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MXPA06001660A - Moduladores gabanergicos. - Google Patents

Moduladores gabanergicos.

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Publication number
MXPA06001660A
MXPA06001660A MXPA06001660A MXPA06001660A MXPA06001660A MX PA06001660 A MXPA06001660 A MX PA06001660A MX PA06001660 A MXPA06001660 A MX PA06001660A MX PA06001660 A MXPA06001660 A MX PA06001660A MX PA06001660 A MXPA06001660 A MX PA06001660A
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MX
Mexico
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alkyl
cycloalkyl
group
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
MXPA06001660A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Soth
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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Abstract

Esta invencion se refiere al uso de compuestos de sales y solvatos derivados de benzoindazol de los mismos para la preparacion de un medicamento para la modulacion de los receptores GABA A de subtipo alfa 2. La invencion ademas se refiere a compuestos heterociclicos nuevos y composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos. Ademas, la invencion se refiere al uso de compuestos de formula (I), sales y solvatos de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de depresion, trastorno de ansiedad, trastorno psiquiatrico, trastorno cognitivo o de aprendizaje, trastorno del sueno, trastorno convulsivo o de espasmos o dolor.

Description

MODULADORES GABA ERGICOS DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere al uso de compuestos para la preparación de un medicamento para modular los receptores GABA¾ de subtipo 2 y para tratar un sujeto afectado por una enfermedad que es aliviada por modulación de receptores GABAA con compuestos eterocíclicos, más particularmente, a compuestos 7-arilindazol sustituido, 7-aril-2H-pirazolo [3 , 4-c] piridina, 7~aril-2H-pirazolo [4 , 3 -c] piridina y 7-aril-2H-pirazolo [4 , 3 -b] iridina y sales de los mismos. La invención además se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos. GABA, ácido 4-aminobutírico, es el transmisor inhibidor primario en el cerebro y mantiene un balance entre la excitación y la inhibición de neuronas. Se han identificado tres clases principales de receptores GABA: receptores GABAA, GABAB y GABAC. Los receptores GABAa y GABAc son canales iónicos activados por ligando (LGIC) , mientras que los receptores GABAB son receptores acoplados a proteína G. Los receptores LGIC son heteropentámeros comprendidos de subunidades a-?-st pi-3r Pi-3r d, e, p, y T. Cada subunidad contiene cuatro dominios trans-membrana . El dominio N-terminal y el dominio-C son extracelulares y el sitio de unión agonista/antagonista se sitúa en el extremo N-terminal . REF. 169897 Hay un lazo intracelular entre las 3ras y regiones trans-membrana (M. Chabil and G.A.R. Johnston, J. Med. Chem. 2000 43 (8) : 1427-1447) . Mientras que aún continúan los estudios para definir la composición y la distribución anatómica de receptores GABA LGIC, se conoce que el motivo dominante es 2a2ßa? con subtipos a variantes. Los ensamblajes de subtipo contienen una subunidad a? están presentes en la mayoría de áreas del cerebro y se piensa que son más del 40% de los receptores GABAA en la rata. Los ensamblajes de subtipo que contienen oligomeros a2ß2/3?2 y a3ß2/3?2 se piensa que representan aproximadamente 18% y 17% respectivamente de receptores GABAA en la rata (R.M. McKernan et al. Trend Neurosci 1996 19:139-143). Los ensamblajes de subtipo que contienen una subunidad a5 se expresan predominantemente en el hipocampo y cortex y se piensa que representan aproximadamente 4% de receptores GABAA en la rata. Los ensamblajes de subtipo del receptor más comunes parecen ser los ensamblajes «2ß3?2 Y ??3ß3?2 (H. Mohler et al. Neuroch. Res. 1995 20(5): 631-636). Todos los receptores GABA¾ conocidos contienen una pluralidad de sitios moduladores distintos, uno de los cuales es el sitio de unión de benzodiazepinas (BZ) . Otros sitios moduladores incluyen sitios alostéricos para picrotoxina, barbitúrreos, esteroides neuroactivos y etanol . El sitio de unión BZ es el más explorado de los sitios moduladores del receptor GABAA, y es el sitio a través del que los fármacos ansiolíticos tales como diazepam ejercen su efecto. Primeros estudios de unión a radioligando sugieren la existencia de dos sitios de unión a benzodiazepina distintos: BZl y BZ2. El subtipo BZl ha mostrado ser equivalente farmacológicamente a un receptor GABAA que comprende la subunidad ¾ en combinación con una subunidad p y ?2. Este es el subtipo de receptor GABAA más abundante. Otras dos poblaciones principales son los subtipos «?ß?2 y o¡3p2/3Y2- Juntas, éstas constituyen aproximadamente otro 35% del repertorio de receptores GABAA total. Farmacológicamente, los subtipos ¾ß?2 y <¾ß2/3?2 parecen ser equivalentes al subtipo BZ2. El papel fisiológico de estos subtipos hasta ahora no ha sido claro debido a que no se conocían suficientemente agonistas o antagonistas selectivos. Los barbitúricos y benzodiazepinas estaban entre los primeros moduladores clínicamente útiles de los receptores GABA y están entre las medicaciones más ampliamente prescritas para la ansiedad, depresión y otros trastornos psiquiátricos y como anticonvulsivos. Benzodiazepinas, con efectos - secundarios relativamente suaves, proporcionaron una alternativa a los barbitúricos que poseen efectos secundarios más potentes. Desafortunadamente, muchas de las primeras benzodiazepinas tienen una selectividad de subtipo relativamente limitada resultando en sedación, dependencia, deterioros cognitivos, ataxia, potenciación de efectos del etanol, tolerancia y abstinencia. Los avances en genética y biología molecular han proporcionado sondas más refinadas de la selectividad del subtipo de receptor y han mantenido la promesa de agentes más selectivos. Los receptores que contienen la subunidad <¾, a2, OÍ3 ó cis se han clasificado como receptores sensibles a diazepam mientras que OÍ4, Ó OÍ5, se clasifican como receptores insensibles a diazepam. En particular, el subtipo <¾ se ha asociado con la sedación y los ligandos OÍI selectivos tienen potencial como sedantes (R.M. McKernan et al. Nature Neurosci. 2000 3(6) : 587-592) . Se han identificado compuestos hipnóticos/sedantes con unión preferencial al subtipo a,? (D.J. Sanger and H. Depoortere, CNS Drug Reviews, 1998 47 (5) -.323-340) . La sedación, no obstante, es indeseable en un agente ansiolítico. Los compuestos que se unen selectivamente al sitio de benzodiazepinas, u a otros sitios alostéricos, y mejoran la capacidad del GABA para abrir los canales receptores de GABAA, son agonistas (o moduladores alostéricos positivos) de receptores GABA. Compuestos que interactúan con sitios alostéricos pero que modulan negativamente la acción de GABA son llamados agonistas inversos (moduladores alostéricos negativos) . Agonistas inversos disminuyen la capacidad de GABA para abrir los canales receptores. Una tercera clase de compuestos que se unen selectivamente al sitio benzodiazepina y aún tienen un pequeño o ningún efecto en la actividad GABA, pero pueden bloquear la acción de los agonistas del receptor GABAA o agonistas inversos que actúan en este sitio, se refieren a estos antagonistas. Los agonistas que actúan en el sitio benzodiazepina exhiben efectos ansiolíticos, sedantes e hipnóticos, mientras que los compuestos que actúan como agonistas inversos en este sitio provocan efectos ansiogénicos , de mejora de conocimiento, y proconvulsivos. Los agonistas del receptor GABAA selectivos <¾. alpiden y zolpidem se prescriben clínicamente como agentes hipnóticos, sugieren además que al menos parte de la sedación asociada con fármacos ansiolíticos conocidos está mediada a través de receptores GABAA que contienen la subunidad <¾.. Por consiguiente, agonistas del receptor GABAA los cuales interactúan más selectivamente con la subunidad 2 y/o a3 respecto a la subunidad ax deberían retener la actividad ansiolítica con una propensión reducida a causar sedación. También, los agentes que son antagonistas o agonistas inversos en el subtipo ??? podrán quizá antagonizar la sedación o hipnosis causada por moduladores a?. Los ligandos OÍ2 y OÍ3 selectivos han sido más difíciles de identificar y la reactividad cruzada entre estos receptores es común. Se han reportado compuestos con diez a cien veces más selectividad para OÍ2/3 respecto a i (ver, por ejemplo, W.R. Carling et al., WO 0044752) . Experimentos con líneas de ratones con mutaciones puntuales sugieren que el subtipo OÍ2, no el a3, es el responsable de la actividad ansiolítica (U. Rudolph et al. Trends Pharmacol. Sci .2001 22 (4) :188-194; . Lów et al. Science 2000 290:131-134); sin embargo, agonistas inversos a3 selectivos parecen ser ansiogénicos y proconvulsivos (I.J. Collins efc al. WO 9855480) . Puesto que los ligandos selectivos a2 y posiblemente a3 y o¡5 tienen el potencial para modular el sitio (BZ2) sin activar el sitio sedante hipnótico (BZl) , podrían proporcionar una nueva clase de ansiolíticos no sedantes. Otros moduladores de GABA no BZ selectivos a2 pueden también exhibir propiedades ansiolíticas sin muchos de los efectos no deseados . El subtipo s se localiza predominantemente en el hipocampo y se piensa que está asociado con el aprendizaje y conocimiento. Aproximadamente 20% de los receptores GABA del hipocampo contienen el subtipo s . El hipocampo es la región del cerebro asociada con el aprendizaje y la memoria. Agonistas 5 inversos mejoran la memoria y conocimiento en modelos de comportamiento animal; no obstante, su uso es limitado por efectos ansiogénicos y convulsivos de los compuestos no selectivos. Agonistas inversos a5 selectivos son potencialmente útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas (M.S. Chambers et al., J. Med. Chem. 2003 46 (11) : 2227-40) . Los ligandos selectivos para receptores GABAA de la presente invención son útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias incluyendo fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés pos-traumático y agudo, y ansiedad inducida por sustancias o generalizada; depresión o trastornos bipolares tales como episodios simples o trastorno depresivo grave recurrente, trastorno distímico, trastornos maníacos bipolares 1 y bipolares II; esquizofrenia; trastornos de aprendizaje y conocimiento tales como enfermedad de Alzheimer y trastorno de hiperactividad y déficit de atención; trastornos del sueño y trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo en sujetos que padecen los efectos de cambio de horario o cambio de trabajo; trastornos convulsivos o espasmos tales como epilepsia o dolor. Otros sistemas de neurotransmisores se han explorado y fármacos moduladores de neurotransmisión serotonérgica han mostrado ser prometedores en el tratamiento de trastornos relacionados con ansiedad. Recientemente, se han introducido fármacos tales como buspirona, un agonista parcial en el receptor SHT1A, e inhibidores de reabsorción de serotonina, comúnmente usados como antidepresivos. Ligandos GABAA selectivos pueden potenciar los efectos de ciertos compuestos activos en el SNC. Hay evidencia que inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (ISRSs) muestran mayor actividad antidepresiva cuando se usan en combinación con ligandos selectivos GABAA que cuando se usan solos . Algunos indazoles de la presente invención han revelado ser antagonistas del receptor del Factor de Liberación de Corticotropina en No. de Serie Norteamericano. 60/431,168 incorporado en la presente por referencia en su totalidad. La presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas y al uso de un compuesto para la elaboración de un medicamento para prevenir o tratar un trastorno aliviado por un modulador alostérico positivo de un receptor GABAA que modula selectivamente el subtipo a2 en presencia del subtipo OÍ3, comprendiendo la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde: R1 es ~NRaRb, -CRcRdR CHRfR5, C02Ra, -C (O) NRaRb, hidrógeno, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-6, cicloalquenilo Ci_ 10, halógeno, ciano, -C(=Z)R°, -X2C (=0) XRf, NRfS02R°, -N[C(0)ORm]2, -N=CRfNRJRk, -S(0)mRh, CO R½HR° , arilo, eteroarilo, donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Cx.6l alcoxi Ci_6, alquiltio <½_e, alquilsulfonilo C^s, halógeno, haloalquilo CX-6, ciano, nitro, -C (0) NRa'Rb' , y -NRaRb' , donde R' y Rb' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-9, y alquilcarbonilo Cx_9 o R1 es alquilo Ci_i0 en donde 2 ó 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena alquilo se pueden reemplazar con -O- , -S- ó - Rf; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-e, haloalquilo ¾_6; cicloalquilo C3_6, cicloalquilo-C3-S_alquilo Cj_3, alcoxicarbonilo Cj.-3-alquilo Ci_3; alquilcarbonilo Cx_6, alquilsulfonilo Ci-6, arilo, o arilo-alquilo Ci_s, en donde el arilo o arilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_s, alcoxi Ci-6, y halógeno; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo Ci-6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo Ci_i0, dialquilaminosulfonilo Ci_i0, halógeno, haloalquilo Ci_s, ciano, nitro, y -NR"Rb" , donde Ra" y Rb" se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-9, y alquilcarbonilo Ci_9; R4 es alquilo Ci_10/ alcoxi QL-IO, haloalquilo Ci-6, ciano, nitro, halógeno, -NR "Rb" , y arilo opcionalmente sustituido con alquilo x-e, alcoxi Ci_6, alquiltio Cis, alquil Ci-6-S(0)M- (donde m es 0 a 2) , aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo <¾_6, dialquilaminosulfonilo Ci-S, halógeno, haloalquilo Ci-6, ciano, nitro, y -NRa"Rb" donde y Ra" y Rb'se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-9, y alquilcarbonilo Cx_9; Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-9, hidroxialquilo Ci_10, alcoxialquilo Ci~6, alquiltioalquilo Ci-6, carboxialquilo Ci-i0, acilo, cicloalquilo C3-s/ cicloalquilo C3_ e-alquilo Ci_3, di-cicloalquilo C3.G-alquilo Ci_3/ heteroalquilo Ci-6, aminoalquilo Q__10, aminocarbonilalquilo Ci-io, cianoalquilo Ci_6/ heterociclilo C5_8, heterociclilo C5-8-alquilo Ci_6í arilo, arilo-alquilo Ci_6, heteroarilo, heteroarilo-alquilo Ci_s, fenilo-alquilo Ci-S, difenil -alquilo CA_6/ y alquilo Cx_3 sustituido con cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo - C1-6, haloalquilo ¾-6/ alcoxi Ci-S, amino, alquilamino Ci_LQ, dialquilamino Ci-i0, hidroxialquilo Cx-io, ciano, acilamino, alquilsulfonilo Ci-i0/ alquilsulf oniloxi ^.10, y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo; o, R y Rb se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3, 4-tetrahidroquinolina, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol, e imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo (¼-10, alcoxi Ci-e, alcoxial quilo Ci_s, aminoalquilo Cx_10, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocar Dnilalquilo Que aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulf onilamino Ci-10, aimnosulfonilanüno, y fenilo, en donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo (¾-6, haloalquilo CX-6, alcoxi <¾-6, amino, alquilamino ¾_??, dialquilamino Ci-io Y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo, o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o piperazinilo; Rc es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C^, o -NRa"'Rb"'; Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Cx_9, hidroxialquilo Cx_i0, alcoxialquilo Ci_s, alquiltioalquilo Ci_s, heteroalquilo Ci-6, eterociclilo Cs.8f heterociclil C5_8-alquilo. CX_S/ cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci_3, di-cicloalq ilo C3-.6-alquilo Ci_3, arilo, arilo-alquilo Ci-6, heteroarilo, heteroarilo-alquilo Ci_6/ fenil -alquilo ¾-6, difenil -alquilo Ci_3/ y alquilo <¾._3 sustituido con un cicloalquilo C3_6 y un grupo fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-s, haloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino Ci-io, dialquilamino Ci_i0, y halógeno; o, R° y Rd se toman juntos para formar un grupo divalente seleccionado de alquilidenilo CL_6f heteroalquilidenilo Ci_6, cicloalquilidenilo C3-e, cicloalquilo C3-6-alquilidenilo, cicloalquilo C3,s-alquilo Ci_3-alquilidenilo, heterociclilidenilo C3_5, heterociclilo C3.e-alquilidenilo Ci_3, heterociclilo C3-6-alquilo C -e~ alquilidenilo Ci-3, arilo-alquilidenilo Cx-3, arilo-alquilo Cx_ 3-alquilidenilo, heteroarilo-alquilidenilo ¾_3, y heteroarilalquilo- lquilidenilo 01-3/ en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-S, alcoxi ¾_6, amino, alquilamino Cx_10, dialquilamino ¾_6, y halógeno; o, Rd ? Re se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo C3.s o heterociclilo ; Rf es hidrógeno o alquilo Cx_i0; R9 es alquenilo C2-io, -NH H2/ ciano, -OC(=0)R , -S(0)mRh ó -X2 (?0)?¾£; R es alquilo Ci_6 heteroalquilo ¾_6, alquenilo C2-6, NR^R o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Cx_6, haloalquilo Cx.6l alcoxi Cx-6, amino, alquilamino Ci_ o , dialquilamino C _ Q / hidroxialquilo C-? / ciano, acilamino, alquilsulfonilo Ci-10, alquilsulfoniloxi C - OÍ y halógeno; R1 es R°, hidrógeno, cicloalquilo C3-s ó cicloalquilo C3-S-alquilo Cx_3; j y Rk son (i) independientemente hidrógeno, alquilo Cx_s, heteroalquilo Cx-6, o (ii) tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos son alquileno C4_6 ó (CH2)2X1(CH2)2; Rm es alquilo Cx-10; R° es alquilo Cx_6, alquenilo C2-6 o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Cx_s, haloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6/ amino, alquilamino C-e Cx_o, dialquilamino Cx-6, hidroxialquilo ??_?0, ciano, acilamino, alquilsulfonilo Ci-10, alquilsulfoniloxi Ci_i0, y halógeno ; X1 y x2 son independientemente -0- ó -NRfl- en donde en cada caso es un radical Rf independientemente seleccionado o si Rf y Rfl están unidos al mismo átomo de nitrógeno, Rf y Rfl pueden, además, tomarse juntos como alquileno C4_6 o (CH2)2X1(CH2)2; Z es O ó OR0 ; m es un número entero de 0 a 2 ; n es un número entero de 0 a p, donde p = 3 menos el número de Al, A2 y A3 que son nitrógeno; Ra"' y Rb"' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-9, hidroxialquilo Ci_9, alcoxialquilo Cxs, alquiltioalquilo Ci_5/ carboxialquilo QL-IO/ acilo, cicloalquilo C3_6, cicloalquilo C3_s~alquilo Ci_3/ di-cicloalquilo C3.6-alquilo Ci_3, heteroalquilo Ci-S, aminoalquilo Ci-io, aminocarbonilalquilo Ci_10, cianoalquilo Ci_ 6, heterociclilo C5-8, heterociclilo C5_8-alquilo ¾_6, arilo, arilo-alquilo Ci-s, heteroarilo, heteroarilo-alquilo Ci-6í fenil-alquilo Ci_6/ difenil-alquilo ¾_3, y alquilo Ci_3 sustituido con un grupo cicloalquilo C3_6 y fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-e, haloalquilo Ci_s, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino Ci_10, dialquilamino Ci-10, hidroxialquilo C1-10, ciano, acilamino, alquilsulfonilo <¾.-10, alquilsulfoniloxi CI-IOÍ y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosusti uido o disustituido con alquilo Ci_10; o, a" y R13'" se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3, 4-tetrahidroquinolina, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol, e imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, oxo, alquilo Cx-10, hidroxialquilo Ci-i0, alcoxi Cx-6r alcoxialquilo Cx_s, aminoalquilo Cx- ?, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo ¾_10, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino Cx_xo, aminosulfonilami o, y fenilo, en donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci_e, haloalquilo Cx-e, alcoxi Cx_s, amino, alquilamino 0?-10, dialquilamino ??.??, y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo Cx-10, o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o piperazinilo; A1, A2 y A3 son independientemente C ó N con la condición que al menos uno de A1, A2 y A3 sea CH ó CR4 e, isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, solvatos hidratos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también está dirigida a nuevos compuestos de acuerdo con la fórmula I los cuales son útiles en la prevención o tratamiento de un trastorno aliviado por un modulador alostérico positivo de un receptor GABAA que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I. En una modalidad de la presente invención se proporcionan compuestos útiles para la prevención o tratamiento de trastornos aliviados por la administración de un modulador alostérico positivo del receptor GABAA, el compuesto comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es CHRfRg, alquinilo C2-io/ haloalquilo Ci-S, halógeno, ciano, -C(=Z)R°, -X2C (=0) XxRf, NRfS02R°, -N[C(=0) 0Rm] 2, -N=CR¾RjRk, -s(0)mRh, C0NR¾HR° o alquilo Ci-10 en donde 2 ó 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena alquilo se pueden reemplazar con -O-, -S- ó -NRf; R2 es hidrógeno,, alquilo Ci-S, cicloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-s-alquilo Ca_3, alcoxicarbonilo C^-alquilo Ci-3, haloalquilo Ci-6/ o arilo-alquilo ¾_6; y, R3, R4 , Ra", Rb", Rf, Rfl, R9, Rh, R\ Rj, Rk, Rm, R°, X1, X2, Z, A1, A2, A3, ra, n son tal como se definen aquí anteriormente. En otra modalidad de . la presente invención se proporcionan compuestos útiles para la prevención o tratamiento de trastornos aliviados por la administración de un modulador alostérico positivo del receptor GABAA, el compuesto comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es CHRfR9, alquinilo C2-io; haloalquilo Ci_6, halógeno, ciano, -C(=Z)R°, -NRfS02R° , -S(0)mR°, CONR^HR0 ó alquilo ¾_10 en donde 2 ó 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena alquilo se pueden reemplazar con -0-, -S- ó - Rf; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3.6-alquilo Ci_3, alcoxicarbonilo Ci-3-alquilo Ci-3, haloalquilo <¾.6/ o arilo-alquilo Ci_6; y, Ra", Rb", R3, R4, Rf, Ra, R1, Rj, Rm, R°, Z, A1, A2, A3, m, n son tal como se definieron aqui anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporcionan compuestos útiles para prevenir o tratar trastornos aliviados mediante la administración de un modulador alostérico positivo del receptor GABAA, el compuesto comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es CHRfR9, alquinilo C2-io# haloalquilo Ci_s, halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6 R3 es opcionalmente arilo sustituido y; R4 R", Rb", Rf, Rh, R9, Rj , Rk, Rra, R°, X1, X2, A1, A2, A3, m, n son tal como se definieron aquí anteriormente . En otra modalidad de la presente invención se proporciona compuestos útiles para prevenir o tratar trastornos aliviados mediante la administración de un modulador alostérico positivo del receptor GABAa., el compuesto comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es -X2(C=0)X1Rf ó -S(0)mRh; R2 es hidrógeno o alquilo Ci_5, ; R3 es opcionalmente arilo sustituido; X2 es NRf;y; R4 Ra", Rb" , Re, Rl, Rh, R3, Rj , Rk, ° , X1, A1, A2, A3, n son tal como se definieron aquí anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona compuestos útiles para prevenir o tratar trastornos aliviados mediante la administración de un modulador alostérico positivo del receptor GABAA, el compuesto comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es CHRfR3; R3 es-X2 (C=0) X?Rf; R2 es hidrógeno o alquilo Cx-ß; R3 es opcionalmente arilo sustituido; y, R4 Ra", Rb", Rf, Rfl, X1, X2, A1, A2, A3, n son tal como se definieron aquí anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona uso de compuestos de acuerdo con la fórmula I para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos aliviados mediante la administración de un modulador alostérico positivo del receptor GABAAí en donde en el compuesto de fórmula I R1, R2, R3 , R4, Ra, Ra", Ra"', Rb, Rb" , pb"' pc pd ne pf fl ph p9 h i pj pk p» po -y1 v2 Z, A1, A2, A3, m, n son tal como se definieron aquí anteriormente . En otra modalidad de la presente invención se proporciona el uso de compuestos de acuerdo con la fórmula I para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos aliviados por la administración de un modulador alostérico positivo del receptor GABAA en donde en el compuesto de fórmula I Rl es -NRRb, -CRcRdRe, CHRfRg, C02Ra, -C(0)NRaRb; hidrógeno, alquinilo C2-io/ haloalquilo Ci-6, cicloalquenilo Ci-i0, halógeno, ciano, -C(=Z)R°, -NRfS02R° , -S(0)mR°, CONRi HR°, arilo, heteroarilo, donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de alquilo Ci-6, alcoxi Ci-.6, alquiltio 0?.6, alquilsulfonilo Ci-g, halógeno, haloalquilo ¾-5, ciano, nitro, -C (O) NR Rb' , y -NR'Rb' , donde Ra' y Rb' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-g, y alquilcarbonilo QL-C, o R1 es alquilo Ci,ao en donde 2 ó 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena alquilo se pueden reemplazar con -O- , -S- ó - Rf; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-S- lquilo ¾.3, alquilcarbonilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, arilo, o arilo-alquilo en donde cada arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_s, alcoxi Ci-S, y halógeno; R3 es alquenilo C2-xo; y, R3, R4, Ra, Ra" , Ra"\ Rb, Rb", Rb" ' , Rc, Rd, Re, Rf, Rfl, R1, R°,Z, A1, A2, A3, m, n son tal como se definieron aquí anteriormente . En otra modalidad de la presente invención se proporciona el uso de los compuestos de acuerdo con la fórmula I para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos aliviados por la administración de un modulador alosterico positivo del receptor GABAA en donde en el compuesto de fórmula I R1 es ~NRaRb, -CR¾dRe, CHRfRs, C02Ra, -C(0)NRRb; hidrógeno, alquinilo C2-io haloalquilo 0?-5? cicloalquenilo ¾.