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MXPA06009622A - Compuestos y composiciones inmunosupresoras. - Google Patents

Compuestos y composiciones inmunosupresoras.

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Publication number
MXPA06009622A
MXPA06009622A MXPA06009622A MXPA06009622A MXPA06009622A MX PA06009622 A MXPA06009622 A MX PA06009622A MX PA06009622 A MXPA06009622 A MX PA06009622A MX PA06009622 A MXPA06009622 A MX PA06009622A MX PA06009622 A MXPA06009622 A MX PA06009622A
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MX
Mexico
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carbon atoms
alkyl
phenyl
acid
propionic
Prior art date
Application number
MXPA06009622A
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English (en)
Inventor
Shifeng Pan
Yuan Mi
Thomas H Marsilje
Wenshuo Lu
Wenqi Gao
Nathanael Schiander Gray
Yongping Xie
Yun He
Yahua Liu
Original Assignee
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
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Abstract

La presente invencion se refiere a un inmunosupresor, proceso para su preparacion, sus usos y composiciones farmaceuticas que las contienen. La invencion proporciona una nueva clase de compuestos utiles en el tratamiento o prevencion de enfermedades o trastornos mediados por interacciones de linfocito, en particular enfermedades asociadas con transduccion de senales mediada por EDG.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES INMUNOSUPRESORAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la prioridad de acuerdo con 35 U.S.C. d119(e) para la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. No. 60/547,757, presentada el 24 de Febrero del 2004. La descripción de la solicitud de prioridad se incorpora aquí por referencia en su totalidad y para todos los propósitos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La invención proporciona una nueva clase de compuestos inmunosupresores útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos mediados por interacciones del linfocito, particularmente enfermedades asociadas con la transducción de señales mediada por el receptor EDG.
Antecedentes Los receptores EDG pertenecen a una familia de receptores acoplados por la G-proteína activada por lípido, estrechamente relacionada. EDG-1, EDG-3, EDG-5, EDG-6 y EDG-8 (también denominadas respectivamente S1P1, S1P3, S1P2, S1P4 y S1P5) se identifican como receptores específicos para esfingosina-1-fosfato (SIP). EDG2, EDG4 y EDG7 (también denominadas LPA1, LPA2 y LPA3, respectivamente) son receptores específicos para lisofosfatídico (LPA). Entre los isotipos de receptor de SIP, EDG-1, EDG-3 y EDG-5 se expresan ampliamente en varios tejidos, mientras que la expresión de EDG-6 está confinada en gran medida a tejidos linfoides y plaquetas, y aquella de EDG-8 al sistema nervioso central. Los receptores de EDG son responsables de la transducción de señales y se piensa que juegan un papel importante en los procesos celulares que implican el desarrollo, proliferación, mantenimiento, migración, diferenciación, plasticidad y apoptosis de la célula. Ciertos receptores de EDG se asocian con enfermedades mediadas por interacciones de linfocitos, por ejemplo, en el rechazo de transplante, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer. Una alteración en la actividad del receptor de EDG contribuye a la patología y/o sintomatología de estas enfermedades. Por consiguiente, las moléculas que por si mismas alteran la actividad de los receptores de EDG son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de estas enfermedades.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta solicitud se refiere a compuestos de la Fórmula en la cual: n se elige de O, 1 y 2; m se elige de 1, 2 y 3; R-i, se elige de arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono; en donde cualquiera de arilo o heteroarilo de R- se sustituye opcionalmente por un radical que se elige de arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde cualquiera de los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R se puede sustituir opcionalmente por 1 a 5 radicales elegidos de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno; y cualquier grupo alquilo de R,, puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo elegido de -S-, -S(O)~, -S(O)2-, -NR7- y -O-; en donde R7 se elige de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, R3, R y s se eligen independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno; A se elige de -X1C(O)OR7, -X1OP(O)(OR7)2, -X1P(O)(OR7)2, -X1P(O)OR7, -X1S(O)2OR7, -X1P(O)(R7)OR7 y 1 W-tetrazol-5-ilo; en donde X-i se elige de un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono y R7 se elige de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; B es CR8R9; en donde R8 y R9 se eligen independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno; E se elige de CR8 o N; en donde R8 se elige de hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno; o B es CRg y E es carbono y B y E se conectan a través de un enlace doble; X es un enlace o se elige de -X1OX2-, -X-|NR7X2-, -X1C(O)NR7X2-, -X1NR7C(O)X2-, -X1S(O)X2-, -X1S(O)2X2-, -X,SX2-, heteroarileno de 4 a 6 átomos de carbono y -X-?ON = C(R7)X2-; en donde X-, y X2 se eligen independientemente de un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono; R7 se elige de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cualquier heteroarileno de X es sustituido opcionalmente por un miembro del grupo elegido de halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y se elige de arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, en donde cualquier arilo o heteroarilo de Y se puede sustituir opcionalmente con 1 a 3 radicales elegidos de halógeno, hidroxi, nitro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno; y los, derivados del N-óxido, derivados de pro-fármacos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) de tales compuestos. Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I o un derivado N-óxido, isómero individual o mezcla de isómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con uno o más excipientes adecuados. Un tercer aspecto de la invención es un método para tratar una enfermedad en un animal en el cual la alteración de la transducción de señales mediada por el receptor de EDG puede prevenir, inhibir o disminuir la patología y/o sintomatología de la enfermedad, el método el cual comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o un derivado N-óxido, isómero individual o mezcla de isómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un cuarto aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el cual la alteración de la transducción de señal es mediada por el receptor de EDG contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Un quinto aspecto de la invención es un proceso para preparar compuestos de la Fórmula l y los derivados N-óxido, derivados profármacos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La invención proporciona compuestos que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o trastornos mediados por las interacciones de linfocitos. También se proporcionan métodos para tratar tales enfermedades o trastornos.
Definiciones En esta especificación, a menos que se defina de otro modo: "Alquilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido en halo, alcoxi, acilo, alquiltio, alquilsulfonilo y alquilsulfinilo, puede ser ya sea de cadena recta o ramificada. "Alquenilo" como grupo y como elemento estructural de otros grupos contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y puede ser de cadena ya sea recta o ramificada.
Cualquiera de los dobles enlaces puede estar en la configuración cis- o trans-. Un grupo alquenilo preferido es vinilo. "Alquinilo" como grupo y como elemento estructural de otros grupos y compuestos contiene al menos un enlace triple C = C y también puede contener uno o más dobles enlaces C = C y puede, hasta donde sea posible, ser ya sea de cadena lineal o ramificada. Un grupo alquinilo preferido es propargilo. Cualquier grupo cicloalquilo, solo o como elemento estructural de otros grupos puede contener de 3 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 6 átomos de carbono. "Alquileno" y "alquenileno" son radicales divalentes derivados de los grupos "alquilo" y "alquenilo", respectivamente. En esta solicitud, cualquier grupo alquilo de R1 se puede interrumpir opcionalmente por un miembro del grupo seleccionado de -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR3-.y -O- (en donde R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). Estos grupos incluyen -CH2-O-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -(CH2)2NR3CH2-, -CH2-O-(CH2)2-.y similares. "Arilo" significa un anillo de ensamble aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene seis a diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo de 6 a 12 átomos de carbono puede ser fenilo, bifenilo o naftilo, de preferencia fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo. Por ejemplo, arileno como se utiliza en esta solicitud puede ser fenileno, bifenileno, naftileno y similares. "Halo" o "halógeno" significa F, Cl, Br o I, de preferencia F o Cl. Grupos y compuestos alquilo sustituidos por halo pueden estar parcialmente halogenados o perhalogenados, por lo que en el caso de halogenación múltiple, los sustituyentes halógeno pueden ser idénticos o diferentes. Un grupo alquilo perhalogenado preferido es por ejemplo trifluorometilo. "Heteroarilo" significa arilo, como se define en esta solicitud, con la condición de que uno o más de los átomos de carbono del anillo indicados se reemplacen por una porción de heteroátomo seleccionada de N, O u S y cada anillo comprenda de 5 a 6 átomos en el anillo, a menos que se establezca de otro modo. Por ejemplo, heteroarilo como se utiliza en esta solicitud incluye tiofenilo, piridinilo, furanilo, isoxazolilo, benzoxazolilo o benzo[1 ,3]dioxolilo, de preferencia tiofenilo, furanilo o piridinilo. "Heteroarileno" significa heteroarilo, como se define en esta solicitud, con la condición de que el ensamble de anillo comprenda un radical divalente. Como se utiliza en la presente invención, un compuesto selectivo de EDG-1 (agente o modulador) tiene una especificidad que es selectiva para EDG-1 sobre EDG-3 y sobre uno o más de EDG-5, EDG-6 y EDG-8. Como se utiliza en la presente, en la selectividad por un receptor EDG (un "receptor selectivo") sobre otro receptor EDG (un "receptor no-selectivo") significa que el compuesto tiene una potencia mucho más alta al inducir actividades mediadas por el receptor selectivo de EDG (por ejemplo, EDG-1) que para el receptor de EDG no selectivo específico de SIP. Si se mide en un ensayo de unión GTP- S (como se describe en el Ejemplo siguiente), un compuesto selectivo de EDG- típicamente tiene una EC50 (concentración efectiva que causa 50% de la respuesta máxima) para un receptor selectivo (EDG-1) que es al menos 5, 10, 25, 50, 100, 500 ó 1000 veces menor que la EC50 para un receptor no-selectivo (por ejemplo, uno o más EDG-3, EDG-5, EDG-6 y EDG-8).
