TW200418816A

TW200418816A - Indazole derivatives as CRF antagonists

Info

Publication number: TW200418816A
Application number: TW092133163A
Authority: TW
Inventors: Richard Leo Cournoyer; David Garrett Loughhead; Yang Counde O'
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2002-12-02
Filing date: 2003-11-26
Publication date: 2004-10-01
Also published as: ES2309368T3; EP1569911A1; ATE399768T1; US20040110815A1; BR0316950A; CN100439341C; CA2507074A1; MXPA05005794A; GT200300263A; UY28105A1; KR20050084079A; CN1732158A; WO2004050634A1; RU2341518C2; EP1569911B1; JP4401298B2; KR100761562B1; AU2003286180A1; US20070213373A1; AU2003286180B2

Description

200418816 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於具有CRF活性之式I與II啕唑衍生物，及有關聯之醫藥組合物，以及作為治療劑使用之方法。

【先前技術】促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF)或激素（CRH)為藉由特定丘腦下部核在腦部中合成之數種神經激素之一，其係於該，處使前阿片黑色皮質激素（POMC)基因之轉錄活化，而造成親腎上腺皮質激素（ACTH)與/5-腦内啡自前垂體細胞釋出 (Vale等人，义如ζπ 211，1394-1397 (1981))。CRF之基本角色係為生物體準備對各種壓力子之適當回應，譬如身體外傷、免疫系統與社會交互作用之損傷。CRF亦具有CNS作用，其方式是作用在腦中之較高中心，特別是皮質區域，其中有廣泛分佈之CRF神經元。咸認CRF為在免疫、中樞神經、内分泌及心血管系統之間連絡之關键媒介物（Sapolsky等人，Science 2M，522-524 (1987))。藉由CRF在整合免疫系統對生理學、心理學及免疫學壓力子之回應所扮演之角色，已被描述於此項技藝中，例如j.E. Blalock，生理學回顧矽，1 (1989)與J.E. Morley，L砍 Sd· 41，527 (1987) 〇 CRF拮抗劑係有效治療廣範圍之壓力相關疾病，心情病症，譬如抑鬱、主要抑鬱病症、單一偶發抑鬱、復發抑鬱、 89320 200418816 兒里4用引致之抑欝、分娩後抑#、心情惡劣、兩極病症 :循環精神病；慢性疲勞徵候簇；進食病纟，譬如肥胖、食慾缺乏及貪食神經質；—般性焦慮病症；恐懼病症；恐 =’強迫觀念與㈣行為病症；創傷後壓力病症；疼痛知？，譬如纖維肌痛；頭痛；壓力所引致之胃腸機能障礙 -如刺激性腸徵候簇（IBS)、結腸過敏性或痙攣性結腸；出血性壓力；潰瘍；壓力所引致之精神病偶發事件；炎性届症’譬如風濕性關節炎與骨關節炎m皮癬；過敏反應，早產；向血壓；鬱血性心衰竭；睡眠病症；神經變性疾病，譬如阿耳滋海默氏疾病、老年癡呆症、巴金生、、与及f 丁頓氏疾病，頭部或脊髓創傷；絕血性神經元傷害；激發毒性神經元傷害；癲癇；中風；社會心理侏儒症 ;化學品依賴性與上癮；藥物與酒精戒除徵狀；壓力所引致 < 免疫機能障礙；免疫抑制與壓力所引致之感染；心血 :或心臟相關之疾病；生育力問題；及/或人類免疫不全病母感木。因此，臨床數據指出CRF受體拮抗劑可代表新穎抗抑〜M]及/或解焦慮藥物，其可用於治療顯示過度分泌C处之神經精神病學病症。鑒於上述，係需要CRF之有效且專一拮抗劑，作為潛在地有價值之治療劑，用於治療精神病學病症與神經病學疾病。因此，一般期望發現新穎CRF拮抗劑。 WO 02/16348係描述啕唑衍生物，其係為血管内皮生長因子之抑制劑。WO 01/58869揭示啕唑衍生物，其係為類大蔴苷受體调制劑。 89320 200418816 【發明内容】本發明係關於包含式I之化合物 R1

Rl 為-NRaRb、_CRCRdRe、C02Ra 或-C(0)NRaRb ;或以1為氫、環、布基芳基或雜芳基，其中各芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自Ci_6烷基、Ci6烷氧基 C卜6火元硫基、Q _ 6挺基績釅基、1¾素、画统基、氰基、硝基、_C(〇)NRa’Rb’及-NRa’Rb’，其中Ra’與Rb，各獨立選自包括氫、C^9烷基及c^9烷羰基； R2為氫、烷基、c3_6環烷基、c3-6環烷基_Ci_3烷基、Ci_ 6燒羰基、（^_6烷基磺醯基、芳基或芳烷基，其中該芳基 .或芳烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自Cb6烷基、烷基、（^-6烷氧基及||素； R3為芳基或雜芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci_6烷基、Ci-6烷氧基、Cl-6烷硫基、 C-1 - 6燒基續醯基、胺基磺酿基、單燒胺基續醯基、二燒胺基績酿基、鹵素、鹵燒基、氰基、硝基及_NRa”Rb”，其中Ra”與Rb”各獨立選自包括氫、CV9烷基及Cl_9烷基-羰基； Rmb(i)獨立採用，各選自包括氫、Cy烷基、經烷基、Cl_ 6烷氧烷基、Ci_6烷基硫基烷基、羧基烷基、醯基、c3_6 環燒基、C3_6環燒基-Ch烧基、二-C3_6環燒基（η燒基、 89320 200418816

Cl-6雜烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、氰基烷基、c5_8 雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基烷基、二苯基烷基及被c3_6環烷基與苯基兩者取代之Q-3烷基，其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 - 6燒基、鹵垸基、Ci _ 6燒氧基、胺基、燒胺基、二烷胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基磺酉龜氧基及li素，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代；或 (ii) 一起採用，伴隨著彼等所連接之氮原子，為雜環基或雜芳基環，選自包括四氫吡咯、六氫吡啶、高六氫吡啶、四氫吡啶、1，2,3,4-四氫喹淋、1，2,3,4_四氫異喹淋、四氫 μ密淀、六氫p密淀、四氫峨吐、六氫p比命、嗎福淋、二氫咪唑、吡咯、吡唑及咪唑，其中各該環係視情況被一或，多個取代基取代，取代基選自包括羥基、酮基、烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、胺基烷基、醯基、醯基胺基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基胺基、胺基磺酉监基、燒基㉟酿基胺基、胺基續酸基胺基及表基’其中各該苯基係視情況被一或多個獨立選自Ci _ 6燒基、鹵坑基、烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及函素之基團取代，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代’ 或被包含在四氫？比p各基、六氫ρ比淀基、嗎福4木基或六氫峨畊基中；

Re為氫、羥基、心_6烷氧基或-NRa”’b”’ ； 89320 200418816

Rd與Re各獨立選自包括氫、烷基、羥烷基、（^_6烷氧烷基、烷基硫基烷基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基、c3_6環烷基、C3_6環烷基-Ch烷基、二（3-6環烷基-Cm 燒基、芳基、芳燒基、雜芳基、雜芳燒基、苯基垸基、二苯基-Cy烷基及被C3_6環烷基與苯基取代之Cid烷基，其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Cil烷基、鹵烷基、Ci_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及_素；或 Re與Rd係一起採用而形成二價基團，選自Cl 6亞烷基、Ci_6 雜亞烷基、C3_6環亞烷基、C3_6環烷基-亞烷基、C3_6環烷基-Ch燒基-亞燒基、C3-6亞雜環基、〇3_6雜環基-Ch亞燒基、C3_6雜環基烷基-Ci-3亞烷基、芳基-C^亞烷基、芳基-Cy烷基-亞烷基、雜芳基-Ci-3亞烷基及雜芳烷基-Cp3 亞烷基，其中各該環烷基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自q-6烷基、li烷基、Cl _ 6 fe氧基、胺基、坑胺基、二燒胺基及自素；或 Rd與Re係和彼等所連接之碳一起採用以形成環烷基或雜環基環；

Ra’”與Rb”’(i)各獨立選自包括氫、Ci_9烷基、羥烷基、Ci_6烷氧烷基、Ci-6烷基硫基烷基、羧基烷基、醯基、C3_6環烷基、c3_6環烷基-Cu烷基、二-C3-6環烷基-Cu烷基、c^6 雜烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、氰基烷基、c5_8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基烷基、二苯基-Cy烷基及被（：3_6環烷基與苯基取 -10- 89320 200418816 代之ChU纟中各該環垸基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被-或多個取代基取代，取代基獨立選自包括

Cl-6烷基、鹵烷基、C14烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯氧基及IS素，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代；或 ⑻係和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基或雜芳基環，選自包括四氫峨略、六氫p比淀、高六氫说淀、四氫口比淀、1，2,3,4-四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、四氫吡唑、六氫吡畊、嗎福啉、二氫咪唑、外匕嘻、峨也及咪唑，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代’取代基選自包括經基、酮基、燒基、藉统基、纟元氧基、fe氧燒基、胺基燒基、驢基、酸基胺基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基胺基、胺基磺醯基、燒基磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基及苯基，其中各該苯基係視情況被一或多個獨立選自C][ - 6燒基、li燒基、Ci - 6 烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及ii素之基團取代，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代或被包含在 Θ氫P比洛基、六氫P比症基、嗎福琳基或六氫P比喷基中；或個別異構物、異構物之外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受之鹽；或式II化合物 R1

(ID 89320 200418816 其中： R1為-NRaRb、-CRCRdRe、c〇2Ra ;或以為氫、環缔基、芳基或雜芳基，其中各芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自（^_6烷基、（^_6烷氧基、烷石見基、Q _6燒基績醯基、_素、_燒基、氰基、硝基、_ C(0)NRa’Rb’及-NRa’Rb’，其中Ra’與Rb’各獨立選自包括氫、Cb烷基及Ch烷基-羧基；且 R2，R3，Ra, Rb，Rc，Rd，Re，Ra’’’ 及 Rb，，，均如上文定義；其附帶條件是，若Ri為-CRcRdRe，R2為氫或烷基，以3為5_或6_ 員雜芳族環，且 (1) Re為氫，及Rd與Re之一為氫或烷基，則若在Rd與Re中之碳原子數一起為零至三，則Rd與Re中之另一個不為氫或烷基；或 ⑼RC為氫及Rd與Re之一為氫或烷基，則Rd與Re中之另一個不為燒氧基、氧乾基、雜環基、雜環基燒基或雜燒基；或 (iii)RlNRa’’’Rb’’’，及 Ra”’與 Rb”’之一為氫或 Ci_3 烷基，則 Ra”，與Rb’’’中之另一個不為氫或Cl_3烷基。一項具體實施例為式I化合物，其中Rl，R2, R3均如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式II化合物，其中 R'R^R3均如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中R3為二-或三-取代之苯基，其取代基各獨立選自包括烷基、 Q-6烷氧基、烷硫基、Cl_6烷基磺醯基、胺基磺醯基、 89320 -12- 200418816 單-烷基-胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、_素、_燒基、氯基、硝基及-NRa”Rb”，其中Ra”與Rb”各獨立選自包括氫、 9燒基及Ci _9燒後基’且R1與R2均如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中R3為2,4-二取代或2A6-三取代苯基，且取代基各獨立選自包括燒基、c^6烷氧基、q — 6烷硫基、Cl_6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、由素、_烷基、氰基、硝基及-NRa”Rb”，其中與Rb”各獨立選自包括氫、Q _9 烷基及Ci_9烷羰基，且R1與R2均如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式j化合物，其中r3為2,4_ 二取代或2,4,6-三取代苯基，且取代基各獨立選自包括& 烷基、G _6 k氧基、Ci -6燒硫基、自素、函燒基、氰基、燒胺基、二烷胺基及硝基，且Ri與R2均如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中R2為氫、ci_6烷基或(^乂烷羰基，及R3為2,4_二取代或2,4，心三取代苯基，且取代基各獨立選自包括Ci_6烷基、烷氧基、Ci_ 6烷硫基、1¾素、函烷基、氰基、烷胺基、二烷胺基及硝基，且R1係如定義上文。於另一項具體實施例中，其係提供式j化合物，其中“為 -CReRdRe;圯為羥基；R3為二_或三_取代之苯基，其取代基各獨ϋ選自包括(^_6烷基、〇ι·6烷氧基、Ci_6烷硫基、Ci_6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基及_NRa，，Rb”，其中Ra”與Rb” 各獨互選自包括氫、Ci_9烷基及Cl、烷羰基，且R2，Rd&Re均 89320 -13- 200418816 如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式1化合物，其中Rl為 -CRcRdRe ; RC為羥基，及^與^各獨立選自包括氫、烷基、q—6烷氧烷基、c：3_6環烷基、c^6環烷基七η烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括垸基、||燒基、C^6烷氧基及_素；r3為二-或三-取代之苯基，其取代基各獨立選自包括Cl_6烷基、烷氧基、烷硫基、C^6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、_素、_烷基、氰基、硝基及_NRa，，Rb”，，其中π”與Rb”各獨立選自包括氫、Ci9烷基及Ci9烷羰基，且R2係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式Ϊ化合物，其中以為 -CReRdRe ; Rc為羥基，及^與把各獨立選自包括烷基、〔η 烷氧烷基、芳基及雜芳基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci4烷基、鹵烷基、C^6烷氧基及自素；R3為二-或三_取代之苯基，其取代基各獨立選自包括^—6烷基、Cl_6烷氧基、Ci 6烷硫基、C;_6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基％ fe基、鹵素、鹵燒基、氰基、硝基及_NRa，，Rb”，其中Ra” 與Rb”各獨立選自包括氫、Cl_9烷基及Ci_9烷羰基；且圮係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式J化合物，其中…為 -CRCRdRH絲，及R%Re各獨立選自包括^燒基、 89320 -14- 200418816 烷氧烷基、芳基及雜芳基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci_6烷基、鹵烷基、Ci_6烷氧基及鹵素；R2*Ci 6烷基；及汉3為2,4_二取代或2,4,6-三取代苯基，且取代基各獨立選自包括Ci6烷基、 Ch烷氧基、鹵素、鹵烷基、氰基及_NRa，’Rb”，其中Ra”與Rb” 各獨立選自包括氫與烷基。於另一項具體實施例中，其係提供式r化合物，其中Ri為 -CReRdRe ; Rc為羥基，及Rd與Re係一起採用而形成環烷基或雜環基；反2為<^_6烷基；及R3為2,4-二取代或2,4,6-三取代苯基 ’且取代基各獨立選自包括烷基、（^_6烷氧基、自素、鹵烷基、氰基及-NRa’’Rb”，其中1^”與Rb”各獨立選自包括氫與Ci - 9燒基。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中Ri為 -CRcRdRe ; Re係選自包括Cb9烷基、（：卜6烷氧烷基、C3-6環烷基、C^6環烷基-Ch烷基、芳基、芳烷基 '雜芳基及雜芳燒基’其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代’取代基獨立選自包括C! _ 6 fe基、（¾燒基、q _ 6燒氧基及鹵素；Rc與Rd係一起採用而形成二價基團，選自Cl_6亞垸基、C!_6雜亞燒基、c3_6環亞燒基、c3_6環燒基-亞燒基、c3 6 環燒基基-亞基、C3_6亞雜環基、C3-6雜環基-C1-3亞烷基、C：3 — 6雜環基烷基-Ch亞烷基、芳基-Ch亞烷基、芳基 -Cl _3燒基-亞燒基、雜芳基-C! _3亞坑基及雜芳燒基-Ci _ 3亞燒基，其中各該環烷基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自_ 6燒基、鹵虎基、q _ 6貌氧 89320 -15- 200418816 基、胺基、烷胺基、二烷胺基及画素；R3為二_或三—取代之苯基，其取代基各獨立選自包括Ci4烷基、心乂烷氧基、 6烷硫基、Ci-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、_素、鹵烷基、氰基、硝基及-NRa，，Rb ” ，其中Ra與妒各獨立選自包括氫、Ci_9烷基及烷羰基，且R1係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式j化合物，其中Rl為 -CRcRdRe ; Re係選自包括Ci-9烷基、Ci_6烷氧烷基、環烷基、C3_6環烷基-Cl_3烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中各泫芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci_6烷基、_烷基、。_6烷氧基及鹵素，Rc與Rd係一起採用而形成二價基團，選自Ci 亞烷基、〇34環:k基-亞烷基、芳基亞烷基及雜芳基_CH亞烷基，其中各泫芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨ϋ選自C^6烷基、由烷基、Ci_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及_素；R3為二-或三_取代之苯基，其取代基各獨立選自包括^—6烷基、氧基、烷硫基、心-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基石只基、鹵素、鹵燒基、氰基、硝> 基及_NRa，，Rb ’，，其中Ra，，與Rb各獨立選自包括氫、Cl·9烷基及Ci_9烷羰基，且R2係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式j化合物，其中以為 -CRcRR ’把係璉自包括。卜9烷基、。卜6烷氧烷&及雜芳基，其中雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨 89320 -16- 200418816 互選自包括C^6烷基、齒烷基、Ci-6烷氧基及||素；Rc與Rd 係一起採用而形成二價基團，選自q _ 6亞院基、C3 _ 6環燒基-亞燒基、芳基-Ch亞烷基及雜芳基_Cl-3亞烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自Q-6烷基、鹵烷基、C1_6烷氧基、胺基、烷基_胺基、二燒胺基及鹵素；R3為二-或三-取代之苯基，其取代基各獨立選自包括C^6烷基、Ci-6烷氧基、Ci-6烷硫基、Ci-6烷基磺驢基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基及-NRa，’Rb ”，其中Ra，l Rb，，各獨立選自包括氫、Ci_9烷基及Ci_9烷羰基，且R2係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中R1為 CRcRdRe ; Re為氫；且^，以^及^均如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中Rl為 CRcRdRe ; Rc為氫；：^與^各獨立選自包括。^烷基、Ci 6烷氧基、C^6環烷基、c3_6環烷基-Ch烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括^^烷基、鹵烷基、C卜6烷氧基及由素，且R2，R3均如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中Ri為 CRcRdRe ·，Rc為氫；Rd與Re各獨立選自包括^:烷基、。_6烷氧燒基、芳基及雜芳基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括C1_6烷基、鹵 k基、C! _ 6纟7〇氧基及_素；R2為U完基；及r3為2,4-二取代或2,4,6-三取代苯基，且取代基係獨立選自包括C1_6烷基、Ci_ 89320 -17- 200418816 6烷氧基、鹵素、鹵烷基、氰基及-NRa”Rb”，其中Ra”與Rb”各獨立選自包括氫與Cl_9烷基。八 /、万；另項具體實施例中，其係提供式][化合物，其中Rl為 R，C(〇)NRaRb ,或 _CRcRdRe，其中 RC 為-NRa，’Rb ; ^與^ 各巧立4自包括氫與Cl - 9燒基；且R2，R3，Ra，Rb，Ra ”，及Rb ”，均如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式Ϊ化合物，其中“為 -NRR , -C(〇)NRaRb ;或-CRCRdRe，其中以為视a，，，Rb ”，； “與 R各獨JL選自包括氫與Ci_9烷基；^，^，…’，，及妒’”各獨立選自包括氫、Ci_9烷基、羥烷基、Ci 6烷氧烷基、C36環烷基_ q-3烷基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜方基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci·6烷基、鹵烷基、Ci_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基磺酉监氧基及商素’及各該胺基係視情況被燒基單取代或二取代；且R2與R3均如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中Ri為

Re各獨立選自包括氫與Ci-9烷基；Ra與Rb或Ra，，，與Rb，，’係和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基環，選自包括四氫吡咯、六氫吡啶、高六氫吡啶、四氫吡啶、1，2,3,4-四氫喹啉、1，2,3,4-四氫異p奎淋、四鼠u密淀、六氫，淀、四氫P比峻、六氫P比口井、嗎福p林及一^氫咪唆’其中各該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括羥基、酮基、烷基、胺基 -18- 89320 200418816 燒基、醯基、醯基胺基、羰基胺基，及各該胺甚伯胺基羰基、胺基羰基烷基及胺基

