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WO2004092136A1 - 含窒素複素環化合物およびその用途 - Google Patents

含窒素複素環化合物およびその用途 Download PDF

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WO2004092136A1
WO2004092136A1 PCT/JP2004/005504 JP2004005504W WO2004092136A1 WO 2004092136 A1 WO2004092136 A1 WO 2004092136A1 JP 2004005504 W JP2004005504 W JP 2004005504W WO 2004092136 A1 WO2004092136 A1 WO 2004092136A1
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WO
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benzyl
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hplc retention
fluorobenzyl
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PCT/JP2004/005504
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English (en)
French (fr)
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Hiromu Habashita
Minoru Nishizaki
Kazuya Hayashi
Shiro Shibayama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to US10/553,704 priority patent/US20070043079A1/en
Priority to EP04728041A priority patent/EP1616862A4/en
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound having a chemokine receptor (particularly, CCR1 and Z or CCR5) antagonistic activity, which is useful as a medicament, a method for producing the same, and a use thereof.
  • chemokine receptor particularly, CCR1 and Z or CCR5
  • Chemokines are known as basic proteins that have endogenous leukocyte chemotaxis and activation, and have strong heparin binding properties. Today, chemokines not only regulate inflammation, specific blood cell infiltration during the immune response, but are also involved in the development, lymphocyte homing under physiological conditions, blood cell progenitor cells, and somatic cell migration. It is considered.
  • Differentiation, proliferation and cell death of blood cells are controlled by various cytokines. Inflammation is localized in the body, and lymphocyte differentiation, maturation, etc. are performed at specific sites. That is, a variety of required cells move to a specific site and accumulate, causing a series of inflammation and immune reactions. Therefore, in addition to cell differentiation, proliferation, and death, cell migration is also an essential phenomenon for the immune system.
  • hematopoiesis which begins in the AGM (aorta gonad mesonephros) area, moves through the fetal liver to permanent hematopoiesis in the bone marrow during development.
  • AGM aorta gonad mesonephros
  • T cells and progenitor cells of thymic dendritic cells migrate from the fetal liver and bone marrow to the thymus, and differentiate in the thymic environment. Nago T cells undergo clonal selection and migrate to secondary lymphoid tissues and participate in peripheral immune responses.
  • the Langerhans cells of the skin that have captured, activated, and shunted the antigen migrate to the ⁇ cell region of the local lymph node and activate naive ⁇ cells as dendritic cells.
  • the memory T cells home via the lymph vessels and blood vessels to the lymph nodes again.
  • B cells, T cells in the intestinal epithelium, adT cells, NKT cells, and dendritic cells migrate and divide from bone marrow without passing through the thymus, and are involved in the immune response. .
  • Chemokines and their receptors, chemokine receptors, are deeply involved in the migration of such various cells.
  • MI35 macrophage inflammatory protein 3.
  • SLC secondary lymphoid tissue chemokine
  • CCR7 CCR7
  • MDC methicillin-derived chemokine
  • ⁇ 'ARC thymus and activation-regulated chemokine promote localization of Th2 cells in immune and inflammatory reactions involving Tll2 cells. It plays an important role in moving.
  • anti-T ARC antibody suppressed an increase in blood ALT levels, an increase in liver TNF expression and FasL expression levels, and further improved rat lethality ( J. Clin. Invest., 102, 1933 (1998)).
  • anti-MDC antibody reduced the number of eosinophils accumulated in the lung interstitium and suppressed airway hyperreactivity (J. Immunology, 163, 403 (1999)).
  • MCP-1 monocyte chemoattractant protein-l
  • CCR 2 CCR 2
  • the anti-MCP-1 antibody was used as a rat anti-Thy1.1 antibody nephritis model, It showed an inhibitory effect on the infiltration of clofage (Kidney Int., 51, 770 (1997)).
  • chemokine receptors are expressed in various specific cells at specific times, and their effector cells accumulate at the locations where chemokines are produced, thereby controlling inflammatory and immune responses. He is heavily involved.
  • Chemokine receptors are considered to be deeply involved in various inflammatory diseases, autoimmune diseases, immune diseases such as allergic diseases, inflammation-related infections, and HIV infection.
  • asthma For example, asthma, nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, rhinitis, conjunctivitis, ulcerative colitis, transplant rejection, immunosuppression, psoriasis, multiple sclerosis, optic neuritis, polymyalgia rheumatica, Uveitis, vasculitis, human immunodeficiency virus infection (acquired immunodeficiency syndrome, etc.), atopic dermatitis, rash, allergic bronchopulmonary aspergillosis, allergic eosinophilic gastroenteropathy, osteoarthritis It is considered to be involved in the disease, ischemia-reperfusion injury, acute respiratory distress syndrome, shock associated with bacterial infection, diabetes, cancer metastasis, atherosclerosis, etc.
  • autoimmune diseases such as multiple sclerosis and rheumatoid arthritis
  • T cells infiltrating the affected area of inflammation and macrophages present in tissues causes excessive inflammation and tissue damage, and furthermore chronic It is thought that the disease will progress to a serious disease.
  • CCR1 which is one of the chemokine receptors, is expressed in these cells.
  • results of various animal models of autoimmune diseases suggest that CCR1 is involved in autoimmune diseases.
  • BX471 a selective CCR1 antagonist, has been reported to slow rejection in kidney or heart transplant models.
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • HAV human immunodeficiency virus
  • CD4-positive cells Once the primary target cell, CD4-positive cells, is infected with HIV, HIV repeats its growth in the patient's body and eventually catastrophically destroys the T cells responsible for immune function. During this process, the immune function gradually decreases, and various immunodeficiency states such as fever, diarrhea, and swelling of lymph nodes are exhibited, and various opportunistic infections such as potassium dipneumonia tend to occur. It is well known that such a condition is the onset of AIDS, which induces malignant tumors such as cystic sarcoma and becomes serious.
  • various methods of preventing and treating AIDS include, for example, (1) suppression of HIV growth by administration of reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors, and (2) opportunistic infection by administration of immunostimulatory drugs. Attempts to prevent and alleviate the disease have been made.
  • HIV mainly infects helper T cells, which play a central role in the immune system.
  • the use of the membrane protein CD4 expressed on the membrane of T cells has been known since 1985 (Cell, 52, 631 (1985)).
  • CD4 expressed on the membrane of T cells
  • CD4 molecules are four CD molecules 433 amino acid residues?
  • expression is found in macrophages, some ⁇ cells, vascular endothelial cells, Langerhans cells in skin tissues, dendritic cells in lymphoid tissues, glial cells in the central nervous system, etc.
  • CD4 molecules In addition to mature helper T cells, expression is found in macrophages, some ⁇ cells, vascular endothelial cells, Langerhans cells in skin tissues, dendritic cells in lymphoid tissues, glial cells in the central nervous system, etc. .
  • CD4 molecules may be factors other than CD4 molecules involved in HIV infection of cells. .
  • Fusin a cell membrane protein called Fusin was identified as a factor involved in HIV infection other than the four CD molecules (Science, 272, 872 (1996)). This Fusin molecule was proved to be a receptor for Stromal Derived Factor-1 (SDF-1) (ie, CXCR4). In addition, it has been demonstrated that SDF-1 specifically suppresses T cell tropism (X4) HIV infection in vitro (Nature, 382, 829 (1996), Nature, 382, 833 (1996)). In other words, it is considered that the binding of SDF-1 to CXCR4 prior to HIV took a foothold for HIV to infect cells and inhibited HIV infection.
  • SDF-1 Stromal Derived Factor-1
  • HIV can bind to CXCR4 or CCR5, or bind to HIV, and the virus can bind to CXCR4 or CCR5.
  • a small molecule compound that was initially discovered as an HIV infection inhibitor was actually shown to be a CXCR4 antagonist.
  • bipiperidine derivatives are known as CCR5 antagonists (for example, WO01 / 77101 and WO02 / 81449).
  • CCR5 antagonists for example, WO01 / 77101 and WO02 / 81449).
  • Many 1- (4-pyridini) pidazine derivatives are also known (for example, WO00 / 66558, WO00 / 66559, WOOO / 66141, WO02 / 79157).
  • triazaspi [5.5] decane derivatives are also known (for example, WO01 / 40227, WO02-4770).
  • Piperazine derivatives are known as CCR1 antagonists (eg, WO02 / 36581, WO03 / 35627). Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a preventive and / or therapeutic agent for acquired immunodeficiency syndrome, HIV infection, organ transplant rejection, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, etc., which is useful as a pharmaceutical and has excellent oral absorbability. And to develop safe and safe CCR 1 and / or CCR 5 antagonists.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound that antagonizes CCR 1 and / or CCR5, and as a result, have found that the compound of the present invention represented by the general formula (I) achieves the object. Completed the invention.
  • R 1 represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • ring A has at least one nitrogen atom which may further have a substituent other than R 1
  • Ring B represents a cyclic group which may have a substituent, is bonded to ring A by a bond, G represents a bond or a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain,
  • J represents a spacer containing a hydrogen bond accepting group which may have a substituent '
  • K is a bond or a main chain having 1 to 4 atoms
  • Ring D represents a cyclic group which may have a substituent which may form a ring together with the substituent of J. ]
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group or an optionally substituted cyclic group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a cyano group, or an optionally protected It represents a hydroxyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group or an optionally substituted cyclic group.
  • [4] J is one N (COR 4) -, one N (CONHR 5) one, -N (COO 6) one or one N (S0 2 R 7), -
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 represent a hydrogen atom, an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, or an optionally substituted cyclic group.
  • the cyclic group for ring D may be partially or wholly saturated. Part or all of a monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic carbocyclic ring, or partially or entirely containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • Ring Is a C 3-5 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbon ring, or 1-5 heterocyclic atoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms 3 to 5 containing a terrorist atom:
  • L is a 5-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic heterocyclic compound, a compound thereof, a salt thereof, an N-hydroxylated compound thereof, a solvate thereof, or a compound thereof.
  • At least one nitrogen atom which may have a substituent
  • R 1 has the same meaning as defined in the above 1.
  • R 1 represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, and the ring has at least one nitrogen atom which may further have a substituent other than R 1 Represents a cyclic group
  • Ring B represents a cyclic group which may have a substituent, and is bonded to ring A by a bond;
  • G represents a bond or the number of atoms in the main chain:! To 4
  • J represents a spacer containing a hydrogen bond accepting group which may have a substituent
  • K represents a bond or a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain
  • Ring D represents a cyclic group which may have a substituent which may form a bond with the substituent of J. ]
  • composition according to the above 9 which is a chemokine receptor antagonist.
  • composition according to the above 10 wherein the chemokine receptor is CCR 1; [12] the composition according to the above 10, wherein the chemokine receptor is CCR5, [13] a human immunodeficiency virus infection, acquired 11.
  • composition according to the above 10 which is a preventive and / or therapeutic agent for multiple sclerosis and / or arthritis;
  • the present invention relates to a method for producing the same.
  • aliphatic hydrocarbon group in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by R 1 , a “linear or branched hydrocarbon”
  • the “linear or branched hydrocarbon group” includes a “linear or branched alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group”.
  • linear or branched alkyl group examples include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, Examples thereof include a linear or branched C 1-10 alkyl group such as nor and decyl.
  • linear or branched alkenyl group examples include, for example, ethenyl, propyl, butenyl, butenyl, pentenyl, pentenyl, hexenyl, hexenyl, heptenyl, heptenyl, octenyl
  • linear or branched C2-: 10 alkenyl groups such as phenyl, nonenyl, nonagenyl, decenyl and decadienyl groups.
  • linear or branched alkynyl group examples include, for example, ethynyl, provinyl, butynyl, butydinyl, pentynyl, pentynyl, hexynyl, hexazinyl, heptynyl, heptynyl, octynyl, And linear or branched C 2-10 alkynyl groups such as octadiynyl, noninyl, nonadinyl, desynyl, decadinyl and the like.
  • substituted aliphatic hydrocarbon group examples include: (1) an optionally substituted cyclic group, (2) an optionally protected hydroxyl group, (3) ) An optionally protected mercapto group; and (4) an optionally substituted amino group. These optional substituents are at substitutable positions:! Up to 5 may be substituted.
  • the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” includes, for example, a carbocyclic ring or a heterocyclic ring.
  • the carbocycle includes, for example, a C3-I5 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring, which may be partially or wholly saturated, a spiro-bonded bicyclic carbocyclic ring and a bridged bicyclic carbocyclic ring. And cyclic carbocycle.
  • heterocyclic ring examples include, for example, a partially or entirely 3- to 15-membered monocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, And a ring or a tricyclic aromatic heterocycle.
  • examples of the 3- to 15-membered mono-, bi-, or tricyclic aromatic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom include, for example, , Pyrrol, imidazole, triazol, tetrazole, pyrazol, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazole, isoxazol.
  • heterocycles a partially or fully saturated 3- to 15-membered mono-, bi-, or tricyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms
  • the cyclic aromatic heterocyclic ring include, for example, aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, pyridine, dihydrovira Gin, tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, parahydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, di
  • the ⁇ substituent '' in the ⁇ optionally substituted cyclic group '' includes, for example, (a) an optionally substituted alkyl group, (b) an optionally substituted alkenyl group, and (c) an optionally substituted An optionally substituted alkynyl group, (d) an optionally substituted carbocyclic group, (e) an optionally substituted heterocyclic group, (f) an optionally protected hydroxyl group, (g) an optionally protected A good mercapto group, (h) an optionally substituted amino group, (i) an optionally substituted sorbamoyl group, 0) an optionally substituted sulfamoyl group, (k) a carboxy group, (1) alkoxycarbonyl group (e.g., meth-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxy C 1 one 6 alkoxycarbonyl group such as a carbonyl), (m) a sulfo group (- S
  • alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” as the substituent include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc. Examples thereof include a linear or branched C 1-6 alkyl group.
  • the substituent of the alkyl group includes a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, a nitro group, a mono or di-C 1-6 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, getylamino, etc.), C1-6 Alkoxy groups (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.), Cl-6alkylcarbonyloxy groups (for example, acetoxy, ethylcarbonyloxyoxy, etc.), and halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, Bromine, iodine), etc., and one to four of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • a mono or di-C 1-6 alkylamino group for example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, getylamino, etc.
  • the substituent of the alkenyl group has the same meaning as the substituent in the aforementioned “optionally substituted alkyl group”.
  • the substituent of alkynyl is the above-mentioned “optionally substituted alkyl group”. Represents the same meaning as the substituent.
  • the carbocycle in the “optionally substituted carbocyclic group” as the substituent has the same meaning as the carbocyclic ring in the “cyclic group” in the above-mentioned “optionally substituted cyclic group” .
  • substituent on the carbocyclic ring include a linear or branched C 1-6 alkyl group (having the same meaning as the alkyl group in the above-mentioned “optionally substituted alkyl group”), Linear or branched C2-6 alkenyl group (having the same meaning as the alkenyl group in the above-mentioned "optionally substituted alkenyl group”), linear or branched C2-6 alkenyl group (It has the same meaning as the alkynyl group in the aforementioned “optionally substituted alkynyl group.”), Hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutyl
  • heterocyclic ring in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent has the same meaning as the heterocyclic ring in the “cyclic group” in the aforementioned “optionally substituted cyclic group”.
  • substituent of the heterocyclic ring has the same meaning as the substituent in the aforementioned “carbocyclic group optionally having substituent (s)”.
  • the “optionally substituted sulfamoyl group” as a substituent includes an unsubstituted sulfamoyl group, N-mono-C 1-6 alkylsulfamoyl (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethylsyl).
  • the “protecting group” include (i) an optionally substituted alkyl group (having the same meaning as described above), and (ii) an optionally substituted carbocyclic group (as defined above) (Iii) a substituted or unsubstituted heterocyclic group (having the same meaning as described above), (iv) an acyl group (e.g., For example, C1-6 alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propanoyl, bivaloyl, butanoyl, pentanoyl, and hexanoyl or isomers thereof, for example, C6- to L0 aromatic carbocyclic carbonyl such as benzoyl, etc. ) And the like.
  • Examples of the “cyclic group having at least one nitrogen atom” in the “cyclic group having at least one nitrogen atom which may have a substituent” represented by ring A include, for example, at least one nitrogen atom and oxygen May be partially or completely saturated containing 0 to 4 heteroatoms selected from atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms 3 to: L 5-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic And an aromatic heterocyclic ring.
  • Heterocycles of the group include pyrrol, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazol, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, oxazole, isoxazole, thiazol, and isothiazole.
  • At least one nitrogen and oxygen atom, nitrogen atom and sulfur Partially or fully saturated 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocycles containing 0 to 4 heteroatoms selected from atoms include aziridine, azetidine, Mouth phosphorus, pia lysine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, villazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine , Perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, parahydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, parahydroazepine, dihydrodiazepine
  • cyclic group optionally having substituent (s) represented by ring B has the same meaning as the “cyclic group optionally having substituent (s)” described above.
  • a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain represented by G means an interval in which 1 to 4 atoms are connected.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • Examples of the “substrate having 1 to 4 atoms in the main chain” represented by G include, for example, a C 1-4 alkylene group which may have a substituent (for example, Methylene, ethylene which may have a substituent, Optionally substituted propylene, optionally substituted tetramethylene, etc.), optionally substituted C2-4 alkenylene (e.g., optionally substituted vinylene, Optionally substituted propenylene, optionally substituted butenylene, etc.), optionally substituted C2-4 alkynylene (e.g. Ethynylene which may be substituted, propynylene which may have a substituent, pentinylene which may have a substituent, and the like.
  • a substituent for example, Methylene, ethylene which may have a substituent, Optionally substituted propylene, optionally substituted tetramethylene, etc.
  • C2-4 alkenylene e.g., optionally substituted vinylene, Optionally substitute
  • the carbon atom of the C1-4 alkylene group, C2-4 alkenylene group and C2-4 alkynylene group is an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent.
  • An optionally substituted alkyl group (having the same meaning as described above), (ii) an optionally substituted carbocyclic group (having the same meaning as described above), (iii) a substituted And (iv) an acyl group (having the same meaning as described above), and the like. ].
  • examples of the substituent of the C1-4 alkylene group, C2-4 alkenylene group and C2-4 alkylene group include, for example, a C1-4 alkyl group (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl). , Sec-butyl, t-butyl group, etc.), a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a hydroxyl group, an amino group, and the like. May be replaced.
  • the “hydrogen bond accepting group” in the “supplier containing a hydrogen bond accepting group which may have a substituent” represented by J is a group containing an atom having an unshared electron pair. I just need.
  • “substance containing a hydrogen bond accepting group which may have a substituent” examples include, for example, a group containing a carbonyl group which may have a substituent (for example, — CO-, one CONR 2- , one NR 2 CO—, one OCO—, one COO-, N (COR 4 ) one, one N (CONHR 5 )-, — N (COOR 6 ) one), A group containing a thiocarbinole group which may have a substituent (for example, one cs-,
  • the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by R 2 , R 3 , RR 5 , R 6 or R 7 includes the above-mentioned “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”. Represents the same meaning.
  • the ⁇ cyclic group which may be substituted '' represented by R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 or R 7 includes the above-mentioned ⁇ cyclic group which may have a substituent '' Has the same meaning as "group”.
  • the “optionally protected hydroxyl group” represented by R 3 has the same meaning as the aforementioned “optionally protected hydroxyl group”.
  • the “optionally substituted amino group” has the same meaning as the aforementioned “optionally substituted amino group”.
  • spacer having 1 to 4 main chain atoms represented by K has the same meaning as the above “spacer having 1 to 4 main chain atoms”.
  • Cyclic group optionally having substituent (s) as “Cyclic group optionally having substituent (s) which may form a ring together with substituent (s) of J" represented by ring D "Has the same meaning as the above-mentioned” cyclic group optionally having substituent (s) ".
  • R 1 is preferably a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent or a C 2 which may have a substituent.
  • Alkynyl group or the like more preferably a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkyl group having a substituent or a C2-6 alkenyl group having a substituent, and most preferably A methyl group which may have a group; an ethyl group which may have a substituent; a propyl group which may have a substituent.
  • the substituent is preferably a hydroxyl group which may be protected, a mercapto group which may be protected, or a cyclic group which may be substituted, and more preferably a C1-6 alkoxy group, C1 To 6 alkylthio groups, an optionally substituted benzene ring, an optionally substituted thiophene ring, an optionally substituted pyrroyl group or an optionally substituted benzodioxane ring, etc., most preferably , A methoxy group, a methylthio group, a benzene ring optionally substituted with a halogen atom, a benzene ring optionally substituted with a C1-6 alkoxy group or a benzene ring optionally substituted with a C1-6 alkyl group And the like.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • Ring A is preferably a partially or fully saturated 3- to L-membered monocyclic ring containing 0 to 4 heteroatoms selected from at least one nitrogen atom and oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom. Or a bicyclic aromatic heterocyclic ring or the like, and more preferably, a part or all containing at least one nitrogen atom and 0 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Saturated 4- to 8-membered monocyclic aromatic heterocycles, etc. most preferably piperidine, piperazine, tetrahydropyridine, pyrrolidine or 1,4-diazepane, 1,2,3,6-tetrahydro Pyridine, 8-azabicyclo [3.2.1] octane and the like.
  • the substituent on ring A is preferably an alkyl group which may be substituted, a hydroxyl group which may be protected, or a cyano group, and more preferably a Cl-67 alkyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group. Groups or cyano groups are preferred, most preferably methyl, hydroxyl or cyano groups.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • Ring B is preferably a C 3 to C 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring, which may be partially or wholly saturated, a spiro-bonded bicyclic carbocyclic ring and a bridged bicyclic carbocyclic ring.
  • G is preferably a C 1-4 alkylene group which may have a substituent (provided that the carbon atom of the C 1-4 alkylene group is an oxygen atom, a sulfur atom, or a substituent. And more preferably a Cl-2 alkylene group (where the carbon atom of the Cl-2 alkylene group is an oxygen atom, a sulfur atom, or a substituent And a nitrogen atom which may have a methylene group, an oxygen atom and a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent.
  • J is preferably a group containing a carboxy group which may have a substituent, or a group containing a sulfonyl group which may have a substituent.
  • K is preferably a bond or a C 1-4 alkylene group (provided that the carbon atom of the C 1-4 alkylene group is an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent. And more preferably, a bond or a C 1-3 alkylene group (where the carbon atom of the Cl-3 alkylene group may have an oxygen atom, a sulfur atom, or a substituent. And most preferably a bond, a methylene group, one CH 2 — 0—, one CH 2 —, one CH 2 — 0— CH 2 —, One CH 2 One S—, One S—CH 2 — or One CH 2 —S—CH 2 — and so on.
  • Ring D is preferably a C3 to C15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbon ring or an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom containing 1 to 5 heteroatoms, To 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocycles, and more preferably a C5 to: L0 monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic ring, or an oxygen atom, a nitrogen atom and Selected from sulfur atoms :! A 5- to 10-membered mono- or heteroaromatic complex containing up to 5 heteroatoms, most preferably benzene, thiophene, imidazole, quinoline, furan, benzofuran, pyridine, Or a bilimidine ring.
  • the substituent on ring D is an alkyl group which may be substituted, a hydroxyl group which may be protected, a mercapto group which may be protected, an amino group which may be substituted, a halogen atom, or a cyano group.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • compounds of the general formula ( ⁇ ) containing the combinations listed above as preferred groups, preferred rings and preferred atoms are preferred. Particularly preferred is, for example, the general formula (IA)
  • R 10 and R 11 each independently represent the same meaning as the “substituent” in the aforementioned “optionally substituted cyclic group”.
  • R 1QA represents a chlorine atom or a fluorine atom, and R 11 has the same meaning as described above. ]
  • R 13 represents one R 4 , one NHR 5 , or one OR 6 , and R 4 , R 5 and R have the same meaning as described above. ]
  • Specific preferred compounds of the present invention include, for example, compounds shown in the following (1) to (188), compounds described in the examples or salts thereof, N-oxides thereof, solvates thereof, or And the like.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl uretio, alkylene, alkenylene, and alkynylene are straight-chain 4 005504
  • the symbols ... indicate that they are connected to the other side of the paper (that is, a single arrangement), and Z indicates the front side of the paper (that is, ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ , ⁇ , Z, Z, Z,?, Z, Z,?,? ⁇ Indicates a mixture of ratios.
  • Salts of the compound represented by formula (I) include all pharmacologically acceptable salts.
  • Pharmaceutically acceptable salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable salts include, for example, alkali metal (potassium, sodium, lithium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts (tetramethylammonium salts, tetrabutylammonium salts).
  • organic amines triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine , N-methyl-!-Glucamine, etc.
  • acid adduct salts [inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc.), organic acid salts (Acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, Le, maleate, benzoate, Kuen acid 'salt, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, DOO Ruene sulfonate, isethionate, glucuronate, gluconate, etc.).
  • the salt of the compound of the present invention also includes a solvate and a solvate of an alkali (earth) metal salt, an ammonium salt, an organic amine salt, and an acid adduct salt of the compound of the present invention.
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcoholic solvents (such as ethanol).
  • the compound of the present invention is converted into a pharmacologically acceptable salt by a known method.
  • Salts also include quaternary ammonium salts.
  • the quaternary ammonium salt is a compound represented by the general formula (I) in which the nitrogen atom is R. Represents quaternized by a group.
  • the R 0 group represents a C 1-8 alkyl group substituted by a Cl-8 alkyl group phenyl group.
  • the compound of the present invention can be converted into an N-oxide form by any method.
  • the N-oxide is a compound represented by the general formula (I) in which a nitrogen atom is oxidized.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into the compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in a living body.
  • a prodrug of compound (I) when compound (I) has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, when the amino group of compound (I) is eicosanoylated, Alanylation, pentyl aminocarbonitriol, (5-methyl-2-oxo-11,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivaloyloxymethylation, acetateoxymethylation, When the compound (I) has a hydroxyl group, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (for example, the
  • the compound (I) has a carboxy group
  • the compound in which the carboxy group is esterified or amidated for example, compound (I)
  • the carboxyl group is ethyl ester, phenyl ester ester, carboxymethyl ester ester, dimethylaminomethyl ester ester, bivaloyloxymethyl ester ester, ethoxycarbonyloxyshetyl ester ester, phthalidyl ester ester.
  • the prodrug of compound (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • the compound (I-11) in which the R 1 group is bonded from the nitrogen atom of the ring A can be produced, for example, by the following Method A. [Method A]
  • ring A A has the same meaning as ring A.
  • R 1 group is bonded from the nitrogen atom of ring A, Represents the same meaning as 1 .
  • R 1 group is bonded from the nitrogen atom of ring A
  • R 1 represents one carbon decreased aliphatic hydrocarbon group
  • ring A AP, Ring B P, G P, J P , K P and ring D P have the same meaning as ring A A , ⁇ 8, G, J, K and ring D, respectively.
  • fat aliphatic hydrocarbon group of the "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by R 1 one A, for example, linear or branched C 1 to 9 alkyl group, a linear Linear or branched C2-9 alkenyl groups, linear or branched C2-9 alkynyl groups and the like. ⁇ Straight or branched C 1-9 alkyl group '',
  • This method can be produced by subjecting compound (III) and compound (III) to a reductive amination reaction and, if necessary, to deprotection of a protecting group.
  • the reaction is carried out by a known method or a method according to a known method.
  • a reducing agent sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc.
  • an organic solvent for example, dichloroethane, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, acetic acid and a mixture thereof
  • the deprotection reaction of the protecting group is carried out by a known method, for example, the method described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 or a method analogous thereto.
  • deprotection of a protecting group for a carboxy group, a hydroxyl group, an amino group or a mercapto group is well known, for example, (1) alkaline hydrolysis, (2) deprotection under acidic conditions, ( 3) Deprotection reaction by decomposition of carohydrogen, (4) Deprotection reaction of silyl group, (5) Deprotection reaction using metal, (6) Deprotection reaction using metal complex and the like.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, 4-dioxane, etc.) in an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.). , Alkaline earth metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate
  • the deprotection reaction under acid conditions can be performed, for example, using an organic solvent (dichloromethane, Organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc.), or inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or any of these in roloform, 1,4-dioxane, ethyl acetate, anisol etc.) In a mixture (hydrogen bromide / acetic acid, etc.), 0 to: L 00. Performed at a temperature of C.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is, for example, in a solvent (ethers (tetra hydrofuran, 1 3 4 Jiokisan, Jimetokishe Yun, Jefferies chill ether), alcohol (methanol, ethanol, etc.), benzene series ( Benzene, toluene, etc., ketones (acetone, methylethyl ketone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or two or more of them Mixed solvent, etc., in the presence of a catalyst (palladium monocarbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.), in a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate, 0 to 2 It is performed at a temperature of 0 ° C.
  • a solvent ethers (tetra hydrofur
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, by using tetrabutylammonium fluoride in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.). Performed at a temperature of C.
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the deprotection reaction using a metal is performed, for example, in the presence of powdered zinc in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution having a pH of 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran). It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C while applying ultrasonic waves if necessary.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution having a pH of 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction using a metal complex includes, for example, an organic solvent (dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetate nitrile, 1,4-dioxane, ethanol, etc.), water or , A trap reagent (triptyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, getylamine, pyrrolidine, etc.), an organic acid (acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.) and / or an organic acid salt (2-ethyl) Hexanoate Metal complex (tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (2chloride) in the presence or absence of a phosphine-based reagent (such as triphenylphosphine) in the presence of a lime or a 2-ethylhexa
  • Trifenylphosphine palladium (II), palladium (II) acetate, tris (triphenylphosphine) rhodium (I), etc., at a temperature of 0 to 40 ° C. It can be easily understood by those skilled in the art. However, by properly using these deprotection reactions, the desired compound of the present invention can be easily produced.
  • the carboxy-protecting group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, a phenacyl group and the like.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyshethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, a 2-tetrahydroviranyl (THP) group, a trimethylsilyl ( TMS), triethylsilyl (TES), t-butyldimethylsilyl (TBDMS), t-butyldiphenylsilyl (TBDPS), acetyl (Ac), bivaloyl, benzoyl, benzyl (Bn), p- Examples include a methoxybenzyl group, an aryloxycarbonyl (Alloc) group, and a 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl (Troc) group.
  • MOM methoxymethyl
  • EE 1-ethoxyshethyl
  • MEM methoxyethoxy
  • Examples of the protecting group for the amino group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl (Al 1 oc) group, a 1-methyl-11- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl ( (Bp oc) group, trifluoroacetyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, P-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group and the like.
  • a benzyloxycarbonyl group a t-butoxycarbonyl group
  • an aryloxycarbonyl (Al 1 oc) group a 1-methyl-11- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl ( (Bp oc) group
  • trifluoroacetyl group 9-fluorenylme
  • Examples of the protecting group for the mercapto group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxytyl (MQM) group, a 2-tetrahydroviranyl (THP) group, and a diphenyl group. Examples include a methyl group and an acetyl (Ac) group.
  • the protecting group for a carboxy group, a hydroxyl group, an amino group or a mercapto group is not particularly limited as long as it is a group which can be easily and selectively eliminated, in addition to the above. For example, 3 ⁇ 4 is used in TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • J group is one C0NR 2 -, one NR 2 C0-, one 0C0-, compounds representing an CO 0- was or (1-2), for example, produced by the following Method B can do.
  • R 1P , R 2P and ring A p represent the same meaning as ⁇ R 2 or ring A.
  • This method comprises subjecting compound (IV) and compound (V) or compound (VI) and compound (VII) to an amidation or esterification reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group. Can be manufactured.
  • This amidation or esterification reaction is performed by a known method or a method according to a known method.
  • a known method for example,
  • Examples include (1) a method using an acid halide, (2) a method using a mixed acid anhydride, (3) a method using a condensing agent, and (4) a method using an active ester.
  • the method of using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide agent (oxalyl chloride, chloride, etc.) in an organic solvent (eg, formaldehyde, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent. Thionyl etc.) and-20.
  • an acid halide agent oxalyl chloride, chloride, etc.
  • organic solvent eg, formaldehyde, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • the reaction is carried out at C to reflux temperature, and the obtained acid halide is reacted with a base (pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.)
  • a base pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • the reaction is carried out by reacting the amine with an organic solvent (such as phenol-form, dichloromethane, dimethyl ether and tetrahydrofuran) at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • the resulting acid halide is dissolved in an organic solvent (1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc.) with an amine or alcohol using an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (aqueous solution of sodium bicarbonate or sodium hydroxide).
  • an organic solvent (1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc.)
  • an amine or alcohol using an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (aqueous solution of sodium bicarbonate or sodium hydroxide).
  • the reaction can also be carried out at 0 ° C.
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and a base (pyridine, triethylamine, N, N —Dimethyla Acid halides (pivaloyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, etc.) or acid derivatives (cloguchiformic acid) in the presence of diphosphorus, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • an organic solvent chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • a base pyridine, triethylamine, N, N —Dimethyla Acid halides (pivaloyl chloride,
  • the method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine or an alcohol are mixed in an organic solvent (eg, formaldehyde, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent.
  • an organic solvent eg, formaldehyde, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-Ethyl 3-[[3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1,1, 1-Luponyl diimidazole (CDI), 2-Chloro-1-methylpyridinium iodine, 1-Propylphosphonic acid cyclic Anhydrous (1-propanephosphonic acid cyclic anhydride ⁇ PPA) etc., with or without 1-hydroxybenztriazole (HOBt) It is performed by reacting at 40 ° C.
  • DCC dicyclclohexylcarbodiimide
  • EDC 1-Ethyl 3-[[3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide
  • CDI 1,1, 1-Luponyl diimidazole
  • 2-Chloro-1-methylpyridinium iodine 1-Propylphosphonic acid cyclic Anhydrous (1-propan
  • the method using an active ester is, for example, a method in which a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.) in a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide).
  • an organic solvent chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.
  • a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide
  • the deprotection reaction of the protecting group is performed in the same manner as described above.
  • the compound (I-3) representing —S0 2 NR 2 — or 1 NR 2 S0 2 — can be produced, for example, by the following Method C.
  • J c shows an S0 2 NR 2 -, or a NR 2 S0 2 - represents other serial
  • the symbols have the same meaning as described above.
  • compound (VIII) and compound (IX) or compound (X) and compound (XI) are subjected to a sulfonamidation reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group.
  • a sulfonamidation reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group.
  • This sulfonamidation reaction is performed by a known method or a method according to a known method.
  • sulfonic acid is used in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dichloromethane, dichloroethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, etc.) or in the absence of a solvent, and acid halide (oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus pentachloride , Phosphorus trichloride, etc.) at a temperature of 20 ° C to reflux temperature, and the resulting sulfonyl halide is converted to a base (diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethyl).
  • a base diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, N,
  • the reaction is carried out by reacting the amine with an amine in an organic solvent (such as formaldehyde, dichloromethane, dichloroethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of aminoviridine or the like at 0 to 40 ° C.
  • an organic solvent such as formaldehyde, dichloromethane, dichloroethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the compound (1-4) representing one CSNR 2 —, one NR 2 CS— ⁇ one 0—CS— ⁇ or one CS_0— can be produced, for example, by the following method D: Can be.
