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CN111630029B - 作为免疫调节剂的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN111630029B CN201980009309.8A CN201980009309A CN111630029B CN 111630029 B CN111630029 B CN 111630029B CN 201980009309 A CN201980009309 A CN 201980009309A CN 111630029 B CN111630029 B CN 111630029B
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彭建彪
郭海兵
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Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd
Jiangxi Jemincare Group Co Ltd
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Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd
Jiangxi Jemincare Group Co Ltd
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Abstract

本发明公开了式(Ⅱ)所示化合物及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为S1P1激动剂的应用。

Description

作为免疫调节剂的化合物及其制备方法和应用
本申请主张如下优先权：
CN201811488085.7，申请日2018年12月6日；
CN201910414361.3，申请日2019年5月17日；
CN201911161765.2，申请日2019年11月22日。
技术领域
本发明涉及式(II)所示化合物及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为S1P1激动剂的应用。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine-1-phosphate，S1P)是属于溶血磷脂(lysophospholipid，LP)的一种两性生物信号分子。S1P可通过作用于5种G蛋白偶联受体亚型——鞘氨醇-1-磷酸受体(S1PR1-5)激活复杂的下游信号，从而调节重要的生理生化功能。S1P与不同的S1P受体结合可调节不同的生理功能，在维持机体健康以及疾病发生过程中起着重要的作用。
S1P1受体激动剂干扰淋巴细胞归巢(lymphocyte traffic king)，将它们隔离(sequestering)在淋巴结和其它二级淋巴组织中。这导致外周循环淋巴细胞减少，淋巴细胞隔离在临床上的价值是将它们从周围组织中的炎症和/或自身免疫反应视域中排除。这种对淋巴细胞的隔离(例如在淋巴结中)被认为是以下同时作用的结果：由激动剂驱动的对T细胞上S1P1受体的功能性拮抗作用(因此降低S1P动员T细胞从淋巴结中流出的能力)和对淋巴结内皮上S1P1受体的持续激动作用(从而提高对抗淋巴细胞迁移的屏障功能)。因此，S1P1受体激动剂通过阻止淋巴细胞的运输来降低人体自身免疫能力，因而可以作为免疫抑制剂用于治疗各种身免疫性疾病。
其中S1P1激动剂芬戈莫德(Fingolimod，FTY720)被FDA批准用于复发性多发性硬化症(Multiple Scleorosis，MS)的治疗，为免疫性疾病的治疗开辟了新的治疗领域。尽管FTY720具有临床功效，但它是一个非选择性的S1P受体激动剂，FTY720在体内与S1P3的结合往往会导致一系列重要的副作用，如心动过缓等，从而大大限制了其治疗免疫性疾病领域的应用范围。因此，发现第二代高选择性S1P1激动剂，使之成为疗效更好、副作用更小以及应用范围更广的免疫性疾病治疗药物成为了药物研究的热点之一。
除了提高靶点选择性外，缩短药物即S1P1受体激动剂在体内的半衰期也是发现第二代S1P激动剂的目标。作为免疫抑制剂药物，较长半衰期会导致淋巴细胞的运输被持续抑制，外周血淋巴细胞数减少，从而使得用药者免疫功能低下，增加病毒性感染的风险。在发生感染的情况下，往往需要停止药物使得外周血淋巴细胞数尽快恢复到正常水平，以便能够快速恢复人体免疫功能。其中S1P1受体激动剂如FTY720在人体内的半衰期长达6～9天，因此即便停止服用该药物，需要在很长时间内淋巴细胞数才能恢复正常。
因此，目前本领域仍然需要开发新型的具有S1P1受体选择性、半衰期较短的S1P1受体激动剂，以克服现有疗法的缺陷。
发明内容
本发明提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000291567840000031
其中，
m选自1、2和3；
n选自1和2；
y选自1和2；
R1选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、3～7元杂环烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、3～7元杂环烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、卤素、OH、NH2、CN和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
环A选自C3-7环烷基、3～7元杂环烷基和C3-7环烯基，所述C3-7环烷基、3～7元杂环烷基或C3-7环烯基任选被1、2或3个R取代；
L1选自
Figure GPA0000291567840000032
L2选自单键、O和S；
T1选自N和CH；
T2选自N和CH；
T3选自N和CH；
R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基和CF3；
所述C1-6杂烷基和3～7元杂环烷基包含1、2或3个独立选自NH、O和S的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、CH2CH3和CF3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C3-6环烷基、3～7元杂环烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、3～7元杂环烷基或C1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3、CF3、
Figure GPA0000291567840000033
Figure GPA0000291567840000034
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3，所述CH3或CH2CH3任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3和CF3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L1选自
Figure GPA0000291567840000035
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure GPA0000291567840000041
所述
Figure GPA0000291567840000042
任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure GPA0000291567840000043
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000291567840000044
选自
Figure GPA0000291567840000045
Figure GPA0000291567840000046
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000291567840000047
选自
Figure GPA0000291567840000048
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure GPA0000291567840000049
其中，
m、n、T1、T2、T3、R、L2、R1、R2、环A如上述所定义。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA00002915678400000410
其中，
m选自1、2和3；
n选自1和2；
R1选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、3～7元杂环烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、3～7元杂环烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、卤素、OH、NH2、CN和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
环A选自C3-7环烷基、3～7元杂环烷基和C3-7环烯基，所述C3-7环烷基、3～7元杂环烷基或C3-7环烯基任选被1、2或3个R取代；
L1选自
Figure GPA0000291567840000051
L2选自单键、O和S；
T1选自N和CH；
T2选自N和CH；
T3选自N和CH；
R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基和CF3；
所述C1-6杂烷基和3～7元杂环烷基包含1、2或3个独立选自NH、O和S的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、CH2CH3和CF3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C3-6环烷基、3～7元杂环烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、3～7元杂环烷基或C1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3、CF3、
Figure GPA0000291567840000052
Figure GPA0000291567840000053
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3，所述CH3或CH2CH3任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3和CF3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L1选自
Figure GPA0000291567840000054
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure GPA0000291567840000055
所述
Figure GPA0000291567840000056
任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure GPA0000291567840000057
Figure GPA0000291567840000058
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000291567840000061
选自
Figure GPA0000291567840000062
Figure GPA0000291567840000063
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000291567840000064
选自
Figure GPA0000291567840000065
其它变量如本发明所定义。
本发明还提供了下式化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000291567840000066
Figure GPA0000291567840000071
本发明还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有上述化合物或其药学上可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了上述化合物或其可药用盐或上述药物组合物在制备预防和/或治疗用作S1P1受体相关疾病的药物中的用途。
本发明的一些方案中，上述用途，其中所述的S1P1受体相关疾病选自溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis)、克罗恩病(Crohn’s disease)、多发性硬化症(Multiplesclerosis)、系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus)、狼疮性肾炎(Lupusnephritis)、类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis)、原发性胆汁胆管炎(PrimaryBiliary Cholangitis)、过敏性皮肤炎(Atopic Dermatitis)、脑出血(Intracerebralhemorrhage)、移植物抗宿主病(Graft versus Host Disease)、牛皮癣(Psoriasis)、I型糖尿病(Type I diabetes)、痤疮(Acne)、微生物感染或微生物疾病及病毒感染或病毒疾病。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如
Figure GPA0000291567840000081
中L2代表单键时表示该结构实际上是
Figure GPA0000291567840000082
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure GPA0000291567840000091
中连接基团L为-CH2O-，此时-CH2O-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯基和环戊基构成
Figure GPA0000291567840000092
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯基和环戊基构成
Figure GPA0000291567840000093
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”属于惯用表达，是指通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2(CH3)2、-CH2-CH2-O-CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(＝O)-CH3、-CH2-CH2-S(＝O)2-CH3、和至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C3-7环烷基”表示由3至7个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-7环烷基包括C4-7、C5-7、C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3-7元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至7个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-7元杂环烷基包括3-6元、4-7元、4元、5元、6元和7元杂环烷基等。3-7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，“C3-7环烯基”表示包含至少一个碳-碳双键的由3至7个碳原子组成的部分不饱和的环状碳氢基团，其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。所述C3-7环烯基包括C3-6、C3-5、C4-7、C4-8、C4-6、C4-5、C5-7或C5-6环烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-8环烯基的实例包括但不限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：DIAD代表偶氮二甲酸二异丙酯；Xphos代表2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯；LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂；NIS代表N-碘代丁二酰亚胺；Pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；THF代表四氢呋喃；DIAD代表偶氮二甲酸二异丙酯；PPh3代表三苯基膦；AntPhos代表4-(9-蒽基)-3-(叔丁基)-2，3-二氢苯并[d][1，3]氧，膦戊轭；DIEA代表N，N-二异丙基乙胺；HOAc代表乙酸；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DIBAL-H代表二异丁基氢化铝；TBAF代表四丁基氟化铵。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure GPA0000291567840000114
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
附图说明
图1为化合物2在大鼠外周血淋巴细胞(PBL)降低测试中的作用。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体的制备
参考例1：中间体I-1的制备
Figure GPA0000291567840000111
将4-溴-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(6.32g，22.32mmol)溶解于二氧六环/水(4∶1，30mL)中，加入环戊基-1-烯-1-硼酸(3.0g，26.79mmol)，四三苯基膦钯(1.3g，1.12mmol)和碳酸钾(9.2g，67mmol)。将反应液于110℃，氩气保护下搅拌15小时。待冷却至室温后，将溶剂浓缩蒸干得残留物，残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，5.83-5.77(m，1H)，3.95(s，3H)，2.74-2.63(m，2H)，2.58-2.51(m，2H)，2.08-1.99(m，2H).
参考例2：中间体I-2的制备
Figure GPA0000291567840000112
将中间体I-1(1.0g，3.7mmol)溶解于20mL甲醇中，加入钯碳(50mg，w/w＝10％)。将反应混合物于氢气氛围下，室温搅拌24小时。反应液过滤，滤液浓缩得中间体I-2粗产物。该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝1.3Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.47-3.36(m，1H)，2.16-2.07(m，2H)，1.93-1.82(m，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.69-1.55(m，2H).
参考例3：中间体I-3的制备
Figure GPA0000291567840000113
将中间体I-2(950mg，3.5mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，于-20℃氩气保护下，逐滴加入四氢锂铝的四氢呋喃溶液(1.5M，7mL，10.5mmol)。滴加完成后，将反应液于-20℃搅拌1小时。将反应液温度升至0℃后，加入饱和氯化铵水溶液(4mL)和乙酸乙酯(5mL)。将反应液过滤，滤液浓缩得中间体I-3。该粗产物未经纯化，直接用于下一步反应。
参考例4：中间体I-4的制备
Figure GPA0000291567840000121
将中间体I-3(300mg，1.2mmol)和2-氟-4-羟基苯甲醛(201mg，1.44mmol)溶解于四氢呋喃(55mL)中，冰水浴冷却下，加入三苯基膦(644mg，2.4mmol)和DIAD(484mg，2.4mmol)，并于室温搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(60mL)后分离有机相，水层用乙酸乙酯萃取(60mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.22(s，1H)，7.84(t，J＝8.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.57-7.47(m，2H)，6.90-6.81(m，1H)，6.72(dd，J＝12.2，2.1Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.44-3.33(m，1H)，2.17-2.05(m，2H)，1.92-1.80(m，2H)，1.79-1.69(m，2H)，1.65-1.58(m，2H).
参考例5：中间体I-5的制备
Figure GPA0000291567840000122
将2，4-二羟基苯甲酸甲酯(5.0g，29.8mmol)溶解于丙酮中(100mL)，加入碳酸钾(8.2g，59.5mmol)，将反应液于室温下搅拌2小时后，加入苄溴(5.6g，32.7mmol)，并将反应液于60℃继续搅拌16小时。待冷却至室温后，将反应液过滤，滤液浓缩得残留物，残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-5。
LC-MS(ESI)[M+H]+259.1.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，7.76-7.67(m，1H)，7.47-7.28(m，5H)，6.66-6.55(m，2H)，5.17(s，2H)，3.86(s，3H).
