如肆（三苯膦）鈀之存在下起反應而製得。式XVI化合物，其中MM爲金屬或硼酸酯，可藉將式 XV化合物（其中EE爲氫或鹵素（氯基，溴基或碘基））予以鋰化，再將所得芳基鋰與適當之硼酸鹽衍生物或與試劑諸如三烷基錫化鹵起反應而製得。式VIII化合物可藉令式XV化合物與活化之r2，諸如藉腦酸，錫，格利雅試劑，鋅，銅等而活化之R2，如有需要，於適當催化劑諸如肆（三苯膦）鈀之存在下起反應而製得。式VIII化合物亦可由式XV化合物中，以化合物 R2-H (其中R2乃如前所定義）之共軛鹼，使用鹼於惰性溶劑中進行離基團（EE )之置換作用而製得。式VIII化合物亦可藉將式XVI化合物（其中MM爲硼酸酯）與適當活化之R2諸如鹵化物或甲磺酸鹽進行鈀 -26- 200528455 (22) 或鎳催化性偶合作用而製得。當M M爲金屬原子諸如錫，金辛，鎂，及鋰時，則可使用活化之R2諸如鹵化物或硼酸酯與適當之催化劑諸如肆（三苯膦）鈀（〇 )及二氯基雙 (S苯膦）鎳（II )進行類同之交叉偶合反應。式I化合物可如同反應圖1中所示之法由式VIII化合物中製得。

反應圖3

如同反應圖3所示，XVII化合物可由式XIII化合物 (得自反應圖2 )中，經由使用鹼諸如氫氧化鈉於適當溶劑諸如水中進行R基團（R =烷基）之置換作用而製得。 Χν Π中之羥基團可藉與試劑諸如三氟甲磺酸酐於適當鹼 _如三乙胺之存在下起反應而活化。此活化部分可繼而選 - 27- 200528455 (23) 擇性地與活化之R2，諸如藉腿酸，錫，格利雅試劑，鋅 ’銅等而活化之R2，如有需要，於適當催化劑諸如肆（三苯膦）鈀之存在偶合，即得式XVIII化合物。式XIX化合物亦可藉將式V化合物以磷醯氯於增溫下處理製得。式XIX化合物可由化合物XVIII中以兩步驟之順序製得：（a)將式XVIII中之保護基團（PG)於酸性（例如供特丁基或Boc-用者爲三氟乙酸），鹼性（例如供醯胺用者爲氫氧化鈉），催化性氫化作用（供苄基用），或路易斯酸（例如供苄基用者爲氯化鋁）狀況下移除，其後（b )令所得中間體與氯化劑諸如磷醯氯，於惰性溶劑諸如甲苯中，於增溫下起反應。某些狀況下，將XVIII直接以磷醯氯，於較高之溫度下處理，即可由XVIII中一步驟即製得式XIX化合物。式XX化合物可藉令式XIX化合物與肼於選定之溶劑諸如異丁醇中起反應而製得。式XXI化合物可藉令式XX化合物與羰基化劑諸如羰基二咪唑，光氣，三光氣或尿素於惰性溶劑諸如四氫呋喃中起反應而製得。式XXII化合物可藉令式XXI化合物與R3-x ( X爲離基團諸如 F，Cl，Br，I，-OMs，-OTos)，或環氧化物於增溫下起反應而製得。XXII亦可藉令式XXI化合物與 R3-OH於Mitsunobi!狀況下起反應而製得。式I化合物可藉令式XXII化合物與活化之，諸如 200528455 (24) 藉硼酸，錫，格利雅試劑，鋅，銅等而活化之R !，如有需要，於適當催化劑諸如肆（三苯膦）鈀之存在下起反應而製得。式I化合物亦可由式ΧΧΠ化合物中，以化合物Rr Η (其中R 1乃如前所定義）之共軛鹼，使用鹼於惰性溶劑中進行離基團（ΕΕ )之置換作用而製得。式XXIII化合物，其中ΜΜ爲金屬或硼酸酯，可藉將式XXII化合物（其中ΕΕ爲氫或鹵素（氯基，溴基或碘基 ))予以鋰化，再將所得芳基鋰與適當之硼酸鹽衍生物或與試劑諸如三烷基錫化鹵起反應而製得。式I化合物亦可藉將式XXIII化合物（其中ΜΜ爲硼酸酯）與適當活化之R!諸如鹵化物或甲磺酸鹽進行鈀或鎳催化性偶合作用而製得。當MM爲金屬原子諸如錫，鋅，鎂’及鋰時，則可使用活化之Ri諸如鹵化物或硼酸酯與適當之催化劑諸如肆（三苯膦）鈀（〇 )及二氯基雙（三苯膦）鎳（II )進行類同之交叉偶合反應。式I化合物亦可由化合物XXI中以兩步驟之順序製得 :(〇將式XXI與活化之R,，諸如藉哪酸，錫，格利雅試劑’鋅，銅等而活化之R!，如有需要，於適當催化劑諸如肆（三苯膦）鈀之存在下進行交叉偶合或將XXI中之 E E以R】-Η之共轭驗置換，以得化合物X11，其後（b )將式XII化合物與r3-X ( X爲離基團諸如F，C卜Br，I ’ -Ο M s ’ - 〇 T 〇 s )，或環氧化物於增溫下起反應。 -29 - 200528455 (25) 反應圖4

如同反應圖4所示，式XXIV化合物可由化合物χν 中以兩步驟之順序製得：（a )將式χν中之保護基團（ PG )於酸性（例如供特丁基或Boc-用者爲三氟乙酸），鹼性（例如供醯胺用者爲氫氧化鈉），催化性氫化作用（供苄基用），或路易斯酸（例如供苄基用者爲氯化鋁）狀況下移除，其後（b )令所得中間體與氯化劑諸如磷醯氯，於惰性溶劑諸如甲苯中，於增溫下起反應。式XXV化合物可令式xxiv化合物與肼於選定之溶劑諸如異丁醇中起反應而製得。式XXVI化合物可藉令式Χχν化合物與羰基化劑諸如羰基二咪唑，光氣，三光氣或尿素於惰性溶劑諸如四氫 -30 - 200528455 (26) 呋喃中起反應而製得。式I標的化合物可由式XX V I化合物中藉遵循類似於反應圖 3中所述之反應順序經由中間體XII，VVVII及 XXVIII而製得。反應圖5

如同反應圖5所示，當R,及r2相同時，式VIII化合物可藉令式III化合物與活化之h及R2，諸如藉硼酸，錫’格利雅試劑，鋅，銅等而活化之Ri及R2，如有需要，於適當催化劑諸如肆（三苯膦）鈀之存在下起反應而製得。式V 111化合物亦可由式111化合物中，以化合物R ! - Η 及R2-H (其中R】及R2乃如前所定義）之共軛鹼，使用

鹼於惰性溶劑中進行離基團（EE )之置換作用而製得。式I標的化合物可繼而由式VIII化合物中藉遵循類似於反應圖1中所述之反應順序而製得。反應圖6

如同反應圖6所示，式X化合物可藉令式XXIV化合 -31 - 200528455 (27) 物與活化之R2，諸如藉腦酸，錫，格利雅試劑，鋅，銅等而活化之R2，如有需要，於適當催化劑諸如肆（三苯膦）銷之存在下起反應而製得。式I化合物可繼而由式X化合物中藉遵循類似於反應圖1中所述之反應順序而製得。反應圖7

N-N

RlaY^N>〇

Rfi

^ 1¾

如同反應圖7所示，具有某些恣意定義之L及R2及 R3亞組之類似物可藉由包埋於這些R基團中之官能基團之巧妙處理而改變成具有某些其它恣意定義之R!及R2及 R3亞組之類似物。例如當Rla，R2a，R3a爲諸如胺基，胺芳基或胺芳氧基等基團時，彼等可與羧酸或醯基氯或磺醯氯起反應以得醯胺或磺醯胺衍生物。此處理亦可經由平行合成法進行。此外，當Rla，R2a或R3a經活化基團諸如鹵素或硼酸取代時，則其它之金屬催化性交互偶合反應可予進行以得如同式I所述之其它類似物組。此處理亦可經由平行合成 -32- 200528455 (28) 法進行。反應圖8

Re I 如同反應圖8所示，式I化合物可藉使用固相合成法進行平行合成而製得。例如，式XXI化合物可與聚合物結合性樹脂起反應以得式χχ Ιχ。式XXX化合物可藉令式 XXIX化合物與活化之R]，諸如藉硼酸，錫，格利雅試劑鲁 ’鋅’銅等而活化之R]，如有需要，於適當催化劑諸如肆 (三苯膦）鈀之存在下起反應而製得。繼而移除聚合物結合性樹脂’以得式X〗i化合物。式χ π化合物可依反應圖 1所述之法轉換成式】化合物。式1標的化合物亦可繼而由式XX V I化合物中藉遵循類似於上述之反應順序而製得。 -33- 200528455 (29) 反應圖9 n，n

式XXXIII化合物可與活化之R6，諸如R6_M，其中μ 爲類金屬諸如鋰，鈉，鎂（鹵化物）等’於溶劑諸如四氫呋喃中起反應以得式XXXIV化合物’其經認定爲其中Π 爲一單鍵且R?爲氫之式I化合物之亞組。式XXXIV化合物可與氧化劑諸如大氣中之氧或2,3 -二氯基-5,6 -二氰基氫醌等起反應以其中η爲雙鍵且R7不存在之式I化合物。式XXXIV化合物可與烷基化劑諸如烷基鹵，或醯基團諸如乙酸酐，苯醯氯等起反應以得式I化合物。式ΧΧχιν 化合物可與磷醯化劑諸如磷醯氯或C1-P ( Ο ) ( OEt) 2起反應，水解後，即得式I化合物。胺轉換成膦醯胺鹽之作用之實例可見於：Wang R_ et al. J· Med. Ck777· 2003，46 (22) ， 4799-4802 ; Guillaume, H. A. J. Org. Chem. 1 989, 54(24)，5 73 卜5 73 6 ° 式XXXIV化合物可與磺醯化劑諸如吡啶-S03錯合物或或C1-S ( 0 ) mR8起反應，即得式I化合物。此轉換作用之實例可見於：Tschamber， T. 及 Streith， J. Heterocycles 1990, 30 ( 1 ) , 551 — 559； Couloigner, E.5 Cartier, D.5 Labia, R. Bio org. Med. Chem. Lett. 1 9 99, 9. 2205-2206 ；丁 sc h amber， T. e t a 1. Heterocycles 1985， 23 ( 】0 ) ,2 5 8 9-2 60 卜 200528455 (30) 平行合成法可用於化合物之製備中，例如，當中間體具有活化之反應中心時：諸如但不限定於，三唑酮中之氮，供鈴木偶合化學用之反應性雜芳基氯或供醯胺偶合化學用之羧酸。【實施方式】實例下列實例係用以更詳加說明，但非限定，本發明之一些理想具體實施例。供實例特徵化用之分析HPLC及HPLC/MS法分析HPLC係於Shimadzu LC10AS液態層析器上進行。分析HPLC/MS係於Shimadzu LC10AS液態層析器及 Waters ZMD質譜儀上使用下列之方法進行：除非另有指定，否則方法A乃用於實驗或表中所列之實例之中間體或最終化合物之特徵化中。方法A.於4分鐘期間爲〇至1 〇〇 %線性梯度之溶劑 B，並保持於1 00 °/〇Β下1分鐘；於220nm下進行UV檢測柱：Phenomenex Luna C18 4·6χ5〇毫米流速：4毫升/分鐘溶劑A : 0.2 %磷酸，90 %水，1 〇 %甲醇溶劑B : 0 · 2 %磷酸，9 0 %甲醇，1 〇 %水 200528455 (31) 方法B.於8分鐘期間爲0至1 00 %線性梯度之溶劑 B，並保持於I 0 0 % B下3分鐘；於220nm下進行UV檢測柱：Phenomenex Luna C1 8 4·6χ75 毫米或 Zorbax SB Cl 8 4.6 x 75 毫米

流速：2.5毫升/分鐘溶劑A : 0.2 %磷酸，90 %水，1 0 %甲醇溶劑B : 0.2 %磷酸，90 %甲醇，1 0 %水方法C .於4.0分鐘期間爲1 0至1 00 %線性梯度之溶劑B，並保持於1 0 0 %B下0.5分鐘；於220nm下進行UV檢測柱：Xterra MS-C 1 8 4.6 x 5 0 毫米流速：4毫升/分鐘

溶劑A : 0.1 %三氟乙酸，9 0 %水，1 0 %乙腈溶劑B : 0 · 1 %三氟乙酸，1 0 %水，90 %乙腈方法D.於4分鐘期間爲0至1 0 0 %線性梯度之溶劑 B，並保持於1〇〇 %B下1分鐘；於220nm下進行UV檢測柱：Phenomenex Luna C18 4·6χ50 毫米流速：4毫升/分鐘溶劑A : 0.1 °/。三氟乙酸，9 0 %水，1 〇 %甲醇溶劑B : 0 · 1 %三氟乙酸，9 0 °/〇甲醇，1 〇 %水 -36- 200528455 (32) 方法E ·於4分鐘期間爲〇至1 〇〇 %線性梯度之溶劑 B，並保持於1 00 %B下1分鐘；於220nm下進行UV檢測柱·· Phenomenex Luna C18 4·6χ5〇笔米流速：4毫升/分鐘

溶劑A ·· 1 0 m Μ乙酸銨，9 0 °/。水，1 〇 %甲醇溶劑Β : 1 0 m Μ乙酸銨，9 0 %甲醇，1 〇 %水方法F.於2.35分鐘期間爲1至1〇〇 %線性梯度之溶劑Β，並保持於1 〇〇 % Β下0 · 5分鐘；於220nm下進行UV檢測柱：Xterra MS-C 1 8， 2·1><5〇毫米流速：1 . 0毫升/分鐘溶劑A ·· 0 · 1 %三氟乙酸，1 0 0 %水

溶劑B : 0 · 1 %三氟乙酸，1 〇〇。/。乙腈方法土 G .於2.0分鐘期間爲1 0至1 00 %線性梯度之溶劑B，並保持於1 〇〇 % β下0 · 5 6分鐘；於22〇nm下進行UV檢測柱：Xterra MS-C 1 8， 4.6><5〇毫米流速：1 .0毫升/分鐘溶劑A : 10ιηλ4乙酸銨，95 %水，5 °/。乙腈溶劑Β : 1 OmM乙酸銨，95 %乙腈，5 %水 -37- 200528455 (33)

供實例特徵化用之NMR H NMR光胃普係於在下列頻率下操作之Bruker或 JOEL傅立葉轉換分光計上獲得：4 NMR: 400 MHz ( Bruker )，400 MHz ( J 〇 E L )，或 5 0 0 Μ Η z ( J 0 E L ) ;13C NMR: 100 MHz (Bruker)，100 MHz (JOEL) ，或125 MHz (JOEL)。光譜資料係以化學位移（多重性’氫數，偶合常數Hz)記述且在1H NMR光譜中以相對於內部標準液（四甲基矽烷 =0 p p m )，或者參照餘留溶劑峰（CD2HSOCD3 爲 2.49ppm，CD2HOD 爲 3_30ρρηι， CHCI3 爲 7.24ppm ’ CD3SOCD3 爲 39.7ppm，C D 3 〇 D 爲 49.0ppm’ CDCI3 爲 77.Oppm)而以 ppm (δ 單位）記述。所有13C NMR光譜均爲質子去偶合化。貫例1 · 7,8-雙（4-氯苯基）-[1，254]三卩坐並[4,3-1)] 噠嗪· 3 ( 2 Η )-酮之製備

]Α· 2·苄基-4;5-二溴基噠嗪-3 ( 2Η)-酮之製備〇

將碳酸鉀（32.6克，236.4毫莫耳）加至於室溫下之二溴基噠嗪酮（50.0克，；197.0毫莫耳）之N，L二甲基甲 -38- 200528455 (34) 醯胺（200毫升）溶液中。再將苄基溴（37·〇克，216.7 毫莫耳）經由注射管加入。而後將所得綠色懸浮液於室溫下攪拌6小時直至藉HPLC判定所有噠嗪酮均粍盡爲止。將反應混合物邊攪拌邊倒至含水（5 0 0毫升）之錐形瓶中。灰棕色固狀物乃形成。再將懸浮液於室溫下攪拌丨5分鐘，而後過濾。繼而將固狀物以水徹底淸洗直至濾液中之顏色不再明顯爲止。再將固狀物於真空爐中於5 0 °C下乾燥過夜。即得固狀之標題化合物，2 -;基-4，5 -二溴基_ π秦-3 (2H)-酮，（68.0克，196.5毫莫耳），經HPLC判定具有> 9 5 %之純度。 MS : M + H = 343。】H NMR ( CDC13，500 ΜΗζ ) ·· δ 7.80 ( 1Η，s) ，7 · 4 5 ( 2H，d，J = 5 · 0 Hz) ，7.29-7.36 ( 3H 5 m ) ，5.31(2H，s)。 16.2-苄基-4,5-雙（4-氯苯基）噠嗪_3(21〇-酮之製

將肆（三苯膦）鈀（4·0克，3·5毫莫耳）於氬氣層下加至 2·苄基-4,5-二溴基噠嗪-3 (2H)-酮（40克，116.0 毫莫耳）之甲苯（3 00毫升）懸浮液中。再將4-氯苯基綳酸（40.0克，2 5 5.2毫莫耳）接續地分次加入。於強烈攪拌狀況下，令碳酸鈉（2 7 · 0克，2 5 5 · 2毫莫耳）之水（5 0 -39- 200528455 (35) 毫升）溶液加至懸浮液中。將氬成泡吹入此懸浮液中10 分鐘，其後將燒瓶置於已於1 20 °C下預熱之油浴中。再將反應迴流6小時。繼而令反應冷卻至室溫並倒至水（5 00 毫升）中。而後將水性混合物以乙酸乙酯（3 X 3 0 0毫升）萃取。將結合之有機層以碳酸鈉（0.5N，200毫升）及水 (2 x 5 0 0毫升）淸洗。再令有機層通過燒結玻板漏斗內之矽膠墊（約5 0克）中過濾以移除暗色雜質。而後將溶劑於減壓下蒸發。所得濃稠漿液主要含有標題化合物2 -苄基-4,5-雙（4-氯苯基）噠嗪-3 (2H)-酮，其可直接用於下一反應1 C中。 MS : M + H = 407。】H NMR ( CDC13，500 MHz ) : 5 7·87 ( 1H，s) ，7.54 ( 2H，d，J = 5.0 Hz) ，7 · 3 2 - 7 · 3 8 ( 3 H ，m) ，7.22-7.28 (4H，m) ，7.12( 2H，d，J=l〇.〇 Hz) ，7.03 ( 2H，d，J = l〇 Hz) ，5.40 ( 2H，s)。 1<：.4,5-雙（[氯苯基）噠嗪-3(211)-酮之製備

令上示反應中之粗製2 -苄基·4,5 -雙（4 -氯苯基）噠嗪-3 ( 2Η )-酮溶於甲苯（3 5 0毫升）中。再將氯化鋁（ 46.3克，34 8.0毫莫耳）加至甲苯溶液中同時產生放熱現象。而後將反應置於已於7 5 °c下預熱之油浴中3小時。其後將反應混合物倒至冰水（1 0 0 〇毫升）中，再將所得混合 200528455 (36) 物以乙酸乙酯（3 X 5 0 0毫升）萃取。將結合之有機層以水 (5 00毫升）淸洗，而後通過矽膠墊（約5〇克）中過濾以移除餘留之氧化鋁鹽。將有機溶劑於減壓下蒸發至近乾。再邊攪拌邊將乙醚（5 00毫升）加入。於室溫攪拌丨5分鐘後，將己烷（1 〇〇〇毫升）接續加入。而後將所得灰棕色固狀物藉過濾法收集並接續以己烷-乙醚混合液（8 : 2 )淸洗。即得固狀之標題化合物，4 5 5 -雙（4 -氯苯基）噠嗪· 3 (2H )-酮，（33.0 克，92 % )。 MS : M + H = 317。NMR ( CDC13，500 MHz ) : δ 11.94 ( 1Η，br) ，7 · 8 9 ( 1H，s 7 · 2 3 - 7 · 3 2 ( 4 H，m )， 7.1 8 ( 2H，d，J= 1 0·0 Hz ) ，7 · 0 7 ( 2 H，d，J= 1 0 Hz )。 D 11 基氯雙

噠嗪之製備 NIN 令4,5 -雙（4 -氯苯基）噠嗪-3(2H)-酮（16.5克， 5 2.2毫莫耳）懸浮於甲苯（5 0毫升）中。再將吡啶（8 · 3 毫升，104.4毫莫耳）加至所得溶液中，其後將磷醯氯（ 14.3毫升，156.6毫莫耳）加入。繼而將反應合物置於已於1 1 0 °C下預熱之油浴中。4小時後，將反應混合物冷卻至室溫，而後倒至5 00克冰上以令過量之磷醯氯驟冷。將暗色混合物以乙酸乙酯（2 X 5 0 0毫升）萃取。將結合之有機層以水（5 00毫升）淸洗，而後通過矽膠墊（約50克） -41 - 200528455 (37) 中過濾。再將濾液於減壓下濃縮，即得淺色固狀之標題化合物，3-氯基- 4,5-雙（4-氯苯基）噠嗪（1 6.0克，92 % ) 〇 MS : M + H = 3 3 5。NMR ( CDC13，500 MHz) ： (5 9·24 ( 1H，s) ，7·35 ( 2H，d，J=10 Hz) ，7.26 ( 2H，d， J=10.0 Hz) ，7.08-7.16 (4H，m)。

令3 -氯基-4,5·雙（4 -氯苯基）噠嗪（10.0克，30.0毫莫耳）溶於吡啶（3 0毫升）及單水合肼（4 · 5克，9 0 · 0毫莫耳）中。再將反應混合物迴流3小時，而後加至水（ 1 〇〇毫升）中。繼而將淺色固狀物藉過濾法集，再以水徹底潤洗。而後將產物於真空爐中乾燥，即得標題化合物， 1- ( 4,5·雙（4-氯苯基）噠嗪-3-基）肼（9.5克，96 % ) MS ( M + H) = 331。4 NMR ( DMSO-cU，500 MHz ) :δ 8.59 ( 1Η，s) ，8.56 ( 1H，br ) ，7.40 ( 2H，d， J = 1 0Hz ) ，7.35 ( 2H，d，J = 10.0Hz) ，7.14 — 7.16 ( 4H，m IF. 7,8-雙（4-氯苯基）-[1;2,4]三唑並[4;3-b]噠嗉-3 -42- 200528455 (38) (2 Η )-酮之製備

將卜（4,5 -雙（4 -氯苯基）噠嗪-3-基）肼（0·7克， 2·1毫莫耳）加至羰基二咪唑（CDI) (1.7克，10.5毫莫耳）之四氫呋喃（2 0毫升）溶液中。再將所得棕色溶液於室溫下攪拌1 5分鐘。其後，將反應溶液倒至水（5 〇毫升 · )中。再將所得淺色固狀物藉過濾法收集。而後使用水以徹底潤洗固狀物，即得7,8-雙（4·氯苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-b]噠嗪-3 ( 2Η )-酮。 MS ( M + H) = 3 5 7;】H NMR ( DMSO-d6，5 00 MHz )： 6l2.86(lH，s)，8.37(lH，s)，7.42-7.48(4H，m)， 7.35(2H，d，J=l〇.〇Hz) ，7.27(2H，d，J=l〇.〇Hz)。實例2· 2- ( 4-氯苄基）-7,8_雙（4_氯苯基）·[ΐ52,4] φ 三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2Η) ·酮之製備

將碳酸鉀（0.46克，3·3毫莫耳）及I氯苄基溴（〇·28克，1.3毫莫耳）加至依實例1所述之法製備之7,8 雙（4·氯苯基）-[l52,4]三唑並[4,3_b]噠嗪·3 ( _酮（ -43- 200528455 (39) 〇·4克，1.1毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中。再將反應混合物於60 °C下加熱20分鐘。其後將水（ 50毫升）加至反應混合物中，再將所得固狀物藉過濾法收集。使用逆相製備HPLC予以純化後，即得終產物（0.32 克，6 0 % )。 MS ( M + H) = 48 1 ;'H NMR ( CDC13 ) ·· δ 8 · 1 8 ( 1 Η，s )，7.25-7.40 ( 1 OH » m ) ，7.08 ( 2H，d，J=10.0 Hz)， 5· 1 8 ( 2H，s )。實例3· 7,8-雙（4·氯苯基）-2-( (5-(三氟甲基）吡啶-2-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H)-酮之製備

將40重量％偶氮二羧酸二乙酯（DEAD )之甲苯（ 2.0毫升）溶液於室溫下於氬下加至依實例1所述之法製備之7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H )-酮（1〇〇毫克，〇·28毫莫耳），三苯膦（220毫克， 0.84毫莫耳）及（5-三氟甲基-卩比啶-2-基）甲醇（50毫克，0.28毫莫耳）之四氫呋喃（2.0毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌3 0分鐘。而後將水（5.0毫升）加入，再將所得混合物以乙酸乙酯（3 X 5毫升）萃取。繼而將結合之有機層以水（2 X 5毫升）其後飽和水性氯化鈉（2 X 5毫 -44- 200528455 (40) 升）淸洗。再將結合之有機層於減壓下濃縮以得粗製產物1 。將此粗製產物使用製備HPLC予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，7,8-雙M-氯苯基）-2-( (5-(三氟甲基 )吡啶-2-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮（69.2 毫克，48%)。 MS ( M + H) = 5 16; ]H NMR ( CDC13 ) : δ 8.83 ( 1H， s ) ，8.20 ( 1H，s) ，7.93 ( 1H，d，J = 8.2 Hz) ，7.40 ( 1H ，d，J=1 0.0Hz ) ，7.26-7.34 ( 6H，m ) ，7.1 1 ( 2H，d， J=10.0 Hz) 5.47 ( 2H，s )。實例4· 7雙（4-氯苯基）-2- ( ( 1-(嘧啶-2-基）哌啶-4-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪·3 ( 2H )-酮之製備

標題化合物係使用依實例1所述之法製備之7,8_雙（ 4 -氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2Η)-酮（50毫克，0.14毫莫耳），三苯膦（11〇毫克，〇·42毫莫耳）及 (1-(喃D定-2·基）哌D定-4-基）甲酉# (28毫克，〇·ΐ4毫莫耳）之四氫呋喃（1 · 0毫升）液並遵循實例2中所述之步驟製備，即得黃色粉狀之標題化合物，7,8-雙（4-氯苯基 )-2 - ( ( 1 -(喃D定-2 -基）_ D定-4 ·基）甲基）_ [ ]，2，4 ]三卩坐並[4,3-b]噠嗪- 3(2Η)-酮（31 毫克，42%)。 -45- 200528455 (41) MS M + H = 5 3 2;NMR ( CDC13 ) ^ 8.28 ( 2H，d， J = 5.0 Hz) ，8.16(lH，s) ，7.28-7.36(6H，m) ，7.11( 2H，d，J=10.0 Hz) ，6.44 ( 1H，t，J = 5.0 Hz) ，4.75 ( 2H ，d，J=15.0 Hz) ，3.96 ( 2H，d，J=10.0 Hz) ，2.85 ( 2H ，m) ，2.20-2.3 0 ( 1 H，m ) ，1 · 7 4 ( 2 H，d，J= 1 0.0 H z ) ，：l .3 0- 1.40 ( 2H，m )。實例 5. (R) -7,8-雙（4-氯苯基）-2-( (5-合氧基吡咯啶-2-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H ) · 酮之製備

標題化合物係使用依實例1所述之法製備之7,8-雙（ 4-氯苯基）·Π，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（50毫克，0.14毫莫耳），三苯膦（110毫克，0.42毫莫耳）及 (R ) -5-(羥甲基）吡咯啶-2-酮（17毫克，0.14毫莫耳 )之四氫呋喃（1 . 〇毫升）液並遵循實例2中所述之步驟製備，即得黃色粉狀之標題化合物，（R ) -7,8-雙（4-氯苯基）-2- ( ( 5-合氧基吡咯啶-2·基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪·3 ( 2H )-酮（38.5 毫克，85 % )。 MS M + H = .454; ]H NMR ( CDC13) δ 8 · 1 5 ( 1Η，s )， 7.24-7.3 6 (6Η，】”），7.09 (2Η，d，J = 10.0 Hz) ，6.59 ( • 46 - 200528455 (42) 1H，s) ，4.1 7-4.20 ( 1H，m ) ，4.0 3 - 4 · 1 0 ( 2 H，m )， 2.25-2.35 (3H，m) ，1.92‘2.02 ( 1H，m)。實例 6· ( R ) -2-((卜苄基吡咯啶-2-基）甲基）- 7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-13]噠嗪-3(2：9)-酮之製備

標題化合物係使用依實例1所述之法製備之7,8-雙（

4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（50毫克，0.14毫莫耳），三苯膦（110毫克，0.42毫莫耳）及 (S ) -1-苄基-2-口比咯啶甲醇（27毫克，0.14毫莫耳）之四氫呋喃（1 . 〇毫升）液並遵循實例2中所述之步驟製備 φ ，即得黃色粉狀之標題化合物，（R) -2- ( ( 1-苄基吡咯啶-2-基）甲基）-7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b ]噠嗪-3 ( 2 Η )-酮（8 毫克，1 1 % )。 MS Μ + Η = 5 3 0;】H NMR ( CDCI3 ) (5 8·14 ( 1H，s) ，7.22-7.38 ( 11H，ηι) ，7.10 (2H，d，J = 10.0 Hz)， 4.61-4.63 ( 1H，m ) ，3 · 5 0-3 · 5 6 ( 2 H · q，J = 1 3.2 Hz )， 3.01(lH，d，J = ]0.0Hz) ，2.85(lH，d，J = 10.0Hz)， 2.37-2.42 ( 1 H，t，J = 10.7 Hz) ，：1.99-2.02 (2H，m)， -47- 200528455 (43) 1.82 - 1.95 (lH，m) ，1.70-1.80 (2H，m) 0 實例7 · 7，8 ·雙（4 -氯苯基）-2 - ( ( 6 -嗎啉代吡啶-3 - 基）甲基）·Π，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H)-酮之製備

標題化合物係使用依實例1所述之法製備之7,8-雙（ 4 -氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（50毫克，0.14毫莫耳），三苯膦（110毫克，0.42毫莫耳）及 (6-嗎啉代吡啶-3-基）甲醇（29毫克，0.14毫莫耳）之四氫呋喃（1 · 〇毫升）液並遵循實例2中所述之步驟製備，即得黃色粉狀之標題化合物，7,8-雙（4-氯苯基）-2-( (6 -嗎啉代吡啶-3 -基）甲基）-[1，2，4 ]三唑並[4，3 - b ]噠嗪· 3 ( 2H )-酮（20.5 毫克，1 1 % )。 MS M + H = 5 3 3;】H NMR ( CDC13) 8.26 ά ( 1Η，d， j = 5.〇 Hz) ，8.15 ( 1H，s) ，7·65 ( 1H，d，J = 5.〇 Hz)， 7.25 -7.36 ( 6H，m) ，7.09 ( 2H，d，J=10.0 Hz) ，6.60 ( lH，d，J = 10.0Hz) ，5.10(2H，s) ，3.80(4H，t，J = 5.0

Hz) ，3.50 ( 4H 5 t j J = 5.0 Hz) 〇實例8· 7,8-雙（4-氯苯基）-2-(吡啶·Ν·氧化物-4-基甲基）-Π，2,4]三唑並[4;3-b]噠嗪-3 ( 2Η )-酮之製備 -48- 200528455 (44)

標題化合物係使用依實例1所述之法製備之7,8-雙（ 4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（40毫克，0.11毫莫耳），三苯膦（32毫克，0.12毫莫耳）及

吡啶基甲醇-N-氧化物（15毫克，0.12毫莫耳）之四氫呋喃（1 ·0毫升）液並遵循實例2中所述之步驟製備，即得黃色固狀之標題化合物，7,8-雙（4-氯苯基）-2-(吡啶-氧化物-4-基甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H) -酮（1 4毫克，2 7 % )。 MS M + H = 464;】H NMR ( CDC13 ) 5 8.20 ( 1H » s) 7.25 ( 5.16 ( ’ 8.15 ( 2H，d，J = 5.0 Hz) ，7 · 2 8 - 7 · 3 6 ( 6H，m ) 2H，d，J = 5.0 Hz ) ，7·10(2Η，d，J = 5.0 Hz) 2 H，s )。

實例9. 雙（4·氯苯基）-2· ( 2_嗎啉代乙基 [1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2Η)-酮之製備 Ο

氯乙基將碳酸鉋（1 1 〇毫克，0.3 3毫莫耳）及4 - -49- 200528455 (45) )嗎啉氫氯酸鹽（3 1毫克，〇. 1 66毫莫耳）加至依實例1 所述之法製備之7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b] 噠嗪-3 (2H)-酮（40毫克，0.11毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）液中。再將反應混合物於7 〇 °C下於氬下攪拌3 0分鐘。其後將反應混合物以水（5毫升）稀釋。再將所得溶液以乙酸乙酯（3 X 5毫升）萃取。繼而將結合之有機層以水（2x 5毫升）其後飽和水性氯化鈉（2 X 5毫％ )淸洗。再將結合之有機層濃縮。而後將所得粗製物g _ 製備HPLC予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，雙（4-氯苯基）-2-(2-嗎啉代乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3_ b]噠嗪-3 ( 2H )-酮（35 毫克，67 % )。 MSM + H = 470;】HNMR(CDC13) 5 8.17 (1H，S) ，7.28-7.34 ( 6H，m ) ，7.10 ( 2H，d，J=10.0 Hz) ，4 以 (4H，t，J = 5.0 Hz ) ，3.96-4.01 ( 4H ) ，3.50 ( 4H，t， J = 5.0 Hz )。

實例10· 7,8-雙（4-氯苯基）-2-環己基-[1，2,4]Ηη坐並 [4,3-b]噠嗪-3 (2Η)-酮之製備

標題化合物係使用依實例1所述之法製備之7,8、雙（ 4-氯苯基）-[]，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（4〇毫 -50- 200528455 (46) 克’0.11毫莫耳），碳酸鉋（44毫克，0.135毫莫耳），溴基環己烷（1〇〇毫克，0.61毫莫耳）之N，N -二甲基甲醯胺（1毫升）液並遵循實例9中所述之步驟製備，即得黃色親液狀之標題化合物，7,8-雙（4-氯苯基）-2-環己基- [1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（26 毫克，54 °/〇) 〇 MS M + H = 43 9; ]Η NMR ( CDC13) δ 8.17 ( 1H，s)， 7.30-7.38 (6H，m) ，7.11 (2H，d，J = 5.〇 Hz) ，4.38-4.41 (1H，m) ，1 ·75-2·0 ( 6H，m ) ，1.6 5 · 1 · 7 5 ( 1 H，m )， 1.35-1.50 (2H，m) ? l.l-1.30(lH>m)。實例11. 2,7,8 -參（4-氯苯基）三唑並[4,3-b] 噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

將乙酸銅（Π) (51毫克，〇·28毫莫耳）其後三乙胺 (0.04毫升，0.28毫莫耳）及3埃分子篩（1〇〇毫克）於氬下加至依實例1所述之法製備之7,8_雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2Η)-酮（50 毫克，0.14 毫莫耳）及4 -氯苯基_酸（44毫克，0.28毫莫耳）之吡啶 (1 · 5毫升）溶液中。再將反應混合物於迴流下攪拌6小時。其後將反應混合物冷卻至室溫並以水（5毫升）稀釋 -51 - 200528455 (47) 。再將所得溶液以乙酸乙酯（3 x 5毫升）萃取。繼而將結合之有機層以水（2 X 5毫升）其後飽和水性氯化鈉（2 X 5 毫升）淸洗。再將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮以得粗製產物。而後將粗製產物藉製備HPLC予以純化，即得黃色親液狀之標題化合物，2,7,8-參（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-1)]噠嗪-3(21^)-酮（5毫克，8%)。 HPLC ： 4.35 min; M + H = 467; ]H NMR ( CDC13 ) ό 8.22 ( 1H，s) ，8.10 ( 2H，d，J = 10.0 Hz) ，7.43 ( 2H ’ d，J=10.0 Hz) ，7.35-7.3 8 ( 6H，m ) ，7.15 ( 2H，d， J=10.0 Hz)。實例12. 7,8-雙（4-氯苯基）-2- (3-苯丙基）-[1，2,4] 三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H)-酮之製備