  • This method can be produced, for example, by subjecting the compound represented by the general formula (1-2) produced by the above method to a thiocarbonylation reaction.
  • This thiocarbonylation reaction is carried out by a known method or a method according to a known method.
  • an organic solvent toluene, getyl ether, salted methylene, chloroform, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • a thionating agent a mouth reagent (a 2,4-bis (4-methoxy) (Phenyl) -1,3-dithia-1,2,4-diphosphethane-1,2,4-disulfide), diphosphorus pentasulfide, etc.) at 0 to 150 ° C. .
  • a compound in which at least one nitrogen atom represents a quaternary ammonium salt is a compound represented by the general formula (XII)
  • R 0 represents a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group, and Q represents a halogen atom.
  • This reaction is known and is carried out, for example, in an organic solvent (acetone, N, N-dimethylformamide, methylethylketone, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • an organic solvent acetone, N, N-dimethylformamide, methylethylketone, etc.
  • a compound in which at least one nitrogen atom represents N-year-old oxide is produced by subjecting the compound represented by the general formula (I) to an oxidation reaction. be able to.
  • This oxidation reaction is known.
  • an appropriate organic solvent dichloromethane, chloroform, benzene, hexane, t-butyl alcohol, etc.
  • excess Oxidizing agents hydrogen peroxide, sodium periodate, sodium nitrite, sodium perborate, peracids (for example, 3-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, etc.), oxone (polyester benzoic acid) Sulfate trade name), potassium permanganate, coumic acid, etc.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after several reactions have been completed.
  • conventional purification means for example, distillation under normal or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after several reactions have been completed.
  • RANTES is A system for measuring the effect of each test compound on the transient increase in induced Ca ions is feasible.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) antagonizes chemokine receptors (in particular, CCR 1 and Z or CCR 5).
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof of the present invention can be used for HIV- acquired resistance to other preventive and / or therapeutic agents for HIV infection (particularly, preventive and / or therapeutic agents for AIDS). 1 has an inhibitory effect on infection. Therefore, it can also be used for HIV-infected patients in which other preventive and / or therapeutic agents for HIV have become ineffective.
  • the compound of the present invention may be used alone or in combination with a prophylactic and / or therapeutic agent for HIV infection in which the infected HIV-1 strain has acquired resistance or other agents. good.
  • it may be administered as a concomitant drug in combination with the compound of the present invention.
  • the combination drug of the compound of formula (I) or a salt thereof and another drug may be administered in the form of a combination drug in which both components are combined in one preparation, or may be separately prepared. It may be in the form of an agent for administration.
  • the administration in the form of separate preparations includes simultaneous administration and administration with a time difference.
  • the administration by the time difference may be performed by administering the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof first and then administering another drug, or administering the other drug first,
  • the compound of formula (I) or a salt thereof represented by the general formula (I) may be administered later, and the administration method thereof may be the same or different.
  • Diseases in which the above concomitant drug exerts a prophylactic and / or therapeutic effect are not particularly limited, and may be any diseases which complement and / or enhance the prophylactic and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof .
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof may be used as another agent for preventing and / or enhancing HIV infection or AIDS or complementing or enhancing the action of reverse transcriptase.
  • drugs for preventing organ transplant rejection and complementing and / or enhancing Z or therapeutic action of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof include, for example, immunosuppressants. .
  • drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effect of the compound represented by the general formula (I) on multiple sclerosis include, for example, steroids, inhalation feron, immunosuppressants Chemokines inhibitors, aldose reductase inhibitors, cannapinoid-12 receptor stimulants, adrenal cortex stimulating horns and the like.
  • drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compounds represented by the general formula (I) on arthritis or rheumatoid arthritis include, for example, meta-oral proteinase inhibitors, immunosuppressants , Chemokine inhibitors, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), steroids, prostaglandins, phosphodiesterase inhibitors, cannabinoid 2 receptor stimulants, disease-modifying antirheumatic drugs (slow-acting) Anti-rheumatic drug), anti-inflammatory enzyme drug, chondroprotective drug, T cell inhibitor, TNF aP inhibitor, IL-6 inhibitor, inuichiferona agonist, IL-1P inhibitor and NF- ⁇ Inhibitors and the like.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • steroids prostaglandins
  • phosphodiesterase inhibitors cannabinoid 2 receptor stimulants
  • cannabinoid 2 receptor stimulants disease-modifying antirheumatic drugs (slow-acting
  • the concomitant drug of the compound of the present invention and a drug having the above-described mechanism may be used in combination with one or more drugs. If two or more drugs are selected, they may be selected from the same mechanism or from different mechanisms.
  • reverse transcriptase inhibitors include (1) the nucleic acid-based reverse transcriptase inhibitors zidovudine (trade name: retrovir), didanosine (trade name: Videx), zalcy evening bottle (trade name: highbid), stavudine (Trade name: Zelit), lamivudine (trade name: epivir), Aba Riki Building (trade name: Ziagen), adefovir, adefovir dipivoxil, entry shibin (trade name: Kobiracil), ⁇ (trade name: tenofovir), etc.
  • Non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors nevirapine (trade name: vilamune), delavirdine (trade name: rescripter), efavirenz (trade name: Sastino ⁇ stocklin), cabravirin (AG1549) and the like.
  • protease inhibitors include indinavir (trade name: Cryxiban), ritonavir (trade name: noisyvia), nelfinavir (trade name: Viracebut), saquinavir (trade names: Invirase, Fort Bees) , Amprinavir (trade name: ezinelaser), Mouth pinavir (trade name: Kaletra), "Cibranavir and the like.
  • Chemokine antagonists include endogenous ligands of the chemokine receptor, or derivatives thereof and non-peptide low molecular weight compounds, or antibodies to chemokine receptors.
  • the endogenous ligands of the chemokine receptor Yuichi include, specifically, MIP-1 and MIP-1 / 5, RANTES, SDF-1 and SDF-1 ?, MCP-1 and MCP-1 and MCP-2. — 4, Eotaxin and MDC.
  • chemokine receptor antibody examples include Pro-140 and the like.
  • CCR1 antagonist examples include WO98 / 04554, W098 / 38167, WO99 / 40061, WO00 / 14086, WO00 / 14089, WO01 / 72728, JP2002-179676, WO02 / 036581 , WO03 / 013656, WO03 / 035627, WO03 / 035037, BX-471 and the like.
  • CCR antagonist examples include the compounds described in WO02 / 030357, WO02 / 030358, WO02 / 094264, WO03 / 051870 or WO03 / 059893.
  • CCR5 antagonist specifically, W099 / 17773, WO99 / 32100, WO00 / 06085, WOOO / 06146, WOOO / 10965, WOOO / 06153, WOOO / 21916, WO00 / 37455 , EP1013276, WO00 / 38680, WO00 / 39125, WO00 / 40239, WO00 / 42045, WO00 / 53175, WO00 / 42852, WO00 / 66551, WO00 / 66558, WO00 / 66559, WO00 / 66141, WO00 / 68203, JP2000309598, WO00 / 51607, WO00 / 51608, WO00 / 51609, WO00 / 51610, WO00 / 56729, WO00 / 59497, WO00 / 59498, WO00 / 5950
  • CXCR4 antagonist examples include the compounds described in AMD-3100, T-22, KRH-1120 or WO00 / 66112.
  • fusion inhibitors include T-20 (pentafuside), T-1249 and the like.
  • H IV integrase inhibitors examples include Equisetin, Temacrazine, PL-2500, V-165, NSC-618892, L-870810, L_708906 analog, S-1360, 1838, etc. Can be
  • Typical clinical doses of typical reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors are, for example, as shown below, but the present invention is not limited thereto.
  • Zidovudine 100 mg capsule, 200 mg at a time, 3 times a day; 300 mg tablet, 300 mg at a time, 2 times a day;
  • Didanosine 25-200 mg tablet, 125-200 mg twice a day;
  • Zarushi Evening Bottle 0.375 mg to 0.75 mg tablet, 0.75 mg at a time, 3 times a day;
  • Subu Budin 15 to 40 mg force capsule, 30 to 40 mg at a time, twice a day;
  • Lamivudine 150 mg tablet, 150 mg at a time, twice a day;
  • Nevirapine 200 mg tablet, 200 mg at a time, once a day for 14 days, then twice a day; Delavirdine: 100 mg tablet, 400 mg at a time, 3 times a day;
  • EFaviren II 50-200mg capsule, 600mg at a time, once a day
  • Indinavir 200-400 force capsules, 800m at a time, 3 times a day
  • Ritonavir lOOmg capsule, 600mg at a time, twice a day;
  • Nelfinavir 250mg tablet, 750mg at a time, 3 times a day;
  • Saquinavir 200mg capsule, 1, 200mg at a time, 3 times a day;
  • Amprenavir 50 ⁇ : 150mg tablet, once, 200mg, twice a day.
  • immunosuppressants include the calcineurin inhibitors cyclosporine or tacrolimus (FK506), the TOR inhibitor sirolimus (rapamycin), and the nonspecific anti-inflammatory corticosteroids or DNA synthesis inhibitors
  • examples include azathioprine and purines de novo synthesis that inhibit the de novo synthesis of mycophere-tomoethyl, methotrexate, ascomycin, leflunomide, bucillamine, salazosulfaviridine and the like.
  • Oral medicines and injections include, for example, cortisone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone sodium phosphate, hydrocortisone sodium succinate, fludomouth cortisone acetate, prednisolone, prednisolone acetate, blednisolone sodium succinate, prednisolone butyl acetate, phosphoric acid Prednisolone sodium, nodropredone acetate, methylprednisolone acetate, methylprednisolone acetate, methylprednisolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinolone acetonide, dexamethasone, dexamethasone acetate, dexamethasone acetate, dexamethasone sodium dexamethasone acetate Paramesazone, bettame evening, etc.
  • Inhalants include, for example, beclomethasone propionate, fluticasone propionate, budesonide, flunisolide, triamcinolone, ST-126P, ciclesonide, dexamethasone paromithionate, momesone furan carbonate, plasterone sulfonate , Deflazacort, methylprednisolone sorbate, methylprednisolone sodium succinate and the like.
  • Non-steroid anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspubiline / dialuminate, diflunisal, Indomethacin, suprofen, perfenamate, dimethylisopropylazulene, bufexamac, fuerbinac, diclofenac, tolmetin sodium, clinolyl, fenbufen, napmetone, progourmet evening meal, dimme evening sime arnesyl, asemetacin maleate , Mofuezorak, etodolac, ibuprofen, ibuprofen piconol, naproxen, flurbiprofen, flurvip oral fenaxetil, ketoprofen, fuenoprofen calcium, thiaprofen, oxaprozin, blanoprofen, loxoprofen sodium, alumino Profen, Zaltoprofen, Mef
  • Prostaglandins include PG receptor agonists, PG receptor antagonists and the like.
  • Examples of PG receptors include PGE receptor (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptor (DP ⁇ CRTH2), PGF receptor (FP), PGI receptor (IP), TX receptor (TP ) And the like.
  • Examples of phosphodiesterase inhibitors include PDE4 inhibitors such as oral lipram, cilomilast (trade name: Arif Mouth), Bayl 9—8004, NIK-1616, oral flumilast (BY—217), sipamphylline (BRL-61063), and achizolam. (CP-80633), SCH-3511591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, I85 and the like.
  • PDE4 inhibitors such as oral lipram, cilomilast (trade name: Arif Mouth), Bayl 9—8004, NIK-1616, oral flumilast (BY—217), sipamphylline (BRL-61063), and achizolam. (CP-80633), SCH-3511591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, I85 and the like.
  • disease-modifying antirheumatic drug examples include gold thioglucose, sodium gold thiomalate, o-lanofin, akuyurito, D-penicillamine preparation, D-benzalitoni sodium, bucillamine , Hydroxycycloquinone, salazosulfaviridine and the like.
  • anti-inflammatory enzyme drug examples include lysozyme chloride, bromelain, .pronase, serapeptase, and streptokinase 'streptodornase combination drug.
  • chondroprotective agents examples include sodium hyaluronate, glucosamine, chondroitin sulfate, glycosaminoglycan polysulfate, and the like.
  • the weight ratio of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof to another drug is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof has been found to date as a prophylactic and / or Z- or other drug that complements or enhances the therapeutic effect based on the mechanism described above. This includes not only things but also things to be discovered in the future.
  • a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, or a compound represented by the general formula (I) When administering concomitant use of a compound or a salt thereof and another drug, a solid preparation for oral administration, a liquid for oral administration, an injection, an external preparation, and a suppository for parenteral administration It is used as eye drops, inhalants and the like.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more active substances may be used as such or as excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose).
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a flavoring agent, a preservative, a buffering agent and the like.
  • the dosage forms of external preparations include, for example, ointments, gels, creams, compresses, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, These include eye drops and nasal drops.
  • ointments are manufactured by a known or commonly used formulation.
  • An example For example, it is prepared by grinding or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, phenol, lumitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • Waxes such as beeswax, whale wax, and ceresin
  • surfactants such as polyoxyethylene alkyl ether phosphate ester
  • higher alcohols such as ceanol, stearyl alcohol, and cetstearyl alcohol
  • silicon oil dimethyl
  • Hydrocarbons hydrophilic petrolatum, white cellulose, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
  • glycols ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, macrogol
  • Vegetable oils castor oil, olive oil, sesame oil, turpentine oil, etc.
  • animal oils mink oil, egg yolk oil,
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones.
  • lower alcohols ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gel agents carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, etc.
  • neutralizing agents triethanolamine, Diisopropanolamine, etc.
  • surfactants polyethylene glycol monostearate, etc.
  • gums water, absorption enhancers, and rash preventives
  • preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like may be included.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or immersing one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, sequinol, etc.)
  • Emulsifiers polyoxyalkylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.
  • water, absorption promoters, rash P-blocking agents, or a mixture of two or more thereof are used. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, spreading the mixture on a support as a kneaded product, and producing the mixture.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), humectants (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, silver, Calcium, magnesium, etc.), water, solubilizers, tackifiers, and rash inhibitors are used alone or as a mixture of two or more. In addition, preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and spreading and coating on a support.
  • the base for the patch is selected from those known or commonly used. For example, one selected from a polymer base, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers, and rash preventive agents may be used alone or in combination of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liniment is manufactured by a known or commonly used formulation.
  • one or more actives may be combined with water, alcohol (ethanol, poly) Ethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, sapene, emulsifiers, suspending agents, etc., and are prepared by dissolving, suspending or emulsifying them alone or in combination of two or more. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • Sprays, inhalants, and sprays may be used in addition to commonly used diluents, as well as buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, sodium chloride, sodium citrate or quinone. It may contain isotonic agents such as acids. Methods for producing sprays are described in detail, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include all injections. Examples include injections into muscle, intravenous injections, intravenous infusions, and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent for use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizer (glucamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative. And the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be manufactured and then used after dissolving in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and solutions for inhalation.
  • the inhalation solution is used by dissolving or suspending in water or other appropriate medium at the time of use. It may be in a form.
  • These inhalants are manufactured according to a known method. For example, in the case of liquids for inhalation, preservatives (besizanolone chloride, paraben, etc.), coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, vinegar) It is prepared by appropriately selecting a tonicity agent (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), a thickening agent (forced riboxyvinyl polymer, etc.), an absorption promoter and the like as needed.
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cell mouth, etc.
  • coloring agents preservatives It is prepared by appropriately selecting an agent (benzalkonium chloride, paraben, etc.), an absorption enhancer and the like as needed.
  • a nebulizer atomizer, nebulizer
  • a powder inhaler is usually used to administer an inhalation powder.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration, and vaginal administration for vaginal administration, which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof antagonizes a chemokine receptor (in particular, CCR 1 and / or CCR 5), so that a disease caused by a chemokine receptor, for example, ,
  • a chemokine receptor in particular, CCR 1 and / or CCR 5
  • Various inflammations, autoimmune diseases, immune diseases such as allergic diseases, infections related to inflammation or HIV infection (for example, asthma, nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, rhinitis, conjunctivitis, ulcerative colon, Inflammation, organ transplant rejection, immunosuppression, psoriasis, multiple sclerosis, optic neuritis, polymyalgia rheumatica, uveitis, vasculitis, human immunodeficiency virus infection (acquired immunodeficiency syndrome, etc.),
  • the naming used herein is generally based on A CD / Name (trade name; Advanced Chemistry Develoranent Inc.), a computerized system that generates the naming of the IUPAC rules. Was. For example,.
  • the compound represented by was named 4-chloro-N- ⁇ 4- [1- (3,4-dimethoxybenzyl) piperidin-1-4-yl] benzyl ⁇ benzamide hydrochloride.
  • the solvent in kakkou indicated by TLC at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in the parenthesis shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • Solution A 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • Solution B 0.1% trifluoroacetic acid-acetonitrile solution
  • the mixing ratio of solution A and solution B was fixed at 95/5. Then, the mixture ratio of solution A and solution B was linearly changed to 0/100 in 2.5 minutes. Then 0.5 minutes During this time, the mixing ratio of solution A and solution B was fixed at 0/100. Then, the mixing ratio of solution A and solution B was changed linearly to 95/5 in 0.01 min.
  • the obtained compound was reduced with hydrogen gas in the presence of palladium-carbon to obtain t-butyl 4- [4- (hydroxymethyl) phenyl] piperidine-l-hydroxyloxylate.
  • the obtained compound was reacted with triphenylphosphine in carbon tetrachloride to obtain t-butyl 4- [4-1 (chloromethyl) phenyl] piperidine-11-carboxylate.
  • t-butyl 4- [4- (azidomethyl) phenyl] piperidine_1-carboxylate was obtained.
  • the title compound having the following physical data was obtained by deprotecting the obtained compound with 4 N hydrogen chloride / ethyl acetate solution.
  • Example 1 4-Chloro-N— ⁇ 3- [4- (3,4-dimethoxybenzyl) piperazine-1-yl] benzyl ⁇ benzamide dihydrochloride
  • Example 2 (1 1) 3-Chloro-N- (3- ⁇ 1-[(3-methyl_2-thienyl) methyl] piperidin-1-yl ⁇ benzyl) benzamide.
  • Example 2 (4-) 4- (Methylthio) -1-N- ⁇ 3- [1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) piperidin-1-4-yl] benzyl ⁇ benzamide SPLC retention time (min): 3.47; Mass data: 521 (M + H) + .
  • Example 2 (55) N- ⁇ 3- [1- (4-methylbenzyl) piperidine]
  • Example 2 (127) 4- (acetylamino) -1-N— (4- ⁇ 1 -— [4- (dimethylamino) benzyl] piperidine-1-4-yl ⁇ benzyl) benzamide ii PLC retention time (min): 2.94; Mass data : 485 (M + H) +, 134.
  • Example 2 (128) N— (4- ⁇ 1- [4-1 (dimethylamino) benzyl] piperidine-1-4-yl ⁇ benzyl) -1,4-methoxybenzamide
  • Example 2 (178) 4- (Acetylamino) -1-N- ⁇ 3- [1- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-1,2,3,6-tetrahydropyridine_4-yl] benzyl ⁇ benzamide HPLC retention time (min): 3.12; Mass data overnight: 500 (M + H) +.

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Description

明 細 書 含窒素複素環化合物およびその用途 技術分野
本発明は、 医薬として有用な、 ケモカインレセプター （特に、 C C R 1お よび Zまたは C C R 5 ) 拮抗作用を有する含窒素複素環化合物、 その製造方 法およびその用途に関する。 背景技術
ケモカインは、 内因性の白血球走化性、 活性化作用を有し、 へパリン結合 性の強い、 塩基性蛋白質として知られている。 現在では、 ケモカインは、 炎 症、 免疫反応時の特異的 血球の浸潤を制御するのみならず、 発生、 生理的 条件下でのリンパ球のホーミング、 血球前駆細胞、 体細胞の移動にも関わる と考えられている。
血球細胞は種々のサイトカインによって、 その分化、 増殖、 細胞死が制御 されている。 生体内において炎症は局所的にみられ、 リンパ球の分化、 成熟 等はある特定の部位で行なわれている。 すなわち、 必要とされる種々の細胞 が、 ある特定の部位に移動し、 集積して、 一連の炎症、 免疫反応が起こる。 従って、 細胞の分化、 増殖、 死に加えて、 細胞の移動も免疫系にとって必要 不可欠な現象である。
生体内での血球細胞の移動は、まず、発生過程において、 A GM (aorta gonad mesonephros) 領域に始まる造血が胎児肝を経て、 骨髄での永久造血へと移行 することから始まる。 更に、 胎児肝、 骨髄から胸腺へと、 T細胞、 胸腺樹状 細胞の前駆細胞が移動し、 胸腺環境下で細胞分化する。 クローン選択を受け ナこ T細胞は、 二次リンパ組織へ移動し、 末梢における免疫反応に関与する。 抗原を捕らえて、 活性化、 分ィ匕した皮膚のランゲルハンス細胞は、 局所リン パ節の τ細胞領域に移動し、 樹状突起細胞としてナイーブ τ細胞を活性化す る。 メモリー T細胞はリンパ管、 血管を経て、 再びリンパ節にホーミングす る。 また、 B細胞、 腸管上皮内 T細胞、 ァ dT細胞、 NKT細胞、 樹状細胞 は、 骨髄より胸腺を経ずに移動、 分ィ匕し、 免疫反応に関与する。 .
ケモカインおよぴその受容体であるケモカィン受容体は、 このような種々 の細胞の移動に深く関与している。
例え i 、 M I 3 5 (macrophage inflammatory protein 3. )、 S L C (secondary lymphoid tissue chemokine) とその受容体である C C R 7は、 抗原を捕らえた 成熟樹状細胞が、 ナイ一ブ T細胞およびメモリー T細胞と効率良く出会うた めに、 これらの細胞の局所リンパ組織への移動、 ホーミングにおいて重要な 働きをしている。 S L Cの発現に欠損がある P L Tマウスの二次リンパ節に は、 抗原特異的な免疫反応を司るために必要な T細胞、 並びに樹状細胞がほ とんど観察されない (J. Exp. Med..189(3), 451 (1999)) 。
MD C (macronhage - derived chemokine)、 丄' A R C thymus and activation - regulated chemokine) とその受容体である C C R 4は、 T ll 2細胞の関わる免 疫、炎症反応において、 T h 2細胞の局所への移動に重要な働きをしている。 ラヅト劇症肝炎モデル （Racnes+LPS) において、 抗 T ARC抗体は、 血 中 ALT量の上昇、 および肝臓中 TNFひ、 Fa sLの発現量の上昇を抑制 し、 更にラヅト致死率を改善した (J. Clin. Invest., 102, 1933 (1998)) 。 また、 マウス OVA誘発気道過敏性モデルにおいて、 抗 MD C抗体は肺間質に集積 する好酸球数を減らし、 気道過敏性を抑制した （J. Immunology, 163, 403 (1999)) o
MCP- 1 (monocyte chemoattractant protein-l) とその受容体である C C R 2は、 マクロファージの炎症部位への浸潤に関与している。 抗 MCP— 1抗 '体は、 ラヅト抗 Thy 1. 1抗体腎炎モデルにおいて、 糸球体への単球、 マ クロファ一ジの浸潤に対する抑制効果を示した（Kidney Int., 51, 770 (1997))。 このように、 ケモカイン受容体は、 種々の特異的な細胞において、 ある特 定した時期に発現し、 そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所 に集積するというメカニズムを通じて、 炎症、 免疫反応の制御に大きく関与 している。 そして、 ケモカイン受容体は、 各種炎症性疾患、 自己免疫疾患、 アレルギー疾患等の免疫疾患、 炎症に関連した感染、 または H I V感染に深 く関与していると考えられる。 例えば、 喘息、 腎炎、 腎症、 肝炎、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 鼻炎、 結膜炎、 潰瘍性大腸炎、 移植臓器拒絶反応、 免疫 抑制、 乾癬、 多発性硬化症、 視神経炎、 リウマチ性多発筋痛、 ぶどう膜炎、 脈管炎、 ヒト免疫不全ウィルス感染 （後天性免疫不全症候群等） 、 アトピー 性皮膚炎、 尊麻疹、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、 アレルギ一性 好酸球性胃腸症、 変形性関節症、 虚血再灌流傷害、 急性呼吸窮迫症候群、 細 菌感染に伴うショック、 糖尿病、 癌転移、 ァテローム性動脈硬ィ匕症等に関与 していると考えられる。
多発性硬化症や慢性関節リゥマチ等の自己免疫疾患では、 炎症患部に浸潤 する T細胞と組織に存在するマクロファ一ジが相互作用することによって、 過度の炎症、 組織の損傷がおこり、 さらには慢性的な病症へと進行すると考 えられている。 これらの細胞において、 ケモカイン受容体の一つである C C R 1が発現していることが報告されている。 また自己免疫疾患の各種動物モ デルにおける結果から、 C C R 1の自己免疫疾患に対する関与が示唆されて いる。
例えば多発 f生硬化症のモデルであるマウス E AEモデルにおいて、 C C R 1のリガンドの一つである M I P一 1ひに対する抗体が中枢神経系への単球 の浸潤を抑制すると同時に、 初期および回帰性の麻痺症状の進行を抑制する ことが報告された。 この事実は T細胞介在性のこの疾患において M I P - 1 ¾が重要な役割を果たしていることを示唆している。 さらにマウス E A Eモ デルにおいて、 CCR 1ノックァゥトマウスは野生型マウスに比べて病状の 発症率が有意に低下することが報告された。 以上の結果から、 マウス EAE モデルにおいて C C R 1は発症ならぴに病状の悪化に関与していると考えら れている。 このことは CCR 1がヒトの疾患である多発性硬化症の発症なら びに病状の悪化に関与していることを示唆している。
自己免疫疾患の一つである慢性関節リゥマチ患者に対する選択的 C C R 1 拮抗薬の効果が報告されている。 CCR 1拮抗薬投与群において関節の腫張 の抑制、 Q 0 Lの改善等の臨床上の改善が確認された。
選択的 CCR 1拮抗薬である BX471は、 腎臓あるいは心臓の移植モデ ルにおいて拒絶反応を遅らせることが報告されている。
一方、 ヒト免疫不全ウィルス （以下、 H IVと略する。 ） 感染によって引 き起こされる後天性免疫不全症候群（エイズ（AIDS) と呼ばれている。 ） は、 近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。 主要な標的細 胞である CD 4陽性細胞に H I Vの感染が一度成立すると、 H I Vは患者の 体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司る T細胞を壊滅的に破壊する。 この過程で徐々に免疫機能が低下し、 発熱、 下痢、 リンパ節の腫脹等の様々 な免疫不全状態を示すようになり、 カリ二肺炎等の種々の日和見感染症を併 発し易くなる。 このような状態がエイズの発症であり、 力ポジ肉腫等の悪性 腫瘍を誘発し、 重篤化することはよく知られている。
現在エイズに対する各種の予防、 治療方法としては、 例えば、 （1)逆転 写酵素阻害薬やプロテア一ゼ阻害薬の投与による H I Vの増殖抑制、 （ 2 ) 免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、 緩和等が試みら れている。
HIVは、 免疫系の中枢を司るヘルパー T細胞に主に感染する。 その際、 T細胞の膜上に発現している膜蛋白 C D 4を利用することは、 1985年より知 ちれている （Cell, 52, 631 (1985)) 。 C D 4分子は 433個のアミノ酸残基か らなり、 成熟ヘルパー T細胞以外にマクロファ一ジ、 一部の Β細胞、 血管内 皮細胞、 皮膚組織のランゲルハンス細胞、 リンパ組織にある樹状細胞、 中枢 神経系のグリア細胞等で発現が見られる。 しかし、 CD 4分子のみでは HI Vの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、 H I Vが細胞に感染す る際にかかわる CD 4分子以外の因子の存在の可能性が、 示唆されるように つた。
1996年になって、 CD 4分子以外の HI V感染にかかわる因子として フ一ジン（Fusin)という細胞膜蛋白が同定された (Science, 272, 872 (1996))。 この Fusin分子は、 スト口一マ細胞由来因子一 1 (Stromal Derived Factor-1： SDF— 1と略する。 ） の受容体 （すなわち、 CXCR4である。 ） である ことが証明された。 更に、 インビトロ （in vitro) で SDF— 1が、 T細胞指 向性（X 4 ) H I Vの感染を特異的に抑制することも証明された（Nature, 382, 829 (1996)、 Nature, 382, 833 (1996)) 。 すなわち、 SDF— 1が HIVより先 に C X C R 4に結合することによって、 HI Vが細胞に感染するための足掛 かりを奪い、 HI Vの感染が阻害されたと考えられる。
また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、 RANTES、 MIP— 1 、 ^ 1卩ー1/?の受容体でぁる（ 〇1 5も、 マクロファージ指向性 （R5) H I Vが感染する際に利用されることが発見された（Science, 272, 1955 (1996))。 従って、 HIVと CXCR4や CCR5を奪い合うことのできるもの、 あ るいは H IVに結合し、 そのウィルスが CXCR4や CCR5に結合できな い状態にさせるものは、 H IV感染阻害薬となり得るはずである。また当初、 H I V感染阻害薬として発見された低分子化合物が、 実は C X C R 4の拮抗 薬であることが示された例もある （Nature Medicine, 4， 72 (1998))。
