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MXPA05005794A - Derivados de indazol como antagonistas del factor de liberacion de corticotropina. - Google Patents

Derivados de indazol como antagonistas del factor de liberacion de corticotropina.

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Publication number
MXPA05005794A
MXPA05005794A MXPA05005794A MXPA05005794A MXPA05005794A MX PA05005794 A MXPA05005794 A MX PA05005794A MX PA05005794 A MXPA05005794 A MX PA05005794A MX PA05005794 A MXPA05005794 A MX PA05005794A MX PA05005794 A MXPA05005794 A MX PA05005794A
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MX
Mexico
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alkyl
group
cycloalkyl
phenyl
aryl
Prior art date
Application number
MXPA05005794A
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English (en)
Inventor
O'yang Counde
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos que son en general antagonistas de receptores del factor CRF-1 y que se representan por la formula I o II (ver formula I o II): en donde R3 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, R1 y R2 tienen el significado definido en la descripcion; o isomeros individuales, mezclas racemicas o no racemicas de isomeros o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. La invencion se refiere ademas a procesos para la preparacion de tales compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos y a metodos para su utilizacion como agentes terapeuticos.

Description

DERIVADOS DE INDAZOL COMO ANTAGONISTAS DEL FACTOR DE LIBERACION DE CORTICOTROPINA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a derivados de indazol de fórmula I y II con actividad CRF, y composiciones farmacéuticas asociadas y métodos de uso como agentes terapéuticos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor de liberación de corticotropina (CRF) u hormona (CRH) es una de las diversas neurohormonas sintetizadas por núcleos hipotalamicos específicos en el cerebro, que activa la transcripción del gen de pro-opiomelanocortina (POMC) , lo cual resulta en una liberación de la hormona adrenocorticotropica (ACTH) y la beta-endorfina de células pituitarias anteriores (Vale y colaboradores, Science 213, 1394-1397 (1981) ) . El papel fundamental del factor CRF consiste en preparar el organismo para dar una respuesta adecuada a las diversas causas de estrés, por ejemplo trauma físico, trastornos del sistema inmunológico e interacciones sociales . El factor CRF tiene además efectos SNC actuando en KEF: 164210 los centros superiores del cerebro, particularmente en las regiones corticales, en las que tiene lugar una amplia distribución de neuronas de CRF . Se cree que el factor CRF es un intermediario clave para la comunicación entre los sistemas inmunológico, nervioso central, endocrino y cardiovascular (Sapolsky y colaboradores, Science 238, 522-524 (1987)). En la técnica anterior se ha descrito el papel que desempeña el factor CRF en la integración de la respuesta del sistema inmunológico a causas fisiológicas, sicológicas e inmunológicas de estrés, ver por ejemplo J.E. Blalock, Physiological Reviews 69, 1 (1989) y J.E. Morley, Life Sci . 41, 527 (1987) Los antagonistas CRF son eficaces en el tratamiento de un amplio rango de enfermedades relacionadas con el estrés, trastornos del ánimo, tales como depresión, trastornos depresivos graves, episodios depresivos aislados, depresión recurrente, depresión infantil inducida por abuso, depresión puerperal, distemia, trastorno bipolar y ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; trastornos alimenticios, tales como obesidad, anorexia y bulimia nerviosa; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de pánico; fobias; trastornos obsesivo-compulsivos; trastorno de estrés postraumático; sensación de dolor, por ejemplo fibromialgia; jaqueca; disfunción gastrointestinal inducida por estrés, por ejemplo síndrome del intestino irritable (IBS) , hipersensibilidad o espasmos de colon; estrés hemorrágico; úlceras; episodios sicóticos inducidos por estrés; trastornos inflamatorios, por ejemplo artritis reumatoide y osteoartritis; asma; psoriasis; alergias; nacimiento prematuro; hipertensión; fallo cardíaco congestivo; trastornos de sueño; enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; trauma craneano o de columna vertebral; lesión neuronal isquémica; lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; apoplejía; enanismo sicosocial; adiciones y dependencias de sustancias químicas; síndrome de abstinencia de drogas y alcohol; inmunodisfunciones inducidas por estrés; inmunosupresión e infecciones inducidas por estrés ,-enfermedades cardiovasculares o cardíacas afines; problemas de fertilidad y/o infecciones con el virus de la inmunodeficiencia humana. Por consiguiente, los datos clínicos sugieren que los antagonistas receptores del CRF pueden constituir nuevos fármacos antidepresivos y/o ansiolíticos que pueden ser útiles para tratar trastornos neuropsi uiátrieos manifestados mediante una hipersecrecion del CRF. En vista de lo anterior, se desean antagonistas eficaces y específicos del factor CRF que puedan utilizarse como agentes terapéuticos potencialmente valiosos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas . Por lo tanto, es deseable desarrollar nuevos antagonistas CRF. En el documento WO 02/16348 se describen derivados de indazol que son inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular. En el documento WO 01/58869 se describen derivados de indazol que son moduladores receptores de canabinoides . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos que comprenden la fórmula I en donde: R1 es -NRRb, -CRcRdRe, C02Ra O -C (O) NRRb; o R1 es hidrógeno, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci_6, al uilsulfonilo Ci-6, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -C(0)NRa'Rb' y -NRaRb' , en donde Ra' y Rb' cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_g y alquilcarbonilo Cl-9; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-.6-alqu.ilo C1-3, alquilcarbonilo C1-6, alguilsulfonilo Ci_6, arilo o arilalquilo, en donde el arilo o arilalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci-6 Y halógeno; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo QL_6, aminosulfonilo , monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa Rb, en donde Ra y Rb son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-g y alquilcarbonilo Ci-9; Ra y Rb (i) con independencia entre sí se eligen en cada caso del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci_6, alquiltioalquilo · Ci_6, carboxialquilo, acilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, dicicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, heteroalquilo Ci_6, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, cianoalquilo, heterociclilo C5-8, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenilalquilo y alquilo C1-3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialguilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alguilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; o (ii) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado del grupo formado por pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidro irimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, en donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, en donde cada uno de los grupos fenilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, haloalquilo, alcoxi Ci-6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno y cada uno de los grupos amino es opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo, o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o pxperazinilo; Rc es hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci_6, o -NRa' "Rb" ' ; R& y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci-6, alquiltioalquilo Ci_6, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-a.lquilo C1-3, dicicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenil-alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi C1-6, a ino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o Rc y Rd se toman juntos para formar un grupo di alente seleccionado de alguilidenilo Ci-6, heteroalquilidenilo Ci_6., cicloalquilidenilo C3-s, cicloalquil-alquilidenilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquil-alquilidenilo Ci_3, heterociclilidenilo C3_6, heterociclilo C3_6-alquilidenilo C1-3, heterociclilalquilo C3_6-alquilidenilo Ci_3, aril-alquilidenilo C1-3, ari -alquil Ci-3-alquilidenilo, heteroarilo-alquilidenilo C1-3 Y heteroarilalquilo-alquilidenilo C1-3, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o Ra ? e junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo; Ra"' y R "' (i) se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9, hidroxialquilo, alcoxialquilo is, alquiltioalquilo Ci-6, carboxialquilo, acilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, dicicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, heteroalquilo C1-6, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, cianoalquilo, heterociclilo C5-8, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenil-alquilo QL-3 y alquilo C1-3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo Ci- , haloalquilo, alcoxi Ci-e, amino, alquilamino, dial uilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo,- o (ii) tomado junto con el nitrógeno al que están unido forman un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado entre el grupo formado por pirrolidina, piperidina, homopiperidina , tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3, -tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, en donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo , alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, en donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Ci_6 , haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, al uilamino, dialquilamino y halógeno y cada uno de estos grupos amino están opcionalmente monosusti uidos o disustituidos por alquilo o están contenidos en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o, un compuesto de fórmula II en donde: R1 es - RaRb, -CRcRdRe, C02Ra; o R1 es hidrógeno, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, alquilsulfonilo Cxs, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -C (O) NR Rb' , y -NRa Rb' , en donde Ra' y R' se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9 y alquilcarbonilo Ci_g; y R2, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Ra"' y Rb"' son como se definieron anteriormente; con la condición que si R1 es -CR°RdRe, R2 es hidrógeno o alquilo, R3 es un anillo heteroaromático de 5- ó 6- miembros, e (i) Rc es hidrógeno y uno de Rd y Re es hidrógeno o alquilo, entonces el otro de Rd y Re es distinto de hidrógeno o alquilo si el número de átomos de carbono de Rd y Re suman de cero a tres; o, (ii) Rc es hidrógeno y uno de Ra y Re es hidrógeno o alquilo, entonces el otro de Rd y Re es distinto de alcoxi, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo; o, (iii) Rc es NR"'Rb" y uno de Ra"' y Rb"' es hidrógeno o alquilo C1-3, entonces el otro de Ra"' y Rb" es distinto de hidrógeno o alquilo C1-3. Una modalidad es un compuesto de fórmula I en donde R1, R2, R3 son como se definieron anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula II e donde R1, R2, R3 como se definieron anteriormente . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sustituido cuyos sustituyentes se eligen cada uno independientemente entre alquilo Ci-6/ alcoxi Cx-e, alquiltio Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, aminosulfonilo, monoalquilo-aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalguilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_ 9 y alquilcarbonilo Ci_9 y R1 y R2 son como se definieron anteriormente . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo 2 , 4-disustituido o 2,4,6-trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci-6, alquilsulfonilo Ci_6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalguilo, ciano, nitro y -HRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-g y alquilcarbonilo C1-9 y R1 y R2 son como se definieron anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo 2 , -disustituido o 2,4,6-trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi Qi-6, al uiltio Ci_6, halógeno, haloalquilo, ciano, alquilamino, dialquilamino y nitro y R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es hidrógeno, alquilo Ci-ß o alquilcarbonilo xs y R3 es un fenilo 2 , 4-disustituido o 2,4,6-trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci-6, halógeno, haloalquilo, ciano, alquilamino, dialquilamino y nitro y R1 son como se definieron anteriormente . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe; Rc es hidroxi; R3 es fenilo di- o tri-sustituido cuyos sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo ¾_6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-g y alquilcarbonilo Ci-9 y R2, Rd y Re son como se definieron anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe; Rc es hidroxi y Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9, alcoxialquilo Ci_6, cicloalguilo C3.6, cicloalquilo C3_6-alquilo C1-3, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_S haloalquilo, alcoxi Ci_s y halógeno; R3 es un fenilo di- o tri-sustituido cuyos sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo CA-6, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo C1-6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NR"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_ 9 y alquilcarbonilo C1-9 y R2 es como se definió anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRa; Rc es hidroxi y Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_g, alcoxialquilo C1-6, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo, alcoxi Ci-e y halógeno; R3 es un fenilo di- o tri-sustituido cuyos sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo QL-6, alcoxi C1-6, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo Ci_6, aminosulfonilo, monoalguilaminosulfonilo, dialguilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_g y al uilcarbonilo C1-9; y R2 es como se definió anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe; Rc es hidroxi y Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-9, alcoxialquilo C1-6, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci_6 y halógeno; R2 es alquilo ¾-6 y R3 es. un fenilo 2 , -disustituido o 2 , 4 , 6-trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6/ halógeno, haloalquilo, ciano y -NRa "Rb" , donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C3.-9. En otra modalidad se proporciona un compuesto de la formula I en donde R1 es -CRcRdRe; Rc es« hidroxi y Rd y Re juntos forman un grupo cicloalquilo o heterociclilo; R2 es alquilo C1-6; y R3 es un fenilo 2 , 4-disustituido ó 2,4,6-trisustituido, y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, alcoxi Ci_6, halógeno, haloalquilo, ciano y -NRa"Rb", donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-9 . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CR°RdRe; R° es seleccionado de un grupo formado por alquilo Ci_9j alcoxialquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6 , cicloalquilo C3_6-alquilo C1-3 , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido por uno a varios sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo C1-6 / haloalquilo, alcoxi C1-6 , y halógeno; Rc y Rd juntos forman un grupo divalente seleccionado de alquilidenilo Ci-6 heteroalquilidenilo Ci-6, cicloalquilidenilo C3_6 ; cicloalquilo-alquilidenilo C3-6 , cicloalquilo C3-e-alquilo-alquilidenilo C1-.3 , heterociclilidenilo C3-6 , heterociclilo C3_6-alquilidenilo C1-3 , heterociclilalquilo C3_6-alquilidenilo C1-3 , arilo-alquilidenilo Ci-3 , arilo-alquilo Ci_3-alqu.ilidenilo, heteroarilo-alquilidenilo C1-3 , y heteroarilalquilo-alquilidenilo Ci_3/ donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 , haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino, y halógeno; R3 es fenilo di- o tri-sustituido con sustituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo Ca_6, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci_e, alquilsulfonilo Ci_ 6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno haloalquilo, ciano, nitro, y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" son cada uno seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_ 9, y al uilcarbonilo Ci_9, y R1 es como se definió anteriormente . En otra modalidad se proporciona aun compuesto de fórmula I, en donde R1 es -CRcRaRe, Re es seleccionado del grupo formado por alquilo Ci_9, alcoxialquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo formado por alquilo Ci-e, haloalquilo, alcoxi C1-6, y halógeno; Re y Rd juntos forman un grupo divalente seleccionado de alquilidenilo C1-6, cicloalquilo C3-6-alquilidenilo, arilo-alquilidenilo Ci_3, y heteroarilo-alquilidenilo C1-3, en donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci-ß, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dial uilamino, y halógeno; R3 es fenol di-o tri-sustituido con sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo Ci_6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialguilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, y -NRa" b", en donde Ra" y R" son cada uno seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-.9, alquilcarbonilo. C1-9, y R2 es como se definió anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I donde R1 es -CRcRdRe; Re es seleccionado del grupo formado por alquilo Ci_9, alcoxial uilo C1-6, y heteroarilo, donde el heteroarilo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi C1-6, y halógeno; Rc y Ra juntos forman un grupo divalente seleccionado del alquilidenilo Ci_6, cicloalquilo C3-6-alquilidenilo, arilo-al uilidenilo Ci_3, y heteroarilo-alquilidenilo C1-3, en donde cada uno de los grupos de arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes . independientemente seleccionados de alquilo Ci_s, haloalquilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino, dialguilamino, y halógeno; R3 es fenilo di- o tri-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo Ci_6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, ~NRa"Rh" , en donde Ra" y Rb" son cada uno independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9, y alquilcarbonilo C1-9, y R2 es como se definió anteriormente . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I, donde R1 es CRcRdRe; Rc es hidrógeno; y R2, R3, Rd y Re son como se definieron anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R1 es CRcRdRe; Rc es hidrógeno; Rd y Re son cada uno independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo Ci_9, alcoxialquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-.6-algu.ilo C1-3, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, donde los grupos arilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, y halógeno y R2, R3, son como se definieron anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I, donde R1 es CRcRdRe; Rc es hidrógeno; Rd y Re son seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C1-9, alcoxialquilo Ca_6/ arilo, y heteroarilo, donde los grupos arilo o heteroarilo, son opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi C1-6, y halógeno; y R2 es alquilo Ci-s; y R3 es un fenilo 2,4-disustituido o 2,4,6- trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_5, alcoxi Ci_6, halógeno, haloalquilo, ciano y -NRa"Rb", en donde Ra" y R" se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo QL-9. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R1 es - RaRb; -C(0)NRaRb; o -CRcRdRe, en donde Rc es - Ra"Rb" ; Rd y Re son cada uno independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno y alquilo C g y R2, R3, Ra, Rb, Ra"', y Rb"' son como se definieron anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I, donde R1 es -M¾b, -C(0)NRRb, o —CR°RdRe, donde Rc es -NRa" 'Rb" ' ; Rd y Re son cada uno independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci_g; R, Rb, Ra" , y R" son cada uno independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo Cx-g, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci_3, heterociclilalquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo, donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo, alcoxi Ci-6 amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi , y halógeno; y cada uno de los grupos de amino es opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo; y, R2 y R3 son como se definieron anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -NRR ; -C (0) NRRb; o -CRcRdRe, en donde Rc es -MRa"Rb" ; Rd y Re son cada uno independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-9,. Ra y Rb o, Ra"' y Rb"' junto con el átomo de nitrógeno ai que están unidos forman un anillo heterociclilo seleccionado entre el grupo formado por la pirrolidina, piperidina, homopiper dina, tetrahidropiridina, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina y imidazolina, en donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo y aminocarbonilamino y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o piperazinilo; y R2 y R3 son como se definieron anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es - RaR ; Ra se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9 y alcoxialquilo Ci-6; y Rb se elige entre el grupo formado por alquilo C1-9, hidroxialquilo, cicloalquilo C3-.6-alqu.ilo C^, alcoxialquilo Ci_6, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo QL-6/ haloalquilo, alcoxi is, amino, alquilamino, dialguilamino , hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; R3 es un fenilo di- o tri-sustituido cuyos sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi Ci-s, alquiltio Ci-6 alquilsulfonilo, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde R" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-9 y alquilcarbonilo Ci-g; y R2 es como se definió anteriormente . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -MaR ; Ra se elige, entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-9 y alcoxialquilo Ci-ß; y Rb se elige entre el grupo formado por alquilo C1-9, cicloalquilo C3_6-alquilo C1-3, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci-s, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi x-e, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo,-R2 es alquilo Ci-6 y R3 es un fenilo 2 , 4-disustituido o 2 , 4 , 6-trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, halógeno, haloalquilo, ciano y --\TRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci_9 . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe; Rc es -NRa"'Rb'" ; Ra y Re son cada uno seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci_9; Ra"' se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_g y alcoxialquilo Ci_6; R" se elige entre el grupo formado por alquilo Ci_g cicloalquil C3_6-alquilo Ci-3 , hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci_6, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo <¾-6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y halógeno, y cada uno de .los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; R3 es un fenilo di- o tri-sustituido cuyos sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ca_6/ alcoxi Ca_6, alquiltio Cis, alquilsulfonilo Ci-6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9, alquilcarbonilo Ci_9 y R2 es como se definió anteriormente . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcR¾e; Rc es -NRa" 'Rb" ' ; Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci_9; Ra"' se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9 y alcoxialquilo C!_6; Rb"' se elige entre el grupo formado por alquilo C1-9 cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci_6, heterociclilalquilo, arxlalquilo y heteroarxlalquilo, en donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo , alquilsulfoniloxi y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; R2 es alquilo Ci-ß; y R3 es un fenilo 2 , -disustituido o 2,4,6-trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, halógeno, haloalquilo, ciano y -NRa"Rb", en donde R" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci-g . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes que se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci-6, alquilsulfonilo Ci-e, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -MRa'R ', en donde Ra' y Rb' se eligen con independencia entre sí entre hidrógeno, alquilo QL-9 y alquilcarbonilo Ci_9; R3 es un fenilo di- o tri-sustituido cuyos sustituyentes se eligen, cada uno independientemente del grupo formado por alquilo ??