將偶氮二羧酸二乙酯（0.15毫升，0.38毫莫耳）加至依實例1所述之法製備之7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（40毫克’ 〇·11毫莫耳）， I，3-苯基丙-1-醇（0.018毫升，0.13毫莫耳）’及三苯膦 (86毫克，0.32毫莫耳）之四氫呋喃溶液（2毫升）中。 1小時後，將溶液濃縮。再將粗製產物藉製備Η P L C予以純化，即得黃色固狀之標題化合物’ 7,8-雙（4-氯苯基）_ 2-(3-苯丙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-13]噠嗦-3(21^)-酮（ -52- 200528455 (48) 1 7 · 9 毫克，3 4 % )。 MS M + H = 475; ]H NMR ( CDC13 ) ^ 8.18 ( 1H ’ s) ，7.3-7.1 ( 13H，m ) ，4.13 ( 2H) ，2.7〇 ( 2H) ，2.21 ( 2H )。實例13. 2- (4-氟基苯乙基）-7,8-雙（[氯苯基） [1，2 54 ]三唑並[4,3-1)]噠嗪-3(21〇-酮之製備

將依實例1所述之法製備之7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（40 毫克，〇·11 毫莫耳），2-(4-氟苯基）乙基溴（22毫克），及碳酸鉀（ 35毫克，0.25毫莫耳）之n，N-二甲基甲醯胺（1毫升）溶液於7 0 °C下加熱6小時。其後將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋。再將所得混合物以水淸洗。而後將有機層於硫酸鈉上乾燥’過濾及濃縮。再將粗製產物使用逆相製備Η P L C予以純化，即得黃色泡沫狀之標題化合物， 2- (4 -氟基苯乙基）-7,8 -雙（4 -氯苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3冲]噠嗪-3(211)-酮（21.2毫克，40%)。 MS M + H = 4 7 9;】H NMR ( CDCI3) δ 8.18 ( 1Η ) ，7.35 (4Η) ，7.26(4Η) ，7.12(2Η) ，6·95(2Η) ，4·29(2Η )，3·13 ( 2Η)。 -53- 200528455 (49) 貫例14. 7,8·雙（4 -氯苯基）-2- (2 -經基環己基）· [1，2,4]三唑並[4 5 3 -1)]噠嗪-3(211)-酮之製備

將依實例1所述之法製備之7，8 -雙（4 -氯苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（40 毫克，0.11 毫莫耳），環己烯化氧（12毫克，0.12毫莫耳），及碳酸鉀（35毫克，0.25毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）溶液於1 〇〇 °C下加熱3小時。其後將溶液冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋。再將所得混合物以水淸洗。而後將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。再將粗製產物使用逆相製備 HPLC予以純化，即得黃色固狀之標題化合物， 7,8-雙（4-氯苯基）-2-(2-羥基環己基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮（24.1 毫克，48 % )。 MS M + H = 45 5; ]H NMR ( CDC13 ) δ 8.17 ( 1H ) ，7.33 (6H) ，7.08(2H)，4·26(1Η)，3·98(ΙΗ) ，2·17(ιΗ )，1·99(1Η) ，1·82(3Η) ，1 · 5 0 -1 · 3 0 ( 3 Η )。實例1 5 · 2 - (( 1 -苄基哌啶-4 ·基）甲基· 7,8 -雙（4 -氣苯基）412,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2Η)-酮之製備 -54- 200528455 (50)

將偶氮二羧酸二乙酯（0.15毫升，0.38毫莫耳）加至依實例1所述之法製備之7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（40毫克，0.11毫莫耳），（ 1-苄基-4-哌啶基）甲醇（27毫克，0.13毫莫耳），及三苯膦（86毫克，0.32毫莫耳）之四氫呋喃溶液（2毫升）中。1小時後，將反應混合物濃縮。再將粗製產物藉製備 HPLC予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，2- ( ( 1- 苄基哌啶-4-基）甲基-7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（6.1 毫克，10%)。 MS M + H = 544;】H NMR ( CDC13 ) δ 8.19 ( 1H) ，7.42 (2H ) ，7·32-7·20(9Η) ，7·11(2Η) ，4.19(1Η) ，4·02 (2Η ) ，3.66(2Η) ，2·63(2Η) ，2·12(2Η) ，：1·91(4Η 實例16· 2-(7,8-雙（4-氯苯基）-3-合氧基-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗉-2 ( 3Η )-基）-Ν，4·二甲基戊醯胺之製備 200528455 (51)

16Α· 2-溴基-N，4-二甲基戊醯胺之製備

將N-甲基嗎啉（0.18毫升，1.63毫莫耳）加至DL-α- φ 溴基己酸之四氫呋喃（4毫升）溶液中，其後將氯甲酸異丁酯（〇·15毫升，1.16毫莫耳）逐滴加入。由此形成白色固狀沉澱物。於室溫下攪拌1 · 5小時後，將白色固狀物過濾。再將甲胺（1毫升，2Ν之四氫呋喃液）加至濾液中。 0.5小時後將反應混合物濃縮。繼而將所得粗製物料以乙酸乙酯稀釋及以水淸洗。再將有機層於硫酸鈉上乾燥並予濃縮，即得油狀之標題化合物，2-溴基-Ν，4-二甲基戊醯胺 (0. 1 8 克，7 8 % )。 φ 166.2-(7,8-雙（4-氯苯基）-3-合氧基-[1，2,4]三卩坐並[4,3-b]噠嗪-2(3Η)-基）-Ν,4·二甲基戊醯胺之製備

將依實例〗所述之法製備之7,8-雙（4-氯苯基） -56- 200528455 (52) [1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（40 毫克，o.il 毫莫耳）’2-溴基-N，4-二甲基戊醯胺（25毫克），及碳酸鉀（31毫克，〇·22毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）溶液於8 5 °C下加熱1 · 5小時。其後將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋。再將所得溶液以水淸洗。而後將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。再將粗製產物使用逆相製備HPLC予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，2- ( 7,8-雙（4-氯苯基）-3-合氧基-[1，2,4]三唑並[4,3-b] 噠嗪-2 ( 3H )-基）-N，4-二甲基戊醯胺（28毫克，40 °/〇 ) 〇 MS M + H = 484;】H NMR ( CDC13 ) δ 8.23 ( 1H ) ，7.36- 7.30 ( 6H ) ，7·12(2Η) ，6·90(1Η) ，5·13(1Η) ，2·81 (3Η ) ，2·22(1Η) ，：1.98(1Η) ，1.42(1Η) ，0·93(6Η )° 實例17. 2- (4 -三氟甲基）苄基）-7,8 -雙（4 -氯苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2Η)-酮之製備

將依實例1所述之法製備之7，8 -雙（4 ·氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2Η)-酮（3 00 毫克，0.84 毫莫耳），4-(三氟甲基）苄基溴（200毫克，〇·84毫莫耳 )，及碳酸鉀（290毫克，2.1毫莫耳）之ΝΑ-二甲基甲 200528455 (53) 醯胺（1 〇毫升）溶液於9 0 °C下加熱2小時。其後將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋。再將所得溶液以水淸洗。而後將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。再將粗製產物藉製備HPLC予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，2- (4 -三氟甲基）苄基）-7,8·雙（4 -氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（120 毫克，28 %) 〇 MS M + H = 515;】H NMR ( CDC13 ) 5 8.19 ( 1H )， 7.60 ( 2H ) ，7·50(2Η) ，7.34(4H) ，7·28(2Η) , 7.10 (2H ) ，5.27 ( 2H )。實例 18. 2-(2-(4 -氯基苯氧基）乙基）-7,8 -雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮之製備

將依實例1所述之法製備之7,8·雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H)-酮（30 毫克，0.084 毫莫耳），卜（2-溴基乙氧基）-4-氯基苯（22毫克，0.094 毫莫耳），及碳酸鉀（18毫克，0.013毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）溶液於7〇 °C下加熱4小時。其後將溶液冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋。再將所得溶液以水淸洗。而後將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。再將粗 -58- (54) (54)200528455 製產物藉製備Η P L C予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，2-(2-(4-氯基苯氧基）乙基）-7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（25.5 毫克，59 % )° MS M + H = 5 1 1 ;】H NMR ( CDC13 ) 5 8.19 ( 1H) ，7.34

(4H) ，7·28(2Η) ，7.18(2H) ，7.28(2H) ，6.80(2H )，4·44 ( 2H ) ，4.36 ( 2H )。實例19· 7,8-雙（4-氯苯基）-2-(2-苯胺基）乙基）-[1，254 ]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

將偶氮二羧酸二乙酯（0.09毫升，42重量％之甲苯液’ 0.21毫莫耳）加至依實例1所述之法製備之7,8-雙（ 4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（50毫克’〇·14毫莫耳），2-(苯胺基）乙醇（19毫克，0.13 毫莫耳），及三苯膦（55毫克，0.21毫莫耳）之四氫呋喃溶液（2毫升）中。1小時後，將反應混合物濃縮。再將粗製物料藉製備HP LC予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，7,8-雙（4-氯苯基）-2- ( 2-苯胺基）乙基）- [1，2,4]^ 唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（14.4 毫克 ’ 23 % -59- (55) (55)200528455 MS m + h = 476;】H NMR ( CDCh ) 5 8.20 ( 1H)， 7.41-7.20 ( 1 1H ) J 7.10 ( 2H ) ，4·51(2Η) ，3·91(2Η) 〇實例20. 2- ('8-雙（4-氯苯基）-3·合氧基- [1，2，4]三 Π坐並[4,3-b]噠嗪-2(3H)-基）-N-(4-(二截甲基）苯基 )乙醯胺之製備

將依實例1所述之法製備之7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（30 毫克 ’ 0.084 毫莫耳），2-氯基-N_(4-(三氟甲基）苯基）乙醯胺（22 毫克，0.092毫莫耳），及碳酸鉀（35毫克’0.25毫莫耳 )之N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）溶液於80°C下加熱1小時。其後將溶液冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋。再將所得溶液以水淸洗。而後將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。再將粗製產物藉製備HP L C予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，2- (7,8-雙（4-氯苯基）-3-合氧基- Π，2,4] 三唑並[4,3-b]噠嗪-2(3H)-基）-Ν·(4-(三氟甲基）苯基）乙醯胺（3 8毫克，8 1 % )。 MS M + H = 5 5 8;】H NMR ( CDC13 ) (5 8.26 (】H) ，7.60 (2H ) ，7.38-7.20 (8H) ，7·11(2Η) ，5.07(2 H)。 -60- 200528455 (56) 實例21· 2- ( 2-胺乙基） -7,8-雙（4-氯苯基），2,4] 三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮之製備

21A· 2- ( 2- ( 7,8 -雙（4 -氣本基）-3 -合氧基唑並[4,3-b]噠嗪-2 ( 3H )-基）乙基）異吲哚啉-丨，3_二酮之製備

將依實例1所述之法製備之7，8 -雙（4 -氯苯基）. [1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H)-酮（290 毫克，〇·8ι 毫莫耳），N- (2 -溴乙基）駄醯亞胺（215毫克，0.84毫莫耳），及碳酸鉀（337毫克，2.44毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）溶液於80 °C下加熱2.5小時。其後將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋。再將所得溶液以水淸洗。而後將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。再將粗製物料使用自動化系統進行矽膠柱式層析並以1:1 -61 - 200528455 (57) 乙酸乙S曰·己院混合液洗提而予以純化’即得黃色固狀之標題化合物，2-(2-(7,8-雙（4-氯苯基）-3-合氧基-[1，2，4 ]三唑並[4，3 - b ]噠嗪-2 ( 3 Η )-基）乙基）異吲哚啉一 1，3 -二酮（290 毫克，68%)。 MS Μ + Η = 5 3 0。 2 1Β· 2- ( 2-胺乙基）-7,8-雙（4-氯苯基）-[υ〆]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2Η)-酮之製備

令2- (2- (7,8-雙（4-氯苯基）-3-合氧基- [1，2，4]三唑並[4,3-b]噠嗪-2 ( 3H )-基）乙基）異吲哚啉- i，3-二酮（ 180毫克，0.34毫莫耳）與水合肼（0.9毫升，18.5毫莫耳）之乙醇（10毫升）液起反應並攪拌過夜。其後將反應混合物以乙酸乙酯稀並以飽和水性氯化鈉淸洗。繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。再將粗製物料藉製備 HPLC予以純化，即得黃色泡沫狀之標題化合物，2_ ( 2_ 胺乙基）-7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（22 毫克，13 %)。 MS M + H = 400; ]H NMR ( CDC13 ) 5 8.12 (寬，2H) ，7.38·7·】5(6Η) ，7·05(2Η) ，4·45(2Η) ，3·59(2Η) 200528455 (58) 實例22· ( R ) -7,8-雙（4_氯苯基）·2· ( 2- ( 3-氯苯基）-2-經乙基）-[H4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮之製備

將R-(~f) ·3·氯基苯乙烯化氧（〇.〇〇7毫升，〇〇6毫莫耳）及15毫克碳酸鉀加至已攪拌之依實例丨所述之法製備之7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3( 2H)-酮（20毫克，〇.〇6毫莫耳）之0.25毫升N，N-二甲基甲酿胺溶液中。再將所得紅色溶液加熱至60 °C 1 9小時 ’冷卻至室溫後，將混合物以5毫升乙酸乙酯及5毫升 1N氫氯酸稀釋。繼而分層，再將有機層以5毫升飽水性氯化鈉淸洗。而後將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾及蒸發以得黃色油狀物。再將物料使用逆相HPLC予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，（R) -7,8-雙（4-氯苯基）-2-(2-(3-氯苯基）-2-羥乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（15毫克，52 %產率）。 C25H17Cl3N4〇2 之 HRMS 分析計算値，510.04，觀察 Μ [Μ + Η] 5 1 1.05 09 ； NMR ( 400 MHz，CDCI3 ) δ 8.01 ( s，1Η )， 7.16(s，lH) ，7.15-7.05(ηα，9Η) ，6.92(d，2H，J = 8.6

Hz ) ，5·05·4·95 (m’ 1H) ’ 4.13-4.08 (m’ 2H) * 1.55( -63- 200528455 (59) br s，1 Η)。實例 23· 7,8-雙（4-氯苯基）-2- (2-羥基-3-苯丙基 )-[〗，2，4 ]三唑並[4，3 - b ]噠嗪-3 ( 2 Η )-酮之製備

將2,3-環氧基丙基苯（0.18毫升，1.4毫莫耳）及〇·39克碳酸鉀加至已攪拌之依實例1所述之法製備之7,8· 雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2Η)-酮（ 500毫克，1.4毫莫耳）之7毫升Ν,Ν-二甲基甲醯胺溶液中。再將所得紅色溶液加熱至8 5 °C 2 7小時，冷卻至室溫後，將混合物以200毫升乙酸乙酯及200毫升1N氫氯酸稀釋。繼而將層萃取，再將有機層以200毫升飽水性氯化鈉淸洗。而後將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾及蒸發以得黃色油狀物。再將物料藉矽膠柱式層析法並使用0-100 % 乙酸乙酯/己烷梯度洗提予以純化，即得含有1 5 %原物料 7,8-雙（4-氯苯基）-[152,4]三唑並[4,3-13]噠嗪-3(2?1)· 酮之484毫克黃色固狀消旋性7,8_雙（4_氯苯基）-2- ( 2-羥基-3-苯丙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮。對映體之分離作用係於200毫克物料上使用Chiracel OD 5公分X 5 0公分 20微米柱，流速5-毫升/分鐘等效65 % 庚烷/]7.5°/。乙醇/17.5%甲醇，於22〇11111下單色檢測而進 -64- (60) (60)200528455 行。 7.8- 雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-1)]噠嗪-3(2；« )-酮之對映體A : C26H2GC12N402 之 HRMS 分析計算値，4 9 0.0963，觀察値[M + H] 491.1057; 】H NMR ( 400 MHz，CDC13) δ 8·18 ( s，1Η ) ，7·33- 7·09 ( m，13Η) ，5.05 -4.95 ( m，1Η) ，4.3 3 -4.3 0 ( m，1Η )，4.20 ( dd，1H，J = 3.1，14.5 Hz) ，4.06 ( dd，1H，J =7·9，14.1 Hz) 2.88 ( m，2H )。 7.8- 雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3^]噠嗪-3(211 )-酮之對映體B : C26H2〇C12N402 之 HRMS 分析計算値 5 490.09 63，觀察値[M + H] 491.1042 ; 】H NMR ( 400 MHz，CDC13) δ 8·18 ( s，1 Η ) ，7.33- 7·09 ( m，13Η) ，5 · 0 5 - 4 · 9 5 ( m，1 Η ) ，4 · 3 3 - 4.3 0 ( m，1 Η) ，4.20(dd，lH，J = 3.1，14.5Hz) ，4.06(dd，lH， J = 7.9 ^ 14.1 Hz) 2·88 ( m，2H )。實例24.7,8-雙（4-氯苯基）-2-(1-苯基-11^四唑-5-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H)-酮之製備 (61) 200528455

N,N，

將N -苯基-5-氯基四唑（25毫克，0.14毫莫耳）及19 毫克碳酸鉀加至已攪拌之依實例1所述之法製備之7,8-雙 (4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-13]噠嗪-3(211)-酮（50 毫克，0.14毫莫耳）之0.7毫升N，N-二甲基甲醯胺溶液中。再將所得紅色溶液加熱至8 0 °C 4天，冷卻至室溫後，將混合物以50毫升乙酸乙酯及50毫升1N氫氯酸稀釋。繼而將層萃取，再將有機層以5 0毫升飽水性氯化鈉淸洗。而後將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾及蒸發以得橙色固狀物。再將物料經由矽膠柱式層析其後逆相HPLC予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，7,8-雙（心氯苯基）-2-(卜苯基-1H -四唑-5-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H)-酮（7 毫克，1〇%)。 C24H14Cl2N8〇之HRMS分析計算値，5 00.07 ,觀察値 [M + H] 501 ; lH NMR ( 400 MHz，CD3CN) δ 8.30 ( s，1Η ) ，7.69· 7·55 ( m，5H) ，7 · 3 9 ( dt，2 Η，J = 2 · 1，6 · 6 Η ζ ) ，7.28 ( dt，2Η，J =1.9，8.6 Hz) ，7 · 2 3 ( d t，2 H，J = 2 · 2，8.6 Hz )，7.06 ( dt，2H，J = 2.1，8.7 Hz)。實例25· 2- (2 -羥苄基）-7,8 -雙（4 -氯苯基）-[]，2,4] -66 - (62) (62)200528455 三唑並[4,3_b]噠嗪( 2H)-酮之製備

25 A.乙酸2-( (7,8 -雙（4·氯苯基）合氧基_ [1,2,4]三唑並[453-1>]噠嗪-2(31〇-基）甲基）苯酯之製 _

將乙酸2-(氯甲基）苯酯（497毫克，2.69毫莫耳）其後碳酸鉀（619毫克，4.48毫莫耳）加至依實例1所述之法製備之7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（800毫克，2.24毫莫耳）之30毫升N，N- 二甲基甲醯胺溶液中。再將反應於60 °C下加熱過夜。其後令反應冷卻至室溫並以2 5 0毫升乙酸乙酯稀釋。再將所得溶液以飽和水性氯化鈉（1 00毫升X 3 )淸洗。而後將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下蒸發，即得黃色固狀之標題化合物，·乙酸2- (( 7,8-雙（4-氯苯基）-3•合氧基- Π，2〆]三唑並[4,3-b]噠嗪-2 ( 3H )-基）甲基）苯醋（ -67- 200528455 (63)

25Β· 2- ( 2-羥苄基）-7，t雙（4_氯苯基）-[l52,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮之製備

HO

令依實例1所述之法製備之乙酸2-( (7,8 -雙（4 -氯苯基）-3-合氧基-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 2(3H)-基）甲基）苯酯（1.13克）溶於25毫升甲醇中。再將甲醇鈉 (121毫克，2.24毫莫耳）之小量甲醇（2毫升）溶液加至反應中，而後將反應攪拌過夜。其後將0.3毫升乙酸加至反應中。再將反應攪拌另1 〇分鐘，繼而將所得溶液於減壓下濃縮。再將粗製餘留物使用自動化系統進行矽膠柱式層析並以0 %至60 %梯度乙酸乙酯/己烷液洗提30分鐘其後6 0 %乙酸乙酯/己烷液洗提另]5分鐘而予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，2- (2-羥苄基）-7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（818毫克，7 9 °/〇產率）。 MS [M + H] + = 463; NMR(CDC13，400 ΜΗζ) δ 8·54 (s，1H) ，8.14(s，1 H) ，7.32 - 7.17(m，8H) 5 7.04- 7.00( ni，2H) ，6.94(dd，1H) ，6.81 (td，1 H) ，5.13 (s，2H ) -68- (64) 200528455 2-羥基-2-甲基丙基司之製備實例26. 7,8-雙（4-氯苯基）-2-( )-[U2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)叫

將異丁烯化氧（4.0毫克，0.056毫 (6 1 9毫克，4 · 4 8毫莫耳）加至依實例 7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2 54 ]三唑並[4,3 酮（20毫克，0.056毫莫耳）之0.6毫$ 胺溶液中。再將混合物加熱至85 °C。攪冷卻至室溫。再將反應混合物過濾（以 )。繼而將收集之溶液於減壓下濃縮。相HPLC予以純化，即得標題化合物， )-2-(2-羥基-2-甲基丙基）-[1，2,4]三 (2H)-酮（18.4 毫克，77 % 產率）。 MS [M + H〕+ :實測値 429;】H NMR )δ 8.28(s，1H) ，7.39-7.27 (m，6H) 2H ) ，4·16 ( s，2H ) ，4.00 ( s，1H )，實例 2 7. ( R ) - 7，8 -雙（4 -氯苯基 )-[I，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮莫耳）其後碳酸鉀 1所述之法製備之 -b]噠嗪-3 (2H) -千N，N-二甲基甲醯拌過夜後，令反應移除過量之碳酸鉀再將粗製產物藉逆 7,[雙（4-氯苯基 D坐並[4，3 - b ]噠嗪-3 (CDC13，400 MHz ，7.16-7.12 ( m ， 1 ·34 ( s，6H )。 ;)-2- ( 2-羥己基之製備 -69- 200528455

將（R) -(+) -1，2 -環氧基己烷（5.6毫克，0.056毫莫耳）其後碳酸鉀（15.5毫克，0.112毫莫耳）加至依實例1所述之法製備之7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（20 毫克，0.056 毫莫耳）之〇·6 Φ 毫升N，N-二甲基甲醯胺溶液中。再將混合物於85 °C下加熱。攪拌過夜後，令反應冷卻至室溫。再將反應混合物過濾以移除過量之碳酸鉀。繼而將收集之溶液於減壓下濃縮。再將粗製產物使用自動化系統進行矽膠柱式層析並梯度洗提（以〇 %至6 0 %梯度乙酸乙酯/己烷液洗提30分鐘其後6 0 %乙酸乙酯/己烷液至1 0 〇 %乙酸乙酯洗提1 〇分鐘）而予以純化，即得黃色油狀之標題化合物，（R) 雙 (4-氯苯基）-2- ( 2-羥己基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 Φ (2H )-酮（8.3毫克，32 %產率）。

MS [M + H]+ :實測値 45 7;】Η NMR ( CDC13，400 MHz ) δ 8.12(s，1H) ，7.28-7.19 (m，6H) ，7.06-7.02 (m，2H )，4.1 3-4.08 ( m，1 H ) ，4 · 0 0 - 3 · 9 0 ( m，2 H ) ，1.49-1.24 (m，6H) ，0.83(t，3H)。實例2 8 · 3，4 -雙（4 -氯苯基）-6 - ( 2 -羥基-3 -異丁氧基丙基）咪唑並[l，5-b]噠嗪-7 ( 6H)-酮之製備 -70- 200528455 (66)

將縮水甘油基異丁醚（7.3毫克，0.056毫莫耳）其後碳酸鉀（1 5 . 5毫克，〇 · 1 1 2毫莫耳）加至依實例1所述之法製備之7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]幢嗪-3 (2H)-酮（20毫克，0.056毫莫耳）之0.6毫升N，N-二甲基甲醯胺溶液中。再將混合物於8 5 °C下加熱。攪拌過夜後，令反應冷卻至室溫。再將反應混合物過濾以移除過量之碳酸鉀。繼而將收集之溶液於減壓下濃縮。再將粗製產物使用逆相HP LC予以純化，即得標題化合物，3,[雙（ 4-氯苯基）-6-(2-羥基-3-異丁氧基丙基）咪唑並[1，5-13] 噠嗪-7 (6H)-酮（17.8毫克，65 %產率）。 MS [M + H〕+ :實測値 487 ^11 NMR ( CDC13，400 MHz )δ 8.08 ( s ， 1Η) ， 7.23-7.15 ( m; 6H ) ， 7 · 0 0 - 6 · 9 6 ( m ，

2H ) ，4.20-4.00 (m，3H) ，3.41(d2H) ，3.11(d，2H )，：1.80-1.65 (m，lH) ，0.76(d，6H)。實例29. 7,8-雙M-氯苯基）-2- (3·乙氧基-2-羥丙基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮之製備 -71 - 200528455 (67)

將乙基縮水甘油基醚（8 6毫克，〇. 8 4毫莫耳）其後碳酸鉀（23 2毫克，1.68毫莫耳）加至依實例1所述之法製備之7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3( 2H)-酮（300毫克，0.84毫莫耳）之8毫升N，N-二甲基 · 甲醯胺溶液中。再將混合物於8 5 °C下加熱。攪拌過夜後，令反應冷卻至室溫。再將所得溶液以乙酸乙酯（2 0 0毫升 )稀釋。將所得溶液以飽和水性氯化鈉（3 X 4 0毫升）淸洗。而後將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。再將粗製產物使用自動化系統進行矽膠柱式層析並以0 %至6 〇 %梯度乙酸乙酯/己烷液洗提3 〇分鐘其後丨〇〇 %乙酸乙酯洗提4 0分鐘而予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，7,8·雙（4 -氯苯基）-2- (3 -乙氧基-2 -羥丙基）- · [1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（〇·3 克，78 % 產率 )〇 MS [Μ + Η〕+ :實質測 459;NMR (CDC13 , 400MHz )δ 8·20 ( s，1H) ，7.34-7.25 ( m，6Η ) ，7·09 ( d，2H) ，4.29-4.24 (m，2H) ，4.18-4.13 (m，1H) ，3.57-3.49 ( m，4H ) ，1 · 17 ( t，3H) 〇實例30· 7,8 -雙（4 -氯苯基）-2-( 3 -乙氧基-2-合氧基 -72- 200528455 (68) 丙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮之製備

將丁 -斯達克試劑（5 6毫克，〇. 1 3 1毫莫耳）加至依實例29中所述之法製備之7,[雙（4_氯苯基）-2-(3-乙氧基-2 -羥丙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H) ·酮（ 50毫克’ 0.109毫莫耳）之！毫升二氯甲烷溶液中。再將反應攪拌2小時’過濾及於減壓下濃縮。而後將粗製物料藉逆相HP LC予以純化，即得黃色固狀之標題化合物， 7,8 -雙（4 -氯苯基）-2-(3_乙氧基-2 -合氧基丙基）、 [1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（47 毫克，95 %產率）。 M S〔 M + Η〕+ :實測値 4 5 7 ; 貫例31. 7,8 -雙（4 -氯苯基）-2- (3 -乙氧基-2-控基- 2、甲基丙基）-Π，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2Η)-酮之製備

將甲基鎂化溴（0.03毫升，0.08毫莫耳，3.0Μ之乙醚液）加至於-7 8 °C下之依實例3 0中所述之法製備之7，8、 -73- 200528455 (69) 雙（4 -氯苯基）-2- (3 -乙氧基-2-合氧基丙基）-[i，2,4]三 D坐並[4,3-b]喔嗪-3 (2H)-酮（23毫克，〇·〇5毫莫耳）溶液中。再將反應於-7 8 °C下攪拌3 0分鐘。其後將飽和水性氯化銨（2毫升）加至反應中，再將所得溶液加溫至室溫。繼而分層並將水性層以乙酸乙酯（3 X 1 0毫升）萃取。再將結合之有機層乾燥（硫酸鎂），過濾及濃縮。而後將粗製產物藉逆相Η P L C予以純化，即得黃色油狀之標題化合物，7,8 -雙（4 -氯苯基）-2- (3 -乙氧基-2 -羥基-2 -甲基 g 丙基）· [1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（4毫克， 1 6 %產率）。 MS [M + H]+ :實質測 473;NMR ( CDC13，400 MHz )δ 8.13(s，1H) ，7.29-7.18 (ηι，6H) ，7.06-7.02 (m， 2H ) ，4.25(d，lH) ，3.98(d，lH) ，3.43(q，2H) ，3.35(d，lH) ，3.25(d，lH) ，：l.l8(s，3H) ^ 1.07 (t，3H )。實例32.758-雙（4-氯苯基）-2-(3-羥基-3-甲基丁-2-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

將2,3-環氧基-2-甲基丁烷（4.8毫克，0.0 5 6毫莫耳 )其後碳酸鉀（1 5 · 5毫克，0 · 1 1 2毫莫耳）加至依實例1 -74- 200528455 (70) 所述之法製備之7,8_雙（4-氯苯基）_[ι，2,4]三唑並[4,3-b] 噠嗪- 3(2H)-酮（300毫克，〇·84毫莫耳）之0.6毫升 Ν，Ν -二甲基甲醯胺溶液中。再將混合物於8 5 °C下加熱1 6 小時。其後將另外之1 〇毫克碳酸鉀及2 5 3 -環氧基-2 -甲基丁烷（4.8毫克，0.05 6毫莫耳）加入，再令反應於85它下連續加熱另4 8小時。令反應冷卻至室溫並予過濾。繼而將收集之溶液於減壓下濃縮。再將粗製產物藉逆相 HP LC予以純化，即得黃色油狀之標題化合物，7,8-雙（4-氯苯基）-2- (3·羥基-3 -甲基丁 -2-基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（5 毫克，20°/。產率）。 MS〔 M + H〕+ :實測値 443 ; lU NMR ( CDC13，400 MHz ) δ 8·25 ( s，1 Η ) ，7.3 9 · 7.2 7 ( m，6 Η ) ，7.14 ( dd， 2Η ) ，4.55(q，lH) ，1.52(d，3H) ，1.34(s，lH)， 1.23 ( s，1 H )。實例33· 4-( (7,8-雙（4-氯苯基）-3-合氧基- [1，2,4] 三唑並[4,3-b]噠嗪-2 ( 3H ) ·基）甲基）苄腈之製備

將依實例〗所述之法製備之7,8·雙（4-氯苯基）- [1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H) ·酮（192 毫克，0·54 毫莫耳），碳酸鉀（90毫克）及α-溴基-對位-苄基氰（127 毫克，0.645毫莫耳）之Ν，Ν_二甲基甲醯胺（2毫升）溶 -75- 200528455 (71) 液於75 °C下加熱1小時。其後將溶液於減壓下濃縮。再將所得之粗製產物藉逆相H p L c予以純化’即得黃色固狀之標題化合物，4-( (7,8-雙（4-氯苯基）-3-合氧基-[1，2,4] 三唑並[4,3-b]噠嗪-2 (3H)-基）甲基）苄腈（80毫克）〇 MS M + H = 472; ]H NMR ( CDC13) ·· δ 8. 1 7 ( s，1Η ) ，7·63 ( d，J = 8.4 Hz，2H ) ，7.4 9 ( d，J = 8 · 3 Hz，2 H ) ，7.33 ( m，2H) ，7.25 ( m，2H) ，7.24 ( m，2H) ，7.09 (m，2H ) ，5.25 ( 2H )。下列貫例係根據實例i - 3 3之製備中所提供之步驟製得0 - 76- (72)200528455 實例號碼結構 HPLC滯留時間所觀察之質譜 (M+H) 34 °XV^N 0jD^n 3.53 396 35 °XX/^ 3.64 371 36 〇OU^ 4.06 413 37 4.05 465 38 4.33 453 39 °Oii：。逆N 3.98 399 40 4.15 511 41 aOuC 。逆 3.82 385 -77- 200528455 (73)

-78- (74)200528455 51 XV少。 4.34 515 52 4.3 517 53 4.14 481 54 4.27 517 55 0 2.78 454 56 4.02 531 57 4.02 465 58 Af? 0JX"N 4.2 517 59 4.11 501 60 2/ 2.84 468 ' -79- (75)200528455 61 2.93 482 62 3.8 470 63 3.93 528 ,64 °χν>° 4.11 552 65 J: 4.09 554 66 F 4.06 513 67 a 1.831 425 68 1.651 411 69 α 1.931 439 70 1.71 425 參 -80- (76)200528455 71 4.29 511 72 久二尹· 4.08 554 73 4.2 497 • • 74 4.17 553 75 4.01 538 76 χτ"Ν 4.09 510 77 4.11 524 78 3.4 567 79 χχ° 4.04 496 80 3.56e 478 -81 - (77)200528455

-82- 200528455 (78) 91 Ά 1.798 491 92 1.77s 467 93 ? 1.86g ι _ — 505 94 汐。 1.84g 511 95 力Η 1.75E 501 96 1.88E 527[M+2] 97 °χνΆ 4.19 531 98 4.08 483 99 XlX^ x^4 3.84 472 100 3.83 472 -83- 200528455 (79) 101 4.19 515 102 3.69 452 103 °X)uCP^" xr^ 3.61 525 拳 • 104 4.32 529 105 °OV〇^· 4 492 106 4.01d 505 107 χτ^Ν " 3.1941 573 108 3.66c 504 109 XT' 3.93 471 110 xrK 3.78 490 -84- (80)200528455 111 3.8 491 4.33e 573 112 ΧΧλ>〇 113 3.86c 484[M+2] 114 4 513 115 4.22 549 116 Χυζί^0 3.45° 504 117 3.23° 488 118 3.69° 604 119 4.07 457 120 4.36 561

-85- (81)200528455 121 3.16 612 122 4.04 477 123 4 612 124 3.8 559 125 aw Χλ/产 JX-1 3.85 490 126 3.91 544 127 4.08 507 128 .ΛΓ exv^e 3.85 510 129 4.36 598 130 。>0° 4.18d 461 -86- 200528455 (82) 131 °Όι/；ίΡ"ν 4.1 477 132 4.46d 503 133 0jr^ 4.37d 523 134 ^rQ^r °XXJ：^ 4.12 495 135 °xu^ All 556 136 °xxj：y ^ . 4.23 545 •137 °xV^ 4.16d 479 138 4.23 561 139 。祝⑼： 4.14 519 140 〇^?°t χτ 4.34 547 -87- 200528455 (83) 141 4.01 559 142 0xrr；. 4.36 559 • • 143 ^ir J 3.94 549 144 °xVr^Q 4 626 145 °xxx^>~t: 3.5 526 146 3.61 568 147 3.86 610 148 3.42 574 149 4d 519 150 3.98 608 -88- 200528455 (84) 151 3.76 554 152 4.01 572 • • 153 °ΧΧλ^： 4.06 550 154 4.21 495 155 3.14 576 156 3.16 594 157 3.84 463 158 4.1 477 159 °XXA^e 4.1 526 160 3.24 594 -89- 200528455 (85)

-90 - 200528455 (86)

-91 - 200528455 (87) 181 4.21 533 182 °xu^N 2.87 448 183 3.03 513 • • 184 aXXi^P~° 4 532 185 4.28 539 186 JO6 3.9 478 187 3.9 500 188 °X)rlfP=0 3.4 464 189 4 509 190 3.7 504 -92- 200528455 (88) 191 4.27 599 192 3.5 449 193 〇Xkx：^° 3.8 484 194 °Xki^PN 3.8 498 195 3.43 454 196 X^N 3.6 468 197 3.88 473 198 7.86b 477 199 e BJT-" 4.08 511 200 °X\iyw 4.03 553 -93- 200528455 (89) 201 °Xlx^ 3.79 469 202 3.93 581 • • 203 4.05 693 204 p 3.99 507 205 3.99 487 206 1 °XXI^0^ 4.15 521 207 χνΛ v， 3.94 537 208 ' P 5# 4.16 587[M+2] 209 〇XU^° oJ0^ 2.67 500 210 4 525 -94- (90)200528455

-95- 200528455 (91) 221 4,01d 612 222 3.43d 598 223 eXr^ 3.12d 496 224 P 3.43d 536 225 4.11d .540 226 3.14 546 227 Ά»-， 3.47d 518 228 Xu^ 4.27d 521 229 J 4.29c 585 230 3.24d 530 -96- (92)200528455 231 4.07d 413 232 4.12d 491 233 4.16d 491 234 4.26ύ 475 235 4.34d 489 236 4.65e 503 237 4.45c 523 238 "Oui? 4.25d 539 239 4.07c 505 240 4.06d 532 -97- 200528455 (93)