及各該胺基係视情況被烷基單取代或二取代或嗎福琳基或六氫p比畊

於另-項具體實施例中，其係提供式1化合物，其中RU

烷氧烷基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立

Cl-6烷氧基、胺基、烷胺基、選自包括Ciw烷基、鹵烷基、二烷胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基 %醯氧基及南素，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代；R3為二-或三-取代之苯基，其取代基各獨立選自包括 Cl-6、)元基、C!-元氧基、C! _6燒硫基、C!-6燒基績醢基、胺基石買驢基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、由素、鹵烷基、氰基、硝基及-NRa”Rb”，其中Ra”與Rb”各獨立選自包括氫、Cl_9烷基及Ci-9烷羰基；且R2係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中Rl為 -NRaRb ; Ra係選自包括氫、Cl_9烷基及Ci-6烷氧烷基；及Rb 係選自包括（ν9烷基、c3_6環烷基-Cu烷基、羥烷基、Ch 烷氧烷基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci-6烷基、1¾烷基、Ci_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基 -19- 89320 200418816 績si氧基及齒素’且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代；烷基；及R3為2,4-二取代或2,4,6-三取代苯基，且取代基係獨立選自包括Cl 6烷基、Ci_6烷氧基、！|素、鹵燒基、氰基及-NRa”Rb”，其中Ra”與Rb”各獨立選自包括氫與 CV9烷基。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中Rl為 me ; RC為_NRa”’Rb”’ ； RC^Re各獨立選自包括氫與Ci9 垸基；Ra”’係選自包括氳、Ci_9烷基及Ci_6烷氧烷基；Rb，，，係選自包括Cm烷基、（^6環烷基_c1-3烷基、羥烷基、烷氧基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基，其中各該芳基或4#芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci_6烷基、_烷基、Ci_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醒氧基及素’且各該胺基係視情況被燒基單取代或二取代；R3為二-或三-取代之苯基，其取代基各獨立選自包括烷基、C^6烷氧基、c^6烷硫基、Ci-6烷基磺醯基' 胺基磺酸基、單fe胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、鹵素、函烷基、氰基、硝基及-NRa’’Rb”，其中Ra”與Rb”各獨立選自包括氫、Cu燒基及Cu烷羰基；且R2係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中Ri為 -CRCRdRe ; RC為-NRa”’Rb”’ ； “與^各獨立選自包括氫與^巧烷基；Ra’’’係選自包括氳、Cl_9烷基及Ci_6烷氧烷基；Rb，，，係選自包括C^9烷基、（：3_6環烷基-Cl_3烷基、羥烷基、烷氧燒基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基，其中各該芳基 89320 -20- 200418816 或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、齒烷基、（^_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯氧基及卣素，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代；R2為Ci-6烷基；及R3為2,4-二取代或2,4,6-三取代苯基，且取代基係獨立選自包括烷基、（^_6烷氧基、鹵素、鹵烷基、氰基及-NRa”Rb”，其中Ra”與Rb”各獨立選自包括氫與Cl-9 烷基。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中Ri為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自（^_6烷基、（^_6烷氧基、Ci-6 烷硫基、Ci_6烷基磺醯基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基及-NRa，Rb，，其中Ra’與Rb’各獨立選自包括氫、Cl_9烷基及Ci9烷羰基 ;R3為二-或三-取代之苯基，其取代基各獨立選自包括Ci_6 烷基、Ci_6烷氧基、烷硫基、Cl_6烷基磺醯基、胺基磺酉监基、卓纟元胺基、Sik基、二乾胺基續酸基、_素、鹵燒基、氰基、硝基及-NRa’’Rb”，其中Ra，，與Rb”各獨立選自包括氫、Cn燒基及C!-9院羰基；且R2係如上文定義。於.另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中R1為芳基或雜芳基’且該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自Ci-6烷基、c1-6烷氧基、画素、鹵烷基、氰基及-NRa’Rb’，其中Ra，與Rb，各獨立選自包括氫、（：卜9烷基及Ci_9烷羰基，R3為二-或三-取代之苯基，其取代基各獨立選自包括Ci_6烷基、Cl_6烷氧基、Ci_6烷硫基、 89320 -21- 200418816 烷基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷基_胺基磺醯基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基及-NRa，’Rb”，其中Ra”與 Rb”各獨立選自包括氫、Ci_9烷基及(：卜9烷羰基；且R2係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中R3為二-或三-取代之吡啶基，且該取代基各獨立選自包括^ ^充基、C^6挺乳基、Ch燒硫基、c1-6燒基橫驗基、胺基績酸基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、||素、_烷基、氰基、硝基及-NRa”Rb”，其中Ra”與Rb”各獨立選自包括氫、Ci9 烷基及Ci-9烷羰基；且R1與R2均如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中R3為2,4-^一取代、2,6-一取代或2,4,6-三取代p比淀-3-基，該取代基各獨立選自包括C^6烷基、烷氧基、Q — 6烷硫基、Cl_6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基及-NRa”Rb”，其中Ra”與Rb”各獨立選自包括氫、烷基及Ci_9烷羰基；且R1與R2均如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中R3為2,4-二取代、2,6-二取代或2,4,6-三取代吡啶各基，且該取代基各獨立選自包括(^_6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵烷基、烷胺基及'•燒胺基，且Ri與R2均如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中R3為2,4-二取代、2,6-二取代或2,4,6-三取代吡啶-3-基，且該取代基各獨立選自包括CV6烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、烷胺 89320 -22- 200418816 基及二烷胺基；R2為氫、Cl_6烷基或Ci-6烷羰基；且反1係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式r化合物，其中Ri為 -CReRdRe ; Re為羥基；R3為二_或三-取代之吡啶基，且該取代基各獨立選自包括（^_6烷基、烷氧基、（^_6烷硫基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基及_NRa，，Rb”，其中Ra，、Rb ” 各獨立選自包括氫、C^9烷基及Cl_9烷羰基；且以^及^均如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式j化合物，其中Rl為，-CReRdRe ;圯為羥基；^與^各獨立選自包括氫、Cm烷基、Cm烷氧烷基、Cm環烷基、Cm環烷基-Ci_3烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括^^烷基、鹵烷基、Cl_6烷氧基及齒素；R3為二_或三_取代之吡啶基，且該取代基各獨立選自包括燒基、Cl_6燒氧基、Ci_ 6烷硫基、C^6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、_素、_烷基、氰基、硝基及_NRa”Rb” ，其中Ra”與Rb”各獨立選自白始θ Γ ρ甘 . 1 、目包括虱、C卜9烷基及C卜9烷羰基 •，且R2係如上文定義。於另-項具體實施例中，其係提供式j化合物，其中Ri為 -CRCRdRe ;以幾基；#與^各獨立選自包括燒基、燒氧燒基、芳基及雜芳基’其中各該芳基或雜芳基賴況被-或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ch燒基 89320 -23- 200418816 鹵燒基、G _6燒氧基及函素；R3為二-或三-取代之吡淀基，且該取代基各獨立選自包括(^_6烷基、Ci-6烷氧基、C^6烷硫基、G -6燒基績醯基、胺基績醯基、單燒胺基績醯基、二燒胺基磺驢基、鹵素、鹵燒基、氰基、硝基及_NRa ” Rb ”，其中Ra”與Rb各獨立選自包括氫、Cu烷基及Ci_9烷羰基；且R3 係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中Ri為 -CRcRdRe ; Rc為羥基；Rd與Re各獨立選自包括c卜9烷基、〇卜6 烷氧烷基、芳基及雜芳基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括^、烷基、鹵烷基、Cp6燒氧基及_素；R2為c1-6燒基；及R3為2,4-二取代、2,6-二取代或2,4,6-三取代峨淀-3-基，且取代基各獨立選自包括CV6烷基、（^_6烷氧基、鹵素、鹵烷基及·ΝΚα，，β，，，其中Ra”與Rb”各獨立選自包括氫與(^_9烷基。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中Ri為 -CRcRdRe ; Re為羥基；其中Rd與Re係一起採用而形成環烷基或雜環基；R3為二-或三-取代之吡啶基，且該取代基各獨立述自包括C! - ^ fe基、C! · ^燒氧基、Ci _ 6燒硫基、Ci _ 6燒基續酸基、.胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、画素、鹵烷基、氰基、硝基及-NRa”Rb”，其中Ra”與Rb”各獨立選自包括氫、Cu烷基及Ci_9烷羰基；且R2係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中Ri為 -CRcRdRe ; Re係選自包括<^9烷基、Ci_6烷氧烷基、c3_6環烷基、A _6 %纟元基-C! -3燒基、芳基、芳悦基、雜芳基及雜芳燒 -24- 89320 200418816 基’其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代’取代基獨JL選自包括C! _6垸基、函烷基' q _ 6垸氧基及鹵素；Rc與Rd係一起採用而形成二價基團，選自亞烷基、Cp6雜亞烷基、C3-6環亞烷基、C3_6環烷基-亞垸基、& 6 環烷基-Ch烷基-亞烷基、C3_6亞雜環基、C3 6雜環基七 1 * 3 — 烷基、C3—6雜環基烷基-Ch亞烷基、芳基3亞燒基、芳基 -C^3烷基-亞烷基、雜芳基-Ci—3亞烷基及雜芳烷基_c! _3亞烷基，其中各該環烷基、芳基或雜芳基係視情況被取代基取代，取代基獨立選自C1_6烷基、由烷基、C1_6烷氧基、胺基、燒胺基、一燒胺基及南素；R3為二-或三-取代之吡啶基，且該取代基各獨立選自包括^·6烷基、烷氧基、Ci-6烷硯基、C^6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基綠醯基、二烷胺基磺醯基、_素、鹵烷基、氰基、硝基及_NRa，，Rb ” 其中Ra”與Rb”各獨立選自包括氫、Ci_9烷基及烷羰基且R2係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式j化合物，其中W為 -CRcRdR、圯係選自包括Ci_9烷基、&烷氧烷基、&環烷基、〇3.6環燒基-Ch燒基、芳基、芳燒基、雜芳基及雜芳燒基’.其中各忒万基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代’取代基獨立選自包括Ci 6烷基、自烷基、Ch烷氧基及鹵素，RC與Rd係-起採用而形成二價基團，選自Ch亞烷基、C3-6環烷基-亞烷基、。_6亞雜環基、芳基_Ci3亞烷基及: 芳基A-3亞烷基，纟中各該環烷基、芳基或雜芳基係視情況被-或多個取代基取代，取代基獨立選自燒基、函燒 89320 -25· 200418816 基、c^6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及函素；R3為二 -或二_取代之吡啶基，且該取代基各獨立選自包括^^巧烷基、C1_6烷氧基、Ci_6烷硫基、Ci_6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單垸胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、由素、鹵烷基、氰基、硝基及-NR^Rb”，其中把”與妒，，各獨立選自包括氫、Ci 9 燒基及Ci_9烷羰基；且R2係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式1化合物，其中Rl為 -CReRdRe ; Re係選自包括Ci_9烷基、烷氧烷基及雜芳基，其中雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨互選自包括烷基、！I烷基、Ci6烷氧基及_素；及^與^ ，係一起採用而形成二價基團，選自Ci_6亞烷基、環烷基_ 亞烷基、（：3_6雜環基-Ch亞烷基、芳基_Ch亞烷基及雜芳基 -Q-3亞燒基’其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自Ci_6烷基、q 4烷氧基、胺基 :少兀胺基及二烷胺基；R3為二-或三_取代之吡啶基，且該取代基各獨立選自包括Cl-6烷基、烷氧基、。4烷硫基、Ch 烷基磧驢基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺酉监基、鹵素、鹵烷基、氰基 '硝基及-NRa ” Rb，，，其*Ra，，與Rb” 各獨亙選自包括氫、ci-9烷基及Ci_9烷羰基；且R2係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中R1為 me; Re為氫；R3為二_或三_取代之吡啶基，且該取代基各獨立選自包括Cl_6烷基、烷氧基、Ci_6烷硫基、Ci_6 烷基％醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺 89320 -26- 200418816 醒基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基及-NRa”Rb”，其中Ra’> Rb ” 各獨乂選自包括氫、C卜9燒基及C卜9燒窥基；且R2，Rd及Re均如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式Ϊ化合物，其中以為 -CReRdRe ; RC為氫；Rd與Re各獨立選自包括^巧烷基、烷氧燒基、C3_6環烷基、c：3 — 6環烷基-Ci3烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci 6烷基、鹵烷基、燒氧基及鹵素；R3為二-或三-取代之吡啶基，且該取代基各獨立選自包括Cl_6烷基、Ci_6烷氧基、烷硫基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基％驗基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基及-NRa，，Rb”，其中Ra” 與Rb”各獨立選自包括氫、Cl_9烷基及Ci-9烷羰基；且以2係如上文定義。 •於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中R1為 -CRcRdRe ; π為氫；；^與^各獨立選自包括Cy烷基、烷氧燒基、芳基及雜芳基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci_6烷基、_ 烷4、（^_6烷氧基及_素；R2為Ci_6烷基；及以3為2,4_二取代 2,6-一取代或2,4,6-三取代17比途-3-基，且取代基係獨立選自包括Cl-6：)：70基、Ci_6燒氧基、鹵素、鹵烧基及-NRa，，Rb’，，其中R與Rb各獨立選自包括氫與Ci_9烷基。於另一項具體實施例中，其係提供式Ϊ化合物，其中以為 -NRaRb ; -C(0)NRaRb ;或 _CRCRdRe，其中 RCg _NRa，，，Rb，，，； ^與 89320 -27- 200418816

Re各獨立選自包括氫與Cl_9烷基；R3為二-或三-取代之吡啶基，且該取代基各獨立選自包括。^烷基、烷氧基、A — 6烷硫基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、一:k胺基石只酉监基、_素、齒燒基、氰基、硝基及·NRa ” Rb ’’ ，其中R與Rb各獨互選自包括氫、Ci_9烷基及Cl_9烷羰基 :且112，跣妒，^”’及妒”，均如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式j化合物，其中Rl為 -NRaRb ; -C(0)NRaRb ;或（RCRdpe，其中^ 為 NRa，，，Rb，，’ ； Rd 與

Re各獨立選自包括氫與Cl_9烷基；R3為二_或三-取代之吡啶基，且該取代基各獨立選自包括C1 6烷基、烷氧基、^卜，6燒硫基、燒基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺81基、1¾素、||烷基、氰基、硝基及-NRa，，Rb，，，其中Ra與Rb各獨立選自包括氫、Ci_9烷基及Ci_9烷羰基 ·，R%Rb，Ra”’及Rb”’各獨立選自包括氫、Ci9烷基、羥烷基、 Ci_6燒氧虎基、C3_6環烷基-Ch烷基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳坑基’其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代’取代基獨立選自包括Cl_6烷基、肩烷基、Ci6 火元氧基、胺基、说胺基、二燒胺基、經燒基、氰基、酸基胺4、烷基磺醯基、烷基磺醯氧基及_素，及各該胺基係視情況被燒基單取代或二取代；且R2係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式Ϊ化合物，其中R1為 -NRaRb ; -C(0)NRaRb ;或-CRcRdRe，其中 Rc為-NRa”，Rb ”； Rd與

Re各獨立選自包括氫與Ci_9烷基；R3為二-或三-取代之吡啶基，且該取代基各獨立選自包括（^_6烷基、q-6烷氧基、C^ -28- 89320 200418816 6烷硫基、Q-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、一燒胺基石買驢基、鹵素、鹵燒基、氰基、硝基及_NRa，，Rb ’，，其中Ra與Rb各獨立選自包括氫、烷基及(^_9烷羰基 ;Ra與Rb或Ra’’’與Rb’”係和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基環’選自包括四氬吡咯、六氫吡啶、高六氫吡啶、四氫吡啶、1，2,3,4-四氫喹啉、^3,4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、四氫吡唑、六氫吡畊、嗎福琳及二氫咪唑，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括喪基、酮基、燒基、胺基燒基、酿基、醯基胺基、胺基羰基、胺基羰基燒基及胺基羰基胺基，且各該胺基，係視情況被烷基單取代或二取代或被包含在四氫吡洛基、 K氣峨淀基、嗎福琳基或六氫P比呼基中；且R2係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中 -NWRb ; Ra係選自包括氫、Ci4烷基及Ci_6烷氧烷基；妒係選自包括Ci_9烷基、C3_6環烷基-C!·3烷基、經烷基、Ci_6燒氧燒基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包·括C1 -6燒基、鹵燒基、ci -6垸氧基、胺基、燒胺基、二燒胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基績酉监氧基及1¾素，且各該胺基係視情況被燒基單取代或二取代；R3為二-或三-取代之吡啶基，且該取代基各獨立選自包括<^6燒基、u充氧基、烷硫基、Cl_6烷基磺醯基、胺基續龜基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、自素、齒 89320 -29- 200418816 挺基、棄基、硝基及_NRa”Rb” 甘A T^，， U y ^ 久服R ，其中Ra與Rb”各獨立選自包括氫、c"燒基及Cb9燒羰基；且r2係如上文定義。於另-項具體實施例中，其係提供式J化合物，其中〜观aRb;Ra係選自包括氫、h燒基及CH燒氧燒基；" 選自包括^9燒基、C3_6環燒基&燒基、經燒基、q 6境氧燒基、雜環基垸基、芳燒基及雜芳燒基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci—6烷基、自烷基、C1_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、！烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯氧基及ί素，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取 f代；R2為C卜6烷基；及R3為2,4_二取代、2,6_二取代或2,4,6•三取代吡哫各基，且取代基係獨立選自包括Ci 6烷基、q ·6烷氧基、鹵素、鹵烷基及-NRa”Rb”，其中Ra”與Rb”各獨立選自包括氫與（^_9烷基。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中Rl為 -CReRdRe ; ；如與俨各獨立選自包括氫與Ci_9烷基；Ra’”係選自包括氫、（^_9烷基及Cl_6烷氧烷基；Rb，，，係選自包括（V9烷基、Cm環烷基-Ch烷基、輕烷基、烷氧燒基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci -6元基、1¾燒基、Ci _ 6坑氧基、胺基、燒胺基、二燒胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯氧基及_素，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代 ;R3為二-或三-取代之吡啶基，且該取代基各獨立選自包括 89320 -30- 200418816 1 6、儿基Cl~6烷氧基、Ch烷硫基、C][_6烷基磺醯基、胺基〜fe基、早烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基及撕”Rb”，其中Ra，，與Rb，，各獨立選自包括氫Cl_9^基及Cl·9烷羰基；且R2係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式j化合物，其中rU -CR R Re，Rc^NRa’’Rb，，； R4Re各獨立選自包括氫與c卜9燒基，Ra係選自包括氫、Ci_9烷基及烷氧烷基；Rb ”，係選自包括CH垸基、環烷基_C1_3垸基、羥烷基、U完氧烷基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳基成基，其中各該芳基或雜方基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括C^6烷基、齒烷基、Ci_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯氧基及1¾素，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代；R2為C卜6烷基；及R3為2,4-二取代、2,6_二取代或2,4,6-三取代峨淀各基，且取代基係獨立選自包括Ci_6烷基、&燒氧基、鹵素、鹵抗基及-NRa ’’ Rb ”，其中Ra ”與Rb ”各獨立選自包括鼠與Ci - 9 基。於另一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其中Ri為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自（^_6烷基、（^_6烷氧基、Cl_6 燒硫基、C! _ 6燒基橫醒基、闺素、（¾燒基、氰基、硝基及，Rb，，其中Ra’與Rb’各獨立選自包括氫、Ci_9烷基及Ci-9烷羰基 ;R3為二-或三-取代之吡啶基，且該取代基各獨立選自包括 Ci_6燒基、C!-6燒乳基、C!_6燒硫基、（^_6燒基績酿基、胺基 89320 -31 - 200418816 磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、函素、鹵烷基、氰基、硝基及-NRa’’Rb”，其中Ra”與Rb”各獨立選自包括氫、Ci_9烷基及C^9烷羰基；且R2係如上文定義。於另一項具體實施例中，其係提供式Ϊ化合物，其中R1為芳基或雜芳基’其中該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1_6烷基、C16烷氧基、_素、鹵烷基、氰基及-NRa’Rb’，其中Ra，與Rb，各獨立選自包括氫、Ci_9坑基及C^9燒羰基；R3為二-或三-取代之吡啶基，且該取代基各獨立選自包括C1_6烷基、C14烷氧基、。_6烷硫基、q—6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基及_NRa，，Rb，，，其中R與R各獨互選自包括氯、CK燒基及基；jlR2 係如上文定義。於另-項具體實施例中，其係提供一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之至少一種化合物，與至少一種藥學上可接受之載劑混合。 '於另-項具體實施例中’其係提供—種治療具有疾病狀態病心m $疾病狀態係經由以crf受體结抗劑 '冶療而被減輊，其包括對此種病吉於7、人士 t丄两w板丁治療上有效量之式I化合物，個別異構物、異構物之外、t〜4、u <外β破或非外消旋混合物或其藥學上可接受之鹽。於另一項具體貫施例中立. J τ 其係提供一種治療具有疾病狀態病患之方法，該疾病妝能你t , 、、— 狀心係經由以CRF受體拮抗劑治療而被減輕’其中該疾病狀能佴 Μ係k自包括恐怖症、壓力相關疾病 89320 -32-

、心情病症、進+ A R涡症、一般化焦慮病症、壓力所引致之同％機能障礙、神妳餘、括、、、二夂性疾病及神經精神病學病症，其包異構：嫣患投予治療上有效量之式1化合物，個別異構物、 H走或非外消旋混合物或其藥學上可接受之睫。於另—項具體實施例中，其係提供式π化合物

(II) 其中為NR R CR R Re、c〇2Ra ;或Rl為氣環稀基芳基或雜芳基’其中各芳基或雜芳基係視情況被—或多個取代基取代，取代基獨立撰& ^ 旬丄選自基、Cb6燒氧基、Cb6 、凡W基C1_6烷基飧醯基、自素、_烷基、氰基、硝基 —C(0)NR R及视Rb，其中Ra，與Rb，各獨立選自包括氫、Ci-9烷基及Ch烷羰基； R2為氫、Ch垸基、。6環燒基、C36環燒基燒基、Ci_ 6烷羰基、。卜6烷基磺醯基、芳基或芳烷基，纟中該芳基或芳燒基係視情況被-或多個取代基取代，取代基獨立考自C卜6烷基、鹵烷基、Ci 6烷氧基及鹵素； R3為芳基或雜芳基，各視情況被—或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Cl6境基、Ci 6燒氧基、Ci 6^硫基、 Ch燒基磺醯基、胺基續酸基 '單燒胺基續醯基、二垸胺基磺醯基、鹵素、卣烷基、氰基、硝基&_NRa，，Rb，，，其中Ra”與Rb”各獨立選自包括氫、Ci9燒基及Ch燒数基； 89320 -33- 200418816

Ra與Rb各獨立選自包括氫、q - 9燒基、超燒基、q - 6燒氧燒基、Q - 6燒基硫基燒基、叛基说基、酸基、〇3 _ 6環燒基、 C3 - 6環fe基-Cb 3乾基、二-C3 · 6環抗基C! _ 3燒基、Ci _ 6雜燒基、胺基烷基、胺基羰基烷基、氰基烷基、c5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基烷基、二苯基烷基及被C3-6環烷基與苯基取代之Ci_3烷基’其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Cl _6烷基、鹵fei基、Cl - 6燒氧基、胺基、燒胺基、二燒胺基、經燒基、散基、酿基胺基、燒基續酿基、燒基續酸氧基及鹵素’且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代；或 1^與妒係和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基或雜芳基環，選自包括四氫吡咯、六氫吡啶、高六氫吡啶、四氳吡啶、1，2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4·四氫-異喹啉、四氫嘧啶、六氫ρ密淀、四氫Ρ比嗤、六氫Ρ比啡、嗎福淋、二氫咪岐、峨咯、吡唑及咪唑，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括羥基、酮基、烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、胺基烷基、醯基、醯基胺基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基胺基、胺基磺醯基、燒基磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基及苯基，其中各該苯基係視情況被一或多個獨立選自（^-6烷基、画烷基、Ci-6 垸氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及_素之基團取代，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代或被包含在四氫喻咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基或六氫吡畊基中； 89320 -34- 200418816 R為IL護基、Ci_6燒氧基或_NRa，”Rb，，，；

Rd與Re各獨立選自包已括風Cl-9烷基、羥烷基、Cb6烷氧烷基、Ch燒基硫基燒基、雜燒基、雜環基、雜環基燒基、C3_6環縣、環燒基心燒基、二_C3.6環燒基-Cl_3 烷基、方基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基烷基、一苯基-C! _3烷基及被q _6環烷基與苯基取代之A _3烷基，其中各該環燒基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或夕個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci 6烷基、鹵烷基、C^6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及函素；或 R與Rd係一起採用而形成二價基團，選自Ch亞烷基、Ch 雜亞烷基、C3-6環亞烷基、C36環烷基_亞烷基、C36環烷基烷基-Ch亞烷基、C3_6亞雜環基' C36雜環基-Ci_3亞烷基、C3_6雜環基烷基_(^_3亞烷基、芳基_Ch亞烷基、芳基-Cw燒基-亞烷基、雜芳基3亞烷基及雜芳烷基-c^ 亞燒基，其中各該環烷基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自Ci4烷基、函烷基、C14烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及_素；或 R與Re係和彼等所連接之碳一起採用以形成環烷基或雜環基環；

Ra與於”’各獨立選自包括氫、Ci-9烷基、羥烷基、Ch烷氧燒基、烷基硫基烷基、羧基烷基、醯基、C3-6環烷基、c3_6環烷基-Ch烷基、二-C3-6環烷基-Ch烷基、Cu雜燒基、胺基烷基、胺基羰基烷基、氰基烷基、c5_8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 89320 -35- 200418816 苯基烷基、二苯基-Ci_3燒基及被C3_6環烷基與苯基取代之4_3烷基，其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括C1 6烷基、商烷基、q 烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、务:k基、氰基、驢基胺基、燒基績醯基、燒基續醯氧基及鹵素，且各該胺基係視情沉被烷基單取代或二取代 ;或