-ß, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo Ci_6, aminosulfonilo, monoalquila inosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", . en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_g y alquilcarbonilo C1-9; y R2 es como se definió anteriormente . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es arilo o heteroarilo y el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halógeno, haloalquilo, ciano y en donde Ra' y Rb' se eligen con independencia entre si entre hidrógeno, alquilo Ci_9 y alquilcarbonilo, Ci_9; R3 es un fenilo di- o tri-sustituido cuyos sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, alquilsulfonilo Ci_6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y R" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9 y alquilcarbonilo Ci_9; y R2 es como se definió anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci_5, alquilsulfonilo Ci-6, aminosulfonilo , monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_ g y alquilcarbonilo Ci-g; y R1 y R2 son como se definieron anteriormente . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I donde R3 es piridin-3-il, 2 , -disustituido, 2,6-disustituido, o 2 , 4 , 6-trisustituido, los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, alcoxi Cx-e, alquiltio <¾-6, alquilsulfonilo Ci_6, aminosulfonilo , monoalquilaminosulfonilo , dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9 y alquilcarbonilo C1-9; y R1 y R2 son como se definieron anteriormente . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piridin-3-il 2 , 4-disustituido, 2,6-disustituido o 2, 4, 6-trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo, alquilamino y dialquilamino; y R1 y R2 son como se definieron anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I donde R3 es un piridin-3-il 2,4- disustituido, 2,6-disustituido o 2, , 6-trisustituido y' los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo <¾-6, alcoxi Ci-6, halógeno, haloalquilo, alquilamino y dialquilamino; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6 alquilcarbonilo Ci-6," y R1 es como se definió anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe; Rc es hidroxi; R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, aminosulfonilo , monoalquilaminosulfonilo , dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C3.-9 y alquilcarbonilo Ci-9; y R2, Rd y Re son como se definieron anteriormente . En otra modalidad se proporciona un compuesto 5 de fórmula I en le que R' es -CRcRdRe; Rc es hidroxi; Ra y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo <¾_9, alcoxialquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6, cicloalquilo C3-6, alquilo Ci_3, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente, del grupo formado alquilo Ci-ß, haloalquilo, alcoxi Ci-6Y halógeno; R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci_¾, alquilsulfonilo Ci_6, aminosulfonilo , monoalquilaminosulfonilo , dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-9, y alquilcarbonilo Ci_9; y R2 es como se definió anteriormente . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe; Rc es hidroxi; Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_9, alcoxialquilo Cis, arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo, alcoxi Ci_6 y halógeno; R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-ß, alcoxi Ci_6, al uiltio Ca-6, alquilsulfonilo ¾_6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9 y alquilcarbonilo C1-9; y R2 como se definió anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe; Rc es hidroxi; Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-g, alcoxialquilo Ci_6, arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo ¾.6/ haloalquilo, alcoxi Ci-6 y halógeno; R2 es alquilo C1-6; y R3 es un piridin-3-il 2 , 4-disustituido, 2 , 6-disustituido o 2,4,6-trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-e, alcoxi Ci-6, halógeno, haloalquilo y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci-g. En otra modalidad se proporcione un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe; Rc es hidroxi; en donde Rd y Re juntos forman un grupo cicloal uilo o heterociclilo; R3 es un piridinilo di- o trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-g y alquilcarbonilo Ci-g; y R2 es como se definió anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe; Re se elige entre el grupo formado por alquilo Ci_9, alcoxialquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6, cicloalquilo C3_6-alqailo C1-3, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi Ci_6 y halógeno; Re y Rd juntos forman un grupo divalente seleccionado de alquilidenilo Ci-6 , heteroalquilidenilo Ci_6, cicloalquilidenilo C3-6 cicloalquilo C3_6-alquilidenilo, cicloalquilo C3 -6-alquilo Ci-3-alquilidenilo, heterociclilidenilo C3_6í heterociclilo C3-6-alguilidenilo C1-3 , heterociclilalquilo C3_6-alquilidenilo Ca-3 , arilo-al uilidenilo Ci-3 , aril-alquil-alquilidenilo Cx-3i heteroarilo-alquilidenilo C1-3 , y heteroarilalquilo-alquilidenilo C1-3 , donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6 , haloalquilo, alcoxi Ca_6 , amino, alquilamino, dialguilamino y halógeno; R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C\s, alcoxi C1-6 , alquiltio C1-6 , al uilsulfonilo C1-6 , aminosulfonilo , monoalquilaminosulfonilo , dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_ 9 , y -alquilcarbonilo C1-9 ; y R2 es como se definió anteriormente . En otra modalidad se proporcione un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe; Re se elige del grupo formado por alquilo C1-.9 , alcoxialquilo Ci_e, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi QL-6, y halógeno; e y Ra juntos forman un grupo di alente seleccionado entre alquilidenilo C1-6, cicloalquilo C3_6~aloiilidenilo, heterociclilidenilo C3_6, arilo-alguilidenilo C1-3, y heteroarilo-alquilidenilo Ci_3, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi Ci-6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, y - Ra"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo QL_9, y alquilcarbonilo C1-9; y R2 es como se definió anteriormente . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe; Re se elige del grupo formado por alquilo C1-9, alcoxialquilo Ci_6, y heteroarilo, donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi Ci-6y halógeno; y Rc y Rd juntos forman un grupo di alente seleccionado entre alquilidenilo Ci_6, cicloalquilo C3-6-alquilidenilo , heterociclilo C3-6-alquilidenilo Ci_3, arilo-alquilidenilo CX-3 y heteroarilo-alquilidenilo Ci-3, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, alquilamino y dialquilamino; R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi C1-6/ alquiltio C1-6, alquilsulfonilo Ci_6, aminosulfonilo , monoalquilaxainosulfonilo , dial uilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -WRa"Rb", en donde R" y Rb" se eligen independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9 y alquilcarbonilo Ci_ 9 ; y R2 es como se definió anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R1 es -CRcRdRe; R° es hidrógeno; R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio ¾-6, alquilsulfonilo Ci_6, aminosulfonilo, monoalguilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_ 9 y alquilcarbonilo Ci_9; y R2, Rd y Re son como se definieron anteriormente . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R1 es -CRcRdRe; Rc es hidrógeno; Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_9, alcoxialquilo ¾.6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alc[uilo C1-3, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilal uilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi C1-6, y halógeno; R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6 alquilsulfonilo Ci_6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra° y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9, y alquilcarbonilo Ci_9; y R2 es como se definió anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe; Rc es hidrógeno; Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-9, alcoxialquilo C1-6 arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, y halógeno; R2 es alquilo Ci_6; y R3 es un piridin-3-il 2 , 4-disustituido, 2 , 6-disustituido ó 2,4,6-trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, alcoxi Ci_6, halógeno, haloalquilo y -NRa"Rb" , en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci_9. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en "donde R1 es - RRb; -C (O) RaR; o -CRcRdRe, donde Rc es -NRa"Rb"' ; Rd y Re se. eligen.- cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci_g; R3 es un piridinilo di- o tri-sustituído y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo Ci-6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y - R "Rb" , en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9 y alquilcarbonilo Ci_9; y R2, Ra Rb, R"' y Rb"' son como se definieron anteriormente.
En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -NRaRb; -C (O) RaRb; o -CR°RdRe, donde Rc es -NRa"'Rb"'; Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-9; R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo Ci_6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde R" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-9, y alquilcarbonilo Ci_9; Ra, R, R"' y Rb"' se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci_3, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; y R2 es como se definió anteriormente . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -NRaRb; -C(0)NRaRb; o -CR¾dRe donde Rc es -NRa"Rb" ; Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci_9; R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo Ci_6, aminosulfonilo , monoalquilaminosulfonilo, dial uilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y - Ra"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9 y alquilcarbonilo Ci-g; Ra y R o Ra" y Rb"' junto con el átomo de nitrógeno el que están unidos forman un anillo heterociclilo seleccionado entre el grupo formado por pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, te rahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina y imidazolina, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo y aminocarbonilamino y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; y R2 es como se definió anteriormente.
En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -NRaRb; Ra se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_g, y alcoxialquilo Ci-6; Rb se elige entre el grupo formado por alquilo C1-9, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, hidroxialquilo, alcoxialquilo C1-6/ heterociclilalquilo, arilalguilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por el alquilo C1-6/ haloalquilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo , alquilsulfoniloxi y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alquiltro C1-6, alquilsulfonilo C1-6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Gi_ 9 y alquilcarbonilo C1-9; y R2 es como se definió anteriormente. En una modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -NRRb; Ra se elige del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9 y alcoxialquilo Ca_6; R se elige entre el grupo formado por alquilo Ci_9, cicloalquilo C3_6-alquilo C1-3, hidroxialquilo, alcoxialquilo C3.-6, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alguilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo , alquilsulfoniloxi y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; R2 es alquilo Ci_6; y R3 es un piridin-3-il 2 , -disustituido, 2 , 6-disustituido o 2 , 4 , 6-trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi <¾._6, halógeno, haloalquilo y -NRa"Rb" , en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci_g. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe; Rc es Ma"R"; Ra y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-9; Ra" se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9, y alcoxialquilo Ci-ß; Rb"' se elige entre el grupo formado por alquilo C1-.9, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, hidroxialquilo, alcoxialquilo C1-6, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci_6/ amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo Ci_6, aminosulfonilo , monoal uilaminosulfonilo , dialguilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa "R33" , en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9, y alquilcarbonilo Ci_g; y R2 es como se definió anteriormente . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I donde R1 es -CRcRdRe; Rc es NRa"Rb"; Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci_g Ra"' se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-g y alcoxialquilo Ci-6; Rb" se elige entre el grupo formado por alquilo C1-9, cicloalquilo Ci-3-alquilo C1-3, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci-6/ heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino, dialguilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alguilsulfoniloxi y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; R2 es alquilo Ci-6; y R3 es un piridin-3-ilo 2 , 4-disustituido, 2 , 6-disustituido o 2,4,6-trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halógeno, haloalquilo y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci_9. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci_6, alguilsulfonilo Ci-6, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y donde Ra' y R ' , se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-9 y alquilcarbonilo Ci-9; R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo X-6, alcoxi Cx-e, alquiltio Ci_s, alquilsulfonilo Ci- , aminosulfonilo , monoalquilaminosulfonilo , dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-9 y alquilcarbonilo C1-9; y R2 es como se definió anteriormente. En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo 0?_6, alcoxi Ci-e, halógeno, aloalquilo, ciano y -NRaRb' , donde Ra' y Rb' se elige cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo L-9 Y alquilcarbonilo Ci_9; R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo ??.? , alcoxi Ci_6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo Ci-6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NR"Rb", en donde Ra° y R" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9, y alquilcarbonilo Ci_9; y, R2 son como se definieron anteriormente. En otra modalidad se proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I mezclado con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad se proporciona un método para tratar un sujeto que padece un estado patológico que se alivie mediante el tratamiento con un antagonista receptor de CRF, que consiste en administrar a el sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, de isómeros individuales, de mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o de sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos . En otra modalidad se proporciona un método de tratamiento de un sujeto que padece un estado patológico que se alivie mediante el tratamiento con un antagonista receptor de CRF, donde el estado patológico se elige entre el grupo formado por fobias, enfermedades relacionadas con estrés, trastornos de ánimo, trastornos alimenticios, trastorno de ansiedad generalizada, disfunciones gastrointestinales inducidas por estrés, enfermedades neurodegenerativas y trastornos neurosiquiátricos , que consiste en administrar a el sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, isómeros individuales, mezclas racémicas -o no racémicas de isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En otra modalidad se proporciona un compuesto de fórmula II en donde R1 es -NRRb, -CRcR¾e, C02Ra; o, R1 es hidrógeno, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo, donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci-6, alquilsulfonilo Ci_6, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -C (0)NRa'Rb' , y NRaRb' , donde Ra' y R' se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-3 y alquilcárbonilo Ci_9; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci_3, alquilcárbonilo Ci-s, alquilsulfonilo Ci_6, arilo o arilalquilo, donde el arilo o arilalquilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo, alcoxi Ci-6 y halógeno; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci_6 alquilsulfonilo Ci-6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y - Ra"R", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_ 9, y alquilc rbonilo Ci_g; R y Rb se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci-6, alquiltioalquilo Ci-6, carboxialquilo, acilo, cicloalguilo C3_6/ cicloalquilo C3-.6-alqu.ilo Ci_3, di-cicloalquil C3-6alquilo C1-3, heteroalquilo C1-6, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, cianoalquilo, heterociclilo C5-3, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenilalquilo. y .alquilo C1-3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3_6 y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Cx-ß, haloalquilo, alcoxi C1-6, amino, al uilamino, dialqu lamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituído o disustituido por alquilo; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que es.tán unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado entre el grupo formado por pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, ..pirazol -y imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, aloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; Rc es hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci_6 o -NRa"'Rb"; Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9 hidroxialquilo, alcoxi Ci-6 alquilo, alquiltioalquilo C1-6/ heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo C3-S, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, di-cicloalquil C3-6-a.lqu.ilo <¾_3, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilal uilo, fenilalquilo, difenil-alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3_6 y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o Rc y Rd juntos forman un grupo divalente seleccionado de alquilidenilo Ci-ß, heteroalquilidenilo Ci_6, cicloalquilidenilo C3_6/ cicloalquilo C3-6-alquilidenilo, cicloalquilo C3_6-alquilalquilidenilo QL-3, heterociclilidenilo C3-6 heterociclilo C3_6-alguilidenilo Ci-3, heterociclilalquilo C3-6-alquilidenilo C1-3, aril-alquilidenilo Ci_3, aril-alquil Ci-3-alquilidenilo, heteroarilo-alquilidenilo C1-3 y heteroarilo-alquilalquilidenilo Ci_3, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o Rd y Re junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo; Ra" y R " se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci-s, alquiltioalquilo Ci_6, carboxialquilo, acilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3_6-alquilo Ci_3, dicicloalquilo C3_6-alquilo C1-3, heteroalquilo Ci_6 aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, cianoalquilo, heterociclilo C5-8, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroari-lo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenil-alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3_6 y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C^, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino, idroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; o Ra"' y Rb"' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado entre el grupo formado por la pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilal uilo, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Cs, haloalquilo, alcoxi Ci-6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; o, isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que si R1 es -CRcRdRe, R2 es hidrógeno o alquilo, R3 es un anillo heteroarilo de 5- ó 6- miembros, e (i) R° es hidrógeno y uno de Rd y Re es hidrógeno o alquilo, entonces el otro de Rd y Re es distinto de hidrógeno o alquilo si el número de átomos de carbono de Ra y Re sumados son de cero a tres; o, (ii) R es hidrógeno y uno de Ra y Re es hidrógeno o alquilo, entonces el otro de Rd y Re es distinto de alcoxi, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo; o, (iü) Rc es NRa"Rb" y uno de Ra"' y Rb"' es hidrógeno o alquilo Ci_3, entonces el otro de Ra" y Rb"' es distinto de hidrógeno o alquilo ¾_3. En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 está opcionalmente sustituido por fenilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sustituido . En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo 2 , 4-disustituido o 2,4,6-trisustituido . En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo 2 , 4-disustituido o 2 , 4, 6-trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Cis, alcoxi Ci-e, alquiltio Ci-6; halógeno, haloalquilo, ciano, al uilamino, dialquilamino y nitro. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo 2 , -disustituido o 2, 4, 6-trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo QL_6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, halógeno, haloalquilo, ciano, alquilamino, dialquilamino y nitro y R2 es hidrógeno, alquilo C±-e o alquilcarbonilo Ci_6. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sustituido y R1 es -CR°RdRe y Rc es hidroxi. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sustituido y R1 es -CRcRdRe donde Rc es hidroxi y Ra y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-9, alcoxialquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3_6-alquilo C1-3, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci_6 y halógeno . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sustituido y R1 es -CRcRdRe donde Rc es hidroxi y Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_9, alcoxialquilo Ci_e, arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-e, haloalquilo, alcoxi Ci_6 y halógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe donde Rc es hidroxi Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-9, alcoxialquilo Ci_6, arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo Cx-6, haloalquilo, alcoxi d-e y halógeno, R2 es alquilo Ci_6; y R3 es un fenilo 2 , -disustituido o 2, , 6-trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, alcoxi Ci-e, halógeno, haloalquilo, ciano y -NRa'Rb" , en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sustituido y R1 es -CRcRdRe donde Rc es hidroxi y Rd y Re juntos forman un grupo cicloalguilo o heterociclilo . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sust tuido y R1 es -CRcRaRe donde Rc se elige entre el grupo formado por alquilo C1-.9, alcoxi ??-ß, alquilo, cicloalguilo C3-6, cicloalquilalquilo C1-3, arilo, arilalguilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Cis, haloalquilo, alcoxi Ci_6 y halógeno; y Rc y Rd juntos forman un grupo divalente seleccionado entre alguilidenilo Ci_6, heteroalquilidenilo C1-6, cicloalquilidenilo C3-6, cicloalquilo C3-.6-alquilidenilo, cicloalquilo C3-6~alquilo Ci-3-alquilidenilo, heterociclilidenilo C3-6, heterociclilalquilidenilo C1-3, heterociclilalquilo C3_6-alquilidenilo Ci_3, arilo-alquilidenilo Ci_3, arilo-alquilalquilidenilo Ci_3, heteroarilo-alquilidenilo C1-3 y heteroarilalquilo-alquilidenilo C1-3, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sustituido . y R1 es -CR°RdRe donde Rc se elige entre el grupo formado por alquilo Ci_9 alcoxialquilo Ci_6, cicloalquilo C3_s, cicloalquil C3_6-alquilo C1-.3 , arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_s, haloalquilo, alcoxi Ci_sy halógeno; y R° y Rd juntos forman un grupo divalente seleccionado entre alquilidenilo C1-6 , cicloalquilo C3-6-alquilidenilo, aril-alquilidenilo Ci_3 y heteroarilo-alquilidenilo Ci_3, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sustituido y R1 es -CRcRdRe donde Re se elige entre el grupo formado por alquilo C1-9 , alcoxialquilo Ci_6 y heteroarilo, donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Cis Y halógeno; y Rc y Rd juntos forman un grupo divalente seleccionado entre alquilidenilo C1-6 , cicloalquilo C3-6-alquilidenilo , heterociclilo C3_6-alquilidenilo C1-3 , arilo-alquilidenilo Ci_3 y heteroarilo-alquilidenilo C1-3 , donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6 , alcoxi Ci-6, amino, alquilamino y dialquilamino . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sustituido y R1 es -CRcRaRe donde Re es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sustituido y R1 es -CRcRdRe donde R° es hidrógeno y Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_g alcoxialquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-5-alquilo C1-3, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalguilo, en donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi C1-6 y halógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe donde Rc es hidrógeno y Rd y Re se eligen independientemente del grupo formado por alquilo C1-9, alcoxialquilo Ci_6, arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6 haloalquilo, alcoxi C1-6 y halógeno; R2 es alquilo Ci_6; y R3 es un fenilo 2 , -disustituido o 2,4,6-trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C3.