241 4.18d 517 242 3.99d 489 243 4.1 485 貫例244· 7- ( 4 -氯苯基）-8-(卩比卩定-4-基）-[i，2,4]二唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H)-酮之製備

24 4八.2-苄基-4,5-二氯基噠嗪-3(21〇-酮之製備

Ι'Λίο 於強烈攪拌狀況下將碳酸鉀（50.3克，364.0毫莫耳 )於室溫下加至二氯基噠嗪酮（50.0克，303.0毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（200毫升）溶液中。再將苄基溴（ 4 0 · 0毫升，3 3 6.0毫莫耳）以快速滴入之方式經由注射管加入。而後將所得懸浮液於5 0 °C下攪拌1小時直至藉 HPLC判定噠嗪酮耗盡爲止。繼而將反應混合物倒至水（ 400毫升）水中。再將所得懸浮液於室溫下攪拌1 5分鐘， -98- 200528455 (94) 而後過濾。再將收集之固狀物以水徹底淸洗直至濾液中之顏色不再明顯爲止。再將固狀物於真空爐中於5 0 °C下乾燥過夜。即得淺黃色固狀之標題化合物，2-苄基-4,5-二氯基噠嗪-3 ( 2 Η )-酮（7 3 . 1 克，9 5 % )。 HPLC ： 3.17 分；MS，Μ + Η = 2 5 5。 244Β. 2-苄基-5-氯基-4-甲氧基噠嗪-3 (2Η)-酮之製備將25重量％甲醇鈉之甲醇溶液（72.0毫升，315毫莫耳）於室溫下於氬下於15分鐘期間加至已攪拌之2-苄基-4,5 -二氯基噠嗪-3 (2H)-酮（73.1克，286.6毫莫耳）之1，4-二噁烷（700毫升）溶液中。再將所得暗色反應混合物於室溫下攪拌1 . 5小時。而後將溶劑蒸發並將水（ 5 〇〇毫升）加至所得餘留物中。將水性混合物以二氯甲烷 (4 X 120毫升）萃取。再將結合之有機層以水（2 x 3 00毫升）而後飽和水性氯化鈉（2x 1 5 0毫升）淸洗。繼而將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮以得粗製產物。再將此粗製產物藉矽膠柱式層析法並以30 %乙酸乙酯/己烷洗提而予以純化，即得淺黃色油狀之標題化合物，2-苄基-5-氯基-4-甲氧基噠嗪-3 ( 2H )-酮（56.0克，78 % )。 HPLC : 3.19 分； MS，M + H = 251。 4 NMR ( DMSO-d6，500 MHz )： 200528455 (95) S8.05(lH，s)，7.26-7.34(5H，m)，5.24(2H，S) 4. 1 5 ( 3H，s )。

244C· 2_爷基( 4 -氯苯基）-4 -甲氧基噠嗪-3 ( 2H

將肆（二本膦）鈀（5.5克，4·76毫莫耳）於氬氣層下加至已攪拌之2 -苄基_5 -氯基甲氧基噠嗪_3(2H) _酮 (20.0克’ 79.8毫莫耳）之甲苯（5〇〇毫升）溶液中。再將4 -氯苯基腦酸（1 8.7克，1 1 9.6毫莫耳）接續加入。於強烈攪拌狀況下，將已預溶於水（9 0毫升）中之碳酸鈉（ 3 3 · 8克’ 3 1 8.9毫莫耳）加至懸浮液中。再將氬氣流成泡吹入此懸浮液中1 0分鐘。其後將燒瓶置於已於1 2 0 °C下預熱之油浴中。再將反應迴流3小時。其後將反應冷卻至室溫。繼而將反應混合物倒至水（2 0 0毫升）中。而後分層並將水性混合物以乙酸乙酯（1 0 0毫升X 3 )萃取。將結合之有機層以水（2 X 2 0 0毫升）而後飽和水性氯化鈉（2 X 1 〇〇毫升）淸洗。繼而將有機層於減壓下濃縮以得粗製產物。再將此粗製產物藉矽膠柱式層析法並以8 %乙酸乙酯/ 己烷洗提而予以純化，即得白色固狀之標題化合物，2-苄基-5· (4-氯苯基）·4-甲氧基噠嗪-3 (2H)-酮（21.5克， 8 2 % )。 •100- 200528455 (96) HPLC : 3.79 分；M + H = 3 2 7。4 NMR ( CDC13，500 MHz ) : δ 7.76 ( 1H，s) ，7 · 4 8 ( 2 H，d，J = 1 0 · 0 Hz)， 7.40-7.45 (4H，m) ，7.28-7.36 (3H，m) ，535 ( 2H，s) ，4.10(3H，s)。 244D. 2 -爷基-4-氯基-5- (4 -氯苯基）·嗟嗪-3( 2H)-

將2 -苄基-5- (4 -氯苯基）-4 -甲氧基噠嗪-3 (2H)-酮酮之製備 (13.8克，42.23毫莫耳）及磷醯氯（20.0毫升）之混合物於7 5 °C下攪拌4小時。而後將反應混合物冷卻至室溫及於減壓下濃縮。將餘留物於冰浴中冷卻，再將水（2 0 0毫升）加入。而後將未溶解之物料過濾及以水（3 X 1 5 0毫升 )淸洗。繼而將甲醇（1 0 0毫升）加至所得固狀物中。再將所得混合物音波化1 0分鐘，而後過濾。將收集之固狀物以甲醇（2 X 1 50毫升）淸洗。再將固狀物於真空爐中於 5 0 °C下乾燥，即得淡棕色固狀之標題化合物，2 _苄基-4 -氯基-5- (4 -氯苯基）-噠嗪-3 (2H)-酮（9.2 克，66%)。 HPLC ： 3 .75 分；M + H = 33 1 〇 NMR ( CDC13，500 MHz) : δ 7·73 ( 1H，s) ，7.50 (2H ’ d ’ J=10.0 Hz) ，7 · 4 7 ( 2 H，d，J = 1 〇 · 〇 Hz) ，7.42 (2H ’ d，J=10.0 Hz) ，7.3 0-7.3 8 ( 3H，m ) ，5.39 ( 2H，s -101 - 200528455 (97) 244E. 2 -苄基-5- (4 -氯苯基）-4-(吡啶-4-基）噠嗪-3 (2H)-酮之製備

將肆（三苯膦）鈀（1 · 5克，1 .3毫莫耳）於氬氣流下加至於圓底燒瓶內之已攪拌之2-苄基-5- ( 4-氯苯基）-4-(吡啶·4-基）噠嗪-3 ( 2H )-酮（7.0克，21.14毫莫耳）之甲苯（140毫升）溶液中。再將4- (4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼茂烷-2-基）吡啶（5.63克，27.5毫莫耳）接續加入。於強烈攪拌狀況下，將已預溶於水（2 5毫升）中之碳酸鈉（9 · 2克，8 6.8毫莫耳）加至懸浮液中。再將氬氣流成泡吹入反應混合物中1 〇分鐘。其後將燒瓶置於已於120 °C下預熱之油浴中。再將反應迴流48小時。其後將反應混合物冷卻至室溫再倒至水（1 〇〇毫升）中。而後分層。將水性層以乙酸乙酯（3 X 7 5毫升）萃取。將結合之有機層以水（2 X 1 0 0毫升）而後飽和水性氯化鈉（2 X 5 0 毫升）淸洗。繼而將有機層於減壓下濃縮以得粗製產物。再將此粗製產物藉矽膠柱式層析法並以4 0 %乙酸乙酯/己烷洗提而予以純化，即得白色固狀之標題化合物，2-苄基-5- ( 4-氯苯基）-4-(吡啶-4-基）噠嗪-3 ( 2H ) ·酮（7.0 克，8 9 % )。 HPLC : 2.89 分；M + H = 3 74。】H NMR(CDC13, 200528455 (98) 500 MHz) : δ 8·50 ( 2H，d，J = 5.〇 hZ) ，7·86 ( 1H，s)， 7.52 ( 2H，d，J=1 〇.〇 Hz )，7 · 2 8 - 7.3 6 ( 3 H，m )，7.24 ( 2H，d，J=i〇.〇 Hz)，7.09 ( 2H，d，j = 5.〇 Hz)，7.00 ( 2H ，J=1 〇·〇 Hz ) ，5.38 ( 2H，s )。

244F. 5· ( 4 -氯苯基）-4-(吡啶_4_基）噠嗪_3 ( 2H )-酮之製備

將氯化鋁（7·5克’ 5 6.25毫莫耳）於氬氣流下加至於圓底燒瓶內之2-苄基-5- ( 4-氯苯基）_4_ (吡啶_4_基）噠嗪-3 (2Η)-酮（7.0克，18.73毫莫耳）之甲苯（50毫升 )溶液中。再將燒瓶置於已於8 0 °C下預熱之油浴中。2小時後，將反應混合物冷卻至室溫而後倒至碎冰（2 0 〇克）中。繼而將所形成之沉澱物藉過濾法收集，以水（2 χ 5 〇毫升）其後乙醚（5 0毫升）淸洗，及於真空爐中於4 〇下乾燥，即得白色固狀之之標題化合物，5- ( 4-氯苯基）_ 4-(批 B定-4-基）曝嗦-3 (2H)-酬（5.1 克，96%)。 HPLC ： 1.37 分，MS，M + H = 2 84。 244 G . 3-氯基-5- ( 4-氯苯基）-4- ( D比π定-4-基）噠〇秦之製備 -103- (99) 200528455

將 5- ( 4-氯苯基）-4-(吡啶-4-基）噠嗪-3 (5.1克，18.0毫莫耳）及磷醯氯（20毫升）之 8 〇 °C下攪拌2小時。而後將反應混合物冷卻至室旋轉蒸發器將磷醯氯移除以得膠狀物，將此膠狀中冷卻，再將水（5 0毫升）加入。繼而以水性碳此混合物之pH値調整至6。再將所得混合物以 (2 X 7 5毫升）稀釋。而後將結合之有機層以水< 升）其後飽和水性氯化鈉（2 X 2 5毫升）淸洗。層於硫酸鎂上乾燥並通過矽膠墊（約2 0克）中減壓下將溶劑蒸發後，即得白色固狀之標題化合基-5 - ( 4 -氯苯基）-4 -(吡啶· 4 -基）噠嗪（5 . 1 : )° HPLC : 2.01 分；MS，M + H = 3 02。 1 CDC13，500 MHz ) : δ 9_08 ( 1Η，s) ，8.56 ( J = 5.0 Hz ) ，7.21 ( 2H，d，J=10.0 Hz ) ，7·09 ( J = 5.0 Hz) ，7.01 ( 2H，J=10.0 Hz)。 244H.卜（5-(4 -氯苯基）-4-(吡啶-4·基：基）肼之製備 (2H )-酮混合物於溫，再藉物於冰浴酸氫鈉將乙酸乙酯 :2 X 5 0 毫再將有機過濾。於物，3-氯定，94 0/〇 Ά NMR ( 2H，d， 2H，d， 1噠嗪-3 - -104- 200528455 (100)

令3 -氯基-5 - ( 4 -氯苯基）-4 -(吡啶-4 -基）噠嗪（5 . 1 克，1 6 · 9毫莫耳）溶於吡啶（2 0毫升）中，再將單水合肼（1 7 · 0毫升，3 5 0 · 5毫莫耳）加入。而後將反應混合物於迴流下攪拌40分鐘。其後將反應混合物冷卻至室溫，繼而於減壓下濃縮成原始量之一半。再將所得混合物以水 (1 0 0毫升）稀釋。將黃色固狀物藉過濾法收集並以水徹底潤洗。而後將固狀物於真空爐中於40 °C下乾燥，即得黃色粉狀之標題化合物，1-(5-(4-氯苯基）-4-(吡啶-4_基 )噠嗪-3 -基）肼（4 · 4克，8 8 % )。 HPLC : 1.01 分；MS’ M + H = 29 8。 2441. 7- ( 4 -氯苯基）-8-(吡啶-4-基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

將卜（5 - ( 4 -氯苯基）-4 -(吡啶· 4 -基）噠嗪-3 -基）肼（3.8克，12.76毫莫耳）於室溫下於氬氣層下分次加至羰基二咪唑（CDI) (7.25克，44.71毫莫耳）之四氫呋喃（1 〇〇毫升）溶液中。再將反應混合物加熱至迴流30分鐘。其後將反應混合物冷卻至室溫，繼而於減壓下濃縮以 -105- 200528455 (101) 得膠狀物，而後將水（1 0 0毫升）加入。將所得固狀物藉過濾法收集，以水（2 X 5 0毫升）其後1 : 1 (體積/體積）己烷/乙醚（2x50毫升）淸洗，即得黃色固狀之標題化合物7 - ( 4 -氯苯基）-8 -(吡啶-4 -基）-[1，2，4 ]三卩坐並[4，3 -b]噠嗪-3 ( 2Η )-酮（3.75 克，91 % )。 HPLC ： 1.67 mm; MS ^ M + H = 324；JH NMR ( DMSO-d6 )S 12.90 ( 1H，s ) ，8.59 ( 2H，d，J = i〇.〇 Hz ) ，8.41 (1 H，s) ，7.44 ( 2H，d，3 = 10.0 Hz) ，7.32 ( 2H，d， J = 5.0 Hz ) ，7.28 ( 2H，d，J = 5.0 Hz )。實例24 5. 7- ( 4-氯苯基）-2- ( ( 6-氯基吡啶-3-基）甲基）-8 -(吡啶-4 -基）-[1，2，4 ]三唑並[4，3 - b ]噠嗪-3 ( 2 Η )-酮之製備

將碳酸鉀（80毫克，0.58毫莫耳）及2_氯基- 5·(氯甲基）吡啶（90毫克，0.5 5 6毫莫耳）加至依實例244所述之法製備之7- ( 4-氯苯基）-8-(吡啶·4·基）-[1,2，4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2Η)-酮（15〇毫克，〇·46毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）溶液中。再將反應混合物於 7 〇°C下攪拌15分鐘。其後將溶液冷卻至室溫並以水（20 毫升）稀釋。而後將所得固狀物藉過濾法收集，再將粗製 -106- (102) (102)200528455 產物藉逆相HP LC予以純化，即得黃色固狀之7- ( 4-氯苯基）-2 - ( ( 6 -氯基吡啶-3 -基）甲基）-8 _ (吡啶-4 _基）- [1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2Η)-酮（11〇毫克，52 %) 〇 HPLC : 2.61 分；MS，μ + Η = 4 4 9 ;1 Η NM R ( C D C 13 )δ 8·62 ( 2Η，d，J = 5.0 Hz) ，8.43 ( 1H » d，J = 5.0 Hz) ，8.19 ( 1H，s) ，7.33 ( 1H，d，J = 5.0 Hz) ，7.29-7.31 ( 3H，m ) ’ 7.20 ( 2H，d，J = 5.〇 Hz ) ，7.08 ( 2H，d， J=10.0 Hz) ，5.17 ( 2H，s) 〇實例246· 7-(4 -氯苯基）-2-( (6-(二甲胺基）吡啶基）甲基）-8-(吡啶-4 -基）_[i，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H)-酮之製備

將依實例245所述之法製備之7_(4_氯苯基）·2_( (6 -氣基D比u定-3-基）甲基）-8- ( D比D定-4-基）-[1，2,4]三口坐並[4,3-b]噠嗪-3 (2Η)-酮（30毫克，0.0667毫莫耳）及 N，N -二甲胺之水（1 · 0毫升）混合液加熱至迴流。8小時後’將溶液冷卻至室溫。而後將反應混合物於減壓下濃縮。再將餘留物藉逆相Η P L C予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，7- ( 4-氯苯基）-2- (( 6·(二甲胺基）吡啶- 3- 基）甲基）-8-(吡啶-4-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪·3 -107- (103) 200528455 (2 Η )-酮（1 7.5 毫克，5 7 % )。 HPLC : 1 ·41 分；M + H = 45 8; 4 8.63 ( 2H，d，J = 5.0Hz) ，8.23 ( 1H，d， (1H，s ) ，7.58 ( 1H，d，J = 1 〇·〇 Hz ) J = 10.0 Hz ) ，7.23 ( 2H，d，J = 5.0 Hz) J=10.0 Hz) ，6_47 ( 1H，d，J=l〇.〇 Hz) ，3.07 ( 6H，s ) 〇實例247· 7- (4 -氯苯基）-8-(吡啶· (三氟甲基）吡啶-3-基）甲基）-[1，2,4] 嗪-3 ( 2 Η )-酮之製備 NMR ( CDC13 ) δ ί = 5.0 Hz) ，8. 1 7 ，7.33 ( 2H，d，，7·09 ( 2H，d，，5.08 ( 2H，s ) 4 -基）-2-((6-三唑並[4,3-b]噠

將依實例244所述之法製備之7-( < 吡啶-4-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 克，3.4毫莫耳），碳酸鉀（940毫克，6· 氯甲基-2·三氟甲基吡啶（800毫克，4·1 1 二甲基甲醯胺（8 · 3毫升）溶液於6 5 °C下其後將溶液冷卻至室溫。而後令反應混合酸乙酯間。再將有機層分離出，以水及飽洗。繼而將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾。再將粗製產物藉矽膠柱式層析法並以己提而予以純化，即得黃色固狀之標題化合 -108- 4 -氣本基）-8-( (2H )-酮（1·1 8毫莫耳）及5-g莫耳）之Ν，Ν· 加熱40分鐘。物分界於水與乙和水性氯化鈉淸及於減壓下濃縮 i烷/乙酸乙酯洗物，7- ( 4-氯苯 200528455 (104) 基）-8-(吡啶基）·2· ( ( (三氟甲基）吡啶·3-基）甲基）-Π，2,4]三 D坐並[4,3_b]噠嗪(2H) _酮（125 克， 7 6%)。 HPLC · 2-84 分；MS，Μ + Η = 4 83; NMR ( CDC13 )(5 8.80 (d，J .4 Hz， Hz， 2H ) ，8.23 ( :s，1 H ) =8. 3 Hz， 1 H) ’ 7.34 ( m (m ，2H ) ，5.3 1 (2H )。

1 Η) ，8.65 (Abq，J =1.6，4·4 ，7.96 ( m，1H ) ，7·68 ( d，J ，2H ) ，7.23 ( m，2H ) ，7.1 0

貫例 248· 7-(4_ 氯苯基）-8•(吡 ^·4·基）_2·( (5· (三氟甲基）吡啶-2-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H)-酮之製備

將依實例244所述之法製備之7- (4_氯苯基吡啶-4-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮（32.4 毫克’ 0.1笔吴耳），碳酸狎（56晕克，〇·4晕莫耳）及 2 -氯甲基-5-三氟甲基吡啶氫氯酸鹽（37毫克，0.4毫莫耳 )之N，N-二甲基甲醯胺（0.4毫升）溶液於65 °C下加熱2 小時。使用與實例2 4 7所述類同之步驟以得粗製產物。再將粗製產物藉逆相HPLC予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，7· ( 4-氯苯基）-8-(吡啶-4-基）-2- ( ( 5-(三 -109- 200528455 (105) 氟甲基）吡啶-2-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H )-酮（27 毫克）。 HPLC RT : 2.78 分；M + H = 4 8 3 ; 1 H NMR ( C D C13 )： δ 8.82(s，1Η) ，8.62(m’ 2H) ，8.24(s，1 Η) ，7·91 (m，lH) ，7.38-7.10(m，7H) ，5.45(2H)。實例249. 4-( (7- (4 -氣本基）-3 -合氧基- 8-(卩比陡· 4-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪·2 ( 3H )-基）甲基苄腈之製備

將依實例244所述之法製備之7- ( 4-氯苯基）-8-( 吡啶-4-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2Η)-酮（96毫克，0.3毫莫耳），碳酸鉀（82毫克，0.59毫莫耳）及 α-溴基-對位-苄基氰（7〇毫克，0.356毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）溶液於65 °C下加熱2.5小時。使用與實例247所述類同之步驟以得粗製產物。再將粗製產物藉逆相HPLC予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，4-((7-(4·氯苯基）-3-合氧基-8-(吡啶-4-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-2 ( 3H )-基）甲基苄腈（27毫克）。 HPLC RT ： 2.45 分；M + H = 439; 1 H NMR ( CDC13 ) :δ 8·63 ( d，J = 6.04 Hz，2H ) ，8.21 ( s，1 H) ，7.63 ( d，J = 8.2Hz，2H) ，7.49(d，J = 8.2Hz，2H) ，7.33( -110- 200528455 (106) m，2H) ，7.21(m，2H) ，7.08(m，2H) ，5·25(2Η) 實例 2 5 0 · 2 - ( 4 -(異噁唑-5 -基）苄基）-7 - ( 4 -氯苯基）-8-(吡啶-4-基）-[1,254 ]三唑並[4,3-13]噠嗪-3(21〇-酮之製備

2 5 0A. 5- ( 4-(溴甲基）苯基）異噁唑之製備

將N-溴基琥珀醯亞胺（4.47克，25.13毫莫耳）及過氧化苯醯（〇·12克，0.50毫莫耳）加至5-(4 -甲苯基）異噁唑（4.0克，25.13毫莫耳）之四氯化碳（125毫升）溶液中。再將所得混合物迴流1小時。其後將反應混合物冷卻至室溫，繼而過濾。再將濾液濃縮，而後將餘留物藉矽膠層析法並以己烷/乙酸乙酯洗提而予以純化，即得4.2克灰白色固狀之標題化合物，5 ·( 4-(溴甲基）苯基）異噁口坐〇 ]U NMR ( CDCls ) ： δ 8.30(d，J = 2.2Hz，lH) ，7.78(d，J = 8.3Hz，2H) ，7.50(d，J = 8.3Hz，2H) ，6.54(d，J=1.7Hz，lH) ，4.51(s，2H)。 -111 - 200528455 (107) 4-氯苯基 (2H )-酮 250B. 2-(4-(異噁唑-5-基）苄基）-7-( )-8-(吡啶-4-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 之製備

將碳酸鉀（2.56克，18.53毫莫耳）及5-( 基）苯基）異噁唑（2.65克，11.12毫莫耳）加 244所述之法製備之 7- ( 4-氯苯基）-8-(吡啶 [1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（3·0 克，ί 耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（23毫升）溶液中。混合物加熱至60°C。2小時後，將反應混合物冷並令其分界於水與乙酸乙酯間。而後將有機層分水性層以乙酸乙酯（2 X 2 0 0毫升）萃取。將結合取液於硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮。再將餘留物式層析法並使用己烷/乙酸乙酯1 : 1 〇洗提而予即得淡黃色固狀之標題化合物，2- ( 4-(異噁唑-基）-7-(4-氯苯基）-8-(吡啶-4-基）-[1，2,4]三 I b]噠嗪-3 ( 2H)-酮。 HPLC RT ： 2.64 分；MS，M + H = 48 1 ; CDC13 ) : δ 8.62-8.64 ( m，2H ) ，8.2 9 ( d > J = 1 .8 )，8.20(s，lH) ，7.77(d，J = 8.4Hz，2H) ，J = 8.4Hz，2H) ，7.33(d，J 二 8.4Hz，2H) 4- (溴甲至依實例 -4-基）- >•27毫莫再將所得卻至室溫離出並將之有機萃藉矽膠柱以純化， 5- 基）苄 I坐並[4,3- i NMR ( Hz，1 Η ，7·51 ( d 7.22 ( m -112- 200528455 (108) ，2H) ，7.09(d’J = 8.4Hz，2H)，6.51(d，J=1.6Hz ，1 H ) ，5.25 ( s，2H )。實例2 5 1 · 2 - ( 4 -(異噁唑-3 -基）苄基）-7 _ ( 4 _氯苯基）-8-(吡啶-4 -基）_[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3(2H) -酮之製備

將N -溴基琥珀醯亞胺（2·18克，12.25毫莫耳）及過氧化苯醯（〇·〇59克，0.245毫莫耳）加至3- (4 -甲苯基）異噁唑（使用文獻方法製備）（1.95克，12.25毫莫耳）之四氯化碳（6 0毫升）溶液中，再將混合物迴流i小時。而後將反應混合物冷卻至室溫，繼而過濾。再將濾液濃縮，而後將餘留物藉矽膠柱式層析法並以己烷/乙酸乙酯洗提而予以純化，即得白色固狀之標題化合物，3 - ( 4-(溴甲基）苯基）異噁唑（0.6克）。 ]H NMR ( CDC13 ) ·· δ 8.48 ( d，J =1 .6 Hz，1 Η )， 7·83 ( d J = 8.2 Hz，2H ) ，7 · 5 0 ( d，J = 8 · 2 Η z，2 Η )， 6.67 (d，J=1.6Hz，1H) ，4.53 (s，2H)。 -113- 200528455 (109) 251B· 2-(4-(異噁唑-3 -基）苄基）-7_(4 -氯苯基 )-8-(吡 D定-4-基）-[1，2,4]三 D坐並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H)-酮之製備

將碳酸鉀（0.23克，1.67毫莫耳）及3-(4-(溴甲基 )苯基）異噁唑（0.248克，1.04毫莫耳）加至依實例 244所述之法製備之7- ( 4-氯苯基）-8_ (吡啶-4-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（0.27 克，0.834 毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（4毫升）溶液中。再將所得混合物加熱至6 5 °C。2小時後，將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯（200毫升）稀釋。而後將所得溶液以水及飽和水性氯化鈉淸洗。將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。再將餘留物藉柱式層析法並使用己烷/乙酸乙酯洗提而予以純化，即得淡黃色固狀之標題化合物， 2- ( 4-(異噁唑-3-基）苄基）-7- ( 4-氯苯基）-8-(吡啶_ 4-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮。 HPLC RT ： 2.60 分；】H NMR ( CDC13) : δ 8·64 ( d，J=l.l Hz，1 H )， 8.63 (d ，J = 1.7 Hz， 1H ) ，8.45 ( d ，J=1.7 Hz，1H ) 8.20 (s ，1H ) ，7.80 ( d，J = 8.2 Hz， 2H) ，7.50 ( d，J 8.2 Hz， 2H ) ，7.34 ( m，2 H ) ，7 · 2 3 (m，2 H ) ，7 · 1 〇 ( ，2H ) ，6.65 (d，J = 2.2 Hz，1 H )， 5.26(s，2H) 〇 -114- (110)200528455 下列實例係根據上示之方法及步驟製得。實例號碼結構 HPLC滞留時間汾）所觀察之質譜 (M+H) 252 3.28 482 253 Xr^N 2.94 423

-115- (111)200528455 254 3.34 498 255 2.12 492 256 2.64 480 257 2.37 481 258 2.68 498 259 OLiiP-0 1.64 480 260 Ο/Ά 2.23 419 261 O/j^ 2.63 481 262 jy^N 1.99 440 263 Crt>e 2.89 454 -116- 200528455(112) 264 2.68 481 265 2.29 482 266 3.32 492 267 2.96 432 268 3.31 466 269 O/f 2.72 444 270 χτ- 3.33 515 271 〇/5^° XT1" 2.58 499 272 χτ° 2.73 493

-117- 200528455 (113) 實例273· 2-(4-(三氟甲基）苄基）·7_氯基- 8-(4-氯苯基）-[I，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪·3(2Η)-酮之製備

273 Α. 2-苄基-5-氯基-4-(4-氯苯基）噠嗪-3(21〇-酮之製備

將水性碳酸鈉溶液（2 Μ，6 6毫升，1 3 2毫莫耳）加至於氬氣層下之依實例244Α所述之法製備之2-苄基-4,5-二氯基噠嗪-3 (2Η)-酮（30.6克，120毫莫耳），4 -氯苯基朋月酸（2 0 · 6克，1 3 2毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（5克， 4.3毫莫耳）甲苯（3 00毫升）混合液中。再將反應混合物於1 0 (TC下於氬下攪拌1 6小時。而後令反應冷卻至室溫並繼而倒至水（200毫升）中。將所得混合物以乙酸乙酯 (3x150毫升）萃取。再將結合之有機層以飽和水性氯化鈉淸洗。而後將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。令所得濃稠漿液溶於甲醇（100毫升）中‘，再令所得溶液保持於0°C直至白色固狀物沉澱出爲止。將固狀物藉過濾法收集，以己烷淸洗，而後以乙酸乙酯-己烷碾磨，即得白色粉狀之標題化合物，2-苄基-5-氯基-4- ( 4-氯 -118- (114) 200528455 苯基）噠嗪-3 ( 2H )-酮（12克，30 % )。 LC/MS (方法 A，一般步驟）：RT = 3.81 分，（M + H )+=331。 273B· 5-氯基-4- ( 4-氯苯基）噠嗪-3 ( 2H)-酮之製備

將氯化鋁（10.3克，77毫莫耳）加至2-苄基-5-氯基-4-(4_氯苯基）噠嗪-3(2H)-酮（10.2克，30.8毫莫耳 )之甲苯（1 5 4毫升）溶液中。再將混合物於5 0 °C下攪拌 1小時。其後將溶液冷卻至室溫，再將反應混合物倒至水 (2 00毫升）中。繼而將反應混合物以乙酸乙酯（3 X 1 00 毫升）萃取。再將結合之有機層以飽和氯化鈉淸洗。而後將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮。繼而將所得餘留物以乙酸乙酯·己烷碾磨，即得灰白色固狀之標題化合物，5-氯基-4-(4-氯苯基）噠嗪-3 (2H)-酮（6.8克，92 % )° LC/MS (方法 A) : RT = 2.9 1 分，（M + H) + = 24 1 273C. 3,5-二氯基-4- (4-氯苯基）噠嗪之製備

CI -119- 200528455 (115) 將5-氯基-4- (4-氯苯基）噠嗪-3 (2H)-酮（6 ，28.2毫莫耳）之磷醯氯（14毫升）懸浮液於100°C 熱1小時。其後將反應混合物冷卻至室溫，而後將反合物於減壓下濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯與水間將水性層以乙酸乙酯（2 X 1 0 0毫升）萃取。將結合之層以飽和碳酸氫鈉及飽和水性氯化鈉淸洗。繼而將有乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮，即得灰白色固狀之標合物，3,5-二氯基-4-(4-氯苯基）噠嗪（6.9克，96 〇 LC/MS (方法 A) : RT = 3.20 分，（M + H) + = 273D· 1-(5-氯基-4- (4-氯苯基）噠嗪-3-基）肼備 .8克下加應混〇再有機機層題化 %) 259 之製

將肼（3.2毫升，100毫升）加至於室溫下之3; 氯基- 4-(4 -氯苯基）噠嗪（2.56克，1〇毫莫耳）之

烷（3 6毫升）溶液中。加入後，將反應加熱至7 0 °C 時。冷卻至室溫後，將反應於減壓下濃縮。而後將2 · (8 0毫升）加至所得餘留物中，再將所得白色固狀物濾法移除。將收集之液體於減壓下濃縮，即得灰白色之標題化合物(5 -氣基-4- ( 4 -氣苯基）喔嗦-3-基 (5 6 0毫克，22 % )，其含有1 5 %副產物（；[-(3-氯^ -120- 5-二二噁 2小丙醇藉過固狀 )肼 K -4- (116) (116)200528455 (4-氯苯基）噠嗪-5 _基）胼）。混合物乃直接用於下一步驟273E中。 LC/MS (方法 a) ： RT = 1.89 分，（M + H) + = 255 2 73 E· 7-氯基-8-(4_氯苯基）三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2 Η )-酮之製備

將1-(5-氯基-4-(仁氯苯基）噠嗪-3_基）肼（56〇毫克，2 · 1 9毫莫耳）之四氫呋喃（1 〇毫升）懸浮液加至於室溫下之1，1’-羰基二咪唑（1.78克，11毫莫耳）之四氫呋喃（1 〇毫升）溶液中。加入後，反應變爲淸澈之溶液，再將其於室溫下攪拌1小時。而後將反應混合物倒至水中並以乙酸乙酯（3 X 5 0毫升）萃取。將結合之有機層以飽和氯化鈉淸洗。再將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮。繼而將乙酸乙酯（2 0毫升）加至所得餘留物中，再將所得黃色沉澱物藉過濾法收集並以己烷淸洗，即得黃色固狀之標題化合物，7-氯基-8-( 4-氯苯基）-[1，2，4]三唑並 [4,3-b]噠嗪-3 ( 2H)-酮（3 00 毫克，61 %)。 1^/1^(方法八）：RT = 2.86 分，（M + H) + = 281 實例2 74· 2- ( 4-(三氟甲基）苄基）-7-氯基-8- ( 4- -121 - 200528455 (117) 氯苯基）·Π，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮之製備

將4 -三氟甲基苄基溴（112毫克，0.47毫莫耳）其後碳酸鉀（86毫克，0.62毫莫耳）加至於室溫下之依實例 2 7 3所述之法製備之7-氯基_8_(4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（86.4毫克，0.31毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）溶液中。再將反應混合物加熱至5 (TC 1小時。其後將反應混合物冷卻至室溫。再將反應混合物倒至水中並以乙酸乙酯（3 X 2 0毫升）萃取。將結合之有機層以飽和氯化鈉淸洗。再將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮。繼而將所得餘留物藉矽膠（1 2克）柱式層析法並以乙酸乙酯（〇-6〇 % )之己烷液梯度洗提而予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，2- ( 4-(三氟甲基）苄基）-7-氯基-8-(4-氯苯基）·Π，2,4]三唑並[4,3-b] 噠嗪- 3(2H)-酮（100 毫克，74%)。 HPLC :於 7.76分爲 99 % (滯留時間）（狀況： Zorbax SB C 1 8 (4.6x75 毫米）；以 0 %至 100 % B 洗提，8分鐘梯度。（A = 90 %水 -10 %甲醇 -0.1 %磷酸且 B = 10 °/◦水 -90 %甲醇 -0.1 %磷酸）；流速爲2.5毫升 /分鐘。於22 0nm下進行UV檢測）。 MS ( ES ) ·· m/z 439 [M + H〕+; 1H NMR ( DMSO-d6， 400 MHz) ： δ 5.25 ( s，2H) ，7 · 4 9 ( d，J = 8 H z，2 H )， -122- 200528455 (118) 7.65(S，4H) ’7.70(d，J = 8Hz，2H) ，8.53(s，lH) o 實例275· 2-(4-(三氟甲基）苄基）-8-(4 -氯苯基 )-7-苯氧基-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪·3(2Η)-酮之製備

將酚（7.2毫克，0.077毫莫耳）其後碳酸鉀（11毫克，0.077毫莫耳）加至依實例274所述之法製備之2-( 4-(三氟甲基）苄基）-8-(4-氯苯基）-7-氯基-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（17毫克，0.039毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（0.5毫升）溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌1 6小時，而後以1 Μ水性氫氧化鈉（3毫升 )稀釋。由此乃形成黃色沉澱物。將固狀物藉過濾法收集並以水淸徹底淸洗。再將粗製產物藉逆相HPLC予以純化，即得黃色固狀之標題化合物’ 2- ( 4-(三氟甲基）苄基 )-8- (4-氯苯基）-7-苯氧基- Π，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（12 毫克，62%)。 HPLC :於8.31分爲99 % (滯留時間）（狀況： Zorbax SB C18 ( 4 · 6 x 7 5 毫米）；以 0 % 至 1 0 0 % B 洗提，8分鐘梯度。（A = 9 0 °/〇水 -1 〇 °/。甲醇 -〇 · 1 %磷酸且 B = 10 %水 - 90 %甲醇 - 0·1 %碟酸），流速爲2.5毫升 (119) (119)200528455 /分鐘。於2 2 0 n m下進行U V檢測）。 MS ( ES) ： m/z 497 [M + H] + ; 4 NMR ( CDC13，400 MHz) :5 5.25(s，2H)，6.99(d，J = 8Hz，2H)，7.21 (t，J = 8 Hz，1 H) ，7.3 7-7.44 ( m，4H ) ，7.54 ( d，J = 8 Hz ’ 2H) ’ 7.6 1 ( d，J = 8 Hz，2H )，7 · 7 9 - 7.8 2 ( m，2 H )，7.90 ( s，1 H )。實例276· 2-(4-(三氟甲基）苄基）-8_(4_氯苯基 )-7-(4-氟苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-1)]噠嗪-3(211)-酮之製備