Ra與Rb係和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基或雜芳基環，選自包括四氫吡咯、六氫吡啶、高六氫吡啶、四氫吡咬、1，2,3,4-四氫喹啉、^2,3,4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、四氫吡唑、六氫吡畊、嗎福啉、二氫咪唑、吡咯、吡唑及咪唑，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括羥基、酮基、烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、胺基烷基、醯基、醯基胺基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基胺基、胺基磺醯基、燒基績醒基胺基、胺基磺醯基胺基及苯基，其中各孩苯基係視情況被一或多個獨立選自烷基、鹵烷基、q_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及鹵素之基團取代’且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代或被包含在四氫说洛基、六氫吡啶基、嗎福啉基或六氫吡畊基中；或個別異構物、異構物之外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受之鹽；其附帶條件是，若R1為-CRCRdRe，R2為氫或烷基，”為孓或卜 89320 -36- 200418816 員雜芳基環，且 (i) R為氫及Rd與Re之一為氫或烷基，則若在^與^中之碳原子數-起為零至三，則Rd與Re中之另一個不為氫或烷基；或 (ii) Rc為氫及Rd*Re之一為氫或烷基，則Rd*Re中之另一個不為烷氧基、烷氧烷基、雜環基、雜環基烷基或雜烷基；或 (iii) Rc* NRa”’Rb’，，，及 Ra，，，A Rb”，士 ^ V 7 興尺（一為虱或C卜3烷基，則Ra”，與妒”’中之另一個不為氫或c1-3烷基。於一項具體實施例中，本發明係提供式J化合物，其中R3 為視情況經取代之苯基。於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3為二-或三-取代之苯基。於又另，一項具體實施例中，本發明係提供式j化合物，其中R3為2,4_ 二取代或2,4,6-三取代之苯基。於又再另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3為2,4-二取代或2,4,6_三取代苯基，且取代基各獨立選自包括Ci 6烷基、〇1_6烷氧基、 6燒硫基、齒素、自烷基、氰基、烷胺基、二烷胺基及硝基。於又再另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3為2,4-二取代或2,4,6-三取代苯基，且取代基各獨立選自包括C卜6 ’元基、_ 6燒氧基、6燒硫基、函素、_燒基、氰基、烷胺基、二烷胺基及硝基，及R2為氫、Cl 6烷基或 CV6烷羰基。於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為二-或三-取代之苯基，及R1為-CRCRdRe，且Rc為羥基。於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為二-或三-取代之苯基，及R1為-CRcRdRe，其中RC為羥基， 89320 -37- 200418816 且Rd與Re各獨立選自包括氫、Ci_9烷基、Ci_6烷氧烷基、 6%烷基、C3_6環烷基-q-3烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci_6烷基、函烷基、烷氧基及齒素。於另一項具體實施例中，本發明係提供式〗化合物，其中R3 為一-或二-取代之苯基，及厌1為_CRCRdpe，其中為藉基，且Rd與Re各獨立選自包括Cl_9烷基、Ci_6烷氧烷基、芳基及雜芳基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括（；^6烷基、^烷基、Ci6烷氧基及自素。於另一項具體實施例中，本發明係提供式j化合物，其中r1 為-CRcRdRe，其中RC為羥基，且^與^各獨立選自包括烷基、Ci-6烷氧烷基、芳基及雜芳基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括 c卜6烷基、li烷基、烷氧基及！I素，R^Ci 6烷基；及以3 為2,4-一取代或2,4,6-三取代苯基，且取代基各獨立選自包括 Cl-6燒基、0卜6燒氧基、鹵素、鹵燒基、氰基及_NRa”Rb”，其中Ra”與Rb”各獨立選自包括氫與Cl _ 9烷基。於另一項具體實施例中，本發明係提供式j化合物，其中R3 為二-或三-取代之苯基，及Rl&-CRCRdRe，其中化。為羥基，且Rd與Re係一起採用而形成環燒基或雜環基。於另一項具體實施例中，本發明係提供式J化合物，其中R3 為一-或二-取代之木基，及R1為-CRC Rd Re，其中Re係選自包 -38- 89320 200418816 括〇^9烷基、Ci-6烷氧烷基、C3-6環烷基、C3_6環烷基-Cl_3烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci_6烷基、自烷基、Ci-6烷氧基及自素；且RC與Rd係一起採用而形成二價基團，選自Ci - 6亞燒基、C! _ 6雜亞烷基、 C3 — 6環亞烷基、C3_6環烷基-亞烷基、c3_6環烷基-Ch烷基-亞燒基、C3_6亞雜環基、c3_6雜環基-Ch亞烷基、c3_6雜環基虎基-Ch亞燒基、芳基-Ch亞烷基、芳基-Ch垸基-亞烷基、雜芳基-Ci — 3亞烷基及雜芳烷基-c^亞烷基，其中各該環燒基、芳基或雜芳基係視情況經取代。於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為二-或三-取代之苯基，及Ri為-CRCRdRe，其中RC係選自包括Ci_9烷基、c^6烷氧烷基、c3_6環烷基、C3_6環烷基（㈠烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括c^6燒基、||烷基、Cl_6烷氧基及齒素；且以與“係一起採用而形成二價基團，選自Cl_6亞烷基、C36環烷基-亞烷基、芳基-c^亞燒基及雜芳基七13亞烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況經取代。於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為二-或二-取代之苯基，及R1為_CRCRdRe，其中Re係選自包括Ci — 9烷基、烷氧烷基及雜芳基，其中雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括C1_6烷基、南烷基、Ci_6烷氧基及鹵素；且^與奸係一起採用而形成二價 89320 -39- 200418816 基團，選自Cu亞烷基、C3_6環烷基·亞烷基、c3_6雜環基-Ci3 亞烷基、芳基-Ch亞烷基及雜芳基_Ci 3亞烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨乂選自燒基、Ci-6燒氧基、胺基、燒胺基及二燒胺基。於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為一-或二-取代之本基，及R1為-CRC Re，其中rc為氯。於另一項具體實施例中，本發明係提供式j化合物，其中R3 為二-或三-取代之苯基，及&1為_CRCRdRe，其中RC為氫，且 #與^各獨立選自包括C^9烷基、Cl_6烷氧烷基、c>6環烷基、C3_6環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷，基，其中各该芳基或雜芳基係視情沉被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括心-6烷基、商烷基、C1_6烷氧基及 _素。於另一項具體實施例中，本發明係提供式〗化合物，其中R1 為-CRcRdRe，其中RC為氫，且；^與^各獨立選自包括Ci_9烷基、C^6烷氧烷基、芳基及雜芳基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括q 6 烷基、鹵烷基、c^6烷氧基及鹵素；圮為。6烷基；及汉3為二取:代或2,4,6-三取代苯基，且取代基係獨立選自包括Cl)烷基、Cy烷氧基、鹵素、鹵烷基、氰基&_NRa”Rb，，，其中…” 與Rb各獨立選自包括氫與C1-9燒基。於另一項具體實施例中，本發明係提供式j化合物，其中圮為二-或三-取代之苯基，及R1為_NRaRb ; _C(〇)NRaRb ;或_ CRCRdy，其中RC為_聊’’’妒’’’，且^與^各獨立選自包括氫 89320 -40- 與(^-9烷基。於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為二-或二-取代之笨基’及R1為-NRaRb ; _c(〇)NRaRb ;或_ CRcRdRe，其中Rc為-NR^’Rb”’，且1^與圯各獨立選自包括氫與Ci -9虎基，其中Ra，Rb，Ra及Rb’”各獨立選自包括气、9 烷基、輕燒基、Ch燒氧燒基、Cm環烷基-Ch烷基、雜環基烷基、視情況經取代之芳烷基及視情況經取代之雜芳燒基。於另一項具體實施例中，本發明係提供式ϊ化合物，其中y 為二-或三-取代之苯基，及Rl為_NRaRb ; -C(〇)NRaRb •，或_ cRCRdRe，其中RC為-NRa”’Rb’’’，且^與^各獨立選自包括氫與Cl-9烷基，其中Ra與妒或^’”與妒”’係和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基環，選自包括四氫吡咯、六氫峨淀、高六氫吡啶、四氫吡啶、1，2,3,4-四氫-喹啉、；L，2,3决四氫異喹口林、四氫嘧淀、六氫嘧啶、四氫吡唑、六氫吡畊、嗎福啉及二氫咪唑，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括羥基、酮基、烷基、胺基烷基、醯基、醯基胺基、胺基羰基、胺基羰基烷基及胺基羰基胺基 ’具各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代或被包含在四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基或六氫吡畊基中。於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為二-或三-取代之苯基，及Rl為_NRaRb，其中Ra係選自包括氫、Ci_9烷基及烷氧烷基；及Rb係選自包括Ci_9烷基、授境基、Cm燒氧烷基、C3_6環烷基-Ch烷基、雜環基烷基 89320 -41 - 200418816 、芳烷基及雜芳烷基，其十各該芳基或雜芳基係視情況經取代。於另一項具體貫施例中，本發明係提供式〗化合物，其中r1 為-NRf，其中Ra係選自包括氫、&燒基及&燒氧燒基，及Rb係選自包括Cm烷基、羥烷基、Ci6烷氧烷基、環烷基-Cy烷基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況經取代；R2為烷基；及圮為 2,4-二取代或2,4,6-三取代苯基，且取代基係獨立選自包括Ci _6 烷基、Cu烷氧基、鹵素、鹵烷基、氰基及-NRa”Rb，，，其中^” 與妒”各獨立選自包括氫與^^烷基。，於另一項具體實施例中，本發明係提供式〗化合物，其中R3 為一—或二-取代之冬基，及R1為-CRC Rd Rc，其中rc為-NRa ”，Rb，，， ;Rd與Re各獨立選自包括氫與Clj烷基；Ra”，係選自包括氫、Cu烷基及Cu烷氧烷基；及Rb，”係選自包括Ci 9烷基、羥烷基、（^_6烷氧烷基、環烷基-(^_3烷基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況經取代。於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中Rl 為-QRcRdRe，其中RC為_NRa’”Rb’’’ ； Rd與Re各獨立選自包括氫與。-9坑基；Ra’”係選自包括氫、Ci9烷基及Ci_6烷氧烷基；及妒係選自包括C^9烷基、經烷基、Ci-6烷氧燒基、〇3-6環烷基-C! _3烷基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況經取代；R2為Cl_6烷基；及R3為2,‘ 一取代或2,4,6-二取代苯基，且取代基係獨立選自包括q _ 6燒 89320 -42- 200418816 基、ci-6烷氧基、鹵素、鹵烷基、氰基及-NRa”Rb”，其中Ra” 與於”各獨立選自包括氫與心_9烷基。於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為二-或三-取代之苯基，及Ri為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自燒基、Ci·6燒氧基、C^-6燒硫基、Ci_6燒基續酸基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基及_NRa，，Rb ”，其中Ra”與Rb，，各獨立選自包括氫、CP9烷基及Ci-9烷羰基。於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為二-或三-取代之苯基，及Rl為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、Q-6烷氧基、（^_6烷硫基、烷基磺醯基、鹵素、_烷基、氰基、硝基及-NRa’Rb’，其中Ra，與Rb’各獨立選自包括氫、C^9規基及烷羰基，其中該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自（^_6烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、氰基及_NRa，Rb，，其中Ra，與 Rb’各獨立選自包括氫、Α_9烷基及烷羰基。於一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為視,情況經取代之吡啶基。於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3為二-或三-取代之吡啶基。於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為二-或三-取代之吡啶基，及Rl為-CRCRdRe，其中Rc為羥基。於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為二-或三-取代之峨啶基，及Rl為-CReRdRe，其中RC為羥基 -43- 89320 200418816 且R與11各獨互選自包括氫、Cl-9烷基、〇卜6烷氧烷基、C3 6 «基、cw袤燒基、燒基、芳基、芳垸基、雜芳基及雜方烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括^ — 6燒基、鹵烷基、u完氧基及齒素。於另一項具體實施例中，本發明係提供式〗化合物，其中¥ 為二-或三-取代之吡啶基，及Rl為名RCRdRe，其中Re為羥基 ’且Rd與Re各獨立選自包括C卜9燒基、Ch燒氧燒基、芳基及雜芳基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括心乂烷基、_烷基、q4烷 ,氧基及i素。於另一項具體實施例中，本發明係提供式〗化合物，其中R3 為二-或三-取代之吡啶基，及R1為_CRCRdRe，其中Re為羥基，且Rd與Re係一起採用而形成環烷基或雜環基。於一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為視情況經取代之吡啶基，及Rl為_CRCRdRe，其中Re係選自包括A—9烷基、Cm烷氧烷基、C3_6環烷基、C3_6環烷基力^ 燒基、芳基、芳燒基、雜芳基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括CV6烷基、鹵烷基、Cl-6烷氧基及鹵素；且圯與如係一起採用而形成二價基團，選自Cl-6亞烷基、（^_6雜亞烷基、C3_6環亞烷基、C3_6環烷基_亞烷基、c3_6環烷基（Η烷基_ 亞烷基、C3_6亞雜環基、c3-6雜環基-Ch亞烷基、c3_6雜環基燒基-Cl - 3亞纟元基、方基-Cl - 3亞燒基、芳基-Cl - 3燒基-亞燒 89320 -44- 200418816 基、雜芳基-Ch亞烷基及雜芳烷基-c13亞烷基，其中各該環烷基、芳基或雜芳基係視情況經取代。於一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為視情況經取代之说淀基，及R1為-CRcRdRe，其中Re係選自包括烷基、CV6烷氧烷基、〇3_6環烷基、c3_6環烷基-Ch 烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci _6燒基、鹵燒基、Ci _6燒氧基及鹵素；且RC與Rd係一起採用而形成二價基團，選自Ci_6亞烷基、c3_6環烷基_亞垸基、芳基-Ch亞烷基及雜芳基—Ch亞烷基。於一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為視情況經取代之吡啶基，及R1為_CRcRdRe，其中Re係選自包括G _9坑基、Q _6燒氧燒基及雜芳基，其中雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括心4燒基、 _燒基、烷氧基及鹵素；且RC與Rd係一起採用而形成二價基團，選自CV6亞烷基、C3-6環烷基-亞烷基、C3_6雜環基_ Cl -3亞k基、芳基_3亞燒基及雜芳基七Η亞燒基，其中各孩芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨4選自q _6烷基、C! _6烷氧基、胺基、烷胺基及二烷胺基。於一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為視情況經取代之吡啶基，及R1為-CRcRdRe，其中Re為氣。於一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為視情況經取代之吡啶基，及R1為_CRcRdRe，其中Rc為氣，且R與Re各獨立選自包括Ci·9烷基、c卜6烷氧燒基、C3 6環 -45- 89320 200418816 烷基、C3_6環烷基-Ch烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳燒基，其中各該芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Q $燒基、南燒基、q _ 6燒氧基及鹵素。於一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為視情況經取代之吡啶基，及R1為-NRaRb ; -C(0)NRaRb ;或_ CRcRdRe，其中Rc為-NRa’’’Rb’’’ ；且Rd，Re各獨立選自包括氫與烷基。於一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為視情況經取代之吡啶基，及R1為-NRaRb ; -C(0)NRaRb ;或_ CRCRdRe，其中Rc為-NRa”’Rb’” ；且R^Re各獨立選自包括氫與(^-9烷基，其中Ra，Rb，Ra”’及妒”’各獨立選自包括氫、Ci_9 烷基、羥烷基、烷氧烷基、C3_6環烷基-Ch烷基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基。於一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為視情 >兄經取代之11比淀基，及R1為-NRa Rb ; _c(0)NRa Rb ;或_ CRCRdRe，其中RC為-NR^Rb”’ ；且“與俨各獨立選自包括氳與C! _9悦基’ Ra與Rb或Ra”’與Rb ”’係和彼等所連接之氮一起採用，·形成雜環基環，選自包括四氫吡咯、六氫吡啶、高六氫吡啶、四氫吡啶、1，2,3,4-四氫p奎琳、ι，2,3,4-四氫異+琳、四氫喊淀、六氫嘧啶、四氫吡唑、六氫吡畊、嗎福啉及二氫咪嗅，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括#i基、酮基、烷基、胺基烷基、醯基、酸基胺基、胺基羰基、胺基羰基烷基及胺基羰基胺基，且 -46- 89320 200418816 各该胺基係視情況被燒基單取代或二取代或被包含在四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基或六氫吡畊基中。於一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為視情況經取代之吡啶基，及R1為_NRaRb，其中Ra係選自包括氫、Α-9烷基及Ci_6烷氧烷基；及Rb係選自包括C1-9烷基、羥燒基、烷氧烷基、c3_6環烷基_Ci-3烷基、雜環基烷基、芳燒基及雜芳燒基。於一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為視情況經取代之吡啶基，及R1為-CRCRdRe，其中Re為_ NRa Rb ; Rd與Re各獨立選自包括氫與Cp9烷基；Ra，，，係選自包括氫、Cn燒基及烷氧烷基；及护”，係選自包括Ci 9烷基、羥烷基、Ci_6烷氧烷基、c3_6環烷基_Ci_3烷基、雜環基燒基、芳fe基及雜芳烷基，其中各該芳基或雜芳基係視情況經取代。於一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為視情況經取代之吡啶基，及R1為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基係視情況經取代。於一項具體實施例中，本發明係提供式〗化合物，其中R3 為視情況經取代之吡啶基，及R1為芳基或雜芳基，其中該万基或雜万基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨 JL選自Ci·6烷基、c^6烷氧基、鹵素、鹵烷基、氰基及_NRa，Rb’ ，其中Ra與Rb各獨立選自包括氫、Ch燒基及Ch燒羰基。於一項具體貫施例中，本發明係提供式丨化合物，其中Rl 為-NRaRb、-CRcRdRe、c〇2Ra 或-C(〇)NRaRb。 89320 -47- 200418816 ::=Γ施例中，本發明係提供式一

Ra與其Rb各獨立選自包括氫、C-境基、航基、Cl-6垸氧垸基、CW完基硫基燒基、癸⑷完基、酿基、C3 6環燒基、 C3-6環燒基_Cl.3以、二_c3.6環境基Ch燒基、Ci6雜燒基、胺基燒基、胺基羧基垸基、氰基垸基、^雜環基料基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基烷基、二苯基烷基及被C3_6環烷基與苯基取代之c13烷基’其中各該環垸基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代’取代基獨立選自包括c16烷基、商k基、Cufe氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、經烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯氧基及自素且各居胺基係視情況被燒基單取代或二取代；或 R與妒係和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基或雜芳基，環’選自包括四氫吡咯、六氫吡啶、高六氫吡啶、四氫口比啶、1，2,3,4-四氫喳啉、1，2,3,4_四氫-異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、四氫吡唑、六氫吡畊、嗎福啉、二氫咪唑、吡咯、吡唑及咪唑，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代’取代基選自包括護基、酮基、燒基、經燒基、燒氧基、燒氧虎基、胺基燒基、酿基、gf基胺基、胺基羰基、胺基黢基燒基、胺基羰基胺基、胺基續醯基、烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基及苯基，其中各該苯基係視情況被一或多個獨立選自Q — 6烷基、南烷基、烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及南素之基團取代， -48- 89320 200418816 且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代或被包含在四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基或六氫吡畊基中。於又另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R1為-NRaRb，其中

Ra與Rb各獨立選自包括氫、Ci_9烷基、羥烷基、Ci_6烷氧烷基、A — 6烷基硫基烷基、羧基烷基、醯基、〇3 6環烷基、 C3-6環烷基-Ch烷基、二七3_6環烷基C卜3烷基、Cu雜烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、氰基烷基、c5_8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基燒基、二苯基烷基及被c3_6環烷基與苯基取代之（^^烷基’其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci 6烷基、 i燒基、c^6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯氧基及鹵，素’且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代。杰又再另一項具體實施例中，本發明係提供式τ化合物，其中R1為-NRaRb，其中

Ra與妒各獨立選自包括Ci-9烷基、。卜6烷氧烷基、Ch環烷基-Ch烷基、芳烷基、雜芳烷基，其中各該環烷基、芳基或雜芳基係才見情況被一 < 多個取代基取代，取代基獨互選自包括C卜6燒氧基與氰基。於又再另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R1為-NRaRb，其中

Ra與Rb係和彼等所連接之氮_起採用，形成雜環基或雜芳基 89320 -49- 200418816 環，選自包括四氫吡咯、六氫吡啶、高六氮吡啶、四氫吡啶、1，2,3,4-四氫喹啉、ι，2,3,4-四氫-異喹啉、四氫嘧淀、六氫嘧啶、四氫吡唑、六氫吡畊、嗎福琳、二氫咪唆、吡咯、吡唑及咪唑，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括輕基、艱I基、燒基、幾燒基、烷氧基、烷氧烷基、胺基烷基、醯基、醯基胺基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基胺基、胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基及苯基，其中各該苯基係視情況被一或多個獨立選自（^_6烷基、齒烷基、c^6 烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及鹵素之基團取代，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代或被包含在四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基或六氫吡畊基中。於又再另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R1為-NRa Rb ’其中Ra與Rb係和彼等所連接之氮一起採用 :形成嗎福淋。於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中Rl 為-C(〇)NRaRb，其中