一方、 CCR5拮抗薬としては、 ビピペリジン誘導体が数多く知られてい る （例えば、 WO01/77101号、 WO02/81449号） 。 また、 1— (4—ピリジニ ) ピぺラジン誘導体も数多く知られている （例えば、 WO00/66558号、 WO00/66559号、 WOOO/66141号、 WO02/79157号）。 さらに、 トリァザスピ口 [5. 5] ゥンデカン誘導体も知られている （例えば、 WO01/40227 号、 WO02〃4770号） 。
CCR1拮抗薬としては、 ピぺラジン誘導体が知られている （例えば、 WO02/36581号、 WO03/35627号） 。 発明の開示
本発明の課題は、後天性免疫不全症候群、 H I V感染、臓器移植拒絶反応、 多発性硬化症、 関節リウマチ等の予防および/または治療剤は、 医薬品とし て有用であり、 経口吸収性に優れ、 かつ安全な CCR 1および/または CC R 5拮抗薬の開発することにある。
本発明者らは、 CCR 1および/または CCR5に対して拮抗する化合物 を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、 一般式 （I) で示される本発明化合物 が、 目的を達成することを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
[ 1 ] 一般式 （ I )
Figure imgf000008_0001
[式中、 R 1は置換基を有していてもよい脂肪族炭ィ匕水素基を表わし、 環 Aは R1以外の置換基をさらに有していてもよい少なくとも 1個の窒素原 子を有する環状基を表わし、
環 Bは置換基を有していてもよい環状基を表わし、 環 Aと結合手で結合し、 Gは結合手または主鎖の原子数 1〜 4個のスぺ一サ一を表わし、
Jは置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有するスぺーサ一を表わ ' 、 Kは結合手または主鎖の原子数 1〜4個のスぺ一サ一を表わし、
環 Dは Jの置換基と一緒になつて環を形成していてもよい置換基を有してい てもよい環状基を表わす。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそ れらのプロドラッグ；
[2] J中の水素結合受容基が、 カルボニル基、 チォカルボニル基、 ィミノ 基、スルホニル基またはスルフィニル基である前記 1記載のィ匕合物、その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラヅグ；
[3] Jが、 _CO—、 — CONR2 -、 —NR2CO—、 _OCO -、 -C 00 -、 一 CS -、 一 CSNR2 -、 一 NR2CS -、 一 0 - CS -、 -CS 一 0—、 一 S02—、 一 S02NR2—、 一 NR2S02_、 一 0— S02—、 ― S02 - 0—、 -S (0) 一、 一 S (0) NR2 -、 一 NR2S (0) 一、 — 0 一 S (0) 一、 一 S (0) — 0—、 または一 C ( = NR3) ―
[基中、 R2は、水素原子、 置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置 換されていてもよい環状基を表わし、 R3は水素原子、 シァノ基、保護されて いてもよい水酸基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい 脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい環状基を表わす。 ] である前記 1記載の化合物、 その塩、 その N—才キシド体、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ；
[4] Jが、 一 N (COR4)―、 一 N (CONHR5)一、 -N (COO 6) 一、 または一 N (S02R7) —
[基中、 R4、 R5、 R6および R7は水素原子、 置換されていてもよい脂肪族 炭化水素基、 または置換されていてもよい環状基を表わす。 ]
である前記 1記載の化合物、 その塩、 その N—才キシド体、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ；
'[51環 Dの環状基が、 一部または全部が飽和されていてもよい C3〜l 5 の単環、 二環、 または三環式芳香族炭素環、 または酸素原子、 窒素原子およ び硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む一部または全部が飽 和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環、 または三環式芳香族複素環で ある前記 1記載の化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 ま ' たはそれらのプロドラッグ；
[ 6 ]環!)の環状基が、 C 3〜 5の単環、 二環、 または三環式芳香族炭素 環、 または酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5個のへ テロ原子を含む 3〜： L 5員の単環、 二環、 または三環式芳香族複素璟である 前記 1記載の化合物、 その塩、 その N—才キシド体、 その溶媒和物、 または それらのプロドラッグ；
Figure imgf000010_0001
[式中、 すべての記号は前記 1と同じ意味を表わす。 ]
置換基を有していてもよい少なくとも 1個の窒素原子
Figure imgf000010_0002
を有する環状基を表わし、 R 1は前記 1と同じ意味を表わす。 ]
である前記 1記載の化合物、 その塩、 その N—才キシド体、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ；
Figure imgf000010_0003
[式中、 すべての言己号は前記 1と同じ意味を表わす。 ]
が、さらに置換基を有していてもよいピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 1， 4一ジァゼパン、 1， 2 , 3 , 6—テトラヒドロピリジン、 または 8— 'ァザビシクロ 「3 . 2 . 1 ]オクタン環である前記 7記載の化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ
[9]一般式 （I)
Figure imgf000011_0001
[式中、 R 1は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表わし、 環 Αは R1以外の置換基をさらに有していてもよい少なくとも 1個の窒素原 子を有する環状基を表わし、
環 Bは置換基を有していてもよい環状基を表わし、 環 Aと結合手で結合し、
Gは結合手または主鎖の原子数：!〜 4個のスぺ一サ一を表わし、
Jは置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有するスぺーサ一を表わ し、
Kは結合手または主鎖の原子数 1〜 4個のスぺ一サ一を表わし、
環 Dは Jの置換基とー鞯になって璟を形成していてもよい置換基を有してい てもよい環状基を表わす。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそ れらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
[10]ケモカインレセプ夕一拮抗剤である前記 9記載の組成物；
[11]ケモカインレセプ夕一が CCR 1である前記 10記載の組成物； [12]ケモカインレセプ夕一が CCR5である前記 10記載の組成物 ,· [13] ヒト免疫不全ウィルス感染症、 後天性免疫不全症候群および Zまた は移植臓器拒絶反応の予防および Zまたは治療剤である前記 10記載の組成 物；
[14]多発性硬化症および/または関節炎の予防および/または治療剤で ある前記 10記載の組成物；
15]前記 1記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とす る哺乳動物におけるケモカインレセプ夕一に起因する疾患の予防および/ま たは治療方法；
[ 1 6 ] ケモカインレセプ夕一に起因する疾患の予防および Zまたは治療剤 を製造するための前記 1記載の化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その 溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの使用；
[ 1 7 ]前記 1記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグと、 プロテア一ゼ阻害薬、 逆転写酵素阻害薬、 フユ一ジョン阻害薬、 H I Vインテグラ一ゼ阻害薬、 ケモカイン阻害薬、 ス テロイド薬、 インタ一フヱロン、 免疫抑制薬、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 カンナピノイド一 2受容体刺激薬、 副腎皮質刺激ホルモン、 メタ口プロティ ナ一ゼ阻害薬、 非ステロイド系抗炎症薬、 プロスタグランジン類、 ホスホジ エステラーゼ阻害薬、 疾患修飾性抗リウマチ薬、 消炎酵素薬、 軟骨保護薬、 T細胞阻害薬、 T N F aP且害薬、 I L— 6阻害薬、 イン夕一フヱロンァ作動 薬、 I L— 1阻害薬および N F— B阻害薬から選ばれる 1種または 2種以 上とを組み合わせてなる医薬；および
[ 1 8 ] それらの製造方法等に関する。
一般式（I ) 中、 R 1によって表わされる 「置換基を有していてもよい脂肪 族炭化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 としては、 「直鎖状または分 枝状の炭化水素基」 が挙げられ、 「直鎖状または分枝状の炭化水素基」 とし ては、 「直鎖状または分枝状のアルキル基、 アルケニル基、 またはアルキニ ル基」が挙げられる。
「直鎖状または分枝状のアルキル基」としては、例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tーブチル、 ぺ ンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノ ル、デシル等の直鎖状または分枝状 C 1〜1 0アルキル基等が挙げられる。 「直鎖状または分枝状のアルケニル基」 としては、 例えば、 ェテニル、 プ ロぺニル、 ブテニル、 ブ夕ジェニル、 ペンテニル、 ペン夕ジェニル、 へキセ ニル、 へキサジェニル、 ヘプテニル、 ヘプ夕ジェニル、 ォクテニル、 ォク夕 ジェニル、 ノネニル、 ノナジェニル、 デセニル、 デカジエニル基等の直鎖状 または分枝状 C 2〜： 1 0アルケニル基等が挙げられる。
「直鎖状または分枝状のアルキニル基」 としては、 例えば、 ェチニル、 プ ロビニル、 ブチニル、 ブ夕ジィニル、 ペンチニル、 ペン夕ジィニル、 へキシ ニル、 へキサジィニル、 へプチニル、 ヘプ夕ジィニル、 ォクチニル、 ォクタ ジィニル、 ノニニル、 ノナジィニル、 デシニル、 デカジィニル基等の直鎖状 または分枝状 C 2〜 1 0アルキニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 とし ては、 （1)置換されていてもよい環状基、 (2)保護されていてもよい水酸基、 (3)保護されていてもよいメルカプト基、 （4)置換されていてもよいアミノ基 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に：！〜 5個置換して もよい。
この 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 としては、 例え ば、 炭素環または複素環が挙げられる。 炭素環としては、 例えば一部または 全部が飽和されていてもよい C 3〜l 5の単環、 二環、 または三環式芳香族 炭素環、 スピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環等が挙げ られる。 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロ へキサン、 シクロへブタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロドデカン、 シクロトリドデカン、 シクロテトラデ カン、 シクロペン夕デカン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプ テン、 シクロォクテン、 シクロペン夕ジェン、 シクロへキサジェン、 シクロ へブタジエン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 パ一ヒドロぺ 'シタレン、 ァズレン、パ一ヒドロアズレン、 インデン、パ一ヒドロインデン、 インダン、 ナフ夕レン、 ジヒドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 パ —ヒドロナフタレン、 ヘプタレン、 パ一ヒドロヘプ夕レン、 ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—インダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フル オレン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン、 スピロ [4. 4] ノ ナン、スピロ [ 4. 5 ]デカン、スピロ [ 5. 5 ]ゥンデカン、 ビシク口 [ 2. 2. 1]ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプ夕一 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1]ヘプ夕一 2—ェン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2 · 2] ォクタ一 2 _ェン、 ァダマンタ ン、 ノルァダマンタン環等が挙げられる。 複素環としては、 例えば、 酸素原 子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む一 部または全部が飽和されていてもよい 3〜15員の単環、 二環、 または三環 式芳香族複素環等が挙げられる。 複素環のうち、 酸素原子、 窒素原子および 硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む 3〜15員の単璟、 二 環、 または三環式芳香族複素環としては、例えば、 ピロ一ル、イミダゾール、 トリァゾ一ル、 テトラゾール、 ピラゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジ ン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チ ォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾ一ル、 チア ゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 フラザン、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキ サジァジン、ォキサゼビン、ォキサジァゼピン、チアジアゾール、チアジン、 チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ィンドール、ィソィンドール、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソ ベンゾチォフェン、 ジチアナフ夕レン、 インダゾ一ル、 キノリン、 イソキノ リン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノ キサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾ一ル、 ベンゾチァゾ一 ル、 ベンゾイミダゾール、 クロメン、 ベンゾォキセピン、 ベンゾォキサゼピ ン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾ チアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベ ンゾチアジアゾ一ル、ベンゾトリアゾ一ル、カルバゾ一ル、 /?一カルボリン、 ァクリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾチオフヱ ン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フヱナント口リン、 ペリミジン環等が挙げられる。 複素 環のうち、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5個のへ テロ原子を含む一部または全部が飽和された 3〜1 5員の単璟、 二環、 また は三環式芳香族複素環としては、 例えば、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリ ン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾ リジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テ トラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリ ミジン、 パ一ヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダ ジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パ一 ヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒド 口フラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テ トラヒドロォキセピン、 パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒ ドロチォピラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチ ェピン、 ジヒドロォキサゾ一ル、 テトラヒドロォキサゾ一ル （ォキサゾリジ ン） 、 ジヒドロイソォキサゾ一ル、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォ キサゾリジン） 、 ジヒド口チアゾ一ル、 テトラヒド口チアゾール （チアゾリ ジン） 、 ジヒドロイソチアゾ一ル、 テトラヒドロイソチアゾ一ル （イソチア ゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジ ゾ一ル、 テトラヒドロォキサジァゾール （ォキサジァゾリジン） 、 ジヒド 口ォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラ ヒドロォキサジアジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テ-トラヒドロォキサ ジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾ一ル、 テト ラヒドロチアジアゾ一ル （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラ ヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パ一ヒドロチアゼピン、 ジヒド ロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジァゼピン、 パーヒドロチアジアゼピ ン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインド リン、 ジヒドロべンゾフラン、 パーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソベン ゾフラン、 パ一ヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 パ一 ヒドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パ一ヒドロイソ ベンゾチオフヱン、 ジヒドロインダゾール、 パ一ヒドロインダゾ一ル、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パ一ヒドロキノリン、 ジヒドロイソ キノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロ フタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パ一ヒドロフタラジン、 ジヒドロナ フチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、.ジヒド 口キノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジ ヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒ ドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パ一ヒドロシンノリン、 ベンゾ ォキサチアン、 ジヒドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラ ジノモルホリン、 ジヒドロべンゾォキサゾール、 パ一ヒドロべンゾォキサゾ —ル、 ジヒドロべンゾチアゾ一ル、 パーヒドロベンゾチアゾ一ル、 ジヒドロ ベンゾイミダゾ一ル、 パーヒドロベンゾイミダゾ一ル、 ジヒドロベンゾァゼ ピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラヒ ドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロカルバゾ一ル、 テトラヒドロカ ルバゾ一ル、 パ一ヒドロカルバゾール、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロ ァクリジン、 パ一ヒドロアクリジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒドロジ ベンゾチォフェン、 テトラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジべンゾチ ォフェン、 パ一ヒドロジべンゾフラン、 パーヒドロジベンゾチォフェン、 ジ ォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベン ゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン環等が挙げら れる
「置換されていてもよい環状基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 (a) 置換されていてもよいアルキル基、 (b)置換されていてもよいアルケニル 基、 (c) 置換されていてもよいアルキニル基、 (d)置換されていてもよい炭素 環基、 (e)置換されていてもよい複素環基 (f)保護されていてもよい水酸基、 (g)保護されていてもよいメルカプト基、 (h)置換されていてもよいアミノ基、 (i) 置換されていてもよい力ルバモイル基、 0)置換されていてもよいスルフ ァモイル基、 (k) カルボキシ基、 (1) アルコキシカルボニル基 （例えば、 メト キシカルボニル、 エトキシカルボニル、 t—ブトキシカルボニル等の C 1一 6アルコキシカルボニル基等） 、 (m) スルホ基 （― S 03 H) 、 (n) スルフィ ノ基、 （o) ホスホノ基、 (p) ニトロ基、 （q) ォキソ基、 (r) チォキソ基、 （s) シ ァノ基、 (t) アミジノ基、 (u) イミノ基、 （V) - B ( O H) 2基、 (w)ハロゲン 原子（例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 （X) アルキルスルフィニル基 (例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル等の C 1〜 6アルキル スルフィニル基等）、（y) ァリ一ルスルフィニル基（例えば、 フエニルスルフ ィニル等の C 6〜： 1 0ァリ一ルスルフィニル基等）、（z) アルキルスルホニル 基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル等の C 1〜6アルキルス ルホニル基等） 、 (aa) ァリールスルホニル基 （例えば、 フエニルスルホニル 等の C 6〜l 0ァリールスルホニル基等） 、 (bb) ァシル基 （例えば、 ホルミ ル、 ァセチル、 プロパノィル、 ビバロイル等の C 1〜 6アルカノィル基、 例 えば、 ベンゾィル等の C 6〜 1 0ァリールカルボニル基等） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよい。 置換基としての 「置換されていてもよいアルキル基」 における 「アルキル 基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシル基等の直鎖状また は分枝状の C 1〜6アルキル基等が挙げられる。 ここでアルキル基の置換基 としては水酸基、 アミノ基、 カルボキシ基、 ニトロ基、 モノーまたはジー C 1〜 6アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピル ァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 C 1〜6アルコキシ基 (例 えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 へキシルォキシ等） 、 C l〜6ァ ルキルカルボニルォキシ基 （例えば、 ァセトキシ、 ェチルカルボニルォキシ 等） 、 およびハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 等が挙 げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜4個置換していても よい。
置換基としての 「置換されていてもよいアルケニル基」 における 「ァルケ ニル基」 としては、 例えば、 ェテニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ブタジェニ ル、 ペンテニル、 ペン夕ジェニル、 へキセニル、 へキサジェニル基等の直鎖 状または分枝状の C 2〜6アルケニル基等が挙げられる。 ここでアルケニル 基の置換基としては、 前記「置換されていてもよいアルキル基」 における置 換基と同じ意味を表わす。
置換基としての 「置換されていてもよいアルキニル基」 における 「アルキ ニル基」 としては、 例えば、 ェチニル、 プロピニル、 プチニル、 ブ夕ジィニ ル、 ペンチニル、 ペン夕ジィニル、 へキシニル、 へキサジィニル基等の直鎖 状または分枝状の C 2〜6アルキニル基等が挙げられる。 ここでアルキニル ¾の置換基としては、 前記「置換されていてもよいアルキル基」 における置 換基と同じ意味を表わす。
置換基としての 「置換されていてもよい炭素環基」 における炭素環として は、 前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 中の 炭素環と同じ意味を表わす。 ここで炭素環の置換基としては、 例えば、 直鎖 状または分枝状の C 1〜6アルキル基 （前記「置換されていてもよいアルキ ル基」 におけるアルキル基と同じ意味を表わす。 ） 、 直鎖状または分枝状 C 2〜6アルケニル基 （前記「置換されていてもよいアルケニル基」 における アルケニル基と同じ意味を表わす。 ） 、 直鎖状または分枝状 C 2〜6アルキ ニル基 （前記「置換されていてもよいアルキニル基」 におけるアルキニル基 と同じ意味を表わす。 ） 、 水酸基、 C 1〜6アルコキシ基 （例えば、 メトキ シ、エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブチルォキシ、 t一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、 メルカプト基、 C l〜 6アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソ プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、 tーブチルチオ、ペンチルチオ、 へキシルチオ等） 、 アミノ基、 モノ一またはジ一 C 1 ~ 6アルキルアミノ基 (例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァ ミノ、プチルァミノ、イソブチルァミノ、 t _プチルァミノ、ペンチルァミノ、 へキシルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミノ、 N 一メチル—N—ェチルァミノ等） 、 ハロゲン原子 （前記したものと同じ意味 を表わす。 ） 、 シァノ基、 ニトロ基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は 置換可能な位置に：！〜 5個置換していてもよい。
置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 における複素環として は、 前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 中の 複素環と同じ意味を表わす。 ここで複素環の置換基としては前記した 「置換 基を有していてもよい炭素環基」 における置換基と同じ意味を表わす。
^ 置換基としての 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 無置 換のカルバモイル基、 N—モノー C 1〜6アルキル力ルバモイル （例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピルカルバモ ィル、 N—イソプロピル力ルバモイル、 N—ブチルカルバモイル、 N—イソ ブチルカルバモイル、 N— （t一プチル） 力ルバモイル、 N—ペンチルカルバ モイル、 N—へキシルカルバモイル、 等） 、 N， N—ジ C l〜6アルキル力 ルバモイル （例えば、 N， N—ジメチルカルバモイル、 N， N—ジェチルカ ルバモイル、 N， N—ジプロピル力ルバモイル、 N， N—ジブチルカルバモ ィル、 N， N—ジペンチルカルバモイル、 N, N—ジへキシルカルバモイル、 N—メチル一 N—ェチルカルノ モイル等） 等が挙げられる。
置換基としての 「置換されていてもよいスルファモイル基」 としては、 無 置換のスルファモイル基、 N—モノ一 C 1〜 6アルキルスルファモイル （例 えば、 N—メチルスルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N—プロピ ルスルファモイル、 N—イソプロピルスルファモイル、 N—ブチルスルファ モイル、 N—イソブチルスルファモイル、 N— (t—ブチル）スルファモイル、 N—ペンチルスルファモイル、 N—へキシルスルファモイル等） 、 N， N— ジ C 1 ~ 6アルキルスルファモイル （例えば、 N, N—ジメチルスルファモ ィル、 N， N—ジェチルスルファモイル、 N， N—ジプロピルスルファモイ ル、 N， N—ジブチルスルファモイル、 N, N—ジペンチルスルファモイル、 N， N—ジへキシルスルファモイル、 N—メチルー N—ェチルスルファモイ ル等） 等が挙げられる。
R 1基中の 「置換基」 としての 「保護されていてもよい水酸基」、 「保護さ れていてもよいメルカプト基」 および 「置換されていてもよいアミノ基」 に おける 「置換基」 または「保護基」 としては、 例えば、 (i) 置換されていても よいアルキル基（前記したものと同じ意味を表わす。 ）、 （ii) 置換されていて もよい炭素環基 （前記したものと同じ意味を表わす。 ） 、 （iii) 置換されてい ^もよい複素環基（前記したものと同じ意味を表わす。）、（iv) ァシル基（例 えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ビバロイル、 ブタノィル、 ペン タノィル、 へキサノィル等の C 1〜6アルカノィル基またはそれらの異性体 基等、 例えば、 ベンゾィル等の C 6〜： L 0芳香族炭素環カルボニル等） 等が 挙げられる。
環 Aによって表わされる 「置換基を有していてもよい少なくとも 1つの窒 素原子を有する環状基」 における 「少なくとも 1つの窒素原子を有する環状 基」 としては、 例えば、 少なくとも 1つの窒素原子と酸素原子、 窒素原子お よび硫黄原子から選択される 0〜4個のへテロ原子を含む一部または全部飽 和されていてもよい 3〜： L 5員の単環、 二環、 または三環式芳香族複素環等 が挙げられる。 複素環のうち、 少なくとも 1つの窒素原子と酸素原子、 窒素 原子および硫黄原子から選択される 0〜 4個のへテロ原子を含む 3〜 1 5員 の単環、 二環、 または三環式芳香族複素環としては、 ピロ一ル、 イミダゾ一 ル、 トリァゾ一ル、 テトラゾール、 ピラゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾ —ル、 チアゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 フラザン、 ォキサジァゾ一ル、 ォキサ ジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾ一ル、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インド一ル、 イソ ィンドール、 ィンドリジン、 ィンダゾ一ル、 キノリン、 ィソキノリン、 キノ リジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンゾ イミダゾ一ル、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチア ゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベン ゾフラザン、 ベンゾチアジアゾ一ル、 ベンゾトリアゾール、 カルバゾ一ル、 ?一カルボリン、 ァクリジン、 フエナジン、 フエノチアジン、 フエノキサジ ン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミジン環等が挙げられる。 '後素環のうち、 少なくとも 1つの窒素原子と酸素原子、 窒素原子および硫黄 原子から選択される 0〜 4個のへテロ原子を含む一部または全部飽和された 3〜1 5員の単環、二環、 または三環式芳香族複素環としては、アジリジン、 ァゼチジン、 ピ口リン、 ピ口リジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリ ァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジ ヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テ トラヒドロピリダジン、 パ一ヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラ ヒドロアゼピン、 パ一ヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロ ジァゼピン、 パ一ヒドロジァゼピン、 ジヒドロォキサゾ一ル、 テトラヒドロ ォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾ一ル、 テトラヒド 口イソォキサゾ一ル （ィソォキサゾリジン） 、 ジヒドロチアゾ一ル、 テトラ ヒドロチアゾ一ル （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾ一ル、 テトラヒド 口イソチアゾ一ル （イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロ フラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒドロォキサジァゾール （ォ キサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パ一ヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァ ゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジ ヒドロチアジアゾ一ル、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラ ヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パー ヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、 パ一ヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 インドリン、 ィ ソインドリン、 ジヒドロインダゾ一ル、 パーヒドロインダゾ一ル、 ジヒドロ ' ノリン、 テトラヒドロキノリン、 パ一ヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノ リン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタ ラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチ リジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒドロキ ノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジヒド 口キナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パ一ヒドロキナゾリン、.ジヒドロ シンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パ一ヒドロシンノリン、 ベンゾォキ サチアン、 ジヒドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノ モルホリン、ジヒドロベンゾォキサゾ一ル、パ一ヒドロべンゾォキサゾール、 ジヒドロべンゾチアゾール、 パ一ヒドロべンゾチアゾ一ル、 ジヒドロべンゾ ィミダゾール、 パ一ヒドロべンゾィミダゾール、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラヒドロべ ンゾジァゼピン、 ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォキサ ゼピン、 ジヒドロカルバゾ一ル、 テトラヒドロカルバゾール、 パ一ヒドロ力 ルバゾ一ル、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パ一ヒドロア クリジン環等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい少なくとも 1つの窒素原子を有する環状基」 における 「置換基」 としては、 前記「置換基を有していてもよい環状基」 の 置換基と同じものを表わす。
環 Bによって表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 としては、 前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 と同じ意味を表わす。
Gによって表わされる 「主鎖の原子数 1 ~ 4個のスぺ一サー」 は、 原子が 1〜4個連なっている間隔を意味する。 ここで、 「主鎖の原子数」 は、 主鎖 の原子が最小となるように数えるものとする。
Gによって表わされる 「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」 としては、 例 えば、 置換基を有していてもよい C 1 ~ 4アルキレン基 （例えば、 置換基を 宥していてもよいメチレン、 置換基を有していてもよいエチレン、 置換基を 有していてもよいプロピレン、置換基を有していてもよいテトラメチレン等）、 置換基を有していてもよい C 2〜4アルケニレン （例えば、 置換基を有して いてもよいビニレン、 置換基を有していてもよいプロぺニレン、 置換基を有 していてもよいブテニレン等） 、 置換基を有していてもよい C 2〜4アルキ 二レン （例えば、 置換基を有していてもよいェチニレン、 置換基を有してい てもよいプロピニレン、 置換基を有していてもよいプチ二レン等） 等が挙げ られる。 ここで C 1〜4アルキレン基、 C2〜4アルケニレン基および C2 ~ 4アルキニレン基の炭素原子は、 酸素原子、 硫黄原子または置換基を有し ていてもよい窒素原子 [置換基としては、 (i)置換されていてもよいアルキル 基（前記したものと同じ意味を表わす。）、 （ii)置換されていてもよい炭素環 基 （前記したものと同じ意味を表わす。 ） 、 （iii)置換されていてもよい複素 環基（前記したものと同じ意味を表わす。 ） 、 （iv)ァシル基 （前記したもの と同じ意味を表わす。 ） 等が挙げられる。 ] に置き換わっていてもよい。 こ こで C 1~4アルキレン基、 C 2~4アルケニレン基および C2〜4アルキ 二レン基の置換基としては、例えば、 C 1〜4アルキル基（メチル、ェチル、 プロピル、ィソプロピル、ブチル、ィソブチル、 sec—プチル、 t一ブチル基等）、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 水酸基、 アミノ基 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 3個置換して いてもよい。
Jによって表わされる 「置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有 するスぺ一サ一」 における 「水素結合受容基」 としては、 非共有電子対を有 する原子を含有する基であればよい。
「置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有するスぺーサ一」 とし ては、 例えば、 置換基を有していてもよいカルボ二ル基を含有する基（例え ば、 —CO -、 一 CONR2 -、 一 NR2CO—、 一 OCO—、 一 COO -、 N (COR4) 一、 一 N (CONHR5) ―、 — N (COOR6) 一等）、 置 換基を有していてもよいチォカルボ二ノレ基を含有する基（例えば、一 c s―、
— CSNR2 -、 一 NR2CS -、 — 0— CS -、 — CS - 0 -等） 、 置換基 を有していてもよいイミノ基を含有する基（例えば、 -C ( = NR3)—等）、 置換基を有していてもよいスルホ二ル基を含有する基 （例えば、 一 S02—、 — S02NR2 -、一 NR2S02 -、— O - S02 -、一 S02 - 0—、 _N (S 02R7)—等）、置換基を有していてもよいスルフィニル基を含有する基（一 S (0) 一、 — S (0) NR2 -、 一 NR2S (0) ―、 -0-S (〇） 一、 — S (0) 一 0—等） 等が挙げられる。
. R2、 R3、 R R5、 R6または R7によって表わされる 「置換されていて もよい脂肪族炭化水素基」 としては、 前記した 「置換されていてもよい脂肪 族炭化水素基」 と同じ意味を表わす。 また、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6また は R7によって表わされる「置換されていてもよい環状基」としては、前記し た 「置換基を有していてもよい環状基」 と同じ意味を表わす。
R3によって表わされる「保護されていてもよい水酸基」としては、前記し た 「保護されていてもよい水酸基」 と同じ意味を表わす。 「置換されていて もよぃァミノ基」 としては、 前記した 「置換されていてもよいアミノ基」 と 同じ意味を表わす。
Kによって表わされる 「主鎖の原子数 1〜 4個のスぺ一サ一」 としては、 前記した 「主鎖の原子数 1〜4個のスぺ一サー」 と同じ意味を表わす。
環 Dによって表わされる 「 Jの置換基と一緒になつて環を形成していても よい置換基を有していてもよい環状基」 としての 「置換基を有していてもよ い環状基」 としては、 前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 と同じ 意味を表わす。
璟 Dによって表わされる 「 Jの置換基と一緒になつて環を形成していても よい置換基を有していてもよい環状基」 とは、 Jの置換基と環!の置換基が 緖になって環を形成していてもよいことを表わす。 本発明において、 I 1、 環 A、 環 B、 G、 J、 Kおよぴ環 Dが表わすそれそ れの基はいずれも好ましい。
R 1として好ましくは、置換基を有していてもよい C 1〜6アルキル基、置 換基を有していてもよい C 2〜 6アルケニル基または置換基を有していても よい C 2〜 6アルキニル基等であり、より好ましくは、 C 1〜 6アルキル基、 置換基を有する C 1〜 6アルキル基または置換基を有する C 2〜 6アルケニ ル基等であり、 最も好ましくは、 置換基を有していてもよいメチル基、 置換 基を有していてもよいェチル基、 置換基を有していてもよいプロピル基等で ある。 置換基として好ましくは、 保護されていてもよい水酸基、 保護されて いてもよいメルカプト基、 または置換されていてもよい環状基等であり、 よ り好ましくは、 C l〜6アルコキシ基、 C l〜6アルキルチオ基、 置換され ていてもよいベンゼン環、 置換されていてもよいチォフェン環、 置換されて いてもよいピロ一ル璟または置換されていてもよいべンゾジォキサン環等で あり、 最も好ましくは、 メトキシ基、 メチルチオ基、 ハロゲン原子で置換さ れていてもよいベンゼン環、 C 1〜6アルコキシ基で置換されていてもよい ベンゼン環または C 1〜6アルキル基で置換されていてもよいベンゼン環等 である。 置換基の数は 1〜 3個が好ましい。
環 Aとして好ましくは、 少なくとも 1つの窒素原子と酸素原子、 窒素原子 および硫黄原子から選択される 0〜4個のへテロ原子を含む一部または全部 飽和された 3〜： L 0員の単環または二環式芳香族複素環等であり、 より好ま しくは、 少なくとも 1つの窒素原子と酸素原子、 窒素原子および硫黄原子か ら選択される 0〜 2個のへテロ原子を含む一部または全部飽和された 4〜 8 員の単環式芳香族複素環等であり、 最も好ましくは、 ピぺリジン、 ピペラジ ン、 テトラヒドロピリジン、 ピロリジンまたは 1， 4—ジァゼパン、 1 , 2 , 3， 6—テトラヒドロピリジン、 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン 等である。 環 Aの置換基としては、 置換されていてもよいアルキル基、 保護されてい てもよい水酸基、 またはシァノ基が好ましく、 より好ましくは、 C l〜6 7 ルキル基、 水酸基、 C 1〜6アルコキシ基またはシァノ基が好ましく、 最も 好ましくは、 メチル基、 水酸基またはシァノ基である。 置換基の数は 1〜3 個が好ましい。
環 Bとして好ましくは、 一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜 1 5の単環、 二環、 または三環式芳香族炭素環、 スピロ結合した二環式炭素環 および架橋した二環式炭素環または酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から 選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む一部または全部飽和されていてもよ い 3〜1 5員の単環、 二環、 または三環式芳香族複素環等であり、 より好ま しくは、 一部または全部が飽和されていてもよい C 5〜l 0の単環または二 環式芳香族炭素環、 スピロ結合した二環式炭素璟および架橋した二環式炭素 環または酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1 ~ 5個のへテ 口原子を含む一部または全部飽和されていてもよい 5〜1 0員の単環または 二環式芳香族複素環等であり、 最も好ましくは、 ベンゼン、 ピリミジン、 ピ リジンまたはチアゾ一ル環等である。
Gとして好ましくは、置換基を有していてもよい C 1〜 4アルキレン基（た だし、 C 1〜4アルキレン基の炭素原子は、 酸素原子、 硫黄原子、 または置 換基を有していてもよい窒素原子に置き換わっていてもよい。 ） 等であり、 より好ましくは、 C l〜2アルキレン基 （ただし、 C l〜2アルキレン基の 炭素原子は、 酸素原子、 硫黄原子、 または置換基を有していてもよい窒素原 子に置き換わっていてもよい。 ） 等であり、 最も好ましくは、 メチレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 または置換基を有していてもよい窒素原子等である。
Jとして好ましくは、 置換基を有していてもよいカルボ二ル基を含有する 基または置換基を有していてもよいスルホ二ル基を含有する基等であり、 よ り好ましくは、 一 C O N R 2—、 一 N R 2 C O—、 一 O C O—、 — C O O—、 — S02NR2—、 — NR2S02—、 — N (COR4)一、 -N (CONHR5) ―、 一 N (COOR6) —または一 N (S02R7)—等であり、 最も好ましく は、 一 NR2C0—、 一 0C0—または _NR2S02—等である。
Kとして好ましくは、 結合手または C 1〜4アルキレン基 （ただし、 C1 〜 4アルキレン基の炭素原子は、 酸素原子、 硫黄原子、 または置換基を有し ていてもよい窒素原子に置き換わっていてもよい。 ） 等であり、 より好まし くは、 結合手または C 1〜3アルキレン基 （ただし、 Cl〜3アルキレン基 の炭素原子は酸素原子、 硫黄原子、 または置換基を有していてもよい窒素原 子に置き換わっていてもよい。 ） 等であり、 最も好ましくは、 結合手、 メチ レン基、 一 CH2— 0—、 _〇一 CH2—、 一 CH2— 0— CH2—、 一 CH2 一 S—、 一S— CH2—または一 CH2— S— CH2—等である。
環 Dとして好ましくは、 C 3〜 15の単環、 二環または三環式芳香族炭素 環または酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテ 口原子を含む、 3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環等であり、 より好ましくは、 C 5〜： L 0の単環または二環式芳香族炭素環、 または酸素 原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される：！〜 5個のへテロ原子を含む 5〜10員の単璟またはニ璟式芳香族複素璟等であり、 最も好ましくは、 ベ ンゼン、 チォフェン、 イミダゾ一ル、 キノリン、 フラン、 ベンゾフラン、 ピ リジン、 またはビリミジン環等である。
環 Dの置換基として好ましくは、 置換されていてもよいアルキル基、 保護 されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいメルカプト基、 置換されて いてもよいアミノ基、 ハロゲン原子、 またはシァノ基等であり、 より好まし くは、 Cl〜6アルキル基、 トリフルォロメチル基、 Cl〜6アルコキシ基、 Cl~6アルキルチオ基、 水酸基、 またはハロゲン原子等であり、 最も好ま しくは、 メトキシ基、 メチルチオ基、 トリフルォロメチル基、 塩素原子、 フ メ素原子、 または水酸基等である。 置換基の数は 1〜 3個が好ましい。 本発明においては、 好ましい基、 好ましい環および好ましい原子として上 に列挙した組み合わせを含む一般式 （Γ) の化合物が好ましい。 特に好まし くは、 例えば一般式 (I-A)
Figure imgf000029_0001
[式中、 R10および R11は、 それぞれ独立して、 前記した「置換されていて もよい環状基」 における 「置換基」 と同じ意味を表わす。 ]、
一般式 （I—A—1)
Figure imgf000029_0002
[式中、 R 11は前記と同じ意味を表わす。 ]
一般式 （I一 A— 2)
Figure imgf000029_0003
[式中、 R1QAは、 塩素原子またはフッ素原子を表わし、 R11は前記と同じ 意味を表わす。 ]、
一般式 （I一 B)
Figure imgf000030_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] 、 般式 (I-B-1)
Figure imgf000030_0002
[式中、 R11は前記と同じ意味を表わす。 ]、 一般式 (I-B-2)
Figure imgf000030_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] 、 一般式 (i-c)
Figure imgf000030_0004
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] 、 一般式 (I-C-1)
Figure imgf000031_0001
[式中、 R 11は前記と同じ意味を表わす。 ]、 一般式 （I— C一 2)
Figure imgf000031_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] 、 一般式 （I— D)
Figure imgf000031_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] 、 一般式 （I— D— 1)
Figure imgf000031_0004
[式中、 R 11は前記と同じ意味を表わす。 ]、 一般式 （I— D— 2)
Figure imgf000031_0005
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
一般式 （I— E)
Figure imgf000032_0001
[式中、 R13は、 一 R4、 一 NHR5、 または一 OR6を表わし、 R4、 R5お よび は、 前記と同じ意味を表わす。 ]、
一般式 （I— E— 1)
Figure imgf000032_0002
[式中、 R 13は前記と同じ意味を表わす。 ]
一般式 (I-E-2)
Figure imgf000032_0003
[式中、 R 13は前記と同じ意味を表わす。 ]
一般式 （I— E— 3)
Figure imgf000033_0001
[式中、 R13は前記と同じ意味を表わす。 ]
等が挙げられる。
本発明の具体的に好ましい化合物としては、 例えば、 以下の (1)〜(188)に示 す化合物、 実施例に記載した化合物もしくはその塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
(1) 4—クロロー N— ( {2- [1一 （3， 4ージメトキシベンジル） ピペリ ジン一 4—ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） ベンズアミド、
(2) 3_クロロー ー ( {2- [1一 (3, 4—ジメトキシベンジル） ピペリ ジン一 4一ィル]ピリジン一 3—ィル }メチル）一 2—メチルベンズアミド、
(3) 4一クロロー N— ( {2- [1- (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） ベンズアミド、
(4) 3—クロロー N— ( {2- [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） 一 2—メチルベンズアミド、
(5) 4一クロロー N— ( {2— [1- (3， 4—ジメトキシベンジル） ピペリ ジン一 4—ィル] ピリジン一 4 レ} メチル） ベンズアミド、
(6) 3—クロロー N— ( {2- [ 1 - (3， 4—ジメトキシベンジル） ピペリ ジン一 4—ィル]ピリジン一 4ーィル }メチル）—2—メチルベンズアミド、
(7) 4—クロロー N— （ {2— [1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ピリジン一 4ーィル } メチル） ベンズアミド、
(8) 3—クロロー N— ( {2— [1- (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ピリジン一 4ーィル } メチル） 一 2—メチルベンズアミド、
(9) 4一クロ口一 N— （ {4一 [ 1 - (3， 4—ジメトキシベンジル） ピペリ ジン一 4一ィル]一 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル }メチル）ベンズアミ ド、
(10) 3—クロ口一 N— ( {4— [1— (3, 4—ジメトキシベンジル） ピぺ リジン一 4一ィル] — 1， 3—チアゾール一5—ィル } メチル） 一 2—メチ ルベンズアミ ド、
(11) 4—クロ口一 N— ( {4— [1- (4—フルォロベンジル） ピぺリジン 一 4一ィル] 一 13 3—チアゾール— 5—ィル } メチル） ベンズアミド、
(12) 3—クロ口一 N— ( {4- [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン 一 4一ィル] — 1， 3—チアゾ一ル一 5—ィル } メチル） 一 2—メチルベン ズアミド、
(13) 4—クロロー N— ( {2— [1- (3, 4ージメトキシベンジル） ピぺ リジン一 4—ィル] — 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） ベンズアミ ド、
(14) 3—クロ口— N- ( {2— [1— (3， 4ージメトキシベンジル) ピぺ リジン— 4一ィル] — 1， 3—チアゾ一ル一 5—ィル } メチル） 一 2—メチ ルベンズアミド、
(15) 4-クロロー N— ( {2- [1- (4一フルォロベンジル） ピぺリジン 一 4一ィル] — 1， 3 _チアゾ一ルー 5— レ} メチル） ベンズアミ.ド、
(16) 3—クロ口一 N— ( {2- [1- (4一フルォロベンジル） ピぺリジン —4一ィル] ー 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） —2—メチルベン ズアミド、
(17) 4一クロ口一 N— （ {2— [4— (3， 4—ジメトキシベンジル） ピぺ ラジン一 1一ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） ベンズアミ ド、
(18) 3—クロ口一N— ( {2— [4— （3， 4ージメトキシベンジル） ピぺ ラジン一 1—ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） 一 2—メチルベンズアミ ド、、
(19) 4—クロ口一 N— ( {2— [4- (4一フルォロベンジル） ピぺラジン — 1—ィル] ピリジン一 3—^ 0レ} メチル） ベンズアミド、
(20) 3—クロ口一 N— ( {2- [4- (·4一フルォロベンジル） ピぺラジン 一 1一ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） 一 2—メチルベンズアミ ド、
(21) 4—クロロー Ν— ( {2— [4— （3， 4ージメトキシベンジル） ピぺ ラジン一 1—ィル] ピリジン一 4ーィル } メチル） ベンズアミド、.
