JP2000080091A - ２，３―ジヒドロベンゾフラン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 公知の製造方法に比較して、工程数が少な
く、且つ収率の点で大きく勝り、しかも簡便且つ安価な
極めて優れた製造方法を提供する。 【解決手段】 下記式（２） （式中、Ｘは脱離基を示し、＊は不斉炭素をそれぞれ示
す。）で表される化合物と、Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2 ）ｎ−Ａ
−Ｂ（式中、ｎは２から６までの整数を；ＡはＨＮＣＯ
またはＨＮＳＯ2 を示し、Ｂはナフチル基、チエニル
基、ピリジル基、フリル基などを示す。）で表される化
合物とを反応せしめ、必要に応じて、アルキル化剤によ
り、該反応生成物のＮＨ2 基に低級アルキル基を導入す
ることを特徴とする式（１） で表される２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体または
その塩の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２，３−ジヒドロベン
ゾフラン誘導体またはその塩の製法方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体ま
たはその塩は、例えば、特開平７−１０９２６５号公報
および特開平８−７３４５１号公報に記載されている。
これらの特開平７−１０９２６５号公報および特開平８
−７３４５１号公報に開示された化合物は、セロトニン
１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）レセプターに作用することが記載
されている。

【０００３】上記の５−ＨＴ１Ａレセプタ−に作用する
化合物は、抗不安剤、抗うつ剤、摂食障害改善剤、血圧
降下剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい
剤、薬物誘発嘔吐抑制剤等を含む）などとして有用なこ
とが知られており、既に多くの報告がなされている。
（日本臨床、４７巻、１９８９年増刊号、第１２４１−
１２４８頁；Ｊ．Ｐ．Ｆｅｉｇｈｎｅｖ，Ｗ．Ｆ．Ｂｏ
ｙｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２２，２１
（１９８９）；Ｐ．Ｒ．Ｓａｘｅｎａ，Ｃ．Ｍ．Ｖｉｌ
ｌａｌｏｎ，Ｔｉｐｓ，１１，９５（１９９０），Ｎ．
Ｍａｔｓｕｋｉｅｔ ａｌ．，Ｊｐａ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ，Ｓｕｐｐｌ．，５８，３１３（１９９２）
等）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】前述の特開平７−１０
９２６５号公報および特開平８−７３４５１号公報に
は、２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体またはその塩
の製造方法が記載されているが、これらの公報に記載さ
れた製造方法は比較的煩雑で、多くの工程を必要として
いる。そこで、これらの化合物を製造するためのより優
れた製造方法を見い出し、これを提供することが望まれ
ていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意研究し、公知の方法に比較し
て、明らかに工程数が少なく、且つ収率の点で大きく勝
る本発明の製造方法を確立し、実際に、本発明の製造方
法が極めて優れていることを確認して本発明を完成させ
るに至った。

【０００６】すなわち本発明は、式（２）

【０００７】

【化５】

【０００８】（式中、Ｘは脱離基を示し、＊は不斉炭素
をそれぞれ示す。）で表される化合物と、Ｈ2 Ｎ−（Ｃ
Ｈ2 ）ｎ−Ａ−Ｂ（式中、ｎは２から６までの整数、Ａ
はＨＮＣＯまたはＨＮＳＯ2 を示し、Ｂはナフチル基、
チエニル基、ピリジル基、フリル基または置換基Ｒ2 を
有していても良いフェニール基をそれぞれ示す。ただ
し、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置
換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ
基、水酸基、ニトロ基もしくはシアノ基を示す。）で表
される化合物とを反応せしめ、必要に応じて、アルキル
化剤により、該反応生成物のＮＨ2 基に低級アルキル基
を導入するか、又は上記、式（２）で表される化合物
と、式（３）

【０００９】

【化６】

【００１０】（式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキ
ル基を示し、ｎ、Ａ、Ｂは前記と同じ意味を示す。）で
表される化合物とを反応せしめることを特徴とする式
（１）

【００１１】

【化７】

【００１２】（式中、Ｒ1 、ｎ、Ａ、Ｂ、＊は前記と同
じ意味を示す。）で表される２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン誘導体またはその塩の製造方法を提供するものであ
る。本発明において低級アルキル基とは、Ｃ1 からＣ4
までの枝分かれのあってもよいアルキル基を示し、具体
的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロ
ピル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル等の基を表
す。特に、メチル基、エチル基が好ましい例として挙げ
られる。

【００１３】また、本発明において低級アルコキシ基と
は、Ｃ1 からＣ4 までの枝分かれのあってもよいアルコ
キシ基を示し、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、第
二ブトキシ、第三ブトキシ等の基を表す。ハロゲン原子
とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等が挙
げられる。特に弗素原子、塩素原子が好ましい例として
挙げられる。

【００１４】ハロゲン原子で置換されていてもよい低級
アルキル基とは、前述の低級アルキル基、および低級ア
ルキル基の一部または全部の水素原子がハロゲン原子に
より置換されている基を意味し、ハロゲン原子が複数存
在する場合には、同一または互いに相違したハロゲン原
子であってもよく、またその位置も特に限定されない。
具体的には、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル
基、クロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル
基等が挙げられる。

【００１５】脱離基Ｘとは、式（２）の化合物と、式
（３）の化合物とが反応し、式（１）の化合物となる反
応に際し、反応の前後において式（２）の化合物より脱
離する基を示し、通常は塩素原子、臭素原子等のハロゲ
ン原子や、メタンスルホニルオキシ基などのアルキルス
ルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トル
エンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキ
シ基などがあげられる。

【００１６】式（２）の化合物を得るための方法は、例
えば薬学雑誌８８（５）、５０３−５１２（１９６８）
または特開平３−１８８０７７号公報に記載されてい
る。これらの方法に準じて、式（２）の化合物は、市販
の２−アリルフェノ−ルから合成することが出来る。式
（２）の化合物を得るための別の方法は、例えば、以下
の方法により調製される。すなわち、式（２）

【００１７】

【化８】

【００１８】（式中、Ｘ及び＊は前記と同じ意味を示
す。）で表される化合物のＸがメタンスルホニルオキシ
基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等である場合は、
例えば、式（４）

【００１９】

【化９】

【００２０】（式中、＊は前記と同じ意味を示す。）で
表される化合物と、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、
ｐ−トルエンスルホニックアンヒドリド、メタンスルホ
ニルクロリドなどのスルホニル化試薬と反応させること
によって得られる。これらのスルホニル化試薬は、式
（４）の化合物に対して、１〜１０当量、とくに好まし
くは、１〜１．５当量用いればよい。反応においては、
塩基を存在せしめることが好ましく、その塩基として
は、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリ
ン等の有機塩基もしくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどの無機塩基等が例示される。