Ra與Rb各獨立選自包括氫、CV9烷基、羥烷基、CV6烷氧烷基、Q _ 6燒基硫基fe基、叛基燒基、酸基、C3 _ 6環虎基、 03-6環烷基-(^一烷基、二-C3_6環烷基Ch烷基、Ci_6雜烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、氰基烷基、c5_8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基烷基、二苯基烷基及被c3_6環烷基與苯基取代之Ci_3烷基’其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被 89320 -50- 200418816 一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci_6烷基、齒心基、6烷氧基、胺基、烷胺基、二燒胺基、經烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯氧基及鹵素’且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代；或 1^與妒係和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基或雜芳基環’選自包括四氫吡咯、六氫吡啶、高六氫吡啶、四氫叶b淀、1，2,3,4-四氫峻淋、1，2,3,4-四氫異p奎琳、四氫喊淀、六氫喃淀、四氫p比峻、六氫p比呼、嗎福琳、二氫咪嗅、峨洛、吡唑及咪唑，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括羥基、酮基、烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、胺基烷基、醯基、醯基胺基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基胺基、胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基及苯基，其中各該苯基係視情況被一或多個獨立選自C^6烷基、函烷基、Ci_6 1烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及_素之基團取代，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代或被包含在四氫峨洛基、六氫p比淀基、嗎福淋基或六氫p比呼基中。於又再另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中.R1為-C(0)NRaRb，其中 1^與Rb各獨立選自包括氫、Crg烷基、羥烷基、Cu烷氧烷基、Cu燒基硫基燒基、叛基燒基、醯基、（113-6環燒基、 C3-6環烷基-Ch烷基、二-C3_6環烷基Ci_3烷基、0卜6雜烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、氰基烷基、c5_8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、笨 -51 - 89320 200418816 基貌基、二苯基烷基及被c^6環烷基與苯基取代之^ ^完基’其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci_6燒基、鹵燒基、q_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、經燒基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯氧基及_ 素’且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代。於又再另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R1為-C(0)NRaRb，其中Ra與Rb各獨立選自包括^、烷基、Ci_6垸氧燒基及c3_6環燒基-C卜3燒基。於又再另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，，其中R1為-C(0)NRaRb，其中把與妒係和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基或雜芳基環，選自包括四氫吡咯、六氫吡啶、高六氫吡啶、四氫外匕淀、1，2,3,4·四氫峻淋、1，2,3,4-四氫異p奎琳、四氫p密淀、六氫喊淀、四氫p比吐、六氫峨呼、嗎福琳、二氫咪唆、吡咯、吡唑及咪唑，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括輕基、酮基、燒基、藉燒基、烷氧基、烷氧烷基、胺基烷基、醯基、醯基胺基、胺基羰基、胺基羧基燒基、胺基黢基胺基、胺基績醯基、燒基績酸基胺基、胺基續醯基胺基及苯基，其中各該苯基係視情況被一或多個獨立選自q _ 6烷基、自烷基、q - 6 燒氧基、胺基、燒胺基、二燒胺基及鹵素之基團取代，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代或被包含在四氫4 p各基、六氫4症基、嗎福淋基或六氫峨啡基中。 89320 -52- 200418816 於又再另一項具體貫施例中，本發明係提供式工化合物，其中R1為-C(0)NRaRb，纟W與Rb㈣彼等所連接之氮-起採用，形成嗎福淋。於另一項具體實施例中，本發明係提供式j化合物，其中Rl 為胃CRcRdRe，其中 RC為氫、羥基、ci-6垸氧基或-NRa，，，Rb”’ ； R 14 R各獨立選自包括氫、烷基、經烷基、Ci_6烷氧烷基、ci _6烷基硫基烷基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基、C3-6環烷基、C3_6環烷基-Ch烷基、二-c3_6環烷基-Ch 烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基烷基、冬基-Cl -3 fe基及被C3 - 6琢燒基與苯基取代之C! _ 3燒基，其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Cl_6烷基、鹵烷基、Cl_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及_素；或 R與Rd係一起採用而形成二價基團，選自Ci_6亞烷基、c^6 遣亞燒基、c3_6環亞烷基、C3_6環烷基-亞烷基、c3_6環烷基<1」烷基-亞烷基、C3-6亞雜環基、C3_6雜環基_Ci3亞烷基、C^6雜環基烷基-Cl_3亞烷基、芳基-c1-3亞烷基、芳基<1~3烷基-亞烷基、雜芳基-Ch亞烷基及雜芳烷基_Ci_3 亞基，其中各該環烷基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1 ·6烷基、南烷基、烷氧基、胺基、烷胺基、二-燒胺基及鹵素；或 R與Re係和彼等所連接之碳一起採用以形成環烷基或雜環基環； 89320 -53- 200418816 R與R各獨立選自包括氫、Cm烷基、#f烷基、（^_6烷氧：k基、Ci-6烷基硫基烷基、叛基烷基、醯基、環烷基、C3-6環烷基-Ci_3烷基、二七3_6環烷基烷基、q_6雜烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、氰基烷基、C5_8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基燒基、二苯基-Cl_3烷基及被^^環烷基與苯基取代之C^3燒基，其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括 6燒基、1¾烷基、Q _6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、#莖紀基、氰基、gf基胺基、燒基績酸基、燒基磺酸氧基及ii素’且各該胺基係視情況被燒基單取代或二取代 ;或

Ra”’與Rb’”和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基或雜芳基環，選自包括四氫吡咯、六氫吡啶、高六氫吡啶、四氫吡啶、1，2,3,4-四氫喹啉、1，2,3,4_四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氮喊淀、四氫峨咬、六氫p比喷、嗎福4、二氫咪吐、吡咯、吡唑及咪唑，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括經基、酮基、燒基、經燒基、烷氧基、烷氧烷基、胺基烷基、醯基、醯基胺基、胺基談基、胺基談基健基、胺基談基胺基、胺基績醒基、烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基及苯基，其中各該苯基係視情況被一或多個獨立選自Cu烷基、南烷基、C!_6 烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及鹵素之基團取代’ 且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代或被包含在 -54- 89320 200418816 四氫峨哈基、六氫咐淀基、嗎福淋基或六氫峨畊基中。於又再另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R1為-CRcRdRe，其中 Re 為-NRa”’Rb”’ ；

Rd與Re為氫；

Ra與Rb”’和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基或雜芳基環’選自包括四氫p比洛、六氫？比淀、高六氫峨淀、四氫批咳：、1，2,3,4-四氫喹啉、1，2,3,4-四氫異喹啉、四氫鳴咬、六氫嘧啶、四氫吡唑、六氫吡畊、嗎福啉、二氳咪唑、吡咯、吡唑及咪唑，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代’取代基選自包括輕基、酮基、燒基、幾燒基、烷氧基、烷氧烷基、胺基烷基、醯基、醯基胺基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基胺基、胺基磺醯基、燒基磺酸基胺基、胺基磺醯基胺基及苯基，其中各該，苯基係視情況被一或多個獨立選自Ci-6烷基、鹵烷基、Cl_6 燒氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及_素之基團取代，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代或被包含在四氫说洛基、六氫吡啶基、嗎福啉基或六氫吡畊基中。於.又再另一項具體實施例中，本發明係提供式〗化合物，其中R1為-CRcRdRe，其中

Re為氫、C^9烷基、羥烷基、Ci_6烷氧烷基、基硫基 fe基、雜基、雖環基、雜環基烷基、C3_6環烷基、（：3_6 環烷基-Ch烷基、二-c3-6環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基烷基、二苯基心13烷基及 89320 -55- 200418816 被c：3-6環烷基與苯基取代之Ci_3烷基，其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci_6烷基、_烷基、（^_6烷氧基、胺基、燒胺基、二燒胺基及齒素；且 Rc與Rd係一起採用而形成二價基團，選自亞烷基、雜亞烷基、C3_6環亞烷基、C3_6環烷基-亞烷基、c3_6環烷基-q·3烷基-亞烷基、c3_6亞雜環基、c3_6雜環基-Ch亞烷基、C3_6雜環基烷基-Ch亞烷基、芳基-Cu亞烷基、芳基-Cw烷基-亞烷基、雜芳基-Cl_3亞烷基及雜芳烷基-Ci_3 亞燒基，其中各該環烷基、芳基或雜芳基係視情況被一，或多個取代基取代，取代基獨立選自Ci-6烷基、li烷基、C! _6燒氧基、胺基、抗胺基、二燒胺基及_素。於又再另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R1為-CRcRdRe，其中 Re 為-NRa”’Rb”’ ； “與Re各獨立選自包括氫、烷基、羥烷基、（^_6烷氧烷基、C^6烷基硫基烷基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基、C3_6環烷基、c3_6環烷基-Ch烷基、二_c3_6環烷基-Ch fe基、芳基、芳燒基、雜芳基、雜芳燒基、苯基燒基、二苯基-C! _3烷基及被C3 _6環烷基與苯基取代之Cl _3烷基，其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci _ 6烷基、鹵烷基、烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及齒素；或 Ra與Rb ’各獨立選自包括氫、9境基、經燒基、_6燒氧 89320 -56- 200418816 烷基、（^_6烷基硫基烷基、羧基烷基、醯基、c3_6環烷基、〇3-6環燒基-(^3燒基、二（3-6環燒基（1-3虎基、€；1-6雜烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、氰基烷基、c5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基烷基、二苯基-C"烷基及被C3_6環烷基與苯基取代之烷基，其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Cl _ 6烷基、1¾烷基、烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯氧基及i素，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代。於又再另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中 R1 為-CRcRdRe 或-C(0)NRaRb，其中 Rc 為—NRa，”Rb，”；其中 Ra，，，與Rb’”和彼等所連接之氮一起採用，形成嗎福啉；Rd與^為氫；且Ra與Rb和彼等所連接之氮一起採用，形成嗎福啉。，於一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中R2 為Ci _ 6坑基。於一項具體貫施例中，本發明係提供式I化合物，其中R3 為芳基或雜芳基’各視情況被一或多個取代基取代，取代基提立選自包括匸卜6烷基、c16烷氧基及鹵素。於一項具體實施例中，本發明係提供式J化合物，選自 7-(2,4-二氯-苯基）-2_甲基丙基-丁]-烯基）-2H_蚓唑鹽酸鹽， 2-甲基-3-(1-丙基-丁+缔基奸(2,4,6三甲基苯基>21^吲唑鹽酸鹽， H3-甲氧基-1-甲氧基甲基·丙烯基）甲氧基_2_甲基-苯基）_2_ 89320 -57- 200418816 甲基-211-41 π坐鹽酸鹽， [7-(2,4-二氯-苯基）-2-甲基-2Η-喇唑-3-基]-二丙基-胺鹽酸鹽， [2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基丨唑各基]-二丙基-胺鹽酸鹽， (2-甲氧基-乙基H2-甲基_7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺鹽酸鹽，乙基-(2-甲氧基-乙基）_[2_甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）·2Η-钊唑-3-基]-胺鹽酸鹽，環丙基甲基-[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2Η-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟醋酸鹽，呋喃-2·基甲基-[2-甲基-7-(2,4,6·三甲基-苯基）_2Η-蚓唑-3-基]-丙基 -胺三氟醋酸鹽， [2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2ΕΜ丨唑_3_基]-丙基-隹吩-2-基甲基 -胺三氟-醋酸鹽，雙-(2-甲氧基-乙基）_[2_甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基）-2Η-吲唑-3-基]- 胺鹽酸鹽， 2-甲基-7-(2,4,6-二甲基苯基）_2Η,唑-3-羧酸環丙基甲基-丙基_ 酉蠢胺，環丙基甲基-[2-甲基-7-(2,4,6-三曱基-苯基）_2Η_吲唑各基曱基]_丙基-胺鹽酸鹽， [7-(6_甲氧基-2-甲基-吡啶各基）-2呷基_2Η-吲唑各基二丙基_胺三氟醋酸鹽， 7-(2,4-二氯-苯基>2_甲基.十上_㈣酸環丙基甲基_丙基__， 7-(2,4-二氯-苯基>2_甲基_2H，吐羧酸雙_(2_甲氧基-乙基）_酸胺三氟醋酸鹽， 89320 -58- 200418816 7-(2,4-二氯-苯基）-2- f基_2H，峻_3·羧酸二乙基醯胺三氟醋酸鹽， [7-(2,4-二氯-苯基>2-甲基-2Η-吲唑_3_基]_嗎福啉斗基_甲酮， 7-(2,4-二氯-苯基）-2-乙基-2Η-吲唑_3_羧酸環丙基曱基_丙基-醯胺三氟醋酸鹽， 7-(2,4-二氯-苯基）_2-甲基-3_((E)小丙基_丁缔基唑， [7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基）-2-甲基-2Η-吲唑各基]-二丙基-胺鹽酸祿， jrn^ (2_甲氧基-乙基）-[7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基）_2_甲基-2H-啕唑-3-基 ]-丙基-胺鹽酸鹽，，環丙基甲基-(2-甲氧基-乙基H7-(4-甲氧基_2_甲基_苯基）士甲基_ 2H_吲唑-3-基]-胺鹽酸鹽， 7-(2,4-二甲氧基-苯基）—2-甲基各(1-丙基-丁烯基）_2h_吲唑鹽酸鹽，午丙基甲基-[7-(2,4_«一鼠"本基）-2•甲基-2H-17?丨嗤-3-基]-丙基-胺鹽酸鹽，環丙基甲基-|>(2,4-二氯-苯基）-2-甲基-2H-啕唑-3-基甲基]-丙基-胺三氟醋酸鹽， [7-(2,4-二甲氧基-苯基）-2-甲基-2H-啕唑-3-基]-二丙基-胺鹽酸鹽， 4-({[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺基卜甲基 )-苯甲腈三氟醋酸鹽，苄基-[2-曱基-7-(2,4,6-三甲基·苯基）-2H_吲唑-3-基]-丙基-胺三氟醋酸鹽， 7-(6-甲氧基-2-甲基比咬-3-基）-2-甲基-3-((Ε)_1-丙基·丁 -1-稀基）~ 89320 -59- 200418816 2H-H卜坐鹽酸鹽，二甲基-{4-甲基-5_[2-甲基-3-((E)小丙基-丁小烯基>2乩吲唑；基] 吡啶-2-基}-胺三氟醋酸鹽， [2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2Η-,引唑各基]_丙基-噻唑1基甲基 -胺三氟醋酸鹽， (3,4-二甲氧基；基>[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）_2乩啕唑各基]一丙基-胺三氟醋酸鹽，及 7-(2,4-二氯-苯基）-2-甲基_3-嗎福啉冰基甲基_2如引嗤。於另-項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之至少一種式合物或個別異構物、異構物ι外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受之鹽，與至少一種藥學上可接受之載劑混合。於另-項具體實施例中，本發明係提供一種治療具有疾病狀態病患之方法’該疾病狀態係經由以咖受體拮抗劑治療卞被減輕，其包括對該病患投予治療上有效量之式【化合物或個力L、構物*構物之外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受之鹽。、i另一項具體實施例中，本發明係提供—種治療具有疾狀^病<万法，孩疾病狀態係經由以c处受體拮抗劑治而被減輕’其包括對該病患投予治療上有效量之式工化合

或個別異構物、異槿物夕抓咕、A 彝物 < 外消從或非外消旋混合物或其學上可接受之鹽，其中哕在症j 〒Θ疾病狀怨係選自包括恐怖症、力相關疾病、心情病症、進今進艮届痖、—般化焦慮病症、力所引致之胃腸機能障礙、神、^ Τ、、工又性疾病及神經精神病 89320 ~ 60 - 200418816 病症。 =另有述及，否則於本中請案包括本專利說明書與申請專利範圍中使用之下列術語，均具有下文料之定義。於本文中使用之”一個”式”接丨丨、々、、或一種實體之措辭，係指一或夕個該實體；例如，一種仆人口物係扣一或多種化合物或至少一種化合物。因此，”-種，，(或"-個，，)、”一或多種”及” 至少一種”之術語，可於本文中交換使用。 ’’如雨又足義”之措辭係指在發明詳細說明中所提供之第一次定義。於本又中使用之”燒基” 一詞，係意謂單價纟分枝或分枝狀飽和烴基，僅由碳與氫原子組成，具有一至十個碳原子（内含），除非另有指出。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、正-己基等。’’低碳烷基”一詞係指具有一至六個碳原子之烷基。於本文中使用之”次烷基”一詞，係意謂二價未分枝或分枝狀飽和烴基，僅由碳與氫原子組成，具有一至十個碳原子（内含）’除非另有指出。次烷基之實例包括但不限於亞甲基、次，乙基、次丙基、2-甲基次乙基、3-甲基-次丙基、2-乙基次乙基、次戊基、次己基等。於本文中使用之”烷氧基”一詞，係意謂基團-OR，其中R 為如本文中定義之低碳烷基。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。於本文中使用之”環烷基”一詞，係意謂單價飽和碳環族基 89320 -61 - 200418816 團，包含一或多個環’且僅由碳與氫原子組成，具有三至八個碳原子（内含），除非另有指出。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環庚基等。於本文中使用之經取代％燒基π —爲，係意謂如本文中定義之環烷基，包含一至三個取代基，譬如羥基、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、硫基烷基、齒基、卣烷基、藉燒基、硝基、烷氧羰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、胺基羰基、羰基胺基、胺基績醯基及績醯基胺基。環燒基之實例包括但不限於3-乙基環丁基、4-羥基環己基、3-氣基環戊基等。於本文中使用之π環烷基烷基，’一詞，係意謂基團-R，R"，其 ’中R’為次烷基，且R”為環烷基或經取代之環烷基，如本文中足義。環烷基烷基之貫例包括但不限於環丙基甲基、環己基甲基、環戊基乙基等。於本文中使用之’’環烯基”一詞，係意謂單價不飽和碳環族基團，包含一或多個環，且僅由碳與氫原子組成，具有一至十個碳原子（内含），除非另有指出。環烯基之實例包括但不限於環丁 -1_基、環戊烯小基等。於本文中使用之經取代環烯基”一詞，係意謂如本文中定義之％烯基，包含一至三個取代基，譬如羥基、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、硫基烷基、函基、_烷基、羥烷基、：基、烷氧羰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、胺基羰基、妓基胺基、胺基磺醯基及磺醯基胺基，除非另有指出。、、1取代％晞基 < 實例包括但不限於乙基環丁小基、氟基環庚綿T-ι-基等。 89320 -62- 200418816 於本文中使用之”鹵素”或”鹵基”一詞，係意謂基團氣基、溴基、氯基或续基及其組合。於本文中使用之”齒烷基”一詞，係意謂如本文中定*、 '，t低碳燒基’在任何位置上被一或多個如本文中定義之_原子取代。鹵烷基之實例包括但不限於1，2-二氟丙基、丨2、一氯丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基等。於本文中使用之”芳基”或”芳族”一詞，係意謂6至12個環緩原子之單環狀或雙環狀基團，具有至少一個芳族環，並瞭解方基 < 連接點係在芳族環上。此芳基係視情況獨立被一或多個取代基取代，取代基選自烷基、_烷基、羥烷基，、雜烷基、醯基、醯基胺基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷硯基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯氧基、_ S02NRR (其中R，與R”係獨立為氫或$完基）、燒氧基、南烷氧基、烷氧羰基、胺甲醯基、羥基、南基、硝基、氰基、硫基、亞甲二氧基或次乙二氧基。更明確言之，芳基一詞係。括仁不限於苯基、蓁基、四氫蓁基、3,4_亞甲二氧基苯基 ^2’3’4-四氯唆琳_7_基、丨，2，认四氫·異喳啉基等。、二、中使用之雖芳基’，與，，雜芳族"術語，係意謂5至12 個年原子之單3¾ iJii -4-' 人有戍雙〗衣狀基團’具有至少一個芳族環， :、^ —或三個環雜原子，選自氮、氧及硫，其餘環原子為碳，並瞭解卓鮮谁π基义連接點係在芳族環上。雜芳基環係視情沉獨立被— <夕個取代基取代，取代基選自烷基、鹵烷基、經、脖其 ^ ^ 雖坑基、酸基、酿基胺基、胺基、境胺基、二烷胺美、饮土、、元碳基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、燒 89320 -63- 200418816 、-S〇2 NR’R” (其中R，與R”係獨立為氫或烷基）、

