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TW200427681A - Selected cgrp antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions - Google Patents

Selected cgrp antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions Download PDF

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TW200427681A
TW200427681A TW092129585A TW92129585A TW200427681A TW 200427681 A TW200427681 A TW 200427681A TW 092129585 A TW092129585 A TW 092129585A TW 92129585 A TW92129585 A TW 92129585A TW 200427681 A TW200427681 A TW 200427681A
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TW
Taiwan
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keto
group
hexahydropyridine
ethyl
methyl
Prior art date
Application number
TW092129585A
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English (en)
Inventor
Klaus Rudolf
Stephan Georg Mueller
Dirk Stenkamp
Philipp Lustenberger
Alexander Dreyer
Bauer Eckhart
Schindler Marcus
Arndt Kirsten
Doods Henri
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
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Filing date
Publication date
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Description

200427681 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式如下之CGRp拮抗劑
，⑴ 其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、水合物、混 合物，及其鹽以及此鹽之水合物，特別是其與無機或有機 馱類芡生理學上可接受鹽，含有此等化合物之醫藥組合物 ’其用途，及其製法。 【發明内容】 在上文通式（I)中，於第一項具體實施例中 A表示氧或硫原子、苯基相基亞胺基或氰基亞胺基， X表示氧或硫原子、視情況被Ci 6戍基取代之亞胺基或視情 況被Ci _6 -燒基取代之亞甲基， Y與z各互相獨立表示直鏈或分枝狀Ci 6_燒基，纟中各亞甲 基可被至高2個氟原子取代’且各甲基可被至高3個 取代， ^ 而上文所提及之烷基與彼等所結合之碳原子一起，可互相 連接，形成4-至8-員環， R1表示飽和、單-或二不飽和5_至7_員氮、二氮 88674 200427681 氮&氮、硫一氮或S，Sc氧化_硫二氮雜環族基團， 其中上又所提及之雜環係經由碳或氮原子連結， 含有一或兩個鄰近氮原子之羰基或硫代羰基， 可在其中一個氮原子處被垸基取代， 可在一個或在兩個碳原子處，被烷基，被苯基、苯基甲 基、奈基、聯苯基、吡啶基、二畊基、呋喃基、魂吩基 、吡咯基、1，3-噚唑基、丨，3_塞唑基、異哼唑基、吡唑基 、甲基吡唑基、咪唑基或卜甲基咪唑基取代，而取代 基可為相同或不同，且 同時其中一個上文所提及不飽和雜環之一個晞烴雙鍵， 可稠合至苯基、萘基、吡啶、二畊、呤唑、嘍吩基、 呋喃、噻唑、吡咯、N_甲基吡咯或喹啉環，稠合至視情 況在氮原子處被烷基取代之1Ημ喹啉酮環，或稠合至咪 唑或Ν-甲基咪唑環，或其中一個上文所提及不飽和雜環 之兩個埽烴雙鍵亦可各稠合至苯環， 同時被包含在Ri中之苯基、吡啶基、二畊基、呋喃基 、噻吩基、吡咯基、1，3_噚唑基、嘧唑基、異哼唑 基、吡唑基、1- f基吡唑基、咪唑基或μ甲基咪唑基 ’以及在碳骨架中之苯并·、噻吩并-、吡啶并—及二呼 并稠合之雜環，可另外被氟、氯、溴或碘原子，被烷 基、烷氧基、硝基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺 酿基、烷基磺醯基胺基、苯基、二氟〒基、三氣甲基 、烷氧羰基、羧基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基 、乙驢基、乙驢胺基、丙醯基胺基、胺基羰基、垸胺 88674 -9- 200427681 基羰基、二烷胺基羰基、（4-嗎福啉基）羰基、（1-四氫吡 咯基）羰基、（1-六氫吡啶基）羰基、（六氫-1-一氮七圜烯 基）羰基、（4-甲基-1-六氫吡畊基）羰基、亞甲二氧基、胺 基羰基胺基、烷醯基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、三氟甲基硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺 酸基早-、二-或三取代，而取代基可為相同或不同， R2表示氫原子， 苯基甲基，或C2_7-烷基，其可在ω位置被環己基、苯基、吡 啶基、二畊基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、 垸氧羰基、胺基羰基、胺基羰基胺基、乙醯胺基、1-四氫吡 咯基、1-六氫吡啶基、4-(1-六氫吡啶基）-1-六氫吡啶基、4-嗎 福啉基、六氫-1H-1-—氮七圜烯基、[雙-(2-羥乙基）]胺基、4-烷 基-1-六氫吡畊基或4-(ω -羥基-C2_7-烷基）小六氫吡畊基取代， 苯基或峨咬基， 同時上文所提及之雜環族基團與苯基可另外在碳骨架中 被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲基、 三氟甲基、羥基、胺基、（：卜3_烷胺基、二烷基）胺 基、乙醯胺基、胺基羰基、氰基、甲基磺醯基氧基、二 氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亞磺 酿基、三氟甲基磺醯基、胺基_Ci-r烷基、Cy烷胺基 燒基或二-(Cy燒基）-胺基-C卜3-烷基單-、二-或三取代， 且取代基可為相同或不同， R3表π氫原子，或C卜3 _烷基，視情況被苯基或吡啶基取代， 同時Q _3 -境基可連結至存在於R2中之燒基，或存在於r2 88674 係形成 中又笨基或吡啶基環，且彼等所結合之氮原子 環，或 .” 團 人R和所包圍之氮原子一起表示通式如下之基 R3 ：Y： 其中 Ν- (CW-C<R7 ,(11) γ1表示碳原子，或若一對自由電子，則其亦可表示 鼠原子， q與Γ，若γι表示碳原子，則表示數目〇、1或2，或 q與r，若Υι表示氮原子，則表示數目1或2， R4表示氫原子、胺基、垸胺基 '二燒胺基、燒基、環燒 基、胺基4厂垸基、烷胺基_C2-7-燒基、二烷胺基必丁 烷基、胺基亞胺基甲基、胺基羰基胺基、烷胺基羰基胺 基銥烷胺基羰基胺基、苯基胺基羰基胺基、胺基羰基 燒基、胺基羰i胺基垸基]充氧羧基、$完氧羰基垸基或 幾基垸基， 或若Y1不表示氮原子，則為羧基、胺基甲基、烷胺基甲 基或二烷胺基甲基， 苯基、吡呢基、二啡基、^莕基、：莕基、吡啶基羰基 或苯基羰基，其每一個可在碳骨架中被氟、氣、溴或碘 原子，被烷基、烷氧基、甲基磺醯基氧基、二氟甲基、 二氟甲基、羥基、胺基、乙醯胺基、胺基羰基、胺基羰 88674 -11 - 200427681 基胺基、胺基羰基胺基甲基、氰基、羧基、烷氧羰基、 叛基燒基、统氧羰基燒基、垸醯基、(二燒胺基）燒酿基 * 、ω-(一燒胺基）燒基、(二燒胺基德燒基、(叛基）垸酿 -基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲 基亞續醯基或三氟甲基績醯基單-、二-或三取代，而取 代基可為相同或不同， 4-至10-員氮環烷基、6-至10-員氧氮、硫氮或二氮環烷基 、6-至10-員氮雙環烷基、μ烷基斗六氫吡啶基羰基或4-烷 基-1-六氫吡畊基羰基， 同時上文所提及之單-與雙環狀雜環係經由氮或碳原子 、結合， 在上文所提及之單-與雙環狀雜環中，未直接結合至氮 、氧或硫原子之任何亞甲基，可被一或兩個氟原子取 代， 上文所ί疋及單-與雙環狀雜環以及環中之μ燒基冰六氫 口比呢基羰基-與4-烷基小六氫吡畊基羰基，可被Cn境 基單或多取代，被苯基-q-3-烷基、烷醯基、二烷胺基 、苯基羰基、吡啶基羰基、羧基、羧基烷醯基、羧基_ 烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基_ 羰基、烷基磺醯基、環烷基或環垸基烷基或被取代環 烷基羰基、氮環烷基羰基、二氮環烷基羰基或氧氮環 火元基魏基單取代’視情況在環中經燒基取代， 同時被包含在此等取代基中之脂環族部份基團各包含 3至10個環員，且雜脂環族部份基團各包含4至個環 88674 -12- 200427681 員 ，且 被包含在上述基團中之苯基與吡啶基可依次被氟、氯 、溴或破原子，被燒基、院氧基、甲基績縫基氧基、 二氟甲基、三氟甲基、羥基、胺基、乙醯胺基、胺基 羰基、胺基羰基胺基、胺基羰基胺基甲基、氰基、羧 基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷醯基、 ω -(二烷胺基）燒醯基、ω-(叛基）燒醯基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亞磺醯基或三 氟甲基磺醯基單_、二_或三取代，而取代基可為相同 或不同， R5表示氫原子，
Cw-燒基，而未分枝烷基可在ω位置被苯基、吡啶基、 二畊基、胺基、烷胺基、二烷胺基、^四氫吡咯基、^ 六氫吡哫基、4_甲基小六氫吡畊基、4_嗎福啉基或六氫小 一氮七圜埽基取代，
燒氧羰基、氰基或胺基羰基，或若γ1表示氮原子，則亦 為一對自由電子， 或若Yl不表示氮原子，則亦為氟原子，或 R4與R5及γΐ-起表料至7員環脂族環，纟中亞甲基可 -ΝΗ或-Ν(烷基基團置換， 合至氮原子之氫原子可 同時在上文所提及基團R4内結 被保護基置換， R6與R7，其可為相 垸基或二烷胺基 同或不同，於各情況中表示氫原子. ’或若γ1不表示氮原子，則亦為類 88674 -13- 200427681 ，及 R8與R9，其可為相同或不同，於各情況中表示氫原子或 cv3-烷基， 而除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基與烷氧基以 及存在於其他所指定基團内之烷基，係包含丨至7個碳原子 ，且可為直鏈或分枝狀，同時各亞甲基可被至高2個氟原子 取代，且各甲基可被至高3個氟原子取代， 所有上文所提及之環烷基以及存在於其他所指定基團内之 環烷基，除非另有述及，否則可包含3至1〇個碳原子，而各 亞甲基可被至高2個氟原子取代， 所有上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、氯或溴 原子’被散基或爸基單-、二-或三取代，且取代基可為相 同或不同，及 於前文及隨後定義中提及之所謂保護基，係意指特別是肽 化學所熟悉之保護基， 表基:^元氧羧基’在燒氧基部份基團中具有1至3個碳原子， 視情況在苯基核中被_原子，被硝基或苯基，或被一或兩 個甲氧基取代， 例如苄氧羰基、2-硝基彳氧羰基、4-硝基-爷氧羰基、4_甲 氧基-爷氧羰基、2-氯-爷氧羰基、3-氯-节氧羰基、4-氯夺 氧羰基、4-聯苯基-α，α-二甲基-爷氧羰基或3,5-二甲氧基一 α，α-二甲基-爷氧羰基， 燒氧羰基，具有總計1至5個碳原子在烷基部份基團中， 例如，甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧基羰基、異丙氧羰 88674 200427681 基、正-丁氧基羰基、卜甲基丙氧羰基、2-甲基丙氧基-羧 基或第三丁氧羰基， 缔丙氧基羰基、2,2,2-三氯-(1，1-二甲基乙氧基）羰基或9-苐基甲 氣幾基^或 甲酿基、乙酸基或三氣乙酸基。 本發明之第二項具體實施例包括上文通式①化合物，其中 A、X、Y、Z、R2及R3均如前文第一項具體實施例中所提 及之定義，且 R表示單-或二不飽和5-至7_員氮、二氮、三氮或硫氮雜環 族基團， 其中上文所提及之雜環係經由碳或氮原子連結， 含有一或兩個鄰近氮原子之羰基， 可在碳原子處被苯基、17比違基、二p井基、遠吩基、p比哈 基、1，3-噻唆基、異噚唑基、吡唑基或丨_甲基吡唑基取代 ，且 其中一個上文所提及不飽和雜環之一個晞烴雙鍵可稠合 至苯基、萘基、吡啶、二畊、噻吩基或喹啉環，或稠合 至1H<奎琳-2-酮環，視情況在氮原子處被甲基取代， 同時被包含在R1中之苯基、吡啶基、二畊基、嘧吩基 、吡咯基、1，3-噻唑基、異α号唑基、吡唑基或丨_甲基吡 唑基’以及在碳骨架中之苯并_、ρ比咬并-及二畊并稠 合足雜環，可另外被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、 烷氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、胺基、 烷胺基、二烷基-胺基、乙醯胺基、乙醯基、氰基、二 88674 -15- 200427681 而取代基 氟甲氧基或三氟甲氧基單_、二-或三取代 可為相同或不同， 同時上又所提及之烷基或被包含在上述基團中之烷基，除 非另有述及，否則含有丨至7個碳原子，且可為分枝或未分 枝，同時各亞甲基可被至高2個氟原子取代，且各甲基可被 至向3個氟原子取代，及 上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、氯或溴原子 ，或被氰基或羥基單_、二-或三取代，且取代基可為相同 或不同。 本發明之第三項具體實施例包括上文通式①化合物，其中 A、X、Y、Z、R2及R3均如前文第一項具體實施例中之定 羲，且 R1表示單不飽和5-至7-員二氮或三氮雜環族基團， 同時上文所提及之雜環係經由氮原子連結， 含有鄰近氮原子之羰基， 可另外在碳原子處被苯基取代，且 其中一個上文所提及不飽和雜環之一個稀·烴雙鍵，可稠 合至苯基、。塞吩基或峻淋環， 同時被包含在R1中之苯基以及碳骨架中之苯并稠合雜 環，可另外被氟、氣、溴或碘原子，被甲基、甲氧基 、硝基、一氟甲基、三氟甲基、經基、胺基、垸胺基 、二燒胺基、乙醯胺基、乙醯基 '氰基、二氟甲氧基 或三氟甲氧基單-、二-或三取代，而取代基可為相同 或不同，但較佳為未經取代，或被氟、氣或溴原子， 88674 -16- 200427681 或被甲基或甲氧基單取代， 同時’除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基以及存 在於其他基團内之烷基，係包含1至7個碳原子，且可為直 鏈或分枝狀，且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被 氟、氯或溴原子，或被氰基或經基單-、二-或三取代，而 取代基可為相同或不同。 本發明之第四項具體實施例包括上文通式①化合物，其中 A、X、Y、z、R2及R3均如前文第一項具體實施例中之定 義，且 R1表示4-(2_嗣基-1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氫吡啶-1-基、4_(2·酮基-l，4-二氫-2H-喹唑啉_3_基）-六氫吡啶小基、4-(5_ 酉同基-3_苯基-4,5-二氫_1，2,4-三唑_1_基）-六氫吡啶-μ基、4-(2_酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉_3_基）-六氫吡啶-1·基、冬(2-酮基-l，2-一氣-4H-p塞吩并[3,4-d>密淀-3-基）_六氫p比淀小基、4-(2-酮基-1，φ 二氫-2Η-遠吩并[3,2-d)嘧啶-3-基）-六氫吡啶小基、ζμ(5-酮基-4,5,7,8-四氫_2-硫-4,6-二氮-奠-6-基）-六氫吡啶小基、4-(2-酮基-籲 1，2,4,5-四氫^塞吩并[3,2-d]-l，3-二氮七圜·3_基）_六氫吡啶基、4- (2_酮基-1，2,4,5-四氫塞吩并[2,3_dH，3_二氮七圜各基）六氫吡啶一 1-基，或4-(2-酮基-1，4-二氫_2H-遠吩并[2,3-d]嘧啶各基六氫吡 咬-1-基， 同時上文所提及碳骨架中之單-與雙環狀雜環可另外被 曱氧基單取代， 同時上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、氯或溴 原子，被氰基或起基單·、二-或三取代，且取代基可為相 88674 -17- 200427681 同或不同。 本發明之第五項具體實施例包括上文通式（I)化合物，其中 A、X、γ、Z及R1均如前文第一項具體實施例中之定義， 且 R表不氣原子，或 苯基甲基’或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、吡啶基、羥 基、胺基、燒胺基、二烷胺基、羧基、烷氧羰基、胺基羰 基、胺基羰基胺基、乙醯胺基、μ四氫咐洛基、1_六氫批啶 基、4-嗎福啉基、[雙_(2_經乙基）]胺基取代， Π時上文所才疋及之雜環族基團與苯基可另外在碳骨架中 被敦、氣、溪或琪原子，被甲基、燒氧基、二氟甲基、 三氟甲基、羥基、胺基、C卜3_烷胺基、二-(C卜3_烷基> 胺 基、乙醯胺基、胺基羰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、胺基-Cufe基、Cufe胺基-Cu-垸基或二_(匸 V 1 - 3 烷基）-胺基-Cu-烷基單-、二-或三取代，且取代基可為 相同或不同， R3表示氫原子或Ch-燒基， 同時烷基可連結至存在於R2中之烷基，或存在於y 中之苯基或吡啶基環，及彼等所結合之氮原子，係形成5 至7-員環，或 R2與R3和所包圍之氮原子一起表示通式如下之基图 R5 ^(CRgRg. (CRgRg) •CR6R7 R4 ，（ll) 88674 •18- 200427681 其中 表丁反原子’或右R5表示一對自由電子，則其亦可表 示氮原子， q與r ’右γΐ表不碳原子，則表示數目〇或}，或 q與Γ，右^表不氮原子，則表示數目1或2， R表不氳原子、胺基、烷胺基或二烷胺基， 或若Y1不表示氮原子，則為二烷胺基甲基， 冬基”比呢基或二味基，其可在各情況中被象、氯或漠 原子，或被三氟τ基羰基、甲基或甲氧基取代， 4至7-員氮％烷基、孓至 '員氧氮或二氮環烷基或孓至9· 員氮雙環烷基， 同時上文所提及之單-與雙環狀雜環係經由氮或碳原子 結合， 在上文所提及之單_與雙環狀雜環中，未直接結合至氮 、氧或硫原子之任何亞甲基，可被一或兩個氟原子取 代，且 上文所提及之單-與雙環狀雜環可被。^烷基，被芊基 、Cy環烷基烷基、Ci_4烷醯基、二_(Ci_3烷基胺基 或心-3烷基磺醯基，被烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧 基或幾基烷基取代， R5表示氫原子、Ch _燒基，或 若Y1表示氮原子，則其亦可表示一對自由態電子， R6與R7 ’其可為相同或不同，於錢況中表示氫原子或 Cl - 3 丨元基或一 -(Ci · 3 充基）胺基’及 88674 -19- 200427681
否則所有上文所提及之烷基 ’係包含1至7個碳原子，且 R8 與 R9，
Cl - 3 -燒基7 而除非另有述及 其他基團内之烷基， 分枝狀，且上文所名 以及存在於 且可為直鍵或 鼠或 >臭原子’或被^ 基可為相同或不同。 文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、 或被氰基或羥基單_、二_或三取代，且取代 二-或三取代， 本發明之第六項具體實施例包括上文通式（1)化合物，其中 A、X、Y、Z及Ri均如前文第一項具體實施例中之定義，且 R2表示苯基甲基或c 烷基，其可在ω位置被苯基、胺基、 健胺基或二烷胺基取代， 同時上文所提及之苯基可被胺基-Ci 3_烷基、Ci-3_烷胺基_ ci_3·燒基或二-(Ch•垸基）_胺基-Cl-3-燒基取代，或 R3表示氫原子或q烷基， R2與R3和彼等所結合之氮原子一起表示7_二甲胺基甲基_ 1，2,4,5-四氫各苯并一氮七圜烯基_3_基，或 R2與R3和所包圍之氮原子一起表示通式如下之基團
其中 Y1表示碳原子，或若R5表示一對自由態電子，則其亦可 表不氮原子， 88674 -20- 200427681 q與r，若γΐ表示碳原子，則表示數目〇或〗，或 q與r，若Υ1表示氮原子，則表示數目丨或2， R4表示氫原子， 苯基或卩比淀基，其可左久樁、v 士 」在各况中被氣、氯或溴原子，被 三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代， 二甲胺基、二乙胺某、+备 ^ r π 王虱一虱七圜埽小基、4-甲基-全
氫·1，4-二氮七圜小基、!_甲基-六氫吡〜-基、」乙基六氫 吡啶斗基、六氫吡,井小基、木乙醯基_六氫吡畊小基、*-環 丙基甲基-六氫吡呼小基、四氫吡咯+基、4-乙基-六氫吡 呼小基、4_異丙基_六氫吡，小基、六氫吡啶小基、六氫 ㈣_4_基、嗎福啉斗基、从二^六氯咐咬小基、心甲基各 亂_雙壤并[3.2.1]辛絲基、I:甲胺基_六氯说^ 1-基、1-乙基-六氫吡啶斗基、4_胺基_六氫吡淀·丨_基、4_(二 T胺基）:六氫吨唉小基、冬(二乙胺基甲基）-六氫，比淀-1-基 ’子一氟甲基羰基-苯基、；μ苄基_六氫吡啶斗基、4•苄基_
氫比井_1_基、一氮四圜小基、W甲氧羰基甲基）_六氫吡 咬4基丨<乙氧羰基甲基）-六氫吡啶_4_基、4-(乙氧羰基甲 基）’、氣比井小基、1-幾甲基-六氫吡啶基、4_幾甲基-六 氫比井1基、本甲基磺醯基-六氩吡啩-1-基或4-甲基-六氫 吡畊小基， R5表不氣原子，或若γ1表示氮原子，則其亦可表示一對 自由態電子， R入R於各情况中表示氫原子或二甲胺基，及 R8與R9於各情況中表示氫原子， 88674 -21 - 200427681 而除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基以及存在於 其他基團内之烷基，係包含1至7個碳原子，且可為直鏈或 分枝狀，且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、 氯或溴原子，被氰基或羥基單_、二_或三取代，且取代基 可為相同或不同， 然而在上文所提及之所有具體實施例中，以下之化合物， 其中 (i) A表示氧原子、氰基亞胺基或苯基磺醯基亞胺基， X表示氧原子、亞胺基或亞甲基，且 Y與z各互相獨立表示直鏈或分枝狀烷基，其中各亞 甲基可被至高2個氟原子取代，且各甲基可被至高3個氟 原子取代， 同時上文所提及之烷基與彼等所結合之碳原子一起，可互 相連接，形成5-至7-員環， 係具異常重要性，與 以下之化合物，其中 ⑻A表示氧原子或氰基亞胺基， X表示氧原子、亞胺基或亞甲基，且 Y與Z各互相獨立表示甲基或乙基，其中各亞甲基可被至 南2個氟原子取代，且甲基可被至高3個氟原子取代， 同時上文所提及之甲基與乙基和彼等所結合之碳原子一起 ’可互相連接，形成5-至6-員環， 係特別具顯著重要性。 本發明之第七項具體實施例包括上文通式（I)化合物，其中 88674 -22- 200427681 A表示氧原子、氰基亞胺基或苯基磺醯基亞胺基， X表示氧或硫原子，視情況被64充基取代之亞胺基或視情 況被Cif烷基取代之亞甲基， Y與Z各互相獨立表示直鏈或分枝狀Ci 6_烷基，其中各亞甲 基可被至高2個氟原子取代，且各甲基可被至高3個氟原子 取代， 同時上文所提及之烷基與彼等所結合之碳原子一起，可互 相連接，形成4-至8-員環， R1表示單不飽和5_至員二氮或三氮雜環族基團， 同時上文所提及之雜環係經由氮原子連結， 含有鄰近氮原子之羰基， 可另外在碳原子處被苯基取代，且 其中一個上文所提及不飽和雜環之一個烯烴雙鍵可稠合 至丰基、P塞吩基或P奎P林環， 同時被包含在R1中之苯基以及在碳骨架中之苯并稠合 雜環可另外被氟、氯、溴或碘原子，被甲基' 甲氧基 、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、胺基、烷胺基 、二烷胺基、乙醯胺基、乙醯基、氰基、二氟甲氧基 或三氟甲氧基單_、二_或三取代，而取代基可為相同 或不同，但較佳為未經取代，或被氟、氯或溴原子， 或被甲基或甲氧基單取代， R2表示氯原子，或 苯基甲基或C：2-7-烷基，其可在〇位置被苯基、吡啶基、羥基 、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧羰基、羧基、胺基羰基 88674 -23- 200427681 、胺基羰基胺基、乙酿胺基、1-四氫外I:洛基、1-六氫ϊτ比症基 、4-嗎福啉基或[雙-(2-羥乙基）]胺基取代， 同時上文所提及之雜環族基團與苯基可另外在碳骨架中 被氟、氯、溴或ί典原子，被甲基、燒氧基、二氟甲基、 三氟甲基、羥基、胺基、Cu-烷胺基、二·(Cu-烷基）_胺 基、乙醯胺基、胺基羰基、氰基、二氟甲氧基、三氣甲 氧基、胺基-Cl - 3 -燒基、Cl - 3 -燒胺基-Cl - 3 -燒基或二-(Ci 3 -虎基）_胺基-Cl - 3 -燒基單-、二-或三取代，且取代基可為 相同或不同’ R3表示氫原子或Cn燒基， 同時Ci _3 基可連結至存在於R2中之坑基’或存在於r2中之 苯基或吨淀基環，及彼等所結合之氮原子，係形成5_至7_員 環，或 R2與R3和所包圍之氮原子一起表示通式如下之基图
其中 Y1表示碳原子，或若R5表示一對自由電子，則其亦可表 示氮原子， q與r，若Y1表示碳原子，則表示數目〇或1，或 q與r，若Y1表示氮原子，則表示數目1或2， R4表示氫原子、胺基、烷胺基或二烷胺基， 88674 -24. 200427681 或若Y1不表示氮原子，則其表示二烷胺基甲基， 苯基、吡啶基或二畊基，其可在各情況中被氟、氯或溴 原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代， 4-至7-員氮環烷基、6_至7_員氧氮或二氮環烷基或7•至& 員氮雙環烷基， 同時上文所提及之單-與雙環狀雜環係經由氮或碳原子 結合， 在上文所提及之單-與雙環狀雜環中，未直接結合至氮 、氧或硫原子之任何亞甲基，可被一或兩個氟原子取 代， 上文所提及之單-與雙環狀雜環可被心^烷基，被苄基 、C3·6·環燒基统基、Ch_烷醯基、二-垸基>胺基 或心-3-烷基磺醯基，被烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧 基或羧基烷基取代， R5表示氫原子、C!-3_烷基，或 若Y1表示氮原子，則其亦可表示一對自由態電子， R6與R7，其可為相同或不同，於各情況中表示氫原子或 匸㈠-燒基或二成㈠-燒基彡-胺基，* R8與R9，其可為相同或不同，於各情況中表示氫原子或 C卜3 -燒基’ 而除非另有述及，否則上文所提及之烷基或被包含在上述 基團中之烷基，係含有1至7個碳原子，且可為分枝或未分 枝，且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、氯或 矣原子’被氰基或喪基單-、二-或三取代，且取代基可為 88674 -25 - 200427681 相同或不同。 本發明之第八項具體實施例包括上文通式（I)化合物，其中 A表示氧原子、氰基亞胺基或苯基磺醯基亞胺基， x表示氧原子、亞胺基或亞甲基， Y與Z各互相獨立表示直鏈或分枝狀CK烷基，其中各亞甲 基可被至高2個氟原子取代，且各甲基可被至高3個氟原子 取代， 同時上文所提及之烷基與彼等所結合之碳原子一起，可互 相連接，形成5-至7-員環， R1表示4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）_六氫吡啶_ 1-基、4-(2-酮基-l，4-二氫-2H-喳唑啉_3基）_六氫吡啶小基、4_(5_ 酮基-3-苯基-4,5-二氫-1，2,4-三唑-1-基）_六氫吡啶小基、4_(2_酮基· 1，2-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉_3_基）_六氫吡啶小基、4_(2_酮基 二氫-4H-嘧吩并[3,4_d]嘧啶_3_基）_六氫吡啶_丨·基、4_(2_酮基 二氫-2H-嘧吩并[3,2-d]嘧啶-3-基）-六氫吡啶+基、4_(5_酮基_ 4,5,7,8-四氫_2-硫_4,6-二氮-莫-6-基）-六氫吡啶小基、4_(2•酮基_ 1，2,4,5-四氫^塞吩并[3,2-dH，3_二氮七圜_3_基）_六氫吡啶小基、4_ (2-酮基-UA5-四氫-噻吩并二氮七圜基）_六氫吡啶_ 1-基，或4-(2-酮基-二氫_2H_嘍吩并[2,3_d]嘧啶_3_基六氫吡 咬-1-基， 同時上文所提及在碳骨架中之單-與雙環狀雜環可另外被 甲氧基單取代， R2表示苯基甲基或€2.7说基，其可在㊉位置被苯基、胺基、 烷胺基或二烷胺基取代， 88674 -26- 200427681 同時上文所提及之苯基可被胺基烷基、烷胺基_ 基或二-(Cn燒基）-胺基-C1-3-燒基取代，或 R3表示氫原子或Cl_3-烷基， R與R和彼等所結合之氮原子一起表示丨二甲胺基甲基_ 1，2,4,5_四氫；苯并一氮七圜烯基各基，或 R2與R3和所包圍之氮原子一起表示通式如下之基團 R5
(CW •cr6r7 R4 ,(III) 其中 Y表不碳原子，或若R5表示一對自由態電子，則其亦可 表示氮原子， q與r，若Y1表示碳原子，則表示數目〇或丨，或 q與r，若Y1表示氮原子，則表示數目1或2， R4表示氫原子， 苯基或㈣基’其可在各情況中被氟、氯或溴原子，被 二氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代， 二甲胺基、二乙胺基、全氫一氮七圜埽+基、4_甲基-全 氫-1，4-二氮七圜-1-基、丨-甲基_六氫吡啶斗基、丨_乙基-六氫 吡啶斗基、六氫吡_ -丨·基、木乙醯基_六氫吡味·丨_基、4_環 丙基甲基-六氫峨呼-1-基、四氫吡咯_丨_基、4_乙基_六氫吡 畊小基、4_異丙基-六氫吡畊小基、六氫吡啶小基、六氫 吡啶斗基、4_嗎福啉斗基、4,4·二氣六氣吨咬·卜基、8-甲 88674 -27- 200427681 基8氮又環并[3·2·ι]辛各基、ϊτ比咬_4_基、3-二甲胺基-六氫 走1基 乙基氫峨咬-4-基、4-胺基-六氫π比淀-1-基、 4_(一甲胺基）-六氫吡啶小基、4_(二乙胺基甲基）_六氫吡啶小 基、對-三氟甲基羰基-苯基、μ苄基·六氫吡啶斗基、4_苄 基-，、氫吡畊小基、一氮四圜小基、1-(甲氧羰基甲基）-六氫 口比咬冰基、Η乙氧羰基甲基）-六氫吡啶斗基、4_(乙氧羰基 甲基）_六氫吡畊小基、：[-羧甲基_六氫吡啶斗基、本羧甲基· ”氫峨哨^ -1-基、4-甲基績醯基_六氫吡畊小基或4_甲基-六 氫吡畊-1-基， R表不氫原子，或若γΐ表示氮原子，則其亦可表示一對 自由態電子， R與R7於各情況中表示氫原子或二甲胺基，及 R8與R9於各情況中表示氫原子， 而除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基以及存在於 其他基團内之烷基，係包含丨至7個碳原子，且可為直鏈或 刀枝狀，且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、 氯或溴原子，或被氰基或羥基單·、二-或三取代，且取代 基可為相同或不同。 本發明之第九項具體實施例包括上文通式（I)化合物，其中 Α表示氧原子或氰基亞胺基， X表不氧原子、亞胺基或亞甲基， Υ與ζ於各情況中互相獨立表示甲基或乙基，其中各亞甲基 可被至高2個氟原子取代，且甲基可被至高3個氟原子取代， 同時上文所提及之甲基與乙基和彼等所結合之碳原子一 88674 -28- 200427681 起’可連接在一起’形成5-至6_員環， R1 表示 4-(2-酮基 乳奉并二氮七圜基）_六氫吡啶-1-基、4-(2-酮基-1，4-一氫·2Η_嗅如林各基六氮咏淀小基、吵 酮基3苯基4,5 —氫-1，2,4-二唉基六氯峨淀_卜基、4<2_酮基- 1，2-二氫-咪峻并[4,5♦奎琳士基）_六氫ρ比咬]-基、4_(2_酮基# 二氫-4Η-4吩并[3,4-d]錢}基）_六氫⑭]基、4_(請基从 二氮-2H-,塞吩并[3,2-φ密咬_3_基）_六氮峨咬小基、4_(5_嗣基_ 4’5,7,8-四氮-2-硫-4,6-二氮-英_6_基）_六氫吨咬小基、4_(2_酮基_ UA5-四氫-魂吩并[3,2_dH，3_二氮七園_3_基）_六氮说^.基、4_ (2-酮基4,2,4,5-四氫·嘍吩并[2,3_dH，3_二氮七園净基）_六氫吡啶_ 1-基或4_(2-S同基-1，4-二氫_2H-達吩并[2,3_d]喊唆_3_基）-六氫吡啶-1-基， 同時上文所提及之單-與雙環狀雜環可另外在碳骨架中被 甲氧基單取代， R2表不苯基甲基或C2 — 7*•烷基，其可在ω位置被苯基、胺基烷 胺基或二烷胺基取代， 同時上文所提及之苯基可被胺基燒基、c卜3-烷胺基_ Cl - 3 -彡元基或—-(Ci - 3 -燒基）-胺基-Ci - 3 -纟元基取代，或 R3表示氫原子或Cu-烷基， R2與R3和彼等所結合之氮原子一起表示7_二甲胺基甲基_ 1，2,4,5-四氯-3-苯并一氮七圜稀基-3-基’或 R2與R3和所包圍之氮原子一起表示通式如下之基團 88674 -29- 200427681
(CFWr (CRbR9), cr6r7-
CR6R7 Y1表示碳原子，或若R5表示一對自由態電子，則其亦可 表示氮原子， q與r，若Y1表示碳原子，則表示數目〇或1，或 q與r ’右Y表tf氮原子，則表示數目1或2， R4表示氫原子， 苯基或吡啶基，其可在各情況中被氟、氯或溴原子，被 三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代， 二甲胺基、二乙胺基、全氫一氮七圜烯基、4-甲基-全 氫]，二氮七圜-1-基、1·甲基-六氫ρ比淀-4-基、1-乙基-六氳 吡啶冰基、六氫吡畊小基、4-乙醯基·六氫吡畊小基、木環 丙基甲基-六氫咐畊-1-基、四氫Ρ比洛小基、4-乙基-六氫外匕 啡-1-基、4-異丙基-六氫吡畊小基、六氫吡啶小基、六氫 外匕淀-4-基、4-嗎福淋-4_基、4,4-二氟-六氫!?比咬小基、&甲基 各氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基、说淀-4-基、3-二甲胺基-六氫吡 啶-1-基、1-乙基-六氫吡啶-4_基、4·胺基·六氫吡啶小基、4-( 一甲胺基氫ρ比淀-1-基、4-(二乙胺基甲基）_六氩ρ比淀小 基、對-三氟甲基羰基-苯基、1-苄基-六氫?比咬冬基、爷 基-六氳叶(:17井-1-基、一氮四圜-1-基、1-(甲氧羰基甲基）_六氫 吡啶冰基、1-(乙氧羰基甲基）-六氫吡啶_4_基、4-(乙氧羰基 88674 -30- 200427681 :f )_六氫吡_ -1·基、1-羧甲基-六氫吡啶-4-基、4_羧甲基 ’、氫吡井_1_基、4_甲基4酿基-六氫《Ή-1-基或4-甲其.二 氫吡口井-1-基， 土 ” Μ表示氫原子’或若γ1表示氮原子，則其亦可表示 自由態電子， R6與R7於各情況中表示氫原子或二甲胺基，及 R8與R9於各情況中表示氫原子， 而除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基以及存在於 其他基團内之烷基，係包含…個碳原子，且可為直鏈或 刀枝狀JL上文所提及《芳族與雜芳族基團可另外被氣、 氣或溴原子，或被氰基或幾基單、二·或三取代，且取代 基可為相同或不同。 下列係被提及作為上文通式(1)最特佳化合物之實例
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫'3_苯并二氮七圜_3_基）_六氫吡啶_1_ 破酸-{(R)小(3,4-二乙基·芊基）_2_[4-(1_甲基-六氫吡啶斗基^ 六氫被畊小基]-2-酮基-乙基}_醯胺
88674 -31 · 200427681 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氮吡啶小 羧酸-{(R)-H3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-六氫p比淀小基]-2-酮基-乙基}-酿胺
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基y六氫吡啶小 叛酸-[1-(3,4-二乙基-爷基）-2-(Γ-甲基_4,4，_雙六氫p比淀基-1-基）-2-酮基-乙基]-酸胺
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氮吡啶小 羧酸-[HK二乙基-爷基）-2-酮基-2-(3,4,5,6-四氫-2H-4,4，_聯 外匕淀基小基）-乙基]•聽胺
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小 叛酸_[2-1，4’-雙六氫吡啶基-1L基]-(3,4-二乙基-罕基）-2-酮 基-乙基]-醯胺 88674 -32- 200427681 ⑹ juCa 4-(2-1同基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫17比淀-1-叛酸-[1-(3,4-二乙基·爷基）-2-酮基-2·(4-ρ比淀-4-基-六氫外匕_ -1-基）-乙基]-龜胺 ⑺
OCX
‘〇g同基_1，4-二氫-2H-峻峻淋-3-基）-六氫p比咬-1-幾酸-{1· (3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(4-甲基-六氫p比p井小基）_六氫p比淀· 1-基]-2項同基-乙基}-醯胺 ⑻ 又 ccx 4-(2-酮基-14-二氫，2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶-1·羧酸-{1-(3,4-—乙基-爷基）-2-[4-(1-甲基-六氫p比症-4-基）-六氫p比呼-1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺 (9) Λ CH, ifV、 88674 -33- 200427681 4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氯-1，3-苯并二氣七圜-3-基）-7^鼠^7比咬-1-羧酸-[(R)-l-(3,4-二乙基-苄基）-2-(4-二甲胺基-六氫吡啶-1-基）-2-嗣基-乙基]-酿胺
4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫。比咬-1-羧酸-[(R)-l-(3,4-二乙基4基）-2-酮基冬(4-全氫一氮七圜 烯·1-基-六氫p比淀-1-基）-乙基]-醯胺
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫0比淀小 叛酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(4-甲基-全氫]，4-二氮七 圜小基）-六氫ρ比淀小基]-2-酉同基-乙基}•酸胺 (12) H,C-
N〆 CH, 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基>六氫吡啶小 羧酸-[(R)-l-(3,4-二乙基-亨基）_2-(1，-甲基-4,4，-雙六氫吡啶基 小基）-2-酮基-乙基]_醯胺 88674 -34- 200427681
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-羧酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-苄基）-2-[4-(8-甲基-8-氮-雙環并 [3.2.1]辛-3-基虱口比口井-1-基]-2-酉同基-乙基}-酸胺
4-(2-S同基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氮七園-3-基）-7^氮卩比咬-1-竣酸-[(R)-l-(3,4-二乙基-卞基）-2-酉同基-2-(4-ττ氮p比哨 -1-基-六氫吡啶-1-基）-乙基]-醯胺
4-(2-S同基-1，2,4,5-四氮_1，3-苯并二氣七圜-3-基）-7^氮卩比咬-1-複酸-[(R)-2-[4-(4-乙酿基-7T氮口比？井-1-基）-ττ氯口比咬-1-基]-1-(3，4-二乙基-芊基）-2-酮基-乙基]-醯胺 (16)
广， ch3 88674 -35- 200427681 4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶 羧酸-[(R)-l-(3,4-二乙基-苄基）_2_(3_二甲胺基_六氫吡啶+ 基）-2-嗣基-乙基]-酿胺 (17)
4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-i，2,4-三唑小基）_六氮吡啶-丨_羧 酸-綱小(3,4-二乙基-宇基）_2例甲基-六氮吡啶·4_基六 氫吡畊小基]-2,基-乙基卜醯胺 (18)
4-(2-酮基-1，4-二氫_2乩喹唑啉_3•基）_六氫吡啶小羧酸 H3,4-二乙基今基）_2_[4仆甲基·六氫吡啶斗基）_六氫吡_ 小基]-2-酮基-乙基丨·醯胺 (19)
4-(2.基-1’二氫-咪唑并[4,5<|喹啉各基 >六氫吡啶小羧 酸-{(R)-l-(3,4-二乙基·爷基片卜士甲基·六氫吡啶·4_基）_六 氫吡呼小基]-2-酮基-乙基卜醯胺 88674 -36- (20)200427681 ·3' h3c-\>
(21) 酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七園_3_基）_六氫吡啶_1_ 叛酸-[(R)-2-[4_(4-環丙基甲基-六氫吡畊+基 >六氫咐咬巧一 基]小(3，4-二乙基-爷基）-2-酮基·乙基]_酿胺
4-(2_酮基-1，2-二氫-4H<塞吩并[3,4-d]。密唉基）_六氣咐嗓巧 羧酸_{(R)小(3,4-二乙基-竿基）-2-[4仆甲基_六氫吡啶冰基 六氫峨_ -1-基]-2-酮基-乙基}-酿胺
4_(2-酮基-1，4-二氫-2H-噻吩并[3,2-d]嘧啶_3_基卜六氫吡症+ 幾酸-{(R)-l-(3,4-二乙基今基）-2-[4-(1-甲基-六氫口比咬冰基）_ 六氫p比啡-1-基]-2-酉同基-乙基卜酸胺 (23)
〇 88674 -37- 200427681 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小 羧酸-[(R)-l-(3,4-二乙基-芊基）-2-酮基-2-(4-四氫吡咯-l-基-六鼠卩比淀-1-基乙基]-酸胺
4-(5-酮基-4,5,7,8-四氫-2-硫-4,6_二氮-莫-6-基）-六氫吡啶小羧 酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-卞基）-2-[4-(1-甲基氮 ρ比咬-4-基）-ττ 氮ρ比1:1 井-1-基]-2-嗣基-乙基}-酸胺
4-(2·酮基-1，2,4,5-四氫-嘍吩并[3,2-d]-l，3-二氮七圜-3-基）-六 氮口比淀-1-叛酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-卞基）-2-[4-(1-甲基-7T氮 外匕淀-4-基）氮说p井-1-基]-2-S同基-乙基}-酿胺
4-(2-g同基-1，2,4,5-四氫-噻吩并[2,3<]-1，3-二氮七圜-3-基）-六 氮p比淀-1-技酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-卞基）-2·[4-(1-甲基-7T鼠 叶匕淀-4-基）-ττ氮说呼-1-基]-2-嗣基-乙基}-酸胺 88674 -38- 200427681
4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-嘧吩并[2,3-d]嘧啶各基）-六氫吡啶-1· 羧酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-苄基）-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶+基）_ 六氫ρ比ρ井-1-基]-2-酉同基-乙基}-醯胺 (28)
CT
CH, 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫0比咬-1_ 羧酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-宇基）-2-[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基）_ 六氫p比咬-1-基]-2-酮基-乙基}-醯胺
又 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶+ 羧酸-KR)-1_(3,4-二乙基4基）-2-[4-(4-異丙基-六氫吡畊+ 基）-六氫p比啶小基]-2-酮基·乙基卜醯胺 (3〇)
88674 -39- 200427681 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）-六氫吡啶_1一 羧酸-[(R)-2-l，4’_雙六氫吡啶基巧，·基_μ(3,4-二乙基卞基峰 酉同基-乙基]-酿胺
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小 羧酸-[⑻小(3,4-二乙基-爷基）_2_酮基-2-(4-吡啶-4-基-六氫 口比p井小基）-乙基]-酿胺
4-(2·酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小 羧酸-[(R)小(3,4-二乙基-苄基）-2-酮基-2-(3,4,5,6-四氫-2H-4,4，-聯ρ比咬基-1-基）-乙基]-酿胺
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-羧酸4(R)_H3,4-二乙基-苄基）-2-(4,4-二氟-1，4’-雙六氫吡啶 基-Γ-基）-2-酮基-乙基]-酿胺 88674 -40- (34)200427681
4-(2-S同基]，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氣七圜-3-基）-ττ氮ρ比咬-1-幾酸-[(R)-l-(3,4-二乙基-卞基）-2-(4-嗎福ρ林-4-基-7Τ氮ρ比淀-1-基）-2-酉同基-乙基]-酿胺 (35)
4-(2·"鋼基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氮七園-3-基）-穴氮7比咬-1-竣酸{(R)-l-(3,4-二乙基-卞基）-2-[4·(1-乙基-7Τ鼠ρ比咬-4-基）_ ΤΤ鼠π比卩井-1-基]-2-酬基-乙基卜酸胺 (36) h,c-
H,Q 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1· 叛酸[(R)-2-(4-二乙胺基甲基-六氮p比淀-1-基）小(3,4-二乙基· 芊基）·2-酮基-乙基]-醯胺 (37) H3C_ 人 88674 -41 - 200427681 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫0比咬小 叛酸{(R)-l-(3,4-二乙基-字基）-2-[4-(l-甲基-六氫!?比咬-4-基）-[1，4]二氮七圜嫁-1-基]-2-嗣基-乙基卜酿胺 (38)
H,C H,〇- 汾。 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七園-3-基）-六氫批症小 叛fei {(R)-l-(3,4-二乙基-卞基）-2-[3-(4-甲基-六氯π比口井-1-基）-一氮四圜小基]-2-Ϊ同基-乙基}-酿胺 (39) H,C-
H3C d?。 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小 幾[(R)-l-(3,4-二乙基_爷基）-2-ϊ同基-2-(3-六氫外t>咬小基-一 氮四圜-1-基）-乙基]-酿胺 (40) h,c-
Λ〇 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-羧酸[(R)-l-(3,4-二乙基-节基）-2-酮基-2-(3·四氫吡咯小基一 氮四圜+基）-乙基]-醯胺 88674 -42- 200427681 (41) H,C, H,〇- d?。 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶_1_ 羧酸[(R)-2-(3-二乙胺基一氮四園-1-基）-1-(3,4-二乙基-爷基 )-2-酮基-乙基]-醯胺 (42)
HjC- 又!