【００２１】用いる塩基の量は、スルホニル化試薬と当
量もしくは１．５当量までの少過剰量用いることが好ま
しい。反応は、通常、不活性媒体中で行えばよく、不活
性媒体としては、反応に不活性で有れば使用可能であ
る。すなわち、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフランなどを例としてあげるこ
とができる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択すれば
よいが、式（４）の化合物の５〜１００倍の用量が例示
される。反応は、通常−２５℃から４０℃、特に好まし
くは、室温付近で行うことができる。反応の終了は、原
料の消失をもって知ることができるが、通常１時間から
２４時間で完了する。

【００２２】また、式（２）のＸが塩素原子、臭素原子
などのハロゲン原子である場合は、式（４）の化合物
と、ハロゲン含有化合物を、トリフェニールホスフィン
などのホスフィン化合物存在下に反応させることによっ
て得られる。ハロゲン含有化合物としては、四塩化炭素
または四臭化炭素等が例示される。ハロゲン含有化合物
の量は、式（４）の化合物に対して、１当量以上用いれ
ばよいが、通常１０当量以上であってもよい。

【００２３】トリフェニールホスフィンなどのホスフィ
ン化合物は、式（４）の化合物に対して、１〜１０当
量、とくに好ましくは、１〜３当量用いればよい。反応
は、通常、不活性媒体中で行ってもよく、例えば、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランなどが例示される。また不
活性媒体の代わりに、ハロゲン含有化合物を用いても好
ましい。不活性媒体の量は、適宜の量を選択すればよい
が、式（４）の化合物の５〜１００倍の用量が例示され
る。反応は、通常、冷却条件乃至加熱条件下で行えばよ
く、特に好ましくは、室温付近でおこなうことができ
る。反応時間は、原料の消失をもって反応の終了を知る
ことができるが、通常３０分間から１日間までに完了す
る。

【００２４】式（４）の化合物は、例えば以下の方法に
より調製される。すなわち式（５）

【００２５】

【化１０】

【００２６】（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル
基を示し、＊は前記と同じ意味を示す。）で表される化
合物を還元することにより調製できる。すなわち、式
（５）の化合物に対して水素化リチウムアルミニウム、
水素化ホウ素ナトリウム、ボランジメチルスルヒドコン
プレックス、ボランテトラヒドロフランコンプレック
ス、ボランピリジンコンプレックスなどを使用して還元
する。還元剤は、式（５）の化合物に対して、０．１〜
１０当量、とくに好ましくは、０．５〜３当量用いれば
よい。

【００２７】還元反応は、通常、不活性媒体中で行えば
よく、不活性媒体としては、反応に不活性であればよ
く、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノ
ール、エタノールまたは水等を用いることができる。不
活性媒体の量は、適宜の量を選択すればよいが、式
（５）の化合物の５〜１００倍の用量が例示される。反
応は、通常、冷却条件乃至加熱条件下で行えばよく、特
に好ましくは、室温付近でおこなうことができる。反応
時間は、原料の消失をもって反応の終了を知ることがで
きるが、通常３０分間から３日間までに完了する。

【００２８】式（５）の化合物は、例えば以下の方法に
より調製される。すなわち式（６）

【００２９】

【化１１】

【００３０】（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル
基を示す。）で表される化合物を還元することにより調
製できる。すなわち式（６）の化合物に対して触媒量、
典型的には、式（６）の化合物の１重量％〜２０重量
％、特に好ましくは、５重量％〜１０重量％のパラジウ
ム−活性炭を用い、水素ガスを添加する。パラジウム−
活性炭としては、市販のパラジウム−活性炭を用いるこ
とができるが、典型的には、５％パラジウム−活性炭ま
たは、１０％パラジウム−活性炭を用いる。その他の方
法として、ナトリウムアマルガム、ラネーニッケル、金
属マグネシウム−メタノール系などを使用して還元する
こともできる。

【００３１】還元反応は、通常、不活性媒体中で行えば
よく、不活性媒体としては、反応に不活性で有ればよ
く、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノ
ール、エタノールまたは水等を用いることができる。不
活性媒体の量は、適宜の量を選択すればよいが、式
（６）の化合物の５〜１００倍の用量が例示される。反
応は、通常、冷却条件乃至加熱条件下で行えばよく、特
に好ましくは、室温付近でおこなうことができる。反応
時間は、原料の消失をもって反応の終了を知ることがで
きるが、通常３０分間から３日間までに完了する。以上
のようにして、式（２）の化合物は、市販のベンゾフラ
ン−２−カルボン酸より調製することが出来る。

【００３２】一方、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｂで表
される化合物（以下、式（３’）化合物と略称すること
がある）を得るための方法は、例えばヘルベチカケミカ
アクタ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔ
ａ）６６（２）、５４２−５５６（１９８３）、シンセ
シス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）４０４（１９８２）、１０
３２（１９８４）、９１７（１９８８）、ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ）６１、８２２（１９３９）ジャーナ
ル・オブ・オーガニック ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）４
８、１０４７（１９８３）、５２、２５９２（１９８
７）などに記載されている。これらの方法に準じて、式
（３’）の化合物は、市販のジアミン化合物と市販の酸
塩化物、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、ニト
リルなどのカルボン酸誘導体との反応により容易に調製
することが出来る。

【００３３】すなわち、例えば、１，４−ジアミノブタ
ンなどのジアミン化合物を不活性媒体中、塩基の存在下
にベンゾイルクロリドなどのカルボン酸誘導体と反応さ
せることにより、式（３’）の化合物を得ることが出来
る。反応に用いるジアミン化合物としては例えば、１，
２−ジアミノエタン、１，３−ジアミノプロパン、１，
４−ジアミノブタン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−１，２−ジアミノエタン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−１，３−ジアミノプロパン、Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−１，４−ジアミノブタン、Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−１，５−ジアミノペンタンなど
のジアミン化合物などが挙げられるが、例えば、東京化
成社、アルドリッチ社、ランカスター社等より市販され
ており、利用することが簡便である。

【００３４】一方、反応に用いるカルボン酸誘導体とし
ては例えば、ベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロミ
ド、ベンゼンスルホニルクロリド、ベンゾイックアンヒ
ドリド、ｏ−メチルベンゾイルクロリド、ｐ−ブチルベ
ンゾイルクロリド、ｏ−メトキシベンゾイルクロリド、
ｍ−メトキシベンゾイルクロリド、ｐ−メトキシベンゾ
イルクロリド、ｏ−クロロベンゾイルクロリド、ｏ−ブ
ロモベンゾイルクロリド、ｏ−フルオロベンゾイルクロ
リド、ｏ−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド、ｐ
−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド、ｏ−ニトロ
ベンゾイルクロリド、ｍ−シアノベンゾイルクロリド、
ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリ
ド、１−ナフトイルクロリド、２−ナフトイルクロリ
ド、ニコチノイルクロリド・塩酸塩、イソニコチノイル
クロリド・塩酸塩、２−チオフェンカルボニルクロリ
ド、２−フロイルクロリド、メチルベンゾエート、エチ
ルベンゾエート、メチル２−メチルベンゾエート、メチ
ル３−メチルベンゾエート、メチル４−メチルベンゾエ
ート、エチル２−メチルベンゾエート、メチル２−メト
キシベンゾエート、メチル４−メトキシベンゾエート、
メチル４−シアノベンゾエート、ベンズアミドなどが挙
げられるが、例えば、東京化成社、アルドリッチ社等よ
り市販されており、利用することが簡便である。