Descripción Detallada de la Invención La invención proporciona compuestos que son útiles para tratar o prevenir enfermedades o trastornos que son mediados por las interacciones de linfocitos. En una modalidad, para compuestos de la Fórmula I, R<? se elige de fenilo, naftilo y tiofenilo sustituidos opcionalmente por arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R- se puede sustituir opcionalmente por 1 a 5 radicales elegidos de halo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por halo y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por halo; y cualquier grupo alquilo de R| puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo elegido de -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7- y -O-; en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, A se elige de -X1C(O)OR7- y 1 H-tetrazol-5- ilo; en donde X! se elige de un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono y R7 se elige de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad adicional, X se elige de: R7 R7 ^ ? ; : "^^ en donde los asteriscos izquierdo y derecho de X indican el punto de unión entre R, e Y de la Fórmula I, respectivamente; R7 se elige de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; v y w son independientemente 0, 1, 2 ó 3. En otra modalidad, Y se elige de: en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y los asteriscos izquierdo y derecho de Y indican el punto de unión entre X y E de la Fórmula I, respectivamente. En una modalidad adicional, R^ se elige de: en donde el asterisco es el punto de unión de R con X; R10 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R10 se puede sustituir opcionalmente por 1 a 3 radicales elegidos de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por halógeno; y cualquier grupo alquilo de R10 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo elegido de -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7- y -O-; en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R-M se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno. Se prefieren los compuestos seleccionados de: ácido 3-{4-[6-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-piridin-3-il]-piperazin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[6-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-fenoximetil)-piridin-3-iI]-piperazin-1-il}propiónico; ácido 3-{4-[6-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-piridazin-3-il]-piperazin-1-il}propiónico; ácido 3-{4-[2-(4-Ciclohexil-3-trifIuorometil-benciloxi)-pirimidin-5-il]-piperazin-1-il}propiónico; ácido 3-{4-Hidroxi-4-[2-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzo[b]tiofen-5-il]-piperidin-1-il}propiónico; ácido 3-{4-[2-(2-Trifluorometil-bifenil-4-il)-benzo[b]tiofen-5-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -iI}-propiónico; ácido 3-(3-{4-[3-(2-Trifluorometil-bifenil-4-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-fenil}-pirrolidin-1-il)-propiónico; ácido 3-(3-{3-[5-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-pirrolidin-1 -il)-propiónico; ácido 3-(3-{3-[5-(2-Trifluorometil-bifenil-4-il)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-pirroIidin-1-il)-propiónico; ácido 3-(3- {4 -[3-(4-Ciclohexil-3 -trifluorometil -fe nil)-[1, 2, 4]oxadiazol-5-i I] -fe nil}-pirrolidin-1-il)-propiónico; ácido 3-(4-{4-[5-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-piperidin-1-il)-propiónico; ácido 3-(3-{4 [5 (4-C i clohexil-3-tri fluoro metil -fenil)-[1 ,3,4]oxiadazol-2-il]-fenil}-pirrolidin-1-il)-propiónico; ácido 3-(3-{4-[5-(2-Trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxad iazoI-2-il]-fenil}-pirrolidin-1-il)- propiónico; ácido 3-(4-{4-[5-(2-TrifIuorometil-bifenil-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-piperidin-1-il)-propiónico; ácido 3-(3-{4-[5- (4 -Ciclohexil-3-tri fluoro metil -fe nil)-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il] -fenicacetidin-1-il)-propiónico; ácido 3-(3-{4-[5-(2-Trifluorometil-bifenil-4-il)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil)-acetidin-1-il)-propiónico; ácido 3-(4-{4-[5-(3-Trifluorometil-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazoI-2-il]-fenil}-piperidin-1-il)-propiónico; ácido 3-{4-[6-(2-Trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)piridin-3-il]-piperazin-1-il}propiónico; y ácido 3-{4-[4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanilmetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico. En otra modalidad los compuestos de la Fórmula la: (,a) en la cual E se selecciona de N y CH; m y n se seleccionan independientemente de 0 y 1; v y w se seleccionan independientemente de 0 y 1; R10 se selecciona de ciciohexilo, piperinidilo, tetrahidro-tiopiran-4-ilo, fenilo, fenoxi y fenilsulfanilo; en donde cualquiera de ciciohexilo, piperinidilo, tetrahidro-tiopiran-4-ilo, fenilo, fenoxi y fenilsulfanilo de R-|0 se puede sustituir opcionalmente por 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de metilo e isopropilo; Rn se selecciona de metilo, trifluorometilo y etilo; y R12 se selecciona de hidrógeno, etilo y metoxi. Se prefieren los compuestos seleccionados de: ácido 3-{4-[4- (4-Ciclohexil-3-metil-fenoximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4- [4-(4-Piperidin-1 -il-3 -trifluorometil -fe noximetil)-fenil]piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-(4-{4-[3-Metil-4~(tetrahidro-tiopiran-4-il)-fenoximetil]-fenil}-piperidin-1-il)-propiónico; ácido 3-{4-[4-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-benciIoxi)-fenil]-piperidin-1-il)-propiónico; ácido 3 -{4 -[4 -(4-C i cl oh ex i I -3-trif luoro metil benci I oxi)- 2-etil-fenil]-piperazin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(2-metil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piper¡din-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(2- Trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3- {4- [4 -(4-Ciclohexil-3 -trifluorometil -fe noximetil)-f enil] -piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(3'-metil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{3-[4-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-fenoximetil)-fenil]-pirrolid¡n-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4- (4- Ciclo hexil- 3-et i l-f en oxi metil )-f enil] -piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{3-[4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-p i rrolidin-1-il}- pro iónico; ácido 3-(4-{4-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-trifluorometil-fenoximetil]-fenil}-piperidin-1-il)-propiónico; ácido 3-{3-[4-(4-C i cl oh exi I -3-trif luorometil -benciloxi)-fenil]-acetidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{3-[4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-acetidin-1 -il}-propiónico; ácido 3-{4-[2-Etil-4-(2-trifluorometil-bifeniI-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{3-[4-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{3-[4-(4- Ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-2-etil-fenil]-piperidin-1-il}-propíónico; ácido 3-{4-[4-(4'-Metil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1 -il}-propiónico; 3-{4-[4-(4-Fenoxi-3-trifluoro metil -fenoximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4- (4 -Ciclohexil-3-tri fluoro metil -fenoximetil)-2-metoxi-fenil]-piperazin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{3-[4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-pirrolidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{3-[4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-azetidin-1 -il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(4-lsobutil-3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(4-Fenilsulfanil-3-trifluorometil-fenoximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; 1-(1 H -Tetra zol-5-ilmetil)-4-[4-(2-trifluorometil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-piperidina; 1-[2-(1 H- Tetrazol-5-il)-etil]-4-[4-(2-trifluorometil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-piperidina; ácido 3-{4-[4-(2,4'-Dimetil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(2,4'-Dimetil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(2-Etil-bifenil- 4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(2-Etil-3'-metil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido (2-{4- [4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-etil)-fosfónico; ácido 2-{4-[4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-etansulfónico; y ácido fosfórico mono-(2-{4-[4-(2- t r ifluorome ti l-bifenil-4-iloximetil)-fen i I] -piperidin -1-il} -etil) éster. Compuestos preferidos adicionales se muestran en los ejemplos y cuadro 1, infra. La invención proporciona formas del compuesto que tienen los grupos hidroxilo o amina presentes en una forma protegida; éstos funcionan como fármacos. Los profármacos son compuestos que se convierten a forma de fármaco activa después de la administración, a través de una o más transformaciones químicas o bioquímicas. Las formas de los compuestos de la presente invención que se convierten fácilmente al compuesto reclamado bajo condiciones fisiológicas son profármacos de los compuestos reclamados y están dentro del alcance de la presente invención. Ejemplos de profármacos incluyen formas dónde un grupo hidroxilo es acilado para formar un éster relativamente lábil tal como un éster acetato, y formas dónde un grupo amina es acilado con el grupo carboxílato de glicina o un L-aminoácido tal como serina, para formar un enlace amida que es particularmente susceptible a hidrólisis por enzimas metabólicas comunes.' Los compuestos de la Fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adhesión con ácidos inorgánicos u orgánicos. En donde los grupos hidroxiio están presentes, estos grupos también pueden estar presentes en forma de sal, por ejemplo una sal de amonio o sales con metales como litio, sodio, potasio, calcio, zinc o magnesio o una mezcla de los mismos. Compuestos de la Fórmula I y sus sales en forma hidratada o solvatada también son parte de la invención. Cuando los compuestos de la Fórmula I tienen centros asimétricos en la molécula, se obtienen varios isómeros ópticos. La presente invención también abarca enantiómeros, racematos, diaestereoisómeros y mezclas de los mismos. Más aún, cuando los compuestos de la Fórmula I incluyen isómeros geométricos, la presente invención abarca compuestos cis-, compuestos trans- y mezclas de los mismos. Consideraciones similares aplican en relación a materiales de inicio que exhiben los átomos de carbono asimétricos o enlaces no saturados como se menciona previamente.
Métodos y Composiciones Farmacéuticas para Tratar Condiciones inmunomodulatorias. Los compuestos de la Fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo propiedades que modulan la recirculación de linfocitos, por ejemplo, como se indica por las pruebas in vitro e in vivo del Ejemplo 56 y por consiguiente se indican para terapia. Los compuestos de la Fórmula I de preferencia muestran una EC50 en el intervalo de 1x10"11 a 1x10'5M, de preferencia menor a 50nM. Los compuestos exhiben selectividad para uno o más receptores EDG/SIP de preferencia EDG1/S1P-1. Los moduladores selectivos de EDG1/S1P-1 de la presente invención se pueden identificar por ensayo de unión del compuesto a EDG-1/S1P-1 y uno o más de los otros receptores EDG/SIP (por ejemplo, EDG- 3/SIP-3, EDG-5/SIP-2, EDG-6/SIP-4, y EDG-8/SIP-5). Un modulador selectivo de EDG-1/S1P-1 normalmente tiene un EC50 para el receptor EDG-1/S1P-1 en el intervalo de 1x10"11 a 1x10"5nM, de preferencia menor de 50 nM, de mayor preferencia menor de 5 nM. También tiene una EC50 para uno o más de los otros receptores EDG/SIP de al menos 5, 10, 25, 50, 100, 500 ó 1000 veces mayor que la EC50 para EDG-1/S1P-1. De este modo, alguno de los compuestos modulatorios del EDG-1/S1P-1 tendrán una EC50 para EDG-1/S1P-1 que es menor de 5 nM mientras que las EC50 para uno o más de los otros receptores de EDG/SIP son menores a 100 nM o más altos. En otros ensayos de actividad de unión de los receptores EDG/SIP, agentes selectivos de EDG-1/S1P-1 también se pueden identificar examinando con una prueba de la capacidad del agente para modificar un proceso celular o actividad mediada por un receptor EDG/SIP. Los compuestos de fórmula 1, son, por consiguiente, útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o trastornos mediados por las interacciones de linfocitos, por ejemplo en trasplante, tal como rechazo agudo o crónico de células, tejidos u órganos en aloinjertos o xenoinjertos o función retardada de injertos, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades autoinmunes, por ejemplo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo l o II y las trastornos asociados con los mismos, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveitis, psoriasis, oftalmopatía de Grave, alopecia areata y otras, enfermedades alérgicas, por ejemplo asma alérgico, dermatitis atópica, rinitis/conjuntivitis alérgica, dermatitis de contacto alérgica, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, asma intrínseco, daño inflamatorio al pulmón, daño inflamatorio al hígado, daño glomerular inflamatorio, ateroesclerosis, osteoartritis, dermatitis irritante por contacto y dermatitis eczematosas adicionales, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de desordenes mediados inmunológicamente, enfermedad inflamatoria del ojo, queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, daño por isquemia/reperfusión, por ejemplo infarto al miocardio, apoplejía, isquemia intestinal, falla renal o choque hemorrágico, choque traumático, linfomas de células T o leucemias de células T, enfermedades infecciosas, por ejemplo choque tóxico (por ejemplo superantígeno inducido), choque séptico, síndrome de ansiedad respiratoria en adultos o infecciones virales, por ejemplo SIDA, hepatitis viral, infección bacteriana crónica, o demencia senil. Ejemplos de trasplantes de célula, tejido u órgano sólidos incluyen por ejemplo isletas pancreáticas, células germinales, médula ósea, tejido de cornea, tejido neuronal, corazón, pulmón, combinación de corazón-pulmón, riñon, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago. Para los usos previos la dosificación requerida por supuesto va a variar dependiendo del modo de administración, la condición particular a tratarse y el efecto deseado.
