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TW200538433A - Immunosuppressant compounds and compositiions - Google Patents

Immunosuppressant compounds and compositiions Download PDF

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TW200538433A
TW200538433A TW094105492A TW94105492A TW200538433A TW 200538433 A TW200538433 A TW 200538433A TW 094105492 A TW094105492 A TW 094105492A TW 94105492 A TW94105492 A TW 94105492A TW 200538433 A TW200538433 A TW 200538433A
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TW
Taiwan
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alkyl
phenyl
acid
substituted
Prior art date
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TW094105492A
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English (en)
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shi-feng Pan
Thomas H Marsilje
Wen-Shou Lu
wen-qi Gao
Nathanael Schiander Gray
Yun He
Yahua Liu
Yuan Mi
Yongping Xie
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Irm Llc
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Publication date
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Description

200538433 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供適用於治療或預防由淋巴細胞交互作用所調 節之疾病或病症之新穎種類免疫抑制劑化合物，該等化合 物尤其適用於治療或預防與經EDG受體調節之訊號轉導相 關之疾病。 【先前技術】 EDG受體屬於緊密相關、經脂質活化之G-蛋白質耦合受 體族。將 EDG-1、EDG-3、EDG-5、EDG-6 及 EDG-8(亦分別 稱作S1P1、S1P3、S1P2、S1P4及S1P5)確定為特定用於鞘 胺醇-1-磷酸鹽（S1P)之受體。EDG2、EDG4及EDG7(亦分別 稱作LPA卜LPA2及LPA3)為特定用於溶血磷脂酸（LPA)之受 體。在S1P受體同型中，EDG-1、EDG-3及EDG-5廣泛表現 於各種組織中，而EDG-6之表現卻主要侷限於淋巴組織及 血小板中，且EDG-8之表現係侷限於中樞神經系統中。EDG 受體負責訊號轉導，且被認為在涉及細胞培養、增殖、維 持、遷移、分化、可塑性及凋亡之細胞過程中起重要作用。 特定EDG受體與由淋巴細胞交互作用所調節之疾病相關 聯，例如在移植排斥反應、自身免疫性疾病、發炎疾病、 傳染性疾病及癌症中。EDG受體活性之改變有助於此等疾 病之病理及/或症候。因此，自身改變EDG受體活性之分子 在此等疾病之治療中適用作治療劑。 【發明内容】 本申請案係關於式I之化合物： 99665.doc 200538433
其中： n係選自〇、1及2 ; m係選自丨、2及3
1係&自c“Q方基及C5，雜芳基；其仏之任何芳基或 雜芳基均可視情況經選自c“。芳基C“烷基、c5.6雜芳基 C"炫基、c3.8城基C"絲、心雜環絲“基或c⑷ 烷基之基團取代；#中、之任何芳基、雜芳基、環烷基或 雜環烷基均可視情況經⑴個選自豳基、Ci_i。烷基、Cm。 烧氧基、、經i基取代410烧基及經_基取代-Cii〇烧氧基之 基團取代，且R!之任何烷基均可視情況具有經選自_s_、 -S(0)-、S(0)2_、_NR7-及-〇_之原子或基團置換的亞甲基； 其中係選自氫及Ci_6烧基； R2、R3、R4及R5係獨立選自氫、鹵基、羥基、Cl l〇烷基、 C^o烧氧基、經鹵基取代-c^o烷基及經鹵基取代-c^o烷氧 基； A係選自 4/(0)0117、-ΧβΡπχοι^)〗、4/(0)(01^7)2、 -XJCCOOR?、-XiSCOhOR^、1H-四唑-5-基；其中Xi係選自一鍵、Cu伸烷基及C2-3伸烯基且R7係選 自氫及C 1.6院基； B為CR8R9;其中尺8及119係獨立選自氫、羥基、Cwo烷基、 C^o烷氧基、經鹵基取代-C^o烷基及經鹵基取代-Cru烷氧 基； 99665.doc 200538433 E係選自CRS或N ;其中R8係選自氫、經基、C^o烧基、 Ci-10烷氧基、經鹵基取代-C^o烷基及經鹵基取代—C^o烷氧 基，或B為CR9且E為碳，且B與E係經由雙鍵連接； X為鍵或係選自-XiOXr、_Xinr7x2…-xlC(0)NR7X2— -XiNR7C(0)X2- > -XiS(0)X2- - -XiS(0)2X2. λ -X1SX2- - c4.6 伸雜芳基及-XiON^CCRJXr ;其中&係獨立選自一 鍵、Cw伸烷基及k3伸烯基；係選自氫及6炫基；且又
之任何伸雜芳基均可視情況經選自_基及c16烷基之群之 一員取代； Y係選自C6_1G芳基及C5-1()雜芳基，其中γ之任何芳基或雜 芳基可視情況經丨至3個選自鹵基、羥基、硝基、CiiG烷基\ CM。烧氧基、㈣基取代Cii。縣及㈣基取代CM。院氧 基之基團取代，·且係關於其N_氧化物衍生物、前藥衍生物、 保護性衍生物、個別異構體及異構體混合物；及該等化合 物之醫藥學上可接受之鹽及溶劑化物(例如，水合物)。° 本發明之第二態樣為與一或多種合適的賦形劑混合之醫 藥組合物’其含有式1化合物或其N-氧化物衍生物、個別異 構體或異構體混合物或其醫藥學上可接受之趟。 本：明之第三態樣為用以治療動物疾病之方法，其中經 EDG受體調節之訊號轉導 、二 十―^ 預防、抑制或改善該疾 病之病理及/或症候，該方法包 、 夕—仆入从^ 3向動物施以治療有效劑量 物或其Ν·氧化物衍生物、個別異構體或里構體、、3 合物或其醫藥學上可接受之鹽。 粒飞，、構體此 本發明之第四態樣為式！化合物在 〜療動物疾病的 99665.doc 200538433 醫藥品的製造中之用途，其中經EDG受體調節之訊號轉導 的改變有助於疾病之病理及/或症候。 - 本發明之第五態樣為用於製備式I化合物及其N-氧化物 • 衍生物、則藥衍生物、保護性衍生物、個別異構體及異構 體混合物及其醫藥學上可接受之鹽之方法。 【實施方式】 本發明提供適用於治療及/或預防由淋巴細胞交互作用 φ 戶斤调即的疾病或病症之化合物。本發明亦提供用於治療該 等疾病或病症之方法。 定義 除非另有定義，否則在本說明書中： 作為基團及其它基團的結構元素之，，烷基”可為直鏈或支 鍵’/列如經齒基取代之烧基、烧氧基、酿基、烧硫基、烧 基〜酿基及烧基亞硫喊^作為基團及其它基團的結構元 素之”烯基"含有—或多個碳碳魏，且可為直鏈或支鍵。 況經選自-S-、_δ(0)-、_s(0)2…_nr3及_〇之群之 斷（其中R3為氫或Cl-6烷基）。該等基團包括_CH2_〇_ch 4何又鍵均可為順式或反式、d較佳之烯基為乙稀基。 作為基團&其它基團與化合物的結構元素之，，炔I"含有至 少一㈤三鍵且亦可含有—或多個c=c雙鍵，且可盡可能為 直鏈或支鏈。較佳之块基為炔丙基。任何單獨或作為其它 基團的結構元素之環烧基可含有3至8個碳原子，較佳含有3 至6個碳原子。"伸烷基"及，，伸烯基"分別為衍生自"烷基"及 ”烯基”之二價基團。在該申請案中，Ri之任何烷基可：情 員阻 99665.doc 200538433 -ch2-s(o)2-ch2-、-(Ch2)2-NR3-CH2-、-CH2-〇-(CH2)2-及其 類似物。 芳基思明含有6至1 o個環碳原子之單環或稍合雙環芳 香環總成。例如，c^2芳基可為苯基、聯苯基或萘基，較 佳為苯基。"伸芳基"意謂衍生自芳基之二價基團。例如， 本申請案所用之伸芳基可為伸苯基、伸聯苯基、伸萘基及 其類似基團。 幽基"或"齒素"意謂F、C1、Βι^，較佳為J^c卜經鹵 基取代之烧基及化合物可部分^化或全_〖，藉以在多齒 化情況下’鹵素取代基可相同或不同。例如，較佳之全鹵 化烷基為三氟甲基。 +除非另有說明，㈣如本申請案所定義，"雜芳基"意謂 芳基’其限制條件為該等環碳原子中之—或多者係經選自 Ν、Ο或S之雜原子部分置換且各環包含5至6個環原子。例 如’如本中請案所用之雜芳基包括苯硫基、。比咬基"夫喃 基、異㈣基、苯幷喔哇基或笨幷間二氧雜戊稀基， 較佳為苯硫基、吱喃基或Μ基。如本巾請案所定義，”伸 雜芳基"意謂雜芳基，其限制條件為該環總成包含二價基 團。 EDG受體（"非選擇性受體”）之選擇性 士本U所用’ EDG-1選擇性化合物（藥劑或調節劑）呈有 特異性，其對於EDCM之選擇性超過對於咖_3及對於 EDG-5、EDG_6及EDG_8中的—或多者之選擇性如本文所 用’對於-EDG受體（”選擇性受體"）之選擇性超過對於另一 導 意謂該化合物在誘 99665.doc -10- 200538433 由選擇性EDG受體（例如edcm)所調節之活性時所具有之 能力遠高於誘導由非選擇性S1P-特定EDG受體所調節之活 性時所具有之能力。若以GTP^S結合檢定來量測（如以下實 例所述）’則EDG-1選擇性化合物通常所具有之對於選擇性 受體（EDG-1)之EC50(引起最大反應之5〇%之有效濃度）比 其對於非選擇性受體（例如，EDG_3、EDG-5、EDG_6及EDG-8 中之一或多者）之EC50至少低5、1〇、25、5〇、1〇〇、5〇〇或 1000 倍。 實施方式 本發明提供適用於治療或預防由淋巴細胞交互作用所調 節的疾病或病症之化合物。在一實施例中，對於式J之化合 物而言，匕係選自視情況經芳基Cg·4烷基、c56雜芳基 C〇-4烧基、C3.8環烧基C〇_4烧基、C3 8雜環烧基‘4烧基或Ci_i〇 烷基取代之苯基、萘基及苯硫基；其中R1之任何芳基、雜 ^'基環院基或雜環烧基可視情況經1至5個選自鹵基、c 1 1 〇 烷基、烷氧基、經_基取代_Cniq烷基及經_基取代 烷氧基之基團取代；且1之任何烷基可視情況具有經 選自-S-、-S(0)_、_S(〇)2_、_NR7_及_〇_的原子或基團置換 之亞曱基，其中r7為氫或C16烧基。 在另一實施例中，A係選自-XlC(0)0R7及1Η-四唑_5基； 其中X1係選自一鍵、Ci·3伸烷基及C2·3伸烯基且I係選自氫 及Cl_6烷基。 在其它實施例中，X係選自： 99665.doc -11 - 200538433
及; 其中X之左星號及右星號分別指示式I中1^與¥之間的連接 點；R7係選自氫及Cl_6烷基；v與w獨立為〇、1、2或3。 在另一實施例中，Y係選自：
其中R7為氫或C1-6烷基；且γ之左及右星號分別指示式I 99665.doc -12- 200538433 中X與E之間的連接點。 在其它實施例中，I係選自··
其中星號為^與义之連接點；以⑺為匕⑴芳基Cg4烷基、 Cw雜芳基c〇_4烷基、CM環烷基Cg_4烷基、C3 8雜環烷*c〇 4 烷基或C^o烷基；其中R1G之任何芳基、雜芳基、環烷基或 雜環烧基可視情況經1至3個選自鹵基、Ci-1G烷基、Cii〇^ 氧基、經鹵基取代- C1-10烧基及經鹵基取代_c1-10院氧基之基 團取代；且R1G之任何烷基可視情況具有經選自_s_、 -S(O)-、S(0)2_、_NR7·及_〇_的原子或基團置換之亞甲基； 其中R7為氳或C!·6烧基；且Rn係選自鹵基、c1-1〇烧基、cli〇 烧氧基、經鹵基取代- Ci_10烧基及經鹵基取代_c1-10烧氧基。