【００３５】反応に用いる塩基としては、トリエチルア
ミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の有機塩基も
しくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機
塩基等が例示される。また、上記のジアミン化合物が塩
基を兼ねていても良い。用いる塩基の量は、上記のカル
ボン酸誘導体と当量もしくは３当量程度の少過剰量用い
ることが好ましい。不活性媒体としては、好ましくない
反応を生じなければ使用可能である。すなわち、クロロ
ホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＤＭ
Ｆ、水などを例としてあげることができる。また、上記
のジアミン化合物が不活性媒体を兼ねていても良い。

【００３６】不活性媒体の量は、適宜の量を選択すれば
よいが、式（４）の化合物の５〜１００倍の用量が例示
される。反応は、通常−２５℃から還流条件下、特に好
ましくは、室温付近乃至還流条件下で行うことができ
る。反応の終了は、原料の消失をもって知ることができ
るが、通常１時間から７日間で完了する。以上のように
して式（３’）の化合物を得ることが出来る。

【００３７】また、式（３）の化合物（式中のＲ１が低
級アルキル基である場合）を得るには、前記（３’）の
化合物すなわち、式（３）の化合物において、式中のＲ
1 が水素原子である場合の化合物に、後述のアルキル化
剤により、低級アルキル基を導入すれば良い。

【００３８】式（２）の化合物と式（３’）化合物との
反応、又は式（２）の化合物と式（３）の化合物との反
応は、従来知られたアミノ化の手法を用いて実施でき
る。典型的には、式（２）の化合物と式（３）の化合物
（又は式（３’）の化合物）とを不活性媒体中で反応さ
せればよく、不活性媒体としては、アセトニトリル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、水など
が例として挙げられる。式（２）の化合物に対し式
（３）の化合物（又は式（３’）の化合物）を、通常
０．１〜１０当量、特に好ましくは１〜２当量用いれば
よい。

【００３９】式（２）の化合物と式（３）の化合物との
反応において、塩基を存在せしめることがさらに好まし
く、またその塩基が上記不活性媒体を兼ねていてもよ
い。その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、
４−メチルモルホリン等の有機塩基もしくは、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基等が例示され
る。

【００４０】用いる塩基の量は、通常、式（２）の化合
物と通常０．１〜１０当量、特に好ましくは１〜３当量
用いればよい。不活性媒体は、適宜の量を選択すればよ
いが、式（２）の化合物の５〜１００倍の用量が例示さ
れる。反応は、典型的には、室温付近または加熱条件下
で行うことができるが、特に好ましくは環流条件下で行
うことが出来る。

【００４１】反応の終了は、原料の消失または目的物が
最大量に達したときをもって知ることができるが、通常
１時間から３日間で完了する。原料の消失または目的物
が最大量に達したときは、通常の分析方法により知るこ
とが出来るが、例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い
るのが簡便である。以上のようにして、式（１）のＲ1
が水素原子である化合物を、得ることが出来る。

【００４２】式（１）のＲ1 が低級アルキル基である化
合物を得るには、上記のようにして得られた式（１）の
化合物のＲ1 が水素原子である化合物を、アルキル化試
薬により低級アルキル基を導入する方法により得ること
が出来る。アルキル化試薬により低級アルキル基を導入
する方法は従来知られた手法を用いて得ることが出来
る。例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロ
ピル、ヨウ化イソプロピル、臭化メチルなどのアルキル
化試薬により低級アルキル基を導入することによって得
られる。これらのアルキル化試薬は、式（１）の化合物
に対して、１〜１０当量、特に好ましくは、１〜３当量
用いればよい。反応においては、塩基を存在せしめるこ
とが好ましく、その塩基としては、トリエチルアミン、
ピリジン、４−メチルモルホリン等の有機塩基もしく
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどの無機塩基等が挙げられる。

【００４３】用いる塩基の量は、通常１当量以上である
が、好ましくは、１〜１００当量の用量が例示される。
反応は、通常、不活性媒体中で行ってもよく、例えば、
クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリルなどを例としてあげる
ことができる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択すれ
ばよいが、式（１）の化合物の５〜１００倍の用量が例
示される。反応は、典型的には、−２５℃から４０℃、
特に好ましくは、室温付近で行うことができる。反応の
終了は、原料の消失をもって知ることができるが、通常
１時間から３日間で完了する。

【００４４】式（１）のＲ1 が低級アルキル基である化
合物を得る他の方法としては、例えば、ホルムアルデヒ
ド水溶液、ホルムアルデヒドのアルコール溶液、アセト
アルデヒド等のアルデヒド試薬と式（１）の化合物を反
応させ、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム等の還元剤により、還元的にアルキル化する
ことによって得られる。反応に用いるアルデヒド試薬の
量は、式（１）の化合物に対して、１〜１０当量、特に
好ましくは、１〜３当量用いればよい。

【００４５】反応に用いる還元剤の量は、式（１）の化
合物に対して、１〜１０当量、特に好ましくは、１〜３
当量用いればよい。反応は、通常、不活性媒体中で行
い、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
メタノール、エタノールなどを例としてあげることがで
きる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択すればよい
が、式（１）の化合物の５〜１００倍の用量が例示され
る。反応は、典型的には、−２５℃から４０℃、特に好
ましくは、室温付近で行うことができる。反応の終了
は、原料の消失をもって知ることができるが、通常１時
間から３日間で完了する。以上のようにして、式（１）
の化合物を得ることが出来る。

【００４６】上記反応により得られる本発明の式（１）
の化合物は、反応物中から精製してもまた、精製しなく
ともよいが、例えばシリカゲルなどの担体を用いるカラ
ムクロマトグラフィ−等の公知の精製法により精製する
ことが好ましい。本発明の式（１）の化合物は、酸付加
塩となすことができる。そのような塩としては、例え
ば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、または、酢酸、
プロピオン酸、パラトルエンスルホン酸、マレイン酸、
酒石酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク
酸、リンゴ酸などの有機酸との酸付加塩をあげることが
できる。また、式（１）におけるＲ1 の種類によって
は、ナトリウム塩、カリウム塩等の塩となすこともでき
る。

【００４７】これらの塩を式（１）の化合物から得るに
は、遊離塩基から塩を得る公知の方法によって製造する
ことができる。例えば、本発明の式（１）の化合物に１
当量以上の塩酸／メタノ−ル溶液を加えて塩酸塩を析出
させ、これを回収すればよい。塩が析出しがたい場合に
は、これにジエチルエ−テルなどの媒体を加えて析出さ
せてもよい。