参考例6：中间体I-6的制备
Figure GPA0000291567840000123
将中间体I-5(6.28g，24.3mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，于-78℃下逐滴加入LiHMDS(31.6mL，31.6mmol，1M的四氢呋喃溶液)。滴加完成后，将反应温度缓慢升至-40℃，搅拌2小时后，加入N，N-双三氟甲磺酰基苯胺(9.54g，26.7mmol)。将反应温度升至室温，并搅拌16小时。反应液用200毫升水淬灭，加入150mL乙酸乙酯，萃取分出有机层，水层继续用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-6。
参考例7：中间体I-7的制备
Figure GPA0000291567840000131
向中间体I-6(7.5g，19.2mmol)的四氢呋喃溶液中(100mL)，加入乙烯基氟硼酸钾(2.83g，21.2mmol)，磷酸钾(12.2g，57.7mmol)，醋酸钯(86.3mg，0.39mmol)和Xphos(275mg，0.58mmol)，并将反应液在氩气保护下，于75℃搅拌4小时。待冷却至室温后，将反应液用200毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-7。
LC-MS(ESI)[M+H]+269.1.
参考例8：中间体I-8的制备
Figure GPA0000291567840000132
将中间体I-7(500mg，1.87mmol)溶解于甲醇(20mL)中，加入钯碳(100mg，10％w/w)，并将反应液于氢气氛围下室温搅拌16小时。将反应液过滤，滤液浓缩得残留物，残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-8。
LC-MS(ESI)[M+H]+181.1.
参考例9：中间体I-9的制备
Figure GPA0000291567840000133
将中间体I-3(2.5g，10.25mmol)溶解于10mL二氯亚砜中，并于50℃下加热2小时。待冷却至室温后，将反应液浓缩得残留物。将残留物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和食盐水(10mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得中间体I-9。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.49-7.36(m，2H)，4.50(s，2H)，3.35-3.23(m，1H)，2.07-1.95(m，2H)，1.84-1.72(m，2H)，1.71-1.59(m，2H)，1.57-1.44(m，2H).
参考例10：中间体I-10的制备
Figure GPA0000291567840000134
将中间体I-8(310mg，1.72mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入中间体I-9(589.1mg，2.24mmol)和碳酸铯(1.12g，3.44mmol)。将混合液于室温下搅拌16小时。反应液用50毫升水淬灭，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-10。
参考例11：中间体I-11的制备
Figure GPA0000291567840000141
将中间体I-10(670mg，1.65mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，于-40℃下滴加二异丁基铝氢(1.5M甲苯溶液，3.3ml，4.95mmol)。滴加完毕后，将反应液于室温下搅拌16小时。反应液用50毫升水淬灭，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-11。
LC-MS(ESI)[M-17]+361.1.
参考例12：中间体I-12的制备
Figure GPA0000291567840000142
将中间体I-11(400mg，1.06mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(20mL)中，加入二氧化锰(921.6mg，10.6mmol)，并将反应液于70℃搅拌16小时。待冷却至室温后，将反应液过滤，滤液蒸干得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-12。
LC-MS(ESI)[M+H]+377.1.
参考例13：中间体I-13的制备
Figure GPA0000291567840000143
将中间体I-3(5.0g，20.47mmol)溶解于10mL 40％HBr/H2O溶液中，并于100℃下加热3小时。待冷却至室温后，将反应液浓缩得残留物。向残留物中加入100mL水，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层经食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-13。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.65(d，J＝1.7Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.41-3.32(m，1H)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.83(m，2H)，1.78-1.67(m，2H)，1.67-1.57(m，2H).
参考例14：中间体I-14的制备
Figure GPA0000291567840000144
将4-羟基苯甲醛(122mg，1mmol)溶解于乙腈(3mL)中，加入中间体I-13(306mg，1mmol)和碳酸铯(650mg，2mmol)。混合液于室温下搅拌3小时后，将反应液过滤。滤液浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-14。
参考例15：中间体I-15的制备
Figure GPA0000291567840000151
将2-氯-4-羟基苯甲醛(200mg，1.28mmol)和中间体I-13(473mg，1.54mmol)溶解于乙腈(4mL)中，加入碳酸铯(1.25g，3.84mmol)，并将反应液于室温搅拌过夜。向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)并分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并的有机层经食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-15。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.34(s，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98-6.93(m，1H)，5.11(s，2H)，3.44-3.33(m，1H)，2.15-2.06(m，2H)，1.92-1.80(m，2H)，1.79-1.69(m，2H)，1.66-1.57(m，2H).
参考例16：中间体I-16的制备
Figure GPA0000291567840000152
将中间体I-13(200mg，0.65mmol)和4-羟基-2-甲基苯甲醛(80.2mg，0.59mmol)溶解于乙腈(10mL)中，加入碳酸铯(423.8mg，1.30mmol)，并将反应液于室温搅拌2小时。将反应液过滤，滤液浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-16。
LC-MS(ESI)[M-H]-361.2.
参考例17：中间体I-17的制备
Figure GPA0000291567840000153
将中间体I-13(460.0mg，1.50mmol)和4-羟基-2-溴苯甲醛(201.0mg，1.00mmol)溶解于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(414.1mg，3.00mmol)，并将反应液于50℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温后，向反应液中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并的有机层经食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-17。
LC-MS(ESI)[M-H]-425.1
参考例18：中间体I-18的制备
Figure GPA0000291567840000154
向中间体I-17(120.0mg，0.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入氰化锌(65.3mg，0.56mmol)，四三苯基膦钯(50mg，0.04mmol)，并将反应液于氩气保护下，140℃搅拌3小时。待冷却至室温后，将反应液用25mL水稀释，并用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并的有机层经食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法纯化后得中间体I-18。
LC-MS(ESI)[M-H]-372.2.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.57-7.49(m，2H)，7.34(d，J＝2.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.45-3.31(m，1H)，2.16-2.07(m，2H)，1.93-1.82(m，2H)，1.80-1.69(m，2H)，1.65-1.58(m，2H).
参考例19：中间体I-19的制备
Figure GPA0000291567840000161
将2-羟基-3-三氟甲基吡啶(5.00g，30.66mmol)和NIS(6.90g，30.66mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合溶剂(60.0mL，1∶1)中。将反应混合物升温至80℃，并在该温度下搅拌反应3小时。将反应混合物冷却至25℃，加入碳酸氢钠溶液(35.0mL，1M)并搅拌五分钟，用二氯甲烷(500mLx2)萃取。合并有机相，减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品加水(25.0mL)搅拌后过滤，滤饼真空干燥得到中间体I-19粗产物，产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
参考例20：中间体I-20的制备
Figure GPA0000291567840000162
将中间体I-19(6.3g，21.80mmol)溶于三氯氧磷(15.0mL)中。将反应混合物升温至100℃，并在该温度下搅拌反应10小时。将反应液冷却至室温后缓慢加入冰水(200mL)中，用碳酸钠调节溶液的pH至中性，再用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶柱(PE∶EA＝100∶1to 10∶1)分离纯化得到中间体I-20。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.28(s，1H).
参考例21：中间体I-21的制备
Figure GPA0000291567840000163
将中间体I-20(2.10g，6.83mmol)，乙酸钠(1.12g，13.66mmol)，醋酸钯(76.78mg，0.342mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(114mg，0.205mmol)溶于无水甲醇(25.0mL)中。将反应混合物升温至80℃并在该温度下于CO氛围下反应10小时。将反应液冷却到25℃后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-21。
LC-MS(ESI)[M+H]+240.1，[M+H+41]+281.1.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.13(d，J＝1.8Hz，1H)，8.64(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99(s，3H).
参考例22：中间体I-22的制备
Figure GPA0000291567840000164
将中间体I-21(500mg，2.09mmol)，环戊烯-1-硼酸(281mg，2.51mmol)，三环己基膦(58.6mg，0.209mmol)，碳酸铯(2.04g，6.27mmol)和Pd2(dba)3溶于二氧六环/己腈/水(12.00mL，2.5∶2.5∶1)的混合溶液中，在氮气保护下将反应液升至100℃并在该温度下反应8小时。将反应液冷却到室温后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂。残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释，经水(15mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得粗产品。粗产品用硅胶色谱法纯化得到目标化合物I-22。
LC-MS(ESI)[M+H+41]+299.2
参考例23：中间体I-23的制备
Figure GPA0000291567840000171
将中间体I-22(300mg，1.17mmol)和PtO2(53.1mg)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中。反应混合物在25℃和氢气氛围下反应10小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-23。
LC-MS(ESI)[M+H+41]+301.2.
参考例24：中间体I-24的制备
Figure GPA0000291567840000172
将中间体I-23(270mg，1.04mmol)溶于四氢呋喃(4.00mL)中。混合物冷却到0℃后在氮气保护缓慢滴加BH3(3.12mL，1M in THF，3.12mmol)。然后升至25℃继续反应2小时。将反应液再次冷却到0℃后用甲醇(4.00mL)淬灭。把反应液减压浓缩除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯(30.0mL)稀释后用水(15.0mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-24的粗产物，该粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+246.1
参考例25：中间体I-25的制备
Figure GPA0000291567840000173
将中间体I-24(130mg，粗产物)，PPh3(170mg，0.649mmol)和2-氟-4-羟基苯甲醛(53.5mg，0.382mmol)溶于四氢呋喃(3.00mL)中，然后冷却到0℃后在氮气保护下缓慢滴加DIAD(116mg，0.573mmol)。反应混合物升温至25℃继续反应10小时。反应液加入水(10.0mL)并用乙酸乙酯(15.0mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-25。
LC-MS(ESI)[M+H+41]+409.2.
参考例26：中间体I-26的制备
Figure GPA0000291567840000181
将中间体I-25(25.0mg，68.06μmol)和3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(10.32mg，68.06μmol)溶于甲醇(1.00mL)中，然后加入DIEA(8.80mg，68.06μmol)和乙酸(8.17mg，136.12μmol)。反应混合物在25℃氮气保护下反应3小时。然后加入NaBH3CN(4.28mg，68.06μmol)，反应混合物继续在25℃搅拌10小时。将反应液加入水(10.0mL)，用乙酸乙酯(15.0mL)萃取。有机相减压浓缩除去有机溶剂得中间体I-26粗产物，该粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+467.2
参考例27：中间体I-27的制备
Figure GPA0000291567840000182
在-45℃将中间体I-1(1.0g，3.70mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液(9.9mL，1.5M，14.85mmol)。将反应混合物在-45℃搅拌下反应2小时。在0℃下，加入饱和氯化铵水溶液来淬灭反应(20mL)，过滤。滤液加入乙酸乙酯(60mL)分液萃取，水相用乙酸乙酯(60mL×2)提取得到有机相。合并有机相，用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-27。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，5.72(br.s，1H)，4.73(s，2H)，2.69-2.59(m，2H)，2.55-2.46(m，2H)，2.09-1.97(m，2H).
参考例28：中间体I-28的制备
Figure GPA0000291567840000183
在0℃中，将三苯基磷(1.13g，4.31mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，依次加入偶氮二甲酸二异丙酯(578mg，2.86mmol)，中间体I-27(421mg，1.74mmol)和2-氟-4-羟基苯甲醛(200mg，1.43mmol)。反应混合物在氩气保护下室温搅拌过夜。反应混合物加入水(20mL)并用乙酸乙酯(60mL)分液萃取，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-28。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.22(s，1H)，7.85(t，J＝8.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.73(dd，J＝12.2，2.3Hz，1H)，5.79-5.71(br.s，1H)，5.14(s，2H)，2.72-2.61(m，2H)，2.56-2.47(m，2H)，2.10-1.98(m，2H).
参考例29：中间体I-29的制备
Figure GPA0000291567840000191
在室温下，将甲基-4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2g，7.07mmol)，环己烯-1-基硼酸(1.07g，8.48mmol)和碳酸钾(2.93g，21.2mmol)溶于二氧六环(20.0mL)和水(4.00mL)中，然后加入Pd(PPh3)4(409mg，0.354mmol)。在氮气保护下，将反应混合物升温至110℃，并在该温度下搅拌反应5小时。将反应液冷却至室温，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化后得到中间体I-29。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，5.60(s，1H)，3.94(s，3H)，2.28-2.14(m，4H)，1.82-1.67(m，4H).