Además, los compuestos de la fórmula I son útiles en quimioterapia de cáncer, particularmente para quimioterapia de cáncer de tumores sólidos, por ejemplo, cáncer de mama o como agente anti-angiogénico. La dosificación requerida va a variar por supuesto dependiendo claro del modo de administración, la condición particular a tratarse y el efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistemáticamente a dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 mg/kg por peso corporal. Una dosificación indicada en los mamíferos más grandes, por ejemplo humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 100 mg, administrada convencionalmente, por ejemplo, en dosis divididas hasta por cuatro veces al día o en forma retardada. Formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 50 mg. de ingrediente activo. Los compuestos de la Fórmula l se pueden administrar por cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas o en forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la Fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéutico aceptable se puede fabricar en modo convencional mezclando con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como se indica previamente. Las sales se pueden preparar en modo convencional y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres. De acuerdo con lo precedente la presente invención además proporciona: 1.1 Un método para prevenir o tratar desordenes o enfermedades mediadas por linfocitos, por ejemplo, como se indica previamente, en un sujeto en necesidad del tratamiento, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1.2 Un método para prevenir o tratar rechazo agudo o crónico de trasplante o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células T, por ejemplo, como se indica previamente, en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula i o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1.3 Un método para inhibir o controlar la angiogénesis desregulada, por ejemplo, angiogénesis mediada por esfingosina-l-fosfato (S1P) en un sujeto con necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1.4 Un método para prevenir o tratar enfermedades mediadas por un proceso de neo-angiogénesis o asociado con una angiogénesis regulada en un sujeto con necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de la Fórmula I, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable para usar como un fármaco, por ejemplo en cualquiera de los métodos indicados de 1.1 a 1.4 previamente. 3. Una composición farmacéutica, por ejemplo para usarse en cualquiera de los métodos como en 1.1 a 1.4 previamente que comprende un compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la preparación de una composición farmacéutica para usarse en cualquiera de los método como en 1.1 a 1.4 previamente. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar como ingrediente activo solo o conjuntamente con, por ejemplo, como adyuvante para, otros fármacos por ejemplo agentes inmunosupresores o inmunomoduladores u otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo para el tratamiento o prevención de rechazo agudo o crónico alo- o xenoinjerto o enfermedades inflamatorios o autoinmunes, o un agente quimioterapéutico, por ejemplo un agente anti-proliferativo de células malignas. Por ejemplo los compuestos de la fórmula 1 se puede utilizar en combinación con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, CC1779, ABT578 o AP23573; un ascomicina que tenga propiedades de inmunosupresoras, por ejemplo, ABT-28 , ASM981, etc.; corticoesteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; mofetil micofenolato; 15-desoxiespergualina o un homólogo, análogo o derivado inmunosupresor del mismo; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales contra receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, una molécula recombinante de unión que tenga al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma, por ejemplo, un al menos porción extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma unida a una secuencia proteica que no sea de CTLA4, por ejemplo, CTLA4lg (por ejemplo, designada ATCC 68629) o un mutante de la misma, por ejemplo, LEA29Y; inhibidores de molécula de adhesión, por ejemplo, antagonistas de LFA-1, antagonista de ICAM-1 o -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4; o un agente quimioterapéutico. El término "agente quimioterapéutico" significa cualquier agente quimioterapéutico e incluye pero no se limita a, i. un inhibidor de aromatasa, ii. un anti-estrógeno, un anti-andrógeno (especialmente en el caso de cáncer de la próstata) o un agonista de gonadorelina, iii. un inhibidor de topoisomerasa 1 o un inhibidor de topoisomerasa II, iv. un agente activo en microtúbulo, un agente alquilante, un compuesto antineoplásico antimetabolito o de platino, v. un compuesto dirigido/que disminuye la actividad de una cinasa de proteína o lípidos o de una fosfatasa de proteínas o lípidos, un compuesto anti-angiogénico adicional o un compuesto que induce el procesos de diferenciación celular, vi. un antagonista del receptor de bradicinina 1 o angiotensina vii. un inhibidor de ciclooxigenasa, un inhibidor de bisfosfonato, un inhibidor de histona desacetilasa, un inhibidor de heparanasa (que evita la degradación de sulfato de heparan), por ejemplo, PI-88, un modificador de respuesta biológica, de preferencia una linfocina o interferones, por ejemplo, interferón gama, un inhibidor de ubiquitinación o un inhibidor que bloquea las vías anti-apoptóticas, viii. un inhibidor de isoformas oncogénicas de Ras, por ejemplo, H-Ras, K-Ras o N-Ras o un inhibidor de farnesilo transferasa, por ejemplo, L-744,832 o DK8G557, ix. un inhibidor de telomerasa, por ejemplo, telomestatin, x. un inhibidor de proteasa, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de metionina aminopeptidasa, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma, o un inhibidor de proteosoma, por ejemplo PS-341, y/o X1. un inhibidor de mTOR. El término "inhibidor de aromatasa" como se utiliza en la presente se relaciona a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir la conversión de los substratos androestenodiona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a los esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no-esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. Una combinación de la invención comprende un agente quimioterapéutico que es un inhibidor de aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos del receptor de hormona, por ejemplo, tumores de mama. El término "anti-estrógeno" como se utiliza en la presente se relaciona a un compuesto que antagoniza el efecto de estrógenos a nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita al tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. Una combinación de la invención comprende un agente quimioterapéutico que es un anti-estrógeno es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos del receptor de estrógeno, por ejemplo, tumores de mama. El término "anti-andrógeno" como se utiliza en la presente se relaciona a cualquier sustancia que es capaz de inhibir los efectos biológicos de hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida. El término "agonista de gonadorelina" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a abarelix, goserelina y acetato de goserelina. El término "inhibidor de topoisomerasa I" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecina y el conjugado macromolecular camptotecina PNU-166148 (compuesto Al en W099/17804). El término " inhibidor de topoisomerasa II" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a las antraciclinas tales como doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina y nemorubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. El término " agente activo en microtúbulo" relaciona a agentes que estabilizan y que desestabilizan microtúbulos que incluyen, pero no se limitan a taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidos y epotilonas y derivados de los mismos, por ejemplo, epotilona B o un derivado de la misma.
El término "agente alquilante" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a busulfano, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan o nitrosourea (BCNU o Gliadel™) El término "antimetabolito antineoplásico" incluye, pero no se limita a 5-fluorouracil, capecitabina, gemcitabina, citarabina, fludarabina, tioguanina, metotrexato y edatrexato. El término "compuesto de platino" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a carboplatino, cis-platino y oxaiiplatino. El término "compuestos dirigido/que disminuye la actividad de una cinasa de proteínas o lípidos o además compuestos adicionales anti-angiogénicos" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a inhibidores de proteínas cinasa de tirosina y/o cinasa de serina y/o treonina o inhibidores de cinasa de lípidos, por ejemplo, compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad de la familia del receptores cinasa de tirosina del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o heterodímeros), la familia del receptores cinasa de tirosina del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), los factores de factor de crecimiento de fibroblasto (FGFR), el receptor 1 de factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1R), la familia del receptor cinasa de tirosina Trk, la familia del receptor tirosina cinasa Axl, el receptor cinasa de tirosina Ret, el receptor cinasa de tirosina Kit/SCFR, miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión génica (por ejemplo BCR-Abl), miembros de la proteína cinasa C (PKC) y la familia Raf de cinasas de serina/treonina, miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK o Pl(3) cinasa, o la familia de cinasas relacionadas Pl(3)-cinasa, y/o miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK) y los compuestos anti-angiogénicos que tienen algún otro mecanismo para su actividad, por ejemplo no relacionado a inhibición de proteínas o lípidos. Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de VEGFR son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben el receptor cinasa de tirosina VEGF, inhiben un receptor de VEGF o se unen a VEGF, y en particular son aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente descritos en WO 98/35958, por ejemplo 1-(4-cloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo el succinato, en WO 00/27820, por ejemplo un derivado de amida del ácido N-aril(tio)antranílico por ejemplo, 2-[(4-piridil)metil]amíno-N-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil] benzamida o 2-[(1-oxido-4-piridil)metil]amino-N-[3-trifluorometilfenil] benzamida, o en WO 00/09495, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 y EP 0 769 947; aquellos descritos por M. Prewett et al en Cáncer Research 59. (1999) 5209-5218, por F. Yuan et al en Proc. Nati. Acad. Sci. E.U., vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996, por Z. Zhu et al en Cáncer Res. 58, 1998, 3209-3214, y por J. Mordenti et al en Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999; en WO 00/37502 y WO 94/10202; Angiostatin™, descrito por M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328; Endostatin™, descrito por M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos del receptor anti-VEGF, por ejemplo RhuMab. Por anticuerpos se da a entender que anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados de al menos 2 anticuerpos intactos y fragmentos de anticuerpos tan grandes que exhiban la actividad biológica deseada. Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del receptor de crecimiento epidérmico son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben los miembros de la familia cinasa de tirosina del receptor EGF, por ejemplo, el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o se unen a EGF o a ligandos relacionados con EGF o que tienen un efecto inhibitorio dual en el receptor cinasa de ErbB y VEGF y en particular son aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales genéricos y específicamente descritos en WO 97/02266, por ejemplo el compuesto de ex. 39 o en EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, E.U. 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839) y WO 95/03283 (por ejemplo el compuesto ZM 105180) o PCT/EP02/08780; por ejemplo trastuzumab (HerpetinR), cetuximab, Iressa, OSI-774, C1-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3. Los compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad de PDGFR son especialmente compuestos que inhiben el receptor de PDGF, por ejemplo un derivado de N-fenilo-2-pirimidina-amina, por ejemplo, imatinib. Los compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión génica son, por ejemplo un derivado de N-fenilo-2-pirimidina-amina, por ejemplo imatinib; PD180970; AG957; o NSC 680410. Los compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad de los miembros de la familia proteína cinasa C, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK y PDK, o Pl(3) cinasa o miembros de la familia relacionadas con Pl(3) cinasa, y/o miembros de la familia de cinasas dependientes de ciclina (CDK) son 'especialmente aquellos derivados de estaurosporina descubiertos en EP 0 296 110, por ejemplo midoestaurina; ejemplos de compuestos adicionales incluyen por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatin 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; o LY333531/LY379196. Los compuestos anti-angiogénicos adicionales son por ejemplo, talidomida (TALOMID) y TNP-470. Los compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteínas o lípidos son, por ejemplo inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN o CDC25, por ejemplo ácido ocadáico o derivados del mismo.