【００４８】式（１）の化合物は、不斉炭素を有してお
り、ラセミ体もしくは、光学活性体として存在する。式
（１）の化合物は、これらラセミ体もしくは、光学活性
体を包括する意図がある。特定の光学活性体は、従来知
られたとおりに、キラル静止相でのクロマトグラフィー
や、キラル塩形成とその後の選択的結晶化による分離を
経由する分割、または立体選択的エステラーゼを使用す
る酵素的加水分解のような手法によって分離、回収でき
る。また、光学活性な出発原料から誘導することもでき
る。

【００４９】以上のように、本発明の２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン誘導体またはその塩の製造方法によると、
例えば、実施例７のように、共通の中間体である２−ブ
ロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランから、１工
程で目的の２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体を製造
できるのに比べて、特開平８−７３４５１号公報に記載
されている製造方法では、７工程を必要とし、本発明の
製造方法が短工程で、目的物を容易に得られる方法であ
ることがわかる。また、収率的にも、特開平８−７３４
５１号公報の実施例６では、全収率４７．４％であるの
に対し、本発明の実施例７では、全収率９１．６％と高
く、ひいては、簡便且つ安価に製造することができ、本
発明の製造方法が極めて優れた方法であることが確認で
きる。

【００５０】斯くして得られた２、３−ジヒドロベンゾ
フラン誘導体またはその塩は、特開平７−１０９２６５
号公報および特開平８−７３４５１号公報に記載されて
いるとおり、５−ＨＴ１Ａレセプタ−に作用し、もっ
て、セロトニン神経系関連疾患治療剤となすことができ
る。本発明でセロトニン神経系関連疾患とは、セロトニ
ンが関与する神経系の疾患を意味し、具体的には不安、
うつ、摂食障害、高血圧、嘔吐（動揺病、宇宙酔い、め
まい、薬物誘発嘔吐等を含む）等が挙げられる。

【００５１】このようなセロトニン神経系関連疾患治療
剤を調製するには、式（１）の化合物または、それらの
塩と薬学的に許容される医薬担体とを組み合わせ、公知
方法により経口もしくは非経口投与用に製剤化すればよ
い。上記製剤化のための剤型としては、注射剤、点滴
剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げら
れるが、その製造のためには、これらの製剤に応じた薬
学的に許容される各種医薬担体などを用いることができ
る。

【００５２】例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの
経口剤の調製にあたっては、澱粉、乳糖、白糖、マンニ
ット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、
無機塩類などの賦形剤、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、マクロゴールなどの崩壊剤、ラウリル硫
酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、
ポリソルベート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、
水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、
流動性促進剤、矯味剤を用いることができる。また、本
発明の薬剤は、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤としても使用することができる。

【００５３】非経口剤を調製するには、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ールなどを用いることができる。更に必要に応じて、殺
菌剤、防腐剤、安定剤、等張剤、無痛化剤などを加えて
もよい。本発明のセロトニン神経経関連疾患治療剤は、
経口もしくは非経口により投与することができるが、非
経口投与としては、筋肉内注射、静脈内注射等による投
与や経皮、経鼻、経膣等の投与が例示される。

【００５４】

【発明の実施の形態】以下、実施例により本発明をさら
に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

【００５５】

【参考例１】２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］フランの合成 工程Ａ ２−アセトキシアリルベンゼンの合成 ２−アリルフェノール（東京化成社製）１．３ｍｌ（１
０ｍｍｏｌ）をピリジン６．５ｍｌに溶かし、０℃に冷
やして、ジメチルアミノピリジン２４ｍｇ（０．２ｍｍ
ｏｌ）、アセチルクロリド１．９ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）
を加えた。

【００５６】次いで反応液を０℃で２時間撹拌した後、
クロロホルム５０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水５０ｍｌ、水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄
後、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。残渣を減圧蒸留（７８〜８０℃／４ｍｍ
Ｈｇ）し、表題化合物１．６４ｇを無色の油状物として
得た。収率９３％

【００５７】工程Ｂ ３−（２−アセトキシフェニー
ル）−１，２−ジブロモプロパンの合成 工程Ａで調製した、２−アセトキシアリルベンゼン５８
０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素５ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、臭素０．１６ｍｌ（３．０ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。反応液を０℃で２時間撹拌した後、ク
ロロホルム２０ｍｌを加えて、亜硫酸水素ナトリウム水
２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
濃縮して、表題化合物０．９３ｇを無色の油状物として
得た。この化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に
用いた。収率９２％

【００５８】工程Ｃ ２−ブロモメチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフランの合成 工程Ｂで調製した、３−（２−アセトキシフェニール）
−１，２−ジブロモプロパン３４０ｍｇ（１．０ｍｍｏ
ｌ）をエタノール３ｍｌに溶かし、０℃に冷やして、１
規定のナトリウムエトキシドのエタノール溶液１．２ｍ
ｌ（１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。

【００５９】次いで反応液を０℃で２時間撹拌した後、
クロロホルム２０ｍｌを加えて、１０％クエン酸水２０
ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロ
ロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
ルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３０：１の混合溶媒で溶媒で溶出し、
表題化合物１４０ｍｇを無色の油状物として得た。収率
６６％

【００６０】

【参考例２】Ｎ−ベンゾイル−１，４−ジアミノブタン
の合成 ベンズアミド（東京化成社製）５２６ｍｇ（５．００ｍ
ｍｏｌ）を１，４−ジアミノブタン（アルドリッチ社
製）１．５１ｍｌ（１５．０ｍｍｏｌ）に加え、アルゴ
ン気流下、５０時間還流撹拌した。反応液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３
８５，５０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝１
０：１の混合溶媒で溶媒で溶出し、表題化合物５７９ｍ
ｇを黄色の油状物として得た。収率６６％

【００６１】

【参考例３】Ｎ−ベンゾイル−１，４−ジアミノブタン
塩酸塩の合成 工程Ａ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジ
アミノブタンの合成１，４−ジアミノブタン１３．２ｇ
（１５０ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール２７０ｍｌ、水２
４０ｍｌの混合溶媒に溶解し、０℃に冷やして、２．５
Ｎの水酸化ナトリウム水３６ｍｌ（９０ｍｍｏｌ）、ジ
−ｔ−ブトキシ−ジ−カーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）（東
京化成社製）１３．１ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）を加え
た。

【００６２】次いで室温で一昼夜撹拌後、減圧濃縮し、
析出してきた結晶を濾過により除去、母液に塩化メチレ
ン１００ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水１０
０ｍｌ、水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄
後、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮して、表題化合物６．２４ｇを無色の油状物と
して得た。この化合物はこれ以上の精製を行わず次の反
応に用いた。収率５５．２％（Ｂｏｃ２Ｏからの収率）