將肆（三苯膦）鈀（12毫克，〇·〇1毫莫耳）其後碳酸鈉之水溶液（2M，0.19毫升，0.38毫莫耳）加至依實例274所述之法製備之2-(4-(三氟甲基）苄基）-8-(4-氯苯基）-7-氯基-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（ 30毫克，0.068毫莫耳），4 -氟苯基硼酸（47.6毫克，〇 · 3 4毫莫耳）之甲苯（1毫升）混合液中。再將反應混合物於1 0 0 °C下攪拌1 6小時，而後以水稀釋。繼而將所得混合物以乙酸乙酯（3 X 5毫升）萃取。將結合之有機層以飽和氯化鈉淸洗。再將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮。繼而將所得餘留物藉矽膠（1 2克）層析法並以乙酸乙酯 (0-60 % )之己烷液梯度洗提而予以純化，即得黃色固狀 (120) (120)200528455 之標題化合物，2-(4-(三氟甲基）苄基）-8-(4-氯苯基 )-7-(4-氟苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-13]噠嗪-3(211)-酮 (27毫克，79 % ) 。HPLC :於8· 1 3分爲99 % (滯留時間）（狀況：Zorbax SB C 1 8 ( 4.6 x 7 5 毫米）；以 0 %至 1〇〇 % B洗提，8分鐘梯度。（A = 90 °/。水 -10 %甲醇 -0.1 %磷酸且 B = 10 %水 -90 %甲醇 -0.1 %磷酸）；流速爲2.5毫升/分鐘。於22 0nm下進行UV檢測）。 MS ( ES ) ： m/z 499 [M + H〕+; !H NMR ( CDC13，400 MHz ) :5 5.26(s，2H) ，7.03-7.08 (m，2H) ，7.12-7.18 (m，2H) ，7.25 -7.28 ( m，2H ) ，7 · 3 0 - 7 · 3 4 ( m，2 H )， 7.52(d，J = 8Hz，2H) ，7.60(d，J = 8Hz，2H) » 8.19 (s，1H )。實例277. 7-氯基- 8-(4-氯苯基）-2-(6-(三氟甲基 )吡啶-3-基）甲基-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

使用實例2 74中所述之步驟，令依實例2 7 3所述之法製備之7-氯基-8- ( 4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮與5-(溴甲基）-2-(三氟甲基）吡啶起反應即得標題化合物，7-氯基-8- ( 4-氯苯基）-2- ( 6-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲基-[12,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )- -125- 200528455 (121) 酮。實例2 7 8 . )-2- ( ( 6-(三並[4,3-b]噠嗪-3 8· (4 -氯苯基）-7-(4-(噁唑-2 -基）苯基 :氟甲基）吡啶-3-基）甲基）-[1，2,4]三唑 278A. 2-( (2H )-酮之製備

-溴苯基）噁唑之製備

2- ( 4-溴苯氯及胺基乙醛縮 278B. 2-( )苯基）噁唑之基）噁唑係遵循文獻之步驟由4-溴基苯醯二甲醇中製得。

遵循文獻之醯）二硼起反應基-1，3，2 -二噁硼步驟，令2_ ( 4-溴苯基）噁唑與雙（頻哪，即得標題化合物，2_ ( 4_ ( 1,1,2,2·四甲茂烷-2-基）苯基）螺13坐。 -126- 1 ( 4,4,5,5 -四甲基-1，3,2-二噁硼茂烷-2 -基 2 製備 200528455 (122) 2 7 8 C. 8- (4 -氯苯基）-7- (4-(噁唑-2 -基）苯基）-2-((6-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

使用類似於實例2 7 6中所述之步驟，令依實例277所述之法製備之 7-氯基- 8-(4-氯苯基）-2-(6-(三氟甲基 )吡啶-3-基）甲基-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮與 2-(4- (4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼茂烷-2-基）苯基 )噁唑起反應，即得標題化合物，8- ( 4-氯苯基）-7- ( 4-(噁唑-2 -基）苯基）-2 - (( 6 -(三氟甲基）吡啶-3 -基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮。 HPLC :於 8.42分爲 99 % (滯留時間）（狀況： Zorbax SB C 1 8 (4.6x75 毫米）；以 0%至 100% B 洗提，8分鐘梯度。（A = 90 %水 -1 〇 %甲醇 -0· 1 %磷酸且 B = 10 %水 -90 %甲醇 -0.1 %磷酸）；流速爲2.5毫升 /分鐘。於220nm下進行UV檢測）。 MS ( ES ) ： m/z 549 [M + H]+ ; 1H NMR ( CDCJ3，400 MHz ) ： 6 5.3 2 ( s，2H ) ，7 · 2 3 - 7 · 3 2 ( m，2 H ) ，7 · 4 0 - 7 · 5 9 (m，4H) ，7.62-7.78 (m，4H) ，7.90-8.05 (m，2H)， 8.24-8.27 (m» 1H) ，8.81(s，lH)。 -127- (123) 200528455 實例2 7 9· 7· ( 4-氟苯基）-8-(吡啶-4-基）三 _並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

279A· 2-;基-5-氯基-4_ ( 4-D 比 Π定-4-基）曝嗪 _3 ( 2H )-酮之製備

將肆（三苯膦）鈀（4 · 4克，3 · 8毫莫耳）其後水性碳酸鈉溶液（2M ’ 2 1毫升，42毫莫耳）加至於氬氣流下之依實例244A所述之法製備之2·苄基-4,5-二氯基噠嗪_3 ( 2H)-酮（1〇·8 克，42 毫莫耳），4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2 -二噁硼茂烷-2-基）吡啶（7.9克，38.5毫莫耳）之甲苯（8 0毫升）混合液中。再將反應混合物於氬下加熱至 1 0 0 °C 1 6小時。冷卻至室溫後’將反應混合物倒至水（ 200毫升）中並以乙酸乙酯（3x150毫升）萃取。繼而將結合之有機層以飽和水性氯化鈉淸洗。再將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及於減壓下濃縮。而後將所得餘留物藉矽膠（3 3 0克）柱式層析法並以乙酸乙酯（3 0- 1 00 % )之己烷液梯度洗提而予以純化，即得黃色固狀之標題化合物， 2 -苄基-5-氯基-4- (4-吡啶-4·基）噠嗪-3 (2H)-酮（3.1 克，27 %)。 LC/MS (方法 a ) ： rt ]·95 分，（Μ + Η) -128- + 298 200528455 (124) 2798.2-苄基_5-(4-氟苯基）-4-(吡啶-4-基）噠嗪-3 (2H )-酮之製備

標題化合物係使用與實例2 7 6所述類同之步驟而由2 -苄基-5-氯基-4- (4 -吡啶-4-基）噠嗪-3 (2H) ·酮及4 -氟苯基翻酸中製得。 LC/MS (方法 A) :RT = 2.52 分，（M + H) + = 358 〇 279(：.5-(4-氟苯基）-4-(吡啶-4-基）噠嗪-3(211 )-酮之製備

將氯化鋁（970毫克，7.28毫莫耳）加至2-苄基-5·( 4-氟苯基）-4-(吡啶-4-基）噠嗪-3 (2H) ·酮（1.04克， 2.91毫莫耳）之甲苯（15毫升）溶液中。再將反應於90 °C下攪拌3 0分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物倒至水 (5 0毫升）中。再將所得混合物以乙酸乙酯（3 X 5 0毫升 )萃取。繼而將結合之有機層以飽和水性碳酸氫鈉，飽和 -129- 200528455 (125) 水性氯化鈉淸洗。再將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮。繼而將所得餘留物以乙酸乙酯-己烷碾磨，即得灰白色固狀之標題化合物，5- ( 4-氟苯基）-4-(吡啶-4-基）噠嗪-3 ( 2 Η )-酮（5 6 0 毫克，7 0 % )。 LC/MS (方法 Α) ： RT = 1.25 分，（Μ + Η) + = 268 279D. 3-氯基-5- ( 4-氟苯基）-4-(吡啶-4-基）噠嗪

使用類同於實例273 C中所述之步驟，令5- ( 4-氟苯基）-4-(吡啶-4-基）噠嗪-3 ( 2Η )-酮與磷醯氯起反應，即得標題化合物，3-氯基-5- ( 4-氟苯基）-4-(吡啶-4-基 )噠嗪。 LC/MS (方法 Α) ： RT = 1.43 分，（Μ + Η) + = 286 279Ε. 1- ( 5- ( 4-氟苯基）-4·(吡啶-4-基）噠嗪-3-基

-130- 200528455 (126) 將單水合肼（〇 · 6毫升）加至於室溫下之3 -氯基_ 5 -( 4-氟苯基）·4·(吡啶-4-基）噠嗦（586毫克，2.05毫莫耳 )之吡啶（3毫升）溶液中。加入後，將反應加熱至1 〇〇 °C 3小時。其後將反應混合物冷卻至室溫。再將反應混合物於減壓下濃縮繼而將餘留物以水稀釋。而後將反應混合物以乙酸乙酯（3 X 5 0毫升）萃取。繼而將結合之有機層以飽和氯化鈉淸洗。再將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮。繼而將所得餘留物以乙酸乙酯-己烷碾磨，即得灰白色固狀之標題化合物，1 - ( 5 - ( 4 -氟苯基）-4 -(吡啶-4 -基）噠嗪-3 -基）肼（4 5 0毫克，7 8 % )。 LC/MS (方法 A) ·· RT = 1.10 分，（M + H) + = 282 279F. 7- ( 4 -氣苯基）-8-(卩比卩定-4 -基）-[1，2,4]三口坐並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮之製備

將卜（5- ( 4-氟苯基）-4-(吡啶。4-基）噠嗪-3-基）肼（442毫克，1.57毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）懸浮液加至 1，1’-羰基二咪唑（1.27克，7.86毫莫耳）之四氫呋喃（20毫升）溶液中。加入後，將反應混合物加熱至 66 °C。20分鐘後，將反應混合物冷卻至室溫，繼而將反應混合物於減壓下濃縮。將餘留物以水稀釋。再將反應混合 -131 - 200528455 (127) 物以乙酸乙酯（3 χ 1 〇 0毫升）萃取。繼而將結合以飽和氯化鈉淸洗。再將有機層乾燥（硫酸鈉）濃縮。而後將所得餘留物以乙酸乙酯-己烷碾磨色固狀之標題化合物，7- ( 4-氟苯基）-8-(吡D定 [1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2Η)-酮（ 440 毫克〇 LC/MS (方法 A) : RT = 1.27 分，（μ + Η) 實例2 8 0 · 2 - ( 4 -異噁唑-5 -基）苄基）-7 ·( )-8 -(卩比 Π定-4 -基）-[1，2，4 ]三 H坐並[4，3 - b ]曝嗪-3 ( 之製備之有機層，過濾及，即得黃 -4 -基）_ ，9 1 % ) + = 308 4-氟苯基 2H)-酮

標題化合物係藉類同於實例2中所述之步驟實例279F中所述之法製備之7-(4-氟苯基）-8_< 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮與依實中所述之法製備之5 - ( 4 -(溴甲基）苯基）異噁I；而以黃色固狀物形式製得（68 % )。 HPLC :於5.46分爲99 % (滯留時間）< Zorbax SB C 1 8 (4.6x75 毫米）：以 0 %至 1〇〇 < ，8分鐘梯度。（A = 9 0 %水 -1 〇 %甲醇一〇 .] B = 10 %水一 90 %甲醇一〇·ΐ %磷酸）；流速爲，藉令依 :口比D定- 4-例 2 5 0 A 坐起反應〔狀況： ^ B洗提 %磷酸且 2.5毫升 -132- (128) (128)200528455 /分鐘。於2 2 0 n m下進行U V檢測）。 MS ( ES ) ： m/z 465 [M + H〕+，4 NMR ( CDC13，400 MHz) :5 5.25(s，2H) ，6.51(d，J = 0.96Hz，lH)， 7.01-7.09 (m^ 2H) ，7.11-7.18 (m，2H) )7.23((1(14 = 4.40 Hz，J2 =1 .76 Hz，2H ) ，7 · 5 1 ( d，J = 8.3 H z，2 H ) ，7.77(d，J = 8.3Hz，2H) ，8.21(s，lH) ，8.28(d， J=l-76Hz» 1H) ，8.61-8.64 (m，2H) ° . 實例28 1. 2- ( 4-異噁唑-3-基）苄基）-7- ( 4-氟苯基 )-8-(吡啶-4-基）-[l，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮之製備

標題化合物係藉類同於實例2中所述之步驟，藉令依實例2 7 9F中所述之法製備之7- ( 4-氟苯基）-8-(吡啶-4-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮與依實例251A 中所述之法製備之3 - ( 4 -(溴甲基）苯基）異噁唑起反應而製備，以得黃色固狀之2 - ( 4 -異噁唑-3 -基）苄基）-7 -(4-氟苯基）-8-(吡啶-4-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H) ·酮（59 %)。 HPLC :於5.33分爲99 % (滯留時間）（狀況： Zorbax SB C1 8 (4.6x7 5 毫米）：以 0 %至 100 % B 洗提 -133- 200528455 (129) ，8分鐘梯度。（A = 90 %水 -10 %甲醇 -0.1 %磷酸且 B = 10 %水 -90 %甲醇 -0.1 %磷酸）；流速爲2.5毫升 /分鐘。於220nm下進行UV檢測）。 MS ( ES ) ·· m/z 465 [M + H ] +; 1H NMR ( CD Cl3，4 00 MHz )： δ 5.26 (s ， 2H)， 6.65 (s ，1H )， 7.07 ( t ，J = 8.36 Hz ，2H ) ^ 7.10-7.18 ( m， 2H ) ，7.23 ( d，J = 5.30 Hz， 2H ) ，7 5 1 ( d ， J = 8. .36 Hz， 2H ) ，7· 8 0 ( d ，J = 7.88 Hz， 2H ) ，8.21 ( s ， 1 H) ，8. 45 ( s ， 1 H ) ，8 • 62 ( d，J =5 · 30 Hz， 2H )。實例 282. 7- (4 -甲氧基苯基）-8-(吡啶-4-基）- [1，2,4]三唑並[4,3-1)]噠嗪-3(211)-酮之製備 ,Η

h3c、〇 2 82 A. 5-氯基-4-(吡啶-4-基）噠嗪-3 ( 2H )-酮之製

將氯化鋁（4.3 7克，3 2 · 7毫莫耳）加至依實例2 7 9 A 所述之法製備之2-苄基-5-氯基-4- ( 4-吡啶-4-基）噠嗪-3 (2 Η )-酮（3 · 9克，1 3 · 1毫莫耳）之甲苯（6 5毫升）懸 -134- 200528455 (130) 浮液中。再將混合物於9crc下攪拌1小時。其後將反應混合物冷卻至室溫。繼而令反應混合物分界於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉（已調整pH至7 )間。將所形成之沉澱物藉過濾法收集並以乙酸乙酯淸洗，以得1 . 8克標題化合物。將水性層以乙酸乙酯萃取兩次，再將結合之有機層以飽和水性氯化鈉淸洗。繼而將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮。再將所得餘留物以乙酸乙酯·己烷碾磨，以得另0.7克。故共得2.5克（92 % )灰白色固狀之標題化合物，5 -氯基-4 -(吡啶-4 -基）噠嗪-3 ( 2 Η )-酮。乙<3/1^3(方法八）：RT = 0.48 分，（M + H) + = 208 〇 2 8 2 B . 3,5- 一氣基-4-(卩比卩定-4-基）喔嗦之製備

义N Λ 將5·氣基- 4-(卩比卩疋-4-基）嗟嗦-3 (2H)-酮（2.5克 ’ 1 2鼋莫耳）之碟酿氯（2 0毫升）懸浮液於1 2 0 °C下加熱 3小時。其後將反應混合物冷卻至室溫。再將反應混合物於減壓下濃縮。而後將所得餘留物以冰-冷飽和水性碳酸氫鈉處理。再將所形成之沉澱物藉過濾法收集及以水、淸洗 ’即得灰白色固狀之標題化合物，3,5·二氯基-4.(吼陡—心基）噠嗪（1 · 8克，6 7 % )。 226 1^/]\4 3(方法八）：RT = 0.70 分，（M + H) + = 200528455 (131) 2 8 2 C. 3 -氯基-5- ( 4 -甲氧基苯基）·4-(吡啶-4 -基）噠嗪之製備

標題化合物係藉類同於實例279D中所述之步驟，藉令3,5-二氯基-4-(吡啶-4-基）噠嗪與4-甲氧基苯基酸起反應而製得。 LC/MS (方法 A) :RT=1.58 分，（M + H)+ = 298。 2 8 2D. 1-(5- (4 -甲氧基苯基）-4-(吡啶-4-基）噠嗪-3-基）肼之製備

標題化合物係藉類同於實例244H中所述之步驟，藉令3-氯基- 5-(4-甲氧基苯基）-4-(吡啶-4-基）噠嗪與單水合肼起反應而製得。 LC/MS (方法 A) :RT=1.18 分，（M + H)+ = 294。 2 82E. 7- ( 4 -甲氧基苯基）-8-(吡啶-4 -基）-[1，2,4] 三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備 -136 200528455 (132)

標題化合物係藉類同於實例2 79F中所述之步驟，藉令 1_ (5-(4 -甲氧基苯基）-4-(吡啶-4-基）噠嗪-3-基）肼與羰基二咪唑（CDI)起反應而製得。 LC/MS (方法 A) :RT=1.37 分，（M + H)+ = 320。

實例283. 2- (4-異噁唑-5-基）苄基）-7- (4-甲氧基苯基）-8-(吡啶-4-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H

備製之 S — 標題化合物係藉類同於實例2中所述之步驟，.藉令依實例2 82中所述之法製備之7- ( 4-甲氧基苯基）-8- ( 口比啶-4-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮與依實例 25 0A中所述之法製備之5- ( 4-(溴甲基）苯基）異噁哗起反應而以黃色固狀物形式製得。 HPLC :於 5.53分爲99 % (滯留時間）（狀況： Zorbax SB Cl 8 (4.6x75 毫米）；以 0 % 至 100 % B 洗提，8分鐘梯度。（A = 9 0 %水 -1 0 %甲醇 -0 . 1 %磷酸且 B = 10 %水 -90 %甲醇 -〇·〗％磷酸）；流速爲2.5毫升 200528455 (133) /分鐘。於2 2 0 n m下進行U V檢測）。 MS ( ES) ·· m/z 477 [M + H]+ ;】H NMR ( CDC13，400 MHz) ： δ 3.81 ( s ^ 3H ) ，5.25(s，2H) ，6.51(s，lH) ，6.84(d，J = 8.8Hz，2H) ，7.07(d，J = 8.8Hz，2H) ，7.1 0 = 7.30 ( m ^ 2H ) ，7.51 (d，J 8.3 Hz，2H) ，7.77( d，J = 8.3 Hz，2H ) ，822-8.3 0 ( m，2H ) ，5.60-8.70 ( m ，2H )。下列實例係根據上示之方法及步驟製得。

實例號碼結構 HPLC滯留時間 (分）所觀察之質譜 fM+H) 284 8.22b 511 285 9.01b 537 286 οΛο 7.26b 559 287 7.2b 496 288 8.15b 481 -138- (134)200528455 289 8.46b 495 • • 290 8.23b 529 291 8.41b 565 292 °Ό〇ί〇7(： 8.15, 539 293 αΧλχί^： CC^ 8.07b 525 294 XV〇^: 7.53d 567 295 '义7 7.36d 513 296 α/ί^: α^1 3A2t 525 297 0 7.66b 525 298 0 7.44b 540 > 139- (135)200528455 299 0 7.39b 538 300 Xx^J^ 8.05' 529 301 Xx^ r 8.18b 511 302 Xu^Pi：f 8.03b 548 303 XVCC0^ 7.68b 506 304 6b 483 305 6.34b 483 306 527b 467 307 5.02b 472 308 a/^ 4.79' 474 -140- 200528455 (136) 309 5.35b 479 310 〇r^ 6.93b 482 311 〇τ° 7.11b 482 312 ax\xfPir 7.6b 490 313 °XXT^ 广 5.87b 503 314 XXjL^S^r 5.99b 531 315 7.47b 482 316 7.53b 549 317 Ο/ί^ 3.43c 448 318 xx/i? 4.69 529 -141 - 200528455 (137) 319 ατΛ 4.15 481 320 4.13 481 321 3.85 482 322 3.4 440 323 2.62 461 324 r 2.53d 461 325 °XXJhP 4.25 4]9 326 3.29c 533 327 3.27c 562 328 2.77c 486 -142- (138)200528455

-143- 200528455 (139)

-144 (140) 200528455 349 3.15c 533 350 2.82c 512 351 r 2.87" 514 352 3.08c 501 353 3.2C 513

實例354.8-氯基-7-(4-氯苯基）-211-[152,4]三唑並 [4,3-b]噠嗪-3-酮之製備

N-NH

實例354A. 2-苄基-4-氯基-5-甲氧基噠嗪- 3(2H)-酮之製備〇

-145 - (141) (141)200528455 將甲醇鈉之甲醇溶液（25重量％之甲醇液，25毫升）逐滴加至於〇°C下之依實例244A所述之法製備之2_;基_ 4,5 -二氯基- 2H -噠嗪-3-酮（22.31克，87.47毫莫耳）之無水甲醇（1 7 5毫升）溶液中。再將混合物徐緩加溫至室溫並攪拌1 8小時。而後將反應混合物以二氯甲烷（2 〇〇毫升 )稀釋並予過濾。繼而將濾液濃縮，即得標題化合物，2_ 苄基-4-氯基-5-甲氧基噠嗪-3 ( 2H )·酮（22.2克），經 HPLC判定具有 >99 °/〇之純度且直接用於下一反應，實例 3 5 4B，中而不必更進一步純化。實例354B· 2 -苄基-4-氯基-5-羥基噠嗪- 3(2H)-酮之製備

將氫氧化鉀（5.89克）加至2-苄基-4-氯基-5-甲氧基噠嗪- 3(2H)-酮（22.2克，87.47毫莫耳）之水（150.0 毫升）懸浮液中，再將混合物加熱至迴流。3小時後，將混合物冷卻至室溫，再將6N水性氫氯酸加入並調整溶液之pH至3 · 0。而後將沉澱物過濾，以水淸洗及於減壓下乾燥，即得白色固狀之標題化合物，2-苄基-4-氯基-5-羥基噠嗪-3 ( 2H)-酮（20.45 克）。 HPLC : 2.40 分。 -146- 200528455 (142) 實例354C. 2-苄基-4-氯基- 5-(4-氯苯基）-2H-噠嗪-3 -酮之製備

將三乙胺（4.02克，3 9.75毫莫耳）其後三氟甲磺酸酐（1〇克’ 3 5.4 5毫莫耳）加至於·ΐ(Γ(：下之2-苄基-4-氯基-5-經基噠嗪_3 (2H)-酮（7.84克，331毫莫耳）之二氯甲院（1 1 0· 0毫升）溶液中。再將混合物攪拌3 〇分鐘，而後倒至冰冷0 · 5 N水性氫氯酸（2 0 0毫升）溶液中。繼而將混合物以二氯甲烷（3 x 2 0 〇毫升）萃取。再將結合之有機層以水及飽和水性氯化鈉淸洗。而後將有機層乾燥（硫酸鎂）’過濾及於減壓下濃縮以得粉紅色油狀之相關三氟甲磺酸鹽（1 2 · 91克）。令此物料溶於1 : 1四氫呋喃（5 5 毫升）及甲醇（55毫升）混合液中，再將溶液以氬脫氣。繼而將4 -氯苯基酸（2.37克），二氯基-雙（氯基二特丁基膦）鈀（0.89克，1.65毫莫耳）及碳酸鉀（13.67克 )加入，再將反應混合物於室溫下攪拌1 . 5小時。而後將反應混合物以水（2 0 0毫升）稀釋。再將所得溶液以二氯甲烷（2 X 2 0 0毫升）萃取。將結合之有機層以水及飽和水性氯化鈉淸洗。而後將有機層乾燥（硫酸鎂）’過濾及於減壓下濃縮。再將餘留物藉於矽膠上進行柱式層析並以己烷/乙酸乙酯（2 : 1 )洗提而予以純化’即得白色固狀之標題化合物，2 -苄基_4_氯基4_氯苯基）-噠嗪 -147- (143) (143)200528455 酮（3.9克）。 HPLC ： 3.72 分。實例 3 5 4D· 4-氯基-5- ( 4-氯苯基）-2Η-噠嗪-3-酮之製備

令2-苄基-4-氯基-5-(4-氯苯基）-211-噠嗪-3-酮（ 3.19克，9.65毫莫耳）溶於甲苯（50毫升）中。而後將氯化鋁（3.22克，24.1毫莫耳）加入，再將反應混合物於 5 0°C下加熱。20分鐘後，將反應混合物冷卻至室溫，而後倒至冰-水（2 00毫升）中。繼而將所得溶液以乙酸乙酯（ 3 x 2 0 0毫升）萃取。將結合之有機層以水（500毫升）淸洗。而後將有機層乾燥（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。再將餘留物藉於矽膠上進行柱式層析並以乙酸乙酯洗提而予以純化，即得白色固狀之標題化合物，4-氯基-5- ( 4-氯苯基）-2H -噠嗪-3-酮（2.33克）。 HPLC : 2.74 分。實例354E. 3,4 -二氯基-5- (4 -氯苯基）-噠嗪之製備

-148- (144) 200528455 令4-氯基-5-(4-氯苯基）-214-噠嗪-3-酮（2.33克， 9 · 6 5毫莫耳）懸浮於磷醯氯（n毫升）中。再將反應混合物置於已於1 1 Ot下預熱之油浴中丨小時。冷卻至室溫後’將混合物倒於200克冰上以令過量之磷醯氯之反應中止’再將所得溶液以乙酸乙酯萃取。繼而將結合之有機層以水淸洗。再將有機層乾燥（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮，即得黃色固狀之標題化合物，3，4 -二氯基-5 - ( 4 -氯苯基）-噠嗪（2.6克）。 HPLC ： 3.26 分。實例3 5 4F. 1-[4-氯基-5- ( 4-氯苯基）-噠嗪-3-基]-肼之製備 nhnh2

令3，4 -二氯基-5- (4·氯苯基噠嗪（6.0克，23.1毫莫耳）懸浮於〇°C下之異丁醇（150毫升）中。再將反應混合物徐緩加溫至室溫並攪拌24小時。繼而將混合物於冰/水浴中冷卻1 5分鐘並予過濾。再將所得白色固狀物以冷異丙醇淸洗，即得白色固狀之標題化合物，1-[4-氯基-5- ( 4-氯苯基）-噠嗪-3-基]-肼（5.0克）。 HPLC ： 1.65 分。實例3540.8-氯基-7-(4-氯苯基）-2：^[1523]三唑並 -149- 200528455 (145) [4,3-b]噠嗪-3-酮之製備

將l-[4-氯基-5- ( 4_氯苯基）-噠嗪-3-基]-肼（6.52克，2 5.6 1毫莫耳）於室溫下於1 5分鐘期間分次加至三光氣 (30.4克，102.4毫莫耳）之四氫呋喃（300毫升）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌4小時。其後將溶液倒至冰 /水（5 00毫升）中，再將所得淡黃色固狀物藉過濾法收集。而後將固狀物以水性0 · 5N氫氯酸及水潤洗。再將其於真空下乾燥，即得淡黃色固狀之標題化合物，8 -氯基-7 -( 4-氯苯基）-2H-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-酮。 HPLC : 2.78 分；MS，M + H = 281。實例3 5 5: 2- ( 4-(異噁唑-5-基）苄基）-8-氯基-7- (4 -氯苯基）-[l5254]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮之製備

將碳酸鉀（180毫克’ 1.3毫莫耳）其後依實例25 0a 所述之法製備之5_ ( 4_ (溴甲基）苯基）異噁唑（3〇5毫克’】.28毫莫耳）加至依實例3S4中所述之法製備之8_氯 -150- (146) (146)200528455 基-7- ( 4-氯苯基）-2H-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-酮（ 300毫克，1·〇7毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中。再將反應混合物於70 °C下攪拌2小時。而後將反應混合物冷卻至室溫，以水（2 5毫升）稀釋，由此形成沉澱物。將固狀物藉過濾法收集。再將固狀物以水（2 X 2 5 毫升）其後己烷（2 0毫升）淸洗。繼而將固狀物於真空爐中於40C下乾纟荣。即得黃色固狀之標題化合物，2-(4-( 異Π惡唑-5 -基）苄基）-8 -氯基-7- (4 -氯苯基）_[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2Η )-酮（450 毫克，96 % )。 HPLC ： 3.50 分；M + H = 43 8。實例3 5 6· 2- ( 4-(異噁唑-5-基）苄基）-7- ( 4-氯苯基）-8- ( D比 U定-3-基）-[1，2,4]三哇並[4,3-1)]_嗪-3 ( 2H) _ 酮之製備

將肆（三苯膦）鈀（1 6毫克，〇 _ 〇 1 4毫莫耳）於氬氣流下加至於圓底燒瓶內之已攪拌之依實例3 5 5中所述之法製備之2·([(異噁唑-5-基）苄基）氯基( 〇氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗉- 3(2H)-酮（1〇〇毫克， 0·23毫莫耳）之甲苯（2毫升）溶液中。繼而將3-( 4,4,5,5-四甲基- h3,2-二噁硼茂烷-2-基）吡啶（61毫克， 0.3毫莫耳）接續加入。於強烈攪拌狀況下，將已預溶於 -151 - 200528455 (147) 水（0·25毫升）中之碳酸鈉（97毫克，0.91毫莫耳）加至懸浮液中。再將氬氣成泡吹入此懸浮液中1 0分鐘，其後將燒瓶置於已於1 20 °C下預熱之油浴中。再將反應迴流 6天。其後令反應冷卻至室溫再倒至水（1 〇毫升）中。將所得混合物以乙酸乙酯（3 X 1 0毫升）萃取。將結合之有機層以水（2 X 1 G毫升）而後飽和水性氯化鈉（2 χ 5毫升 )淸洗。繼而將有機層於減壓下濃縮。再將所得產物藉逆相HP LC予以純化，即得淺黃色固狀之標題化合物，2_ ( 4-(異噁唑-5-基）苄基）-7- ( 4-氯苯基）_8_ (吡啶基 )-Π，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪 _3 ( 2H) _酮（8·5 克，8 %) 〇 HPLC ·· 2.98 分；Μ + Η = 481;NMR(CDC13)， ppm : 8.61 ( 1H，d，J = 6.〇5 Hz)，8 5 5 ( 1 H，d，J = 5 〇

Hz)，8.28 ( 1H，d，J = 2.0 Hz) )，8.19 ( 1H，s)，7 76 (2H，d，J=10.0 Hz)，7·69 ( lH，d，J = 5 〇 Hz)，7 5i ( 2H ’ d，J=i0.0 Hz)，7.31_7 3 3 ( 3H，m)，7 〇9 ( 2h，d ，卜5.0 Hz) ，6.51 ( 1H，s) ，5.25 ( 2H，s)。實例3 5 7· 2· ( 4-(異噁唑^基）苄基）_7_ ( 4_氯苯基）-8-本基·μ，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H) _酮之製備

> 152- 200528455 (148) 將肆（三苯膦）鈀（1 6毫克，0 · 01 4毫莫耳）於成泡之氬氣下加至於圓底燒瓶內之已攪拌之依實例3 5 5中所述之法製備之2- ( 4-(異噁唑-5-基）苄基）-8-氯基_7- ( 4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（1〇〇毫克，0.23毫莫耳）之甲苯（2毫升）溶液中。繼而將苯基朋月酸（3 6毫克，0.3毫莫耳）接續加入。於強烈攪拌狀況下，將已預溶於水（0.25毫升）中之碳酸鈉（97毫克，〇 · 9 1毫莫耳）加至懸浮液中。再將氬氣成泡吹入此懸浮液中1 0分鐘，其後將燒瓶置於已於1 2 0 °C下預熱之油浴中。再將反應迴流6天。繼而令反應冷卻至室溫。其後將反應混合物倒至水（1 〇毫升）中。將所得混合物以乙酸乙酯（ 3 X 1 0毫升）萃取。將結合之有機層以水（2 X 1 0毫升）而後飽和水性氯化鈉（2 X 5毫升）淸洗。繼而將有機層乾燥 (硫酸鎂）’過爐及濃縮以得粗製產物。將此粗製產物藉逆相Η P L C予以純化，即得淺黃色固狀之標題化合物，2 -(4-(異噁唑-5_基）苄基）-7-(4 -氯苯基）-8-苯基-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（15.5 克，】4 %) 〇 HPLC ： 3.68 分；MS，M + H 480; !H NMR ( CDC13 ) ，ppm : 8·3 1 ( 1H，d，J = 2.0 Hz) ，8.22 ( 1H，s) ，7.77 (2H，d，J=10.0 Hz) ，7.51 (2H，d，J=10.0 Hz) ，7.26-7.42 ( 7H，m) ，7 · 0 9 ( 2 H，d，J = 1 〇 · 〇 Hz) ，6.54 ( 1H，d ，J = 5.0Hz) ，5.29(2H，s) 〇 -153- (149) (149)200528455 貫例358. 8 -氣基-7- (4 -氯苯基）-2-( D比嗦·2 -基甲基 )-2Η-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-酮之製備

將碳酸鉀（0.61克，4.4毫莫耳）及2-(氯甲基）口比嗪（〇 · 8 3克）加至於室溫下之依實例3 5 4中所述之法製備之氯基-7- ( 4 -氯苯基）-2H-[1，2,4]三卩坐並[4,3-b]噠嗪· 3 -酮（0.62克，2.21毫莫耳）之N，N -二甲基甲醯胺（1〇毫升）溶液中。再將反應混合物於5 0 °C下加熱2小時。其後將混合物以乙酸乙酯（1 5 0毫升）稀釋。再將所得溶液以水及飽和水性氯化鈉淸洗。繼而將有機層乾燥（硫酸鎂 )，過濾及於減壓下濃縮。再將餘留物藉於矽膠上進行柱式層析並以己烷：乙酸乙酯1 : 2洗提而予以純化，即得〇·61克黃色固狀之標題化合物，8 -氯基-7- (4 -氯苯基）_ 2-(吡嗪-2-基甲基）-2H-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-酮。 HPLC RT ： 2.86 分； MS，M + H = 3 7 3;】H NMR ( CDC13 ) : δ 8.64 ( d，1H) ，8.54(m，2H) ，8.11 (s，1H) ，7.54-7.49 (m，4H)， 5.48 ( s，2H )。實例359· 2- (4-(三氟甲基）苄基-8-氯基-7- (4 -氯苯基）-2H-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-酮之製備 -154- (150) 200528455

將碳酸鉀（0.40克，2.87毫莫耳）及2-(三 )苄基溴（0.595克，2.49毫莫耳）加至於室溫下例3 5 4中所述之法製備之氯基-7- ( I氯苯基 [1，2,4]三 U坐並[4,3-b]噠嗪-3-酮（0.54 克，1.91 毫之N，N -二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中。再將反應於5 5 °C下加熱4小時。其後將混合物以乙酸乙酯（升）稀釋。再將所得溶液以水及飽和水性氯化鈉淸而將有機層乾燥（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮餘留物藉於矽膠上進行層析並以己烷··乙酸乙酯（洗提而予以純化，即得0.74克黃色固狀之標題化合 (4-(三氟甲基）苄基-8-氯基-7- ( 4-氯苯基）-2H· 三唑並[4,3-b]噠嗪-3-酮。 HPLC RT ： 3.84 分； MS，M + H = 439。NMR ( CDC13 ) : δ 8.08 ( s ，7.44-7.61 (m，8H) ，5.30(s，2H)。實例360· 2-(4-(三氟甲基）苄基- 7-(4-氯3 8-苯氧基- 2H-[1，2,4]三卩坐並[4,3-b]嗟嗪-3-酮之製備氟甲基之依實 )-2H- 莫耳）混合物 150毫洗。繼。再將 2:1) 物，2-[1，2,4] ，1H) 基）- ^ 155- 200528455

將碳酸鉀（19.4毫克，0.14毫莫耳）其後酚（13.2毫克，0.14毫莫耳）加至於室溫下之依實例3 5 9中所述之法製備之2-(4-(三氟甲基）苄基-8-氯基- 7-(4-氯苯基）-2H-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-酮（16.5 毫克，0.3 76 毫莫耳）之0.3毫升N，N-二甲基甲醯胺溶液中。再將混合物攪拌4小時。其後將反應混合物以5毫升1N水性氫氧化鈉稀釋。再將沉澱物藉過濾法收集並以1 N水性氫氧化鈉及水淸洗。而後將固狀物過濾，即得淡黃色固狀之標題化合物，2-(4-(三氟甲基）苄基- 7-(4-氯苯基）-8-苯氧基-2H-[1，2〆]三唑並[4,3-b]噠嗪-3·酮（15.8毫克）。 HPLC RT ： 4.02 分； MS，M + H = 497;】H NMR ( CDCI3 ) ： δ 8·21 ( s，1Η ) ，7.52-6.97( m，13H) ，5.12(s，2H)。實例361. 2-(4-(三氟甲基）苄基-8-氯基- 7·(4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2Η)-酮之另一製法

361八.2-苄基-4,5-二氯基噠嗪-3(21^)-酮之製備 -156- 200528455 (152)