Los compuestos que inducen procesos de diferenciación celular son, por ejemplo ácido retinoico, a-, ?- o d-tocoferol o a-, ?- o d-tocotrienol El término inhibidores de ciclooxigenasa como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a, por ejemplo celecoxib (CelebrexR), rofecoxib (VioxxR), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por ejemplo ácido 5-metil-2-(2'-cloro- 6'-fluoroanilino)fenilacético. El término "inhibidor de histona desacetilasa" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a MS-27-275, SAHA, piroxamida, FR-90 228 o ácido valpróico. El término "bisfosfonatos" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, rísedrónico y zoldrónico. El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita al inhibidores peptidomiméticos y no-peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo hidroxamato el inhibidor de peptidomimético batimastat y su análogo biodisponible oralmente marimastat prinomastat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA21I o AAJ996. El término "inhibidor de mTOR" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a rapamicina (sirolimus) o un derivado de la misma, por ejemplo 32-desoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-desoxo rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro- rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-40-O-(2-h¡drox¡et¡l)-rapamic¡na y, más preferiblemente, 40-0-(2-hidroxi-etil)-rapamicina. Ejemplos adicionales de derivados de rapamicina incluyen, por ejemplo, CC1779 o 40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como describe en USP 5,362,718, ABT578 o 40-(tetrazolil)-rapamicina, particularmente 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina, por ejemplo como se describe en WO 99/15530 o rapálogos como se describe por ejemplo en WO 98/02441 y WO01/14387, por ejemplo AP23573. Donde los compuestos de la fórmula I se administran conjuntamente con otra terapia inmunosupresora/inmunomoduladora, anti-inflamatoria o quimioterapéutica, las dosificaciones del compuesto del inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio o quimioterapéutico co-administrado desde luego variará dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, por ejemplo si es un esteroide o un inhibidor de calcineurina, del fármaco específico empleado, de la condición a tratarse etc. De acuerdo con lo precedente la presente invención proporciona en aún otro aspecto: 5. Un método como se define previamente que comprende coadministrar, por ejemplo concomitantemente o en secuencia, una cantidad terapéuticamente efectiva no-tóxica de un compuesto de la Fórmula I y al menos una segunda sustancia de fármaco, por ejemplo un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio o quimioterapéutico, como se indica previamente. 6. Una combinación farmacéutica, por ejemplo un juego, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un co-agente, por ejemplo un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio o quimioterapéutico, por ejemplo como describe previamente. El equipo puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similar como se utiliza en la presente da a entender que abarca la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente y se pretende incluir regímenes de tratamiento en los cuales el agente necesariamente se administra por la misma ruta de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" como se utiliza en la presente significa un producto que resulta de mezclar o combinar más de un ingrediente activo e incluye combinaciones fijas y no-fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, son administrados los dos a un paciente simultáneamente en la forma de una única entidad o dosificación. El término "combinación no-fija" significa que el ingrediente activo, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, no se administran juntos a un paciente como entidades separadas ya sea simultánea, concurrente o secuencialmente sin límites específicos de tiempo, en donde la administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los 2 componentes en el cuerpo del paciente. Lo último también aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de 3 o más ingredientes activos.
Métodos para Preparar Compuestos de la Invención La presente invención también incluye procesos para preparar los compuestos inmunomoduladores de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, en donde se desean en el producto final, evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos convencionales de protección de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, véase T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. Los compuestos de la Fórmula I, en los cuales A es 2-carboxi-etilo, se pueden preparar por el proceso del siguiente esquema de reacción: en los cuales B, E, X, Y, R1 R2, R3, R y R5 son como se define en la Fórmula I previamente. Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar secuencialmente tratando un compuesto de la fórmula 2 con un ácido adecuado (por ejemplo TFA y similares), reaccionando con acrilato de t-butilo en presencia de un amina adecuada (por ejemplo DIEA y similares) y eliminando el grupo protector de t-butilo con un ácido adecuado (por ejemplo TFA y similares). La reacción procede a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C y puede tomar aproximadamente 24 horas para completar. Compuestos de la Fórmula I en los cuales A es 1 /-/-tetrazol-5-ilalquilo, se pueden preparar por el proceso del siguiente esquema de reacción: en los cuales B, E, X, Y, R< R2, R3, R4 y R5 son como se define en la Fórmula I previamente, Z es 0 o 1. Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar secuencialmente al tratar un compuesto de la fórmula 2 con un ácido adecuado (por ejemplo TFA y similares), al reaccionar con acrilonitrilo o bromoacetonitrilo en presencia de una base adecuada (por ejemplo NaOAc, y similares) y seguida por reacción con NaN3 en un solvente adecuado (por ejemplo DMF y similares). Las reacciones proceden a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C y pueden tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. En el ejemplo se describen más detalles de la síntesis de compuestos de la Fórmula I, infra.
Procesos Adicionales para Preparar Compuestos de la Invención: Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición farmacéuticamente aceptable al reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, se puede preparar una sal de adición de una base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención al reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando sales de los materiales de inicio o de los intermediarios. Las formas de ácido libre o base libres de los compuestos de la invención se pueden preparar de correspondiente forma de sal de base de adición o sal de ácido de adición, respectivamente. Por ejemplo un compuesto de la invención en forma de sal de ácido de adición se puede convertir a la correspondiente base libre por tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, una solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de base de la adición se puede convertir al correspondiente ácido libre por tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.).
Los compuestos de la invención en forma no oxidada se pueden preparar de N-óxidos de compuestos de la invención por tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) a 0 a 80°C. Los fármacos derivativos de los compuestos de la invención se pueden preparar por métodos conocidos para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica (por ejemplo, para detalles adicionales véase Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, pág. 1985). Por ejemplo, en profármacos apropiados se pueden preparar por reacción de un compuesto no-derivatizado de la invención con un agente de carbamilación adecuado (por ejemplo, ,1 -aciloxialquilcarbanoclohidrato, carbonato para nitrofenilo, o similares). Los derivativos protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Una descripción detallada de las técnicas aplicables en la creación de grupos protectores y su eliminación se puede encontrar en T W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry" 3a edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Los compuestos de la presente invención se pueden convenientemente preparar, o formar durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente por cristalización a partir de una mezcla solvente acuosa/orgánica, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol. Los compuestos de la invención se pueden preparar como estereoisómeros individuales al reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos de diaestereoisoméricos, separar los diaestereómeros y recuperar los enantiómeros ópticamente puros. Mientras que la resolución de los enantiómeros se puede llevar acabo utilizando derivativos de diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren complejos disociables (por ejemplo, sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se pueden separar fácilmente tomando ventajas de estas desigualdades. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cromatografía o de preferencia por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. El enantiómero ópticamente puro después se recupera, junto con el agente de resolución, por cualquier de los medios prácticos que no resulten en racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de la mezcla racémica se puede encontrar en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. En resumen, los compuestos de la Fórmula I se pueden hacer por un proceso, el cual implica: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 2 con ya sea acrilato de fer-butilo, acilonitrilo/NaN3 o bromoacetonitrilo/NaN3; y (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención a una forma no salina; (d) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente convertir una forma N-óxido de un compuesto de la invención a su forma no oxidada; (f) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente convertir un compuesto no derivatizado de la invención en un pro-fármaco derivativo farmacéuticamente aceptable; y (h) convertir opcionalmente un derivativo pro-fármaco de un compuesto de la invención a su forma no derivatizada. Mientras que la producción y los materiales de inicio no se describen particularmente, los compuestos se conocen se pueden preparar de manera análoga a métodos conocidos en ia técnica o como se describe en los Ejemplos en la presente previamente.
Alguien de experiencia en la técnica apreciará que las transformaciones previas solamente son representativas de métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que otros métodos bien conocidos se pueden utilizar de manera similar.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos proporcionan descripciones detalladas de la preparación de compuestos representativos y se presentan de distintas formas, pero no para limitar la presente invención.
