TW200522942A - Dihydrobenzofuranyl alkanamines and methods for using same as cns agents - Google Patents

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200522942 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明請求2003年10月24日提出之美國臨時專利申 請案序號60/5 1 4,266號之優先權，其在此全部倂入作爲參 考。 本發明係關於新穎之1-(2,3-二氫-1-苯幷呋喃-2-基） 烷胺衍生物，其作爲5-HT2C受體之激動劑及部份激動劑， 其製法，及其醫藥用途。 【先前技術】 精神分裂症影響約5百萬人。目前對精神分裂症最普 遍之治療爲「非典型」抗精神病藥，其組合多巴胺（〇2)與 血淸素（5-HT2A)受體拮抗機構。儘管相對於典型抗精神病 藥，非典型抗精神病藥據稱改良效率及副作用缺點，這些 藥物顯然不適於處理精神分裂症之所有症狀且附帶有問題 之副作用，如增重（Allison, D. B.等人之Am. J. Psychiatry， 1 56: 1 686- 1 696，1 999 ； Masand, P. S.之 Exp. Opin. Pharmacother. I: 3 7 7-3 89, 2000； Whitaker, R.之 Spectrum Life Sciences. Decision Resources. 2:1-9，2000 )。 非典型抗精神病藥亦對5-HT2C受體具有高親和力且作 用如5-HT2C受體拮抗劑或反相激動劑。增重爲伴隨非典型 抗精神病藥（如氯氮平與歐蘭平（olanzapine))之有問題副 作用，而且已提出5-HT2C拮抗機構引起增加之增重。相反 地，已知5-HT2C受體刺激造成食物攝取及體重減少（Walsh 等人之 Psychopharmacology 12 4: 57-73，1 9 9 6； Co wen, P. J. 一5一 200522942 等人之 Human Psychopharmacology JJI: 385-391，1995; Rosenzweig-Lipson，S.等人之 ASPET abstract，2000 )。 許多證據支持5-HT2C受體激動作用或部份激動作用用 於精神分裂症治療之角色。硏究提出5-HT2C拮抗劑增加多 巴胺之突觸含量，而且在帕金森氏症之動物模型中有效（Di Matteo，V·等人之 Neuropharmacology 2JZ_: 265-272，1998; Fox，S. Η·等人之 Experimental Neurology U 1 : 3 5 -49, 1 9 9 8 )。由於增加之多巴胺含量附帶精神分裂症之陽性症 狀，具有與5-HT2C掊抗劑相反作用之化合物，如5-111^激 動劑及部份激動劑，應降低突觸多巴胺之含量。近來之硏 究證明5-HT2C激動劑降低前額葉皮質及伏隔核中之多巴胺 含量（Millan，M. J.等人之 Neuropharmacology ϋ: 95 3 -95 5， 1 9 9 8； Di Matteo，V.等人之 Neuropharmacology 1195- 1 205，1 999 ; Di Giovanni，G.等人之 Synapse 53-61, 2 000 )，其爲被認爲導致如氯氮平之藥物之重要抗精神分 裂效果之腦區。然而，5-HT2C激動劑不降低紋狀體中之多 巴胺含量，其爲與錐體束外副作用最有關之腦區。此外， 近來之硏究證明5-HT2C激動劑降低腹側蓋區（VTA)中之加 熱，賽梅林神經節中則否。5-HT2C激動劑在相對黑質紋狀 體之中緣路徑中之差異性效果提出5-HT2C激動劑具有邊緣 選擇性，而且較不易產生典型抗精神病藥附帶之錐體束外 副作用。 【發明內容】 本發明關於特定之二氫苯并呋喃基烷胺衍生物及其醫 一 6- 200522942 學用途。一方面，本發明關於新穎之1- (2,3-二氫-1-苯并 呋喃-2-基）烷胺衍生物，其作爲5-HT2C受體之激動劑或部 份激動劑。此化合物可用於，例如，治療精神分裂症及精 神分裂症之伴發情緒疾病與識別損害。本發明之化合物較 佳地不易產生目前非典型抗精神分裂症藥附帶之體重增 加。本發明之化合物亦可用於治療肥胖及其共發病。 在特定具體實施例中，本發明係關於式1化合物：

或其醫藥可接受鹽； 其中 R與R’獨立地爲氫、1至6個碳原子之烷基、3至6

個碳原子之環烷基、或在環烷基環中具有3至6個碳原子 之4至1 2個碳原子之烷基環烷基； 或者，R與R’可與其所連接之氮一起形成含2_5個碳 原子之環’其中環碳原子之一可選擇經氮、硫或氧取代。 R1與R2各獨立地爲氫、1至6個碳原子之烷基、3至 6個碳原子之環院基、或1至6個碳原子之全氟烷基； R3a與R3b獨立地爲氫、鹵素、羥基、1至6個碳原子 之烷基、1至6個碳原子之全氟烷基、1至6個碳原子之院 氧基、或1至6個碳原子之全氟烷氧基； 一 Ί 一 200522942 兩個選自R4與R5、或R5與R6、或R6與R7之相鄰取 代基，與其所連接之碳原子一起形成選自3至8個碳原子 之單環環烷基、5至10個碳原子之橋接環烷基、具有1至 3個雜原子（其各獨立地選自氮、氧或硫）之3至8員雜環 烷基、5至10個碳原子之芳基、或具有1至3個雜原子（其 各獨立地選自氮、氧或硫）之5至10員雜芳基之環形部份， 其中單環環烷基或雜環烷基部份可選擇在單一碳原子處經3 至5個碳原子之環烷基、或含1至2個雜原子（其各獨立 地選自氮、氧或硫）之3至5員雜環烷基取代，而形成螺 環基； 其餘R4至R7取代基獨立地爲氫、鹵素、氰基、羥基、 羧基、1至8個碳原子之烷基、1至6個碳原子之全氟烷基、 1至6個碳原子之烷氧基、1至6個碳原子之全氟烷氧基、 5至10個碳原子之芳基、5至10個碳原子之芳氧基、具有 1至3個雜原子（其各獨立地選自氮、氧或硫）之5至10 員雜芳基、2至8個碳原子之烯基、2至6個碳原子之醯基、 2至6個碳原子之醯氧基、2至6個碳原子之羰烷氧基、羧 醯胺基、2至6個碳原子之烷醯胺基、1至6個碳原子之烷 磺醯胺基、胺基、1至6個碳原子之單烷基胺基、每個烷基 部份爲1至6個碳原子之二烷基胺基、3至8個碳原子之環 烷基、或具有1至3個雜原子（其各獨立地選自氮、氧或 硫）之3至8員雜環烷基；及 η爲1、2或3 ; 其中任何環烷基或雜環烷基爲飽和或部份地飽和，而 -8- 200522942 且任何芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基可選擇 個獨立地選自鹵素、1至6個碳原子之烷基、1至 子之全氟烷基、1至6個碳原子之烷氧基、或1至 子之全氟烷氧基之取代基取代。 在特定之其他具體實施例中，本發明係關於 選自以下病況之病人之方法：精神分裂症、精神 病、情感分裂疾病、妄想病、經物質誘發精神病、 誘發精神病、伴隨阿茲海默爾氏癡呆之精神病、 森氏症之精神病、伴隨盧伊體症之精神病、癡呆 伴隨帕金森氏症之失智、兩極症、憂鬱症、情緒 慮症、適應疾病、飮食疾病、癲癇、睡眠疾病、 性無能、物質濫用、酒精及各種其他藥物（包括 尼古丁）上癮、腸胃疾病、肥胖、或伴隨創傷、 脊柱索傷害之中樞神經系統缺陷，其包括對病人 有效量之式1化合物、或其醫藥可接受鹽。 在其他具體實施例中，本發明係關於包括式 或其醫藥可接受鹽、及一或多種醫藥可接受載劑 或稀釋劑之組成物。 【實施方式】 本發明係關於新穎之1 - ( 2，3 -二氫-1 -苯并呋 烷胺衍生物，其爲腦血淸素受體之2c次型激動劑 動劑。 在此使用之名詞「烷基」指具有至多8個碳 佳爲1至6個碳原子，而且更佳爲1至4個碳原 i經1至5 6個碳原 6個碳原 治療罹患 分裂症疾 L-DOP A- 伴隨帕金 、失憶、 發作、焦 偏頭痛、 古柯鹼與 中風、或 施以治療 1化合物 、賦形劑 喃-2-基） 或部份激 原子，較 子之脂族 -9 - 200522942 烴鏈。名詞「烷基」包括但不限於直鏈及分支鏈，如甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、與異己基。 在某些具體實施例中，烷基較佳爲具有3至8個碳原子之 分支烷基。名詞「低碳烷基」指具有1至3個碳原子之烷 基。 在此使用之名詞「烯基」指具有2至8個碳原子且可 含1至3個雙鍵之脂族直鏈或分支烴鏈。烯基之實例包括 乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、甲基烯丙基、丁 -1-烯基、丁 -2-烯基、丁 -3-烯基、或3,3-二甲基丁 -1-烯基。在某些具 體實施例中，烯基較佳爲具有3至8個碳原子之分支烯基。 在此使用之名詞「環烷基」指含3至10個碳原子，較 佳爲3至8個碳原子，而且更佳爲5至7個碳原子之飽和 或部份飽和烴環。除非明確地另有所述，環烷基可爲單環 或雙環。較佳爲，環烷基爲單環。雙環環烷基較佳爲含5 至10個碳原子之橋接環烷基。「橋接環烷基」指環烷環之 兩個不相鄰碳原子間含至少一個碳-碳鍵之環烷基。較佳 爲，環烷基爲飽和。環烷基可爲未取代或經取代，如下所 述。 在此使用之名詞「烷基環烷基」指-R-環烷基，其中環 烷基如以上所義且R爲具有1至6，較佳爲1至4，而且更 佳爲1至3個碳原子之烷基部份。 在此使用之名詞「雜環烷基」指3至8員，而且更佳 5至7員環烷基，其中環烷基之1至3個碳原子經獨立地選 -10- 200522942 自氧、氮或硫之雜原子置換。雜環烷基可爲飽和或部份飽 和，而且除非另有所述，可爲單環或雙環（如經橋接）。 較佳爲，雜環烷基爲單環。雜環烷基可爲未取代或經取代， 如下所述。 在此使用之名詞「部份飽和」指含至少1個雙鍵而且 較佳爲1或2個雙鍵之非芳族環烷基或雜環烷基。 在此使用之名詞「螺環」指以單sp3碳原子（其爲兩 個接合環之唯一共用員）接合之兩個可選擇經取代環烷基、 兩個可選擇經取代雜環烷基、或一個可選擇經取代環烷基 與一個可選擇經取代雜環烷基。 在此使用之名詞「芳基」指5至10員碳環芳族環。除 非另有所述，芳基可爲單環或雙環，而且可經取代或未取 代。單環芳基較佳爲具有5、6或7員且雙環芳基較佳爲具 有8、9或10員。例示芳基包括苯基與萘基。 在此使用之名詞「芳氧基」指Ar_0-基，其中Ar爲前 述5至10個碳原子之芳基。 除非另有所述，在此使用之名詞「雜芳基」指含5至 1〇員單環或雙環碳之芳族環，其具有1至3個獨立地選自 氮、硫或氧之環員。單環較佳爲具有5至6員且雙環較佳 爲具有8至1〇員環結構。雜芳基可爲未取代或經取代，如 下所述。雜芳基之實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、1¾ 咯基、咪唑基、吡唑基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、異 噻唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、吲哚基、節 唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯幷 -11- 200522942 噻吩基、喹啉基、異喹啉基、喹噚啉基、或喹唑啉基。 在此使用之名詞「全氟烷基」指1至6個碳原子而且 較佳爲1至3個碳原子之直鏈或分支脂族烴鏈，其中所有 之氫經氟置換。 在此使用之名詞「烷醯胺基」指R-C( = 0)-NH-基，其 中R爲1至5個碳原子之烷基。 在此使用之名詞「醯基」指R-C( = 0)-基，其中R爲1 至5個碳原子之烷基。 在此使用之名詞「醯氧基」指R-C( = 0)-0-基，其中R 爲1至5個碳原子之烷基。 在此使用之名詞「烷磺醯胺基」指R-S(0)2-NH-基， 其中R爲1至6個碳原子之烷基。 在此使用之名詞「烷氧基」指R-Ο-基，其中R爲1至 6個碳原子之烷基。 在此使用之名詞「全氟烷氧基」指R-0基，其中R爲 1至6個碳原子之全氟烷基。 在此使用之名詞「單烷基胺基」與「雙烷基胺基」各 指-NHR與-NRRa，其中尺與心係獨立地選自1至6個碳原 子之烷基。 在此使用之名詞「羧醯胺基」指nh2-c( = o)-基。 在此使用之名詞「羰烷氧基」指R-0-C( = 0) -基，其中 R爲1至5個碳原子之烷基。 在此使用之名詞「羧基」指-C〇〇H基。 在此使用之名詞「鹵素」或「鹵」指氯、溴、氟、或 -12- 200522942 碘。 在此使用之名詞「經取代」指具有1至約5個取代基， 而且更佳爲1至約3個取代基之部份，如芳基、雜芳基、 環院基、雜環院基、或螺環部份，取代基係獨立地選自鹵 素、羥基、1至ό個碳原子之烷基、1至6個碳原子之全氟 烷基、1至6個碳原子之烷氧基、或〗至6個碳原子之全氟 烷氧基。較佳取代基爲鹵素原子、低碳烷基、1至3個碳原 子之全氟烷基、1至3個碳原子之烷氧基、或1至3個碳原 子之全氟烷氧基。 在此使用之名詞「有效量」與「治療有效量」指在對 病人施藥時，有效地至少部份地治療病人所罹患病況之式i 化合物之量。此病況包括但不限於精神分裂症、精神分裂 症疾病、情感分裂疾病、L-DOPA -誘發精神病、兩極症、 肥胖、強迫症、憂戀症、恐慌症、睡眠疾病、飮食疾病、 及癲癇。 在此使用之名詞「醫藥可接受鹽（pharmaceutically acceptable salt 或 pharmaceutically acceptable salts )」指 以如下之有機或無機酸處理式1化合物而衍生之鹽，例如， 乙酸、乳酸、檸檬酸、桂皮酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯 二酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯乙醇酸、羥丁二酸、草酸、 丙酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羥乙酸、丙 酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、柳酸、苯甲酸、或類 似之已知可接受酸。 在此使用之名詞「病人」指哺乳動物。 -13- 200522942 在此使用之名詞「施藥（administer、administering或 administration )」指對病人直接施以化合物或組成物，或 對病人施以在病人體內形成相同量活性化合物或物質之化 合物之前藥衍生物或同系物。 在此使用之名詞「治療（t r e a t或t r e a t i n g )」指部份 地或完全地舒解、抑制、預防、改善及/或病況。 在此使用之名詞「罹患」指病人經診斷或察覺患有一 或多種病況。