,χτ 4-(2-g同基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氩批淀小 羧酸（(R)-l-(3,4-二乙基 _爷基）-2-酮基-2-{4·[4-(2,2,2·三氟-乙 醯基）-苯基]-六氫”比_ -1_基卜乙基）·醯胺 (43) H,cv 4-(2-酮基_1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶4· 羧酸[(11)-1-(3,4-二乙基-亨基）-24同基-2-(4-六氫吡啶-4-基-六 氫吡畊-1-基）-乙基]-醯胺 (44) H,C-
Λγ ,νη2 88674 -43 - 200427681 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫]，3_苯并二氮七圜：基）_六氫吡啶小 幾酸[(R)-l-(3-胺基甲基-字基胺甲醯基y2_(3,4_二乙基-苯基 >乙基]-醯胺 (45)
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1-羧酸[(R)-l-(5-胺基-戊基胺甲醯基）-2-(3,4-二乙基-苯基）-乙 基]-醯胺
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小 叛酸-[(R)-l-(4-胺基-丁基胺甲酿基）-2-(3,4_二乙基-苯基）-乙 基]-酿胺
4-(2-S同基-1，2,4,5-四鼠-1，3-苯并二氣七圜-3-基）-7^氮卩比淀-1-羧酸-[(R)-2-(3,4-二乙基-苯基）-1-(5-甲胺基-戊基胺甲醯基）-乙基]-醯胺 88674 -44- 200427681
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫峨咬-1-叛酸[(R)-2-[4-(4-甲基-六氫ρ比呼-1-基）-六氫p比症小基]酉同 基小(5,6,7,8-四氫-茶-2-基甲基）-乙基]-酿胺
4-(2-酬基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫？比咬_1_ 幾酸[(R)-2-[4-(l-甲基-7T風p比咬-4-基）-六氮p比ττ井-1-基]-2-酉同 基小(5,6,7,8-四氫-萘-2-基甲基）-乙基]-醯胺
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小 羧酸[(R)-2-[4-(l-爷基-穴氫p比淀·4·基）-六氫p比呼小基]-2-酮 基小(5,6,7,8-四氫-荅-2_基甲基）-乙基]-醯胺
88674 -45- 200427681 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）_六氫吡啶小 羧酸[(R)-2-[4_(4_苄基-六氫吡畊+基 >六氫吡啶-1-基]-2-酮 基小(5,6,7,8-四氫-萘-2-基甲基）-乙基]_醯胺
4_(2.基_1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜各基 >六氫吡啶小 羧酸[(R)_2_酮基-2-(4-六氫峨啶I基-六氫吡啡小基）]· (5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）-乙基]-酿胺 (53)
1 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）-六氫吡啶小 叛酸[(R)-2-嗣基-2-(4-六氫峨味七基·六氫吡啶_丨_基）小 (5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）-乙基;ϋ胺
4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5<]喹啉j基）·六氫吡啶小羧 酸[(R)-2-[4-(l-甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊]_基>2_酬基 1-(5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）-乙基]-醯胺 88674 -46- (55)200427681
4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5_c]喹啉冬基）_六氫吡啶小羧 酸[(R)-2-[4-(4-爷基-六氫吡畊小基）_六氫吡矣小基]-2_酮基_ 1-(5,6,7,8-四氫；-2-基甲基）_乙基]_酿胺 (56)
4-(2-g同基-1，2-二氳-咪唑并[4,5-c]喹啉各基）-六氫吡啶-1-羧 酸[(R)-2·基-2-(4-六氫吡畊+基_六氫吡啶·丨-基）小(5,6,7,8_ 四氫-萘-2-基甲基）-乙基]-醯胺
4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-[1，2,4]三口坐-μ基）_六氫p比淀小叛 酸[(R)-2-[4-(l-甲基-7T虱p比咬-4-基）-穴氫p比p井小基]_2-酮基_ 1-(5,6,7,8-四氫-茬-2-基甲基）-乙基]-醯胺
88674 -47- 200427681 4-(5-酮基-3-苯基-4,5_二氫m4]三唑-^基 >六氫说咬小複 酸-[(R)-2-[4-(4-苄基-六氫吡畊小基）_六氫p比啶小基]_2-g同基 小(5,6/7,8-四氫-莕么基甲基）_乙基]_醢胺
4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑-1-基）-六氫吡啶小羧 酸-[(R)-2-酮基-2-(4-六氫吡畊小基_六氫吡啶小基）小(5,6,7,8-四氫-荅-2-基甲基）-乙基]-醯胺
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小 羧酸（R)-l-(3,4-二乙基·爷基）-2-[4-(1•甲基-六氫吡啶-4-基）-氮外b p井_1_基]-2·酉同基-乙酉旨 (61)
«ύΌΟ^' 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基>六氫吡啶小 羧酸-[(RM-(3,4-二乙基彳基）-2-(7-二甲胺基甲基_1，2,4,5-四 氫-3-苯并一氮七圜晞基！基）-2-g同基-乙基]-酿胺 88674 -48- (62)200427681
4-(2-酮基]，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫外b咬小 幾酸_[(R)-2-(4-—氮四圜基-六氫π比淀小基）-1-(3,4-二乙基 -卞基）-2-酉同基-乙基]-酸胺
(64) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小 羧酸[(R)-2-(3-—氮七圜燒-1-基-一氮四圜小基）-1-(3,4-二乙 基-爷基）-2.基-乙基]-醯胺
[l’-((R)-3-(3,4_二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫，1，3-苯 并二氣七Η -3-基）·ή氯ρ比淀-1-談基]-胺基}-丙酿基）-[4,4’] 雙六氫吡啶基七基]-醋酸乙酯 88674 (65)
-49- 200427681 {4-[l-((R)-3_(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3· 苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-丨_羰基]—胺基卜丙醯基）-六 氫吡啶-4-基]-六氫吡畊-1-基卜醋酸乙酯 (66)
\=/ Η [1H(R)各(3,4-二乙基-苯基）_2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯 并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-羰基]-胺基}-丙醯基）-[4,4] 雙六氫吡啶基小基]-醋酸 (67)
{4-[l-((R)-3-(3,4_二乙基-苯基）-2-{[4_(2-酮基·1，2,4,5-四氫-U-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1-羰基]-胺基}-丙醯基）-六 氫吡啶-4-基]-六氫吡畊-1-基卜醋酸 (68)
{4-[l-((R)-3-(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酉同基-1，2-^ —鼠-味。坐并 [4,5-c]口奎啦-3-基)喊六氫口比咬小羧基]-胺基卜丙醯基)_六氫吡 淀-4·基]-六氫ρ比_ -1-基}-醋酸乙酉旨 88674 -50- 200427681
[l，-((R)-3-(3,4-二乙基-苯基）-2_{[4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并 [4,5-c]喹淋各基）-六氫吡啶-1-羰基]-胺基卜丙醯基）_[4,4’]雙 六氫ρ比淀基-1-基]-醋酸乙酉旨
{4-[l_((R)各(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-嗣基-1，2-二氮-味峻并 [4,5-c]口奎淋-3-基）-六氫吡啶-1-羧基]-胺基卜丙醯基）-六氫吡 淀-4-基]-六氮说p井-l-基}-醋酸 (71)
[1L((R)-3-(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并 [4,5-c]口套琳各基）-六氫叶匕淀-1-羰基]-胺基卜丙酿基）_[4,4，]雙 六氫吡啶基-1-基]-醋酸
CHa (72) 88674 -51 - 200427681 4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5_c]喳啉各基）_六氫吡啶小幾 酸{(R)-H3,4-二乙基4基）-244-(4-甲基-六氫吡畊小基）·六 氫外b淀-1-基]-2-酮基-乙基}-醯胺 (73)
N-[l-{(R)_l-(3+二乙基-宇基）-2·[4-(1-甲基-六氫吡啶_4-基）· 六氫卩比喷-1-基]-2-酮基-乙胺基卜ΐ-[4-(2-酮基]，2,4,5_四氫_ 1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶+基]-亞甲（ζ)_基]-氰胺
N-[H(R)-H3/l·二乙基-字基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）_ 六氫吡啶小基]-2-酮基-乙胺基卜ΐ-μμ(2-酮基-1，2,4,5-四氫_ 1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶基；]-亞甲(^-基氰胺
iV〇<3 N-[1-[(R>2-[1，4’]雙六氩吡啶基-1，-基-1-(3+二乙基-宇基）-2 酮基-乙胺基Η-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-ΐ，3-苯并二氮七圜 3-基）-六氫吡啶-1-基]-亞甲（Ζ)_基]-氰胺 88674 -52- (76) 200427681 oo 1-[1，4]雙六氫吡啶基-1’-基_2-(3,4-二甲基-爷基）-4-[4-(2-酮基 *1，4-二氫-2Η-喹唑啉各基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮 (77)
Η 2-(3,4-二甲基-宇基）甲基屮，]雙六氫吡啶基小基）-4-[4-(2-嗣基-1，4-二氮-2Η·ρ奎峻p林-3-基）-六氮π比淀-1-基]丁 -1，4-二酮 (78)
2-(3,4-二甲基-爷基）-1-[4-(1_甲基-六氫吡啶冬基）-六氫吡畊 小基]-4-[4-(2-嗣基-1，4-二氯-2Η-ρ奎吐淋-3_基）-六氮p比淀小基 ]-丁 -1，4-二酮
88674 -53- 200427681 2-(3,4-二甲基-宇基）-l-[4-(4-甲基-ττ氫p比啡-1-基）-六氫p比咬 -1-基]-4-[4-(2-S同基-1，4-二氫-2H-峻哇琳-3-基）-六氫τι比淀-1-基 ]-丁 -1,4-二酮 (80)
2-(3,4-二甲基-苄基）小[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基）-六氫吡啶 -1-基]-4·[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小基 ]-丁 -1，4-二酮 (81)
OCX
2-(3,4-二甲基-芊基）小[4-(4-異丙基-六氫吡畊小基）-六氫吡 淀-1-基]-4-[4-(2-酬基-1，4-二氮-2H-p奎吐p林-3-基）-六氮ρ比咬-1-基]-丁-1，4-二酮 (82)
厂-\ /P
OCX 2-(3,4-二甲基-爷基）-l-[4-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊-1·基）-六 氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基）-六氫 口比1-1-基]-丁 -1，4- —•酉同 88674 -54- 200427681
4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4唑啉-3-基）-六氫吡啶小羧酸{1-(3,4-二甲基-爷基）-2-[4-(4-甲基-7T氮p比17井-1-基氨p比淀-1-基]-2-酉同基-乙基}-酿胺 (84)
4-(2·酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小羧酸{1-(3,4-二甲基-苄基）-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊-1-基]-2-酉同基-乙基}-酿胺
4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小羧酸[1-(3+二甲基-苄基）-2-(Γ-甲基-[4,4f]雙六氫吡啶基小基）-2-酉同 基-乙基]-醯胺
88674 -55- 200427681 2-(3,4-二乙基-字基）-l-[4-(4-甲基-六氫p比喷小基）-六氫p比咬 小基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫奎也p林-3-基）·六氫p比淀-1-基 ]-丁 -1，4-二酮
2-(3,4_二乙基·爷基）-1_[4-(1-甲基-六氫说淀_4_基）-六氫p比畊 -1-基]-4-[4-(2-g同基-1，4-二氫-2Η-τ查峻p林-3-基）-六氫峨淀-1-基 ]-丁 -1，4-二酮
{l’-[4-g同基·4-[4-(2-酮基·》1，4-二氫-2H_p奎吐p林各基）-六氫p比淀 -1-基]-2-(5,6,7,8-四氫-萘-2_基甲基>丁醯基]_[4,4，]雙六氫吡 啶基-1-基卜醋酸甲酯 (89) {144-S同基-4-[4·(2-酮基-1，4_二氫-2H_喳唑啉各基）_六氫吡啶 -1-基]-2-(5,6,7,8-四氫-審-2-基甲基）_丁醯基H4,4，]雙六氫吡 啶基-1-基卜醋酸 -56- 88674 200427681
(1’-{2-氮印-5-基甲基-4-嗣基-4-[4-(2-酬基-1，4-二氮-2H-p奎口坐 淋-3-基）-ττ氮卩比淀-1-基]-丁酿基}-[4,4]雙穴氣卩比淀基-1-基 )_醋酸甲酯 (91)
((Γ-{2-氫茚-5-基甲基-4-酮基_4-[4-(2-酮基二氫-2Η-喳唑 淋-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁醯基}-[4,4’]雙六氫吡啶基-1-基 )-醋酸
1-[4_(4-甲基-六氫呔畊-1-基）-六氫吡啶小基]·4-[4-(2-酮基-1，4-二氮-2Η-峻坐ρ林-3-基）-ττ氮卩比淀-1-基]-2-(5,6,7,8-四星ι -奈 -2-基甲基）-丁-1，4-二酮
88674 -57- 200427681 1-(Γ-甲基-[4,4，]雙六氫口比啶基小基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫_ 2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小基]-2-(5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲 基）-丁-1，4-二酮 (94)
2-氮印-5-基甲基-l-[4-(4-甲基-7T氨卩比命-1-基）-六氮卩比淀-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉各基）-六氫吡啶小基]- 丁-1,4-二酮
2-氫茚-5-基甲基小(1’-甲基-[4,4’]雙六氫吡啶基小基）冰[4-(2-酉同基-1，4-二氮-2Η-ρ奎嗤琳-3-基）-六氮口比淀-1-基]-丁 -1，4-二酮 (96)
2H·^奎唆淋-3-基）-六氫说淀小基]-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四 氫-莕-2-基甲基）-丁 -1，4-二酮 88674 -58- 200427681
l-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）_六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-21^奎峻淋-3-基）-六氫叶1：淀-1-基]-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）-丁 -Μ-二酮
1_[1，4’]雙六氫吡啶基-Γ-基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉 -3-基）-六氫吡啶小基]-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-莕-2-基 甲基）-丁-1，4-二酮
4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氣-1，3-苯并二氣七圜-3-基）-六氮7比咬小 羧酸{(幻小(3,4_雙_五氟乙基基>2-[4·(4-甲基-六氫吡_ 1-基）-六氫吡啶-1_基]ϋ同基_乙基}-醯胺 (100)
CH, 88674 >59. 200427681 4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氣七圜-3-基）-六氮卩比症-1-羧酸{(R)-l-(3-乙基斗甲基-苄基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基氯p比淀-I-基]-2-酉同基-乙基}-酸胺 (101)
4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氣七圜-3_基）-7^鼠7比淀-1-羧酸（R)小(3,4-二乙基-苄基）-2-酮基-2-(4-六氫吡畊小基-六 氮p比淀-1-基）-乙酉旨 (102)
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小 瘦酸（R)-l-(3,4-二乙基-卞基）-2-[4-(1-乙基鼠p比淀-4-基）_ 六氫吡畊小基>2-酮基-乙酯 (103)
4-(2-i同基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氣七圜-3-基）-六氮？比淀-1-複酸（R)-2-酉同基-2-(4-ττ氮口比口井-1-基-六氮口比症-1-基）-1-(5,6,7,8-四氫-奈-2-基甲基）-乙酉旨 88674 -60- (104)200427681
(S)-2-(3,4-二乙基-苄基）-4-[4-(2_酮基-1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二 氮七圜各基）-六氫吡啶小基]小(4-六氫吡啡小基-六氫吡 啶-1-基）-丁 -1,4-二酮 (105)
(S)-2_(3,4-二乙基-苄基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜各基）-六氫吡啶小基]小(4-六氫吡啶-4-基-六氫吡 口井-1-基）-丁 -1，4-二酬 (106)
(S)-2-(3,4-二乙基-卞基）-1-[4-(1-甲基-7T 鼠 17比淀-4-基）-ττ 鼠 吡畊小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基 )-六氫ρ比淀-1-基]-丁 -1,4-二酮 (107)
〇
88674 -61 - 200427681 (S)-2-(3,4-二乙基-苄基）小[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-六氫 外匕淀-1-基]-4_[4-(2-S同基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二魏^七圜-3-基 )-六氫p比淀-1-基]-丁 -1，4-二酮
⑸-1-[1，4’]雙:ΓΤ氯ρ比咬基-1’-基-2-(3,4-二乙基-卞基）-4-[4_(2-酉同 基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氣七圜-3-基）-7^鼠0比咬-1-基]-丁· 1，4-二酮
4-(2-酬基-1，2,4,5-四氯-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氣被症-1-羧酸{(R)-l-(3,4-雙-三氟甲基基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）_5:氫卩比淀-1-基]-2·嗣基-乙基}-酸胺
(S)-2-(3,4-雙-二氣甲基-卞基）小[4-(4-甲基-六氯口比p井小基）_ 六氫吡啶-1-基H-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜 -3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -i，4-二酮 88674 -62- 200427681
4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫t?比淀-1-羧酸(R)]-(3,4-雙-三氟甲基4基）-2-卜(4·甲基_六氫吡畊小 基）-六氫吡啶小基]-2-酮基-乙酯
(S)-2-(3,4-二乙基-爷基）-卜(4-二甲胺基鼠p比咬-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫说啶-1-基]-丁 -1，4-二酮
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-竣酸（R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2_(4-二甲胺基-六氫p比咬小基 )-2-嗣基-乙酉旨 88674 -63 - 200427681
4-(2-嗣基_1，2,4,5-四氣-1，3-苯并二氣七園-3-基）-7^氮峨淀-1-幾酸[(R)-2-(4-胺基-六氮ρ比淀-1-基）-l-(3,4-二乙基-卞基）-2_ 酮基-乙基]-醯胺
4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小羧酸[2-[1，4] 雙六氯p比淀基基-l-(3,4-二甲基-卞基）-2-酬基-乙基]-酿胺
(S)-2-(3,4-二乙基-卞基）-1-(1/-甲基-4,4’_雙7T氮1^比淀基-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶 小基]-丁-1，4-二酮 (117)
88674 -64- 200427681 (S)-l-4,4f-雙六氫吡啶基小基-2-(3,4-二乙基-苄基）-4-[4-(2-酮 基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫外(:淀-1-基]-丁-1，4-二酮 (118)
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氬-1，3_苯并二氮七圜_3_基）_六氫p比淀-1-羧羧-酸-{(R)-l-(4-乙基-3-三氟甲基基）-2-[4-(4-甲基-六氫 口比哨* -1-基）-ττ氫卩比淀-1-基]-2-酮基-乙基]醯胺 (119)
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）_六氫吡啶小 羧酸-{(R)-l-(4-乙基-3-三氟甲基-爷基）_2-[4-(1-甲基-六氫吡 淀-4_基）-六氫ρ比呼-1-基]-2-酮基-乙基}_酿胺 (120)
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基六氫吡啶小 羧酸-[XR)-l-(4-乙基-3-三氟甲基-竿基）_2-(ι，_甲基_4,4，_雙六 氫p比症基-1-基）-2-嗣基-乙基]-驗胺 88674 -65 - (121)200427681
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫说症-1-羧酸-[(R)-2-l，4’_雙六氫吡啶基-r-基-1-(4-乙基各三氟甲基-卞基）-2-銅基-乙基]-酿胺 (122)
4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氯-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-77氮？比咬-1-叛酸-[(R)-2-(4-二甲胺基-六氯p比淀-1-基）-1-(4-乙基-3-二氟 甲基-卞基）-2-酉同基-乙基]-酿胺 (123)
4_(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小 叛酸-{(R)-l-(3-乙基-4-三氣甲基-卞基）-2-[4-(4-甲基-六鼠ρ比 口井-1-基）-六氮p比咬-1-基]-2-嗣基-乙基}-驢胺 (124)
88674 -66- 200427681 4-(2-酉同基_1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-7^氮^2比淀-1-複酸-{(R)-l-(3-乙基-4-三氣甲基基）-2-[4-(l-甲基-7T氮口比 淀-4-基）-六氫p比呼-1-基]-2-酮基-乙基}-醢胺 (125)
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1-羧酸-[(R)小(3-乙基-4-三氟甲基-苄基）-2-(Γ-甲基-4,4’-雙六 氮p比淀基-1-基）-2-嗣基-乙基]-酸胺 (126)
4-(2-嗣基1，2,4,5-四鼠-1，3-冬并二氮七園-3-基）-7^氮7比咬-1-羧酸-[(R)-2-l，4’_雙六氫吡啶基基-1-(3-乙基斗三氟甲基-卞基）-2-酬基-乙基]-酿胺 (127)
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-二甲胺基·六氫吡啶-1-基）-1-(3-乙基-4-三氟 甲基-苄基>2-酮基-乙基]-醯胺， 88674 -67- 200427681 其對掌異構物、非對映異構物及鹽，而以下化合物 ⑴ ‘(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小 羧酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-节基）-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶斗基）-六氫吨呼-1-基]-2-酮基·乙基}-酸胺， (2) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-i，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1- 羧酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-竿基）-2-[4-(4-甲基-六氳吡畊小基）_ ττ氫p比淀小基]-2-綱基-乙基酸胺， ⑶ 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小 叛故-[1-(3,4-一^乙基_窄基）-2-(1’-甲基-4,4’-雙六氫ρ比淀基-1_ 基）-2-@同基-乙基]-酿胺， (4) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫？比淀-1-叛酸-[2-l，4f-雙六氫峨淀基-Γ-基-i-(3,4-二乙基-字基）-2-酮 基-乙基]-酸胺， (5) 4-(2_酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫p比淀-1-竣酸-[1-(3,4-二乙基-爷基）-2-酮基-2-(4-ρ比淀-4_基-六氫π比啡 -1嶋基)-乙基]-醯胺， ⑹ 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-p奎峻p林-3-基）-六氫II比咬小叛酸-{1- (3,4-二乙基-芊基）-2-[4-(4-甲基-六氫叶^畊小基）_六氫说咬_ 1-基]-2-酮基·乙基}-醯胺， ⑺ 4-(2-S同基-1，4·一氫奎峻淋-3-基）-六氫ρ比咬小幾酸-{ΐ_ (3,4-二乙基-芊基）-2-[4-(1-甲基-六氫ρ比淀冬基 >六氫地畊_ 1-基]-2-酮基-乙基}-醯胺， (8) 4-(2-酬基-1，2,4,5-四風-1，3-冬并一氮七圜-3_基）-六氣p比淀-1- 羧酸-Ρ>Κ3,4-二乙基-节基）-2-(4_二甲胺基·六氫吡啶小 88674 -68- 200427681 基）-2-嗣基-乙基]-酿胺， (9) 4_(2_酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3_基）_六氫吡啶小 羧酸-[(R)-l-(3,4-二乙基-苄基>2-酮基-2-(4-全氫-一氮七圜 烯-1-基-六氫吡啶-1-基）-乙基]-醯胺， (10) 4_(2’基-1，2,4>四氫-I，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡淀小 幾酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(4-甲基-全氫_1，4_二氮七 圜-1-基）-六氫p比咬-1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (11) 4-(2-酮基-^^-四氯-:^-苯并二氮七圜各基彡-六氫峨淀小 羧酸-_-1·(3,4-二乙基-字基）-2-(1，_甲基-4,4，-雙六氫吡啶基 小基）-2_銅基-乙基]_酸胺， (12) 4_(2_酮基-U2A5-四氫-1,3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小 1¾. fei -{(R)-1-(3,4- 一 乙基-卞基）_2-[4-(8-甲基-8-氮-雙環并 [3.2.1]辛-3-基）-六氫叶匕畊-1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (13) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1_ 羧酸-[(R)小(3,4-二乙基基）-2-酮基-2-(4-六氫吡畊-1-基_ 7T氮卩比淀-1-基）-乙基]酿胺， (14) ‘(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫峨淀-1_ 羧酸-[(R)-2_[4-(4-乙醯基-六氫吡啡小基）-六氫吡啶-l_基]七 (3,4-二乙基-字基）-2-酉同基-乙基]-酸胺， (15) 4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-1，2,4-三唑小基）-六氫吡啶-1-羧 酸-{(R)-l-(3,4-二乙基基）-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-六 氮p比p井-1-基]-2-酉同基-乙基}-驢胺， (16) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉各基）-六氫吡啶小羧酸-{(R)-1-(3,4-二乙基-苄基）-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊 88674 -69- 200427681 -1-基]-2-酮基-乙基}-醯胺， (17) 4-(2-網基-1，2-二氫_咪唑并[4,5-c]喹啉各基）-六氫吡啶-1邊 酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4_(1-甲基_六氫吡啶冰基）_六 氩吡畊-1-基]-2-酮基-乙基}-醯胺， (18) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小 竣酸-[(R)-2-[4-(4-環丙基甲基-六氫咐畊_ι·基）_六氫？比咬+ 基]小(3，4-二乙基-爷基）-2-酮基-乙基]-醯胺， (19) ‘(2-酮基-1，2-二氫-4H-嘧吩并[3,4-d]嘧啶-3-基）-六氫吡啶]· 幾-{〇El)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(1-甲基_六氫p比淀冰基）· 六氫吡畊-1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (20) 4-(2·酮基-1，4_二氫-2Η-Ρ塞吩并[3,2-d]喊淀-3-基）-六氫ρ比淀-1_ 叛酸-{(R)小(3,4-二乙基-宇基）-2-[4-(1·甲基-六氫p比淀》4_基）一 六氮p比呼小基]-2_酉同基-乙基]-酸胺， (21) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小 叛酸-[(R)-l-(3,4-二乙基·爷基）-2-嗣基-2-(4-四氫咐;p各-1-基_ 六氮1^比咬小基）-乙基]-驢胺， (22) 4-(2-S同基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氮咐》咬+ 叛酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(4-乙基氲口比啡_1_基）_ 六氮？比淀-1-基]-2-嗣基-乙基}-酿胺’ (23) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶+ 叛酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-卞基）-2-[4-(4-異丙基氣p比呼-1一 基）-六氮p比淀基]-2-嗣基•乙基}-酿胺’ (24) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫晚啶-1_ 羧酸-[(R)-2-l，4，-雙六氫吡啶基-Γ-基小(3,4-二乙基基 88674 -70- 200427681 酉同基-乙基]-酿胺， (25) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3-基）-六氫吡啶小 羧酸-[(R)-l-(3,4-二乙基-爷基片酮基吡啶冰基_六氫 p比哨* -1-基）-乙基]-酿胺， (26) ‘(2-酮基-1，2,4,5-四氳-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小 羧酸-[⑻小(3,4-二乙基-爷基）_2·酮基_2_(3,4,5,6-四氫_2H-4,4，-聯ρ比淀基-1-基）-乙基]-酿胺， (27) 4-(2-酮基_1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氫吡啶-1-複酸-[(R)-l-(3,4-二乙基-字基）_2-(4_嗎福琳-4-基-六氫p比咬一 1-基）-2-嗣基-乙基]-酿胺， (28) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）_六氫吡啶-1_ 羧酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(1_乙基-六氫吡啶_4_基）· 六氫？比p井-1-基]-2-酮基-乙基卜酿胺， (29) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜冬基）_六氫说淀小 竣酸-[(R)-2-(4-二乙胺基甲基-六氫外1：淀-1-基）-1-(3,4-二乙基 -芊基）-2-酮基-乙基]-醯胺， (30) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜；基>六氫吡啶小 致酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(1-甲基-六氫p比咬-4-基）- [1，4]二氮七圜小基]-2-酮基•乙基酿胺， (31) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫p比淀小 羧酸-{(R)小(3,4_二乙基-爷基）-2-〇(4_甲基-六氫吡畊小基）-一氮四圜小基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (32) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七園_3_基）_六氫吡啶小 叛酸-[(R)小(3，4-二乙基-爷基）-2-酮基-2-(4-六氫P比症-4-基- 88674 -71 - 200427681 ττ氫p比_ -1-基）-乙基]-酿胺， (33) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫]，3-苯并二氮七圜_3_基）_六氫吡啶小 羧酸-[(R)-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基 >六氫吡啶+基]-2_酉同 基-l-(5,6,7,8-四氫-蕃-2-基甲基）-乙基]_醯胺， (34) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-l，3-苯并二氮七圜冬基）_六氫吡啶小 羧酸-[(R)-2-[4-(l-甲基_六氫吡啶冰基）_六氫吡畊+基峰酉同 基-l-(5,6,7,8-四氬-茶-2-基甲基）-乙基]_醯胺， (35) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫]，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶—μ 羧酸-[(R)-2-酮基-2-(4-六氫吡啶冰基-六氫吡呼小基）小 (5,6,7,8-四氫-茶-2-基甲基）-乙基]_醯胺， (36) 4-(2.基-1，2,4,5-四氫]，3_苯并二氮七圜士基）_六氫吡啶 羧酸-[(R)-2-酮基-2-(4-六氫吡畊_1_基-六氫吡啶小基） (5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）-乙基]-醯胺， (37) 4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉各基）-六氫吡啶-μ羧 酸-[(R)-2_[4-(l-甲基-六氫吡啶冰基）_六氫吡畊+基]-2項同基 -1-(5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）-乙基]_醯胺， (38) 4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-3-基）-六氫吡啶小羧 酸-[(R)-2-[4-(4-芊基-六氫吡畊-1_基 >六氫吡啶+基]-2_酮基 -l-(5,6,7,8-四氫U-基甲基）-乙基 >醯胺， (39) 4_(2_酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5〇喳啉各基）-六氫吡啶-1-羧 酸-[(R)-2-酮基1(4-六氫吡畊+基_六氫吡啶小基）小(5,6,7,8_ 四氫-茶-2-基甲基）-乙基]-醯胺， (4〇) 4_(5_酮基_3苯基_4,5_二氫-[I，2,4]三唑·丨_基）_六氫吡啶+幾 酸-[(R)4[4-(l_甲基-六氫吡啶斗基）_六氫吡畊小基]_2删基 -72- 88674 200427681 -1-(5,6,7,8_四氫-莕-2-基甲基）-乙基]-醯胺， (41) 4-(5-酉同基-3-苯基-4,5-二氫-[1，2,4]三峻-1-基）-六氫叶匕淀-1-幾 酸-[⑻-2-酮基冬(4-六氫吡畊小基-六氫吡啶-1-基）-1-(5,6,7,8-四氫-莕_2_基甲基）-乙基]-酿胺， (42) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫？比咬-1-羧酸（R)-l-(3,4-二乙基-苄基）-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶斗基）-六氣17比17井-1-基]-2-@同基-乙醋， (43) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小 φ 幾酸-[(R)-2-(4—氮四圜-1-基-六氫π比症小基）小(3,4-二乙基 -爷基）-2-酮基-乙基]•"醯胺， (44) {4-[l-((R-3-(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）-六氫吡啶小羰基]-胺基}-丙醯基）-六 氫吡啶-4-基]-六氫吡啡-1-基卜醋酸， (45) {4-[H(R)-3-(3,4·二乙基-苯基）-2·{[4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并 [4,5-c]邊琳各基）-六氫外匕淀_1 一羰基]-胺基卜丙醯基）-六氯口比 啶-4-基]-六氫吡畊小基卜醋酸乙酯， φ (46) 〇(⑻各(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2_酮基-1，2-二氫_咪唑并 [4,5-c] 口奎口林-3-基)-六氫吡啶小羧基]-胺基卜丙醯基)-[4,4丨]雙 穴氮卩比咬基_1_基]-醋酸乙酉旨， (47) {4-[1-(⑻-3-(3,4_二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并 [4,5-c]口奎琳-3-基）-六氫外匕淀-1-羰基]-胺基}-丙酸基）-六氫口比 淀-4-基]-六氮？比吨-1-基}-醋酸， (48) 4-(2-酮基-1，2-二氫-咪嗤并[4,5-c]峻淋-3-基）-六氫p比淀_1_複 -{(R)-l-(3,4-二乙基-窄基）-2-[4-(4-甲基-六氫ρ比味-1-基）-六 88674 -73- 200427681 氫吡啶-1-基]-2侧基-乙基卜醯胺， (49) N_[l-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2_[4-(1-甲基-六氫吡啶 _4_基）-六氫吡畊-1-基>2-酮基-乙胺基}小[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基 >六氫吡啶小基]-亞甲（z)-基]-氰胺 j (50) N-[l-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-六氫吡啶-1-基;μ2-酮基-乙胺基}-1-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-亞甲（Z)-基]-氰胺， (51) 雙六氫吡啶基-1’-基小(3,4-二乙基-爷基）-2-酮基•乙胺基]-1-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-亞甲（Z)-基]-氰胺， (52) 2-(3,4-二甲基-苄基）小[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊 -1-基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉各基）-六氫吡啶小基 ]-丁 -1，4-二嗣， (53) 2-(3,4-二甲基-爷基）小[4-(4-甲基-六氫\2比0井-1-基）-六氫外匕淀 -1-基]-4-[4-(2-嗣基-1，4-二氮-2Η-ρ奎峻淋-3-基）-六氮p比淀-1-基 ]-丁 -1，4-二酮， (54) 2-(3,4-二甲基-爷基）-1-[4-(4-乙基-六氫P比呼-1-基）-六氫p比淀 小基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-ρ奎嗤p林各基）_六氫p比淀小基 ]-丁 -1，4-二酮， (55) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉_3_基）-六氫吡啶小羧酸-{1-(3,4-二甲基-苄基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-丨-基）_六氫吡啶-1-基]-2-酮基-乙基}-醯胺， (56) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑淋各基）_六氫吡啶-1-羧酸-{1- 88674 -74- 200427681 (3,4-二甲基-爷基）_2-[4-(l-甲基-六氫吡啶基）_六氫吡畊-1-基]-2-嗣基-乙基}-酿胺， (57) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶-μ羧酸-[i_ (3,4-二甲基夺基）-2-(1’-甲基-[4,4’]雙六氫吡啶基小基）_2_酮 基-乙基]"酿胺， (58) W-二乙基-爷基）-1_[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）_六氫吡啶 -1-基]-4-[4-(2-g同基-1，4-二氫-2H-p奎唑琳-3-基）-六氫吡啶_1_基 l· 丁-1，4-二酮， $ (59) 以3,4-二乙基-爷基）小[4-(1_甲基-六氫吡啶冬基）_六氫吡畊 -1-基]_4-[4_(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉_3_基 >六氫吡啶小基 ]-丁-1,4-二酮， 其對掌異構物、非對映異構物及鹽為特佳。 —通式（I)化合物係藉原則上已知之方法製成。下述方法已証 貫對製備根據本發明之通式(1)化合物是特別令人滿意的： ()ι為1備通式①化合物，其中x表示氧原子或基團， 且^至於均如前文定義，其附帶條件是，此等基團未含有 籲 任何自由態羧酸官能基： 使通式如下之六氫吡啶類