Ejemplo 1 Ácido 3-{4r4(4-(4-C¡clohex¡l-3-metil-fenoximetil)-fenip-p¡peridin- 1-¡l)-propiónico A una solución de 4-bromo-3-metilo-fenol (500 mg, 2.67 mmoles, 1 eq.) en acetonitrilo (5 ml) se agrega K2CO3 (1.47 g, 10.6 mmoles, 4 eq.). La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se agrega yodometano (493 mg, 1.3 eq) gota a gota a través de una jeringa y la mezcla se agita durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2SO . Después de la concentración, los residuos se purifican mediante cromatografía en columna con gel de sílice (5% EtOAc en hexanos) para dar 1-Bromo-4-metoxi-2-metil-benceno. 1-Bromo-4-metoxi-2-metil-benceno (520 mg, 2.6 mmoles) se disuelve en una solución de bromuro de Ciclohexilzinc THF (0.5 M, 15 ml) en un tubo del microondas. Se agrega Pd (f-Bu3P)2 (66 mg, 0.13 mmoles, 0.05 eq.) a esta solución. La mezcla se purga con N2 (g) durante 5 minutos y se calienta a 100°C durante 30 minutos utilizando irradiación de microondas. Después de completar, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con HCl 1N (ac), salmuera, se filtra a través del Celite, y se seca sobre Na2SO4. Después de concentrar, el residuo se purifica parcialmente mediante cromatografía en gel de sílice (5% EtOAc en hexanos) para dar 1-Ciclohexil-4-metoxi-2-metil-benceno sin purificar. A una solución de 1 -ciclohexil-4-metoxi-2-metil-benceno sin purificar en DCM seco (10 ml) se agrega BBr3 a -78°C. Siguiendo esta adición, la mezcla se calienta a 50°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfría en un baño con hielo y la reacción se enfría bruscamente agregando agua gota a gota. La mezcla se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHCO3 al 10% (ac), salmuera, y se secan sobre Na2SO4. Después de concentrar, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (10% EtOAc en hexanos) para dar 4-ciclohexil-3-metil-fenol. A una solución de íer-butiléster del ácido 4-(4-carboxi-fenil)- piperidin-1 -carboxílico) (2 g, 6.5 mmoles) en THF seco (50 ml) se agrega complejo BH3 Me2S (3.1 ml, 5 eq) a 0°C bajo N2 (g). La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La mezcla después se calienta a 60°C durante 15 minutos para completar la reacción. La mezcla de reacción se enfría en un baño con hielo y se enfría bruscamente por la adición lenta de agua (50 ml). La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHCO3 saturado (ac), salmuera, y se secan sobre Na2SO . Después de concentrar, el residuo sin purificar, fer-butiléster del ácido 4-(4-hidroximetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico, se usa directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. A una mezcla de 4-ciclohexil-3-metil-fenol (65 mg, 0.34 mmoles, 1 eq.), fer-butiléster del ácido 4-(4-Hidroximetil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (100 mg, 0.34 mmoles, 1 eq.) y PPh3 (134 mg, 0.51 mmoles, 1.5 eq.) en DCM seco (3 ml) se agrega 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (129 mg, 0.51 mmoles, 1.5 eq.) en DCM (1 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de concentrar, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (10% EtOAc en hexanos) para dar fer-butiléster del ácido 4- [4-(4-ciclohexil-3-m etil -fenoxi metil) -fe nil]piperidin-1 -carboxílico. Una solución de fer-butiléster del ácido 4-[4-(4-ciclohexil-3-metil-fenoximetil)-fenil]piperidin-l-carboxílico (127 mg, 0.27 mmoles) en DCM/TFA (1:2 v/v, 3 ml) se agita durante 40 minutos. Después de concentrar, el residuo que se obtiene se disuelve en metanol (2 ml). Se agregan DIEA (130 µL, 1.36 mmoles, 5 eq.) y acrilato de f-butilo (80 µL, 0.54 mmoles, 2 eq.) a esta solución. La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 30 minutos utilizando irradiación de microondas. Después de concentrar, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (40% EtOAc en hexanos) para dar fer-butiléster del ácido 3-{4-[4-(4-ciclohexil-3-metil-fenoximetil-fenil]-piperidin-1 -il}- propiónico Este material se disuelve en DCM/TFA (1:1 v/v, 3 ml) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después de concentrar, el producto sin purificar se purifica por RP LC-M preparativo para dar ácido 3-{4-[4(4-ciclohexil-3-metil-fenoximetil)-fenill-piperidin-1-il)-propiónico: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.41(d, 2H, J = 8 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.08(m, 1H), 6.75-6.73 (2H), 5.01 (s, 2H), 3.69 (d, 2H, J = 10 Hz), 3.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.18(m, 2H), 2.95 m, IH), 2.86 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.65 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.04-1.70 (7H), 1.46-1.30 (5H); MS (ES): (436.3, M + l)+ Ejemplo 2 Ácido 3-{4-r6-(4-C¡clohex¡l-3-tr¡fluorometil-benciloxi)-piridin-3- ¡n-piperazin-1 -il) propiónico A una solución de alcohol 4-cloro-3-(trifluorometil)bencilo (2.87 g, 13.63 mmoles) en DMF (40 ml) se agrega hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 654 mg, 16.36 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 minutos. Se agrega cloruro de 4-metoxi-bencilo (2.35 g, 15 mmoles) en DMF (10 ml) y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte en NH4CL saturado acuoso (300 ml) y se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con salmuera (2 x 80 ml) y se secan sobre Na2SO . Después de concentrar, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (8:1 hexanos/EtOAc) para dar 1-Cloro-4-(4-metoxi-benciloximetil)-2-trifluorom eti I-benceno. Se mezclan 1-Cloro-4-(4-metoxi-benciloximetil)-2-trifluorometil-benceno. (2 g, 6.51 mmoles), Pd (f-Bu3P)2 (66.54 mg, 0.13 mmoles) y una solución de bromuro de cidohexilzinc/THF (0.5 M, 40 ml, 19.5 mmoles,) en 1-metil-2-pirrolidinona (NMP) (40 ml). La mezcla se purga con N2 (g) y después se calienta a 105°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vierte en NH4CI acuoso saturado (250 ml) y se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre Na2SO4. Después de concentrar, el residuo se purifican medíante cromatografía en gel de sílice (8:1 hexanos/EtOAc) para dar 1-Ciclohexil-4-(4-metoxi-benciloximetil)-2-trifluorometil-benceno. A una solución de este material en DCM (8 ml) se agrega TFA (8 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de concentrar, el residuo se diluye entre NH4CI acuoso saturado y EtOAc. La fase acuosa se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se . secan sobre Na2SO4. Después de concentrar, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (4:1 hexanos/EtOAc) para dar (4-Ciclohexil-3-trifluorometil-fenil)-metanol. A una solución de (4-ciclohexil-3-trifluorometil-fenil)-metanol (258 mg, 1.0 mmoles) en DMF (7 ml) se agrega hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 60 mg, 1.5 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 minutos. Después agregar una solución de 2-cloro-5-bromopiridina (231 mg, 1.2 mmoles) en DMF (3 ml), la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vierte en NH4Cl acuoso saturado y se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre Na2SO4. Después de concentrar, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (19:1 en hexanos/EtOAc) para dar 5-Bromo-2-(4-ciclohexil-3-trifluoromet¡l-benciloxi)-p¡ridina. 5-Bromo-2-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-piridina (332 mg, 0.8 mmoles), carboxilato de fer-butilo 1-piperazina (178 mg, 0.96 mmoles), Pd (dppf) Cl2 (17.5 mg, 0.024 mmoles), dppf (20 mg, 0.036 mmoles) y fer-butóxido de sodio (115 mg, 1.19 mmoles) se mezclan en tolueno (2 ml). La mezcla se purga con N2 (g), se calienta a 80°C durante 14 h, se vierte en NaHCO3 acuoso saturado y se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre Na2SO . Después de concentrar, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (180:25:1 hexanos/EtOAc/Et3N) para dar fer-butiléster del ácido 4-[6-(4-Ciclohexil-3~trifluorometil-benciloxi)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico. A una solución de fer-butiléster del ácido 4-[6-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-p¡ridin-3-il]-piperazin-1-carboxílico (155 mg, 0.398 mmoles) en DCM (2 ml) se agrega ácido trifluoroacético (TFA) (4 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se evapora hasta secarse. El residuo que se obtiene se mezcla con acrilato de íer-butilo (76 mg, 0.6 mmoles) y DIEA (193 mg, 1.49 mmoles) en MeOH (4 ml) y la mezcla se calienta en un horno de microondas a 90°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte en NaHCO3 acuoso saturado se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre Na2SO4. Después de concentrar, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (150:50:1 hexanos/EtOAc/EtN) para dar fer-butiléster del ácido 3-{4-[6-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-piridin-3-il]-piperazin-1 -il}-propiónico. El material se disuelve en DCM/TFA (1:1 v/v, 2 ml), y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de concentrar, el producto sin purificar se purifica por RP LC-MS preparativo para dar ácido 3-(4-|"6-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-pirid¡n-3-¡n-piperazin-1-il)-propiónico: 1H NMR (CD3OD): 1.28-1.85 (10H), 2.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.15-3.85 (8H), 3.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.38 (br, 1H), 7.57 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.05 (br, 1H); ESI-MS m/z 492.2 (MH+).
Ejemplo 3 Ácido 3-{4-f6-(4-Ciclohexil-3 -trifluoromet il-fenoximet il)-piridi n-3- ip-piperazin-1-il)- propiónico Se mezclan 2,5-Dibromopiridina (10 mmoles), Pd (Ph3P)4 (0.3 mmóles) y cianato de zinc (10 mmoles) en DMF (12 ml) y se purga con N2. La mezcla se calienta en un reactor de microondas a 135°C durante 15 minutos, se vierte en una solución saturada de NH4CI, y se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con NaCI acuoso saturado y se secan sobre Na2SO4. Después de concentrar, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (9:1 hexanos/EtOAc) para dar 5-bromo-piridina-2-carbonitrilo. 5-Bromo-piridina-2-carbonitrilo (8 mmoles), 1-piperazin-carboxilato de fer-butilo (9.6 mmoles), Pd (dppf)CI2 (0.24 mmoles) dppf (0.36 mmoles) y fer-butóxido de sodio (11.9 mmoles) se mezclan en tolueno y se purgan con N2. La mezcla se calienta en un reactor de microondas a 120°C durante 15 minutos, se vierte en una solución saturada de Na2CO3 y se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con NaCl acuoso saturado y se secan sobre Na2SO4. Después de concentrar, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (2:1 hexanos/EtOAc) para dar 4-(6-ciano-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxilato de ter-butilo. A una solución de 4-(6-ciano-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (2.15 mmoles) en THF (20mL) se agrega una solución de DIBAL-H en THF (1.0 M, 13 mmoles) gota a gota y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después que se enfría a 0°C, la mezcla de reacción se mezcla con una solución de HCl acuoso (2 N, 5 ml) después de lo cual, la mezcla de reacción se divide entre una solución saturada de Na2CO3 y EtOAc. La fase acuosa se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCI acuoso saturado y se secan sobre Na2SO4. Después de concentrar, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (3:7 hexanos/EtOAc) para dar 4-(6-formil-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxiIato de fer-butilo. A una solución de 4-(6-formil-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxilato de fer-butilo (0.39 mmoles) en THF(10 ml) se agrega NaBH4 (2.72 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después que se enfría a 0°C, la mezcla de reacción se mezcla lentamente con agua enfriada con hielo (5 ml) y, después se divide entre una solución saturada de Na2CO3 y MeOH al 10% en EtOAc. La fase acuosa se extrae con MeOH al 10% en EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCI acuoso saturado y se secan sobre Na2SO4. Después de concentrar, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (100/10/1 EtOAc/MeOH/Et3N) para dar 4-(6-hidroximetil-p¡ridin-3-il)-piperaz¡na-1-carboxilato de fer-butilo. Se mezclan 4-(6-hidroximetil-pirid¡n-3-il)-piperazina-1-carboxilato de íer-butilo (0.22 mmoles sintetizado de manera similar a la escrita en un ejemplo previo), 1.1 'azodicarbonil dipiperidina (0.33 mmoles) y Ph3P (0.33 mmoles) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 h y después se divide entre una solución saturada de Na2CO3 y EtOAc. La fase acuosa se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCI acuoso saturado y se secan sobre Na2SO4. Después de concentrar, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (6:5 hexanos/EtOAc) para dar 4-[6-(4-ciclohexíl-3-trifluorometil-fenoximetil)-piridin-3-¡l]-piperazina-1-carboxilato de fer-butilo. A una solución de 4-[6-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-fenoximetil)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxilato de íer-butilo (0.021 mmoles) en DCM (1 ml) se agrega ácido trifluoroacético (2 mi) La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se evapora hasta secarse. El residuo se mezcla con acrilato del fer-butilo (0.3 mmoles) y DIEA (0.6 mmoles) en MeOH (1.5 ml). La mezcla se calienta en un horno de microonda a 90°C durante 30 minutos y se evapora hasta secarse. A una solución del residuo en DCM (1.5 ml) se agrega ácido trifluoroacético (1.5 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de concentrar, el residuo sin purificar se purifica por RP LC-MS preparativo para dar ácido 3-{4-í6-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-fenoximetil)-piridin-3-ip-piperazin-1-il}-propiónico: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.18-1.79 (10H), 2.75 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.37-3.78 (8H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 11 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 11H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H); ESI-MS m/z 492.2 (MH + ).