-??, halógeno, ciano, -C(=Z)R°, -NRfS02R° , -S(0)mR°, CO R^NHR0 o R1 es alquilo ¾-?0 en donde 2 ó 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena alquilo se pueden reemplazar con -O-, -S- ó -NRf; Rc es hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ca-6, o -NRa"'Rb"'; Rd y Re se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_g, hidroxialquilo Ci_io, alcoxialquilo Ci.g, alquiltioalquilo ??-ß, cicloalquilo C3_6 alquilo o Rc y Rd se toman juntos para formar un grupo divalente seleccionado de alquilidenilo Ci-6, heteroalquilidenilo ¾-6, cicloalquilidenilo C3-6, cicloalquilo C3-.6-alquilidenilo; o Rd y Re se toman juntos con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo C3.8 o heterociclilo Rg es alquenilo C2-io y R9 es alquenilo C2-io; y, R2, R3 , R4, Ra, Ra", Ra"', Rb, R", Rb"', Rf, R\ R°,Z, A1, A2 , A3, m, n son tal como se definieron aquí anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona el uso de los compuestos de acuerdo a la fórmula I para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos aliviados mediante la administración de un modulador alostérico positivo del receptor GABAA en donde en el compuesto de fórmula I R1 es -X2(C=0)XaRf ó -S(0)raRh; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-S R3 es arilo opcional-mente sustituido; X2 es NRfl; m es 2; y, R4, Ra", Rb" , Rf, Rfl, Rh, Rá, Rk, R° , X1, Z, A1, A2, A3, n son tal como se definieron aquí anteriormente . En otra modalidad de la presente invención se proporciona el uso de compuestos de acuerdo a la fórmula I para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos aliviados mediante la administración de un modulador alostérico positivo del receptor GABAA en donde en el compuesto de fórmula I R1 es CHRfR9; R9 es -X2(C=0)x¥; R2 es hidrógeno o alquilo Ci_e; R3 es arilo opcionalmente sustituido; y, R4, Ra" , Rb", Rf, Rfl, X1, X2, A1, A2, A3, n son tal como se han definido aquí anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona el uso de compuestos de acuerdo a la fórmula I para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar depresión, ansiedad, trastornos maníacos bipolares, esquizofrenia, trastornos de aprendizaje o cognitivos, convulsiones, espasmos o dolor mediante la administración de un modulador alostérico positivo del receptor GABA¾ en donde en el compuesto de fórmula I R1, R2, R3, R4, Ra, R" , Ra"', Rb, Rb", Rb"', Rc, Rd, Re, Rf, Rfl, R3, Rh, R1, Rj , Rk, Rm, R° , X1, X2, Z, A1, A2, A3, m, n son tal como se definen aquí anteriormente . En otra modalidad de la presente invención se proporciona el uso de compuestos de acuerdo a la fórmula I para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar la depresión, ansiedad, trastorno maníaco bipolar, esquizofrenia, trastornos de aprendizaje o conocimiento, convulsiones, espasmos o dolor por la co-administración de un modulador alostérico positivo del receptor GABA¾ en donde en el compuesto de fórmula I, R1, R2, R3, R4, Ra, Ra" , Ra"', Rb, Rb" -ph" ' oc ud r>e >f T?fl t?9 oh -pi r -v , - , i^ f J , X^ , X , >3 >k t-m po -y-1 -y2 , -?. , J , ^ / , J , , ^ , _\. / ^. , Z, A1, A2, A3, m, n son tal como se definen aquí anteriormente en combinación con un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo, un antagonista del factor de liberación de corticotropina, o un inhibidor de fosfodiesterasa IV. En otra modalidad de la presente invención se proporciona el uso de compuestos de acuerdo a la fórmula I para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos aliviados por la administración de un modulador alostéríco positivo selectivo del subtipo a2 del receptor GABAA respecto al subtipo c¾ que comprende un compuesto de acuerdo a la fórmula I en donde R1, R2, R3, R4, Ra, Ra", Ra"', Rb, Rb", Rb"', Rc, Rd, Re, Rf, Rfl, R9, Rh, R\ Rj , Rk, Rm, R°, X1, X2, Z, A1, A2, A3, m, n son tal como se han definido aquí anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar trastornos aliviados mediante un modulador alostérico positivo de un receptor GABAA, la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula I en donde R1 es CHRfRg, alquinilo C2-io, haloalquilo d,s, halógeno, ciano, ~C(=Z)R°, -?2(0=0)?¥, RfS02R°, -M[0(=0)0RJ2/ -N=ORfNRjRK; SiO)^, CONR¾HR0 o alquilo ? -?? en donde 2 ó 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena alquilo se pueden reemplazar con -0-, -S- ó -NRf; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6/ cicloalquilo C3-.6/ cicloalquil C3_6-alquilo <¾.-3, alcoxicarbonilo Ci-3-alquilo Ci_3, haloalquilo Ci_6, o arilo-alquilo Ci_e; y, R3, R4, Ra", Rb", Rf, Rfl,.R9, Rh, RA, Rj, Rk, Rm, R° , X1, X2, Z, A1, A2, A3, m, n son tal como se definen aquí anteriormente, se mezclan con al menos un diluyente, excipiente o portador. En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar trastornos aliviados por un modulador alostérico positivo de un receptor GABAA el composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula I en donde R1 es CHRfR9, alquinilo C2-io, haloalquilo Ci_6, halógeno, ciano, -C(=Z)R°, NRfS02R° , -S(0)mR°, CO RiNHR° o alquilo Ci_io en donde 2 ó 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena de alquilo se pueden reemplazar con -0-, -S- ó -NRf; R2 es hidrógeno, alquilo C%-e , cicloalquilo C3_6, cicloalquilo C3_6"-alquilo Ci~3, alcoxicarbonilo Ci_6-alquilo Ci-3; haloalquilo Ci_6, o arilo-alquilo C .e ; y, R3, R4 , Ra" , Rb", Rf, Rg, R1, Rj , Rm, R° , Z, A1, A2, A3, m, n son tal como se definen aquí anteriormente, se mezclan con al menos un diluyente, excipiente o portador. En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar trastornos aliviados por un modulador alostérico positivo de un receptor GABAA la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula I en donde R1 es CHRfR9, alquinilo Cx-6, haloalquilo Ci-6, halógeno, ciano, -C(=Z)R°, -X2(C=0)X1R£, NRfS02R°, -N[C(=0)0Rm]2, -N=CRfNHjRk; S(0)raRh, CONR^IHR0 ó alquilo Ci_10 en donde 2 ó 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena alquilo se pueden reemplazar con -O-, -S- ó -NRf R2 es hidrógeno, alquilo <¾_6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3.e-alquilo ¾_6, alcoxicarbonilo Ci-3-alquilo Ci_3 haloalquilo Ci-6, o arilo-alguilo ¾_6; y, R3, R4, Ra" , R" , Rf, Rfl, R9, Rh, R1, Rj, Rk, Rm, R°, X1, X2, Z, A1, A2, A3, ra, n son tal como se han definido aquí anteriormente, e un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo, o un antagonista del factor de liberación de corticotropina, o un inhibidor de fosfodiesterasa IV, la combinación se mezclada con al menos un diluyente, excipiente o portador. A menos que se indique de lo contrario, los siguientes términos usados en esta Solicitud, incluyendo la especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas posteriormente. La frase "un" o "una" entidad tal como se usa aquí se refiere a una o más de estas entidades; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto. Tal que, los términos "un" (o "una"), "uno o más", y "al menos uno" se pueden usar aquí intercambiablemente . La frase "tal como se definió aquí anteriormente" se refiere a la primera definición en la Descripción Detallada de la Invención. El término "alquilo" tal como se usa aquí significa un radical hidrocarburo monovalente ramificado o sin ramificar, consistente únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a diez átomos de carbono inclusive, a menos que se indique de lo contrario. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, n-hexilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono . El término "alquenilo" tal como se usa aquí denota un radical de cadena de hidrocarburo sin sustituir que tiene de 2 a 10 átomos de carbono que tiene de uno o dos enlaces dobles olefínicos, preferiblemente un doble enlace olefínico. "Alquenilo C2_io" tal como se usa aquí se refiere a un alquenilo compuesto de 2 a 10 carbonos. Ejemplos son vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo) o 2-butenilo (crotilo) . El término "alquileno" tal como se usa aquí indica un radical hidrocarburo saturado ramificado o sin ramificar divalente consistente solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a diez átomos de carbono inclusive, a menos que se indique de lo contrario. Ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, 3-metilpropileno, 2-etiletileno, pentileno, hexileno, y aquellos descritos específicamente en los ejemplos. El término "alquinilo" tal como se usa aquí denota un radical de cadena de hidrocarburo ramificado o sin ramificar con de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y con uno o donde sea posible dos triples enlaces, preferiblemente un triple enlace, "alquenilo C2-10" tal como se usa aquí se refiere a un alquenilo compuesto de 2 a 10 carbonos. Ejemplos son etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo o 3-butinilo. El término "alcoxi" tal como se usa aquí significa un radical -0R, en donde R es un radical alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. Los términos "alcoxicarbonilo" y "ariloxicarbonilo" tal como se usan aquí denota un grupo de fórmula -C(=0)0R en donde R es alquilo o arilo respectivamente, y. alquilo y arilo son tal como se definen. Los términos "alquilsulfonilo" y "arilsulfonilo" tal como se usan aquí denotan un grupo de fórmula -S(=0)2R en donde R es alquilo o arilo respectivamente, y alquilo y arilo son tal como se definen aquí . Los términos "alquilsulfoniloxi" y "arilsulfoniloxi" tal como se usan aquí denotan un grupo de fórmula -OS(=0)2R en donde R es alquilo o arilo respectivamente y alquilo y arilo son tal como se han definido aquí . El término "acilamino" tal como se usa aquí denota un grupo de fórmula -NHC (=0) R en donde R es hidrógeno o alquilo inferior tal como se define aquí .
Los términos "alcoxicarbonilalquilo" y "ariloxicarbonilalquilo" tal como se usan aquí denotan el radical ' " donde R' es un radical alcoxicaxbonilo o ariloxicarbonilo y R" es alquileno tal como se define aquí y el punto de unión del radical aril (alcoxi) carbonilalquilo estará en el radical alquileno. El término "alquiltio" o "tioalquilo" tal como se usan aquí denotan un grupo -S-alquilo, en donde alquilo es tal como se definió anteriormente tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, hexiltio, incluyendo sus isómeros. "Alquiltio inferior" o "tioalquilo inferior" tal como se usan aquí denotan un grupo alquiltio con un grupo "alquilo inferior" tal como -se ha definido previamente, "alquiltio Ci-m" tal como se usa aquí se refiere a un S-alquilo en donde alquilo es Ci-io · El término "alquiltioalquilo" tal como se usa aquí denota el radical R'R" donde R' es un radical alquiltio y R" es alquileno tal como se define aquí y el punto de unión del radical alquiltioalquilo estará en el radical alquileno. El término "aminosulfonilo" tal como se usa aquí se refiere al radical -S(0)2 H2. Los términos alquilaminosulfonilo" y "dialquilaminosulfonilo" tal como se usan aquí se refieren al radical -S(0)2NR'R", en donde R' y R" son hidrógeno y alquilo inferior y R' y R" son independientemente alquilo inferior respectivamente.
Ejemplos de alquilaminosulfonilo incluyen, pero no se limitan a metilaminosulfonilo, so-propilaminosulfonilo . Ejemplos de dialquilaminosulfonilo incluyen, pero no se limitan a dimetilaminosulfonilo, iso-propil-metilaminosulfonilo . El término "cicloalquilo" tal como se usa aquí significa un radical carbocíclico saturado monovalente que consiste de uno o más anillos, y consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, con tres a ocho átomos de carbono inclusive, a menos que se indique de lo contrario. Ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. El término "cicloalquilo sustituido" tal como se usa aquí significa el cicloalquilo tal como se define aquí, incluyendo de uno a tres sustituyentes , tales como hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialqui lo , nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino , aminocarbonilo , carbonilamino, aminosulfonilo, y sulfonilamino . Ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 3-etilciclobutilo, 4 -hidroxiciclohexilo 3 -clorciclopentilo y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. El término "cicloalquilalquilo" tal como se usa aquí significa un radical -R'R", en donde R' es un radical alquileno, y R" es un radical cicloalquilo o cicloalquilo sustituido tal como se define aquí. Ejemplos de radicales cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo, ' y aquellos específicamente definidos en los ejemplos. El término ¾ ci cloalquenilo" tal como se usa aquí significa un radical carbocíclico insaturado monovalente que consiste de uno o más anillos, y consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, con uno a diez átomos de carbono inclusive, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobuten-l-ilo, ciclopenten-l-ilo y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. El término "cicloalquenililo sustituido" tal como se usa aquí significa el cicloalquenilo tal como se define aquí, incluyendo de uno a tres sustituyentes , tales como hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, y sulfonilamino, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales cicloalquenilo sustituidos incluyen, perono se limitan a 3-etilciclobuten-l-ilo, 3-fluorociclohepten-1-ilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos.
El término "ciano" tal como se usa aguí se refiere a carbono unido a nitrógeno por un triple enlace, es decir, -C=N. El término "halógeno" o whalo" tal como se usa aqui significa el radical flúor, bromo, cloro, o yodo, y combinaciones de los mismos. El término "haloalquilo" tal como se usa aquí significa un radical alquilo inferior tal como se define aquí sustituido en cualquier posición con uno o más átomos de halógeno tal como se define aquí. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1,2-difluoropropilo, 1, 2-dicloropropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. El término "arilo" o "aromático" tal como se usa aquí significa un radical monocíclico o bicíclico de 6 a 12 átomos de carbono en el anillo con al menos un anillo aromático, sobreentendiendo que el punto de unión del radical arilo estará en el anillo aromático. El radical arilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamin , alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, -S02NR'R" (donde R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo) , alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, tio, metilenodioxi o etilenodioxi . Más específicamente el término arilo incluye, pero no se limita a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 1,2,3 , 4-tetrahidroquinolin-7-ilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina-7-ilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. Los términos "heteroarilo" y "heteroaromático" tal como se usan aquí significan un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo con al menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, los átomos del anillo restantes son carbono, sobreentendiendo que el punto de unión del radical heteroarilo estará en el anillo aromático. El anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, díalquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, -S02 R'R" (donde ' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo) , alcoxi, haboalcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, tio, metilenodioxi o etilenodioxi y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. Ejemplos de porciones heteroarilo incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos con 5 a 6 átomos en el anillo y de 1 a 2 heteroátomos incluyendo, pero no limitándose a, piridinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, y pirimidinilo, y derivados de los mismos; y porciones aromáticas bicíclicas con 9 a 10 átomos en el anillo, incluyendo 1 a 3 heteroátomos, e incluyendo, pero no limitándose a, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzodiatiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, y benzotienilo, y derivados de los mismos asi como aquellos descritos específicamente en los ejemplos. El término "heteroalquilo" tal como se usa aquí significa un radical alquilo tal como se define aquí en donde uno, dos, o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado con un sustxtuyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de -0Ra, -MRbR, y -S(0)nRd (donde n es un número entero de 0 a 2) , sobreentendiendo que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilo-alquilo Ci_3; y Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilo-alquilo Cx_3; cuando n es 0, Rd es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, y cicloalquilo-alquilo ¾_6 y cuando n es 1 ó 2 , Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo Cis, amino, acilamino, monoalquil mino, o dialquilamino. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-b.idroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2 -metoxietilo, 2-etoxietilo, 3 -metoxipropilo, 2 -aminoetilo, 3-aminopropilo, 2 -metilsulfoniletilo , aminosulfonilmetilo , aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. El término "heterociclilo" tal como se usa aquí significa un radical monocíclico o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 10 átomos en el anillo en el cual uno o dos átomos en el anillo son heteroátomos que contienen grupos seleccionados de NR' , 0, ó S(o)n (donde R' es alquilo, heteroalquilo, o hidrógeno, y n es un número entero de 0 a 2) , los átomos del anillo restantes son carbono. El radical heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, y acilo. El término heterociclilo incluye, pero no se limita a, tetrahidropiranilo, piperidino, tetrahídropirimidin-5-ilo, tetra idropirimidin-l-ilo, N-metil -piperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3 -ilo, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-óxido, tiomorfolino-1,1-dióxido, pirrclinilo, imidazolinilo, tetrahidroquinolin-1-ilo y tetrah.idroisoquinolin-2-ilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. El término "arilalquilo" o "aralquilo" tal como se usa aquí significa un radical -R'R" donde R' es un radical alquileno y R" es un radical arilo tal como se define aquí . Ejemplos de radicales arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 4-fluorofenilmetilo, 3 , 4-diclorofeniletilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. El término "heteroarilalquilo" tal como se usa aquí significa un radical -R'R" donde R' es un radical alquileno y R" es un radical heteroarilo tal como se define aquí . Ejemplos de radicales heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, tales como 3-piridinilmetilo, 4-cloropirimidin-2-ilmetilo, 2-tiofen-2 -iletilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. El término "heterociclilalquilo" tal como se usa aquí significa un radical -R'R" donde R' es un radical alquileno y R" es un radical heterociclilo tal como se define aquí. Ejemplos de radicales heterociclilalquilo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidropiran-2-ilmetilo, 2- piperidinil-metilo, 3 -piperidinilmetilo, morfolin-l-ilpropilo, y aquellos específicamente descritos en los ej emplos . Los términos "amino" , "alquilamino" y ialquilamino" tal como se usan aquí se refieren a - H2 , -NNR y -NR2 respectivamente y R es alquilo tal como se definieron anteriormente. Los dos grupos alquilo unidos a un nitrógeno en una porción dialquilo pueden ser iguales o diferentes . Los términos "aminoalquilo" , "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" tal como se usan aquí se refieren a NH2(CH2)n-/ RHN (C¾) n- , Y R2N(CH2)n-respec ivamente en donde n es de 1 a 6 y R es alquilo tal como se definen anteriormente, "alquilamino Ci_10" tal como se usa aquí se refiere a un aminoalquilo en donde alquilo es ??.-10. Ejemplos de radicales alquilamino y dialquilamino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, ciclopropilmetilamino, diciclopropilmetilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, di (1-metiletíl) amino, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. El término "acilo" significa un radical formilo de la fórmula -C(0)H, o un radical carbonilo de la fórmula -C(0)R', donde R' se selecciona del grupo que consiste de alquilo ¾_?8, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , aloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, o R'R", tal como se define aquí, en donde R' y R" son hidrógeno de alquilo o R' , R" y el nitrógeno al que están unidos son un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o piperazinilo . El término "alquilidenilo" tal como se usa aquí significa un radical bivalente =CRR' , en donde R y R' son independientemente un radical alquilo o hidrógeno, tal como se definen aquí. Ejemplos de radicales alquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, etilidenilo, propilidenilo, butilidenilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos . El término "cicloalquilidenilo" tal como se usa aquí significa un radical bivalente =CRR' , en donde R y R' se toman juntos con el carbono al que están unidos para formar un radical cicloalquilo bivalente, tal como se definen aquí. Ejemplos de radicales cicloalquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilidenilo, 3-fluorociclohexilidenilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. El término "cicloalquil-alquilidenilo" tal como se usa aquí significa un radical bivalente =CKR' , en donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical cicloalquilo, tal como se define aquí. Ejemplos de radicales cicloalquil-alquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilidenilo, ciclohexilmetilidenilo, 1-ciclopentiletilidenilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos.
El término "cicloalquilalquil-alquilidenilo" tal como se usa aquí significa un radical bivalente =CRR' , en donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical cicloalquilalquilo, tal como se define aquí. Ejemplos de radicales cicloalquilalquil-alquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, 2 -ciclopentiletilidenilo 1-ciclohexilpropiliden-2-ilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. El término "heteroalquilidenilo" tal como se usa aquí significa un radical bivalente =GRR' , en donde R es un radical heteroalquilo, un radical haloalquilo, un radical alquilo, o hidrógeno, y R' es un radical heteroalquilo o un radical haloalquilo, tal como se definen aquí. Ejemplos de radicales heteroalquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, 3 , 3 , 3-trifluoropropilidenilo, 2-hidroxibutilidenilo, 3-aminopropilidenilo, y aquellos descritos específicamente en los ejemplos. El término "heterociclilidenilo" tal como se usa aquí significa un radical bivalente =CRR' , en donde R y R' se toman juntos con el carbono al que están unidos para formar un radical bivalente heterociclilo, tal como se define aquí. Ejemplos de radicales heterociclilidenilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidiniliden-2-ilo, tetrahidropiraniliden-4-ilo, piperidiniliden- -ilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos.
El término "heterociclilo-alquilidenilo" tal como se usa aquí significa un radical bivalente =CRR' , en donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical heterociclilo, tal como se define aquí. Ejemplos de radicales heterociclil-alquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, 4-piperidinilmetilidenil , 4-metil-l-piperazinilmetilideno, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. El término "heterociclilalquilo-alquilidenilo" tal como se usa aquí significa un radical bivalente =CRR' , en donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical heterociclilalquilo , tal como se define aquí. Ejemplos de radicales heterociclilalquil-alquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, 2- (tetrahidropiran-4-il) etilidenilo, 1- (piperidin-3-il) propiliden-2-ilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. El término "arilalquilidenilo" tal como se usa aquí significa un radical bivalente =CRR' , en donde R es un radical arilo, un radical alquilo, o hidrógeno, y R' es un radical arilo, tal como se define aquí. Ejemplos de radicales arilalquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, 4-clorofenilmetilídenilo, 6, 7-dimetoxinaft-2-ilmetilidenilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. El término "arilalquil-alquilidenilo" tal como se usa aquí significa un radical bivalente =CRR' , en donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical arilalquilo, tal como se define aquí. Ejemplos de arilalquil-alquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, 2- (4-trifluoroetilfenil) etilidenilo, 1- (3,4-diclorofenil) -propiliden-2-ilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. El término "heteroarilalquilidenilo" tal como se usa aquí significa un radical bivalente =CRR' , en donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical heteroarilo, tal como se define aquí. Ejemplos de radicales heteroarilalquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, 3-piridinilmetilidenilo , 4-cloro-2-pirimidinilmetilidenilo, y aquellos específicamente descritos en los ejemplos. El término "heteroarilalquil-alquilidenilo" tal como se usa aquí significa un radical bivalente =CRR' , en donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical heteroarílalquilo, tal como se definen aquí. Ejemplos de radicales heteroarilalquil-alquilidenilo incluye, pero no se limitan a, 2- (4-trifluorometilpirimidinil) etilidenilo, 1- (tiofen-2-il)propiliden-2-ilo, y aquellos descritos específicamente en los ejemplos. Los términos "hidroxialquilo" y "alcoxialquilo" tal como se usa aquí denotan el radical R'R" donde R' es un radical hidroxi o un radical alcoxi respectivamente y R" es alquileno tal como se define aquí y el punto de unión del radical hidroxialquilo estará en el radical alquileno.