基磺醯氧基、-S02] 氧基、南烷氧基、基、氣基、硫基、呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并嘧唑基、苯并井嘧唑基、苯并三唑基、啕哚基、異啕哚基、苯并噚唑基、喹啉基、5,6,7,8-四氫喳啉基、異喹啉基、5,6,7,8_四氫井喹啉基、苯并咪唑基、苯并異噚唑基及苯并嘧吩基及其衍生物。於本文中使用之”雜烷基”一詞，係意謂如本文中定義之烷基’其中一、二或三個氫原子已被取代基置換，取代基獨立選自包括-ORa、-NRbRc及-S(0)nRd(其中n為整數〇至2)，並瞭解雜烷基之連接點係經過碳原子，其中Ra為氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基-Ci _3烷基；且Rb與pc係獨立選自包括氫、醯基、fe基、環烷基或環烷基-Ch燒基；當η為〇時，Rd 為氫、烷基、環烷基及環烷基_3烷基，而當n為1或2時， R為丨元基、〗衣纟元基、彡衣燒基-C! _ 3燒基、胺基、酿基胺基、單烷胺基或二烷胺基。代表性實例包括但不限於2_羥乙基、 3-羥丙基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、2,3-二羥基丙基、1-羥甲基乙基、3-羥丁基、2,3-二羥基丁基、2-羥基小甲基丙基、2- 89320 -64- 200418816 甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3_〒氧基丙基、2-胺基乙基、 3-胺基丙基、2-甲磺醯基乙基、胺基磺醯基甲基、胺基磺醯基乙基、胺基續醯基丙基、甲胺基磺醯基_甲基、甲胺基磺酉监基乙基、甲胺基續酸基丙基等。於本文中使用之”雜環基” 一詞，係意謂3至1〇個環原子之飽和或不飽和非芳族單環狀或雙環狀基團，其中一或兩個環原子為含有雜原子之基團，選自NR，、〇或S(0)n (其中R，為烷基、雜烷基或氫，且n為整數〇至2)，其餘環原子為碳。雜環基係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括殘基、酮基、烷基、_烷基、羥烷基、雜烷基及芳基。雜環基一詞係包括但不限於四氫哌喃基、六氫吡啶基、四氫嘧啶-5_基、四氫嘧啶-基、N_甲基六氫吡啶冬基、六氫吡畊基、N-甲基四氫峨洛-3-基、3-四氫吨咯基、嗎福P林基、硫代嗎福啉基、硫代嗎福啉基小氧化物、硫代嗎福啉基_u_二氧化物、二氫吡咯基、二氫咪唑基、四氫喹啉小基及四氫異喹啉-2-基等。於本文中使用之’’芳烷基”一詞，係意謂基團-R，R"，其中R，為次烷基，且R”為如本文中定義之芳基。芳烷基之實例包括但不限於4-氟苯基甲基、3,4-二氯苯基乙基等。於本文中使用之’’雜芳燒基”一詞，係意謂基團_R，R”，其中 R為次烷基，且R”為如本文中定義之雜芳基。雜芳烷基之實例包括但不限於譬如3-吡啶基甲基、4-氯基嘧啶冬基-甲基、2-噻吩-2-基乙基等。於本文中使用之雜環基燒基’’ 一詞，係意謂基團_R，R，，，其 89320 -65- 200418816 中R|為次燒基，且R”為如本文中定義之雜環基。雜環基燒基之實例包括但不限於四氫喊喃_2_基甲基、2_六氫峨淀基甲基、3- 7T氫吡啶基甲基、嗎福琳小基丙基等。万；本文中使用之"烷胺基，，一詞，係意謂基團_NR，R"，其中 R為氳，且R”為如本文中定義之烷基。於本文中使用之，，二烷胺基”一詞，係意謂基團_NR，R”，其中R，與Rn為如本文中足義之烷基。烷胺基之實例包括但不限於甲胺基、乙胺基環丙基甲胺基、二環丙基甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、二（1-甲基乙基）胺基等。醯基’’ 一詞係意謂式-C(0)H之甲醯基，或式-C(〇)R，之羰基，，其中R’係選自包括C! _!8烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵燒基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基或NR’R”，如本文中定義，其中R，與R"為氫或烷基，或R’、R’f及彼等所連接之氮為四氫吡咯基、穴氫P比淀基、嗎福p林基或六氫P比P井基。於本文中使用之π亞烷基π —詞，係意謂二價基團=CRR，，其中R與係獨立為燒基或氫，如本文中定義。亞燒基之實例包括但不限於亞乙基、亞丙基、亞丁基等。於·本文中使用之’’環亞烷基’’ 一詞，係意謂二價基團=CRRf ，其中R與Rf係和彼等所連接之碳一起採用以形成如本文中定義之二價環烷基。環亞烷基之實例包括但不限於亞環戊基、3-氟基亞環己基等。於本文中使用之π環烷基-亞烷基’’ 一詞，係意謂二價基團 =CRR’，其中R為燒基或氫，且尺為如本文中定義之環燒基 89320 -66- 200418816 。環烷基-亞烷基之實例包括但不限於環丙基亞甲基、環己基亞甲基、1-環戊基亞乙基等。於本文中使用之"環烷基烷基_亞烷基"一詞，係意謂二價基團=CRR，，其中R為烷基或氫，且R，為如本文中^義之環烷基烷基。環烷基烷基-亞烷基之實例包括但不限於2_環戊基亞乙基、1-壤己基亞丙-2-基等。於本文中使用之”雜亞烷基”一詞，係意謂二價基團=crri ，其中R為雜烷基、_烷基、烷基或氫，且R，為如本文中定義之雜烷基或鹵烷基。雜亞烷基之實例包括但不限於3,3,3_三氟亞丙基、2-羥亞丁基、3-胺基亞丙基等。 ,於本文中使用之亞雜環基’’ 一詞，係意謂二價基團=CRR，，其中R與R係和彼等所連接之碳一起採用以形成如本文中走義之二價雜環基。亞雜環基之實例包括但不限於亞四氫外匕洛-2-基、四氫亞喊喃_4_基、亞六氫p比淀冰基等。於本文中使用之”雜環基亞烷基”一詞，係意謂二價基團，其中R為烷基或氫，且ri為如本文中定義之雜環基。雜環基-亞烷基之實例包括但不限於4-六氫吡啶基亞甲基、4_甲基小六氬吡畊基亞甲基等。於本文中使用之”雜環基烷基-亞烷基”一詞，係意謂二價基團=CRRf，其中R為烷基或氫，且R，為如本文中定義之雜環基烷基。雜環基烷基-亞烷基之實例包括但不限於2-(四氫哌喃-4-基）亞乙基、1_(六氫吡啶各基）亞丙_2_基等。於本文中使用之”芳基亞烷基”一詞，係意謂二價基團=CRR’ ，其中R為芳基、烷基或氫，且R’為如本文中定義之芳基。 89320 -67- 200418816 芳基亞烷基之實例包括但不限於4-氯苯基亞甲基、6,7-二甲氧基奈-2-基亞甲基寺。於本文中使用之”芳燒基-亞烷基”一詞，係意謂二價基團 - CRR，其中R為坑基或氲，且ri為如本文中定義之芳規基。芳烷基-亞烷基之實例包括但不限於2_(4_三敦甲基-苯基泣乙基、1-(3,4-二氯苯基）亞丙-2-基等。於本文中使用之”雜芳基亞烷基”一詞，係意謂二價基團 CRR，其中R為烷基或氫，且R，為如本文中定義之雜芳基。雜芳基亞烷基之實例包括但不限於3-吡啶基亞甲基、‘氣基-2-嘧啶基亞甲基等。於本文中使用之"雜芳烷基-亞烷基”一詞，係意謂二價基團=CRR，，其中R為垸基或氫，^，為如本文中定義之雜芳燒基。雜芳燒基-亞燒基之實例包括但不歸2似氟甲基喊啶基）亞乙基、1七塞吩_2_基）亞丙基等。 .意欲涵蓋的是’本文中所述之定義可附加以形成化學上有關聯之組合’譬如”雜烷基芳基’，、”函烷基雜芳基"、"芳烷基雜環基”、”烷羰基"、"烷氧烷基，，等。、f =文中使用之"選用”或，，视情況"術語，係意謂隨後所述文:事件或狀況可以但未必菸、 Λ生，且这描述係包括其中發生薇事件或狀況之情況，及复 Τ禾發生 < 情況。例如，”選用鍵結π係意謂該鍵結可以< 骂m^^ J 以不存在，且該描述係包括早、雙或參鍵。 /、構現象係意謂具有相同、^ ^ ^ ^ ^ 質或順序上或在M但以料鍵結之性 /、原子於2間中之排列上不同之化合物。 89320 -68 - 200418816 其原子在空間中之排列不同之異構物，係稱為"立體異構物 π。彼此不為鏡像之立體異構物係被稱為”非對映異構物，，，而不可重疊鏡像之立體異構物係被稱為”對掌異構物”，或有時稱為光學異構物。結合至四個不相同取代基之碳原子係被稱為π對掌中心π。 π對掌性異構物”係意謂具有一個對掌中心之化合物。其具有相反對掌性之兩種對掌異構形式，並可無論是以個別對掌異構物或以對掌異構物之混合物存在。含有等量相反對掌性之個別對掌異構形式之混合物，係被稱為1f外消旋混合物’f。具有超過一個對掌中心之化合物，具有2n_1個對掌異 ,構物對，其中η為對掌中心之數目。具有超過一個對掌中心之化合物，可以無論是個別非對映異構物或以非對映異構物之混合物存在，後者稱為’’非對映異構物混合物”。當一個對掌中心存在時，立體異構物可以該對掌中心之絕對組態（R或S)為其特徵。絕對組態係指連接至該對掌中心之取代基在空間中之排列。連接至研究中之對掌中心之取代基，係根據Cahn，Ingold及Prelog之廣多法靡分等級（Cahn等人如gew. C/zem. 編輯，1966, 5, 385 ;勘誤表 511 ; Cahn 等人 dngew. C/zem. 1966, 78, 413 ; Cahn 與 Ingold J· C/^m_ 免c. (London) 1951，612 ; Cahn 等人 1956, 12, 81 ; Cahn J· CTzem. 1964,41，116)。 n幾何異構物n係意謂歸因於其存有對於受阻之環繞雙键旋轉所致之非對映異構物。此等組態係於其名稱上，藉由字首順式與反式或Ζ與Ε作區別，其表示根據Cahn-Ingold-Prelog 法則，基團係在分子中雙鍵之相同或相反側上。 -69- 89320 200418816 ”非向性異構物ff係意謂由於其存有對於因大基團環繞中心鍵結旋轉之阻礙所造成之限制旋轉所致之異構物。於本文中使用之’f實質上純’’之措辭，係意謂與其他可能組態比較，至少約90莫耳百分比之所要化合物、對掌異構物或立體異構物存在。於本文中使用之’’藥學上可接受’’之措辭，係意謂其可用於製備醫藥組合物，其大致上為安全、無毒性且既非於生物上亦非在其他方面是不期望的，且包括對獸醫以及人類醫藥用途為可接受的。於本文中使用之化合物之π藥學上可接受鹽”之措辭，係意，謂如本文中定義為藥學上可接受，且具有母體化合物所要之藥理學活性之鹽。此種鹽包括： (i) 與無機酸類形成之酸加成鹽，該無機酸譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸類形成者，該有機酸譬如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、莕酚甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、己二烯二酸、2-萘磺酸、丙酸、柳酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基醋酸等；或 (ii) 當酸性質子存在於母體化合物中時所形成之鹽，無論是被金屬離子置換，例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子；或與有機或無機鹼配位。可接受之有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺、丁三醇胺等。可接 -70- 89320 200418816 受之無機驗包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化 τ '碳酸鈉及氫氧化鈉。車父佳樂學上可接受之鹽係為製自醋酸、鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸'磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、姜

、鋅及鎂之鹽。應明瞭的是，對於藥學上可接受鹽之所J 指稱係包括相同酸加成鹽之如本文中定義之溶劑加^成<形式溶劑合物）或結晶形式（多晶型物）。 ” ”結晶形式”或”多晶型物”術語，係意謂晶體結構，其中化合物可以不同晶體填充排列進行結晶，其全部均且^相同基本組成。不同結晶形式經常具有不同騎線繞射圖樣、，紅外光譜、溶點、密度、硬度、晶體形狀、光學與電性質文疋性及洛解度。再結晶作用溶劑、結晶速率、儲存溫度及其他因素可造成一種結晶形式占優勢。於本文中使用之，，溶劑合物”一詞，係意謂溶劑加成形式，其含有無論是化學計量或非化學計量之溶劑量。一此化人物具有捕獲固定莫耳比之溶劑分子之傾向，呈結晶固㈣因此形成溶劑合物。若溶劑為水，則所形成之溶劑合物為水合物，當溶劑為醇時，所形成之溶劑合物為醇化物。水合物係藉由-或多個水分子與物質之—結合而形成，其中水係保有其分子狀態為灿，此種結合能夠形成一或多種水合物。 /病患”係意謂哺乳動物與非哺乳動物。哺乳動物係意謂哺扎動物綱〈任何成員，包括但不限於人類；非人類靈長舞動物，譬如黑獲獲及其他無尾猿與猴子物種；農場動物， 89320 -71 - 200418816 s如牛、馬、綿羊、山羊及f苗；眚驗言私私平及豬，豕田動物，譬如兔子、狗、从，包括齧齒動物，譬如大$命.^ 天竺氣等。非哺 ^、老鼠及一、物乏貝例包括但不限於鳥等。”庇窜” ，同並未表示特定年齡或性別。 w病患 ”治療上有效量”係意謂化 + 病狀能陆你口爾栝丁雨患以治療疾 ^ . ^ ^1 ^ ^ -- 重 σ所、療疋疾病狀態、所治療疾病之嚴两年齡與相對健康情況、投藥之途徑盥形式、負,責醫療或獸醫執業醫師之判斷及其他因素而改變y ^病狀態”係意謂任何疾病、症狀 '病徵或適應徵。疾病 ’ ί態之進行治療”或^療作業"包括：（i)預防疾病狀態， %、即込成忑疾病狀態之臨床徵候不會在可能曝露至或易罹患該疾病狀態，但尚未經歷或顯示該疾病狀態徵候之病患中發展’⑻抑制疾病狀態，意即遏制該疾病狀態或其臨床徵候之發展，或㈣舒解疾病狀態，意即造成該疾病狀態或其臨床徵候之暫時或永久退化。 ’’心情病症”或”情感病症”係意謂精神病理學症狀，其中心情之擴散障礙係構成核心、表象。此等術語包含焦慮及相關神I g把症，尤其是抑鬱形式。，，心情病症，，或，，情感病症 ’’之實例，包括但不限於抑鬱、主要抑鬱病症、單一偶發抑鬱、復發抑鬱、兒童濫用引致之抑鬱、分娩後抑鬱、心情惡劣、單極病症、具有失眠與進食病症表象之兩極病症、心境惡劣病症、雙重抑鬱、發病與臨床抑鬱、躁狂及循環精神病。 89320 -72- 200418816 一般而言，於本申請案中使用之命名法，係以AUT0N0mtm， 4.0版為基礎’其係為用於產生IUPAC系統命名法之Beilstein學會電腦化系統。下列縮寫係使用於整個本專利說明書中：Ac2〇 :醋酸酐； DME ·· 1，2-二甲氧基乙烷；DCE : u二氯乙烷；THF :四氫呋喃；TEA :三乙胺；rt:室溫；Si02 :矽膠；EtOH :乙醇；MeOH :甲醇；EbO :乙醚；EtOAc :醋酸乙酯；NaN02 :亞硝酸鈉 ;NaOAc :醋酸鈉；DMSO ··二甲亞砜；pTs〇H · H20 ··對-甲苯續酸單水合物；Pd(pph3 )4⑼：肆（三苯膦）免⑼；bh3 -THF :氫化棚-四氫呋喃複合物；EDCI ·· μ(3_二甲胺基丙基）各乙基碳 ’化二亞胺；HOBt : 1-羥基苯并三唑水合物。【實施方式】本發明化合物之實例提供下述實例與製備，以使得熟諳此藝者能夠更清楚地明畛與實施本發明。其不應被認為是限制本發明之範圍，而僅只是作為其說明例與代表例而已。實例名稱 Μ+ 熔點（°C) la 7-(2,4-一氣-苯基）-2-甲基各士丙基_ 丁小晞-基丨吐鹽齡醆 373 (373) 147-152 lb 2-甲基-3-(1-丙基-丁 _1_缔基）-7-(2,4,6_ 三甲基苯基）-2Η-β丨嗤_ _醆 347 (347) 132-135 Ic [2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）_2Η-蚓吐-3-基]-二丙基·胺 350 (350) 154-158 Id [7-(2,4-二氯-苯基）_2-甲基丨峻各基]-二-丙基-胺 376 (376) 153-157 89320 -73- 200418816

Ie (2-甲氧基-乙基）—[2-甲基-7-(2,4,6_三甲基-苯基）_2H-吲唑-3_基V丙基•胺 366 (366) 86-121 If 雙-(2-甲氧基-乙基）-[2_甲基-7_(2,4,6-三甲基-苯基）_2H，唑各基1-胺 382 (382) 140-142 ig 3-(3-甲氧基-1-甲氧基甲基-丙烯基 7-(4-甲基氧基·2_甲基-苯基）·2-甲基_ 2H-吲唑鹽酸鹽 367 (367) 油 Ih 乙基-(2-甲氧基-乙基）-[2-甲基-7-(2,4,6_三甲基-苯基）-2H-巧丨唑_3_基]-胺鹽酸鹽 352 (352) 142-146 Ii [7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基）-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基·胺鹽酸鹽 352 (352) 60-70 Ij (2-甲氧基-乙基）-[7-(4-甲氧基-2-甲基 -苯基）_2_甲基_2H_吲唑_3_基]-丙基·胺 ;鹽酸鹽 367 (367) Ik 環丙基甲基_(2_甲氧基·乙基）_[7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基）-2-甲基-2HW1 唑-3-基]-胺鹽酸鹽 379 (379) 11 7-(2,4-二甲氧基-苯基）-2-甲基-3-(1-丙基-丁 -1-缔基丨也鹽酸鹽 364 (364) Im 2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2H-吲唑-3-羧酸環丙基甲基-丙基-醯胺 390 (390) 112.5-113.8 In 環丙基甲基-[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2H-啕唑-3-基甲基]-丙基-胺鹽酸鹽 375 (375) 125.8-133.5 Io [2-甲基-7_(2,4,6-三甲基-苯基）-2HW丨唑-3-基]•丙基-嘧吩-2-基甲基-胺三氟-醋酸鹽 404 (404) Ip 環丙基甲基-[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基· 苯基）-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟醋酸鹽 362 (362) 89320 -74-

Iq 呋喃-2-基甲基-[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2H-啕唑-3-基]•丙基-胺三氟醋酸鹽 388 (388) Ir 環丙基甲基-[7-(2,4-二氯-苯基）-2-甲基-2H-S卜生-3-基]-丙基-胺鹽酸鹽 387 (387) 137.0-139.0 Is 7-(2,4-二鼠-苯基）-2-甲基-2H-p5丨嗤-3- 羧酸環丙基甲基-丙基-醯胺 416(416) It 環丙基曱基-[7-(2,4-二氯-苯基）-2-甲基_2H_啕唑-3·基甲基]-丙基-胺三氟醋酸鹽 402 (402) Iu [7-(2,4-二甲氧基-苯基）-2-甲基-2H-< 唑；基]-二丙基-胺鹽酸鹽 368 (368) 62-64.3 Iv 4-({[2-甲基-7_(2,4,6_三甲基-苯基）_2H-吲唑-3_基]-丙基·胺基卜甲基）-苯甲赌三氟醋酸鹽 423 (423) Iw -------- 7-(2,4-二氯-苯基）-2-甲基-2H-啕唑-3-叛fei雙-(2-甲氧基-乙基）-酸胺三敦醋酸鹽 436 (436) lx —------- [7-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基）-2-甲基-2H-蚓唑-3-基]-二丙基_胺三氟醋酸鹽 353 (353) iy 卞基-[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）一 2H-i丨唆_3_基]-丙基-胺二氟醋酸鹽 398 (398) Iz —— 7-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基）-2-甲基-3-((Ε)-1-丙基-丁 -1-缔基丨吨鹽酸鹽 350 (350) 84.7-89.4 Iaa 一甲基-{4-甲基-5-[2-甲基-3-((Ε)-1-丙基-丁小晞基）-2H-p弓卜圭-7-基]比淀-2- 一基}_月矣三敦-酷酸鹽______ 363 lab ---— 7-(2,4_二氯-苯基）-2•乙基-2H-吲嗤-3- 叛酸環丙基甲基-丙基-醯胺三氟醋 _酸鹽 430 (430) 89320 -75- 200418816 lac [2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2H-吲 π坐-3-基]-丙基塞峻-2-基甲基-胺三氟醋酸鹽 (405) lad 7-(2,4-二氣-苯基）-2-甲基-2Η-Θ丨唑_3-羧酸二乙基醯胺三氟醋酸鹽 376 (376) Iae [7-(2,4-二氯-苯基）-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-嗎福^林_4-•基-甲酉同 390 (390) 197.0-200.8 Iaf (3,4-二甲氧基-苄基)-〇甲基Κ2,4,6-三甲基-苯基）-2Η-β卜坐-3_基]-丙基_ 胺三氟醋酸鹽 (458) lag 7-(2,4-二氯-苯基）-2-甲基-3-嗎福啉冰基-甲基-2H，唑 376 (376) 152.3-154.8 M+發現值（預測值） 4匕合物製備本文中所述之化合物可藉由標準合成方w 特定言之’某些式I與II化合物可利用作為中間物之7_溪基心(3)製成，其製備係示於圖幻中。3之去質子化作用及

苳變異構陰離子以硫酸二甲酿> \T 甲0曰又Ν-烷基化作用，係產生孓甲基-7-溴基啕唑（4)與1-甲基·7_溴| /穴基巧唾（18)之可分離混合物。 R (視情況經取代之芳基或雜荽Iw 飞雖万基）取代基可藉由此項技藝中所習知之標準芳基偶合程序引、# ^ τ , 序弓丨進。所形成之7-芳基（或雜芳基）崎丨唑類，例如4，係立即被 t 野又成本發明〈化合物，如圖式1-3中所概述。類似轉變打又了用以使18轉化成式:^化合物。 89320 76- 200418816 圖式1

Br

18 ⑻ NaN3，H2 S04 (67% ) ; (b) t-BuONO, CuBr2，CH3 CN，60°C (57% ) ; (c) 碲，NaBH4，EtOH ;⑹（i) NaN02，HC1，H2 O (ii) NaOAc，t-BuSH，EtOH ; (e) t-BuCT K+，DMSO, RT (98% ) ; (f) (MeO)2 S02，NaOH，H2 O ; (g) Pd(PPh3 )4 (0)，Na2 C03，DME，H2 0, 2,4-二氯苯二羥基硼烷，回流 (40%);⑻ n-BuLi，THF，-780 ;① C02 ; (k)HN03，Ac20; (1)H2，10% Pd/C，MeOH ; (m) (i) (PhO)2 PON3，TEA，t-Bu-OH ; (ii) TFA，CH2 Cl2 4a之硝化作用產生區域異構性硝基吲唑之混合物，3-硝基 ⑸唑7a係立即自其單離。硝基取代基可在標準條件下被還原成其相應之胺8a。達成8a之替代途徑係涉及以正-丁基鋰處理4a，以產生3-鋰化雜環11，其係以二氧化碳使反應淬滅，以產生叛酸10a。該胺可利用Curtius重排或其變型（J. March -77- 89320 200418816 高爭才满允學，第 4版，J Wiley & Sons ·· New York，1991 ;第 1090-1095 頁）製自羧酸l〇a。

R3 = 2,4-di-CI-C6H3 Ψ

圖式2 胺8a轉化成醯胺12a可藉由此項技藝中所習知之多種操作法達成（J· March高爭有猶必荸，第4版，JWiley& Sons : New York， 1991 ;第417-424頁）。醯胺以硼烷-THF複合物或其他還原劑之還原作用（J. March,同前文出處，第445-446頁）提供二級胺13a，其可藉由還原胺化作用或經由第二個醯化與還原順序，進一步被轉變成三級胺15a。或者，三級胺14a可藉由還原胺化作用直接製自8a (圖式2)。此逐步程序允許製備具有不同取代基於氮原子上之三級胺類。鋰化雜環11 (圖式3)可以羰基化合物使反應淬滅，以產生甲醇5，其依次可被脫水成本文中所述之烯烴6。此脫水作用會產生幾何異構物之混合物。本發明係包括純E與Z異構物兩者及其混合物。烯烴可視情況進一步被轉化成其相應 -78- 89320 200418816 之烷17。圖式3

^ 6 5a: R= R1 =n-Pr 6a: R= n-Pr，R丨丨丨=Et， R3 = 2,4-diClC6H3 R3 = 2,4-diClC6H3 5b: R= R' =n-Pr 6b: R= n-Pr，R，，，= Et， R3 = 2,4,6-triMeC6H2 R3 = 2,4,6-triMeC6H2

⑷RC(=0)R’; (b) p-TsOH，PhCH3; (c) H2, Pd/C 在圖式1-3中之一些化合物，係以特定R1、R2及R3取代基描繪；但是，熟諳此藝者將立即明白此等反應亦可應用於意欲涵蓋在本發明内之其他化合物。於下述實例中之反應順序係為舉例並非意謂限制。實例1 : 7_(2,4_二氯-苯基）_2_甲基-3-(1-丙基-丁 _1_烯基）-2H-吲唑鹽酸鹽（la)