較佳為選自以下各物之化合物：3-{4-[6-(4-環己基-3-三 氟甲基-苄氧基）-°比啶-3-基]-哌嗪-i-基}_丙酸、3-{4-[6-(4-環己基-3-三氟甲基-苯氧甲基）_。比〇定_3·基]-口辰嗪-1-基卜丙 酸、3-{4-[6-(4-環己基-3-三氟甲基_苄氧基荅嗪_3_基卜旅 嗪-1-基卜丙酸、3-{4-[2-(4-環己基-3-三氟甲基·苄氧基）_嘧 啶-5-基]-哌嗪-1_基}-丙酸、3-{4-羥基-4-[2-(2-三氟甲基_聯 苯-4-基）-苯幷[b]°塞吩-5-基]基卜丙酸、3-{4-[2-(2_ 三氟甲基-聯苯-4-基）-苯幷[b]嗟吩一5-基]_3,6_二氫-2H_n比u定· 1-基}-丙酸、3-(3-{4-[3_(2-三氟甲基-聯苯_4-基）-[1，2,4]喔二 唾-5 -基]-苯基}-σ比洛唆-1-基）·丙酸、3-(3-{3-[5-(4-環己基一 99665.doc -13· 200538433 3-三氟甲基-苯基）-[1，3,4]噁二唑-2-基]-苯基卜吼咯啶-1-基）-丙酸、3-(3-{3-[5-(2-三氟甲基-聯苯-4-基）-[1，3,4]噁二唑· 2- 基]-苯基}-°比洛°定-1 -基）-丙酸、3-(3-{4-[3-(4 -壤己基-3· 二氟甲基-苯基）-[1，2,4]σ惡二唾-5-基]-苯基}-σ比。各12定-1-基）-丙酸、3-(4-{4-[5-(4-環己基-3-三氟甲基-苯基）-[1，3,4]噁二 °坐-2-基]-苯基}-°定-1 -基）-丙酸、3-(3_{4_[5-(4_壞己基-3 三氟甲基-苯基）-[1，3,4]噁二唑-2-基]-苯基}-吼咯啶-1-基）-丙酸、3-(3-{4-[5-(2-三氟甲基-聯苯-4-基）-[1，3,4]噁二唑-2-基]-本基}-°比洛。定-1 -基）-丙酸、3-(4-{4-[5-(2 -二氣甲基-聯 苯-4 -基）-[1，3,4] °惡二唾-2 -基]-苯基}-旅淀-1 -基）-丙酸、 3- (3-{4-[5-(4-環己基-3-三氟甲基-苯基）-[1，3,4]噁二唑-2-基]-苯基}-吖環丁烷-1-基）-丙酸、3-(3-{4-[5-(2-三氟甲基-聯苯-4 -基）-[1，3,4]σ惡二唾-2 -基]•苯基丫環丁烧-1-基）_丙 酸、3-(4-{4-[5_(3-三氟曱基-苯基）-[1，3,4]噁二唑-2-基]-苯 基}-旅°定-1-基）-丙酸、3-{4-[6-(2-二氣甲基-聯苯-4-基氧甲 基）-atba定-3-基]-旅嗓- l-基}-丙酸及3-{4·[4-(2-三氣甲基-聯 苯-4 -基硫甲基）-苯基]-旅。定-1 -基}-丙酸。 另一實施例為式la之化合物：
^12 ㈣ 其中E係選自N與CH ; m與η係獨立選自0與1 ; v與w係獨 立選自0與1 ; R1G係選自環己基、哌啶基、四氫-噻喃-4-基、 99665.doc -14- 200538433 本基、本乳基及苯基硫基；其中Ri〇之任何環己基、娘咬基、 四氫-噻喃_4_基、苯基、苯氧基及苯基硫基可視情況經⑴ 個獨立選自甲基及異丙基之基團取代；Ru係選自甲基、三 氟甲基及乙基，且Ri 2係選自氫、乙基及甲氧基。 較佳為選自以下各物之化合物：3·{4_[4-(4_環己基_3_甲 基-苯氧甲基）-苯基]♦定-i-基卜丙酸、3♦[心(4“辰咬小 基-3-二氟甲基苯氧甲基）_苯基]_哌啶_丨_基卜丙酸、 _ 3_(M4_[3-甲基-4-(四氫_嗟喃_4_基）_苯氧甲基]_苯基卜辰淀- 1-基）-丙酸、3_{4-[4_(4-環己基-3_三氟f基_节氧基）_苯基]-哌啶-1·基卜丙酸、3-{4_[4_(4_環己基_3_三氟甲基_苄氧 基）-2-乙基-苯基]_哌嗪_u}_丙酸、M4_[4_(2_甲基-聯苯_ 心基氧甲基）-苯基]-哌啶-:^基卜丙酸、3-{4_[4_(2_三氟甲基_ 聯苯-4_基氧甲基）-苯基]-哌啶基卜丙酸、3_{4_[4兴4-環己 基-3-二氟甲基-苯氧甲基）_苯基卜哌啶_1β基卜丙酸、 [‘(3’-甲基-2-三氟甲基）_聯苯_4_基氧甲基]_苯基卜哌啶 • 基卜丙酸、3-{3-[4-(4_環己基_3_三氟甲基-苯氧甲基）-苯基]_ 吼洛啶-1-基卜丙酸、3-{4-[4-(4-環己基_3-乙基·笨氧曱基）· 苯基]-哌啶-1-基卜丙酸、3_{3-[4-(2·三氟曱基_聯苯基氧 曱基）-苯基]比洛咬小基}·丙酸、3-(4·{4_[4_(3,6-二氮-2H· 噻喃-4-基）-3-三氟甲基-笨氧甲基]-苯基卜哌啶_丨·基）_丙酸、 3-{3-[4-(4_環己基-3-三氟曱基-苄氧基）_笨基]_吖環丁烷 基}-丙酸、3-{3-[4-(2-二氣甲基-聯苯_4-基氧甲基）_苯某]_ °丫環丁烧-1-基卜丙酸、3-{4· [2-乙基-4-(2-三氟甲基_聯苯_4· 基氧甲基）-苯基]-派咬- l-基}-丙酸、3-{3-[4_(4-環己基_3_ 99665.doc •15- 200538433 二氟甲基-卞氧基）-苯基]-σ比嘻σ定- l-基}-丙酸、3-{4-[4-(4-知1己基_ 3- ^氣甲基-卞乳基）-2 -乙基-苯基]-派11定-1 -基卜丙
酸、3-{4-[4-(4，-甲基-2-三氟曱基-聯苯-4-基氧曱基]-苯基卜 旅啶-1-基卜丙酸、3-{4-[4-(4-苯氧基-3-三氟甲基-苯氧曱 基）-苯基]-哌啶_1_基卜丙酸、3_{4_[4-(4-環己基_3_三氟甲基· 苯氧曱基;1-2-曱氧基-苯基卜哌嗪_；^基卜丙酸、3气4_[4兴2_ 二氟甲基-聯苯-4-基甲氧基）_苯基哌啶基卜丙酸、 3-{3_[4-(2-三氟甲基_聯苯_4_基甲氧基）_苯基]_α比咯啶 基}-丙酸、3-{3-[4-(2-三氟甲基_聯苯_4_基甲氧基兴苯基]_ 吖環丁烷-1-基卜丙酸、3-{4_[4_(4_異丁基_3-三氟甲基-苄氧 基）-苯基]-哌啶-1-基卜丙酸、3_{4_[4_(4•苯基硫基_3_三氟甲 基-苯氧甲基）-苯基]“辰唆+基卜丙酸、卜叩·四嗤基甲 基）_4·[4-(2-三氟甲基-聯苯_4_基甲氧基苯基卜哌啶、 1 [2 (1Η-四嗤-5-基）-乙基]·4_[4_(2_三氣甲基聯苯冰基甲 氧基）-苯基]♦定、3]4例2,4,·二甲基-聯苯·4·基氧甲基）- f基]“辰咬小基}_丙酸、3]4例2,4，-二甲基_聯苯-心基甲 氧基）-笨基]•派咬-1-基卜丙酴 内I 3_{4-[4_(2·乙基-聯苯-4-基 氧甲基）-苯基]-哌啶_：[_基卜丙 夕内酉夂、3-{4·[4-(2-乙基-3，-曱基- 聯苯-4-基氧曱基）_苯基]_ „ 』取疋-1-基卜丙酸、（2-{4_[4_(2_三 氣甲基·聯苯-4-基氧甲基）·笨美 0 r/l r )本基卜哌啶基卜乙基）_膦酸、 2-{4-[4_(2-三氟甲基_聯笨_4_ 基虱甲基l·苯基]-哌啶-1-基}- 乙石頁酉夂及磷酸單-(2_{4 r4 斤 ^ A .. (—氣甲基-聯苯-4-基氧甲基）- 本基]-哌啶_1_基卜乙基）酿。 在下文之貫例及表1中_干、仓 ”、、貝不進一步較佳之化合物。 99665.doc • 16 · 200538433
本發明提供了具有以被保護形式存在之祕或胺基之化 “勿形式’其充當刖藥。前藥為在用藥以後藉由一或多次 化學或生物化學轉換而轉化為活性藥物形式之化合物。易 於在生理條件下轉化為所主張的化合物之本發明化合物形 式為所主張化合物之前藥且在本發明範脅内。前藥之實例 包括其中使窥基醯化以形成相對不穩定酯（例如乙酸醋）之 形式及其中以甘胺酸或^胺基酸（例如絲胺酸）之羧酸酯基 來使胺基醯化以形成酸胺鍵之形式，該酿胺鍵尤其易受由 通用新陳代謝酶所產生的水解之影響。 式I之化合物可以游離形式或鹽形式存在，例如無機或有 機*夂之加成鹽。在基存在時’此等基團亦可以鹽形式存 在，例如，錄鹽或金屬（例如經、納、鉀、舞、辞或鎂）鹽或 其混合物。式〗之化合物及其呈水合物或溶劑化物形式之鹽 亦為本發明之部分。 風在式I之化合物在分子中具有不對稱中心、時，得到各種光 學異構體。本發明亦包含對映異構物、消旋體、非對映異 構體及其混合物。另外，當式！之化合物包括幾何異構體 時，本發明包含順式化合物、反式化合物及其混合物。類 似之考慮適用於展示了如上所述之不對稱碳原子或不飽和 鍵之起始材料。 用於治療免疫調節病症之方法及醫藥組合物 例如，如實例56之活體外及活體内測試所示，游離形式 或醫藥學上可接受之鹽形式之式!化合物顯示出頗具價: 之藥理學特性’例如淋巴細胞再循環調節特性，且因此適 99665.doc -17- 200538433 用於治療。式I之化合物較佳顯示在lxlO·11至lxl(r5 M範圍 内（較佳地小於50 nM)之ECw。該等化合物顯示對一或多種 . EDG/S1P受體（較佳地EDG]/S1P_1)之選擇性。藉由檢定化 合物與EDG-1/S1P-1及一或多種其它EDG/S1P受體（例如 EDG-3/S1P-3、EDG-5/S1P-2、EDG-6/S1P-4及 EDG-8/S1P-5) 之結合可識別本發明之EDG_1/S1P-1選擇性調節劑。對於 EDG-1/S1P-1受體而言，EDG-1/S1P-1選擇性調節劑所具有 • 之EC50通常在1x10·"至lxl〇-5M範圍内，較佳低於5〇nM， 更佳低於5 nM。對於一或多種其它EDG/Slp受體而言，其 亦具有比其對於EDG-1/S1P-1之EC50高至少5、1〇、25、50、 100、500或1〇〇〇倍之EC50。因此，某些EDG1/Slpi調節 化合物將具有低於5 nM之對於EDG-1/S1P_1之EC50，而其 對於一或多種其它EDG/S1P受體之EC50至少為1〇〇 nM或更 高。除了檢定與EDG/S1P受體之結合活性以外，亦可藉由 檢查測試劑對於細胞處理過程或由EDG/s 1P受體所調節之 • 活性進行改質之能力來識別EDG_1/S1P-1選擇性試劑。 因此，式I之化合物適用於治療及/或預防由淋巴細胞交互 作用（例如在移植中）所調節之疾病或病症，例如細胞、組織 或器官之同種異體移植物或異種移植物之急性或慢性排斥 反應或移植物功能延遲、移植物抗宿主疾病；自體免疫性 疾病，例如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本甲狀 腺k、夕發性硬化、重症肌無力、π型糖尿病及與之相 關之病症、血管炎、惡性貧血、休格連氏徵候群、葡萄膜 炎、銀屑病、葛瑞夫茲氏眼病、斑禿及其它病症；過敏性 99665.doc • 18 - 200538433 疾病，例如過敏性哮喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎/結膜 炎、過敏性接觸性皮炎；視情況具有潛在異常反應之發炎 疾病，例如發炎性腸道疾病、克羅恩氏症或潰瘍性結腸炎、
内源性哮喘、發炎性肺損傷、發炎性肝損傷、發炎性腎小 球損傷、動脈粥樣硬化、骨關節炎、刺激性接觸性皮炎及 其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫調節病症之皮膚表徵、 毛乂丨生眼病、角膜結膜炎、心肌炎或肝炎；缺血/再灌注損 傷，例如心肌梗塞、中風、消化道缺血、腎衰竭或出血性 休克創坛性休克、τ細胞淋巴瘤或τ細胞白血病；傳染性 疾病，例如中毒性休克（例如經超抗原誘導卜敗血性休克、 成人呼吸窘迫綜合征或病毒感染（例如aids、病毒性肝炎、 慢性細菌感染)；或老年癡呆症。舉例而言，細胞、組織或 固體器官移植之實例包括胰島、幹細胞、骨髓、角膜組織、 神經兀組織、頻、肺、經組合之H、肝臟、腸、 胰臟氣e或食道。對於以上用途而言，所需劑量當然將 根據施藥模式、待治療之特定病症及所要效果而變化。 另外，式I之化合物適用於癌症化學療法，尤其適用於實 體腫瘤（例如乳癌）之癌症化學療法或適用作抗血管生成劑。 所需劑量當然將根據施藥模式、待治療之特^病症及所 要效果而變化。一般而言’約〇 〇3至體重之每曰 劑量顯示出將系統性地獲得令人滿意的結果。對大型哺乳 動物（例如人類）而言，所示之每日劑量係在約0.5 mg至約 —範圍内，為了便利施藥，例如，分次給藥高達一天 四次或以延遲形式給藥。用於經口施藥之適當單位劑型包 99665.doc -19- 200538433 含約1至50 mg之活性成份。 式1之化合物可經由任何習知路徑（尤其經腸内）來施藥， ^以鍵η丨或I囊之形式經口施藥或如以可注射溶液 或懸浮液之形式經腸外妳蘊 ; ^ ^ _ . ^ 勝卜施樂’如以洗劑、凝膠、軟貧或乳 胃之七式或以鼻或栓劑之形式局部施藥。可以習知方式藉 由使八與邊藥予上可接受之載劑或稀釋劑混和來製造醫藥 組口物’忒醫藥組合物包含游離形式或醫藥學上可接受之 瞻 I形式之式I化合物及至少一種與其相關之醫藥學上可接 受之載劑或稀釋劑。 例如式1之化合物可以如上所示之游離形式或醫藥學上 可接5：之鹽形式來施藥。此等鹽可以習知方式來加以製備 且展現與游離化合物相同級別之活性。 根據前述内容，本發明進一步提供： 1 · 1 一種用以在需要此治療之受檢者中預防或治療由淋 巴細胞所調節之病症或疾病（例如以上所示者）之方法，該方 _ 法包含向泫文檢者施以有效量之式I化合物或其醫藥學上 可接受之鹽； 1 ·2 —種用以在需要此治療之受檢者中預防或治療急性 或慢性移植排斥反應或由1細胞所調節之發炎性或自體免 疫性疾病（例如以上所示者）之方法，該方法包含向該受檢者 施以有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 1 ·3 —種用以在有需要之受檢者中抑制或控制解制式血 官生成（例如由鞘胺醇-磷酸鹽（S1P)所調節之血管生成） 之方法’其包含向該受檢者施以治療有效量之式〗化合物或 99665.doc -20- 200538433 其醫藥學上可接受之鹽。 14 種用以在有需要之受檢者中預防或治療由新-血管 • 生成方法所調節或與解制式血管生成相關聯的疾病之方 法’其包含向該受檢者施以治療有效劑量之式I化合物或其 ~ 醫藥學上可接受之鹽。 