(22) 3—クロロー Ν— （ {2— [4— （3， 4—ジメトキシベンジル） ピぺ ラジン一 1—ィル] ピリジン一 4—ィル } メチル） 一 2—メチルベンズアミ ド、
(23) 4一クロロー Ν— （ {2— [4— （4—フルォロベンジル） ピぺラジン 一 1一ィル] ピリジン一 4ーィル } メチル） ベンズアミ ド、
(24) 3—クロロー Ν— ( {2 - [4- (4一フルォロベンジル） ピぺラジン 一 1一ィル] ピリジン一 4一^ 0レ} メチル） 一2—メチルベンズアミド、
(25) 4一クロロー Ν— （ {4_ [4— (3， 4ージメトキシベンジル） ピぺ ラジン一 1—ィル] _ 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） ベンズアミ ド、
(26) 3—クロロー Ν— ( {4- [4- (3, 4-ジメトキシベンジル） ピぺ ラジン一 1一ィル] — 1， 3 _チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） 一2.—メチ ルベンズアミド、
(27) 4一クロロー Ν— ( {4- [4- (4一フルォロベンジル） ピぺラジン 一 1一ィル] — 1, 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） ベンズアミド、
(28) 3—クロロー Ν— ( {4- [4- (4—フルォロベンジル） ピぺラジン — 1一ィル] — 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） 一 2—メチルベン ズアミド、
(29) 4—クロ口一 Ν— ( {2 - [4- (3， 4—ジメトキシベンジル） ピぺ ラジン一 1一ィル] — 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） ベンズアミ 卞、 (30) 3—クロ口一 N— ( {2- [4- (3， 4ージメトキシベンジル） ピぺ ラジン一 1—ィル] 一 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） 一2—メチ ルベンズアミド、
(31) 4—クロロー N— ( {2 - [4- (4一フルォロベンジル） ピぺラジン 一 1一ィル] —1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） ベンズアミド、
(32) 3—クロ口一 N— ( {2- [4- (4—フルォロベンジル） ピぺラジン 一 1一ィル] ー 1， 3—チアゾ一ル— 5—ィル } メチル） 一 2—メチルベン ズアミド、
(33) 4一クロロー N— {2— [4— (3， 4ージメトキシベンジル） 一 2— メチルビペラジン一 1—ィル] ベンジル } ベンズアミド、
(34) 3—クロロー N— {2— [4- (3, 4—ジメトキシベンジル） 一 2_ メチルビペラジン一 1一^ fル] ベンジル } —2—メチルベンズアミ ド、
(35) 4一クロロー N— {2- [4— (4—フルォロベンジル） 一2—メチル ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル } ベンズアミド、
(36) 3—クロロー N— {2— [4— (4—フルォロベンジル） 一2—メチル ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル } 一 2—メチルベンズアミド、
(37) 4一クロロー N— {3— [4- (3， 4—ジメトキシベンジル） 一 2 - メチルビペラジン一 1—ィル] ベンジル } ベンズアミド、
(38) 3—クロロー N— {3— [4一 （3， 4—ジメトキシベンジル） 一 2— メチルビペラジン一 1一ィル] ベンジル } 一 2—メチルベンズアミド、
(39) 4一クロ口一 N— {3 - [4— (4—フルォロベンジル） 一 2—メチル ピぺラジン一 1—ィル] ベンジル } ベンズアミド、
(40) 3—クロ口一 N— {3- [4- (4—フルォロベンジル） 一 2—メチル ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル } —2—メチルベンズアミド、
(41) 4—クロロー N— {4— [4- (3， 4ージメトキシベンジル） ー2— 'メチルビペラジン一 1—ィル] ベンジル } ベンズアミド、 (42) 3—クロロー N— {4- [4- (3, 4—ジメトキシペンジル） 一2— メチルビペラジン一 1一ィル] ベンジル }一 2—メチルベンズアミ ド、
(43) 4一クロ口一N— {4- [4- (4一フルォロベンジル） 一2—メチル ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル } ベンズアミド、
(44) 3—クロロー N— {4- [4- (4—フルォロベンジル） ー2—メチル ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル } _ 2—メチルベンズアミド、
(45) 4—クロロー N— ( {2 - [4— (3， 4—ジメトキシベンジル） 一 2 ーメチルビペラジン一 1—ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） ベンズアミ ド、
(46) 3—クロ口一 N— ( {2— [4— (3， 4ージメトキシベンジル） 一2 ーメチルビペラジン一 1一ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） _2—メチ ルベンズアミド、
(47) 4—クロロー N— ( {2_ [4- (4一フルォロベンジル） 一2—メチ ルビペラジン一 1一ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） ベンズアミド、
(48) 3—クロロー N— ( {2- [4- (4—フルォロベンジル） 一2—メチ ルビペラジン一 1—ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） _2—メチルベン ズアミド、
(49) 4—クロ口一 N— ( {2— [4— (3， 4ージメトキシベンジル） 一 2 ーメチルビペラジン一 1一^ fル] ピリジン一 4ーィル } メチル） ベンズアミ ド、、
(50) 3—クロロー N— ( {2- [4- (3, 4ージメトキシベンジル） 一 2 ーメチルビペラジン一 1一ィル] ピリジン一 4ーィル } メチル） 一2—メチ ルベンズアミド、
(51) 4—クロロー N— ( {2— [4一 （4一フルォロベンジル） 一2—メチ ルビペラジン一 1一ィル] ピリジン一 4ーィル } メチル） ベンズアミド、 '(52) 3—クロロー N— ( {2- [4- (4—フルォロベンジル） 一2—メチ ルビペラジン一 1—ィル] ピリジン一 4ーィル } メチル） 一 2—メチルベン ズアミド、
(53) 4—クロロー N— ( {4- [4- (3， 4—ジメトキシベンジル） 一2 ーメチルビペラジン一 1一ィル] _ 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル }メチル） ベンズアミ ド、
(54) 3—クロ口一 N- ( {4— [4— (3， 4—ジメトキシベンジル） 一 2 —メチルビペラジン一 1—ィル] 一 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル }メチル） 一 2 _メチルベンズアミド、
(55) 4—クロ口一 N— ( {4- [4- (4一フルォロベンジル） 一2—メチ ルビペラジン一 1ーィル ] 一 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） ベン ズアミド、
(56) 3—クロロー N— ( {4- [4- (4—フルォロベンジル） 一 2—メチ ルビペラジン一 1_ィル] 一 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） 一2 —メチルベンズアミド、
(57) 4—クロロー N— ( {2— [4— (3， 4—ジメトキシベンジル） 一2 —メチルピペラジン一 1一ィル] 一 1， 3 _チアゾ一ルー 5—ィル }メチル） ベンズアミド、
(58) 3—クロ口一 N— （ {2— [4— (3， 4—ジメトキシベンジル） 一2 —メチルビペラジン一 1一ィル] 一 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル }メチル） 一 2—メチルベンズアミド、
(59) 4_クロ口一N— ( {2— [4一 （4—フルォロベンジル） 一2—メチ ルビペラジン一 1—ィル] — 1， 3—チアゾールー 5—ィル } メチル） ベン ズアミド、
(60) 3—クロ口一 N— ( {2- [4- (4—フルォロベンジル） _2—メチ ルビペラジン一 1—ィル] — 1， 3—チアゾール一 5—ィル } メチル） 一 2
' メチルベンズアミ ド、 (61) 4—クロロー N— {2- [4一 （3， 4ージメトキシベンジル） 一 3— メチルビペラジン一 1一ィル] ベンジル }ベンズアミ ド、
(62) 3—クロロー N— {2— [4- (3， 4ージメトキシベンジル） 一 3— メチルビペラジン一 1—ィル] ベンジル } —2—メチルベンズアミ ド、
(63) 4_クロロー ー {2- [4- (4—フルォロベンジル） 一3—メチル ピペラジン一 1一ィル] ベンジル }ベンズアミド、
(64) 3—クロロー N— {2— [4- (4一フルォロベンジル) 一 3—メチル ピぺラジン一 1一^ Γル] ベンジル } —2—メチルベンズアミド、
(65) 4一クロロー N— {3— [4- (3， 4ージメトキシベンジル） 一 3— メチルビペラジン一 1一^ Tル] ベンジル }ベンズアミ ド、
(66) 3—クロロー N— {3 - [4一 （3， 4—ジメトキシベンジル） 一 3— メチルビペラジン一 1一^ fル] ベンジル } 一 2—メチルベンズアミド、
(67) 4_クロロー N— {3— [4— （4—フルォロベンジル） 一 3—メチル ピぺラジン一 1一 fル] ベンジル } ベンズアミド、
(68) 3—クロロー N— {3— [4— （4—フルォロベンジル） 一 3—メチル ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル } —2—メチルベンズアミド、
(69) 4—クロロー N— {4- [4- (3， 4ージメトキシベンジル） 一 3— メチルビペラジン一 1—ィル] ベンジル } ベンズアミ ド、
(70) 3—クロロー N— {4- [4- (3, 4ージメトキシベンジル） 一 3— メチルビペラジン一 1—ィル] ベンジル } 一 2—メチルベンズアミド、
(71) 4一クロロー N— {4- [4- (4一フルォロベンジル） _3_メチル ピぺラジン一 1—ィル] ベンジル } ベンズアミド、
(72) 3—クロロー N— {4- [4一 （4—フルォロベンジル） 一 3—メチル ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル } —2—メチルベンズアミ ド、
(73) 4—クロロー N— （ {2— [4— (3， 4ージメトキシベンジル） 一 3 メチルピペラジン一 1一ィル] ピリジン一 3 0レ} メチル） ベンズアミ ド、
(74) 3—クロ口一 N— ( {2 - [4- (3， 4—ジメトキシベンジル） 一 3 ーメチルビペラジン一 1一ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） 一2—メチ ルベンズアミド、
(75) 4一クロ口一 N- ( {2 - [4- (4—フルォロベンジル） 一3—メチ ルビペラジン一 1一ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） ベンズアミド、
(76) 3—クロ口一 N— ( {2— [4- (4一フルォロベンジル） 一3—メチ ルピペラジン一 1一ィル] ピリジン一 3—ィル; メチル） 一2—メチルベン ズアミド、
(77) 4一クロロー N— ( {2- [4- (3， 4—ジメトキシベンジル） 一 3 ーメチルピペラジン一 1一^ Tル] ピリジン一 4ーィル } メチル） ベンズアミ ド、、
(78) 3—クロ口一 N— ( {2- [4- (3, 4ージメトキシベンジル） 一3 —メチルビペラジン _ 1—ィル] ピリジン一 4ーィル } メチル） 一2—メチ ルベンズアミド、
(79) 4—クロロー N— ( {2- [4- (4—フルォロベンジル） 一 3—メチ ルビペラジン一 1一ィル] ピリジン一 4ーィル } メチル） ベンズアミ.ド、 C80) 3-クロロー N— ( {2 - [4- (4一フルォロベンジル） 一3—メチ ルビペラジン一 1一ィル] ピリジン一 4—ィル } メチル） 一 2—メチルベン ズアミド、
(81) 4一クロ口一N— ( {4- [4- (3, 4—ジメトキシベンジル） _3 ーメチルビペラジン一 1ーィル] 一 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル }メチル） ベンズアミド、
(82) 3—クロ口一 N— ( {4- [4- (3, 4—ジメトキシベンジル） 一3 ーメチルビペラジン一 1一ィル] — 1, 3—チアゾ一ルー 5—ィル }メチル）
' 2—メチルベンズアミド、 (83) 4—クロロー N_ ( {4- [4- (4一フルォロベンジル） 一 3—メチ ルビペラジン一 1—ィル] — 1， 3—ヂァゾ一ル— 5—ィル } メチル） ベン ズアミド、
(84) 3—クロ口一 N— ( {4- [4- (4一フルォロベンジル） 一3—メチ ルビペラジン一 1一ィル] 一 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） 一 2 —メチルベンズアミド、
(85) 4—クロ口一 N— ( {2 - [4- (3， 4ージメトキシベンジル） 一3 ーメチルビペラジン一 1—ィル] — 1， 3—チアゾ一ル一5—ィル }メチル） ベンズアミド、
(86) 3—クロ口一 N- ( {2— [4— （3， 4ージメトキシベンジル） 一 3 —メチルビペラジン一 1—ィル] 一 1, 3—チアゾ一ル一 5—ィル }メチル） 一 2—メチルベンズアミド、
(87) 4—クロ口一N— ( {2- [4- (4一フルォロベンジル） 一 3—メチ ルビペラジン一 1一ィル] 一 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） ベン ズアミド、
(88) 3—クロロー N— ( {2 - [4- (4—フルォロベンジル） 一3—メチ ルビペラジンー 1一ィル] 一 1， 3—チアゾール— 5—ィル } メチル） _2 一メチルベンズアミド、
(89) 4—クロロー N— ( {2— [1一 （3, 4—ジメトキシベンジル） 一4 ーヒドロキシピペリジン一 4一ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） ベンズ アミド、
(90) 3_クロロー N— ( {2 - [ 1 - (3， 4-ジメトキシベンジル） 一4 ーヒドロキシピペリジン一 4—ィル] ピリジン一3—ィル } メチル） ー2— メチルベンズアミ ド、
(91) 4—クロロー N— ( {2— [1— (4—フルォロベンジル） ー4—ヒド ねキシピペリジン一 4ーィル Ίピリジン一 3—ィル }メチル）ベンズアミド、 (92) 3—クロ口一 N— ( {2 - [ 1 - (4一フルォロベンジル） 一4ーヒド 口キシピペリジン— 4一ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） 一 2—メチル ベンズアミド、
(93) 4-クロロー N— （ {2_ [1— (3， 4—ジメトキシベンジル） 一 4 —ヒドロキシピペリジン一 4—ィル] ピリジン一4—ィル } メチル） ベンズ アミ ド、
(94) 3—クロロー N— （ {2— [1— (3， 4—ジメトキシベンジル） 一 4 —ヒドロキシピペリジン一 4—ィル] ピリジン一4—ィル } メチル） 一2— メチルベンズアミド、
(95) 4一クロ口一N— ( {2 - [1— (4—フルォロベンジル） 一4ーヒド 口キシピペリジン一 4—ィル]ピリジン一 4—ィル }メチル）ベンズアミド、
(96) 3—クロ口一 N— （ {2— [1— (4—フルォロベンジル） _4ーヒド 口キシピペリジン一 4一ィル] ピリジン一 4ーィル } メチル） 一2—メチル ベンズアミド、
(97) 4—クロ口一 N— ( {4- [ 1 - (3, 4—ジメトキシベンジル） 一 4 —ヒドロキシピペリジン一 4一^ Tル] — 1， 3—チアゾ一ル一5—ィル } メ チル） ベンズアミド、
(98) 3—クロ口一 N— ( {4— [1— (3， 4—ジメトキシベンジル） 一4 —ヒドロキシピペリジン一4—ィル] — 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メ チル） 一2—メチルベンズアミド、
(99) 4一クロロー N— ( {4- [1— (4一フルォロベンジル） 一4ーヒド 口キシピペリジン一 4一ィル] ー 1， 3—チアゾ一ル一 5—ィル } メチル） ベンズアミド、
(100) 3—クロロー N— （ {4一 [1- (4一フルォロベンジル） 一 4—ヒド 口キシピペリジン— 4一ィル] 一 1， 3—チアゾールー 5—ィル } メチル） 2—メチルベンズアミド、 (101) 4—クロロー N— ( {2— [1— （3， 4-ジメトキシベンジル） 一4 ーヒドロキシピペリジン一 4一ィル] "^ 1， 3 _チアゾ一ル一5—ィル } メ チル） ベンズアミド、
(102) 3—クロ口一 N— ( {2- [1— (3， 4—ジメトキシベンジル） 一4 ーヒドロキシピペリジン一 4一ィル] 一 1， 3—チアゾ一ル一 5—ィル } メ チル） 一2—メチルベンズアミド、
(103) 4一クロ口一 N— ( {2— [1— (4—フルォロベンジル） 一 4ーヒド 口キシピペリジン一 4—ィル] ー 1， 3—チアゾ一ル一5—ィル } メチル） ベンズアミド、
(104) 3—クロ口一 N— （ {2— [ 1 - (4—フルォロベンジル） 一 4ーヒド 口キシピペリジン _ 4一ィル] 一 1， 3 _チアゾ一ル _ 5 _ィル； [ メチル） 一 2—メチルベンズアミド、
(105) 4ークロロ_1^ー {2- [4—シァノ一 1一 （3， 4—ジメトキシベン ジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ベンズアミド、
(106) 3—クロ口一 N— {2— [4—シァノ一 1— (3， 4—ジメトキシベン ジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } —2—メチルベンズアミド、
(107) 4—クロ口一N— {2— [4—シァノ一 1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } ベンズアミド、
(108) 3—クロロー N— {2— [4一シァノ一 1一 （4一フルォロベンジル） ピぺリジン _ 4 _ィル] ベンジル } 一 2—メチルベンズアミド、
(109) 4—クロ口一 N— {3— [4—シァノ一 1― (3， 4ージメトキシベン ジル） ピぺリジン _ 4一ィル] ベンジル }ベンズアミド、
Π10) 3—クロ口一 N— {3 - [ 4一シァノ一 1一 （3， 4ージメトキシベン ジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } —2—メチルベンズアミド、 (111) 4一クロ口一 N— {3- [4ーシァノー 1— (4—フルォロベンジル） ピペリジン一 4—ィル] ベンジル } ベンズアミド、 (112) 3—クロ口一 N— {3— [4—シァノー 1— (4—フルォ Dベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } —2^メチルベンズアミド、
(113) 4一クロロー N— {4— [4—シァノ一 1— (3， 4—ジメトキシベン ジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ベンズアミド、
(114) 3—クロロー N— {4- [4ーシァノ一 1— (3， 4—ジメトキシベン ジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } —2—メチルベンズアミド、
(115) 4一クロ口一 N— {4- [4ーシァノー 1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一^ fル] ベンジル } ベンズアミド、
(116) 3—クロ口一N— {4— [4一シァノ一 1一 （4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } —2—メチルベンズアミド、
(117) 4一クロロー N— ( {2— [4—シァノー 1— (3， 4—ジメトキシべ ンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ピリジン一 3 0レ} メチル） ベンズアミ ド、、
(118) 3—クロ口一N— ( {2- [4ーシァノー 1— (3， 4—ジメトキシべ ンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ピリジン一 3 fル } メチル） 一 2—メチ ルベンズアミド、
(119) 4一クロ口一 N— ({2— [4—シァノー 1一（4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） ベンズアミド、
(120) 3—クロロー N— ({2— [4-シァノ一1— (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） 一 2_メチルベンズ アミド、
(121) 4—クロ口一 N— ( {2— [4—シァノー 1一 （3， 4ージメトキシべ ンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ピリジン一 4—ィル } メチル） ベンズアミ ド、
(122) 3—クロロー N— ( {2- [4—シァノー 1- (3， 4ージメトキシべ シジル） ピぺリジン一 4一ィル] ピリジン一 4—ィル } メチル） 一 2—メチ ルベンズアミ ド、
(123、 4一クロ口一 N— ({2— [4—シァノ _ 1— (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ピリジン一 4—ィル } メチル） ベンズアミド、 (124) 3—クロ口一 N— ({2— [4—シァノー 1_ (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一4—ィル] ピリジン _4ーィル } メチル） 一2—メチルベンズ アミド、
(125、 4一クロロー N— ( {4- [4一シァノ一 1— (3， 4-ジメトキシべ ンジル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル }メチル） ベンズアミド、
(126) 3—クロ口一 N— ( {4- [4ーシァノー 1— (3， 4—ジメトキシべ ンジル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1， 3—チアゾール一 5—ィル }メチル） 一 2—メチルベンズアミド、
(127) 4一クロ口一 N— ( {4- [4—シァノー 1— (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一^ fル] _ 1， 3—チアゾール一 5—ィル } メチル） ベンズ アミド、
(128) 3—クロ口一 N— ({4— [4ーシァノー 1— (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1， 3—チアゾ一ル— 5—ィル } メチル） 一 2— メチルベンズアミド、
(129、 4—クロ口一 N— ( {2- [4—シァノー 1一 （3, 4—ジメトキシべ ンジル） ピぺリジン一 4一^ fル] — 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル }メチル） ベンズアミド、
(130、 3—クロ口一N— ( {2- [4—シァノー 1一 （3， 4ージメトキシべ ンジル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1， 3—チアゾールー 5—ィル }メチル） 一 2—メチルベンズアミ ド、
(13 4—クロ口一 N— ({2_ [4—シァノ一 1一（4—フルォロベンジル） ゼぺリジン一 4一ィル， 一 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） ベンズ 5504
アミド、
(132) 3—クロ口一 N— ({2— [4—シァノー 1一（4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1， 3—チアゾール一5 ^レ} メチル） 一 2— メチルベンズアミド、
(133) 4一クロ口一 N— {2— [ 1 - (3， 4ージメトキシベンジル） ピロリ ジン一 3—^ fル] ベンジル } ベンズアミ ド、
(134) 3—クロロー N— {2— [ 1 - (3, 4ージメトキシベンジル） ピロリ ジン一 3—ィル] ベンジル } 一 2—メチルベンズアミ ド、
(135) 4一クロ口一 N— {2— [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピロリジン一 3—ィル] ベンジル }ベンズアミド、
(136) 3—クロロー N— {2- [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピロリジン一 3—ィル] ベンジル } 一 2—メチルベンズアミド、
(137) 4—クロロー N— {3— [1— (3， 4ージメトキシベンジル） ピロリ ジン一 3—ィル] ベンジル } ベンズアミド、
(138) 3-クロロー N— {3— [ 1 - (3， 4ージメトキシベンジル） ピロリ ジン— 3一^ fル] ベンジル } —2—メチルベンズアミ ド、
(139) 4一クロロー N- {3 - [1— (4一フルォロベンジル） ピロリジン一 3_ィル] ベンジル }ベンズアミド、
(140) 3—クロ口一 N— {3— [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピロリジン一 3一^ fル] ベンジル } —2—メチルベンズアミド、
(141) 4—クロロー N— {4 - [ 1 - (3， 4ージメトキシベンジル） ピロリ ジン一 3—^ Tル] ベンジル } ベンズアミド、
(142) 3—クロロー N— {4一 [ 1 - (3， 4ージメトキシベンジル） ピロリ ジン一 3 _ィル] ベンジル } —2—メチルベンズアミド、
(143) 4一クロロー N— {4— [1— (4—フルォロベンジル） ピロリジン一 一ィル] ベンジル }ベンズアミド、 5504
(144) 3—クロ口一 N— {4— [ 1 - (4一フルォロベンジル) ピロリジン一 3—ィル] ベンジル } 一 2—メチルベンズアミド、
(145) 4一クロ口一 N— （ {2— [ 1- (3， 4—ジメトキシベンジル） ピロ リジン一 3—ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） ベンズアミド、
(146) 3—クロロー N— ( {2— [1- (3, 4—ジメトキシベンジル） ピロ リジン一 3—ィル] ピリジン一3—ィル } メチル） _2—メチルベンズアミ ド、
(147) 4一クロ口一N— ( {2 - [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピロリジン —3—^ Tル] ピリジン一 3—ィル } メチル） ベンズアミ ド、
(148) 3—クロ口一 N— ( {2 - [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピロリジン —3—ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） 一2—メチルベンズアミド、
(149) 4一クロロー N— ( {2 - [1- (3， 4ージメトキシベンジル) ピロ リジン一 3—ィル] ピリジン一 4ーィル } メチル） ベンズアミド、
(150) 3—クロ口一 N— ( {2- [1- (3, 4ージメトキシベンジル） ピロ リジン一 3—ィル] ピリジン一 4—ィル] " メチル） 一 2—メチルベンズアミ ド、、
(151) 4—クロ口一 N— ( {2 - [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピロリジン —3—ィル] ピリジン一 4ーィル } メチル） ベンズアミ ド、
(152) 3—クロロー N— ( {2— [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピロリジン —3—ィル] ピリジン一 4ーィル } メチル） 一2—メチルベンズアミド、
(153) 4—クロロー N— ( {4- [1一 (3, 4—ジメトキシベンジル） ピロ リジン一 3—ィル] 一 1， 3—チアゾールー 5—ィル } メチル） ベンズアミ ド、
(154) 3—クロ口一 N— ( {4— [1— (3， 4ージメトキシベンジル） ピロ リジン一 3—ィル] 一 1, 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） 一2—メチ ウレべンズアミド、 (155) 4—クロロー N— （ {4— [1— (4—フルォロベンジル） ピロリジン 一 3—ィル] — 1， 3—チアゾ一ルー 5 ィル } メチル） ベンズアミド、
(156) 3—クロロー N— ( {4- [ 1一 （4一フルォロベンジル） ピロリジン —3—ィル] 一 1， 3—チアゾールー 5—ィル } メチル） 一2—メチルベン ズアミド、
(157) 4—クロロー N— ( {2- [1- (3， 4ージメトキシベンジル） ピロ リジン一 3—ィル] — 1, 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） ベンズアミ ド、、
(158) 3一クロロー N— （ {2— [ 1— (3， 4ージメトキシベンジル） ピロ リジン一 3—ィル] — 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） _2—メチ ルベンズアミド、
(159) 4一クロロー N— （ {2— [1一 （4一フルォロベンジル） ピロリジン 一 3—ィル] — 1， 3—チアゾール— 5—ィル } メチル） ベンズアミド、
(160) 3—クロ口一 N— ( {2- [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピロリジン 一 3—ィル] _ 1， 3—チアゾール一5—ィル } メチル） —2—メチルベン ズアミ ド、
(161) 4一クロロー N— {2- [4- (3， 4—ジメトキシベンジル） 一 1， 4一ジァゼパン一 1一^ ル] ベンジル } ベンズアミド、
(162) 3—クロ口一 N— {2— [4- (3， 4ージメトキシベンジル） 一 1， 4一ジァゼパン一 1—ィル] ベンジル } 一 2 _メチルベンズアミド、
(163) 4一クロロー N— {2— [4- (4一フルォロベンジル） 一 1， 4ージ ァゼパン一 1—ィル] ベンジル }ベンズアミド、
(164) 3—クロロー N— {2— [4- (4一フルォロベンジル） 一 1， 4ージ ァゼパン一 1—ィル] ベンジル } —2—メチルベンズアミド、
(165) 4—クロ口一 N— {3— [4- (3， 4ージメトキシベンジル） 一 1， ジァゼパン一 1—ィル] ベンジル } ベンズアミド、 (166) 3—クロロー N— {3— [4一 （3， 4—ジメトキシベンジル） 一 1， 4一ジァゼパン一 1—ィル] ベンジル } _ 2—メチルベンズアミド、
(167) 4—クロ口一 N— {3- [4- (4一フルォロベンジル） 一 1， 4—ジ ァゼパン一 1—ィル] ベンジル }ベンズアミド、
(168) 3_クロロー N— {3 - [4 - (4—フルォロベンジル） 一.1， 4ージ ァゼパン一 1一ィル] ベンジル }—2—メチルベンズアミド、
(169) 4—クロ口一 N— {4— [4- (3， 4ージメトキシベンジル） 一 1， 4一ジァゼパン一 1—ィル] ベンジル }ベンズアミ ド、
(170) 3—クロロー N— {4_ [4一 （3， 4ージメトキシベンジル） 一 1， 4一ジァゼパン一 1一ィル] ベンジル } —2—メチルベンズアミド、
(171) 4—クロロー N— {4- [4一 (4一フルォロベンジル) _ 1， 4ージ ァゼパン一 1一ィル] ベンジル }ベンズアミド、
(172) 3—クロロー N— {4- [4一 （4—フルォロベンジル） 一 1， 4ージ ァゼパン一 1—ィル] ベンジル }—2—メチルベンズアミド、
(173) 4—クロ口一 N— ({2— [4_ (3， 4ージメトキシベンジル）一 1， 4一ジァゼパン一 1—ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） ベンズアミド、
(174) 3—クロ口一 N— ( {2 - [4- (334ージメトキシベンジル) _1， 4一ジァゼパン一 1一ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） 一2—メチルベ ンズアミド、
(175) 4一クロロー N— ( {2 - [4- (4一フルォロベンジル） 一 1， 4一 ジァゼパン一 1一^ Tル] ピリジン一 3—ィル } メチル） ベンズアミド、
(176) 3—クロロー N— ( {2- [4一 （4一フルォロベンジル） _ 1， 4一 ジァゼパン一1—ィル] ピリジン一 3—ィル } メチル） 一2—メチルベンズ アミ ド、
(177) 4—クロロー N—（{2— [4— (3， 4ージメトキシベンジル）一 1， ジァゼパン一 1—ィル] ピリジン一 4ーィル } メチル） ベンズアミ ド、 (178) 3—クロロー N- ({2— [4— (3， 4—ジメトキシベンジル）一 4—ジァゼパン一 1一ィル] ピリジン一 4ーィル } メチル） ー2—メチルベ ンズアミド、
(179) 4—クロロー N— （ {2— [4- (4一フルォロベンジル） 一 1， 4一 ジァゼパン一 1一ィル] ピリジン _ 4ーィル } メチル） ベンズアミド、
(180) 3—クロロー N— （ {2— [4- (4—フルォロベンジル） _ 1， 4_ ジァゼパン一 1一ィル] ピリジン一 4一ィル] " メチル） 一2—メチルベンズ アミド、
(181) 4一クロロー N—（{4— [4— (3， 4ージメトキシベンジル）一 1， 4—ジァゼパン— 1一ィル] — 1, 3 _チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） ベ ンズアミド、
(182) 3—クロ口一 N— ({4- [4- (3， 4ージメトキシベンジル）一 1, 4—ジァゼパン _ 1一ィル] _ 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） 一 2—メチルベンズアミド、
(183) 4—クロ口一 N— ( {4- [4 - (4一フルォロベンジル） 一 1， 4— ジァゼパン一 1一ィル] 一 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） ベンズ アミド、
(184) 3—クロ口一 N— ( {4- [4 - (4—フルォロベンジル） 一 1， 4— ジァゼパン一 1—ィル] — 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） 一2— メチルベンズアミド、
(185) 4—クロロー N— ({2— [4— (3， 4ージメトキシベンジル）一 1， 4—ジァゼパン— 1一ィル] 一 1， 3 _チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） ベ ンズアミド、
Π86) 3—クロ口一 N— ({2— [4— (3， 4—ジメトキシベンジル）一 1， 4—ジァゼパン一 1一ィル] ー 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） 一 '2—メチルベンズアミド、 (187) 4—クロ口一 N— （ {2— [4- (4一フルォロベンジル）一 1， 4— ジァゼパン一 1一ィル] ー13 3—チアゾ一ルー 5—ィル } メチル） ベンズ アミ ドまたは （i88) 3—クロロー N— ( {2— [4- (4—フルォロベンジ ル） —1, 4一ジァゼパン一 1 fル] —1， 3—チアゾールー 5—ィル } メチル） 一2—メチルベンズアミド。
また、 以下の (189)〜(300)に示す化合物、 その塩、 その N—才キシド体、 そ の溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ等も好ましい。
(189) N— {2— [1—（4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル]ベ ンジル } —N—フエ二ルァセトアミド、
(190) N— {2— [1一 （4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一^ Tル]ベ ンジル } 一 N—フエニルメタンスルホンアミ ド、
(191) N，ーェチルー N— {2— [1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン 一 4一ィル] ベンジル }—N—フエニルゥレア、
(192)メチル 2— [ 1 - (4一フルォロベンジル) ビぺリジン一 4—ィル] ベンジル (フエニル) 力ルバメート、
(193) N—ベンジル一 N— {2- [1— (4一フルォロベンジル) ピぺリジン 一 4一ィル] ベンジル } ァセトアミド、
(194) N—べンジルー N— {2- [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン 一 4—ィル] ベンジル } メタンスルホンアミド、
(195) N—ベンジルー N，一ェチル _N— {2— [ 1 - (4一フルォロベンジ ル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } ゥレア、
(196)メチル ベンジル {2— [1一 （4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } 力ルバメート、
(197) N— {2_ [1— （4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル]ベ ンジル } -N- (2—フエニルェチル） ァセトアミ ド、
198) N- {2- [1- (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベ ンジル } — N— (2—フエニルェチル） メタンスルホンアミ ド、
(199) N，一ェチルー N— {2— [ 1 - (·4_フルォロベンジル） ピぺリジン 一 4一ィル] ベンジル } — Ν— (2—フエニルヱチル） ゥレア、
(200)メチル 2— [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル （2—フエニルェチル） 力ルバメート、
(201) Ν—シクロペンチルー Ν— {2— [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピぺ リジン一 4一ィル] ベンジル } ァセトアミ ド、
(202) Ν—シクロペンチル一Ν— {2- [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺ リジン一 4—ィル] ベンジル } メタンスルホンアミド、
(203) Ν—シクロペンチルー Ν， 一ェチルー Ν— {2— [ 1 - (4一フルォロ ベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ゥレア、
(204)メチル シクロペンチル {2— [1— (4一フルォロベンジル） ピペリ ジン一 4 _ィル] ベンジル } 力ルバメート、
(205) Ν—シクロへキシル一Ν— {2- [1— (4一フルォロベンジル） ピぺ リジン一 4一ィル] ベンジル } ァセトアミド、
(206) Ν—シクロへキシル一Ν— {2— [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺ リジン一 4一ィル] ベンジル } メタンスルホンアミ ド、
(207) Ν—シクロへキシルー Ν， —ェチルー Ν— {2— [1— (4—フルォロ ベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } ゥレア、
(208)メチル シクロへキシル {2— [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピペリ ジン一 4一^ Γル] ベンジル } 力ルバメート、
(209) N— （シクロへキシルメチル） 一N— {2— [1— (4—フルォロベン ジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ァセトアミド、
(210) N— （シクロへキシルメチル） 一 N— {2— [1— (4—フルォロベン ジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } メタンスルホンアミド、
{211) N— （シクロへキシルメチル） 一 N， ーェチルー N— {2- [1一 （4 一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ゥレア、
(212) メチル シクロへキシルメチル {2— [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } 力ルバメート、
(213) N- {2- [1- (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル]ベ ンジル } 一 N— （2—メチルフエニル） ァセトアミド、
(214) N— {2_ [1— （4—フルォロベンジル） ピペリジン一 4一ィル]ベ ンジル } -N- (2—メチルフエニル） メタンスルホンアミド、
(215) N，一ェチルー N— {2 - [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン 一 4一ィル] ベンジル } -N- (2—メチルフエニル） ゥレア、
(216) メチル 2— [1— (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一^ fル] ベンジル （2—メチルフエニル） 力ルバメート、
(217) N— {2— [1一 （4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル]ベ ンジル } —N— （3—メチルフエニル） ァセトアミド、
(218) N— {2— [1 - (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4 fル]ベ ンジル } — N— （3—メチルフエニル） メタンスルホンアミド、
(219) N，一ェチル一 N— {2 - [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン —4—ィル] ベンジル } 一 N— （3—メチルフヱニル） ゥレア、
(220) メチル 2— [1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル （3—メチルフエニル） 力ルバメート、
(221) N— {2— [1一 （4—フルォロベンジル） ピペリジン一 4—ィル]ベ ンジル } -N- (4一メチルフエニル） ァセトアミ ド、
(222) N— {2— [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピペリジン一 4—ィル]ベ ンジル } — N— （4—メチルフエニル） メタンスルホンアミド、
(223) N，一ェチルー N— {2 - [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン —4一ィル] ベンジル } 一 N— (4—メチルフエニル） ゥレア、
(224) メチル 2— [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル （4一メチルフエニル） 力ルバメート、
(225) N— {2— [1一 （4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル]ベ ンジル } -N- (2—メトキシフエ二ル） ァセトアミド、
(226) N— {2 - [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一^ fル]ベ ンジル } 一 N— (2—メトキシフエニル） メタンスルホンアミド、.