將碳酸押（55克’ 400晕;旲耳）其後节基漠（41克， 505.8毫莫耳）加至於室溫下於氬下之正攪拌之4,5 -二氯基-3_羥基噠嗪（33克，200毫莫耳）之n，N-二甲基甲醯胺（260毫升）懸浮液中。1 6小時後，邊攪拌邊將反應混合物倒至含水（5 0 0毫升）之燒瓶內。攪拌1 5分後，將沉澱之產物藉過濾法收集並以水徹底淸洗。而後將固狀物於真空爐中於50°C下乾燥16小時，即得灰白色固狀之標題化合物，2-苄基-4,5-二氯基噠嗪-3 (2H)-酮（49.2克， 9 6%)。 MS[M + H]+ 255;HPLC 滯留時間=3.02 分。 361B. 2-苄基-5-氯基-4-甲氧基噠嗪- 3(2H)-酮之製備

將甲醇鈉（22.4毫升，25 %之甲醇溶液，97.9毫莫耳 )於1 〇分鐘期間經由注射管加至於室溫下於氬下之正攪拌之2 -苄基-4,5 -二氯基噠嗪-3 (2H)-酮（22.9克，89.8 毫莫耳）之1，4 -二噁烷（3 0 0毫升）溶液中。2小時後， TL C顯示反應已完全。將反應混合物於減壓下濃縮。再將飽和氯化鈉溶液（2 00毫升）加入’而後將所得溶液以二氯甲烷（2 X 1 0 0毫升）萃取。繼而將結合之有機層乾燥（ -157- (153) (153)200528455 硫酸鈉），於真空下濃縮，再藉矽膠柱式層析並以二氯甲烷洗提而予以純化’即得無色油狀之標題化合物，2 ·苄基-5 -氯基-4-甲氧基噠嗪-3 (2H)-酮（20.3克，90。/。）。 TLC ( CH2C12? Rf=0.4 ) ； MS [ Μ + Η ] + 2 5 1 ; Η P L C 滯留時間 =2.7 4分 361<：.2-苄基-5-(4-氯苯基）-仁甲氧基噠嗪-3(211 )·酮之製備

將肆（三苯膦）鈀（1_85克，ι·8毫莫耳）及2M水性碳酸鈉溶液（1 6 0毫升，3 2 0毫莫耳）加至於室溫下於氬下之2 -苄基-5-氯基-4-甲氧基噠嗪_3(2H)-酮（20克，80毫莫耳）及4 -氯苯基硼酸（15.6克，100毫莫耳）之甲苯/乙醇（2 :】，6 0 0毫升）溶液中。再邊攪拌邊將所得懸浮液於9 0 °C下加熱1 6小時。Η P L C / M S顯示仍有約4 °/〇 2 -苄基-5 -氯基-4 -甲氧基噠嗪-3 ( 2 Η )·酮殘留。將反應混合物冷卻至室溫後，將溶液以二氯甲烷（2 X 1 5 0毫升）萃取。繼而將結合之有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空下濃縮。再將粗製產物藉矽膠柱式層析法（ϊ S C Ο )並以己烷/乙酸乙酯洗提而予以純化，即得白色固狀之標題化合物，2-苄基-5- (4·氯苯基）-4-甲氧基噠嗪-3 (2Η)-酮 (2 1 · 7 克，8 3 % ) 〇 -158-

200528455 (154) MS[M + H]+32 7;HPLC 滯留時間=3.85 分。 3610.3,4-二氯基-5-(4-氯苯基）-噠嗪之製備

CI 將正攪拌之2-苄基-5- (4-氯苯基）-4-甲氧塵 (2H)-酮（16.3克，50毫莫耳）之磷醯氯（1〇〇溶液於密封燒瓶內於8 (TC下加熱1 6小時。而後將合物冷卻至室溫，再將另外之隣醯氯（50毫升）力[ 而將反應混合物於120 °C下加熱1天，而後冷卻至將大部分之溶劑於真空下移除。繼而邊攪拌邊將；克）小心加至餘留物中，再將所得混合物以二氯 25 0毫升x2)萃取。繼而將結合之有機相乾燥（硫及於真空下濃縮。再將粗製產物藉矽膠柱式層析法 )並以己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷洗提而予以純化，色固狀且具95 %純度之期望產物（9.6克）。將其 (20毫升X 2 )淸洗並予乾燥，即得灰白色固狀之化合物，3,4-二氯基-5- (4-氯苯基噠嗪（5.3克 )° MS[M + H]+ 259;HPLC 滯留時間=3.40 分； NMR ( 400 MHz，CDC13 ) 5 9.00 ( s， 7.47-7.5 5 ( m，4H);〗3CNMR ( 100 MHz，CDC13) δ 150.6，]39.4，136.7，135.1，130.6，130.3，129.3( 噠嗪-3 毫升）反應混入。繼室溫。 ^ ( 300 甲烷（酸鈉） (ISCO 以得棕以甲醇純標題，41 % 1H )， 156.4 ， -159- 200528455 (155) 361E. 1-(4-氯基- 5-(4-氯苯基）噠嗦-3-基）肼之製

將無水骈（4.8 0克，1 5 0毫莫耳）加至於室溫下之正攪拌之3,4-二氯基-5- (4 -氯苯基）-噠嗪（2.58克，10毫莫耳）之2-丁醇（150毫升）懸浮液中。再將反應混合物於60°C下於氬下加熱。HPLC/MS分析顯示反應於5小時後完全。將反應混合物冷卻至室溫，再將產物藉過濾法收集。而後將固狀物以冰-冷之2-丙醇（10毫升x2 )淸洗。將固狀物於真空下於室溫下乾燥1 6小時後，即得標題化合物，1-(4-氯基- 5-(4-氯苯基）噠嗪-3-基）肼，其與不期望產物1- ( 3-氯基-5- ( 4-氯苯基）噠嗪-4-基）肼之比爲1 · 6 : 1 (總量2 · 1 6克）。 1- ( 4-氯基-5- ( 4-氯苯基）噠嗪-3-基）肼MS [M + H] + 255; HPLC滯留時間 =1.63分。1-(3 -氯基-5- (4 -氯苯基）噠嗪-4-基）肼MS [M + H]+ 2 5 5 ; HPLC滯留時間 = 1 ·09 分。 361F. 8 -氣基_7-(心氯苯基）-Π，2,4]三卩坐並[4,3-b]喔嗪-3 ( 2H )-酮之製備 160- 200528455 (156)

將I攪拌之三光氣（17·5克，59·0毫莫耳）之四氫咲喃（1 5 0毫升）溶液於氬下冷卻至0 °C ’而後將依實例 361£中所述之法製備之1-(4-氯基-5-(4-氯苯基）喔嗪-3-基）肼及1- ( 3-氯基-5- ( 4-氯苯基）噠嗪-4-基）肼之混合物（共3 . 〇克）於3分鐘期間加入。繼而令反應混合物逐漸加溫至室溫，而後攪拌1 6小時。將溶劑於真空下移除以使反應混合物降爲原始量之一半，而後將所得懸浮液於冰浴中冷卻。將冰水（3 00毫升）加入，其後攪拌3 〇分鐘。再將產物藉過濾法收集並以〇·5Ν水性氫氯酸（20 毫升χ2)而後水（20毫升χ2)淸洗。於真空下於室溫下乾燥16小時後，即得黃色固狀之標題化合物，氯基-7-(4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2Η)-酮（2.1 克）。 MS[M + H]+281;HPLC 滯留時間=2.71 分。 361G. 2-(4-(三氟甲基）苄基氯基_7-(4_氯苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮之製備

將碳酸鉀（〇 · 8 3克，5 · 2毫莫耳）加至於室溫下於氬 -161 - 200528455 (157) 下之正攪拌之8_氯基-7-(4-氯苯基）41，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（1.12克’ 4.0毫莫耳）及4-(三氟甲基）苄基溴0.24克，5.2毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺 (1 5毫升）溶液中。再將所得混合物於5 5 °C下加熱2小時。2小時後，HPLC/MS分析顯示反應已完全。將反應混合物冷卻至室溫，再將乙酸乙酯（1 〇〇毫升）加入。而後將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空下濃縮並與甲苯 (1 0毫升X 2 )共同蒸發以得暗黃色固狀物。將此粗製產物以甲醇（1 〇毫升X 2 )淸洗，而後於真空下於室溫下乾燥3小時，即得黃色固狀之標題化合物，2- ( 4-(三氟甲基）；基-8-氯基-7-(4-氯苯基）-[1，2,4]三卩坐並[4,3-1>]噠嗪-3 ( 2 Η )-酮（1 · 3 克，7 4 % )。 MS[M + H]+ 439;HPLC 滯留時間=3.92 分； WNMR ( 400 MHz，CDC13 ) δ 9.00 ( s，1H ) ，7·45- 7·61 ( m，8Η ) ，5·32 ( s，2Η )。實例3 62. 8 ·氯基-7-對位-甲苯基-2- ( ( 6-(三氟甲基 )吡啶-3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

3 62 A. 2·;基-4-甲氧基-5-對位-甲苯基噠嗪-3 ( 2H) · -162- 200528455 (158) 酮之製備

將肆（三苯膦）鈀（1.85克，1.8毫莫耳）及2M水性碳酸鈉溶液（1 6 0毫升，3 2 0毫莫耳）加至於室溫下於氬下之依實例361B中所述之法製備之2_苄基-5-氯基-4-甲氧基噠嗪-3 (2H)-酮（20克，80毫莫耳）及4 -甲苯基 fl朋酸（13克，96毫莫耳）之甲苯（300毫升）溶液中。再邊攪拌邊將所得懸浮液於1 00 °C下加熱5小時。HPLC/MS 顯示反應已完全。將反應混合物冷卻至室溫後，將其以二氯甲烷（200毫升χ2 )萃取，繼而乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空下濃縮。再將粗製產物藉矽膠柱式層析法（IS CO )並以己烷/乙酸乙酯洗提而予以純化，即得白色泡沬狀之標題化合物，2 -苄基-4 -甲氧基-5 -對位-甲苯基噠嗪-3 ( 2H )-酮（2 1.9 克，89 % )。 MS [M + H]+ 307; HPLC 滯留時間=3.78 分。 362B. 3,4 -二氯基-5-對位-甲苯基噠嗪之製備

將正攪拌之2 -苄基-4-甲氧基對位-甲苯基噠嗪-3 ( 2Η)-酮（15.3克，50毫莫耳）之磷醯氯（10〇毫升）溶 -163- 200528455 (159) 液於密封燒瓶內於1 2 0 °C下加熱2 4小時。而後將反應混合物冷卻至室溫，再將另外之磷醯氯（5 0毫升）加入。繼而將反應混合物再度於1 20 °C下加熱1天，而後冷卻至室溫。將大部分之溶劑於真空下移除。繼而邊攪拌邊將冰（ 2 00克）小心加至餘留物中，再將所得混合物以二氯甲烷 (2 5 0毫升X 2 )萃取。繼而將結合之有機相乾燥（硫酸鈉 )及於真空下濃縮。再將粗製產物藉矽膠柱式層析法（ ISCO )並以己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷洗提而予以純化，以得棕色固狀且不純之期望產物（1 0克）。將其以甲醇（1 5 毫升X 2 )淸洗並將固狀物乾燥，即得灰白色固狀之純標題化合物，3,4-二氯基-5-對位-甲苯基噠嗪（5.1克，43 % )。 MS[M + H]+ 239;HPLC 滯留時間=3.34 分。

將無水肼（9.1克，2 8 4毫莫耳）加至於室溫下之正攪拌之3,4-二氯基-5-對位-甲苯基噠嗪（4.5克，18.9毫莫耳）之2 _ 丁醇（2 0 0毫升）懸浮液中。再將反應混合物於 6〇°C下於氬下加熱。HPLC/MS分析顯示反應於15小時後完全。將反應混合物冷卻至〇 °C ’再將產物藉過濾法收集 -164- (160) (160)200528455 。而後另以冰-冷之2-丙醇（20毫升x2 )淸洗。於真空下於室溫下乾燥1 6小時後’即得標題化合物’ 1 *"( 4 -氯基-5-對位-甲苯基噠嗪-3-基）肼，其與不期望產物1- ( 3-氯基-5-對位-甲苯基噠嗪-4-基）肼之比爲2.6 : 1 (總量3.6 克）。 1-(4-氯基-5-對位-甲苯基噠嗪-3-基）肼MS [M + H] + 2 3 5 ; HP LC滯留時間 =1.84分。1- ( 3-氯基-5-對位-甲苯基噠嗪-4-基）肼MS [M + H]+ 23 5 ; HPLC滯留時間 =1.35 分0 3 62D. 8-氯基-7-對位-甲苯基-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2 Η )-酮之製備

將正攪拌之三光氣（19.0克，64.0毫莫耳）之四氫呋喃（200毫升）溶液於氬下冷卻至 0 t，而後將依實例 3 62C中所述之法製備之1- ( 4-氯基-5-對位-甲苯基噠嗪-3-基）肼及1- ( 3-氯基-5-對位-甲苯基噠嗪-4-基）肼之混合物（共3 ·0克）於3分鐘期間加入。繼而令反應混合物逐漸加溫至室溫，而後攪拌1 6小時。將溶劑於真空下移除以使反應混合物降爲原始量之一半，而後將所得懸浮液於冰浴中冷卻。將冰水（3 0 0毫升）加入，其後攪拌1小時。再將產物藉過濾法收集並以〇 · 1 Μ水性氫氯酸（5 0毫 -165· 200528455 (161) 升x 2 )而後水（5 0毫升χ 2 )淸洗。於真空下於5 0 °C下乾燥2天後，即得黃色固狀之標題化合物，8 _氯基-7 _對位_ 甲苯基- Π，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗉- 3(2H)-酮（2.2克）〇 MS[M + H]+261;HPLC 滯留時間=2.75 分； ]H NMR ( 400 MHz，THF-d8) δ 1 1 · 6 9 ( s，1Η ) ，8 .1 0 (s，lH) ，7.49-7.51 (m，2H) ，7.34— 7.35 (m，2H) 〇 3 62E· 8·氯基-7·對位-甲苯基-2- ( ( 6-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

將碳酸鉀（1.74克，12.6毫莫耳）加至於室溫下於氬下之正攪拌之8-氯基-7-對位-甲苯基- [1，2,4]三唑並[4,3-b] 噠嗪- 3(2H)-酮（2.2克，8.4毫莫耳）及5·(氯甲基）-2-(三氟甲基）吡啶（2.1克，1 1毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1 5毫升）懸浮液中。再將所得混合物於5 5 °C下加熱2小時。HPLC/MS分析顯示反應已完全。將反應混合物於真空下濃縮並與甲苯（1 0毫升X 2 )共同蒸發以得暗黃色固狀物。將此粗製產物藉矽膠柱式層析法（I S C 0 )並以己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷洗提而予以純化，以得棕色固狀之期望產物（2 · 1克）。以甲醇（1 0毫升X 2 )淸洗，並 200528455 (162) 予乾燥後，即得淡黃色固狀之純標題化合物，8_氯基-7-對位-甲苯基-2- (( 6-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲基）_ [1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（1.76 克，56 %) 〇 MS [M + H]+ 42 0 ; HPLC 滯留時間=3.53 分；】H NMR ( 400 MHz，CDC13 ) δ 8.89 ( s，1 Η ) ，8·13 ( s，1 Η) ，8.00(d，1 Η) ，7.70(d，1 Η) » 7.30-7.50 ( in，4H) ，5.36(s，2H) ，2.45(s，3H)。實例363· 2-(4-(異噁唑-5-基）苄基）-7-(4 -氯苯基）-8- ( 1H-咪唑-1-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

363A. 2-(4-(異噁唑-5-基）苄基）-8-氯基-7-(4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H)-酮之製備

將碳酸鉀（Π 9毫克，〇. 8 6毫莫耳）加至於室溫下於氬下之正攪拌之依實例3 54G中所述之法製備之8-氯基-7-(4-氯苯基）-2H-[],2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪·3·酮及依實例 •167- 200528455 (163) 25 0A中所述之法製備之5- ( 4-(溴甲基）苯基）異噁唑 (122毫克，〇·51毫莫耳）之N，N_二甲基甲醯胺（5毫升 )懸浮液中。再將所得混合物於5 0 °C下加熱3小時。 HPLC/MS分析顯示反應已完全。而後將反應混合物於真空下濃縮並與甲苯（1 〇毫升X 2 )共同蒸發以得暗黃色固狀物。將此粗製產物藉矽膠柱式層析法（IS CO )並以己烷/ 乙酸乙酯洗提而予以純化，即得黃色固狀之純標題化合物，2-(4-(異噁唑-5-基）苄基）-8-氯基-7-(4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H)-酮（149 毫克，79 %) 〇 MS[M + H]+438;HPLC 滯留時間= 3.55 分。 3 63 B. 2-(4-(異噁唑-5-基）苄基）-7-(4-氯苯基 )-8- ( 1H-咪唑-1-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H )-酮之製備

將2-(4-(異噁唑-5 -基）苄基）-8·氯基-7- (4 -氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗦-3 (2H)-酮（149 毫克， 0.34毫莫耳）及咪唑（69.5毫克，1.02毫莫耳）之無水 1 ·甲基-2 -吡咯啶酮（3毫升）溶液於1 〇〇 °C下加熱1 8小時。HPLC/MS分析顯示有95 %之反應完成。而後將反應混合物於真空下濃縮並與甲苯（5毫升X 2 )共同蒸發以得暗 -168- 200528455 (164) 黃色固狀物。將此粗製產物藉矽膠柱式層析法（is CO )並以二氯甲烷/乙酸乙酯洗提而予以純化，即得黃色固狀之純標題化合物（8 7毫克，5 5 % )。 MS[M + H]+470;HPLC 滯留時間=2.59 分；】H NMR ( 400 MHz，CDC13 ) δ 8 ·29 ( d，1 Η , J = 〇 · 5 Hz )，8.18(s，lH) ，7.80-7.85 (m，2H) ，7.78(s，lH) ，7.49 ( d，2H，J = 7.0Hz ) ，7.43 ( d，2H，J = 7.0Hz )， 7.13-7.15 (m，3H) ，6.94(m，1H) ，6.53(d，1 H， J = 0.5 Hz ) ，5·27 ( s，2H )。實例 364.2-(4-(異噁唑-3-基）苄基）-7_(4_氯苯基）-8- ( 1H-咪唑-1-基）-[1，2 54 ]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H)-酮之製備

3 6 4 A . 7- ( 4 -氯苯基）-8- ( 1H -咪 Π坐-1.基）_[ι,2,4]二口坐並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

將正攪拌之依實例3 6 1 F中所述之法製備之8 _氯基_ 7 _ (4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4;3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮（56 -169- (165) (165)200528455 毫克，0.20毫莫耳）及咪唑（100毫克，1.5毫莫耳）之無水1·甲基-2 -吡咯啶酮（1毫升）溶液加熱至1 〇〇 °C 5 小時。HP LC/MS分析顯示反應已完全。而後以氬氣流將反應混合物降爲原始量之一半同時仍加熱至1 〇(TC。冷卻至室溫後，將0 · 7M水性三氟乙酸溶液（3毫升）加入以將 pH降至1。由此乃形成沉澱物。將上層液，及繼而之藉重覆溶於NMP中並以水稀釋所得之沉澱物萃取液藉逆相 HPLC ( C-18，甲醇/水梯度，0.1 %三氟乙酸）予以純化。由此可得期望產物之三氟乙酸鹽形式，令其以1 : 1甲醇/ 二氯甲烷溶液之形式通過Polymer Laboratories PL-PIP哌啶樹脂（100毫克，3.21毫莫耳/克）中予以游離鹼化。於真空下蒸發後，即得黃色固狀之標題化合物，7- ( 4-氯苯基）-8- ( 1H-咪唑-1-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H)-酮（15 毫克，24%)。 MS [M + H]+ 313; HPLC 滯留時間=1.37 分（C-18，甲醇/水（含0.1 %三氟乙酸）梯度）。

364B. 2- (4-(異噁唑-3-基）苄基）-7- (4 -氯苯基 )-8- ( 1H-咪唑-1-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H

)-酮之製備將正攪拌之 7- ( 4-氯苯基）-8- ( 1H-咪唑-卜基）- -170- 200528455 (166) [1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪·3 ( 2H)-酮（15 毫克，0.048 毫莫耳），3-(4_溴甲基）苯基）異噁唑（14毫克，0.59毫莫耳）及碳酸鉀（40毫克，1.0毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（0.5毫升）懸浮液於氬下加熱至5 5 t 3 0分鐘。 HP LC/MS分析顯示反應已完全。冷卻至室溫後，將反應混合物以甲醇（3毫升）稀釋並通過棉中過濾。繼而將濾液以水（3毫升）稀釋，此導致一些沉澱，而後以三氟乙酸酸化至pHl。將上層液，及繼而之藉重覆於甲醇中攪拌並以水稀釋所得之沉澱物萃取液藉逆相製備HPLC ( C-18，甲醇/水梯度，0.1 °/。三氟乙酸）予以純化。由此可得期望產物之三氟乙酸鹽形式，令其以1 : 1甲醇/二氯甲烷溶液之形式通過 Polymer Laboratories PL-PIP 定樹脂（1〇〇毫克，3.21毫莫耳/克）中予以游離鹼化。蒸發後，即得黃色固狀之純標題化合物（5.6毫克，25 % )。 MS [M + H]+ 4 70，[M-H] — 468 ; HPLC 滯留時間= 2·96分（C-18，甲醇/水（10mM乙酸銨）梯度）； ]H NMR ( 500 MHz，CD3OD ) 5 8.70 ( d，1H， Ή·6Ηζ) ，8.43 ( s，1H ) ，7.85 ( d，2H，J = 8.2Hz )， 7*85 ( s，1H) ，7.53 ( d，2H，J = 8.2Hz ) ，7.46 ( d，2H， J===8.8Hz ) ，7.29 ( d，2H，J = 8.8Hz ) ，7.15 ( t，1H， J==l .6Hz ) ，7.07 ( s，1H) ，6 · 9 0 ( d，1H，J= 1 · 6Hz )， 5.30 ( s，2H )。實例3 6 5. 2 · ( 4·(三氟甲基）苄基）-8·胺基- 7-(4- -171 - (167) (167)200528455 氯苯基）-Π，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮之製備

將依實例361步驟G中所述之法製備之2- ( 4-(三氣甲基）苄基-8·氯基-7- ( 4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-bJ 噠嗪-3 (2H)-酮（43.8毫克，〇·1〇毫莫耳），及氰酸鉀 (81毫克，1.0毫莫耳）之無水1-甲基-2-吡咯啶酮（2毫升）溶液於120 °C下於氬下加熱2小時。HPLC/MS分析顯示反應已完全。而後將反應混合物於真空下濃縮並與甲苯 (5毫升X 2 )共同蒸發以得黃色固狀物。將此粗製產物藉逆相製備HPLC ( C-18，甲醇/水梯度，0.1 %三氟乙酸）予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，2- ( 4-(三氟甲基）苄基）-8-胺基-7-(4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-1>] 噠嗪-3 ( 2 Η )-酮（3 4 毫克，8 1 % )。 MS[M + H]+ 420;HPLC 滯留時間=3.70 分。實例366· 2-(4-(三氟甲基）苄基）-7-(4-氯苯基 )-3-合氧基-2,3-二氫基-[1，2,4]三卩坐並[4,3-1)]噠0秦-8-腈之製備

172 200528455 (168) 將依實例3 6 1 G中所述之法製備之2 - ( 4 -(三氟甲基 )卡基-8-氣基-7-(4-氣苯基）-[1，2,4]三卩坐並[4,3-1)]噠嗪-3 ( 2H )-酮（43.8毫克，0.10毫莫耳），及氰化鉀（33 毫克，0.5毫莫耳）之無水1-甲基-2-吡咯啶酮（1毫升）懸浮液於1 20 °C下於氬下加熱2小時。HPLC/MS分析顯示反應已完全。而後將反應混合物於真空下濃縮並與甲苯（ 5毫升X 2 )共同蒸發以得黃色固狀物。將此粗製產物藉逆相製備HPLC ( C-18，甲醇/水梯度，〇·ΐ %三氟乙酸）予以純化，即得黃色固狀之標題化合物，2 - ( 4 -(三氟甲基 )苄基）-7-(4-氯苯基）-3-合氧基-2,3-二氫基-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-8-腈（31毫克，72 % )。 MS[M + H]+ 430;HPLC 滯留時間=3.76 分。實例 3 6 7· 8 - ( 6 -氟基吡啶-3 ·基）-7 -對位-甲苯基-2 -((6-(三氟甲基）吡啶-3 -基）甲基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

將肆（三苯膦）鈀催化劑（3 0毫克，2 5微莫耳）其後無水二噁烷（0 · 5毫升）加至含有攪拌棒之微波反應容器中。再將依實例3 62中所述之法製備之8-氯基-7-對位-甲苯基-2- ( ( 6-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲基）-[1，2,4] -173- (169) (169)200528455 三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（20毫克，47微莫耳）’ 2-氟基吡啶-5-翻酸（28.2毫克，200微莫耳）’無水二噪烷（〇·5毫升）及2M磷酸水性溶液（〇·25毫升）加入。而後將反應容器以氮沖洗，加蓋，再於12〇°C下於微波反應器中加熱1 〇分鐘。繼而令反應混合物通過Whatman 0.45微米注射管濾器中過濾，再藉粗製產物藉使用製備 HPLC ( Xterra MS-C18，3 0 x 5 0 毫米）予以純化；以 30 %至 1 0 0 % B，8分鐘梯度洗提，（A = 水+ 0 · 1 %三氟乙酸且B =乙腈+ 〇·1%三氟乙酸）；流速爲30毫升/分鐘，於220nm下進行UV檢測）以得三氟乙酸鹽形式之標題化合物，8- ( 6 -氟基D比π定-3-基）-7 -對位-甲苯基-2· (( 6-( 三氟甲基）吡啶-3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮。將此化合物置於在已接上活塞之過濾器內之 2毫升甲醇中，再將以聚苯乙烯爲底之碳酸鹽樹脂，PL-CO 3 MP樹脂（100毫克，負載2.4毫莫耳/克）加入。而後將內容物搖動2小時，繼而將甲醇溶液過濾及於減壓下蒸發，即得黃色結晶固狀之游離鹼形式之標題化合物，8-(6-氟基吡啶-3-基）-7-對位-甲苯基-2- (( 6-(三氟甲基 )吡啶-3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H) -酮（7·6毫克，32 %產率）。 MS ( Μ + Η) =481;NMR CDC13 : 5 8·8 ( 1H，s)， 8·21 ( 1H，s、），8.23 ( 1H，s) ，7.9 5 ( 1H，d，J = 8 · 2 Hz) ，7.79 ( 1H，m) ，7.66-7.68 ( 1H，m) ，7.03-7.18 (4H， m ) ，6.94 ( 1H，m ) ，5.3 ( 2H，s )。 -174· (170) (170)200528455 分析Η P L C純度··於2 · 2 7分爲9 9 % (滯留時間）， (Xterra MS-C18’ 4.6x50 毫米）；以 30 % 至 100 % B， 4.5分鐘梯度洗提’ （A =水+0.1 %三氟乙酸且b =乙腈 + 0.1 %三氟乙酸）；流速爲2.5毫升/分鐘，於22〇nm下進行UV檢測。實例3 6 7 · 8 - ( 5 -氟基-6 -甲氧基吡啶-3 -基）-7 -對位-甲苯基-2-( (6-(二氟甲基）吡啶-3 -基）甲基）-H4] 三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮之製備

將肆（三苯膦）鈀催化劑（30毫克，25微莫耳）其後無水二噁烷（0 · 5毫升）加至含有攪拌棒之微波反應容器中。再將依實例3 6 2中所述之法製備之8 -氯基-7 _對位_ 甲苯基·2-( (6-(三氟甲基）毗啶-3 -基）甲基）-[1，2,4] 三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2Η)-酮（20毫克，47微莫耳）， 3-氟基-2-甲氧基吡啶-5-硼酸（34.2毫克，200微莫耳），無水二噁烷（0.5毫升）及2M磷酸水性溶液（0.25毫升 )加入。而後將反應容器以氮沖洗，加蓋，再於1 2 0 °C下於微波反應器中加熱1 0分鐘。繼而令反應混合物通過〇·45微米注射管濾器中過濾，再藉粗製產物藉使用製備 HPLC ( Xterra MS-C1 8，3 0 x 5 0 毫米）予以純化；以 30 -175- (171) (171)200528455 %至 100 % B’ 8分鐘梯度洗提’ （A = 水+ 0.1 %三氟乙酸且B=乙腈+〇·1 %三氟乙酸）；流速爲30毫升/分鐘，於2 2 0 n m下進行U V檢測）以得三氟乙酸鹽形式之標題化合物，8- (5 -氟基-6-甲氧基吡啶-3 -基）對位-甲苯基- 2-((6-(三氟甲基）卩比卩定-3-基）甲基）_[丨，2,4]三卩坐並 [4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮。將此化合物置於在已接上活塞之過濾器內之2毫升甲醇中’再將以聚苯乙烯爲底之碳酸鹽樹脂，PL-C03 MP樹脂（1〇〇毫克，負載24毫莫耳/克 )加入。而後將內容物搖動2小時，繼而將甲醇溶液過濾及於減壓下蒸發’即得黃色結晶固狀之游離鹼形式之標題化合物，8 - ( 5 -氟基-6 -甲氧基吡啶-3 -基）-7 -對位-甲苯基-2-( (6-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（9.6毫克，38 %產率）。

MS ( M + H) = 511; lU NMR ( CD3〇D ) : δ 8·67 ( 1H ，s) ，8.25 ( 1H，s) ，7.97 ( 1H，d，J = 8.2 Hz ) ，7.82 ( 1H，s) ，7.7 ( 1H，m) ，7 · 3 8 - 7 · 4 0 ( 1H，m ) ，7.09-7.14 (4H，m) ，5.3(2H，s) ，3.8(3H，s) o 分析HPLC純度：於2.44分爲99 % (滯留時間）， (Xterra MS-C1 8，4.6x50 毫米）；以 30 %至 100 % B， 4 · 5分鐘梯度洗提，（A =水+ 〇 · 1 %三氟乙酸且B =乙腈 + 0.1 °/。三氟乙酸）；流速爲2.5毫升/分鐘，於220nm下進行UV檢測。實例3 6 8 · 8 - ( 2 -甲氧基嘧啶-5 -基）-7 -對位-甲苯基- -176- 200528455 (172) 2-( (6-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲基）·[〗，2，4]三卩坐並 [4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

將肆（三苯膦）鈀催化劑（30毫克，25微莫耳）其後無水二噁烷（〇 · 5毫升）加至含有攪拌棒之微波反應容器中。再將依實例3 62中所述之法製備之8_氯基_7-對位-甲苯基-2-( (6-(三氟甲基）吡啶-3 -基）甲基）-Π，2,4] 三唑並[4,3-b]噠嗪·3(2Η)-酮（20毫克，47微莫耳）， 2 -甲氧基嘧啶-5-删酸（28.2毫克，200微莫耳）’無水二噁烷（〇 · 5毫升）及2 Μ磷酸水性溶液（〇 ·2 5毫升）加入。而後將反應容器以氮沖洗，加蓋，再於1 20°C下於微波反應器中加熱10分鐘。繼而令反應混合物通過Whatman 0.45微米注射管濾器中過濾，再藉粗製產物藉使用製備 HPLC (Xterra MS-C18，30x50 毫米）予以純化；以 30 %至100 % B，8分鐘梯度洗提，（A =水+ (K1 %三氟乙酸且Β =乙腈+0.1 %三氟乙酸）：流速爲30毫升/分鐘，於2 20nm下進行UV檢測）以得三氟乙酸鹽形式之標題化合物，8- ( 2-甲氧基嘧啶-5-基）-7-對位-甲苯基-2- (( 6-(三氟甲基）吡啶·3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗦-3 ( 2H )-酮。將此化合物置於在已接上活塞之過濾器內之2毫升甲醇中，再將以聚苯乙烯爲底之碳酸鹽樹脂， -177- 200528455 (173) PL_C 03 MP樹脂（100毫克，負載2.4毫莫耳/克）加入。而後將內容物瑤動2小時，繼而將甲醇溶液過濾及於減壓下蒸發’即得黃色結晶固狀之游離鹼形式之標題化合物， 8 - ( 2 -甲氧基嘧啶-5 _基）-7 •對位-甲苯基_ 2 - ( ( 6 -(三氟甲基）吡啶-3-基）甲基）·[ u〆]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H)-酮（7.6毫克，31 %產率）。 MS ( M + H ) =494 ； JH NMR ( CD3OD ) : δ 8·79 ( 1H，s) ，8·39 ( 1H，s) ，8·07 ( 1H，d，J = 8.2 Hz) ，7.84 ( 1H，s) ，7.64-7.69 ( 2H，m) ，7.24(4H，m) ，5.4(2H，s) ，3.81(3H，s) o 分析HP L C純度：於2 · 1 3分爲9 9 °/。（滯留時間）， (Xterra MS-C18，4.6x50 毫米）；以 30 % 至 1〇〇 % B， 4.5分鐘梯度洗提，（A=水+ 0.1。/。三氟乙酸且B=乙腈 + 0.1 %三氟乙酸）；流速爲2.5毫升/分鐘，於220nm下進行U V檢測。實例369. 2-(4-(三氟甲基）苄基）-7-(4-氯苯基 )-8-(吡啶-3-基氧基）-Π，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

200528455 (174) 將3 -羥基吡啶（9.5毫克，1 〇〇微莫耳）及無水碳酸鉀（2 1毫克，1 5 0微莫耳）加至於1打蘭管瓶內之依實例 361F中所述之法製備之8-氯基-7-(4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪·3(2Η)-酮（20毫克，47微莫耳）之卜甲基吡咯酮（1毫升）液中。再將反應容器加蓋，及邊搖動邊於80°C下於葉輪旋管加熱器中加熱1 6小時。繼而令反應混合物通過 Whatman 0.45微米注射管濾器中過濾，再藉粗製產物藉使用製備HPLC ( Xterra MS-C18，30x50 毫米）予以純化；以1 〇 %至1 〇〇 % B，8分鐘梯度洗提， (A =水+ 0.1 %三氟乙酸且B =乙腈+0.1 %三氟乙酸） ;流速爲30毫升/分鐘，於220nm下進行UV檢測）以得三氟乙酸鹽形式之標題化合物，2- ( 4-(三氟甲基）苄基 )-7- (4-氯苯基）-8-(吡啶-3-基氧基）-[1，2，4]三唑並 [4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮。將此化合物置於在已接上活塞之過濾器內之2毫升甲醇中，再將以聚苯乙烯爲底之碳酸鹽樹脂，PL-C03 MP樹脂（100毫克，負載2.4毫莫耳/克 )加入。而後將內容物搖動2小時，繼而將甲醇溶液過濾及於減壓下蒸發，即得黃色結晶固狀之游離鹼形式之標題化合物’ 2-(4-(二氣甲基）爷基）-7- (4 -氣苯基）-8-( 吡啶-3-基氧基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮（ 5 · 7毫克，1 6 %產率）。 MS ( M + H) = 498;】H NMR ( CD3OD) ： δ 8.34 ( 1Η ，s) ，8.30(lH，s) ，8.29( lH，s) ，7.51-7.53(3H，m

)，7.37(2H，m) ，7.3 1-7.32 (2H，m) ，7.23-7.24 (2H -179- 200528455 (175) ，m) ，7.22(lH，s) ，5.07(2H，s)。分析Η P L C純度：於2.0 7分爲9 9 % (滯留時間）， (Xterra MS-C18’ 4.6x50 耄米）；以 10 % 至 ι〇〇 % B， 4 · 5分鐘梯度洗提’ （A =水+ 〇 · 1 %三氟乙酸且B =乙腈 + 0.1 °/◦二氟乙酸）’·流速爲2.5毫升/分鐘，於220nm下進行UV檢測。實例3 6 9· 2- ( 4-(三氟甲基）苄基）( 4•氯苯基 )-8- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）_[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪 (2H )-酮之製備