2·—種式I之化合物，其係以游離形式或醫藥學上可接受 之鹽形式在如以上1.1至1·4所示之任何方法中用作藥物。 • 3·—種如用於如以上^至^中任何方法之醫藥組合 物’其包含游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式之式Ζ化合 物及與其相關的其醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 4·一種式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用以 製備如以上1 · 1至丨·4中之任何方法所用之醫藥組合物。 式I之化合物可作為單獨活性成份來施藥，或（例如）作為 佐劑與其它藥物（例如免疫抑制劑或免疫調節劑）或其它抗 發炎試劑（例如，用以治療或預防同種異體或異種移植物之 • 急性或慢性排斥反應或發炎或自體免疫性病症）或化學治 療劑（例如，惡性細胞抗增殖劑）併用。例如，式〗之化合物 可與以下物質倂用··鈣調神經磷酸酶抑制劑，例如環孢菌 素Α或FK 506，· mTOR抑制劑，例如雷帕黴素、4〇-〇_(2-羥 乙基雷帕黴素、CCI779、ABT5784Ap23573 ;具有免疫 抑制特性之子囊黴素，例如ABT_281、ASM98i等；皮質類 固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤（azathi〇prene)、甲胺喋呤、來 氟米特（leflunomide)、咪唑立賓（miz〇ribine)、黴酚酸、黴 酚酸嗎啉乙酯、15-去氧斯匹胍素或其免疫抑制同系物、類 99665.doc • 21 · 200538433 似物或衍生物；免疫抑制單株抗體，例如白血球受體之單 株抗體，如 MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、 CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86或其配位基； 其它免疫調節化合物，例如具有CTLA4或其突變種之至少 一部分細胞外區域之重組結合分子，例如與非CTLA4蛋白 質序列相接合之CTLA4或其突變種之至少一部分細胞外區 域，例如CTLA41g(如指定之ATCC 68629)或其突變種，例 如LEA29Y ;黏著分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1 或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或化學治療 劑。 術語π化學治療劑”意謂任何化學治療劑且其包括（但不限 於）： i.芳香酶抑制劑， ii·抗-雌激素、抗-雄激素（尤其在前列腺癌之情況下）或戈 那瑞林（gonadorelin)促效劑， iii·拓撲異構酶I抑制劑或拓撲異構酶II抑制劑， iv_微管活性劑、烷基化劑、抗贅生性抗代謝物或鉑化合 物， V.標的/降低蛋白質或脂質激酶活性或蛋白質或脂質磷酸 _：活性之化合物’其它抗血管生成化合物或誘導細胞分化 過程之化合物， vi·緩激肽1受體或血管收縮素π拮抗劑， vii·環加氧酶抑制劑、雙膦酸酯、組蛋白脫乙醯酶抑制 劑、肝素酶抑制劑（預防肝黏醣硫酸鹽降解，例如PI-88)、 99665.doc -22- 200538433 生物反應改質劑，較佳為淋巴激素或干擾素（例如干擾素 □)、泛素化抑制劑或阻斷抗細胞凋零路徑之抑制劑， viii. Ras致癌異構體抑制劑（例如H-Ras、K-Ras或N-Ras) 或法呢基轉移酶抑制劑（例如L-744,832或DK8G557)， ix. 端粒酶抑制劑，例如端粒斯達、;丁（telomestatin)， X.蛋白酶抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、甲硫胺酸胺 基肽酶抑制劑（例如苯胍麥或其衍生物）或蛋白體抑制劑（例 如PS-341)，及/或 xi. mTOR抑制劑。 如本文所用，術語”芳香酶抑制劑π係關於抑制雌激素產 生之化合物，意即分別將基質雄烯二_及睾酮轉化為雌素 酮及雌二醇。該術語包括（但不限於）：類固醇，尤其阿他美 坦（atamestane)、依西美坦（exemestane)及福美司坦 (formestane);且特別是非類固醇，尤其胺魯米特 (aminoglutethimide)、若樂米特（roglethimide)、吼 σ多魯米特 (pyridoglutethimide)、曲洛司坦（trilostane)、睾内酉旨 (testolactone)、酉同那口坐（ketokonazole)、伏氯 口坐（vorozole)、 法偏唾（fadrozole)、阿納托吐（anastrozole)及來曲口坐 (letrozole)。包含作為芳香酶抑制劑的化學治療劑之本發明 組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，例如乳癌。 如本文所用，術語”抗雌激素’’係關於對抗雌激素在雌激 素受體水平所產生的效應之化合物。該術語包括（但不限 於）··他莫西芬（tamoxifen)、It維司群（fulvestrant)、雷洛昔 芬（raloxifene)及鹽酸雷洛昔芬。包含作為抗雌激素的化學 99665.doc -23- 200538433 /台療劑之本發明組合 瘤，例如乳癌。 尤其適用於治療雌激 素受體陽性腫 如本文所用，術語”抗隹 生物效庫之任打物所 激素係關於可抑制雄性激素的 任何物質，且包括（但不限於）比卡魯胺。 山广所用，術語"戈那瑞林括抗劑，，包括(但不限於)阿巴 柘（abarellx)、戈舍瑞林（g〇sereUn)及乙酸戈舍瑞林。
如本文所用，術語，，拓撲異構酶工型抑制劑"包括（但不限 =)士 ：拓朴替康（topotecan)、伊立替康（irin〇te—、9確化 喜樹鹼及大分子喜樹鹼共軛物PNU_166i48(w〇99/丨MM中 之A1化合物）。 如本文所用，術語”拓撲異構酶11型抑制劑，，包括（但不限 於）·諸如阿嫉素、道諾黴素（daun〇rubicin)、表柔比星 (epirubicin)、黃膽素（idarubicin)及奈莫柔比星（nem〇rubicin) 之恩環黴素；蒽醌米托蒽醌（mitoxantr〇ne)及洛索蒽醌 (losoxantrone);及鬼臼脂素足葉乙甙（et〇p〇side)及替尼泊 武（teniposide) 〇 術語’’微管活性劑”係關於微管穩定劑及微管去穩定劑， 其包括（但不限於）：紫杉烷，例如紫杉醇及歐洲紫杉醇；長 春花屬生物驗，例如長春驗（尤其硫酸長春驗）、長春新驗（尤 其硫酸長春新鹼）及長春瑞賓；迪斯德莫來類（discodemiolide) 及埃博黴素（epothilone)及其衍生物，例如埃博黴素B或其衍 生物。 如本文所用，術語，，烷基化劑，，包括（但不限於）··白消安、 笨丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖或亞确基脲 99665.doc -24- 200538433 (BCNU或 Gliadel™)。 如本文所用，術語’’抗腫瘤抗代謝物”包括（但不限於）：5-氟腺喊唆、卡西他賓（capecitabine)、吉西他濱 (gemcitabine)、阿糖胞苦、氟達拉賓（fludarabine)、硫鳥17票 呤、甲胺嗓呤及依達曲沙（edatrexate)。 如本文所用，術語”鉑化合物”包括（但不限於）：卡波鉑 (carboplatin)、順始及奥赛力鉑（oxaliplatin)。 如本文所用，術語π標的或降低蛋白質/脂質激酶活性之 化合物或其它抗血管生成化合物’’包括（但不限於）：蛋白質 酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或酥胺酸激酶抑制劑或脂質激 酶抑制劑，例如標的、降低或抑制以下物質的活性之化合 物：受體酪胺酸激酶之表皮生長因子族（作為同/雜二聚體之 EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4);受體酪胺酸激酶之血管内 皮生長因子族（VEGFR);由血小板所衍生之生長因子受體 (PDGFR);纖維母細胞生長因子受體（FGFR);類胰島素生 長因子受體1(IGF-1R) ; TrK受體酪胺酸激酶族；Axl受體酪 胺酸激酶族；Ret受體酪胺酸激酶；Kit/SCFR受體酪胺酸激 酶；c-Abl族之員及其基因融合產物（例如BCR-Abl);蛋白 質激酶C(PKC)及絲胺酸/酥胺酸激酶之Raf族之員；MEK、 SRC、JAK、FAK、pdk或PI(3)激酶族之員；或與PI(3)-激 酶相關之激酶族之員及/或細胞週期蛋白（cyclin)依賴激酶 族（CDK)之員；及具有另一活性機制之抗血管生成化合物， 例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關的化合物。
標的、降低或抑制VEGFR活性之化合物尤其為抑制VEGF 99665.doc -25- 200538433 受體酪胺酸激酶、抑制VEGF受體或與VEGF結合之化合 物、蛋白質或抗體，且特別為在以下文獻中一般及特定揭 示之彼等化合物、蛋白質及單株抗體：在W0 98/3 5958中， 例如1-(4-氣代苯胺基）-4-(4-吡啶基甲基）呔嗪或其醫藥學 上可接受之鹽，例如琥珀酸鹽；在w〇 中’例如 N-芳基（硫代）鄰胺基苯甲酸醯胺衍生物，例如2-[(4-吡啶基） 曱基]胺基-N-[3 -甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]苯甲醯胺或 2-[(1_伸氧- 定基）曱基]胺基-N-[3-三氟甲基苯基]苯甲 醯胺；或在 WO 00/09495、WO 00/59509、WO 98/11223、 WO 00/27819 及 EP 0 769 947 中；例如由 M· Prewett 等人在 Cancer Research 59(1999)5209-5218 中、由 F· Yuan等人在 Proc. Natl. Acad. Sci. USA，第 93卷，第 14765-14770 頁，1996 年 12月中、由 Ζ· Zhu等人在 Cancer Res. 58，1998, 3209-3214 中及由 J. Mordenti 等人在 Toxicologic Pathology，第 27卷， no· 1，第14-21頁，1999中所描述之彼等物質；在WO 00/37502及WO 94/10202中所描述之彼等物質；由Μ· S· O’Reilly 等人在 Cell 79， 1994，3 15-328 中所描述之
Angiostatin™ ;由 M. S. O’Reilly 等人在 Cell 88，1997, 277-285中所描述之Endostatin™ ;鄰胺基苯甲酸醯胺； ZD4190 ; ZD6474 ; SU5416 ; SU6668 ;或抗-VEGF抗體或 抗-VEGF受體抗體，例如RhuMab。 抗體意謂完整單株抗體、多株抗體、自至少2個完整抗體 所形成之多特異性抗體及顯示所需生物活性之抗體片段。 標的、降低或抑制表皮生長因子受體族的活性之化合物 99665.doc -26- 200538433