Se contempla que las definiciones descritas aquí se pueden adjuntar para formar combinaciones químicamente relevantes, tales como "heteroalquilarilo" , "haloalquilheteroarilo, " "arilalquilheterociclilo, " "alquilcarbonilo" , "alcoxialquilo" , y aquellos descritos específicamente en los ejemplos. El término "opcional" u "opcionalmente" tal como se usa aquí significa que el evento descrito a continuación o circunstancia puede ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "enlace opcional" indica que el enlace puede o no puede estar presente, y que la descripción incluye enlaces simples, dobles o triples. "Isomerismo" significa compuestos que tienen idénticas fórmulas moleculares pero que difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o en el orden de sus átomos en el espacio. Isómeros que difieren en el orden de sus átomos en el espacio se llaman "estereoisómeros" . Los estereoisómeros que no son imágenes al espejo una del otro se llaman "diastereoisómeros" , y estereoisómeros que no son imágenes al espejo que no se sobreponen se llaman "enantiomeros" , o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se llama un "centro quiral" . "Isómero quiral" significa un compuesto con un centro quiral . Tiene dos formas enantiomericas de quiralidad opuesta y pueden existir tanto como un enantiomero individual o como una mezcla de enantiómeros . Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantiomericas individuales de quiralidad opuesta se llama una "mezcla racémica" . Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene 2?_1 pares enantioméricos , donde n es el número de centros quirales . Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como un diastereómero individual o como una mezcla de diastereómeros, llamada una "mezcla diastereomérica" . Cuando un centro quiral está presente, un estereoisómero se puede caracterizar por la configuración absoluta (R ó S) de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere al orden en el espacio' de los sustituyentes unidos al centro quiral . Los sustituyentes unidos al centro quiral bajo consideración se clasifican de acuerdo con las Reglas de Secuenciación de Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit . 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al. Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al. Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116) . "Isómeros geométricos" indican los diastereómeros que deben su existencia a una rotación obstaculizada de sus dobles enlaces. Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos están en el mismo lado u opuesto del doble enlace en la molécula de acuerdo a las reglas de Cahn-Ingold-Prelog. La frase "sustanci lmente pura" tal como se usa aqui significa al menos aproximadamente 90 por ciento molar, del compuesto deseado, el enantiómero o estereoisómero está presente en comparación con otras configuraciones posibles . La frase "farmacéuticamente aceptable" tal como se usa aquí significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica, y ni biológicamente ni de otro modo indeseable e incluye que sea aceptable para uso farmacéutico veterinario así como humano. La frase "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto tal como se usa aquí significa sales que son farmacéuticamente aceptables, tal como se define aquí, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (i) sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico , ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico , ácido hidroxinaftoico, ácido 2-Mdroxietansulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido urálico, ácido raalónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluencsulfónico, ácido trimetilacético, y similares; o (ii) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto original está reemplazado por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión al calino- térreo, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina , trietanolamina, trometamina , y similares . Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato sódico e hidróxido sódico. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico , sodio , potasio , calcio , zinc , y magnesio . Se debe entender que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de solvente ( solvatos) o formas de cristales (polimorfos ) tal como se definen aquí , de la misma sal de adición ácida . El término "formas cristalinas" o "polimorfos" significan estructuras cristalinas en las que un compuesto se puede cristalizar en diferentes arreglos de empaquetamiento cristalino , todos tienen la misma composición elemental . Las diferentes formas cristalinas normalmente tienen diferentes patrones de diporción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. La recristalización del disolvente, índice de cristalización, temperatura de almacenamiento, y otros factores que pueden causar que impere una forma cristalina. El término "solvatos" tal como se usa aquí significa formas de adición de solvente que contienen cantidades estequicmétricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el solvente es agua el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos están formados por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en la cual el agua retiene su estado molecular como H20, tal combinación es capaz de formar uno o más hidratos . "Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro de la clase Mammalia incluyendo, pero no limitándose a, humanos; primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones, y conejillos de indias; y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, pájaros, y similares. El término "sujeto" no denota una edad o sexo en particular. "Estado de enfermedad" indica cualquier enfermedad, condición, síntoma, o indicación. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (i) prevenir la enfermedad, es decir causando que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un sujeto que está expuesto o pre-dispuesto a la enfermedad, pero no tiene aún experiencias o no exhibe los síntomas de la enfermedad; (ii) inhibiendo la enfermedad, es decir, deteniendo el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o (iii) aliviando la enfermedad, es decir, causando la regresión temporal o permanente de la enfermedad o sus síntomas clínicos. "Trastornos del humor" o "trastornos afectivos" significan condiciones psicopatólogicas en las cuales una alteración penetrante del humor constituye la manifestación central . Estos términos abarcan ansiedad y neurosis relacionada, especialmente la forma depresiva. Ejemplos de "trastornos del humor" o "trastornos afectivos" incluyen, pero no se limitan a, depresión, trastorno depresivo mayor, depresión de episodio simple, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de infantil, depresión post-parto, distimia, trastorno unipolar, trastorno bipolar con manifestaciones de insomnio y trastornos alimenticios, trastorno distímico, depresión doble, depresión clínica y mórbida, manía y ciclotimia. "Trastorno obsesivo-compulsivo" se caracteriza por ideas recurrentes, no deseadas, intrusivas, imágenes o impulsos y una urgencia por hacer algo para reducir el malestar causado por las ideas, imágenes o impulsos. Un "trastorno de estrés post-traumático" ocurre cuando un paciente re-experimenta un evento traumático que ha ocurrido, cuya re-experiencia causa miedo intenso, impotencia, horror y resultados de la evasión de estímulos asociados con el trauma. El trastorno de ajuste con un estado de ánimo de ansiedad es un tipo de ansiedad, el cual es distinto del trastorno de estrés post-traumático que resulta de un estímulo extremo, resultado de estímulos menos extremos. Los síntomas emocionales o de comportamiento normalmente son en respuesta de un factor estresante psicosocial identificable . "Trastorno de ansiedad social" y "fobia social" se caracterizan por ansiedad resultante de una situación social específica o situaciones basadas en actuaciones. Fobia social específica es un trastorno en el cual un paciente evita una situación social específica. La fobia social se puede contrastar con el trastorno de ansiedad social debido a que la ansiedad del paciente se puede atribuir a una situación social específica o basada en una actuación, en lugar de las situaciones basadas en actuación o situaciones sociales en general. Por ejemplo, el paciente puede ser inusualmente ansioso con respecto a hablar en público.
"Fobia especifica" es un miedo excesivo o no razonable, sin justificación aparente. Normalmente, un paciente adulto reconoce que el miedo es excesivo o no razonable, pero los niños pueden no reconocer esto. "Fobias" incluye agorafobia, fobias específicas y fobias sociales. "Agorafobia" se caracteriza por una ansiedad por estar en lugares o situaciones de las cuales es difícil escapar o embarazosas o en las cuales la ayuda no puede estar disponible en el caso de un ataque de pánico. La agorafobia puede ocurrir sin historial de un ataque de pánico. Una "fobia específica" se caracteriza por ansiedad clínicamente significativa provocada por .una situación u objeto amenazadores. Las fobias específicas incluyen los siguientes subtipos: tipo animal, por animales o insectos; tipo de ambiente natural, por objetos en el ambiente natural, por ejemplo tormentas, altura o agua; tipo de lesión por inyección sanguínea, por ver la sangre o a una lesión o al ver o recibir una inyección u otro procedimiento médico invasivo; tipo situacional, por una situación específica tal como el transporte público, túneles, puentes, ascensores, volar, conducir o espacios cerrados; y otro tipo donde el miedo es causado por otros estímulos. Las fobias específicas también se pueden referir a las fobias simples.
Los trastornos o condiciones anteriores son bien conocidos por los expertos en la técnica. Métodos de diagnóstico y una descripción de estas condiciones se puede encontrar en Diagnostic And Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Editíon, American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994.
ABREVIACIONES Ac acetilo i-Pr iso-propílo AIBN azo-jbis-isobutiril- EtOH etanol nitrilo Atm atmósferas HOAc Ácido acético BBN 9-borabiciclo [3.3.1] HOBT 1-5G-hidrcxibenzo- -nonano (9-BBN) triazol Boc tere- utoxicarbonilo HPLC Cromatografía lí- quida de alta presión BOC20 Di-terc-butil piro- Me metilo carbonato o boc anhídrido 3n bencilo MeCN acetonitrilo Eu butilo MeOH metanol cbz o Z bencilcxicarbcnilo Pf Punto de fusión BABCO 1 , -diazsbi- Ms Espectro de masas ciclo [2.2.2] octano dietilamincsulfuro TBE metil t-butil éter trifluoruro Dba diberjcilidencacetona KCA N- carboxianhídrido DBN 1, S-diazabi-ciclo- NBS N-bromesucc nimida DBU 1, 8 -di zabi-ciclo- NMP N-rnetilpirrolidona [5.4.0] undec-7-eno DCE 1 , 2 -dicloroetano PCC piridinio clorocro- mato DCM Dicloromet no PDC piridinio dicromato DEAD dietil azodicarboxi- Pr propilo lato di- so-propilazo- Ph fenilo dicarboxilato DEIPA dietil iso-propil- psi Libras por pulgada amina cuadrada DIEAL-H di-iso-butilalundnio pyr piridina hidruro DM& ?,?-dirnetil acetami- Ta o Temperatura ambienda te BMAP 4-N,N- TSA Trietilamina (Et3N) dimetiIaminopiridina DMF ?,?-dimetilfcrmamida Tf Triflato CF3S02- DMSO dimetil sulfóxido TFA Ácido trifluoroacé- tico cppf 1,1' -Eis (difenil- TMHD 2,2,6, 6-tetraTnetil- fcsfinc) ferroceno heptano-2 , 6^diona EDCI 1- (3-dimetilamino- TLC Cromatografía en prcpil) -3-etilcarbo- capa fina diimida hidrocloruro EtOAc Acetato de etilo THF Tetrahidrofurano Et20 Dietil éter TMS triroetilsililo Et etilo TsOH ácido p-tolueno- sulfónico LiHMDS litio hexaroetil "ÜNCA M-uretano-N- d silazano carboxianhídrido EJEMPLOS DE COMPUESTOS Ejemplos de compuestos representativos dentro del alcance de la invención son proporcionados en la Tabla A-C que describe compuestos representativos abarcados por la presente invención. Estos ejemplos y preparaciones las cuales se proporcionan para capacitar a los expertos en la técnica para entender más claramente y practicar la presente invención. Éstos no deberían ser considerados como limitantes del alcance de la invención, sino simplemente son ilustrativas y representativas de la misma.
En general, la nomenclatura utilizada en esta Solicitud está besada en AÜTONOM™ 'v.4.0, un sistema computerizado del Beilstein Institute para la generaci6n de la nomenclatura sistemática de la IÜPAC. El siguiente sistema de numeración para estos sistemas de anillos es tal como sigue: Los compuestos indazol en la Tabla ? se prepararon tal como se describe en el Esquema de reacción 1. Los indazoles 3-sustituidos en la Tabla ? se prepararon mediante -desprotonacion de C-3 y parando el carbanión resultante con haluros de alquilo, haluros de alquenilo o compuestos carbonilo que producen directamente compuestos de la presente invención o intermediaros que se transforman además para preparar los compuestos. Alternativamente, la sustitución electrofilica directa de la posición C-3 puede también ser explotada para preparar compuestos de la invención (por ejemplo, compuestos 3-halo) . Estos procesos están descritos en los Esquema de reacción 2 y 4-7.
Los compuestos en la Tabla B son ésteres de ácido carboxilico y amidas preparadas de ácido 2-metil-7-fenil-2H-indazol-3-carboxilico (12a: E = C02H) o ácido 2-metil-7-bromo-2H-indazol-3-carboxílico (12b: E = C02H) en el Esquema de reacción 4. Los ácidos carboxilicos se preparan parando un compuesto 3-litio con dióxido de carbono. Cuando el compuesto indazol es un compuesto 7-halo (por ejemplo, 11b), la desprotonación de la posición 3 se lleva a cabo LEA para evitar la trasnmetalación concomitante.
Tabla B MH+ f Cmp # Estructura Nombre calc . ° c (ene . ) ° -NHMe Metilamida del ácido 7-(2,4- dicloro-fenil) -2- etil ol- B26 -2H-indaz 3-carboxilico 348 (348) CI Los compuestos en la Tabla C son (2-metil-7-fenil- 2H-indazol-3-il) -amina preparados de 2-metil-7-fenil-2H~ indazol-3-ilamina tal como se ha ilustrado en el Esquema de reacción 9. También en la tabla C están los compuestos [2-metil-7-fenil-2H-indazol-3-ilmetil] -dimetil-amina .
Los compuestos en la Tabla D incluyen sulfonas sulfonamxdas y precursores de los mismos.
La tabla E ejemplifica los derivados 3-hidroximetilo representativos de compuestos de la presente invencidn. Los compuestos 3-hidroximetilindazol de la presente invención se prepararon haciendo reaccionar 3-litio-indazol con aldehidos o cetonas tal como se describe en el Esquema de reacción 5. Alternativamente un derivado 3-carboxi puede ser reducido con un hidruro metálico adecuado para producir un compuesto hidroximetilo. Además las transformaciones de los compuestos 3-hidroximetilo que por metodolcgias estándar producen éteres, ésteres, carbamatos son incluidas en la presente. invención.
PREPARACION Compuestos de la presente invención pueden realizarse por una variedad de métodos descritos en los Esquemas de reacción sintéticos ilustrativos descritos más adelante. Los materiales de inicio y reactivos usados en la preparación de estos compuestos generalmente están disponibles a partir de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. , o son preparados mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo procedimientos establecidos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volúmenes 1-21; R.C. LaRock, Corrprehensive Organic Transformations, 2nd edición Wiley-VCH, New York 1999; Conpreensi e Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Corrprehensive Heterocycllc Chemistry, A.R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Corrprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky and C. . Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes Esquemas de reacción sintéticos son meramente ilustrativos de algunos métodos por los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados, y se pueden hacer y se sugerirán varias modificaciones a estos Esquemas de reacción sintéticos a un experto en la técnica que tienen referencia a la descripción contenida en esta Solicitud. Los materiales de inicio y los intermediarios de los Esquemas de reacción sintéticos pueden ser aislados y purificados si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitándose a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía , y similares . Tales materiales pueden ser caracterizados usando medios convencionales , incluyendo constantes físicas y datos espectrales . A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas aquí se conducen bajo a una atmósfera inerte a presión atmosférica a una temperatura de reacción en el intervalo -78 °C a 150 °C, más preferiblemente de 0°C a aproximadamente 125 °C, y más preferiblemente y convenientemente a aproximadamente temperatura ambiente, por e emplo, aproximadamente 20 °C. Algunos conpuestos en los siguientes Esquerras de reacción se describen con sustituyentes generalizados; sin embargo, un experto en la tecnia apreciará inmediatamente que la naturaleza de los grupos R puede variar para producir varios compuestos contemplados en esta invención. Además, las condiciones de reacción son ejemplares y las condiciones alternativas son bien conocidas . las secuencias de reacción en los siguientes ejemplos no significan que limitan el alcance de la invención establecido en las reivindicaciones . En particular, ciertos compuestos de compuestos indazol de fórmula I (A1, A2 y A3 son CH o CR4) pueden preparase utilizando 7-bromoindazol (3 ) como un intermediario , la preparación del cual está ilustrada en el Esquema de reacción 1 y descrita en el Ejemplo 1. A partir de los compuestos (3) de fórmula I se pueden prepar mediante una secuencia de tres etapas incluyendo la N-alquilación, arilación catalizada por paladio en la posición 7 y la sustitución de la posición 3 por al sustitución eletrolifica o desprotonación y la detención resultan en 3-litioindazol. Hay flexibilidad considerable en la secuencia de estas tres operaciones que pueden ser explotadas para optimizar los procedimientos para casos individuales. Por lo tanto en la secuencia A, la arilación en la posición 7 es llevada a cabo antes de la N-alquilación y Esquema de reacción 1 La introducción del sustituyente en la posición 3 se lleva a cabo en la etapa final (Esquema de reacción 1; Ejemplo 2) . El procedimiento óptimo para un compuesto particular será generalmente aparente por inspección y se requiere una experimentación mínima. En otro proceso (Esquema de reacción 1; Secuencia B) , la N-alquilación e introducción del sustituyente en la posición 3 antes de la etapa de arilación (ver Ejemplo 3). Alternativamente, la N-alquilación y arilación se puede llevar a cabo inicialmente antes a la introducción de la posición 3 (Esquema de reacción 1; Secuencia C) . Los procedimientos de acoplamiento arilo que pueden usarse con ventajas se han descrito en: D.W. Knight Coupling Reactions Between sp2 Carbón Centers in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 3, G.Pattenden (Ed) , Pergamon, Oxford 1991 p 481-520. La reacción Suzuki se ha usado extensamente en la preparación de compuestos descritos aquí. La reacción Suzuki [Ecuación (i)] es un acoplamiento catalizado por paladio de un ácido bórico (R = arilo o vinilo) con un arilo o haluro de vinilo o triflato (R = arilo o vinilo; Y = haluro o -OSO2CF3) . Los catalizadores normales incluyen Catalizador Pd(0) o Pd(II) R-B(OÍ% + Y— R' R—R1 Pd(PPh3)3, Pd(OAc)2 y PdCl2(dppf). Con PdCl2(dppf), los compuestos alquilo borano primarios pueden acoplarse a arilo o haluro de vinilo o triflato sin eliminación-ß . La reacción se puede llevar a cabo en una variedad de solventes orgánicos incluyendo tolueno, THF, dioxano, 1 , 2-dicloroetano, DMF, DMSO y acetonitrilo, solventes acuosos y bajo condiciones bifásicas. Las reacciones se ejecutan normalmente de aproximadamente temperatura ambiente a 150°C. Los aditivos (por ejemplo, CsF, NF, TlOH, NaOEt y KOH) frecuentemente aceleran el acoplamiento. Aunque hay numerosos componentes en la reacción Suzuki incluyendo la fuente de paladio, el ligando, solvente activo, temperatura, etc., se han identificado numerosos protocolos. Catalizadores altamente activos han sido identificados (ver, por ejemplo, J.P. olfe et al., J. Am. Chem. Soc . 1999 121 (41) : 9550-9561 y A.F. Littke et al., J.Am. Chem. Soc. 2000 122 (17) :4020-4028). Uno experto en la técnica será capaz de identificar un protocolo satisfactorio sin demasiada experimentación. La desprotonación de la posición 3 del compuesto 7— aril-2-alquil-indazol (5) o 7-bromo-2-alquil-indaZol (6) se logro con LDA en THF a -78° C (Esquema de reacción 1) . La desprotonación de inzadoles puede también llevarse a cabo con BuLi en THF a -78°C. Las últimas . condiciones fueron aceptables con los sustituyentes trialquilfenilo; sin embargo algunos indazoles 7-fenil sustituidos se someten a desprotonación o transmetalación del sustituyente 7-arilo cuando la desprotonación se llevó a acabo con n-BuLi . Un experto en la técnica identificará fácilmente las condiciones de desprotonacion aceptables sin demasiada experimentación.
Esquema de reacción 2 7:E- «R*=H; Ar= 3,5-dicloro-piridin-2-ilo Otras modalidades de la invención son preparadas más eficientemente introduciendo un derivado de ácido bórico en la posición 7 del indazol y acoplando 10 con un haluro de arilo (Ejemplo 2). El acoplamiento cruzado de haluros de arilo y triflatos de arilo y pinacolborano han sido usados efectivamente para preparar intermediarios para el acoplamiento arilo. (T. Ishiyama et al., Tetrahedron Lett . 199738:3447-3450; A. olan and M. Zaidlewicz, Org. Biomol. Chem. 2003 1:3274-3276; M. Brimble and M.Y.H. Lai, Org. Biomol. Chem. 2003 1:2084-2095).
Esquema de reacción 3 2H-Pirazolopiridinas se preparan de piridinas sustituidas por un grupo metilo y un grupo acetamido en posiciones adyacentes. 2-cloro-3-nitro-4-metilpiridina (28) se sometió a acoplamiento mediado por paladio de ácido bórico para producir la correspondiente 2-arilpiridina (29) . Después de la reducción del nitro a una amina y la acetilación, la acetaminda se trató con nitrato de isoamilo, acetato potásico y anhídrido acético. El compuesto intermediario N-nitroso se cicla bajo condiciones de reacción a una pirazolpiridina acetilada 31a que es hidrolizada a 31b (P. Marakos et al. Synth Lett. 1997 561-62; D. Chapman and J. Hurst, J. Chem. Soc. Perk. I 1980 2398) . La N-alquilación de la posición 2 y la elaboración de la posición 3 proceden tal como se ha descrito para los indazoles. Procedimientos similares se pueden adaptar a otras pirazolopiridinas . squema de reacción La sustitución en la posición tres se logra por sustitución electrofilica o mediante desprotonación de la posición 3 con una base fuerte. El 3-litio-arilindazol 13 puede reaccionar con una variedad de electrófilos tal como haluros de alquilo (por ejemplo, Mel, E = Me; cloruro de 2-metoxietoximetilo, E = CH20 (CH2) 20Me) , haluros de alquenilo (por ejemplo bromuro de alilo, E = aillo), haluros de alquinilo (por ejemplo, bromopropina, E = propargilo) , aldehidos (por ejemplo, acetaldehido, E - CH(OH)R), cetonas (por ejemplo, acetona, E - C(OH)R'R"), amidas (por ejemplo, MeC (=0) N (Me) OMe, E = C(=0)Me; DMF, E = CHO) , disulfuros (por ejemplo, EtSSEt, E = SEt) y dióxido de carbono (por ejemplo, E = C00H) para producir indazoles 3-sustituidos .
Esquema de reacción 5 aJkyJ;Ar Ariio (sustituido) Modalidades de la presente invención incluyen sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo y hidroxialquilo . Muchos de estos grupos pueden ser introducidos directamente mediante la reacción del sustituyente deseado con un grupo saliente apropiado en el átomo que va a ser unido al indazol con el indazol litiado (Esquema de reacción 4) . La sustitución 1-alquenilo en la posición 3 es introducida por una secuencia de dos etapas en donde un aldehido o cetona reacciona con 13 para obtener un carbinol 14 que puede ser deshidratado a una olefina. La deshidratación generalmente proporciona una mezcla de olefinas E y Z; la presente invención incluye ambos isómeros puros E y Z y mezclas de los mismos. Las olefinas opcionalmente pueden además ser convertidas en el alcano correspondiente 16a por hidrogenación catalítica.
Esquema de reacción 6 Similarmente mientras los grupos 3-alquin- [n] -ilo en donde n > 2 pueden ser introducidos directamente mediante reacción de un conpuesto alquinilo con un grupo saliente adecuado. El grupo 3-etinilo es introducido por condensación de dimetil éster del ácido (1-diazo-2-oxo-propil) -fosfónico de dimetilo (19; 5. Müller et al., Syn Lett. 1996 (6) : 521-22) con 3-formil-7-arilindazol (17) . 3-formil-7-bromoindazol se preparó por condensación de 3-litio-7-bromoindazol con CMF seguido por la introducción catalizada por paladio del sustituyente arilo. Una olefina (por ejemplo, 15: Ra = H, Rc = alquilo) puede convertirse a un acetileno por brominación y deshidrohalogenación (J. March Advanced Organic Chemistry 4th Ed J iley & Sons: New York, 1991; pp 1023-1024) . Alternativamente, el compuesto etinilo 18 puede ser desprotonado y alquilado (J. March, supra, p. 481) . 3-hidroximetil-2-metil-7-arilindazol (4: Ra = Ra = H) se convirtió en derivado correspondiente 3-ciano mediante una secuencia oxidación-imitación- oxidación tándem (G. D. McAllister, Syn Lett 2002 (8 ) : 1291-92) . Indazoles 3-halo-sustituidos pueden obtenerse mediante sustitución electrofilica directa del indazol sin sustituir con un reactivo de brominación o cloración. La preparación de compuestos 3-ha'lo está ilustrada en el Esquema de reacción 7 . Esquema de reacción 7 A£B{OH¾ La presente invención además incluye compuestos 3-alcoxicarboni l- inda zoles ( 34 : X = OR) y 3-carbamoil-indazol ( 22 : X = NH2 , NHR' o NR' R" ) ( Tabla B ) preparados por Esquema de reacción 8 34 35 Y =Br o arilo (sustituido) X = OR, NH2; NHR', NR'R" R, R', R" = alquilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo la condensación de un derivado de ácido carboxílico activado con alcoholes, amonios, aminas primarias y secundarias. El ácido carboxílico 34 se prepara mediante el contacto de 13 con C02. Un "derivado de ácido carboxílico activado" o "3 - carboxi - indazol activado" se refiere a un derivado reactivo estable (por ejemplo, cloruro de acilo o bromuro de acilo o (mezclado) anhidro) o una forma del reactivo transitorio de ácido carboxílico (por ejemplo sal de dialquilisouronio formada por condensación con ?,?'-dí alquildi imida) que suministra el compuesto activo en una reacción química deseada, en la cual el compuesto original es solo moderadamente reactivo o no reactivo. La activación se logra mediante la formación de un derivado o un grupo químico dentro de la molécula con un alto contenido de energía libre que el compuesto original, que suministra la forma activada más susceptible para reaccionar con otro reactivo. La acilación de alcoholes (J. March, Advanced Organic Chemistry John Wiley & Sons, New York 1992 392-398; J. Mulzer Synthesis of Esters, Activated Esters & Lactones in Co prehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol . 6, Pergamon Press, Oxford 1991, pp.324-340) y aminas (J. March, supra pp.417 -425; H. G. Benz , Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehénsive Organic Synthesis , E. interfeldt, ed. , vol . 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp . 381-411) ha sido revisada.
Alternativamente, un éster carboxílico, preparado tal como se describió anteriormente, se puede convertir en amida mediante el tratamiento con una amina adecuada. La formación en una amida es acelerada mediante la presencia de un Acido de Lewis (por ejemplo Me3Al) La presente invención incluye además 3-dialguilaminoindazoles (Tabla C) . La nitración de 36a produce una mezcla de nitroindazoles regioisoméricos de los cuales 3 -nitroindazol 36b es fácilmente aislado. El sustituyente nitro puede ser reducido a amina primaria correspondiente 36c bajo condiciones estándar. Una ruta alternativa a 36c consiste en someter el ácido carboxílico a condiciones de reacción Hoffman o Gurtius o variantes de las mismas (J. March Advanced Organic Chemistry 4th Ed J Wiley & Sons: New York, 1991; pp 1090-1095; T. Shioiri Degradation Reactions in Comprehénsive Organic Synthesis, vol. 6, E. Wiriterfeldt (Ed) Pergamon, Oxford 1991 p. 795-825) .