5 (III) 其中R1係如前文定義， 88674
G
G ,(IV) -75- 1 與通式如下之碟酸衍生 200427681 、m♦坐！二 ㈣核性基圏，較佳為苯氧基 美四m 三峻小基、三氯基甲氧基或二酮 二四广…基氧基，其附帶條件是叉表靖基 (Π)與通式如下之碳酸衍生物 / ，（ιν) Λ 其中Α表π氧原子，且μ示離核性基團，其可為相同或不 同，較佳為氯原子或對肖基苯氧基或三氯基甲氧基，其附 f條件是X表示氧原子， 及與通式如下之化合物反應
,(V) 其中X表示氧原子或-NH基團，且Y、z' R2&R3均如前文定 義，其附帶條件是，R2與R3未含有任何自由態羧酸，任何 其他自由態一級或二級脂族胺官能基或任何其他自由態羥 基官能基。 基本兩步驟反應通常係以單鍋方法進行，其中，在第一個 步驟中’較佳係使兩種成份（III)或（V)之一與等莫耳量之通式 (IV)碳酸衍生物，在適當溶劑中，於較低溫度下反應，然後 添加至少等莫耳量之其他成份（111)或，並在較高溫度下完 成反應。與雙-(三氯甲基）-碳酸酯之反應較佳係於至少2當量 88674 -76 - 200427681 (以雙-(三氯甲基）-碳酸g旨為基準）之三級驗存在下進行，例 如三乙胺、N-乙基二異丙基胺、吡啶、1，5-二氮雙環并-[4.3.0]-壬-5-烯、1，4-二氮雙環并ρ·2·2]辛烷或1，8-二氮雙環并-[5A0]-十 一 -7-烯。所使用且應為無水之溶劑，可為例如四氫吱喃、 二氧陸圜、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-四氫吡 咯酮、1，3-二甲基-2-咪唑啶酮或乙腈，而若使用碳酸雙-(三氯 甲基）-酯作為羰基成份，則無水氯化烴類，例如二氯甲烷、 1，2-二氣乙烷或三氯乙烯係為較佳。關於第一個反應步騾之 反應溫度，係在-30°C與+25°C之間，較佳為-5°C與+l〇°C之間， 關於第二個反應步驟，係在+15°C與所使用溶劑之沸點溫度 之間，較佳係在+20°C與+70°C之間（亦參閱：H· A· Staab與W· Rohr， ffSynthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)n5 Neuere Methoden der PraparativenOrganischenChemie，第 V 卷，第 53-93 頁，VerlagChemie， Weinheim/Bergstr·，1967 ; P. Majer 與 R.S. Randad，J· Org. Chem· 59，第 1937-1938 頁（1994); Κ· Takeda，Υ· Akagi，A· Saiki，T. Sukahara 及 H. Ogura， Tetrahedron Letters 24 (42)，4569_4572 (1983)) ; S.R· Sandler 與 W. Karo ’’ 有機官能基製備n，第Π卷，S· 223-245, Academis出版社，New York 1971) 〇 (b) 為製備通式（I)化合物，其中X表示亞甲基，且R1至R3 均如前文定義，其附帶條件是，此等基團未含有任何自由 態羧酸及/或其他自由態一級或二級脂族胺官能基： 使通式如下之羧酸 88674 -77- 200427681 Υ τ
其中Υ、Ζ、R2及R3均如前文定義，偶合至通式如下之六氫 ρ比淀 r1^^nh ，(叫 其中R1具有前文所予之意義。 此偶合較佳係使用得知自肽化學之方法進行（參閱例如 Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie 第 15/2 卷），例如使用 碳化二亞胺，譬如二環己基碳化二亞胺（DCC)、二異丙基碳 化二亞胺（DIC)或乙基-(3-二甲胺基丙基）-碳化二亞胺、〇-(1Η-苯并三唑小基）-Ν，Ν-Ν’，Ν’-四甲基錁六氟磷酸鹽（HBTU)或四氟硼 酸鹽（TBTU)或六氟磷酸1Η-苯并三唑小基-氧基-參-(二甲胺基）-鱗（ΒΟΡ)。藉由添加1-羥基苯并三唑（HOBt)或3-羥基-4-酮基-3，Φ 二氫-1，2,3-苯并三畊（HOObt)，可增加反應速度。偶合通常係 以等莫耳量之偶合成份以及偶合試劑，在溶劑中，譬如二 氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基乙 醯胺（DMA)、N-甲基四氫吡咯酮（NMP)或其混合物，及在-30 與+30°C，較佳係在-20與+25°C間之溫度下進行。若必要則較 佳係使用N-乙基-二異丙基胺（DIEA)(Hunig氏驗）作為另一種輔 助驗。 88674 -78- 200427681 使用所謂酐程序作為進一步偶合方法，以合成通式（1)化合 (亦參閱：M. Bodanszky，，，肽化學丨，，Springer-Veriag 1988,第 58_59 頁，M· Bodanszky/，肽合成之原理”，Springer-Verlag 1984,第 21-27 頁） 。混合奸程序之Vaughan變型為較佳（J R. Vaughan Jr.，L Amer. s%· 73, 3547 (1951))，其中欲被偶合之通式（vp羧酸與碳酸單異 丁醋之混合酐，係使用氯碳酸異丁酯，於譬如4-甲基-嗎福 淋或木乙基嗎福啉之鹼存在下獲得。此混合酐之製備，及與 胺類之偶合，係以單鍋方法，使用上文所提及之溶劑，並 在-20與+25。(：，較佳係在〇°c與+25°C間之溫度下進行。 (c)為製備通式（I)化合物，其中X表示亞甲基，且R2與R3 均如前文定義，其附帶條件是，此等基團未含有任何自由 態一級或二級胺： 使通式如下之化合物 Υ Ζ
其中Υ、Ζ、R2及R3均如前文定義，其附帶條件是，R2與汉3 未含有任何自由態一級或二級胺，且Nu表示脫離基，例如 鹵原子’譬如氣、溴或碘原子，在烷基部份中具有1至1〇個 碳原子之垸基磺醯基氧基，苯基磺醯基氧基或莕基磺酿基 氧基’視情況被氯或溴原子，或被甲基或硝基單-、— 三取代，而取代基可為相同或不同，1H-咪唑小基，比咬 88674 •79- 200427681 1-基’視情況在碳骨架中被一或兩個甲基取代，1ΗΊ‘三嗤 -1-基、1H-1，2,3-三唑小基、1H-1，2,3,4-四唑小基、乙烯基、块丙 基、對-硝基苯基、2,4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯苯基 、五氟苯基、哌喃基或吡啶基、二甲胺基氧基、2(1H>_基 峨咬-1-基-氧基、2,5_二酮基四氫吡咯小基氧基、鄰苯二甲酿 亞胺基氧基、1H-苯并-三唑小基氧基或疊氮化基團， 與通式如下之六氫吡啶偶合 ^ΝΗ ,(ΙΙΙ) 其中R1係如前文定義。 反應係於Schotten-Baumann或Einhom條件下進行，意即諸成 份係於至少一當量之輔助鹼存在下，在-50°C與+120°C間之溫 度下，較佳係在-UTC與+3(TC之間，及視情況於溶劑存在下 反應。所使用之辅助鹼較佳為鹼金屬與鹼土金屬氫氧化物 ，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，鹼金屬碳酸鹽， 例如礙酸鈉、碳酸_或碳酸铯，鹼金屬醋酸鹽，例如醋酸 鈉或鉀，以及三級胺類，例如吡啶、2,4,6_三甲基吡啶、喹 啉、三乙胺、N-乙基-二異丙基胺、队乙基_二環己基胺、4,4_ —氮雙環并[2.2.2]辛烷或ι，8-二氮雙環并[5·4 〇]^---7-烯，所使 用之溶训可為例如二氣甲烷、四氫咬喃、1，4_二氧陸圜、乙 腈、二甲基甲酿胺、二甲基乙酿胺、队甲基·四氫料酬或 其/m合物，右使用鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳 酸鹽或醋酸鹽作為輔助驗，則亦可將水添加至反應混合物 中，作為共溶劑。 88674 -80- 200427681 (d) 為製備通式（I)化合物，其中所有基團均如前文定義： 使通式如下之幾酸
,(VIII) 其中所有基團均如前文定義，與通式HNR2R3胺偶合，其中R2 與R3均如前文定義，其附帶條件是，其未含有任何自由態 羧酸及/或其他自由態一級或二級脂族胺官能基。 此偶合較佳係使用得知自肽化學之方法進行（參閱例如 Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，第 15/2 卷），例如使用 碳化二亞胺，譬如二環己基碳化二亞胺（DCC)、二異丙基碳 化二亞胺（DIC)或乙基-(3-二甲胺基丙基）-碳化二亞胺、〇-(1Η-苯并三唑小基）-N，N-N’，N’-四甲基錁六氟磷酸鹽（HBTU)或四氟硼 酸鹽（TBTU)或六氟磷酸1H-苯并三唑小基-氧基-參-(二甲胺基）-銹（BOP)。藉由添加1-羥基苯并三唑（HOBt)或3-羥基-4-酮基-3，车 二氫-1，2,3-苯并三畊（HOObt)，可增加反應速度。此偶合通常 係以等莫耳量之偶合成份以及偶合試劑，在溶劑中，譬如 二氯甲烷、四氫吱喃、乙腈、二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基 乙酿胺（DMA)、N-甲基四氩峨嘻酮（NMP)或其混合物，及在-30 與+3(TC，較佳係在-20與+25°C間之溫度下進行。若必要則較 佳係使用N-乙基-二異丙基胺（DIEA)(Hunig氏驗）作為另一種輔 88674 -81 - 200427681 助驗。 使用所謂酐程序作為進一步偶合方法，以合成通式（i)化合 物（亦參閱：M· Bodanszky，π 肽化學"，Springer-Verlag 1988，第 58-59 頁；M· Bodanszky，’’ 肽合成之原理"，Springer-Verlag 1984,第 21-27 頁） 。混合程序之Vaughan變型為較佳（1見\^1^1^11允，了.八11161：.0^111· Soc. 73, 3547 (1951))，其中欲被偶合之通式（VI)羧酸與碳酸單異 丁酯之混合酐，係使用氯碳酸異丁酯，於譬如4-甲基-嗎福 啉或4-乙基嗎福啉之鹼存在下獲得。此混合酐之製備，及與 胺類之偶合，係以單銷方法，使用上文所提及之溶劑，及 在-20與+25°C，較佳係在〇°C與+25°C間之溫度下進行。 (e) 為製備通式〇〇化合物，其中R1係如前文定義，其附帶 條件是，沒有任何自由態一級或二級胺存在： 使通式如下之化合物
其中所有基團均如前文定義，且Nu表示脫離基，例如鹵原 子，譬如氯、溴或碘原子，在烷基部份中具有1至10個碳原 子之燒基績醯基氧基，苯基磺醯基氧基或莕基績酿基氧基 ，視情況被氯或溴原子，被甲基或硝基單-、二-或三取代 ，而取代基可為相同或不同，1H-咪唑小基，1H-吡唑-1-基， 88674 -82 - 200427681 視情況在碳骨架中被一或兩個甲基取代，1H_1，2,4-三唆小基 、1H-1，2,3-三峻小基、1H-1，2,3,4-四唑-μ基、乙晞基、炔丙基、 對-硝基苯基、2,4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯苯基、五 氟苯基、哌喃基或吡啶基、二甲胺基氧基、2(1Η).基吡啶小 基-氧基、2,5-二酮基四氫ρ比咯小基氧基、鄰苯二甲醯亞胺基 氧基、1Η-苯并-三嗤-1-基氧基或疊氮化基團， 與通式HNR2R3胺偶合，其中圮與圮均如前文定義，其附帶 條件是，沒有任何自由態羧酸及/或其他自由態一級或二級 脂族胺官能基存在。 反應係於Schotten-Baumann或Einhom條件下，意即諸成份係 於至少一當量之輔助鹼存在下，在-5(rc與+12(rc，較佳係在_ 10°c與+30°c間之溫度下，及視情況於溶劑存在下反應。所使 用 < 輔助鹼較佳為鹼金屬與鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧 化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉 碳酸_或碳酸铯，驗金屬醋酸鹽，例如醋酸鈉或_，以 及三級胺類，例如吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺 、N-乙基-二異丙基胺、N-乙基-二環己基胺、1A二氮雙環并 [2.2.2]辛烷或丨，8_二氮雙環并[5 4 〇]十一尽烯，所使用之溶劑可 為例如二氯甲烷、四氫呋喃、丨，4_二氧陸圜、乙腈、二甲基 甲醞胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-四氫吡咯酮或其混合物； 若使用鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽或醋酸 鹽作為辅助驗，則亦可將水添加至反應混合物中，作為共 根據本發明之新穎通式（I)化合物含有一或多個對掌中心 88674 200427681 "" 有兩個對掌中心，則化合物可以兩對非對映異構對 ' 式存在。本發明係涵盍個別異構物以及其混合物 :非對映異構物可根據其不同物理-化學性質，例如自適當 =劑藉由分級結晶，使用對掌性或較佳為非對掌固定相， 藉由高壓液相或管柱層析分離。
^通式（I)所涵蓋之外消旋物，可例如藉由HPLC，於適當 對掌固定相（例如ChiralAGp、ChiralpakAD)上分離。含有鹼性 ^酸性官能基之外消旋物亦可經由非對映異構光學活性鹽 分離，其係在與光學活性酸，例如（+)或（-)-酒石酸、㈩或（_)_ 一乙醯基酒石酸、㈩或（_)_酒石酸單曱酯或㈩-樟腦磺酸，或 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ (R).(+H^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ (s)_ 番木鰲驗反應時製成。 根據分離異構物之習用方法，係使通式(1)化合物之外消旋 :與上文所提及之光學活性酸或鹼之一，以等莫耳量，在 溶劑中反應’而其所形成之結晶性、非對映異構、光學活
性鹽係利用其不同溶解度分離。此反應可在任何類型之溶 劑中進行，其條件是以鹽之溶解度觀之，其係足夠不同。 車乂佳係使用甲醇、乙醇或其混合物，例如比例為％ : 5〇體積 比1後’使各光學活性鹽溶於水中，以㉟，譬如礙酸納 或碳酸鉀’或以適當酸’例如稀鹽酸或甲烷磺酸水溶液小 心中和，且依此方式，其相應之自由態化合物係 形式獲得。 由、式I化口物所涵蓋之單獨(R)<⑻冑掌異構物或兩， 學活性非躲異構物之混合物，亦可經由進行上述合成 88674 -84 - 200427681 使用適當反應成份，以（R)或（S)組態獲得。 若通式（III)起始化合物不為文獻上已知或甚至是市購可得 ，則其可根據WO 98/11128與DE 19952146中所述之方法獲得。 通式（IV)起始化合物係為市購可得。通式（V)化合物可藉由肽 化學師熟悉之方法，得自經保護之苯基丙胺酸與通式HNR2R3 胺類。 製備通式（V)光學上純化合物所需要之苯基丙胺酸衍生物 ，可藉由外消旋物分裂，製自通式如下之化合物
其中Y與Z均如前文定義，且R表示未分枝烷基，較佳為甲 基或乙基。 此外消旋物分裂可使用酵素方法進行，然而外消旋物只有 一種對掌異構物經轉變，然後，使用物理化學方法，較佳 係使用層析方法，將所製成之混合物分離。關於此步騾之 適當酵素系統，包括酵素 Alcalase 2.4 L FG (Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd)。接著，可使通式（X)化合物藉由肽化學師熟悉之 方法，轉化成通式（V)對掌異構上純化合物。 若在通式（V)化合物中之基團X表示氧原子，則用以合成所 需要之具有以下通式之羥基羧酸 88674 -85 - 200427681 Υ -7
其中Υ與ζ均如前文定義， 可製自通式（X)化合物，其附帶條件是R表示氫原子。 通式（XI)化合物可精由通式（X)化合物以適當重氮化^ 較佳為亞硝酸鈉，在酸性媒質中之重氮化作用而獲得 4 使用對掌異構上純之化合物，則獲得其相應之對掌異構4 純之羥基羧酸化合物，且在反應期間保有其組態。 上 獲得通式（XI)化合物之另一種方法，包括使以下化合物
,(XII) 、苄基溴化物或苄基 以通式如下之相應經取代苄基氯化物 碘化物烷基化 其中X表示氯
溴或碘原子’類似文獻上已知之方法
Michael 88674 -86 - 200427681 丁· Crimmins，Kyle A. Emmitte 與 Jason D. Katz，Org· Lett· 2, 2165-2167 [2000])。 然後，可藉由物理-化學方法，較佳係使用層析方法，將 所獲得之非對映異構產物分離。對掌性輔助劑之水解分裂 ，與通式HNR2R3胺類偶合，及使苄基保護基分裂，亦提供 獲取通式（V)對掌異構上純羥基羧酸化合物之方式。 通式（VI)起始化合物係例如經由使通式HNR2R3胺類與2-(烷 氧羰基甲基）-3-芳基-丙酸反應，接著以水解方式使烷基分裂 而獲得。所需要之2-(烷氧羰基甲基）-3-芳基-丙酸酸可類似文 獻上已知之方法製成（David A. Evans，Leester D.Wu，John J. M· Wiener， Jeffrey S. Johnson，David Η. B. Ripin 及 Jason S. Tedrow，J. Org. Chem. 64, 6411-6417 [1999] ; Saul G· Cohen 與 Aleksander Milovanovic，J. Am· Chem· Soc· 90, 3495-3502 [1968] ; Hiroyuki Kawano, Youichi Ishii，Takao lkariya， Masahiko Saburi，Sadao Yoshikawa，Yasuzo Uchida 及 Hidenori Kumobayashi， Tetrahedron Letters 28, 1905-1908 [1987])。通式（VIII)羧酸類一般可 根據WO 98/11128中所述之方法，製自可取得之起始物質。 所獲得之通式I化合物，若其含有適當鹼性官能基，特別 是關於醫藥用途，則可被轉化成其與無機或有機酸類之生 理學上可接受之鹽。適當酸類，包括例如鹽酸、氫溴酸、 構酸、硝酸、硫酸、甲燒績酸、乙燒績酸、苯續酸、對-甲 苯磺酸、醋酸、反丁晞二酸、琥珀酸、乳酸、苯乙醇酸、 蘋果酸、檸檬酸、酒石酸或順丁烯二酸。 再者，新穎式（I)化合物，若其含有羧酸官能基，則若需要 可被轉化成其與無機或有機鹼之加成鹽，特別是關於醫藥 88674 -87- 200427681 用途，成為生理學上可接受之加成鹽。關於此之適當鹼， 包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨、環己胺、二環己基胺 、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。 若通式〇〇化合物僅具有一個對掌性要件，則本發明係關於 外消旋物。但是，本申請案亦包括對映體之個別非對映異 構物對或其混合物，其係在若通式（I)化合物中有一個以上 之對掌性要件時獲得，以及構成上文所提及外消旋物之個 別光學活性對掌異構物。 亦被包含在本發明之主題事項之中者，係為根據本發明之 化合物，包括其鹽，其中一或多個氫原子係被氣置換。 新穎通式（I)化合物及其生理學上可接受之鹽，具有有價值 之藥理學性質，以其選擇性CGRP-拮抗性質為基礎。本發明 進一步關於含有此等化合物之醫藥組合物，其用途及其製 新穎通式I化合物及其生理學上可接受之鹽，具有CGRP-拮 抗性質，並在CGRP受體結合研究中展示良好親和力。此化 合物係在後文所述之藥理學試驗系統中顯示CGRP-拮抗性質。 進行下述實驗以証實上文所提及化合物對人類CGRP-受體 之親和力及其拮抗性質： A·使用SK-N-MC細胞（表現人類CGRP受體）之結合研究_
使SK-N-MC細胞在"Dulbecco氏變性Eagle培養基”中培養。將 培養基自匯合培養物移除。將細胞以PBS緩衝劑（Gibco 041-04190 Μ)洗滌兩次，藉由添加PBS緩衝劑分離，與0.02% EDTA 混合，及藉離心單離。再懸浮於20毫升”平衡鹽溶液’’ [BSS 88674 -88- 200427681 (以 mM 表示）：NaCl 120, KC1 5.4, NaHC0316·2, MgS04 0_8, NaHP04 1.0, CaCl2 1.8, D-葡萄糖 5.5, HEPES 30, pH 7·40]中之後，使細胞在 100 x 克下離心兩次，及再懸浮於BSS中。在已測得細胞數目後， 將細胞使用Ultra-Turrax均化，並於3000 X克下離心10分鐘。拋 棄上層清液，並使顆粒在富含1%牛血清白蛋白與0.1%桿菌 肽之三羥甲基胺基甲烷（Tris)緩衝液（10mMTris，50mMNaCl， 5mMMgCl2, 1 mMEDTA，pH7.40)中再離心，及再懸浮（1毫升/ 1000000個細胞）。使已均化之產物於-80°c下冷凍。細胞膜製 劑在此等條件下係安定超過6週。 於解凍後，將已均化之產物以檢測緩衝液（50 mM Tris，150 mM NaCl，5 mM MgCl2，1 mM EDTA，pH 7.40)稀釋 1 : 10，並以 Ultra-Turmx 均化30秒。使230微升已均化之產物於環境溫度下，以 50 pM 12 51-破基酶胺酸基-降血#5素-基因-相關肽（Amersham)， 及漸增待測物質在總體積250微升中之濃度，一起培養180分 鐘。使培養結束，其方式是使用細胞採集器，迅速過濾經 過以聚乙烯亞胺（0.1% )處理之GF/B-玻璃纖維濾器。蛋白質結 合之放射活性係使用7計數器度量。非專一性結合係被定義 為在培養期間，於1 /zM人類CGRP-α存在下結合之放射活性。 濃度結合曲線係使用電腦輔助之非線性曲線配合作分析。 在所述之試驗中，前文提及之化合物顯示IC5G值SlOOOOnM。 B. SK-N-MC細胞中之CGRP拮抗作用_ 將SK-N-MC細胞（1百萬個細胞）以250微升培養緩衝劑 (Hanks’ HEPES，1 mM 3-異丁基小甲基黃嘌呤，1% BSA，pH 7.4)洗滌 兩次，並於37°C下預培養15分鐘。在以漸增濃度（HT11至10_6M) 88674 -89- 200427681 添加CGRP (10微升）作為催動劑，或以3至4種不同濃度另外 添加物質後，使混合物再培養15分鐘。 然後，藉由添加20微升1M HC1及離心分離（2〇〇〇 x克，4。〇， 歷經15分鐘），萃取胞内cAMP。使上層清液在液態氮中冷凍 ，並儲存於-20°C下。 試樣之cAMP含量係藉由放射免疫測 測得，而以拮抗方式作用物質之PA?值係以圖形方式測得。
通式I化合物係在所述之活體外試驗模式中，於1(ru與1〇_4 間之劑量範圍中展示CGRP-拮抗性質。
鑒於其藥理學性質，因此，通式Ϊ化合物及其與生理學」 可接受酸之鹽，係適合頭痛之急性與預防治療，特別是说 頭痛或群集頭痛。再者，通式丨化合物亦對下列疾病具有』 面作用：非胰島素依賴性糖尿病（"NIDDM")、心與血管疾灰 :嗎啡耐藥性、因梭菌毒素所造成之腹瀉，皮膚病，特另 是熱與ϋ射引致之皮膚傷害，包括晒斑，炎性疾病，例士 關節之炎性疾病（關節炎）、口腔黏膜之神經性發炎、炎七 肺病過敏性鼻炎、氣喘、伴隨著過度血管擴張之疾病石 對組織所形成之降低血液供應，例如休克與敗血病。此夕 ’根據本發明之化合物具有一般疼痛舒解作用。在雌激3 性中’因血管擴張與增加血液流量所造成之斷惩 、’:’、、、’工 < 病徵，及患有前列腺癌而經激素治療之病患， 地受卜本申請案之CGRP_拮抗劑以預防與急性治療^ 在^台療途徑與激素置換不同之處在於副作用不启 88674 -90- 200427681 達成相應作用所需要之劑量，當以靜脈内方式或皮下方式 投予時，可合宜地為0.0001至3毫克/公斤體重，較佳為〇〇1 至1 Φ克/公斤體重，而當經口、經鼻或藉吸入投予時，為〇〇1 至10 *克/公斤體重，較佳為01至1〇毫克/公斤體重，於 各情況中一天1至3 X。 若使用CGRP拮抗劑及/或CGRp釋出抑制劑之治療係以習 用激素取代之補充給予，則最好減少上文所指定之劑量， 於此種情況中，劑量可為上文所提下限之1/5，至高為所指 定上限之1/1。 根據本發明製成之化合物可無論是獨自或視情況併用治療 偏頭痛之其他活性物質，藉由靜脈内、皮下、肌内、直腸 内、鼻内途徑，藉吸入、經皮方式或經口方式投藥，然而 虱溶膠調配物特別適合供吸入用。此組合可無論是同時或 相繼投藥。 可併用之活性物質種類，包括例如止吐藥、前促動劑、致 類神經病症劑、抗抑鬱劑、神經激肽拮抗劑、抗搐搦藥、 組織胺-H1受體拮抗劑、抗蠅蕈鹼、少阻斷劑、仏催動劑與 t拮抗劑、麥角生物鹼、溫和止痛劑、非類固醇消炎劑、 皮質類固ϋ、妈结抗劑、5_HTib/id催動劑或其他抗偏頭痛 劑’其可與-或多種惰性f用載劑及/或稀釋劑—起調配， 例如與玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶性纖維素、硬脂酸 鎂、聚乙晞基四氫吡咯酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇 、水/甘油、水/花楸醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基 硬脂基醇、羧甲基纖維素，或脂肪物f，譬如硬質脂肪， 88674 -91 - 200427681 或其適當混合物，成為習用蓋倫製劑，譬如平素或經塗層 之片劑、膠囊、粉末、懸浮液、溶液、經計量之劑量氣溶 膠或栓劑。 因此，可用於上文所提及組合之其他活性物質，包括例如 非類固醇消炎劑、阿謝可洛吩拿克（acecl〇fenac)、阿謝美塔辛 (acemetacin)、乙醯柳酸、硝基脒唑硫嘌呤、二可吩拿克（diclofenac) 、二氟苯柳酸、聯苯丁酮酸、菲諾丙吩（fenoprofen)、氟雙丙 吩、異丁苯丙酸（ibuprofen)、吲哚美塔辛（indometacin)、酮基丙 吩（ketoprofen)、列弗語麥得（leflunomide)、洛难氧胺（lomoxicam) 、甲滅酸、那丙新（naproxen)、苯基保泰松(phenylbutazone)、ρ比 氧胺（piroxicam)、硫沙拉辛（sulphasalazin)、周美皮克（zomepirac) 或其藥學上可接受之鹽，以及美氧胺（meloxicam)及其他選擇 性COX2-抑制劑，例如羅費庫西比（rofecoxib)與塞拉庫西比 (celecoxib) 〇 亦可使用麥角胺、二氫麥角胺、胃復安（metoclopramide)、冬 培利酮（domperidone)、苯海拉明（diphenhydramine)、環利畊（cyclizine) 、異丙畊（promethazine)、氯丙畊（chlorpromazine)、威賈巴林 (vigabatrin)、替莫羅（timolol)、異美些亨（isometheptene)、哌苯環 庚吩（pizotifen)、玻拓克斯（botox)、加巴潘亭（gabapentin)、托皮 拉美（topiramat)、核黃素、蒙帖路卡斯特（montelukast)、利辛諾 普利（lisinopril)、前氣伯拉畊（prochloroperazine)、地塞米松、氟 苯桂p井（flunarizine)、右旋丙氧吩、唤淀、美多心安（metoPr〇l〇0 、丙喏羅（propranolol)、莕羥心安（nadolGl)、胺醯心安（atenol〇)、 可樂寧（Clonidine)、蚓哚哝胺、胺甲醯氮革、苯妥英、法普酸 88674 -92- 200427681 鹽、阿米催替林（amitryptiline)、利多卡因或迪耳替阿簡（diltiazem) 及其他5-HTi b/ 1D抗拮劑，例如阿莫催坦（almotriptan)、阿維催 坦（avitriptan)、也理催坦（eletriptan)、弗瓦催坦（frovatriptan)、那 拉催坦（naratriptan)、利雜催坦（rizatriptan)、沙馬催坦（sumatriptan) 及坐米催坦（zolmitriptan)。 此等活性物質之劑量最好為最低建議劑量之1/5至正常建 議劑量之1/1，意即例如20至100毫克沙馬催坦（sumatriptan)。 本發明進一步關於根據本發明化合物之用途，其係作為製 造並純化（藉由親和層析法）抗體之有價值佐劑，以及在RIA 與ELISA檢測中，於適當放射性標識後，例如藉由適當先質 之氚化作用，例如經由以氖之催化性氫化，或以氣置換鹵 原子，及在神經遞質研究中作為診斷或分析佐劑。 【實施方式】 實驗段落 通常已獲得關於所製成化合物之IR、1H-NMR及/或質譜 。除非另有述及，否則Rf值係使用現成之矽膠TLC板60 F254 (E· Merck，Darmstadt，項目編號1.05714)獲得，未使用展開槽飽和 。以Alox為名所獲得之Rf值，係使用現成之氧化鋁60 F254 TLC 板（E. Merck，Darmstadt，項目編號1.05713)獲得，未使用展開槽飽 和。所予溶離劑之比例係關於討論中溶劑之體積比單位。 所予NH3之體積比單位係以NH3在水中之濃溶液為基準。 除非另有述及，否則用於處理反應溶液之酸、鹼及鹽水溶 液係為具有特定濃度之水溶液。 關於層析純化，係使用由Millipore製造之矽膠（MATREXtm， 88674 -93 - 200427681 35-70微米）。關於層析純化，係使用Alox (Ε· Merck，Darmstadt，標 準化氧化鋁90, 63-200微米，物件編號1.01097.9050)。 所提供之HPLC數據係使用下文指定之參數度量：分析管 柱：Zorbax 管柱（Agilent 技術）、SB (Stable Bond)-C18; 3.5微米； 4.6 x 75毫米；柱溫：30°C ;流量：0.8毫升/分鐘；注射體積 :5微升；在254毫微米下偵測 方法A : 時間（分鐘） 水之體積百分比 (具有0.1%甲酸） 乙腈之體積百分比 (具有0.1%甲酸） 0 90 10 9 10 90 10 10 90 11 90 10 在預備之HPLC純化中，通常係使用如用以提升分析HPLC 數據之相同梯度液。產物係在質量控制下收集，並將含有 產物之溶離份合併，及滚乾。若未給予關於組態之任何詳 細資訊，則係不明瞭其是否為純對掌異構物，或是否已發 生部份或甚至完全外消旋作用。 下列縮寫係用於實驗之描述中： abs. 無水
Boc 第三-丁氧羰基 CDI N，N'-羰基二咪唑 CDT 1，Γ-羰基二-(1，2,4-三唑）
Cyc 環己燒 DCM 二氯甲烷 88674 -94- 200427681 DMF N，N-二甲基甲醯胺 EtOAc 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 h 小時 semiconc. 半濃 HC1 鹽酸 HOAc 醋酸 HOBt 1-經基苯并三吐-水合物 i.vac. 在真空中（於真空中） KOH 氫氧化鉀 cone. 濃縮 MeOH 甲醇 NaCl 氯化鋼 NaOH 氫氧化1内 〇rg. 有機 PE 石油酸 RT 室溫 TBTU 四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑小基）-1，1，3,3-四甲基錁 tert. 三級 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 實例1
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羧酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(l-甲基-TT氮p比淀-4-基）鼠p比呼-1- 88674 -95 - 200427681 基]-2嗣基-乙基卜醯胺
la) 3,4-二乙基苯甲酸 將152·8毫升（3·0莫耳）溴慢慢逐滴添加至394·8克（9.87莫耳） NaOH在3.3升水中之冰冷溶液内。然後，於1〇它下，將174克 (0.99莫耳）i-(3,4-二乙基-苯基乙酮在4〇〇毫升丨，4_二氧陸圜中 之/合液逐滴添加至此溶液中。將其在室溫下搅拌2小時，分 離出所獲得之溴仿，將水相以400毫升乙醚洗滌兩次，並以 半濃HC1調整至PH〜3。抽氣過濾已沉澱之產物，以水洗滌， 並自PE再結晶。獲得所要之產物，呈白色固體形式。 產量·· 100.0克（理論值之57% ) ESI-MS : (Μ-Η)·177 lb) 3,4-(二乙基-苯基）_甲醇 於室溫下’將90克（〇·51莫耳）3,4-二乙基苯甲酸在300毫升 THF中之溶液逐滴添加至2〇·8克（〇 55莫耳）氫化鋰鋁在15〇〇毫 升THF中之懸浮液内。將混合物於室溫下揽拌3〇分鐘，並回 泥1小時。在以冰冷卻時，逐滴添加15毫升2〇% Na〇H，然後 疋足*2：水’直到形成粒狀沉殿物為止。抽氣過滤沉殿物， 以THF洗務兩次，並於減壓下蒸乾濾液。獲得所要之產物， 88674 -96- 200427681 呈黃色油形式。 產量：75.0克（理論值之90%) ESI-MS : (M-HX 163 lc) 4->臭基甲基-1，2-二乙基-苯 將16.1耄升（0.17莫耳）二溴化磷逐滴添加至8丨〇克（〇·49莫耳） 3,4-(二乙基-苯基）-甲醇在500毫升乙醚中之溶液内，同時以冰 冷卻。將反應混合物於30°C下揽拌30分鐘，小心傾倒在冰上 ，藉由添加NaHC〇3溶液中和，並以乙醚徹底萃取。使合併 之乙醚萃液脫水乾燥，並於減壓下蒸乾。獲得1〇4 〇克（92% ) 油，使其進一步反應，無需任何進一步純化。 EI-MS ： M+226/228 (Br) ld) ⑻胺基-3_(3,4-二乙基-苯基）-N-((ls，2S)-2-經基-1-甲基-2-苯 基-乙基）-N-曱基-丙醯胺 於三頸燒瓶中，在氮大氣下，將250毫升鋰-雙-(三甲基碎 燒基）-胺（250毫莫耳）與15.4克（64.1毫莫耳）(1S，2S)-假麻黃鹼-甘 胺醯胺水合物之1莫耳濃度溶液添加至500毫升THF中，同時 以冰冷卻。將混合物於〇。(：下攪拌1.5小時，慢慢與15.4克（67.1 毫莫耳）4-溴基甲基-1，2-二乙基-苯合併，溶於1〇毫升THF中， 並在0°C下攪拌2小時。在以冰冷卻時，逐滴添加1〇毫升水與 6毫升半濃HC1，再攪拌20分鐘，並以濃氨溶液使其呈鹼性 。以EtOAc徹底萃取反應混合物，使合併之有機相脫水乾燥 ’並於減壓下蒸乾。使留下之殘留物經過矽膠純化。獲得 所要之產物，呈固體形式。 產量：7.4克（理論值之31%) 88674 -97- 200427681 ESI-MS ： (M+H)+369 le) ⑻-2-胺基-3-(3,4-二乙基-苯基）-丙酸 將 7.8 克（21.2 毫莫耳）(R)-2-胺基-3-(3,4-二乙基-苯基）-N-((lS，2S)_ 2-羥基小甲基-2-苯基-乙基）善甲基_丙醯胺、50毫升水及50毫 升1，4-二氧陸圜之混合物回流7天。於減壓下蒸乾反應混合 物，將留下之殘留物與EtOH —起攪拌，並抽氣過濾。獲得 所要之產物，呈白色固體形式。 產量：4.0克（理論值之85%) ESI-MS : (M+H)+222 ; (M-H)_220
Rf : 〇·25 (矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) lf) (^>2-第三-丁氧羰基胺基-3-(3,4-二乙基-苯基）-丙酸 將4.0克（18.1毫莫耳）(R)_2_胺基冬(3，4-二乙基-苯基）-丙酸、4.2 克（39.2毫莫耳）Na2C03、1〇〇毫升水及25毫升THF之混合物， 與溶於25毫升THF中之5.0克（22.2毫莫耳）二碳酸二-第三-丁酯 合併’同時以冰冷卻。將其攪拌3〇分鐘，同時以冰冷卻， 並於室溫下3小時。分離出有機相，並將水相以乙醚重複萃 取。將合併之有機相以15% K2C〇3溶液萃取，以1 μ KHS04溶 液使合併之水相酸化，並以Et0Ac徹底萃取。使合併之有機 萃液以MgS〇4脫水乾燥，並於減壓下蒸乾。獲得所要之產物 ，呈無色油形式。 產量·· 4·9克（理論值之84% ) ESI-MS ： (M+H)+320
Rf : 0·33(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) lg) {(RH_(3,4_二乙基-爷基）-2_[4-(l-甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫 88674 -98- 200427681 口比畊-1-基]-2-g同基-乙基卜胺基甲酸第三丁酯 將4.9克（15.25毫莫耳）(R)-2-第三-丁氧羰基胺基_3_(3,4-二乙基· 苯基丙酸、5·3克（16.5毫莫耳）TBTU、2.1克（15.23毫莫耳）HOBt 、17¾升N-乙基二異丙基胺、；[5毫升DMF及15〇毫升丁之 混合物於室溫下揽拌30分鐘，與6.2克（19·9毫莫耳）1-(1-甲基_ 穴氫吡啶-4-基）-六氫吡畊合併，並再揽拌4小時。於減壓下 蒸乾反應混合物，將留下之殘留物與15% K2C〇3溶液合併， 並以DCM萃取三次。使合併之有機萃液以MgS〇4脫水乾燥， 蒸乾，並使留下之殘留物經過矽膠純化。獲得所要之產物 ，呈淡黃色油形式。 產量：5.0克（理論值之67%) EI-MS : M+486
Rf · 〇·56 (珍膠，DCM/MeOH/cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) lh) ⑻-2-胺基-3-(3,4-二乙基-苯基）_1_[4-(1·甲基-六氫吡啶冰基 )-六氣卩比啡-1-基]-丙-1-酬 將 5.0 克（10.27 毫莫耳）{(R)-l-(3,4-二乙基 4 基）-2-[4-(1-甲基-六 氫外(：咬-4-基）-六氫井小基]-2-酮基-乙基卜胺基甲酸第三丁酉旨 、100毫升DCM及20毫升TFA中之混合物於室溫下揽拌丨.5小 時。然後，在減壓下蒸乾反應混合物，將殘留物與15% k2c〇3 溶液合併，並以DCM徹底萃取。使合併之有機萃液脫水乾 燥，並於減壓下蒸乾。獲得所要之產物，呈鮮明黃色油形 式。 產量：3.6克（理論值之91%) ESI-MS : (M+H)+387 88674 -99- 200427681
Rf ·· 〇·22(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) l〇 ‘(2-酮基_1，2,4,5·四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小 &故]⑻小CM-二乙基-爷基）-2-[4-(1•甲基-六氫p比淀_冬基）_ 六氫吡畊-1-基]-2-酮基-乙基}-醯胺 將已溶於25毫升THF中之1.70克（4.39毫莫耳）(R)i胺基各 (3,4-二乙基-苯基）+[4-(1_甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊小基]_ 丙小酮慢慢逐滴添加至75毫升THF與〇·8〇克（4·63毫莫耳）CDT 之冰冷混合物中。然後將混合物在冰浴中揽拌3〇分鐘，並 於室溫下再45分鐘，接著添加u克（4.48毫莫耳）3_六氫吡啶斗 基-1，3,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-2-酮在20毫升DMF中之溶液 ，及回流4小時。於減壓下蒸乾反應混合物，將殘留物與5〇 毫升15%&(：〇3溶液合併，並以DCM徹底萃取。將合併之有 機萃液以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，蒸乾，及經過矽膠純 化。自丙酮結晶化。獲得所要之產物，呈結晶性固體形式。 產量：1.2克（理論值之42%) ESI-MS ： (M+H)+658
Rf : 〇·28(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羧酸· {(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(1-甲基-六氫咐淀-4-基）_六氫ϊτ比畊4· 基]-2-酮基-乙基卜醯胺-二順丁晞二酸醋_ 使0.5克（0.76毫莫耳）4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_ 3-基）-六氫吡啶-1-叛酸_RR)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(1·甲基-六氫 叶匕啶-4-基）-六氫吡畊-μ基]-2,基-乙基}_醯胺與0.176克（1.52毫 莫耳）順丁晞二酸懸浮於20愛升丙酮中，並在添加5毫升甲 88674 -100 - 200427681 醇後，使混合物回流。於冷卻至環境溫度後，濾出所形成 之沉澱物，以丙酮洗滌，及乾燥。 產量： 〇·5克（理論值之74% ) 熔點： 165°C (分解） 4-(2-S同基-1，2,4,5-四氯-1，3-苯并^一氣七圜-3-基）-六氯p比淀小幾酸一 KR)-l-(3,4-二乙基·爷基>2-[4-(1-甲基-六氫吡啶冰基 >六氫吡呼+ 基>2-酮基-乙基卜醯胺-苯磺酸鹽 使1·〇克（1·52宅莫耳）4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氣-1，3-苯并二氮七圜_ 3-基）-六氫吡啶小羧酸-{⑻小(3,4-二乙基4基）-2-[4-(1-甲基-六氫 叶匕淀-4-基）-六氫外b p井小基]-2-酮基-乙基卜醯胺與〇·24克（1.52毫 莫耳）苯績酸在20耄升異丙醇中回流。然後，使溶液連續冷 卻三天，從50°C至25°C，於此段時間内，形成結晶性沉澱物 。濾出所形成之固體，以異丙醇洗務，並乾燥。 產量：0.58克（理論值之47%) 熔點： 192°C (分解） 實例2 M2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小羧酸_ {(RH-(3,4-二乙基-竿基）-2-[4<4、甲基_六氫吡畊小基 >六氫吡啶小 基]-2-酮基-乙基卜醯胺
88674 -101 - 200427681 2a) {(R)-K3,4-二乙基-节基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊]基）-六氫 吡啶-1-基]-2-酮基-乙基}-胺基甲酸第三丁酯 將4.2毫升乙基二異丙基胺添加至3.7克（11.52毫莫耳）(R)-2-第 三-丁氧羰基胺基各(3,4-二乙基-苯基）-丙酸、3.9克（12毫莫耳） TBTU、1.7克（12毫莫耳）HOBt及2.2克（11.6毫莫耳）1-甲基斗六 氫p比淀-4-基-六氫p比p井在1〇〇毫升THF中之混合物内，並將反 應混合物於室溫下攪拌過夜。於減壓下蒸乾反應混合物， 將留下之殘留物與Na2C03溶液合併，並以EtOAc萃取。使合 併之有機萃液以Na2S04脫水乾燥，並蒸乾。獲得所要之產物 ’呈淡黃色油形式。 產量：5.5克（理論值之97%)
Rf= 〇·5(Α1οχ，DCM/MeOH = 30/l) 2b) (R)-2-胺基-3-(3,4_二乙基-苯基）_l-[4-(4-甲基-六氫p比畊小基 )"Ά鼠17比-1-基]•丙-1-酉同 將5.4克（11.1毫莫耳）{(R)-l-(3,4-二乙基彳基）-2_[4_(4_甲基-六氫 叶匕p井-1_基）-六鼠p比淀-1-基]-2-銅基-乙基}-胺基甲酸第三丁酉旨、 100毫升DCM及20毫升TFA之混合物於室溫下授拌4小時。將 反應混合物逐滴添加至Na〗CO3溶液中，攪拌1〇分鐘，然後分 離出有機相’及以Na；2 SO4脫水乾燥。於真空中移除溶劑。獲 得所要之產物，呈鮮明黃色油形式。 產量：4.2克（理論值之98%)
Rf= 0.54 (Alox，DCM/MeOH= 19/1) 2c) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七園_3-基）_六氫吡啶小 羧酸-{(R)小(3,4-二乙基-爷基）-2-[4_(4-甲基六氫吡畊小基）_ 88674 -102- 200427681 六氫吡啶-1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺 將已溶於50毫升THF中之4.1克（10.61毫莫耳）（R)-2-胺基各 (3’一乙基-苯基）-1-[4-(4-甲基-六氫吨p井-1-基）-六氫p比淀-1-基]_ 丙小目同慢慢逐滴添加至150毫升THF與L9克（11.2毫莫耳）CD丁 之冰冷混合物中。然後，將混合物在冰浴中攪拌30分鐘， 並於室溫下再45分鐘，接著添加2.7克（11.0毫莫耳）3-六氫吡 啶-4-基-1，3,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-2-酮在20毫升DMF中之 溶液，並使混合物回流4小時。於減壓下蒸乾反應混合物， 將殘留物與Na2C03溶液合併，並以EtOAc徹底萃取。將合併 之有機萃液以水洗務，以Na2 S〇4脫水乾燥，蒸乾，及以氧化 鋁純化。以固體獲得產物。 產量：4.2克（理論值之60%)
Rf= 0.32 (Alox，DCM/MeOH = 30") 實例3 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小羧酸一 [1-(3,4-二乙基-爷基）-2-(Γ-甲基-4,4’-雙六氫吡啶基小基）-2_酮基一 乙基]-醯胺 ____
3a) 2-乙醯胺基-2-(3,4-二乙基-宇基 > 丙二酸二乙醋 88674 -103- 200427681 ' 氣下，將8·14克（354耄莫耳）鈉分批添加至200毫升 無水Et〇H中’並檀拌直到$全溶解為止。將76·9克（354毫莫 耳）2-乙醯胺基丙二酸二乙酯添加至此溶液中，此時所形成 之鈉鹽進行沉澱。於添加150毫升1，4-二氧陸圜後，將8〇克（352 笔莫耳）4/臭基甲基_ι，2_二乙基-苯在$⑻毫升I，#—二氧陸圜中之 /合液逐滴添加至此懸浮液中。將反應溶液於5〇。〇下保持2小 時，然後在罜溫下攪拌過夜。於真空中蒸餾出溶劑，將油 狀殘留物與水合併，此時獲得產物，呈白色結晶形式。將 其抽氣過濾，以水洗滌，並反應，無需任何進一步純化。
Rf=0_35 (矽膠，pE/Et〇Ac = 2/1) 3b) (R，S)-2-胺基各(3,4-二乙基-苯基）-丙酸 使實例3a)中所述之粗產物溶於250毫升AcOH中，並與250 毫升濃HC1及150毫升水合併。使反應溶液回流3小時，在真 芝中藉蒸發濃縮溶劑，使殘留物溶於EtOH中，將所形成之 沉澱物抽氣過濾，並以乙醚洗滌。 產量：45克（理論值之57%) ESI-MS ： (M+H)+222
Rf= 0.35(矽膠，EtOAc/MeOH/AcOH = 90 : 10 : 3) 3c) 2-胺基-3-(3,4-二乙基-苯基）-丙酸甲酯 將41克（159毫莫耳）(R，S)-2-胺基各(3,4-二乙基-苯基）-丙酸與 300毫升HC1飽和之MeOH合併，並在室溫下留置過夜，於此 段時間内，沉澱析出所要之鹽酸鹽。將其加熱至50°C，此時 放出HC1，並使產物返回溶液中。於真空中使溶液蒸乾至其 原先體積之1/3，將已沉殿之產物與乙醚一起攪拌，抽氣過 88674 -104- 200427681 濾’並以乙醚洗滌兩次。使粗產物反應，無需任何進一步 純化。 產量·· 42克（理論值之97% ) ESI-MS ： (M+H)+ 236
Rf= 〇·7 (石夕膠，MeOH) 3d) 3-(3,4_二乙基-苯基 >2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮 七圜-3-基）-六氫吡啶-1-羰基 >胺基卜丙酸甲酯 將7.4克（45愛莫耳）CDT添加至10.5克（44.6愛莫耳）2-胺基-3~ (3,4-二乙基-苯基）_丙酸甲酯在25〇毫升THF中經冷卻至之溶 液内，並於此溫度下再攪拌30分鐘。然後，添加ι〇·9克（44.6 毫莫耳）3-六氫吡啶斗基-1，3,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜冬酮， 並於此溫度下將反應溶液再保持20分鐘，接著回流3〇分鐘 。於真空中移除溶劑，使殘留物溶於飽和NaHC03溶液中， 以乙醚/ EtOAc (1 : 1)徹底萃取，並以MgS〇4脫水乾燥。脫除 乾燥劑與溶劑後，使粗產物反應，無需任何進一步純化。 產量： 定量