尤其為抑制EGF受體酿胺酸激酶族之員（例如EGF受體、 ErbB2 、 ErbB3及ErbB4)或與EGF或EGF相關配位基結合或 對ErbB及VEGF受體激酶產生雙抑制效應之化合物、蛋白質 或抗體，且特別為以下文獻中一般及特定揭示之彼等化合 物、蛋白質或單株抗體：在WO 97/02266中，例如實驗39 之化合物；或在EP 0 5 64 409、WO 99/03 854、EP 0520722、 EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、 WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983 中，且尤其在WO 96/30347(例如稱作CP 358774之化合物） 中、在WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)中及在WO 95/03283(例如化合物 ZM105 180)中或在 PCT/EP02/08780 中；例如搓杜滋美（trastuzumab)(HerpetinR)、西妥昔單抗 (cetuximab)、易瑞沙（Iressa)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、 GW-2016、Ε1·1、E2.4、Ε2·5、Ε6·2、Ε6·4、E2.11、Ε6·3 或 Ε7.6.3。 標的、降低或抑制PDGFR活性之化合物尤其為抑制PDGF 受體之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如依麥替 尼布（imatinib)。 例如，標的、降低或抑制c-Abl族員及其基因融合產物之 活性的化合物為，N-苯基-2-, σ定-胺衍生物，例如依麥替尼 布、PD180970、AG957 或 NSC680410 ° 標的、降低或抑制蛋白質激酶C、Raf、ΜΕΚ、SRC、JAK、 FAK及PDK族員或PI(3)激酶或與PI(3)激酶相關的族員及/ 或細胞週期蛋白依賴激酶族（CDK)之員的活性之化合物尤 99665.doc -27- 200538433 其為EP 0 296 110所揭示之彼等星形孢菌素（staurosporine) 衍生物，例如米哚妥林（midostaurin);其它化合物之實例包 括：例如UCN_01、沙芬戈（safingol)、BAY 43-9006、苔蘚 蟲素（Bryostatin 1)、旅立福新（Perifosine)、伊莫福新 (Ilmofosine)、RO 318220及 RO 320432、GO 6976、Isis 3521 或 LY33353 1/LY379196。 其它抗血管生成化合物為（例如）撒利多胺（THALOMID) 及 TNP-470。 例如，標的、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化 合物為磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25之抑制劑，例 如崗田酸或其衍生物。 例如，引起細胞分化過程之化合物為視黃酸、α-、γ-或δ-生育酚或α·、γ-或δ-三烯生育酚。 如本文所用，術語環氧酶抑制劑包括（但不限於）：例如， 賽利考昔（celecoxib)(CelebrexR)、羅非考昔（rofecoxib) (VioxxR)、依託考昔（etoricoxib)、伐地考昔（valdecoxib)或 5-烷基-2-芳基胺基苯基乙酸，例如5-曱基_2·(2’_氯-6’-氟苯 胺基）苯基乙酸。 如本文所用，術語π組蛋白去乙醯基酶抑制劑ff包括（但不 限於）：MS-27-275、SAHA、°比洛酿胺（pyroxamide)、 FR-901228或丙戊酸。 如本文所用，術語"雙膦酸酯π包括（但不限於）··依替酮 酸、氯膦酸、替魯羅酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、 利塞膦酸及唑來膦酸。 99665.doc -28- 200538433 如本文所用，術語’’基質金屬蛋白酶抑制劑，，包括（但不限 於）·膠原蛋白擬肽及非擬肽抑制劑、四環素衍生物，例如 異沒两酸i曰擬肽抑制劑巴馬司他（batimastat)及其經口可生 物利用之類似物馬立馬司他（marimastat)、派萊諾馬司他 • (Prinomas⑻）、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211 或 AAJ996。 如本文所用，術語”mT0R抑制劑，，包括（但不限於）··雷帕 φ 黴素（西羅莫司（sir〇limus))或其衍生物，例如32-去氧雷帕黴 素、16_戊-2-炔氧基_32_去氧雷帕黴素、16_戊_2_炔氧基 _32(S)_二氫_雷帕黴素、16-戊_2_炔氧基_32(y_二氫 -40-0-(2-羥乙基）_雷帕黴素及更佳之4〇_〇_(2•羥基.乙基）_ 雷帕黴素。雷帕黴素衍生物之其它實例包括··例如，如咖 5,362,718所揭示，CCI779或4()_[3_經基1(㈣基>2·甲基 丙酸醋l·雷帕黴素或其醫藥學i可接受之鹽；術578或 4〇-(四唑基）·雷帕黴素，尤其為（例如）如WO 99/15530所揭 9 不之4〇_表气四唑基>雷帕黴素；或如（例如）WO 98/02441及 謂"14387所揭示之雷帕黴素類似物，例如AP23573。 當式I之化合物與其它免疫抑制/免疫調節性、抗發炎性或 化子’ 口療療法倂用日夺，共施用之免疫抑制性、免疫調節性、 抗發炎性或化學治療化合物的劑量當然將根據所採用之丘 藥物類型（例如其是否為類固醇或飼調神經碟酸酶抑^ d )所用之特定藥物、所治療之病症等而變化。 根據則述内容，本發明提供進一步態樣： 5·如以上所定義之方法，其包含（例如）同時或相繼共施用 99665.doc -29- 200538433 治療有效無毒量之式1化合物及至少一種第二種藥物，例如 以上所不之免疫抑制性、免疫調節、抗發炎性或化學治療 藥物。 6·醫藥組合，例如套組，其包含句作為如本文所揭示之式 I化口物之游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式之第一種 蕖背丨及b)至；一種共藥劑，舉例而言如以上所示之免疫 抑制性、免疫調節#、抗發炎性或化學治療性藥物。該套 組可包含其施用說明。 如本文所用，術語”共施用，，或”組合施用，，或其類似術語意 。月其包含向單一患者施用所選之治療藥劑，且意在包括其 中該等藥劑無需以相同投藥路徑來施藥或同時施藥之治療 療程。 如本文所用，術語”醫藥組合，，意謂藉由混合或結合一種 以上活性成份所得之產物，且包括該等活性成份之固定及 非固定組合。術語，，固定組合"意謂同時以單一實體或劑量 之型式將活性成份（例如幻化合物及共藥劑）施與患者。術 非固定組合"意謂在無特定時間限制下同時、共同或相 繼將活性成份（例如式〗化合物及共藥劑）以分離實體施於患 ^，其中該施藥在患者體内提供兩種化合物之治療有效 量。後者亦適用力雞尾酒療&，例#三種或三種以上活性 成份之施用。 製備本發明化合物之方法 本發明亦包括本發明免疫調節化合物之製備方法。在所 述反應中有必要保濩反應性官能基（例如經基、胺基、亞 99665.doc •30- 200538433 胺基、硫或羧基）以避免其參與不必要反應，其中最終產物 需要此等基團。可根據標準實施來使用習知之保護基團， 例如參看 John Wiley and Sons 之 Protective Groups in Organic Chemistry，1991 中之 T.W. Greene及 P. G· M. Wuts 〇 式I之化合物（其中A為2_羧基-乙基）可藉由執行以下反應 流程來製備：
其中B、E、X、Y、&、r2、&、以及r5係如上式][所定 義。式I之化合物可依次由下列步驟製備：以合適之酸（例如 TFA及其類似物）來處理式2之化合物；在合適胺（例如DIEA 及其類似物）存在下與丙烯酸第三丁酯反應；及以合適酸（例 如TFA及其類似物）來移除第三丁基保護基。該反應係於約〇 至約120 C之溫度下進行且可歷時約24小時至完成。 式I之化合物（其中A為1H-四唑-5-基烷基）可藉由執行以 下反應流程來製備：
其中B、E、X、γ、&、r2、^、R4及尺5係如上式I所定 義，Z為0或1。式I之化合物可依次由下列步驟來製備··以 99665.doc -31 - 200538433 合適之酸（例如TFA及其類似物）來處理式2之化合物；在合 適鹼（例如NaOAc及其類似物）存在下與丙烯腈或漠乙腈反 應；及隨後於合適溶劑（例如DMF及其類似物）中與他仏反 應。該等反應係於約0至約120°C之溫度下進行且可歷時約 24小時至完成。 下文實例描述式I化合物之更多合成細節。 用於製備本發明化合物之額外方法：
藉由使游離鹼形式之化合物與醫藥學上可接受之無機或 有機酸反應可製備作為醫藥學上可接受的酸加成鹽之本發 明化合物。或者，藉由使游離酸形式的化合物與醫藥學上 可接文之無機或有機鹼反應可製備本發明化合物之醫藥學 上可接受之鹼加成鹽。或者，可使用起始材料或中間體之 鹽來製備本發明化合物之鹽形式。 卜叫v八」刀别由相應鹼办 成鹽或酸加成鹽形式來製備。舉例而言，酸加成鹽形式戈 本發明化合物可藉由以合適之驗（例如氫氧化録溶 化鈉及其類似物）進行處理而轉化為相應游離驗。驗 形式之本發明化合物可藉由以合適之酸（例如鹽酸等: 處理而轉化為相應游離酸。 1 藉由以還原劑（例如硫、 删氣化納、三氣化麟、三 一虱化&、三苯基膦、硼氫化鋰、 在適_性有機溶劑 類似物)中在。至_下由本發明化合 二二 未氧化形式之本發明化合物。 初石製備 99665.doc -32 - 200538433 由一般技術者已知之方法（例如，其它細節參見Saulnier 專人（1994)的 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters， 第4卷，第1985頁）可製備本發明化合物之前藥衍生物。例 如，藉由使本發明之非衍生化合物與合適的胺基甲醯化試 劑（例如1，1-醯基氧烷基碳氣化物、對_硝基苯基碳酸酯或其 類似物）反應可製備適當的前藥。 本發明化合物之保護性衍生物可由一般技術者已知之方 式來製備。適用於保護基形成及其移除之技術的詳細描述 0 見於 T W.Greene，"Protecting Groups in Organic mistry，第 3版，j〇hn wuey an(j s〇ns，Inc.，1999年。 a作為洛劑化物（例如水合物），本發明之化合物可方便地 製僙或在本發明之過程中形成。藉由使用諸如二嗎辛、四 氫吱味或甲醇之有機溶劑自水/有機溶劑混合物中再結晶 可方便地製備本發明化合物之水合物。 "本毛Θ之化合物作為其個別立體異構體可由以下步驟來 製備使化合物之外消旋混合物與光學活性拆分劑反應以 :成：對非對映異構化合物；分離該等非對映體且回收光 予純對映異構物。當使用本發明化合物之共價非對映衍生 進仃對映異構物之分離時，較佳為使用可分離之複合 ::如結晶非對映體鹽)。非對映異構體具有截然不同的物 特性⑽如炫點、濟點、溶解度、反應性等），且易於藉由 利用此等相昱駐；〜 ' 寺相…點而传以分離。以層析法或較佳以基於不同 以〇刀離/拆刀技術可分離該等非對映異構體。隨後， 卜消疑作用之任何實施手段來回收光學純對映異 99665.doc -33- 200538433 構物及拆分劑。適用於將化合物的立體異構體自其外消旋 混合物中拆分之技術的更詳細描述可參見Jean Jacques、 Andre Collet、Samuel H. Wilen 之’’Enantiomers，Racemates and Resolutions"，John Wiley And Sons，Inc.，1981 年。 總而言之，式I之化合物可由以下方法製備，其包含： (a) 使式2之化合物與丙烯酸第三丁酯、醯基腈 (acylonitrile)/NaN3或溴乙腈/NaN3反應；及 (b) 視情況將本發明之化合物轉化為醫藥學上可接受之 鹽； (c) 視情況將本發明化合物之鹽形式轉化為非鹽形式； (d) 視情況將本發明化合物之非氧化形式轉化為醫藥學 上可接受之N-氧化物； (e) 視情況將本發明化合物之N-氧化物形式轉化為其非 氧化形式； (f) 視情況自異構體混合物中分離本發明化合物之個別異 構體； (g) 視情況將本發明之非衍生化合物轉化為醫藥學上可 接受之前藥衍生物；及 (h) 視情況將本發明化合物之前藥衍生物轉化為其非衍 生形式。 在未特定描述起始材料之製造之情況下，已知該等化合 物或可由此項技術中已知方法之類似方法或如以下實例所 揭示之方法來製備該等化合物。 熟習此項技術者應瞭解上述轉化僅代表本發明化合物之 99665.doc -34- 200538433 製備方法且同樣亦可使用其它熟知方法。 實例 以下貫例&供製備代表性化合物之實施方式，且僅提供 說明，而不限制本發明。
實例1 3-{4-[4-(4-環己基-3—甲基-苯氧甲基分苯基]—哌啶
基}-丙酸 將 K2C03(1.47 g，10.6 mmol，4當量）添加至 4-溴 _3_ 甲基. 酚（500 mg，2.67 mmol，1當量）之乙腈（5 mL)溶液中。將該