在特定具體實施例中，本發明係關於式1化合物：

其中

R與R’獨立地爲氫、1至6個碳原子之烷基、3至6 個碳原子之環烷基、或在環烷基環中具有3至6個碳 之4至12個碳原子之烷基環烷基； 或者，R與R’可與其所連接之氮一起形成含2-5個碳 原子之環，其中環碳原子之一可選擇經氮、硫或氧取代； R1與R2各獨立地爲氫、1至6個碳原子之烷基、3至 6個碳原子之環烷基、或1至6個碳原子之全氟烷基； R3 a與R3b獨立地爲氫、鹵素、羥基、1至6個碳原子 -14- 200522942 之烷基、1至6個碳原子之全氟烷基、1至6個碳原子之烷 氧基、或1至6個碳原子之全氟烷氧基； 兩個選自R4與R5、或R5與R6、或R6與R7之相鄰取 代基，與其所連接之碳原子一起形成選自3至8個碳原子 之單環環烷基、5至1〇個碳原子之橋接環烷基、具有1至 3個雜原子（其各獨立地選自氮、氧或硫）之3至8員雜環 烷基、5至10個碳原子之芳基、或具有1至3個雜原子（其 各獨立地選自氮、氧或硫）之5至10員雜芳基之環形部份， 其中單環環烷基或雜環烷基部份可選擇在單一碳原子處經3 至5個碳原子之環烷基、或含1至2個雜原子（其各獨立 地選自氮、氧或硫）之3至5員雜環烷基取代，而形成螺 環基； 其餘R4至R7取代基獨立地爲氫、鹵素、氰基、羥基、 羧基、1至8個碳原子之烷基、1至6個碳原子之全氟烷基、 1至6個碳原子之烷氧基、1至6個碳原子之全氟烷氧基、 5至10個碳原子之芳基、5至10個碳原子之芳氧基、具有 1至3個雜原子（其各獨立地選自氮、氧或硫）之5至10 員雜芳基、2至8個碳原子之烯基、2至6個碳原子之醯基、 2至6個碳原子之醯氧基、2至6個碳原子之羰烷氧基、羧 醯胺基、2至6個碳原子之烷醯胺基、1至6個碳原子之烷 磺醯胺基、胺基、1至6個碳原子之單烷基胺基、每個烷基 部份爲1至6個碳原子之二烷基胺基、3至8個碳原子之環 烷基、或具有1至3個雜原子（其各獨立地選自氮、氧或 硫）之3至8員雜環烷基；及 -15- 200522942 η爲1、2或3 ; 其中任何環烷基或雜環烷基爲飽和或部份地飽和，而 且任何芳基、雜芳基、環垸基、或雜環院基可選擇經1至5 個獨立地選自鹵素、1至6個碳原子之烷基、1至6個碳原 子之全氟烷基、1至6個碳原子之烷氧基、或1至6個碳原 子之全氟烷氧基之取代基取代。 在特定之其他具體實施例中，本發明係關於式1化合 物或其醫藥可接受鹽； 其中 R與R’獨立地爲氫、1至6個碳原子之烷基、或3至 6個碳原子之環烷基； 或者，R與R’可與其所連接之氮一起形成含2-5個碳 原子之環，其中環碳原子之一可選擇經氮、硫或氧取代； R1與R2各獨立地爲氫、1至6個碳原子之烷基、3至 6個碳原子之環烷基、或1至6個碳原子之全氟烷基； R3 a與R3b獨立地爲氫、鹵素、羥基、1至6個碳原子 之烷基、1至6個碳原子之全氟烷基、1至6個碳原子之烷 氧基、或1至6個碳原子之全氟烷氧基； 兩個選自R4與R5、或R5與R6、或R6與R7之相鄰取 代基，與其所連接之碳原子一起形成選自3至8個碳原子 之單環環烷基、5至10個碳原子之橋接環烷基、具有1至 3個雜原子（其各獨立地選自氮、氧或硫）之3至8員雜環 烷基、5至10個碳原子之芳基、或具有1至3個雜原子（其 各獨立地選自氮、氧或硫）之5至10員雜芳基之環形部份； -16- 200522942 其餘R4至R7取代基獨立地爲氫、鹵素、氰基、羥基、 羧基、1至8個碳原子之烷基、1至6個碳原子之全氟烷基、 1至6個碳原子之烷氧基、1至6個碳原子之全氟烷氧基、 2至8個碳原子之烯基、2至6個碳原子之醯基、2至6個 碳原子之醯氧基、2至6個碳原子之羰烷氧基、羧醯胺基、 2至6個碳原子之烷醯胺基、1至6個碳原子之烷磺醯胺基、 胺基、1至6個碳原子之單烷基胺基、或每個烷基部份爲1 至6個碳原子之二烷基胺基；及 η爲1、2或3 ; 其中任何環烷基或雜環烷基爲飽和或部份地飽和，而 且任何芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基可選擇經1至5 個獨立地選自鹵素、羥基、1至6個碳原子之烷基、1至6 個碳原子之全氟烷基、1至6個碳原子之烷氧基、或1至6 個碳原子之全氟烷氧基之取代基取代。 本發明之其他具體實施例係關於式1化合物，其中η 爲1，R’爲氫，及R、R!與R2獨立地爲氫、1至6個碳原 子之烷基、或1至6個碳原子之全氟烷基。 在另一個具體實施例中，式1之R'R’hR1、與R2較 佳爲各獨立地選自氫或1至6個碳原子之烷基，而且更佳 爲氣。 在另一個具體實施例中，R3a與R3b較佳爲各獨立地選 自氫或1至3個碳原子之烷基，而且更佳爲氫。 在本發明之特定具體實施例中，其餘（即，未稠合） R4至R7取代基各獨立地爲氫、鹵素、1至8個碳原子之烷 -17 - 200522942 基、1至6個碳原子之烷氧基、5至10個碳原子之芳氧基、 3至8個碳原子之環烷基、具有1至3個雜原子（其各獨立 地選自氮、氧與硫）之3至8員雜環烷基、5至10個碳原 子之芳基、或具有1至3個雜原子（其各獨立地選自氮、 氧與硫）之5至10員雜芳基。 在本發明之特定具體實施例中，其餘（即，未稠合） R4至R7取代基獨立地爲氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、1 至8個碳原子之烷基、1至6個碳原子之全氟烷基、1至6 個碳原子之烷氧基、1至6個碳原子之全氟烷氧基、2至8 個碳原子之烯基、2至6個碳原子之醯基、2至6個碳原子 之醯氧基、2至6個碳原子之羰烷氧基、羧醯胺基、2至6 個碳原子之烷醯胺基、1至6個碳原子之烷磺醯胺基、胺基、 1至6個碳原子之單烷基胺基、或每個烷基部份爲1至6個 碳原子之二烷基胺基，而且更佳爲氫、鹵素、羥基、1至8 個碳原子之烷基、1至6個碳原子之全氟烷基、1至6個碳 原子之烷氧基、或1至6個碳原子之全氟烷氧基。 在本發明之特定其他具體實施例中，R4與R5獨立地爲 氫、鹵素、1至8個碳原子之烷基、或1至6個碳原子之烷 氧基，及R6與R7與其所連接之碳原子一起形成3至8個 碳原子之單環環烷基、5至10個碳原子之橋接環烷基、具 有1至3個雜原子（其各獨立地選自氮、氧與硫）之3至8 員雜環烷基、5至10個碳原子之芳基、或具有1至3個雜 原子（其各獨立地選自氮、氧或硫）之5至10員雜芳基。 在本發明之進一步較佳具體實施例中，R6與R7與其所 -18- 200522942 連接之碳原子一起形成5至10個碳原子之橋接環烷基、3 至8個碳原子之單環環烷基、或5至10個碳原子之芳基’ 其可選擇經1至5個各獨立地選自烷基、鹵素、或烷氧基 之取代基取代；R4與R5獨立地爲氫、1至8個碳原子之烷 基、1至6個碳原子之烷氧基、或鹵素；及R'R1與R2各 爲氫或1至6個碳原子之烷基。 在本發明之特定其他具體實施例中，R6與R7與其所連 接之碳原子一起形成5至10個碳原子之橋接環烷基或3至 8個碳原子之單環環烷基，其可選擇經1至3個各獨立地選 自1至6個碳原子之烷基、鹵素、或1至6個碳原子之烷 氧基之取代基取代；R4與R5獨立地爲氫、1至6個碳原子 之烷基、1至4個碳原子之烷氧基、或鹵素；及R'R1與R2 各爲氫。 在本發明之其他具體實施例中，R6與R7與其所連接之 碳原子一起形成5至8個碳原子之橋接環烷基，其可選擇 經1至3個各獨立地選自1至6個碳原子之烷基、鹵素、 或1至6個碳原子之烷氧基之取代基取代，及R4與R5獨 立地爲氫、鹵素、或1至4個碳原子之烷基，及R'R1與 R2各爲氫。 在本發明之其他具體實施例中，R4與R5、或R6與R7， 與其所連接之碳原子一起形成5至10個碳原子之橋接環烷 基或3至8個碳原子之單環環烷基，其可選擇經1至3個 各獨立地選自1至6個碳原子之烷基、鹵素、或1至6個 碳原子之烷氧基之取代基取代，及R4與R5獨立地爲氫、 一 1 9 一 200522942 鹵素、1至4個碳原子之烷氧基、或1至6個碳原子之烷基， 及R、R1與R2各爲氫。 較佳之芳基包括苯基與萘基，而且較佳之雜芳基包括 噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噚唑基、異 噚唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、 嗒畊基、吲哚基、茚唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、 苯并噻吩基、異苯并噻吩基、蝰啉基、異喹啉基、喹噚啉 基、與喹唑啉基。 較佳之雜環烷基包括吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、 四氫呋喃基、1，3 -二氧戊環基、1，2-二氧戊環基、四氫噻吩 基、1，3-二硫戊環基、1,2-二硫戊環基、哌啶基、哌畊基、 六氫嘧啶基、六氫嗒阱基、四氫哌喃基、1，4-二噚烷基、1，3-二嗜院基、1，2 -二喂院基、四氫哌喃基、ι，4-二噻院基、ι，3-二噻烷基、1，2 -二噻烷基、噻唑啶基、噚唑啶基、][，3 _曙硫 烷基、異噚唑啶基、1，2-噚硫烷基、硫嗎啉基、嗎啉基、^ 噚噻烷基、1，3-噻畊烷基、1，3-噚畊烷基、1，3_噚噻院基、^ 噻畊烷基、1，2-噚畊烷基、與1，2-噚噻烷基。 在本發明之進一步較佳具體實施例中，式1化合物爲： (± )-1- ( 3，6,7,8-四氫- 2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲院胺， ( + )-1- ( 3,6,7,8-四氫- 2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲院胺， (-)-1- (3，6,7,8-四氫- 2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲院胺， (± )-1- ( 2,3,6,7,8,9-六氫萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲院胺， (+ )-1-(2,3,6,7,8,9-六氫萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲院胺， (-)-1-(2,3,6,7,8,9-六氫萘[1，2_6]呋喃-2-基）甲院胺， 200522942 (± )-1- ( 5-甲基-3,6,7,8-四氫- 2i/-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷 胺， ( + )-:1- ( 5_ 甲基-3,6,7,8_ 四氫 茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷 胺， (-)-1- ( 5-甲基-3，6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷 胺， (± )-1- ( 2,3-二氫萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲烷胺， ( + )-1- ( 2,3 - —* 氣奈[1，2-6]咲喃-2-基）甲院胺》 (-)-1- ( 2,3 - —* 氣奈[1，2-6]咲喃-2-基）甲院胺》 (±)-1-(2,3,5,6,7,8-六氫萘[2,3-6]呋喃-2-基）甲烷胺， (± )-1-( 1，2,6,7,8,9-六氫萘[2,1-6]呋喃-2-基）甲烷胺， (9-甲氧基-4-噚四環[9.2.1.02，1().03’7]十四碳-2,7,9-三烯-5-基）甲胺， (± )-1- ( 5-甲氧基- 2,3,6,7,8,9-六氫·6,9-乙醇萘[l，2-6]呋喃- 2-基）甲烷胺， ( + )-1- ( 5-甲氧基-2,3,6,7,8,9-六氫-6,9-乙醇萘[l，2-6]呋喃-2-基）甲烷胺， (-)-1-( 5-甲氧基-2,3，6,7,8，9-六氫-6,9-乙醇萘[1，2-6]呋喃-2- 基）甲烷胺， (2/?*)-1-[(27?*)-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基]乙胺， (土）-1- ( 5 -氯-2,3 - —•氣奈[1，2-6]呋喃-2-基）甲院胺’ (±)-1-(5-氯-2,3-二氫萘[1，2-6]呋喃-2-基）-1甲基甲烷胺， (± )-1-( 4-氯-3，6,7,8-四氫- 2//·茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺， (-)-1- ( 4-氯-3,6,7,8-四氫- 2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺， 200522942 ( + )-1-( 4-氯-3，6,7,8-四氫-2/ί-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺， (±)-1-(4-氯-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）-1甲 基甲烷胺， (± )-1-( 5-氯-3，6,7,8-四氫- 茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺， (-)-1-( 5-氯-3，6,7,8-四氫- 2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺， 或 ( + )-1- ( 5-氯- 3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺。 式1化合物對腦血淸素受體之2c次型具有親和力及激 動劑或部份激動劑活性，因此具有治療包括以下之心理疾 病之益處：精神疾病，如精神分裂症（其包括偏執型、錯 亂型、緊張型、與無差異型）、精神分裂症疾病、情感分 裂疾病、妄想病、經物質誘發精神病、及其他未指定之精 神疾病；L-DOPA-誘發精神病；伴隨阿茲海默爾氏癡呆之精 神病；伴隨帕金森氏症之精神病；伴隨盧伊體症之精神病； 兩極症，如第I型兩極症、第II型兩極症、與循環性性格 疾病；憂鬱症，如重度憂鬱症、抑鬱憂鬱症、經物質誘發 情緒疾病、及其他未指定之憂鬱症；情緒發作，如重度憂 鬱發作、躁狂發作、混合發作、及輕度躁狂發作；焦慮症， 如恐慌性攻擊、廣場恐慌症、恐慌症、特異恐怖症、社交 恐怖症、強迫症、創傷後壓力症、急性壓力症、全面焦慮 症、分離焦慮症、經物質誘發焦慮症、及其他未指定之焦 慮症；適應疾病，如焦慮及/或憂鬱情緒之適應疾病；失智， 如癡呆、帕金森氏症、及失憶；飮食疾病（例如，飮食過 多、貪食症、或神經性厭食症），及這些存在於哺乳動物 -22 - 200522942 之心理疾病之組合。例如，如憂鬱症或兩極症之情緒疾病 經常伴隨如精神分裂症之精神疾病。上述心理疾病之較完 全說明可在 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第 4 版，Washington，DC，American Psychiatric Association ( 1 994)中發現，其全部倂入作爲參考。 式1化合物亦具有治療以下之益處：癲癇；偏頭痛；性 無能；睡眠疾病；物質濫用，其包括酒精及各種藥物（包括 古柯鹼與尼古丁）上癮；腸胃疾病，如腸胃能動力不正常； 及肥胖及其引起之共發病，包括第II型糖尿病、心血管疾 病、高血壓、高脂血、中風、骨關節炎、睡眠呼吸暫停、 膽囊疾病、痛風、某些癌症、某些不孕症、及早期死亡率。 式1化合物亦可用以治撩伴隨，例如，創傷、中風、與脊 柱索傷害之中樞神經系統缺陷。式1化合物因此可用以改 良或抑制議論之生病或創傷同時或之後之中樞神經系統活 性之進一步退化。這些改良包括運動及能動力技巧、控制、 協調、及強度之維持或改良。 在特定具體實施例中，本發明因此提供對哺乳動物， 較佳爲人類，治療（包括預防、抑制或舒解）各上列疾病 之方法，此方法包括對察覺遭受此病之病人施以治療有效 量之式1化合物。 在其他具體實施例中，本發明關於包括至少一種式1 化合物、或其立體異構物或醫藥可接受鹽，及一或多種醫 藥可接受載劑、賦形劑或稀釋劑之組成物。此組成物包括 用於治療或控制中樞神經系統之疾病狀態或病況之醫藥組 -23- 200522942 成物。在特定具體實施例中，此組成物包括一或多種式1 化合物之混合物。 特定之式1化合物含立體原碳原子或其他對掌元素， 因此產生立體異構物，其包括鏡像異構物與非鏡像異構物。 在較佳具體實施例中，本發明關於1- ( 2,3·二氫-1-苯并呋 喃-2-基）烷胺衍生物之所有立體異構物，及此立體異構物 之混合物。在本申請案全部，在未指示不對稱中心之絕對 組態處，產物名稱意圖包括個別立體異構物及此立體異構 物之混合物。在必須辨別鏡像異構物彼此及消旋物時，使 用光學旋光符號[( + )、（-)及（± )]。此外，在本申請案全部， 使用代號R*與S*表示相關立體化學，其係使用 Chemical Abstracts慣例自動地將R*指定給最小編號不對稱中心。 在鏡像異構物較佳之處，在某些具體實施例中可能實 質上無對應鏡像異構物。因此，實質上無對應鏡像異構物 之鏡像異構物指經分離技術隔離或分離或製備而無鏡像異 構物之化合物。在此使用之「實質上無」表示化合物係由 顯著較高比例之一種鏡像異構物組成。在較佳具體實施例 中，化合物係由至少約90重量％之較佳鏡像異構物組成。 在本發明之其他具體實施例中，化合物係由至少約99重量 %之較佳鏡像異構物組成。較佳鏡像異構物可藉熟悉此技藝 者已知之任何方法自消旋混合物隔離，其包括高性能液相 層析術（HP LC)及對掌鹽之形成與結晶，或較佳鏡像異構物 可藉在此所述之方法製備。製備較佳鏡像異構物之方法敘 述於，例如，Jacques 等人之 Enantiomers. Racemates and 200522942

Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen， S ·Η ·等人之 Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel，E.L·之

Stereochemistry of Carbon Compound s (McGraw-Hill，NY, 1 962);及 Wilen，S ·Η ·之 Tables of Resolving Agents and Optical Re solutions，第 268 頁（編者 E.L. Eliel，Univ. of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)，其各全部在此倂 入作爲參考。

本發明亦提供製備式1化合物或其醫藥可接受鹽之方 法，此方法包括以下之一： a)以疊氮鈉反應式7化合物

1項所定義，且將產物還原而得其中η爲1及R與R’均 爲Η之式1化合物； 或 b) 以式NHRR’之胺反應以上定義之式7化合物，其中R與 R’如申請專利範圍第1項所定義，而產生其中n爲1之 對應式1化合物； 或 c) 以氰化鈉反應以上定義之式7化合物，繼而還原而得其 中η爲2及R與R’均爲Η之式1化合物； -25- 200522942 句將如申請專利範圍第1項所定義之式1化合物轉化成醫 藥可接受鹽或反之； 或 e)由申請專利範圍第丨項所定義之式1化合物或其醫藥可 接受鹽之混合物分離其特定鏡像異構物或非立體異構物 隔離。 式1之1-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基）烷胺衍生物可 如略圖I所描述而製備。

Proc.汝 1· a>NaCN/DMSO 及 b) IV5% Rh oi\AlaOj,NH4OH 使用之變數係在申請專利範圍第1項中定義，除非另 有指示。在溶劑（如N，N-二甲基甲醯胺）中將經適當取代 酚（2)以經適當取代溴化烯丙基與適當鹼（如碳酸鉀）烷化。 -26 - 200522942 或者’可利用Mitsunobu條件將酚（2)以經適當取代醇（3)烷 化。適合式1化合物合成之酚、溴化烯丙基及烯丙醇爲市 售或可易由熟悉此技藝者製備。將所得烯丙醚（4)在回流菜 或其他適當之高沸溶劑中處理而提供所需之Clai sen重排產 物。2_烯丙酚（5)表示中間物，其中在二氯甲烷中以3_氯過 氧苯甲酸將雙鍵環氧化後，在溶劑（甲醇）中以適當鹼（如 碳酸鉀）處理其他所得環氧酚中間物以誘發環化而得2，3 -二氫-1-苯并呋喃-2-基甲醇（6)。氯化對甲苯磺醯基及適當 鹼（如吡啶）處理（6)提供甲苯磺酸鹽（7)。將（7)轉化成胺（1) 可藉由在溶劑（如二甲基亞楓）中以疊氮鈉處理繼而將疊 氮物還原，或藉由直接以經適當取代胺處理而提供其中n=l 之式（1)化合物而完成。或者，在DMSO中以氰化鈉將甲苯 磺酸鹽（7)置換，繼而催化還原對應腈而提供其中n = 2之式 (1 )之一級胺。可使用適當烷基或環烷基之後續反應產生二 級或三級胺。 此外，式1化合物可如略圖11所描述以立體選擇性方 式製備。 -27 - 200522942

略圖II

在溶劑（如N，N-二甲基甲醯胺）中以溴化苄基與適當 鹼（如碳酸鉀）處理具適當保護基（如苄基）保護之酚（5) 產生苄醚（8)。利用熟悉此技藝者已知之將雙鍵立體選擇性 氧化之現有方法，如 Sharpless Asymmetric Dihydroxylation (A-D)，提供立體化學上豐富形式之二醇（9)。熟悉此技藝者 可得許多種將存在於（9)中之立體化學資訊轉移至式（1)化合 物中而保留立體化學整體性之方法° 一種此種方法 '涉及在 溶劑（如甲醇）中在氫大氣（45 Psi)T以催化性銷碳將；醚 去保護，而提供三醇（10) °先前所述2,3-二氫-1-苯并咲喃-2-基甲醇（6)之形成可藉由在&酉変+ &》臭 <匕^ (9)以提供 中間物鄰溴化乙醯氧基’繼而在溶齊11 (如曱醇）中以適當 鹼（如碳酸鉀）環化而完成。 或者，式1化合物可如略圖III所描述經由以適當保 -28- 200522942 護基將二醇（9)選擇性單保護而製備。

略圖III

在溶劑（如N，N-二甲基甲醯胺）中在適當鹼（如咪唑） 存在下，以氯化第三丁基二甲基矽烷基處理（9)，繼而如前 所述，在氫大氣下以催化性鈀碳將苄醚去保護而得酚（1 2)。 在溶劑（如甲苯）中在偶氮二羧酸二乙酯存在下，使用標 準Mitsixnobo條件將（12)環脫氫而提供保護成矽醚之2,3-二 氫-1-苯并呋喃-2-基甲醇（13)。然後在溶劑（如四氫呋喃） 中使用如氟化四丁銨之標準條件去除（13)中之矽醚而提供 醇（6)，其可如前所述（略圖I )轉化成式1化合物。 除了保護基，可藉由以氯化對甲苯磺醯基及適當鹼（如 吡啶）處理而產生所需產物，而將二醇（9)轉化成單甲苯磺 酸化衍生物（12)，如略圖IV所描述。 -29- 200522942

略圖IV 以催化性鈀碳將苄醚去保護產生酚（1 2b)，繼而如前所 述在偶氮二羧酸二乙酯存在下以三苯膦環脫氫提供上述之 4-甲基苯磺酸2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基甲酯（7)。