Rf = 0.6 (矽膠：EtOAc / 石油醚=6 : 4) 3e) 3-(3,4·二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫-1，3_苯并二氮 七圜-3-基）-六氫吡啶小羰基]-胺基}-丙酸 使26克3d)中所述之粗產物溶於200毫升EtOH中，與2.3克（55 毫莫耳）氫氧化鋰水合物合併，並在室溫下攪拌過夜。在真 玄中藉蒸發濃縮反應溶液，以水使殘留物溶解，以乙_^萃 取’以檸檬酸溶液酸化，及以EtOAc徹底萃取。使合併之有 機相以MgS04脫水乾燥，並於真空中蒸乾。 88674 -105- 200427681 產量： 19克（理論值之75%)
Rf ♦ 0.1 (碎膠，EtOAc / 石油鍵 6 : 4) 3f) 4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫-1，3_苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1_ -[1-(3,4-.一乙基-卞基甲基-4,4’_雙六氯U比淀基小 基）-2-嗣基-乙基]-酿胺 將0.3毫升三乙胺、323毫克（1.01毫莫耳）TBTU、155毫克（1 〇1 毫莫耳）HOBt及184毫克（1.01毫莫耳）甲基-[4,4Ί雙六氫吡啶添 加至500毫克（1.02毫莫耳）3-(3,4_二乙基苯基>2_{[4_(2_酮基· 1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶·μ羰基]__胺基}_丙 酸在50毫升THF中之溶液内，並於室溫下攪拌4小時，及在4〇 C下2小時。蒸乾反應混合物，將殘留物與4〇毫升飽和NaHC03 溶液一起攪拌，抽氣過濾已沉澱之產物，以水洗滌兩次， 及以EtOH研製。抽氣過濾已沉澱之白色物質，並以乙醚洗 滌兩次。 產量：420毫克（理論值之63% ) ESI-MS : (M+H)+657
Rf= 0.45(矽膠，MeOH) 實例4 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫]，3-苯并二氮七圜基）-六氫吡啶小羧酸-[1-(3,4_二乙基-苄基）_2_酮基-2_(3,4,5,6-四氫-2H-4,4，-聯吡啶基-1-基 )-乙基]-酿胺 88674 -106 - 200427681
類似實例3f)，製自3-(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氨-1，3-苯并二氣七圜-3-基）-六氮ρ比咬-1-談基]-胺基}-丙與 1，2,3,4,5,6-六氫-[4,4’]聯口比淀。 產量： 270毫克（理論值之42% ) ESI-MS ： (M+H)+637
Rf= 0.55(矽膠，MeOH) 實例5 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶―1·羧酸-[2-1，4’-雙六氫17比淀基-1，-基-1-(3,4-二乙基'"宇基）-2-酮基_乙基]**醯胺
類似實例3f)，製自3-(3,4-二乙基-苯基）_2_{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小羰基]-胺基卜丙酸與 [1，外雙六氫ρ比淀。 88674 -107- 200427681 產率： 理論值之37% ESI-MS ： (M+H)+643
Rf * 0.55 (矽膠，MeOH) 實例6 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫ρ比淀-1-幾酸_ [1-(3,4-二乙基-芊基）-2-酮基-2-(4-吡啶-4-基-六氫吡畊小基）_乙基 ]-醯胺
類似貫例3f) ’製自3-(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1-羰基]-胺基卜丙酸與1-吡 咬-4-基-六氫TT比p井。 產率： 理論值之57% ESI-MS : (M+H)+638
Rf ·· 0·45 (矽膠，MeOH) 實例7 4-(2-酮基-1，4-二氫_2H-喳唑啉-3-基）_六氫吡啶小羧酸]1-(3,4-二乙 基-卞基）-2-[4-(4-甲基-六氮ρ比喷-1-基）·Ά鼠p比淀-1-基]-2-S同基-乙 基卜醯胺 88674 -108- 200427681
7a) 3-(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4_(2·酮基-1，4-二氫-2H-P奎唑 4木-3-基）- 六氫外b啶-1-羰基]-胺基}-丙酸甲酯 將3.3愛升乙基一異丙基-胺與2.06克（12.6毫莫耳）CDT添加 至2.95克（12.54愛莫耳）2-胺基-3-(3,4-二乙基-苯基）-丙酸甲|旨在 200毫升THF中之冰冷溶液内，並於〇_i〇°c下再揽拌9〇分鐘。 然後添加20毫升DMF，將混合物再攪拌30分鐘，添加2.91克 (12·ό毫莫耳）3-六氫吡啶-4-基-3,4-二氫-1H·喹唑啉-2-酮，並使此 懸浮液回流10小時。於真空中蒸乾反應混合物，與半飽和 NaHC〇3溶液合併，以EtOAc徹底萃取，並以MgS04脫水乾燥 。脫除乾燥劑與溶劑後，使粗產物反應，無需任何進一步 純化。 產量：6·0克（理論值之97%)
Rf ·· 〇·8(矽膠，a〇Ac/MeOH/AcOH30 : 10 : 1) 7b) 3-(3,4-一 乙基-苯基）-2-{[4-(2-嗣基-1，4-二氫-2H-p奎峻啦-3-基）一 六氫吡啶_1-羰基]-胺基卜丙酸 將7a)中所述之粗產物（6克，11.84毫莫耳）放置在12〇毫升 MeOH中，與40毫升lMNaOH (40毫莫耳）合併，並回流5小時 。於真空中藉蒸發濃縮反應混合物，將殘留物與150毫升水 88674 -109- 200427681 及40耄升1“1^1合併，以DCM徹底萃取，並以MgS04使合併 之有機相脫水乾燥。脫除乾燥劑與溶劑後，將殘留物以二 異丙基醚研製，並抽氣過濾。 產I : 3·5克（理論值之62% ) ESI-MS ： (Μ+Η)+ 479
Rf : 〇·5 (矽膠，PE/EtOAc/AcOH 70 : 30 : 3) 7c) 4-(2-酮基-l，4-二氫_2H-p奎峻淋-3-基）-六氫p比淀-1-叛酸-{1- (3,4-一乙基-节基）-2-[4-(4-甲基-六氩叶1： p井小基）-六氫p比淀-基]-2-酮基-乙基卜醯胺 將336毫克（ΐ·〇5毫莫耳）TBTU、161毫克（105毫莫耳）H〇Bt、 〇·75毫升三乙胺及192毫克（1〇5毫莫耳）μ甲基斗六氫吡啶斗基 -六氫吡畊添加至500毫克（1·〇5毫莫耳）3-(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3_基）-六氫吡啶小羰基]-胺基卜丙 酸在100毫升THF中之溶液内，並於室溫下揽拌4小時，及在 40°C下2小時。於真空中移除溶劑，使殘留物溶於40毫升飽 和NaHC03溶液中，以EtOAc徹底萃取，並以MgS04脫水乾燥 。脫除乾燥劑與溶劑後，使粗產物藉層析（矽膠，Me〇H/NH3 100 : 3)純化。 產量：350毫克（理論值之52% ) ESI-MS ： (M+H)+644
Rf · 〇·3 (矽膠，MeOH/NH3100 : 3) 實例8 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-p奎唆淋-3-基）-六氫p比淀-1-叛酸-{1-(3,4_二乙 基-爷基）-2-[4-(1-甲基-六氫π比淀-4-基）-六氫p比ρ井-1-基]-2-酉同基-乙 88674 -110- 200427681 基卜醯胺
將336毫克（1.05毫莫耳）TBTU、161毫克（丨〇5毫莫耳）H〇Bt、 1·〇2毫升三乙胺及326毫克（1〇5毫莫耳）μ士甲基-六氫吡啶冰 基）氫吡畊（以參-鹽酸鹽使用）添加至5〇〇毫克（1〇5毫莫耳） 二乙基β苯基）-2_{[4_(2_酮基_1，4-二氫_2Η_喹唑啉-3-基）-六氫 吡哫-1-羰基]-胺基卜丙酸在100毫升THF中之溶液内，於室溫 下授拌4小時，及在4〇°C下2小時。於真空中移除溶劑，將殘 留物與40毫升飽和NaHC〇3溶液一起攪拌，抽氣過濾已沉澱 之產物，溶於MeOH中，及於矽膠上藉層析（MeOH)純化。蒸 乾產物溶離份，將殘留物以乙醚研製，抽氣過濾，以乙醚 洗滌兩次，及乾燥。 產量： 120毫克（理論值之18% ) ESI-MS : (M+H)+644
Rf ： 0.35 (矽膠，MeOH/NH3100 : 3) 實例9 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羧酸-[(11)小(3,4-二乙基-;基）-2-(4-二曱胺基-六氫吡啶小基）-2-酮基-乙 基；h醯胺 ___ _ _ 88674 -111 - 200427681
9a) 2-乙醯胺基-2-(3,4-二乙基节基）-丙二酸二乙酯 於氬大氣下，將6.7克（0.29莫耳）鈉添加至300毫升EtOH中。 將60·0克（0.27莫耳）乙醯胺基丙二酸乙酯添加至所形成之溶 液中’攪拌1.5小時，然後慢慢逐滴添加62.〇克（0.27莫耳）4-溴 基甲基-1，2-二乙基·苯。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，傾 倒在1升水上，並於室溫下激烈攪拌1小時。抽氣過濾所形 成之沉澱物，以少量水懸浮兩次，抽氣過濾，及乾燥。 產量：93.5克（理論值之95%) ESI-MS : (Μ+Η)+364
Rf : 〇·72(矽膠，DCM/MeOH19 : 1) %) 2-乙醯胺基-2-(3,4-二乙基-罕基）-丙二酸單乙酯 將50克（138毫莫耳）2-乙醯胺基-2-(3,4-二乙基-爷基）-丙二酸二 乙酯在300毫升EtOH中之溶液與已溶於46毫升水中之5.8克 (138.2毫莫耳）氫氧化鋰水合物合併，並將反應混合物在室溫 下攪拌19小時。於減壓下蒸乾溶劑，將殘留物與1〇〇毫升水 合併’並以第三-丁基甲基醚洗滌兩次。然後，藉由添加2 Μ HC1使水相酸化，同時冷卻，抽氣過濾沉澱物，以水洗滌， 及乾燥。 88674 -112- 200427681 產量： 37·2克（理論值之81%) ESI-MS ： (Μ+Η)+336
Rf : 0.10(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 9c) 2-乙縫胺基-3-(3,4-二乙基-私基）-丙乙酉旨 使35.2克（104.9毫莫耳）2-乙醯胺基-2-(3,4-二乙基-芊基）-丙二 酸單乙酯與400毫升甲苯之混合物回流15小時。於減壓下蒸 乾反應混合物，使殘留物溶於DCM中，並將有機相以飽和 NaHC03溶液洗滌。然後使有機相脫水乾燥，並於減壓下蒸 乾。 產量： 29.7克（理論值之97%) ESI-MS : (M+H)+290
Rf : 0.70(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 9d)(幻-2-乙酿胺基-3-(3,4-二乙基-本基）-丙酸乙酉旨 將 27 毫升 Alcalase 2.4 L FG (Novozymes A/S ; DK 2880 Bagsvaerd)於 37 °C之溫度下，添加至38.0克（213.5毫莫耳）磷酸氫二鈉二水合 物在500毫升水中之溶液内，並藉由添加磷酸二氫鈉二水合 物，將pH值調整至7.5。然後，於37°C下，逐滴添加已溶於150 毫升丙酮中之29.7克（101.9毫莫耳）2-乙醯胺基-3-(3,4-二乙基-苯 基）-丙酸乙酯，並攪拌。將反應混合物之pH值藉由添加1M NaOH，不變地保持在pH 7.4至pH 7.6之範圍内。於添加已結 束後，將混合物在37°C下攪拌4小時。以第三丁基甲基醚將 反應混合物萃取三次，將合併之有機萃液以15% K2C03溶液 洗滌，脫水乾燥，及在減壓下蒸乾。 產量： 13.8克（理論值之47%) 88674 -113 - 200427681 ESI-MS ： (M+H)+292
Rf : 0.77 (矽膠，EtOAc) ee 值： >99% [HPLC : Chiralpak，AD，10 微米，4.6x250 毫米；溶 離劑：EtOH/己烷15 : 85 + 0.1%二乙胺] 9e) (R)-2-胺基-3-(3,4-二乙基-苯基）_丙酸 使13.8克（47.4毫莫耳）（R)-2-乙醯胺基-3-(3,4-二乙基-苯基）-丙 酸乙酯與160毫升6 M HC1之混合物在油浴中回流3小時。使 反應混合物在冰浴中冷卻，並抽氣過漉所形成之沉澱物。 產量： 1〇·6克（理論值之87%) ESI-MS ： (Μ+Η)+222 9f) (R)-2-胺基-3-(3，4-二乙基-苯基）-丙酸甲酉旨 於1.5小時内，將44毫升（607毫莫耳）二氯化亞硫醯逐滴添 加至600毫升甲醇中，同時以冰冷卻。然後，在以冰冷卻之 同時，添加40.2克（156毫莫耳）(R)-2-胺基-3-(3,4-二乙基-苯基）-丙酸，並將混合物於室溫下攪拌過夜。於減壓下蒸乾反應 混合物’與弟二-丁基甲基醚一起揽掉兩次，抽氣過滤，及 乾燥。 產量： 41.7克（理論值之98%) 9g)⑻-3_(3,4-二乙基-苯基）-2_{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并 二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-羰基]-胺基卜丙酸甲酯 將41.7克（0.153莫耳）(R)-2-胺基-3-(3，4-二乙基-苯基）-丙酸甲酉旨 、800毫升THF及28毫升（0.161莫耳）乙基二異丙基胺之混合物 ，與25_04克（0.157莫耳）CDT合併，然後是38.0克（0.155莫耳）3· 六氫吡啶-4-基-1，3,4,5-四氫_1，3_苯并二氮七圜-2-酮，同時以冰 88674 -114- 200427681 浴冷卻，並回流3小時，及攪拌。接著，將反應混合物以300 毫升10%檸檬酸溶液萃取，以100毫升液份之水與200毫升飽 和NaCl溶液萃取三次，脫水乾燥，及在減壓下蒸乾。 產量：74.4克（理論值之96%) 9h) (R)-3-(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基 _1，2,4,5_四氫-1，3-苯并 二氮七圜-3-基）-六氫p比淀-1-羧基]-胺基}-丙酸 將已溶於600毫升THF中之74.4克（0.147莫耳）(R)-3-(3,4-二乙基 -苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡 啶小羰基]-胺基卜丙酸甲酯，與5.4克（0.221莫耳）氫氧化鋰水 合物在300毫升水中合併，同時以冰浴冷卻，及在室溫下攪 拌過夜。於減壓下蒸乾反應混合物，添加300毫升水，並將 混合物以200毫升EtOAc萃取三次。於減壓下，自有機溶劑去 除水相，並與500毫升2 M HC1合併，及攪拌，且以冰浴冷卻 。抽氣過濾所形成之沉澱物，以水洗滌，並乾燥。 產量：67.8克（理論值之94%) 9i) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小 羧酸-[(R)-l-(3,4-二乙基4基）-2-(4-二甲胺基-六氫吡啶小 基）-2-酮基-乙基]-醯胺 將400毫克（〇·81毫莫耳）⑻各(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基· 12,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羰基]-胺基}-丙 酸、280毫克（0.87毫莫耳）TBTU、0·17毫升（0_97毫莫耳）乙基 二異丙基胺及45毫升THF之混合物於室溫下攪拌1小時，然 後與130毫克（1·〇ΐ毫莫耳）二甲基-六氫吡啶斗基鲁及5毫升 DMF合併，並攪拌過夜。藉由添加3〇毫升Et〇Ac將反應混合 88674 -115- 200427681 物稀釋，以30毫升15% K2C03溶液萃取，並使有機相脫水乾 燥。於減壓下蒸乾產物溶離份，將殘留物以二異丙基醚研 製，抽氣過濾，及乾燥。 產量：490毫克（理論值之41% ) ESI-MS ： (M+H)+ 603
Rf : 〇·61 (矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 ·· 2) 實例10 4-(2-嗣基-1，2,4,5-四鼠-1，3-苯并二氣七圜-3-基）-六氯p比淀-1-幾酸-[(R)-l-(3,4-二乙基_爷基）-；2-酮基-2-(4-全氫一氮七圜烯小基六氫 口比淀-1-基）-乙基]-酿胺
類似實例9i)，製自400毫克（0.81毫莫耳）⑻各(3,4-二乙基-苯 基）-2-{[4-(2-酮基]，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吨淀 1-羰基]-胺基卜丙酸與180毫克（0.99毫莫耳）丨_六氫吡啶斗基一 氮七圜燒。 產量：200毫克（理論值之38%) ESI-MS ： (M+H)+ 657
Rf ： 0.66(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 ·· 15 ·· 2) 實例11 88674 -116- 200427681 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羧酸_ {(11)-1-(3,4-二乙基-^：基）-2-[4_(4-甲基-全氫_1，4-二氮七圜小基）_六 氮叶匕淀小基]-2-酉同基-乙基}-酿胺
類似實例9i)，製自400毫克（0.81毫莫耳）⑻各(3,4-二乙基-苯 基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）-六氫吡啶-1·羰基]-胺基}-丙酸與200毫克（1.01毫莫耳）μ甲基-4-六氫峨啶-4-基_[1，4]二氮七圜燒。 產量：12毫克（理論值之2%) ESI-MS ： (M+H)+672
Rf : 0.54(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 ·· 15 : 15 : 2) 實例12 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氮峨淀-1-叛酸-[⑻小(3,4-二乙基-芊基）-2-(Γ-甲基Ά雙六氫吡啶基小基>2-酮 基·乙基]-酿胺
200427681 類似實例9i)，製自4〇〇毫克（0.81毫莫耳）(r)_3-(3,4-二乙基-苯 基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶-1-羰基]-胺基}-丙酸與260毫克（1.02毫莫耳）μ甲基_[4,4，]雙六氳 叶匕淀。 產量： 200毫克（理論值之38% ) ESI-MS : (M+H)+657
Rf : 0.60 (碎膠，DCM/MeOH/cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 實例13 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫说咬-1-瘦酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(8-甲基-8-氮 _雙環并[3·2·1]辛-3-基）- 穴氮卩比卩井-1-基]-2-嗣基-乙基}酿胺
類似實例9i)，製自400毫克（0.81毫莫耳）(R)_3_(3,4_二乙基-苯 基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫·1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡淀_ 1-羰基；h胺基卜丙酸與320毫克（1·〇〇毫莫耳）8_曱基各六氫吡呼_ 1-基-8-氮-雙環并[3·2·1]辛烷三鹽酸鹽。 產量：160毫克（理論值之29% ) ESI-MS : (Μ+Η)+684
Rf : 〇·6〇(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 88674 -118- 200427681 實例14 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-i，3_苯并二氮七圜-3-基）-六氫t?比淀-1-叛酸-[(R)-1-(3,4--一乙基-卞基）-2-@同基-2-(4-7^氣口比口井-1-基-Ά氮p比淀-1-基）-乙基]-醯胺
將500毫克（1.02毫莫耳）(R)_3-(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四鼠-1，3-冬并二氮七圜_3-基）_六氫口比淀-1-羰基]-胺基}-丙 酸、320毫克（1·〇9亳莫耳）TBTU、〇·22毫升（0.97毫莫耳）乙基 二異丙基胺及45毫升THF之混合物於室溫下攪拌1小時，然 後與310毫克（1.20毫莫耳）字基_4·六氫吡啶斗基·六氫吡畊及 5毫升DMF合併，並攪拌過夜。藉由添加3〇毫升Et〇Ac將反 應混合物稀釋，以30毫升15% K2C03溶液萃取，並使有機相 脫水乾燥。於減壓下蒸乾有機相，並使殘留物在矽膠上藉 層析純化。於減壓下蒸乾中間產物溶離份，使留下之殘留 物（260耄克）溶於2〇毫升Me〇H中，並於⑽艺及3巴氫壓力下， 在熱壓鍋中，於50毫克Pd/c(1〇%)存在下氫化，直到所計算 I虱體積已被吸收為止。濾出觸媒，於減壓下脫除溶劑， 並使殘留物在謂上藉層析純化。於減壓下蒸乾產物溶離 份，將殘留物以二異丙基醚研製，抽氣過濾，及乾燥。 88674 -119- 200427681 產量： 110毫克（理論值之17% ) ESI-MS ： (M+H)+644
Rf : 0.50(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例15 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羧酸-[(R)-2-[4-(4-乙醯基-六氫外(^井小基）-六氫p比咬小基]小(3,4-二乙基-卞基）-2-S同基-乙基]-酿胺
類似實例9i)，製自400毫克（0.81毫莫耳）(R)-3-(3,4-二乙基-苯 基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-羰基]-胺基}-丙酸與230毫克（1.09毫莫耳）1-(4-六氫p比淀-4-基_ 六氮卩比p井-I-基）-乙酉同。 產量：280毫克（理論值之50% ) ESI-MS ： (M+H)+686
Rf : 〇.57(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例16 4-(2•酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3_基）-六氫吡啶小羧酸_ [(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）_2-(3-二甲胺基_六氫吡啶小基）_2_酮基乙 基]-醯胺 88674 -120- 200427681
類似實例9i)，製自400毫克（0.81毫莫耳）(R)-3-(3,4-二乙基-苯 基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基 >六氫吡淀_ 1-羰基]•胺基}-丙酸與130毫克（1·01毫莫耳）二甲基-六氫吡啶各 基-胺。 產量：160毫克（理論值之33% ) ESI-MS ： (Μ+Η)+603
Rf ·· 〇·59 (碎膠，DCM/MeOH/cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 實例17 4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-1，2,4-三唑-1-基）-六氫吡啶-μ羧酸-{(R)- 1- (3,4-二乙基-芊基）-2-[4-(1-甲基-六氫ρ比淀-4-基）-六氫p比呼-1-基]_ 2- 酉同基"乙基}-酿胺
將400毫克（1·〇4毫莫耳）(R)-2-胺基各(3,4-二乙基-苯基）小[4-(1- 88674 -121 - 200427681 甲基，、氫峨$ 4-基）-六氫峨呼基]-丙小銅、2仍毫克（⑵毫 莫耳）CDT 0.2毛升（U5毫莫耳）乙基二異丙基胺及兄毫升 之混合物攪拌1小時’同時以冰浴冷卻，並於室溫下授 摔1小時’然後與270毫克（1.11毫莫耳）5-苯基-2-六氫錢-4-基 _2,4-二氫-[1，2,4]三唑_3_酮合併，及回流4小時。於減壓下蒸乾 反應混合物’將殘留物與飽和溶液合併，並以顚 徹底萃取。使合併之有機相m水乾燥，#減壓下蒸乾，並 使殘留物在珍膠上藉層析純化。於減壓下蒸乾產物溶離份 ，將殘留物以二異丙基醚研製，抽氣過濾，及乾燥。 產量：180毫克（理論值之27% ) ESI-MS ·· (M+H)+657
Rf : 〇·37 (矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 據此而獲得： 實例18 4-(2-酮基二氫-2H-喳唑啉-3-基）-六氫吡啶_1·羧酸_{(RH-(3，心 一乙基4基）-2-[4_(1-甲基-六氫吡啶冰基）-六氫？比p井· l基]酮 基-乙_ 醯胺_
產量：（理論值之50%) 88674 - 122 - 200427681 ESI-MS ： (M+H)+ 644
Rf : 〇·29(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例19 4-(2-酮基-1，2-二氫一咪唑并[4,5_φ奎啉！基）_六氫吨咬·^幾酸 {〇R)-l-(3,4-二乙基4基）-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶冰基 >六氫吡呼] 基]-2-嗣基-乙基]·-酿胺
產量：（理論值之45%) ESI-MS ： (Μ+Η)+681
Rf ： 0.20(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 ·· 15 : 15 : 2) 實例20 4-(2-S同基-1，2,4,5-四氮-1,3-苯并二鼠七園-3-基）-ττ星j卩比淀-1-複故-[(R)-2-[4-(4-環丙基甲基-六氫吡畊-1-基）-六氫吡啶小基]小(3,4-二 乙基-卞基）-2-ϊ同基-乙基]-疏胺 ___
88674 -123- 200427681 2〇a) 4-(4-環丙基甲基-六氫吡畊+基）_六氫吡啶小羧酸第三_ 丁酯 於i溫下，將1.26克（20.0耄莫耳）氰基硼氫化鈉分批添加至 1.71克（5.0愛莫耳）4-六氫吡畊小基-六氫吡啶+羧酸第三_丁酯 一鹽故鹽、〇·75愛升（10.0毫莫耳）環丙燒幾甲趁、如毫升Et〇H 及20毫升MeOH之經攪:拌混合物中，並於室溫下揽拌過夜。 於減壓下瘵乾反應混合物’使殘留物溶於飽和NaHC〇3溶液 中’並以EtOAc萃取。使合併之有機相以脫水乾燥， 抽氣過濾，於減壓下蒸乾，及在矽膠上藉管柱層析純化。 產量： 1.36克（理論值之84%) EI-MS : (M)+323 20b) 1-壤丙基甲基-4-ττ氮p比淀_4_基-六氣ϊζ比π井參一二氟醋酸鹽 將5.0毫升TFA逐滴添加至1.36克（4.20毫莫耳）4-(4-環丙基甲 基-六氫外b 井-1-基）-六氫p比淀-1-幾酸第三-丁 g旨在3〇毫升DCM 中之溶液内，同時以冰浴冷卻，並將反應混合物於室溫下 揽拌4小時。於減壓下脫除溶劑，將殘留物與乙醚一起攪拌 ，抽氣過濾，及乾燥。 產量： 1.86克（理論值之78%) EI-MS ： (M)+223 20c) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫0比淀-1- 叛酸[⑻-2-[4-(4-環丙基甲基-六氫π比喷-1·基）_六氫p比淀·ι一 基]-1-(3,4-二乙基-苄基）-2-酮基-乙基]-醯胺 類似實例9i)，製自400毫克（0.81毫莫耳）(R)-3-(3,4_二乙基-苯 88674 -124- 200427681 基）-2-{[4-(2_酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-談基]-胺基卜丙酸與350宅克（〇·62宅莫耳）1-環丙基甲基4-六 氫叶b淀冰基-六氫ρ比畊參-三氟醋酸鹽。 產量：100毫克（理論值之18% ) ESI-MS ： (M+H)+698
Rf : 〇·73(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例21 4-(2-酮基-1，2·二氫-4H-嘍吩并[3,4-d]嘧啶-3-基）-六氫吡啶小羧酸_ {(阶1-(3,4-二乙基；基）_2_[4-(1_甲基-六氫吡啶冬基）_六氮吡畊小 基]-2-酮基-乙基胺
實例22 4-(2-嗣基-Μ-二氫_2h_嘧吩并[3,2啕嘧啶各基 >六氫吡啶小羧酸_ {(R)-l-(3,4-二乙基—爷基峰卜仏甲基_六氫吡啶_4_基）_六氫吡畊·卜 基]-2-酮基-乙基}-驢胺
88674 -125- 200427681 實例23 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜|基）_六氫吡啶小羧酸· [(R)-l-(3,4_二乙基-爷基）_2_g同基_2_(4-四氫p比哈小基_六氫吹 基）_乙基]-醯胺
類似實例9i)，製自400毫克（0.81毫莫耳）(11)各(3,4-二乙基_苯 基）-2][4-(2-酮基-1，2,4,5-四氩-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶_ 1-羰基]-胺基卜丙酸與160毫克（0.99毫莫耳）4_四氫吡咯+基-六 氫外b淀。 產量：170毫克（理論值之33% ) ESI-MS ： (M+H)+ 629
Rf : 〇·59(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 ·· 15 : 15 : 2) 實例24 4-(5-g同基-4,5,7,8-四氫_2_硫-4,6_二氮-奠-6-基）-六氫p比淀小複酸_ {〇R)_l-(3,4-二乙基基）-2-[4-(1-甲基-六氫外1:淀-4-基）-六氫咐p井小 基]-2-酮基-乙基}-醯胺 88674 -126- 200427681
實例25 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-嘧吩并[3,2-d]-l，3-二氮七圜-3-基）-六氫吡啶 小羧酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-苄基）-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶斗基）-六 氮峨哨 -1-基]-2·嗣基-乙基}-酷胺
實例26 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫"^塞吩并[2,3-(1]-1，3-二氮七圜-3-基）-六氫说淀 -1-複酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-卞基）·2-[4-(1-甲基-7T 鼠 p比淀-4-基 氫吡畊小基]-2_酮基-乙基}-醯胺
88674 200427681 實例27 4-(2-酮基]，4-二氫-2H-噻吩并[2,3-d]嘧啶冬基）_六氫吡啶小羧酸_ {(R)-H3,4-二乙基-苄基）-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶+基）_六氫吡畊小 基]-2-酮基-乙基卜醯胺
實例28 4-(2-酮基_1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）·六氫吡啶_丨-羧酸· {(R)-l-(3,4-二乙基爷基）-2_[4-(4-乙基-六氫吡畊]_基 >六氫吡啶小 基]_2_酮基-乙基}-醯胺
類似實例9i)，製自400毫克（0.81毫莫耳）(r)各(3,4_二乙基_苯 基）-2_{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫晚淀
1-羰基l·胺基}-丙酸與550毫克（1.02毫莫耳）丨_乙基斗六氫吨淀 4-基-六氫p比啡-參"三氟醋酸鹽。 88674 -128- 200427681 產量：250毫克（理論值之46% ) ESI-MS : (M+H)+672
Rf : 〇·59(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例29 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1-羧酸-{(R)-l_(3,4-二乙基·爷基）-2-[4-(4-異丙基-六氫吡畊小基）_六氫吡 淀-1-基]-2-S同基-乙基}-縫胺
類似實例9i)，製自400毫克（0.81毫莫耳）⑻-3-(3,4-二乙基-苯 基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫p比咬一 1-羰基]-胺基}-丙酸與210毫克（0.99毫莫耳）1-異丙基斗六氫吡 淀-4-基-六氫ρ比1:1井。 產量： 80毫克（理論值之14% ) ESI-MS : (M+H)+686
Rf ： 0.59(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 ·· 15 ·· 15 : 2) 實例30 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫p比咬_丨_叛酸_ [(R)-2-l，4，-雙六氫吡啶基-Γ-基小(3,4-二乙基；基）_2删基-乙基]· 醯胺 88674 -129- 200427681
類似實例9i)，製自400毫克（〇·81毫莫耳）⑻各(3,4_二乙基_苯 基）-2-{[4-(2-酮基_1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜冬基）_六氫说淀_ 1-羰基]-胺基卜丙酸與170毫克（1·〇ΐ毫莫耳）n]雙六氫吡啶。 產量：230毫克（理論值之44% ) ESI-MS : (Μ+Η)+643
Rf : 〇·59(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例31 4-(2-酮基-1，2,4,5-四鼠-1，3-冬并一鼠七園-3-基）-六氮？比淀叛酸_ [⑻小(3,4-二乙基-字基）-2-酮基-2-(4-p比淀_4-基_六氫峨vr井-1-基）_乙 基l·醯胺
類似實例9i)，製自400毫克（0.81毫莫耳）(R)_3-(3,4-二乙基_苯 基）-2_{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫p比淀_ 88674 -130- 200427681 1-羰基]-胺基卜丙酸與170毫克（1·〇4毫莫耳）丨^比啶-4-基-六氫吡 口井。 產量：150毫克（理論值之29% ) ESI-MS ： (M+H)+638
Rf · 〇·56 (碎膠，DCM/MeOH/cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 實例32 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3-基）-六氫吨淀小叛酸_ [(R)-l-(3,4_二乙基-苄基）_2-酮基-2-(3,4,5,6-四氫-2H-4,4，-聯吡啶基-1- 基）-乙基]-酸胺
類似實例9i)，製自400毫克（〇·81毫莫耳）⑻-3-(3,4-二乙基苯 基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡咬- 卜羰基]-胺基卜丙酸與170毫克（1·〇4毫莫耳）1，2,3,4,5,6-六氫-[4,4，] 聯外b淀。 產量：280毫克（理論值之54% ) ESI-MS : (M+H)+637
Rf : 〇·62 (石夕膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例33 4-(2•酮基_1，2,4,5-四氫_1，3_苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小羧酸一 88674 131 - 200427681 [〇1)小(3,4-二乙基-爷基）-2-(4,4-二氟]，4L雙六氫吡啶基-1’-基）-2-酮 基-乙基]-酿胺______
33a) Γ-芊基-4,4-二氟-[1，4]雙六氫吡啶基 於氮大氣及室溫下，將6.8克（25.0毫莫耳）Γ-苄基-[1，4，]雙六 氫吡啶基-4-酮與60毫升DCM之混合物，和7.8毫升（42.4毫莫 耳）三氟化[雙-(2-甲氧基乙基）-胺基]-硫在40毫升DCM中之溶 液，然後與0.3毫升EtOH合併，並攪拌。將反應混合物攪拌 過夜，添加另外15.6毫升三氟化[雙-(2-甲氧基乙基）-胺基]-硫 與0·6毫升EtOH，並將混合物攪拌24小時。接著，將反應混 合物與飽和NaHC03溶液合併，以DCM徹底萃取，乾燥，及 在減壓下，去除有機溶劑。使殘留物於矽膠上藉層析純化。 產量：2.8克（理論值之38% ) ESI-MS ： (M+H)+295
Rf : 〇·5〇(矽膠，DCM/MeOH/NH390 : 10 : 1) 33b) 4,4-二氟-[1，4，]雙六氫吡啶基 使2.8克（9.5毫莫耳）Γ_爷基_4,冬二氟π，]雙六氫吡啶在3〇〇毫 升MeOH中之溶液，於12克pd/c(1〇%)存在下，在5〇。〇及5〇批 氫壓力下，藉由添加數滴丨MHC1氫化，直到所計算之氫體 88674 -132- 200427681 積已被吸收為止。濾出觸媒，並於減壓下蒸乾濾液。將殘 留物以一異丙基醚研製，抽氣過濾，並乾燥。 產量：〇·56克（理論值之29%) ESI-MS ： (M+H)+204
Rf : 〇.1〇(矽膠，00^/]^01^11390:1〇:1) 33c) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3_基）-六氫吡啶小 羧酸-!XRH-(3,4-二乙基-宇基）-2-(4,4-二氟_1，4’_雙六氫吡啶 基-Γ-基）-2-g同基-乙基]-酸胺 類似實例9i)，製自400毫克（〇·81毫莫耳）⑻各(3,4_二乙基·苯 基）-2_{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氩_1，3_苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶_ 卜黢基]-胺基卜丙酸與200毫克（0.98毫莫耳）4,4-二氟-[1，4，]雙六氫 P比淀。 產量：270毫克（理論值之49% ) ESI-MS : (M+H)+679
Rf ·· 0·65(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 ·· 2) 實例34 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羧酸_ [(R)-l-(3,4-二乙基-宇基）-2-(4-嗎福4 -4-基-六氫外淀小基）-2-酮基· 乙基]-醯胺
•133- 88674 200427681 類似實例9i)，製自400毫克（〇·81毫莫耳）⑻-3-(3,4_二乙基-苯 基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡咬_ 1-羰基]-胺基}-丙酸與170毫克（L00毫莫耳）4-六氫说淀-4-基-嗎 福淋。 產量：330毫克（理論值之63% ) ESI-MS ： (M+H)+645
Rf : 0·62(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 下列係壚此而獲得： 實例35 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜冬基）-六氫吡啶-1-幾酸 {(R)小(3,4-二乙基-爷基）-2_[4-(1-乙基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊_1_ 基]-2-酮基-乙基}-醯胺
產率： 理論值之7% ESI-MS ： (M+H)+672
Rf : 0.60(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例36 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1-羧酸 [(R)-2-(4-二乙胺基甲基-六氫吡啶小基）小(3,4·二乙基-苄基）-2-酉同 88674 -134- 200427681 基-乙基]-酿胺
產率： 理論值之15% ESI-MS ： (M+H)+645
Rf ： 0.60(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 ·· 2) 實例37 4-(2-酉同基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氣七圜-3-基）-7^鼠口比淀-1-致叙 {(R)-l-(3,4-二乙基基）-2-[4-(1-甲基-7T 氮口比淀-4-基）-[1，4]二鼠七 園燒-1-基]-2-嗣基-乙基}-驢胺
產率： ESI-MS ： Rf · 實例38 理論值之59% (M+H)+672 0.45(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 ·· 15 ·· 15 ·· 2) 88674 -135 - 200427681 4-(2-S同基·1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二氮七圜氺基）_六氫吡啶小羧酸 {(职-(3,4-二乙基4基）_2-[3-(4-甲基-六氫吡畊小基）一氮四圜小 基]-2-嗣基-乙基}-酿胺
產率： 理論值之33% ESI-MS ·· (M+H)+630
Rf : 〇·53 (矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 ·· 15 : 15 ·· 2) 實例39
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3·苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羧酸 [(R)-l-(3,4-二乙基-亨基）-2-酮基-2-(3-六氫卩比咬小基-一氮四圜-1-基）-乙基]-醯胺
產率： 理論值之42% ESI-MS ： (M+H)+ 630 88674 -136- 200427681
Rf · 〇·7〇 (石夕膠，DCM/MeOH/cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 實例40 4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氫]，3_苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小羧酸 [(R)小(3,4-二乙基_苄基）_2_酮基-2-(3-四氫吡咯-μ基一氮四圜 基）-乙基]-醯胺
產率： 理論值之49% ESI-MS : (M+H)+601
Rf ： 0·70(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例41 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫峨咬-1-幾酸 [(R)-2-(3-二乙胺基一氮》四圜-1-基）-1-(3,4-二乙基-卞基）-2-@同基-乙 基]-醯胺 _______
88674 -137- 200427681 產率： 理論值之29% ESI-MS : (M+H)+603
Rf ·· 〇·79(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例42 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羧酸 ((R)-1-(3A·二乙基-苹基）-2-嗣基-2-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙醯基）-苯基]-六氫吡畊-1-基卜乙基）-醯胺
產率：理論值之78% ESI-MS : (M+H)+733
Rf : 0·20 (硬膠，EtOAc) 實例43 4 (2嗣基1，2,4,5-四氫苯并二氮七圜各基）_六氫吩淀小幾酸 [⑻-l-(3,4-二乙基；基片酮基-2普六氫吡啶冰基·六氫吡畊小 基）-乙基]-酿胺
Η -138- 88674 '0 200427681 類似實例14)，製自500毫克（1.02毫莫耳）（r)_3-(3,4-二乙基-苯 基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-黢基]-胺基}-丙酸與720毫克（L20毫莫耳）ΐ-(ι_苄基-六氫p比淀_ 4-基）-六氫吡畊-參-三氟醋酸鹽。 產量： 160毫克（理論值之25%) ESI-MS ： (M+H)+644
Rf ： 0.36 (碎膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例44 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫p比淀-1-幾酸 [(Κ)-1·(3-胺基甲基-爷基胺甲酸基)-2-(3,4-二乙基-苯基）-乙基]-酸胺
將500毫克（1·〇2毫莫耳）(r)-3-(3,4-二乙基-苯基）-2][4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1>苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小羰基]-胺基卜丙 酸、350毫克（ΐ·〇9毫莫耳）TBTU、0.5毫升（2.8毫莫耳）乙基二 異丙基胺及45毫升THF之混合物於室溫下攪拌1小時，然後 與290毫克（L23毫莫耳）（3-胺基甲基-苄基）-胺基甲酸第三-丁酯 及5毫升DMF合併，並攪拌過夜。藉由添加30毫升EtOAc將 反應混合物稀釋，並以30毫升15% K2C03溶液萃取。使有機 相脫水乾燥，於減壓下蒸乾，並使殘留物在矽膠上藉層析 88674 -139- 200427681 純化。蒸乾中間產物溶離份，將留下之殘留物（600毫克）與20 毫升DCM及1.5毫升（19.6毫莫耳）TFA合併，並攪拌過夜。接 著將反應混合物傾倒在60毫升15% K2C〇3溶液上，分離有機 相，脫水乾燥，及在減壓下蒸乾。使留下之殘留物於矽膠 上藉層析純化。於減壓下蒸乾產物溶離份，將殘留物以二 異丙基醚研製，抽氣過濾，及乾燥。 產量： 90毫克（理論值之15%) ESI-MS ： (M+H)+611
Rf ： 0·55 (矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 下列化合物係以類似方式製成： 實例45 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羧酸 「〇〇小(5-胺基-戊基胺甲醯基V2-g4-二乙基-苯基V乙基1-醯胺
產率： 理論值之48% ESI-MS ： (M+H)+577