混合物於室溫下攪拌30分鐘。隨後經由注射器逐滴添加蛾 甲烷（493 mg，1.3當量）且將該混合物攪拌12小時。以水稀 釋該反應混合物且以乙烯乙酯萃取之。以塩水洗滌經組合 之有機層及以Na2S〇4乾燥。濃縮之後，由石夕膠管柱層析法 (5% EtOAc，在己烷中）來純化殘餘物以提供1-漠_4_曱氧基· 2-甲基-苯。 將1-漠-4 -曱氧基-2-甲基-苯（520 mg ’ 2.6 mmol)溶解於微 波管中之溴化環己基鋅THF溶液（0·5 Μ，15 mL)中。將 Pd(t-Bu3P)2(66 mg，0.13 mmol，〇·〇5 eq·)添加至該溶液中。 以Nz(g)將該混合物淨化5分鐘且使用微波輻射於1 〇〇°c下加 熱30分鐘。在完成之後，隨即將反應混合物以EtOAc稀釋， 以IN HC1(水溶液）、塩水洗滌，經矽藻土過濾且經Na2S04 99665.doc -35- 200538433 乾燥。濃縮之後，由矽膠層析法（5% EtOAc，在己烷中）部 分地純化殘餘物以提供粗1-環己基_4_曱氧基-2-曱基-苯。 於-78°C下將BBrs添加至粗1-環己基-4-甲氧基-2-曱基-苯 之無水DCM( 10 mL)溶液中。在該添加之後，將該混合物於 50°C下加熱12小時。於冰浴中冷卻該反應混合物，且藉由 逐滴添加水來中止該反應。以DCM萃取該混合物。以1 〇% NaHC03(水溶液）、塩水來洗務經組合之有機相且經Na2S〇4 _ 乾燥。在濃縮之後，由矽膠層析法（10% EtOAc，在己烷中） 來純化殘餘物以提供4-環己基-3-甲基-酚。 在 〇°C 下，於N2(g)下將 BH3Me2S 複合物（3.1 mL，5 eq.)添 加至4-(4-羧基-苯基）-哌啶-1-羧酸第三丁基酯（2 g，6.5 mmol)之無水THF(50 mL)溶液中。將該混合物溫至室溫且 攪拌2小時。隨後於6〇°C下將該混合物加熱15分鐘以完成反 應。將反應混合物於冰浴中冷卻且藉由緩慢添加水（5〇 mL) 來中止之。以EtOAc(3x40 mL)來萃取該混合物。以飽和 _ NaHC03(水溶液）、塩水來洗滌經組合之有機層且以Na2s〇4 乾燥。在濃縮之後，粗殘餘物4-(4-經甲基-苯基）_略ϋ定-1-幾 酸第三丁基酯無需進一步純化即可直接用於下一步驟。 將DCM(1 mL)中之1，Γ-(偶氮二羧基）_二哌啶（129 mg， 〇·5 1 mmol ’ 1·5 eq.)添加至 4_ 環己基-3 -甲基-紛（65 mg，0.34 mmol，1 eq·)、4-(4-羥曱基·苯基）-π辰啶_丨_羧酸第三丁基酯 (100 mg，0.34 mmo卜 1 eq.)及 PPh3(134 mg，0.51 mmol， 1·5 eq.)在無水DCm(3 mL)中之混合物中。將該混合物於室 溫下攪拌12小時。在濃縮之後，由石夕膠層析法（1 〇% Et〇Ac， 99665.doc -36- 200538433 在己烧中）來純化殘餘物以提供4-[4-(4_環己基甲基-苯 氧基甲基）-苯基]-哌啶-1-羧酸第三丁基酯。 將4-[4-(4-環己基-3-甲基-苯氧基甲基）_苯基]_哌啶_^羧 酸第二丁基酯（127 mg，0.27 mmol)之 DCM/TFA(1:2 v/v，3 mL)溶液攪拌40分鐘。在濃縮之後，將所得殘餘物溶解於甲 醇（2 mL)中。將DIEA(130 gL，1.36 mmol，5 eq·)及丙烯酸 第二丁酉曰（8〇 μΧ ’ 0.54 mmol ’ 2 eq.)添加至該溶液中。使用 微波輻射將反應混合物於9 0 °C下加熱3 0分鐘。在濃縮之 後’由石夕膠層析法（40°/〇 EtOAc，在己烧中）來純化殘餘物以 提供3-{4-[4-(4-環己基-3-甲基-苯氧基甲基苯基]_哌啶— i-基}-丙酸第三丁酯。將該材料溶解於DCM/TFA(1:1 v/v，3 mL)中且將該溶液於室溫下攪拌40分鐘。在濃縮之後，由製 備性RP LC-MS來純化粗產物以提供3-{4-[4-(4-環己基-3-甲基-苯氧基甲基）-苯基]-哌啶-l-基}-丙酸：bNMR^CDsOD， 400 ΜΗζ)δ 7.41(d，2H，J=8 Hz)，7.28(d，2H，J=8 Hz)，7.08(m， 1H)，6·75-6·73(2Η)，5.01(s，2H)，3.69(d，2H，J=10 Hz), 3.46(t，2H，J=7 Hz)，3.18(m，2H)，2.95(m，1H)，2.86(t，2H， J=7 Hz)，2.65(m，1H)，2.27(s，3H)，2.18(m，2H)，2.04-1.70 (7H)，1.46-1.30(5H); MS(ES+): (436.3，M+1)+。 實例2 3-{4-[6-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基）-吼啶-3-基]-哌嗪-1-基}-丙酸 99665.doc -37- 200538433
將氫化納（60%於礦物油中，654 mg，16.36 mmol)於0°C 下添加至4-氣-3-(三氟甲基）苯甲醇（2.87 g，13.63 mmol)之 DMF(40 mL)溶液中且於0°C下將該反應混合物攪拌30分 鐘。添加DMF(10 mL)中之4-甲氧基-苄基氯（2.35 g，15 mmol) 且將反應混合物於0°C下攪拌1 h且於室溫下攪拌3小時。將 反應混合物傾入飽和NH4C1(300 mL)水溶液中且以EtOAc萃 取之。以塩水（2x80 mL)洗滌經組合之萃取物且以Na2S04 乾燥。在濃縮之後，由石夕膠層析法（8:1之己烧/EtOAc)來純 化殘餘物以提供1-氯-4-(4-甲氧基-苄氧基曱基）-2-三氟甲 基-苯。 將1-氣-4_(4-曱氧基-苄氧基甲基）-2-三氟甲基-苯（2 g， 6.5 1 mmol)、Pd(t-Bu3P)2(66.54 mg，0· 13 mmol)及漠化環己 基辞/THF溶液（0.5 Μ，40 mL，19.5 mmol)混合於 1-曱基-2-吡咯啶酮（NMP)(40mL)中。以N2(g)淨化該混合物且隨後於 l〇5°C下加熱16小時。將反應混合物傾入飽和NH4C1(250 mL) 水溶液中且以EtOAc萃取之。以塩水洗滌經組合之萃取物且 以Na2S〇4乾燥。在濃縮之後，由石夕膠層析法（8:1之己烧 /EtOAc)來純化殘餘物以提供1-環己基-4-(4-甲氧基-苄氧基 甲基）-2-三氟甲基-苯。將TFA(8 mL)添加至該材料的DCM(8 mL)溶液中。於室溫下將反應混合物攪拌16小時。在濃縮之 99665.doc -38- 200538433 後，使殘餘物於飽和NH4C1水溶液與EtOAc之間分溶。以 EtOAc萃取水相。以塩水洗〉條經組合之有機萃取物且以 Na2S04乾燥。在濃縮之後，由矽膠層析法（4:1之己烷/EtOAc) 來純化殘餘物以提供（4-環己基-3-三氟甲基-苯基）-甲醇。 將氫化納（60%於礦物油中，60 mg，1.5 mmol)於0°C下添 加至（4 _環己基_3_三氟甲基-苯基）·甲醇（2 58 mg，1.0 mmol) 的DMF(7 mL)溶液中且於0°C下將該反應混合物攪拌30分 鐘。在添加 2-氯-5-漠 σ比唆（23 1 mg，1.2 mmol)之 DMF(3 mL) 溶液之後，將該反應混合物於〇°C下攪拌1 h且於室溫下攪拌 18小時。將反應混合物傾入飽和NH4C1水溶液中且以EtOAc 萃取之。以塩水洗滌經組合之萃取物且以Na2S04乾燥。在 濃縮之後，由矽膠層析法（19:1之己烷/EtOAc)來純化殘餘物 以提供5-溴-2-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基）-吡啶。 於甲苯（2 mL)中混合5-溴-2-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧 基）-吡啶（332 mg，0_8 mmol)、1-哌嗪·羧酸第三丁酯（178 mg，0.96 mmol)、Pd(dppf)Cl2(17.5 mg，0.024 mmol)、dppf (20 mg，0.03 6 mmol)及第三丁醇鈉（115 mg，1.19 mmol)。 將混合物以N2(g)淨化、於80°C下加熱14 h，傾入飽和 NaHC03水溶液中且以EtOAc萃取之。以垣水洗務經組合之 萃取物且以Na2S04乾燥。在濃縮之後，由矽膠層析法 (180:25:1之己烷/EtOAc/Et3N)來純化殘餘物以提供4-[6-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基）-吼啶_3_基]-哌嗪-1-羧酸第三 丁酯。 將三氟乙酸（TFA)(4 mL)添加至4-[6-(4-環己基）-3-三氟曱 99665.doc 39- 200538433 基-苄氧基]-11比唆-3_基]-旅嗓-i_羧酸第三丁酯（155 mg， 0.398 mmol)之DCM(2 mL)溶液中。將反應混合物於室溫下 攪拌3 0分鐘且蒸發至乾燥。使所得殘餘物與丙烯酸第三丁 酯（76 mg，0·6 mmol)及 DIEA(193 mg, 1.49 mmol)於 MeOH(4 ml)中混合且將該混合物於90°C微波爐中加熱30分鐘。將反 應混合物傾入飽和NaHC〇3水溶液中且以EtOAc萃取之。以 塩水洗滌經組合之萃取物且以Na2S04乾燥。在濃縮之後， 由矽膠層析法（150:50:1之己烷/EtOAc/Et3N)來純化殘餘物 B 以提供3-{4-[6-(4-環己基_3_三I甲基-苄氧基）_ϋ比ϋ定_3_基]· 哌嗪-1-基卜丙酸第三丁酯。將該材料溶解於DCM/TFA(1:1 v/v，2 mL)中且於室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，由製備 性RP LC-MS來純化粗產物以提供3-{4_[6-(4-環己基-3-三 氟甲基-苄氧基）-11比啶-3-基]-旅嗪-i_基卜丙酸。1η NMR(CD3OD): 1·28-1·85(10Η)，2.88(t，J=6.2 Hz，2H)， 2.90(m，1H)，3·15-3·85(8Η)，3.69(t，J=6.2 Hz，2H)，5.42(s， • 2H)，7.38(br，1H)，7.57(d，J=7 Hz，1H)，7.65(d，J=7 Hz，1H)， 7·71〇，1H)，7.91(s，1H)，8.05(br，1H); ESI-MS m/z 492.2(MH+)。 實例3 3-{4-[6-(4-環己基-3-二氟甲基-苯氧甲基比σ定_3_基]_旅唤_ 1 -基}-丙酸 99665.doc -40- 200538433
將 2,5_二漠 σ比咬（10 mmol)、Pd(Ph3P)4(〇.3 mmol)及氰酸辞 (10 mmol)混合於DMF(12 mL)中且以N2淨化之。將該混合物 於135°C微波反應器中加熱15分鐘，傾入飽和NH4C1溶液中 且以EtOAc萃取之。以飽和NaCl水溶液洗務經組合之萃取 物且以Na2S04乾燥。在濃縮之後，由矽膠層析法（9:1之己 烷/EtOAc)來純化殘餘物以提供5-溴-吡啶-2-腈。 將5-漠比咬-2-腈（8 mmol)、1-旅嗪-叛酸第三丁酯（9.6 mmol)、Pd(dppf)Cl2(〇.24 mmol)、dppf(0.36 mmol)及第三丁 醇鈉（11 ·9 mmol)混合於曱苯（12 mL)中且以N2淨化之。將該 混合物於120°C微波反應器中加熱15分鐘，傾入飽和Na2C03 溶液中且以EtOAc萃取之。以飽和NaCl水溶液洗滌經組合 之萃取物且以Na2S〇4乾燥。在濃縮之後，由矽膠層析法（2:1 之己烷/EtOAc)來純化殘餘物以提供4-(6-氰基-吡啶-3-基）-哌嗪-1-羧酸第三丁酯。 將DIB AL-H 之 THF( 1.0 Μ，13 mmol)溶液逐滴添加至4-(6-氰基-吡啶-3-基）-哌嗪-1-羧酸第三丁酯（2.15 mmol)之 THF(20 mL)溶液中且將該反應混合物於室溫下攪拌15分 鐘。在冷卻至0°C之後，將該反應混合物與HC1(2 N，5 mL) 水溶液混合，之後將反應混合物於飽和Na2C03溶液與 EtOAc之間分溶。以EtOAc萃取水相。以飽和NaCl水溶液洗 99665.doc -41 - 200538433 滌經組合之有機萃取物且經Na2S04乾燥。在濃縮之後，由 矽膠層析法（3 :7之己烷/EtOAc)純化殘餘物以提供4-(6-甲醯 基-吡啶-3-基）-哌嗪-1_羧酸第三丁酯。 將NaBH4(2.72 mmol)添加至4_(6_甲醯基比啶-3-基）-哌 嗪-1-羧酸第三丁酯（0.39毫莫耳）之THF(10 mL)溶液中且於 室溫下將反應混合物攪拌1小時。在冷卻至0°C之後，將該 反應混合物與冰水（5 mL)混合且隨後在飽和Na2C03溶液與 在EtOAc中之10% MeOH之間分溶。以EtOAc中之10% MeOH 萃取水相。以飽和NaCl水溶液洗滌經組合之有機萃取物且 經Na2S04乾燥。在濃縮之後，由矽膠層析法（100/10/1之 EtOAc/MeOH/ Et3N)純化殘餘物以提供4-(6·羥曱基^比啶-3-基）-哌嗪-1-羧酸第三丁酯。 將4-(6 -經甲基-吼唆-3 -基）-派σ秦-1-竣酸第二丁醋（0.22 mmol)、4_環己基-3-三氟甲基-紛（0.22 mmol，以如上文實 例所述之相似方式合成）、1，Γ-偶氮二羰基二哌啶（0.33 mmol)及Ph3P(0.3 3 mmol)混合於DCM(2 mL)中。於室溫下將 反應混合物攪拌17 h且隨後於飽和Na2C03溶液與EtOAc之 間分溶。以EtOAc萃取水相。以飽和NaCl水溶液洗務經組 合之有機萃取物且經Na2S04乾燥。在濃縮之後，由矽膠層 析法（6:5之己烷/EtOAc)純化殘餘物以提供4-[6-(4-環己基-3-三氟甲基-苯氧甲基）-吼啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯。 將三氟乙酸（2 mL)添加至4-[6-(4-環己基-3-三氟甲基-苯 氧甲基）-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯（0.021 mmol)之 DCM(1 mL·)溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌1小時且蒸 99665.doc -42- 200538433 發至乾燥。將殘餘物與丙浠酸第三丁酯（〇·3 mm〇l)及 DIEA(0.6 mmol)在MeOH(1.5 mL)中混合。將該混合物於 9〇°C微波爐中加熱30分鐘且蒸發至乾燥。將三氟乙酸（15 mL)添加至殘餘物之DCM(1.5 mL)溶液中。於室溫下將反應 混合物攪拌1小時。在濃縮之後，由製備性rP LC-MS純化 粗殘餘物以提供3-{4-[6-(4-環己基_3_三氟甲基-苯氧基甲 基）-°比啶_3_基]_哌嗪_1_基}丙酸。NMR(400 MHz， CD3OD) δ 1·18_1.79(10Η)，2.75(t，J=lh2 Hz，1H)，2.80(t， J=6.8 Hz，2H)，3·37_3·78(8Η)，3.43(t，J=6.8 Hz, 2H)，5.16(s， 2H)，7.13(dd，J=8.4, 2.8 Hz, 1H)，7.15(s，1H)，7.39(d，J=8.4 Hz，1H)，7.66(d，J=8.8 Hz，1H)，7.75(dd，J=8.8, 2·8 Hz，1H)， 8.30(s，1H); ESI-MS m/z 492.2(MH+)。 實例4 3-{4-[4-(4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯氧基甲基）-苯基]-哌啶-1 -基丨-丙酸