参考例30：中间体I-30的制备
Figure GPA0000291567840000192
在室温下，将中间体I-29(900mg，3.17mmol)和Pd/C(10％w/w，90mg)加入到一个100mL的不锈钢反应釜中，然后加入甲醇(10.0mL)。将钢瓶中的气体用氢气置换，并把氢气加压到40atm。在该压力下将反应混合物升温至50℃，并在该温度下搅拌反应10小时。将反应液冷却至室温后，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到目标化合物I-30，该产品未经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(d，J＝1.4Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.97(dd，J＝11.6，10.8Hz，1H)，1.84(ddd，J＝23.6，11.9，3.3Hz，5H)，1.61-1.36(m，5H).
参考例31：中间体I-31的制备
Figure GPA0000291567840000193
在室温下，将中间体I-30(700mg，2.45mmol)溶于无水四氢呋喃(10.0mL)中。在氮气保护下将反应液降至0℃后，缓慢滴加四氢铝锂(1MTHF溶液)(6.13mL，6.13mmol)。滴加完毕后，反应混合升至室温，并在室温下搅拌反应10小时。向反应混合物中加入乙醚(10.0mL)并冷却到0℃，加入水(4.00mL)，然后加入氢氧化钠水溶液(6.00mL，10％w/w，aq.)。再加入水(18.0mL)并搅拌10分钟。加入无水硫酸钠到该体系并继续搅拌10分钟。然后过滤，减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-31。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.61(s，1H)，7.55-7.47(m，2H)，4.60(d，J＝6.1Hz，2H)，2.97-2.85(m，1H)，1.90-1.72(m，5H)，1.58-1.33(m，5H).
参考例32：中间体I-32的制备
Figure GPA0000291567840000201
在室温下，将中间体I-31(400mg，1.55mmol)，2-氟-4-羟基苯甲醛(217mg，1.55mmol)和PPh3(1.22g，4.65mmol)溶于无水四氢呋喃(10.0mL)中，在氮气保护下将反应液降至0℃后。缓慢滴加DIAD(471mg，2.33mmol)，滴加完毕后，将反应液升到室温后，然后在室温下反应10小时。向反应混合物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-32。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.12(s，1H)，7.88-7.76(m，1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.61-7.54(m，1H)，7.00-6.88(m，2H)，5.19(d，J＝8.4Hz，2H)，3.02-2.86(m，1H)，1.92-1.72(m，5H)，1.59-1.33(m，5H).
参考例33：中间体I-33的制备
Figure GPA0000291567840000202
在室温下，将4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(100mg，0.35mmol)和环丁基硼酸(70mg，0.70mmol)溶于二甲苯中(4mL)中，然后将醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)，AntPhos(11.1mg，0.03mmol)和磷酸钾(297mg，1.40mmol)加入上述体系。反应体系用氩气置换三次，并在氩气保护下于140℃下反应16小时。将反应液冷却至室温，加入水(15mL)。用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-33。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，4.11-3.81(m，4H)，2.46-2.32(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，2.12-1.98(m，1H)，1.93-1.84(m，1H).
参考例34：中间体I-34的制备
Figure GPA0000291567840000203
在0℃下，将四氢铝锂(291.4mg，7.68mmol)分批次加入到中间体I-33(660mgl)的四氢呋喃(15mL)溶液中。反应混合物室温反应16小时。将反应液冷却至0℃，加入水(2mL)淬灭反应。反应液过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经反相制备分离纯化得到中间体I-34。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.49(m，3H)，4.72(s，2H)，3.94-3.81(m，1H)，2.41-2.29(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)，2.09-1.96(m，1H)，1.92-1.80(m，1H).
参考例35：中间体I-35的制备
Figure GPA0000291567840000204
在室温下，将三苯基磷(115mg，0.44mmol)加入到中间体I-34(50mg，0.22mmol)和2-氟-4-羟基苯甲醛(46mg，0.33mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中。反应体系用氩气置换三次。在氩气保护下偶氮二甲酸二异丙酯(90mg，0.44mmol)于0℃下缓慢滴加至上述反应溶液中，并于该温度下反应30分钟。然后将反应体系升温至室温反应5小时。将反应混合物减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-35。
LC-MS(ESI)[M-H]-351.1.
参考例36：中间体I-36的制备
Figure GPA0000291567840000211
在室温下，将中间体I-35(55.0mg，0.156mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(23.6mg，0.156mmol)溶于甲醇(3mL)中，将N，N-二异丙基乙胺(20.2mg，0.156mmol)和醋酸(18.7mg，0.311mmol)依次加入至上述体系中。反应混合物室温反应3小时，然后将氰基硼氢化钠(14.7mg，0.234mmol)加入反应混合物中，并于室温下继续反应16小时。反应液用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-36，产品未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+452.3.
参考例37：中间体I-37制备
Figure GPA0000291567840000212
将4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(950mg，4.32mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，向反应体系中依次加入碘代环戊烷(1270mg，6.48mmol)，碳酸铯(4223mg，12.96mmol)。将反应混合物升温至45℃，并在该温度下搅拌反应16小时。将反应液冷却至室温，依次加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，萃取分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-37。
LC-MS(ESI)[M+H]+289.1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.9Hz，1H)，4.96-4.92(m，1H)，3.91(s，3H)，1.95-1.92(m，2H)，1.92-1.88(m，2H)，1.87-1.79(m，2H)，1.70-1.63(m，2H).
参考例38：中间体I-38制备
Figure GPA0000291567840000221
将中间体I-37(1.19g，4.13mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，在-40℃下向反应混合物中滴加DIBAL(5.51mL，8.26mmol，1.5M甲苯溶液)。滴加完毕，将反应混合物升温至室温，并在该温度下搅拌反应16小时。依次加入水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)，萃取分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取产品，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-38。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝1.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，4.89-4.85(m，1H)，4.64(s，2H)，1.92-1.89(m，2H)，1.88-1.84(m，2H)，1.84-1.76(m，2H)，1.65-1.61(m，2H).
参考例39：中间体I-39制备
Figure GPA0000291567840000222
将三苯基膦(606mg，2.31mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，加入DIAD(467mg，2.31mmol)。混合物降至0℃，并在该温度下搅拌5分钟，然后依次加入中间体I-38(400mg，1.54mmol)和2-氟-4-羟基苯甲醛(216mg，1.54mmol)。反应混合物缓慢升至室温并在该温度下搅拌反应16小时。反应混合物减压浓缩除去有机溶剂，残余物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)分离纯化得到化合物I-39。
LC-MS(ESI)[M-H]-381.0.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，7.84(t，J＝8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝1.9Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.71(dd，J＝12.3，2.3Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.92-4.86(m，1H)，1.94-1.90(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)，1.68-1.61(m，2H).
参考例40：中间体I-40制备
Figure GPA0000291567840000223
将中间体I-39(155mg，0.405mmol)溶于甲醇(10.0mL)中，在搅拌下依次加入3-甲酸甲酯氮杂环丁烷盐酸盐(61.4mg，0.405mmol)，DIEA(52.3mg，0.405mmol)，HOAc(48.6mg，0.810mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应4小时后，加入NaBH3CN(38.2mg，0.608mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应16小时。依次加入水(50mL)和乙酸乙酯(20mL)，萃取分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取产品，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-40。
LC-MS(ESI)[M+H]+482.2.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝1.9Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.75(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.68(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.90-4.86(m，1H)，3.77-3.73(m，2H)，3.73(s，3H)，3.72-3.68(m，2H)，3.52(t，J＝7.9Hz，2H)，3.42(dd，J＝15.4，7.8Hz，1H)，1.94-1.91(m，2H)，1.90-1.88(m，2H)，1.84-1.81(m，2H)，1.66-1.61(m，2H).
参考例41：中间体I-41制备
Figure GPA0000291567840000231
将2-氟-4-氰基苯甲醛(2.00g，13.41mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(4.07g，26.82mmol)溶于甲醇(30mL)中。降温至10℃，然后依次加入DIPEA(3.47g，26.82mmol)和乙酸(2.42g，40.23mmol)，反应液在10℃搅拌反应2小时，加入氰基硼氢化钠(1.69g，26.82mmol)并继续搅拌1h，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(100mL)中，用二氯甲烷(50mLx3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-41。
LC-MS(ESI)[M+H]+249.2
参考例42：中间体I-42制备
Figure GPA0000291567840000232
将中间体I-41(1.00g，4.03mmol)和Ni(100mg)加入到乙酸/水(3∶2，10mL)中，在氩气保护下，反应混合物在50℃下搅拌反应72小时。将反应液冷却至室温后，抽滤，滤液用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-42。
LC-MS(ESI)[M+H]+254.2.
参考例43：中间体I-43制备
Figure GPA0000291567840000233
将3-三氟甲基-4-溴苯酚(1.0g，4.1mmol)溶解于乙腈(20mL)中，依次加入苄溴(1.05g，6.15mmol)，碳酸钾(0.8g，5.79mmol)和碘化钾(66mg，0.4mmol)。将反应液于90℃下搅拌反应10小时。将反应液冷却至室温，倒入100mL水中，并用石油醚萃取(30mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-43。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52-7.31(m，6H)，7.26(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，5.21(s，2H).
参考例44：中间体I-44制备
Figure GPA0000291567840000241
将中间体I-43(500mg，1.5mmol)溶于二氧六环/水(4∶1，10mL)的混合液中，加入环戊烯硼酸(203mg，1.8mmol)，四三苯基膦钯(87mg，0.075mmol)和碳酸钾(621mg，4.5mmol)。将反应液于氩气氛围下，80℃加热搅拌10小时。将反应液冷却至室温，加入100mL水中，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-44。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.64-7.13(m，8H)，5.75-5.57(br.s，1H)，5.20(s，2H)，2.63-2.54(m，2H)，2.49-2.42(m，2H)，2.00-1.90(m，2H).
参考例45：中间体I-45制备
Figure GPA0000291567840000242
向中间体I-44(450mg，1.4mmol)的乙醇溶液(10mL)中加入钯碳(20mg)，并于氢气氛围下，在80℃加热搅拌10小时。冷却至室温后，将反应液过滤，并在滤液中加入二氧化铂(20mg)。将反应液于氢气氛围下，在80℃加热搅拌10小时。将反应液过滤，滤液经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-45。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05-6.94(m，2H)，3.19-3.06(m，1H)，2.01-1.73(m，4H)，1.69-1.44(m，4H).
参考例46：中间体I-46制备
Figure GPA0000291567840000243
将中间体I-42(150mg，0.592mmol)、中间体I-45(136mg，0.592mmol)和三苯基磷(186mg，0.710mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，将反应液降至0℃后，氩气保护下搅拌20分钟，然后缓慢滴加DIAD(144mg，0.710mmol)。滴加完毕后，反应混合物升温至室温搅拌反应2小时。将混合物浓缩干，残余物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-46。
LC-MS(ESI)[M+H]+466.1.
参考例47：中间体I-47制备
Figure GPA0000291567840000251
2-呋喃硼酸(1.48g，13.25mmol)，3-三氟甲基-4-溴苯甲酸甲酯(2.50g，8.83mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(644mg，0.88mmol)和三乙胺(1.79g，17.66mmol)混合于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，反应液在氮气保护下85℃下搅拌过夜。将反应液降至室温后倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水(150mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-47。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.42(d，J＝1.7Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，6.88(d，J＝3.4Hz，1H)，6.55(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，3.96(s，3H).
参考例48：中间体I-48制备
Figure GPA0000291567840000252
中间体I-47(2.00g，7.40mmol)和二氧化铂(84mg，0.37mmol)混合于乙酸乙酯(20mL)中，在一个大气压的氢气氛围下，反应液在35℃下搅拌20小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-48。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.28(s，1H)，8.18(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，5.25(t，J＝7.4Hz，1H)，4.22-4.16(m，1H)，4.00-3.94(m，1H)，3.93(s，3H)，2.43(dq，J＝13.3，6.8Hz，1H)，2.07-1.99(m，2H)，1.71-1.60(m，1H).
参考例49：中间体I-49制备
Figure GPA0000291567840000253
将中间体I-48(380mg，1.39mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，将反应体系降温至-40℃，在氩气保护下，滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.5M，3.71mL，5.56mmol)。加料完毕后，反应液在-40℃下搅拌反应半小时，然后室温搅拌过夜。将反应液降温至0℃，用水(1mL)缓慢地淬灭，混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-49。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，5.26-5.18(m，1H)，4.73(s，2H)，4.22-4.15(m，1H)，4.00-3.93(m，1H)，2.46-2.35(m，1H)，2.08-1.99(m，2H)，1.78(s，1H)，1.70-1.61(m，1H).