Ejemplo 4 Ácido 3-{4-r4-(4-Piperidin-1 -il-3-trifluorometil-fenoximetil)-fen¡p- piperidin-1-il}-propiónico A una solución de 1-Bromo-4-metoxi-2-trifluorometil-benceno (500 mg, 1.961 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se agrega sustancialmente: piperidina (2 eq., 3.921 mmoles, 0.41 ml), Pd2dba3 (2% mol, 0.039 mmoles, 36 mg), K'OBu (1.5 eq., 2.941 mmoles, 330 mg) y cloruro de l,3-(Bis(2,6-di-/so-propilfenil) imidazolio (¡PrHCI, 4% mol, 0.078 mmoles, 33 mg). La mezcla de reacción resultante se calienta en un tubo sellado a 150°C en un baño de aceite durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra. El residuo obtenido se purifica parcialmente mediante cromatografía en gel de sílice (9:1 hexanos/EtOAc) para dar la fórmula 1-(4-Metoxi-2-trifluorometil-fenil)-piper¡dina sin purificar. A una solución de 1-(4-Metoxi-2-trifluorometil-fenil)-piperidina en DCM seco (3 ml) sin purificar enfriado a -78°C se agrega BBr3 (1M en DCM, 3 eq., 1.2 ml). Siguiendo está adición, el baño enfriado se elimina y la reacción se agita a 25°C durante 12 horas. Después de completar, la reacción se enfría en un baño con hielo, y se agrega agua gota a gota. La reacción enfriada bruscamente se basifica a pH = 8 agregando lentamente NaHCO3 al 10% (ac). La mezcla de reacción se diluye con DCM y se lava con H2O seguido por NaCI acuoso saturado. La solución orgánica se seca sobre Na2SO4. Después de concentrar, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (3:1 hexanos/EtOAc) para dar 4-Piperidin-1-il-3-trifluorometi I-fenol. [MS:(ES+)246.1 (M + 1 )+] El acoplamiento de Mitsunobu del ácido fer-butiléster 4-(4-hid roximet i I -fenil)-piperidina-1 -carboxílico y 4-Piperidin-1-il-3-trifluorometil-fenol, seguidos por: La desprotección Boc, alquilación con acrilato de f-butilo, la desprotección de f-butiléster y purificación final RP LC-MS como se describe en un ejemplo previo da ácido 3-{4-r4-(4-piperidin-1 -il-3-trif I uorometil-f enoxi metil )-f en ill-piperidin-1 -il)-propiónico como un sólido de color canela. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.25 (bs, 1H), 7.49(d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.30- 7.20 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 3H), 2.78-2.72 (m, 4H), 2.03-1.94 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.53-1.45 (m, 2H); MS (ES): (491.2, M + 1) + .
Ejemplo 5 Ác ido 3-(4-(4-f3 -Metil -4 -(tetrahidro -tiopiran -4-il) -fe noximetill- fenil)-piperidin-1-il)-propiónico El acoplamiento de Mítsunobu de fer-butiléster del ácido 4-Bromo-3-metilo-fenol y 4-(4-Hidroximetil-fenil)-piperidin-1-carboxílico como se describe en un ejemplo previo da fer-butiléster del ácido 4-[4-(4-Bromo-3-metilo-fenoximetilo)-fenil]-piperid¡n-1-carboxílico. A una solución de fer-butiléster del ácido 4-[4-(4-Bromo-3~ metilo-fenoximetil)-fenil]-piperidin-1-carboxílico (409 mg, 0.8884 mmoles) en THF seco (5 ml) enfriado a -78°C se agrega n-BuLi (1.6 M en hexanos, 1.1 eq., 0.9772 mmoles, 0.61 ml). La mezcla resultante se agita a -78°C durante 30 minutos y después se agrega una solución de tetrahidro-tiopiran-4-una (1.1 eq., 0.9772 mmoles, 114 mg) en THF seco (0.5 ml) gota a gota. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfría bruscamente con NH4Cl acuoso saturado y se calienta a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava secuencialmente con H2O y NaCI acuoso saturado. La solución orgánica se seca sobre de Na2SO4. Después de concentrar, el residuo se purifica parcialmente mediante cromatografía en gel de sílice (3: 1 hexanos/EtOAc) para dar 4-{4-[4-(4-Hidroxi-tetrahidro-tiopiran-4-il)->r3-metil-fenoximetil]-fenil}-piperidin-1 -carboxílico crudo. A una solución de fer-butiléster del ácido 4-{4-[4-(4-Hidroxi-tetrahidro-tiopiran-4-il)-3-metil-fenoximetil]-fenil}-piperidin-1-carboxílico sin purificar en DCM seco (7 ml) se agrega trietilsilano (4.442 mmoles, 517 mg, 0.71 ml,) seguido por TFA (7 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de concentrar, el residuo sin purificar, 4-{4-[3-Metilo-4-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-fenoximetil]-fenil}-piperidina, se utiliza directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 4-{4-[3-Metil-4-(tetrahidro-tiopiran-4-iI)-fenoximetil]-fenil}-piperidina cruda se disuelve en MeOH (8 ml) y se trata con acrilato de f-butilo (1.777 mmoles, 228 mg, 0.26 ml,) y DIEA (4.442 mmoles, 574 mg, 0.77 ml,). La mezcla resultante se calienta a 60°C durante 45 minutos. Después de concentrar, el residuo se purifica parcialmente mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 10% MeOH en DCM) para dar fer-butiléster del ácido 3-(4-{4-[3-Metilo-4-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-fenoximetil]-fenil}-piperidin-1-il)-propiónico crudo. A una solución de fer-butiléster del ácido 3-(4-{4-[3-Metilo-4- (tetrahidro-tiopiran-4-il)-fenoximetil]-fenil}-piperidin-1-il)-propiónico crudo en DCM seco (7 ml) se agrega trietilsilano (5 eq., 4.442 mmoles, 517 mg, 0.71 ml) seguido por TFA (7 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de concentrar, el producto crudo se purifica por RP LC-MS preparativo para dar 3-(4-{4-[3-metil-4-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-fenoximet¡n-fenil)-piperidin-1-il)-propiónico como un sólido de color canela. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.44-7.38 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.83-6.72 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 5H), 2.72-2.60 (m, 3H), 2.33-2.20 (m, 3H), 2.06-1.88 (m, 6H), 1.77-1.61 (m, 1H); MS (ES): (454.2, M + 1)+.
Ejemplo 6 Ácido 3-{4-r4-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-fen¡n piperidin-1-il)-propiónico A una solución de fer-butiléster del ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-1-carboxíIico (1 eq) en DMF anhidro se agrega NaH (1.1 eq) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se agrega 1-cloro-4-clorometil-2-trifluorometil-benceno (1.1 eq) en DMF. La mezcla de reacción resultante se agita durante 30 minutos. Después la acuosa se separa, la cromatografía en columna de vaporización instantánea (10% EtOAc/hexano) da fer-butiléster del ácido 4-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico. [MS:(ES+) 490.3(M + 1)+j Se disuelven fer-butiléster del ácido 4-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxílico (1 eq) en TFA/DCM al 10% y se agita durante 30 minutos. Después de concentrar, el residuo se vuelve a disolver en DCM y se lava con NaHCO3 saturado y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El residuo se disuelve después en MeOH y se agrega acrilato de f-butilo (2 eq). La solución resultante se calienta en 90°C en microonda durante 10 minutos. Después de concentrar, la purificación mediante cromatografía en columna de vaporización instantánea (80% EtOAc/hexano) da fer-butiléster del ácido 3-{4-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico. [MS:(ES + ) 498.2 (M + 1)+]. Ter-butiléster del ácido 3~{4-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico (1 aq) y catalizador de Pd (0.05 eq) se trata con bromuro de ciclohexil zinc en THF. La mezcla resultante se calienta a 100°C en microonda durante 25 minutos. Después de diluye con EtOAc y se lava con NHCl. Después de concentrar, ia purificación mediante cromatografía en columna de vaporización instantánea (EtOAc) da fer-butiléster del ácido 3-{4-[4-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-piperidin-1-il)-propiónico. [MS:(ES + ) 546.3(M + 1)+]. 7~er-butiléster del ácido 3-{4-[4-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil- benciloxi)-fenil]-piperidin-1-il)-propiónico se disuelve en DCM y se trata con TFA (50% v/v). Después de 2 h a temperatura ambiente, se concentra para dar un residuo que se purifica por RP LC-MS para dar ácido 3-{4-[4-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-fen¡l]-piperidin-1-il}-propiónico. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) d 7.83 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.20 (4H, m), 5.45 (2H, s), 3.66 (2H, d), 3.44 (2H, m), 3.20 (2H, m), 2.81 (2H, m), 2.68 (2H, m), 1.84 (9H, m), 1.36 (5H, m). MS (ES): 490.3 (M + 1) + .
Ejemplo 7 Ácido 3-{4-r4-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-2-et¡l-fen¡p- piper azin-1-il>-propión¡co 1 -Bromo-2-etii-4-metoxi-benceno (I eq), fer-butiléster del ácido piperazin-1 -carboxílico (1.5 eq), Pd(OAc)2 (0.03 eq), ligando fosfito (0.06 eq), f-butóxido de sodio (1.7 eq) se mezclan en tolueno y la mezcla resultante se calienta a 120°C en microondas durante 20 minutos. Después se diluye con EtOAc/hexano y se filtra a través de celite. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (20% EtOAc/hexano) da fer-butiléster del ácido 4-(2-etiI-4-metoxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico. MS:(ES+): 321.2 (M + 1)+. Ter-butiléster del ácido 4-(2-etil-4-metoxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico se lleva a reflujo en HBr 48% durante 2 horas. Después de concentrar, el residuo se disuelve en DCM y se agrega (Boc)2O (1.5 eq) y trietilamina (4 eq). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se separa la acuosa, la cromatografía en columna de vaporización instantánea (30% EtOAc/hexano) da ácido 4-(2-Etil-4-hidroxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico. MS:(ES + ): 307.2(M + 1)+. Ácido 3-{4-[4-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-2-etil-fenil]-piperazin-1-il}-propiónico se sintetiza de manera similar a la reacción previa: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.75 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.21 (1H, m), 6.93 (2H, m), 5.10 (2H, s), 3.30 (10H, m), 2.94 (2H, m), 2.75 (2H, m), 1.80 (5H, m), 1.40 (8H, m). MS (ES): 519.3 (M + 1) + .
Ejemplo 8 Ácido 3-{4-f4-(2-metil-bifenil-4-iloximetil)-fenin-piperidin-1 -il>- propiónico A una mezcla de fer-butiléster del ácido 4-fenil-3-metil-fenol (1 eq), 4-(4-hidroximetil-fenil)-piperidin-1 -carboxílico (1 eq) y PPh3 (1.5 eq) en THF seco (3 ml) se agrega 1 ,1 '-(azodicarbonil)-dipiperidina (1.5 eq) en THF (1 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de concentrar, el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (10% EtOAC en hexanos) para dar fer- butiléster del ácido 4-[4-(4-fenil-3-metil-fenoximetil)-fenil]-piperidin-1 -carboxílico. Una solución de fer-butiléster del ácido 4-[4-(4-fenil-3-metil-fenoximetil)-fenil]-piperidin-1-carboxílico previo en DCM/TFA (1:2 v/v, 3 ml) se agita durante 40 minutos. Después de concentrar, el residuo obtenido se disuelve en metanol (2 ml) A esta solución se agrega DIEA (5 eq) y acrilato de f-butilo. La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 30 minutos utilizando irradiación de microondas. Después de concentrar, el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (40% EtOAC en hexanos) para dar fer-butiléster del ácido 3-{4-[4-fenil-3-metil-fenoximetil)-fenii]-piperidin-1-¡l}-propiónico éste material se disuelve en DCM/TFA (1.1 v/v, 3 ml), y la solución se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después de concentrar, el producto crudo se purifica por RP LC-MS preparativo para dar ácido 3-{4-f4-(4-fenil-3-metil-fenoximetil)-feniH-piperidin-1-il)-propiónico: MS (ES+): 430.6 (M + 1)+. Al repetir el procedimiento descrito en los ejemplos previos, y utilizar los materiales de inicio apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de la Fórmula I como se identifican en el Cuadro 1.