向1-澳-4 -曱氧基-2-三氟甲基_苯（500 mg，1.961 mmol)之 1，4-二噁烷（8 mL)溶液中依次添加：哌啶（2當量，3.921 mmol，0.41 mL)、Pd2dba3(2 mol%，0.039 mmol，36 mg)、 ΚιΟΒιι(1·5 當量，2.941 mmol，330 mg)及 l，3-(雙（2,6-二-異 丙基苯基）-氣化咪唑鏽（iPrHCl，4 mol°/〇，〇·〇78 mmol，33 99665.doc •43- 200538433 mg)。在密封管中，將所得反應混合物於1 50。(：油浴中加熱 12小時。在冷卻至室溫之後’濃細反應混合物。由碎膠層 析法（9:1之己烷/EtOAc)部分地純化所得殘餘物以提供粗 1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基）-哌啶。 將BBr3(lM於DCM中，3當量，1 ·2 mL)添加至粗1-(4-甲氧 基-2-三氟甲基-苯基）-哌啶之冷卻至-78°C之無水DCM(3 mL) 溶液中。在該添加之後，移除該冷卻浴且將該反應於25°C 下授摔12小時。完成之後’將該反應於冰浴中冷卻且逐滴 添加水。藉由緩慢添加10% NaHC03(水溶液）將中止之反應 驗化至pH=8。以DCM稀釋該反應混合物且以水洗滌之，隨 後以飽和NaCl水溶液洗滌之。將該有機溶液經Na2S04乾 燥。在濃縮之後，由矽膠層析法（3:1之己烷/EtOAc)純化殘 餘物以提供4-哌啶-1-基-3·三氟甲基-酚。[MS:(ES+) 246.1 (M+l)+]。 如先前實例所述，使4-(4-羥甲基-苯基）-哌啶-1-羧酸第三 丁醋與4-旅唆-1-基-3-三氟曱基-紛進行Mitsunobu偶合，隨 後進行Boc去保護，與丙烯酸第三丁酯進行烷基化作用，進 行第三丁基酯去保護作用且最終進行RPLC-MS純化，生成 呈褐色固體狀之3-{4-[4-(4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯氧曱 基）-苯基]-哌啶-1-基卜丙酸。1H NMR(DMS0_d6, 400 ΜΗζ)δ 10.25 (bs，1Η)，7.49(d，1Η)，7.41(d，2Η)，7.27(d，2Η)， 7.3 0-7.20(m， 2H)， 5.10(s， 2H)， 3.61-3.52(m， 2H)， 3.3 6-3.26(m，2H)，3.14-3.02(m，2H)，2.90-2.8 0(m，3H)， 2.78-2.72(m，4H)，2·03-1.94(m，4H)，1.65-1.55(m，4H)， 99665.doc -44- 200538433 1.53-1.45(m，2H); MS(ES+》(491.25 M+l)+。 實例5 3-(4-{4-[3 -甲基-4-(四氫-σ塞喃-4-基）-苯氧甲基]-苯基}-派咬_ 1 -基）-丙酸
如先前實例所述，4-溴-3-甲基-酚與4-(4-羥曱基-苯基）-痕0定-1-緩酸第三丁酯之]^1^81111〇1311偶合提供4-[4-(4-演-3-甲 基-苯氧甲基）-苯基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯。 將正丁基鋰（1·6 Μ於己烷中，1.1當量，0.9772 mmol，0.61 mL)添加至4-[4-(4-溴-3-甲基-苯氧甲基）-苯基]-哌啶-1-羧 酸第三丁酯（409 mg，0.8884 mmol)之冷卻至-78°C之無水 THF(5 mL)溶液中。將所得混合物於-78°C下攪拌30分鐘且 隨後逐滴添加四氫-噻喃-4-酮（1.1當量，0.9772 mmol，114 mg)之無水THF(0_5 mL)溶液。30分鐘之後，由飽和NH4C1 水溶液來中止反應混合物且將其溫至室溫。由EtOAc來稀釋 該反應混合物且由H20及飽和NaCl水溶液依次洗滌。將有 機溶液經Na2S〇4乾燥。在濃縮之後，由矽膠層析法（3:1之 己烧/EtOAc)部分地純化殘餘物以提供粗4_{4-[4-(4-經基- 四氫-噻喃-4-基）-3-甲基-苯氧甲基]-苯基卜哌啶-丨_羧酸第 三丁酯。 將三乙基石夕烧（4.442 mmol，517 mg，0.71 mL)、隨後之 99665.doc -45- 200538433 TFA(7 mL)添加至粗4-{4-[4-(4-經基-四氫-嗟喃_4-基）-3 -甲 基-本氧甲基]•本基}-σ辰。定_1_叛酸第三丁 g旨之無水dcm(7 mL)溶液中。將所得混合物於室溫下攪拌2小時。在濃縮之 後，粗殘餘物4-{4-[3-甲基-4-(四氫-噻喃-4-基苯氧曱基]_ 苯基卜旅啶無需進一步純化即可直接用於下一步驟。 於MeOH(8 mL)中溶解粗4·{4-[3-甲基-4-(四氫-噻喃-4- 基）·本氧甲基]-苯基}-σ底n定且由丙浠酸第三丁脂（I.??? mmo卜 228 mg，〇·26 mL)及 DIEA(4.442 mmo卜 574 mg，0.77 mL)處理之。將所得混合物於6〇〇c下加熱45分鐘。在濃縮之 後，由矽膠層析法（〇至10% MeOH，於DCM中）部分地純化 殘餘物以提供粗3-(4-{4_[3 -甲基·4_(四氫_噻喃-4·基）-苯氧 甲基]-苯基}-哌啶-1-基）_丙酸第三丁酯。 將三乙基矽烷（5 當量，4.442 mmol，517 mg，0.71 mL)、 隨後之TFA(7 mL)添加至粗3-(4-{4-[3-甲基-4-(四氫-噻喃_ 4基）本氧甲基]_本基丨_旅咬—1 _基）_丙酸第三丁 g旨之無水 DCM(7 mL)溶液中。將所得混合物於室溫下攪拌1小時。在 澴縮之後’由製備性RP LC-MS純化粗產物以提供呈褐色固 體狀之3·(4-{4-[3 -曱基-4-(四氫-噻喃-4-基）-苯氧甲基]-苯 基卜啶-1-基）-丙酸。1HNMR(DMSO-d6，400 MHz)δ7.44- 7.38(m，2H)，7.30-7.21(m，2H)，7.13-7.05(m，1H)，6.83-6.72 (m，2H)，5.02(s，2H)，3.61-3.52(m，2H)，3.15-3.05(m，2H)， 2.89-2.75(m，5H)，2.72-2.60(m，3H)，2.33-2.20(m，3H)，2.06-1.88(m，6H)，1.77-1.61(m，1H); MS(ES+):(454.2, M+l)+。 99665.doc -46- 200538433 實例6 3-{4-[4-(4-環己基-3-三氟甲基-节氧基）-苯基定_1_基}_ 丙酸
將NaH(l.l當量）於室溫下添加至4-(4-羥基-苯基）-哌咬_ 1-羧酸第三丁酯（1當量）之無水DMF溶液中。5分鐘之後，添 _ 加在DMF中之1_氣-4_氯甲基-2·三氟甲基-苯（ι·ι當量）。將 所得混合物攪拌30分鐘。水性處理之後，急驟管柱層析法 (10%之EtOAc/己烷）提供4-[4_(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基）_笨 基]-哌啶-1-羧酸第三 丁酯。[MS:(ES+) 490.3 (M+l)+]。 將4-[4-(4-氯-3·三氟甲基-苄氧基）-苯基]辰α定竣酸第 三丁酯（1當量）溶解於10% TFA/DCM中且攪拌30分鐘。在漢 縮之後，將殘餘物再溶解於DCM中且由飽和NaHC03及塩水 洗滌之。將有機層經NasSO4乾燥且濃縮。隨後將殘餘物溶 φ 解於Me0H中且添加丙烯酸第三丁酯（2當量）。於90°C微波 中將所得溶液加熱10分鐘。在濃縮之後，急驟管柱層析法 (80%之EtOAc/己烷）之純化提供3-{4-[4-(4-氯-3-三氟甲基一 苄氧基）-苯基]-哌啶-1-基卜丙酸第三丁酯。[MS:(ES+) 498.2 (M+l)+] 〇 由THF中之溴化環己基鋅來處理3-《4-[4-(4-氯-3-三氟甲 基-节氧基）-苯基]-哌啶-1-基卜丙酸第三丁酯（1當量）及pd催 化劑（0.05當量）。於100它微波中將所得混合物加熱25分 鐘。隨後將其由EtOAc稀釋且由1 n HC1洗滌。在濃縮之後， 99665.doc -47- 200538433 急驟管柱層析法（EtOAc)之純化提供3-{4-[4-(4-環己基-3-三氟曱基-苄氧基）_苯基l·哌啶-1-基卜丙酸第三丁酯。 [MS:(ES + ) 546.3 (M+l) + ] 於DCM中溶解3-{4-[4-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基苯 基]-哌啶-1-基卜丙酸第三丁酯且由TFA(50%，v/v)處理之。 於室溫下2 h之後，將其濃縮以提供由RP LC-MS純化之殘餘 物以生成3-{4-[4-(4·環己基-3-三氟甲基-苄氧基）-苯基]•哌 啶-1-基卜丙酸。1HNMR(400 MHz，CD3OD) δ 7.83(1H，s)， 7·65(1Η，d)，7·55(1Η，d)5 7·20(4Η，m)，5·45(2Η，s)，3·66(2Η， d)，3·44(2Η，m)，3·20(2Η，m)，2.81(2Η，m)，2.68(2Η，m)， 1·84(9Η，m)，1·36(5Η，m)。MS(ES+):490.3(M+1)+。 實例7 3-{4-[4-(4-環己基-3-三It甲基-节氧基）-2-乙基-苯基]-派嗪-1 -基}-丙酸
將1 -溴-2-乙基-4-甲氧基·苯（1當量）、旅唤-1-魏酸第三丁 酯（1.5當量）、Pd(OAc)2(0.03當量）、膦配位體（〇·〇6當量）、 第三丁醇鈉（1.7當量）於甲苯中混合且於uot：微波中將所 得混合物加熱20分鐘。隨後將其由EtOAc/己烷稀釋且經過 矽藻土過濾。急驟管柱層析法（2〇% EtOAc/己烷）提供4-(2· 乙基-4_甲氧基-苯基）-哌嗪-丨·羧酸第三丁酯。mS:(ES+): 32L2(M+1)+。 99665.doc -48- 200538433 將4-(2-乙基-4-甲氧基-苯基）-哌嗪-1-羧酸第三丁醋於 48% HBr中回流2小時。在濃縮之後，將殘餘物溶解於dcm 中且添加（Boc)2〇(1.5 eq)及三乙胺（4 eq)。將所得混合物於 室溫下授拌30分鐘。水性處理之後，急驟管柱層析法（3〇% EtOAc /己烧）提供4-(2-乙基-4-經基-苯基）_旅嗪-1-緩酸第三 丁酯。MS:(ES+): 307·2(Μ+1)+。 類似於以上反應來合成3-{4_[4-(4-環己基-3_三氟甲基_ 苄氧基）-2·乙基-苯基]•哌嗪-1-基卜丙酸：iHNMRGOOMHz， CD3OD) δ 7·75(1Η，s)，7.66(1H，d)，7·55(1Η，d)，7·21(1Η，m)5 6·93(2Η，m)，5·10(2Η，s)，3.30(10H，m)，2·94(2Η，m)， 2·75(2Η，m)，1·80(5Η，m)，1.40(8H，m) 〇 MS(ES+): 519·3(Μ+1)+ 〇 實例8 3-{4-[4-(2-甲基-聯苯-4-基氧甲基）-苯基]-旅。定_i_基卜丙酸
將THF(1 mL)中之1，1，_(偶氮二羰基）·二哌啶（1·5 eq)添加 至4-笨基_3-甲基_酚（1當量）、4-(4-羥曱基-苯基）_哌啶_1-羧 酸第三丁酯（1當量）及PPh3(1.5當量）在無水THF(3 mL)中之 混合物中。將該混合物於室溫下攪拌12小時。在濃縮之後， 由石夕勝層析法（10% EtOAc，在己烷中）純化殘餘物以提供 4_[4-(4-笨基_3 -甲基-苯氧甲基）_苯基]_哌啶-丨_羧酸第三丁 酯。 將以上4-[4_(4_苯基_3_甲基-苯氧甲基卜苯基]—哌啶-^羧 99665.doc -49- 200538433 酉义第一丁酉曰之DCM/TFA(1:2 v/v，3 mL)溶液攪拌40分鐘。 在濃縮之後，將所得殘餘物溶解於甲醇（2 mL)中。將diea(5 eq)及丙烯酸第二丁 g旨（2 eq)添加至該溶液。使用微波輕射 將反應混合物於9G°C下加熱3G分鐘。在濃縮之後，由石夕膠 層析法（40% EtOAc，在己烷中）純化殘餘物以提供 3-{4-[4-(4-苯基-3-甲基-苯氧甲基）_苯基]_哌啶_丨_基}_丙酸 第二丁酯。將該材料溶解於DCM/TFA( j: i v/v，3 mL)中， 並將該溶液於室溫下攪拌4〇分鐘。在濃縮之後，由製備性 RP LC-MS純化粗產物以提供3_{4_[4_(4_苯基_3_甲基-苯氧 甲基）-笨基]-旅淀-K基卜丙酸：MS(ES+): 43〇 6(M+1)+。 重複以上實例所述之程序，使用適當起始材料可獲得如 表1所識別之下列式I化合物。