参考例50：中间体I-50制备
Figure GPA0000291567840000254
中间体I-49(230mg，0.93mmol)，2-氟-4-羟基苯甲醛(157mg，1.12mmol)和三苯基膦(341mg，1.30mmol)混合于四氢呋喃(5mL)中，将反应体系降至0℃后，加入偶氮二甲酸二异丙酯(263mg，1.30mmol)，反应液在0℃下搅拌反应半小时，然后升至室温，在室温下搅拌过夜。减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-50。
LC-MS(ESI)[M+H+41]+410.2.
参考例51：中间体I-51制备
Figure GPA0000291567840000261
将化合物3-呋喃硼酸(1.97g，17.61mmol)溶于DMF(30.0mL)中，依次加入3-三氟甲基-4-溴苯甲酸甲酯(3.84g，13.57mmol)、碳酸铯(8.83g，27.10mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(335mg，0.410mmol)。反应液在氩气保护下升温至90℃搅拌反应16小时，将水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)加入到反应液中，分液，水相用乙酸乙酯(60mL x 2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-51。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.42(d，J＝1.7Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.60(d，J＝1.5Hz，1H)，7.54-7.48(m，2H)，6.62-6.56(m，1H)，3.97(s，3H).
参考例52：中间体I-52制备
Figure GPA0000291567840000262
将中间体I-51(3.11g，11.51mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入Pd/C(500mg，10％w/w)，反应混合物在氢气氛围下室温搅拌16小时。反应液过滤，滤液浓缩至干。粗品经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-52。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.30(d，J＝1.8Hz，1H)，8.20-8.15(m，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，4.18-4.04(m，2H)，3.94(s，3H)，3.92-3.82(m，3H)，2.53-2.40(m，1H)，2.02-1.91(m，1H).
参考例53：中间体I-53制备
Figure GPA0000291567840000263
将中间体I-52(1.00g，3.65mmol)溶于无水四氢呋喃(25mL)中，降温至-40℃，氩气保护下缓慢滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.5M，9.73mL，14.60mmol)，滴加完毕升温至室温搅拌2小时，反应完毕后将混合物降温至0℃，加入水(100mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mLx2)萃取，有机相合并，经食盐水(20mLx2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂，残余物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-53。
LC-MS(ESI)[M-H]-245.0.
参考例54：中间体I-54制备
Figure GPA0000291567840000271
将中间体I-53(123mg，0.500mmol)溶于干燥四氢呋喃(2.00mL)中，氩气保护下加入2-氟-4-羟基苯甲醛(70.1mg，0.500mmol)和三苯基磷(157mg，0.600mmol)，室温搅拌20分钟后，降温至0℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(121mg，0.600mmol)，滴加完毕反应液升至室温搅拌3小时，反应液减压浓缩至干。浓缩物中加入乙酸乙酯(10mL)，分别用水(10mLx3)洗，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩干后经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-54。
LC-MS(ESI)[M-H]-：367.0
参考例55：中间体I-55制备
Figure GPA0000291567840000272
在10℃下，将4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.5g，12.37mmol)和3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(3.11g，14.8mmol)溶于二氧六环/水(50mL，4/1)中，然后加入四三苯基磷钯(710mg，0.614mmol)和碳酸钾(5.1g，36.9mmol)。反应混合物在氩气保护下110℃搅拌反应3小时。向反应液中加水(200mL)，并用石油醚(50mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得中间体I-55粗产物。该粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝1.4Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.35(t，J＝6.6Hz，1H)，5.69(s，1H)，4.28(q，J＝2.7Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.92(t，J＝5.4Hz，2H)，2.36(dt，J＝7.2，2.5Hz，2H).
参考例56：中间体I-56制备
Figure GPA0000291567840000273
在18℃下，将中间体I-55(3.5g，12.23mmol)溶于乙醇(80mL)中，缓慢加入钯碳(100mg，10％w/w)。反应混合物在60℃和10个大气压下搅拌反应72小时。将反应液冷却至室温后，过滤除去混合物中的钯碳，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到目中间体I-56。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，4.10(dd，J＝11.5，4.1Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.56(td，J＝11.8，1.7Hz，2H)，3.25(t，J＝11.8Hz，1H)，1.88(dd，J＝12.6，4.2Hz，2H)，1.75-1.67(m，2H).
参考例57：中间体I-57制备
Figure GPA0000291567840000281
将中间体I-56(2.0g，6.94mmol)溶于四氢呋喃中，在-60℃下将二异丁基氢化铝溶液(13.9mL，1.5M甲苯溶液)缓慢滴加到上述混合物中。反应混合物在-30℃下搅拌反应3小时后，将反应混合物倒入稀盐酸(100mL，2N)中，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠(30mL)洗涤后，再用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-57。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.07(dd，J＝11.5，4.2Hz，2H)，3.54(td，J＝11.9，1.6Hz，2H)，3.18(t，J＝11.8Hz，1H)，2.03(d，J＝4.8Hz，1H)，1.85(qd，J＝12.4，4.3Hz，2H)，1.69(d，J＝10.6Hz，2H).
参考例58：中间体I-58制备
Figure GPA0000291567840000282
在10℃下，将中间体I-57(200mg，0.768mmol)和2-氟-4-羟基苯甲醛(161mg，1.15mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，依次加入三苯基磷(404mg，1.54mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(311mg，1.54mmol)。反应混合物在30℃下搅拌反应5小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，并用乙酸乙酯(5mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-58。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.22(s，1H)，7.85(t，J＝8.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.72(dd，J＝12.2，2.3Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.09(dd，J＝11.6，4.3Hz，2H)，3.56(td，J＝11.9，1.9Hz，2H)，3.21(t，J＝11.9Hz，1H)，1.87(dd，J＝12.6，4.1Hz，2H)，1.72(dd，J＝12.9，1.8Hz，2H).
参考例59：中间体I-59制备
Figure GPA0000291567840000283
在10℃下，将中间体I-58(90.0mg，0.235mmol)溶于甲醇(3mL)，依次加入3-甲酸甲酯氮杂环丁烷盐酸盐(71.2mg，0.470mmol)，二异丙基乙胺(60.7mg，0.470mmol)和冰乙酸(42.3mg，0.705mmol)。反应混合物在10℃下搅拌反应2小时。向反应体系中加入氰基硼氢化钠(29.5mg，0.470mmol)。反应混合物在10℃下继续搅拌反应1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，并用乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-59。
LC-MS(ESI)[M+H]+482.2.
参考例60：中间体I-60制备
Figure GPA0000291567840000291
在室温下，将3，5-二氟吡啶甲酸(3.10g，19.5mmol)溶于氢氧化锂水溶液(2N，97.5mL，195mmol)中。反应混合物在100℃下搅拌反应16小时。将反应液冷却至室温后，加入浓盐酸(12M)将反应混合物pH值调至4。反应混合物减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。
在室温下，将粗产品溶于甲醇(60mL)，滴加浓硫酸(5.00mL)。滴加完毕，反应混合物在70℃下搅拌反应16小时。将反应液冷却至室温后，减压浓缩除去有机溶剂得到浓缩物。往浓缩物中加水(100mL)，并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-60。
LC-MS(ESI)[M+H]+171.9.
参考例61：中间体I-61制备
Figure GPA0000291567840000292
在室温下，将中间体I-60(500mg，2.92mmol)溶于乙腈(20mL)中。依次加入中间体I-13(1.08g，3.52mmol)，碳酸铯(2.85g，8.75mmol)。加料完毕后，反应混合物在室温下搅拌反应16小时。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-61。
LC-MS(ESI)[M+H]+398.1.
参考例62：中间体I-62制备
Figure GPA0000291567840000293
在0℃下，将中间体I-61(998mg，2.51mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液滴加到氢化铝锂的四氢呋喃悬浊液(5.00mL，5.00mmol，1M)中。滴加完毕后，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时。反应液在0℃下加饱和氯化铵淬灭(40mL)，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-62。
LC-MS(ESI)[M+H]+370.0.
参考例63：中间体I-63制备
Figure GPA0000291567840000301
在室温下，将中间体I-62(200mg，0.541mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入Dess-Martin氧化剂(413mg，0.974mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-63。
LC-MS(ESI)[M+H]+368.0.
参考例64：中间体I-64制备
Figure GPA0000291567840000302
在室温下，将中间体I-63(158mg，0.430mmol)溶于甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)中，依次加入氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(65.2mg，0.430mmol)、三乙胺(43.5mg，0.430mmol)和醋酸(51.6mg，0.859mmol)。反应混合物在40℃下搅拌反应5小时后，加入氰基硼氢化钠(54.0mg，0.859mmol)，并在40℃下继续搅拌反应2小时。将反应混合物冷却至室温后，减压浓缩除去有机溶剂得到浓缩物。往浓缩物中加水(20mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-64。
LC-MS(ESI)[M+H]+467.1。
参考例65：中间体I-65制备
Figure GPA0000291567840000303
中间体I-13(200mg，0.65mmol)，4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(99mg，0.65mmol)和碳酸钾(180mg，1.30mmol)混合于乙腈(5mL)中，反应液在50℃下搅拌过夜。将反应液降至室温后过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-65。
LC-MS(ESI)[M+H]+379.2。
参考例66：中间体I-66制备
Figure GPA0000291567840000304
在室温下，将2，4-二羟基苯甲酸甲酯(4.50g，26.8mmol)和中间体I-13(8.23g，26.8mmol)溶于丙酮中(50mL)中，然后将碳酸钾(7.41g，53.6mmol)加入上述体系。反应体系50℃下搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤。滤液加入水(60mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-66。
LC-MS(ESI)[M-H]-393.0。
参考例67：中间体I-67制备
Figure GPA0000291567840000311
在0℃下，将三乙胺(1.02g，10.1mmol)加入中间体I-66(2.00g，5.07mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，然后将三氟甲磺酸酐(2.15g，7.62mmol)缓慢加入到上述反应体系中。反应混合物升至室温，并在室温下搅拌反应3小时。反应液用二氯甲烷(30mL)稀释，并依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-67。
LC-MS(ESI)[M-H]-525.2。
参考例68：中间体I-68制备
Figure GPA0000291567840000312
在室温下，将四(三苯基膦)钯(164mg，0.142mmol)和碳酸钠(453mg，4.27mmol)加入到中间体I-67(750mg，1.42mmol)及异丙烯基硼酸频哪醇酯(958mg，5.70mmol)的二氧六环和水的混合溶液中(24mL，5∶1)中。反应体系用氩气置换三次。在氩气保护下于90℃反应3小时。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-68。
LC-MS(ESI)[M+H]+419.2。
参考例69：中间体I-69制备
Figure GPA0000291567840000313
在室温下，将中间体I-68(594mg，1.42mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入二氧化铂(60.0mg)。反应混合物用氢气置换三次，并于氢气氛围下室温搅拌反应3小时。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-69。
LC-MS(ESI)[M+H]+421.2。
参考例70：中间体I-70制备
Figure GPA0000291567840000321
在-30℃下，将DIBAL-H(3.78mL，1M in hexane，3.78mmol)加入到中间体I-69(530mg，1.26mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。反应液于该温度下继续反应2小时。反应完毕后，于0℃下用水(10mL)和氢氧化钠水溶液(10mL，1M)淬灭。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-70。
LC-MS(ESI)[M-H]-391.3。
参考例71：中间体I-71制备
Figure GPA0000291567840000322
在氩气保护下，中间体I-70(494mg，1.26mmol)及二氧化锰(548mg，6.30mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)的混合溶液于70℃下反应5小时。冷却至室温，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-71。
LC-MS(ESI)[M+H]+391.2。
参考例72：中间体I-72制备
Figure GPA0000291567840000323
在室温下，将中间体I-71(120mg，0.307mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(93.1mg，0.614mmol)溶于甲醇(10mL)中，将N，N-二异丙基乙胺(79.4mg，0.614mmol)和醋酸(55.3mg，0.921mmol)依次加入至上述体系中。反应混合物于室温反应8小时。然后将氰基硼氢化钠(38.6mg，0.614mmol)加入反应混合物中，并于50℃下继续反应16小时。反应液冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-72。
LC-MS(ESI)[M+H]+490.4。
参考例73：中间体I-73制备
Figure GPA0000291567840000331
在室温下，将四(三苯基膦)钯(49.2mg，0.0426mmol)和碳酸钠(452mg，4.26mmol)加入到中间体I-67(750mg，1.42mmol)及环丙基硼酸(366mg，4.26mmol)的二氧六环和水的混合溶液中(36mL，5∶1)中。反应体系用氩气置换三次。在氩气保护下于100℃反应5小时。将反应液冷却至室温。加入水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-73。
LC-MS(ESI)[M-H]-417.2。
参考例74：中间体I-74制备
Figure GPA0000291567840000332
在-30℃下，将DIBAL-H(3.72mL，1M in hexane，3.72mmol)加入到中间体I-73(520mg，1.24mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。反应液于该温度下继续反应1小时。反应完毕后，于0℃下用水(5mL)和氢氧化钠水溶液(5mL，1M)淬灭。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-74，产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H-18]+373.2。
参考例75：中间体I-75制备
Figure GPA0000291567840000333
在氩气保护下，中间体I-74(484mg，1.24mmol)及二氧化锰(539mg，6.20mmol)的1，2-二氯乙烷(15mL)的混合溶液于70℃下反应3小时。冷却至室温，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-75。
LC-MS(ESI)[M+H]+389.2。
参考例76：中间体I-76制备
Figure GPA0000291567840000334
在室温下，将中间体I-75(200mg，0.515mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(156mg，1.03mmol)溶于甲醇(10mL)中，将N，N-二异丙基乙胺(133mg，1.03mmol)和醋酸(93.1mg，1.55mmol)依次加入至上述体系中。反应混合物于室温反应5小时。然后将氰基硼氢化钠(64.7mg，1.03mmol)加入反应混合物中，并于50℃下继续反应16小时。反应液冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶色谱法纯化得到中间体I-76。
LC-MS(ESI)[M+H]+488.3。
参考例77：中间体I-77制备
Figure GPA0000291567840000341
在室温下，将中间体I-66(700mg，1.77mmol)溶于乙腈(10mL)中，依次加入2-碘丙烷(3.0g，17.6mmol)和碳酸铯(1.73g，5.31mmol)。将反应混合物在45℃搅拌下过夜。减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-77。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝9.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，6.58-6.53(m，2H)，5.07(s，2H)，4.56-4.47(m，1H)，3.84(s，3H)，3.42-3.32(m，1H)，2.14-2.05(m，2H)，1.89-1.58(m，6H)，1.36(d，J＝6.1Hz，6H).