CUADRO 1 25 Ejemplo 56 Compuestos de la Fórmula l Exhiben Actividad Biológica In Vitro: Un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) para medir la unión de GTP GY-35S1 a membranas preparadas a partir de células CHO que expresan los receptores EDG/SIP humanos Ensayo de unión de GTP [?-35S] a EDG-1 (S1P1): las suspensiones de proteínas de membrana se preparan a partir de clones de células CHO que expresan establemente un EDG-1 humano con etiqueta c-myc en el extremo N. Las soluciones de compuesto de prueba oscilan de 10mM a 0.01 nM HCl se preparan en DMSO/50mM y después se diluyen en regulador de pH para ensayo (20mM HEPES, pH 7.4, 100mM NaCI, 10mM MgCI2, 0.1% BSA libre de grasa). Regulador de pH de ensayo contiene 10mM de GDP se mezcla con cuentas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo (1 mg/cavidad) seguido por la adición de la suspensión de proteína de membrana EDG-1 humana (10 µg/cavidad) y el compuesto de prueba. Los componentes del ensayo cuenta/membrana/compuesto después se mezclan durante 10-15 minutos en un agitador a temperatura ambiente. El GTP [?-35S] (200pM) y a mezcla de ensayo cuenta/membrana/compuesto se agregan a cavidades individuales de un Optiplate™ de 96 cavidades (volumen final 225 /I/cavidad), se sella y se incuba a temperatura ambiente durante 110 a 120 minutos en constante agitación. Después de centrifugar (2000rpm, 10 minutos) se mide la luminiscencia con un instrumento TopCount™. Los valores de EC50 se obtienen al acoplar las curvas de unión de GTP [>-35S] (datos crudos) con la herramienta de ajuste y curva de datos de respuesta de ORIGIN V.6.1. La unión basal (sin compuesto) y la estimulación más alta que se logra en la unión de GTP [ -35S] por un agonista se utilizan como el intervalo de ajuste. Se utilizan siete diferentes concentraciones para generar una curva de respuesta de concentración (utilizando dos o tres puntos de datos por concentración). Los ensayos de unión de GTP [ -35S] a EDG-3, -5, -6 y -8 se llevan a cabo de una manera comparable a los ensayos de unión de GTP [[ -35S] a EDG-1 utilizando membranas de CHO, o en el caso de EDG-8 membranas RH7777, de células que expresan establemente receptores c-myc etiquetados o no etiquetados en la c-terminal. Las concentraciones de los receptores de EDG que expresa membranas oscilan entre 13-19 µg por cavidad. Los compuestos de la invención se probaron de acuerdo al ensayo anterior y se observó que exhiben selectividad para el receptor S1P-1 (EDG-1). Por ejemplo: (i) ácido 3-{4-í4-(4-ciclohexil-3-metil-fenoximetil)-fenin-piperidin-1-il)-propiónico (ejemplo 1) tiene una EC50 de 0.22 nM en el ensayo anterior y es al menos 1000 veces selectivo para S1P-1 comparado con uno o más de los otros receptores que incluyen el S1P-3, S1P-5, S1P-6 y S1P-8; y (ii) ácido 3-(4-r4-(2-metil-bifenil-4-iloximetin-fen¡p-piperidin-1-il)-propiónico (Ejemplo 8) tiene una EC50 de 2nM, >10µM, 2µM, >10µM y 370nM para S1P-1, S1P-2, S1P-3, S1P-4 y S1P-5, respectivamente.
B. In vitro: Ensayo de flujo de calcio FLIPR Los compuestos de la invención se prueban para actividad agonista de EDG-1, EDG-3, EDG-5 y EDG-6 con un ensayo de flujo de calcio FLIPR. Brevemente, células de CHO que expresan un receptor EDG se mantienen en un medio F-12K (ATCC), que contiene 5% de FBS, con 500 ug/ml de G418. Antes del ensayo, las células se colocan en placas en 384 placas de fondo negro brillante a densidad de 10,000 células/cavidad/25 µl en el medio de F-12K que contiene 1% de FBS. El segundo día, las células se lavaron tres veces (25 µl/cada vez) con regulador de pH de lavado. Se agrega aproximadamente 25 µl de pigmento a cada cavidad y se incuba durante 1 hora a 37°C y 5% CO2. Las células después se lavan cuatro veces con un regulador de pH de lavado (25 µl/cada vez). El flujo del calcio se ensaya después de agregar 25 µl de la solución de SEQ2871 a cada cavidad de células. El mismo ensayo se realiza con células que expresan cada uno de los diferentes receptores de EDG. La trituración en el ensayo de flujo de calcio FLIPR se graba durante un intervalo de 3 minutos, y se cuantifica como una respuesta máxima de porcentaje de altura de pico relativa a la activación de EDG-1.
C. In vivo: Análisis de Clasificación para medición de disminución de linfocitos sanguíneos y valoración de efecto cardiaco Medición de linfocitos circulantes: Los compuestos se disuelven en DMSO y se diluyen para obtener una concentración final de 4% de DMSO (v/v, concentración final) y después se diluyen adicionalmente en un volumen constante de TweendO 25%/H2O, v/v. Se incluyen TweendO 25%/H2O (200 µl), DMSO 4% y FTY720 (10 µg) como controles negativo y positivos, respectivamente. Se administra a los ratones (C57bI/6 macho, 6-10 semanas de edad) 250-300 µl de la solución del compuesto oralmente por sonda gástrica o en anestesia corta de isoflurano. La sangre se colecta del seno retro-orbital 6 y 24 horas después de la administración del fármaco en anestesia corta de isoflurano. Muestras de sangre total se someten a análisis hematológicos. Las cuentas de linfocitos periféricos se determinan utilizando un analizador automático. Las sub-poblaciones de linfocitos de sangre periférica se tiñen por anticuerpos específicos de fluorocromo-conjugado y se analiza utilizando un clasificador celular activado por fluorescencia (Facscalibur). Se utilizan dos ratones para ensayar la disminución de la actividad de linfocitos de cada compuesto clasificado. El resultado es una ED50, la cual se define como la dosis efectiva requerida para desplegar 50% de la disminución de linfocitos sanguíneos. Los compuestos de la invención se probaron de acuerdo al ensayo anterior y de preferencia se encontró que exhiben una ED50 menor a un mg/kg, de mayor preferencia una ED50 de menos de 0.5 mg/kg. Por ejemplo: (i) ácido 3-{4-r4-(4-c¡clohex¡l-3-metil-fenoximetil)-fen¡n-piperid¡n-1-il)-propiónico (ejemplo 1) exhibe una ED50 de 0.1 mg/kg; y (ii) ácido 3-{4-r4-(2-metil-bifeníl-4-iloximetil)-fenil1-piperidin-1-il}- propiónico (Ejemplo 8) exhibe una ED50 de 0.2 mg/kg y 0.8 mg/kg a 6 y 48 horas, respectivamente. Valoración del Efecto Cardiaco: El efecto de los compuestos en la función cardíaca se monitorea utilizando el sistema de clasificación AnonyMOUSE ECG. Se graban electrocardiogramas en ratones conscientes (C57bl/6 macho, 6-10 semanas de edad) antes y después de administrar el compuesto. Las señales de ECG son después procesadas y se analizan utilizando el software e-MOUSE. Se inyectan de manera IP 90 µg del compuesto diluido adicionalmente en 200µl de agua, 15% de DMSO. Se utilizan cuatro ratones para ensayar el efecto cardiaco de cada compuesto.
D: In vivo: Actividad Anti-angiogénica Cámaras porosas que contienen (i) esfingosina-1-fosfato(5 µM/cámara) o (ii) VEGF humano (1 µg/cámara) en 0.5 ml de agar 0.8% peso/v (que contiene heparina, 20 U/ml) se implantan subcutáneamente en el costado de los ratones. S1P o VEGF inducen el crecimiento de tejido vascularizado alrededor de la cámara. Esta respuesta es dependiente de la dosis y se puede cuantificar midiendo el peso y el contenido sanguíneo del tejido. Los ratones se tratan una vez diariamente oral o intravenosamente con un compuesto de la Fórmula I empezando 4-6 horas antes de la implantación de las cámaras y continuando durante 4 días. Los animales se sacrifican para medir los tejidos vascularizados 24 horas después de la última dosis. El peso y contenido sanguíneo de los tejidos vascularizados alrededor de la cámara se determinan. Los animales tratados con un compuesto de la fórmula 1 muestran disminución en peso y/o contenido sanguíneo de tejidos vascularizados comparados con animales tratados con el vehículo sólo. Los compuestos de la Fórmula I son anti-angiogénicos cuando se administran a dosis de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 3mg/kg.