-6, alcoxi Ci-6, halógeno, haloalquilo, ciano y - Ra"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-9. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sustituido y R1 es -NRaRb; -C (O) NRaRb; o -CRcRdRe, en donde Rc es -NRa"'Rb" y Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-9. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sustituido y R1 es -NRaRb; C(0)NRRb; o -CRcRdRe, donde Rc es -jjRa"' _b"' y Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci_9, donde Ra, Rb, Ra"' y Rb"' se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci-e, cicloalquilo C3-6-alguilo Ci_3, heterociclilalquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalguilo opcionalmente sustituido . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sustituido y R1 es - RaR ; -C (0)NRaRb; o -CRcRdRe, donde Rc es -NRa" 'Rb" ' y Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo QL-9, donde Ra y Rb o Ra y Rb"' junto con el nitrógeno al que están unidos forma un anillo heterociclilo seleccionado entre el grupo formado por la pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina e imidazolina, donde cada uno de los anillos está opcionalme te sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo , aminocarbonilalquilo y aminocarbonilamino y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfo-linilo o piperazinilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sustituido y R1 es -NRaRb donde Ra se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9 y alcoxialquilo Ci_6; y Rb se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6-alquilo Ci-3, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde Rx es -WRaRb donde R se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9 y alcoxialquilo Ci_6; y Rb se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci-ß, cicloalquilo C3_6-alc[uilo C1-3, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido; R2 es alquilo Ci-6; y R3 es un fenilo 2 , 4-disustituido o 2 , 4, 6-trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-e alcoxi Ci_5 halógeno, haloalquilo, ciano y - R"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo ¾-9. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sustituido y R1 es -CRcR¾e donde Rc es - Ra"'Rb" ; Ra y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo" Ci-g Ra"' se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_g y alcoxialquilo Ci-s; y, Rb" se elige entre el grupo formado por alquilo Ci_9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci_6, cicloalguil C3_6-alquilo Ci_3, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe donde Rc es -NRa" Rb" ; Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C3-9; Ra"' se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9 y alcoxialquilo Ci-6 /' , Rb" se elige entre el grupo formado por alquilo Ci_9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci-6 , cicloalquilo C3_6-alquilo Ci-3/ heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido; R2 es alquilo Ci-e ; y R3 es un fenilo 2 , 4-disustituido o 2 , 4 , 6-trisustituido y los sustituyentes se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6 , alcoxi s, halógeno, haloalquilo, ciano y -NRa"Rb" , en donde R" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci_9 . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sustituido y R1 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6 , alquiltio Ci-6 , alquilsulfonilo Ci-6 , halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa'Rb' donde Ra' y Rb' se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_g y alquilcarbonilo Ci_9. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un fenilo di- o tri-sustituido y R1 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci_s, alquilsulfonilo Ci_6, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRaRb' , donde Ra' y Rb' se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_g y alquilcarbonilo Ci-g, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, halógeno, haloalquilo, ciano y nitro, -l\lRa'Rb' , donde Ra' y Rb' se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9 y alquilcarbonilo Ci_g . En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piridinilo opcionalmente sustituido . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y R1 es -CRcRdRe donde Rc es hidroxi. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y R1 es -CRcRdRe donde Rc es hidroxi y Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9, alcoxialquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-3, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6 , haloalquilo, alcoxi Ci-6 y halógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y R1 es -CRcRdRe donde Rc es hidroxi y Ra y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-9 , alcoxialquilo C1-6 , arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi C1-6 y halógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piridinilo di- o tri-sustituido y R1 es -CR°RdRe donde Rc es hidroxi y Rd y Re juntos forman un grupo cicloalquilo o heterociclilo . En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piridinilo opcionalmente sustituido y R1 es -CRcRRe donde Re se elige entre el grupo formado por alquilo C1-9 , alcoxialquilo C3.-6 , cicloalquilo C3-6 , cicloalquilo C3_6-alquilo C1-3 , arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por el grupo formado por alquilo Cxs, haloalquilo, alcoxi QL-6 y halógeno; y Rc y Ra juntos forman un grupo divalente seleccionado entre alquilidenilo Ci_6, heteroalguilidenilo Ci_6, cicloalquilidenilo C3-6, cicloalquilo C3_6-alquilidenilo, cicloalquilo C3_6-alquilo Ci_3-alquilidenilo, heterociclilidenilo C3-5 , heterociclilo C3_6-alquilidenilo C1-3, heterociclilalquilo C3-6-alquilidenilo Ci-3 , aril-alquilidenilo C1-6, aril-alquilo C1-3-alquilidenilo, heteroarilo-alquilidenilo Ci_3 y heteroarilalquil-alquilidenilo Ci_3, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piridinilo opcionalmente sustituido y R1 es -CRcRdRe donde Re se elige entre el grupo formado por alquilo C1-.9, alcoxialquilo ¾_6, cicloalquilo C3_6, cicloalquil C3_6-alquilo Ci-3 , arilo, arilal uilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-5, haloalquilo, alcoxi Ci-6 y halógeno; y Rc y Rd juntos forman un grupo divalente seleccionado entre alquilidenilo C1-6, cicloalquilo C3_6-alquilidenilo, aril-alquilidenilo C1-3 y heteroarilo-alquilidenilo Ci_3 . En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piridinilo opcionalmente sustituido y R1 es -CRcRdRe donde Re se elige entre el grupo formado por alquilo Ci_9í alcoxialquilo Ci_6 y heteroarilo, donde el eteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci_6 y halógeno; y Rc y Rd juntos forman un grupo di alente seleccionado entre alquilidenilo Ci-6, cicloalquilo C3.6-alquilidenilo, heterociclilo C3_6-alquilidenilo Ci-3, arilo-alquilidenilo Ci_3 y heteroarilo alquilidenilo Ci_3, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C;L_6/ alcoxi Ci_6, amino, alquilamino y dialquilamino . En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piridinilo opcionalmente sustituido y R1 es -CRcRdRe donde Rc es hidrógeno. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piridinilo opcionalmente sustituido y R1 es -CRcRaRe donde Rc es hidrógeno y Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-g alcoxialquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3_6-alquilo Ci_3, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci-6 y halógeno . En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piridinilo opcionalmente sustituido y R1 es -NRaR; -C (0) RaRb; o -CRcRdRe, donde Rc es -NRa"'Rb" ; y Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo. Ci_9. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piridinilo opcionalmente sustituido y R1 es -NRaRb; -C(0)NRaRb; o -CR°RdRe, donde Rc es -NRa"'R'" ; y Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci_9, en donde Ra, Rb, Ra " y Rb"' se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_g, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-.3, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo . En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piridinilo opcionalmente sustituido y R1 es -NRaR; -C(0)NRRb; o -CRcRdRe, donde Rc es - Ra"R " ; y Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci-9, Ra y Rb o Ra"' y Rb"' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo seleccionado entre el grupo formado por la pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3, -tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, exahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina e imidazolina, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, aminoalguilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo , aminocarbonilalguilo y aminocarbonilamino y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo . En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piidinilo opcionalmente sustituido y R1 es -NRaRb donde Ra se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci~9 y alcoxialquilo Ci-6; y Rb se elige entre el grupo formado por alquilo Ci_9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci-6, cicloalquilo C3_6-alquilo QL-3, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo . En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es un piridinilo opcionalmente sustituido y R1 es -CRcRdRe donde Rc es - Ra"'Rb" ; Ra y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci_9; Ra" se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9 y alcoxialquilo C1-6; y Rb'"se elige entre el grupo formado por alquilo C1-9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci-e, cicloalquilo C3-.6-alqu.ilo Ci_ 3; heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido . En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I donde R3 es un piridinilo opcionalmente sustituido y R1 es arilo o heteroarilo donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I donde R3 es un piridinilo opcionalmente sustituido y R1 es arilo o heteroarilo donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente formado por alquilo C1-6, alcoxi Ci_6 halógeno, haloalquilo, ciano y -NRa'Rb', donde Ra' y Rb' se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C3-S y alquilcarbonilo C3.-9. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -NRaRb, -CRcRdRe, o C02Ra, o -C(0) RaRb. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I donde R1 es -NRaRb, donde Ra y Rb se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci_6, alquiltioalquilo Ci_6, carboxialquilo, acilo, cicloalquilo C3-.6-alqu.ilo C1-3, dicicloalquilo C3-6 alquilo C1-3, heteroalquilo Ci_6, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, cianoalquilo, heterociclilo C5-8, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenilalquilo y alquilo Ci_3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3_6 y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; o R y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado entre el grupo formado por la pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aiinocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Cxs, haloalquilo, alcoxi Ci-6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo . En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I donde R1 es -NRaRb, donde Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo formado de hidrógeno, alquilo Ci-9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci_6, alquiltioalquilo Ci_6, carboxialquilo, acilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3_6-alquilo C1-3, dicicloalquilo C3-6, cicloalquilo C1-3 heteroalquilo Ci_6, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, cianoalquilo, heterociclilo C5_8, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenilalquilo y alquilo Ci_3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci_s, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi , y, halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -NRaR, donde Ra y Rb se eligen cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-g, alcoxialquilo Ci-6, cicloalquilo C3_6-alquilo C3.-3, arilalquilo, heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alcoxi Ci_6 y ciano . En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I donde R1 es -NRaRb, donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado entre el grupo formado por la pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3, 4-tetrahidroquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, idroxialquilo, alcoxi, alcoxialguilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alguilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi QL-6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo . En otra modalidad más , la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I donde R1 es - RaRb, donde Ra y Rb junto con el nitrógeno están unidos a la morfolina. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I donde R1 es -C(0)NRaRb, donde Ra y Rb se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-.9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci_6, alquiltioalquilo Ci-6, carboxialquilo, acilo, cicloal uilo C3_6, cicloalquilo C3_6-alquilo C1-3, dicicloalquilo C3-6 alquilo C1-3, heteroalquilo Ci_6/ aminoalquilo, aminocarbonilalguilo, cianoalquilo, eterociclilo C5-8, heterociclilalquilo, arilo, arilalguilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenilalquilo y alquilo C1-.3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C2-e Y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi C1-6, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi , y, halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado del grupo formado por la pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3, 4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituído o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo . En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde 1 es -C(0)maRb, donde Ra y Rb se eligen cada uno independientemente del grupo formado de hidrógeno, alquilo C1-9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci-6, alquiltioalquilo, carboxialquilo, acilo, cicloalquilo C3-.6, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci_3, dicicloalquilo C3_6, alquilo C1-3, heteroal uilo Ci_6, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, cianoalquilo, heterociclilo C5-8, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenilalquilo y alquilo C1-3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente por el grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo . En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -C (0)NRaRb, donde Ra y R se eligen independientemente por el grupo formado de alquilo C1-9, alcoxialquilo C1-6 y cicloalquilo C3_6-alquilo C1-3. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -C(0)NRaRb, donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado entre el grupo formado por la pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3, 4-tetrah.idroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente formados por alquilo Ci-6, haloalquilo, alcoxi Ci-6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo , piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo . En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I donde R1 es -C(0)NRaRb, donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman la morfolina. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRaRe donde Rc es hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci_6 o -NRa" Rb" ; Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, hidroxialquilo, alcoxialguilo alquiltioalquilo Ci_6, heteroalquilo, heterociclilo , heterociclilalquilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3_6-alquilo C1-3, dicicloalquilo C3_6-alquilo C1-3, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenilalquilo Ci_3; alquilo Ci_3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo, alcoxi C3.-6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o R° y Ra juntos forman un grupo di alente seleccionado entre alquilidenilo Cis, heteroalquilidenilo Ci_6, cicloalquilidenilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilidenilo, cxcloalquilo C3-6-alquilo Ci_3-alquilidenilo, heterociclilidenilo C3-6, heterociclilo C3_6-alquilidenilo Ci_3, heterociclilalquilo C3-6, alquilidenilo Ci_3, arilo-alquilidenilo C1-3, arilo-alquilidenilo Ci-3/ heteroarilo C1-3-alquilidenilo, y heteroarilalquilo-alquilidanilo C1-3, donde cada grupo de cxcloalquilo, arilo, o heteroarilo esta opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C3.-6, haloalquilo, alcoxi C1-6/ amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o Rd y Re junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo; Ra"' y Rb"' se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Qi_9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci-6, alquiltioalquilo Ci_6, carboxialquilo, acilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci_3, dicicloalquilo C3-6-alquilo Ci-3) heteroalquilo Ci_6, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, cianoalquilo, heterociclilo C5-.8, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenil-alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloal uilo, fenilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Cis, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi , y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; o Ra"' y R "' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado entre el grupo formado por la pirrolidina, piperidina, homopiperidina , tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino, y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo . En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe donde R° es - RE"'Rb"'; Ra y Re son hidrógeno; Ra"' y Rb"' junto con el nitrógeno al gue están unidos forman un anillo eterociclilo o heteroarilo seleccionado entre el grupo formado por pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroguinolina, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol, e imidazol , donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ca_6, haloalquilo, alcoxi Ci-6, amino, alquilamino, dialquilamino, y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo . En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcRdRe donde Re es hidrógeno, alquilo C1-9, hidroxialguilo, alcoxialquilo Ci-6, alquiltioalquilo Ci_6, heteroalquilo , heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo C3_6, cicloalquilo C3_6-alquilo Ci_3, dicicloalquilo C3_6-alquilo Ci_3, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenilalquilo Ci_3/ y alquilo C1-3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 Y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi Cx- , amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; y R° y Rd tomados juntos forman un grupo di alente seleccionado entre alquilidenilo C1-6, heteroalquilidenilo C1-6, cicloalquilidenilo C3_6, cicloalquilo C3-6-alquilidenilo, cicloalquilo C3_6-alquilo Ci-3-alquilidenilo, heterociclilidenilo C3_6, heterociclilo C3-6~alquilidenilo Ci_3, heterociclilalquilo C3-6-alguilidenilo C1-3, arilo-alquilidenilo Ci_3, arilo-alquilo-alquilidenilo C1-3, heteroarilo alquilidenilo-Ci-3, y, heteroarilalquilo Ci_3-alquilidenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CR°RdRe donde Rc es -NRa" 'Rb" ' Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9, hidroxialquilo, alcoxialquilo C1-6, alquiltioalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterocicli-lalquilo, cicloalquilo C3_6, cicloalquilo Ci-6-alquilo Ci_6, dicicloalquilo C3-6-alquilo Ci_3, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenil-alquilo Ci_3 y alquilo C1-3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o Ra"' y R"' se eligen, cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-g, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci_6, alquiltioalquilo Ci_6, carboxialquilo, acilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3_6-alquilo C1-3 dicicloalquilo C3_6-alguilo Ci_3, heteroalguilo C1-6, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, cianoalquilo, heterociclilo C5-8/ heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenil-alquilo Ci_3 y alquilo Ci_3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C1-6 Y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es -CRcR¾e o -C(0)NRaRb donde Rc es -NRa"Rb" ; donde Ra" y Rb"' junto con el nitrógeno al que están unidos forman la morfolina; Rd y Re son hidrógeno; y R y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman la morfolina. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es alquilo Cx-g. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6 y halógeno. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I seleccionado entre: clorhidrato de 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-3- (1-propil-but-l-enil) -2H-indazol, clorhidrato de 2-metil-3- (1-propil-but-l-enil) -7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol, clorhidrato de 3- (3-metoxi-l-metoximetil-propenil) -7- (4-metoxi-2-metil-fenil) -2-metil-2H-indazol, clorhidrato de [7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il] -dipropil-amina, clorhidrato de [2-metil-7- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -dipropil-amina, clorhidrato de (2-metoxi-etil) - [2-metil-7- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-amina, clorhidrato de etil- (2-metoxi-etil) - [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -amina, sal ácida trifluoracética de ciclopropilmetil- [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-amina, sal ácida trifluoracética de furan-2-ilmetil- [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-amina, sal ácida trifluoracética de [2-metil-7- (2 , 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-tiofen-2-ilmetil-amina, clorhidrato de bis- (2-metoxi-etil) - [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -amino, ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-carboxílico, clorhidrato de ciclopropilmetil- [2-metil-7- (2 , 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-ilmetil] -propil-amina, trifluoroacetato de [7- ( 6-metoxi-2~metil-piridin-3-il) -2-metil-2H-indazol-3-il] -dipropil-amina, ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxílico, trifluoroacetato de bis- (2-metoxi-etil) -amida del ácido 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxílico, trifluoroacetato de dietilamida del ácido 7- (2,4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxílico, [7- (2 , -dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il]morfolin-4-il-metanona, trifluoroacetato de ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-etil-2H-indazol-3-carboxílico, 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-3- ( (E) -1-propil-but-l-enil) -2H-indazol , clorhidrato de [7- (4-metoxi-2-metil-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il] -dipropil-amina, clorhidrato de (2-metoxi-etil) - [7- (4-metoxi-2-metil-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il] -propil-amina, clorhidrato de ciclopropilmetil- (2-metoxi-etil) - [7- (4-metoxi-2-metil-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il] -amina, clorhidrato de 7- (2, 4-dimetoxi-fenil) -2-metil-3-(propil-but-l-enil) -2H-indazol, clorhidrato de ciclopropilmetil- [ 7- ( 2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il) -propil-amina, trifluoroacetato de ciclopropilmetil- [7- (2 , 4-diclorofenil) -2-metil-2H-indazol-3-ilmetil] -propil-amina, clorhidrato de [7- (2 , -dimetoxi-fenil) -2-metil-2H indazol-3-il] -dipropil-amina, trifluoroacetato de 4- ( { [2-metil-7- (2 , 4 , 6-trimetil fenil) 2H-indazol-3-il] -propil-amino}-metil) -benzonitrilo, trifluoroacetato de bencil- [2-metil-7- (2 , , 6 trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-amina, clorhidrato de 7- ( 6-metoxi-2-metil-piridin-3-il ) -2 metil-3-( (E) -1-propil-but-l-enil) -2H-indazol, trifluoroacetato de dimetil- {4-metil-5- [2-metil-3 ( (E) -1-propil-but-l-enil) -2H-indazol-7-il] -piridin-2-il}-amina, trifluoroacetato de [2-metil-7- (2 , 4 , 6-trimetil fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-tiazol-2-ilmetil-amina, trifluoroacetato de (3 , -dimetoxi-bencil) - [2-metil-7- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil ) -2H-indazol-3-il] -propil-amina y 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-3-morfolin-4-ilmetil-2H-indazol . En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva por lo menos de un compuesto de fórmula I o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; mezclado por lo menos con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un sujeto que tiene un estado patológico que se alivia con un antagonista receptor del CRF, que consiste en administrar a el sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En otra modalidad la presente invención proporciona un método para tratar un sujeto que tiene un estado patológico que se alivia con un antagonista receptor del CRF, que consiste en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el estado patológico se elige entre el grupo formado por fobias, enfermedades relacionadas con el estrés, trastornos de ánimo, trastornos alimenticios, trastorno de ansiedad generalizada, disfunciones gastrointestinales inducidas por el estrés, enfermedades neurodegenerativas y trastornos neurosiquiátricos . A menos que se indique lo contrario, los términos siguientes empleados en esta solicitud, incluida la especificación y las reivindicaciones, tienen los significados que se definen a continuación. La frase "un" o "uno" se entiende como se emplea aquí que se refiere a una o varias entidades; por ejemplo, un compuesto indica uno o varios compuestos, pero por lo menos un compuesto. Como tales, los términos de "un" (o "uno"), o "uno o más" y "por lo menos uno" pueden tomarse como equivalentes. La frase "como se define anteriormente" se refiere a la primera definición dada en la Descripción Detallada de la Invención. El término "alquilo" empleado en la presente significa un radical hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, que consta exclusivamente de átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene de uno a diez átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo,. tere-butilo, pentilo, n-hexilo, y similares. El término ^alquilo inferior" indica un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. El término "alquileno" empleado en la presente significa un radical hidrocarburo saturado divalente, lineal o ramificado, que consta exclusivamente de átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene de uno a diez átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de radicales alquileno incluyen pero no se limitan a metileno, etileno, propileno, 2-metiletileno, 3-metilpropileno, 2-etiletileno, pentileno, hexileno, y similares. El término "alcoxi" empleado en la presente significa un radical -OR, donde R es un radical alquilo inferior ya definido. Los ejemplos de radicales alcoxi incluyen pero no se limitan a metoxi, etoxi, isopropoxi, y similares . El término "cicloalquilo" empleado en la presente significa un radical carbocíclico saturado monovalente, que contiene uno o varios anillos y que consta exclusivamente de átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene de tres a ocho átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo, y similares . El término "cicloalquilo sustituido" empleado en la presente significa cicloalquilo ya definido, que incluye de uno a tres sustituyentes, por ejemplo hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalguilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dial uilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo y sulfonilamino . Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen pero no se limitan a 3-etilciclobutilo, 4-hidroxiciclohexilo, 3-clorociclopentilo, y similares. El término "cicloalquilalquilo" empleado en la presente significa un radical -R'R", donde R' es un radical alquileno y R" es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido ya definido. Los ejemplos de radicales cicloalquilalquilo incluyen pero no se limitan a ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo, y similares. El término "cicloalquenilo" empleado en la presente significa un radical carbocíclico insaturado monovalente que contiene uno o varios anillos y que consta exclusivamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a diez átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de radicales cicloalquenilo incluyen pero no se limitan a ciclobuten-l-il, ciclopenten-l-il , y similares. El término "cicloalquenililo sustituido" empleado en la presente significa el cicloalquenilo ya definido, incluidos de uno a tres sustituyentes, por ejemplo hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalguilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo y sulfonilamino, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de radicales cicloalquenilo sustituido incluyen pero no se limitan a 3-etilciclobuten-l-il, 3-fluorociclohepten-1-il, y similares. El término "halógeno" o "halo" empleado en la presente significa el radical fluoro, bromo, cloro o yodo y combinaciones de los mismos . El término "haloalquilo" empleado en la presente significa un radical alquilo inferior ya definido, sustituido en cualquier posición por uno o varios átomos de halógeno ya definido. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen pero no se limitan a 1, 2-diflúoropropilo, 1, 2-dicloropropilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, y similares. El término "arilo" o "aromático" empleado en la presente significa un radical monocíclico o bicíclico de 6 a 12 átomos de carbono en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático, dando por supuesto que el punto de unión del radical arilo está situado en el anillo aromático. El radical arilo está opcionalmente sustituido independientemente de su aparición por uno o varios sustituyentes seleccionados entre alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi , -S02NR'R" (donde R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo) , alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, tío, metilendioxi o etilendioxi. Más concretamente, el término arilo incluye pero no se limita a fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, 3 , -metilendioxifenilo, 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-7-il , 1,2,3, -tetrahidro-isoquinolin-7-il , y similares. Los términos "heteroarxlo" y "heteroaromático" empleados aquí significan un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos de anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático provisto por lo menos de uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, los demás átomos del anillo son átomos de carbono, dando por supuesto que el punto de unión del radical heteroarxlo está situado en el anillo aromático. El anillo heteroarxlo está opcionalmente sustituido independientemente de su aparición por uno o varios sustituyentes seleccionados entre alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, -SC.NR'R" (donde R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo) , alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, tio, metilendioxi o etilendioxi. Ejemplos de radicales heteroarxlo incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos y comprenden pero no se limitan a piridinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo y pirimidinilo y derivados de los mismos; y los radicales aromáticos bicíclicos que tienen 9 ó 10 átomos en el anillo, incluidos de 1 a 3 heteroátomos y comprenden pero no se limitan a benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, 5, 6, 7 , 8-tetrahidroguinolinilo, isoguinolinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolinilo, bencimidazolino, bencisoxazolilo y benzotienilo y derivados de los mismos . El término "heteroalquilo" empleado en la presente significa un radical alquilo ya definido donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado por un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo formado-por -ORa, - RbRc y -S(0)nRa (donde n es un número entero de 0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión del radical heteroalquilo esté situado en un átomo de carbono, donde Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilo-alquilo C1-3; y Rb y Rc se eligen independientemente del grupo formado por hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo Ci_3; cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilo-alquilo Ci_3 y cuando n es 1 ó 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo Ci-3-amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino . Los ejemplos representativos incluyen pero no se limitan a 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2, 3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metil- sulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo , metilaminosulfonilmetilo , metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y similares . El término "heterociclilo" empleado en la presente significa un radical monocíclico o bicíclaco no aromático, saturado o insaturado, de 3 a 10 átomos en el anillo, en donde uno o dos átomos de anillo son heteroátomos que contienen grupos seleccionados entre MR' , O, y S(0)n (donde R1 es alquilo, heteroal uilo, o hidrógeno, y, n es un número entero de O a 2) los demás átomos de anillo son átomos de carbono. El heterociclilo radical está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo y acilo. El término heterociclilo incluye, pero no se limita a, tetrahidropiranilo, piperidino, tetrahidropirimidin-5-ilo, tetrahidropirimidin-l-il, N-metilpiperidin-3-il, piperazino, N-metilpirrolidin-3-il, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, -1 óxido de tiomorfolino, 1,1-dióxido de tiomorfolino, pirrolinilo, imidazolinilo, tetrahidroguinolin-l-il y tetrahidroisoquinolin-2-il, y similares. El término "arilalquilo" empleado en la presente significa un radical -R'R" donde R' es un radical alquileno y R" es un radical arilo ya definido. Los ejemplos de radicales arilalquilo incluyen, pero no se limitan a 4-fluorofenilmetilo, 3 , 4-diclorofeniletilo, y similares. El término "heteroarilalquilo" empleado en la presente significa un radical R'R" donde R' es un radical alquileno y R" es un radical eteroarilo ya definido. Los ejemplos de radicales heteroarilalquilo, incluyen pero no se limitan, a 3-piridinilmetilo, 4-cloropirimidin-2-il-metilo, 2-tiofen-2-iletilo, y similares. El término "heterociclilalguilo" empleado en la presente significa un radical -R'R" donde R' es un radical alquileno y R" es un radical heterociclilo ya definido. Los ejemplos de radicales heterociclilalguilo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidropiran-2-ilmetilo, 2-piperidinilmetilo, 3-piperidinilmetilo, morfolin-l-ilpropilo, y similares. El término "alguilamino" empleado en la presente significa un radical -NR'R, donde R' es hidrógeno y R" es un radical alquilo ya definido. El término dialguilamino empleado en la presente significa un radical -NR'R", donde R' y R" son radicales alquilo ya definido. Los ejemplos de radicales alquilamino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, ciclopropilmetilamino, diciclopropilmetilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, di(l-metiletil) amino, y similares. El término "acilo" significa un radical formilo' de fórmula -C ( 0 ) H , o un radical carbonilo de fórmula -C (0 ) R ' , en donde R ' se elige entre el grupo formado por alquilo Ci_i8, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, o NR ' R" , ya definido, donde R' y R* son hidrógeno de alquilo o R ' , R" y nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazxnilo. El término "alquilidenilo" empleado en la presente significa un radical divalente =CRR ' , donde R y R' son independientemente un radical alquilo o hidrógeno, ya definido. Los ejemplos de radicales alquilidenilo incluyen pero no se limitan a etilidenilo, propilidenilo, butilidenilo, y similares . El término "cicloalquilidenilo" empleado en la presente significa un radical divalente =CRR' , donde R y R ' junto con el carbono al que están unidos forman un radical cicloalquilo divalente, ya definido. Los ejemplos de radicales cicloalquilidenilo incluyen, pero no se limitan a ciclopentilidenilo, 3-fluorociclohexilidenilo, y similares.
El término "cicloalquilo-alquilidenilo" empleado en la presente significa un radical divalente =CRR' , donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical cicloalquilo, ya definido. Los ejemplos de radicales cicloalquil-alquilidenilo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilmetilidenilo, ciclohexilmetilidenilo, 1-ciclopentiletilidenilo, y similares. El término "cicloalquilalquilo-alquilidenilo" empleado en la presente significa un radical divalente =CRR' , donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical cicloalquilalquilo, ya definido. Los ejemplos de radicales cicloalquilalquilo-alquilidenilo incluyen, pero no se limitan a 2-ciclopentiletilidenilo, l-ciclohexilpropiliden-2-il, y similares . El término "heteroalquilidenilo" empleado en la presente significa un radical divalente =CRR, donde R es un radical heteroalquilo, un radical haloalquilo, un radical alquilo, o hidrógeno, y R' es un radical heteroalquilo o un radical haloalquilo, ya definidos. Los ejemplos de radicales heteroalquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, 3,3,3-trifluoropropilidenilo . 2-hidroxibutilidenilo, 3-aminopropilidenilo, y similares. El término "heterociclilidenilo" empleado en la presente significa un radical divalente =CRR', donde R y R' junto con el carbono al que están unidos forman un radical heterociclilo di alente, ya definido. Los ejemplos de radicales heterociclilidenilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidiniliden-2-il , tetrahidropiraniliden-4-il , piperidiniliden-4-il , y similares. El término "heterociclilo-alquilidenilo" empleado en la presente significa un radical divalente =CRR' , donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical heterociclilo, ya definido. Los ejemplos de radicales heterociclilo-alquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, 4-piperidinilmetilidenilo, 4-metil-l-piperazinilmetilideno, y similares . El término "heterociclilalquilo-alquilidenilo" empleado en la presente significa un radical divalente =CRR' , donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R ' es un radical heterociclilalquilo, ya definido. Los ejemplos de radicales de los heterociclilalquilo-alquilidenilo incluyen, pero no se limitan, a 2- (tetrahidropiran-4-il) etilidenilo, 1- (piperidin-3-il)propiliden-2-il, y similares. El término "arilalquilidenilo" empleado en la presente significa un radical divalente =CRR' , donde R es un radical arilo, un radical alquilo, o hidrógeno, y R' es un radical arilo, ya definido. Los ejemplos de radicales arilalquilidenilo incluyen, pero no se limitan, a 4-clorofenilmetilidenilo, 6, 7-dimetoxinaft-2-ilmetilidenilo, y similares .
El término "arilalquilo-alquilidenilo" empleado en la presente significa un radical divalente =CRR' , donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R1 es un radical arxlalquxlo, ya definido. Los ejemplos de radicales arilalquilo-alquilidenilo incluyen, pero no se limitan, a 2- (4-trifluorometilfenil) etilidenilo, 1- (3 , 4-diclorofenil)propiliden-2-il, y similares. El término "heteroarilalquilidenilo" empleado en la presente significa un radical divalente =CRR' , donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical heteroarilo, cornos e define en la presente. Los ejemplos de radicales heteroarilalquilidenilo incluyen, pero no se limitan, a 3-piridinilmetilidenilo, 4-cloro-2-pirimidinilmetilidenilo, y similares. El término "heteroarilalquilo-alquilidenilo" empleado en la presente significa un radical divalente = CRR' , donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical heteroarilalquilo, ya definido. Los ejemplos de radicales heteroarilalquilo-alquilidenilo incluyen, pero no se limitan, a 2- (4-trifluorometilpirimidinil) etilidenilo, l-(tiofen-2-il)propiliden-2-il, y similares. Se contempla además que las definiciones descritas puedan adicionarse para formar combinaciones químicamente relevantes, tales como "heteroalquilarilo" , "haloalquilheteroarilo" , "arilalquilheterociclilo" , "alquilcarbonilo" , "alcoxialquilo" , y similares. El término "opcional" u "opcionalmente" empleado en la presente significa que un suceso o circunstancia descrito seguidamente puede ocurrir, pero no de forma obligada, y que la descripción incluye ejemplos en los que el suceso o circunstancia ocurre y ejemplos en los que no ocurre. Por ejemplo, "enlace opcional" significa que el enlace puede estar presente o no y que la descripción incluye enlaces simples, dobles o triples. "Isomería" significa que existen compuestos de fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en su naturaleza o sucesión de enlaces entre sus átomos o en la disposición de los átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "es ereoisómeros" . Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles se denominan "enantiómeros" o, en ocasiones, isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral". "Isómero quiral" significa un compuesto que tiene un centro quiral . Tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta y puede existir tanto en forma de enantiómero individual como de mezcla de enantiómeros . Una mezcla que contenga cantidades iguales de las formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se denomina "mezcla racémica" . Un compuesto que tenga más de un centro guiral tendrá 2n~1 pares de enantiómeros, donde n es el número de centros guirales . Los compuestos que tienen más de un centro quiral pueden existir ya sea como diastereoisomero individual, ya sea como mezcla de diastereoisómeros , también llamada "mezcla diastereomérica" . Cuando está presente un centro guiral, el estéreoisomero puede caracterizarse por su configuración absoluta (R o S) del centro quiral. La configuración absoluta indica la disposición espacial de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral en cuestión se catalogan de acuerdo la Sequence Rule of Cahn, Ingold y Prelog (Cahn y colaboradores, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn y colaboradores, Angew. Chem. 1966, 78,413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn y colaboradores, Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964,41, 116). "Isómeros Geométricos" significa diastereoisómeros que deben su existencia a la rotación impedida en torno a los dobles enlaces. Estas configuraciones se diferencian anteponiendo a sus nombres los prefijos cis o trans, o Z y JE? que indican que los grupos se hallan al mismo lado o en lados opuestos del doble enlace en la molécula de acuerdo a las reglas de Cahn-Ingold-Prelog. ""Isómeros atrópicos" significa que los isómeros deben su existencia al giro restringido, resultante de la presencia de grupos voluminosos que no pueden girar libremente alrededor de un enlace central . La frase "sustancialmente puro" empleada en la presente significa que está presente por lo menos el 90 por ciento molar del compuesto deseado, enantiómero o estereoisómero, frente a las demás configuraciones posibles. La frase "farmacéuticamente aceptable" empleada en la presente significa que es útil para fabricar una composición farmacéutica que es segura y no tóxica en general y que no es molesta desde el punto de vista biológico ni desde ningún otro, incluyendo además que es aceptable para el uso farmacéutico humano y también para el veterinario . La frase "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto empleado en la presente significa sales que son farmacéuticamente aceptables, ya definidas, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (i) sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera; o formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético, etcétera; o (ii) sales formadas cuando un protón ácido, presente en el compuesto original, se sustituye por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, ion alcalinotérreo o ion de aluminio; o bien se coordine con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trornetamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de cálcico, hidróxido potásico, carbonato sódico e hidróxido sódico. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son sales formadas a partir de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido iuetansulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, y a partir de sodio, potasio, calcio, zinc y magnesio. Se da por entendido que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas (polimorfas) como se define en la presente, de la misma sal de adición ácida.
El término "formas cristalinas" o "polimorfas" significan estructuras cristalinas en las que puede cristalizar un compuesto en diferentes arreglos de empaquetamiento cristalino, todos los cuales tienen la misma composición elemental . Las diferentes formas de cristales tienen normalmente distintos modelos de difracción por rayos X, distintos espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidades, durezas, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. La forma cristalina predominante dependerá del disolvente empleado en la recristalización, velocidad de recristalización, temperatura de almacenaje y de otros factores. El término "solvatos" empleado en la presente significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas del disolvente. Los compuestos tienen tendencia a retener una proporción molar fija de moléculas de disolvente en su estado sólido cristalino, dando lugar de este modo a un solvato. Si el disolvente es agua, entonces el solvato formado será un hidrato; si el disolvente empleado es alcohol, el solvato formado será un alcoholato. Los hidratos se forman por combinación de una o varias moléculas de agua con una de las sustancias, en donde el agua retiene su estado molecular de ¾0, tal combinación es capaz de formar uno o varios hidratos. "Sujeto" comprende tanto a mamíferos como no mamíferos. Los mamíferos incluyen a todos los miembros del grupo, incluidos los humanos, pero sin limitarse a ellos; los primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de interés ganadero, por ejemplo vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, por ejemplo conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluyendo roedores, por ejemplo ratas, ratones y cobayos; etcétera. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a aves, etcétera. El término "sujeto" no denota una edad ni sexo determinados . "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para producir un efecto de mejora de tal estado patológico. La "cantidad terapéuticamente - efectiva" variará en .función del compuesto, estado patológico a tratar, gravedad o enfermedad a tratar, edad y salud relativa del sujeto, vía y forma de administración, criterio del practicante que atiende al paciente o veterinario que trata al animal y de otros factores . "Estado patológico" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma o indicación. "Tratar" o "tratamiento" de un estado patológico incluye: (i) prevención del estado patológico, es decir, procurar que no se desarrollen los síntomas clínicos del estado patológico en un sujeto expuesto o predispuesto a contraer el estado, pero que todavía no presenta ni desarrolla los síntomas del estado patológico; (ii) inhibición o represión del estado patológico, es decir, interrupción del desarrollo del estado patológico o de sus síntomas clínicos o (iii) alivio del estado patológico, es decir, regresión temporal o permanente del estado patológico o de sus síntomas clínicos . "Trastornos de ánimo" o "trastornos afectivos" significa condiciones psicopatológicas en las que un trastorno profundo del ánimo constituye la manifestación principal . Estos términos comprenden ansiedad y neurosis afines, en especial la forma depresiva. Ejemplos de "trastornos del ánimo" o "trastornos afectivos" incluyen pero no se limitan a la depresión, trastornos depresivos graves, episodios depresivos aislados, depresión recurrente, depresión infantil inducida por abuso, depresión puerperal, distemia, trastorno unipolar, trastorno bipolar con manifestaciones de insomnio y trastornos alimenticios, trastornos distímicos, doble depresión, depresión mórbida y clínica, manía y ciclotimia. En general, la nomenclatura que se utiliza en esta solicitud se base en el programa AUTONOM™ v.4.0, un sistema computerizado del Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura sistemática de acuerdo a la IÜPAC. En la especificación se emplean las abreviaturas siguientes: Ac20: anhídrido acético; DME: 1, 2-dimetoxietano; DCE: 1, 2-dicloroetano; THF : tetrahidrofurano; TEA: trietilamina; t.a.: temperatura ambiente; Si02: gel de sílice; EtOH-. etanol; MeOH: metanol; Et0: éter de dietilo; EtOAc: acetato de etilo; NaN02: nitrito sódico; NaOAc: acetato sódico; DMSO: sulfóxido de dimetilo; pTsOH-H20: ácido p-toluensulfónico mono idratado; Pd (PPh3) 4 ( 0) : tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) , BH3-THF: complejo de hidruro de boro-tetra idrofurano; EDCI: l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodimida; HOBT: 1-hidroxibenzotriazol hidratado. Ejemplos de compuestos de la Presente Invención Los ejemplos y preparaciones siguientes se presentan pera facilitar a los expertos en la técnica una mejor comprensión y práctica de la presente invención. De modo alguno se pretende limitar con ellos el alcance de la invención, sino que se aducen a título meramente ilustrativo y representativo de la misma.