参考例78：中间体I-78制备
Figure GPA0000291567840000342
在-45℃，将中间体I-77(770mg，1.76mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入二异丁基氢化铝(7mL，1M in hexane，7.00mmol)。将反应混合物在-45℃搅拌下反应1.5小时。在0℃下，通过加入饱和氯化铵水溶液来淬灭反应(20mL)。加入乙酸乙酯(60mL)分液萃取，水相用乙酸乙酯(60mL×2)提取得到有机相。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-78。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，6.55-6.52(m，1H)，6.49(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.60(s，2H)，4.58-4.50(m，1H)，3.42-3.32(m，1H)，2.14-2.06(m，2H)，1.90-1.59(m，6H)，1.35(d，J＝6.1Hz，6H).
参考例79：中间体I-79制备
Figure GPA0000291567840000343
在室温下，将中间体I-78溶于1，2二氯乙烷(6mL)中，加入二氧化锰(426mg，4.9mmol)。反应混合物在氩气保护下70℃搅拌过夜，降至室温，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品I-79。粗产品没有进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.32(s，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，6.61-6.57(m，1H)，6.51(s，1H)，5.10(s，2H)，4.64-4.57(m，1H)，3.42-3.34(m，1H)，2.15-2.07(m，2H)，1.92-1.61(m，6H)，1.38(d，J＝6.0Hz，6H).
参考例80：中间体I-80制备
Figure GPA0000291567840000351
在室温下，将中间体I-79和氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(59mg，0.39mmol)溶于甲醇(3mL)中，依次加入N，N-二异丙基乙胺(50mg，0.39mmol)和冰乙酸(47mg，0.78mmol)。反应混合物在室温搅拌下反应6小时后，将氰基硼氢化钠(49mg，0.78mmol)加入到反应体系中继续在室温搅拌下过夜。反应体系中加入水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)分液萃取，水相用乙酸乙酯(30mL×2)提取得到有机相。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品I-80。粗产品没有进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+506.6
参考例81：中间体I-81制备
Figure GPA0000291567840000352
将4-溴-2-氯苯酚(5.00g，24.1mmol)，咪唑(4.11g，60.3mmol)和三异丙氯硅烷(5.57g，28.9mmol)溶于DCM(40.0mL)中。反应混合物在25℃下搅拌反应10小时。反应液用二氯甲烷(200mL)稀释后用饱和食盐水(300mL)洗涤。有机相减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-81。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，1.33(m，3H)，1.13(d，J＝7.4Hz，18H).
参考例82：中间体I-82制备
Figure GPA0000291567840000353
将二异丙胺(612mg，6.05mmol)溶到无水四氢呋喃(20.0mL)中，在氮气的保护下，把其冷却至-78℃，然后缓慢滴加n-BuLi(3.61mL，1.6M in hexane，5.78mmol)。并在该温度下搅拌反应0.75小时。然后继续在-78℃下，将中间体I-81(2.00g，5.50mmol)缓慢滴到该体系，在该温度下搅拌反应0.5小时。最后将碘甲烷(937mg，6.60mmol)在-78℃下缓慢加入该体系。反应液缓慢升至室温并搅拌过夜。反应混合物用饱和氯化铵溶液(15.0mL)淬灭该反应后加入饱和食盐水(150mL)，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-82。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.30(m，3H)，1.12(d，J＝7.4Hz，18H).
参考例83：中间体I-83制备
Figure GPA0000291567840000361
将中间体I-82(1.00g，2.65mmol)溶于无水四氢呋喃(15.0mL)中。在氮气的保护下，把其冷却至-78℃，然后缓慢滴加正丁基锂(1.99mL，1.6M正己烷溶液，3.18mmol)。并在该温度下搅拌反应1小时。并在-78℃下再将无水N，N-二甲基甲酰胺(290.6mg，3.975mmol)缓慢滴到该溶液，并在该温度下搅拌反应2小时后用饱和氯化铵溶液(10.0mL)淬灭该反应。加入水(40mL)，并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-83。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.14(s，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，2.74(s，3H)，1.35(m，3H)，1.13(d，J＝7.4Hz，18H).
参考例84：中间体I-84制备
Figure GPA0000291567840000362
将中间体I-83(650mg，1.99mmol)和TBAF(1.04g，3.98mmol)溶于无水四氢呋喃(15.0mL)中，并在25℃下反应10小时。将反应液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-84。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.12(s，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，2.74(s，3H).
参考例85：中间体I-85制备
Figure GPA0000291567840000363
将中间体I-84(80.0mg，0.469mmol)，中间体I-13(173mg，0.563mmol)和碳酸钾(195mg，1.41mmol)溶于乙腈(5.00mL)中，把温度升至80℃，并在该温度下反应10小时。反应液冷却至室温，加入水(20.0mL)并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-85。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.15(s，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.38(m，1H)，2.76(s，3H)，2.10(m，2H)，1.86(m，2H)，1.74(m，2H)，1.62(m，2H).
参考例86：中间体I-86制备
Figure GPA0000291567840000371
将中间体I-85(80.0mg，0.202mmol)，3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(30.6mg，0.202mmol)和DIEA(26.1mg，0.202mmol)溶于甲醇(3.00mL)中，然后加入乙酸(24.26mg，0.404mmol)。将体系内的气体用氮气置换，在25℃下反应3小时。然后加入氰基硼氢化钠(12.7mg，0.202mmol)，在25℃下继续反应10小时。将反应液加入水(10.0mL)，并用乙酸乙酯(15.0mL×2)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂的中间体I-86.该粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+496.2
参考例87：中间体I-87制备
Figure GPA0000291567840000372
将邻甲基对溴苯甲酸(5.00g，23.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50.0mL)中，依次加入氯代丁二酰亚胺(3.11g，23.3mmol)和醋酸钯(523mg，2.33mmol)。反应液升温至100℃搅拌反应24小时。将反应液冷却至室温后，加入水(200mL)，混合液用乙酸乙酯(40mL*3)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至干，残余物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-87。
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.49(s，1H)，7.43-7.41(s，1H)，2.34(s，3H).
参考例88：中间体I-88制备
Figure GPA0000291567840000373
将中间体I-87(4.50g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40.0mL)中，依次加入碘甲烷(5.11g，36.0mmol)和碳酸钾(7.46g，54.0mmol)。反应液升温至40℃搅拌反应2小时。在40℃加入水(200mL)，混合液用乙酸乙酯(40mL*3)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至干，残余物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-88。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.41(s，1H)，7.29-7.27(s，1H)，3.94(s，3H)，2.30(s，3H).
参考例89：中间体I-89制备
Figure GPA0000291567840000374
将中间体I-88(3.30g，12.5mmol)溶于二甲亚砜(40.0mL)中，依次加入联硼酸频那醇酯(4.14g，16.3mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.915g，1.25mmol)和醋酸钾(3.68g，37.5mmol)。将反应液升温至100℃搅拌反应8小时后，冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-89。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.64(s，1H)，7.52(s，1H)，3.95-3.93(s，3H)，2.31(s，3H)，1.26(s，12H).
参考例90：中间体I-90的制备
Figure GPA0000291567840000381
将中间体I-89(3.31g，10.7mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入氢氧化钠溶液(1M，10.7mL，10.7mmol)，搅拌下缓慢加入双氧水(30％w/w，2.41g，21.2mmol)。将反应液升温至40℃搅拌反应1小时，然后在40℃下加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-90。
LC-MS(ESI)[M-H]-199.0.
参考例91：中间体I-91的制备
Figure GPA0000291567840000382
将中间体I-90(602mg，3.00mmol)溶于乙腈(10.0mL)中，依次加入中间体I-13(1.38g，4.50mmol)和碳酸铯(1.95g，6.00mmol)。反应液升温至40℃搅拌反应4小时，将反应液将至室温，过滤，滤液浓缩干，残余物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-91。
LC-MS(ESI)[M-H]-425.1.
参考例92：中间体I-92的制备
Figure GPA0000291567840000383
将中间体I-91(996mg，2.33mmol)溶于四氢呋喃(10.0mL)中，降温至-40℃在氩气保护下缓慢滴加DIBAL-H的正己烷溶液(1M，6.99mL)，滴加完毕后升温至室温继续搅拌4小时。将反应液倒入1N冰盐酸溶液中(50mL)，用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得中间体I-92直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M-H]-397.1.
参考例93：中间体I-93的制备
Figure GPA0000291567840000391
将中间体I-92(720mg，1.81mmol)溶于二氯乙烷(5.00mL)中，加入二氧化锰(785mg，9.03mmol)。将反应液升温至60℃搅拌反应5小时，热过滤，滤液减压浓缩至干，残余物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-93。
LC-MS(ESI)[M-H]-395.1.
参考例94：中间体I-94的制备
Figure GPA0000291567840000392
将中间体I-93(140mg，0.353mmol)和吖叮酸甲酯盐酸盐(161mg，1.06mmol)溶于甲醇(3.00mL)中，加入冰乙酸(0.50mL)，反应液升温至50℃，氩气保护下搅拌反应20小时，加入氰基硼氢化钠(88.7mg，1.41mmol)后，继续在50℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，混合物中加入水(5mL)，经乙酸乙酯(20mLx3)萃取，有机相合并，真空减压浓缩并硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-94。
LC-MS(ESI)[M+H]+496.2。
参考例95：中间体I-95的制备
Figure GPA0000291567840000393
在0℃下，向4-甲基水杨酸甲酯(6.00g，36.1mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，加入60％氢化钠(2.17g，54.2mmol)。反应混合物在10℃下搅拌反应30分钟。在10℃下，向反应混合物中加入碘甲烷(7.69g，54.2mmol)，加料完毕，反应混合物升温至20℃并搅拌反应8小时。反应混合物用饱和氯化铵(400mL)淬灭后，用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-95。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝6.8Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)，2.38(s，3H).