另外一種製造式1之立體化學上豐富化合物之途徑描 述於略圖V。 -30- 200522942

[CH3(CH2)3]4NBH4， CH2C!2

V

略圖v

在二氯甲烷中使用適當之觸媒，如二氯雙（乙腈）鈀 (Π)，將存在於前述2-烯丙基苄醚中之雙鍵經鈀或過渡金屬 催化運輸提供苯乙烯衍生物（1 4)。在二噚烷中以二氧化硒 處理（14)提供羰基衍生物（15)。將羰基還原成烯丙醇（16)可 藉由在溶劑（如二氯甲烷）中以適當還原劑（如硼氫化四 丁銨）而完成。烯丙醇（1 6)對可將立體化學整體性轉移至 式（1)化合物中之立體選擇性引入充氧提供適當中間物。 Sharpless Asymmetric Epoxidation (A-E)反應爲嫌丙醇之選 擇性環氧化之一般方法，及在適當條件下處理提供具高度 立體選擇性之環氧醇（1 7)。然後可如前所述以氯化對甲苯 磺醯基將存在於（17)中之醇甲苯磺酸化而得衍生物（18)。以 環氧化物之伴隨配向性開放將苄醚去保護，其維持Sharpless A-E引入之立體化學資訊，係藉由在適當條件下，在氫大 -3 1- 200522942 氣中在溶劑（如乙醇）中以鈀碳處理（1 8)而完成。前述使 用Mitsunobu條件之環脫氫然後提供4-甲基苯磺酸2,3-二 氫-1-苯并呋喃-2-基甲酯（7)。 在特定具體實施例中，本發明係關於包括至少一種式 1化合物、或其立體異構物或醫藥可接受鹽，及一或多種醫 藥可接受載劑、賦形劑或稀釋劑之組成物。此組成物係依 照可接受之醫藥步驟製備，例如，如 Remingtons Pharmaceutical Sciences，第 17 版，編者 Alfonoso R. Gennaro，Mack Publishing Company，Easton, PA (1 985)戶斤 述者，其在此全部倂入作爲參考。醫藥可接受載劑爲與調 配物中其他成分相容且爲生物可接受之載劑。 式1化合物可口服地或非經腸胃地，純、或組合習知 醫藥載劑施藥。可應用之固體載劑可包括一或多種亦可作 爲調味劑、潤滑劑、溶解劑、懸浮劑、塡料、助流劑、壓 縮助劑、黏合劑、藥錠分解劑、或封包材料之物質。在粉 末中，載劑爲混合細微分割活性成分之細微分割固體。在 藥錠中，將活性成分以適當比例混合具有必要壓縮性質之 載劑且壓縮成所需之形狀及大小。粉末及藥錠較佳爲含至 多99%之活性成分。適當之固體載劑包括，例如，磷酸鈣、 硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、 甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、低熔 蠘、與離子交換樹脂。 液體載劑可用於製備溶液、懸浮液、乳液、糖漿、與 藥液。可將活性成分溶解或懸浮於醫藥可接受液體載劑中， 200522942 如水、有機溶劑、兩者之混合物、或醫藥可接受油或脂。 液體載劑可含其他之適當醫藥添加物，例如，溶解劑、乳 化劑、緩衝劑、防腐劑、甜化劑、調味劑、懸浮劑、增稠 劑、色料、黏度調節劑、安定劑、或滲透壓調節劑。口服 及非經腸胃施藥用液體載劑之適當樣品包括水（特別是含 以上之添加物者，例如，纖維素衍生物，較佳爲羧甲基纖 維素鈉溶液）、醇（包括單羥基醇與多羥基醇，例如，二醇） 與其衍生物、及油（例如，分餾椰子油與花生油）。對於非 經腸胃施藥，載劑亦可爲油狀酯，如油酸乙酯與肉豆蔻酸 異丙酯。無菌液體載劑可用於非經腸胃施藥用無菌液體形 式組成物。壓縮組成物用液體載劑可爲鹵化烴或其他醫藥 可接受推進劑。 爲無菌溶液或懸浮液之液體醫藥組成物可藉由，例如， 肌下、腹膜內、或皮下注射而施藥。無菌溶液亦可爲靜脈 內注射。口服施藥用組成物可爲液體或固體形式。 式1化合物可以習知栓劑形式經直腸或經陰道施藥。 對於藉鼻內或支氣管內吸入或吹入而施藥，可將式1化合 物調配成水性或部份水溶液，然後將其以氣溶膠形式使用。 式1化合物亦可經由使用含活性化合物及對活性化合物爲 惰性，對皮膚無毒性，而且可將系統性吸收試劑經皮膚輸 送至血流中之載劑之皮膚貼片，而經皮膚施藥。載劑可爲 任何形式，如乳霜與軟膏、漿料、凝膠、及閉合裝置。乳 霜與軟膏可爲水包油或油包水型式之黏性液體或半固體乳 液。包括分散於石蠘脂或親水性石蠟脂之含活性成分之吸 - 33- 200522942 收性粉末之漿料亦可爲適當的。可使用各種閉合裝置以將 活性成分釋放至血流中，如含活性成分（有或無載劑）之 覆蓋貯器之半透氣薄膜、或含活性成分之基質。其他之閉 合裝置可由文獻得知。 較佳爲’醫藥組成物爲單位劑量形式，例如，藥錠、 膠囊、粉末、溶液、懸浮液、乳液、顆粒、或栓劑。在此 形式中，將組成物細分爲含適量活性成分之單位劑量；單 位劑量形式可爲包裝組成物，例如，袋式粉末、小瓶、安 瓿、預充塡針筒、或含液體之藥包。單位劑量形式可爲， 例如，膠囊或藥錠本身，或者其可爲適當數量之包裝形式 之任何此種組成物。 對病人提供之量視所施藥爲何、施藥目的（如預防或 治療）、及病人狀態、施藥方式等而不同。在治療應用中， 對已遭受疾病之病人提供足以治癒或至少部份地改善疾病 及其倂發症症狀之量之式1化合物量。適合完成之量係定 義爲「治療有效量」。用於治療特定情形之劑量必須由主治 醫師主觀地決定。涉及之變數包括病人之特定病況及體型、 年齢、與回應模式。物質濫用之治療係在主治醫師指示下 依照主觀藥物施藥之相同方法。一般每日劑量視特定化合 物、治療方法及治療之病況而定。一般每日劑量對口服應 用爲0.0 1 - 1 000毫克/公斤，較佳爲0.5-500毫克/公斤，及 對非經腸胃應用爲0.1-100毫克/公斤，較佳爲0.5-50毫克/ 公斤。此化合物可口服地、經直腸、非經腸胃地、或對皮 膚與黏膜局部地施藥。 -34 - 200522942

在特定具體實施例中，本發明係關於式1化合物之前 藥。在此使用之名詞「前藥」表示可因新陳代謝（例如， 水解）而活體內轉化成式1化合物之化合物。各種形式之 前藥在此技藝爲已知的，例如，如Bundgaard(編者）之Design of Prodrugs，Elsevier (1985) ; Widder 等人（編者）之 Methods in Enzymology ，第 4 卷，Academic Press ( 1 9 8 5)； Krogsgaard-Larsen 等人（編者）之 Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development，第 5 章，113-191 (1991)，Bundgaard 等人之 Journal of Drug Delivery Reviews, 8: 1 -3 8( 1 992)，Bundgaard 之 J· of Pharmaceutical Sciences，77:28 5 及以下（1 988);及 Higuchi 與 Stella(編者）之 Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems， American Chemical Society (1 975)所討論者，其各在此全部 倂入作爲參考。 中間物1 : 5-烯丙某-2,3-二氤-1丑-茚-4-基芊醚

將二氫茚-4-酚（7.60克，0.057莫耳）繼而溴化烯丙 基（8.22克，0.068莫耳）加入碳酸鉀（23.49克，0.170 莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（3 5 0毫升）之懸浮液，及使 反應混合物在室溫攪拌1 2小時。將反應混合物以水（1 000 毫升）稀釋以溶解任何固體及以二乙醚（3x 250毫升）萃 取。將合倂之有機層以水（4x 500毫升）、氯化鈉水溶液（400 毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），及將溶劑真空去除而得4-(烯 丙氧基）二氫茚。將烯丙醚溶於莱（40毫升）及在回流加 熱8小時。將溶劑真空去除提供5-烯丙基二氫茚-4-酚，將 -35- 200522942 其再溶於N，N-二甲基甲醯胺（250毫升）。將碳酸鉀（14.28 克，0.103莫耳）、溴化苄基（6.48克，0.038莫耳）、與碘 化四丁銨（2.54克，0.007莫耳）加入反應混合物。使反應 混合物在室溫攪拌12小時。將反應混合物以水（1〇〇〇毫升） 稀釋以溶解任何固體及以二乙醚（3x 250毫升）萃取。將 合倂之有機層以水（4x 500毫升）、氯化鈉水溶液（400毫 升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），及將溶劑真空去除而得粗油。 急驟管柱層析術（矽膠，乙酸乙酯：己烷1 :9 )純化提供10.22 克（68%)之 5-烯丙基-2,3·二氫-1//-茚-4-基苄醚如淡黃色 油。1^=0.45 (矽膠，乙酸乙酯：己烷1:19) ; C19H2()0之分 析計算値：C，86·32; H，7.63。實測：C，85·90; Η，7.49。 中間物 2 ·· (± )-3-f4-(芊氣基）-2·3-二氣-1 丑-茚-5-基 1·1，2-二醇 將5-烯丙基-2,3-二氫-1//-茚-4-基苄醚（10.00克，37.8 毫莫耳）於第三丁醇（200毫升）之溶液緩慢加入AD-混合 -α ( 5 3.00克）於〇°C水（200毫升）之懸浮液，及使反應 混合物在室溫攪拌1 2小時。藉由加入亞硫酸氫鈉而將反應 混合物終止，及以水（500毫升）與乙酸乙酯（400毫升） 稀釋。將水相以乙酸乙酯（3x 200毫升）萃取，而且將合 倂的有機層以水（2χ 250毫升）、氯化鈉水溶液（400毫升） 淸洗，乾燥（硫酸鎂），及將溶劑真空去除而得粗油。急驟 管柱層析術（矽膠，乙酸乙酯：己烷1 :1 )純化提供9 · 1 0 克（91%，31% ee)之（土）-3-[4-(苄氧基）-2,3-二氫-1//-茚-5-基]-1，2-二醇如無色油。：^=〇.3(矽膠，乙酸乙酯：己烷1:1); 200522942 C19H22〇3 之分析計算値：C，76.48; H，7.43。實測：C，76.14; H，7.52。 中間物3 : (± )-1-f 4-(芊氧基）-2,3-二氣-1//-茚-5-基卜3-{「第 三丁基（二甲基）矽烷基1氧基丨丙-2-醇 將氯化第三丁基二甲基矽烷基（4.83克，32.04毫莫 耳）繼而咪唑（2.49克，36.60毫莫耳）加入（±)-3-[4-(苄 氧基）-2,3-二氫-If 茚-5-基]-1，2-二醇（9.10 克，30.5 毫 莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（150毫升）之溶液，及使反 應混合物在室溫攪拌過夜。以甲醇（5毫升）終止反應混合 物，及以二乙醚（5 00毫升）稀釋。將有機層以氯化氫水溶 液（200毫升，〇·5 N)、水（3x200毫升）、氯化鈉飽和水 溶液（200毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），及將溶劑真空去 除而提供粗油。急驟管柱層析術（矽膠，乙酸乙酯··己烷 1:4)純化產生9.20克（73%)之（±)-1-[4-(苄氧基）-2,3-二 氫-1//-茚_5_基]_3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}丙_2_ 醇如無色油。R广0.3 7 (矽膠，乙酸乙酯：己烷 1:4); C25H3 60 3 Si 之分析計算値：C，72.77;H，8.79。實測：C，72.3; H，8.48。 虫間物4: (± )-5- ( 3-丨「第三丁基（二甲基）矽烷某1氧基卜 2 -羥丙某）茚-4 -酚 將鈀碳（1.00克，10重量％)加入（± )-1-[4-(苄氧基） -2,3-二氫-1//-茚-5-基]-3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧 基}丙-2-醇（9.20克，22.29毫莫耳）於乙醇（200毫升） 之溶液，及將反應混合物在H2大氣（50 p si)下搖動4小時。 200522942 將反應混合物過濾（矽藻土）及將溶劑真空去除而提供粗 油。急驟管柱層析術（矽膠，乙酸乙酯：己烷1 :6 )純化產 生6.78克（94%)之（±)-5-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基] 氧基卜2-羥丙基）茚-4-酚如無色油。R7=0.47 (矽膠，乙酸 乙酯：己烷1:3 ); C18H3()03Si之分析計算値：C，67.03; H， 9 · 3 8。實測：C，6 6 · 0 1 ; Η，9.3 3。 中間物 5: 第三丁某（二甲基）（3,6,7,8-四氫-2i/-茚 「4,5-61呋喃-2-某甲氧基）矽烷 將三苯膦（5.79克，22.07毫莫耳）繼而偶氮二羧酸 二乙酯（3.84克，22.07毫莫耳）加入（±)-5-(3-{[第三丁 基（二甲基）矽烷基]氧基}-2-羥丙基）茚-4-酚（6.78克， 21.02毫莫耳）於四氫呋喃（210毫升）之冷卻至0°C之溶 液，及使反應混合物在室溫攪拌過夜。藉由加入水（1〇毫 升）而將反應混合物終止，及將溶劑真空去除而產生粗油。 急驟管柱層析術（矽膠，乙酸乙酯：己烷1:7 )純化產生2.93 克（46%)之（± )-第三丁基（二甲基）（3,6,7,8-四氫-2//-茚 [4,5-6]呋喃-2-基甲氧基）矽烷如無色油。1^=0.86 (矽膠， 乙酸乙酯：己烷1 :5 ) ; C18H2 8 02 Si之分析計算値：C，71.0; H，9.27。實測：C，69.77; H，9.21。 中間物6: Γ±)-3_6,7,8-四氫-27/-茚『4,5-办1呋喃-2-基甲醇 將氟化四丁銨（1〇·6毫升，於四氫呋喃之1·〇 Μ溶液） 加入（± 第三丁基（二甲基）（3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6] 呋喃-2-基甲氧基）矽烷（2.93克；9.62毫莫耳）於四氫呋 喃（100毫升）之冷卻至〇°C之溶液，及使反應混合物在室 200522942 溫攪拌8小時。將反應混合物以水（200毫升）稀釋及以乙 酸乙酯（2 X 1 5 0毫升）萃取。將合倂之有機層以氯化鈉飽 和水溶液（400毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），及將溶劑真 空去除而產生粗油。急驟管柱層析術（矽膠，乙酸乙酯： 己烷1:3)純化提供1.67克（91%)之（±)-3,6,7,8-四氫-2//-茚 [4,5-6]呋喃-2-基甲醇如無色油。11/=0.63 (矽膠，乙酸乙酯： 己烷 1:2) ; C12H1402 之分析計算値：C，75.76; H，7.42。實 測：C，74.46; H，7.44。 中間物 7 : (± )-3,6,7,8-四氤- 2//-茚「4,5-61呋喃-2-基甲基胺 甲酸芊酯 將二異丙基乙胺（0.427克，3.30毫莫耳）繼而氯甲 酸苄酯（0.5 3 8克，3.15毫莫耳）加入（± )-1- ( 3，6,7,8·四 氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺（ 0.5 6 8克，3.00毫莫 耳）於四氫呋喃（3 0毫升）之冷卻至0 °C之溶液，及使反 應混合物在〇°C攪拌1小時。藉由加入氯化銨飽和水溶液（1 〇〇 毫升）而將反應混合物終止，及以二乙醚（2x 150毫升） 萃取。將合倂之有機層以氯化鈉飽和水溶液（1 〇〇毫升）淸 洗，乾燥（硫酸鎂），及將溶劑真空去除而提供粗油。急驟 管柱層析術（矽膠，乙酸乙酯：己烷1:9 )純化提供0.663 克（68%)之（± )-3，6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基甲基胺 甲酸苄酯如白色固體。R/=〇. 3 0(矽膠，乙酸乙酯：己烷1 : 9 ); mp 99-101°C; C20H21NO3 之分析計算値：C，74.2 8; H，6.55; N，4.33。實測：C，73·82; H，6.53; N, 4.25。（± )-3,6,7,8-四 氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基甲基胺甲酸苄酯之對掌HPLC分 200522942 離（Chiralcel OJ，異丙醇：己烷7:3 )提供兩部份。部份1 (R,= 1 3.2 3 7 分鐘，Chiralcel 0J，異丙醇：己烷 3:7);部 份 2 ( R，1 6.5 26 分鐘，Chiralcel 0J，異丙醇：己烷 3:7 )。 中間物8 : 2-烯丙基-5,6,7,8-四氣荟-卜某芊醚

大致依照中間物1所述之步驟，以碳酸鉀（41.46克， 0.300莫耳）、溴化苄基（18.81克，0.110莫耳）與碘化四 丁銨（7.39克，0.020莫耳）處理2-烯丙基-5，6,7,8-四氫萘 -1-酚（18.48 克，0.098 莫耳）而提供 24.05 克（88%)之 2-烯丙基- 5,6,7,8-四氫萘-1-基苄醚如淡黃色油。R广0.39 (矽 膠，乙酸乙酯：己烷1:19); C2()H22〇*0.2H2O之分析計算値： C，85.19; Η，8.01。實測：C，84.95; Η, 7.75。 中間物9: (土芊氧基）-5,6,7,8-四氫萘-2-基1丙-1,2-

大致依照中間物2所述之步驟，以AD-混合-α ( 55.42 克）處理2-烯丙基-5,6,7,8-四氫萘-卜酚苄醚（11.02克，0.040 莫耳）而產生9.6克（78%，32% ee)之（±)-3-[1-(苄氧基）-5,6,7,8-四氫萘-2-基]丙-1，2-二醇如無色油。11/=〇.42(矽膠， 乙酸乙酯：己烷1:1) ; C2GH24O.0.5H2O之分析計算値·· C， 74.74; Η，7.84。實測：C，74.39; Η，7.60。 中間物10:(±)-卜『1-(芊氧基）-5,6,7,8-四氣萘-2-基卜3-丨「第 三丁某（二甲甚）矽烷基1氧某丨丙_2_醇 大致依照中間物3所述之步驟，以氯化第三丁基二甲 基矽烷基（4.86克，0.032莫耳）與咪唑（2.51克，0.037 莫耳）處理（士）-3-[1-(;氧基）-5,6,7,8 -四氫萘-2-基]丙- l，2- -40- 200522942 二醇（9.6 克，0.031 莫耳）而提供 7·93 克（61%)之（土）-1-[1-(苄氧基）-5,6,7,8-四氫萘-2-基]-3-{[第三丁基（二甲基） 矽烷基]氧基}丙-2-醇如無色油。1^=0.63 (矽膠，乙酸乙酯： 己烷 1:3); 7.03 (d, 1H); 6.78 (d5 1H); 4.77 (q, 2H); 4.55 (d, 1H); 3.75 (m，1H); 3.45 (m，2H); 2.85 (dd, 1H); 2.69 (m，4H)，2.51 (dd· 1H); 1.68 (m，4H); 0.8 (s，9H); 0.0 (d. 6H)。 中間物1 1 : (士）- 2 - ( 3 -丨「第三丁某（二甲某）矽烷基]氧基卜 2 -羥丙基）-5,6,7,8 -四氣萘-1-酚 大致依照中間物4所述之步驟，以鈀碳（1〇重量％’ 〇.80 克）處理（土）-1-[1-(苄氧基）-5,6,7,8-四氫萘-2-基]-3-{[第 三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}丙-2-醇（7.93克’ 0.019 莫耳）而產生5.75克（92%)之（士）_2-(3-{[第三丁基（二甲 基）矽烷基]氧基}-2-羥丙基）-5,6,7,8-四氫萘-1-酚如無色 油。1^=0.55 (矽膠，乙酸乙酯：己烷1:3 ); C19H32O3Si.0.3C4H8O2 之分析計算値：C，66.84; H，9.55。實 測：C， 66·47; H， 9.74 。 中間物12:(士）-第三丁基（2,3,6,7,8,9-六氫萘[1，2-61呋喃-2- 某甲氧基）二甲基矽烷 大致依照中間物5所述之步驟，以三苯膦（4.71克，0.018 莫耳）與偶氮二羧酸二乙酯（3.12克，0.018莫耳）處理（土）-2-(3_{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}-2-羥丙基）-5,6,7,8-四氫萘-1-酚（5.75克，0.017莫耳）而提供4.38克（80%)之 (±)-第三丁基（2,3,6,7,8,9-六氫萘[1，2-6]呋喃_2-基甲氧基） -41- 200522942 二甲基矽烷如無色油°R/=〇 .71(矽膠，乙酸乙酯：己烷1:5); (：19153。023丨之分析計算値：（：，71.64;11，9.49。實測：匚，71.4; H， 9.62 。 中間物13 : (士）-2,3,6,7,8,9-六氫萘「1,2-61眩喃-2-基甲醇 大致依照中間物6所述之步驟，以氟化四丁銨（16.5 毫升，於四氫呋喃之1.0 Μ溶液）處理（±)-第三丁基 (2,3，6,7,8，9-六氫萘[1,2-6]呋喃-2-基甲氧基）二甲基矽烷 (4.38 克；0.014 莫耳）而提供 1.9 克（67%)之（士）-2,3,6,7,8,9-六氫萘[1，2-6]呋喃-2-基甲醇如無色油。R/= 〇 · 1 2 (矽膠，乙 酸乙酯：己烷1:4 ) ; C13H16O2.0.1H2O之分析計算値：C， 75· 77; H，7.92。實測：C，7 5 · 7 7 ; Η，7 · 9 3。 中間物 14: (± )-4-甲基苯磺酸2,3,6,7,8.9-六氤萘「1,2-61呋 喃-2 -基甲酯

將氯化對甲苯磺醯基（2.56克，13.41毫莫耳）、4-(二 甲胺基）吡啶（0.164克，1.34毫莫耳）、與三乙胺（1.70 克，16.77毫莫耳）加入（士）_2,3,6,7,8,9-六氫萘[1，2-6]呋喃-2-基甲醇（1.37克，6.71毫莫耳）於二氯甲烷（50毫升） 之溶液’及使反應混合物在4 (TC攪拌1 2小時。將反應混合 物以水（25 0毫升）稀釋及將水層以二氯甲烷（2χ丨5〇毫 升）萃取。將合倂之有機萃取液以氯化鈉飽和水溶液淸洗， 乾燥（硫酸鎂），及將溶劑真空去除而提供粗油。急驟管柱 層析術（矽膠，乙酸乙酯：己烷1:5 )純化產生2.05克（85%) 之（±)-4 -甲基苯磺酸2,3,6,7,8,9-六氫萘[1，2-6]呋喃-2-基甲 酯如無色油。R广0·5(矽膠，乙酸乙酯··己烷1:4); C2QH22 04 S -42- 200522942 之分析計算値：c，67.01; H，6.19。實測：C，66.5 0; H，6.27。 中間物 15: (± )-2,3,6,7,8,9-六氫萘「1，2-61呋喃-2-基甲基胺 甲酸芊酯

大致依照中間物7所述之步驟，以二異丙基乙胺（〇. 5 92 克，4.58毫莫耳）繼而氯甲酸苄酯（0.745克，4.37毫莫耳） 處理（± )-1- ( 2,3,6,7,8,9-六氫萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲烷胺 ( 0.846克，4.16毫莫耳）而提供1.11克（79%)之（±)-2,3,6,7,8,9-六氫萘[1，2-6]呋喃-2-基甲基胺甲酸苄酯如白色 固體。Rr=0.39 (矽膠，乙酸乙酯：己烷1:4) ; mp 8 8-90t：;