Ej - nombre M+ Pf (°C) la clorhidrato de 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- 373 (373) 147-152 metil-3- (1-propil-but-l-enil) -2H- indazol Ib clorhidrato de 2-naetil-3- (1-propil-but- 347 (347) 132-135 l-enil) -7- (2 , 4, 6-trimetil-fenil) -2H- indazol ic [2-metil-7- (2 , 4, 6-trimetil-fenil) -2H- 350(350) 154-158 indazol-3-il] -dipropil-amina Id [7- (2 , -dicloro-fenil) -2-metil-2H- 376 (376) 153-157 indazol-3-il] -dipropil-amina le (2-metoxi-etil) - [2-metil-7- (2,4,6- 366 (366) 86-121 trimetil-fenil) -2H-indazol-3-y] -propil- amina If bis- (2-metoxi-etil) - [2-metil-7- (2,4,6- 382 (382) 140-142 trimetil-fenil ) -2H-indazol-3-il] -amina ig clorhidrato de 3- (3-metoxi-l- 367 (367) aceite metoximetil-propenil) -7- (4-metoxi-2- metil-fenil) -2-metil-2H-indazol ih clorhidrato de etil- (2-metoxi-etil )- [2- 352 (352) 142-146 metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H- indazol-3-il] -amina Ej . nombre pf (°C) Ii clorhidrato de [7- (4-metoxi-2-metil- 352 (352) 60-70 fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il] - dipropil-amina Ij clorhidrato de (2-metoxi-etil ) - [7- (4- 367 (367) metoxi-2-metil-fenil) -2-metil-2H- indazol-3-il] -propil-amina Ik clorhidrato de ciclopropilmetil- (2- (379)(379)' metoxi-etil) - [7- (4-metoxi-2-metil- fenil ) -2-metil-2H-indazol-3-il] amina 11 clorhidrato de 7- (2 , -dimetoxi-fenil) - 364 (364) 2-metil-3- (1-propil-but-l-enil) -2H- indazol Im ciclopropilmetil-propil-amida del 390 (390) 112.5-113.8 ácido 2-metil-7- (2, 4, 6-trimetil- fenil) -2H-indazol-3-carboxílico In clorhidrato de ciclopropilmetil- [2- 375 (375) 125.5-133.5 metil-7- (2, , 6-trimetil-fenil) -2H- indazol-3-ilmetil] -propil-amina Io sal trifluoroacetato de [2-metil-7- 404 (404) (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3- il ] -propil-tiofen-2-ilmetil-amina Ip sal trifluoroacetato de 362 (362) ciclopropilmetil- [2-metil-7- (2,4,6- trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] - propil-amina Iq sal trifluoroacetato de furan-2- 388 (388) ilmetil- [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil- fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-amina Ir clorhidrato de ciclopropilmetil- [7- 387 (387) 137.0-139.0 (2, 4-dicloro-fenil)-2-metil-2H- indazol-3-il] -propil-amina Ej . nombre + pf ( °C ) Is cielopropilmeti1-propi1-amida del 416 (416) ácido 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil- 2H-indazol-3-carboxílico It trifluoracetato de ciclopropilmetil- 402 (402) [7 - ( 2 , -dicloro-fenil) -2-metil-2H- indazol-3-ilmetil] -propil-amina IU clorhidrato de la [7- ( 2 , 4-dimetoxi- fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il] - dipropil-amina IV trifluoracetato de 4- ( { [ 2-metil-7- 423 (423) ( 2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3 - il] -propil-amino}-metil ) -benzonitrilo Iw trifluoroacetato de bis- ( 2-metoxi- 436 (436) etil) -amida del ácido 7- ( 2 , 4-dicloro- fenil) -2-metil-2H-indazol-3- carboxílico IX trifluoroacetato de [7- ( 6~metoxi-2 - 353 (353) metil-piridin-3-il) -2-metil-2H- indazol-3-il] -dipropil-amina iy trifluoroacetato de bencil- [2-metil-7- 398 (398) ( 2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3- il] -propil-amina Iz clorhidrato de 7 - ( 6-metoxi-2-metil- 350 (350) 84.7-89.4 piridin-3-il) -2-metil-3 - ( (E) -1-propil- but-l-enil) -2H-indazol Iaa trifluoroacetato de dimetil- { 4-metil- 363 5- [ 2-metil-3 - ( (E) -1-propil-but-l- enil) -2H-indazol-7-il] -piridin-2-il}- amina lab trifluoroacetato de ciclopropilmetil- 430 (430) propil-amida del ácido 7- ( 2 , 4-dicloro- fenil) -2-etil-2H-indazol-3-carboxílico Iac trifluoroacetato de [2-metil-7- ( 2 , 4 , 6- (405) trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] - propil-tiazol-2-ilmetil-amina iad trifluoroacetato de dietilamida del 376 (376) ácido 7 - (2 , -dicloro-fenil) -2-metil- 2H-indazol-3-carboxílico Ej . nombre M+ pf (°C) Iae [7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H- 390 (390) 197.0-200.8 indazol-3-il] -morfolin-4-il-metanona Iaf trifluoroacetato de (3 , 4-dimetoxi- (458) bencil) - [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil- fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-amina Iag 7- (2, 4-dicloro-fenil)-2-metil-3- 376 (376) 152.3-154.8 morfolin-4-ilmetil-2H-indazol M+ observado (previsto) Preparación de Compuestos Los compuestos de fórmulas I y II descritos en la presente pueden obtenerse por métodos sintéticos estándar. En especial, determinados compuestos de fórmulas I y II pueden obtenerse utilizando el producto intermediario 7-bromoindazol (3), cuya obtención se ilustra en el esquema de reacción 1. La desprotonación de 3 y N-alquilación del anión tautómero con sulfato de dimetilo proporcionan una mezcla separable de 2-metil~7-bromoindazol (4) y l-metil-7-bromoindazol (18) . El sustituyente R3 (arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido) puede introducirse por procedimientos estándar de adición, que el experto conoce perfectamente. Los 7-aril- (o eteroaril) indazoles, por ejemplo, 4, se transforman fácilmente en compuestos de la presente invención, tal como se ilustra en los esquemas de reacción 1-3. Puede recurrirse a transformaciones similares para convertir el 18 en compuestos de fórmula II.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 18 (a) NaN3, ¾S04 (67%); (b) t-BuONO, CuBr2, CH3CN, 60°C (57%); (c) telurio, NaBH4, EtOH; (d) (i) NaN02, HC1, ¾0 (ii) NaOAc, t-BuSH, EtOH; (e) t-BuO K+, DMSO, T (98%); (f) (MeO)2S02, NaOH, ¾0; (g) Pd(PPh3)4(0) , Na2C03, DME, H20, ácido 2,4-diclorobencenborónico, reflujo (40%); (h) n-BuLi, THF, -78°; (j) C02 (k) HN03, AC20; (I) Ha, 10% Pd/C, MeOH; (m) (i) (PhO)2PON3, TEA, t-Bu-OH; (ii) TFA, CH2C12 La nitración de 4a produce una mezcla de nitroindazoles regioisoméricos , que es relativamente fácil aislar el 3-nitroindazol 7a. En condiciones estándar puede reducirse el sustituyente nitro a la amina correspondiente 8a. Una vía alternativa para llegar a 8a implica tratar el 4a con n-butil-litio para obtener el eterociclo 11 litiado en posición 3 , que se trata con dióxido de carbono para obtener el ácido carboxilico 10a. La amina puede obtenerse a partir del ácido carboxilico 10a aplicando el re-arreglo de Curtius o una variante del mismo (J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed. , J. Wiley & Sons, New York, 1991; pp. 1090-1095). ESQUEMA. DE REACCIÓN 2 Sa 12a 13a R3 = 2;4-di-Cl-C6H3 15a 14a La conversión de la amina 8a en la amida 12a puede realizar mediante un gran número de métodos, que experto ya conoce (J. March, Advanced Orgenic Chemistry, Ed. , J. Wiley & Sons, New York, 1991, p. 417-424) . La reducción de le amida con el complejo de borano-THF u otros reductores (ver J. March, supra, pp. 445-446) proporciona la amina secundaria 13a que puede transformarse posteriormente en la amina terciaria 15a mediante aminación reductora o mediante una segunda secuencia de acilación y reducción. Como alternativa se pueden obtener las aminas terciarias 14a directamente a partir de 8a por aminación reductora (esquema de reacción 2) . El proceso por etapas permite obtener las aminas terciarias con diferentes sustituyentes sobre el átomo de nitrógeno. El heterociclo litiado 11 (esquema de reacción 3) puede tratarse con compuestos carbonilos para obtener carbinoles 5 que, a su vez, pueden deshidratarse pera dar olefinas 6 ya descritas . La deshidratación produce una mezcla de isómeros geométricos . La presente invención incluye tanto a los isómeros E y Z puros como a las mezclas de ambos . Opcionalmente pueden convertirse las olefinas en los correspondientes alcanos 17. ESQUEMA. DE REACCIÓN 3 Mezcla de isómeros E y Z 5 6 17 5a: R= '=n-Pr 6a: R=R'=n-Pr, R"'=Et, 2,4-diClC6H3 R3=2.4-diCl6H3 5b: R=R'=n-Pr 6b: R=n-Pr, R"'=Et R3=2,4,6-triMeC6H2 R3=2,4,6-triMeC6H2 (a) RC(=0)R'; (b) p-TsOH,PhCH3; (c) H; Algunos compuestos de los esquemas de reacción 1-3 se representan con sustituyentes concretos R1 , R2 y R3 sin embargo, el experto en la materia se dará cuente en seguida de que estas reacciones son aplicables también y otros compuestos contemplados en esta invención. Las secuencias de reacción de los ejemplos siguientes tienen carácter meramente ejemplar y no deben tomarse como limitantes . Ejemplo 1: Clorhidrato de 7- (2,4-dicloro-fen.il) -2-metil-3- (1- propil-but-l-enil) -2H-indazol (la) Etapa 1: 3-bromo-2-nitrotolueno (esquema de reacción 1; le) - Se calienta a 65°C en atmósfera de N2 una mezcla de bromuro de cobre (II) (3.52 g, 15.7 moles) en 20 mi de acetonitrilo seco . Se añade de una vez nitrito de t-butilo (2.35 mi, 2.03 g, 19.7 moles). A la solución anterior se le añade una solución de 3-metil-2-nitroanilina (Ib; 2.00 g, 13.1 moles; J. Org Chem. 1976 41(21): 3357) en 15 mi de acetonitrilo a una velocidad suficiente para mantener un reflujo suave. Una vez finalizada la adición se caliente, la mezcla a un reflujo suave durante 15 minutos más. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se reparte entre une solución 6N de HC1 (150 mi) y éter (150 mi) . Se separa la solución etérea y se lave con salmuera, después se seca con MgS04. Se evapora el disolvente, obteniéndose 2.76 g de material en bruto, gue se somete e cromatografía instantánea a través de Si02 y se eluye con acetona al 10% en hexano, obteniéndose 1.62 g (57%) de le en forma de líquido de color vede amarillento pálido. Etapa 2: 2-bromo-6-metilanilina (2a) Se calienta a reflujo en atmósfera de N2 durante 1 h une mezcla de telurio (21.6 g, 169.4 moles) y NaBH (15.0 g, 396 mmoles) en 575 mi de EtOH absoluto, después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añade de una vez una solución de 3-bromo-2-nitrotolueno (le; 7.32 g, 33.8 moles) en 25 mi de EtOH y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de CELITE® y se concentra el líquido filtrado por evaporación a presión reducida. Se recoge el residuo en Et20 (aproximadamente 200 mi) se lava con salmuera y después se seca con MgS04. Se evapora el disolvente, obteniéndose 2.66 g (42%) de 2a en forma de liquido oscuro. Etapa 3: sulfuro de (2-bromo-6-metilfenilazo) -t-butilo (2b) - En un baño de aceite se calientan la 2-bromo-6-20 metilanilina (2a; 1.18 g, 6.34 moles) y 3.4 mi de HC1 6N a 60°C durante 30 minutos, después se enfria e 0°C. Se añade por goteo una solución de NaN02 (481 mg, 6.97 moles) en 1.5 mi de H20 y después se agita en frío durante una hora más . Se amortigua la mezcla de reacción a un pH entre 4 y 5 con una solución saturada de NaOAc, después se vierte de une vez sobre una solución de t-butil-mercaptano (0.80 mi, 629 mg, 6.97 moles) en 14 mi de EtOH, enfriada con hielo. Durante una noche se deja que la mezcla vuelve a temperatura ambiente. Se reparte la mezcla de reacción entre EtOAc (50 mi) y ¾0 (50 mi) . Se vuelve a extraer le fase acuosa con EtOAc (50 mi) . Se reúnen los extractos de EtOAc, se lavan con salmuera y se secan con MgS04. Se evapora el disolvente, obteniéndose 1.46 g (80%) de 2b. Etapa 4: 7-bromoindazol (3) - En atmósfera de Ar se añade por goteo una solución de sulfuro de (2-bromo-6-metilfenilazo) -t-butilo (2b; 880 mg, 3.06 moles) en 10 mi de DMSO seco a una solución de t-butóxido potásico (3.44 g, 30.6 moles) en 25 mi de DMSO seco. Se agite la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, después se vierte sobre 150 g de hielo y 150 mi de une solución 2N de HC1. Se extrae la mezcle con éter (2 x 150 mi) . Se reúnen los extractos etéreos, se lavan con salmuera y se secan con MgS04. Se evapora el disolvente, obteniéndose 581 mg (96%) de 3 en forma de sólido beige . Etapa 5 : 7-bromo-2-metilindazol (4) - En atmósfera de N2 y sobre un baño de aceite se caliente une mezcle de 7-bromoindazol (3; 576 mg, 2.92 moles) y NaOH (510 mg, 12.7 moles) en 15 mi de ¾0 hasta que se disuelven los sólidos, después se enfría la solución resultante a 65°C. Se añade sulfato de dimetilo (0.78 oil, 1.03 g, 8.18 moles) y se agita la mezcla a 65°C durante 2 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se extrae con CH2CI2 (2 x 50 mi) . Se reúnen los extractos de CH2C12, se lavan con salmuera y se secan con Na2S04. Se evapora el disolvente, obteniéndose 775 mg de una mezcla de 1-metil- y 2-metil-7-bromoindazol, que se separa por cromatografía instantánea a través de Si02 utilizando como eluyente EtOAc:hexano (1:2) de este modo se obtienen 251 mg (45%) de 7-bromo-2 metilindazol (4) . Etapa 6 : 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol (4a) Se agitan en atmósfera de Ar durante 30 minutos el 7-bromo-2-metilindazol (4; 251 mg, 1.19 mmoles) y el Pd(PPh3)4(0) (42 mg, 0.035 mmoles) en 5.5 mi de DME. Se añade el ácido 2,4-diclorobencenborónico (454 mg, 2.38 moles) e inmediatamente después 5.25 mi de una solución 2 M de Se calienta la mezcla a un reflujo suave durante 2 h, después se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc (50 mi) . A continuación se lava la mezcla con salmuera y se seca con MgS04. Se evapora el disolvente, obteniéndose un aceite oscuro que se somete a cromatografía instantánea a través de Si02 y se eluye con EtOAc:hexano (1:2), obteniéndose 296 mg (90%) de 4a en forma de líquido viscoso incoloro. Etapa 7 : 4- [7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H- indazol-3-il] -heptan-4-ol (5a) - En atmósfera de N2 se disuelve el indazol 4a (292 mg, 20 1.05 moles) en 5 mi de THF seco y se enfría a -78°C. Se añade por goteo con jeringa el n- BuLi (0.51 mi de una solución 2.5 M en hexano, 1.26 mmoles) , después se agita a -78°C durante 45 minutos. Se añade por goteo heptanona (0.22 mi, 180 mg, 1.58 mmoles) y se deja calentar la mezcla de reacción riente a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc (50 mi), se lava sucesivamente con una solución al 50% saturada de NH4C1 y con salmuera, después se seca con MgS04. Se concentra la fase orgánica, obteniéndose un material en bruto que se somete a cromatografía instantánea a través de Si02 y se eluye con EtOAc:hexano (1:3) obteniéndose 152 mg (37%) de 5a. Etapa 8 : Clorhidrato de 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-^metil-3- (1-propil-but-l-enil) -2H-indazol (la; esquema de reacción 3 , 6a) - En atmósfera de N2 se mezclan el indazol 5a (220 mg, 0.56 mmoles) y el pTsOH-¾0 (27 mg, 0.14 mmoles) en 8 mi de PhMe seco y se calienta a reflujo durante 4 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc (25 mi) , se lava sucesivamente con una solución saturada de NaHC03 y con salmuera, después se seca con MgSÜ4. Se concentra por evaporación, obteniéndose 215 mg de producto en bruto que se somete a cromatografía instantánea a través de SÍO2 y se eluye con EtOAc:hexano (1:4), obteniéndose 195 mg (93%) de la base libre de la en forma de aceite viscoso. Se disuelve el aceite en Et20 (2 mi) y se trata con 1.0 mi de una solución 1.0 M de HCl en Et20, obteniéndose el compuesto la en forma de sólido blanco (150 mg; 65%) Ejemplo 2: Clorhidrato de 2-metil-3- (1-propil-but-l-enil) -7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol (Ib) (a) ácido Pd(PPh)4(0), Na2C03, DME, H20, 2,4,6-trimetilfenilborónico (53%); (b) (i) n-BuLi, THF, -78%; (ii) 4-heptanona (40%) (c) p-TsOH-H20, PhMe, reflujo (98%) Etapa 1: 2-metil-7- (2 , , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol (4b) : En atmósfera de argón se agita el 7-bromo-2-metil-2H-indazol (4; 0.35 g, 1.66 mmoles) y el Pd(PPh3) 4 (0) (58 mg, 0.05 moles) en 6 mi de DME durante 30 minutos se añade el ácido 2 , , 6-trimetilbencenborónico (0.54 g, 3.3 mmoles), inmediatamente después se añade una solución de carbonato sódico (0.62 g, 5.8 mmoles) en 5 mi de agua. Se calienta la mezcla a un reflujo suave durante 20 h, después se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc (75 mi) . A continuación se lava la mezcla con salmuera y se seca con MgS04. Se evapora el disolvente, obteniéndose un sólido ligeramente amarillo que se somete a cromatografía instantánea a través de gel de sílice y se eluye con hexano:EtOAc (9:1), obteniéndose el compuesto 4b en forma de sólido blanco mate (0.21 g, 53%) . Etapa 2: 4- [2-metil-7- (2, , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -heptan-4-ol (5b; esquema de reacción 1). Se obtiene con arreglo al procedimiento de la etapa 7 del ejemplo 1, pero sustituyendo el 2-metil-7- (2, , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol (4b) por el 2-metil-7- (2 , 4-diclorofenil ) -indazol . Etapa 3: Clorhidrato de 2-metil-3- (1-propil-but-l-enil) -7- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol (Ib o 6b esquema de reacción 1). Se obtiene a partir del 4- [2-metil-7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -heptan-4-ol (5b) aplicando el procedimiento descrito en la etapa 8 del ejemplo 1.