(227) N，一ェチル一 N— {2— [1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン 一 4一ィル] ベンジル } -N- (2—メトキシフエ二ル） ゥレア、
(228) メチル 2— [1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン _ 4一ィル] ベンジル (2—メトキシフエ二ル) 力ルバメート、
(229) N— {2— [1- (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル]ベ ンジル } 一 N— （3—メトキシフエニル） ァセトアミド、
(230) N— {2- [ 1 - (4一フルォロベンジル) ピぺリジン一 4一ィル]ベ ンジル } -N- (3—メトキシフエ二ル） メタンスルホンアミド、
(231) N，一ェチルー N— {2- [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン -4一^ fル] ベンジル } 一 N— (3—メトキシフエニル） ゥレア、
(232) メチル 2— [1— (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル （3—メトキシフエ二ル） 力ルバメート、
(233) N- {2- [1- (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル]ベ ンジル } 一 N— （4—メトキシフエ二ル） ァセトアミド、
(234) N— {2— [1一 （4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4 _ィル]ベ ンジル } 一 N— (4—メトキシフエニル） メタンスルホンアミド、
(235) N，一ェチル一 N— {2— [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピぺリジン 一 4一ィル] ベンジル } -N- (4ーメトキシフヱニル） ゥレア、
(236) メチル 2— [1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン _ 4一ィル] ベンジル （4—メトキシフエニル） 力ルバメート、
237) N— （2—クロ口フエニル） 一 N— {2- [1- (4—フルォロベンジ ル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } ァセトアミド、
(238) N— （2—クロ口フエニル） 一 {2- [1一 （4—フルォロベンジ ル） ピペリジン一 4一ィル] ベンジル } メタンスルホンアミ ド、
(239) N— (2—クロロフヱニル） 一 N， 一ェチルー N— {2— [1一 (4- フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } ゥレア、 .
(240)メチル 2—クロロフヱニル {2_ [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピ ペリジン一 4一ィル] ベンジル } 力ルバメート、
(241) N— （3—クロロフヱニル） 一 N— {2— [ 1 - (4—フルォロベンジ ル） ピぺリジン一 4一^ fル] ベンジル } ァセトアミ ド、
(242) N— （3—クロ口フエニル） 一 N— {2— [1— (4—フルォロベンジ ル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } メタンスルホンアミ ド、
(243) N— (3—クロロフヱニル） 一 N， 一ェチルー N— {2— [ 1 - (4- フルォロベンジル） ピぺリジン _ 4—ィル] ベンジル } ゥレア、
(244) メチル 3—クロ口フエニル {2— [1— (4一フルォロベンジル) ピ ペリジン一 4一ィル] ベンジル } 力ルバメート、
(245) N— （4—クロロフヱニル） 一 N— {2— [1— (4一フルォロベンジ ル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } ァセトアミ ド、
(246) N— （4—クロロフヱニル） 一N— {2— [ 1 - (4一フルォロベンジ ル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } メタンスルホンアミド、
(247) N— （4—クロロフヱニル） 一 N， 一ェチル _N— {2 - [1 - (4一 フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ゥレア、
(248) メチル 4ークロロフヱニル {2— [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピ ペリジン一 4一ィル] ベンジル } 力ルバメート、
(249) N— {2 - [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル]ベ ンジル } 一 N— （2—メチルベンジル） ァセトアミド、
(250) N— {2— [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル]ベ ンジル } — N— (2—メチルベンジル） メタンスルホンアミド、
(251) N，一ェチルー N— {2— [1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン —4—ィル] ベンジル } 一 N— （2—メチルベンジル） ゥレア、
(252) メチル 2— [1— （4—フルォロベンジル） ピぺリジン— 4一^ Γル] ベンジル （2—メチルベンジル） 力ルバメート、
(253) N— {2_ [1— （4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一^ fル]ベ ンジル } -N- (3—メチルベンジル） ァセトアミド、
(254) N— {2- [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル]ベ ンジル } 一 N— （3—メチルベンジル） メタンスルホンアミド、
(255) N，一ェチル一 N— {2— [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン - 一^ fル] ベンジル } -N- (3—メチルベンジル） ゥレア、
(256)メチル 2— [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル （3—メチルベンジル） 力ルバメート、
(257) N- {2- [1- (4—フルォロベンジル) ビぺリジン一 4一ィル]ベ ンジル } -N- (4一メチルベンジル） ァセトアミド、
(258) N— {2— [1一 （4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル]ベ ンジル } — N— （4一メチルベンジル） メタンスルホンアミド、
(259) N，一ェチル一N— {2 - [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン —4一ィル] ベンジル } -N- (4一メチルベンジル） ゥレア、
(260) メチル 2— [1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル （4一メチルベンジル） 力ルバメート、
(261) N- {2- [1- (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル]ベ ンジル } -N- (2—メトキシベンジル） ァセトアミド、
(262) N— {2— [1一（4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル]ベ ンジル } 一 N— (2—メトキシベンジル） メタンスルホンアミ ド、
(263) N，一ェチル一 N— {2— [1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン —4一ィル] ベンジル } -N- (2—メトキシベンジル） ゥレア、
(264) メチル 2— [1— (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル （2—メトキシベンジル） 力ルバメート、
(265) N- {2- [1- (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル]ベ ンジル } — N— （3—メトキシベンジル） ァセトアミ ド、
(266) N- {2 - [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベ ンジル } 一 N— （3—メトキシベンジル） メタンスルホンアミド、
(267) N，一ェチル _N_ {2 - [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン -4一^ Tル] ベンジル } -N- (3—メトキシベンジル） ゥレア、
(268) メチル 2— [1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一4—ィル] ベンジル （3—メトキシベンジル） 力ルバメート、
(269) N— {2- [ 1 - (4一フルォロベンジル) ピぺリジン一 4一ィル] ベ ンジル } — N— (4—メトキシベンジル） ァセトアミド、
(270) N— {2- [1一 （4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル]ベ ンジル } — N— （4ーメトキシベンジル） メタンスルホンアミド、
(271) N，一ェチルー N— {2 - [1— (4一フルォロベンジル) ピぺリジン —4一ィル] ベンジル } — N— （4—メトキシベンジル） ゥレア、
(272) メチル 2— [1— （4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル （4ーメトキシベンジル） 力ルバメート、
(273) N— （2—クロ口ベンジル） 一 N— {2— [ 1 - (4一フルォ口べンジ ル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } ァセトアミド、
(274) N— (2—クロ口ベンジル） 一 N— {2— [ 1 - (4—フルォロベンジ ル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } メタンスルホンアミド、
(275) N- (2—クロ口ベンジル） 一 N， 一ェチル一 N— {2— [ 1 - (4- フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ゥレア、
メチル 2—クロ口べンジル {2— [1— (4—フルォロベンジル） ピ ペリジン一 4一^ Tル] ベンジル } 力ルバメート、
(277) N— (3—クロ口ベンジル） 一 N」 {2— [ 1 - (4一フルォロベンジ ル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ァセトアミド、
(278) N— （3—クロ口ベンジル）一 N— {2- [ 1 - (4—フルォロベンジ ル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } メタンスルホンアミド、 .
(279) N- (3—クロ口ベンジル）一 N' —ェチルー N— {2 - [ 1 - (4- フルォロベンジル） ビぺリジン一 4—ィル] ベンジル } ゥレア、
(280) メチル 3—クロ口べンジル {2— [1— (4一フルォロベンジル） ピ ペリジン一 4一^ fル] ベンジル } 力ルバメート、
(281) N— （4一クロ口ベンジル） 一 N— {2— [ 1 - (4—フルォロベンジ ル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } ァセトアミド、
(282) N- (4一クロ口ベンジル） 一 N— {2— [1— （4一フルォロベンジ ル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } メタンスルホンアミド、
(283) N— (4一クロ口ベンジル) 一 N， 一ェチル一 N— {2— [ 1 - (4一 フルォロベンジル） ピぺリジン _ 4一ィル] ベンジル } ゥレア、
(284)メチル 4—クロ口べンジル {2— [1— (4一フルォロベンジル） ピ ペリジン一 4一ィル] ベンジル } 力ルバメート、
(285) N— {2— [1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル]ベ ンジル } -N- (ピリジン一 2—ィルメチル） ァセトアミド、
(286) N- {2- [1- (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル]ベ ンジル } 一 N— （ピリジン一 2—ィルメチル） メタンスルホンアミ ド、
(287) N，一ェチル一 N— {2— [1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン —4一ィル] ベンジル } -N- (ピリジンー2—ィルメチル） ゥレア、
(288)メチル 2— [1— （4—フルォロベンジル） ピペリジン一 4—ィル] ベンジル （ピリジン一 2—ィルメチル） 力ルバメート、
^289) N- {2- [1- (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一4—ィル]ベ ンジル } 一 N— （ピリジン一 3—ィルメチル） ァセトアミド、
(290) N- {2 - [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル]ベ ンジル } -N- (ピリジン一 3_ィルメチル） メタンスルホンアミド、
(291) N，一ェチル一 N— {2 - [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン —4—ィル] ベンジル } -N- (ピリジン一 3—ィルメチル） ゥレア、
(292) メチル 2— [1— （4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル （ピリジン一 3—ィルメチル） 力ルバメート、
(293) N- {2- [1- (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル]ベ ンジル } 一 N— (ピペリジン一 4—ィルメチル） ァセトアミド、
(294) N— {2- [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル]ベ ンジル } 一 N— (ピペリジン一 4一ィルメチル） メタンスルホンアミド、
(295) N，一ェチル一 N— {2— [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピぺリジン —4一ィル] ベンジル } -N- (ピペリジン一 4一ィルメチル） ゥレア、
(296)メチル 2— [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一4—ィル] ベンジル (ピペリジン一 4—ィルメチル) カルパメート、
(297) N— {2— [1一 （4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル]ベ ンジル } 一 N— （2—フエノキシェチル） ァセトアミド、
C298) N— {2— [1— （4—フルォロベンジル） ピペリジン一 4一ィル]ベ ンジル } — N— （2—フエノキシェチル） メタンスルホンアミド、
(299) N，一ェチル一 N— {2— [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピぺリジン —4一ィル] ベンジル } 一 N— (2—フヱノキシェチル） ゥレア、 および
(300) メチル 2— [1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル （2—フエノキシェチル） 力ルバメート。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アルキ ウレチォ基、 アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキニレン基には直鎖のもの 4 005504
および分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異 性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 ひ、 ?配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する 光学活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極 性体、低極性体）、平衡化合物、 回転異性体、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号 ... は紙面の向こう側 （すなわちひ一配置） に結合していることを表 わし、 Z は紙面の手前側（すなわち ?一配置） に結合していることを表わ し、 ^ はひ一配置、 ?一配置またはそれらの任意の比率の混合物であるこ とを表わし、 Z は、 一配置と ?—配置の任意の比率の混合物であること を表わす。
[塩]
一般式 （I ) で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすベて が含まれる。 薬理学的に許容される塩は毒性のない、 水溶性のものが好まし い。 適当な塩として、 例えば、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム、 リチ ゥム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等) の塩、 ァ ンモニゥム塩 （テトラメチルアンモニゥム塩、 テトラプチルアンモニゥム塩 等） 、 有機アミン （トリエチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シ クロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モ ノエタノ一ルァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒドロキシメチル） メ チルァミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチルー！）ーグルカミン等） の塩、 酸付加物塩 [無機酸塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等） 、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸 '塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ト ルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 グルコン酸塩等） 等] が挙げられる。 本発明化合物の塩には、 溶媒和物、 または上記本発明化 合物のアルカリ （土類） 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物 塩の溶媒和物も含まれる。 溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好まし い。 適当な溶媒和物としては、 例えば、 水、 アルコール系溶媒 （エタノール 等） 等の溶媒和物が挙げられる。 本発明化合物は、 公知の方法で薬理学的に 許容される塩に変換される。
さらに塩には、四級アンモニゥム塩も含まれる。四級アンモニゥム塩とは、 一般式 (I)で示される化合物の窒素原子が、 R。基によって四級化されたも のを表わす。
R0基は、 Cl〜8アルキル基 フエニル基によって置換された C 1〜8ァ ルキル基を表わす。
本発明化合物は任意の方法で N—ォキシド体にすることができる。 N—才 キシド体とは、 一般式 （I) で示される化合物の窒素原子が、 酸化されたも のを表わす。
また、 一般式 (I)で示される化合物（化合物 (I) )のプロドラッグは、 生体内において酵素や胃酸等による反応により化合物 (I) に変換する化合 物をいう。化合物 (I) のプロドラッグとしては、 化合物 (I) がァミノ基 を有する場合、 ァミノ基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化された化合物（例 えば、 化合物 (I) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチル ァミノカルボ二ルイ匕、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメ チル化、 ビバロイルォキシメチル化、 ァセトキシメチル化、 t—ブチル化さ れた化合物など） ；化合物（I)が水酸基を有する場合、水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例えば、 ィ匕合物 (I) の水 酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サク シニル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化さ れた化合物など） ；化合物 ( I ) がカルボキシ基を有する場合、 カルボキシ 基がエステル化、 アミド化された化合物 （例えば、 化合物 ( I ) のカルボキ シ基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル 化、ジメチルァミノメチルエステルイ匕、ビバロイルォキシメチルエステルイ匕、 エトキシカルボニルォキシェチルエステルイ匕、 フタリジルエステルイ匕、 ( 5 ーメチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一^ Γル） メチルエステル 化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド化さ れた化合物など） ；等が挙げられる。 これらの化合物は公知の方法によって 製造することができる。 また、 化合物 ( I ) のプロドラッグは水和物および 非水和物のいずれであってもよい。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 ( I )で示される化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、 これらに準ずる方法、 実施例に示す方法または Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Precarations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法等を適宜改良し、 組み 合わせることによって製造することができる。 なお、 以下の各製造方法にお いて、 原料化合物は塩として用いてもよい。 このような塩としては、 前記し た一般式 ( I ) の塩として記載したものが用いられる。
一般式（ I )中、環 Aの窒素原子から R 1基が結合した化合物（ I一 1 )は、 例えば、 以下の A法によって製造することができる。 [A法]
Figure imgf000063_0001
R^-CHO ("I)
Figure imgf000063_0002
[式中、 環 AAは環 Aと同じ意味を表わす。 ただし、 環 Aの窒素原子から R1 基が結合しているものとし、
Figure imgf000063_0003
1と同じ意味を表わす。 ただし、 R1 で示される置換基を有していてもよい脂肪族炭ィ匕水素基から、 1炭素減少し た脂肪族炭化水素基を表わし、 環 AAP、 環 BP、 GP、 JP、 KPおよび環 DP は、 それぞれ環 AA、 璟8、 G、 J、 Kおよび環 Dと同じ意味を表わす。 ただ し、 環 AAP、 環 BP、 GP、 JP、 KPおよび環 DPによって表わされる基に含 まれるカルボキシ基、 水酸基、 アミノ基およひ:メルカプト基は保護が必要な 場合には保護されているものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
R1一 Aで示される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂 肪族炭化水素基」 としては、 例えば、 直鎖状または分枝状 C 1〜9アルキル 基、 直鎖状または分枝状 C 2〜9アルケニル基、 直鎖状または分枝状 C2~ 9アルキニル基等が挙げられる。 「直鎖状または分枝状 C 1〜9アルキル基」、
「直鎖状または分枝状 C 2〜 9アルケニル基」、 「直鎖状または分枝状 C 2 〜 9アルキニル基」 としては、前記 R1として例示した「直鎖状または分枝状 C 1~10アルキル基」、 「直鎖状または分枝状 C 2〜 10アルケニル基」、 'T直鎖状または分枝状 C 2〜： L 0アルキニル基」 のうち C 1〜 9ものが挙げ られる。 R 1一 Aで示される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」におけ る 「置換基」 としては、 前記 R 1として例示した「置換基」 と同じ意味を表わ す。
この方法は、 化合物 (Π) と化合物 (III) を還元的ァミノ化反応に付し、 さ らに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができ この還元的ァミノ化反応は公知の方法または公知の方法に準じた方法によ り行なわれる。 例えば、 有機溶媒 （例えば、 ジクロロェタン、 ジクロロメ夕 ン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 酢酸およびこれらの混合物等） 中、 還 元剤 （水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム等） の存在下、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
保護基の脱保護反応は、公知の方法、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法またはこれらの 方法に準じた方法により行なわれる。 例えば、 カルポキシ基、 水酸基、 アミ ノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、 よく知られており、 例え ば、 (1) アルカリ加水分解、 （2)酸性条件下における脱保護反応、 (3)カロ水素 分解による脱保護反応、 (4) シリル基の脱保護反応、 (5)金属を用いた脱保護 反応、 (6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノ一 ル、 テトラヒドロフラン、 4—ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸 化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ 土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩
(炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの 混合物を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
'' ( 2 ) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメ夕ン、 ク ロロホルム、 1， 4一ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソ一ル等） 中、 有機酸 (酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸等）、 または無機酸（塩酸、硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素/酢酸等） 中、 0〜： L 0 0。Cの温度で行なわれる。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テトラ ヒドロフラン、 1 3 4—ジォキサン、 ジメトキシェ夕ン、 ジェチルエーテル 等）、 アルコール系 （メタノール、 エタノール等）、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トルエン等）、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等) 、 二トリル系 (ァセトニトリル等)、 アミド系（N， N—ジメチルホルムアミド等）、水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジゥ ム一炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネ一ニッケル等） の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸ァンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テトラ ヒドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ドを用いて、 0〜4 0。Cの温度で行なわれる。
( 5 ) 金属を用いた脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （酢酸、 p H4.2〜7.2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合 液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 必要であれば超音波をかけながら、 0〜4 0 °C の温度で行なわれる。
( 6 )金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセト 二トリル、 1 , 4—ジォキサン、 エタノール等）、水またはそれらの混合溶 媒中、 トラヅプ試薬（水素化トリプチルスズ、 トリェチルシラン、ジメドン、 モルホリン、 ジェチルァミン、 ピロリジン等） 、 有機酸 （酢酸、 ギ酸、 2 - チルへキサン酸等） および/または有機酸塩 （2—ェチルへキサン酸ナト リゥム、 2—ェチルへキサン酸力リゥム等）の存在下、ホスフィン系試薬 (ト リフエニルホスフィン等） の存在下または非存在下、 金属錯体（テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム （0)、 二塩化ビス （トリフエニルホス フィン） パラジウム （II) 、 酢酸パラジウム （II) 、 塩化トリス （トリフヱニ ルホスフィン） ロジウム （I)等） を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれ 当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。 カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、ェチル基、ァリル基、 t—ブチル基、 トリクロ口ェチル基、 ベンジル （Bn)基、 フエナシル基等 が挙げられる。 水酸基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 トリチル基、 メトキシメチル （MOM)基、 1—エトキシェチル （EE)基、 メトキシェ トキシメチル （MEM)基、 2—テトラヒドロビラニル （THP)基、 トリ メチルシリル （TMS)基、 トリェチルシリル （TES)基、 t—プチルジ メチルシリル（TBDMS)基、 t一プチルジフエニルシリル （TBDPS) 基、 ァセチル （Ac)基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メトキシベンジル基、 ァリルォキシカルボニル （Al loc)基、 2， 2， 2—トリクロ口エトキシカルボニル（T roc)基等が挙げられる。 ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボニル基、 t—ブ トキシカルポニル基、 ァリルォキシカルボニル （Al 1 o c)基、 1—メチ ル一 1一 （4—ビフエニル） エトキシカルボニル （Bp o c)基、 トリフル ォロアセチル基、 9—フルォレニルメトキシカルボ二ル基、 ベンジル（Bn) 基、 P—メトキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル（BOM)基、 2— （ト リメチルシリル） エトキシメチル （SEM)基等が挙げられる。 メルカプト 基の保護基としては、 例えば、 ベンジル基、 メトキシベンジル基、 メトキシ チル （MQM)基、 2—テトラヒドロビラニル （THP)基、 ジフエニル メチル基、 ァセチル （Ac)基が挙げられる。 カルボキシ基、 水酸基、 アミ ノ基またはメルカプト基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選 択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に西 d載されに ¾の が用いられる。
一般式 （I) 中、 J基が一 C0NR2-、 一 NR2C0—、 一 0C0—、 ま たは一 CO 0—を表わす化合物 (1-2) は、 例えば、 以下の B法によって 製造することができる。
[B法]
Figure imgf000067_0001
(J5=-NHR2r, -OH) 必要により、 脱保護反応
Figure imgf000067_0002
[式中、 R1P、 R2Pおよび環 Apは Ε R2または環 Aと同じ意味を表わす。 、
ただし、 R1P、 R2Pおよび環 Apによって表わされる基に含まれるカルボキ シ基、 水酸基、 アミノ基およびメルカプト基は保護が必要な場合には保護さ れているものとし、 J Bは、 一 C O NR 2 ^~、一 N R 2 C O—、 一 O C O—、 ま たは一 C O O—を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
この方法は、化合物 (IV) と化合物 (V)または化合物 (VI) と化合物 (VII) をアミド化またはエステル化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保 護反応に付すことにより製造することができる。
このアミド化またはエステル化反応は公知の方法または公知の方法に準じ た方法により行なわれる。 例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、 （2)混合酸無水物を用いる方法、 （3)縮合剤を 用いる方法、 （4)活性エステルを用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ口 ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中ま たは無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロリド、 塩化チォニル等） と - 2 0。C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを塩基 （ピリジン、 ト リエチルァミン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジメチルァミノピリ ジン、 ジィソプロピルェチルァミン等） の存在下、 ァミンと有機溶媒 (ク口 口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 0〜 4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。 また、 得られた酸ハ ライドを有機溶媒 （1， 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン等） 中、 アル 力リ水溶液 （炭酸水素ナトリゥム水溶液または水酸化ナトリゥム溶液等） を 用いて、 ァミンまたはアルコールと 0〜4 0 °Cで反応させることにより行な うこともできる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 ジクロロメ夕ン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジメチルァ 二リン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 酸ハライド （ピバロイルク口リド、 p—トルエンスルホニルクロ リド、メタンスルホニルクロリド等）、 または酸誘導体（クロ口ギ酸ェチル、 クロ口ギ酸ィソブチル等） と、 0〜 40 °Cで反応させ、 得られた混合酸無水 物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルェ一テル、 テトラ ヒドロフラン等） 中、 ァミンまたはアルコールと 0〜40°Cで反応させるこ とにより行なわれる。
(3)縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンまたはアルコー ルを、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルム ァミド、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N— ジメチルァミノピリジン等） の存在下または非存在下、 縮合剤 （1， 3—ジ シクロへキシルカルボジイミド （DCC)、 1ーェチルー 3— [3 - (ジメ チルァミノ） プロピル] カルボジイミド （EDC)、 1， 1， 一力ルポニル ジイミダゾ一ル （CDI)、 2—クロロー 1—メチルピリジニゥムヨウ素、 1—プロピルホスホン酸環状無水物 ( 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride^ PPA)等） を用い、 1ーヒドロキシベンズトリアゾ一ル （HOBt) を用 いるか用いないで、 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
(4)活性エステルを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルム アミド等）中、縮合剤（1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、 1—ェチル一 3— [3— （ジメチルァミノ） プロピル] カルボジイミド （E DC) , 1, 3—ジイソプロピルカルボ二ルイミド等） を用い、 フエノール 誘導体 （p—ニトロフヱノール、 ペン夕フルオロフェノール等） あるいはス クシンィミド誘導体 （N—ヒドロキシスクシンィミド等） 等を反応させ、 得 'ちれた活性エステルを有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド等）中、塩基（ピリジン、 トリェチルァミン等）の存在下または非存在下、 ァミンまたはアルコ一ル 0〜40。Cで反応させることにより行なわれる。 これら （1)、 （2)、 (3)および （4) の反応は、 いずれも不活性ガ ス （アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。 また、 いずれの反応においても適宜、 ポリスチレン等に固定ィ匕された試薬を用いて もよい。
保護基の脱保護反応は、 前記と同様の方法により行なわれる。
一般式（I)中、— S02NR2—または一 NR2S02—を表わすィ匕合物（I -3) は、 例えば、 以下の C法によって製造することができる。
[C法]
Figure imgf000070_0001
必要により、 脱保護反応
Figure imgf000070_0002
[式中、 Jcは、 一 S02NR2—、 または一 NR2S02—を表わし、 他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ]
この方法は、 化合物 (VIII) と化合物 (IX) または化合物 (X) と化合物 (XI) をスルホンアミド化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護 反応に付すことにより製造することができる。
このスルホンアミド化反応は公知の方法または公知の方法に準じた方法に より行なわれる。 例えば、 スルホン酸を有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロ メタン、 ジクロロェ夕ン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 メチル t一ブチル エーテル等） 中または無溶媒で、 酸ハライド （ォキザリルクロ リド、 塩化チォニル、 五塩化リン、 三塩化リン等） と一 20°C〜還流温度で 反応させ、 得られたスルホニルハライドを塩基（ジイソプロピルェチルアミ ン、 ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジ メチルアミノビリジン等） の存在下、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメ タン、 ジクロロエタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 ァ ミンと 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
一般式 （I) 中、 一 CSNR2—、 一 NR2CS—ヽ 一 0— CS—ヽ または 一 CS_0—を表わす化合物 (1-4) は、 例えば、 以下の: D法によって製 造することができる。
[D法]
Figure imgf000071_0001
""、 [式中、 JDは、 一 CSNR2—、 一 NR2CS―、 一0— CS—、 または一 C S— 0 _を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
この方法は、 例えば、 前記した方法によって製造された一般式 （1— 2 ) で示される化合物をチォカルボニル化反応に付すことによって製造すること ができる。
このチォカルボニル化反応は公知の方法または公知の方法に準じた方法に より行なわれる。 例えば、 有機溶媒 （トルエン、 ジェチルエーテル、 塩ィ匕メ チレン、 クロ口ホルム、 1， 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン等） 中、 チオン化剤 （口一ソン試薬 （2， 4一ビス （4ーメトキシフヱニル） ー 1， 3—ジチア一 2， 4—ジホスフエタン一 2， 4一ジスルフイド） 、 五硫化二 リン等） の存在下、 0〜1 5 0 °Cで反応させることにより行なうことができ 。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 少なくとも 1つの窒素原子 が四級アンモニゥム塩を表わす化合物は、 一般式 （I ) で示される化合物を 一般式 (XII)
R°— Q (XII)
(式中、 R 0は、 C 1〜4アルキル基またはフエ二ノレ基によって置換された C 1〜4アルキル基を表わし、 Qは、 ハロゲン原子を表わす。 ）
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （アセトン、 N， N—ジメチル ホルムアミド、メチルェチルケトン等）中、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 少なくとも 1つの窒素原子 が N—才キシドを表わす化合物は、 一般式 ( I ) で示される化合物を酸ィ匕反 応に付すことにより製造することができる。
この酸化反応は公知であり、 例えば、 適当な有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 へキサン、 t一ブチルアルコール等） 中で、 過剰 の酸化剤 （過酸化水素、 過ヨウ素酸ナトリウム、 亜硝酸ァシル、 過ホウ酸ナ トリウム、過酸（例えば、 3—クロ口過安息香酸、過酢酸等）、 ォキソン（ポ 夕シゥムパ一ォキシモノスルフェートの商品名） 、 過マンガン酸カリウム、 ク口ム酸等） の存在下、 20〜 60。Cの温度で反応させることにより行なわ れる
一般式 (II) 〜 （XII) で示される化合物は、 それ自体公知であるか、 実施 例記載の方法あるいは公知の方法、 例えば Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Grout) Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法等を組み合わせて用い ることで容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、 適宜、 高分子ポリマ一 （例えば、 ポリスチ レン、 ポリアクリルアミド、 ポリプロピレン、 ポリエチレングリコ一ル等） に担持させた固相担持試薬を用レヽてもよい。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することがで きる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行な つてもよい。
團活性 3
H I Vが C D 4陽性細胞上の受容体である C C R 5に結合することを拮抗 するィ匕合物のスクリーニングをするためには、 H I Vを用いたァヅセィ系で 行なうことがより直接的な手法である。 しかし、 HIVを大量スクリ一ニン グに使用するには、 その取り扱いの難しさから実用的ではない。 一方、 マク 口ファージ指向性 （R5) 111 ー1と11八 丁 3、 ΜΙΡ-Ια, MI 一1 3が共に CCR5に結合することから、 HIV側と RANTES、 M IP— 1 、 MIP— 1 ?側双方の CCR5結 位、 並びに CCR5側の RANTES、 MIP— lof、 M I Ρ— 1 ^および H I V結合部位には、 何 らかの共通する特徴があるものと予測し得る。 したがって、 既存の抗 A ID S薬 （逆転写酵素阻害薬やプロテア一ゼ阻害薬） と異なる作用機序である H I Vの細胞への吸着を拮抗する化合物を発見するため、 H I Vの代わりに C CR5の内因性リガンドである RANTES、 MIP— 1ひ、 MIP— 1 を用いたァヅセィ系が利用可能である。 また当然、 炎症および免疫疾患にお けるエフェクター細胞上の CCR 5とその生体内リガンドである RANT E S、 MIP— 1ひ、 MIP— 1/3との結合を阻害する化合物のスクリ一ニン グをするためにも、 これらの内因性リガンドを用いたアツセィ系が利用可能 である。
具体的には、 RANTE Sと CCR 5の結合を拮抗する化合物をスクリー ニングする系として、 例えば、 CCR 5は G蛋白共役 7回膜貫通型受容体で あることから、 RANTE Sが CCR5を介して誘導する Caイオンの一過 性上昇に対する各試験化合物の効果を測定する系が実施可能である。
また、 CCR 1拮抗活性を測定する系としては、 THP— 1細胞を用いた 評価方法、 例えば、 公知の方法 (European Journal of Pharmacology 389, 41-49 (2000)) を用いて各試験化合物の拮抗活性を測定する系が実施可能である。 本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために 十分安全であると判断できる。
[医薬品への適用]
ヒトを含めた動物、 特にヒトにおいて、 一般式 （I)で示される本発明化 合物は、 ケモカインレセプ夕一 （特に、 CCR 1および Zまたは CCR 5) を拮抗するので、ケモカインレセプ夕一に起因する疾患、例えば、各種炎症、 '自己免疫疾患、 アレルギー疾患等の免疫疾患、 炎症に関連した感染または H I V感染 （例えば、 喘息、 腎炎、 腎症、 肝炎、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 鼻炎、 結膜炎、 潰瘍性大腸炎等、 移植臓器拒絶反応、 免疫抑制、 乾癬、 多発 性硬化症、 視神経炎、 リウマチ性多発筋痛、 ぶどう膜炎、 脈管炎、 ヒト免疫 不全ウィルス感染（後天性免疫不全症候群等）、アトピー性皮膚炎、尊麻疹、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、 アレルギー性好酸球性胃腸症、 変 形性関節症、 虚血再灌流傷害、 急性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に伴うショヅ ク、 糖尿病、 癌転移、 ァテロ一ム性動脈硬化等） の予防および/または治療 に有用である。
本発明の一般式 （I ) で示される化合物またはそれらの塩は、 他の H I V 感染の予防および/または治療剤 （特に、 A I D Sの予防および/または治 療剤） に対して耐性を獲得した H I V - 1に対して感染阻害作用を有する。 従って、 他の H I V感染の予防および Zまたは治療剤が効果を示さなくなつ た H I V感染者に対しても用いることができる。 この場合、 本発明化合物を 単剤で用いても良いが、 感染している H I V— 1株が耐性を獲得した H I V 感染の予防および/または治療剤またはそれ以外の薬剤と併用して用いても 良い。
一般式 （I ) で示される化合物もしくはそれらの塩またはそれらのプロド ラヅグは、