將3 - Dtt略D定醇（8 · 7毫克，1 〇〇微莫耳）加至於1打蘭管瓶內之依實例361中所述之法製備之( “（三氟甲基）；基）-8-氯基-7-(4-氯苯基）-[1，254]三卩坐並[4,3-1>] 噠嗪·3 (2H)-酮（20毫克，46微莫耳）之1-甲基吡咯酮 (1毫升）溶液中。再將反應容器加蓋，及邊搖動邊於8 0 °C下於葉輪旋管加熱器中加熱1 6小時。繼而令反應混合物通過 Whatman 0.45微米注射管濾器中過濾，再藉粗製產物藉使用製備HP LC ( Xterra MS-C18，30x50毫米）予以純化；以1 〇 %至1 0 0 % B，8分鐘梯度洗提，（A > 水+ 0·1 %三氟乙酸且B =乙腈+ 0.1 %三氟乙酸）：流速馬 -180- (176) (176)200528455 30毫升/分鐘，於22 Onm下進行UV檢測）以得黃色結晶固狀之三氟乙酸鹽形式之標題化合物，2- ( 4-(三氟甲基 )爷基）-7-(4-氣苯基）-8-(3-經基吼略卩定-1-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-1^]噠嗪-3(211)-酮。（18.5 毫克，52 %產率）。 MS ( M + H) = 498; ]H NMR ( CD3〇D ) : 7·79 ( 1H，s )，7.7-7.78 ( 2H，m ) ，7 · 5 8 - 7 · 6 0 ( 2 H，m ) ，7.44-7.45 (2H，m) ，7.35-7.37 (2H，m) ，5.36(2H，s) ，3.73( m，2H) ，3.55(m，lH) ，3.52(2H，m) ，1.88(2H，m )° 分析HPLC純度：於2.06分爲99 % (滯留時間）， (Xterra MS-C18，4.6x50 毫米）；以 10 % 至 100 % B， 4.5分鐘梯度洗提，（A =水+ 0.1 %三氟乙酸且B = 乙腈 + 0.1 °/。三氟乙酸）；流速爲2.5毫升/分鐘，於220nm下進行UV檢測。

實例370. 2·(4·(三氟甲基）苄基）-7-(4-氯苯基 )-8- ( 1H-咪唑-1_ 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

將咪唑（6.8毫克，]00微莫耳）加至於1打蘭管瓶內之依實例361中所述之法製備之2- ( 4-(三氟甲基）苄 (177) (177)200528455 基）-8-氯基-7-(4-氯苯基）_[1，2,4]三唑並[4,3-1)]噠嗉-3 (2H)-酮（20毫克，46微莫耳）之1-甲基吡咯酮（1毫升）液中。再將反應容器加蓋，及邊搖動邊於8 0 °C下於葉輪旋管加熱器中加熱1 6小時。繼而令反應混合物通過 Whatman 0.45微米注射管濾器中過濾，再藉粗製產物藉使用製備 HPLC ( Xterra MS-C 1 8，3 0 x 5 0毫米）予以純化 :以1 〇 %至1 〇〇 % B，8分鐘梯度洗提，（A =水+ 0. 1 % 三氟乙酸且B=乙腈+ 0.1 %三氟乙酸）；流速爲30毫升/ 分鐘，於220nm下進行UV檢測）以得三氟乙酸鹽形式之標題化合物，2- ( 4-(三氟甲基）苄基）-7- ( 4-氯苯基 )-8- ( 1H-咪唑-1-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H )-酮。將此化合物置於在已接上活塞之過濾器內之2毫升甲醇中，再將以聚苯乙烯爲底之碳酸鹽樹脂，PL-C 0 3 MP樹脂（100毫克，負載2.4毫莫耳/克）加入。而後將內容物搖動2小時，繼而將甲醇溶液過濾及於減壓下蒸發，即得黃色結晶固狀之游離鹼形式之標題化合物，2 - ( 4 -(三氟甲基）苄基）-7-(4-氯苯基）-8-(111-咪唑-1-基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（18.5 毫克，52 °/〇產率）。

MS ( M + H) = 47 1; lU NMR ( CD3OD ) ： δ 8.42 ( 1H ，s) ，7.83(lH，s) ，7.65-7.66(2H，m) ，7.57(2H， ni) ，7.45.-7.47 (2H，m) ，7.28-7.29 (2H，m) » 7.14( lH’s) ，7.07(lH，s) ，5.33(2H，s)。分析HPLC純度：於2·06分爲99 % (滯留時間）， -182- 200528455 (178) (Xterra MS-C18，4·6χ50 毫米）；以 10 %至 100 % B， 4·5分鐘梯度洗提，（A =水+ 0.1 %三氟乙酸且B =乙腈 + 0.1 %三氟乙酸）；流速爲2.5毫升/分鐘，於220nm下進行UV檢測。實例370· 2-(4-(三氟甲基）苄基）-8-(苄氧基）· 7-(4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-1)]噠嗪-3(211)-酮之製備

將苄基醇（10.8毫克，100微莫耳）及1M特丁醇鉀之四氫呋喃液（1 〇〇微升）加至於1打蘭管瓶內之依實例 361中所述之法製備之2-(4-(三氟甲基）苄基）-8-氯基-7-(4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-1)]噠嗪-3(211)-酮 (20毫克，46微莫耳）之1-甲基吡咯酮（1毫升）液中。再將反應容器加蓋，及於室溫下攪拌1 6小時。繼而以 1〇〇微升甲醇令反應混合物之反應中止，通過 What man 0.45微米注射管濾器中過濾，再藉粗製產物藉使用製備 HPLC (Xterra MS-C18，30x50 毫米）予以純化；以 10 %至100 % B，8分鐘梯度洗提，（A =水+0·1 %三氟乙酸且Β=乙腈+ 0.1°/。三氟乙酸）；流速爲30毫升/分鐘’ 於22 0nm下進行UV檢測），即得黃色結晶固狀之標題化合物，2-(4-(三氟甲基）苄基）-8-(苄氧基）-7-(4-氯 • 183- 200528455 (179) 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪·3 (2H)-酮。 MS (M + H) = 511;.]H NMR MeOD： δ 8.25 ( 1H^ s)， 7.60-7.7 (4H，ni) ，7.47-7.55 (4H，m) ，7.13-7.31 (5H ，m) ，5.81(2H，s) ，5.39(2H，s)。分析HP LC純度：於2.31分爲99 % (滯留時間）， (Xterra MS-C18，4.6x50 毫米）；以 10 % 至 100 % B， 4·5分鐘梯度洗提，（Α =水+ 0.1%三氟乙酸且Β=乙腈 + 0.1 %三氟乙酸）；流速爲2.5毫升/分鐘，於220nm下進行UV檢測。下列實例係根據上示之方法及步驟製得。實例號碼結構 HPLC滯留時間 (分）所觀察之質譜 (M+H) 371 0/^ 3.42 482 372 3.72 506 -184- (180) 200528455 (180)

373 3.97 499 374 〇Λ^ 3.96 481 375 0iT"4 4.15 531 376 4.16 531 377 OCij^ 4.14 531 378 3.76 489 379 2.67 503 380 3.34 503 381 〇/N^ 3.45 482 - 185- (181)200528455

-186- (182)200528455 392 1.91c 512 393 1.84c 548 394 t 1.8C 568 395 2.28c 475 396 1.64c 438 397 HO’ 1.54c 424 398 < 1.89c 444 399 ^a) 1.82c 408 400 2.03c 436 401 1.64c 424 -187- (183)200528455 402 1.36c 425 403 «u 1.62c 515 404 1.84c 482 參 • 405 ef^e^ L5C 465 406 1.33c 437 407 h^3-h ^ L63C 1 436 408 2.11c 504 409 2.04c 504 410 ψ 1.61c 511 411 o·^ 1.88c 555 -188- (184)200528455 412 1.9C 491 413 1.59c 489 414 1.63c 503 415 1.6C 517 416 1.57c 517 417 1.53c 500 418 ό 1.49c 497 419 ^tR0-0 ύ 1.7C 497 420 1.68c 511 421 3.06c 462 -189- (185)200528455

-190- (186)200528455 432 2.86c 547 433 π 1.92c 561 434 1.88c 491 435 1.88c 491 436 2.39c 533 437 2.43c 533 438 3.19c 534 439 + 0 2.55c 559 440 2.19c 505 441 2.27c 519 -191 - (187)200528455 442 霞 2.53c 555 443 2.53c 569 444 rt 2.47c 569 445 2.26c 533 446 2.35c 541 447 2.55c 555 448 2.79c 501 449 2.65 463 450 1.61c 463 451 1，75C 1 493 -192- (188)200528455 452 rr 2.36c 493 453 H,C ^ I 493 454 F 1.83c 493 455 2.56c 523 456 1.42c 478 457 1.74c 548 458 '^yP^ 1.49c 561 459 八； M.C 2.21c 524 460 ψ 1.85c 452 461 r%. 2.51c 542 -193- (189) 200528455

實例466. 2- (4-(三氟甲基）苄基）-7,8-雙（4-氯苯基）-6-甲基-5,6-二氫基-[1，2,4]三哗並[4,3-1)]噠11秦-3(211 )-酮之製備

將甲基鎂化溴（0.81毫升，2.43毫莫耳，3.0M之乙醚液）加至於-20 °C下之依實例17所述之法製備之2- ( 4-(三氟甲基苄基）-7,8-雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-b]噠嗉-3 (2H)-酮（250毫克，0.485毫莫耳）之四氫呋喃（4毫升）溶液中。再將反應於-2 Ot下攪拌30分鐘。LC-MS顯示反應已完全。而後將20毫升甲醇加至反應混合物中以令反應中止。繼而令反應加溫至室溫並將溶 -194- 200528455 (190) 劑蒸發。而後將餘留物以乙酸乙酯（1 00毫升）稀釋，以水（1 〇毫升）及飽和水性氯化鈉（5毫升X 2 )淸洗。繼而將有機層乾燥（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。再將粗製產物藉矽膠柱式層析法並梯度洗提（〇 %-80 %乙酸乙酯40分鐘，並保持於80 % 10分鐘）而予以純化，即得 98 %產率灰棕色固狀之標題化合物，2_ ( 4-(三氟甲基）苄基）-7,8-雙（4-氯苯基）-6-甲基-5,6-二氫基-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮（254毫克）。 HPLC滯留時間：4·23分；MS [M + H]+ :實測値529。】H NMR ( CDC13，400 MHz ) 5 7·52 ( d，2H) ，7.38 (d，2H) ，7.17-7.11 (m，4H) ，7.05(dd，2H) » 6.94 (dd，2H) ，4.94(s，2H) ，4.16(q，lH) ，1.24(d， 3H ) 〇實例467. (R) -2-(4-(三氟甲基）苄基）-7,8-雙 (4 -氯苯基）-6 -甲基-5,6 -二氫基-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪(2H)-酮及（S) -2-(4-(三氟甲基）苄基）-7,8 -雙 (心氯苯基）-6-甲基-5,6-二氫基-[1，2,4]三唑並[4,34]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

使用下列之掌性HPLC狀況以將依實例466所述之法 -195- 200528455 (191)

製備之（R，S) -2-(4-(三氟甲基苄基）-7,8-雙（4-氯苯基）-6-甲基-5,6-二氫基-[1,2,4]三唑並[4,3-1)]噠嗪-3(2：9 )-酮分離成個別之立體異構體：掌性HPLC分離狀況：掌性Ο J 4 · 6 X 2 5 0毫米；溶劑A :庚烷且溶劑B : 0 · 1 % D E A 之甲醇：乙醇（1 : 1 )液；1 5 %等效B ;流速：1毫升/分鐘；注入量：10微升；UV波長：254nm。異構體 A: HPLC: 6.81 分；MS [M + H]+:實測値 531 〇異構體 B : HPLC : 1 1.45 分；MS [M + H]+ ··實測値 53 1 〇實例468. 2-(4-(三氟甲基）苄基）-7,8-雙（4-氯苯基）-6-甲基-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H)-酮之製備

將DDQ(15毫克，0.064毫莫耳）加至於室溫下之依實例4 66所述之法製備之2- ( 4-(三氟甲基）苄基）-7,8-雙（4-氯苯基）-6-甲基-5,6-二氫基-[1，2,4]三唑並[4,3-b] 噠嗪-3 (2H)-酮（28毫克，0.053毫莫耳）之二氯甲烷（〇. 5毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌1小時。L C · M S顯示反應已完全。而後將反應混合物於減壓下濃縮。再將所得餘留物藉使用自動化系統進行矽膠柱式層析法並 -196- 200528455 (192) 梯度洗提（〇 % - 8 0 %乙酸乙酯2 0分鐘）而予以純化，即得84 %產率黃色固狀之標題化合物，2- ( 4_ (三氟甲基）苄基）-7,8-雙（4-氯苯基）-6-甲基-[1，2,4]三唑並[4,3-b] 噠嗪- 3(2H)-酮（23毫克，84 %產率）。 HPLC滯留時間：4.18分；MS [M + H]+ :實測値529。 NMR· ( CDC13，4〇〇 ΜΗζ ) δ 7.61 ( d，2H ) ，7.52 (d，2Η) ，7·35 ( dd，2H) ，7·27 ( dd，2H) ，7.16 ( dd ，2H) ，7.02 ( dd，2H) ，5.28 ( s，2H) ，2.29 ( s，3H) 實例469. 2- (4-(三氟甲基）苄基）-5-乙醯-7,8-雙 (4-氯苯基）-6-甲基-5,6_二氫基-[1，2,4]三唑並[4,3-1)]噠嗪-3 ( 2H)-酮之製備

將二異丙基乙胺（5.8毫克’ 0.045毫莫耳）其後乙醯氯（2·4毫克，0.030毫莫耳）加至於室溫下之依實例466 所述之法製備之2-(4-(三氟甲基）苄基）-7,8-雙（4-氯苯基）-6-甲基- 5,6-二氫基- Π，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪·3( 2Η)-酮（8毫克，0.015毫莫耳）之二氯甲烷（0.2毫升 )溶液中。再將反應於室溫下攪拌2小時。LC-MS顯示反應已完全。而後將溶劑蒸發，再將餘留物使用逆相HP LC -197- 200528455 (193) 予以純化，即得白色固狀之標題化合物，2- ( 4-(三氟甲基）苄基）-5-乙醯-7,8-雙（4-氯苯基）-6-甲基-5,6-二氫基-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（6 毫克，70 % HPLC滯留時間：4.23分；MS [M + H]+ :實測値5 73。

NMR ( CDC13 J 400 MHz) (5 7.65 ( d，2H) ，7.51 (d，2H ) ，7.30-7.22 ( m，4H ) ，7.17 ( dd，2H ) ，7.06 (dd，2H) ，5.70(q，lH) ，5.14-5.11 (m，2H) » 2.28 (s，3H) ，1.28 ( s，3H) 〇實例470. 2- (4-(三氟甲基）苄基）-5-苄基-7,8-雙 (4-氯苯基）-6-甲基-5,6-二氫基-[1，2,4]三唑並[4,3-1)]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

將碳酸鉀（11.6毫克，0.084毫莫耳）其後苄基溴（ 9.6毫克，0.056毫莫耳）加至於室溫下之依實例466所述之法製備之2-(4-(三氟甲基）苄基）-7,8-雙（4-氯苯基 )-6-甲基·5,6·二氫基-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪- 3(2H) -酮（15毫克，0.028毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（0.5 毫升）溶液中。再將反應於8 0 °C下加熱過夜。而後將反應過濾。繼而將收集之溶液於減壓下濃縮。再將餘留物使用 -198- 200528455 (194) 逆相HPLC予以純化’即得白色固狀之標題化合物’ 2_ ( 4-(三氟甲基）苄基）-5-干基-7,8-雙（4-氯苯基）-6-甲基-5,6-二氫基 _Π，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮（2 毫克，1 1 % )。 HPLC滯留時間：4·44分；MS [M + H]+ :實測値621。 ]H NMR ( CDC13，400 MHz) δ 7·60 ( d，2Η) ，7.45 (d，2Η) ，7.3 3 -7.29 ( m，5Η ) ’ 7 · 2 3 - 7. 1 3 ( m，4 Η )， 7.05-7.00(m，2H) ，6.87-6.81 (m，2H) ，5.04(s，2H) ，4.2 6-4 · 1 5 ( m，2H ) ，3 · 98-3.93 ( q，1 H ) ，1.30 ( d， 3H ) 〇實例471. 7,8-雙（4-氯苯基）-2-甲基-[1，2,4]三唑並 [4,3-b]噠嗪-3 ( 2H )-酮之製備

將碳酸鉀（Π6毫克，〇·84毫莫耳）其後碘基甲烷（ 79毫克，〇. 56毫莫耳）加至於室溫下之依實例1所述之法製備之7,8·雙（4-氯苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3 (2H)-酮（100毫克，〇·28毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）溶液中。再將反應於6 C °C下加熱過夜。而後將反應以乙酸乙酯（20毫升）稀釋，以飽和水性氯化鈉（ 2〇毫升X 3 )淸洗。再將有機層乾燥（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮，即得黃色油狀之標題化合物，7,8 _雙（4 - -199- 200528455 (195) 氯苯基）-2-甲基-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠D秦-3 (2H) _酮（ 1 0 4 毫克，1 0 〇 % )。 HPLC滯留時間：3.67分；MS [M + H] + :實測値371。貫例472. 6 -苄基-7,8 -雙（4 -氯苯基）-2 -甲基-5,6 -二氫基-[1，2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪(2H)-酮之製備

將；基鎂化溴（0.34毫升，0.675毫莫耳，2.0M之四氫呋喃液）加至於-2 0 °C下之依實例4 7 1所述之法製備之 7,8-雙（4-氯苯基）-2-甲基-[152,4]三唑並[4,34]噠嗪-3( 2H)-酮（50毫克，0.135毫莫耳）之四氫呋喃（1毫升）溶液中。再將反應於-2 0 °C下攪拌3 0分鐘。其後將甲醇（ 5毫升）加入以令反應中止。繼而令反應加溫至室溫並將反應混合物於減壓下濃縮。再將餘留物藉使用自動化系統進行矽膠柱式層析法並梯度洗提（0 %-80 %乙酸乙酯20 分鐘，並保持於80 %20分鐘）而予以純化，即得灰棕色固狀之標題化合物，6-苄基-7,8-雙（4-氯苯基）-2_甲基-5,6-二氫基-[1，2,4]三唑並[4,3-1)]噠嗪-3(2>1)-酮（29毫克，46 %) 〇 HPLC滯留時間：4.10分；MS [M + H] + :實測値463。

】H N M R(CDC13，400MHz) 〇7·30— 6.90(m，1 3H 200528455 (196)

)，4.22(t，lH) ，3.36(s，3H) ，2.90— 2.75( m，2H )。下列實例係根據上示之方法及步驟製得。

-201 - (197)200528455

-202 - (198) (198)200528455

下列之A組化合物，其中R1多變化，R2爲4 -氯苯基，R3爲2-(三氟甲基）卩比卩定-5-基甲基，R6爲氫，R7不存在，且η爲一雙鍵，可由熟知技藝者藉上述之方法製得。Α組化合物意欲更進一步說明本發明之範圍但非限定之

-203 200528455 (199)

-204 - (200)200528455

-205- 200528455 (201)

-206 200528455 (202)

-207 - 200528455

-208- 200528455 (204)

Me

如上所述，A組係由R1彼此互異但R2固定爲4-氯苯基之化合物所組成。Α組可視爲一次元之實例化合物庫。當R 1及R2均有變化時則可產生二次元之實例化合物庫。 B組爲二次元之化合物庫’其係由A組所代表之所有R1

變化及以τ所列之R2變化組之所有排列組合所組成。B 組中，R3爲2_ (三氟甲基）吡啶-5-基甲基，R6爲氫，R7 不存在，且n爲一雙鍵。B組化合物可由熟知技藝者藉上述之方法製得^ B組化合物意欲更進一步說明本發明之範 ^ -209- 200528455 (205) 圍但非限定之。 B組之R2變化：

-210- 200528455 (206)

此外，如上所述，B組爲二次元之化合物庫，其係由 A組所代表之R 1變化及以上所列之R2變化組之所有排列組合所組成且R3固定爲2-(三氟甲基）吡啶-5-基甲基。當R1及R2及R3均有變化時則可產生三次元之實例化合物庫。C組爲三次元之化合物庫，其係由A組所代表之所有R1變化，上列供B組用之所有R2變化，及以下所列之R3變化之所有排列組合所組成。C組中，R6爲氫，R7 不存在，且η爲一雙鍵。C組化合物可由熟知技藝者藉上述之方法製得。C組化合物意欲更進一步說明本發明之範圍但非限定之。 -211 - (207) (207)200528455 C組之R3變化:

C組定義之更進一步說明中，下列者爲c組之三種代表性結構，同時解釋彼等如何落在本發明範圍內。這些代表性結構意欲說明但非限定之。當R1擇自A組第一個列出之成員，R2擇自B組中第一個列出之R2變化，且R3擇自C組中第一個列出之R3 變化時，可產生下列之結構：

當R ]擇自A組中最後一個列出之成員，R2擇自B組 -212- 200528455 (208) 中最後一個列出之R2變化，且R3擇自C組中最後一個列出之R3變化時，可產生下列之結構：

當R1擇自A組中隨機擇出之成員，R2擇自B組中隨機擇出之R2變化，且R3擇自C組中隨機擇出之R3變化時，可產生下列之結構：

CN 可由熟知技藝者藉上述之方法製備之其它非限_ 14 # 例化合物如下：

CF3 cf3 -213- 200528455 (209) 生物學評估類大麻素受體結合分析法放射配位體結合硏究係於過度表現重組人類CB-1之中國倉鼠卵巢（CHO )細胞（CHO-CBq細胞）所製備之膜中進行。結合硏究之總分析量爲1 〇〇微升。5微克膜係使用結合緩衝液（25mM HEPES，1 50mM氯化鈉，2.5mM 氯化鈣，ImM氯化鎂，〇·2 5 %牛血淸白蛋白）以達成95 微升之最終量。將稀釋之膜與化合物或二甲亞硕載劑預保溫。結合反應係藉將2 η Μ最終3 Η - C Ρ - 5 5 5 9 4 0 ( 1 2 0居里/ 毫莫耳）加入而開始，並於室溫下持續進行2.5小時。而後藉使用Packard細胞採收器將反應轉移至GF/B96孔式盤（以0.3 %聚乙撐亞胺預浸漬）上而令結合反應終止。將濾器以0.2 5倍磷酸鹽緩衝鹽水淸洗，將每孔加入3 0微升MicroScint，再藉於Packard TopCount閃燦計數器上進行閃爍計數以定量出結合之放射標記。CB-2放射配位體結合分析法則以同一方法進行，惟使用來自CHO-CB-2細胞之膜。如欲被視爲C B -1拮抗劑’則此化合物之C B -1受體結合親合力K i必需小於1 3 0 0 0 η Μ。如同上述分析法所測定，工作實例1 - 6 3之C Β · 1受體結合力K i値乃落在0 · 0 1 η Μ 至1 0000 ηΜ之範圍內。類大麻素受體功能活性分析法測試化合物之功能性C Β -1反逆激動劑活性係使用 200528455 (210) cAMP累積分析法於CHO-CB-1細胞中測定。令CHO-CB-I 細胞於9 6孔式盤中生長至幾近長滿平面空間。於功能性分析之日，將生長培養基吸出，再將1 0 0分析緩衝液（磷酸鹽緩衝鹽水加上25mM HEPES/ 0.1 mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤/0.1 %牛血淸白蛋白）加入。而後將化合物加至已由100 %二甲亞硕中稀釋1 : 100之分析緩衝液中，再令其預保溫10分鐘，其後將5μΜ錦紫蘇（forsklin)加入。繼而令混合物於室溫下持續進行1 5分鐘，再藉加入〇 . 1 N 氫氯酸以令反應終止。而後使用Amersham cAMP SPA套組以定量總細胞內cAMP濃度。用途及醫藥組合用途本發明化合物爲類大麻素受體調節劑，其包括作爲類大麻素受體之（例如）選擇性激動劑，部分激動劑，反逆激動劑，拮抗劑或部分拮抗劑之化合物。因此，本發明化合物可有用以供治療或預防與G-蛋白偶合性類大麻素受體活性有關之疾病及病症。本發明化合物最好具有作爲 CB- 1受體之拮抗劑或反逆激動劑之活性，且最好可用以治療與CB-1受體活性有關之疾病或病症。因此，本發明化合物可投服予哺乳類，最好人類，以供治療各式病況及病症，包括但不限定於代謝及飮食病症以及與代謝病症有關之病況（例如肥胖症，糖尿病，動脈硬化，高血壓，多囊性卵巢疾病，心血管疾病，骨關節炎 -215- 200528455 (211) ，皮膚學病症，高血壓，胰島素抗性，高膽固醇血症，高三酸甘油脂血症，膽石症及睡眠病症，高血脂病況，神經性貪食症及強迫性飮食病症）或精神病學病症，諸如物質濫用，抑鬱，焦慮，躁症及精神分裂症。這些化合物亦可用以供改善認知功能（例如治療痴呆症，包括阿滋海默氏症，短期記憶喪失及注意力缺乏病症）；神經變性病症（例如帕金森氏症，大腦中風及顱腦外傷）及低血壓（例如出血性及外毒素-誘導性低血壓）。這些化合亦可用以供治療與肺功能不良及通氣器依賴性有關之分解代謝；治療心功能不良（例如與瓣膜疾病，心肌梗塞，心肥大或充血性心臟衰竭有關）；及改善整體肺功能；移植排斥；類風濕性關節炎；多發性硬化；炎性腸病；狼瘡；移植物抗宿主疾病；T-細胞促成性過敏病；牛皮癬；氣喘；橋本氏甲狀腺炎；基蘭-巴瑞德（Guillain-Barre)症候群；癌症；接觸性皮膚炎；過敏性鼻炎；及缺血性或再灌注損傷。有用以治療食慾或激發性病症之化合物係調節消耗糖，碳水化合物，酒或藥物之慾望且更常係調節對具有快樂價値之成分之消耗。本說明及申請專利範圍中，食慾病症乃意指：與物質有關之疾病特別是物質濫用及/或對物質之依賴性，飮食行爲之病症，特別是有導致體重過重傾向者（無視於其來源），例如：神經性貪食症，對糖類之渴望。因此本發明化合物更進一步關於使用CB-1受體拮抗劑或反逆激動劑以供治療貪食症及肥胖症，包括與第11型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病）有關之疾病，或更常爲 -216- 200528455 (212) 任何導致病患體重過重之任何疾病上之用途。本文中所述之肥胖症乃定義爲身體質量指數（公斤/平方公尺）至少爲26。其可能因任何原因所引起，無論是遺傳或環境因素，包括飲食過度及貪食症，多囊性卵巢疾病，顱咽管瘤，普瑞德-威利（Prader-Willi )症候群，福利克氏（ Frohlich’s)症候群，第II型糖尿病，生長因子缺乏，透那氏（Turner’s )症候群及以代謝活性降低或能量耗損降低爲特徵之其它病理學狀態。本文所述之用途中所用之所謂”治療”乃涵蓋疾病或病症之預防，部分緩解或治愈。此外，肥胖症之治療乃預期能預防肥胖症之醫學共變數，諸如動脈硬化，第II型糖尿病，多囊性卵巢疾病，心血管疾病，骨關節炎，皮膚學病症，高血壓，胰島素抗性，高膽固醇血症’高三酸甘油脂血症，膽石症及睡眠病症等之進展。本發明化合物亦可用以治療物質濫用病症，包括物質依賴性或無生理學依賴性之濫用。濫用之物質包括酒精，安非它命（或類似安非它命之物質），咖啡因，大麻，古柯鹼’迷幻劑，吸食劑，尼古丁，類鴉片，天使塵（或類似天使塵之化合物），鎭靜安眠劑或苯並二氮平，及其它 (或未知）物質及上述物質之組合。所謂”物質濫用病症 •’亦包括藥物或酒精戒除症候群及物質-誘導性焦慮或在戒除期間之情緒病症。 #發明化合物可用以治療記憶受損及認知病症。記憶受：損之病況係以學習新資訊之能力受損及/或沒有能力回 -217- (213) (213)200528455 想起先前所學習之資訊來表現。記憶受損爲痴呆症之主要症狀且亦可爲與諸如阿滋海默氏症，精神分裂症，帕金森氏症，亨丁頓氏症，皮克氏（Pick’s)症，庫賈氏症，人類免疫缺乏病毒，心血管疾病，及頭部外傷以及年齡相關性認知衰退等疾病相關之症狀。痴呆症包括記憶喪失及有別於記憶之其它方面之智力受損。類大麻素受體調節劑亦可用以治療與注意力缺乏有關之認知受損，諸如注意力缺乏病症。本發明化合物亦可用以治療與腦多巴胺激導性系統之功能不良有關之疾病，諸如帕金森氏症及物質濫用病症。帕金森氏症爲以運動徐緩及震顫爲特徵之神經變性運動病症。作爲類大麻素受體之調節劑方面，本發明化合物另有用以供治療及預防呼吸疾病及病症。類大麻素受體調節劑有用之呼吸疾病包括，但不限定於，慢性肺阻塞病症，肺氣腫，氣喘，及支氣管炎。此外，類大麻素受體調節劑可阻斷肺上皮細胞因諸如過敏劑，炎性細胞激肽或抽煙等所產生之活化作用，因而可限制黏蛋白，細胞激肽及化學激肽之釋出，或選擇性抑制肺上皮細胞之活化作用。而且，本發明化合物中所用之化合物可刺激細胞中，尤其是白血球，肺上皮細胞，或此二者之抑制路徑，因而有用以治療此些疾病。本文中之”白血球活化作用"乃定義爲任何或所有細胞之增殖，細胞激肽之產生，黏合蛋白之表現及炎症促成劑之產生。本文中之”上皮細胞活化作用” -218- 200528455 (214) 乃定義爲任何或所有黏蛋白，細胞激肽，化學激肽之產生 ’以及黏合蛋白之表現。本發明化合物供治療白血球-相關性病症上之用途則以治療（但不限定於）下列範圍之病症加以例證，諸如：移植（諸如器官移植，急性移植，異體移植，異種移植物或同種移植物（諸如用於燒傷治療中））排斥；預防在器官移植，心肌梗塞，中風或其它原因期間所招致之缺血性或再灌注損傷；移植耐受性誘導作用；關節炎（諸如類風濕性關節炎，牛皮癖性關節炎或骨關節炎）；多發性硬化 :呼吸及肺病包括但不限定於慢性阻塞性肺病（COPD ) ，肺氣腫，支氣管炎，急性呼吸窘迫症候群（ARD S )；炎性腸病，包括潰瘍性結腸炎及克隆氏病；狼瘡（系統性紅斑性狼瘡）；移植物抗宿主疾病；T-細胞促成性過敏病，包括接觸性過敏，延遲型過敏，及麩質-敏感性腸病（腹腔病）；牛皮癬；接觸性皮膚炎（包括因毒常春藤所引起者）；橋本氏甲狀腺炎；蕭格倫氏（Sjogren’s )症候群 ;自體免疫型甲狀腺功能亢進，諸如格雷武司氏（Grave’s )病；愛迪生氏（Addison’s)病（腎上腺之自體免疫疾病 );自體免疫型多腺病（亦已知爲自體免疫型多腺症候群 ):自體免疫型禿髮；惡性貧血；白斑病；自體免疫型垂體官能不足；基蘭-巴瑞德（Guillain-Barre )症候群；其它自體免疫疾病；腎小球腎炎；血淸病；蓴麻疹；過敏疾病諸如呼吸過敏（氣喘，枯草熱，過敏性鼻炎）或皮膚過敏；硬皮病；蕈樣真菌病；急性炎性及呼吸反應（諸如急 -219- 200528455 (215) 1生呼吸窘迫症候群及缺血/再灌注損傷）；皮肌炎；斑形禿髮；慢性光化性皮膚炎；濕疹；白塞氏（Behcet’s )病 •，膿疱病（Pustulosis palmoplanteris);壞疽性膿皮病；西澤里氏（Sezary’s )症候群；特異反應性皮膚炎；系統性硬化；及硬斑病。本文中所用之所謂’’白血球活化作用-相關性’’或’’白血球活化作用-促成性•’疾病乃包括上文所提及之每一種疾病或病症。特殊具體實施例中，本發明化合物有用以治療上述之例示病症而無視其病原學爲何。本發明化合物對單核細胞，巨噬細胞，T-細胞等之結合活性可有用以治療上述之任何病症。類大麻素受體在單核細胞及巨噬細胞之Fc γ受體反應之調節中扮演重要角色。本發明化合物可抑制TNF γ於人類單核細胞/巨噬細胞中之Fc γ依賴性製造。抑制Fc γ 受體依賴性單核細胞及巨噬細胞反應之能力將使本化合物得到另外之抗發炎活性。此活性特別有效以（例如）治療炎性疾病諸如關節炎或炎性腸病。尤其，本化合物乃有用以治療自體免疫型腎小球腎炎及因爲免疫複合物於腎中之沉積（其誘發Fc γ受體反應而導致腎臟受損）而誘生之其它腎小球腎炎病況。

大麻素受體乃於肺上皮細胞上表現。這些細胞負責黏蛋白及炎性細胞激肽/化學激肽於肺中之分泌，因而複雜地涉及呼吸疾病之產生及進展。大麻素受體調節劑則可調節黏蛋白及細胞激肽之自然性及刺激性製造。故此些化合物有用以治療呼吸病及肺病包括慢性阻塞性肺病（COP D 200528455 (216) )，急性呼吸窘迫症候群（ARDS )，及支氣管炎。此外，大麻素受體乃於腸上皮細胞上表現且因而調節細胞激肽及黏蛋白之製造且在臨床上可用以治療與腸相關之炎性疾病。大麻素受體亦於淋巴球這種白血球亞組上表現。故大麻素受體調節劑可抑制B及T-細胞活化作用，增殖作用及分化作用。因此，此些化合物有用以治療涉及抗體或細胞促成性反應之自體免疫疾病諸如多發性硬化及狼瘡。此外，大麻素受體可調節肥大細胞及嗜鹼性白血球之 Fc ( ε )受體及化學激肽誘導性脫粒作用。彼等在氣喘，過敏性鼻炎，及其它過敏疾病中扮演重要角色。Fc ( ε) 受體受IgE-抗原複合物所刺激。本發明化合物則可抑制 Fc ( ε )誘導性脫粒反應，包括嗜鹼性白血球細胞系， RBL。抑制Fc ( ε )受體依賴性肥大細胞及嗜鹼性白血球反應之能力使本化合物提供另加之抗-發炎及抗-過敏活性。尤其，本化合物乃有用以治療氣喘，過敏性鼻炎，及其它過敏性疾病狀況。醫藥組合本發明包括在其範圍內之藥學組成物，其包含作爲有效成分之有效醫療量之式I化合物，式I化合物乃單獨使用或與製藥學載體或稀釋劑結合。本發明化合物可單獨使用或與其它有用以治療上述病症之適當醫療劑組合，包括 :抗肥胖劑；抗糖尿病劑，食慾抑制劑；降膽固醇·脂肪 -221 - 200528455 (217) 劑，高密度脂蛋白增高劑，認知能力增強劑，用以治療神經變性之製劑，用以治療呼吸病況之製劑，用以治療腸病之製劑，抗-發炎劑；抗焦慮劑；抗抑鬱劑；抗高血壓劑 :強心苷；及抗腫瘤劑。此些其它醫療劑可在投服本發明大麻素受體調節劑之前，之同時，或之後投服。供與本發明化合物組合使用之適當抗肥胖劑包括黑色皮質素受體（MC4R )激動劑，黑色素-濃縮激素受體（ MCHR)拮抗劑，生長激素促分泌受體（GHSR)拮抗劑，葛樂寧（galanin)受體調節劑，阿立新（orexin)掊抗劑，CCK激動劑，GLP-1激動劑，及其它前-原高血糖素-衍生性肽；NPY-1或NPY-5拮抗劑，NPY-2及NPY-4調節劑，促皮質素釋出因子激動劑，組織胺受體-3 ( H3 )調節劑，aP2抑制劑，PPAR γ調節劑，PPAR δ調節劑，乙醯-C ο Α羧基化酶（A C C )抑制劑，1 1 - β - H S D - 1抑制劑，阿比亭（adinopectin )受體調節劑；β 3腎上腺素激導性激動劑，諸如 AJ9677 ( Takeda/Dainippon ) ，L7 5 0 3 5 5 (Merck )，或CP3 3 1 64 8 ( P f i z e r )或揭示於美國專利第 5,541，204 ， 5,77 0,6 1 5 ， 5,491，134 ， 5,7 76,9 8 3 ，及 5，4 8 8，0 6 4號中之其它已知β 3激動劑，甲狀腺受體β調節劑，諸如揭示於 WO 9 7/2 1 993 ( U. Cal SF)， WO 99/003 5 3 ( K ar ο B i ο )及 G B 9 8 / 2 8 4 4 2 5 ( KaroBio ) 中之甲狀腺受體配位體，脂肪酶抑制劑，諸如歐里基達特 (orlistst )或ALT-9 62 ( Alizyme )，血淸素受體激動劑 -222 - 200528455 (218) ，（例如BVT- 9 3 3 ( Biovitrum ))，單胺再吸收抑制劑或釋出劑，諸如氯苯丙胺，右旋氯苯丙胺，無鬱寧（ fluvoxamine )，百憂解（fluoxetine)，克憂果（ p a r ο X e t i n e )，樂復得（s e r t r a 1 i n e )，氯苯丁胺，氯非克斯（cloforex)，氣他明（clotermine)，匹西洛斯（ picilorex)，諾美停（sibutramine)，右旋苯丙胺，苯丁胺，苯基丙醇胺或氯苯咪吲哚（mazindol )，減食慾劑諸如妥泰（topiramate (Johnson & Johnson))或 CNTF ( 纖毛神經營養因子）/愛索坎（Axokine®) (Regen eron) ，BDNF (腦-衍生性神經營養因子），痩體蛋白或痩體蛋白受體調節劑，或類大麻素-1受體拮抗劑諸如SR-141 716 (Sanofi )或 SLV-319 ( Solvay ) 〇供與本發明化合物組合使用之抗糖尿病劑之實例包括 :胰島素促分泌劑或胰島素致敏劑，其可包括雙縮胍，磺醯脲，糖苷酶抑制劑，醛糖還原酶抑制劑，PPAR γ激動劑諸如噻唑啶二酮，PPAR a激動劑（諸如纖維酸衍生物 )，PPAR δ拮抗劑或激動劑，PPAR-α/γ雙重激動劑，1卜 β-HSD-l抑制劑，二肽基肽酶IV ( DP4 )抑制劑， SGLT2抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，及/或米格提萘（ meglitindes)，以及胰島素，及/或類高血糖素之肽-1 ( GLP-1 ) ，GLP-1激動劑’及/或PTP-1B抑制劑（蛋白酪胺酸磷酸酶-1 B抑制劑）。抗糖尿病劑可爲口服之抗高向糖劑最好爲雙縮胍諸如二甲雙胍，苯乙雙胍或其鹽類，最好爲二甲雙胍氫氯酸鹽 -223- 200528455 (219) 。當抗糖尿病劑爲雙縮胍時，所用式I化合物與雙縮胍之重量比乃在約0.0 01 : 1至約1 〇 : 1，最好約0.01 : 1至約 5 : 1之範圍內。抗糖尿病劑最好亦可爲磺醯脲諸如優降糖，瑪爾胰錠 (glimepiride，揭示於美國專利第 4，3 7 9，7 8 5號中），吡啶磺己脲，甲磺雙環脲或氯磺丙脲，作用在/3 -細胞之 ATP-依賴性管道上之其它已知磺醯脲或其它抗高血糖劑’ 以優降糖及吡啶磺己脲較理想，其可以相同或以個別之口服劑型投服。口服抗糖尿病劑亦可爲葡萄糖苷酶抑制劑諸如醣祿（acarbose，揭示於美國專利第4,904，769號中）或米格利妥（miglitol，揭示於美國專利第4,63 9,43 6號中 )，其可以相同或以個別之口服劑型投服。本發明化合物可與PPAR 7激動劑諸如噻唑啶二酮口服抗糖尿病劑或其它胰島素致敏劑（其於非胰島素依賴性糖尿病病患體內具有胰島素敏感效應）諸如羅西特隆（ rosiglitazone，SKB)，皮格特隆（pioglitazone，Takeda )，Mitsubishi之MCC-5 5 5 (揭示於美國專利第 5,594，016 號中），Glaxo-Welcome 之 GL.262570，英格特隆（englitazone，CP-68 722，Pfizer )或達格特隆（ darglitazone ， CP-86325 j Pfizer ) ，伊沙特隆（ isaglitazone，MIT/J&J ) ，JTT-501 ( JPNT/P&U ) ，L- 89 5 64 5 (Merck) ，R- 1 1 9702 ( Sankyo/WL ) ，NN- 2 3 4 4 ( Dr. Redd y/NN )，或 YM-440 ( Yamanouchi)組合使用，最好爲羅西特隆（rosiglitazone )及皮格特隆（ -224- (220) (220)200528455 pioglitazone ) ° 本發明化合物可與PPAR a / r雙重激動劑諸如MK-7 67 /KRP-297 ( Merck /Kyorin ;如同於 K.Yajima et. al·，

Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab·，2 8 4 : E966 -E971 ( 2003 )中所述），AZ-242 (tesaglitazar ； Astra/Zeneca ;如同於 B. Ljung et al·，J. Lipid Res·，43，1855-1863 ( 2002)中所述）；目拉利特（muraglitazar);或於美國專利6,4 14，0 02中所述之化合物等組合使用。本發明化合物可與抗高血脂劑，或用以治療動脈硬化之製劑組合使用。降血脂劑之實例HMG CoA還原酶抑制劑，其包括，但不限定於，美國專利第3,9 83,1 40號中所揭示之美凡斯達丁（ mevastatin )及相關化合物，美國專利第 4,231，9 3 8號中所揭示之洛凡斯達丁（ lovastatin， mevinolin)及相關化合物，美國專利第4,346,227號中所揭示之普凡斯達丁（pravastatin)及相關化合物，美國專利第4,448,784及4,45 0，171號中所揭示之辛凡斯達丁（ simvastatin )及相關化合物。其它可於本文中使用之HMG CoA還原酶抑制劑包括，但不限定於，美國專利第 5,354,772號中所揭示之氟凡斯達丁（fluvastatin)，美國專利第5,006,5 3 0及5，1 77,08 0號中所揭示之西里凡斯達丁（cerivastatin)，美國專利第 4,681，893，5,273,995， 5,3 8 5,929及 5,6 86，104號中所揭示之阿妥凡斯達丁（ atorvastatin)，美國專利第5,011，93 0號中所揭示之皮塔凡斯達丁（pitavastatin(Nissan/Sankyo 之尼斯凡斯達丁 -225- 200528455 (221) (nisvastatin) ( NK-104)或伊塔凡斯達丁（ itavastatin ))，美國專利第 5,260,440號中所揭示之 Shinogi-Astra/Zeneca 羅素凡斯達丁（rosuvastatin)(維沙斯達丁 (visastatin ) ( ZD-4522 ))，及美國專利第 5,753,675 號中所揭示之相關斯達丁化合物，美國專利第4,613,610 號中所揭示之麥沃內酯衍生物之吡唑類似物，PCT專利申請案WO 8 6/03 48 8中所揭示之麥沃內酯衍生物之茚類似物，美國專利第4,64 7,5 76號中所揭示之6-[2-(經取代-吡咯-1-基）-烷基]吡喃-2-酮及其衍生物，Searle之 SC-45355 ( —種 3-經取代戊二酸衍生物）二氯乙酸鹽， PCT 專利申請案W0 86/07054中所揭示之麥沃內酯之咪唑類似物，法國專利第2,5 9 6,3 9 3所揭示之3-羧基-2-羥基-丙烷鱗酸衍生物，歐州專利申請案第022 1 025號所揭示之2,3-二取代吡咯，呋喃及噻吩衍生物，美國專利第 4,68 6,2 3 7 號中所揭示之麥沃內酯衍生物之萘基類似物，諸如美國專利第4,499,2 89號中所揭示之八氫萘，歐州專利申請案第 0，1 4 2，1 4 6 A 2所揭示之米洛林（m e v i η ο I i η (洛凡斯達丁（ lovaststin )))之酮基類似物，及美國專利第5,5 06,2 1 9 及5，6 9 1，3 2 2號中所揭示之喹啉及吡啶衍生物。此外，供本文所用之有用以抑制HMG CoA還原酶之膦酸化合物乃揭示於GB 2205 83 7中。適於供本文使用之鯊烯合成酶抑制劑包括’但不限定於，美國專利第5，7 1 2，3 9 6號中所揭示α ·膦酸基磺酸鹽， B i 11 e r e t a 1，J · M e d . C h e m .，3 ],】8 6 9 - 1 8 7 1 ( 1 9 9 8 )中所揭 -226- (222) 200528455 示者，包括類異戊二烯（膦甲基）膦酸鹽以及其它已知之鯊烯合成酶抑制劑，例如於美國專利第4，8 7 1，7 2 1及 4,924,024 及於 Biller， S.A·， Neuenschwander, Κ·, Ρ ο n p i ρ o m ? Μ·Μ.，及 Poultei·，C.D·，Current Pharmaceuticsl Design，2，1 -40 ( 1 996 )中戶斤揭示者 °

此外，供本文用之其它鯊烯合成酶抑制劑包括 P. Ortiz de Montellano et al5 J. Med. Chem.5 2 0, 243 -24 9 ( 1977)所揭不之te焦磷酸鹽類，Corey and Volate，J. Am. Chem. Soc·，98，1 29 1 - 1 293 ( 1 976 )所揭示之前鯊烯焦磷酸鹽類（PSQ-PP ) ， McClard， R. W. et al? J.Am.Chem.Soc·，109，5 544 ( 1 987 )所述之膦基膦酸鹽類及 Capson，T.L·，PhD dissertation，June, 1 98 7，Dept. Med. Chem· U of Utah, Abstract，Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51，Summary中所述之環丙烷類。

供本文用之其它降血脂劑包括，但不限定於，纖維酸衍生物，諸如非諾貝特（fenofibrate )，吉非貝齊（ gemfibrozil )，氯貝特（clofibrate )，苯紮貝特（ bezafibrate)，環丙貝特（ciprofibrate)，克林諾貝特（ clinofibrate)等，美國專利第3,674,8 3 6號中所揭示之苯丁酚（probucol )及相關化合物，以苯丁酚及吉非貝齊較爲理想，膽酸多價螫合劑諸如降膽敏（cholestyramine ) ，膽提普(cholestipol )及 DEAE-Sephadex ( SECHOLEX ，POLICEXIDE )及膽太格（c h ο 1 e s t a g e 1 ( S a n k y o / G e 11 e x ))，以及脂塔比（lipostabil ( Rh on e-Poulenc))， -227- (223) 200528455

Eisai E-5 05 0 ( —種N-經取代乙醇胺衍生物），伊曼克西 (imanixil ) ( HOE-402 ) ，四丁脂斯達丁（ tetrahydrolipstatin ) ( THL )，伊斯馬烷基磷醯膽鹼（ istigmastanylphosphorylcholine (SPC，Roche ))，胺基環糊精（Tanabe Seiyoku ) » Ajinomoto AJ-814 (甘菊藍

衍生物）’米林醯胺（melinamide ( Sumitomo))， Sandoz 5 8-03 5，American Cyanamid CL_2 7 7,0 82 及 CL_ 2 8 3，5 4 6 (二取代之脲衍生物），菸鹼酸，阿西匹莫克（ acipimox )，阿西夫南（acifran)，新黴素，對位-胺基水楊酸，阿斯匹靈，美國專利第4,7 5 9,923號所揭示之多（二烯丙基甲胺）衍生物，四級胺多（二烯基基二甲銨化氯 )及諸如美國專利第4,027,009號所揭示之紫羅烯類，及其它已知之降血淸膽固醇劑。其它降血脂劑可爲AC AT抑制劑（其亦具有抗動脈粥狀硬化活性）諸如

1 5 ( 1 999)，（Avasimibe); ，，The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”， Nicolosi et a 1. ? Atherosclerosis (Shannon, Irel)，137 (1)，7 7-85 ( 1 998); ’’The pharmacological profile of FCE 27677: a novel AC AT inhibitor with potent hypolipidenlic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB 1 00-containing lipoprotein’’， Ghiselli， Gian carlo， C or diovo sc. Drug . Rev . , \ 6 (1),16-30 ( 1 998); nRP 7 3 1 63: a bioavailable a 1 ky 1 su 1 frny 1- -228- (224) (224)200528455 dip henyli midazole A C A T inhibitor’、 Smith， C.， e t a 1. ? Bio or g Med. Chein. Lett, 6 ( 1 ), 47-5 0 ( 1 996); MACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and an ti - atherosclerotic activities in experimental animals·’，Krause e t al·， Editor(s): Ruffolo， Robert R·， Jr·; Hollinger, Maxnfred A.， Inflannnation: Mediators Pathways, 173-98 (1995)，Publisher: CRC，Boca Raton, Fla·; ’’ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents”，Sliskovic et al·，Curl. Med, Chem.,1 (3)， 204-25 (1 994); "Inhibitors of acyl-

Co A: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipidregulating activity. Inhibitors of acyl-Co A: cholesterol acyl transferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”， Stout et al.? Chemtr act s: Or g. C hem8 (6), 359-62 (1995), 中者或 TS-962 ( Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)以及 F- 1394 ， CS-505 ， F-12511 ， HL-004 ， K-10085 及 YIC-C8-43 4 〇降血脂劑可爲LDL (低密度脂蛋白）受體活性之向上調節劑諸如 MD-700 ( Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) 及LY295427 (Eli Lilly)。降血脂劑可爲膽固醇吸收抑制劑最好爲 Schering-Plough之 SCH4846 1 (伊沙米比（ ezetimibe))以及揭示於 Atherosclerosis 115，45-63 ( -229 - (225) (225)200528455 1 9 9 5 )及 J. Med. Chem. 41，973 ( 1 99 8 ) 中者。其它脂肪劑及脂肪調節劑可爲可爲膽固醇酯轉移蛋白 (CETP )抑制劑諸如Pfizer之 CP 529,4 1 4以及揭示於 WO/0038722 及於 EP 818448 ( Bayer)及 EP 992496 中者及 Pharmacia 之 SC-744 及 SC-79 5，以及 CETi-Ι 及 JTT-7 05 ° 降血脂劑可爲迴腸Na + /膽酸共運輸抑制劑諸如揭示於 Drugs of the Future，24，425-430 ( 1999)中者。可用於本發明醫藥組合中之ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑可包括，例如，揭示於美國專利第5，4 7 7，9 5 4中者。其它脂肪劑亦包括諸如揭示於W Ο 0 0 / 3 0 6 6 5中之植物雌激素包括離析之大豆蛋白，大豆蛋白濃縮物或大豆粉以及異黃酮諸如金雀異黃酮，大豆黃素，黃豆黃素或伊可（ equol)，或揭示於W0 2000/015201中之植物固醇，或植物固烷醇或生育三烯酚；A -內醯胺膽固醇吸收抑制劑諸如揭示於EP 675 7 1 4中者；HDL向上調節劑諸如LXR激動劑，PPAR- α激動劑及/或FXR激動劑；LDL分解代謝促進劑諸如揭示於ΕΡ 1 022272中者；鈉-蛋白質交換抑制劑諸如揭示於DE 1 9622222中者；LDL-受體誘導劑或固醇類糖苷諸如揭示於美國專利第5,698,527及GB 2304106中者；抗氧化劑諸如/5 -胡蘿蔔素，抗壞血酸，α -生育酚或如同WO 94/ 1 55 92中所揭示之視黃醇以及維生素C及抗高半胱胺酸劑諸如葉酸，葉酸鹽，維生素Β 6，維生素Β 1 2 及維生素Ε ;如同WO 97/3 5 5 7 6中所揭示之異煙肼；膽固 -230- 200528455 (226) 醇吸收抑制劑，Η M G - C ο A合成酶抑制劑，或如同 WO 9 7/48 7 0 1中所揭示之羊毛固醇去甲基酶抑制劑；供治療血脂不良之PPAR- 5激動劑；或如同 WO 2000/0 5 0 5 74 中所揭示固醇調節元素結合蛋白-1 ( SREBP-1 )，例如神

經鞘脂，諸如神經醯胺，或中性神經磷脂酶（N-S Mas e ) 或其片段。理想之降血脂劑爲普凡斯達丁（ pravastatin ) ，洛凡斯達丁（lovastatin)，辛凡斯達丁（simvastatin) ，阿妥凡斯達丁（ atorvastatin )，氟凡斯達丁（ fluvastatin )，皮塔凡斯達丁（pitavastatin)及羅素凡斯達丁（rosuvastatin)，以及薛鹼酸及/或膽太格（ cholestagel ) 。

本發明化合物可與抗高血壓劑組合使用。供與本發明化合物組合使用之適當抗高血壓劑實例包括Θ腎上腺激導性阻斷劑，鈣管道阻斷劑（L-型及T-型；例如心安爽（ diliazem )，唯律脈必利（v e r ap am i 1 )，硝苯吼D定（ nifedipine )，阿洛地平（a m 1 o d i p i n e )及美比法地（ m y b e f i_ a d i 1 ))，利尿劑（例如氯噻嗪（c h 1 o r o t h i a z i d e ) ，二氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide)，氟噻嗪（ flumethiazide)，氫氟甲噻嗪（hydroflumethiazide)，1^ 氟噻 n秦（bendroflumethiazide)，甲氯噻嗪（ methylchlorothiazide)，三氯甲噻 D秦（ trichloromethiazide )，多噻嗪（polythiazide)，苯噻嗪 (benzthiazide )，利尿酸二苦那芬（ethacrynic acid tricry n afen)，氯噻酮（chlorthalidone)，速尿（ -231 - 200528455 (227) furosemide)，木索力明（nius〇limine)，便多（ bumetanide ) ’ 氨本碟 B定(tr i amt renene )，采卩比嗪（ amiloride )，螺旋內酯），腎素抑制劑，A C E抑制劑（例如克普托普利（captopril )，洛芬樂普利（z o f e η o p r i 1 )，脈樂普利（fosinopril )，依那普利（enalapril )，西拉諾普利（ceranopril ) ’西拉若普利（ci 1 az〇pri 1 )，地拉普利（delapril )，平托普利（pentopril )，喹那普利（ quinapril )，瑞米普利（ramipril)，里西諾普利（ lisinopril ) ) ’ AT-1受體拮抗劑（例如羅薩坦（i〇sartan )’耳比薩坦（irbe sartan)，凡薩坦（valsartan))， ET受體拮抗劑（例如喜塔仙坦（sitaxsentan )，阿滋仙坦 (atrsentan)及揭示於美國專利號5,612,359及6,043,265 中之化合物），雙重EI7AII拮抗劑（例如揭示於 WO 00/0 1 3 8 9中之化合物），中性內肽酶（NEP )抑制劑，血管肽酶抑制劑（雙重NEP-ACE抑制劑）（歐馬帕列特（omapatrilat)及吉馬帕列特（gemopatrilat))，及硝酸鹽。類大麻素受體調節劑可有用以治療其它與肥胖症有關之疾病，包括睡眠病症。因此，本發明中所述之化合物可與供治療睡眠病症之醫療劑組合使用。供與本發明化合物組合使用之供治療睡眠病症之適當療法之實例包括褪黑激素類似物，褪黑激素受體拮抗劑，ML1B激動劑，GABA 受體調節劑；NMDA受體調節劑’組織胺-3 ( H3 )受體調節劑，多巴胺激動劑及阿立新（orex in )受體調節劑。 -232- 200528455 (228) 類大麻素受體調節劑可減輕或改善物質濫用或成癮病症。因此，類大麻素受體調節劑與用以治療成癮病症之製劑之醫藥組合可降低現今成癮病症醫療劑之劑量需求或改善其效力。用以治療物質濫用或成癮病症之製劑之實例包括：選擇性血淸素再吸收抑制劑（SSRI )，美沙酮（ methadone)，叔丁啡（buprenorphine)，尼古丁及丁胺苯丙酮(bupropion ) 〇類大麻素受體調節劑可減輕焦慮或抑鬱症；因此，本專利申請書中所述之化合物可用以與抗焦慮劑或抗抑鬱劑組合使用。供與本發明化合物組合使用之抗焦慮劑之實例包括苯並二氮平（例如安定（diazepam )，樂來寧（ lorazepam )，甲經基安定（oxazepam)，健得靜（ alprazolam )，利眠寧（chlordiazepoxide)，利福全（ clonazepam)，二鉀氯氮平（c hi o r a z e p at e )，哈拉西泮（ halazepam)及環丙安定（prazepam) ) 。5HT1A 受體激動劑（例如丁螺環酮（buspirone )，弗西尼森（ flesinoxan )，吉吼隆（g ep i r ο n e )及伊沙 Djt 隆（ ipsapirone))，及促皮質素釋出因子（CRF)拮抗劑。供與本發明化合物組合使用之抗抑鬱劑類之實例包括原腎上腺素再吸收抑制劑（三級及二級胺三環素類），選擇性血淸素再吸收抑制劑（SSRIs)(百憂解（fluoxetine )，無戀寧（fluvoxami ne)，克憂果（paroxetine)及樂復得（sertraline ))，單胺氧化酶抑制劑（Μ Α ΟI s )(異卡波肼（isocarboxazid)，苯乙肼（phenelzine)，反苯 -233- (229) 200528455 環丙胺（tranylcypromine)，巴可愈（selegiline))，單胺氧化酶之可逆性抑制劑（（RIMAs )(嗎氯貝胺（ m 〇 c 1 〇 b e m i d e ))，血淸素及原腎上腺素再吸收抑制劑（ SNRIs )(文拉法辛（venlafaxine ))，促皮質素釋出因子（CRF )拮抗劑，（X-腎上腺素受體拮抗劑，及非典型抗抑鬱劑（丁胺苯丙酮（b u p r 〇 p i ο η )，鋰，尼法唑酮（ nifazodone)，曲挫酮（trazodone)及維洛沙秦（

viloxazine) ) 〇供與本發明化合物組合使用之適當抗精神病劑之實例包括酣噻D秦（氯丙D秦（chlorpromazine)，美索喔嗪（ mesoridazine)，硫利噠卩秦（thioridazine)，乙醯奮乃靜 (acetophenazine)，氟奮乃靜（fluphenazine)，奮乃靜 (perphrnazine)及三氟拉嗪（trifluoperazine))，噻噸 (泰爾登（chlorprothixene)，替沃噻噸（thiothixene)

)，雜環型二苯氮平（氯氮平（clozapine )，奧氮平（ olanzepine)及阿立哌唑（aripaprazole) ) ，丁醯苯（氟哌陡醇（haloperidol ))，二苯丁基_ Π定（匹莫齊特（ pimozide))及吲哚酮（嗎吲哚酮（molindolone))類之抗精神病劑。供與本發明化合物組合使用之其它具有醫療價値之抗精神病劑包括洛沙平（1 ο X ap i n e )，舒必利（ sulpiride)及利培酮（risperidone)。如同上文供躁症所述，本發明化合物與慣用抗精神病藥之醫藥組合亦可提供增強之療效以供治療精神分裂症。本文中之精神分裂症包括妄想型，瓦解型，緊張型，未分 -234- 200528455 (230) 類型及殘餘型精神分裂症，類精神分裂病症，精神分裂情感症，妄想症，短期精神分裂症及未特定之精神分裂症。供與本發明化合物組合使用之適當抗精神病藥之實例包括上述之抗精神病劑，以及多巴胺受體拮抗劑，蕈毒鹼受體激動劑，5HT2A受體拮抗劑及5HT2A/多巴胺受體拮抗劑或部分激動劑（例如奧氮平（〇 lanzepine )，阿立_ D坐（ aripaprazole)，利培酮（risperidone)，齊拉西酮（ ziprasidone) ) 〇本發明中所述之化合物可用以增強認知-增強劑諸如乙醯膽鹼抑制劑（例如他克林（tacrine ))，蕈毒鹼受體-1激動劑（例如米拉美林（milameline))，薛鹼激重力劑，谷胺酸受體（AMP A及NMD A )調節劑，及學習與記憶增強劑（例如吼拉西坦（piracetam )，左乙拉西坦（ Uvetiracetam))等之效應。供與本發明化合物組合使用之治療阿滋海默氏症及認知病症之適當療法之實例包括多那哌齊（donepezil )，他克林（tacrine )，里瓦格明（ r e v a s t i g r a i n e ) ，5 Η T 6，分泌酶抑制劑，>5分泌酶抑制劑，SK管道阻斷劑，Maxi-K阻斷劑，及KCNQs阻斷劑〇本發明中所述之化合物可用以增強用以治療帕金森氏症之製劑之效應。用以治療帕金森氏症之製劑之實例包括 :含或不含C0MT抑制劑之左旋多巴，抗谷胺酸激導性藥物（金剛院胺（a m a n t a d i n e )，利魯卩坐（r i 1 u z ο I e ) ) ，a -2腎上腺素激導性拮抗劑諸如咪唑克生（idazoxan )，鴉 -235 - 200528455 (231) 片捨抗劑，諸如納曲酮（naltrexone )，其它多巴激動劑或運輸子調節劑，諸如羅匹尼羅（ropinirole )，或普拉克索（pramipex〇ie)或神經營養因子諸如神經膠質衍生性神經營養因子（GDNF)。本發明中所述之化合物可與適當之抗發炎劑組合使用 ° 供與本發明化合物組合使用之適當抗發炎劑包括潑尼松’地塞米松，環氧合酶抑制劑（亦即COX-1及/或COX-2抑制劑諸如非類固醇性抗消炎藥，阿斯匹靈，吲哚美辛 (indomethacin )，異丁苯丙酸（ibuprofen)，炎痛喜康 (piroxicam ) ，Naproxen®，Celebrex®，Vioxx® ) ， CTLA4-Ig激動劑/拮抗劑，CD40配位體拮抗劑，IMPDH 抑制劑，諸如黴酚酸酯（CellCept® )，整合素拮抗劑，α-4冷-7整合素拮抗劑，細胞黏附作用抑制劑，千擾素r拮抗劑，ICAM-1，腫瘤壞死因子（TNF )拮抗劑（例如引弗利克瑪（infliximab )，OR 1 3 8 4，包括TNF -α抑制劑，諸如替尼達普（tenidap )，抗TN F抗體或可溶性TN F受體諸如依那西普（etanercept(Enbrel®))，納巴黴素（西羅莫司（sirolimus)或 Rapamune) 及來福米特（ leflunomide ( Arava ))，前列腺素合成抑制劑，布地萘德（budesonide)，氯法齊明（clofazimine) ，CN1-1493 ，CD4拮抗劑（例如普里克西馬（priliximab ) ，p38分裂素-活化性蛋白激酶抑制劑，蛋白酪胺酸激酶（PTK )抑制劑，IKK抑制劑，供治療過敏性腸症候群之療法（例如 Zelnorm⑧，及Maxi-K®開啓劑諸如美國專利6，184;231B1 -236- 200528455 (232) 號中所揭不者）。可供與大麻素受體調節劑組合使用之此其它醫療劑之實例包括下列者：環孢靈素（例如環孢靈素A )，抗-IL-2 受體（抗-Tac)，抗- CD45RB，抗- CD2，抗- CD3 ( OKT-3 )，抗- CD4，抗-CD80，抗- CD86，單株抗體OKT3，阻斷 CD4 0與gP39間之交互作用之製劑，諸如對CD40及gP39 專一性之抗體（亦即CD154 )，由CD40及gp39中所建構之融合蛋白（CD40Ig及CD8gp39) ，NF-κ B功能之抑制劑，諸如核轉位抑制劑，諸如去氧精胍啉（D S G )，黃金化合物，抗增殖劑諸如胺甲蝶呤，FK5 0 6 (他克莫司（ tacrolimus) )，Prograf)，嗎替麥考酌醋（ m y c 〇 p h e η ο 1 a t e m 〇 f e t i 1 )，細胞毒性藥物諸如硫13坐嘿D令（ azathiprine )及環磷醯胺，抗細胞激肽諸如抗IL-4或IL-4 受體融合蛋白及PDE4抑制劑諸如Ariflo，及揭示於下列美國專利申請案中之PTK抑制劑，其乃整體倂入本文中以供參考：1 9 9 8年6月15日申請之編號09/09 7,3 3 8 ; 1998 年6月15曰申請之編號09/0 94,797; 1998年10月15日申請之編號09/173,413;及1999年3月4曰申請之編號 0 9/2 62,52 5。亦可參見下列文件及本文中所引用之參考資料且均倂入本文中以供參考：Hollenbaugh，D.，et al.， M Cleavable CD40Ig Fusion Proteins and the Binding to SgP 3 9M ? J Immunol Methods (Netherlands), 188 (1 )5 pp. 1-7 (Dec. 15,1995); Hollenbaugh, D.? et al.5 MThe Human T Cell Antigen Gp39. A Member of the TNF Gene Family, Is a -237 - (233) (233)200528455

Ligand for the C D 4 o Receptor: Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-Stimulatory Activity11, EMBO J (England)，l 1(12)， pp. 43 1 3 -43 2 1 (December 1 992);及 Moreland, L. W. e t a 1. ?丨’Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (P75)-Fe Fusion Protein, uNew England J of Medicine, 1 (3), p .14卜147 (1997) ° 上示之其它醫療劑，當與本發明化合物組合使用時，則可（例如）以醫師桌上手冊（PDR )所指定之量或另以熟知技藝者所決定之量使用。本發明式（I )化合物可以最多1克，最好最多200 毫克，尤其最多100毫克之有效量以單一，.二或四次之每曰分劑量經口或非經腸部，諸如皮下或靜脈內，以及鼻內塗敷，直腸部或舌下投服予各種不同之已知罹有此些疾病之哺乳類。式（Π化合物可藉任合適當之方式投服以供本文所述之任何用途，例如，經口，諸如以片劑，膠囊，顆粒或粉末之形式經口投服；舌下投服；頰部投服；非經腸部，諸如藉皮下，靜脈內，肌內，或胸骨內注射或輸注技術（例如以無菌注射性水性或非-水性溶液或懸浮液形式）非經腸部投服；鼻部，包括投服至鼻膜上，諸如藉吸入噴霧法投服；局部，諸如以乳油或軟膏之形式局部投服；或直腸部諸如以坐藥之形式由直腸部投服；且劑量單位配方乃含有無-毒性之製藥學上可接受性載劑或稀釋劑。本化合 -238- 200528455 (234) 物可，例如，以適於供即釋或延釋之形式投服。即釋或延釋可藉使用含有本化合物之藥學組成物而達成，或者如爲延釋，則可藉用裝置諸如皮下植入物或滲透泵而達成。本化合物亦可以微脂粒之形式投服。供口服之例示組成物包括懸浮液，其可含有，例如，供協助鬆散之微晶纖維素，作爲懸浮劑之藻酸或藻酸鈉，作爲黏度增強劑之甲基纖維素，及甜化劑或增香劑諸如技藝中已知者；及即釋型片劑，其可含有，例如，微晶纖維素，磷酸二鈣，澱粉，硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其它賦形劑，結合劑，擴充劑，崩解劑，稀釋劑及潤滑劑諸如技藝中已知者。式I化合物亦可藉舌下及/或頰部投服方式經由口腔遞送。模製片劑，壓縮片劑或凍乾片劑爲可用之例示形式。例示組成物包括以速溶性稀釋劑諸如甘露糖醇，乳糖，蔗糖，及/或環糊精以調配本化合物者。此些配方中亦包括者可爲高分子量賦形劑諸如纖維素（avi cel )或聚乙二醇（PEG )。此些配方中亦可包括幫助黏膜黏附之賦形劑諸如羥丙基纖維素（HP C )，羥丙基甲基纖維素（ HPMC )，羧甲基纖維素鈉（SCMC )，馬來酸酐共聚物（例如，Gantrez )等；及控制釋放之製劑諸如聚丙烯酸共聚物（例如，Carbοροί 934 )等。潤滑劑，助流劑，香枓，著色劑及安定劑亦可加入以供易於製造及使用之目的。供鼻部氣溶膠或吸入投服之例示組成物包括於鹽水中之溶液，其可含有，例如，苄醇或其它適當之防腐劑，吸收作用增強劑以增強生物可利用性，及/或其它溶解或分 -239- 200528455 (235) 散劑諸如技藝中已知者。供非經腸部投服用之例示組成物包括注射溶液或懸浮液，其可含有，例如，適當之無毒性，非經腸部可接受性稀釋劑或溶劑，諸如甘露糖醇，1，3-丁二醇，水，林格氏溶液，等張氯化鈉溶液，或其它適當之分散或濕化及懸浮劑，包括合成單-或二酸甘油酯，及脂肪酸，包括油酸，或 Cremaphor。供直腸部投服用之例示組成物包括坐藥，其可含有，例如，適當之無刺激性賦形劑，諸如椰子油，合成甘油酯或聚乙二醇，彼於常溫下爲固態但於腸腔中液化及/或溶解而釋出藥物。供局部投;服用之例示組成物包括局部載體諸如 Plastibase (以聚乙烯凝膠化之礦油）。任何特定病患之特定劑量値及劑量頻率當然可予變化且係依各種因素，包括所用特定化合物之活性，化合物之代謝安定性及作用時間長短，病患之種類，年齡，體重， —般健康狀況，性別及飮食，投服之型式及時間，排泄速率，藥物組合，及特定病況之嚴重性而定。雖然本發明已經由特定之具體實施例在本文中詳加說明，但此些具體實施例當然僅供說明本發明之一般原理，而不必限制之。只要不脫離本發明之真正精髓及範圍，熟知技藝者可輕易已知任何既定物料，方法步驟或化學式中之一些改良及變化，且所有之此些改良及變化均需視爲在下列申請專利範圍之範圍內。 •240-

Claims

200528455 (1) 十、申請專利範圍

包括所有前藥，製藥學上可接受性鹽及立體異構體，其中： η爲一單鍵或一雙鍵； R1乃擇自鹵素，氰基，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，-NR8R9， -C02R8，-CONR8R9，-OR8，-NR8COR9，-NR8CONR8R9 ，-NR8C02R9，-OCONR8R9，-NR8S ( Ο ) mR9， -NR8S ( 0) mNR8R9，-NR8S ( 0) m〇R9 及 •OS ( Ο ) mNR8R9 ; R2乃擇自鹵素，氰基，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，-NR8R9， -C02R8 ， -CONR8R9 ， -OR8 ， -NR8COR9 ， -NR8CONR8R9 ，-NR8C02R9，-OCONR8R9，-NR8S ( Ο ) mR9， -NR8S ( 0) mNR8R9，-NR8S ( 0) mOR9 及 -241 - 200528455 (2) -OS ( Ο ) mNR8R9 ; R3乃擇自烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜環基烷基，芳烷基及雜芳基烷基； R 6乃擇自Η，烷基，環烷基，雜環基，環烷基烷基，雜環院基’芳基’雜芳基，芳院基及雜芳基院基；其中R6基團具有小於200原子質量單位之分子量；當η爲一雙鍵時，則R7乃不存在；當η爲一單鍵時，則R7乃擇自Η，烷基，環烷基，雜環基，環烷基烷基’雜環烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳基烷基，-C0R8，-C02R8，-CONR8R9 及 •S ( 0 ) mR8 ; R8及R9乃各自擇自Η，院、基，‘芳基，芳烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環烷基，雜芳基，及雜芳基院基； R8及R9可任意共同形成4，5，6，或7節雜環基環或5或6節雜芳基環；且 ηι爲1或2之整數。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1乃擇自烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，-0R8及-NR8R9 ; R2乃擇自院基’環院基，環院基院基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，-0R8及-NR8R9 ; -242- 200528455 (3) R3乃擇自院基，環院基，環院基院基，雜環基院基，芳烷基及雜芳基烷基； R 6乃擇自Η，烷基，環烷基，雜環基，環烷基烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，芳烷基及雜芳基烷基；其中R6基團具有小於200原子質量單位之分子量； R7不存在； R8及R9各自擇自Η，烷基，芳基，芳烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環烷基，雜芳基，及雜芳基烷基； R8及R9可任意共同形成5，6，或7節雜環基環或5 或6節雜芳基環；且 η爲一雙鍵。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中 R6乃擇自Η ’烷基，芳基，雜芳基，芳烷基及雜芳基烷基；其中R6基團具有小於200原子質量單位之分子量。 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R2乃擇自烷基，環烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基’芳氧基，雜芳氧基，-OR8 及-NR8R9。 5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中 R1乃擇自烷基，環烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基 …OR8 及-NR8R9 〇 -243- 200528455 (4) 6. 如申請專利範圍第5項之化合物’其中 R3乃擇自烷基，環烷基，雜環基烷基’芳烷基及雜芳基烷基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1乃擇自芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基，-OR8 及-NR8R9 ; R2乃擇自雜芳基，芳氧基，雜芳氧基，-0R8及 -NR8R9; R3乃擇自烷基，雜環基烷基，芳烷基及雜芳基烷基 R6乃擇自Η，烷基，及雜環基；其中R6基團具有小於200原子質量單位之分子量； R8及R9各自擇自Η，烷基，芳基，芳烷基’環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環烷基，雜芳基’及雜芳基院基； R8及R9可任意共同形成5，6，或7節雜環基環或5 或6節雜芳基環；且 η爲一雙鍵。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物’其中 R6乃擇自Η，甲基，乙基及異丙基。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中 R2乃擇自芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基乃任意經擇自 Η，烷基，鹵烷基，鹵素，雜環基，芳基，雜芳基，-OR8，-C02R8，-CONR8R9，-S02R8，及-S02NR8R9 之 -244- 200528455 (5) 取代基所取代。 10·如申請專利範圍第9項之化合物，其中 R1乃擇自雜環基，芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基，-OR8及-NR8R9，其中雜環基，芳基，雜芳基，芳氧基或雜芳氧基乃任意經擇自Η，氰基，鹵烷基，烷基，鹵素，雜環基，芳基，雜芳基，-OR8，-C02R8，-CONR8R9 ，-S02R8，及- S02NR8R9之取代基所取代。 11·如申請專利範圍第1 0項之化合物，其中 R3乃擇自烷基，芳烷基，雜芳基烷基及雜環基烷基 ’其中芳烷基，雜芳基烷基或雜環烷基乃任意經擇自氫，氰基，鹵烷基，烷基，環烷基，鹵素，羥基，胺基，-OR 8 ，-NR8NR9，-S02R8，-S02NR8R9，雜芳基，雜環基，及芳基之取代基所取代。 12.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1乃擇自烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，-OR8及-NR8R9; R2乃擇自烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，-OR8及-NR8R9; R3乃擇自烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基烷基，芳烷基及雜芳基烷基； R6乃擇自Η，烷基，環烷基，雜環基，環烷基烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，芳烷基及雜芳基烷基； -245- 200528455 (6) 其中R6基團具有小於200原子質量單位之分子量； R7乃擇自Η，烷基，環烷基，雜環基，環烷基烷基，雜ί哀兀基，芳烷基，雜芳基烷基，·ε〇ΝΚ8Κ9，-(：：〇2Κ8，_ COR8，及- S02R8 ; R8及R9各自擇自Η，烷基，芳基，芳烷基’環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環烷基，雜芳基，及雜芳基烷基； R8及R9可任意共同形成5，6，或7節雜環基環或5 或6節雜芳基環；且 η爲一單鍵。 1 3 .如申S靑專利範圍第1 2項之化合物，其中 R6乃擇自Η，烷基，芳基，雜芳基，芳烷基及雜芳基烷基，其中R6基團具有小於200原子質量單位之分子量。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中 R7 乃擇自 Η，烷基，-COR8，-C02R8，-CONR8R9，及-SO2R80 1 5 .如申請專利範圍第丨4項之化合物，其中 R2乃擇自烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，-OR8及-NR8R9。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中 R1乃擇自烷基，環烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基 -246- 200528455 (7) ，-OR8 及-NR8R9。 17. 如申請專利範圍第1 6項之化合物，其中 R3乃擇自烷基，環烷基，雜環基烷基，芳烷基及雜芳基烷基。 18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1乃擇自芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基，-OR 8 及-NR8R9 ; R2乃擇自芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基，-OR 8 及-NR8R9 ; R3乃擇自烷基，雜環基烷基，芳烷基及雜芳基烷基 R6乃擇自Η，烷基，芳烷基及雜芳基烷基；其中R6基團具有小於200原子質量單位之分子量； R7 乃擇自 Η，-COR8，-C02R8，-CONR8R9，及-S02R8 ; R8及R9各自擇自Η，烷基，芳基，芳烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，雜環烷基，雜芳基，及雜芳基烷基； R8及R9可任意共同形成5，6，或7節雜環基環或5 或6節雜芳基環；且 η爲一單鍵。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其乃擇自： -247 - 200528455