NMR (DMSO-d6) δΗ 7.49 (t，1H); 7.33 (m，4H); 6.87 (d， 1H); 6.50 (d, 1H); 5.02 (s, 2H); 4.76 (m, 1H); 3.20 (m, 3H); 2.83 (dd，1H); 2.62 (s，2H); 2.49 (m. 2H); 1.67 (m，4H)。 (± )-2,3,6,7,8,9-六氫萘[1，2-6]呋喃-2_基甲基胺甲酸苄酯之 對掌HPLC分離（Chiral cel OJ，異丙醇：己烷9:1)提供兩 部份。部份1 (1= 11.576分鐘，Chiralcel OD，異丙醇··己 烷 1:9);部份 2(R,= 14.729 分鐘，ChifalcelOD，異丙醇： 己烷1 : 9 )。 中間物16: 5-烯丙基-(4-芊氧基）-7-甲基二氤茚 大致依照中間物1所述之步驟，以碳酸鉀（3 7.3克，〇 . 2 7 0 莫耳）與溴化烯丙基（9·80克，0.081莫耳）處理7-甲基 二氫茚-4-酚（10.00克，0.067莫耳）而提供4-(烯丙氧基） -7-甲基二氫茚。大致依照中間物1所述之步驟，將烯丙醚 在莱中回流產生5_烯丙基-7-甲基二氫茚酚。大致依照中 間物1所述之步驟，以碳酸鉀（2 7 · 9 9克，0 · 2 0 3莫耳）與 一 4 3 一 200522942 溴化苄基（12.70克，0.074莫耳）處理此酚（27·99克，0.203 莫耳）而提供8.41克（4 5%)之5-烯丙基-(4-苄氧基）-7-甲 基二氫茚如無色油。R7=0.42(矽膠，乙酸乙酯：己烷1 : 19 ); C2()H22O.0.3H2O 之分析計算値：C，84.65; H，8.03。實測：C， 84.64; H，7.78 ° 中間物 17: (士）-3-「4-(芊氣基）-7-甲基- 2,3-二氫-1//-茚- 5- 基1丙-1,2 -二醇

大致依照中間物2所述之步驟，以AD-混合-α ( 42.29 克）處理5-烯丙基-(4_苄氧基）-7-甲基二氫茚（8.41克， 0.030 莫耳）而提供 9.12 克（97%，26% ee)之（士）-3-[4-(苄 氧基）-7-甲基-2,3-二氫-1好-茚-5-基]丙-1,2-二醇如白色固 體。1^=0.45 (矽膠，乙酸乙酯：己烷1:1 ) ; mp 77-8(TC ; C2QH2403 之分析計算値·· c，76.89; Η，7.74。實測：C，76.79; H， 7.7 。 中間物 18 : (± )-仁甲某茏碏酸（5-甲某-3,6,7,8_四氤-2//-茚 「4,5-61呋喃-2-基）甲酯

將氯化對甲苯磺醯基（5.84克，0.03 1莫耳）加入（士）-3-[4-(苄氧基）-7-甲基- 2,3-二氫-1//-茚-5-基]丙-1,2-二醇 (9.12克，0.029莫耳）於無水吡啶（290毫升）之冷卻至 〇 °C之溶液，及使反應混合物在〇它攪拌1 2小時。藉由加入 水（1 〇毫升）而將反應混合物終止，及將反應混合物在室 溫攪拌1 5分鐘。將反應混合物以乙酸乙酯（8 〇 〇毫升）稀 釋且以氯化氫水溶液（4x 1000毫升，2.0 N)、水（500毫 升）、氯化鈉飽和水溶液（5 00毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）， -44 一 200522942 及將溶劑真空去除而提供（土）-4-甲基苯磺酸3-[4-(苄氧基） -7-甲基_2,3-二氫-1//-茚-5_基]-2-羥丙酯如粗固體。大致依 照中間物1 1所述之步驟，以鈀碳（1 〇重量％，i · 5 〇克）處 理而提供（土卜4-甲基苯磺酸2羥基-3- (4-羥基-7-甲基-2,3-二氫-1 節-5 -基）丙酯。大致依照中間物1 2所述之步驟， 以三苯膦（10.17克，0.039莫耳）與偶氮二羧酸二乙酯（6.75 克，0.039莫耳）處理此酚而產生9.44克（91%)之（± )-4-甲 基苯磺酸（5 -甲基-3，6,7,8 -四氫_2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基） 甲酯如白色固體。R/=〇.62 (矽膠，乙酸乙酯：己烷1:4); mp 61-64C，C2()H22〇4S 之分析計算値：C，67.01; H，6.19。 實測：C，67.02; H，6.15。 中間物 19 : (± W 5-申某- 3,6,7,8-四氤-2//_茚「4,5-61 呋喃- 2- 某）甲基胺甲酸；西肖 大致依照中間物1 5所述之步驟，以二異丙基乙胺（2 · 1 6 克，16.7毫莫耳）繼而氯甲酸苄酯（2.19克，12.8毫莫耳） 處理（± )-1- ( 5-甲基- 3,6,7,8-四氫- 2//-茚[4,5-6]呋喃-2_基） 甲烷胺（2.28克，11.2毫莫耳）而產生4.05克（81%)之（± )-(5 -甲基-3,6，7,8 -四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲基胺甲 酸苄酯如白色固體。R/=〇 · 3 3 (矽膠，乙酸乙酯：己烷1 : 4 ); mp 109-113 C21H23N03 之分析計算値：C，74.75; H，6.87; N，4.15。實測·· C，74.72; H，6.91; N，4.10。（± )- ( 5 -甲基-3，6,7,8 -四氫- 2//-節[4,5-6]呋喃-2-基）甲基胺甲酸平酯之對 掌HPLC分離（Chiralcel OJ，甲醇）提供兩部份。部份1 (R,= 19.001 分鐘，Chiralcel OJ’ 甲醇）；部份 2( R，= 23.125 200522942 分鐘，Chiralcel OJ，甲醇）。 中間物 ?〇·( + )-( 5 -甲基-3,6,7,8 -四氯- 2//-節「4,5-6]映喃 基）甲基胺甲酸芊酯 由（±)-(5-甲基-3,6,7,8-四氫-27/-節[4,5-6]呋喃-2-基） 甲基胺甲酸苄酯之對掌HP LC分離（Chiralcel 0J，甲醇） 得到之部份1隔離提供（ + )- ( 5-甲基- 3,6,7,8-四氫- 2//-節 [4,5-6]呋喃-2-基）甲基胺甲酸苄酯如白色固體。 [a]25D = + 36.02 ( c 10.0 於氯仿）；mp 128-131 °C; C21H23N(V〇.2H20 之分析計算値：C，73.96; Η，6.92; N， 4.11。實測：C，73.86; Η，6.73; N，4.07。 中間物 21: (-)- (5-甲基-3,6,7,8-四氣-2i7-茚「4,5-61 眹喃- 2- 基）甲基胺甲酸芊酯 由（± )- ( 5-甲基-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基） 甲基胺甲酸苄酯之對掌HPLC分離（Chiralcel 0J，甲醇） 得到之部份2隔離提供（-)-(5-甲基-3,6,7,8-四氫-2//-茚 [4,5-6]呋喃-2-基）甲基胺甲酸苄酯如白色固體。[a]25D = -3 7.00 ( c 10.0 於氯仿）；mp 128-131°C ; C21H23NO3.0.2H2O 之分析計算値：C，73.96; Η，6.92; N，4.11。實測：C，73.77; H， 6.77; N， 4.05 。 中間物 22: (土氧某）-2 -奈基 l-3-{「弟二 丁基_(— 甲基）矽烷基1氧基丨丙-2-醇 大致依照中間物2所述之步驟，以AD-混合-a ( 76· 5 4 克）處理2-烯丙基-1-(苄氧基）萘（15.00克，54.7毫莫 耳）而提供16.00克（69%)之（土）-3-[1-(苄氧基）-2-萘基] 200522942 丙-1,2-二醇如油。大致依照中間物3所述之步驟，以氯化 第三丁基二甲基矽烷基（8.60克，57.1毫莫耳）與咪唑（4.42 克，64.9毫莫耳）處理此二醇而產生19.3克（83%，42% ee) 之（士）-l-[l-(苄氧基）-2-萘基]-3-{[第三丁基（二甲基）矽 烷基]氧基}丙-2-醇如無色油。Ο26Η34Ο38ί·0·5Η2〇之分析計 算値：C，72.35; Η，8.17。實測：C，72.34; Η, 8.16。 中間物23:(士）-第三丁基（2,3-二氫萘[1，2-6]呋喃_2-某甲氣 某）二甲某矽烷 大致依照中間物4所述之步驟，以鈀碳（1 〇重量％，〗.90 克）處理（±)-1-[1-(苄氧基）-2-萘基]-3-{[第三丁基（二甲 基）矽烷基]氧基}丙-2-醇（19.00克，45.0毫莫耳）而提 供13.2克（9 1%)之（士）-2- ( 3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基] 氧基卜2-羥丙基）-1-萘酚如油。大致依照中間物4所述之 步驟，以三苯膦（10.52克，40.1毫莫耳）繼而偶氮二羧酸 二乙酯（6.98克，40.1毫莫耳）處理此酚而提供5.49克（44%) 之（士）-第三丁基（2,3-二氫萘[1,2-6]呋喃-2-基甲氧基）二甲 基矽烷如無色油。C19H2 602 Si之分析計算値：C，72.5 6; H， 8 · 3 3。實測：C，7 2 · 2 3 ; Η，8 · 6 1。 中間物24: (土）-2-(疊氮基甲基）-2,3-二氫萘[1，2-6]^喃 大致依照中間物6所述之步驟’以氟化四丁銨（9 · 4毫 升，於四氫呋喃之i·0 M溶液）處理（土）_第三丁基（2,3 -二 氫萘[1，2-6]呋喃-2-基甲氧基）二甲基矽烷（2.70克；8.59 毫莫耳）而產生（土）-2,3 -二氫萘[1，2-6]咲喃-2-基甲醇。大致 依照中間物1 4所述之步驟’以氯化對甲苯磺酿基（1 .6 4克， 一 47- 200522942 8·59毫莫耳）、4-(二甲胺基）吡啶（0.105克，〇·86毫莫 耳）、與三乙胺（1 .67克，12.89毫莫耳）處理此醇而提供（±)-4-甲基苯磺酸2,3-二氫萘[1，2-6]呋喃-2-基甲酯。將疊氮鈉 (0.5 5 8克，8 · 5 9毫莫耳）加入此甲苯磺酸酯於二甲基亞碾 (50毫升）之溶液且使反應混合物在70 °C攪拌12小時， 冷卻至室溫，以水（200毫升）稀釋及以二乙醚（2x 100 毫升）萃取。將合倂之有機層以水（4x 75毫升）、氯化鈉 飽和水溶液（7 5毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），及將溶劑 真空去除而提供粗油。急驟管柱層析術（矽膠，乙酸乙酯： 己烷1 :9 )純化提供1 .3 8克（7 1%)之（士）-2-(疊氮基甲基）_ 2,3-二氫萘[1，2-6]呋喃如無色油。1^=0.46 (矽膠，乙酸乙 酯：己烷 1:9); CuHhNsO.O.II^O 之分析計算値：C，68.77; H，4.97; N，18.51。實測：C，68.4; Η，4.62; N，18.12。 哥物 25: (土）-2,3 -二氤萘Π,2-61眹嘀-2-基甲某胺甲酸芊 ϋ 大致依照中間物7所述之步驟，以二異丙基乙胺（0.849 克，6.57毫莫耳）繼而氯甲酸苄酯（1.07克，6·27毫莫耳） 處理（± )-1- ( 2,3-二氫萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲烷胺（1.19 克，5.97毫莫耳）而提供1.80克（90%)之（± )-2,3-二氫萘 [1，24]呋喃-2-基甲基胺甲酸苄酯如白色固體。R/=0.47 (矽 膠，乙酸乙酯：己烷 1 :4 ) ; mp 1 10-1 12°C ; C21H19N03 之分 析計算値：C，75.66; Η，5.74; N，4.2。實測：C，75.4; Η，5.57; Ν，4.12。（± )-2,3-二氫萘[1,2·6]呋喃-2-基甲基胺甲酸苄酯 之對掌HPLC分離（Chiralcel OJ，乙醇）提供兩部份。部 200522942 份1(11尸1 9.572 分鐘’〇11丨1^1(^1〇1，乙醇）；部份2(11< = 3〇782 分鐘，Chiralcel OJ，乙醇）。 中·…間物~~26 :(主）-??3,5,6,7,8-六_^^2,3_61呋喃_2_某甲其 甲酸芊酯 大致依照中間物2所述之步驟，以AD-混合-cx ( 131.36 克）處理1-烯丙基-5,6,7,8 -四氫萘-2_基苄醚與3_烯丙基_ 5，6,7,8 -四氣奈-2-基平醚之混合物（26.12克，0.094莫耳） 而提供（士）-3-[3-(;氧基）-5,6,7,8 -四氫萘-2-基]丙-1，2 -二 醇與（±)-3-[2-(苄氧基）-5,6,7,8-四氫萘-2-基]丙-1,2-二醇 之混合物。大致依照中間物3所述之步驟，以氯化第三丁 基二甲基矽烷基（2.65克，17.6毫莫耳）與咪唑（ι·3ΐ克， 19.2毫莫耳）處理此二醇而提供（±M_[3_(苄氧基）_5,6,7,8_ 四氫萘-2 -基]-3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}丙_2_ 醇與（±)-1-[2-(苄氧基）-5,6,7,8-四氫萘-2-基]-3-{[第三丁 基（二甲基）矽烷基]氧基}丙-2-醇。大致依照中間物4所 述之步驟，以鈀碳（10重量％，0.52克）處理苄醚（5.2克， 12.2毫莫耳）而產生（士）-3- ( 3-{[第三丁基（二甲基）矽烷 基]氧基}-2-羥丙基）-5,6,7,8-四氫萘-2-酚與（士）-1- ( 3-{[第 三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}-2-羥丙基）-5,6,7,8-四氫 萘-2-酚。大致依照中間物5所述之步驟，以三苯膦（4.04 克，15.4毫莫耳）與偶氮二羧酸二乙酯（2.68克，15.4毫 莫耳）處理此酚而提供（土）-第三丁基（2,3,5,6,7,8-六氫萘 [2,3-6]呋喃-2 -基甲氧基）二甲基矽烷與（士）-第三丁基 (1，2,6,7,8,9-六氫萘[2，1-6]呋喃-2-基甲氧基）二甲基矽 200522942 烷。大致依照中間物6所述之步驟，以氟化四丁銨（1 0.0 毫升，於四氫呋喃之1·0 Μ溶液）處理二氫苯并呋喃（2.82 克，8.91毫莫耳）而提供（土）-2,3,5,6,7,8-六氫萘[2,3-6]呋 喃-2-基甲醇與（士）-1，2,6,7,8,9-六氫萘[2，1-6]呋喃-2-基甲 醇。大致依照中間物1 4所述之步驟，以氯化對甲苯磺醯基 (3.54克，18.6毫莫耳）、4-(二甲胺基）吡啶（0.151克， 1.24毫莫耳）、與三乙胺（2.26克’ 22.3毫莫耳）處理此醇 (2.53克，12.4毫莫耳）而提供（士）-4-甲基苯磺酸2,3,5,6,7,8-六氫萘[2,3-6]呋喃-2-基甲酯與（士）-4-甲基苯磺酸 1，2,6,7,8,9-六氫萘[2，1-δ]呋喃-2-基甲酯。大致依照中間物 24所述之步驟，以疊氮鈉（1.63克，25.1毫莫耳）處理此 甲苯磺酸酯（3.00克，8.37毫莫耳）而提供（±)-2-(疊氮基 甲基）-2,3,5,6,7,8-六氫萘[2,3-6]呋喃與（土）-2-(疊氮基甲 基）-1 , 2，6，7，8，9 -六氫萘[2，卜6 ]呋喃。大致依照實例2所述 之步驟，以鈀碳（1 〇重量％，0 · 1 9 1克）處理所得疊氮物而 提供（士）_；[-( 2，3,5，6,7,8-六氫萘[2,3-6]呋喃-2-基）甲烷胺 與（士）-1-(1，2,6,7,8,9-六氫萘[2，1-6]呋喃-2-基）甲烷胺。 大致依照中間物7所述之步驟，以二異丙基乙胺（2 · 1 2克， 16.44毫莫耳）與氯甲酸苄酯（1.23克，7.23毫莫耳）處理 此胺（1.23克，7.23毫莫耳）而產生（±)-2,3,5,6,7,8-六氫 萘[2,3-6]呋喃-2-基甲基胺甲酸苄酯與（土）-1，2,6,7,8,9_六氫 萘[2，1 - 6 ]呋喃-2 -基甲基胺甲酸；酯。組成異構物之對掌 HPLC 分離（Chiralcel OJ，乙醇）提供 2,3,5,6,7,8-六氫萘 [2,3-6]呋喃-2-基甲基胺甲酸苄酯如白色固體。nip 114-115 200522942 °C; C21H23N03 之分析計算値：C，74.75; H，6.87; N, 4.15。 實測：C , 7 4 · 7 ; H , 6.9 5 ; N, 4.1 2。 中間物27:(17?*,45*)-5-(烯丙氧基）-8-甲氧某-1，2,3,4-四 氫-1,4-甲醇萘 大致依照中間物1所述之步驟，以碳酸鉀（3 1 . 84克， 0.23莫耳）與溴化烯丙基（10.68克，0.088莫耳）處理 (li?*，4S*)-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫 _1，4_ 甲醇萘-5-酚（14.61 克，0.077 莫耳）而提供 15.8 克（89%)之（17?*，4S*)-5-(烯 丙氧基）-8 -甲氧基-1，2,3,4 -四氫-1，4-甲醇萘如無色油。 C15H18 02 I3H20 之分析計算値：C，76.44; H，7.95。實測： C， 76.43; H， 7.79 。 中間物28 : 烯丙基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1,4- 甲醇萘-5-酚 大致依照中間物1所述之步驟，在回流莱中處理 (li?*，4S*)-5-(烯丙氧基）-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1，4-甲醇 萘（15.8 克，0.069 莫耳）而提供 12.58 克（80%)之（li?*，4S* )-6-烯丙基-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫-1，4-甲醇萘-5-酚如無色油。 C20H22O_0.2H2O 之分析計算値：C，77.02;H,7.93。實測：C， 76.68; H, 7.88 ° 中間物 29· (1及*，46"*)-6 -燃丙基-5_(平氧基）- 8-甲氧基_ 1,2,3,4-四氫-1,4-甲醇萘 大致依照中間物1所述之步驟，以碳酸鉀（34.09克， 0.247莫耳）、溴化苄基（11.07克，64.74毫莫耳）、與碘化 四丁銨（ 0.224克，6.166毫莫耳）處理（li?*，4 )-6-烯丙基 200522942 -8 -甲氧基-1，2,3,4 -四氫-1，4-甲醇萘-5-酚（14·2 克，61.66 耄旲耳）而提供17.86克（90%)之（1及㈣丙基_5-(; 氧基）-8 -甲氧基-1，2,3,4 -四氫- i，4 -甲醇蔡如無色油。 C22H24O2.0.5H2O 之分析計算値：C，80·21; η，7.65。實測： C, 79.81; H， 7.48 。 中間物 30 : (2S*)-3-[(li?*，4S*)-5·(革道某）_8二申氧某-1,2,3,4-四氤-1,4-甲醇萘-6-某 1丙-1,2-二| 大致依照中間物2所述之步驟，以aD_混合-α ( 77.77 克）處理（1及*，45*)-6-稀丙基_5-(平氧基）-8_甲氧基-l，2,3,4-四氫-l，4-甲醇萘（17·80克，55·55毫莫耳）而提供l3·99 克（71%)之（25*)-3-[(17?*，45*)-5-(苄氧基）甲氧基-1，2,3,4 -四氫-1,4-甲醇萘-6-基]丙-1，2-二醇如無色油。 C22H26O4_0.3H2O 之分析計算値：C，73.43; Η，7.45。實測： C, 73.23; H, 7.7 。 中間物 31: 4-甲基苯磺酸[_(2i^*，6i^*-91y*)-5-甲氣基- 2,3,6,7,8,9-六氣-6,9-甲醇萘Π，2-、6]呋喃-2-某l甲酯 大致依照中間物1 8所述之步驟，在無水吡啶（3 5 0毫 升）中以氯化對苯磺醯基（8.25克，43.92毫莫耳）處理 (25*)-3-[(1/?*，4Χ*)-5·(苄氧基）-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫-1，4-甲醇萘-6-基]丙-1，2-二醇（13.95克，39.56毫莫耳）而產 生4-甲基苯磺酸（2S*)-3-[(l/?*，4S*)-5-(苄氧基）-8-甲氧 基-1，2,3,4 -四氫·1,4 -甲醇萘-6 -基]-2-羥丙酯。大致依照中 間物4所述之步驟，以鈀碳（1 0重量％ ’ 1 · 6克）處理此甲 苯磺酸酯而提供 12.77克（77%)之（2^*)-2-羥基-3- 200522942 [(17?*，45*)-5-羥基-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫-1，4-甲醇奈-6-基] 丙酯。大致依照中間物5所述之步驟，以三苯膦（8 ·7 8克’ 33.5毫莫耳）繼而偶氮二羧酸二乙酯（5.83克，33.5毫吴 耳）處理此酚（12.73克，30.4毫莫耳）而提供7.67克（48%) 之 4-甲基苯磺酸[(27?* 甲氧基-2,3,6,7,8，9-六氫_ 6,9-甲醇萘[1，2-6]呋喃-2-基]甲酯如無色油。匚221124〇53之 分析計算値：C，65.9 8; H，6.04。實測：C，65.61 ; H，5 ·92 ° 中間物32: 6-嫌丙基-5-(;氣基）-8-甲氧某- I，2,3,四盤— 1,4-乙醇萘 大致依照中間物1所述之步驟，以碳酸鉀（22.94克’ 0.166莫耳）與溴化烯丙基（7·36克，0.061莫耳）處理8-甲氧基-1，2,3,4-四氫-1,4-乙醇萘-5-酚（11.30克，〇.05 5莫 耳）而提供5-(苄氧基）-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫-1，4-乙醇 萘。大致依照中間物1所述之步驟，在回流莱中處理此嫌 丙醚而產生6-烯丙基-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫-1，4-乙醇萘- 5-酚。大致依照中間物1所述之步驟，以碳酸鉀（20.04克’ 0.145莫耳）、溴化苄基（9.09克，0.053莫耳）、與碘化四 丁銨（1.79克，0.005莫耳）處理此酚而提供15.05克（82%) 之6-烯丙基-5-(苄氧基）-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫-I，4*·乙醇 萘如無色油。C23H26O2_0.1H2O之分析計算値：C，82·16; Η’ 7 · 8 5。實測：C，8 1 . 9 8 ; Η , 7.7 1。 中間物 33 : (± )-3-「5-(芊氣基）-8-甲氣某 f」醇萘_6-基1丙-I，2-二醇 大致依照中間物2所述之步驟，以AD-混合-α ( ό2·79 200522942 克）處理6_烯丙基- 5-(苄氧基）-8-甲氧基-^^四氫^ 乙醇奈（15.00克’ 44.8笔旲耳）而提供15.85克（96 %, 36% ee)之（± )-3-[5-(苄氧基）-8 -甲氧基- 四氫-丨，4-乙醇 萘-6-基]丙-1，2-二醇如無色油。（：23η28〇4·〇·4Η2〇之分析計 算値：C，73.5 3; Η，7.73。實測：C，73.14; Η，7 5 9。 中間物34 : (± )_4_甲_基苹磺.酸.35-(芊氧某）甲爷竿_ 1,2,3,4-四氤，-1,4-乙醇萘-6-基卜2二遵丙酷 大致依照中間物1 8所述之步驟，在無水吡啶（4〇〇毫 升）中以氯化對苯磺醯基（9.00克，〇.〇47莫耳）處理（+)_ 3-[5-(;氧基）-8 -甲氧基-1，2,3,4 -四氫-1,4-乙醇蔡_6_基] 丙-1,2-二醇（15.82 克，0.043 莫耳）而產生 2〇12 克（9〇%) 之（±)-4-甲基苯磺酸3-[5-(苄氧基）-S-甲氧基-;1，2,3,4_四 氫-1,4-乙醇萘-6-基]-2-羥丙酯如無色油。 之分析 §十算値· C，67.77，H，6.64。貫測：c，67.86; Η 6 55。 中間物3 5 : (± ) - 4 -甲基苯磺酸2 -羥基-3 - ( 5 -覆基_ 8 _甲氬某 -1，2,3,4-四氤-1,4-乙醇萘-6-基）丙酯 大致依照中間物4所述之步驟，以鈀碳（1 〇重量％，2 · 〇 克）處理（± )-4-甲基苯磺酸3-[5-(苄氧基）-8-甲氧基-四氫-1，4-乙醇萘-6-基]-2-羥丙酯而提供15·18克（92%)之 (± )-4-甲基苯磺酸2-羥基-3- ( 5-羥基-8-甲氧基“，^扣四 氫-1,4-乙醇萘-6-基）丙酯如棕色油。之分析計 算値：C，63.34; Η，6.56。實測：C，62.98; Η，6.66。 中間物36: (土）-4 -甲基本擴酸（5 -甲氧基-2,，7，8 * 9 -六氤,_ 6,9-乙醇莽「1.2-61呋喃-2-基）甲酯 200522942 大致依照中間物5所述之步驟，以三苯膦（1 0· 1 0克， 38·5毫莫耳）繼而偶氮二羧酸二乙酯（6.71克，38.5毫莫 耳）處理（± )-4-甲基苯磺酸2-羥基-3- ( 5-羥基-8-甲氧基-1，2,3,4 -四氫-1,4-乙醇萘-6-基）丙酯（15.14克，35.0毫莫 耳）而提供1〇·9克（75%)之（±)_4-甲基苯磺酸（5-甲氧基-2,3，6,7,8，9-六氫-6,9-乙醇萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲酯如白色 固體。mpl36-141°C; C23H26〇5S 之分析計算値：C，66.64;H， 6 · 3 2。實測：C，6 6 · 5 3 ; Η, 6.5 1。 中間物3 7 : 2 -烯丙基-4 -氯-1 -莘酚 · 將氫化鈉（4.4克’ 0.11莫耳）加入4-氯-1-萘酚（17.8 克，0.10莫耳）於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（600毫升）之溶液 及將混合物攪拌3 0分鐘。加入溴化烯丙基（丨4.5克，0.1 2 莫耳）及使反應混合物在室溫攪拌2 0小時。將溶劑真空去 除，而且將殘渣以乙酸乙酯（500毫升）稀釋，以水（2χ 250 毫升）、氯化鈉飽和水溶液（2 5 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸 鎂），及濃縮成棕色油。將此油再溶於莱（1 〇 〇 〇毫升）及在 回流加熱2 4小時。使反應混合物冷卻至室溫及將溶劑真空 ® 去除而提供粗油。急驟層析術（砂膠，己院）純化提供2 〇 · 〇 克（9 1%)之2-烯丙基-4-氯-1-萘酚如白色固體。mp 55-5 ;