Rf ： 0.33(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 ·· 2) 下列化合物可以類似方式製成： 實例46 88674 -140- 200427681 4-(2-酿1基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并一氣七圜基氣p比淀-1**叛酸-[(R)-1-(4-胺基·丁基胺甲驢基)-2-(3,4-二乙基-苯基）-乙基]-酿胺
實例47 4-(2·ί同基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氣七圜-3-基）-穴氣^7比淀_1_幾酸-[(R)-2-(3,4-二乙基-苯基）-1-(5-甲胺基-戊基胺甲醯基）-乙基]-醯胺
實例48 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羧酸 [(R)-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）-六氫吡啶-1-基]-2-酮基·1-(5,6,7,8-四氮-奈-2-基甲基）_乙基]-龜胺 88674 -141 - 200427681
48a) 2-乙醯胺基冬(5,6,7,8-四氫-審_2-基甲基）-丙二酸單乙酯 將19毫升6MNaOH(114毫莫耳）逐滴添加至38.5克（1〇6·5毫莫 耳）2-乙醯胺基-2-(5,6,7,8-四氩-莕-2_基甲基丙二酸二乙醋在 250毫升EtOH中之經攪拌溶液内。將反應混合物於室溫下授 拌過夜，在減壓下脫除溶劑，並使殘留物溶於250毫升水中 。伴隨著攪拌並以冰浴冷卻，添加120毫升1M HC1，抽氣過 濾沉澱物，以100毫升液份水懸浮兩次，抽氣過濾，及乾燥。 產量：30.1克（理論值之85% ) ESI-MS ： (M+H)+334
Rf : 〇·〇8(矽膠，DCM/MeOH/NH390 : 10 ·· 1) 48b) 2-乙醯胺基各(5,6,7,8-四氫-2-基）-丙酸乙酯 使29·2克（87·6毫莫耳）2-乙醯胺基-2-(5,6,7,8-四氫_莕冬基甲基 丙二酸單乙酯與400毫升甲苯之混合物回流5小時。然後， 將反應混合物以1 MNaOH與水洗滌，脫水乾燥，並於減壓下 蒸乾。 產量：22.1克（理論值之87%) ESI-MS ： (M+H)+290
Rf : 〇·4〇 (石夕膠，DCM/MeOH/cyc/NH3 70 ·· 15 : 15 : 2) 88674 -142- 200427681 48c) (R)-2-乙酸胺基-3-(5,6,7,8-四氮-奈-2-基）-丙酸乙酉旨 將 20 毫升 Alcalase 2.4 L FG (Novozymes A/S ; DK 2880 Bagsvaerd)於 37 t之溫度下，添加至28.3克（159毫莫耳）磷酸氫二鈉二水合物 在500毫升水中之溶液内，並藉由添加磷酸二氫鋼，將pH值 調整至7.5。然後，在37°C下，逐滴添加已溶於130毫升丙酮 中之22.0克（76.0毫莫耳）2-乙醯胺基-3-(5,6,7,8-四氫-莕-2-基）-丙 酸乙酯，並攪拌。將反應混合物之pH值藉由添加1 MNaOH ，保持在pH 7.4至pH 7.6之範圍内。於添加已結束後，將混合 物於37°C下攪拌3小時，並在室溫下過夜。以第三-丁基甲基 醚將反應混合物萃取三次，將合併之有機萃液以15% K2C03 溶液洗滌，脫水乾燥，及在減壓下蒸乾。 產量： 1〇·3克（理論值之47%) ESI-MS : (M+H)+290
Rf ： 0.75(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 ·· 2) ee 值： 99.8% [HPLC (Chiralpak AD，10 微米，4·6 X 250 毫米；溶離 劑：正-己烷 / EtOH90 : 10)] 48d) (R)_2-胺基-3-(5,6,7,8-四氫-莕-2-基）-丙酸 使10.0克（34.6毫莫耳）（R)-2-乙醯胺基-3-(5,6,7,8-四氫-莕-2-基）-丙酸乙酯與120毫升6 M HC1之混合物回流3小時。使反應混 合物在冰浴中冷卻，抽氣過濾沉澱物，以水與二異丙基醚 洗滌，並乾燥。 產量： 8.4克（理論值之95% ) ESI-MS : (Μ+Η)+220
Rf ： 0.10(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 88674 -143 - 200427681 48e) (R)-2-胺基-3-(5,6,7,8-四氫-萘-2_基）-丙酸乙酯 將3·7克（14.5毫莫耳）(^R)-2-胺基-3-(5,6,7,8·四氫茶-2-基）-丙酸與 150毫升EtOH之混合物和50毫升含乙醇HC1合併，並攪掉。 將反應混合物攪拌2小時，在減壓下蒸乾，並使殘留物溶於 DCM中。將有機溶液以15% & C0S溶液洗條，脫水乾燥，及 在減壓下蒸乾。 產量：3.3克（理論值之92%) ESI-MS ： (M+H)+248
Rf · 〇_〇5 (矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 ·· 15 : 15 : 2) 48f) (R)-2-{[4-(2_嗣基-1，2,4,5·四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氫 叶匕淀-1-叛基]-胺基}-3-(5,6,7,8-四氩-茶-2-基）-丙酸乙酉旨 將 20 毫升 THF、1·65 克（6.7 毫莫耳）(R)-2-胺基 _3_(5,6,7,8-四氫-蓁-2-基）-丙酸乙酯及1.25克（7.6毫莫耳）CDT之混合物，在冰浴 中攪拌1小時，並於室溫下1小時。然後，添加1.70克（6.9毫 莫耳）3-TT氣卩比淀-4-基_1，3,4,5-四氮-1，3-苯并二氮七圜-2_酉同，旅 使混合物回流3小時。於減壓下蒸乾反應混合物，將殘留物 與15% K2 C03溶液合併，抽氣過濾沉澱物，並乾燥。 產量： 3.4克（理論值之98%) ESI-MS : (M+H)+519
Rf : 0.47(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 48g) (R)-2-{[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氮 吡啶-1-羰基]-胺基卜3-(5,6,7,8-四氫-萘-2_基）-丙酸 將20毫升THF與3_4克（6.5毫莫耳）(R)-2-{[4_(2-酮基-1，2,4,5-四氫_ 1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-羰基]-胺基}-3-(5,6,7,8-四氫- 88674 -144- 200427681 莕-2-基）-丙酸乙酯之混合物，和〇·58克（13·5毫莫耳）氫氧化鋰 水合物在5笔升水中之落液合併，並攪拌過夜。於減壓下蒸 乾反應混合物’使殘留物溶於水中，並藉由添加1MHC1酸 化。抽氣過濾沉澱物，並乾燥。 產量： 2.9克（理論值之90%) ESI-MS : (M+H)+491
Rf : 〇·47 (梦膠，DCM/MeOH/cyc/NH^ 70 : 15 : 15 : 2) 48h) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氳-1，3-苯并二氮七圜各基六氫吡啶小 叛酸[(R)-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊·丨-基）_六氫吡啶+基]_2_酉同 基-1-(5,6,7,8-四氫·莕-2-基甲基）_乙基]-醯胺 將500毫克（1.02毫莫耳KR)冬{[4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫-U苯并 二氮七圜各基）-六氫吡啶-1-羰基;μ胺基卜3-(5,6,7,8-四氫-茶_2-基）_ 丙酸、350毫克（1·〇9毫莫耳）TBTU、0.19毫升（1.08毫莫耳）乙 基二異丙基胺及30毫升THF之混合物於室溫下攪拌分鐘， 然後與195毫克（1.06毫莫耳）1-甲基-4-六氫吡啶冰基_六氫哎呼 合併’並揽拌過夜。將反應混合物傾倒在100毫升15%心 落液上，並以DCM萃取兩次。使合併之有機萃液脫水乾燥 ’於減壓下蒸乾，並使殘留物在矽膠上藉層析純化。於減 壓下蒸乾產物溶離份，將殘留物以二異丙基醚研製，抽氣 過濾，及乾燥。 產量：430毫克（理論值之64% ) ESI-MS : (M+H)+656
Rf : 0·49(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 據此而獲得： 88674 -145- 200427681 實例49 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二氮七圜-3-基 >六氫p比啶小幾酸 [(R)-2-[4-(l-甲基-六氫p比淀-4-基）-六氫ρ比口井-1-基]-2一酮基小(5,6,7,8_ 四氮"奈-2-基甲基）-乙基]-酸胺
產率： 理論值之52% ESI-MS : (M+H)+656
Rf : 〇·42(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例50 4_(2-g同基-1，2,4,5-四氫-l，3-苯并二氮七圜_3_基）_六氫吡啶小羧酸 [(R)-2-[4-(l-爷基-六氫吡啶_4_基）_六氫吡畊小基]·2_銅基小(5,6,7,8_ 四氫-茶-2-基甲基 > 乙基]-醯胺
產率： 88674 •146- 200427681 ESI-MS ： (M+H)+ 732
Rf ·· 0.55 (矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 ·· 15 : 15 : 2) 實例51 4-(2-酮基-丨又^-四氫-:^-苯并二氮七圜各基分六氫吡啶小羧酸 [(R)-2-[4-(4-芊基-六氫吡畊+基六氫吡啶-μ基>2-酮基-：μ(5,6,7,8-四氫-萘-2-基甲基）一乙基]-醯胺
產率： 理論值之42% ESI-MS ： (Μ+Η)+732
Rf : 〇·57 (矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 ·· 15 : 2) 實例52 · 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吨淀-1-叛敗 [(R)-2-酮基-2-(4-六氫吡啶-4-基-六氫吡畊小基）小(5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）-乙基]-醯胺
88674 -147- 200427681 使丨〇〇毫克（0·14毫莫耳）4_(2-酮基{K5·四氫苯并二氮七 園冰基 >六氫吡啶小羧酸[(R)-2-[4-(l-芊基-六氫吡啶斗基）_六氫 比井1基]-2-酮基-l-(5,6,7,8-四氫-菩-2-基甲基）-乙基]-酿胺（實例 50)在10毫升MeOH中之溶液，於2〇毫克pd/c (1〇% )存在下， 在50°C及3巴氫壓力下氫化，直到所計算之氫體積已被吸收 為止。濾出觸媒，於減壓下脫除溶劑，並使殘留物在矽膠 上藉層析純化。於減壓下蒸乾產物溶離份，並乾燥。 產量：22毫克（理論值之25% ) ESI-MS ： (M+H)+642 · T列係據此而獲得： 實例53 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基>六氫吡啶小羧酸 [(R)-2·酮基_2_(4-六氫吡畊-1_基_六氫吡啶·丨_基）小(5,6,7,8_四氫-蕃 2-基甲基）-乙基]-驢胺
產率： 理論值之10% ESI-MS ： (M+H)+642 實例54 4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉各基 >六氫吡啶小羧酸[(R)_ 88674 -148 - 200427681 2_[4-(l-甲基-六氫吡啶冬基 >六氫吡畊-1-基]_2-酮基-i-(5,6,7,8-四 氫-萘-2-基甲基）-乙基]-醯胺
54a)⑻-2-{[4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并|；4,5_c]喹啉各基六氫吨 淀小羰基]-胺基}-3-(5,6,7,8-四氫·審_2_基）_丙酸乙酉旨 將I5毫升THF、0·825克（3·3毫莫耳）⑻冬胺基各(5,6,7,8_四氫-萘-2-基）-丙酸乙酯及〇·63克（3.8毫莫耳）CDT之混合物在冰浴中 揽拌1小時，並於室溫下1小時。然後，添加〇·95克（3·5毫莫 耳）3-ΤΤ氫ρ比淀-4-基-1，3-二氫-咪峻并[4,5-c]4 4木-2-酮，並回流3 小時。於減壓下蒸乾反應混合物，將殘留物與15% K2C〇3溶 液合併，抽氣過滤沉澱物，並乾燥。 產量： 1.65克（理論值之91%) MS ： (M-H) 540
Rf · 〇·30 (石夕膠，DCM/MeOH/cyc/NH3 70 : 15 ·· 15 : 2) 54b) (R-2-{[4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唆并[4,5-c]4 4 -3_基）-六氫 p比咬 羰基]-胺基卜3-(5,6,7,8-四氫-莕-2-基）-丙酸 將 15 毫升 THF 與 1.65 克（3.0 毫莫耳）(；R)-2_{[4-(2-酮基-1，2-二氳_ 咪吐并[4,5-c]峻啉-3-基）-六氫吡啶-1-羰基]-胺基卜3-(5,6,7,8-四氫- 各-2-基）-丙酸乙g旨之混合物，和〇·4〇克（6·3毫莫耳）氫氧化j里 88674 -149- 200427681 攪拌過夜。於減壓下蒸 ’並藉由添加1 M HC1酸 水合物在5毫升水中之溶液合併，i 乾反應混合物，使殘留物溶於水中 化。抽氣過濾、沉澱物，並乾燥。 產量： U克（理論值之70%) ESI-MS ： (Μ+Η)+514
Rf ·· 0.14(矽膠，〇〇]\4/]^〇11/^(^11370:15:15:2) 54c) 4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5_c>奎啉各基）_六氫吡啶小羧 酸[(R)-2-[4-(l-甲基-六氫被啶冰基）_六氫吡呼_丨_基砂酮基-1-(5,6,7,8-四氫蕃-2-基甲基）_乙基]-醯胺 將500毫克（0·97毫莫耳）(R)-2-{[4-(2-酮基_1，2_二氫_咪唑并[4,5_c] 喳啉各基）-六氫吡啶小羰基]-胺基卜3_(5,6,7,8-四氫雀_2_基）_丙酸 、350宅克（1.09晕莫耳）TBTU、〇·19毫升（1.08毫莫耳）乙美一 異丙基胺及30毫升THF之混合物於室溫下攪拌3〇分鐘，然後 與195 φ克（1.06耄莫耳）1-(1-甲基_六氫ϊτ比淀_4_基）_六氫喻ρ井人 併’並揽拌過夜。將反應混合物傾倒在1〇〇毫升15% κ CO心 液上，並以DCM萃取兩次。使合併之有機萃液脫水乾燥， 於減壓下蒸乾，並使殘留物在矽膠上藉層析純化。於減壓 下蒸乾產物溶離份，將殘留物以二異丙基醚研製，抽氣過 濾，及乾燥。 產量： 345毫克（理論值之52% ) ESI-MS : (Μ+Η)+677
Rf ·· 0.38(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 ·· 15 : 15 ·· 2) 下列係墟此而獲得： 實例55 88674 -150- 200427681 4-(2-酮基_1，2-二氫·咪唑并[4,5-c]喹琳-3-基）-六氫吡啶小羧酸[(R)-2-[4-(4-爷基-六氫p比p井小基）-六氫ϊτ比咬-1-基]-2-_基-l-(5,6,7,8-四 氫-莕-2-基甲基）_乙基]-醯胺
產率： 理論值之50% ESI-MS ： (M+H)+753
Rf : 〇·49(矽膠，DCM/Me〇H/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例56 4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉_3_基）-六氫吡啶小羧酸[(R)_
2-酮基-2·(4_六氫吡畊小基·六氫吡啶小基斤⑽，?，心四氫_審冬基 甲基）-乙基]-醯胺 88674
使300 φ克（0·40毫莫耳）4—(2•酮基山2_二氫_咪唑并[4,5_c]喹啉_ 3-基）-六氫吡呢小羧酸[(R)_2_[冬(4-芊基_六氫吡畊小基）_六氫吡 -151 - 200427681 咬-1-基]-2-酮基-l-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基甲基）-乙基]-酿胺在ι〇毫 升MeOH中之溶液，於30毫克Pd/C (10% )存在下，在5(TC及3 巴氫壓力下氫化，直到所計算之氫體積已被吸收為止。遽 出觸媒，於減壓下脫除溶劑，並使殘留物在碎膠上藉層析 純化。於減壓下蒸乾產物溶離份，並乾燥。 產量：80毫克（理論值之30% ) ESI-MS ： (M+H)+665 實例57 4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-[1，2,4]三吐-1-基）-六氫p比淀小叛酸[⑻一 2-[4-(l-甲基-六鼠卩比淀-4-基風卩比17井-1-基]-2-嗣基·1-(5,6,7,8-四 鼠-奈-2-基甲基）-乙基]-酿胺
人 Η
57a) 〇Κ·)-2-{[4-(5-§同基-3-苯基-4,5-二氫-[1，2,4]三吐 _1_基）-六氫 p比 淀-1-談基]-胺基}_3-(5,6,7,8-四氫-莕-2-基）-丙酸乙酉旨 將15毫升THF、0.830克（3.4毫莫耳）⑻-2-胺基-3-(5,6,7,8_四氫-萘-2-基）-丙酸乙酯及〇·63克（3.8毫莫耳）CDT之混合物在冰浴中 攪拌1小時，並於室溫下1小時。然後添加〇·83克（3.4毫莫耳）5-苯基-2·六氫吡啶冰基-2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3_酮，並使混合物回 流3小時。於減壓下蒸乾反應混合物，將殘留物與15% K2 C03 88674 -152- 200427681 溶液合併，抽氣過濾沉澱物，並乾燥。 產量： 1·50克（理論值之86% ) ESI-MS ·· (Μ-Η)'516
Rf ： 〇·34 (石夕膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 ·· 15 : 2) 57b) (R)_2][4-(5痛基-3-苯基-4,5_二氫-[l，2,4]三唑-1-基）六氫吡 啶小羰基]-胺基}-3-(5,6,7,8-四氫··茶_2_基）丙酸 類似實例54b)，製自1.50克（2.9毫莫耳）(R)-2-{[4-(5-酮基-3-苯 基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑小基）-六氫吡啶-1-羰基]禮基卜3-(5,6,7,8_四 氳-莕-2-基）-丙酸乙酯。 產量： 0.80克（理論值之56%) ESI-MS ： (M+H)+490
Rf : 〇·15 (碎膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 57c) 4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-[1，2,4]三唆-1_基）-六氫p比淀小叛 酸-|XR)-2_[4-(l_甲基-六氫p比淀冰基）-六氫P比啡小基]_2_酮基 -1-(5,6,7,8-四氮-奈-2-基甲基）_乙基]-酿胺 類似實例54c)，製自300毫克（0.61毫莫耳）⑻-2_{[4_(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-[1，2,4]三咬-1-基）-六氫p比淀-1-羰基]-胺基}-3_(5,6,7,8-四氫-蕃-2-基）_丙酸與120毫克（0.66毫莫耳）1-(1_甲基-六氫吡啶_ 4-基）-六氫p比p井。 產量： 150毫克（理論值之37% ) ESI-MS ·· (M+H)+653
Rf : 0·41 (矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 工_列係據此而獲得： 實例58 88674 -153 - 200427681 4-(5-酮基各苯基-4,5-二氫-[1，2,4]三嗤-1-基）-六氫p比淀-1-叛酸-[⑻· 2-[4-(4-芊基-六氫吡畊-1-基）-六氳吡啶-1-基]-2-酮基-l-(5,6,7,8-四 氫-茶各基甲基）-乙基]-酸胺
產率： 理論值之25% ESI-MS ·· (M+H)+729
Rf · 0.54(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 ·· 15 : 2) 實例59 4-(5-酮基各苯基_4,5_二氫-[1，2,4]三唑小基）-六氫吡啶小羧酸-[(R)-2-酮基-2-(4-六氫外1： 0井小基-六氫π比淀-1-基）小(5,6,7,8-四氫-莕-2-基 甲基）-乙基]-醯胺
使80毫克（〇·11毫莫耳）4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑+ 基）氫p比淀-1-幾酸[(R)-2_[4-(4-节基·六氫P比_ -1-基）-六氫咐^咬- 88674 - 154- 200427681 1-基]-2-酮基-1-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基甲基）-乙基]-醯胺在ι〇毫升 MeOH中之溶液，於1〇毫克Pd/C (10% )存在下，在5〇t;及3巴 氫壓力下氫化’直到所計算之氫體積已被吸收為止。濾出 觸媒，於減壓下脫除溶劑，並使殘留物在矽膠上藉層析純 化。於減壓下蒸乾產物溶離份，並乾燥。 產量：15毫克（理論值之22% ) ESI-MS : (M+H)+641 實例60 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小羧酸 (R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4_(l-甲基-六氫吡啶冰基）_六氫吡畊小 基]-2-酮基-乙酯
60a) (R)-3-(3,4-二乙基-苯基）-2-幾基-丙酸 將3.2克（47耄莫耳）亞硝酸納在2〇毫升水中之溶液，慢慢逐 滴添加至2.0克（7.8毫莫耳）(R)_2-胺基各(3,4-二乙基-苯基）_丙酸 在60毫升0·5 M H2S〇4中之冰冷混合物内.，並攪拌。將反應混 合物攪拌3小時，同時以冰冷卻，並於室溫下攪拌3天，與8〇 毫升乙醚合併，激烈攪拌，及分離有機相。以8〇毫升乙酸 再一次萃取水相，使合併之有機相脫水乾燥，並於減壓下 88674 -155- 200427681 蒸乾。使殘留物於矽膠上藉層析純化，並在減壓下蒸乾產 物溶離份。 產量：〇·64克（理論值之37% ) ESI-MS ： (Μ-Η)-221 60b) (R)-2-胺基-3-(3,4-二乙基-苯基）_丙酸芊酯 使0.64克（2.9耄莫耳）(R)各(3,4-二乙基-苯基>2_羥基-丙酸溶於 10毫升MeOH與1毫升水中，並藉由添加2〇% Cs2C〇3溶液，將 pH值調整至7.0。蒸乾反應混合物，使殘留物溶於1〇毫升dmf 中，並於減壓下再一次蒸乾溶液。使油狀殘留物溶於1〇毫 升DMF中，並將冰冷溶液與〇·34毫升（2·9毫莫耳）溴化芊在氬 大氣下合併。將反應混合物攪拌2小時，同時以冰浴冷卻， 並於室溫下攪拌兩天，然後與1〇毫升水合併，且以2〇毫升 乙醚萃取兩次。使合併之有機相脫水乾燥，蒸乾，及在矽 膠上藉層析純化。 產量：〇·67克（理論值之74%) ESI-MS ： (Μ-ΗΧ311
Rf · 〇·4〇 (碎膠，cyc/EtOAc 8 ·· 2) 60c) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基六氫吡啶小 羰基氯 將6克（12.1耄莫耳）光氣（20重量％，在甲苯中）添加至25克 (10.2毫莫耳）3-ΤΓ氫吡啶-4-基_1，3,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_2_ 酮與2.6笔升（14·9耄莫耳）乙基二異丙基胺在乃毫升DCM中經 冷卻至0 C之j液内，並將反應混合物於此溫度下攪拌％分 鐘。使其升溫至室溫，在真空中蒸乾至約5〇毫升，並經過 88674 -156- 200427681 碎膠過濾，將其以200毫升DCM/EtOAc (1 : 1)洗滌，且使合併 之濾液於真空中再一次蒸乾。將殘留物與二異丙基醚一起 挽拌’抽氣過濾，並於真空中乾燥。 產量：2.42克（理論值之77%)
Rf = 〇·43 (矽膠，DCM/EtOAc 1 ·· 1) 60d) 4-(2-酮基-1，2,4,5·四氫]，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小 羧酸⑻小芊氧羰基-2-(3,4-二乙基-苯基）-乙酯 將87毫克（2.0毫莫耳）氫化鈉（在礦油中之55% )添加至6〇〇毫 克（1.9毫莫耳）(R)-2-胺基各(3,4-二乙基-苯基）_丙酸芊酯與40毫 升THF之冰冷混合物中，於室溫下攪掉3〇分鐘，在冰浴中冷 卻，並於10分鐘内，逐滴添加20毫升THF中之660毫克（2.1毫 莫耳）4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小 羰基氯。將反應混合物再攪拌30分鐘，同時以冰冷卻，並 於室溫下攪拌1小時，然後在減壓下蒸乾。使殘留物溶於 EtOAc中，並在碎膠上藉層析純化。 產量：〇·36克（理論值之32% ) ESI-MS ： (Μ+Η)+584
Rf : 〇·56 (碎膠，EtOAc/cyc 2 ·· 1) 60e) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小 羧酸⑻小羧基-2-(3,4-二乙基-苯基）-乙酯 使350毫克（0·60毫莫耳）4-(2-酮基_1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七 圜-3-基氫外1：淀-1-叛酸（R-1-爷氧羰基-2-(3,4-二乙基-苯基）_乙 酯與30毫升MeOH之混合物，於50毫克Pd/C (5% )存在下，在 室溫及3巴氫壓力下氫化，直到所計算之氫體積已被吸收為 88674 -157- 200427681 止。濾出觸媒，於減壓下溶劑脫除。 產量： 0.30克（理論值之100% ) ESI-MS ： (M+H)+494 滯留時間（HPLC) : 8.97分鐘（方法A) 60f) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小 致酸（R)-l-(3,4-二乙基-字基）-2-[4-(1-甲基-六氫？比咬_4-基）_ 六鼠1(7比卩井-1-基]-2-嗣基-乙酉旨 將150毫克（0.30毫莫耳）4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫-l，3-苯并二氮七 圜各基）-六氫吡啶小羧酸（R)小羧基-2-(3,4-二乙基-苯基）-乙酯、 98毫克（0.30毫莫耳）TBTU、0.2毫升（1.1毫莫耳）乙基二異丙基 胺及15毫升THF以及3毫升DMF之混合物，於室溫下攪拌1小 時，然後與56毫克（0.30毫莫耳）1-(1-甲基·六氫吡啶冰基）_六氫 吡畊合併，並攪拌2小時。將反應混合物與30毫升半飽和 NaHC〇3溶液合併，並以30毫升EtOAc萃取。使有機相脫水乾 燥，於減壓下蒸乾，並使殘留物在碎膠上藉層析純化。於 減壓下蒸乾產物溶離份，將殘留物以二異丙基醚研製，抽 氣過濾，及乾燥。 產量：39毫克（理論值之20% ) ESI-MS ： (M+H)+659
Rf : 〇·37 (矽膠，EtOAc/MeOH/NH3 80 : 20 : 2) 實例61 4-(2-酮基_1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羧酸_ [(RM-(3,4-二乙基-苄基）-2-(7-二甲胺基甲基-1，2,4,5-四氫-3_苯并一 鼠七圜稀基-3-基）_2_嗣基-乙基]-酸胺 88674 -158- 200427681
)-2,2,2-三氟-乙酮 將11.7毫升（23.4毫莫耳）在THF中之2 μ二甲胺溶液添加至 4_5克（16.59耄莫耳）3-(2,2,2-三氟-乙酸基）-2,3,4,5-四氫_1私3-苯并 一氮七圜晞基^羧甲醛在150毫升THF中之溶液内，並以1毫 升冰醋酸將溶液調整至pH值5。30分鐘後，添加4.62克（21.79 愛莫耳）二乙酿乳基测氣化納’並將反應混合物於室溫下撒 拌過夜。將反應溶液小心地與飽和NaHC03溶液合併，攪拌3〇 分鐘，以EtOAc徹底萃取，分離有機相，並以ν々3〇4脫水乾 燥。在已脫除乾燥劑與溶劑後，獲得所要之產物，使其進 一步反應，無需純化。 產量：4.5克（理論值之90% ) ESI-MS : (M+H)+=301
Rf= 〇·76(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 ·· 2) 61b) 一甲基-^^/^-四氫-出士苯并一氮七圜烯基冬基甲基戶胺 將50毫升水與8.5克（61·51毫莫耳）& c〇3添加至4·5克（14·98毫 莫耳）Η7_二甲胺基甲基_1，2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基各基 )-2,2,2_三氟-乙酮在5〇毫升Me〇H中之溶液内，並將反應混合 88674 -159- 200427681 物於室溫下揽掉72小時。使反應溶液於真空中蒸乾，將殘 留物與DCM合併，過濾以移除不溶性成份，及在真空中蒸 乾。獲得所要之產物，呈淡褐色油形式。 產量：2.9克（理論值之95%) ESI-MS ： (M+H)+=205
Rf= 〇.39(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 ·· 15 : 2) 61c) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-μ 羧酸[(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-(7-二甲胺基甲基-i，2,4,5-四 氫各苯并一氮七圜晞基_3_基）-2-酮基-乙基]-醯胺 類似實例34，製自（R)-3-(3,4-二乙基-苯基）-2_{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫p比淀-1-羰基]-胺基}-丙酸與 二甲基-(2,3,4,5-四氫-1H各苯并一氮七圜烯基-7-基甲基）-胺。 產率： 理論值之45% ESI-MS : (M+H)+679
Rf : 0.56 (碎膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 ·· 15 : 2) 實例62 4_(2_酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小叛酸一 [(R)-2-(4—氮四圜-1-基-六氫吡啶小基）小(3,4-二乙基-芊基）-2-酮 基-乙基]-酿胺
88674 •160- 200427681 62a) 4—氮四圜基+苄基-六氫吡啶 將1·〇毫升（17.5毫莫耳）冰醋酸添加至3.0毫升（16.5毫莫耳）ι_ 节基+六氫吡啶酮、1.0克（17.5毫莫耳）一氮四圜及100毫升 DCM之攪拌混合物中。然後，於一小時内，分批添加6 〇克（39 5 笔莫耳）三乙醯氧基，氫化鈉，同時以冰浴冷卻，並將混合 物於室溫下再攪拌12小時。將反應混合物以200毫升EtOAc萃 取’使有機相脫水乾燥，於減壓下蒸乾，並使殘留物藉層 析純化。 產量：3.2克（理論值之84% ) ESI-MS ： (M+H)+231
Rf : 〇·57(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 ·· 15 ·· 15 ·· 2) 62b) 4—氮四園小基-六氫吡啶 使已溶於50毫升MeOH中之3·2克（13.9毫莫耳）4一氮四圜小 基小苄基-六氫吡啶，在熱壓鍋中，於0.5克Pd/C (10% )存在下 ，在50°C及3巴氫壓力下氫化，直到所計算之氫體積已被吸 收為止。濾出觸媒，並於減壓下溶劑脫除。 產量： 1.9克（理論值之98%) ESI-MS ： (M+H)+ 141
Rf : 0.19(矽膠，〇〇乂/]^〇1^11375:25:5) 62c) 4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫卩比淀-1- 叛酸KR)-2-(4—氮四圜小基-六氫p比淀-1-基）小(3,4-二乙基-苄基）-2-酮基-乙基]-醯胺 類似實例34，製自（R)-3-(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氮-1，3_冬并一氮七圜-3-基）-ττ氣ρ比咬-1-談基]-胺基}-丙酸與4- 88674 -161 - 200427681 一氮四圜-1-基-六氫Ϊ7比淀。 產率：理論值之36% ESI-MS ： (Μ+Η)+615
Rf : 〇·53(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例63 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-i，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羧酸 [(R)-2-(3-一 亂七 Η 燒-1-基^ 氮》四圜-1-基）-1-(3,4-二乙基-卞基）_2-酮基·乙基]-醯胺
類似實例34，製自（R)-3-(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基_1，2,4,5_ 四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羰基]-胺基卜丙酸與μ 一氮四圜_3_基-全氣-一氣七圜缔。 產率： 理論值之37% ESI-MS ： (M+H)+629
Rf : 0.66(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例6彳 [l’-((R)-3-(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫]，3-苯并二氮 七圜-3-基）-六氫外b淀小窥基]-胺基卜丙醯基）-[4,4，]雙六氫p比淀基 小基]-醋酸乙酉旨 88674 -162- 200427681
類似實例34 ’製自（R)-3-(3,4-二乙基·苯基）-2-{[4-(2-酬基-1，2,4,5-四氯-1，3-苯并二鼠七圜_3_基氮p比症小談基]-胺基}_丙酸與 [4,4’]雙六氫吡啶基-1-基-醋酸乙酯。 產率： 理論值之42% ESI-MS ： (Μ+Η)+729 實例65 {4-[l-((R)-3-(3,4-二乙基-苯基）_2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二 氮七圜-3-基氫p比淀小羰基]-胺基}-戊酮）-六氫ρ比淀-4-基]-六 氫吡畊-1-基卜醋酸乙酉旨
類似實例34，製自（R>3-(3,4-二乙基-苯基）-2][4_(2_酮基· 四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶_1_羰基 >胺基卜丙酸與 (4_六氫吡啶冰基-六氫吡啡]_基）_醋酸乙酯。 88674 -163 - 200427681 產率： 理論值之33% ESI-MS ： (M+H)+ 730 實例66 [l’-((R)-3-(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4_(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜-3-基）-六氫吡啶小羰基]-胺基卜丙醯基）-[4,4f]雙六氫吡啶基 -1-基]-醋酸
NIH
> 〇 將 150 毫克（0.21 毫莫耳）[l’-((R)-3-(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮 基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫^7比淀小黢基]-胺基}-丙醯基）44,41]雙六氫吡啶基小基]-醋酸乙酯、20毫升THF及2·5 毫升0·1 M NaOH之混合物於室溫下攪拌12小時。於減壓下脫 除有機溶劑，並藉由添加0.1 M HC1，將反應混合物之PH值調 整至剛好7.0。抽氣過濾沉澱物，以少量水洗滌，並乾燥。 產量：139毫克（理論值之90% ) ESI-MS ： (M+H)+701 實例67 {4-[l-((R)各(3,4-二乙基-苯基）-2_{[4-(2•酮基-1，2,4,5-四氫苯并二 氮七圜-3_基）-六氫吡啶-1-羰基]_胺基卜丙醯基）-六氫17比淀冰基l· 六氫吡畊-1-基卜醋酸 __ 88674 -164- 200427681
類似實例66，製自{4-[l-(⑻-3_(3,4-二乙基-苯基）-2][4普酮基_ 1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小羰基]_胺基卜丙 醯基 >六氫吡啶-4-基]-六氫吡啩小基卜醋酸乙酯。 產率： 理論值之99% ESI-MS : (M+H)+702 t iH 68 {4-[>((R)各(3,4-二乙基，苯基）-2-{[4-(2•酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5-c] 喹啉_3_基）-六氫吡啶小羰基]-胺基丙醯基六氫吡啶斗基]•六 氫吡呼-1-基卜醋酸乙酯
類似實例li)，製自3-六氫吡啶-4-基-1，3-二氫-咪唑并[4,5<]峻 啉-2-酮與（4-{l-[(R)-2-胺基_3-(3,4-二乙基-苯基）-丙醯基]-六氣咐 啶-4-基卜六氫吡畊-μ基）_醋酸乙酯。 88674 -165- 200427681 產率： 理論值之64% ESI-MS : (M+H)+753 實例69 [1，-((R)各(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5_c]喹 啉-3-基）-六氫吡啶小羰基]-胺基卜丙醯基H4,4f]雙六氫吡啶基小 基]-醋酸乙酉旨 _
類似實例li)，製自3-六氫吡啶-4-基-1，3-二氫-咪唑并[4,5-c]4 啉-2-酮與{r-[(R)-2-胺基-3-(3,4-二乙基-苯基）-丙醯基]-[4,4’]雙六氫 吡啶基-l-基}-醋酸乙酯。 產率：理論值之49% _ ESI-MS : (M+H)+752 實例70 {4-[l-((R)-3-(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2·二氫-咪唑并[4,5-c] 喹啉各基）-六氫吡啶小羰基]-胺基卜丙醯基）·六氫吡啶斗基]-六 氫吡畊小基卜醋酸 88674 -166- 200427681
類似實例66，製自{4-[l-((R)-3-(3,4-二乙基-苯基>2-{[4-(2-酮基-1>二氫-咪唑并[4,5-c]喳啉-3-基）-六氫吡啶小羰基]-胺基}-丙醯 基）-六氫吡淀-4-基]-六氫吡畊小基}-醋酸乙酯。 產率： 理論值之42% ESI-MS : (M+H)+725 實例71 [r-((R)-3-(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5-c]喳 啉各基）-六氫吡啶-1-羰基]-胺基卜丙醯基）_[4,4，]雙六氫吡啶基-1-基]-醋酸
〇 類似實例66，製自[1，·(⑻各(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1， 一氫-咪吐并[4,5-c]p奎p林-3-基）_六氫p比淀小羰基]胺基卜丙醯基）· [4,4]雙：ΓΤ氫ρ比淀基-1-基]-醋酸乙酉旨 88674 -167- 200427681 產率： 理論值之69% ESI-MS ·· (M+H)+ 724 實例72 4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉各基）_六氫吡啶小羧酸{(R)_ 1- (3,4-二乙基-苄基）-2-[4-(4-甲基-六氳吡畊+基 >六氫吡啶+基 2- 酉同基-乙基}-疏胺
類似實例Π)，製自⑻胺基各(3,4_二乙基-苯基）小[4-(4-甲基 -六氫吡畊小基）_六氫吡啶_1_基]-丙-Ι-g同與3_六氫吡啶冬基4,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喳啉-2-酮。 產率： 理論值之25% ESI-MS ： (M+H)+681 實例73 N-[l-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(1-甲基-六氫p比淀-4-基）-六氫外匕 畊-1-基]-2-酮基-乙胺基}小[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七 圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-亞甲（Z)-基]-氰胺 88674 -168 - 200427681
將390耄克（1.01毫莫耳）（R)_2_胺基各(3,4_二乙基_苯基）小卜^ 甲基-7T氮^:呢冰基）-六氫吡畊小基弘丙+酮、27〇毫克（1〇1毫 莫耳）氰基-碳亞胺酸二苯酯及5〇毫升DC]y[之混合物，於室 溫下揽拌4小時’然後在減壓下蒸乾。將殘留物與3〇毫升乙 腈及270毫克（1.10毫莫耳）3-六氫吡啶冰基-；1，3,4,5-四氫苯并 二氮七圜-2-酮合併，並回流14小時。於減壓下蒸乾反應混 合物，並使殘留物藉層析純化。蒸乾產物溶離份，將殘留 物以PE研製，並抽氣過濾。 產量：200毫克（理論值之29% ) ESI-MS ： (M+H)+682
Rf : 〇·33 (矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 ·· 2) 實例74 N_[l_{(R)-l-(3,4-二乙基-芊基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）_六氫吡 啶-1-基]-2-酮基-乙胺基}小[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-笨并二氮七 園-3-基）-六氮p比咬-1-基]-亞甲（Z)-基]-氣胺 __ 88674 -169- 200427681
類似實例73，製自3-六氫吡啶-4-基-1，3,4,5-四氫苯并[d][l，3]二 氮七圜-2-酮與（R)-2-胺基-3-(3,4-二乙基-苯基）小[4-(4-甲基-六氫 外匕嗜-1-基）-六氫p比啶小基]-丙小酮。 產率·· 理論值之26% ESI-MS : (M+H)+682
Rf : 〇·47(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例75 N-[H(R)-2-[l，4]雙六氫吡啶基-Γ-基]-(3,4_二乙基；基）_2_g同基-乙胺基]-H4-(2删基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜；基）_六氫吡 m]-亞甲（Z)-基氰胺
連似貫例73，製自3-TT氮p比淀_4_基-1，3,4,5-四氯-苯并问[1 3]二 氮七圜-21同與（R>2-胺基小[^]雙六氫吡啶基七基_3_(3+二乙 88674 -170- 200427681 基-苯基）-丙-1-酮。 產率： 理論值之15% ESI-MS : (M+H)+ 667
Rf : 〇·49 (矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例76 l-[l，4f]雙六氫吡啶基-1’-基-2-(3,4-二甲基-字基）-4-[4-(2-酮基二 氫-2HW奎峻淋-3-基)-六氫p比咬-1-基]-丁 -1，4-二酮 _
N ^0 Η 76a) 4-(3,4-二甲基-苯基）-3,3-雙-乙氧羰基-丁酸第三-丁酯 將1.56克（35.7毫莫耳）氫化鈉（在礦油中之55% )分批添加至 8.80毫升（34.0毫莫耳）2-乙氧羰基-玻珀酸4-第三-丁酯在丨4〇毫 升THF中之溶液内，同時以冰冷卻，並將混合物攪拌1小時 。然後，將已溶於70毫升THF中之6.5克（32.6毫莫耳）‘溴基甲 基—甲基·苯慢慢逐滴添加至冰冷混合物中，並在室溫下 授拌1小時。於減壓下蒸乾反應混合物，將殘留物與2〇%檸 檬酸溶液合併，並以Et0Ac萃取三次。使合併之有機相脫水 乾燥，並於減壓下蒸乾。 產I · 克（理論值之91% )
Rf : 〇·6(矽膠，PE/EtOAc/ 冰醋酸 8 ·· 2 : 〇·5) 88674 -171 - 200427681 76b) 4-(3,4-二甲基-苯基）-3,3_雙-乙氧羰基叮酸 將11·6克（29·5毫莫耳）4-(3,4-二甲基-苯基）_3,3_雙_乙氧羰基一丁 敗弟二丁 與1〇〇愛升DCM之混合物，和20毫升TFA合併， 將反應混合物於室溫下攪拌3小時，及在減壓下蒸乾。 產量：1〇.〇克（理論值之loo%)
Rf : 〇.35 (矽膠，PE / EtOAc / 冰醋酸 8 : 2 : 0.5) 76c) 2-(3,4-一甲基-字基）-2-{2-酉同基 _2-[4_(2-酮基-1，4-二氫 嗤啉-3-基）-六氫吡啶小基]-乙基卜丙二酸二乙酯 將10.0克（29.7毫莫耳）4-(3,4-二甲基-苯基）-3,3-雙-乙氧羰基-丁 酸、10.5 克（32.7 毫莫耳）TBTU、4.2 克（30.5 毫莫耳）H0Bt、5.8 愛升（32.4耄莫耳）乙基二異丙基胺、270毫升THF及30毫升水 之混合物，於室溫下攪拌15分鐘，然後，與7·6克（32 9毫莫 耳）3-六氫吡啶冰基-3,4-二氫-1Η-喳唑啉-2-酮合併。將反應混 合物於室溫下攪拌5小時，並在減壓下蒸乾。將殘留物與υο 毫升飽和NaHC03溶液一起攪拌，抽氣過滤，以水洗滌，並 在循環空氣乾燥器中乾燥。 產量： 15.6克（理論值之96%)
Rf : 〇·77(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 ·· 15 : 2) 76d) 2-(3,4-一 甲基-卞基）-4_酉同基-4-[4-(2-嗣基-1，4-二氮-211-0奎嗤 啉_3_基）-六氫吡啶_ι·基>丁酸 將15.5克（28·2毫莫耳）2_(3,4_二甲基-爷基）-2-{2-酮基-2-[4-(2-酮 基二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小基]-乙基}•丙二酸二乙 酉旨在100毫升EtOH中之溶液，與已溶於150毫升水中之11.2克 (169.7毫莫耳）K0H合併，並使混合物回流5小時。於添加另 88674 -172 - 200427681 外已溶於150耄升水中之H .2克（169.7毫莫耳）KOH後，使混合 物再回流5小時，然後與15〇毫升水合併，並抽氣過濾沉澱 物。使濾餅溶於500毫升水中，以1〇〇毫升Et〇Ac洗滌兩次， 並藉由添加濃HC1調整至pH4。抽氣過濾所形成之沉澱物， 並在循環空氣乾燥器中乾燥。 產量：6.7克（理論值之53% )