E: In vitro: Actividad Antitumoral Una línea celular de cáncer de mama de ratón originalmente aislada a partir de un carcinoma mamario se utiliza, por ejemplo JygMC(A). El número celular se ajusta a 5xl05 para colocarse en placas en un medio fresco antes del procedimiento. Las células se incuban con un medio fresco que contiene 2.5mM de timidina sin FCS durante 12 horas y después se lavan dos veces con PBS, seguido por la adición de un medio fresco con FCS 10% y se incuban adicionalmente durante otras 12 horas. Después de esto las células se incuban con un medio fresco que contiene 2.5mM de timidina sin FCS durante 12 horas. Para liberar las células del bloque, las células se lavan dos veces con PBS y se vuelven a colocar en placas en un medio fresco con 10% de FCS. Después de la sincronización, las células se incuban con o sin varias concentraciones de un compuesto de la fórmula 1 durante 3, 6, 9, 12, 18 ó 24 horas. Las células se recolectan después del tratamiento con EDTA 0.2%, se fijan con una solución de etanol al 70% enfriada con hielo, se hidrolizan con 250µg/ml de ARNasa (tipo 1-A: Sigma Chem. Co.) a 37°C durante 30 minutos y se tiñen con yoduro de propídio a 10 mg/ml durante 20 minutos. Después del período de incubación, el número de células se determina contando las células en un contador Coulter y por ensayo colorimétrico de SRB. En estas condiciones los compuestos de la fórmula 1 inhiben la proliferación de las células tumorales a concentraciones que oscilan de 10"12 a 10"6M. Se entiende que los ejemplos y modalidades descritos en la presente son para propósitos ilustrativos solamente y que varias modificaciones o cambios a la luz de los mismos se sugerirán a personas expertas en la técnica y que serán incluidas dentro del espíritu y entendimiento de esta solicitud y el alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas aquí se incorporan en la presente para referencia para todos los propósitos.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: en la cual: n se elige de 0, 1 y 2; m se elige de 1, 2 y 3; R-i, se elige de arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono; en donde cualquiera de arilo o heteroarilo de R-] se sustituye opcionalmente por un radical que se elige de arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde cualquiera de los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 se puede sustituir opcionalmente por 1 a 5 radicales elegidos de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno; y cualquier grupo alquilo de R^ puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo elegido de -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7- y -O-; en donde R7 se elige de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, R3, R4 y R5 se eligen independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno; A se elige de -X-,C(O)OR7, -X1OP(O)(OR7)2, -X1P(O)(OR7)2, -X1P(O)OR7, -X-,S(O)2OR7, -X1P(O)(R7)OR7 y 1 H-tetrazol-5-ilo; en donde X-i se elige de un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono y R7 se elige de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; B es CR8Rg; en donde R8 y Rg se eligen independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno; E se elige de CR8 o N; en donde R8 se elige de hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno; o B es CR9 y E es carbono y B y E se conectan a través de un enlace doble; X es un enlace o se elige de -X-|OX2-, -X1NR7X2-, -X1C(O)NR7X2-,' -X1NR7C(O)X2-, -X1S(O)X2-, -X1S(O)2X2-, -X1SX2-, heteroarileno de 4 a 6 átomos de carbono y -X1ON = C(R7)X2-; en donde X-? y X2 se eligen independientemente de un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono; R7 se elige de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cualquier heteroarileno de X es sustituido opcionalmente por un miembro del grupo elegido de halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y se elige de arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, en donde cualquier arilo o heteroarilo de Y se puede sustituir opcionalmente con 1 a 3 radicales elegidos de halógeno, hidroxi, nitro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno; y las sales, hidratos, solvatos, isómeros y profármacos del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R-i se elige de fenilo, naftilo y tiofenilo sustituidos opcionalmente por arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarílo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R-i se puede sustituir opcionalmente por 1 a 5 radicales elegidos de halo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por halo y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por halo; y cualquier grupo alquilo de R| puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo elegido de -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7- y -O-; en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A se elige de -X-,C(O)OR7- y 1 H-tetrazol-5-ilo; en donde X^ se elige de un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono y R7 se elige de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X se selecciona de: ?ití • ' en donde los asteriscos izquierdo y derecho de X indican el punto de unión entre R1 e Y de la Fórmula I, respectivamente; R7 se elige de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; v y w son independientemente 0, 1, 2 ó 3.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y se selecciona de: en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y los asteriscos izquierdo y derecho de Y indican el punto de unión entre X y E de la Fórmula I, respectivamente.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Ri se selecciona de: en donde el asterisco es el punto de unión de R-, con X; R10 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R10 se puede sustituir opcionalmente por 1 a 3 radicales elegidos de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por halógeno; y cualquier grupo alquilo de R-|0 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo elegido de -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7- y -O-; en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R-p se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, seleccionado de: ácido 3-{4-[6-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-piridin-3-il]-piperazin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[6-(4-C¡clohexil-3-trifluorometil-fenoximet¡l)-piridin-3-¡IJ-piperazin-1-iljpropi ónico; ácido 3-{4-[6-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-piridazin-3-il]-piperazin-1-il}propiónico; ácido 3-{4-[2-(4-Ciclohexil-3-trifIuorometil-benciloxi)-pirimidin-5-iI]-piperazin-1-il}propiónico; ácido 3-{4-Hidroxi-4-[2-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzo[b]tiofen-5-il]-piperidin-1 -ii}propiónico; ácido 3-{4-[2-(2-T ri fluoro metil-bi fe nil -4-il)-benzo[b]tiofen-5-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-propiónico; ácido 3- (3-{4-[3-(2-Trifluorometil-bifenil-4-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-fenil}-pirrolidin-1-il)-propiónico; ácido 3-(3-{3-[5-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-pirroIidin-1-il)-propiónico; ácido 3-(3-{3-[5-(2-TrifIuorometil-bifenil-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-pirrolidin-1-il)-propiónico; ácido 3-(3-{4-[3-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-fenil}-pirrolidin-1 -il)-propiónico; ácido 3-(4-{4-[5-(4-CiclohexiI-3-tri fluoro metil -fe nil)-[1, 3,4] oxadiazol-2-il] -fe nil}-piperidin-1 -impropió ni co; ácido 3-(3-{4[5(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-fenil)-[1,3,4]oxiadazol-2-il]-fenil}-pirrolidin-1-il)-propiónico; ácido 3-(3-{4-[5-(2-Trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-iI]-fenil}-pirrolidin-1-il)-propiónico; ácido 3-(4-{4-[5-(2-Trifluorometil-bifenil-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-piperidin-1-il)-propiónico; ácido 3-(3-{4-[5-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-fenil)-[1 , 3, 4] oxa di azo I -2-il] -f en i I}-acetidin-1-il)-propiónico; ácido 3-(3-{4-[5-(2-Trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil)-acetidin-1-il)-propiónico; ácido 3-(4-{4-[5-(3-Trifluorometil-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-piperídin-1-il)-propiónico; ácido 3-{4-[6-(2-Trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)piridin-3-il]-piperazin-1 -il}propiónico; y ácido 3-{4-[4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-ilsulfaniImetil)-fenil]-piperidin-1-íl}-propiónico.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de la Fórmula la: (la) en la cual: E se selecciona de N y CH; m y n se seleccionan independientemente de 0 y 1; v y w se seleccionan independientemente de 0 y 1; R-io se selecciona de ciciohexilo, piperinidilo, tetrahidro-tiopiran-4-iIo, fenilo, fenoxi y fenilsulfanilo; en donde cualquiera de ciciohexilo, piperinidilo, tetrahidro-tiopiran-4-ilo, fenilo, fenoxi y fenilsulfanilo de R10 se puede sustituir opcionalmente por 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de metilo e isopropilo; R-p se selecciona de metilo, trifluorometilo y etilo; y R12 se selecciona de hidrógeno, etilo y metoxí.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado de: ácido 3-{4-[4-(4-Ciclohexil-3-metil-fenoximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(4-Piperidin-1-il-3-trifluorometil-fenoximetil)-feniI]piperidin-1-il}-propióníco; ácido 3- (4-{4-[3-Metil-4-(tetrahidro-tiopiran-4-¡I)-fenoximetil]-fenil}-piperidin-1-il)-propiónico; ácido 3-{4-[4- (4-C icio hexil -3-trif I uorometi I-be nciloxi )-fenil]-piperidin-1-il)-propiónico; ácido 3-{4-[4-(4-Ciclohexil-3-trifluorometilbenciloxi)-2-etil-fenil]-piperazin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(2-metil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1- i l}-pro p ion i co; ácido 3-{4-[4-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-fenoximetil)-fenil]-piperidin-1-iI}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(3'-metil-2-trifIuorometil-bifenil-4-iIoximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{3- [4 -(4-Ciclohexil-3 -trifluorometil -fe noximetil)-f enil] -pirrolidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(4-Ciclohexil-3-etil-fenoximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{3-[4-(2- Trifluorometil-bífenil-4-iloximetil)-fenil]-pirrolidin-1-il}-propiónico; ácido 3-(4-{4-[4-(3,6-Dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-trifluorometil-fenoximetil]-fenil}-piperidin-1-il)-propiónico; ácido 3 -{3- [4- (4-Ciclohexil-3-trifluorometiI-benciloxi)-fenil]-acetidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{3-[4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-acetidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4~[2- Etil -4- (2-trif luoro metí I-bife ni I-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{3-[4-(4- Ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{3-[4-(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi)-2-etil-fenil]-piperidin-1-il}- propiónico; ácido 3-{4-[4-(4'-Metil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; 3-{4-[4-(4-Fenoxi-3-trifluorometil-fenoximetil)-feniI]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4- [4-(4-Ciclohexil-3-tri fluoro metil -fe noximetil)-2-me toxi -fe nil]-piperazin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{3-[4-(2- Trifluorometil-bi fe nil -4 -ilmetoxi) -fenil]-pirrolidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{3-[4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-azetidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(4-lsobutil-3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-piperidin-1 -il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(4-Fenilsulfanil-3- trifluorometil- fenoximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; 1-(1H-Tetrazol~5-ilmetil)-4-[4-(2-trifluorometil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-piperidina; 1-[2-(1 H-Tetrazol-5-il)-etil]-4-[4-(2-trifluorometil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-piperidina; ácido 3-{4-[4-(2,4'-Dimetil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(2,4'-Dimetil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(2-Etil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido 3-{4-[4-(2-Etil-3'-metil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-propiónico; ácido (2-{4-[4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1 -il}-etil)-fosfónico; ácido 2-{4-[4-(2-Trifluorometil-bifen¡l-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-etansulfónico; y ácido fosfórico mono-(2-{4-[4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piperidin-1-il}-etil)éster.
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Un método para tratar una enfermedad en un animal en donde la alteración de la transducción de señales mediada por el receptor EDG/S1P puede prevenir, inhibir o mitigar la patología y/o sintomatología de la enfermedad, dicho método comprende administrar al animal, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
12. Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por linfocitos, para prevenir o tratar rechazo de transplante agudo o crónico o enfermedades inflamatoria o autoinmunes mediadas por célula T, para inhibir o controlar angiogénesis mal regulada, o para prevenir o tratar enfermedades mediadas por un proceso neo-angiogénesis o saciadas con angiogénesis mal regulada, en un sujeto, que comprende administrar al sujeto con la necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en donde la alteración de la transducción de señales mediada por el receptor EDG/A1P contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
14. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula en la cual: n se elige de 0, 1 y 2; m se elige de 1, 2 y 3; R-i, se elige de arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono; en donde cualquiera de arilo o heteroarilo de R-i se sustituye opcionalmente por un radical que se elige de arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de O a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde cualquiera de los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R<¡ se puede sustituir opcionalmente por 1 a 5 radicales elegidos de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno; y cualquier grupo alquilo de R^ puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo elegido de -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7- y -O-; en donde R7 se elige de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, R3, R y Rs se eligen independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno; A se elige de -X1C(O)OR7, -X1OP(O)(OR7)2, -X1P(O)(OR7)2, -X1P(O)OR7, -X1S(O)2OR7l -X1P(O)(R7)OR7 y 1 H-tetrazol-5-ilo; en donde X-¡ se elige de un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono y R7 se elige de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; B es CR8R9; en donde R8 y R9 se eligen independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno; E se elige de CR8 o N; en donde R8 se elige de hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno; o B es CR9 y E es carbono y B y E se conectan a través de un enlace doble; X es un enlace o se elige de -X-]OX2-, -X1NR7X2-, -X1C(O)NR7X2-, -X1NR7C(O)X2-, -X-,S(O)X2-, -X1S(O)2X2-, -X-[SX2-, heteroarileno de 4 a 6 átomos de carbono y -X?ON = C(R7)X2-; en donde X-i y X2 se eligen independientemente de un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono; R7 se elige de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cualquier heteroarileno de X es sustituido opcionalmente por un miembro del grupo elegido de halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y se elige de arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, en donde cualquier arilo o heteroarilo de Y se puede sustituir opcionalmente con 1 a 3 radicales elegidos de halógeno, hidroxi, nitro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halógeno; dicho proceso comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 2: (2) ya sea con acrilato de t-butilo, acílonitrilo/NaN3 o bromoacetonitrilo/NaN3; en donde B, E, Y, X, R^ R2, R3, R4 y R5 son como de definió anteriormente; y (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención a una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención a una forma no salina; (d) opcionalmente convertir una oxidada de un compuesto de la invención a un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención a su forma no oxidada; (f) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente convertir un compuesto no derivatizado de la invención en un pro-fármaco derivativo farmacéuticamente aceptable; y (h) convertir opcionalmente un derivativo pro-fármaco de un compuesto de la invención a su forma no derivatizada.
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