CuHuCIO 之分析 g十算値.C，71.40; Η，5.07。實測：C，71.26; H， 5.15 。 中間物38 : (±)-3-「l -(芊氣某）-4-氡二^萘基」丙_丨，2_二ι 將氫化鈉（60重量％，4·39克，〇.u莫耳）加入厂烯 丙基-4_氯-1-萘酚（20.0克，0.091莫耳）於N，N-二甲基甲 -55- 200522942 醯胺（700毫升）之溶液及將反應混合物在室溫攪拌30分 鐘。然後加入溴化苄基（1 8 · 8克，0 · 1 1莫耳）及使反應混 合物在室溫攪拌2小時。將溶劑真空去除而得粗油。將殘 渣再溶於乙酸乙酯（5 00毫升），而且將有機層以水（2x 250 毫升）、氯化鈉飽和水溶液（25 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸 鎂），及將溶劑真空去除而提供粗油。急驟管柱層析術（矽 膠，二氯甲烷：己烷1 :4 )純化提供23.0克（82%)之2-烯丙 基-1-(苄氧基）-4-氯萘如淺棕色油。大致依照中間物2所 述之步驟，以AD-混合-cx ( 104.3克）處理苄醚而提供24.0 克（94%)之（±)-3-[1-(苄氧基）-4-氯-2-萘基]丙-1，2-二醇如 白色固體。mp 69-71 °C ; C20H19ClO之分析計算値：C，70.07; H，5.59。實測：C，68.01; H，5.47。 中間物 39: 甲基苯磺酸3-Π-(苄氧基）氪,-2-苹 甚1- 2 -羥丙酯 大致依照中間物1 8所述之步驟，在吡啶（600毫升） 中以氯化對苯磺醯基（14克，0.074莫耳）處理（±)-3-[1-(苄 氧基）-4-氯-2-萘基]丙-1，2-二醇（24克，0.07莫耳）而產 生27.9克（80%)之（± )-4-甲基苯磺酸3-[1-(苄氧基）-4-氯 -2-萘基]-2-羥丙酯如白色固體。mp 8 5 - 8 7 °C ; C27H25C105S 之分析計算値：C，62.25; Η，5.07。實測：C, 65.37; Η，4.97。 虫^物 40: (土5 -氯-2,3 -二氫蔡「1,2-61呋喃-2-某）甲基 酸苄酯 大致依照中間物7所述之步驟’以一異丙基乙胺（1.2 0 克，9.28毫莫耳）繼而氯甲酸苄酯（〇·79克，4.60毫莫耳） 一 5 6 _ 200522942 處理（± )-1-( 5-氯- 2,3_二氫萘呋喃-2_基）甲烷胺（〇.83 克’ 3·07毫莫耳）而提供1.00克（89%)之（± )-(5 -氯-2,3-二氯蔡[1，2-6]呋喃-2-基）甲基胺甲酸苄酯如白色固體。mp 117_119°C; C2lHi8Cm(V〇.5H2〇 之分析計算値：c, 66.93; Η，5.08; N，3.72。實測：C，66.81; Η，4.96; N，3.67。 中間物J丄丄(5-氯-2,3-二氫萘「1,2-61眹喃-2-某）甲基 胺甲酸甲酯 大致依照中間物7所述之步驟，以二異丙基乙胺（3 · 7 3 克’ 28.85毫莫耳）繼而氯甲酸甲酯（1.36克，9.62毫莫耳） 處理（± )-( 5-氯-2,3_二氫萘[u-fe]呋喃-2-基）甲胺（2.6 克，9.62毫莫耳）而提供2.60克（93%)之（± )_ ( 5_氯-2,3-二氫萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲基胺甲酸甲酯如白色固體。mp 1 2 8 - 1 3 0°C; C15H14C1N03 之分析計算値：C，61.76; H，4.84; N，4.80。實測：C，61.43; Η，4.87; N，4.68。 中間物42: 烯丙某）·4·氯_2·甲氣基苯 大致依照中間物37所述之步驟，以氫化鈉（60重量％， 12.0克，0.30莫耳）繼而溴化烯丙基（ 40.54克，0.34莫 耳）處理4-氯-2-甲氧基酚（40.00克，0.25莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（600毫升）之溶液而提供50.0克（99%)之1-(烯丙基）-4-氯-2-甲氧基苯如淺棕色油。1H NMR (CDC13) δΗ 6.80 (m, 3H); 6.08 (m. 1H); 5.35 (dd, 2H); 4.60 (dd, 2H); 3.85 (s，3H)。 中間物4 3 : 2 -烯丙某-4 -氯-6 -甲氧基酚 大致依照中間物1所述之步驟’在回流菜（1 5 0 0毫升） - 57- 200522942 中處理1-(烯丙基）-4 -氯-2-甲氧基苯（50克，0.25莫耳） 而提供44.7克（89%)之2-烯丙基-4-氯-6-甲氧基酚如淡黃色 油。1H NMR (CDC13) δΗ 6.78 (m，2H); 6.00 (m，1H); 5.65 (s， 1H); 5.10 (m，2H); 3.85 (s，3H); 3.40 (dd，2H)。 中間物44:三氟甲磺酸2-烯丙基-4-氯-6-甲氣基苯酯 將二異丙基乙胺（28.3毫升，0.162莫耳）繼而三氟 甲磺酸酐（45.8克，0.162莫耳）加入2-烯丙基-4-氯-6-甲 氧基酚（24.8克，0.125莫耳）於二氯甲烷（500毫升）之 冷卻至〇°C之溶液及使反應混合物在室溫攪拌2小時。將反 應混合物以二氯甲烷（500毫升）稀釋，及將有機層以氯化 氫水溶液（1·〇 N，2 x 500毫升）、碳酸氫鈉飽和水溶液（500 毫升）、與氯化鈉飽和水溶液（500毫升）淸洗，乾燥（硫 酸鎂），及將溶劑真空去除而提供粗油。急驟管柱層析術（矽 膠，己烷）純化產生30.0克（75%)之三氟曱磺酸2-烯丙基-4-氯-6-甲氧基苯酯如淡黃色油。1HNMR(CDC13)Sh6.90(s. 2H); 5.90 (m? 1H); 5.20 (m. 2H); 3.90(s. 3H); 3.45 (dd. 2H) 0 中間物45 : 6-氯_4_甲氧基二氤茚 將三氟甲磺酸2-烯丙基-4-氯-6-甲氧基苯酯（16.5克， 0.050莫耳）於四氫呋喃（100毫升）、二氯[1，1’_貳（二苯 膦基）雙茂鐵]鈀（II)二氯曱烷加成物（1.5克，1.84毫莫耳）、 與磷酸鉀（16.0克，0.075毫莫耳）加入冷卻至0°C之9-硼 雙環[3.3.1]壬烷（130毫升，於四氫呋喃中0.5 M)，及將 反應混合物在回流加熱20小時。使反應混合物冷卻至室溫， -58- 200522942 及加入氫氧化鈉水溶液（2.5 N，3 0毫升）繼而過氧化氫（3 0 重量％，25毫升）且攪拌持續1小時。將溶劑真空去除而 提供粗油。急驟管柱層析術（矽膠，己烷）純化提供6.2 克（68%)之6-氯-4-甲氧基二氫茚如白色固體。mp 3 8-40°C; <：1。11110：10之分析計算値：€，65.76;11，6.07。實測：（：，66.08; Η， 6·11 。 中間物46: 6-氢二氤茚-4-酚 將溴化氫（於乙酸中3 0重量％，3 2 5毫升）加入6 -氯-4-甲氧基二氫茚（12.0克，0.072莫耳）及將反應混合物在 5(TC攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫及以乙酸乙酯 (75 0毫升）稀釋，以水（3x 500毫升）、碳酸氫鈉飽和水 溶液（2 X 5 0 0毫升）、氯化鈉飽和水溶液（5 0 0毫升）淸洗， 乾燥（硫酸鎂），及將溶劑真空去除而提供棕色油。急驟管 柱層析術（矽膠，二氯甲烷）純化提供6-氯二氫茚-4-酚如 淡黃色固體。mp 56-591：; C9H9C10.0.2H20之分析計算値： C，62.77; Η，5.50。實測：C，62.75; Η，5.26。 中間物 47· 4_(嫌丙基）-6 -氯>氣節 大致依照中間物3 7所述之步驟，以氫化鈉（2.1 2克， 0.05 3莫耳）繼而溴化烯丙基（6.99克，0.05 8莫耳）處理 6-氯二氫茚-4-酚（6.5克，0.0385莫耳）而提供4-(烯丙 基）-6 -氯二氫節如棕色油。1H NMR (CDC13) δΗ 6.82 (s，1H); 6.62 (s，1H); 6.00 (m，1H); 5.40 (dd，1H); 5.30 (dd，1H); 4.50 (dd，2H); 2.90 (t，2H); 2.85 (t，2H); 2.10 (m，2H) 〇 200522942 大致依照中間物1所述之步驟，在回流莱（270毫升） 中處理4-(烯丙基）-6-氯二氫茚（8·0克，0.037莫耳）而 提供4.5克（56%)之5-烯丙基-6-氯二氫茚-4-酚如無色油， 其在靜置時固化成白色固體。mp 3 7-3 9°C ; C12H13C10*〇.ih2〇 之分析計算値：C，68.48;H，6.32。實測：C, 68.54; H, 6.29 〇 中間物49: 5-(烯丙基）_4_ (芊氧基）-6-氯二氫茚 大致依照中間物3 8所述之步驟，以氫化鈉（60重量％， 1.32克，0.033莫耳）繼而溴化苄基（6.0克，0.035莫耳） 處理5-烯丙基-6_氯二氫茚-4-酚（4.5克，0.0216莫耳）而 提供5.76克（89%)之5-(烯丙基）-4-(苄氧基）-6-氯二氮 茚如無色油。4 NMR (CDC13) δΗ 7.40 (m· 5H); 7.05 (s，1H); 6.00 (m，1H); 5.00 (m，2H); 4.90 (s，2H); 3.53 (dd，2H); 2·9〇 (m，4H); 2.05 (m，2H)。 中間物 50 : (± )-3-『4- Γ 羋氬基）-6-氯- 2,3-二氫 基1丙-1,2-二醇 大致依照中間物2所述之步驟，以AD-混合-a ( 27.0 克）處理5-烯丙基- 4-(苄氧基）-6-氯-二氫茚（5.76克，0.0193 莫耳）而產生5.76克（91%)之（土）-3-[4-(苄氧基）-6-氯-2,3一 二氫-1//-茚-5-基]丙-1，2-二醇如白色固體。mP 101-1〇4°C; C19H2103C1 之分析計算値：C，68.57; H，6.36。實測：C， 68.24; H，6.33 ° 中間物51 : (± )-4-甲某苯磺酸U4-(,苄氧基）_6·氯二 氫-1//-茚-5-某卜2-羥丙酯 大致依照中間物1 8所述之步驟’在吡啶（2 0 0毫升） - 6 0 一 200522942 中以氯化對苯磺醯基（3.70克，0.0194莫耳）處理（土）_3_[4_ (苄氧基）-6-氯-2,3-二氫-1ΛΓ-茚-5-基]丙-丨，2二醇（56〇 克，0.0168吳耳）而提供6.30克（77%)之（土）_4_甲基苯磺 酸3-[4-(平氧基）-6 —氯- 2,3 -一氫-1//-節-5_基]_2-經丙酯如 淺黃色油。1H NMR (CDC13) δΗ 7.65 (d· 2H); 7.40 (m，7H); 7.05 (s, 1H); 5.25 (s, 1H); 4.90 (s, 2H)； 3.80 (m, 3H); 2.90 (m，2H); 2.80 (m，3H); 2·6 5(dd，1H); 2·4〇 (s，3H); 2 00 (m， 2H)。 中間物52: (± )-4-甲某苯磺酸3-( 6-氡-4-^^ _2·3_二氤_1/7_ 節_5-基）-2 -難丙醋 大致依照中間物4所述之步驟，以鈀碳（5重量％，〇. 5 i 克）與氯化氫（3·4毫升，於異丙醇中4 Μ)處理（土）-4 -甲 基苯磺酸3-[4-(苄氧基）-6-氯-2,3-二氫-n節基]·2-羥 丙酯（6·30克，0.013莫耳）而提供4.7克（91%)之（土）-4-甲基苯擴酸3- ( 6 -氯-4 -經基-2,3 -二氫-1//-節-5-基）-2 -經 丙酯如淺黃色油。mp 1 25 - 1 27°C; C19H21C1〇5S.〇.1H2〇 之分 析計算値：C，5 7.24; H，5.36。實測：C，56.92; H，5.23。 生—間物 53:(±)-4·甲基苯磺酸（4·氯- 3·6.7.ητυΐ氧-2/ί-茚 [4,5-61呋喃-2-某）甲酯 大致依照中間物5所述之步驟，以三苯膦（4.6 4克〇 · 〇 1 8 莫耳）與偶氮二羧酸二乙酯（3_57克，0.018莫耳）處理（± )-4-甲基苯擴酸3- ( 6 -氯-4-經基-2,3 - 一^氨-1//-節-5-基）-2 -經 丙酯（4.7克，0.012莫耳）而產生4.09克（91%)之（土）·4· 甲基本礦酸（4 -氣- 3,6,7,8 -四氣-2//-節[4,5-6]咲喃-2 -基） 200522942 甲酯如白色固體。mp 95 -97°C ; C19H19C104S之分析計算値： C，60.23; Η，5.05。實測：C，60.12; Η，4.97。 中間物 54 ·· (土）-( 4-氯-3 ·6.7,8-四氫-2//-葩[4,5-61 呋喃-2- 某）甲某胺甲酸芊酯