Rf · 〇·18 (妙膠 ’ DCM/MeOH/cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 76e) 1-[1，4’]雙六氫吡啶基-1L基-2_(3,4_二甲基·字基M_[4_(2_酮基 -I，4·二氫_2如奎嗤啉各基六氫p比淀小基丁]，φ二酮 將〇·9克（2.0毫莫耳）2-(3,4-二甲基-字基>4-酮基冰[φ(2-酮基_ 1，4-一氫_2Η_喳唑啉-3-基）-六氫吡啶_ι_基]-丁酸、〇·71克（2·2毫莫 耳）TBTU、0.28克（2·1毫莫耳）HOBt、0·39毫升（2.2毫莫耳）乙 基二異丙基胺、45毫升THF及5毫升水之混合物，於室溫下 授拌10分鐘，與0.37克（2.1毫莫耳）[1，4，]雙六氫吡啶合併，及 再擾拌4小時。於減壓下蒸乾反應混合物，將殘留物與飽和 NaHC〇3溶液合併，並以DCM/Me〇H (95 ·· 5)萃取三次。使合併 足有機相脫水乾燥，於減壓下蒸乾，及在矽膠上藉層析純 化。於減壓下蒸乾產物溶離份，將殘留物以二異丙基醚研 製’並抽氣過濾。 產量：〇·6克（理論值之50%)
Rf : 〇·52(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例77 2-(3,4-二甲基_苄基）小(1，_甲基狀4’]雙六氫吡啶基小基）_4_[4_(2_酮 基-1，4-—氫-2H-。奎U-基）-六氫？比淀小基]-丁 _1，4-二酮 88674 -173- 200427681
類似實例76e)，製自2-(3,4-二甲基-爷基）冰酮基_4-[4-(2-酮基- Μ-二氫-2H-喳唑啉各基）_六氫吡啶小基丁酸與丨_甲基_[4,4，]雙 六氫吡啶。 產率：理論值之33%
Rf : 〇·36(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例卫 2-(3,4·二甲基-芊基WK1·甲基-六氫p比淀冰基）-六氫p比畊小基]_ 4-[4-(2-_基_1，4_二氫-2H-P奎吐琳-3-基）-六氫外匕咬小基]•«丁 ]，4-二酮
A 類似實例76e)，製自2-(3,4-二甲基-爷基）冰酉同基-4_[4_(2-酮基-1，4-二氫-2Η·^奎峻淋-3-基穴氲p比咬小基]-丁酸與1_(丨_甲基-六氫 叶匕咬-4-基）-六氫峨p井。 產率： 理論值之27% 88674 -174- 200427681
Rf : 〇·35 (矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 ·· 15 ·· 15 : 2) 實例79 2-(3,4-二甲基-爷基H-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-六氫吡啶小基l· 4-[4-(2-g基-i，4-二氫-2H-喹唑啉各基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮
類似實例76e)，製自2-(3,4-二甲基-苄基）冰酮基冬[4-(2-酮基_ 二氫-2H-喹唑啉-3_基）-六氫吡啶小基]-丁酸與1-甲基斗六氫 叶匕淀《4-基-六氫T7比喷。 產率： 理論值之33%
Rf : 0.53(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2)
實例8Q 2-(3,4-—甲基-卞基）-1-[4-(4-乙基-六氮外b 口井-1-基氮p比淀-1-基]-4_[4♦酉同基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮
88674 -175 - 200427681 類似實例76e)，製自2-(3,4-二甲基-爷基）冰酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉各基）-六氫吡啶-1-基]-丁酸與1-乙基-4·六氫 外匕咬-4-基-六氫p比喷。 產率： 理論值之29%
Rf ·· 0.61 (矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 ·· 15 : 15 ·· 2) 實例81 2-(3,4-二甲基-爷基）小[4-(4-異丙基-六氫？比p井-1-基）-六氫p比咬-1-基]冬[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉各基）-六氫吡啶小基]-丁 -M-二酮
Λ 類似實例76e)，製自2-(3,4-二甲基-芊基）-4-酮基-4_[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉各基）-六氫吡啶-1-基]-丁酸與1-異丙基-冬六 氫峨淀-4-基-六氫p比p井。 產率·· 理論值之18%
Rf : 0·59(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例82 2-(3,4-二甲基-芊基）小[4-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊-1-基）-六氫吡 啶-1-基H-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶-1-基]_ 丁 -1，4-二酮 88674 -176- 200427681
類似實例76e)，製自2-(3,4-二曱基-芊基）冰酮基-4-[4_(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小基]-丁酸與1-甲烷磺醯基-氫卩比淀_4·基-六氫卩比啡。 產率： 理論值之45%
Rf : 0.65(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 ·· 15 : 15 : 2) 實例83 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小羧酸{1_(3,4_二甲 基-爷基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-六氫吡啶-1-基]-2-酮基-乙 基}-醯胺
83a) 2-胺基-3-(3+二甲基-苯基）-丙酸乙酯 使18.6克（93.5毫莫耳）4-溴基甲基-1，2-二甲基-苯、25.0克（93.5 毫莫耳）（二苯亞甲基-胺基）-醋酸乙酯、3·29克（1〇·〇毫莫耳）四 88674 -177- 200427681 丁基溪化銨、41.3克（250毫莫耳）K2C03x 1·5Η20及600毫升乙 腈之混合物回流過夜。過濾反應混合物，在減壓下蒸乾濾 液’使殘留物落於500毫升乙酸中，並與250毫升半濃HC1合 併’且激烈攪:拌。然後，分離出有機相，將水相以乙酸萃 取兩次，並藉由添加固體NaHC〇3而中和。經由與200毫升EtOAc 一起振盪三次以萃取水相，將合併之有機相以水洗滌一次 ，以NadO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸乾。 產率： 11.3克（理論值之55%)
Rf : 〇·62 (碎膠，DCM/MeOH/cyc/NH〕70 : 15 ·· 15 : 2) 83b) 3-(3,4-二甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-ρ奎也 p林各基）- 六'氣卩比淀-1-談基]-胺基]丙酸乙酉旨 將10.0克（57·9毫莫耳）CDT添加至1L0克（49.7毫莫耳）2-胺基_ 3-(3,4-二甲基-苯基）-丙酸乙酯在250毫升THF中，在冰浴中冷 卻之落液内’攪:拌1小時，同時以冰浴冷卻，並於室溫下攪 拌1小時。然後添加12.7克（54.7毫莫耳）3-六氫吡啶斗基-3,4-二 氫-1Η-喳唑琳-2-酮，使反應混合物回流2.5小時，並於減壓下 蒸乾。使殘留物於飽和NaHC03溶液與EtOAc之間作分液處理 ，並將水相以EtOAc再萃取兩次。使合併之有機相以Na2 S04 脫水乾燥，過濾，並於減壓下蒸乾。 產量： 17.5克（理論值之74%)
Rf : 0·6(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 ·· 15 : 2) 83c) 3-(3,4-二甲基-苯基 >2-{[4-(2•酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基 > 六氫p比淀小黢基]-胺基}-丙酸 將已溶於100毫升MeOH中之17·5克（36·6毫莫耳）3-(3,4-二甲基 88674 -178- 200427681 -苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-峻唑琳-3-基）_六氫吡啶小羰基]_ 胺基}-丙酸乙酯，與200毫升1 M NaOH合併，並於室溫下攪拌 過夜。過濾反應混合物，將濾液以第三-丁基甲基醚洗滌三 次，並與200毫升1MHC1合併。以EtOAc將水相萃取三次，使 合併之有機相脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸乾。將殘留 物以二異丙基醚研製，抽氣過濾，與乙醚一起擾拌，並於5〇 °(：下，在循環空氣乾燥器中乾燥。 產量：6.0克（理論值之36%) 83d) ‘(2-酮基]，4_二氫-2H_喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小羧酸{1- (3,4_一甲基-爷基）-2-[4-(4-甲基-六氫叶(：叫1小基）-六氫I：比淀-1-基]-2-酮基-乙基卜酸胺 將 0.90 克（2·80 毫莫耳）TBTU、0.35 克（2.55 莫耳）HOBt、0·49 毫 升（2.80毫莫耳）乙基異丙胺，添加至115克（2·55莫耳）3#，4_二 甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基]，4_二氫-2Η-喹唑啉各基）-六氫吡啶小 談基]-胺基卜丙酸與100毫升THF之混合物中，並將混合物於 室溫下攪拌30分鐘。然後添加2〇毫升DMF，將混合物攪拌15 分鐘’並與0.49克（2.65毫莫耳）丨_甲基斗六氫吡啶斗基_六氫吡 命合併。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，在減壓下蒸乾 ，並將殘留物與70毫升飽和NaHC〇3溶液合併。以DCM將水 相萃取二次，使合併之有機相以脫水乾燥，過濾，及 在減壓下疾乾。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，在減 壓下蒸乾產物溶離份，以乙醚研製，及抽氣過濾。 產量：〇·45克（理論值之29% ) EI-MS (M)+615 88674 -179- 200427681
Rf : 〇·49(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例84 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉！基）-六氫吡啶小羧酸{i-(3,4-二甲 基基）-2-[4-(1-甲基-六氫Ϊ7比症-4-基）-六氫峨_ -1·»基]-2-酮基··乙 基}-醯胺
Η 類似實例83d)，製自3-(3,4-二甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，4-二 氫_2Η-喳唑啉各基）-六氬吡啶小羰基]-胺基}-丙酸與丨_甲基-4-六 氩吡啶-4-基-六氫吡畊。 產率： 理論值之19% EI-MS (Μ)+615
Rf : 〇·25 (矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例85 4_(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小羧酸[1-(3,4-二甲 產·芊兔上甲基_[4,4’]雙六氫吡啶基-1-基）-2.基_乙基]-醯胺 88674
Η
NIH
-180- 200427681 類似實例83d)，製自3-(3,4-二甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，4-二 氳-2H-峻唑琳-3-基）_六氫吡啶小談基]-胺基}-丙酸與μ甲基_[4,4f] 雙六氫吡啶。 產率： 理論值之35% EI-MS (M)+614
Rf : 〇·42(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例86 2-(3,4-一乙基基）-1-[4-(4-甲基-六氫π比哨· -1-基）-六氫p比淀小基]_ 4-[4-(2-酮基_1，4_二氫·2Η-ρ奎吐淋-3-基）_六氫峨啶小基]-丁 -l，4-二酮
Η 86a) 4-(3,4-二乙基-苯基）-3,3-雙-乙氧羰基-丁酸第三·丁酯 類似實例76a)，製自2-乙氧羰基-琥珀酸咎第三-丁酯與羾溴 基甲基-1，2-二乙基-苯。 產率：理論值之97%
Rf : 〇_35 (矽膠，PE/EtOAc 4 : 1) 86b) 4_(3,4_二乙基_苯基>3,3_雙_乙氧羰基-丁酸 碩似貫例761?)，製自（3,4-二乙基_苯基）_3,3_雙_乙氧羰基_丁酸 第三、丁酯。 產率： 理論值之100% 88674 200427681 86c) 2-(3,4-二乙基-芊基）-2-{2-酮基 _2-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳 咬淋-3-基）-六氫叶(：淀小基]-乙基}_丙二酸二乙酉旨 類似實例76c)，製自4-(3,4-二乙基-苯基）-3,3-雙-乙氧羰基-丁 酸與3-六氫吡啶-4_基-3,4-二氫-1H-喹唑琳-2-酮。 產率： 理論值之50%
Rf : 0_6 (矽膠，EtOAc) 86d) 2-(3,4-二乙基-苄基）冬酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑 淋-3-基氣卩比咬-1-基]-丁酸 類似實例76d)，製自（3,4-二乙基-爷基）-2-{2-酮基-2-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小基]-乙基}-丙二酸二乙酯 產率： 理論值之67%
Rf : 0.6 (矽膠，PE/ EtOAc/ 冰醋酸 7 : 3 : 0.3) 86e) 2-(3,4-二乙基-字基）-l-[4-(4-甲基-六氫p比啡小基）-六氫叶1：淀 小基]冬[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小基 ]-丁 -1，4-二酮 類似實例76e)，製自2-(3,4-二乙基-芊基）冰酮基冰[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-p奎嗤淋-3-基）-六氫峨淀-1-基]-丁酸與1-甲基-4-六氫 口比淀-4-基-六氫咐^井。 產率： 理論值之16% ESI-MS : (M+H)+643
Rf : 0.3 (矽膠，MeOH) 實例82 2-(3,4-二乙基-芊基）小[4-(1-甲基-六氫吡啶冰基）_六氫吡畊小基]-4-[4-(^[基-i，4-二氫-2H-喹唑啉各基）-六氫吡啶小基]••丁 -1，4-二酮 88674 -182- 200427681
Η 類似實例76e)，製自2-(3,4_二乙基-爷基）冰酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-ρ奎峻琳-3-基）_六氫吡啶-1-基]-丁酸與1-(1-甲基-六氳 叶匕淀-4-基）_六氮p比啡。 產率：理論值之18% ESI-MS : (M+H)+643
Rf : 0.15(矽膠，MeOH/NH310 : 0.3) 實例88 {Γ-[4-酮基斗[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉各基）-六氫吡啶小基]-2-(5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）-丁醯基]-[4,4，]雙六氫外1：啶基-1-基}-醋酸甲酯
88a) 3,3-雙-乙氧羰基-4-(5,6,7,8-四氫-答-2-基）-丁酸第三-丁酯 類似實例76a)，製自2·乙氧羰基-琥珀酸4-第三-丁酯與6-溴 88674 -183- 200427681 基甲基-1，2,3,4-四氫-荅。 產率： 理論值之66% 88b) 3,3-雙-乙氧羰基-4-(5,6,7,8-四氫雀1基）_丁酸 類似實例76b)，製自3,3-雙-乙氧羰基斗(5,6,7,8-四氩雀冬基）_ 丁酸第三-丁酯。 產率： 理論值之100% 88c) 2-{2-酮基-2-[4-(2-酮基-1，4-二氫-211^奎嗤4-3-基）-六氫？比咬- 1-基l·乙基卜2-(5,6,7,8-四氫-茶-2_基甲基）-丙二酸二乙酯 _ 類似實例76c)，製自3,3-雙-乙氧羰基冬(5,6,7,8-四氫-萘-2-基）-丁 fei與3-TT風卩比淀-4-基-3,4-—鼠-1H-卩奎嗤卩林-2-酉同。 產率： 理論值之71% 88d) 4-酮基冰[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基）-六氫吡啶-1- 基]-2-(5,6,7,8-四氫-茶-2-基甲基）-丁酸 類似實例76d)，製自2-{2-酮基-2-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑 啉各基）-六氫吡啶小基]_乙基}-2-(5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）-丙二 酸二乙醋。 φ 產率： 理論值之95% 88e) {Γ-[4-酮基-4-[4_(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3·基）-六氫吡啶 -1-基]-2-(5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）-丁醯基H4,4’]雙六氫吡 啶基小基卜醋酸甲酯 類似實例76e)，製自4-酮基-4-[4-(2-酮基-I，4-二氫-2Hw奎也淋-3-基）-六氫吡啶小基]-2-(5,6,7,8_四氫-茶-2-基甲基）-丁酸與[4,4，]雙六 氫吡啶基小基-醋酸甲酯。 產率： 理論值之6% 88674 -184- 200427681 EI-MS : (M)+697 實例89 {1’-[4-|同基-4-[4-(2-酬基-1，4-二氣-2H-p奎峻淋-3-基）-六氮p比症小基]-2-(5,6,7,8-四氬_秦_2-基甲基）-丁酿基]-[4,4’]雙六氫口比咬基_1-基}-醋酸
類似實例66)，製自{Γ-[4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑 淋-3-基）-六氫p比淀-1-基]-2-(5,6,7,8-四氫_蕃-2-基甲基）_丁疏基]-[4,4’]雙六氫吡啶基小基卜醋酸甲酯。 產率： 理論值之17% ESI-MS ： (M+H)+684
實例90 (Γ-{2-氫茚-5-基甲基-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1,4-二氫奎吐淋各基 )-六氫吡啶-1-基]-丁醯基卜[4,4，]雙六氫吡啶基酷酸甲酯
Η 88674 -185- 200427681 90a) 3,3-雙-乙氧談基-4-氮印-5-基-丁酸第三-丁酉旨 類似實例76a)，製自2-乙氧羰基-琥珀酸4-第三-丁酯與5_溴 基甲基氫莽。 產率： 理論值之100% 90b) 3,3-雙-乙氧羰基-4-氫茚-5-基-丁酸 類似實例76b)，製自3,3-雙-乙氧羰基斗氫茚_5_基-丁酸第三_ 丁酉旨 產率： 理論值之100% 90c) 2-氫茚-5-基甲基-2-{2-酮基-2-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑琳 各基）-六氫吡啶-1-基]-乙基}·丙二酸二乙酯 類似實例76c)，製自3,3-雙-乙氧羰基斗氫茚-5-基-丁酸與3-六 氮p比淀-4-基-3,4_二氮-lH-p奎峻淋-2-嗣。 產率： 理論值之61% 90d) 2-氫茚-5-基甲基-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3- 基）-六氫p比淀-1-基]-丁酸 類似實例76d)，製自2-氫茚-5-基甲基-2-{2-酮基-2-[4-(2-酮基-1，4-一氫奎峻淋-3-基）-六氫p比咬-1-基]-乙基卜丙二酸二乙酯。 產率： 理論值之100% 9〇e) (1L{2-氳茚-5-基甲基-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4_二氫-2H-喹唑 咏-3-基氣p比淀-1_基]-丁酿基卜[4,4’]雙六氮？比咬基-1-基 >醋酸甲酯 旧似實例76e)，製自2-氫茚-5-基甲基-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-
Asr 一氧-2H…奎唑啉-3-基）-六氫吡啶小基]-丁酸與[4,4’]雙六氫毗啶 基七基-醋酸甲酯。 88674 200427681 產率： 理論值之5% ESI-MS : (M+H)+ 684 實例91 ((Γ-{2-氫茚-5-基甲基-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小基]-丁醯基H4,4，]雙六氫吡啶基小基）-醋酸
類似實例66)，製自（Γ·{2-氫茚净基甲基-4-酮基-4-[4-(2•酮基-l，4-二氫-2H-喹唑啉各基）-六氫吡啶小基]-丁醯基卜[4,4，]雙六氫吡啶 基-1-基）-醋酸甲酯。 產率： 理論值之10% ESI-MS ： (M+H)+670 實例92 1-[4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）-六氫吡啶-μ基]冬[4-(2-酮基-1，4-二氫 -2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小基]-2-(5,6,7,8-四氫-茶-2-基甲基）-丁-1，4-二酉同
88674 -187- 200427681 類似實例76e)，製自4-酮基斗[4_(2_酮基]斗二氫_2沁喳唑啉j 基）-六氫吡啶-1-基]-2-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基甲基）_丁酸與甲基·4 六氣卩比咬-4-基_六氣卩比啡。 產率： 理論值之46% 滞留時間（HPLC) : 6.0分鐘（方法Α) 實例93 -甲基-[4,4]雙7Τ氫峨淀基小基）冰[本(2_酮基_ι，4_二氫奎嗤 基）-六氫说淀-1-基]-2-(5,6,7,8-四氫-茶-2·基甲基）_丁 _丨，4_二酮
類似實例76e)，製自4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基 >六氫吡啶-1-基]-2-(5,6,7,8-四氫U-基甲基）-丁酸與1-甲基-[4,4’]雙六氫吨淀。 產率： 理論值之44% 滯留時間（HPLC) : 6.5分鐘（方法Α) ίΜ94 2-氧印-5-基甲基-1-[4-(4-甲基-六氫峨π井小基）-六氫批淀-1-基]-4-Ijgji基-1，4-二氫-2Η-峻唑啉各基）-六氫吡啶小基]-丁 -1,4-二酮 88674 -188- 200427681
類似實例76e)，製自2-氫茚-5-基甲基-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-峻也琳-3-基）-六氫p比淀小基]-丁酸與卜甲基冰六氫外匕 淀-4-基-六氮卩比p井。
產率： 理論值之51% 滯留時間（HPLC) : 5.7分鐘（方法A) 實例95 2-氩茚-5-基甲基甲基_(4,4f]雙六氫吡啶基-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑琳-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -1,4-二酮 _____
類似實例76e)，製自2-氫茚-5-基甲基-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳吐啉-3-基）-六氫吡啶小基卜丁酸與μ甲基-[4,4’]雙六 氫ρ比淀。 產率： 理論值之51% 滯留時間（HPLC) : 6·2分鐘（方法Α) 下列化合物可藉由上述之方法製成： 88674 -189- 200427681 實例96 1-(1L甲基-[4,4，]雙六氫吡啶基-i-基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑 啉-3-基）-六氫吡啶基；|-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-莕_2-基甲 基）-丁 -1，4-二酉同
實例97 1-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）_六氫吡啶小基]冰[4-(2基-1，4-二氫 -2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小基]-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-莕 -2-基甲基）-丁-1，4-二酮
Η
U 實例98 l-[l，4f]雙六氫吡啶基-1’-基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喳唑啉-3-基）-六氫吡啶-1-基]-2-(5,5,8,8_四甲基-5,6,7,8-四氫-苯-2-基甲基）-丁 _1，本 二酮 RR674 -190- 200427681
實例99 4-(2-酮基_1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羧酸 {(R)-l-(3,4-雙-五氟乙基-苄基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）-六氫 外匕症-1-基]-2-嗣基"乙基}-酿胺
實例100 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羧酸 {(R)-l-(3-乙基-4-甲基-苄基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-六氫吡 淀-1-基]-2-S同基-乙基}-酸胺
88674 -191- 200427681 實例101 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小羧酸 (R)~ 1 -(3,4-.一乙基-卞基）-2-酬基-2-(4-7T鼠卩比哨· -1-基-ττ鼠p比淀-1~ 基）-乙酉旨
實例102 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-羧酸 (R)-l-(3,4-二乙基-苄基）-2-[4-(1-乙基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊小 基]-2-S同基-乙酉旨
實例103 4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氯-1，3-本并二氮七圜-3-基）_穴鼠卩比症-1-竣酸 (R)-2-嗣基-2-(4-六氫p比呼-1-基-7T氫卩比淀-1-基）小(5,6,7,8-四氫-奈-2-基甲基）-乙酯 _ 88674 -192- 200427681
實例104 ⑸-2-(3,4_二乙基-苄基）-4-[4_(2_酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七 圜-3-基）-六氫吡啶小基]小(4-六氫吡畊-1-基-六氫吡啶小基）-丁-1，4-二酮
實例105 (8)-2-(3,4-二乙基-爷基）-4_[4-(2-酉同基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二鼠七 圜-3-基）-六氫外1:淀-1-基]-1-(4-六氫ρ比淀-4-基-六氫ρ比喷-1-基）-丁-1，4-二酮
88674 -193- 200427681 實例106 (S)-2-(3,4-二乙基-卞基甲基·ά氮卩比淀-4-基）-六氮卩比哨1 -1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小 基]-丁-1，4-二酮
實例107 (S)-2-(3,4-二乙基-芊基）小[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-六氫吡啶-1-基]斗[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁-1，4-二酮
實例108 (S)-l-[l，4f]雙六氮峨淀基-Γ-基-2-(3,4-二乙基-卞基）-4-[4-(2-ϊ同基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮 88674 -194- 200427681
實例109 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-羧酸 {(R)小(3,4-雙-三氟甲基-芊基）-2-[4-(4-甲基·六氫吡畊小基）·六氫 叶匕淀-1-基]_2·•嗣基-乙基}-酸胺
實例110 (S)-2-(3,4-雙-二氣甲基-卞基）-1-[4-(4-甲基-7T氮口比17井-1-基）-TT氮17比 啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡 -1-基]-丁 -1，4-<一 酉同
88674 -195 - 200427681 實例111 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-羧酸 (R)小(3,4-雙-三氟甲基-字基）-2-[4-(4-甲基·六氫吡畊_1_基）-六氫此 啶小基]-2-酮基-乙酯 ___
tJLUi (S)-2-(3,4-二乙基-苄基）小(4-二甲胺基-六氩毗啶小基）冰[4-(2-酮 基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁-1，4-二5同
(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-(4-二甲胺基-六氫π比淀小基）-2-酮基-乙醋 88674 -196- 200427681
實例114 4-(2-酬基-1，2,4,5-四氮-1，3-冬并二氨1七園-3-基）-7^氮卩比淀_1-援故 [(R)-2-(4-胺基氣卩比淀-1-基）-1-(3,4-二乙基-卞基）-2-酉同基-乙基]_ 醯胺酯
實例115 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小羧酸[2-[1，4’]雙六 氫吡啶基-Γ-基小(3，4-二甲基-爷基）-2-酮基-乙基]-醯胺
8R674 -197- 200427681 實例116 (S)-2-(3,4-二乙基-卞基甲基-4,4’-雙 ττ 氮 p比咬基-1-基）-4-[4-(2_ 酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮
實例117 (S)-l-4,4’_雙六氫吡啶基小基-2-(3，4-二乙基-芊基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮
實例118 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫p比咬-1-複酸-{(R)-l-(4-乙基-3-三氟甲基-爷基）-2-[4-(4-甲基-7T氮卩比p井-1-基）-ττ 氫吡啶小基]-2-酮基-乙基}-醯胺 _ -198- 200427681
實例119 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羧酸 {(R)-l-(4-乙基-3-三氟甲基-字基）-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶冰基）_六 氫吡畊-1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺
實例120 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1>苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羧酸-[(R)-l-(4-乙基各三氟甲基-爷基）-2-(Γ-甲基-4，-雙六氫吡啶基 基）-2-酮基-乙基]-醯胺 200427681 實例121 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-7^氫叶(：淀-1-叛酸-[(R)-2-l，4f-雙六氫外1：淀基-1’-基小(4-乙基-3-三氣甲基-爷基）-2-酉同 基-乙基]-醯爸_______
0 實例122 4-(2-酮基-1，2,4,5·四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫说淀小羧酸-[；(R)-2-(4-二甲胺基-六氫p比淀小基）小(冬乙基各三氟甲基-节基）_ 2-酮基-乙基]_醯胺 _
實例123 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）-六氫吡啶小羧酸一 {(R)-l-(3-乙基-4-三氟甲基-爷基片[4-(4_甲基-六氫吡畊小基）_六 氫口比咬小基]-2-酮基-乙基}•酿胺 ⑽Λ 200427681
4JL124 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-丨}苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小羧酸-
實例125 · 4_(2·酮基-1，2,4,5-四氫-I，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小羧酸_ [(R)-l-(3-乙基-4-三氟甲基-窄基）-2-(lL甲基-4,4，-雙六氫吡啶基小 基）-2-酮基-乙基]-醯胺
200427681 ^11126 4-(2-1同基四氮-1，3-冬并^一氮七圜-3-基）_六氣ρ比淀小幾酸一 [(R)-2-l，4’-雙六氫吡啶基-lf-基-1-(3-乙基-4-三說甲基-爷基）_2•酉同 基-乙基]-醯胺
實例127 4-(2-ί同基-1，2,4,5-四氫-1，3-冬并一氮七圜-3-基）-六氫^7比淀_1_羧酸 [(R)-2-(4-二甲胺基-ττ氩ρ比咬-1-基）_1-(3-乙基_4_三氟甲基·爷基） 2-酮基-乙基]-醯胺
下述實例係說明醫藥配方之製備，其含有作為活性物質之 任何所要通式（I)化合物：
實例I 坚^末吸入用之膠囊，仝有1亭r克活性成检 組合物： 1個供粉末吸入用之膠囊含有： -90? _ 200427681 活性成份 1.0毫克 乳糖 20.0毫克 硬明膠膠囊 50.0毫克 71.0毫克 製備方法： 將活性成份研磨成吸入物質所需要之粒子大小。將磨碎之 活性成份與乳糖均 勻地混合。將混合物轉移至硬明膠膠囊 中。 實例II 供Respimat®用之可口芬 入溶液，含有1臺香法扯忐你 組合物： 1次噴氣含有： 活性成份 1.0毫克 氯化芊烷氧銨 0.002毫克 乙底酸二鈉 0.0075毫克 純水至 15.0微升 製備方法： 使活性成份與氯化爷燒氧銨溶於水中，並轉移至祕② 藥筒中。 f 例 III 罐 可毯丄签液..，,_.1_ @ 組合物： 1個小玻瓶含有： 活性成份 0.1克 200427681 氯化鈉 0.18克 氯化_烷氧銨 0.002克 純水至 20.0毫升 製備方法： 使活性成份、氯化鈉及氯化芊烷氧銨溶於水中。
實例IV 推進劑氣體操作之計量氣溶膠，含有1毫克活性成份 組合物： 1次噴氣含有： 活性成份 1.0毫克 卵磷脂 0.1% 推進劑氣體至 50.0微升 製備方法： 使微粉化活性成份均勻地懸浮於卵磷脂與推進劑氣體之混 合物中。將此懸浮液轉移至具有計量閥之加壓容器中。
實例V 鼻喷霧劑，含有1毫克活性成份 組合物： 活性成份 氯化鈉 氯化苄烷氧銨 乙底酸二鈉 純水至 製備方法： 1.0毫克 0.9毫克 0.025毫克 0.05毫克 0.1毫升 200427681 使活性成份與賦形劑溶於水中，、 實例VI 並轉移至適當容器内。 H- 溶液， 組合物： 5毫克 250毫克 1〇毫克 250毫克 5毫升 活性物質 葡萄糖 人類血清白蛋白 糖唉喃醛 注射用水至 使糖吱喃駿與葡萄糖溶於注射用水（w切中；添加人類血清 白蛋白；以加熱使活性成份溶解；以wfl構成所指定之體積 ’於氮氣體下轉移至安訊瓶中。 £Mvu 每20亳升含有100毫克活性物質 組合物： 活性物質 100毫克 磷酸二氫單鉀= KH2P04 12毫克 磷酸氫二鈉=Na2HP04 · 2H20 2毫克 氯化納 180毫克 人類血清白蛋白 50毫克 聚花楸酸酯80 20毫克 注射用水至 10毫升 200427681 使聚花楸酸酯80、氯化鈉、磷酸二氫單鉀及磷 酸氫二納溶 熱使活性 於注射用水（Wfl)中；添加人類血清 贫曰，以加 吾瓦瓶中。 成份溶解；以Wfl構成所指定之體積；轉移至安立 實例VIII 文" 乾物，含有10毫先复性物質 組合物： 活性物質 10毫克 甘露醇 300毫克 人類血清白蛋白 20毫克 注射用水至 2毫升 使甘露醇料注射用水_中；添加人類血清白 加熱使活性成份溶解；以Wfl構成所指定之體積； 坡瓶中；凍乾。 蛋白；以 轉移至小 凍乾物用之溶劑： I花楸酸g旨80 = Tween 80 甘露醇 20毫克 200毫克 注射用水至 10毫升
使聚花楸酸酯80與甘露醇溶於注射用水中；轉移至安 瓿瓶中。
tMJX 含有20臺克活性物皙 組合物： 200427681 活性物質 20毫克 乳糖 120毫克 玉米)殿粉 40毫克 硬脂酸鎂 2毫克 波威酮（Povidone) K 25 18毫克 製備： 將活性物質、乳糖及玉米澱粉均勻地混合；以波威酮水溶 液粒化；與硬脂酸鎂混合；在壓片機中壓縮；片劑重量為2〇〇 毫克。
實例X 膠囊_’含有20毫克活性物質 組合物： 活性物質 20毫克 玉米澱粉 80毫克 高度分散之矽石 5毫克 硬脂酸鎂 2.5毫克 數備：
將活性物質、玉米殿粉及石夕石均勻地混合；與硬脂酸錢混 合；將混合物在膠囊裝填機中，裝填至3號硬明膠膠囊内。 實例XI 松劑，含复_5〇亳克活性物 組合物： 活性物質 50毫克 硬質脂肪（動物脂固體）足量至1700毫克 _ 200427681 製備： 使硬質脂肪於約38°C下熔解；將磨碎之活性物質均勻地分 散於熔融態硬質脂肪中；於冷卻至約35°C後，將其倒入已急 冷之模具中。 實例ΧΠ 容.液’每^含有10毫克活性物皙 組合物： 活性物質 10毫克
甘露醇 50毫克 人類血清白蛋白 10毫克 注射用水至 1毫升 製備： 使甘露醇溶於注射用水_中；添加人類血清白蛋白 加熱使活性成份落解；以wfl構成所指定之 & 下轉移至安瓿瓶中。 於氧
88674 -208 -

Claims (1)

  1. 200427681 拾、申請專利範園： h 一種通式如下之CGRP拮抗劑
    其中 A表不氧或硫原子、苯基磺醯基亞胺基或氰基亞胺基， x表不氧或硫原子、視情況被Ci ^烷基取代之亞胺基或 視情況被ci 垸基取代之亞甲基， Y與Z各互相獨立表示直鏈或分枝狀。^烷基，其中各亞 甲基可被至高2個氟原子取代，且各甲基可被至高3個氟 原子取代， 而上文所提及之烷基與彼等所結合之碳原子一起，可互 相連接，形成4-至8-員環， R1表示飽和、單_或二不飽和孓至7_員氮、二氮、三氮、 氧氮、硫氮、硫二氮或S，S_二氧化_硫二氮雜環族基團， 其中上文所提及之雜環係經由碳或氮原子連結， 含有一或兩個鄰近氮原子之羰基或硫代羰基， 可在其中一個氮原子處被烷基取代， 可在一個或在兩個碳原子處，被烷基，被苯基、苯基 甲基、奈基、聯冬基、P比淀基、二p井基、咬喃基、P塞 88674 200427681
    < —個烯烴雙键 %基、p比口各基、1，3- 口号π坐基 此唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或丨·甲 ’而取代基可為相同或不同，且
    不飽和雜環之兩個烯烴雙鍵亦可各稠合至苯環， 同時其中一個上文所提及不飽和雜環之 ’可稠合至苯基、莕基、Ρ比淀、二味、j 一啡基、咬喃 U-嘍唑基、異 同時被包含在R1中之苯基、吡咬基、 基、遠吩基、咐嘻基、1，3- $唾基、 噚唑基、吡唑基、丨-甲基吡唑基、咪唑基或丨_甲基
    并-及二畊并稠合之雜環，可另外被氟、氣、溴或 蛾原子’被：fe基、坑氧基、硝基、燒硫基、燒基亞 磺醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基、苯基、二 氟甲基、二氟甲基、燒氧談基、叛基、輕基、胺基 、烷胺基、二烷胺基、乙醯基、乙醯胺基、丙醯基 胺基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、（4-嗎福啉基）羧基、（1-四氫吡咯基）窥基、（1-六氫吡啶 基）羰基、（六氫-1一氮七圜烯基）羰基、（4-甲基小六 氫吡畊基）羰基、亞甲二氧基、胺基羰基胺基、烷醯 基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫 基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基單_、二- 88674 200427681 或三取代，而取代基可為相同或不同， R2表示氫原子， 苯基甲基，或C2_7-烷基，其可在〇位置被環己基、苯基 、吡啶基、二畊基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 羧基、烷氧羰基、胺基羰基、胺基羰基胺基、乙醯胺基 、1-四氫外1： p各基、1-穴氫p比矣基、4-(1-六氫p比淀基）小六氫 吡啶基、4-嗎福啉基、六氫-丨沁丨-一氮七圜烯基、[雙羥 乙基）]胺基、4-烷基-1-六氫吡哨:基或4-(ω-羥基_c2-7-燒基）小 六氫吨呼基取代， 苯基或吡啶基， 同時上文所提及之雜環族基團與苯基可另外在碳骨架 中被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲 基、二氟甲基、輕基、胺基、C卜3-燒胺基、二-(C卜3- 垸基）胺基、乙醯胺基、胺基羰基 '氰基、甲基磺醯基 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三 氟甲基亞磺醯基、三氟甲基磺醯基、胺基-Cl_3_烷基、 ci_3-烷胺基烷基或二成卜3-烷基 >胺基烷基 單-、二_或三取代，且取代基可為相同或不同， R3表示氫原子，或（^3-烷基，視情況被苯基或吡啶基取 代， 同時烷基可連結至存在於R2中之烷基，或存在於 汉中之本基或p比咬基環，且彼等所結合之氮原子，係 形成環，或 R2與R3和所包圍之氮原子一起表示通式如下之基團 88674 200427681 R