Esquema de reacción 37 38 36:X= O2-«—' 3éc:X=NH2 ^3 R = arilo(sutituido) o bromo 122 120 121 alquilo, aralquilo, arilo, La conversión de amina tal como 36c en amidas puede lograrse mediante una variedad de metodologías (supra) . La reducción de amida 37 con complejo borano-THF, u otros agentes reductores, (J. March supra, pp 445-446; A.G.M. Barrett Reduction of Carboxilic Acid Derivatives to Alcohols, Ethers and Amines in Conprehensive Organic Synthesis vol. 8, I. Fleming (Ed) 1991 248-251) produce amina secundaria 38 que puede además transformarse en amina terciaria 39 por aminación reductiva o vía una segunda acilación y secuencia de reducción. El proceso permite la introducción de dos grupos alquilo diferentes en una amina. Cuando se desea una amina terciaria con dos grupos alquilo idénticos se puede usar aminación reductiva (Esquema de reacción 8) . La aminación reductiva es preferiblemente llevada a cabo mediante la combinación de una amina y un compuesto carbonilo en presencia de un hidruro metálico complejo tal como boroMdruro sódico, borohidruro de litio, cianoboro druro sódico, borohidruro de zinc, triacetoxiborohidruro sódico o borano/piridina convenientemente a pH de 1—7 opcionalmente en presencia de un agente deshidratante tal como un tamiz molecular o Ti (IV) (0-i-Pr)4 para facilitar la formación de la imina intermediaria a temperatura ambiente o con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, por ejemplo en presencia de paladio/carbón, a presión de hidrógeno de 1 a 5 bar, preferiblemente a temperaturas entre 20°G y la temperatura de ebullición del solvente utilizado. También puede ser ventajoso durante la reacción si los grupos reactivos son protegidos durante la reacción mediante grupos protectores convencionales los cuales son divididos otra vez mediante métodos convencionales después de la reacción. Procedimientos de aminación reductores han sido revisados: R. M. Hutchings y M. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54. Aminas C3 y C4 se preparan mediante reducción con hidruro metálico de un compuesto carboxamida 35 (X = NH- alquilo o N (alquil) 2) . Compuestos 3-aminoetilo también pueden ser preparados de compuestos 3-formilo mediante aminación reductiva. La acilación de compuestos 3-amino y 3-aminometilo puede alcanzarse tal como se ha descrito anteriormente. Carba atos 121 y ureas 122 se preparan mediante aciláción de un compuesto 3-amino (40, R = H) o 3-aminometilo (120, n = 1) con un alcoxicloroformato, cloruro de alquilaminocarbonilo o derivados relacionados bien conocidos en la técnica. La acilación con un alcoxicloroformato (por ejemplo, etoxicloroformato) o cloroformato de ariloxi predice compuestos de carbonato (3: Y = O-alquilo ó -O-arilo) . Los carbonatos son formalmente diésteres de ácido carbónico y son accesibles a partir de fosgeno o sus equivalentes. Normalmente fosgeno se introduce dentro de una mezcla de reacción a baja temperatura que contiene un alcohol y una base. N,N-dialquilaminas o sales de amonio cuaternarias catalizan la reacción. La reacción puede detenerse en la fase cloroformiato de alcoxi intermediaria. Cloroformiato de alcoxi puede entonces ser usado para elaborar ésteres de carbonato no simétricos. Condensaciones de alcoxicloroformiatos son llevadas a cabo en un solvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, éter, tetrahidrofurano, dioxano, benceno, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida, opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica (por ejemplo, trietilamina o piridina) a temperaturas entre -20 y 200°C. , pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 80°C. Alternativas fosgeno gaseoso tóxico incluyen triclorometilcloroforrniato (difosgeno) y bis-(triclorometil) carbonato (trifosgeno) (H. Eckert y A. Nestl, Functions Containing a Carbonil Group and at least one Chalcogen (but no Halogen) in Coirprehensive Organic Functional Group Transformations, B. Trost (ed) Vol 6, E. interfeldt (volume editor) Pergamon Press Oxford, UK, 1995, pp 460-462; J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, NY, 1992 p. 392) . La acilación con cloruro, de alquilaminocarbonilo, cloruro de (hetero) arilaminocarbonilo, o con isocianatos correspondientes, produce compuestos carbamato (H. Eckert y A. Nesti, supra, pp. 484-485) . Esquema de reacción 10 m 125 5 126 12? Indazoles 3-alguiltio- , 3-alquilsulfinilo y 3-alquilsulfonilo sustituidos se preparan mediante el contacto con 3-litio-indazol con disulfuros que producen compuestos 3-alquiltio 22. La oxidación con uno o dos equivalentes de MCPBA o agente oxidante equivalente produce sulfóxido (23, n = 1) o sulfona (23: n = 2) respectivamente (Esquema de reacción 10) . Cloruros de sulfonilo 123 se preparan mediante oxidación del éter de tiobencilo (22, = Me, R' = CH2Ph) a cloruro de sulfonilo (Th. Zincke y H. Rose, Ann. 1914 406:127,; R. H. Baker et al., J. Am. Chem. Soc . 1946 68:2636-2639) . Alternativamente un cloruro de sulfonilo puede preparase mediante sulfinilación directa de un indazol con clorosulfonato de trimetilsililo y tratando el ácido sulfónico resultante con cloruro de tionilo y una cantidad catalítica de DMF . Sulfonamidas se prepararon mediante condensación de cloruro de sulfonilo con (di) alquilamina . Sulfonamidas sin sustituir (125, ?- = Rk = H) se prepararon mediante reducción de azida de sulfonilo. 3- (alquil ) aminosulfonamidas (127) se prepararon de una manera análoga a partir de 3-aminoindazoles (126) . DOSIFICACION Y ADMINISTRACION Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una amplia variedad de formas de dosificación orales y portadores. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos como líquidos. La administración oral puede ser en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras rutas de administración gue incluyen la administración continua (goteo intravenoso) tópica parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente de mejoramiento de penetración), bucal, nasal, inhalación y supositoria, entre otras rutas de administración. La manera preferida de administración es generalmente oral usando un régimen de dosificación diario conveniente que puede ajustarse de acuerdo al grado de aflicción y a la respuesta del paciente al ingrediente activo. Un compuesto o compuestos de la presente invención, asi como sus sales farmacéuticamente usables, junto con uno o más excipientes convencionales, portadores o diluyentes, se pueden colocar en forma de composiciones farmacéuticas y unidades de dosificación. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción con el intervalo de dosificación diaria que se pretende para utilizarse. Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación continua, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones estériles inyectables para uso parenteral . Una preparación normal contendrá de 5% a aproximadamente 95% del compuesto o compuestos activos (p/p) . El término "excipiente" tal como se utiliza aquí se refiere al compuesto que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, generalmente seguras, no tóxica y ni biológicamente o ni de otro modo indeseable, e incluyen excipientes que son aceptables para uso veterinario así como el uso farmacéutico. El término "excipiente" tal como se usa aquí incluye de uno y más de uno de tales excipientes. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, obleas, supositorios, y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizantes , lubricantes, agentes suspensores, agentes de unión, conservadores, agentes de desintegración de tableta, o un material de enca sulación . En polvos, el portador generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo generalmente se mezcla con el portador que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y compactado en forma y tamaño deseado . Los portadores adecuados incluyen pero no se limitan a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, cera de baja fusión, manteca de cacao, y similares. Preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, dulcificantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. El término "preparación" o "forma de dosificación" tal como se usan aquí pretenden incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulacion como portador, proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, está rodeado por un portador, que está en asociación con él. Similarmente, obleas y pastillas están incluidas. Tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, obleas, y pastillas pueden ser de formas sólidas adecuadas para la administración oral. Formulaciones líquidas también son adecuadas para administración oral que incluyen formulaciones líquidas que incluyen emulsiones, j rabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas que también son formas adecuadas para administración oral. Estas incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que sean convertidas en preparaciones líquidas poco antes de su uso. Las emulsiones pueden estar preparadas en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol o pueden contener agentes de emulsión tales como lecitina, monooleato de sorbitano, o acacia. Soluciones acuosas pueden prepararse mediante disolución de compuesto activo en agua y añadiendo colorantes, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados. Suspensiones acuosas pueden preparase por la -dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como goma sintética o natural, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos . Compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y puede presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas pre-llenadas , infusión de volumen pequeño o en envases multi-dosis con un conservador añadido. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos acuosos u oleosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de portadores oleosos o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos que incluyen propilenglicol , polietilenglicol , aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva), y esteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo) , y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de conservación, humidificación, emulsión o suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o mediante liofilización a partir de una solución para constitución antes del uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos y estéril . Los compuestos de la presente invención pueden estar formulados para la administración tópica en la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como parches transdérmicos . Ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, estar formulados con una bases acuosas o oleosas con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Lociones pueden estar formuladas con una base acuosa o oleosa y podrán en general también contener uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas, que comprenden agentes activos en una base saborizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; los comprimidos comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y enjuagues bucales comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado. Los compuestos de la presente invención pueden estar formulados para administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de cacao que se funde primero y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea derretida es entonces vertida en moldes de tamaño conveniente, se dejan enfriar y solidificar. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración vaginal. Dispositivos intrauterinos, amortiguadores, cremas, geles, pastas, espumas o rociados que contienen además del ingrediente activo tales portadores tal como se conocen en la técnica que serán apropiados . Los compuestos de la presente invención pueden estar formulados para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o rociador. Las formulación se proporcionan en forma de multidosis o simple. En el último caso de un gotero o pipeta, se puede lograr para la administración del paciente un volumen predeterminado, apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un espray, este se puede lograr por medio de una bomba de roció de atomización medida. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración por aerosol, particularmente al tracto respiratorio e incluye la administración intranasal . El compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de cinco (5) micrones o menos. Tal tamaño de partícula puede ser obtenido por medios conocidos en el arte, por ejemplo mediante micronización. El ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propelente adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado . El aerosol también puede contener convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco se puede controlar mediante una válvula reguladora. Alternativamente los ingredientes activos pueden ser proporcionados en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como celulosa de hidroxipropilmetilo y polivinilpirrolidina (PVP) . El portador en polvo podrá formar un gel en la cavidad nasal . La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de por ejemplo, gelatina o paquetes de frascos de los que el polvo puede administrase por medio de un inhalador. Cuando se desee, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la administración de liberación continua o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en dispositivos de descarga de fármaco subcutáneo o transdérmico . Estos sistemas de descarga son ventajosos cuando la liberación continua del compuesto es necesaria y cuando el cumplimiento del paciente del régimen del tratamiento es crucial . Los compuestos en sistemas de liberación transdérmica están frecuentemente unidos a un soporte sólido de adhesión a la piel . El compuesto de interés puede también ser combinado con un pontenciador de penetración, por ejemplo, Azona (1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona) . Sistemas de liberación sostenida se insertan subcutáneamente en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuestos en una membrana soluble lípida, por ejemplo, caucho de silicona, o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliáctico. Las formulaciones adecuadas con los portadores farmacéuticos, diluyentes y excipientes son descritas en Remington: The Science and Practice of Phaxmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsilvania . Un experto científico en la formulación puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para proporcionar numerosas formulaciones para una ruta particular de administración sin suministrar las composiciones de la presente invención inestable o comprometiendo su actividad terapéutica. La modificación de los presentes compuestos para suministrarlos más solubles en agua u otro vehículo, por ejemplo, puede realizarse fácilmente mediante modificaciones menores (formulación de sales, esterificación, etc.)/ que están bien dentro de las habilidades habituales en la técnica. También está bien dentro de las habilidades ordinarias de la técnica modificar la ruta de administración y el régimen de dosificación de un compuesto en particular para conducir la farmacocinética de los presentes compuestos para un efecto benéfico máximo en los pacientes. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se usa aguí significa una cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. Esa dosificación puede variar dentro de los anchos límites dependiendo de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la edad y condición general de salud del paciente, otros medicamentos con los que el paciente está siendo tratado, la ruta y forma de administración y las preferencias y experiencia del practicante médico implicado. Para administración oral, una dosificación diaria de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 100 mg/kg peso corporal por día debería ser apropiada en monoterapia y/o terapia de combinación. Una dosificación diaria preferida está entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 500 mg/kg peso corporal, más preferido 0.1 y aproximadamente 100 mg/kg peso corporal y con mayor preferencia 1.0 y aproximadamente 10 mg/kg peso corporal por día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosis podría ser de aproximadamente 7 mg a 0.7g por día. La dosificación diaria se puede administrar como una dosis única o en dosis divididas, normalmente entre 1 y 5 dosis por día. Generalmente el tratamiento se inicia con dosis pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Después de eso, la dosis se incrementa mediante pequeños incrementos hasta que el efecto óptimo para el paciente individual sea logrado. Una de las técnicas habituales en el tratamiento de enfermedades descritas aquí será posible, sin demasiada experimentación y con la confianza en el conocimiento personal, experiencia y descripciones de esta solicitud, para verificar una cantidad efectiva terapéuticamente de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y un paciente dados . Las preparaciones farmacéuticas son preferidas en formas de dosificación unitarias. En tales formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, el paquete contiene cantidades discretas de preparación, tales como tabletas empaquetadas, cápsulas, y polvos en viales o ampolletas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, oblea, o una pastilla de la misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas empaquetadas. Las composiciones farmacéuticas en el Ejemplo 21 se dan para capacitar a aquellos expertos en la técnica para entender con más claridad y practicar la presente invención. No deberían ser consideradas como limitantes del alcance de la invención, sino solamente como ilustrativas representativas de la misma. EJEMPLO 1 7-Bromo-2H-indazol Etapa 1 3-Bromo-2-nitrotolueno (Esquema de reacción 1; 1c)-Una mezcla de bromuro de cobre (II) (3.52g, 15.7 mol) en 20 mi de acetonitrilo seco se calentó a 65 °C bajo una atmósfera de N2. Se añadió nitrito de t-Butilo (2.35 mL, 2.03 g, 19.7 mmol) toda al momento. Una solución de 3-metil-2-nitroanilina (Ib; 2.00 g, 13.1 mmol; J. Org Chem. 1976 41(21) : 3357) en 15 mi de acetonitrilo se añadió a la solución anterior en un índice suficiente para mantener un reflujo suave. Tras la adición la mezcla se calentó a reflujo suave por 15 min adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se repartió entre una solución 6N de HC1 (150 mi) y éter (150 mi) . La solución etérea- se separó y se lavó con salmuera, luego se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente produjo 2.76 g de material impuro, el cual se cromatografió instantáneamente en Si02 y se eluyó con 10% de acetona en hexano que proporcionó 1.62 g (57%) de le como un liquido amarillo-verdoso pálido. Etapa 2 2-Bromo-6-metilanilina (2a) - Una mezcla de telurio (21.6 g, 169.4 mmol) y NaBH4 (15.0 g, 396 mmol) en 575 mi de EtOH absoluto se calentó a reflujo bajo una atmósfera de N2 por 1 hr, luego se dejó enfriar a TA. Una solución de 3-bromo-2 -nitrotolueno (le; 7.32g, 33.8 mmol) en 25 mi de EtOH se añadió toda al momento y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 2 hrs . La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dispuso en Et20 (aproximadamente 200 mi) , se lavó con salmuera luego se secó sobre MgSC . La evaporación del solvente produjo 2.66 g (42%) de 2a como un liquido oscuro. Etapa 3 (2-Bromo-5-metilfenilazo) -t-butilsulfuro (2b) - 2 -bromo-6-metilanilina (2a; 1.18g, 6.34 mmol) y 3.4 mi de HC1 6N se calentó en un baño de aceite a 60° por 30 min, luego se enfrió a 0o. Una solución de NaN02 (481 mg, 6.97 mmol) en 1.5 mi de H20 se añadió gota a gota luego se agitó en frío durante 1 hr más. La mezcla de reacción se amortiguó a un pH entre 4 y 5 con solución saturada de NaOAc, luego se añadió toda al momento a una solución enfriada con hielo de t-butilo mercaptano (0.80 mi, 629 mg, 6.97 mmol) en 14 mi de EtOH. La mezcla se dejó calentar a TA toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (50 mi) y H20 (50 mi) . La capa acuosa se re-extrajo con EtOAc (50 mi) . Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. La evaporación del solvente produjo 1.46 g (80%) de 2b. Etapa 4 7-bromoindazol (3) Una solución de (2 -bromo- 6-metilfenilazo) -t-butilsulfuro (2b; 880 mg, 3.06 mmol) en 10 mi de DMSO seco se añadió gota a gota a una solución de t-butóxido potásico (3.44 g, 30.6 mmol) en 25 mi de DMSO seco bajo Ar. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 hr, y luego se vertió en 150 g de hielo y 150 i de solución de HC1 2N. La mezcla se extrajo con éter (2 x 150 mi) . Los. extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSC> . La evaporación del solvente produjo 581 mg (96%) de 3 como un sólido beige. EJEMPLO 2 7- (2, 4-Dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol :Ar = 2, 4-dicloro; R = Me Etapa 1 Una solución de 7-bromo-lH-indazol (3; 1.01 g, 5.13 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.176 g, 0.152 mmol) en 15 mi de etilen glicol dimetil éter se agitó durante 30 min. A la solución se añadió ácido 2, 4-diclorofenil bórico (1.93 g, 10.1 mmol) y una solución acuosa 2M de Na2C03 (7.1 mi, 14.2 mmol). La mezcla amarilla-naranja se agitó a 80 °C durante 19 h, se dejó enfriar, y luego se repartió entre 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de agua. La capa orgánica se secó sobre MgSCj, se filtró, y se concentró en un aceite naranja. La cromatografía en columna (0?10% EtOAc/hexanos ) producida de 7- (2, 4-dicloro-fenil) -IH-indazol como un sólido espumoso amarillo pálido (4; 1.12 g, 83%).
Etapa 2 Una solución de 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -lH-indazol (4; 1.12 g, 4.27 mmol) y dimetil sulfato (0.405 mi, 4.28 mmol) en 15 mi de tolueno se agitó a 110 °C durante 17 h, se dejó enfriar, luego se enfrió a 0-5°C. La mezcla se lavó cuidadosamente con 15 mi de una solución saturada acuosa de NaHC03, se secó sobre MgS04, se filtró (aclarando con éter de dietilo) , y se concentró en un aceite naranja. La cromatografía en columna (0?33% EtOAc/hexanos) produjo 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2 -metil-2H- indazol como un aceite amarillo viscoso (5; 0.92 g, 78%) . Etapa 3 - sal de hidrocloruro A una solución de 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol (5; 0.056 g, 0.20 mmol) en 2 mi de éter de dietilo se le añadió 0.2 mi de una solución 2.0 M de HC1 en éter. La mezcla resultante se agitó durante 30 min y se filtró para producir 0.041 g (65%) de 7- (2 , -dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol; hidrocloruro: p.f. 133-147. Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar como para 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol y se purificaron mediante CLAR de fase reversa: 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-etil-2H-indazol ; compuesto con 2-bencil-7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-2H-indazol del ácido trifluoro-acético, compuesto con trifluoracetato ; etil éster del ácido [7- (2 , 4-dicloro-fenil) -indazol-2-il] -acético; compuesto con ácido trifluoro-acético . EJEMPLO 3 7- (2, -dicloro-fenil) -2, 3-dimetil-2H-indazol; hidrocloruro 7:R= R'=Me; Ar= 2,4t?-?G???e??1?e???? Etapa 1 Una solución de 7—bromo-1H-indazol (3; 1.71 g, 8.67 mmol) y sulfato de dimetilo (0.90 mi, 9.5 mmol) en 30 mi de tolueno se agitó a 110 °C durante 4 h, luego se dejó enfriar. La mezcla se lavó cuidadosamente con 30 mi de una solución saturada acuosa de NaHC03, se secó sobre MgS04f se filtró (aclarando con éter de dietilo) , y se concentró en un aceite naranja. La cromatografía en columna (0?50% EtOAc/hexanos ) produjo 7-bromo-2-metil-2H-indazol (6: R = Me; 1.33 g, 73%) como un sólido ligeramente marrón. Etapa 2 A una solución de 7-bromo-2-metil-2H-indazol (5.49 g, 26.0 mmol) en 100 mi de THF a -78 °C se le añadió una solución 2.0 M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno (19.5 mi, 39.0 mmol).
La solución resultante naranja oscuro se agitó a 0-5 °C durante 15 min, luego se volvió a enfriar a -78°C durante 15 min. Se añadió yodometáno (2.5 mi, 40 mmol) , y la solución naranja se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante un periodo de 17 h con agitación. Se añadió agua (100 mi) , y la mezcla se extrajo con 100 mi de éter. La fase orgánica se lavó con 200 mi de una solución saturada acuosa de NaCl, se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró en un sólido naranja. La cromatografía en columna (0?50% EtOAc/hexanos) produjo 7-bromo-2 , 3-dimetil-2H-indazol (8: R = R" = Me; 5.28 g, 90%) de un sólido blanco teñido de amarillo que se usó sin purificación adicional . Etapa 3 Un matraz que contiene 7-bromo-2 , 3-dimetil-2H-indazol (3.23 g, 14.4 mmol), ácido 2 , 4 , 6-trimetilfenil borónico (3.51 g, 21.4 mmol), fosfato potásico recién preparado (6.04 g, 28.5 mmol) , 2 -diciclohexilfosfino-2 ' - (N,N-dimetilamino) bifenil (0.225 g, 0.572 mmol), y acetato de paladio(II) (0.032 g, 0.14 mmol) se evacuó y volvió a rellenar con nitrógeno. Se añadió tolueno (50 mi), y la mezcla amarillo-naranj a se agitó a 100°C durante 22 h luego se dejó enfriar. Se añadió éter (200 mi) , y la solución amarilla se decantó a partir de un sólido granular oscuro. La fase orgánica se lavó secuencialmente con 200 mi de una solución acuosa de NaOH al 10% y 200 mi de una solución saturada acuosa de NaCl, se secó sobre MgS04/ se filtró, y concentró en un sólido amarillo pálido. La cromatografía en columna (0?33% EtOAc/hexanos) produjo 2 , 3-dimetil-7- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -2H-indazol como un sólido blanco apagado (7: R = R'= Me, Ar = 2 ,4, 6-trimetilfenilo; 3.03g, 79%; p.f. 162-164) . Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 7-bromo-2 , 3 -dimetil-2H-indazol de una manera similar a la de 2 , 3-dimetil-7- (2 , , 6-trimetilfenil) -2H-indazol (usando los electrófilos y/o ácidos fenilborónicos apropiados) . Los compuestos llamados "con cido trifluoroacético" se purificaron mediante CLAR de fase reversa y se aislaron como la sal de TFA) : 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2 , 3-dimetil-2H-indazol hidrocloruro; 3-Cloro-7- (2,4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol ; 7- (2 , -dicloro-fenil) -3- (2-metoxietoximetil) -2-metil-2H-indazol; Metil éster del ácido 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxilico ; Metil éster del ácido 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-etil-2H-indazol-3-carboxílico (sintetizado a partir de 7-bromo-2-etil-3-metil-2H-indazol) ; 1- [7- (2 , 4-Dicloro-fenil) -2 -metil-2H-indazol-3 -il] -etanol ; Metil éster del ácido 7- (3-metoxi-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carbox£lico; compuesto con ácido trifluoro-acético; Metil éster del ácido 7- (2-fenoxi-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxílico; compuesto con ácido trifluoro-acético; Metil éster del ácido 2-Metil-7-m-tolil-2H-indazol-3-carboxílico; compuesto con ácido trifluoro-acético; Metil éster del ácido 7- (3 , 5-dimetil-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxílico; compuesto con ácido trifluoro-acético; Metil éster del ácido 7- (6-Metoxi-2-metil-piridin-3-il) -2-metil-2H-indazol-3-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético; Metil éster del ácido 7- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético; Metil éster del ácido 2-metil-7- (4-fenoxi-fenil) -2H-indazol-3-carbox£lico; compuesto con ácido trifluoro-acético; Metil éster del ácido 2-metil-7-tiofen-3-il-2H-indazol-3-carboxilico; compuesto con ácido trifluoro-acético ; Metil éster del ácido 7-Furan-3-il-2-metil-2H-índazol-3-carboxílico; compuesto con ácido trifluoro-acético ; Metil éster del ácido 7- (2 , 4-Dimetoxi-fenil) -2- metil-2H-indazol-3-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético; Metil éster del ácido 7- ( -isopropil-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxílico; compuesto con ácido trifluoro-acético; Metil éster del ácido 7- (2 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxilico; compuesto con ácido trifluoro-acético; EJEMPLO 4 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-pirazolo [3, 4-c] piridina; hidrocloruro Etapa 1 Una mezcla de 2-cloro-4-metil-3-nitropiridina (28; 1.08 g, 6.24 mmol) , ácido 2 , -diclorofenil borónico (1.26 g, 6.62 mmol), (Ph3P)4Pd(0) (0.405 g, 0.350 mmol), .40 mi de DMS, y 20 mi de una solución acuosa 2 M de K2HPO4 se agitó a 70 °C durante 40 h. La mezcla se repartió entre 200 mi de éter de dietilo y 200 mi de agua. La capa orgánica se lavó secuencialmente con 200 mi de agua y 200 mi de una solución saturada acuosa de NaCl, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró a un aceite amarillo mezclado con sólido blanco. La cromatografía en columna (0?20% EtOAc/hexanos) produjo 2-(2 , 4-dicloro-fenil) -4-metil-3~nitro-piridina ligeramente impura (29; 1.19g; 68%) como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. Etapa 2 A una mezcla de 2- (2 , 4-dicloro-fenil) -4-metil-3-nitro-piridina (29; 1.15 g, 4.05 mmol) , 10 mi de etanol, 2.5 mi de agua, y 0.5 mi de una solución HCl concentrada a 85°C se añadió polvo de hierro (1.37 g, 24.6 mmol) . La suspensión gris se agitó durante 1 h, se dejó enfriar, y se filtró a través de CELITE® 521 y la almohadilla residual se lavó bien con metanol . El filtrado se concentró, y el residuo roj i zo-naranj a se repartió entre 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de una solución saturada acuosa de NaHCC>3. La fase orgánica se lavó con 50 mi de una solución saturada acuosa de NaCl, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró en un aceite amarillo. Al aceite se le añadió 10 mi de tolueno y anhídrido acético (0.41 mi, 4.35 mmol) , y la solución amarilla se agitó a 100 °C durante 23 h luego se concentró en un residuo amarillo oscuro. La cromatografía en columna (50?66% Et OAc/hexanos ) produjo N- [2~ (2,4-dicloro-f enil ) - 4 -met il -piridin- 3 - il ] -acetamida (30; 0.815g; 68%) como un sólido blanquesino.