大致依照中間物7所述之步驟，以二異丙基乙胺（1.65 克，12.8毫莫耳）繼而氯甲酸苄酯（0.87克，5.12毫莫耳） 處理（土）-1- ( 4-氯- 3,6,7,8-四氫-27/-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲 烷胺（1.11克，4.27毫莫耳）而提供1.5克（98%)之（±)-(4-氯- 3,6,7,8-四氫-2/ί-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲基胺甲酸苄酯 如白色固體。mp 1 27- 1 30°C ; C2QH2QC1N03之分析計算値：C， 67·13; Η，5.63; N，3.91。實測：C，67·03; Η，5.42; N，3.80。 (土）- ( 4-氯- 3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲基胺 甲酸苄酯之對掌HP LC分離（Chiral cel OD，甲醇··水9:1 ) 提供兩部份。部份1 ( R,= l 2.714分鐘，Chiral cel OD，甲 醇：水 9:1 );部份 2 ( 1=1 6.644 分鐘，Chiralcel OD，甲 醇：水9 : 1 )。

中間物_55:_Cj )-( 4 -氯-3,6,7,8 -四氯-2/7 -訪「4,5-61 肤喃-2- 某）甲基胺甲酸串酯 大致依照中間物7所述之步驟，以二異丙基乙胺（〇 · 8 9 克，6.9毫莫耳）與氯甲酸甲酯（0·44克，4·6毫莫耳）處 理（± )-1- ( 4-氯-3,6,7,8-四氫- 茚[4，5-6]呋喃-2-基）甲烷 胺氫氯酸鹽（0.60克，2·3毫莫耳）而提供〇.6克（98%)之（土）-(4-氯-3,6,7,8-四氫-2 i/-茚[4,54]呋喃-2-基）甲基胺甲酸 甲酯如白色固體。mp 139-141°C; C14H16C1N03之分析計算 - 6 2 - 200522942 値：C，59.68;H，5.72;N，4.97。實測：C，58.99;H，5.72;N， 4.86。 中間物56: (±)_3-「2-(芊氫基）-5 -氯_3_甲氧基苯U丙-1，2 — 大致依照中間物3 8所述之步驟’以氫化鈉（4 · 7克’ 0 · 1 1 7 莫耳）與溴化；基（22.3克，〇·13莫耳）處理2 -嫌丙基-4-氯-6-甲氧基酚（20.0克，〇·1莫耳）而提供28·0克之烯 丙基_2_ (苄氧基）-5 -氯-3 -甲氧基苯如淡黃色油。大致依 照中間物2所述之步驟，以AD-混合-α ( 132.0克）處理； 醚而提供20.2克（65%)之（土）-3-[2-(苄氧基）-5-氯-3-甲氧 基苯基]丙-1,2-二醇如白色固體。mP 65_68°C; C17H19C104 之分析計算値：C，63.26; H，5 ·93。實測：C，75.17; H，6.31。 中間物 57:(±)-4_甲甚茏磺酸氯_7·甲氧基_2,3 -二氫-h· 苯并眹喃-2-基）甲酯 大致依照中間物18所述之步驟，在吡啶（1〇〇〇毫升） 中以氯化對苯磺醯基（21克，0.11莫耳）處理（± )-3-[2-(; 氧基）-5-氯-3-甲氧基苯基]丙-1,2-二醇（ 32.28克，〇·1莫 耳）而提供（±)-4-甲基苯磺酸3-[2-(苄氧基）-5-氯-3-甲 氧基苯基]-2-羥丙酯。大致依照中間物4所述之步驟’以钯 碳（5重量％，2.32克）與氯化氫（19毫升，於異丙醇中4.0 M)處理此甲苯磺酸酯而產生（± )-4-甲基苯磺酸3-(5-氯-2-羥基-3-甲氧基苯基）-2-羥丙酯。大致依照中間物5所述之 步驟，以三苯膦（23.6克0.09莫耳）與偶氮二羧酸二乙酯 (18.2克，0.09莫耳）處理此酚而產生28.2克（76%)之（土）-4一 200522942 甲基苯磺酸（5-氯-7、甲氧基-2,3_二氫、^苯并呋喃-2_基） 甲酯如淡黃色固體。mp 99_10yc; Ci7hi7C1〇5S之分析計算 値：C，55.36; H，4.65。實測：c，55·35; H，4 62。 中間物~5 8 ·达-)—土-电·-毅莖磺酸（6 -嫌反基_ 5 _氣_ 7 _經基_ 2,3 _ 二氫_1_苯幷咲喃-2-笔丄甲_ 以溴化氫（3〇重釐％於乙酸中，4〇〇毫升）繼而碳酸 鉀（4.15克，〇·〇3吳耳）處理（土卜4 -甲基苯磺酸（5_氯_7_ 甲氧基-2,3-二氫-1-苯幷呋喃-2_基）甲酯（221克，〇〇6 莫耳）而提供（土）_4 -甲基苯磺酸（5 -氯-經基_2,3_二氫_b 苯并呋喃-2 -基）甲酯如棕色油。大致依照中間物3 7所述 之步驟，以氫化鈉（3.2克，0 · 〇 5 3莫耳）繼而溴化烯丙基 (6.4克，0.053莫耳）處理酚而提供（土）甲基苯磺酸[7-(烯丙氧基）-5 -氯-2,3 -二氫-1-苯并呋喃-2 -基]曱酯。大致 依照中間物1所述之步驟，在回流莱（25〇毫升）中處理烯 丙醚而提供4.5克（19%)之（± )-4-甲基苯磺酸（6-烯丙基· 5-氯-7 -羥基-2，3 -二氫-1 -苯并呋喃-2 -基）甲酯如淡黃色油。mp 128-131 t： ; C19H19C105S 之分析計算値：C，57.79; Η，4.85。 實測：C，5 8.2 8 ; Η，4 · 6 8。 中間物 59 : (土甲基苯磺掘（氡_3·6·7,8-四氤， f4,5-bl咲喃-2-基）甲醋- 大致依照中間物44所述之步驟，以二異丙基乙胺（2 . i 8 毫升，12.5毫莫耳）繼而三氟甲磺酸酐（2.11克，12.5毫 莫耳）處理（± )-4 -甲基苯磺酸（6_烯丙基-5 -氯-7-羥基-2,3_ 二氫-1-苯并呋喃-2-基）甲酯（4.5克，1ΐ·4毫莫耳）而產 200522942 生4.8克（81%)之（土）-4-甲基苯磺酸（6_烯丙基-5-氯_7-{[(三 氟甲基）磺醯基]氧基卜2,3 -二氫-1-苯并呋喃-2-基）甲酯如 棕色油。大致依照中間物45所述之步驟，以9-硼雙瓌[3.3.1] 壬烷（25毫升，於四氫呋喃中0.5M)繼而二氯[1，1，-貳（二 苯膦基）雙茂鐵]鈀（II)二氯甲烷加成物（0.3克，0.37毫莫 耳）與磷酸鉀（2.96克，13.9莫耳）處理三氟甲磺酸酯而 提供1.4克（40%)之（±)-4-甲基苯磺酸（5-氯-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-b]呋喃-2-基）甲酯如白色固體。mp 82-84 °C ; C19H19C104S 之分析計算値：C，60.23; H，5.05。實測：C， 60.5 9; H，5.06 ° 中間物 60: (± )-(5-氯-3,6,7,8-四氣-2//-茚「4,5-61 眹喃-2- 基）甲基胺甲酸芊酯 大致依照中間物7所述之步驟，以二異丙基乙胺（0.76 克，5.88毫莫耳）繼而氯甲酸苄酯（0.50克，2.94毫莫耳） 處理（± )-4-甲基苯磺酸（5·氯- 3,6,7,8-四氫- 2//-茚[4,5-b]呋 喃-2-基）甲酯（0.51克，1.96毫莫耳）而提供0.58克（84%) 之（±)-(5_氯-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲基 胺甲酸苄酯如白色固體。mp 118-121°C ; C2QH2()C1N03之分 析計算値：C, 67.13; H，5.63; N，3.91。實測：C，66.95; H， 5.93; N，3.82。（±)-(5-氯- 3,6,7,8-四氫-2//·茚[4,5·6]呋喃-2-基）甲基胺甲酸苄酯之對掌HPLC分離（Chiralpak AD， 己烷：異丙醇9 ·. 1 )提供兩部份。部份1 ( 1 1 · 1 9 1分鐘，

Chiralpak AD，己烷：異丙醇 9··1 );部份 2 ( Γ^=12·7 3 5 分 鐘，ChiralpakAD，己院：異丙醇 9:1)。 200522942 實例 1:(土）-1- (3,6,7，8-四氫-2//-茚「4，5-61 呋喃-2-基）甲 烷胺 將三苯膦（1.03克，3.94毫莫耳）、酞醯亞胺（0.58 克，3.94毫莫耳）、繼而偶氮二羧酸二乙酯（0.687克，3.94 毫莫耳）加入（±)_(3,6,7,8-四氫-2好-茚[4,5-6]呋喃-2-基） 甲烷胺（〇·500克，2.63毫莫耳）於四氫呋喃之溶液，及使 反應混合物在室溫攪拌12小時。藉由加入水（5毫升）而 終止反應及將溶劑真空去除。急驟管柱層析術（矽膠，乙 酸乙酯：己烷1:3)純化提供0.65克之（±)-2-(3,6,7,8-四 氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基甲基）-1//-異吲哚-1,3(2//)-二酮 如白色固體（mp 131-135t )。將此固體再溶於甲醇（10毫升） 且將肼單水合物（0.153克，3.06毫莫耳）加入反應混合物。 將反應混合物在回流加熱1 2小時，加入濃氫氯酸（1 2.1 Μ， 3毫升）且加熱持續又1小時。將反應混合物冷卻至室溫及 以水（1 5 0毫升）與氫氧化鈉水溶液（2.5 Ν，1 0毫升）稀 釋。將反應混合物以乙酸乙酯（2χ 75毫升），而且將合倂 之有機層乾燥（硫酸鎂）及將溶劑真空去除。急驟管柱層 析術（矽膠，10%氫氧化銨水溶液/甲醇：乙酸乙酯1:19) 純化提供無色油。將此油再溶於異丙醇（1毫升）且加入氯 化氫（1 · 0 Ν於二乙醚，5毫升）。將所得沈澱過濾，淸洗 (二乙醚），及乾燥而提供0.42克（71%)之（± )-1- ( 3,6,7,8-四氫-2/ί-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺如白色固體，氫氯酸 鹽。mp>2 3 0 °C (分解）；C12H15N0HC1之分析計算値：C， 63.85; Η，7.14; N，6.21。實測：C，63.64; Η，7.25; Ν，6.02。 200522942 實例 2: ( + )-1-( 3,6，—7,8-四氣- 2//-茚「4,5-61 呋喃-2_某）甲烷 將鈀碳（1〇重量％，0·05克）加入0.190克得自（±)-3,6,7,8-四氫茚[4,5-6]呋喃-2-基甲基胺甲酸苄酯之對掌 HPLC分離（Chiralcel OJ，異丙醇：己烷7:3 )之部份1於 乙醇（25毫升）之溶液，及將反應混合物在氫大氣（50 psi) 下搖動4小時。將反應混合物過濾（矽藻土）及將溶劑真 空去除而提供粗油。將此油再溶於異丙醇（1毫升）且加入 氯化氫（1 · 〇 N於二乙醚，5毫升）。將所得沈澱過濾，淸 洗（二乙醚），及乾燥而提供0.102克（76%)之（ + )-1-( 3,6，7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺如白色固體，氫氯酸 鹽。[a]25D = + 39.00 ( c 10.0 於甲醇）；C12H15N0HC1 之分析 計算値：（：，63.8 5;1^7.14;16.21。實測：（：，63.87;11，7.34; N， 6.14 。 實例 3 : (-)-1- ( 3,6,7,8-四氤-2//-茚「4,5-61 呋喃-2-基）甲烷

Si. 大致依照實例2所述之步驟，以鈀碳（1 0重量％，0 · 0 5 克）處理0.410克得自（±)-3,6,7,8-四氫- 2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基甲基胺甲酸苄酯之對掌HPLC分離（Chiralcel OJ，異 丙醇：己烷7:3)之部份2，而產生0.23 5克（83%)之（d-l-CS ，6,7,8-四氫 -2//-茚 [4,5-6] 呋喃 -2-基） 甲 烷胺如 白色固 體，氫氯酸鹽。[〇〇25 1) = - 39.98((：10.0於甲醇）；（：12；«15>^(^(：1 之分析計算値：C，63.8 5; H，7.14; N，6.21。實測：C，63.81; H， 7.07; Ν, 6·14 。 200522942 實例 4: (± )-1- ( 2,3,6,7·8.9-六氫 呋喃-2-基）串 烷胺 大致依照中間物24所述之步驟’以疊氮鈉（0.929克， M.30毫莫耳）處理（±)_4-甲基苯磺酸2,3,6,7,8,9-六氫萘 [1，2-6]呋喃-2-基甲酯（2.〇5克，5.72毫莫耳）而產生（±)_ 2-(疊氮基甲基）-2,3,6,7,8,9-六氫萘[1，2-6]呋喃。大致依 照實例2所述之步驟，以鈀碳（10重量％，0.094克）處理 此疊氮物而提供0.917克（67%)之（:5=)1-(2,3,6,7,8,9-六氫 萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲烷胺如白色固體，氫氯酸鹽。mp>22〇 °以分解）；（：131117^[〇11(：卜0.1112〇之分析計算値：€，64.15;11， 7.50; N，5.75。實測：C，64.41; Η，7·64; N，5.67。 實例 5 : ( + )-1- ( 2,3,6,7·8·9-六氫萘 Π,2·61呋喃-2·基）甲i