Ejemplo 3: Clorhidrato del 3- (3-metoxi-l-metoxi-metil- propenil) -7- (4-metoxi-2-metil-fenil) -2-metil-2H- indazol (Ig) 2Sc (a) Pd(PP 3)4, Na2C03, DME, ácido 2-metil-4-metoxibencenborónico, reflujo (93%) ; (b) (i) n-BuLi, THF, -78°; (ii) MeOCH2CO(CH2)2O e, (65%); (c) p-TsOH-H20, PhMe, refluj o Etapa 1: 7- (4-metoxi-2-metil-fenil) -2-metil-2H-indazol (4c) . Se agitan en atmósfera de argón durante 30 minutos el 7- bromo-2-metil-2H-indazol (4; 1.76 g, 8.3 inmoles) y el tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (0.28 g, 0.25 mmoles) en 15 mi de DME. Se añade el ácido 4-metoxi-2-metilbencenborónico (1.52 g, 9.2 mmoles) , inmediatamente después se añade una solución de carbonato sódico (3.1 g, 29.1 mmoles) en 10 mi de agua. Se calienta la mezcla a un reflujo suave durante 4 h y después se enfria a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc (150 mi) . Se lave la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato magnésico. Se evapora el disolvente, obteniéndose un aceite, que se somete a cromatografía instantánea a través de Si02 y se eluye con hexano:EtOAc (9:1), obteniéndose el compuesto 4c (1.9 g; 91%). Etapa 2 : 1 , -dimetoxi-2- [7- (4-metoxi-2-metil-fenil) ~ 2-metil-2H-indazol-3-il] -butan-2-ol (27c) . En atmósfera de nitrógeno se disuelve el indazol 4c (0.29 g, 0.79 mmoles) en 5 mi de THF seco y se enfría a -78°C. Se añade por goteo con jeringa el n-BuLi (0.4 mi 10 de una solución 2,5 M en hexano, 1 mmol) y se agite a -78°C durante 10 minutos. Se añade por goteo a -78°C la 1, -dimetoxi-2-butanona (0.16 g, 1.18 mmoles) y después se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc (50 mi) y se lava sucesivamente con una solución saturada de cloruro amónico y con salmuera y se seca con sulfato magnésico. Se evapore el disolvente, obteniéndose un material en bruto que se somete a cromatografía instantánea a través de gel de sílice y se eluye con hexano:EtOAc (3:1), obteniéndose el compuesto 27c en forma de aceite (0.196 g; 65%) . Etapa 3 : Clorhidrato del 3- (3-metoxi-l-metoximetil-propenil) -7- (4-metoxi-2-metil-fenil) -2-metil-2H-indazol (28c o Ig) en atmósfera de nitrógeno se mezclan el carbinol 27c (0.1 g, 0.26 inmoles) y el p-TsCH-¾0 (25 mg, 0.13 inmoles) en 3 mi de PhMe y se calienta a reflujo durante 2 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc (25 mi) , después se lava sucesivamente con una solución saturada de una solución de bicarbonato sódico y con salmuera y se seca con sulfato magnésico. Se evapora el disolvente, obteniéndose el producto en bruto que se somete a cromatografía instantánea a través de gel de sílice y se eluye con hexano: EtOAc (4:1) obteniéndose la base libre de Ig en forma de aceite (44 mg; 46%). Se disuelve la base libre en éter (1.5 mi) y se trata con 0.15 mi de una solución 1.0 M de HC1 en éter, obteniéndose un aceite viscoso Ig (25 mg) . Ejemplo 4: Clorhidrato de la [7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil- 2H-indazol-3-il] -dipropil-amina (Id) 4a (a) H 03, Ac20, HOAc; (b) ¾, 10% Pd/C, MeOH; (c) C2H5C0C1, TEA, CH2C12 (d) BH3-THF, THF, reflujo; (e) C2H5CHO, Na B(OAc)3H, DCE, temperatura ambiente Etapa 1: 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-3-nitro-2H-indazol (7a). Se disuelve el 7- (2 , 4-diclorofenil) -2-metil-indazol (4a esquema de reacción 1; 293 mg, 1.05 mmoles) en 3.0 mi de HOAc glacial y 0.3 mi de anhídrido acético, después se enfría en un baño de aceite. Se añade en una sola vez ácido nítrico del 90% (0.070 mi; 1.48 mmoles) y se mantiene en agitación a temperara ambiente durante lh, después se calienta sobre un baño de aceite a 50°C durante 2 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se trata con hielo (-10 g) . Se extrae la mezcla con éter (2 x 40 mi) . Se reúnen los extractos etéreos, se lavan con una solución saturada de NaHCC>3 (2 x 50 mi) y después se secan con MgSC^. Se concentra por evaporación, obteniéndose una mezcla de 3 isómeros que se separan por cromatografía instantánea a través de gel de sílice (EtOAc: hexano, 1:9), obteniéndose 77 mg (22%) de 7a. Etapa 2: 7- (2 , -dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-ilamina (8a) . Se mezclan el nitroindazol 7a y 10 mg de Pd al 10 % sobre C en 7 mi de MeOH, después se agitan en atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante una noche. Se filtra el catalizador se evapora el disolvente, obteniéndose 70 mg de 8a, que se emplea en la etapa siguiente sin más purificación. Etapa 3: N- [7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il-propionamida (22a) En atmósfera de ?¾ se disuelven la amina 8a (70 mg, 0.23 mmoles) y la TEA (0.037 mi, 26 mg, 0.26 mmoles) en cloruro de metileno (3 mi) y se enfría en un baño de hielo. Se añade cloruro de propionilo (0.022 mi, 24 mg, 0.26 mmoles) y se deja calentar a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción, se concentra la mezcla y se somete el residuo a cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexano, 1:1), obteniéndose 68 mg (82%) de 22a. Etapa 4 : [7- (2 , -dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il] -propil-amina (23a) - En una atmósfera de N2 se disuelve la amida 22a (68 mq, 0.19 mmoles) en 5 mi de TFH seco. Se añade de una vez una solución 1M de B¾-THF (0.40 mi, 0.40 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se le añade con precaución 1 mi de HC1 6N y se vuelve a calentar la mezcla a reflujo durante 1 h y después se enfría a temperatura ambiente. Se basifica la mezcla con una solución 6N de NaOH, después se extrae con cloruro de metileno (2 x 25 mi) . Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera y se secan con Na2S04. Se evapora el disolvente, obteniéndose 71 mg de 23a en forma de líquido viscoso, ligeramente marrón, que se utiliza sin más purificación. Etapa 5 : Clorhidrato de [7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il] -dipropil-amina (24a o Id). En atmósfera de nitrógeno se mezclan la amina 23a y propionaldehído (0.032 mi, 26 mg, 0.44 mmoles) en 3 mi de DCE y se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añade de una vez el Ne(OAc)3BH (102 mg, 0.48 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con 20 mi cloruro de metileno y se lava con una solución diluida de NH4OH. Se separa la solución de CH2C12 y se seca (Na2S04) . Se evapora el disolvente, obteniéndose un residuo que se purifica por cromatografía instantánea (EtOAc: hexano, 1:9), obteniéndose 27.4 mg de le base libre de Id en forma de liquido viscoso. Se disuelve la base libre en 1 mi de éter y se trata con 0.1 mi de HCl 2M en una solución de éter, obteniéndose 22 mg de Jd en forma de sólido blanco . Ejemplo 5: Clorhidrato de la [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil- fenil) -2H-indazol-3-il) -dipropil-amina (le) (a) (i) n-BuLi, THF, ( i) C02, -78°C, (69%); (b) (C6H50) 2P (0)N3, Et3N, t-BuOH (49%); (c) TFA, CHCl2, temperatura ambiente (90%); (d) C?H5CHO, Na(AcO)3BH, DCE, temperatura ambiente (82%). Etapa 1: ácido 2-metil-7- (2 , , 6-trimetilfenil) 2H-indazol-3-carboxílico (10b) . En atmósfera de nitrógeno se disuelve el 2-metil-7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol (4b; 0.31 g, 1.2 mmoles) en 5 mi de THF seco y se enfría a -78°C.
Se añade por goteo con una jeringa el n-BuLi (0.7 mi de una solución 2.5 m en hexano, 1.75 mmoles) , se agita a-78°C durante 15 minutos. La temperatura se eleva a -40°C y se agite durante 30 minutos. Se enfría la mezcla de reacción a -78°C y se hace borbotear gas dióxido de carbono seco a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos, después se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se enfría rápidamente la mezcla de reacción con una solución de HC1 al 10%, se extrae con EtOAc (50 mi), se lava con salmuera y se seca con sulfato magnésico. Se concentra por evaporación para obtener un sólido amarillo, se trata con éter, se filtre y seca, obteniéndose el compuesto en forma de sólido blanco mate (0.24 g de 10b, 69%) . Etapa 2: [2-metil-7- (2 , 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -carbameto de tere-butilo (25b) . Se mezclan el ácido 2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-carboxílico (10b; 0.64 g, 2.17 mmoles) y 3.0 mi de t-butanol y se les añaden 0.6 mi de TEA. A esta mezcla se le añaden 0.6 mi de difenilfosforil-azida y se caliente la mezcla de reacción a 85°C durante 6 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc (25 mi) y se lava con una solución acuosa de 1M de bisulfato sódico, una solución acuosa de bicarbonato sódico, agua y salmuera. Se seca la solución de EtOAc con sulfato magnésico y se concentra, obteniéndose un material el cual es cromatografiado a través de gel de sílice eluyendo con hexano : EtOAc (9:1), de este modo se obtienen 0.39 g (49%) de 25b en forma de sólido blanco mete. Etapa 3: 2-metil-7- (2 , 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-ilamina (8b). A una solución de [2-metil-7- (2 , , 6-trimetil-fenil ) -2H-indazol-3-il] -carbamato de tere-butilo (25b, 0.35 g, 0.96 mmoles) en 10 mi de diclorometano se le añaden 5 mi de ácido trifluoracético a temperatura ambiente y se agita durante 20 horas. A continuación se diluye la mezcla de reacción con CH2CI2 y se lava con una solución acuosa diluida de NH4CH. Se lave la fase acuosa con más CH2CI2, después se reúnen los extractos, se secan con sulfato magnésico y se concentran, obteniéndose el compuesto 8b en forma de sólido blanco mate (0.23 g; 90%) . Etapa 4: Clorhidrato de la [2-metil-7- (2 , , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -dipropil-amina (26b o le) . A una solución de 2-metil-7- (2 , 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-ilamina (8b, 0.23 g, 0.86 mmoles) en 15 mi de DCE se le añade propionaldehído (0.2 mi, 0.16 g, 2.77 mmoles) pasados unos pocos minutos se añade el triacetoxiborhidruro sódico (0.64 g, 3.02 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 días, durante este tiempo se añaden 0.3 mi adicionales de propionaldehído y 0.64 g adicionales de triacetoxiborohidruro sódico. A continuación se diluye la mezcla diclorometano y se lave con una solución acuosa diluida de NH4CH. Se seca le fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano, de este modo se obtiene le base libre de le en forma de sólido de color rosa oscuro 0.175 g, (58%). Se disuelve la base libre en 3 mi de éter y se trata con 0.5 mi de une solución 1.0 M de HCl en éter, obteniéndose Ic en forma de sólido blanco mate (142 mg) . Ejemplo 6: Obtención del clorhidrato de (2-metoxi-etil) - [2- metil-7-(2,4,6-trimetil-£enil)-2H-indazol-3-il- propil-amina (le) y del clorhidrato de etil-(2- metoxi-etil) - [2-metil-7-(2,4, 6-trimetil-fenil) -2H- indazol-3-il] -amina (Ih) (a) MeOCH2C¾COCl , Et3N, THF (78%); (b) BH3-THF, THF (47%); (c) R'CHO, Na(AcO)3BH, DCE temperatura ambiente (51%) . Etapa 1: 2-metoxi-N- [2-metil-7- (2 , 4, 6-trimetilfenil) -2H-indazol-3-il] -acetamida (19b). Se disuelven en atmósfera de nitrógeno 2-metil-7- (2 , , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-ilamina (8b; 0.17 g, 0.64 mmoles) y TEA (0.09 mi, 0.065 g, 0.66 mmoles) en THF seco (6 mi) y se enfría en un baño de hielo. Se añade cloruro de metoxiacetílo (0.06 mi, 0.071 g, 0.66 mmoles) y se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agite durante 2 horas . Se trata la mezcla de reacción con agua fría, se diluye con acetato de etilo y se lave con una solución saturada de bicarbonato sódico y con salmuera y se seca con sulfato magnésico. Se concentre la fase orgánica, obteniéndose el compuesto 19b en forma de sólido ligeramente rosado (0,16 g; 78%). Etapa 2: (2-metoxi-etil) - [2-metil-7- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -amina (20b). En una atmósfera de nitrógeno se disuelve la 2-metoxi-N- [2-metil-7- (2, , 6-trimetil-fenil)-2H-indazol-3-il]-acetamida (19b; 0.16 g, 0.47 mmoles) en 7 mi de THF seco. Se añade de una vez una solución 1M de complejo de borano-THF en THF (0.95 mi, 0.95 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 2 horas, después se enfría a temperatura ambiente Seguidamente se acidifica la mezcla de reacción con una solución acuosa de HCl al 10% y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Se reúnen los extractos, se lavan con 1M NaOH, agua, salmuera y se secan con sulfato magnésico. Se evapora el disolvente y se somete el residuo a cromatografía instantánea a través de gel de sílice, eluyendo con hexano: acetona (9:1), de este modo se obtiene el compuesto 20b en forma de semisólido ligeramente amarillo (0.072 g; 47%) . Etapa 3 : Clorhidrato de la (2-metoxi-etil ) - [2-metil-7- (2 , 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-amina (le). A una solución de (2-metoxi-etil )- [2-metil-7- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -amina (20b, 47 mg, 0.15 mmoles) en 4 mi de DCE se le añade el propionaldehídc (0.03 mi, 0.024 g, 0.42 mmoles), a los pocos minutos se le añade el triacetoxíborohidruro sódico (0.11 g, 0.52 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante cuatro horas, después se diluye con diclorometano y se lava con una solución acuosa diluida de hidróxido amónico. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice y se eluye con un gradiente de acetona/hexano, obteniéndose la base libre del compuesto epigrafiado en forma de aceite (28 mg; 51%) . Se disuelve la base libre en 1 mi de éter y se trata con 0.1 mi de una solución 1.0 M de HC1 en éter, obteniéndose el compuesto le en forma de polvo ligeramente amarillo (20 mg) . Clorhidrato de etil- (2-metoxi-etil) - [2-metil~7- (2, , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3il] -amina (Ih) - A una solución de la (2-metoxi-etil)- [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] amina (20b, 0.113 g, 0.35 moles) en 5 mi de dicloroetano se le añade acetaldehído (0.07 mi, 0.055 g, 1.25 mmoles) y, a los pocos minutos, el triacetoxiborhidruro sódico (0.26 g, 1.23 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante cuatro horas, después se diluye con diclorometano y se lava con una solución acuosa diluida de hidróxido amónico. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se evapora el disolvente. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice y se eluye con un gradiente de acetona/hexano, obteniéndose la base libre del compuesto epigrafiado en forma de aceite (72 mg; 58%) . Se disuelve la base libre en 3 mi de éter y se trata con 0.25 mi de una solución .1.0 M de HC1 en éter, obteniéndose el compuesto lien forma de clorhidrato en polvo de color rosado (65 mg) . Los compuestos siguientes se obtienen por un método similar al descrito en el ejemplo 6: Sal ácida trifluoracética de ciclopropilmetil- [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il]propil-amina (Ip) · Sal ácida trifluoracética de furan-2-ilmetil- [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-amina (iq) · Sal ácida trifluoracética de [2-metil-7- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-tiofen-2-ilmetil-amina (lo) Ejemplo 7: Clorhidrato de la bis- (2-metoxi-etil) - [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fetil) -2H-indazol-3-il] -amina (If) (a) MeOCH2COCl, TEA, THF (89%); (b) BH3THF THF, reflujo; (c) HCl, ET20 (68%) . Etapa 1: 2-metoxi-N- (2-metoxi-etil) -N- [2-metil- 7 (2,4, 6-trimetil-fenil) 2H-indazol-3-il]-acetamida (21b) - En atmósfera de nitrógeno se disuelven la (2-metoxi-etil) - [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -amina (20b, 72 mg, 0.22 mmoles) y la TEA (0.033 mi, 0.024 g, 0.24 mmoles) en diclorometano (3 mi) y se enfría en un baño de hielo. Se añade cloruro de metoxiacetílo (0.02 mi, 0.024 g, 0.24 mmoles) y se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agite durante 2 h. Se trata la mezcla de reacción con agua fría, se diluye con diclorometano y se lave con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con salmuera y se seca con sulfato magnésico. Se evaporó el disolvente, obteniéndose 70 mg (80%) del compuesto 21b en forma de aceite. Etapa 2 : Clorhidrato de la bis- (2-metoxi-etil) - [2-metil-7- (2 , , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -amina (If) . - En atmósfera de nitrógeno se disuelve 2-metoxi-N- (2-metoxi-etil) -N-[2-metil-7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -acetamida (21b, 70 mg, 0.18 moles) en 5 mi de THF seco. Se añade de una vez una solución 1.0 M de complejo de BH3-THF (0.35 mi, 0.35 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 2 h, después se enfría a temperatura ambiente. Se acidifica la mezcla de reacción con una solución acuosa de HCl al 10 % y se extrae con EtOAc (2 x 25 mi) . Se lava la fase orgánica con 1M NaCH, agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se somete el residuo a cromatografía instantánea a través de gel de sílice y se eluye con exano: acetona (9:1), obteniéndose la base libre del compuesto If en forma de aceite (46 mg, 68%) . Se disuelve la base libre en 2 mi éter y se trate con 0.14 mi de una solución 1.0 M de HCl en éter, obteniéndose el compuesto If en forma de polvo blanco (25 mg) . Ejemplo 8: Ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 2-metil-7- (2,4,6-trimetil-fenil)-2H-iiidazol-3-carboxílico (Im) y clorhidrato de la ciclopropilmetil- [2-metil-7-(2#4 6- trimetil-fenil) -2H-indazol-3-ilmetil] -propil-amina (In) 10b:X = CO,H- (a) HOBT, EDC1, Et3N, CH2C12, c-C3H5CH2NH-.n-Pr, temperatura ambiente (66%) (b) BH3THF, THF, reflujo (76%) Ciclopropilmetil—propil-amida del ácido 2-metil—7-(2 , 4, 6—trimetil—fenil) -2H-indazol—3—carboxílico (Im) . En atmósfera de M2 se mezclan el ácido 2-metil-7—(2, 4, 6— trimetilfenil) indazol—3—carbox iico (10b; 400 mg, 1.35 mmoles), el 1-hidroxibenzotriazol hidratado (202 mg, 1.49 mmoles) , 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiamida (EDCI) (287 mg, 1.49 moles), la TEA (0.38 mi, 275 mg, 2.71 mmoles) y la N-propil-N—ciclopropilmetilamina (0.20 mi, 153 mg, 1.35 mmoles) en 16 mi CH2CI2 y se agitan a temperatura ambiente durante cinco h. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc (50 mi) se lava sucesivamente con HCl 1N, H20 y una solución saturada de NaHC03 y después se seca con MgS04. Se evapora el disolvente, obteniéndose 486 mg de producto en bruto, que se somete a cromatografía instantánea (EtOAc : hexano, 1:3), obteniéndose 350 mg (66%) de un líquido viscoso, que cristaliza en reposo dando un sólido blanco (Im; p.f. 112, 5°C-113, 8°C) . Clorhidrato de la ciclopropilmetil- [2-metil-7- (2,4, 6—trimetil-fenil) -2H-indazol-3-ilmetil] -propil-amina (In) . - En atmósfera de N2 se mezclan la (N-ciclopropilmetil-N-propil)—2—metil—7—(2 , 4, 6—trimetilfenil) indazol—3—carboxamida (Im; 263 mg, 0.67 mmoles) y una solución 1 M de borano-THF (1.35 mi, 1.35 mmoles) en 10 mi de THF seco y se calientan a reflujo durante una noche. Se añade con precaución una solución 2N de HCl (4 mi) y se calienta a reflujo durante 20 minutos, después se enfría en un baño de hielo. Se basifica la mezcla con una solución 6N de NaOH, después se reparte entre EtOAc (30 mi) y salmuera (25 mi) . Se separa la capa de EtOAc y se seca con MgS04. Se evapora el disolvente, obteniéndose un residuo que se somete a cromatografía instantánea (1:3 EtOAc : hexano) , obteniéndose 193 mg (76%) en forma de un líquido viscoso, que cristaliza en reposo. Se convierte la base libre en la sal clorhidrato, que es un sólido blanco mate (In; p.f. 125.8°C-133.5°C) . Ejemplo 9: Trifluoroacetato de la [7- (6-metoxi-2-metil- piridin-3-il) -2-metil-2H-indazol-3-il] -dipropil- amina.