1 ) その化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、
2 ) その化合物の動態 '吸収改善、 投与量の低減、 および /または
3 ) その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、 併用薬として投与してもよい。
また、 併用する他の薬剤の （1 ) 予防および/または治療効果の補完およ び/または増強、 （ 2 )動態' B及収改善、投与量の低減、および/または（ 3 ) 副作用の軽減のために、 本発明化合物と組み合わせて、 併用薬として投与し もよい。 一般式 (I)で示されるィ匕合物またはその塩と他の薬剤の併用薬は、 1つ の製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製 剤にして投与する形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合 には、 同時投与および時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投 与は、 一般式 （I) で示されるィ匕合物またはその塩を先に投与し、 他の薬剤 を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 (I) で示される ィ匕合物またはその塩を後に投与してもかまわず、 それそれの投与方法は同じ でも異なっていてもよい。
上記併用薬により、 予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （I) で示される化合物またはその塩の予防および /または 治療効果を補完および または増強する疾患であればよい。
例えば、 本発明の一般式 (I)で示される化合物またはそれらの塩の HI V感染または A I D Sの予防および Zまたは治療作用の補完および または 増強のための他の薬剤としては、 例えば、 逆転写酵素阻害薬、 プロテア一ゼ P且害薬、 ケモカイン拮抗薬 （例えば、 CCR1拮抗薬、 CCR2拮抗薬、 C CR3拮抗薬、 CCR4拮抗薬、 CCR5拮抗薬、 CXCR4拮抗薬等） 、 フユ一ジョン阻害薬、 HI Vインテグラーゼ阻害薬、 H IV— 1の表面抗原 に対する抗体、 HI V— 1のワクチン等が挙げられる。
一般式 (I) で示される化合物またはそれらの塩の臓器移植拒絶反応の予 防および Zまたは治療作用の補完および/または増強のための他の薬剤とし ては、 例えば免疫抑制薬等が挙げられる。
一般式 （I) で示される化合物の多発性硬化症に対する予防および/また は治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、 例えば、 ステロイド薬、 イン夕一フエロン、 免疫抑制薬、 ケモカイン阻害薬、 アルド —ス還元酵素阻害薬、 カンナピノイド一 2受容体刺激薬、 副腎皮質刺激ホル ン等が挙げられる。 一般式 （ I ) で示される化合物の関節炎または慢性関節リゥマチに対する 予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤と しては、 例えば、 メタ口プロティナーゼ阻害薬、 免疫抑制薬、 ケモカイン阻 害薬、非ステロイド系抗炎症薬 (nonsteroidal anti-inflammatory drug： NSAID)、 ステロイド薬、 プロスタグランジン類、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 カン ナビノィドー 2受容体刺激薬、 疾患修飾性抗リウマチ薬 （遅効性抗リウマチ 薬） 、 消炎酵素薬、 軟骨保護薬、 T細胞阻害薬、 T N F aP且害薬、 I L - 6 阻害薬、 イン夕一フエロンァ作動薬、 I L— 1 P且害薬または N F— ΑΓ Β阻害 薬等が挙げられる。
本発明化合物と上記したメカニズムの薬剤との併用薬は、 1種または 2種 以上の薬剤と併用してよい。 また 2種以上の薬剤を選択する場合は、 同じメ 力ニズムからでも、 異なったメカニズムから選択しても構わない。
逆転写酵素阻害薬として、 具体的には、 （ 1 )核酸系逆転写酵素阻害薬の ジドブジン（商品名：レトロビル）、ジダノシン（商品名：ヴアイデヅクス）、 ザルシ夕ビン （商品名：ハイビヅド） 、 スタブジン （商品名：ゼリット） 、 ラミブジン （商品名：ェピビル） 、 アバ力ビル （商品名：ザィアジェン） 、 ァデフォビル、 ァデフォビル ジピボキシル、 エントリシ夕ビン （商品名： コビラシル）、 ΡΜΡΑ (商品名：テノフォヴィル）等、 ( 2 )非核酸系逆転写 酵素阻害薬のネビラピン（商品名：ビラミュ一ン）、 デラビルジン （商品名： レスクリプター）、 エフアビレンヅ（商品名：サスティノ^ ストックリン）、 カブラヴイリン （AG1549) 等が挙げられる。
プロテアーゼ阻害薬として、 具体的には、 インジナビル （商品名：クリキ シバン） 、 リトナビル （商品名：ノ一ビア） 、 ネルフィナビル （商品名：ビ ラセブト） 、 サキナビル （商品名：インビラーゼ、 フォートべ一ス） 、 アン プリナビル （商品名：エジネラーゼ） 、 口ピナビル （商品名：カレトラ） 、 "チイブラナビル等が挙げられる。 ケモカイン拮抗薬としては、 ケモカインレセプターの内因性のリガンド、 またはその誘導体および非ぺプチド性低分子化合物、 またはケモカインレセ プ夕一に対する抗体が含まれる。
ケモカインレセプ夕一の内因性のリガンドとしては、 具体的には、 MIP — 1ひ、 MIP— 1/5、 RANTES、 SDF— 1ひ、 SDF— 1 ?、 MC P— 1、 MCP— 2、 MCP— 4、 ェォ夕キシン （Eotaxin) 、 MD C等が挙 げられる。
内因性リガンドの誘導体としては、 具体的には、 AOP— RANTES、 Met— SDF— 1ひ、 Met— SDF— 1 ？等が挙げられる。
ケモカインレセプ夕一の抗体としては、 具体的には、 Pro— 140等が 挙げられる。
CCR 1拮抗薬としては、 具体的には WO98/04554号、 W098/38167号、 WO99/40061 号、 WO00/14086 号、 WO00/14089 号、 WO01/72728 号、 JP2002-179676号、 WO02/036581 号、 WO03/013656号、 WO03/035627号、 WO03/035037号に記載されたィ匕合物または BX-471等が挙げられる。
CCR2拮抗薬としては、 具体的には、 WO99/07351号、 WO99/40913号、 WO00/46195号、 WO00/46196号、 WO00/46197号、 WO00/46198号、 WO00/46199 号、 WO00/69432号、 WO00/69815号または Bioorg. Med. Chem. Lett., 1Q, 1803 (2000)に記載された化合物等が挙げられる。
CCR3拮抗薬としては、 具体的には、 DE19837386号、 W099/55324号、 WO99/55330号、 WO00/04003号、 WO00/27800号、 WO00/27835号、 WO00/27843 号、 WO00/29377号、 WO00/31032号、 WO00/31033 号、 WO00/34278号、 WO00/35449号、 WO00/35451号、 WO00/35452号、 WO00/35453号、 WO00/35454 号、 WO00/35876号、 WO00/35877号、 WO00/41685号、 WO00/51607号、 WO00/51608号、 WO00/51609号、 WO00/51610号、 WO00/53172号、 WO00/53600 号、 WO00/58305号、 WO00/59497号、 WO00/59498 号、 WO00/59502号、 WOOO/59503号、 WOOO/62814号、 WOOO/73327号または WOOl/09088号に記 載された化合物等が挙げられる。
CCR 拮抗薬としては、具体的には、 WO02/030357号、 WO02/030358号、 WO02/094264号、 WO03/051870号または WO03/059893号に記載された化合 物等が挙げられる。
CCR5拮抗薬としては、 具体的には、 W099/17773号、 WO99/32100号、 WO00/06085号、 WOOO/06146号、 WOOO/10965号、 WOOO/06153号、 WOOO/21916 号、 WO00/37455 号、 EP1013276 号、 WO00/38680 号、 WO00/39125 号、 WO00/40239号、 WO00/42045号、 WO00/53175号、 WO00/42852号、 WO00/66551 号、 WO00/66558号、 WO00/66559号、 WO00/66141 号、 WO00/68203号、 JP2000309598号、 WO00/51607号、 WO00/51608号、 WO00/51609号、 WO00/51610 号、 WO00/56729号、 WO00/59497号、 WO00/59498 号、 WO00/59502号、 WOOO/59503号、 WOOO/76933号、 WO98/25605号、 WO99/04794号、 W099/38514 号、 Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000)に記載された化合物、 TAK-779、 SCH-351125 (SCH-C)、 SCH-417690 (SCH-D)、 UK-427857、 GW873140Aヽ TAK-220等が挙げられる。
CXCR4拮抗薬としては、 具体的には、 AMD-3100、 T-22、 KRH-1120ま たは WO00/66112号に記載された化合物等が挙げられる。
フユ一ジョン阻害薬としては、 具体的には、 T一 20 (pentafuside) , T一 1249等が挙げられる。
H IVインテグラーゼ阻害薬としては、 ェキセチン （Equisetin)、 テマク ラジン （Temacrazine)、 PL— 2500、 V—165、 NSC- 61892 9、 L— 870810、 L_ 708906アナログ、 S— 1360、 183 8などが挙げられる。
以上の併用薬剤は例示であって、 本発明はこれらに限定されるものではな ' 、。 代表的な逆転写酵素阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬の通常の臨床投与量 は、 例えば、 以下に示すとおりであるが、 本発明はこれらに限定されるもの ではない。
ジドブジン： 100m gカプセル、 1回 200mg、 1日 3回； 300m g錠剤、 1回 300mg、 1日 2回；
ジダノシン： 25〜200m g錠剤、 1回 125〜200m g 1日 2回；
ザルシ夕ビン： 0.375 m g〜0.75mg錠剤、 1回 0.75mg、 1日 3回； ス夕ブジン： 15〜40m g力プセル、 1回 30〜40m g、 1日 2回；
ラミブジン： 150m g錠剤、 1回 150m g、 1日 2回；
アバ力ビル： 300m g錠剤、 1回 300m g、 1日 2回；
ネビラピン： 200mg錠剤、 1回 200mg、 14日間 1日 1回、その後 1日 2回； デラビルジン： 100m g錠剤、 1回 400m g、 1日 3回；
エフアビレンヅ： 50〜200mgカプセル、 1回 600mg、 1日 1回； インジナビル： 200〜400力プセル、 1回 800m ：、 1日 3回；
リトナビル： lOOmgカプセル、 1回 600mg、 1日 2回；
ネルフィナビル： 250m g錠剤、 1回 750m g、 1日 3回；
サキナビル： 200m gカプセル、 1回 1、 200mg、 1日 3回；
アンプレナビル： 50〜： 150mg錠剤、 1回 1、 200mg、 1日 2回。
免疫抑制薬としては、 例えば、 カルシニューリン阻害薬であるシクロスポ リンあるいはタクロリムス （FK506)、 TOR阻害薬であるシロリムス （ラパ マイシン）、非特異的抗炎症薬であるコルチコステロイドあるいは DNA合成 阻害薬であるァザチォプリンおよびプリンの de novo合成を阻害薬であるミ コフェレ一トモフエチル、 メトトレキサ一ト、 ァスコマイシン、 レフルノミ ド、 ブシラミン、 サラゾスルフアビリジン等が挙げられる。
ステロイド薬としては、 例えば、 外用薬としては、 プロピオン酸クロベタ
Aノ一ル、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、 ジプロピオン酸べ夕メタゾン、 酪酸プロピオン酸べ夕メタゾン、 吉草酸べ夕 メタゾン、 ジフルプレドナート、 プデゾニド、 吉草酸ジフルコルトロン、 ァ ムシノニド、ノ、ルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメ夕ゾン、 吉草酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒドロコルチゾン、 酪酸 ヒドロコルチゾン、 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、 プロピオン酸デプ ロドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、 フルオシノロンァセトニド、 プロピオ ン酸べクロメタゾン、 トリアムシノロンァセトニド、ピバル酸フルメタゾン、 プロピオン酸アルクロメタゾン、 酪酸クロべ夕ゾン、 プレドニゾロン、 プロ ピオン酸ぺク口メタゾン、 フルド口キシコルチド等が挙げられ、
内服薬、 注射剤としては、 例えば、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 リ ン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、 コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、 酢酸フルド口コルチゾン、 プレドニゾロン、 酢酸プレドニゾロン、 コハク酸 ブレドニゾロンナトリゥム、 ブチル酢酸プレドニゾロン、 リン酸プレドニゾ ロンナトリウム、 酢酸ノヽロプレドン、 メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプ レドニゾロン、 コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、 トリアムシノロ ン、酢酸トリアムシノロン、 トリアムシノロンァセトニド、デキサメサゾン、 酢酸デキサメ夕ゾン、 リン酸デキサメタゾンナトリウム、 パルミチン酸デキ サメタゾン、 酢酸パラメサゾン、 ベタメ夕ゾン等が挙げられ、
吸入剤としては、 例えば、 プロピオン酸べクロメタゾン、 プロピオン酸フル チカゾン、 ブデソ二ド、 フルニソリ ド、 トリアムシノロン、 S T— 1 2 6 P、 シクレソニド、 デキサメタゾンパロミチオネート、 モメ夕ゾンフランカルボ ネート、 プラステロンスルホネート、 デフラザコート、 メチルプレドニゾロ ンスレブ夕ネート、 メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げ られる。
非ステロイ ド系抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチル酸ナト リゥム、 ァスピリン、 ァスビリン ·ダイアルミネート配合、 ジフルニサル、 インドメ夕シン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチルイソプロピルァ ズレン、 ブフエキサマク、 フエルビナク、 ジクロフエナク、 トルメチンナト リウム、 クリノリル、 フェンブフェン、 ナプメトン、 プログルメ夕シン、 ィ ンドメ夕シンフアルネシル、 ァセメタシン、 マレイン酸プログルメ夕シン、 アンフエナクナトリウム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 ィ ブプロフェンピコノール、 ナプロキセン、 フルルビプロフェン、 フルルビプ 口フェンアキセチル、 ケトプロフェン、 フエノプロフェンカルシウム、 チア プロフェン、 ォキサプロジン、 ブラノプロフェン、 ロキソプロフェンナトリ ゥム、 アルミノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム 酸アルミニウム、 トルフエナム酸、 フロクタフェニン、 ケトフェニルブ夕ゾ ン、 ォキシフェンブタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカ ム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾ一ル、 塩酸チアラミド、 塩酸チノリジン、 ェ モルファゾン、 スルピリン、 ミグレニン、 サリドン、 セデス G、 アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシ ル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。 プロスタグランジン類 （以下、 PGと略記する。 ） としては、 PG受容体 作動薬、 PG受容体拮抗薬等が挙げられる。 PG受容体としては、 例えば、 PGE受容体 （EP 1、 EP2、 EP3、 EP4) 、 PGD受容体 （DPヽ CRTH2)、 PGF受容体 (FP)、 PGI受容体 (IP)、 TX受容体 (TP) 等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、 例えば、 PDE4阻害薬である口 リプラム、 シロミラスト （商品名ァリフ口） 、 Bayl 9— 8004、 NI K一 616、 口フルミラスト （BY— 217) 、 シパムフィリン （BRL- 61063) 、 ァチゾラム （CP— 80633) 、 SCH— 351591、 YM-976、 V— 11294 A、 PD— 168787、 D— 4396、 I 85等が挙げられる。 疾患修飾性抗リウマチ薬 （遅効性抗リウマチ薬） としては、 例えば、 金チ ォグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、ォ一ラノフィン、ァク夕リヅト、 D—ぺニシラミン製剤、 Dベンザリヅトニナトリウム、 ブシラミン、 ヒドロ キシクロ口キン、 サラゾスルフアビリジン等が挙げられる。
消炎酵素薬としては、 例えば、 塩化リゾチーム、 ブロメライン、.プロナ一 ゼ、 セラぺプ夕ーゼ、 ストレプトキナ一ゼ 'ストレプトドルナーゼ配合剤等 が挙げられる。
軟骨保護薬としては、 例えば、 ヒアルロン酸ナトリウム、 グルコサミン、 コンドロイチン硫酸、 多硫酸グリコサミノグリカン等が挙げられる。
一般式 ( I ) で示される化合物またはその塩と他の薬剤の重量比は特に限 定されない。 他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。 また、 一般式 ( I ) で示される化合物またはその塩の予防および Zまたは治 療効果を補完および Zまたは増強する他の薬剤には、 上記したメカニズムに 基づいて、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも 含まれる。
一般式 （I ) で示される化合物またはその塩、 または一般式 （I ) で示さ れる化合物またはその塩と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、 通 常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、 年齢、体重、症状、 治療効果、 投与方法、処理時間等により異なるが、通常、 成人一人当たり、 一回につき、 から lOOOmgの範囲で一日一回から数 回経口投与されるか、 または成人一人当たり、 一回につき、 l O O n gから 1 0 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、 または一日 1時 間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な 場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
'、 一般式 （I ) で示される化合物またはその塩、 または一般式 ( I ) で示さ れる化合物またはその塩と他の薬剤の併用剤を投与する際には、 経口投与の ための内服用固形剤、 内 3艮用液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用 剤、 坐剤、 点眼剤、 吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。 このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の 活 '注物質はそのままか、 または賦形剤 （ラクトース、 マンニトール、 グルコ —ス、 微結晶セルロース、 デンプン等）、結合剤 （ヒドロキシプロピルセル ロース、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネ シゥム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と 混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコ一ティ ング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースフ夕レート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上 の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質の力 プセルも包含される。 経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される 水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤 においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈 剤 （精製水、 エタノールまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化さ れる。 さらにこの液剤は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳 香剤、 保存剤、 緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与の中で、 外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 クリ一 ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア ゾル剤、 点眼剤、 および点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以 上の活性物質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により製造 'される。 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、 または溶融させて調 製される。 軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチ ン酸エステル、 ノ、。ルミチン酸エステル、 ステアリン酸エステル、 ォレイン酸 エステル等） 、 ロウ類 （ミヅロウ、 鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （ポ リオキシエチレンアルキルェ一テルリン酸エステル等）、高級アルコール（セ 夕ノール、 ステアリルアルコール、 セトステアリルアルコール等）、 シリコ ン油 （ジメチルポリシロキサン等） 、 炭化水素類 （親水ワセリン、 白色ヮセ リン、 精製ラノリン、 流動パラフィン等）、 グリコール類 （エチレングリコ ール、 ジエチレングリコール、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコ ール、 マクロゴール等）、植物油 （ヒマシ油、 ォリーブ油、 ごま油、 テレビ ン油等） 、 動物油 （ミンク油、 卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して 用いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含 んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ —ル （エタノール、 イソプロピルアルコール等）、 ゲル^剤 （カルボキシメ チルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセル口 —ス、 ェチルセルロース等） 、 中和剤 （トリエタノールァミン、 ジイソプロ パノ一ルァミン等）、界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレングリコ一 ル等） 、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を 含んでいてもよい。 クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳ィ匕させて調製さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコ一 ル （プロピレングリコール、 1， 3—ブチレングリコ一ル等） 、 高級アルコ —ル （2—へキシルデカノ一ル、 セ夕ノール等）、 乳化剤 （ポリオキシェチ レンアルキルェ一テル類、 脂肪酸エステル類等）、水、 吸収促進剤、 かぶれ P方止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの から選ばれる。 例えば、 增粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビニルピロリドン、 アラビアゴム、 デンプン、 ゼラチン、 メチルセル口一ス等）、湿潤剤（尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等） 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜鉛、 夕 ルク、 カルシウム、 マグネシウム等） 、 水、 溶解補助剤、 粘着付与剤、 かぶ れ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さら に、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール （エタノール、 ポリ エチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セヅケン、 乳化剤、 懸 濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または乳化させ て調製される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。 噴霧剤、 吸入剤、 およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に 亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例え ば、 塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤 を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868，691 号および同第 3，095,355号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含有する。例えば、 筋肉への注射剤、 静脈内への注射剤、 静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリ コール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等およ びそれらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補 助剤（グル夕ミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルべ一ト 8 0 (登録商標)等）、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤または 吸入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶 解または懸濁させて使用する形態であってもよい。 これらの吸入剤は公知の 方法に準じて製造される。 例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化べ シザノレコニゥム、 パラベン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢 酸ナトリウム等） 、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 増粘剤 (力リボキシビニルポリマ一等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択 して調製される。 B及入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびそ の塩等） 、 結合剤 （デンプン、 デキストリン等） 、 賦形剤 （乳糖、 セル口一 ス等） 、 着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等） 、.吸収促進 剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。 吸入用液剤を投与する際に は通常噴霧器 （アトマイザ一、 ネプライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を 投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与 のためのぺヅサリー等が含まれる。
[発明の効果]
本発明の一般式 ( I ) で示される化合物もしくはそれらの塩またはそれら のプロドラヅグは、 ケモカインレセプ夕一 （特に、 C C R 1および/または C C R 5 )を拮抗するので、ケモカインレセプターに起因する疾患、例えば、 各種炎症、 自己免疫疾患、 アレルギ一疾患等の免疫疾患、 炎症に関連した感 染または H I V感染 （例えば、 喘息、 腎炎、 腎症、 肝炎、 関節炎、 慢性関節 リウマチ、 鼻炎、 結膜炎、 潰瘍性大腸炎等、 移植臓器拒絶反応、 免疫抑制、 乾癬、多発性硬化症、視神経炎、 リウマチ性多発筋痛、ぶどう膜炎、脈管炎、 ヒト免疫不全ウィルス感染（後天性免疫不全症候群等）、ァトピー性皮膚炎、 尊麻疹、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、 アレルギー性好酸球性胃 腸症、 変形性関節症、 虚血再灌流傷害、 急性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に伴 うショック、 糖尿病、 癌転移、 ァテローム性動脈硬ィ匕等） の予防および Zま たは治療に有用である。 発明を実施するための最良の形態 以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
本明細書中に用いた命名は、 一般的に I UP ACの規則の命名を発生させ るコンピュータ化されたシステム、 A CD/Name (商品名； Advanced Chemistry Develoranent Inc.社製） に基づいて行なった。 例えば、 .
Figure imgf000089_0001
で示される化合物は、 4—クロロー N— {4- [1- (3， 4—ジメトキシ ベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } ベンズアミド 塩酸塩と命名 された。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、 TLCに示されているカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。
NMRの箇所に示されているカヅコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。
HP LCの測定条件は、 特に記載がない限り、 以下の条件で測定を行なつ た。
使用したカラム： Xterra (登録商標） MS C185 μηι、 4.6X50 mm I.D.
使用した流速： 3ml/min
使用した溶媒
A液： 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液
B液： 0.1%トリフルォロ酢酸ーァセトニトリル溶液
測定開始後 0.5分間は A液と B液の混合比を 95/5に固定した。 その後 2.5分間で A液と B液の混合比を 0/100に直線的に変えた。 その後 0.5分 間 A液と B液の混合比を 0/100に固定した。 その後 0.01分間で A液と B 液の混合比を 95/5に直線的に変えた。
参考例 1 4- [4- (アジドメチル） フエニル] ピぺリジン 塩酸塩
t_ブチル 4ーォキソピペリジン一 1一カルボキシレートを用いて、 リ チウムジイソプロピルアミドと N， N—ビス （トリフルォロメチルスルホニ ル） ァニリドと反応させ、 t—ブチル 4一 { [ (トリフルォロメチル） ス ルホニル] ォキソ } 一 3， 6—ジヒドロピリジン _1 (2H) —カルボキシ レートを得た。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) の 存在下得られた化合物と （4—ホルミルフヱニル） ボロン酸を反応させるこ とにより、 t一ブチル 4一 （4—ホルミルフエニル） _3， 6—ジヒドロ ピリジン一 1 (2H) —カルボキシレ一トを得た。得られた化合物をパラジ ゥム—炭素の存在下水素ガスで還元し、 t—ブチル 4一 [4一 （ヒドロキ シメチル） フエニル] ピぺリジン一 1一力ルポキシレートを得た。 四塩化炭 素中、 得られたィ匕合物をトリフエニルホスフィンと反応させて、 t一ブチル 4- [4一 （クロロメチル） フエニル] ピぺリジン一 1_カルボキシレート を得た。 得られた化合物とアジ化ナトリウムを反応させることで、 t—プチ ル 4一 [4- (アジドメチル） フエニル] ピぺリジン _ 1一カルボキシレ ―トを得た。 得られた化合物を 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液で脱保護する ことにより、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.20 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =8 ： 1 ： 0.1) 。
参考例 2 4- [4- (アジドメチル） フエニル] — 1一 （3, 4—ジメト キシベンジル） ピぺリジン
参考例 1で製造した化合物 (3.78 g)の 1， 2—ジクロロェ夕ン（150ml) 溶液に、 3， 4—ジメトキシベンズアルデヒド （2.49g) とジイソプロピルェ チルァミン （2.87ml)を加えた。混合物に、 トリアセトキシ水素化ホウ素ナ トリウム （6.31 g) を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃 縮することにより、 以下の物性値を有する標題化合物 (5.64 g) を得た。
TLC： Rf 0.45 (ジクロロメタン：メタノール = 10 : 1) 。
参考例 3 {4- [1— (3, 4—ジメチトキシベンジル） ピぺリジン一 4 —ィル] ベンジル } ァミン
参考例 2で製造したィ匕合物 (74mg) のテトラヒドロフラン （4ml) 溶液に、 ポリスチレン担持トリフエニルホスフィン （38mg) を加えた。 反応混合物を室温で 6時間撹拌した。反応混合物に水（0.11ml)を加え、 室 温で一晩撹拌した。 反応混合物をろ過した。 ろ液を濃縮することにより、 以 下の物性値を有する標題化合物 (63mg) を得た。
TLC： Rf 0.12 (ジクロロメタン：メタノール二 10 : 1) 。
実施例 1 4一クロ口一N— {4- [ 1 - (3， 4—ジメトキシベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル }ベンズアミド 塩酸塩
参考例 3で製造した化合物 (63mg) とピリジン （0.018ml) のテトラ ヒドロフラン （2ml) 溶液に、 4一クロ口べンゾイルク口ライド （0.028m 1) を加えた。 反応混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩ィ匕 アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 水、 飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 ろ液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （酢酸ェチル：メタノール = 10 : 1) で精製した。 得られ た化合物の酢酸ェチル溶液に、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液を加えた。 混 合物を濃縮し、 以下の物性値を有する本発明化合物 (38mg) を得た。 TLC： Rf 0.23 (ジクロロメタン：メタノール二 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： d 7.83-7.80 (m, 2H), 7.48-7.44 (m， 2H)， 7.37-7.29 (m, 2H), 23-7.17 (m， 3H), 7.10-7.02 (m， 2H)， 4.52 (s， 2H), 4.27 (s， 2H), 3.88 (s, 3H)， 3.85 (s, 3H)， 3.60-3.50 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.85 (m， 1H), 2.04-1.98 (m, 4H)0 実施例 1 (1)および 1 (2)
4- [4一 （アジドメチル） フエニル] ピぺリジン 塩酸塩の代わりに相 当するアジド化合物を用いて、 参考例 2→参考例 3→実施例 1と同様に操作 して、 以下の本発明化合物を得た。
実施例 1 (1) 4-クロロー N— {3- [4- (3, 4ージメトキシベン ジル） ピぺラジン一 1—ィル] ベンジル }ベンズアミド 二塩酸塩
TLC： Rf 0.32 (ジクロロメタン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： d 7.84-7.81 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H)， 7.29-7.18 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 3H), 7.04-6.94 (m， 2H), 4.52 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s， 3H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.60-3.50 (m， 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H)0 実施例 1 (2) 4一クロ口 _N— {4- [1- (3， 4ージメトキシベン ジル）一 4ーヒドロキシピペリジン一 4一ィル]ベンジル }ベンズアミド 塩
TLC： Rf 0.20 (ジクロロメ夕ン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 67.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48-7.02 (m， 9H), 4.54 (s， 2H)， 4.31
(s, 2H), 3.88 (s, 3H)， 3.86 (s, 3H), 3.50-3.20 (m， 4H), 2.40-2.10 (m, 2H), 2.00-1.80 実施例 2 N- {3- [1— (4ーメトキシベンジル） ピぺリジン一 4ーィ ル] ベンジル } -4- (メチルチオ） ベンズアミド
4- [3— （アジドメチル） フエニル] ピぺリジン 塩酸塩と 4ーメトキ シベンズアルデヒドを用いて、 参考例 2→参考例 3と同様の操作を行なって 得られた {3— [1 - (4ーメトキシベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベ ンジル } ァミンと 4一 （メチルチオ） 安息香酸を 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾールの存在下、 ポリスチレン担持カルポジイミドを用いて反応させ、 ポ Vスチレン担持トリスアミンを用いて精製した。 さらに高速液体クロマトグ ラフィ一を用いて精製することにより、 以下の物性値を有する本発明化合物 を得た。
HPLC保持時間 （分） ：3.47 ;
NMR (CD3OD) ： 67.76 (d, J = 6.6 Hz, 2 H)， 7.80-7.21 (m, 6 H)， 7.16-7.10 (m， 2 H), 6.87 (d, J = 6.6 Hz, 2 H)， 4.52 (s， 2 H)， 3.77 (s， 3 H), 3.51 (s, 2 H)， 3.02 -2.98 (m, 2 H)， 2.58-2.43 (m， 1 H)， 2.49 (s， 3 H), 2.20-2.05 (m， 2 H)， 1.80-1.75 (m, 4 H)。
実施例 2 (1) 〜2 (240)
{3— [ 1 - (4ーメトキシベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } ァミンの代わりに相当するァミン誘導体と 4— (メチルチオ） 安息香酸の代 わりに相当するカルボン酸を用いて、 実施例 2と同様の操作をし、 以下の本 発明化合物を得た。
実施例 2 ( 1) N— {3 - [1- (3， 4ージメトキシベンジル） ピペリ ジン一 4一ィル] ベンジル }一 4— (メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ：3.44 ;
NMR (CDC13) ： 57.69 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.31-7.16 (m, 6 H), 6.92 (s, 1 H), 6.92-6.82 (m， 2 H)， 6.34 (m, 1 H), 4.61 (d， J = 6.0 Hz, 2 H)， 3.90 (s， 3 H)， 3.87 (s, 3 H)， 3.49 (s， 2 H)， 3.02-2.98 (m， 2 H), 2.55-2.25 (m, 1 H)， 2.50 (s， 3 H)， 2.10-2.05 (m， 2H), 1.83-1.79 (m, 4 H)0
実施例 2 (2) N— (3— {1- [4一 （メチルスルホニル） ベンジル] ピぺリジン一 4—ィル }ベンジル） 一 4一 （メチルチオ） ベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.34；
NMR (CDC13) ： δ 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)， 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)， 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)， 7.32-7.16 (m, 6 H), 6.38 (m, 1 H)， 4.62 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.05 (s, 3 H)， 2.98-2.94 (m， 2 H), 2.60-2.45 (m, 1 H)， 2.50 (s, 3 H), 2.17-2.08 (m ,2 H), 1.83-1.76 (m， 4 H)。
実施例 2 (3) N— {3- [1- (4一クロ口ベンジル） ピぺリジン一 4 04005504
一ィル] ベンジル } -4- (メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ：3.55；
NMR(CD3OD)： 61.11 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)， 7.33-7.21 (m, 8 H)， 7.17 (s, 1 H), 7.13
(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.57 (s， 2 H), 3.02-2.98 (m, 2 H), 2.60-2.45 (m， 1
H), 2.50 (s, 3 H)， 2.25-2.15 (m, 2 H), 1.85-1.74 (m， 4 H)。
実施例 2 (4) 4—フルオロー N— {3— [1- (4ーメトキシベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ：3.40;
NMR (CD3OD) ： 7.91-7.86 (m， 2 H)， 7.23-7.09 (m， 8 H)， 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.76 (s， 3 H), 3.51 (s, 2 H), 3.02 -2.98 (m， 2 H), 2.60-2.45 (m， 1 H)， 2.18-2.09 (m, 2 H), 1.79-1.71 (m, 4 H)0
実施例 2 (5) 4—フルオロー N— （3— {1一 [4一 （メチルスルホニ ル） ベンジル] ピぺリジン一 4ーィル } ベンジル） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.25；
NMR(CDC13)： ^7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.82-7.79 (m, 2 H), 7.57 (d， J = 8.1 Hz, 2 H), 7.28 (m， 2 H), 7.21 -7.17 (m， 3 H)， 7.09 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.42 (m, 1 H)， 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.62 (s, 2 H)， 3.05 (s, 3 H), 2.98-2.94 (m， 2 H), 2.60-2.45 (m, 1 H), 2.17-2.08 (m， 2 H), 1.82-1.70 (m, 4 H)。
実施例 2 (6) N— {3- [1- (4—クロ口ベンジル） ピぺリジン一 4 —ィル] ベンジル } 一 4—フルォ口べンズアミド
HPLC保持時間 （分） ：3.47;
NMR (CDC13)： d 7.81-7.73 (m, 2 H), 7.31-7.26 (m， 4 H), 7.20-7.15 (m, 5 H), 7.10 (t， J = 8.1 Hz, 1 H), 6.32 (m, 1 H)， 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.52 (s, 2 H)， 3.00 -2.96 (m, 2 H), 2.60-2.40 (m, 1 H), 2.15-2.04 (m, 2 H)， 1.80-1.70 (m, 4 H)。
実施例 2 (7) N— {3— [1— （3， 4—ジメトキシベンジル） ピペリ "'ジン一 4一ィル] ベンジル } —4—フルォロベンズアミド HPLC保持時間 （分） ：3.36；
NMR (CDC13)： ^ 7.82-7.77 (m, 2 H), 7.31-7.26 (m， 2 H), 7.21-7.17 (m, 3 H)， 7.13 (t， J = 8.4 Hz, 1 H)， 6.93 (s, 1 H), 6.93-6.82 (m， 2 H)， 6.33 (m, 1 H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2 H)， 3.90 (s, 3 H)， 3.87 (s, 3 H), 3.53 (s, 2 H), 3.06-3.02 (m， 2 H)， 2.60-2.45 (m， 1 H), 2.18-2.10 (m， 2 H), 1.90-1.70 (m， 4 H)。
実施例 2 (8) 2, 4—ジメ トキシ _N— {3- [1- (2—メチノレ一 4 一フエ二ルペンチル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル }ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.73； Massデ一夕 ： 515 (M + H)+。
実施例 2 (9) 4- (ァセチルァミノ） 一 N— {3- [1- (2—メチル 一 4一フエ二ルペンチル） ピぺリジン一 4一^ fル] ベンジル } ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.50； Massデータ ： 512 (M + H)+ 0
実施例 2 (10) N— (3— {1一 [ (3—メチル一2—チェニル） メチ ル] ピぺリジン一 4ーィル }ベンジル） 一3— (トリフルォロメチル） ベン ズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.57； Massデ一夕 ： 473 (M + H)+。
実施例 2 (1 1) 3—クロロー N— (3- {1- [ (3—メチル _2—チ ェニル） メチル] ピぺリジン一 4—ィル } ベンジル） ベンズアミド .