表1 實例 結構 物理資料 MS ES (M+l) 9 --_ CF^ 484.5 10 ——--_cf3 490.6 11 ---CF^__ 498.5 12 r>^〇^〇 H〇V 〇 476.5 99665.doc •50- 200538433
13 450.6 14 HV 〇 470.5 15 cf3 506.6 16 〇 462.5 17 〇 456.5 18 〇 512.6 19 HcA^rQ^Q^o^Q^O vcf3 476.5 20 〇 518.6 21 〇 498.5 22 〇 500.5 99665.doc -51 - 200538433
23 〇 w cf3 521.6 24 —〇 cf3 484.5 25 W CF, 470.5 26 yr<X^r<^ 456.5 28 464.5 29 HOy^\^Q^〇'^\FS3 〇 516.6 30 N，KrNH N 494.5 31 :^KK^° 493.5 32 N 3 508.6 33 hK冊譬 493.5 34 。/%〇 526.6 99665.doc -52- 200538433
35 508.6 36 〇-N 508.5 37 cf3 528.6 38 cf3 522.5 39 H。、ax° 〇-N 514.6 40 hg^n^Ow〇^P N- N ^ 3 528.6 41 514.6 42 HV^O^v〇? N-N 3 508.5 43 ΗΚΝ；^Ο^ν〇ζΡ N-N 522.5 44 N-N 3 500.5 99665.doc -53- 200538433
45 HO 494.5 46 Ν-Ν 446.4 47 444.6 48 444.6 49 444.3 50 486.2 51 458.3 52 500.2 53 54 55 實例56 式I化合物顯示生物活性 99665.doc -54- 200538433
Α·活體外：閃爍親近法（SPA)，用於量測舆由表現人類EDG/SLP
受體的CHO細胞所製備之薄膜相結合之GTP丨y-35SJ EDG-1(S1P1)GTP[7-35S]結合檢定：由穩定表現人類 EDG-1 N-末端c-myc標記之CHO細胞複製來製備膜蛋白質 懸浮液。於DMSO/5 0 mM HC1中製備在10 mM至0.01 nM範 圍内之測試化合物溶液且隨後將其稀釋至檢定緩衝劑（20 mM HEPES、pH 7.4、100 mM NaCl、10 mM MgCl2、〇·1% 無脂BS A)中。將含有10 mM GDP之檢定緩衝劑與經麥胚凝 集素塗佈之SPA-珠（1 mg/井）混合，繼而添加人類EDG-1膜 蛋白質懸浮液（10 Kg/井）及測試化合物。隨後於室溫下，將 珠/膜/化合物檢定組份於震盪器中混合10-15分鐘。將 GTP[y-35S] (200 pM)及珠/膜/化合物檢定混合物添加至96 井OptiplateTM之個別井（最終體積為225 μΐ/井）中，將其密封 且在室溫下於恆定震盪下培養110至120分鐘。在離心（2000 rpm，10分鐘）之後，由TopCountTM器具來量測發光。 由ORIGIN V.6.1之劑量反應擬合工具來擬合GTP[y-35S] 結合曲線（原始資料），藉此可得到EC50值。由促效劑所達 成之基底結合（無化合物）與GTP[Y-35S]結合之最高刺激係 用作擬合範圍。使用七種不同濃度來產生濃度反應曲線（每 種濃度使用二或三個資料點）。 使用來自於CHO或在EDG-8 RH7777薄膜之情況下使用 來自於穩定表現c-末端c-myc經標記或未經標記受體之細 胞之薄膜，以可比得上EDG-1 GTP[Y-35S]結合檢定之方式來 進行EDG-3、-5、-6及-8 GTP[y-35S]結合檢定。表現膜範圍 99665.doc -55- 200538433 之EDG受體濃度係介於每井13-19 pg之間。根據上述檢定來 測試本發明化合物且對其進行觀察以展示對S 1P-1 (EDG-1) 受體之選擇性。舉例而言：（i)3-{4-[4-(4-環己基-3-曱基-苯 氧甲基）-苯基]-哌啶-1-基卜丙酸（實例1)於上述檢定中具有 0.22 nM 之 EC50且與一或多種包括 SIP-3、SIP-5、S1P-6及 S1P-8之其它受體相比，其對S1P-1具有至少1000倍之選擇 性；及（ii)3-(4-[4-(2-曱基-聯苯-4-基氧甲基）-苯基]-哌啶-1-基）-丙酸（實例 8)對 SIP-1、SIP-2、SIP-3、S1P-4 及 S1P-5 而 ’言分別具有 2 nM、>10 μΜ、2 μΜ、>10 μΜ及 370 nM之 EC50。 Β·活艎外：FLIPR鈣流量檢定 以FLIPR鈣流量檢定來測試本發明化合物對EDG-1、 EDG-3、EDG-5及EDG-6之促效活性。簡言之，以5〇〇 pg/mi 之G41 8將表現EDG受體之CHO細胞維持在含有5% FBS之 F-12K培養基（ATCC)中。在檢定之前，將細胞置於384個黑 色透明底板中，其在含1% FBS之F-12K培養基中的密度為 _ 10,000個細胞/井/25 μΐ。第二天，以清洗緩衝液將細胞洗滌 二次（25 μΐ/次）。在每個井中加入約25 μΐ染料且在37°C及5% C〇2下培養1小時。隨後以清洗緩衝液將該等細胞洗滌4次 (25 μ1/_人）。在將25 μΐ SEQ2871溶液添加至每個細胞井中以 後分析鈣流量。以表現每種不同EDG受體之細胞來進行相 同檢定。以3分鐘之間隔來記錄FLIPR鈣流量檢定中之滴 疋，且作為相對於EDG-1活化之最大峰高百分比反應來定 量化。 C·活體内：用以量測血液淋巴細胞消減及評估心臟影響之 99665.doc -56· 200538433 篩選檢定 循環淋巴細胞之量測··將化合物溶解於DMSO中且稀釋以 獲得最終濃度為4%之DMSO(體積/體積，最終濃度），且隨 後進一步在恆定體積之Tween80 25%/H20(體積/體積）中進 行稀釋。Tween80 25°/〇/Η20(200 μΐ)、4% DMSO及 FTY720(10 Kg)分別作為負對照物及正對照物包括在内。在短時間異氟 烷麻醉之下由管飼法以經口方式投與小鼠（C57bl/6，雄性， 6-10週大）250-300 μί之化合物溶液。 在短時間異氟烷麻醉之下施藥6及24小時之後自後眼眶 竇采血。全部血樣均經受血液學分析。使用自動分析儀來 測定周邊淋巴細胞計數。由與螢光染料共軛之特異性抗體 來使周邊血液淋巴細胞之亞群染色，且使用螢光激活細胞 分選儀（Facscalibur)對其進行分析。使用兩隻小鼠來評估所 篩選之每種化合物之淋巴細胞消減活性。結果為ED5〇，將 其定義為顯示50%之血液淋巴細胞消減所需之有效劑量。 根據以上檢定來測試本發明之化合物，且發現其較佳展示 低於1 mg/kg之ED5〇，更佳地展示低於0.5 mg/kg之ED5q。例 如·（i)3-{4-[4-(4-i^己基_3_甲基-苯乳甲基]苯基} ·派°定-1 -基）-丙酸（實例 1)顯示 0.1 mg/kg 之 ED50 ;及（ii)3-{4-[4_(2-甲 基-聯苯-4-基氧甲基）-苯基]-哌啶_1-基}-丙酸（實例8)在6及 48小時之時分別顯示0.2 mg/kg及0.8 mg/kg之ED50 〇 心臟影響之評估：使用AnonyMOUSE ECG篩選系統來監 測化合物對心臟功能之影響。在施用化合物之前及之後記 錄有意識之小鼠（C57bl/6雄性，6-10週大）之心電圖。隨後 99665.doc -57- 200538433 使用e-MOUSE軟體處理且分析ECG訊號。原點（Ip)注射進一 步稀釋於200 μ1水及15% DMS〇中之9〇㈣化合物。使用四 隻小鼠來評估各化合物之心臟影響。 D :活髏内：抗血管生成活性 將0.5 ml 0.8% w/v瓊脂（含有肝素，20 U/ml)中含有⑴神 經鞘胺醇_1_磷酸鹽（5 μΜ/腔室）或（ii)人類VEGF(1 pg/腔室） 之多孔腔室經皮下植入小鼠肋部。sip或VEGF會誘導腔室 周圍血官化組織之生長。此反應具有劑量依賴性且可藉由 量測組織之重量及血液含量來量化。自植入腔室内之前4_6 小日守開始，每天以式I之化合物經口或靜脈内治療小鼠一次 且持續4天。犧牲該等動物以在最後劑量之後24小時之時量 測血管化組織。測定腔室周圍血管化組織之重量及血液含 1。與僅以媒劑治療之動物相比，以式〗化合物所治療之動 物顯示出減少之血管化組織重量及/或血液含量。在以約〇.3 至約3 mg/kg之劑量來施藥時，式〗之化合物為抗血管生成之 化合物。 E ·活想内：抗腫瘤活性 使用最初自乳房癌所分離之小鼠乳癌細胞株，例如 JygMC(A)。在該程序之前將細胞數目調整至5χ1〇5以沉積於 新鮮培養基中。以含有2.5 mM胸腺嘧啶、不含FCS之新鮮 培養基將細胞培養12小時且隨後以PBS洗滌兩次，繼而加入 具有10% FCS之新鮮培養基且額外培養另一12小時。其後 以含有2.5 mM胸腺嘧啶、不含FCSi新鮮培養基來培養細 胞12小時。為了自阻塊中釋出細胞，以pBS將細胞洗滌兩次 99665.doc -58- 200538433 且使其再沉積於具有1 〇 % F C $之新鮮培養基中。在同步化 作用之後，以各種濃度之式1化合物將細胞培養3、6、9、 12、1 8或24小時或不以其進行培養。以〇·2% EDTA處理之 - 後採集細胞，以冰冷70%乙醇溶液來固定，在37°C下以250 * Pg/ml 之 RNaseA(l-A 型：Sigma Chem. Co·)水解 30 分鐘且以 峨化丙咬以10 mg/ml來染色20分鐘。在培養期之後，藉由 以Coulter計數器對細胞計數及由SRB比色分析來測定細胞 數。在此等條件下，式I之化合物在1〇_12至10·6 Μ範圍内之 濃度下抑制腫瘤細胞之增殖。 應瞭解，本文所述之實例及實施例僅為達成說明之目 的’且向熟習此項技術者建議其各種修正及細微變化，且 括於本申明案之精神與理解及附加申請專利範圍之範缚 内為了達成所有目的，本文所引用之所有公開案、專利 及專利申請案因此均係以引入之方式倂入本文中。 99665.doc -59·

Claims (1)

  1. 200538433 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物：
    其中： η係選自0、1及2 ; m係選自1、2及3 ; K係選自C6-10芳基及c：5⑴雜芳基；其中&之任何芳基 或雜芳基係視情況經選自芳基Cg_4烷基、C5 6雜芳基 C〇-4烷基、C3_8環烷基C心4烷基、C：3·8雜環烷基cG4烷基或 CiM烷基之基團取代；其中Rl之任何芳基、雜芳基、環 燒基或雜環烷基可視情況經1至5個選自鹵基、院 基、Ci-u烷氧基、經鹵基取代-ci i〇烷基及經鹵基取代 -Cbio烧氧基之基團取代；且1之任何烧基可視情況具有 經選自-S-、-s(o)-、s(0)2-、-NR7-及_〇_之原子或基團置 換之亞曱基；其中R7係選自氫及Cl_6烷基； R2、R3、R4及R5係獨立選自氫、_基、經基、Cmo烧 基、Ci_i〇烧氧基、經鹵基取代-Ci_i〇烧基及經鹵基取代 -Cmq烷氧基； A係選自 1/(0)0117、-XiOPCOXOR^、、 -XfCCOOI^、-XWOhOR?、-X1P(〇)(R7)〇R7& 1H-四唑-5-基；其中Xi係選自一鍵、Cw伸烷基及c2_3伸烯基且尺7係 選自氫及Cl.6烧基； B為CR8R9 ;其中R8及R9係獨立選自氫、經基、Ci_10烧 99665.doc 200538433 基、c^o烷氧基、經鹵基取代-c烷基及經鹵基取代 氧基； E係選自CR84N ;其中118係選自氫、羥基、Cl_10燒基、 Cl-ίο院氧基、經鹵基取代-Cl-ίο烧基及經鹵基取代_cil〇 烧氧基，或B為CR9且E為碳’且B與E係經由雙鍵連接； X為一鍵或係選自-XiOXr、-XiNRyXy、-XiC^C^NR^X:-、 -XiNiqcOXr、-XjiCOXr、-XACOhXr、-XlSX2·、c4_6伸 雜^基及-XiONsCCDXy ;其中Xi及x2係獨立選自一 鍵、Cw伸烷基及c：2·3伸烯基；R7係選自氫及Cl_6烷基；且 x之任何伸雜芳基係視情況經選自i基及Ci_6烷基之群之 一者取代； Y係選自C6_1G芳基及C5_1G雜芳基，其中γ之任何芳基或 雜芳基可視情況經1至3個選自鹵基、羥基、硝基、Cii〇 烧基、烷氧基、經鹵基取代Ci i〇烷基及經鹵基取代 Cn1()院氧基之基團取代；及其醫藥學上可接受之鹽、水 合物、溶劑化物、異構體及前藥。 2·如請求項1之化合物，其中Ri係選自視情況經匕心芳基 C〇-4烧基、c5_6雜芳基cv4烷基、c3_8環烷基cG_4烷基、c3 8 雜裱烷基CG-4烷基或烷基取代之苯基、萘基及硫苯 基，其中R!之任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可 視情況經1至5個選自_基、Ci iG烷基、Ci iG烷氧基、經 鹵基取代-C^o烷基及經鹵基取代-Ci i〇烷氧基之基團取 代’且Rl之任何烷基可視情況具有經選自-S-、-S(O)-、 -S(0)2_、-NR^及之原子或基團置換的亞甲基；其中 99665.doc 200538433 R7為氫或Cw烷基。 3·如請求項！之化合物，其中A係選自-XiC^COOR?及1H-四唑 -5-基；其中乂丨係選自一鍵、Cu伸烧基及C2_3伸晞基且R7 係選自氫及C 1-6 烧基。 4 ·如請求項1之化合物，其中X係選自：