A una mezcla de N- [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -4-metil-piridin-3-il] -acetamida (30; 0.787 g, 2.67 mmol) , 30 ml de benceno, anhídrido acético (0.780 ml, 8.27 mmol), y acetato potásico (0.330 g, 3.36 mmol) a 78 °C se añadió nitrito de isoamilo (0.572 ml, 4,27 mmol) , y la mezcla amarilla se agitó durante 22 h. Tras enfriar, la mezcla se filtró y concentró en un aceite naranja. Al aceite se añadió 21 ml de etanol, 7 ml de agua, e monohidrato de hidróxido de litio (0.339 g, 8.80 mmol) . La mezcla naranja se agitó durante 3 h, luego se concentró para eliminar el etanol. El residuo naranja se repartió entre 50 ml de éter de dietilo y 50 ml de una solución acuosa NaOH al 10%, y la capa acuosa se extrajo con 50 ml de éter de dietilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de una solución saturada acuosa de NaCl, se secó sobre MgSC^, filtraron, cargaron sobre gel de sílice y se concentraron. La cromatografía en columna (0?20% EtQAc/hexanos) produjo 7- (2,4-dicloro-fenil) -IH-pirazolo [3, 4-c]piridina (31; 0.484g; 67%) como un sólido espumoso amarillo pálido. Etapa 4 Una mezcla de 7- (2,4-dicloro-fenil) -IH-pirazolo [3,4-c]piridina (31; 0.107g; 0.405 mmol), 4 ml de THF, y 60% de hidruro de sodio/aceite mineral (0.020 g, 0.50 tmnol de hidruro de sodio) se agitó durante 3 h. A la solución verde se añadió sulfato de dimetilo (0.040 ml, 0.42 mmol) . La solución resultante amarilla, turbia se agitó durante 30 min, luego se detuvo con gel de sílice y se concentró. La cromatografía en columna (0?50% EtOAc/hexanos) produjo 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-pirazolo [3, 4-c]piridina como un sólido blanco (32; 0.029g; 26%). A una solución de 7- (2, -dicloro-fenil) -2-metil-2-pirazolo [3, 4-c]piridina (0.029 g, 0.10 mmol) en 1 mi de éter de dietilo se añadió 0.100 mi de una solución 2 M de HC1 en éter. La suspensión blanca resultante se agitó durante 15 min luego se concentró para producir 0.031 g de hxdrocloruro de 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-pirazolo [3, 4-c] piridina (32'HCl) como un sólido blanquecino: p.f. 191-196. EJEMPLO 5 7- (3, 5-dicloro-piridin-2-il) -2-metil-2H-indazol; hidrocloruro Etapa 1 Dimetilsulfóxido (5 mi) bajo nitrógeno se desgasificó mediante tres secuencias de congelación-bombeo-descongelación. A ella se añadió 7-bromo-2-metil-2H-indazol (0.100 g, 0.474 mmol), bis (pinacolato) diboron (0.132 g, 0.520 mmol), acetato potásico (0.138 g, 1.41 mmol), y [1,1' -bis (difenilfosfin) -ferrocen] dicloropaladio (II) (0.012 g, 0.015 mmol) , y la mezcla se sometió a una secuencia más de congelación-bombeo-descongelamiento. La mezcla se agitó durante 19 h a 80 °C, se dejó enfriar, y se añadió 20 mi de agua. La mezcla se extrajo con tres porciones de 5 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , filtraron, y concentraron en un sólido café. La cromatografía en columna (0?90% EtOAc/hexanos) produjo 2-metil-7- (4 , 4, 5, 5-tetrameti- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -2H-indazol ligeramente impuro que se usó sin purificación adicional (10; 0.062g, 51%) . Etapa 2 Una mezcla de 2-metil-7- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3 ,2] dioxaborolan-2-il) -2H-indazol (0.040 g, 0.15 mmol) , 2,3,5-tricloropiridina (0.274 g, 1.50 mmol), (Ph3P)4Pd(0) (0.019 g, 0.017 mmol), 2 mi de DMF, y 2 mi de una solución 2M de K3PO4 se agitó a 65 °C durante 16 h luego se dejó enfriar. Se añadió agua (10 mi) , y la mezcla se extrajo con tres porciones de 5 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron en un sólido café. La cromatografía en columna (0?50% EtOAc/hexanos) produjo 7- (3,5-dicloro-piridin-2-il) -2-metil-2H-indazol (7:R = Me; R' = H; Ar = 3 , 5-dicloro-piridin-2-il; 0.042 g; 93%) A una solución de 7- (3,5-dicloro-piridin-2-il)-2-metil-2H-indazol (0.042 g) en éter se añadió una solución 2 M de HCl en éter. La mezcla se filtró para producir 0.039 g de hidrocloruro 7- (3 , 5-dicloro-piridin-2-il) -2-metil-2H-indazol como un sólido amarillo. 2-metil-2H-indazol (usando los haluros de arilo apropiados para el acoplamiento de Suzuki) (aquellos reportados como compuestos "con ácido trifluoroacético" se purificaron mediante CLAR de fase reversa) : 2-Metil-7-fenil-2H-indazol ; compuesto con ácido trifluoroacético 7- (3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -2-metil- 2H-indazol 2- (2-metil-2H-indazol-7-il) -nicotinonitrilo 3-Metil-4- (2-metil-2H-indazol-7-il) -benzonitrilo EJEMPLO 6 Etapa 1 Una mezcla de 7-bromo-2-metil-2H-indazol (6: R = Me; 2.01 g, 9.53 mmol) , ácido borónico de 2 , 4 , 6-trimetilfenil (1.70 g, 10.4 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) aladio ( 0 ) (0.657 g, 0.569 mmol), 70 mi de DMF, y 33 mi de una solución acuosa 2M de K2HPO4 se agitó a 69°C durante 6.5 d. La mezcla se repartió entre 350 mi de éter de dietilo y 350 mi de agua. La capa orgánica se lavó con 350 mi de una solución saturada acuosa de NaCl, se secó sobre MgSO,}, filtró, y concentró en un aceite amarillo pálido. La cromatografía en columna (0?33% EtOAc/hexanos) produjo 2-metil -7- (2 , 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol impuro (5: R = Me, Ar = 2,4,6-trimetilfenilo; 1.44 g) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional . Etapa 2 A una solución del anteriormente preparado 2-metil-7- (2 , 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol impuro (0.500 g) en 10 mi de THF a -78°C se añadió una solución 2.0 M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno (1.2 mi, 2.4 mmol) . La solución amarilla se agitó a 0-5°C durante 15 min, y la solución resultante púrpura se volvió a enfriar a -78 °C durante 15 min. Se añadió acetaldehído (0.14 mi, 2.5 mmol), y la solución amarilla resultante se agitó durante 90 min luego se detuvo con gel de sílice y se concentró. La cromatografía en columna (0?50% EtOAc/hexanos) produjo 1- [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3-il] -etanol (12a : R = Me, R' = 2 ,4, S-trimetilfenilo, E = CH(OH)Me; 0.280 g; 48%; p.f. 246) como un sólido blanco. Los siguientes compuestos se prepararon de una forma similar a la de 1- [2-metil-7- (2 , 4 , 6-trimetilfenil) -2H-indazol-3-il] -etanol (usando un electrófilo apropiado) : 1- [2-Metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol-3 -il] -etanona 3-Etilsulfanil-2-metil-7- (2,4, 6-triraetil-felnil) - 2H-indazol EJEMPLO 7 3-Bromo-7- (2r 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol A una solución de 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H indazol (0.659 g, 2.38 mmol) en 2 mi de ácido acético se añadió bromo (0.122 mi, 2.38 mmol) gota a gota. La solución amarillo-naranja se agitó durante 15 min, en el tiempo que un sólido naranja se precipitó. La mezcla se concentró en un sólido amarillo, que se repartió entre 20 mi de una solución acuosa NaOH al 10% y 20 mi de éter de dietilo. La capa orgánica se lavó con 20 mi de una solución saturada acuosa de NaCl, se secó sobre MgS04, filtró, y se concentró en un sólido blanco manchado de amarillo. La cromatografía en columna (0?10% EtOAc/hexanos ) proporcionó 3-bromo-7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol como un sólido blanco (24: Ar = 2, -diclorofenilc; 0.525 g; 62%; p.f. 137-139).
EJEMPLO 8 3-cloro~7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol Etapa 1 ? una solución de 7-brOmo-2-metil-2H-indazol (6: R = Me; 0.500 g, 2.37 mmol) en 5 mi de ácido acético se añadió cloruro de sulfurilo (0.9 mi, 3.6 mmol). La mezcla se agitó durante 5 h, luego se añadieron 30 mi de una solución acuosa 2 M de NaOH. La mezcla se extrajo con tres porciones de 30 mi de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO¾, filtraron, y concentraron en un sólido blanco. La cromatografía en columna (0?15% EtOAc/hexanos) produjo 7-bromo-3-cloro-2-metil-2H-indazol ligeramente impuro (25: E = Me; 0.530 g; 90%) que se. usó sin purificación adicional . Etapa 2 Una mezcla de 7-bromo-3-cloro-2~metil-2H-indazol (0.079 g, 0.32 mmol), ácido borónico de 2 , 4-diclorofenil (0.122 g, 0.641 mmol), 2 mi de etilenglicol dimetil éter, 2 mi de una solución acuosa 2M de Na2C03, y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.011 g, 0.010 mmol) se agitó a 88 °C toda la noche, luego se diluyó con 10 mi de acetato de etilo. La mezcla se lavó con dos porciones de 5 mi de una solución saturada acuosa de NaCl, se secó, filtró, y concentró en un aceite amarillo. La cromatografía en columna (0?5% EtOAc/hexanos) produjo 3-cloro-7- (2 , 4-dicloro fenil) -2-metil-2H-indazol (26: R = Me; Ar = 2,4- diclorofenilo; 0.063 g; 63%) como un sólido blanco. EJEMPLO 10 2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -3~vinil-2H-indazol Una solución de 1- [2-metil-7- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 2H-indazol-3-il] -etanol (0.263 g, 0.893 mmol) y hidrato del ácido 4-toluensulfónico hidrato (0.217 g, 1.14 mmol) en 10 mi de tolueno se agitó a 103 °C durante 16 h luego se dejó enfriar. La solución amarillo-anaranjado se lavó secuencialmente con 10 mi de una solución acuosa al 10% de NaOH y 10 mi de una solución saturada acuosa de NaCl, se secó sobre MgS04, filtró, y concentró en un aceite anaranjado. La cromatografía en columna (20% EtOAc/hexanos ) produjo 2-metil- 7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -3-vinil-2H-indazol (15: Ra = R = H, Ar = 2, , 6-trimetilfenilo; 0.135 g; 55%; p.f. 84.9-S como un sólido amarillo pálido. EJEMPLO 11. 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-3- ( (E) -1-propil-but-l-enil) indazol 15a Etapá 1" A una solución de 7-bromo-2-metil-2H-indazol (1.5 g, 7.1 mmol) en 18 mi de THF a -78 °C se añadió una solución 2M de diisopropilamida de litio en heptano/etilbenceno/THF (5.3 mi, 11 mmol). La solución se agitó a 0-5°C durante 10 min, luego se volvió a enfriar a -78 °C. A ello se añadió 4- eptanona (1.49 mi, 10.6 mmol), y la solución se agitó toda la noche, dejando calentar lentamente a temperatura ambiente. Una solución saturada acuosa de NaHC03 (40 mi) se añadió, y la mezcla se extrajo con tres porciones de 30 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron en un sólido café. La cromatografía en columna (0?20% EtOAc/hexanos) produjo 4- (7-bromo-2-metil-2H-indazol-3-il) -heptan-a-4-ol (42; 1.80 g; 78%) .
Etapa 2 Una solución de4- (7-bromo-2-metil-2H-inadzol-3-il) -heptan-4-ol (1.75 g, 5.38 mmol) , 50 mi de tolueno, y ácido 4-toluenosUlfónico (1.23 g, 6.46 mmol) se agitó a 110 °C durante 20 h, luego se dejó enfriar. Una solución saturada acuosa de NaHCC>3 (50 mi) se añadió, y la mezcla se extrajo con tres porciones de 30 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron en un aceite café. La cromatografía en columna (0?8% EtOAc/hexanos) produjo 7-bromo-2~metil-3- ( (E) -1-propil-but-l-enil) -2H~indazol (43; 1.47 g; 89%) . Etapa 3 Una mezcla de 7-bromo~2-metil-3- ( (E) -1-propil-but-enil) -2H-indazol (1.47 g, 4.79 mmol), ácido borónico 2,4-diclorofenil (1.32 g, 6.94 mmol) , 18 mi de etilenglicol dimetil éter, tetraquis (trif enilfosf ina) paladio ( 0 ) (0.166 g, 0.143 mmol) , y 20 mi de una solución acuosa 2 M de Na2C03 se agitó a 85°C toda la noche, luego se dejó enfriar. Se añadió acetato de etilo (50 mi) , y la mezcla se lavó con dos porciones de 40 mi de una solución saturada acuosa de NaCl . Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 20 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron en un aceite café. La cromatografía en columna (0?5% EtOAc/hexanos) produjo 7- ( 2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-3- ( (E) -1-propil-but-l-enil) -2H-indazol (15a; 1.57g; 88%) como un sólido blanco. EJEMPLO 12 7- (2, -Dicloro-fenil) -3-etinil-2-metil-2-indazol Etapa 1 2-metil-7-bromindazol (6: R = Me; 5.31 g, 25.16 mmol) en THF (100 mi) se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de Ar. Una solución 2 M de LDA en heptano/THF/etilbenceno (20 mi, 40 mmol) se añadió lentamente. La mezcla se agitó entonces a -78 °C durante 10 minutos y 0°C durante 20 minutos. La solución se volvió a enfriar a -78 °c, DMF (6 mi, 77.48 mmol) se añadió lentamente via una jeringa. La mezcla se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 19 horas. La reacción se repartió entre EtOAc y solución de NH4CL. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y se concentraron hasta casi sequedad. Los sólidos amarillos resultantes (3.83 g) se colectaron por filtración y se lavaron con EtOAc al 10% en hexanos . El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía Si02 y se eluyó con EtOAc/hexano (5?30 %) durante 30 minutos para proporcionar un cultivo adicional de 17a (0.46 g, rendimiento total 62%) junto con el material de inicio recuperado (0.768 g, 14%). Etapa 2 Una solución DME (100 mi) de 3-formil-7-bromoindazol (17a; 3.83 g, 16.02 mmol) , ácido borónico (6.10 g, 31.97 mmol) y el catalizador paladio (0.55 g, 0.47 mmol) se enjuagó con Ar durante 5 minutos. Una solución 2M de Na2C03 (23 mi, 46 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a 80 °C bajo Ar. Na2C03 precipitó y se añadió H20 (65 mi) para disolver la sal. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 19 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua y la capa orgánica se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó hasta casi sequedad y el sólido 17b (Ar = 2 , 4 , 6-trimetilfenilo; 3.36 g) se colecto mediante filtración, el filtrado proporcionó un segundo cultivo de producto (0.90 g, rendimiento combinado de 86%; pf: 153. -156.4 °C . ) . Etapa 3 Una solución MeOH/THF (70 ml/55 mi) de 17b (Ar = 2 , 4, 6-trimetilfenilo 1.56 · g, 5.11 mmol) y 1- (dimetoxifosforilo) -2-oxo-propan-l-diazonio (1.27 g, 6.13 mmol) se trató con K2C03 (1.41 g, 10.20 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 6 horas y la reacción se monitorizó mediante tic hasta completar. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua y la capa orgánica se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía Si02 y eluyó con EtOAc al 8% en hexanos para dar 18 (Ar = 2 , 4.6-trimetilfenil) como un sólido blanquecino (1.176 g, 76%; mp 129.9-130.9 °C) . EJEMPLO 13 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carbonitrilo Mas R? » Br 20: R3 2,4-diclorofenil 14b: R3= 2,4-diclorofenil Etapa 1 A una solución de 7-bromo-2-metil-2H-indazol (6: R = Me; 0.578 g, 2.93 mmol) en 15 mi de THF a -78 °C se añadió una solución 2.0 M de diisopropilamida de litio en tetxahidrofurano/heptano/etilbenceno (1.8 mi, 3.6 mmol). La solución amarillo-anaranjado se agitó a 0-5 °C durante 15 min, luego se volvió a enfriar a -78 °C durante 15 min. Se añadió paraformaldehído (0.92 g) , y la mezcla anaranjada se agitó rápidamente a -78 °C durante 75 min luego a temperatura ambiente durante 100 min. La mezcla se cargó en un gel de sílice y se concentró. La cromatografía en columna (0?66% EtOAc/hexanos) produjo 0.662 g de (7-bromo-2-met il - 2H- indazol - 3 - il ) metanol impuro (14a) . Etapa 2 Una solución de ( 7 -bromo- 2 -metil - 2H- indazol -3 - il ) -metanol impuro (0.642 g) y tetraquis (trif enilfosf ina) paladio(O) (0.089 g, 0.077 tnmol) en 25 mi de etilenglicol dimetil éter se agitó durante 30 min. A la solución se agrego ácido 2,4-diclorofenilborónico (1.00 g, 5.27 mmol) luego 3.8 mi de una solución acuosa 2M de Na2CC>3. y la mezcla amarilla se agitó a 78°C durante 15 h. La mezcla se repartió entre 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de agua. La capa orgánica se lavó con 50 mi de una solución saturada acuosa de NaCl , se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró en un aceite anaranjado. La cromatografía en columna (0?50% EtOAc/hexanos ) seguida por la cristalización a partir de benceno produjo 0.203 g ("25%") de 7 -( 2 , 4-diclorofenil) -2-metil-2H-indazol-3-il] -metanol (14b) . A una solución de [7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3 -il] -metanol de la etapa 2 (0.153 g) en 2 mi de THF se añadió una solución 2 M de amoníaco en IPA (1.0 mi, 2.0 mmol), MgS04 (0.910 g, 7.56 mmol), y 85% de MnÜ2 activado (0.771 g, 7.54 mmol) . La mezcla oscura se agitó durante 2 d, luego se filtró a través de CELITE® 521 (aclarando con diclorometano) y se • concentró en un sólido amarillo. La cromatografía en columna (0?10% EtOAc/hexanos ) produjo 7- (2 , 4-dicloro- fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carbonitrilo (20 : R3 = 2,4- diclorofenilo; 0.058 g; 39%; p.f. 137-139) como un sólido blanco : EJEMPLO 14 3-etansulfonil-2-metil-7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol 45 46 A una solución de 3-etilsulfanil-2-metil-7- (2, 4, 6- trimetil-fenil) -2H-indazol (45; 0.034 g, 0.11 mmol) en 1 mi de diclorometano se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (0.083 g de 57-86% de material puro, de Aldrich chemical company) . La solución incolora se agitó durante 16 h, luego se diluyó con 5 mi de diclorometano y se lavó con 5 mi de una solución acuosa al 10% de NaOH. La solución acuosa se extrajo con 5 i de diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSC , se filtraron, y concentraron en un aceite amarillo. La cromatografia en columna (0?20% EtOAc/hexanos) produjo 3-etanosulfonil-2-metil-7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -2H-indazol (46; 0.017 g; 45%) como un sólido blanco. EJEMPLO 15 Ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 7- (2, -dicloro- fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxílico «sResMe 2k * Br ^ ' 35c: Y = 2,4-diclorofenilo Etapa 1 A una solución de 7-bromo-2-metil-2H-indazol (6: R = Me 1.50 g, 7.12 mmol) en 50 mi de THE a -78 °C se añadió una solución 2M de diisopropilamida de litio en THF/heptano/ etilbenceno (4.3 mi, 8.6 mmol). La solución se agitó a 0-5°C durante 15 min, luego se volvió a enfriar a -78°C. A la solución se añadió cloroformiato de metilo (0.66 mi, 8.5 mmol) todo al momento, y la mezcla se agitó mientras se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 19 h. La reacción se detuvo con gel de sílice y se concentró. La cromatografía en columna (0?20% EtOAc/hexanos) produjo metil éster del ácido 7-bromo-2-metil-2H-indazol-3-carbox£lico (35a: 1.52g; 79%; p.f. 131-132) como un sólido amarillo pálido. Etapa 2 Una mezcla de 35a (0.750 g, 2.79 mmol) , ácido borónico de 2 , 4 - diclorofenil (1.0S g, 5.57 mmol) , 10 mi de etilenglicol dimetil éter, tetraki s ( tri f enilfosf ina) paladio(O) (0.097 g, 0.084 mmol) , y 10 mi de una solución acuosa 2M de Na2C03 se agitó a 85°C toda la noche, luego se dejó enfriar. Se añadió acetato de etilo (50 mi) , y la mezcla se lavó con 30 mi de una solución saturada acuosa de NaCl , se secó MgS04, se filtró, y concentró en un aceite amarillo. La cromatografía en columna (0?10% EtOAc/hexanos ) produjo metil éster del ácido 7- (2,4-dicloro-f enil) -2 -raet il -2H- indazol - 3 - carboxí 1 ico (35b: 0.582g; 62%; p.f. 128-131) como un sólido blanco. Etapa 3 A una solución de N-propilciclopropanometilamina (0.69 mi, 4.8 mmol) en 12 mi de benceno se añadió lentamente una solución 2M de trimetilaluminio en heptano (2.4 mi, 4.8 mmol) , y la solución se agitó durante 75 min. La solución se transfirió con una pipeta a una solución de 35b (0.200 g, 0.597 mmol) en 10 mi de benceno. La solución se calentó a 79°C, se agitó durante 2 d, luego se enfrió 0-5°C. Una solución acuosa 2 M de NaOH (20 mi) se añadió lentamente, y la mezcla se extrajo con tres porciones de 20 mi de diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 40 mi de una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgS04, filtró, y concentró en un aceite café. La cromatografía en columna (0?20% EtOAc/hexanos ) produjo ciclopropilmetil-propil-amída del ácido 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxílico (35c: 0.117 g; 47%) como un aceite. EJEMPLO 16 Metilamida del ácido 7- (2, -dicloro-fenil) -2-metil-2H- indazol-3-carboxílico Y = 2,4-diclorofenil 3Sb 3§a üna solución de metil éster del ácido de 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxílico (35b; 0.050 g, 0.15 mmol) en 4 mi de una solución 2M de metilamina en metanol se agitó durante 6 d, luego se concentró en un sólido blanco. La cromatografía en columna (0?45% EtOAc/hexanos) produjo metilamida del ácido 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carboxílico (35d; 0.044 g; 88%).
EJEMPLO 17 £Y = Br;Z= Boc — — · 3Sh:Y=¾4diclorofenilo ; Z = £¾*Cl-: %;?= 2,4-diclorofenilo;Z- Boc*— Etapa 1 Una mezcla de metil éster del ácido 7-bromo-2-metil-2H-indazol-3-carboxilico (35a; 0.215 g, 0.799 mmol) , 8 mi de una solución acuosa 2 M de NaOH, y 6 mi de etanol se agitó a 55 °C toda la noche, luego se concentró para eliminar etanol. La capa acuosa restante se acidificó con una solución acuosa al 10% de HC1 y se extrajo con tres porciones de 20 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2C03, filtraron, y concentraron para producir ácido 7-bromo-2-metil-2H-indazol-3-carboxilico crudo (35e; 0.193 g; 94%) que se usó sin purificación adicional . Etapa 2 ? una mezcla de 35e (0.075 g, 0.29 mmol) en 3 mi de cloroformo se añadió cloruro de tionilo (0.058 mi, 0.79 mmol) y 1 gota de DMF. La mezcla se agitó a reflujo durante 3 h, luego se concentró. Se añadió cloroformo (2.5 mi] , seguido por terc-butil éster del ácido N'-ciclopropilmetil-iV-etil-hidracicarboxílico (0.062 g, 0.29 mmol) en 0.5 mi de cloroformo. La solución se agitó toda la noche, luego se diluyó con 40 mi de diclorometano, se lavó secuencialment e con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y una solución saturada acuosa de NaCl , se secó sobre Na2S0 , filtró, y concentró en un aceite. La cromatografía en columna (0?10% EtOAc) produjo terc-butil éster del ácido N- ( 7 -bromo-2 -met il - 2H- indazol -3-carbonil) -N' -ciclopropilmetil -N-etil-hidrazincarboxílico (35f: 0.025 g; 20%) . Etapa 3 Una mezcla de 35f (0.025 g, 0.055 mmol), ácido borónico de 2 , -diclorofenil (0.024 g, 0.11 mmol) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.002 g, 0.002 mmol), 1 mi de etilenglicol dimetil éter, y 1 mi de una solución acuosa 2 M de Na2C03 se agitó a 85 °C toda la noche. Se añadió acetato de etilo (50 mi) , y la mezcla se lavó con dos porciones de 20 mi de una solución saturada acuosa de NaCl se secó sobre Ma2S0 , filtró, y concentró en un aceite claro. La cromatografía en columna (0?15% EtoAc/hexanos) produjo terc-butil éster del ácido N- ciclopropilmetil-N' - [7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-carbonil] -N-etil-hidracincarboxilico (35g; 0.020 g; 70%) . Etapa 4 Una solución metanólica de HC1 se preparó mediante adición lenta de 1 mi de cloruro de acetilo a 4 mi de metanol. Esta solución se añadió a 35g (0.020 g, 0.039 mmol) y la solución se agitó toda la noche, luego se concentró para producir N-ciclopropilmet il-W-etil-hidrazida del ácido 7- ( 2 , 4-dicloro-fenil- ) -2 -metil-2H-indazol-3-carboxilico (35h) que se purificó mediante CLAR de fase inversa. EJEMPLO 18 Terc-butil éster del ácido W -ciclopropilmetil-N-etil- hidracincarboxilico Etapa 1 45 ¿jg A una solución de etil hidracina oxalato (1.03 g, 0.686 mmol) y dicarbonato de di- tere-butilo (1.05 g, 4.81 mmol) en 50 mi de metanol se añadió trietilamina (1.86 mi, 13.4 mmol) . La solución se agitó durante 1 h, se añadió carboxaldehido de ciclopropano (0.425 mi, 5.69 mmol), y la solución se agitó durante 2 h luego se concentró. Se añadió EtOAc (50 mi) , y la mezcla se lavó secuencialmente con dos porciones de 20 mi de una solución acuosa 2 M de NaOH y 20 mi de agua, se secó sobre Na2S04í filtró, y concentró en un aceite claro. La cromatografía en columna (0?20% EtOAc /hexanos ) produjo terc-butil éster del ácido N' - [1 -ciclopropil -met - (E) -iliden] -N-etil -hidracinacarboxí lico (45; 0.7809; 77%) . Etapa 2 Una mezcla de cianoborhidruro de sodio (0.276 g, 4.39 mmol) , 5 mi de THF , y TMSCl (0.56 mi, 4.4 mmol) se agitó durante 10 rain, luego se añadió lentamente 45 (0.780 g, 3.67 mmol) en 10 mi de THF. La mezcla se agitó durante 1 h, luego se añadió 15 mi de una solución acuosa 2 M de NaOH. La mezcla se extrajo con 40 mi de éter de dietilo, y la capa orgánica se lavó con dos porciones de 20 mi de una solución saturada acuosa de NaCl , se secó sobre Na2S04, filtró, y concentró. La cromatografía en columna (0?20% EtOAc/hexanos) produjo terc-butil éster del ácido N'-ciclopropilmetil-I\T-etíl -hidracinacarboxílico (46; 0.323 g; 41%) .