步驟1 : 3-溴基-2-硝基甲苯（圖式1 ; lc)-將溴化銅（11)(3.52克，15.7毫莫耳）在20毫升無水乙腈中之混合物，於N2大氣下加熱至65°C。亞硝酸第三-丁酯（2.35毫升，2.03克，19.7毫莫 -79- 89320 200418816 耳）全部立即添加。在足以保持溫和回流之速率下，將3-甲基-2-硝基苯胺（lb; 2.00 克，13.1 毫莫耳；1976 41(21) :3357)在15毫升乙腈中之溶液，添加至上述溶液中。於添加後，將混合物在溫和回流下再加熱15分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，並於6NHC1溶液（150毫升）與醚（150毫升）之間作分液處理。分離含醚溶液，並以鹽水洗滌，然後以MgS04 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得2.76克不純物質，使其在Si02上進行急騾式層析，並以己烷中之10%丙酮溶離，獲得1.62克（57 % ) lc，為淡黃綠色液體。步驟2 : 2-溴基-6-甲基苯胺（2a)-將碲（2L6克，169.4毫莫耳）與NaBH4(15_0克，396毫莫耳）在575毫升無水EtOH中之混合物，於回流及N2大氣下加熱1小時，然後使其冷卻至室溫。全部立即添加3-溴基-2-硝基-甲苯（lc ; 7.32克，33.8毫莫耳）在25 毫升EtOH中之溶液，並將混合物於室溫下攪拌2小時。使反應混合物經過CELITE®墊片過漉，並使濾液在減壓下蒸發。使殘留物溶於Et20 (約200毫升）中，以鹽水洗滌，然後以MgS04 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得2.66克（42% ) 2a，為暗色液體。步驟3 : (2-溴基-6-甲基苯偶氮基）-第三·丁基硫化物（2b)-將2-溴棊-6-甲基苯胺（2a ; 1.18克，6.34毫莫耳）與3.4毫升6NHC1於油浴中，在60°C下加熱30分鐘，然後冷卻至0°C。逐滴添加 NaN〇2(481毫克，6.97毫莫耳）在1.5毫升H20中之溶液，然後在冷卻中再搅拌一小時。以飽和NaOAc溶液，使反應混合物緩衝至pH在4與5之間，然後全部立即添加至第三-丁基硫醇 (0.80毫升，629毫克，6.97毫莫耳）在14毫升EtOH中之冰冷溶 -80- 89320 200418816 液内。使混合物溫熱至室溫過夜。使反應混合物於EtOAc (50 毫升）與H20 (50毫升）之間作分液處理。將水層以EtOAc (50毫升）再萃取。將合併之EtOAc萃液以鹽水洗滌，並以MgS04脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得1.46克（80%) 2b。步驟4 : 7-溴基吲唑（3)-將（2-溴基各甲基苯偶氮基）-第三-丁基硫化物（2b ; 880毫克，3.06毫莫耳）在10毫升無水DMSO中之溶液逐滴添加至第三-丁醇鉀（3.44克，30.6毫莫耳）在25毫升無水DMSO中，於Ar下之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後倒入150克冰與150毫升2 N HC1溶液中。將混合物以醚萃取（2 X 150毫升）。將合併之含醚萃液以鹽水洗滌，並以MgS04脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得581毫克（96% ) 3 ，為米黃色固體。步驟5 : 7-溴基-2-甲基吲唑（4)-將7-溴基蚓唑（3 ; 576毫克， 2.92毫莫耳）與NaOH (510毫克，12.7毫莫耳）在15毫升H20中之混合物，於油浴中，在N2大氣下加熱，直到固體溶解為止，並使所形成之溶液冷卻至65°C。添加硫酸二甲酯（0.78毫升，1.03克，8.18毫莫耳），並將混合物在65t下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以CH2C12萃取（2 X 50毫升）。將合併之CH2C12萃液以鹽水洗滌，並以Na2S04脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得775毫克1-甲基-與2-甲基-7-溴基啕唑之混合物，使其在Si02上藉急騾式層析分離，使用EtOAc :己烷（1 : 2)，獲得251毫克（45% )7-溴基-2-甲基蚓唑（4)。步騾6 ·· 7-(2,4-二氯·苯基）-2-甲基-2H-啕唑（4a)-將7-溴基-2-甲基喇唑(4; 251毫克，1.19毫莫耳）與Pd(PPh3 )4(0)(42毫克，0.035 -81- 89320 200418816 愛美耳）在5.5毫升DME中’於Ar大氣下攪拌3〇分鐘。添加2,4-一鼠苯二經基硼说（454毫克，2.38毫莫耳），接著立即為5.25 耄升2 M Na〗CO3溶液。使混合物在溫和回流下加熱2小時，然後冷卻至室溫，及以EtOAc (50毫升）稀釋。然後，將混合物以鹽水洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得暗色油’使其在Si〇2上進行急驟式層析，並以EtOAc :己燒（1 : 2) 溶離，獲得296毫克（90% ) 4a，為無色黏稠液體。步驟 7 · 4-[7-(2,4-一鼠-苯基）-2-甲基-2H-4卜坐-3-基]«庚-4—醇（5a) _ 使啕唑4a(292毫克，1·〇5毫莫耳）於N2下溶於5毫升無水THF 中並冷卻至-78 C。經由注射器逐滴添加n_BuLi (0.51毫升2.5M ，己烷溶液，1.26毫莫耳），然後於_78t下攪拌必分鐘。逐滴添加庚酮（0.22¾升，180毫克，1.58毫莫耳），然後使反應物 /置熱至室溫。將反應混合物以Et〇Ac (5〇毫升）稀釋，以兄％飽和NH4C1溶液及鹽水連續洗滌，然後以MgS〇4脫水乾燥。条發有機相，獲得粗製物質，使其在別02上進行急驟式層析，並以EtOAc :己烷（1 : 3)溶離，而得152毫克（37% ) 5a。步驟8 · 7-(2,4-二氯-苯基）-2-甲基丙基-丁小烯基）_2Η^?丨唑鹽酸鹽（la ,圖式3，6a)-於Ν2大氣下，將啕唑5a (22〇毫克，〇.56 毫莫耳）與PTsOH，H2〇(27毫克，〇·14毫莫耳）合併在8毫升無水PhMe中，並於回流下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室 /皿士以EtOAc (25耄升）稀釋，然後以飽和NaHC〇3溶液及鹽水連續洗務’接著以MgS〇4脫水乾燥。蒸發獲得215毫克粗產物、使其在Si02上進行急·驟式層析，並以Et〇Ac ··己燒〇 ••句令離而得195笔克（93% )自由態驗Ia，為黏稠油。使此油溶 89320 -82- 200418816 於扮2〇(2毫升）中，並以Et20中之1·〇毫升1.0MHC1溶液處理，而得Ia，為白色固體（150毫克；65% ) 實例2 : 2_甲基_3_(1_丙基-丁 _i-烯基）_7_(2,4,6_三甲基_苯基吲唑鹽酸鹽（lb)

⑻Pd(PPh3奴⑼，Na2 C03，DME，Η: 0, 2,4,6-三甲基苯基二羥基硼烷 (53% ); (b) (i) n-BuLi，THF，-78°C ;⑼ 4-庚酮（40% ); (c) p-TsOH · H2 0, PhMe，回流（98% ) 步驟1 · 2-甲基_7-(2,4,6-三甲基-苯基）_2Η-Θ丨峻（4b):將7-溴基-2_ 曱基-2H-啕唑（4 ; 0·35克，1·66毫莫耳）與Pd(pph3M〇)(58毫克，〇·〇5毫莫耳）在6毫升DME中，於氬氣下攪拌30分鐘。添加2,4,6_ 二甲苯二無基爛燒（0.54克’ 3.3毫莫耳），接著立即為碳酸鈉 (0·62克，5.8毫莫耳）在5毫升水中之溶液。使混合物在溫和回流下加熱20小時，然後冷卻至室溫，並以Et〇Ac (乃毫升）稀釋。然後’將混合物以鹽水洗滌，並以MgS04脫水乾燥。蒸發溶劑’獲得淡黃色固體’使其在矽膠上急騾層析，並以己燒：EtOAc (9 · 1)溶離，獲得4b，為灰白色固體q.2i克（53 % )。步驟2 : 4-[2·甲基_7_(2,4,6_二甲基-苯基）_2m η坐-3-基]•庚_4_醇 (5b ;圖式1)-使用實例1步騾7之程序，但以孓甲基_7_(246_二甲基-苯基嗤(4b)取代2-甲基-7_(2,4_二氯_苯基）_2H_p?丨嗤製 -83- 89320 200418816 步驟3 ·· 2-甲基-3-(1-丙基-丁 -1_晞基）-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2H-ϋ峻鹽酸鹽（lb或6b圖式1) _使用實例1步驟8之程序，製自4-[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2H-吲唑：基]-庚冰醇（5b)。實例3 ·· 3-(3_甲氧基_1_甲氧基甲基_丙浠基）_7_(4_甲氧基-2-甲基-苯基）_2_甲基_2H_p5丨嗅鹽酸鹽（Jg)

OMe 27c

⑻Pd(PPh3 )4，Na2 C03，DME，2-甲基-4-甲氧基苯二輕基硼燒，回流， (93%); (b)(i)n-BuLi，THF，-78°C ; (ii)MeOCH2CO(CH2)2OMe，’(65%’) ;(c) p-TsOH · H2 0, PhMe，回流。 OMe 28c 步騾1 : 7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基）-2-甲基-2H-吲唑（4c):將7-溴基-2-甲基-2H-吲唑（4; 1.76克，8.3毫莫耳）與肆（三苯膦）鈀⑼(〇 28 克，0·25毫莫耳）在15毫升DME中，於氬大氣下攪拌3〇分鐘。添加4-甲氧基-2-甲苯二羥基硼烷（ι·52克，9.2毫莫耳），接著立即為碳酸鈉（3.1克，29_1毫莫耳）在10毫升水中之溶液。 89320 • 84- 200418816 將混合物在溫和回流下加熱4小時，然後冷卻至室溫，並以 EtOAc (150笔升）稀釋。將有機相以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。瘵發溶劑，獲得油，使其在別〇2上進行急驟式層析 ’並以己 fe · EtOAc (9 : 1)溶離，而得 4C (1.9 克；91% )。步驟2 : 二甲氧基冬[7_(4_甲氧基_2_甲基_苯基）_2_甲基_2H_ 4卜坐-3-基]-丁 -2-醇（27c):使吲唑4c (0.29克，0.79毫莫耳）在氮大氣下落於5毫升無水THF中，並冷卻至-78。〇。經由注射器逐滴添加n-BuLi(〇.4毫升2.5M己烷溶液，i毫莫耳），並於_78 C攪拌10分鐘。在_7fC下逐滴添加ι+二甲氧基冬丁酮（〇16 克’ L18晕莫耳），然後使反應混合物溫熱至室溫。將反應混合物以EtOAc (50毫升）稀釋，並以飽和氯化銨溶液、鹽水連績洗滌’及以硫酸鎂脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得粗製物質’使其於矽膠上急騾式層析，並以己烷：Et〇Ac (3 :丨）溶離’獲得27c，為油狀物（〇·196克；65%)。 •步驟3 · 3-(3-甲氧基-1-甲氧基甲基-丙烯基）-7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基）-2-甲基-2H-吲唑鹽酸鹽（28c或Ig)-將甲醇27c (0.1克， 0.26毫莫耳）與ρΤδ〇Η·Η2〇(25毫克，〇13毫莫耳）於氮大氣下合併在3笔升PhMe中，並於回流下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc(25毫升）稀釋，然後以飽和碳酸氫納落液、鹽水連續洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。蒸發溶劑 ’獲得粗產物，使其於矽膠上急驟式層析，並以己烷：EtOAc (4 · 1)溶離’而得自由態驗Ig，為油狀物（44毫克；46% )。使此自由態鹼溶於醚（1·5毫升）中，並以醚中之〇.15毫升 1·〇 M HC1溶液處理，而得黏稠油Ig (25毫克）。 89320 -85- 200418816 實例4 : [7-(2,4-二氣-苯基）_2_甲基-2H-峭唑_3_基卜二丙基胺鹽酸鹽（Id)

4a (圖式1) R·^ = 2,4~di-Cl~C^H-j

⑻ HN〇3，Ac2 0, HOAc ; (b) H2，10% Pd/C，MeOH ;⑻ c2 H5 COC1，TEA， CH2 Cl2 ;⑹ BH3 · THF，THF，回流；（e) C2 H5 CHO, Na B(OAc)3 H，DCE，rt 步驟1 · 7-(2,4_一氣-苯基）-2-甲基-3-硝基卜坐（7a)-使7-(2,4_ 二氯-苯基）-2-甲基-吲唑（4a圖式1 ; 293毫克，1.05毫莫耳）溶於 3.0毫升冰HOAc與〇·3晕升酷酸肝中，然後在冰浴中冷卻。全部立即添加90%硝酸（0.070毫升；148毫莫耳），並將其在室溫下攪拌1小時，然後於油浴中，在5〇t下加熱2小時。使反

構物之混合物， /，接著以MgS〇4脫水乾燥。蒸發獲得3種異之/m吞物4吏其藉由矽膠急驟式層析分離⑽〇Ac :己烷 1 ·· 9)，獲得 77 毫克（22% ) 7a。

步驟 3:诈[7-(2,4_二一氯-苯基）-2_〒基-2H-唰唑各基]_丙醯胺（22a)- 89320 -86 - 200418816 使胺8a (70毫克，0·23毫莫耳）與TEA (0·037毫升，26毫克，0.26 毫莫耳）於Ν2大氣下溶於二氯甲烷（3毫升）中，並在冰浴中冷卻。添加氯化丙醯（0.022毫升，24毫克，0.26毫莫耳），然後使其溫熱至室溫。當反應已完成時，使混合物蒸發，並使殘留物進行急騾式層析（醋酸乙酯：己烷，1 : 1)，而得68毫克（82% ) 22a。步驟4 : [7-(2,4-二氯-苯基）-2-甲基-2H-啕唑-3-基]-丙基-胺（23a) -使醯胺22a (68毫克，0.19毫莫耳）於N2大氣下溶於5毫升無水 THF中。全部立即添加1M BH3 -THF溶液（0.40毫升，0.40毫莫耳），並使混合物於回流下加熱2小時。冷卻至室溫，並小，心添加1毫升6N HC1，且將混合物於回流下再加熱1小時，然後冷卻至室溫。以6NNaOH溶液使混合物呈鹼性，然後以二氯甲烷萃取（2 X 25毫升）。將合併之萃液以鹽水洗滌，並以 Na2S04脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得71毫克23a，為淡褐色黏稠液體，使用之而無需進一步純化。步驟5 ·· [7-(2,4-二氯-苯基）-2-甲基-2H-吲唑-3_基]-二丙基-胺鹽酸鹽（24a或Id)-將胺23a與丙醛（0.032毫升，26毫克，0.44毫莫耳）於氮氣下合併在3毫升DCE中，並將其在室溫下攪拌10分鐘。全部立即添加Na(OAc)3BH (102毫克，0.48毫莫耳），並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物以20毫升二氯甲烷稀釋，並以稀NH4OH溶液洗滌。分離CH2C12溶液，並脫水乾燥(Na2S04)。蒸發溶劑，獲得殘留物，將其藉急騾式層析純化（EtOAc :己烷1 : 9)，而得27.4毫克自由態鹼Id，為黏稠液體。使自由態鹼溶於1毫升醚中，並以醚中之0.1毫升 89320 -87- 200418816 2M HC1溶液處理，獲得22毫克Id，為白色固體。實例5 : [2-甲基_7·(2,4,6-三甲基-苯基)_2H_吲唑-3_基]_二丙基-胺鹽酸鹽（Ic)

R3 = 2,4,6-三甲基苯基

⑻W n-Bu Li，THF，⑻ C02, -78°C，（69%); (b) (C6H50)2P(0)N3, Et3N，t-BuOH (49%); (c) TFA, CH2C12, rt, (90%); (d) C2H5CHO, Na(AcO)3BH, DCE, rt, (82%) 步驟1 : 2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2H-啕唑-3-羧酸（10b)-使2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2H-蚓唑（4b ; 0·31克，1·2毫莫耳）於氮氣下溶於5毫升無水THF中，並冷卻至-78°C。經由注射器逐滴添加n-BuLi (0.7毫升2.5M己烷溶液，1.75毫莫耳），於-78 °C下攪拌15分鐘。使溫度升高至-40°C，並攪拌30分鐘。使反應物冷卻至-78°C，並使乾燥二氧化碳氣體起泡進入反應混合物中，歷經5分鐘，然後使反應混合物溫熱至室溫。使反應混合物以10% HC1溶液淬滅，以EtOAc (50毫升）萃取，以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。蒸發獲得淡黃色固體，以醚處理，過濾，乾燥，獲得標題化合物，為灰白色固體0.24 克（10b，69% )。步驟2 ·· [2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2H-吲唑-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯（25b)-將2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2H-喇唑-3-羧酸 (10b; 0_64克，2.17毫莫耳）與3.0毫升第三-丁醇合併，並添加 0.6毫升TEA。於混合物中添加0.6毫升疊氮化二苯基磷醯， -88- 89320 200418816 並將反應混合物加熱至85°C，歷經6小時。於冷卻至室溫後，使反應混合物在EtOAc (25毫升）中稀釋，並以1M酸性硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。將Et〇Ac溶液以硫fe鍰脫水乾燥’及濃縮而得物質，使其於石夕膠上層析 ’以己烷·· EtOAc (9 : 1)溶離，而得〇·39克（49% ) 25b，為灰白色固體。步驟3 : 2-甲基_7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2Η-吲唑-3-基胺（8b)-於[2-甲基-7-(2,4,6-二甲基-苯基）-2H_吲唑-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯 (25b，0.35克，〇·96毫莫耳）在1〇毫升二氯甲烷中之溶液内，在室溫下添加5毫升三氟醋酸，並攪拌2〇小時。然後，將反應混合物以CH2%稀釋，並以稀丽4〇11水溶液洗滌。將水相以另外之CI^Cl2洗滌，然後將合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥及濃縮，而得8b，為灰白色固體（〇 23克；9〇% )。步驟4 : [2-甲基-7-(2,4,6_三甲基-苯基）_2H_吲唑冰基二丙基_ 胺鹽酸鹽（26b或:-於2-甲基·7_(2,4，卜三甲基·苯基>2H_吲唑各基胺（8b，0.23克，〇·86毫莫耳）在15毫升DCE中之溶液内，添加丙醛（0_2毫升，〇·16克，2·77毫莫耳）接著於數分鐘後為三乙醯氧基硼氫化鈉（0.64克，3.02毫莫耳）。將反應混合物在 1：遇下揽拌2天，於此段時間内添加另外〇3毫升丙酸及另外〇·64克三乙醯氧基硼氫化鈉。然後，將混合物以二氯甲烷稀釋，並以稀ΝΗ4〇Η水溶液洗條。將有機相以硫酸鎮脫水乾以酷酸乙酯/己燒梯度燥及濃縮。使殘留物於石夕膠上層析液溶離，以提供自由態鹼為暗粉紅色固體0.Π5克（58% ) 。使自由態驗溶於3毫升_中並以醚中之0.5毫升1.0 M HC1 89320 -89- 200418816 溶液處理，而得Ic，為灰白色固體（142毫克）。實例6 : (2-甲氧基-乙基)_[2_甲基-7·(2,4,6_三甲基-苯基)_2H-吲唑 -3_基】-丙基-胺鹽酸鹽（le)與乙基-(2-甲氧基·乙基）-[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基_苯基)-2H-吲唑-3-基】-胺鹽酸鹽（Ih) 之製備

(a) MeOCH2CH2COCl, Et3N, THF (78%); (b) BH3 THF, THF (47%); (c)R'CHO, Na(AcO)3BH, DCE, rt, (51%) 步驟1 : 2-甲氧基-N-[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2H-吲唑-3-基]-乙醯胺（19b)-使2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2H-喇唑各基胺 (8b; 0.17 克，0.64 毫莫耳）與 TEA (0.09毫升，0.065 克，0.66 毫莫耳）在氮大氣下溶於無水THF (6毫升）中，並於冰浴中冷卻。添加氯化甲氧基乙醯（0.06毫升，0.071克，0.66毫莫耳），並使反應混合物溫熱至室溫，且攪拌2小時。以冷水使反應淬滅，以醋酸乙酯稀釋，及以飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。使有機相濃縮，而得19b，為淡粉紅色固體（0.16克；78%)。步驟2: (2-甲氧基-乙基）-[2-甲基-7-(2,4,6-三曱基-苯基）-2Η-β 唑-3-基]-胺（20b)-使2-甲氧基-Ν-[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基·苯基）-2Η-吲唑-3-基]-乙醯胺（19b ; 0.16克，0.47毫莫耳）在氮大氣下溶於 89320 -90- 200418816 7毫升無水THF中。全部立即添加硼烷_THF複合物在THF中之1M溶液（〇·95毫升，〇·95毫莫耳），並將混合物於回流下加熱2小時，然後冷卻至室溫。然後，以1〇% hci水溶液使反應混合物酸化，並以醋酸乙酯萃取（2 χ 5〇毫升）。將合併之萃液以1M NaOH、水、鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。蒸發‘劑’並使殘留物於石夕膠上急驟式層析，以己燒：丙酮 (9 : 1)溶離，而得2〇b，為淡黃色半固體（〇〇72克；47% )。步驟3· (2-甲氧基-乙基）_[2_甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺鹽酸鹽（Ie卜於（2-甲氧基·乙基）_[2_甲基-7_(2,4,6_ 二甲基-苯基）-2H-吲唑-3-基]-胺（20b，47毫克，〇·ΐ5毫莫耳）在4 ，耄升DCE中之溶液内，添加丙酸（〇〇3毫升，ο·。]*克，0.42毫莫耳），接著於數分鐘後為三乙醯氧基硼氫化鈉（〇11克，〇52 毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌四小時，然後以二氯甲烷稀釋，並以稀氫氧化銨水溶液洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥及濃縮。使殘留物於矽膠上層析，並以丙酮/己烷梯度液洛離，提供自由態鹼標題化合物，為油狀物（28毫克；51 使自由悲驗溶於1¾升醚中，並以_中之毫升1.0 M HQ 溶液處理，而得Ie，為淡黃色粉末（2〇毫克）。乙.基-(2-甲氧基-乙基）-[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基）_2H-啕唑-3-基]_胺鹽酸鹽（Ih)-於（2-甲氧基-乙基）_[2_甲基_7_(2,4,6-三甲基_苯基）-2H，唑各基]_胺（20b，〇·113克，〇.35毫莫耳）在五毫升二氯乙烷中之溶液内，添加乙醛（0·07毫升，〇〇55克，125毫莫耳）’接著於數分鐘後為三乙醯氧基硼氫化鈉（〇.26克，123 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌四小時，然後以二氯 89320 -91- 200418816 ,,、睪並以稀氫氧化銨水溶液洗滌。將有機相以硫酸鎂脫水乾燥，並蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，並以丙酮/己烷梯度液溶離，以提供自由態鹼標題化合物，為油狀物（72毫克；58%)。使自由態鹼溶於3毫升醚中，並以醚中之0.25毫升⑼厘只^溶液處理，而得迅，為粉紅色粉末鹽酸鹽（65毫克）。下列化合物係以類似方式，根據實例6製成：環丙基甲基-[2-甲基-7_(2,4,6_三甲基_苯基>2H_吲唑_3_基]-丙基· 胺三氟醋酸鹽（Ip) 呋喃-2_基甲基_[2_甲基_M2,4,6_三甲基-苯基>2H_吲唑各基]-丙基 -胺三氟醋酸鹽（Iq) [2-甲基-7_(2,4,6_三甲基-苯基）-2H_吲唑-3-基]-丙基-魂吩-2·基甲基 -胺三氟-醋酸鹽（1〇) 實例7 :雙_(2_甲氧基乙基)_[2_甲基·7-(2,4,6-三甲基-苯基)_2H_ β丨嗅-3_基】-胺鹽酸鹽（If)

20b: R = H |/a\ 21b:R = C0CH20Me <~1' ’ (a) MeOCH2 COC1，TEA，THF (89% ) ; (b) BH3 · THF THF，回流；（c) HC1，Et2 O (68% ) 步驟1 : 2-甲氧基_N-(2-甲氧基-乙基）-N-[2_f基-7-(2,4,6-三甲基- 89320 -92- 200418816 苯基）-2H-吲唑各基]-乙醯胺（21b卜使&甲氧基-乙基）-[2_甲基； (2,4,6-二甲基-苯基）-2H-吲唑-3-基]•胺（2〇b，72毫克，0.22毫莫耳）與TEA (0.033毫升，0.024克，〇·24毫莫耳）在氮大氣下溶於二氯甲烷（3 *升）中，並在冰浴中冷卻。添加氯化甲氧基乙醯（0.02毫升，0.024克，0.24毫莫耳），並使反應混合物溫熱至室溫，且攪拌兩小時。以冷水使反應混合物淬滅，以二氯甲烷稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，且以硫酸鍰脫水乾燥。蒸發溶劑，而得7〇毫克（8〇% ) 21b，為油狀物。步驟2 :雙-(2-甲氧基-乙基）-[2_甲基-7_(2,4,6-三甲基-苯基）_2H-啕唑-3-基]-胺鹽酸鹽（if) _使2-甲氧基_N-(2-甲氧基_乙基）善[2-甲基_7-(2,4,6·三甲基-苯基）_2H-吲唑—3-基]-乙醯胺（21b，70毫克，0.18 晕莫耳）於氮氣下溶於5¾升無水THF中。全部立即添加bh3 _ THF複合物之ΐ·〇 μ溶液（0·35毫升，〇·35毫莫耳），並將混合物於回流下加熱2小時，然後冷卻至室溫。以10% HC1水溶液使反應混合物酸化，並以EtOAc萃取（2 X 25毫升）。將有機相以1 MNaOH、水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥及濃縮。使殘留物於矽膠上急騾式層析，並以己烷：丙酮（9 : 1)溶離，而得自由態鹼If，為油狀物46毫克（68% )。使自由態鹼溶於2 毫升醚中，並以醚中之0.14毫升1.0MHC1溶液處理，而得If ’為白色粉末（25毫克）。實例8 : 2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-2H_吲唑-3-羧酸環丙基甲基-丙基-醯胺(Im)與環丙基曱基-[2-甲基-7-(2,4,6·三甲基-苯基)-2Η-蚓唑-3_基甲基】·丙基-胺鹽酸鹽（in) 89320 -93- 200418816