HPLC保持時間 （分） ： 3.51； Massデ一夕 ： 441， 439 (M + H)+。
実施例 2 (12) 2， 4—ジメトキシー N— （3— {1— [ (3—メチル 一 2—チェニル） メチル] ピぺリジン _ 4—ィル } ベンジル） ベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.46； Massデータ ： 465 (M + H)+。
実施例 2 ( 13) N— {3- [1- (2—クロ口ベンジル） ピぺリジン一
4—ィル] ベンジル } —2， 4ージメトキシベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.49； Massデ一夕 ： 481, 479 (M + H)+。
実施例 2 (14) 4— (ァセチルァミノ） 一 N— {3— [1一 （2—クロ ねベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル }ベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.23； Massデ一夕： 478， 476 (M + H)+。
実施例 2 (15) 4- (ァセチルァミノ） 一 N— {3— [1- (4—フエ ノキシベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル }ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.49； Massデ一夕 ： 534 (M + H)+。
実施例 2 (16) N— {3— [1— （3-クロ口一 4ーメトキシベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } —3— （トリフルォロメチル） ベンズァ ミト、
HPLC保持時間 （分） ： 3.66； Massデ一夕： 517 (M + H)+。
実施例 2 ( 17) 3—クロロー N— {3- [1- (3—クロロー 4—メ卜 キシベンジル） ピぺリジン一 4 _ィル] ベンジル }ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.58； Massデ一夕 ： 485, 483 (M + H)+。
実施例 2 (18) N— {3— [1一 （3—クロロー 4—メトキシベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } 一 3， 4—ジメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.61； Massデ一夕： 479, 477 (M + H)+。
実施例 2 (19) N— {3— [1一 （3—クロロー 4ーメトキシベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } —4一 （メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.56； Massデータ ： 497, 495 (M + H)+。
実施例 2 (20) 4- (ァセチルァミノ） 一 N— {3- [1- (3—クロ 口一 4ーメトキシベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.30； Massデ一夕 ： 508， 506 (M + H)+。
実施例 2 (21) N— {3- [1- (4—クロ口ベンジル） ピぺリジン一
4一ィル] ベンジル } — 3— (トリフルォロメチル） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.64； Massデ一夕 ： 487 (M + H)+。
実施例 2 (22) 3—クロロー N— {3- [1- (4一クロ口ベンジル） ペリジン一 4一ィル" 1 ベンジル } ベンズアミ ド HPLC保持時間 （分） ： 3.59； Massデ一夕 ： 455， 453 (M + H)+。
実施例 2 (23) N— {3- [1一 （4—クロ口ベンジル） ピぺリジン一
4—ィル] ベンジル }一 2， 4—ジメトキシベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.52； Massデータ ： 481, 479 (M + H)+。
実施例 2 (24) 4— (ァセチルァミノ） 一N— {3— [1— .(4—クロ 口ベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.29； Massデ一夕： 478， 476 (M + H)+。
実施例 2 (25) 4ーメ トキシー N— (3- {1一 [ ( 3-メチルー 2 _ チェニル） メチル] ピぺリジン一 4一^ ^レ} ベンジル） ベンゼンスルホンァ ミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.47； Massデータ ： 471 (M + H)+。
実施例 2 (26) 5—クロ口一N— (3— {1- [ (3—メチルー 2—チ ェニル） メチル] ピぺリジン一 4—ィル }ベンジル） チォフェン一 2—スル ホンアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.58； Massデータ ： 483, 481 (M + H)+。
実施例 2 (27) 4一クロロー N— [3— （1—へキシルビペリジン一 4 fル） ベンジル] ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.67； Massデ一夕 ： 451, 499 (M + H)+。
実施例 2 (28) N- (3- {1- [4- (ジェチルァミノ） ベンジル] ピぺリジン一 4—ィル }ベンジル） _4—メトキシベンゼンスルホンアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.18； Massデータ ： 522 (M + H)+， 162。
実施例 2 (29) N- (4- { [ (3— {1一 [4- (ジェチルァミノ） ベンジル] ピぺリジン一 4ーィル }ベンジル） ァミノ] スルホ二ル} フヱニ ル） ァセトアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.03； Massデ一夕： 549 (M + H)+， 162。
実施例 2 (30) N— （3— {1一 [4- (ジェチルァミノ） ベンジル] ピぺリジン一 4ーィル }ベンジル） 一 1ーメチルー 1 H—ィミダゾ一ルー 4 ースルホンアミド
HPLC保持時間 （分） ： 2.91； Massデ一夕： 496 (M + H)+, 162。
実施例 2 (31) N- {3— [1- (2—クロ口ベンジル） ピぺリジン一
4一ィル] ベンジル } —4—メトキシベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.47； Massデ一夕 ： 487, 485 (M + H)+。
実施例 2 (32) 4—クロロー N— {3- [1- (2—クロ口ベンジル) ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル }ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.56； Massデータ： 491， 489 (M + H)+。
実施例 2 (33) N— {4- [ ( {3- [1一 （2—クロ口ベンジル） ピ ペリジンー4一ィル] ベンジル } ァミノ） スルホニル] フエ二ル} ァセトァ
HPLC保持時間 （分） ： 3.33； Massデータ ： 514, 512 (M + H)+。
実施例 2 (34) N- {3- [1- (2， 2—ジメチルプロピル） ピペリ ジン一 4—ィル] ベンジル } 一 4一プロピルベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.67； Massデ一夕： 443 (M + H)+。
実施例 2 (35) N— {4— [ ( {3— [1一 （3—クロ口一 4—メ トキ シベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ァミノ） スルホニル] フヱ 二ル} ァセトアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.37； Massデータ： 542 (M + H)+。
実施例 2 (36) N— [3— （1一へキシルビペリジン _4一ィル） ベン ジル] キノリン一 8—スルホンアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.51； Massデ一夕： 466 (M + H)+。
実施例 2 (37) N- (3— {1一 [4- (ジェチルァミノ） ベンジル] ピぺリジン一 4一^ 0レ} ベンジル） キノリン一 8—スルホンアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.12； Massデータ ： 543 (M + H)+， 162。 実施例 2 (38) N— {3- [1一 （4—クロ口ベンジル） ピぺリジン一
4一ィル] ベンジル } キノリン一 8—スルホンアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.48； Massデ一夕： 508, 506 (M + H)+。
実施例 2 (39) N— [3— （1—へキシルビペリジン一 4一ィル） ベン ジル] — 1ーメチルー 1H—イミダゾ一ルー 4ースルホンアミド .
HPLC保持時間 （分） ： 3.24； Massデ一夕： 419 (M + H)+。
実施例 2 (40) N- {3_ [1- (4—クロ口ベンジル） ピぺリジン一
4_ィル] ベンジル } _ 2—フエノキシァセトアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.53； Massデータ： 449 (M + H)+。
実施例 2 (41) N— {3— [1- (4一クロ口ベンジル） ピぺリジン一
4_ィル] ベンジル } _ 4 _メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.51； Massデ一夕： 433 (M + H)+。
実施例 2 (42) N— {3- [1- (4一クロ口ベンジル） ピぺリジン一 Tル] ベンジル }ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.44； Massデータ： 419 (M + H)+。
実施例 2 (43) N— {3— [1— （4一クロ口ベンジル） ピペリジン一
4一ィル] ベンジル } 一 2—フランアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.33； Massデ一夕： 409 (M + H)+。
実施例 2 (44) 2— (ベンジルォキシ） 一 N— {3- [1- (4一クロ 口ベンジル） ピぺリジン _ 4一ィル] ベンジル } ァセトアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.53； Massデ一夕 ： 465, 463 (M + H)+。
実施例 2 (45) N- {3- [1- (4一クロ口ベンジル） ピぺリジン一
4—ィル] ベンジル } _ 1一べンゾフラン一 2—カルボキサミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.56； Massデ一夕： 459 (M + H)+。
実施例 2 (46) N— （3— {1- [4- (ジメチルァミノ） ベンジル] ぺリジン一 4—ィル }ベンジル） 一4— (メチルチオ） ベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.25； Massデ一夕 ： 474 (M + H)+, 134。
実施例 2 (47) 4一 （メチルチオ） 一 N— {3— [1— (4一ピロリジ ン一 1—ィルベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル }ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.62； Massデ一夕 ： 500 (M + H)+, 160。
実施例 2 (48) N- [3- (1— {4_ [3— （ジメチルァミノ） プロ ポキシ] ベンジル } ピぺリジン—4—ィル） ベンジル] —4一 （メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.22； Massデ一夕 ： 532 (M + H)+。
実施例 2 (49) N— {3— [1- (4一フルォロベンジル） ピぺリジン —4—ィル] ベンジル } -4- (メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.49； Massデータ ： 449 (M + H)+。
実施例 2 (50) N— {3- [1— (2， 4-ジメトキシベンジル） ピぺ リジン一 4—ィル] ベンジル } -4- (メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.55； Massデ一夕 ： 491 (M + H)+。
実施例 2 (5 1) N— {3— [1— (2， 5—ジメトキシベンジル） ピぺ リジン一 4—ィル] ベンジル } 一 4— (メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.53； Massデータ ： 491 (M + H)+。
実施例 2 (52) N— {3- [1- (2, 6—ジメ トキシベンジル） ピぺ リジン一 4—ィル] ベンジル } —4一 （メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.56； Massデータ： 491 (M + H)+。
実施例 2 (53) 4一 （メチルチオ） 一N— {3— [1— （2， 4， 6— トリメトキシベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル }ベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3,62； Massデ一夕 ： 521 (M + H)+ 0
実施例 2 (54) 4- (メチルチオ） 一 N— {3- [1- (3, 4, 5- トリメトキシベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル }ベンズアミド SPLC保持時間 （分） ： 3.47； Massデータ ： 521 (M + H)+。 実施例 2 (55) N- {3- [1— (4一メチルベンジル） ピぺリジン一
4ーィノレ] ベンジル]" -4- (メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.55； Massデ一夕： 445 (M + H)+。
実施例 2 (56) N— {3- [1 - (4一シァノベンジル） ピぺリジン一
4—ィノレ] ベンジル } 一 4— (メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.42； Massデ一夕： 456 (M + H)+。
実施例 2 (57) 4— (メチルチオ） 一 N- (3- {1一 [4一 （トリフ ルォロメトキシ） ベンジル] ピぺリジン一 4ーィル } ベンジル） ベンズアミ
F
HPLC保持時間 （分） ： 3.64； Massデ一夕 ： 515 (M + H)+。
実施例 2 (58) N- {3- [1- (3—メトキシベンジル） ピぺリジン
—4—ィル] ベンジル } -4- (メチルチオ） ベンズアミ ド
HPLC保持時間 (分) ： 3.49； Massデ一夕： 461 (M + H)+。
実施例 2 (59) N— {3- [1- (2—メトキシベンジル） ピぺリジン
—4一ィル] ベンジル } 一 4一 （メチルチオ） ベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.53； Massデ一夕： 461 (M + H)+。
実施例 2 (60) 4— (メチルチオ） 一 N— (3— {1一 [3— （メチル チォ） プロピル] ピぺリジン一 4ーィル } ベンジル） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.40； Massデ一夕： 429 (M + H)+。
実施例 2 (61) N- [3- (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） ベン ジル] —4— (メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.45； Massデ一夕： 431 (M + H)+。
実施例 2 (62) N- [3- (1— { (2E) -3- [4- (ジメチルァ ミノ） フヱニル] プロピー 2—ェン一 1ーィル } ピぺリジン一 4一ィル） ベ ンジル] 一 4一 （メチルチオ） ベンズアミド
tiPLC保持時間 （分） ： 3.25； Massデ一夕： 500 (M + H)+, 341, 160。 実施例 2 (63) N— {3- [1一 （2， 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾ ジォキシン一 6—ィルメチル） ピぺリジン一 4一ィル]ベンジル }—4一（メ チルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 (分) ： 3.49； Massデ一夕 ： 489 (M + H)+。
実施例 2 (64) N— （3— {1— [ (1—メチル— 1H—ピロ一ルー 2 —ィル） メチル] ピぺリジン一 4ーィル } ベンジル） —4— (メチルチオ） ベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.44； Massデ一夕 ： 434 (M + H)+。
実施例 2 (65) N- {3- [4- (4—メチルベンジル） ピぺラジン一 1—ィル] ベンジル } ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.34； Massデ一夕： 400 (M + H)+。
実施例 2 (66) 3—メチル一N— {3- [4- (4—メチルベンジル） ピぺラジン一 1一^ fル] ベンジル }ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.42； Massデータ： 414 (M + H)+。
実施例 2 (67) 4一フルオロー N— {3 - [4- (4—メチルベンジル） ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル }ベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.38； Massデータ： 418 (M + H)+。
実施例 2 (68) N— {3_ [4- (4—メトキシベンジル） ピぺラジン 一 1—ィル] ベンジル } ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.27； Massデ一夕： 416 (M + H)+。
実施例 2 (69) N— {3- [4- (4—メトキシベンジル） ピぺラジン
— 1一ィル] ベンジル } —4—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.37； Massデータ ： 430 (M + H)+。
実施例 2 (70) N— {3- [4- (4ーメトキシベンジル） ピぺラジン 一 1_ィル] ベンジル } 一 3—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.37； Massデ一夕： 430 (M + H)+。 実施例 2 (71) N— {3- [4— (4—メトキシベンジル） ピぺラジン 一 1—ィル] ベンジル } —2—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.31； Massデ一夕： 430 (M + H)+。
実施例 2 (72) 4一フルオロー N— {3— [4— (4ーメトキシベンジ ル） ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル } ベンズァミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.34； Massデ一夕 ： 434 (M + H)+。
実施例 2 (73) N- (3— {4- [4- (ジメチルァミノ） ベンジル] ピぺラジン一 1ーィル } ベンジル) ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.04； Massデ一夕： 429 (M + H)+, 134。
実施例 2 (74) N— (3— {4— [4- (ジメチルァミノ） ベンジル] ピぺラジン一 1ーィル }ベンジル） 一4—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.13； Massデータ： 443 (M + H)+, 134。
実施例 2 (75) N— （3— {4- [4- (ジメチルァミノ） ベンジル] ピぺラジン一 1一^ 0レ}ベンジル） 一 3 _メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.15； Massデ一夕： 443 (M + H)+， 134。
実施例 2 (76) N- (3— {4_ [4— (ジメチルァミノ） ベンジル] ピぺラジン一 1ーィル }ベンジル） _2—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.08； Massデータ ： 443 (M + H)+, 134。
実施例 2 (77) N— (3— {4- [4- (ジメチルァミノ） ベンジル] ピぺラジン一 1—ィル }ベンジル） 一 4一フルォロベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.11； Massデ一夕： 447 (M + H)+， 134。
実施例 2 (78) N— （3— {4- [4- (ジメチルァミノ） ベンジル] ピぺラジン一 1—ィル }ベンジル） 一4—メトキシベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.08； Massデ一夕： 459 (M + H)+， 134。
実施例 2 (79) N- {3- [4- (2, 4—ジメトキシベンジル） ピぺ ラジン一 1—ィル 1 ベンジル }ベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.34； Massデ一夕： 446 (M + H)+, 151。
実施例 2 (80) N- {3— [4— （2， 4—ジメトキシベンジル） ピぺ ラジン一 1一ィル] ベンジル } —4一メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.42； Massデ一夕： 460 (M + H)+。
実施例 2 (81) N— {3- [4- (2， 4—ジメトキシベンジル） ピぺ ラジン一 1—ィル] ベンジル } 一 2， 5—ジメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.46； Massデータ： 474 (M + H)+。
実施例 2 (82) N— {3- [4- (2， 4—ジメトキシベンジル） ピぺ ラジン一 1一ィル] ベンジル } 一 3—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.44； Massデ一夕 ： 460 (M + H)+。
実施例 2 (83) N— {3- [4一 （2， 4—ジメトキシベンジル） ピぺ ラジン一 1一ィル] ベンジル } 一 2—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.37； Massデ一夕： 460 (M + H)+。
実施例 2 (84) N— {3— [4- (2， 4—ジメトキシベンジル） ピぺ ラジンー 1 Tル] ベンジル } 一 4一フルォロベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.39； Massデ一夕： 464 (M + H)+, 151。
実施例 2 (85) N— {3_ [4- (2， 4—ジメトキシベンジル） ピぺ ラジン一 1一ィル] ベンジル } —4—メトキシベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 336； Massデ一夕： 476 (M + H)+。
実施例 2 (86) N— [3— （4一 { (2E) -3- [4- (ジメチルァ ミノ） フエニル] プロピ一 2—ェンー 1—ィル } ピぺラジン一 1—ィル） ベ ンジル] ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.06； Massデ一夕 ： 455 (M + H)+, 160。
実施例 2 (87) N— [3— (4- { (2E) 一 3— [4- (ジメチルァ ミノ） フエニル] プロピー 2—ェン一 1—ィル } ピペラジン一 1一ィル） ベ シジル] 一 4—メチルベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.14； Massデータ ： 469 (M + H)+， 164。
実施例 2 (88) N- [3— (4- { (2E) —3— [4- (ジメチルァ ミノ） フヱニル] プロピー 2—ェンー 1—ィル } ピぺラジン一 1一ィル） ベ ンジル] 一 2， 4—ジメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.18； Massデ一夕： 483 (M + H)+, 160。 .
実施例 2 (89) N— [3— (4- { (2E) —3— [4- (ジメチルァ ミノ） フエニル] プロピ一 2—ェン一 1—ィル } ピぺラジン一 1一ィル） ベ ンジル] 一 2 , 5—ジメチルベンズアミド
HPLC保持時間 (分) ： 3.18； Massデータ ： 483 (M + H)+， 160。
実施例 2 (90) N— [3— (4- { (2E) —3— [4- (ジメチルァ ミノ） フエニル] プロピ一 2—ェンー 1—ィル } ピぺラジン一 1—ィル） ベ ンジル] 一 3—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 (分) ： 3.15； Massデータ： 469 (M + H)+， 160。
実施例 2 (9 1) N— [3— (4- { (2E) -3- [4- (ジメチルァ ミノ） フエニル] プロピ一 2—ェン一 1—ィル } ピぺラジン一 1一ィル） ベ ンジル] 一 2—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.09； Massデータ ： 469 (M + H)+， 164, 160。 .
実施例 2 (92) N— [3— (4- { (2E) —3— [4— （ジメチルァ ミノ） フエニル] プロピー 2—ェン一 1—ィル } ピぺラジン一 1一ィル） ベ ンジル] 一 4一フルォ口べンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.12； Massデ一夕 ： 473 (M + H)+, 164， 160。
実施例 2 (93) 4- (ァセチルァミノ） 一 N— [3— (4— { (2E) 一 3— [4- (ジメチルァミノ） フヱニル] プロピー 2—ェン— 1ーィル } ピぺラジン一 1—ィル） ベンジル] ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 2.94； Massデ一夕： 512 (M + H)+， 353， 160。
実施例 2 (—94) N— [3— (4- { (2E) -3- [4- (ジメチルァ ミノ） フエニル] プロピー 2—ェンー 1—ィル } ピペラジン一 1一ィル） ベ ンジル] イソニコチンアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 2.78； Massデ一夕： 456 (M + H)+， 297, 160。
実施例 2 (95) N— [3— （4一 { (2E) -3- [4- (ジメチルァ ミノ） フヱニル] プロピー 2—ェン一 1—ィル } ピぺラジン一 1 ~^ fル） ベ ンジル] —4ーメトキシベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.09； Massデ一夕 ： 485 (M + H)+， 326, 160。
実施例 2 (96) N— {3- [4一 （4—クロ口ベンジル） ピぺラジン一
1一ィル] ベンジル } ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.36； Massデータ： 420 (M + H)+。
実施例 2 (97) N— {3— [4- (4—クロ口ベンジル） ピぺラジン一
1一ィル] ベンジル } —2—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.38； Massデ一夕： 434 (M + H)+。
実施例 2 (98) N- {3- [4- (4—クロ口ベンジル） ピぺラジン一
1—ィル] ベンジル } —4一フルォロベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.39； Massデータ ： 438 (M + H)+。
実施例 2 (99) N— {3— [4- (3—クロ口一 4ーメトキシベンジル） ピぺラジン一 1—ィル] ベンジル } —2—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.40； Massデ一夕： 464 (M + H)+。
実施例 2 (100) N— {3— [4— (3—クロ口一 4—メトキシベンジ ル） ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル } ー4一フルォロベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.00； Massデ一夕 ： 468 (M + H)+。
実施例 2 (101) N— {3— [4— (3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1一^ fル] ベンジル } ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.23； Massデ一夕： 446 (M + H)+。
'実施例 2 (102) N- {3- [4- (3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1—ィル] ベンジル } —4—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.31； Massデータ： 460 (M + H)+。
実施例 2 (103) N— {3- [4一 (3, 4ージメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1一ィル] ベンジル } -2, 4—ジメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.36； Massデータ： 474 (M + H)+, 178。 .
実施例 2 (104) N— {3— [4— (3， 4-ジメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1一ィル] ベンジル } —2， 5—ジメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.36； Massデータ： 474 (M + H)+。
実施例 2 (105) N— {3- [4- (3， 4ージメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1一ィル] ベンジル } 一 3—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.32； Massデ一夕： 460 (M + H)+0
実施例 2 (106) N- {3— [4- (3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1一ィル] ベンジル } 一 2—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.26； Massデータ： 460 (M + H)+。
実施例 2 (107) N— {3— [4— (3， 4ージメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1—ィル] ベンジル } 一 4一フルォロベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.29； Massデ一夕： 464 (M + H)+。
実施例 2 (108) N— {3— [4— (3， 4ージメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1一^ fル] ベンジル } イソニコチンアミド
HPLC保持時間 （分） ： 2.89； Massデ一夕： 447 (M + H)+。
実施例 2 (109) N— {3— [4- (3， 4ージメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1一ィル] ベンジル } - 2 - (4一メチルフエニル） ァセトアミ
HPLC保持時間 （分） ： 3.31； Massデ一夕： 474 (M + H)+。
実施例 2 (1 10) N— {3- [4- (3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ラジン一 1—ィル] ベンジル } 一 4—メトキシベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.24； Massデ一夕： 476 ( + H)+。
実施例 2 (111) N— {4- [1- (4一メチルベンジル） ピぺリジン
—4—ィル] ベンジル }ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.38； Massデータ ： 399 ( + H)+。
実施例 2 (112) 4—メチル一 N— {4- [1一 （4—メチルベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.47； Massデ一夕 ： 413 (M + H)+。
実施例 2 (113) 2， 4—ジメチル一 N— {4- [1- (4一メチルベ ンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.5； Massデ一夕： 427 (M + H)+。
実施例 2 (114) 3—メチル一N— {4- [1- (4一メチルベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.48； Massデータ ： 413 (M + H)+。
実施例 2 (115) 4—フルオロー N— {4- [1- (4—メチルベンジ ル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.44； Massデ一夕 ： 417 (M + H)+。
実施例 2 (116) 4—メトキシ一N— {4— [1— (4一メチルベンジ ル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル }ベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.41； Massデ一夕 ： 429 (M + H)+。
実施例 2 (117) N— {4ー [1— (4-メトキシベンジル） ピベリジ ンー 4—ィル] ベンジル } —4一メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.42； Massデータ ： 429 (M + H)+ 0
実施例 2 (118) 4ーメトキシー N— {4— [1— （4—メトキシベン ジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル }ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.35； Massデ一夕 ： 445 (M + H)+。
'実施例 2 (119) 4—メトキシ—N— (4— {1— [4一 （メチルスル ホニル） ベンジル] ピぺリジン一 4一^ ^レ} ベンジル） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.22； Massデータ： 493 (M + H)+。
実施例 2 (120) N- (4- {1一 [4- (ジメチルァミノ） ベンジル] ピぺリジン一 4—ィル } ベンジル) ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.07； Massデ一夕： 428 (M + H)+， 134。
実施例 2 (121) N— (4— {1一 [4- (ジメチルァミノ） ベンジル] ピぺリジン一 4—ィル } ベンジル） 一 4一メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.17； Massデータ ： 442 (M + H)+, 164。
実施例 2 (122) N— (4- {1- [4一 （ジメチルァミノ） ベンジル] ピぺリジン一 4一ィル] "ベンジル） 一2， 4ージメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.21； Massデ一夕： 456 (M + H)+， 134。
実施例 2 (123) N— (4- {1- [4- (ジメチルァミノ） ベンジル] ピぺリジン一 4一ィル] "ベンジル） ー2， 5—ジメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.20； Massデ一夕： 456 (M + H)+， 134。
実施例 2 (124) N— (4- {1- [4- (ジメチルァミノ） ベンジル] ピぺリジン一 4ーィル } ベンジル） 一 3 _メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.17； Massデータ： 442 (M + H)+, 134。
実施例 2 (125) N- (4— {1一 [4- (ジメチルァミノ） ベンジル] ピぺリジン一 4—ィル } ベンジル） 一2—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.09； Massデータ： 442 (M + H)+， 134。
実施例 2 (126) N— （4一 {1- [4- (ジメチルァミノ） ベンジル] ピぺリジン一 4ーィル }ベンジル） 一 4一フルォロベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.12； Massデ一夕： 446 (M + H)+, 134。
実施例 2 (127) 4一 （ァセチルァミノ） 一 N— (4— {1— [4— (ジ メチルァミノ） ベンジル] ピぺリジン一 4ーィル }ベンジル） ベンズアミド iiPLC保持時間 （分） ： 2.94； Massデータ： 485 (M + H)+， 134。 実施例 2 ( 128) N— （4一 {1ー [4一 （ジメチルァミノ） ベンジル] ピぺリジン一 4ーィル }ベンジル） 一 4ーメトキシベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.10； Massデ一夕： 458 (M + H)+, 134。
実施例 2 (129) N— {4— [1— (2， 4ージメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4一ィル] ベンジル } ベンズァミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.40； Massデ一夕： 445 (M + H)+0
実施例 2 ( 130) N— {4— [1— (2， 4ージメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4一ィル] ベンジル } 一 4—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.48； Massデータ ： 459 (M + H)+。
離例 2 ( 131) N— {4一 [1— (2， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4—ィル] ベンジル } -2, 4—ジメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.51； Massデ一夕： 473 (M + H)+。
実施例 2 ( 132) N- {4— [1- (2， 4ージメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4—ィル] ベンジル } —2， 5—ジメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.51； Massデ一夕： 473 (M + H)+。
実施例 2 (133) N— {4— [1— (2， 4ージメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4—ィル] ベンジル } —3—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.47； Massデ一夕： 459 (M + H)+。
実施例 2 (134) N— {4- [1- (2， 4ージメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4—ィル] ベンジル } —2—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.42； Massデータ ： 459 (M + H)+。
実施例 2 ( 135) N- {4- [1- (2， 4ージメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4一ィル] ベンジル } _ 4—フルォロベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.44； Massデータ： 463 (M + H)+， 151。
実施例 2 (136) N— {4— [1— (2， 4—ジメトキシベンジル） ピ
' リジン一 4—ィル] ベンジル } —4ーメトキシベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.41； Massデータ： 475 (M + H)+。
実施例 2 (137) N— {4- [1— (4一シァノベンジル） ピぺリジン -4 Γル] ベンジル } _ 3—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.35； Massデ一夕： 424 (M + H)+。
実施例 2 (138) N— {4- [1— (4—シァノベンジル） ピぺリジン —4—ィル] ベンジル } 一 4—メトキシベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.29； Massデータ ： 440 (M + H)+。
実施例 2 (139) N- {4_ [1— (4一クロ口ベンジル） ピぺリジン _4一ィル] ベンジル } イソニコチンアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.05； Massデ一夕 ： 420 (M + H)+。
実施例 2 (140) N- {4- [1- (3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4—ィル] ベンジル } ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.26； Massデ一夕： 445 (M + H)+。
実施例 2 (141) N— {4- [1- (3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4—ィル] ベンジル } 一 4 _メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.36； Massデ一夕 ： 459 (M + H)+。
実施例 2 (142) N— {4- [1- (3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4—ィル] ベンジル } - 2 , 4ージメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.39； Massデータ： 473 (M + H)+。
実施例 2 (143) N— {4- [1- (3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペリジン一4—ィル] ベンジル } —2， 5—ジメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.39； Massデータ ： 473 (M + H)+。
実施例 2 (144) N— {4- [1- (3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4一ィル] ベンジル }—3—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.36； Massデ一夕： 459 (M + H)+。
'実施例 2 し 145)_ N— {4— [1一 （3, 4—ジメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4—ィル] ベンジル } —2—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.32； Massデ一夕 ： 459 (M + H)+。
実施例 2 (146) N— {4- [1一 （3， 4ージメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4一ィル] ベンジル } —4一フルォロベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.32； Massデ一夕： 463 (M + H)+。
実施例 2 (147) N— {4_ [1 - (3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペリジン一4—ィル] ベンジル } —4—メトキシベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.29； Massデ一夕 ： 475 (M + H)+。
実施例 2 (148) N— {3— [1— （4—メトキシベンジル） 一 1， 2,
3， 6—テトラヒドロピリジン一 4一^ Tル] ベンジル } ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.36； Massデ一夕： 413 (M + H)+。
実施例 2 (149) N— {3— [1一 （4ーメトキシベンジル） 一 1， 2，
3， 6—テトラヒドロピリジン _ 4一ィル] ベンジル } 一 3 _メチルベンズ アミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.44； Massデ一夕 ： 427 (M + H)+ 0
実施例 2 (150) 4—フルオロー N— {3- [1- (4—メトキシベン ジル） 一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル] ベンジル }ベ ンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.41； Massデ一夕 ： 431 (M + H)+。
実施例 2 (151) 4ーメトキシー N— {3— [1— (4—メトキシベン ジル） 一 1, 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4一ィル] ベンジル } ベ ンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.37； Massデ一夕： 443 (M + H)+。
実施例 2 (152) N- (3— {1— [4- (メチルスルホニル） ベンジ ル ] ー 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4ーィル }ベンジル） ベン ズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.20； Massデ一夕： 461 (M + H)+。
実施例 2 (153) 3—メチルー N— (3— {1一 [4- (メチルスルホ ニル） ベンジル] 一 1, 2, 3 , 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル } ベ ンジル） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分) ： 3.30； Massデ一夕 ： 475 (M + H)+。
実施例 2 (154) 2—メチル一N— (3— {1- [4- (メチルスルホ ニル） ベンジル] 一 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4ーィル }ベ ンジル） ベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.25； Massデ一夕 ： 475 (M + H)+。
実施例 2 (155) 4一フルオロー N— (3— {1一 [4— (メチルスル ホニル） ベンジル] — 1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4ーィル } ベンジル） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.25； Massデ一夕 ： 479 (M + H)+。
実施例 2 (156) N— （3— {1— [4一（ジメチルァミノ） ベンジル] ー1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル； [ ベンジル） ベンズァ ミ F
HPLC保持時間 （分） ： 3.11； Massデ一夕： 426 (M + H)+, 134。
実施例 2 (157) N— (3- {1_ [4一 （ジメチルァミノ） ベンジル] — 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル }ベンジル） 一 4ーメ チルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.20； Massデ一夕： 440 (M + H)+, 134。
実施例 2 (158) N— （3— {1一 [4— (ジメチルァミノ） ベンジル] - 1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4ーィル }ベンジル） 一3—メ チルベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.20； Massデ一夕 ： 440 (M + H)+, 134。
実施例 2 ( 159) N— (3— {1ー [4一（ジメチルァミノ） ベンジル] — 1， 2, 3， 6—テトラヒド Dピリジン _ 4ーィル }ベンジル） 一 2—メ チルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.15； Massデータ： 440 (M + H)+， 134。
実施例 2 (160) N- (3- {1- [4- (ジメチルァミノ） ベンジル] 一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4ーィル } ベンジル) . 一 4ーフ ルォ口べンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.14； Massデータ ： 444 (M + H)+, 134。
実施例 2 (16 1) N— (3— {1— [4— (ジメチルァミノ） ベンジル] - 1 , 2 , 3， 6-テトラヒドロピリジン一 4—ィル }ベンジル） イソニコ チンアミド
HPLC保持時間 （分） ： 2.81； Massデータ： 427 (M + H)+， 134。
実施例 2 (162) N- (3- {1- [4- (ジメチルァミノ） ベンジル] 一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4ーィル }ベンジル） 一4—メ トキシベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.14； Massデ一夕： 456 (M + H)+， 134。
実施例 2 (163) N- {3- [1一 （2， 4—ジメトキシベンジル） 一
1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル] ベンジル } べンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.42； Massデ一夕 ： 443 (M + H)+, 151。
実施例 2 ( 164) N— {3- [1一 （2， 4ージメトキシベンジル） ― 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4一ィル] ベンジル } —4ーメチ ルベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.50； Massデ一夕 ： 457 (M + H)+。
実施例 2 (165) N— {3— [1— （2， 4ージメトキシベンジル） 一 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4一ィル] ベンジル } —2， 5 - ジメチルベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.53； Massデータ ： 471 ( + H)+。
実施例 2 (166) N— {3— [1一 （2， 4—ジメトキシベンジル） 一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル] ベンジル } —3—メチ ルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.50； Massデ一夕： 457 (M + H)+， 151。 .
実施例 2 (167) N— {3— [1— (2, 4ージメトキシベンジル） ― 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル] ベンジル } —2—メチ ルベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.44； Massデ一夕： 457 (M + H)+。
実施例 2 (168) N— {3- [1— (2, 4ージメトキシベンジル） 一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジンー4一ィル] ベンジル } —4一フル ォ口べンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.46； Massデータ： 461 (M + H)+。
実施例 2 (169) N— {3_ [1- (2, 4—ジメトキシベンジル） 一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4一ィル] ベンジル } —4一メト キシベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.43； Massデ一夕： 473 (M + H)+, 151。
実施例 2 (170) N— {3— [1— (3—クロ口一 4—メトキシベンジ ル） 一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル] ベンジル }一 4 一フルォロベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.46； Massデ一夕： 465 (M + H)+。
実施例 2 (171) N— {3- [1- (3， 4—ジメトキシベンジル） 一
1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル] ベンジル } べンズアミ ド、
HPLC保持時間 （分） ： 3.28； Massデ一夕： 443 (M + H)+。
突施例 2 (172) N— {3- [1- (3， 4—ジメトキシベンジル） 一 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル] ベンジル： [ 一 4ーメチ ルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.36； Massデ一夕 ： 457 (M + H)+。
実施例 2 (173) N— {3— [1— (3， 4ージメトキシベンジル） 一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル] ベンジル } 2， 4- ジメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.41； Massデ一夕 ： 471 (M + H)+。
実施例 2 (174) N— {3- [1- (3, 4—ジメトキシベンジル） 一 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4一ィル] ベンジル } —2， 5— ジメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.40； Massデータ ： 471 (M + H)+。
実施例 2 (175) N— {3— [1— (3， 4—ジメトキシベンジル） 一 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4一ィル] ベンジル } 一 3—メチ ルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.37； Massデ一夕 ： 457 (M + H)+。
実施例 2 (176) N— {3- [1- (3， 4—ジメトキシベンジル） 1， 2/3, 6—テトラヒドロピリジン一4—ィル] ベンジル } —2—メチ ルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.31； Massデ一夕 ： 457 (M + H)+。
実施例 2 (177) N— {3- [1- (3， 4—ジメトキシベンジル） 一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4一ィル] ベンジル } 一 4一フル ォ口べンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.32； Massデ一夕 ： 461 (M + H)+。
実施例 2 (178) 4- (ァセチルァミノ） 一 N— {3- [1- (3， 4 ージメトキシベンジル） 一 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン _ 4—ィ レ] ベンジル }ベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.12； Massデ一夕 ： 500 (M + H)+。
実施例 2 (179) N— {3— [1— (3， 4ージメトキシベンジル） 一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4一ィル] ベンジル } イソニコチ ンアミド
HPLC保持時間 （分） ： 2.94； Massデ一夕 ： 444 (M + H)+, 151。 .