【００６３】工程Ｂ Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−１，４−ジアミノブタンの合成 工程Ａと同様の方法で調製した、Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−１，４−ジアミノブタン９４．０ｇ（５０
０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０００ｍｌに溶解し、ト
リエチルアミン８３．５ｍｌ（６００ｍｍｏｌ）を加え
た。０℃に冷やして、ベンゾイルクロリド６４ｍｌ（５
５０ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で１時間、室温で１
時間撹拌した。

【００６４】次いで反応液にクロロホルム１０００ｍｌ
を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水１０００ｍｌ、水
１０００ｍｌ、飽和食塩水１０００ｍｌで洗浄後、クロ
ロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮
した。残渣にヘキサン：酢酸エチル＝４：１の混合溶媒
５００ｍｌを加えて、析出した結晶を濾過して、表題化
合物１３４ｇを黄色の結晶として得た。収率９１．４％

【００６５】工程Ｃ Ｎ−ベンゾイル−１，４−ジアミ
ノブタン塩酸塩の合成 工程Ｂで調製した、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−１，４−ジアミノブタン２９．２ｇ
（１００ｍｍｏｌ）を４Ｎの塩酸・ジオキサン溶液１０
０ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液にエー
テル１００ｍｌを加えて、析出した結晶を濾過して、表
題化合物２２．１ｇを淡赤色の結晶として得た。収率９
６．６％

【００６６】

【参考例４】Ｎ−ベンゾイル−１，３−ジアミノプロパ
ン塩酸塩の合成 工程Ａ Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−１，３−ジアミノプロパンの合成 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプ
ロパン（ランカスター社製）８．７１ｇ（５０ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、トリエチルア
ミン８．３５ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷
やして、ベンゾイルクロリド６．４ｍｌ（５５ｍｍｏ
ｌ）を滴下した後、０℃で１時間、室温で１時間撹拌し
た。

【００６７】次いで反応液にクロロホルム１００ｍｌを
加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水１００ｍｌ、水１０
０ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄後、クロロホルム
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残
渣にヘキサン：酢酸エチル＝４：１の混合溶媒５０ｍｌ
を加えて、析出した結晶を濾過して、表題化合物１１．
５ｇを淡黄色の結晶として得た。収率８６．３％

【００６８】工程Ｂ Ｎ−ベンゾイル−１，３−ジアミ
ノプロパン塩酸塩の合成 工程Ａで調製した、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパン８．０ｇ
（３０ｍｍｏｌ）を４Ｎの塩酸・ジオキサン溶液１０ｍ
ｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液にエーテル
３０ｍｌを加えて、析出した結晶を濾過して、表題化合
物５．７９ｇを淡赤色の結晶として得た。収率９５．２
％

【００６９】

【参考例５】Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）−１，４
−ジアミノブタン塩酸塩の合成 工程Ａ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（２
−メトキシベンゾイル）−１，４−ジアミノブタンの合
成 参考例３工程Ａで調製した、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−１，４−ジアミノブタン９．４ｇ（５０ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、トリエチルア
ミン１０．５ｍｌ（７５．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃
に冷やして、２−メトキシベンゾイルクロリド８．９３
ｍｌ（６０．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で２時間
撹拌した。

【００７０】次いで反応液にクロロホルム１００ｍｌを
加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水１００ｍｌ、水１０
０ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄後、クロロホルム
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残
渣にヘキサン：酢酸エチル＝３：１の混合溶媒３２ｍｌ
を加えて、析出した結晶を濾過して、表題化合物１４．
９ｇを黄色の結晶として得た。収率９２．６％

【００７１】工程Ｂ Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）
−１，４−ジアミノブタン塩酸塩の合成 工程Ａで調製した、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ’−（２−メトキシベンゾイル）−１，４−ジアミノ
ブタン９．６７ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
５ｍｌに溶解し、０℃に冷やして、トリフルオロ酢酸５
ｍｌを加えた後、０℃で２時間撹拌した。トリフルオロ
酢酸５ｍｌを加えた後さらに室温で一昼夜撹拌し、減圧
濃縮した。

【００７２】次いで残渣にクロロホルム１００ｍｌを加
えて、１Ｎの水酸化ナトリウム水１００ｍｌ、水１００
ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄後、クロロホルム層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣
にエーテル２０ｍｌ、濃塩酸４ｍｌを加え、減圧濃縮
後、酢酸エチル：エーテル＝５：１の混合溶媒２４ｍｌ
を加えて、析出した結晶を濾過して、表題化合物５．６
４ｇを赤色の結晶として得た。収率７２．６％

【００７３】

【参考例６】Ｎ−（３−クロロベンゾイル）−１，４−
ジアミノブタン塩酸塩の合成 工程Ａ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（３
−クロロベンゾイル）−１，４−ジアミノブタンの合成 参考例３工程Ａで調製した、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−１，４−ジアミノブタン１８．８ｇ（１００ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン２００ｍｌに溶解し、トリエチ
ルアミン１６．７ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）を加えた。０
℃に冷やして、３−クロロベンゾイルクロリド１４．０
ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で２時間撹
拌した。

【００７４】次いで反応液にクロロホルム２００ｍｌを
加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２００ｍｌ、水２０
０ｍｌ、飽和食塩水２００ｍｌで洗浄後、クロロホルム
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残
渣にヘキサン：酢酸エチル＝４：１の混合溶媒１００ｍ
ｌを加えて、析出した結晶を濾過して、表題化合物３
０．２ｇを白色の結晶として得た。収率９２．３％

【００７５】工程Ｂ Ｎ−（３−クロロベンゾイル）−
１，４−ジアミノブタン塩酸塩の合成 工程Ａで調製した、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ’−（３−クロロベンゾイル）−１，４−ジアミノブ
タン９．８１ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を４Ｎの塩酸・ジ
オキサン溶液３０ｍｌに溶解し、室温で一昼夜撹拌し
た。反応液にエーテル３０ｍｌを加えて、析出した結晶
を濾過して、表題化合物７．７２ｇを淡赤色の結晶とし
て得た。収率９７．８％

【００７６】

【参考例７】Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）−１，２
−ジアミノエタン塩酸塩の合成 工程Ａ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（４
−フルオロベンゾイル）−１，２−ジアミノエタンの合
成 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジアミノエ
タン（ランカスター社製）３．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン３２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン４．
１８ｍｌ（３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷やし
て、４−フルオロベンゾイルクロリド２．８４ｍｌ（２
４．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で２時間撹拌し
た。

【００７７】次いで反応液にクロロホルム１００ｍｌを
加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水１００ｍｌ、水１０
０ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄後、クロロホルム
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残
渣にヘキサン：酢酸エチル＝４：１の混合溶媒１０ｍｌ
を加えて、析出した結晶を濾過して、表題化合物５．１
４ｇを白色の結晶として得た。収率９１．０％

【００７８】工程Ｂ Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）
−１，２−ジアミノエタン塩酸塩の合成 工程Ａで調製した、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ’−（４−フルオロベンゾイル）−１，２−ジアミノ
エタン２．８２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を４Ｎの塩酸・
ジオキサン溶液２０ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌し
た。反応液にエーテル５０ｍｌを加えて、析出した結晶
を濾過して、表題化合物２．１６ｇを白色の結晶として
得た。収率９８．８％