    N /CReRg), cr6r7 ,(11) 其中 Y1表示碳原子，或若R5為一對自由電子，則其亦可表 示氮原子， q與r，若Y1表示碳原子，則表示數目〇、，或 q與r，若Y1表示氮原子，則表示數目， R4表不氫原子、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷基、環 烷基、胺基_C2·7-烷基、烷胺基<2-7_烷基、二烷胺基（2-7_ 燒基、胺基亞胺基甲基、胺基羰基胺基、烷胺基羰基 胺基、環垸胺基羰基胺基、苯基胺基羰基胺基、胺基 羰基燒基、胺基羰基胺基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基 烷基或羧基烷基， 或若Y1不表示氮原子，則為羧基、胺基甲基、烷胺基 甲基或二烷胺基甲基， 苯基、吡啶基、二啡基、1-莕基、2-萘基、吡啶基羰 基或苯基羰基，其每一個可在碳骨架中被氟、氯、溴 或碘原子，被烷基、烷氧基、甲基磺醯基氧基、二氟 甲基、三氟甲基、羥基、胺基、乙醯胺基、胺基羰基 、胺基羰基胺基、胺基羰基胺基甲基、氰基、羧基、 烷氧羰基、幾基燒基、烷氧窥基烷基、烷醯基、6>(二 烷胺基）燒醯基、0-(二烷胺基）燒基、0_(二烷胺基）經烷 88674 基、ω-(羧基y完醯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三 氟甲基硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基單-、二-或三取代，而取代基可為相同或不同， 4-至10-員氮環烷基、6-至10-員氧氮、硫氮或二氮環烷 基、6-至10-員氮雙環烷基、μ烷基冰六氫吡啶基羰基 或4-烷基-1-六氫吡畊基羰基， 同時上文所提及之單-與雙環狀雜環係經由氮或碳 原子結合， 在上文所提及之單-與雙環狀雜環中，未直接結合 至氮、氧或硫原子之任何亞甲基，可被一或兩個乳 原子取代， 上文所提及單-與雙環狀雜環以及環中之1_燒基冰六 氫咐遠基談基-與4-燒基-1-六氫p比啡基羰基，可被 垸基單或多取代，被苯基烷基、烷醯基、 二烷胺基、苯基羰基、吡啶基羰基、羧基、羧基烷 醯基、羧基-燒基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、胺基 羰基、烷胺基-羰基、烷基磺醯基、環烷基或環烷基 垸基或被取代環烷基羰基、氮環烷基羰基、二氮環 垸基羰基或氧氮環烷基羰基單取代，視情況在環中 經烷基取代， 同時被包含在此等取代基中之脂環族部份基團各包 含3至10個環員，且雜脂環族部份基團各包含4至1〇 個環員，且 被包含在上述基團中之苯基與吡啶基可依次被氟、 氯、漠或琪原子，被燒基、垸氧基、甲基績醯基氧 基一鼠甲基、三氟甲基、經基、胺基、乙酿胺基 、胺基羰基、胺基羰基胺基、胺基羰基胺基甲基、 氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基 、燒酿基、6>(二烷胺基）烷醯基、ω_(羧基）烷醯基、 二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲 基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基單-、二-或三取代， 而取代基可為相同或不同， R5表TF氯原子， Ck燒基，而未分枝烷基可在ω位置被苯基、吡淀基 、二啡基、胺基、烷胺基、二烷胺基、卜四氫吡咯基 、1- /、氫峨咬基、4-甲基-1_六氫外|^井基、4-嗎福琳基或 六氫-1Η-1-—氮七圜烯基取代， 燒氧羰基、氰基或胺基羰基，或若γι表示氮原子，則 亦為一對自由電子， 或若Υ1不表示氮原子，則亦為氟原子，或 R4與R5及γΐ 一起表示4_至7-員環脂族環，其中亞甲基 可被-ΝΗ或-Ν(烷基）-基團置換， 同時在上文所提及基團R4内結合至氮原子之氫原子 可被保護基置換， R與R7，其可為相同或不同，於各情況中表示氫原子 、_ 3 -垸基或二燒胺基 為氟原子，及 則亦 或若Υ1不表示氮原子 R8與R9，其可為相同或不同，於各情 ^ T衣TF氧原子 200427681 或Ci _ 3 -燒基， 而除非另有述及’否則所有上文所提及之烷基與烷氧基 以及存在於其他所指定基團内之烷基，係包含1至7個碳 原子’且可為直鏈或分枝狀，同時各亞甲基可被至高2個 氣原子取代，且各甲基可被至高3個氟原子取代， 所有上文所提及之環烷基以及存在於其他所指定基團内 之5衣fe基’除非另有述及，否則可包含3至1〇個碳原子， 而各亞甲基可被至高2個氟原子取代， 所有上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、氯或 溴原子，被氰基或羥基單_、二-或三取代，且取代基可 為相同或不同， 其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、水合物、 混合物，及其鹽以及此鹽之水合物。 2·根據申請專利範圍第丨項之通式①化合物，其中 A、X、Y、Z、R2及R3均如申請專利範圍第工項中之定義 ，且 R表不早-或二不飽和5_至7-員氮、二氮、三氮或硫氮雜 環族基團， 其中上文所提及之雜環係經由碳或氮原子連結， 含有一或兩個鄰近氮原子之羰基， 可在碳原子處被苯基、吨淀基、二呼基”塞吩基、峨 各基1，3_噻唑基、異呤唑基、吡唑基或μ甲基吡唑基 取代，且 7、 固上文所提及不飽和雜環之一個缔烴雙鍵可稠 88674 200427681 合至苯基、奈基、吡呢、二畊、噻吩基或喹啉環，或 稠合至1H-喳啉冬酮環，視情況在氮原子處被甲基取代， 同時被包含在R1中之苯基、吡啶基、二畊基、噻吩 基、吡咯基、1，3-嘧唑基、異嘮唑基、吡唑基或^ 甲基批峻基’以及在碳骨架中之苯并-、吡啶并-及 二畊并稠合之雜環，可另外被氟、氯、溴或碘原子 ，被烷基、烷氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、 羥基、胺基、烷胺基、二烷基-胺基、乙醯胺基、乙 酿基、氰基、一氟1甲氧基或三氟甲氧基單-、二-或 三取代，而取代基可為相同或不同， 同時上文所提及之烷基或被包含在上述基團中之烷基， 除非另有述及，否則係含有丨至7個碳原子，且可為分枝 或未分枝，同時各亞甲基可被至高2個氟原子取代，且各 甲基可被至高3個氟原子取代，及 上又所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、氯或溴原 子，或被氰基或輕基單-、二-或三取代，且取代基可為 相同或不同， 其互交兴構物、非對映異構物、對掌異構物、混合物及 其鹽。 3·根據申請專利範圍第1項之通式①化合物，其中 A、X、Y、Z、R2及R3均如申請專利範圍第1項中之定義 ，且 R1表示單不飽和5-至7_員二氮或三氮雜環族基團， 同時上文所提及之雜環係經由氮原子連結， 88674 200427681 含有鄰近氮原子之羰基， 可另外在碳原子處被苯基取代，且 其中一個上文所提及不飽和雜環之一個晞烴雙键，可 稠合至苯基、p塞吩基或4琳環， 同時被包含在R1中之苯基以及碳骨架中之苯并稠合 雜環，可另外被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、甲 氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、胺基、 烷胺基、二烷胺基、乙醯胺基、乙醯基、氰基、二 氟甲氧基或三氟甲氧基單_、二_或三取代，而取代 基可為相同或不同，但較佳為未經取代，或被氟、 氯或溴原子，或被甲基或甲氧基單取代， 而除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基以及存在 於其他基團内之烷基，係包含丨至7個碳原子，且可為直 鏈或分枝狀，且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外 被氟、氯或溴原子，或被氰基或羥基單-、二-或三取代 ’而取代基可為相同或不同， 其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、混合物及 其鹽。 4·根據申請專利範圍第丨項之通式⑴化合物，其中 A、X、Y、Z、R2及R3均如申請專利範圍第i項中之定義 ，且 R1表示4_(2_酮基_1，2,4,5-四氫_1，3_苯并二氮七圜各基>六氫吡 哫小基、4-(2-酮基-1，4-二氫-2H_喹唑啉各基）_六氫吡啶小基 、4_(5’基-3-苯基-4,5-二氫]，2,4-三唑小基）·六氫吡啶小基、 88674 200427681 4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5姊奎啉_3_基）_六氫吡啶小基、4_ (2-酮基-1，2-二氫-4H-嘍吩并[3,4-d]嘧啶基）_六氫吡啶小基、 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-嘍吩并[3,2_d]嘧啶各基 >六氫吡啶小基 、4-(5-酮基4,5,7,8-四氫冬硫—4,6_二氮-莫各基）_六氫吡啶小基 、4_(2_酮基义2,4,5,氫…塞吩并[从阳，3-二氮七圜各基）_六 氫吡啶小基、4普酮基义以，^氫峙吩并[2,3-dH，3_二氮七 圜-3-基）-六氫吡啶小基，或4_(2姻基_丨，4-二氫κ吩并[2,3-d]嘧啶-3-基）-六氩吡啶_；[_基， 同時上文所提及碳骨架中之單_與雙環狀雜環可另外被 甲氧基單取代， 同時上又所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、氣或 溴原子，被氰基或羥基單_、二-或三取代，且取代基可 為相同或不同， 其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、混合物及 其鹽。 5·根據申請專利範圍第丨項之通式①化合物，其中 A、X、Y、Z及R1均如申請專利範圍第1項中之定義，且 R2表TF氯原子，或 苯基甲基’或eh7·烷基，其可在ω位置被苯基、吡啶基 、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧羰基、 胺基羰基、胺基羰基胺基、乙醯胺基、1-四氫吡咯基、1-六氮说淀基、4_嗎福啉基、[雙-(2-羥乙基）]胺基取代， 同時上文所提及之雜環族基團與苯基可另外在碳骨架 中被氟、氣、溴或琪原子，被甲基、烷氧基、二氟甲 88674 -10- 200427681 基、三氟甲基、羥基、胺基、C卜3-烷胺基、二 1 ' 3 烷基）-胺基、乙醯胺基、胺基羰基、氰基、二氟甲氣 基、三氟甲氧基、胺基3-燒基、C卜3-燒胺基< 1、3 · 坑基或二-(C卜3 -说基）-胺基-Cb3 -燒基單-、二-或三取代 ’且取代基可為相同或不同， R3表示氫原子或Ci- 3 -燒基，
    同時Q _3 -燒基可連結至存在於R2中之燒基，或存在於 R2中之苯基或吡啶基環，及彼等所結合之氮原子， 形成5-至7-員環，或 R2與R3和所包圍之氮原子一起表示通式如下之基團 人, (C ^8^9) C ，〇Β；Γ_ cr6r7
    ，⑻ 其中
    γ1表示碳原子，或若R5表示一對自由電子，則其亦可 表示氮原子， q與r，若γΐ表示碳原子，則表示數目〇或i，或 q^r，若Yl表示氮原子，則表示數目 R表7F氳原子、胺基、烷胺基或二烷胺基， 或右Υ不表7F氮原子，則為二烷胺基甲基， 本基、吨呢基或二啡基，其可在各情況中被氣、氯或 溴原子，或被二氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代， 員氮％ k基、6-至7-員氧氮或二氮環烷基或 > 至 88674 -11 - 200427681 9-員氮雙環烷基， 同時上文所提及之單-與雙環狀雜環係經由氮或碳 原子結合， A 在上文所提及之單-與雙環狀雜環中，未直接妗人 至氣、氧或硫原子之任何亞甲基，可姑 V, J饭一或兩個氟 原子取代，且
    上文所提及之單-與雙環狀雜環可被^-广烷基，被 苄基、C3 — 6-環烷基烷基、（^_4烷醯基、二烷基） 胺基或Q _3烷基磺醯基，被烷氧羰基、燒氧幾基斤 基、叛基或叛基燒基取代， R表不鼠原子、Ci_3 -fe基，或 若Y1表示氮原子，則其亦可表示一對自由態電子， R6與R7，其可為相同或不同，於各情況中表示氫原子 或<^_3-烷基或二-(C卜3-烷基）-胺基，及
    R8與R9，其可為相同或不同，於各情況中表示氫原子 或Ci-3-烷基， 而除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基以及存在 於其他基團内之烷基，係包含1至7個碳原子，且可為直 鏈或分枝狀，且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外 被氟、氯或溴原子，或被氰基或羥基單—、二-或三取代 ’且取代基可為相同或不同， 其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、混合物及 其鹽。 6·根據申請專利範圍第1項之通式①化合物，其中 88674 -12- 200427681 A、X、Y、Z及Ri均如申請專利範圍第丨項中之定義，且 表示苯基甲基或eh?-院基，其可在ω位置被苯基、胺 基、燒胺基或二烷胺基取代， 同時上文所提及之苯基可被胺基（卜3_烷基、心_3_烷胺 基垸基或二-d3-烷基）-胺基-Cl_3_烷基取代，或 R3表示氫原子或Cl I垸基，
    人R和彼等所結合之氮原子一起表示1二甲胺基甲基_ I，2,4,5-四氫；苯并一氮七圜烯基各基，或 R2與R3和所包圍之氮原子一起表示通式如下之基團 R5 人 N* CR6R；，(CFWr cr6r7 R ,(11) 其中
    Y1表示碳原子，或若R5表示一對自由態電子，則其亦 可表示氮原子， q與r，若γΐ表示碳原子，則表示數目〇或}，或 q與r，若γ1表示氮原子，則表示數目1或2， R4表示氫原子， 苯基或吡呢基，其可在各情況中被氟、氯或溴原子， 被二氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代， 二甲胺基、二乙胺基、全氫一氮七圜烯小基、4_甲基_ 全氫-1，4-二氮七圜小基、丨·甲基_六氫吡啶冰基、丨_乙基 氫比4 4基、氫ρ比_ +基、4_乙醯基-六氫说ρ井小 88674 -13- 200427681 基、4-環丙基甲基-六氳吡呼小基、四氫吡咯小基、冬乙 基-六氫吡畊小基、4-異丙基-六氫吡畊小基、六氫吡啶_ 1-基、六氫吡啶斗基、嗎福啉斗基、4,4-二氟_六氫吡啶_ 1-基、8-甲基各氮-雙環并[3·21]辛各基、吡啶斗基、3二 甲胺基-六氫吡啶-1-基、乙基-六氫吡啶斗基、4_胺基- ”氣外1：淀小基、4-(二甲胺基）_六氫吨淀小基、4_(二乙胺 基甲基）-六氫吡啶-1-基、對_三氟甲基羰基_苯基、丨_苄 基氫吡咳：-4-基、4-苄基-六氫吡畊+基、一氮四圜小 基、1-(曱氧羰基甲基）_六氫吡啶_4-基、μ(乙氧羰基甲基 )_六氣批淀冰基、4_(乙氧羰基甲基）-六氫吡畊小基' 1- 羧甲基·六氫吡啶斗基、4_羧甲基_六氫吡畊+基、本甲 基磺醯基-六氫吡畊小基或4_甲基_六氫吡畊小基， R5表示氫原子，或若γ1表示氮原子，則其亦可表示一 對自由態電子， R6與R7於各情況中表示氫原子或二甲胺基，及 R8與R9於各情況中表示氫原子， 而除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基以及存在 於其他基團内之烷基，係包含1至7個碳原子，且可為直 鏈或刀枝狀，且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外 被亂、氯或溴原子，被氰基或羥基單_、二_或三取代， 且取代基可為相同或不同， 其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、混合物及 其鹽。 7·根據令請專利範圍第1项之通式（I)化合物，其中 88674 200427681 A表示氧原子、氰基亞胺基或苯基碍酿基亞胺基， X表示氧或硫原子，視情沉被Clπ烷基取代之亞胺基或 視情況被Ch-燒基取代之亞甲基， Y與z各互相獨立表示直鏈或分枝狀烷基，其中各亞 甲基可被至高2個氟原子取代，且各甲基可被至高3個氟 原子取代， 同時上文所提及之垸基與彼等所結合之碳原子一起，可 互相連接，形成4-至8-員環， R1表示單不飽和5_至7_員二氮或三氮雜環族基團， 同時上文所提及之雜環係經由氮原子連結， 含有鄰近氮原子之羰基， 可另外在碳原子處被苯基取代，且 其中一個上文所提及不飽和雜環之一個烯烴雙鍵可稠 a至本基、ρ塞吩基或峻淋環， 同時被包含在Rl中之苯基以及在碳骨架中之苯并稠 合雜環可另外被氟、氣、溴或碘原子，被甲基、甲 氧基、硝基 '二氟甲基、三氟甲基、羥基、胺基、 烷胺基、二烷胺基、乙醯胺基、乙醯基、氰基、二 氟甲氧基或三氟甲氧基單-、二-或三取代，而取代 基可為相同或不同，但較佳為未經取代，或被氟、 氣或溴原子’或被甲基或甲氧基單取代， R2表示氫原子，或 苯基甲基，或C2_7—烷基，其可在ω位置被苯基、吡啶基 、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧羰基、羧基、 88674 200427681 胺基藏基、胺基羰基胺基、乙酸胺基、1-四氫p比洛基、；u 六氫吡啶基、4-嗎福啉基或[雙-(2-藉乙基）]胺基取代，
    同時上文所提及之雜環族基團與苯基可另外在碳骨架 中被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲 基、三氟甲基、羥基、胺基、C卜3-烷胺基、二-((：卜3. 燒基）-胺基、乙醯胺基、胺基羰基、氰基、二氟甲氧 基、三氟甲氧基、胺基-〇ν3-烷基、c卜3-烷胺基_c卜3_ 燒基或二-(C卜烷基）-胺基烷基單-、二-或三取代 ’且取代基可為相同或不同， R3表示氫原子或Cn燒基， 同時Ci-3-垸基可連結至存在於R2中之烷基，或存在於 R2中之苯基或吡啶基環，及彼等所結合之氮原子，係 形成5-至7-員環，或 R2與R3和所包圍之氮原子一起表示通式如下之基團 R λν (CR〇Rg)q…CFW (CR8R9)
    cr6r7 R ，（II) 其中 Y1表示碳原子，或若R5表示一對自由電子，則其亦可 表示氮原子， q與r，若γΐ表示碳原子，則表示數目〇或i，或 q與r，若γΐ表示氮原子，則表示數目丨或之， R表不氫原子、胺基、烷胺基或二烷胺基， 88674 -16- 200427681 或若Y1不表示氮原子，則其表示二烷胺基甲基， 苯基”比咬基或二呼基，其可在各情沉中：氟、氯或 /臭原子，被二氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代， 4-至7-員氮環烷基、6_至7_員氧氮或二氮環烷基或7_至 9-員氮雙環垸基， 同時上文所提及之單_與雙環狀雜環係經由氮或碳 原子結合， 、 在上文所提及之單-與雙環狀雜環中，未直接結合 至氮、氧或硫原子之任何亞甲基，可被一或兩個氟 原子取代， 上又所提及之單_與雙環狀雜環可被Ci+烷基，被 下基、C：3-6#烷基烷基、Ch_烷醯基、二烷 基）-胺基或烷基磺醯基，被烷氧羰基、烷氧羰 基燒基、幾基或幾基垸基取代， R5表示氫原子、Ch-燒基，或 若Y1表示氮原子，則其亦可表示一對自由態電子， R6與R7，其可為相同或不同，於各情況中表示氫原子 或CH-燒基或二-(Ch-燒基）-胺基，及 R與R9，其可為相同或不同，於各情況中表示氫原子 或Cl - 3 -燒基’ 而除非另有述及，否則上文所提及之烷基或被包含在上 述基團中之烷基，係含有1至7個碳原子，且可為分枝或 未分枝，且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟 、氯或滇原子’被氰基或羥基單-、二-或三取代，且取 88674 200427681 代基可為相同或不同， 其互變異構物、對掌異構物、非對映異構物、混合物及 其鹽。 8·根據申請專利範圍第1項之通式①化合物，其中 A表示氧原子、氰基亞胺基或苯基磺醯基亞胺基， X表示氧原子、亞胺基或亞甲基， Y與z各互相獨立表示直鏈或分枝狀烷基，其中各亞 甲基可被至高2個氟原子取代，且各甲基可被至高3個氟 原子取代， 同時上文所提及之燒基與彼等所結合之碳原子一起，可 互相連接，形成5-至7-員環， R表不4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基>六氫吡 哫-1-基、4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-峻唑啉各基 >六氫吡啶小基 、4-(5-酮基各苯基_4,5_二氫4,2,4_三唑_丨_基）_六氫吡啶小基、 4-(2-酮基-a二氫-咪唑并[4,5糾喹啉_3_基）_六氫吡啶小基、4_ (2-酮基-1，2-二氫-4H-P塞吩并[3,4-d]嘧啶_3_基 >六氫吡啶小基、 4-(2-酮基-二氫_2如塞吩并[3,2响嘧啶各基）_六氫吡啶小基 、M5-酮基-4,5,7,8-四氫_2_硫聲二氮，英各基）_六氫说淀小基 4_(2-酮基-I，2,4,5-四氫_嘧吩并二氮七圜各基）_六 氫吡啶小基、4-(2-酮基四氫-噻吩并[2>dH，3-二氮七 圜各基）_六氫吡淀]_基，或4_(2_酮基]，4_二氫_2h_噻吩并[2,3_ d]口密唉_3-基）-六氫p比淀小基， 同時上文所提及在碳骨架中之單_與雙環狀雜環可另外 被甲氧基單取代， 88674 -18- 200427681 汉表示苯基甲基或C2_7-燒基，其可在ω位置被笨基、胺 基、垸胺基或二烷胺基取代， 门時上文所提及之苯基可被胺基-Ci y境基、q _ 3 -燒胺 基_Cn燒基或二-(Cl_3·烷基）_胺基-Ch戈基取代，或 R3表示氫原子或C卜3-垸基， R2與R3和彼等所結合之氮原子一起表示7、二甲胺基甲基_ 1’2,4,5-四氲-3-苯并一氮七圜晞基_3_基，或
    R /、R和所包圍之氮原子一起表示通式如下之基團 / 一— CR6R; n，(CW、cr6r7
    ^ (III) 其中 Y表7F碳原子，或若R5表示一對自由態電子，則其亦 可表示氮原子，
    q與r，若丫1表不碳原子，則表示數目^或工，或 q與I*，若γΐ表不氮原子，則表示數目工或2， R4表示氫原子， 苯基或❹基，其可在各情对被氟、氯或溴原子， 被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代， 一甲胺基、二乙胺基、全氫一氮七圜烯小基、4•甲基_ 全氧-1，4-二氮七圜基、L甲基-六氮说啶_4_基、^乙基-氫比哫*4-基、穴氫吡畊·丨_基、4_乙醯基-六氫吡畊小 基、4-%丙基甲基六氫吡呼]_基、四氫吡哈_ι_基、4_乙 88674 -19- 200427681 基-ττ氫咐啡-1-基、4-異丙基-六氫p比喷小基、六氫说淀_ 1-基、六氫P比咬-4-基、4-嗎福琳-4-基、4,4-二氟小六氫p比 淀-1-基、8-甲基各氮-雙環并[3.2.1]辛_3-基、吡啶斗基、3-二甲胺基-六氫吡啶+基、；1_乙基·六氫吡啶冰基、‘胺 基-六氫峨淀-1-基、4-(二甲胺基）-六氫吡啶小基、4_(二 乙胺基甲基）-六氫吡啶小基、對_三氟甲基羰基_苯基、μ 苄基-六氫吡啶-4-基、4-苄基-六氫吡畊小基、一氮四圜-1-基、1-(甲氧羰基甲基y六氫Ρ比啶-4-基、1_(乙氧羰基甲 基）·六氫峨咬-4-基、4-(乙氧羰基甲基）-六氫吡畊基、μ 叛甲基-六氫吡啶斗基、4-羧甲基-六氫吡畊-丨_基、4_甲 基績醯基-六氫吡畊小基或4_甲基-六氫吡畊小基， R5表示氫原子，或若γΐ表示氮原子，則其亦可表示一 對自由態電子， R與R於各情況中表示氫原子或二甲胺基，及 R8與R9於各情況中表示氫原子， 而除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基以及存在 於其他基團内之烷基，係包含1至7個碳原子，且可為直 鏈或分枝狀，且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外 被氟、氯或溴原子’或被氰基或羥基單_、二-或三取代 ’且取代基可為相同或不同， 其對掌異構物、非對映異構物及鹽。 9·根據申請專利範圍第丨項之通式（1)化合物，其中 Α表示氧原子或氰基亞胺基， X表示氧原子、亞胺基或亞甲基， 88674 200427681 γ與z於各情況中互相獨立表示甲基或乙基，其中各亞甲 基可被至高2個氟原子取代，且甲基可被至高3個氟原子 取代， 同時上文所提及之甲基與乙基和彼等所結合之碳原子 一起，可連接在一起，形成5-至6_員環， R1表示4-(2-酮基-1，2,4,5-四氳-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡 啶-1-基、4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉_3_基 >六氫吡啶+基 、4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-1，2,4-三唑_1_基 >六氫吡啶基、 4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5-c]喳啉；基 >六氫吡啶_丨_基、4-(2.基-1，2-二氫-4H-嘧吩并[3,4-d]嘧啶_3_基）-六氫吡啶小基、 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-嘍吩并[3,2-d]嘧啶-3-基）_六氫吡啶小基 、4-(5_ϊ同基_4,5,7,8-四氫_2-硫_4,6_二氮_奠基）_六氫口比咬小基 、4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-魂吩并[3,2_dR3_二氮七圜各基）_六 氫吡啶小基、4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫…塞吩并二氮七 圜各基）-六氫咕淀小基或4_(2_g同基K二氫々Η·嘧吩并ρχ 嘧啶-3-基）-六氫吡啶小基， 同時上文所提及之單-與雙環狀雜環可另外在碳骨架中 被甲氧基單取代， R2表示苯基甲基或C2 — 7-烷基，其可在〇位置被苯基、胺 基燒胺基或二统胺基取代， 同時上文所提及之苯基可被胺基_Ci-3·燒基、烷胺 基-Ch-燒基或二-(ChJ完基）_胺基_Ci3_燒基取代，或 R3表示氫原子或Q-3-垸基， R與R3和彼等所結合之氮原子一起表示 ' 二甲胺基甲基_ 88674 -21 - 虱-3-丰并一氮七園 R2與R3和所m基’或 和所包園《氮原子_起砉 團 夂表不通式如下之基 R5 土 其中 / /(c\Ri „/^n^(cr8r9)RJ cr6r7 、R4 ，⑽ Yl表示碳原子，或若R5表示一對 可表示氮原子， 由態電子 則其亦
    价’若Y1表示碳原子，則表示數目…，或 q與r，右γΐ表不氮原子，則表示數目1或2， R4表示氫原子， 苯基或❹基，其可在各情況中被氣、氯或溴原子， 被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
    一甲胺基、二乙胺基、全氫一氮七圜缔-1-基、4-甲基_ 全氫-1，4-二氮七圜-1-基、^甲基-六氫吡啶_4_基、卜乙基_ 六氫吡啶斗基、六氫吡畊小基、本乙醯基·六氩吡畊小 基、4-環丙基甲基-六氫吡啡+基、四氫吡咯小基、4_乙 基-六氫吡畊-1-基、4-異丙基-六氫吡畊基、六氫吡啶-卜基、六氫ρ比淀-4-基、4-嗎福π林-4-基、4,4-二氟-六氫ρ比 啶小基、8·甲基各氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基、吡啶斗基、3-二甲胺基-六氫吡啶小基、1-乙基-六氫吡啶-4-基、4-胺 基-六氫ρ比淀小基、4-(二甲胺基）-六氫外(：淀-1-基、4-(二 乙胺基甲基）-六氫吡啶-1-基、對-三氟甲基羰基-苯基、1- 88674 -22- 200427681 丁基V、氫吡哫-4_基、4_字基-六氫吡畊基、一氮四圜_ 1基K甲氧羰基甲基）-六氫吡啶斗基、丨_(乙氧羰基甲 基》六氣吨咬+基、4-(乙氧羰基甲基)_六氫吡11-基、1- 羧甲基-六氫吡啶斗基、4_羧甲基·六氫吡畊小基、‘甲 基磺醯基-六氫吡畊+基或4-甲基-六氫吡畊小基， R表示氫原子，或若γΐ表示氮原子，則其亦可表示一 對自由態電子， R與R於各情況中表示氫原子或二甲胺基，及 _ R8與R9於各情況中表示氫原子， 而除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基以及存在 於其他基團内之烷基，係包含1至7個碳原子，且可為直 鍵或分枝狀，且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外 被氟、氯或溴原子，或被氰基或輕基單-、二-或三取代 ’且取代基可為相同或不同， 其對掌異構物、非對映異構物及鹽。 10. 根據申請專利範圍第1項之下列通式（I)化合物： 籲 ⑴ 4-(2-酮基-l，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氫 吡啶-1-羧酸-{(R)-l-(3,4-二乙基·苄基）-2-[4-(1-甲基-六 氫吡啶-4_基）-六氮吡畊-1-基]-2-酮基-乙基}-醯胺， (2) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基六氫 口比淀-1-叛酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）·2-[4-(4-甲基-六 氫叶1: 17井小基）-六氫ρ比症小基]-2-酮基-乙基}•驢胺， (3) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 吡啶小羧酸-[1-(3,4-二乙基·爷基）-2-(Γ-甲基-4,雙六 88674 -23- 200427681 風17比淀基-1-基）-2-艱I基-乙基]-酸胺， ⑷ 4-(2_酮基-1，2,4,5-四氩-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫 吡啶-1-羧酸-[1-(3,4-二乙基-爷基>2-酮基_2-(3,4,5,6-四 氫-2H-4,4f-聯p比淀基小基）-乙基]•醯胺， (5) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫 吡啶-1-羧酸-[2-1，4’_雙六氫吡啶基-1，-基小(3,4-二乙 基-卞基）-2-酉同基-乙基]-酿胺， (6) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 口比淀小叛酸-[1-(3,4_二乙基-爷基）_2_嗣基-2-(4-峨淀冰 基-TT氣p比p井-1-基）·乙基]-酿胺， (7) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小羧酸 -{1-(3,4-二乙基-字基）-2-[4-(4-甲基-六氫p比p井-1-基）-六 氯ρ比症-1-基]-2-嗣基-乙基}-酸胺， (8) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉各基）-六氫吡啶小羧酸 _{1-(3,4-二乙基-苄基）-2-[4-(1-甲基-六氫口比淀-4-基）-六 鼠ρ比呼-1-基]-2-嗣基-乙基}-酸胺’ (9) 4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 叶匕淀-1-叛酸-[(R)_l-(3,4-二乙基_节基）-2-(4-二甲胺基· 六氫吡啶小基）-2-酮基-乙基l·醯胺， (10) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫 叶匕咬-1-叛酸-[(R)-l-(3,4-二乙基-字基）-2_酉同基-2-(4-全 氫-一氮七圜烯-1-基-六氫p比淀小基）-乙基]-酿胺， (11) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫 外匕淀-1-叛酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(4甲基-全 88674 -24- 200427681 氫-Μ-二氮七圜小基）-六氳吡啶-i-基]嗣基_乙基卜 酿胺， (12) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氳 叶匕淀-1-幾酸-[(R)-l-(3,4-二乙基基）甲基_4,4，-雙六氫卩比淀基-1-基）-2-酮基-乙基]-酸胺， (13) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）-六氫 口比咬-1-幾酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(8-甲基各 氮-雙環并[3.2_1]辛-3-基）-六氫π比畊-1-基]_2·酮基-乙 基}-醯胺， (14) 4-(2-酉同基-1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氫 吡啶小羧酸-[(R)_l-(3,4-二乙基-节基）-2-酮基_2-(4«六 氫吨畊-1-基-六氫说啶-1-基）_乙基]-醯胺， (15) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫 外匕啶小羧酸-[⑻-2_[4-(4-乙醯基-六氫吡畊小基）-六氫 吡啶-1-基]小(3，4-二乙基-字基）-2-酮基-乙基]-醯胺， (16) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氩 吡啶小羧酸-[(RH-(3,4-二乙基·苄基）-2-(3-二甲胺基-六氫吡啶小基）-2-酮基-乙基]-醯胺， (17) 4-(5-酉同基-3-苯基-4,5-二氫-1，2,4-三吨-1-基）-六氫外I:淀-1-羧酸-{⑻小(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(1-甲基-六氫吡 啶-4-基）-六氫吡畊-1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (18) 4-(2-g同基-1，4-二氫-2Η-ρ奎峻淋-3_基）_六氫p比淀-1-叛酸 -{(R)-l-(3,4-二乙基-苄基）_2-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基 )-六氫吡畊-1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺， 88674 -25- 200427681 (19) 4-(2-g同基-1，2_二氫—咪唑并μ，5姊奎啉各基六氫吡啶 -1-叛酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-字基）·2普屮甲基_六氫吡 淀-4-基）-六氫吡畊小基择自同基-乙基}_醯胺， (20) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫 口比淀-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-環丙基甲基-六氫吡啡小基 )-六氫晚啶-1-基]-1-(3,4-二乙基-爷基）-2_酮基-乙基]_ 醯胺，
    (21) 4-(2-酮基-1，2-二氫-4H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-3-基）-六氫 吡啶-1-羧酸-{(R)-l_(3,4-二乙基爷基）-2_[4_(1-甲基-六 氫吡啶-4-基）-六氫吡畊基]基-乙基}_醯胺， (22) 4-(2-酮基-1，4_二氫-2H”塞吩并[3,2-d>密淀各基）-六氫 吡啶小羧酸-{(R)-l_(3,4_二乙基_爷基）_2-[4-(1_甲基-六 氫吡啶-4-基）_六氫吡畊-1-基；|_2_酮基-乙基}-醯胺，
    (23) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 吡啶小羧酸-[(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-酮基-2·(Φ四 氫叶I：洛小基-六氫ρ比咬小基）_乙基]-酿胺， (24) 4-(5-酮基-4,5,7,8_四氫-2-硫-4,6-二氮莫-6-基）-六氫 ρ比 啶-1-羧酸-KR)-l-(3,4_二乙基-爷基）-2-[4-(1-甲基-六氫 吡啶冰基）-六氫吡畊-1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (25) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫_噻吩并[3,2-(1]-1，3-二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-羧酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-芊基）-2_[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊小基]-2-酮基-乙基}-醯胺， (26) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-嘧吩并[2,3-dH，3-二氮七圜-3- 88674 -26- 200427681 基）-x氫吡啶小羧酸-RR)—1_(3,4-二乙基基从卜屮 甲基-六氫吡呢-4-基）-六氫吡畊+基]1酮基_乙基卜 醯胺， (27) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H<塞吩并阳斗密啶各基）_六氫 吡啶-1-幾酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）_2-[4-(1-甲基-六 氫叶b咬-4-基）-六氫吡畊-1-基]基_乙基卜醯胺， (28) 4-〇g同基-1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜各基>六氫 吡啶-1-羧酸-{(RH-(3,4-二乙基；基）_2_[4_(4_乙基-六 氫吡畊]-基）-六氫吡啶-1-基;基-乙基卜醯胺， (29) 4_(2_酮基_1，2,4,5-四氫_1，3-苯并二氮七圜_3-基）-六氫 吡啶小羧酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(4-異丙基-六氫吡啡-1-基）-六氫吡啶-1-基]-2-酮基-乙基}_醯胺， (30) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3-基）-六氫 叶匕症-1-幾酸-[(R)_2-l，4f-雙六氫p比啶基_1，_基小(3,4-二 乙基-卞基）-2-嗣基-乙基]-酿胺， (31) 4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜：基）-六氫 口比淀-1-叛酸-[(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-酉同基-2-(4-口比 淀-4-基-六氮p比1:7井-1-基）-乙基]-酿胺， (32) 4-(2-酮基·1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 吡啶小羧酸-[(R)-l-(3,4-二乙基-苄基）-2-酮基-2-(3,4,5,6-四氫-2H-4,4’-聯吡啶基·1·基）-乙基]-醯胺， (33) 4-(2-酮基-1,2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）六氫 叶匕淀-1-叛酸-[(R)]-(3,4-二乙基基）-2-(4,4-二乳-1，4’-雙六氫吡啶基-Γ-基）-2-酮基-乙基]_醯胺， 88674 -27- 200427681 (34) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 外匕淀-1-幾酸-[(R)-l_(3,4-二乙基-爷基）-2-(4-嗎福p林-4-基-六氯p比淀-1-基）-2-酬基-乙基]-酿胺’ (35) 4-(2_酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）-六氫 吡啶小羧酸-{(RH-(3,4-二乙基基）-2-[4-(1-乙基-六 氫p比淀-4-基）-六氳峨啡-1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (36) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫 吡啶小羧酸-[(R)-2-(4-二乙胺基甲基_六氫吡啶小基 )-1-(3，4-二乙基-爷基）-2-酮基乙基]-驢胺， (37) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氳-1，3-苯并二氮七圜_3_基）·六氫 吡淀-1_幾酸-{(R)-l-(3,4_二乙基基）_2-[4-(1•甲基-六 氫吡啶-4-基）-[1，4]二氮七圜烷_1_基]_2,基-乙基卜醯 胺， (38) 4_0酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基>六氫 吡啶小羧酸-{(R)-l-(3,4-二乙基—节基>2_[3_(4_甲基一六 氫吡畊小基）一氮四圜-1·基]_2項同基·乙基}_醯胺， (39) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫 吨淀-1-羧酸-[(R)-H3,4-二乙基-节基片酮基_2_(3_六 氫吡啶小基-一氮四圜·1_基 > 乙基]醯胺， (40) 冬(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氩 吡啶小羧酸-[(R)小(3,4-二乙基-爷基）_2_酮基·2分四 氩吡咯-1-基一氮四圜-1-基）_乙基]_醯胺， (41) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-a苯并二氮七圜净基）_六氫 ρ比症-1-Jk Si _[(R)-2-(3-二乙胺基—氮四圜小基）-1_ 88674 -28- 200427681 (3,4-二乙基-节基）-2-酉同基-乙基]-酿胺， (42) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3-苯并二氮七圜_3_基）_六氮 吡啶-1-羧酸-((R)_l-(3,4-二乙基罕基）_2_酮基_2_卜[4-(2,2,2-二氣-乙酿基）-冬基]-7T鼠p比啡-1-基卜乙基）_酸 胺， (43) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）_六氫 p比淀小叛酸-[(R)_l-(3,4-二乙基-字基）-2-酮基_2-(4«六 氫外I：啶-4-基-六氫吡畊-1-基）-乙基]-醯胺， (44) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3-苯并二氮七圜—3-基）_六氫 外匕淀小叛酸-[XR)_l-(3-胺基甲基-爷基胺甲酸基）_2_ ,(3,4-二乙基-苯基）-乙基]-酿胺， (45) 4-(2-S同基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）六氫 吡啶小羧酸4(11)-1-(5-胺基-戊基胺甲醯基）-2-(3,4-二 乙基-苯基）-乙基]-酸胺， (46) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氩 吡啶-1-羧酸-[⑻-1_(4-胺基-丁基胺甲醯基）-2-(3,4-二 乙基-苯基）-乙基]-酿胺， (47) 4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫 吡啶-1-羧酸-[(R)-2-(3,4-二乙基-苯基）小(5-甲胺基-戊 基胺甲醯基）-乙基]-醯胺， (48) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氩-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 吡啶-1-羧酸-[⑻-2_[4·(4-甲基_六氫吡畊小基）-六氩 吡啶-1-基]-2-酮基小(5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）-乙基 酸胺’ 88674 -29- 200427681 (49) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3_基）-六氫 外匕啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(l-甲基-六氫吡啶斗基）-六氫 叶匕畊小基]-2-酮基小(5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）-乙基 ]-醯胺， (50) 4-(2-酬基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 叶匕啶-1-羧酸-[(R)-2-[4_(l_苄基-六氫吡啶-4-基）-六氫 吡畊-1-基]-2-酮基小(5,6,7,8-四氫-萘-2-基甲基）-乙基 ]-醯胺， (51) 4-(2_S同基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氮七圜-3·基）_六氮 吡啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-芊基-六氫吡畊-1-基）-六氫 吡啶小基]-2-酮基小(5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）-乙基 ]-醯胺， (52) 4-(2-酉同基-1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）·六氫 吡啶小羧酸-[(R>2-酮基-2-(4-六氫吡啶-4-基-六氫吡 畊-1-基）-l-(5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）-乙基]-醯胺， (53) 4-(2•酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3_基）-六氫 口比啶小羧酸-[(R)-2-酮基-2-(4-六氫吡畊小基-六氫吡 淀-1-基）-1-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基甲基）-乙基]-酸胺， (54) 4-(2-酮基-1，2_二氫-咪峻并[4,5-c]4淋-3-基）-六氫ρ比淀 -1-叛酸-[(R)_2-[4_(l_甲基-六氫p比淀_4_基）_六氫p比畊小 基]-2_酮基小(5,6,7,8-四氫-蕃冬基甲基）-乙基]-醯胺， (55) 4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5-c]喳啉-3-基）-六氫吡啶 -1-叛酸-[〇R)-2-[4-(4-芊基·六氫咐畊小基）_六氫吡啶小 基]-2姻基小(5,6,7,8-四氫U-基甲基）·乙基]醯胺， 88674 -30- 200427681 (56) 4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5_C]P奎啉各基）_六氫吡啶 -1-羧酸-[(R)-2-酮基-2-(4-六氫吡畊小基_六氫吡啶小 基）小(5,6,7,8-四氫-萘1基甲基）-乙基]-醯胺， (57) 4-(5_酮基各木基_4,5-二氫_[1，2,4]三嗤]•基）_六氫p比淀 -1-叛酸-[(R)-2-[4-(l-甲基-六氫峨咬冰基）_六氫吡畊小 基]-2-酮基小(5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）_乙基；μ醯胺， (58) 4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-[1，2,4]三峻-1·基）_六氫吡啶 小複酸-IXR)-2-[4_(4-苄基-六氫π比畊-μ基）_六氫p比咬小 基]-2-酉同基-1-(5,6,7,8-四氩-苯-2-基甲基）-乙基]-醯胺， (59) 4-(5-酮基各苯基-4,5-二氫_[1，2,4]三唑-1_基）·六氫吡啶 小叛酸-[(R)-2-酮基-2-(4-六氫ρ比呼-1-基-六氫峨淀小 基）-1-(5,6,7,8-四鼠-奈_2_基甲基）-乙基]•酸胺， (60) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 吡啶-1-羧酸（R)-l-(3,4-二乙基-芊基）-2-[4-(1-甲基-六 氫口比淀-4_基）-六氫峨p井-1-基]-2-酮基-乙酿， (61) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 吡啶-1-羧酸-[(R)-H3,4-二乙基-苄基）-2-(7-二甲胺基 甲基-1，2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜晞基-3-基）-2-酮基 -乙基]-酿胺， (62) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氫 口比淀-1-叛酸-[(R)-2-(4-—氣四圜_1_基-六氮ρ比淀-1-基 )-1-(3,4-二乙基-芊基）-2-酮基-乙基]-醯胺， (63) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 外匕啶-1-羧酸-[(R)-2_(3-—氮七圜烷小基-一氮四圜小 88674 -31 - 200427681 (64) (65) (66) (67) (68) (69) (70) (71) 基）-1-(3，4-二乙基·芊基）-2-酮基-乙基]-醯胺， [l*-((R)_3-(3,4-二乙基-冬基）-2-{[4-(2-酉同基-1，2,4,5-四氣_ 1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羰基]-胺基卜丙 醯基）-[4,4’]雙六氫吡啶基小基]-醋酸乙酯， {4-[l-((R)-3-(3,4-二乙基·苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羰基]-胺基 }-丙酿基）-六氫外1：淀-4-基]-六氫此喷-1-基}-酷酸乙 酯， [lf-((R)_3-(3,4-二乙基苯基）-2·{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫_ 1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫ϊ?比淀-1-談基]•胺基]•-丙 醯基H4,4f]雙六氫吡啶基小基]-酷酸， {4-[l-((R)-3_(3,4-二乙基一苯基）-2-{[4-(2-酮基 _1，2,4,5_四 氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶-1-羰基]•胺基 }-丙醯基）-六氫吡啶-4-基]-六氫吡畊小基}-醋酸， {4-[l-((R)-3-(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4-(2-酮基·1，2-二氫-咪唆并[4,5-c]p奎琳-3-基）_六氫ρ比淀小羧基]-胺基}-丙 酿基）-六氫ϊ7比淀-4-基]-六氫？