実施例 2 (180) N- {3- [1 - (3， 4ージメトキシベンジル） 一
1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4一ィル] ベンジル } — 2— （4 一メチルフエニル） ァセトアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.36； Massデ一夕 ： 471 (M + H)+。
実施例 2 (181) N— {3— [1— (3， 4ージメトキシベンジル） 一 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン _ 4—ィル] ベンジル } — 4一メト キシベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.31； Massデ一夕： 473 (M + H)+。
実施例 2 (182) N— {3- [4- (4—メトキシベンジル） ピペラジ ンー 1一ィル] ベンジル } 一 4— (メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.41； Massデ一夕： 462 (M + H)+。
実施例 2 (183) N— (3- {4- [4- (ジメチルァミノ) ベンジル] ピぺラジン一 1—ィル } ベンジル） 一 4— (メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.19； Massデータ ： 475 (M + H)+, 134。
実施例 2 (184) N— {3- [4- (2， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペラジン _1—ィル] ベンジル } 一 4一 （メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.46； Massデータ ： 492 (M + H)+。
実施例 2 (185) N— [3— （4一 { (2E) —3— [4— （ジメチル ァミノ） フエニル] プロピー 2—ェン一 1ーィル } ピぺラジン _1一ィル） ベンジル] —4一 （メチルチオ） ベンズアミ ド
¾PLC保持時間 （分） ： 3.18； Massデ一夕： 501 (M + H)+, 160。 実施例 2 (186) N— {3- [4- (3, 4—ジメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1一^ fル] ベンジル } 一 4— (メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.35； Massデ一夕 ： 492 (M + H)+。
実施例 2 (187) N— {4- [1- (2 , 4ージメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4一ィル] ベンジル } 一 4一 （メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.52； Massデ一夕 ： 491 (M + H)+ 0
実施例 2 (188) N— {4- [1- (3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4—ィル] ベンジル } -4- (メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.39； Massデータ ： 491 (M + H)+。
実施例 2 (189) N- (3- {1- [4- (ジメチルァミノ） ベンジル]
- 1, 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル }ベンジル） 一4— (メ チルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.22； Massデータ ： 472 (M + H)+, 134。
実施例 2 (190) N- {3— [1- (2， 4—ジメトキシベンジル） 一 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4一ィル] ベンジル } 一 4一 （メ チルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.51； Massデータ ： 489 (M + H)+。
実施例 2 (191) N— {3— [1一 （3， 4—ジメトキシベンジル） 一 1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル] ベンジル } —4一 （メ チルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.40； Massデ一夕 ： 489 (M + H)+。
実施例 2 (192) N— {3— [4- (4一クロ口ベンジル） ピぺラジン 一 1一ィル] ベンジル } —2— （メチルチオ） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.40； Massデ一夕 ： 931 (2M + H)+, 466 (M + H)+。 実施例 2 (193) N- {3- [4- (4一クロ口ベンジル） ピぺラジン
'- 1—ィル] ベンジル } 一 2， 6—ジメトキシベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.33； Massデ一夕 ： 959 (2M + H)+， 480 (M + H)+。 実施例 2 (194) 2—クロ口一 N— {3— [4— (4-クロ口ベンジル） ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル }ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.40； Massデ一夕 ： 907 (2M + H)+, 454 (M + H)+。 実施例 2 (195) N— {3— [4- (4一クロ口ベンジル） ピぺラジン 一 1—ィル] ベンジル } キノリン— 4—カルボキサミド
HPLC保持時間（分） ： 3.11； Massデータ： 941 (2M + H)+， 471 (M + H)+, 236。 実施例 2 (196) N- {3- [4- (3， 4ージメトキシベンジル） ピ ペラジン _1一ィル] ベンジル } —2—フルォロベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.29； Massデータ ： 927 (2M + H)+， 464 (M + H)+。 実施例 2 (197) N- {3- [4- (3， 4ージメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1一ィル] ベンジル } _3—メトキシベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.29； Massデータ ： 951 (2M + H)+, 476 (M + H)+。 実施例 2 (198) N— {3— [4— (3， 4ージメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1—ィル] ベンジル } 一 3— (トリフルォロメチル) ベンズアミ
F
HPLC保持時間 （分） ： 3.47； Massデータ ： 514 (M + H)+。
実施例 2 (199) N— {3- [4一 （3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1一ィル] ベンジル } 一 2— (トリフルォロメチル） ベンズアミ ド、
HPLC保持時間 （分） ： 3.33； Massデ一夕 ： 514 (M + H)+。
実施例 2 (200) 3- (ァセチルァミノ） 一 N— {3— [4- (3， 4 ージメトキシベンジル） ピぺラジン一 1—ィル] ベンジル }ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.12； Massデ一夕： 503 (M + H)+。
実施例 2 (201) N— {3- [4- (3， 4ージメトキシベンジル） ピ ラジン一 1—ィル] ベンジル } -2 - (メチルチオ） ベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.29； Massデータ： 983 (2M + H)+, 492 (M + H)+ 0 実施例 2 (202) N— {3— [4— (3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1一ィル] ベンジル } —4—ェチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.44； Massデ一夕 ： 947 (2M + H)+, 474 (M + H)+。 実施例 2 (203) N— {3— [4— (3, 4—ジメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1一ィル] ベンジル } —2, 6—ジメトキシベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.22； Massデ一夕： 506 (M + H)+ 0
実施例 2 (204) 2—クロ口一 N— {3_ [4- (3， 4—ジメトキシ ベンジル） ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル }ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.27； Massデ一夕： 959 (2M + H)+， 480 (M + H)+。 実施例 2 (205) 3—クロロー N— {3- [4- (3， 4—ジメトキシ ベンジル） ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル }ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.38； Massデ一夕 ： 959 (2M + H)+, 480 (M + H)+。 実施例 2 (206) 4—クロ口一 N— {3_ [4— （3， 4—ジメトキシ ベンジル） ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル } —3—メチルベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.49； Massデ一夕： 987 (2M + H)+， 494 (M + H)+。 実施例 2 (207) 3—クロ口一 N— {3- [4- (3, 4ージメトキシ ベンジル） ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル } _ 4一メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.45； Massデータ： 987 (2M + H)+， 494 (M + H)+。 実施例 2 (208) 4一シァノ一N— {3- [4- (3， 4—ジメトキシ ベンジル） ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル }ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.27； Massデータ： 941 (2M + H)+， 471 (M + H)+ 0 実施例 2 (209) N— {3- [4- (3， 4ージメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1—ィル] ベンジル } —3， 4ージメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.42； Massデータ ： 947 (2M + H)+, 474 (M + H)+。 実施例 2丄 210)— 6—クロ口一 N— {3— [4— (3, 4—ジメトキシ ベンジル） ピぺラジン一 1一^ fル] ベンジル } ニコチンアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.23； Massデータ： 961 (2M + H)+， 481 (M + H)+。 実施例 2 (211) N- {3- [4- (3， 4ージメトキシベンジル） ピ ペラジン一1—ィル] ベンジル } キノリン一 4一カルボキサミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.03； Massデータ： 993 (2M + H)+, 497 (M + H)+， 347,
151。
実施例 2 (212) 4一 t—プチルー N— {3— [4— (3， 4ージメトキ シベンジル） ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル } ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.55； Massデ一夕： 502 (M + H)+0
実施例 2 (213) N— {3- [4一 （3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1—ィル] ベンジル } - 2—フランアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.16； Massデータ： 871 (2M + H)+, 436 (M + H)+。 実施例 2 (214) N_ {3— [4一 （3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペラジン一 1—ィル] ベンジル } 一 3—メトキシ _ 4一メチルベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.40； Massデ一夕 ： 979 (2M + H)+， 490 (M + H)+。 実施例 2 (215) N— {3- [4— (3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペラジン一1—ィル] ベンジル } -4- (ジメチルァミノ） ベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.16； Massデータ： 977 (2M + H)+， 489 (M + H)+。 実施例 2 (216) 2—クロ口一 N— {4- [1— (4一クロ口ベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル }ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.42； Massデ一夕： 905 (2M + H)+， 453 (M + H)+。 実施例 2 (217) 2—クロロー N— {4_ [1一 （4一クロ口ベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } イソニコチンアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.40； Massデ一夕： 907 (2M + H)+, 454 (M + H)+。 実施例 2 (218) N— {4- [ 1 - (4一クロ口ベンジル） ピぺリジン 4一ィル] ベンジル } キノリン一 4一カルボキサミド HPLC保持時間（分） ： 3.16； Massデータ： 939 (2M + H)+， 470 (M + H)+， 235.5. 実施例 2 (219) N— {4— [1— (3, 4—ジメトキシベンジル） ピ ペリジン _ 4一ィル] ベンジル } —3— （トリフルォロメチル） ベンズアミ
HPLC保持時間 （分） ： 3.49； Massデータ： 513 (M + H)+。
実施例 2 (220) N— {4— [1— (3， 4ージメトキシベンジル） ピ ペリジン _ 4一ィル] ベンジル } 一 2— (トリフルォロメチル) ベンズアミ ト、
HPLC保持時間 （分） ： 3.38； Massデータ ： 513 (M + H)+。
実施例 2 (221) N— {4- [1— (3， 4ージメトキシベンジル) ピ ペリジン _ 4一ィル] ベンジル } _2— （メチルチオ） ベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.33； Massデ一夕： 981 (2M + H)+， 491 (M + H)+。 実施例 2 (222) N— {4— [1— (3, 4-ジメトキシベンジル） ピ ペリジンー4一ィル] ベンジル } 一 4 _ェチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.45； Massデータ ： 945 (2M + H)+， 473 (M + H)+。 実施例 2 (223) N— {4- [1- (3， 4ージメトキシベンジル) ピ ペリジン一 4一^ fル] ベンジル } -2, 4—ジメトキシベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.36； Massデ一夕： 505 (M + H)+, 355， 151。
実施例 2 (224) N— {4- [1- (3， 4ージメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4一ィル] ベンジル } 一 6—メチルピリジン一 2—力ルポキサミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.27； Massデ一夕： 919 (2M + H)+, 460 (M + H)+， 310， 実施例 2 (225) 2—クロ口 _Ν- {4— [1一 （3， 4ージメトキシ ベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ベンズアミド
iiPLC保持時間 （分） ： 3.31； Massデータ ： 957 (2M + H)+， 479 (M + H)+。 実施例 2 (226) 3—クロ口一 N— {4- [1— (3， 4ージメトキシ ベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル }ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.42； Massデ一夕 ： 957 (2M + H)+， 479 (M + H)+。 実施例 2 (227) 4—クロ口一 N— {4— [1- (3, 4—ジメトキシ ベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } 一 3—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.51； Massデ一夕 ： 985 (2M + H)+, 493 (M + H)+。 実施例 2 (228) N— {4— [1— （3， 4ージメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4—ィル] ベンジル } —3， 5—ジメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.47； Massデータ： 945 (2M + H)+， 473 (M + H)+。 実施例 2 (229) N- {4- [1— (3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4一ィル] ベンジル } - 2 , 3—ジメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.38； Massデータ ： 945 (2M + H)+， 473 (M + H)+。 実施例 2 (230) N— {4ー [1一 （3， 4ージメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4一ィル] ベンジル } -2, 3—ジメトキシベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.36； Massデ一夕 ： 505 (M + H)+。
実施例 2 (231) N— {4- [1 - (3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4一ィル] ベンジル } —3， 4ージメトキシベンズアミド.
HPLC保持時間 （分） ： 3.25； Massデ一夕 ： 505 (M + H)+ 0
実施例 2 (232) N— {4- [1- (3, 4ージメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4—ィル] ベンジル } キノリン _ 3—カルボキサミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.12； Massデータ： 991 (2M + H)+， 496 (M + H)+， 346, 実施例 2 (233) 2—クロ口一 Ν— {4- [1— (3， 4ージメトキシ ベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } イソニコチンアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.27； Massデ一夕 ： 959 (2M + H)+， 480 (M + H)+。 施例 2 し 234)_ 2—クロロー N— {4- [1— (3， 4ージメトキシ ベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } — 6—メチルイソニコチンァ ^ド、
HPLC保持時間 （分） ： 3.31； Massデ一夕 ： 987 (2M + H)+, 494 (M + H)+。 実施例 2 (235) 4— 1_プチルー N— {4一 [1一 （3， 4ージメトキ シベンジル） ピぺリジン一 4一^ fル] ベンジル； [ ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.58； Massデ一夕 ： 501 (M + H)+。
実施例 2 (236) N- {4- [1- (3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4—ィル] ベンジル }—2—フランアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.18； Massデ一夕 ： 869 (2M + H)+， 434 (M + H)+。 実施例 2 (237) N— {4- [1- (3， 4ージメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4—ィル] ベンジル }—3—メトキシー 4一メチルベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.42； Massデ一夕 ： 977 (2M + H)+, 489 (M + H)+。 実施例 2 (238) N— {4— [1— (3， 4ージメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4一ィル] ベンジル }—4—メトキシ一 2—メチルベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.33； Massデ一夕 ： 977 (2M + H)+， 489 (M + H)+。 実施例 2 (239) N— {4- [1- (3， 4—ジメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4—ィル] ベンジル } -4- (ジメチルァミノ） ベンズアミ ド HPLC保持時間 （分） ： 3.16； Massデ一夕 ： 975 (2M + H)+， 488 (M + H)+。 実施例 2 (240) N- {4- [1- (3, 4—ジメトキシベンジル） ピ ペリジン一 4—ィル] ベンジル }—3—フルオロー 4—メチルベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.44； Massデ一夕 ： 953 (2M + H)+, 477 (M + H)+。 実施例 3 5—クロロー 2— {4— [1— （3， 4—ジメトキシベンジル） ピぺリジン一 4—ィル]ベンジル■ 一 1H—イソインド一ルー 1， 3 (2H) —ジオン 塩酸塩
参考例 3で製造した化合物 (318m g)のトルエン （20ml)溶液に 5— ロロ一 2—べンゾフラン一 1, 3—ジオン （186mg)を加えた。反応混合 物を 120°Cで 6日間撹拌した。反応混合物に 1 N塩酸を加え、ジクロロメタン で抽出した。 抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール = 9 : 1) によって精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （12mg) を 得た。
TLC： Rf 0.48 (ジクロロメタン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： ^ 7.86-7.81 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (s， 1H)， 7.06-7.01 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.88 (s， 3H)， 3.85 (s, 3H)， 3.58-3.54 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H)0 実施例 4 (1)〜4 (41)
{3— [1— (4ーメトキシベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ァミンの代わりに相当するァミン誘導体と 4 _ (メチルチオ） 安息香酸の代 わりに相当するカルボン酸を用いて、 実施例 2と同様の操作をし、 以下の本 発明化合物を得た。
実施例 4 ( 1) N— {3 - [1- (4一クロ口ベンジル） ピぺリジン一 4 一ィル] ベンジル }—2—ナフトアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.64； Massデータ ： 470 (M + H)+。
実施例 4 (2) N— [3— （4一ベンジルピペラジン一 1一ィル） ベンジ ル] —2—メチルベンズアミ ド
保持時間 （分） ： 3.29； Massデータ ： 400 (M + H)+。
実施例 4 (3) N— {3- [4一 （4—フルォロベンジル） ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル }—2—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.31； Massデータ ： 418 (M + H)+。
実施例 4 (4) N- [3- (1—ベンジルー 1, 2, 3, 6—テトラヒド 口ピリジン一 4一ィル） ベンジル] —2—メチルベンズアミド
PLC保持時間 （分） ： 3.35； Massデータ： 397 (M + H)+。 実施例 4 (5) N— {2- [1- (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一
4一ィル] ベンジル } -2, 4—ジメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.49； Massデ一夕 ： 431 (M + H)+。
実施例 4 (6) N— {2— [1一 （4一フルォロベンジル） ピぺリジン一
4一ィル] ベンジル } ー2， 5—ジメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.47； Massデータ ： 431 (M + H)+。
実施例 4 (7) N— {2— [1- (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一
4—ィル] ベンジル } —3—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.46； Massデータ： 417 (M + H)+。
実施例 4 (8) N— {2- [1- (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一
4—ィノレ] ベンジル } —2—メチルベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.39； Massデータ： 417 (M + H)+。
実施例 4 (9) N- {2— [1— （4一クロ口ベンジル） ピペリジン一 4 一ィル] ベンジル } ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.43； Massデータ： 419 (M + H)+。
実施例 4 (10) N— {2- [1- (4-クロ口ベンジル） ピぺリジン一
4—ィル] ベンジル } 一 2—メチルベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.47； Massデータ： 433 (M + H)+。
実施例 4 (11) 2_クロ口一 N— {2— [1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル }ペンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.36； Massデ一夕： 437 (M + H)+。
実施例 4 (12) 2, 3—ジクロロー N— {2- [1- (4一フルォ口べ ンジル） ピぺリジン _ 4一ィル] ベンジル }ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.45； Massデ一夕： 471 (M + H)+。
実施例 4 (13) 2, 5—ジクロ口一 N— {2- [1- (4—フルォ口べ ンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル }ベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.47； Massデ一夕： 475， 473， 471 (M + H)+。
実施例 4 (14) 2—クロロー 6—ブルオロー N— {2- [1- (4ーフ ルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.36； Massデータ： 457, 455 (M + H)+。
実施例 4 (15) N— {2— [1一 （4—フルォロベンジル） ピぺリジン
—4一ィル] ベンジル } —2， 6—ジメトキシベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.29； Massデータ： 463 (M + H)+ 0
実施例 4 (16) N— {2- [1- (4—フルォロベンジル） ピぺリジン 一 4一ィル] ベンジル } 一 1， 1，一ビフエ二ルー 2 _カルボキサミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.51； Massデータ： 479 (M + H)+。
実施例 4 (17) N— {2— [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン 一 4一ィル] ベンジル }—2— （トリフルォロメチル） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.42； Massデ一夕： 471 (M + H)+。
実施例 4 (18) N- {2- [1- (4—フルォロベンジル） ピぺリジン 一 4一ィル] ベンジル } 一 2， 3—ジメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.42； Massデ一夕： 431 (M + H)+。
実施例 4 (19) N— {2- [1- (4—フルォロベンジル） ピぺリジン 一 4一ィル] ベンジル }—3—メチルチオフェン一 2—カルボキサミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.36； Massデ一夕： 423 (M + H)+。
実施例 4 (20) N— {2— [1一 （4一フルォロベンジル） ピぺリジン
—4—ィル] ベンジル } 一 1H—インド一ルー 4一カルボキサミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.29； Massデータ： 442 (M + H)+。
実施例 4 (21) 5—クロ口一 N— {2- [1- (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } 一 2—メトキシベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.51； Massデ一夕： 469， 467 (M + H)+。
，'実施例 4 (22) N— {2— [1— （4一フルォロベンジル） ピぺリジン -4一^ fル] ベンジル } -2 - (メチルスルファニル） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.38； Massデータ ： 449 (M + H)+。
実施例 4 (23) 5—フルオロー N— {2- [1 - (4—フルォロベンジ ル） ピぺリジンー4一^ fル] ベンジル } 一 2—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.40； Massデ一夕 ： 435 (M + H)+。
実施例 4 (24) 3—クロ口一 2—フルオロー N— {2- [1一 （4—フ ルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル }ベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.45； Massデ一夕： 457, 455 (M + H)+。
実施例 4 (25) 2—ェチル— N— {2- [ 1 - (4—フルォロベンジル） ピペリジン一 4—ィル] ベンジル } ベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.44； Massデータ： 431 (M + H)+。
実施例 4 (26) 3—クロ口一 N— {2— [1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } 一 2—メチルベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.47； Massデ一夕： 453, 451 (M + H)+。
実施例 4 (27) 3—フルオロー N— {2 _ [ 1— (4—フルォロベンジ ル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } 一 2—メチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.40； Massデ一夕 ： 435 (M + H)+。
実施例 4 (28) N— {2— [1- (4一フルォロベンジル） ピぺリジン 一 4一ィル] ベンジル } 一 2， 4， 5—トリメチルベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.53； Massデ一夕 ： 445 (M + H)+0
実施例 4 (29) N— {2- [1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン
—4一ィル] ベンジル]■ —2， 3—ジヒドロ一 1, 4一べンゾジォキシン一
5—カルボキサミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.36； Massデータ： 461 (M + H)+。
実施例 4 (30) 5—クロ口一 2—フルオロー N— {2- [1- (4ーフ
'レオ口ベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } ベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.45； Massデータ： 457, 455 (M + H)+0
実施例 4 (31) 2—フルオロー N— {2— [1- (4一フルォロベンジ ル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンジル } 一 6—メトキシベンズアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.33； Massデータ： 451 (M + H)+。
実施例 4 (32) 5—フルオロー N— {2- [1- (4一フルォロベンジ ル） ピペリジン一 4一ィル] ベンジル } —2—メトキシベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.44； Massデータ ： 451 (M + H)+。
実施例 4 (33) 2, 3—ジクロロー N— {2- [4- (4一フルォ口べ ンジル） ピぺラジン一 1—ィル] ベンジル }ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.44； Massデ一夕： 476， 474, 472 (M + H)+。
実施例 4 (34) N— {2- [4- (4一フルォロベンジル） ピぺラジン 一 1一ィル] ベンジル } 一 2， 6—ジメトキシベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.27； Massデ一夕 ： 464 (M + H)+。
実施例 4 (35) N— {2- [4- (4一フルォロベンジル） ピぺラジン 一 1—ィル] ベンジル } — 2— (トリフルォロメチル） ベンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.40； Massデ一夕： 472 (M + H)+。
実施例 4 (36) N- {2- [4- (4—フルォロベンジル） ピぺラジン ー 1一ィル] ベンジル } -2, 5—ジメチルペンズアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.42； Massデ一夕 ： 432 (M + H)+。
実施例 4 (37) N— {2— [4- (4—フルォロベンジル） ピぺラジン 一 1—ィル] ベンジル } — 1一メチル _ 1H—ピロ一ル一2—カルボキサミ ト、
HPLC保持時間 （分） ： 3.31； Massデ一夕： 407 (M + H)+。
実施例 4 (38) N— {2- [4- (4—フルォロベンジル） ピぺラジン — 1_ィル] ベンジル } 一 3—メチルチオフェン一 2—カルボキサミド ftPLC保持時間 （分） ： 3.34； Massデータ： 424 (M + H)+。 実施例 4 (39) N- {2— [4— (4 _フルォロベンジル） ピぺラジン 一 1一ィル] ベンジル } 一 2— （メチルスルファニル） ベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.34； Massデータ： 450 (M + H)+。
実施例 4 (40) 2—ェチルー N— {2- [4- (4—フルォロベンジル） ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル } ベンズァミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.42； Massデ一夕 ： 432 (M + H)+。
実施例 4 (41) 2—フルオロー N— {2 - [4- (4一フルォロベンジ ル） ピぺラジン一 1一ィル] ベンジル } _6—メトキシベンズアミド HPLC保持時間 （分） ： 3.31； Massデ一夕： 452 (M + H)+。
実施例 4 (42) N- {2— [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン —4—ィル] ベンジル } —N—フエニルァセトアミド
HPLC保持時間 （分） ： 3.38； Massデータ： 417 (M + H)+。
実施例 4 (43) N， 一ェチルー N— {2- [1- (4一フルォロベンジ ル） ピぺリジンー4一ィル] ベンジル }—N—フエニルゥレア
HPLC保持時間 （分） ： 3.42； Massデ一夕： 446 (M + H)+。
実施例 4 (44) メチル 2_ [1— (4—フルォロベンジル） ピベリジ ン _ 4一ィル] ベンジル （フヱニル） 力ルバメート
HPLC保持時間 （分） ： 3.43； Massデータ： 433 (M + H)+。
実施例 4 (45) N—ベンジル一 N— {2— [ 1 - (4—フルォロベンジ ノレ） ピぺリジン一 4—ィル] ベンジル } ァセトアミ ド
HPLC保持時間 （分） ： 3.38； Massデ一夕 ： 431 (M + H)+。
実施例 4 (46) N—べンジルー N， 一ェチル一 N— {2_ [1- (4- フルォロベンジル） ピぺリジン一 4 _ィル] ベンジル } ゥレア
HPLC保持時間 （分） ： 3.44； Massデータ： 460 (M + H)+。
実施例 4 (47) メチル ベンジル {2— [1— （4—フルォロベンジル） ぺリジン一 4—ィル] ベンジル } 力ルバメート HPLC保持時間 （分） ： 3.55； Massデータ ： 447 (M + H)+。
[生物化学的実施例]
一般式 （I) で示される本発明化合物が、 CCR 5拮抗薬としての活性を 有することは、 例えば、 以下の実験によって証明された。
全体の操作は、 基本的な遺伝子工学的手法に基づき、 遺伝子高発現細胞を 作製し、 常法となっている方法を活用した。 また、 本発明の測定方法は、 以 下のように、 本発明化合物を評価するために、 測定精度の向上および/また は測定感度の改良を加えたものである。 以下に詳細な実験方法を示した。
(1) ヒト CCR 5遺伝子の単離
ヒト胎盤 cDNAは、 Marathon cDNA amplification kit (Clontech) を用いて 作製した。 PCRプライマ一である hCCR5XbaI-Fl： 5 ' 一 AGCTAGT CTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC-3' (配列番号 1)および hCCR5XbaI-Rl： 55 -AGCTAGTCTAGAGT GCACAACTCTGACTGGGTCACCA-3' (配列番号 2)は、 GenBank U54994の配列に基づき設計した。
ヒト胎盤 cDN Aを铸型として、 ExTaq(Takara)を用いて、 PCR反応（9 5。Cで 2分 [95。Cで 30秒、 60。Cで 45秒、 72度で 1分] x 350) を行なった。 増幅した PCR産物を、 1 %ァガロースゲル電気泳動後、 QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN) を用いて精製し、 制限酵素 Xbalで切 断した。切断した断片を、発現ベクター pEF-BOS-bsrに DNA Ligation Kit Ver.2 (Takara) を用いて連結し、 大腸菌 DH5ひに形質転換した。 このプラスミド pEF-BOS-bsr/hCCR5を調製し、 D N A配列を確認した。
(2) CH0細胞の培養
CHO-dhfr (-)は、 Ham's F-12 (ゥシ胎児血清 (10%) 、 ペニシリン （50 U/ml) 、 ストレプトマイシン （5 Omg/ml) 含有） を用いて培養し こ。 また、 形質導入した細胞は、 上記にブラストサイジン （5mgZml) を添加し、 培養した。
(3) C HO細胞への形質導入
DMRIE-C reagent (Gibco BRL) を用いて、 プラスミド pEF-BOS-bsr/hCCR5 を CHO-dhfr (-)細胞に形質導入した。 48時間後、 5 m g/m 1のブラスト サイジンを含む培地に交換して選択を行ない、安定過剰発現細胞を樹立した。
(4) RANTESと CCR5の結合 （R AN T E Sの C aイオン一過性上 昇誘導活性） に対する阻害実験
樹立したヒト CCR5安定過剰発現 CH0細胞 （CCR5/CH 0細胞） を、 Ham'sF-12 (ゥシ胎児血清 （10%)、 ペニシリン (5 OU/ml)、 ス トレプトマイシン （50mg ml)含有） に懸濁し、 96穴プレートに 3.0 X 106細胞/^:となるように播種した。 37°Cで 1日培養した後、培養上清 を除去して、 Ham's F-12培地 (Fura-2AM (5 j M)、 Probenecid (2.5mM) および HEPES (2 OmM； pH7.4)含有） を 80 zlZ穴添加し、 遮光 状態で、 37 °Cで 1時間インキュベートした。 1 XHanksZHEPE S (20 mM； p H7.4) 溶液で 2回洗浄した後、 同溶液を 10 穴添加した。 この Fura-2AMを取り込んだ C C R 5 C H 0細胞に対して、 試験化合物を 添加後 3分経過時に、 1 XHanks/H EPES ( 20 mM； p H7.4) 溶液で 希釈した組み換えヒト RANTES (PeproTech) を、 最終濃度 10 nM添加 した。 ヒト RANTESによって誘導される細胞内 Ca2+濃度の一過性上昇 を、 96穴用0&2+検出器 （浜松ホトニクス） を用いて測定し、 試験化合物 の阻害率 (%) を以下の計算式により算出した。
阻害率 = (E c-E a) /E cx 100
Ec ： RANTESによる Ca2+—過性上昇の測定値
E a：試験化合物を添加した時の RANTESによる Ca2 +—過性 上昇の測定値
' その結果、 本発明化合物は、 30 /Mで 80%以上の阻害を示した。 例え ば、 実施例 1の化合物は、 I C50値が 4.16 Mであった。
一般式 (I) で示される本発明化合物が、 CCR1拮抗薬としての活性を 有することは、 THP— 1細胞を用いた Caァヅセィ方法（EuropeanJournalof
Pharmacology 389, 41-49 (2000)# ) を用いて効果を証明した。
その結果、 本発明化合物は、 30 Μで 80%以上の阻害を示した。
製剤例 1
4—クロ口一 Ν— {4— [ 1 - (3， 4ージメトキシベンジル） ピペリジ ンー 4—ィル] ベンジル }ベンズアミ ド 塩酸塩 （5.0kg)、 カルボキシメ チルセルロースカルシウム （崩壊剤、 0.2kg)、 ステアリン酸マグネシウム (潤滑剤、 0.1kg)および微結晶セルロース （4.7kg) を常法により混合し た後打錠して、一錠中に 5 Omgの活性成分を含有する錠剤 10万錠を得た。 製剤例 2
4一クロ口一N— {4_ [1— (3, 4—ジメトキシベンジル） ピペリジ ンー 4—ィル] ベンジル }ベンズアミド 塩酸塩 (2.0kg)、 マンニトール (20kg)および蒸留水 (500L) を常法により混合した後、 溶液を常 法により滅菌し、 5 mlずつアンプノレに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1 アンプル中 2 Omgの活性成分を含有するアンプル 10万本を得た。 産業上の利用可能性
本発明の一般式 (I) で示される化合物もしくはそれらの塩またはそれら のプロドラヅグは、 ケモカインレセプ夕一 （特に、 CCR1および/または CCR5) を拮抗するので、 各種疾患の予防および/または治療し、 医薬品 として有用である。

Claims

請求の 範 囲 一般式 （ I )
Figure imgf000134_0001
[式中、 R 1は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表わし、 環 Aは R1以外の置換基をさらに有していてもよい少なくとも 1個の窒素原 子を有する環状基を表わし、
環 Bは置換基を有していてもよい環状基を表わし、 環 Aと結合手で結合し、
Gは結合手または主鎖の原子数 1〜 4個のスぺーサ一を表わし、
Jは置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有するスぺ一サ一を表わ し、
Kは結合手または主鎖の原子数 1 ~4個のスぺ一サ一を表わし、
環 Dは Jの置換基と一緒になつて環を形成していてもよい置換基を有してい てもよい環状基を表わす。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそ れらのプロドラッグ。
2. J中の水素結合受容基が、 カルボニル基、 チォカルポニル基、 ィミノ 基、 スルホニル基またはスルフィニル基である請求の範囲 1記載の化合物、 その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラヅグ。
3. Jが、 一 CO -、 — CONR2 -、 一 NR2CO -、 — OCO -、 一 C 00 -、 — CS―、 一 CSNR2 -、 一 NR2CS -、 一 0 - CS―、 -CS ' 0—、 一 S0?—、 一 S02NR2—、 一 NR2S0。一、 一 0— S02—、 ― S02 - 0 -、 一 S (0) ―、 一 S (0) NR2—、 一 NR2S (〇） ―、 一 0 一 S (0) 一、 一 S (0) 一 0—、 または一 C ( = NR3)
[基中、 R2は、水素原子、 置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置 換されていてもよい環状基を表わし、 R3は水素原子、 シァノ基、保護されて いてもよい水酸基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい 脂肪族炭ィ匕水素基または置換されていてもよい環状基を表わす。 ] である請求の範囲 1記載の化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒 和物、 またはそれらのプロドラッグ。
4. Jが、 _N (COR4)―、 -N (CONHR5)一、 一 N (COOR6) ―、 または一 N (S02R7) 一
[基中、 R4、 R5、 R6および R7は水素原子、 置換されていてもよい脂肪族 炭化水素基、 または置換されていてもよい環状基を表わす。 ]
である請求の範囲 1記載の化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒 和物、 またはそれらのプロドラッグ。
5. 環 Dの環状基が、 一部または全部が飽和されていてもよい C3〜l 5 の単環、 ニ環、 または三環式芳香族炭素環、 または酸素原子、 窒素原子およ び硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む一部または全部が飽 和されていてもよい 3〜15員の単環、 二環、 または三環式芳香族複素環で ある請求の範囲 1記載の化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和 物、 またはそれらのプロドラッグ。
6. 環 Dの環状基が、 C 3〜： 15の単環、二環または三璟式芳香族炭素環、 または酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ 惊子を含む 3〜15員の単環、 二環、 または三環式芳香族複素環である請求 の範囲 1記載の化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 また はそれらのプロドラッグ。
Figure imgf000136_0001
[式中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ]
置換基を有していてもよい少なくとも 1個の窒素原
Figure imgf000136_0002
子を有する環状基を表わし、 R 1は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ] である請求の範囲 1記載の化合物、 その塩、 その N—才キシド体、 その溶媒 和物、 またはそれらのプロドラッグ。
8 . R1
Figure imgf000136_0003
[式中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ]
が、さらに置換基を有していてもよいピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、
1 , 4—ジァゼパン、 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン、 または 8 - ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン環である請求の範囲 7記載の化合物、 その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラヅグ c
9 -般式 ( I )
Figure imgf000136_0004
[式中、 R 1は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表わし、 環 Aは R 1以外の置換基をさらに有していてもよい少なくとも 1個の窒素原 子を有する環状基を表わし、
環 Bは置換基を有していてもよい環状基を表わし、 環 Aと結合手で結合し、
Gは結合手または主鎖の原子数 1〜4個のスぺーサ一を表わし、
Jは置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有するスぺ一サーを表わ し、
Kは結合手または主鎖の原子数 1〜4個のスぺ一サ一を表わし、
環 Dは Jの置換基と一緒になつて環を形成していてもよい置換基を有してい てもよい環状基を表わす。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそ れらのプロドラヅグを含有してなる医薬組成物。
1 0 . ケモカインレセプ夕一拮抗剤である請求の範囲 9記載の組成物。 1 1 . ケモカインレセプ夕一が C C R 1である請求の範囲 1 0記載の組成 物。
1 2 . ケモカインレセプ夕一が C C R 5である請求の範囲 1 0記載の,組成 物。
1 3 . ヒト免疫不全ゥィルス感染症、 後天性免疫不全症候群および/また は移植臓器拒絶反応の予防および/または治療剤である請求の範囲 1 0記載 の組成物。 1 . 多発性硬化症および/または関節炎の予防および/または治療剤で る請求の範囲 1 0記載の組成物。
1 5 . 請求の範囲 1記載の化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶 媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物におけるケモカインレセプターに起因する疾患の予防お よび/または治療方法。
1 6 . ケモカインレセプ夕一に起因する疾患の予防および/または治療剤 を製造するための請求の範囲 1記載の化合物、その塩、その N _ォキシド体、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラヅグの使用。
1 7 . 請求の範囲 1記載の化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶 媒和物、 またはそれらのプロドラッグと、 プロテア一ゼ阻害薬、 逆転写酵素 β且害薬、 フユ一ジョン阻害薬、 H I Vインテグラ一ゼ阻害薬、 ケモカイン阻 害薬、 ステロイド薬、 インターフェロン、 免疫抑制薬、 アルドース還元酵素 阻害薬、 カンナビノイド _ 2受容体刺激薬、 副腎皮質刺激ホルモン、 メタ口 プロティナーゼ阻害薬、 非ステロイド系抗炎症薬、 プロスタグランジン類、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 疾患修飾性抗リウマチ薬、 消炎酵素薬、 軟骨 保護薬、 T細胞阻害薬、 T N F P且害薬、 I L一 6阻害薬、 イン夕一フエ口 ンァ作動薬、 I L一 1阻害薬および N F— A B阻害薬から選ばれる 1種また は 2種以上とを組み合わせてなる医薬。
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