【００７９】

【参考例８】Ｎ−（２−チオフェン）カルボニル−１，
４−ジアミノブタン塩酸塩の合成 工程Ａ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（２
−チオフェン）カルボニル−１，４−ジアミノブタンの
合成 参考例３工程Ａで調製した、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−１，４−ジアミノブタン１８．８ｇ（１００ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン２００ｍｌに溶解し、トリエチ
ルアミン１６．７ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）を加えた。０
℃に冷やして、２−チオフェンカルボニルクロリド（ア
ルドリッチ社製）１１．８ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）を滴
下した後、室温で一昼夜撹拌した。

【００８０】次いで反応液にクロロホルム２００ｍｌを
加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水４００ｍｌ、水４０
０ｍｌ、飽和食塩水４００ｍｌで洗浄後、クロロホルム
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残
渣にヘキサン：酢酸エチル＝４：１の混合溶媒１００ｍ
ｌを加えて、析出した結晶を濾過して、表題化合物２
７．２ｇを白色の結晶として得た。収率９１．１％

【００８１】工程Ｂ Ｎ−（２−チオフェン）カルボニ
ル−１，４−ジアミノブタン塩酸塩の合成 工程Ａで調製した、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ’−（２−チオフェン）カルボニル−１，４−ジアミ
ノブタン５．９７ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を４Ｎの塩酸
・ジオキサン溶液２０ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌
した。反応液にエーテル４０ｍｌを加えて、析出した結
晶を濾過して、表題化合物４．６２ｇを白色の結晶とし
て得た。収率９８．４％

【００８２】

【実施例１】（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−ベンゾイルアミ
ノ）ブチル）アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン塩酸塩の合成。 −アセトニトリル、炭酸カリウムによる製法− 工程Ａ ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−２−カ
ルボン酸の合成 ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸（アルドリッチ社
製）１．０２ｇ（６．３ｍｍｏｌ）を水に溶かし、水酸
化ナトリウム水でｐＨ９に調製した。反応液を２％ナト
リウムアマルガム（ナトリウム４４０ｍｇ、水銀２１．
５６ｇより調製）に徐々に加え、室温で５分間反応させ
た。

【００８３】次いで反応液をセライト上で濾過し、母液
を濃塩酸で酸性にした後、エーテルで抽出、水１０ｍ
ｌ、飽和食塩水１０ｍｌで洗浄後、エーテル層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物８３
９ｍｇを白色の結晶として得た。収率８１．１％

【００８４】工程Ｂ （Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン−２−カルボン酸の合成 工程Ａと同様の方法で調製した、２，３−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸９８５ｍｇ（６．００
ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶かし、（Ｒ）−
（＋）−α−メチルベンジルアミン（東京化成社製）
０．７７ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）を加えて、減圧濃縮し
た。

【００８５】次いで残渣にメタノール：酢酸エチル＝
１：１０の混合溶媒２６．４ｍｌを加え、加熱溶解し、
室温で一昼夜静置、析出した結晶を濾過した。この結晶
を２度、メタノール：酢酸エチル＝１：５の混合溶媒で
再結晶化して得られた結晶を、１Ｎの塩酸に溶かし、ク
ロロホルム１０ｍｌで抽出し、飽和食塩水１０ｍｌで洗
浄後、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下濃縮し、表題化合物１９５ｍｇを白色の結晶とし
て得た。収率１９．８％

【００８６】工程Ｃ （Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−
ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ｂで調製した、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン−２−カルボン酸９０ｍｇ（０．５５ｍｍ
ｏｌ）を無水テトラヒドロフラン０．９ｍｌに溶かし、
アルゴン雰囲気下０℃に冷やした。反応液にボランジメ
チルスルヒドコンプレックス（東京化成社製）０．１ｍ
ｌ（１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を０℃で１．５
時間、室温で３０分撹拌した。反応液を再び０℃に冷や
し、メタノール１ｍｌを加えて、３０分撹拌した後、反
応液を減圧濃縮して、表題化合物８３ｍｇを無色の油状
物として得た。収率１００％

【００８７】工程Ｄ （Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−
メタンスルホニルオキシメチルベンゾ［ｂ］フランの合
成 工程Ｃと同様の方法で調製した、（Ｒ）−２，３−ジヒ
ドロ−２−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］フラン９．０
１ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン９０ｍｌに溶
かし、０℃に冷やして、トリエチルアミン１６．７ｍｌ
（１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液にメタンスルホニ
ルクロリド６．９７ｍｌ（９０．０ｍｍｏｌ）を滴下
し、０℃で４０分間撹拌した。

【００８８】次いで反応液にクロロホルム１００ｍｌを
加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水１００ｍｌ、水１０
０ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄後、クロロホルム
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得
られた残渣にエーテル：ヘキサン＝３：１の混合溶媒４
０ｍｌを加えて、析出した結晶を濾過し、表題化合物１
０．５ｇを淡黄色の結晶として得た。収率７７．０％

【００８９】工程Ｅ （Ｒ）−２−（Ｎ−（４−ベンゾ
イルアミノ）ブチル）アミノメチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］フラン塩酸塩の合成 工程Ｄで調製した、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−メ
タンスルホニルオキシメチルベンゾ［ｂ］フラン１．８
３ｇ（８．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１６．０ｍ
ｌに溶かし、炭酸カリウム３．３２ｇ（２４．０ｍｍｏ
ｌ）、参考例３で調製した、Ｎ−ベンゾイル−１，４−
ジアミノブタン塩酸塩２．７５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）
を加えた。

【００９０】次いで反応液を２４時間還流した後、塩化
メチレン２４．０ｍｌ，水８．０ｍｌを加えて抽出、塩
化メチレン層を水１６ｍｌ、水１６ｍｌ、飽和食塩水
９．６ｍｌで洗浄後、減圧下濃縮し、得られた残渣をエ
タノール８．０ｍｌに溶解し０℃に冷やし、塩酸０．８
ｍｌ滴下し、２時間静置した後、濾過により１．８３ｇ
の白色結晶を得た。この結晶１．２５ｇをエタノール
９．０ｍｌ、水１．１ｍｌに入れ、８０℃バス中にて加
熱溶解後、室温静置４時間後、結晶を濾過し、減圧乾燥
し、表題化合物０．７９ｇを白色の結晶として得た。収
率４０％

【００９１】

【実施例２】（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−ベンゾイルアミ
ノ）ブチル）アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン塩酸塩の合成 −ｔ−ブチルメチルエーテルによる抽出法− 実施例１の工程Ｄで調製した、（Ｒ）−２，３−ジヒド
ロ−２−メタンスルホニルオキシメチルベンゾ［ｂ］フ
ラン１．８３ｇ（８．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
１６．０ｍｌに溶かし、炭酸カリウム３．３２ｇ（２
４．０ｍｍｏｌ）、参考例３で調製した、Ｎ−ベンゾイ
ル−１，４−ジアミノブタン塩酸塩２．７５ｇ（１２．
０ｍｍｏｌ）を加えた。