大致依照實例2所述之步驟，以鈀碳（10重量％，〇·〇3 克）處理〇·285克得自（±)-2,3,6,7,8,9-六氫萘[l，2-6]呋喃-2-基甲基胺甲酸苄酯之對掌HPLC分離（Chil^alCelOJ，異丙 醇··己烷9:1 )之部份1，而提供0.088克（43%)之（+ )_卜 (2,3,6,7,8,9-六氫萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲烷胺如白色固 體，氫氯酸鹽。[a]25D = + 35.2 ( c 10.0 於甲醇）；mp>22(TC (分解）；4 NMR (DMSO-d6) δΗ 8.12 (s，3H); 6·91 (d，1H); 6.56 (d, 1H); 4.96 (m, 1H); 3.29 (m. 1H); 3.14 (m, 1H)； 2.95 (m. 2H); 2.65 (m，2H); 2.5 (m，2H); 1.70 (m，4H)。 實例 6: (-)-1-(2,3.6,7,8,9-六氫萘「1,2-61 呋喃-2-基—UJ^ 200522942 大致依照實例2所述之步驟，以鈀碳（10重量％，0.03 克）處理0.650克得自（±)-2,3,6,7,8,9-六氫萘[l，2-6]呋喃-2-基甲基胺甲酸苄酯之對掌HPLC分離（ChiralCe10J，異丙 醇：己烷9:1 )之部份2，而提供0.326克（70%)之（-)-卜 (2,3,6,7,8,9-六氫萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲烷胺如白色固 體，氫氯酸鹽。[a]25D = -37.8 ( c 10.0 於甲醇）；mp>220°C (分解）；β NMR (DMSO-d6) δΗ 8.12 (s，3H); 6.91 (d，1H); 6.56 (d? 1H); 4.96 (m, 1H); 3.29 (m, 1H); 3.14 (m. 1H); 2.95 (m，2H); 2.65 (m，2H); 2.5 (m，2H); 1.70 (m.4H)。 實例 7 : (土）-1- ( 5-甲基-3,6,7,8-四氣-2 丑-茚[4,5-61 呋喃-2二 某）甲烷胺 大致依照中間物2 4所述之步驟，以疊氮鈉（〇 · 4 6 9克， 7.21毫莫耳）處理（±)-4-甲基苯磺酸（5-甲基-3,6,7,8-四氫 -2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲酯（ 0.862克，2.40毫莫耳） 而產生（± )-( 5 -甲基-3,6,7,8 -四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基） 甲基疊氮物。大致依照實例2所述之步驟，以鈀碳（1 〇重 量％，0.05 5克）處理此疊氮物而提供0.460克（80%)之（土）-1- ( 5 -甲基-3,6,7,8 -四氫- 2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺如 白色固體，氫氯酸鹽。mp>200 °C (分解）；C13H17N0HC1 之分析計算値：C，65.13; Η，7·57; N，5.84。實測：C，64.97; H，7.61 ; N，5.67。 實例 8 : ( + )-1- ( 5-甲基- 3,6,7,8-里氫-2//-茚「4,5·61 眹喃-2- 某）甲烷胺 大致依照實例2所述之步驟，以鈀碳（1 〇重量％，〇. 〇 9 3 200522942 克）處理（+ )-( 5-甲基-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基） 甲基胺甲酸苄酯（〇·93克，2.74毫莫耳），而提供0.427克 (65 %)之（ + )-1- ( 5 -甲基-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲院胺如白色固體，氫氯酸鹽。[a]25D = + 48.0(c ι〇·〇 於甲醇）；mp>220°C; C13H17NOHC1.0.1H2O 之分析計算値： C，64.64; H，7.59; N，5.80。實測：C，64.63; Η，7·63; N， 5.76。 實例 9: (-)-1- (5 -甲基-3,6,7,8-四氣-2//-茹『4,5-61 咕 _ -2-某）甲烷胺 · 大致依照實例2所述之步驟，以鈀碳（1〇重量％，n 39 克）處理（-)-(5-甲基-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基） 甲基胺甲酸苄酯（1.39克，4.12毫莫耳），而提供0.862克 (87 %)之（-)-1- ( 5 -甲基-3，6,7,8 -四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺如白色固體，氫氯酸鹽。[a]25D = + 48.6(c 1〇·〇 於甲醇）；mp>220°C; C13H17NOHC1.0.1H2O 之分析計算値： C， 64.64; Η， 7.59; N， 5.80。實測：C， 64.62; Η， 7.66; N， 5.77 。 · 實例10 :....〔土）i( 2，3-二氤蓥「1,2-61眹喃-2-基）甲烷胺 大致依照實例2所述之步驟，以鈀碳（1 〇重量％，〇 · 1 6 0 克）處理（± )-2·(疊氮基甲基）_2,3_二氫萘[12-6]呋喃（1.61 克’ 7.15笔莫耳）而提供ι·48克（88%)之（it )-1-(2,3-二氫 萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲烷胺如白色固體，氫氯酸鹽。mp>250 °C (分解）；C13H13N0HC1 之分析計算値：C，66.24;H，5.99; N, 5.94。實測：C，66·23; Η，6·07; N，5.77。 - 70- 200522942 眚例11 : ( + )-1- ( 2,3-二氯蒌n.2-61呋喃-2-基）甲烷胺 大致依照實例2所述之步驟，以鈀碳（10重量·％，0.083 克）處理0.83克得自（±)-2,3-二氫萘[1，2-6]呋喃-2-基甲基 胺甲酸苄酯之對掌HP LC分離（Chiral cel OJ，乙醇）之部 份 1，而提供 0.452 克（77%)之（ + )-1- ( 2,3-二氫萘[1，2-6]呋 喃-2-基）甲烷胺如白色固體，氫氯酸鹽。[〇t]25D = +10.85( c 9·95 於甲醇）；mp>2 5 0°C; C13H13N0HC1 之分析計算値·· C，66.24; Η，5.99; N，5.94。實測：C，66.03; Η，5.95; N，5.87。 實例12 : (-)-1- ( 2,3-二氤荟「1,2-61映喃-2-基）甲烷胺 大致依照實例2所述之步驟，以鈀碳（1 〇重量％，0· 1 22 克）處理1.22克得自（±)-2,3-二氫萘[1，2-6]呋喃-2-基甲基 胺甲酸苄酯之對掌HPLC分離（Chiralcel OJ，乙醇）之部 份 2，而提供 0.498 克（58%)之（-)-1-( 2,3-二氫萘[1，2-6]呋 喃-2-基）甲烷胺如白色固體，氫氯酸鹽。[(x]25D = -13.23( c 9.75 於甲醇）；mp>2 5 0°C; C13H13N0HC1 之分析計算値·· C，66.24; Η，5.99; N，5.94。實測：C，65.88; Η，5·93; Ν, 5.86。 實例 13 ·· (± )-1- ( 2,3,5,6.7,8-六氫萘「2,3-61 呋喃-2-基）电_ 烷胺 大致依照實例2所述之步驟，以鈀碳（1 〇重量％，0· 1 〇〇 克）處理（土）-2,3,5,6,7,8-六氫萘[2,3-6]呋喃-2-基甲基胺甲 酸苄酯（1.00克，2.96毫莫耳），而提供0.64 3克（91%)之 (±)-1-(2,3,5,6,7,8-六氫萘[2,3-6]呋喃-2-基）甲院胺如白 色固體，氫氯酸鹽。mp>22 5 t：; C13H17N0HC1之分析計算 値：C，65.13; H，7.57; N，5.84。實測：C，65·0; H，7.87; N， -71- 200522942 5.77 〇 實例 14: (± - (1,2,6，7,8六氫萘[mi呋喃-2_基）甲― 烷胺 大致依照實例2所述之步驟，以鈀碳（1 〇重量％，0 · 1 0 0 克）處理得自（± )-2,3,5,6,7,8 -六氫萘[2,3-6]呋喃-2-基甲基 胺甲酸苄酯之對掌HPLC分離（Chiralcel OJ，乙醇）之 (± )-1，2,6,7,8,9-六氫萘[2，卜^]呋喃-2-基甲基胺甲酸苄酯 (1.00 克，2.96 毫莫耳），而提供 〇·455 克（64%)之（土）-1-(1，2,6,7,8,9-六氫萘[2，1-6]呋喃_2-基）甲烷胺如白色固 體’氫氯酸鹽。mp>225 °C; ChH^NOHCI之分析g十算値· C， 65.13; Η，7.57; N，5.84。實測：C，64.64; Η，7·68; N，5.8。 實例15: (9-甲氧某-4-曙四擐『9·2·1·02，1()·03’Ί十四碳- 2,7,9- 三烯-5 -基）甲胺 大致依照中間物2 4所述之步驟，以疊氮鈉（〇 · 7 8克， 11.99毫莫耳）處理4-甲基苯磺酸甲氧基 -2,3,6,7,8,9-六氫-6,9-甲醇萘[1，2-6]呋喃-2-基]甲酯（1.2 克，2.30毫莫耳）而產生（27?*，67?*，95*)-2·(疊氮基甲基） -5-甲氧基-2,3,6,7,8,9-六氫-6,9-甲醇萘[1，2-6]呋喃。大致 依照實例2所述之步驟，以鈀碳（丨〇重量％，〇 · 1 0克）處 理此叠氮物而產生 0.45克（53%)之（9 -甲氧基-4 -曙四環 [9.2.1.02’1().03’7]十四碳-2,7,9-三烯-5-基）甲胺如白色固體， 氫氯酸鹽。mp>200°C (分解）；C16H21N02HC1之分析計算 値：C，63.94;H，7.15;N，4.97。實測：C，64.68;H，7.63;N， 4.5。（ 9-甲氧基-4-噚四環[9.2.1.02，1().03,7]十四碳-2,7,9-三 200522942 烯-5-基）甲胺之立體異構物分離提供三種光學純度>99%之 化合物。 實例1 6 (9-甲氧基-4-噚四環[9·2·1.〇2，1()·〇3,7]十四碳-2,7,9-二 烯-5-基）甲胺之非鏡像異構物白色固體，氫氯酸鹽。 [a]25D = + 77.00 ( c 10.00 於甲醇）；mp>180°C (分解）； C15H19N02HC1 之分析計算値：C，63.94; H，7.15; Ν，4·97。 實測：C，6 3 · 5 4 ; Η，7 · 2 1 ; Ν，4.9 5。 實例1 7 (9 -甲氧基-4-噚四環[9.2.1.02，1().03,7]十四碳-2,7,9-三 烯-5-基）甲胺之非鏡像異構物白色固體，氫氯酸鹽。 [a]25D = -74.5 ( c 10.00 於甲醇）；mp〉150°C (分解）； C15H19NO2HCP0.1H2O 之分析計算値：C，63.53; Η，7·18; N， 4·94。實測：C，63.28; Η，7.07; N，4.58。 實例18 (9-甲氧基-4-噚四環[9.2.1.02’1().03’7]十四碳- 2,7,9-三 烯-5-基）甲胺之非鏡像異構物白色固體，氫氯酸鹽。 [a]25D = + 7.3 ( c 8.91 於甲醇）；mp>150 °C (分解）； C15H19NO2HCM.0.2H2O 之分析計算値：C，63.13; Η, 7·21; N， 4.91。實測：C，62.87; Η，6.93; Ν，4.69。 實例 19: (± )-1- (5 -甲氧基-2,3,6,7,8,9-六氫-6,9 -乙醇萘_ Π , 2 - 61呋喃-2 -某）甲烷胺 大致依照中間物2 4所述之步驟，以疊氮鈉（3.4 1 9克’ 52.6毫莫耳）處理（± )-4-甲基苯磺酸-(5-甲氧基-2，3,6，7,8,9- 200522942 六氫-6,9-乙醇萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲酯（5.45克，13.1毫 莫耳）而產生（土）-2-(疊氮基甲基）-5-甲氧基-2,3,6,7,8,9-六氫-6,9-甲醇萘[1，2-6]呋喃。大致依照實例2所述之步驟， 以鈀碳（1〇重量％，〇·35克）處理此疊氮物而產生2.88克 (74%)之（± )-1- ( 5 -甲氧基-2,3,6,7,8,9_ 六氫 _6,9_ 乙醇萘 [1，2-6]呋喃-2-基）甲烷胺如白色固體，氫氯酸鹽。mp>210 °c; C16H21N02HC1 之分析計算値：c，64.97; H，7.5; N， 4.74。實測：C，64.71; Η，7.69; N，4.54。 實例 20 : ( + )-1-(丄氧基-2,3,6,7,8，9 -六氣丨-6.9 -乙醇萘 「1,2-61呋喃-2-某）甲_j完胺 大致依照中間物7所述之步驟，以二異丙基乙胺（2.7 3 克，21.12毫莫耳）繼而氯甲酸苄酯（1.73克，10.14毫莫 耳）處理（± )·1- ( 5 -甲氧基-2，3,6,7,8,9-六氫-6,9-乙醇萘 [1，24]呋喃-2-基）甲烷胺（2.5克，8.45毫莫耳）而提供3.08 克（93%)之（± )- ( 5 -甲氧基-2,3,6,7,8,9-六氫-6,9-乙醇萘 [1，2-6]呋喃-2-基）甲基胺甲酸苄酯如無色油。（± )-(5-甲 氧基-2,3,6，7,8,9-六氫-6，9-乙醇萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲基 胺甲酸苄酯之對掌HPLC分離（Chiralcel OJ，甲醇）提供 兩部份。部份1 ( 1=13·252分鐘，Chiralcel OJ，甲醇）； 部份2 ( R，18.196分鐘，Chiralcel OJ，甲醇）。大致依照 實例2所述之步驟，以鈀碳（1〇重量％，〇· 〇5克）處理0.460 克得自（± )- ( 5-甲氧基-2,3,6,7,8,9-六氫-6,9-乙醇萘[1，2-6] 呋喃-2-基）甲基胺甲酸苄酯之對掌HPLC分離之部份1， 而提供 0.304 克（88%)之（ + )-1- ( 5-甲氧基-2,3，6,7,8，9-六氫- 200522942 6.9- 乙醇萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲烷胺如白色固體’氫氯酸 鹽。[〇〇2513 = + 40.03(。9.99於甲醇）；11^>220°〇；<：^6112’0211(：1 之分析計算値：匚，64.97;11，7.5;>^，4.74。實測：（：，64·62;11， 7.79; N， 4.54 。 實例 21: (-)-1- (5-甲氬某-2,3,6,7,8,9 - &A 9_ 乙醇-萘 Π，2-61呋喃-2·基）甲烷胺 大致依照實例2所述之步驟，以鈀碳（1 0重量％ ’ 0.2 0 克）處理1.91克得自（± )_ ( 5-甲氧基-2,3,6,7,8,9-六氫·6,9· 乙醇萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲基胺甲酸苄酯之對掌HPLC分 離之部份2，而提供1.18克（82%)之（-)-卜（5-甲氧基― 2.3.6.7.8.9- 六氫-6,9-乙醇萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲烷胺如白 色固體，氫氯酸鹽。[cx]25D = -40.98( c 10.01 於甲醇）；mp>220 °C; C16H21N02HC1 之分析計算値：C，64.97; Η，7·5; N， 4.74。實測：C，64.61; Η，7.56; Ν，4.53。 實例22:(27?*)-1-[(27?*)-3,6,7,8-四氤-2 7/-茚「4,5-61呋喃-2- 基1乙胺 將三苯膦（14.43克，5 5.00毫莫耳）繼而偶氮二羧酸 二乙酯（9.58克，5 5.00毫莫耳）最後爲丁烯-2-醇（3.97 克，55.00毫莫耳）加入二氫茚-4-酚（6.71克，50.00毫莫 耳）於甲苯之冷卻至〇 °C之溶液。使反應混合物在室溫攪拌 3小時。藉由加入水（1 0毫升）而終止反應及將溶劑真空 去除而產生粗油。急驟管柱層析術（矽膠，乙酸乙酯：己 烷1:99 )純化產生（± )-4-[ ( 1-甲基丙-2_烯基）氧基]二氫 茚。大致依照中間物1所述之步驟，在回流菜中處理烯丙 -75- 200522942 醚而提供5-(2^) -丁 - 2-嫌基]二氫節-4-酸。將3 -氯過氧基苯 甲酸（25.34克，0.103莫耳）加入烯烴（7.74克，41.1毫 莫耳）於二氯甲烷之冷卻至0 °C之溶液。使反應混合物在室 溫攪拌4小時。將溶劑真空去除且將殘渣再溶於甲醇（400 毫升）。加入碳酸鉀（28.42克，0.206莫耳）及使反應混合 物在室溫攪拌1小時。將溶劑真空去除且使殘渣在乙酸乙 酯（250毫升）與水（5 00毫升）間分布。將水層以乙酸乙 酯（25 0毫升）萃取及將合倂之有機層以水（2x 25 0毫升）、 氯化鈉飽和溶液（200毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），及將 溶劑真空去除而提供粗油。急驟管柱層析術（矽膠，乙酸 乙酯：己烷 2:3)純化提供（25*)-1-[(2Λ*)-3,6,7,8-四氫-2i/-茚[4,5-6]呋喃-2-基]乙胺。大致依照中間物18所述之步驟， 在吡啶（150毫升）中以氯化對甲苯磺醯基（4.27克，22.40 毫莫耳）處理醇（3.05克，14.93毫莫耳）而產生4 -甲基 苯磺酸（1S*)-1-甲基-2-[(27?*)-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋 喃-2-基]乙酯。大致依照中間物24所述之步驟，以疊氮鈉 (3.30克，50_8毫莫耳）處理此甲苯磺酸酯（4.55克，12.7 毫莫耳）而提供（2i?*)-2_[(2S*)-2-疊氮基丙基]-3,6,7,8-四氫 -2//-茚[4,5-δ]呋喃。大致依照實例2所述之步驟，以鈀碳 (10重量％，0.290克）處理此疊氮物而產生2.29克（75%) 之（27?*)-1-[(2/?*)-3,6,7,8-四氫-2好-茚[4,5-6]呋喃-2-基]乙胺 如白色固體，氫氯酸鹽。mp>250 °C; C13H17N0HC1之分析 計算値：（：，65.13;：»，7.57;1^，5.84。實測：（：，65.16;：«，7.69; N， 5.63 。 -76- 200522942 實例 23: (± )-1- ( 5-氯- 2·3-二氤萘Μ呋喃-2 -基）.甲—逸- 大致依照中間物4所述之步驟，以钯碳（5重量％ ’ 〇. 5 〇 克）與於異丙醇之氯化氫（4.0 Μ，4.0毫升）處理（± )-4-甲基苯磺酸3-[1-(苄氧基）-4-氯-2-萘基]-2-羥丙酯（4.6 克，9.26毫莫耳）而提供（±)-4-甲基苯磺酸3-(4_氯-1·經 基-2-萘基）-2-羥丙酯。大致依照中間物5所述之步驟’以 三苯膦（3·5克，13.3毫莫耳）繼而偶氮二竣酸二乙酯（2·69 克，13.3毫莫耳）處理此酚而提供（±)-心甲基苯磺酸（5_ 氯-2,3-二氫萘[1，2-ί>]呋喃-2-基）甲酯如無色油。大致依照 中間物24所述之步驟，以疊氮鈉（1 · 1克，16.4毫莫耳） 處理此甲苯磺酸酯而產生（± )- ( 5-氯-2,3-二氫萘[1，2-6]呋 喃-2-基）甲基疊氮物如淡棕色油。大致依照實例2所述之 步驟，以硫化鈀碳（5重量％，0· 1 5克）處理此疊氮物而提 供 1.07 克（43%)之（± )-1- (5-氯-2,3-二氫萘[1，2-6]呋喃- 2- 基）甲烷胺如白色固體，氫氯酸鹽。mp 269-27 1 °C ; C13H12ClNOHC1.0.8H2O之分析計算値：C，54.87;H，5.17;N， 4.92。實測：C，54·68; Η，4.78; N，4.79。 實例 24: (± )-1- ( 5-氯-2,3-二氤萘「1,2-61 呋喃-2-基）-Ν-甲 某甲烷胺 將（± )-( 5-氯-2,3-二氫萘[1,2-6]呋喃-2-基）甲基胺甲 酸甲酯（1.16克，3.98毫莫耳）加入氫化鋰鋁（95重量％， 0.45克，11.25毫莫耳）於四氫呋喃（45毫升）之懸浮液， 及使反應混合物在室溫攪拌40小時。將反應混合物以四氫 -77 - 200522942 呋喃（1 5 0毫升）稀釋，以氯化銨水溶液（5 0毫升）急冷， 及將有機層分離且以碳酸氫鈉飽和水溶液（5 0毫升）、氯化 鈉飽和水溶液（5 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），及將溶劑 真空去除而提供粗油。急驟管柱層析術（矽膠，甲醇：二 氯甲烷1 : 3 9 )純化提供淺棕色油。將此油再溶於四氫呋喃 (50毫升）且加入氯化氫水溶液（1·〇Ν，1毫升）。將所 得沈澱過濾，淸洗（二乙醚），及乾燥而提供0.23克（20%) 之（土）-1- ( 5 -氯-2,3 -二氫萘[1，2-6]呋喃-2-基）-Ν -甲基甲院 胺如白色固體，氫氯酸鹽。mp 2 24-22 6 °C ; (：14Η14(：1ΝΟΗ(：1·0·1Η2Ο之分析計算値：C，58.80;H，5.36;N， 4.90。實測：C，58.65; Η，5·30; N，4.84。 W Μ 25: (土 ）-1- ( 4-氯-3,6,7,8-四氣-2//-§5「4,5-6~|口夫喃-2· 某）甲烷胺 大致依照中間物24所述之步驟，以疊氮鈉（2.75克， 42.2毫莫耳）處理（± )-4-甲基苯磺酸（4-氯-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲酯而產生（土）- ( 4-氯-3,6,7,8_四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲基疊氮物。大致依照實例2所 述之步驟，以硫化鈀碳（5重量％，0.63克）繼而氯化氫（3 毫升，於異丙醇4 M)處理此疊氮物而提供2.1克（76%)之 (±)-1-(4-氯-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺 如白色固體，氫氯酸鹽。mp 25 1 -2 5 4°C; C12H14C1N0HC1之 分析計算値：C，5 5.40; Η，5.81; N，5.38。實測：C，55.10; H， 5·68; N， 5.29 。 實例 26 : (-)-1- ( 4-氯-3，6,7,8-四氫 '2茚[4,5-61呋喃-2-基） 200522942 甲烷胺 大致依照實例2所述之步驟，以鈀碳（5重量％，〇. 1 3 克）與氯化氫（於異丙醇4.0 Μ ’ 〇·7毫升）處理ο」#克得 自（± )-( 4 -氯-3,6,7,8 -四氫-2//-節[4,5-6]呋喃 _2_基）甲基 胺甲酸苄酯之對掌HPLC分離（Chiralcel 〇d，甲醇：水9:1 ) 之部份1，而產生0.23克（93%)之（-)-1- ( 4-氯_3，6,7,8-四氫 -2开-茚[4,5-6]呋喃_2_基）甲烷胺如白色固體，氫氯酸鹽。 mp 265-268 °C ； [ α ]2 5 D = - 5 1 · 9 6 ( c 1 〇 於甲醇）； C12H14ClNOHC1.0.5H2O 之分析計算値：c，53.5 5; H，5.99; N， 5.20。 實測：C, 53.50; H, 5.59; N，4.99。 實例27:( + )-1-(4-氯-3,6,7,8-四氫-2孖-葩「4.5_61呋喃-2- 某）甲烷胺 大致依照實例2所述之步驟，以鈀碳（5重量％，0· 1 〇 克）與氯化氫（於異丙醇4·0Μ，0·7毫升）處理0.26克得 自（± )-(4-氯-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5_6]呋喃-2-基）甲基 胺甲酸苄酯之對掌HPLC分離（ChiralcelOD，甲醇：水9:1) 之部份1，而產生〇·18克（9 5%)之（ + )-1- ( 4-氯-3,6,7，8-四 氫- 2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺如白色固體，氫氯酸鹽。 mp 265-268 °C; [a]25D = + 54.02 ( c 10 於甲醇）； C12H14ClNOHC1.0.5H2O 之分析計算値：C，5 3.5 5; H，5.99; N， 5.20。 實測：C，53.27; Η，5·54; N，5.01。 實例 28 : (± )-1- ( 4-氯二3,6,7,8-四氫Γ4.5-61 眹喃- 2- 某）-N-甲基甲烷胺 大致依照實例24所述之步驟，以氫化鋰鋁（9 5重量％， -79- 200522942 0.35 克，8.75 毫莫耳）處理（± )- (4-氯-3,6,7,8-四氫-2//-茚 [4,5-6]呋喃-2-基）甲基胺甲酸甲酯（0.60克，2.12毫莫耳）， 而提供 〇·15 克（30%)之（± )-1- ( 4-氯-3,6,7,8-四氫-2//-茚 [4,5-6]呋喃-2-基）-N-甲基甲烷胺如白色固體。mp 5 8-60 t ; C13H16C1N0 之分析計算値：C，65.68; H，6.78; N，5.89。實 測：C， 65.31; Η， 6·79; N， 5.52。 實例29:(±)-1-(5-氯-3,6,7,8-四氫-2//-茚『4,5-61呋喃-2- 某）甲烷胺 大致依照中間物24所述之步驟，以疊氮鈉（0.96克， 14.78毫莫耳）處理（±)-4·甲基苯磺酸（5-氯-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲酯而產生（± )-(5-氯- 3,6,7,8-四 氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲基疊氮物如粗油。大致依照 實例2所述之步驟，以硫化鈀碳（5重量％，0· 1 5克）處理 此疊氮物而提供〇·74克（77%)之（土）-卜（5-氯- 3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺如白色固體，氫氯酸鹽。mp 270°C; C12H14C1N0HC1 之分析計算値：C，55·4; Η，5·81; N， 5.38。實測·· C，55.4; Η，5.8; Ν，4.9 1。 實例 30: (-)-1- ( 5 -氯- 3,6,7,8 -四氯- 2// -節咲喃-2-基） 甲烷胺 將溴化氫（3 0重量％於乙酸’ 7毫升）加入0.3克得自 (±)-(5-氯-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲基胺 甲酸苄酯之對掌HPLC分離（Chiralpak AD，己烷：異丙醇 9:1 )之部份1，及使反應混合物攪拌1小時。將反應混合 物以二乙醚（2 0毫升）稀釋且將所得沈澱過濾’淸洗（二 -80- 200522942 乙醚），及乾燥而提供0.192克（76%)之（-)-1- ( 5-氯-3，6,7,8-四氫-2/ί-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺如白色固體，氫氯酸 鹽。mp〉3 3 0°C ; [a]25D = -4 3.5。（ c 10 於甲醇）； C12H14ClNOHBr 之分析計算値：c，47.32; Η，4·96; Ν，4·6。 實測：C，46·97; Η，4.76; Ν，4.5。 實例31:( + )-1-(5-氡-3.6,7,8-四氣-2//-茚[4.5-61眹喃-2· 基）甲烷胺 大致依照實例3 0所述之步驟，以溴化氫（3 0重量％於 乙酸，7毫升）處理0.12克得自（± )-(5-氯-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲基胺甲酸苄酯之對掌HPLC分離 (Chiralpak AD，己烷：異丙醇9·· 1 )之部份2，而產生0.066 克（646%)之（ + )-1- ( 5-氯-3,6,7,8-四氫-2i/-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺如白色固體，氫氯酸鹽。mp >330°C; [a]25D = + 42.9° (c 10 於甲醇）；C12H14ClNOHBr 之分析計算値：C，47.32; Η，4.96; N，4.6。實測：C，46.98; Η，4·77; N，4.55。 實...例32 :式1化合物之結合親和力及激動活性之測定 本發明化合物作爲5HT2C激動劑及部份激動劑之能力 係使用許多種標準藥理測試步驟建立；使用之步驟及得到 之結果提供於下。在此測試步驟中，5-HT表示5-羥基色胺， mCPP表示間氯苯基哌畊，及DOI表示1-(2,5-二甲氧基- 4-碘苯基）異丙胺。 爲了評估各種式1化合物對5-HT2c受體之親和力，將 以表現人類5-羥基色胺-2C (h5-HT2C)受體之cDNA轉染之 CHO (中國倉鼠卵巢）細胞株維持在供給胎牛血淸、麩醯 200522942 胺酸、及標記子：鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（GTP)與次黃嘌呤 胸苷（HT)之 DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Media))中。 使細胞在大培氧皿中生長而匯合，途中改變介質且分裂。 在達到匯合時，藉括除而收取細胞。將收取之細胞懸浮在 半體積之新鮮生理磷酸鹽緩衝鹽水（PBS)溶液，及以低速 (900x g)離心。將此操作重複一次。然後藉均質器（polytron) 以設定#7將收集之細胞在1〇倍體積之50 mM Tris.HCl，pH 7.4及0.5 mM EDTA中均化1 5秒。將均質液以900x g離心 1 5分鐘而去除核粒與其他細胞碎屑。將小粒排出且將上淸 液流體以40,000xg再離心30分鐘。將所得小粒再懸浮於 小體積之Tris.HCl緩衝液中，而且測定10-25微升（μΙ〇體 積等份量之組織蛋白含量。藉Lowry等人之方法（1.：6丨〇1· Chem·，1 93:265 ( 1 95 1 ))，在蛋白測定中使用牛血淸蛋白 (BSA)作爲標準品。以含：0.1 %抗壞血酸、10 mM巴吉林 (pargyline)、與 4 mM CaCl22 50 mM Tris.HCl 緩衝液調整 懸浮細胞膜體積，而產生每毫升懸浮液爲1 -2毫克之組織 蛋白濃度。將製品膜懸浮液（多次濃縮）等分成1毫升體 積且在-70 °c儲存直到在後續結合實驗中使用時。 結合測量係在總體積爲200微升之96孔微量平板型式 中實行。對各孔加入：60微升在50 mM Tris.HCl緩衝液， pH 7.4中製造且含4 mM CaCl2之培養緩衝液；20微升之 [125I] DOI ( S.A·，2200 Ci/毫莫耳，NEN Life Science)。 [125I] DOI在人類血淸素5-HT2C受體中之解離常數KD 隨增加濃度之[12 51 ] D ΟI爲飽和結合0 · 4 η Μ。此反應係以最 200522942 終加入含50微克受體蛋白之100微升組織懸浮液而引發。