Etapa 1: Se agitó a 67°C durante 16.5 una solución de 7-bromo-2-metil-2H-indazol-3-carboxilato de metilo (30; 3.37 g, 12.5 mmoles), 60 mi de metanol, 20 ral de agua e idróxido de litio monohidratado (1.61 g, 38.4 mmoles), después se concentre para eliminar el metanol . Se reparte el residuo entre 50 mi de agua y 50 mi de diclorometano . Se lava la capa acuosa con 50 mi de diclorometano y se acidifica con 3 mi de una solución acuosa concentrada de HCl . Se aisla el sólido precipitado por filtración, enjuagando bien con agua y se seca in vacuo obteniéndose 2.52 g (79%) del ácido 7-bromo-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico (31) en forma de sólido amarillo pálido, que se utiliza sin más purificación. Etapa 2: Se agite a temperatura ambiente durante 1 h una solución de ácido 7-bromo-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico (31; 2.51 g, 9.84 mmoles), 25 mi de tolueno, 25 mi de terc-butanol, trietilamina (4.2 mi, 30 moles) y difenilfosforil-azida (6.4 mi, 30 mmoles), después se calienta a 100°C y se agite durante 28h. Une vez enfriada la solución se le añaden 50 mi de acetato de etilo y se lave la solución sucesivamente con 50 mi de agua y 50 mi de una solución acuosa saturada de NaCl, se seca con MgSÜ4, se filtra y concentra, obteniéndose un aceite amarillo. Por cromatografía de columna (EtOAc del 0?33% en hexanos) obteniéndose 2.80 g (87%) del (7-bromo-2-metil-2H-indazol-3-il) -carbamato de tere-butilo (32) en forma de sólido amarillo pálido.
Etapa 3: A una solución de (7-bromo-2-metil-2H-indazol-3-il) -carbamato de tere-butilo (32; 0.092 g, 0.28 inmoles) en 2.8 mi de diclorometano se le añaden 1.5 mi de ácido trifluoracético . Se agita la solución durante 5 h, después se trata con una solución acuosa 1 M de NaOH. Se extrae la mezcla con tres porciones de 10 mi de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se filtran y concentran, obteniéndose 0.072 g (>100%) de la 7-bromo-2-metil-2H-indazol-3-ilamina en bruto. A esta 7-bromo-2-metil-2H~indazol-3-alamina en bruto se le añaden 7 mi de dicloretano y propinaldehído (0,072 mi, 0.99 mmoles) y se 10 agita la mezcla durante 10 minutos. Se añade el triacetoxiborhidruro sódico (0.237 g, 1.12 mmoles) y se agita la mezcla durante 3 h. Se añade más propionaldehído (0.097 mi, 1.3 mmoles), se agita la mezcla durante 20 minutos, después se añade mas triacetoxiborhidruro sódico (0.320 g, 1.51 mmoles) y se agita la mezcla durante 19 h. Se añade más propionaldehído (0.074 mi, 1.0 moles), se agita la mezcla durante 1 h, después se añade mas triacetoxiborhidruro sódico (0.250 g, 1.18 mmoles) y se agita la mezcla durante 4 h Se reparte la mezcla entre diclorometano y una solución acuosa 1 m de NaOH y se extrae la fase acuosa con tres porciones de 50 mi de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se filtran y concentran, obteniéndose un aceite marrón Se purifica por cromatografía de columna (EtOAc de 0-?10% en exanos) , obteniéndose 0.062 g (62%) de la (7-bromo-2-metil-2H-indazol~- 3-il) -dipropil-amina (33). Etapa 4: Se agita a 65°C durante 8.5 h una mezcla de (7-bromo-2-metil-2H-indazol-3-il-dipropil-amina (0.062 g, 0.20 inmoles) , tetrakis (trifenilfosfina) -paladio ( 0 ) (0.014 g, 0.012 mmoles), ácido 4-metoxi-2-metil-3-piridil-borónico (0.040 g, 0.24 mmoles), 1 mi de ?,?-dimetilformamida y 0.4 mi de solución acuosa 2 M de K3PO4. Se eliminan los disolventes con vacío y se purifica la mezcla en bruto por GLAR en fase inversa, obteniéndose el compuesto Ix. Ejemplo 10: Ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 7- (2,4- dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxílico 35c: Y = 2,4-diclorofenilo Etapa 1: A una solución de 7-bromo-2-metil-2H- indazol (34; 1.50 g, 7.12 mmoles) en 50 mi de THE se le añade a -78°C una solución 2 M de diisopropilamida de litio (LDA) en THF/heptano/etilbenceno (4.3 mi, 8.6 mmoles). Se agita la solución a 0-5°C durante 15 minutos, después se vuelve a enfriar a -78°C. A esta solución se le añade de una vez cloroformiato de metilo (0.66 mi, 8.5 mmoles) y se agita la mezcla al tiempo que se deja calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 19 h. Se trata la mezcla de reacción con gel de sílice y se concentra. Por cromatografía de columna (EtOAc de 0->20% en hexanos) se obtiene el acidometilester 7-bromo-2--metil-2H-indazol-3-carboxilato de metilo (35a: 1.52 g; 79%; p.f. 131-132°C) en forma de sólido de color amarillo pálido. Etapa 2: Se agita a 85°C durante una noche una mezcla de 35a (0.750 g, 2.79 mmoles), ácido 2 , 4-diclorofenil-borónico (1.06 g, 5.57 mmoles), 10 mi de éter de dimetilo del etilenglicol, tetrakis (trifenilfosfina) -paladio ( 0 ) (0.097 g, 0.084 mmoles) y 10 mi de una solución acuosa 2 M de a2C03, después se deja enfriar. Se añade acetato de etilo (50 mi) y se lava la mezcla con 30 mi de una solución acuosa saturada de NaCL, se seca con MgS04, se filtra y concentra, obteniéndose un aceite amarillo. Por cromatografía de columna (EtOAc de 0—>10% en hexanos) se obtiene el metil éster del ácido 7- (2,4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxilato de metilo (35b: 0.582 g; 62%; p.f. 128-131) en forma de sólido blanco. Etapa 3: A una solución de N-propilciclopropanmetil amina (0.69 mi, 4.8 mmoles) en 12 mi de benceno se le añade lentamente una solución 2 de trimetilaluminio en heptano (2.4 mi, 4.8 mmoles) y se agita la solución durante 75 minutos. Con una pipeta se vierte la solución sobre una solución de 35b (0.200 g, 0.597 mmoles) en 10 mi de benceno. Se calienta la solución a 79 °C, se agita durante 2 d, después se enfría a 0-5°C. Se añade lentamente una solución acuosa 2 M de NaOH (20 mi) y se extrae la mezcla con tres porciones de 20 mi de diclorometano . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 40 mi de una solución saturada de NaCl, se seca con MgS04, se filtra y concentra, obteniéndose un aceite marrón. Por cromatografía de columna (EtOAc de 0?20% en hexanos) se obtiene la ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxílico (35c: 0.117 g; 47%) en forma de aceite. Los siguientes compuestos se obtienen por un método similar al descrito en el ejemplo 10: Trifluoroacetato de bis- (2-metoxi-etil) -amida del ácido 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2 H-indazol-3-carboxílico (Iw) Trifluoroacetato de dietilamida del ácido 7-(2,4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxílico (Iad) [7- (2, -dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il] -morfolin-4-il-metanona (Iae) El compuesto siguiente se obtiene también por un método similar al descrito en el ejemplo 10, pero utilizando el. 7- bromo-2-etilindazol en la secuencia de reacción y se obtiene con arreglo al método descrito en la etapa 5 del ejemplo 1 sustituyendo el sulfato de dietilo por el sulfato de dimetilo el trifluoroacetato de ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 7- (2, -dicloro-fenil) -2-etil-2H-indazol-3-carboxílico (lab) Ejemplo 11: 7- (2, -dicloro-fenil) -2-metil-3- ( (E) -1-propil-but- 1-enil) -2H-indazol 36 37a: X = Br 37b: X =2.--u-C!-CcH, Etapa 1: A una solución de 7-bromo-2-metil-2H-indazol (34; 1.5 g, 7.1 mmoles) en 18 mi de tetrahidrofurano (THF) a -78°C se le añade una solución 2 M de LDA en THF/heptano/etilbenceno (5.3 mi, 11 mmoles). Se agita la solución a 0-5°C durante 10 minutos, después se vuelve a enfriar a-78°C. A esta solución se le añade 4-heptanona (1.49 mi, 10.6 mmoles) y se agita la solución durante una noche, dejando que se caliente lentamente a temperatura ambiente. Se le añade una solución acuosa saturada de NaHC03 (40 mi) y se extrae la mezcla con tres porciones de 30 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con a2S04, se filtran y concentran, obteniéndose un sólido marrón. Por cromatografía de columna (EtOAc de 0?20% en hexanos) se obtienen 1.80 g (78%) del 4- (7-bromo-2-metil-2H-indazol-3-il ) -heptan-4-ol (36) Etapa 2: Se agita a 110°C durante 20 h una solución de 4- (7-bromo-2-metil-2H-indazol-3-il) - eptan-4-ol (36; 1.75 g, 5.38 inmoles), 50 mi de tolueno y ácido 4-toluenosulfónico (1.23 g, 6.46 mmoles), después se deja enfriar. Se le añade una solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mi) y se extrae la mezcla con tres porciones de 30 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se filtran y concentran, obteniéndose un aceite marrón. Por cromatografía de columna (EtOAc de Q?Q% en hexanos) se obtienen 1.47 g (89%) de 7-bromo-2-metil-3- ( (E) -1-propil-butl-enil) -2H-indazol (37a) . Etapa 3: Se agita a 85°C durante una noche una mezcla de 7-bromo-2-metil-3- ( (E) -1-propil-but-l-enil) -2H-indazol (37a; 1.47 g,4.79 mmoles) , ácido 2 , 4-diclorofenil-borónico (1.32 g, 6.94 mmoles), 18 mi de éter de dimetilo del etilenglicol, tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (0.166 g, 0.143 mmoles) y 20 mi de una solución acuosa 2 de Na2C03, después se deja enfriar. Se le añade acetato de etilo (50 mi) y se lava la mezcla con dos porciones de 40 mi de una solución acuosa saturada de NaCl . Se reúnen las fases acuosas y se extraen con 20 mi de acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas reunidas con a2S04, se filtran y concentran, obteniéndose un aceite marrón. Por cromatografía de columna (EtOAc de 0?5% en hexanos) se obtienen 1.57 g (88%) de 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-3- ( (?) -1-propil-but-l-enil) -2H-indazol (37b) en forma de sólido blanco. Ejemplo 12: COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Composición para Administración Oral Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen 100 mg cada una; una cápsula equivale aproximadamente a la dosis diaria total . Composición para Administración Oral Se mezclan los ingredientes y se granulan utilizando un disolvente, por ejemplo metanol. A continuación se seca la formulación y se prensa en forma de tabletas (cada una contiene 20 mg de ingrediente activo) en una máquina idónea.
Composición para Administración Oral Los ingredientes mezclados forman una suspensión para administración oral Formula parental (IV) Se disuelve el ingrediente activo en una porción del agua para inyección. Se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico para hacer isotónica la solución. Se ajusta el peso de la solución añadiendo el radical del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se envasa en condiciones estériles. Formula Supositoria OC 1_LU.1U.C11 J.U-5 lliylCUXCUUCS JU11L.US, __><-- lllCZ.l-.'-LCUl tíll LUI baño de vapor y se vierten en moldes, cuyo contenido total es de 2.5 g. Formulación tópica Se mezclan todos los ingredientes, excepto el agua, y se calientan con agitación hasta 60°C. A 60°C se añade una cantidad suficiente de agua con agitación vigorosa con el fin de emulsionar los ingredientes y después se añade agua en cantidad suficiente para completar los 100 g.