【００９２】次いで反応液を２４時間還流した後、ｔ−
ブチルメチルエーテル２４．０ｍｌ，水８．０ｍｌを加
えて抽出、ｔ−ブチルメチルエーテル層を水１６ｍｌ、
水１６ｍｌ、飽和食塩水９．６ｍｌで洗浄後、減圧下濃
縮し、得られた残渣をエタノール８．０ｍｌに溶解し０
℃に冷やし、塩酸０．８ｍｌ滴下し、２時間静置した
後、濾過により１．６４ｇの白色結晶を得た。この結晶
１．２５ｇをエタノール９．０ｍｌ、水１．１ｍｌに入
れ、８０℃バス中にて加熱溶解後、室温静置４時間後、
結晶を濾過し、減圧乾燥し、表題化合物０．９１ｇを白
色の結晶として得た。収率４１％

【００９３】

【実施例３】（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−ベンゾイルアミ
ノ）ブチル）アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン塩酸塩の合成 −Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、炭酸カリウムによる
製法− 実施例１の工程Ｄで調製した、（Ｒ）−２，３−ジヒド
ロ−２−メタンスルホニルオキシメチルベンゾ［ｂ］フ
ラン１．８３ｇ（８．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１６．０ｍｌに溶かし、炭酸カリウム
３．３２ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）、参考例３で調製し
た、Ｎ−ベンゾイル−１，４−ジアミノブタン塩酸塩
２．７５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。

【００９４】次いで反応液を２４時間還流した後、ｔ−
ブチルメチルエーテル２４．０ｍｌ，水８．０ｍｌを加
えて抽出、塩化メチレン層を水１６ｍｌ、水１６ｍｌ、
飽和食塩水９．６ｍｌで洗浄後、減圧下濃縮し、得られ
た残渣をエタノール８．０ｍｌに溶解し０℃に冷やし、
塩酸０．８ｍｌ滴下し、２時間静置した後、濾過により
０．２９ｇの白色結晶を得た。この結晶０．２５ｇをエ
タノール１．７９ｍｌ、水０．２３ｍｌに入れ、８０℃
バス中にて加熱溶解後、室温静置４時間後、結晶を濾過
し、減圧乾燥し、表題化合物０．１７ｇを白色の結晶と
して得た。収率６．８％

【００９５】

【実施例４】（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−ベンゾイルアミ
ノ）ブチル）アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン塩酸塩の合成 −アセトニトリル−水系による製法− 実施例１の工程Ｄで調製した、（Ｒ）−２，３−ジヒド
ロ−２−メタンスルホニルオキシメチルベンゾ［ｂ］フ
ラン１．８３ｇ（８．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
１２．０ｍｌ、水４．０ｍｌに溶かし、炭酸カリウム
３．３２ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）、参考例３で調製し
た、Ｎ−ベンゾイル−１，４−ジアミノブタン塩酸塩
２．７５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。

【００９６】次いで反応液を２４時間還流した後、ｔ−
ブチルメチルエーテル２４．０ｍｌ，水８．０ｍｌを加
えて抽出、塩化メチレン層を水１６ｍｌ、水１６ｍｌ、
飽和食塩水９．６ｍｌで洗浄後、減圧下濃縮し、得られ
た残渣をエタノール８．０ｍｌに溶解し０℃に冷やし、
塩酸０．８ｍｌ滴下し、２時間静置した後、減圧濾過に
より２．３９ｇの白色結晶を得た。この結晶１．２５ｇ
をエタノール９．０ｍｌ、水１．１ｍｌに入れ、８０℃
バス中にて加熱溶解後、室温静置４時間後、結晶を減圧
濾過し、減圧乾燥し、表題化合物１．１０ｇを白色の結
晶として得た。収率７２．８％

【００９７】

【実施例５】２−（Ｎ−（３−ベンゾイルアミノ）プロ
ピル）アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フ
ラン塩酸塩の合成 工程Ａ （Ｒ）−２−（Ｎ−（３−ベンゾイルアミノ）
プロピル）アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン塩酸塩の合成 実施例１の工程Ｄで調製した、（Ｒ）−２，３−ジヒド
ロ−２−メタンスルホニルオキシメチルベンゾ［ｂ］フ
ラン１．８３ｇ（８．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
１６．０ｍｌに溶かし、炭酸カリウム３．３２ｇ（２
４．０ｍｍｏｌ）、参考例４で調製した、Ｎ−ベンゾイ
ル−１，３−ジアミノプロパン塩酸塩２．５８ｇ（１
２．０ｍｍｏｌ）を加えた。

【００９８】次いで反応液を２４時間還流した後、塩化
メチレン２４．０ｍｌ，水８．０ｍｌを加えて抽出、塩
化メチレン層を水１６ｍｌ、水１６ｍｌ、飽和食塩水
９．６ｍｌで洗浄後、減圧下濃縮し、得られた残渣をエ
タノール８．０ｍｌに溶解し０℃に冷やし、塩酸０．８
ｍｌ滴下し、２時間静置した後、濾過により１．６５ｇ
の白色結晶を得た。この結晶１．１３ｇをエタノール
５．８ｍｌ、水０．７１ｍｌに入れ、８０℃バス中にて
加熱溶解後、室温静置４時間後、結晶を濾過し、減圧乾
燥し、表題化合物０．５９ｇを白色の結晶として得た。
収率４４％

【００９９】

【実施例６】（Ｒ）−２−（Ｎ−（２−（４−フルオロ
ベンゾイル）アミノ）エチル）アミノメチル−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン塩酸塩の合成 実施例１の工程Ｄで調製した、（Ｒ）−２，３−ジヒド
ロ−２−メタンスルホニルオキシメチルベンゾ［ｂ］フ
ラン１．８３ｇ（８．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
１６．０ｍｌに溶かし、炭酸カリウム３．３２ｇ（２
４．０ｍｍｏｌ）、参考例７で調製した、Ｎ−（４−フ
ルオロベンゾイル）−１，２−ジアミノエタン塩酸塩
２．６２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。

【０１００】次いで反応液を２４時間還流した後、塩化
メチレン５０ｍｌ，水５０ｍｌを加えて抽出、塩化メチ
レン層を水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄後、減
圧下濃縮し、得られた残渣ををエタノール８．０ｍｌに
溶解し０℃に冷やし、塩酸０．８ｍｌ滴下し、２時間静
置した後、濾過により２．１２ｇの白色結晶を得た。こ
の結晶をエタノール１５ｍｌ、水２．１ｍｌに入れ、８
０℃バス中にて加熱溶解後、室温静置４時間後、結晶を
濾過し、減圧乾燥し、表題化合物１．９０ｇを白色の結
晶として得た。収率６５％