    其中X之左星號及右星號分別指示式1之心與Y之間的連 接點；R7係選自氫及Cw烷基；▽與界獨立為〇、1、2或3。 5·如請求項丨之化合物，其中γ係選自： 99665.doc 200538433
    :及
    其中R7為氫或Cl_0烷基；且Y之左星號及右星號分別指 示式I之X與Ε之間的連接點。 6·如請求項2之化合物，其中Ri係選自·· Rio
    其中星號為1與又之連接點；111〇為（：6_1〇芳基Cq_4烷基、 C5·6雜芳基cG·4烷基、C3·8環烷基Cw烷基、c38雜環烷基 C〇·4烧基或Cm烷基；其中R1G之任何芳基、雜芳基、環 烧基或雜環烷基可視情況經1至3個選自鹵基、匕^烷 基 Ci-io烧氧基、經鹵基取代-C^o烧基及經鹵基取代 -Cl-10烷氧基之基團取代；且R10之任何烷基可視情況具有 經選自、_s(0)_、-s(0)2-、-NR7-及_〇-之原子或基團置 換之亞甲基；其中R?為氫或Cl-0烷基；且Rll係選自鹵基、 C^o燒基、C^o烷氧基、經鹵基取代-Cl_1〇烷基及經鹵基 取代-Cbio烧氧基。 如請求項2之化合物，其係選自：3-{4-[6-(4-環己基-3-三 99665.doc 200538433 氟曱基-苄氧基）-吼啶-3-基]-哌嗪-1-基卜丙酸、3-{4-[6-(4-壞己基-3-二氣甲基-苯氧甲基）-0比。定-3 -基]-旅唤_1_基卜丙 酸、3-{4-[6_(4 -壞己基-3_二氣甲基-卞氧基）·°合σ秦-3-基]_ 旅嗓-1-基}-丙酸、3-{4·[2-(4 -壞己基-3-二氣甲基-卞乳 基）_嘧啶-5-基]-哌嗪-l-基}-丙酸、3-{4-羥基-4-[2-(2-三氟 甲基-聯苯-4 -基）-苯幷[b ]σ塞吩-5 -基]-派。定-1 -基}-丙酸、 3_{4-[2-(2-三氣甲基-聯苯-4 -基）-苯幷[b]a塞吩-5-基]-3,6_ 二鼠-2 Η - 0比σ定-1 _基}-丙酸、3_(3-{4-[3_(2_二亂甲基-聯本_ 4 -基）-[1，2，4 ]σ惡二唾-5 -基]苯基} - ^比洛咬-1 -基）-丙酸、 3-(3·{3-[5-(4-環己基-3-三氟甲基-苯基）-[1，3,4]噁二唑-2-基]-苯基卜吼咯啶-1-基）-丙酸、3-(3-{3-[5-(2-三氟甲基-聯苯-4-基）-[1，3,4]噁二唑-2-基]-苯基比咯啶-1-基）-丙 酸、3-(3-{4-[3-(4-環己基-3-三氟甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-苯基卜吼咯啶-1-基）-丙酸、3-(4-{4-[5-(4-環己基-3-三氟曱基-苯基）-[1，3,4]噁二唑-2-基]-苯基卜哌啶-1-基）-丙酸、3-(3-{4-[5-(4-壤己基-3-二氣甲基-苯基）-[1，3,4]°惡二 唑-2-基]-苯基比咯啶-1·基）-丙酸、3-(3-{4-[5-(2-三氟甲 基-聯苯-4 -基）-[1，3，4 ] °惡二唾-2 -基]-苯基} -π比洛σ定-1 -基）_ 丙酸、3-(4-{4-[5-(2-三氟曱基·聯苯-4_基）-[1，3,4]噁二唑-2-基]-苯基}哌啶-1-基）-丙酸、3-(3·{4-[5-(4-環己基-3-三 氟曱基-苯基）-[1，3,4]噁二唑-2-基]-苯基卜吖環丁烷-1-基）-丙酸、3-(3-{4-[5-(2·二氣甲基-聯苯-4 -基）-[1，3,4]°惡二 唑-2-基]-苯基卜吖環丁烷-1-基）-丙酸、3-(4_{4-[5-(3-三氟 甲基-苯基）-[1，3，4 ] ϋ惡二吐-2 -基]-苯基}-略咬-1 -基）-丙 99665.doc 200538433 酸、3-{4-[6-(2-三氟甲基_聯苯 其V基-聯苯-4_基硫甲 基）_本基]-哌啶基卜丙酸。 8.如請求項2之化合物，其係為式心
    哌唪丨而，本4基虱^基）_吡啶-3-基p 縈1基}-丙酸及3_{4_[4_(孓三
    其中： E係選自n與CH ; 111與η係獨立選自〇與1 ; ν與w係獨立選自〇與j ; Rio係選自環己基、畈口空Α &底疋基、四虱-噻喃-4-基、苯基、 本乳基及苯硫基；其中Ri。之任何環 嘍4 4 I w * 取疋基、四氫- 立、“、、苯氧基及苯硫基可視情況經1至3個獨 立4自甲基及異丙基之基團取代； 鲁 R"係選自甲基、三氟甲基及乙基；且 Ri2係選自氫、乙基及甲氧基。 9.如請求項8之化合物，其係選自：3_{4_[4仏環己基_3_甲 基-苯氧甲基）-苯基η辰咬-u}-丙酸、3_{4例4m 基I三敗甲基-苯氧甲基）_苯基]_π底咬小基卜丙酸、 3·(4-Η-[3-甲基_4_(四氫+南冰基）·苯氧甲基]-苯基卜哌 = -1-基）-丙酸、3普[4_(4_環己基_3_三氟甲基_节氧基）_ 苯基]-哌啶_1_基}•丙酸、3_{4·[4_(4_環己基-夂= —氣Τ基- 99665.doc 200538433 苄氧基）-2-乙基·苯基]_旅嗪-丨-基}·丙酸、3_{4-[4-(2-甲基-聯苯-4_基氧甲基）-苯基]-哌啶-；^基卜丙酸、3-{4_[4_(2_三 氟甲基-聯苯-4-基氧甲基兴苯基]_哌啶-^基卜丙酸、 3-{4_[4-(4-環己基-3-三氟甲基-苯氧甲基）_苯基]•哌啶小 基}-丙酸、3-{4-[4-(3，_甲基-2-三氟甲基-聯苯-4-基氧甲 基）-苯基]-哌啶-1-基卜丙酸、3_{3-[4_(4-環己基-3-三氟甲 基-苯氧甲基）-苯基]-吸^各α定_1_基}_丙酸、3-{4-[4-(4-環己 基-3-乙基_苯氧甲基）_苯基卜哌啶4_基}•丙酸、3-{3-[4_(2一 二氟甲基·聯苯-4·基氧甲基）_苯基]_β比咯啶-1β基卜丙酸、 3-(4_{4_[4-(3,6-二氫-2Η-噻喃-4-基）-3-三氟甲基-苯氧甲 基]-苯基}-旅咬-1-基）-丙酸、3-{3-[4-(4-環己基-3-三氟甲 基-苄氧基）-苯基]-吖環丁烷-1-基卜丙酸、3-{3-[4_(2•三氟 甲基-聯苯-4-基氧甲基）_苯基]_吖環丁烷-i_基卜丙酸、 3-{4-[2-乙基-4-(2-三氟甲基-聯苯_4_基氧甲基）_苯基卜哌 啶-1-基卜丙酸、3-{3-[4-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基）_ 本基]-π比洛咬-1·基卜丙酸、3-{4-[4-(4-環己基-3-三氟甲基_ 苄氧基）-2-乙基-苯基;定_ι_基卜丙酸、3_{4_[4_(4，_甲基_ 2- 二氟甲基-聯苯-4-基氧甲基）_苯基]辰咬-基卜丙酸、 3- {4-[4-(4-苯氧基-3-三氟甲基_苯氧甲基）-苯基]-哌啶_1_ 基卜丙酸、3-{4-[4-(4-環己基-3-三氟甲基_笨氧甲基）-2-甲氧基-苯基]-旅嗪-l-基}-丙酸、3-{4-[4-(2-三氟甲基-聯 笨-4-基甲氧基）-苯基]-旅n定_ι_基卜丙酸、ό_[4_(2_三氟 曱基-聯苯-4-基曱氧基）-苯基]· α比洛唆基卜丙酸、 3-{3-[4-(2-三氟甲基-聯笨-4-基曱氧基）_苯基吖環丁烷- 99665.doc 200538433 1-基}-丙酸、3-{4-[4-(4-異丁基-3-三氟曱基-苄氧基）_苯 基]_11底13定-1-基}-丙酸、3_{4-[4-(4-苯硫基-3-三氟甲基_苯 氧甲基）-苯基]-哌啶- l-基}_丙酸、1-(1H-四唑-5-基甲 基）-4-[4-(2-三敗甲基-聯苯_4-基甲氧基）-苯基卜哌啶、 1-[2-(1Η_四唑-5-基）-乙基卜4-[4彳2-三氟甲基_聯苯胃4_基 甲氧基）-苯基]-哌啶、3-{4-[4-(2,4，-二甲基-聯苯-4-基氧甲 基）-苯基]•旅咬-1-基卜丙酸、3-{4-[4-(2,4’-二甲基_聯苯_4_ 基甲氧基）-苯基]-哌啶-1-基卜丙酸、3-{4-[4-(2-乙基_聯苯_ 4基氧甲基）-本基]-旅σ定·ι_基卜丙酸、3_{4-[4-(2 -乙基_3，_ 甲基-聯苯-4-基氧甲基）_苯基哌啶基卜丙酸、 (2-{4-[4-(2-三氟甲基_聯苯_4_基氧甲基）_苯基]_哌啶 基卜乙基）-膦酸、2·{4-[4-(2-三氟甲基-聯苯-4-基氧甲基）一 苯基]-哌啶-1-基卜乙磺酸及磷酸單_(2_{4_[4_(2_三氟甲基_ 聯苯-4-基氧曱基）_苯基]•哌啶-卜基卜乙基）酯。 10· —種醫藥組合物，其包含治療有效劑量之如請求項1之化 φ 5物及醫藥學上可接受之賦形劑。 U·種用於治療動物疾病之方法，其中經EDG/S1P受體調節 之訊號轉導之變化可預防、抑制或改善該疾病之病理及/ ’ ’候忒方法包含將治療有效劑量之如請求項1之化人 物投與至該動物。 、之化口 一種用於預防或治療由淋巴細胞㈣ 法’其係用於預防武'Λ * Α 飞展病之 細胞調節之發炎成自柄A产 讲汴反應或 調節之血管生成ΪΓ 病，用於抑制或控制解 S用於預防或治療由血管新生過程調 99665.doc 200538433 或與受檢者之解除調節血管生成相關之疾病，其包含將 有效劑量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽投與至需要其之受檢者。 又 13· 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造用於治療 動物疾病之醫藥品，其中經EDG/S1P受體調節之訊號轉導 之變化有助於該疾病之病理及/或症候。 M· 一種製備式I化合物之方法：
    其中： 11係選自〇、1及2 ; m係選自1、2及3 ; Ri係選自C6_1G芳基及C5.1G雜芳基；其中&之任何芳基 或雜芳基係視情況經選自Gw芳基Cw烷基、c5 6雜芳基 C0-4燒基、C：3·8環烷基Cg_4烷基、Cw雜環烷基cG4烷基或 Cwo烷基之基團取代；其中Rl之任何芳基、雜芳基、環 燒基或雜環烷基可視情況經1至5個選自_基、心_1〇烷 基、C^o烧氧基、經鹵基取代_Ci i〇烷基及經鹵基取代 -Cl-IG烷氧基之基團取代；且1之任何烷基可視情況具有 、、二遠自-S·、-S(O)-、-S(0)2-、-NR7-及之原子或基團置 換之亞曱基；其中r7係選自氫及Cl6烷基； 汉2、R3、R4及R5係獨立選自鼠、鹵基、經基、Ci_i〇炫 基、cui0烷氧基、經鹵基取代-c1-i〇烷基及經鹵基取代 烷氧基； 99665.doc 200538433 A係選自-XiCCCOORy、0^0^(0)(0117)2、-XiPCCOCOR^、 XiPCCOOI^、-XiSCOhOR?、-XiP(〇)(R7)〇R7及 1Η-四唑-5_ 基；其中Xi係選自一鍵、Cw伸烷基及C2_3伸烯基且117係 選自氮及Ci-6院基； B為CR8R9 ;其中R8及R9係獨立選自氫、羥基、Cmo烷 基、Cl-ίο烧氧基、經鹵基取代-Cl-ίο烧基及經鹵基取代 -C 1-1Q烧氧基； E係選自0118或>^ ;其中118係選自氫、羥基、Cmo烷基、 Cl-ίο烧氧基、經鹵基取代-CbiO烧基及經鹵基取代_Clel〇 烷氧基；或B為CR9且E為碳，且B與E係經由雙鍵連接； X為一鍵或係選自-XiOXr、、-XiC^C^NR^Xr、 -XiNRvQCOXr、-XjCCOXr、、-XjXr、C4-6伸 雜芳基及-XWN^CCRdXr ;其中Xi及χ2係獨立選自一 鍵、Cw伸烷基及c：2·3伸烯基；I係選自氫及烷基；且 X之任何伸雜芳基係視情況經選自_基及Ci·6烷基之群之 一者取代； γ係選自C0-10芳基及C5_10雜芳基，其中γ之任何芳基戋 雜芳基可視情況經1至3個選自鹵基、羥基、硝基、Ci Μ 文兀基、Cm烷氧基、經鹵基取代Ci i〇烷基及經鹵基取代 Cl-ίο垸氣基之基團取代；該方法包含：
    (a)使式2之化合物： (2) 99665.doc 200538433 與丙嫦酸第三丁酯、醯基腈/NaN3或溴乙腈/NaN3反 應；其中B、E、Y、X、&、R2、r3、以及r5係如上文所 述；及 (b) 視情況將本發明化合物轉化為醫藥學上可接受之 鹽； (c) 視情況將本發明化合物之鹽形式轉化為非鹽形式； (d) 視情況將本發明化合物之非氧化形式轉化為醫藥學 上可接受之N-氧化物； (e) 視情況將本發明化合物之冰氧化物形式轉化為其非 氧化形式； (f) 視情況自異構體混合物中分離本發明化合物之個別 異構體； (g) 視情況將本發明之非衍生化合物轉化為醫藥學上可 接受之前藥衍生物；及 (h) 視情況將本發明化合物之前藥衍生物轉化為其非衍 生形式。 、〆 99665.doc •11· 200538433 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Φ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    99665.doc
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