比p井-1-基卜醋酸乙酉旨， [l’-((R)-3-(3,4-二乙基·苯基）_2-{[4-(2-酮基-1，2-二氫-咪 嗤并[4,5-c]峻啉-3-基）_六氫吡啶小羰基]•胺基卜丙醯 基）·[4,4’]雙六氫峨淀基-1—基]_酷酸乙酯， {4-[l-((R)-3-(3,4_二乙基-苯基）_2_{[4-(2-酮基-1，2_二氫- 咪吐并[4,5斗奎啉-3-基）-六氫吡啶小羰基]•胺基}_丙 酸基）-六氫卩比淀-4-基]-六氫卩比卩井小基}酷酸， [Γ-(⑻-3-(3,4-二乙基-苯基碎{[4普酮基]，2_二氫妹 88674 -32- 200427681 σ坐并[4,5-c]喹p林-3-基 >六氫吡啶_ι_羰基]•胺基卜丙醯 基）-[4,4]雙六氫吡啶基+基]-醋酸， (72) 4_(2_酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-3-基）-六氫吡啶 -1遗酸-KR>l-(3,4-二乙基_爷基）_2-[4-(4-甲基-六氫吡 _ -1-基）-六氫吡啶-1-基]-2-g同基-乙基卜醯胺， (73) N-[l-{(R)-l-(3,4_二乙基·；基）_2普(1-甲基 _六氫吡啶-4-基）-六氫吡哜-1-基]-2-酮基-乙胺基卜i-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氲-1，3-苯并二氮七圜-3,基）-六氫p比淀-1-基]-亞甲（Z)-基]-氰胺， (74) N-[l-{(R)-l-(3,4-二乙基-节基）_2_[4-(4-甲基-六氫吡畊_ 1-基）-六氫峨淀-1-基]-2-酮基-乙胺基}-1-[4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶一1-基]-亞甲（Z)-基]-氰胺， (75) N-[H(R)-2-[l，4，]雙六氫吡啶基-Γ-基小(3,4-二乙基-节 基）-2-酮基-乙胺基]小[4-(2-酮基_1，2,4,5_四氫-1，3-苯并 二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]-亞甲（Z)-基]-氰胺， (76) 1_[1，4’]雙六氫吡啶基-Γ-基_2-(3,4-二甲基-爷基）冰[4-(2-酉同基-1，4-二氮-2Η^奎也琳-3-基）_ττ氮p比淀-1-基]-丁 -1，4-二酉同， (77) 2-(3,4-二甲基-爷基）-1-(Γ-甲基-[4,4f]雙六氫吡啶基-1-基）冬[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）·六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (78) 2-(3,4-二甲基-爷基）小[4-(1-甲基-六氫吡啶冰基）-六 氫吡畊小基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉：基）- 88674 -33- 200427681 六氫吡啶-1-基]-丁-Μ-二酮， (79) 2-(3,4-二甲基-爷基）小[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）、六 氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H_喳唑啉、3、基）、 六氫吡啶小基]-丁 二酮， (80) 2-(3,4-二甲基-爷基）小[4-(4-乙基-六氫吡畊小基）_六 氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基二氫-2H-喳唑啉i基）、 氮卩比淀-1-基]••丁 一酉同’ (81) 2-(3,4-二甲基-芊基）小[4-(4-異丙基-六氫吡畊七基）、 六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉j基 鼠 p比淀-1-基]-丁 -1，4_^一·酉同’ (82) 2-(3,4-二甲基·苄基）小[4-(4-甲烷磺醯基-六氫吡哪七 基）-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳嗖，株、 3-基）-ττ氣卩比淀-1-基]丁 -1，4-二酉同’ (83) 4-(2-嗣基-1，4-二氮-2H-峻也p林-3-基）-ττ氮p比嗅-1-幾酸 -{1-(3,4-二甲基-芊基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基六 氩吡啶-1-基]-2-酮基-乙基}-醯胺， (84) 4-(2-酮基-1，4_二氫-2Η-ρ奎也淋-3-基）-六氫ρ比咬-1·幾酸 一甲基基）-2-[4-(1-甲基-7T氮p比淀-4-基）-六 氫吡畊-1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (85) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基）-六氫吡啶-1-羧酸 -[1-(3,4-二甲基-苄基）·2-(1’-甲基-[4,4’]雙六氫吡啶基-1-基）-2-酉同基-乙基]_酿胺， (86) 2-(3,4-—乙基·卞基）]«_[4-(4-甲基氣 p比 11井-1-基）-六 氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑淋-3-基）_ 88674 -34- 200427681 六氫被淀-1-基]-丁 -1，4-二酮， (87) 2-(3,4-二乙基-芊基）小[4-(1-甲基-六氫吡啶冰基）-六 氫吡畊小基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-哇唑啉各基）- 藏i 口比 -1-基]-丁 —嗣’ (88) {lf-[4-酮基-4_[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H_喹唑啉-3-基）-六 氮p比症-1-基]-2-(5,6,7,8-四氮-奈-2-基甲基）-丁酸基]-[4,4’]雙六氫吡啶基小基卜醋酸甲酯， (89) {Γ-[4-酮基斗[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉各基）-六 春 氮ρ比淀-1-基]-2-(5,6,7,8-四氮-奈-2-基甲基）-丁酿基]- [4,4’]雙六氫吡啶基小基卜酿酸， (90) (Γ-{2-氫茚-5-基甲基-4-酮基冬[4-(2-酮基二氫-2H-奎嗅p林-3-基）-六氫p比症-1-基]-丁醯基}-[4,4]雙7T氫 吡啶基小基）-醋酸甲酯， (91) ((Γ-{2-氫茚-5-基甲基-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3_基）-六氫吡啶小基]-丁醯基}-[4,4’]雙六 氫外b淀基-1-基）-酷酸， _ (92) 1-[4-(4-甲基-六氫p比啡-1_基）-六氫p比咬小基]-4-[4-(2-酮基-1，4·二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小基]-2-(5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）-丁 -1，4-二酮， (93) 1-(Γ-甲基-[4,4，]雙六氫砟匕咬基-1-基）-4·[4-(2-酮基-Μ-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小基]-2-(5,6,7,8-四氫 -莕-2-基甲基）-丁 -1，4-二酮， (94) 2-氫茚-5-基甲基-1_[4-(4-甲基_六氫吡畊-1-基）-六氫 叶匕淀-1-基]-4-[4_(2-酉同基-1，4-二氮-211-^奎口坐4木-3-基）-5 88674 -35- 200427681 氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮， (95) 2-氫茚-5-基甲基-1-(Γ-甲基-[4,4’]雙六氫吡啶基-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小基 ]-丁-1，4-二酮， (96) l-(lf-甲基-[4,4’]雙六氫吡啶基小基）-4-[4-(2-酮基-1，4-—鼠-2Η-口奎峻口林-3-基風ιρ比咬-l-基 }-2-(5,5,8,8-四甲 基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基甲基）-丁 -1，4-二酮， (97) 卜[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）-六氫吡啶-1-基]冬[4-(2-酬基-1，4-二鼠_2H-p奎吐ρ林-3-基氯ρ比淀-1-基]-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基)-丁 -1，4-二酮， (98) 1-[1，4’]雙六氫吡啶基-1·_ 基-4-[4-(2-酮基-1,4-二氫-2H-ρ奎嗅淋-3-基氮ρ比淀-1-基]-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四風-奈-2-基甲基)-丁 -1，4-二酉同》 (99) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 吡啶小羧酸，{(R)-l-(3,4-雙-五氟乙基-芊基）-2-[Φ(4-甲 基-六氮说0井-1-基）_六氮p比淀小基]-2-S同基-乙基卜酿 胺， (100) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 吡啶小羧酸{(R)-l-(3-乙基-4-甲基-辛基）-2-[4-(4-甲基-六氫p比17井-1-基）-六氩17比淀小基]-2-S同基-乙基}-酸胺， (101) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二氮七圜-3_基）-六氫 叶匕淀小叛酸（R)-l-(3,4-二乙基基）_2_酉同基-2-(4_六氫 p比口井-1-基-穴氮口比咬-1_基）-乙酉旨’ (102) 4-(2-S同基-1，2,4,5-四鼠-1，3-麥并《—氮七圜-3-基）-六氫 88674 -36- 200427681 口比淀-1-叛酸（R)小(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(l-乙基-六 氫p比淀-4-基）-六氫p比啡-1-基]-2-嗣基-乙酉旨’ (103) 4_(2_酮基-1，2,4,5-四氫_1，3_苯并二氮七圜-3-基）-六氫 叶匕淀-1-叛酸（R)-2-嗣基-2-(4-ττ氮ρ比喷-1-基-77氣峨淀 小基）小(5,6,7,8-四氫-茶-2-基甲基）_乙酯， (104) (S)_2-(3,4-二乙基-爷基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯 并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1-基]-1-(4-六氫吡畊-1-基-六氫吡啶小基）-丁 -1，4-二酮， (105) (S)-2-(3,4-二乙基-节基）-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯 并二氮七圜-3-基）-六氫外1：淀-1-基]-1-(4•六氫ρ比淀-4-基-六氫吡畊小基）-丁 _1，4-二酮， (106) (S)-2-(3,4-二乙基-爷基）-1·[4-(1·甲基·六氫吡啶冬基）-六氫吡畊小基]冰[4-(2-酮基_1，2,4,5_四氫-1,3-苯并二 氮七園-3-基）-7Τ風卩比淀-1-基]丁 -1，4_二酉同’ (107) (S)-2-(3,4-二乙基-爷基）-l-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-六氮p比淀小基]·4_[4-(2-銅基-1，2,4,5-四氮-1，3·苯并二 氮七圜-3-基）-ττ氮卩比淀-1-基]-丁 -1，4-二嗣’ (108) (S)-l-[l，4’]雙六鼠 ρ比咬基-I1-基-2-(3,4·二乙基-节基）-4_ [4-(2-g同基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 ?比淀-卜基]丁 -1，4-二酉同， (109) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七園-3-基）六氫 吡啶_1_羧酸-{(R)-l-(3,4_雙-三氟基甲基-爷基）-2-[4-(4_ 甲基-六氫吡畊小基）-六氫吡啶-1-基]-2-酮基乙基}-醯胺， 88674 200427681 (110) (S)-2-(3,4-雙-三氟甲基-苄基）小[4-(4-甲基-六氫口比畊-1-基）-六氫吡啶-1-基;HK4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯 并二氮七圜-3-基）-六氯u比咬-1-基]-丁 -1，4-二嗣， (111) 4-(2-酮基-1，2,4,5·四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 外匕啶-1-羧酸（R)-l-(3,4-雙-三氟甲基-芊基）-2·[4-(4-甲 基-六氫ρ比_ -1-基）_六氫ρ比淀-1-基]-2-酮基-乙酉旨， (112) (S)-2-(3,4-二乙基-爷基）-1-(4-二甲胺基-六氮ρ比淀-1-基 )_4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3-基）-六 φ 鼠ρ比咬-1-基]-丁 -1，4-二S同， (113) 4-(2-酮基-1,2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氫 吡啶小羧酸（R)-l-(3,4-二乙基-苄基）-2-(4-二甲胺基-τ?氮卩比淀-1-基）-2-S同基-乙酉旨， (114) 4-(2-嗣基-1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 口比淀-1-叛酸-[(R)-2-(4-胺基-六氫p比淀—1-基）小(3,4-二 乙基"*"基）-2-嗣基-乙基]-酿胺5 (115) 4-(2-嗣基-1，4-二氮-2H-峻吐淋-3-基）-六氮比淀小叛酸 _ -[2-[1，4’]雙六氫吡啶基-Γ-基小(3,4-二甲基-苄基）_2_酮 基-乙基]-酸胺’ (116) (S)-2-(3,4-二乙基-苄基）小(Γ-甲基-4,4’-雙六氩吡啶基一 1-基）_4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二氮七圜各基 )_六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (117) (S)-l-4,4，-雙六氫外1：淀基-1-基-2-(3,4-二乙基-苄基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫 吡啶小基]丁-1，4-二酮， 88674 -38 - 200427681 (118) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 口比啶-1-叛酸-{(；R)-1_(4-乙基_3_三氟甲基-节基）-2-[4-(4-甲基-六氫批p井小基）-六氫p比症-1-基]-2-酉同基-乙基}-酸胺， (119) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氳-1，3-苯并二氮七圜-3_基）-六氫 口比啶小羧酸-{(R)-l-(4-乙基-3-三氟甲基；基）-2-[4-(1_ 甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊小基;μ2-酮基-乙基}-醯胺， (120) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七.圜-3_基）-六氮 外匕啶小叛酸-IXRM_(4-乙基-3-三氟甲基节基）-2-(Γ-甲 基-4，#-雙六氫吡啶基小基）-2-酮基-乙基]-醯胺， (121) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）-六氫 吡啶小羧酸-[(R)-2-l，4，-雙六氫吡啶基基-1_(4-乙基 -3-三氟甲基-罕基）-2-酮基乙基]-醯胺， (122) 4-(2•酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 吡啶小羧酸-[(R)-2-(4-二甲胺基-六氫吡啶小基）-1-(4-乙基-3-三氟甲基4基）·2-酮基-乙基]-醯胺， (123) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 外匕淀-1-叛fei _{(R)小(3-乙基-4-三氣甲基-爷基）-2-[4-(4_ 曱基-六氫说畊-1-基）-六氫p比淀-1-基]-2-酮基-乙基}-醯胺， (124) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）-六氫 吡啶-1-羧酸-KR)-l-(3-乙基-4-三氟甲基-字基）-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶冰基）-六氫吡畊-1-基]-2-酮基-乙基}- 88674 -39- 200427681 si胺， (125) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 口比咬-1-複酸-[(R)_ 1-(3-乙基-4-二氣甲基-卞基）-2-(Γ-甲 基_4,4f-雙六氫吡啶基小基）-2-酮基-乙基]-醯胺， (126) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 叶匕啶小羧酸-[(R)-2-l，4’_雙六氫吡啶基-Γ-基小(3-乙基 -4-三氟甲基-苄基）-2-酮基-乙基]-醯胺， (127) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 17比淀-1-竣酸-[(R)-2-(4_二甲胺基-7T鼠口比淀-1-基）-1-(3-乙基-4-三氟甲基-爷基）-2-嗣基-乙基]_酿胺， 其對掌異構物、非對映異構物及鹽。 11·根據申請專利範圍第1項之下列通式（I)化合物： (1) 4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氮-1，3-麥并二氣七圜-3_基）-六氮p比 啶小羧酸-{(R)小(3,4-二乙基-芊基）-2-[4_(1-甲基·六氫吡 啶-4-基）-六氫吡畊-1-基]-2-酮基·乙基}-醯胺， (2) 4-(2-酉同基-1，2,4,5-四氮-1，3-冬并二氮七圜-3-基）-六氮口比 淀-1-叛酸-{(R)-l_(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(4-甲基-六氩ϊ?比 p井-1-基）-六氫叶1：淀小基酮基-乙基卜醯胺， (3) 4·(2-酮基-1，2,4,5-四氩-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫口比 啶-1-羧酸-[Η3,4-二乙基-爷基）-2-(1’-甲基_4,4’_雙六氫吡 啶基小基）-2-酮基-乙基]-醯胺， ⑷ 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二氮七圜_3-基）-六氫叶匕 淀-1-複酸-[2-1，4^雙六氫π比淀基基-1-(3,4_二乙基-爷 基）-2-酮基-乙基]-醯胺， 88674 -40- 200427681 (5) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫12比 淀-1-致酸-[1-(3,4_二乙基-爷基）-2-酮基-2-(4-外1:咬-4-基-六 氫吡畊-1-基）-乙基]-醯胺， ⑹ 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉各基）-六氫吡啶小羧酸_ {1-(3,4-二乙基-宇基）-2-[4-(4-甲基-六氫p比p井小基）_六氫 外匕淀-1-基]-2-嗣基-乙基}-酿胺， (7) 4-(2-酮基_1，4~二氫-2H-p奎也淋-3_基）-六氫p比淀-1-叛酸觸 {1-(3,4-二乙基-宇基）-2-[4-(1-甲基-六氫p比淀-4-基）_六氫 外匕喷-1-基]-2-嗣基-乙基}-酿胺， (8) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡 啶小羧酸-[(R)小(3,4-二乙基·苄基）-2-(4-二甲胺基-六氫 吡啶-1-基）-2-酮基-乙基]-醯胺， (9) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫口比 啶小羧酸-[(R)-l-(3,4-二乙基-芊基）_2_酮基-2-(4_全氩•一 氮七圜稀 -1-基·六氫外b淀小基）-乙基]-醯胺， (10) 4-(2-酉同基-1，2,4,5-四氮-1，3-冬并—氮ι七園-3-基）-ττ氣口比 啶-1-羧酸-{(R)-l_(3,4-二乙基-苄基）-2-[4-(4•甲基-全氫-1Λ 二氮七圜小基）-六氫吡啶小基>2-酮基-乙基卜醯胺， (11) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡 啶-1-複酸-[(R)-l-(3,4-二乙基_爷基）-2-(Γ-甲基-4,4’-雙六氫 外匕淀基-1-基）-2-酮基-乙基]-酸胺， (12) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡 啶-1-叛酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）_2_[4-(8·甲基-8-氮-雙 環并[3·2.1]辛各基）-六氫吡畊小基]-2-酮基-乙基卜醯胺， 88674 -41 - 200427681 (13) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）_六氩吡 啶-1-羧酸-[(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）_2_酮基_2-(4-六氫吡 呼-1-基-ττ氮ρ比淀-1-基）_乙基]-酿胺， (14) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）_六氫吡 淀-1-叛酸-[XR)-2-[4-(4-乙酿基-六氫p比畊_丨_基）_六氫?比淀 -1-基]-1-(3，4-二乙基-爷基）-2-g同基-乙基]-醯胺， (15) 4-(5-酮基各苯基-4,5-二氫-1，2,4-三峻-1-基）_六氫吨淀小 叛酸-{(R)-l-(3,4-二乙基_爷基）-2-[4_(1-甲基_六氫外I；；淀_4_ 基）_六氫吨畊-1-基]-2-酮基-乙基}-醯胺， (16) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H^奎唑琳-3-基）·六氫吡啶-μ羧酸_ {(R)-l-(3,4-二乙基-字基）-2-[4-(1_甲基六氫π比淀4-基）六 氫吡咮小基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (17) 4-(2-酮基-1，2-二氩-咪唑并[4,5-c]喹啉-3-基）_六氫吡啶-1-羧酸-KR)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2·[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-六氮卩比呼-1-基]_2_酉同基-乙基}-酸胺， (18) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡 啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-環丙基甲基-六氫吡畊小基）_六氩 叶匕咬-1-基]-1_(3,4-二乙基-竿基）-2_酮基-乙基]-酿胺， (19) 4-(2-S同基-1，2-二氫-4H-魂吩并[3,4-d]p密淀-3-基）-六氫p比 啶小羧酸-{(R)-l-(3,4·二乙基-爷基）-2-[4-(1-甲基-六氫吡 淀-4-基）-六氫p比p井-1-基]-2-自同基-乙基}-酸胺， (20) 4-(2-酮基-1,4-二氫-2H-嘍吩并[3,2-d]嘧啶-3-基）-六氫吡 啶小羧酸-{(R)-l-(3/l·二乙基-芊基）_2-[4-(1-甲基-六氫吡 咬-4-基）-六氫p比p井小基]-2-酮基-乙基}-醯胺， 88674 -42- 200427681 (21) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二氮七圜-3_基>六氫口比 淀-1-複酸-KR)-l-(3,4-二乙基基）-2-酮基-2-(4-四氫p比 洛-1-基氫p比淀-1-基）-乙基]-酿胺， (22) 4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氫口比 啶小羧酸-{⑻小(3,4-二乙基-爷基）-2-[4_(4_乙基_六氫响 口井-1-基）-六氫p比淀-1-基]-2-酮基-乙基卜酸胺， (23) 4-(2_酮基-1，2,4,5-四氲-1，3-苯并二氮七圜-3_基）—六氫17比 淀小幾酸-KR)-l-(3,4_二乙基-苹基）-2-[4-(4-異丙基-六氫 吡畊-1-基）-六氫吡啶小基]-2-酮基-乙基}_醯胺， (24) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七園_3-基）_六氫吡 啶小羧酸-[⑻-2-1，雙六氫吡啶基-i，_基+(3+二乙基-爷基）-2-嗣基-乙基]-酿胺， (25) 4-(2-酮基]，2,4,5_四氫·1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氫口比 症-1-叛酸-[CR)-l-(3,4-二乙基-爷基）_2·酉同基_2-(4-ρ比咬-4-基 -六氮p比哨 -1-基）-乙基]-酿胺， (26) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七園-3-基）_六氫口比 咬-1-叛酸-[(R)小(3,4-二乙基-字基）-2-酮基-2-(3,4,5,6-四氫 -2H-VT-聯吡啶基小基）-乙基]•醯胺， (27) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3-基）-六氫叶匕 咬-1-叛酸-[⑻小(3,4-二乙基爷基）-2-(4-嗎福淋-4-基-六 氮p比咬-1-基）-2-ϊ同基-乙基]-酿胺， (28) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二氮七園-3_基）-六氫口比 咬-1-叛酸-{〇R〇-1_(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(1_乙基-六氫叶匕 咬-4-基）氮吨呼-1-基]-2-嗣基-乙基卜酿胺， 88674 -43 - 200427681 (29) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氫口比 咬-1-幾酸-[(R)-2-(4-二乙胺基甲基-六氫t?比咬小基）小 (3,4-二乙基基）-2-嗣基-乙基]-酿胺， (30) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫外匕 淀-1-叛酸-{CR〇-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[4-(1-甲基-六氫p比 淀-4-基）-[1，4]二氮七圜挺-1-基]_2_嗣基-乙基卜酸胺， (31) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫叶匕 啶-1-幾酸-{(R)-l-(3,4-二乙基-爷基）-2-[3-(4-甲基-六氫吡 口井小基）-一氮四圜-1-基]-2-酉同基-乙基卜酿胺， (32) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3_基）-六氩叶匕 淀-1-叛-[(R)-l-(3,4-二乙基-节基）-2-嗣基-2-(4-六氫外匕 淀-4-基·ττ鼠卩比p井-1-基）-乙基]-酿胺， (33) 4-(2-g同基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫口比 淀-1-叛酸-(XR)-2-[4-(4-甲基-六氫峨啡_1_基）_六氫P比淀小 基]-2-S同基小(5,6,7,8-四氫U-基甲基）-乙基]-醯胺， (34) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫p比 咬-1-複酸-[(R)-2-[4-(l-甲基-六氫p比症-4-基）-六氫批p井小 基]-2-酮基-l-(5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）-乙基]-醯胺， (35) 4-(2•酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡 咬-1-叛酸-[(R)-2-酮基-2-(4-六氫p比淀冰基-六氫π比p井_1一 基）小(5,6,7,8-四氣-秦_2_基甲基)-乙基]-醯胺， (36) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七園；基）-六氫吡 淀-1-竣酸-[(R)-2-酮基-2-(4-六氫p比呼-1-基-六氫p比咬_ι_ 基）小(5,6,7,8_四氫-寨-2_基甲基）-乙基]-醯胺， -44- 88674 200427681 (37) 4-(2_酮基-1，2-二氫·咪吐并[4,5-c>奎琳-3-基）_六氫p比淀_ι_ 叛酸·[⑻-2_[4-(l-甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡啡小基]-2-酉同基-l-(5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）-乙基]-醯胺， (38) 4-(2-酮基-1，2-二氫·咪吐并[4,5_c]p奎淋_3_基）-六氫p比淀 幾酸-[(R)-2-[4-(4-爷基-六氫叶卜井基）_六氫p比淀小基] 酮基小(5,6,7,8-四氫-莕-2-基甲基）_乙基]_醯胺， (39) 4-(2-酮基-I，2·二氫-咪岭并[4,5-φ奎4木-3-基）-六氫p比淀-1-叛酸-[(R)-2-酮基-2-(4-六氫外{：_ _1_基-六氫p比咬-i_基）·^ (5,6,7,8-四氫-茶-2-基甲基）-乙基]-醯胺， (40) 4-(5-酮基-3-苯基-4,5_二氫-[1，2,4]三也-1-基）-六氫p比啶_1_ 幾酸-[(R)-2-[4-(l-甲基-六氫ρ比淀_4_基）-六氫p比呼-1-基]-2-酮基-1·(5,6,7,8_四氫-審-2_基甲基）-乙基]_醯胺， (41) 4-(5-酮基-3-苯基_4,5-二氫-[1，2,4]三唆-1-基）-六氫I：比淀-1-幾酸-[(R)-2-g同基-2-(4-六氫咐畊-1-基-六氫p比淀小基）小 (5,6,7,8-四氫-茶-2-基甲基）_乙基]_酿胺， (42) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡 啶-1-羧酸（R)-l-(3,4-二乙基_爷基）-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶 -4-基）-六氫吡畊-1-基]_2删基-乙酯， (43) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡 啶-1-叛酸-[(R)-2-(4 —氮四圜小基-六氫外1：啶-1-基）小(3,4-二乙基-爷基）-2-酮基-乙基]_醯胺， (44) {4-[l-((R)各(3,4-二乙基-苯基）冬{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-丰并一氮七圜-3-基）-六氬p比咬小窥基]-胺基}•丙酸 基）-六氫吡啶-冬基]-六氫吡畊小基卜醋酸， -45- 88674 200427681 (45) {4-[H(R)-3-(3,4-二乙基-苯基 >2_{[4·㈣同基]，2_二氫-咪 。坐并[4,5姊奎琳-3-基）-六氫吡啶小羰基]-胺基卜丙醯基 )-穴氫响淀-4-基]-六氫ρ比畊小基}•醋酸乙酯， (46) [1L(⑻-3-(3,4-二乙基·苯基）-2_{[4必酮基_ι，2_二氫』米唑 并[4,5-c]峻4各基）-六氫吡啶小羰基 >胺基卜丙醯基）· [4,4f]雙六氫吡啶基+基]_醋酸乙酯， (47) {4-[l-((R)各(3,4-二乙基-苯基）-2-{[4_(2-酮基-1，2-二氫-咪 唆并[4,5-c>奎啉-3-基）-六氫吡啶小羰基]-胺基卜丙醯基 _ )-六氫吡啶-4-基]•六氫吡啡小基卜醋酸， (48) 4_(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-3-基）-六氫吡啶-1-羧酸-{(R)-l_(3,4-二乙基-爷基）-2_[4-(4_甲基-六氫吡畊小 基）-六氫吡啶-1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (49) N-[l-{(R)-l-(3,4-一 乙基 _爷基）-2-[4-(1-甲基-六氫?比淀 _4-基 )-六氫吡畊小基]-2-_基-乙胺基}-1-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氩吡啶小基 >亞甲基 ]-氰胺， · (50) >1-[1-{(11)小(3,4-二乙基-宇基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基 )-六氫叶1：淀-1-基]-2-酮基-乙胺基}-1-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫外(：淀小基]-亞甲（Z)-基 ]-氰胺， (51) N-[l-[(R)-2-[l，4]雙 7T 氣 p比淀基-I1-基-i_(3,4-二乙基-爷基）_ 2-酮基-乙胺基]小[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二氮七 圜-3-基）-六氫吡啶小基]-亞甲（Z)-基]·氰胺， (52) 2-(3,4-二甲基-字基）-1-[4_(1-甲基-六氫吡啶冰基）-六氫吡 88674 -46- 200427681 呼-1-基]-4-[4-(2-S同基-1，4-一氮-2H-p奎峻p林-3-基）-六氯叶匕 淀-1-基]-丁 -1，4-^ —酉同’ (53) 2-(3,4-二甲基-字基）-1-[4-(4-甲基-六氫外[^井小基）_六氫叶匕 途-1-基]_4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-峻吃淋-3-基）-六氫峨 淀-1-基]_丁 -1，4-—嗣’ (54) 2-(3,4-二甲基-芊基）小[4-(4-乙基-六氫吡畊小基）-六氫吡 淀-1-基]-4-[4-(2-酮基_1，4_二氫-2Η-ρ奎唆淋-3·基）-六氫口比 -1-基]-丁 酬’ (55) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉各基）_六氫吡啶小羧酸-{1-(3+二甲基-爷基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）-六氫 吡啶小基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (56) 4-(2-酮基_1，4·二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小羧酸-{1-(3,4-二甲基-爷基）-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶冬基）-六氫 吡畊小基]-2-酮基-乙基}-醯胺， (57) 4-(2·酮基-1，4_二氫-2H-喳唑啉各基）_六氩吡啶-1-羧酸_[1_ (3,4-二甲基-节基）-2-(1’-甲基-[4,4’]雙六氫吡啶基小基）-2_ 酮基-乙基]-醯胺， (58) 2·(3,4-二乙基-爷基）小[4-(4-甲基·六氫吡畊小基）-六氫吡 啶-1-基]_4_[4-(2-酮基-I，4-二氫_2Η·喹唑啉-3-基）_六氫吡 淀·1-基]-丁 -1，4-二嗣’ (59) 2-(3,4-二乙基--^基）-1_[4-(1-甲基鼠 p比淀-4_基）-ττ 氣 ρ比 畊小基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉_3_基）-六氫吡 啶-1-基]-丁-1，4-二酮， 其對掌異構物、非對映異構物及鹽。 88674 -47- 200427681 12· —種根據根據申請專利範圍第1至u项中至少一項之化人 物與無機或有機酸或鹼之生理學上可接受之骑。 13· —種醫藥組合物，其含有根據申請專利範圍第1至11項中 至少一項之化合物，或根據申請專利範圍第12項之生理 學上可接文鹽，視情況伴隨著一或多種惰性載劑及/或 稀釋劑。
    —種根據申請專利範圍第丨至12項中至少—項之化合物於 醫藥組合物製備上之用途’該組合物係用於急性與預防 治療頭痛，特別是偏頭痛或群集頭痛。 K —種根據申請專利範圍第1至12項中至少一項之化合物於 醫藥組合物製備上之用途，該組合物係用於對抗非胰島 素依賴性糖尿病（NIDDM)。
    16·—種根據申請專利範圍第丨至12項中至少一項之化合物於 醫藥組合物製備上之用途，該組合物係用於治療心與血 管疾病、嗎啡耐藥性、因梭菌毒素所造成之腹瀉，皮膚 病，特別是熱與輕射引致之皮膚傷害，包括晒斑，炎^ 疾病，例如特別是關節之炎性疾病，譬如關節炎、口腔 黏膜4神經性發炎、炎性肺病、過敏性鼻炎、氣喘，= k耆過度血管擴張之疾病，及所形成之降低血液循環^ 如特別是休克與敗血病，以一般性地緩和疼痛或：防 或:丨&療處理在斷經期雌激素缺乏婦女中因血管擴張 ，、增加血液况動所造成之熱潮紅病徵，及患有前 而經激素治療之病患。 ^ 7·種製備根據申請專利範圍第13項之醫藥組合物之方、、去 88674 -48- 200427681 ’其特徵在於藉由非化學方法，將根據申請專利範圍第1 至12項中至少一項之化合物摻入一或多種惰性載劑及/ 或稀釋劑中。 18. 一種製備根據申請專利範圍第1至11項中至少一項之通式 (I)化合物之方法，其特徵在於
    ()為製備通式（I)化合物，其中X表示氧原子或基團， 且R至二均如申請專利範圍第1項中之定義，其附帶條件 是，此等基團未含有任何自由態羧酸官能基： 使通式如下之六氫吡啶類 R
    ,(ΠΙ) 其中Rl係如申請專利範圍第1項中之定義 ω與通式如下之碳酸衍生物 G
    G 且G表示離核
    其可為相同或 其中Α係如申請專利範圍第1項中之定義 ^基團其附帶條件是x表示NH基團，或 ⑻與通式如下之碳酸衍生物
    G ^ ，（丨 V) 八A表7^氧原子，且G表示離核性基團 不同，其附帶條件是X表示氧原予， 及與通式如下之化合物反應 88674 -49- 427681
    ,(v) 、以’其附帶條件是R4R3未含有 1了目由怨叙酸，任何並# Λ匕其，十y /、他自由怨一級或二級脂族胺官 犯土’ ；任何其他自由態羥官能基，或 ⑻為製備通式①化合物， — 八中Χ表不亞甲基，且R1至R3 二口申睛專利範圍第1 佘 甘彿 貝Τ <疋我，其附帶條件是沒有任 何自由態羧酸及/或並 基存在· ，、他自由態一級或二級脂族胺官能 使通式如下之羧酸
    Ζ >(VI) =通請專利範圍第1”之定義
    /、中R係如申請專利範圍第1 ,(III) 2頁中之定義，或 88674 -50- 200427681 ⑹為製備通式①化合物，其中χ表示亞甲基，且R2與R3 均如申請專利範圍第1項中之定義，其附帶條件是，沒有 何自由態一級或二級胺存在： 使通式如下之化合物
    ,(VII) 其中γ、Z、R2、R3及W均如申請專利範圍第i項中之定 義，其附帶條件是，R2與R3未含有任何自由態—級或二 級胺’且Nu表示脫離基， 與通式如下之六氫吡啶偶合
    ,(III)
    其中R1係如申請專利範圍第1項中之定義，或 申^專利範 ⑹為製備通式（I)化合物，其中所有基團均如 圍第1項中之定義： 使通式如下之羧酸
    88674 -51 - ，（VIII) 其中所有基團均如申請專利範圍第i Μ HNRW胺偶合，其中_R3均 專广我’人通式 —生、甘 J如甲叫專利範圍第1項中之 足我’其附帶條件是泣古 疋/又有任何自由態羧酸及/或其他 自由怨-級或二級脂族胺官能基存在，或 ⑻為製備通式①化合物，並 、" ，、宁11係如申請專利範圍第1 頁中 < 疋義，其附帶條件是，渚 、 卞疋1又有任何自由態一級或二 級胺存在： 使通式如下之化合物
    ，(丨X) 其中所有基團均如申請專利範圍第1項中之定義，且施 表示脫離基， · 與通式HNR2R3胺偶合，其中r^r3均如申請專利範圍第上 項中t足義，其附帶條件是，沒有任何自由態羧酸及/ 或其他自由悲一級或一級脂族胺官能基存在，且 若必要則使上述反應中所使用之任何保護基再一次分裂 ，及/或 使如此獲得之化合物中所使用之任何先質官能基轉化， 及/或 若需要則使如此獲得之通式（I)化合物解析成立體異構物 88674 -52- 200427681 ，及/或 使如此獲得之通式（I)化合物轉化成其鹽，特別是關於醫 藥用途，成為其生理學上可接受之鹽。
    88674 -53- 200427681 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    88674 200427681
    第092129585號專利申請案 中文說明書替換頁(93年4月） 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式如下之CGRP拮抗劑
    其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、水合物、混合 物，及其鹽以及此鹽之水合物，特別是其與無機或有機酸類 之生理學上可接受鹽，含有此等化合物之醫藥組合物，其用 途，及其製法。 【先前技術】 W〇98/1 1 1 28揭示具有CGRP拮抗性質之經修飾胺基酸，其因 而適於治療偏頭痛及叢集性頭痛及其他CGRP-相關症狀。相 關化合物亦揭示於WO 00/55 154，WO 01/32648，WO 01/32649 及 WO 01/49676。再者，WO 01/10425揭示 CGRP 拮 抗劑亦可用於治療及預防停經後婦女熱潮紅症狀。 【發明内容】 在上文通式（I)中，於第一項具體實施例中 A表示氧或硫原子、苯基磺醯基亞胺基或氰基亞胺基， X表示氧或硫原子、視情況被Cn燒基取代之亞胺基或視情 況被C^-烷基取代之亞甲基， Y與Z各互相獨立表示直鏈或分枝狀-烷基，其中各亞甲基可 被至高2個氟原子取代，且各甲基可被至高3個氟原子取代， 而上文所提及之烷基與彼等所結合之碳原子一起，可互相連 接，形成4-至8-員環， R1表示飽和、單-或二不飽和5 -至7-員氮、二氮、三氮、氧 88674-930415.doc 第092129585號專利申請案 英文說明書替換頁（93年4月） ROC (Taiwan) Patent Application No. 092129585 _Amended rage of Specification iApril 2004")_ la SELECTED CGRP ANTAGONISTS, PROCESSES FOR PREPARING THEM AND THEIR USE AS PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WO 98/11128 discloses modified aminoacids possessing CGRP antagonistic properties and being thus suitable for treatment of migraine and cluster headaches and other CGRP-related indications· Related compounds are disclosed in W〇 00/55154, WO 01/32648, WO 01/32649, and WO 01/49676. Furthermore, in WO 01/10425 is disclosed that CGRP antagonists can be used also for treatment and preve门tio门 of hot flushes i门 post menopausal women. The present invention relates to CGRP antagonists of general formula
    the tautomers, diastereomers, enantiomers, hydrates, mixtures thereof and the salts thereof as well as the hydrates of the salts, particularly the physiologically acceptable salts thereof with inorganic or organic acids, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof. In the above general formula (I) in a first embodiment A denotes an oxygen or sulphur atom, a phenylsulphonylimino or cyanoimino group, X denotes an oxygen or sulphur atom, an imino group optionally substituted by a Ci.6-alkyl group or a methylene group optionally substituted by a Ci-6-alkyl group, Y and Z independently of one another each denote a straight-chain or branched Cwalkyl group wherein each methylene group may be substituted by up to 2 fluorine atoms and each methyl group may be substituted by up to
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