N 一 Me Im : X = CON(Pr)CH2-c-C3H5 (b)

In ⑻ ⑻ HOBt，EDCI，Et3 N，CH2 Cl2，c-C3 H5 CH2 NH-n-Pr，rt (66% ); (b) BH3 · THF，THF，回流（76% )。 2-甲基-7-(24,6-三甲基-苯基）-2Η_θ卜坐-3-幾酸環丙基甲基-丙基-酉盈胺（Im)-將2-甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基卜坐各叛酸（i〇b ; 400 毫克，1·35毫莫耳）、1-羥基苯并三唑水合物（2〇2毫克，1.49 Φ莫耳）、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺（edci)(287毫克，1.49毫莫耳）、TEA (0.38毫升，275毫克，2.71毫莫耳）及N-丙基-N·環丙基甲胺（0.20毫升，153毫克，1.35毫莫耳）於n2大氣下合併在16毫升CH2%中，並在室溫下攪拌五小時。將反應混合物以EtOAc(5〇毫升）稀釋，以1ΝΗα、Η2〇及飽和NaHC〇3 連續洗滌，然後以MgS〇4脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得486毫克粗產物’使其進行急驟式層析（段〇Ac :己燒，1 : 3)，而得 350毫克（66%)黏稠液體，其係在靜置時結晶成白色固體（Im ，·熔點 112.5-113.8°C) 環丙基甲基-[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2H-峭唑各基甲基]_ 丙基-胺鹽酸鹽（In)-將（N-環丙基甲基_N-丙基>2-甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基:K丨峻-3-羧醯胺（Im ; 263毫克，〇.67毫莫耳）與厦硼 fe -THF溶液（1_35毫升，U5毫莫耳）於n2大氣下合併在1〇毫 89320 -94- 200418816 升無水THF中，並於回流下加熱過夜。小心添加2N HC1溶液（4 毫升），並於回流下加熱20分鐘，然後使其在冰浴中冷卻。以6NNaOH溶液使混合物呈鹼性，然後於EtOAc (30毫升）與鹽水（25毫升）之間作分液處理。分離EtOAc層，並以MgS04脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得殘留物，使其進行急驟式層析（1: 3 EtOAc :己烷），而得193毫克（76% )，為黏稠液體，其係在靜置時結晶。使自由態鹼轉化成灰白色固體二鹽酸鹽（In ;熔點 125.8-133.5°〇實例9 : [7-(6_甲氧基_2_甲基-吡啶-3-基)_2·甲基_2H-啕唑_3_基]_ 二丙基-胺三氟醋酸鹽

步.，驟1 :將7-溴基-2-甲基-2H-蚓唑-3-羧酸甲酯（30 ; 3.37克，12.5 毫莫耳）、60毫升甲醇、20毫升水及氫氧化鋰單水合物（1.61 克，38.4毫莫耳）之溶液在67°C下攪拌16.5小時，然後濃縮以移除甲醇。使殘留物於50毫升水與50毫升二氯-甲烷之間作分液處理。將水層以50毫升二氯甲烷洗滌，並以3毫升濃HC1 水溶液酸化。藉過漉分離已沉澱之固體，以水充分沖洗， -95- 89320 200418816 並在真空中乾燥，獲得2·52克（79% )7-溴基-2_甲基_2H-吲唑各幾酸（31) ’為淡黃色固體，使用之而無需進一步純化。步驟2 :將7_溴基_2_甲基-2H，唑-3-羧酸（31 ; 2.51克，9.84毫莫耳）、25¾升甲苯、25毫升第三-丁醇、三乙胺（屯2毫升，3〇 4莫耳）及豐氮化二苯基磷酸（6.4毫升，3〇毫莫耳）之溶液，在室溫下攪拌1小時，然後加熱至l〇(rc，並攪拌28小時。在溶液已冷卻後，添加50毫升醋酸乙酯，並將此溶液相繼以5〇 *升水及50毫升飽和NaCl水溶液洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾及濃縮成黃色油。管柱層析（〇— 33% EtOAc /己烷）獲得 2.80克（87% ) (7-溴基-2-甲基_2H-吲唑_3_基）-胺甲基酸第三-丁酉旨，（32)，為淡黃色固體。步驟3:於（7-溴基-2-甲基丨唑-3-基）-胺甲基酸第三-丁酯（32 ，0.092克’ 0.28耄莫耳）在2.8毫升二氯甲燒中之溶液内，添加1.5當升二氣醋敗。將此溶液揽掉5小時，然後，以NaOH 水溶液使反應淬滅。將混合物以三份1〇毫升二氯甲烷萃取。將合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾及濃縮成⑼72克 (>100% )粗製7-溴基-2-甲基-2H-吲唑-3-基胺。於此粗製7-溴基-2-甲基H嗤-3-基胺中添加7毫升二氯乙烷與丙醛（0 072毫升，〇·99毫莫耳），並將混合物攪拌1〇分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.237克，L12毫莫耳），並將混合物攪拌3小時。添加另外之丙酸（0.097毫升，ι·3毫莫耳），將混合物攪拌2〇分鐘，然後添加另外之三乙醯氧基硼氫化鈉（0.320克，1.51毫莫耳），並將混合物攪拌19小時。添加另外之丙醛（〇〇74毫升，1.0毫莫耳）’將混合物攪拌1小時，然後添加另外之三乙 89320 -96- 200418816 酉盡氧基獨氫化鈉（0.250克，U8毫莫耳），並將混合物攪拌4 小時。使混合物於二氯甲烷與1MNa0ii水溶液之間作分液處理，並將水層以三份50毫升二氯甲烷萃取。將合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾及濃縮成褐色油。管柱層析1〇 % EtOAc /己烷）獲得〇·062克（62% ) (7-溴基冬甲基_2H，唑各基 )-二丙基-胺（33)。步驟4 :將（7-溴基·2-甲基-2H-吲峻-3-基）-二丙基·胺（0.062克， 0.20毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀⑼(0·014克，0.012毫莫耳）、4-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基二羥基硼烷（〇·〇4〇克，〇_24毫莫耳）、1毫升Ν，Ν-二甲基甲醯胺及〇·4毫升2ΜΚ3Ρ04水溶液之混合物，在，65°C下攪拌8.5小時。在真空中移除溶劑，並使粗製混合物藉逆相HPLC純化，而得Ιχ。實例10 ·· 7_(2,4_二氯·苯基）-2-甲基-2Η-吲唑-3-羧酸環丙基甲基- 丙基-酿胺

步於7-溴基-2_甲基-2H-W唑（34 ; 1.50克，7.12毫莫耳）在50毫升THF中之溶液内，在-78°C下添加鋰二異丙基胺（LDA) 在THF /庚烷/乙苯(4.3毫升，8.6毫莫耳）中之2M溶液。將此溶液在下攪拌15分鐘，然後再急冷至-78°C。於此溶液中全部立即添加氯甲酸甲酯（0.66毫升，8·5毫莫耳），並將混合物攪拌，同時慢慢地溫熱至室溫，歷經19小時。以矽膠 -97- 89320 200418816 使反應 >平滅及濃縮。管柱層析（0— 20% EtOAc /己燒）獲得7-溴基-2-T基-2H-啕唑各羧酸甲酯（35a ·_ 152克；79% ;熔點131-132) ，為淡黃色固體。步驟2 ··將35a (0.750克，2.79毫莫耳）、2,4-二氯苯基二羥基硼:fe (1.06克，5.57毫莫耳）、1〇毫升乙二醇二甲基醚、肆（三苯膦）免（0)(0.097克，0.084毫莫耳）及1〇毫升2MNa2C03水溶液之混合物，在85°C下攪拌過夜，然後使其冷卻。添加醋酸乙酯（50毫升），並將混合物以3〇毫升飽和NaC1水溶液洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥’過濾及濃縮成黃色油。管柱層析（ο— 1〇% EtOAc /己烷）獲得7-(2,4_二氯-苯基甲基-2Η，唑各羧酸甲酯 ;(35b : 0.582 克；62% ;熔點 128-131)，為白色固體。步驟3 :於N-丙基環丙烷甲胺（〇·69毫升，4.8毫莫耳）在12毫升私中之溶液内，慢慢添加三甲基銘在庚垸中之2m溶液（2.4 愛升’ 4.8毫莫耳）’並將此溶液攪；拌75分鐘。將此溶液以吸量管轉移至35b (0.200克，0·597毫莫耳）在1〇毫升苯中之溶液内。將此溶液加熱至79°C，攪拌2天，然後冷卻至0_yc。慢慢添加2MNaOH水溶液（20毫升），並將混合物以三份2〇毫升二氯甲烷萃取。將合併之有機層以40毫升飽和NaC1溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過滤及濃縮成褐色油。管柱層析（〇42〇 % EtOAc /己烷）獲得7_(2,4-二氯·苯基）-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸環丙基甲基-丙基-醯胺（35c : 〇·117克；47% )，為油狀物。下列化合物係以類似方式根據實例1〇製成： 7-(2,4-二氯-苯基>2-甲基-2H-W唑-3-羧酸雙_(2_甲氧基-乙基）屬胺三氟醋酸鹽（Iw) 89320 -98- 200418816 H2,4-二氯-苯基）_2-甲基-2H，唑各羧酸二乙基酸胺三氟_醋酸鹽（lad) [7_(2,4_二氣_苯基）_2·甲基_2H-吲峡各基]_嗎福啉冰基-甲酮（㈣下列化合物係以類似方式根據實例10製成，惟在反應順序中使用7-溴基-2-乙基啕唑，及按實例！步驟5以硫酸二乙酯取代硫酸二甲酯製成 7-(2,4-二氯-苯基）-2-乙基-2H-4卜坐-3-叛酸環丙基甲基-丙基邊胺三氟醋酸鹽（lab) 實例11 · 7-(2,4·二氣苯基）_2_甲基_3_((E)小丙基_丁小晞基）_2jj_ 弓1峻 Et

步驟1 :於7-溴基-2-甲基-2H，唑（34 ; 1.5克，7.1毫莫耳）在18 毫升四氫呋喃（THF)中之溶液内，在-78°C下添加LDA在THF / 庚烷/乙苯中之2M溶液（5.3毫升，11毫莫耳）。將此溶液在〇-5°C下攪拌10分鐘，然後再急冷至-78°C。於此溶液中添加4-庚酮（1.49毫升，10.6毫莫耳），並將溶液攪拌過夜，使其慢慢溫熱至室溫。添加飽和NaHC03水溶液（4〇毫升），並將混合物以三份30毫升醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮成褐色固體。管拄層析（0—20% EtOAc / 己烷）獲得1.80克（78% ) 4-(7-溴基-2-甲基-2H-啕唑-3-基）-庚-4-醇 -99- 89320 (36)。 (36)。200418816 步驟2 :使4-(7-溴基-2-甲基-2H-W唑-3-基）-庚-4-醇（36 ; 1.75克，5.38毫莫耳）、50毫升甲苯及4-甲苯磺酸（1.23克，6.46毫莫耳）之溶液，在110°C下攪拌20小時，然後使其冷卻。添加飽和NaHC03水溶液（50毫升），並將混合物以三份30毫升醋酸乙酯萃取。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，過濾及濃縮成褐色油。管柱層析（0— 8% EtOAc /己烷）獲得1.47克（89% ) 7-溴基-2-甲基-3-((E)小丙基-丁 -1-稀基丨唾（37a)。步驟3 ·將7->臭基-2-甲基-3-((Ε)-1-丙基-丁 -1-稀基丨吐（37a ;1·47克，4.79毫莫耳）、2,4-二氯苯基二羥基硼烷（1.32克，6.94 毫莫耳）、18毫升乙二醇二甲基醚、肆（三苯膦）鈀⑼(0.166克

，0.143毫莫耳）及20毫升2MNa2C03水溶液之混合物，在85°C 下揽拌過夜，然後使其冷卻。添加醋酸乙g旨（50毫升），並將混合物以兩份40毫升飽和NaCl水溶液洗務。將合併之水層以 20毫升醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以Na2 S04脫水乾燥，過滤及濃縮成褐色油。管柱層析（0— 5% EtOAc /己燒）獲得1.57 克（88% ) 7-(2,4-二氯苯基）-2-甲基各((Ε)·1-丙基-丁小烯基）_2HM丨唑（37b)，為白色固體。實例12 :醫藥組合物供口服投藥之組合物成份 %重量/重量活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鍰 0.5% 將諸成份混合，並分配至膠囊中，各含有約100毫克；一 89320 -100- 200418816 個膠囊大約為總日服劑量。供口服投藥之組合物成份 %重量/重量活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP (聚乙烯基四氫吡咯） 1.0% 將諸成份合併，並使用譬如甲醇之溶劑造粒。然後，使配方乾燥，並以適當片劑機製成片劑（含有約20毫克活性化合物）。供口服投藥之組合物成份量活性化合物 1.0克反丁烯二酸 0.5克氯化鈉 2.0克對羥基苯甲酸甲酯 0.15 克對羥基苯甲酸丙酯 0.05 克粒化糖 25.5 克花楸醇（70%溶液） 12.85 克 Veegum K (Vanderbilt 公司） 1·〇克矯味劑 0.035毫升著色劑 0.5毫克蒸顧水足量至100毫升將諸成份混合，以形成口服投藥用之懸浮液。非經腸配方（IV) 成份 %重量/重量活性成份 0.25 克氯化鈉足量以造成等滲性 89320 -101 - 200418816 至100毫升注射用水 /吏活性成份料—部份注射用水中。《添加足量氯化納並攪拌，錢H成為等渗性。以其餘注射用纟，補足溶液至所要重量，經過0.2微米膜遽器過滤，並於；包裝。 h 栓劑配方成份活性成份 %重量/重量

局部配方成份克 —''—~— 活性化合物 0.2-2 ~~ Span 60 2 ~ ~ Tween 60 2 ~ ~ 旛油 5 石蠟油 10 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 ~ 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 ~ BHA (丁基化之羥基甲苯醚） 0.01 水· 足量至100 ' 1--—--—_ 除了水之外，將所有成份合併，並加熱至約60°C，且攪掉。然後添加約60°C下之足量水，並激烈攪拌，以使諸成份乳化，然後添加水，足量至約1〇〇克。鼻噴霧配方 89320 -102- 200418816 將含有約0.025-0.5百分比活性化合物之數種含水懸浮液製成鼻喷霧配方。此等配方係視情況含有不活性成份，譬如微晶性纖維素、叛甲基纖維素納、右旋糖等。可添加鹽酸，以調整pH。鼻噴霧配方可經由鼻喷霧計量泵傳輸，每次引動典型上傳輸約50-100微升配方。典型服藥時間表係為每 4-12小時2-4次噴霧。實例13 :胞内cAMP刺激檢測使人類Y-79視網膜胚細胞瘤細胞在具有15 % FBS之 RPMI 1640培養基中生長。cAMP蓄積之度量係利用NEN腺苷基環化酶閃光板套件（SMP004)進行。使細胞自培養基分離，，以PBS洗滌兩次（150X克，8分鐘），再懸浮（2E+6個細胞/毫升）於刺激緩衝劑（提供於套件中）中，然後添加至96-井閃光板（每井50,000個細胞）。在添加hCRF (30 nM)之前，將不同濃度待測化合物與細胞一起培養20分鐘。總檢測體積為100微升。衿添加hCRF後20分鐘，藉由添加偵測緩衝劑與[125I]cAMP後，使檢測終止。在室溫下2小時後，吸出混合物，並以 Packard TopCount度量結合放射活性。待測化合物在抑制hCRF，刺激之cAMP蓄積上之功效（IC5〇值），係藉由非線性回歸分析，使用交互作用曲線吻合程序測定。實例14: CRF受體結合檢測使人類IMR-32神經胚細胞瘤細胞在含有10%熱失活FBS、 1 mM丙酮酸鈉及0.1 mM非必須胺基酸之MEM培養基中生長至80%匯合。細胞膜係依據Dieterich與DeSouza (1996)之方法製備。使細胞（〜5E+9)再懸浮於10體積之洗滌缓衝劑（5 mM Tris HC1， 89320 -103- 200418816 10 mM MgCl2，2 mM EGTA，pH 7.4，在室溫下）中，以 Polytron 均化，然後於4°C下，在45,000克下離心20分鐘。將細胞膜丸粒以洗滌緩衝劑洗滌兩次（45,000克，20分鐘，在4°C下），然後再懸浮（50 mM Tris HC1，10 mM MgCl2，2 mM EGTA，pH 7.4，在室溫下）。蛋白質濃度係使用Pierce試劑與BSA作為標準物測定。將L· 1.5毫升之液份儲存於-80°C下，直到結合檢測。競爭結合檢測係在250微升之最後體積中進行，其含有檢測緩衝液（50 mM Tris-HCl，10 mM MgCl2，2 mM EGTA，0.2 % BSA，0.1 mM桿菌肽及100 klU /毫升抑肽酶，pH 7.2，於室溫下）、 0.05 nM p 2 51]Tyr0 -羊 CRF (Du Pont New England Nuclear)、50 微克膜蛋白質及在不同濃度下之待測化合物。非專一性結合係以1 //M hCRF測定。於25〇C下2小時培養後，使用Packard採集器 (Filtermate 196)，經過96-w GF/C濾板，藉由過濾，使結合反應終止。此96-井濾板係以0.3%聚乙烯亞胺預處理，及以洗滌綠衝劑（50 mM Tris-HCl，10 mM MgCl2，2 mM EGTA，0.2 % BSA，pH 7·2 ，在4°C下）預洗滌。未結合放射活性係以洗滌緩衝劑，藉由四次快速洗滌（0.8毫升/井）而被移除。放射活性係使用 Packard TopCount定量。數據係使用非線性迭代曲線吻合分析，以獲得IC50與坡面斜率值。pKi值係導自pIC5〇值（IC5〇之負對數）。本發明化合物在受體結合與功能性檢測上係為活性的。代表性實例在CRF1功能性檢測上之pIC5〇係示於表2中： 89320 -104-

地參照下述隨又所附之中請專利範圍作決定，#隨著此申叫專利範圍作為標題之全範圍等效事物。在本申請案中引述之所有專利、專利申請案及刊物，係據此以其全文併於本文供參考，以提供所有目的，達猶如各個別專利、專利申請案或刊物係如此個別地表示一般之相同程度。 89320 • 105 -

Claims

200418816 拾、申請專利範園： 1 · 一種式I或π化合物 R1

其中 R2為氫、（^_6烷基、C3_6環烷基、c3_6環烷基-Ci_3烷基、 Ci-6烷羰基、烷基磺醯基、芳基或芳烷基，其中該芳基或芳坑基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨JL選自C卜6烷基、_烷基、ci 6烷氧基及_素； R3為芳基或雜芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括C1_6烷基、C1_6烷氧基、C1_6烷硫基、Ci_6燒基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、_素、鹵烷基、氰基、硝基及-NRa”Rb” ’其中把”與Rb”各獨立選自包括氫、Ci_9烷基及C!_9烷羰基； Rl在式I化合物之情況中，為_NRaRb、_CRCRdRe、c〇2Ra或 -C(〇)NR Rb，或在式η化合物之情況中，為_况以妒、-• CReRdRe、C〇2Ra ;或在式I或II化合物之情況中，為氫、環缔基、芳基或雜芳基，其中各芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自q 烷基、Ci_6烷氧基、（^_6烷硫基、Ci-6烷基磺醯基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基、_C(〇)NRa,Rb，及-NRa，Rb，，其中 Ra’與Rb’各獨立選自包括氫、Ci_9烷基及Ci-9烷羰基； 89320 200418816 Ra與Rb各獨立選自包括氫、Ci 9烷基、羥烷基、Ci_6烷氧燒基、Q-6烷基硫基烷基、羧基烷基、醯基、C36環烷基、c3_6環烷基-Ch烷基、二-C3_6環烷基Ci_3烷基、C卜6 雜燒基、胺基烷基、胺基羰基烷基、氰基烷基、C5_8 雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳燒基、苯基烷基、二苯基烷基及被C3_6環烷基與苯基取代之Q _3烷基，其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括(^_6烷基、_烷基、Cl_6烷氧基、胺基、烷胺基一 ^元胺基、喪坑基、氣基、酿基胺基、燒基績驗基、燒基磺醯氧基及画素，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代；或 Ra與Rb係和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基或雜芳基環’選自包括四氫吡咯、六氫吡啶、高六氫吡啶、四風卩比淀、1，2,3,4-四氫p奎淋、1，2,3,4-四氫-異峻p林、四氫嘧啶、六氫嘧啶、四氫吡唑、六氫吡畊、嗎福淋、二氫咪吐、吡咯、吡唑及咪唑，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括羥基、酮基 •、烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、胺基烷基、芳基、酸基胺基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基胺基、胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基及苯基’其中各該苯基係視情況被一或多個獨立選自CV6燒基、_烷基、Ci 6烷氧基、胺基、烷胺基、二燒胺基及自素之基團取代，且各該胺基係視情況被烷 89320 200418816 基單取代或二取代或被包含在四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福淋基或六氫吡畊基中；為氫、羥基、Cm烷氧基或_NRa’”Rb”’ ； Rd與Re各獨立選自包括氫、Ci - 9燒基、經纟克基、C! _ 6燒氧烷基、Ci-6烷基硫基烷基、雜烷基、雜環基、雜環基 Z 烷基、C3_6環烷基、c3_6環烷基-Ci-3烷基、二-c3_6環烷 ·: 基-q-3烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基烷基、二苯基-Ch烷基及被C3_6環烷基與苯基取代 _ 基，其中各該環坑基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括C! _ 6燒基、_燒基、Ci _ 6燒氧基、胺基、燒胺基、二烷胺基及_素；或 Rc與Rd係一起採用而形成二價基團，選自Ci 6亞烷基、雜亞烷基、C3_6環亞烷基、C3_6環烷基-亞烷基、〇3_6環烷基-Ch烷基-亞烷基、c^6亞雜環基、C：3·6雜環基 3亞燒基、C3_6雜環基烷基力―3亞烷基、芳基_CH亞烷 _ 基、方基-Ch烷基-亞烷基、雜芳基尤卜3亞烷基及雜芳烷基-Ch亞烷基，其中各該環烷基、芳基或雜芳基係 - -視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自^ 烷基、_烷基' C1_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及i素；或 Re係和彼等所連接之碳-起採用以形成環燒基或雜環基環； Ra與Rb各獨立選自包括氫、Ci_9燒基、經烷基、Cl_6垸 89320 200418816 氧元土 Cl - 6 ^元基硫基燒基、瘦基燒基、驢基、C3 - 6環烷基、C3_6環烷基_Ci_3烷基、二七3_6環烷基_CH烷基、Ch雜垸基 '胺基成基、胺基羰基烷基、氰基烷基、C5_8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基烷基、二苯基-Cy烷基及被(：3_6環燒基與苯基取代之Ci _3烷基，其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨JL選自包括(^1-6烷基、卣烷基、Cl_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、燒基^酸基、燒基磺酸氧基及鹵素，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代；或 Ra與Rb係和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基或雜芳基環，選自包括四氫吡咯、六氫吡啶、高六氫吡啶、四氫吡啶、1，2,3,4-四氫4琳、1，2,3,4-四氫異峻琳、四氫嘧啶、六氫嘧啶、四氫吡唑、六氫吡畊、嗎福啉、二氫咪唑、吡咯、吡唑及咪唑，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括羥基、酮基、烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、胺基烷基、 ♦驢基、酿基胺基、胺基黢基、胺基羰基燒基、胺基後基胺基、胺基續si基、燒基磺驢基胺基、胺基續酸基胺基及苯基’其中各該苯基係視情沉被一或多個獨立選自Ci_6烷基、自烷基、C^6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及iS素之基團取代，且各該胺基係視情況被燒基單取代或二取代或被包含在四氫说洛基、六氫叶匕 89320 -4- 200418816 淀基、嗎福啉基或六氫吡畊基中；或個別異構物、異構物之外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受之鹽。 2. —種式I化合物：