EJEMPLO 19 Hidrocloruro de [7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-inda il] -dipropil-amina **« »R>*B*KfeGOC R — Ar = 2,4-diclorofenilo 39 :R'^w-Pr:R^-Pr Etapa 1 7- (2, 4-Diclorofenil) -2-metil-indazol (5a; 0.293 g, 1.05 mmol) se disolvió en 3.0 mi de HOAc glacial y 0.3 mi de anhídrido acético luego se enfrió en un baño de hielo. Se añadió ácido nítrico al 90% todo al momento (0.070 mi; 1.48 mmol) y se dejó agitar a TA durante 1 hr, luego se calentó en un baño de aceite a 50° durante 2 hr. La mezcla de reacción se enfrió a TA y luego se trató con hielo (~10g) . La mezcla se extrajo con éter (2 x 40 mi) . Los extractos etéreos combinados se lavaron con solución saturada de NaHC03 (2 x 50 mi), luego se secaron sobre MgS04. La evaporación produjo una mezcla de 3 isómeros que se separaron mediante cromatografía flash en gel de sílice (EtOAc: hexano, 1:9) que produjo 37b (0.077 g; 22%).
Etapa 2 Nitroindazol 37b y 10 mg de Pd 10% sobre G se combinaron en 7 mi de MeOH luego se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) toda la noche. La filtración del catalizador y la evaporación del solvente produjo 36c (0.070 g) , el cual se usó en al siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa 3 Amina 36c (70 mg, 0.23 mmol) y TEA (0.037 mi, 26 mg, 0.26 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (3 mi) ba o una atmósfera de N2 y se enfriaron en un baño de hielo. Se añadió cloruro de propionilo (0.022 mi, 24 mg, 0.26 mmol) y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Cuando la reacción se completó, la mezcla se evaporó y el residuo flash se cromat ograf ió instantáneamente (acetato de etilo: hexano , 1:1) para producir 48 (0.068g; 82%) .
Etapa 4 La amida 48 (0.068 mg, 0.19 mmol) se disolvió en 5 mi de THF seco bajo una atmósfera de N2. Una solución 1M de BH3-THF (0.40 mi, 0.40 mmol) se añadió toda al momento y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 hr, se enfrió a TA y se añadió cuidadosamente 1 mi de HC1 6N, y la mezcla se recalento a reflujo durante 1 hr, y luego se enfrió a TA. La mezcla se basificó con una solución 6N de NaOH, luego se extrajo con cloruro de metileno (2 x 25 mi) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. La evaporación del solvente produjo 3 8 (0.071 g) como un líquido café claro viscoso, que se usó sin purificación adicional .
E tapa 5 Amina 3 8 y propionaldehído (0.032 mi, 26 mg, 0.44 mmol) se combinaron en 3 mi de DCE bajo nitrógeno y se dejó agitar a TA durante 10 min. Se añadió Na (OAc) 3BH (102 mg , 0.48 mmol) todo al momento y la mezcla de reacción se agitó a TA toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 20 mi de cloruro de metileno y se lavó con solución diluida de NH4OH. La solución de CH2C12 se separó y se secó (Na2S0 ) . La evaporación del solvente proporcionó un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc : hexano , 1:9) para producir 27.4 mg de la base libre de 3 9 como un líquido viscoso. La base libre se disolvió en 1 mi de éter y se trató con 0.1 mi de HC1 2M en solución de éter que produjo 3 9 (0.022 g) como un sólido blanco.
EJEMPLO 20 3-alil-7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol diclorofeniIo Etapa 1 A una solución de 7-bromo-2-metil-indazol (9, 0.200 g, 0.948 mmol) y THF seco (1.5 mi) que se enfrió a -78°C y se mantuvo bajo una atmósfera de N2 se añadió por goteo LDA (947.5 i , 1.90 mmol, solución 2.0 M en heptano/THF/etilbenceno) . Tras completar la adición la mezcla de reacción se agitó durante 10 min y se calentó a 0°C durante 10 min. La solución rojo oscura se enfrió a -78° C y se añadió bromuro de alilo (123.0 L, 1.42 mmol) por gota a gota. La solución se dejó calentar a TA y se agitó durante el fin de semana. La reacción se detuvo por la adición de NHjCl saturado (10 mi) y la solución resultante se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (MgS04) , filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 40% EtOAc/heptano en un gradiente linear durante 20 min) para producir 60 (0.032 g) como un sólido amarillo. También recuperó de la columna 0.078 g de material de inicio.
Etapa 2 Un matraz de fondo redondo se cargó con 61 (0.032 g, 0.127 mmol) , ácido 2 , 4-diclorobencenborónico (0.049 g, 0.254 mmol), Pd(PPh3) 4 (0.0042 g, 0.0038 mmol), D E (30.0 µ?,) y a2CÜ3 2M (300.0 µ??) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H20 y se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 10% EtOAc/heptano en un gradiente linear durante 20 min) para producir 62 (0.015 g) como un aceite amarillo. EJEMPLO 21 7- (2 , 4-Dicloro-fenil) -3-metoximetil-2-metil-2H-indazol Ar = 2,4-diclorofenilo Etapa 1 Una solución de indazol de 7-bromo-2-metilo (9, 0.050 g, 0.24 mmol) y THF (1 mi) se enfrió a -78 °C y una solución de LDA (0.17 uL, 2.0 M en THF/heptano/etilbenceno) se añadió via una jeringa. La reacción se agitó durante 15 min a -78°G y 25 mi de clorometil metil éter se añadió gota a gota. Después 10 min adicionales la reacción se calentó a TA y los solventes volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se repartió entre DCM (10 mi) y agua. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) , filtró y evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (50% EtOAc/ exano) que produjo 62 (0.052 g) contaminado con una pequeña cantidad de material de inicio .
Etapa 2 Un tubo IIMAXS se cargó con 7-bromo-3-metoximetil-2-metilindazol (62.50 mg, 0.12 mmol) de la etapa 1. Acido diclorobencenborónico (46 mg, 0.12 mmol), Na2C03 2M acuosa (1 mi) y DME (1 mi) . El tubo se enjuagó con N2 y Pd(PPh3)4 (0.008 g, 0.007 mmol) se añadió y el tubo se selló. La mezcla de reacción se calentó a 85°C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con 5 mi de EtOAc, se lavó dos veces con salmuera y secó (Na2S04) . La capa orgánica se filtró y evaporó in vacuo y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 25% EtOAc/hexano) para producir 63.
EJEMPLO 22 7- (2, -dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-ilmetiléster del ácido carbámico S4 14b 65 Ar = 2,4-diclorofenilo Etapa 1 El aldehido 64 (3.00 g, 9.83 mmol) se suspendió en MeOH (50 mi) a 0°C y se añadió NaBH4 sólido (0.41 g, 10.84 mmol) por de porción en porción durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min luego a TA durante otros 10 min. La reacción se detuvo mediante la adición de hielo. El metanol se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se repartió entre EtOAc y H20. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron para producir 14b (2.92 g, 9.51 mmol, 97%).
Etapa 2 A una suspensión de 14b (310 mg, 1.01 mmol) en benceno (2 mi) se añadió NaOCN (0.130 g, 2.00 mmol). Se añadió luego lentamente TFA (0.16 mi, 2.08 mmol). La mezcla se agitó a TA toda la noche y se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografi instantánea sobre Si02 (20 a 30% EtOAc/hexano en un- gradient linear durante 30 rain) para producir 65 (0.94 g, 27 teórico) . P113. ref: JOC, 1963. 3421. EJEMPLO 23 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-ilmetiléster del ácido dimetil-carbámico 14b Ar = 2,4-diclorofenilo A una solución de alcohol 14b (0.045 g, 0.146 mmol) y benceno (1 mi) se añadió NaH (10 mg, 0.25 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 rain. Se añadió cloruro de carbamoilo (0.02 mi, 0.22 mmol) y la mezcla se agitó a TA toda la noche. El análisis de la reacción indicó que la reacción no se completó. Se añadió además cloruro de carbamoilo (0.02 mi, 0.22 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C toda la noche. La reacción se enfrió a TA y se repartió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó en una TLC preparativa (2mm de grosor, 50% EtOAc/hexanos, 3 eluciones) para producir 66 (0.023 g. 42% teórico) .
EJEMPLO 24 3-Cloro-7- (3, 5-dicloro-piridin-2-il) ~2-metil-2H-indazo Etapa 1 Una solución de 6 (R = Me, 0.5 g, 2.4 mmol) , HOAc (5 mi) y cloruro de sulfurilo (0.29 ral, 0.490 g, 3.6 ramol) se agitó durante 4 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se añadió a NaOH 2 (30 mi) y se extrajo tres veces con EtOAc (30 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre S1O2 (0 a 15% EtOAc/hexano) para producir 25 (R = Me, 530 mg; 90% teórico) .
Etapa 2 A DMSO (1.3 mi, desgasificado tres veces) mantenido bajo una atmósfera de N2 se añadió borano de pinacol (0.056 g, 0.22 mmol), KOAc (0.059 g, 0.60 mmol), PdCl2(dppf) (0.005 g, 0.006 ramol) y 25 (E = Me, 0.050 g, 0.200 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 1 h luego se enfrió a TA. Se añadió ¾0 (10 mi) y la solución se agitó durante 1 min y se extrajo tres veces con EtOAc (5 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 30% EtOAc/hexano para proporcionar 67 impuro (0.065 g) . Etapa 3 Un tubo KIMAX5" se cargó con 67 (65 mg, 0.23 mmol) de la etapa 2 , 2 , 3 , 5-triclorópiridina (420 mg, 0.2.3 mmol), K2P04 2N acuoso (2 mi) y DMF (2 mi) . El tubo se enjuagó con N2 y se añadió Pd(PPh3) (2.9 mg, 0.025 mmol) y el tubo se selló. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 16 h, se enfrió a TA y se diluyó con H20 (15 mi) . La solución se extrajo tres veces con EtOAc (5 mi) y los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 20% EtOAc/hexano) para producir 68 impuro (0.059 g) que se purificó adicionalmente mediante una segunda cromatografía usando las mismas condiciones. El producto se disolvió en Et20 y se añadió una solución 2M de HCl en Et20 y la sal de hidrocloruro precipitada se filtró y secó in vacuo.
EJEMPLO 25 3-Bromo-7- (3, 5-dicloro-piridin-2-il) -2-metil-2H-indazol una solución de 69 (131 mg, 0.47 mmol) y HOAc mi) se añadió bromo (75 mg, 0.47 mmol) via jeringa. La reacción se agitó durante 1 h y la solución se concentró in vacuo y se diluyó con H2O(10 mi) . La solución resultante se extrajo dos veces con EtOAc (5 mi) y los extractos combinados se secaron (MgSC ) , filtraron y evaporaron para producir un aceite café. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 50% EtOAc/hexano) para producir 70 (0.096 g) . EJEMPLO 26 [7- (2, -Dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il] -acetonitrilo ilo Etapa 1 El alcohol 14b (257 mg, 0.836 mmol) se suspendió en CHC13 (5 mi) y se enfrió a 0°C y se añadió lentamente PBr3 (0.09 mi, 0.947 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 3.5 h y se detuvo con hielo-agua. La mezcla se lavó dos veces con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgS04) . El solvente se eliminó in vacuo para producir 71 (315 mg, 100% teórico) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa 2 Bromuro 71 (0.315 g, 0.85 mmol) se disolvió en NMP (5 mi) y se enfrió a 0°C. A la solución se añadió NaCN (0.210 g, 4.29 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h y se detuvo con hielo-agua. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con salmuera cuatro veces, se secaron (MgS0 ) , filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (20 a 30% EtOAc/hexano en un gradiente linear durante 30 min) para producir 72 (0.096 g, 36% teórico).
EJEMPLO 27 ilo Etapa 1 Un matraz se cargó con indazol de 3-carboxi-7- (2, 4 -diclorofenil) -2-metil (73, 1.386 g, 4.32 nvmol) , tolueno (12.5 mi) y terc-butanol (12.5 mi). A la solución resultante se añadió TEA (1.80 mi, 12.95 mmol) y azida de difenilfosforilo (2.79 mi, 12.95 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 22 h, se enfrió y diluyó con EtOAc (50 mi) . La solución resultante se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera (50 mi) . La capa orgánica resultante se secó (MgS04) , filtró y evaporó para producir un aceite café el cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0-30% EtOAc/hexano) para producir 74 (1.28 g, 70% teórico) . Etapa 2 Una solución de 74 (0.5 g, 1.28 mmol), TEA (3 mi) y DCM (5 mi) se agitó a TA durante 7 h. A la solución se añadió NaOH 1M (10 mi) y 50% NaOH (5 mi). La solución resultante se extrajo tres veces con DCM (20 mi) , se secó (MgS0 ) , filtró y evaporó para producir 75 (346.2 g, 93% teórico) como un sólido blanco.
Etapa 3 A una' solución de 75 (0.100 g, 0.35 mmol) y DCM (2 mi) y piridina (0.1 mi) se añadió cloruro de metansulfonilo (0.43 g, ,0.37 mmol). La reacción se agitó durante 5 h y la reacción se detuvo con H20 (10 mi) . La solución resultante se extrajo dos veces con EtOAc (25 mi) y los extractos combinados se secaron (MgS04) , filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0-50% EtOAc/hexano) para producir 76 (89 mg, 70% teórico) .
Etapa 4 A una solución de 75 (0.100 g, 0.35 mmol) y dicloroetano (2 mi) se añadió (35 mg, 0.37 mmol) via una jeringa. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a TA y se detuvo- por adición de NaHC03 saturado (10 mi) . La solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc (30ml) y los extractos combinados se secaron (MgS04) , filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0-50% EtOAc/hexano) para producir 77.
EJEMPLO 28 [7- (2, -Dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il] -urea. (75) y 3- [7- (2, -dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-il] -1,1- dimetil-urea (76) 75 76: R2 = H 57: R2~Me . Ar = 2,4-diclorofenilo Una solución de 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-ilamaina (0.050 g, 0.17 mmol) en DCM (5 mi) se trató con isocianato de tricloroacetilo (0.022 mi, 0.035 g, 0.188 mmol) y la solución se agitó a TA bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, el residuo se disolvió en MeOH (5 mi) y se añadió K2C03 (0.1 y, 0.72 mmol) y la mezcla heterogénea se agitó a TA durante 1 h. El solvente se evaporó y se añadió H20 (30 mi) y el sólido precipitado se filtró, y secó. La cristalización de MeOH/Et20 proporcionó 76 (0.049 g, 49% teórico, p.f. >300°C) como un sólido blanco. Una suspensión de 75 (0.100 g, 0.342 mmol) y 10 mi de tolueno bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con AlMe3 (0.46 mi, 0.92 mmol, 2M en tolueno) y el sólido resultante se disolvió lentamente en una solución verde parda. Después de 10 min a TA la mezcla se trató con cloruro de dimet ilcarbamoilo (0.085 ml , 0.099 y, 0.92 mmol) y se calentó a 100°C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se trató con H20 (50 ml ) y solución saturada de NaHC03 (25 ml) , se extrajo tres veces con EtOAc (25 ml ) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml ) , se secaron (MgS04) filtraron y evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre Si02 (acetona/CH2Cl2 · 15:85) para producir 77 (0.085 g, 60% de rendimiento, p.f. 123-126°C) como un sólido café.
EJEMPLO 29 N- [7- (2, 4-Dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-ilmetil] -N- metil-acetamida Ar = 2,4-diclorofenilo Hidrocloruro de amina 78 (0.0254 g, 0.064 mmol) se disolvió en piridina (1 ml) y se añadió Ac20 (0.2 ml, 2.12 mmol) . La mezcla se agitó a TA durante 72 h y se repartió entre EtOAc y HC1 acuoso 10%. La capa orgánica se lavó con H20, salmuera, se secó (MgSC ) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (2% MeOH en CH2C12 que contiene 0.15% NH4CH) para producir 79 (0.023 g, 99% teórico).
EJEMPLO 30 Metil éster del ácido [7- (2, 4-Dicloro-fenii) -2-metil-2H- indazol-3-ilmetil] -carbámico hidrocloruro Etapa 1 A una solución de 7—bromo-2-metil-indazol (6, R = Me, 3.20 y, 15.16 mitiol) y THF seco (50 mi) la cual se enfrió a -78°C y se mantuvo bajo una atmósfera de N2, se añadió por gota a gota LDA (12.0 mi, 22.74 mmol, 2.0M solución en heptano/THF/etilbenceno) . Después de completar la adición la mezcla de reacción se agitó durante 10 min y se calentó a 0°C durante 20 min. La solución rojo oscura se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota DMF (3.0 mi, 45.48 mmol) . La solución se dejó calentar a TA y se agitó toda la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de NH4CI saturado (50 mi) y la solución resultante se extrajo dos veces con EtOAc . Los extractos combinados se secaron (MgS04) , filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 40% EtOAc/heptano en un gradiente linear durante 23 min) para producir 0.890 g de sólido que fue una mezcla de material de inicio y del producto deseado. La reacción se volvió a cromatograf iar sobre Si0 (0 a 20% EtOAc/hexano en un gradiente linear durante 20 min) para producir 80 puro (0.470 g) como sólido. Una segunda porción contiene 1.22 g de una mezcla de material de inicio y del producto deseado.
Etapa 2 Un matraz de fondo redondo se cargó con 80 (1.36 g, 5.69 mmol) , ácido 2 , 4 -diclorobencenborónico (1.411 y, 7.40 mmol) , Pd(PPh3) 4 (0.1972 g, 0.17 mmol) , DME (35.0 mi) y Na2C03 2M (8.0 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C toda la noche. Durante el periodo de reacción se precipitó Na2C03 sólido y se añadió H20 necesaria para producir una solución homogénea (23 mi) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre S1O2 (0 a 20% EtOAc/hept no en un gradiente linear durante 20 min) para producir 64 (1.62 g) como un sólido amarillo.
Etapa 3 Una suspensión de 64 (2.294 g, 2.29 mmol) , amoníaco (4.6 mi, 9.18 mmol, 2.0 M solución en 2-propanol) , MgS04 (4.14 y, 34.4 mmol) y Mn02 (2.0 y, 23.0 mmol) se agitó toda la noche a TA. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 10% EtOAc/hexano en un gradiente linear durante 20 min) para producir 81 (0.428 g) como un sólido blanco.
Etapa 4 A una solución enfriada en hielo vigorosamente agitada de 81 (0.100 g, 0.331 mmol), CoCl2'6H20 (0.008 g, 0.033 mmmol) , THP (1.0 mi) y H20 (0.5 mi) se añadió NaBH4 (0.275 g, 0.728 mmol) de porción en porción durante un periodo de 5 min. La reacción se dejó alcanzar TA y se agitó durante 2 h. El sólido negro suspendido se filtró y la mezcla de reacción se concentró in vacuo. La capa acuosa residual se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron ( gS04) , filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 100% EtOAc/hexano en un gradiente linear durante 10 min) para producir 82 (0.073 g) como un sólido blanco.
Etapa 5 A una solución de 82 (0.073 g, 0.238 mmol) y Et20 (1.5 mi) se añadió secuencialmente TEA (66.0 /¿L, 0.478 mmol) y cloroformiato de metilo (27.63 /¿L, 0.358 mmol) . La mezcla resultante se agitó a TA durante 2.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con ¾0 y se extrajo dos veces con EtOAc (25 mi) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 50% EtOAc/heptano en un gradiente linear durante 15 min) para producir 0.049 g de sólido blanco el cual fue impuro. El sólido resultante se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa (50 % EtOAc/hexano) . El aceite que se recuperó de la placa preparativa se disolvió en THF caliente y se añadió gota a gota una solución 1.0 de HCl/Et20 hasta que la solución alcanzó un pH nominal de aproximadamente 1. La mezcla resultante se agitó durante 0.5 h y el sólido blanco que se formó se recolecto por filtración para producir 83 (0.017 g, p.f. 146.3-148.6°C) .
EJEMPLO 31 7- (2, -Dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-ilmetil] · idracina idrocloruro Etapa 1 Una solución de aldehido 64 (0.700 y, 0.657 mmol) , carbazato de tere-butilo (0.087 y, 0.657 mmol), THF (5 mi) y MeOH (5 mi) se agitó toda la noche a 65°C. Después de 20 h se añadió una alícuota adicional de carbazato de tere—butilo (0.092 g, 0.696 mmol) y la agitación continuó durante otras 24 h. La reacción se concentró en un sólido espumoso anaranjado, que se purificó mediante cromatografía en columna (0 a 50% EtOAc/hexanos ) para producir hidrazona (0.303 g) como un sólido espuraoso amarillo pálido. üna mezcla de NaB¾CN (0.051 g, 0.81 mmol), THF (1 mi) y clorotrimetilsilano (0.100 mi, 0.788 mmol) se agitó durante 10 min. La hidrazona del etapa anterior se disolvió en THF (4 nL) y se añadió. La solución amarillo pálido se agitó durante 19 h; la reacción no se completó. Una segunda alícuota de NaBH3CN (0.073 y, 1.16 mmol), THF (1 mi), y clorotrimetilsilano (0.150 mi, 1.18 mmol) se añadió a la reacción. Después de 1.25 h, se añadió lentamente NaOH acuosa al 10% (10 mi) , y la mezcla resultante se extrajo con Et20 (10 mi) . La capa orgánica se lavó con 10 mi de una solución saturada acuosa de NaCl , se secó ( gS0 ) , filtró, y concentró en un aceite amarillo. La cromatografía en columna (0 a 50% EtOAc/hexanos) produjo 0.097 y (45%) de 84 ligeramente impuro como un sólido blanco.
Etapa 2 Se añadió lentamente cloruro de acetilo (1 mi) a MeOH (4 mi, EXOTERMICO) . La solución resultante se añadió a 84 ligeramente impuro (0.097 y, 0.23 mmol ) , y la solución amarillo pálido se agitó durante 17 h luego se concentró en un sólido blanco. Este sólido se repartió entre Et20 (5 mi) y solución acuosa al 10% de NaOH (5 mi) . La capa acuosa se extrajo con Et20 (5 mi) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (10 mi) , se secaron (MgS04), filtraron, y concentraron en 0.050 g de un aceite amarillo. Este aceite se disolvió en Et20 (3 mi) y se añadió HC1 2.0 en Et20 (0.2 mi). La mezcla resultante se agitó durante 30 min luego se concentró en un sólido amarillo pálido. Este sólido se trituró en 5 mi de - THF caliente. Después de enfriar a TA, el sólido se filtró, aclarando bien con Et2Ü. y se secó luego al aire bajo vacio produciendo 85 (0.036 y, 40%, p.f. 172.5-176.0) como un sólido amarillo pálido . EJEMPLO 32 Amida del ácido 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3- 9 F E.ttnna 72 t f —. . ~ 86: =SCH£h 90: Ar = 2,4-diclorofenilo """""""1 O/* * — OV^A Etapa3 __ *^-*e8¾8:RR==SSOO¾,NN3, Etapa 1 A una solución de indazol de 7-bromo-2-metilo (9, 3.330 y, 0.0158 mmol) y THF seco (50 mi) se enfrió a -78 °C se añadió gota a gota LDA (11.50 mi 0.024 mmol, 2.0 M en heptano/THF/etilbenceno). La solución roja oscura se agitó a -78°C durante 10 min, y luego se agitó a 0°C durante otros 20 min. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78°C y se añadió gota a gota una solución de dibenc i Id i su 1 furo (5.83 g, 0.24 mmol) en THF (10 mi). Después de completar la adición la mezcla de reacción se dejó agitar a TA toda la noche. La reacción se detuvo por adición de NaOH 10% y la fase acuosa se extrajo dos veces con Et20 (25 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mi) , se secaron (MgS04) , filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-15% gradiente linear durante 20 min luego 15-25% durante 10 min) para producir 86 como un sólido café claro (3.07 g) . Etapa 2 Un matraz de 100 mi se cargó con 86 (1.00 g, 3.0 mmol) , HOAc (25 mi) y H20 (2.0 mi) . La reacción se enfrió en un baño de hielo-'agua y gas de Cl2 burbujeó a través de la solución via una pipeta Pasteur sumergida durante exactamente 10 seg. El baño de hielo-agua se elimino y la solución se agitó durante 2 min con lo cual la reacción se detuvo por adición de una solución al 10 % de Na2S203 (60 mi) y la fase acuosa se extrajo dos veces con CH2C12 (60 mi) . Los extractos combinados se lavaron con NaOH al 10% (60 mi) , se secó (Na2S04) , filtró y concentró ín vacuo. El sólido amarillo se secó in vacuo y cromatograf ió sobre Si02 (0-5% EtOAc/hexano en un gradiente linear durante 20 min) para producir 87 (590 mg) como un sólido blanco. Etapa 3 A una solución de cloruro de sulfonilo 87 (0.725 g, 2.34 mmol), azida sódica (0.152 g, 2.34 mmol) , acetona (12 mi) y H20 (12 mi) se agitó a 0°C durante 2.5 h. La acetona se eliminó ín vacuo y la suspensión resultante se extrajo dos veces con Et20. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , filtraron y evaporaron para producir 88 (0.689 g ; p.f . 98.5-99.2 °C) como un sólido blanco el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución de 88 (0.650 g, 2.05 mmol) , NH4C1 (0.2562 g, 4.79 mmol), EtOH- (26 mi) y H20 (9 mi) se añadió metal de zinc (0.269 g, 4.112 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente a TA toda la noche . El análisis TLC indicó la presencia de alguna azida de sulfonilo y se añadió metal de zinc adicional (0.1344 g, 2.06 mmol) y NH4C1 (0.110 g, 2.06 mmol) y la agitación continuó durante 24 adicionales en cuyo tiempo no hubo evidencias del material de inicio. La mezcla de reacción se concentró ín vacuo. El residuo se diluyó con NH4C1 al 5% y se extrajo dos veces con EtOAc (25 mi) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, secaron (MgSÜ4) filtraron y concentraron ín vacuo. El producto broto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 30% EtOAc/hexano en un gradiente linear durante 15 min) para producir 89 (0.461 g, p.f. 202.4 - 205.30 C) como un sólido blanco. Etapa 4 Una solución de 89 (0.293 g, 1.01 mmol) , ácido 2,4-dicloroborónico (0.3854 y, 2.02 mmol), Pd(PPh3)4 (0.0351 g, 0 0.030 mmol), DME (9.0 mi) y Na2C03 2M (2.20 mi) se calentó a 80 °C toda la noche. Una alícuota adicional de ¾0 (4.5 mi) se añadió para disolver Na2C03 que precipitó de la solución. La mezcla de reacción se enfrió y diluyó con EtOAc y la capa acuosa se retiró y se lavó dos veces con EtOAc. Los 5 extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron (MgS04) y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 15% EtOAc/heptano en un gradiente linear durante 30 min e isocráticamente al 15% después) para producir 90 (0.410 g, p.f. 170.4-171.5 °C) como un sólido blanco.