参考例96：中间体I-96的制备
Figure GPA0000291567840000394
在室温下，向中间体I-95(3.00g，16.6mmol)的四氯化碳(30.0mL)溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(2.95g，16.6mmol)和过氧化苯甲酰(40.2mg，1.66mmol)。反应混合物在80℃下搅拌反应8小时。将反应体系冷却至室温，倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-96。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00(d，J＝1.6Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H).
参考例97：中间体I-97的制备
Figure GPA0000291567840000401
在室温下，将中间体I-96(900mg，3.47mmol)和中间体I-45(879mg，3.82mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15.0mL)，然后加入碳酸铯(3.39g，10.4mmol)。反应混合物在50℃下搅拌反应3小时。将反应体系冷却至室温，倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(20mL×4)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-97。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20(d，J＝2.8Hz，1H)，7.13-6.98(m，3H)，5.09(s，2H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，3.38-3.24(m，1H)，2.13-1.98(m，2H)，1.89-1.64(m，4H)，1.53(m，2H).
参考例98：中间体I-98的制备
Figure GPA0000291567840000402
在0℃下，将中间体I-97(700mg，1.71mmol)溶于四氢呋喃(15.0mL)，然后在0℃下加入四氢铝锂(71.3mg，1.88mmol)。反应混合物升温至10℃并搅拌反应2小时。向反应体系加入水/四氢呋喃(71mg/20mL)，体系在室温下搅拌10分钟，加入氢氧化钠溶液(71mg，10％w/w)，混合物在室温下搅拌30分钟，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-98。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝2.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.02-6.94(m，2H)，5.05(s，2H)，4.69(d，J＝6.4Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.37-3.23(m，1H)，2.11-2.01(m，2H)，1.83(m，2H)，1.71(m，2H)，1.51(m，2H).
参考例99：中间体I-99的制备
Figure GPA0000291567840000411
在室温下，将中间体I-98(520mg，1.37mmol)溶于二氯乙烷(15.0mL)，然后加入二氧化锰(956mg，11.0mmol)。反应混合物在80℃下搅拌反应3小时。将反应体系冷却至室温，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-99。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.45(s，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20(d，J＝2.6Hz，1H)，7.08(m，3H)，5.11(s，2H)，3.95(s，3H)，3.38-3.23(m，1H)，2.05(s，2H)，1.83(s，2H)，1.76-1.66(m，2H)，1.55-1.47(m，2H).
参考例100：中间体I-100的制备
Figure GPA0000291567840000412
在中间体I-99(150mg，0.396mmol)的甲醇溶液中(2.0mL)分别加入3-吖啶酸甲酸甲酯盐酸盐(120mg，0.792mmol)，二异丙基乙胺(102mg，0.792mmol)和冰乙酸(71.5mg，1.19mmol)。在室温下搅拌1小时后，向上述反应体系中加入三乙酰氧基硼氢化钠(168mg，0.792mmol)，然后继续搅拌8小时。向上述反应体系中倒入水(10mL)，用乙酸乙酯(5mL×4)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-100。
LC-MS(ESI)[M+H]+478.2.
参考例101：中间体I-101的制备
Figure GPA0000291567840000413
将中间体I-38(200mg，0.768mmol)溶于四氢呋喃(10.0mL)中。在0℃下向反应体系中依次加入4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛(140mg，0.922mmol)，三苯基膦(302mg，1.15mmol)和DIAD(233mg，1.15mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应3小时。反应液减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-101。
LC-MS(ESI)[M+H]+395.2。
参考例102：中间体I-102的制备
Figure GPA0000291567840000414
将中间体I-31(1.00g，3.87mmol)混合于40％氢溴酸水溶液(10mL)中，反应混合物在100℃下搅拌反应2小时。将反应混合物冷却至室温，二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-102。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.61(d，J＝1.9Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，4.48(s，2H)，2.98-2.86(m，1H)，1.90-1.73(m，5H)，1.49-1.25(m，5H)。
参考例103：中间体I-103的制备
Figure GPA0000291567840000421
将4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛(109mg，0.716mmol)溶于乙腈(10mL)中。向反应体系中依次加入中间体I-102(230mg，0.716mmol)和碳酸钾(198mg，1.43mmol)。反应混合物在45℃下搅拌反应3小时。反应液减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-103。
LC-MS(ESI)[M+H]+393.6。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(d，J＝5.8Hz，1H)，7.66(d，J＝5.2Hz，1H)，6.81(d，J＝2.2Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.90(s，3H)，2.82(t，J＝11.4Hz，1H)，1.85-1.78(m，2H)，1.74-1.66(m，3H)，1.59-1.48(m，2H)，1.41-1.28(m，3H).
实施例的制备：
实施例1：化合物1的制备
Figure GPA0000291567840000422
将中间体I-4(93mg，0.25mmol)和3-羧酸环丁胺(51mg，0.5mmol)混悬于四氢呋喃和甲醇的混合液(5mL，1∶1)中，加入氰基硼氢化钠(47mg，0.75mmol)和醋酸(0.2mL)后，将反应液于室温搅拌过夜。蒸去大部分反应液，向残留物中加入水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)后分离有机相，水层用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经制备HPLC纯化后得化合物1。
LC-MS(ESI)[M+H]+452.1.
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.69-7.57(m，3H)，7.46-7.41(m，1H)，6.98-6.90(m，2H)，5.17(s，2H)，4.42(s，2H)，4.36-4.23(m，4H)，3.66-3.59(m，1H)，3.39-3.34(m，1H)，2.10-2.02(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.79-1.70(m，2H)，1.68-1.59(m，2H).
实施例2：化合物2的制备
Figure GPA0000291567840000423
将中间体I-12(110mg，0.293mmol)和3-羧酸环丁胺(44.3mg，0.439mmol)混悬于四氢呋喃(18mL)和甲醇(18mL)的混合液中，加入醋酸(0.01mL)并将反应液于室温下搅拌16小时。加入氰基硼氢化钠(55.4mg，0.882mmol)，并继续室温搅拌3小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得残留物。残留物经制备HPLC纯化后得化合物2。
LC-MS(ESI)[M+H]+462.2.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.67(m，2H)，7.67-7.61(m，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85-6.80(m，1H)，6.79-6.73(m，1H)，5.11(s，2H)，3.46(s，2H)，3.28-3.22(m，3H)，3.18-3.11(m，3H)，2.61(q，J＝7.2Hz，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.71-1.56(m，4H)，1.13(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例3：化合物3的制备
Figure GPA0000291567840000431
将中间体I-14(210mg，0.60mmol)和3-羧酸环丁胺(60mg，0.60mmol)混悬于于四氢呋喃和甲醇的混合液(1∶4，20mL)中，加入醋酸(1mL)并将反应液于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(226mg，3.6mmol)，并继续搅拌16小时。将反应液蒸干，向残留物中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，将有机层分离，浓缩得残留物。残留物经制备HPLC纯化后得化合物3。
LC-MS(ESI)[M+H]+434.3.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.55-7.44(m，2H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，5.00(s，2H)，4.30-3.90(m，6H)，3.48-3.30(m，2H)，2.15-1.99(m，2H)，1.92-1.77(m，2H)，1.78-1.65(m，2H)，1.64-1.52(m，2H).
实施例4：化合物4的制备
Figure GPA0000291567840000432
将中间体I-15(100mg，0.26mmol)和3-羧酸环丁胺(53mg，0.52mmol)混悬于四氢呋喃和甲醇的混合液(9mL，1∶3)中。加入氰基硼氢化钠(193mg，3.12mmol)和醋酸(0.5mL)，并将反应液于室温搅拌两天。向反应液中加入0.5mL盐酸(2N)，并经制备HPLC纯化后得化合物4。
LC-MS(ESI)[M+H]+468.1.
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.68(s，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.21(d，J＝2.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.41(s，2H)，4.24-4.12(m，4H)，3.44-3.35(m，2H)，2.10-2.02(m，2H)，1.94-1.86(m，2H)，1.78-1.70(m，2H)，1.68-1.59(m，2H).
实施例5：化合物5的制备
Figure GPA0000291567840000433
将中间体I-16(180mg，0.50mmol)和3-羧酸环丁胺(50.5mg，0.50mmol)混悬于四氢呋喃和甲醇的混合液(1∶1，10mL)中，加入醋酸(0.5mL)。室温下搅拌2小时后，加入氰基硼氢化钠(94.5mg，1.50mmol)，并将反应液于室温搅拌16小时。加入20mL水和20mL乙酸乙酯，萃取分出有机层，水层继续用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。将合并的有机层经饱和食盐水洗涤，浓缩，得残留物。残留物经制备HPLC纯化后得化合物5。
LC-MS(ESI)[M+H]+448.3.
H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.66(s，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.35(s，2H)，4.25-4.13(m，4H)，3.45-3.33(m，2H)，2.40(s，3H)，2.11-2.02(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.79-1.59(m，4H).
实施例6：化合物6的制备
Figure GPA0000291567840000441
将中间体I-18((55.0mg，0.15mmol)和3-羧酸环丁胺(22.2mg，0.22mmol)混悬于四氢呋喃和甲醇的混合液(5mL/5mL)中。加入氰基硼氢化钠(27.7mg，0.44mmol)和醋酸(3滴)，并将反应液于室温搅拌16小时。用盐酸(1N)将反应液pH调至3后，将反应液蒸干，残留物经制备HPLC纯化后得化合物6。
LC-MS(ESI)[M+H]+459.2.
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.69(s，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.49(d，J＝2.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.31(s，2H)，4.14-4.00(m，4H)，3.45-3.35(m，2H)，2.12-2.03(m，2H)，1.95-1.86(m，2H)，1.79-1.70(m，2H)，1.69-1.59(m，2H).
实施例7：化合物7的制备
Figure GPA0000291567840000442
将中间体I-26(30mg，粗产物)和氢氧化锂一水合物(5.34mg，127.35μmol)溶于四氢呋喃(0.500mL)，甲醇(0.500mL)和水(0.200mL)中。反应混合物在25℃下搅拌反应10小时后，直接把反应液减压浓缩除去有机溶剂和水得到粗产品。粗产品用制备HPLC纯化后得化合物7。
LC-MS(ESI)[M+H]+453.2.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.82(s，1H)，8.10(s，1H)，7.46(m，1H)，7.09-6.88(m，2H)，5.23(s，2H)，4.34(s，2H)，4.16(m，4H)，3.57-3.46(m，1H)，3.44-3.37(m，1H)，2.11-1.96(m，2H)，1.96-1.82(m，4H)，1.81-1.65(m，2H).
实施例8：化合物8的制备
Figure GPA0000291567840000451
在室温下，将中间体I-28(140mg，0.38mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(58mg，0.38mmol)溶于甲醇(3mL)中，依次加入N，N-二异丙基乙胺(49mg，0.38mmol)和冰乙酸(46mg，0.766mmol)。反应混合物在室温搅拌下反应6小时后，将氰基硼氢化钠(48mg，0.76mmol)加入到反应体系中，并继续在室温搅拌下过夜。向反应液中加入四氢呋喃/水(2mL，4∶1)，加入氢氧化锂单水合物(32.0mg，0.76mmol)。反应混合物在室温搅拌下反应2小时后。减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。经制备HPLC纯化得到化合物8。
LC-MS(ESI)[M+H]+450.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.59-7.39(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(d，J＝11.0Hz，1H)，5.71(s，1H)，5.01(s，2H)，4.51-3.94(m，6H)，3.62-3.49(m，1H)，2.68-2.57(m，2H)，2.55-2.44(m，2H)，2.08-1.93(m，2H).
实施例9：化合物9的制备
Figure GPA0000291567840000452
在室温下，将中间体I-32(90.0mg，0.24mmol)，3-吖丁啶羧酸(121mg，1.20mmol)和冰乙酸(18.7mg，0.312mmol)溶于四氢呋喃(2.00mL)和甲醇(2.00mL)中。在氮气保护下，反应混合物在50℃下搅拌反应10小时后。加入NaBH3CN(60mg，0.96mmol)，然后在25℃下继续搅拌反应5小时。直接把反应液用1N盐酸溶液调节pH到5-6，然后减压浓缩除去有机溶剂和水得到粗产品。粗产品经制备HPLC分离纯化得到化合物9。
LC-MS(ESI)[M+H]+466.2.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.69(s，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(t，J＝8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，5.17(s，2H)，4.53-4.22(m，6H)，3.74-3.63(m，1H)，2.93(m，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.81-1.74(m，2H)，1.60-1.49(m，2H)，1.46-1.30(m，4H).