-248- (9) 200528455

249 200528455 do)

-250- (11)200528455

-251 - (12)200528455

-252- (13)200528455

253- (14)200528455

-254 - (15)200528455

-255- (16)200528455

-256- (17)200528455

-257 - 200528455

-258- 200528455

- 259- 200528455

2 0 ·如申請專利範圍第1

-260- (21)200528455

>261 - 200528455

-262 - (23)200528455

-263- 200528455 (24)

-264- 200528455 (25) cl

Ν Ν CI

cl

Ν C CI

cl H3C

Γ3 C CI H3C

cl H3C

Γ3 C CI H3C

cl N

F3 c α N

2 2 . —種藥學組成物，其包含i 至少一種式I化合物 -265- 200528455 (26) R3 /

R6 I 包括所有前藥，製藥學上可接受性鹽其中： η爲一單鍵或一雙鍵； R1乃擇自鹵素，氰基，烷基，烯基，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基， -C02R8，-CONR8R9，-OR8，-NR8COR9 ，-NR8C02R9，-OCONR8R9，-NR8S ( Ο) -NR8S ( Ο ) mNR8R9，-NR8S ( O) mOR9 l -OS ( 0 ) mNR8R9 ； R2乃擇自鹵素，氰基，烷基，烯基，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基，< -C02R8，-CONR8R9，-0R8，-NR8COR9 ，-NR8C02R9，-OCONR8R9，-NR8S ( 0 ) -NR8S ( O) mNR8R9，-NR8S ( O) m〇R9 ^ -OS ( Ο ) mNR8R9 ； R 3乃擇自烷基，烯基，炔基，環烷及立體異構體，，炔基，環烷.基基，芳烷基，雜 -NR8R9，，-NR8CONR8R9 mR9，，炔基，環烷基基，芳烷基，雜 -NR8R9，，-NR8CONR8R9 mR9，基，環焼基院基 -266- 200528455 (27) ’雜環基，芳基，雜芳基，雜環基烷基，芳烷基及雜芳基烷基； R6乃擇自Η，烷基，環烷基，雜環基，環烷基烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，芳烷基及雜芳基烷基；其中R6基團具有小於200原子質量單位之分子量；當η爲一雙鍵時，則R 7乃不存在；當η爲一單鍵時，則R7乃擇自η，烷基，環烷基，雜壤基’環烷基烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，芳烷基馨，雜芳基院基，-COR8，-C02R8，-CONR8R9 及 ( 〇 ) mR8 ; R8及R9乃各自擇自η，烷基，芳基，芳烷基，環烷裏’環烷基烷基’雜環基，雜環烷基，雜芳基，及雜芳基； R8及R9可任意共同形成4，5，6，或7節雜環基環或5或6節雜芳基環；且 m爲1或2之整數；及至少一種製藥學上可接受性稀釋劑或載體。 2 3.如申請專利範圍第2 2項之藥學組成物，其更進〜歩包含：至少一種其它醫療劑。 2 4 · —種供治療類大麻素受體促成性疾病或病症之藥舉組成物，其包含有效醫療量之式I化合物 -267- 200528455 (28) R3 /

R6 I 包括所有前藥，製藥學上可接受性鹽其中： η爲一單鍵或一雙鍵； R1乃擇自虐素，氰基，烷基，烯基，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧基， -C02R8，-CONR8R9，-OR8，-NR8COR9 ，-NR8C02R9，-OCONR8R9，-NR8S ( Ο ) -NR8S ( Ο ) mNR8R9，-NR8S ( Ο ) mOR9 万 -OS ( Ο ) mNR8R9 ； R2乃擇自鹵素，氰基，烷基，烯基，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳芳基，雜芳基烷基，芳氧基，雜芳氧 C02R8，-CONR8R9，-OR8，-NR8COR9 ，-NR8C02R9，-OCONR8R9，-NR8S ( Ο : O) mNR8R9，-NR8S ( Ο ) m〇R9 R -OS ( O R3乃擇自烷基，烯基，炔基，環烷，雜環基，芳基，雜芳基，雜環基院基，及立體異構體，，炔基，環烷基基，芳烷基，雜 -NR8R9 ，，-NR8CONR8R9 mR9，，炔基，環烷基基，芳烷基，雜基，-NR8R9 ，-，-NR8CONR8R9 )mR9，-NR8S ( )mNR8R9; 基，環院基院基芳烷基及雜芳基 -268 - (29) (29)200528455 院基； R6乃擇自Η，烷基，環烷基，雜環基，環烷基烷基，雜環院基，芳基，雜芳基，芳烷基及雜芳基烷基；其中R6基團具有小於2〇〇原子質量單位之分子量；當η爲一雙鍵時，則r 7乃不存在；當η爲一單鍵時’則R7乃擇自Η，烷基，環烷基，雜環基，環烷基烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，芳烷基 ’雜芳基烷基，-COR8，-c〇2R8，-CONR8R9 及 -S ( 〇 ) mR8 ； R8及R9乃各自擇自Η，烷基，芳基，芳烷基，環烷基’環烷基烷基，雜環基，雜環烷基，雜芳基，及雜芳基烷基； R8及R9可任意共同形成4，5，6，或7節雜環基環或5或6節雜芳基環；且 m爲1或2之整數。 2 5 . —種藥學組合，其包含申請專利範圍第2 2項之藥學組成物以及由抗肥胖劑；食慾抑制劑；抗糖尿病劑；抗高血脂劑；降血脂劑；降血膽固醇劑；脂肪調節劑；降膽固醇劑；降脂肪劑；升高密度脂蛋白劑，抗高血壓劑；用以治療睡眠病症之製劑；用以治療物質濫用病症或成癮病症之製劑；抗焦慮劑；抗抑鬱劑；抗精神病劑；認知能力增強劑；用以治療認知病症之製劑；用以治療阿滋海默氏症之製劑；用以治療帕金森氏症之製劑；抗發炎劑；用以治療神經變性之製劑；用以治療動脈硬化之製劑；用以 -269- 200528455 (30) 治療呼吸病況之製劑；用以治療腸病之製劑；強心苷；及抗腫瘤劑中所擇定之醫療劑。 26·如申請專利範圍第25項之藥學組合，其中之其它醫療劑可在投服申請專利範圍第2 2項藥學組成物之前，之同時，或之後投服。 27·如申請專利範圍第25項之藥學組合，其中抗肥胖劑乃擇自黑色皮質素受體（MC4R )激動劑；黑色素-濃縮激素受體（MCHR )拮抗劑；生長激素促分泌受體（ GHSR )拮抗劑；葛樂寧（galanin )受體調節劑；阿立新 (orexin)拮抗劑；CCK激動劑；GLP-1激動劑及其它前-原高血糖素-衍生性肽；NPY1或NPY5拮抗劑；NPY2及 NPY4調節劑；促皮質素釋出因子激動劑；組織胺受體-3 (H3 )調節劑；aP2抑制劑；PPAR γ調節劑；PPAR δ調節劑；乙醯-CoA羧基化酶（ACC)抑制劑；ΙΙ-β-HSD-l 抑制劑；阿比亭（adinopectin )受體調節劑；β 3腎上腺素激導性激動劑，包括AJ967 7，L7 5 0 3 5 5及CP3 3 1 648或其它已知之β 3激動劑；甲狀腺受體β調節劑；脂肪酶抑制劑，包括歐里基達特（orlistst )或ATL-962 ;血淸素受體激動劑，包括BVT-93 3 ;單胺再吸收抑制劑或釋出劑，包括氯苯丙胺，右旋氯苯丙胺，無鬱寧（fl u vox amine )，百憂解（fluoxetine)，克憂果（paroxetine)，樂復得（ sertraline )，氯苯丁胺，氯非克斯（c 1 o f o r e x )，氯他明 (clot ermine )，匹西洛斯（p i c il o r e x )，諾美婷（ s i b υ t r a m i n e )，右旋苯丙胺，苯丁胺，苯基丙醇胺或氯苯 -270- 200528455 (31) 咪间晚（m a z i n d ο I );減食慾劑，包括妥泰（t o p i r a m a t e );纖毛神經營養因子，包括愛索坎（A x o k i n e );腦·衍生性神經營養因子；痩體蛋白或瘦體蛋白受體調節劑及其它類大麻素受體拮抗劑，包括SR-141716及SLV-319。 2 8.如申請專利範圍第25項之藥學組合，其中抗糖尿病劑乃擇自胰島素促分泌劑；胰島素致敏劑；抗高血糖劑；雙縮胍；磺醯脲；糖苷酶抑制劑；醛糖還原酶抑制劑 ;PPAR γ激動劑包括噻唑啶二酮；PPAR α激動劑，包括 φ 纖維酸衍生物；PPAR δ拮抗劑或激動劑；PPAR-α/γ雙重激動劑；1 Ι-β-HSD-l抑制劑；二肽基肽酶IV抑制劑， SGLT2抑制劑；糖原磷酸化酶抑制劑；米格提萘（ meglitindes );胰島素；類高血糖素之肽-1 ;類高血糖素之肽-1激動劑；及蛋白酪胺酸磷酸酶-1 B抑制劑。 2 9 .如申請專利範圍第2 8項之藥學組合，其中抗糖尿病劑爲擇自雙縮胍，二甲雙胍（metformin )，苯乙雙胍（phenformin )，氫氯酸二甲雙胍及其其它鹽類之口服 φ 降高血糖劑。 30.如申請專利範圍第29項之藥學組合，其中之其它醫療劑爲雙縮胍，且申請專利範圔第1項化合物與雙縮胍之投服重量比乃在約0.001 : 1至約10 : 1之範圍內。 3 1 .如申請專利範圍第2 8項之藥學組合，其中磺醯脲乃擇自優降糖（g 1 y b u r i d e )，格列本脲（g 1 i b e n c 1 a m i d e )，瑪爾胰（g Π m e p i r i d e )，泌樂得（g 1 i p i z i d e )，格列齊特（g 1 i c 1 a z i d e )，氯磺丙脲（c h I o r p r o p a m i d e )，其它 -271 - 200528455 (32) 已知之磺醯脲或作用至β_細胞之ATP _依賴性管道上之其它抗高血糖劑。 3 2 _如申請專利範圍第3 1項之藥學組合，其中申請專利範桌1項化合物與擴醯脲之組合係以同一或個別之口服劑型投服。 3 3 ·如申請專利範圔第2 8項之藥學組合，其中糖苷酶抑制劑乃擇自醣祿（acarb〇se )及米格列醇（migiit〇i ) 〇 3 4 ·如申請專利範圍第3 3項之藥學組合，其中申請專利範圍第1項化合物與糖苷酶抑制劑之組合係以同一或個別之口服劑型投服。 3 5 .如申請專利範圍第2 8項之藥學組合，其中ppaR γ激動劑爲噻唑啶二酮口服抗糖尿病劑。 3 6 ·如申請專利範圍第2 8項之藥學組合，其中胰島素致敏劑乃擇自羅西特隆（rosiglitazone )，皮格特隆（ pioglitazone ) ， MCC-555，GL-262570，英格特隆( englitazone )，達格特隆（dar gl it azone )，伊沙特隆（ isaglitazone ) ，JTT-501，L.895645，R - 1 1 9702 » NN-2 3 44 ，及 YM-440。 3 7 ·如申請專利範圍第 2 8項之藥學組合，其中 PPAR-α/γ雙重激動劑乃擇自Μ K - 7 6 7 / KR P - 2 9 7，提沙利特 (tesaglitazar)及目拉利特（muraglitazar)。 3 8 ·如申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中降血脂劑爲HMG CoA還原酶抑制劑，其乃擇自美凡斯達丁（ - 272 - 200528455 (33) mevastatin) •，與美凡斯達丁（mevastatin)相關之化合物 •，洛凡斯達丁（ lovastatin );美維諾林（m e v i η ο 1 i η )；與洛凡斯達丁（lovastatin)及美維諾林（mevinolin)相關之化合物；普凡斯達丁（pravastatin)及與普凡斯達丁 (pravastatin)相關之化合物；辛凡斯達丁（simvastatin )及與辛凡斯達丁（Simvastatin)相關之化合物；氟凡斯達丁（ fluvastatin );西里凡斯達丁（ ceri vastatin ):阿妥凡斯達丁（atorvastatin);皮塔凡斯達丁（pitavastatin );尼斯凡斯達丁（nisvastatin);伊塔凡斯達丁（ itavastatin );羅素凡斯達丁（rosuvastatin);維沙斯達丁（visastatin);與羅素凡斯達丁（rosuvastatin)及維沙斯達丁（ v i s a s t at i η )相關之化合物；麥沃內酯衍生物之吡唑類似物；麥沃內酯衍生物之茚類似物；6-[2-(經取代-吡咯-1-基）-烷基]D比喃-2-酮及其衍生物；SC-4 5 3 5 5 ; 3 -經取代戊二酸衍生物；二氯乙酸鹽；麥沃內酯之咪唑類似物；3-羧基-2-羥基-丙烷膦酸衍生物；2,3-二取代吡咯，呋喃及噻吩衍生物；麥沃內酯衍生物之萘基類似物；八氫萘；洛凡斯達丁（ lovaststin )及美維諾林（mevinolin ) 之酮基類似物；喹啉及吡啶衍生物；及膦酸化合物。 3 9·如申請專利範圍第25項之藥學組合，其中降血脂劑爲鯊烯合成酶抑制劑，其乃擇自α -膦酸基磺酸鹽類 :類異戊二烯（膦甲基）膦酸鹽類；萜焦磷酸鹽類；法尼基二磷酸鹽類似物Α及前鯊烯焦磷酸鹽類似物類；膦基膦酸鹽類及環丙烷類。 -273- 200528455 (34) 40.如申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中降血脂劑爲纖維酸衍生物，其乃擇自非諾貝特（fenofibrate ) ;吉非貝齊（gemfibrozil);氯貝特（clofibrate);苯紮貝特（bezafibrate);環丙貝特（ciprofibrate);克林諾貝特（clinofibrate);苯丁酣（probucol);及與苯丁酉分 (p r 〇 b u c ο 1 )相關之化合物。

4 1 .如申請專利範圍第25項之藥學組合，其中降血脂劑爲膽酸螯隔劑，其乃擇自降膽敏（cholestyramine ) •，膽提普（cholestipol) ； DEAE-Sephadex ； Secholex ； Policexide;膽太格（cholestagel);脂塔比（lipostabil );E- 5 05 0 ; Ν·經取代乙醇胺衍生物；伊曼克西（ imanixil);四丁脂斯達丁（tetrahydrolipstatin);伊斯馬院基憐醯膽驗（istigmastanylphosphorylcholine ) •，胺基環糊精；AJ-814 ;甘菊藍衍生物；米林醯胺（ melinamide ) ； 5 8- 03 5 ； CL-277,082 ; CL-283,546 ;二取

代之脲衍生物；薇鹼酸（nicotinic acid，niacin);阿西匹莫克（acipimox);阿西夫南（acifran) •，新黴素；對位-胺基水楊酸；阿斯匹靈；多（二烯丙基甲胺）衍生物；四級胺多（氯化二烯丙基二甲銨）；紫羅烯類；及其它已知之降血淸膽固醇劑。 4 2.如申請專利範圍第25項之藥學組合，其中降血脂劑爲乙醯C ο A :膽固醇0 -乙醯轉移酶抑制劑，其乃擇自經取代之N-苯基-Ν’·[(卜苯基環戊基）甲基]脲；TS-962 ； F-1394 ； CS-505 ； F-12511 ； HL-004 ； Κ-10085 及 -274 - 200528455 (35) YIC-C8-434 〇 4 3 ·如申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中降血脂劑爲LDL (低密度脂蛋白）受體活性之向上調節劑包括 MD-700。 44 ·如申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中降血脂劑爲膽固醇吸收抑制劑包括伊沙米比（ezetimibe )。 45. 如申請專利範圍第25項之藥學組合，其中脂肪調節劑爲膽固醇酯轉移蛋白抑制劑，其乃擇自CP 5 29,4 1 4 ；SC-744 ; SC-79 5 ； CETi-1 ；及 JTT-705。 46. 如申請專利範圍第25項之藥學組合，其中降血脂劑爲迴腸Na + /膽酸共運輸抑制劑。 / 4 7.如申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中降血脂劑爲ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑。 48.如申請專利範圍第25項之藥學組合，其中脂肪調節劑爲擇自：擇自離析之大豆蛋白，大豆蛋白濃縮物，大豆粉，異黃酮，金雀異黃酮，大豆黃素，黃豆黃素或伊可（equol )，或植物固醇，植物固烷醇及生育三烯酚中之植物雌激素；/5 -內醯胺膽固醇吸收抑制劑；擇自LXR 激動劑，PPAR- α激動劑及FXR激動劑中之HDL向上調節劑；LDL分解代謝促進劑；鈉-質子交換抑制劑；LDL-受體誘導劑；固醇類糖苷；擇自石-胡蘿蔔素，抗壞血酸，α -生育酚，視黃醇，維生素C、抗高半胱胺酸劑，葉酸，葉酸鹽，維生素Β 6，維生素Β 1 2及維生素Ε中之抗氧化劑；異煙肼；膽固醇吸收抑制劑；HMG-CoA合成酶抑 -275- 200528455 (36) 制劑；羊毛固醇去甲基酶抑制劑；供治療血脂不良之 PPAR- 5激動齊!ί ;擇自神經鞘脂，神經醯胺，中性神經磷脂酶或其片段中之固醇調節元素結合蛋白-I。 49.如申請專利範圍第25項之藥學組合，其中降血脂劑乃擇自普凡斯達丁（pravastatin);洛凡斯達丁（ lovastatin );辛凡斯達丁（simvastatin) •，阿妥凡斯達丁 (atorvastatin ):氟凡斯達丁（fluvastatin);皮塔凡斯達丁（pitavastatin);羅素凡斯達丁（rosuvastatin);薛鹼酸及膽太格（cholestagel)。 5 〇 .如申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中抗高血壓劑乃擇自：/5腎上腺激導性阻斷劑；擇自心安爽（ d i 11 i a z e m )，唯律脈必利（v e r a p a m i 1 )，硝苯D比Π定（ nifedipine )，阿洛地平（a m 1 o d i p i n e )及美比法地（ mybefradil )之 L-型管道阻斷劑；擇自心安爽（diltiazem )，唯律脈必利（verapamil )，硝苯卩比Π定（n i f e d i p i n e ) ，阿洛地平（amlodipine)及美比法地（mybefradil)之 T-型鈣管道阻斷劑；擇自氯噻嗪（chlorothiazide)，二氫氯噻 D秦（hydrochlorothiazide)，氟噻嗪（flumethiazide )，氫氟甲噻嗪（hydroflumethiazide)，禾氟噻嗪（ bendroflumethiazide )，甲氯噻 D秦（methylchlorothiazide )，三氯甲噻 D秦（trichloromethiazide)，多噻嗪（ polythiazide )，苯噻嗪（benzthiazide)，利尿酸三苦那芬（ethacrynic acid tricrynafen ) ，氯噻酮（ chlorthalidone )，速尿（furosemide)，木索力明（ -276- 200528455 (37) musolimine)，便多（bumetanide)，氨苯喋 D定（ triamtrenene )，釆吡嗪（a m i 1 o r i d e )，及螺旋內酯之利尿劑；腎素抑制劑；擇自克普托普利（captopril )，洛芬樂普利（zofenopril )，脈樂普利（fosinopril )，依那普利（enalapril)，西拉諾普利（ceranopril)，西拉若普利 (cilazopril )，地拉普利（delapril)，平托普利（ pentopril) ，D奎那普利（quinapril)，瑞米普利（ramipril )，及里西諾普利（lisinopril )之 ACE抑制劑；擇自羅薩坦（losartan)，耳比薩坦（irbe sartan)，及凡薩坦（ valsartan )之 AT - 1受體拮抗劑；擇自喜塔仙坦（ sitaxsentan)及阿滋仙坦（atrsentan)之ET受體拮抗劑 ;雙重ET/AII拮抗劑；中性內肽酶抑制劑；血管肽酶抑制劑及雙重 NEP-ACE抑制劑，擇自歐馬帕歹[J特（ omapatrilat )及吉馬帕列特（gemopatrilat ));及硝酸鹽〇 5 1 .如申請專利範圍第 2 5項之藥學組合，其中用以治療睡眠症之製劑乃擇自褪黑激素類似物；褪黑激素受體拮抗劑；ML1B激動劑；GABA受體調節劑；NMDA受體調節劑；組織胺-3 ( H3 )受體調節劑；多巴胺激動劑及阿立新（〇 r e X i η )受體調節劑。 5 2 .如申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中用以治療物質濫用及成癮病症之製劑乃擇自選擇性血淸素再吸收抑制劑；美沙酮（methadone );叔丁啡（ buprenorphi n e);尼古丁；及丁胺苯丙酮（bupropion)。 - 277 - 200528455 (38) 53.如申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中抗焦慮劑乃由擇自安定（diazepam)，樂來寧（lorazepam)，甲經基安定（oxazepam)，健得靜（alprazolam)，利眠寧（chlordiazepoxide)，利福全（clonazepam)，二錦氯氮平（chlorazepate)，哈拉西泮（halazepam)及環丙安定（prazepam )中之苯並二氮平類；擇自丁螺環酮（ buspirone )，弗西尼森(flesinoxan)，吉 D比隆（gepirone )及伊沙吡隆（ipsapirone)中之5HT1A受體激動劑；及促皮質素釋出因子拮抗劑中所擇定。 5 4.如申請專利範圍第25項之藥學組合，其中抗抑鬱劑乃由擇自三級及二級胺三環素類中之原腎上腺素再吸收抑制劑；擇自百憂解（fluoxetine )，‘無鬱寧（ fluvoxamine )，克憂果（paroxetine )及樂復得（ sertraline )中之選擇性血淸素再吸收抑制劑；擇自異卡波肼（isocarboxazid)，苯乙肼（phenelzine)，反苯環丙胺（tranylcypromine)及巴可愈（selegiline)中之單胺氧化酶抑制劑；單胺氧化酶之可逆性抑制劑包括嗎氯貝胺（ moclobemide );血淸素及原腎上腺素再吸收抑制劑包括文拉法辛（venlafaxine );促皮質素釋出因子受體拮抗劑 ;α -腎上腺素受體拮抗劑；及擇自丁胺苯丙酮（bupropion )，鋰，尼法哇酮（nefazodone) ，坐酮（trazodone) 及維洛沙秦（viloxazine )中之非典型抗抑鬱劑中所擇定〇 5 5 .如申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中抗精 -278- 200528455 (39) 神病劑乃由擇自氯丙嗪（chlorpromazine )，美索噠嗪（ mesoridazine)，硫利噠嗪（thioridazine)，乙醒奮乃靜 (acetophenazine)，氟奮乃靜（fluphenazine)，奮乃靜 (per phrnazine)及三贏拉嗪（trifluoperazine)中之酉分噻嗪；擇自泰爾登（chlorprothixene )及替沃噻噸（ thiothixene)中之噻噸；擇自氯氮平（clozapine)，奧氮平（olanzepine)及阿立_卩坐（aripaprazole)中之雜環型二苯氮平；丁醯苯包括氟哌啶醇（haloperidol ));二苯丁基哌啶，包括匹莫齊特（pimozide );吲哚酮及嗎吲哚酮（molindolone)類之抗精神病劑；洛沙平（l〇xapine) ，舒必利（s u 1 p i r i d e );利培酮（r i s p e r i d ο n e );多巴胺受體拮抗劑，蕈毒鹼受體激動劑；5HT2A受體拮抗劑， 5HT2A/多巴胺受體拮抗劑及擇自奧氮平（olanzepine)，阿立哌卩坐（aripaprazole)，利培酮（risperidone)及齊拉西酮（z i p 1* a s i d ο n e )中之部分激動劑中所擇定。 5 6 .如申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中認知-增強劑乃由乙醯膽鹼抑制劑，包括他克林（t a c r i n e );蕈毒驗受體-1激動劑，包括米拉美林（milameline);薛驗激動劑；谷胺酸受體調節劑；及擇自吡拉西坦（piracetam )及左乙拉西坦（levetiracetam)中之學習與記憶增強劑中所擇定。 5 7·如申請專利範圍第25項之藥學組合，其中用以治療阿滋海默氏症之製劑及用以治療認知病症之製劑乃由多那丨派齊（donepezi]);他克林（tacrine );里瓦格明（ -279- 200528455 (40) revastigraine ) ; 5HT6 ; r分泌酶抑制劑；/?分泌酶抑制劑；SK管道阻斷劑；Maxi-K阻斷劑；及KCNQs阻斷劑中所擇定。 5 8.如申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中用以治療帕金森氏症之製劑乃由含或不含C OMT抑制劑之左旋多巴，擇自金剛院胺（amantadine)及利魯卩坐（riluzole) 中之抗谷胺酸激導性藥物；（x-2腎上腺素激導性拮抗劑包括咪唑克生（idazoxan );鴉片拮抗劑包括納曲酮（ naltrexone );其它多巴激動劑及運輸子調節劑包括羅匹尼羅（ropinirole);及普拉克索（pramipexole)或神經營養因子包括神經膠質衍生性神經營養因子中所擇定。 5 9.如申請專利範圍第25項之藥學組合，其中抗發炎劑乃由潑尼松；地塞米松；環氧合酶抑制劑包括擇自非類固醇性抗消炎藥，阿斯匹靈，吲哚美辛（indomethacin )，異丁苯丙酸（ibuprofen)，炎痛喜康（piroxicam)， Naproxen，Celebrex 及 Vioxx 中之 COX-1 及 COX-2 抑制劑；CTLA4-Ig激動劑及拮抗劑；CD40配位體拮抗劑； IMP DH抑制劑包括黴酚酸酯；整合素拮抗劑；a-4 yS -7整合素拮抗劑；細胞黏附作用抑制劑；干擾素7拮抗劑； IC AM-1 ;擇自弓| 弗利克瑪（infliximab ) ，OR 1 3 84，丁NF -α抑制劑包括替尼達普（tenidap)，抗TNF抗體或可溶性TNF受體包括依那西普（etanercept)中之腫瘤壞死因子拮抗劑；擇自西羅莫司（sirolimus)及Rapamune中之納巴黴素；來福米特（leflunomide );前列腺素合成抑制 -280- 200528455 (41) 劑；布地萘德（budesonide);氯法齊明（clofazimine) ;CNI - 1 4 9 3，CD4拮抗劑包括普里克西馬（prilixiniab ) ;P3 8分裂素-活化性蛋白激酶抑制劑；蛋白酪胺酸激酶抑制劑；IKK抑制劑；及擇自Zelnorm及Maxi-K開啓劑中之供治療過敏性腸症候群之製劑中所擇定。 6 〇 .如申請專利範圍第2 5項之藥學組合，其中其它醫療劑乃由環孢靈素類；環孢靈素A ;抗-IL-2受體；抗-CD45RB ；抗-CD2 ；抗-CD3 ( OKT-3 )；抗-CD4 ;抗-CD80 ；抗-CD86 ;單株抗體OKT3 ;阻斷CD40與gp39間之交互作用之製劑；；對CD40及/或gP39專一性之抗體 ;CD154;由CD40及gp39中所建構之融合蛋白；CD4 0Ig CD8gp3 9 ; NF-κ B功能之核轉位抑制劑；去氧精胍啉；黃金化合物；擇自胺甲蝶呤，FK5 06，他克莫司（ tacrolimus ) ，P r o g r a f 及嗎替麥考酚酯（m y c o p h e η ο 1 a t e mofetil)中之f几增殖劑，擇自硫Π坐嘿卩令（azathiprine)及環磷醯胺中之細胞毒性藥物；擇自抗I L - 4或I L - 4受體融合蛋白之抗細胞激肽；PDE4抑制劑包括Ariflo及PTK抑制劑中所擇定。 6 1·如申請專利範圍第2 4項之藥學組成物，其中疾病或病症乃與CB-1受體之活性有關。 6 2 ·如申請專利範圍第6 1項之藥學組成物，其中疾病或病症爲貪食症，肥胖症或導致病患體重過重之任何疾病。 6 3 ·如申請專利範圍第61項之藥學組成物，其中疾 -281 - 200528455 (42) 病或病症爲代謝病症，飮食病症及食慾病症，包括與彼些病症有關之病況諸如肥胖症，糖尿病，動脈硬化，高血壓，多囊性卵巢疾病，心血管疾病，骨關節炎，皮膚學病症，高血壓，胰島素抗性，高膽固醇血症，高三酸甘油脂血症，膽石症及睡眠病症，高血脂病況，神經性貪食症及強迫性飮食病症等之治療。 64·如申請專利範圍第61項之藥學組成物，其中疾病或病症爲因爲遺傳或環境因素所引起之肥胖症，包括飮食過度及貪食症，多囊性卵巢疾病，顱咽管瘤，普瑞德-威利（Prader-Willi )症候群，福利克氏（Frohlich’s )症候群，第II型糖尿病，生長因子缺乏，透那氏（Turner’s J症候群及以代謝活性降低或能量耗損降低爲特徵之其它病理學狀態。 65. 如申請專利範圍第61項之藥學組成物，其中疾病或病症爲擇自物質濫用，成癮病症，抑鬱，焦慮，躁症及精神分裂症中之精神病學病症。 66. 一種供改善認知功能及記憶受損之藥學組成物，包括擇自痴呆症，阿滋海默氏症，短期記憶喪失及注意力缺乏病症；神經變性病症，帕金森氏症，大腦中風及顱腦外傷；低血壓，出血性及外毒素-誘導性低血壓；帕金森氏症；亨丁頓氏症；皮克氏（Pick’s )症；庫賈氏症；頭部外傷；及年齡相關性認知衰退中之疾病之治療，其包含有效醫療量之申請專利範圍第24項所定義之化合物。 6 7. —種供治療與腦多巴胺激導性系統之功能不良有 -282 - 200528455 (43) 關之疾病包括帕金森氏症及物質濫用病症之藥學組成物，其包含有效醫療量之申請專利範圍第24項所定義之化合物。 6 8. —種供治療擇自與肺功能不良及通氣器依賴性有關之分解代謝；心功能不良，瓣膜疾病，心肌梗塞，心肥大或充血性心臟衰竭；移植排斥；類風濕性關節炎；多發性硬化；炎性腸病；狼瘡；移植物抗宿主疾病；T -細胞促成性過敏病；牛皮癬；氣喘；橋本氏甲狀腺炎；基蘭-巴瑞德（Guillain-Barre )症候群；癌症；接觸性皮膚炎；過敏性鼻炎；及缺血性或再灌注損傷中之疾病之藥學組成物 ’其包含有效醫療量之申請專利範圍第24項所定義之化合物。 6 9 · —種供治療物質濫用或依賴病症（其中濫用或依賴之物質包括酒精，安非它命，類似安非它命之物質，咖啡因’大麻，古柯鹼，迷幻劑，吸食劑，尼古丁，類鴉片 ’天使塵，類似天使塵之化合物，鎭靜安眠劑，苯並二氮平’其它已知或未知之物質，或濫用物質之組合）之藥學組成物’其包含有效醫療量之申請專利範圍第24項所定義之化合物。 7 0 ·如申請專利範圍第6 9項之藥學組成物，其中物質濫用或依賴性可在無生理學依賴性之情況下發生。 7 1 · 一種供治療藥物或酒精戒除症候群及戒除開始期間之物質·誘導性焦慮或情緒病症之藥學組成物，其包含有效醫療量之申請專利範圍第24項所定義之化合物。 -283- 200528455 (44) 72. 一種供治療白血球活化作用-相關性病症包括因爲器官移植，急性移植，異體移植，異種移植物及同種移植物所致之排斥；預防缺血性或再灌注損傷諸如在器官移植，心肌梗塞，中風或其它原因期間所招致之缺血性或再灌注損傷；移植耐受性誘導作用；類風濕性關節炎；牛皮癬性關節炎及骨關節炎；多發性硬化；慢性阻塞性肺病（ COPD )，肺氣腫，支氣管炎，及急性呼吸窘迫症候群（ ARDS );炎性腸病，潰瘍性結腸炎及克隆氏病；系統性紅斑性狼瘡；移植物抗宿主疾病；T-細胞促成性過敏病，包括接觸性過敏，延遲型過敏，麩質-敏感性腸病及腹腔病；牛皮癖；接觸性皮膚炎；橋本氏甲狀腺炎；蕭格倫氏 (Sjogren’s )症候群；自體免疫型甲狀腺功能亢進，諸如格雷武司氏（Grave’s)病；愛迪生氏（Addison’s)病；自體免疫型多腺病或症候群；自體免疫型禿髮；惡性貧血 ;白斑病；自體免疫型垂體官能不足；基蘭-巴瑞德（ Guillain-Barre)症候群；其它自體免疫疾病；腎小球腎炎 ;血淸病；蓴麻疹；氣喘，枯草熱，過敏性鼻炎及皮膚過敏；硬皮病；蕈樣真菌病；急性炎性及呼吸反應，包括急性呼吸窘迫症候群及缺血/再灌注損傷；皮肌炎；斑形禿髮；慢性光化性皮膚炎；濕疹；白塞氏（Behcet’s )病；膿疱病（Pustulosis palm oplanteris) ，·壞疽性膿皮病；西澤里氏（Sezary’s)症候群；特異反應性皮膚炎；系統性硬化；及硬斑病之藥學組成物，其包含有效醫療量之申請專利範圍第24項所定義之化合物。 - 284 - 200528455 (45) 73. 一種供治療炎性疾病，包括關節炎，炎性腸病及自體免疫型腎小球腎炎之藥學組成物，其包含有效醫療量之申請專利範圍第24項所定義之化合物。

-285- 200528455 七、指定代表圖·· (一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R3 / N 一N

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