EJEMPLO 33 (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- metil-2H-indazol-3- sulfónico Etapa 2 91: R= S02H 2,4-diclorofenilo ^ 3í"" S7: R - $020 02NH(CH2)20H Etapa 1 Un matraz de fondo redondo se cargó con 7-(2,4-dicloro-fenil) -2-metil-indazol (5, 1.750 g, 6.0 mmol), clorosulfonato de trimetilsililo (2.918 mi, 3.575 y, 19 mmol) y DCE (35 mi) , ajustado con un condensador y calentado a 80 °C toda la noche con agitación. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El aceite anaranjado resultante se disolvió en SOCl2 (10 mi) y se añadió DMF (500 µL) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 15% EtOAc/hexano en un gradiente linear durante 20 min) para producir 87 (0.365 y) como un aceite amarillo. Etapa 2 A una solución de cloruro de sulfonilo 87 (0.030 g, 0.080 mmol) y CH2C12 (5 mi) se añadió etanolamina (10.0 L, 0.160 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 80% EtOAc/hexano en un gradiente linear durante 15 min) para producir 92 (0.014 g, p.f. 202.4-205.3°C) como un sólido blanco. El producto se pudo purificar adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa preparativa con MeCN, H20 y TFA.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de cloruro de 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3 sulfinilo en una manera similar sustituyendo etanolamina con 2-metoxietilamina, dimetilamina, metilamina, morfolina, N-metilpiperazina y dietanolamina . (2-metoxi-etil) -amida del ácido 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-sulfónico (D7) dimetilamida del ácido 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-sulfónico (D8 ) metilamida del ácido 7- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-metil--2H-indazol-3-sulfónico (D9) 7- (2, 4-dicloro-fenil ) -2-metil-3- (morfolin-4-sulfonil) -2H-indazol (DIO) 7- (2, -dicloro-fenil) ~2-metil-3- (4-metil-piperazin-1-sulfonil) -2H-indazol D(ll) bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 7- (2, -dicloro-fenil) -2-metil-2H-indazol-3-sulfónico D (12) EJEMPLO 34 7- (2, 4-Dicloro-fenil) -3-metansulfonilmetil-2-metil-2H-indazol Etapa 1 ) — ~ 71: R = r 1—^¾.R=SMe una solución de bromuro 71 (0.370 g, 1.00 mmol) NMP (5 mi) a TA se añadió NaSMe (0.210 y, 3.00 mmol) y la solución resultante se agitó durante 3 h y se repartió entre EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo des veces con EtOAc. Los extractos orgánicos- combinados se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (15 a 20% EtOAc/hexano en un gradiente linear durante 30 min) para producir 93 (0.115 g, 34% teórico) como un aceite. Etapa 2 A una solución de sulfuro 93 (115 mg, 0.34 mmol) y CH2C1Z (2 mi) a TA se añadió MCPBA (215 mg, <0.96 mmol, <77% ensayado) y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. La mezcla se repartió entre EtOAc y NaHCC>3 . La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron ( gS04) , filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se trituró con 20% EtOAc/hexanos y el sólido resultante se filtró y secó al aire para producir 94 (0.053 g, 42% teórico) . EJEMPLO 35 (HClsalt) Etapa 1 Un matraz de fondo redondo se cargó con 7-bromo-2 , 3 - dimet ilindazol (8, 2.290 g, 10.17 mmol) , ácido 2 , -diclorobencenoborónico (3.883 g, 20.35 mmol), Pd(PPh3) 4 (0.3525 g, 0.31 mmol), DME (25 mi) y 2.M Na2C03 (25 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 72 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H20 y se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 20% EtOAc/heptano en un gradiente linear durante 20 min) para producir 7 (2.05 g) como un aceite café claro. Etapa 2 Una solución de ácido nítrico humeante (5.30 mi) y Ac20 (1.8 mi) se agitó a 0°C durante 5 min. A la mezcla se añadió 7 (0.627 g, 2.15 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se detuvo cuidadosamente con NaOH al 50% y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron in vacuo para producir 95 (0.682 g) como un sólido amarillo.
Etapa 3 A una mezcla vigorosamente agitada de 95 (0.100 g, 0.297 mmol) y estaño (0.1624 g, 1.368 mmol) se añadió HC1 concentrado en tres porciones iguales . Después de disminuir la reacción exotérmica, se añadió EtOH (2.0 mi) y la reacción se calentó a 80°G durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se mezcló cuidadosamente con NaOH 2N y se extraje dos veces con Et20. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y filtraron. A las soluciones de Et20 de la reacción de reducción se añadió secuencialmente TEA (82.9 DL, 0.595 mmol) y cloroformiato de metilo (45.9 /iL) . La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHC03, la capa acuosa resultante se extrajo dos veces con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 30% EtOAc/heptano en un gradiente linear durante 20 min) para producir 0.021 g de un sólido amarillo ligeramente impuro. El sólido amarillo se disolvió en Et20 y se añadió gota a gota una solución 1.0 HCl/Et20. El sólido resultante se colecto por filtración para producir 96 (0.0107 9) · EJEMPLO 36 7- (2 , -dicloro-fenil) -2-metil-2H-pirazolo [4-3-c] iridina 100 101 102 Etapa 1 ? una solución de 4-amino-3~picolina (97, 10 g, 0.092 mmol) y HBr (50 mi) se calentó a 70°C se añadió H202 al 15% (16 mi) durante un periodo de 1 h. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional y se vertió en hielo (100 g) El pH de la solución se ajustó a aproximadamente 5 con NaOH al 50% y el precipitado rojo resultante se filtró. El pH se elevó a aproximadamente 9 y el precipitado blanco resultante se colecto por filtración para producir 98 (13.5 g, 78% teórico) Etapa 2 Una suspensión de 98 y tolueno (100 mi) se calentó a 110 °C hasta que se disolvió el sólido. A la solución caliente se añadió TEA (30 mi, 0.216 mmol) y anhídrido acético (20.4 mi, 22.1 g, 0.216 mmol) y la reacción se calentó durante 3 h. 30 mi adicionales de Ac20 se añadieron después de 3 h y se añadieron 30 mi adicionales de TEA después de 6 h. La solución se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc (500 mi) y se lavó dos veces con H20 (200 mi) . Les extractes acuosos se volvieron a extraer dos veces con EtOAc (200 mi) y los extractos combinados de EtOAc se secaron (MgS04) , filtraron y evaporaren para producir un aceite café . El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 20% EtOAc/hexano) para producir aceite amarillo impuro que se sometió a una segunda cromatografía instantánea sobre Si02 (20 a 50% EtOAc/hexano) para producir 99 (12.1 g) .
Etapa 3 Un tubo de fondo redondo de 100 mi se cargó con 99 (630 mg, 2.3 mmol), ácido borónico de 2 , 4-diclorebenceno (662 mg, 3.5 mmol), Na2C03 2N acuosa (15 mi) y DME (15 mi). El tubo se enjuagó con N2 y se añadió pd(PPh3)4 (79 mg, 0.07 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 24 h, se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc (100 mi) . La solución se lavó dos veces con salmuera (20 mi) y la capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y concentré in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (O a 50% EtOAc/hexano) para producir 100 puro (0.154 g, 22% teórico) Etapa 4 A una solución de 100 (1.5 g, 5.08 mmol) y benceno (100 mi) se añadió a KOAc (1.4 y, 5.84 mmol) y Ac20 (1.30 mi, 1.4 g, 13.73 mmol) . La solución se calentó a 90 °C y se añadió nitrito de isoamilo (1.37 mi, 10.16 mmol) vía jeringa. La reacción se calentó durante 5.5 h, se enfrió a TA y la mezcla se concentró in vacuo. Al material residual se añadió MeOH (15 mi) y LiOH (20.32 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se dejó añejar a TA toda la noche luego se calentó durante 1 h adicional. A la solución se añadió 5 g de gel de sílice y el solvente se evaporó. El producto crudo adsorbido en sílice se añadió en lo alto de una columna de Si02 y se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 50% EtOAc/hexano) para producir indazol 101 (0.570 g, 42% teórico) Etapa 5 A una solución de 101 (0.285 g, 21.08 mmol) y DMF (5 mi) se añadió NaH (0.060 g, 1.51 mmol, 60% en aceite mineral) . Cuando cesó la evolución del gas, se añadió sulfato de dimetilo (0.136 g, 1.08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h más. La reacción se detuvo por adición de H20 (20 mi) y se extrajo tres veces con EtOAc (30 mi) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron para producir un sólido café que contiene ambos compuestos isoméricos N-metilo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre S1O2 (20-70% EtOAc/hexano) . La primera porción contuvo el isómero 1-metilo y la segunda porción contuvo el isómero 2-metilo. La segunda porción se purificó adicionalmente mediante una segunda columna para producir 102 (0.103 g) . EJEMPLO 37 7- (2, 4-Dicloro-fenil) -2-metil-2H-pirazolo [4, 3]piridina 103 104 Etapa3 105: X« N<¼ 106; X= NH, 112 113 2,4-diclorofenilo Etapa 1 Una mezcla de P0C13 (22 mi) y PC15 (15 g) se calentó a 70°C y 4 -hídroxi - 3 -nit ropíridina (103.10 g) se añadió en pequeñas porciones. Se formó un sólido blanco y ocurrió la evolución de gas. Después de completar la adición la reacción se calentó a 140°C y la reacción se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró in vacuo. Al residuo se añadió cuidadosamente H20 (50 mi) y el pH se ajustó a 7.5 con Na2C03 sólido. Se añadió DCM y la mezcla de des fases se agitó durante 30 min . Las fases se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con DCM (50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , filtraron y evaporaron para producir 104 (8.72 g, 77% teórico) que fue suficientemente puro para usarlo en la siguiente etapa.
Etapa 2 Un matraz de fondo redondo de 500 mi se cargó con 104 (S.794 g, 42.9 mmol) , ácido 2,4-dicloroborónico (8.24 g, 43.2 mmol) , Pd(PPh3)4 (2.897 y, 2.51 mmol) , DMF (200 mi) y K2HP04 2M (128 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 68°C bajo una atmds [era de N2 durante 21 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (1 L) y el precipitado amarillo se filtró, se secó al aire y se secó bajo alto vacío para producir 10.07 g de producto crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (20% EtOAc/hexano) para producir 6.002 g (52%) de 105 ligeramente impuro como un sólido amarillo.
Etapa 3 Una solución de 105 (5.935 g, 22.06 mmol) , EtOH (26 mi) y ¾0 (11 mi) se calenté a - 90 °C y se añadieron cuidadosamente polvo de hierro (1.85 g, 33.25 mmol) y HCl concentrado. La reacción se agitó durante 2 h y se detuvo con solución NaOH al 10% (10 mi) , luego se agitó 10 min adicionales antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE 5210 y la almohadilla de filtrado se lavó completamente con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo y se repartió entre H20 (20 mi) y DCM (20 mi) . La fase acuosa se extrajo des veces con DCM (20 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , filtraron y evaporaron para producir 5.809 g de producto crudo que contenía cantidades significativas de material de inicio. El proceso se repitió con 7.96 g de polvo de hierro, HCl concentrado (2 mi) . La reacción se proceso tal como se ha descrito previamente para producir 106 (4.360 g) 83% impuro como una resina anaranjada.
Etapa 4 ? una solución de 106 (2.178 g 9.11 mmol) y HOAc (20 mi) se añadió bromo gota a gota durante aproximadamente 1 min (0.94 mi, 18 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 23 h a TA y luego se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (10% EtOAc/hexano) para producir 107 (0.959 g) (27%) como un sólido amarillo-anaranjado.
Etapa 5 Una solución de 107 (0.050 g, 0.13 mmol), Ac20 (0.5 mi) y ácido metansulfónico (1 gota) se calentó a 130°C toda la noche . La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se disolvió en DCM (5 mi) y se lavó con NaHC03 saturado (5 mi) , secó (MgS04) , filtró y evaporó para producir 108 (0.072 g) ("118%") de un aceite amarillo que solidificó al reposar. Etapa 6 Un matraz de tres cuellos de 35 mi se ajustó con una barra de agitación, salida de vacío y un globo relleno de hidrógeno y se cargó con 108 (0.058 g, 0.121 mmol), THF (2 mi) y 10% Pd/C (0.062 g) . El recipiente se vació y se rellenó con ¾ - Después de 4 h adicionales la reacción se detuvo por eliminación de H2 y la reacción se dejé reposar a TA toda la noche . La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE 52° y se lavó con MeOH. Los solventes se eliminaren in vacuo y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 10% EtCAc/hexano) para producir 109 (0.020 g) (49% etapa-2) como un sólido blanco. Etapa 7 Una solución de 109 (0.410 g, 1.02 mmol) , EtOH (4 mi) y pirrolidina (1 mi) se agitó durante 15 rain. Los solventes volátiles se eliminaren in vacuo y el aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 33% EtOAc/hexano) para producir 110 (0.303 g) (83%) como un sólido blanco.
Etapa 8 Un matraz se fijó con una barra de agitación y un condensador y se cargó con 110 (0.295 y, 0.819 mmol), diexano (2.7 mi), H20 (0.3 mi), K2C03 (0.395 g, 2.86 mmol), PdCl2(dppf) (0.068g, 0.083 mmol) y borexina de trimetil (0.120 mi, 0.858 mmol). La mezcla de reacción se calenté a 93 °C durante 2.5 h, se enfrió y la solución se repartió entre H20 (10 mi) y EtOAc (10 mi) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mi) y los extractos combinados se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron in vacuo. El aceite amarillo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (100% EtOAc/hexano) para producir 111 (0.184 g, 76 % teórico) como un aceite amarillo.
Etapa 9 A una solución de 111 (0.180 g, 0.610 mmol), benceno (10 mi), Ac20 (0.18 mi, 1.9mmol) y KOAc (0.072 g, 0.734 mmol) se calentó a 79°C, se añadió nitrito de isoamilo (0.13 mi, 0.971 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 14.5 h luego se enfrió a TA y se concentró in vacuo para producir un sólido amarillo. El residuo se coloco en H20 (2 mi), EtOH (6 mi) y LiOH-¾0 (0.084 g, 2.00 mmol) y se calentó a 79 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió, concentró in vacuo y el residuo se repartió entre H20 (5 mi) y Et20 (5 mi) . La capa acuosa se extrajo con Et20 y los extractes orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mi) , se filtraron y evaporaron. El aceite anaranjado resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 60% EtOAc/hexano) para producir 112 (0.096 g) (60%) como una espuma amarilla.
Etapa 10 A una solución enfriada con hielo de 112 (0.093 g, 0.352 mmol) y THF (4 mi) se añadió NaH (0.020 g, 0.50 mmol). La solución inicialmente burbujeada se agitó durante 15 min, luego se añadió sulfato de dimetilo (0.033 mi, 0.35 mmol) y la reacción se elimino del baño de hielo y se agitó durante 0.5 h. La reacción se detuvo por adición de Si02 y se concentró in vacuo. El gel de sílice se coloco en la parte superior de una columna instantánea (0 a 66% EtOAc/hexano) para producir 113 como un sólido amarillo que solidificó al reposar (0.067 g, 21% teórico). EJEMPLO 38 7-) 2 , -diclorofenil) -2-metil-2H-pirazolo [3, 4-c] piridina; hidrocloruro Ar = 2,4-diclorofenilo 117 m Etapa 1 Una solución de 2-cloro-4-metil-3-nitro-piridina (114, 1.08 g, 6.24 mmol) , pd(PPh3)4 (0.405 g, 0.350 mmol) , ácido 2, 4-diclorobencenborónico (1.264 g, 6.62 mmol), DMF (40 mi) y K2HP04 2 M (20 mi, 40 mmol) bajo una atmósfera de N2 se calentó a 70°C durante 41 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se repartió entre H20 (200 mi) y Et20 (200 mi) . La fase orgánica se lavó con ¾0 (200 mi) , salmuera (200 mi) , se secó (MgS04) , filtró y concentró in vacuo. El aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 20% EtOAc/hexano) para producir 115 (1.193 g) (68%) como un aceite amarillo que fue suficientemente puro para usar en la siguiente etapa.
Etapa 2 Una solución de 115 (1.148 g, 4.05 mmol) EtOH (10 mi), ¾0 (2.5 mi) y HC1 concentrado (0.5 mi) se calentó a 85°C y se añadió polvo de hierro (1.371 g, 24.55 mmol,). La mezcla de reacción se agitó con calentamiento continuo durante 1 h, se enfrió y filtró a través de CELITE 521a. la almohadilla filtrante se lavó bien con MeOH y los solventes volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo rojo se repartió entre EtOAc (SO mi) y NaHC03 saturado (50 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (50 mi) , se secó (MgS04) , filtró y evaporó. El residuo se disolvió en tolueno (10 mi) y anhídrido acético (0.41 mi) y se calentó a 100°C durante 22 h. La mezcla de reacción se enfrió y los solventes volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo amarillo oscuro se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (50 a 66% EtOAc/hexano) para producir 116 (0.816 g 68%) como un sólido blanco.
Etapa 3 A una solución de 116 (0.787 g, 2.67 mmol), benceno (30 mi), Ac20 (0.780 mi, 8.27 mmol) y HOAc (0.330 g, 3.36 mraol) se calentó a 78 °C y se añadió nitrito de isoamilo (0.572 mi, 4.27 mmol) . La mezcla de reacción se calentó durante 22 h, se enfrió, filtró y concentró in vacuo. El aceite resultante (1.063 g) se disolvió en EtOH (21 mi), H20 (7 mi) y se añadió LiOH-H20 (0.339 g, 8.08 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3h, se enfrió y concentró in vacuo. El residuo anaranjado se repartió entre Et20 (50 mi) y NaOH al 10% (50 mi) . La fase acuosa se extrajo con Et20 (50 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mi) , se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 (0 a 20% EtOAc/hexano) para producir 117 (0.484 g, 69%) como una espuma amarillo pálido. Etapa 4 A una solución de 117 (0.107 g, 0.405 mmol) y THF (4 mi), se añadió NaH (0.020 g, 0.60 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) . Después de agitar durante 3 h, se añadió sulfato de dimetilo (0.040 mi, 0.42 mmol) y la mezcla se agitó durante 0.6 h. La reacción se detuvo con Si02 y se concentró in vacuo. Si02 se coloco en una columna instantánea (0 a 50% EtOAc/hexano) para producir 118 (0.029 g) (26%) como una película lechosa. El producto se disolvió en Et20 (1 mi) y se añadió una solución 2.0 M de HCl/Et20. La suspensión blanca resultante se agitó durante 15 min, se concentró y secó in vacuo toda la noche para producir la sal de hidrocloruro de 118 (0.031 g) como un sólido blanquecino.
EJEMPLO 39 Ensayo de unión 35S-TBPS El ensayo de unión está basado en el ensayo reportado por K. Gee et al., Eur. J. Pharmacol. 1987 136: 419-423.
Preparación del homogenizado : Las preparaciones de membrana de células HEK2S3 que contienen construcciones GABAA «?ß2?2 o GABAA «?ß3?2 se realizaron de acuerdo al procedimiento modificado previamente descrito por Gee et al . (supra) . Las células HEK293 enteras en un amortiguador D—PBS (libre de calcio/magnesio) ajustado a pH 7.4 se centrifugaron a 7,280 x g durante 20 m. Después de excluir el flotante, el granulado se volvió a suspender en el amortiguador y se centrifugó a 1.820 x g durante 10 min. Posteriormente, el flotante se excluyo y el granulo se volvió a suspender en un amortiguador de preparación de enfriamiento por hielo (50 mM Tris HC1 pH 7.4, 4 °C y 150 mm de KC1) , se homogenizó durante 30 seg usando un Polytron PT3000 Brinkmann (ajuste 6) y se centrifugó a 48,000 x g durante 30 min. a 40°C. El proceso de centrifugado y homogenización se repitió des veces más durante un total de 3 veces antes de volver al suspender las membranas en una concentración f nal de proteína de 0.5 mg/ml. Alícuotas (30 mi) de la preparación final de membrana entonces se centrifugaron a 48.000 x g durante 30 min, y los gránulos resultantes se almacenaron a —80°C hasta que fueron necesarios . Ensayo de unión 35S-TBPS. Los gránulos de membrana que contienen construcciones GABAA a?ß2?2 o GABAA a?ß2?2 se descongelaron en hielo, se volaron a suspender en 10 mi de Tris HC1 50 mM pH 7.4, 4°C y KCl 150 mm y se centrifugaron a 48.000 x g, 30 min a 4°C. Después de excluir el flotante, el granulo se volvió a suspender en 30 mi de amortiguador de incubación (Tris HC1 50 mm pH 7.4, 25°C y KCl 150 mm) a aproximadamente 0.5 mg/ml de concentración de proteína. En estudies de competición de 35S-TBPS, las membranas HEK293 se incubaron con 35S-TBPS (5 nM final) y GABA (1 µ?) en ausencia o presencia de competidor a concentraciones que oscilan de 0.01 nM a 10 µ? en 125 ?] de amortiguador de incubación durante 2 horas a temperatura ambiente (~22°C) . La unión no específica se analizó con picrotoxina (concentración final 100 µ?) . La reacción de unión se terminó por filtración al vació a través de filtros GF/B previamente mojados en pelietilenimina 0.1 % seguido por 3 lavados de 1 mi con amortiguador de lavado en frío (Tris HCl 50 mm pH 7.4, 4°C y KCl 150 mm) . La medición de la radioactividad de unión se realizó usando un contador de centelleo de 96 pozos Packard Microplate. El análisis de las curvas de competencia y estimación de los valores pIC50 de los compuestos de prueba se realizaron usando los programas ActivityBase y/o Prism (versión 3.0).
EJEMPLO 0 Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos en cuestión para la administración via varias rutas se prepararon tal como se describe en este Ejemplo.
Composición para Administración Oral (A) Ingrediente % p ./p. Ingrediente activo 20 .0% Lactosa 79 Estearato Magnésico 0. 5% Los ingredientes se mezclan y distribuyen en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula se aproximara a una dosis diaria total.
Composición para Administración Oral (B) Ingrediente % p ./p. Ingrediente activo 20 .0% Estearato Magnésico 0. 5% Croscarmelosa sódica 2. 0% Lactosa 76 .5% PVP (polivinilpirrolidina) 1. 0% Los ingredientes se combinaron y granularon usando un solvente como metanol . La formulación se secó entonces y se moldeó en forma de tabletas (que contienen alrededor de 20 mg de compuesto activo) con una máquina apropiada de tabletas . Composición para Administración Oral (C) Ingrediente % p./p. compuesto activo 1.0 g Acido Fumárico 0.5 g Cloruro de sodio 2.0 g Parabeno de Metilo 0.15 g Parabeno de Propilo 0.05 g Azúcar granulada 25.5 g Sorbitol (solución 70%) 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co. ) 1.0 g Saborizante 0.035 mi Colorantes 0.05 mg Agua destilada c . s . a 100 mi Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral.
Composición para Administración Oral Ingrediente % p. /p. Ingrediente activo 0.25 g Cloruro sódico c.s. para ser isotónico Agua para inyección 100 mi El ingrediente activo se disuelve en una porción de agua para inyección. Una cantidad suficiente de cloruro de sodio se añade entonces con agitación para hacer la solución isotónica. La solución se compensó en peso con el agua para inyección restante, filtró a través de un filtre de membrana de 0.2 micrones y se empaquetó bajo condiciones estériles. Formulación de Supositorio (E) Ingrediente % p. /p , Ingrediente activo 1.0% Polietilenglicol 1000 74.5% Polietilenglicol 4000 24.5% Los ingredientes se fusionaron juntos y se mezclaron en un baño de vapor, y se vertieron en moldes que contienen 2.5 g de peso total.