实施例10：化合物10的制备
Figure GPA0000291567840000453
在室温下，将氢氧化锂一水合物(16.7mg，0.399mmol)的水(1mL)溶液加入到中间体I-36(60.0mg，0.133mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)中。反应混合物在室温下搅拌反应3小时后，用稀盐酸(1M)调节pH至4～6。反应混合物滤膜过滤后，用制备HPLC纯化得到化合物10。
LC-MS(ESI)[M+H]+438.2.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75-7.66(m，3H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，5.18(s，2H)，4.34(s，2H)，4.17(d，J＝8.4Hz，4H)，3.95-3.86(m，1H)，3.44-3.35(m，1H)，2.40-2.29(m，2H)，2.29-2.19(m，2H)，2.12-2.00(m，1H)，1.94-1.87(m，1H).
实施例11：化合物11的制备
Figure GPA0000291567840000461
将中间体I-40(137mg，0.285mmol)溶于四氢呋喃(1.00mL)和甲醇(1.00mL)中，加入氢氧化锂一水合物(23.9mg，0.570mmol)的水(1.00mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应1小时后，用稀盐酸(1N)将反应混合物pH值调至6.0。加入乙酸乙酯(10.0mL)萃取分液，分出有机相，水相以乙酸乙酯(10.0mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去溶剂得到粗产品。粗产品用制备HPLC分离纯化得到化合物11。
LC-MS(ESI)[M+H]+468.2.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.66-7.57(m，2H)，7.42(t，J＝8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98-6.88(m，2H)，5.09(s，2H)，4.99-4.95(m，1H)，4.36(s，2H)，4.19(d，J＝8.4Hz，4H)，3.46-3.38(m，1H)，1.99-1.74(m，6H)，1.74-1.60(m，2H).
实施例12：化合物12的制备
Figure GPA0000291567840000462
将中间体I-46(150mg，0.322mmol)溶于四氢呋喃(3.00mL)中，加入氢氧化锂一水合物(40.5mg，0.966mmol)的水(0.5mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应2小时后，加入稀盐酸(1M)将反应混合物pH值调至5。反应混合物用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品用制备HPLC分离纯化得到化合物12。
LC-MS(ESI)[M+H]+452.2.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.57-7.44(m，2H)，7.40-7.29(m，2H)，7.24-7.16(m，2H)，5.18(s，2H)，4.40(s，2H)，4.17(d，J＝8.3Hz，4H)，3.41(m，1H)，3.28(m，1H)，2.09-1.95(m，2H)，1.94-1.79(m，2H)，1.77-1.64(m，2H)，1.66-1.49(m，2H).
实施例13：化合物13的制备
Figure GPA0000291567840000463
在室温下，将中间体I-4(100mg，0.27mmol)和哌啶-4-羧酸(70mg，0.54mmol)加入到1，2二氯乙烷/四氢呋喃(2.5mL，4∶1)的混合溶剂中，加入冰乙酸(0.5mL)。反应混合物在50℃下搅拌反应2小时后，降至室温。在0℃下，加入醋酸硼氢化钠(170mg，0.81mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌过夜。减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品，加入稀盐酸(2N，1mL)。用制备HPLC分离纯化得到化合物13。
LC-MS(ESI)[M+H]+480.6.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.60-7.44(m，3H)，6.80(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.70(dd，J＝11.5，2.4Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.00(s，2H)，3.42-3.33(m，1H)，3.33-3.19(m，2H)，2.70-2.46(m，2H)，2.40-2.29(m，1H)，2.19-2.04(m，4H)，2.04-1.91(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，1.80-1.68(m，2H)，1.66-1.54(m，2H).
实施例14：化合物14的制备
Figure GPA0000291567840000471
将中间体I-4(183mg，0.50mmol)溶于1，2-二氯乙烷中(2.50mL)中，依次加入3-甲酸哌啶(65.0mg，0.50mmol)和乙酸(0.100mL)，反应液升温至50℃搅拌16h，加入氰基硼氢化钠(158mg，2.50mmol)并搅拌4h，将反应液减压浓缩至干，加入甲醇(5mL)溶解后经制备HPLC纯化得到化合物14。
LC-MS(ESI)[M+H]+480.3。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.68(s，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(t，J＝8.7Hz，1H)，6.97-6.89(m，2H)，5.16(s，2H)，4.18(s，2H)，3.41-3.34(m，1H)，3.26-2.94(br.s，4H)，2.67-2.55(m，1H)，2.11-2.01(m，2H)，1.98-1.84(m，4H)，1.84-1.68(m，4H)，1.68-1.59(m，2H).
实施例15：化合物15的制备
Figure GPA0000291567840000472
中间体I-50(100mg，0.271mmol)，3-吖啶羧酸(82.5mg，0.816mmol)和醋酸(0.5mL)混合于四氢呋喃(15mL)和甲醇(15mL)的混合溶剂中，反应液在40℃下搅拌反应3小时。然后加入氰基硼氢化钠(51.3mg，0.816mmol)，反应液在40℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品用制备HPLC分离纯化得到化合物15。
LC-MS(ESI)[M+H]+454.1。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.81-7.68(m，3H)，7.45(t，J＝8.4Hz，1H)，7.01-6.92(m，2H)，5.26-5.15(m，3H)，4.36(s，2H)，4.27-4.11(m，5H)，3.99-3.93(m，1H)，3.45-3.38(m，1H)，2.46-2.37(m，1H)，2.15-2.01(m，2H)，1.74-1.65(m，1H)。
实施例16：化合物16的制备
Figure GPA0000291567840000481
将中间体I-54(100mg，0.271mmol)溶于甲醇/四氢呋喃(1∶1，10mL)中，加入3-吖丁啶羧酸(82.2mg，0.813mmol)和冰乙酸(0.500mL)，反应液升温至40℃搅拌过夜，然后加入氰基硼氢化钠(51.1mg，0.813mmol)并在40℃搅拌2小时，加入冰乙酸(1mL)淬灭过量硼氢化钠，反应液过滤后经制备HPLC分离纯化得到化合物16。
LC-MS(ESI)[M+H]+454.2.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.73(s，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(t，J＝8.4Hz，1H)，6.98-6.91(m，2H)，5.18(s，2H)，4.35(s，2H)，4.18(d，J＝8.4Hz，4H)，4.14-4.09(m，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.93-3.87(m，1H)，3.83-3.73(m，2H)，3.43-3.36(m，1H)，2.48-2.39(m，1H)，2.05-1.96(m，1H).
实施例17：化合物17的制备
Figure GPA0000291567840000482
在10℃下，将中间体1-59(60.0mg，0.125mmol)溶于乙醇/水(1mL/1mL)中，加入一水合氢氧化锂(15.7mg，0.375mmol)。反应混合物10℃下搅拌反应2小时后。反应液直接用制备HPLC分离纯化得到化合物17。
LC-MS(ESI)[M+H]+468.2.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.66(m，3H)，7.25(t，J＝8.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝12.0，2.3Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.97(dd，J＝11.2，3.7Hz，2H)，3.48-3.40(m，4H)，3.33(t，J＝6.7Hz，2H)，3.17-3.04(m，4H)，1.88-1.76(m，2H)，1.62-1.54(m，2H).
实施例18：化合物18的制备
Figure GPA0000291567840000483
在室温下，将中间体I-64(70.0mg，0.150mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(0.5mL)中，加入氢氧化锂一水合物(12.6mg，0.300mmol)的水(0.5mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应1小时后，加入稀盐酸(1M)将反应混合物pH值调至5。反应混合物减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品用制备HPLC分离纯化得到化合物18。
LC-MS(ESI)[M+H]+453.2.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(dd，J＝11.6，2.3Hz，1H)，5.24(s，2H)，3.60(d，J＝2.1Hz，2H)，3.39(t，J＝7.5Hz，2H)，3.26(m，3H)，3.19-3.09(m，1H)，2.06-1.94(m，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.73-1.53(m，4H).
实施例19：化合物19的制备
Figure GPA0000291567840000491
中间体I-65(250mg，0.66mmol)，氮杂环丁烷-3-羧酸(200mg，1.98mmol)和醋酸(1mL)混合于甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中(60mL，1∶1)。反应混合物在40℃下搅拌反应3小时。然后向反应体系中加入氰基硼氢化钠(124mg，1.98mmol)的甲醇(2mL)溶液，继续在40℃下搅拌过夜。减压浓缩除去有机溶剂得到粗品。粗品用制备HPLC分离纯化得到化合物19。
LC-MS(ESI)[M+H]+464.2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70(s，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝2.2Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.38-4.19(m，6H)，3.91(s，3H)，3.44-3.33(m，2H)，2.13-2.03(m，2H)，1.97-1.86(m，2H)，1.81-1.56(m，4H).
实施例20：化合物20的制备
Figure GPA0000291567840000492
在室温下，将中间体I-4(100mg，0.27mmol)和吡咯烷-3-羧酸(62mg，0.54mmol)加入到1，2二氯乙烷/四氢呋喃(2mL，4∶1)的混合溶剂中，加入冰乙酸(0.5mL)。反应混合物在50℃下搅拌反应7小时后，降至室温。在0℃下加入醋酸硼氢化钠(170mg，0.81mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌反应过夜，减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。向粗产品中加入2N稀盐酸(1mL)，用制备HPLC分离纯化得到化合物20。
LC-MS(ESI)[M+H]+466.3.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73-7.67(m，2H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(t，J＝8.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝11.9，2.4Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.53(s，2H)，3.29-3.21(m，1H)，2.90-2.84(m，1H)，2.64-2.72(m，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.49-2.39(m，2H)，2.04-1.96(m，2H)，1.95-1.88(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)，1.72-1.56(m，4H).
实施例21：化合物21的制备
Figure GPA0000291567840000501
在冰浴下，将氢氧化锂一水合物(12.8mg，0.305mmol)的水(1mL)溶液加入到中间体I-72(50.0mg，0.102mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)中。反应混合物在室温下搅拌反应3小时后，用稀盐酸(1M)调节pH至5～6。反应混合物滤膜过滤后，用制备HPLC纯化得到化合物21。
LC-MS(ESI)[M+H]+476.3.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70(s，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(d，J＝2.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.38(s，2H)，4.16(d，J＝8.4Hz，4H)，3.43-3.35(m，2H)，3.23-3.16(m，1H)，2.12-2.04(m，2H)，1.96-1.86(m，2H)，1.80-1.69(m，2H)，1.69-1.56(m，2H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H).
实施例22：化合物22的制备
Figure GPA0000291567840000502
在冰水浴下，将氢氧化锂一水合物(11.6mg，0.276mmol)的水(1mL)溶液加入到中间体I-76(45.0mg，0.0923mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)中。反应混合物在室温下搅拌反应3小时后，用稀盐酸(1M)调节pH至5～6。反应混合物滤膜过滤后，用制备HPLC纯化得到化合物22。
LC-MS(ESI)[M+H]+474.3.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.69(d，J＝2.6Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.52(s，2H)，4.21(d，J＝8.3Hz，4H)，3.46-3.35(m，2H)，2.16-2.00(m，3H)，1.98-1.86(m，2H)，1.81-1.58(m，4H)，1.14-1.02(m，2H)，0.77-0.65(m，2H).
实施例23：化合物23的制备
Figure GPA0000291567840000503
在室温下，将中间体I-80(190mg，0.38mmol)粗产品溶于四氢呋喃/水(2mL，4∶1)中，加入氢氧化锂单水合物(32.0mg，0.76mmol)。反应混合物在室温搅拌下反应2小时后。减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。用制备HPLC分离纯化得到化合物23。
LC-MS(ESI)[M+H]+492.3.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.69(s，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝2.2Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.75-4.66(m，1H)，4.27(s，2H)，4.25-4.15(m，4H)，3.43-3.34(m，2H)，2.13-2.03(m，2H)，1.97-1.85(m，2H)，1.80-1.69(m，2H)，1.69-1.57(m，2H)，1.37(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例24：化合物24的制备
Figure GPA0000291567840000511
将中间体I-86(90.0mg，181.46μmol)和氢氧化锂一水合物(22.84mg，554.38μmol)溶于四氢呋喃(3.00mL)和水(0.500mL)中。反应混合物在25℃下搅拌反应10小时后。直接把反应液减压浓缩除去有机溶剂和水得到粗产品。粗产品用制备HPLC分离纯化得到化合物24。
LC-MS(ESI)[M+H]+482.2.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.74(s，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.40(s，2H)，4.16(d，J＝8.3Hz，4H)，3.46-3.34(m，2H)，2.47(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.97-1.83(m，2H)，1.81-1.55(m，4H).