非指定結合係在以20.0微升體積加入之1 μΜ未標記DOI 存在下測量。測試化合物係以20.0微升加入。將混合物在 室溫培養60分鐘。藉快速過濾而中止培養。在具Packard®

Filtermate 196 Harvester之96孔單過濃器上將結合之配位 子-受體錯合物濾出。將在過濾碟上捕獲之結合錯合物於加 熱至60°C之烤箱中乾燥，及藉裝有六（6)個光電倍增管偵測 器之 Packard TopCount® 中之 40 微升 Microscint-20 閃爍劑 之液體閃爍測量放射線活性。 指定結合係定義爲低於在1 μΜ未標記DOI存在下之 結合量之總結合放射線活性。在不同濃度之測試藥物存在 下之結合係以無藥物之指定結合百分比表示。然後將這些 結果繪製成log結合％相對log測試藥物濃度。資料點之非 線性迴歸分析產生測試化合物之IC5()及具95%信賴限度之 1値。或者，繪製資料點下降之線性迴歸線，藉由解以下 方程式由此曲線可讀取1C 5()値及測定之1値：

κ 二忙50 l^l + L/KD 其中L爲所使用放射線活性配位子之濃度，及KD爲受體配 位子之解離常數，其均以nM表示。 -83- 200522942 以下提供各種參考化合物之ι (95%信賴區間） 化合物 __ 利坦色林（Ri tan serin) 酮色林（Ke tan serin) 米安色林（Mianserin) 氯氮平（Clozapine)

美塞思平（Methiothepin) 美西麥角（Methysergide) 洛沙平（Loxapine) mCPP DOI

2.0 (1.3 - 3.1) nM 94.8 (70.7 - 127.0) nM 2.7 (1.9 - 3.8) nM

23.2 (16.0 - 34.0) nM 4.6 (4.0 - 6.0) nM 6.3 (4.6 - 8.6) nM

33.0 (24.0 - 47.0) nM 6.5 (4.8-9.0) nM

6.2 (4.9-8.0) nM

式1化合物在腦5-HT2C處產生激動劑回應之能力係藉 由使用以下步驟測定其對鈣移動之效果而評定：在供給1 胎牛血淸與非必需胺基酸之Dulbecco’s改質Eagle’s介質 (DMEM)中，培養穩定地表現人類5-HT2C受體之CHO細胞。 細胞係在評估經5-HT2C受體刺激鈣移動前24小時，在96 孔透明底部黑壁板中以40K個細胞/孔之密度塗覆。對於鈣 硏究，在37°C以Hank’s緩衝鹽水（HBS)中之鈣指示劑染料 Fluo-3_AM將細胞裝載60分鐘。在室溫將細胞以HBS淸洗 且轉移至螢光計成像板讀取器（FLIPR，Molecular Devices, Sunnyvale，CA)以獲得鈣影像。以Argon離子雷射完成在488 奈米處之激發，而且使用510-560奈米發射過濾器。以1 秒間隔捕捉螢光影像及相對強度，而且藉由使用FLIPR之 一 8 4 - 200522942 內部流體性模組在1 〇次基線測量後加入激動劑而刺激細 胞。螢光計數增加對應細胞內鈣之增加。 對於激動劑藥理之評估，使用原螢光計數資料之最大 値減最小値計算法測定回應不同激動劑濃度之鈣變化。然 後將鈣變化以在5 -ΗΤ之最大有效濃度觀察到之回應百分比 表示，及EC5Q値係使用4-變數邏輯函數藉log-濃度％最大 値5-HT回應曲線之非線性迴歸分析估計。 以下提供各種參考化合物之EC5。： 化合物 ec5。

5-HT 0, ,5 nM DOI 0. .5 nM tiCPP 5. ,4 nM 前段所述標準實驗測試步驟之結果如下： 5-HT2C親和力 5-HT2C功能 化合物 Ki(_ EC50(nM) Emax (%) 實例1 10 31 90 實例2 28 8 75 實例3 5 0.9 100 實例4 8 76 80 實例5 17 38 70 實例6 11 3 100 實例7 6 19 95 實例8 6 8.3 100 實例9 11 11 100 實例10 29 20 90 200522942 實例11 15 5.7 65 實例12 16 2 90 實例13 99 實例14 19 34 100 實例15 9 17 100 實例16 85 實例17 8 10 100 實例18 82 實例19 7 25 100 實例20 22 91 60 實例21 4 0.8 90 實例22 13 15 80 實例23 5 28 90 實例24 7 91 60 實例25 12 4.4 80 實例26 16 88 80 實例27 4 56 60 實例28 11 實例29 4 5.8 100 實例30 6 234 80 實例31 1 10 40

本文中所述各專利、專利申請案、及公告之全部揭示 在此倂入作爲參考。 【圖式簡單說明】 Μ 。 j \ \\ -86-

Claims (1)

1. 200522942 十、申請專利範圍： 1 · 一種式1化合物：

   或其醫藥可接受鹽； 其中 R與R，獨立地爲氫、1至6個碳原子之烷基、3至6 個碳原子之環烷基、或在環烷基環中具有3至6個碳原 子之4至12個碳原子之烷基環烷基； 或者，R與R，可與其所連接之氮一起形成含2-5個 碳原子之環，其中環碳原子之一可選擇經氮、硫或氧取 代； R1與R2各獨立地爲氫、1至6個碳原子之烷基、3 至6個碳原子之環烷基、或1至6個碳原子之全氟烷基； R3a與R3b獨立地爲氫、鹵素、羥基、1至6個碳原 子之烷基、1至6個碳原子之全氟烷基、1至6個碳原子 之烷氧基、或1至6個碳原子之全氟烷氧基； 兩個選自R4與R5、或R5與R6、或R6與R7之相鄰 取代基，與其所連接之碳原子一起形成選自3至8個碳 原子之單環環院基、5至10個碳原子之橋接環院基、具 有1至3個雜原子（其各獨立地選自氮、氧或硫）之3 -87 - 200522942 至8員雜環烷基、5至10個碳原子之芳基、或具有1至 3個雜原子（其各獨立地選自氮、氧或硫）之5至10員 雜芳基之環形部份，其中單環環烷基或雜環烷基部份可 選擇在單一碳原子處經3至5個碳原子之環烷基、或含1 至2個雜原子（其各獨立地選自氮、氧或硫）之3至5 員雜環烷基取代，而形成螺環基； 其餘R4至R7取代基獨立地爲氫、鹵素、氰基、羥 基、羧基、1至8個碳原子之烷基、1至6個碳原子之全 氟烷基、1至6個碳原子之烷氧基、1至6個碳原子之全 氟烷氧基、5至10個碳原子之芳基、5至10個碳原子之 芳氧基、具有1至3個雜原子（其各獨立地選自氮、氧 或硫）之5至10員雜芳基、2至8個碳原子之烯基、2 至6個碳原子之醯基、2至6個碳原子之醯氧基、2至6 個碳原子之羰烷氧基、羧醯胺基、2至6個碳原子之烷醯 胺基、1至6個碳原子之烷磺醯胺基、胺基、1至6個碳 原子之單烷基胺基、每個烷基部份爲1至6個碳原子之 二烷基胺基、3至8個碳原子之環烷基、或具有1至3個 雜原子（其各獨立地選自氮、氧或硫）之3至8員雜環 烷基；及 η爲1、2或3 ; 其中任何環烷基或雜環烷基爲飽和或部份地飽和， 而且任何芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基可選擇經1 至5個獨立地選自鹵素、1至6個碳原子之烷基、丨至6 個碳原子之全氟烷基、1至6個碳原子之烷氧基、或1至 -88 - 200522942 6個碳原子之全氟烷氧基之取代基取代。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R ’爲氫，及R、R1 與R2獨立地爲氫、1至6個碳原子之烷基、或1至6個 碳原子之全氟院基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R、R ’、R1、與R2 各獨立地選自氫及1至6個碳原子之烷基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R、R’、R1、與R2 各爲氫。 5 .如申請專利範圍第1至4項任一項之化合物，其中R3a與 R3b各獨立地選自氫及1至6個碳原子之烷基。 6. 如申請專利範圍第1至5項任一項之化合物，其中其餘 R4至R7取代基各獨立地爲氫、鹵素、1至8個碳原子之 烷基、1至6個碳原子之烷氧基、5至10個碳原子之芳 氧基、3至8個碳原子之環烷基、具有1至3個雜原子 (其各獨立地選自氮、氧與硫）之3至8員雜環烷基、5 至10個碳原子之芳基、或具有1至3個雜原子（其各獨 立地選自氮、氧與硫）之5至10員雜芳基。 7. 如申請專利範圍第1至5項任一項之化合物，其中R4與 R5獨立地爲氫、鹵素、1至8個碳原子之烷基、或1至6 個碳原子之烷氧基。 8 ·如申請專利範圍第1至5項任一項之化合物，其中R4與 R5獨立地爲氫、1至6個碳原子之烷基、1至4個碳原子 之烷氧基、或鹵素。 9.如申請專利範圍第1至8項任一項之化合物，其中R6與 -89- 200522942 R7與其所連接之碳原子一起形成3至8個碳原子之單環 環烷基、5至10個碳原子之橋接環烷基、具有1至3個 雜原子（其各獨立地選自氮、氧與硫）之3至8員雜環 烷基、5至10個碳原子之芳基、或具有1至3個雜原子 (其各獨立地選自氮、氧或硫）之5至10員雜芳基。 10.如申請專利範圍第1至8項任一項之化合物，其中R6與 R7形成5至10個碳原子之橋接環烷基、3至8個碳原子 之單環環烷基、或5至10個碳原子之芳基，其可選擇經 1至5個各獨立地選自烷基、鹵素、或烷氧基之取代基 取代。 1 1 .如申請專利範圍第1至8項任一項之化合物，其中R6與 R7與其所連接之碳原子一起形成5至10個碳原子之橋接 環烷基或3至8個碳原子之單環環烷基，其可選擇經一 至三個各獨立地選自1至6個碳原子之烷基、鹵素、或 1至6個碳原子之烷氧基之取代基取代。 1 2.如申請專利範圍第1至8項任一項之化合物，其中R6與 R7與其所連接之碳原子一起形成5至8個碳原子之橋接 環烷基，其可選擇經1至3個各獨立地選自1至6個碳 原子之烷基、鹵素、或1至4個碳原子之烷氧基之取代 基取代。 1 3 ·如申請專利範圍第1至5項任一項之化合物，其中兩個 選自R4與R5、或R5與R6、或R6與R7之相鄰取代基， 與其所連接之碳原子一起形成選自3至8個碳原子之單 環環烷基、5至10個碳原子之橋接環烷基、具有1至3 -90- 200522942 個雜原子（其各獨立地選自氮、氧或硫）之3至8員雜 環烷基、5至10個碳原子之芳基、或具有1至3個雜原 子（其各獨立地選自氮、氧或硫）之5至10員雜芳基之 環形部份；及 其餘R4至R7取代基獨立地爲氫、鹵素、氰基、羥 基、羧基、1至8個碳原子之烷基、1至6個碳原子之全 氟烷基、1至6個碳原子之烷氧基、1至6個碳原子之全 氟烷氧基、2至8個碳原子之烯基、2至6個碳原子之醯 基、2至6個碳原子之醯氧基、2至6個碳原子之羰烷氧 基、羧醯胺基、2至6個碳原子之烷醯胺基、1至6個碳 原子之烷磺醯胺基、胺基、1至6個碳原子之單烷基胺基、 或每個烷基部份爲1至6個碳原子之二烷基胺基； 其中任何環烷基或雜環烷基爲飽和或部份地飽和， 而且任何芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基可選擇經1 至5個獨立地選自鹵素、羥基、1至6個碳原子之烷基、 1至6個碳原子之全氟烷基、1至6個碳原子之烷氧基、 或1至6個碳原子之全氟烷氧基之取代基取代。 14.如申請專利範圍第13項之化合物，其中R4與R5獨立地 爲氫、鹵素、或1至6個碳原子之烷基，及R'R1與R2 各爲氫。 1 5 .如申請專利範圍第1至1 4項任一項之化合物，其中η爲 1 ° 16.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲以下之一 (± )-1- ( 3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷 200522942 胺， ( + )-1- ( 3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺， (-)-1- ( 3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲烷胺， (土）-1-(2,3,6,7,8,9_六氫萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲烷胺， ( + )-1- ( 2,3,6,7,8,9-六氫萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲烷胺， (-)-1- ( 2,3,6,7,8,9-六氫萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲烷胺， (± )-1- ( 5-甲基-3，6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基） 甲烷胺， ( 5-甲基- 3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基） 甲烷胺， (-)-1- ( 5-曱基-3,6,7,8-四氫-2/ί-茚[4,5-6]呋喃-2-基） 甲烷胺， (± )-1- ( 2,3-二氫萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲烷胺， ( + )-1- ( 2,3-二氫萘[1，2·6]呋喃-2-基）甲烷胺， (-)-1- ( 2,3-二氫萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲烷胺， (土）-1- ( 2,3,5,6,7,8-六氫萘[2,3-6]呋喃-2-基）甲烷胺， (±)-1-(1，2,6,7,8,9-六氫萘[2，1-6]呋喃-2-基）甲烷胺， (9-甲氧基-4-噚四環[9.2.1.02’1().03’7]十四碳-2,7,9-三 嫌-5-基）甲胺， (±)-1-(5-甲氧基-2,3,6,7,8,9-六氫-6,9-乙醇萘[1，2-6] 呋喃-2-基）甲烷胺， (+ )-1-(5-甲氧基-2,3,6,7,8,9-六氫-6,9-乙醇萘[1，2-6] 呋喃-2-基）甲烷胺， (-)-1- ( 5-甲氧基-2,3,6,7,8,9-六氫-6,9-乙醇萘[1，24]呋 200522942 喃-2-基）甲烷胺， (2/?*)-1-[(22?*)-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5_6]呋喃-2-基]乙 胺， (±)-1-(5-氯-2,3-二氫萘[1，2-6]呋喃-2-基）甲烷胺， (±)-1-(5-氯-2,3-二氫萘[1，2-6]呋喃-2-基）-1^-甲基甲 烷胺， (± )-1- ( 4-氯-3，6,7,8-四氫- 2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲 烷胺， (-)-1- ( 4-氯-3，6,7,8-四氫-2i/·茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲 烷胺， ( + )-1- (4-氯-3,6,7,8-四氫-2好-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲 烷胺， (± )-1-( 4-氯·3,6,7,8-四氫-2if-節[4,5-6]呋喃-2-基）-N- 甲基甲烷胺， (± )-1- ( 5-氯-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲 院胺， (-)-1- ( 5-氯-3,6，7,8-四氫-2/ί-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲 院胺，或 ( + )-1- ( 5-氯-3,6,7,8-四氫-2//-茚[4,5-6]呋喃-2-基）甲 院胺；或 其醫藥可接受鹽。 1 7·—種治罹患以下病況之病患之方法：精神分裂症、精神 分裂型疾病、情感分裂疾病、妄想病、經物質誘發精 神病、L-DOPA-誘發精神病、伴隨阿茲海默爾氏癡呆之 200522942 精神病、伴隨帕金森氏症之精神病、伴隨盧伊體症之精 神病、癡呆、失憶、或伴隨帕金森氏症之失智，其包括 對病患施以治療有效量之至少一種如申請專利範圍第1 至1 6項任一項之式1化合物、或其醫藥可接受鹽。 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之方法，其中病患係罹患精神分 裂症。 1 9. 一種治療罹患以下病況之病患之方法：兩極症、憂鬱症、 情緒發作、焦慮症、適應疾病、或飮食疾病，其包括對 病患施以治療有效量之至少一種如申請專利範圍第1至 16項任一項之式1化合物、或其醫藥可接受鹽。 2 〇 ·如申請專利範圍第1 9項之方法，其中病況爲憂鬱症、兩 極症或情緒發作。 2 1.—種治療罹患以下病況之病患之方法：癲癇、睡眠疾病、 偏頭痛、性無能、藥物上癮、酒精上癮、腸胃疾病、或 肥胖’其包括對病患施以治療有效量之至少一種如申請 專利範圍第1至1 6項任一項之式1化合物、或其醫藥可 接受鹽。 2 2.—種治療罹患伴隨創傷、中風、或脊柱索傷害之中樞神 經系統缺陷之病患之方法，其包括對病患施以治療有效 量之至少一種如申請專利範圍第1至1 6項任一項之式1 化合物、或其醫藥可接受鹽。 23.—種組成物，其包括至少一種如申請專利範圍第1至16 項任一項之式1化合物或其醫藥可接受鹽、及一或多種 醫藥可接受載劑。 -94- 200522942 24·—種製備如申請專利範圍第1項之式1化合物、或其醫 藥可接受鹽之方法，其包括以下之一： a)以疊氮鈉反應式7化合物

   其中 Ri、R2、R3、r4、r5、r6、與 R7如申請專利範 圍第1項所定義，而且將產物還原而得其中η爲1及 · R與R’均爲Η之式1化合物； b)以式NHRR’之胺反應以上定義之式7化合物，其中R 與R’如申請專利範圍第1項所定義，而產生其中η爲 1之對應式1化合物； 或 Ο以氰化鈉反應以上定義之式7化合物，繼而還原而得 其中η爲2及R與R，均爲Η之式1化合物； Φ d)將如申請專利範圍第丨項所定義之式1化合物轉化成 醫藥可接受鹽或反之； e)由申請專利範圍第1項所定義之式1化合物或其醫藥 可接受鹽之混合物分離其特定鏡像異構物或非立體異 構物。 -95 - 200522942 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: Μ 〇 j\ \\ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

   -4 一