Formulaciones de nebulizador nasal Como formulaciones de nebulizador nasal se preparan varias suspensiones que contienen del 0.025 al 0.5 por ciento de ingrediente activo. Estas formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos, por ejemplo celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, etcétera. Se añade ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de nebulizador nasal pueden suministrarse con una bomba nebulizadora que pulverice por ejemplo de 50 a 100 microlitos de la formulación por actuación. Un programa típico de dosificación consiste en 2-4 nebulizaciones cada 4-12 horas . Ejemplo 13: Ensayo de estimulación intracelular de adenosina- monofosfato cíclico (cAMP) . Se cultivan células de retinoblastoma Y-79 humanas en un medio RPMI 1640 con un 15 % de FBS. Se efectúan determinaciones de la acumulación de cAMP utilizando un kit NE Adenylyl Cyclase FlashPlates (SMP004) . Se separan las células del medio de cultivo, se lavan dos veces con PBS (150 Xg, 8 minutos) , se vuelven a suspender (2E+6 células/mi) en Ta pón de Estimulación (suministrado junto con el kit) y después se añaden a FlashPlates de 96 pozos (50,000 células por pozo) . Se incuban diversas concentraciones de compuestos a ensayar con las células durante los 20 minutos previos a la adición de hCRF (30 nM) . El volumen total del ensayo es de 100 µ?. Se termina el ensayo después de 20 minutos de la adición del hCRF mediante la Adición del Tampón de detección y de cANP marcado con [125I] . Pasadas 2 h a temperatura ambiente se aspiran las mezclas y se mide la radiactividad asociada con un contador Pacltard TopCount. La potencia de los compuestos ensayados (valores CI50) en inhibir la acumulación de cAMP estimulada por el hCRF se determina mediante análisis de regresión no lineal con procedimientos interactivos de ajuste de curvas . Ejemplo 14: Ensayo de fijación de receptores de CRF Se cultivan células de neuroblastoma IMR-32 humano hasta una confluencia del 80% en medio MEM que contiene un 10% de FBS inactivado con calor, 1 minutos de piruvato sódico y .0.1 minutos de aminoácidos no esenciales. Se preparan membranas celulares con arreglo al método de Dieterich y DeSouza (1996) . Se vuelven a suspender las células (-5E+9) en 10 volúmenes de tampón de lavado (5 mm Tris HC1, 10 mm MgCl2, 2 mm EGTA, pH 7.4 a temperatura ambiente), se homogeneizan con un Polytron y después se centrifugan a 45.000 rpm durante 20 minutos a 4°C. Se lavan los perdigones de membrana dos veces con tampón de lavado (45.000 rpm durante 20 minutos a 4°C) y después se vuelven a suspender (50 mm Tris HC1, 10 mm MgCl2, 2 mm EGTA, pH 7.4 a temperatura ambiente). Se determina la concentración de proteína utilizando reactivos Pierce y el BSA como patrón. Se almacenan partes alícuotas de 1-1.5 mi a-80°C hasta la realización del ensayo de fijación. Se efectúa el ensayo de fijación en competición en ion volumen final de 250 µ?, que contiene tampón de ensayo (50 mm Tris-HCl, 10 mm MgCl2, 2 mm EGTA, 0.2% BSA, 0.1 mM bacitracina y 100 kIU/ml de aprotunina, pH 7.2 a temperatura ambiente), 0.05 nM de CRF ovino-Tyr° marcado con [125I] (Du Pont New England Nuclear) , 50 µg de proteína de membrana y compuesto a ensayar en varias concentraciones . Se determina la fijación no específica con 1 uM hCRF . Las reacciones de fijación se terminan después de 2 h de incubación a 25°C mediante filtración a través de una placa filtrante 96-w GF/C utilizando un Packard Harvester (Filtermate 196) . La placa filtrante de 96 pozos se trata previamente con polietilenimina al 0.3% y se lava previamente con un tampón de lavado (50 mm Tris-HCl, 10 mm MgCl2, 2 mm EGTA, 0.2% ESA, pH 7,2 a 4°C) . Se elimina la radiactividad no fijada mediante cuatro lavados rápidos (0.8 mi/pozo) con tampón de lavado. Se cuantifica la radiactividad mediante un contador Packard TopCount. Se analizan los datos mediante el ajuste interactivo no lineal de las curvas, con el fin de obtener los valores de IC50 y las pendientes de las curvas . Los valores PKi se derivan de los valores PCI50 (-log de CI50) ¦ Los compuestos de la presente invención son activos en la fijación de receptores y en los ensayos funcionales. En la tabla 2 se recogen los valores pCI50 de los compuestos ejemplos representativos del ensayo funcional CRFl: Las características presentadas en la anterior descripción o en las reivindicaciones que siguen o en las figuras que se adjuntan, expresadas en sus formas específicas o en términos de un medio para realizar la función descrita o un método o un proceso para alcanzar el resultado descrito, si procede, pueden utilizarse, a título individual o en cualquier combinación de las características, para llevar a la práctica la invención en las diversas formas de la misma. La anterior invención se ha descrito con cierto detalle mediante la ilustración y los ejemplos con el fin de darle claridad y facilitar su comprensión. Es obvio que un experto en la materia que pueden realizarse cambios y modificaciones que continúan estando dentro del alcance de las reivindicaciones que siguen. Por tanto, se da por supuesto que la descripción anterior tiene un fin ilustrativo y no restrictivo. El alcance de la invención se determinará, pues, no con referencia la descripción anterior, sino con referencia a las reivindicaciones anexas, junto con todo el alcance de equivalentes contemplados por las reivindicaciones . Las patentes, solicitudes y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan como referencia en su totalidad a todos los efectos en la misma extensión en que se haya citado a título individual cada patente, solicitud o publicación individual . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de fórmula I ó II caracterizado porque R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo ¾_3, alquilcarbonilo C1-6, al uilsulfonilo Ci_6, arilo o arilalquilo, en el que el arilo o arilalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno elegido independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi Ci-g y halógeno; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno elegido independientemente del grupo formado por alquilo ¾_6, alcoxi C1-6, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo Ci-6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-9 y alquilcarbon.ilo Ci_9; R1 en caso de compuestos de fórmula I es -NRaRb, -CRcRdRe, C02Ra, -C (0) RRb; o en caso de compuestos de fórmula II es -NRaRb, -CR°RaRe, C02Ra; en caso de compuestos de fórmula I o II es hidrógeno, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo, donde cada arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci_5, alcoxi C1-6, alquiltio Cj-6, alquilsulfonilo Ci_6, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -C (O) M Rb' y -MRa'R' , donde Ra' y Rb' cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_g y alquilcarbonilo Ci-g; Ra y Rb con independencia entre sí se eligen en cada caso entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_g, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci_6, al uütioalquilo Ci_6, carboxialquilo, acilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 -alquilo C1-3, dicicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, heteroalquilo C1-6/ aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, cianoal uilo, heterociclilo C5-8, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenilalquilo y alquilo C1-3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alguilamino, dialquilamino, idroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo o heteroarilo elegido del grupo formado por la pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3, 4-tetrahidroisoguinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirind.dina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, en donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoal uilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, en donde cada uno de los grupos fenilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos independientemente de alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci-6/ amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, y cada uno de los grupos amino es opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo, o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; R° es hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci_6, o - Ra"'Rb";
  3. Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9, hidroxialquilo, alcoxialquilo C1-6, alquiltioalquilo C1-6, heteroalguilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo C3-6, cicloalguil C3-6 -alquilo C1-3, dicicloalquilo C3_6-alquilo C1-3, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenil-alquilo Ca_3 y alquilo C1-3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos independientemente del grupo formado por alquilo Cx-e, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquila ino, dialquilamino y halógeno; o Rc y Rd se toman juntos para formar un grupo divalente elegido entre alquilidenilo C1-6, heteroalquilidenilo C1-6, cicloalquilidenilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilidenilo, cicloalquilo C3_6-alquil-alquilidenilo Ci_3, heterociclilidenilo C3_6, heterociclilo C3-6-alquilidenilo Ci_3, heterociclilalquilo C3-6-alquilidenilo C1-3, aril-alquilidenilo Ci-3, aril-alquilo Ci_ 3-alquilidenilo, heteroarilo-alquilidenilo C1-3 y heteroarilalquilo-alquilidenilo Ci_3, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos independientemente de alquilo Ci-6, haloalquilo, alcoxi Cx-e, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o Rd y Re junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heteraciclilo; Ra"' y Rb"' se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci_s, alquiltioalquilo <¾_6, carboxialquilo, acilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-s-alquilo C1-3, dicicloalquilo C3-6 -alquilo C1-3, heteroalquilo Ci_6, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, cianoalquilo, heterociclilo C5-8 heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenil-alquilo Ci_3 y alquilo Ci_3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, haloal uilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dial uilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; o Ra"' y Rb"' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1 , 2 , 3 , -tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, al uilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci-6, amino, alguilamino, dial uilamino y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; o, isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. Compuesto de fórmula I : caracterizado porque: R1 es -NRaRb, -CR°RdRe, C02Ra O -C(0)MaRb; O R1 es hidrógeno, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno elegido independientemente entre alquilo C\-e, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci~6, alquilsulfonilo Ci_6, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -C(0)NRa'Rb' y -ERa'Rb' , donde Ra' y Rb' cada uno se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_9 y alquilcarbonilo Ci-9; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6, cicloalquilo C3-6-a-lg ilo Ci_3, alquilcarbonilo 2.-6, alquilsulfonilo Ci-6, arilo o arilalquilo, en donde el arilo o arilalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno elegido independientemente de alquilo Ci-5, haloalquilo, alcoxi ds y halógeno; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno elegido independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-s, alquilsulfonilo Ci_6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NR"Rb", en donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_9 y alquilcarbonilo Ci_s; Ra y Rb con independencia entre sí se eligen en cada caso entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci-6, alquiltioalquilo Ci_6, carboxialquilo, acilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3_6-alquilo C1-3, dicicloalquilo C3-6-alquilo ¾-3, heteroalquilo Ci-6, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, cianoalquilo, eterociclilo C5-8, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenilalquilo y alquilo C1-3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo o heteroarilo elegido del grupo formado por la pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, en donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilal uilo, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, en donde cada uno de los grupos fenilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos independientemente de alquilo Ci-6/ haloalquilo, alcoxi QL-6/ a ino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, y cada uno de los grupos amino es opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo, o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; Rc es hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci_6, o -NRa" 'Rb"' ; Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9, hidroxialquilo, alcoxialquilo x-ß, alquiltioalquilo Ci-6, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo C3_6, cicloalquilo C3-6 -alquilo C1-3, dicicloalquilo C3-.6-alqu.ilo C1-3, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenil-alquilo C3.-3 y alquilo C1-3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi Ci-ß, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o Rc y Rd se toman juntos para formar un grupo divalente elegido entre alquilidenilo Ci_6, heteroalquilidenilo Ci_6, cicloalquilidenilo C3-6, cicloalquil C3_6-alquilidenilo, cicloalquilo C3-6-alquil-alguilidenilo Ci_3, heterociclilidenilo C3-6/ heterociclilo C3-6-alquilidenilo Ci_3, heterociclilalquilo C3-6-alquilidenilo C1-3; aril-alquilidenilo C1-3, aril-alquil C2-3-alquilidenilo, heteroarilo-alquilidenilo Ci_3 y heteroarilalquilo-alquilidenilo C1-3, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos independientemente de alquilo Ci-ß, aloalquilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o Rd y Re junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heteraciclilo; Ra"' y Rb"' se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci_6, alquiltioalquilo Ci-6, carboxialquilo, acilo, cicloalquilo C3-6, ¦ cicloalquilo C3_6-alquilo C1-3, dicicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, heteroalquilo Ci-6, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, cianoalquilo, heterociclilo C5_8, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo , fenilalquilo, difenil-alquilo QL-3 y alquilo Ci_3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, al uilsulfoniloxi y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosus ituido o disustituido por alquilo; o Ra"' y Rb"' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por la pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido por uno 1 o varios sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; o, isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 3. Compuesto de fórmula I: caracterizado porque: R1 es -NRaRb, -CRcR¾e, C02R o -C (0)KRaRb; o R1 es hidrógeno, cicloalguenilo, arilo o heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo formado por alquilo QL-6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6/ alquilsulfonilo C1-.5, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -C(0)NRa'Rb' y -NRaRb' , en donde Ra' y Rb' se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo QL-9 y alquilcarbonilo Ci-g; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6; cicloalquilo C3-6-a.lquilo Ci-3, alquilcarbonilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci_6 arilo o arilalquilo, en donde el arilo o arilalquilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ca-6, haloalquilo, alcoxi Ci_6 y halógeno; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo is, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NR"Rb", en donde R" y R" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_ 9 y alquilcarbonilo C1-9; Ra y Rb se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9, hidroxialquilo, alcoxialquilo C1-6, alquitioalquilo Ci_6, carboxialguilo, acilo, cicloalquilo C3-6/ cicloalquilo C3-6 alquilo C1-3, di-cicloalquil C3-6 alquilo C1-3, heteroalquilo Ci_s, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, cianoalquilo, heterociclilo C5-8/ heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenilalquilo y alquilo C1-3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3_5 y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-5 , haloalquilo, alcoxi Ci_5, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol y imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo , aminocarbonilalguilo, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; Rc es hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci-e o -NRa"Rb" ; Ra y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9 hidroxialquilo, alcoxi alquil Ca-6, alquiltioalquilo Cis, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo C3-6/ cicloalquilo C3_6-alquilo C1-3, di-cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenil-alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3_6 y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Cis, amino, alguilamino, dialquilamino y halógeno; o R° y Ra juntos forman un grupo divalente elegido entre alguilidenilo Ci_6, heteroalquilidenilo ¾_6, cicloalquilidenilo C3-6, cicloalguilo C3_6-alguilidenilo, cicloalguilo C3-6-al(3uil-alguilidenilo Ci_3, heterociclilidenilo 03-6, heterociclilo C3-6-alquilidenilo C1-3, heterociclilalquilo C3-6-alguilidenilo C1-3, aril-alguilidenilo C1-3, aril-alquil Ci_ 3-alguilidenilo, heteroarilo-alquilidenilo Ci_3 y heteroarilalguil-alguilidenilo Ci_3, donde cada uno de los grupos cicloalguilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alguilamino dialquilamino y halógeno; o Rd y Re junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cicloalguilo o heterociclilo; Ra"' y Rb"' se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9, hidroxialquilo, alcoxialguilo C1-6, alquiltioalquilo Ci_6, carboxialguilo, acilo, cicloalquilo C3-6, cicloalguilo C3-6-alqu.ilo Ci_3) dicicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, heteroalquilo Ci_6 aminoalguilo, aminocarbonilalquilo, cianoalquilo, heterociclilo C5-8, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilal uilo, fenilalquilo, difenil-alquilo Ci_3 y alquilo Ci_3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3_6 y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-.6, haloalquilo, alcoxi -S, amino, alquilamino , dialguilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosusti uido o disustituido por alquilo; o R"' y Rb"' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por la pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
  4. 4. Compuesto de fórmula II caracterizado porque: R1 es -NRaRb, -CRcRdRe, C02Ra; o, R1 es hidrógeno, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo, donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos cada uno independientemente de alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo Ci_6, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -C (O) NRaRb' , y NRa>Rb', donde Ra' y Rb' se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_g y alquilcarbonilo Ci~9; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_5/ cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, alquilcarbonilo C3.-6, alquilsulfonilo Ci_6, arilo o arilalquilo, donde el arilo o arilalquilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo, alcoxi C^y halógeno; 3 es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-6, alcoxi Ci-e, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo Ci_6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y - Ra"Rb", donde Ra" y Rb" se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9,y alquilcarbonilo Ci_9 ; Ra y Rb se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9, hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci-ß, alquitioalquilo Ci_6, carboxialquilo, acilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo (¾-3, di-cicloalquil C3-salquilo Ci_3/ heteroalquilo C1-6, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, cianoalquilo, heterociclilo C5_8, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenilalquilo y alquilo Ci_3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C3.-6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alguilsulfonilo, alguilsulfoniloxi y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituído por alquilo; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroguinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol y imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalguilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalguilo, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; Rc es hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci-e o -NRa"'Rb'" ; Rd y Re se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9 hidroxialquilo, alcoxi alquilo Ca-6, alquiltioalquilo Ci_6, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3_6-alquilo C1-3, di-cicloalquil C3-6-alquilo Ci_3, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fen lalquilo, d fenil-alquilo Ci_3 y alquilo Ci_3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o Rc y Rd juntos forman un grupo divalente elegido entre alquilidenilo Ci_6/ heteroalquilidenilo Ci-6, cicloalquilidenilo C3-6, cicloalquilo C3_6-alquilidenilo, cicloalquilo C3-6, alquil-alquilidenilo C.1-3, heterociclilidenilo C3-6 heterociclilo C3-6, alquilidenilo Ci_3, heterociclilalquilo C3_6-alquilidenilo Ca_3, aril-alquilidenilo Cx-3, aril-alquil Ci-3-alquilidenilo, heteroarilo-alquilidenilo C1-3 y heteroarilo-alquil-alquilidenilo C1-3, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino dialquilamino y halógeno; o Ra y Re junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cxcloalquilo o heterociclilo; Ra" y Rb"' se eligen cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_9 , hidroxialquilo, alcoxialquilo Ci-6, alquiltioalquilo Ci_6 , carboxialquilo, acilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, dicicloalquilo C2-&, alquilo Ci_3 , heteroalquilo Ci_6-aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, cianoalquilo, heterociclilo C5-8, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, fenilalquilo, difenil-alquilo C1-3 Y alquilo Ci_3 sustituidos por un grupo cicloalquilo C3-6 Y un grupo fenilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6 , haloalquilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciano, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo; o Ra" y Rb'" junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1 , 2 , 3 , -tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperacina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalguilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminosulfonilamino y fenilo, en donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo, alcoxi Cis, amino, al uilamino, dialquilamino y halógeno y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido por alquilo o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; o, isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que si R1 es ~CRcRdRe, R2 es hidrógeno o alquilo, R3 es un anillo heteroarilo de 5 ó 6- eslabones, e (i) Rc es hidrógeno y uno de Rd y Re es hidrógeno o alquilo, entonces el otro de Rd y Re es distinto de hidrógeno o alquilo si el número de átomos de carbono de Rd y Re sumados son de cero a tres; o, (ii) Rc es hidrógeno y uno de Rd y Re es hidrógeno o alquilo, entonces el otro de Rd y Re es distinto de alcoxi, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo ; o, (iii) Rc es NRa"'Rb"' y uno de R"' y R"' es hidrógeno o alquilo C1-3, entonces el otro de Ra"' y Rb"' es distinto de hidrógeno o alquilo C1-3.
  5. 5. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R' es- RaRb, -ORcRdRe, C02Ra o -C(0)NRRb. 6. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es alquilo C1-
  6. 6.
  7. 7. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6 y halógeno.
  8. 8. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: clorhidrato de 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-3- (1-propil-but-l-enil) -2H-indazol, clorhidrato de 2-metil-3- (1-propil-but-l-enil) -7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol, clorhidrato de 3- (3-metoxi-l-metoximetil-propenil) -7- (4-metoxi-2-metil-fenil) -2-metil-2H-indazol, clorhidrato de [7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il] -dipropil-amina, clorhidrato de [2-metil-7- (2 , 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -dipropil-amina, clorhidrato de (2-metoxi-etil) - [2-metil-7- (2 , , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-amina, clorhidrato de etil- (2-metoxi-etil) - [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -amina, sal ácida trifl oroacetato de ciclopropilmetil- [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-amina, sal ácida trifluoroacética de furan-2-ilmetil- [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-amina, Sal ácida trifluoroacética de [2-metil-7- (2 , 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-tiofen-2-ilmetil-amina, clorhidrato de bis- (2-metoxi-etil) - [2-metil-7- (2, , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -amina, ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-carboxílico, clorhidrato de ciclopropilmetil- [2-metil-7- (2 , 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-ilmetil] -propil-amina, trifluoroacetato de [7- ( 6-metoxi-2-metil-piridin-3-il) -2-metil-2H-indazol-3-il] -dipropil-amina, ciclopropilmetil-propili-amida del ácido 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxílico, trifluoroacetato bis- (2-metoxi-etil) -amida del ácido 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxilico, trifl oroacetato dietilamida del ácido 7- (2, dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxílico, [7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-3 - ( (E)-l-propil-but-1-enil) -2H-indazol clorhidrato de [7-4-metoxi-2-metil-fenil) -2-metil' 2H-indazol-3-il] -dipropil-amina, clorhidrato de (2-metoxi-etil) - [7-4-metoxi-2-metil fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il] -propil-amina, clorhidrato de ciclopropilmetil- (2-metoxi-etil )- [7 4-metoxi-2-metil-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il] -amina, clorhidrato de 7- (2- , -dimetoxi-fenil) -2-metil-3 - (1 propil-but-l-enil) -2H-indazol, clorhidrato de ciclopropilmetil- [7- (2 , 4-dicloro fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il] -propil-amina. trifluoroacetato de ciclopropilmetil- [7- (2 , 4 dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-ilmetil] -propil-amina, clorhidrato de [7- (2 , -dimetoxi-fenil) -2-metil-2H indazol-3-il] -dipropil-amina, trifluoroacetato de 4- ( { [2-metil-7- (2 , 4 , 6-trimetil fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-amino}-metil) -benzonitrilo, trifluoroacetato de bencil- [2-metil-7- (2 , 4 , 6 trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-amina, clorhidrato de 7- (6-metoxi-2-metil-piridin-3-il) -2 metil-3 - ( (E) -1-propil-but-l-enil) -2H-indazol, trifluoroacetato de dimetil- {4-metil-5- [2-metil-3 ( (E) -1-propil-but-l-enil) -2H-indazol-7-il] -piridin-2-il} -amina, trifluoroacetato de [2-metil-7- (2 , 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-tiazol-2-ilmetil-amina, trifluoroacetato de (3 , 4-dimetoxi-bencil) - [2-metil-7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -propil-amina y 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-3-morfolin-4-ilmetil-2H-indazol .
  9. 9. Composición farmacéutica caracterizada porgue contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o II de conformidad con la reivindicación 1, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; mezclado con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable .
  10. 10. Método para tratar un sujeto gue sufra un estado patológico que se alivie con un antagonista del receptor de CRF, caracterizado porque consiste en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o II de conformidad con la reivindicación 1, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
  11. 11. Método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el estado patológico se elige entre el grupo formado por fobias, enfermedades relacionadas con el estrés, trastornos de ánimo, trastornos alimenticios, trastorno de ansiedad generalizada, disfunciones gastrointestinales inducidas por el estrés, enfermedades neurodegenerativas y trastornos neuropsiguiátricos .
  12. 12. Uso de un compuesto de la fórmula I o II de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de un estado patológico que se alivie mediante el tratamiento con un antagonista de receptor del CRF.
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