Formulación Tópica (F) Ingredientes Gramos Compuesto Activo 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 Aceite Mineral 5 Petrolato 10 Parabeno de Metilo 0.15 Parabeno de propilo 0.05 BHA(anisol de hidroxi butilado) 0.01 agua c.s. 100 Todos los ingredientes, excepto el agua, s combinaron y calentaron a aproximadamente 60 °C con agitación Una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60 °C entonces se añadió con agitación vigorosa para emulsionar lo ingredientes, y luego se añadió agua c.s. aproximadament lOOg. Formulaciones para Aspersión Nasal (6) Varias suspensiones acuosas que contienen aproximadamente 0.025-0.5 por ciento de compuesto active se preparan como formulaciones de aspersión nasal. Las formulaciones contienen opcionalment e ingredientes inactivos tal como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, y similares. Se puede añadir ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de rocío nasal pueden liberarse a través de una bomba reguladora de aspersión nasal liberando normalmente 50 a aproximadamente 100 microlitros de formulación por actuación. Un calendario de dosis normal es de 2-4 rocíos cada 4-12 horas. Mientras que la presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas de la misma, deberá entenderse por aquellos expertos en la técnica que varias modificaciones se pueden realizar para adaptarse a una situación particular, compuesto, composición, proceso, etapa o etapas de proceso, para el espíritu y alcance objetivo de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones. Tales modificaciones deben realizarse sin desviarse del verdadero espíritu y alcance de la invención que debe determinarse con referencia a las siguientes reivindicaciones, junto con el alcance completo de equivalentes a los que tales reivindicaciones dan derecho. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan aquí por referencia en su integridad para todos los propósitos de la misma extensión como si cada patente individual, solicitud de patente o publicación estuvieran individualmente designadas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de fórmula I: caracterizado porque: R1 es CHRfRg, alquinilo C2-io, haloalquilo Ci_6, halógeno, _ ciano, -C(=Z)R°, -X2C (=0) ?¾£, NRfS02R°, N[C(0)0Rm]2, -N=CR¾RjRk, -S(0)mRh, CONR^HR0 o alquilo Ci_10 en donde 2 ó 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena alquilo se pueden reemplazar con -0-, -S- ó -NRf; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo-C3_6-alquilo C1-3, alcoxicarbonilo Ci_3-alquilo C1-3, haloalquilo Ci_6, o arilo-alquilo Ci_6; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-g, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo Ci-s, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo Ci_i0, halógeno, haloalquilo ¾_5, ciano, nitro, y -NRa"Rb", donde Ra" y Rb' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Cx_s , y alquilcarbonilo Ci-9 ; R4 es alquilo Ci_i0 , alcoxi Ci-i0 /. haloalquilo ¾.6, ciano, nitro, halógeno, -NRa"Rb", y arilo opcionalmente sustituido con alquilo 01-6, alcoxi Ci_s , alquiltio Ci_s , alquilo Ci_6-S(0)m- (donde m es 0 a 2 ) , aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo Ci_i0 , dialquilaminosulfonilo C±.1Q, halógeno, haloalquilo C .6l ciano, nitro, y -NRa"Rb" donde Ra" y Rb"se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-9 f y alquilcarbonilo Ci_9 ; Rf es hidrógeno o alquilo Ci_i0 ; R9 es alquenilo C2_io , -NH H2, ciano, -OC(=0)Rf, S (0)mRh ó -X2 (C=0) ?½£; Rh es alquilo Ci-6 , heteroalquilo ¾_6, alquenilo C2-6, R^R15 o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci_s , haloalquilo Ci_e , alcoxi ¾_6, amino, alquilamino Cj_-10, dialquilamino Ci-io , hidroxialquilo C±.10, ciano, acilamino, alquilsulfonilo Ci_i0 , alquilsulfoniloxi Ci-io / halógeno; R1 es R°, hidrógeno, cicloalquilo C3-6 ó cicloalquilo C3-6-alquilo Ci_3 ; R3 y Rk son (i) independientemente hidrógeno, alquilo Ci_6 , heteroalquilo Ci_s , o (ii) temados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos son alquileno C.s ó (CH2)2X1(CH2)2;
  3. Rm es alquilo Ci_i0; R° ' es alquilo Ci-6, alquenilo C2-e o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Cx-g , haloalquilo Ci_6, alcoxi C -g , amino, alquilamino Ci-s, dialquilamino Ci_s, hidroxialquilo Ci_i0, ciano, acilamino, alquilsulfonilo Ci-io, alquilsulfoniloxi Ci_io, y halógeno ; X1 y X2 son independientemente -0- ó -NRfl- en donde en cada caso Rf es un radical Rf independientemente seleccionado o si R£ y Rfl están unidos al mismo átomo de nitrógeno, Rf y Rfl pueden, además, tomarse juntos como alquileno C4-6 o (C¾) 2 1 (C¾) 2 ; Z es O ó N0R° ; m es un número entero de 0 a 2 ; n es un número entero de 0 a p, donde p = 3 menos el número de A1, A2 y A3 que son nitrógeno; A1, A2 y A3 son independientemente C ó N con la condición que al menos uno de A1, A2 y A3 sea CH ó CR4 e, isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, solvatos hidratos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es CHRfR9, alquinilo C2-xo , haloalquilo Ci_6, halógeno, ciano, -C(=Z)R°, NRfS02R° , -S (0)mR° , COm½R° o alquilo Ci_10 en donde 2 ó 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena alquilo se pueden reemplazar con -O-, -S- ó -NRf; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-6 , cicloalquilo C3-S , cicloalquilo-C3-e_alquilo Ci_3 , alcoxicarbonilo Ci_3_alquilo Ci_3 , haloalquilo Ca_6, o arilo-alquilo Ci_6; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci_s , alcoxi Ci_6, alquiltio Ci-S , alquilsulfonilo Ci_s , aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo Ci_i0/ dialquilaminosulfonilo Ci_ao, halógeno, haloalquilo Cx-s, ciano, nitro, y - Ra"Rb" , donde Ra" y Rb" se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_g , y alquilcarbonilo C .9; R4 es alquilo Ci_i0, alcoxi Ci-m, haloalquilo Ci-S, ciano, nitro, halógeno, -3STRa"R", y arilo opcionalmente sustituido con alquilo .6l alcoxi Ci_s, alquiltio -6, alquilo Ci-e-S (O) m- (donde m es 0 a 2 ) , aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo Ci-i0, dialquilaminosulfonilo Ci_i0/ halógeno, haloalquilo Ci_6 , ciano, nitro, y - R"Rb" donde Ra" y Rb" se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_9 , y alquilcarbonilo ¾_9 Rf es hidrógeno o alquilo ¾_10; R9 es alquenilo C2-io; ° es alquilo Ci_s, alquenilo C2-e o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci_g, haloalquilo 0?_6, alcoxi Ci_s, amino, alquilamino Ci-io, dialquilamino Ci_i0, hidroxialquilo Ci_10, ciano, acilamino, alquilsulfonilo Ci_i0, alquilsulfoniloxi Ci-io/ y halógeno ; R1 es R°, hidrógeno, cicloalquilo C3_6 ó cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3 ; Z es O ó NOR°; tn es un número entero de 0 a 2 ; n es un número entero de 0 a p, donde p = 3 menos el número de A1, A2 y A3 que son nitrógeno; A1, A2 y A3 son independientemente C ó N con la condición que al menos uno de A1, A2 y A3 sea CH ó CR4. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es CHRfR9, alquinilo C2-io, haloalquilo Ci_6 o halógeno; R2 es hidrógeno o alquilo Ci_6; R3 es arilo opcionalmente sustituido. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -S(0)mR.h o -X2C (=0) XaRf, X2 es NRfl; R2 es hidrógeno o alquilo, R3 es arilo opcionalmente sustituido; y m es 2. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es CHRfRg, R9 es -X2 (C=0) ?½£, R2 es hidrogeno o alquilo Ci-e y R3 es arilo opcionalmente sustituido . 6. Uso del compuesto de conformidad con la fórmula
  4. I en donde: R1 es -NRaRb, -CRcRdRe, CHRfR9, C02Ra, -C (0) NRaRb, hidrógeno, alquinilo C2-io, haloalquilo Ci-e, cicloalquenilo Ci-io, halógeno, ciano, -C(=Z)R°, -X2C (=0) XxRf, NRfS02R°, -N[C(0)0Rm]2, -N=CRfNRjRk, -S(0)raRh, CONí^NHR0, arilo, heteroarilo, donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci_5, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-ß, alquilsulfonilo Ci_6, halógeno, haloalquilo Ci_6, ciano, nitro, -C (0) NRa'Rb' , y -NRa' R ' , donde Ra' y Rb' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-g, y alquilcarbonilo Ci_g o R1 es alquilo Ci_io en donde 2 ó 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena alquilo se pueden reemplazar con -0-, -S- ó -NRf; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6," cicloalquilo C3-6/- cicloalquilo-C3-6~alquilo Ci-3, alcoxicarbonilo Ci-3-alquilo C1-3; alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C -s, arilo, o arilo-alquilo Ci_6, en donde el arilo o aril -alquilo Ci_6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo QL-6, haloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_e, y halógeno; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo Ci-6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo Ci_i0, dialquilaminosulfonilo Ci_10, halógeno, haloalquilo Ci_6, ciano, nitro, y -NRa"Rb", donde Ra" y Rb" se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo ¾_9, y alquilcarbonilo Ci_s; R4 es alquilo Ci-10, alcoxi Ca_i0, haloalquilo Ci_6, ciano, nitro, halógeno, -NRa"Rb" , y arilo opcionalmente sustituido con alquilo ¾_6, alcoxi Ci_6, alquiltio ¾_6, alquilo Ci_6-S (0)m- (donde m es 0 a 2), aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo Ci_io, dialquilaminosulfonilo Ci_10, halógeno, haloalquilo Ci_6, ciano, nitro, y -NRa"Rb" donde Ra" y Rb" se selecciona, cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-9, y alquilcarbonilo Ci_g; Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_9, hidroxialquilo Ci_i0, alcoxialquilo Ci_6, alquiltioalquilo Ci_6, carboxialquilo Ci_i0, acilo, cicloalquilo C3-S, cicloalquilo C3_6~alquilo Ci_3, di-cicloalquilo C3-6-alquilo CX-3, heteroalquilo Ci_6, aminoalquilo Ci-i0, aminocarbonilalquilo Ci-io/ cianoalquilo Ci-6, heterociclilo Cs_8/ heterociclilo C5_8-alquilo Ci_6, arilo, aril -alquilo ??-6, heteroarilo, heteroarilo-alquilo Ci-e, fenil-alquilo Ci-S, difenil-alquilo L_6, Y alquilo (¾-3 sustituido con cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ca_6, alcoxi Cx-6, amino, alquilamino ¾-?0, dialquilamino Cx-i0, hidroxialquilo ??_10, ciano, acilamino, alquilsulfonilo C1-10, alquilsulfoniloxi C1-10/ y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo Ci-i0; o, a y Rb se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3, 4-tetrahidroquinolina, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol, e imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo C1-2.0, alcoxi Ci_6l alcoxialquilo Ci-6, aminoalquilo C^xQ, acilo, acilamino, aminocarbonilo Ci-io, aminocarbonilalquilo Ci-i0, arainocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilatnino Ca_i0, aminosulfonilamino, y fenilo, en donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Cx-e, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, amino, alquilamino Ci_i0, dialquilamino Ci_i0, y halógeno, y cada uno de los grupos amino esta opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo Ci-10, o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o piperazinilo; R° es hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci_6, o -NRa"'Rb"' ; Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_9, hidroxialquilo Ci-i0, alcoxialquilo Ci_6, alquiltioalquilo <- _6/ heteroalquilo Ci-6, heterociclilo C5-s, heterocxclilo Cs-g-alquilo Cx_6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci_3/ di-cicloalquilo C3.s-alquilo Ci_3, arilo, aril-alquilo Ci_6, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_6, fenil-alquilo Ci_6, difenil-alquilo Ci-3, y alquilo Ci_3 sustituido con cicloalquilo C3_6 y un grupo fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ca_6/ haloalquilo CX-6l alcoxi Ci_s, amino, alquilamino Ci-io, dialquilamino Ci_i0, y halógeno o,
  5. Rc y Rd se toman juntos para formar un grupo divalente seleccionado de alquilidenilo Ci_s, heteroalquilidenilo Ci_6, cicloalquilidenilo C3-6, cicloalquilo C3-e-alquilidenilo, cicloalquilo G3-6-alquilo C1-.3-alquilidenilo, heterociclilidenilo C3-6, heterociclilo C3_6-alquilidenilo Ci_3, heterociclilalquilo C3_6-alquilidenilo Ci_3, arilo-alquilidenilo Ci_3, arilo-alquilo Ci-3-alquilidenilo, heteroarilo-alquilidenilo Ci_3, y heteroaril-alquil-C!-g-alquilidenilo Ci_3, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Cx-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino Ci_ao, dialquilamino L-IO, y halógeno; o, Rd y Re se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo C3-8 o heterociclilo; Rf es hidrógeno o alquilo ? -??; Rg es alquenilo C2-i0, - H H2, ciano, -OC(=0)Rf, -S(0)mRh Ó -X2 (0=0)?¥; Rh es alquilo Ci_6 heteroalquilo Ci_6 alquenilo C2-6, NR½k o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, amino, alquilamino Ci_10, dialquilamino Ci_10, hidroxialquilo Ci_10, ciano, acilamino, alquilsulfonilo ¾_10, alquilsulfoniloxi
  6. Ci-io, y halógeno; R1 es R°, hidrógeno, cicloalquilo C3_6 ó cicloalquilo C3.6-alquilo Ci_3; R? y Rk son (i) independientemente hidrógeno, alquilo Ci_g; heteroalquilo Ci-e, o (ii) tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos son alquileno C4_s ó (CH2)2X1(C¾)2; Rm es alquilo C3.-10; R° es alquilo Ci-6, alquenilo C2-s o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Cx-g, haloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_S amino, alquilamino Ci_6, dialquilamino Cx-6, hidroxialquilo Ci-i0, ciano, acilamino, alquilsulfonilo Cx-10, alquilsulfoniloxi Ci-io/ y halógeno ; X1 y x2 son independientemente -0- ó -NRfl- en donde en cada caso Rfl es un radical Rf independientemente seleccionado o si Rf y Rfl están unidos al mismo átomo de nitrógeno, Rf y Rfl pueden, además, tomarse juntos como alquileno C4.e o (C¾) 2XX (CH2) 2; Z es O ó NOR°; m es un número entero de 0 a 2 ; n es un número entero de 0 a p, donde p = 3 menos el número de Al, A2 y A3 que son nitrógeno; Ra" y Rb" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-9, hidroxialquilo Ci-io, alcoxialquilo CX-6r alquiltioalquilo Ci_s, carboxialquilo Ci-iOf acilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3_6-alquilo Ci_3, di-cicloalquilo C3-6-alquilo Ci_3, heteroalquilo Ci-s, aminoalquilo Ci_i0/ aminocarbonilalquilo Ca-io, cianoalquilo Ci_6, heterociclilo C5_8, heterociclilo C5-a-alquilo Ci_6, arilo, arilo-alquilo Ci_s, heteroarilo, heteroarilo-alquilo Ci_6, fenil-alquilo C1-6, difenil-alquilo Ci_3, y alquilo ¾-3 sustituido con un grupo cicloalquilo C3_e y fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C^s, haloalquilo Ci-G, alcoxi Ci-6, amino, alquilamino Ci_i0, dialquilamino C±-xo, hidroxialquilo Ci-io, ciano, acilamino, alquilsulfonilo Ci_io, alquilsulfoniloxi Ci-ao/ y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo ¾-?0; o, Ra"' y Rb"' se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3, 4-tetrahidroquinolina, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol, e imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, oxo, alquilo Ci_i0/ hidroxialquilo Ci_i0, alcoxi ¾_6, alcoxialquilo QL_6, aminoalquilo Gi_i0, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo OL-IO/ aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino Ci-10, aminosulfonilamino, y fenilo, en donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, amino, alquilamino Ci_i0, dialquilamino Ci_10, y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo Ci_i0, o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o piperazinilo; A1, A2 y A3 son independientemente C ó N con la condición que al menos uno de A1, A2 y A3 sea CH ó CR4 e, isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, hidratos de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para al elaboración de un medicamento para prevenir o tratar trastornos aliviados mediante un modulador alostérico positivo de un receptor GABAA. 7. Uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el compuesto de fórmula I :
  7. R1 es -NRaRb, -CR°RdRe, CHRfR9, C02Ra, -C (O) NRaR , hidrógeno, alquinilo C2-io> haloalquilo ¾_6, cicloalquenilo C . 10, halógeno, ciano, -C(=Z)R°, NRfS02R° , CO Ri HR° , arilo, heteroarilo, donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci_S/ alcoxi Cx_s, alquiltio C^-e, alquilsulfonilo Ci_6, halógeno, haloalquilo Cx_6; ciano, nitro, -C (O) Ra'Rb' , y -NRa'Rb', donde Ra' y Rb' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_9, y alquilcarbonilo Ci_9 o R1 es alquilo Ci_io en donde 2 ó 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena alquilo se pueden reemplazar con -O- , -S- ó -NRf; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6, cicloalquilo-C3-6-alquilo ¾_3, alquilcarbonilo ¾_6, alquilsulfonilo Ci_6, arilo, o arilo-alquilo Ci_e, en donde el arilo o arilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-S, alcoxi Ci_6, y halógeno; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci_e, alcoxi Ci-e, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo Ci_6, aminos lfonilo, monoalquilaminosulfonilo Ci_i0/ dialquilaminosulfonilo Ci-10, halógeno, haloalquilo ¾-6, ciano, nitro, y - R"Rb", donde Ra" y Rb" se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-9, y alquilcarbonilo Ci_9; R4 es alquilo Cx.x0, alcoxi Ci_i0, haloalquilo C .6l ciano, nitro, halógeno, -NRa'Rb" , y arilo opcionalmente sustituido con alquilo C ~s, alcoxi Ci_s, alquiltio C -6r alquilo Ci-6-S(0)m- (donde m es 0 a 2) , aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo Ci_i0, dialquilaminosulfonilo Ci-i0, halógeno, haloalquilo Ci-e, ciano, nitro, y -NRa"Rb" donde R" y Rb"se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-9, y alquilcarbonilo <¼_9; Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C .9f hidroxialquilo C1-10, alcoxialquilo Ci_6, alquiltioalquilo C -6, carboxialquilo Ci_i0, acilo, cicloalquilo C3_s, cicloalquilo C3-6-alquilo Cx-3, di-cicloalquilo C3_6-alquilo Ci_3, heteroalquilo Ci_6, aminoalquilo Ci_i0, aminocarbonilalquilo Ci-10, cianoalquilo Ci_6, heterociclilo C5-8, heterociclilo C5_8-alquilo Ci-6, arilo, arilo-alquilo x-S, heteroarilo, heteroarilo-alquilo ¾_6, fenil-alquilo Cx-6, difenil-alquilo C1-6, y alquilo Ci_3 sustituido con cicloalquilo C3-5 y un grupo fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci_s, haloalquilo Cx-S, alcoxi C -6l amino, alquilamino Ci_i0, dialquilamino Cx-10, hidroxialquilo
  8. Ci-io/ ciano, acilamino, alquilsulfonilo Cx_10, alquilsulfoniloxi Ci_10, y halógeno, y cada uno de loa grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo; o, Ra y Rb se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3, 4-tetrahidroquinolina, 1,2,3 , 4-tetrahidroisoquinolina tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol , e imidazol, donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, oxo, alquilo Cx.10, hidroxialquilo Ci_i0, alcoxi Ci-s, alcoxialquilo Ci_s, aminoalquilo Ci_i0, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo Ci-10, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino ??.10, aminosulfonilamino, y fenilo, en donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci_s, haloalquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, amino, alquilamino Ci_i0, dialquilamino Ci_10( y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo Ci-io, o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o piperazinilo; Rc es hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci_6/ o - Ra"Rb" ; Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_9, hidroxialquilo Ci-i0, alcoxialquilo Ci-S, alquiltioalquilo QL-G, heteroalquilo Ci_e, heterociclilo C5_a, heterociclilo Cs_8-alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-s-alquilo C1-3, di-cicloalquilo C3-6-alquilo ¾_3, arilo, arilo-alquilo Ci_6, heteroarilo, heteroarilo-alquilo Ci_6f fenil-alquilo Ci-6, difenil-alquilo Ci-3, y alquilo ¾-3 sustituido con un cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-6 haloalquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, amino, alquilamino Ci-io, dialquilamino Ci_i0, y halógeno; o, Rc y Rd se toman juntos para formar un grupo divalente seleccionado de alquilidenilo Cx-s, heteroalquilidenilo Ci_6, cicloalquilidenilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilidenilo, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-3-alquilidenilo, heterociclilidenilo C3-e, heterociclilo C3-6-alquilidenilo Ci_3, heterociclilalquilo C3_s-alquilidenilo Ci-3, arilo-alquilidenilo C.3, aril-alquilo Cx-s-alquilidenilo, heteroarilo-alquilidenilo Ci-3, y heteroaril-alquilo C1-6-alquilidenilo Ci-3, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci-6 haloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_s, amino, alquilamino Ga_10, dialquilamino <¼_?0, y halógeno; o, Rd y Re se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo C3-8 o heterociclilo; Rf es hidrógeno o alquilo Ci_i0; R3 es alquenilo C2-io; R° es alquilo Ci-S, alquenilo C2-6 o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci_5/ haloalquilo Ca_e; alcoxi C%si amino, alquilamino QL-IO/ dialquilamino Ci_10/ hidroxialquilo Ci-i0, ciano, acilamino, alquilsulfonilo Ci_i0, alquilsulfoniloxi Cx-io, y halógeno; R1 es R°, hidrógeno, cicloalquilo C3_6 ó cicloalquilo C3-6~alquilo Ci-3; Z es 0 ó ÑOR0 ; m es un número entero de 0 a 2 ; n es un número entero de 0 a p, donde p = 3 menos el número de Al, A2 y A3 que son nitrógeno; Ra"' y Rb"' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-9, hidroxialquilo Ci-io, alcoxialquilo Ci-6, alquiltioalquilo j_.e, carboxialquilo
  9. Ci_io, acilo, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3_6-alquilo ¾_3, di-cicloalquilo C3-S-alquilo Ci_3, heteroalquilo Ci-S, aminoalquilo Ci_i0, aminocarbonilalquilo ? .10, cianoalquilo ¾-6, heterociclilo Cs_8/ heterociclilo C5-.8-alquilo Ca_6, arilo, aril-alquilo Cx-g, heteroarilo, heteroarilo-alquilo Cxs, fenil-alquilo Ci-S, difenil-alquilo Ci_3, y alquilo Ci-3 sustituido con un grupo cicloalquilo C3-6 y fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo, o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci_s, haloalquilo Ci_6, alcoxi 0 -6? amino, alquilamino ¾-10, dialquilamino Ci_i0, hidroxialquilo Ci_i0, ciano, acilamino, alquilsulfonilo Ci_i0/ alquilsulfoniloxi Ci-ao/ y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo; o, Ra"' y Rb"' se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1 , 2 , 3 , -tetrahidroquinolina, 1 , 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol, e imidazol , donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, oxo, alquilo, hidroxialquilo
  10. Ci-io, alcoxi Ci-s, alcoxialquilo <¾_6 , arainoalquilo Ci-10/ acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo Ci-i0, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino Cx-10, aminosulfonilamino, y fenilo, en donde cada uno de los grupos fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Cx.s, aloalquilo Ci-s, alcoxi Ci_s, amino, alquilamino Ci-i0, dialquilamino C - 0, y halógeno, y cada uno de los grupos amino está opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo Ci_10, o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o piperazinilo A1, A2 y A3 son independientemente C ó N con la condición que al menos uno de A1, A2 y A3 sea CH ó CR4. 8. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el compuesto de acuerdo a la fórmula I : R1 es -CRcRdRe , CHRfR9, C02Ra, -C (0) RaRb; hidrógeno, alquinilo C2-10, haloalquilo X-et cicloalquenilo C . Q, halógeno, ciano, -C(=Z)R°, NRfS02R° , -S(0)mR°, CONR^HR0 o R1 es alquilo Ci_i0 en donde 2 ó 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena alquilo se pueden reemplazar con -O-, -S- ó -NRf; Rc es hidrógeno, hidroxi, alcoxi Cx.s, o -NRa"Rb" ; Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C -3, hidroxialquilo Ci_i0/ alcoxialquilo CX-6, alquiltioalquilo C .6r cicloalquilo C3-6-alquilo Ci_3; o, Rc y Rd se toman juntos para formar un grupo divalente seleccionado de alquilidenilo Ci_6, heteroalquilidenilo Ci_6, cicloalquilidenilo C3-6/ cicloalquilo C3-6-alquilidenilo; o, Rd y Re se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo C3_8 o heterociclilo; 9. Uso de conformidad con la reivindicación S, en donde el compuesto de fórmula I R1 es -S(0)mRh o -X2C (=0) X2Rf, X2 es 0 ó NRfl en donde Rfl es un radical Rf seleccionado independientemente; R2 es hidrógeno o alquilo Cx.e; R3 es arilo opcionalmente sustituido y m es 2. 10. Uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el compuesto de fórmula I R1 es CHRfR3; R9 es -X2 (C=0) X1Rf ; R2 es hidrógeno o alquilo Ci_6 y R3 es arilo opcionalmente sustituido.
  11. 11. Uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el trastorno es depresión, trastorno de ansiedad, trastorno psiquiátrico, trastorno de aprendizaje o cognitivo, trastorno de sueño, trastorno convulsivo o de espasmos o dolor.
  12. 12. Uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el compuesto está en combinación con un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo; un antagonista del factor de liberación de corticotropina, o un inhibidor IV de fosfodiesterasa .
  13. 13. Uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el modulador alosterico positivo de un receptor GABAA es un modulador selectivo de subtipos 0(2 con respecto al subtipo «i.
  14. 14. Composición farmacéutica para prevenir o tratar trastornos aliviados por un modulador alosterico positivo del receptor GABAA, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 mezclada con al menos un diluyente, excipiente o portador.
  15. 15. Composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de trastornos aliviados por un modulador alostérico positivo del receptor GABAA, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 mezclado con al menos un diluyente, excipiente o portador.
  16. 16. Composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque adicionalmente comprende un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo, un antagonista del factor de liberación de corticotropina, o un inhibidor IV de fosfodiesterasa .
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