其中： R1 為-NRaRb、_CRCRdRe、c〇2Ra或（⑼NRaRb ;或“為氫、環稀基、芳基或雜务基’其中各芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自燒基 Cl - 6 k氧基、C卜6燒硫基、Ci _ 6燒基續驢基、_素、鹵烷基、氰基、硝基、-C(0)NRa，Rb’及-NRa，Rb，，其中Ra，與Rb’各獨立選自包括氫、Clj烷基及Ci 9烷羰基； R為氫、Ci_6烷基、c3_6環烷基、c3_6環烷基力_3烷基、 q·6烷羰基、心-6烷基磺醯基、芳基或芳烷基，其中該芳基或芳fe基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自CV6燒基、_燒基、Cl.6燒氧基及函素； R3為芳基或雜芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Cl4烷基、Cl_6烷氧基、Ci 6烷硫基、c^6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、_素、（¾烷基、氰基、硝基及_ NRa，，Rb 其中R與Rb各獨立選自包括氫、 89320 200418816 把與妒各獨立選自包括氫、（^_9烷基、羥烷基、（^_6烷氧燒基、烷基硫基烷基、羧基烷基、醯基、C3_6環烷基、c3_6環烷基-Ch烷基、二-c3_6環烷基Cl_3烷基、（V6 雜烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、氰基烷基、C5_8 雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基烷基、二苯基烷基及被C3 6環烷基與苯基取代之C^3烷基，其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Cufe基、_燒基、Ci-6燒氧基、胺基、燒胺基、二烷胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯氧基及li素’且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代；或 Ra與Rb係和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基或雜芳基環，選自包括四氫P比洛、六氫峨淀、高六氫峨淀、四氫卩比淀、1，2,3,4-四氫峻淋、1，2,3,4-四氫異P奎淋、四氫嘧啶、六氫嘧啶、四氫吡唑、六氫吡畊、嗎福啉、二氫咪唑、吡咯、吡唑及咪唑，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括輕基、酮基 •、烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、胺基烷基、醯基、醯基胺基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基胺基、胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基及苯基，其中各該苯基係視情況被一或多個獨立選自C! _ 6燒基、_燒基、Q - 6燒氧基、胺基、燒胺基、二烷胺基及素之基團取代，且各該胺基係視情況被烷 89320 200418816 基單取代或二取代或被包含在四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福4基或六氫p比畊基中； Rc為氫、羥基、Cw烷氧基或-NRa，，，Rb，’，； 1^與1^各獨立選自包括氫、Ci_9烷基、羥烷基、Ci_6烷氧燒基、Ci_6烷基硫基烷基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基、c：3_6環烷基、c3_6環烷基_Cl_3烷基、二-c3_6環烷基七^3烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基燒基、二苯基-Ch烷基及被c3-6環烷基與苯基取代垸基，其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括^-6燒基、_烷基、C1_6烷氧基、胺基、烷胺基、二燒胺基及齒素；或 R，Rd係一起採用而形成二價基團，選自亞烷基、6 ^亞燒基、C34環亞烷基、C3_6環燒基-亞烷基、（：3_6環烷基-烷基-亞烷基、c3_6亞雜環基、c3_6雜環基（卜 3亞燒基、C3·6雜環基烷基-Ch亞烷基、芳基-Ch亞烷基、芳基^^3烷基-亞烷基、雜芳基-Cy亞烷基及雜芳 t i -Ch亞燒基，其中各該環烷基芳基或雜芳基係視 •情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自Ci_6烷基由k基、Ci _6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及鹵素；或入R係和彼等所連接之碳一起採用，以形成環烷基或雜環基環； Ra ”，血 Rb，，，I 僻上、司乂選自包括氫、Cp 9燒基、羥燒基、ci - 6燒 89320 氧坑基、Cl - 6燒基硫基燒基、叛基燒基、芳基、c3 6環 k基、C3_6環烷基-C卜3烷基、二-C3_6環烷基-Ch烷基、Cl·6雜烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、氰基烷基、心-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基烷基、二苯基-C1_3烷基及被^^環烷基與苯基取代之C1 3烷基，其中各該環烷基、苯基方基或雜芳基係視情沉被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括C1j烷基、_烷基、C1_6烷氧基、胺基、燒胺基、二烷胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯氧基及商素，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代；或 ’與Rb”’係和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基或居芳基環’選自包括四氫p比洛、六氫响咬、高六氫吡淀、四氫吡啶、1，2,3,4-四氫4琳、1，2,3,4-四氫異林、四氫响淀、六氫嘧啶、四氫吡唑、六氫吡畊、嗎福啉、二氫咪唑、吡咯、吡唑及咪唑，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括羥基、酮基、烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、胺基烷基、龜基、醯基胺基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基胺基、胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基及苯基，其中各該苯基係視情況被一或多個獨立選自Ci_ 6纟元基、_燒基、C! _ 6燒氧基、胺基、燒胺基、二fe胺基及自素之基團取代，且各該胺基係視情況被垸基單取代或二取代或被包含在四氫吡咯基、六氫吡 200418816 4基、嗎福P林基或六氫p比tr井基中；或個別兴構物、異構物之外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受之鹽。 3. —種式I化合物： ζΧί"·"2 ⑴ R3 其中： R1 為-NRaRb、-CRcRdRe、c〇2Ra或-C(0)NRaRb ;或&1為氳、環烯基、芳基或雜芳基，其中各芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自$院基、Cufe氧基、Ci_6烷硫基、Ch烷基磺醯基、_素、鹵烷基、氰基、硝基、-C(0)NRa，Rb，及-NRa，Rb，，其中Ra，與Rb’各獨立選自包括氫、Ci_9烷基及Ci_9烷羰基； R2為氫、心^烷基、C3_6環烷基、Cm環烷基-Ci_3烷基、 C^6烷叛基、烷基磺醯基、芳基或芳烷基，其中該芳基或芳烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自。卜6烷基、_烷基、。卜6烷氧基及齒素；圮為芳基或雜芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括一燒基、燒氧基、Ciy完硫基、Ch燒基續驗基、胺基績酿基、單燒胺基績酸基、二烷胺基磺醯基、_素、鹵烷4、氰基、硝基及-NRa’Rb，其中Ra、Rb，，各獨立選自包括氯a燒基及Ci_9烷羰基； 89320 200418816 Ra與Rb各獨立選自包括氫、Ci_9烷基、羥烷基、Ci6烷氧烷基、烷基硫基烷基、羧基烷基、醯基、環烷基、c3_6環烷基_Ci_3烷基、二-C3_6環烷基Ci 3烷基、雜燒基、胺基烷基、胺基羰基烷基、氰基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳燒基、雜芳基、雜芳基、苯基烷基、二苯基烷基及被C3_6環烷基與苯基取代之烷基，其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括C^6烷基、鹵烷基、Ci6烷氧基、胺基、烷胺基、二fe胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、燒基續醯氧基及南素，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代；或 Ra與Rb係和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基或雜芳基環，選自包括四氫吡咯、六氫吡啶、高六氫吡啶、四氫吡啶、1，2,3,4-四氫喹啉、1，2,3,4-四氫-異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、四氫吡唑、六氫吡畊、嗎福啉、二氫咪唑、吡咯、吡唑及咪唑，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括羥基、酮基 .、燒基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、胺基烷基、醯基、醯基胺基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基胺基、胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基及苯基，其中各該苯基係視情況被一或多個獨立選自Ci - 6丨元基、1¾ fe基、Ci · 6燒氧基、胺基、胺基、二烷胺基及函素之基團取代，且各該胺基係視情況被烷 -10- 89320 200418816 基單取代或二取代或被包含在四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福4木基或六氫吡畊基中； Re為氫、羥基、Cu烷氧基或_NRa”’Rb”’ ； Rd與Re各獨立選自包括氫、Ci_9烷基、羥烷基、Ci_6烷氧烷基、烷基硫基烷基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基、C3-6環烷基、C3_6環烷基-Cy烷基、二-c3_6環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基烷基、二苯基-Ch烷基及被c3_6環烷基與苯基取代之烷基，其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括^-6烷基、_烷基、Ci_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及_素；或 ^與！^係一起採用而形成二價基團，選自Cl_6亞烷基、Ci_6 雜亞燒基、C3_6環亞烷基、C3_6環烷基-亞烷基、03_6環燒基-Ch烷基-亞烷基、c>6亞雜環基、C3_6雜環基_Ci_ 3亞燒基、C3_6雜環基烷基-Ci_3亞烷基、芳基_Ci_3亞烷基、芳基-Ch烷基_亞烷基、雜芳基亞烷基及雜芳燒基-Ch亞燒基，其中各該環烷基、芳基或雜芳基係 •視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自Ci_6 烷基、1¾烷基、烷氧基、胺基、醯基胺基、二烷胺基及自素；或 Rd與RC係和彼等所連接之碳一起採用以形成環烷基或雜環基環； Ra與Rb各獨立選自包括氮、Cu燒基、羥烷基U充 89320 -11- 200418816 氧坑基、C^6烷基硫基烷基、羧基烷基、醯基、環 fe基、Cy環烷基_Ci_3烷基、二環烷基烷基、雜烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、氰基烷基、Cs_8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基烷基、二苯基-Ci_3烷基及被環：烷基與苯基取代之。^烷基，其中各該環烷基、苯基 · 、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Cl4烷基、鹵烷基、Ci_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯氧基及_素，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代·，或 Ra與Rb係和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基或庫芳基環’選自包括四氫p比洛、六氫峨淀、高六氫外匕啶、四氫吡啶、1，2,3,4-四氫喳啉、ι，2,3,4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、四氫吡唑、六氫吡畊、嗎福啉、二氫咪唑、吡咯、吡唑及咪唑，其中各該環係視情鲁況被一或多個取代基取代，取代基選自包括羥基、酮基、烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、胺基烷基、醯基、醯基胺基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰，基胺基、胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基 ^ 胺基及冬基，其中各该冬基係視情況被一或多個獨立選自4燒基、i烷基、烷氧基、胺基、烷胺基、一烷胺基及_素之基團取代，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代或被包含在四氫吡咯基、六氫外匕 89320 -12- 氫吡畊基中； <外消旋或非外消旋混合物或其 <基、嗎福啉基或六或個別異構物、異構物藥學上可接受之鹽。 4. 一種式II化合物 (V^； (Π) R3 R2 其中： R1為-NRM、_CRCRdRe、c〇2Ra ;或以為氫、環烯基、芳基或雜芳基，其中各芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自c16烷基、烷氧基、q·6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、卣素、卣烷基、氰基、硝基、-C(0)NRa，Rb’及_NRa’Rb’，其中^，與妒，各獨立選自包括氫、Ci _ 9燒基及Ci _ 9垸羰基； R2為氫、烷基、C3_6環烷基、C3_6環烷基（η烷基、 Ci-6烷羰基、Ci — 6烷基磺醯基、芳基或芳烷基，其中該芳基或芳fe基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨亙選自C卜6烷基、_烷基、Cp6烷氧基及画素； R3為芳基或雜芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Cl_6烷基、c1-6烷氧基、Ci_6烷硫基、c^6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基、_素、_烷基、氰基、硝基及_ NRa”Rb”，其中Ra ”與Rb”各獨立選自包括氫、烷基及C卜9烷羰基； 89320 -13- 200418816 以與妒各獨立選自包括氫、Ci_9烷基、羥烷基、烷氧基、C^6烷基硫基烷基、羧基烷基、醯基、心^環一烷基、C3_6環烷基-Cy烷基、二_c3_6環烷基Cu烷基、 Q-6雜垸基、胺基烷基、胺基羰基烷基、氰基烷基、c58 雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳燒基、苯基烷基、二苯基烷基及被C3_6環烷基與苯基取代之C^3烷基，其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括C^6燒基、_燒基、c1-6燒氧基、胺基、燒胺基、二垸胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、烷基磺醯基、燒基磺醯氧基及由素，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代；或 Ra與Rb係和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基或雜芳基環，選自包括四氫吡咯、六氫吡啶、高六氫吡啶、四氫吡啶、1，2,3,4-四氫喹啉、l，2,3,4-四氫-異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、四氫吡唑、六氫吡畊、嗎福啉、二氫咪咬、吡咯、吡唑及咪唑，其中各該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括羥基、酮基 •、烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、胺基烷基、醯基、醯基胺基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基胺基、胺基績醯基、燒基續醯基胺基、胺基續醯基胺基及苯基，其中各該苯基係視情況被一或多個獨立選自Ci_6烷基、卣烷基、Ci_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及齒素之基團取代，且各該胺基係視情況被烷 -14- 89320 200418816 基單取代或二取代或被包含在四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基或六氫吡_基中； RC為氫、輕基、Ci - 6 氧基或”’Rb ； Rd與Re各獨立選自包括氫、Ci 9烷基、羥烷基、Ci 6烷氧纪基、Ci - 6嫁基硫基燒基、雜燒基、雜環基、雜環基烷基、C3_6環烷基、C3_6環烷基-(：：1_3烷基、二_c36環烷基-Ch烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基烷基、二苯基-Cy烷基及被^巧環烷基與苯基取代之4_3烷基，其中各該環烷基、苯基、芳基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括匸卜6烷基、齒烷基、Cl_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及函素；或 ^與!^係一起採用而形成二價基團，選自Cl 6亞烷基、Ci 6 雜亞烷基、c：3—6環亞烷基、C3_6環烷基-亞烷基、€3_6環燒基-Ch燒基-亞烷基、C3_6亞雜環基、C3 6雜環基_Ci_ 3亞燒基、CV6雜環基燒基-Ci_3亞燒基、芳基-Ch亞貌基、芳基七卜3烷基_亞烷基、雜芳基亞烷基及雜芳燒基-Ci — 3亞烷基，其中各該環烷基、芳基或雜芳基係 .視h況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自cle6 烷基、iS烷基、Ci_6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及ii素；或 Rd與Re係和彼等所連接之碳一起採用以形成環烷基或雜環基環； Ra’”與Rb’”各獨立選自包括氫、Ci_9烷基、羥烷基、Ci-6烷 89320 -15- 200418816 氧基、c^6院基硫基燒基、幾基燒基、酿基、^3_6環燒基、C3_6環烷基_Cl_3烷基、二_c3 6環烷基_CH烷基 ' C! — 6雜烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、氰基烷基、C5 _8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、苯基烷基、二苯基-c1-3烷基及被^乂環：燒基與苯基取代之C1_3烷基，其中各該環烷基、苯基：、方基或雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括（V6烷基、鹵烷基、Cl_6烷氧基、胺鲁基、燒胺基、二烷胺基、羥烷基、氰基、醯基胺基、基磺酸基、烷基磺醯氧基及自素，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代；或 Ra與Rb係和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環基或雜芳基環’選自包括四氫叶b p各、六氫峨淀、高六氫外匕啶、四氫吡啶、1，2,3,4-四氬喹啉、；ι，2,3,4-四氫異P奎琳、四氫墙淀、六氫嘧啶、四氫吡唑、六氫吡畊、嗎福啉、二氫咪唑、吡咯、吡唑及咪唑，其中各該環係視情籲況被一或多個取代基取代，取代基選自包括羥基、酉同基、燒基、髮基、fe氧基、燒氧燒基、胺基燒基、，醯基、醯基胺基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰 _ 基胺基、胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、胺基績酸基胺基及苯基’其中各该笨基係視情況被一或多個獨立選自（^_6烷基、ι|烷基、Q — 6烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及齒素之基團取代，且各該胺基係視情況被烷基單取代或二取代或被包含在四氫吡洛基、六氯叶匕 89320 -16- 200418816 口A基嗎福琳基或六氫峨呼基中；或個別異構物、異構物之外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受之鹽；其附帶條件是，若RU_CReRdRe，r241l或縣，以為5_ 或6-員雜芳族環，且 ①Re為氫，及Rd與Re之一為氫或烷基，則若在#與俨中之破原子數—起4零至i，貝㈣㈣中之另一㈣不為氮或烷基；或為氫，及Rd與^之一為氫或烷基，則^與^中之另個不為烷氧基、烷氧烷基、雜環基、雜環基烷基或雜燒基；或㈣Rc為聰”’妒”，，及Ra”，與Rb”，之一為氫或^ 燒基，則Ra，” 與Rb’”中之另一個不為氫或Cl_3烷基。根據申Μ專利範圍第1項之式I化合物，其中γ為_NRa ^ ，、_CRCRdRe、C02Ra 或-C(0)NRaRb。 &根據申請專利範圍第丨項之式〗化合物，其中R2為q 4烷基。 Μ I根據申請專利範圍第丨項之式j化合物，其中R3為芳基或 4万基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括Cl·6烷基、Ci-6烷氧基及_素。根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係選自 (2’4 一氯-本基>2-甲基-3-(1-丙基-丁-1-埽基丨峻鹽酸鹽， L甲基-3-(1-丙基_丁小烯基）·7-(2,♦三甲基_苯基）-2Η_啕唑鹽酸鹽， 89320 -17- 2〇〇418816 M3-甲氧基-1-甲氧基甲基_丙烯基）_7_(4_甲氧基_2_甲基·苯基）_ 2- 甲基-2H-吲峻鹽酸鹽， [7-(2,4-二氯-苯基）_2_甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺鹽酸鹽， [2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2H，唑-3-基]二丙基-胺鹽酸鹽， ^ (2-甲氧基-乙基>[2-甲基-7-(2,4,6-三T基-苯基）-2H-吲口坐-3-基]- : 丙基-胺鹽酸鹽，乙基-(2-甲氧基-乙基）-[2-甲基仏(2,4,6-三甲基-苯基）_2H_吲唑-〇 3- 基]-胺鹽酸鹽， %丙基甲基-[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）_2H-4丨唑-3-基]-丙基-胺三氟酷酸鹽，吱喃_2_基甲基-[2-甲基_7_(2,4,6_三甲基_苯基ΜΗ-吲峻-3-基]_ 丙基-胺三氟醋酸鹽， [2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）_2H-吲唑_3·基]-丙基^塞吩-2-基甲基-胺三氟-酷酸鹽，雙_(2_甲氧基-乙基）-[2-甲基_7-(2,4,6-三甲基-苯基pH-吲唑-3-。基]-胺鹽酸鹽， 2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）_2H-吲唑冰羧酸環丙基甲基一丙基-Si胺， · 環丙基甲基私甲基_7_(2,4,6·三曱基.笨基）_2H_射_3_基甲基 l·丙基-胺鹽酸鹽， [7-(6-甲氧基-2-曱基…比啶各基）_2_甲基_扭_吲唑各基]_二丙基· 胺三氟醋酸鹽， 7-(2,4-二氯-苯基）_2_甲基l坐领酸環丙基甲基-丙基-醯 89320 -18- 200418816 胺， 7-(2,4-二氯-苯基）-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸雙_(2-甲氧基_乙基）_ 醯胺三氟醋酸鹽， 7-(2,4-二氯-苯基）-2-甲基-2H-吲嗤-3-幾酸二乙基醯胺三氟醋酸鹽，一 [7-(2,4-二氯-苯基）_2_甲基-2H-p?卜坐-3-基]-嗎福淋基-甲_， · 7_(2,4_二氯-苯基）-2-乙基-2H-4丨唆-3-叛酸環丙基甲基_丙基-酿胺三氟醋酸鹽， 7-(2,4_二氯-苯基）-2-甲基-3-((Ε)-1-丙基 _丁 -1-晞基）_211_吲峻， ΓΗ4-甲氧基-2-甲基-苯基）-2·甲基-2H-吲唑_3_基]-二丙基-胺鹽酸鹽， (2-甲氧基-乙基）-[7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基）-2-甲基-2H-吲唑_3_ 基]-丙基-胺鹽酸鹽，環丙基甲基-(2-甲氧基-乙基H7-(4-甲氧基_2•甲基-苯基>2•甲基_2H-p?|峻-3-基]-胺鹽酸鹽， 7-(2,4-二甲氧基-苯基）-2-甲基-3-(1-丙基-丁 -1-缔基）-2H-吲唑鹽 Γ 酸鹽，環丙基甲基-[7-(2,4-二氯-苯基）_2·甲基_2Η·啕唑各基]_丙基·胺 .鹽酸鹽， . 環丙基甲基-[7-(2,4-二氯-苯基）冬甲基-2Η，唑各基甲基]_丙」基-胺三氟醋酸鹽， [7-(2,4-二甲氧基-苯基）-2-甲基吲唑各基二丙基_胺鹽酸鹽， 4_({[2-甲基_7-(2,4,6-三甲基_苯基）_2Η…丨唑各基]-丙基-胺基}_ 89320 -19- 200418816 甲基）-苯甲腈三氟醋酸鹽，苄基-[2-甲基-7_(2,4,6-三甲基-苯基）-2H-啕唑-3-基]-丙基_胺三氟-醋酸鹽， 7-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶各基）-2-甲基-3-((Ε)-1-丙基-丁小缔基 )-2H-口引口坐鹽酸鹽，二甲基-{4-甲基_5-[2-甲基_3-((EH-丙基-丁小缔基）-2H_吲唑孚基]比淀-2-基}-胺三氟1醋酸鹽， [2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基）-2Η-θ卜坐-3-基]-丙基-隹峻_2-基甲基I三氟醋酸鹽， (3,4-二甲氧基-爷基）-[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基）_2Η-吲唑冬基]-丙基-胺三氟醋酸鹽，及 7-(2,4_二氯_苯基）_2_甲基-3-嗎福琳-4-基甲基_2H-W唑。 λ〜種醫藥組合物，其包含治療上有效量之至少一種根據申明專利範圍第1項之式I或π化合物，或個別異構物、、/、構物之外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受之鹽’與至少一種藥學上可接受之載劑混合。 10·-種治療具有疾病狀態之病患之方法，該疾病狀態係經 ::CRF受體拮抗劑治療而被減輕，其包括對此種病患綠予治療上有效量之根據申請專利範圍第丨項之式1或11 :口物’或個別異構物、異構物之外消旋或非外消旋混 3物或其藥學上可接受之鹽。 U.t據申請專利範圍第10項之方法，其中疾病狀態係選自二括恐怖症、壓力相關之疾病、心情病症、進食病症、 1化焦慮病症、壓力所引致之胃腸機能障礙、神經變 89320 •20- 200418816 性疾病及神經精神病學病症。 12. —種根據申請專利範圍第1項之式I或II化合物於醫藥組合物製備上之用途，該醫藥組合物係用於治療經由以CRF 受體拮抗劑治療而被減輕之疾病狀態。 13. 本發明係如前述。 89320 -21 - 200418816 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

⑴

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