实施例25：化合物25的制备
Figure GPA0000291567840000512
将中间体I-94(55.7mg，0.112mmol)溶于甲醇(2.00mL)中，加入氢氧化锂一水合物(14.1mg，0.336mmol)和水(0.500mL)。反应混合物在30℃下搅拌反应2小时。反应液经制备HPLC分离纯化得到化合物25。
LC-MS(ESI)[M+H]+482.2.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.67(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(d，J＝2.7Hz，1H)，6.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.63(s，2H)，4.42(d，J＝8.6Hz，4H)，3.76-3.65(m，1H)，3.41-3.33(m，1H)，2.48(s，3H)，2.14-2.00(m，2H)，1.97-1.83(m，2H)，1.82-1.67(m，2H)，1.70-1.56(m，2H)
实施例26：化合物26的制备
Figure GPA0000291567840000513
在室温下，将中间体I-100(100mg，0.209mmol)溶于甲醇/水(1mL/1mL)中，加入一水合氢氧化锂(17.5mg，0.418mmol)。反应混合物室温下搅拌反应2小时后。用制备HPLC分离纯化得到实施例26。
LC-MS(ESI)[M+H]+464.2.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.05(s，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.78(s，3H)，3.50(s，2H)，3.42-3.37(m，2H)，3.22-3.12(m，4H)，2.00-1.90(m，2H)，1.87-1.76(m，2H)，1.70-1.49(m，4H).
实施例27：化合物27的制备
Figure GPA0000291567840000521
将中间体I-101(150mg，0.380mmol)溶于四氢呋喃/无水甲醇(1∶1，40.0mL)中，依次加入3-吖丁啶羧酸(154mg，1.52mmol)和冰乙酸(0.500mL)。反应混合物在40℃下搅拌反应16小时。加入氰基硼氢化钠(71.6mg，1.14mmol)，反应混合物在40℃下搅拌反应16小时。加入水(80mL)淬灭反应后用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品用制备HPLC分离纯化得到化合物27.
LC-MS(ESI)[M+H]+480.3。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70-7.65(m，2H)，7.27(d，J＝9.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，6.60(d，J＝2.2Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，5.05(s，2H)，5.04-5.00(m，1H)，3.74(s，3H)，3.43(s，2H)，3.38-3.33(m，2H)，3.20-3.10(m，3H)，1.96-1.85(m，2H)，1.80-1.60(m，6H).
实施例28：化合物28的制备
Figure GPA0000291567840000522
将中间体I-103(120mg，0.306mmol)溶于四氢呋喃/无水甲醇(1∶1，40.0mL)中，依次加入3-吖丁啶羧酸(92.8mg，0.918mmol)和冰乙酸(0.500mL)。反应混合物在40℃下搅拌反应16小时。加入氰基硼氢化钠(57.7mg，0.918mmol)，反应混合物在40℃下搅拌反应16小时。加入水(80mL)淬灭反应后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品用制备HPLC分离纯化得到化合物28。
LC-MS(ESI)[M+H]+478.3。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(d，J＝2.1Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.75(s，3H)，3.44(s，2H)，3.39-3.33(m，2H)，3.21-3.11(m，3H)，2.82(m，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.75-1.66(m，3H)，1.59-1.48(m，2H)，1.40-1.27(m，3H).
实验例1：S1P1介导的cAMP抑制作用
测试所用细胞株为
Figure GPA0000291567840000523
CHO-K1 EDG1 β-Arrestin Cell Line，供货商：DiscoverX，货号：93-0207C2。测试通过化合物对S1P1介导的毛喉萜(Forskolin)诱导cAMP活性的抑制作用进行评价。
每次测试将不同浓度的化合物和终浓度0.6μM的毛喉萜加入测试板孔，1000rpm离心10秒。取一支冻存细胞，用HBSS缓冲液洗两次，重悬。按每孔5000细胞加入测试板，震荡20秒，1000rpm离心10秒，室温孵育60分钟。加入抗cAMP-Eu2+-Cryptate和cAMP-d2，震荡20秒，1000rpm离心10秒，室温孵育60分钟，用Envision读板。通过非线性回归分析数据以确定化合物对毛喉萜诱导的cAMP的抑制的EC50。实验结果如表1所示。
表1 化合物对S1P1受体介导的cAMP抑制作用的激活
化合物编号 S1P1 cAMP EC<sub>50</sub>(nM) 化合物编号 S1P1 cAMP EC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 ＜0.05 化合物10 0.29
化合物2 ＜0.05 化合物11 0.098
化合物3 0.16 化合物12 0.075
化合物4 0.12 化合物19 0.19
化合物5 0.09 化合物20 0.064
化合物6 0.30 化合物22 0.15
化合物7 0.36 化合物25 0.065
化合物8 0.033 化合物26 0.17
化合物9 0.048 化合物28 0.11
实验数据表明，本发明化合物对S1P1介导的cAMP抑制作用显示出很好的激活特性。
实验例2：S1P1介导的β-Arrestin报告基因激活作用
测试所用细胞株为
Figure GPA0000291567840000532
CHO-K1 EDG1 β-Arrestin Cell Line，供货商：DiscoverX，货号：93-0207C2。实验操作按照供应商说明，按每孔25μL细胞悬液含5000细胞将细胞加到测试板上，37℃培养20小时。4倍稀释的10个浓度化合物加入细胞培液中，37℃培养90分钟。配制检测液，每孔12μL，室温孵育60分钟，Envision读板。通过非线性回归分析数据以测定β-arrestin活性的EC50。实验结果如表2所示。
表2 化合物对S1P1受体介导的β-arrestin活性的激活作用
化合物编号 S1P1 β-arrestin EC<sub>50</sub>(nM) 化合物编号 S1P1 β-arrestin EC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 1.7 化合物9 1.93
化合物2 2.9 化合物10 1.57
化合物3 1.28 化合物12 0.43
化合物4 1.22 化合物19 0.92
化合物5 0.98 化合物20 1.55
化合物6 1.95 化合物26 1.45
化合物8 1.96 化合物28 1.62
实验数据表明，本发明化合物对S1P1介导的β-arrestin表现出良好的激活作用。
实验例3：本发明化合物的S1P1受体的内化效应实验
1.CHO-K1 DEG1细胞(
Figure GPA0000291567840000531
CHO-K1 EDG1 β-Arrestin Cell Line，供货商：DiscoverX，货号：93-0207C2)，除去培养基(F12 medium 1000mL，10％FBS，800μg/mL G418，300μg/mL Hygromycin，1％GlutaMax and 1％Pen/Strep)，用2ml DPBS冲洗细胞，加入5mL细胞分散液(Invitrogen-13151014)分散细胞，37℃培养箱孵育1～2分钟，轻拍培养瓶使细胞脱落，并加入5mL生长培养基，移液管轻轻吹打使细胞充分悬浮。使用Vi-Cell进行细胞计数。室温下以1000rpm离心5分钟，轻轻倒出上清液，并将细胞重新悬浮在FACS缓冲液中，使其浓度为每毫升1.5e6个细胞。2.在384孔板中用DMSO稀释S1P和化合物，并将500nL体积转移到96V孔板(Cat#Axygen-WIPP02280)中。3.将50μL细胞加入96孔板；4.将96孔板在37℃5％CO2培养箱中孵育2h。5.在室温下以1500rpm离心细胞5分钟，除去上清液。6.向重悬细胞中加入100μl FACS缓冲液，以1500rpm离心5min，并除去上清液。7.用FACS缓冲液200倍稀释抗人S1P1/EDG-1-Alex647(R&D-FAB1864R)和抗IgG2B-Alex647(R&D-IC0041R)的抗体。8.在96孔中加入50μL抗体，并将板转移至4℃30分钟。9.将细胞在4℃以1500rpm离心5分钟，除去上清液。10.将100μL FACS缓冲液添加到重悬的细胞中。11.将细胞在4℃下以1500rpm离心5分钟，除去上清液。12.洗涤后，将细胞重悬于每孔50μL FACS缓冲液中。13.使用iQueScreener PLUS-VBR读取细胞样品。实验结果如表3所示。
表3 化合物对S1P1受体的内化效应实验
化合物编号 S1P1内化EC<sub>50</sub>(nM) 化合物编号 S1P1内化EC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 0.037 化合物3 ＜0.01
化合物2 0.18 CBP-307 0.48
实验数据表明，本发明化合物对S1P1受体表现出很好的内化激活作用。
实验例4：针对S1P3受体激动剂活性的测定
本实验所用细胞，培养条件及细胞收集条件同实验例3。
1)在测定板的每个孔中加入25μL(5000个细胞)的细胞悬液，37℃下孵育20小时。(2)4倍系列稀释的化合物以获得10个剂量，37℃孵育90分钟。(3)向检测板的每个孔中添加12μL检测试剂，在23℃下孵育60分钟。(4)Envision读数。实验结果如表4所示。
表4 针对S1P3受体激动剂活性的测定
Figure GPA0000291567840000541
实验数据表明，本发明化合物对S1P3受体表现出很好的选择性。
实验例5：本发明化合物的体内药代动力学实验
本实验例对大鼠通过静脉注射和口服给药进行了体内药代动力学评价。
实验方法和条件：雄性Sprague Dawley大鼠，分别静脉注射单次给予待测化合物1mg/Kg(溶剂5％DMSO/15％Solutol/80％Saline)和口服灌胃给药1mg/Kg(溶剂0.5％MC)，给药后5min，15min，30min，1hr，2hr，4hr，6hr，8hr，24hr经颌下静脉采血，每个样品采集约0.20mL，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆待测。血浆中血药浓度的检测采用液相串联质谱法(LC/MS/MS)，测得浓度运用Phoenix WinNonlin软件计算药代动力学参数。实验结果如表5和表6所示。
表5：口服给药(1mg/kg)的药代动力学
化合物 T<sub>1/2</sub>(hr) C<sub>max</sub>(ng/mL) AUC<sub>inf</sub>(ng*hr/mL) F(％)
化合物2 10.2 100 2034 45.3
表6：静脉注射给药(1mg/kg)的药代动力学
Figure GPA0000291567840000542
Figure GPA0000291567840000551
实验数据表明，本发明化合物在大鼠体内表现出较好的代谢稳定性。
实验例6：本发明化合物在大鼠外周淋巴细胞降低(Peripheral LymphocyteLowering，PLL)测定中的作用。
雄性Sprague-Dawley大鼠，体重200-220g。饲养环境：温度23±2℃，相对湿度40-70％，照明时间早上7点开灯，晚上7点关灯；动物自由饲喂普通饲料和灭菌饮用水。所有动物实验都获得了动物伦理委员会的批准；所有动物实验操作都遵守动物房相关SOP要求。动物在试验前适应性饲养一周。
动物口服给药，给药体积10mL/kg。给药溶媒为0.5％DMSO+0.5％MC。在给药后5小时动物用异氟烷麻醉，且通过眼眶来收取100～150μl外周血于EP管，冰块上放置，30min内用XT-2000i全自动血液分析仪进行血液分析淋巴细胞计数检测；另外20μl全血，40μl DDW稀释，液氮速冻，进行血液化合物浓度检测。
结果显示给药后5小时测试化合物2使大鼠外周血淋巴细胞(PBL)计数降低，如图1所示。IC50为94.6nM(化合物2)。

Claims (4)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002974094680000011
2.一种药物组合物，所述的药物组合物含有如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求2所述的药物组合物在制备预防和/或治疗用作S1P1受体相关疾病的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述的S1P1受体相关疾病选自溃疡性结肠炎、克罗恩病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、类风湿性关节炎、原发性胆汁胆管炎、过敏性皮肤炎、脑出血、移植物抗宿主病、牛皮癣、I型糖尿病、痤疮、微生物感染或微生物疾病及病毒感染或病毒疾病。
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