【０１０１】

【実施例７】２−（Ｎ−（４−（２−チエニルカルボニ
ルアミノ）ブチル））アミノメチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］フランの合成 参考例８で調製した、Ｎ−（２−チオフェン）カルボニ
ル−１，４−ジアミノブタン塩酸塩１０８ｍｇ（０．４
６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１ｍｌに加え、炭酸カリ
ウム１２７ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、参考例１で調製
した、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン５０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加えて、
８０℃で一昼夜撹拌した。

【０１０２】次いで反応液にクロロホルム２０ｍｌを加
えて、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロ
ロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
ルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロ
ホルム：メタノール＝２０：１の混合溶媒で溶媒で溶出
し、表題化合物７７．３ｍｇを黄色の油状物として得
た。収率９１．６％

【０１０３】

【実施例８】２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−チエ
ニルカルボニルアミノ）ブチル））アミノメチル−２，
３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 実施例７で調製した、２−（Ｎ−（４−（２−チエニル
カルボニルアミノ）ブチル））アミノメチル−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン７３ｍｇ（０．２２ｍｍｏ
ｌ）をメタノール１．５ｍｌに溶かし、０℃に冷やし
て、３７％ホルムアルデヒド水溶液０．２０ｍｌ（２．
５ｍｍｏｌ）、水素化シアノホウ素ナトリウム１６ｍｇ
（０．２５ｍｍｏｌ）を加えて、２時間撹拌した。

【０１０４】次いで反応液にクロロホルム２０ｍｌを加
えて、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロ
ロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
ルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロ
ホルム：メタノール＝３０：１の混合溶媒で溶媒で溶出
し、表題化合物７２．８ｍｇを黄色の油状物として得
た。収率８２．８％

【０１０５】

【実施例９】２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（２−チエ
ニルカルボニルアミノ）ブチル））アミノメチル−２，
３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 実施例７で調製した、２−（Ｎ−（４−（２−チエニル
カルボニルアミノ）ブチル）アミノメチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］フラン８３ｍｇ（０．２５ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル０．８ｍｌに溶かし、０℃に冷や
して、ヨウ化エチル０．０２４ｍｌ（０．３０ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム７０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を加
えて、８０℃で２時間撹拌した。

【０１０６】次いで反応液にクロロホルム２０ｍｌを加
えて、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロ
ロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
ルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロ
ホルム：メタノール＝３０：１の混合溶媒で溶媒で溶出
し、表題化合物６５．５ｍｇを黄色の油状物として得
た。収率７３．０％

【０１０７】

【実施例１０】（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（３−クロロ
ベンゾイル）アミノ）ブチル）アミノメチル−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 実施例１の工程Ｄで調製した、（Ｒ）−２，３−ジヒド
ロ−２−メタンスルホニルオキシメチルベンゾ［ｂ］フ
ラン２．２８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
２３．０ｍｌに溶かし、炭酸カリウム４．１５ｇ（３
０．０ｍｍｏｌ）、参考例６で調製した、Ｎ−（３−ク
ロロベンゾイル）−１，４−ジアミノブタン塩酸塩３．
９５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。

【０１０８】次いで反応液を２４時間還流した後、反応
液にクロロホルム１００ｍｌを加えて抽出、クロロホル
ム層を水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄後、
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，５０ｇ）に付し、ク
ロロホルム：メタノール＝２０：１の混合溶媒で溶媒で
溶出し、表題化合物１．９２ｇを淡黄色の結晶として得
た。収率５３．５％

【０１０９】

【実施例１１】（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（２−メトキ
シベンゾイル）アミノ）ブチル）アミノメチル−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 実施例１の工程Ｄで調製した、（Ｒ）−２，３−ジヒド
ロ−２−メタンスルホニルオキシメチルベンゾ［ｂ］フ
ラン１．１４ｇ（５．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
２０ｍｌに溶かし、炭酸カリウム２．０７ｇ（１５．０
ｍｍｏｌ）、参考例５で調製した、Ｎ−（２−メトキシ
ベンゾイル）−１，４−ジアミノブタン塩酸塩１．９４
ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。

【０１１０】次いで反応液を２４時間還流した後、反応
液にクロロホルム５０ｍｌを加えて抽出、クロロホルム
層を水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄後、クロロ
ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メル
ク社製、Ａｒｔ．９３８５，２０ｇ）に付し、クロロホ
ルム：メタノール＝３０：１の混合溶媒で溶媒で溶出
し、表題化合物７５１ｍｇを黄色の油状物として得た。
収率４２．４％

【０１１１】

【実施例１２】（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−ベンゼンスル
ホニルアミノ）ブチル）アミノメチル−２，３−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］フランの合成 実施例１と同様の方法により実施例１の工程Ｄで調製し
た（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−メタンスルホニルオ
キシメチルベンゾ［ｂ］フラン１．１４ｇから表題化合
物１．０８ｇを黄色の油状物として得た。収率５９．９
％

【０１１２】

【実施例１３】２−（Ｎ−（４−（１−ナフトイル）ア
ミノ）ブチル）アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フランの合成 実施例１と同様の方法により参考例１で調製した２−ブ
ロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン５０
０ｍｇから表題化合物５１０ｍｇを黄色の油状物として
得た。収率５９．２％

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（２） 【化１】 （式中、Ｘは脱離基を示し、＊は不斉炭素をそれぞれ示
   す。）で表される化合物と、Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2 ）ｎ−Ａ
   −Ｂ（式中、ｎは２から６までの整数を；ＡはＨＮＣＯ
   またはＨＮＳＯ2 を；Ｂはナフチル基、チエニル基、ピ
   リジル基、フリル基または置換基Ｒ2 を有していても良
   いフェニール基をそれぞれ示す。ただし、Ｒ2 は水素原
   子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよ
   い低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ
   基もしくはシアノ基を示す。）で表される化合物とを反
   応せしめ、必要に応じて、アルキル化剤により、該反応
   生成物のＮＨ2 基に低級アルキル基を導入するか、又は
   上記、式（２）で表される化合物と、式（３） 【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を示し、
   ｎ、Ａ、Ｂは前記と同じ意味を示す。）で表される化合
   物とを反応せしめることを特徴とする式（１） 【化３】 （式中、Ｒ1 、ｎ、Ａ、Ｂ、＊は前記と同じ意味を示
   す。）で表される２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体
   またはその塩の製造方法。
2. 【請求項２】 下記式（２） 【化４】 （式中、Ｘは脱離基を示し、＊は不斉炭素をそれぞれ示
   す。）で表される化合物と、Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2 ）ｎ−Ａ
   −Ｂ（式中、ｎは４を示し、ＡはＨＮＣＯを示し、Ｂは
   フェニール基をそれぞれ示す。）で表される化合物とを
   反応せしめることを特徴とする請求項１に記載の２，３
   −ジヒドロベンゾフラン誘導体またはその塩の製造方
   法。